MX2014010275A

MX2014010275A - Compuestos y metodos para tratar leucemia.

Info

Publication number: MX2014010275A
Application number: MX2014010275A
Authority: MX
Inventors: Mark R Kelley; Melissa L Fishel; Angelo A Cardoso
Original assignee: Univ Indiana Res & Tech Corp
Priority date: 2012-03-14
Filing date: 2013-03-13
Publication date: 2014-09-16
Also published as: EP2825162A1; RU2672553C2; KR20140136436A; MX356102B; US9315481B2; EP2825162B1; JP2015511604A; IL234273A; AU2013232208A1; AU2013232208B2; CN104244934A; ZA201406172B; CA2865437A1; JP6424155B2; WO2013138430A1; RU2014141152A; EP2825162A4; CN109602734A; ES2689665T3; US20150018355A1

Abstract

Se describen en la presente compuestos y métodos y usos de compuestos, y composiciones farmacéuticas de los mismos, para tratar leucemia. En particular, se describen en la presente compuestos y métodos y usos de compuestos, y composiciones farmacéuticas de los mismos, para tratar leucemia linfoblástica aguda (ALL) en sus diversas formas.

Description

COMPUESTOS Y MÉTODOS PARA TRATAR LEUCEMIA CAMPO TÉCNICO La invención descrita en la presente pertenece a compuestos, y métodos y usos de compuestos y composiciones farmacéuticas de los mismos, para tratar leucemia. La invención descrita en la presente también pertenece a compuestos, y métodos y usos de compuestos y composiciones farmacéuticas de los mismos, para tratar leucemia linfoblástica aguda (ALL) en sus diversas formas.

ANTECEDENTES Y BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La leucemia linfoblástica aguda (ALL) es el cáncer infantil mucho más frecuente, con ALL de célula T que representa alrededor de 15% de los casos. La ALL de célula T es un trastorno linfoproliferativo caracterizado por la expansión desrregulada de células T transformadas. A pesar de los éxitos en el tratamiento, la recaída de leucemia, enfermedad refractaria, falla de inducción y leucemia infantil representan retos significativos en la ALL pediátrica y la T-ALL pediátrica, así como la enfermedad en adulto y estas enfermedades permanecen altamente intratables. En ALL de célula T (T-ALL) en particular, la recaída de la enfermedad y respuesta deficiente a las terapias convencionales están asociadas con la pobre prognosis. Por lo tanto, es necesario el desarrollo de terapias más efectivas, novedosas para la ALL de recaída.

Se han hecho intentos previos para desarrollar procedimientos que puedan interrumpir exitosamente o anular los efectores moleculares críticos en la recaída de la leucemia, leucemia de célula T refractaria y progreso en la caracterización molecular de expectativas generadas de T-ALL del desarrollo de terapias dirigidas más selectivas y eficientes. No obstante, a pesar de tal progreso, las intervenciones dirigidas a los conductores oncogénicos clave, tal como la señalización Notch, o efectores moleculares individuales mostraron eficacia limitada. El reto permanece para identificar reguladores moleculares maestros que controlan la actividad de múltiples rutas de señalización no recurrentes, complementarias en células de leucemia, que integran señales oncogénicas y señales del microambiente .

Una alternativa para utilizar múltiples fármacos para interrumpir distintas rutas moleculares es dirigir una molécula central cuya función regula múltiples cascadas de señalización, tal como la actividad de distintos factores de transcripción (TFs) acoplados por señales corriente arriba (eventos oncogénicos, citoquinas) . Los compuestos, composiciones y métodos descritos en la presente se dirigen a múltiples rutas de señalización que median o regulan las funciones clave en la resistencia de fármaco y mantenimiento de células de tumor, particularmente en enfermedad avanzada y recurrencia de cáncer.

Se ha descubierto en la presente que la inhibición selectiva de la función de redox de Ref-1 es útil en tratar leucemia, que incluye ALL en sus diversas formas. La función de Ref-1 en la leucemia de resistencia a fármacos y recaída de ALL por lo tanto ha sido desconocida. Se ha descubierto en la presente que las células de leucemia, que incluyen células T-ALL de leucemia humana, expresan Ref-1. Además, se ha descubierto en la presente que.

Sin ser limitado por la teoría, se cree en la presente que ALL es tratable al inhibir selectivamente la función de redox de Ref-1. Se describen en la presente compuestos y métodos para inhibir la función de redox de Ref-1. Sin ser limitado por la teoría, también se cree en la presente que ALL es tratable al interferir con la señalización de STAT3. Se describen en la presente métodos para interferir directamente con la señalización de STAT3 e interferir indirectamente con la señalización de STAT3.

En una modalidad ilustrativa de la invención, se proporciona un método para tratar leucemia en un paciente en necesidad del mismo que comprende la etapa de administrar una cantidad efectiva de por lo menos un inhibidor de redox de Ref-1 de la fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R, RA, X y Y son como se definen enseguida.

Además, vario géneros y subgéneros de cada uno de R, RA, X y Y son descritos en la presente. Se va a entender que todas las combinaciones posibles de los diversos géneros y subgéneros de cada uno de R, RA, X y Y descritos en la presente representan modalidades ilustrativas adicionales de los compuestos de la invención descritos en la presente. Se va a entender adicionalmente que cada una de aquellas modalidades ilustrativas adicionales de los compuestos se pueden utilizar en cualquiera de las composiciones, métodos y/o usos descritos en la presente.

En otra modalidad, las composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de los compuestos también son descritas en la presente. En un aspecto, las composiciones incluyen una cantidad terapéuticamente efectiva del uno o más compuestos para tratar un paciente con una leucemia como es descrita en la presente. Se va a entender que las composiciones pueden incluir otros componentes y/o ingredientes, que incluyen, pero no limitados a, otros compuestos terapéuticamente activos, y/o uno o más portadores, diluyentes, excipiente y los similares. En otra modalidad, los métodos para utilizar los compuestos y composiciones farmacéuticas para tratar pacientes con una leucemia como es descrita en la presente también son descritos en la presente. En un aspecto, los métodos incluyen la etapa de administrar uno o más de los compuestos y/o composiciones descritas en la presente a un paciente con una leucemia como es descrita en la presente. En otro aspecto, los métodos incluyen administrar una cantidad terapéuticamente efectiva del uno o más compuestos y/o composiciones descritas en la presente para tratar pacientes con una leucemia como es descrita en la presente. E otra modalidad, los usos de los compuestos y composiciones en la fabricación de un medicamento para tratar pacientes con una leucemia como es descrita en la presente también son descritos en la presente. En un aspecto, los medicamentos incluyen una cantidad terapéuticamente efectiva del uno o más compuestos y/o composiciones para tratar un paciente con una leucemia como es descrita en la presente.

Es apreciado en la presente que los compuestos descritos en la presente se pueden utilizar solos o en combinación con otros compuestos útiles para tratar una leucemia como es descrita en la presente, que incluye aquellos compuestos que pueden ser terapéuticamente efectivos por los mismos o diferentes modos de acción. Además, es apreciado en la presente que los compuestos descritos en la presente se pueden utilizar en combinación con otros compuestos que se administran para tratar otros síntomas de una leucemia como es descrita en la presente.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La FIG. 1 muestra la viabilidad de dosis respuesta de células TAIL7 derivadas del paciente de ALL de recaída tratadas con E3330.

La FIG. 2A muestra la eficacia de E3330 contra células resistentes a dexametasona de TAIL7 (barras abiertas) y células TAIL7 (barras sólidas) , como una función de la concentración (µ?) . La FIG. 2B muestra la eficacia de los Ejemplos 5a, 5c y 5e contra células resistentes a dexametasona de TAIL7 (barras abiertas) y células TAIL7 (barras sólidas), como una función de la concentración (µ?) .

La FIG. 3A muestra la eficacia de E3330 contra células primarias de T-ALL de tres pacientes P3, PR y PB, como una función de la concentración (µ?) . La FIG. 3B muestra la eficacia de los Ejemplos 5a, 5c y 5e contra células primarias de T-ALL de tres pacientes P3, PR y PB, como una función de concentración (µ?) .

La FIG. 4 muestra el bloqueo de Ref-1 por E3330 en célula T-ALL. El E3330 induce la apoptosis de células de leucemia, como se determina en un ensayo de Annexin V/PI convencional, durante un período de cinco días (dl-d5) , donde C= control de vehículo, El=25 µ? de E3330 y E2=40 µ de E3330.

La FIG. 5 muestra la potencia de E3330 (·) , y los Ejemplos 5a (?) , 5c (¦) y 5e (T) en el bloqueo de la transactivación de NF ?.

La FIG. 6 muestra la eficacia de E3330 contra células de leucemia recolectadas de la médula ósea (BM) , timo (T) y bazo (S) de ratones con T-ALL inducida por Notch terminal (ICN) .

La FIG. 7A muestra la eficacia de E3330 contra lineas de células Jurkat resistentes, SupTl, M0LT4 y HPB-ALL T-ALL obtenidas de pacientes de T-ALL de recaída, como una función de la concentración (µ?) . La FIG. 7B muestra la eficacia de los Ejemplos 5a, 5c y 5e contra lineas de células de Jurkat resistentes, SupTl, MOLT4 y HPB-ALL T-ALL obtenidas de pacientes de T-ALL de recaída, como una función de la concentración (µ?) .

La FIG. 8A muestra la potenciación de doxorubicina con una dosis fijada (20 µ?) de E3330 (E) , comparada con el vehículo. La FIG. 8B muestra la potenciación de STATTIC con una dosis fijada (20 µ?) de E3330 (E) , comparada con el vehículo .

La FIG. 9A muestra la eficacia de E3330 y el Ejemplo 5c comparado con el control de vehículo en un modelo de xenoinjerto de leucemia, como se determina por la presencia de células de blastocitos de T-ALL humanos (huCD45+) en la sangre periférica (PB). La FIG. 9B muestra la eficacia de E3330 y el Ejemplo 5c comparado con el control de vehículo en un modelo de xenoinjerto de leucemia, como se determina por la presencia de células de blastocitos de T-ALL humanos (huCD45+) en la médula ósea (BM) .

DESCRIPCIÓN DETALLADA En una modalidad, se proporciona un método para tratar leucemia en un paciente en necesidad del mismo que comprende la etapa de administrar una cantidad efectiva de por lo menos un inhibidor de redox de Ref-1 de la fórmula o una sal del mismo, en donde: RA representa dos sustituyentes cada uno seleccionado de hidrógeno y alcoxi, donde RA no son ambos hidrógeno; o RA representa un anillo arilo fusionado que es opcionalmente sustituido; R es hidrógeno o halo, o alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo o cicloheteroalquilo cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido; X es alquileno, alquenileno o alquinileno, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido; y Y forma un ácido carboxilico, éster o amida.

En una modalidad de lo anterior, cada RA es alcoxi. En una modalidad adicional, cada RA es metoxi.

En otra modalidad de lo anterior, RA representa benzo opcionalmente sustituido. En una modalidad adicional, RA representa benzo.

En una modalidad de cualquiera de lo anterior, R es alquilo o heteroalquilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido. En una modalidad adicional, R es alquilo opcionalmente sustituido. En todavía una modalidad adicional, R es alquilo.

En otra modalidad de cualquiera de lo anterior, R es alcoxi. En una modalidad adicional, R es metoxi .

En otra modalidad de cualquiera de lo anterior, R es alquiltio.

En una modalidad de cualquiera de lo anterior, X es alquileno opcionalmente sustituido.

En otra modalidad de cualquiera de lo anterior, X es un epoxi alquileno.

En otra modalidad de cualquiera de lo anterior, X es alquenileno opcionalmente sustituido.

En otra modalidad de cualquiera de lo anterior, X es alquenileno sustituido con alquilo. En una modalidad adicional, X es 2-alquiletienileno .

En una modalidad de cualquiera de lo anterior, Y es OH.

En otra modalidad de cualquiera de lo anterior, Y forma un éster.

En otra modalidad de cualquiera de lo anterior, Y forma una amida.

En una modalidad, Y es N(R1)2 donde cada R1 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo y cicloheteroalquilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido, o ambos R1 se toman junto con el nitrógeno unido para formar un heterociclo opcionalmente sustituido. En una modalidad, por lo menos un R1 es hidroxialquilo . En otra modalidad, por lo menos un R1 es polihidroxialquilo . En otra modalidad, cada R1 es alquilo opcionalmente sustituido. En otra modalidad, cada uno es alquilo. En otra modalidad, ambos R1 se toman junto con el nitrógeno unido para formar un heterociclo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste de pirrolidina, piperidina, piperazina y morfolina .

