JP6220789B2 - 糖およびポリオールの組合せによって安定化されたエタネルセプト製剤 - Google Patents
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Description
(A)(i)(本明細書中で規定された)組成物中の凝集体、モノマーおよびフラグメント3の量のSEC分析ならびに(ii)(本明細書中で規定された)HICクロマトグラムのピーク1、ピーク2およびピーク3に対応する組成物中の材料の量のHIC分析により測定される、エンブレル(登録商標)の商標で販売されている市販のエタネルセプトと同等またはより良好な安定性、ならびに、
(B)(i)ピーク3が存在しないかまたは本質的に存在せず、(ii)ピーク2が組成物の約95重量%超を表すHICクロマトグラム、凝集体に対応するピークを本質的に含まないSECクロマトグラム、およびモノマー含量が組成物の少なくとも約95重量%を表すSECクロマトグラム。
本明細書中で使用されている用語は一般に、本発明に関する文脈内および各用語が使用されている特定の文脈中において、当分野におけるこれらの通常の意味を有する。本発明を説明するために使用されている特定の用語は、本発明の説明に関する実務者に追加的な手引きを提供するために後述されており、または本明細書中の別の場所で説明されている。特定の用語に関する同義語が、提供されている。1つ以上の同義語についての詳述は、その他の同義語の使用を排除しない。本明細書中で論述した任意の用語の例を含めて、本明細書中のどこであっても例の使用は説明的なものにすぎず、本発明または例示された任意の用語の範囲および意味を決して限定しない。本発明は、本明細書中で与えられた様々な実施形態に限定されはしない。
「T2」という用語は、エタネルセプト製剤が約2週間40℃で貯蔵された時点を指す。
「T4」という用語は、エタネルセプト製剤が約4週間40℃で貯蔵された時点を指す。
エタネルセプトの水性製剤および凍結乾燥製剤を含めるエタネルセプト(エンブレル(登録商標))を含有する医薬組成物が長期的に貯蔵された場合、エタネルセプトの活性は、凝集によるエタネルセプトモノマーの不安定および/またはフラグメントの形成を含める化学分解のため、喪失し得るまたは低下し得る。したがって、本発明は、エタネルセプトの安定で長期的な貯蔵を可能にし、その結果、エタネルセプトが液体状態または冷凍状態のいずれかでの貯蔵の間安定になる、エタネルセプトの水性製剤の幾つかの実施形態を提供する。提供される製剤には、限定されないが、アルギニンを含有せず再水和等の余分なステップを全く必要としない製剤が挙げられる。
本発明の組成物のすべては、エタネルセプト(エンブレル(登録商標))を含む。本出願の背景技術の部分で説明したように、エタネルセプトは、ヒトIgG1のFc部分に連結した75キロダルトン(p75)のヒト腫瘍壊死因子受容体(TNFR)の細胞外リガンド結合部分からなる二量体型融合ポリペプチドである。エタネルセプトは、934個のアミノ酸からなる。エタネルセプトのFc成分は、ヒトIgG1の定常重鎖2(CH2)ドメイン、定常重鎖3(CH3)ドメインおよびヒンジ領域を内包する。Fcドメインは、上述したドメインの1つまたはすべてを内包し得る。
更に別の実施形態において、本発明は、エタネルセプト、糖およびポリオールを含む、安定な水性製剤を提供する。
実施形態において、本発明の製剤は、約25mg/mlから約75mg/mlまでのエタネルセプト、約1%から約10%までのスクロース、約1%から約5%までのマンニトール、約10mMから約50mMまでのリン酸ナトリウムおよび約0mMから約100mMまでのNaCl、約pH6.3から約pH7.0まで を含む。
本発明の製剤はまた、緩衝液、等張性調整剤、賦形剤、医薬として許容される担体およびその他の一般的に使用される医薬組成物の不活性成分も含み得る。簡潔性のために、これらは、本出願において後でより完全に論述される。
