JP6424155B2

JP6424155B2 - 白血病を治療するための化合物および方法

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Publication number: JP6424155B2
Application number: JP2015500545A
Authority: JP
Inventors: ケリー，マーク，アール．; フィッシェル，メリッサ，エル．; カルドソ，アンジェロ，エー．
Original assignee: Indiana University Research and Technology Corp
Current assignee: Indiana University Research and Technology Corp
Priority date: 2012-03-14
Filing date: 2013-03-13
Publication date: 2018-11-14
Anticipated expiration: 2033-03-13
Also published as: CA2865437A1; JP2015511604A; WO2013138430A1; MX2014010275A; CN109602734A; KR20140136436A; RU2014141152A; ZA201406172B; ES2689665T3; RU2672553C2; CN104244934A; US9315481B2; EP2825162A1; IL234273A; AU2013232208B2; MX356102B; EP2825162B1; US20150018355A1; EP2825162A4; AU2013232208A1

Description

本明細書に記載の本発明は、白血病を治療するための、化合物、方法、ならびに当該化合物およびその製剤組成物の使用方法に関する。また、本明細書に記載の本発明は、さまざまな形態での急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）を治療するための、化合物、方法、ならびに当該化合物およびその製剤組成物の使用方法に関する。

急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）は、最も多く見られる小児がんであり、Ｔ細胞性ＡＬＬが症例の１５％前後である。Ｔ細胞性ＡＬＬは、形質転換したＴ細胞が無秩序に増殖することを特徴とするリンパ増殖性疾患である。治療の成功にもかかわらず、白血病の再発、治療抵抗性疾患、寛解導入不能状態、乳児白血病は、小児ＡＬＬおよび小児Ｔ−ＡＬＬのみならず、成人疾患でも重要な課題となっており、これらの疾患は、依然として治療が非常に難しいままである。Ｔ細胞性ＡＬＬ（Ｔ−ＡＬＬ）では特に、疾患の再発と従来の治療剤に対する応答不足が、予後の悪さと関連している。このため、再発ＡＬＬに対する新規で一層効果的な治療剤の開発が必要である。

白血病の再発、難治性Ｔ細胞性白血病に不可欠な分子エフェクターをうまく破壊または阻害可能な手法を開発するための試みが過去になされてきており、Ｔ−ＡＬＬの分子キャラクタリゼーションの進展によって、一層選択的かつ効率的な標的療法の開発に期待が高まった。しかしながら、このような進展にも関わらず、Ｎｏｔｃｈシグナル伝達などの主要な発がんドライバーまたは単一の分子エフェクターを標的とする介入では、効率に限界があることが示された。白血病細胞において複数の相補的で一過的なシグナル伝達系の活性を制御し、発がん性シグナルと微小環境の刺激を統合するマスター調節分子を同定するという課題が残されている。

個別の分子経路を破壊するのに複数の薬剤を用いることに代わる方法のひとつに、上流のシグナル（発がんイベント、サイトカインなど）によって活性化する個別の転写因子（ＴＦ）の活性など、複数のシグナル伝達カスケードを調節する機能を持つような、中心となる一つの分子を標的とすることがある。本明細書に記載の化合物、組成物、方法は、特に進行した疾患およびがんの再発において、腫瘍細胞の薬剤抵抗性と維持における主要な機能を媒介または調節する複数のシグナル伝達系を標的とする。

本明細書では、さまざまな形態でのＡＬＬを含む白血病の治療にあたって、Ｒｅｆ−１のレドックス機能の選択的な阻害が有用であることが、発見されている。白血病の薬剤抵抗性およびＡＬＬの再発におけるＲｅｆ−１の役割は、今まで知られていなかった。本明細書では、ヒト白血病Ｔ−ＡＬＬ細胞を含む白血病細胞はＲｅｆ−１を発現することが、発見されている。また、本明細書では発見されている。

理論に拘泥することなく、本明細書では、Ｒｅｆ−１のレドックス機能を選択的に阻害することによって、ＡＬＬを治療可能であると思料する。本明細書に記載されているのは、Ｒｅｆ−１のレドックス機能を阻害するための化合物および方法である。また、理論に拘泥することなく、本明細書では、ＳＴＡＴ３シグナル伝達に干渉することによっても、ＡＬＬを治療可能であると思料する。本明細書に記載されているのは、ＳＴＡＴ３シグナル伝達に直接干渉するための方法ならびに、ＳＴＡＴ３シグナル伝達に間接的に干渉するための方法である。

本発明の例示的な一実施形態では、以下の式

（Ｒ、Ｒ^A、Ｘ、Ｙについては後に定義する）で表される少なくとも１種類のＲｅｆ−１レドックス阻害剤またはその薬学的に許容される塩を有効量で投与するステップを含む、白血病の治療が必要な患者で白血病を治療するための方法が提供される。

また、Ｒ、Ｒ^A、Ｘ、Ｙのさまざまな属および亜属が本明細書に記載される。本明細書に記載のＲ、Ｒ^A、Ｘ、Ｙ各々のさまざまな属および亜属のすべての可能な組み合わせは、本明細書に記載の本発明の化合物の追加の例示的な実施形態を表すことを、理解されたい。さらに、これらの化合物の追加の例示的な実施形態は各々、本明細書に記載の組成物、方法および／または使用方法のいずれで使用してもよいことも、理解されたい。

もうひとつの実施形態では、これらの化合物のうちの１種類以上を含有する製剤組成物も本明細書に記載される。一態様では、組成物は、本明細書に開示するような、白血病患者を治療するための１種類以上の化合物を治療有効量で含む。これらの組成物は、他の構成成分および／または成分（他の治療的に活性な化合物および／または１種類以上の担体、希釈剤、賦形剤などを含むがこれらに限定されるものではない）を含んでもよいことを、理解されたい。もうひとつの実施形態では、本明細書に開示するような白血病患者の治療のための化合物および製剤組成物を使用するための方法も、本明細書に記載される。一態様では、これらの方法は、本明細書に開示するように、本明細書に記載の化合物および／または組成物のうちの１種類以上を白血病患者に投与するステップを含む。もうひとつの態様では、この方法は、本明細書に開示するように、白血病患者を治療するために、本明細書に記載の１種類以上の化合物および／または組成物を治療有効量で投与することを含む。もうひとつの実施形態では、本明細書に開示するような白血病患者を治療するための医薬品の製造時における化合物および組成物の使用方法も、本明細書に記載される。一態様では、医薬品は、本明細書に開示するような白血病患者を治療するための治療有効量の１種類以上の化合物および／または組成物を含む。

本明細書では、本明細書に記載の化合物を単独で使用してもよいし、本明細書に開示するような白血病の治療に有用な他の化合物（同一または異なる作用モードで治療的に有効であり得る化合物を含む）と併用してもよいことは、自明である。また、本明細書では、本明細書に記載の化合物は、本明細書に開示するような白血病の他の症状を治療するために投与される他の化合物と併用してもよいことは、自明である。

Ｅ３３３０で治療した再発ＡＬＬ患者由来のＴＡＩＬ７細胞の用量応答生存率を示す。ＴＡＩＬ７−デキサメタゾン抵抗性細胞（白いバー）およびＴＡＩＬ７細胞（塗りつぶしたバー）に対するＥ３３３０の効率を、濃度（μＭ）の関数として示す。ＴＡＩＬ７−デキサメタゾン抵抗性細胞（白いバー）およびＴＡＩＬ７細胞（塗りつぶしたバー）に対する実施例５ａ、５ｃ、５ｅの効率を、濃度（μＭ）の関数として示す。３名の患者Ｐ₃、Ｐ_R、Ｐ_Bに由来するＴ−ＡＬＬ初代細胞に対するＥ３３３０の効率を、濃度（μＭ）の関数として示す。３名の患者Ｐ₃、Ｐ_R、Ｐ_Bに由来するＴ−ＡＬＬ初代細胞に対する実施例５ａ、５ｃ、５ｅの効率を、濃度（μＭ）の関数として示す。Ｔ−ＡＬＬ細胞でのＥ３３３０によるＲｅｆ−１の遮断を示す。Ｅ３３３０は、５日間（１〜５日目）の期間にわたって、従来法でのアネキシンＶ／ＰＩアッセイで判断した場合の白血病細胞のアポトーシスを誘発する。ここで、Ｃ＝溶媒対照、Ｅ１＝２５μＭＥ３３３０、Ｅ２＝４０μＭＥ３３３０である。ＮＦκＢトランス活性化の遮断におけるＥ３３３０（●）、実施例５ａ（◆）、５ｃ（■）、５ｅ（▼）の活性を示す。終末期Ｎｏｔｃｈ（ＩＣＮ）誘発Ｔ−ＡＬＬのあるマウスの骨髄（ＢＭ）、胸腺（Ｔ）、脾臓（Ｓ）から採取した白血病細胞に対するＥ３３３０の効率を示す。再発Ｔ−ＡＬＬ患者から得られる抵抗性Ｊｕｒｋａｔ、ＳｕｐＴ１、ＭＯＬＴ４、ＨＰＢ−ＡＬＬＴ−ＡＬＬ細胞系統に対するＥ３３３０の効率を、濃度（μＭ）の関数として示す。再発Ｔ−ＡＬＬ患者から得られる抵抗性Ｊｕｒｋａｔ、ＳｕｐＴ１、ＭＯＬＴ４、ＨＰＢ−ＡＬＬＴ−ＡＬＬ細胞系統に対する実施例５ａ、５ｃ、５ｅの効率を、濃度（μＭ）の関数として示す。溶媒と比較した、一定用量（２０μＭ）のＥ３３３０（Ｅ）との相乗作用によるドキソルビシンの増強を示す。溶媒と比較した、一定用量（２０μＭ）のＥ３３３０（Ｅ）との相乗作用によるＳＴＡＴＴＩＣの増強を示す。末梢血（ＰＢ）中にヒトＴ−ＡＬＬ芽細胞（ｈｕＣＤ４５＋）の細胞が存在することで示される、白血病の異種移植モデルで溶媒対照と比較したＥ３３３０および実施例５ｃの効率を示す。骨髄（ＢＭ）中にヒトＴ−ＡＬＬ芽細胞（ｈｕＣＤ４５＋）の細胞が存在することで示される、白血病の異種移植モデルで溶媒対照と比較したＥ３３３０および実施例５ｃの効率を示す。

一実施形態では、以下の式

（式中、Ｒ^Aは、各々が水素およびアルコキシから選択される２つの置換基を表し、この場合、Ｒ^Aがともに水素とはならないか、
Ｒ^Aは、任意に置換されていてもよい縮合アリール環を表し、
Ｒは、水素もしくはハロであるか、または、Ｒは、それぞれ任意に置換されていてもよい、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、またはシクロヘテロアルキルを表し、
Ｘは、それぞれ任意に置換されていてもよい、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンであり、
Ｙは、カルボン酸、エステル、またはアミドを形成する）
で表される少なくとも１種類のＲｅｆ−１レドックス阻害剤またはその薬学的に許容される塩を有効量で投与するステップを含む、白血病の治療が必要な患者で白血病を治療する方法が提供される。

上記のものの一実施形態では、Ｒ^Aは各々アルコキシである。別の実施形態では、Ｒ^Aは各々メトキシである。

上記のものの別の実施形態では、Ｒ^Aは、任意に置換されていてもよいベンゾを表す。別の実施形態では、Ｒ^Aはベンゾを表す。

上記のもののいずれかの一実施形態では、Ｒは、それぞれ任意に置換されていてもよい、アルキルまたはヘテロアルキルである。別の実施形態では、Ｒは、任意に置換されていてもよいアルキルである。さらに別の実施形態では、Ｒはアルキルである。

上記のもののうちいずれかの別の実施形態では、Ｒはアルコキシである。別の実施形態では、Ｒはメトキシである。上記のもののうちいずれかの別の実施形態では、Ｒはアルキルチオである。

上記のもののうちいずれかの一実施形態では、Ｘは、任意に置換されていてもよいアルキレンである。

上記のもののうちいずれかの別の実施形態では、Ｘは、エポキシアルキレンである。

上記のもののうちいずれかの別の実施形態では、Ｘは、任意に置換されていてもよいアルケニレンである。

上記のもののうちいずれかの別の実施形態では、Ｘは、アルキル置換アルケニレンである。別の実施形態では、Ｘは、２−アルキルエチエニレンである。

上記のもののうちいずれかの一実施形態では、ＹはＯＨである。

上記のもののうちいずれかの別の実施形態では、Ｙはエステルを形成する。

上記のもののうちいずれかの別の実施形態では、Ｙはアミドを形成する。

一実施形態では、Ｙは、Ｎ（Ｒ¹）₂（式中、Ｒ¹は各々独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル（それぞれ任意に置換されていてもよい）からなる群から選択されるか、あるいは、両方のＲ¹が、結合された窒素と一緒になって、任意に置換されていてもよい複素環を形成する）である。一実施形態では、少なくとも１つのＲ¹は、ヒドロキシアルキルである。もうひとつの実施形態では、少なくとも１つのＲ¹は、ポリヒドロキシアルキルである。もうひとつの実施形態では、Ｒ¹は各々、任意に置換されていてもよいアルキルである。もうひとつの実施形態では、Ｒ¹は各々、アルキルである。もうひとつの実施形態では、両方のＲ¹が、結合された窒素と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンからなる群から選択される、任意に置換されていてもよい複素環を形成する。