En otra modalidad, Y es NR2OR2, donde cada R2 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquil heteroalquilo, cicloalquilo y cicloheteroalquilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido y un grupo de profármaco, o ambos R2 se toman junto con el nitrógeno unido y oxigeno para formar un heterociclo opcionalmente sustituido. En una modalidad, por lo menos un R2 es hidrógeno. En otra modalidad, por lo menos un R2 es alquilo opcionalmente sustituido. En una modalidad adicional, por lo menos un R2 es alquilo. En otra modalidad, ambos R2 se toman junto con el nitrógeno unido y oxigeno para formar un heterociclo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste de oxazolidina, oxazina y oxazapina.

En una modalidad de cualquiera de lo anterior, por lo menos un inhibidor de redox de Ref-1 es E3330 (también conocido como APX3330) .

En otra modalidad de cualquiera de lo anterior, por lo menos un inhibidor de redox de Ref-1 es diferente de E3330.

Otra modalidad de cualquiera de lo anterior es el método que comprende administrar además un agente quimioterapéutico de antileucemia o un inhibidor de enzima de antileucemia .

En una modalidad de cualquiera de lo anterior, la leucemia es leucemia linfoblástica (ALL) . En otra modalidad de cualquiera de lo anterior, la leucemia es ALL (infantil) pediátrica. En otra modalidad de cualquiera de lo anterior, la leucemia es ALL de infante. En otra modalidad de cualquiera de lo anterior, la leucemia es ALL de célula T (T-ALL) . En otra modalidad de cualquiera de lo anterior, la leucemia es ALL de recaída. En otra modalidad de cualquiera de lo anterior, la leucemia es ALL refractaria. En otra modalidad de cualquiera de lo anterior, la leucemia es ALL resistente a fármacos. En una modalidad adicional, la leucemia es ALL resistente a glucocorticoides .

Varias modalidades ilustrativas de la invención son descritas por las siguientes cláusulas enumeradas: 1. Un método para tratar leucemia en un paciente, el mé~odo que comprende la etapa de administrar una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de la fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: RA representa dos sustituyentes cada uno seleccionado de hidrógeno y alcoxi, donde RA no son ambos hidrógeno; o R¾ representa un anillo arilo fusionado que es opcionalmente sustituido; R es hidrógeno o halo, o alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, o cicloheteroalquilo cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido; X es alquileno, alquenileno o alquinileno, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido; y Y forma un ácido carboxilico, éster o amida. 2. Uso de uno o más compuestos en la fabricación de un medicamento para tratar leucemia, en donde por lo menos un compuesto es de la fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: RA representa dos sustituyentes cada uno seleccionado de hidrógeno y alcoxi, donde RA no son ambos hidrógeno; o RA representa un anillo arilo fusionado que es opcionalmente sustituido; R es hidrógeno o halo, o alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, o cicloheteroalquilo cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido; X es alquileno, alquenileno o alquinileno, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido; y Y forma un un ácido carboxilico, éster o amida. 3. Una composición para tratar leucemia, la composición que comprende por lo menos un compuesto de la fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: RA representa dos sustituyentes cada uno seleccionado de hidrógeno y alcoxi, donde RA no son ambos hidrógeno; o RA representa un anillo arilo fusionado que es opcionalmente sustituido; R es hidrógeno o halo, o alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, o cicloheteroalquilo cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido; X es alquileno, alquenileno o alquinileno, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido; y Y forma un ácido carboxilico, éster o amida. 4. El método, uso o composición de cualquiera de las cláusulas 1-3 en donde la composición además comprende uno o más portadores, diluyentes o excipientes, o una combinación de los mismos. 5. El método, uso o composición de cualquiera de las cláusulas 1-4 en donde el compuesto es un inhibidor selectivo de la función de redox de Ref-1. 6. El método, uso o composición de cualquiera de las cláusulas 1-5 en donde cada RA es alcoxi. 7. El método, uso o composición de cualquiera de las cláusulas 1-5 en donde cada RA es metoxi. 8. El método, uso o composición de cualquiera de las cláusulas 1-5 en donde RA representa benzo opcionalmente sustituido . 9. El método, uso o composición de cualquiera de las cláusulas 1-5 en donde RA representa benzo. 10. El método, uso o composición de cualquiera de las cláusulas 1-9 en donde R es alquilo o heteroalquilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido. 11. El método, uso o composición de cualquiera de las cláusulas 1-9 en donde R es alquilo opcionalmente sustituido . 12. El método, uso o composición de cualquiera de las cláusulas 1-9 en donde R es alquilo. 13. El método, uso o composición de cualquiera de las cláusulas 1-9 en donde R es alcoxi. 14. El método, uso o composición de cualquiera de las cláusulas 1-9 en donde R es metoxi . 15. El método, uso o composición de cualquiera de las cláusulas 1-9 en donde R es alquiltio. 16. El método, uso o composición de cualquiera de las cláusulas 1-15 en donde X es alquileno opcionalmente sustituido. 17. El método, uso o composición de cualquiera de las cláusulas 1-15 en donde X es un epoxi alquileno. 18. El método, uso o composición de cualquiera de las cláusulas 1-15 en donde X es alquenileno opcionalmente sustituido. 19. El método, uso o composición de cualquiera de las cláusulas 1-15 en donde X es alquenileno sustituido con alquilo . 20. El método, uso o composición de cualquiera de las cláusulas 1-15 en donde X es 2-alquiletienileno . 21. El método, uso o composición de cualquiera de las cláusulas 1-20 en donde Y es OH. 22. El método, uso o composición de cualquiera de las cláusulas 1-20 en donde Y forma un éster. 23. El método, uso o composición de cualquiera de las cláusulas 1-20 en donde Y forma una amida. 24. El método, uso o composición de cualquiera de las cláusulas 1-20 en donde Y es N(R1)2 donde cada R1 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo y ciclo-heteroalquilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido, o ambos R1 se toman junto con el nitrógeno unido para formar un heterociclo opcionalmente sustituido. 25. El método, uso o composición de la cláusula 24 en donde por lo menos un R1 es hidroxialquilo . 26. El método, uso o composición de la cláusula 24 en donde por lo menos un R1 es polihidroxialquilo . 27. El método, uso o composición de la cláusula 24 en donde cada R1 es alquilo opcionalmente sustituido. 28. El método, uso o composición de la cláusula 24 en donde cada R1 es alquilo. 29. El método, uso o composición de la cláusula 24 en donde ambos R1 se toman junto con el nitrógeno unido para formar un heterociclo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste de pirrolidina, piperidina, piperazina y morfolina. 30. El método, uso o composición de cualquiera de las cláusulas 1-20 en donde Y es NR2OR2, donde cada R2 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquil heteroalquilo, cicloalquilo y cicloheteroalquilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido y un grupo de profármaco, o ambos R2 se toman junto con el nitrógeno unido y oxigeno para formar un heterociclo opcionalmente sustituido. 31. El método, uso o composición de la cláusula 30 en donde por lo menos un R2 es hidrógeno. 32. El método, uso o composición de la cláusula 30 en donde por lo menos un R2 es alquilo opcionalmente sustituido . 33. El método, uso o composición de la cláusula 30 en donde por lo menos un R2 es alquilo. 34. El método, uso o composición de la cláusula 30 en donde ambos R2 se toman junto con el nitrógeno unido y oxigeno para formar un heterociclo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste de oxazolidina, oxazina y oxazapina . 35. El método, uso o composición de cualquiera de las cláusulas 1-34 en donde por lo menos un compuesto es E3330. 36. El método, uso o composición de cualquiera de las cláusulas 1-34 en donde por lo menos un compuesto es diferente de E3330. 37. El método de cualquiera de las cláusulas precedentes además que comprende administrar uno o más agentes quimioterapéuticos de antileucemia o uno o más inhibidores de enzima de antileucemia o una combinación de los mismos. 38. El uso de cualquiera de las cláusulas precedentes en donde el medicamento además comprende uno o más agentes quimioterapéuticos de antileucemia o uno o más inhibidores de enzima de antileucemia o una combinación de los mismos. 39. La composición de cualquiera de las cláusulas precedentes además que comprende uno o más agentes quimioterapéuticos de antileucemia o uno o más inhibidores de enzima de antileucemia o una combinación de los mismos. 40. El método, uso o composición de cualquiera de las cláusulas precedentes en donde la leucemia es leucemia linfoblástica aguda (ALL) . 41. El método, uso o composición de la cláusula 40 en donde la leucemia es ALL infantil. 42. El método, uso o composición de la cláusula 40 en donde la leucemia es ALL de infante. 43. El método, uso o composición de la cláusula 40 en donde la leucemia es ALL de célula T (T-ALL) . 44. El método, uso o composición de la cláusula 40 en donde la leucemia es ALL de recaída. 45. El método, uso o composición de la cláusula 40 en donde la leucemia es ALL refractaria. 46. El método, uso o composición de la cláusula 40 en donde la leucemia es ALL resistente a fármacos. 47. El método, uso o composición de la cláusula 40 en donde la leucemia es ALL resistente a glucocorticoides .

En cada una de las modalidades anteriores y siguientes, se va a entender que las fórmulas incluyen y representan no solo todas las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, sino también incluyen cualquiera y todos los hidratos y/o solvatos de las fórmulas del compuesto. Es apreciado que ciertos grupos funcionales, tales como los grupos hidroxi, amino y los similares forman compuestos complejos y/o de coordinación con agua y/o varios solventes, en las diversas formas físicas de los compuestos. Por consiguiente, las fórmulas anteriores van a ser entendidas para incluir y representar aquellos varios hidratos y/o solvatos. En cada una de las modalidades anteriores y siguientes, también se va a entender que las fórmulas incluyen y representan cada isómero posible, tales como estereoisómeros e isómeros geométricos, ambos individualmente y en cualquiera y todas las mezclas posibles. En cada una de las modalidades anteriores y siguientes, se va a entender que las fórmulas incluyen y representan cualquiera y todas las formas cristalinas, parcialmente formas cristalinas y formas no cristalinas y/o amorfas de los compuestos .

Se va a entender que cada una de las modalidades anteriores se puede combinar de maneras químicamente relevantes para generar subconjuntos de las modalidades descritas en la presente. Por consiguiente, se va a entender además que todos de tales subconjuntos también son modalidades ilustrativas de la invención descrita en la presente .

Los compuestos descritos en la presente pueden contener uno o más centros quirales, o de otra manera pueden ser capaces de existir como múltiples estereoisómeros . Se va a entender que en una modalidad, la invención descrita en la presente no se limita a cualquier requerimiento estereoquímico particular y que los compuestos, y composiciones, métodos, usos y medicamentos que los incluyen pueden ser ópticamente puros, o pueden ser cualquiera de una variedad de mezclas estereoisoméricas, que incluyen racémicas y otras mezclas de enantiómeros, otras mezclas de diastereómeros y los similares. También se va a entender que tales mezclas de estereoisómeros pueden incluir una sola configuración estereoquímica en uno o más centros quirales, mientras que incluyen mezclas de configuración estereoquímica en uno o más de otros centros quirales.

De manera similar, los compuestos descritos en la presente pueden incluir centros geométricos, tales como dobles enlaces de cis, trans, E y Z. Se va a entender que en otra modalidad, la invención descrita en la presente no se limita a cualquier requerimiento de isómero geométrico particular, y que los compuestos y composiciones, métodos, usos y medicamentos que los incluyen pueden ser puros, o puede ser cualquiera de una variedad de mezclas de isómero geométrico. También se va a entender que tales mezclas de isómeros geométricos pueden incluir una sola configuración en uno o más enlaces dobles, mientras que incluyen mezclas de geometría en uno o más enlaces dobles.

Como se utiliza en la presente, el término "alquilo" incluye una cadena de átomos de carbono, que es opcionalmente ramificada. Como se utiliza en la presente, el término "alquenilo" y "alquinilo" incluye una cadena de átomos de carbono, que es opcionalmente ramificada e incluye por lo menos un enlace doble o enlace triple, respectivamente. Se va a entender que alquinilo también puede incluir uno o más enlaces dobles. Se va a entender además que en ciertas modalidades, alquilo es ventajosamente de longitud limitada, que incluye Ci-C24, C1-C12, Ci-Cs, Ci~C6 y C1-C4. Se va a entender además que en ciertas modalidades alquenilo y/o alquinilo pueden ser cada un ventajosamente de longitud limitada, que incluye C2-C24, C2-Ci2, C2-C8, C2-Cg y C2-C4. Es apreciado en la presente que grupos alquilo, alquenilo y/o alquinilo más cortos pueden adicionar menos lipofilicidad al compuesto y por consiguiente tendrán diferente comportamient farmacocinético . Los grupos alquilo ilustrativos son, pero no limitados a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, octilo y los similares.

