MX2014009093A - Tratamientos transdermicos de sustitucion hormonal. - Google Patents

Abstract

Se proporcionan tratamientos de sustitución hormonal que comprenden progesterona solubilizada sola y opcionalmente con un estrógeno, dosificación cíclica/secuencial y continua-combinada, y administrados mediante sistemas de administración de HRT transdérmicos.

Description

TRATAMIENTOS TRANSDÉRMICOS DE SUSTITUCIÓN HORMONAL CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta divulgación se refiere a tratamientos naturales de sustitución de estrógenos y progesterona, proporcionándose formulaciones transdérmicas para cada estrógeno y progesteronas solos y combinados para el tratamiento de mujeres premenopáusicas, perimenopáusicas, y postmenopáusicas en relación con el tratamiento de los estados deficientes en estrógenos y progesterona, cada uno de los cuales se definen en el presente documento a continuación.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Referencia cruzada a las solicitudes relacionadas. Esta solicitud reivindica la prioridad de la siguiente: solicitud provisional de los Estados Unidos con N° de serie 61/590.927, titulada "TRANSDERMAL COMBINATION HORMONE REPLACEMENT THERAPIES" [TRATAMIENTOS COMBINADOS TRANSDÉRMICOS DE SUSTITUCIÓN HORMONAL] que se presentó el 26 de enero de 2012; solicitud provisional de los Estados Unidos con N° de serie 61/661.302, titulada "ESTRADIOL FORMULATIONS" [FORMULACIONES DE ESTADIOL] que se presentó el 18 de junio de 2012; solicitud provisional de los Estados Unidos N° 61/662.265, titulada "PROGESTERONE FORMULATIONS" [FORMULACIONES DE PROGESTERONA] que se presentó el 20 de junio de 2012; y Solicitud de los Estados Unidos con N° de serie 13/684.002, titulada "NATURAL COMBINATION HORMONE REPLACEMENT FORMULATIONS AND THERAPIES" [FORMULACIONES Y TRATAMIENTOS NATURALES COMBINADOS DE SUSTITUCIÓN HORMONAL] que se presentó el 21 de noviembre de 2012. Todas las solicitudes anteriormente mencionadas se incorporan por la presente por referencia en el presente documento en su totalidad.

El tratamiento de sustitución hormonal (HRT) es un tratamiento médico que implica el uso de uno o más de un grupo de medicamentos diseñados para aumentar los niveles hormonales en mujeres que carecen de una producción adecuada de hormonas. El HRT puede mitigar y prevenir los síntomas producidos por la disminución de hormonas de estrógenos y progesterona en circulación a tanto si el sujeto es premenopáusico, perimenopáusico o postmenopáusico . Sin embargo, pueden existir patologías específicas durante cada etapa de la progresión menopáusica.

La administración transdérmica mediante HRT está actualmente disponible en varias formas. Un tratamiento implica la administración de uno o más estrógenos. Otro implica la administración de un análogo químico que produce naturalmente progesterona, denominado progestina. La administración de progesterona actúa, además de tratar otras patologías, para mitigar determinados efectos secundarios indeseables derivados de la administración de estrógeno que incluyen, por ejemplo, hiperplasia endometrial (engrosamiento) y reducción de la incidencia del cáncer de endometrio.

En referencia a la progesterona, la producida naturalmente y la bioidéntica, se denominan generalmente en conjunto en el presente documento "progesterona".

Diversas referencias sugieren generalmente el uso de la clase de hormonas progestágenos para su inclusión en tratamientos transdérmicos, normalmente en combinación con un estrógeno. Las enseñanzas comprendidas en dichas referencias se limitan sin embargo generalmente a las progestinas. Las progestinas se confunden algunas veces en la bibliografía con la progesterona o los progestágenos de manera general. Sin embargo, las progestinas adicionales son una subclase de progestágenos; un progestágeno sintético que tiene efectos progestacionales similares a la progesterona. Normalmente, las progestinas sintéticas tienen mayor actividad y se administran a dosificaciones significativamente menores comparadas con la progesterona natural.

El término "progestágeno(s) " tal como se usa en el presente documento se refiere, de forma inclusiva, a la progesterona que se produce naturalmente y bioidéntica y a todas las progestinas sintéticas. El término hormonas "bioidénticas", tal como se usa en el presente en el presente documento, se refiere a hormonas que son idénticas en su estructura química a las hormonas que producen naturalmente los mamíferos, incluyendo los seres humanos, y se pueden usar, y se denominan a menudo como tratamiento natural de sustitución hormonal, o "NHRT".

Las teenologías de parches transdérmicos prevalentes utilizan progestinas en lugar de progesterona. Esto se debe a, entre otras, la dificultad de solubilizar la progesterona natural que es relativamente insoluble, particularmente a elevadas dosificaciones. En la fabricación de diversas teenologías de parches, particularmente en las tecnologías de matriz y de depósito, se prefieren sustancias farmacológicas solubilizadas. Las progestinas sintéticas tienen normalmente mayor potencia y poro lo manto menores requerimientos de dosificación. La reducida cantidad de sustancia farmacológica de progestina con respecto a un volumen dado de un producto farmacológico da como resultado generalmente una solubilidad de la formulación relativamente más fácil. Por ejemplo, se proporciona una carga de fármaco de 2,7 mg de acetato de noretindrona en un producto CombiPatch® de alrededor de 9 cm cuadrados; una carga de fármaco de 4,8 mg de acetato de noretindrona en un producto de parche de 16 cm cuadrados.

Progesterona, por otra parte, se define por una potencia más baja y por tanto un mayor requerimiento de dosificación. Se requiere una cantidad mucho más grande de sustancia farmacológica de progesterona, de hasta 200 mg, en un producto de parche. Dados los elevados requerimientos de dosificación y la relativa insolubilidad de la progesterona, no se han comercializado satisfactoriamente parches transdérmicos que empleen una sustancia farmacológica de progesterona natural.

Considerando la tendencia actual hacia los productos naturales y bioidénticos, particularmente con hormonas humanas, la presente divulgación proporciona, entre otros aspectos, progesterona solubilizada que se puede usar con tecnologías de parches transdérmicos y parches transdérmicos que comprenden progesterona, sola o combinada con al menos una sustancia farmacológica estrogénica que incluye, sin limitación, estradiol y otras sustancias de fármacos que tienen estradiol o actividad biológica de tipo estradiol que son bien conocidas en la téenica.

El calendario para administrar la dosis de HRT varia a manudo de manera cíclica, donde los estrógenos se toman diariamente y la progesterona se toma durante aproximadamente dos semanas de cada mes, un método denominado a menudo como HRT "cíclico-secuencial" o HRT "combinado secuencialmente". Se pretende que este método imite el ciclo menstrual natural y produzca normalmente una menstruación similar hasta un periodo después que se ha detenido la producción de progesterona. Esta pauta se usa normalmente en mujeres perimenopáusicas o menopáusicas recientes como un método continuo alternativo que da como resultado a menudo un sangrado irregular. Un método alternativo que implica una dosificación constante administrándose estrógeno y progesterona diariamente se denomina HRT "continuo-combinado". Este método no da como resultado normalmente una menstruación y es lo más utilizado para una mujer ha sido menopáusica durante algún tiempo.

Con cada uno de los métodos cíclicos-secuenciales o continuos combinados, se pueden administrar tanto estrógeno como progesterona, tal como se usa en el presente documento, en la misma o en diferentes formas farmacéuticas. Cuando se usa en la misma forma farmacéutica, la presente divulgación incluye tanto un estrógeno como una progesterona en un parche transdérmico. Cuando se administra en diferentes formas farmacéuticas, la presente divulgación proporciona la progesterona administrada en un parche transdérmico.

