MX2014004734A - Formulaciones de etanercept estabilizadas con combinaciones de azucares y polioles. - Google Patents

Formulaciones de etanercept estabilizadas con combinaciones de azucares y polioles.

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Brian Murphy
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Abstract

La presente invención es una composición farmacéutica acuosa estable que comprende etanercept en combinación con estabilizadores para reducir la inestabilidad la agregación, el plegamiento defectuoso y/o la fragmentación del etanercept durante el almacenamiento de la formulación; dicho estabilizador comprende una combinación de un azúcar y un poliol; varios términos técnicos usados en el siguiente análisis están definidos a continuación en la sección titulada "definiciones" y a través del resto de la especificación; las formulaciones de etanercept estabilizadas de la presente invención, las cuales están opcional y preferiblemente libres de arginina, producen estabilidad de almacenamiento a largo plazo.

Description

FORMULACIONES DE ETANERCEPT ESTABILIZADAS CON COMBINACIONES DE AZÚCARES Y POLIOLES CAMPO TÉCNICO La presente invención se refiere a composiciones farmaceuticas acuosas estabilizadas con azúcares y polioles para el almacenamiento a largo plazo de etanercept, a los métodos de fabricación de las composiciones, a los métodos de su administración y a kits que contienen las mismas. La invención incluye formulaciones de etanercept que no requieren arginina para la estabilización.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN A menudo los polipéptidos deben ser almacenados antes de su uso. Cuando se almacenan por periodos largos, los polipéptidos son frecuentemente inestables en solución (Manning et al., 1989, Pharm. Res. 6:903-918). Para extender su vida de anaquel, se han desarrollado etapas adicionales de procesamiento, tales como secado, por ejemplo, liofilización. Sin embargo, las composiciones farmacéuticas liofilizadas son menos convenientes en su uso.
Las prácticas típicas para mejorar la estabilidad de los polipéptido puede resolverse variando la concentración de los elementos en la formulación, o agregando excipientes para modificar la formulación (véase, por ejemplo, las Pat. de EE.UU. Nos. 5,580,856 y 6,171,586). Sin embargo, el uso de aditivos pueden aún tener como resultado polipéptidos inactivos. Además, en el caso de la liofilización, el paso de rehidratación resultar en la inactivación del polipéptido, por ejemplo, por agregación o desnaturalización (Hora et al., 1992, Pharm. Res., 9:33-36; Liu et al., 1991 , Biotechnol. Bioeng., 37:177-184). La agregación de los polipéptidos es indeseable, ya que puede resultar en la inmunogenicidad (Cleland et al., 1993, Crit. Rev. Therapeutic Drug Carrier Systems, 10:307-377; y Robbins et al., 1987, Diabetes, 36:838-845).
Otra manera de mejorar la estabilidad del polipéptido es utilizando L-arginina en una concentración específica (Pat. de EE.UU. No. 7,648,702).
Uno de los polipéptidos que se almacena hasta dos años antes de su utilización es el etanercept (Enbrel®, Immunex Corporation), que es un polipéptido de fusión dímérica que consiste de la porción de unión a ligando extracelular del receptor del factor de necrosis tumoral (TNFR, por sus siglas en inglés) humano de 75 kilodaltons (p75), enlazado a la porción Fe del lgG1 humano. Consiste de 934 aminoácidos y tiene un peso molecular aparente de aproximadamente 150 kilodaltons (Referencia de Consulta de Médicos, 2002, Medical Economics Company, Inc.). El componente Fe del etanercept contiene el dominio constante pesado 2 (CH2), el dominio constante pesado 3 (CH3) y la región bisagra, pero no el domino constante pesado 1 (CH1) del lgG1 humano. Un dominio de Fe puede contener uno o todos los dominios descritos anteriormente. El etanercept es producido generalmente por teenología recombinante de ADN en un sistema de expresión de células de mamífero de ovario de hámster chino (CHO, por sus siglas en inglés).
La presente invención proporciona nuevas formulaciones líquidas estables de etanercept que permiten su almacenamiento a largo plazo.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención es una composición farmacéutica estable acuosa que comprende etanercept en combinación con estabilizadores para reducir la inestabilidad, la agregación, el plegado defectuoso y/o la fragmentación del etanercept durante el almacenamiento de la formulación; dicho estabilizador comprende una combinación de un azúcar y un poliol.
A continuación se definen varios términos técnicos usados en la siguiente discusión, en la sección titulada "Definiciones" y a través del resto de la especificación.
Las formulaciones de etanercept estabilizadas de la presente invención que están opcionalmente y preferiblemente libres de arginina, producen estabilidad de almacenamiento a largo plazo según se caracteriza por lo menos por uno de: (1) análisis SEC en M3 o T2 o T4 de: contenido de monómero mayor que aproximadamente 90%; contenido de agregados menor que aproximadamente 3 %p; y contenido del fragmento 3 menor que aproximadamente 5 %p: y (2) análisis HIC en M3 o T2 o T4 en donde la cantidad de la composición representada por el valor máximo 1 del cromatograma de HIC es menor que aproximadamente 3 %p; la cantidad de la composición representada por el valor máximo 2 del cromatograma de HIC es mayor que 80 %p; y la cantidad de la composición representada por el valor máximo 3 del cromatograma de HIC es menor que aproximadamente 20 %p.
En aspectos preferidos de las formulaciones estabilizadas, las formulaciones producen estabilidad de almacenamiento a largo plazo según se caracteriza por: un análisis HIC en M3 o T2 o T4 en donde la cantidad de la composición representada por el valor máximo 2 del cromatograma de HIC es mayor que o igual a aproximadamente 95 %p; y en donde, si el valor máximo 3 está presente en el cromatograma de HIC, la cantidad de la composición representada por el valor máximo 3 es menor que o igual a aproximadamente 3 %p.
Las formulaciones de etanercept estabilizadas como se resumió antes, opcionalmente y preferiblemente, no contienen arginina, o están esencialmente libres de arginina.
Las formulaciones de la invención tienen una excelente estabilidad según se determina por los análisis SEC (Cromatografía de Exclusión de Tamaño) y HIC (Cromatografía de Interacción Hidrofóbica) conducidos después de uno, dos, o tres meses de almacenamiento a 5o C. Estas formulaciones se comparan con una formulación mejor que la disponible comercialmente de etanercept, en la que la arginina es un componente necesario. En consecuencia la presente invención se dirige además a formulaciones de etanercept, estabilizadas, como se resumió antes, que no contienen arginina, o están esencialmente libres de arginina, y en donde la composición, en M3 o T2 o T4 produce estabilidad de almacenamiento a largo plazo que cumple con uno o ambos de los siguientes criterios: (A) estabilidad comparable a, o mejor que el etanercept disponible comercialmente comercializado bajo la marca registrada Enbrel®, según se mide por (i) análisis SEC de las cantidades de agregado(s), monómero y fragmento 3 en la composición (como se define en la especificación) y (ii) análisis HIC de las cantidades de material en la composición que corresponde a valor máximos 1, 2 y 3 del cromatograma de HIC (como se define en la especificación); y (B) un cromatograma de HIC en el que (i) el valor máximo 3 está ausente, o esencialmente ausente y (ii) el valor máximo 2 representa mayor que aproximadamente 95 %p de la composición; un cromatograma SEC que esencialmente no contiene un valor máximo que corresponde al agregado(s); y un cromatograma SEC en el que el contenido de monómero representa por lo menos aproximadamente 95 %p de la composición.
En un aspecto preferido, la formulación de la invención comprende aproximadamente 25 a aproximadamente 75 mg de etanercept; aproximadamente 1 a aproximadamente 10 %p de sacarosa, trehalosa o dextrosa; hasta aproximadamente 10 %p de manitol o sorbitol, fosfato de sodio aproximadamente 1 mM a aproximadamente 30 mM, dicha composición tiene un pH de aproximadamente 6.0 a 6.6; y en donde la composición se caracteriza por un análisis SEC a M3 o T2 o T4 en el que: el contenido de monómero es mayor que aproximadamente 80 %p; el contenido de agregado(s) es menor que 3 % en peso, y el contenido de fragmento 3 es menor que aproximadamente 10 %p. Las formulaciones que cumplen esos criterios analíticos no requieren arginina.