Alquileno representa y grupo alcanodiilo, tales como metileno, etileno o trimetileno. Alquenileno representa un grupo alquenodiilo en el cual los enlaces no están en el mismo carbono, por ejemplo etenileno (1, 2-etenodiilo) . Alquinileno repreenta un grupo alquinodiilo, por ejemplo etinileno .

Como se utiliza en la presente, el término "cicloalquilo" incluye una cadena de átomos de carbono, que es opcionalmente ramificada, donde por lo menos una porción de la cadena es cíclica. Se va a entender que cicloalquilalquilo es un subconjunto de cicloalquilo . Se va a entender que cicloalquilo puede ser policíclico. Cicloalquilo ilustrativo incluye, pero no están limitados a, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 2-metilciclopropilo, ciclo-pentilet-2-ilo, adamantilo y los similares. Como se utiliza en la presente, el término "cicloalquenilo" incluye una cadena de átomos de carbono, que es opcionalmente ramificada, e incluye por lo menos un enlace doble, donde por lo menos una porción de la cadena es cíclica. Se va a entender que el uno o más enlaces dobles puede estar en la porción cíclica de cicloalquenilo y/o la porción no cíclica de cicloalquenilo. Se va a entender que cicloalquenilalquilo y cicloalquil- alquenilo son cada uno subconjuntos de cicloalquenilo . Se va a entender que cicloalquilo puede ser policíclico. El cicloalquenilo ilustrativo incluye, pero no están limitados a, ciclopentenilo, ciclohexileten-2-ilo, cicloheptenil-propenilo y los similares. Se va a entender además que la cadena que farma cicloalquilo y/o cicloalquenilo es ventosamente de longitud limitada, que incluye C3-C24 , C3-C12, C3-C8, C3-C6 y C5-C6. Es apreciado en la presente que las cadenas alquilo y/o alquenilo más cortas que forman cicloalquilo y/o cicloalquenilo, respectivamente, pueden adicionar menos lipofilicidad al compuesto y por consiguiente tendrán diferente comportamiento farmacocinético .

Como se utiliza en la presente, el término "heteroalquilo" incluya una cadena de átomos que incluyen ambos carbonos y por lo menos un heteroátomo y es opcionalmente ramificado. Los heteroátomos ilustrativos incluyen nitrógeno, oxigeno y azufre. En ciertas variaciones, los heteroátomos ilustrativos también incluyen fósforo y selenio. Como se utiliza en la presente, el término "cicloheteroalquilo" que incluyen heterociclilo y heterociclo, incluyen una cadena de átomos que incluyen ambos carbonos y por lo menos un heteroátomo, tal como heteroalquilo y es opcionalmente ramificado, donde por lo menos una porción de la cadena es cíclica. Los heteroátomos ilustrativos incluyen nitrógeno, oxígeno y azufre. En ciertas variaciones, los heteroátomos ilustrativos también incluyen fósforo y selenio. El cicloheteroalquilo ilustrativo incluye, pero no están limitados a, tetrahidrofurilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, quinuclidinilo y los similares.

Como se utiliza en la presente, el término "arilo" incluye grupo carbociclicos monociclicos y policiclicos aromáticos, cada uno de los cuales puede ser opcionalmente sustituido. Los grupos carbociclicos aromáticos ilustrativos descritos en la presente incluyen, pero no están limitados a, fenilo, naftilo y los similares. Como se utiliza en la presente, el término "heteroarilo" incluye grupos heterociclicos aromáticos, cada uno de los cuales puede ser opcionalmente sustituido. Los grupos heterociclicos aromáticos ilustrativos incluyen, pero no están limitados a, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, tetrazinilo, quinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benztiazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo y los similares.

Como se utiliza en la presente, el término "amino" incluye el grupo NH2, alquilamino y dialquilamino, donde los dos grupos alquilo en dialquilamino pueden ser los mismos o diferentes, es decir alquilalquilamino . Ilustrativamente, amino incluye metilamino, etilamino, dimetilamino, metiletilamino y los similares. Además, se va a entender que cuando amino se modifica o es modificado por otro término, tal como aminoalquilo o acilamino, las variaciones anteriores del término amino se incluyen en la presente. Ilustrativamente, aminoalquilo incluye H2N-alquilo, metil-aminoalquilo, etilaminoalquilo, dimetilaminoalquilo, metil-etilaminoalquilo y los similares. Ilustrativamente, acilamino incluye acilmetilamino, aciletilamino y los similares.

Como se utiliza en la presente, el término "amino y derivados del mismo incluye amino como es descrito en la presente y alquilamino, alquenilamino, alquinilamino, heteroalquilamino, heteroalquenilamino, heteroalquinilamino, cicloalquilamino, cicloalquenilamino, cicloheteroalquilamino, cicloheteroalquenilamino, arilamino, arilalquilamino, arilalquenilamino, arilalquinilamino, heteroarilamino, heteroarilalquilamino, heteroarilalquenilamino, heteroaril-alquinilamino, acilamino y los similares, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido. El término "derivado de amino" también incluye urea, carbamato y los similares.

Como se utiliza en la presente, el término "hidroxi y derivados del mismo incluyen OH, y alquiloxi, alqueniloxi, alquiniloxi, heteroalquiloxi , heteroalqueniloxi, hetero-alquiniloxi, cicloalquiloxi , cicloalqueniloxi, ciclohetero-alquiloxi, cicloheteroalqueniloxi, ariloxi, arilalquiloxi, arilalqueniloxi, arilalquiniloxi , heteroariloxi, heteroaril-alquiloxi, heteroarilalqueniloxi, heteroarilalquiniloxi, aciloxi y los similares, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido. El término "derivado hidroxi" también incluye carbamato y los similares.

Como se utiliza en la presente, el término "tio y derivados del mismo incluye SH, y alquiltio, alqueniltio, alquiniltio, heteroalquiltio, heteroalqueniltio, hetero-alquiniltio, cicloalquiltio, cicloalqueniltio, ciclohetero-alquiltio, cicloheteroalqueniltio, ariltio, arilalquiltio, arilalqueniltio, ari lalquiniltio, heteroariltio, hetero-arilalquiltio, heteroarilalqueniltio, heteroarilalquiniltio, aciltio y los similares, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido. El término "derivado tio" también incluye tiocarbamato y los similares.

Como se utiliza en la presente, el término "acilo" incluye formilo y alquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, alquinilcarbonilo, heteroalquilcarbonilo, heteroalquenil-carbonilo, heteroalquinilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, cicloalquenilcarbonilo, cicloheteroalquilcarbonilo, ciclo-heteroalquenilcarbonilo, arilcarbonilo, arilalquilcarbonilo, arilalquenilcarbonilo, arilalquinilcarbonilo, heteroaril-carbonilo, heteroarilalquilcarbonilo, heteroarilalquenil-carbonilo, heteroarilalquinilcarbonilo, acilcarbonilo y los similares, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido .

Como se utiliza en la presente, el término "carbonilo y derivados del mismo incluye el grupo C (0) , C(S), C(NH) y derivados aminos sustituidos del mismo.

Como se utiliza en la presente, el término "ácido carboxilico y derivados del mismo incluye el grupo C02H y sale del mismo y ásteres y amidas del mismo y CN.

Como se utiliza en la presente, el término "ácido sulfinico o un derivado del mismo incluye SO2H y sales del mismo y ásteres y amidas del mismo.

Como se utiliza en la presente, el término "ácido sulfónico o un derivado del mismo incluye S03H y sales del mismo y ásteres y amidas del mismo.

Como se utiliza en la presente, el término "sulfonilo" incluye alquilsulfonilo, alquenilsulfonilo, alquinilsulfonilo, heteroalquilsulfonilo, heteroalquenil-sulfonilo, heteroalquinilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, cicloalquenilsulfonilo, cicloheteroalquilsulfonilo, ciclo-heteroalquenilsulfonilo, arilsulfonilo, arilalquilsulfonilo, arilalquenilsulfonilo, arilalquinilsulfonilo, heteroaril-sulfonilo, heteroarilalquilsulfonilo, heteroarilalquenil-sulfonilo, heteroarilalquinilsulfonilo, acilsulfonilo y los similares, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido .

Como se utiliza en la presente, el término "ácido fosfinico o un derivado del mismo incluye P(R)02H y sales del mismo y esteres y amidas del mismo, donde R es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, hetero-alquilo, heteroalquenilo, cicloheteroalquilo, ciclohetero-alquenilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo o heteroaril-alquilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido.

Como se utiliza en la presente, el término "ácido fosfónico o un derivado del mismo incluye P03H2 y sales del mismo y ésteres y amidas del mismo.

Como se utiliza en la presente, el término "hidroxilamino y derivados del mismo incluye NHOH, y alquiloxilNH, alqueniloxilNH, alquiniloxilNH, hetero-alquiloxilNH, heteroalqueniloxilNH, heteroalquiniloxilNH, cicloalquiloxilNH, cicloalqueniloxilNH, ciclohetero-alquiloxilNH, cicloheteroalqueniloxilNH, ariloxilNH, arilalquiloxilNH, arilalqueniloxilNH, arilalquiniloxilNH, heteroariloxilNH, heteroarilalquiloxilNH, heteroaril-alqueniloxilNH, heteroarilalquiniloxilNH aciloxi y los similares, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido.

Como se utiliza en la presente, el término "hidrazino y derivados del mismo incluye alquilNHNH, alquenilNHNH, alquinilNHNH, heteroalquilNHNH, hetero-alquenilNHNH, heteroalquinilNHNH, cicloalquilNHNH, ciclo-alquenilNHNH, cicloheteroalquilNHNH, cicloheteroalquenilNHNH, arilNHNH, arilalquilNHNH, arilalquenilNHNH, arilalquinilNHNH, heteroarilNHNH, heteroarilalquilNHNH, heteroarilalquenilNHNH, heteroarilalquinilNHNH, acilNHNH y los similares, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido.

El término "opcionalmente sustituido" como se utiliza en la presente incluye el reemplazo de átomos de hidrógeno con otros grupos funcionales en el radical que es opcionalmente sustituido. Tales grupos funcionales ilustrativamente incluyen, pero no están limitados a, amino, hidroxilo, halo, tiol, alquilo, haloalquilo, heteroalquilo, arilo, arilalquilo, arilheteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilheteroalquilo, nitro, ácidos sulfónicos y derivados de los mismos, ácidos carboxilicos y derivados de los mismos y los similares. Ilustrativamente, cualquiera de amino, hidroxilo, tiol, alquilo, haloalquilo, heteroalquilo, arilo, arilalquilo, arilheteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilheteroalquilo y/o ácido sulfónico es opcionalmente sustituido.

Como se utiliza en la presente, los términos "arilo opcionalmente sustituido" y "heteroarilo opcionalmente sustituido" incluye el reemplazo de átomos de hidrógeno con otros grupos funcionales en el arilo o heteroarilo que es opcionalmente sustituido. Tales grupos funcionales ilustrativamente incluyen, pero no están limitados a, amino, hidroxi, halo, tio, alquilo, haloalquilo, heteroalquilo, arilo, arilalquilo, arilheteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilheteroalquilo, nitro, ácidos sulfónicos y derivados de los mismos, ácidos carboxilicos y derivados de los mismos y los similares. Ilustrativamente, cualquiera de amino, hidroxi, tio, alquilo, haloalquilo, heteroalquilo, arilo, arilalquilo, arilheteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilheteroalquilo y/o ácido sulfónico es opcionalmente sustituido.

Los sustituyentes ilustrativos incluyen, pero no están limitados a, un radical -(CH2)xZx, donde x es un número entero de 0-6 y Z se selecciona de halógeno, hidroxi, alcanoiloxi, que incluyen alcanoiloxi de Ci-Cs, aroiloxi opcionalmente sustituido, alquilo, que incluye alquilo de Ci~ C6, alcoxi, que incluyen alcoxi de Ci-C6, cicloalquilo, que incluye cicloalquilo de C3-C8, cicloalcoxi, que incluye cicloalcoxi de C3-C8, alquenilo, que incluye alquenilo de C2-C6 , alquinilo, que incluye alquinilo de C2-C6, haloalquilo, que incluye haloalquilo de C1-C6, haloalcoxi, que incluye haloalcoxi de Ci-C6, halocicloalquilo, que incluye halocicloalquilo de C3-C8, halocicloalcoxi, que incluye halocicloalcoxi de C3-C8, amino, alquilamino de i- , (alquilo de C1-C6) (alquilo de C1-C6) amino, alquilcarbonil-amino, N- (alquilo de Ci-Cg) alquilcarbonilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo de Ci-C6, (alquilo de Ci-C6) (alquilo de Ci-Ce) aminoalquilo, alquilcarbonilaminoalquilo, N- (alquilo de Ci- Ce) alquilcarbonilaminoalquilo, ciano y nitro; o Zx se selecciona de -C02R4 y -CONR5R6, donde R4, R5 y R6 son cada uno independientemente seleccionados de cada ocurrencia de hidrógeno, alquilo de Ci-C6, aril-alquilo de Ci-C6 y heteroaril-alquilo de C1-C6.

