MX2014010272A - Derivados del acido fenil alcanoico como agonistas gpr. - Google Patents

Derivados del acido fenil alcanoico como agonistas gpr.

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MX2014010272A
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Vishal Ashok Mahajan
Sangameshwar Prabhakar Sawargave
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Piramal Entpr Ltd
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Abstract

El presente invento se relaciona con derivados del ácido fenil alcanoico (los compuestos de la Fórmula (I)); y sus formas isotópicas, formas estereoisoméricas y tautoméricas y mezclas de los mismos en todas las proporciones, o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables, prodrogas, polimorfos, óxido N, óxidos S o isoésteres de ácido carboxílico de los mismos. El invento también se relaciona con procesos para la preparación de compuestos de la Fórmula (I) y composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de la Fórmula (I). Los mencionados compuestos y la composición farmacéutica funcionan como agonistas RPG (receptor acoplado a la proteína G), particularmente como agonistas RPG40, y son útiles en el tratamiento de enfermedades o estados inducidos por el RPG40. El presente invento asimismo se relaciona con un método de tratamiento de enfermedades o estados inducidos por el RPG40 que comprenden administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos de la Fórmula (I).

Description

DERIVADOS DEL ÁCIDO FENIL ALCANOICO COMO AGONISTAS GPR.
Campo del Invento.
El presente invento se relaciona con derivados del ácido fenil alcanoico (los compuestos de la Fórmula (I)), procesos para su preparación, composiciones farmacéuticas que contienen los mencionados compuestos, su uso como RPG (receptor acoplado a la proteina G) agonistas, particularmente como agonistas RPG40 y métodos de uso de estos compuestos en el tratamiento de enfermedades o estados inducidos por RPG40.
Breve Descripción del Invento.
La obesidad es un problema de salud principal en todo el mundo. Es un factor de riesgo para el desarrollo de la Resistencia a la insulina, diabetes tipo 2, hipertensión, y enfermedades cardiovasculares (Circulación, 2003, 107:1448- 1453). En los Estados Unidos, solamente alrededor de un tercio de los adultos se consideran que tienen peso 'normal' y se están observando tendencias similares en incremento mundialmente (Naturaleza, 2006, 444(14):840-46). La obesidad está asociada normalmente con niveles elevados de ácidos grasos libres (AGLs) y está ligada a la intolerancia a la glucosa y a la diabetes tipo 2 (Cell Metab., 2005, 1(4):245- 58).
De acuerdo con un informe, el predominio de la diabetes era de 171 millones de pacientes en el mundo en el año 2000, y se espera que crezca a 366 millones de pacientes (treinta millones en los Estados Unidos solamente) para el 2030 (Cuidado de la Diabetes, 2004, 27(5):1047-53). La incidencia en aumento está ampliamente conducida por la drástica suba de la obesidad, especialmente en las sociedades Occidentales. La diabetes tipo 2 cuenta con 90-95% de todas las diabetes. Se activan redes complejas de secuencias de señalización cuando se estimula el receptor de la insulina, pero en pacientes que sufren de diabetes tipo 2, esos receptores sobre células en tejidos como ser músculo, grasa e hígado se vuelven menos sensibles o resistantes a la insulina. Además, los pacientes con diabetes tipo 2 se caracterizan normalmente por secreción de insulina estimulada por glucosa reducida (SIEGR) (Opinión Experto Ther. Patentes, 2009, 19(2): 237-264).
El síndrome metabólico, también conocido como Síndrome-X, se caracteriza por un grupo de estados, incluyendo resistencia a la insulina, obesidad, hipertensión y dislipidemia. La obesidad persistente desregula los procesos metabólicos incluyendo la acción de la insulina en el metabolismo de ácido graso libre de glucosa-lípidos y afecta severamente los procesos que controlan la glucosa en sangre, presión sanguínea y lípidos. También se reconoce que la gente con obesidad y síndrome metabólico están en riesgo incrementado de desarrollar diabetes tipo 2 y enfermedades cardiovasculares. El predominio de la obesidad y el síndrome metabólico han mostrado una suba rápida en países en desarrollo en las últimas décadas y ha llevado a riesgo aumentado de enfermedades cardiovasculares y morbidez y mortalidad consecuente (JRAAS, 2006, 7(1):S12-S18; J. Clin. Endocrinol. Metab., 2008, 93(11):S9-S30).
Es bien sabido que la producción de insulina es esencial para el metabolism de carbohidratos y lípidos y que el desequilibrio de la insulina lleva a estados como el de la diabetes mellitus tipo II, que es una enfermedad metabólica grave como se analiza precedentemente. En forma relativamente reciente se reconoce la función del receptor acoplado a la proteína G, particularmente se reconoce el receptor acoplado a la proteína G (GPR40) en la modulación de secreción de la insulina, que ha proporcionado percepción en la regulación del metabolismo de carbohidratos y lípidos. Esto ha llevado a los objetivos para el desarrollo de agentes terapéuticos para trastornos tales como la obesidad, diabetes, enfermedad cardiovascular y dislipidemia. Los receptores acoplados a la proteína G (RPGs) constituyen una super familia de proteínas de membrana activadas por una variedad de ligandos endógenos tales como las hormonas, neurotransmisores, péptidos, proteínas, esteroides como asimismo ácidos grasos (AGs) y otros lípidos (Diabetes Obes. Metab., 2009, 11(4):1-18). Los GSIS dañados son una característica prominente de diabetes tipo 2 pública y se sabe que los FFAs influyen en la secreción de insulina de células b primariamente resaltando los GSIS. Los receptores acoplados a la proteína G (RPGs) tales como los RPG40, cuyos ligandos endógenos son ácidos grasos libres de cadena media y larga, se sabe que juegan un rol importante en la liberación de la insulina.
El receptor acoplado a la protein G, RPG40, alternativamente denominado receptor 1 FFA, está acoplado a Gaq Clase 1 RPG y es un miembro de una pequeña familia de ácidos grasos sensibles a los RPGs. El RPG40 se expresa preferentemente en células b y se activa mediante FFAs de cadena media a larga, disparando de ahí una cascada de señalización que da por resultado niveles incrementados de [Ca2+] en líneas celulares b (Diabetes, 2008, 57:2280-87 and B100rganic & Medicinal Chemistry Letters [Cartas Bioorgánicas & Medicinales Químicas, 2012, 22:1267-1270).
Los estudios conducidos en animales (ratones) asimismo establecieron que la pérdida de RPG40 protege a los ratones de obesidad inducida por hiperglucemia, intolerancia a la glucosa, hiperinsulinemia, desarrollo de hígado graso, producción de glucosa hepática e hipertrigliceridemia (Diabetes, 2008, 57:2280-87).
La identificación de la función del receptor acoplado a la proteina G RPG40 en la modulación de secreción de la insulina y su rol en el metabolismo lipido ha desatado interés por lo tanto en agonistas del RPG40 que se consideran como objetivo potencial para el desarrollo de agentes terapéuticos que pueden ser útiles para tratar trastornos metabólicos tales como obesidad, diabetes tipo 2, enfermedades cardiovasculares e hipertrigluceridemia.
Se sabe de diversos agonistas RPG de molécula pequeña y se han informado en varias publicaciones y patentes. La solicitud PCT publicada W02005086661A2, revela compuestos capaces de modular el receptor acoplado de la proteina G RPG40, composiciones que comprenden los compuestos y métodos para su uso en control de niveles de insulina in vivo y para el tratamiento de estados tales como diabetes tipo 2, hipertensión, cetoacidosis , obesidad, intolerancia a la glucosa e hipercolesterolemia y trastornos relacionados asociados con lipoproteina en plasma anormalmente alta o baja, triglicéridos o niveles de glucosa.
La solicitud PCT publicada W0200801931A1, revela compuestos cíclicos fundidos que son útiles como secretagogo o agentes de insulina para la profilaxis o tratamiento de la diabetes y trastornos relacionados. Las solicitudes PCT publicadas W02009111056 Al y W02010045258A2 revelan compuestos espirocielicos que actúan como moduladores de RPG40, composiciones que comprenden los compuestos y métodos para su uso en el tratamiento o prevención de trastornos metabólicos, especialmente diabetes tipo 2, obesidad y trastornos relacionados. La solicitud de PCT publicada W02010123016A1 revela compuestos de ácido carboxilico que tienen actividad agonista RPG40 y son útiles como promotores de secreción de insulina y como un agente profiláctico y terapéutico para la diabetes o diabetes fronteriza (tolerancia anormal a la glucosa y glucemia en ayunas). La solicitud de PCT publicada WO2012011125A1 revela compuestos que tienen la capacidad de modular la actividad del RPG40, composiciones que comprenden estos compuestos y su uso en el tratamiento de trastornos relacionados a la actividad RPG40, especialmente estados metabólicos, tales como la diabetes, obesidad, hiperglucemia, resistencia a la insulina, hipercolesteremia y trastornos relacionados.
De este modo, en vista del rol del RPG tal como el RPG40 en la patofisiologia de los trastornos metabólicos, existe una necesidad médica continua de compuestos seguros y eficaces que pueden funcionar como agonistas RPG.
Resumen del Invento.
En un aspecto, el presente invento se relaciona con un compuesto de la Fórmula (I) (como se describe en la presente) en una forma isotópica, o un estereoisómero o un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato farmacéuticamente aceptable, una prodroga, un polimorfo, óxido N, óxido S, o un isoéster de ácido carboxilioco de los mismos.
En otro aspecto del presente invento, se proporciona un proceso para la preparación del compuesto de la Fórmula (I). En otro aspecto, el presente invento se relaciona con una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y por lo menos un conductor o un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, el presente invento se relaciona con una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y otro agente terapéuticamente activo y por lo menos un conductor o un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, el presente invento se relaciona con un método para modular la función del RPG40 en una célula.
Aún en otro aspecto, el presente invento proporciona un compuesto de la Fórmula (I) para uso en el tratamiento o profilaxis de una enfermedad o estado inducido por el RPG40.
Aún en otro aspecto, el presente invento proporciona un método para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad o un estado inducido por el RPG40, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Aún en otro aspecto, el presente invento se relaciona con el uso del compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la elaboración de un medicamento, para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad o estado inducido por el RPG40.
En otro aspecto más, el presente invento se relaciona con el uso del compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con otro agente terapéuticamente activo para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad o estado inducido por el RPG40.
Estos y otros objetivos y ventajas del presente invento serán evidentes para aquellos imbuidos en la téenica de la siguiente descripción.
Descripción Detallada del Invento.
El presente invento se relaciona con un compuesto de la Fórmula (I): Fórmula (I) en donde, Ri es hidrógeno o (C1-C6) alquilo; R2 y R3 juntos forman un heterocielilo de 3- a 9-miembros saturado o parcialmente no saturado que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de 0, N o S; o R2 y R3 juntos forman un (C4-C8)cicloalquilo saturado o parcialmente no saturado; R4 en cada evento se selecciona independientemente de hidrógeno, (C1-C6)alquilo, halógeno, halo(C1-C6)alquilo, hidroxi, -0(C1-C6)alquilo, (C6-C10)arilo, amino, ciano, nitro, -C (O)Rg o -S(O)pRe; Rx y Ry se seleccionan independientemente de A-CH(R7)-X o R5; siempre que por lo menos uno de Rx y Ry sea A-CH(R7)-X; R5 se selecciona dehidrógeno, (C1-C6) alquilo, halógeno, halo (C1-C6)alquilo, hidroxi, -0(Ci-Cg)alquilo, (C6-C10)arilo, amino, ciano, nitro, -C(O)R9 o -S(O)PR6; R6 se selecciona de hidrógeno, (C1-C6)alquilo o amino; R7 es hidrógeno o (C1-C6)alquilo; X se selecciona de O, NRe o S; Re se selecciona de hidrógeno, (C1-C6)alquilo, (C3- Ce)cicloal-quilo, (C6-C10)arilo, heterociclilo, heteroarilo, ciano, -C(O)(C1-C6)alquilo, -C(O)O(C1-C6)alquilo, C ( O )NH2 O -S(0)PR6; en donde R6 es lo definido precedentemente; R9 se selecciona de (Ci-Ce) alquilo, -O(C1-C6)alquilo, hidroxi o amino; A se selecciona de (C3-C8)cicloalquilo, (C6-C10)arilo, heterociclilo, heteroarilo, , Rio, R11, R12 y R13 se seleccionan independientemente de hidrógeno y (C1-C6) alquilo; o Rio y Rn juntos podrán formar un anillo (C3-C8)cicloalquilo y R12 y R13son hidrógeno; o R12 y R13 juntos podrán formar un anillo (C3-C8)cicloalquillo y Rio y R11son hidrógeno; R14 en cada evento se selecciona independientemente de hidrógeno, (C1-C6) alquilo, halógeno, halo(C1-C6)alquilo, hidroxi, -O(C1-C6)alquilo, -O(C3-C8)cicloalquilo, -O(Ci-Ce)al- quilheterocielilo, -O-heterociclilo, halo(Ci-Ce) alcoxi, 0(Ci-C6)alquil-S(O)PR6, (Ce-Cio)arilo, amino, ciano, nitro, -C(O)Rg, -S(0)PR6, -(CH2)sNRisRie y -X(CH2)sNRisRie; en donde X, Re y R9 son lo definido precedentemente; R15 y Ri6 se seleccionan independientemente de hidrógeno, (Ci-C6)alquilo y -(CH2)t0H; n es un entero de 1 a 3; m es un entero de 0 a 4; p es un entero de 0 a 2; q es un entero de 1 a 4; r es un entero de 1 a 5; s es un entero de 1 a 4; t es un entero de 1 a 4; * indica el punto de fijación a -CH de CH(R7)-X; en donde, (C1-C6)alquilo está no sustituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente de (C1-C6)alquilo, (C2-Cs)alquenilo, (C2-Cs)alquinilo, halógeno, halo(Ci-Ce) alquilo, hidroxi, -O(C1-C6)alquilo, (C3-C8)cicloalquilo, (C6-C10)arilo, heterociclilo, heteroarilo, amino, ciano, nitro, -C(O)R9 y -0(Ci-C6) alquil-S(0)PR6, en donde Re, R9, y p son lo definido precedentemetne; -0 (C1-C6)alquilo está no sustituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente de (Ci- Ce)alquilo, (C3-C8)cicloalquilo, heterociclilo, hidroxi, halógeno, amino, ciano, -(C1-C6)alquil-S(O)PR6, -S(O)PR6, NR15R16 y -(CH2)SNR15R16; en donde R6, R15, Ri6, p y s son lo definido precedentemente; (C6-C10)arilo está no sustituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente de (C1-C6)alquilo, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8)alquinilo, halógeno, halo(Ci-C6) alquilo, hidroxi, -O(C1-C6)alquilo, halo(Ci-Ce) alcoxi, (C3-Ü8)ci-cloalquilo, (C6-C10)arilo, heterociclilo, heteroarilo, amino, ciano, nitro, -C(O)R9 y -O(C1-C6)alquil-S(0)PR6; en donde R6, R9, y p son lo definido precedentemente; El heterociclilo es un anillo de 3- a 9- miembros, que está no sustituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente de (C1-C6)alquilo, (C2-Cs)alquenilo, (C2-C8)alquinilo, halógeno, halo(Ci-Ce) alquilo, hidroxi, -0 (C1-C6)alquilo, halo(Ci-Ce) alcoxi, (C3-Ce)cicloalquilo, (C6-C10) arilo, heterociclilo, heteroarilo, amino, ciano, nitro, -(C1-C6)alquil-OH, (C1-C6)alquil-O-(Ci-Ce) alquilo, -C(O)R9 y -0(0I-0Q)alquil-S(0)PR6; en donde Re, R9, y p son lo definido precedentemente; El heteroarilo es un anillo de 3- a 10- miembros, que está no sustituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente de (Ci—0b)alquilo, (C2-Ce)alquenilo, (C2-C8)alquinilo, halógeno, halo(C1-C6)alquilo, hidroxi, -0(C1-C6)alquilo, halo(Ci-Cg) alcoxi, (C3-Ce)cicloalquilo, (C6-C10) arilo, heterociclilo, heteroarilo, amino, ciano, nitro, -C(O)Rg y -0(Ci-C6)alquil-S(0)PR6; en donde R6, R9, y p son lo definido precedentemente; halógeno se selecciona de cloro, bromo, iodo o flúor; o una forma isotópica o un estereoisómero o un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato farmacéuticamente aceptable, una prodroga, un polimorfo, óxido N, óxido S o un isoéster de ácido carboxilico de los mismos.
Definiciones.
Salvo que se indique lo contrario, las siguientes definiciones se establecen para ilustrar y definir el significado y alcance de los diversos términos utilizados para describir el invento de la presente y las reivindicaciones adjuntas. Estas definiciones no deberán interpretarse en el sentido literal ya que no son definiciones generales y son relevantes solamente para esta solicitud.
Se entenderá que "sustitución," "sustituido" o "sustituido por" se refiere a uno o más hidrógenos de la porción especificada que se reemplazan por un sustituyente adecuado e incluirá la salvedad implícita de que esa sustitución está de acuerdo con la valencia permitida del átomo sustituido y el sustituyente, y da por resultado un compuesto estable.
Los términos "un", "uno" y "el" se refieren a "uno o más" cuando se usan en la especificación objeto de la presente, incluyendo las reivindicaciones. De este modo, por ejemplo, la referencia a "un compuesto" podrá incluir una pluralidad de esos compuestos, o la referencia a "una enfermedad" o "un estado" incluirá una pluralidad de enfermedades o trastornos.
Dentro del contexto del presente invento, el término " (C1-C6)alquilo" o "alquilo", como se usa en la presente, solo o como parte de un grupo substituyente se referirá a un grupo alifático, incluyendo un grupo alquilo de cadena recta o ramificada. Un alquilo de cadena recta o de cadena ramificada tiene seis o menos átomos de carbón en su columna, por ejemplo, C1-C6 para cadena recta y C3-C6 para cadena ramificada. Los grupos alquilo adecuados que contienen de uno a seis átomos de carbono incluyen, a modo de ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo, isobutilo, 1-metilbutilo, butilo secundario, pentilo terciario, neopentilo, 2,2-dimetilbutilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo o 3-metilpentilo.
Asimismo, salvo que se manifieste lo contrario, los grupos alquilo podrán estar no sustituidos o sustituidos por uno o más sustituyentes, por ejemplo, de uno a cinco sustituyentes idénticos o diferentes, por ejemplo, (Ci-Ce)alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-Ce)alquinilo, halógeno, halo(C1-C6)alquilo, hidroxi, -O (Oi-Ob)alquilo, (C3- Cs)cicloalquilo, (C6-C10)arilo, heterociclilo, -heterociclilo- (C1-C6)alquil-OH, heteroarilo, amino, ciano, nitro, -S(O)PR6, -C(O)Rg o -O(C1-C6)alquil-S(O)PR6; en donde R6, R9, y p son lo definido precedentemente. Ejemplos de alquilo sustituidos incluyen, a modo de ejemplo, hidroximetilo, 2-clorobutilo, trifluorometilo, aminoetilo o bencilo.
Dentro del contexto de la presente solicitud, el término "(C2-C8)alquenilo" o "alquenilo", como se usa en la presente, solo o como partes de un grupo sustituyente, se refiere a una cadena recta o ramificada no saturada de hidrocarburo radical que contiene por lo menos una unión doble carbono-carbono (dos átomos de carbono adyacentes sp2). Por ejemplo, el término "(C2-Cs)alquenilo" se refiere a un grupo alquenilo que tiene dos a ocho átomos de carbono. Dependiendo de la ubicación de la unión doble y de los sustituyentes, si los hubiera, la geometría de la unión doble podrá ser entgegen (E), o zusammen (Z), cis o trans. Ejemplos de alquenilo incluyen, a modo de ejemplo, vinilo, alilo o 2-propenilo.
Salvo que se indique lo contrario, los grupos alquenilo podrán estar no sustituidos o sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de (Ci— Ce)alquilo, halógeno, halo(Ci-C6) alquilo, hidroxi, -0(Ci-C6)alquilo, (C3-C8)cicloalquilo, (C6-C10) arilo, heterociclilo, heteroarilo, amino, nitro, ciano, -C(O)R9 y -00(0)0H3; en donde R9 es lo definido precedentemente.
Dentro del contexto de la presente solicitud, y como se usa en la presente, el término " (C2-C8)alquinilo" o "alquinilo" se refiere a una cadena ramificada o recta no saturada que tiene dos a ocho átomos de carbono y por lo menos una unión triple carbono-carbono (dos átomos de carbono adyacentes sp). Ejemplos de alquinilo incluyen, a modo de ejemplo, etinilo, 1-propinilo, 3-propinilo y 4-butinilo. Salvo que se manifieste lo contrario, los grupos alquinilo podrán estar no sustituidos o sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de (Ci-C6)alquilo, halógeno, halo(Ci-Ce) alquilo, hidroxi, -0(Ci~ Ob)alquilo, (C3-C8)cicloalquilo, (C6-C10) arilo, heterociclilo, heteroarilo, amino, nitro, ciano, -C(O)R9 y -0C(0)CH3; en donde R9 es lo definido precedentemente.
Dentro del contexto de la presente solicitud y como se usa en la presente, el término "haloalquilo" o "halo(Ci-Ce) alquilo" se refiere a radicales en donde uno o más de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo están sustituidos por uno o más halógenos. Un radical monohaloalquilo, por ejemplo, podrá tener un átomo de cloro, bromo, iodo o flúor. Los radicales dihalo y polihaloalquilo podrán tener dos o más de los mismos o diferentes átomos. Ejemplos de "haloalquilo" o "halo(Ci-C6) alquilo" incluyen, a modo de ejemplo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, dicloroetilo, dicloropropilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, pentafluoro-etilo, hepta fluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluoro metilo, difluoroetilo o difluoropropilo.
Dentro del contexto de la presente solicitud y como se usa en la presente, el término "alcoxi" se refiere al grupo (C1-C6) alquilo que tiene un radical de oxigeno adjunto al mismo. Los términos alcoxi o -0(Oi-Ob)alquilo en cualquier lugar que se usen en esta especificación tendrán el mismo significado. Los grupos alcoxi representativos incluyen, a modo de ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, isobutoxi y tert-butoxi. El -0(C1-C6)alquilo está no sustituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente de (C1-C6)alquilo, (C3-C8)cicloalquilo, heterociclilo, hidroxi, halógeno, amino, ciano, -(Ci- C ) alquil-S(0)PRe, heterociclil-(C1-C6)alquil-OH, -S(O)PR.6, -NR15R16, y -(CH2)SNR15R16; en donde Re, R15, Ri6, p y s son lo definido precedentemente.
Dentro del contexto de la presente solicitud y como se usa en la presente, el término "haloalcoxi" o "halo(Ci-C6)alcoxi" se refiere a radicales en donde uno o más de los átomos de hidrógeno del grupo alcoxi están sustituido por uno o más halógenos. Ejemplos representatives de grupos "haloalcoxi" o "halo(CI-CÉ)alcoxi" incluyen, a modo de ejemplo, difluorometoxi (OCHF2), trifluorometoxi (OCF3) o trifluoretoxi (OCH2CF3).
Dentro del contexto de la presente solicitud y como se usa en la presente, el término "(C3-C8)cicloalquilo" o "cicloalquilo" se refiere a un anillo de hidrocarburo monociclico que contiene tres a ocho átomos de carbono. Los grupos representativos (C3-C8)cicloalquilo incluyen, a modo de ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo. Salvo que se manifieste lo contrario, el (C3-Ce)cicloalquilo podrá estar no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de (C1-C6) alquilo, halógeno, halo(Ci-Ce) alquilo, hidroxi, -O(C1-C6)alquilo, (C3-C8)cicloalquilo, (Ce-Cio) arilo, heterociclilo, heteroarilo, amino, ciano, nitro, -C(O)Rg o -0C(O)CH3, en donde Rg es lo definido precedentemente. El grupo cicloalquilo comprende un sistema de anillo cicloalquilo saturado que no contiene ninguna unóon doble dentro del anillo o un sistema de anillo cicloalquilo parcialmente no saturado que podrá contener una o más uniones doble dentro del sistema de anillo que es estable, y no forma un sitema de anillo aromático.
Dentro del contexto de la presente solicitud y como se usa en la presente, el término "C6-C10 arilo" o "arilo" se refiere a un sistema de anillo de hidrocarburo monociclico o biciclico que tiene hasta diez átomos de carbono en el anillo, en donde por lo menos un anillo carbociclico tiene un sistema de electrón p. Ejemplos de sistemas de anillo (Ce-Cio) arilo incluyen, a modo de ejemplo, fenilo o naftilo. Salvo que se indique lo contrario, el grupo arilo podrá estar no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de (C1-C6)alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8} alquinilo, halógeno, halo(C1-C6)alquilo, hidroxi, tiol, -0(Ci-C6) alquilo, halo(C1-C6)alcoxi, (C3-Ce)cicloalquilo, (C6-C10) arilo, heterociclilo, heteroarilo, amino, ciano, nitro, -C(O)Rg, -0C(O)CH3, -S(O)PR6 y -0(Ci- Ob)alquil-S(O)PR6,- en donde R6, R9, y P son lo definido precedentemente; Los grupos arilo podrán estar sustituidos en cualquier posición deseada. Por ejemplo, en fenilo monosustituido, el sustituyente podrá estar ubicado en la posición 2, en la posición 3, en la posición 4 o en la posición 5. Si el fenilo lleva dos sustituyentes, ellos podrán estar ubicados en 2, posición 3-, 2, posición 4-, 2, posición 5-, 2, posición 6-, 3, posición 4- o 3, posición 5-. Ejemplos de grupos fenilo monosustituidos incluyen, a modo de ejemplo, 3-trifluorometil fenilo, 4-clorofenilo, 4-cianofenilo o grupos similares. Ejemplos de grupos fenilo disustituidos incluyen, a modo de ejemplo, 4-metoxi-3-trifluorometilfenilo, 2-metil-5-trifluorometilo, 2-metoxi-5-trifluorometilfenilo, 4-metil-3-trifluorometilfenilo, 3-metoxi-4-trifluorometilfenilo, 3-fluoro-4-tri fluorometilfenilo, 3-fluoro-5-trifluorometoxi fenilo, 3-fluoro-4-trifluorometoxi fenil o 2-fluoro-3-trifluorometilfenilo.
Dentro del contexto de la presente solicitud y como se usa en la presente, el término "heterocielilo" se refiere a un sistema de anillo monociclico o biciclico saturado o parcialmente no saturado de 3- a 9- miembros que contiene uno a cuatro heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados de: un átomo de nitrógeno (N), de azufre (S) o de oxigeno (O). El heterociclilo incluye sistemas de anillo heterociclicos saturados, que no contienen ninguna unión doble. Los sistemas de anillo heterociclicos parcialmente no saturados contienen por lo menos una unión doble, pero no forman un sistema aromático que contiene un heteroátomo. Los grupos heterociclicos no aromáticos saturados y parcialmente no saturados adecuados incluyen, a modo de ejemplo, oxetano, acetidina, tietano, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, pirrolidina, dihidropirano, tetrahidropirano, tio-dihiydro pirano, tio-tetrahidropirano, piperidina, piperacina, morfolina, 1,3-oxacinano, 1,3-tiacinano, 4,5,6-tetra hidropirimidina, 2,3-dihidrofurano, dihidrotieno, dihidro piridina, tetrahidro piridina, isoxazolidina o pirazolidina.
Salvo que se manifieste lo contrario, el heterocielilo podrá estar no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de (Ci-C ) alquilo, (C2-Cs) alquenilo, (C2-Cs)alquinilo, halógeno, halo(Ci-C6) alquilo, hidroxi, -O(Ci-Ce)alquilo, halo(Ci~ C6)alcoxi, (C3-C8)cicloal-quilo, (C6-C10)arilo, heterociclilo, heteroarilo, amino, ciano, nitro, - (C1-C6)alquil-OH, (Ci-C6)alquil-O-(Ci-Ce)alquilo, -C(O)Rg, -0C(O)CH3, y 0(Ci-C6)alquil-S(0)PR6,' en donde R6, Rg y p son lo definido precedentemente.
Los sistemas de anillo monociclicos o biciclicos heterociclilo que tienen un anillo aromático conteniendo hetero átomo/s se refieren en la presente como "heteroarilo". Dentro del contexto del presente invento y como se usa en la presente, el término "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillo monocicllco o biciclico aromático de 3- a 10- miembros que contiene uno a cuatro heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados de: un átomo de nitrógeno (N), de azufre (S) o de oxíeno (O). Ejemplos representatives de heteroarilo incluyen, a modo de ejemplo, tieno, furano, piridina, oxazol, tiazol, piracina, pirimidina, pirrol, pirazol, isooxazol, triazol, tetrazol, piridacina, isotiazol, benzotiazol, benzooxazol, bencimidazol, quinolina o isoquinolina. El grupo heteroarilo podrá estar no sustituido o sustituido por uno o más sutituyentes seleccionados independientemente de (Ci— Ce) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8)alquinilo, halógeno, halo(Ci-C6) alquilo, hidroxi, tiol, -0(C1-C6)alquilo, halo(Ci-C6)alcoxi, (C3-C8)cicloalquilo, (C6-C10)arilo, heterociclilo, heteroarilo, amino, ciano, nitro, -(C1-C6)alquil-OH, -(Ci-C6)alquil-O-(Ci-Ce) alquilo, -C(O)Rg, -0C(O)CH3, -S(O)PR6 y -O(Ci-Ce)alquil-S(O)PR6; en donde R6, R9, y p son lo definido precedentemente. El átomo de nitrógeno o azufre del "heterociclilo" o "heteroarilo" podrá opcionalmente oxidizarse en el correspondiente óxido N, óxido S, o dióxido S,S.
El término "heteroátomo" como se usa en la presente, incluye nitrógeno (N), oxigeno (O) y azufre (S). Se supone que cualquier heteroátomo con valencia insatisfecha tiene un átomo de hidrógeno para satisfacer la valencia o cuando el heteroátomo es N, el mismo podrá sustituirse con un grupo seleccionado de (Ci-Ce)alquilo, -C(0)(C1-C6)alquilo o S (0)2(Ci-Ce)alquilo. Los grupos adecuados (C1-C6)alquilo podrán seleccionarse de, a modo de ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo o isobutilo.
El término "halógeno" o "halo" como se usa en la presente, salvo que se indique lo contrario, se refiere al átomo bromo, cloro, flúor o iodo.
El término "amino" se refiere al grupo "NH2" que podrá estar no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes. Ejemplos de sustituyentes incluyen, a modo de ejemplo, (Ci-C4)alquilo, (C6-C10) arilo o grupos similares.
Dentro del contexto del presente invento y como se usa en la presente indistintamente en esta solicitud, los términos "compuestos de la Fórmula (I)", "derivados de ácido fenil alcanoico de la Fórmula (I)" y "compuestos del presente invento" incluyen todas las formas isotópicas, las formas estereoisoméricas y tautoméricas y mezclas de las mismas en todas las proporciones, y sus sales, solvatos, polimorfos, prodrogas, isoésteres de ácido carboxilico óxidos N, y óxidos S farmacéuticamente aceptables Además, en el contexto del presente invento, la referencia a los compuestos de la Fórmula (I) podrá incluir la referencia a los compuestos representados en la presente por los compuestos de la Fórmula (la) y/o los compuestos representados en la presente por los compuestos de la Fórmula (Ib).
Dentro del contexto de la presente solicitud y como se usa en la presente, el término "formas isotópicas" o "formas rotuladas isotópicamente" es un término general utilizado para formas isotópicas de compuestos de la Fórmula (I), en donde uno o más átomos de los compuestos de la Fórmula (I) se reemplazan por sus respectivos isótopos. Todos los isótopos de cualquier átomo o elemento particular en la forma especificada se contemplan dentro del alcance de los compuestos del invento. Ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos revelados en la presente incluyen, a modo de ejemplo, isótopos de hidrógeno tales como 2H (deuterio o D) y 3H, carbono tal como UC, 13C y 14C, nitrógeno tal como 13N y 15N, oxigeno tal como 150, 170 y 180, cloro tal como 36C1, flúor tal como 18F y azufre tal como 35S. La sustitución con isótopos más pesados, por ejemplo, reemplazando uno o más uniones carbono-hidrógeno claves por unión carbono-deuterio podrá mostrar ciertas ventajas terapéuticas, que resultan de ciclos metabólicos más largos, (por ej., vida media incrementada in vivo o requisitos de dosis reducida), seguridad mejorada o mayor efectividad y de ahí podrán preferirse en ciertas circunstancias.
Ejemplos representativos de formas isotópicas de los compuestos de la Fórmula (I) podrán incluir, a modo de ejemplo, compuestos deuterados de la Fórmula (I). El término "deuterado" como se usa en la presente, por sí o usado para modificar un compuesto o grupo, se refiere al reemplazo de uno o más átomo(s) de hidrógeno, que se anexan al/a los de carbono(s), con un átomo deuterio. Por ejemplo, los compuestos de la Fórmula (I) podrán incluir en las definiciones de uno o más de diversas variables Ri, R4, Rs, Re, R-7, R8, R9, Rio, R11, R12, R13, R14, Ris y Ri6, dondequiera que se apliquen, deuterio, alquilo-deuterado, alcoxí-deuterado, cicloalquilo-deuterado, heterociclilo-deuterado, arilo-deuterado, heteroarilo- deuterado y similares.
El término "alquilo-deuterado" se refiere a un grupo (C1-C6) alquilo como se define en la presente, en donde por lo menos un átomo de hidrógeno unido al carbono se reemplaza por un deuterio. Es decir, en un grupo alquilo deuterado, por lo menos un átomo de carbono se une a un deuterio. En un grupo alquilo deuterado, es posible que un átomo de carbono se una a más de un deuterio; también es posible que más de un átomo de carbono del grupo alquilo se una a un deuterio. Análogamente, el término "deuterado" y los términos heterociclilo- deuterado, heteroarilo-deuterado, cicloalquilo-deuterado, arilo-deuterado, "alcoxi-deuterado", cada uno se refiera a la porción química correspondiente en donde por lo menos un carbono se une a un deuterio.
Dentro del contexto del presente invento y como se usa en la presente, el término "estereoisómero" es un término general usado para todos los isómeros de compuestos individuales que difieren solamente en la orientación de sus átomos en espacio. El término estereoisómero incluye isómeros de imagen espejo (enantiómeros), mezclas de isómeros de imagen espejo (racematos, mezclas racémicas), isómeros geométricos (cis/ trans o E/Z) e isómeros de compuestos con más de un centro quiral que no son imágenes espejo entre si (diastereoisómeros).
Dentro del contexto del presente invento y como se usa en la presente, el término "tautómero" se refiere a la coexistencia de dos (o más) compuestos que difieren entre si solamente en la posición de uno (o más) átomos móviles y en la distribución del electrón, por ejemplo, tautómeros ceto-enol.
El término "sales farmacéuticamente aceptables" como se usa en la presente incluye sales de los compuestos activos, es decir, los compuestos de la Fórmula (I) que se preparan tratando esos compuestos con un ácido o base adecuado, dependiendo de los sustituyentes particulares encontrados en los compuestos descriptos en la presente.
Dentro del contexto del presente invento y como se usa en la presente, "óxido N" se refiere al óxido del átomo de nitrógeno de un heteroarilo o heterociclo que contiene nitrógeno. El óxido N podrá formarse ante la presencia de un agente oxidizante, por ejemplo, peróxido tal como ácido m-cloro-perbenzoico o peróxido de hidrógeno. El óxido N se refiere a un óxido amino, también conocido como óxido N amino, y es un compuesto químico que contiene unión N-^O.
Dentro del contexto del presente invento y como se usa en la presente, "óxido S" se refiere al óxido del átomo de azufre (óxido S) o dióxido del átomo de azufre (S,S-dióxido) de un heteroarilo o heterociclo que contiene azufre. El óxido S y los S,S-dióxidos podrán formarse ante la presencia de un agente oxidizante, por ejemplo, peróxido tal como el ácido m-cloro-perbenzoico u oxono.
Dentro del contexto del presente invento y como se usa en la presente, el término "solvato" o "solvatos" describe un complejo en donde el compuesto de la Fórmula (I) del presente invento, se coordina con una cantidad proporcional de una molécula de solvente. Los solvatos específicos, en donde el solvente es agua, se refieren como hidratos.
Dentro del contexto del presente invento y como se usa en la presente el término "prodroga" o "prodrogas" se refiere a los compuestos que son precursors de drogas, que luego de la administración, liberan la droga in vivo a través de un proceso químico o metabólico, por ejemplo, una prodroga al ser llevada al pH fisiológico o a través de una acción enzimática se convierte en la droga deseada.
Dentro del contexto del presente invento y como se usa en la presente, el término "polimorfo" o "forma polimórfica" o "polimorfos" se refiere a cristales del mismo compuesto que difieren solamente en la disposición y/o conformación de la molécula en trama del cristal.
Dentro del contexto del presente invento y como se usa en la presente, el término "isoésteres de ácido carboxílico" se refieren a grupos o moléculas que tienen similaridades físicas y químicas con un grupo ácido carboxílico, que producen efectos biológicos similares que aquellos producidos por un grupo ácido carboxílico. Ejemplos de isoésteres de ácido carboxílico incluyen grupos seleccionados de hidroxámico, acilcianamida, fosfonato, sulfonato, sulfonamida, tetrazol, hidroxilisoxazol y oxadiazolona (The Practice of Medicinal Chemistry [La Práctica de la medicina química], Edited by Camille G. Wermuth, Second Edition, 2003, 189-214).
Dentro del contexto del presente invento y como se usa en la presente, el término "agonista RPG" o "agonistas RPG" se refieren al/a los compuesto(s) de la Fórmula (I) del presente invento que se une a, activa, incrementa, estimula, potencia, sensibiliza o regula en forma ascendente uno o más de los receptores acoplados a la proteína G que se informa que juegan un rol fisiológico importante en la liberación de la insulina. Por ejemplo, el receptor acoplado a la protein G podrá ser RPG40 que se ha informado que juega un rol fisiológico en la liberación de la insulina.
Dentro del contexto del presente invento y como se usa en la presente, el término "agonista RPG40" o "agonistas RPG40" se refiere al/a los compuesto(s) de la Fórmula (I) del presente invento que se une a, activa, incrementa, estimula, potencia, sensibiliza o regula en forma ascendente el receptor RPG40 y promueve la secreción de insulina inducida por glucosa.
El término "cantidad terapéuticamente efectiva" como se usa en el presente invento se refiere generalmente a la cantidad del compuesto (por ej. el compuesto de la Fórmula (I)) o una composición que contiene el mencionado compuesto que obtendrá la respuesta biológica o médica de un tejido o de un sujeto al ser tratado con el compuesto. Particularmente, el término "cantidad terapéuticamente efectiva" incluirá la cantidad de un compuesto, al ser administrado, que induce una modificación positiva en la enfermedad o estado a ser tratado o es suficiente para prevenir el desarrollo de, o aliviar en alguna medida, uno o más de los síntomas del estado o trastorno a ser tratado en un sujeto. Con respecto a la cantidad terapéutica del compuesto, también se considera que la cantidad del compuesto usada para el tratamiento de un sujeto es suficientemente baja para evitar efectos colaterales indebidos o graves, dentro del alcance del juicio médico sensato. La cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto o composición variará con el estado particular a ser tratado, la edad y el estado físico del usuario final, la gravedad del estado a ser tratado o prevenido, la duración del tratamiento, la naturaleza de la terapia simultánea, el compuesto o composición específico empleado, el conductor particular farmacéuticamente aceptable utilizado y otros factores.
El término "tratamiento", "tratar" y "terapia" como se usa en la presente y similares se refiere a aliviar, detener el progreso, profilaxis, atenuación o cura de enfermedad existente (por ejemplo, trastornos metabólicos). El tratamiento también incluye prevenir el desarrollo de, o aliviar en alguna medida, uno o más de los síntomas de la enfermedad o estado a ser tratado.
Como se usa en la presente, el término "profilaxis" cubre dentro de su ámbito el tratamiento preventivo de una enfermedad-estado subclínico o un estado en un sujeto (por ej. un humano), con el fin de reducir la probabilidad de ocurrencia de una enfermedad-estado clínico. Los sujetos se seleccionan de terapia preventiva en base a factores que se sabe que aumentan el riesgo de sufrir una enfermedad-estado clínico o un estado comparado con la población general. Las terapias de "profilaxis" podrán dividirse en (a) prevención primaria, y (b) prevención secundaria. La prevención primaria se define como tratamiento en un sujeto que aún no ha presentado una enfermedad-estado clínico o condición, mientras que la prevención secundaria se define como prevención de una segunda ocurrencia de la misma enfermedad-estado clínico o similar.
El término "sujeto" como se usa en la presente se refiere a un animal, preferentemente un mamífero, y más preferentemente un humano.
El término "mamífero" usado en la presente se refiere a animales vertebrados de sangre caliente de la clase Mamíferos, incluyendo humanos, caracterizados por una cubierta de pelo en la piel y, en las hembras, glándulas mamarias productoras de leche para alimentar a los jóvenes. El término mamífero incluye animales tales como gato, perro, conejo, oso, zorro, lobo, mono, ciervo, ratón, cerdo como asimismo humanos.
Procedimientos En un procedimiento, el presente invento comprende un compuesto de la Fórmula (I), en donde Ri se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo o propilo.
En un procedimiento, el presente invento comprende un compuesto de la Fórmula (I), en donde R2 y R3 juntos forman un anillo heterocielilo saturado o parcialmente no saturado de 3- a 9- miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de 0, N o S.
En otro procedimiento, el presente invento comprende un compuesto de la Fórmula (I), en donde R2 y R3 juntos forman un anillo heterociclilo saturado o parcialmente no saturado de 3- a 9- miembros que contiene un o dos átomos 0.
Aún en otro procedimiento, el presente invento comprende un compuesto de la Fórmula (I), en donde R2 y R3 juntos forman un anillo oxetano.
En otro procedimiento, el presente invento comprende un compuesto de la Fórmula (I), en donde R2 y R3 juntos forman un anillo heterociclilo saturado o parcialmente no saturado que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de átomos N o S; cuando el heteroátomo es N, se sustituye por hidrógeno, (C1-C6)alquilo, -C(O)(CI-CÓ) alquilo o -S(0)2(C1-C6)alquilo.
En otro procedimiento, el presente invento comprende un compuesto de la Fórmula (I), en donde í¾ y R3 juntos forman un anillo (C4-C8)cicloalquilo saturado o parcialmente no saturado.
En otro procedimiento, el presente invento comprende un compuesto de la Fórmula (I), en donde Rx es A-CH(R7)-X y Ry es R5; en donde X, R5, R7 y A son lo definido precedentemente.
Aún en otro procedimiento, el presente invento comprende un compuesto de la Fórmula (I), en donde tanto Rx como Ry representan A-CH(R7)-X; en donde X, R7 y A son lo definido precedentemente.
Aún en otro procedimiento, el presente invento comprende un compuesto de la Fórmula (I), en donde Rx es R5 y Ry es A-CH(R7)-X; en donde X, R5, R7 y A son lo definido precedentemente.
En otro procedimiento, el presente invento comprende un compuesto de la Fórmula (I), en donde Rx es A-CH(R7)-X y Ry es R5; en donde X es O y R5, R7 y A son lo definido precedentemente.
Aún en otro procedimiento, el presente invento comprende un compuesto de la Fórmula (I), en donde tanto Rx como Ry representan A-CH(R7)-X; en donde X es 0 y R7 y A son lo definido precedentemente.
Aún en otro procedimiento más, el presente invento comprende un compuesto de la Fórmula (I), en donde Rx es Rs y Ry es A-CH(R7)-X; en donde X es 0 y Rs, R7 y A son lo definido precedentemente.
En otro procedimiento, el presente invento comprende un compuesto de la Fórmula (I), en donde Rx es A-CH(R7)-X y Ry es Rs; y en donde X es S o NRs, en donde Rs se selecciona de hidrógeno, (C1-C6) alquilo, -C(O)(C1-C6)alquilo, -C(O)O(Ci-Ce) alquilo, -C(O)NH2 or -S(O)PR6, en donde Rs, R6, R7, A y p son lo definido precedentemente.
Aún en otro procedimiento, el presente invento comprende un compuesto de la Fórmula (I), en donde tanto Rx como Ry representan A-CH(R7)-X; y en donde X es S o NRs, en donde Rs se selecciona de hidrógeno, (C1-C6)alquilo, -C(O)(Ci- C6)alquilo, -C(O) 0(Ci-C6)alquilo, -C(O)NH2 o -S(0)PR6, en donde Re, R7, A y p son lo definido precedentemente.
Aún en otro procedimiento, el presente invento comprende un compuesto de la Fórmula (I), en donde Rx es Rs y Ry es A-CH(R7)-X; y en donde X es S o NRs, en donde Rs se selecciona de hidrógeno, (C1-C6)alquilo, -C(O)(C1-C6)alquilo, -C(0)0(Ci-C6) alquilo, -C(0)NH2 o -S(0)PR6, en donde Rs, R6, Rv, A y p son lo definido precedentemente.
En otro procedimiento, el presente invento comprende un compuesto de la Fórmula (I), en donde A se selecciona de: . en donde Rio, Rn, R12 R13 , RÍ4 , q, r y * son lo definido precedentemente.
Aún en otro procedimiento, el presente R10 R11 invento comprende un compuesto Rl2 R13 de la Fórmula (I) en donde A es en donde Rio, Rn, R12 y R13 representan (C1-C6) alquilo; y * es lo definido precedentemente.
En otro procedimiento, el presente invento comprende un compuesto de la Fórmula (I), en donde A se selecciona de: . en donde R14 en cada evento se selecciona de hidrógeno (C1-C6) alquilo, halógeno, halo(Ci-C6) alquilo, -0(Ci Ce) alquilo, halo(C1-C6)alcoxi, -0(C1-C6)alquil-S(O)pR6, -0(Ci Ce) alqui1—heterocieli1o, -O-heterocielilo, ciano, -S(O)pRe, (CH2)sNRi5Ri6 O -X(CH2)5NR15R16, en donde X, R6,R15, Ri6, p, q, r s y * son lo definido precedentemente; (Ci-Ce)alquilo podrá estar no sustituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente de (C1-C6)alquilo, halógeno, halo(Ci-Ce) alquilo, hidroxi, -0(Ci-C6>alquilo, (C6-C10)arilo, heteroci-clilo, amino, ciano, nitro, -C(O)R9 y -0(Ci-C6)alquil-S(0)pR6, en donde R6, R9, y P son lo definido precedentemente; y el heterocielilo podrá estar no sustituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente de (C1-C6)alquilo, halógeno, halo(Ci-C6)alquilo, hidroxi, -0(Ci-Ce)alquilo, halo (C1-C6)alcoxi, (0b~ Cio)arilo, amino, ciano, nitro, -(C1-C6) alquil-OH, -(Ci-0Q)alquil-O-(C1-C6)alquilo, -C(O)Rg y -0(C1-C6)alquil-S(0)PR6, en donde R6, R9 y p son lo definido precedentemente.
En un procedimiento, el presente invento comprende un compuesto de la Fórmula (I), en donde A se selecciona de (C6-C10)arilo o heteroarilo; en donde (C6-C10)arilo está no está no sustituido o sustituido por un uno o más grupos seleccionados independientemente de (Ci-Cá) alquilo, halógeno, halo(Ci-Ce) alquilo, hidroxi, -0(C1-C6)alquilo, halo(C1-C6)alcoxi, (Cg-Cio) arilo, heteroarilo, amino, ciano, nitro, -C(0)Rg y -0(Ci-C6) alquil-S (O)PR6, en donde R6, R9, y p son lo definido precedentemente; el heteroarilo está no sustituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente de (C1-C6) alquilo, halógeno, halo(Ci-Ce) alquilo, hidroxi, -0(C1-C6)alquilo, halo(C1-C6)alcoxi, (Ce-Cio) arilo, heterocielilo, amino, ciano, nitro, -C(O)R9 y -0(Ci-C6) alquil-S(0)PR6, en donde Re, R9, y p son lo definido precedentemente. A-H En un procediitHTentcl, los compuestos de la Fórmula (I) comprenden un compues^ a2^riá:PPRl Fórmula (la) en donde, Ri es hidrógeno o (C1-C6) alquilo; R y R3 juntos forman un anillo heterociclilo saturado o parcialmente no saturado de 3- a 9- miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de 0, N y S; o R2 y R3 juntos forman un anillo (C4-C8) cicloalquilo saturado o parcialmente no saturado; R4 en cada evento se selecciona independientemente de hidró-geno, (C1-C6)alquilo, halógeno, halo(C1-C6)alquilo, hidroxi, -0(C1-C6)alquilo, (C6-C10)arilo, amino, ciano, nitro, -C(O)R9 y -S(0)PR6; Ry es A-CH(R7)-X O R5; R5 se selecciona de hidrógeno, (Ci-Ce)alquilo, halógeno, halo (C1-C6)alquilo, hidroxi, -O(C1-C6)alquilo, (C6-C10)arilo, amino, ciano, nitro, -C(0)Rg o -S(O)PR6; R6 se selecciona de hidrógeno, (Ci-Ce)alquilo o amino; R7 es hidrógeno o (C1-C6)alquilo; X se selecciona de O, NRs o S; Rs se selecciona de hidrógeno, (C1-C6)alquilo, (C3-C8) cicloalquilo, (C6-C10)arilo, heterociclilo, heteroarilo, ciano, -C(O)(C1-C6)alquilo, -C(0)O(Ci-Ce)alquilo, -C(O)NH2 o -S(O)PR6,· en donde R6 es lo definido precedentemente; R9 se selecciona de (C1-C6) alquilo, O(C1-C6)alquilo, hidroxi o amino; A se selecciona de (C3-C8)cicloalquilo, (C6-C10)arilo, heterociclilo, heteroarilo, .
Rio, Rii, R12 y R13 se seleccionan independientemente de hidrógeno y (CI-CÓ) alquilo; o Rio y Rn juntos podrán formar un anillo (C3-C8)cicloalquilo y R12 y R13son hidrógeno; o R12 y R13 juntos podrán formar un anillo (C3-C8)cicloalquilo; y Rio y R11son hidrógeno; R14 en cada evento se selecciona independientemente de hidrógeno, (C1-C6)alquilo, halógeno, halo(C1-C6)alquilo, hidroxi, -O (C1-C6)alquilo, -O(C3-C8)cicloalquilo, halo(Ci-Ce) alcoxi, -O(C1-C6)alquil-S(O)PR6, -O(Oi-Ob)alquil-heterociclilo, -O-heterociclilo (C6-C10)arilo, amino ciano nitro C(O)RÜ, -S(O)pRe, -(CH2)sNRi5Ri6 y -X(CH2)SNRI5RI6; en donde X, R6 y R9 son lo definido precedentemente; R15 y Ri6 se seleccionan independientemente de hidrógeno, (C1-C6)alquilo y -(CH2)tOH; n es un entero de 1 a 3; m es un entero de 0 a 4; p es un entero de 0 a 2; q es un entero de 1 a 4; r es un entero de 1 a 5; s es un entero de 1 a 4; t es un entero de 1 a 4; * indica el punto de fijacón a -CH de CH(R7)-X; en donde, (Ci-C6>alquilo está no sustituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados de (Oi-Ob)alquilo, (C2-Ce)alquenilo, (C2-C8)alquinilo, halógeno, halo(C1-C6)alquilo, hidroxi, -0(Ci-Ce) alquilo, (C3-C8)cicloalquilo, (C6-C10)arilo, heterociclilo, heteroarilo, amino, ciano, nitro, -C(O)R9 o -O(C1-C6)alquil-S (O)PR6; en donde R6, R9, y p son lo definido precedentemente; -O (C1-C6)alquilo está no sustituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados de (C1-C6)alquilo, (C3-C8)cicloalquilo, heterociclilo, hidroxi, halógeno, amino, ciano, -(Ci-C6)alquil-S(O)PR6, -S(0)PR6, -NR15R16 o -(CH2)sNRi5Ri6; en donde R6, R15, Ri6, p y s son lo definido precedentemente; (Ce-Cio)arilo está no sustituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados de (C1-C6)alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8)alquinilo, halógeno, halo(C1-C6)alquilo, hidroxi, -0(Ci-Ce) alquilo, halo(C1-C6)alcoxi, (C3-C8)cicloalquilo, (C6-Cio)arilo, heterociclilo, heteroarilo, amino, ciano, nitro, -C(O)R9 o -0(C1-C6)alquil-S(0)PR6," en donde Re, R9, y p son lo definido precedentemente; heterociclilo es un anillo de 3- a 9- miembros, que está no sustituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados de (C1-C6)alquilo, (C2-Ce)alquenilo, (C2-C8)alquinilo, halógeno, halo (C1-C6)alquilo, hidroxi, -0(C1-C6)alquilo, halo(Ci-Ce) alcoxi, (C3-C8)cicloalquilo, (C6-C10)arilo, heterociclilo, heteroarilo, amino, ciano, nitro, -(Ci~ C6)alquil-OH, (Oi-Ob) alquil-O-(C1-C6)alquilo, C(O)R9 o 0(Ci-Ob)alquil-S(O)PR6,· en donde R6, R9, y p son lo definido precedentemente; heteroarilo es un anillo de 3- a 10- miembros, que está no sustituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados de (C1-C6)alquilo, (C2-Ce)alquenilo, (C2-C8)alquinilo, halógeno, halo (C1-C6)alquilo, hidroxi, -0 (C1-C6)alquilo, halo(Ci-Ce) alcoxi, (C3-C8)cicloalquilo, (C6-C10)arilo, heterociclilo, heteroarilo, amino, ciano, nitro, -C(0)R9 o -0 (C1-C6)alquil-S(0)PR6,* en donde R6, R9, y p son lo definido precedentemente; halógeno se selecciona de cloro, bromo, iodo o flúor; o una forma isotópica o un estereoisómero o un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato farmacéuticamente aceptable, una prodroga, un polimorfo, óxido N, óxido S o un isoéster de ácido carboxilico de los mismos.