En una modalidad preferida adicional la formulación de etanercept estabilizada se caracteriza además por (a) un análisis SEC a M3 o T2 o T4 de mayor que aproximadamente 90 %p de contenido de monómero; y menor que aproximadamente 3 %p de contenido de agregado(s); y (b) un análisis HIC en M3 o T2 o T4 en donde la cantidad de la composición representada por el valor máximo 1 del cromatograma de HIC es menor que aproximadamente 4 %p; la cantidad de la composición representada por el valor máximo 2 del cromatograma de HIC es mayor que aproximadamente 80 %p; y la cantidad de la composición representada por el valor máximo 3 del cromatograma de HIC es menor que aproximadamente 20 %p. Las formulaciones que cumplen esos criterios analíticos no requieren arginina.
Las composiciones de etanercept de la invención además dan la capacidad de proporcionar formulaciones que contienen niveles aceptables de partículas subdivisibles. En consecuencia, la invención se dirige además a formulaciones de etanercept estabilizadas que tienen, en M3 o T2 o T , no más que, en promedio, aproximadamente 10,000 partículas subdivisibles por mL con un tamaño mayor que 5pm.
La composición de etanercept estabilizada de la presente invención se caracteriza además por: (a) un análisis SEC en M3 o T2 o T4 mayor que aproximadamente 90 %p de contenido de monómero; y menor que aproximadamente 3 %p de contenido de agregado(s); y (b) un análisis de HIC en M3 o T2 o T4 en donde la cantidad de la composición representada por un valor máximo 1 del cromatograma de HIC es menor que aproximadamente 3 %p; la cantidad de la composición representada por un valor máximo 2 del cromatograma de HIC es mayor que 80 %p; a y la cantidad de la composición representada por un valor máximo 3 del cromatograma de HIC es menor que aproximadamente 20 %p y en donde la formulación es libre o esencialmente libre de arginina. Las formulaciones que cumplen esos criterios analíticos no requieren arginina.
La estabilidad de las formulaciones puede caracterizarse además en que las composiciones, opcionalmente libres o esencialmente libres de arginina, exhiben un análisis de HIC en M3 o T2 o T4 en donde la cantidad de la composición representada por el valor máximo 1 del cromatograma de HIC es menor que aproximadamente 1%; la cantidad de la composición representada por el valor máximo 2 del cromatograma de HIC es mayor que aproximadamente 95 %p; y la cantidad de la composición representada por el valor máximo 3 del cromatograma de HIC es menor que aproximadamente 3 %p. Las formulaciones que cumplen esos criterios analíticos no requieren arginina.
Las composiciones estabilizadas preferidas de la invención, preferiblemente libres o esencialmente libres de arginina, exhiben un análisis de HIC en M3 o T2 o T4 en donde la cantidad de la composición representada por el valor máximo 1 del cromatograma de HIC es menor que aproximadamente 2% o preferiblemente menor que aproximadamente 1%; la cantidad de la composición representada por el valor máximo 2 del cromatograma de HIC es mayor que aproximadamente 95 %p y preferiblemente mayor que aproximadamente 97%; y la cantidad de la composición representada por el valor máximo 3 del cromatograma de HIC es menor que aproximadamente 1 %p, y preferiblemente 0 a 1%. Las formulaciones que cumplen esos criterios analíticos no requieren arginina.
Según se diferencia del etanercept disponible en el comercio en una formulación que contiene arginina, encontramos sorprendentemente, a la luz de la Pat. de EE.UU. No. 7,648,702, que las modalidades de la formulación de etanercept descrita y ejemplificada en la presente no requiere arginina para la estabilización a largo plazo, aunque la arginina puede ser incluso añadida si se desea. La capacidad de proporcionar formulaciones de etanercept estabilizadas sin arginina representa un beneficio potencial significativo al sistema del cuidado de la salud al proveer a los pacientes y proveedores del cuidado de la salud con formulaciones alternativas de almacenamiento estable de etanercept que pueden volverse disponibles a menor costo en comparación con la presente formulación química de etanercept (es decir, Enbrel®) que requiere arginina para la estabilización.
Como se usa en la presente el termino "inestabilidad" o términos similares denota la tendencia del monómero de etanercept a someterse a una variedad de transformaciones indeseadas durante el almacenamiento. Dichas transformaciones incluyen la formación de oligómeros y agregado(s) de alto peso molecular (en lo siguiente los terminos "agregado(s)" en los que múltiples copias del monómero de etanercept esencialmente intacto se vuelve irreversiblemente asociado entre sí a través de una variedad de atracciones no covalentes (por ejemplo, interacciones electrostáticas). Las transformaciones indeseadas durante el almacenamiento también pueden incluir la degradación del monómero de etanercept a fragmentos más pequeños y/o especies recortadas. Idealmente, una formulación de etanercept debe minimizar, al mayor grado posible, la tendencia de la formulación a resultar, durante el almacenamiento, en la formación de agregados, proteínas con defectos en el plegado, oligómeros y/o fragmentos de etanercept. Un beneficio importante que resulta de la capacidad de reducir la formación de agregados o fragmentos indeseados es una reducción en la toxicidad potencial y/o inmunogenicidad del fármaco.
La formulación de etanercept de la presente invención opcionalmente y preferiblemente está libre, o esencialmente libre de arginina. El término "esencialmente libre de arginina" pretende significar que la arginina, incluso si está presente, no está contribuyendo a la estabilización del monómero de etanercept en la formulación a tal grado que una persona experta en la téenica podría juzgar que su presencia es benéfica o necesaria desde un punto de vista de estabilización.
Estos y otros aspectos se harán evidentes a partir de la siguiente descripción aunque variaciones y modificaciones en la misma pueden efectuarse sin separarse del espíritu y alcance de los conceptos novedosos de la descripción.
Cabe entender que tanto la descripción general anterior como la siguiente descripción detallada son ilustrativos y explicativos únicamente y no son restrictivos de la invención, como se reivindica.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Ahora se describen con detalle varias modalidades de la invención. Como se usa en la descripción y a lo largo de las reivindicaciones, el significado de “un”, “una”, “el” y “la” incluye referencia plural a menos que el contexto determine claramente otra cosa. Tambien, como se usa en la descripción y a lo largo de las reivindicaciones, el significado de “en” incluye “dentro” y “sobre” a menos que el contexto determine claramente otra cosa. Además, algunos términos usados en esta especificación son definidos de manera más específica a continuación.
Definiciones Los términos usados en esta especificación generalmente tienen sus significados ordinarios en la téenica, dentro del contexto de la invención, y en el contexto específico en donde se usa cada término. Ciertos términos que se usan para describir la invención se discuten a continuación, o en otra parte en la especificación, para proveer una guía adicional al practicante con respecto a la descripción de la invención. Se proveen sinónimos de ciertos terminos. El uso de uno o más sinónimos no excluye el uso de otros sinónimos. El uso de ejemplos en cualquier parte en esta especificación incluyendo ejemplos de cualesquiera términos discutidos en la presente es ilustrativo únicamente, y de ninguna manera limita el alcance y significado de la invención o de cualquier término ejemplificado. La invención no se limita a las diversas modalidades dadas en esta especificación.
A menos que se defina de otra manera, todos los términos téenicos y científicos usados en la presente tienen el mismo significado que es comúnmente entendido por un experto en la técnica al cual compete esta invención. En caso de conflicto, el presente documento, incluyendo definiciones serán de control.
“Alrededor de” “aproximadamente” o “cerca de” generalmente significarán dentro de 20 por ciento, dentro de 10 por ciento, dentro de 5, 4, 3, 2 ó 1 por ciento de un valor o intervalo dado. Las cantidades numéricas dadas son aproximadas, lo que significa que el término “alrededor de ”, “aproximadamente” o “cerca de” puede ser inferido si no se establece expresamente.
El término "etanercept" o "monómero de etanercept" o "monómero" es sinónimo con Enbrel®. Se refiere a un polipéptido que es un polipéptido de fusión dimérico que consiste en la porción de unión al ligando extracelular del receptor del factor de necrosis tumoral de 75 kilodaltons (p75) humano enlazado a la porción Fe del lgG1 humano. Consiste de 934 aminoácidos y tiene un peso molecular aparente de aproximadamente 150 kilodaltons. Para los propósitos de la presente solicitud, el termino "etanercept" también abarca el etanercept con menores modificaciones en la estructura de aminoácidos (incluyendo deleciones, adiciones, y/o sustituciones de aminoácidos) que no afectan equitativamente la función, potencia, o avidez del etanercept. El término "etanercept" abarca todas las formas y formulaciones de Enbrel®, incluyendo pero no limitadas a formulaciones concentradas, formulaciones inyectables listas para su uso; formulaciones reconstituidas con agua, alcohol, y/u otros ingredientes, y otros.
