MX2014003386A - Derivados de metansulfonamida sustituidos con amina como ligandos del receptor de vanilloide. - Google Patents

Derivados de metansulfonamida sustituidos con amina como ligandos del receptor de vanilloide.

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Gregor Bahrenberg
Bernhard Lesch
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Abstract

La invención se refiere a derivados de metansulfonamida sustituidos con amina de fórmula (I) como ligandos del receptor vaniloide de fórmula, a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y también a estos compuestos para uso en el tratamiento y/o profilaxis de dolor y enfermedades y/o trastornos adicionales.

Description

DERIVADOS DE METANSULFONAMIDA SUSTITUIDOS CON AMINA COMO LIGANDOS DEL RECEPTOR DE VANILLOIDE CAMPO DE LA INVENCION La invención se relaciona con derivados de metansulfonamida sustituidos con amina como ligandos del receptor de vanilloide, con composiciones farmacéuticas que contienen esos compuestos y también con esos compuestos para usarse en el tratamiento y/o profilaxis del dolor y enfermedades y/o trastornos adicionales.
El tratamiento del dolor, en particular del dolor neuropático, es muy importante en medicina. Existe una demanda mundial de terapias efectivas para el dolor. La necesidad urgente de acción para un tratamiento enfocado al paciente y enfocado al objetivo de estados de dolor crónico y no crónico, entendiendo gue esto significa el tratamiento exitoso y satisfactorio del dolor para el paciente, está también documentado en un gran número de estudios científicos, los cuales han aparecido recientemente en el campo de los analgésicos aplicados o la investigación básica sobre la nocicepción.
El receptor de vanilloide del subtipo 1 (VR1/TRPV1), el cual también con frecuencia es referido como el receptor de capsaicina, es un punto de partida adecuado para el tratamiento del dolor, en particular el dolor seleccionado del grupo que consiste de dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático y dolor visceral. Este receptor es estimulado inter alia por vanilloides como la capsaicina, calor y protones y juega un papel central en la formación del dolor. Además, es importante para un gran número de procesos fisiológicos y patofisiológicos adicionales y es un blanco adecuado para la terapia de un gran número de trastornos adicionales como, por ejemplo, migraña, depresión, enfermedades neurodegenerativas, trastornos cognitivos, estados de ansiedad, epilepsia, tos, diarrea, prurito, inflamaciones, trastornos del sistema cardiovascular, trastornos de alimentación, dependencia de medicamentos, mal uso de medicamentos e incontinencia urinaria .
Existe una demanda de compuestos adicionales que tengan propiedades comparables o mejores, no únicamente con respecto a la afinidad hacia los receptores de vanilloide 1 (receptores VR1/TRPV1) per se (potencia , eficacia) .
De esta manera, puede ser ventajoso mejorar la estabilidad metabólica, la solubilidad en medios acuosos o la permeabilidad de los compuestos. Esos factores pueden tener un efecto benéfico sobre la biodisponibilidad o pueden alterar el perfil PK/PD ( farmacocinético/ farmacodinámico) ; esto puede conducir a un periodo más benéfico de efectividad, por ejemplo.
Por lo tanto fue un objetivo de la invención proporcionar compuestos novedosos, preferiblemente que tengan ventajas sobre los compuestos de la técnica anterior. Esos compuestos deberán ser adecuados en particular como ingredientes farmacológicos activos en composiciones farmacéuticas, preferiblemente en composiciones farmacéuticas para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos o enfermedades que sean mediadas al menos parcialmente por receptores de vanilloide 1 (receptores VRl/TRPVl) .
Este objetivo es logrado por la materia objeto descrita aquí.
Se ha encontrado de manera sorprendente que los compuestos sustituidos de formula general (I), como se observa más adelante, presentan una afinidad sobresaliente hacia el receptor de vanilloide del subtipo 1 (receptor VRl/TRPVl) y son por lo tanto, particularmente adecuados para la profilaxis y/o tratamiento de trastornos o enfermedades las cuales son mediadas al menos parcialmente por receptores de vanilloide 1 (receptor VRl/TRPVl).
La presente invención se relaciona por lo tanto con un compuesto sustituido de la fórmula general (I) (I) , donde uno de los residuos R1 y R2 denota CH2-N(R9) S (=0)2-R10, donde R9 representa H, CH3 o C2H5, y donde R10 representa NH2, CH3 o C2H5, y el residuo restante respectivo de R1 y R2 es seleccionado del grupo que consiste de H, F, Cl, Br, I, CH3, CH2-OH, CH2-CH2-OH, CH2-O-CH3, CH2-CH2-O-CH3, CF3, OH, 0-CH3, O-CH2-OH, O-CH2-O-CH3, 0-C2H5, 0-CH2-CH2-OH, 0-CH2-CH2-0-CH3 y NH2, R3 es seleccionado del grupo que consiste de H F, Cl, Br, I, CH3, CF3, OH, 0-CH3, 0-CF3, y NH2, Z representa N o C-R4b, donde R4b representa H o CH3, R4a representa H o CH3, R5 representa H o CH3, X representa N o CH; R6 representa CF3, un residuo alifático de Ci saturado, no sustituido o un residuo cicloalifático de C3 saturado, no sustituido, R7 representa H, o un residuo alifático de Ci_4 no sustituido, R8 representa un residuo alifático de Ci_4, no sustituido o mono, di o trisustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente uno del otro del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, 0-CH3, 0-CH2-OH, 0-CH2-0-CH3, O-C2H5, O-CH2-CH2-OH, 0-CH2-CH2-0-CH3, NH2, NH(CH3), y N(CH3)2, preferiblemente un residuo alifático de C1-4 no sustituido; un residuo cicloalifático de C3-6, unido opcionalmente por un puente vía un grupo alifático de C1-4 no sustituido, saturado, no sustituido o mono, o di-, o trisustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente uno del otro del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, CH3, C2H5, CH2-OH, CH2-CH2-OH, CH2-0-CH3, CH2-CH2-0-CH3, CH2-NH(CH3), CH2-N(CH3)2, CF3, OH, 0-CH3, 0-CH2-OH, 0-CH2-0-CH3, 0-C2H5, 0-CH2-CH2-OH, 0-CH2-CH2-0-CH3, NH2, NH(CH3) , y N(CH3)2; arilo o heteroarilo, preferiblemente fenilo, en cada caso unido opcionalmente por un puente vía un grupo alifático de Ci_4 no sustituido, saturado, y en cada caso no sustituido o mono-, o di- o trisustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente uno del otro del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, CH3, C2H5, CH2-OH, CH2-CH2-OH, CH2-O-CH3, CH2 -CH2-O-CH3, CF3, OH, O-CH3, 0-CH2-OH, O-CH2-O-CH3, O-C2H5, 0-CH2-CH2-OH, 0-CH2-CH2-0-CH3, O-CF3, S-CF3, NH2, NH(CH3), y N(CH3)2; o R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno que los conecta forman un residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, no sustituido o mono-, o di- o trisustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente uno del otro del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, CH3, C2H5, CH2-OH, CH2-CH2-OH, CH2-O-CH3, CH2-CH2-0-CH3, CH2-NH(CH3), CH2-N(CH3)2, CF3, OH, O-CH3, O-CH2-OH, O-CH2-O-CH3, O-C2H5, 0-CH2-CH2-OH, 0-CH2-CH2-0-CH3, 0-CF3, SH, S-CH3, S-CF3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, fenilo, C (=0) -fenilo, bencilo y piridilo, donde el fenilo, bencilo y piridilo pueden en cada caso independientemente uno del otro no estar sustituidos o mono-, o di- o trisustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente uno del otro del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, CH3, ter-butilo, CF3 y 0CH3, donde el residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros puede estar opcionalmente condensado con un anillo adicional seleccionado del grupo que consiste de fenilo, piridilo, un residuo cicloalifático de C3_6 y un residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, donde el anillo adicional puedo no estar sustituido o mono-, o di- o trisustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente uno del otro del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, CH3, ter-butilo, CF3, OCH3 y un fenilo no sustituido , en el cual un "grupo alifático" y un "residuo alifático" pueden en cada caso, independientemente uno del otro, estar ramificados o no ramificados, saturados o insaturados, si no se indica otra cosa; en el cual un "residuo cicloalifático y un "residuo heterocicloalifático" pueden en cada caso, independientemente uno del otro, estar saturados o insaturados, si no se indica otra cosa; opcionalmente en forma de un solo estereoisómero o una mezcla de estereoisómeros , en forma de un compuesto libre y/o una sal fisiológicamente aceptable del mismo o en forma de un solvato, en particular un hidrato.
El término "estereoisómero individual" comprende en el sentido de esta invención un enantiómero o diastereómero individual. El término "mezcla de estereoisómeros" comprende en el sentido de esta invención el racemato y las mezclas de enantiómeros y/o diastereómeros en cualquier relación de mezclado.
El término "sal fisiológicamente aceptable" comprende en el sentido de esta invención una sal de al menos un compuesto de acuerdo con la presente invención y al menos una ácido o base fisiológicamente aceptable.
El término "residuo alifático de Ci-4" comprende en el sentido de esta invención residuos de hidrocarburo alifático aciclico saturado o insaturado, los cuales pueden estar ramificados o no ramificados y también no sustituidos o mono- o polisustituidos si no se indica otra cosa, el cual contiene de 1 a 4 átomos de carbono (es decir 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono) respectivamente, es decir alcanilos de Ci-4 (alquilo de Ci_ ) , alquenilos de C2-4 y alquinilos de C2-4 , respectivamente. Los alquenilos comprenden al menos un enlace doble C-C (un enlace C=C) y los alquinilos comprenden al menos un enlace triple C-C (un enlace C=C) . Preferiblemente, los residuos alifáticos son seleccionados del grupo que consiste de residuos de alcanilo (alquilo) y alquenilo, de manera más preferible son residuos de alcanilo (alquilo) . Los residuos de alcanilo de C1-4 preferidos son seleccionados del grupo que consiste de metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, y ter-butilo. Loa residuos de alquenilo de C2 - 4 preferidos son seleccionados del grupo que consiste de etenilo (vinilo) , propenilo (-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C (=CH2) -CH3) y butenilo. Los residuos de alquinilo de C2- 4 preferidos son seleccionados del grupo que consiste de etinilo, propinilo (-CH2-C=CH, -C=C-CH3) y butinilo.
El término "residuo cicloalifático de C3-6" significa para los propósitos de esta invención hidrocarburos alifáticos cíclicos que contiene 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono, donde los hidrocarburos en cada caso pueden estar saturados o insaturados (pero no ser aromáticos) , no sustituidos o mono o polisustituidos , si no se indica otra cosa. Los residuos cicloalifáticos pueden estar unidos a la estructura general superordenada respectiva vía cualquier miembro del anillo deseado o posible del residuo cicloalifático . Los residuos cicloalifáticos pueden también estar condensados con sistemas anulares saturados, (parcialmente) insaturados, (hetero) cíclicos, aromáticos o heteroaromáticos , es decir con residuos de arilo o heteroarilo cicloalifáticos, heterocicloalifáticos , los cuales en cada caso pueden a su vez no estar sustituidos o mono o polisustituidos. Los ejemplos de residuos cicloalifáticos que están condensados con un sistema anular adicional son por ejemplo tetrahidronaftilo y dihidroindenilo . Los residuos cicloalifáticos de C3- 6 preferidos son seleccionados del grupo que consiste de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopentenilo, y ciclohexenilo. Los residuos cicloalifáticos C3_6 particularmente preferidos son los residuos cicloalifáticos de C5-6 como el ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopentenilo y ciclohexenilo.
El término "residuo heterocicloalifático de 3-6 miembros" significa para los propósitos de esta invención residuos heterocicloalifáticos saturados o insaturados (pero no aromáticos) que tienen 3-6, es decir 3, 4, 5 o 6 miembros en el anillo, en los cuales en cada caso al menos uno de, si es apropiado también dos o tres átomos de carbono están reemplazados por un heteroátomo o un grupo de heteroátomos cada uno seleccionado independientemente del otro del grupo que consiste de O, S, S(=0)2, N, NH y N (alquilo de Ci-ß) como N(CH3), preferiblemente están reemplazados por un heteroátomo o un grupo de heteroátomos cada uno seleccionado independientemente del otro del grupo que consiste de O, S, N, NH y N (alquilo de Ci_8) como N(CH3), donde los miembros del anillo pueden no estar sustituidos o mono o polisustituidos , si no se indica otra cosa. El residuo heterocicloalifático puede estar unido a la estructura general superordenada vía cualquier miembro del anillo deseado o posible del residuo heterocicloalifático si no se indica otra cosa. Los residuos heterocicloalifáticos también pueden estar condensados con sistemas anulares (hetero) cicloalifáticos saturado, (parcialmente ) insaturado o aromático o heteroaromático adicional, es decir con residuos cicloalifáticos, heterocicloalifáticos , de arilo o heteroarilo, los cuales a su vez pueden no estar sustituidos o mono o polisustituidos, si no se indica otra cosa. Los ejemplos para los residuos heterocicloalifáticos que están condensados con un sistema anular adicional son por ejemplo indolinilo e isoindolinilo . El término "condensado" también se refiere a e incluye espirociclos , es decir al menos un sistema anular biciclico, donde el residuo heterocicloal i fático de 3-6 miembros está conectado a través de solo un (espiro) átomo con un sistema anular (hetero) cicloalifático saturado, (parcialmente) insaturado o aromático o heteroaromático adicional. Un ejemplo de ese espirociclo es l-oxa-2, 8-diazaespiro [4.5] dec-2-en-8-ilo . Los residuos heterocicloalifáticos preferidos son seleccionados del grupo que consiste de acetidinilo, aziridinilo, ditiolanilo, dihidropirrolilo, dioxanilo, dioxolanilo, dihidropiridinilo, dihidrofuranilo, dihidroisoxazolilo, dihidrooxazolilo, imidazolidinilo, isoxazolidinilo, oxazolidinilo, morfolinilo, oxiranilo, oxetanilo, pirrolidinilo, piperacinilo, 4-metilpiperacinilo, piperidinilo, pirazolidinilo, piranilo, tetrahidropirrolilo, tetrahidropiranilo, en particular tetrahidro-2H-piran-4-ilo, tetrahidrofuranoilo, tetrahidro piridinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidroisoxazolilo, tiazolidinilo y tiomorfolinilo . Los residuos hetericocloalifáticos condensados preferidos con por ejemplo l-oxa-2, 8-diazaespiro [4.5] dec-2-en-8-ilo, dihidroquinolinilo, dihidroindenilo, dihidroisoquinolinilo, dihidroindolinilo, dihidroisoindolilo, tetrahidro- quinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroindolinilo, tetrahidropiridoindolilo, tetrahidronaftilo y tetrahidrocarbolinilo .
El término "arilo" significa para el propósito de esta invención hidrocarburos aromáticos que tienen de 6 a 14, es decir 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 miembros en el anillo, que tienen preferiblemente de 6 a 10, es decir 6, 7, 8, 9 o 10 miembros en el anillo, incluyendo fenilos y naftilos. Cada residuo de arilo puede no estar sustituido o mono o polisustituido si no se indica otra cosa, donde el sustituyente arilo puede ser el mismo o diferente y estar en cualquier posición deseada o posible del arilo. El arilo puede estar unido a la estructura general superordenada vía cualquier miembro de anillo deseado o posible del residuo de arilo. Los residuos de arilo también pueden estar condensados con sistemas anulares saturados, (parcialmente) insaturados, (hetero ) cicloalifáticos , aromáticos o heteroaromáticos , es decir con un residuo cicloalifático, herocicloalifático, de arilo o heteroarilo, el cual a su vez puede no estar sustituido o mono o polisustituido, si no se indica otra cosa. Los ejemplos de residuos de arilo condensados son benzodioxolanilo y benzodioxanilo . Preferiblemente, el arilo es seleccionado del grupo que consiste de fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, fluorenilo y antracenilo, cada uno de los cuales puede respectivamente no estar sustituido o mono o polisustituido . Un arilo particularmente preferido es fenilo, no sustituido o mono o polisustituido .
El término "heteroarilo" para el propósito de esta invención representa un residuo aromático cíclico de 5 o 6 miembros que contiene al menos 1, si es apropiado también 2, 3, 4 o 5 heteroátomos , donde los heteroátomos son cada uno seleccionado independientemente del otro del grupo de S, N y 0 y el residuo de heteroarilo puede no estar sustituido o mono o polisustituido, si no se indica otra cosa; en el caso de la sustitución sobre el heteroarilo, los sustituyentes pueden ser el mismo o diferente y estar en cualquier posición deseada y posible del heteroarilo. La unión a la estructura general superordenada puede ser llevada a cabo vía cualquier miembro del anillo deseado o posible del residuo de heteroarilo si no se indica otra cosa. El heteroarilo también puede ser parte de un sistema bi- o policíclico que tenga hasta 14 miembros en el anillo, donde el sistema anular puede ser formado con anillos saturados adicionales, (parcialmente) insaturados, (hetero) cicloalifáticos o aromáticos o heteroaromáticos adicionales, es decir con un residuo cicloalifático, heterocicloalifático, de arilo o heteroarilo, el cual a su vez puede no estar sustituido o mono o polisustituido, si no se indica otra cosa. Se prefiere que el residuo de heteroarilo sea seleccionado del grupo que consiste de benzofuranilo, benzoimidazolilo, benzotienilo, benzotiadiazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzooxazolilo, benzooxadiazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, carbazolilo, quinolinilo, dibenzofuranilo, dibenzotienilo, furilo (furanilo), imidazolilo, imidazotiazolilo, indazolilo, indolicinilo, indolilo, isoquinolinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, naftiridinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, fenacinilo, fenotiacinilo, ftalacinilo, pirazolilo, piridilo (2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo) , pirrolilo, piridacinilo, pirimidinilo, piracinilo, purinilo, fenacinilo, tienilo (tiofenilo) , triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo y triacinilo.