もうひとつの実施形態では、Ｙは、ＮＲ²ＯＲ²（式中、各Ｒ²は独立に、水素、アルキルヘテロアルキル、シクロアルキル、およびシクロヘテロアルキル（それぞれ任意に置換されていてもよい）、ならびにプロドラッグ基からなる群から選択されるか、あるいは、両方のＲ²が、結合された窒素および酸素と一緒になって、任意に置換されていてもよい複素環を形成する）である。一実施形態では、少なくとも１つのＲ²は、水素である。もうひとつの実施形態では、少なくとも１つのＲ²は、任意に置換されていてもよいアルキルである。別の実施形態では、少なくとも１つのＲ²は、アルキルである。もうひとつの実施形態では、両方のＲ²が、結合された窒素および酸素と一緒になって、オキサゾリジン、オキサジン、オキサザピンからなる群から選択される、任意に置換されていてもよい複素環を形成する。

上記のもののうちいずれかの一実施形態では、少なくとも１種類のＲｅｆ−１レドックス阻害剤は、Ｅ３３３０（ＡＰＸ３３３０としても知られる）である。

上記のもののうちいずれかの別の実施形態では、少なくとも１種類のＲｅｆ−１レドックス阻害剤はＥ３３３０以外である。

上記のもののうちいずれかの別の実施形態は、抗白血病化学療法剤または抗白血病酵素阻害剤をさらに投与することを含む、方法。

上記のもののうちいずれかの一実施形態では、白血病は、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）である。上記のもののうちいずれかの別の実施形態では、白血病は、小児ＡＬＬである。上記のもののうちいずれかの別の実施形態では、白血病は乳児ＡＬＬである。上記のもののうちいずれかの別の実施形態では、白血病はＴ細胞性ＡＬＬ（Ｔ−ＡＬＬ）である。上記のもののうちいずれかの別の実施形態では、白血病は再発ＡＬＬである。上記のもののうちいずれかの別の実施形態では、白血病は難治性ＡＬＬである。上記のもののうちいずれかの別の実施形態では、白血病は薬剤抵抗性ＡＬＬである。別の実施形態では、白血病はグルココルチコイド抵抗性ＡＬＬである。

本発明のいくつかの例示的な実施形態を、以下の項に列挙して記載する。

１．以下の式

（式中、Ｒ^Aは、各々が水素およびアルコキシから選択される２つの置換基を表す（ただし、両方のＲ^Aがともに水素とはならない）か、または、
Ｒ^Aは、任意に置換されていてもよい縮合アリール環を表し、
Ｒは、水素もしくはハロであるか、または、Ｒは、それぞれ任意に置換されていてもよい、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、もしくはシクロヘテロアルキルであり、
Ｘは、それぞれ任意に置換されていてもよい、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンであり、
Ｙは、カルボン酸、エステル、またはアミドを形成する）
で表される少なくとも１種類の化合物またはその薬学的に許容される塩を、有効量で投与するステップを含む、患者における白血病を治療するための方法。

２．白血病を治療するための医薬品の製造時における１種類以上の化合物の使用方法であって、少なくとも１種類の前記化合物が、以下の式：

（式中、Ｒ^Aは、各々が水素およびアルコキシから選択される２つの置換基を表す（ただし、両方のＲ^Aがともに水素とはならない）か、または、
Ｒ^Aは、任意に置換されていてもよい縮合アリール環を表し、
Ｒは、水素もしくはハロであるか、または、Ｒは、それぞれ任意に置換されていてもよい、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、もしくはシクロヘテロアルキルであり、
Ｘは、それぞれ任意に置換されていてもよい、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンであり、
Ｙは、カルボン酸、エステル、またはアミドを形成する）
で表される化合物またはその薬学的に許容される塩である、使用方法。

３．以下の式

（式中、Ｒ^Aは、各々が水素およびアルコキシから選択される２つの置換基を表す（ただし、両方のＲ^Aがともに水素とはならない）か、または、
Ｒ^Aは、任意に置換されていてもよい縮合アリール環を表し、
Ｒは、水素もしくはハロであるか、または、Ｒは、それぞれ任意に置換されていてもよい、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、もしくはシクロヘテロアルキルを表し、
Ｘは、それぞれ任意に置換されていてもよい、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンであり、
Ｙは、カルボン酸、エステル、またはアミドを形成する）
で表される少なくとも１種類の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、白血病を治療するための組成物。

４．前記組成物は、１種類以上の担体、希釈剤、もしくは賦形剤、または、これらの組み合わせをさらに含む、項１〜３のいずれか１項に記載の方法、使用方法、または組成物。

５．前記化合物は、Ｒｅｆ−１レドックス機能の選択的阻害剤である、項１〜４のいずれか１項に記載の方法、使用方法、または組成物。

６．Ｒ^Aは各々アルコキシである、項１〜５のいずれか１項に記載の方法、使用方法、または組成物。

７．Ｒ^Aは各々メトキシである、項１〜５のいずれか１項に記載の方法、使用方法、または組成物。

８．Ｒ^Aは、任意に置換されていてもよいベンゾを表す、項１〜５のいずれか１項に記載の方法、使用方法、または組成物。

９．Ｒ^Aはベンゾを表す、項１〜５のいずれか１項に記載の方法、使用方法、または組成物。

１０．Ｒは、それぞれ任意に置換されていてもよい、アルキルまたはヘテロアルキルである、項１〜９のいずれか１項に記載の方法、使用方法、または組成物。

１１．Ｒは、任意に置換されていてもよいアルキルである、項１〜９のいずれか１項に記載の方法、使用方法、または組成物。

１２．Ｒはアルキルである、項１〜９のいずれか１項に記載の方法、使用方法、または組成物。

１３．Ｒはアルコキシである、項１〜９のいずれか１項に記載の方法、使用方法、または組成物。

１４．Ｒはメトキシである、項１〜９のいずれか１項に記載の方法、使用方法、または組成物。

１５．Ｒはアルキルチオである、項１〜９のいずれか１項に記載の方法、使用方法、または組成物。

１６．Ｘは、任意に置換されていてもよいアルキレンである、項１〜１５のいずれか１項に記載の方法、使用方法、または組成物。

１７．Ｘは、エポキシアルキレンである、項１〜１５のいずれか１項に記載の方法、使用方法、または組成物。

１８．Ｘは、任意に置換されていてもよいアルケニレンである、項１〜１５のいずれか１項に記載の方法、使用方法、または組成物。

１９．Ｘは、アルキル置換アルケニレンである、項１〜１５のいずれか１項に記載の方法、使用方法、または組成物。

２０．Ｘは２−アルキルエチエニレンである、項１〜１５のいずれか１項に記載の方法、使用方法、または組成物。

２１．ＹはＯＨである、項１〜２０のいずれか１項に記載の方法、使用方法、または組成物。

２２．Ｙはエステルを形成する、項１〜２０のいずれか１項に記載の方法、使用方法、または組成物。

２３．Ｙはアミドを形成する、項１〜２０のいずれか１項に記載の方法、使用方法、または組成物。

２４．Ｙは、Ｎ（Ｒ¹）₂（式中、Ｒ¹は各々独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、およびシクロヘテロアルキル（それぞれ任意に置換されていてもよい）からなる群から選択されるか、あるいは、両方のＲ¹が、結合された窒素と一緒になって、任意に置換されていてもよい複素環を形成する）である、項１〜２０のいずれか１項に記載の方法、使用方法、または組成物。

２５．少なくとも１つのＲ¹はヒドロキシアルキルである、項２４に記載の方法、使用方法、または組成物。

２６．少なくとも１つのＲ¹はポリヒドロキシアルキルである、項２４に記載の方法、使用方法、または組成物。

２７．Ｒ¹は各々、任意に置換されていてもよいアルキルである、項２４に記載の方法、使用方法、または組成物。

２８．Ｒ¹は各々、アルキルである、項２４に記載の方法、使用方法、または組成物。

２９．両方のＲ¹が、結合された窒素と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンからなる群から選択される複素環（任意に置換されていてもよい）を形成する、項２４に記載の方法、使用方法、または組成物。

３０．Ｙは、ＮＲ²ＯＲ²（式中、各Ｒ²は独立に、水素、アルキルヘテロアルキル、シクロアルキル、およびシクロヘテロアルキル（それぞれ任意に置換されていてもよい）、ならびにプロドラッグ基からなる群から選択されるか、あるいは、両方のＲ²が、結合された窒素および酸素と一緒になって、任意に置換されていてもよい複素環を形成する）である、項１〜２０のいずれか１項に記載の方法、使用方法、または組成物。

３１．少なくとも１つのＲ²は水素である、項３０に記載の方法、使用方法、または組成物。

３２．少なくとも１つのＲ²は、任意に置換されていてもよいアルキルである、項３０に記載の方法、使用方法、または組成物。

３３．少なくとも１つのＲ²はアルキルである、項３０に記載の方法、使用方法、または組成物。

３４．両方のＲ²が、結合された窒素および酸素と一緒になって、オキサゾリジン、オキサジン、オキサザピンからなる群から選択される複素環（任意に置換されていてもよい）を形成する、項３０に記載の方法、使用方法、または組成物。

３５．少なくとも１種類の化合物はＥ３３３０である、項１〜３４のいずれか１項に記載の方法、使用方法、または組成物。

３６．少なくとも１種類の化合物はＥ３３３０以外である、項１〜３４のいずれか１項に記載の方法、使用方法、または組成物。

３７．１種類以上の抗白血病化学療法剤もしくは１種類以上の抗白血病酵素阻害剤、またはこれらの組み合わせを投与することをさらに含む、前述の項のいずれか１項に記載の方法。

３８．医薬品は、１種類以上の抗白血病化学療法剤もしくは１種類以上の抗白血病酵素阻害剤、またはこれらの組み合わせをさらに含む、前述の項のいずれか１項に記載の使用方法。

３９．１種類以上の抗白血病化学療法剤もしくは１種類以上の抗白血病酵素阻害剤、またはこれらの組み合わせをさらに含む、前述の項のいずれか１項に記載の組成物。

４０．白血病は急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）である、前述の項のいずれか１項に記載の方法、使用方法、または組成物。

４１．白血病は小児ＡＬＬである、項４０に記載の方法、使用方法、または組成物。

４２．白血病は乳児ＡＬＬである、項４０に記載の方法、使用方法、または組成物。

４３．白血病はＴ細胞性ＡＬＬ（Ｔ−ＡＬＬ）である、項４０に記載の方法、使用方法、または組成物。

４４．白血病は再発ＡＬＬである、項４０に記載の方法、使用方法、または組成物。

４５．白血病は難治性ＡＬＬである、項４０に記載の方法、使用方法、または組成物。

４６．白血病は薬剤抵抗性ＡＬＬである、項４０に記載の方法、使用方法、または組成物。

４７．白血病はグルココルチコイド抵抗性ＡＬＬである、項４０に記載の方法、使用方法、または組成物。

上記の実施形態および下記の実施形態の各々において、式は、これらの化合物の薬学的に許容可能なあらゆる塩を含み、表すだけでなく、化合物の式のすべての水和物および／または溶媒和物をも含むことを、理解されたい。ヒドロキシ、アミノ、これと類似の基などの特定の官能基が、さまざまな物理形態の化合物で、水および／またはさまざまな溶媒と、複合体および／または配位化合物を形成することは自明である。このため、上記の式は、これらのさまざまな水和物および／または溶媒和物を含み、表すものと理解される。上記の実施形態および下記の実施形態の各々において、式は、立体異性体および幾何学的異性体（個別と考えられるあらゆる混合物の両方）など、考えられる異性体をそれぞれ含み、表すことも、理解されたい。また、上記の実施形態および下記の実施形態の各々において、式は、化合物のあらゆる結晶質形態、部分結晶質形態、非結晶質および／またはアモルファス形態を含み、表すことも、理解されたい。

上記の各々の実施形態を、化学的に関連する方法で組み合わせ、本明細書に記載の実施形態のサブセットを生成してもよいことを、理解されたい。このため、このようなサブセットはいずれも、本明細書に記載の本発明の例示的な実施形態であることも、さらに理解されたい。