El término “azúcar” se refiere a monosacáridos, disacáridos, y polisacáridos. Ejemplos de azúcares incluyen, pero no se limitan a, sacarosa, trehalosa, dextrosa, y otros.
El término “meglumina” se refiere a un compuesto químico de fórmula H3NHCH2(CHOH)4CH2OH, también conocido como 1-Deoxi-1-metilaminosorbitol; N-Metil-d-glucamina; y 1-Deoxi-1-metilamino-D-glucitol.
El término “poliol” se refiere a un alcohol que contienen múltiples grupos hidroxilo. Ejemplos de polioles incluyen, pero no se limitan a, manitol, sorbitol, y otros.
El término "almacenamiento a largo plazo” se entiende que significa que la composición farmacéutica puede ser almacenada por tres meses o más, por seis meses o más, y preferiblemente por un año o más. El almacenamiento a largo plazo tambien se entiende que significa que la composición farmacéutica es almacenada ya sea como un líquido a 2-8° C, o si es congelada, por ejemplo, a -20°C, o más fría. También se contempla que la composición puede ser congelada y descongelada más de una vez.
El término "estable" o “estabilizado” con respecto al almacenamiento a largo plazo se entiende que significa que el etanercept contenido en las composiciones farmacéuticas no pierde más de 20%, o más preferiblemente 15%, o incluso más preferiblemente 10%, y lo más preferible 5% de su actividad con relación a la actividad de la composición al comienzo del almacenamiento.
El término “mamífero” incluye, pero no se limita a, un humano.
El término “vehículo farmacéuticamente aceptable” se refiere a un llenador sólido, semisólido o liquido no tóxico, diluyente, material encapsulante, auxiliar de formulación, o excipiente de cualquier tipo convencional. Un vehículo farmacéuticamente aceptable es no tóxico para receptores en las dosis y concentraciones utilizadas y es compatible con otros ingredientes de la formulación.
El término “composición” se refiere a una mezcla que usualmente contiene un portador, tal como un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable que es convencional en la téenica y que es adecuado para administrarse a un sujeto para propósitos terapéuticos, de diagnóstico o profilácticos. Puede incluir un cultivo de células en el cual el polipéptido o polinucleótido está presente en las células o en el medio de cultivo. Por ejemplo, las composiciones para administración oral puede formar soluciones, suspensiones, tabletas, píldoras, cápsulas, formulaciones de liberación sostenida, enjuagues orales o polvos.
Los terminos “composición farmacéutica” y “formulación” se usan intercambiablemente.
El término “tratamiento” se refiere a cualquier administración o aplicación de remedios para enfermedad en un mamífero e incluye inhibir la enfermedad, detener su desarrollo, aliviar la enfermedad, por ejemplo, al causar regresión, o restaurar o reparar una pérdida, carencia o función defectuosa; o estimular un proceso ineficiente. El término incluye obtener un efecto farmacológico y/o fisiológico deseado, cubrir cualquier tratamiento de una condición o trastorno patológico en un mamífero. El efecto puede ser profiláctico en términos de prevenir completamente o parcialmente un trastorno o síntoma del mismo y/o puede ser terapéutico en términos de una cura parcial o completa para un trastorno y/o efecto adverso atribuible al trastorno. Incluye (1) evitar el trastorno ocurra o vuelva a ocurrir en un sujeto que puede estar predispuesto al trastorno pero aún no es sintomático, (2) inhibir el trastorno, tal como detener su desarrollo, (3) detener o terminar el trastorno o por lo menos sus síntomas asociados, de modo que el hospedero ya no padezca el trastorno o sus síntomas, tales como causar regresión del trastorno o sus síntomas, por ejemplo, al restaurar o reparar una pérdida, carencia o función defectuosa, o estimular un proceso infeccioso, o (4) atenuar, aliviar o mitigar el trastorno, o síntomas asociados con el mismo, en donde la mitigación se usa en un sentido amplio para referirse a por lo menos una reducción en la magnitud de un parámetro, tal como inflamación, dolor y/o tamaño del tumor.
El término “enfermedad” se refiere a cualquier condición, infección, trastorno o síndrome que requiere intervención médica o para el cual es deseable la intervención médica. Dicha intervención médica puede incluir tratamiento, diagnóstico y/o prevención.
El término “cantidad terapéuticamente efectiva” se refiere a una cantidad que, cuando se administra a un sujeto vivo, logra un efecto deseado en el el sujeto vivo. Por ejemplo, una cantidad efectiva del polipéptido de la invención para administrarse al sujeto vivo es una cantidad que previene y/o trata una enfermedad mediada por integrina anb3. La cantidad exacta dependerá del propósito del tratamiento, y lo obtendrá un experto en la téenica usando técnicas conocidas. Como se conoce en la técnica, ajustes para suministro sistémico versuslocalizado, edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, interacción de fármacos y la severidad de la condición pueden ser necesarios, y los obtendrán con experimentación de rutina los expertos en la técnica.
El término “TG se refiere a un punto en el tiempo en el que una formulación de etanercept ha sido almacenada por aproximadamente una semana a 40° C El término “T2” se refiere a un punto en el tiempo en el que una formulación de etanercept ha sido almacenada por aproximadamente dos semanas a 40° C El termino “T4” se refiere a punto en el tiempo en el que una formulación de etanercept ha sido almacenada por aproximadamente cuatro semanas at 40° C.
El término “M3” se refiere, colectivamente, a tres puntos en el tiempo, y en particular a un resultado analítico que es observado por una formulación de etanercept después de la duración de cualquiera de aproximadamente uno, aproximadamente dos o aproximadamente tres meses de almacenamiento a una temperatura de almacenamiento de 5o C. Por ejemplo, la referencia en la presente a un análisis que se conduce a M3 debe comprenderse que significa que tal análisis se realiza en el punto en el tiempo en el que la formulación de etanercept ha estado en almacenamiento por una duración seleccionada de aproximadamente uno, aproximadamente dos, o aproximadamente tres meses. Así, un requerimiento en la presente de que una formulación de etanercept produce un cierto valor o medición analítica en M3 se satisface si el valor requerido es observado en un punto en el tiempo que corresponde a por lo menos una de las siguientes duraciones de almacenamiento: a aproximadamente un mes, a aproximadamente dos meses o a aproximadamente tres meses de almacenamiento a 5°C.
Los términos “valor máximo 1”, valor máximo 2” y “valor máximo 3” cuando se usan en la presente en relación con la discusión de los resultados de la cromatografía de HIC se refiere a los mismos valores máximos 1 , 2 y 3 discutidos en la Patente de EE.UU. 7,294,481.
Modalidades de la invención Cuando las composiciones farmaceuticas que contienen etanercept (Enbrel®), incluyendo las formulaciones acuosas y liofilizadas de etanercept son almacenadas en una base de largo plazo, la actividad del etanercept puede perderse o disminuir debido a la inestabilidad del monómero de etanercept a través de la agregación y/o degradación química que incluye la formación de fragmentos. Así, la presente invención proporciona diversas modalidades de formulaciones acuosas de etanercept que permiten el almacenamiento estable a largo plazo de etanercept, de manera que el etanercept es estable durante el transcurso de almacenamiento en cualquiera de los estados líquido o congelado. Las formulaciones proporcionadas incluyen, pero no se limitan a formulaciones que no contienen arginina y que no requieren ningún paso adicional tal como rehidratación.
Estas modalidades explican con mayor detalle a continuación.
Etanercept Todas las composiciones de la presente invención comprenden etanercept (Enbrel®). Como se explica en la sección de antecedentes de la invención de esta solicitud, el etanercept es un polipéptido de fusión dimérico que consiste de la porción de unión al ligando extracelular del receptor del factor de necrosis tumoral (TNFR) de 75 kilodaltons (p74) humano enlazado a la porción Fe del lgG1 humano. El etanercept consiste de 934 aminoácidos. El componente de Fe del etanercept contiene el dominio constante pesado 2 (CH2), y el dominio constante pesado 3 (CH3) y la porción bisagra del lgG1. Un dominio de Fe puede contener uno o todos los dominios descritos anteriormente.