別の実施形態において、本発明は、治療的有効量の本発明の医薬組成物を哺乳類に投与することを含む、哺乳類を処置する方法を提供し、ここで、哺乳類が、エタネルセプトによって有益に処置され得る疾患または障害を有する。
糖およびポリオールによって安定化されたエタネルセプト
好ましくはアルギニンを用いず、糖およびポリオールによって安定化されたエタネルセプト製剤は、以下に概ね説明されている手順を用いて調製および試験することができる。
スクロースおよびソルビトールの組合せによって安定化されたエタネルセプト組成物は、実施例1Aで説明したものと同様の手順を用いて調製および試験することができる。以下に例示された製剤は、アルギニンを含有しない。
エタネルセプトの調製
ステップ1.細胞増殖。 当分野で公知の方法により、産生バイオリアクターの播種のために十分な数の細胞を産生するのに必要な細胞増殖が、エタネルセプト融合蛋白質を発現するCHO細胞のクローンを用いて実施される。この発現プロセスの産生物(採取した細胞培養液)は、更なる不純物と一緒に、正確に折り畳まれたエタネルセプトの混合物、ならびに正確に折り畳まれたエタネルセプトおよび/または凝集したエタネルセプトを生じさせる。このような蛋白質混合物を含む採取した細胞培養液は、界面活性剤によるウイルス不活性化を施される。
A.熱安定性貯蔵
透析および濃縮の後、上記で例示したエタネルセプト製剤の試料は、バイオセーフティキャビネット内で濾過滅菌された。滅菌されたピペットおよびオートクレーブ処理されたピペット先端を用いて、エタネルセプト製剤の試料は、予めラベル付けされてオートクレーブ処理された1mL凍結乾燥バイアルに移された。バイアルは、無菌ブチルストッパーで栓をされ、アルミニウムキャップで圧着された。すべてのバイアルは次いで、熱安定性オーブンに移された。試料は、(1)40℃で2週間および(2)25℃で4週間という、2つの熱安定性レジームを施された。本明細書を通して、これらの2つの温度レジームは、それぞれ「T2」および「T4」と表される。
本明細書中で開示されたエタネルセプト製剤は、分析物がサイズにより分離されるサイズ排除クロマトグラフィー(SEC)、高速液体クロマトグラフィー法の周知の技術を用いて分析された(Rogner,M.(2000).Size Exclusion Chromatography. Protein Liquid Chromatography. M.Kastner.Amsterdam、Elsevier.61:89−145を参照されたい。)。上述したエタネルセプトの試料の熱安定性を評価するために、試料は、文献(van Maarschalkerweerd,A.,G.J.Wolbinkら(2011).「Comparison of analytical methodsto detect instability of etanercept during thermal stress testing.」European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 78(2):213−221)に基づいたSEC方法により検査された。移動相緩衝液は、50mMのリン酸ナトリウム一塩基性一水和物および150mMのアルギニンを含有するように調製された。pHは、1MのHClを用いて6.5に調節された。すべての分離は、Tosoh TSK−ゲルG4000 SWxl 7.8mM×30cm(型番8542)に線形に取り付けられた、Tosoh TSK−ゲル SWxl 6mM×4cmガードカラム(型番8543)を用いて実施された。分離を実施するために、カラムは室温(23℃)にされ、0.5mL/分の流量で移動相によって平衡にされた。5マイクロリットルの50mg/mLエタネルセプト製剤が、オートサンプラを用いてカラムに注入された。分離は、0.5mL/分の流量で30分間かけて達成された。カラム溶離液は、この時間中に280nmの波長で監視された。