Existe también una necesidad de un HRT cíclico preenvasado, con estrógeno y progesterona combinados. Por medio de ejemplo, se requiere que los médicos que desean prescribir un HRT cíclico prescriban dos productos separados, concretamente, un parche de estrógeno y un parche de estrógeno/progesterona combinado o un parche de estrógeno junto con otra forma de progesterona que incluye la oral o tópica. Dichas pautas terapéuticas separadas frecuentemente dan como resultado un escaso cumplimiento terapéutico del paciente debido a, entre otras, la confusión entre cómo y cuándo tomar cada uno de las medicamentos a lo largo del periodo de tratamiento prescrito. El resultado puede ser una mayor morbilidad del paciente.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN De acuerdo con diversas realizaciones de la divulgación, se proporcionan tratamientos de sustitución hormonal que comprenden progesterona solubilizada sola y opcionalmente con un estrógeno, pautas de dosificación cielicas/secuenciales y continuas-combinadas, y administradas mediante sistemas transdérmicos de administración de HRT. Cuando se administra progesterona solubilizada sola con un parche transdérmico, se pueden administrar de forma simultánea uno o más compuestos de estrógeno en el mismo parche transdérmico, o mediante cualquier otro método conocido de administración.

Se puede envasar una pauta de 28 dias o mensual de parches transdérmicos en un único envase que tenga los dias de administración identificados para mejorar y optimizar el cumplimiento terapéutico. A continuación se muestran diversos ejemplos de dichos sistemas de administración transdérmica de HRT y sus usos, cada uno de acuerdo con la presente invención.

BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS DE LA INVENCION Los dibujos adjuntos se incluyen para proporcionar una comprensión adicional de la divulgación y se incorporan y constituyen una parte de esta memoria descriptiva, que ilustra las realizaciones de la divulgación y, junto con la descripción, sirven para explicar los principios de la divulgación.

La Fig. lilustra una vista de la sección transversal de una realización de un parche transdérmico de acuerdo con la presente divulgación; La Fig.2 ilustra una vista de la sección transversal de otra realización de un parche transdérmico de acuerdo con la presente divulgación; La Fig.3 ilustra una vista de la sección transversal de una realización de un depósito transdérmico de acuerdo con la presente divulgación; y Las Figs. 4, 5, 6 y 7 ilustran cada un dispositivo de control de secuencia diferentes para un régimen de tratamiento de sustitución de hormonas cielico/secuencial de acuerdo con la presente divulgación.

DESCRIPCION DETALLADA DE LAS REALIZACIONES ILUSTRADAS DE LA INVENCIÓN Definiciones El término "excipientes", tal se usa en el presente documento, se refiere a componentes farmacéuticos no activos tales como portadores, disolventes, aceites, lubricantes y otros usados en la formulación de productos farmacéuticos. Son generalmente seguros para administrar a mamíferos, incluyendo seres humanos, de acuerdo con los estándares gubernamentales establecidos, que incluyen los promulgados por el organismo federal estadounidense responsable de fármacos y alimentos.

El término "cadena media", tal como se usa en el presente documento significa cualquier cadena media que contiene carbono, incluyendo C4-C18, e incluyendo sustancias C6-C12, ésteres de glicerol de ácidos grasos, ácidos grasos, y mono, di, y triglicéridos de dichas sustancias.

El término "progesterona micronizada", tal como se usa en el presente documento, incluye progesterona micronizada que tiene un valor X50 del tamaño de partículas por debajo de aproximadamente 15 micrómetros y/o que tiene un valor X90 de tamaño de partículas por debajo de aproximadamente 25 micrómetros.

El término "estradiol micronizado", tal como se usa en el presente documento, incluye estradiol micronizado que tiene un valor de tamaño de partículas X90 por debajo aproximadamente de 7 micrómetros.

A no ser que se especifique otra cosa, "natural", tal como se usa en el presente documento con referencia a determinadas hormonas descritas en el presente documento, significa hormonas bioidénticas preparadas para corresponder imitar la estructura química y el efecto de aquellas que se producen naturalmente en organismos de mamíferos, incluyendo los seres humanos (es decir, endógenas). Un estrógeno natural ilustrativo es estradiol (descrito también como 17b-estradiol y E2) y un progestágeno natural es progesterona.

El término "aceite", tal como se usa en el presente documento puede ser cualquier sustancia farmacéuticamente aceptable, diferente del aceite de cacahuete, que podría suspender y/o solubilizar cualquier progestágeno adecuado, incluyendo progesterona, material de partida, o precursor, incluyendo progesterona micronizada tal como se describe en el presente documento. De forma más específica, los aceites pueden incluir, por ejemplo, y sin limitación, ácidos grasos de cadena media, generalmente del grupo conocido como ácidos de cadena media que consisten en al menos un mono, di, y triglicérido, o sus derivados, o sus combinaciones.

El término "farmacéuticamente aceptable" Indica que el portador, vehículo, diluyente, excipiente(s), y o sales y otros derivados deseados es por lo general química y/o físicamente compatible con los diferentes componentes que comprende la formulación, y es fisiológicamente compatible con el receptor del mismo. El término "solubilizante", tal como se usa en el presente documento, significa cualquier sustancia o mezcla de sustancias que se puede usar para potenciar la solubilidad del estrógeno y la progesterona, que incluye, por ejemplo, y sin limitación, excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados, tales como disolventes, codisolventes, tensioactivos, e ulsificantes, aceites y portadores.

El término "parche transdérmico", tal como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier construcción adhesiva adecuada para adherirse a la piel de un mamífero, y para suministrar, entre una o más sustancias de fármacos, cantidades fisiológicamente eficaces de progesterona solubilizada a través de la piel de un mamífero, incluyendo, por ejemplo, y sin limitación, un ser humano. La construcción puede estar en la forma de una tira flexible, que comprende la cantidad deseada de progesterona solubilizada y una o más sustancias de fármacos adicionales que incluyen estrógenos.

Tal como se usa en el presente documento, el término "tratamiento", o un derivado del mismo, contempla la inhibición parcial o completa de la patología cuando se administra una formulación tal como se describe en el presente documento de forma profiláctica o tras el comienzo de la patología para la cual se administra dicha formulación. Para los fines de la presente divulgación, profilaxis, se refiere a la administración de la(s) sustancias farmacológica(s) a un mamífero, incluyendo un ser humano, para proteger al mamífero de cualquiera de los trastornos que se muestran en el presente documento, así como de otros.

El término "carga de fármaco", tal como se usa en el presente documento significa la cantidad de sustancia farmacológica en una formulación dada tal como se describe en el presente documento.

El término "dosis diaria", tal como se usa en el presente documento significa la tasa nominal de administración transdérmica (mg/día) de una sustancia farmacológica, por ejemplo, la administración de una sustancia farmacológica de permeabilidad promedio a través de la piel.

El término "X50", tal como se usa en el presente documento, significa que la mitad de las partículas de una muestra tienen un diámetro inferior a un número dado. Por ejemplo, la progesterona micronizada que tiene un X50 de 15 micrómetros significa que, para una muestra dada de progesterona micronizada, la mitad de las partículas tienen un diámetro de menos de 15 micrómetros. De forma similar, el término "X90" significa que el noventa por ciento (90 %) de las partículas en una muestra tienen un diámetro inferior a un número dado.

Descripción Se proporcionan en el presente documento formulaciones farmacéuticas transdérmicas que comprenden progesterona solubilizada y al menos un compuesto de estrógeno. En general, los parches transdérmicos se preparan mediante métodos bien conocidos en la materia, limitados solo por la capacidad de carga del fármaco de la teenología respectiva.