El etanercept adecuado para almacenamiento en la presente composición farmaceutica puede ser producido por células hospederas vivas que expresan el etanercept, tales como hibridomas en el caso de anticuerpos, o células hospederas que han sido genéticamente diseñadas para producir el polipéptido en el caso de los polipéptidos de fusión o los anticuerpos. Los métodos para diseñar genéticamente a células para que produzcan polipéptidos son bien conocidos en la téenica. Vea, por ejemplo, Ausubel et al., eds. (1990), Current Protocols in Molecular Biology (Wilcy, New York).
Tales métodos incluyen introducir ácidos nucleicos que codifican y permiten la expresión del polipéptido dentro de las células hospederas vivas. Estas células hospederas pueden ser células bacterianas, células de hongos, o preferiblemente células animales cultivadas en un cultivo. Las células hospederas bacterianas incluyen, pero no se limitan a células de Escherichia coli. Ejemplos de cepas adecuadas de E. coli incluyen: HB101 , DH5.alfa, GM2929, JM109, KW251, NM538, NM539, y cualquier cepa de E. coli que falle en disociar ADN extraño. Las células hospederas de hongos que pueden ser utilizadas incluyen, pero no se limitan a células de Saccharomyces cerevisiae, Pichia pastoris y Aspergillus. Unos cuantos ejemplos de líneas celulares animales que pueden ser utilizados son CHO, VERO, BHK, HeLa, Cos, MDCK, 293, 3T3, y W138. Pueden establecerse nuevas líneas celulares animales usando métodos bien conocidos por los expertos en la téenica (por ejemplo, por transformación, infección viral, y/o selección). Opcionalmente, el etanercept puede ser secretado por las células hospederas dentro del medio.
La purificación del etanercept expresado puede realizarse por cualquier método estándar. Cuando el etanercept es producido intracelularmente, los desechos de las partículas son eliminados, por ejemplo, por centrifugación o ultrafiltración. Cuando el etanercept es secretado dentro del medio, los sobrenadantes de tales sistemas de expresión pueden ser primero concentrados usando filtros estándar de concentración de polipéptidos. También pueden agregarse inhibidores de proteasa para inhibir la proteólisis y pueden incluirse antibióticos para prevenir el crecimiento de microorganismos.
El etanercept puede ser purificado usando, por ejemplo, cromatografía de hidroxipatita, electroforesis en gel, diálisis, y cromatografía de afinidad, y cualquier combinación conocida o aún por descubrir de técnicas de purificación, incluyendo pero no limitadas a cromatografía de proteína A, fraccionamiento en una columna de intercambio iónico, precipitación de etanol, HPLC de fase inversa, cromatografía en sílice, cromatografía en heparina SEPHAROSET®, cromatografía de resina de intercambio de anión o de catión (tal como una columna de ácido poliaspártico), cromatoenfocado, SDS-PAGE, y precipitación de sulfato de amonio.
Etanercept estabilizado con una combinación de azúcar y un poliol En otra modalidad, la invención proporciona una formulación de etanercept acuosa estable, un azúcar y un poliol.
Se cree que una combinación de un azúcar y un poliol reduce la tendencia del etanercept a asociarse en complejos terciario y cuaternario indeseados, y por lo tanto, reduce la agregación del etanercept. Se cree que los azúcares y polioles actúan como estabilizadores conformacionales para reducir la tendencia del etanercept a agregarse. Son capaces de estabilizar composiciones farmaceuticas acuosas que contienen etanercept porque pueden ser excluidos de la superficie de la proteína, dando como resultado una estabilización neta en la conformación. Se cree que la reducción en la agregación dura por un largo periodo de tiempo, por ejemplo dos años o más. Por lo tanto, una combinación de un azúcar y un poliol se considera capaz de estabilizar composiciones farmacéuticas acuosas que contienen etanercept. Sin pretender limitarse por una teoría en particular, se cree que la combinación de un azúcar y un poliol es sinérgica para los propósitos de estabilizar el etanercept porque aunque en promedio lo solutos excluidos residen en el volumen más que en la superficie de la proteína, el hecho es que habrá interacciones entre los azúcares y los polioles y de cada excipiente con la proteína. Esas interacciones probablemente serán diferentes entre los azúcares y los polioles más pequeños. Por otra parte, en altas concentraciones, los dos aditivos van a alterar la actividad termodinámica del otro, llevando así a un comportamiento de la solución que va a ser diferente de lo que se observa para cada componente individual.
Las composiciones farmaceuticas de la invención pueden ser preparadas combinando un etanercept purificado, un azúcar y un poliol. Además, según sea necesario, pueden agregarse un amortiguador, un modificador de tonicidad y otros ingredientes inactivos usados comúnmente. Para simplificar, éstos se discuten más completamente posteriormente en la especificación. Una persona con conocimientos ordinarios en la téenica comprenderá que la combinación de los diversos componentes a ser incluidos en la composición puede realizarse en cualquier orden apropiado. Por ejemplo, el amortiguador puede agregarse primero, en medio o al final, y el modificador de tonicidad puede ser agregado primero, en medio o al final. Una persona con conocimientos ordinarios en la técnica comprenderá que algunos de estos productos químicos pueden ser incompatibles en ciertas combinaciones, y en consecuencia, son fácilmente sustituidos con diferentes productos químicos que tienen propiedades similares pero que son compatibles en la mezcla relevante.
En algunas modalidades, un azúcar y un polialcohol pueden actuar en concierto, de la misma manera que dos metales forma aleaciones con propiedades no exhibidas por cualquiera de los metales. Debe entenderse que el mismo enfoque podría llevar a uno al uso de los aminoácidos, tal como prolina, serina, o glutamato junto con un azúcar para lograr un perfil de estabilidad mejor de lo que cualquier excipiente podría proporcionar por su propia cuenta. Se cree que una relación preferida de un azúcar a un poliol (o aminoácido) en la aleación está entre 5:1 a 1:5.
Se cree que los azúcares más preferidos son sacarosa, trehalosa, lactosa, rafinosa y maltosa.
Se cree que los polioles más preferidos son el sorbitol, manitol, glicerol y propilenglicol.
Se cree que los aminoácidos preferidos son prolina, serina, treonina, y glutamato.
En una modalidad preferida, la concentración de un azúcar en las formulaciones proporcionadas está preferiblemente entre aproximadamente 0.1% (p/v) a 40%, más preferiblemente aproximadamente 1% a aproximadamente 20%, más preferiblemente aproximadamente 2% a aproximadamente 10%, y aún más preferiblemente aproximadamente 5% a 9%.
En una modalidad preferida, la concentración de un poliol en las formulaciones proporcionadas está preferiblemente entre aproximadamente 0.1% a 30%, más preferiblemente aproximadamente 1% a aproximadamente 10%, y aún más preferiblemente aproximadamente 2% a aproximadamente 5%.
Los azúcares y polioles están disponibles de proveedores comerciales.
En una modalidad, una formulación de la invención comprende aproximadamente 25 a aproximadamente 75 mg/ml de etanercept; aproximadamente 1% a aproximadamente 10% de sacarosa; aproximadamente 1% a aproximadamente 5% de manitol; fosfato de sodio aproximadamente 10 mM a aproximadamente 50 mM; y NaCI aproximadamente 0 mM a aproximadamente 100 mM, a aproximadamente pH 6.3 a aproximadamente pH 7.0.
En otra modalidad, la sacarosa puede reemplazarse con otro azúcar tal como trehalosa (en aproximadamente 1% a aproximadamente 10%) en la formulación. En incluso otra modalidad, el manitol puede ser reemplazado con otro poliol tal como sorbitol (en aproximadamente 1% a aproximadamente 5%) en la formulación.
Aunque la invención no exlcuye el uso de arginina, las formulaciones de etanercept que comprenden azúcar y poliol (o aminoácido) para estabilización están preferiblemente libres o esencialmente libres de arginina.
Componentes adicionales de las composiciones farmaceuticas proporcionadas Las formulaciones de la invención pueden incluir también amortiguadores, modificadores de tonicidad, excipientes, portadores farmacéuticamente aceptables y otros ingredientes inactivos comúnmente utilizados en las composiciones farmacéuticas. Estos se discuten más completamente posteriormente en la solicitud.
Los amortiguadores mantienen el pH en un intervalo deseado.