En un procedimiento, los compuestos de la Fórmula (I) comprenden un compuesto de la Fórmula (la); en donde, Ri es hidrógeno o (C1-C6)alquilo; R2 y R3 juntos forman un anillo heterocielilo saturado o parcialmente no saturado de 3- a 9- miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de 0, N o S; o R2 y R3 juntos forman un anillo (C4-C8)cicloalquilo saturado o parcialmente no saturado; R4 en cada evento se selecciona independientemente de hidrógeno, (C1-C6)alqilo, halógeno, halo(C1-C6)alquilo, hidroxi, -0(C1-C6)alquilo, (C6-C10)arilo, amino, ciano, nitro, -C(O)R9 y -S(O)pR6; Ry es R5; R5 se selecciona de hidrógeno, (C1-C6)alquilo, halógeno, halo (C1-C6)alquilo, hidroxi, -0(C1-C6)alquilo, (C6-C10)arilo, amino, ciano, nitro, -C(O)Rg o -S(0)PR6; R¾ se selecciona de hidrógeno, (Ci-Ce)alquilo o amino; R7 es hidrógeno o (C1-C6)alquilo; X se selecciona de 0, NRg o S; Rs se selecciona de hidrógeno, (C1-C6)alquilo, (C3-C8) cicloalquilo, (C6-C10)arilo, heterociclilo, heteroarilo, ciano, -C(O)(C1-C6)alquilo, -C(0)0(C1-C6)alquilo, -C(O)NH2 o -S(O)PR6; en donde R6 es lo definido precedentemente; R9 se selecciona de (C1-C6)alquilo, -0(C1-C6)alquilo, hidroxi o amino; A se selecciona de (C3-Cs)cicloalquilo, (Cé-Cio)arilo, heterociclilo, heteroarilo, Rio, Rn, R12 y R13 se seleccionan independientemente de hidrógeno y (Oi-Oe) alquilo; o Rio y Rn juntos podrán formar un anillo (C3-C8)cicloalquilo y R12 y R13son hidrógeno; o R12 y R13 juntos podrán formar un anillo (C3-C8)cicloalquilo y Rio y R11son hidrógeno; R14 en cada evento se selecciona independientemente de hidrógeno, (C1-C6) alquilo, halógeno, halo(C1-C6)alquilo, hidroxi, -O(C1-C6)alquilo, -0(C3-C8)cicloalquilo, halo(Ci-C6) alcoxi, -0(Ci_C6)alquil—S(0)pR6, -0(C1-C6)alquil-heterociclilo, -O-heterociclilo, (C6-C10)arilo, amino, ciano, nitro, C(O)Rg, -S(O)PR6, -(CH2)sNRisRie y -X(CH2)sNRisRie; en donde X, R6 y R9 son lo definido precedentemente; R15 y Ri6 se seleccionan independientemente de hidrógeno, (C1-C6)alquilo y -(CH2)t0H; n es un entero de 1 a 3; m es un entero de 0 a 4; p es un entero de 0 a 2; q es un entero de 1 a 4; r es un entero de 1 a 5; s es un entero de 1 a 4; t es un entero de 1 a 4; * indica el punto de fijación a -CH de CH(R7)-X; en donde, (C1-C6)alquilo está no sustituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente de (C1-C6)alquilo, (C2-Ce)alquenilo, (C2-Ce) alquinilo, halógeno, halo(Ci-C6)alquilo, hidroxi, -O (C1-C6)alquilo, (C3-C8)cicloalquilo, (C6-C10)arilo, heterociclilo, heteroarilo, amino, ciano, nitro, -C(O)R9 y -O(C1-C6)alquil-S(O)PR6; en donde R6, R9, y p son lo definido precedentemente; -O (C1-C6)alquilo está no sustituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente de (Ci-C6)alquilo, (C3-C8)cicloalquilo, heterociclilo, hidroxi, halógeno, amino, ciano, -(C1-C6)alquil-S(O)PR6, -S(0)PR6, NR15R16 y -(CH2)SNR15R16; -en donde R6, R15, Ri6, p y s son lo definido precedentemente; (C6-C10)arilo está no sustituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente de (C1-C6)alquilo, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8) alquinilo, halógeno, halo(Ci-Ce) alquilo, hidroxi, -0(C1-C6)alquilo, halo(C1-C6)alcoxi, (C3-Ce) cicloal-quilo, (C6-C10)arilo, heterociclilo, heteroarilo, amino, ciano, nitro, -C(O)R9 y -O(C1-C6)alquil-S(O)PR6, en donde R6, R9, y p son lo definido precedentemente; heterociclilo es un anillo de 3- a 9- miembros, que está no sustituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente de (C1-C6)alquilo, (C2—Ce)alquenilo, (C2-Cs) alquinilo, halógeno, halo (Ci-Ce) alquilo, hidroxi, -0(Ci-C6) alquilo, halo(C1-C6)alcoxi, (C3-C8)cicloalquilo, (C6-C10)arilo, heterociclilo, heteroarilo, amino, ciano, nitro, -(Ci-Ob)alquil -OH, (Oi-Ob)alquil-O-(Oi-Ob)alquilo, -C(O)R9 y -0(Ci-0b)alquil-S(O)PR6,· en donde R6, R9, y p son lo definido precedentemente; heteroarilo es un anillo de 3- a 10- miembros, que está no sustituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados de (Oi-Ob)alquilo, (C2-Cs) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, halógeno, halo (Ci-Ce)alquilo, hidroxi, -0(C1-C6)alquilo, halo(Ci-Ce) alcoxi, (C3-C8)cicloalquilo, (C6-C10)arilo, heterociclilo, heteroarilo, amino, ciano, nitro, -C(0)R9 y - 0(Ci-C6)alquil-S(O)pR6; en donde R6, R9, y p son lo definido precedentemente; halógeno se selecciona de cloro, bromo, iodo o flúor; o una forma isotópica o un estereoisómero o un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato farmacéuticamente aceptable, una prodroga, un polimorfo, óxido N, óxido S o un isoéster de ácido carboxilico de los mismos.
En un procedimiento, el compuesto de la Fórmula (I) comprende el compuesto de la Fórmula (la), en donde, Ri es hidrógeno o (C1-C6)alquilo; R2 y R3 juntos forman un anillo heterocielilo saturado o parcialmente no saturado de 3 a 9 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de 0, N y S; R4 en cada evento se selecciona independientemente de hidrógeno, (C1-C6)alquilo, halógeno, halo(C1-C6)alquilo, hidroxi, -O(C1-C6)alquilo, amino, ciano, -C(O)Rg y -S(0)PR6; Ry es R5; R5 se selecciona de hidrógeno, (C1-C6)alquilo, halógeno, halo (Ci—C6)alquilo, hidroxi, -0(C1-C6)alquilo, amino, ciano, -C(O)R9 o -S(0)PR6; R6 se selecciona de hidrógeno, (C1-C6)alquilo o amino; - R7 es hidrógeno o (C1-C6)alquilo; X se selecciona de 0, NRs o S; Rs se selecciona de hidrógeno, (C1-C6)alquilo, -C(O)(Ci-Ce) alquilo, -C(0)O(C1-C6)alquilo, -C(O)NH2 o -S(O)PR6, en donde R6 es lo definido precedentemente; R9 se selecciona de (C1-C6)alquilo, -0(C1-C6)alquilo, hidroxi o amino; A se selecciona de (C6-C10)arilo, heteroarilo, Rio, Rn, R12 y R13 se seleccionan independientemente de hidrógeno y (C1-C6)alquilo; o Rio y R11 juntos podrán formar un anillo (C3-C8)cicloalquilo y R12y R13son hidrógeno; o R12 y R13 juntos podrán formar un anillo (C3-Cs)cicloalquilo y R12 y R13 son hidrógeno; R14 en cada evento se selecciona independientemente de hidrógeno, (C1-C6)alquilo, halógeno, halo(C1-C6)alquilo, hidroxi, -0(C1-C6)alquilo, -O(C3-C8)cicloalquilo, halo(Ci-Ce) alcoxi, -O(CI-CÉ)alquil-S(O)PR6, -0(C1-C6)alquil-heterociclilo, -O-heterociclilo, (C6-C10)arilo, amino, ciano, nitro, -C(0)Rg, -S(0)PR6, -(CH2)sNRi5Ri6 y -X(CH2)sNRi5Ri6,· en donde X, R6 y R9 son lo definido precedentemente; Ris y Ri6 se seleccionan independientemente de hidrógeno, (C1-C6)alquilo y -(CH2)tOH; n es un entero de 1 a 3; m es un entero de 0 a 4; p es un entero de 0 a 2; q es un entero de 1 a 4; r es un entero de 1 a 5; s es un entero de 1 a 4; t es un entero de 1 a 4; * indica el punto de fijación a -CH de CH(R7)-X; en donde, (C1-C6)alquilo está no sustituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente de (Ci-Ce)alquilo, halógeno, halo(C1-C6)alquilo, hidroxi, -0(C1-C6)alquilo, (C3-Ce) cicloalquilo, (C6-C10)arilo, heterociclilo, heteroarilo, amino, ciano, nitro, -C(O)R9 y -0(C1-C6)alquil-S(0)PR6; en donde Re, R9, y p son lo definido precedentemente; -0 (C1-C6)alquilo está no sustituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente de (Ci-0b)alquilo, (C3-C8)cicloalquilo, heterociclilo, hidroxi, halógeno, amino, ciano, -(C1-C6)alquil-S(0)PR6, -S(O)PR6, NR15R16 y -(CH2)NR15R16; en donde R6, R15, Ri6, p y s son lo definido precedentemente; (C6-C10)arilo está no sustituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente de (Oi-Ob)alquilo, halógeno, halo(C1-C6)alquilo, hidroxi, -0(0i-0b)alquilo, halo (C1-C6)alcoxi, (C6-C10)arilo, heteroarilo, amino, ciano, nitro, -C(O)R9 y -0(C1-C6)alquil-S(0)PR6; en donde R6, R9, y p son lo definido precedentemente; Heterocielilo es un anillo de 3- a 9- miembros, que está no sustituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente de (C1-C6)alquilo, halógeno, halo(Ci-C6) alquilo, hidroxi, -O(C1-C6)alquilo, halo(Ci-Cg)alcoxi, (Ce-Cio) arilo, amino, ciano, nitro, -(Ci-Ce)alquil-0H, (C1-C6)alquil-0- (C1-C6)alquilo y -0(C1-C6)alquil-S(0)PR6; en donde Re y p son lo definido precedentemente; heteroarilo es un anillo de 3- a 10- miembros, que está no sustituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente de (C1-C6)alquilo, haloógeno, halo(Ci-Ce) alquilo, hidroxi, -0(C1-C6)alquilo, halo(C1-C6)alcoxi, (C6-C10) arilo, heteroarilo, heterociclilo, amino, ciano, nitro, C(O)Rg y -0(C1-C6)alquil-S(0)PR6; en donde R6, R9, y p son lo definido precedentemente; halógeno se selecciona de cloro, bromo, iodo o flúor; -o una forma isotópica o un estereoisómero o un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato farmacéuticamente aceptable, una prodroga, un polimorfo, óxido N, óxido S o un isoéster de acido carboxilico de los mismos.
En un procedimiento, el compuesto de la Fórmula (I) comprende el conmpuesto de la Fórmula (la), en donde, Ri es hidrógeno o (Ci-Cg)alquilo; R.2 y R3 juntos forman un anillo heterocielilo saturado o parcialmente no saturado de 3- a 9- miembros que contiene uno o dos átomos de oxigeno; R4 en cada evento se selecciona independientemente de hidrógeno, (C1-C6)alquilo, halógeno, halo(C1-C6)alquilo, hidroxi, -0(Oi-Oe)alquilo, amino, ciano, -C(O)R9 y -S(O)PR6; Ry es R5; R5 se selecciona de hidrógeno, (C1-C6)alquilo, halógeno, halo (Ci-Ce)alquilo, hidroxi, -0(C1-C6)alquilo, amino, ciano, -C (0)Rg o -S(0)PR6; R6 se selecciona de hidrógeno, (C1-C6) alquilo o amino; R7 es hidrógeno o (Ci-Cg)alquilo; X es 0; Rg se selecciona de (C1-C4)alquilo, -0(C1-C6)alquilo, hidroxi o amino; selecciona de Rio, Rn, R12y R13 se seleccionan independientemente de hidrógeno y (CI-CÓ) alquilo; o Rio y Rn juntos podrán formar un anillo (C3-C8) cicloalquilo y R12 y R13 son hidrógeno; o, R12 y R13 juntos podrán formar un anillo (C3-C8) cicloalquilo y R12y R13son hidrógeno; R14 en cada evento se selecciona independientemente de hidrógeno, (C1-C6)alquilo, halógeno, halo(C1-C6)alquilo, hidroxi, -O(C1-C6)alquilo, -O(C3-C8)cicloalquilo, halo(Ci-Ce) alcoxi, -0(Ci-Ce)alquil-S(O)PR6, -O(C1-C6)alquil-heterociclilo, -O-heterociclilo, (C6-C10)arilo, amino, ciano, nitro, -C(O)Rg, -S(O)pRe, -(CH2)sNRi5Ri6 y -X(CH2)sNRisRie; en donde X, R6 y R9 son lo definido precedentemente; R15 y Ri6 se seleccionan independientemente de hidrógeno, (C1-C6)alquilo y (CH2)tOH; n es un entero de 1 a 3; m es un entero de 0 a 4; p es un entero de 0 a 2; q es un entero de 1 a 4; r es un entero de 1 a 5; s es un entero de 1 a 4; t es un entero de 1 a 4; * indica el punto de fijación a -CH de CH(R7)-X; en donde, (Ci-C6)alquilo está no sustituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente de (Ci-Ce)alquilo, halógeno, halo(Oi-Ob)alquilo, hidroxi, 0(Oi-Oe)alquilo, (C3-C8) cicloalquilo, (C6-C10)arilo, heterociclilo, heteroarilo, amino, ciano, nitro, C(O)R9 y O(C1-C6)alquil-S(O)PR6; en donde R6, R9, y p son lo definido precedentemente; -O (C1-C5) alquilo está no sustituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente de (Ci-Ce) alquilo, (C3-C8)cicloalquilo, heterociclilo, hidroxi, halógeno, amino, ciano, (C1-C6)alquil-S(0)PR6, -S(O)PR6, NR15R16 y -(CH2)NR1516; en donde R6, R15, Ri6, p y s son lo definido precedentemente; (C6-C10)arilo está no sustituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente de (C1-C6)alquilo, halógeno, halo(Oc-Ob)alquilo, hidroxi, 0(C1-C6)alquilo, halo (C1-C6)alcoxi, (C6-C10)arilo, heteroarilo, amino, ciano, nitro, C(O)R9 y 0(C1-C6)alquil-S(0)pRe; en donde R6, R9, y p son lo definido precedentemente; heterociclilo es un anillo de 3- a 9- miembros, que está no sustituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente de (C1-C6)alquilo, halógeno, halo(Ci-Ce) alquilo, hidroxi, 0(C1-C6)alquilo, halo(C1-C6)alcoxi, (C6-C10) arilo, amino, ciano, nitro, {Ci—Ce)alquil-OH, (C1-C6)alquil-O- (Ci-C6)alquilo y 0(Ci-Ce)alquil-S(0)PR6; en donde R6 y p son lo definido precedentemente; heteroarilo es un anillo de 3- a 10- miembros, que está no sustituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente de (C1-C6)alquilo, halógeno, halo(Ci-C6) alquilo, hidroxi, O (Ci-Ce)alquilo, halo(Ci-Ce)alcoxi, (C6-C10) arilo, heteroarilo, amino, ciano, nitro, C(O)Rg y 0(Ci-C6) alquil-S(O)PR6; en donde R6, Rg, y p son lo definido precedentemente; halógeno se selecciona de cloro, bromo, iodo o flúor; o una forma isotópica o un estereoisómero o un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato farmacéuticamente aceptable, una prodroga, un polimorfo, óxido N, óxido S o un isoéster de ácido carboxilico de los mismos.
En un procedimiento, el compuesto de la Fórmula (I) comprende el compuesto de la Fórmula (la), en donde, Ri es hidrógeno o (C1-C6)alquilo; R2 y R3 juntos forman un anillo heterocielilo saturado o parcialmente no saturado de 3- a 9- miembros que contiene uno o dos átomos de oxigeno; R4 en cada evento se selecciona independientemente de hidrógeno, (C1-C6)alquilo, halógeno, halo(C1-C6)alquilo, hidroxi, -0(C1-C6)alquilo, amino, ciano, -C(O)Rg y -S(O)PR6; Ry es R5; R5 se selecciona de hidrógeno, (C1-C6)alquilo, halógeno, halo (C1-C6)alquilo, hidroxi, -0(C1-C6)alquilo, amino, ciano, -C(O)R9 O -S(0)PR6; R6 se selecciona de hidrógeno, (C1-C6)alquilo o amino; R7 es hidrógeno o (C1-C6)alquilo; X es 0 R9 se selecciona de (C1-C4)alquilo -0(Ci . C6)alquilo, hidroxi o amino; A es Rio, Rn, Rioy R13 representan (C1-C6)alquilo; R15 y Ri6 se seleccionan independientemente de hidrógeno, (Ci-Ce)alquilo y -(CH2)t0H; n es un entero de 1 a 3; m es un entero de 0 a 4; p es un entero de 0 a 2; s es un entero de 1 a 4; t es un entero de 1 a 4; * indica el punto de fijación a -CH de CH(R7)-X; en donde (Ci—Ce)alquilo está no sustituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente de (C1-C6)alquilo, halógeno, halo (Oi-Ob)alquilo, hidroxi, -O(0i-06)alquilo, amino, ciano, nitro, -C(O)Rg y -O (Ci—C6)alquil-S(O)PR6; en donde Re, R9, y p son lo definido precedentemente; -O (C1-C6)alquilo está no sustituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente de hidroxi, halógeno, amino, -(C1-C6)alquil-S(O)PR6, -S(O)PR6, -NR15R16 y - (CH2)3NR15R16; en donde Re, R15, Ri6, p y s son lo definido precedentemente; halógeno se selecciona de cloro, bromo iodo o flúor; o una forma isotópica o un estereoisómero o un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato farmacéuticamente aceptable, una prodroga, un polimorfo, óxido N, óxido S o un isoéster de ácido carboxilico de los mismos.
En un procedimiento, los compuestos de la Fórmula (I) comprenden un compuesto de la Fórmula (la), en donde, Ri es hidrógeno o (C1-C6)alquilo; R2 y R3 juntos forman un anillo heterocielilo saturado o parcialmente no saturado de 3- a 9- miembros que contiene uno o dos átomos de oxigeno; R4 en cada evento se selecciona independientemente de hidrógeno, (C1-C6)alquilo, halógeno, halo(C1-C6)alquilo, hidroxi, -0(C1-C6)alquilo, amino, ciano, -C(O)Rg y -S(O)PR6, Ry es R5; R¾ se selecciona de hidrógeno, (C1-C6)alquilo, halógeno, halo (C1-C6)alquilo, hidroxi, -0(C1-C6)alquilo, amino, ciano, -C(O)R9 O -S(0)PR6; Re se selecciona de hidrógeno, (CI-CÉ)alquilo o amino; R7 es hidrógeno o (C1-C6)alquilo; X es O; R9 se selecciona de (C1-C6)alquilo, 0(C1-C6)alquilo, hidroxi o amino; A se selecciona de .
R14 en cada evento se selecciona independientemente de hidrógeno, (C1-C6)alquilo, halógeno, halo(C1-C6)alquilo, -0(Ci-C6)alquilo, halo(C1-C6)alcoxi, -0(C1-C6)alquil-S(0)PR6,-0(C3-Ce) cicloalquilo, -0(C1-C6)alquil-heterociclilo, -O-heterociclilo, ciano, -S(0)PR6, -(C¾)SNR15R16 y -X(CH2)SNR15R16; en donde X y R6 son lo definido precedentemente; R15 y Ri6 se seleccionan independientemente de hidrógeno, (C1-C6)alquilo y -(CH2)t0H; n es un entero de 1 a 3; m es un entero de 0 a 4; p es un entero de 0 a 2; q es un entero de 1 a 4; r es un entero de 1 a 5; s es un entero de 1 a 4; t es un entero de 1 a 4; * indica el punto de fijación a -CH de CH(Rv)-X; en donde, (C1-C6)alquilo está no sustituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente de (C1-C6)alquilo, halóqeno, halo(C1-C6)alquilo, hidroxi, -0 (Oi-Ob)alquilo, (Ce Cio) arilo, amino, ciano, nitro, -C(O)R9 y -O(C1-C6)alquil-S(O)PR6,· en donde R6, R9, y p son lo definido precedentemente; -O(C1-C6)alquilo está no sustituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente de (Ci-C6)alquilo, (C3-C8)cicloalquilo, heterociclilo, hidroxi, halógeno, ciano, -(C1-C6)alquil-S(0)PR6, -S(0)PR6, -NR15R16 y -(CH2)SNR15R16; en donde R6, R15, Ri6, p y s son lo definido precedentemente; heterociclilo es un anillo de 3- a 9- miembros, que está no sustituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente de (Ci—C6)alquilo, halógeno, halo(Ci-C6) alquilo, hidroxi, -0(C1-C6)alquilo, halo(C1-C6)alcoxi, (C6-C10) arilo, amino, ciano, nitro, -(Oi-Ob)alquil-OH, (0i-0b)alquil-0-(C1-C6)alquilo y -O(C1-C6)alquil-S(O)PR6; en donde RÍ y p son lo definido precedentemente; halógeno se selecciona de cloro, bromo, iodo o flúor; o una forma isotópica o un estereoisómero o un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato farmacéuticamente aceptable, una prodroga, un polimorfo, óxido N, óxido S o un isoéster de ácido carboxilico de los mismos.
En un procedimiento, los compuestos de la Fórmula (I) comprenden un compuesto de la Fórmula (la), en donde, Ri es hidrógeno o (Ci-C6)alquilo; R.2 y R.3 juntos forman un anillo heterocielilo saturado o parcialmente no saturado de 3- a 9- miembros que contiene uno o dos átomos de oxígeno; R4 en cada evento se selecciona independientemente de hidrógeno, (C1-C6)alquilo, halógeno, halo(C1-C6)alquilo, hidroxi, -0(C1-C6)alquilo, amino, ciano, -C(O)R9 o -S(O)PR6; Ry es R5; R5 se selecciona de hidrógeno, (Ci-Ce)alquilo, halógeno, halo (C1-C6)alquilo, hidroxi, -0(C1-C6)alquilo, amino, ciano, -C(O)R9 O -S(0)PR6; R6 se selecciona de hidrógeno, (C1-C6)alquilo o amino; R7 es hidrógeno o (C1-C6)alquilo; X es 0; Rg se selecciona de (Oi-Ob)alquilo, 0(C1-C6)alquilo, hidroxi o amino; A es Ri4 en cada evento se selecciona independientemente de hidrógeno, (C1-C6)alquilo, halógeno, halo(C1-C6)alquilo, -0(Ci-Ce) alquilo, halo(C1-C6)alcoxi, -0(C1-C6)alquil-S(0)PR6, -0(C3- Ce) cicloalquilo, -0(C1-C6)alquil-heterociclilo, -O-heterociclilo, ciano, -S(O)PR6, -(CH2)sNRisRi6 y -X(CH2)sNRisRi6 en donde X y R6son lo definido precedentemente; R15 y Ri6 se seleccionan independientemente de hidrógeno (Ci-Ce)alquilo y -(CH2)t0H; n es un entero de 1 a 3; m es un entero de 0 a 4; p es un entero de 0 a 2; q es un entero de 1 a 4; r es un entero de 1 a 5; s es un entero de 1 a 4; t es un entero de 1 a 4; * indica el punto de fijación a -CH de CH(Rv)-X; en donde (Oi-Ob)alquilo está no sustituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente de (C1-C6)alquilo, halógeno, halo(C1-C6)alquilo, hidroxi, amino, ciano, nitro, -C(O)R9 y -O(C1-C6)alquil-S(0)pR6; en donde R6, R9, y p son lo definido precedentemente; -0 (C1-C6)alquilo está no sustituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente de (Ci-Ce) alquilo, (C3—Ce)cicloalquilo, heterociclilo, hidroxi, halógeno, amino, ciano, -(C1-C6)alquil-S(0)PR¾, -S(O)PR6, NR15R16 y -(CH2)NR15R16; en donde R6, R15, Ri6, p y s son lo definido precedentemente; heterociclilo es un anillo de 3- a 9- miembros, que está no sustituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente de (C1-C6)alquilo, halógeno, halo(Ci-C6) alquilo, hidroxi, -O(C1-C6)alquilo, halo(C1-C6)alcoxi, (C6-C10) arilo, amino, - (C1-C6)alquil-0H, - (C1-C6)alquil-O-(Ci-C6)alquilo y -0(C1-C6)alquil-S(0)PR6; en donde R6 y p son lo definido precedentemente; halógeno se selecciona de cloro, bromo, iodo o flúor; o una forma isotópica o un estereoisómero o un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato farmacéuticamente aceptable, una prodroga, un polimorfo, óxido N, óxido S o un isoéster de ácido carboxilico de los mismos.
En un procedimiento, los compuestos de la Fórmula (I) comprenden un compuesto de la Fórmula (la), en donde, Ri es hidrógeno o (C1-C6)alquilo; R2 y R3 juntos forman un anillo heterocielilo saturado o parcialmente no saturado de 3- a 9- miembros que contiene uno o dos átomos de oxigeno; R4 en cada evento se selecciona independientemente de hidrógeno, (C1-C6)alquilo, halógeno, halo(C1-C6)alquilo, hidroxi, -0(C1-C6)alquilo, amino, ciano, -C(O)R9 y -S(O)PR6; Ry es R5; R5 se selecciona de hidrógeno, (C1-C6)alquilo, halógeno, halo (C1-C6)alquilo, hidroxi, -0(C1-C6)alquilo, amino, ciano, -C (0)Rg o -S(0)PR6; R6 se selecciona de hidrógeno, (C1-C6)alquilo or amino; R7 es hidrógeno o (C1-C6)alquilo; X es 0; R9 se selecciona de (C1-C4)alquilo, -O(C1-C6)alquilo, hidroxi o amino; A es (C6-C10)arilo o heteroarilo; n es un entero de 1 a 3; m es un entero de 0 a 4; p es un entero de 0 a 2; en donde, (Ci-Ce)alquilo está no sustitido o sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente de (C1-C6)alquilo, halógeno, halo(0I-0Q)alquilo, hidroxi, amino, ciano, nitro, -C(O)R9 y -0(C1-C6)alquil-S(0)pF; en donde Re, R9, y p son lo definido precedentemente; -0 (Ci-C6)alquilo está no sustitiudo o sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente de (Ci-Ce)alquilo, (C3-C8)cicloalquilo, heterociclilo, hidroxi, halógeno, amino, ciano, -(C1-C6)alquil-S(0)PR6, -S(O)PR6, NR15R16 y -(CH2)SNR15R16; en donde R6, R15, Ri6, p y s son lo definido precedentemente; (C6-C10)arilo está no sustituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente de (C1-C6)alquilo, halógeno, halo(C1-C6)alquilo, hidroxi, -0(C1-C6)alquilo, halo (Ci-Ce)alcoxi, heteroarilo, amino, ciano, nitro, -C(O)R9 y -0 (C1-C6)alquil-S(0)PR6,· en donde R6, R9, y p son lo definido precedentemente; heterociclilo es un anillo de 3- a 9- miembros, que está no sustituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente de (C1-C6)alquilo, halógeno, halo(C1-C6) alquilo, hidroxi, -0(Ci-Ce)alquilo, halo(C1-C6)alcoxi, (C6-C10) arilo, amino, -(CI-CÉ)alquil-OH, (CI-CÉ)alquil-O-(C1-C6)alquilo y -O(C1-C6)alquil-S(O)PR6; en donde R6 y p son lo definido precedentemente; heteroarilo es un anillo de 3- a 10- miembros, que está no sustituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente de (C1-C6)alquilo, halógeno, halo(Ci-C6) alquilo, hidroxi, -0(Ci-C6) alquilo, halo(Oi-Ob)alcoxi, amino, ciano, nitro, (C6-C10)arilo, heterocielilo, -C(O)R9 y -O(Oi-Ob) alquil-S(O)PR6, en donde R6, R9, y P son lo definido precedentemente; halógeno se selecciona de cloro, bromo, iodo o flúor; o una forma isotópica o un estereoisómero o un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato farmacéuticamente aceptable, una prodroga, un polimorfo, óxido N, óxido S o un isoéster de ácido carboxilico de los mismos.
En un procedimiento, los compuestos de la Fórmula (I) comprenden un compuesto de la Fórmula (la), en donde, Ri es hidrógeno o (C1-C6) alquilo; R2 y R3 juntos forman un anillo heterociclilo saturado o parcialmente no saturado de 3- a 9- miembros que contiene uno o dos átomos de oxigeno; R4 en un evento se selecciona independientemente de hidrógeno, (Ci-Ce)alquilo, halógeno, halo(C1-C6)alquilo, hidroxi, -0(C1-C6)alquio, amino, ciano, -C(O)R9 o -S(O)PR6; Ry es R5 R5 se selecciona de hidrógeno, (C1-C6)alquilo, halógeno, halo (C1-C6)alquilo, hidroxi, -0(C1-C6)alquilo, amino, ciano, -C(O)R9 o -S(0)PR6; R6 se selecciona de hidrógeno, (Ci-Cg)alquilo o amino; R7 es hidrógeno o (C1-C6)alquilo; X es NR8; Rs es hidrógeno o (C1-C6)alquilo; Rg se selecciona de (C1-C4)alquilo, -0(C1-C6)alquilo, hidroxi o amino; A se selecciona de , Rio, R11, R12 y R13 se seleccionan independientemente de hidrógeno o (C1-C6)alquilo; o Rio y R11 juntos podrán formar un anillo (C3-C8)cicloalquilo y R12 y R13 son hidrógeno; o, R12 y R13 juntos podrán formar un anillo (C3-C8)cicloalquilo y R12 y R13son hidrógeno; Ri4 en cada evento se selecciona independientemente de hidrógeno, (Ci-Ce)alquilo, halógeno, halo(Ci-Ce)alquilo, hidroxi, -0(C1-C6)alquilo, halo(Oi-Ob)alcoxi, -0(C1-C6)alquil-S(O)PR6, -0(C3-C8)cicloalquilo, -0(C1-C6)alquilheterociclilo, -0-heterociclilo, (C6-C10)arilo, amino, ciano, nitro, C(O)R¡>, -S(0)PR6, -(CH2)sNRi5Ri6 y -X(CH2)sNRisRie; en donde X, R6 y R9 son lo definido precedentemente; R15 y Ri6 se seleccionan independientemente de hidrógeno, (C1-C6)alquilo y -(CH2)t0H; n es un entero de 1 a 3; m es un entero de 0 a 4; p es un entero de 0 a 2; q es un entero de 1 a 4; r es un entero de 1 a 5; s es un entero de 1 a 4; t es un entero de 1 a 4; * indica el punto de fijación a -CH de CH(R7)-X; en donde, (C1-C6)alquilo está no sustituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente de (C1-C6)alquilo, halógeno, halo(C1-C6)alquilo, hidroxi, 0(C1-C6)alquilo, (C3-C8) cicloalquilo, (C6-C10)arilo, heterociclilo, heteroarilo, amino, ciano, nitro, C(O)R9 y 0(C1-C6)alquil-S(0)PR6; en donde R , Rg, y p son lo definido precedentemente; -O(Ci-C6)alquilo está no sustituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente de (Ci-C6)alquilo, (C3-C8)cicloalquilo, heterociclilo, hidroxi, halógeno, amino, ciano, -(C1-C6)alquil-S(0)PR6, -S(O)PR6, NR15R16 y -(CH2)SNR15R16; en donde R6, R15, R16, p y s son lo definido precedentemente; (C6-C10)arilo está no sustituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente de (C1-C6)alquilo, halógeno, halo(C1-C6)alquilo, hidroxi, -0(C1-C6)alquilo, halo (Ci-Ce)alcoxi, (C6-C10)arilo, heteroarilo, amino, ciano, nitro, -C (0)Rg y -0(C1-C6)alquil-S(0)PR6,· en donde R6, R9, y p son lo definido precedentemente; heterociclilo es un anillo de 3- a 9- miembros, que está no sustituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente de (C1-C6)alquilo, halógeno, halo(Ci-C6) alquilo, hidroxi, -0(C1-C6)alquilo, halo(C1-C6)alcoxi, (C6-C10) arilo, amino, ciano, nitro, -(C1-C6)alquil-0H, (C1-C6)alquil-0- (C1-C6)alquilo y -0(Ci—C6)alquil-S(0)PR6; en donde R6 y p son lo definido precedentemente; heteroarilo es un anillo de 3- a 10- miembros, que está no sustituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente de (C1-C6)alquilo, halógeno, halo(Ci-Ce) alquilo, hidroxi, -0(CI-CÉ)alquilo, halo {Ci-C ) alcoxi, (Ce-Cio) arilo, heteroarilo, amino, ciano, nitro, -C(O)R9 y -O (Ci-Ce) alquil-S(O)PR6; en donde R6, R9, y p son lo definido precedentemente; halógeno se selecciona de cloro, bromo, iodo o flúor; o una forma isotópica o un estereoisómero o un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato farmacéuticamente aceptable, una prodroga, un polimorfo, óxido N, óxido S o un isoéster de ácido carboxilico de los mismos.
En un procedimiento, los compuestos de la Fórmula (I) comprenden compuestos de la Fórmula (la), En donde, Ri es hidrógeno o (C1-C6)alquilo; R2 y R3 juntos forman un anillo heterocielilo saturado o parcialmente no saturado de 3- a 9- miembros que contiene uno o dos átomos de oxigeno; R4 en cada evento se selecciona independientemente de hidrógeno, (C1-C6)alquilo, halógeno, halo(C1-C6)alquilo, hidroxi, -0(C1-C6)alquilo, amino, ciano, -C(0)R9 y -S(O)PR6; Ry es R5; R5 se selecciona de hidrógeno, (C1-C6)alquilo, halógeno, halo (C1-C6)alquilo, hidroxi, -O(C1-C6)alquilo, amino, ciano, -C(O)R9 O -S(0)PR6; R6 se selecciona de hidrógeno, (C1-C6)alquilo o amino; R7 es hidrógeno o (Ci-Cg)alquilo; X es NRs; R8 es hidrógeno o (C1-C6)alquilo; R9 se selecciona de (C1-C6)alquilo, -0(C1-C6)alquilo, hidroxi o amino; A es Ri4 en cada evento se selecciona independientemente de hidrógeno, (Oi-Ob)alquilo, halógeno, halo(C1-C6)alquilo, -0(Ci-C6)alquilo, halo(C1-C6)alcoxi, -0(C1-C6)alquil-S(0)PR6, -0(C3-C8)cicloalquilo, -0(C1-C6)alquil-heterociclilo, -O-hetero-ciclilo, ciano, -S(O)PR6, -(CH2)sNRi5Ri6 y -X(CH2)3NR15R16; en donde X y R6son lo definido precedentemente; R15 y Ri6 se seleccionan independientemente de hidrógeno, (Ci-Ce)alquilo y -(CH2)tOH; n es un entero de 1 a 3; m es un entero de 0 a 4; p es un entero de 0 a 2; q es un entero de 1 a 4; r es un entero de 1 a 5; s es un entero de 1 a 4; t es un entero de 1 a 4; * indica el punto de fijación a -CH de CH(R7)-X; En donde, (C1-C6)alquilo está no sustitido o sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente de (C1-C6)alquilo, halógeno, halo(Oi-Ob)alquilo, hidroxi, amino, ciano, nitro, -C (0)Rg y -0(C1-C6)alquil-S(0)pR6; en donde R6, R9, y p son lo definido precedentemente; -0 (Ci-Ce)alquilo está no sustituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente de (Ci-C6)alquilo, (C3-C8)cicloalquilo, heterociclilo, hidroxi, halógeno, amino, ciano, -(C1-C6)alquil-S(0)PR6, -S(O)PR6, NR15R16 y -(CH2)SNR15R16; en donde Re, R15, Ri6, p y s son lo definido precedentemente; heterociclilo es un anillo de 3- a 9- miembros, que está no sustituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente de (Ci-Ce)alquilo, halógeno, halo(Ci-Ce) alquilo, hidroxi, -0(Ci-Ce)alquilo, halo(C1-C6)alcoxi, (C6-C10) arilo, amino, -(C1-C6)alquil-OH, (Ci-C6)alquil-O-(Ci-Ce)alquilo y -O(Oi-Ob)alquil-S(0)PR6; en donde R6 y p son lo definido precedentemente; halógeno se selecciona de cloro, bromo, iodo o flúor; o una forma isotópica o un estereoisómero o un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato farmacéuticamente aceptable, una prodroga, un polimorfo, óxido N, óxido S o un isoéster de ácido carboxilico de los mismos.
En un procedimientos, los compuestos de la Fórmula (I) comprenden un compuesto de la Fórmula (la), en donde, Ri es hidrógeno o (C1-C6) alquilo; R.2 y R3 juntos forman un anillo heterocielilo saturado o parcialmente no saturado de 3- a 9- miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de N o S, cuando el heteroátomo es N, está sustituido por hidrógeno, (Ci—Ce)alquilo, -C(O) (C1-C6)alquilo o -S(0)2(C1-C6)alquilo; R4 en cada evento se selecciona independientemente de hidrógeno, (C1-C6) alquilo, halógeno, halo(C1-C6)alquilo, hidroxi, -0(C1-C6)alquilo, amino, ciano, -C(O)Rg o -S(O)PR6; Ry es R5; R5 se selecciona de hidrógeno, (Ci—C6)alquilo, halógeno, halo (C1-C6)alquilo, hidroxi, -0(C1-C6)alquilo, amino, ciano, -C (0)Rg o -S(0)PR6; Re se selecciona de hidrógeno, (C1-C4)alquilo o amino; R7 es hidrógeno o (C1-C6)alquilo; X es 0; R9 se selecciona de (C1-C4)alquilo, -0(C1-C6)alquilo, hidroxi o amino; A se selecciona de (C6-C10)arilo, heteroarilo, , Rio, Rn, R12 y R13 se seleccionan independientemente de hidrógeno y (C1-C6)alquilo; or Rio y Rn juntos podrán formar un anillo (C3-C8)cicloalquilo y R12 y R13 son hidrógeno; o R12 y R13 juntos podrán formar un anillo (C3-C8)cicloalquilo y R12 y R13son hidrógeno; R14 en cada evento se selecciona independientemente de hidrógeno, (C1-C6)alquilo, halógeno, halo(C1-C6)alquilo, hidroxi, -O(C1-C6)alquilo, halo(C1-C6)alcoxi, -O(C1-C6)alquil-S(O)PR6, -O(C3-CB)cicloalquilo, -O (C1-C6)alquil-heterociclilo, -O-heterociclilo, (C6-C10)arilo, amino, ciano, nitro, C(O)R9, -S(0)PR6, -(CH2)sNRisRie y -X (CH2)sNRisRie; en donde X, R6 y R9 son lo definido precedentemente; Ris y Ri6 se seleccionan independientemente de hidrógeno, (C1-C6)alquilo y -(CH2)tOH; n es un entero de 1 a 3; m es un entero de 0 a 4; p es un entero de 0 a 2; q es un entero de 1 a 4; r es un entero de 1 a 5; s es un entero de 1 a 4; es un entero de 1 a 4; * indica el punto de fijación a -CH de CH(R7)-X; en donde, (C1-C6)alquilo está no sustituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente de (Oi-Ob)alquilo, halógeno, halo(C1-C6)alquilo, hidroxi, -O(C1-C6)alquilo, (C3-Ce) cicloalquilo, (C6-C10)arilo, heterociclilo, heteroarilo, amino, ciano, nitro, -C(O)R9 y -O(C1-C6)alquil-S(O)PR6; en donde R6, R9, y p son lo definido precedentemente; -O (C1-C6)alquilo está no sustitido o sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente de (C1-C6)alquilo, (C3-C8)cicloalquilo, heterociclilo, hidroxi, halógeno, amino, ciano, -(Ci—C6)alquil-S(O)PR6, -S(O)PR6, -NR15R16 y (CH2)SNR15R16,· en donde Re, R15, R16, p y s son lo definido precedentemente; (C6-C10)arilo está no sustituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente de (C1-C6)alquilo, halógeno, halo(C1-C6)alquilo, hidroxi, -O(C1-C6)alquilo, halo (C1-C6)alcoxi, (C6-C10)arilo, heteroarilo, amino, ciano, nitro, -C (O)R9 y -O(C1-C6)alquil-S(0)PR6; en donde R6, R9, y p son lo definido precedentemente; heterociclilo es un anillo de 3- a 9- miembros, que está no sustituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente de (C1-C6)alquilo, halógeno, halo(Ci-Ce) alquilo, hidroxi, -O(Oc-Ob)alquilo, halo(C1-C6)alcoxi, (C6-C10) arilo, amino, ciano, nitro, -C(O)Rg, -(Ci—C6)alquil-OH, (Ci-C6)alquil-O-(C1-C6)alquilo y -O(C1-C6)alquil-S(0)PR6, en donde Re, R9 y p son lo definido precedentemente; heteroarilo es un anillo de 3- a 10- miembros, que está no sustituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente de (C1-C6)alquilo, halógeno, halo(Ci-C6) alquilo, hidroxi, -0(CI-CÍ)alquilo, halo(C1-C6)alcoxi, (C6-C10) arilo, heteroarilo, amino, ciano, nitro, -C(O)R9 y -0(Ci-0b)alquil-S(O)PR6; en donde R6, R9, y p son lo definido precedentemente; halógeno se selecciona de cloro, bromo, iodo o flúor; o una forma isotópica o un estereoisómero o un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato farmacéuticamente aceptable, una prodroga, un polimorfo, óxido N, óxido S o un isoéster de ácido carboxilico de los mismos.
En un procedimiento, los compuestos de la Fórmula (I) comprenden un compuesto de la Fórmula (la), en donde, Ri es hidrógeno o (C1-C6)alquilo; R2 y R3 juntos forman un anillo (C4-C8)cicloalquilo saturado o parcialmente no saturado; R4 en cada evento se selecciona independientemente de hidrógeno, (Ci-Ce)alquilo, halógeno, halo(C1-C6)alquilo, hidroxi, -0(C1-C6)alquilo, amino, ciano, -C(O)Rg y -S(O)PR6; Ry es R5; R5 se selecciona de hidrógeno, (C1-C6)alquilo, halógeno, halo (C1-C6)alquilo, hidroxi, -0(C1-C6)alquilo, amino, ciano, -C(0)R9 o -S(O)pRe R6 se selecciona de hidrógeno, (C1-C6)alquilo o amino; 7 es hidrógeno o (C1-C6)alquilo; X se selecciona de O, NRs o S; Rs se selecciona de hidrógeno, (C1-C6)alquilo, -C(O)(Ci-C6) alquilo, -C(0)0(Ci-C6)alquilo, -C(0)NH2 o -S(0)pR6; en donde R¾ es lo definido precedentemente; R9 se selecciona de (C1-C4)alquilo, -0(Ci—C6)alquilo, hidroxi o amino; A se selecciona de (C6-C10)arilo, heteroarilo, , Rio, Rn, R12 y R13 se seleccionan independientemente de hidrógeno y (C1-C6)alquilo; o Rio y R11 juntos podrán formar un anillo (C3-C8)cicloalquilo y R12y R13son hidrógeno; o R12 y R13 juntos podrán formar un anillo (C3-C8)cicloalquilo y R12 y R13 son hidrógeno; R14 en cada evento se selecciona independientemente de hidrógeno, (C1-C6)alquilo, halógeno, halo(C1-C6)alquilo, hidroxi, -O(C1-C6)alquilo, halo(C1-C6)alcoxi, -O(C1-C6)alquil-S(O)PR6, -0(C3-Ce)cicloalquilo, -0(C1-C6)alquil-heterociclilo, -O-heterocyclyl, (Ce-Cio)aryl, amino, cyano, nitro, C(O)Rg, -S(0)pRe, -(CH2)sNRisRie y -X (CH2)sNRisRie; en donde X, Re y Rg son lo definido precedentemente; R15 y Ri6 se seleccionan independientemente de hidrógeno, (C1-C6)alquilo y -(CH2)t0H; n es un entero de 1 a 3; m es un entero de 0 a 4; p es un entero de 0 a 2; q es un entero de 1 a 4; r es un entero de 1 a 5; s es un entero de 1 a 4; t es un entero de 1 a 4; * indica el punto de fijación a -CH de CH(R7)-X; en donde, (Ci-Ce)alquilo está no sustituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente de (C1-C6)alquilo, halógeno, halo(C1-C6)alquilo, hidroxi, -0(C1-C6)alquilo, (C3-OQ) cicloalquilo, (C6-C10)arilo, heterociclilo, heteroarilo, amino, ciano, nitro, -C(O)R9 y -O (CI-CÉ)alquil-S(O)PR6; en donde Re, R9, y p son lo definido precedentemente; -O(C1-C6)alquilo está no sustituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente de (Ci-C6)alquilo, hidroxi, halógeno, amino, ciano, -(Ci- C6)alquil-S(O)PR6, -S(O)PR6, -NR15R16 y -(CH2)sNRisRie; en donde R6, R15, R16, p y s son lo definido precedentemente; (Ce-Cio)arilo está no sustituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente de (C1-C6)alquilo, halógeno, halo(C1-C6)alquilo, hidroxi, -O(C1-C6)alquilo, halo (C1-C6)alcoxi, (C6-C10)arilo, heteroarilo, amino, ciano, nitro, -C(O)R9 y -O(C1-C6)alquil-S(0)PR6,· en donde R6, R9, y p son lo definido precedentemente; Heterocielilo es un anillo de 3- a 9- miembros, que está no sustituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente de (C1-C6)lquilo, halógeno, halo(Ci-Ce) alquilo, hidroxi, -0(C1-C6)alquilo, halo(C1-C6)alcoxi, (C6-C10) arilo, amino, ciano, nitro, -C(0)Rg, -(C1-C6)alquil-OH, (Ci- C6)alquil-O-(C1-C6)alquilo y -0(C1-C6)alquil-S(0)PR6; en donde R6, R9 y p son lo definido precedentemente; heteroarilo es un anillo de 3- a 10- miembros, que está no sustituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente de (C1-C6)alquilo, halógeno, halo(Ci-C6) alquilo, hidroxi, -0(Ci-Ce)alquilo, halo(Ci-Cg)alcoxi, (C6-C10) arilo, heteroarilo, amino, ciano, nitro, -C(O)R9 y -0{Ci-C6)alquil-S(0)PR6 en donde R6, R9, y p son lo definido precedentemente; halógeno se selecciona de cloro, bromo, iodo o flúor; o una forma isotópica o un estereoisómero o un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato farmacéuticamente aceptable, una prodroga, un polimorfo, óxido N, óxido S o un isoéster de ácido carboxilico de los mismos.
En un procedimiento, los compuestos de la Fórmula (I) comprenden un compuesto de la Fórmula (Ib), Fórmula (Ib) en donde, Ri es hidrógeno o (C1-C6)alquilo; R2 y R3 juntos podrán formar un anillo heterocielilo saturado o parcialmente no saturado de 3- a 9- miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de 0, N o S; o R2 y R3 juntos formarán un anillo (C4-C8)cicloalquilo saturado o pard amente no saturado; R4 en cada evento se selecciona independientemente de hidrógeno, (C1-C6)alquilo halógeno, halo(C1-C6)alquilo, hidroxi, -0(C1-C6)alquilo, (C6-C10)arilo, amino, ciano, nitro, -C(O)Rg y -S(O)PR6; Rx es A-CH(R7)-X O RS; R5 se selecciona de hidrógeno, (C1-C6)alquilo, halógeno, halo (C1-C6)alquilo, hidroxi, -0(C1-C6)alquilo, (C6-C10)arilo, amino, ciano, nitro, -C(O)R9 o -S(0)PR6; R6 se selecciona de hidrógeno, (C1-C6)alquilo o amino; R7 es hidrógeno o (C1-C6)alquilo; X se selecciona de 0, NRs o S; Rs se selecciona de hidrógeno, (C1-C6)alquilo, (C3-C8) cicloalquilo, (C6-C10)arilo, heterociclilo, heteroarilo, ciano, -C(0)(C1-C6)alquilo, -C(0)0(Ci—C6)alquilo, -C(0)NH2 o -S (0)PR6; en donde R6 es lo definido precedentemente; R9 se selecciona de (C1-C6)alquilo, -0(C1-C6)alquilo, hidroxi o amino; A se selecciona de (C3-C8)cicloalquilo, (C6-C10)arilo, heterociclilo, heteroarilo, Rio, R11, R12 y R13 se seleccionan independientemente de hidrógeno o (C1-C6)alquilo; o Rio y R11 juntos podrán formar un anillo (C3-C8)cicloalquilo y R12 y R13son hidrógeno; o R12 y R13 juntos podrán formar un anillo (C3-C8)cicloalquilo y Rio y R11 son hidrógeno; R14 en cada evento se seleccionan independientemente de hidrógeno, (Ci-Ce)alquilo, halógeno, halo(C1-C6)alquilo, hidroxi, -0(Ci-Ce)alquilo, halo(C1-C6)alcoxi, -0(CI-CÉ)alquil-S(O)PR6, -0(C3-C8)cicloalquilo, -0(Oi-Ob)alquil-heterociclilo, -O-heterociclilo, (C6-C10)arilo, amino, ciano, nitro, C(O)R9, -S(0)PR6, -(CH2)sNRisRie y -X (CH2)sNRisRie; en donde X, R6 y Rg son lo definido precedentemente; R15 y Ri6 se seleccionan independientemente de hidrógeno, (Ci-Ce)alquilo y -(CH2)t0H; n es un entero de 1 a 3; m es un entero de 0 a 4; p es un entero de 0 a 2; q es un entero de 1 a 4; r es un entero de 1 a 5; s es un entero de 1 a 4; t es un entero de 1 a 4; * indica el punto de fijación a -CH de CH(R7)-X; en donde, (Ci-Ce)alquilo está no sustituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente de (C1-C6)alquilo, (C2-C8)alquenilo, (C2-Ce)alquinilo, halógeno, halo(Ci-C6)alquilo, hidroxi, -0(Ci-Ce)alquilo, (C3~Cg) cicloalquilo, (C6-C10)arilo, heterocielilo, heteroarilo, amino, ciano, nitro, -C(O)Rg y -O (Ci-Cg)alquil-S(O)PR6; en donde R6, R9, y p son lo definido precedentemente; -0(C1-C6)alquilo está no sustituido o sustitido por uno o más grupos seleccionados independientemente de (Ci-C6)alquilo, (C3-C8)cicloalquilo, heterociclilo, hidroxi, halógeno, amino, ciano, - (C1-C6)alquil-S(0)PR6, -S(O)PR6, -NR15R16 y (CH2)SNR15R16; en donde Re, R15, Ri6, p y s son lo definido precedentemente; (C6-C10)arilo está no sustituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente de (C1-C6)alquilo, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8)alquinilo, halógeno, halo(Ci-C6)alquilo, hidroxi, -0(C1-C6)alquilo, halo(C1-C6)alcoxi, (C3-Ce)cicloal-quilo, (C6-C10)arilo, heterociclilo, heteroarilo, amino, ciano, nitro, -C(O)R9 y -0(C1-C6)alquil-S(0)PR6; en donde R6, R9, y p son lo definido precedentemente; heterociclilo es un anillo de 3- a 9- miembros, que está no sustituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente de (C1-C6)alquilo, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8) alquinilo, halógeno, halo(C1-C6)alquilo, hidroxi, -0(Ci-C6) alquilo, halo(Ci-Ce)alcoxi, {C -Cs ) cicloalquilo, (Cs-Cio)arilo, heterociclilo, heteroarilo, amino, ciano, nitro, -C(0)R9, (C1-C6)alquil-OH, (C1-C6)alquil-O-(C1-C6)alquilo y -0(Ci- C6)alquil-S(O)pR6; en donde R6, R9, y p son lo definido precedentemente; heteroarilo es un anillo de 3- a 10- miembros, que está no sustituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente de (Ci-Cé)alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-Ce) alquinilo, halógeno, halo(C1-C6)alquilo, hidroxi, -0(Ci-C6) alquilo, halo(C1-C6)alcoxi, (C3-C8)cicloalquilo, (C6-C10)arilo, heterociclilo, heteroarilo, amino, ciano, nitro, -C(O)R9 y -O(C1-C6)alquil-S(0)PR6,· en donde R6, R9, y p son lo definido precedentemente; halógeno se selecciona de cloro, bromo, iodo o flúor; o una forma isotópica o un estereoisómero o un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato farmacéuticamente aceptable, una prodroga, un polimorfo, óxido N, óxido S o un isoéster de ácido carboxilico de los mismos.
En un procedimiento, el presente invento comprende un compuesto de la Fórmula (I), Ri es hidrógeno o (C1-C6)alquilo; R2 y R3 juntos forman un anillo oxetano; R4 en cada evento se selecciona independientemente de hidrógeno, (C1-C6)alquilo, halógeno, halo(C1-C6)alquilo, hidroxi, -O(C1-C6)alquilo, amino, ciano, nitro, -C(O)R9 y -S (O)PR6; Rxes A-CH(R7)-X; Ry es R5; R5 se selecciona de hidrógeno, (C1-C6)alquilo, halógeno, halo (C1-C6)alquilo, hidroxi, -0(C1-C6)alquilo, amino, ciano, nitro, -C(O)R9 O -S(O)PR6, X es 0; selecciona de {Ce- Cio)arilo, heteroarilo, m es 1; Re, RT, RS, RIO, Rn, R12, R13, R14, n, p, q y r son lo definido precedentemente; en donde, (C1-C6)alquilo está no sustituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente de (C1-C6)alquilo, (C2—Ce)alquenilo, (C2-C8)alquinilo, halógeno, halo(Ci- Ce) alquilo, hidroxi, -0(C1-C6)alquilo, (C3-C8)cicloalquilo, (C6-C10)arilo, heterociclilo, heteroarilo, amino, ciano, nitro, -C(O)R9 y -O(CI-CÉ)alquil-S(0)PR6, en donde R6, R9, y p son lo definido precedentemente; -0 (C1-C6)alquilo está no sustituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente de (Ci- Ce) alquilo, (C3-C8)cicloalquilo, heterociclilo hidroxi, halógeno, amino, ciano, -(C1-C6)alquil-S(O)PR6, -S(O)PR6, NR15R16 y -(CH2)SNR15R16; en donde R6, Ri5r Ri6, p y s son lo definido precedentemente; (C6-C10)arilo está no sustituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente de (C1-C6)alquilo, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8)alquinilo, halógeno, halo(Ci~ Ce) alquilo, hidroxi, O(Oi-Oe)alquilo, halo(Oi-Ob)alcoxi, (C3-Ce)cicloal-quilo, (C6-C10)arilo, heterociclilo, heteroarilo, amino, ciano, nitro, -C(O)R9 y -O(C1-C6)alquil-S(O)PR6; en donde R6, R9, y p son lo definido precedentemente; heterociclilo es un anillo de 3- a 9- miembros, que está no sustituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente de (C1-C6)lquilo, halógeno, halo(Ci-C6) alquilo, hidroxi, -0(C1-C6)alquilo, halo(C1-C6)alcoxi, (C6-C10) arilo, amino, ciano, nitro, -(C1-C6)alquil-OH, (C1-C6)alquil-0- (C1-C6)alquilo y -0 (C1-C6)alquil-S(0)PR6; en donde R6, y p son lo definido precedentemente; heteroarilo es un anillo de 3- a 10- miembros, que está no sustituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados de (C1-C6)alquilo, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8)alquinilo, halógeno, halo (C1-C6)alquilo, hidroxi, -0(C1-C6)alquilo, halo(Ci-Ce) alcoxi, (C3-C8)cicloalquilo, (C6-C10)arilo, heterociclilo, heteroarilo, amino, ciano, nitro, -C(O)R9 y - 0(Ci-C6)alquilo-S(0)PR6; en donde R6, R9, y p son lo definido precedentemente; halógeno se selecciona de cloro, bromo, iodo o flúor; o una forma isotópica o un estereoisómero o un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable un solvato farmacéuticamente aceptable, una prodroga, un polimorfo, óxido N, óxido S o un isoéster de ácido carboxilico de los mismos.
En otro procedimiento, el presente invento comprende un compuesto de la Fórmula (I), en donde Ri es hidrógeno o (C1-C6)alquilo; R2 y R3 juntos forman un anillo oxetano; R4 en cada evento se selecciona independientemente de hidrógeno, (C1-C6)alquilo, halógeno, halo(C1-C6)alquilo, hidroxi, -0(C1-C6)alquilo, amino, ciano, nitro, -C(O)R9 y -S (0)PR6; Rxes A-CH(R7)-X; Ry es R5; R5 se selecciona de hidrógeno, (C1-C6)alquilo, halógeno, halo (C1-C6)alquilo, hidroxi, -O {Ci-Ce) alquilo, amino, ciano, nitro, -C(0)Rg o -S(O)PR6; X es 0 A se selecciona de m es 1; R6, R7, R9, R14, n, p, q y r son lo definido precedentemente en la Fórmula (I); en donde (Oi-Ob) lquilo está no sustituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente de (C1-C6)alquilo, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8)alquinilo, halógeno, halo (Cl-C6)alquilo, hidroxi, -O(C1-C6)alquilo, (C3-C8)cicloalquilo, (C6-C10)arilo, heterociclilo, heteroarilo, amino, ciano, nitro, -C(0)Rg y -0(C1-C6)alquil-S(0)PR6; en donde Re, R9, y p son lo definido precedentemente; -0 (C1-C6)alquilo está no sustituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente de (Ci-Ce) alquilo, (C3-C8)cicloalquilo, heterociclilo, hidroxi, halógeno, amino, ciano, -(C1-C6)alquil-S(0)pR6, -S(O)PR6, NR15R16 y -(CH2)SNR15R16; en donde R6, R15, i6, p y s son lo definido precedentemente; (C6-C10)arilo está no sustituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente de (C1-C6)alquilo, (C2-C8)alquenilo, (C2-Ce)alquinilo, halógeno, halo(Ci-Ce) alquilo, hidroxi, -0 (Ci-Ce) alquilo, halo(C1-C6)alcoxi, (C3-Ce)cicloal-quilo, (C6-C10)arilo, heterociclilo, heteroarilo, amino, ciano, nitro, -C(O)Rg y -0(Oi-Ob)alquil-S(0)PR6; en donde R6, R9, y p son lo definido precedentemente; heterocielilo es un anillo de 3- a 9- miembros, que está no sustituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente de (C1-C6)alquilo, halógeno, halo(Ci-Ce) alquilo, hidroxi, -0(C1-C6)alquilo, halo(C1-C6)alcoxi, (C6-C10) arilo, amino, ciano, nitro, -(Ci-Ce)alquilo-OH, (C1-C6)alquil-0-(C1-C6)alquilo y -0(C1-C6)alquil-S(0)PR6, en donde R6, y p son lo definido precedentemente; heteroarilo es un anillo de 3- a 9- miembros, que está no sustituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente de (C1-C6)alquilo, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8) alquinilo, halógeno, halo(C1-C6)alquilo, hidroxi, -0(Ci-C6) alquilo, halo(Ci-Ce)alcoxi, (C3-C8)cicloalquilo, (C6-C10)arilo, heterociclilo, heteroarilo, amino, ciano, nitro, -C(O)R9 y -0(C1-C6)alqui-S(O)PR6; en donde R6, R9, y p son lo definido precedentemente; halógeno se selecciona de cloro, bromo, iodo o flúor; o una forma isotópica o un estereoisómero o un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato farmacéuticamente aceptable, una prodroga, un polimorfo, óxido N, óxido S o un isoéster de ácido carboxilico de los mismos.