Por ejemplo, una tecnología transdérmica común comprende un diseño de matriz (o matrices) de polímero donde la matriz de polímero se puede preparar con polímeros naturales entre los que se incluyen, por ejemplo y sin limitación, derivados de celulosa, zeina, gelatina, shellac, ceras, proteínas, gomas y sus derivados, caucho natural, almidón y similares, elastómeros sintéticos que incluyen, por ejemplo, y sin limitación, polibutadieno, poliisobutileno, caucho de hidrina, polisiloxano y otros adhesivos de silicona sensibles a la presión disponibles de Dow Corning (Elizabethtown, KY), caucho de silicona, compuestos que contienen nitrilo, acrilonitrilo, caucho de butilo, caucho de estirenobutadieno, neopreno y similares; y/u homopolimeros o copolímeros sintéticos que incluyen, por ejemplo y sin limitación, poli(alcohol vinílico), poli(cloruro de vinilo), polietileno, polipropileno, poliacrilato, poliestireno, poliamida, poliurea, polivinilpirrolidona, polimetilmetacrilato, epoxi, acetato de polietilenvinilo, y similares. A esta matriz se aplica/incorpora al menos una sustancia farmacológica y, frecuentemente, potenciadores de la penetración, uno o más disolventes utilizados comúnmente y/o uno o más tensioactivos. Se usa un adhesivo para fijar el parche transdérmico. Dichos adhesivos se pueden fijar como una capa a la matriz que contiene la sustancia farmacológica, o como uno de los componentes utilizados para preparar la matriz. Otras teenologías de matriz pueden incluir inhibidores de la cristalización y otros excipientes farmacéuticamente aceptables. Se puede desarrollar también tecnología de matriz en parches únicos o multicapa. Véanse, por ejemplo, las patentes de los Estados Unidos Nos: 5.474.783, 5.958.446, y 6.440.454, y la Publicación de solicitud PCT N° WO 97/43989, cada una de las cuales se incorpora en el presente documento por referencia.

Bien conocido también en la téenica de administración farmacéutica transdérmica es un sistema de depósito, caracterizado normalmente por la inclusión de un depósito: un compartimento: un compartimento que contiene sustancia o sustancias de fármaco solubilizadas o suspendidas, que está separado y se distingue del revestimiento de separación. Están disponibles también diversos sistemas adhesivos para los sistemas de tipo depósito. Los sistemas de depósito son frecuentemente el sistema de elección cuando se requieren cargas de fármaco sustanciales. Véanse, por ejemplo, las patentes de los Estados Unidos Nos: 5.474.783, 5.958.446, y 6.440.454, y la publicación de patente PCT N° WO 97/43989, cada una de las cuales se incorpora en el presente documento por referencia.

Otras tecnologías de parches transdérmicos incluyen, por ejemplo y sin limitación, iontoforesis, electroporación, ultrasonidos/sonoforesis, y proyección microscópica (por ejemplo, microagujas) (véase, por ejemplo, Patel, D., y col., The Pharma Innovation , Transdermal Drug Delivery System : A Review, Vol.1, N° 4, pg.66-75 (2012)).

Dichos sistemas transdérmicos, tal como se describe en el presente documento, se pueden usar para la preparación de parches transdérmicos de progesterona solubilizada, con o sin la adición de al menos una sustancia farmacológica estrógeno u otra(s) sustancia(s) de fármaco(s) compatibles(s).

Otros aspectos de la presente divulgación incluyen el uso de formulaciones que se describen en el presente documento, donde una cantidad terapéuticamente eficaz de progesterona solubilizada es al menos una sustancia farmacológica en dicha formulación para el tratamiento de un mamífero, incluyendo seres humanos; para la hiperplasia endometrial; para la amenorrea secundaria; como método de tratamiento para el nacimiento prematuro cuando dicho mamífero tiene un cuello del útero acortado; y otras patologías o dolencias tratadas con progesterona suplementaria (en conjunto, "estados deficientes en progesterona", y donde una sustancia farmacológica de estrógeno está opcionalmente incluida en dichas formulaciones.

Los aspectos adicionales de la presente divulgación incluyen el uso de formulaciones que se describen en el presente documento, donde una cantidad terapéuticamente eficaz de progesterona solubilizada y al menos una sustancia farmacológica de estrógeno solubilizada, normalmente estradiol, se incluyen en dichas formulaciones para el tratamiento de un mamífero, incluyendo seres humanos, que tienen aquellas patologías tratadas mediante la administración de progesterona y, síntomas relacionados con la menopausia que incluyen, por ejemplo, síntomas vasomotores, en relación con el tratamiento de los síntomas relacionados con el hipoestrogenismo que incluyen, por ejemplo y sin limitación, sofocos y sudores nocturnos (síntomas vasomotores), peturbaciones del sueño, cambios de humor y atrofia vulvo-vaginal, y osteoporosis y otras patologías o dolencias no menopáusicas tratadas con estrógeno suplementario (en conjunto "estados deficientes en estrógeno"). De este mono, los parches transdérmicos descritos en el presente documento que contienen tanto progesterona como una sustancia farmacológica estrogénica se pueden usar para el tratamiento de uno o más estados deficientes en progesterona y uno o más estados deficientes en estrógeno.

Para las formulaciones descritas en el presente documento, cada sustancia farmacológica se administra a un mamífero, incluyendo seres humanos que necesitan de tratamiento.

Una pauta cíclica/secuencial ilustrativa comprende la administración diaria de entre aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 2,0 mg de estradiol durante 14 - 18 días, seguido por la administración diaria de entre aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 2,0 mg de estradiol al día, y aproximadamente 10 mg a aproximadamente 200 mg de progesterona durante 10 - 14 días. Las pautas cíclicas/secuenciales pueden ser especialmente útiles para mujeres menopáusicas.

Otras dosificaciones de administración ilustrativas incluyen una o más sustancias farmacológicas estrogénicas, normalmente estradiol (es decir, 17b-estradiol), para su uso en las formulaciones descritas en el presente documento incluyen, sin limitación, 0,01 mg, 0,025 mg, 0,05 mg, 0,0625 mg, 0,1 mg, 0,125 mg, 0,25 mg, 0,375 mg, 0,50 mg, 0,625 mg, 0,75 .mg, 1,0 mg, 1,125 mg, 1,25 mg, 1,375 mg, 1,50 mg, 1,625 mg, 1,75 mg y 2,0 mg por día. En realizaciones adicionales, el dispositivo de administración diaria de estradiol está entre aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 0,1 mg, entre aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 0,5 mg, entre aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 1,0 mg, entre aproximadamente 0,625 mg a aproximadamente 2,0 mg, entre aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 2,0 mg, entre aproximadamente 0,01 mg por día, y entre aproximadamente 0,05 mg por dia.

Otras dosificaciones de administración ilustrativas de progesterona para su uso en las formulaciones descritas en el presente documento incluyen, sin limitación, 10 mg, 12,5 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg y 200 mg por día. En realizaciones adicionales, el dispositivo de administración del fármaco de progesterona está entre aproximadamente 10 mg a aproximadamente 100 mg, entre aproximadamente 20 mg a aproximadamente 80 mg, entre aproximadamente 20 mg a aproximadamente 30 mg, entre aproximadamente 20 g a aproximadamente 50 mg, entre aproximadamente 25 mg entre aproximadamente 75 mg, entre aproximadamente 100 mg a aproximadamente 150 mg, entre aproximadamente 100 mg a aproximadamente 125 mg, entre aproximadamente 125 mg a 150 mg, entre aproximadamente 10 mg, entre aproximadamente 20 mg, y entre aproximadamente 30 mg por dia.

Estas concentraciones de dosis tanto de estradiol como de progesterona se pueden administrar en las formulaciones descritas en el presente documento tanto solas como en combinación. Estas concentraciones de dosis, tal como se usan en el presente documento, en los sistemas de administración transdérmica, están limitadas solo por la capacidad de carga del fármaco de la teenología respectiva. Se pueden usar también sustancias farmacológicas estrogénicas diferentes de estradiol en la presente formulación transdérmica, a la dosis marcada indicada o como se prescriban de otra manera por los médicos.