本明細書に記載の化合物は、１つ以上のキラル中心を含んでもよいし、そうでなければ、複数の立体異性体として存在できるものであってもよい。一実施形態では、本明細書に記載の本発明は、特定の立体化学の必要条件に限定されるものではなく、これらを含む化合物および組成物、方法、使用方法、医薬品は、光学的に純粋であってもよいし、多岐にわたる立体異性体混合物（エナンチオマーのラセミ混合物および他の混合物、ジアステレオマーの他の混合物などを含む）のいずれかであってもよいことを、理解されたい。また、立体異性体のこのような混合物は、１つ以上のキラル中心における単一の立体化学的配置を有すると同時に、１つ以上の他のキラル中心における立体化学的配置の混合を有していてもよいことを、理解されたい。

同様に、本明細書に記載の化合物は、ｃｉｓ、ｔｒａｎｓ、Ｅ、Ｚ二重結合などの幾何学的中心を有してもよい。もうひとつの実施形態では、本明細書に記載の本発明は、特定の幾何学的異性体の必要条件に限定されるものではなく、本発明の化合物および組成物、方法、使用方法、ならびにそれらを含む医薬品は、純粋であってもよいし、多岐にわたる幾何学的異性体混合物のいずれかであってもよいことを、理解されたい。また、幾何学的異性体のこのような混合物は、１つ以上の二重結合における単一の配置を有すると同時に、１つ以上の他の二重結合における幾何学的配置の混合を有していてもよいことを、理解されたい。

本明細書で使用する場合、「アルキル」という用語は、任意に分岐していてもよい炭素原子鎖を含む。本明細書で使用する場合、「アルケニル」および「アルキニル」という用語は、任意に分岐していてもよい炭素原子鎖を含み、かつ、それぞれ少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む。また、アルキニルには、１つ以上の二重結合を含んでもよいことを、理解されたい。さらに、特定の実施形態では、アルキルは便宜上、長さが限定されており、たとえばＣ₁〜Ｃ₂₄、Ｃ₁〜Ｃ₁₂、Ｃ₁〜Ｃ₈、Ｃ₁〜Ｃ₆、Ｃ₁〜Ｃ₄などであることも、理解されたい。また、特定の実施形態では、アルケニルおよび／またはアルキニルは各々、便宜上、長さが限定されていてもよく、たとえばＣ₂〜Ｃ₂₄、Ｃ₂〜Ｃ₁₂、Ｃ₂〜Ｃ₈、Ｃ₂〜Ｃ₆、Ｃ₂〜Ｃ₄などであることも、理解されたい。本明細書では、アルキル基、アルケニル基および／またはアルキニル基が短いほど、化合物に与える親油性が小さくなってもよく、よって薬物動態学的挙動が異なってくることは、自明である。アルキル基の例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどがあげられるが、これらに限定されるものではない。

アルキレンとは、アルカンジイル基、たとえばメチレン、エチレン、トリメチレンなどを示す。アルケニレンとは、たとえばエテニレン（１，２−エテンジイル）など、複数の結合基が同一炭素上にないアルケンジイル基を示す。アルキニレンとは、たとえばエチニレンなどのアルキンジイル基を示す。

本明細書で使用する場合、「シクロアルキル」という用語は、任意に分岐していてもよい炭素原子鎖を含む（この場合、鎖の少なくとも一部が環状である）。シクロアルキルアルキルはシクロアルキルのサブセットであることを、理解されたい。シクロアルキルは多環であってもよいことを、理解されたい。シクロアルキルの例として、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２−メチルシクロプロピル、シクロペンチルエチ−２−イル、アダマンチルなどがあげられるが、これらに限定されるものではない。本明細書で使用する場合、「シクロアルケニル」という用語は、任意に分岐していてもよい炭素原子鎖を含み、かつ、少なくとも１つの二重結合を含む（この場合、鎖の少なくとも一部が環状である）。１つ以上の二重結合は、シクロアルケニルの環状部分にあってもよいおよび／またはシクロアルケニルの非環状部分にあってもよいことを、理解されたい。シクロアルケニルアルキルおよびシクロアルキルアルケニルは各々、シクロアルケニルのサブセットであることも、理解されたい。シクロアルキルは多環であってもよいことも、理解されたい。シクロアルケニルの例として、シクロペンテニル、シクロヘキシルエテン−２−イル、シクロヘプテニルプロペニル、などがあげられるが、これらに限定されるものではない。さらに、シクロアルキルおよび／またはシクロアルケニルを形成する鎖は便宜上、長さが限定されており、たとえばＣ₃〜Ｃ₂₄、Ｃ₃〜Ｃ₁₂、Ｃ₃〜Ｃ₈、Ｃ₃〜Ｃ₆、Ｃ₅〜Ｃ₆などであることも、理解されたい。本明細書では、シクロアルキルおよび／またはシクロアルケニルを形成するアルキル鎖および／またはアルケニル鎖がそれぞれ短いほど、化合物に与える親油性が小さくなってもよく、よって薬物動態学的挙動が異なってくることは、自明である。

本明細書で使用する場合、「ヘテロアルキル」という用語は、炭素と少なくとも１つのヘテロ原子の両方を含み、任意に分岐していてもよい、原子鎖を含む。ヘテロ原子の例として、窒素、酸素、硫黄があげられる。特定の変形例では、ヘテロ原子の例として、リンおよびセレンもあげられる。本明細書で使用する場合、ヘテロシクリルおよび複素環を含めて「シクロヘテロアルキル」という用語は、ヘテロアルキルなど炭素と少なくとも１つのヘテロ原子の両方を含み、任意に分岐していてもよい原子鎖を含む（この場合、鎖の少なくとも一部が環状である）。ヘテロ原子の例として、窒素、酸素、硫黄があげられる。特定の変形例では、ヘテロ原子の例として、リンおよびセレンもあげられる。シクロヘテロアルキルの例として、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、キヌクリジニルなどがあげられるが、これらに限定されるものではない。

本明細書で使用する場合、「アリール」という用語は、単環および多環の芳香族炭素環基を含み、これらの基は各々、任意に置換されていてもよい。本明細書に記載する芳香族炭素環基の例として、フェニル、ナフチルなどがあげられるが、これらに限定されるものではない。本明細書で使用する場合、「ヘテロアリール」という用語は、芳香族複素環基を含み、これらの基は各々、任意に置換されていてもよい。芳香族複素環基の例として、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリルなどがあげられるが、これらに限定されるものではない。

本明細書で使用する場合、「アミノ」という用語は、基ＮＨ₂、アルキルアミノ、ジアルキルアミノを含み、この場合、ジアルキルアミノの２つのアルキル基は、同一であってもよいし、異なっていても（すなわち、アルキルアルキルアミノであっても）よい。例示すると、アミノは、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノなどを含む。また、アミノアルキルまたはアシルアミノなど、アミノが別の用語を修飾するかまたはアミノが別の用語によって修飾される場合、アミノという用語についての上記のバリエーションも含まれることを、理解されたい。例示すると、アミノアルキルとしては、Ｈ₂Ｎ−アルキル、メチルアミノアルキル、エチルアミノアルキル、ジメチルアミノアルキル、メチルエチルアミノアルキルなどがあげられる。例示すると、アシルアミノとしては、アシルメチルアミノ、アシルエチルアミノなどがあげられる。

本明細書で使用する場合、「アミノおよびその誘導体」という表現は、本明細書に記載するようなアミノ、ならびに、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ヘテロアルキルアミノ、ヘテロアルケニルアミノ、ヘテロアルキニルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルケニルアミノ、シクロヘテロアルキルアミノ、シクロヘテロアルケニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アリールアルケニルアミノ、アリールアルキニルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルケニルアミノ、ヘテロアリールアルキニルアミノ、アシルアミノなどを含み、それぞれ任意に置換されていてもよい。「アミノ誘導体」という用語は、尿素、カルバメートなども含む。

本明細書で使用する場合、「ヒドロキシおよびその誘導体」という表現は、ＯＨ、ならびに、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ヘテロアルキルオキシ、ヘテロアルケニルオキシ、ヘテロアルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、シクロヘテロアルキルオキシ、シクロヘテロアルケニルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アリールアルケニルオキシ、アリールアルキニルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルケニルオキシ、ヘテロアリールアルキニルオキシ、アシルオキシ、などを含み、それぞれ任意に置換されていてもよい。「ヒドロキシ誘導体」という用語は、カルバメートなども含む。

本明細書で使用する場合、「チオおよびその誘導体」という表現は、ＳＨ、ならびに、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、ヘテロアルキルチオ、ヘテロアルケニルチオ、ヘテロアルキニルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、シクロヘテロアルキルチオ、シクロヘテロアルケニルチオ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールアルケニルチオ、アリールアルキニルチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、ヘテロアリールアルケニルチオ、ヘテロアリールアルキニルチオ、アシルチオなどを含み、それぞれ任意に置換されていてもよい。「チオ誘導体」という用語は、チオカルバメートなども含む。

本明細書で使用する場合、「アシル」という用語は、ホルミル、ならびに、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、ヘテロアルキルカルボニル、ヘテロアルケニルカルボニル、ヘテロアルキニルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルケニルカルボニル、シクロヘテロアルキルカルボニル、シクロヘテロアルケニルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールアルケニルカルボニル、アリールアルキニルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールアルキルカルボニル、ヘテロアリールアルケニルカルボニル、ヘテロアリールアルキニルカルボニル、アシルカルボニルなどを含み、それぞれ任意に置換されていてもよい。

本明細書で使用する場合、「カルボニルおよびその誘導体」という表現は、基Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、Ｃ（ＮＨ）ならびに、それらの置換アミノ誘導体を含む。

本明細書で使用する場合、「カルボン酸およびその誘導体」という表現は、基ＣＯ₂Ｈおよびその塩、ならびにそのエステルおよびアミド、さらにはＣＮを含む。

本明細書で使用する場合、「スルフィン酸またはその誘導体」という表現は、ＳＯ₂Ｈおよびその塩、ならびにそのエステルおよびアミドを含む。

本明細書で使用する場合、「スルホン酸またはその誘導体」という表現は、ＳＯ₃Ｈおよびその塩、ならびにそのエステルおよびアミドを含む。

本明細書で使用する場合、「スルホニル」という用語は、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、ヘテロアルキルスルホニル、ヘテロアルケニルスルホニル、ヘテロアルキニルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルケニルスルホニル、シクロヘテロアルキルスルホニル、シクロヘテロアルケニルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アリールアルケニルスルホニル、アリールアルキニルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールアルキルスルホニル、ヘテロアリールアルケニルスルホニル、ヘテロアリールアルキニルスルホニル、アシルスルホニルなどを含み、それぞれ任意に置換されていてもよい。

本明細書で使用する場合、「ホスフィン酸またはその誘導体」という表現は、Ｐ（Ｒ）Ｏ₂Ｈおよびその塩、ならびにそのエステルおよびアミドを含み、ここで、Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、それぞれ任意に置換されていてもよい。

本明細書で使用する場合、「ホスホン酸またはその誘導体」という表現は、ＰＯ₃Ｈ₂およびその塩、ならびにそのエステルおよびアミドを含む。

本明細書で使用する場合、「ヒドロキシルアミノおよびその誘導体」という表現は、ＮＨＯＨならびに、アルキルオキシルＮＨアルケニルオキシルＮＨアルキニルオキシルＮＨヘテロアルキルオキシルＮＨヘテロアルケニルオキシルＮＨヘテロアルキニルオキシルＮＨシクロアルキルオキシルＮＨシクロアルケニルオキシルＮＨシクロヘテロアルキルオキシルＮＨシクロヘテロアルケニルオキシルＮＨアリールオキシルＮＨアリールアルキルオキシルＮＨアリールアルケニルオキシルＮＨアリールアルキニルオキシルＮＨヘテロアリールオキシルＮＨヘテロアリールアルキルオキシルＮＨヘテロアリールアルケニルオキシルＮＨヘテロアリールアルキニルオキシルＮＨアシルオキシなどを含み、それぞれ任意に置換されていてもよい。

本明細書で使用する場合、「ヒドラジノおよびその誘導体」という表現は、アルキルＮＨＮＨ、アルケニルＮＨＮＨ、アルキニルＮＨＮＨ、ヘテロアルキルＮＨＮＨ、ヘテロアルケニルＮＨＮＨ、ヘテロアルキニルＮＨＮＨ、シクロアルキルＮＨＮＨ、シクロアルケニルＮＨＮＨ、シクロヘテロアルキルＮＨＮＨ、シクロヘテロアルケニルＮＨＮＨ、アリールＮＨＮＨ、アリールアルキルＮＨＮＨ、アリールアルケニルＮＨＮＨ、アリールアルキニルＮＨＮＨ、ヘテロアリールＮＨＮＨ、ヘテロアリールアルキルＮＨＮＨ、ヘテロアリールアルケニルＮＨＮＨ、ヘテロアリールアルキニルＮＨＮＨ、アシルＮＨＮＨなどを含み、それぞれ任意に置換されていてもよい。