El término "profármaco" como se utiliza en la presente generalmente se refiere a cualquier compuesto que cuando se administra a un sistema biológico genera un compuesto biológicamente activo como un resultado de una o más reacción (s) químicas espontáneas, reacción (s) química catalizada por enzima y/o reacción (s) química metabólica o una combinación de los mismos. In vivo, el profármaco se acciona típicamente por una enzima (tal como esterasas, amidasas, fosfatasas y los similares), química biológica simple u otro proceso in vivo para liberar o regenerar el fármaco más farmacológicamente activo. Esta activación puede ocurrir a través de la acción de una enzima hospedera endógena o una enzima no endógena que se administra al hospedero precedente, después de, o durante la administración del profármaco. Detalles adicionales del uso de profármaco son descritos en a Patente de los Estados Unidos No. 5,627,165; y Pathalk y colaboradores, Enzymic protecting group techniques in organic synthesis, Stereosel. Biocatal. 775-797 (2000) . Se va a entender que las publicaciones anteriores y cada publicación adicional citada en la presente son incorporadas en la presente por referencia. Es apreciado que el profármaco se convierte ventajosamente al fármaco original tan pronto como la meta, tal como suministro dirigido, seguridad, estabilidad y los similares se logra, seguido por la eliminación rápida subsecuente de los restos liberados del grupo que forma el profármaco.

Los profármacos se pueden preparar de los compuestos descritos en la presente al unir grupos que al final se segmentan in vivo a uno o más grupos funcionales presentes en el compuesto, tal como -OH-, -SH, -C02H, -NR2. Los profármacos ilustrativos incluyen pero no están limitados a ésteres de carboxilato donde el grupo es alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, aciloxialquilo, alcoxicarboniloxialquilo asi como ésteres de hidroxilo, tiol y aminas donde el grupo unido es un grupo acilo, un alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, fosfato o sulfato. Los ésteres ilustrativos, también referidos como ésteres activos, incluyen pero no están limitados a 1-indanilo, N-oxisuccinimida; grupos aciloxialquilo tal como acetoximetilo, pivaloiloximetilo, ß-acetoxietilo, ß-pivaloiloxietilo, 1- (ciclohexilcarboniloxi) prop-l-ilo, ( 1-aminoetil ) carbonil-oximetilo y los similares; grupos alcoxicarboniloxialquilo, tales como etoxicarboniloximetilo, ß-etoxicarboniloxietilo, ß-etoxicarboniloxietilo y los similares; grupos dialquilaminoalquilo, que incluyen grupos di-alquilamino alquilo inferiores, tales como dimetilaminometilo, dimetilaminoetilo, dietilaminometilo, dietilaminoetilo y los similares; grupos 2- ( alcoxicarbonil ) -2-alquenilo tales como 2- (isobutoxicarbonil) pent-2 -enilo, 2- (etoxicarbonil) but-2-enilo y los similares; y grupos lactona tales como ftalidilo, dimetoxiftalidilo y los similares.

Los profármacos ilustrativos adicionales contienen una porción química, tal como una amida o grupos fósforo que funciona para incrementa la solubilidad y/o estabilidad de los compuestos descritos en la presente. Los profármacos ilustrativos adicionales para grupos amino incluyen, pero no están limitados a, (C3-C20) alcanoilo; halo- (C3-C20) alcanoilo; (C3-C20) alquenoilo; (C4-C7) cicloalcanoilo; cicloalquilo de (C3-C6) -alcanoilo de (C2-Ci6) ; aroilo opcionalmente sustituido, tal como aroilo no sustituido o aroilo sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, ciano, trifluorometanosulfoniloxi, alquilo de (Ci~ C3) y alcoxi de (C1-C3) , cada uno de los cuales es opcionalmente además sustituido con uno o más de 1 a 3 átomos de halógeno; aril-alcanoilo de (C2-Ci6) alcanoilo de opcionalmente sustituido y heteroaril-alcanoilo de (C2-C16) opcionalmente sustituido, tal como el radical arilo o heteroarilo que es no sustituido o sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de (C1-C3) y alcoxi de (C1-C3) , cada uno de los cuales es opcionalmente además sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno; y heteroarilalcanoilo opcionalmente sustituido que tiene uno o tres heteroátomos seleccionados de 0, S y N en la porción y 2 a 10 átomos de carbono en la porción alcanoilo, tal como el radical heteroarilo que es no sustituido o sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, ciano, trifluorometano-sulfoniloxi, alquilo de (Ci-C3) y alcoxi de (C1-C3) , cada uno de los cuales es opcionalmente además sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno. Los grupos ilustrados son ejemplares, no exhaustivas y se pueden preparar por procesos convencionales.

Se entiende que los profármacos por si mismos no pueden poseer actividad biológica significativa, pero el lugar se someten a una o más reacción (s) química espontánea, reacción (s) química catalizada con enzima y/o reacción (s) química metabólica o una combinación de los mismos después de la administración in vivo para producir el compuesto descrito en la presente que es biológicamente activo o es un precursor del compuesto biológicamente activo. Sin embargo, es apreciado que en algunos casos, el profármaco es biológicamente activo. También es apreciado que los profármacos pueden servir frecuentemente para mejorar la eficacia del fármaco o seguridad a través de biodisponibilidad oral mejorada, vida media farmacodinámica y los similares. Los profármacos también se refieren a derivado de los compuestos descritos en la presente que incluyen grupos que simplemente enmascaran las propiedades de fármaco indeseable o mejoran el suministro del fármaco. Por ejemplo, uno o más compuestos descritos en la presente pueden exhibir una propiedad indeseable que se bloquea ventajosamente o se minimiza pueden llegar a ser barreras farmacológicas, farmacéuticas o farmacocinéticas en aplicación de fármaco químico, tal como bajo absorción de fármaco oral, falta de especificidad de sitio, inestabilidad química, toxicidad y pobre aceptancia por el paciente (mal sabor, olor, dolor en el sitio de inyección y los similares) y otros. Es apreciado en la presente que un profármaco, u otra estrategia utilizan derivados reversibles, pueden ser útiles en la optimización de la aplicación clínica de un fármaco.

El término "cantidad terapéuticamente efectiva" como se utiliza en la presente, se refiere a esa cantidad del compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o médica en un sistema de tejido, animal o human que está siendo buscado por un investigador, veterinario, doctor médico u otro clínico, que incluye alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno que es tratado. En un aspecto, la cantidad terapéuticamente efectiva es esa que puede tratar o aliviar la enfermedad o síntomas de la enfermedad en una relación de beneficio/riesgo razonable aplicable a cualquier tratamiento médico. Sin embargo, se va a entender que el uso diario total de los compuestos y composiciones descritos en la presente se pueden decidir por el médico que atiende dentro del alcance del parecer del juicio médico. El nivel de dosis terapéuticamente efectivo especifica para cualquier paciente dependerá de una variedad de factores, que incluyen el trastorno que es tratado y la severidad del trastorno; actividad del compuesto especifico empleado; la composición especifica empleada; la edad, peso corporal, salud general, género y dieta del paciente: el tiempo de administración, ruta de administración, y velocidad de excreción del compuesto especifico empleado; la duración del tratamiento; fármacos utilizados en combinación o coincidentemente con el compuesto especifico empleado; y factores similares bien conocidos para el investigador, veterinario, doctor médico u otro clínico de habilidad ordinaria .

Es también apreciado que la cantidad terapéuticamente efectiva, si se refiere a monoterapia o terapia de combinación, se selecciona ventajosamente con referencia a cualquier toxicidad u otro efecto secundario indeseable, que podría ocurrir durante la administración de uno o más de los compuestos descritos en la presente. Además, es apreciado que las co-terapias descritas en la presente puedan permitir la administración de dos más bajas de compuestos que muestran tal toxicidad u otro efecto secundario indeseable, donde aquellas dosis más bajas están por abajo del umbral de toxicidad o menor en la ventana terapéutica que de otra manera seria administrado en la ausencia de una coterapia.

Como se utiliza en la presente, el término "composición" generalmente se refiere a cualquier producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificada, asi como cualquier producto que resulta, directamente o indirectamente, de combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Se va a entender que las composiciones descritas en la presente se pueden preparar de compuestos aislados descritos en la presente o de sales, soluciones, hidratos, solvatos y otras formas de los compuestos descritos en la presente. También se va a entender que las composiciones se pueden preparar de varias formas amorfas, no amorfas, parcialmente cristalinas, cristalinas y/u otras morfológicas de los . compuestos descritos en la presente. También se va a entender que las composiciones se pueden preparar de varios hidratos y/o solvatos de los compuestos descritos en la presente. Por consiguiente, tales como composiciones farmacéuticas que citan compuestos descritos en la presente van a ser entendidos por incluir cada uno de, o cualquier combinación de, las varias formas morfológicas y/o formas de solvato o hidrato de los compuestos descritos en la presente. Ilustrativamente, las composiciones pueden incluir uno o más portadores, diluyentes y/o excipientes. Los compuestos descritos en la presente, o composiciones que los contienen, se pueden formular en una cantidad terapéuticamente efectiva en cualquiera de las formas de dosificación convencionales apropiadas para los métodos descritos en la presente. Los compuestos descritos en la presente, o composiciones que los contienen, que incluyen tales formulaciones, se pueden administrar por una amplia variedad de rutas convencionales para los métodos descritos en la presente, y en una amplia variedad 'de formatos de dosificación, que utilizan procedimientos conocidos (ver generalmente, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, (21- edición, 2005) ) .

El término "administración" como se utiliza en la presente incluye todos los medios de introducir los compuestos y composiciones descrito en la presente al paciente, que incluyen, pero no están limitados a, oral (po) , intravenosa (iv) , intramuscular (im) , subcutánea (se) , transdérmica, inhalación, bucal, ocular, sublingual, vaginal, rectal y los similares. Los compuestos y composiciones descritos en la presente se pueden administrar en formas de dosificación unitaria y/o formulaciones que contienen los portadores farmacéuticamente aceptables no tóxicos convencionales, adyuvantes y vehículos.

Las rutas ilustrativas de la administración oral incluyen tabletas, cápsulas, elixires, jarabes y los similares .

Las rutas ilustrativas para administración parenteral incluye intravenosa, intraarterial , intraperitoneal , epidurial, intrauretral, intrasternal, intramuscular y subcutánea, asi como cualquier otra ruta reconocida en la técnica de administración parenteral.

Los medios ilustrativos de administración parenteral incluyen inyectores de aguja (que incluye microaguja) , inyectores libres de aguja y técnicas de infusión, asi como cualquier otro medio de administración parenteral reconocido en la técnica. Las formulaciones parenterales son típicamente soluciones acuosas que pueden contener excipientes tales como sales, carbohidratos y agentes amortiguadores (de preferencia a un pH en el intervalo de aproximadamente 3 a aproximadamente 9) , pero, para algunas aplicaciones, pueden ser formuladas más adecuadamente como una solución no acuosa estéril o como una forma seca que se utiliza en unión con un vehículo adecuado tal como agua libre de pirógeno, estéril. La preparación de formulaciones parenterales bajo condiciones estériles, por ejemplo, mediante liofilización, se pueden realizar fácilmente utilizando técnicas farmacéuticas estándar bien conocidas para aquellos expertos en la técnica. Las administración parenteral de un compuesto es ilustrativamente realizado en la forma de soluciones salinas o con el compuesto incorporado en liposomas. En casos donde el compuesto en si mismo no es suficientemente soluble para ser disuelto, un solubilizador tal como etanol se puede aplicar.

La dosificación de cada compuesto de las combinaciones reclamadas depende de varios factores, que incluyen: el método de administración, la condición que es tratada, la severidad de la condición, si la condición va a ser tratada o prevenida, y la edad, peso y salud de la persona que es tratada. Adicionalmente, el efecto farmacogenómico (el efecto del genotipo en la farmacocinética, perfil de farmacodinámica o eficacia de un terapéutico) información a cerca de un paciente particular puede afectas la dosificación utilizada.