すべての統合は、Chromeleonソフトウェア(Dionex)を用いて実施された。統合前に、エタネルセプトを含有しない緩衝液に関したSECクロマトグラムは、すべてのクロマトグラムから差し引かれた。すべての統合は、12分間の保持時間と26分間の保持時間の間に実施された。幾つかのパラメータが、ピークを規定するために使用された。検出されたピークに関する最小面積は、0.05mAu*minにセットされた。ピーク検出に関する二次元感度は、0.01mAuおよび75秒にセットされた。ピークの肩部分は、手動式統合ツールを用いて手動により加えられた。すべての検出されたピークは、2つのステップで手動により調節された。最初に、ピークベースライン(ピークの底部境界)が水平に調節された。二番目に、ピークベースラインの垂直位置が、クロマトグラムベースラインの垂直位置に調節された。クロマトグラムベースライン値は、分析物が存在しないときのシグナルとして規定された。分析物が存在しないときのシグナルは、12分間の保持時間でのmAuにおける吸光度として規定された。
上述したエタネルセプト製剤のSEC分析では、3つのSECクロマトグラフィー画分が、同定されて研究された。分析された画分は、SECカラムからの溶離の順番において、(1)無傷のエタネルセプト分子間の非共有結合式静電気的吸引を介しておそらくは集合した、無傷のエタネルセプトTNFR:FC融合蛋白質の凝集体(以下、「凝集体」または凝集体含量)を表す高分子量画分、(2)無傷のエタネルセプトTNFR:Fc融合蛋白質を表すモノマー含量(以下、「モノマー含量」の「モノマー」と呼ぶ)、(3)分子のヒンジ領域における融合蛋白質のFab部分のアームの喪失の際に、TNFR:分子融合蛋白質の一部分がモノマーから開裂されることになった、1個のフラグメントまたはエタネルセプト分子のフラグメントの母集団をおそらくは表す画分だった。SECにより測定される最も一般的なフラグメントまたは短縮化された種は、フラグメント3と呼ばれる。SEC分析を実施した際、凝集体が最初に溶離し、続いてモノマーが溶離し、続いてフラグメント3が溶離するのが観察される。
HICクロマトグラフィーは、当分野で公知であり参照により本明細書に組み込む米国特許7,294,481において概ね説明された方法により、実施することができる。試料は、t0(5℃における調製の24時間以内)で評価され、25℃における貯蔵の2週間(t2)または25℃における貯蔵の4週間後のいずれかで再び評価される。本発明の製剤のHICクロマトグラムにおいて、HICクロマトグラム中のピーク1は、SECデータについての論述において上記で言及されたように、SECを用いて同定されて定量化される「フラグメント3」であるまたはこれを含むと考えられており、ピーク2は、SECデータについての論述において上記で言及されたエタネルセプトモノマーであり、ピーク3は、SECデータについての論述において上記で言及された「凝集体」を含む。更に、ここで使用される「ピーク1」、「ピーク2」および「ピーク3」という用語はまた、参照により本明細書に組み込む米国特許7,294,481の図4で言及して開示されたHICピーク1、ピーク2およびピーク3への参照も成していると理解すべきである。
Claims (10)
- エタネルセプトと、製剤の貯蔵中でのエタネルセプトの不安定性、凝集、ミスフォールディングおよび/またはフラグメント化を低減するための安定剤とを組み合わせて含む、安定な水性医薬組成物であって、前記安定剤が糖およびポリオールからなり、前記製剤は、1mM〜30mMのリン酸ナトリウムをも含み、前記製剤は、アルギニンを含まない、組成物。
- 等張性調整剤および賦形剤から選択される、1つ以上の追加的な成分を更に含む、請求項1に記載の組成物。
- 約90%超のモノマー含量、3重量%未満の凝集体含量、および5重量%未満のエタネルセプト分子の一以上の断片により表される画分含量である、M3またはT2またはT4におけるSEC分析、並びに