Compuestos representativos de la Fórmula (I) comprendidos de acuerdo con el presente invento incluyen: Etil 2-(3-(4-((4'-(trifluorometil)bifenil-3-il)metoxi) fenil) oxetan-3-il) acetato; 2-(3-(4-((4'-(Trifluorometil)bifenil-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)ácido acético; Etil 2- (3-(4-([1,1'-bifenil]-3-ilmetoxi)fenil)oxetan-3-il) acetato; 2-(3-(4-([1,1'-Bifenil]-3-ilmetoxi)fenil)oxetan-3-il)ácido acé tico; Etil 2-(3-(4-((2'-ciano- [l,l'-bifenil]-4-il)metoxi)fenil) oxetan-3-il acetato; 2-(3-(4-((2'-Ciano-[1,1'-bifenil]-4-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)ácido acético; Etil 2- (3-(4-([1,1'-bifenil]-4-ilmetoxi)fenil)oxetan-3-il) acetato; 2-(3-(4-([l,l'-Bifenil]-4-ilmetoxi)fenil)oxetan-3-il) ácido acético; Etil 2- (3-(4-((2',6'-dimetil-4'-(3-(metilsulfonil)propoxi)-[1,1'-bifenil]—3—i1) metoxi)fenil)oxetan-3-il)acetato; 2-(3-(4-((2',6'-Dimetil-4'-(3-(metilsulfonil)propoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)ácido acético; - Etil 2-(3-(4-([l,l'-bifenil]-3-ilmetoxi)-3-fluorofenil)oxetan-3-il)acetato; 2—(3—(4—([1,1'-Bifenil]-3-ilmetoxi)-3-fluorofenil)oxetan-3-il) ácido acético; Etil 2- (3-(4-([1,1'-bifenil]-4-ilmetoxi)-3-fluorofenil)oxetan-3-il)acetato; 2-(3-(4-([1,1'-Bifenil]-4-ilmetoxi)-3-fluorofenil)oxetan-3-il) ácido acético; Etil 2- (3-(4-((2',6'-dimetil-4'-(3-(metilsulfonil)propoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il) metoxi)-3-fluorofenil)oxetan-3-il) acetato; 2—(3—(4—((2',6'-Dimetil-4'—(3—(metilsulfonil)propoxi)-[1,1'-bi fenil]-3-il)metoxi)-3-fluorofenil)oxetan-3-il)ácido acético; Etil 2- (3-(4-((5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)acetato; 2- (3-(4-((5,5,8,8-Tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il) metoxi)fenil)oxetan-3-il)ácido acético; Etil 2-(3-(3-fluoro-4-((5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro naftalen-2-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)acetato; 2- (3-(3-Fluoro-4-((5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronafta len-2-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)ácido acético; Etil 2-(3-(4-((4-metoxi-3 (trifluorometil)bencil)oxi)fenil) oxetan-3-il)acetato; 2-(3-(4-(4-Metoxi-3- (trifluorometil)benciloxi)fenil)oxetan-3-il)ácido acético; Etil 2-(3-(4-((2-metil-5 (trifluorometil)bencil)oxi)fenil) oxetan-3-il)acetato; 2-(3-(4-(2-Metil-5- (trifluorometil)benciloxi)fenil)oxetan-3-il)ácido acéticO; Etil 2-(3-(4-((2-metoxi-5 (trifluorometil)bencil)oxi)fenil)oxe tan-3-il)acetato; 2-(3-(4-(2-Metoxi-5- (trifluorometil)benciloxi)fenil)oxetan-3-il)ácido acético; Etil 2-(3-(4-((4-metil-3 (trifluorometil)bencil)oxi)fenil)oxe tan-3-il)acetato; 2-(3-(4-((4-Metil-3- (trifluorometil)bencil)oxi)fenil)oxetan-3-il)ácido acético; Etil 2-(3-(4-(3-metoxi-4 (trifluorometil)benciloxi)fenil) oxetan-3-il)acetato; 2-(3-(4-((3-Metoxi-4-(trifluorometil)bencil)oxi)fenil)oxetan-3-il)ácido acético; Etil 2-(3-(4-(3-fluoro-4 (trifluorometil)benciloxi)fenil)oxe tan-3-il)acetato; 2-(3-(4-((3-Fluoro-4- (trifluorometil)bencil)oxi)fenil)oxetan-3-il)ácido acético; Etil 2—(3—(4—((3-fluoro-5- (trifluorometoxi)bencil)oxi)fenil) oxetan-3-il)acetato; 2-(3-(4-((3-Fluoro-5- (trifluorometoxi)bencil)oxi)fenil)oxetan-3-il)ácido acético; Etil 2- (3-(4-((3-fluoro-4- (trifluorometoxi)bencil)oxi)fenil) oxetan-3-il)acetato; 2-(3-(4-((3-Fluoro-4- (trifluorometoxi)bencil)oxi)fenil)oxetan-3-il)ácido acético; Etil 2- (3-(4-((2-flúoro-3-(trifluorometil)bencil)oxi)fenil) oxetan-3-il)acetato; 2-(3-(4-((2-Fluoro-3- (trifluorometil)bencil)oxi)fenil)oxetan-3-il) ácido acético; Etil 2-(3-(4-((4'-hidroxi-2 ',6'-di etil-[1,l'-bifenil]-3-il) metoxi)fenil)oxetan-3-il)acetato; Etil 2- (3-(4-((2',6'-dimetil-4'-((tetrahidrofuran-3-il)etoxi) -[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)acetato; 2-(3-(4-((2',6'-Dimetil-4'-((tetrahidrofuran-3-il)metoxi)-[1, 1 '-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il) ácido acético; Etil 2-(3-(4-((2',6'-dimetil-4'-((tetrahidro-2H-piran-4-il)me toxi )-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)acetato 2—(3—(4—((2',6'-Dimetil-4'-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il) metoxi)fenil)oxetan-3-il) ácido acético; Etil 2-(3-(4-((4'-((1,l-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il) metoxi)-2 6 '-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)acetato; 2-(3-(4-((4'-((1,l-Dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-2',6'-dimetil-[l,l'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il) ácido acético; Etil 2- (3-(4-((2',6'-dimetil-4'-((tetrahidrofuran-2-il)me toxi )-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)acetato; 2- (3-(4-((2',6'-Dimetil-4'-((tetrahidrofuran-2-il)metoxi)-[1, 1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il) ácido acético; (R)-etil 2-(3-(4-((2',6'-dimetil-41-((tetrahidrofuran-3-il)me toxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)acetato; (R)—2—(3—(4—((2',6'-dimetil-4'-((tetrahidrofuran-3-il)metoxi)- [1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il) ácido acético; Etil 2—(3—(4—((2*,6*-dimetil-4'-((3-metiloxetan-3-il)metoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)acetato; 2—(3—(4—((2',6'-Dimetil-4'-((3-metiloxetan-3-il)metoxi)-[1,1'-bifenil]—3—il)metoxi)fenil)oxetan-3-il) ácido acético; Etil 2- (3-(4-((4'-((1,l-dioxidotetrahidrotiofen-3-il)metoxi)-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il) acetato; 2-(3-(4-((4'-((1,l-Dioxidotetrahidrotiofen-3-il)metoxi)-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il) ácido acético; Etil 2-(3-(4-((4'-((3-(hidroximetil)oxetan-3-il)metoxi)-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)acetato; 2-(3-(4-((4'-((3-(Hidroximetil)oxetan-3-il)metoxi)-2',6'-dime til- [1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il) ácido acético; Etil 2-(3-(4-((4'-((1,l-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il) oxi)-2 ',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)acetato; 2-(3-(4-((4'-((1,l-Dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)-2', 6 '-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il) ácido acético; Etil 2—(3—(4—((4'—(ciclopentiloxi)-21,6'-dimetil-[1,1'-bife nil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)acetato; 2—(3—(4—((4'-(Ciclopentiloxi)-2',6'-dimetil-[1,1'— bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il) ácido acético; Etil 2- (3-(4-((2'-cloro-4'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi) fenil)oxetan-3-il)acetato; Etil 2—(3—(4—((2'-cloro-4'-(3-(metilsulfonil)propoxi)-[l,l'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)acetato; 2-(3-(4-((2'-Cloro-4'-(3-(metilsulfonil)propoxi)-[1,1'-bife nil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il) ácido acético; Etil 2-(3-(4-((2'-cloro-4'-((3-metiloxetan-3-il)metoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)acetato; 2—(3—(4—((2'-Cloro-4'-((3-metiloxetan-3-il)metoxi)-[1,1'-bi- fenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il) ácido acético; Etil 2—(3—(4—((2'-cloro-4'-((3-(hidroximetil)oxetan-3-il)meto xi) -[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)acetato; 2- (3-(4-((2'-Cloro-4'-((3-(hidroximetil)oxetan-3-il)metoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il) ácido acético; Etil 2-(3-(4-((2'-cloro-4'-((1,1-dioxidotetrahidrotiofen-3-il)metoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)ace- tato; 2- (3-(4-((2'-Cloro-4'-((1,l-dioxidotetrahidrotiofen-3-il)meto xi)-[l,l' -bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il) ácido acético; Etil 2-(3-(4-((2'-cloro-4'- ((1,l-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran -4-il)metoxi)-[l,l'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il) acetato; 2—(3—(4—((2'-Cloro-4'-((1,l-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il) ácido acético; Etil 2- (3-(4-((2'-cloro- '-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il) metoxi)fenil)oxetan-3-il)acetato; 2—(3—(4—((2'-Cloro-4'-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)-[1, 1'-bifenil]-3-il) metoxi)fenil)oxetan-3-il) ácido acético; Etil 2-{3-(4-((4'-hidroxi-[1, 1'-bifenil]-3-il) metoxi) fenil) oxetan-3-il)acetato; Etil 2-(3-(4-((4 (ciclobutilmetoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)me- toxi)fenil)oxetan-3-il)acetato; 2- (3-(4-((4'-(Ciclobutilmetoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi) fe nil)oxetan-3-il) ácido acético; Etil 2-(3-(4-((2'-metí1-4'-(3-(metilsulfonil)propoxi)- [l,l'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)acetato; 2—(3—(4—((2'-Metil- '-(3-(metilsulfonil)propoxi)-[1,1'-bife-nil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il) ácido acético; Etil 2-(3-(4-((3',5'-dimetil-41-(3- (metilsulfonil)propoxi)-[l,l'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)acetato; 2—(3—(4—((3",5'-Dimetil-4'-(3-(metilsulfonil)propoxi)-[1,1'-bifenil]—3—i1)metoxi)fenil)oxetan-3-il) ácido acético; Etil 2- (3-(4-((31-metoxi-4'-(3-(metilsulfonil)propoxi)-[1, l' -bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)acetato; 2—(3—(4—({3*-Metoxi-4'-(3-(metilsulfonil)propoxi)-[1,1'-bife- nil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il) ácido acético; Etil 2- (3-(4-((4'-(metiltio)-[1,1'-bifenil]-3- 1)metoxi)fenil) oxetan-3-il)acetato; 2-(3-(4-((4'-(Metiltio)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxe- tan-3-il) ácido acético; Etil 2—(3—(4—((4'—(butiltio)-[l,l'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil) oxetan-3-il)acetato; 2—(3—(4—((4'—(Butiltio)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil) oxe-tan-3-il) ácido acético; Etil 2—(3—(4—((4*—(3—(metilsulfonil)propoxi)—3*— (triflúororne-til)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)acetato; 2-(3-(4-((4'-(3-(Metilsulfonil)propoxi)-3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il) ácido acético; Etil 2-(3-(4-((4'-(isopropiltio)-[1, V -bifenil]-3-il)me toxi)fenil)oxetan-3-il)acetato; 2-(3-(4-((4'-(Isopropiltio)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil) oxetan-3-il) ácido acético; Etil 2- (3-(4-((5-metil-2-feniloxazol-4-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)acetato; 2-(3-(4-((5-Metil-2-feniloxazol-4-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il) ácido acético; Etil 2- (3-(4-((2',6'-dimetil-4'-(3-(metilsulfonil)propoxi)-[1, 1' -bifenil]-3-il)metoxi)fenil)acetidin-3-il) acetato; Etil 2- (3-(4-((2',6'-dimetil-4'-(3- (metilsulfonil)propoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il) metoxi)fenil)-1-(metilsulfonil)acetidin-3-il)acetato; 2-(3-(4-((2',6'-Dimetil-4'-(3-(metilsulfonil)propoxi)- [1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)-1-(metilsulfonil)acetidin- 3-il) ácido acético; Etil 2- (l-acetil-3-(4-((2',6'-dimetil-4'-(3- (metilsulfonil)pro poxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)acetidin-3-il)acetato; 2-(1-Acetil-3-(4-((2',6'-dimetil-4'-(3-(metilsulfonil) propo- xi)- [1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)acetidin-3-il) ácido acético; Etil 2-(3-(3-fluoro-4-((4'- (trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)acetato: 2-(3-(3-Fluoro-4-((4'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)me toxi)fenil)oxetan-3-il) ácido acético; Etil 2- (3-(4-((4-fluoro-3- (trifluorometoxi)bencil)oxi)fenil) oxetan-3-il)acetato; 2-(3-(4-((4-Fluoro-3- (trifluorometoxi)bencil)oxi)fenil)oxetan-3-il) ácido acético; Etil 2- (3-(4-((3-fluorobencil)oxi)fenil)oxetan-3-il)acetato; 2-(3-(4-((3-Fluorobencil)oxi)fenil)oxetan-3-il) ácido acético; Etil 2- (3-(4-((2-fluoro-5- (trifluorometoxi)bencil)oxi)fenil) oxetan-3-il)acetato; 2-(3-(4-((2-Fluoro-5- (trifluorometoxi)bencil)oxi)fenil)oxetan-3-il) ácido acético; Etil 2- (3-(4-((3-(5-metoxipiridin-3-il)bencil)oxi)fenil)oxetan -3-il)acetato; 2-(3-(4-((3-(5- etoxipiridin-3-il)bencil)oxi)fenil)oxetan -3-il) ácido acético; Etil 2-(3-(4-((3- (2-morfolinopirimidin-5-il)bencil)oxi)fenil) oxetan-3-il)acetato; 2-(3-(4-((3-(2-Morfolinopirimidin-5-il)bencil)oxi)fenil)oxetan -3-il) ácido acético; Etil 2-(3-(4-((3-(6-(3-(metilsulfonil)propoxi)piridin-3- il) bencil)oxi)fenil)oxetan-3-il)acetato; 2-(3-(4-((3-(6-(3-(Metilsulfonil)propoxi)piridin-3-il) bencil) oxi)fenil)oxetan-3-il) ácido acético; Etil 2- (3-(4-((4'-(isopentiloxi)-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]—3—il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)acetato; 2—(3—(4—((4'-(Isopentiloxi)-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il) metoxi)fenil)oxetan-3-il) ácido acético; Etil 2—(3—(4—((4'—((1,3-difluoropropan-2-il)oxi)-2',6'-dimetil -[ 1,1'-bifenil·]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)acetato; 2- (3-(4-((4'-((1,3-Difluoropropan-2-il)oxi)-2',6'-dimetil-[1, 1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il) ácido acético; Etil 2-(3-(4-((2',6'-dimetil-4'-(neopentiloxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)acetato; 2—(3—(4—((2',6'-Dimetil-4'-(neopentiloxi)—[1,1'— bifenil]-3-il) metoxi)fenil)oxetan-3-il) ácido acético; Etil 2-(3-(4-((4'-(2-metoxietoxi)-21,6'-dimetil-[1,1'-bifenil] -3-il)metoxy)fenil)oxetan-3-il)acetato; 2—(3—(4—((4'-(2-Metoxietoxi)-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil] -3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il) ácido acético; Etil 2-(3-(4-((4'-((3- (metoximetil)oxetan-3-il)metoxi)-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil] -3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)acetato; 2-(3-(4-((4'-((3-(Metoximetil)oxetan-3-il)metoxi)—2',6*— dime-til-[1,1'-bifenil]-3-il)etoxi) fenil)oxetan-3-il) ácido acético; Etil 2- (3-(4-(((41-((1,1-dioxidotetrahidrotiofen-3-il)metoxi)-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)amino)fenil)oxetan-3-il)acetato; y 2—(3—(4—(((4f—((1,1-Dioxidotetrahidrotiofen-3-il)metoxi)-2',6' -dimetil- [1,l'-bifenil]-3-il)metil)amino)fenil)oxetan-3- il) ácido acético; O una forma isotópica o un estereoisomero o un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato, una prodroga, un polimorfo, un isoéster de ácido carboxilico, un óxido N o un óxido S de los mismos.
El presente invento también se relaciona con procesos para la preparación de compuestos de la Fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos de la Fórmula (I) podrán prepararse mediante esquemas ilustrados más abajo pero no limitados a los mismos. Los materiales de inicio y reactivos empleados en los procesos para la preparación de los compuestos de la Fórmula (I) podrán estar disponibles comercialmente o podrán prepararse mediante procesos conocidos en la teenica .
Esquema 1 I (ln the compounds of Formula (6), (7) and (8), A’ is (Ce-Cío) aryl or heteroaryl) — (Compounds of Formula (I), wherein R1 is (C^Celalkyl) Alternatively, (Compounds of Formula (I), wherein A’ is (Ce-Cío) aryl or heteroaryl) and R1 is (C1-C6)alkyl) (Compounds of Formula (I), (Compounds of Formula (I), wherein R. is (C -C6)alkyl) wherein RT is hydrogen) Condiciones de la Reacción: Etapa la: Etil 2-(trifenilfosforanilideno) acetato (PPh3CHCOOC2H5), diclorometano (DCM), Temperatura ambiente (TA) (20 °C-25 °C); Etapa Ib: Ciclooctadieno rodio cloruro dimero (Rh(COD)2CI2), KOH, dioxano; Etapa le': Catalizador de paladio, N, N-dimetilformamida (DMF), Na2CO3; Etapa le": tetrabromuro de Carbono, catalizador trifenil fosfina; Etapa Id: Carbonato de cesio (CS2CO3), DMF, TA; Etapa le: Li0H.H2O, tetrahidrofurano (THF), Metanol (MeOH), ácido clorhídrico (HCl), TA; En un procedimiento, se proporcionan procesos para la preparación del compuesto de la Fórmula (I), en donde Ri es hidrógeno o (C1-C6)alquilo; R2 y R3 juntos forman un anillo oxetano; R4 en cada evento se selecciona independientemente de hidrógeno, (C1-C6)alquilo, halógeno, halo(C1-C6)alquilo, hidroxi, -O(C1-C6)alquilo, amino, ciano, nitro, -C(O)R9 y —S(O)PRe; Rxes A-CH(R7)-X; Ry es R5; R.5 se selecciona de hidrógeno, (C1-C6)alquilo, halógeno, halo (C1-C6)alquilo, hidroxi, -O(C1-C6)alquilo, amino, ciano, nitro, -C(O)R9 O -S(O)PR6; X es O; A se selecciona de (C6-C10)arilo, heteroarilo, m es 1 ; Re, R7, Rg, Rio, R11, R12, R13, Ri4, n, p, q y r son lo definido precedentemente en la Fórmula (I); en donde (Ci—C6)alquilo está sustituido o no sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente de (C1-C6)alquilo, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8)alquinilo, halógeno, halo(Ci-C6)alquilo, hidroxi, -0(Ci-C6)alquilo, (C3-C8)cicloalquilo, (C6-C10)arilo, heterociclilo, heteroarilo, amino, ciano, nitro, -C(0)R9 y -O (Ci-C6)alquil-S(0)PR6, en donde Re, R9, y p son lo definido precedentemente; -0 (Ci-Ce)alquilo está no sustituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente de (Ci-C6)alquilo, (C3-C8)cicloalquilo, heterociclilo, hidroxi, halógeno, amino, ciano, -(Ci-C6)alquil-S(0)PR6, -S(0)PR6, NR15R16 y -(CH2)SNR15R16; en donde R6, R15, Ri6, p y s son lo definido precedentemente; (C6-C10)arilo está no sustituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente de(C1-C6)alquilo, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8)alquinilo, halógeno, halo(Ci- C6)alquilo, hidroxi, O(C1-C6)alquilo, halo(C1-C6)alcoxi, (C3-Cs)cicloal-quilo, (C6-C10)arilo, heterociclilo, heteroarilo, amino, ciano, nitro, -C(O)Rg y -O(C1-C6)alquil-S(O)PR6; en donde R6, Rg, y p son lo definido precedentemente; Heterociclilo es un anillo de 3- a 9- miembros, que está no sustituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente de (C1-C6)alquilo, halógeno, halo(Ci-Ce) alquilo, hidroxi, -O(C1-C6)alquilo, halo(C1-C6)alcoxi, (C6-C10) arilo, amino, ciano, nitro, -(Ci-Ce)alquil-OH, (Ci-Ce)alquil-0- (C1-C6)alquilo y -0(C1-C6)alquil-S(0)PR6; en donde R6, y p son lo definido precedentemente; Heteroarilo es un anillo de 3- a 10- miembros, que está no sustituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados de (C1-C6)alquilo, (C2-C8)alquenilo, (C2-Ce) alquinilo, halógeno, halo(C1-C6)alquilo, hidroxi, -O (C1-C6)alquilo, halo(Ci-Ce) alcoxi, (C3-C8)cicloalquilo, (C6-C10)arilo, heterociclilo, heteroarilo, amino, ciano, nitro, -C(O)R9 y -0 (C1-C6)alquil-S(O)pRe; en donde Re, Rg, y p son lo definido precedentemente; halógeno se selecciona de cloro, bromo, iodo o flúor; consiste de las etapas de reacción que se describen en el Esquema 1 precedente descripto más abajo: Etapa la: Esta etapa de proceso involucra reaccionar oxetona disponible comercialmente (compuesto (1)) en un solvente como ser diclorometano con un reactivo tal como etil 2- (trifenilfosforanilideno) acetato a temperatura ambiente, de acuerdo con el método descripto en Angew Chem. Intl. Ed. 45:7736-39, para obtener el intermediario, compuesto (2), en donde Ri es (Ci-Ce)alquilo.
Etapa Ib: El compuesto (3) se reacciona con el compuesto (2) (obtenido en la Etapa la) ante la presencia de una suspensión que comprende un catalizador seleccionado de ciclooctadieno rodio cloruro dimero, trimetilsililcloruro o nBuLi-CuI en un solvente seleccionado de dioxano, THF, tolueno, acetonitrilo o dimetoxietano y una base seleccionada de hidróxido de potasio (KOH), hidróxido de sodio (NaOH), bicarbonato de potasio (KHCO3), bicarbonato de sodio (NaHCC) , 1,8-diazabiciclo [5.4.0]undec-7-eno (DBU), pirrolidina o trietilamina, de acuerdo con el método descripto en Angew Chem. Intl. Ed. 45:7736-39 and J. Med. Chem., 2010, 53 (8):3227-3246, para obtener el compuesto (4).
Etapa le': En esta etapa, el compuesto (5) (en donde Z es halógeno) se reacciona con el compuesto (6) (en donde A' es (C6-C10) arilo o heteroarilo) en N, N-dimetilformamida como el solvente ante la presencia de carbonato de sodio (Na2C03) como la base, y un catalizador de paladio, de acuerdo con el método descripto en la solicitud de PCT publicada número W02004000315 Al y J. Med. Chem., 2004, 47(21):4998-5008, para obtener el compuesto (7) (en donde A' es (C6-C10) arilo o heteroarilo).
Etapa le": En esta etapa, el compuesto (7) (en donde A' es (C6-C10) arilo o heteroarilo) se trata con un reactivo halogenado tal como el tetrabromuro de carbono, ante la presencia de un catalizador seleccionado de trifenil fosfina; tribromuro de fósforo (PBr3) o cloruro de tionilo (SOCI2), en un solvente tal como diclorometano, según el método descripto en Tetrahedron Let., 1996, 37(29):5171-5174, para obtener el compuesto (8) (en donde Z es halógeno, A' es (C6-C10)arilo y heteroarilo).
Etapa Id: El compuesto (4) (obtenido en la Etapa Ib) se reacciona con un compuesto de la fórmula: A-CH(R7)-Z o alternativamente con el compuesto (8) (obtenido en la Etapa le") ante la presencia de un solvente seleccionado de DMF, acetona, dimetiléter, acetonitrilo, dioxano o THF, y una base seleccionada de carbonato de cesio (CS2CO3) o carbonato de potasio (K2CO3), de acuerdo con el método descripto en la solicitud PCT publicada W02005117909 y B100rg. Med. Chem. Lett., 2008, 18 (14):3887-3890, para obtener el compuesto de la Fórmula (I), en donde Ri es (C1-C6)alquilo.
Etapa le: El compuesto de la Fórmula (I) (obtenido en la Etapa Id, en donde Ri es (C1-C6)alquilo) se tomó en un solvente seleccionado de THF, etanol, MeOH, agua o una mezcla de los mismos, y se hidrolizó usando una base seleccionada de NaOH, KOH, hidróxido de Litio (LiOH) o hidróxido de bario (Ba(OH)2), seguido de neutralización con HCl, de acuerdo con el método descripto en J. Med. Chem., 1995, 38(3):1386-96, para obtener el compuesto de la Fórmula (I), en donde Ri es hidrógeno.
El proceso para la preparación de los compuestos de la Fórmula (I) como se ilustra en el Esquema 1 podrá modificarse para preparar los compuestos de la Fórmula (I), en donde R2 y R3 juntos forman un anillo acetidina, en donde N del anillo de acetidina se sustituye por un grupo seleccionado de H, (C1-C6) alquilo, C(O)(C1-C6)alquilo o -S(O)2(C1-C6)alquilo. Por ejemplo, el proceso como se ilustra en el Esquema 1 podrá modificarse de forma tal que en la Etapa la, se podrá usar el compuesto disponible comercialmente a saber terfc-butil3-oxoacetidina-1-carboxilato como el material de inicio en lugar de oxetona disponible comercialmente (denotado como compuesto (1) en el Esquema 1). Mientras que, todos los demás reactivos y las condiciones de reacción que pueden usarse en el proceso permanecerán las mismas.
Alternativamente, los compuestos de la Fórmula (I) podrán prepararse de acuerdo con un proceso que involucra las etapas de reacción descriptas en el siguiente Esquema 2: Esquema 2 (In the co pounds of Formula (6), (7) and (8), A' is (Ce-C10) aryl or heteroaryl) (Compounds of Formula (l), wherein R, is (C^C^alkyl) Alternatively, .
(Compounds of Formula (l), (Compounds of Formula (I), wherein R, is (Ct-CeJalkyl) wherein R, is hydrogen) Condiciones de la Reacción: Etapa la: Etil 2-(trifenilfosforanilideno) acetato (PPh3CHCOOC2H5), diclorometano (DCM), Temperatura Ambiente (TA) (20 °C-25 °C); Etapa Ib: Ciclooctadieno rodio cloruro dimero (Rh(COD)2CI2), KOH, dioxano; Etapa le': NaBH4o LiA1H4 o Mg, metanol o THF; Etapa le'': Tetrabromuro de Carbono, catalizador trifenil fosina; Etapa Id': Carbonato de Cesio (CS2CO3), DMF, RT; Etapa Id'': Catalizador de Paladio, N, N-dimetilforma ida (DMF), Na2CO3; Etapa le: LÍOH.H2O, tetrahidrofurano (THF), Metanol (MeOH), Ácido clorhídrico (HCl), RT; En otro procedimiento, los procesos para la preparación del compuesto de la Fórmula (I), en donde Ri es hidrógeno o (C1-C6)alquilo; R2 y R3 juntos forman un anillo oxetano; R4 en cada evento se selecciona independientemente de hidrógeno, (C1-C6)alquilo, halógeno, halo(C1-C6)alquilo, hidroxi, -0(C1-C6)alquilo, amino, ciano, nitro, -C(O)Rg y —s(o)PR6; Rxes A-CH(R7)-X; Ry es R5; R.5 se selecciona de hidrógeno, (C1-C6)alquilo, halógeno, halo (C1-C6)alquilo, hidroxi, -O (C1-C6)alquilo, amino, ciano, nitro, -C(O)R9 o -S(O)pRg; X es 0; A se selecciona de (C - C o) arilo, heteroarilo, . m es 1; R6, R7, R9, Rio, R11, R12, R13, R14, n, p, q y r son lo definido precedentemente en la Fórmula (I); en donde (CI-CÉ)alquilo está no sustituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente de (C1-C6)alquilo, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8)alquinilo, halógeno, halo(Ci- C6)alquilo, hidroxi, -O (C1-C6)alquilo, (C3-C8)cicloalquilo, (C6-C10)arilo, heterociclilo, heteroarilo, amino, ciano, nitro, -C(O)R9 y -O (C1-C6)alquil-S(0)PR6/ en donde R6, R9, y p son lo definido precedentemente; -0 (C1-C6)alquilo está no sustituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente de (Ci-Ce) alquilo, (C3-C8)cicloalquilo, heterociclilo, hidroxi, halógeno, amino, ciano, -(C1-C6)alquil-S(O)PR6, -S(0)PR6, NR15R16 y -(CH2)sNRisRi6; en donde Re, R15, Ríe, p y s son lo definido precedentemente; (C6-C10)arilo está no sustituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente de (C1-C6)alquilo, (C2-C8)alquenilo, (C2—Ce)alquinilo, halógeno, halo(Ci- Ce) alquilo, hidroxi, -0(Ci-C6)alquilo, halo(C1-C6)alcoxi, (C3-Ce)cicloal-quilo, (C6-C10)arilo, heterociclilo, heteroarilo, amino, ciano, nitro, -C(O)R9 y -O(C1-C6)alquil-S(O)PR6/ en donde R6, R9, y p son lo definido precedentemente; heterociclilo es un anillo de 3- a 9- miembros, que está no sustituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente de (C1-C6)alquilo, halógeno, halo(Ci-Ce) alquilo, hidroxi, -O(C1-C6)alquilo, halo(Ci—C6)alcoxi, (C6-C10) arilo, amino, ciano, nitro, -(CI-CÉ)alquil-OH, (CI-CÉ)alquil-0- (C1-C6)alquilo y -O(Oi-Ob)alquil-S(O)PR6,' en donde R6, y p son lo definido precedentemente; heteroarilo es un anillo de 3- a 10- miembros, que está no sustituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente de (C1-C6)alquilo, (C2-C8)alquenilo, (C2—Ce) alquinilo, halógeno, halo(C1-C6)alquilo, hidroxi, -O(Ci-Ce) alquilo, halo(C1-C6)alcoxi, (C3-C8)cicloalquilo, (C6-C10)arilo, heterociclilo, heteroarilo, amino, ciano, nitro, -C(O)R9 y -O(C1-C6)alquil-S(0)PR6; en donde R6, R9, y p son lo definido precedentemente; halógeno se selecciona de cloro, bromo, iodo o flúor; consiste de las etapas de reacción que se describen en el Esquema 2 anterior y más abajo: Etapa la: En esta etapa de proceso, el compuesto (2), en donde Ri es (C1-C6)alquilo, se preparó del compuesto (1) de acuerdo con el método descripto en la reacción de la Etapa la del Esquema 1.
Etapa Ib: En esta etapa de proceso, el compuesto (4) se obtuvo mediante reacción del compuesto (3) con el compuesto (2) de acuerdo con el método descripto en la reacción de la Etapa Ib del Esquema 1.
Etapa le': En esta etapa, el compuesto (5a) (en donde el anillo A' es (C6-C10) arilo o heteroarilo y Zi es halógeno) se somete a reducción ante la presencia de un agente reductor seleccionado de borohidruro de sodio, hidruro de litio aluminio o magnesio y un solvente seleccionado de metanol o THF (tetrahidrofurano) para obtener el compuesto (5b).
Etapa le'': En esta etapa, el compuesto (5b) (como se obtuvo en la Etapa le') se trató con tetrabromuro de carbón como el agente halogenante, ante la presencia de trifenilfosfina como catalizador de acuerdo con la Etapa le'' del Esquema 1.
Alternativamente, el compuesto (5b) se trató con un reactivo halogenante seleccionado de tribromuro de fósforo y pentacloruro de fósforo, o un reactivo protector sulfonante seleccionado de cloruro sulfonilo p-tolueno (cloruro de tosilo) y cloruro metano sulfonilo (cloruro/anhidrido mesilo), en un solvente seleccionado de diclorometano o dioxano para obtener el compuesto (5c), en donde Z2 es halógeno, Etapa Id': En esta etapa, el compuesto (4) se reacciona con el compuesto (5c) (en donde Z2 es halógeno, o, el compuesto obtenido en la Etapa le'') de acuerdo con el método descripto en la Etapa de reacción Id del Esquema 1, para obtener el compuesto (5d), en donde Zi es halógeno y Ri es (C1-C6)alquilo [que corresponde al compuesto de la Fórmula (I), en donde A es (C6-C10)arilo o heteroarilo sustituido por halógeno y Ri es (C1-C6)alquilo].
Etapa Id'': En esta etapa, el compuesto (5d) en donde Zi es halógeno y Ri es (Ci-Ce)alquilo; se reacciona con el compuesto (6) o con el compuesto (6a) (en dodne A' es (C6-C10)arilo o heteroarilo) de acuerdo con el método descripto en la Etapa de reacción le' del Esquema 1, para obtener el compuesto de la Fórmula (I), en donde A es A' -A' y Ri es (C1-C6)alquilo.
Etapa le: El compuesto de la Fórmula (I) (obtenido en la Etapa Id", en donde Ri es (C1-C6)alquilo) se hidroliza seguido de neutralización de acuerdo con el método descripto en la Etapa de reacción le del Esquema 1, para obtener el compuesto de la Fórmula (I), en donde Ri es H.
Alternativamente, los compuestos de la Fórmula (I) podrán prepararse de acuerdo con un proceso que involucra las etapas de reacción descriptas en el siguiente Esquema 3. Con respecto al Esquema 3, será evidente para el artesano imbuido en la téenica del compuesto (9) y los compuestos de la Fórmula (I) presentados en ese esquema, el punto variable de fijación del anillo fenilo en otro anillo fenilo corresponde a los anillos bifenilo presentados en la definición del grupo A en los compuestos de la Fórmula (I) como se describe en uno o más de los procedimientos discutidos en la presente.
Esquema 3 - ' Compounds of Formula (I), wherein R , is (CrC6)alkyf and u is 1 or 2 Condiciones de Reacción: Etapa la: Etil 2-(trifenilfosforanilideno) acetato (PPh3CHCOOC2Hs), diclorometano (DCM), Temperatura ambiente (TA) (20 °C-25 °C); Etapa Ib: Ciclooctadieno rodio cloruro dimero (Rh(COD)2CI2), KOH, dioxano; Etapa le': NaBH4or LiA1HU o Mg, metanol o THF; Etapa le'': Tetrabromuro de Carbono, catalizador trifenil fosfina; Etapa Id': Carbonato de cesio (CS2CO3), DMF, RT; Etapa Id'': (Pd(dppf)Cl2·DCM, acetate de potasio, dioxano; Etapa Id''': (PPh3)4Pd, dioxano; Etapa le: Etil cloroformato, N-metil morfolina, THF; NaBH4 o LÍA1H ; THF, dioxano; Etapa le': para-tolueno sulfonil cloruro, trietilamina, DCM; Etapa lf: Carbonato de cesio (CS2CO3), DMF, RT; En otro procedimiento, los procesos para la preparación de los compuestos de la Fórmula (I), en donde Ri es hidrógeno o (C1-C6)alquilo; R2 y R3 juntos forman un anillo oxetano; R4 en cada evento se selecciona independientemente de hidrógeno, (C1-C6)alquilo, halógeno, halo(C1-C6)alquilo, hidroxi, -0(C1-C6)alquilo, amino, ciano, nitro, -C(O)Rg y -S(0)pRg; Rxes A-CH(R7)-X; Ry es R5; R5 se selecciona de hidrógeno, (C1-C6)alquilo, halógeno, halo (C1-C6)alquilo, hidroxi, -0 (C1-C6)alquilo, amino, ciano, nitro, -C(O)R9 O -S(O)PR6; X es 0; m es 1; R6, R?, R9, Ri4, n, p, q y r son lo definido precedentemente en la Fórmula (I); en donde (C1-C6)alquilo está no sustituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente de (C1-C6)alquilo, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8)alquinilo, halógeno, halo(Ci-0b)alquilo, hidroxi, -0(C1-C6)alquilo, (C3-C8)cicloalquilo, (Ce-Cio)arilo, heterociclilo, heteroarilo, amino, ciano, nitro, -C(O)R9 y -0(C1-C6)alquil-S(0)PR6; en donde R6, R9, y p son lo definido precedentemente; -O(C1-C6)alquilo está no sustituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente de (Ci-C6)alquilo, (C3-C8)cicloalquilo, heterociclilo, hidroxi, halógeno, amino, ciano, -(C1-C6)alquil-S(O)PR6, -S(O)PR6, NR15R16 y -(CH2) R15R16; en donde R6, R15, Ri6, p y s son lo definido precedentemente; (C6-C10)arilo está no sustituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente de (C1-C6)alquilo, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8)alquinilo, halógeno, halo(Ci-Cñ)alquilo, hidroxi, -0(C1-C6)alquilo, halo(C1-C6)alcoxi, (C3- Ce)cicloal-quilo, (C6-C10)arilo, heterociclilo, heteroarilo, amino, ciano, nitro, -C(O)R9 y -O(C1-C6)alquil-S(O)PR6; en donde R6, R9, y p son lo definido precedentemente; heterociclilo es un anillo de 3- a 9- miembros, que está no sustituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente de (C1-C6)alquilo, halógeno, halo(Ci-C6) alquilo, hidroxi, -O(C1-C6)alquilo, halo(C1-C6)alcoxi, (C6-C10) arilo, amino, ciano, nitro, -(C1-C6)alquil-OH, (C1-C6)alquil-0- (C1-C6)alquilo y -O(C1-C6)alquil-S(0)PR6; en donde R6, y p son lo definido precedentemente; heteroarilo es un anillo de 3- a 10- miembros, que está no sustituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente de (C1-C6)alquilo, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8) alquinilo, halógeno, halo(C1-C6)alquilo, hidroxi, -O(Ci-Ce) alquilo, halo(C1-C6)alcoxi, (C3-C8)cicloalquilo, (C6-C10)arilo, heterociclilo, heteroarilo, amino, ciano, nitro, -C(O)Rg y -0(C1-C6)alquil-S(0)PR6; en donde R6, R9, y p son lo definido precedentemente; halóqeno se selecciona de cloro, bromo, iodo o flúor; consiste de las etapas de la reacción como se describe en el Equema 3 ilusrado más abajo: Etapa la: En esta etapa de proceso, el compuesto (2) en donde Ri es (C1-C6)alquilo, se preparó del compuesto (1) de acuerdo con el método descripto en la Etapa de reacción la del Esquema 1.
Etapa Ib: En esta etapa de proceso, el compuesto (4) se obtuvo mediante reacción del compuesto (3) con el compuesto (2) de acuerdo con el método descripto en la Etapa de reacción Ib del Esquema 1.
Etapa le': En esta etapa, el compuesto (5a') (en donde Zi es halógeno) se sometió a reducción usando un agente reductor seleccionado de borohidruro de sodio, hidruro litio aluminio o magnesio en un solvente seleccionado de metanol o THF (tetrahidrofurano) o solventes similares para obtener el compuesto (5b').
Etpa le'': En esta etapa, el compuesto (5b') se trató con un reactivo halogenante tal como tetrabromuro de carbono, ante la presencia de un catalizador tal como el trifenilfosfina de acuerdo con la Etapa 1 c' ' del Esquema (1). Alternativamente, el compuesto (5b') se trató también con un reactivo halogenante tal como tribromuro de fósforo (PBr3) o pentacloruro de fósforo; o un reactivo sulfonante tal como p-tolueno sulfonil cloruro (cloruro tosilo) o metano sulfonil cloruro (cloruro mesilo), en un solvente apropiado, por ejemplo, diclorometano o dioxano para obtener el compuesto (5c') (en donde Z2 es halógeno, O 0-S-CH3 11 O or Etapa Id': En esta etapa, el compuesto (4) (en la forma obtenida en la Etapa (b) arriba) se reaccionó con el compuesto (5c') (compuesto obtenido en la Etapa le'') de acuerdo con el método descripto en la Etapa de reacción Id del Esquema 1, para obtener el compuesto (5d') (en donde Zi es halógeno u Ri es (C1-C6)alquilo).
Etapa Id'': En esta etapa, el compuesto (5d') se reaccionó con el compuesto (6b) en un solvente seleccionado de diclorometano (DCM), acetonitrilo, dioxano o tolueno, ante la presencia de una base tal como acetate de potasio y un catalizador paladio, tal como [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaladio (II), complejo con dicloro metano (Pd(dppf)CI2-DCM), Pd(dppf)Cl2 o paladio tetraquistrifenilfosfina (Pd(PPh3)4), en una temperatura que va de 25 a 100°C durante un tiempo de reacción que va de 8h a 24h, para obtener el compuesto (5e).
Etapa Id' " : En esta etapa, el compuesto (5e) se reaccionó con el compuesto (7b) en un solvente seleccionado de dioxano, DMF, tolueno, THF o acetonitrilo ante la presencia de un catalizador paladio tal como [1,1'-bis(difenil fosfino)ferroceno] dicloro paladio (II), complejo con diclorometano (Pd(dppf)Cl2 DCM), Pd(dppf)Cl2 o paladio tetraquistrifenilfosfina (Pd(PPh3)4) para obtener el compuesto (9) (que corresponde al compuesto de la Fórmula (I) en donde Ri es (C1-C6)alquilo).
Etapa le: En esta etapa, el compuesto (10) (en donde n es 1 o 2) se esterificó ante la presencia de un agente esterificante tal como cloroformato de etilo such ante la presencia de una base tal como N-metil morfolina y un solvente tal como THF y el compuesto resultante (un éster) se somete asimismo a reducción usando un agente reductor seleccionado de NaBH4 o LiA1H¾, en un solvente seleccionado de THF, dioxano o agua o una mezcla de los mismos a 0 °C a 50°C durante lh a 5h para obtener el compuesto (10a).
Etapa le': En esta etapa, el compuesto (10a) en donde n es 1 o 2, se reacciona con un reactivo sulfonante, tal como p-tolueno sulfonil cloruro (cloruro de tosilo), benceno sulfonil cloruro o metano sulfonil cloruro (cloruro de mesilo) en un solvente seleccionado de DCM, cloroformo o THF y ante la presencia de una base seleccionada de trietil amina, diisopropil amina o piridina para obtener el compuesto (10b) en donde Z2 es un grupo protector tal como el grupo p-tolueno sulfonilo, benceno sulfonilo o metano sulfonilo.
En forma similar, el compuesto (11) (en donde u es 1 o 2), se reaccionó con un reactivo sulfonante, tal como p-tolueno sulfonil cloruro (cloruro de tosilo), benceno sulfonil cloruro o metano sulfonil cloruro (cloruro de mesilo) en un solvente seleccionado de DCM, cloroformo o THF y ante la presencia de una base seleccionada de trietil amina, diisopropil amina o piridina para obtener el compuesto (lia) en donde Z2 es un grupo protector tal como el grupo p-tolueno sulfonilo, benceno sulfonilo o metano sulfonilo.
Etapa lf: En esta etapa, el compuesto (9) se reacciona con el compuesto (10b) de acuerdo con el procedimiento de la Etapa Id del Esquema 1, para obtener el compuesto de la Fórmula (I) en donde Ri es (Ci-Ce)alquilo y n es 1 o 2.
En forma similar, el compuesto (9) se reacciona con el compuesto (lia) de acuerdo con el procedimiento de la Etapa Id del Esquema 1, para obtener el compuesto de la Fórmula (I) (en donde Ri es (C1-C6)alquilo y u es 1 o 2).
Los compuestos de la Fórmula (I) (en donde Ri es (Ci-Ce) alquilo y n es 1 o 2) podrá asimismo hidrolizarse mediante el procedimiento de la Etapa le del Esquema 1, para obtener el correspondiente ácido es decir, los compuestos de la Fórmula (I) (en donde Ri es hidrógeno y n es 1 o 2).
En forma similar, los compuestos de la Fórmula (I) (en donde Ri es (C1-C6)alquilo y u es 1 o 2) podrán asimismo hidrolizarse mediante el procedimiento de la Etapa le del Esquema 1, para obtener el correspondiente ácido es decir, el compuesto de la Fórmula (I) (en donde Ri es hidrógeno y u es 1 o 2).
Aquellos imbuidos en la téenica reconocerán que los compuestos de la Fórmula (I) del presente invento contienen centros asimétricos o quirales, y por lo tanto existen en diferentes formas estereoisoméricas, como mezclas racémicas de enantiómeros, mezclas de diastereómeros o enantiomérica u ópticamente compuestos puros. El término "quiral" se refiere a moléculas que tienen la propiedad de no superposición de cohorte de imagen espejo, mientras que el término "aquiral" se refiere a moléculas que se pueden superponer en su socio de imagen espejo. Se intenta que todas las formas estereoisoméricas de los compuestos del invento, incluyendo a modo de ejemplo, diastereómeros y enantiómeros, como asimismo mezclas de los mismos como ser mezclas racémicas, isómeros geométricos formen parte del presente invento.
Cuando los compuestos de la Fórmula (I) del presente invento contienen un centro quiral, los compuestos existen en dos formas enantioméricas y el presente invento incluye tanto enantiómeros como mezclas de enantiómeros, tales como la mezcla especifica 50:50 referida como mezclas racémicas. Los enantiómeros podrán resolverse mediante métodos conocidos para aquellos imbuidos en la téenica, como ser formación de sales diastereoisoméricas que pueden separarse, por ejemplo, mediante cristalización (ver, CRC Handbook of Optical Resolutions via Diastereomeric Salt Formation [CRC Manual de Resoluciones Ópticas a través de Formación de Sal Diastereomérica] de David Kozma (CRC Press, 2001)); formación de derivados diastereoisoméricos o complejos que pueden separarse, por ejemplo, mediante cristalización, cromatografía de gas-líquido o líquida; reacción selectiva de un enantiómero con un reactivo enantiomérico-específico, por ejemplo esterificación enzimática; o cromatografía de gas-líquida o líquida en un ambiente quiral, por ejemplo en un soporte quiral por ejemplo sílice con un ligando de unión quiral o ante la presencia de un solvente quiral. Se apreciará que donde el enantiómero deseado se convierte en otra entidad química mediante uno de los procedimientos de separación descriptos anteriormente, se requiere otra etapa para liberar la forma enantiomérica deseada. Alternativamente, los enantiómeros específicos podrán sintetizarse mediante síntesis asimétrica usando reactivos activos ópticamente, sustratos, catalizadores o solventes, o mediante conversión de un enantiómero en el otro mediante transformación asimétrica. Se entiende que la designación de una configuración absoluta específica en un carbono quiral de los compuestos del invento significa que la forma enantiomérica designada de los compuestos está en exceso enantiomérico (ee) o en otras palabras está sustancialmente libre del otro enantiómero. Por ejemplo, las formas "R" de los compuestos están sustancialmente libres de formas "S" de los compuestos y están, entonces, en exceso enantiomérico de las formas "S". Por el contrario, las formas "S" de los compuestos están sustancialmente libres de formas "R" de los compuestos y están, entonces, en exceso enantiomérico de las formas "R". El exeso enantiomérico, como se usa en la presente, es la presencia de un enantiómero particular en más de 50%. En un aspecto particular cuando se designa una configuración absoluta especifica, el exceso enantiomérico de los compuestos descriptos es de por lo menos 90%. Cuando un compuesto de la Fórmula (I) del presente invento tiene dos o más carbonos quirales, podrá tener más de dos isómeros ópticos y podrá existir en formas diastereoisoméricas. Por ejemplo, cuando hay dos carbonos quirales, el compuesto podrá tener hasta 4 isómeros ópticos y 2 pares de enantiómeros ((S,S)/(R,R) y (R,S)/(S,R)). Los pares de enantiómeros (por ej., (S,S)/(R,R)) son estereoisómeros de imagen esperjo entre si. Los estereoisómeros que no son imágenes espejo (por ej., (S,S) y (R,S)) son diastereómeros. Los pares de diastereoisómeros podrán separarse mediante métodos conocidos para aquellos imbuidos en la téenica, por ejemplo cromatografía o cristalización y los enantiómeros individuales dentro de cada par podrán separarse como se describe anteriormente. El presente invento incluye cada diastereoisómero de esos compuestos y mezclas de los mismos.
Las formas rotuladas isotópicamente de compuestos de la Fórmula (I), podrán prepararse mediante téenicas convencionales conocidas para aquellos imbuidos en la técnica o mediante procesos análogos para aquellos descriptos precedentemente o en la sección posterior en ejemplos mediante uso de un reactivo rotulado isotópicamente correspondiente en lugar del reactivo no rotulado.
En un procedimiento, los compuestos de la Fórmula (I) existen como tautómeros, y se intenta abarcar todas las formas tautoméricas de los compuestos dentro del alcance del presente invento.
En un procedimiento, los compuestos de la Fórmula (I) en sus formas de base libre se convierten en sus correspondientes sales farmacéuticamente aceptables. La sal farmacéuticamente aceptable de los compuestos de la Fórmula (I) se prepara con ácidos o bases relativamente no tóxicos, dependiendp de los sustituyentes particulares encontrados en el compuesto descripto en la presente. Cuando los compuestos de la Fórmula (I) del presente invento contienen un grupo acidico podrán formar una sal aditiva con una base adecuada. Por ejemplo, las sales aditivas base farmacéuticamente aceptables de los compuestos del presente invento podrán incluir sus sales metálicas álcali como ser sodio, potasio, calcio, magnesio, amoniaco o una sal aditiva base orgánica.
Ejemplos de sales aditivas base orgánicas farmacéuticamente aceptables de los compuestos del presente invento incluyen aquellas derivadas de bases orgánicas como U sina, arginina, guanidina, dietanolamina, metformina u otras bases orgánicas conocidas para la persona imbuida en la téenica.
Cuando los compuestos de la Fórmula (I) del presente invento contienen uno o más grupos básicos, podrán formar una sal aditiva con un ácido inorgánico u orgánico. Ejemplos de sales aditivas ácidas farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánicos como ácido bórico, ácido perclórico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fluorhídrico, ácido hidripodico, ácido nítrico, ácido carbónico, ácido monohidrogencarbónico, ácido fosfórico, ácido monohidrogenfosfórico, ácido dihidrogenfosfórico, ácido sulfúrico, ácido monohidrogensulfúrico, ácido fosforoso u otros ácidos inorgánicos conocidos para la persona imbuida en la técnica. Asimismo, ejemplos de sales aditivas ácidas farmacéuticamente aceptables incluyen las sales derivadas de ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido isobutírico, ácido oxálico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido malónico, ácido benzoico, ácido succínico, ácido subérico, ácido fumárico, ácido mandélico, ácido itálico, ácido bencenosulfónico, ácido toluenosulfónico ácido metanosulfónico, ácido glucurónico, ácido galacturónico, ácido naftoico, ácido canfórico u otros ácidos orgánicos conocidos para la persona imbuida en la téenica. Ciertos compuestos específicos del presente invento contienen funcionalidades tanto básicas como acídicas que permiten que los compuestos se conviertan en sus sales aditivas base o acídica.
Las sales farmacéuticamente aceptables del presente invento podrán sintetizarse del compuesto objeto, es decir, del compuesto de la Fórmula (I) que contiene una porción básica o acídica por métodos químicos convencionales. Generalmente las sales se preparan mediante contacto de la base o ácido libre con ácido inorgánico u orgánico formador de sal deseada o una base en solvente adecuado o dispersante o mediante intercambio de anión o intercambio de catión con otras sales. Los solventes adecuados son, por ejemplo, acetato de etilo, eteres, alcoholes, acetona, o mezclas de estos solventes.
El presente invento asimismo incluye todos los solvatos de los compuestos de la Fórmula (I), por ejemplo, hidratos y los solvatos formados con otros solventes de cristalización, seleccionados de alcoholes tales como metanol, etanol, 1-propanol o 2-propanol, éteres tales como éter dietilo, éter isopropilo o tetrahidrofurano, ésteres tales como acetato de metilo o acetato de etilo, cetona tal como acetona o mezclas de los mismos. Ciertos compuestos del presente invento podrán existir en formas no solvatadas como asimismo en formas solvatadas, incluyendo formas hidratadas.
También se intenta abarcar diversos polimorfos de compuestos de la Fórmula (I) dentro del alcance del presente invento. Diversos polimorfos de compuestos del presente invento podrán prepararse mediante procedimientos de cristalización estándar conocidos en la téenica. La técnica de cristalización empleada podrá utilizar varios solventes o sus mezclas, condiciones de temperatura y varios modos de enfriamiento, que van de enfriamiento muy rápido a muy lento. La presencia de polimorfos podrá determinarse mediante espectroscopia IR (Infra-rojo), Sonda sólida RMN (Resonancia Magnética Nuclear) espectroscopia, calorimetría de exploración diferencial, difracción de polvo de rayos X u otras técnicas estándar.
Asimismo, el presente invento también incluye prodrogas de los compuestos de la Fórmula (I). Las prodrogas de los compuestos del presente invento son derivados de los compuestos antes mencionados del invento que ante la administración a un sujeto que lo necesite sufrirá conversión química mediante procesos metabólicos o químicos para liberar la droga madre in vivo de la cual deriva la prodroga. Las prodrogas preferidas son derivados de éster farmacéuticamente aceptables, por ej., ésteres alquilo, ésteres cicloalquilo, ésteres alquenilo, ésteres bencilo, mono- o di-sustituidos, ésteres alquilo convertibles mediante solvólisis bajo condiciones fisiológicas al ácido carboxilico madre, y aquellos usados convencionalmente en la téenica.
El presente invento también se relaciona con isoésteres de ácido carboxilico de los compuestos de la Fórmula (I).
El presente invento también se relaciona con derivados de óxido N de los compuestos de la Fórmula (I).
El presente invento también se relaciona con derivados de óxido S de los compuestos de la Fórmula (I).
En un aspect del presente invento, es decir, los compuestos de la Fórmula (I) son agonistas RPG40.
En un procedimiento del presente invento, los compuestos de la Fórmula (I) encuentran uso en el tratamiento de una enfermedad o estado inducido por el RPG40.
En otro aspecto, el presente invento se relaciona con un método para el tratamiento de una enfermedad o estado inducido por el RPG40, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) o un estereoisómero o un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato, una prodroga, un polimorfo, un isoéster de ácido carboxilico, un óxido N o un óxido S de los mismos.
En un procedimiento, el presente invento se relaciona con un método para el tratamiento de una enfermedad o un estado inducido por el RPG40, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente de un compuesto de la Fórmula (I) o un estereoisómero o un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Aún en otro aspecto, el presente invento proporciona el uso del compuesto de la Fórmula (I) o un estereoisómero o un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato, una prodroga, un polimorfo, un isoéster de ácido carboxilico, un óxido N o un óxido S de los mismos para el tratamiento de una enfermedad o un estado inducido por el RPG40.
En un procedimiento, el presente invento se relaciona con el uso del compuesto de la Fórmula (I) o un estereoisómero o un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos para el tratamiento de una enfermedad o estado inducido por el RPG40.
De acuerdo con un aspecto, el presente invento se relaciona con el uso de los compuestos de la Fórmula (I) o un estereoisómero o un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato, una prodroga, un polimorfo un isoéster de ácido carboxilico, un óxido N o un óxido S de los mismos en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o un estado inducido por el RPG40.
De acuerdo con un procedimiento, el presente invento se relaciona con el uso de los compuestos de la Fórmula (I) o un estereoisómero o un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o estado inducido por el RPG40.
Como se usa en la presente, el término "una enfermedad o un estado inducido por el RPG40" o "Enfermedad(es) o estado (s) inducidos por el rPG40" se refiere a una enfermedad o un trastorno o un estado caracterizado por inapropiado, por ejemplo, menor que o mayor que normal, de la actividad RPG40. Una enfermedad o trastorno inducido por el RPG40 podrá estar completa o parcialmente inducido por la actividad inapropiada del RPG 40.