「任意に置換されていてもよい」という表現は、本明細書で使用する場合、任意に置換されていてもよいラジカル上の水素原子を他の官能基で置き換えることを含む。このような他の官能基の例として、アミノ、ヒドロキシル、ハロ、チオール、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ニトロ、スルホン酸およびそれらの誘導体、カルボン酸およびそれらの誘導体などがあげられるが、これらに限定されるものではない。例示すると、アミノ、ヒドロキシル、チオール、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、および／またはスルホン酸のいずれも、任意に置換されていてもよい。

本明細書で使用する場合、「任意に置換されていてもよいアリール」および「任意に置換されていてもよいヘテロアリール」という表現は、任意に置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール上の水素原子を他の官能基で置き換えることを含む。このような他の官能基の例として、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、チオ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ニトロ、スルホン酸および誘導体それらの誘導体、カルボン酸およびそれらの誘導体などがあげられるが、これらに限定されるものではない。例として、アミノ、ヒドロキシ、チオ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキルおよび／またはスルホン酸のいずれも、任意に置換されていてもよい。

置換基の例としては、ラジカル−（ＣＨ₂）_xＺ^X（式中、ｘは０〜６の整数であり、Ｚ^Xは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルカノイルオキシを含むアルカノイルオキシ、任意に置換されていてもよいアロイルオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルを含むアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシを含むアルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキルを含むシクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルコキシを含むシクロアルコキシ、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニルを含むアルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニルを含むアルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₆ハロアルキルを含むハロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆ハロアルコキシを含むハロアルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₈ハロシクロアルキルを含むハロシクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈ハロシクロアルコキシを含むハロシクロアルコキシ、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルアミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）アミノ、アルキルカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）アルキルカルボニルアミノ、アミノアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルアミノアルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）アミノアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、Ｎ−（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）アルキルカルボニルアミノアルキル、シアノ、ニトロから選択されるか、あるいは、Ｚ_Xは、−ＣＯ₂Ｒ⁴および−ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶（式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶は各々独立に、出現する都度、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ヘテロアリール−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルから選択される）から選択される）があげられるが、これらに限定されるものではない。

「プロドラッグ」という用語は、本明細書で使用する場合、一般的に、生体系に投与すると、１種類以上の自発的化学反応、酵素触媒化学反応、および／または代謝化学反応、あるいは、これらの組み合わせの結果として、生物学的に活性な化合物を生じるようなあらゆる化合物をいう。生体内では、プロドラッグは一般に、酵素（エステラーゼ、アミダーゼ、ホスファターゼなど）、単純な生化学反応、または他の生体内プロセスの影響を受けて、薬理学的に一層活性の高い薬剤を遊離させるか、あるいは再生する。この活性化は、宿主の内因性の酵素の作用によって起きてもよいし、プロドラッグの投与前、投与後、または投与中に宿主に投与される非内因性の酵素の作用によって起きてもよい。プロドラッグの使用方法に関するさらなる詳細については、米国特許第５，６２７，１６５号およびPathalk et al., Enzymic protecting group techniques in organic synthesis, Stereosel. Biocatal. 775-797(2000)に記載されている。上記の刊行物ならびに、本明細書に引用する別の各刊行物を本明細書に援用することを、理解されたい。都合のよいことに、プロドラッグは、標的送達、安全性、安定性などの目的が達成されるとすみやかにもとの薬剤に変換され、その後、プロドラッグを形成している放出された基の残りが速やかに除去されることは、自明である。

プロドラッグは、本明細書に記載の化合物から、−ＯＨ−、−ＳＨ、−ＣＯ₂Ｈ、−ＮＲ₂など、その化合物上に存在する１つ以上の官能基上に、最終的には生体内で切断される基を付加することで調製されてもよい。プロドラッグの例として、基がアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキルである場合のカルボン酸エステル、ならびに、付加される基がアシル基、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ホスフェートまたはスルフェートである場合の、ヒドロキシル、チオール、およびアミンのエステルがあげられるが、これらに限定されるものではない。活性エステルとも呼ばれるルエステルの例として、１−インダニル、Ｎ−オキシスクシンイミド；アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、β−アセトキシエチル、β−ピバロイルオキシエチル、１−（シクロヘキシルカルボニルオキシ）プロプ−１−イル、（１−アミノエチル）カルボニルオキシメチルなどのアシルオキシアルキル基；エトキシカルボニルオキシメチル、α−エトキシカルボニルオキシエチル、β−エトキシカルボニルオキシエチルなどのアルコキシカルボニルオキシアルキル基；ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチル、ジエチルアミノエチルなど、ジ低級アルキルアミノアルキル基を含むジアルキルアミノアルキル基；２−（イソブトキシカルボニル）ペント−２−エニル、２−（エトキシカルボニル）ブト−２−エニルなどの２−（アルコキシカルボニル）−２−アルケニル基；フタリジル、ジメトキシフタリジルなどのラクトン基があげられるが、これらに限定されるものではない。

プロドラッグのさらに別の例は、本明細書に記載の化合物の溶解性および／または安定性を高めるよう機能するアミド基またはリン基などの化学部分を含有する。アミノ基に対するプロドラッグのさらに別の例として、（Ｃ₃〜Ｃ₂₀）アルカノイル；ハロ−（Ｃ₃〜Ｃ₂₀）アルカノイル；（Ｃ₃〜Ｃ₂₀）アルケノイル；（Ｃ₄〜Ｃ₇）シクロアルカノイル；（Ｃ₃〜Ｃ₆）−シクロアルキル（Ｃ₂〜Ｃ₁₆）アルカノイル；未置換のアロイル、あるいは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルおよび（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルコキシ（各々、１〜３個のハロゲン原子のうち１つ以上で任意にさらに置換されていてもよい）からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されたアロイルなど、任意に置換されていてもよいアロイル；未置換であるか、あるいは、ハロゲン、（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルおよび（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルコキシ（各々、１〜３個のハロゲン原子で任意にさらに置換されていてもよい）からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換された、アリールまたはヘテロアリールラジカルなどの任意に置換されていてもよいアリール（Ｃ₂〜Ｃ₁₆）アルカノイル、および任意に置換されていてもよいヘテロアリール（Ｃ₂−Ｃ₁₆）アルカノイル；未置換であるか、あるいは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルコキシ（各々、１〜３個のハロゲン原子で任意にさらに置換されていてもよい）からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換された、ヘテロアリールラジカルなど、ヘテロアリール部分に、Ｏ、Ｓ、Ｎから選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、アルカノイル部分に、２〜１０個の炭素原子を有する任意に置換されていてもよいヘテロアリールアルカノイルがあげられるが、これらに限定されるものではない。ここに示した基は例にすぎず、包括的なものではなく、従来のプロセスで調製されてもよいものである。

プロドラッグは、それ自体は有意な生物学的活性を持たずに、生体内に投与した後に、１種類以上の自発的化学反応、酵素触媒化学反応および／または代謝化学反応、あるいはこれらの組み合わせによって、生物学的に活性であるか、生物学的に活性な化合物の前駆体である本明細書に記載の化合物を生じてもよいことは、理解できよう。しかしながら、場合によっては、プロドラッグが生物学的に活性であることは自明である。また、プロドラッグは、経口バイオアベイラビリティの改善による薬効または安全性の改善、薬力学的半減期の改善などの役割を果たすことが多いことも、自明である。また、プロドラッグとは、望ましくない薬剤特性を単純にマスクするか、薬剤の送達を改善する基を含むような、本明細書の記載の化合物の誘導体のこともいう。たとえば、本明細書に記載の１種類以上の化合物は、望ましくない特性を呈することがあり、薬剤の経口吸収率の低さ、部位特異性の欠如、化学的不安定さ、毒性、患者に受け入れられにくいこと（味、においが悪い、注射部位の痛みなど）など、薬剤の臨床用途において、薬理学的、薬学的または薬物動態的障壁となり得るが、それらの特性は都合よくブロックまたは最小化される。本明細書では、可逆的誘導体を用いるプロドラッグまたは他の戦略が、薬剤の臨床用途の最適化に有用となり得ることは、自明である。

「治療有効量」という用語は、本明細書で使用する場合、研究者、獣医、医師または他の臨床医によって求められている、組織系、動物または人間において生物学的または医学的応答を生じさせるような、活性化合物または医薬品の量をいい、それには、治療対象となっている疾患または障害の症状の緩和を含む。一態様では、治療有効量は、どの医療にも適用可能な妥当なリスク対効果比で疾患または疾患の症状を治療または軽減できる量である。しかしながら、本明細書に記載の化合物および組成物の１日の総使用量は、理にかなった医学的な判断の範囲内で主治医が決定できるものであることを、理解されたい。特定の患者に対する具体的な治療有効用量レベルは、多様な要因に依存するものであって、それらの例として、治療対象となる障害およびその障害の重篤度；使用する具体的な化合物の活性：使用する具体的な組成物：患者の年齢、体重、健康状態、性別、食事；使用する具体的な化合物の投与タイミング、投与経路、***率；治療期間；使用する具体的な化合物と併用または同時に使用する薬剤；そして、通常の技術を有する研究者、獣医、医師または他の臨床医によく知られている同様の要因があげられる。

また、治療有効量とは、単独療法をいうか併用療法をいうかを問わず、便宜上、本明細書に記載の化合物のうち１種類以上の投与時に起こり得る毒性または他の望ましくない副作用に鑑みて選択されることは、自明である。さらに、本明細書に記載の併用療法では、このような毒性または他の望ましくない副作用を呈する化合物の用量を減らしての投与を可能にしてもよい。この場合、これらの減らした用量は、毒性の閾値未満であるか、併用療法のない場合に投与されるであろうより低い治療域における用量であることは、自明である。

本明細書で使用する場合、「組成物」という用語は、一般的に、具体的な成分を具体的な量で含むあらゆる生成物のみならず、直接的または間接的に、具体的な成分を具体的な量で組み合わせて得られる生成物をいう。本明細書に記載の組成物は、本明細書に記載の単離された化合物、あるいは、本明細書に記載の化合物の塩、溶液、水和物、溶媒和物および他の形態から調製できることを、理解されたい。また、これらの組成物は、本明細書に記載の化合物のさまざまなアモルファス、非アモルファス、部分結晶質、結晶質および／または他の形態から調製できることも理解されたい。また、組成物は、本明細書に記載の化合物のさまざまな水和物および／または溶媒和物から調製できることも、理解されたい。したがって、本明細書に記載の化合物を列挙するこのような製剤組成物は、本明細書に記載の化合物のさまざまな形態および／または溶媒和物または水和物の形のうち各々または任意の組み合わせを含むものと理解されたい。例示すると、組成物は、１種類以上の担体、希釈剤および／または賦形剤を含んでもよい。本明細書に記載の化合物またはこれを含有する組成物は、治療有効量で、本明細書に記載の方法に適した従来の任意の剤形に処方できる。本明細書に記載の化合物またはこれを含有する組成物（当該調製物を含む）は、本明細書に記載の方法に合った多岐にわたる従来の経路で、多岐にわたる剤形で、既知の手順を利用して、投与できる（概要については、Remington: The Science and Practice of Pharmacy（第２１版、２００５年）を参照のこと）。

「投与する」という表現は、本明細書で使用する場合、本明細書に記載の化合物および組成物を患者に導入するあらゆる手段を含み、一例として、経口（ｐｏ）、静脈内（ｉｖ）、筋肉内（ｉｍ）、皮下（ｓｃ）、経皮、吸入、頬側、点眼、舌下、腟内、直腸などがあげられるが、これらに限定されるものではない。本明細書に記載の化合物および組成物は、単位剤形で投与してもよいし、および／または従来の無毒で薬学的に許容される担体、アジュバント、溶媒を含む調製物で投与してもよい。

経口投与経路の例として、錠剤、カプセル、エリキシル剤、シロップなどがあげられる。

非経口投与経路の例として、静脈内、動脈内、腹腔内、硬膜外、尿道内、胸骨内、筋肉内および皮下のみならず、従来技術で認識されている他の任意の非経口投与経路があげられる。

非経口投与手段の例として、注射針（マイクロニードルを含む）での注射、無針注射および点滴技術のみならず、従来技術において認識されている他の任意の非経口投与手段があげられる。非経口調製物は一般に、塩、炭水化物、緩衝剤（好ましくはｐＨが約３から約９の範囲）などの賦形剤を含んでもよい水溶液であるが、用途によっては、滅菌された非水性の溶液として、あるいはパイロジェンフリーの滅菌水などの好適な溶媒と併用される乾燥形態として、さらに好適に処方されたものであってもよい。たとえば、凍結乾燥による滅菌条件下での非経口調製物の調製は、当業者間で良く知られた標準的な製剤技術を用いて容易に達成できる。化合物の非経口投与は、たとえば生理食塩水の形態で、あるいは、リポソームに取り込まれた化合物を用いて実施される。化合物自体が溶解できるだけの十分な溶解性を持つものでない場合、エタノールなどの可溶化剤を適用することも可能である。