Se va a entender que en los métodos descritos en la presente, los componentes individuales de una coadministración o combinación que es administrada por cualquier medio adecuado, contemporáneamente, simultáneamente, secuencialmente, separadamente o en una sola formación farmacéutica. Donde los compuestos co-administrados o composiciones son administradas en formas de dosificación separada, el número de dosificaciones administradas por día para cada compuesto puede ser el mismo o diferente. Los compuestos o composiciones se pueden administrar por la vía de las mismas o diferentes rutas de administración. Los compuestos o composiciones se pueden administrar de acuerdo con regímenes simultáneos o alternativos, a los mismos o diferentes tiempos durante el curso de la terapia, actualmente en formas divididas o individuales.

Ilustrativamente, administrar incluye el uso local, tal como cuando es administrado localmente al sitio de la enfermedad, lesión o defecto. La administración local ilustrativa se puede realizar durante cirugía abierta, u otros procedimientos cuando el sitio de la enfermedad, lesión o defecto es accesible. Alternativamente, la administración local se puede realizar utilizando suministro parenteral donde el compuesto o composiciones descritas en la presente se depositan localmente al sitio sin si distribución general a otros múltiples sitios no objetivo en el paciente que es tratado. Es apreciado además que la administración local puede ser directamente en el sitio de la lesión, o localmente en el tejido circundante. Similares variaciones con respecto al suministro local a tipos de tejido particular, tales como órganos y los similares, también son descritas en la presente. Ilustrativamente, los compuestos se pueden administrar directamente al sistema nervioso incluyen, pero no limitado a, rutas intracerebral, intraventricular , intracerebro-ventricular, intratecal, intracisternal, intraspinal y/o peri-espinal de administración al suministrar por la vía de agujas intracraniales o intravertebrales y/o catéteres con o sin dispositivos de bombeo.

Dependiendo de la enfermedad como es descrita en la presente, la ruta de administración y la ruta por la cual los compuestos y/o composiciones son administrados, un amplio intervalo de dosificaciones permisibles se contemplan en la presente, que incluyen dosis que caen en el intervalo de aproximadamente 1 µg kg a aproximadamente 1 g/kg. Las dosificaciones pueden ser individuales o divididas, y se pueden administrar de acuerdo con una amplia variedad de protocolos, que incluyen q.d., b.i.d., t.i.d., o aun cada otro día, una vez a la semana, una vez al mes, una vez por trimestre y los similares. En cada uno de estos casos se entiende que las cantidades terapéuticamente efectivas descritas en la presente corresponden al ejemplo de administración, o alternativamente a la dosis diaria total, semanalmente, mes, o trimestral, como es determinado por el protocolo de dosificación. Cuando se da sistémicamente, tal como parenteralmente, las dosis ilustrativas incluyen aquellas en el intervalo de aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg, o aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg, o aproximadamente 0.1 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg, o aproximadamente 0.1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg. Cuando se dan sistémicamente, tal como oralmente, las dosis ilustrativas incluyen aquellas en el intervalo de aproximadamente 0.1 mg/kg a aproximadamente 1000 mg/kg, o aproximadamente 0.1 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg, o aproximadamente 0.1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg, o aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 1000 mg/kg, o aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg, o aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg.

Además de las dosificaciones ilustrativas anteriores y protocolos de dosificación, se va a entender que una cantidad efectiva de cualquier de una o una mezcla de los compuestos descritos en la presente se pueden determinar fácilmente por el diagnóstico o médico que atiende por el uso de técnicas conocidas y/o al observar resultados obtenidos bajo circunstancias análogas. En la determinación de la cantidad efectiva o dosis, se consideran un número de factores por el diagnóstico o médico que atiende, que incluyen, pero no limitado a las especies de mamíferos, incluyendo humano, su tamaño, edad y salud general, la enfermedad específica o trastorno involucrado, el grado de o involucramiento o la severidad de la enfermedad o trastorno, la respuesta del paciente individual, el compuesto particular administrado, el modo de administración, las características de biodisponibilidad de la preparación administrada, el régimen de dosis seleccionado, el uso de la medicación concomitante y otras circunstancias relevantes.

Ilustrativamente, los compuestos descritos en la presente se pueden preparar como se muestra en el siguiente esquema : (a) 1. Pd(II)OAc, base, H20; 2. Ácido; (b) (COCl)2, DMF, CH2C12; (c) Y-H, base opcional; (d) R-H, base opcional. Los compuestos (1) se preparan de acuerdo con Pérez y colaboradores, Tetrahedron Lett. 48:3995-98 (2007). En el esquema anterior, Y y R son como se definen en la presente, y RAI representa 1 a 4 sustituyentes arilo opcionales; y el radical divalente CH=C (R1) -X1 es una modalidad del grupo X, como se define en la presente. Los compuestos adicionales descritos en la presente se preparan al adaptar los procesos en PCT/US2008/077213, la descripción de la cual es incorporada en la presente por referencia.

El cuerpo humano posee sistemas de reducción- oxidación generales (tioredoxina y glutaredoxina/glutationa) que ayudan a mantener la homeostasis intracelular al segmentar especies de oxigeno reactivas (ROS) . Ref-1 no obstante es distinta y funciona diferentemente de aquellos sistemas. Ref-1 no reduce globalmente los factores de transcripción; más bien, selectivamente influencia TFs que directamente gobierna las funciones celulares criticas, que incluyen reparación de DNA, respuestas de estrés. Ref-1 también regula otras funciones celulares particularmente criticas corriente debajo de sus efectores, que incluyen supervivencia y ciclo celular.

Por lo tanto, se ha desconocido que Ref-1 desempeña una función regulatoria importante y quizás critica, en la biología de la leucemia de la célula T. Se encuentra sorprendentemente que dirigir la actividad de redox de Ref-1 es una estrategia efectiva para interrumpir múltiples programas de transcripción de pro-supervivencia en células de leucemia refractarias, resistentes a fármacos. La expresión Ref-1 incrementada ha sido sorprendentemente encontrada que está asociada con ALL pediátrica (y cánceres pediátricos, en general) . Se ha descubierto en la presente que la función de redox de Ref-1 desempeña una función importante en la proliferación y supervivencia de ALL de célula T, que incluye células del paciente y en células de leucemia en recaída. De manera importante, puesto que Ref-1 regula la actividad de varios factores de transcripción, que incluyen la NF-KB asociada a la leucemia, STAT3 y AP-1, su inactivación selectiva tiene el potencial para interrumpir múltiples rutas de señalización no recurrentes, complementarias que median los procesos críticos para células de leucemia refractarias, en recaída. Por lo tanto, los compuestos, composiciones, y métodos descritos en la presente tienen el potencial para incrementar la eficacia anti-tumor mientras que reduce el "escape terapéutico", donde la selección de las variantes de tumor dependientes de las rutas de supervivencia alternativas. Más ampliamente, la dirección selectiva de un mediador clave de programas de transcripción de regulación de redox en leucemias infantiles representa un nuevo procedimiento terapéutico para ALL de recaída.

Ref-1 es una proteína multifuncional con actividad de reparación de DNA y una función de redox nuclear única que regula la actividad de TFs severa. Se ha descubierto en la presente que Ref-1 también regula la actividad de varios TFs asociados a la leucemia, de esta manera controlando sus programas transcripcionales . En particular, la función de redox de Ref-1 regula la actividad transcripcional de los factores de transcripción de regulación de supervivencia NF-KB y AP-1. También se ha descubierto en la presente que STAT3 se requiere para ALL de célula T y en particular, leucemogénesis de célula T. La supresión de STAT3 imparte el desarrollo de la leucemia de célula T inducida por Notchl oncogénico. El bloqueo de STAT3 inhibe la supervivencia de T-ALL, y desencadena apoptosis potente. El enlace de DNA de STAT3 y actividad se han observado en la presente que son reguladas por la función de redox de Ref-1. También se ha descubierto que Ref-1 se expresa en células T de leucemia, que incluyen células de biopsias de pacientes con leucemia, células primarias de pacientes, células de T-ALL de recaída y células de leucemia de T-ALL murinas inducidas por Notch. También se ha descubierto que la médula ósea (BM) de pacientes con T-ALL mostró significativamente niveles más altos de transcriptos de Ref-1 (p<0.000002) comparado con BM de donadores normales.

También se ha descubierto en la presente que la actividad transcripcional de STAT3 se controla por lo menos en parte por Ref-1. Sin deseas que sea relacionado por alguna teoría, se cree en la presente que los compuestos son eficaces contra la leucemia, por lo menos en parte, al facilitar, promover, iniciar la apoptosis de células de leucemia. Además, aunque Sin ser limitado por la teoría, se cree en la presente que los compuestos son eficaces contra la leucemia, por lo menos en parte, mediante regulación hacia abajo, desregulación o de otra manera interfiriendo con genes de pro-supervivencia que son objetivos transcripcionales de STAT3, NF-??, tal como Survivin y Bcl-xL.

También se ha descubierto que la inactivación selectiva de redox de Ref-1 proporciona una vía para interrumpir múltiples rutas de señalización complementarias que median los procesos críticos para las células de leucemia en recaída. Tal interrupción de múltiples rutas de señalización complementarias representa un procedimiento terapéutico novedoso para este objetivo. En tumores sólidos, la expresión Ref-1 incrementada se ha asociado con pobre prognosis y resistencia a fármacos. La función de Ref-1 en la recaída de leucemia ha sido por lo tanto desconocida. Además, la función del control de redox de la transcripción, que incluye control de redox mediado por Ref-1, en leucemia de resistencia a fármacos, que pueden ser predictivos de la recaída de ALL, también ha sido por lo tanto desconocida. Ref-1 se expresa en ALL infantil. También se ha descubierto en la presente que mecanismos de resistencia de célula de leucemia, tales como resistencia a glucocorticoides , está asociada con la expresión incrementada de Ref-1. Los estudios de células de leucemia obtenidos de pacientes indican que ALL de célula T y su regulación molecular es más compleja que el resultado exclusivo de factores autónomos de célula, dirigidos por oncogenes.

De hecho, la regulación molecular involucra una interrelación molecular entre eventos oncogénicos y señales de microambiente, que dan por resultado idoneidad de célula de leucemia incrementada.

El uso efectivo de los compuestos, composiciones y métodos descritos en la presente para tratar o aminorar uno o más efectos de una enfermedad leucémica utilizando uno o más compuestos descritos en la presente se puede basar en modelos animales, tales como murino, canino, porcino y modelos animales de primate no humano de la enfermedad. Por ejemplo, se entiende que la leucemia en humanos se puede caracterizar por una pérdida de función y/o el desarrollo de síntomas, cada uno de los cuales se puede provocar en animales, tales como ratones y otros animales de prueba sustitutos. En particular el modelo murino de leucemia de célula T en recaída se puede utilizar para evaluar los métodos del tratamiento y las composiciones farmacéuticas descritas en la presente para determinar las cantidades terapéuticamente efectivas descritas en la presente.

Los siguientes ejemplos y procedimientos además ilustran modalidades específicas de la invención; sin embargo, los siguientes ejemplos ilustrativos no deben ser interpretados por ninguna manera para limitar la invención.

EJEMPLOS EJEMPLO. Se observa dexametasona en la presente para regular hacia arriba la expresión de Ref-1 en células T-ALL, y se observan los niveles de Ref-1 en la presente para incrementar en variantes la leucemia resistente a glucocorticoides . Las células T de leucemia en recaída muestran expresión incrementada y activación del receptor glucocorticoide (GR) y el promotor Ref-1 contiene sitios para el enlace de GR. Sin embargo, el tratamiento de Dexametasona o resistencia a glucocorticoide no da por resultado niveles incrementados de transcriptos de Ref-1. Sin ser limitado por la teoría, se cree en la presente que la regulación de la expresión de Ref-1 en células T de leucemia puede involucrar un mecanismo de post-translacional , que no se regula por la señalización de Notch. El bloqueo de redox de Ref-1 marcadamente inhibe la viabilidad de T-ALL de células resistentes a glucocorticoides ; lo cual es importante debido a que las células T de leucemia resistentes a glucocorticoides según se dice muestran sensibilidad reducida a los inhibidores de otras rutas de señalización asociada con la leucemia, tales como PI3K/Akt, mTOR y a otros fármacos terapéuticos. Se ha observado en la presente que la inhibición de Ref-1 es más efectiva cuando es comparada con otros mediadores de señalización implicados en T-ALL. Por ejemplo, en dosis óptimas que bloquean sus rutas objetivas respectivas, el bloqueo de Notch, PI3K/Akt o señalización de mTOR no supera 70% de inhibición de células TAIL7 de leucemia, mientras que los compuestos descritos en la presente dan por resultado un bloqueo de 95 a 100% de inhibición.