Los amortiguadores adecuados incluyen histidina, fosfato de potasio, citrato de sodio o de potasio, ácido maleico, acetato de amonio, tris-(hidroximetil)-aminometano (tris), varias formas de acetato y dietanolamina. La concentración del amortiguador en la formulación está preferiblemente entre aproximadamente 1 mM a aproximadamente 1M, y más preferiblemente aproximadamente 10 mM a aproximadamente 200 mM. Los amortiguadores son bien conocidos en la téenica y se fabrican por métodos conocidos y están disponibles de proveedores comerciales.
Ejemplos de amortiguadores adecuados son fosfato, histidina, citrato, maleato, tartrato, succinato, acetato, tris-(hidroximetil)-aminometano (tris), bicarbonato.
En una modalidad preferida, el amortiguador es fosfato de sodio.
En una modalidad preferida, el pH de la composición farmacéutica está en o cerca de los niveles fisiológicos. Así, preferiblemente el pH de las composiciones proporcionadas está entre aproximadamente 5.8 y aproximadamente 8.4; e incluso más preferiblemente, entre aproximadamente 6.2 y aproximadamente 7.4. Una persona con conocimientos ordinarios en la técnica comprenderá que el pH puede ser ajustado según sea necesario para maximizar la estabilidad y la solubilidad del etanercept en una formulación particular. Así, las formulaciones de etanercept a un pH fuera de estos intervalos fisiológicos, pero tolerables para un paciente, también están dentro del alcance de la invención.
Un modificador de tonicidad es una molécula que contribuye a la osmolalidad de una solución. La osmolalidad de una composición farmaceutica preferiblemente se ajusta para maximizar la estabilidad de los ingredientes activos y/o para minimizar la incomodidad para el paciente con la administración. Por lo general, es preferible que una composición farmacéutica sea isotónica con suero, es decir, que tenga la misma o similar osmolalidad, la cual se logra mediante la adición de un modificador de tonicidad.
En una modalidad preferida, la osmolalidad de las formulaciones proporcionadas es de aproximadamente 180 a aproximadamente 420 mOsM. Sin embargo, se entenderá que la osmolalidad puede ser ya sea mayor o menor según lo requieran las condiciones específicas.
Ejemplos de modificadores de tonicidad adecuados para modificar la osmolalidad incluyen, pero no se limitan a aminoácidos (no incluyendo arginina) (por ejemplo, cisteína, histidina y glicina) y sales (por ejemplo, cloruro de sodio, cloruro de potasio y citrato de sodio).
Modificadores de tonicidad preferidos son glicina, alanina, cloruro de sodio, cloruro de potasio, y sulfato de sodio.
En una modalidad preferida, la concentración del modificador de tonicidad en la formulación está preferiblemente entre aproximadamente 1 mM a aproximadamente 1 M, más preferiblemente aproximadamente 10 mM a aproximadamente 200 mM. Los modificadores de tonicidad son bien conocidos en la téenica y se fabrican por métodos conocidos y están disponibles de proveedores comerciales.
Los excipientes, tambien llamados aditivos químicos, co-solutos, o co-solventes, que estabilizan el polipéptido mientras están en solución (también en formas secas o congeladas) también pueden ser agregados a una composición farmacéutica. Los excipientes son bien conocidos en la téenica y se fabrican por métodos conocidos y están disponibles de proveedores comerciales.
Ejemplos de excipientes adecuados incluyen pero no se limitan a azúcares/polioles tales como: sacarosa, lactosa, glicerol, xilitol, sorbitol, manitol, maltosa, inositol, trehalosa, glucosa; polímeros tales como: albúmina de suero (albúmina de suero bovino (BSA), SA humano o HA recombinante), dextrano, poli(alcohol vinílico) PVA, hidroxipropil metilcelulosa (HPMC), polietilenimina, gelatina, polivinilpirrolidona (PVP), hidroxietilcelulosa (HEC); solventes no acuosos tales como: alcoholes polihídricos, (por ejemplo, PEG, y glicerol) y dimetilformamida (DMF); aminoácidos tales como: prolina, L-serina, ácido glutámico sódico, alanina, glicina, clorhidrato de Usina, sarcosina y ácido gama-aminobutírico; surfactantes tales como: Tween®-80 (polisorbato 80), Tween®-20 (polisorbato 20), SDS, polisorbato, poloxámeros; y excipientes misceláneos tales como: fosfato de potasio, acetato de sodio, sulfato de amonio, sulfato de magnesio, sulfato de sodio, trimetilamina N-óxido, betaina, iones metálicos (por ejemplo, cinc, calcio, y magnesio), CHAPS, monolaurato, 2-O-beta-manoglicerato o cualquier combinación de los anteriores.
Los excipientes preferidos son sacarosa, lactoso, glicerol, xilitol, sorbitol, manitol, maltosa, inositol, trehalosa, glucosa, albúmina de suero bovino (BSA), albúmina de suero humano (HSA), albúmina recombinante, dextrano, PVA, hidroxipropol metilcelulosa (HPMC), polietilenimina, gelatina, polivinilpirrolidona (PVP), hidroxietilcelulosa (HEC), polietilen glicol, etilen glicol, glicerol, alanina, glicina, clorhidrato de lisina, sarcosina, SDS, polisorbato 20, polisorbato 80, poloxámero 188, trimetilamina N-óxido, betaina, iones de cinc, iones de calcio, iones de magnesio, CHAPS, sacarosa monolaurato, y 2-O-beta-manoglicerato.
La concentración de uno o más excipientes en una formulación de la invención es/son preferiblemente entre aproximadamente 0.001 a 5 por ciento en peso, más preferiblemente aproximadamente 0.1 a 2 por ciento en peso.
Metodos de Tratamiento En otra modalidad, la invención proporciona un método de tratamiento de un mamífero que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de las composiciones farmacéuticas de la invención a un mamífero, en donde el mamífero tiene una enfermedad o trastorno que puede tratarse benéficamente con etanercept.
En una modalidad preferida, el etanercept es derivado de la misma especie de mamífero que el que será tratado con la composición.
En una modalidad preferida, el mamífero es un humano.
Las enfermedades o trastornos que pueden ser tratados con las composiciones proporcionadas incluyen pero no se limitan a artritis reumatoide, artritis psoriática, espondilitis anquilosante, enfermedad de Wegener (granulomatosis), enfermedad de Crohn (o enfermedad inflamatoria del intestino), enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), hepatitis C, endometriosis, asma, caquexia, psoriais, y dermatitis atópica. Otras enfermedades o trastornos que pueden ser tratados con las composiciones de la presente invención incluyen esas descritas en WO 00/62790, WO 01/62272, Solicitud de Patente de EE.UU. 2001/0021380, Pat. de EE.UU. 7,648,702 B2, las partes relevantes de las cuales se incorporan en la presente como referencia.
Las composiciones farmaceuticas proporcionadas pueden ser administradas a un sujeto que necesita tratamiento por inyección sistemática, tal como por inyección intravenosa, o por inyección o aplicación en el sitio relevante, tal como por inyección directa, o aplicación directa al sitio cuando el sitio es expuesto en cirugía; o por aplicación tópica.
En una modalidad, la invención proporciona un método de tratamiento y/o prevención de artritis reumatoide que comprende administrar a un mamífero en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de una de las composiciones de etanercept proporcionadas.
La cantidad terapéuticamente efectiva de etanercept en las composiciones proporcionadas dependerá de la condición a ser tratada, la gravedad de la condición, antes de la terapia, y de la historia clínica del paciente y la respuesta al agente terapéutico. La dosis apropiada puede ser ajustada de acuerdo con el criterio del médico responsable de manera que puede ser administrada al paciente una vez o durante una serie de administraciones.
En una modalidad, la cantidad efectiva de etanercept por dosis de adulto es de aproximadamente 1-500 mg/m2, o de aproximadamente 1-200 mg/m2, o de aproximadamente 1-40 mg/m2 o aproximadamente 5-25 mg/m2.
Alternativamente, una dosis plana puede ser administrada, cuya cantidad puede variar de 2-500 mg/dosis, 2-100 mg/dosis o de aproximadamente 10-80 mg/dosis.
Si la dosis será administrada más de una vez por semana, un intervalo de dosis ejemplar es el mismo que los intervalos de dosis descritos anteriormente o menores, y preferiblemente administrados dos o más veces por semana a un intervalo por dosis de 25-100 mg/dosis.
En otra modalidad, una dosis aceptable para la administración por inyección contiene 80-100 mg/dosis, o bien, contiene 80 mg por dosis.
La dosis puede ser administrada semanalmente, quincenalmente, o separada por varias semanas (por ejemplo, 2 a 8).