特許請求の範囲に記載された組み合わせでの各化合物の投与量は、投与方法、治療対象となる症状、その症状の重篤度、その症状が治療対象であるか予防対象であるか、治療対象となる人の年齢、体重、健康をはじめとする、いくつかの要因による。また、特定の患者に関する薬理ゲノミクス（治療剤の薬物動態的プロファイル、薬力学的プロファイルまたは効率プロファイルに対する遺伝子型の作用）情報が、使用する投与量に影響することもある。

本明細書に記載の方法では、同時投与される個々の成分または組み合わせを、好適な任意の手段で、同じ時間帯に、同時に、連続して、別々に、あるいは単一の製剤調製物で投与可能であることは、理解されたい。同時投与される複数の化合物または組成物が別々の剤形で投与される場合、化合物ごとの１日あたりの投与回数は、同一であっても異なっていてもよい。複数の化合物または組成物は、同一の投与経路で投与されてもよいし、異なる投与経路で投与されてもよい。複数の化合物または組成物は、分割した形態または単一の形態で、治療過程の同じタイミングまたは異なるタイミングにおいて、同時投与レジメンに従って投与されてもよいし、交互投与レジメンに従って投与されてもよい。

例示すると、投与には、疾患、傷害またはきずの部位に局所的に投与する場合の局所使用を含む。局所投与の例は、直視下手術時、あるいは、疾患、傷害またはきずの部位に到達できる他の手技の際に実施されてもよい。あるいは、局所投与は、本明細書に記載の化合物または組成物を、治療対象となる患者の標的部位以外の他の複数の部位全体に分布させずに、その部位に対して局所的に投与するような、非経口送達を用いて実施されてもよい。さらに、局所投与は、傷害部位における直接的なものであってもよいし、周辺組織における局所的なものであってもよいことも、自明である。同様に、臓器などの特定の組織タイプへの局所送達に関するバリエーションも、本明細書に記載されている。例示すると、化合物は、神経系に対して直接的に、ポンプ装置ありまたは無しで頭蓋内または椎間用の針および／またはカテーテルを用いる送達によって、脳内、脳室内、側脳室内、くも膜下腔内、大槽内、脊髄内および／または頚椎突起間への投与といった経路（これらに限定されるものではない）で投与されてもよい。

本明細書に記載するような疾患、投与経路、化合物および／または組成物を投与する経路次第で、広範囲にわたる許容可能な投与量が本明細書にて企図され、これにはたとえば、約１μｇ／ｋｇから約１ｇ／ｋｇの範囲内の用量も含む。投与量は、単一投与量であっても分割投与量であってもよく、ｑ．ｄ．（１日１回）、ｂ．ｉ．ｄ．（１日２回）、ｔ．ｉ．ｄ．（１日３回）、または２日に１回、週１回、月１回、３ヶ月に１回などを含む多岐にわたるプロトコールに沿って投与されてもよい。これらの各事例において、本明細書に記載の治療有効量は、投与ごとに対応するか、投薬プロトコールによって決定される、１日の用量、１週間の用量、１ヶ月の用量または３ヶ月の用量に対応することは、理解できよう。非経口的などの全身投与の場合、用量の例として、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇまたは約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇまたは約０．１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇまたは約０．１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇの範囲内の用量があげられる。経口的などの全身投与の場合、用量の例として、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１０００ｍｇ／ｋｇまたは約０．１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇまたは約０．１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇまたは約１ｍｇ／ｋｇから約１０００ｍｇ／ｋｇまたは約１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇまたは約１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇの範囲内の用量があげられる。

上記の投与量と投薬プロトコールの例に加えて、本明細書に記載の化合物のうちの任意の１つまたは本明細書に記載の化合物の混合物の有効量は、担当の診断専門医または主治医が、既知の技術を使用しておよび／または類似の状況下で得られた結果を観察して、容易に決定できることを理解されたい。有効量または用量を決定するにあたり、担当の診断専門医または主治医によって、多数の要因が考慮され、それらの例として、人間を含む哺乳類の種、その体格、年齢、健康状態、関与する具体的な疾患または障害、疾患または障害の度合いまたは関わり方または重篤度、個々の患者の応答、投与する特定の化合物、投与モード、投与する調製物のバイオアベイラビリティ特性、選択した用法、併用薬の使用、他の関連の状況があげられるが、これらに限定されるものではない。

例として、本明細書に記載の化合物は、以下のスキームで示されるように調製できる。

（ａ）１．Ｐｄ（ＩＩ）ＯＡｃ、塩基、Ｈ₂Ｏ；２．酸；（ｂ）（ＣＯＣｌ）₂、ＤＭＦ、ＣＨ₂Ｃｌ₂；（ｃ）Ｙ−Ｈ、任意の塩基；（ｄ）Ｒ−Ｈ、任意の塩基。化合物（１）は、Perez et al., Tetrahedron Lett. 48:3995-98(2007)に従って調製される。上記のスキームにおいて、ＹおよびＲは、本明細書にて定義するとおりであり、Ｒ^A1は、１〜４個の任意のアリール置換基を表し、二価のラジカルＣＨ＝Ｃ（Ｒ¹）−Ｘ¹は、本明細書に定義するような基Ｘの一実施形態である。本明細書に記載の別の化合物は、ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０７７２１３号（その開示内容を本明細書に援用する）に記載されているプロセスを採用することで調製される。

人体は、活性酸素種（ＲＯＳ）の除去によって細胞内ホメオスタシスを維持する助けとなる一般的な還元酸化系（チオレドキシンおよびグルタレドキシン／グルタチオン）を持っている。それにもかかわらず、Ｒｅｆ−１は異なり、これらの系とは異なる形で機能する。Ｒｅｆ−１は、転写因子を全体的に減らすわけではなく、むしろ、ＤＮＡ修復、ストレス応答をはじめとする不可欠な細胞機能を直接的に支配するＴＦに、選択的に影響をおよぼす。また、Ｒｅｆ−１は、そのエフェクターの下流で、細胞の生存および細胞周期を含む特に不可欠な他の細胞機能も調節する。

Ｒｅｆ−１が、Ｔ細胞性白血病の生物学において重要かつ、おそらくは不可欠でもある調節の役割を果たすことは、今まで知られていなかった。Ｒｅｆ−１レドックス活性を標的にすることが、薬剤抵抗性の難治性白血病細胞における複数の生存促進転写プログラムを破壊するための効果的な戦略のひとつであることが、驚きをもって見いだされていた。Ｒｅｆ−１の発現増加は、小児ＡＬＬ（および小児がん全般）と関連していることが、驚きをもって見いだされていた。本明細書では、Ｒｅｆ−１のレドックス機能が、患者の細胞内においても、再発白血病細胞内においても、Ｔ細胞性ＡＬＬの増殖および生存において重要な役割を果たすことが発見された。重要なことに、Ｒｅｆ−１は、白血病関連ＮＦ−κＢ、ＳＴＡＴ３およびＡＰ−１をはじめとするさまざまな転写因子の活性を調節するため、その選択的な不活性化には、再発性難治性白血病の細胞に不可欠なプロセスを媒介する、一過的に活性化する相補的な複数のシグナル伝達系を破壊する可能性がある。したがって、本明細書に記載の化合物、組成物、方法は、生存するための別のシグナル伝達系に頼る腫瘍の変種が選択されるという「治療の回避」を減らしながら、増強した抗腫瘍の効能を有する。さらに広義には、小児白血病におけるレドックス制御転写プログラムの重要なメディエーターの選択的な標的化は、再発ＡＬＬに対する新たな治療手法の象徴となる。

Ｒｅｆ−１は、ＤＮＡ修復活性と、いくつかのＴＦの活性を調節する個別の核レドックス機能とを持つ、多機能タンパク質である。本明細書では、Ｒｅｆ−１はさまざまな白血病関連ＴＦの活性も調節するため、その転写プログラムを制御していることも発見されている。特に、Ｒｅｆ−１レドックス機能は、生存を調節する転写因子であるＮＦ−κＢおよびＡＰ−１の転写活性を調節する。また、本明細書では、Ｔ細胞性ＡＬＬ、特に、Ｔ細胞性白血病誘発にはＳＴＡＴ３が必要であることも発見されている。ＳＴＡＴ３が欠如すると、発がん性のＮｏｔｃｈ１によって誘発されるＴ細胞性白血病の発症が減る。ＳＴＡＴ３を遮断するとＴ−ＡＬＬの生存が阻害され、強力なアポトーシスの引き金となる。ＳＴＡＴ３のＤＮＡ結合および活性は、本明細書では、Ｒｅｆ−１のレドックス機能によって調節されることが観察されている。また、Ｒｅｆ−１は、白血病Ｔ細胞（白血病患者の生検で得られる細胞、患者由来の初代細胞、再発Ｔ−ＡＬＬ細胞、Ｎｏｔｃｈ誘発マウスＴ−ＡＬＬ由来の白血病細胞を含む）中で発現されることも発見されている。また、Ｔ−ＡＬＬ患者の骨髄（ＢＭ）では、正常なドナー由来のＢＭと比較して、Ｒｅｆ−１転写物が有意（ｐ＜０．０００００２）に高いレベルで認められることも発見されている。

また、本明細書では、ＳＴＡＴ３転写活性が、少なくとも部分的にはＲｅｆ−１によって制御されることも発見されている。理論に拘泥することなく、本明細書では、白血病細胞のアポトーシスを容易にする、促進する、開始することによって、本願の化合物が少なくともある程度は白血病に有効であると思料する。さらに、理論に拘泥するわけではないが、本明細書では、ＳＴＡＴ３、ＮＦ−κＢ（ＳｕｒｖｉｖｉｎおよびＢｃｌ−ｘＬの転写標的である生存促進性の遺伝子に対する下方制御、調節異常、そうでなければ干渉によって、本願の化合物が少なくともある程度は白血病に有効であると思料する。

また、Ｒｅｆ−１レドックスの選択的な不活性化によって、再発白血病細胞に不可欠なプロセスを媒介する複数の相補的なシグナル伝達系を破壊する道筋が提供されることも発見されている。このような複数の相補的なシグナル伝達系の破壊は、この標的に対する新規な治療手法の象徴となっている。固体腫瘍では、Ｒｅｆ−１発現の増加が、予後の悪さや薬剤抵抗性と関連している。白血病の再発におけるＲｅｆ−１の役割は、今まで知られていなかった。また、ＡＬＬ再発の前兆となり得る白血病の薬剤抵抗性における転写のレドックス制御（Ｒｅｆ−１が媒介するレドックス制御を含む）の役割も、今まで知られていなかった。Ｒｅｆ−１は、小児ＡＬＬで発現される。また、本明細書では、グルココルチコイド抵抗性などの白血病細胞の抵抗性の機序は、Ｒｅｆ−１の発現増加と関連していることも発見されている。患者から得られた白血病細胞についての研究で、Ｔ細胞性ＡＬＬおよびその分子調節は、がん遺伝子が引き金となる細胞自律的な因子の排他的な結果というよりはもっと複雑であることが示されている。むしろ、分子の調節には、発がん性イベントと微小環境シグナルとの間の分子の相互作用が関与しており、これが白血病細胞の適応度の増大につながっている。

１種類以上の本明細書に記載の化合物を使用して、白血病疾患の１つ以上の作用を治療または緩和するための、本明細書に記載の化合物、組成物、方法の効果的な使用方法は、マウス、イヌ、ブタ、人間以外の霊長類動物の疾患モデルなどの動物モデルに基づくものであってもよい。たとえば、人間の白血病は、機能喪失および／または症状の発症を特徴とすることがあるが、その各々は、マウスや他の代理試験動物などの動物でも起こり得ることは、理解できよう。特に、再発Ｔ細胞性白血病のマウスモデルを使用して、本明細書に記載の治療方法および製剤組成物を評価し、本明細書に記載の治療有効量を決定してもよい。

以下の実施例および手順は、本発明の具体的な実施形態をさらに例示するものである。しかしながら、以下の例示的な実施例は、いずれにしろ本発明を限定するものと解釈されるべきものではない。