En un procedimiento del invento la enfermedad o estado inducido por el RPG40 se selecciona de: diabetes, obesidad, hiperglucemia, intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, hopercolesterolemia, hipertensión, hiperlipoproteinemia, hiperlipidemia, hipertriglilceridemia, dislipidemia, síndrome metabólico, síndrome X enfermedad cardiovascular ateroesclerosis, enfermedad renal, síndrome de ovario policístico, cetoacidosis, trastronos trombóticos, nefropatía, neurppatía diabética, retinopatía diabética, disfunción sexual, desarrollo de hígado graso, dermatopatía, dispepsia, hipoglucemia, cáncer, edema o un trastorno relacionado con los niveles de glucosa como ser la regeneración celular beta pancreática.
En un procedimiento del invento la enfermedad o estado inducido por el RPG40 se selecciona de: diabetes, obesidad, resistencia a la insulina, hiperglucemia, intolerancia a la glucosa, hipercolesterolemia, hipertriglilceridemia, dislipidemia, hiperlipoproteinemia, hiperinsulinemia, ateroesclerosis, neuropatía diabética, retinopatía diabética, síndrome metabólico, síndrome X, hipertensión o degeneración celular beta pancreática.
En un procedimiento del invento la enfermedad o estado inducido por el RPG40 se selecciona de: diabetes, obesidad, resistencia a la insulina, hiperglucemia, intolerancia a la glucosa, síndrome metabólico, síndrome X o degeneración celular beta pancreática.
En un procedimiento del invento, la diabetes es diabetes Tipo 2. En un procedimiento la enfermedad o estado inducido por el RPG40 es un trastorno metabólico que se refiere a una o más enfermedades o estados como se indica anteriormente.
Consecuentemente, el presente invento se relaciona con un método para el tratamiento de un trastorno metabólico, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéutica de un compuesto de la Fórmula (I) o un estereoisómero o un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En un procedimiento, el presente invento proporciona el uso del compuesto de la Fórmula (I) o un estereoisómero o un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos para el tratamiento de un trastorno metabólico.
De acuerdo con un procedimiento, el presente invento se relaciona con el uso de los compuestos de la Fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en la elaboración de un medicamento, para el tratamiento de un trastorno metabólico.
El término "trastorno metabólico" como se usa en la presente se refiere a un trastorno relacionado con la anormalidad del metabolismo. Consecuentemente, en el contexto del presente invento todos los trastornos relacionados con la anormalidad del metabolismo están comprendidos en el término "trastornos metabólicos".
En un procedimiento, los trastornos metabólicos se seleccionan de: diabetes, obesidad, enfermedad cardiovascular, hipertensión, cetoacidosis, resistencia a la insulina, intole-rancia a la glucosa, hiperglucemia, hipertriglilceridemia, síndrome de ovario policístico, hipercolesterolemia, hiperlipoproteinemia, dislipidemia, síndrome metabólico, síndrome X, hiperlipidemia, neuropatía diabética, retinopatía diabética, edema y trastornos relacionados asociados con lipoproteína en plasma anormal, triglicéridos o degeneración celular beta pancreática.
El término " diabetes mellitus" o "diabetes" se refiere a una enfermedad o estado crónico, que ocurre cuando el páncreas no produce suficiente insulina, o cuando el organismo no puede usar efectivamente la insulina que produce. Esto lleva a una concentración incrementada de glucosa en la sangre (hiperglucemia). Dos formas principales de diabetes son diabetes Tipo 1 (diabetes mellitus dependiente de la insulina) y diabetes Tipo 2 (diabetes mellitus (NIDDM) no dependiente de insulina). La diabetes Tipo 1 es un estado autoinmune en el cual las células b productoras de insulina del páncreas se destruyen, que generalmente causa una deficiencia absoluta de insulina, la hormona que regula la utilización de la glucosa. La diabetes Tipo 2 a menudo ocurre en el curso de niveles normales, o aún elevados de insulina que puede venir de la incapacidad de los tejidos de responder apropiadamente a la insulina. Otras categorías de diabetes incluyen diabetes gestacional (un estado de hiperglucemia que se desarrolla durante el embarazo) y "otras" causas raras (síndromes genéticos, procesos adquiridos tales como pancreatitis, enfermedades tales como fibrosis cística, exposición a ciertas drogas, virases, y causas desconocidas). En un procedimiento del invento, la diabetes se refiere a diabetes Tipo 2.
El término "síndrome metabólico" se refiere a un ámbito de anormalidades metabólicas que incluyen obesidad abdominal, resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa, diabetes, hipertensión y dislipidemia. Estas anormalidades se sabe que están asociadas con el riesgo incrementado de eventos vasculares.
El término "enfermedad cardiovascular" como se usa en la presente se refiere a cualquier enfermedad del corazón o vasos sanguíneos. Una o más enfermedades del corazón comprendidas en el término "enfermedad cardiovascular" se selecciona de, a modo de ejemplo, angina, arritmia, enfermedad de arteria coronaria (EAC), cardiomiopatía, infarto de miocardio, deficiencia cardíaca, cardiomiopatía hipertrófica, regurgitación mitral, prolapso de válvula mitral, estenosis pulmonar, etc. La enfermedad de vasos sanguíneos comprendeda en el término "enfermedades cardiovasculares", se selecciona de, a modo de ejemplo, enfermedad vascular periférica, enfermedad arterial, enfermedad de arteria carótida, trombosis de vena profunda, enfermedades venosas, ateroesclerosis y similares.
En un procedimiento, el trastorno metabólico se selecciona de: diabetes, obesidad, resistencia a la insulina, hiperglucemia, intolerancia a la glucosa, hipercolesterolemia, hipertri-glilceridemia, dislipidemia, hiperlipoproteinemia, hiperinsu-linemia, ateroesclerosis, neuropatía diabética, retinopatía diabética, síndrome metabólico, síndrome X, hipertensión o degeneración de células beta pancreáticas.
En un procedimiento, el trastorno metabólico se selecciona de diabetes, obesidad, resistencia a la insulina, intolereancia a la glucosa, dislipidemia, hiperinsulinemia, síndrome X, síndrome metabólico o degeneración de células beta pancreáticas.
En un procedimiento, el trastorno metabólico es diabetes Tipo 2.
Composiciones farmacéuticas.
Asimismo el presente invento se relaciona con composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de la Fórmula (I) o su sal fisiológicamente tolerable además de un conductor de costumbre farmacéuticamente aceptable, y con un proceso para la producción de una composición farmacéutica, que incluye traer por lo menos un compuesto de la Fórmula (I), en una forma de administración adecuada usando un excipiente farmacéuticamente adecuado y fisiológicamente tolerable y, si correspondiere, más compuestos activos, aditivos o auxiliares apropiados.
De acuerdo con un procedimiento, el presente invento se relaciona con una composición farmacéutica que comprende derivados de ácido fenil alcanoico, los compuestos de la Fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y un excipiente farmacéuticamente aceptable para uso como agonistas RPG40 y en el tratamiento de una enfermedad o estado inducido por el RPG40.
El término "farmacéuticamente aceptable" como se usa en la presente en el presente invento significa que el conductor, diluyentes, excipientes y/o sal deben ser compatibles con los demás ingredientes de la formulación, y no perjudiciales para el recipiente de los mismos.
El término "conductor farmacéuticamente aceptable" como se usa en la presente significa un diluyente, material de encapsulación o auxiliar de fomulación de cualquier tipo no tóxico, inerte, sólido, semi-sólido. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como conductores farmacéuticamente aceptables son azúcares tale como lactosa, glucosa, y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de papa; celulosa y sus derivados tales como celulosa carboximetil sódica, etil celulosa y celulosa acetato; malta; gelatina; talco; como asimismo otros lubricantes compatibles no tóxicos tales como sulfato laurilo sódico y estearato de magnesio, como asimismo agentes colorantes, agentes liberadores, agentes de revestimiento, agentes endulzantes, saborizantes y perfumantes; conservantes y antioxidantes también pueden estar presente en la composición, de acuerdo con el juicio del formulador.
También se intenta incluir dentro del alcance del presente invento el uso de los compuestos de la Fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables en combinación con por lo menos un compuesto farmacológicamente activo como los agonistas RPG40.
De acuerdo con un procedimiento, el presente invento proporciona una composición farmacéutica, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos y por lo menos un agente terapéuticamente activo, junto con un conductor farmacéuticamente aceptable.
En un procedimiento, el presente invento se relaciona con el uso del compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en combinación con otro compuesto terapéuticamente activo, en el tratamiento de una enfermedad o estado inducido por el RPG40.
El agente terapéuticamente activo usado en combinación con uno o más de los compuestos de la Fórmula (I) podrá seleccionarse de los compuestos o sustancias activas conocidas a ser usadas en el tratamiento de la diabetes y demás estados tales como obesidad, resistencia a la insulina, hiperglucemia, intoleran-cia a la glucosa, hipercolesterolemia, hipertriglilceridemia, dislipidemia, hiperlipoproteinemia, hiperinsulinemia o ateroesclerosis. De acuerdo con el presente invento, el agente terapéuticamente activo, usado en combinación con los compuestos de la Fórmula (I) del presente invento podrá seleccionarse de, a modo de ejemplo, insulina, sulfonilureas, biguanidinas, meglitinidas, oxadiazolidinedionas, tiazolidino-diones, inhibidores de glucosidasa, inhibidores de glucogen fosforilasa, antagonistas de glucagon, inhibidor de reductasa HMGCoA, agonistas GLP-1 (péptido 1 similar a Glucogen), abridores de canal de potasio, inhibidores de dipeptidilpeptidasa IV (DPP-IV), sensibilizadores de insulina, moduladores de ingesta de glucosa, de transporte de glucosa y de reabsorción de glucosa, moduladores de transportador de glucosa dependiente de sodio 1 ó 2 (SGLT1, SGLT2), compuestos que alteran el metabolismo lipido tales como ingredientes activos antihiperlipidémicos e ingredientes activos antilipidémicos, agonistas y agentes PPARgama con actividad combinada PPARalfa y gama e ingredientes activos que actúan en el canal de potasio dependiente ATP de las células beta.
En un procedimiento, el compuesto de la Fórmula (I) podrá usarse en combinación con un agonista PPARgama seleccionado de rosiglitazona, pioglitazona, rivoglitazona y similares.
En un procedimiento, el compuesto de la Fórmula (I) podrán usarse en combinación con un inhibidor de reductasa HMGCoA seleccionado de simvastatina, fluvastatina, pravastatina, lovastatina, atorvastatina, cerivastatina, rosuvastatina y similares.
En un procedimiento, el compuesto de la Fórmula (I) podrá usarse en combinación con una sulfonilurea seleccionada de tolbutamida, glibenclamida, glipicida, glimepirida y similares.
En otro procedimiento, el compuesto de la Fórmula (I) podrá usarse en combinación con una meglitinida seleccionada de repaglinida, nateglinida, mitiglinida y similares.
En otro procedimiento, el compuesto de la Fórmula (I) podrá usarse en combinación con un agonista GLP-1 seleccionado de exenatida, liraglutida, taspoglutida, albiglutida, lixisenatida y similares.
En otro procedimiento, el compuesto de la Fórmula (I) podrá usarse en combinación con un inhibidor DPP-IV seleccionado de alogliptina, gemigliptina, linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina y similares.
Consecuentemente, en un procedimiento el otro agente terapéuticamente active que podrá usarse en combinación con uno o más compuestos de la Fórmula (I) comprendidos en el presente invento podrá seleccionarse de uno o más de agentes que incluyen, a modo de ejemplo, insulina, rosiglitazona, pioglitazona, rivoglitazona, simvastatina, fluvastatina, pravastatina, lovastatina, atorvastatina, cerivastatina, rosuvastatina, tolbutamida, glibenclamida, glipicida, glimepirida, repaglinida, nateglinida, mitiglinida, exenatida, liraglutida, taspoglutida, albiglutida, lixisenatida, alogliptina, gemigliptina, linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina y similares.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con el presente invento se prepararon en una manera conocida y familiar para aquél imbuido en la téenica. Se podrán usar conductores y/o aditivos inorgánicos y/u orgánicos inertes farmacéuticamente aceptables además de los compuestos de la Fórmula (I) y/o sus sales farmacéuticamente aceptables. Para la producción de pildoras, tabletas, tabletas revestidas y cápsulas de gelatina duras es posible usar, por ejemplo, lactosa, almidón de maíz o derivados de los mismos, goma arábiga, magnesia o glucosa, etc. Conductores para cápsulas de gelatina blandas y supositorios son, por ejemplo, grasas, ceras, aceites naturales o espesados, etc. Conductores adecuados para la producción de soluciones, por ejemplo soluciones de inyección, o de emulsions o jarabes son, agua, solución de cloruro de sodio fisiológico o alcoholes, por ejemplo, etanol, propanol o glicerol, soluciones de azúcar, tales como soluciones de glucosa o soluciones de manitol, o una mezcla de varios solventes que han sido mencionados.
Además, la composición farmacéutica del presente invento también contiene aditivos tales como, por ejemplo, rellenos, antioxidantes, emulsificantes, conservantes, saborizantes, solubilizantes o colorantes. La composición farmacéutica del presente invento también podrá contener dos o más derivados de ácido fenil alcanoico, es decir, compuestos de la Fórmula (I) y/o sus sales fisiológicamente tolerables, las composicoines farmacéuticas también podrán contener uno o más de otros ingredientes terapéutica o profilácticamente activos.
Las composiciones farmacéuticas normalmente contienen alrededor de 1 a 99%, por ejemplo, alrededor de 10 a 80%, de peso de los compuestos de la Fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables.
La cantidad de ingrediente activo, derivado de ácido fenil alcanoico, es decir, el compuesto de la Fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable en las composiciones f rmacéuticas podrá, por ejemplo, variar de alrededor de 1 a 500 mg. En caso de mayor peso corporal del mamífero que necesite el tratamiento, la composición farmacéutica podrá contener el compuesto de la Fórmula (I) en una cantidad que va de 5 mg a 1000 mg. La dosis deseable del derivado de ácido fenil alcanoico, es decir de los compuestos de la Fórmula (I) podrá seleccionarse de una amplia gama. La dosis diaria a ser administrada se selecciona para lograr el efecto terapéutico deseado en sujetos tratados por trastornos metabólicos. Se podrá administrar una dosis de alrededor de 0.05 a 50 mg/kg/día de derivados de ácido alcanoico fenilo, es decir de los compuestos de la Fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable. En caso de mayor peso corporal de un mamífero que necesite el tratamiento, se podrá administrar una dosis de alrededor de 0.1 a 100 mg/kg/día del compuesto de la Fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable. Si fuera necesario, también se podrán administrar dosis diarias mayores o menores. Los niveles de dosis actuales de ingredientes activos de la composición farmacéutica del presente invento podrán variar para obtener una cantidad de ingrediente activo, que sea efectiva para lograr la respuesta terapéutica deseada para un paciente particular, composición, y modo de administración sin ser tóxica para el paciente. El nivel de dosis seleccionado podrá determinarse rápidamente por un médico experimentado a la luz de circunstancias relevantes, incluyendo el estado (enfermedad o trastorno) a ser tratado, la via elegida de administración dependiendo de una cantidad de factores, tales como edad, peso y salud física y respuesta del paciente individual, farmacocinética, gravedad de la enfermedad y similares, factores conocidos en la téenica médica.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con el presente invento podrán administrarse oralmente, por ejemplo en la forma de píldoras, tabletas, tabletas revestidas, cápsulas, gránulos o elixires. No obstante, la administración también podrá realizarse por vía rectal, por ejemplo en la forma de supositorios, o por vía parenterla, por ejemplo en forma intravenosa, intramuscular o subcutánea, en la forma de soluciones o suspensiones estériles inyectables, o tópicamente, por ejemplo en la forma de soluciones o parches transdérmicos, o en otras formas, por ejemplo en la forma de aerosoles o atomizadores nasales.
Se entiende que las modificaciones que no afectan sustancialmente la actividad de diversos procedimientos de este invento se incluyen dentro del alcance del invento revelado en la presente. Consecuentemente, los siguientes ejemplos apuntan a ilustrar y no limitar el alcance del presente invento.
Experimentación.
Las abreviaturas y términos que se usan en la presente: Ejemplo 1.
Etil 2-(3-(4-((4'- (trifluorometil)bifenil-3-il)metoxi)fenil) oxetan-3-il)acetato (Compuesto 1) Etapa la.
Síntesis de Etil 2-(oxetan-3-ilideno)acetate.
Se trató una solución fría helada de oxetona (5 g, 69.4 mM) en DCM anhidro (70 mi) con el reactivo, PPh3CHCOOC2H5 (26.6 g, 76 mM). Se permitió calentar la mezcla de la reacción obtenida a TA y se agitó durante 1 h. La mezcla de la reacción se concentró para obtener un producto crudo, que se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, malla 100-200, eluida con 3% acetato de etilo en éter de petróleo) para permitir el compuesto del título (5.99 g) como aceite incoloro. Rendimiento: 60.7%; 1H NMR (CDCI3, 300 MHz): d 5.64 (bs, 1H), 5.53-5.51 (m, 2H), 5.32-5.31 (m, 2H), 4.18 (q, J=6.89, 2H), 1.28 (t, J=6.89, 3H); MS: m/z 143 (M+l).
Etapa Ib.
Síntesis de Etilo 2- (3-(4-hidroxifenil)oxetan-3-il)acetato Se agregó KOH acuoso (46.9 mi, 70.3 mM) a una suspensión de Rh(COD)2Cl2 en dioxano (15 mi) y se agitó la mezcla durante 10 min. Se agregó (4-hidroxifenil)ácido borónico (9.70 g, 70.3 mM) y sucesivamente etilo 2-(oxetan-3-ilideno)acetato (compuesto de la Etapa la, 5 g, 35.2 mM) en dioxano y se agitó la mezcla de la reacción durante 6 h. Se extrajo la mezcla de la reacción usando acetato de etilo (30x3 mi). Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó sobre Na2SC>4 y se concentró para obtener un producto crudo, que se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, malla 100-200, se eluyó con 10% de acetato de etilo en hexano) para producir etil 2- (3-(4-hidroxifenil)oxetan-3-il)acetato.
Rendimiento: 4.2 g (50.5%); *H NMR (CDCl3, 300 MHz): d 7.07 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.81 (d, J=8.4 Hz, 2H), 5.18 (bs, 1H), 5.01 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.88 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.07 (q, J=6.90 Hz, 2H), 3.11 (s, 2H), 1.15 (t, J=6.90 Hz, 3H); MS: m/z 259 (M+Na).
Etapa 1c.
Síntesis de 3-(Bromometil)-4 (trifluorometil)-1,1'-bifenil Etapa le': Sitesis de (4'-(Trifluorometil)-[1,11-bifenil]-3-il)metanol A una solución de 3-bromo bencil alcohol (0.1 g, 0.53 mM) y 4-(trifluorometil)fenil)ácido borónico (0.121 g, 0.64 mM), se agregó DMF/agua (8:1), Na2C03 (0.142 g, 1.33 mM) y PdCl2(PPh3)2 (0.010 mM). Se calentó la mezcla de la reacción en un microondas a 110°C durante 6 min. Se enfrió la mezcla de la reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo (3c10 mi). Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró para obtener un producto crudo, que se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, malla 100-200, eluido con 15% acetato de etilo en éter de petróleo) para producir el compuesto del título (4'— (trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)metanol como un aceite incoloro. Rendimiento: 0.108 g( 80%);1H NMR (DMSO-d6, 300 Hz): d 7.91 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.84-7.82 (m, 3 H), 7.70 (m, 1H), 7.50-7.48 (m, 2H), 5.30 (t, J = 5.7Hz, 1H, OH), 4.60 (d, J=5.7 Hz, 2 H); MS: m/z 275 (M+Na).
Etapa le".
Síntesis de 3- (Bromometil)-4'-(trifluorometil)-1,1'-bifenil Se agregó tetrabromuro de carbono (263 mg, 0.793 mM) a una solución de (4'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)metanol (compuesto de la Etapa le', 100 mg, 0.396 mM) y trifenil fosfeno (260 mg, 0.991 mM) en DCM (4 mi) a 0°C. Se agitó la mezcla de la reacción a 0°C durante 15 min, se permitió calentar a TA y se agitó durante lh. Se evaporó el solvente, y el producto crudo obtenido se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, malla 100-200, eluido con 5% de acetato de etilo en éter de petróleo) para producir 3-(bromometil)-4'-(trifluorometil)-1,1'-bifenil como un sólido blanco. Rendimiento: 94 mg (75%);1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): d 7.91 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.84-7.82 (m, 3H), 7.70-7.69 (m, 1H), 7.5-7.48 (m, 2H), 4.80 (s, 2H); MS: m/z 315 (M+).
Etapa ld.
Etil 2- (3-(4-((4'-(trifluorometil)bifenil-3-il)metoxi)fenil) oxetan-3-il)acetato (Compuesto 1) Se agregó a una solución de etil 2-(3-(4-hidroxifenil)oxetan-3-il)acetato (compuesto de la Etapa Ib, 60 mg, 0.254 M) y 3-(bromometil)-4'-(trifluorometil)-1,1'-bifenil (compuesto de la Etapa le", 80 mg, 0.254 mM) en DMF anhidro (2 mi), CS2CO3 (165 mg, 0.508 mM) a TA. Se agitó la mezcla de la reacción a TA durante 2 h, se enfrió con agua (5 mi), se agitó otra vez durante 10 min y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó con Na2S0 y se concentró bajo presión reducida. Se purificó el producto crudo mediante cromatografía de columna flash (gel de sílice, malla 100-200, se eluyó con 10% acetato de etilo en éter de petróleo) para producir el compuesto del título. Rendimiento: 95%; ¾ NMR (DMSO-d6, 300 MHz): d 7.92 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.84 (d, J=8.4 Hz, 3H), 7.71 (m, 1H), 7.54 (d, J=5.7 Hz, 2H), 7.19 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.02 (d, J=8.7 Hz, 2H), 5.19 (s, 2H), 4.75 (s, 4H), 3.92 (q, J=6.9 Hz, 2H), 3.08 (s, 2H), 1.03 (t, J=6.9 Hz, 3H); MS: m/z 494 (M+Na).
Ejemplo 2. 2-(3-(4-((4'-(Trifluorometil)bifenil-3- il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)ácido acético (Compuesto 2) Se agregó a una solución de 2-(3-(4-((4'- (trifluorometil)bifenil-3-il)metoxi)fenil) oxetan-3-il)acetato (compuesto del Ejemplo 1, 50 mg, 0.110 mM) en THF (2 i) y MeOH (0.5 i), LiOH (0.222 ml, 0.333 mM) y se agitó la mezcla de la reacción a TA durante 2 to 3 h. Se removió el solvente, se neutralizó la mezcla de la reacción con 1M HCl y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó con Na2SO4 y se concentró para obtener el producto crudo, que se purificó lavándolo con acetonitrilo o mediante cromatografía de columna flash (gel de sílice, eluido con 5% MeOH en cloroformo) para producir el compuesto del título. Rendimiento: 31%; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): d 12.13 (s, 1H), 7.93 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.84 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.70 (s, 2H), 7.53 (s, 2H), 7.23 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.03 ( d, J=8.4 Hz, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.74 (s, 4H), 3.01 (s, 2H); MS: m/z 442 (M+l).
Los compuestos de los ejemplos 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37 y 90 se prepararon siguiendo el procedimiento ejemplificado en el Ejemplo 1. Los compuestos de los ejemplo 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38 y 91 se prepararon siguiendo elprocedimiento ejemplificado en el Ejemplo 2. Los datos de caracterización para los compuestos de los ejemplos 3 a 38 se describe más abajo.
Ejemplo 3.
Etil 2—(3—(4—([1,1*-bifenil]-3-ilmetoxi)fenil)oxetan-3-il) acetato (Compuesto 3) Se preparó el compuesto del titulo en una manera análoga a la del Compuesto 1 del Ejemplo 1 involucrando la reacción de etil 2-(3-(4-hidroxifenil)oxetan-3-il)acetato (compuesto de la Etapa Ib del Ejemplo 1) con 3-fenil bencilbromida. Rendimiento: 71%; XH NMR (CDCl3, 300 MHz): d 7.67 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.48-7.38 (m, 6H), 7.14 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.00 (d, J=8.4 Hz, 2H), 5.13 (s, 2H), 5.01 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.88 (d, J=6.0 Hz, 2H) 4.06 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.11 (s, 2H), 1.13 (t, J=7.2 Hz, 3H); MS: m/z 403 (M+l) y 425 (M+Na).
Ejemplo 4. 2-(3-(4-([1,1'-Bifenil]-3-ilmetoxi)fenil)oxetan-3-el) ácido acético (Compuesto 4) Se preparó el compuesto en una manera análoga a la del compuesto 2 del Ejemplo 2. Se obtuvo el Compuesto 4 hidrolizando el compuesto del Ejemplo 3. Rendimiento: 43%; ¾ NMR (CDCI3, 300 MHz): d 7.66-7.56 (m, 4H), 7.46-7.37 (d, J=8.7 Hz, 5H), 7.15 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.00 (d, J=8.4 Hz, 2H), 5.12 (m, 2H), 5.01 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.88 (d, J=6.0 Hz, 2H) 3.17 (s, 2H); MS: m/z 375 (M+l).
Ejemplo 5.
Etil 2- (3-(4-((2'-ciano-[1,l'-bifenil]-4-il)metoxi)fenil) oxetan-3-il)acetato (Compuesto 5) Se preparó el compuesto del titulo en una manera análoga a la del compuesto del Ejemplo 1 involucrando la reacción de etilo 2-(3-(4-hidroxifenil)oxetan-3-il)acetato (compuesto de la Etapa Ib del Ejemplo 1) con 4'- (bromometil)-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo. Rendimiento: 72 %; ¾ NMR (DMSO-d6, 300 MHz): d 7.98 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.83 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.66-7.57 (m, 6H), 7.21 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.04 (d, J=8.7 Hz, 2H), 5.19 (s, 2H), 4.76 (s, 4H), 3.94 (q, J=6.9 Hz, 2H), 3.09 (s, 2H), 1.06 (t, J=7.2 Hz, 3H); MS: m/z 428 (M+l).
Ejemplo 6. 2-(3-(4-((2'-Ciano-[1,1'-bifenil]-4-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)ácido acético. (Compuesto 6) Se preparó el compuesto del titulo en una manera análoga al compuesto 2 del Ejemplo 2. Se obtuvo el Compuesto 6 hidrolizando el compuesto del Ejemplo 5. Rendimiento: 62%; 1H NMR (DMSO-de, 300 MHz): d 12.14 (s, 1H), 7.98 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.83 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.66 (m, 6H), 7.25 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.04 (d, J=8.4 Hz, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.75 (s, 4H), 3.02 (s 2H); MS: m/z 400 (M+l).
Ejemplo 7.
Etil 2-(3-(4-([l,l'-bifenil]-4-ilmetoxi)fenil)oxetan-3-il) acetato (Compuesto 7) Se preparó el compuesto del título en una manera análoga al compuesto 1 del Ejemplo 1 que involucra la reacción de etil 2-(3-(4-hidroxifenil)oxetan-3-il)acetato (compuesto de la Etapa del Ejemplo 1) con 4-fenilbencilbromuro. Rendimiento: 99%; H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): d 7.70-7.67 (m, 4H), 7.54-7.45 (m, 4H), 7.39 (d, J=6.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.04 (d, J=8.4 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.76 (s, 4H), 3.94 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.08 (s, 2H), 1.05 (t, J=6.9 Hz, 3H); MS: m/z 402 (M+l).
Ejemplo 8. 2- (3-(4-([1,1'-Bifenil]-4-ilmetoxi)fenil)oxetan-3-il) ácido acético (Compuesto 8) Se preparó el compuesto del título en una manera análoga a la del compuesto 2 del Ejemplo 2. Se obtuvo el Compuesto 8 hidrolizando el compuesto del Ejemplo 7. Rendimiento: 74%; XH NMR (DMSO-de, 300 MHz): 5 12.13 (s, 1H), 7.70 (m, 4H), 7.55 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.50 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.23 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.02 (d, J=8.7 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.75 (s, 4H), 3.02 (s, 2H); MS: m/z 375 (M+l).
Ejemplo 9.
Etil 2- (3-(4-((2',6'-dimetil-4'-(3- (metilsulfonil)propoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il) metoxi)fenil)oxetan-3-il)acetato (Compuesto 9) Se preparó el compuesto del titulo en una manera análoga al compuesto 1 del Ejemplo 1 involucrando la reacción de etil 2-(3-(4-hidroxifenil)oxetan-3-il)acetato (compuesto de la Etapa Ib del Ejemplo 1) con 3'-(bromometil)-2,6-dimetil-4-(3-(metilsulfonil) propoxi)-1,1 '-bifenil. Se preparó el compuesto 3 (bromometil)-2,6-dimetil-4-(3- (metilsulfonil)propoxi)-1,1'-bifenilo de acuerdo con la Etapa le" del Ejemplo 1 reaccionando (2',6'-dimetil-4'-(3- (metilsulfonil)propoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metanol con tetrabromuro de carbono. Se preparó (2',6'-dimetil-4'-(3- (metilsulfonil)propoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il) me-tanol de acuerdo con el método descripto en la solicitud PCT publicada Nro. W02008001931 A2. Rendimiento: 54%; XH NMR (DMSO-d6, 300 MHz): d 7.45-7.38 (m, 3H), 7.16 (d, J=6.3 Hz, 2H), 7.07 (d, J=6.9 Hz, 1H), 6.99 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.71 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.75 (s, 4H), 4.09 (s, 2H), 3.90 (q, J=6.9 Hz, 2H), 3.33 (m, 2H), 3.07 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.14 (s, 2H), 1.91 (s, 6H), 1.04 (t, J=6.9 Hz, 3H); MS: m/z 567 (M+l).
Ejemplo 10. 2—(3—(4—((2*,b'-Dimetil-4'-(3-(metilsulfonil)propoxi)-[1,1'-bi fenil]-3-il)metoxi)feniil)oxetan-3-il)ácido acético (Compuesto 10) Se preparó el compuesto del titulo en una manera análoga a la del compuesto 2 del Ejemplo 2. Se obtuvo el compuesto del titulo hidrolizando el compuesto del Ejemplo 9.
Rendimiento: 53%; ¾ NMR (CDCl3, 300 MHz): d 7.47 (m, 2H), 7.17-7.08 (m, 4H), 6.96 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.65 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.99 (d, J=6 Hz, 2H), 4.85 (d, J=5.7 Hz, 2H), 4.14 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.31 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.16 (s, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.36 (s, 2H), 1.99 (s, 6H); MS: m/z 539.3 (M+l).
Ejemplo 11.
Etil 2- (3-(4-([1,1'-bifenil]-3-ilmetoxi)-3-fluorofenil)oxetan-3-il)acetato (Compuesto 11) Se preparó el compuesto del titulo en una manera análoga a la del compuesto 1 del Ejemplo 1 involucrando la reacción de 2-(3-(3-fluoro-4-hidroxifenil)oxetan-3-il)acetato y 3-fenil bencil bromuro. Se preparó el compuesto, 2-(3-(3-fluoro-4-hidroxifenil)oxetan-3-il)acetato siguiendo el procedimiento descript en la Etapa Ib del Ejemplo 1 involucrando la reacción de (3-fluoro-4-hidroxifenil)ácido borónico con etil 2-(oxetan-3-ilideno)acetato. Rendimiento: 86%; ¾ NMR (CDCI3, 300 MHz): d 7.67-7.57 (m, 4H), 7.47-7.37 (m, 5H), 7.04-6.95 (m, 2H), 6.87 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.21(s, 2H), 4.95 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.84 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.03 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.10 (s, 2H), 1.14 (t, J=6.9 Hz, 3H); MS: m/z 421.2 (M+l), 443.2 (M+Na).
Ejemplo 12. 2- (3-(4-([1,1'-Bifenil]-3-ilmetoxi)-3-fluorofenil)oxetan-3-il) ácido acético (Compuesto 12) Se preparó el compuesto del titulo en una manera análoga a la del compuesto 2 del Ejemplo 2. Se obtuvo el Compuesto 12 hidrolizando el compuesto del Ejemplo 11. Rendimiento: 87%; ¾ NMR (CDCI3, DMSO-de, 300 MHz): d 12.18 (bs, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.69-7.64 (m, 3H), 7.53-7.36 (m, 5H), 7.25-7.17 (m, 2H), 7.05 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.37 (s, 4H), 3.04 (s, 2H); MS (ESI): m/z 393.2 (M+l), 390.8 (M-l).
Ejemplo 13.
Etil 2-(3-(4-([1,1'-bifenil]-4-ilmetoxi)-3-fluorofenil)oxetan-3-il)acetato (Compuesto 13) Se preparó el compuesto del titulo en una manera análoga a la del compuesto 1 del ejemplo 1 involucrando la reacción de 2- (3-(3-fluoro-4-hidroxifenil)oxetan-3-il)acetato (descripta en el Ejemplo 11) con 4-fenil bencill bromuro. Rendimiento: 76%; XH NMR (CDCI3, 300 MHz): d 7.62 (s, 4H), 7.54-7.37 (m, 5H), 7.04-6.87 (m, 3H), 5.19 (s, 2H), 4.95 (d, J=5.7 Hz, 2H), 4.85 (d, J=5.7 Hz, 2H), 4.03 (q, J=6.9 Hz, 2H), 3.10 (s, 2H), 1.14 (t, J=6.9 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 421.2 (M+l), 443.2 (M+Na).
Ejemplo 14. 2-(3-(4-([1,1'-Bifenil]-4-ilmetoxi)-3-fluorofenil)oxetan-3-il) ácido acético (Compuesto 14) Se preparó el compuesto del titulo en una manera análoga a la del compuesto 2 del Ejemplo 2. Se obtuvo el Compuesto 14 hidrolizando el compuesto del Ejemplo 13. Rendimiento: 87%; !H NMR (CDCl3, DMSO-d6, 300MHz): d 11.62 (bs, 1H), 7.59-7.55 (m, 4H), 7.48 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.41 (t, J=7.2 Hz, 2H), 7.32 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.04-6.87 (m, 3H), 5.13 (s, 2H), 4.88 (d, J=5.7 Hz, 2H), 4.82 (d, J=5.7 Hz, 2H), 3.04 (s, 2H); MS: m/z 393.3 (M+l).
Ejemplo 15.
Etil 2- (3-(4-((2',6'-dimetil-4'-(3- (metilsulfonil)propo i)-[l,l'-bifenil]-3-il) metoxi)-3-fluorofenil)oxetan-3-il)acetato (Compuesto 15) Se preparó el compuesto del titulo en una manera análoga a la del compuesto 1 del Ejemplo 1 involucrando la reacción de 2-(3-(3-fluoro-4-hidroxifenil)oxetan-3-il)acetato con 3'-(bromo-metil)-2,6-dimetil-4-(3-(metilsulfonil)propoxi)-1,1'-bifenil. Se preparó el compuesto, 3 1-(Bromometil)-2,6-dimetil-4-(3-(metilsulfonil)propoxi)-1,1'-bifenil según el método descripto en el Ejemplo 9. Rendimiento: 79%; ¾ NMR (CDCI3, 300 MHz): d 7.45-7.42 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.10 (d, J=6.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J=9.3 Hz, 2H), 6.85 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.66 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.94 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.84 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.12 (t, J=5.4 Hz, 2H), 4.03 (q, J=6.9 Hz, 2H), 3.29 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.09 (s, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.39-2.37 (m, 2H), 1.99 (s, 6H), 1.14 (t, J=7.2 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 585.3 (M+l), 583.3 (M-l).
Ejemplo 16. 2-(3-(4-((2',6'-Dimetil-4'-(3-(metilsulfonil)propoxi)- [1,1*-bi fenil]-3-il)metoxi)-3-fluorofenil)oxetan-3-il)ácido acético (Compuesto 16) Se preparó el compuesto del titulo en una manera análoga a la del compuesto 2 del Ejemplo 2. Se obtuvo el Compuesto 16 hidrolizando el compuesto del Ejemplo 15. Rendimiento: 79%; XH NMR (CDCI3, 300 MHz): d 7.14-7.42 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.09 (d, J=6.3 Hz, 1H), 6.99-6.93 (m, 2H), 6.84 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.65 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.93 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.81 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.14 (t, J=5.3 Hz, 2H), 3.29 (t, J=7 .2 Hz, 2H), 3.13 (s, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.38-2.35 (m, 2H), 1.97 (s, 6H); MS: m/z 557.3 (M+l), 555.3 (M-l).
Ejemplo 17.
Etil 2-(3-(4-( (5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)acetato (Compuesto 17) Se preparó el compuesto del titulo en una manera análoga a la del compuesto 1 del ejemplo 1 involucrando la reacción de etil 2-(3-(4-hidroxifenil)oxetan-3-il)acetato (compuesto de la Etapa Ib del Ejemplo 1) y 6-(bromometil)-1,1,4,4-tetrametil-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno disponible comercialmente. Se obtuvo el compuesto del titulo como un aceite incoloro. Rendimiento: 64.3 %; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d 7.40-7.38 (m, 1H), 7.36 (d, J=6.9 Hz, 1H), 7.23 (d, J=6.9 Hz, 1H), 7.13 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.99 (d, J=8.4 Hz, 2H), 5.02-4.99 (m, 4H), 4.88 (d, J=6.0 Hz, 2H) 4.06 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.11 (s, 2H), 1.71 (s, 4H), 1.30 (s, 12H), 1.15 (t, J=7.2 Hz, 3H); MS: m/z 437 (M+l).
Ejemplo 18. 2-(3-(4-((5,5,8,8-Tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2—i1) metoxi)fenil)oxetan-3-il)ácido acético (Compuesto 18) Se preparó el compuesto del titulo en una manera análoga a la del compuesto 2 del Ejemplo 2. Se obtuvo el Compuesto 18 mediante hidrólisis del compuesto del Ejemplo 17.
Rendimiento: 62.3%; ¾ NMR (CDCI3, 300 MHz): d 7.36-7.30 (m, 2H), 7.23 (d, J=6.9 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.00 (d, J=8.1 Hz, 2H), 5.01-4.97 (m, 4H), 4.86 (d, J=6.0 Hz, 2H), 3.17 (s, 2H), 1.71 (s, 4H), 1.30 (s, 12H); MS: m/z 408 (M+).
Ejemplo 19.
Etil 2- (3-(3-fluoro-4-((5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro naftalen-2-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)acetato (Compuesto 19) Se preparó el compuesto del titulo en una manera análoga a la del compuesto 1 del Ejemplo 1 mediante reacción de etil 2-(3-(3-fluoro-4-hidroxifenil)oxetan-3-il)acetato (compuesto de la Etapa Ib del Ejemplo 1) y 6-(bromometil)-1,1,4,4-tetrametil-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno disponible comercialmente. Rendimiento: 95%; 2H NMR (CDCI3, 300 MHz): d 7.34 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.22 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.01-6.86 (m, 3H), 5.07 (s, 2H), 4.95 (d, J=5.7 Hz, 2H), 4.85 (d, J=5.7 Hz, 2H), 4.04 (q, J=6.9 Hz, 2H), 3.10 (s, 2H) 1.70 (s, 4H), 1.29 (s, 12H), 1.15 (t, J=6.9 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 455 (M+l).
Ejemplo 20. 2-(3-(3-Fluoro-4-((5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronafta len-2-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)ácido acético (Compuesto 20) Se preparó el compuesto del titulo en una manera análoga a la del compuesto 2 del Ejemplo 2. Se obtuvo el Compuesto 20 hodrolizando el compuesto del Ejemplo 19. Rendimiento: 85%; XH NMR (DMSO-de, 300 MHz): d 12.18 (bs, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.34 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.26-7.15 (m, 3H), 7.05 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.73 (s, 4H), 3.03 (s, 2H), 1.64 (s, 4H), 1.24 (s, 12H); MS (ESI): 449.2 (M+Na).
Ejemplo 21.
Etil 2- (3-(4-((4-metoxi-3- (trifluorometil)bencil)oxi)fenil)oxe tan-3-il)acetato (Compuesto 21) Se preparó el compuesto del título en una manera análoga a la del compuesto 1 del Ejemplo 1 involucrando la reacción de etil 2-(3-(4-hidroxifenil)oxetan-3-il)acetato (compuesto de la Etapa Ib del Ejemplo 1) y 4-metoxi-3-trifluorometil bencilbromuro. Rendimiento: 77%; 1H NMR (CDCI3, 300 MHz): 6 7.65 (s, 1H), 7.59 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.05 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.96 (d, J=8.4 Hz, 2H), 5.01 (s including d at 4.99, J=6.0 Hz, 3H), 4.87 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.06 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.11 (s, 2H), 1.14 (t, J=7.2 Hz, 3H); MS: m/z 424 (M+).
Ejemplo 22. 2- (3-(4-(4-Metoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)fenil)oxetan-3-il)ácido acético (Compuesto 22) Se preparó el compuesto del título en una manera análoga a la del compuesto 2 del Ejemplo 2. Se obtuvo el Compuesto 22 hidrolizando el compuesto del Ejemplo 21. Rendimiento: 37%; ¾ NMR (DMSO-de, 300 MHz): d 12.14 (s, 1H), 7.74 (bs, 2H), 7.30 (d, J=9 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.99 (d, J=8.4 Hz, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.74 (s, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.01 (s, 2H); MS: m/z 419 (M+Na).
Ejemplo 23.
Etil 2- (3-(4-((2-metil-5- (trifluorometil)bencil)oxi)fenil)oxe tan-3-il)acetato (Compuesto 23) Se preparó el compuesto del titulo en una manera análoga a la del compuesto 1 del Ejemplo 1 involucrando la reacción de etil 2-(3-(4-hyidroxifenil)oxetan-3-il)acetato (compuesto de la Etapa Ib del Ejemplo 1) y 2-metil-5-trifluorometil bencilbromuro. Rendimiento: 73%; ¾ NMR (CDCI3, 300 Hz): d 7.71 (s, 1H), 7.54 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.4 Hz, H), 7.00 (d, J=8.4 Hz, 2H), 5.06 (s, 2H), 5.02 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.88 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.04 (q, J=6.9 Hz, 2H), 3.12 (s, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.14 (t, J=6.0 Hz, 3H); MS: m/z 408 (M+).
Ejemplo 24. 2- (3-(4-(2-Metil-5- (trifluorometil)benciloxi)fenil)oxetan-3-il)ácido acético (Compuesto 24) Se preparó el compuesto del titulo en una manera análoga a la del compuesto 2 del Ejemplo 2. Se obtuvo el Compuesto 24 hidrolizando el compuesto del Ejemplo 23. Rendimiento: 100%; !H NMR (DMSO-de, 300 MHz): d 12.14 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.63 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.05 (d, J=8.4 Hz, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.75 (s, 4H), 3.03 (s, 2H), 2.41 (s, 3H); MS: m/z 380 (M+l).
Ejemplo 25.
Etil 2- (3-(4-((2-metoxi-5- (trifluorometil)bencil)oxi)fenil)oxe tan-3-il)acetato (Compuesto 25) Se preparó el compuesto del titulo en una manera análoga a la del compuesto 1 del Ejemplo 1 involucrando la reacción de etil 2-(3-(4-hidroxifenil)oxetan-3-il)acetato (compuesto de la Etapa Ib del Ejemplo 1) y 2-metoxi-5-trifluorometil bencilbromuro. Rendimiento: 97 %; XH NMR (DMSO-d6, 300 MHz): d 7.73 (s, 2H), 7.27 (d, J=9 Hz, 1H), 7.19 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.01 (d, J=8. Hz, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.76 (s, 4H), 3.91 (m, 5H), 3.08 (s, 2H), 1.05 (t, J=6.9 Hz, 3H; MS: m/z 448 (M+Na).
Ejemplo 26. 2- (3-(4-(2-Metoxi-5- (trifluorometil)benciloxi)fenil)oxetan-3-il)ácido acético (Compuesto 26) Se preparó el compuesto del titulo en una manera análoga a la del compuesto 2 del Ejemplo 2. Se preparó el Compuesto 26 hidrolizando el compuesto del Ejemplo 25. Rendimiento: 41%; !H NMR (CDCl3, 300 MHz): 57.76 (s, 1H), 7.60 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.14 (s, 2H), 7.01-6.96 (m, 3H), 5.09 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.18 (s, 2H); MS: m/z 394(M-2).
Ejemplo 27 Etil 2- (3-(4-((4-metil-3- (trifluorometil)bencil)oxi)fenil)oxe tan-3-il)acetato (Compuesto 27) Se preparó el compuesto del título en una manera análoga a la del compuesto 1 del Ejemplo 1 involucrando la reacción de etil 2-(3-(4-hidroxifenil)oxetan-3-il)acetato (compuesto de la Etapa Ib del Ejemplo 1) y 4-metil-3-trifluorometil bencilbromuro. Rendimiento: 90 %; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): d 7.74 (s, 1H), 7.64 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.99 (d, J=8.4 Hz, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.75 (s, 4H), 3.93 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.08 (s, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.03 (t, J=6.9 Hz, 3H); MS: m/z 432 (M+Na).
Ejemplo 28. 2- (3-(4-((4-Metil-3- (trifluorometil)bencil)oxi)fenil)oxetan-3-il)ácido acético (Compuesto 28) Se preparó el compuesto del título en una manera análoga a la del compuesto 2 del Ejemplo 2. Se obtuvo el Compuesto 28 hidrolizando el compuesto del Ejemplo 27. Rendimiento: 98 %; XH NMR (CDCI3, 300 MHz): 57.67 (s, 1H), 7.50 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.15 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.97 (d, J=8.4 Hz, 2H), 5.04 (s, 2H), 5.00 (d, J=6 Hz, 2H), 4.86 (d, J=6Hz, 2H), 3.17 (s, 2H), 2.51 (s, 3H); MS: m/z 403 (M+Na).
Ejemplo 29.
Etil 2-(3-(4-(3-metoxi-4- (trifluorometil)benciloxi)fenil)oxe tan-3-il)acetato (Compuesto 29) Se preparó el compuesto del titulo en una manera análoga a la del compuesto 1 del Ejemplo 1 involucrando la reacción de etil 2-(3-(4-hidroxifenil)oxetan-3-il)acetato (compuesto de la Etapa Ib del ejemplo 1) y 4-trifluorometil-3-metoxi bencilbromuro. Rendimiento: 96 %; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 5 7.63 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.19 (m, 3H), 7.01 (d, J=8.4 Hz, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.75 (s, 4H), 3.89 (m, 5H), 3.08 (s, 2H), 1.03 (t, J=6.9 Hz, 3H); MS: m/z 425 (M+l).
Ejemplo 30. 2-(3-(4-((3-Metoxi-4- (trifluorometil)bencil)oxi)fenil)oxetan-3 -il)ácido acético (Compuesto 30) Se preparó el compuesto del titulo en una manera análoga a la del compuesto 2 del Ejemplo 2. Se obtuvo el Compuesto 30 hidrolizando el compuesto del Ejemplo 29. Rendimiento: 94 %; ¾ NMR (CDCI3, 300 MHz): d 7.59 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.08-7.04 (m, 2H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.09 (s, 2H), 5.00 (d, J = 6 Hz, 2H), 4.86 (d, J = 6 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.17 (s, 2H); MS: m/z 419 (M+Na).
Ejemplo 31.
Etil 2- (3-(4-(3-fluoro-4- (trifluorometil)benciloxi)fenil)oxe tan-3-il)acetato (Compuesto 31) Se preparó el compuesto del titulo en una manera análoga a la del compuesto 1 del Ejemplo 1 involucrando la reacción de etil 2-(3-(4-hidroxifenil)oxetan-3-il)acetato (compuesto de la Etapa Ib del Ejemplo 1) y 3-fluoro-4-trifluorometil bencilbromuro. Rendimiento: 97 %; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): d 7.84 (m, 1H), 7.59 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.01 (d, J=8.7 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.75 (s, 4H), 3.92 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.08 (s, 2H), 1.03 (t, J=7.2 Hz, 3H); MS: m/z 412 (M+l).
Ejemplo 32. 2- (3-(4-((3-Fluoro-4- (trifluorometil)bencil)oxi)fenil)oxetan-3 -il)ácido acetico (Compuesto 32) Se preparó el compuesto del titulo en una manera análoga a la del compuesto 2 del Ejemplo 2. Se obtuvo el Compuesto 32 hidrolizando el compuesto del Ejemplo 31. Rendimiento: 47 %; iH NMR (CDCla, 300 MHz): 57.63 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.33-7.28 (m, 2H), 7.16 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.95 (d, J=8.4 Hz, 2H), 5.11 (s, 2H), 5.00 (d, J=6 Hz, 2H), 4.86 (d, J=6 Hz, 2H), 3.17 (s, 2H); MS (m/z): 385 (M+l).
Ejemplo 33.
Etil 2- (3-(4-((3-fluoro-5- (trifluorometoxi)bencil)oxi)fenil) oxetan-3-il)acetato (Compuesto 33) Se preparó el compuesto del titulo en una manera análoga a la del compuesto 1 del Ejemplo 1 involucrando la reacción de etil 2-(3-(4-hidroxifenil)oxetan-3-il)acetato (compuesto de la Etapa Ib del Ejemplo 1) y 3-fluoro-5-trifluorometoxi bencil bromuro. Rendimiento: 85%; XHNMR (CDCI3, 300 MHz): d 7.15-7.12 (m, 4H), 6.95-6.92 (m, 3H), 5.07 (s, 2H), 5.00 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.86 (d, J=5.7 Hz, 2H), 4.02 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.11 (s, 2H), 1.14 (t, J=7.2 Hz, 3H); MS (ESI): 452.1 (M+Na).
Ejemplo 34. 2- (3-(4-((3-Fluoro-5- (trifluorometoxi)bencil)oxi)fenil)oxetan-3-il)ácido acético (Compuesto 34) Se preparó el compuesto del titulo en una manera análoga a la del compuesto 2 del Ejemplo 2. Se obtuvo el Compuesto 34 hidrolizando el compuesto del Ejemplo 33. Rendimiento: 92%; ¾ NMR (DMSO-dg, 300 Hz): d 12.14 (bs, 1H), 7.37-7.34 (m, 3H), 7.22 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.99 (d, J=7.8 Hz, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.74 (bs, 4H), 3.02 (s, 2H); MS: m/z 400.1 (M+l).
Ejemplo 35.
Etil 2- (3-(4-((3-fluoro-4-(trifluorometoxi)bencil)oxi)fenil) oxetan-3-il)acetato (Compuesto 35) Se preparó el compuesto del título en una manera análoga a la del compuesto 1 del Ejemplo 1 involucrando la reacción de etil 2-(3-(4-hidroxifenil)oxetan-3-il)acetato (compuesto de la Etapa Ib del Ejemplo 1) y 3-fluoro-4-trifluorometoxi bencil bromuro. Rendimiento: 76%; XH NMR (CDCI3, 300 MHz): d 7.34-7.21 (m, 3H), 7.13 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.93 (d, J=8.4 Hz, 2H), 5.05 (s, 2H), 5.00 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.86 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.02 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.11 (s, 2H), 1.14 (t, J=7.2 Hz, 3H); MS (ESI): 451.8 (M+Na).
Ejemplo 36. 2-(3-(4-((3-Fluoro-4- (trifluorometoxi)bencil)oxi)fenil)oxetan-3-il)ácido acético (Compuesto 36) Se preparó el compuesto del título en una manera análoga a la del compuesto 2 del Ejemplo 2 y se obtuvo hidrolizando el compuesto del Ejemplo 35. Rendimiento: 84%; iH NMR (DMSO-de, 300 MHz): d 12.13 (bs, 1H), 7.61-7.58 (m, 2H), 7.41 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.99 (d, J=8.4 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.74 (s, 4H), 3.02 (s, 2H); MS: m/z 398.8 (M-l).
Ejemplo 37.
Etil 2- (3-(4-((2-fluoro-3-(trifluorometil)bencil)oxi)fenil)oxe tan-3-il)acetato (Compuesto 37) Se preparó el compuesto del titulo en una manera análoga a la del compuesto 1 del Ejemplo 1 involucrando la reacción de etil 2-(3-(4-hidroxifenil)oxetan-3-il)acetato (compuesto de la Etapa Ib del Ejemplo 1) y 2-fluoro-3-trifluorometil· bencil bromuro. Rendimiento: 78%; !HNMR (CDCI3, 300 MHz): d 7.75 (t, J=6.9 Hz, 1H), 7.60 (t, J=6.9 Hz, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.14 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.97 (d, J=8.7 Hz, 2H), 5.18 (s, 2H), 5.00 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.87 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.09 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.12 (s, 2H), 1.14 (t, J=7.2 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 436.1 (M+Na).
Ejemplo 38. 2-(3-(4-((2-fluoro-3- (trifluorometil)bencil)oxi)fenil)oxetan-3 -il)ácido acético (Compuesto 38) Se preparó el compuesto del titulo en una manera análoga a la del compuesto 2 del Ejemplo 2. Se obtuvo el Compuesto 38 hidrolizando el compuesto del Ejemplo 37. Rendimiento: 93%; ¾ NMR (DMSO-de, 300 MHz): d 7.74 (t, J=6.6 Hz, 1H), 7.60 (t, J=6.9 Hz, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.15 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.97 (d, J=8.4 Hz, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.99 (d, J=5.7 Hz, 2H), 4.85 (d, J=5.7 Hz, 2H), 3.17 (s, 2H); MS: m/z 385.0 (M+l). - Ejemplo 39.
Etil 2- (3-(4-((4'-hidroxi-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]- 3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)acetato (Compuesto 39) - Etapa la Síntesis de Etil 2—(3—(4—((3— bromobencil)oxi)fenil)oxetan-3-il)acetato A una mezcla de reacción conteniendo etil 2-(3-(4-hidroxifenil)oxetan-3-il)acetato (compuesto de la Etapa Ib del Ejemplo 1, 200 mg, 0.847 mM) , y l-bromo-3- (bromometil)benceno (212 mg, 0.847 mM) en anhidro THF (5 mi), carbonato de cesio (231 mg, 1.693 mM) a 0°C y se agitó la mezcla de la reacción a TA. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía de columna para obtener etil 2-(3-(4-( (3-bromobencil)oxi) fenil)oxetan-3-il)acetato (200 mg). Rendimiento: 58.3%; ¾ NMR (CDCl3, 300 MHz): 57.61 (s, 1H), 7.48 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.13 (d, J=8.2 Hz, 2H) ,6.59 (d, J=8.2 Hz, 2H) , 5.03 (bs, 2H), 5.01 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.88 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.03 (g, J=6.90 Hz, 2H), 3.11 (s, 2H), 1.15 (t, J= 6.90 Hz, 3H); MS: m/z 406 (M+l).
Etapa Ib.
Síntesis de Etil 2-(3-(4-((3-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)oxi)fenil)oxetan-3-il)acetato Se agregó a una solución desgasificada de etil 2-(3-(4-((3-bromobencil) oxi)fenil)oxetan-3-il)acetato (417 mg, 1.029 mM, compuesto de la Etapa la), bispinacolatodiborano (653 mg, 2.57 mM) y acetato de potasio (404 mg, 4.12 mM) en dioxano (10 mi), Pd(dppf)CI2DCM (84 mg, 0.103 mM). Se calentó la mezcla de la reacción a 80°C durante 8 h. Se removió el solvente bajo presión reducida. Se purificó el compuesto crudo mediante cromatografía de columna para obtener el compuesto etil 2- (3-(4-((3-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)oxi) fenil)oxetan-3-il)acetato (450 mg) como.un sólido blanco. Rendimiento: 97%.1H NMR (CDCI3, 300 MHz): d 7.87 (s, 1H), 7.80 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.43 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 8.2 Hz, 2H) ,6.97 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 5.06 (bs, 2H), 5..01 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.87 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.03 (q, J=6.90 Hz, 2H), 3.10 (s, 2H), 1.37 (s, 12H), 1.15 (t, J=6.90 Hz, 3H); MS: m/z 453 (M+l).
Etapa le.
Síntesis de Etil 2-(3-(4-((4'-hidroxi-2',6'-dimetil- [1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)acetato Se agregó a una solución de etil 2-(3-(4-((3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)oxi)fenil) oxetan- 3-il)acetato (12 g, 26.5 mM, compuesto de la Etapa Ib), 4-bromo-3,5-dimetilfenol (6.40 g, 31.8 mM) en dioxano (40 mi) y agua (10 mi), carbonato de potasio (11.00 g, 80 mM). Se desgasificó la mezcla de la reacción con Ar durante 10 min. Se agregó Pd(PPh3)4 (1.533 g, 1.326 mM) a la solución resultante y se calentó la mezcla a 80°C durante 2h. Asimismo se diluyó la mezcla de la reacción con acetato de etilo (200 mi) y se filtró con agua (100 mi)a través de celite. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó en Na2SO4 y se concentró para obtener el producto crudo. Se purificó el producto crudo mediante cromatografía de columna para producir el compuesto del titulo, etil 2-(3-(4-((4'-hidroxi-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)acetato (8 g) como un sólido blanco. Rendimiento: 67.5%.