El término "unido por un puente via un grupo alifático de Ci_4" con respecto a los residuos de arilo, heteroarilo, un residuo heterocicloalifático y un residuo cicloalifático significan para el propósito de esta invención que esos residuos tienen los significados definidos anteriormente y que cada uno de esos residuos está unido a la estructura general superordenada respectiva via un grupo alifático de Ci-4. El grupo alifático de Ci_4 puede en todos los casos estar o no ramificado, no sustituido o mono o polisustituido, si no se indica otra cosa. El grupo alifático Ci_4 puede en todos los casos estar además saturado o insaturado, es decir que puede ser un grupo alquileno de Ci_4, un grupo alquenileno de C2-4 o un grupo alquinileno de C2_4 · Preferiblemente, el grupo alifático de Ci_4 es un grupo alquileno de Ci_4 o un grupo alquenileno de C2-4, de manera más preferible un grupo alquileno de C1-4. Los grupos alquileno de Ci_4 preferidos son seleccionados del grupo gue consiste de -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-, -CH (CH3) -CH2-, -CH (CH2CH3) -, -CH2- (CH2) 2-CH2-, -CH (CH3) -CH2-CH2-, -CH2-CH (CH3) -CH2-, -CH (CH3) -CH (CH3) -, -CH (CH2CH3) -CH2-, -C (CH3) 2-CH2-, -CH (CH2CH2CH3) - y -C (CH3) (CH2CH3) - . Los grupos alquenileno de C2_4 preferidos son seleccionados del grupo que consiste de -CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -C (CH3) =CH2-, -CH=CH-CH2-CH2- , -CH2-CH=CH-CH2-, -CH=CH-CH=CH-, -C (CH3) =CH-CH2-, -CH=C ( CH3 ) -CH2- , -C (CH3) =C (CH3) - y -C (CH2CH3) =CH- . Los grupos alquinileno de C2_4 preferidos son seleccionados del grupo que consiste de -C=C-, -C=C-CH2-, -C=C-CH2-CH2-, -C=C-CH (CH3) -, -CH2-C=C-CH2-y -C=C-C=C-.
Con relación a los términos "residuo alifático", "grupo alifático", "residuo cicloalifático" y "residuo heterocicloalifático", el término "sustituido" se refiere en el sentido de esta invención, con respecto a los residuos o grupos correspondientes, a la sustitución simple o sustitución múltiple (polisustitución) , por ejemplo disustitución o trisustitución, de uno o más átomos de hidrógeno cada uno independientemente del otro por al menos un sustituyente . En el caso de una sustitución múltiple, es decir en el caso de residuos polisustituidos , como residuos di- o trisustituidos , esos residuos pueden estar polisustituidos sobre cualquier átomo diferente o los mimos átomos, por ejemplo trisustituido sobre el mismo átomo de carbono, como en el caso de CF3, CH2CF3 o disustituido como en el caso del 1 , 1-difluorociclohexilo, o en varios puntos, como en el caso de CH (OH) -CH=CH-CHC12 o l-cloro-3-fluorociclohexilo . La sustitución múltiple puede ser llevada a cabo usando el mismo o usando sustituyentes diferentes.
Con relación a los términos "arilo" y "heteroarilo" , el término "sustituido" se refiere en el sentido de esta invención, con respecto a los residuos o grupos correspondientes, a la sustitución simple o sustitución múltiple (polisustitución) , por ejemplo disustitución o trisustitución, de uno o más átomos de hidrógeno cada uno independientemente del otro por al menos un sustituyente. La sustitución múltiple puede ser llevada a cabo usando el mismo o usando sustituyentes diferentes.
Dentro del alcance de la presente invención, el símbolo usado en la fórmula denota un enlace de un residuo correspondiente a la estructura general superordenada respectiva .
Si un residuo se encuentra múltiples veces dentro de una molécula, entonces este residuo pueden tener, respectivamente, diferentes significados para varios sustituyentes : si, por ejemplo, ambos de R7 y R8 denotan un residuo alifático de C1- , entonces el residuo alifático de C1-4 puede por ejemplo representar metilo para R7 y puede representar etilo para R8.
El término "sal formada con un ácido fisiológicamente compatible" o una "sal de ácidos fisiológicamente aceptables" se refiere en el sentido de esta invención a sales de los ingredientes activos respectivos con ácidos inorgánicos u orgánicos que sean fisiológicamente compatibles - en particular cuando se use en seres humanos y/u otros mamíferos. Los ejemplos de ácidos fisiológicamente aceptables son: ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido carbónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido mandelico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido glutámico, ácido sacárico, ácido monometilsebácico, 5-oxoprolina, ácido hexan-1-sulfónico, ácido nítrico, ácido 2, 3 o 4-aminobenzoico, ácido 2, 4, 6-trimetilbenzoico, ácido a-lipoico, acetil glicina, ácido hipúrico, ácido fosfórico. El ácido cítrico y el ácido clorhídrico son particularmente preferidos.
El término "sal formada con una base fisiológicamente compatible" o "sal de bases fisiológicamente aceptables" se refiere en el sentido de esta invención a sales de los compuestos respectivos de acuerdo con la invención - como un anión, por ejemplo tras la desprotonacion de un grupo funcional adecuado - con al menos un catión o base - preferiblemente con al menos un catión inorgánico - las cuales son fisiológicamente aceptables - en particular cuando se usan en seres humanos y/o otros mamíferos. Particularmente preferidas son las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos , en particular sales (mono-) o (di) sódicas, (mono-) o (di) potásicas, de magnesio o calcios, pero también sales de amonio [NHXR4_X]+, en las cuales x = 0, 1, 2, 3 o 4 y R representa un residuo alifático de Ci_4 ramificado o no ramificado.
Las modalidades preferidas adicionales del compuesto de acuerdo con la invención de fórmula general (I) tienen la fórmula general (I-a) y/o (I-b) (I-a), (I-b), donde los radicales y variables particulares tienen los significados descritos aqui en relación con los compuestos de acuerdo con la invención y modalidades preferidas de los mismos. El más preferido es un compuesto de la invención de acuerdo con la fórmula (I-a) .
Las modalidades más preferidas del compuesto de las fórmulas generales (I-a) y (I-b), respectivamente, tienen la fórmula general (I-a-1) y/o (I-b-1), respectivamente (I-a-l) , (I-b-1) , donde los radicales y variables particulares tienen los significados descritos aqui en relación con los compuestos de acuerdo con la invención y modalidades preferidas de los mismos. Aún más preferido es un compuesto de la invención de acuerdo con la fórmula (I-a-1).
Las modalidades más preferidas del compuesto de las fórmulas generales (I-a-1) y (I-b-1), respectivamente, tienen la fórmula general (I-a-l-a), (I-a-l-b), (I-b-l-a) y/o (I-b-l-b), respectivamente (I-a-l-b), (I-b-l-b), donde los radicales y variables particulares tienen los significados descritos aquí en relación con los compuestos de acuerdo con la invención y modalidades preferidas de los mismos. Más particularmente preferido es un compuesto de la invención de acuerdo con la fórmula (I- a-l-a) y/o (I-a-l-b) .
Las modalidades preferidas adicionales del compuesto de fórmula general (I) tienen las siguientes fórmulas generales: I-c) , I-d) , (I-e), (I-f), donde los radicales y variables particulares tienen los significados descritos aquí en relación con los compuestos de acuerdo con la invención y modalidades preferidas de los mismos.
En una modalidad preferida más del compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con la presente invención uno de los residuos R1 y R2 denota CH2-N(R9)- S (=0)2-R10, donde R9 representa H, CH3, o C2H5, y donde R10 representa NH2, CH3, o C2H5, y el residuo restante respectivo de R1 y R2 es seleccionado del grupo que consiste de H, F, Cl, Br, I, CH3, CH2-OH, CH2-O-CH3, CF3, OH, y 0-CH3.
Preferiblemente, uno de los residuos R1 y R2 denota CH2-N(R9)- S (=0)2-R10, donde R9 representa H, CH3, o C2H5, y donde R10 representa NH2 , CH3, o C2H5, y el residuo restante respectivo de R1 y R2 es seleccionado del grupo que consiste de H, F, Cl, Br, I, CH3, CF3, OH, y 0-CH3.
De manera más preferible, uno de los residuos R1 y R2 denota CH2-N(R9)- S(=0)2-R10, donde R9 representa H, CH3, o C2H5, y donde R10 representa NH2, CH3, o C2H5, y el residuo restante respectivo de R1 y R2 es seleccionado del grupo que consiste de H, F, Cl, CH3, OH, y 0-CH3.
En otra modalidad preferida del compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con la presente invención R2 denota CH2-N (R9) -S (=0) 2-R10, donde R9 representa H, CH3, o C2H5, y donde R10 representa NH2, CH3, o C2H5, y R1 es seleccionado del grupo que consiste de H, F, Cl, Br, I, CH3, CH2-0H, CH2-0-CH3, CF3, OH, y 0-CH3.
Preferiblemente , R2 denota CH2-N (R9) -S (=0) 2-R10, donde R9 representa H, CH3, o C2H5, y donde R10 representa NH2, CH3, o C2H5, y R1 es seleccionado del grupo que consiste de H, F, Cl, Br, I, CH3, CF3, OH, y 0-CH3.
De manera más preferible, R2 denota CH2-N(R9) -S (=0)2-R10, donde R9 representa H, CH3, o C2H5, y donde R10 representa NH2, CH3, o C2H5, y R1 es seleccionado del grupo que consiste de H, F, Cl, CH3, OH, y 0-CH3 - En otra modalidad preferida más del compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con la presente invención R1 denota CH2-N (R9) -S (=0) 2-R10, donde R9 representa H, CH3, o C2H5, y donde R10 representa NH2, CH3, o C2H5, y R2 es seleccionado del grupo que consiste de H, F, Cl, Br, I, CH3, CH2-0H, CH2-0-CH3, CF3, OH, y 0-CH3.
Preferiblemente , R1 denota CH2-N (R9) -S (=0) 2-R10, donde R9 representa H, CH3, o C2H5, y donde R10 representa NH2, CH3, o C2H5, y R2 es seleccionado del grupo que consiste de H, F, Cl, Br, I, CH3, CF3, OH, y 0-CH3.
De manera más preferible, R1 denota CH2-N (R9) -S (=0) 2-R10, donde R9 representa H, CH3, o C2H5, y donde R10 representa NH2, CH3, o C2H5, y R2 es seleccionado del grupo que consiste de H, F, Cl, CH3, OH, y 0-CH3.
En una modalidad preferida más del compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con la presente invención R3 es seleccionado del grupo que consiste de H, F, Cl, CH3, CF3, OH y 0-CH3.
Preferiblemente, R3 es seleccionado del grupo que consiste de H, F, Cl, CH3, y 0-CH3.
De manera más preferible, R3 es seleccionado del grupo que consiste de H, F, y Cl, de manera aún más preferida denota H o F, en particular H.
En otra modalidad preferida del compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con la presente invención Z representa N y R4a representa H, o Z representa C-R4b, donde R4b representa H o CH3, y R4a representa H.
En otra modalidad preferida más del compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con la presente invención Z representa N y R4a representa H, o Z representa C-R4b, donde R4b representa H, y R representa H o CH3.
En una modalidad preferida más del compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con la presente invención, Z representa N y R4a representa H; o Z representa CR4b y R4a y R4b representan cada uno H ; o Z representa CR y R a representa metilo y R' representa H; o Z representa CRb y R4a representa H y R representa metilo.
En otra modalidad preferida del compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con la presente invención R5 representa H.
En una modalidad preferida más del compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con la presente invención X representa N.
En otra modalidad preferida del compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con la presente invención X representa CH.
En una modalidad preferida más del compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con la presente invención R6 representa CF3, metilo, etilo, 2-propilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo .
Preferiblemente, R6 representa CF3, metilo, etilo, 2-propilo, ter-butilo, ciclopropilo, o ciclobutilo.
De manera más preferible, R6 representa CF3, ter-butilo o ciclopropilo.
En otra modalidad preferida del compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con la presente invención R7 representa H o un residuo alifático de C1-4 no sustituido, saturado, R8 representa un residuo alifático de Ci_4, no sustituido o mono- o disustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente uno del otro del grupo que consiste de F, Cl, OH, y 0-CH3; un residuo cicloalifático de C3-6, no sustituido o mono, di-, o trisustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente uno del otro del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, CH3, C2H5, CF3, OH, 0-CH3, NH2, NH(CH3) , y N(CH3)2; fenilo o piridilo, en cada caso no sustituido o mono-, o di- o trisustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente uno del otro del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, CH3, C2H5, CF3, OH, 0-CH3, 0-CF3, S-CF3, NH2, NH(CH3), y N(CH3)2; o R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno que los conecta forman un residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, no sustituido o mono-, o di- o trisustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente uno del otro del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, CH3, C2H5, CH2-OH, C2H4-OH, CH2-0-CH3, CH2-CH2-0-CH3 , CH2-NH(CH3), CH2-N(CH3)2, CF3, OH, 0-CH3, O-CH2-OH, 0-CH2-0-CH3, 0-C2H5, 0-CH2-CH2-OH, 0-CH2-CH2-0-CH3, 0-CF3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, fenilo, C (=0) -fenilo, bencilo y piridilo, donde el fenilo, bencilo y piridilo pueden en cada caso independientemente uno del otro no estar sustituidos o mono-, o di- o trisustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente uno del otro del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, CH3, ter-butilo, CF3 y 0CH3, donde el residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros puede estar opcionalmente condensado con un anillo adicional seleccionado del grupo que consiste de fenilo, heteroarilo, un residuo cicloalifático de C3-6 y un residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, donde el anillo puede no estar sustituido o mono-, o di- o trisustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente uno del otro del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, CH3, ter-butilo, CF3, 0CH3 y un fenilo no sustituido.
Preferiblemente, R7 representa H, CH3, C2H5, n-propilo, iso-propilo, n-butilo o ter-butilo, R8 representa CH3, C2H5, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, ter-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, o fenilo, donde el fenilo puede no estar sustituido o mono-, o di- o trisustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente uno del otro del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, CH3 , CF3, OH, O-CH3, y O-CF3; o R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno que los conecta forman un residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros seleccionado del grupo que consiste de acetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperacinilo y morfolinilo, en cada caso independientemente uno del otro no sustituido o mono-, o di- o trisustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente uno del otro del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, CH3, C2H5, CH2-OH, CH2-O-CH3 , CH2-NH(CH3), CH2-N(CH3)2, CF3, OH, O-CH3 , 0-CH2-0-CH3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, fenilo, C (=0) -fenilo, bencilo y piridilo, donde el fenilo, bencilo y piridilo pueden en cada caso independientemente uno del otro no estar sustituidos o mono-, o di- o trisustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente uno del otro del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, CH3, ter-butilo, CF3 y OCH3 , donde el residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros puede estar opcionalmente condensado con un anillo adicional seleccionado del grupo que consiste de un residuo cicloalifático de C3-6 y un residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, donde el anillo puede no estar sustituido o mono-, o di- o trisustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente uno del otro del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, CH3, ter-butilo, CF3, OCH3 y un fenilo no sustituido.
De manera más preferible, R7 representa H, CH3, C2H5, n-propilo, iso-propilo, n-butilo o ter-butilo, R8 representa CH3, C2H5, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, ter-butilo, ciclopentilo, ciclohexilo, o fenilo, donde el fenilo puede no estar sustituido o mono-, o di- o trisustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente uno del otro del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, CH3, CF3, OH, 0-CH3, y 0-CF3; o R 7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno que los conecta forman un residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros seleccionado del grupo que consiste de acetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperacinilo y morfolinilo, en cada caso independientemente uno del otro no sustituido o mono-, o di- o trisustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente uno del otro del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, CH3, C2H5, CH2-OH, CH2-0-CH3, CH2-NH(CH3), CH2-N(CH3)2, CF3, OH, 0-CH3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, fenilo, C (=0) -fenilo, bencilo y piridilo, donde el fenilo, bencilo y piridilo pueden en cada caso independientemente uno del otro no estar sustituidos o mono-, o di- o trisustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente uno del otro del grupo que consiste de F, Cl, CH3, CF3 y 0CH3, donde el residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros puede estar opcionalmente condensado con un residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, donde el residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros puede no estar sustituido o mono-, o di- o trisustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente uno del otro del grupo que consiste de F, Cl, CH3, ter-butilo, CF3, 0CH3 y un fenilo no sustituido.
De manera aún más preferible, R7 representa H, CH3, C2H5, n-propilo, o n-butilo , R8 representa CH3, C2H5, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, ter-butilo, ciclohexilo, o fenilo, donde el fenilo puede no estar sustituido o mono-, o di- o trisustituido, preferiblemente monosustituido, con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente uno del otro del grupo que consiste de F, Cl, CH3, CF3, OH, y 0-CH3; o R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno que los conecta forman un residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros seleccionado del grupo que consiste de acetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperacinilo y morfolinilo, en cada caso independientemente uno del otro no sustituido o mono-, o di- o trisustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente uno del otro del grupo que consiste de F, Cl, CH3, CH2-0-CH3, CH2-N(CH3)2, 0-CH3, N(CH3)2, fenilo, C (=0) -fenilo, bencilo y piridilo, donde el fenilo, bencilo y piridilo pueden en cada caso independientemente uno del otro no estar sustituidos o mono-, o di- o trisustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente uno del otro del grupo que consiste de F, Cl, CH3, CF3 y 0CH3, donde el residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros puede estar opcionalmente condensado con residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros preferiblemente insaturado adicional, donde el residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros puede no estar sustituido o mono-, o di-o trisustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente uno del otro del grupo que consiste de F, Cl, CH3, ter-butilo, CF3, OCH3 y un fenilo no sustituido.