実施例。デキサメタゾンは、本明細書ではＴ−ＡＬＬ細胞でのＲｅｆ−１の発現を上方制御することが観察されており、本明細書ではグルココルチコイド抵抗性の白血病の変種においてＲｅｆ−１のレベルが増すことが観察されている。再発白血病Ｔ細胞では、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）の発現および活性化の増加が認められ、Ｒｅｆ−１プロモーターは、ＧＲ結合のための部位を含んでいる。しかしながら、デキサメタゾンでの治療またはグルココルチコイド抵抗性は、Ｒｅｆ−１転写物のレベル増加にはつながらない。理論に拘泥することなく、本明細書では、白血病Ｔ細胞におけるＲｅｆ−１発現の調節が翻訳後の機序に関与している場合があり、これはＮｏｔｃｈシグナル伝達によって調節されることがないと思料する。Ｒｅｆ−１レドックスを遮断すると、グルココルチコイド抵抗性Ｔ−ＡＬＬ細胞の生存率が顕著に阻害されるが、これは重要なことである。なぜなら、グルココルチコイド抵抗性白血病Ｔ細胞は、報告によれば、他の白血病関連シグナル伝達系の阻害剤（ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ、ｍＴＯＲなど）ならびに他の治療剤に対する感受性の低下を示すからである。本明細書では、Ｒｅｆ−１の阻害のほうが、Ｔ−ＡＬＬと関連している他のシグナル伝達メディエーターと比較して効果的であることが観察されている。たとえば、それぞれの標的経路を遮断する最適な用量で、Ｎｏｔｃｈ、ＰＩ３Ｋ／ＡｋｔまたはｍＴＯＲ信号伝達を遮断しても、白血病ＴＡＩＬ７細胞の阻害率は７０％以内であるのに対し、本明細書に記載の化合物を用いると、阻害率が９５から１００％になる遮断につながる。

実施例。本明細書に記載の化合物によるＲｅｆ−１レドックスの不活性化は、白血病細胞（ＡＬＬ患者由来の初代細胞、再発Ｔ−ＡＬＬ、Ｎｏｔｃｈ誘発白血病のマウスモデル由来の細胞を含む）の生存を顕著に阻害する。レドックス機能の選択的阻害剤であるＥ３３３０は、白血病細胞（ＡＬＬ患者由来の初代細胞、再発Ｔ−ＡＬＬ、Ｎｏｔｃｈ誘発白血病のマウスモデル由来の細胞を含む）の生存を顕著に阻害する。Ｅ３３３０の阻害作用は、有意な白血病細胞のアポトーシスを伴い、Ｒｅｆ−１「標的」ＳＴＡＴ３およびＮＦ−κＢによって調節される生存遺伝子の下方制御と相関する。Ｒｅｆ−１を遮断しても、ＰＩ３Ｋ／ＡｋｔまたはｍＴＯＲ経路の活性化に対する有意な作用は認められなかった。白血病細胞に対する他の選択的Ｒｅｆ−１レドックス阻害剤の活性を、従来法でのレドックスＥＭＳＡアッセイで分析する。Su, D. et al. Interactions of APE1 with a redox inhibitor: Evidence for an alternate conformation of the enzyme. Biochemistry 50, 82-92 (2011). Nyland et al., Design and Synthesis of Novel Quinone Inhibitors Targeted to the Redox Function of Apurinic/Apyrimidinic Endonuclease 1/Redox Enhancing Factor-1 (Ape1/Ref-1). J Med Chem 53, 1200-1210 (2010). Kelley et al., Cancer Drug Discovery and Development (ed Rebecca G. Bagley) Springer (part of Springer Science+Business Media), 2010. Luo et al., Role of the multifunctional DNA repair and redox signaling protein Ape1/Ref-1 in cancer and endothelial cells: Small molecule inhibition of Apel's redox function. Antioxid Redox Signal 10, 1853-1867 (2008). Georgiadis et al., Evolution of the redox function in mammalian Apurinic/apyrimidinic Mutation Research 643, 54-63 (2008)を参照のこと。

実施例。本明細書に記載の化合物は、白血病細胞の生存を抑える。標準的な細胞生存アッセイ（ＡＴＰアッセイ）にて９６時間の時点で、再発ＡＬＬ患者由来のＴＡＩＬ７細胞をＥ３３３０で処理した場合の生存率を求める。結果を図１に示す。本明細書に記載のレドックス選択的阻害剤によってＲｅｆ−１を遮断すると、ＤＭＳＯを対照として用いた場合に対して白血病Ｔ細胞が用量依存的な形で有意に阻害された。

発がん性Ｎｏｔｃｈによって誘発したＴ細胞性白血病のマウスモデル由来のＴ−ＡＬＬ系統（Ｅ３３３０ＩＣ₅₀ ２０〜３０μＭ）においても阻害が認められる。この場合、モデルのがん細胞は、有意な白血球増加症、脾腫、白血病細胞による他の実質組織浸潤を呈している、終末期疾患のあるマウス由来のものであった。

実施例。本明細書に記載の化合物は、Ｓｕｒｖｉｖｉｎ、Ｂｃｌ−ｘＬ、ｍｉＲ−２１など、ＳＴＡＴ３およびＮＦ−κＢによって調節される生存遺伝子の実質的な下方制御を引き起こした。定量的ＰＣＲによって示されるように、Ｅ３３３０は、２５〜４０μＭの用量で２４時間後に、ＳｕｒｖｉｖｉｎおよびＢｃｌ−ｘＬｍＲＮＡを２分の１から１０分の１まで低減させる。理論に拘泥することなく、これらのデータは、本明細書に記載の化合物が白血病細胞のアポトーシスを誘発できるということを裏付ける。

実施例。本明細書に記載の化合物は、グルココルチコイド抵抗性ＡＬＬをはじめとする抵抗性の白血病に効果がある。デキサメタゾン抵抗性白血病細胞は、ＴＡＩＬ７細胞を２０ｎＭのデキサメタゾンと一緒に連続培養し、デキサメタゾン抵抗性（１μＭ超）を得ることで調製される。図２Ａおよび図２Ｂに示すように、本明細書に記載の化合物は、従来法でのＡＴＰアッセイ（９６時間、ＩＬ−７の存在下）を使用した場合に、天然のＴＡＩＬ７細胞に対して必要とされる用量に匹敵するか、それより好適な用量で、デキサメタゾン抵抗性白血病細胞に対して効果がある。

実施例。本明細書に記載の化合物は、患者から採取したＴ−ＡＬＬの初代白血病細胞に効果がある。本明細書に記載の化合物は、再発ＡＬＬ患者から採取したＴ−ＡＬＬの初代白血病細胞に効果がある。細胞は、小児Ｔ−ＡＬＬ患者から採取する。患者Ｐ₃には、再発ＡＬＬがあると診断されている。従来法でのＡＴＰアッセイ（９６時間）を用いて、患者Ｐ₃、Ｐ_R、Ｐ_B由来の初代細胞に対して実施したＥ３３３０および実施例５ａ、５ｃ、５ｅでの結果を、図３Ａおよび図３Ｂに示す。

実施例。本明細書に記載の化合物は、Ｔ−ＡＬＬ白血病細胞をはじめとする白血病細胞のアポトーシスを引き起こす。アポトーシスについての従来法でのアネキシンＶ／ＰＩアッセイを使用してＴ−ＡＬＬ細胞をＥ３３３０（２５μＭまたは４０μＭ）で処理し、５日間の日数にわたって（ｄ１（１日目）〜ｄ５（５日目））溶媒対照と比較した。結果を図４に示す。

実施例。本明細書に記載の化合物は、ＮＦκＢトランス活性化の低減および／または遮断において効果的である。これらの化合物を、従来法での細胞中のＮＦκＢレポーターアッセイを用いて試験する。Kelley et al., Functional analysis of new and novel analogs of E3330 that block the redox signaling activity of the multifunctional AP endonuclease/redox signaling enzyme APEl/Ref-1. Antioxid Redox Signal 14, 1387-1401 (2011); Luo et al, Redox Regulation of DNA Repair: Implications for Human Health and Cancer Therapeutic Development. Antioxid Redox Signal 12, 1247-1269 (2010)を参照のこと。Ｅ３３３０での結果（●）および実施例５ａ（◆）、５ｃ（■）、５ｅ（▼）での結果を図５に示す。

実施例。本明細書に記載の化合物は、骨髄（ＢＭ）、胸腺（Ｔ）または脾臓（Ｓ）から採取した白血病細胞に効果がある。細胞については、ＩＬ−７とともに培養した白血病細胞に対する従来法でのＡＴＰアッセイ（９６時間の時点での生存率）で求めたＮｏｔｃｈ（ＩＣＮ）誘発終末期Ｔ−ＡＬＬのあるマウスの骨髄（ＢＭ）、胸腺（Ｔ）または脾臓（Ｓ）から採取する。終末期白血病のマウスも、白血球増加症、脾腫、ＣＮＳ疾患を顕著に呈する。図６に示すように、２５μＭまたは５０μＭでのＥ３３３０で観察される阻害を、溶媒対照と比較する。再発Ｔ−ＡＬＬ患者由来の不死化Ｊｕｒｋａｔ、ＳｕｐＴ１、ＭＯＬＴ４、ＨＰＢ−ＡＬＬ細胞系統でも、１０〜３０μＭでのＩＣ₅₀で、同様の阻害が観察される。再発Ｔ−ＡＬＬ系（Ｊｕｒｋａｔ、ＳｕｐＴ１、ＭＯＬＴ４、ＨＰＢ−ＡＬＬ）は、報告によれば、グルココルチコイドでの治療に対して抵抗性である。本明細書に記載の化合物は、他の白血病関連シグナル伝達系（ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ、ｍＴＯＲなど）の阻害剤や細胞傷害性化学療法剤に対する感受性の低下を示すＴＡＩＬ７−デキサメタゾン抵抗性細胞にも効果がある。Ｅ３３３０および実施例５ａ、５ｃ、５ｅでの結果を、濃度（μＭ）の関数としてそれぞれ図７Ａおよび図７Ｂに示す。

実施例。本明細書に記載の化合物は、ドキソルビシンおよびＳＴＡＴＴＩＣなど、白血病を治療するための従来の薬剤の効率を増す。図８Ａに示すように、一定用量（２０μＭ）のＥ３３３０（Ｅ）は、従来法でのＡＴＰアッセイにおける溶媒（Ｖ）と比して、Ｔ−ＡＬＬ細胞に対するドキソルビシン（Ｄｏｘｏ）の活性を増す。図８Ｂに示すように、一定用量（２０μＭ）のＥ３３３０（Ｅ）は、従来法でのＡＴＰアッセイにおける溶媒（Ｖ）と比して、Ｔ−ＡＬＬ細胞に対するＳＴＡＴＴＩＣの活性を増す。ドキソルビシンおよびＳＴＡＴＴＩＣは、どちらもＴ−ＡＬＬ治療用としてフロントライン薬である。

実施例。再発Ｔ細胞白血病のマウスモデル。デキサメタゾンでの治療後に疾患が再発したＴ細胞性白血病のＮｏｔｃｈ誘発モデルを使用する。白血病Ｔ細胞は、当初はデキサメタゾンに対し応答性である。治療レジメンには、次の２種類がある。すなわち、（ｉ）デキサメタゾンによる寛解導入後に白血病が再発したマウスで本明細書に記載の化合物を用いる、再発レジメン、（ｉｉ）フロントライン・レジメンとして、本明細書に記載の化合物に加えてデキサメタゾンも使用し、疾患の再発を防ぐことに対する２剤併用療法の効率を評価する。

ＩＣＮをウイルスベクターで導入したＬｉｎ−造血前駆／幹細胞（ＨＰＳＣ）を移植すると、用量依存的に、Ｔ細胞の腫瘍を誘導する。Ｃ５７ＢＬ／６マウス（ＣＤ４５．２＋）由来のＢＭＨＰＳＣを精製し、ＭＳＣＶ−ＩＣＮ／ＧＦＰ（ＩＣＮ）ウイルス粒子を導入し、ＦＡＣＳによってＧＦＰ発現についてソートした。致死量の放射線（１０Ｇｙ）を照射した８週齢のレシピエントＢｏｙＪマウス（ＣＤ４５．１＋）に、放射線防護量である合計１×１０⁵個の同一遺伝子型ＢＭ細胞と混合して、ドナー細胞（２０，０００）をｉ．ｖ．注射した。Ｌｉｎ−／ＨＰＳＣをドナー細胞として使用すると、白血病の進行は、ＷＢＣ数、循環芽細胞、肝脾腫と良く相関する。白血病マウスのほとんどの細胞は、ＧＦＰ＋細胞および未熟なＤＰ（ＣＤ４＋ＣＤ８＋）Ｔ細胞である。白血病を発症しているマウス（ＷＢＣが２０超；ＰＢ中に２％超のＣＤ４５．２＋／ＤＰ細胞）を研究（ｉ）および（ｉｉ）に含める。

（ｉ）再発白血病レジメン。まず、白血病を発症しているマウスをデキサメタゾンで処理（ｉ．ｐ．、１５ｍｇ／Ｋｇ、５日に加えて休止２日、２週間）し、腫瘍寛解を導入する。白血病再発の形跡（ＰＢ中に２％超のＡＬＬ細胞）が認められたら、マウスを被験化合物で処理（ｐｏ、５０ｍｇ／ｋｇ／日、ｂ．ｉ．ｄ、治療５日および休止２日を３サイクル）、または対照としての溶媒調製物で処理する。

（ｉｉ）被験化合物とデキサメタゾンとによる再発予防レジメン。白血病を発症している（２％超の芽細胞）マウスを、次の治療群に無作為に割り振る。（ａ）被験化合物に加えてデキサメタゾンも用いる２剤併用レジメン、（ｂ）デキサメタゾン単独、（ｃ）被験化合物単独、（ｄ）対照溶媒。それぞれの薬剤の用量、経路および治療期間は、上述したとおりである。