De acuerdo con esto, las cargas de fármacos en las presentes formulaciones transdérmicas pueden contener cualquier cantidad necesaria para los parches parcialmente diarios, diarios o multidiarios que proporcione la dosis diaria requerida, incluyendo las dosis ilustrativas que se muestran en el presente documento.

Las cargas de fármacos para los parches de la presente divulgación para la progesterona solubilizada incluyen, por ejemplo y sin limitación, aproximadamente 10 mg, 12.5 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg and 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, and 700 mg por parche. En realizaciones adicionales, la carga del fármaco de progesterona no es menor de aproximadamente 10 mg, 20 mg, 30 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 200 mg, 400 mg, y 600 mg por día.

En realizaciones adicionales, la carga de fármaco para una o más sustancias farmacológicas estrogénicas, normalmente estradiol (es decir, 17b-estradiol), incluyen, por ejemplo, y sin limitación, aproximadamente 0,01 mg, 0,025 mg, 0,05 mg, 0.0625 mg, 0,1 mg 0,125 mg, 0,25 mg, 0,375 mg, 0,50 mg, 0,625 mg, 0,75 .mg, 1,0 mg, 1,125 mg, 1,25 mg, 1,375 mg, 1,50 mg, 1,625 mg, 1,75 mg y 2,0 mg. En realizaciones adicionales la carga de fármaco para una o más sustancias f rmacológicas estrogénicas está entre aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 0,1 mg, entre aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 0,5 mg, entre aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 1,0 mg, entre aproximadamente 0,625 mg a aproximadamente 2,0 mg, entre aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 2,0 mg, entre aproximadamente 0,5 mg a 0,6 mg, entre aproximadamente 0,01 mg, y entre aproximadamente 0,05 mg por dia.

Las formulaciones de progesterona de la presente divulgación se preparan solubilizando sustancia farmacológica de progesterona por mezcla con un aceite farmacéuticamente aceptable; en general, el aceite comprende al menos un ácido graso de cadena media tal como ácidos grasos de cadena media que consisten en al menos un mono, di, o triglicérido, o sus derivados, o sus combinaciones. Se usa aceite suficiente para formar una progesterona solubilizada. Opcionalmente se añaden otros excipientes que incluyen, por ejemplo, y sin limitación, antioxidantes, potenciadores de la permeabilidad, inhibidores de la cristalización y similares.

En otra realización, se administra un parche de acuerdo con la presente divulgación cada tres a cuatro dias en mujeres postmenopáusicas, y puede producir el siguiente perfil de absorción diana para el estradiol y la progesterona. Para el estradiol, se puede conseguir una concentración en suero estacionara diana de aproximadamente 30 a 60 mg/ l. En otra realización, se puede conseguir una concentración en suero estacionara diana de aproximadamente 45 a 50 pg/ml, que es equivalente a los intervalos normales observados en la fase folicular inicial en mujeres premenopáusicas. Estas concentraciones se pueden conseguir en 12 a 24 horas tras la administración del parche. El parche se puede configurar de tal manera que se consiga la mínima fluctuación en las concentraciones de estradiol en suero, que indica una administración consistente de la hormona durante el intervalo de aplicación. Para la progesterona, se puede conseguir una concentración promedio de suero en estado estacionario en las 12 a 24 que siguen al sistema de administración del parche.

En otros aspectos y realizaciones, la progesterona se solubiliza completamente usando, por ejemplo, y sin limitación, cantidades suficientes de Transcutol y Miglyol; Transcutol, Miglyol y Capmul PG 8 y/o PG 10; Campul MCM; Cap ul MCM y un tensioactivo no iónico; y Campul MCM y Gelucire.

Se pueden usar diversas relaciones de estos aceites para la solubilización completa de la progesterona. Se pueden usar Capmul MCM y un tensioactivo no iónico a relaciones que incluyen, por ejemplo, y sin limitación: 65:35, 70:30, 75:25, 80:20, 85:15 y 90:10. Se puede usar Campul MCM y Gelucire en relaciones que incluyen, por ejemplo, y sin limitación, 6:4, 7:3, 8:2, and 9:1. Entre otras combinaciones, estos aceites o solubilizantes, tal como se definen en el presente documento, y sus combinaciones se pueden usar para formar formulaciones combinadas de estradiol y progesterona de la presente divulgación. De acuerdo con diversas realizaciones, las formulaciones no incluyen aceite de cacahuete. La ausencia de aceite de cacahuete elimina el riesgo para las personas que padecen alergias relacionadas con el cacahuete.

Los aceites farmacéuticamente aceptables incluyen, sin limitación, el uso de un ácido graso caproico; un ácido graso caprílico; un ácido graso cáprico; un ácido táurico; un ácido mirístico; un ácido linoleico; un ácido succínico; una glicerina; mono, di, o triglicéridos y sus combinaciones y derivados; un polietilenglicol; un glicérido de polietilenglicol (Gelucire®; GATTEFOSSE SAS, Saint-Priest, Francia); un propilenglicol; un triglicérido caprilico/cáprico (Miglyol®; SASOL Alemania GMBH, Hamburgo; Miglyol incluye Miglyol 810, 812, 816 y 829); un triglicérido caproico/caprílico/cáprico/láurico; un triglicérido caprílico/cáprico/linoleico; un triglicérido caprílico/cáprico/succínico; un monocaprilato de propilenglicol; monocaprato de propilenglicol; (Capmul® PG-8 y 10; las membranas Capmul son propiedad de ABITEC (Columbus Ohio); un dicaprilato de propilenglicol; un dicaprato de propilenglicol; mono y diglicéridos de cadena media (Capmul MCM); un monoéster de dietilenglicol (incluyendo 2- (2-etoxietoxi)etanol: Transcutol); un monoetiléter de dietilenglicol; ésteres de aceite de coco y aceite de nuez de palma saturados y sus derivados; triglicéridos de ácidos grasos vegetales fraccionados y sus combinaciones y derivados.

Progesterona y estrógeno, en concreto estradiol, se pueden micronizar para facilitar la solubilización . Progesterona y estrógeno se pueden micronizar mediante uno cualquiera de los múltiples métodos utilizados normalmente por un experto en la materia. En diversas realizaciones, la progesterona micronizada tiene un valor X50 del tamaño de partículas de menos de aproximadamente 15 micrómetros, menos de aproximadamente 10 micrómetros, menos de aproximadamente 5 micrómetros y/o menos de aproximadamente 3 micrómetros. En diversas realizaciones, la progesterona micronizada tiene un valor X90 del tamaño de partículas de menos de aproximadamente 25 micrómetros, menos de aproximadamente 20 micrómetros, y/o menos de aproximadamente 15 micrómetros. En diversas realizaciones, el estradiol micronizado tiene un valor X90 del tamaño de partículas de menos de aproximadamente 10 micrómetros, menos de aproximadamente 8 micrómetros, y/o menos de aproximadamente 7 micrómetros.

Se puede determinar el tamaño de partículas de cualquier manera adecuada. Por ejemplo, se puede usar un analizador del tamaño de partículas por difracción láser Beckman Coulter LS 13 320 (el "Dispositivo Beckman") para determinar el tamaño de partículas. Tal como se ha descrito anteriormente, se puede representar el tamaño de partículas mediante diversas métricas, por ejemplo, a través de un tamaño de partículas X50, y/o un tamaño de partículas X90, o cualesquiera descripciones similares del tamaño de partículas.

En diversas realizaciones, al menos una sustancia farmacológica estrogénica, normalmente estradiol, se solubiliza y a continuación se combina con progesterona solubilizada, o se puede solubilizar simultáneamente con progesterona como se enseña en el presente documento.