CH NMR (CDCls, 300 MHz): d 7.44-7.42- (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.11 (bd, J=8.1 Hz, 3H), 6.97 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.60 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 5..01 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.87 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.77 (s, OH), 4.03 (q, J=6.90 Hz, 2H), 3.10 (s, 2H), 1.98 (s, 6H), 1.13 (t, J=6.90 Hz, 3H); MS: m/z 447 (M+l).
Ejemplo 40.
Etil 2- (3-(4-((2',6'-dimetil-4'-((tetrahidrofuran-3-il)metoxi) - [1,1'-bifenil]-3-il) metoxi)fenil)oxetan-3-il)acetato (Compuesto 40) Etapa la.
Síntesis de (Tetrahidrofuran-3-il)metil 4-metilbencenosulfo nato Se agregó a una solución de (tetrahidrofuran-3-il)metanol (500 mg, 4.90 mM) en DCM (10 mi), trietil amina (991 mg, 9.79 mM). Se agitó la mezcla de la reacción durante 5 min a 0°C, seguido de agregado de 4-metilbenceno-1-sulfonil cloruro (933 mg, 4.90 mM) y DMAP (1 mg). Se volvió a agitar la mezcla de la reacción durante 2h, se concentró y purificó mediante cromatografía de columna para producir el compuesto del título (tetrahidrofuran-3-il)metil 4-metilbencenosulfonato (1.07 g) como un sólido blanco; Rendimiento: 86%; *H NMR (DMSO-de, 300 MHz): d 7.82 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.39 (d, J=8.1 Hz, 2H), 4.03-3.90 (m, 2H), 3.84-3.66 (m, 4H), 3.53-3.49 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.60-1.51 (m, 2H); MS: /z 279 (M+Na).
Etapa Ib.
Etil 2—(3—(4—((2*,6'-dimeti-4'-((tetrahidrofuran-3-il)metoxi)-[l,l'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)acetato Se agregó a una solución agitada de etil 2—(3—(4—((4'— hidroxi-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3 il)ace tato (100 mg, 0.224 mM, compuesto de la Etapa le del Ejemplo 39), (tetrahidrofuran-3-il)etil 4-metilbencenosulfonato (86 mg, 0.336 mM, compuesto de la Etapa la) en DMF (5 mi) y carbonato de cesio (146 mg, 0.448 mM). Se agitó la mezcla de la reacción a 60°C durante 2h. Se enfrió la mezcla de la reacción con agua, se extrajo con acetato de etilo y se purificó mediante cromatografía de columna para producir el compuesto del título etil 2-(3-(4-( (2',6'-dimetil-4'-((tetrahidrofuran-3-il)metoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fe nil)oxetan-3-il) acetato (95 mg) como un líquido incoloro. Rendimiento: 80%; 1H NMR (CDCI3, 300 MHz): d 7.44 -7.56 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.11 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.96 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.67 (s, 2H), 5.15 ( s, 2H), 5.00 (d, J=6.1 Hz, 2H), 4.84 (d, J=6.1 Hz, 2H), 4.05-3.57 (, 8H), 3.10 (s, 2H), 2.76 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 2.00 (s, 6H), 1.07 (t, J= 8.7 Hz, 3H); MS: m/z 530 (M)+.
Ejemplo 41. 2-(3-(4-((2',6'-Dimetil-4'-((tetrahidrofuran-3-il)metoxi)- [1, 1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)ácido acético (Compuesto 41) Etil 2-(3-(4-((2',6'-dimetil-4'-((tetrahidrofuran-3-il)metoxi) -[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il) acetato (com-puesto de la Etapa Ib del Ejemplo 40, 271 mg, 0.511 mM) se disolvió en una mezcla que contiene THF (4 mi) y MeOH (1 mi) e Hidróxido de Litio (2.043 mi, 3.06 mM). Se agitó la mezcla de la reacción durante 6h. Se enfrió la reacción con NH4C1 saturado y se extrajo con acetate de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó en Na2SO4 y se concentró para producir el compuesto del titulo, 2-(3-(4-((2',6'-dimetil-4'-((tetrahidrofuran-3-il)metoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi) fe nil)oxetan-3-il)ácido acético (170 mg) como un sólido blanco. Rendimiento: 66.2%; XH NMR (DMSO-de, 300 MHz,): d 7.44 -7.40 (m, 2H), 7.18 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.13-7.10 (m, 2H), 6.96 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.67 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.99 (d, J=6.1 Hz, 2H), 4.85 (d, J=6.1 Hz, 2H), 4.05-3.57 (m, 8H), 3.15 (s, 2H), 2.78-2.67 (m, 1H), 2.13-2.09 (m, 1H), 1.9 (s, 6H), 1.80-1.74 (, 1H); MS: m/z 525 (M+Na).
Ejemplo 42.
Etil 2—(3—(4—((2f,6*-dimetil-4'-((tetrahidro-2H-piran-4-il)me-toxi)-[l,l'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il) acetato (Compuesto 42) Etapa la.
Síntesis de Tetrahidro-2H-piran-4-il)metil 4-metilbenceno sulfonato Se agregó a una solución agitada de (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol (300 mg, 2.58 mM) en DCM (5 mi), trietil amina (784 mg, 7.75 mM). Se agitó la mezcla de la reacción durante 5 min a 0°C seguido del agregado de 4-metilbenceno-1-sulfonil cloruro (542 mg, 2.84 mM). Asimismo se agitó la mezcla de la reacción durante 2h. RM, se concentró y purificó mediante cromatografía de columna para producir el compuesto del título tetrahidro-2H-piran-4-il)metil 4-metilbencenosulfonato (634 mg). Rendimiento: 91%; 1H NMR (CDCls, 300 MHz): d 7.81 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.38 (d, J=8.1 Hz, 2H), 3.97-3.86 (m, 4H), 3.36 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.97-1.94 (m, 1H), 1.62 (d, J=12 Hz, 2H), 1.35-1.23 (m, 2H), MS: m/z 293 (M+Na).
Etapa Ib.
Etil 2-(3-(4-((2',6'-dimetil-4'-((tetrahidro-2H-piran-4-il) metoxi) -[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)acetato Se agregó a una solución de etil 2-(3-(4-((4'-hidroxi-2 ',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il) acetato (compuesto de la Estapa le del Ejemplo 39, 150 mg, 0.336 mM) y (tetrahidro-2H-piran-4-il)metil 4-metilbencenosulfonato (136 mg, 0.504 mM, compuesto de la Etapa la) en DMF anhidro (2 mi), carbonato de cesio (219 mg, 0.672 mM) a TA y se agitó a 50°C durante 2h. Luego se agitó la mezcla de la reacción a TA durante 2h. Se enfrió la reacción con agregado de agua (5 mi), se vilvió a agitar durante 10 min y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó en Na2SO4 y se concentró bajo presión reducida para obtener un producto crudo. Se purificó el producto crudo mediante cromatografía de columna flash (eluida con 40% de acetato de etilo en n-hexano) para obtener el compuesto del título, etil 2- (3-(4-((2',6'-dimetil-4'-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)-[l,l'-bifenil]-3 -il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)acetato (90 mg) como aceite incoloro. Rendimiento: 49.2%. XH NMR (CDCI3, 300 MHz): d 7.47 -7.42 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.11 (d s, J=8.7 Hz, 3H), 6.96 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.67 (s, 2 H), 5.11 (s, 2H), 5.00 (d, J=6.1 Hz, 2 H), 4.87 (d, J=6.1 Hz, 2 H), 4.05-3.57 (m, 4H), 3.84 (d, J=6.1 Hz, 2 H), 3.51-3.449 (m, 3H), 3.10 (s, 2H), 2.00 (s, 6 H), 1.82 (d, J=12.9 Hz, 2H), 1.49-1.46 (m, 2 H), 1.13 (t, J=8.7 Hz, 3H); MS: m/z 567 (M+Na).
Ejemplo 43. 2-(3-(4-((2',6'-Dimetil-4'-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)- [1,1'-bifenil]—3—i1)metoxi)fenil)oxetan-3-il)ácido acético (Compuesto 43) Una solución de etil 2- (3-(4-((2',6'-dimetil-41- ((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi) fenil)oxetan -3-il)acetato (compuesto de la Etapa Ib del Ejemplo 42, 220 mg, 0.404 mM) en THFrMeOH (4:1) (4 mi) acuoso LiOH (1616 ml, 2.423 mM). Se agitó la mezcla de la reacción a TA durante 4h. Se removió el solvente bajo presión reducida y la mezcla de la reacción se neutralizó con NH4CI saturado. Se extrajo asimismo la mezcla de la reacción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó en Na2SO4 y se concentró para producir el compuesto del titulo 2- (3-(4-((2',6'-dimetil-4'-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi) fenil)oxetan-3-il)ácido acético (110 mg) como un sólido blanco. Rendimiento: 52.7%; !H NMR (DMSO-d6, 300 Hz): d 12.8 (s, 1H), 7.45 -7.42 (m, 2H), 7.21-7.15 (m, 3H), 7.07 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.99 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.69 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.74 (s, 4H), 3.90-3.81 (m, 4H),3.32-3.30 (m, 2H), 3.00 (s, 2H), 1.91 (s, 6H), 1.71 (d, J=12 Hz, 2H), 1.34-1.25 (m, 3 H); MS: m/z 516 (M+).
Ejemplo 44.
Etil 2—(3—(4—((4*—((1,l-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)me-toxi)-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)acetato (Compuesto 44) Etapa la.
Sintesis de (1,l-Dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metil4-metilbenceno sulfonato Se agregó a una solución de (tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metanol (400 mg, 3.03 mM) en metanol (10 mi), solución acuosa de oxono (3715 mg, 6.05 mM) en agua (10 mi). Se agitó la mezcla de la reacción durante 6h y se enfrió con solución NaHCO3 saturada. Luego se extrajo la mezcla de la reacción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera y se concentró para producer 4- (hidroximetil)tetrahidro-2H-tiopiran 1,1-dióxido (230 mg) usado en la etapa de reacción posterior sin purificación. Rendimiento: 46.3 %.
Se agregó a una solución agitada de 4-(hidroximetil) tetrahidro-2H-tiopiran 1,1-dióxido (230 mg, 1.401 mM) en DCM (5 mi), trietil amina (585 ml, 4.20 mM). Luego se agitó la mezcla de la reacción a 0°C durante 5 min. Se agregó 4-metilbenceno-1-sulfonil cloruro (320 mg, 1.681 mM) a la mezcla de la reacción que se agitó también durante 2h. Luego se concentró la mezcla de la reacción para obtener un producto crudo que se purificó mediante cromatografía de columna para producir el compuesto del título (1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metil 4-metilbencenosulfonato (249 mg) como un sólido blanco. Rendimiento: 55.8%; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d 7.81 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.40 (d, J=8.1 Hz, 2H), 3.92 (m, 4H), 3.36 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.97-1.94 (m, 1H), 1.62 (d, J=12 Hz, 2H), 1.35-1.23 (m, 2H); MS: m/z 341 (M+Na).
Etapa Ib.
Etil 2-(3-(4-((4'-((l,l-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il) me toxi)-2 ',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)acetato Se agregó a una solución agitada de etil 2-(3-(4-((4'-hidroxi-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il) acetato (compuesto de la Etapa 1c del Ejemplo 39, 175 mg, 0.392 mM) y (1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metil 4-metilbencenosulfonato (125 mg, 0.392 mM, compuesto de la Etapa la) disuelto en DMF (5 mi), carbonato de cesio (255 mg, 0.784 mM). Luego se agitó la mezcla de la reacción a 80°C durante 4h. Se enfrió la mezcla de la reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo. El producto crudo obtenido asimismo se purificó mediante cromatografía de columna para producir el compuesto del título etilo 2-(3-(4-((4'-((1,1-dioxidotetrahi dro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-2 ',6'-dimetil- [1,1'-bifenil] -3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)acetato (175 mg) como un sólido blanco. Rendimiento: 75%; CH NMR (CDCI3, 300 MHz): d 7.47 -7.42 (m, 2 H), 7.18 (s, 1H), 7.11 (s, d, J=8.7 Hz, 3H), 6.96 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.65 (s, 2H), 5.10 ( s, 2H), 5.03 (d, J=6.1 Hz, 2H), 4.87 (d, J=6.1 Hz, 2 H), 4.15 (q, J=6.1 Hz, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.18-3.06 (m incluyendo s 3.10, 6H), 2.32-2.28 (m, 2H), 2.09-2.06 (m, 3H), 2.00 (s, 6H), 1.13 (t, J=8.7 Hz, 3 H); MS:m/z 593 (M+).
Ejemplo 45. 2-(3-(4-((4'-((1,l-Dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il) ácido acético (Compuesto 45) Se agregó a una solución de etil 2-(3-(4-((4'-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-2',6'-dimetil-[1,1' -bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)acetato (compuesto de la Etapa Ib del Ejemplo 44, 145 mg, 0.245 mM) en THF:MeOH (4:1) (4 mi), LiOH acuoso (979 ml, 1.468 mM). Se agitó la mezcla de la reacción a TA durante 4h y se removió el solvente bajo presión reducida. Se neutralizó la mezcla de la reacción con NH4C1 saturado y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó en Na2S04 y se concentró para producir el compuesto del titulo 2- (3—(4—((4'-((1,l-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-2',6'-dimetil-[1,1' -bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)ácido acético (110 mg) como un sólido blanco. Rendimiento: 80%; CH NMR (DMSO-de, 300 MHz): d 12.8 (s, 1H, OH), 7.47 -7.42 (m, 2H), 7.21-7.14 (m, 3H), 7.06 (d, J=6.9 Hz, 1H), 6.98 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.70 (s, 2H), 5.13 ( s, 2H), 4.76-4.70 (m, 4H), 3.90 (s, 2H), 3.18-3.04 (m, 4H), 2.98 (s, 2H), 2.16- 2.06 (m, 3H), 1.90 (s, 6H), 1.82-1.70 (m , 2H); MS: m/z 565 (M+l).
Ejemplo 46.
Etil 2—(3—(4—((2*,6'-dimetil-4'-((tetrahidrofuran-2-il)me-toxi)-[1,1'-bifenil]—3—il)metoxi)fenil)oxetan-3-il) acetato (Compuesto 46) Etapa la.
Síntesis de Tetrahidrofuran-2-il)metil 4-metilbencenosulfonato Se agregó a una solución de (tetrahidrofuran-2-il)metanol (500 mg, 4.90 mM) en DCM (5 mi), trietil amina (1486 mg, 14.69 mM) y se agitó la mezcla de la reacción durante 5 min a 0°C. Se agregó 4-metilbenceno-1-sulfonil cloruro (1120 mg, 5.87 mM) a la mezcla de la reacción que se agitó asimismo durante 2 h. Se concentró la mezcla de la reacción para obtener un producto crudo que se purificó mediante cromatografía de columna para producir el compuesto del título tetrahidrofuran-2-il)metil 4-metilbencenosulfonato (856 mg). Rendimiento: 68.2%; 1H NMR (CDCI3, 300 MHz,): d 7.83 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.37 (d, J=8.1 Hz, 2H), 4.12-3.99 (m, 3H), 3.81-3.71 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.00-1.84 (m, 3H), 1.71-1.62 (m, 1H); MS: m/z 279 (M+Na).
Etapa Ib.
Etil 2- (3-(4-((2',6'-dimetil-4'-((tetrahidrofuran-2-il)me-toxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il) acetato Se agregó a una solución agitada de etil 2-(3-(4-((4'-hidroxi-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3- il) acetato (compuesto de la Etapa le del Ejemplo 39, 150 mg, 0.585 mM) y (tetrahidrofuran-2-il)metil 4-metilbenceno sulfonato (314 mg, 0.702 mM, compuesto de la Etapa la) disuelto en DMF (5 mi), carbonato de cesio (381 mg, 1.170 mM). Se agitó la mezcla de la reacción a 60°C durante 4 h. Se enfrió la mezcla de la reacción con agua, se extrajo con acetato de etilo y se purificó mediante cromatografía de columna (30% acetato de etilo en hexano) para producir el compuesto del titulo etil 2-(3-(4-((2',6'-dimetil-4'-((tetrahidrofuran-2-il)metoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi) fe-nil)oxetan-3-il)acetato (170 mg) como un liguido incoloro. Rendimiento: 54.7%; XH NMR (CDCl3, 300 Hz): d 7.44 -7.56 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.11 (d, J=8.4 Hz, 3H), 6.97 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.70 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 5.00 (d, J=6.1Hz, 2H), 4.87 (d, J=6.1 Hz, 2H), 4.32-4.28 (m, 1H), 4.05-3.96 (m, 5H), 3.89-3.84 (m, 1H), 3.10 (s, 2H), 2.13-2.05 (m, 2H), 2.00 (s, 6H), 1.85-1.82 (m, 2H),1.13 (t, J=8.7Hz, 3H); MS: m/z 553 (M+Na).
Ejemplo 47. 2-(3-(4-((2',6'-Dimetil-4'-((tetrahidrofuran-2-il)metoxi)-[1, l'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)ácido acético (Compuesto 47) Etil 2-(3-(4-((2',6'-dimetil-4'-((tetrahidrofuran-2-il)me-toxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il) acetato (compuesto de la Etapa Ib del Ejemplo 46, 135 mg, 0.254 mM) se disolvió en una mezcla de THF (4 mi) y MeOH (1 mi) y monohidrato acuoso LiOH (1018 ml, 1.526 mM) se agregó a la mezcla de la reacción. Se agitó la mezcla de la reacción durante 6h y se enfrió con NH4C1 saturado. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo y se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó en Na2SO4 y se concentró para producir el compuesto del titulo 2- (3-(4-((2',6'-dimetil-4'- ((tetrahidrofuran-2-il)me-toxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)ácido acé-tico (80 mg) como un sólido blanco. Rendimiento: 62.6%; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 5 12.8 (s, 1H), 7.44 -7.40 (, 2H), 7.21- 7.18 (m,3H), 7.07 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.69 (s, 2H), 5.14 ( s, 2H), 4.74 (s, 4H), 4.15-4.10 (m, 1H), 3.95-3.93 (m, 2H), 3.80-3.67 (m, 2H), 3.50-3.32 (m, 2H), 3.01 (s, 2H), 2.09-2.05 (m, s, 1.91, 7H), 1.80-1.74 (m, 1H); MS: m/z 525 (M+Na).
Ejemplo 48.
(R)-etil 2-(3-(4-((2',6'-dimetil-4'-((tetrahidrofuran-3-il)me-toxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il) acetato (Compuesto 48) Etapa la.
Síntesis de (R)-(tetrahídrofuran-3-il)metil 4-metilbenceno sulfonato Una solución de (R)-(tetrahidrofuran-3-il)metanol (500 mg, 4.90 mM) en DCM (10 mi), trietil amina (1486 mg, 14.69 mM). Se agitó la mezcla de la reacción durante 5 min a 0°C seguido del agregado de 4-metilbenceno-1-sulfonil cloruro (1120 mg, 5.87 mM) y DMAP (1 mg). Se agitó asimismo la mezcla de la reacción durante 2h, se concentró para obtener un producto crudo que se purificó mediante cromatografía de columna para producir el compuesto del título (R)- (tetrahidrofuran-3-il)metil 4-metilbencenosulfonato (925 mg) como un sólido blanco. Rendimiento: 73.7%; 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) : d 7.81 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.38 (d, J=8.1 Hz, 2H), 3.95-3.90 (m, 2H), 3.81-3.84 (m, 3H), 3.53-3.48 (m, 1H), 2.62-2.56 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.07-1.96 (m, 1 H), 1.60- 1.51 (m, 1H); MS: m/z 256 (M+).
Etapa Ib.
(R)-etil 2-(3-(4-((2',6'-dimetil-4'-((tetrahidrofuran-3-il)me-toxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)acetato Se agregó a una solución agitada de etil 2-(3-(4-((4'-hidroxi-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan- 3 -il) acetato (compuesto de la Etapa le del Ejemplo 39, 175 mg, 0.392 mM) y (R)-(tetrahidrofuran- 3-il)metil 4-metil-bencenosulfonato (121 mg, 0.470 mM, compuesto de la Etapa la) disuelto en DMF (5 mi), carbonato de cesio (255 mg, 0.784 mM). Se agitó la mezcla de la reacción a 60°C durante 2h. Se enfrió la mezcla de la reacción con agua, se extrajo con acetato de etilo y se purifió mediante cromatografía de columna para producir el compuesto del título (R)-etil 2-(3-(4-((2',6'-dimetil-4'- ((tetrahidrofuran-3-il)metoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il) metoxi)fenil)oxetan-3-il)acetato (165 mg) como un líquido viscoso. Rendimiento: 79%; 1H NMR (CDCI3, 300 MHz): d 7.44 - 7.56 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.11 (d, J=8.7 Hz, 3H), 6.96 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.67 (s, 2H), 5.10 ( s, 2H), 5.00 (d, J=6.1 Hz, 2H), 4.87 (d, J=6.2 Hz, 2H), 4.05-3.57 (m, 8H), 3.10 (s, 2H), 2.79-2.74 (m, 1H), 2.12-2.10 (m, 1H), 2.00 (s, 6H), 1.80-1.65 (m, 1H), 1.13 (t, J= 8.7 Hz, 3H); MS: m/z 553 (M+Na).
Ejemplo 49.
(R)-2-(3-(4-((2',6'-Dimetil-4'-((tetrahidrofuran-3-il)metoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)ácido acético (Compuesto 49) (R)-etil 2-(3-(4-((2',6'-dimetil-4'-((tetrahidrofuran-3-il)e-toxi) -[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il) acetato (compuesto de la Etapa Ib del Ejemplo 48, 244 mg, 0.460 mM) se disolvió en una mezcla de THF (4 mi) y MeOH (1 mi) seguido del agregado de monohidrato acuoso LiOH (1839 ml, 2.76 mM). Se agitó la mezcla de la reacción durante 6h y se enfrió con NH4CI saturado. Luego se extrajo la mezcla de la reacción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó en Na2SO4 y se concentró para producir el compuesto del titulo (R)-2-(3-(4-((2',6'-dimetil-4'- ((tetrahidrofuran-3-il) metoxi)- [1,1'-bifenil]-3-il) metoxi)fenil)oxetan-3-il)ácido acético (189 mg) como un sólido blanco. Rendimiento: 82%; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz,): d 12.8 (s, 1 H), 7.44-7.40 (m, 2H), 7.20-7.15 (m, 3H), 7.06 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 6.96 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.67 (s, 2H), 5.15 ( s, 2H), 4.73 (s, 4H), 3.86-3.50 (m, 6H), 3.10 (s, 2H), 2.64-2.62 (m, 1H), 2.00-1.96 (, 1 H), 1.90 (s, 6H), 1.68-1.62 (m, 1H); MS: m/z 525 (M+Na).
Ejemplo 50.
Etil 2-(3-(4-((2',6'-dimetil-4'- ((3-metiloxetan-3-il)metoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)acetato (Compuesto 50) Etapa la.
Síntesis de 3-Metiloxetan-3-il)metil 4-metilbencenosulfonato Se agregó a una solución de (3-metiloxetan-3-il)metanol (lg, 9.79 mM) en DCM (15 mi), trietilamina (2.71 mi, 19.58 mM) a 0°C seguido del agregado de 4-metilbenceno-1-sulfonil cloruro (1.867 g, 9.79 mM). Se agitó la mezcla de la reacción a TA durante 3h a 5h. Luego se enfrió la mezcla de la reacción con agua, se extrajo con acetato de etilo y se purificó mediante cromatografía de columna para producir el compuesto del título (3-metiloxetan-3-il)metil 4-metilbencenosulfonato (1.875 g) como un sólido blanco. Rendimiento: 74.7%; iH NMR (DMS0-d6, 300 MHz): 6 7.82 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.51 (d, J=8.1 Hz, 2H), 4.25 (d, J=5.7 Hz, 2H), 4.19 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.11 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.18 (s, 3H); MS (ESI): m/z 279.0 (M+Na).
Etapa Ib.
Etil 2-(3-(4-((2',6'-dimetil-4'- ((3-metiloxetan-3-il)metoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il) acetato Se agregó a una solución agitada de etil 2—(3—(4—((4'— hidroxi-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan -3- il) acetato (compuesto de la Etapa le del Ejemplo 39, 800 mg, 1.792 mM) y (3-metiloxetan-3-il)metil 4-metilbencenosulfonato (459 mg, 1.792 mM, compuesto de la Etapa la) disuelto en DMF (15 mi), carbonato de cesio (518 mg, 2.69 mM). Se agitó la mezcla de la reacción a 80°C durante 2h a 5h. Se enfrió la mezcla de la reacción con agua, se extrajo con acetato de etilo y se purificó mediante cromatografía de columna para producir el compuesto del título etil 2-(3-(4-((2',6'-dimetil-4'-((3-metiloxetan-3-il)metoxi)- [1,1'-bifenil]-3-il) metoxi) fenil) oxetan-3-il)acetato (843 mg) como un semisólido blanco pálido. Rendimiento: 88.7%; *H NMR (CDCl3, 300 MHz): d 7.47-7.41 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.19-7.09 (m, 3H), 6.95 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.72 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.99 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.86 (d, J=6 .0 Hz, 2H), 4.66 (d, J=5.7 Hz, 2H), 4.48 (d, J=5.7 Hz, 2H), 4.10-3.98 (, 4H), 3.10 (s, 2H), 2.01 (s, 6H), 1.46 (s, 3H), 1.13 (t, J=6.9 Hz, 3H); MS: m/z 531.1 (M+l), 553.0 (M+Na).
Ejemplo 51. 2-(3-(4-((2',6'-Dimetil-4'-((3-metiloxetan-3-il)metoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il) metoxi)fenil)oxetan-3-il)ácido acético (Compuesto 51) Se agregó a una solución de etil 2-(3-(4-((2',6'-dimetil-4'-((3-metiloxetan-3-il)metoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil) oxetan-3-il)acetato (compuesto de la Etapa Ib del Ejemplo 50, 750 mg, 1.413 mM) en THF:MeOH (4:1) (10 mi), monohidrato acuoso LiOH (4711 ml, 7.07 mM). Se agitó la mezcla de la reacción a TA durante 4 h y se removió el solvente bajo presión reducida. Se neutralizó la mezcla de la reacción con clorideixtura de amoniaco saturada y luego se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó en Na2S04 y se concentró para producir el compuesto del titulo 2- (3-(4-((2',6'-dimetil-4'-((3-metiloxetan-3-il)me-toxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)ácido acé-tico (578 mg, 1.149 mM) como un sólido blanco. Rendimiento: 81.3% ; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): d 12.12 (bs, 1H), 7.48-7.42 (m, 3H), 7.20-7.04 (m, 3H), 6.97 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.74 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.73 (s, 4), 4.48 (d, J=5.7 Hz, 2H), 4.31 (d, J=5.7 Hz, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.00 (s, 2H), 1.91 (s, 6H), 1.36 (s, 3H); MS (ESI): m/z 503.4 (M+l), 525.1 (M+Na).
Ejemplo 52.
Etil 2—(3—(4—((4'—((1,l-dioxidotetrahidrotiofen-3-il)metoxi)-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan- 3 -il) acetato (Compuesto 52) Etapa la.
Síntesis de 3- (Hidroximetil)tetrahidrotiofeno 1,1-dióxido Se agregó a una solución de tetrahidrotiofeno-3-ácido carboxí-lico 1,1-dióxido (302 mg, 1.839 mM) en THF (20 mi) a -10°C, N-metil morfolina(202 ml, 1.839 mM). Se agitó la mezcla de la reacción durante 1 min seguido del agregado de cloroformato de etilo (200 mg, 1.839 mM) en gotas. Se agitó la mezcla de la reacción a -10°C durante 15 min, se filtró a través de celite y se agregó el filtrado en gotas a través de jeringa a una mezcla de NaBH4 borhidruro (139 mg, 3.68 mM) en agua (10 mi) a 5°C. Asimismo se agitó la mezcla de la reacción a temperatura ambiente durante 2h. Se enfrió la mezcla de la reacción con NH4C1 saturado acuoso (10 mi) y diluido con acetato de etilo (10 mi). Se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica en Na2SO4anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida para producir el compuesto del título 3- (hidroximetil)tetrahidrotiofeno 1,1-dióxido (156 mg) que se usó para la etapa siguiente sin purificación. Rendimiento: 56.5%.
Etapa Ib.
Síntesis de (1,1-Dioxidotetrahidrotiofen-3-il)metil 4-metilbencenosulfonato Se agregó a una solución de 3-(hidroximetil) tetra-hidrotiofeno 1,1-dióxido (156 mg, 1.039 mM, compuesto de la Etapa la) en DCM (10 mi), DMAP (2 mg, 1.039 mM) y p-tolueno sulfonilcloruro (198 mg, 1.039 mM). Se agitó la mezcla de la reacción a 0°C, trietil amina (0.289 mi, 2.077 mM) a la mezcla de la reacción que asimismo se agitó a TA durante lh. Se removió el material de inicio bajo presión reducida. Se purificó el compuesto crudo obtenido mediante cromatografía de columna para producir el compuesto del título (1,1-dioxidotetrahidrotiofen-3-il)metil 4-metilbencenosulfonato (165 mg) como un sólido blanco. Rendimiento: 52.2%; ¾ NMR (CDCI3, 300 MHz): d 7.81 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.40 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 4.14-4.02 (m, 2H), 3.22-3.14 (m, 2H), 3.09-2.99 (m, 1H), 2.84 -2.73 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.34-2.30 (m, 1H), 2.00-1.93 (m, 1H); MS: m/z 327 (M+Na).
Etapa le.
Etil 2-(3-(4-((4'-((l,1-dioxidotetrahidrotiofen-3-il)metoxi)-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan -3- il) acetato Se agregó a una solución agitada de etil 2-(3-(4-((4'-hidroxi-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan -3- il) acetato (compuesto de la Etapa le del Ejemplo 39, 100 mg, 0.224 mM) y (1,1-dioxidotetrahidrotiofen-3-il)metil 4-metilbencenosulfonato (68.2 mg, 0.224 mM, compuesto de la Etapa Ib) disuelto en DMF (5 mi), carbonato de cesio (146 mg, 0.448 mM) y se agitó a 80°C durante 4h. Se enfrió la mezcla de la reacción con agua, se extrajo con acetato de etilo y se purificó mediante cromatografía de columna para producir el compuesto del título etil 2- (3-(4-((4'-((1,1-dioxidotetrahidro tiofen-3-il)metoxi)-2 ',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il) metoxi) fenil)oxetan-3-il)acetato (110 mg). Rendimiento: 83.3%; CH NMR (CDCl3, 300 MHz): d 7.47-7.42 (m, 2H), 7.18-7.09 (m, 4H), 6.95 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.66 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.98 (d, J=5.7 Hz, 2H), 4.86 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.06-3.98 (m, 4H), 3.37-3.25 (m, 2H), 3.25-2.97 (m, 5H), 2.46-2.44 (m, 1H), 2.26-2.06 (m, 1H), 2.00 (s, 6H), 1.13 (t, J=7.2 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 578.9 (M+l).
Ejemplo 53. 2- (3-(4-((4'-((1,1-Dioxidotetrahidrotiofen-3-il)etoxi)- 2 ',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il) ácido acético (Compuesto 53) Se agregó a una solución de etil 2—(3—(4—((4'—((1,1— dioxidotetrahidrotiofen-3-il)metoxi)-2',6'-dimetil-[1,1'- bife-nil]—3—±1)metoxi)fenil)oxetan-3-il)acetato (compuesto de la Etapa le del Ejemplo 52, 70 mg, 0.121 mM) en THF:MeOH (4:1) (2 mi), monohidrato acuoso LiOH (403 ml, 0.605 mM). Se agitó la mezcla de la reacción a TA durante 4h y se removió el solvente bajo presión reducida. Se neutralizó la mezcla de la reacción con NH4CI saturado y se extrajo con acetate de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó en Na2SÜ4 y se concentró para producir el compuesto del titulo 2-(3-(4-((4'-((1,l-dioxidotetrahidrotiofen-3-il)metoxi)—2',6'— dimetil-[1,l'-bife-nil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)ácido acético (60.1 mg) como un sólido blanco. Rendimiento: 87.6%; XH NMR (CDCI3, 300 MHz): d 12.10 (bs, 1H), 7.45-7.42 (m, 2H), 7.20-7.04 (m, 4H), 6.97 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.71 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.73 (s, 4H), 4.04 (d, J=5.7 Hz, 2H), 3.24-3.11 (m, 3H), 3.00 (s, 2H), 2.97-2.90 (m, 3H), 2.36-2.31 (m, 1H), 1.91 (s, 6H); MS (ESI): m/z 551.0 (M+l), 548.9 (M-l).
Ejemplo 54.
Etil 2-(3-(4-((4'-((3-(hidroximetil)oxetan-3-il)metoxi)-2',6'-dimetil-[l,l'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il) acetato (Compuesto 54) Se agregó a una solución agitada de etil 2—(3—(4—((4*— hidroxi-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan -3- il) acetato (compuesto de la Etapa le del Ejemplo 39, 105 mg, 0.235 mM) y (3-(bromometil)oxetan-3-il)metanol (42.6 mg, 0.235 mM) disuelto en DMF (5 mi), carbonato de cesio (91 mg, 0.470 mM). Se agitó la mezcla de la reacción a 60°C durante 2h. Se enfrió la mezcla de la reacción con agua, se extrajo con acetato de etilo y se purificó mediante cromatografía de columna para producir el compuesto del título etil 2—(3—(4— ((4'-((3-(hidroximetil)oxetan-3-il)metoxi)-2',6'-dimetil-[1,1' -bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)acetato (120 mg). Rendimiento: 91%; CH NMR (DMSO-d6, 300 MHz): d 7.47-7.41 (m, 2H), 7.14-7.04 (, 4H), 6.96 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.74 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.98 (bs, 1H), 4.74 (s, 4H), 4.41 (s, 4H), 4.13 (s, 2H), 3.92-3.83 (m, 2H), 3.71-3.69 (m, 2H), 3.07 (s, 2H), 1.91 (s, 6H), 1.02 (t, J=6.9 Hz, 3H); MS: m/z 547.1 (M+l), 569.1 (M+Na).
Ejemplo 55. 2—(3—(4—((4'—((3—(Hidroximetil)oxetan-3-il)metoxi)- 2',6'-di e til-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)ácido acético (Compuesto 55) Una solución de etil 2—(3—(4—((4f—((3— (hidroximetil)oxetan-3-il)metoxi)-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil) oxe tan-3-il)acetato (compuesto del Ejemplo 54, 70 mg, 0.128 mM) en THF:MeOH (4:1) (5 mi), monohidrato LiOH (427 ml, 0.640 mM). Se agitó la mezcla de la reacción a TA durante 2-3 h y se removió el solvente bajo presión reducida. Luego se neutralizó la mezcla de la reacción con NH4CI saturado y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó en Na2SO4 y se concentró para producir el compuesto del titulo 2-(3-(4-(( '-((3-(hidroximetil)oxetan-3-il)metoxi)-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il) metoxi)fenil)oxetan-3-il) ácido acético (60 mg). Rendimiento: 88%; ¾ NMR (DMSO-d6, 300 MHz): d 12.11 (bs, 1H), 7.45-7.42 (m, 2H), 7.20-7.15 (m, 3H), 7.07-6.96 (m, 3H), 6.74 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.99 (bs, 1H), 4.73 (s, 4H), 4.41 (s, 4H), 4.13 (s, 2H), 3.71-3.69 (, 2H), 3.00 (s, 2H), 1.91 (s, 6H); MS (ESI): 519.1 (M+l), 541.0 (M+Na).
Ejemplo 56.
Etil 2-(3-(4-((4'-((l,l-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il) oxi)-2 ',6'-dimetil-[l,l'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)acetato (Compuesto 56) Etapa la.
Síntesis de 4-Bromo-3,5-dimetilfenol.
Se agregó a una solución de dihidro-2H-tiopiran-4(3H)-ona (530 mg, 4.56 mM) en metanol, NaBH4 (207 mg, 5.47 mM). Se agitó la mezcla de la reacción a TA y se enfrió con NH4CI saturado. Luego se extrajo la mezcla de la reacción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó en Na2S04 y se concentró para obtener un producto crudo que se purificó mediante cromatografía de columna para producir el compuesto del titulo tetrahidro-2H-tiopiran-4-ol (446 mg). Rendimiento: 83%; 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): d 3.66 (s, 1H), 2.76-2.57 (m, 4H), 2.16-2.14 (m, 2H), 1.76-1.59 (m, 2H); Ms: m/z 118 (M+).
Etapa Ib.
Síntesis de 4-(4-Bromo-3,5-dimetilfenoxi)tetrahidro-2H-tiopirano Se agregó a una solución agitada de 4-bromo-3,5-dimetilfenol (710 mg, 3.53 mM), tetrahidro-2H-tiopiran-4-ol (501 mg, 4.24 mM, compuesto de la Etapa la) y PPh3 (2316 mg, 8.83 mM) en DCM anhidro (10 mi), DIAD (1785 mg, 8.83 mM) bajo atmósfera Ar. Se calentó la reacción a TA y se agitó durante 16h a 18h. Luego se concentró la mezcla de la reacción bajo presión reducida para producir el producto crudo que se purificó mediante cromatografía de columna para producir el compuesto del título 4-(4-bromo-3,5-dimetilfenoxi)tetrahidro-2H-tiopiran (320 mg), y el compuesto se usó para la próxima etapa sin purificación. Rendimiento: 30.1%.
Etapa le.
Síntesis de 4-(4-Bromo-3,5-dimetilfenoxi)tetrahidro-2H-tiopi ran 1,1-dióxido 4- (4-Bromo-3,5-dimetilfenoxi)tetrahidro-2H-tiopiran (150 mg, 0.498 mM, compuesto de la Etapa Ib) se disolvió en metanol (10 mi) y se reaccionó con oxono (611 mg, 0.996 mM) en agua (10 mi). Se agitó la mezcla de la reacción a TA durante 6h y se enfrió con el agregado de NaHC03saturado. Luego se extrajo la mezcla de la reacción con etilacetato. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó en Na2S04 y se concentró bajo presión reducida. Se purificó el producto crudo mediante cromatografía de columna para producir el compuesto del título 4- (4-bromo-3,5-dimetilfenoxi)tetrahidro-2H-tiopiran 1,1-dióxido (80 mg). Rendimiento: 48.2%; CH NMR (CDCl3, 300 MHz): d 6.76 (s, 2H), 4.68 (s, 1H), 3.52 (t, J=12.2 Hz, 2 Hz), 2.97 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 2.65 (s, 6 H), 2.50-2.34 (m, 4H). MS: m/z 333 (M+).
Etapa Id.
Etil 2-(3-(4-((4'-((1,l-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il) oxi)-2 ',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan -3-il) acetato Se agregó a una mezcla de etil 2-(3-(4-((3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)oxi)fenil)oxetan 3-il)acetato (compuesto de la Etapa Ib del Ejemplo 39, 250 g, 0.553 mM) , 4-(4-bromo-3,5-dimetilfenoxi)tetrahidro-2H-tiopiran 1,1-dióxido (compuesto de la Etapa le, 203 mg, 0.608 mM), y K2CO3 (229 mg, 1.658 mM) en una mezcla de dioxano (4 mi) y agua (1 mi) desgasificada durante 5 min con Ar, Pd(PPh3)4 (38.3 mg, 0.033 mM). Se calentó la mezcla de la reacción en un microondas durante 10 min a 115°C y se concentró bajo presión reducida. Se purificó el producto crudo obtenido mediante cromatografía de columna (eluido con 20% acetato de etilo en éter de petróleo) para producir el compuesto del título etil 2—(3—(4—((4'—((1,1— dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)-2', 6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)aceta- to (220 mg) como un líquido viscoso incoloro. Rendimiento: 68.8%; XH NMR (CDCl3, 300 MHz): d 7.54-7.39 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.12- 7.08 (m, 3H), 6.96 (d, J=6.9 Hz, 2H), 6.69 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.99 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.87 (d, J=6.9 Hz, 2H), 4.68 (s, 1H), 4.10 (q, J=6.8 Hz, 2H), 3.46 (t, J=ll.l Hz, 2H), 3.10 (s, 2H), 2.98 (bd, J=12.6 Hz, 2H), 2.54 (bd, J=12.0 Hz, 2H), 2.38 (t, J=12.9 Hz, 2H), 2.00 (s, 6H), 1.14 (t, J=12.9 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 579.9 (M+l).
Ejemplo 57. 2- (3-(4-((4'-((1,l-Dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)-2', 6 '-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)ácido acético (Compuesto 57) Se agregó a una solución de etil 2- (3-(4-((4'-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)-2',6'-dimetil- [1,1'— bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)acetato (compuesto de la Etapa Id del Ejemplo 56, 62 mg, 0.107 mM) en THF:MeOH (4:1) (4 mi), monohidrato hidróxido de Litio acuoso (429 ml, 0.643 mM). Se agitó la mezcla a TA durante 4h y se removió el solvente bajo presión reducida. Luego se neutralizó la mezcla de la reacción con NH4CI saturado y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó en Na2S04 y se concentró para producir el compuesto del titulo 2-(3-(4-((4'-((l,l-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)- 2',6'-dime-til-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil) oxetan-3-il)ácido acéti-co (56 mg) como sólido blanco. Rendimiento: 95%; ¾ NMR (DMSO-de, 300 MHz): d 12.13 (bs, 1H), 7.48-7.42 (m, 2H), 7.20-7.10 (m, 3H), 7.08 (d, J=6.9 Hz, 1H), 6.98 (d, J=6.9 Hz, 2 H), 6.80 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.73 (s, 4H), 3.18-3.12 (m, 4H), 3.00 (s, 2H), 2.21-2.18 (m, 4H), 2.36-2.31 (m, 1H), 1.91 (s, 6H); MS: m/z 551.9 (M+l).
Ejemplo 58.
Etil 2—(3—(4—((4'—(ciclopentiloxi)-2',6'-dimetil-[1,1'— bife-nil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)acetato (Compuesto 58) - Se agregó a una solución agitada de etil 2—(3—(4—((4*— hidroxi-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)etoxi) fenil)oxetan -3 -il) acetato (Compuesto de la Etapa le del Ejemplo 39, 100 mg, 0.224 mM) y carbonato de cesio (1.45 g, 7.52 mM) en DMF seco (5 mi), bromociclopentano (33.4 mg, 0.224 mM) a TA bajo atmósfera de nitrógeno. Se agitó la mezcla de la reacción a 80°C durante 2h, se enfrió con agua y se extrajo con acetato de etilo, se secó en Na2S04 y se concentró para producir el compuesto del titulo etil 2- (3-(4-((4'-(ciclopentiloxi)-2',6'-dimetil-[l,l'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il) acetato (102 mg) como un semisólido amarillo pálido. Se usó el compuesto del titulo para la próxima etapa sin purificación. Rendimiento: 88%.
Ejemplo 59. 2—(3—(4—((4'-(Ciclopentiloxi)-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)ácido acético (Compuesto 59) Se agregó a una solución de etil 2- (3-(4-((4'-(ciclopentil oxi)-2 ',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)acetato (compuesto del Ejemplo 58, 40.0 mg, 0.078 mM) en THFrMeOH (4:1) (1 mi), hidrato hidróxido de litio (3.26 mg, 0.078 mM). Se agtió la mezcla de la reacción a TA durante l-2h y se removió el solvente bajo presión reducida. Asimismo se neutralizó la mezcla de la reacción con NH4C1 saturado y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó en Na2SC>4 y se concentró para obtener el producto crudo que se purificó mediante cromatrografia de columna flash (eluido con 30% de acetato de etilo en éter de petróleo) para producir el compuesto del titulo 2- (3-(4-((4'-(ciclopentiloxi)-2',6'-dimetil- [1,1'-bifenil]-3-il)metoxi) fe-nil)oxetan-3-il)ácido acético (32 mg). Rendimiento: 82%; CH NMR (CDCl3, 300 MHz): d 12.10 (bs, 1H), 7.47-7.41 (m, 2H), 7.21-7.06 (m, 3H), 6.98 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.64 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.81-4.74 (m, 5H), 3.00 (s, 2H), 1.99 (s, 6H), 1.71-1.58 (m, 8H); MS: m/z 487.1 (M+l), 585.8 (M-l).
Ejemplo 60.
Etil 2—(3—(4—((2f-cloro-4'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi) fenil)oxetan-3-il)acetato (Compuesto 60) Se agregó a una solución de etil 2-(3-(4-((3-bromoben-cil)oxi)fenil)oxetan-3-il)acetato (compuesto de la Etapa la del Ejemplo 39, 250 mg, 0.617 mM), (2-cloro-4-hidroxifenil) ácido borónico (128 mg, 0.740 mM) y carbonato de potasio (213 mg, 1.542 mM) en dioxano (4 mi) y agua (1 mi), paladio tetraquistrifenilfosfina (35.6 mg, 0.031 mM) y se calentó la mezcla de la reacción en microondas a 115°C durante 10 min. Se concentró la mezcla de la reacción y se purificó mediante cromatografía de columna para obtener el compuesto etil 2-(3-(4-( (2'-cloro-4'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-3-il) metoxi) fenil) oxetan-3-il)acetato (220 mg, 0.486 mM) como un sólido amarillo pálido. Rendimiento: 79 %; i-H NMR (CDCI3, 300 MHz): d 7.59-7.40 (m, 4 H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 3 H), 6.96 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 6.82 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 6.04 (s, OH), 5.10 (s, 2 H), 5..03 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 4.89 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 4.11 (q, J = 6.90 Hz, 2 H), 3.12 (s, 2 H), 1.14 (t, J = 6.90 Hz, 3 H); LCMS (m/z): 475 (M+Na).
Ejemplo 61.
Etil 2-(3-(4-((2'-cloro-4 '-(3-(metilsulfonil)propoxi)-[l,l'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)acetato (Compuesto 61) Se agregó a la solución de etil 2-(3-(4-((2'-cloro-4'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)acetato (compues-to del Ejemplo 60, 405 mg, 0.894 mM) y 3-(metilsulfonil)propil 4-metilbencenosulfonato (314 mg, 1.073 mM) disuelto en DMF (5 mi), carbonato cesio (583 mg, 1.788 mM) y se agitó a 60°C durante 2 h. Se enfrió la mezcla de la reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo, se concentró y se purificó mediante cromatografía de columna para obtener el compuesto, etil 2-(3-(4-((2'-cloro-4'-(3-(metilsulfonil)propoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)acetato (465 mg, 0.810 mM). Rendimiento: 91%; ¾ NMR (300 MHz, CDCl3) d: 7.48-7.42 (m, 4H), 7.27 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 2.1 Hz, 2 H), 6.89 (dd, J = 8.3 Hz, 2.5 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 5.01 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.87 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.18 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 4.05 (q, J = 5.3 Hz, 2H), 3.28 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.99 (s, 2H), 2.39-2.35 (m, 2H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3 H); MS: m/z: 573 (M+).
Ejemplo 62. 2—(3—(4—((2'-Cloro-4'-(3-(metilsulfonil)propoxi)-[1,11-bife-nil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)ácido acético (Compuesto 62) Se agregó a una solución de etil 2-(3-(4-((2'-cloro-4'-(3-(metilsulfonil)propoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil) oxe-tan-3-il)acetato (compuesto del Ejemplo 61, 791 mg, 1.380 mM) en 5 mi de THF:MeOH (4:1) monohidrato hidróxido de litio acuoso (5521 ml, 8.28 mM) y se dejó agitar la mezcla a TA durante 4 h. Se removió el solvente y se neutralizó la mezcla de la reacción con cloruro de amoníaco saturado y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó y se concentró para obtener 2-(3-(4-((2'-cloro-4'-(3-(metilsulfonil)propoxi)-[l,l'-bifenil]-3-il)etoxi) fenil)oxe-tan-3-il)ácido acético (680 mg, 1.248 mM) como sólido blanco. Rendimiento: 90%; CH NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 12.12 (s, 1 H), 7.46 (bs, 3 H), 7.36-7.32 (m, 2 H), 7.22-7.13 (m, 3 H), 7.09-6.95 (m, 3 H), 5.14 (s, 2 H), 4.74 (s, 4 H), 4.16 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 3.33-3.26 (m, 2 H), 3.03 (s, 3 H), 3.01 (s, 2 H), 2.20-2.10 (m, 2 H); MS (m/z): 545 (M+).
Ejemplo 63.
Etil 2-(3-(4-((2'-cloro-4'-((3-metiloxetan-3-il)metoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)acetato (Compuesto 63) Se agregó a la solución agitada de etil 2—(3—(4—((2'— cloro-4'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il) acetato (compuesto del Ejemplo 60, 100 mg, 0.221 mM) y (3-metiloxetan-3-il)metil4-metilbencenosulfonato [70 mg, 0.273 mM; preparado mediante reacción de (3-metiloxetan-3-il)metanol con 4-metilbenceno-1-sulfonil cloruro] disuelto en DMF (5 mi), carbonato de cesio (144 mg, 0.442 mM) y se agitó a 80°C durante 4 h. Se enfrió la mezcla de la reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo, se concentró y se purificó mediante cromatografía de columna para obtener etil 2-(3-(4-((2'-cloro-4'-((3-metiloxetan-3-il)metoxi)—[1,1'— bifenil] -3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)acetato como líquido viscoso incoloro (109 mg, 0.203 mM). Rendimiento: 92%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d: 7.49-7.40 (m, 4H), 7.31 (s, 1H), 7.13- 7.08 (m, 3H), 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.94 (dd, J = 8.7 Hz, 1.5 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 5.01 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.87 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.66 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.50 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.07 (s, 2H), 4.10 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.11 (s, 2H), 1.47 (s, 3H), 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS: m/z 559 (M+Na).
Ejemplo 64. 2-(3-(4-((2'-Cloro-4'-((3-metiloxetan-3-il)metoxi)-[1,1'-bife-nil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)ácido acético (Compuesto 64) Se agregó a una solución de etil 2-(3-(4-((2'-cloro-4'- ((3-metiloxetan-3-il)metoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxe-tan-3-il)acetato (compuesto del Ejemplo 63, 87 mg, 0.162 mM) en 5 mi de THF:MeOH (4:1) monohidrato hidróxido de litiuo acuoso (648 ml, 0.972 mM) y se agitó la mezcla a TA durante 4 h. Se removió el solvente y se neutralizó la mezcla de la reacción con cloruro de amoniaco saturado. Se extrajo la mezcla de la reacción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó y se concentró para obtener 2-(3-(4-((2'-cloro-4'-((3-metiloxetan-3-il)metoxi)- [1,1'-bife-nil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)ácido acético (60 mg, 0.118 mM) como sólido blanco.
Rendimiento: 72.8%; lH NMR (300 MHz, DMSO-de) d: 11.68 (s, 1 H), 7.46-7.40 (bm, 3H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.23-7.11 (m, 2H), 7.09-7.00 (m, 2H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 5.11 (s, 2H), 4.74 (s, 4H), 4.50 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.32 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 5.7 Hz, 2H), , 3.01 (s, 2H), 1.37 (s, 3H); MS: m/z 508 (M+).
Ejemplo 65.
Etil 2-(3-(4-((2'-cloro-4'-((3- (hidroximetil)oxetan-3-il)meto-xi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)acetato (Compuesto 65) Se agregó a una solución de etil 2-(3-(4-((2'-cloro-4'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il) acetato (compuesto del Ejemplo 60, 102 mg, 0.225 mM) y (3- (bromometil)oxetan-3-il)metanol (53.0 mg, 0.293 mM) en DMF (5 O mi), carbonato de cesio (147 mg, 0.450 mM) y se agitó a 60 C durante 2 h. Se enfrió la mezcla de la reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó y se concentró. Se purificó el compuesto crudo mediante cromatografía de columna para obtener etil 2-(3-(4-((2'-cloro-4'-((3-(hidroximetil)oxetan-3-il)metoxi)-[1, 1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)acetato (45 mg, 0.081 mM) como líquido incoloro. Rendimiento: 36%; NMR (300 MHz, CDCI3) d: 7.49-7.41 (m, 4H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.14-7.04 (m, 3H), 6.96-6.92 (m, 3H), 5.11 (s, 2H), 5.01 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.87 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.61 (s, 4H), 4.30 (s, 2 H), 4.15 (s, 2 H), 3.98 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 3.11 (s, 2H), 1.02 (t, J = 6.9 Hz, 3H); MS: (m/z) 553 (M+).
Ejemplo 66. 2-(3-(4-((2'-Cloro-4'-((3-(hidroximetil)oxetan-3-il)metoxi)-[1 ,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)ácido acético (Compuesto 66) Se agregó a una solución de etil 2-(3-(4-((2'-cloro-4'- ((3-(hidroximetil)oxetan-3-il)metoxi)-[l,l'-bifenil]-3-il) metoxi) fenil)oxetan-3-il)acetato (compuesto del Ejemplo 65, 60 mg, 0.108 mM) en 5 mi de THF:MeOH (4:1) hidrato de hidróxido de litio (434 ml, 0.651 mM) y se agitó la mezcla a TA durante 2-3 h. Se removió el solvente y se neutralizó la mezcla de la reacción con cloruro de amoniaco saturado. Luego se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó y se concentró para obtener 2- (3—(4—((2'-cloro-4'-((3-(hidroximetil)oxetan-3-il)metoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)ácido acético (25 mg, 0.048 mM) como un sólido blanco. Rendimiento: 43.9%; NMR (300 MHz, CDCI3) d: 12.88 (s, OH), 7.49-7.41 (m, 5H), 7.13-7.08 (m, 3 H), 6.98-6.90 (m, 3H), 5.10 (s, 2H), 4.99 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.85 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.60 (s, 4H), 4.28 (s, 2 H), 4.05 (s, 2 H), 3.15 (s, 2H), 1.8 (bs, OH); MS: (m/z) 525 (M+l).
Ejemplo 67.
Etil 2- (3-(4-((2'-cloro-4'-((1,1-dioxidotetrahidrotiofen-3-il)metoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il) ace-tato (Compuesto 67) Se agregó a una solución agitada de etil 2-(3-(4-((2'-cloro-4'-hidroxi-[1,11-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il) ace-tato (compuesto del Ejemplo 60, 100 mg, 0.221 mM) y (1,l-dioxidotetrahidrotiofen-3-il) metil4-metilbencenosulfonato (compuesto de la Etapa Ib del Ejemplo 52, 67.2 mg, 0.221 mM) disuelto en DMF (3 mi), carbonato de cesio (144 mg, 0.442 mM) y se agitó a 80°C durante 4 h. Se enfrió la mezcla de la reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo, se concentró y se purificó mediante cromatografía de columna para obtener el compuesto puro etil 2- (3-(4-((2'-cloro-41-((1,l-dioxidotetrahidrotiofen-3-il)metoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il) me-toxi)fenil)oxetan-3-il)acetato (90 mg, 0.154 mM) como un líquido viscoso incoloro. Rendimiento: 69.7%; 1H NMR (300 MHz, CDCI3): d 7.48 -7.40 (m, 4H), 7.31 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.02 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.89 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, Hz, 1 H), 5.11 (s, 2H), 5.00 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.87 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.15-3.99 (m, 4 H), 3.38-3.25 (m, 2H), 3.20-2.90 (m, incluyendo s a 3.07, 5 H), 2.47-2.44 (pi, 1 H), 2.26-2.15 (m, 1 H), 1.30 (t , J = 8.7 Hz, 3H); MS: (m/z) 585 (M+).
Ejemplo 68. 2-(3-(4-((2'-Cloro-4'-((1,l-dioxidotetrahidrotiofen-3-il)meto-xi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)ácido acético (Compuesto 68) Se agregó a una solución de etil 2-(3-(4-((2'-cloro-4'-((1,1-dioxidotetrahidrotiofen-3-il)metoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)meto-xi)fenil)oxetan-3-il)cetato (compuesto del Ejemplo 67, 87 mg, 0.149 mM) en 5 mi de THF:MeOH (4:1), monohidrato de hidróxido de litio acuoso (595 ml, 0.892 mM) y se agitó la mezcla a TA durante 4 h. Se removió el solvente y se neutralizó la mezcla de la reacción con cloruro de amoniaco saturado. Luego se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó y se concentró para obtener el compuesto del titulo, 2-(3-(4-((2'-cloro-4'-( (1,1-dioxidote-trahidrotiofen-3-il)metoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il) metoxi)fenil) oxetan-3-il)ácido acétido (57 mg) como sólido blanco. Rendimiento: 68%; 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d: 12.10 (bs, 1H), 7.45-7.35 (m, 5H), 7.20-7.18 (m, 3 H), 7.12- 7.00 (m, 3 H), 5.13 (s, 2H), 4.73 (s, 4H), 4.12 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.00-2.80 (m including s at 2.30, 7H), 2.32-2.28 (m, 1H), 1.93-1.90 (m, 1H); MS: m/z 556.0 (M+).