白血病誘発と疾患進行の評価。動物を毎日観察し、毎週採血してＷＢＣ数を測定し、ＰＢのＡＬＬ細胞を定量化して、瀕死となったら安楽死させる。治療後に白血病再発の兆候を示さないマウスを、移植後１２０日目〜１５０日目（または最後の治療レジメンの１０〜１２週間後）に安楽死させ、分析する。

ＰＢ：白血病クローンの出現をＷＢＣ数によって評価し、リンパ系細胞の増加をフローサイトメトリーによって評価することになる。白血病ドナー細胞は、ＣＤ４５．１／ＣＤ４５．２ならびにＤＰ染色によって、ＰＢおよびＢＭで確認される。

ＢＭ：大腿骨由来のＢＭ細胞を、ＧＦＰ、ＩＬ−７Ｒα／ＣＤ１２７、Ｔ細胞マーカー（ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２、ＣＤ７、ＣＤ３）について分析し、さらに残りの正常な造血幹細胞（ＨＳＣ；ｃ−Ｋｉｔ、Ｓｃａ−１プラス細胞系統マーカー）も分析する。細胞内染色によって、Ｎ１の発現についてもＧＦＰ＋細胞を評価する。白血病細胞（または対照条件由来のＢＭ）で、Ｎｏｔｃｈ１、Ｎｏｔｃｈ−ＩＣ、Ｈｅｓ１、Ｈｅｓ５、Ｄｅｌｔｅｘについて、イムノブロッティング（ＩＢ）およびｑＰＣＲを実施することになる。

リンパ球造血臓器：脛骨、脾臓、肝臓、胸腺、リンパ節、異常な腫瘤を、Ｈ＆Ｅ染色および組織学的観察用に処理する。Ｔ細胞マーカーについてはＩＨＣを実施する。

ＣＮＳ疾患：報告によれば、Ｔ−ＡＬＬモデルは、ＣＮＳの浸潤を伴って進行することがあるが、これは白血病の再発と関連づけられている。理論に拘泥することなく、本明細書では、本明細書に記載の化合物は、血液脳関門を通過し、神経膠芽腫細胞を効果的に標的できると思料する。ＣＮＳの白血病浸潤の存在および度合いについて、それぞれの対照との比較でマウスを評価する。

エンドポイント：（ｉ）治療後における白血病寛解の時点（再発レジメン；２剤併用レジメン）；（ｉｉ）ＰＢ中の白血病芽細胞数；（ｉｉｉ）終末期またはマウスを屠殺（白血病の再発が認められない場合）時でのＢＭ疾患の度合い；（ｉｖ）ＣＮＳ疾患を含む実質臓器の浸潤拡大；（ｖ）全生存。

実施例。小児再発性難治性ＡＬＬの異種移植モデル。本明細書に記載の化合物でＲｅｆ−１レドックスを遮断することによる抗白血病性の効率を、ヒトＡＬＬの異種移植モデルで評価する。第１段階では、ＴＡＩＬ７細胞を持つ異種移植モデルを使用して、単独療法として被験化合物の治療の効率を試験し、さらにＴ−ＡＬＬおよび再発Ｔ−ＡＬＬに対するフロントライン化学療法で用いられる作用剤（前者はビンクリスチン、ドキソルビシン、デキサメタゾン、後者はメトトレキサート）と被験化合物とを組み合わせる２剤レジメンでも試験する。第２段階では、最適なレジメン（Ｅ３３３０単独療法、２剤レジメンにおけるＥ３３３０）を、小児再発Ｔ細胞性ＡＬＬ（５人の患者）由来の白血病細胞で開発した異種移植モデルで使用する。小児ＡＬＬのこのようなモデルを、再発ＡＬＬおよび乳児ＡＬＬ由来の検体を含む免疫不全マウス（ＮＯＤ／ＳＣＩＤ：終末期白血病、７０〜１２０日；ＮＳＧ：終末期白血病、２８〜３５日、ＴＡＩＬ７細胞あり）で使用する。

小児再発Ｔ細胞性白血病の異種移植：異種移植には、ＴＡＩＬ７細胞または再発Ｔ−ＡＬＬ患者由来の細胞（高細胞充実性；≧９０％ＢＭ転移）を使用することになる；患者の検体は、ＩＲＢ規則に準拠してＢａｔｒａ博士から提供を受けることになる。白血病細胞（１×１０⁶個のＴＡＩＬ７細胞；２〜３×１０⁶個の患者細胞／マウス）をＮＳＧマウス（７〜９週齢）にＩＶ移植することになる。ＰＢ中のヒト芽細胞の有無について、フローサイトメトリーで１９，２４マウスを毎週監視することになる。循環白血病芽細胞が２％を超える動物を、実験群に無作為に割り振り、治療を開始することになる。

治療レジメン。以下の各レジメンを評価することになる。

（ｉ）被験化合物での単独療法。被験化合物（ｐｏ；５０ｍｇ／ｋｇ／日；ｂ．ｉ．ｄ．）で３サイクル（治療５日および休止２日）、または対照としての溶媒調製物で、マウスを処理する。

（ｉｉ）被験化合物と化学療法剤との２剤レジメン。２剤併用レジメンでマウスを処理して、それぞれの単独療法レジメン（個々の薬剤を同じ実験内でいくつかの投与量で使用）と比較する。２剤併用レジメンでは、（ａ）デキサメタゾン（ｉｐ、１５ｍｇ／ｋｇ、月曜から金曜、２週間）；（ｂ）ビンクリスチン（ｉｐ、０．５ｍｇ／ｋｇ、４日ごとに３週間）；（ｃ）ドキソルビシン（ｉｐ；１ｍｇ／ｋｇ／日、４日ごとに３週間）；メトトレキサート（ｉｐ；５ｍｇ／ｋｇ、治療１週目と３週目に月曜から金曜）、のそれぞれと併用して、被験化合物（ｐｏ；５０ｍｇ／ｋｇ／日；ｂ．ｉ．ｄ．）を試験する。このような薬剤／用量の有効性は、小児ＡＬＬの異種移植モデルにおいては過去に確認されている。Ｔ−ＡＬＬ患者の異種移植における研究の第２段階では、一層効果的な１つ以上のレジメンを使用する。

白血病の進行の評価。白血病の出現（高ＷＢＣ；ヒトＣＤ４５＋細胞、Ｔ細胞マーカーＣＤ２／ＣＤ７、ＣＤ４／ＣＤ８の存在）について、動物を監視する。マウスが末期の白血病を呈するか、瀕死の状態になるか、ＰＢ中にヒトＡＬＬ細胞が検出されない場合は治療完了後６０日を経過したら、屠殺する。大腿骨由来のＢＭ細胞の表現型分析（ｈｕＣＤ４５、ＣＤ２、ＣＤ４／ＣＤ８Ａｂｓ；ｍｕＣＤ４５）を実施するのみならず、Ｈ＆Ｅ染色および脛骨、脾臓、肝臓、リンパ節、異常な腫瘤の分析も実施する。

エンドポイント：（ｉ）治療後に白血病寛解に至る時点；（ｉｉ）治療レジメン後に白血病なしで生存；（ｉｉｉ）全生存曲線による薬剤群と対照群での白血病の進行；（ｉｖ）終末期における白血病芽細胞数（ＢＭ）；（ｖ）実質臓器浸潤のレベル。２剤療法群と単独療法群との間で直接比較を行うことになる。

実施例。異種移植モデルにおいて、５日間からなる１サイクルにわたってＥ３３３０および実施例５ｃを評価した。ＮＳＧマウス（ｎ＝５／群）に難治性Ｔ−ＡＬＬ細胞を移植した。移植の１４日後、動物をＲｅｆ−１レドックス阻害剤の実施例５ｃ（２５ｍｇ／ｋｇ／日、ｂ．ｉ．ｄ．）またはＥ３３３０（５０ｍｇ／ｋｇ／日、ｂ．ｉ．ｄ．）で処理した。処理終了時に、末梢血（ＰＢ）および骨髄（ＢＭ）でヒトＣＤ４５＋細胞の頻度を求めた。動物を分析用に屠殺する。被験化合物で１サイクル処理（５日レジメン；）した後に、循環白血病芽細胞の有意な低減が観察された。短期治療レジメン（１サイクル）の終了時における分析で、Ｒｅｆ−１レドックス阻害剤であるＥ３３３０または５ｃで処理すると、溶媒群に比して循環系中の芽細胞が有意に低減される（ｐ＜０．０５）のみならず、屠殺した動物のＢＭ中でのＣＤ４５＋の頻度も顕著に低下する（それぞれ図９Ａおよび図９Ｂに示す）ことが示された。

実施例。Ｒｅｆ−１は、悪性骨髄における白血病Ｔ細胞によって発現され、その発現は、薬剤抵抗性白血病細胞で有意に増大する。イムノブロット（ＩＢ）によって、ＴＡＩＬ７細胞（再発ＡＬＬ由来）、不死化Ｔ−ＡＬＬ系（ＳｕｐＴ１、Ｊｕｒｋａｔ、ＭＯＬＴ４）、再発患者を含む患者群から採取したＴ−ＡＬＬ初代細胞において、Ｒｅｆ−１が発現されていることが示された。インターロイキン７が介在する、Ｔ細胞性急性リンパ性白血病細胞の生存率、増殖、ブドウ糖消費、および成長には、ＰＩ３Ｋの活性化が必要である。J Exp Med 200、659-669(2004)を参照のこと。ＩＬ−７依存性ヒト白血病Ｔ細胞系統の例は、Blood 103、1891-1900(2004)に記載されている。

実施例。ウェスタンブロット分析。全細胞のライセートについては、細胞を採取し、ＲＩＰＡバッファー（Santa Cruz Biotechnology; Santa Cruz, CA）に溶解してから、タンパク質を定量して電気泳動する。核および細胞質の抽出物は、従来法で単離する（Jackson, (2006)を参照のこと）。以下の抗体を用いてイムノブロッティングを実施する。ＡＰＥ１（Novus Biologicals; Littleton, CO）、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ５、ｐ−ＳＴＡＴｌ（Ｙ７０１）、ｐ−ＳＴＡＴ３（Ｙ７０５）、ｐ−ＳＴＡＴ５（Ｙ６９４）（Cell Signaling; Danvers, MA）、チューブリン（Sigma Aldrich）またはＧＡＰＤＨ（Santa Cruz）。

実施例。電気泳動移動度シフト解析（ＥＭＳＡ）。過去に説明されている（Georgiadis, (2008)#15789）ようにして、いくつか変更した上でＥＭＳＡを実施する。簡単に説明すると、スーパーシフトアッセイのために、６μｇのＳＴＡＴ３抗体（Santa Cruz Biotechnology, Inc, Santa Cruz, CA）を、ＰａＣａ−２細胞（２％血清中、５０ｎｇ／ｍＬのＩＬ−６で２時間処理）からの核抽出物１５ｍｇとともにプレインキュベートした後、１μｇ／ｍＬのポリ（ｄＩ−ｄＣ）・ポリ（ｄＩ−ｄＣ）（Amersham Biosciences, Piscataway, NJ）と、ＳＴＡＴ３ダイレクトリピートコンセンサス配列を含有する０．１ｐｍｏｌの５’ＨＥＸ標識二本鎖オリゴヌクレオチドＤＮＡ（Midland Certified Reagent Company, Midland, TX）とともに１５分間（Preston, (2005)）インキュベートする。ＳＴＡＴ３と相互作用するＡＰＥ１の実験用には、精製ＡＰＥ１タンパク質を２ｍＭＤＴＴ（ジチオスレイトール）で１０分間還元し、０．４ｍＭＤＴＴのＰＢＳ溶液で希釈する。還元ＡＰＥ１を１５ｍｇの核抽出物に上記と同様にして加える。レドックス反応物におけるＤＴＴの最終濃度は０．０４ｍＭである。Ｅ３３３０または実施例５などの本明細書に記載の化合物での処理を行うＥＭＳＡでは、ＥＭＳＡ反応バッファー中、精製還元したＡＰＥ１とともに化合物を３０分間プレインキュベートした後、３μｇの核抽出物を加える。

実施例。最大耐用量（ＭＴＤ）。本明細書に記載の化合物は、治療域が広い。実施例Ｅ３３３０、５ａ、５ｃ、５ｅでは、単回投与と複数回投与のプロトコール（２週間の研究）のどちらでも、最大１５０〜２００ｍｇ／ｋｇ／日の良好な経口投与トレランスが示された。すべての化合物で単回投与のＭＴＤが２５０ｍｇ／ｋｇを上回り、複数回投与のＭＴＤは２００ｍｇ／ｋｇを上回っていた。投与終了後、最大で１４日間、動物を監視した。有意な体重減少は観察されなかった。腹腔内投与でも同様の結果が観察された。それぞれの場合に、１５０〜２００ｍｇ／ｋｇ／日という用量は、本明細書に記載したような疾患の治療に用いられる用量より、かなり高くなると想定される。