En diversas realizaciones, el agente solubilizante de una sustancia farmacológica estrogénica, normalmente estradiol, se selecciona entre al menos uno de disolvente o codisolvente. Los disolventes y codisolventes adecuados incluyen cualquier mono, di o triglicérido y glicoles, y sus combinaciones. De forma más específica, otros solubilizantes incluyen, por ejemplo, y sin limitación, mono y dicaprilatos de glicerilo, propilenglicol y 1,2,3-propanotriol (glicerol, glicerin, glicerina).

Se pueden usar tensioactivos aniónicos y/o no iónicos en otras realizaciones de las realizaciones descritas actualmente que contienen una progesterona solubilizada o una combinación de dicha progesterona y al menos una sustancia farmacológica estrogénica solubilizada. Los tensioactivos no iónicos ilustrativos pueden incluir, por ejemplo y sin limitación, uno o más de ácido oleico, ácido linoleico, ácido palmítico, y ácido esteárico. En realizaciones adicionales, el tensioactivo no iónico puede comprender ésteres de polietilen sorbitol, incluyendo polisorbato 80, que está comercialmente disponible con la marca comercial TWEEN 80® (Sigma Aldrich, St. Louis, MO). Polisorbato 80 comprende aproximadamente 60 %-70 % de ácido oleico, comprendiendo el resto principalmente ácidos linoleicos, ácidos palmiticos, y ácidos esteáricos. Se puede usar polisorbato 80 en cantidades que varían de aproximadamente 5 a 50 % y, en determinadas realizaciones, aproximadamente un 30 % de la masa total de la formulación.

En diversas realizaciones diferentes, el tensioactivo no iónico se selecciona entre uno o más de ésteres de glicerol y polietilenglicol de ácidos grasos de cadena larga, por ejemplo, por ejemplo, glicéridos de lauroil macrogol-32 y/o glicéridos de lauroil polioxil-32, comercialmente disponibles como Gelucire, incluyendo, por ejemplo, Gelucire 39/01, 43/01, 44/11 y 50/13. Se pueden usar estos tensioactivos a concentraciones mayores de aproximadamente 0,01 %, y, en algunas realizaciones se pueden usar en cantidades de aproximadamente 0,01 %-10,0 %, 10,1 %-20 %, y 20,1 %-30 %.

Otros tensioactivos no iónicos ilustrativos incluyen palmitostearato de PEG-b y palmitostearato de etilenglicol, que está disponible comercialmente como TEFOSE 63® ("Tefose 63") (GATTEFOSSE SAS, Saint-Priest, Francia) que se puede usar con, por ejemplo, Capmul MCM en relaciones de MCM a Tefose 63 de, por ejemplo, 8:2 y 9:1. Ejemplos adicionales de agentes solubilizantes con tensioactivos no iónicos ilustrativos incluyen, por ejemplo, , Miglyol:Gelucire 50/13 y Miglyol:Tefose 63.

Son bien conocidos los tensioactivos aniónicos y pueden incluir, por ejemplo y sin limitación, lauril sulfato de amonio, sulfosuccinato de dioctil sodio, ácido perfluoro-octano sulfónico, lauril sulfato de potasio y estearato de sodio.

De esta forma, se pueden usar tensioactivos no iónicos y/o aniónicos solos o con al menos un agente solubilizante o se pueden usar en combinación con otros tensioactivos. De acuerdo con esto, dichos tensioactivos, o cualquier otro excipiente definido en el presente documento, deben usarse para proporcionar una sustancia del fármaco progesterona solubilizada, para proporcionar una sustancia farmacológica estrogénica solubilizada o, de manera opcional, una sustancia del fármaco progesterona solubilizada con al menos una sustancia farmacológica estrogénica; tras su liberación desde un parche transdérmico de la presente divulgación, con consistencia de disolución y/o de administración de la sustancia del fármaco progesterona solubilizada y la sustancia del fármaco estrógeno solubilizada, u opcionalmente, una sustancia del fármaco progesterona solubilizada con sustancia farmacológica estrogénica, que promueve la absorción transdérmica.

En realizaciones adicionales, se usa un antioxidante. Cualquier antioxidante puede usarse tal como, por ejemplo, y sin limitación, hidroxitolueno butilado.

Los potenciadores de la permeabilidad son sustancias químicas que aumentan el flujo de una sustancia farmacológica a través de la piel. Estas sustancias pueden incluir, por ejemplo, diversos glicoles tales como dipropilenglicol o propilenglicol, aceites tales como aceite de oliva, escualeno o lanolina, éteres y ésteres de cadena larga, urea y diversos derivados de urea, disolventes tales como dimetilsulfóxido (DMSO) y dimetilformamida (DMF), ácido salicilico, diversos aminoácidos, vitamina-C, vitamina-A, y vitamina-E, y similares.

Como para todos los aceites, solubilizantes, excipientes, antioxidantes, potenciadores de la permeabilidad (por ejemplo, durante la producción durante la solubilización) y en la producción de los productos de fármacos transdérmicos resultantes descritos en el presente documento, cada uno es farmacéuticamente aceptable.

Las realizaciones del presente documento proporcionan la preparación y el uso de un parche transdérmico de progesterona solubilizada. Se puede usar dicho parche por si mismo o como administración simultánea con una sustancia farmacológica estrogénica que se puede administrar mediante diversas formas farmacéuticas y mediante diversas rutas de administración. Dichos parches pueden administrar también simultáneamente progesterona solubilizada y al menos una sustancia farmacológica estrogénica solubilizada.

Los parches transdérmicos de acuerdo con la presente divulgación variarán en el área superficial del parche, de forma dependiente de la concentración de dosis requerida durante el tiempo deseado de liberación, el mecanismo de liberación real, y la forma. El área superficial del parche transdérmico puede variar, por ejemplo, y sin limitación, de menos de aproximadamente 10 cm2 a más de aproximadamente 100 cm2. Por ejemplo, un parche transdérmico puede tener de aproximadamente 2,0, 2,5 cm2, 3,0 cm2, 3,5 cm2, 4,0 cm2, 4,5 cm2, 5,0 cm2, 5,5 cm2, 6,0 cm2, 6,5 cm2, 7,0 cm2, 7,5 cm2, 8,0 cm2, 8,5 cm2, 9,0 cm2, 9,5 cm2, o aproximadamente 10 cm2. En diversas realizaciones, un parche puede tener de aproximadamente 9 cm2 a aproximadamente 16 cm2 .de área superficial.

Los parches transdérmicos de la presente divulgación pueden incluir cualquier forma convencional tal como, por ejemplo, matriz adhesiva, matriz polimérica, parche de depósito, estructura laminada de tipo matriz o monolítica, u otros mecanismos modificadores de la tasa de liberación conocidos en la materia, y están comprendidos generalmente por una o más capas de respaldo, adhesivos, potenciadores de la permeación, una membrana opcional controladora de la tasa y un revestimiento de separación que se elimina para exponer los adhesivos antes de la aplicación. Los parches de matriz polimérica comprenden también un material formador de la matriz polimérica.

Se pueden usar diversos sistemas de administración para administrar las formulaciones de la presente divulgación, incluyendo por ejemplo, encapsulación en liposomas, microburbujas, emulsiones, microparticulas, microcápsulas, nanopartículas, microagujas y similares.

De acuerdo con las realizaciones adicionales descritas en el presente documento, se puede envasar una pauta de 28 dias o mensual de parches transdérmicos en un único kit que tiene los dias de administración identificados para mejorar el cumplimiento terapéutico y reducir los síntomas asociados, entre otros. Uno o más de los parches transdérmicos pueden no contener estradiol, por ejemplo, y/o no contener progesterona. Los parches transdérmicos que no comprenden sustancia del fármaco estrógeno o progesterona pueden denominarse placebos.