En otra modalidad preferida del compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con la presente invención R7 representa H, CH3, C2H5, n-propilo, iso- propilo, n-butilo o ter-butilo, R8 representa CH3, C2H5, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, ter-butilo, ciclopentilo, ciclohexilo, o fenilo, donde el fenilo puede no estar sustituido o mono-, o di- o trisustituido, preferiblemente monosustituido, con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente uno del otro del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, CH3, CF , OH, 0-CH3, y 0-CF3; o R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno que los conecta forman la parte de la estructura (TI) donde m denota 0 o 1, n denota 0 o 1 , Y representa 0, NR13 o C(R14) (R15) , R12, R14 y R15 independientemente uno del otro son seleccionados del grupo que consiste de H, F, Cl, Br, I, CH3, C2H5, CH2-OH, C2H4-OH, CH2-O-CH3 , C2H4-0-CH3, CH2-NH(CH3), CH2-N(CH3)2, CF3, OH, 0-CH3, 0-CH2-OH, 0-CH2-0-CH3r O-C2H5 , O-C2H4-OH, 0-C2H4-0-CH3, 0-CF3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, fenilo, C (=0) -fenilo, bencilo y piridilo, donde el fenilo, bencilo y piridilo pueden en cada caso independientemente uno del otro no estar sustituidos o mono-, o di- o trisustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente uno del otro del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, CH3, ter-butilo, CF3 y OCH3, o R14 y R15 junto con el átomo de nitrógeno que los conecta forman un residuo cicloalifático de C3-6 o un residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, preferiblemente un residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, donde el residuo cicloalifático de C3-6 o el residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros puede no estar sustituido o mono-, o di- o trisustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente uno del otro del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, CH3, ter-butilo, CF3, OCH3 y un fenilo no sustituido, R13 denota H, CH3, C2H5, CH2-OH, C2H4-OH, CH2-0-CH3, C2H4-0-CH3, CH2-NH(CH3), CH2-N(CH3)2, CF3, fenilo, C(=0)-fenilo, bencilo y piridilo, donde el fenilo, bencilo y piridilo pueden en cada caso independientemente uno del otro no estar sustituidos o mono-, o di- o trisustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente uno del otro del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, CH3, ter-butilo, CF3 y OCH3.
Preferiblemente , R7 representa H, CH3, C2H5, n-propilo, iso-propilo, n-butilo o ter-butilo, R8 representa CH3, C2H5, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, ter-butilo, ciclopentilo, ciclohexilo, o fenilo, donde el fenilo puede no estar sustituido o mono-, o di- o trisustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente uno del otro del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, CH3, CF3, OH, 0-CH3, y 0-CF3; o R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno que los conecta forman la parte de la estructura (TI) donde m denota 0 o 1, n denota 0 o 1, Y representa 0, NR13 o C(R14) (R15) , R12, R14 y R15 independientemente uno del otro son seleccionados del grupo que consiste de H, F, Cl, Br, I, CH3, C2H5, CH2-0H, C2H4-OH, CH2-0-CH3, C2H4-O-CH3, CH2-NH(CH3), CH2-N(CH3)2, CF3, OH, 0-CH3, 0-CH2-0-CH3, 0-C2H5, NH2 , NH(CH3), N(CH3)2, fenilo, C (=0) -fenilo, bencilo y piridilo, donde el fenilo, bencilo y piridilo pueden en cada caso independientemente uno del otro no estar sustituidos o mono-, o di- o trisustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente uno del otro del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, CH3, ter-butilo, CF3 y OCH3, o R14 y R15 junto con el átomo de carbono que los conecta forman un residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, donde el residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros puede no estar sustituido o mono-, o di- o trisustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente uno del otro del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, CH3, ter-butilo, CF3, OCH3 y un fenilo no sustituido, R13 denota H, CH3, C2H5, CH2-OH, C2H4-OH, CH2-0-CH3, C2H4-O-CH3, CH2-NH(CH3), CH2-N(CH3)2, CF3, fenilo, C(=0)-fenilo, bencilo o piridilo, donde el fenilo, bencilo y piridilo pueden en cada caso independientemente uno del otro no estar sustituidos o mono-, o di- o trisustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente uno del otro del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, CH3, ter-butilo, CF3 y OCH3.
De manera más preferible, R7 representa H, CH3, C2H5, n-propilo, o n-butilo, R8 representa CH3, C2H5, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, ter-butilo, ciclohexilo, o fenilo, donde el fenilo puede no estar sustituido o mono-, o di- o trisustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente uno del otro del grupo que consiste de F, Cl, CH3, CF3, OH, 0-CH3, y 0-CF3; o R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno que los conecta forman la parte de la estructura (TI) (TI) , donde m denota 0 o 1, n denota 0 o 1, Y representa 0, NR13 o C(R14) (R15) , R12, R14 y R15 independientemente uno del otro son seleccionados del grupo que consiste de H, F, Cl, CH3, CH2-O-CH3, C2H4-O-CH3, CH2-N(CH3)2, CF3, O-CH3, O-CH2-O-CH3, 0-C2H5, N(CH3)2, fenilo, C (=0) -fenilo, bencilo y piridilo, donde el fenilo, bencilo y piridilo pueden en cada caso independientemente uno del otro no estar sustituidos o mono-, o di- o trisustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente uno del otro del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, CH3, ter-butilo, CF3 y 0CH3, o R14 y R15 junto con el átomo de carbono que los conecta forman un residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, donde el residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros puede no estar sustituido o mono-, o di- o trisustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente uno del otro del grupo que consiste de F, Cl, CH3, ter-butilo, CF3, OCH3 y un fenilo no sustituido, R13 denota H, CH3, C2H5, fenilo, C (=0) -fenilo, bencilo o piridilo, donde el fenilo, bencilo y piridilo pueden en cada caso independientemente uno del otro no estar sustituidos o mono-, o di- o trisustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente uno del otro del grupo que consiste de F, Cl, CH3, CF3 y 0CH3.
De manera aún más preferible, R7 representa H, CH3, C2H5, o n-butilo, R8 representa CH3, C2H5, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, ter-butilo, ciclohexilo, o fenilo, donde el fenilo puede no estar sustituido o monosustituido con F o Cl, o R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno que los conecta forman la parte de la estructura (TI) donde m denota 0 o 1, y n denota 0 o 1, y y Y representa C(R1 ) (R15), R12, R14 y R15 independientemente uno del otro son seleccionados del grupo que consiste de H, F, Cl, CH3, CH2-0-CH3, CH2-N(CH3)2, O-CH3, N(CH3)2, fenilo, C (=0) -fenilo, bencilo y piridilo, donde el fenilo, bencilo y piridilo pueden en cada caso independientemente uno del otro no estar sustituidos o monosustituidos con F, Cl, CH3, CF3 o OCH3, o R14 y R15 junto con el átomo de carbono que los conecta forman un residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, preferiblemente a dihidroisoxazolilo, donde el residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros puede no estar sustituido o monosustituido con F, Cl, CH3, ter-butilo, CF3, OCH3 o un fenilo no sustituido, o m denota 1, y n denota 1, y y Y representa O o NR13, R12 denota H, o CH3, y R13 denota H, CH3, fenilo, o piridilo, en cada caso no sustituido.
Una modalidad particularmente preferida más del compuesto de fórmula general (I) es un compuesto de la invención que corresponde a la general formula (I-g), d-g) , donde F^-R3, R4a, R5, R6, R12, X, Y y Z asi como m y n tienen los significados descritos aquí en relación con los compuestos de acuerdo con la invención y modalidades preferidas de los mismos.
Más particularmente preferido es un compuesto de acuerdo con la fórmula general (I), donde uno de los residuos R1 y R2 denota CH2-N(R9)- S (=0)2-R10, donde R8 representa H, CH3, o C2H5, donde R10 representa NH2, CH3, o C2H5, y el residuo restante respectivo de R1 y R2 es seleccionado del grupo que consiste de H, F, Cl, Br, I, CH3, CH2-OH, CH2-O-CH3, CF3, OH, y 0-CH3 R3 es seleccionado del grupo que consiste de H, F, Cl, CH3, y 0-CH3, Z representa N y R4a representa H, o Z representa C-Rb, donde R4b representa H o CH3, y Ra representa H, R5 representa H, X representa N o CH, R6 representa CF3, ter-butilo o ciclopropilo, R7 representa H, CH3, C2H5, n-propilo, iso-propilo, n-butilo o ter-butilo, R8 representa CH3, C2H5, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, ter-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, o fenilo, donde el fenilo puede no estar sustituido o mono-, o di- o trisustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente uno del otro del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, CH3, CF3, OH, O-CH3, y 0-CF3; o R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno que los conecta forman un residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros seleccionado del grupo que consiste de acetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperacinilo y morfolinilo, en cada caso independientemente uno del otro no sustituido o mono-, o di- o trisustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente uno del otro del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, CH3, C2H5, CH2-OH, CH2-O-CH3, CH2-NH(CH3), CH2-N(CH3)2, CF3, OH, O-CH3, 0-CH2-0-CH3 NH2, NH(CH3), N(CH3)2, fenilo, C (=0) -fenilo, bencilo y piridilo, donde el fenilo, bencilo y piridilo pueden en cada caso independientemente uno del otro no estar sustituidos o mono-, o di- o trisustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente uno del otro del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, CH3, ter-butilo, CF3 y OCH3, donde el residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros puede estar opcionalmente condensado con un anillo adicional seleccionado del grupo que consiste de un residuo cicloalifático de C3-6 y un residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, donde el anillo puede no estar sustituido o mono-, o di- o trisustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente uno del otro del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, CH3, ter-butilo, CF3, 0CH3 y un fenilo no sustituido.
Aún más particularmente preferido es un compuesto de acuerdo con la fórmula general (I), donde uno de los residuos R1 y R2 denota CH2-N(R9)- S (=0)2-R10, donde R8 representa H, CH3, o C2H5, donde R10 representa NH2, CH3, o C2H5, 1 2 y el residuo restante respectxvo de R y R es seleccionado del grupo que consiste de H, F, Cl, Br, I, CH3, CH2-OH, CH2-O-CH3, CF3, OH, y 0-CH3, R3 es seleccionado del grupo que consiste de H, F, Cl, CH3, y 0-CH3, Z representa N y R4a representa H, o Z representa C-R4b, donde Rb representa H o CH3, y R4a representa H, R5 representa H, X representa N o CH, R6 representa CF3, ter-butilo o ciclopropilo, R7 representa H, CH3, C2H5, o n-butilo, R8 representa CH3, C2H5, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, ter-butilo, ciclohexilo, o fenilo, donde el fenilo puede no estar sustituido o monosustituido con F o Cl, o R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno que los conecta forman la parte de la estructura (TI) donde m denota 0 o 1, y n denota 0 o 1, y y Y representa C(R14) (R15), R12, R14 y R15 independientemente uno del otro son seleccionados del grupo que consiste de H, F, Cl, CH3, CH2-0-CH3, CH2-N(CH3)2, O-CH3, N(CH3)2, fenilo, C (=0) -fenilo, bencilo y piridilo, donde el fenilo, bencilo y piridilo pueden en cada caso independientemente uno del otro no estar sustituidos o monosustituidos con F, Cl, CH3, CF3 o OCH3, o R14 y R15 junto con el átomo de nitrógeno que los conecta forman un residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, preferiblemente un dihidroisoxazolilo, donde el residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros puede no estar sustituido o monosustituido con F, Cl, CH3, ter-butilo, CF3, OCH3 o un fenilo no sustituido, o m denota 1, y n denota 1, y Y representa 0 o NR13, R12 denota H, o CH3, y R13 denota H, CH3, fenilo, o piridilo, en cada caso no sustituido.
Todavía más particularmente preferido es un compuesto de acuerdo con la fórmula general (I), donde uno de los residuos R1 y R2 denota CH2-N(R9)- S(=0)2-R10, donde R8 representa H, CH3, o C2H5, donde R10 representa NH2, CH3, o C2H5, y el residuo restante respectivo de R1 y R2 es seleccionado del grupo que consiste de H, F, Cl, Br, I, CH3, CH2-OH, CH2-O-CH3, CF3, OH, y 0-CH3, R3 es seleccionado del grupo que consiste de H, F, Cl, CH3, y O-CH3, Z representa N y R4a representa H, Z representa C-R , donde R4b representa H o CH3, y R4a representa H, R5 representa H, X representa N o CH, R6 representa CF3, ter-Butilo o ciclopropilo, R7 representa H, CH3, C2H5 o C4H9, y R8 representa un residuo alifático saturado C1- 4 , ciclohexilo no sustituido, fenilo no sustituido fenilo monosustituido con F o Cl, R7 y R8 juntos representan -(CH2)3_5-, ~(CH2)0-C(R100)2-(CH2)P-, -(CH2)2-Q-(CH2)2-, o -CH2-CH(CH3)-0-CH(CH3)-CH2-; donde p representa 0, 1 o 2; o representa 1, 2 o 3; y el total del o + p es igual de 2 a 4 ; cada uno de R100 representa independientemente H, CH3, F, OCH3, N(CH3)2, CH2-OCH3, CH2-N(CH3)2, bencilo, fenilo, C (=0) -fenilo, donde el fenilo no está sustituido o monosustituido con F o Cl, 0 dos grupos R100 juntos representan -O-N=CHR101-CH2-; donde R101 representa t-butilo o fenilo; y Q representa 0 o NR102; donde R102 representa H, CH3, fenilo o piridilo. Particularmente preferidos son los compuestos de acuerdo con la invención del grupo de 1 N- ( (2- (4-metilpiperidin-l-il) -6- (trifluoro-metil) piridin-3-il) metil ) 2- (3- (metilsulfonamidometil ) fenil) propanamida ; 2 2- (3- (metilsulfonamidometil ) fenil) -N- ( (2-(pirrolidin-l-il ) -6- (trifluorometil) piridin-3-il) metil) -propanamida ; 3 2- (4- (metilsulfonamidometil ) fenil) -N- ( (2-(pirrolidin-l-il ) -6- (trifluorometil ) piridin-3-il ) metil ) - propanamida ; 4 N- (4- (3- ( (2- (pirrolidin-l-il) -6- (trifluoro metil)piridin-3-il)metil)ureido) bencil) -metansulfonamida ; 5 N- (4- (3- ( (2- (4-metilpiperidin-l-il) -6- ( trifluorometil ) piridin-3-il ) metil ) ureido) bencil ) -metansulfonamida; 6 N- ( (2- (4-metilpiperidin-l-il) -6- (trifluoro-metil) piridin-3-il ) metil ) -2- (4- (metilsulfonamidometil) - fenil ) propanamida ; 7 N- ( (2- (dimetilamino) -6- (trifluorometil ) -piridin-3-il)metil) -2- (3-fluoro-4- (metilsulfonamidometil ) - fenil ) propanamida ; 8 N- ( (2- (etilamino) -6- (trifluorometil ) piridin-3-il)metil) -2- (3-fluoro-4- (metilsulfonamidometil ) -fenil) -propanamida; 9 N- ( (2- (butilamino) -6 (trifluorometil ) piridin-3-il)metil) -2- (3-fluoro-4- (metilsulfonamidometil ) fenil) propanamida ; 10 N- ( (2- (ciclohexilamino) -6- (trifluorometil) -piridin-3-il)metil) -2- (3-fluoro-4- (metilsulfonamidometil) -fenil ) propanamida ; 11 2- (3-fluoro-4- (metilsulfonamidometil) fenil) -N- ( (2- ( -fluorofenilamino) -6- (trifluorometil ) piridin-3-il ) metil ) propanamida ; 12 N- ( (2- (butil (metil) amino) -6 (trifluorometil ) piridin-3-il)metil) -2 (3-fluoro-4- (metilsulfonamidometil ) fenil) propanamida; 13 N- ( (2- (3, 3-difluoroacetidin-l-il ) -6- (tri-fluorometil) piridin-3-il) metil) -2- (3-fluoro-4- (metil-sulfonamidometil) fenil) propanamida; 14 2- (3-fluoro-4- (metilsulfonamidometil ) fenil) -N- ( (2- ( 3-metoxiacetidin-l-il) -6- (trifluorometil ) piridin-3-il)metil) propanamida; 15 N- (2-fluoro-4- (3- ( (2- (pirrolidin-l-il ) -6- (trifluorometil) piridin-3-il) metil) ureido) bencil) -metansulfonamida; 16 2- (3-fluoro-4- (metilsulfonamidometil ) fenil) -N- ( (2- (pirrolidin-l-il) -6- (trifluorometil ) piridin-3-il) -metil ) acetamida; 17 2- ( 3-fluoro-4- (metilsulfonamidometil ) fenil ) - N- ( (2- (pirrolidin-l-il) -6- (trifluorometil ) piridin-3-il) -metil ) propanamida; 18 2- (3-fluoro-4- (metilsulfonamidometil) fenil) -N- ( (2- (2-metilpirrolidin-l-il) -6- (trifluorometil) piridin-3-il ) metil) propanamida ; 19 N- ( (2- ( (S) -3- (dimetilamino) pirrolidin-l-il) -6- (trifluorometil ) piridin-3-il ) metil ) -2- ( 3-fluoro-4 -(metilsulfonamidometil ) fenil ) propanamida ; 20 N- ( (2- ( (R) -3- (dimetilamino) pirrolidin-l-il) -6- (trifluorometil ) piridin-3-il ) metil ) -2- (3-fluoro-4- (metil- sulfonamidometil ) fenil) propanamida; 21 2- (3-fluoro-4- (metilsulfonamidometil) fenil) -N- ( (2- (piperidin-l-il) -6 ( trifluorometil ) piridin-3-il ) metil ) propanamida ; 22 2- (3-fluoro-4- (metilsulfonamidometil) fenil) -N- ( (2- ( 4-fluoropiperidin-l-il ) -6- (trifluorometil) piridin-3-il)metil) propanamida; 23 2-(3-fluoro-4- (metilsulfonamidometil ) fenil) -N- ( (2- ( -metoxipiperidin-l-il ) -6- (trifluorometil) piridin-3-il)metil) propanamida; 24 N- (2-fluoro-4- (3- ( (2- ( 4-metilpiperidin-l-il) -6- (trifluorometil)piridin-3-il)metil)ureido)bencil) -metansulfonamida ; 25 2- (3-fluoro-4- (metilsulfonamidometil ) fenil) -N- ( (2- ( 4-metilpiperidin-l-il ) -6- (trifluorometil) piridin-3-il) metil) acetamida; 26 N- ( ( 6-ciclopropil-2- (4-metilpiperidin-l-il) piridin-3-il ) metil) -2- (3-fluoro-4- (metilsulfonamidometil ) fenil ) propanamida; 27 N- (4-ter-butil-2- (4-metilpiperidin-l-il) bencil) -2- (3-fluoro-4- (metilsulfonamidometil ) fenil) -propanamida ; 28 N- ( (6-ter-butil-2- (4-metilpiperidin-l-il) piridin-3-il) metil) -2- (3-fluoro-4 (metilsulfonamidometil ) fenil) propanamida; 29 2- (3-fluoro-4- (metilsulfonamidometil ) fenil) -N- (2- (4-metilpiperidin-l-il) -4- (trifluorometil ) bencil ) -propanamida ; 30 2- (3-fluoro-4- (metilsulfonamidometil ) fenil) -N- ( (2- (4-metilpiperidin-l-il) -6- (trifluorometil ) piridin-3-il ) metil ) propanamida; 31 2- (3-fluoro-4- (metilsulfonamidometil ) fenil) -N- ( (2- (4- (metoximetil) iperidin-l-il ) -6- ( trifluorometil ) -piridin-3-il) metil) propanamida; 32 2- ( 3-fluoro-4- (metilsulfonamidometil ) fenil ) - N- ( (2- ( 4-fenilpiperidin-l-il) -6- (trifluorometil ) piridin-3-il ) metil ) propanamida; 33 N- ( (2- ( -bencilpiperidin-l-il ) -6- (trifluorometil )piridin-3-il) metil) -2- ( 3-fluoro-4- (metilsulfonamido-metil ) fenil ) propanamida; • 34 N- ( (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilpiperidin-l-il ) -6- ( trifluorometil ) piridin-3-il)metil)-2-(3-fluoro-4-(metilsulfonamidometil ) fenil) propanamida; 35 2- (3-fluoro-4- (metilsulfonamidometil) fenil) -N- ( (2-morfolino-6- (trifluorometil) piridin-3-il) metil) -propanamida ; 36 N- ( (2- ( (2S, 6R) -2, 6-dimetilmorfolino) -6- ( trifluorometil ) piridin-3-il ) metil) -2- (3-fluoro-4-(metilsulfonamidometi1 ) fenil ) propanamida ; 37 2- ( 3-fluoro-4 - (metilsulfonamidometil ) fenil ) - N- ( (2- (4-metilpiperacin-l-il) -6- (trifluorometil ) piridin-3-il ) metil ) propanamida ; 38 2- (3-fluoro-4- (metilsulfonamidometil ) fenil) -N- ( (2- (4-fenilpiperacin-l-il) -6- (trifluorometil ) piridin-3-il ) metil ) propanamida ; 39 2- (3-fluoro-4- (metilsulfonamidometil) fenil) -N- ( (2- (4- (piridin-2-il) piperacin-l-il ) -6- ( trifluorometi1 ) -piridin-3-il) metil) propanamida; 40 N- ( (2- ( 4- ( (dimetilamino) metil ) piperidin-1-il) -6- (trifluorometil) piridin-3-il) metil) -2- (3-fluoro-4 - (metilsulfonamidometil ) fenil) propanamida; 41 2- (3-fluoro-4- (metilsulfonamidometil ) fenil) -N- ( (2- (4- ( 4-fluorobenzoil ) piperidin-1-i1 ) -6- (trifluoro-metil)piridin-3-il) metil ) propanamida; 42 N- ( (2- ( 3-ter-butil-l-oxa-2, 8-diazaespiro- [4.5] dec-2-en-8-il) -6- (trifluorometil ) piridin-3-il) metil) -2- (3-fluoro-4- (metilsulfonamidometil ) fenil) propanamida; 43 2- ( 3-fluoro-4-, (metilsulfonamidometil) fenil) -N- ( (2- (3-fenilo-l-oxa-2, 8-diazaespiro [4.5] dec-2-en-8-il) -6- (trifluorometil) piridin-3-il) metil) ropanamida; 44 N- (2, 6-difluoro-4- (3- ( (2- ( -metilpiperidin-1-il ) -6- ( trifluorornetil ) piridin-3-il)metil)ureido)bencil)-metansulfonamida; 45 2- (3-cloro-4- (metilsulfonamidometil ) fenil) -N- ( (2- (pirrolidin-l-il ) -6- (trifluorometil) piridin-3-il ) - metil ) propanaraida ; 46 2- (3-cloro-4- (metilsulfonamidometil ) fenil) -N- ( (2- ( 4-metilpiperidin-l-il) -6- (trifluorometil ) piridin-3-il ) metil ) propanamida ; 47 N- (2-hidroxi-4- (3- ( (2- (4-metilpiperidin-l-il) -6- (trifluorometil ) piridin-3-il) metil) ureido) bencil) -metansulfonamida; 48 2- (3-metoxi-4- (metilsulfonamidometil) fenil) N- ( (2- (pirrolidin-l-il ) -6- (trifluorometil ) piridin-3-il ) -metil ) propanamida ; 49 N- (2-metoxi-4- (3- ( ( 2- ( 4-metilpiperidin-l-il ) -6- (trifluorometil ) piridin-3-il) metil) ureido) bencil ) -metansulfonamida ; 50 2- (3-metoxi-4- (metilsulfonamidometil) fenil) N- ( (2- ( 4-metilpiperidin-l-il) -6- (trifluorometil) piridin-3-il ) metil ) propanamida ; 51 2- ( -metil-4- (metilsulfonamidometil ) fenil) -N- ( (2- (pirrolidin-l-il) -6- (trifluorometil) piridin-3-il) -metil ) propanamida ; 52 N- (2-metil-4- (3- ( (2- (pirrolidin-l-il) -6- ( trifluorometil ) iridin-3-il) metil ) ureido) bencil ) -metansulfonamida ; 53 N- (2-metil-4- (3- ( (2- (4-metilpiperidin-l-il) 6- (trifluorometil ) piridin-3-il) metil) ureido) bencil ) -metansulfonamida ; 54 2- (4- (etilsulfonamidometil) -3-fluorofenil) -N- ( (2- (pirrolidin-l-il) -6- (trifluorometil ) piridin-3-il) -metil ) propanamida ; 55 2- (4- (etilsulfonamidometil) -3-fluorofenil) -N- ( (2- (4-metilpiperidin-l-il) -6- (trifluorometil ) piridin-3-il ) metil ) propanamida ; 56 l-{ [2-pirrolidin-l-il-6- (trifluorometil ) -piridin-3-il]metil}-3-{4- [ (sulfamoilamino ) metil] fenil }-propanamida; 57 1- {[ 2-pirrolidin-l-il-6- (trifluorometil ) -piridin-3-il]metil } -3- { 4- [ (sulfamoilamino) metil ] feniljurea; 58 N- ( (2- (4-metilpiperidin-l-il) -6- (trifluoro-metil ) piridin-3-il ) metil ) -2- ( 4 ( ( sulfamoilamino) metil ) fenil ) propanamida ; 59 l-{ [2- (4-metilpiperidin-l-il) -6- (trifluorometil ) piridin-3-il]metil}-3-{4-[ ( sulfamoilamino) metil] -fenil } urea; 60 1- { 3-fluoro-4- [ ( sulfamoilamino ) metil] fenil } -3- { [2 -pirrolidin-l-il- 6- (trifluorometil) piridin-3-il ] -metilíurea; 61 1- { 3-fluoro-4- [ (sulfamoilamino) metil] fenil } -3- { [2- (4-metilpiperidin-l-il ) 1-6- (trifluorometil ) piridin-3-il ] metil } urea; 62 2- (3-fluoro-4- ( (N-metilmetilsulfonamido) -metil)fenil)-N-((2- (pirrolidin-l-il) -6- (trifluorometil ) - piridin-3-il) metil) propanamida; 63 2- (3-fluoro-4- ( (N-metilmetilsulfonamido ) -metil) fenil) -N- ( (2- (4-metilpiperidin-l-il) -6- (trifluoro-metil) piridin-3-i1) metil) propanamida; 64 2- (3-fluoro-4- ( (sulfamoilamino)metil) fenil) - N- ( (2- (4-metilpiperidin-l-il) -6- (trifluorometil ) piridin-3-il) metil) propanamida; 65 N- (2-fluoro-5- (3- ( (2- ( -metilpiperidin-l-il) -6- (trifluorometil) piridin-3-il ) metil ) ureido) benzil) -methanesulfonamida; 66 2- (4-fluoro-3- (metilsulfonamidometil) fenil) -N- ( (2- (4-metilpiperidin-l-il) -6- (trifluorometil ) piridin-3-il ) metil ) propanamida ; 67 N- ( (2- (piperidin-l-il ) -6- (trifluorometil ) -piridin-3-il)metil) -2- (4- ( ( sulfamoilamino) metil ) fenil) -propanamida ; 68 2- (3-fluoro-4- ( (sulfamoilamino) metil) fenil) -N- ( (2- (piperidin-l-il) -6- (trifluorometil ) piridin-3-il) -metil) propanamida; 69 (S) -N- ( (2- (piperidin-l-il) -6- (trifluoro-metil) piridin-3-il) metil) -2- ( 4- ( (sulfamoilamino) metil) -fenil) propanamida; 70 (R) -N- ( (2- (piperidin-l-il) -6- (trifluorometil) piridin-3-il) metil) -2- (4- ( ( sulfamoilamino ) metil ) -fenil ) propanamida ; 71 (S) -2- (3-fluoro- 4 - ( ( sulfamoilamino ) metil ) -fenil) -N- ( (2- (piperidin-l-il ) -6- (trifluorometil ) piridin-3-il)metil) propanamida; y 72 (R) -2- (3-fluoro- 4 - ( (sulfamoilamino) metil) -fenil) -N- ( (2- (piperidin-l-il ) -6- (trifluorometil ) piridin-3-il)metil) propanamida; opcionalmente en forma de un solo estereoisómero o una mezcla de estereoisómeros , en forma de un compuesto libre y/o una sal fisiológicamente aceptable del mismo.
Además, puede darse preferencia a los compuestos de acuerdo con la invención que causen un desplazamiento del 50 por ciento de la capsaicina, la cual está presente en la concentración de 100 nM, en un ensayo de FLIPR con células CHO Kl las cuales fueron transfectadas con el gen VR1 humano a una concentración de menos de 2,000 nM, preferiblemente menor de 1,000 nM, de manera particularmente preferida menor de 300 nM, de manera más particularmente preferida menos de 100 nM, de manera aún más preferida menor de 75 nM, de manera adicionalmente preferida menor de 50 nM, de manera más preferida menor de 10 nM.
En el proceso, la afluencia de Ca2+ es cuantificada en el ensayo de FLIPR con la ayuda de un tinte sensible al Ca2+ (del tipo Fluo-4, Molecular Probes Europe BV, Leiden, Holanda) en un lector de placas de formación de imágenes fluorescentes (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, EUA) , como se describe aquí más adelante.
Los compuestos sustituidos de acuerdo con la invención de la fórmula general (I) anteriormente mencionada y los estereoisómeros correspondientes y también los ácidos, bases, sales y solvatos correspondientes respectivos son toxicológicamente seguros y por lo tanto son adecuados como ingredientes farmacéuticos activos en composiciones farmacéuticas.
La presente invención por lo tanto se relaciona además con una composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto de acuerdo con la invención de la fórmula (I) indicada anteriormente, en cada caso si es apropiado informa de uno de sus estereoisómeros puros, en particular enantiómeros o diastereómeros, sus racematos o en forma de una mezcla de estereoisómeros, en particular los enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezclado deseada, o respectivamente en forma de una sal correspondiente, o respectivamente en forma de un solvato correspondiente, y también si es apropiado opcionalmente uno o más auxiliares farmacéuticamente compatibles.
Esas composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención son adecuadas en particular para la regulación del receptor de vanilloide 1 (VR1/TRPV1) , y para la inhibición del receptor de vanilloide 1 (VR1/TRPV1) y/o para la estimulación del receptor de vanilloide 1 (VR1/TRPV1) , es decir, que ejercen un efecto agonista o antagonista .
De igual modo, las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención son preferiblemente adecuadas para la profilaxis y/o tratamiento de trastornos o enfermedades las cuales son mediadas, al menos en parte, por receptores de vanilloide 1.
La composición farmacéutica de acuerdo con la invención es adecuada para la administración a adultos y niños, incluyendo niños pequeños y bebes.
La composición farmacéutica de acuerdo con la invención puede ser encontrada como una forma farmacéutica liquida, semisólida o sólida, por ejemplo en forma de soluciones inyectables, gotas, jugos, jarabes, rocíos, suspensiones, tabletas, parches, cápsulas, emplastos, supositorios, ungüentos, lociones, geles, emulsiones, o aerosoles o en una forma multiparticulada , por ejemplo, en forma de granulados o gránulos, si es apropiado prensados en tabletas, decantados en cápsulas o suspendidos en un líquido, y también ser administrados como tales.
Además de al menos un compuesto sustituido de la fórmula (I) indicada anteriormente, si es apropiado en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular enantiómeros o diastereómeros , su racemato o en forma de una mezcla de los estereoisómeros , en particular los enantiómeros y diastereómeros, en cualquier relación de mezclado deseada, o si es apropiado en forma de una sal correspondiente o respectivamente en forma de un solvato correspondiente, la composición farmacéutica de acuerdo con la invención contiene convencionalmente además auxiliares farmacéuticos fisiológicamente compatibles los cuales pueden ser seleccionados por ejemplo del grupo que consiste de excipientes, cargas, solventes, diluentes, sustancias tensoactivas , tintes, preservativos, agentes desintegrantes, aditivos de deslizamiento, lubricantes, aromas y aglutinantes.
La selección de los auxiliares fisiológicamente compatibles y también las cantidades de los mismos a ser usadas dependen de si la composición farmacéutica va a ser aplicada oral, subcutánea, parenteral, intravenosa, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, intranasal, bucal, rectal o localmente, por ejemplo para infecciones de la piel, las membranas mucosas de los ojos. Las preparaciones en forma de tabletas, grageas, cápsulas, gránulos, granulados, gotas, jugos y jarabes son preferiblemente adecuadas para la aplicación oral; las soluciones, suspensiones, preparaciones secas fácilmente reconstituibles y también los rocíos son preferiblemente adecuados para la aplicación parenteral, tópica y por inhalación. Los compuestos sustituidos de acuerdo con la invención, usados con la composición farmacéutica de acuerdo con la invención en un depósito en forma disuelta o en un emplasto, siendo agregados agentes que promuevan la penetración de la piel si es apropiado, son adecuados para preparaciones de aplicación percutánea. Las formas de preparación, aplicables oral o percutáneamente pueden liberar el compuesto sustituido respectivo de acuerdo con la invención también en una forma retardada.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención son preparadas con la ayuda de medios, dispositivos, métodos y procesos convencionales conocidos en la técnica, como los descritos por ejemplo en "Remington' s Pharmaceutical Sciences", A.R. Gennaro (Editor) , 17ma edición, Mack Publishing Company, Easton, Pa, 1985, en particular en la Parte 8, Capítulos 76 a 93. La descripción correspondiente es introducida en la presente a manera de referencia y forma parte de la descripción. La cantidad a ser administrada al paciente de los compuestos sustituidos respectivos de acuerdo con la invención de la fórmula general I indicada anteriormente puede variar y depende por ejemplo del peso o edad del paciente y también del tipo de aplicación, la indicación y la severidad del trastorno. De manera convencional son aplicados de 0.001 a 100 mg/kg, preferiblemente de 0.05 a 75 mg/kg, de manera particularmente preferida de 0.05 a 50 mg de al menos uno de esos compuestos de acuerdo con la invención por kg de peso corporal del paciente.
La composición farmacéutica de acuerdo con la invención es preferiblemente adecuada para el tratamiento y/o profilaxis de uno o más trastornos y/o enfermedades seleccionados del grupo que consiste de dolor, preferiblemente dolor seleccionado del grupo que consiste de dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor visceral y dolor de articulaciones, hiperalgesia ; alodinia; causalgia; migraña; depresión; afección nerviosa, lesiones axonales; enfermedades neurodegenerativas; preferiblemente seleccionadas del grupo que consiste de esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington; disfunciones cognitivas, preferiblemente estados de deficiencia cognitiva, de manera particularmente preferida trastornos de memoria; epilepsia; enfermedades respiratorias, seleccionadas preferiblemente del grupo que consiste de asma, bronquitis e inflamación pulmonar; tos; incontinencia urinaria; vejiga superreactiva (OAB) ; trastornos y/o lesiones del tracto gastrointestinal; úlceras duodenales; úlceras gástricas, síndrome del intestino irritable; apoplejías; irritaciones de los ojos; irritaciones de la piel; enfermedades de la piel de origen neurótico, enfermedades alérgicas de la piel; psoriasis; vitíligo; herpes simple; inflamaciones; preferiblemente inflamaciones del intestino, los ojos, la vejiga, la piel o la membrana mucosa nasal; diarrea; prurito, osteoporosis ; artritis; osteoartritis ; enfermedades reumáticas; trastornos de alimentación, preferiblemente seleccionados del grupo que consiste de bulimia, caquexia, anorexia y obesidad; dependencia de medicamentos, mal uso de medicamentos; síntomas de abstención en la dependencia de medicamentos; desarrollo de tolerancia a medicamentos preferiblemente a opioides naturales o sintéticos; dependencia de drogas; mal uso de drogas; síndromes de abstinencia en la dependencia de drogas; dependencia del alcohol; mal uso del alcohol; síntomas de abstinencia de dependencia del alcohol; para la diuresis; para la antidiuresis; para influenciar al sistema cardiovascular; para incrementar la vigilia; para el tratamiento de heridas y/o quemaduras; para el tratamiento de nervios cortados; para incrementar la libido; para modular la actividad de movimiento; para la ansiolisis; para la anestesia local y/o para inhibir efectos laterales indeseables, preferiblemente seleccionados del grupo que consiste de hipertermia, hipertensión y broncoconstricción, activadas por administración de agonistas en el receptor de vanilloide 1 (receptor de VR1/TRPV1) , seleccionados preferiblemente del grupo que consiste de capsaicina, resiniferatoxina, olvanil, arvanil, SDZ-249665, SDZ-249482, nuvanil y capsavanil .