実施例。生化学。Ｅ３３３０および実施例５ａ、５ｃ、５ｅを含めて、本明細書に記載の化合物は、Ｔ−ＡＬＬに関与する他のシグナル伝達系の活性化状態に影響しない。この結果は、ＰＩ３Ｋ／ＡｋｔまたはｍＴＯＲなどの他の化合物で観察されるものとは対照的である。Ｅ３３３０および実施例５ａ、５ｃ、５ｅを含めて、本明細書に記載の化合物は、ＳＴＡＴ３の核移行およびリン酸化状態に影響しない。むしろ、Ｅ３３３０および実施例５ａ、５ｃ、５ｅを含めて、本明細書に記載の化合物は、Ｒｅｆ−１の標的ＴＦ（ＳＴＡＴ３、ＡＰ−１、ＮＦ−κＢを含む）のＤＮＡ結合と転写活性を阻害する。

〔化合物例〕
実施例１。以下の化合物例を本明細書に記載するが、これらの化合物は、上記のスキームで説明したようにして調製してもよい。

２ａ：Ｒ¹＝Ｍｅ
２ｂ：Ｒ¹＝Ｐｒ

実施例２ａ。メカニカルスターラーとガス拡散用フリット付チューブを取り付けた２Ｌの三首フラスコにて、２−ヨード−３−ヒドロキシ−１，４ナフトキノン（１８ｇ、０．０６ｍｏｌ）およびメタクリル酸（１２．９ｇ、０．１５ｍｏｌ）を、炭酸カリウム（４１．４ｇ、０．３ｍｏｌ）を水（６００ｍＬ）に加えた溶液に入れた。反応混合物を攪拌し、３０分間かけてアルゴンをスパージした。酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．６７ｇ、０．００３ｍｏｌ）を加え、さらに３０分間スパージを続けた。得られる混合物を１００℃の油浴中で加熱した。１時間後、ＨＰＬＣ分析によって、反応が終了したことが示された。反応混合物を室温まで冷却し、金属パラジウム黒を濾過した。メカニカルスターラーを取り付けた２Ｌの三首フラスコに濾液を入れ、氷冷メタノール浴中で冷却し、５０％Ｈ３ＰＯ４（１６０ｍＬ）でｐＨ＝２まで酸性化した。１時間攪拌した後、固体を回収し、水（１Ｌ）で洗浄し、２０％アセトンと水（５００ｍＬ）の混合物でも洗浄して、空気乾燥させて１２．６ｇ（８１％）の２ａをマスタード色の固体として得た。ＨＰＬＣ分析によって、純度が９８％であることが示された。NMR (d4-MeOH: d6-DMSO; 1:2) δ 7.6-8.2 (m, 4H), 7.3 (q, 1H), 4.7 (br s, 2H), 1.8 (d, 3H)。

実施例２ｂ。同様に、７２％の収率で２ｂを調製した。NMR (d6-DMSO) δ 12.6 (br s, 1H), 11.65 (br s, 1H), 8.0 (m, 2H), 7.8(m, 2H), 7.15 (s, 1H), 2.1(m, 2H), 1.4 (m, 2H), 0.8 (m, 3H)。

３ａ：Ｒ¹＝Ｍｅ
３ｂ：Ｒ¹＝Ｐｒ

実施例３ａ。２ａ（３．６１ｇ、０．０１４ｍｏｌ）とＤＭＦ（０．１ｍＬ）をジクロロメタン（７５ｍＬ）に入れた懸濁液に、室温にて２０分かけて塩化オキサリル（１７．５ｍＬの２Ｍを、ＣＨ２Ｃｌ２、０．０３５ｍｏｌ中）を加えた。得られる混合物を室温で一晩攪拌した後、減圧下で濃縮して４．１ｇ（１００％）の３ａを褐色の固体として得た。この固体を次のステップで直接使用した。NMR (CDCl3) δ 7.8-8.2 (m, 2H), 7.7-7.8 (m, 2H), 7.65 (q, 1H), 1.9 (d, 3H)。

実施例３ｂ。同様に、３ｂを調製した。NMR (CDCl3) δ 7.8-8.2 (m, 2H), 7.7-7.8 (m, 2H), 7.4 (s, 1H), 2.1-2.4 (m, 2H), 1.2-1.7 (m, 2H), 0.6-1.0 (m, 3H)。

４ａ：Ｒ¹＝Ｍｅ、Ｒ²＝Ｒ³＝Ｍｅ
４ｂ：Ｒ¹＝Ｍｅ、Ｒ²＝Ｈ、Ｒ³＝Ｍｅ
４ｃ：Ｒ¹＝Ｐｒ、Ｒ²＝Ｒ³＝Ｅｔ
４ｄ：Ｒ¹＝Ｐｒ、Ｒ²＝Ｈ、Ｒ³＝ＯＭｅ
４ｅ：Ｒ¹＝Ｐｒ、Ｒ²＝Ｒ³＝Ｍｅ

実施例４ａ。粗精製した３ａ（８．８５ｇ、０．０３ｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、ジメチルアミン塩酸塩（３．６７ｇ、０．９４５ｍｏｌ）とジイソプロピルアミン（１１．６ｇ、０．０９ｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液を、室温にて４５分かけて加えた。１５分後のＨＰＬＣ分析によって、反応が終了したことが示された。反応混合物を、水（１００ｍＬ）、１ＭＨＣｌ（２×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＩＰＳ濾紙で濾過し、減圧下で濃縮して８．８ｇの濃赤の固体を得た。その固体に対し、ヘキサンで充填し、無水硫酸ナトリウム（２０ｇ）を積層したシリカゲル（１５０ｇ）でフラッシュクロマトグラフィーを行った。カラムは、画分あたり１２５ｍＬの酢酸エチルとヘキサンの混液を用いて溶出した（第１画分から第４画分の溶媒比１５：８５、第５画分から第８画分の溶媒比２５：７５、第９画分から第１６画分の溶媒比３５：６５、第１７画分から第３２画分の溶媒比５０：５０）。すべての画分をＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン；１：１）で確認し、いくつかの画分をＨＰＬＣで確認した。第２１画分から第３０画分で生成物を溶出させた。これらの画分を合わせ、減圧下で濃縮して、６．５ｇのオレンジ色の固体を得た。この固体を１５％酢酸エチル／ヘキサン（５０ｍＬ）混液に懸濁させ、１５分間攪拌した。固体を回収して空気乾燥させ、６．１ｇ（６７％）の４ａをオレンジ色の固体として得た。ＨＰＬＣ分析によって、純度が９９％であることが示された。NMR (CDCl3) δ 7.9-8.2(m, 2H), 7.5-7.8(2H), 6.5(q, 1H), 3.1(br s, 6H), 1.9(d, 3H)。

実施例４ｂ。同様に、４ｂ（６７％）を調製した。NMR (CDCl3) δ 7.9-8.2 (m, 2H), 7.6-7.8 (m, 2H), 6.9 (q, 1H), 6.3 (br s, 1H), 2.9 (d, 3H), 1.9 (d, 3H)。

実施例４ｃ。同様に、４ｃ（６２％）を調製した。NMR (CDCl3) δ 8.1-8.3 (m, 2H), 7.7-7.8 (m, 2H), 6.1 (s, 1H), 3.6 (br d, 4H), 2.2 (t, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.25 (br s, (6H), 0.9 (t, 3H)。

実施例４ｄ。同様に、４ｄ（７３％）を調製した。NMR (CDCl3) δ 8.85 (s, 1H), 8.25 (m, 2H), 8.1 (m, 2H), 6.65 (br s, 1H), 3.9 (s, 3H), 2.2 (t, 2H), 1.5 (m, 2H), 0.85 (t, 3H)。

実施例４ｅ。同様に、４ｅ（５９％）を調製した。NMR (CDCl3) δ 7.9-8.2 (m, 2H), 7.6-7.8 (m, 2H), 6.1 (s, 1H), 3.2 (br d, 2H), 2.3- (t, 2H), 1.2-1.7 (m, 2H), 0.9 (t, 3H)。

５ａ：Ｒ¹＝Ｍｅ、Ｒ²＝Ｒ³＝Ｍｅ
５ｂ：Ｒ¹＝Ｍｅ、Ｒ²＝Ｈ、Ｒ³＝Ｍｅ
５ｃ：Ｒ¹＝Ｐｒ、Ｒ²＝Ｒ³＝Ｅｔ
５ｄ：Ｒ¹＝Ｐｒ、Ｒ²＝Ｈ、Ｒ³＝ＯＭｅ
５ｅ：Ｒ¹＝Ｐｒ、Ｒ²＝Ｒ³＝Ｍｅ

実施例５ａ。４ａ（４．２５ｇ、０．０１４ｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に、ナトリウムメトキシドのメタノール（５Ｍを４．２ｍＬ）溶液をアルゴン下にて一度に加えた。３ＭＨＣｌ（３．５ｍＬ）を用いて反応混合物をｐＨ＝３まで酸性化した後、減圧下で濃縮した。得られる残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶解させ、水（２×７５ｍ）とブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、ＩＰＳ濾紙で濾過し、減圧下で濃縮して、固化した４．２ｇの油を得た。この固体をヘキサン（５０ｍＬ）で３０分間粉砕し、固体を回収し、空気乾燥させて、３．８ｇ（８６％）の５ａ（８６％）を明るいオレンジ色の固体として得た。ＨＰＬＣ分析によって、純度が１００％であることが示された。NMR (CDC13) δ 8.1(m, 2H), 7.8(m, 2H), 6.3(s, 1H), 4.15(s, 3H), 3.2(br d, 6H), 1.8(s, 3H)。

実施例５ｃ。同様に、５ｃ（９６％）を調製した。ＨＰＬＣ分析によって、純度が９９％であることが示された。NMR (CDCl3) δ 8.15 (m, 2H), 7.75 (m, 2H), 6.2 (s, 1H), 4.1 (s, 3H), 3.6 (br d, 4H), 2.2 (t, 2H), 1.4 (m, 4H), 1.25 (br d, 4H), 0.85 (t, 3H)。

実施例５ｄ。同様に、５ｄ（８３％）を調製した。ＨＰＬＣ分析によって、純度が９９％であることが示された。NMR (CDCl3) δ 8.1 (m, 2H), 7.75 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.9 (, 3H), 2.2 (t, 2H), 1.45 (m, 2H), 0.85 (t, 3H)。

実施例５ｅ。同様に、５ｅを調製した。ＨＰＬＣ分析によって、純度が１００％であることが示された。NMR (CDCl3) δ 8.15 (m, 2H), 7.8 (m, 2H), 6.2 (s, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.2 (br d, 6H), 2.2 (t, 2H), 1.45 (m, 2H), 0.9 (t, 3H)。

比較例５ｂ。同様に、５ｂ（９４％）を調製した。ＨＰＬＣ分析によって、純度が９３％より高いことが示された。NMR (CDCl3) δ 8.1 (m, 2H), 7.75 (m, 2H), 7 (s, 1H), 6.1 (br s, 1H), 4.1 (s, 3H), 2.95 (d, 3H), 1.85 (s, 3H)。

上記の各例のみならず、本明細書の説明全体をとおして、特に明記しないかぎり、二重結合のジオメトリーは、（Ｅ）であっても（Ｚ）であっても、あるいはこれらの任意の混合物であってもよいことを、理解されたい。たとえば、（Ｚ）−５ｈは二重結合の（Ｚ）異性体に対応し、（Ｅ）−５ｈは二重結合の（Ｅ）異性体に対応する。

Claims

小児急性リンパ性白血病、乳児急性リンパ性白血病、Ｔ細胞性急性リンパ性白血病、再発急性リンパ性白血病、難治性急性リンパ性白血病、およびグルココルチコイド抵抗性急性リンパ性白血病からなる群から選択される白血病の治療のための組成物であって、３−［（５−（２，３−ジメトキシ−６−メチル１，４−ベンゾキノイル）］−２−ノニル−２−プロペン酸（Ｅ３３３０）、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物を有効成分として含有する組成物。
前記組成物は、１種類以上の担体、希釈剤、もしくは賦形剤、または、これらの組み合わせをさらに含む、請求項１に記載の組成物。
前記Ｅ３３３０は、Ｒｅｆ−１レドックス機能の選択的阻害剤である、請求項１または２に記載の組成物。
１種類以上の抗白血病化学療法剤もしくは１種類以上の抗白血病酵素阻害剤、またはこれらの組み合わせをさらに含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
デキサメタゾン、ビンクリスチン、ドキソルビシン、およびメトトレキサートからなる群から選択された、少なくとも一つの付加的な化学療法剤をさらに含む請求項４に記載の組成物。