Las formulaciones administradas por vía transdérmica de la presente divulgación que contienen progesterona solubilizada se usan para el tratamiento de la hiperplasia endometrial, la amenorrea secundaria y otras patologías tratadas con progesterona suplementaria. Generalmente, las formulaciones que contienen progesterona descritas en el presente documento se usan para tratar los efectos de la administración de estrógeno suplementario tanto administrado solo como en combinación con el estradiol solubilizado de la presente divulgación u otras formulaciones que contienen estrógenos.

Las formulaciones administradas por via transdérmica de la presente divulgación que contienen estradiol solubilizado se utilizan para tratar estadios deficientes de estrógenos, incluyendo síntomas vasomotores, por ejemplo, relacionados con el tratamiento de los síntomas relacionados con el hipoestrogenismo incluyendo, por ejemplo y sin limitación, sofocos y sudores nocturnos (síntomas vasomotores), perturbaciones del sueño, cambios en el estado de ánimo, atrofia vulvo-vaginal y osteoporosis y otras patologías no menopáusicas tratadas con un suplemento de estrógeno.

Diversos objetos de la divulgación incluyen proporcionar un mayor cumplimiento terapéutico del paciente secundario a la facilidad de uso de un único kit de producto que tiene progesterona y estradiol, y para reducir los efectos secundarios metabólicos y vasculares de las progestinas sintéticas comúnmente utilizadas en la HRT combinada (acetato de noretindrona, acetato de medroxiprogesterona, etc) incluyendo, por ejemplo, ictus, ataques al corazón, coágulos de sangre y cáncer de mama.

La FIG.1 ilustra la sección transversal de un parche 10 que comprende una capa de soporte 13, una matriz adhesiva que contiene hormona(s) activa(s) 11, y una capa de separación 12 a despegar. Las flechas de la FIG.1 indican la dirección de migración de la(s) sustancia(s) del fármaco.

La FIG. 2 ilustra otra realización de un parche que comprende una capa de separación 4 que se puede romper mediante las perforaciones o ranuras 42, y las capas adhesivas activas 1 y 2.

La FIG.3 ilustra la vista en sección transversal de una realización de un dispositivo de administración transdérmica de tipo depósito liquido. El dispositivo comprende el alojamiento 2, una capa porosa 3, una película sellante desechable 4, y una composición líquida 1 que contiene la(s) hormona(s) activa(s). Las flechas 5 de la FIG.3 ilustran la dirección de migración de la(s) sustancia (s) farmacológica(s).

En diversas realizaciones, los sistemas pueden llevarse puestos durante una semana mientras que otros pueden llevarse puestos durante 3-4 dias (por ejemplo, aproximadamente 2 sistemas por semana). Otros se pueden configurar además para llevarse puestos durante otros plazos de tiempo que pueden ser más cortas de 3-4 días (por ejemplo, 1 día), o más largas de una semana (por ejemplo, 2-4 semanas).

De acuerdo con diversas realizaciones, se pueden envasar juntos una pluralidad de sistemas transdérmicos, tanto cíclicos/secuenciales como continuos-combinados. El envase puede comprender un sistema de envasado configurado además para guiar la aplicación de los sistemas transdérmicos a través del ciclo previsto, tal como a través de los días o semanas de aplicación comprendidos en un ciclo de dosificación previsto ("dispositivo de control de secuencia"). Dichos dispositivos de control de secuencia ofrecen un cumplimiento terapéutico mejorado del paciente y reducen los síntomas asociados, entre otras ventajas. Por medio de ejemplo, de acuerdo con diversas realizaciones, se puede envasar un régimen de 28 días o mensual de sistemas transdérmicos en un dispositivo de control de secuencia que tiene días y/o semanas de aplicación identificadas. De acuerdo con otras realizaciones, se puede envasar un régimen de 28 días o mensual de sistemas transdérmicos en una pluralidad de dispositivos de control de secuencia, por ejemplo, 2 o 4.

Se pueden usar diversos dispositivos de control de secuencia con sistemas transdérmicos para constituir kits. Los dispositivos de control de secuencia ilustrativos comprenden una pluralidad de elementos de almacenamiento, donde cada elemento de almacenamiento corresponde a uno o más días y donde cada elemento de almacenamiento incluye uno o más sistemas transdérmicos en el anterior para su aplicación durante los días correspondientes (por ejemplo, en el primer día de los días correspondientes). Un elemento de almacenamiento puede comprender un blíster, un estratificado, u otra configuración hermética, para encerrar uno o más sistemas transdérmicos en el anterior.

Los dispositivos de control de secuencia ilustrativos también pueden comprender opcionalmente una pluralidad de elementos separadores dispuestos entre los elementos de almacenamiento, donde cada elemento separador corresponde uno o más días durante los cuales no se prescribe una nueva aplicación de un sistema transdérmico. Un elemento separador puede corresponder a un sistema transdérmico placebo o a la ausencia de cualquier sistema transdérmico. Los elementos separadores pueden ser especialmente útiles en realizaciones donde un elemento de almacenamiento corresponde a un dia, y el(los) sistema (s) transdérmico (s) incluido (s) se configura(n) para llevarse puestos más de un dia.

Los dispositivos de control de secuencia ilustrativos pueden comprender elementos de almacenamiento (y elementos separadores opcionales) acoplados secuencialmente a un sustrato común y dispuestos sobre el anterior para ser adyacentes en hileras y/o columnas.

De forma adicional, o alternativa, los dispositivos de control de secuencia ilustrativos pueden comprender elementos de almacenamiento (y elementos separadores opcionales) apilados secuencialmente. La secuencia de dichos elementos apilados se puede mantener de diversas manera, por ejemplo, cada uno de los elementos apilados se acopla por uno de sus bordes a un sustrato común, o los elementos apilados están incluidos en un envase que tiene un borde de dispensación configurado solo para abrirse, suficientemente grande para dispensar un único elemento de almacenamiento o dispensador a la vez. En dichas realizaciones, los elementos apilados están desplazados hacia el borde de dispensación, por ejemplo, mecánicamente o simplemente bajo la influencia de la gravedad si el borde de dispensación se sitúa en la parte inferior del dispositivo de control de secuencia.

Por ejemplo, la FIG. 4 ilustra una pauta de estrógeno ("E") progesterona ("P") cielica/secuencial de 28 dias de sistemas transdérmicos envasada en un dispositivo de control de secuencia, donde los elementos de almacenamiento se disponen secuencialmente sobre un sustrato común para ser diversamente adyacentes en hileras y columnas. El sustrato puede comprender una pluralidad de muescas, perforaciones o divisores entre elementos adyacentes. En esta realización, los sistemas transdérmicos se configuran para llevarse puestos durante 3-4 dias y cada elemento de almacenamiento corresponde a 3-4 dias según sea aplicable.

De forma similar a la FIG.4, la FIG. 5 ilustra otra pauta de estrógeno ("E") progesterona ("P") cielica/secuencial de 28 dias de sistemas transdérmicos envasada en un dispositivo de control de secuencia, donde los elementos de almacenamiento y separadores se disponen secuencialmente sobre un sustrato común para ser diversamente adyacentes en hileras y columnas. Como anteriormente, el sustrato puede comprender una pluralidad de muescas, perforaciones o divisores entre elementos adyacentes. En esta realización, los sistemas transdérmicos se configuran para llevarse puestos durante 3-4 dias y cada elemento de almacenamiento corresponde a un día.

La FIG. 6 ilustra otra realización de una pauta de estrógeno ("E") progesterona ("P") ciclica/secuencial de 28 dias de sistemas transdérmicos envasada en un dispositivo de control de secuencia, donde los elementos de almacenamiento y separadores se apilan secuencialmente, y los elementos apilados están contenidos en un recipiente que tiene un borde de dispensación configurado para abrirse solo en la parte inferior, suficientemente grande para dispensar un único elemento de almacenamiento o separador a la vez. En esta realización, los elementos apilados están sesgados hacia el borde de dispensación bajo la influencia de la gravedad. Como anteriormente, en esta realización, los sistemas transdérmicos se configuran para llevarse puestos durante 3-4 dias y cada elemento de almacenamiento corresponde a un día.