短縮型を含むHICクロマトグラムのピークにより表される組成物の量が3重量%未満であり、生物学的に活性なTNFR:FcからなるHICクロマトグラムのピークにより表される組成物の量が80重量%超であり、および異常な折り畳み構造の産物を含むHICクロマトグラムのピークにより表される組成物の量が20重量%未満である、M3またはT2またはT4におけるHIC分析
の少なくとも1つを特徴とする、長期的な貯蔵安定性を示す、請求項2に記載の組成物。 - 約25mg/mlから約75mg/mlのエタネルセプト、1重量%から10重量%のスクロース、トレハロースまたはデキストロース、最大10重量%のマンニトールまたはソルビトール、1mMから30mMのリン酸ナトリウムを含む、請求項2に記載の組成物であって、
6.0から6.6のpHを有し、モノマー含量が80重量%超であり、凝集体含量が3重量%未満であり、および10重量%未満のエタネルセプト分子の一以上の断片により表される画分含量である、M3またはT2またはT4におけるSEC分析を特徴とする、組成物。 - (a)90重量%超のモノマー含量および3重量%未満の凝集体含量である、M3またはT2またはT4におけるSEC分析、並びに
(b)短縮型を含むHICクロマトグラムのピークにより表される組成物の量が4重量%未満であり、生物学的に活性なTNFR:FcからなるHICクロマトグラムのピークにより表される組成物の量が80重量%超であり、および異常な折り畳み構造の産物を含むHICクロマトグラムのピークにより表される組成物の量が20重量%未満である、M3またはT2またはT4におけるHIC分析
を特徴とする、長期的な貯蔵安定性を示す、請求項4に記載の組成物。 - 短縮型を含むHICクロマトグラムのピークにより表される組成物の量が1重量%未満であり、生物学的に活性なTNFR:FcからなるHICクロマトグラムのピークにより表される組成物の量が95重量%超であり、および異常な折り畳み構造の産物を含むHICクロマトグラムのピークにより表される組成物の量が3重量%未満である、M3またはT2またはT4におけるHIC分析を有する、請求項3に記載の組成物。
- 約50mg/mlのエタネルセプト、1重量%から5重量%のスクロース、トレハロースまたはデキストロース、1重量%から2重量%のマンニトールまたはソルビトール、10mMから30mMのリン酸ナトリウムを含む、請求項3に記載の組成物であって、6.3から6.5のpHを有する、組成物。
- 生物学的に活性なTNFR:FcからなるHICクロマトグラムのピークにより表される組成物の量が95重量%以上であり、異常な折り畳み構造の産物を含むピークがHICクロマトグラムに存在する場合、異常な折り畳み構造の産物を含むHICクロマトグラムのピークにより表される組成物の量が3重量%以下である、M3またはT2またはT4におけるHIC分析を特徴とする、長期的な貯蔵安定性を示す、請求項3に記載の組成物。
- M3またはT2またはT4において1mL当たり平均で10,000個以下の5μm超のサイズを有するサブビジブル粒子を有する、請求項3に記載の組成物。
- 請求項1に記載の組成物であって、
前記組成物は、M3またはT2またはT4において、以下の基準:
(A)(i)組成物中の凝集体、モノマーおよびエタネルセプト分子の一以上の断片により表される画分の量のSEC分析、および(ii)短縮型を含むピーク、生物学的に活性なTNFR:Fcからなるピークおよび異常な折り畳み構造の産物を含むピークに対応する組成物中の材料の量のHIC分析で測定して、エンブレル(登録商標)の商標で販売されている市販のエタネルセプトと同等またはより良好な安定性、並びに
(B)(i)異常な折り畳み構造の産物を含むピークが存在しないかまたは本質的に存在せず、(ii)生物学的に活性なTNFR:Fcからなるピークが95重量%超の組成物を表すHICクロマトグラム、凝集体に対応するピークを本質的に含まないSECクロマトグラム、およびモノマー含量が組成物の少なくとも95重量%を表すSECクロマトグラム
の片方または両方を満足する長期的な貯蔵安定性を示す、組成物。
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