De manera particularmente preferible, la composición farmacéutica de acuerdo con la invención es adecuada para el tratamiento y/o profilaxis de uno o más trastornos y/o enfermedades seleccionados del grupo que consiste de dolor, preferiblemente de dolor seleccionado del grupo que consiste de dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor visceral y dolor articular; migraña; depresión; enfermedades neurodegenerativas, seleccionadas preferiblemente del grupo que consiste de esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington; disfunciones cognitivas, preferiblemente estados de deficiencia cognitiva, de manera particularmente preferida, trastornos de memoria, inflamaciones, preferiblemente inflamaciones del intestino, los ojos, la vejiga, la piel o la membrana mucosa nasal; incontinencia urinaria, vejiga superreactiva (OAB) ; dependencia de medicamentos, mal uso de medicamentos; síntomas de abstención en la dependencia de medicamentos; desarrollo de tolerancia a medicamentos preferiblemente desarrollo de tolerancia a opioides naturales o sintéticos; dependencia de fármacos; mal uso de fármacos; síntomas de abstinencia en la dependencia de drogas; dependencia de alcohol; mal uso del alcohol y síntomas de abstinencia en dependencia del alcohol.
De manera más particularmente preferida, la composición farmacéutica de acuerdo con la invención es adecuada para el tratamiento y/o profilaxis del dolor, preferiblemente del dolor seleccionado del grupo que consiste de dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático y dolor visceral.
La presente invención se relaciona además con un compuesto sustituido de acuerdo con la Fórmula general (I) y también es apropiado con un compuesto sustituido de acuerdo con la Fórmula general (I) y uno o más auxiliares farmacéuticamente aceptables para usarse en la regulación del receptor de vanilloide 1- (VR1/TRPV1) , preferiblemente para usarse en la inhibición del receptor de vanilloide 1- (VR1/TRPV1) y/o estimulación del receptor de vanilloide 1- (VR1/TRPV1) .
La presente invención se relaciona por lo tanto además con un compuesto sustituido de acuerdo con la fórmula general (I) y también si es apropiado con un compuesto adecuado de acuerdo con la fórmula general (I) y uno o más auxiliares farmacéuticamente aceptables para usarse en la profilaxis y/o tratamiento de trastornos y/o enfermedades que sean mediadas, al menos en parte con los receptores de vanilloide 1.
En particular, la presente invención se relaciona además por lo tanto con un compuesto sustituido de acuerdo con la fórmula General (I) y también si es apropiado con un compuesto sustituido de acuerdo con la fórmula general (I) y uno o más auxiliares farmacéuticamente aceptables para usarse en la profilaxis y/o tratamiento de trastornos y/o enfermedades seleccionadas del grupo gue consiste de dolor, preferiblemente de dolor seleccionado del grupo que consiste de dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor visceral y dolor articular; hiperalgesia; alodinia; causalgia; migraña; depresión; afección nerviosa, daños axonales; enfermedades neurodegenerativas, seleccionadas preferiblemente del grupo que consiste de esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington; disfunciones cognitivas, preferiblemente estados de deficiencia cognitiva, de manera particularmente preferida, trastornos de la memoria; epilepsia; enfermedades respiratorias; preferiblemente seleccionadas del grupo que consiste de asma, bronquitis e inflamación pulmonar; tos; incontinencia urinaria; vejiga superreactiva (OAB) ; trastornos y/o lesiones del tracto gastrointestinal; úlceras duodenales; úlceras gástricas; síndrome del intestino irritable; apoplejías; irritaciones de los ojos; irritaciones de la piel; enfermedades neuróticas de la piel; enfermedades alérgicas de la piel; psoriasis; vitíligo; herpes simple; inflamaciones; preferiblemente inflamaciones del intestino, los ojos, la vejiga, la piel o la membrana mucosa nasal; diarrea; prurito, osteoporosis ; artritis; osteoartritis ; enfermedades reumáticas; trastornos de alimentación, preferiblemente seleccionados del grupo que consiste de bulimia, caquexia, anorexia y obesidad; dependencia de medicamentos, mal uso de medicamentos; síntomas de abstención en la dependencia de medicamentos; desarrollo de tolerancia a medicamentos, preferiblemente a opioides naturales o sintéticos; dependencia de drogas; mal uso de drogas; síntomas de abstinencia en la dependencia de drogas; dependencia del alcohol; mal uso del alcohol y síntomas de abstinencia en la dependencia del alcohol; para la diuresis; para la antidiuresis; para influenciar al sistema cardiovascular; para incrementar la vigilia; para el tratamiento de heridas y/o quemaduras; para el tratamiento de nervios cortados; para incrementar la libido; para modular la actividad de movimiento; para la ansiolisis; para la anestesia local y/o para inhibir efectos laterales indeseables, preferiblemente seleccionados del grupo que consiste de hipertermia, hipertensión y broncoconstricción activadas por administración de agonistas del receptor de vanilloide 1 (receptor de VR1/TRPV1), seleccionados preferiblemente del grupo que consiste de capsaicina, resiniferatoxina, olvanil, arvanil, SDZ-249665, SDZ-249482, nuvanil y capsavanil .
Más particularmente preferible es un compuesto sustituido de acuerdo con la fórmula general (I) y también si es apropiado un compuesto sustituido de acuerdo con la fórmula general (I) y uno o más auxiliares farmacéuticamente aceptables para usarse en la profilaxis y/o tratamiento del dolor, preferiblemente del dolor seleccionado del grupo que consiste de dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático y dolor visceral.
La presente invención se relaciona además con el uso de al menos un compuesto de acuerdo con la fórmula general (I) y también si es apropiado de uno o más auxiliares farmacéuticamente aceptables para la preparación de una composición farmacéutica para la regulación del receptor de vanilloide 1- (VR1/TRPV1 ) , preferiblemente para la inhibición del receptor de vanilloide 1- (VR1/TRPV1 ) y/o para la estimulación del receptor de vanilloide 1- (VRl/TRPVl), y, además, para la profilaxis y/o tratamiento de trastornos y/o enfermedades las cuales son mediadas, al menos en parte, por receptores de vanilloide 1, como por ejemplo trastornos y/o enfermedades seleccionadas del grupo gue consiste de dolor, preferiblemente de dolor seleccionado del grupo que consiste de dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor visceral y dolor articular; hiperalgesia ; alodinia; causalgia; migraña; depresión; afección nerviosa, daños axonales; enfermedades neurodegenerativas, seleccionadas preferiblemente del grupo que consiste de esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington; disfunciones cognitivas, preferiblemente estados de deficiencia cognitiva, de manera particularmente preferida, trastornos de la memoria; epilepsia; enfermedades respiratorias; preferiblemente seleccionadas del grupo que consiste de asma, bronquitis e inflamación pulmonar; tos; incontinencia urinaria; vejiga superreactiva (OAB) ; trastornos y/o lesiones del tracto gastrointestinal; úlceras duodenales; úlceras gástricas; síndrome del intestino irritable; apoplejías; irritaciones de los ojos; irritaciones de la piel; enfermedades neuróticas de la piel; enfermedades alérgicas de la piel; psoriasis; vitíligo; herpes simple; inflamaciones; preferiblemente inflamaciones del intestino, los ojos, la vejiga, la piel o la membrana mucosa nasal; diarrea; prurito, osteoporosis ; artritis; osteoartritis ; enfermedades reumáticas; trastornos de alimentación, preferiblemente seleccionados del grupo que consiste de bulimia, caquexia, anorexia y obesidad; dependencia de medicamentos, mal uso de medicamentos; síntomas de abstención en la dependencia de medicamentos; desarrollo de tolerancia a medicamentos, preferiblemente a opioides naturales o sintéticos; dependencia de drogas; mal uso de drogas; síntomas de abstinencia en la dependencia de drogas; dependencia del alcohol; mal uso del alcohol y síntomas de abstinencia en la dependencia del alcohol; para la diuresis; para la antidiuresis; para influenciar al sistema cardiovascular; para incrementar la vigilia; para el tratamiento de heridas y/o quemaduras; para el tratamiento de nervios cortados; para incrementar la libido; para modular la actividad de movimiento; para la ansiolisis; para la anestesia local y/o para inhibir efectos laterales indeseables, preferiblemente seleccionados del grupo que consiste de hipertermia, hipertensión y broncoconstricción activadas por administración de agonistas del receptor de vanilloide 1 (receptor de VR1/TRPV1), seleccionados preferiblemente del grupo que consiste de capsaicina, resiniferatoxina, olvanil, arvanil, SDZ-249665, SDZ-249482, nuvanil y capsavanil .
Otro aspecto de la presente invención es un método para la regulación del receptor de vanilloide 1- (VR1/TRPV1), preferiblemente para la inhibición del receptor de vanilloide 1- (VR1/TRPV1 ) y/o para la estimulación del receptor de vanilloide 1- (VR1 /TRPV1 ) , y, además, un método de tratamiento y/o profilaxis de trastornos y/o enfermedades, las cuales son mediadas, al menos en parte, por receptores de vanilloide 1, en un mamífero, preferiblemente de trastornos y/o enfermedades seleccionadas del grupo que consiste de dolor, preferiblemente de dolor seleccionado del grupo que consiste de dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor visceral y dolor articular; hiperalgesia; alodinia; causalgia; migraña; depresión; afección nerviosa, daños axonales; enfermedades neurodegenerativas, seleccionadas preferiblemente del grupo que consiste de esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington; disfunciones cognitivas, preferiblemente estados de deficiencia cognitiva, de manera particularmente preferida, trastornos de la memoria; epilepsia; enfermedades respiratorias; preferiblemente seleccionadas del grupo que consiste de asma, bronquitis e inflamación pulmonar; tos; incontinencia urinaria; vejiga superreactiva (OAB) ; trastornos y/o lesiones del tracto gastrointestinal; úlceras duodenales; úlceras gástricas; síndrome del intestino irritable; apoplejías; irritaciones de los ojos; irritaciones de la piel; enfermedades neuróticas de la piel; enfermedades alérgicas de la piel; psoriasis; vitíligo; herpes simple; inflamaciones; preferiblemente inflamaciones del intestino, los ojos, la vejiga, la piel o la membrana mucosa nasal; diarrea; prurito, osteoporosis ; artritis; osteoartritis; enfermedades reumáticas; trastornos de alimentación, preferiblemente seleccionados del grupo que consiste de bulimia, caquexia, anorexia y obesidad; dependencia de medicamentos, mal uso de medicamentos; síntomas de abstención en la dependencia de medicamentos; desarrollo de tolerancia a medicamentos, preferiblemente a opioides naturales o sintéticos; dependencia de drogas; mal uso de drogas; síntomas de abstinencia en la dependencia de drogas; dependencia del alcohol; mal uso del alcohol y síntomas de abstinencia en la dependencia del alcohol; para la diuresis; para la antidiuresis; para influenciar al sistema cardiovascular; para incrementar la vigilia; para el tratamiento de heridas y/o quemaduras; para el tratamiento de nervios cortados; para incrementar la libido; para modular la actividad de movimiento; para la ansiolisis; para la anestesia local y/o para inhibir efectos laterales indeseables, preferiblemente seleccionados del grupo que cosiste de hipertermia, hipertensión y broncoconstriccion activadas por administración de agonistas del receptor de vanilloide 1 (receptor de VR1/TRPV1), seleccionados preferiblemente del grupo que consiste de capsaicina, resiniferatoxina, olvanil, arvanil, SDZ-249665, SDZ-249482, nuvanil y capsavanil, el cual comprende administrar una cantidad efectiva del al menos un compuesto de fórmula general (I) al mamífero.
La efectividad contra el dolor puede ser mostrada, por ejemplo, en modelo de Bennett o Cheng (Bennett, G.J. y Xie, Y.K., A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensations like those seen in man, Pain 1988, 33(1), 87-107; Kim, S.H. y Cheng, J.M., An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat, Pain 1992, 50(3), 355-363), por experimentos de sacudida de la cola (por ejemplo de acuerdo con D'Amour und Smith (J. Pharm. Exp. Ther. 72, 74 79 (1941)) o por la prueba de formalina (por ejemplo, de acuerdo con D. Dubuisson et al., Pain 1977, 4, 161-174) .
La presente invención se relaciona además con un proceso para preparar compuestos de la invención de la fórmula general (I) indicada anteriormente.
Todas las reacciones que puedan ser aplicadas para sintetizar los compuestos de acuerdo con la presente invención, pueden cada una, ser llevadas a cabo bajo las condiciones convencionales con las cuales un experto en la técnica está familiarizado, por ejemplo a la presión o el orden en el cual los componentes son agregados. Si es apropiado, el experto en la técnica puede determinar el procedimiento óptimo bajo las condiciones respectivas llevando a cabo pruebas preliminares simples. Los productos intermediarios y finales obtenidos usando las reacciones descritas aquí anteriormente pueden cada uno ser purificados y/o aislados, si se desea y/o se requiere, usando métodos convencionales conocidos por los expertos en la técnica. Los procesos de purificación adecuados son por ejemplo procesos de extracción y procesos cromatográficos como la cromatografía en columna o cromatografía preparativa. Todos los pasos de proceso de las secuencias de reacción que pueden ser aplicadas para sintetizar los compuestos de acuerdo con la presente invención, así como la purificación y/o aislamiento respectivos de los productos intermedios o finales, pueden ser llevados a cabo parcial o completamente bajo una atmósfera de gas inerte, preferiblemente bajo una atmósfera de nitrógeno.
Los compuestos sustituidos de acuerdo con la invención pueden ser aislados tanto en forma de sus bases libres, sus ácidos libres y también en forma de las sales correspondientes, en particular sales fisiológicamente compatibles, es decir sales fisiológicamente aceptables.
Las bases libres de los compuestos sustituidos respectivos de acuerdo con la invención pueden ser convertidas a las sales correspondientes, preferiblemente sales fisiológicamente compatibles, por ejemplo, por reacción con un ácido inorgánico u orgánico, preferiblemente con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido carbónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succinico, ácido tartárico, ácido mandelico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido glutámico, ácido sacárico, ácido monometilsebácico, 5-oxoprolina, ácido hexan-1-sulfónico, ácido nicotínico, ácido 2, 3 o 4-aminobenzoico, ácido 2 , 4 , 6-trimetilbenzoico, ácido a-lipoico, acetil glicina, ácido hipúrico, ácido fosfórico y/o ácido aspártico. Las bases libres de los compuestos sustituidos respectivos de la fórmula general (I) anteriormente mencionada, y de los esteroisómeros correspondientes pueden de igual modo ser convertidas a las sales fisiológicamente compatibles correspondientes usado el ácido libre o una sal de un aditivo azucarado, como, por ejemplo, sacarina, ciclamato o acesulfame.
En consecuencia, los ácidos libres de los compuestos sustituidos de acuerdo con la invención pueden ser convertidos a las sales fisiológicamente compatibles correspondientes por reacción con una base adecuada. Los ejemplos incluyen las sales de metal alcalino, sales de metales alcalinotérreos o sales de amonio [NHXR4_X]+, en la cual x = 0, 1, 2, 3 o 4 y R representa un residuo alifático de Ci-4 ramificado o no ramificado.
Los compuestos sustituidos de acuerdo con la invención y de los esteroisómeros correspondientes pueden, si es apropiado, al igual que los ácidos correspondientes, las bases o sales correspondientes de esos compuestos, pueden ser obtenidos en forma de sus solvatos, preferiblemente en forma de sus hidratos, usando métodos convencionales conocidos por el experto en la técnica.
Si los compuestos sustituidos de acuerdo con la invención son obtenidos, después de la preparación de los mismos, en forma de una mezcla de sus esteroisómeros, preferiblemente en forma de sus racematos u otras mezclas de sus diferentes enantiómeros y/o diastereómeros, pueden ser separados y si es apropiado aislados usando procesos convencionales conocidos por los expertos en la técnica. Los ejemplos incluyen procesos de separación cromatográfica, en particular procesos de cromatografía de líquidos bajo presión normal o bajo presión elevada, preferiblemente procesos de MPLC y HPLC, y también procesos de cristalización fraccionada. Esos procesos permiten que los enantiómeros individuales, por ejemplo, las sales diastereoméricas formadas por medio de HPLC en fase estacionaria quiral o por medios de cristalización con ácido quirales, por ejemplo ácido (+) -tartárico, ácido (-)-tartárico o ácido ( + ) -10-canforsulfónico, sean separados entre sí.
Los compuestos químicos y componentes de reacción usados en las reacciones y los esquemas de reacción descritos más adelante se encuentran comercialmente disponibles o en cada caso pueden ser preparados por métodos convencionales conocidos por el experto en la técnica .
Los métodos con los cuales el experto en la técnica está familiarizado para llevar a cabo los pasos de reacción para preparar los compuestos de acuerdo con la invención pueden ser inferidos de trabajos de química orgánica estándar como, por ejemplo, J. March, Advanced Organic Chemistry, iley & Sons, 6a edición, 2007; F. A. Carey, R. J. Sundberg, Advanced Organic Chemistry, Partes A y B, Springer, 5a edición, 2007; equipo de autores, Compendium of Organic Synentoncestic Methods, Wiley & Sons. Además, pueden ser expedidos métodos y referencias de la literatura adicionales como, por ejemplo, la base de datos Reaxys® de Elsevier, Amsterdam, NL o la base de datos SciFinder® de la American Chemical Society, Washington, EU .
La invención será descrita aquí posteriormente con la ayuda de un número de ejemplos. Esta descripción pretende ser meramente ejemplar y no limitar la idea general de la invención.
E emplos La indicación "equivalentes" ("eq." o "eq") significa equivalentes molares, "TA" o "ta" significa temperatura ambiente (23 ± 7 C) , "M" indica concentraciones en mol/1, "ac." significa acuoso, "sat." significa saturado, "sol." significa solución, "conc." significa concentrada.