En una modalidad, el etanercept se administra a 25 a 75 mg/ml por una sola inyección subcutánea (SC).
En algunos casos, una mejora en el estado de un paciente se obtiene mediante la administración de una dosis de hasta 100 mg de la composición farmaceutica entre una y tres veces por semana durante un período de por lo menos tres semanas. Puede ser necesario el tratamiento por periodos más largos para inducir el grado de mejora deseado. Para condiciones crónicas incurables el régimen puede continuar indefinidamente. Para pacientes pediátricos (edades de 4-7) un régimen adecuado puede involucrar administrar una dosis de 0.4 mg/kg a 5 mg/kg de etanercept, una o más veces por semana.
En otra modalidad, las formulaciones farmacéuticas de la invención pueden ser preparadas en una formulación a granel, y como tal, los componentes de la composición farmacéutica se ajustan para hacer mayores de lo que se requerirían para la administración y se diluyen adecuadamente antes de la administración.
Las composiciones farmacéuticas pueden ser administradas como un solo agente terapéutico o en combinación con terapias adicionales según sea necesario. Por lo tanto, en una modalidad, los métodos de tratamiento y/o prevención proporcionados se usan en combinación con la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de otro agente activo. El otro agente activo puede ser administrado antes, durante o después de administrar las composiciones farmacéuticas de la presente invención. Otro agente activo puede ser administrado ya sea como parte de las composiciones proporcionadas, o alternativamente, como una formulación separada.
La administración de las composiciones farmacéuticas proporcionadas puede lograrse de varias maneras, incluyendo parenteral, peroral, bucal, sublingual, nasal, rectal, intraperitoneal, intradérmica, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intra-arterial, intracardiaca intraventricular, intracraneal, intratraqueal, administración intratecal, inyección intramuscular, inyección intravítrea y aplicación tópica.
Las composiciones farmaceuticas de esta invención son particularmente útiles para la administración parenteral, es decir, por vía subcutánea, intramuscular, intravenosa, intraperitoneal, intracerebrospinal, intra-articular, intrasinovial, intravítrea y/o intratecal. La administración parenteral puede ser por inyección de bolo o por infusión continua. Las composiciones farmacéuticas para inyección pueden presentarse en una forma de dosis unitaria, por ejemplo, en ampolletas o en recipientes de dosis múltiples, con un conservador agregado. Además, se han desarrollado varios enfoques de suministro de fármacos recientes y las composiciones farmacéuticas de la presente invención son convenientes para la administración usando esos nuevos métodos, por ejemplo Inject-ease®, Genject®, plumas inyectoras tales como GenPen®, y dispositivos sin agujas tales como MediJector® y BioJector®. La composición farmacéutica presente también puede adaptarse para métodos de administración aún por descubrir. Vea también Langer, 1990, Science, 249:1527-1533.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas también pueden ser formuladas como una preparación de depósito. Dichas formulaciones de larga activación se pueden administrar mediante implantación (por ejemplo de manera subcutánea o intramuscular) o mediante inyección intramuscular. Así, por ejemplo, las formulaciones pueden ser modificadas con materiales poliméricos o hidrofóbicos adecuados (por ejemplo como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados escasamente solubles, por ejemplo, como una sal escasamente soluble.
Las composiciones pueden, si se desea, ser presentadas en un paquete o dispositivo dispensador que puede contener una o más formas de dosificación unitaria que contiene el ingrediente activo. En una modalidad el dispositivo surtidor puede comprender una jeringa que tiene una sola dosis de la formulación líquida lista para inyección. La jeringa puede ser acompañada por instrucciones de administración.
En otra modalidad, la presente invención se dirige a un kit o contenedor, que contiene una composición farmaceutica acuosa de la invención. La concentración del polipéptido en la composición farmacéutica acuosa puede variar sobre un amplio intervalo, pero normalmente está dentro del intervalo de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 20,000 microgramos por millilitro (pg/ml) de formulación acuosa. El kit también puede ser acompañado por instrucciones de uso.
La presente invención se describe en forma más particular en los siguientes ejemplos que se pretende que sean únicamente ilustrativos, ya que muchas modificaciones y variaciones en los mismos serán evidentes para los expertos en la téenica.
EJEMPLO Etanercept estabilizado con azúcar y poliol Las formulaciones de etanercept estabilizadas con un azúcar y un poliol, preferiblemente sin arginina, pueden prepararse usando procedimientos descritos en general en lo siguiente.
Cada componente de la formulación sólida se pesa a la cantidad requerida para un volumen dado del amortiguador de la formulación. Estos componentes se combinan en un caso de precipitado o recipiente capaz de portar y medir un volumen dado del amortiguador de la solución. Un volumen de agua desionizada igual a aproximadamente ¾ del amortiguador de la formulación dada objetivo se agrega al vaso de precipitados, y los componentes son entonces estabilizados. El pH del amortiguador se ajusta al pH de la formulación objetivo usando hidróxido de sodio 1 M y/o cloruro de hidrógeno 1 M. El volumen final del amortiguador de la formulación es entonces elevado al volumen objetivo a través de la adición de agua desionizada. La solución de proteína de etanercept se coloca en un alojamiento de material de diálisis (tal como Thermo Scientific Slide-A-Lyzer MINI Dialysis Unit 10,000 MWCO), que es entonces colocado en contacto con el amortiguador de la formulación deseado por 12 horas a 4°C. La relación de volumen del amortiguador de la formulación al volumen de la solución de la proteína no debe ser menor que 1000:1. El alojamiento de diálisis y la solución de proteína que contiene luego se coloca en un segundo volumen igual de amortiguador de la formulación por otras 12 horas a 4°C. La solución de proteína resultante se elimina del alojamiento del material de diálisis, y la concentración de la proteína se determinó usando espectroscopia ultravioleta. La concentración de la proteína se ajustó al nivel deseado usando centrifugación (tal como Amicon Ultra 10,000 MWCO Centrifugal Concentrators) y/o dilución con un amortiguador de la formulación.
Las composiciones pueden ser probadas para estabilidad a largo plazo por cromatografía de exclusión de tamaño (SEC), SEC desnaturalizado (dSEC), cromatografía de interacción hidrofóbica (HIC), electroforesis en gel de poliacrilamida dodecilsulfato de sodio (SDS-PAGE), y por unión y bioactividad en varios puntos de tiempo. La bioactividad puede ser medida por cualquier número de ensayos bien conocidos.
Por ejemplo, las teenicas de Cromatografía de exclusión de tamaño son descritas en Hawe et al, Pharm. Res. 2011, 28: 2302 y/o van Marrschalkerweerd et al., Eur. J. Pharm. Biopharm. 2011, 78: 213. De manera similar, las técnicas de Cromatografía de Exclusión de Tamaño, Cromatografía de Interacción Hidrofóbica, y Electroforesis en gel de poliacrilamida de dodecilsulfato de sodio también son bien conocidas por personas con experiencia ordinaria en la técnica.
Se cree que la composición será estable por el periodo de dos años o más. Las composiciones ejemplificadas a continuación no contienen arginina.
Formulación P1:5 Formulación 1:10 Etanercept estabilizado con sacarosa v sorbitol Las composiciones de etanercept estabilizadas con una combinación de sacarosa y sorbitol pueden prepararse y probarse usando procedimientos similares a esos descritos en el Ejemplo 1A. La formulación ejemplificada no contiene arginina.
La composición puede ser probada para la estabilidad a largo plazo, y la bioactividad puede medirse en el mismo modo como se discutió para el Ejemplo 1A.
Se cree que la composición será estable por el periodo de dos años o más.
EJEMPLO 2 Preparación de Etanercept Paso 1 Expansión Celular En una manera conocida en la teenica, la expansión celular necesaria para generar un número suficiente de células para inoculación de un bioreactor de producción se realiza usando un clon de células de CHO que expresan la proteína de fusión del etanercept. El producto de este procedimiento de expresión (un fluido de cultivo celular cosechado) resulta en una mezcla de etanercept correctamente plegado, así como un etanercept incorrectamente plegado y/o agregado, junto con impurezas adicionales. El cultivo celular cosechado que comprende tal mezcla de proteínas es sometido a inactivación viral con detergente.