EJEMPLO. Inactivación de redox de Ref-1 por los compuestos descritos en la presente marcadamente inhiben la supervivencia de células de leucemia, que incluyen células primarias de los pacientes con ALL, T-ALL de recaída y células de un modelo murino de leucemia inducida por Notch. El inhibidor E3330 selectivo de la función de redox marcadamente inhibe la supervivencia de células de leucemia, que incluyen células primarias de los pacientes con ALL, T-ALL de recaída y células de un modelo murino de leucemia inducida por Notch. Los efectos inhibidores de E3330 involucra la apoptosis de células de leucemia significativa, y correlaciona con la regulación hacia debajo de genes de supervivencia regulados por los Objetivos' Ref-1 y NF-??. ?? bloqueo de Ref-1 no mostró un efecto significativo en la activación de las rutas PI3K/Akt o mTOR. La actividad de otros inhibidores de redox de Ref-1 selectivos se analizan contra células de leucemia de acuerdo con ensayos de redox de EMSA convencionales. Ver, Su, D. y colaboradores, Interactions of APElwith a redox inhibitor: Evidence for an altérnate conformation of the enzyme. Biochemistry 50, 82-92 (2011) . Nyland y colaboradores, Design and Synthesis of Novel Quinone Inhibitors Targeted to the Redox Function of Apurinic/ Apirimidinic Endonuclease 1/Redox Enhancing Factor-1 (Apel/Ref-1) . J Med Chem 53, 1200-1210 (2010) . Kelley y colaboradores, Cáncer Drug Discovery and Development (ed Rebecca G. Bagley) Springer (part of Springer Science+Business Media), 2010. Luo y colaboradores, Role of the multifunctional DNA repair and redox signaling protein Apel/Ref-1 in cáncer and endothelial cells: Small molecule inhibition of Apel's redox function. Antioxid Redox Signal 10, 1853-1867 (2008). Georgiadis y colaboradores, Evolution of the redox function in mammalian Apurinic/apirimidinic Mutation Research 643, 54-63 (2008) .

EJEMPLO. Los compuestos descritos en la presente disminuyen la supervivencia de las células de leucemia. La viabilidad de células TAIL7, que se derivan de los pacientes con ALL de recaída, tratados con E3330 se determina utilizando un ensayo de supervivencia de célula estándar (ensayo ATP), en 96 h. Los resultados se muestran en la FIG. 1. El bloqueo de Ref-1 por los inhibidores selectivos de redox descritos en la presente significativamente inhibieron células T de leucemia, en una manera dependiente de dosis, utilizando DIVISO como control.

La inhibición también se observa en lineas T-ALL (IC50 de E3330 20-30 µ?) , de un modelo murino de leucemia de célula T inducida por Notch oncogénico, donde las células de cáncer en el modelo fueron de ratones con enfermedad terminal, que exhiben leucocitosis significativa, esplenomegalia y otra infiltración de tejido parenquimal por células de leucemia.

EJEMPLO. Los compuestos descritos en la presente causaron una regulación hacia abajo sustancial de genes de supervivencia regulados por STAT3 y NF-??, tal como Survivin, Bcl-xL y miPv-21. E3330 causa una reducción de 2-10 veces en mRNA de Survivin y Bcl-xL después de 24 h en dosis entre 25-40 µ?, como se muestra por PCR cuantitativa. Sin ser limitado por la teoría, estos datos soportan que los compuestos descritos en la presente puedan inducir apoptosis de células de leucemia.

EJEMPLO. Los compuestos descritos en la presente son efectivos contra leucemia resistente, que incluyen ALL resistente a glucocorticoides . Se preparan células de leucemia resistentes a dexametasona al cultivar continuamente células TAIL7 con 20 nM de Dexametasona, dando por resultado resistencia a Dexametasona (>1 µ?) . Los compuestos descritos en la presente son efectivos contra células de leucemia resistentes a Dexametasona en dosis comparables con o mejor que necesaria contra células TAIL7 nativas utilizando un ensayo ATOP convencional (96 hrs, en la presencia de IL-7), como se muestra en la FIG. 2A y FIG. 2B.

EJEMPLO. Los compuestos descritos en la presente son efectivos contra células T-ALL de leucemia primaria recolectadas de pacientes. Los compuestos descritos en la presente son efectivos contra células T-ALL de leucemia primaria recolectadas de pacientes con ALL de recaída. Las células se recolectan de pacientes con T-ALL pediátricos. El paciente P3 se diagnóstica con ALL de recaída. Los resultados para E3330 y los Ejemplos 5a, 5c y 5e, utilizan un ensayo ATP convencional (96 hrs) contra células primarias de pacientes P3, PR y PB se muestran en la FIG. 3A y FIG. 3B.

EJEMPLO. Los compuestos descritos en la presente causan apoptosis de células de leucemia, que incluyen células T-ALL de leucemia. Utilizando un ensayo de Annexin V/PI convencional de apoptosis, las células T-ALL se trataron con E3330 (25µ? o 40µ?) y se compararon con el control de vehículo durante un período de cinco días (di a d5) . Los resultados se muestran en la FIG. 4.

EJEMPLO. Los compuestos descritos en la presente son efectivos en disminuir y/o bloquear la transactivación de NF B. Los compuestos se examinan utilizando un ensayo reportero NF ?? convencional en células. Ver, Kelley y colaboradores, Functional analysis of new and novel analogs of E3330 that block the redox signaling activity of the multifunctional AP endonuclease/redox signaling enzyme APEl/Ref-1. Antioxid Redox Signal 14, 1387-1401 (2011); Luo y colaboradores, Redox Regulation of DNA Repair: Implications for Human Health and Cáncer Therapeutic Development. Antioxid Redox Signal 12, 1247-1269 (2010) . Los resultados para E3330 (·) y los Ejemplos 5a (?) , 5c (¦) y 5e (T) se muestran en la FIG. 5.

EJEMPLO. Los compuestos descritos en la presente son efectivos contra células de leucemia recolectadas de la médula ósea (BM) , timo (T) o bazo (S) . Las células se recolectan de la médula ósea (BM) , timo (T) o bazo (S) de ratones con T-ALL inducida con (ICN) Notch terminal, como es determinado en un ensayo ATP convencional (viabilidad en 96hrs) de las células de leucemia cultivadas con IL-7. Los ratones con leucemia terminal también exhiben alta leucocitosis, esplenomegalia y enfermedad CNS. La inhibición observada para E3330 en 25 o 50 µ? se compara con el control de vehículo, como se muestra en la FIG. 6. La inhibición similar se observa en líneas de células Jurkat, SupTl, MOLT4 y HPB-ALL inmortalizadas derivadas de pacientes con T-ALL de recaída, con IC50s de 10-30 µ?. Las líneas de T-ALL de recaída (Jurkat, SupTl, M0LT4 y HPB-ALL) son según se dice son resistentes al tratamiento con glucocorticoides . Los compuestos descritos en la presente también son efectivos contra células resistentes a Dexametasona de TAIL7, que muestran sensibilidad reducida a los inhibidores de otras rutas de señalización asociadas a la leucemia (tal como PI3K/Akt, mTOR) y a fármacos de quimioterapia citotóxicos. Los resultados para E3330 y los Ejemplos 5a, 5c y 5e se muestran en la FIG. 7A y FIG. 7B, respectivamente, como una función de concentración (µ?) .

EJEMPLO. Los compuestos descritos en la presente potencian la eficacia de fármacos convencionales para tratar leucemia, tal como doxorubicina y STATTIC. Una dosis fijada (20 µ?) de E3330 (E) potencia la actividad de doxorubicina (Doxo) contra células T-ALL, como se muestra en la FIG. 8A, comparada con el vehículo (V) en un ensayo ATP convencional. Una dosis fijada (20 µ?) de E3330 (E) potencia la actividad de STATTIC contra células T-ALL, como se muestra en la FIG. 8B, comparada con el vehículo (V) en un ensayo ATP convencional. Tanto doxorubicina como STATTIC son fármacos de primera línea para tratar T-ALL.

EJEMPLO. Modelo murino de leucemia de célula T en recaída. El modelo inducido por Notch de leucemia de célula T con recaída de enfermedad después de que se utiliza el tratamiento de Dexametasona. Las células T de leucemia son inicialmente responsivas a la Dexametasona. Hay dos regímenes terapéuticos: (i) régimen de caída, utilizando los compuestos descritos en la presente en ratones con recurrencia de leucemia después de la inducción de remisión por Dexametasona; y (ii) utilizar compuestos descritos en la presente más Dexametasona como el régimen de primera linea, para estimar la eficacia de la terapia doble en prevenir la recaída de la enfermedad.

El trasplante de células precursoras hematopoyéticas de Lin/madre (HPSC) trasducidas con ICN induce neoplasmas de célula T en una manera dependiente de dosis. HPSC de BM de ratones C57BL/6 (CD45.2+) se purifican, transducidas con partículas virales MSCV-ICN/GFP (ICN) y ordenadas para la expresión GFP por FACS. Las células donadoras (20,000) se inyectan i.v. en ratones BoyJ receptores de 8 semanas de edad letalmente irradiados (10 Gy) (CD45.1+) mezcladas con la dosis radioprotectora singeneica de lxlO5 células BM total. Utilizando Lin-/HPSC como células donadoras, la progresión de leucemia se correlaciona bien con conteos BC, blastocitos circulantes y hepato esplenomegalia . La mayoría de las células en los ratones leucémicos son células T de GFP+ y DP inmaduras (CD4+CD8+) . Los ratones que desarrollan leucemia (WBC >20; >2% CD45.2+/células DP en PB) se enrolan en estudios (i) y (ii) . (i) Régimen de Leucemia en Recaída. Los ratones que desarrollan leucemia son tratados primero con Dexametasona (i.p., 15 mg/Kg, 5d más 2d de reposo, durante 2 semanas) para la inducción de la remisión de tumor. En la evidencia de calda de leucemia (>2% de células ALL en PB) , los ratones se tratan con el compuesto de prueba (po, 50 mg/kg/días, b.i.d, tres ciclos de 5d de tratamiento y 2d de reposo) o con formulación de vehículo, como control. (ii) Régimen de Prevención de Recaída en Recaída con el compuesto de prueba más Dexametasona . Los ratones que desarrollan leucemia (>2% de blastocitos) se asignan aleatoriamente en los siguientes grupos de tratamiento: (a) compuesto de prueba más Dexametasona de régimen doble; (b) Dexametasona sola; (c) compuesto de prueba solo; (d) vehículos de control. Las dosis, rutas y duración de los tratamientos para los fármacos respectivos son como se indican en lo anterior.

Evaluación de leucemogénesis y progresión de la enfermedad. Los animales se monitorean diario, se sangran semanalmente para los conteos WBC y se hace la cuantificación de las células ALL en PB, y se sacrifican cuando están moribundos. Los ratones que no muestran signos de recurrencia de leucemia después de la terapia se sacrifican y se analizan en dl20-dl50 de post-trasplante (o en 10-12 semanas después del último régimen de terapia) .

PB: La emergencia del clon de leucemia será evaluado por conteos WBC y se incrementará de células linfoides mediante citometría de flujo. Las células donadoras de leucemia se confirman, en PB y BM, por CD45.1/CD45.2, y manchado de DP.

BM: Las células BM de fémures se analizan por GFP, IL-7Ro/CD127, marcadores de célula T (CD4 , CD8, CD2 , CD7, CD3) y por células madre hematopoyéticas normales residuales (HSC; c-Kit, Sca-1 más marcadores de linaje). Las células GFP+ se evalúan también para la expresión de Ni mediante manchado intracelular . El inmunomanchado (IB) y qPCR se realizará en células de leucemia (o BM de condiciones de control) para Notchl, Notch-IC, Hesl, Hes5 y Deltex. Órganos 1 infohematopoyéticos : Tibias, bazo, hígado, timo, nodos linfoides y masas anormales se procesan por manchado H&E y observación histológica. IHC se realiza por marcadores de célula T.

Enfermedad CNS: Según se dice, los modelos T-ALL pueden evolucionar con infiltración CNS, que se ha asociado con la recaída de leucemia en recaída. Sin ser limitado por la teoría, se cree en la presente que los compuestos descritos en la presente pueden penetrar la barrera de cerebro-sangre, y efectivamente dirigir las células de glioblastoma . Los ratones se evalúan por la presencia y el grado de infiltración de leucemia de CNS, en comparación con sus controles respectivos.

Puntos finales: (i) tiempo de remisión de leucemia después de la terapia (régimen de recaída; régimen doble) ; (ii) número de blastocitos de leucemia en PB; (iii) grado de la enfermedad de BM en etapa terminal o en sacrificio de ratones (si no hay recurrencia de la leucemia) ; (iv) extensión de infiltración de órganos parenquimales , que incluyen la enfermedad CNS; (v) supervivencia completa.