Abreviaturas adicionales : ACN acetonitrilo BH3 . SMe2 complejo de sulfuro de boran-metilo bipi 2,2' -bipiridina/2 , 2 ' -bipiridilo Boc ter-butiloxicarbonilo Boc20 dicarbonato de di-ter-butilo salmuera solución acuosa de cloruro de sodio saturada n-BuLi n-butillitio t-BuOH t-butanol CC cromatografía en columna sobre gel de sílice d días DCM dielorómetaño DETA dietilentriamina DMAP 4-dimetilaminopiridina DMF N, N-dimetilformamida EDC N- ( 3-dimetilaminopropil ) -N' -etilcarbodiimida éter dietil éter EtOAc acetato de etilo EtOH etanol h hora(s) GC cromatografía de gases H20 agua H2S04 ácido sulfúrico HOBt 1-hidroxibenzotriazol m/z relación de masa a carga MeOH metanol min minutos EM espectrometría de masas NaH hidruro de sodio NBS N-bromosuccinimida TEA trietilamina NiBr2 bipi complejo de bromuro de ñique (II) y 2, 2' -bipiridina NiCl2*6H20 cloruro de níquel (II) hexahidratado Pd/C paladio sobre carbón Pd ( Ph3) 4 tetracis ( trifenilfosfin) paladio ( 0 ) TBTU tetrafluoroborato de O- ( lH-benzotriazol-l-il ) ?,?,?' ,?' -tetrametiluronio TEA trietilamina TFA ácido trifluoroacético Tf20 anhídrido tríflico CCF cromatografía en capa fina THF tetrahidrofurano v/v volumen a volumen p/p peso en peso Los rendimientos de los compuestos preparados no fueron optimizados.
Todas las temperaturas no están corregidas.
Todos los materiales iniciales que no sean descritos explícitamente estaban comercialmente disponibles (los detalles de los proveedores como por ejemplo Acros, Avocado, Aldrich, Apollo, Bachem, Fluka, FluoroChem, Lancaster, Manchester Organics, MatrixScientific, Maybridge, Merck, Rovathin, Sigma, TCI, Oakwood, etc. pueden ser encontrados en la Symyx® Available Chemicals Datábase de MDL, San Ramón, US o la base de datos SciFinder® de la ACS, Washington DC, US, respectivamente, por ejemplo) o la síntesis de los mismos ya había sido descrita con precisión en la literatura especializada (las guías experimentales pueden ser encontradas en la Base de Datos de Elsevier Reaxys®, Amsterdam, NL o la Base de Datos de la ACS SciFinder®, Washington DC, US, respectivamente, por ejemplo) o pueden ser preparados usando los métodos convencionales conocidos por los expertos en la técnica.
La fase estacionaria usada para la cromatografía en columna fue gel de sílice 60 (0.04 - 0.063 mm) de E. Merck, Darmstadt .
Las relaciones de mezclado de los solventes o eluyentes para la cromatografía son especificadas en v/v.
Todos los productos intermediarios y compuestos ejemplares fueron caracterizados analíticamente por medio de espectroscopia 1H-RMN. Además, se llevaron cabo pruebas de espectrometría de masas (EM, m/ z para [M+H]+) para todos los compuestos ejemplares y productos intermediarios seleccionados .
Síntesis de los compuestos e emplares : Los compuestos ejemplares 1-6, 8-9, 14, 17, 21, 24-25, 28-30, 34-35, 45-61 y 63-66 fueron obtenidos por uno de los métodos descritos anterior o posteriormente. Los compuestos ejemplares 7, 10-13, 15-16, 18-20, 22-23, 26-27, 31-33, 36-44, 62 así como 67-72 pueden ser obtenidos por uno de los métodos descritos anterior o posteriormente. El experto en la técnica sabe cual método tiene que ser empleado para obtener un compuesto particular ejemplar Síntesis detallada de los compuestos ejemplares seleccionados Síntesis del ejemplo 1 - N- ( (2- ( -metilpiperidin- 1-il) -6- (trifluorometil)piridin-3-il)metil) -2- (3-(metilsulfonamidometil) fenil) propanamida Paso 1: A la solución de ácido 2- (3-cianofenil ) acético (700 mg, 43.4 mmol) en metanol fue agregado lentamente ácido sulfúrico (0.42 mL, 4.34 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue sometida a reflujo 3 h a 70 C bajo una atmósfera de nitrógeno. La CCF mostró el consumo completo del material inicial. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente. El solvente fue removido al vacio y extraído con acetato de etilo. La parte orgánica fue lavada con salmuera. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio y concentrada bajo presión reducida para dar el producto crudo el cual fue purificado por cromatografía en columna para dar 2- (3-cianofenil) acetato de metilo (660 mg, 84%).
Paso 2: A la solución fría de hidruro de sodio (91 mg, 2.285 mmol, suspensión en aceite al 60%) en tetrahidrofurano anhidro fue agregada una solución de 2-(3-cianofenil ) acetato de metilo (400 mg, 2.285 mmol) por goteo a 0 C. La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 1 h. La CCF mostró el consumo completo del material inicial. La mezcla de reacción fue extinguida con salmuera y extraída con acetato de etilo. La parte orgánica fue lavada con salmuera. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio y concentrada bajo presión reducida para dar el producto crudo el cual fue purificado por cromatografía en columna para dar 2- (3-cianofenil ) propanoato de metilo (180 mg, 48%).
Paso 3: Una solución de metilo 2-(3-cianofenil ) propanoato (180 mg, 9 mmol) en agua y tetrahidrofurano (1:2, 30 mL) fue tratada con hidróxido de litio (27 mmol) a 0 °C y agitada durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla fue diluida con agua y diclorometano, acidificada con solución de HCL 1N y extraída con diclorometano varias veces. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con agua y salmuera, secadas sobre sulfato de magnesio y concentradas al vacío lo cual dio ácido 2-(3-cianofenil) propanoico (147 mg, 88%).
Paso 4: Una solución de ácido 2- (3-cianofenil) propanoico (7 4mg, 42.2 mmol) en 1,4-dioxano fue enfriada en un baño de hielo y fueron agregadas consecutivamente N- ( 3-dimetilaminopropil ) -N' -etilcarbo-di-imida (120 mg, 63.2 mmol) , 1-hidroxibenzotriazol (85 mg, 63.2 mmol), trietilamina (127 pL, 126 mmol) y (2- (4-metilpiperidin-l-il) -6- (trifluorometil) piridin-3-il ) metan-amina (115 mg, 42.2 mmol). La mezcla de reacción fue agitada durante la noche a temperatura ambiente. Fue agregada agua a la mezcla de reacción y se extrajo con diclorometano . Los extractos orgánicos combinados fueron lavados consecutivamente con solución saturada de NaHC03, HCL 0.5 N HC1 y agua y secados sobre sulfato de magnesio. La evaporación del solvente seguida por purificación por cromatografía en columna dio la 2- ( 3-cianofenil ) -N- ( (2- ( 4-metilpiperidin-l-il ) -6- (trifluorometil) piridin-3-il)metil) -propanamida deseada (100 mg, 52%).
Paso 5: A una solución, con agitación, de 2- (3-cianofenil) -N- ( (2- ( 4-metilpiperidin-l-il ) -6- (trifluoro-metil) piridin-3-il)metil) propanamida (100 mg, 23.2 mmol) en etanol seco (15 mL) , enfriada a 0 °C se agregaron cloruro de níquel (II) hexahidratado (55 mg, 23.2 mmol). Fue agregado borohidruro de sodio (52 mg, 139 mmol) en pequeñas porciones durante 10 min. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h adicional. El residuo púrpura fue disuelto en acetato de etilo (50 mL) y extraído con NaHC03 saturado. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio y el solvente removido al vacio para dar 2- (3- (aminometil) fenil) -N- ( (2- (4-metilpiperidin-l-il) -6- (trifluorometil) piridin-3- il ) metil ) propanamida (100 mg, 58 %).
Paso 6: A una solución fria de 2- (3- (aminometil) fenil) -N- ( (2- (4-metilpiperidin-l-il) -6- (trifluorometil) piridin-3-il) metil) propanamida (100 mg, 23 mmol) en diclorometano fue agregada trietilamina (51 µ??, 46 mmol) a 0 °C. La solución resultante fue tratada por goteo con cloruro de metansulfonilo (26.4 µ??, 34.6 mmol) durante 10 min y agitada durante 1 h a temperatura ambiente. Después del trabajo acuoso, el residuo fue purificado por cromatografía instantánea en columna para obtener N-((2-(4-metilpiperidin-l-il) -6- (trifluorometil) piridin-3-il ) metil ) -2- (3- (metilsulfonamidometil) fenil) propanamida (ejemplo 1) (61 mg, 57%) .
?? RMN (300 MHz, CD3OD) d 7.46 (d, 1H, J=6 Hz, Ar-H), 7.39-7.26 (m, 4H, Ar-H) , 7.21 (d, 1H, J=9Hz, Ar-H) , 4.45 (c, 2H, Ar-CH2), 4.23 (s, 2H, CH2NHMs) 3.77 (c, 1H, CH3-CH-), 3.39-3.35 (m,2H, Piperidina) , 2.82 (s, 3H, NHSO2CH3), 2.84-2.74 (m, 2H, Piperidina), 1.72-1.68 (m,2H, Piperidina), 1.58-1.53 (m, 1H, Piperidina), 1.49 (d, 3H, -CH-CH3), 1.38-1.25 (m,2H, Piperidina), 0.99(d, 3H, -CH-CH3) .
Síntesis del ejemplo 2 - 2- ( 3- (metilsulfonamidometil) fenil) -N- ( (2- (pirrolidin-l-il ) -6- (trifluorometil ) -piridin-3-il ) metil) propanamide Paso 1: A la solución de ácido 2- ( 3-cianofenil ) -acético (700 mg, 43.4 mmol) en metanol fue agregado lentamente ácido sulfúrico (0.42 mL, 4.34 mmol, 0.1 eq) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue sometida a reflujo durante 3 h a 70 °C bajo N2. La CCF mostró el consumo total del material inicial. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente. El solvente fue removido al vacio y extraído con acetato de etilo. La parte orgánica fue lavada con salmuera. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio y concentrada bajo presión reducida para dar el producto crudo el cual fue purificado por cromatografía en columna para dar 2- ( 3-cianofenil ) -acetato de metilo (660 mg, 84 %) .
Paso 2: A la solución fría de hidruro de sodio (91 mg, 2.285 mmol, suspensión al 60% en aceite) en tetrahidrofurano anhidro fue agregada por goteo solución de 2- (3-cianofenil) acetato de metilo (400 mg, 2.285 mmol) a 0 °C . La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante lh.La CCF mostró el consumo total del material inicial. La mezcla de reacción fue extinguida con salmuera y extraída con acetato de etilo. La parte orgánica fue lavada con salmuera. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio y concentrada bajo presión reducida para dar el producto crudo el cual fue purificado por cromatografía en columna para dar 2- ( 3-cianofenil ) -propanoato de metilo (180 mg, 48 %) Paso 3: Una solución de 2- ( 3-cianofenil ) -propanoato de metilo (180 mg, 9 mmol) en agua y tetrahidrofurano (1:2, 30 mL) fue tratada con hidróxido de litio (27 mmol) a 0o C y agitada durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla fue diluida con agua y diclorometano, acidificada con solución de HC1 1 N, y extraída con diclorormetano varias veces. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con agua y salmuera, secadas sobre sulfato de magnesio, y concentradas al vacío lo cual dio 2-(3-cianofenil ) propanoico ácido (147 mg, 88 %) Paso 4: Una solución del ácido 2- ( 3-cianofenil ) -propanoico (99 mg, 0.52 mmol) en dioxano fue enfriada en un baño de hielo fueron agregados consecutivamente y N-(3-dimetilaminopropil) -N' -etilcarbodiimida ( 148 mg, 0.78 mmol) , 1-hidroxibenzotriazol (108 mg, 0.78 mmol), trietilamina (167 µ?, 1.57mmol) y (2- (pirrolidin-l-il) -6- (trifluoro-metil) piridin-3-il) metanamina (137 mg, 0.52 mmol). La mezcla de reacción fue agitada durante la noche a temperatura ambiente. Se agregó agua a la mezcla de reacción y se extrajo con diclorometano . Los extractos orgánicos combinados fueron lavados sucesivamente con solución saturada de NaHCC>3, HC1 0.5 N y entonces con agua y fueron secadas sobre sulfato de magnesio. La evaporación del solvente seguida por purificación cromatográfica dio la 2- ( 3-cianofenil ) -N- ( (2- (pirrolidin-l-il) -6- (trifluorometil-piridin-3-il ) metil ) propanamida deseada (108 mg, 53 %) Paso 5: A una solución, con agitación, de 2- (3-cianofenil) -N- ( (2- (pirrolidin-l-il) -6- ( trifluorometil) -piridin-3-il)metil) propanamida (95 mg, 0.236 mmol) en etanol seco (15 mL) , enfriada a 0 °C, se agregó NiCl2-6 H20 (56 mg, 0.236 mmol) . Entonces se agregó borohidruro de sodio (62 mg, 1.65 mmol) en pequeñas porciones durante 10 min. La reacción fue exotérmica y efervescente. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se dejó agitar durante 1 h adicional, el residuo púrpura fue disuelto en acetato de etilo (50 mL) y se extrajo con saturado NaHC03. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio y el solvente removido para dar 2- (3-(aminometil) fenil) -N- ( (2- (pirrolidin-l-il ) -6- (trifluoro-metil) piridin-3-il) metil) propanamida (108 mg, 60 %) .
Paso 6: A una solución fría de 2- (3- (aminometil) -fenil) -N- ( (2- (pirrolidin-l-il) -6- (trifluorometil) piridin-3-il)metil) propanamida (75 mg, 0.18 mmol) en diclorometano fue agregada trietilamina (22 ]i , 0.22 mmol) a 0 °C y la solución resultante fue tratada por goteo con cloruro de metansulfonilo (25.4 µ?, 0.221 mmol) durante 10 min y agitada durante 1 h a temperatura ambiente. Después del trabajo acuoso, El residuo fue purificado por cromatografía en columna instantánea para obtener 2- ( 3- (metilsulfonamidometil) fenil) -N- ( (2- (pirrolidin-l-il) -6- (trifluorometil) -piridin-3-il ) metil) propanamida (ejemplo 2) (61 mg, 60 %) XH RMN (300 MHz , CD3OD) d 8.30 (s amplio, 1H, NH) , 7.39-7.25 (m, 5H, Ar-H) , 6.91-6.89 (d, 1H, J=6.0), 4.51-4.30 (dd, 2H, Ar-CH2) , 4.23 (s, 2H, CH2NHMs) 3.75-3.68 (q, 1H, CH-CH3), 3.49-3.41 (m, 4H) , 2.82 (s, 3H, NHS02CH3) , 1.88-1.82 (m, 4H) , 1.47-1.45 (d, 3H, J=6.0) .
Síntesis del ejemplo 3 - 2- (4- (metilsulfonamidometil) fenil) -N- ( (2- (pirrolidin-l-il) -6-( trifluorometil ) piridin- 3-il ) metil ) propanamide Paso 1: A una solución de ácido 2- (4-bromofenil ) acético (3 g, 13.95 mmol) en etanol fue agregado lentamente ácido sulfúrico (0.3 mL, cat.) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue calentada a 100 °C durante la noche. La CCF mostró el consumo total del material inicial. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente y neutralizada con NaHC03. La mezcla fue extraída con acetato de etilo y lavada con agua y salmuera. El extracto fue secado sobre sulfato de magnesio y concentrado bajo presión reducida para dar 2-(4-bromofenil ) acetato de etilo (3.24 g, 96 %) .
Paso 2: A una solución de 2- ( -bromofenil ) acetato de etilo ( 3.24 g, 13.32 mmol) en dimetilformamida anhidra fue agregado cianuro de cinc (939 mg, 7.99 mmol) , tetracis (trifenilfosfin) paladio (0) (770 mg, 0.67 mmol). La mezcla de reacción fue sometida a reflujo durante la noche bajo N2. La CCF mostró el consumo total del material inicial. La mezcla fue filtrada a través de una cama de celite y el filtrado fue concentrado bajo presión reducida. La mezcla fue extraída con acetato de etilo y lavada con agua y salmuera. El extracto fue secado sobre sulfato de magnesio y concentrado bajo presión reducida para dar producto crudo, el cual fue purificado por cromatografía en columna para dar 2- ( 4- ( iminometil ) fenil ) acetato de etilo. (962 mg, 38 %) .
Paso 3: A una solución de 2- (4- (iminometil) -fenil) acetato de etilo (962 mg, 5.08 mmol) en dimetilformamida anhidra fue agregado lentamente hidruro de sodio (224 g, 5.59 mmol) y yodometano (0.33 mL, 5.34 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción fue calentada a temperatura ambiente durante 45 min bajo N2. La CCF mostró el consumo total del material inicial. ? la mezcla de reacción fue agregada agua para extinguirla. La mezcla fue extraída con acetato de etilo y lavada con agua y salmuera. El extracto fue secado sobre sulfato de magnesio y concentrado bajo presión reducida para dar producto crudo, el cual fue purificado por cromatografía en columna para dar -(4-cianofenil) propanoato de etilo2 (832 mg, 81 %) Paso 4: A una solución, con agitación, de 2-(4-cianofenil) propanoato de etilo (832 mg, 4.09 mmol) en cosolvente con tetrahidrofurano y agua (1:1) se agregó hidróxido de sodio (409 mg, 10.23 mmol). La mezcla de reacción fue agitada durante la noche a temperatura ambiente, entonces se acidificó a pH 3-4 con ácido acético. El residuo fue diluido con acetato de etilo y lavado con agua y salmuera. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio y filtrada. El filtrado fue removido al vacío. El producto crudo, ácido 2- ( 4-cianofenil) propanoico (805 g) fue obtenido con un rendimiento del 95 %.
Paso 5: A una solución, con agitación, de ácido 2- (4-cianofenil) propanoico (50 mg, 0.29 mmol) en acetonitrilo fueron agregados N- ( 3-dimetilaminopropil ) -N' -etilcarbodiimida (82 mg, 0.43 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (58 mg, 0.43 mmol), (2- (pirrolidin-l-il ) -6- (trifluorometil) piridin-3-il) metanamina (77 mg, 0.31 mmol) y trietilamina (0.10 mL, 0.71 mmol). La mezcla de reacción fue agitada durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla fue diluida con acetato de etilo y lavada con agua y salmuera. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio y filtrada. El filtrado fue removido al vacío. El producto crudo, fue purificado por cromatografía en columna. Fue obtenida 2- ( 4-cianofenil ) -N- ( (2- (pirrolidin-1-il) -6- (trifluorometil) piridin-3-il ) metil ) propanamida (56 mg) con un rendimiento del 49 %.