Paso 2 Cromatografía de afinidad La cromatografía de afinidad se realiza en el cultivo celular cosechado obtenido en el Paso 1 anterior usando una columna convencional de afinidad de Proteína A en una manera bien conocida. La recuperación del producto es aproximadamente 85%. El producto obtenido es una mezcla compleja de proteínas que comprende etanercept correctamente plegado, etanercept incorrectamente plegado, y/o agregados de etanercept correctamente y/o incorrectamente plegado, o fragmentos de proteína. El producto obtenido de este paso de purificación en la columna de afinidad de la Proteína A se ajusta a pH 3.5 y luego se somete a un paso de inactivación viral. Despues de la inactivación viral, el producto se ajusta a pH 5.5 y luego se clarifica además en una manera conocida usando un filtro de cápsula obtenido comercialmente.
Paso 3A Cromatografía de intercambio catiónico de modo mixto Una columna de cromatografía de lecho empacado de 31.8 L (45 cm de diámetro X 20 cm de altura de lecho) GE Healthcare Capto MMC se usa para purificar el producto obtenido en el Paso 2 anterior. Antes del uso, la columna se equilibra con 2 CV de acetato 25 mM pH 5.5 y se sanitizó con 2 CV de NaOH 0.1 N, NaCI 1 M y se neutralizó con 2 CV de acetato 25 mM, NaCI 0.7 M, pH 5.5. La columna luego se equilibra con 8-10 CV de acetato 25 mM pH 5.5 hasta que el efluente está a pH 5.5 y 3.5 mS/cm. El combinado de Proteína A del Paso 2 anterior se diluye a < 6 mS/cm con WFI y se aplicó a una carga de columna de hasta 15 g/L de media para cada ciclo. La columna se opera a una velocidad lineal de 200 cm/h para dar un tiempo de residencia de 6 minutos. Después de la carga, la columna se lava con 2 CV de acetato 25 mM a pH 5.5. El producto luego se eluye con un 8.5 CV, 15% a 85% de gradiente de acetato 25 mM a pH 5.5 acetato 25 mM, NaCI 0.7 M, pH 5.5. La recolección de producto comienza a 0.15 OD (A280, 1.0 cm de longitud de trayectoria) y la recolección termina a 50% del valor máximo. El volumen eluido es aproximadamente 5 CV. El producto residual y los contaminantes se eliminan de la columna con 2 CV de Tris 10 mM, NaCI 1 MI, pH 8.0 y se desecharon. El producto obtenido de la columna de modo mixto se filtra usando un filtro de cápsula Millipore Opticap XL10, 0.22 mm Durapore, (0.69 m2). El producto obtenido de este Paso representa una recuperación de aproximadamente 70% del material de la Proteína A obtenido en el Paso 2 Paso 3B Cromatografía de intercambio aniónico de modo mixto Una columna de cromatografía de lecho empacado de 27.0 L (45 cm de diámetro X 17 cm de altura de lecho) GE Healthcare Capto Adhere se usa para purificar más el producto obtenido en el Paso 3A anterior. Antes del uso, la columna se equilibra con 2 CV de Tris 25 mM, pH 8.0 y se sanitizó con 2 CV de NaOH 0.1 N, NaCI 1M y se neutralizó y equilibró con 2 CV de Tris 25 mM, pH 8.0. Antes de la carga del producto, la columna se equilibra con 3 CV de Tris 10 mM, pH 8.0. La combinación de Capto MMC del Paso 3A anterior se ajusta a pH 8.1 con -0.045 kg de Tris 1 M, pH 8.3 por kg de combinado. El producto del Paso 3A anterior se diluyó en línea 1 :3.8 con WFI para ajustar la conductividad a 12.0 mS/cm y pH 8.0. El material resultante luego se aplica a una carga de columna de hasta 15 g/L de media. La columna se opera a una velocidad lineal de 170 cm/h para dar un tiempo de residencia de 6 minutos. Despues de la carga, la columna se lava con 2 CV de Tris 25 mM, pH 8.0. El producto es entonces eluido con un gradiente de 10 CV (20% a 90%) de Tris 25 mM, pH 8.0 a Tris 10 mM, NaCI 1 M, pH 8.0. La recolección de producto comenzó a 0.15 OD (A280, 1.0 cm de longitud de trayectoria) y la recolección terminó a 25% del valor máximo. El volumen eluido es 4-6 CV. El producto eluido se filtra usando un filtro de cápsula disponible en el comercio y luego se somete en una manera conocida a los pasos de filtración viral y de filtración de flujo tangencial. El producto total recuperado del Paso 3B (incluyendo los pasos de filtración viral y filtración de flujo tangencial) fue aproximadamente 68%. La recuperación del producto medido antes de los pasos de filtración fue aproximadamente 75%.
Análisis Se encuentra que el producto final filtrado obtenido en este ejemplo tiene mayor que aproximadamente 90 % p de etanercept correctamente plegado según se determinó por HIC; menor que 5 %p de especies de etanercept incorrectamente plegadas según se determinó por HIC; menor que aproximadamente 3 %p de material sujetado por análisis HIC (se cree que son fragmentos de etanercept en los que la porción de TNFR de los mismos ha sido truncada) y una cantidad combinada de etanercept correctamente e incorrectamente plegado mayor que 95 %p según se determinó cromatografía de exclusión de tamaño.
Análisis de las formulaciones de etanercept A. Almacenamiento con estabilidad termica Después de la diálisis y la concentración, las muestras de las formulaciones de etanercept ejemplificadas antes se filtraron estériles en un gabinete de bio seguridad. Usando pipetas esterilizadas y puntas de pipeta sometidas a autoclave, las muestras de las formulaciones de etanercept se transfirieron a frascos de liofilización de 1 mL pre-etiquetados y se sometieron a autoclave. Los frascos se taparon con tapones de butilo estériles y se sellaron con tapas de aluminio. Todos los frascos fueron transferidos a hornos de estabilidad térmica. Las muestras se sometieron a dos regímenes de estabilidad térmica: (1) dos semanas a 40 °C y (2) cuatro semanas a 25 °C. A través de esta especificación, estos dos regímenes de temperatura se denotan “T2“ y T4,“ respectivamente.
B. Cromatografía de exclusión de tamaño (SEC) Las formulaciones de etanercept descritas en la presente se analizaron usando la téenica bien conocida de Cromatografía de exclusión de tamaño (SEC), un método de cromatografía líquida de alto rendimiento en el cual los analitos son separados por tamaño (vea Rogner, M. (2000). Cromatografía de exclusión de tamaño. Cromatografía líquida de proteínas. M.
Kastner. Amsterdam, Elsevier. 61: 89-145 ). Para evaluar la estabilidad termica de las muestras de Etanercept descritas antes, las muestras se examinaron por un método de SEC basado en la literatura (van Maarschalkerweerd, A., G. J. Wolbink, et al. (2011). "Comparación de los métodos analíticos para detectar inestabilidad del etanercept durante las pruebas de estrés térmico." European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 78(2): 213-221.) El amortiguador de la fase móvil se preparó para contener fosfato sódico monobásico monohidratado 50 mM y arginina 150 mM. El pH se ajustó a 6.5 usando HCI 1 M. Todas las separaciones se realizacon usando una columna Tosoh TSK-Gel SWxl 6 mm x 4 cm guard (no cat. 8543) conectada linealmente a una Tosoh TSK-Gel G4000 SWxl 7.8 mm x 30 cm (no. cat. 8542). Para realizar una separación, las columnas se llevaron a temperatura ambiente (23°C) y se equilibraron con una fase móvil a un caudal de flujo de 0.5 mL/min. 5 microlitros de 50 mg/mL de formulación de etanercept se inyectaron en la columna usando un auto-muestreador. La separación se efectuó durante 30 minutos a un caudal de flujo de 0.5 mL/minuto. El eluyente de la columna se vigiló a una longitud de onda de 280 nm durante este tiempo.
C. Integración de los cromatoqramas de cromatografía de exclusión de tamaño Toda la integración se realizó usando el software Chromeleon (Dionex). Antes de la integración, el cromatograma SEC para un amortiguador que no contiene etanercept se sustrajo de todos los cromatogramas. Toda la integración se realizó entre los tiempos de retención de 12 minutos y 26 minutos. Muchos parámetros se usaron para definir un valor máximo. El área mínima para un valor máximo detectado se ajustó a 0.05 mAu * min. La sensibilidad bidimensional para la detección en el valor máximo se estableció a 0.01 mAu y 75 segundos. Los hombros del valor máximo se agregaron manualmente usando una herramienta de integración. Todos los valores máximos detectados se ajustaron manualente en dos pasos. Primero, las líneas de base para el valor máximo (la frontera del fondo del valor máximo) se ajustaron a la horizontal. Segundo, las posiciones verticales de las líneas de base del valor máximo se ajustaron a esa de la línea de base del cromatograma. El valor de línea de base del cromatograma se definió como la señal en ausencia de analito. La señal en ausencia de analito se definió como la absorbancia en mAu a 12 minutos de tiempo de retención.