La FIG. 7 ilustra otra realización de una pauta de estrógeno ("E") progesterona ("P") cíclica/secuencial de 28 dias de sistemas transdérmicos envasada en un dispositivo de control de secuencia, donde los elementos de almacenamiento se apilan secuencialmente, acoplándose cada uno de los elementos acoplados por uno de sus bordes a un sustrato común. En esta realización, los sistemas transdérmicos se configuran para llevarse puestos durante una semana y cada elemento de almacenamiento corresponde a un día.

EJEMPLOS Los siguientes ejemplos ilustran formulaciones de progesterona y estradiol solubilizados, composiciones de adhesivos, composiciones de matriz liquida, y teenologías de depósito, que incorporan progesterona y estradiol solubilizados, para HRT transdérmica, particularmente NHRT. Los ejemplos ilustran la carga diana de composiciones adhesivas sobre capas de despegado de diverso tamaño para la preparación de parches transdérmicos. Los ejemplos ilustran además composiciones ilustrativas de carga líquida de progesterona solubilizada, que incluyen opcionalmente estradiol, en depósitos utilizables por los sistemas de administración transdérmica de líquidos. El flujo de progesterona y estradiol a través de la piel administrada procedente de cualquiera de las matrices descritas en el presente documento puede estar en varios intervalos; en una realización en un intervalo de entre aproximadamente 0,1 a aproximadamente 20 mg/cm2/h. El flujo depende del tipo de matriz, es decir, composiciones adhesivas o liquidas, los componentes no activos, la inclusión de potenciadores de la permeación, mecanismos modificadores de la tasa de liberación, inhibidores de la cristalización y la fisiología del mamífero, normalmente un sujeto humano.

EJEMPLO 1 - Lotes maestros de progesterona solubilizada con estradiol opcional La TABLA A ilustra formulaciones de progesterona solubilizadas ilustrativas. Se prepararon fórmulas ilustrativas calentando diversos estabilizantes y añadiendo a continuación progesterona micronizada y opcionalmente estradiol a la mezcla calentada. Por ejemplo, se calentó Campul MCM a entre 30 °C a 5 °C, de forma más preferente de 35 °C a 45 °C, y lo más preferente a 40 °C +/- 2 °C. Se añadió Gelucire 44/14 al Campul MCM y se mezcló hasta que se disolvió. Se lleva a cabo la adición toda de una vez o se puede dividir en porciones durante un periodo de tiempo. Se aplica calor de forma continua durante la mezcla de los solubilizantes necesarios. El calentamiento y la mezcla se llevan a cabo bajo una atmósfera de gas inerte o relativamente inerte. En este ejemplo, se usó gas nitrógeno (N2). La mezcla y/o el calentamiento se llevan a cabo en cualquier recipiente adecuado, tal como un recipiente de acero inoxidable equipado con cualquier mezclador sumergido adecuado y opcionalmente, se puede aplicar o no un vacío.

TABLA A: Formulaciones de progesterona y estradiol solubilizadas La TABLA B ilustra las matrices adhesivas que se preparan mezclando polímeros adecuados y a continuación mezclándolos lentamente en las fórmulas de progesteronas solubilizadas de la TABLA A. Los disolventes volátiles, tales como fluidos de silicona, alcoholes de bajo peso molecular, glicoles o éteres, se añaden para ajustar la viscosidad de la composición adhesiva y la adherencia del adhesivo seco.

Cualquier sustancia del fármaco adicional, tal como estradiol, se añadir a la mezcla. Las mezclas adhesivas resultantes que contienen las sustancias del fármaco se usan para producir diversos productos transdérmicos.

Entre los polímeros adecuados, los polímeros preferidos para una matriz adhesiva sensible a la presión (PSA), con estradiol y progesterona solubilizados, incluyen polisiloxanos PSA de Dow Corning Corporation (Midland, MI), poliacrilato, poliisobutileno, polivinilpirrolidona, y copolímero de polietileno/acetato de vinilo. Una matriz adhesiva adecuada se forma a partir de una PSA de silicona médica sin necesidad de polímeros adicionales.

TABLA B: Matrices adhesivas Se señala que las composiciones de la TABLA A tendrán el estradiol previamente añadido, de tal manera que no se añadió más estradiol a la matriz adhesiva anterior.

EJEMPLO 3 - Parches transdérmicos La TABLA C ilustra los sistemas de administración transdérmica basados en matrices adhesivas ejemplificados en la TABLA B. Para preparar estos parches transdérmicos ilustrativos, se aplicó una composición ilustrativa de la TABLA B sobre un revestimiento de separación. El producto resultante se secó en caso necesario para eliminar cualesquiera compuestos volátiles. En última instancia, se aplicó un material de soporte adecuado de tal manera que la matriz adhesiva quedó incluida entre el revestimiento de separación y el material de soporte. Los revestimientos de separación adecuados están disponibles de Dow Chemical Co. (Plaquemine, LA) y 3M (St. Paul, MN). El material de soporte adecuado puede comprender películas plásticas de polietileno, resinas de acetato de vinilo, copolímeros de etileno/acetato de vinilo, cloruro de polivinilo, poliuretano, y similares, o láminas metálicas, tejido no tejido, y diversas películas estratificadas.

Los sistemas de parches resultantes administran progesterona sola, una combinación de progesterona y estradiol, o estradiol solo.

TABLA C: Parches transdérmicos EJEMPLO 4 - Matriz de Administración transdérmica liquida La TABLA D ilustra las composiciones ilustrativas utilizables en depósitos transdérmicos líquidos. Las composiciones ejemplificadas incorporan tal como se ha indicado las formulaciones de progesterona y estradiol solubilizadas de la TABLA A. Se utilizaron uno o más sacáridos, tales como metil celulosa, etil celulosa, carboximetilcelulosa, carboximetiletilcelulosa, almidón, carragenato, y pectina. Las composiciones incluyen además gomas tales como xantana o guar, glicoles de bajo peso molecular, y conservantes.

Los ejemplos de la TABLA D se pueden incorporar en sistemas de administración tales como la realización generalizada en la FIG.3.

TABLA D: Composiciones de depósito liquidas EJEMPLO 5 - Análisis del tamaño de partículas Se llevó a cabo un análisis del tamaño de partículas de estradiol micronizado usando un analizador del tamaño de partículas por difracción láser Beckman Coulter LS 13320 (el "dispositivo Beckman"). El dispositivo Beckman utiliza teenología de difracción láser y dispersión diferencial de la intensidad de la polarización (PIDS) para determinar la distribución del tamaño de partículas de los materiales con un intervalo de dimensionamiento global de 0,04 mm a 2000 pm en un único barrido sin extrapolación. El análisis da como resultado que una muestra tiene un valor X50 de 2,652 micrómetros y un valor X90 de 6,031 micrómetros.

Aproximadamente, se dispersaron 0,01 g de una muestra con el dispersante Coulter IB y a continuación se diluyó con aproximadamente 10 mi de agua desionizada. A continuación se sonicó la dilución de la muestra durante 15 segundos y se añadió al dispositivo Beckman para analizar durante 90 segundos. Se determinó la distribución del tamaño de partículas utilizando un modelo óptico Fraunhofer.

EJEMPLO 6 - Análisis del tamaño de partículas Se llevó a cabo un análisis del tamaño de partículas de la progesterona micronizada utilizando también el dispositivo Beckman. Se preparó y analizó una muestra. El sensor de partículas del dispositivo Beckman da como resultado que la muestra tiene un X50 de 6,67 micrómetros, un X75 de 14,78 micrómetros, y un X25 de 2,193 micrómetros.