Paso 6: Una solución, con agitación, de 2- (4-cianofenil) -N- ( (2- (pirrolidin-l-il ) -6- (trifluorometil) -piridin-3-il)metil) propanamida (56 mg, 0.14 mmol) en etanol fue enfriada a 0 °C y se le agregó NiCl2-6 H20 (33 mg, 0.14 mmol) y se agitó más de 15 min. Entonces de agregó borohidruro de sodio (37 mg, 0.97 mmol) en pequeñas porciones. La reacción fue exotérmica y efervescente. La mezcla de reacción resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se dejó agitar durante 2 h. La mezcla fue filtrada usando un tapón de celite. El filtrado fue concentrado y evaporado. El residuo fue disuelto en acetato de etilo y lavado con agua y salmuera, pero cuando no se separó fácilmente, fue usada una pequeña cantidad de HC1 1 N y NaHC03 saturado. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio y filtrada. El filtrado fue removido al vacio. El producto crudo, fue purificado por cromatografía en columna. Fue obtenida 2- (4- (aminometil) fenil) -N- ( (2- (pirrolidin-l-il) -6- (trifluoro-metil)piridin-3-il)metil)propanamida (58 mg) con un rendimiento del 99 %.
Paso 7: A una solución, con agitación, de 2- (4-(aminometil) fenil) -N- ( (2- (pirrolidin-l-il) -6- (trifluoro- metil) piridin-3-il) metil ) propanamida (58 mg, 0.14 mmol) en piridina fue agregado cloruro de metansulfonilo (0.014 mL, 0.19 mmol). La mezcla de reacción fue agitada durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla fue diluida con acetato de etilo y lavada con HC1 1 N y salmuera. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio y filtrada. El filtrado fue removido al vacio. El producto crudo fue purificado por cromatografía en columna. Fue obtenida 2-(4- (metilsulfonamidometil ) fenil) -N- ( (2- (pirrolidin-l-il ) -6- (trifluorometil) piridin-3-il) metil) propanamida (ejemplo 3) (35 mg) con un rendimiento del 51%.
XH RMN (300 MHz, CDC13) d 7.29-7.36 (m, 5H, Ar) , 6.92 (d, 1H, J = 7.5 Hz, Ar) , 5.76 (s amplio, 1H, NH) , 4.49 (s amplio, 1H, NH) , 4.44 (t, 2H, J = 4.95 Hz, CH2) , 4.29 (s, 2H, CH2), 3.58 (m, 1H, CH) , 3.41 (m, 4H, pirrolidina) , 2.91 (s, 3H, Ms), 1.84 (m, 4H, pirrolidina), 1.52 (d, 3H, J = 7.14 Hz, CH3) Síntesis del ejemplo 4 - N- ( -( 3- (( 2- (pirrolidin-l-il) -6- ( trifluorometil ) piridin-3-il ) metil) ureido) bencil) -metansulfonamida Paso 1: A una solución de ( -nitrofenil ) metanol (2 g, 13.06 mraol) en tolueno (10 mL) fue agregado lentamente cloruro de metansulfonilo (1.21 mL, 15.67 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue calentada a 80 C durante 4 h. La CCF mostró el consumo completo del material inicial. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente. La mezcla fue extraída con acetato de etilo y lavada con agua y salmuera. El extracto fue secado sobre sulfato de magnesio y concentrado bajo presión reducida. El producto crudo fue purificado por cromatografía en columna para dar metansulfonato de 4-nitrobencilo (2.2 g, 72 %).
Paso 2: A una solución de metansulfonato de 4-nitrobencilo (2.2 g, 9.51 mmol) en dimetilformamida (10 mL) fue agregada ftalimida potásica (1.9 g, 10.5 mmol) y agitada a temperatura ambiente durante la noche. La CCF mostró el consumo completo del material inicial. La mezcla fue extraída con acetato de etilo y lavada con agua y salmuera. El extracto fue secado sobre sulfato de magnesio y concentrado bajo presión reducida. El producto crudo fue purificado por cristalización para dar 2- (4-nitrobencil ) isoindolin-1 , 3-diona (1.6 g, 60 %).
Paso 3: Fue disuelta 2- ( -nitrobencil ) isoindolin-1, 3-diona (1.4 g, 4.96 mmol) en tetrahidrofurano (8 mL) . A la solución fue agregada hidracina monohidratada (1.48 mL, 19.84 mmol) y ácido p-toluenosulfónico monohidratado (94 mg, 0.5 mmol) . Esta fue sometida a reflujo durante 6 h. La CCF mostró el consumo completo del material inicial. La mezcla fue extraída con acetato de etilo y lavada con agua y salmuera. El extracto fue secado sobre sulfato de magnesio y concentrado bajo presión reducida. El producto crudo fue purificado por cromatografía en columna para dar ( 4-nitrofenil) metanamina (651 mg, 86 %).
Paso 4: Fue disuelta ( 4-nitrofenil ) metanamina (651 mg, 4.28 mmol) en piridina (4 mL) . A la mezcla de reacción fue agregado cloruro de metansulfonilo (0.43 mL, 5.56 mmol) y fue agitada durante 1 h a temperatura ambiente. La CCF mostró el consumo completo del material inicial. La mezcla fue diluida con HC1 1N y extraída con acetato de etilo. El extracto fue secado sobre sulfato de magnesio y concentrado bajo presión reducida. El producto crudo fue purificado por cromatografía en columna para dar N- ( 4-nitrobencil ) metansulfonamida (881 mg, 89 %).
Paso 5: Fue disuelto N- ( 4-nitrobencil ) -metansulfonamida (881 mg, 3.83 mmol) en metanol/tetrahidrofurano (1:1, 35 mL) . Se agregó 10 % Pd/C (264 mg, 3 eq) a esta. La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante la noche bajo ¾. La CCF mostró el consumo completo del material inicial. La mezcla fue filtrada a través de una cama de celite y el filtrado fue concentrado bajo presión reducida. El producto crudo fue purificado por cromatografía en columna para dar N-(4-aminobencil) metansulfonamida (352 mg, 46 %).
Paso 6: Fue disuelta N- (4-aminobencil) -metansulfonamida (352 mg, 1.76 mmol) en acetonitrilo (3 mL) y tetrahidrofurano (4 mL) . A la mezcla de reacción fue agregada piridina (0.17 mL, 2.11 mmol) y cloroformiato de metilo (0.23 mL, 1.85 mmol) y fue agitada a temperatura ambiente durante 3 h bajo una atmósfera de nitrógeno. La CCF mostró el consumo completo del material inicial. La mezcla de reacción fue diluida con agua y extraída con acetato de etilo. La parte orgánica fue lavada con agua y salmuera. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio y concentrada bajo presión reducida. El producto crudo fue purificado por cromatografía en columna para dar 4- (metilsulfonamidometil) fenilcarbamato de fenilo (438 mg, 78 %) .
Paso 7: A una solución de 4- (metilsulfonamidometil ) fenilcarbamato de fenilo (57 mg, 0.18 mmol) en acetonitrilo (3 mL) fueron agregadas 4-dimetilaminopiridina ( 22 mg, 0.18 mmol) y ( 2- (pirrolidin-1-il) -6- (trifluorometil)piridin-3-il)metanamina (44 mg, 0.18 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue agitada a 50 C durante la noche. La CCF mostró el consumo completo del material inicial. La mezcla de reacción fue diluida con agua y extraída con acetato de etilo. La parte orgánica fue lavada con agua y salmuera. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio y concentrada bajo presión reducida. El producto crudo fue purificado por cromatografía en columna para dar N-(4-(3-((2- (pirrolidin-l-il) -6- (trifluorometil) piridin-3-il) -metil) -ureido) bencil) metansulfonamida (ejemplo4) (59 mg, 70%).
¾ RMN (300 MHz, CD3OD) d 7.65 (d, 1 H, J = 7.32 Hz, Ar-H) , 7.32 (m, 4 H, Ar-H) , 7.01 (d, 1 H, J = 7.5 Hz, Ar-H) , 4.48 (s, 2 H, Ar-CH2), 4.17 (s, 2 H, CH3) , 3.58 (m, 4 H, pirrolidina-H) , 2.81 (s, 3 H, Ms-CH3) , 1.96 (m, 4H, pirrolidina-H) .
El compuestos ejemplare 15 pueden ser preparado de manera similar.
Síntesis del ejemplo 5-N- ( 4- ( 3- ( (2- ( 4- metilpiperidin-l-il) -6- (trifluorometil) piridin-3-il ) metil ) -ureido) bencil ) metansulfonamida Faso 1: A una solución, con agitación, de (4-nitrofenil ) metanol (299 mg, 1.952 mmol) en diclorometano se agregó trietilamina (0.3 mL, 2.147 mmol) . Se agregó por goteo cloruro de metansulfonilo (0.18 mL, 2.343 mmol) 0 °C. La mezcla de reacción fue calentada a 80 °C y agitada durante 4 h, entonces enfriada a temperatura ambiente y diluida con diclorometano. La mezcla fue lavada con agua. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio y filtrada. El filtrado fue removido al vacio. El producto crudo fue purificado por cromatografía en columna. Se obtuvo metansulfonato de 4-nitrobencilo (333 mg, 74 %) .
Paso 2: ? una solución, con agitación, de metansulfonato de 4-nitrobencilo (333 mg, 1.440 mmol) en dimetilformamida se agregó ftalimida potásica (293 mg, 1.584 mmol). La mezcla de reacción fue agitada durante 16 h. La mezcla fue disuelta en acetato de etilo, lavada con agua y salmuera. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio y filtrada. El filtrado fue removido al vacio. El producto crudo fue purificado por cromatografía en columna. Se obtuvo 2- (4-nitrobencil) isoindolin-1 , 3-diona (535 mg) como un producto crudo.
Paso 3: A una solución, con agitación, de 2- (4-nitrobencil ) isoindolin-1 , 3-diona (218 mg, 0.772 mmol) en tetrahidrofurano se agregaron hidracina monohidratada (246 mg, 3.089 mmol) y p-toluenosulfónico ácido monohidratado (15 mg, 0.0772 mmol). La mezcla de reacción fue agitada durante 4 h a 80 °C, entonces se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. La mezcla fue lavada con agua y salmuera. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio y filtrada. El filtrado fue removido al vacío. El producto crudo fue purificado por cromatografía en columna. Se obtuvo (4-nitrofenil ) metanamina (46 mg, 39%).
Paso 4: A una solución, con agitación, de (4-nitrofenil ) metanamina (46 mg, 0.302 mmol) en piridina, enfriada a O °C, se agregó cloruro de metansulfonilo (46 mg) . La mezcla de reacción resultante fue agitada durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla fue disuelta en diclorometano y lavada con HC1 1N. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio y filtrada. El filtrado fue removido al vacio. El producto crudo fue purificado por cromatografía en columna. Se obtuvo N-(4-nitrobencil ) metansulfonamida (43 mg, 62%).
Paso 5: A una solución, con agitación, de N-(4-nitrobencil ) metansulfonamida (43 mg, 0.188 mmol) en acetato de etilo se agregó 10 % Pd/C (5 mg) . La mezcla fue cargada con un globo de hidrógeno gaseoso. La mezcla resultante fue agitada durante 3 h, entonces fue filtrada usando celite. El filtrado fue removido al vacío. El producto crudo fue purificado por cromatografía en columna. Se obtuvo N-(4-aminobencil ) metansulfonamida (41 mg, 99%).
Paso 6: A una solución, con agitación, de N-(4-aminobencil ) metansulfonamida (41 mg, 0.204 mmol) en tetrahidrofurano y acetonitrilo como cosolvente se agregaron cloroformiato de metilo (34 mg, 0.2142 mmol) y piridina (0.02 mL, 0.2448 mmol). La mezcla de reacción fue agitada durante 3 h a temperatura ambiente. La mezcla fue disuelta en acetato de etilo y lavada con agua y salmuera. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio y filtrada. El filtrado fue removido al vacío. El producto crudo fue purificado por cromatografía en columna. Se obtuvo 4- (metilsulfonamidometil) fenilcarbamato de fenilo (54 mg, 83%).
Paso 7: A una solución, con agitación, de 4- (metilsulfonamidometil) fenilcarbamato de fenilo (26 mg, 0.081 mmol) y (2- ( 4-metilpiperidin-l-il ) -6- (trifluorometil) piridin-3-il) metanamina (22 mg, 0.081 mmol) en acetonitrilo se agregó 4-dimetilaminopiridina (10 mg, 0.081 mmol) . La mezcla de reacción fue agitada durante 15 h a 50 °C. La mezcla fue disuelta en acetato de etilo y lavada con agua y salmuera. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio y filtrada. El filtrado fue removido al vacío. El producto crudo fue purificado por cromatografía en columna. Se obtuvo N- (4- (3- ( (2- (4-metilpiperidin-l-il) -6- ( trifluorometil) piridin-3-il) metil) -ureido) bencil ) metan-sulfonamida (compuesto ejemplar 5) (39 mg, 96%).
XH RMN (300 MHz, DMSO) d 11.03 (s, 1H, H) , 8.77 (s, 1H, NH), 7.78 (d, 1H, J=7.86 Hz, Ar) , 7.46 (d, 2H, J=4.77 Hz, Ar) , 7.37 (d, 2H, J=8.61 Hz, Ar) , 7.19 (d, 2H, J=8.61 Hz, Ar), 6.74 (t, 1H, NH) , 4.31 (d, 2H, J=5.31 Hz, CH2), 4.05 (d, 2H, J=6.24 Hz, CH2 ) , 3.38 (m, 2H) , 2.80 (s, 3H, Mesilo), 2.78 (m, 2H) , 1.73 (d, 2H, J=12.18 Hz), 1.55 (amplio, 1H), 1.28 (m, 6H) , 0.97 (d, 3H, J=6.42 Hz) Síntesis del ejemplo 6 - N- ( (2- ( 4-metilpiperidin-l-il) -6- (trifluorometil)piridin-3-il)metil) -2- (4- (metil-sulfonamidometil ) fenil ) propanamida Paso 1: Fue disuelta (4-bromofenil) metanamina (500 mg, 2.687 mmol) en piridina (5 mL) y fue agregado cloruro de metansulfonilo (0.4 mL, 5.106 mmol) a la solución a 0 °C. La mezcla fue agitada durante 1 h a 0 °C. Entonces, la mezcla fue extinguida con solución de HC1 1N y extraída con acetato de etilo. El secando sobre sulfato de magnesio, la evaporación de acetato de etilo y la purificación por cromatografía en columna (gel de sílice: 100 - malla 200, eluyente: n-hexano/acetato de etilo 1:1) dio N- ( 4 -bromobencil ) metansulfonamida en forma pura (663 mg, 93%) .
Paso 2: A una solución de N-(4-bromobencil ) metansulfonamida (663 mg, 2.51 mmol) en dimetilformamida, se agregaron manganeso (276 mg, 5.02 mmol), NiBr2(bipi) (66 mg, 0.176 mmol), 2-cloropropanoato de etilo (0.42 mL, 3.263 mmol) y ácido trifluoroacético (0.005 mL, 0.065 mmol). La mezcla de reacción fue agitada durante 60 h a 65 °C, extinguida con solución de HC1 concentrado, extraída con dietil éter, secada sobre sulfato de magnesio y concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna (gel de sílice: 100 - malla 200, eluyente: n-hexano/acetato de etilo 1:1) para dar etilo 2- (4- (metilsulfonamidometil) fenil) propanoato (413 mg) .
Paso 3: A una solución de 2- (4- (metilsulfonamidometil) fenil) propanoato de etilo (413 mg) en una mezcla de tetrahidrofurano-agua, fue agregado hidróxido de sodio (145 mg) a temperatura ambiente. La mezcla fue agitada durante la noche, extraída con acetato de etilo, secada sobre sulfato de magnesio. El solvente fue evaporado al vacío, el residuo purificado por cromatografía en columna (gel de sílice: malla 100-200, eluyente: metanol/diclorometano 1:1) ácido para obtener 2-(4- (metilsulfonamidometil ) fenil) propanoico (55 mg) .
Paso 4: Fueron disueltos ácido 2-(4- (metilsulfonamidometil) fenil) propanoico (55 mg, 0.214 mmol) y (2- (4-metilpiperidin-l-il) -6- (trifluorometil) piridin-3-il) metanamina (64 mg, 0.235 mmol) en 1,4-dioxano. Seguido por la adición de 1-hidroxibenzotriazol (43 mg, 0.321 mmol), l-etil-3- ( 3-dimetilaminopropil ) carbodiimida (62 mg, 0.321 mmol) y trietilamina (0.075 mL, 0.535 mmol) entonces la mezcla de reacción fue agitada durante la noche y entonces extinguida con agua. Después de la extracción con acetato de etilo, el secado sobre sulfato de magnesio y la evaporación del acetato de etilo la purificación por cromatografía en columna (gel de sílice: malla 100-200, eluyente: metanol/diclorometano 1:1) dio N-((2-(4-metilpiperidin-l-il ) -6- (trifluorometil ) piridin-3-il) metil ) -2- (4- (metilsulfonamidometil ) fenil) -propanamida (ejemplo 6) (94 mg, 78%) en forma pura. 1H-RMN (CDC13) d 7.45 (d, 2H, Ar, J=7.50Hz), 7.32 (m, 5H, Ar) 7.18 (d, 1H, Ar, J-7.68Hz), 6.13 (m, 1H) , 4.59 (m, 1H) , 4.44 (d, 2H, J=5.85Hz), 4.30 (d, 2H, J=6.21Hz), 3.63 (c, 1H, J=7.14 Hz) , 3.33 (ra, 2H) , 2.92 (s, 3H) , 2.79 (m, 2H), 1.70 (m, 2H) , 1.50 (m, 4H) , 1.21 (m, 2H) , 0.87 (d, 2H, J=7.35 Hz) .