EJEMPLO. Modelos de xenoinjerto de ALL refractaria, de recaída infantil. La eficacia anti-leucemia del bloqueo de redox de Ref-1 por los compuestos descritos en la presente se evalúa en modelos de xenoinjerto de ALL humana. En una primera fase, el modelo de xenoinjerto con células TAIL7 se utiliza para probar la eficacia terapéutica del compuesto de prueba como monoterapia y en regímenes de agente doble combinar el compuesto de prueba con agentes utilizados como quimioterapia de primera línea para T-ALL (Vincristina; Doxorubicina; Dexametasona) y para T-ALL de recaída (Metotrexato) . En una segunda fase, los regímenes óptimos (monoterapia E3330; E3330 en régimen de agente doble) se utilizan en modelos de xenoinjerto desarrollados con células de leucemia de ALL de célula T de recaída, pediátrica (5 diferentes pacientes) . Tales modelos de ALL infantil se utilizan en ratones inmunodeficientes (NOD/SCID: leucemia terminal en 70-120d; NSG: leucemia terminal en 28-35 días con células TAIL7), incluyendo especímenes de ALL de recaída y ALL .de infantes.

Xenoinjertos de leucemia de célula T en recaída pediátrica: las células TAIL7 o células de pacientes con T-ALL de recaída (celularidad alta; >90 de envolvimiento de BM) serán utilizados para los xenoinj ertos ; los especímenes de paciente serán proporcionados por Dr. Batra, de acuerdo con regulaciones IRB. Las células de leucemia (lxlO6 células de TAIL7; 2-3xl06 células de paciente/ratones) serán transplantadas IV en ratones NSG (7-9 semanas de edad). 19, 24 ratones serán monitoreados semanalmente por la presencia de blastocitos de humano en la PB, mediante citometría de flujo. Los animales que exhiben >2% de blastocitos de leucemia circulante serán asignados aleatoriamente en grupos experimentales e iniciarán el tratamiento.

Regímenes terapéuticos. Los siguientes regímenes serán evaluados: (i) Monoterapia de compuesto de prueba. Los ratones se tratan con el compuesto de prueba (po; 50 mg/kg/día; b.i.d.) durante tres ciclos ( 5d de tratamiento y 2d de reposo) o con formulación de vehículo, como control. (ii) Compuesto de Prueba más Quimioterapia de Régimen Doble de Fármaco. Los ratones se tratan con los regímenes dobles, en comparación a los regímenes de monoterapia respectivos (fármacos individuales utilizados en algunas dosificaciones, dentro del mismo experimento) . En los regímenes dobles, el compuesto de prueba (po; 50 mg/kg/d; b.i.d.) se prueba en combinación con: (a) Dexametasona (ip, 15 mg/kg, Mon-Fri, durante 2 semanas); (b) Vincristina (ip, 0.5 mg/kg, cada 4 días durante 3 semanas); (c) Doxorubicina (ip; 1 mg/kg/d, cada 4 días durante 3 semanas) ; Metotrexato (ip; 5 mg/kg, Mon-Fri en la semana 1 y semana 3 de terapia) . Tales fármacos/dosis han sido validadas previamente en modelos de xenoinjerto de ALL pediátrica. El régimen o regímenes más efectivos se utilizan en la 2- fase del estudio en xenoinjertos de pacientes de T-ALL.

Evaluación de progresión de leucemia. Los animales se monitorean para emergencia de leucemia (WBC alta; presencia de células CD45+ de humano, marcadores de célula T CD2/CD7, CD4/CD8. Los ratones se sacrifican cuando exhiben leucemia de sangre completa o cuando están moribundos, o en el d60 después de terminar la terapia si no hay células ALL humanas son detectables en PB. Los análisis fenotípicos de células BM de fémures (huCD45, CD2, CD4/CD8 Abs; muCD45) se realizan, así como el manchado H&E y análisis de tibias, bazo, hígado, nodos linfáticos y masas anormales.

Puntos finales: (i) tiempo de la remisión después de la terapia; (ii) supervivencia libre de leucemia después del régimen de tratamiento; (iii) progresión de leucemia en grupos de fármaco contra control, con curvas de supervivencia completa; (iv) número de blastocitos de leucemia en la etapa terminal (BM) ; (v) nivel de infiltración de órgano parenguimal. Se realizarán comparaciones directas de grupos dobles contra, monoterapia.

EJEMPLO. E3330 y el Ejemplo 5c se evaluaron en el modelo de xenoinjerto más de un ciclo de 5 días. Los ratones NSG (n=5/grupo) se trasplantaron con células T-ALL refractarias. Después de 14 días de post-trasplante, los animales se trataron con inhibidores de redox de Ref-1 del Ejemplo 5c (25 mg/kg/d, b.i.d.) o E3330 (50 mg/kg/d, b.i.d.). Al final del tratamiento, la frecuencia de las células CD45+ humanas se realizó en la sangre periférica (PB) y en la médula ósea (BM) .

Los animales se sacrifican por análisis. Se observó una reducción significativa de blastocitos de leucemia circulantes después de un ciclo del tratamiento del compuesto de prueba (5 días de régimen;). El análisis a la finalización de un régimen de tratamiento corto (1 ciclo) mostró que el tratamiento con los inhibidores de redox de Ref-1 E3330 o 5c dio por resultado reducción significativa de blastocitos circulantes (p<0.05) en comparación con el grupo de vehículo, así como disminución marcada en la frecuencia de CD45+ en la BM de animales sacrificados, como se muestra en la FIG. 9A y FIG. 9B, respectivamente.

EJEMPLO. Ref-1 se expresa por células T de leucemia en la médula ósea maligna y su expresión se incrementa significativamente en células de leucemia resistentes a fármacos. El inmunomanchado (IB) demostró la expresión de Ref-1 en células TAIL7 (de ALL de recaída) , líneas de T-ALL inmortalizadas (SupTl, Jurkat, M0LT4) y células T-ALL primarias recolectadas de pacientes, que incluyen pacientes en recaída. La activación de PI3K se requiere para la viabilidad mediada por interleucina 7, proliferación, uso de glucosa y crecimiento de células de leucemia linfoblástica aguda de célula T. Ver, J Exp Med 200, 659-669 (2004) . Una línea de célula T de leucemia humana dependiente de IL-7 ilustrativa se describe en Blood 103, 1891-1900 (2004) .

EJEMPLO. Análisis de manchado Western. Para lisados de célula completa, las células se recolectan, se lisan en solución amortiguadora de RIPA (Santa Cruz Biotechnology; Santa Cruz, CA) y la proteína se cuantifica y se somete a electroforesis . Los extractos nuclear y citoplásmico se aislan utilizando un método convencional (Ver, Jackson, (2006) ) . El inmunomanchado se realiza utilizando los siguientes anticuerpos: APE1 (Novus Biologicals ; Littleton, CO), STAT1, STAT3, STAT5, p-STATl (Y701 ) , p-STAT3 ( Y705 ) , p-STAT5 (Y694) (Cell Signaling; Danvers, MA) y tubulina (Sigma Aldrich) o GAPDH (Santa Cruz) .

EJEMPLO. Ensayo de desplazamiento de movilidad electroforética (EMSA) . Los EMSAs se realizan como son descritos previamente (Georgiadis, (2008) #15789) con las mismas modificaciones. Brevemente, para ensayo de super-desplazamiento, 6 \ig de anticuerpo STAT3 (Santa Cruz Biotechnology, Inc, Santa Cruz, CA) se pre-incuba con 15 mg de extracto nuclear de células PaCa-2 (tratado con 50 ng/mL de IL-6 durante 2hrs en suero al 2%), seguido por 1 pg/mL de poli (dl-dC) ·??? (dl-dC) (Amersham Biosciences, Piscataway, NJ) y 0.1 pmol de DNA de oligonucleótido de doble hebra marcado con 5'HEX (Midland Certified Reagent Company, Midland, TX) gue contiene la secuencia de consenso de repetición directa STAT3 durante 15 min (Preston, (2005) ) . Para el experimento de APE1 que interactúa con STAT3, la proteina APE1 purificada se reduce con DTT 2 mM (ditiotreitol) durante 10 min y se diluye a una concentración final de 4 mg con DTT 0.4 mM en PBS . Se adiciona APE1 reducido a 15 mg de extracto nuclear como en lo anterior. La concentración final de DTT en reacciones de redox es 0.04 mM. Para EMSA con tratamiento con un compuesto descrito en la presente, tal como E3330 o Ejemplo 5, el compuesto se pre-incuba con APE1 reducido, purificado en solución amortiguadora de reacción de EMSA durante 30 min, seguido por la adición de 3 iq de extracto nuclear.

EJEMPLO. Dosis tolerada máxima (MTD) . Los compuestos descritos en la presente exhiben una amplia ventaja terapéutica. Los ejemplos E3330, 5a, 5c y 5e demostraron buena tolerancia de dosis orales hasta 150-200 mg/kg/d, en los protocolos de dosificación tanto de una sola dosis como de múltiples dosis (estudios de 2 semanas) . La MTD de una sola dosis para todos los compuestos fue mayor que 250 mg/kg. y MTD de múltiples dosis fue mayor que 200 mg/kg. Los animales se monitorearon durante hasta 14 dias después de la terminación de la dosificación. No se observó ninguna pérdida de peso significativa. Se observaron resultados similares con la dosificación intrperitoneal . En cada caso, las dosis de 150-200 mg/kg/d se esperan que sean mucho más altas que aquellas utilizadas en tratar enfermedades como son descritas en la presente.

EJEMPLO. Bioquímica. Los compuestos descritos en la presente, que incluyen E3330, y Ejemplos 5a, 5c y 5e, no afectan el estado de activación de otras rutas de señalización involucradas en T-ALL. Este resultado está en contraste con lo que se observa con otros compuestos tales como PI3K/Akt o mTOR. Los compuestos descritos en la presente, que incluye E3330, y Ejemplos 5a, 5cy 5e, no afectan el estado de fosforilación y translocación nuclear de STAT3. De hecho, los compuestos descritos en la presente, que incluyen E3330, y Ejemplos 5a, 5c y 5e, interrumpen el enlace de DNA y la actividad transcripcional de los TFs objetivos de Ref-1, que incluyen STAT3, AP-1 y NF-??) .

EJEMPLOS DE COMPUESTOS EJEMPLO 1. Los siguientes compuestos de ejemplo son descritos en la presente y se pueden preparar como son descritos en el esquema anterior. ?? 2a: R1 = Me 2b: R1 = Pr EJEMPLO 2a. En un matraz de 3 cuellos de 2L equipado con un aqitador mecánico y un tubo sinterizado de dispersión de gas se colocó 2-yodo-3-hidroxi-l, 4-naftoquinona (18 g, 0.06 mol) y ácido metacrílico (12.9 g, 0.15 mol) en una solución de carbonato de potasio (41.4 g, 0.3 mol) en agua (600 mL) . La mezcla de reacción se agitó y se roció con argón durante 30 min. Se adicionó acetato de paladio (II) (0.67 g, 0.003 mol) y se continuó el rociado durante unos 30 min adicionales. La mezcla resultante se calentó en un baño de aceite a 100°C. El análisis de HPLC mostró que la reacción se completó después de 1 hr. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el metal de Pd negro se filtró. El filtrado se colocó en un matraz de 3 cuellos de 2L equipado con un aqitador mecánico, se enfrió en un baño de hielo-metanol y se acidificó con 50% de H3P04 (160 mL) a pH =2. Después de la agitación durante 1 hr, el sólido se recolectó, se lavó con agua (1L), una mezcla de 20% de acetona en agua (500 mL) y se secó con aire para dar 12.6 g (81%) de 2a como un sólido de color mostaza. El análisis de HPLC mostró una pureza de 98%. NMR (d4-MeOH: d6-DMSO; 1:2) d 7.6-8.2 (m, 4H) , 7.3 (q, 1H) , 4.7 (br s, 2H) , 1.8 (d, 3H) .

EJEMPLO 2b. De manera similar, se preparó 2b en 72% de rendimiento. NMR (d6-DMS0) d 12.6 (br s, 1H) , 11.65 (br s, 1H) , 8.0 (m, 2H) , 7.8 (m, 2H) , 7.15 (s, 1H) , 2.1 (m, 2H) , 1.4 (m, 2H) , 0.8 (m, 3H) . 3a: 1 = Me 3b: R1 = Pr EJEMPLO 3a. A una suspensión de 2a (3.61g, 0.014 mol) y DMF (0.1 mL) en diclorometano (75 mL) se adicionó cloruro de oxalilo (17.5 mL de 2 en CH2C12, 0.035 mol) durante 20 min a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se concentró bajo presión reducida para dar 4.1 g (100%) 3a como un sólido café. Este sólido se utilizó directamente en la siguiente etapa. NMR (CDC13) d 7.8-8.2 (m, 2H) , 7.7-7.8 (m, 2H), 7.65 (q, 1H) , 1.9 (d, 3H) .