Será evidente para los expertos en la materia que se pueden llevar a cabo diversas modificaciones y variaciones de la presente divulgación sin apartarse del espíritu o el alcance de la divulgación. De esta manera, se pretende que la presente divulgación cubra las modificaciones y variaciones de esta divulgación con la condición de que quede comprendida en el alcance de las reivindicaciones ajuntas y sus equivalentes.

De la misma forma, se han definido numerosas características y ventajas en la descripción anterior, que incluyen diversas alternativas junto con los detalles de la estructura y función de las formulaciones, dispositivos y/o métodos. Se pretende que la divulgación sea solo ilustrativa y de este modo no se pretende que sea exhaustiva. Será evidente para los expertos en la materia que se pueden llevar a cabo diversas modificaciones, especialmente en lo que respecta a la estructura, materiales, elementos, componentes, forma, tamaño y disposición de las piezas que incluyen las combinaciones comprendidas en los principios de la divulgación, en la extensión completa indicada por el significado general amplio de los términos en los que se expresan las reivindicaciones adjuntas. En la medida en que estas diversas modificaciones no se apartan del espíritu y alcance de las reivindicaciones adjuntas, se pretende que estén comprendidas en lo anterior.

Claims (33)

REIVINDICACIONES

1. Una formulación farmacéutica transdérmica que comprende progesterona solubilizada.

2. Una formulación farmacéutica transdérmica de la reivindicación 1, donde la carga de fármaco de dicha progesterona se selecciona entre el grupo que consiste en 10 mg, 12,5 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, y 200 mg, por parche.

3. Una formulación farmacéutica transdérmica de la reivindicación 2, donde la carga de fármaco de dicha progesterona es de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 100 mg.

4. Una formulación farmacéutica transdérmica de la reivindicación 3, donde la carga de fármaco de dicha progesterona es de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 80 mg.

5. Una formulación farmacéutica transdérmica de la reivindicación 4, donde la carga de fármaco de dicha progesterona es de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 30 mg.

6. Una formulación farmacéutica transdérmica de la reivindicación 2, donde la carga de fármaco de dicha progesterona no es menor de aproximadamente 10 mg.

7. Una formulación farmacéutica transdérmica de la reivindicación 1 donde la dosis diaria de progesterona se selecciona entre el grupo que consiste en 10,0 mg, 12,5 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg y 200 mg por parche.

8. Una formulación farmacéutica transdérmica de la reivindicación 7, donde la dosis diaria de progesterona es de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 100 mg.

9. Una formulación farmacéutica transdérmica de la reivindicación 8, donde la dosis diaria de progesterona es de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 80 mg.

10. Una formulación farmacéutica transdérmica de la reivindicación 9, donde la dosis diaria de progesterona es de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 30 mg.

11. Una formulación farmacéutica transdérmica de la reivindicación 7, donde la dosis diaria de progesterona no es menor de aproximadamente 10 mg.

12. Una formulación farmacéutica transdérmica de la reivindicación 1, que comprende además al menos una sustancia farmacológica estrogénica solubilizada.

13. Una formulación farmacéutica transdérmica de la reivindicación 12, donde la carga de fármaco de dicha sustancia farmacológica estrogénica se selecciona entre 0,01 mg, 0,025 mg, 0,05 mg, 0,0625 mg, 0,1 mg, 0,125 mg, 0,25 mg, 0,375 mg, 0,50 mg, 0,625 mg, 0,75 mg, 1,00 mg, 1,125 mg, 1,25 mg, 1,375 mg, 1,50 mg, 1,625 mg, 1,75 mg y 2,00 mg.

14. Una formulación farmacéutica transdérmica de la reivindicación 13, donde la carga de fármaco de dicha sustancia farmacológica estrogénica tiene de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 1,0 mg.

15. Una formulación farmacéutica transdérmica de la reivindicación 13, donde la carga de fármaco de dicha sustancia farmacológica estrogénica no es menor de aproximadamente 0,01 mg.

16. Una formulación farmacéutica transdérmica de la reivindicación 13, donde dicho estrógeno es estradiol.

17. Una formulación farmacéutica transdérmica de la reivindicación 16, donde la carga de fármaco de dicho estradiol es de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 1,0 m .

18. Una formulación farmacéutica transdérmica de la reivindicación 12, donde la dosis diaria de dicha sustancia farmacológica estrogénica se selecciona entre el grupo que consiste en 0,01 mg, 0,025 mg, 0,05 mg, 0,0625 mg, 0,1 mg, 0,125 mg, 0,25 mg, 0,375 mg, 0,50 mg, 0,625 mg, 0,75 mg, 1,00 mg, 1,125 mg, 1,25 mg, 1,375 mg, 1,50 mg, 1,625 mg, 1,75 mg y 2,00 mg.

19. Una formulación farmacéutica transdérmica de la reivindicación 18, donde la dosis diaria de dicha sustancia farmacológica estrogénica tiene de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 1,0 g.

20. Una formulación farmacéutica transdérmica de la reivindicación 18, donde la carga de fármaco de dicha sustancia farmacológica estrogénica no es menor de aproximadamente 0,01 mg.

21. Una formulación farmacéutica transdérmica de la reivindicación 18, donde dicho estrógeno es estradiol.

22. Una formulación farmacéutica transdérmica de la reivindicación 21, donde la dosis diaria de dicho estradiol es de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 1,0 mg.

23. Un método para tratar al menos un estado deficiente en progesterona en un mamífero que necesita el tratamiento que comprende administrar una cantidad eficaz de una formulación farmacéutica transdérmica de una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 11.

24. Un método para tratar al menos un estado deficiente en progesterona y al menos un estado deficiente en estrógeno en un mamífero que necesita el tratamiento que comprende administrar una cantidad eficaz de una formulación farmacéutica transdérmica de una cualquiera de las Reivindicaciones 12 a 22.

25. Un método de tratamiento de la reivindicación 24, donde dicha progesterona y dicha sustancia farmacológica estrogénica se administran en un método cíclico-secuencial.

26. Un método de tratamiento de la reivindicación 25, donde dicha sustancia farmacológica estrogénica es estradiol.

27. Un método de tratamiento de la reivindicación 24, donde dicha progesterona y dicha sustancia farmacológica estrogénica se administran en un método combinado continuo.

28. Un método de tratamiento de la reivindicación 27, donde dicha sustancia farmacológica estrogénica es estradiol.

29. Un método para tratar al menos un estado deficiente en progesterona y al menos un estado deficiente en estrógeno en un mamífero que necesita de tratamiento, que comprende administrar una cantidad eficaz de progesterona de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 11, y una cantidad eficaz de al menos una sustancia farmacológica estrogénica donde dicha sustancia farmacológica estrogénica se administra mediante un método independiente de la administración de progesterona en dicho parche transdérmico.

30. Un método de tratamiento de la reivindicación 29, donde dicha progesterona y dicha sustancia farmacológica estrogénica se administran en un método cíclico-secuencial.

31. Un método de tratamiento de la reivindicación 30, donde dicha sustancia farmacológica estrogénica es estradiol administrado mediante administración oral.

32. Un método de tratamiento de la reivindicación 29, donde dicha progesterona y dicha sustancia farmacológica estrogénica se administran en un método combinado continuo.

33. Un método de tratamiento de la reivindicación 32, donde dicha sustancia farmacológica estrogénica es estradiol administrado mediante administración oral. RESUMEN DE LA INVENCIÓN Se proporcionan tratamientos de sustitución hormonal que comprenden progesterona solubilizada sola y opcionalmente con un estrógeno, dosificación cielica/secuencial y continua-combinada, y administrados mediante sistemas de administración de HRT transdérmicos. FIGURA 1 FIGURA 2