D. Fracciones de SEC de las formulaciones de Etanercept En el análisis SEC de las formulaciones de etanercept descritas antes, se identificaron y estudiaron tres fracciones de cromatografía SEC. Las fracciones que se analizaron fueron, en el orden de elución de la columna de SEC: (1) una fracción de alto peso molecular que representa los agregados de la proteína de fusión de TNFR-FC de etanercept intacto probablemente ensamblado a traves de una atracción electrostática no covalente entre las moléculas de etanercept intactas (en lo siguiente “agregado(s)” o contenido de agregado(s)); (2) contenido de monómero, representando la proteína de fusión del TNRF-Fc de etanercept intacto (en lo siguiente llamado “monómero” o “contenido de monómero"); (3) una fracción que probablemente representa un fragmento o una población de fragmentos de la molécula de etanercept en la que una porción de la proteína de fusión de la molécula de TNFR se ha disociado del monómero; en la pérdida de un brazo de la porción Fab de la proteína de fusión en la región bisagra de la molécula. El fragmento más común o especies recortadas, según se mide por SEC, se denomina el fragmento 3. El realizar los análisis SEC, se observará que los agregados se eluyen primero, seguido por monómero, seguido por el fragmento 3.
Los siguientes cuadros muestran las cantidades relativas de Agregados, monómero y fragmento 3 determinados por análisis SEC como se describió antes.
Análisis SEC de monómero Nota: Las cantidades reportadas en los Cuadros I, II y III son porcentajes en peso T0 = formulación mantenida a C y analizada dentro de 24 horas de la creación.
Ti = formulación almacenada por una semana a 40° C T2 = formulación almacenada por dos semanas a 40 °C Análisis SEC de agregados CUADRO III ANÁLISIS DEL FRAGMENTO 3 Análisis HIC de formulaciones de etanercept La cromatografía HIC puede realizarse en una manera conocida en la teenica y se describe en general en la Patente de EEUU 7,294,481, incorporada en la presente como referencia. Las muestras se evalúan a to (dentro de 24 horas de preparación a 5°C.) y de nuevo ya sea después de dos semanas de almacenamiento a 25°C. (t2) o después de 4 semanas de almacenamiento a 25°C. En el cromatograma de HIC de las formulaciones de la presente invención, se cree que el valor máximo 1 en el cromatograma de HIC es o incluye el “Fragmento 3”, que se define y cuantifica usando SEC, como se indicó antes en la discusión de los datos de SEC; el valor máximo 2 es el monómero de etanercept como se indicó antes en la discusión de los datos de SEC; y el valor máximo 3 incluye “Agregado(s)” como se indicó antes en la discusión de los datos de SEC. Debe entenderse además que los términos “valor máximo 1”, “valor máximo 2” y “valor máximo 3 como se usan en la presente también constituye al valor máximo 1, valor máximo 2 y valor máximo 3 de HIC a los que se hace referencia y se describen en la figura 4 de la Patente de EEUU 7,294,481 incorporada en la presente como referencia.
Otras modalidades de la invención serán evidentes para los expertos en la teenica a partir de la consideración de la especificación y práctica de la invención descrita aquí. Se pretende que la especificación y ejemplos sean considerados como ilustrativos únicamente, con un alcance y esencia verdaderos de la invención siendo indicados por las siguientes reivindicaciones.

Claims (10)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REVINDICACIONES
1. Una composición farmaceutica estable acuosa que comprende etanercept en combinación con un estabilizador para reducir la inestabilidad, la agregación, el plegado defectuoso y/o la fragmentación del etanercept durante el almacenamiento de la formulación; dicho estabilizador comprende un azúcar y un poliol.
2. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque comprende adicionalmente uno o más componentes adicionales seleccionados de: un amortiguador; un modificador de tonicidad, y un excipiente.
3. La composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque, opcionalmente libre o esencialmente libre de arginina, y que produce estabilidad de almacenamiento a largo plazo según se caracteriza por lo menos por uno de: análisis SEC en M3 o T2 o T4 de: contenido de monómero mayor que 90%; contenido de agregados menor que 3 %p; contenido del fragmento 3 menor que 5 %p: y análisis HIC en M3 o T2 o T4 en donde la cantidad de la composición representada por el valor máximo 1 del cromatograma de HIC es menor que 3 %p; la cantidad de la composición representada por el valor máximo 2 del cromatograma de HIC es mayor que 80 %p; y la cantidad de la composición representada por el valor máximo 3 del cromatograma de HIC es menor que 20 %p.
4. La composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque, opcional o esencialmente libre de arginina, comprende aproximadamente 25 a aproximadamente 75 mg/ml de etanercept; 1 a 10 %p de sacarosa, trehalosa o dextrosa; hasta 10 %p de manitol o sorbitol, fosfato de sodio 1 mM a 30 mM, dicha composición tiene un pH 6.0 a 6.6; y en donde la composición se caracteriza por un análisis SEC en M3 o T2 o T en la que: el contenido de monómero es mayor que 80 %p; el contenido de agregados es menor que 3 %p; y el contenido de fragmento 3 es menor que 10 %p.
5. La composición de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque produce estabilidad de almacenamiento a largo plazo caracterizada por: (a) un análisis SEC en M3 o T2 o T4 mayor que 90 %p de contenido de monómero; y menor que 3 %p de contenido de agregado(s); y (b) un análisis HIC en M3 o T2 o T4 en donde la cantidad de la composición representada por el valor máximo 1 del cromatograma de HIC es menor que 4 %p; la cantidad de la composición representada por el valor máximo 2 del cromatograma de HIC es mayor que 80 %p; y la cantidad de la composición representada por el valor máximo 3 del cromatograma de HIC es menor que 20 %p.
6. La composición de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque tiene un análisis HIC en M3 o T2 o T4 en donde la cantidad de la composición representada por el valor máximo 1 del cromatograma de HIC es menor que 1 %p; la cantidad de la composición representada por el valor máximo 2 del cromatograma de HIC es mayor que 95 %p; y la cantidad de la composición representada por el valor máximo 3 del cromatograma de HIC es menor que 3 %p.
7. La composición de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque comprende: aproximadamente 50 mg/ml de etanercept; 1 a 5 %p de sacarosa, trehalosa o dextrosa; 1-2 %p de manitol o sorbitol, fosfato de sodio 10-30 mM, dicha composición tiene un pH de 6.3 a 6.5.
8. La composición de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque produce estabilidad de almacenamiento a largo plazo según se caracteriza por: un análisis de HIC en M3 o T2 o T4 en donde la cantidad de la composición representada por el valor máximo 2 del cromatograma de HIC es mayor que o igual a 95 %p; y en donde, si el valor máximo 3 está presente en el cromatograma de HIC, la cantidad de la composición representada por el valor máximo 3 es menor que o igual a 3 %p.
9. La composición de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque tiene en M3 o T2 o T4 no más que, en promedio, 10,000 partículas subdivisibles por mL con un tamaño mayor que 5pm.
10. La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque no contiene arginina, o está esencialmente libre de arginina, en donde la composición, en M3 o T2 o T , produce estabilidad de almacenamiento a largo plazo que cumple con uno o ambos de los siguientes criterios: (A) estabilidad comparable o mejor que el etanercept comercialmente disponible comercializado bajo la marca registrada Enbrel®, según se mide por (i) análisis SEC de las cantidades de agregado(s), monómero y fragmento 3 en la composición (como se define en la especificación) y (ii) análisis HIC de las cantidades de material en la composición que corresponde a valores máximos 1, 2 y 3 del cromatograma de HIC (como se define en la especificación); y (B) un cromatograma de HIC en el que (i) el valor máximo 3 está ausente, o esencialmente ausente y (ii) el valor máximo 2 representa mayor que 95 %p de la composición; un cromatograma SEC que no contiene esencialmente ningún valor máximo que corresponde al agregado(s); y un cromatograma SEC en el que el contenido de monómero representa por lo menos 95 %p de la composición.
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