EJEMPLO 3b. De manera similar, se preparó 3b. NMR (CDC13) d 7.8-8.2 (m, 2H) , 7.7-7.8 (m, 2H) , 7.4 (s, 1H) , 2.1-2.4 (m, 2H) , 1.2-1.7 (m, 2H) , 0.6-1.0 (m, 3H) .

EJEMPLO 4a. A una solución de 3a crudo (8.85 g, 0.03 mol) en diclorometano (50 mL) fue una solución de clorhidrato de dimetil amina (3.67 g, 0.945 mol) y diisopropil amina (11.6 g, 0.09 mol) en diclorometano (50 mL) a temperatura ambiente durante 45 min. El análisis de HPLC después de 15 min mostró que la reacción se completó. La mezcla de reacción se lavó con agua (100 mL) , HC1 1M (2X100 mL) , salmuera (100 mL) , se filtró a través de papel filtro IPS y se concentró bajo presión reducida para dar 8.8 g de un sólido rojo profundo. El sólido se cromatografió con evaporación instantánea sobre gel de sílice (150 g) con sulfato de sodio anhidro (20 g) en la parte superior empaquetada con hexano. La columna se eluyó con 125 mL de porciones de acetato de etilo al 15% en hexano para fracciones de 1-4, acetato de etilo al 25% en hexano para fracciones de 5-8, acetato de etilo al 35% en hexano para fracciones de 9-16 y acetato de etilo al 50% en hexano para fracciones de 17-32. Todas las fracciones se verificaron por TLC (acetato de etilo: hexano; 1:1) y algunas fracciones mediante HPLC. El producto se eluyó en fracciones de 21 a 30. Se combinaron y se concentraron bajo presión reducida para dar 6.5 g de un sólido naranja. Este sólido se suspendió sobre acetato de etilo al 15% en hexano (50 mL) y se agitó durante 15 min. El sólido se recolectó y se secó con aire para dar 6.1 g (67%) como 4a como un sólido naranja. El análisis de HPLC mostró una pureza de 99%. NMR (CDC13) d 7.9-8.2 (m, 2H) , 7.5-7.8(2H), 6.5(q, 1H) , 3.1(br s, 6H) , 1.9(d, 3H) .

EJEMPLO 4b. De manera similar, se preparó 4b (67%) . NMR (CDC13) 5 7.9-8.2 (m, 2H) , 7.6-7.8 (m, 2H) , 6.9 (q, 1H) , 6.3 (br s, 1H) , 2.9 (d, 3H) , 1.9 (d, 3H) .

EJEMPLO 4c. De manera similar, se preparó 4c (62%) . NMR (CDC13) d 8.1-8.3 (m, 2H) , 7.7-7.8 (m, 2H) , 6.1 (s, 1H) , 3.6 (br d, 4H) , 2.2 (t, 2H) , 1.45 (m, 2H) , 1.25 (br s, (6H), 0.9 (t, 3H) .

EJEMPLO 4d. De manera similar, se preparó 4d (73%) . NMR (CDC13) d 8.85 (s, 1H) , 8.25 (m, 2H) , 8.1 (m, 2H) , 6.65 (br s, 1H), 3.9 (s, 3H) , 2.2 (t, 2H) , 1.5 (m, 2H) , 0.85 (t, 3H) .

EJEMPLO 4e. De manera similar, se preparó 4e (59%) .

NMR (CDC13) d 7.9-8.2 (m, 2H) , 7.6-7.8 (m, 2H) , 6.1 (s, 1H) , 3.2 (br d, 2H) , 2.3- (t, 2H) , 1.2-1.7 (m, 2H) , 0.9 (t, 3H) .

EJEMPLO 5a. A una solución de 4a (4.25 g, 0.014 mol) en metanol (100 mL) se adicionó una solución de metóxido de sodio en metanol (4.2 mL de 5M) en una porción bajo argón.

La mezcla de reacción se acidificó a pH=3 al utilizar HC1 3M (3.5 mL) y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se disolvió en acetato de etilo (150 mL) , se lavó con agua (2X75 m) , salmuera (1X100 mL) , se filtró a través de papel filtro de IPS y se concentró bajo presión reducida para dar 4.2 g de un aceite el cual se solidificó. Este sólido se trituró con hexano (50 mL) durante 30 min y el sólido se recolectó y se secó con aire para dar 3.8 g (86%) de 5a (86%) como un sólido naranja claro. El análisis de HPLC mostró una pureza de 100%. NMR (CDC13) d 8.1 (m, 2H) , 7.8 (m, 2H), 6.3(s, 1H) , 4.15(s, 3H) , 3.2(br d, 6H) , 1.8(s, 3H) .

EJEMPLO 5c. De manera similar, se preparó 5c (96%) . El análisis de HPLC mostró una pureza de 99%. NMR (CDC13) d 8.15 (m, 2H) , 7.75 (m, 2H) , 6.2 (s, 1H) , 4.1 (s, 3H) , 3.6 (br d, 4H) , 2.2 (t, 2H) , 1.4 (m, 4H) , 1.25 (br d, 4H) , 0.85 (t, 3H) .

EJEMPLO 5d. De manera similar, se preparó 5d (83%). El análisis de HPLC mostró una pureza de 99%. NMR (CDC13) d 8.1 (m, 2H) , 7.75 (m, 2H) , 6.65 (s, 1H) , 4.15 (s, 3H) , 3.9 (, 3H) , 2.2 (t, 2H) , 1.45 (m, 2H) , 0.85 (t, 3H) .

EJEMPLO 5e. De manera similar, se preparó 5e. El análisis de HPLC mostró una pureza de 100%. NMR (CDC13) 5 8.15 (m, 2H) , 7.8 (m, 2H) , 6.2 (s, 1H) , 4.15 (s, 3H) , 3.2 (br d, 6H) , 2.2 (t, 2H) , 1.45 (m, 2H) , 0.9 (t, 3H) .

EJEMPLO COMPARATIVO 5b. De manera similar, se preparó 5b (94%) . El análisis de HPLC mostró una pureza mejor que 93%. NMR (CDC13) d 8.1 (m, 2H) , 7.75 (m, 2H) , 7 (s, 1H) , 6.1 (br s, 1H) , 4.1 (s, 3H) , 2.95 (d, 3H) , 1.85 (s, 3H) .

En cada uno de los ejemplos anteriores, asi como por toda la descripción en la presente, se va a entender que la geometría del enlace doble puede ser (E) , (Z) o cualquier mezcla de los mismos, a menos de que sea indicado de otra manera. Por ejemplo, (Z)-5h corresponde al isómero (Z), y (E)-5h corresponde al isómero (E) del enlace doble.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un método para tratar leucemia en un paciente, el método caracterizado porque comprende la etapa de administrar una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de la fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: RA representa dos sustituyentes cada uno seleccionado de hidrógeno y alcoxi, donde RA no son ambos hidrógeno; o RA representa un anillo arilo fusionado que es opcionalmente sustituido; R es hidrógeno o halo, o alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, o cicloheteroalquilo cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido; X es alquileno, alquenileno o alquinileno, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido; y Y forma un ácido carboxilico, éster o amida.

2. Uso de uno o más compuestos en la fabricación de un medicamento para tratar leucemia, caracterizado porque por lo menos un compuesto es o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Rft representa dos sustituyentes cada uno seleccionado de hidrógeno y alcoxi, donde RA no son ambos hidrógeno; o RA representa un anillo arilo fusionado que es opcionalmente sustituido; R es hidrógeno o halo, o alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, o cicloheteroalquilo cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido; X es alquileno, alquenileno o alquinileno, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido; y Y forma un ácido carboxilico, éster o amida.

3. Una composición para tratar leucemia, la composición caracterizada porque comprende por lo menos un compuesto de la fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: RA representa dos sustituyentes cada uno seleccionado de hidrógeno y alcoxi, donde RA no son ambos hidrógeno; o RA representa un anillo arilo fusionado que es opcionalmente sustituido; R es hidrógeno o halo, o alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo o cicloheteroalquilo cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido; X es alquileno, alquenileno o alquinileno, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido; y Y forma un ácido carboxilico, éster o amida.

4. El método, uso o composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque la composición además comprende uno o más portadores, diluyentes o excipientes o una combinación de los mismos.

5. El método, uso o composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque el compuesto es un inhibidor selectivo de la función de redox de Ref-1.

6. El método, uso o composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque cada RA es alcoxi.

7. El método, uso o composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque cada RA es metoxi .

8. El método, uso o composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque RA representa benzo opcionalmente sustituido.

9. El método, uso o composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque RA representa benzo.

10. El método, uso o composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, caracterizado porque R es alquilo o heteroalquilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido.

11. El método, uso o composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, caracterizado porque R es alquilo opcionalmente sustituido.

12. El método, uso o composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, caracterizado porque R es alquilo.

13. El método, uso o composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, caracterizado porque R es alcoxi.

14. El método, uso o composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, caracterizado porque R es metoxi.

15. El método, uso o composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, caracterizado porque R es alquiltio.

16. El método, uso o composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-15, caracterizado porque X es alquileno opcionalmente sustituido.

17. El método, uso o composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-15, caracterizado porque X es un epoxi alquileno.

18. El método, uso o composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-15, caracterizado porque X es alquenileno opcionalmente sustituido.

19. El método, uso o composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-15, caracterizado porque X es alquenileno sustituido con alquilo.

20. El método, uso o composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-15, caracterizado porque X es 2- alquiletilenileno .

21. El método, uso o composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-20, caracterizado porque Y es OH.

22. El método, uso o composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-20, caracterizado porque Y forma un éster.

23. El método, uso o composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-20, caracterizado porque Y forma una amida.

24. El método, uso o composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-20, caracterizado porque Y es N(R1)2 donde cada R1 es independientemente seleccionado del qrupo que consiste de hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo y cicloheteroalquílo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido, o ambos R1 se toman junto con el nitrógeno unido para formar un heterociclo opcionalmente sustituido.

25. El método, uso o composición de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque por lo menos un R1 es hidroxialquilo .

26. El método, uso o composición de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque por lo menos un R1 es polihidroxialquilo .

27. El método, uso o composición de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque cada R1 es alquilo opcionalmente sustituido.

28. El método, uso o composición de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque cada R1 es alquilo .

29. El método, uso o composición de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque ambos se toman junto con el nitrógeno unido para formar un heterociclo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste de pirrolidina, piperidina, piperazina y morfolina.

30. El método, uso o composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-20, caracterizado porque Y es NR2OR2, donde cada R2 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquil heteroalquilo, cicloalquilo y cicloheteroalquilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido, y un grupo de profármaco o ambos R2 se toman junto con el nitrógeno unido y oxigeno para formar un heterociclo opcionalmente sustituido.

31. El método, uso o composición de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque por lo menos un R2 es hidrógeno.

32. El método, uso o composición de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque por lo menos un R2 es alquilo opcionalmente sustituido.

33. El método, uso o composición de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque por lo menos un R2 es alquilo.

34. El método, uso o composición de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque ambos R2 se toman junto con el nitrógeno unido y oxigeno para formar un heterociclo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste de oxazolidina, oxazina y oxazapina.

35. El método, uso o composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-34, caracterizado porque por lo menos un compuesto es E3330.

36. El método, uso o composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-34 en donde por lo menos un compuesto es diferente de E3330.

37. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque además comprende administrar uno o más agentes quimioterapéuticos de antileucemia o uno o más inhibidores de enzima de antileucemia o una combinación de los mismos.

38. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el medicamento además comprende uno o más agentes quimioterapéuticos de antileucemia o uno o más inhibidores de enzima de antileucemia o una combinación de los mismos.

39. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque además comprende uno o más agentes quimioterapéuticos de antileucemia o uno o más inhibidores de enzima de antileucemia o una combinación de los mismos.

40. El método, uso o composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la leucemia es leucemia linfoblástica aguda (ALL) .

41. El método, uso o composición de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque la leucemia es ALL infantil .

42. El método, uso o composición de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque la leucemia es ALL de infante.

43. El método, uso o composición de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque la leucemia es ALL de célula T (T-ALL) .

44. El método, uso o composición de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque la leucemia es ALL de recaída.

45. El método, uso o composición de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque la leucemia es ALL refractaria .

46. El método, uso o composición de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque la leucemia es ALL resistente a fármacos.

47. El método, uso o composición de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque la leucemia es ALL resistente a glucocortxcoide.