Ejemplo 69.
Etil 2- (3-(4-((2'-cloro-4'-((1,l-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran -4-il)metoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan -3- il) acetato (Compuesto 69) Se agregó a una solución agitada de etil 2-(3-(4-((2'-cloro-41-hidroxi-[l,l'-bifenil]-3-il)etoxi)fenil) oxetan-3-il)aceta-to (compuesto del Ejemplo 60, 336 mg, 0.742 mM) y (1,l-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metil 4-metilbencenosulfo-nato (compuesto de la Etapa la del Ejemplo 44, 236 mg, 0.742 mM) disuesto en DMF (5 mi), carbonato de cesio (483 mg, 1.484 mM) y se agitó a 80°C durante 4 h. Se enfrió la mezcla de la reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo, se concentró y se purificó mediante cromatografía de columna para obtener el compuesto del título, etil 2-(3-(4-((2'-cloro-4'-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il) metoxi)- [1,1'-bife-nil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)acetato (350 mg, 0.584 mM) como sólido blanco. Rendimiento: 79%; 1H NMR (500 MHz, CDCI3): d 7.48 -7.40 (m, 4H), 7.30 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.02 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 5.11 (s, 2H), 5.00 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.87 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.15 (q, J = 6.1 Hz, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.18 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 3.11 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 13.5 Hz, 2 H), 2.33 (d, J = 10.5 Hz, 2 H), 2.08-2.06 (m, 3 H), 1.13 (t , J = 8.7 Hz, 3H); MS: (m/z) 599 (M+) Ejemplo 70. 2-(3-(4-((2'-Cloro-4'-((1,l-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)ácido acético (Compuesto 70) Se disolvió etil 2- (3-(4-((2'-cloro-4'-((1,1-dioxidotetrahi-dro-2H-tiopiran -4-il)metoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fe-nil)oxetan-3-il)acetato (compuesto del Ejemplo 69, 370 mg, 0.618 mM) en una mezcla de THF (4 mi) y MeOH (1 mi) y se agregó monohidrato de hidróxido de litio acuoso (2470 ml, 3.71 mM) y se agitó la mezcla durante 6h. Se enfrió la mezcla de la reacción con cloruro de amoniaco saturado y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó y se concentró para obtener el compuesto del titulo, 2-(3-(4-((2'-cloro-4'-((1,l-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il) metoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il) ácido acético (23 mg, 0.040 mM) como sólido blanco. Rendimiento: 6.52%;1H NMR (300 MHZ, DMSO-d6 ): d 12.0 (s, 1H, OH), 7.45 (bs, 3H), 7.38-7.31 (m, 2 H), 7.22-7.16 (m, 3H), 7.03-6.98 (m, 3 H), 5.14 (s, 2 H), 4.74 ( s, 4 H), 3.98 (d, J = 5.1 Hz, 2 H), 3.19 (t, J = 142 Hz, 2 H), 3.05 (t, J = 142 Hz, 2 H), 3.01 (s, 2 H), 2.16-2.12 (m, 3 H), 1.82-1.70 (m , 2 H); MS: (m/z) 593 (M+Na).
Ejemplo 71.
Etil 2-(3-(4-((2'-cloro-4,-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)acetato.
(Compuesto 71).
Se agregó a una solución agitada de etil 2—(3—(4—((2'— cloro-4'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il) ace-tato (compuesto del Ejemplo 60,100 g, 0.221 mM) y (tetrahidro-2H-piran-4-il)metil4-metilbencenosulfonato (com-puesto de la Etapa la del Ejemplo 42, 71.6 mg, 0.265 mM) disuelto en DMF (5 mi), carbonato de cesio (144 mg, 0.442 mM) y se agitó a 60°C durante 2 h. Se enfrió la mezcla de la reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo, se concentró y se purificó mediante cromatografía de columna para obtener el compuesto del titulo, etil 2-(3-(4-((2'-cloro-4'-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi) fenil)oxetan-3-il)acetato (80 mg, 0.145 mM).
Rendimiento: 65.8%; ¾ NMR (300 MHz, CDCI3,): d 7.49-7.41 (m, 4 H), 7.26-7.25 (m, 1 H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.02 (bs, 1 H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.89 (dd, J = 8.4 Hz, 2.5 Hz, 1 H), 5.11 (s, 2 H), 5.01 (d, J = 5.7 Hz, 2 H), 4.87 (d, J = 5.7 Hz, 2 H), 4.10-3.98 (m, 4 H), 3.86 (d, J = 5.7 Hz, 2 H), 3.47 (t, J = 11.38 Hz, 2 H), 3.11 (s, 2 H), 1.81 (d, J= 12.3 Hz, 2 H), 1.58-1.47 (m, 3 H), 1.13 (t, J = 6.5 Hz, 3 H); MS: (m/z) 552 (M+).
Ejemplo 72. 2-(3-(4-((2'-Cloro-4'-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)-[1,1' -bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-ol)ácido acético (Compuesto 72) Se agregó a una solución de etil 2-(3-(4-((2'-cloro-4'-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi) fenil)oxetan-3-il)acetato (compuesto del Ejemplo 71, 88 mg, 0.160 mM) en 5 mi de THF:MeOH (4:1) hidrato de hidróxido de litio acuoso (40.2 mg, 0.958 mM) y se agitó la mezcla a TA durante 4 h. Se removió el solvente, y se neutralizó la mezcla de la reacción con cloruro de amoniaco saturado, se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó y se concentró para obtener 2-(3-(4-( (2'-cloro-4'-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi) fenil)oxetan-3-il)ácido acético (65 mg, 0.124 mM) como sólido blanco. Rendimiento: 78%; 2H NMR (300 MHz, DMSO-ds): d 12.8 (s, 1 H); 7.45 (s, 3 H), 7.33-7.30 (m, 2 H), 7.22-7.13 (m, 3 H), 7.00-6.97 (m, 3 H), 5.14 (s, 2 H), 4.74 (s, 4 H), 3.91-3.87 (m, 4 H), 3.31 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.00 (s, 2 H), 2.1-1.99 (m, 1 H), 1.70 (d, J = 11.8 Hz, 2 H), 1.34-1.24 (m, 2 H); MS: (m/z) 523 (M+).
Ejemplo 73.
Etil 2-(3-(4-((4'-hidroxi-[1, 1'-bifenil]-3-il) metoxi) fenil) oxetan-3-il) acetato (Compuesto 73) Se agregó a una solución de etil 2-(3-(4-((3-bromobencil) oxi)fenil)oxetan-3-il)acetato (compuesto de la Etapa la del Ejemplo 39, 300 mg, 074 mM) , (4-hidroxifenil)ácido borónico (153 mg, 1.11 mM) en DMF:H2O (2 i:0.2 mi) carbonato de sodio (157 mg, 1.48mM). Se agregó a la solución resultante PdCl2(PPh3)2 (26 mg, 0.037 mM) y se calentó la mezcla a 120°C durante 10 min en microondas. Se diluyó la mezcla de la reacción con acetato de etilo (100 mi) y agua (10 mi). Se separó la capa orgánica y se lavó con salmuera, se secó y se concentró. Se purificó el compuesto crudo mediante cromatografía de columna para obtener el compuesto etil 2-(3-(4-((41-hidroxi-[1, 1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il) acetato (125 mg, 0.263 M) . Rendimiento: 36%; ¾ NMR (300 MHz, CDCI3): d 9.56 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.54-7.44 (m, 3H), 7.42 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.01 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.86 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.75 (s, 4H), 3.93-3.86 (q, J= 6.9, Hz, 2H), 3.07 (s, 2H), 1.04 (t, J = 6.9 Hz, 3H); MS: (m/z) 441 (M+Na).
Ejemplo 74.
Etil 2-(3-(4-((4'-(ciclobutilmetoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)me-toxi)fenil)oxetan-3-il)acetato (Compuesto 74) Se agregó a la solución agitada de etil 2-(3-(4-((4'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)acetato (compues-to del Ejemplo 73, 50 mg, 0.119 M) y (bromometil)ciclobutano (0.020 mi, 0.179 mM) disuelto en DMF (5 mi), carbonato de cesio (97 mg, 0.299 mM) y se agitó a TA durante 2 h. Se enfrió la mezcla de la reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo, se concentró y se purificó mediante cromatografía de columna para obtener el compuesto puro etil 2- (3-(4-((2'-cloro-4'-(3-(metilsulfonil)propoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)meto-xi)fenil)oxetan-3-il)acetato (27 mg, 0.055 mM). Rendimiento: 46%; XH NMR (300 MHz, CDCI3): d 7.62 (s, 1H), 7.55 (d, J= 8.4 Hz, 3H), 7.47-7.42 (t, J= 7.5, 15 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.00 (d, J= 6.6 Hz, 4H), 5.11 (s, 2H), 5.01 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 4.87 (d, J= 6 Hz, 2H), 4.05-3.98 (m, 4H), 3.11 (s, 2H), 2.83-2.79 (m, 1H), 2.23-2.19 (, 2H), 2.02-1.94(m, 4H), 1.15-1.11 (t, J= 6.9, 14.1 Hz, 3H); MS: (m/z) 509 (M+Na).
Ejemplo 75. 2—(3—(4—((4'-(Ciclobutilmetoxi)-[1,1'-bifenil]-3- l)metoxi) fe nil)oxetan-3-il)ácido acético (Compuesto 75) Se agregó a una solución de etil 2-(3-(4-((4'-(ciclobutilmetoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)acetato (compuesto del Ejemplo 74, 74 mg, 0.015 mM) en 5 i de THF:MeOH (4:1), hidrato de hidróxido de litio (38 mg, 0.912 mM) y se agitó la mezca a TA durante 4 h. Se removió el solvente y se neutralizó la mezcla de la reacción con cloruro de amoniaco saturado y se extrajo con acetato de etilo, se secó y se concentró para obtener el compuesto 2—(3—(4—((4'— (ciclobutilmetoxi)-[l,l'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)ácido acético (35 mg, 0.076 mM). Rendimiento: 50%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d 12.12 (s, 1H), 7.68 (s, 2H), 7.58 (s, 2H), 7.44 (d, J= 16.2 Hz, 2H), 7.20 (s, 2H), 7.02 (s, 4H), 5.15 (s, 2H), 4.79 (s, 4H), 4.00 (s, 2H), 3.01 (s, 2H), 2.73 (s, 2H), 2.09 (s, 2H), 1.99-1.88 (m, 2H), 1.24-1.17 (m, 1H); MS: (m/z) 457 (M-l).
Ejemplo 76.
Etil 2-(3-(4-((2'-metil-4 1-(3-(metilsulfonil)propoxi)-[l,l'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)acetato (Compuesto 76) Etapa la.
Sintesis de 4 '-Hidroxi-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-carbaldehido Se agregó a una solución de 4-bromo-3-metilfenol (300 mg. 1.604 mM) y (3-formilfenil)ácido borónico (361 mg, 2.406 mMl) en DMF:H2O (2 mi:0.2 mi), carbonato de sodio (340 mg, 3.21 mM). Se agregó a la solución resultante PdCl2(PPh3)2 (56 mg, 0.08 mM) y se calentó la mezcla a 120°C durante 10 in en micro-ondas. Se diluyó la mezcla de la reacción con acetato de etilo (100 mi) y agua (10 mi), se separó la capa orgánica y se lavó con salmuera, se secó y se concentró. Se purificó el compuesto crudo mediante cromatografía de columna para obtener el compuesto 4'-hidroxi-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-carbaldehido (68 mg, 0.320 mM). Rendimiento: 20%; 1H NMR (300 MHz, DMSO-de): d 10.07 (s, 1H), 7.86-7.83 (m, 2H), 7.59 (d, J= 4.2 Hz, 2H), 7.14 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 6.80-6.75 (m, 2H), 2.25 (s, 3H); MS: (m/z) 213 (M+l).
Etapa Ib.
Síntesis de 3'-(Hidroximetil)-2-metil-[1, 1' -bifenil]-4-ol - Se agregó a una solución de '-hidroxi-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-carbaldehido (compuesto de la Etapa la, 50mg, 0.236 mM) en metanol (2 mi), borohidruro de sodio (11 mg, 0.283 M) a 0°C y se agitó. Se enfrió la mezcla de la reacción agregando cloruro de amoníaco acuoso, se diluyó con acetato de etilo (100 mi), se separó la capa orgánica y se lavó con salmuera, se secó y se concentró. Se purificó el compuesto crudo mediante cromatografía de columna para obtener el compuesto 3'-(hidroximetil)-2-metil-[1, 1' - bifenil]-4-ol (50 mg, 0.226 mM). Rendimiento: 96%;1H NMR (300 MHz, DMSO-de): d 9.33 (s, 1H), 7.36-7.31 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.23 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.68 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.20-5.16 (t, J= 5.4, 11.1 Hz, 1H), 4.53 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H); MS: (m/z) 237 (M+Na).
Etapa lc.
Síntesis de (2'-Metil-4'-(3-(metilsulfonil)propoxi)-[1, 1’ -bi-fenil]—3—i1) metanol Se agregó a una solución de 3'-(hidroximetil)-2-metil- [1,1'-bifenil]-4-ol (compuesto de la Etapa Ib, 50 mg, 0.233 mM) y 3-(metilsulfonil)propil4-metilbencenosulfonato (75 mg, 0.257 mM) en D F anhidro (2 mi), carbonato de cesio (76 mg, 0.233 mM) a TA. Se agitó la mezcla de la reacción a TA durante 2 h. Luego se enfrió la reacción agregando agua (5 mi) y se puso en agitación durante 10 min y luego se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó y se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna flash (gel de sílice, 40% acetato de etilo en n-hexano) para obtener el compuesto etil 2-(3-(4-( (2'-metil-4'-(3-(metilsulfonil)propoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi) fenil) oxetan-3-il)acetato (98 mg, 0.170 mM) como aceite incoloro. Rendimiento: 99%; 1H NMR (300 MHz, CDCI3): d 7.44-7.39 (m, 1H), 7.39-7.31 (m, 2H), 7.25 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.76 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 4.18-4.14 (t, J= 5.4, 11.1 Hz, 2H), 3.32-3.27 (t, J= 15.6, 15.3 Hz, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.40-2.35 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.70 (t, J= 5.4, 11.1 Hz, 1H) ; MS: (m/z) 357 (M+Na).
Etapa ld.
Síntesis de 3'-(Bromometil)-2-metil-4-(3-(metilsulfonil) propoxi)-1,1'-bifenil Se agregó a (2'-metil-4'-(3-(metilsulfonil)propoxi)-[i,1'-bifenil]-3-il)metanol (compuesto de la Etapa le, 170 mg, 0.508 mM) en DCM a 0°C, PBr3 (138 mg, 0.508 mM) y se agitó durante 1 h. Se agregó NaHCO3 saturado y se extrajo con DCM, se secó y se concentró para obtener el compuesto 3'-(bromometil)-2-metí1-4-(3-(metilsulfonil)propoxi)-1,1'-bifenil (150 mg, 0.378 mM).1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): d 7.41-7.39 (m, 3H), 7.25 (s, 1H), 7.14 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.86 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.13-4.10 (t, J= 6, 11.7 Hz, 2H), 3.28-3.26 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.18-2.15 (m, 2H); MS: (m/z) 420 (M+Na).
Etapa le.
Etil 2-(3-(4-((2'-metil-4 '-(3-(metilsulfonil)propoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)acetato (Compuesto 76) Se agregó a una solución de etil 2- (3-(4-hidroxifenil)oxetan-3-il)acetato (compuesto de la Etapa Ib del Ejemplo 1, 40 mg, 0.169 mM) y 3'-(bromometil)-2-metil-4- (3-(metilsulfonil) propoxi)-1,1'-bifenil (compuesto de la Etapa Id, 60 mg, 0.152 mM) en DMF anhidro (2 mi), carbonato de cesio (110 mg, 0.339 mM) a TA. Se agitó la mezcla de la reacción a TA durante 2 h. Luego se enfrió la reacción con agregado de agua (5 mi) y se dejó en agitación durante 10 min, y luego se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó y se concentrpo. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna flash (gel de sílice, 40% acetato de etilo en n-hexano) para obtener el compuesto etil 2- (3-(4-((2'-metil-4'-(3- (metilsulfonil)propoxi)-[1,11-bifenil]-3-il) metoxi)fenil)oxetan-3-il)acetato (98 mg, 0.170 mM) como aceite incoloro. Rendimiento: 99%; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 7.41 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.27 (d, J= 6.3 Hz, 1H), 7.18- 7.11 (m, 3H), 7.00 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.88-6.83 (m, 2H), 6.72 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.75 (s, 4H), 4.11-4.01 (q, J= 6.9 Hz, 2H), 3.90 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.08 (s, 2H), 3.03 (s, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.99 (s, 2H), 1.04 (t, J= 6.6 Hz, 3H); MS: (m/z) 553 (M+l).
Ejemplo 77. 2-(3-(4-((2'-Metí1-4'-(3-(metilsulfonil)propoxi)- [1,1'-bife-nil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)ácido acético (Compuest 77) Se agregó a una solución de etil 2-(3-(4-((2'-metil-4'- (3-(metilsulfonil)propoxi)-[1,1'-bifenil]—3—i1)metoxi)fenil) oxe-tan-3-il)acetato (compuesto del Ejemplo 76, 76 mg, 0.138 mM) en 5 mi de THF:MeOH (4:1), hidrato de hidróxido de litio (34 mg, 5.78 mM) y se agitó la mezcla a TA durante 6 h. Se removió el solvente y se neutralizó la mezcla de la reacción con cloruro de amoniaco saturado y se extrajo con acetato de etilo, se secó y se concentró para obtener el compuesto 2-(3- (4-((2'-metil-4'—(3—(metilsulfonil)propoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)ácido acético (35 mg, 0.059 mM). Rendimiento: 43%; 1H NMR (300 MHz, DMS0-d6): d 12.18 (s, 1H), 7.43-7.34 (m, 2H), 7.25 (d, J= 6.3 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.13 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 6.99 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.86 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.73 (s, 4H), 4.12-4.08 (t, J= 6 Hz, 2H), 3.29 (s, 2H), 2.82-2.80 (m, 2H), 3.01 (s, 5H), 2.17 (s, 3H); MS: (m/z) 525 (M+l).
Ejemplo 78.
Etil 2- (3-(4-((3',5'-dimetil-4'-(3- (metilsulfonil)propoxi)-[l,l'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)acetato -- (Compuesto 78) Etapa la.
Síntesis de 4 '-Hidroxi-3',5 ' -dimetil-[1,1'-bifenil]-3-carbaldehido Se agregó a una solución de 4-bromo-2, 6-dimetilfenol (300 mg, 1.492 mM) y (3-formilfenil)ácido borónico (268 mg, 1.791 mM) en DMFilO (2 mi: 0.2 mi), carbonato de sodio (285 mg, 2.69 mM). Se agregó a la solución resultante PdCl2(PPh3)2 (21 mg, 0.030 mM) y se calentó la mezcla a 120°C durante 10 min en microondas. Se diluyó la mezcla de la reacción con acetato de etilo (100 mi) y agua (10 mi), se separó la capa orgánica y se lavó con salmuera, se secó y se concentró. Se purificó el compuesto crudo mediante cromatografía de columna para obtener el compuesto 4 '-hidroxi-3',5'-dimetil-[1, 1’ -bifenil]-3-carbaldehido (41 mg, 0.154 mM). Rendimiento: 10%; lH NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 10.13 (d, J= 17.4 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.94 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.65 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.33 (s, 2H), 2.24 (s, 6H); MS: (m/z) 227 (M+l).
Etapa Ib.
Síntesis de 3',5'-Dimetil-4'-(3-(metilsulfonil)propoxi)-[1, 1 ' -bifenil]-3-carbaldehido Se agitó una mezcla de 4'-hidroxi-3',5'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-carbaldehido (compuesto de la Etapa la, 50 mg, 0.221 mM), 3-(metilsulfonil)propil4-metilbencenosulfonato (78 mg, 0.265 mM) y carbonato de cesio (108 mg, 0.331 mM) en DMF durante 2 h. Se concentró la mezcla de la reacción. Se purificó el compuesto crudo mediante cromatografía de columna para obtener el compuesto 3',5'-dimetil-4'-(3-(etilsulfonil) propoxi)-[1,1'-bifenil]-3-carbaldehido (55 mg) como líquido incoloro. Rendimiento: 71%; 1HNMR (300 MHz, CDCl3): d 10.08 (s,1H), 8.15 (s, 1H), 7.98 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.68-7.63 (t, J= 7.5, 15 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 8.1 Hz. 1H), 3.91-3.87 (t, J= 6, 12Hz, 2H), 3.40-3.37 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.31(s, 6H), 2.20-2.15 (m, 2H); MS: (m/z) 369 (M+Na).
Etapa le.
Síntesis de (3’,5'-Dimetil-4'-(3- (metilsulfonil)propoxi)-[1, 1' -bifenil]-3-il) metanol Se agitó una mezcla de 3 ',5'-dimetil-4'-(3- (metilsulfonil) propoxi) -[1,1'-bifenil]-3-carbaldehido (compuesto de la Etapa Ib, 45 mg, 0.130 mM) y NaBH4 (6 mg, 0.156 mM) en metanol seco durante 1 h. Se concentró la mezcla de la reacción y se purificó el compuesto crudo mediante cromatografía de columna para obtener el compuesto (3',5'-dimetil-4'- (3-(metilsulfonil) propoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metanol (35 mg, 0.092 mM). Rendimiento: 71%; *H NMR (300 MHz, CDCI3): d 7.81 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.47-7.45 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.39-7.37 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.27 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 5.23-5.19 (t, J= 5.7, 10.8Hz, 2H), 4.55 (d, J= 5.4 Hz, 2H), 4.14-4.10 (m, 1H), 3.89-3.85 (t, J= 5.7, 11.4 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.04 (s, 6H), 2.96-2.90 (m, 2H); MS: (m/z) 371 (M+Na).
Etapa ld.
Síntesis de 3'-(Bromometil)-3, 5-dimetil-4-(3-(metilsulfonil) propoxi)-1, 1' -bifenil Se agregó a una solución de (21-metil-4'-(3-(metilsulfonil) propoxi)- [1,1'-bifenil]-3-il)metanol (compuesto de la Etapa le, 170 mg, 0.508 mM) en DCM a 0°C, PBrg (138 mg, 0.508 mM) y se agitó durante 1 h. Se agregó NaHCO3 saturado a la mezcla de la reacción, se extrajo con DCM, se secó y se concentró para obtener el compuesto 3'-(bromometil)-2-metil-4-(3-(metilsulfo nil)propoxi)-1,1'-bifenil (150 mg, 0.378 mM); ¾ NMR (300 MHz, CDCl3): d 7.70 (s, 1H), 7.57 (d, J= 6 Hz, 1H), 7.45-7.40 (m, 2H), 7.34 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 3.90 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 3.40-3.37 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.29 (s, 6H), 2.20-2.18 (m, 2H); MS: (m/z) 420 (M+Na).
Etapa le.
Etil 2- (3-(4-((3',5'-dimetil-4'-(3- (metilsulfonil)propoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)acetato(Compuesto 78) Se agregó a una solución de etil 2-(3-(4-hidroxifenil)oxetan-3-il)acetato (compuesto de la Etapa Ib del Ejemplo 1, 40 mg, 0.169 mM) y 3'-(bromometil)-3,5-dimetil-4-(3-(metil sulfonil) propoxi)-1,1'-bifenil (compuesto de la Etapa Id, 62 mg, 0.152 mM) en DMF anhidro (2 mi), carbonato de cesio (110 mg, 0.339 mM) a TA. Se agitó la mezcla de la reacción a TA durante 2 h y luego se enfrió agregando 5 mi de agua, se agitó durante 10 min, se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó y se concentró para obtener el compuesto etil 2-(3- (4-((3',5'-dimetil-4'-(3-(metilsulfonil)propoxi)—[1,1*— bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)acetato (92 g, 0.162 mM) como aceite incoloro. Rendimiento: 96%; 1H NMR (300 MHz, DMSO-de): d 7.69 (s, 1H), 7.58 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.47-7.38 (m, 2H), 7.35 (s, 2H), 7.23 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.02 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.74 (s, 4H), 3.89-3.86 (q, J= 6.9 Hz, 2H), 3.45-3.40 (m, 4H), 3.05 (s, 3H), 3.01-2.97 (m, 2H), 2.29 (s, 6H), 2.18 (s, 2H), 1.23 (t, J= 6.6 Hz, 3H).
Ejemplo 79. 2-(3-(4-((3',5'-Dimetil-4'-(3-(metilsulfonil)propoxi)- [l,l'-bi fenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)ácido acético (Compuesto 79) Se agregó a una solución de etil 2- (3-(4-((31,5'-dimetil-4 '-(3-(metilsulfonil)propoxi)-[!,!'-bifenil]-3- il)metoxi)fenil) oxetan-3-il)acetato (compuesto del Ejemplo 78, 92 mg, 0.162 mM) en 10 mi de THF:MeOH (4:1), hidrato de hidróxido de litio (649 ml, 0.974 mM), y se agitó la mezcla a TA durante la noche. Se removió el solvente, se neutralizó la mezcla de la reacción con cloruro de amoniaco saturado y se extrajo con acetato de etilo, se secó y se concentró para obtener el compuesto 2- (3-(4-((3',5'-dimetil-4'-(3- (metilsulfonil)propo xi)-[l,l'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)ácido acético (50 mg, 0.088 mM). Rendimiento: 54%; ¾ NMR (300 MHz, DMSO-dg): d 12.12 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.58 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.47-7.38 (m, 2H), 7.35 (s, 2H), 7.23 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.02 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.74 (s, 4H), 3.89-3.86 (t, J= 5.7 Hz, 2H), 3.45-3.40 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.01-2.97 (, 2H), 2.29 (s, 6H), 2.18 (s, 2H); MS: (m/z) 539 (M+l).
Ejemplo 80.
Etil 2—(3—(4—((3'-metoxi-4'-(3-(metilsulfonil)propoxi)- [1,1'-bifenil]—3—il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)acetato (Compuesto 80) Se agregó a una solución de etil 2-(3-(4-((4'-hidroxi- 3 '-metoxi-[l,l'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il) acetato (40 mg, 0.089 mM; preparado mediante el método análogo al método descripto en la Etapa Id del Ejemplo 1) y 3- (metil sulfonil)propil 4-metilbencenosulfonato (28.7 mg, 0.098 mM) en DMF anhidro (2 mi), carbonato de cesio (58 g, 0.178 mM) a TA. Se agitó la mezcla de la reacción a TA durante 2 h y luego se enfrió agregando 5 mi de agua, se agitó durante 10 min y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó y se concentró. Se purificó mediante cromatografía de columna flash (gel de sílice, 40% acetato de etilo en n-hexano) para obtener el compuesto etil 2- (3-(4-((3'-metoxi-4'-(3- (metilsulfonil)propoxi)-[l,l'-bifenil]-3-il) metoxi)fenil)oxetan-3-ol)acetato (50 mg, 0.087 mM) como aceite incoloro. Rendimiento: 98%; H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 7.72 (s, 1H), 7.62 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.42-7.38 (t, J= 6.9 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H),7.18-7.16 (m, 3H), 7.07 (d, J= 8.1, 1H), 7.02 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.75 (s, 4H), 4.14-4.10 (t, J= 6Hz, 2H), 3.93-3.88 (, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.28-3.26(m, 2H), 3.08 (s, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.15 (s, 2H), 1.04 (t, J= 7.2 Hz, 3H); MS: (m/z) 569 (M+Na).
Ejemplo 81. 2—(3—(4—((3'-Metoxi-4'-(3-(metilsulfonil)propoxi)—[1,1*— bife-nil]—3—i1)metoxi)fenil)oxetan-3-il)ácido acético (Compuesto 81) Se agregó a una solución de etil 2-(3-(4-((3'-metoxi-4'- (3-(metilsulfonil)propoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil) oxe-tan-3-il)acetato (compuesto del Ejemplo 80, 45 mg, 0.079 mM) en 5 mi de THF:MeOH (4:1), hidrato de hidróxido de litio (317 ml, 0.475 mM) y se agitó la mezcla a TA durante la noche. Se removió el solvente, se neutralizó la mezcla de la reacción con cloruro de amoniaco saturado y se extrajo con acetato de etilo, se secó y se concentró para obtener el compuesto 2-(3-(4-((3'-metoxi-4 (3-(metilsulfonil)propoxi)-[l,l'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)ácido acético (26 mg, 0.045 mM). Rendimiento: 56%; ¾ NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 12.12 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.63 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.48-7.38 (m, 2H), 7.24 (d, J= 4.2 Hz, 2H), 7.20 (s, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.05-6.99 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.75 (s, 4H), 4.14-4.10 (t, J= 6Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.28-3.24 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 3.01-2.97 (m, 2H), 2.27-2.16 (m, 2H); MS: (m/z) 563 (M+Na).
Ejemplo 82.
Etil 2-(3-(4-((4'-(metiltio)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil) oxetan-3-il)acetato (Compuesto 82) Se agregó a una solución de etil 2- (3-(4-((3-bromobencil) oxi)fenil)oxetan-3-il)acetato (compuesto de la Etapa la del Ejemplo 39, 50m g, 0.123 mM) y (4- (metiltio)fenil)ácido borónico (24.8 mg, 0.148 mM) en dioxano (4 mi) y agua (1 mi), carbonato de potasio (42.6 mg, 0.308 mM) y se desgasificó la mezcla con argón durante 10 min. Se agregó a la solución resultante paladio tetraquistrifenilfosfina (7 mg, 6.17 mM) y se calentó la mezcla a 80°C durante 2 h. Se diluyó la mezcla de la reacción con 50 mi de acetato de etilo y 10 mi de agua y se filtró a través de celite. Del filtrado, se separó la capa orgánica y se lavó con salmuera, se secó y se concentró. Se purificó el compuesto crudo mediante cromatografía de columna para obtener el compuesto etil 2- (3-(4-((4'-(metiltio)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)acetato (36 mg, 0.080 mM) como sólido blanco. Rendimiento: 65%; 1HNMR (300 MHz, DMSO-de): d 7.72 (s, 1H), 7.64 -7.61 (m, 3H), 7.47-7.43 (m, 2H), 7.37 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.18 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.02 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.75 (s, 4H), 3.90 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.08 (s, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.04 (t, J= 6.9 Hz, 3H); MS: (m/z) 449 (M+l).
Ejemplo 83. 2- (3-(4-((4'-(Metiltio)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxe-tan-3-il)ácido acético (Compuesto 83) Se agregó a una solución de etil 2- (3-(4-((4'- (metiltio)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)acetato (compues-to del Ejemplo 82, 50 mg, 0.111 mM) en 5 mi de THFrMeOH (4:1), hidrato de hidróxido de litio (0.372 mi, 0.557 mM) y se agitó la mezcla a TA durante la noche. Se removió el solvente, se neutralizó la mezcla de la reacción con cloruro de amoníaco saturado y se extrajo con acetato de etilo, se secó y se concentró para obtener el compuesto 2-(3-(í-ní'-ímetiltioJ-tl l'-bifenilJ-S-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)ácido acético (40 mg, 0.093 mM). Rendimiento: 83%; XH NMR (300 MHz, DMSO-ds): d 12.10 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.65-7.62 (m, 3H), 7.50-7.41 (m, 2H), 7.37 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.23 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.02 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.75 (s, 4H), 3.01 (s, 2H), 2.25 (s, 3H); MS: (m/z) 459 (M+K).
Ejemplo 84.
Etil 2- (3-(4-((4'-(butiltio)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil) oxetan-3-il)acetato (Compuesto 84) Se agregó a una solución de etil 2—(3—(4—((3— bromobencil)oxi) fenil)oxetan-3-il)acetato (compuesto de la Etapa la del Ejemplo 39, 200 mg, 0.493 mM) y (4- (butiltio)fenil)ácido borónico (124 mg, 0.592 mM) en dioxano (4 mi) y agua (1 mi), carbonato de potasio (171 mg, 1.234 mM) y se desgasificó la mezcla con argón durante 10 min. Se agregó a la solución resultante de paladio tetraquistrifenilfosfina (28.5 mg, 0.025 mM) y se calentó la mezcla a 120°C durante 10 min en micro-ondas. Se diluyó la mezcla de la reacción con acetato de etilo (100 mi) y agua (10 mi) y se filtró a través de celite. Del filtrado, se separó la capa orgánica y se lavó con salmuera, se secó y se concentró. Se purificó el compuesto crudo mediante cromatografía de columna para obtener el compuesto etil 2—(3— (4-((4'-(butiltio)-[1,1'-bifenil]—3—il)metoxi)fenil) oxetan-3—i1)acetato (167 mg, 0.340 mM) como sólido blanco. Rendimiento: 69%; lH NMR (300 MHz, DMSO-de): d 7.72 (s, 1H), 7.63 -7.61 (d, J= 8.1 Hz, 3H), 7.50-7.47 (m, 1H), 7.43-7.38 (m, 3H), 7.18 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.02 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.75 (s, 4H), 3.90 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.07 (s, 2H), 3.03 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 1.59-1.56 (m, 2H), 1.43-1.41 (m, 2H) 1.04 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 0.92 (t, J= 7.2 Hz, 3H); MS: (m/z) 491 (M+l).
Ejemplo 85. 2- (3-(4-((4'-(Butiltio)-[1,1'-bifenil]-3-i1)metoxi)fenil) oxe-tan-3-il)ácido acético (Compuesto 85) Se agregó a una solución de etil 2- (3-(4-((41- (butiltio)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)acetato (compues-to del Ejemplo 84, 50 mg, 0.102 mM) en 5 mi de THF:MeOH (4:1), hidrato dehidróxido de litio (0.340 mi, 0.510 mM) y se agitó la mezcla a TA durante la noche. Se removió el solvente, se neutralizó la mezcla de la reacción con cloruro de amoníaco saturado y se extrajo con acetato de etilo, se secó y se concentró para obtener el compuesto 2-(3- (4-((4'-(butiltio)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)ácido acético (37 mg, 0.076 mM). Rendimiento: 74.8%; ¾ NMR (300 MHz, DMSO-de): d 12.11 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.63 (d, J= 7.8 Hz, 3H), 7.50 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.43 (t, J= 7.8 Hz, 3H), 7.22 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.02 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.74 (s, 4H), 3.00-2.98 (m, 4H), 1.61-1.58 (m, 2H), 1.46-1.38 (m, 2H), 0.91 (t, J= 7.2 Hz, 3H); MS: (m/z) 463 (M+l).
Ejemplo 86.
Etil 2—(3—(4—((4*—(3—(metilsulfonil)propoxi)-3'- (triflúorome-til)-[lrl'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il) acetato (Compuesto 86) Etapa la.
Síntesis de 4 '-Hidroxi-3'-(trifluorometil)-[1, 1' -bifenil]-3-carbaldehido Se agregó a una solución de 4-bromo-2-(trifluorometil)fenol (1 g, 4.15 mM), (3-formilfenil)ácido borónico (747 mg, 4.98 mM) en DMF: H2O (2 mi:0.2 mi), carbonato de sodio (792 mg, 7.47 mM). Se agregó a la solución resultante PdCl2(PPh3)2 (58 mg, 0.083 mM) y se calentó la mezcla a 120°C durante 10 min en microondas. Se diluyó la mezcla de la reacción con acetate de etilo (100 mi) y agua (10 mi), se separó la capa orgánica y se lavó con salmuera, se secó y se concentró. Se purificó el compuesto crudo mediante cromatografía de columna para obtener el compuesto 4'-hidroxi-3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-carbaldehido (615 mg, 2.078 mM). Rendimiento: 50%; 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) : d 10. 83 ( s , 1H) , 10. 09 (s , 1H) , 8 . 18 (s , 1H) , 8 . 01 (d, J= 7.5 Hz , 1H) , 7 . 88 (d, J= 9 Hz , 3H) , 7. 70 (t , J= 7 . 8Hz , 1H) , 7. 17 (d, J= 8 . 1 Hz, 1H) ; MS : (m/z) 265 (M+K) .
Etapa Ib.
Síntesis de 3'-(Hidroximetil)-3-(trifluorometil)-[1, 1' -bifenil]-4-ol Se agregó a una solución de 4'-hidroxi-3'-(trifluorometil)-[1, 1' -bifenil]-3-carbaldehido (Etapa la, 200 mg, 0.751 mM) en 10 mi de methanol seco, NaBH4 (34 mg, 0.902 mM) y se agitó la mezcla a TA durante 1 h. Se removió el solvente, se extrajo el residuo con acetato de etilo y se concentró para obtener el compuesto 3 (hidroximetil)-3-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-ol (179 mg, 0.660 mM).
Rendimiento: 88%; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 10.68 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.74(d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.50 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.42 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.24 (t, J= 5.4 Hz, 1H), 4.57 (d, J= 5.4 Hz, 2H); MS: (m/z) 267 (M-l).
Etapa le.
Sintesis de (4'-(3-(Metilsulfonil)propoxi)-3'- (trifluorometil) -[1, 1' -bifenil]-3-il) metanol Se agregó a una solución de 3 '-(hidroximetil)-3- (trifluorometil)-[1, 1' -bifenil]-4-ol (compuesto de la Etapa Ib, 100 mg, 0.373 mM) en DMF (2 mi), CS2CO3 (121 mg, 0.373 mM), seguido del agregado de 3- (metilsulfonil)propil 4-metilbencenosulfonato (120 mg, 0.410 mM) y se dejó en agitación a TA durante 2 h. Se enfrió la mezcla de la reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo, se concentró y se purificó mediante cromatografia de columna para obtener el compuesto puro (4'-(3- (metilsulfonil)propoxi)-3'-(triflúororne-til-[l,l'-bifenil]-3-il)metanol (122.5 mg, 0.302 mM). Rendimiento: 81%; 1H NMR (300 MHz, DMSO-de): d 7.94 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.55 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.38-7.30 (m, 2H), 5.27 (t, J= 5.4 Hz, 1H), 4.58 (d, J= 5.4 Hz, 2H), 4.31 (t, J= 5.7 Hz, 2H), 3.28-3.23 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.22 (t, J= 7.5 Hz, 2H); MS: (m/z) 411 (M+Na).
Etapa Id.
Síntesis de 3 '-(Bromometil)-4-(3- (metilsulfonil)propoxi)-3-(trifluorometil)-1,1'-bifenil Se agregó a una solución de (4'-(3- (metilsulfonil)propoxi)-3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)metanol (compuesto de la Etapa le, 100 mg, 0.257 mM) en DCM, PBr3 (77 mg, 0.286 mM) y se dejó la mezcla en agitación a TA durante 30 min. Se diluyó la mezcla de la reacción con etilacetato (100 i) y agua (10 mi), se separó la capa orgánica y se lavó con salmuera, se secó y se concentró, para obtener el compuesto 3'-(bromometil)-4-(3- (metilsulfonil)propoxi)-3-(trifluorometil)-1,1'-bifenil (89.6 mg, 0.199 mM). Rendimiento: 69%; 1H NMR (300 MHz, DMSO-de): d 7.96 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.45(s, 2H), 7.40 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.28-3.23 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.20 (m, 2H), 1.23 (s, 2H); MS: (m/z) 474 (M+l).
Etapa le.
Etil 2—(3—(4—((4*—(3—(metilsulfonil)propoxi)—3?— (trifluorome-til)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il) acetato (Compuesto 86) Se agregó a una solución de etil 2-(3-(4-hidroxifenil)oxetan-3-il)acetato (compuesto de la Etapa Ib, Ejemplo 1, 45 mg, 0.190 mM) y 3 '-(bromometil)-4-(3- (metilsulfonil)propoxi)-3-(trifluorometil)-1,1'-bifenil (compuesto de la Etapa Id, 77 mg, 0.171 mM) en DMF anhidro (2 mi), carbonato de cesio (124 mg, 0.381 mM) a TA. Se agitó la mezcla de la reacción a TA durante 2 h. Luego se enfrió la reacción con el agregado de 5 mi de agua y se dejó en agitación durante 10 min, y luego se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó y se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna flash (gel de sílice; 30% acetato de etilo en n-hexano) para obtener el compuesto etil 2—(3—(4—((4'—(3— (metilsulfonil)propoxi)-3'-(trifluorometil)-[1 ,1'-bifenil]- 3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)acetato (59 mg, 0.097 mM) como aceite incoloro. Rendimiento: 51%; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 7.96 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.66 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.51-7.46 (m, 2H), 7.39 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.02 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.75 (s, 4H), 4.31 (t, J= 5.7 Hz, 2H), 3.93 (q, J= 6.9 Hz, 2H), 3.28-3.23 (m, 2H), 3.08 (s, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.20 (s, 2H), 1.04 (t, J= 6.9 Hz, 3H); MS: m/z 607 (M+l).
Ejemplo 87. 2-(3-(4-((4'-(3-(Metilsulfonil)propoxi)—3'— (trifluorometil)-[1 ,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)ácido acético (Compuesto 87) Se agregó a una solución de etil 2—(3—(4—((4'—(3— (metilsulfonil)propoxi)-3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)acetato (compuesto del Ejemplo 86, 50 g, 0.082 mM) en 5 mi de THF:MeOH (4:1), hidrato de hidróxido de litio (0.275 mi, 0.412 mM) y se agitó la mezcla a TA durante la noche. Se removió el solvente, y se neutralizó la mezcla de la reacción con cloruro de amoniaco saturado, se extrajo con acetato de etilo, se secó y se concentró para obtener el compuesto 2—(3—(4—((4'—(3— (metilsulfonil)propoxi)-3'-(trifluorometil)-[l,l'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)ácido acético (35 mg, 0.055 mM). Rendimiento: 67%; CH NMR (300 MHz, DMSO-de): d 12.12 (s, 1H), 7.97 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.66 (d, J= 6.6Hz, 1H), 7.49-7.46 (m, 2H), 7.39 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.02 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.74 (s, 4H), 4.29 (t, J= 5.7 Hz, 2H), 3.28-3.26 (m, 2H), 3.03 (s, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.20 (s, 2H); MS (m/z): 601 (M+Na).
Ejemplo 88.
Etil 2-(3-(4-((4'- (isopropiltio)-[1, 1' -bifenil]-3-il)metoxi) fenil)oxetan-3-il)acetato (Compuesto 88) Se agregó a una solución de etil 2-(3-(4-((3-bromobencil)oxi) fenil)oxetan-3-il)acetato (compuesto de la Etapa la, Ejemplo 39, 200 mg, 0.493 mM) y (4- (isopropiltio)fenil)ácido borónico (116 mg, 0.592 mM) en dioxano (4 mi) y agua (1 mi), carbonato de posatio (171 mg, 1.234 mM) y se desgasificó la mezcla con argón durante 10 min. Se agregó a la solución resultante paladio tetraquistrifenilfosfina (28.5 mg, 0.025 mM) y se calentó la mezcla a 120°C durante 10 min en microondas. Se diluyó la mezcla de la reacción con acetato de etilo (100 mi) y agua (10 mi), y se separó la capa orgánica y se lavó con salmuera, se secó y se concentró. Se purificó el compuesto crudo mediante cromatografía de columna para obtener el compuesto etil 2—(3—(4—((4’—(isopropiltio)-[l,l'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)acetato (122 mg, 0.259 mM) como aceite incoloro. Rendimiento: 51%; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 7.74 (s, 2H), 7.65 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.50-7.44 (m, 4H), 7.18 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.02 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.75 (s, 4H), 3.92 (q, J= 6.6 Hz, 2H), 3.57-3.53 (m, 1H), 3.08 (s, 2H), 1.28 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.04 (t, J= 6.9 Hz, 3H); MS: (m/z) 477 (M+l).
Ejemplo 89. 2-(3-(4-((4'-(Isopropiltio)-[l,l'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil) oxetan-3-il)ácido acético (Compuesto 89) Se agregó a una solución de etil 2—(3—(4—((4'— (isopropiltio)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)acetato (compues-to del Ejemplo 88, 50 mg, 0.105 mM) en 5 mi de THF:MeOH (4:1), hidrato de hidróxido de litio (0.350 mi, 0.525 mM) y se agitó la mezcla a TA durante la noche. Se removió el solvente, y se neutralizó la mezcla de la reacción con cloruro de amoniaco saturado y se extrajo con acetato de etilo, se secó y se concentró para obtener el compuesto 2-(3- (4-((4'-(isopropiltio)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3- il) ácido acético (40 mg, 0.086 mM). Rendimiento: 82%; ¾ NMR (300 MHz, DMSO-de): d 12.12 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.65-7.63 (m, 3H), 7.50-7.44 (m, 4H), 7.22 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.75 (s, 4H), 3.57-3.50 (m, 1H), 3.01 (s, 2H), 1.27 (s, 3H), 1.25 (s, 3H); MS: (m/z) 449 (M+l).
Ejemplo 90.
Etil 2- (3-(4-((5-metil-2-feniloxazol-4-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)acetato (Compuesto 90) Se preparó el compuesto del titulo en una manera análoga a la del compuesto 1 del Ejemplo 1 involucrando la reacción de etil 2-(3-(4-hidroxifenil)oxetan-3-il)acetato (compuesto de la Etapa Ib del Ejemplo 1) con 4-(clorometil)-5-metil-2-feniloxazol. Rendimiento: 77%; i-H NMR (300 MHz, CDCI3): d 8.03 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.47-7.40 (m, 3 H), 7.13 (d, J - 8.4 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.01 (d including s at 4.99, J = 6 Hz, 4 H), 4.87 (d, J = 6 Hz, 2 H), 4.03 (q, J = 6 Hz, 2 H), 3.11 (s, 2 H), 2.45 (s, 3 H), 1.13 ( t, J = 6.2 Hz, 3 H); MS: m/z 408 (M+l).
Ejemplo 91. 2-(3-(4-((5-Metil-2-feniloxazol-4-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il) ácido acético (Compuesto 91) Se preparó el compuesto del titulo en una manera análoga a la del compuesto 2 del Ejemplo 2. Se obtuvo el Compuesto 91 hidrolizando el compuesto del Ejemplo 90. Rendimiento: 59.7%; ¾ NMR (300 MHz, DMSO-de): d 12.8 (s, 1 H), 7.94 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.52-7.50 (m, 3 H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.98 ( s, 2 H), 4.75 (s, J = 6 Hz, 2 H), 3.01 (s, 2 H), 2.44(s, 3 H); MS: m/z 380 (M+l).
Ejemplo 92.
Etil 2-(3-(4-((2', 6'-dimetil-4'-(3- (metilsulfonil)propoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)acetidin-3-il) acetato (Compuesto 92) Etapa la.
Síntesis de tert-butil 3-(2-Etoxi-2-oxoetilideno)ce tidina-1-carboxilato Se agregó a una suspensión de hidruro de sodio (0.056 g, 2.337 M) en THF (10 mi) etil 2-(dietoxifosforil)acetato (0.524 g, 2.337 mM) a 0°C. Se agitó la mezcla de la reacción durante 30 min. Se agregó a la mezcla tert-butil 3-oxoazetidina-l-carboxylato (0.2 g, 1.168 mM) en THF (2 mi) en gotas. Se agitó la mezcla de la reacción durante 2 h. Se enfrió la mezcla de la reacción con agregado de agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó y se concentró. Se purificó el producto crudo mediante cromatografía de columna (gel de sílice; 10% acetato de etilo en peteter) para obtener tert-butil 3-(2-etoxi-2-oxoetilideno)acetidina-l-carboxilato (160 mg, 0.663 mM). Rendimiento: 56.8%; 1H NMR (300 MHz, CDClj): d 5.78 (bs, 1H), 4.84-4.83 ( m, 2H), 4.61-4.60 (m, 2H), 4..18 (q, J = 6.89, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.28 (t, J = 6.89, 3H); MS: (m/z): 242 (M+l), 264 (M+Na).
Etapa Ib.
Síntesis de tert-butil3- (2-Etoxi-2-oxoetil)-3-(4-hidroxifenil) acetidina-1-carboxilato Se calentó una mezcla de tert-butil 3-(2-etoxi-2-oxoetilideno)acetidina-l-carboxilato (compuesto de la Etapa la, 50 mg, 0.207 mM), (4-hidroxifenil)ácido borónico (57.2 mg, 0.414 mM), cloro(1,5-ciclooctadieno)rodio(I) dimero (4.09 mg, 8.29 mM), hidróxido de potasio (0.276 i, 0.414 mM) en THF (1 mi) y dioxano (1 mi) en microondas a 100°C durante 10 min y luego se extrajo la mezcla de la reacción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó y se concentró. Se purificó el producto crudo mediante cromatografía de columna (gel de sílice; 10% acetato de etilo en petéter) para obtener tert-butil 3-(2-etoxi-2-oxoetil)-3- (4-hidroxifenil)acetidina-l-carboxilato (35 mg, 0.104 mM) como sólido blancuzco. Rendimiento: 50.4%; ¾ NMR (300 MHz, DMSO-de): d 7.04 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 6.79 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 6.24 (bs, 1 H), 4.24-4.20 (m, 4 H), 4.03 (q, J = 6.90 Hz, 2 H), 2.93 (s, 2H), 1.17 (s, 9H), 1.14 (t, J = 6.90 Hz, 3 H); MS: (m/z) 336 (M+l), 358 (M+Na).
Etapa le.
Síntesis de tert-butil 3- (4-((2',6'-Dimetil-41-(3- (metilsulfo-nil)propoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)-3- (2-etoxi -2-oxoetil)acetidina-l-carboxilato Se agregó a una solución de tert-butil 3-(2-etoxi-2-oxoetil)-3-(4-hidroxifenil)cetidina-1-carboxilato (compuesto de la Etapa Ib, 80 mg, 0.239 mM) en DMF anhidro, carbonato de cesio (155 mg, 0.477 mM) seguido del agregado de 3'-(bromometil)-2,6-dimetil-4-(3-(metilsulfonil)propoxi)-1,1'-bifenil (prepa-ración se describe en Ejemplo 9, 88 mg, 0.215 mM) a TA. Se agitó la mezcla de la reacción a TA durante 2 h. Luego se enfrió la reacción mediante agregado de agua 5 mi y se dejó en agitación durante 10 min y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó y se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna flash para obtener tert-butil 3-(4-((2', 6' -dimetil-4'-(3-(metil sulfonil)propoxi)- [1, 1' -bifenil]-3-il)metoxi)fenil)-3-(2-etoxi -2-oxoetil)acetidina-1-carboxilato (124 mg, 0.185 mM). Rendimiento: 78%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d 7.45-7.41 (m, 2H), 7.18-7.15 (m, 3H), 7.07 (s, 1H), 6.97 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 6.70 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.08 (s, 4H), 4.03 (s, 3H), 3.91-3.88 (q, J 7.'2, Hz, 2H), 3.03 (s, 2H), 2.94 (s, 2H), 2.27-2.13 (m, 2H), 1.90 (s, 6H), 1.37 (s, 9H), 1.24 (s, 2H), 1.05 (t, J= 6.9 Hz, 3H); MS: (m/z) 688 (M+Na).
Etapa Id.
Síntesis de 2- (1-(tert-Butoxicarbonil)-3-(4-((2',6'-dimetil-4'-(3-(metilsulfonil)propoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi) fe-nil)acetidin-3-il)ácido acético Se agregó a una solución de tert-butil 3-(4-((2',6'-dimetil-4'-(3-(metilsulfonil)propoxi)-[l,l'-bifenil]-3-il)metoxi) fe-nil)-3- (2-etoxi-2-oxoetil)acetidina-1-carboxilato (compuesto de la Etapa le, 100 mg, 0.150 mM) en 4 mi de THF:MeOH (4:1), hidrato de hidróxido de litio (05 mi, 0.751 mM) y se agitó la mezcla a TA durante 4 h. Se removió el solvente y se neutralizó la mezcla de la reacción usando cloruro de amoníaco saturado. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó y se concentró para obtener 2-(1-(tert-butoxicarbonil)-3-(4-((2',6'-dimetil-4'-(3-(metilsulfonil)propoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil) ace-tidin-3-il)ácido acético (60 mg, 0.093 mM). Rendimiento: 62%; XH NMR (300 MHz, CDCI3): d 12.13 (s, 1H), 7.45-7.41 (m, 2H), 7.21-7.15 (m, 3H), 7.07 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 6.70 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.08 (s, 4H), 4.01 (s, 2H), 3.27-3.25(m, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.88 (s, 2H), 2.14 (bs, 2H), 1.91 (s, 6H), 1.37 (s, 9H); MS: (m/z) 660 (M+Na).
Etapa le.
Etil 2-(3-(4-((2',6'-dimetil-4'-(3- (metilsulfonil)propoxi)-[1, 1' -bifenil]-3-il)metoxi)fenil)acetidin-3-il) acetato (Compuesto 92) Se agregó a una solución de tert-butil 3-(4-((2',6'-dimetil-4'-(3-(metilsulfonil)propoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi) fe-nil)-3- (2-etoxi-2-oxoetil)acetidina-1-carboxilato (compuesto de la Etapa le, 600 mg, 0.901 mM) en DCM anhidro, 2,2,2-trifluoroácido acético (11 mi, 9.01 mM) a 0°C. Se agitó la mezcla de la reacción a TA durante 1 h.
Luego se enfrió la reacción con agregado de solución de NaHCC y se dejó en agitación durante 10 min y luego se extrajo con DCM. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó y se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna flash para obtener etil 2-(3-(4- ((2',6'-dimetil-4'-(3-(metilsulfo-nil)propoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)acetidin-3- il) acetato (490 mg, 0.813 mM). Rendimiento: 90%; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 7.45-7.41 (, 2H), 7.15 (s, 2H), 7.09-7.06 (m, 2H), 6.95 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 6.70 (s, 2H), 5.76 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.08 (m, 2H), 3.90-3.83 (q, J= 6.9 Hz, 2H), 3.78 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 3.68 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 3.27 (s, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.96 (s, 2H), 2.27-2.14 (m, 2H), 1.91(s, 6H), 1.02-0.97 (t, J= 6.9, 13.8 Hz, 3H); MS: (m/z) 566 (M+l).
Ejemplo 93.
Etil 2- (3-(4-((2',6'-dimetil-4'-(3- (metilsulfonil)propoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)-1-(metilsulfonil)acetidin-3-il)acetato (Compuesto 93) Se agregó a una solución agitada de etil 2-(3-(4- ((2',6'-dimetil-4'-(3-(metilsulfonil)propoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il) me-toxi)fenil)acetidin-3-il)acetato (compuesto del Ejemplo 92, 140 mg, 0.247 mM) y trietilamina (125 mg, 1.237 mM) en DCM (5 mi) metanosulfonil cloruro (34.0 mg, 0.297 mM) y se dejó en agitación a TA durante 2 h. Se enfrió la mezcla de la reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo y se purificó mediante cromatografía de columna para dar el compuesto puro de eitl 2- (3-(4-((2',6'-dimetil-4'-(3- (metilsulfonil)propoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)-1- (metilsulfonil)acetidin-3-il)acetato (100 mg, 0.515 mM).
Rendimiento: 61%; ¾ NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 7.45-7.41 (m, 2H), 7.22-7.16 (m, 3H), 7.07 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 6.99 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.70 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.07-4.04 (m, 4H), 3.91 (q, J= 6.9, 14.1 Hz, 2H), 3.27 (s, 2H), 3.03 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.14 (s, 2H), 1.91 (s, 6H),1.23-1.20 (m, 2H), 1.17-1.15 (m, 2H), 1.05 (t, J= 7.2 Hz, 3H); MS: (m/z) 644 (M+l).
Ejemplo 94. 2-(3-(4-((2',6'-Dimetil-4'-(3-(metilsulfonil)propoxi)-[1,1'-bi fenil]-3-il)metoxi)fenil)-1-(metilsulfonil)acetidin-3-il)ácido acético (Compuesto 94) Se agregó a una solución de etil 2- (3-(4-((2',6'-dimetil-4'-(3-(metilsulfonil)propoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi) fenil)-1-(metilsulfonil)acetidin-3-il)acetato (compuesto del Ejemplo 93, 93 g, 0.144 mM) en 5 mi de THFtMeOH (4:1) hidrato de hidróxido de litio (578 ml, 0.867 mM) y se agitó la mezcla a TA durante 4 h. Se removió el solvente y se neutralizó la mezcla de la reacción con cloruro de amoniaco saturado y se extrajo con acetato de etilo, se secó en sulfato de sodio para obtener el compuesto 2—(3—(4— ((2',6'-dimetil-4'-(3-(metil sulfonil)propoxi)—[1,1'— bifenil]-3-il)metoxi)fenil)-1- (metil-sulfonil)acetidin-3-il)ácido acético (68 mg, 0.110 mM). Rendimiento: 76%; 1H NMR (300 MHz, DMSO-de): d 12.18 (s, 1H), 7.46-7.42 (m, 2H), 7.26 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.08 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.00 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.70 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.10-4.03 (m, 4H), 3.27 (s, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.94 (s, 2H), 2.14-2.10 (m, 2H), 1.91 (s, 6H),1.23-1.20 (m ,2H); MS: (m/z) 616 (M+l).
Ejemplo 95.
Etil 2- (l-acetil-3-(4-((2',6'-dimetil-4'-(3- (metilsulfonil) propoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)acetidin-3-il)aceta-to (Compuesto 95) Se agregó a la solución agitada de etil 2-(3-(4-((2',6'-dimetil-4'-(3-(metilsulfonil)propoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il) me-toxi)fenil)acetidin-3-il)acetato (compuesto del Ejemplo 92, 50 mg, 0.088 mM) y trietilamina (0.061 mi, 0.442 M) en DCM (5 mi) cloruro de acetilo (7.63 mg, 0.097 mM) y se agitó a TM durante 2 h. Se enfrió la mezcla de la reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo, se concentró y se purificó mediante cromatografía de columna para obtener etil 2-(l-acetil-3-(4-((2',6'-dimetil-4'-(3-(metilsulfonil)propoxi)- [1, 1'-bifenil]-3-il) metoxi)fenil)acetidin-3-il)acetato (37 mg, 0.061 mM). Rendimiento: 69%; 1H NMR (300 MHz, CDCI3): d 7.45-7.41 (m, 2H), 7.25-7.23 (m, 2H), 7.21-7.16 (m, 2H), 6.99 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.70 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.91-3.89 (q, J= 6.9 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.14 (m, 2H), 1.91 (s, 6H), 1.76 (s, 2H), 1.23 (s, 2H), 1.05-1.01 (t, J= 7.2, 14.1 Hz, 3H); MS: (m/z) 608 (M+l).
Ejemplo 96. 2-(l-Acetil-3-(4-((2',6'-dimetil-4'-(3-(metilsulfonil)propoxi) -[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)acetidin-3-il)ácido acético (Compuesto 96) Se agregó a una solución de etil 2-(l-acetil-3-(4-((2',6'-dimetil-4'-(3-(metilsulfonil)propoxi)-[1,1'-bifenil]- 3-il) me-toxi)fenil)acetidin-3-il)acetato (compuesto del Ejemplo 95, 30 mg, 0.049 mM) en 2 mi de THF:MeOH (4:1) hidrato de hidróxido de litio (197 ml, 0.296 mM) y se agitó la mezcla a TA durante 2-3 h. Se removió el solvente y se neutralizó la mezcla de la reacción con cloruro de amoniaco saturado y se extrajo con acetato de etilo, se secó y se concentró para obtener el compeusto 2-(l-acetil-3-(4-((2',6'-dimetil-4'-(3-(metilsul-fonil)propoxi)-[l,l'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)acetidin-3-il) ácido acético (20 mg, 0.035 mM. Rendimiento: 70%; XH NMR (300 MHz, CDCl3): d 12.14 (s, 1H), 7.45-7.41 (m, 2H), 7.23 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.15-7.05 (m, 2H), 6.98 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 6.70 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.08-4.036 (m, 3H), 3.97 (d, J= 9.3 Hz, 2H), 3.24 (s, 4H), 3.02 (s, 3H), 2.91 (s, 2H), 2.13-2.00 (m, 2H), 1.90 (s, 6H); MS: (m/z) 602 (M+l).
Ejemplo 97.
Etil 2- (3-(3-fluoro-4-((4'-(trifluorometil)—[1,1'— bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)acetato (Compuesto 97) Etapa la.
Síntesis de Etil 2-(3-(3-fluoro-4-hidroxifenil)oxetan-3-il) acetato Se agregó a una solución de Rh(COD)2Cl2 (69.74 mg, 1.243 mM) en dioxano (5 mi), hidróxido de potasio (394 mg, 7.03 mM) y la solución amarilla formada se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. A esto, se agregó (3-fluoro-4-hidroxifenil)ácido borónico (1097 mg, 7.03 mM) seguido de etil 2-(oxetan-3-ilideno)acetato (compuesto de la Etapa la del Ejemplo 1, 500 mg, 3.52 mM) disuelto en dioxano, y se agitó la mezcla de la reacción a temperatura ambiente durante 10-12 h. Se filtró la mezcla de la reacción a través de celite y se extrajo usando acetato de etilo, se concentró y se purificó mediante cromatografía de columna para obtener el compuesto etil 2- (3-(3-fluoro-4-hidroxfenil)oxetan-3-il)acetato (190 mg) como sólido marrón. Rendimiento: 21.05%; ¾ NMR (300 Hz, CDCl3) d: 7.34-7.21 (m, 3H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.05 (s, 2H), 5.00 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.86 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.02 (g, J = 7.2 Hz, 2H), 3.11 (s, 2H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS: (e/z) 451.8 (M+Na).
Etapa Ib.
Etil 2-(3-(3-fluoro-4-((4'-(trifluorometil)—[1,1*— bifenil]—3—i1)metoxi)fenil)oxetan-3-il)acetato (Compuesto 97) Se agregó a una solución de 3- (bromometil)-4'- (trifluorometil)-1,11-bifenil (compuesto de la Etapa le" del Ejemplo 1, 94 mg, 0.299 M) y etil 2- (3-(3-fluoro-4-hidroxifenil)oxetan-3-il)acetato (compuesto de la Etapa la, 76 mg, 0.299 mM) disuesto en DMF seco (2 mi), carbonato de cesio (57.7 mg, 0.299 mM) y se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. Se enfrió la mezcla de la reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo, se secó, se concentró y se purificó mediante cromatografía de columna para obtener el compuesto etil 2- (3-(3-fluoro-4-((4'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)acetato (122 mg) como líquido espeso incoloro. Rendimiento: 83%; H NMR (300 MHz, CDCl3) d: 7.81-7.69 (m, 5H), 7.57-7.50 (m, 3H), 7.04-6.97 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.21(s, 2H), 4.95 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.85 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.03 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.10 (s, 2H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS: (e/z) 489.2 (M+l), 511.2 (M+Na).
Ejemplo 98. 2-(3-(3-Fluoro-4-((4'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)me-toxi)fenil)oxetan-3-il)ácido acético (Compuesto 98) Se agregó a una solución de etil 2-(3-(3-fluoro-4-((4'- (trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il) acetato (compuesto del Ejemplo 97, 100 mg, 0.205 mM) en 4 mi de THFrMeOH (4:1), hidrato de hidróxido de litio (682 ml, 1.024 mM) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2-3 h. Después de completar la reacción, se evaporó el solvente y se lavó con acetonitrilo y se neutralizó con cloruro de amoniaco saturado y es extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa organic con salmuera, se secó y se concentró para obtener el compuesto 2-(3-(3-fluoro-4-((4'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il) ácido acético (78 mg) como sólido blanco. Rendimiento: 87%; iH NMR (300 MHz, DMSO-dg) d: 12.18 (bs, 1H), 7.91 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 5.4 Hz, 3H), 7.73 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.29-7.17 (m, 2H), 7.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.73 (s, 4H), 3.04 (s, 2H); MS: (e/z) 461.0 (M+l), 483.1 (M+Na).
Ejemplo 99.
Etil 2—(3—(4—((4-fluoro-3- (trifluorometoxi)bencil)oxi)fenil) oxetan-3-il)acetato (Compuesto 99) Se agregó a una solución de etil 2—(3—(4— hidroxifenil)oxetan-3-il)acetato (compuesto de la Etapa Ib del Ejemplo 1, 80 mg, 0.339 mM) y 4-(bromometil)-1-fluoro-2- (trifluorometoxi)benceno (92 mg, 0.339 mM) disuelto en DMF seco (2 mi), carbonato de cesio (220 mg, 1.140 mM) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h en atmósfera de nitrógeno. Se enfrió la mezcla de la reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo, se secó, se concentró y se purificó mediante cromatografía de columna para obtener el compuesto etil 2- (3-(4-((4-fluoro-3- (trifluorometoxi)bencil)oxi)fenil)oxetan-3-il)acetato (118 mg) como un líqido espeso amarillo pálido. Rendimiento: 79%; XH NMR (300 MHz, CDCl3) d: 7.42-7.36 (m, 2H), 7.22 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.03 (s, 2H), 5.00 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.86 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.02 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.11 (s, 2H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS: (e/z) 452.4 (M+Na).
Ejemplo 100. 2- (3-(4-((4-Fluoro-3- (trifluorometoxi)bencil)oxi)fenil)oxetan-3-il)ácido acético (Compuesto 100) Se agregó a una solución de etil 2-(3-(4-((4-fluoro-3- (trifluorometoxi)bencil)oxi)fenil)oxetan-3-il) acetato (compuesto del Ejemplo 99, 118 mg, 0.275 mM) en 4 mi de THF:MeOH (4:1), hidrato de hidróxido de litio (57.8 mg, 1.377 mM) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2-3 h. Después de completer la reacción, se evaporó el solvente y se lavó con acetonitrilo, se neutralizó con cloruro de amoníaco saturado y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó y se concentró para obtener el compuesto 2- (3-(4-((4-fluoro-3- (trifluorometoxi)bencil)oxi) fenil)oxetan-3-il)ácido acético (100 mg) como sólido blanco. Rendimiento: 89%; 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d: 12.14 (bs, 1H), 7.66 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.75 (s, 4H), 3.02 (s, 2H); MS: (e/z) 401.1 (M+l).
Ejemplo 101.
Etil 2- (3-(4-((3-fluorobencil)oxi)fenil)oxetan-3-il)acetato (Compuesto 101) Se agregó a la solución agitada de 1-(clorometil)-3-fluorobenceno (500 mg, 3.46 mM) y etil 2-(3-(4-hidroxifenil) oxetan-3-il)acetato (compuesto de la Etapa Ib del Ejemplo 1, 817 mg, 3.46 mM) disuelto en DMF (20 mi), carbonato de cesio (1686 mg, 8.74 mM) y se agitó a 80°C durante 2-3 h. Se enfrió la mezcla de la reacción con agua, se extrajo con acetato de etilo, se concentró y se purificó mediante cromatografía de columna para obtener el compuesto etil 2—(3—(4—{(3— fluorobencil)oxi)fenil)oxetan-3-il)acetato (992 mg) como líguido espeso amarillo pálido. Rendimiento: , 83.3%; 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d: 7.39-7.32 (m, 2H), 7.21.7.00 (m, 4H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.99 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.86 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.02 (q , J = 6.0 Hz, 2H), 3.11 (s, 2H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS: (e/z) 367.0 (M+Na).
Ejemplo 102. 2-(3-(4-((3-Fluorobencil)oxi)fenil)oxetan-3-il)ácido acético (Compuesto 102) Se agregó a una solución de etil 2—(3—(4—((3— fluorobencil) oxi)fenil)oxetan-3-il)acetato (compuesto del Ejemplo 101, 100 mg, 0.290 mM) en 5 mi de THFrMeOH (4:1), hidrato de hidróxido de litio (968 ml, 1.452 mM) y se agitó la mezcla de la reacción a temperatura ambiente durante 2-3 h. Después de completar la reacción, se evaporó el solvente y se lavó con acetato de etilo, se neutralizó con cloruro de amoniaco saturado y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó y se concentró para obtener el compuesto 2—(3—(4— ((3— fluorobencil)oxi)fenil)oxetan-3-il)ácido acético (83.5 mg) como sólido blanco. Rendimiento: 87%; 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d: 12.12 (bs, 1H), 7.47-7.40 (, 1H), 7.29-7.13 (, 5H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.74 (s, 4H), 3.01 (s, 2H); MS: (e/z) 317.0 (M+l).
Ejemplo 103.
Etil 2- (3-(4-((2-fluoro-5- (trifluorometoxi)bencil)oxi)fenil) oxetan-3-il)acetato (Compuesto 103) Se agregó a una solución agitada de 2-(bromometil)-1-fluoro-4-(trifluorometoxi)benceno (83 mg, 0.304 mM) y etil 2- (3-(4-hidroxifenil)oxetan-3-il)acetato (compuesto de la Etapa Ib del Ejemplo 1, 72 mg, 0.305 mM) disuelto en DMF (3 mi), carbonato de cesio (58.8 mg, 0.305 mM) en atmósfera de nitrógeno, a temperatura ambiente y se agitó. Después de completar la reacción, se enfrió la mezcla de la reacción con cloruro de amoniaco saturado y se extrajo con acetato de etilo, se secó, se concentró y se purificó para obtener el compuesto etil 2- (3-(4-((2-fluoro-5- (trifluorometoxi)bencil)oxi)fenil)oxetan-3-il)acetato (112 mg) como sólido blanco. Rendimiento: 81%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d: 7.41-7.43 (m, 1H), 7.10-7.19 (m, 4H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.13 (s, 2H), 5.00 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.87 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.02 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.12 (s, 2H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS: (e/z) 451.8 (M+Na).
Ejemplo 104. 2-(3-(4-((2-Fluoro-5- (trifluorometoxi)bencil)oxi)fenil)oxetan-3-il)ácido acético (Compuesto 104) Se agregó a una solución de etil 2-(3-(4-((2-fluoro-5- (trifluorometoxi)bencil)oxi)fenil)oxetan-3-il) acetato (com puesto del Ejemplo 103, 72 85 mg, 0.198 mM) en 4 mi de THF:MeOH (4:1), hidrato de hidróxido de litio (661 ml, 0.992 mM) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2-3 h. Después de completar la reacción, se evaporó el solvente, se lavó con acetonitrilo y se neutralizó con cloruro de amoniaco saturado y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó y se concentró para obtener el compuesto 2- (3-(4-((2-fluoro-5-(trifluorometoxi)bencil)oxi) fenil)oxetan-3-il)ácido acético (67.3 mg) como sólido blanco. Rendimiento: 84%; 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d: 12.15 (bs, 1H), 7.61 (bs, 1H), 7.45-739 (m, 2H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.75 (s, 4H), 3.02 (s, 2H); MS: (e/z) 401.1 (M+l), 423.1 (M+Na).
Ejemplo 105. Etil 2- (3-(4-((3-(5-metoxipiridin-3-il)bencil)oxi)fenil)oxetan -3-il)acetato (Compuesto 105) Se agregó a una solución de etil 2- (3-(4-((3-bromobencil) oxi)fenil)oxetan-3-il)acetato (compuesto de la Etapa la del Ejemplo 39,120 mg, 0.296 mM) y 3-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (84 mg, 0.355 mM) en 5 mi dioxano:agua (4:1), carbonato de potasio (82 mg, 0.592 mM) y se desgasificó la mezcla con argón durante 3 min. Se agregó a la solución resultante, paladio tetraquistrifenilfosfina (17.10 mg, 0.015 mM) y se calentó la mezcla a 110°C durante 10 min en microondas. Después de completar la reacción, se extrajo la mezcla de la reacción con acetato de etilo, se secó, se concentró y se purificó mediante cromatografía de columna para obtener el compuesto etil 2- (3-(4-((3-(5-metoxipiridin-3-il)bencil)oxi)fenil)oxetan-3-il)acetato (96 mg) como líquido espeso incoloro. Rendimiento: 73.6%; 1HNMR (300 MHz, CDCI3) d: 8.49 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.55-7.53 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.01(d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.75 (s, 4H), 3.91-3.86 (m, 5H), 3.08 (s, 2H), 1.02 (t, J = 6.0 Hz, 3H); MS (e/z): 434.5 (M+l).
Ejemplo 106. 2-(3-(4-((3-(5-Metoxipiridin-3-il)bencil)oxi)fenil)oxetan -3-il)ácido acético (Compuesto 106) Se agregó a una solución de etil 2- (3-(4-((3-(5-metoxipiridin-3-il)bencil)oxi)fenil)oxetan-3-il)acetato (compuesto del Ejemplo 105, 85 mg, 0.196 mM) en 3 mi de THF:MeOH (4:1), hidrato de hidróxido de litio (654 ml, 0.980 mM) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2-3 h. Después de completar la reacción, se evaporó el solvente y se lavó con acetato de etilo, se neutralizó con cloruro de amoniaco saturado y es extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó y se concentró para obtener el compuesto 2- (3-(4-((3-(5-metoxipiridin-3-il)bencil)oxi)fenil) oxetan-3-il)ácido acético (68 mg) como sólido blanco. Rendimiento: 83%; 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) d: 12.15 (bs, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.02(d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.75 (s, 4H), 3.91 (s, 3H), 3.01 (s, 2H); MS: (e/z) 406.4 (M+l).
Ejemplo 107.
Etil 2- (3-(4-((3-(2-morfolinopirimidin-5-il)bencil)oxi)fenil) oxetan-3-il)acetato (Compuesto 107) Se agregó a una solución de etil 2—(3—(4—((3— bromobencil) oxi)fenil)oxetan-3-il)acetato (compuesto de la Etapa la del Ejemplo 39, 120 mg, 0.296 mM) y 4-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidin-2-il)morfolina (103 mg, 0.355 mM) en 4 mi dioxanoragua (4:1), carbonato de potasio (82 mg, 0.592 mM) y se desgasificó la mezcla con argón durante 3 min. Se agregó a la solución resultante paladio tetraquistrifenilfosfina (17.10 mg, 0.015 mM) y se calentó la mezcla a 110°C durante 10 min en microondas. Después de completar la reacción, se extrajo la mezcla de la reacción con acetato de etilo, se secó, se concentró y se purificó mediante cromatografía de columna para obtener el compuesto etil 2- (3-(4-((3-(2-morfolinopirimidin-5-il)bencil)oxi)fenil)oxetan -3-il)acetato (104 mg), como sólido blanco. Rendimiento: 71.4%; 1HNMR (300 MHz, CDC13) d: 8.74 (s, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.50- 7.40 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.4 Hzf 2H), 5.14 (s, 2H), 4.75 (s, 4H), 3.90 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.75 (d, J = 4.5 Hz, 4H), 3.67 (d, J = 4.5 Hz, 4H), 3.08 (s, 2H), 1.02 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS: (e/z) 490.4 (M+l).
Ejemplo 108. 2-(3-(4-((3-(2-Morfolinopirimidin-5-il)bencil)oxi)fenil)oxetan -3-il)ácido acético (Compuesto 108) Se agregó a una solución de etil 2—(3—(4—((3—(2— moríolinopirimidin-5-il)bencil)oxi)fenil)oxetan-3-il) acetato (compuesto del Ejemplo 107, 80 mg, 0.163 mM) en 4 mi de THFrMeOH (4:1), hidrato de hidróxido de litio (545 ml, 0.817 mM) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2-3 h. Después de completar la reacción, se evaporó el solvente y se lavó con acetato de etilo, se neutralizó con cloruro de amoniaco saturado y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó y se concentró para obtener el compuesto 2-(3-(4-((3-(2-morfolinopirimidin-5-il)bencil)oxi)fenil)oxetan-3-il)ácido acético (68 mg) como sólido blanco. Rendimiento: 83%; ^-HNMR (300 MHz, DMSO-d6) d: 11.94 (bs, 1H), 7.64 8.74 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.50-7.41 (m, 2H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.74 (s, 4H), 3.75 (d, J = 4.2 Hz, 4H), 3.69 (d, J = 4.2 Hz, 4H), 3.01 (s, 2H); MS: (e/z) 462.2 (M+l).
Ejemplo 109.
Etil 2—(3—(4—((3—(6—(3—(metilsulfonil)propoxi)piridin-3-il) bencil)oxi)fenil)oxetan-3-il)acetato (Compuesto 109) Etapa la Síntesis de Etil 2- (3-(4-((3-(6-hidroxipiridin-3-il) bencil) oxi)fenil)oxetan-3-il)acetato Se agregó a una solución de etil 2—(3—(4—((3— bromobencil) oxi)fenil)oxetan-3-il)acetato (compuesto de la Etapa la del Ejemplo 39, 900 mg, 2.221 mM) y (6-hidroxipiridin-3-il)ácido borónico (463 mg, 3.33 mM) en 4 mi dioxanoragua (4:1) carbonato de potasio (767 mg, 5.55 mM) y se desgasificó la mezcla con argón durante 2-3 min. Se agregó a la solución resultante paladio tetraquistrifenilfofina (154 mg, 0.133 mM) y se calentó la mezcla a 110°C durante 10 min en microondas. Después de completar la reacción, se enfrió la mezcla de la reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo, se secó, se concentró y se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice para obtener el compuesto etil 2-(3-(4-((3-(6-hidroxipiridin-3-il)bencil)oxi)fenil)oxetan-3-il) acetato (820 mg) como líquido espeso incoloro. Rendimiento: 88%; !-HNMR (300 MHz, DMSO-de) d: 11.85 (bs, 1H), 7.85-7.81 (m, 2H) 7.71 (s, 1H), 7.63-7.41 (m, 1H), 7.52-7.34 (m, 2H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.44 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.75 (s, 4H), 3.99 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.07 (s, 2H), 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (e/z): 420.2 (M+l).
Etapa lb.
Etil 2-(3-(4-((3-(6-(3-(metilsulfonil)propoxi)piridin-3-il) bencil)oxi)fenil)oxetan-3-il)acetato (Compuesto 109) Se agregó a una solución de etil 2—(3—(4—((3—(6— hidroxipiridin-3-il)bencil)oxi)fenil)oxetan-3-il) acetato (compuesto de la Etapa la, 40 mg, 0.095 mM) y 3- (metilsulfonil)propil 4-metilbencenosulfonato (30.7 mg, 0.105 mM) disuelto en DMF (3 mi), carbonato de cesio (62.07 mg, 0.322 mM) y se agitó a 80°C durante 2 h. Después de completar la reacción, se enfrió la mezcla de la reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo, se concentró y se purificó mediante cromatografía de columna para obtener el compuesto etil 2—(3—(4—((3—(6—(3—(metilsulfonil)propoxi)piridin-3-il) bencil)oxi)fenil)oxetan-3-il)acetato (42 mg) como semisólido amarillo pálido. Rendimiento: 81%; 1HNMR (300 MHz, DMSO-ds) d: 8.47 (s, 1H), 8.04-8.01 (m, 1H) 7.73 (s, 1H), 7.63-742 (, 1H), 7.52-7.34 (m, 2H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.75 (s, 4H), 4.40 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.99 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.30-3.25 (m, 2H), 3.07 (s, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.19-1.198 (m, 2H),1.01 (t, J = 6.9 Hz, 3H); MS: (e/z) 540.2 (M+l).
Ejemplo 110. 2—(3—(4—((3—(6—(3—(Metilsulfonil)propoxi)piridin-3-il) bencil) oxi)fenil)oxetan-3-il)ácido acético (Compuesto 110) Se agregó a una solución de etil 2—(3—(4—((3—(6—(3— (metilsulfonil)propoxi)piridin-3-il)bencil)oxi)fenil)oxetan-3-il)acetato (compueso del Ejemplo 109, 15 mg, 0.028 mM) en 2 mi de THFtMeOH (4:1), hidrato de hidróxido de litio (93 ml, 0.139 mM) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2-3 h. Después de completar la reacción, se evaporó el solvente y se lavó con acetato de etilo, se neutralizó con cloruro de amoniaco saturado y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó y se concentró para obtener el compuesto 2—(3—(4—((3—(6—(3— (metilsulfonil) propoxi)piridin-3-il)bencil)oxi)fenil)oxetan- 3-il)ácido acéti-co (10.42 mg) como sólido blanco.
Rendimiento: 73.3%; !HNMR (300 MHz, CDCl3) d: 8.00 (s, 1H), 7.85-7.82 (m, 1H) 7.48-740 (m, 4H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 5.02 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.85 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.45 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.27-3.21 (m, 4H), 2.97 (s, 4H), 2.43- 2.35 (m, 2H); MS: (e/z) 512.5 (M+l).
Ejemplo 111.
Etil 2—(3—(4—((4f—(isopentiloxi)-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)acetato (Compuesto 111) Se agregó a una solución de etil 2-(3-(4-((4'-hidroxi- 2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)meto i)fenil)oxetan-3-il) acetato (compuesto de la Etapa le del Ejemplo 39, 82 mg, 0.184 mM) e isopentilo 4-metilbencenosulfonato (57.9 mg, 0.239 mM) disuelto en DMF seco (3 mi), carbonato de cesio (34.6 mg, 0.179 mM) y se agitó a 80°C en atmósfera de nitrógeno durante 2-3 h. Después de completar la reacción, se enfrió la mezcla de la reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo, se secó, se concentró y se purificó mediante cromatografía de columna para obtener el compuesto etil 2- (3-(4-((4'-(isopentiloxi)-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil) oxetan-3-il)acetato (76 mg) como liquido espeso amarillo pálido. Rendimiento:78.1%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d: 7.47-7.38 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.13- 7.08 (m, 3 H), 6.99-6.89 (m, 2H), 6.70 (s, 2H), 5.13 (bs, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.99 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.86 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.13-3.98 (m, 6H), 3.10 (s, 2H), 2.03 (s, 6H); MS: (e/z) 491.0 (M+l), 513.0 (M+Na).
Ejemplo 112. 2-(3-(4-((4'-(Isopentiloxi)-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il) metoxi)fenil)oxetan-3-il)ácido acético (Compuesto 112) Se agregó a una solución de etil 2—(3—(4—((4'— (isopentiloxi)-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan -3- il) acetato (compuesto del Ejemplo 111, 80 mg, 0.155 mM) en 4 mi de THF:MeOH (4:1), hidrato de hidróxido de litio (774 ml, 0.774 mM) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2-3 h. Después de completar la reacción, se evaporó el solvente y se lavó con acetonitrilo, se neutralizó con cloruro de amoniaco saturado y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó y se concentró para obtener el compuesto 2-(3-(4- ((4'-(isopentiloxi)-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il) ácido acético (61.4 mg) como sólido blancuzco. Rendimiento: 80%; ¾ NMR (300 MHz, DMSO-d6) d: 12.10 (bs, 1H), 7.43-7.37 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.13-7.10 (m, 3 H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.67 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.98 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.85 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.17-4.10 (m, 1H), 4.01 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.15 (s, 2H), 1.99 (s, 6H), 1.73-1.67 (m, 2H), 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 6H); MS: (m/z) 489.2 (M+l), 511.0 (M+Na).
Ejemplo 113.
Etil 2—(3—(4—((4'—((1,3-difluoropropan-2-il)oxi)-2',6'-dimetil -[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il) acetato (Compuesto 113) Se agregó a una solución de etil 2-(3-(4-((4'-hidroxi- 2',6'-dimetil-[1,l'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il) acetato (compuesto de la Etapa le del Ejemplo 39, 100 mg, 0.224 mM) y 1,3-difluoropropan-2-il 4-metilbencenosulfonato (61.6 mg, 0.246 mM) disuelto en DMF seco (7 mi), carbonato de cesio (146 mg, 0.448 mM) y se agitó a 80°C en atmósfera de nitrógeno durante 2-3 h. Después de completar la reacción, se enfrió la mezcla de la reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo, se secó, se concentró y se purificó mediante cromatografía de columna para obtener el compuesto etil 2- (3-(4-((4'-((1,3-difluoropropan-2-il)oxi)-2',6'-dimetil-[1,1'- bi fenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)acetato (105 mg) como líquido espeso amarillo pálido. Rendimiento: 88%; CH NMR (300 MHz, CDCI3) d: 7.48-7.42 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.12-7.09 (m, 3H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.74 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.99 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.86 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.78 (s, 2H), 4.70-4.63 (m, 4H), 4.02 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.01 (s, 2H), 2.00 (s, 6H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS: (m/z) 525.0 (M+l), 547.0 (M+Na).
Ejemplo 114. 2-(3-(4-((4*—((1,3-Difluoropropan-2-il)oxi)-2',6'-dimetil-[1, l'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)ácido acético (Compuesto 114) Se agregó a una solución de etil 2—(3—(4—((4'—((1,3— difluoropropan-2-il)oxi)-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)me-toxi)fenil)oxetan-3-il)acetato (compuesto del Ejemplo 113, 67 mg, 0.128 mM) en 3 mi de THF:MeOH (4:1), hidrato de hidróxido de litio (426 ml, 0.639 mM) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2-3 h. Después de completar la reacción, se evaporó el solvente y se lavó con acetonitrilo, se neutralizó con cloruro de amoniaco saturado y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó y se concentró para obtener el compuesto 2—(3—(4— ( (4'-((1,3-difluoropropan-2-il)oxi)-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil] —3—il) metoxi)fenil)oxetan-3-il)ácido acético (48 mg) como sólido blanco. Rendimiento: 82.7%; 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) 5:12.12 (bs, 1H), 7.46-7.42 (m, 2H), 7.21-7.18 (m, 3 H), 7.07 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 6.81 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.81-4.74 (m, 8H), 3.12 (s, 2H), 1.91 (s, 6H); MS: (m/z) 497.2 (M+l), 519.1 (M+Na).
Ejempo 115.
Etil 2-(3-(4-((2',6'-dimetil-4'-(neopentiloxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)acetato (Compuesto 115) Se agregó a una solución de etil 2-(3-(4-((4'-hidroxi- 2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il) acetato (compuesto de la Etapa le del Ejemplo 39, 150 mg, 0.336 mM) y neopentilo 4-metilbencenosulfonato (81 mg, 0.336 mM) disuelto en DMF seco (8 mi), carbonato de cesio (130 mg, 0.672 mM) se agitó a 80°C en atmósfera de nitrógeno durante 2-3 h. Después de completar la reacción, se enfrió la mezcla de la reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo, se secó, se concentró y se purificó mediante cromatografía de columna para obtener el compuesto etil 2- (3-(4-((2',6'-dimetil-4'-(neopentiloxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil) oxetan-3-il) acetato (154 mg) como líquido espeso amarillo pálido. Rendimiento: 88.3%;1H NMR (300 MHz, CDCI3) d: 7.44- 7.40 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.69 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.99 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.86 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.02 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.10 (s, 2H), 2.00 (s, 6H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.06 (s, 9H); MS: (m/z) 525.0 (M+l), 547.0 (M+Na).
Ejemplo 116. 2-(3-(4-((2',6'-Dimetil-4'-(neopentiloxi)—[1,1*— bifenil]-3-il) metoxi)fenil)oxetan-3-il)ácido acético (Compuesto 116) Se agregó a una solución de etil 2- (3-(4-((2',6'-dimetil-4'-(neopentiloxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil) oxetan-3-il) acetato (compuesto del Ejemplo 115, 30 mg, 0.058 mM) en 2 mi de THF:MeOH (4:1), hidrato de hidróxido de litio (12.18 mg, 0.290 mM) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2-3 h. Después de completar la reacción, se evaporó el solvente y se lavó con acetonitrilo, se neutralizó con cloruro de amoniaco saturado y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó y se concentró para obtener el compuesto 2-(3-(4-((2',6'-dimetil-4'- (neopentiloxi)-[l,l'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan -3-il) ácido acético (24.33 mg) como sólido blanco. Rendimiento: 84.8%; ¾ NMR (300 MHz, DMSO-de) 5:12.12 (bs, 1H), 7.45-7.38 (m, 2H), 7.17 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 7.05 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 6.68 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.73 (s, 4H), 3.61 (s, 2H), 3.00 (s, 2H), 1.90 (s, 6H), 1.00 (s, 9H); MS: (m/z) 489.0 (M+l), 511.0 (M+Na).
Ejemplo 117.
Etil 2- ( 3- ( 4- ( ( 4 ' - (2-metoxietoxi ) -2 ' , 6 ' -dimetil- [ 1 , 1 ' -bifenil ] -3-il ) raetoxi) fenil ) oxetan-3-il) acetato (Compuesto 117 ) Se agregó a una solución agitada de etil 2-(3-(4-((4'-hidroxi-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan -3- il) acetato (compuesto de la Etapa le del Ejemplo 39, 80 mg, 0.179 mM) y l-bromo-2-metoxietano (32.4 mg, 0.233 mM) disuelto en DMF (3 mi), hidruro de sodio (5.59 mg, 0.233 mM) en atmósfera de nitrógeno a 0°C y se agitó a temperatura ambiente. Después de completar la reacción, se enfrió la mezcla de la reacción con cloruro de amoniaco saturado y se extrajo con acetato de etilo, se secó, se concentró y se purificó para obtener el compuesto etil 2—(3—(4—((4*—(2— metoxietoxi)-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)acetato (42 mg) como liquido espeso amarillo pálido. Rendimiento: 43.7%; 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d: 7.44-7.41 (m, 2H), 7.16-7.07 (m, 4H), 6.97 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.7 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.75 (bs, 4H), 4.08 (bs, 2H), 3.89 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.65 (bs, 2H), 3.31 (s, 3H), 1.91 (s, 6H), 1.02 (t, J = 6.9 Hz, 3H); MS: (e/z) 505.2 (M+l ) , 527.2 (M+Na) .
Ejemplo 118. 2-(3-(4-((4'-(2-Metoxietoxi)-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil] -3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)ácido acético (Compuesto 118) Se agregó a una solución de etil 2—(3—(4—((4*—(2— metoxietoxi)-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan -3- il) acetato (compuesto del Ejemplo 117, 28 mg, 0.055 mM) en 4 mi de THF:MeOH (4:1), hidrato de hidróxido de litio (277 ml, 0.277 mM) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2-3 h. Después de completar la reacción, se evaporó el solvente y se lavó con acetonitrilo, se neutralizó con cloruro de amoniaco saturado y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó y se concentró para obtener el compuesto como 2-(3- (4-((4'-(2-metoxietoxi)-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fhenil)oxetan-3-il) ácido acético (22 mg) semisólido blancuzco. Rendimiento: 79%; ¾ NMR (300 MHz, DMSO-de) d: 12.12 (bs, 1H). 7.42 (bs, 2H), 7.18 (bs, 2H), 7.07-6.99 (m, 2H), 6.70 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.74 (bs, 4H), 4.09 (bs, 2H), 3.65 (bs, 2H), 3.17 (bs, 2H), 3.01 (s, 2H), 1.91 (s, 6H); MS: (e/z): 477.2 (M+l), 599.1 (M+Na).
Ejemplo 119.
Etil 2—(3—(4—((4'—((3—(metoximetil)oxetan-3-il)metoxi)-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il) acetato (Compuesto 119) Se agregó a una suspensión agitada de hidruro de sodio (5.55 mg‘, 0.231 mM) en DMF (3 mi) a 0°C, etil 2-(3-(4-((4'-((3-(hidroximetil)oxetan-3-il)etoxi )-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil] -3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)acetato (compuesto del Ejemplo 54, 115 mg, 0.210 mM) y se agitó a temperatura ambiente durante 5 min. A esta mezcla de reacción se agregó iodometano (0.020 mi, 0.316 mM) y se agitó a la misma temperatura durante 1 h. Después de completar la reacción, se enfrió la mezcla de la reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo, se secó, y se concentró para obtener el compuesto etil 2- (3-(4-((4'-((3-(metoximetil)oxetan-3-il)metoxi)-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)acetato (107 mg) como semisólido amarillo pálido. Rendimiento: 91%; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) ó: 7.47-7.39 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 6.95 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.72 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.99 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.86 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.64-4.56 (m, 4H), 4.20 (s, 2H), 4.02 1.02 (q, J = 6.9 Hz, 2H) 3.75 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.10 (s, 2H), 2.01 (s, 6H), 1.13 (d, J = 6.0 Hz, 3H); MS: (m/z) 583.2 (M+Na).
Ejemplo 120. 2-(3-(4-((4'-((3-(Metoximetil)oxetan-3-il)metoxi)-2',6'-dime-til-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)ácido acético (Compuesto 120) Se agregó a una solución de etil 2—(3—(4—((4'—((3— (metoximetil)oxetan-3-il)metoxi)-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)acetato (compuesto del Ejemplo 119, 760 mg, 0.107 mM) en 4 mi de THFrMeOH (4:1), hidrato de hidróxido de litio (357 ml, 0.535 mM) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2-3 h. Después de completar la reacción, se evaporó el solvente y se lavó con acetonitrilo, se neutralizó con cloruro de amoniaco saturado y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó y se concentró para obtener el compuesto 2- (3-(4-((4'-((3-(metoximetil)oxetan-3-il)metoxi)-2',6'-dimetil-[1,1'-bife-nil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)ácido acético (47 mg) como sólido blancuzco. Rendimiento: 82%; !H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d: 12.11 (s, 1H), 7.48-7.42 (m, 2H), 7.20-7.15 (m, 3H), 7.07-6.96 (m, 3H), 6.74 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 5.06 (s, 4H), 4.42-4.43 (m, 4H), 4.14 (m, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.00 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 1.98 (s, 6H); MS: (m/z) 555.0 (M+Na).
Ejemplo 121.
Etil 2—(3—(4—(((4'—((1,l-dioxidotetrahidrotiofen-3-il)metoxi)-2',6'-dimetil-[l,l'-bifenil]-3-il)metil)amino)fenil)oxetan-3-il)acetato (Compuesto 121) Se agregó a una solución de etil 2-(3-(4-(((4'-hidroxi- 2',6'-dimetil-[l,l'-bifenil]-3-il)metil)amino)fenil)oxetan-3-il)ace- tato (preparado mediante el método análogo descripto para la preparación del compuesto de la Etapa le del Ejemplo 39, 85 mg, 0.191 mM) y (1,1-dioxidotetrahidrotiofen-3-il)metil 4-metilbencenosulfonato (compuesto de la Etapa Ib del Ejemplo 52, 58.1 mg, 0.191 mM) disuelto en DMF (5 i), carbonato de cesio (124 mg, 0.643 mM) y se agitó a 80°C durante 2 h. Después de completar la reacción, se enfrió la mezcla de la reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo, se concentró y se purificó mediante cromatografía de columna para obtener el compuesto etil 2—(3—(4—(((4f—((1,1— dioxidotetra-hidrotiofen-3-il)metoxi)-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)me-til)amino)fenil)oxetan-3-il)acetato (91 mg) como sólido amarillo pálido. Rendimiento: 77%; 1HNMR (300 MHz, CDCls) d: 7.45-7.40 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.11-6.93 (m, 5H), 6.65-6.59 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.99-4.55 (m, 2H), 4.87- 4.82 (m, 4H), 4.37 (s, 2H), 4.15-3.90 (m, 4H), 3.37-3.30 (m, 1H), 3.18-2.96 (m, 3H), 2.46-2.44 (m, 1H), 2.23-2.16 (m, 1H), 1.98 (s, 6H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS: (m/z) 578.2 (M +1).
Ejemplo 122. 2-(3-(4-(((4'-((1,1-Dioxidotetrahidrotiofen-3-yl)metoxi)-2',6' -dimetil- [1,1'-bifenil]-3-il)metil)amino)fenil)oxetan -3- il) ácido acético (Compuesto 122) Se agregó a una solución de etil 2-(3-(4-(((4'-((1,1-dioxidotetrahidrotiofen-3-il)metoxi)-2',6'-dimetil-[1,1'-bife-nil]-3-il)metil)amino)fenil)oxetan-3-il)acetato (compuesto del Ejemplo 121, 28 mg, 0.048 mM) en 4 mi de THF:MeOH (4:1), hidrato de hidróxido de litio (162 ml, 0.242 mM) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2-3 h. Después de completar la reacción, se evaporó el solvente y se lavó con acetonitrilo, se neutralizó con cloruro de amoniaco saturado y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó y se concentró para obtener el compuesto 2- (3-(4-(((4'-((1,1-dioxidotetrahidrotiofen-3-il)metoxi)-2', 6 '-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)amino)fenil)oxetan -3- il) ácido acético (22 mg) como sólido blanco. Rendimiento: 76%; XH NMR (300 MHz, DMSO-de) d: 12.04 (s, 1H), 7.39-7.29 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.93 (d, J = 8.1, Hz, 2H), 6.68 (s, 2H), 6.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.20 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.70-4.65 (m, 4H), 4.29 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.02 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.26-3.06 (m, 4H), 2.96 -2.83 (m, 5H), 2.39-2.30 (m, 1H), 1.86 (s, 6H); MS: (m/z) 550.1 (M+l).
Ensayos Farmacológicos.
La actividad farmacológica del compuesto como agonista RPG40 podrá confirmarse por una cantidad de ensayos farmacológicos conocidos en la téenica. El ensayo farmacológico e emplificado, que se proporciona más abajo, se ha llevado a cabo con los compuestos del presente invento sintetizado en los Ejemplos precedentes.
Ejemplo 123.
Ensayo de Acumulacón de Fosfato Inositol.
Se realizó el ensayo de acumulación de fosfato inositol para caracterizar la actividad del agonista RPG40 de los compuestos del presente invento. El ensayo se realizó de acuerdo con el método descripto sustancialmente en Diabetes, 2008, 57(8):2211-2219 y PLoS One, 2011, 6(11):e27270. a) Generación de clon FFAR1 (RPG40) CHOK1 Se usó un clon estable FFAR1 (GPR40) CH0K1 para determinar la actividad del agonista RPG40 de los compuetos del análisis (compuestos del presente invento sintetizados en los Ejemplos precedentes). El clon estable FFAR1 (GPR40) CH0K1 expresando RPG40 recombinada humana se generó de acuerdo con el procedimiento descripto más abajo.
Se clonó el ADNc RPG40 humano total (Número de Acceso: NM_005303) en el vector de expresión mamífero (pReceptor) y se trasladó en forma estable a células CH0K1 (Ovario de Hámster Chino) usando teenología Amaxa. Se trasladaron 2 pg de pReceptor hGPR40 en células c?q6 CH0K1 en 6 bandejas con pozos. Las células se dividieron en tres bandejas de cultivos celulares de 100 mm en el segundo día y se agregó geneticina (800 mg/ml) al cultivo celular el tercer día. El medio de selección que comprendía Ham's F-12 K complementados con FBS (10%) y geneticina (800 pg/ml) se cambió cada tres días hasta que se formaron colonias. Las colonis aisladas asimismo se purificaron (clonado de célula simple) después de 14 días para obtener población de células homogénea de células simples isogénicas puras expresando el receptor RPG40 de proteína en la superficie celular. La expresión del receptor RPG40 en la superficie celular se midió mediante citometría de flujo. La línea celular (clon) transgénica interna creada se rotuló como clon FFAR1 (RPG40) CHOK1. b) Determinación de liberación de Fosfato Inositol intracelular Se suspendieron células FFARl (RPG40) CHOK1 en medio de cultivo comprendiendo Ham's F-12 K complementados con FBS (10%) y geneticina (800 pg/ml). Se sembraron células en una densidad de 2*104 células por pozo en una bandeja de cultivo de tejido de 384 pozos y se cultivó durante la noche. Se descartó el medio y las células se volvieron a suspender en un amortiguador de estimulación que comprendía HEPES (10 mM), glucosa (5.5 mM), CaCl2 (1 mM), NaCl (150 mM), KC1 (4.2 mM), MgCl2 (0.5 mM) y LiCl (50 mM) con un pH de 7.6. Los compuestos del análisis (compuestos representativos de la Fórmula (I)) 10 mM stock se prepararon en DMSO y posteriormente se realizó dilución de caso de registro de los compuestos del análisis en el amortiguador de estimulación. Se agregaron diversas concentraciones de los compuestos del análisis y se agregó solución DMSO estándar a cada pozo.
Asimismo se incubaron las bandejas a 37°C, incubador 5% CO2 durante 1 h. La concentración final de los compuestos del análisis en cada pozo varió de 1 pM a 10 mM. La concentración de DMSO en el ensayo fue 0.1% o menos. Luego de la incubación, se agregó reactive de lisis y conjugado anti-Tb a cada pozo. La liberación y acumulación de Fosfato Inositol intracelular en los compuestos del análisis se midieron mediante capacidad de unión del conjugado anti-Tb con el fosfato de inositol producido inherentemente en cada pozo con el fosfato de inositol acoplado a tintura d2 agregada externamente a cada pozo. Luego se lcyeron las bandejas usando lector de bandeja Perkin Elmer (Envision) y se capturó la señal fluorescente. Los valores EC50 para los compuestos del análisis se calcularon del trazado de gráficos de curva sigmoidal de regresión no lineal ente las concentraciones de los compuestsos del análisis y la intensidad fluorescente. Los valores EC50 para los compuestos del análisis se proporcionan en la Tabla 1.
Tabla 1.
Símbolo Clase de escala EC50 +++ < 100 nM ++ > 100 nM pero < 500 nM + > 500 nM c) Conclusión: Los valores EC50 determinados para los compuestos del análisis mediante el ensayo de acumulación de fosfato inositol son indicativos de la actividad agonistas del RPG40 de los compuestos del presente invento.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES: i. Un compuesto de la Fórmula (I); Fórmula (I! en donde, Ri es hidrógeno o (Ci-Ce)alquilo; R2 y R3 juntos forman un anillo heterocielilo saturado o parcialmente no saturado de 3- a 9- miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de O, N o S; o í y R3 juntos forman un anillo (C4-C8)cicloalquilo saturado o parcialmente no saturado; R4 en cada evento se selecciona independientemente de hidrógeno, (C1-C6)alquilo, halógeno, halo(C1-C6)alquilo, hidroxi, -0(C1-C6)alquilo, (C6-C10)arilo, amino, ciano, nitro, —C(O)Rg o -S(0)PR6; Rx y Ry se seleccionan independientemente de A-CH(R?)-X y R5; siempre que por lo menos uno de Rx y Ry sea A-CH(R7)-X; R5 se selecciona de hidrógeno, (C1-C6)alquilo, halógeno, halo (Ci—C6)alquilo, hidroxi, -0(Ci-Ce)alquilo, (C6-C10)arilo, amino, ciano, nitro, -C(O)R9 o -S(O)PR6; R6 se selecciona de hidrógeno, (C1-C6)alquilo o amino; R7 es hidrógeno o (Ci—C6)alquilo; X se selecciona de O, NRs o S; Re se selecciona de hidrógeno, (C1-C6) alquilo, (C3-C8) cicloalquilo, (C6-C10)arilo, heterociclilo, heteroarilo, ciano, -C(O)(C1-C6)alquilo, -C(O)O(C1-C6)alquilo, -C(O)NH2 o -S(O)PR6; en donde R6 es lo definido precedentemente; R9 se selecciona de (C1-C6)alquilo, -O(C1-C6)alquilo, hidroxi o amino; A se selecciona de (C3-C8)cicloalquilo, (C6-C10)arilo, heterociclilo, heteroarilo, , Rio, R11, R12 y R13 se seleccionan independientemente de hidrógeno o (C1-C6)alquilo; o RÍO y Ru juntos podrán formar un anillo (C3-C8)cicloalquilo y R12 y R13son hidrógeno; o R12 y R13 juntos podrán formar un anillo (C3-C8)cicloalquilo y Rio y Ru son hidrógeno; R14 en cada evento se selecciona independientemente de hidrógeno, (C1-C6)alquilo, halógeno, halo(C1-C6)alquilo, hidroxi, -O(C1-C6)alquilo, -O(C3-C8)cicloalquilo, -O {Ci-Ce) alquil-heterociclilo, -O-heterociclilo, halo(Oi-Ob)alcoxi, -O (Ci-C6)alquil-S(O)PR6, (C6-C10)arilo, amino, ciano, nitro, -C(O)R9, -S(0)PR6, -(CH2)sNRisRie o -X (CH2)sNRisR ; R15 y Ri6 se seleccionan independientemente de hidrógeno, (Ci-Ce)alquilo o -(CH2)tOH; n es un entero de 1 a 3; m es un entero de 0 a 4; p es un entero de 0 a 2; q es un entero de 1 a 4; r es un entero de 1 a 5; s es un entero de 1 a 4; t es un entero de 1 a 4; * indica el punto de fijación a -CH de CH(R7)-X; en donde, (Ci-Ce)alquilo está no sustitido o sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente de (C1-C6)alquilo, (C2-Cs)alquenilo, (C2-Cs)alquinilo, halógeno, halo(Ci- C6)alquilo, hidroxi, -0 (C1-C6)alquilo, (C3-C8)cicloalquilo, (C6-C10)arilo, heterociclilo, heteroarilo, amino, ciano, nitro, -C(O)R9 y -O(C1-C6)alquil-S(0)PR6; -0 (C1-C6)alquilo está no sustituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente de (Ci-C6)alquilo, (C3-C8)cicloalquilo, heterociclilo, hidroxi, halógeno, amino, ciano, -(C1-C6)alquil-S(0)PR6, -S(O)PR6, NR15R16 y -(CH2)sNRi5Ri6; (C6—Cío)arilo está no sustituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente de (C1-C6)alquilo, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8)alquinilo, halógeno, halo(Ci-Ce) alquilo, hidroxi, -0(C1-C6)alquilo, halo(C1-C6)alcoxi, (C3-Ce)cicloal-quilo, (C6-C10)arilo, heterociclilo, heteroarilo, amino, ciano, nitro, -C(O)Rg y -O(C1-C6)alquil-S(0)PR6; heterociclilo es un anillo de 3- a 9- miembros, que está no sustituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente de (Ci-Ce)alquilo, (C2-C8)alquenilo, (C2~Cs) alquinilo, halógeno, halo(C1-C6)alquilo, hidroxi, -0(Ci-C6) alquilo, halo(C1-C6)alcoxi, (C3-C8)cicloalquilo, (C6-C10)arilo, heterociclilo, heteroarilo, amino, ciano, nitro, -(C1-C6) alquil-OH, (Ci-C6)alquil-O-(Ci-C6)alquilo, -C(O)R9 y -O(Ci-Ce) alquil-S (O)PR6; heteroarilo es un anillo de 3- a 10- miembros, que está no sustituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente de (Ci-Cñ)alquilo, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8) alquinilo, halógeno, halo(C1-C6)alquilo, hidroxi, -O(Ci-Ce) alquilo, halo(C1-C6)alcoxi, (C3-C8)cicloalquilo, (C6-C10)arilo, heterociclilo, heteroarilo, amino, ciano, nitro, -C(0)Rg y -0 (C1-C6)alquil-S(0)PR6; halógeno se selecciona de cloro, bromo, iodo o flúor; -o una forma isotópica o un estereoisómero o un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato farmacéuticamente aceptable, una prodroga, un polimorfo, óxido N, óxido S o un isoéster de ácido carboxilico de los m Fórmula (la) en donde, en donde, Ri, R2, R3, R4, R7, Ry. A, X, m y n son lo definido en la reivindicación 1; o una forma isotópica o un estereoisó ero o un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato farmacéuticamente aceptable, una prodroga, un polimorfo, óxido N, óxido S o un isoéster de ácido carboxilico de los mismos. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o reivindicación 2; En donde, Ri es hidrógeno o (Ci-Ce)alquilo; R2 y R3 juntos forman un anillo heterocielilo saturado o parcialmente no saturado de 3- a 9- miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de 0, N y R4 en cda evento se selecciona independientemente de hidrógeno, (C1-C6)alquilo, halógeno, halo(C1-C6)alquilo, hidroxi, -0(Ci-C6) alquilo, amino, ciano, -C(O)R9 y -S(O)PR6; Ry es R5; R5 se selecciona de hidrógeno, (C1-C6)alquilo, halógeno, halo (C1-C6)alquilo, hidroxi, -0(C1-C6)alquilo, amino, ciano, -C(O)Rg o -S(0)pR6; R6 se seleciona de hidrógeno, (C1-C6)lquilo o amino; R7 es hidrógeno o (C1-C6)alquilo; X se selecciona de 0, NRs o S; Rs se selecciona de hidrógeno, (C1-C6)alquilo, -C(O)(Ci-C6) alquilo, -C(0)0(C1-C6)alquilo, -C(0)NH2o -S(0)PR6, R9 se selecciona de (C1-C6)alquilo, -0(C1-C6)alquilo, hidroxi o amino; A se selecciona de Cio)arilo, heteroarilo, Rio, Rn, R12 y R13 se seleccionan independientemente de hidrógeno o (CI-CÓ)alquilo; o Rio y Rn juntos podrán formar un anillo (C3-C8)cicloalquilo y R12 y R13 son hidrógeno; or R12 y R13 juntos podrán formar un anillo (C3-C8)cicloalquilo y R12 y R13son hidrógeno; Ri4 en cada evento se selecciona independientemente de hidrógeno, (Ci-C6)alquilo, halógeno, halo(0i-06)alquilo, hidroxi, -O(C1-C6)alquilo, -0(C3-Ce)cicloalquilo, halo(Ci-Ce) alcoxi, -O(C1-C6)alquil-S(O)PR6, -O(C1-C6)alquil-heterociclil,o -O-heterococlilo, (C6-C10)arilo, amino, ciano, nitro, C(O)Rg, -S(O)PR6, -(CH2)sNRi5Ri6 y -X(CH2)SNRI5RI6; R15 y Rie se seleccionan independientemente de hidrógeno, (Ci-Ce)alquilo o -(CH2)t0H; n es un entero de 1 a 3; m es un entero de 0 a 4; p es un entero de 0 a 2; q es un entero de 1 a 4; r es un entero de 1 a 5; s es un entero de 1 a 4; t es un entero de 1 a 4; * indica el punto de fijación a -CH de CH(Rv)-X; En donde, (C1-C6)alquilo está no sustituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados de (C1-C6)alquilo, halógeno, halo(Ci-Ce) alquilo, hidroxi, -0(C1-C6)alquilo, (C3—Ce)cicloalquilo, (C6-C10) arilo, heterociclilo, heteroarilo, amino, ciano, nitro, -C(O)Rg o -0(C1-C6)alquil-S(O)PR6; -0 (C1-C6)alquilo está no sustituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados de (C1-C6)alquilo, (C3- Ce)cicloalquilo, heterociclilo, hidroxi halógeno, amino, ciano, - (C1-C6)alquil-S(O)PR6, -S(O)PR6, -NR15R16 o (CH2)sNRisRie; (C6-C10)arilo está no sustitido o sustituido por uno o más grupos seleccionados de (C1-C6)alquilo, halógeno, halo(Ci-C6) alquilo, hidroxi, -O(C1-C6)alquilo, halo(C1-C6)alcoxi, (C6-C10) arilo, heteroarilo, amino, ciano, nitro, -C(O)R9 o -0(Ci-Ce) alquil-S(O)PR6,· heterociclilo es un anillo de 3- a 9- miembros, que está no sustituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados de (Ci—Ob)alquilo, halógeno, halo(C1-C6)alquilo, hidroxi, 0(Ci-C6) alquilo, halo (C1-C6)alcoxi, (C6-C10)arilo, amino, ciano, nitro, -(CI-CÓ)alquil-OH, (C1-C6)alquil-O-(C1-C6)alquilo o -0(Ci-C6) alquil-S(O)PR6,· heteroarilo es un anillo de 3- a 10- miembros, que está no sustituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados de (C1-C6)alquilo, halógeno, hidroxi, -O(C1-C6)alquilo, halo(Ci-Ce) alcoxi, (C6-C10)arilo, heteroarilo, heterociclilo, amino, ciano, nitro, -C(O)R9 o -O(C1-C6)alquil-S(O)PR6; halógeno se selecciona de cloro, bromo, iodo o flúor; o una forma isotópica o un estereoisómero o un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato farmacéuticamente aceptable, una prodroga, un polimorfo, óxido N, óxido S o un isoéster de ácido carboxilico de los mismos. 4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3; En donde, Ri es hidrógeno o (C1-C6)alquilo; R.2 y R3 juntos forman un anillo heterocielilo saturado o parcialmente no saturado de 3- a 9- miembros que contiene uno o dos átomos de oxigeno; R4 en cada evento se selección independientemente de hidrógeno, (C1-C6)alquilo, halógeno, halo(C1-C6)alquilo, hidroxi, -0(Ci-C6) alquilo, amino, ciano, -C(O)R9 y -S(O)PR6; Ry es R5; R5 se selecciona de hidrógeno, (C1-C6)alquilo, halógeno, halo (Ci—Ce)alquilo, hidroxi, -O(C1-C6)alquilo, amino, ciano, —c(o)R9 O -S(O)PR6; R6 se selecciona de hidrógeno, (Ci—C6)alquilo o amino; R7 es hidrógeno o (C1-C6)alquilo; X es O; Rg se selecciona de (C1-C4)alquilo, -O(C1-C6)alquilo, hidroxi o amino; elecciona de: Rio, Rn, R12and R13 se seleccionan independientemente de hidrógeno o (Ci-C6)alquilo; o Rio y Rn juntos podrán formar un anillo (C3-CQ ) cieloalquilO y R12 y R13 son hidrógeno; o, R12 y R13 juntos podrán formar un anillo (C3-C8)cicloalquilo y R12 y R13 son hidrógeno; R14 en cada evento se selecciona independientemente de hidrógeno, (C1-C6)alquilo, halógeno, halo(C1-C6)alquilo, hidroxi, -O (C1-C6)alquilo, -O(C3-C8)cicloalquilo, halo(Ci-C6> alcoxi, -O(C1-C6)alquil-S(O)PR6, -O(C1-C6)alquil-heterociclilo, -O-heterociclilo, (C6-C10)arilo, amino, ciano, nitro, -C(O)Rg, -S(O)PR6, -(CH2)sNRisRie y -X(CH2)3NRI5RI6; R15 y Ri6 se seleccionan independientemente de hidrógeno, (Ci-C6)alquilo y (CH2)tOH; n es un entero de 1 a 3; m es un entero de 0 a 4; p es un entero de 0 a 2; q es un entero de 1 a 4; r es un entero de 1 a 5; s es un entero de 1 a 4; t es un entero de 1 a 4; * indica el punto de fijación a -CH de CH(R7)-X; En donde, (Ci-C6)alquilo está no sustituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados de (C1-C6)alquilo, halógeno, halo(Ci-C6) alquilo, hidroxi, 0(Oi-Ob)alquilo, (C3-C8)cicloalquilo, (C6-C10) arilo, heterociclilo, heteroarilo, amino, ciano, nitro, C(O)R9 O 0 (C1-C6)alquil-S(O)PR6; -0(C1-C6)alquilo está no sustituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados de (C1-C6)alquilo, (C3- C8)cicloalquilo, heterociclilo, hidroxi, halógeno, amino, ciano, (Ci-Ce)alquil-S(0)pR6, -S(O)PR6, -NR15R16 o -(CH2)sNRisRie; (Ce-Cio)arilo está no sustituido o sustitido por uno o más grupos seleccionados de (C1-C6)alquilo, halógeno, halo(Ci-Ce) alquilo, hidroxi, 0 (C1-C6)alquilo, halo(C1-C6)alcoxi, (C6-C10) arilo, heteroarilo, amino, ciano, nitro, C(O)R9 o O(Oi-Ob) alquil-S(0)PR6/ heterociclilo es un anillo de 3- a 9- miembros, que está no sustituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados de (C1-C6)alquilo, halógeno, halo(C1-C6)alquilo, hidroxi, 0(Ci-C6) alquilo, halo(C1-C6)alcoxi, (C6-C10)arilo, amino, ciano, nitro, (C1-C6)alquil-OH, (C1-C6)alquil-O-(C1-C6)alquilo o 0(Ci-0b)alquil -S(0)PR6; heteroarilo es un anillo de 3- a 10- miembros, que está no sustituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados de (C1-C6)alquilo, halógeno, halo(C1-C6)alquilo, hidroxi, 0(Ci- Ce) alquilo, halo(C1-C6)alcoxi, (C6-C10)arilo, heteroarilo, amino, ciano, nitro, C(O)R9 o 0(C1-C6)alquil-S(O)PR6; halógeno se selecciona de cloro, bromo, iodo o flúor; o una forma isotópica o un estereoisómero o un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato farmacéuticamente aceptable, una prodroga, un polimorfo, óxido N, óxido S o un isoéster de ácido carboxilico de los mismos. 5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4; En donde, Ri es hidrógeno o (C1-C6)alquilo; R2 y R3 juntos forman un anillo heterocielilo saturado o parcialmente no saturado de 3- a 9- miembros que contiene uno o dos átomos de oxígeno; R4 en cada evento se selecciona independientemente de hidrógeno, (Ci—C6)alquilo, halógeno, halo (C1-C6)alquilo, hidroxi, -0(C1-C6)alquilo, amino, ciano, -C(O)R9 y -S(O)PR6; Ry es R5; R5 se selecciona de hidrógeno, (C1-C6)alquilo, halógeno, halo (Ci—C6)alquilo, hidroxi, -0(C1-C6)alquilo, amino, ciano, -C(0)Rg o -S(0)pR6; R6 se selecciona de hihdrógeno, (C1-C6)alquilo o amino; R7 es hidrógeno o (C1-C6)alquilo; X es 0; R9 se selecciona de (C1-C4)alquilo, -0(Ci- Ce) alquilo, hidroxi o amino; A es Rio, R11, R12y R13 representan (C1-C6)alquilo; R15 y Ri6 se seleccionan independientemente de hidrógeno, (C1-C6)alquilo o -(CH2)tOH; n es un entero de 1 a 3; m es un entero de 0 a 4; p es un entero de 0 a 2; s es un entero de 1 a 4; t es un entero de 1 a 4; * indica el punto de fijación a -CH de CH(Rv)-X; En donde, (C1-C6)alquilo está no sustsituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados de (C1-C6)alquilo, halógeno, halo(Ci-Ce) alquilo, hidroxi, -O (C1-C6)alquilo, amino, ciano, nitro, -C(0)Rg o -0(C1-C6)alquil-S(0)pRá; -0(C1-C6)alquilo está no sustitiudo o sustituido por uno o más grupos seleccionados de hidroxi, halógeno, amino, -(Ci-Ce) alquil-S(0)PR6, -S(O)pR6, -NR15R16 o - (CH2)sNRisRie; Halógeno se selecciona de cloro, bromo, iodo o flúor; - O una forma isotópica o un estereoisómero o un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvayo farmacéuticamente aceptable, una prodroga, un polimorfo, óxido N, óxido S o un isoéster de ácido carboxilico de los mismos. 6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4; En donde, Ri es hidrógeno o (C1-C6)alquilo; R2 y R3 juntos forman un anillo heterocielilo saturado o parcialmente no saturado de 3- a 9- miembros que contiene uno o dos átomos de oxígeno; R4 en cada evento se selecciona independientemente de hidrógeno, (C1-C6)alquilo, halógeno, halo(Ci-Ce)alquilo, hidroxi, -0(C1-C6)alquilo, amino, ciano, -C(O)R9 y -S(O)PR6; Ry es R5; R5 se selecciona de hidrógeno, (C1-C6)alquilo, halógeno, halo (C1-C6)alquilo, hidroxi, -0(C1-C6)alquilo, amino, ciano, -C (0)R9 o -S(0)PR6; R6 se selecciona de hidrógeno, (C1-C6)alquilo o amino; R7 es hidrógeno o (Ci—C6)alquilo; X es 0; R9 se selecciona de (C1-C6)alquilo, 0(C1-C6)alquilo, hidroxi o amino; A se selecciona de Ri4 en cada evento se selecciona independientemente de hidrógeno, (Ci-Ce)alquilo, halógeno, halo(CI-CÉ)alquilo, -0(Ci-C6)alquilo, halo(C1-C6)alcoxi, -0(C1-C6)alquil-S(0)PR6,-0(C3-Cs) cicloalquilo, -0(C1-C6)alquil-heterociclilo, -O-heterociclilo, ciano, -S(O)PR6, -(CH2)sRisRi6 y -X(CH2)SNR1516; R15 y Ri6 se seleccionan independientemente de hidrógeno, (C1-C6)alquilo o -(CH2)t0H; n es un entero de 1 a 3; m es un entero de 0 a 4; p es un entero de 0 a 2; q es un entero de 1 a 4; r es un entero de 1 a 5; s es un entero de 1 a 4; t es un entero de 1 a 4; * indica el punto de fijación a -CH de CH(R7)-X; En donde, (C1-C6)alquilo está no sustituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados de (C1-C6)alquilo, halógeno, halo(Ci- Ce) alquilo, hidroxi, -O(C1-C6)alquilo, (C6-C10)arilo, amino, ciano, nitro, -C(O)R9 o -O(C1-C6)alquil-S(O)PR6; -O(Ci—Ce)alquilo está no sustituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados de (C1-C6)alquilo, (C3- Ce)cicloalquilo, heterociclilo, hidroxi, halógeno, ciano, (Ci-C6)alquil-S(O)pRs, -S(O)PR6, -NRisRie o -(CH2)sNRisRie; heterociclilo es un anillo de 3- a 9- miembros, que está no sustituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados de (C1-C6)alquilo, halógeno, halo(C1-C6)alquilo, hidroxi, 0(Ci-C6) alquilo, halo(C1-C6)alcoxi, (C6-C10)arilo, amino, ciano, nitro, -(C1-C6)alquil-OH, (C1-C6)alquil-O-(C1-C6)alquilo o -0(Ci-C6) alquil-S(0)PR6; halógeno se selecciona de cloro, bromo, iodo o flúor; o una forma isotópica o un estereoisómero o un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato farmacéuticamente aceptable, una prodroga, un polimorfo, óxido N, óxido S o un isoéster de ácido carboxilico de los mismos. 7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y 6; En donde, Ri es hidrógeno o (C1-C6)alquilo; R2 y R3 juntos forman un anillo heterocielilo saturado o parcialment no saturado de 3- a 9- miembros que contiene uno o dos átomos de oxígeno; R4 en cada evento se selecciona independientemente de hidrógeno, (C1-C6)alquilo, halógeno, halo(C3.-C6)alquilo, hidroxi, -0(C1-C6)alquilo, amino, ciano, -C(O)R9 o -S(O)PR6; Ry es R5; R.5 se selecciona de hidrógeno, (C1-C6)alquilo, halógeno, halo (C1-C6)alquilo, hidroxi, -O(C1-C6)alquilo, amino, ciano, -C (O)R9 o —S(0)pR6/ R6 se selecciona de hidrógeno, (C1-C6)lquilo o amino; R7 es hidrógeno o (C1-C6)alquilo; X es O; R9 se selecciona de (C1-C6)alquilo, O(C1-C6)alquilo, hidroxi o amino; R14 en cada evento se selecciona independientemente de hidrógeno, (C1-C6)alquilo, halógeno, halo(C1-C6)alquilo, -0(Ci-Ob)alquilo, halo(C1-C6)alcoxi, -O(C1-C6)alquil-S(O)PR6, -0(C3~ Ce) cicloalquilo, -O(C1-C6)alquil-heterociclilo, -O-heterociclilo, ciano, -S(0)PR6, -(CH2)sNRisi6 y -X(CH2)sNRisRi6; Ris y Ri6 se seleccionan independientemente de hidrógeno, (Ci-Ce) alquilo o -(CfoltOH; n es un entero de 1 a 3; m es un entero de 0 a 4; p es un entero de 0 a 2; q es un entero de 1 a ; - r es un entero de 1 a 5; s es un entero de 1 a 4; t es un entero de 1 a 4; * indica el punto de fijación a -CH de CH(R7)-X; En donde, (C1-C6)alquilo está no sustituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados de (Oi-Ob)alquilo, halógeno, halo(Ci-C6) alquilo, hidroxi, amino, ciano, nitro, -C(O)R9 o -0(Ci-C6) alquil-S(O)PR6; -O (C1-C6)alquilo está no sustituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados de (C1-C6)alquilo, (C3-Ce)cicloalquilo, heterociclilo, hidroxi, halógeno, amino, ciano, - (C1-C6)alquil-S(O)PR6, -S(O)PR6, -NR15R16 o (CH2)sNRisRie; heterociclilo es un anillo de 3- a 9- miembros, que está no sustituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados de (C1-C6)alquilo, halógeno, halo(C1-C6)alquilo, hidroxi, 0(Ci-C6) alquilo, halo(C1-C6)alcoxi, (C6-C10)arilo, amino, -(Ci- C6)alquil-OH, -(Ci-Ce)alquil-O-(Ci-Ce)alquilo o -0(Ci-Ce) alquil-S(0)PR6; halógeno se selecciona de cloro, bromo, iodo o flúor; -o una forma isotópica o un estereoisómero o un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato farmacéuticamente aceptable, una prodroga, un polimorfo, óxido N, óxido S o un isoéster de ácido carboxilico de los mismos. 8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3; En donde, Ri es hidrógeno o (C1-C6)alquilo; 2 y R3 juntos forman un anillo heterocielilo saturado o parcialmente no saturado de 3- a 9- miembros que contiene uno o dos átomos de oxígeno; R4 en cada evento se selecciona independientemente de hidrógeno, (C1-C6)alquilo, halógeno, halo(C1-C6)alquilo, hidroxi, -O(C1-C6)alquilo, amino, ciano, -C(O)R9 y -S(O)PR6; Ry es R5; R5 se selecciona de hidrógeno, (C1-C6)alquilo, halógeno, halo (C1-C6)alquilo, hidroxi, -0(C1-C6)alquilo, amino, ciano, -C (O)Rg o -S(O)PR6; R6 se selecciona de hidrógeno, (C1-C6)alquilo o amino; R7 es hidrógeno o (C1-C6)alquilo; X es O; R9 se selecciona de (C1-C4)alquilo, -O(C1-C6)alquilo, hidroxi o amino; A es (C6-C10)arilo o heteroarilo; n es un entero de 1 a 3; m es un entero de 0 a 4; p es un entero de 0 a 2; en donde, (C1-C6)alquilo está no sustituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados de (C1-C6)alquilo, halógeno, halo(Ci-C ) alquilo, hidroxi, amino, ciano, nitro, -C(O)Rg o -0(Ci~ C6)alquil-S(O)PR6; -0(Ci-Cñ)alquilo está no sustituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados de (C1-C6)alquilo, (C3-Cs)cicloalquilo, heterociclilo, hidroxi, halógeno, amino, ciano, - (Ci-C6)alquil-S(O)PR6, -S(O)PR6, -NR15R16 o (CH2)NR15R16; (C6-C10)arilo está no sustituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados de (C1-C6)alquilo, halógeno, halo(Ci-Ob)alquilo, hidroxi, -O(C1-C6)alquilo, halo(C1-C6)alcoxi, heteroarilo, amino, ciano, nitro, -C(O)Rg o -O(C1-C6)alquil-S (0)PR6; heterociclilo es un anillo de 3- a 9- miembros, que está no sustituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados de (C1-C6)alquilo, halógeno, halo(C1-C6)alquilo, hidroxi, 0(Ci-C6) alquilo, halo(C1-C6)alcoxi, (Ce-Cio)arilo, amino, —(Ci— C6)alquil-OH, (Oi-Ob)alquil-O-(Oi-Ob)alquilo o -O(Ci-Ce)alquil-S(O)PR6; heteroarilo es un anillo de 3- a 10- miembros, que está no sustituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados de (C1-C6)alquilo, halógeno, halo(Oi-Ob)alquilo, hidroxi, 0(Ci-C6) alquilo, halo(C1-C6)alcoxi, amino, ciano, nitro, (Ce— Cio)arilo, heterocielilo, -C(O)R9 o -O(C1-C6)alquil-S(O)PR6; halógeno se selecciona de cloro, bromo, iodo o flúor; o una forma isotópica de un estereoisómero o un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato farmacéuticamente aceptable, una prodroga, un polimorfo, óxido N, óxido S o un isoéster de ácido carboxilico de los mismos. 9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3; En donde, Ri es hidrógeno o (Ci-Ce)alquilo; R2 y R3 juntos forman un anillo heterociclilo saturado o parcialmente no saturado de 3- a 9- miembros que contiene uno o dos átomos de oxigeno; Ri en cada evento se selecciona independientemente de hidrógeno, (Ci-C6)alquilo, halógeno, halo(C1-C6)alquilo, hidroxi, -O(C1-C6)alquilo, amino, ciano, -C(O)Rg o -S(O)PR6; Ry es R5; R5 se selecciona de hidrógeno, (C1-C6)alquilo, halógeno, halo (C1-C6)alquilo, hidroxi, -O(C1-C6)alquilo, amino, ciano, -C(O)R9 O -S(0)PR6; R6 se selecciona de hidrógeno, (C1-C6)alquilo o amino; R7 es hidrógeno o (C1-C6)alquilo; X es NRs; Re es hidrógeno o (C1-C6)alquilo; R9 se selecciona de (C1-C4)alquilo, -O(C1-C6)alquilo, hidroxi o amino; . selecciona de Rio, R11, R12 y R13 se seleccionan independientemente de hidrógeno o (C1-C6)alquilo; o Rio y R11 juntos podrán formar un anillo (C3-C8)cicloalquilo y R12 y R13 son hidrógeno; o, R12 y R13 juntos podrán formar un anillo (C3-C8)cicloalquilo y R12 y R13son hidrógeno; Ri4 en cada evento se selecciona independientemente de hidrógeno, (C1-C6)alquilo, halógeno, halo(Oi-Ob)alquilo, hidroxi, -O(Oi-Ob)alquilo, halo(Oi-Ob)alcoxi, -O(C1-C6)alquil-S(O)PR6, -O(C3-C8)cicloalquilo, -O(OI-OQ)alquil-heterociclilo, -O-heterociclilo, (C6-C10)arilo, amino, ciano, nitro, -C(O)Rg, -S(0)PR6, -(CH2)sNRi5Ri6 y -X (CH2)sNRisRie; Ris y Ri6 se seleccionan independientemente de hidrógeno, (Ci-Ce)alquilo o -(CH2)tOH; n es un entero de 1 a 3; m es un entero de 0 a 4 p es un entero de 0 a 2; q es un entero de 1 a 4; r es un entero de 1 a 5; s es un entero de 1 a 4; t es un entero de 1 a 4; * indica el punto de fijación a -CH de CH(R7)-X; En donde, (C1-C6)alquilo está no sustituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados de (C1-C6)alquilo, halógeno, halo(Ci-Ce)alquilo, hidroxi, O(C1-C6)alquilo, (C3-C8)cicloalquilo, (C6-C10)arilo, heterociclilo, heteroarilo, amino, ciano, nitro, C(O)R9 o 0(Ci-C6)alquil-S(0)pR6; -O (C1-C6)alquilo está no sustituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados de (C1-C6)alquilo, (C3- Ce)cicloalquilo, heterociclilo, hidroxi, halógeno, amino, ciano, - (C1-C6)alquil-S(O)PR6, -S(O)PR6, -NR15R16 o (CH2)SNR15R16; ( C6~Cio)arilo está no sistituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados de (Ci—Ce)alquilo, halógenio, halo(C1-C6)alquilo, hidroxi, -O(C1-C6)alquilo, halo(Ci-C6)alcoxi, (Ce-Cio)arilo, heteroarilo, amino, ciano, nitro, -C(O)Rg o -O(Ci-Ce)alquil-S(0)PR6; Heterociclilo es un anillo de 3- a 9- miembros, que está no sustituido o sustituido por uno o más gruos seleccionados de (C1-C6)alquilo, halógeno, halo(C1-C6)alquilo, hidroxi, 0(Ci-C6) alquilo, halo (C1-C6)alcoxi, (C6-C10)arilo, amino, ciano, nitro, -(C1-C6)alquil-OH, (C1-C6)alquil-O-(C1-C6)alquilo o -O(Ci-Ce)alquil-S(O)PR6; heteroarilo es un anillo de 3- a 10- miembros, que está no sustituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados de (C1-C6)alquilo, halógeno, halo(C1-C6)alquilo, hidroxi, O(Ci-Ce) alquilo, halo(C1-C6)alcoxi, (C6-C10)arilo, heteroarilo, amino, ciano, nitro, -C(O)R9 o -O(C1-C6)alquil-S (O)PR6; halógeno se selecciona de cloro, bromo, iodo o flúor; o una forma isotópica o un estereoisómero o un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato farmacéuticamente aceptable, una prodroga, un polimorfo, óxido N, óxido S o un isoéster de ácido carboxilico de los mismos. 10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y 9; En donde, Ri es hidrógeno o (C1-C6)alquilo; R.2 y R3 juntos forman un anillo heterocielilo saturado o parcialmente no saturado que contiene uno o dos átomos de oxigeno; R4 en cada evento se selecciona independientemente de hidrógeno, (C1-C6)alquilo, halógeno, halo(Ci-Ce)alquilo, hidroxi, -O(C1-C6)alquilo, amino, ciano, -C(O)Rg y -S(O)PR6; Ry es R5; R5 se selecciona de hidrógeno, (C1-C6)alquilo, halógeno, halo (CI-CÉ)alquilo, hidroxi, -O(C1-C6)alquilo, amino, ciano, C(O)R9 O -S(0)PR6; R6 se selecciona de hidrógeno, (C1-C6)alquilo o amino; R7 es hidrógeno o (C1-C6)alquilo; X es NR8; Rs es hidrógeno o (C1-C6)alquilo; R9 se selecciona de (C1-C6)alquilo, -O(C1-C6)alquilo, hidroxi o amino; ' A es Ri4 en cada evento se selecciona independientemente de hidrógeno, (C1-C6)alquilo, halógeno, halo(C1-C6)alquilo, -0(Ci-Ce) alquilo, halo(Ci— )alcoxi, -0(C1-C6)alquil-S(O)PR6, -O(C3-Cg)cicloalquilo, -O(C1-C6)alquil-heterociclilo, -O-hetero-ciclilo, ciano, -S(O)PR6, -(CH2)SNR15R16 y -X(CH2)SNR1516; R15 y Ri6 se seleccionan independientemente de hidrógeno, (C1-C6)alquilo o -(CH2)tOH; n es un entero de 1 a 3; m es un entero de 0 a 4; p es un entero de 0 a 2; q es un entero de 1 a 4; r es un entero de 1 a 5; s es un entero de 1 a 4; t es un entero de 1 a 4; * indica el punto de fijación a -CH de CH(R7)-X; En donde, (C1-C6)alquilo está no sustituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados de (C1-C6)alquilo, halógeno, halo(Ci-C6)alquilo, hidroxi, amino, ciano, nitro, -C(O)Rg o -0(Ci-Ce) alquil-S(0)pRg; -0 (C1-C6)alquilo está no sustituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados de (C1-C6)alquilo, (C3-Ce)cicloalquilo, heterociclilo, hidroxi, halógeno, amino, ciano , - (C1-C6) alquil-S (0 ) PR6, -S (0) pR6, -NR15R16 o (CH2 ) sNRisRie; heterocielilo es un anillo de 3- a 9- miembros, que está no sustituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados de (C1-C6)alquilo, halógeno, halo(C1-C6)alquilo, hidroxi, 0(C1-C6)alquilo, halo(C1-C6)alcoxi, (C6-C10)arilo, amino, -(Ci-Ce) alquil-OH, (C1-C6)alquil-O-(C1-C6)alquilo o -O(Ci-Cg)alquil- S(0)PR6; halógeno se selecciona de cloro, bromo, iodo o flúor; o una forma isotópica o un estereoisómero o un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvauo farmacéuticamente aceptable, una prodroga, un polimorfo, óxido N, óxido S o unisoéster de ácido carboxilico de los mismos. 11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3; En donde, Ri es hidrógeno o (C1-C6)alquilo; R2 y R3 juntos forman un anillo heterociclilo saturado o parcialmente no saturado de 3- a 9- miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno o azufre, cuando el heteroátomo es N, podrá sustituirse por un grupo seleccionado de hidrógeno, (Ci-Ce) alquilo, -C(0) (Ci-Ce) alquilo o -S(0)2(C1-C6)alquilo. R4 en cada evento se selecciona independientemente de hidrógeno, (C1-C6)alquilo, halógeno, halo(C1-C6)alquilo, hidroxi, -0(C1-C6)alquilo, amino, ciano, -C(O)R9 o -S(O)PR6; Ry es R5; R5 se selecciona de hidrógeno, (Ci—C6)alquilo, halógeno, halo(C1-C6)alquilo, hidroxi, -0(C1-C6)alquilo, amino, ciano, -C(O)R9 o —S(0)pR.6,· R6 se selecciona de hidrógeno, (C1-C4)alquilo o amino; R7 es hidrógeno o (C1-C6)alquilo; X es 0; R9 se selecciona de (C1-C4)alquilo, -0(C1-C6)alquilo, hidroxi o amino; A se selecciona de (C6- heteroarilo, Rio, Rn, R12 y R13 se seleccionan independientemente de hidrógeno o (C1-C6)alquilo; o Rio y R11 juntos podrán formar un anillo (C3-C8)cicloalquilo y R12y R13son hidrógeno; o R12 y R13 juntos podrán formar un anillo (C3-Cs)cicloalquilo y R12 y R13 son hidrógeno; Ri4 en cada evento se seleccionan independientemente de hidrógeno, (C1-C6)alquilo, halógeno, halo(Oi-Ob)alquilo, hidroxi, -0(C1-C6)alquilo, halo(C1-C6)alcoxi, -0(C1-C6)alquil-S(O)PR6, -0(C3-C8)cicloalquilo, -0(Oi-Ob)alquil-heterociclilo, -O-heterociclilo, (C6-C10)arilo, amino, ciano, nitro, C(O)R9, -S(0)PR6, -(CH2)sNRi5Ri6 y -X(CH2)sNRisRie; R15 y Ri6 se seleccionan independientemente de hidrógeno, (Ci—C6)alquilo o -(CH2)t0H; n es un entero de 1 a 3; m es un entero de 0 a 4; p es un entero de 0 a 2; q es un entero de 1 a 4; r es un entero de 1 a 5; s es un entero de 1 a 4; es un entero de 1 a 4; * indica el punto de fijación a -CH de CH(R7)-X; En donde, (C1-C6)alquilo está no sustituido o sustitido por uno o más grupos seleccionados de (C1-C6)alquilo, halógeno, halo(Ci-Ce) alquilo, hidroxi, -0(C1-C6)alquilo, (C3-C8)cicloalquilo, (C6-C10)arilo, heterociclilo, heteroarilo, amino, ciano, nitro, -C(0)Rg o -0(C1-C6)alquil-S(0)PR6; -0 (C1-C6)alquilo está no sustituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados de (C1-C6)alquilo, (C3- Os)cicloalquilo, heterociclilo, hidroxi, halógeno, amino, ciano, - (C1-C6)alquil-S(0)PR6, -S(O)PR6, -NR15R16 o (CH2)sNRisRie; (C6-C10)arilo está no sustituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados de (C1-C6)alquilo, halógeno, halo(Ci-Ce) alquilo, hidroxi, -0(C1-C6)alquilo, halo(C1-C6)alcoxi, (06-Cio)arilo, heteroarilo, amino, ciano, nitro, -C(O)R9 o -0(Ci-C6)alquil-S(O)PR6; heterociclilo es un anillo de 3- a 9- miembros, que está no sustituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados de (C1-C6)alquilo, halógeno, halo(C1-C6)alquilo, hidroxi, 0(Ci-C6) alquilo, halo (C1-C6)alcoxi, (C6-C10)arilo, amino, ciano, nitro, -C(O)R9, -(C1-C6)alquil-OH, (Ci-Ce)alquil-O- (C1-C6)alquilo o -0(C1-C6)alquil-S(0)PR6; heteroarilo es un anillo de 3- a 10- miembros, que está no sustituido o sustitiudo por uno o más grupos seleccionados de (C1-C6)alquilo, halógeno, halo(C1-C6)alquilo, hidroxi, 0(Ci-C6) alquilo, halo(C1-C6)alcoxi, (C6-C10)arilo, heteroarilo, amino, ciano, nitro, -C(0)Rg o -0(C1-C6)alquil-S (0)PR6' halógeno se selecciona de cloro, bromo, iodo o flúor; o una forma isotópica o un estereoisómero o un tautómero u una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato farmacéuticamente aceptable, una prodroga, un polimorfo, óxido N, óxido S o un isoéster de ácido carboxilico de los mismos. 12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2; En donde, Ri es hidrógeno o (Oi-Ob)alquilo; R2 y R3 juntos forman un anillo (C-j-Ce)cicloalquilo saturado o a parcialmente no saturado; R4 en cada evento se selecciona independientemente de hidrógeno, (C1-C6)alquilo, halógeno, halo(C1-C6)alquilo, hidroxi, -0(C1-C6)alquilo, amino, ciano, -C(O)Rg y -S(O)PR6; Ry es R5; R5 se selecciona de hidrógeno, (C1-C6)alquilo, halógeno, halo (C1-C6)alquilo, hidroxi, -0(C1-C6)alquilo, amino, ciano, C(O)R9 O -S(0)PR6; R6 se selecciona de hidrógeno, (C1-C6)alquilo o amino; R7 es hidrógeno o (C1-C6)alquilo; X se selecciona de 0, NRs o S; R8 se selecciona de hidrógeno, (C1-C6)alquilo, -C(0)(Ci-C6) alquilo, -C(0)0(Ci-C6)alquilo, -C(0)NH2 o -S(0)PR6; R9 se selecciona de (C1-C4)alquilo, -0(Ci-Ce)alquilo, hidroxi o amino; A se selecciona de (C6-C10)arilo, heteroarilo, seleccionan independientemente de hidrógeno o (C1-C6)alquilo; o Rio y R11 juntos podrán formar un anillo (C3-C8)cicloalquilo y R12 y R13 son hidrógeno; o R12 y R13 juntos podrán formar un anillo (C3—Ce)cicloalquilo y R12y R13son hidrógeno; R14 en cada evento se selecciona independientemente de hidrógeno, (C1-C6)alquilo, halógeno, halo(C1-C6)alquilo, hidroxi, -0(Ci—Ce)alquilo, halo(C1-C6)alcoxi, -0(C1-C6)alquil-S(O)PR6, -0(C3-Ce)cicloalquilo, -0(C1-C6)alquil-heterociclilo, -O-heterociclilo, (C6-C10)arilo, amino, ciano, nitro, C(O)Rg, -S(0)PR6, -(CH2)sNRi5Ri6 o -X (CH2)sNRisRie; R15 y Ri6 se seleccionan independientemente de hidrógeno, (C1-C6)alquilo o -(CH2)tOH; n es un entero de 1 a 3; m es un entero de 0 a 4; p es un entero de 0 a 2; q es un entero de 1 a 4; r es un entero de 1 a 5; s es un entero de 1 a 4; t es un entero de 1 a 4; * indica el punto de fijación a -CH de CH(Rv)-X; En donde, (C1-C6)alquilo está no sustitiudo o sustituido por uno o más grupos seleccionados de (Ci—C6)alquilo, halógeno, halo(Ci-Ce) alquilo, hidroxi, -O(C1-C6)alquilo, (C3-C8)cicloalquilo, (C6-C10)arilo, heterociclilo, heteroarilo, amino, ciano, nitro, -C(O)R9 O -O(C1-C6)alquil-S(O)PR6; -O(Ci-C6)alquilo está no sustituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados de (C1-C6)alquilo, hidroxi, halógeno, amino, ciano, -(C1-C6)alquil-S(O)PR6, -S(O)PR6, -NR15R16 o -(CH2)sNRi5Ri6; (C6-C10)arilo está no sustituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados de (C1-C6)alquilo, halógeno, halo(Ci-C6)alquilo, hidroxi, -O(C1-C6)alquilo, halo(Ci-Ce)alcoxi, (Ce~ C10)arilo, heteroarilo, amino, ciano, nitro, -C(O)Rg o -0(Ci-C6)alquil-S(O)pR6; heterociclilo es un anillo de 3- a 9- miembros, que está no sustituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados de (C1-C6)alquilo, halógeno, halo(C1-C6)alquilo, hidroxi, 0(Ci-C6) alquilo, halo (C1-C6)alcoxi, (C6-C10)arilo, amino, ciano, nitro, -C(0)R9, -(C1-C6)alquil-OH, (C1-C6)alquil-O- (C1-C6)alquilo o -O(C1-C6)alquil-S(O)PR6,‘ heteroarilo es un anillo de 3- a 10- miembros, que está no sustituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados de (Oi-Ob)alquilo, halógeno, halo(C1-C6)alquilo, hidroxi, 0(Ci-C6) alquilo, halo(CI-CÉ)alcoxi, (C6-C10)arilo, heteroarilo, amino, ciano, nitro, -C(O)R9 o -0(CI-CÉ)alquil-S(O)pR6; halógeno se selecciona de cloro, bromo, iodo o flúor; o una forma isotópica o un estereoisómero o un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato farmacéuticamente aceptable, una prodroga, un polimorfo, óxido N, óxido S o un isoéster de ácido carboxilico de los mismos. 13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de la Fórmula (Ib), Fórmula (Ib) En donde, Ri es hidrógeno o (C1-C6)alquilo; R2 y R3 juntos forman un anillo heterocielilo saturado o parcialmente no saturado de 3- a 9- miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de O, N o S; o R2 y R3 juntos forman un anillo (C4-C8) cicloalquilo saturado o parcialmente no saturado; R4 en cada evento se selecciona independientemente de hidrógeno (C1-C6)alquilo, halógeno, halo(C1-C6)alquilo hidroxi, -0(C1-C6)alquilo, (C6-C10)arilo, amino, ciano, nitro, -C(O)R9 y -S(O)pR6; Rx es A-CH(R7)-X O R5; R5 se selecciona de hidrógeno, (C1-C6)alquilo, halógeno, halo (C1-C6)alquilo, hidroxi, -0(C1-C6)alquilo, (C6-C10)arilo, amino, ciano, nitro, -C(O)R9 o -S(0)PR6; R6 se selecciona de hidrógeno, (C1-C6)alquilo o amino; R7 es hidrógeno o (C1-C6)alquilo; X se selecciona de 0, NRs o S; Rs se selecciona de hidrógeno, (C1-C6)alquilo, (C3-C8) cicloalquilo, (C6-C10)arilo, heterociclilo, heteroarilo, ciano, -C(0)(C1-C6)alquilo, -C(0)0(C1-C6)alquilo, -C(0)NH2 o -S(0)PR6· en donde R6 es lo definido precedentemente; Rg se selecciona de (C1-C6)alquilo, -0(C1-C6)alquilo, hidroxi o amino; A se selecciona de (C3-C8)cicloalquilo, (C6-C10)arilo, heterociclilo, heteroarilo, selecciona independientemente de hidrógeno y (C1-C6)alquilo; o Rio y R11 juntos podrán formar un anillo (C3-C8)cicloalquilo y R12 y R13 son hidrógeno; o R12 y R13 juntos podrán formar un anillo (C3-Ce)cicloalquilo y Rio y R11son hidrógeno; R14 en cada evento se seleccionan independientemente de hidrógeno, (C1-C6)alquilo, halógeno, halo(C1-C6)alquilo, hidroxi, -0(C1-C6)alquilo, halo(C1-C6)alcoxi, -0(C1-C6)alquil-S(O)PR6, -0(C3-C8)cicloalquilo, -0(C1-C6)alquil-heterociclilo, -O-heterociclilo, (C6-C10)arilo, amino, ciano, nitro, C(O)Rg, -S(0)PR6, -(CH2)sNRisRie o -X(CH2)sNRisRis; R15 y Ri6 se seleccionan independientemente de hidrógeno, (C1-C6)alquilo y -(CH2)t0H; n es un entero de 1 a 3; m es un entero de 0 a 4; p es un entero de 0 a 2; q es un entero de 1 a 4; r es un entero de 1 a 5; s es un entero de 1 a 4; t es un entero de 1 a 4; * indica el punto de fijación a -CH de CH(R7)-X; En donde, (C1-C6)alquilo está no sustituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados de (C1-C6)alquilo, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8)alquinilo, halógeno, halo(C1-C6)alquilo, hidroxi, -0(Ci-Ce) alquilo, (C3-Ce)cicloalquilo, (C6-C10)arilo, heterociclilo, heteroarilo, amino, ciano, nitro, -C(O)R9 o -0(CI-CÉ)alquil-S(O)PR6 } -O(Ci—C6)alquilo está no sustituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados de (C1-C6)alquilo, (C3-Ce) cicloalquilo, heterociclilo, hidroxi, halógeno, amino, ciano, - (C1-C6)alquil-S(O)PR6, -S(O)PR6, -NR15R16 o (CH2)sNRi5Ri6; (C6-C10)arilo está no sustitido o sustituido por uno o más grupos seleccionados de (C1-C6)alquilo, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8)alquinilo, halógeno, halo(C1-C6)alquilo, hidroxi, -0(Ci- C6) alquilo, halo(C1-C6)alcoxi, (C3-C8)cicloalquilo, (C6-C10)rilo, heterociclilo, heteroarilo, amino, ciano, nitro, -C(O)R9 O -0(Oi-?b)alquil-S(O)PR6; heterociclilo es un anillo de 3- a 9- miembros, que está no sustituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados de (C1-C6)alquilo, (C2-C8)alquenilo, (C2-Cs)alquinilo, halógeno, halo (C1-C6)alquilo, hidroxi, -0(C1-C6)alquilo, halo(Ci-Ce) alcoxi, (C3-C8)cicloalquilo, (C6-C10)arilo, heterociclilo, heteroarilo, amino, ciano, nitro, -C(0)R9, (C1-C6)alquil-OH, (C1-C6)alquil-O-(C1-C6)alqyuki o -0(Ci- Ob)alquil-S(O)PR6; heteroarilo es un anillo de 3- a 10- miembros, que está no sustituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados de (Ci-Ce)alquilo, (Cå~Ce) alquenilo, (C2-CQ)alquinilo, halógeno, halo (Ci—C6)alquilo, hidroxi, -O (C1-C6)alquilo, halo(Ci-Ce) alcoxi, (C3-C8)cicloalquilo, (Ce—Cío)arilo, heterociclilo, heteroarilo, amino, ciano, nitro, -C(O)R9 o -O(C1-C6)alquil-S(O)PR6/ en donde R6, R9, y p son lo definido precedentemente; halógeno se selecciona de cloro, bromo, iodo o flúor; -o una forma isotópica o un estereoisómero o un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato farmacéuticamente aceptable, una prodroga, un polimorfo, óxido N, óxido S o un isoéster de ácido carboxilico de los mismos. 14. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicacione 1 a 13, en donde el compuesto es: Etil 2—(3—(4—((4'—(trifluorometil)bifenil-3 il)metoxi)fenil) oxetan-3-il)acetato; 2- (3-(4-((4'-(Trifluorometil)bifenil-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)ácido acético; Etil 2-(3-(4-([l,l'-bifenil]-3-ilmetoxi)fenil)oxetan-3-il)ace tato; 2—(3—(4—([1,1'-Bifenil]-3-ilmetoxi)fenil)oxetan-3-il) ácido acético; Etil 2-(3-(4-((2'-ciano-[l,l'-bifenil]-4-il )metoxi)fenil) oxetan-3-il)acetato; 2-(3-(4-((2'-Ciano-[l,l'-bifenil]-4-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)ácido acético; Etil 2-(3-(4-([l,l'-bifenil]-4-ilmetoxi)fenil)oxetan-3 il) acetato; 2-(3-(4-([l/l'-Bifenil]-4-ilmetoxi)fenil)oxetan-3-il) ácido acético; Etil 2-(3-(4-((2',6'-dimetil-4'-(3 (metilsulfonil)propoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)acetato; 2-(3-(4-((2',6'-Dimetil-4'-(3-(metilsulfonil)propoxi)- [I,I'-bi fenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)ácido acético; Etil 2—(3—(4—([1,1*-bifenil]-3-ilmetoxi)-3 fluorofenil)oxetan-3-il)acetato; 2—(3—(4—([1,1'-Bifenil]-3-ilmetoxi)-3-fluorofenil)oxetan-3-il) ácido acético; Etil 2—(3—(4—([1,1*-bifenil]-4-ilmetoxi)-3 fluorofenil)oxetan-3-il)acetato; 2-(3-(4-([1,1'-Bifenil]-4-ilmetoxi)-3-fluorofenil)oxetan-3-il) ácido acético; Etil 2- (3-(4-((2 6'-dimetil-4'-(3 (metilsulfonil)propoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-3-fluorofenil)oxetan-3-il)acetato; 2-(3-(4-((2',6'-Dimetil-4'-(3-(metilsulfonil)propoxi)-[l,l'-bifenil]-3-il)metoxi)-3-fluorofenil)oxetan-3-il)ácido acético; Etil 2-(3-(4-((5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)acetato; 2-(3-(4-((5,5,8,8-Tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il) metoxi)fenil)oxetan-3-il)ácido acético; Etil 2- (3-(3-fluoro-4-((5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)acetato; 2-(3-(3-Fluoro-4-((5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronafta-len-2-il)etoxi )fenil)oxetan-3-il)ácido acético; Etil 2- (3-(4-((4-metoxi-3- (trifluorometil)bencil)oxi)fenil) oxetan-3-il)acetato; 2- (3-(4-(4-Metoxi-3- (trifluorometil)benciloxi)fenil)oxetan-3-il)ácido acético; Etil 2- (3-(4-((2-metil-5- (trifluorometil)bencil)oxi)fenil) oxetan-3-il)acetato; 2- (3-(4-(2-Metil-5- (trifluorometil)benciloxi)fenil)oxetan-3-il)ácido acético; Etil 2- (3-(4-((2-metoxi-5- (trifluorometil)bencil)oxi)fenil) oxetan-3-il)acetato; 2- (3-(4-(2-Metoxi-5- (trifluorometil)benciloxi)fenil)oxetan-3-il)ácido acético; Etil 2-(3-(4-((4-metí1-3 (trifluorometil)bencil)oxi)fenil) oxetan-3-il)acetato; 2-(3-(4-((4-Metil-3- (trifluorometil)bencil)oxi)fenil)oxetan-3-il)ácido acético; Etil 2-(3-(4-(3-metoxi-4 (trifluorometil)benciloxi)fenil) oxetan-3-il)acetato; 2-(3-(4-((3-Metoxi-4- (trifluorometil)bencil)oxi)fenil)oxetan-3 -il)ácido acético; Etil 2-(3-(4-(3-fluoro-4 (trifluorometil)benciloxi)fenil) oxetan-3-il)acetato; 2-(3-(4-((3-Fluoro-4- (trifluorometil)bencil)oxi)fenil)oxetan-3 -il)ácido acético; Etil 2-(3-(4-((3-fluoro-5 (trifluorometoxi)bencil)oxi)fenil) oxetan-3-il)acetato; 2-(3-(4-((3-Fluoro-5- (trifluorometoxi)bencil)oxi)fenil)oxetan-3-il)ácido acético; Etil 2-(3-(4-((3-fluoro-4 (trifluorometoxi)bendil)oxi)fenil) oxetan-3-il)acetato; 2-(3-(4-((3-Fluoro-4-(trifluorometoxi)bencil)oxi)fenil)oxetan-3-il)ácido acético; Etil 2-(3-(4-((2-fluoro-3 (trifluorometil)bencil)oxi)fenil) oxetan-3-il)acetato; 2-(3-(4-((2-Fluoro-3- (trifluorometil)bencil)oxi)fenil)oxetan-3 -il)ácido acético Etil 2-(3-(4-((4'-hidroxi-2',6'-dimetil-[1,l'-bifenil]-3-il) metoxi)fenil)oxetan-3-il)acetato; Etil 2-(3-(4-((2',6'-dimetil-4'- ((tetrahidrofuran-3-il)metoxi) -[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)acetato; 2-(3-(4-((2',6'-Dimetil-4'-((tetrahidrofuran-3-il)metoxi)-[1, 1 '-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)ácido acético; Etil 2-(3-(4-((2',6'-dimetil-4'-((tetrahidro-2H-piran-4-il)me-toxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)acetato; 2—(3—(4—((2',6'-Dimetil-4'-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)-[1,1'-bifenil]-3-i1)metoxi)fenil)oxetan-3-il)ácido acético; Etil 2-(3-(4-((4'-((1,l-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il) metoxi)-2 ',6'-dimetil-[l,l'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)acetato; 2-(3-(4-((4'-((1,l-Dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-2',6'-dimeti1-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan -3- il) ácido acético; Etil 2-(3-(4-((2',6'-dimetil-4 '-((tetrahidrofuran-2-il)metoxi) -[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)acetato; 2-(3-(4-((2',6'-Dimetil-4'-((tetrahidrofuran-2-il)metoxi)- [1, 1 '-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)ácido acético; (R)-etil 2—(3—(4—{(2',6'-dimetil-4'-((tetrahidrofuran-3-il)me-toxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)acetato; (R)-2-(3-(4-((21,6'-dimetil-41-((tetrahidrofuran-3-il)metoxi)-[1,1'-bifenil]—3—i1)metoxi)fenil)oxetan-3-il)ácido acético; Etil 2-(3-(4-((2',6'-dimetil-4'- ((3-metiloxetan-3-il)metoxi)-[l,l'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)acetato; 2-(3-(4-((2',6'-Dimetil-4'-((3-metiloxetan-3-il)metoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)ácido acético; Etil 2-(3-(4-((4'-((l,l-dioxidotetrahidrotiofen-3-il)metoxi)-2',6'-dimetil-[l,l'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan -3- il) acetato; 2-(3-(4-((4'-((1,1-Dióxidotetrahidrotiofen-3-il)metoxi)-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il) ácido acético; Etil 2-(3-(4-((4'-((3-(hidroximetil)oxetan-3-il)metoxi)-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)acetato; 2-(3-(4-((4'-((3-(Hidroximetil)oxetan-3-il)metoxi)-2',6'-dime-til-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)ácido acé-tico; Etil 2-(3-(4-((4'-((1,l-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4 il) oxi)-2 ',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3 il)metoxi)fenil)oxetan —3—il)acetato; 2-(3-(4-((4'-((1,l-Dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)-2' ,6 '-dimetil-[1,1'-bifenil]-3 il)metoxi)fenil)oxetan-3-1) ácido acético; Etil 2- (3-(4-((41-(ciclopentiloxi)-2' , 6'-dimetil-[1,1' bife-nil]-3-il)etoxi) fenil)oxetan-3-il)acetato; 2-(3-(4-((4'-(Ciclopentiloxi)-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil] -3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)ácido acético; Etil 2- (3-(4-((2'-cloro-4'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-3 il)me-toxi)fenil)oxetan-3-il)acetato; Etil 2—(3—(4—((2*-cloro-4'-(3-(metilsulfonil)propoxi) [1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)acetato; 2—(3—(4—((2'-Cloro-4'-(3-(metilsulfonil)propoxi)—[1,1'— bife-nil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)ácido acético; Etil 2-(3-(4-((2'-cloro-4'-((3-metiloxetan-3-il)metoxi) [1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)acetato; 2- (3-(4-((2'-Cloro-4'-((3-metiloxetan-3-il)metoxi)-[1,1'-bife-nil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)ácido acético; Etil 2—(3—(4—((2*-cloro-4'-((3-(hidroximetil)oxetan-3-il)meto-xi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)acetato; 2-(3-(4-((2'-Cloro-4'-((3-(hidroximetil)oxetan-3-il)etoxi )-[1 ,1 '-bifenil]-3-il)etoxi)fenil)oxetan-3-il)ácido acético; Etil 2- (3-(4-((2'-cloro-4'-((1,1-dioxidotetrahidrotiofen-3-il) metoxi)- [1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)acetato; 2-(3-(4-((2'-Cloro-4'-((1,1-dioxidotetrahidrotiofen-3-il)meto-xi)-[1,1'-bifenil]—3—il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)ácido acé-tico; Etil 2—(3—(4—((2'-cloro-4'-((1,l-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran -4-il)metoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan -3- il) acetatoe; 2-(3-(4-((2'-Cloro-4'-((1,l-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran -4-il)metoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il) ácido acético; Etil 2-(3-(4-((2'-cloro-4'-( (tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)-[l,l'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)acetato; 2- (3-(4-((2'-Cloro-4'-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)-[1,1' -bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)ácido acético Etil 2- (3-(4-((4'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil) oxetan-3-il) acetato; Etil 2—(3—(4—((4'—(ciclobutilmetoxi)-[1,l'-bifenil]-3-il)meto-xi)fenil)oxetan-3-il)acetato; 2—(3—(4—((4'—(Ciclobutilmetoxi)-[l,l'-bifenil]-3-il)metoxi)fe-nil)oxetan-3-il)ácido acético; Etil 2—(3—(4—((2'-metí1-4'-(3-(metilsulfonil)propoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)acetato; 2-(3-(4-((2'-Metil-4'-(3-(metilsulfonil)propoxi)-[1,1'-bife-nil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)ácido acético; Etil 2- (3-(4-((3',5'-dimetil-4'-(3- (metilsulfonil)propoxi)-[l,l'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)acetato; 2-(3-(4-((3',5'-Dimetil-4'-(3-(metilsulfonil)propoxi)- [1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)ácido acético; Etil 2-(3-(4-((3'-metoxi-4 '-(3-(metilsulfonil)propoxi)-[1, 1' -bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)acetato; 2-(3-(4-((3'-Metoxi-4'-(3-(metilsulfonil)propoxi)—[1,1'— bife-nil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)ácido acético; Etil 2- (3-(4-((4'-(metiltio)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil) oxetan-3-il)acetato; 2-(3-(4-((4'-(Metiltio)-[l,l'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil) oxe-tan-3-il)ácido acético; Etil 2- (3-(4-((4'-(butiltio)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil) oxetan-3-il)acetato; 2-(3-(4-((4'-(Butiltio)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil) oxe-tan-3-il)ácido acético; Etil 2- (3-(4-((4'-(3-(metilsulfonil)propoxi)-3'- (trifluorome-til)-[l,l'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)acetato; 2-(3-(4-((4'—(3—(Metilsulfonil)propoxi)-3'-(trifluorometil)-[1 ,1 '-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)ácido acético; Etil 2-(3-(4-((4'- (isopropiltio)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi) fenil)oxetan-3-il)acetato; 2—(3—(4—((4'-(Isopropiltio)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil) oxetan-3-il)ácido acético; Etil 2- (3-(4-((5-metil-2-feniloxazol-4-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)acetato; 2-(3-(4-((5-Metil-2-feniloxazol-4- il)metoxi)fenil)oxetan-3-il) ácido acético; Etil 2- (3-(4-((2', 6'-dimetil-4'-(3-(metilsulfonil)propoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)acetidin-3-il)acetato; Etil 2-(3-(4-((2',6'-dimetil-4'- (3- (metilsulfonil)propoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)-1- (metilsulfonil)acetidin-3-il)acetato; 2-(3-(4-((2',6'-Dimetil-4'-(3-(metilsulfonil)propoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)-1-(metilsulfonil)acetidin-3-il) ácido acético; Etil 2- (1-aceti1-3-(4-((2',6'-dimetil-4'-(3-(metilsulfonil) propoxi)- [1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)acetidin-3-il) ace-tato; 2-(l-Acetil-3-(4-((2',6'-dimetil-4*—(3— (metilsulfonil)propoxi) - [1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)acetidin-3-il)ácido acético; Etil 2- (3-(3-fluoro-4-((4 (trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)acetato; 2-(3-(3-Fluoro-4-((4'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)me-toxi)fenil)oxetan-3-il)ácido acético; Etil 2- (3-(4-((4-flúoro-3-(trifluorornetoxi)bencil)oxi) fenil) oxetan-3-il)acetato; 2-(3-(4-(( -Fluoro-3- (trifluorornetoxi)bencil)oxi)fenil)oxetan-3-il)ácido acético; Etil 2- (3-(4-((3-fluorobencil)oxi)fenil)oxetan-3-il)acetato; 2-(3-(4-((3-Fluorobencil)oxi)fenil)oxetan-3-il)ácio acético; Etil 2- (3-(4-((2-fluoro-5- (trifluorometoxi)bencil)oxi)fenil) oxetan-3-il)acetato; 2-(3-(4-((2-Fluoro-5- (trifluorometoxi)bencil)oxi)fenil)oxetan-3-il)ácido acético; Etil 2- (3-(4-((3-(5-metoxipiridin-3-il)bencil)oxi)fenil)oxetan -3-il)acetato; 2-(3-(4-((3-(5-Metoxipiridin-3-il)bencil)oxi)fenil)oxetan-3-il)ácido acético; Etil 2- (3-(4-((3-(2-morfolinopirimidin-5-il)bencil)oxi)fenil) oxetan-3-il)acetato; 2-(3-(4-((3-(2-Morfolinopirimidin-5-il)bencil)oxi)fenil) oxe-tan-3-il)ácido acético; Etil 2-(3-(4-((3-(6-(3-(metilsulfonil)propoxi)piridin-3-il) bencil)oxi)fenil)oxetan-3-il)acetato; 2-(3-(4-((3-(6-(3-(Metilsulfonil)propoxi)piridin-3-il)bencil) oxi)fenil)oxetan-3-il)ácido acético; Etil 2- (3-(4-((4'-(isopentiloxi)-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)acetato; 2-(3-(4-((4'-(Isopentiloxi)-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il) metoxi)fenil)oxetan-3-il)ácido acético; Etil 2—(3—(4—((4*—((1,3-difluoropropan-2-il)oxi)-2',6'-dimetil - [1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)acetato; 2—(3—(4—((4'-((1,3-Difluoropropan-2-il)oxi)-2',6'-dimetil- [1, 1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)ácido acético; Etil 2-(3-(4-((2',6'-dimetil-4 '-(neopentiloxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)acetato; 2-(3-(4-((2',6'-Dimetil-4'-(neopentiloxi)-[1,1'-bifenil]-3-il) metoxi)fenil)oxetan-3-il)ácido acético; Etil 2- (3-(4-((4'-(2-metoxietoxi)-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil] -3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)acetato; 2- (3-(4-((4'-(2-Metoxietoxi)-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil] -3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)ácido acético; Etil 2—(3—(4—((4‘—((3-(metoximetil)oxetan-3-il)metoxi)-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)acetato; 2—(3—(4—((4'-((3-(Metoximetil)oxetan-3-il)metoxi)-2',6' -dime-til- [1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)ácido acé-tico; Etil 2-(3-(4-(((4'-((1,l-dioxidotetrahidrotiofen-3-il)metoxi)-2',6'-dimetil-[l,l'-bifenil]-3-il)metil)amino)fenil)oxetan -3-il)acetato; 2- (3-(4-(((4'-((1,1-Dioxidotetrahidrotiofen-3-il)metoxi) -2 ', 6'-dimetil-[1,1'-bienil]-3-il)metil)amino)fenil)oxetan-3 -il) ácido acético; 0 una forma isotópica o un estereoisómero o un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable, un solavto farmacéuticamente aceptable, una prodroga, un polimorfo, óxido N, óxido S o un isoéster de ácido carboxilico de los mismos. 15. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una forma isotópica o un estereoisómero o un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, y un excipiente farmacéuticamente aceptable. 16. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato o un polimorfo de los mismos, para uso como agonista RPG40 (receptor 40 acoplado a la proteina G). 17. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una forma isotópica o un estereoisómero o un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, para uso en el tratamiento de una enfermedad o estado inducido por el RPG40. 18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 17, en donde la enfermedad o estado inducido por el RPG40 se selecciona de: diabetes, obesidad, hiperglucemia, intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia, hipertensión, hiperlipoproteinemia, hiperlipidemia, hipertriglilceridemia, dislipidemia, síndrome metabólico, síndrome X, enfermedad cardiovascular, ateroesclerosis, enfermedad renal, síndrome ovárico policístico, cetoacidosis, trastornos trombóticos, nefropatía, neuropatía diabética, retinopatía diabética, disfunción sexual, desarrollo de hígado graso, dermatopatía, dispepsia, hipoglucemia, cáncer, edema o degeneración celular beta pancreática. 19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 17 o 18, en donde la enfermedad o estado inducido por el RPG40 se selecciona de: diabetes, obesidad, resistencia a la insulina, hiperglucemia, intolerancia a la glucosa, hipercolesterolemia, hipertriglilceridemia, dislipidemia, hiperlipoproteinemia, hiperinsulinemia, ateroesclerosis, neuropatía diabética, retinopatía diabética, síndrome metabólico, síndrome X, hipertensión o degeneración celular beta pancreática. 20. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 17 a 19, en donde la enfermedad o estado inducido por el RPG40 se selecciona de diabetes, obesidad, resistencia a la insulina, hiperglucemia, intolerancia a la glucosa, síndrome metabólico, síndrome X o degeneración celular beta pancreática. 21. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 18 a 20, en donde la diabetes es diabetes Tipo 2. 22. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una forma isotópica o un estereoisómero o un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, y por lo menos otro aqente terapéuticamente activo, junto con un conductor farmacéuticamente aceptable. 23. Un método para el tratamiento de una enfermedad o estado inducido por el RPG40, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéutica de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o un estereoisómero o un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos. 24. Un método de acuerdo con la reivindicación 23, en donde la enfermedad o estado inducido por el RPG40 se selecciona de: diabetes, obesidad, hiperglucemia, intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, hiperco-lesterolemia, hipertensión, hiperlipoproteinemia, hiperli-pidemia, hipertriglilceridemia, dislipidemia, síndrome metabólico, síndrome X, enfermedad cardiovascular, atereoscle-rosis, enfermedad renal, síndrome ovárico policístico, cetoacidosis, trastornos trombóticos, nefropatía, neuropatía diabética, retinopatía diabética, disfunción sexual, desarrollo de hígado graso, dermatopatía, dispepsia, hipoglucemia, cáncer, edema o degeneración celular beta pancreática. 25. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 o un estereoisómero o un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en la elaboración de un médicamente para el tratamiento de una enfermedad o etado inducido por el RPG40.
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