Síntesis del ejemplo 8 - N- ( (2- (etilamino) -6-( trifluorometil ) piridin-3-il)metil)-2-(3-fluoro-4-(metilsulfonamidometil) fenil) propanamida Paso 1: A una solución, con agitación, de (4-bromo-2-fluorofenil) metanamina (2.5 g, 12.25 mmol) en piridina (10 mL) a 0 °C en una atmósfera gaseosa protectora fue agregado cloruro de metansulfonilo (1.422 mL, 18.38 mmol) lentamente en porciones. Después de la adición, entonces la suspensión fue agitada a 0 C durante 1 h. La mezcla de reacción fue diluida con agua enfriada con hielo (20 mL) y el pH fue ajustado ~1 usando solución acuso de HC1 al 16%. La precipitación resultante fue filtrada, lavada con acetato de etilo (3 x 20 mL) y secada durante la noche. El producto crudo N- ( -bromo-2-fluorobencil ) -metansulfonamida (3.14 g, 91%) fue usado como tal sin purificación.
Paso 2: Fueron disueltos N- (4-bromo-2-fluorobencil) metansulfonamida (2 g, 7.09 mmol) y etil-2-cloropropionato (1.174 mL, 9.21 mmol) en dimetilformamida (11 mL) en una atmósfera gaseosa protectora a temperatura ambiente. Posteriormente, se agregaron manganeso (779 mg, 14.178 mmol), dibromuro (2, 2' -bipiridina) níquel (II) (186 mg, 0.496 mmol) y ácido trifluoroacético (0.014 mL) y entonces la mezcla fue agitada a 65 °C durante 36 h. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente, hidrolizada usando HC1 1N (25 mL) y extraído con dietil éter (4 x 25 mL) . Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con agua (25 mL) y salmuera (25 mL) y secadas sobre sulfato de magnesio. El solvente fue evaporado bajo presión reducida y entonces el residuo obtenido fue purificado por cromatografía en columna (gel de sílice: malla 100-200, eluyente: dietil éter/n-hexano 10:1) para dar 2- (3-fluoro-4- (metilsulfonamidometil) fenil) propanoato de etilo (342 mg, 16%).
Paso 3: El 2- ( 3-fluoro-4- (metilsulfonamidometil ) -fenil) propanoato de etilo (100 mg, 0.329 mmol) fue disuelto en una mezcla de tetrahidrofurano-agua (1.4 mL, 2:1), fue agregado hidróxido de litio (2 mg, 0.987 mmol) y se llevó a cabo un reflujo durante 16 h. Después de la evaporación del solvente orgánico bajo presión reducida, la mezcla de reacción fue extraída con dietil éter (1 x 15 mL) . La capa acuosa fue acidificada usando HC1 1N a pH = 2 y extraída con diclorometano (3 x 15 mL) . La capa orgánica combinada fue secada sobre sulfato de magnesio y concentrada bajo presión reducida para dar ácido 2- (3-fluoro-4- (metilsulfonamidometil ) fenil ) propanoico (72 mg, 80%).
Paso 4: A una solución, con agitación, de 2-cloro-6- (trifluorometil) nicotinonitrilo ( 1 g, 4.85 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) fue agregada etanamina (0.78 g, 12.12 mmol) y fue agitada durante 12 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue diluida con HC1 1N (10 mL) y extraída con acetato de etilo (2 x 25 mL) . La capa orgánica combinada fue lavada con HC1 1N (15 mL) y salmuera, secada sobre sulfato de magnesio y concentrada bajo presión reducida para dar 2- (etilamino) -6- (trifluorometil) nicotinonitrilo (1.01 g, 97%).
Paso 5: Fue disuelto 2- (etilamino) -6- ( trifluorometil ) nicotinonitrilo (lg, 4.647 mmol) en solución metanólica de amoniaco 2M (182 mL, 0.025 mmol/mL) en hidrogenada en un aparato con un cubo de H (velocidad de flujo 1 mL/min, 80 °C, 10 barias) . El solvente fue evaporado bajo presión reducida para dar 3- (aminometil) -N-etil-6- (trifluorometil) piridin-2-amina (948 mg, 93 %) como un compuesto puro.
Paso 6: A una solución, con agitación, de 3- (aminometil) -N-etil-6- (trifluorometil) piridin-2-amina (57 mg, 0.263 mmol) y ácido 2- ( 3-fluoro-4- (metilsulfonamido-metil ) fenil) propanoico (72 mg, 0.263 mmol) en tetrahidrofurano (2 mL) se agregaron 1-hidroxibenzotriazol (0.036 mL, 0.263 mmol), tetrafluoroborato de 0-(lH-benzotriazol-l-il) -?,?,?' , ' -tetrametiluronio (85 mg, 0.263 mmol) y N-etildiisopropilamina (0.134 mL, 0.789 mmol). La mezcla de reacción fue agitada durante 42 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue concentrada bajo presión reducida y el sólido obtenido fue purificado por cromatografía en columna (gel de sílice: malla 100-200, eluyente: acetato de etilo/ciclohexano 3:2) para dar N- ( (2- (etilamino) -6-(trifluorometil) piridin-3-il) metil) -2- (3-fluoro-4- (metilsulfonamido-metil) fenil) propanamida (ejemplo 8) (69 mg, 55 %) .
Los siguientes compuestos ejemplares fueron sintetizados o pueden ser sintetizados de la misma manera: Ejemplos 7, 9 - 14, 17-23 y 30-43.
Síntesis del ejemplo 24 - N- (2-fluoro-4- (3- ( (2- (4-metilpiperidin-l-il) -6- (trifluorometil) piridin-3-il ) metil ) ureido) bencil ) metansulfonamida Paso 1: A una solución, con agitación, de 2-fluoro-l-metil-4-nitrobenceno (1.993 g, 12.85 mmol) en tetracloruro de carbono se agregaron peróxido de benzoilo (497 mg, 1.2847 mmol) y N-bromosuccinimida (2.972 g, 16.701 mmol) . La mezcla de reacción fue sometida a reflujo 18 h, entonces enfriada a temperatura ambiente. La mezcla fue disuelta en acetato de etilo, entonces lavada con agua y salmuera. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio y filtrada.
El filtrado fue removido al vacio. El producto crudo fue purificado por cromatografía en columna para dar 1- (bromometil) -2-fluoro-4-nitrobenceno (780 mg, 26 %) .
Paso 2: A una solución, con agitación, de 1- (bromometil) -2-fluoro-4-nitrobenceno (780 mg, 3.3 mmol) en dimetilformamida se agregaron ftalimida potásica (1.235 g, 6.67 mmol) . La mezcla de reacción fue agitada durante 18 h a temperatura ambiente. La mezcla fue disuelta en acetato de etilo, lavada con agua y salmuera. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio y filtrada. El filtrado fue removido al vacío. El producto crudo fue purificado por cromatografía en columna. Se obtuvo 2- (2-fluoro-4-nitrobencil) isoindolin-1, 3-diona (1.034 g) como un producto crudo.
Paso 3: A una solución, con agitación, de 2- (2-fluoro-4-nitrobencil) isoindolin-1, 3-diona (1.034 g, 3.44 mmol) en tetrahidrofurano se agregaron hidracina monohidratada (1.104 g, 13.77 mmol) y ácido p-toluenosulfónico monohidratado (66 mg, 0.34 mmol) . La mezcla de reacción fue sometida a reflujo 6 h, entonces enfriada a temperatura ambiente y diluida con acetato de etilo. La mezcla fue lavada con agua y salmuera. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio y el solvente removido bajo presión reducida. El producto crudo fue purificado por cromatografía en columna para dar (2-fluoro- -nitrofenil ) metanamina (329 mg, 56%).
Paso 4: A una solución, con agitación, de (2-fluoro-4-nitrofenil) metanamina (131 mg, 0.77 mmol) en piridina, enfriada a 0 °C, se agregaron cloruro de metansulfonilo (131 mg) . La mezcla de reacción resultante fue agitada durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla fue disuelta en diclorometano y lavada con solución de HC1 1N. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio y el filtrado fue removido al vacio. El producto crudo fue purificado por cromatografía en columna para dar N-(2-fluoro-4-nitrobencil ) metansulfonamida (173 mg, 91%).
Paso 5: A una solución, con agitación, de N-(2-fluoro-4-nitrobencil) metansulfonamida (187 mg, 0.75 mmol) en tetrahidrofurano y etanol como cosolvente se agregó 10% Pd/C (20 mg) . La mezcla fue cargada con un globo de hidrógeno gaseoso. La mezcla resultante fue agitada durante 15 h, entonces fue filtrada usando celite. El filtrado fue removido al vacío. El producto crudo fue purificado por cromatografía en columna. Se obtuvo N- ( 4 -amino-2-fluorobencil ) metansulfonamida (135 mg, 82 %) .
Paso 6: A una solución, con agitación, de N-(4-amino-2-fluorobencil ) metansulfonamida (135 mg, 0.618 mmol) en tetrahidrofurano y acetonitrilo como cosolvente se agregaron cloroformiato de metilo (0.08 mL, 0.6489 mmol) y piridina (0.06 mL, 0.7416 mmol). La mezcla de reacción fue agitada durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla fue disuelta en acetato de etilo y lavada con agua y salmuera. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio y filtrada. El filtrado fue removido al vacio. El producto crudo fue purificado por cromatografía en columna. Se obtuvo 3-fluoro-4- (metilsulfonamidometil) fenilcarbamato de fenilo (140 mg, 67 %) .
Paso 7: A una solución, con agitación, de fenilo 3-fluoro-4- (metilsulfonamidometil) fenilo-carbamato (46 mg, 0.136 mmol) y ( 2- ( -metilpiperidin-l-il ) -6- (trifluorometil) piridin-3-il ) metanamina (37 mg, 0.136 mmol) en acetonitrilo se agregó 4-dimetilaminopiridina (17 mg, 0.136 mmol). La mezcla de reacción fue agitada durante 15 h a 50 °C. La mezcla fue disuelta en acetato de etilo y lavada con agua y salmuera. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio y filtrada. El filtrado fue removido al vacío. El producto crudo fue purificado por cromatografía en columna. Se obtuvo N- (2-Fluoro-4- (3- ( (2-( -metilpiperidin-l-il ) -6- (trifluorometil) piridin-3-il)metil) ureido) bencil) metansulfonamida (ejemplo24) (65 mg, 92 %) .
H RMN (300 MHz, DMSO) d 9.01 (s, 1H, NH) , 7.78 (d, 1H, J=7.71 Hz, Ar) , 7.46 (m, 3H, Ar) , 7.27 (t, 1H, J=8.49 Hz, Ar) , 7.05 (dd, 1H, J=8.22, 1.83 Hz, Ar) , 6.83 (t, 1H, NH), 4.32 (d, 2H, J=5.67 Hz, CH2) , 4.09 (d, 2H, 6.03 Hz, CH2), 3.38 (m, 2H) , 2.85 (s, 3H, Mesilo) , 2.78 (t, 2H), 1.73 (d, 2H, J=11.16 Hz), 1.55 (amplio, 1H) , 1.31 (t, 1H) , 0.97 (d, 3H, J=6.6 Hz) .
El compuesto ejemplare 44 puede ser, y el compuesto ejemplar 47 fue preparado de manera similar.
Síntesis del ejemplo 45 - 2- ( 3-cloro-4- (metilsulfonamidometil) fenil) -N- ( (2- (pirrolidin-l-il ) -6- (trifluorometil) piridin-3-il)metil) propanamida Paso 1: A una solución, con agitación, de ácido 2- ( 3-cloro- -hidroxifenil ) acético (3 g, 16.078 mmol) en metanol (35 mL) se agregó ácido sulfúrico (0.3 mL) . La mezcla de reacción fue sometida a reflujo 15 h y enfriada a temperatura ambiente. El solvente fue evaporado. El residuo fue disuelto en acetato de etilo y extraído con NaHC03. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio y filtrada. El filtrado fue removido al vacío. El producto crudo fue purificado por cromatografía en columna. Se obtuvo 2- ( 3-cloro-4-hidroxifenil ) acetato de metilo (3.557 g) con un rendimiento del 99%.
Paso 2: A una solución, con agitación, de 2- (3-cloro-4-hidroxifenil ) acetato de metilo (3.557 g, 17.73 mmol) y trimetilamina (2.5 mL, 17.73 mmol) en diclorometano . Se agregó por goteo anhídrido tríflico (3 mL, 17.73 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción fue agitada durante 2 h. El residuo fue extraído en diclorometano y lavado con agua y salmuera. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio y filtrada. El filtrado fue removido al vacío. El producto crudo fue purificado por cromatografía en columna para dar 2- ( 3-cloro-4- (trifluorometilsulfoniloxi ) -fenil ) acetato de metilo (5.15 g, 87%).
Paso 3: A una solución, con agitación, de 2-(3-cloro-4- (trifluorometilsulfoniloxi ) -fenil) acetato de metilo (4.419 g, 13.283 mmol) en dimetilformamida se agregaron cianuro de zinc (1.6 g, 13.681 mmol) y tetracis (trifenilfosfin) paladio (1.5 g, 1.3283 mmol). La mezcla de reacción fue agitada durante 34 h a 80 °C, entonces enfriada a temperatura ambiente y diluida con acetato de etilo. La mezcla fue filtrada usando una almohadilla de celite. El filtrado fue disuelto en acetato de etilo y extraído con NaHC03. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio y filtrada. El filtrado fue removido al vacío. El producto crudo fue purificado por cromatografía en columna para dar 2- ( 3-cloro-4-cianofenil) acetato de metilo (1.044 g, 37%).
Paso 4: A una solución, con agitación, de 2- (3-cloro-4-cianofenil ) acetato de metilo (931 mg, 4.441 mmol) en dimetilformamida se agregó hidruro de sodio al 60% (178 mg, 4.441 mmol) y yodometano (0.3 mL, 4.441 mmol) a 0 'C. La mezcla de reacción fue agitada durante 1 h a 0 "C, entonces diluida con agua. El residuo fue disuelto en acetato de etilo y lavado con agua y salmuera. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio y filtrada. El filtrado fue removido al vacío. El producto crudo fue purificado por cromatografía en columna para dar 2-(3-cloro-4-cianofenil ) propanoato de metilo (642 mg, 65%).
Paso 5: A una solución, con agitación, de 2- (3-cloro-4-cianofenil) propanoato de metilo (642 mg, 2.87 mmol) en cosolvente con tetrahidrofurano y agua (1:1) se agregó hidróxido de sodio (287 mg, 7.175 mmol). La mezcla de reacción fue agitada durante 15 h a temperatura ambiente, entonces acidificada a pH 3-4 con ácido acético. El residuo fue disuelto en acetato de etilo y lavado con agua y salmuera. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio y filtrada. El filtrado fue removido al vacio. El producto crudo fue purificado por cromatografía en columna. Se obtuvo ácido 2- (3-cloro-4-cianofenil) propanoico (665 mg) con un rendimiento del 99%.
Paso 6: A una solución, con agitación, de ácido 2- (3-cloro-4-cianofenil) propanoico (100 mg, 0.477 mmol) y (2- (pirrolidin-l-il) -6- (trifluorometil) piridin-3-il ) -metanamina (117 mg, 0.477 mmol) en acetonitrilo se agregaron N- ( 3-dimetilaminopropil ) -N' -etilcarbodiimida (137 mg, 0.7155 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (97 mg, 0.7155 mmol) y trietilamina (0.17 mL, 1.1925 mmol). La mezcla de reacción fue agitada durante 15 h a temperatura ambiente. El residuo fue disuelto en acetato de etilo y lavado con agua y salmuera. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio y filtrada. El filtrado fue removido al vacio. El producto crudo fue purificado por cromatografía en columna. Se obtuvo 2- ( 3-cloro-4-cianofenil ) -N- ( ( 2- (pirrolidin-l-il) -6- (trifluorometil ) piridin-3-il ) metil ) -propanamida (158 mg) con un rendimiento del 76%.
Paso 7: A una solución, con agitación, de 2-(3-cloro-4-cianofenil) -N- ( (2- (pirrolidin-l-il ) -6- (trifluorometil ) piridin-3-il) metil) propanamida (158 mg, 0.361 mmol) en metanol, enfriada a 0 °C, se agregaron dicarbonato de di-ter-butilo (158 mg, 0.722 mmol) y cloruro de níquel (II) hexahidratado (9 mg, 0.0361 mmol) . Fue agregado boro idruro de sodio (96 mg, 2.527 mmol) en pequeñas porciones. La mezcla de reacción resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se dejó agitar durante 1 h. Se agregó dietilentriamina (0.04 mL, 0.361 mmol) a la mezcla. La mezcla fue agitada durante 1 h. El solvente fue evaporado. El residuo fue disuelto en acetato de etilo y extraído con solución de NaHCÜ3. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio y filtrada. El filtrado fue removido al vacío. El producto crudo fue purificado por cromatografía en columna. Se obtuvo 2-cloro-4- ( 1-oxo-l- ( (2- (pirrolidin-l-il) -6- (trifluorometil ) piridin-3-il)metil-amino) propan-2-il ) bencilcarbamato de ter-butilo (123 mg) con un rendimiento del 47%.
Paso 8: A una solución, con agitación, de 2-cloro-4- (1-oxo-l- ( (2- (pirrolidin-l-il ) -6- ( trifluorometil ) -piridin-3-il ) metilamino) propan-2-il ) bencil-carbamato de ter-butilo (123 mg, 0.227 mmol) en diclorometano (4 mL) , enfriada a 0 °C, fue agregado ácido trifluoroacético (2 mL) . La mezcla de reacción resultante fue agitada durante 1 h a O "C y l h a temperatura ambiente, entonces fue basificada a pH 8-9 con NaHC03 acuoso. La mezcla fue filtrada usando una almohadilla de celite. El filtrado fue disuelto en diclorometano y extraído con NaHC03. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio y filtrada.
El filtrado fue removido al vacio. El producto crudo fue purificado por cromatografía en columna. Se obtuvo 2- (4- (aminometil) -3-clorofenil ) -N- ( (2- (pirrolidin-l-il ) -6- (trifluorometil) piridin-3-il ) metil) propanamida (81 mg) con un rendimiento del 81%.
Paso 9: A una solución, con agitación, de 2- (4- (aminometil) -3-clorofenil ) -N- ( (2- (pirrolidin-l-il) -6- ( trifluorometil ) piridin-3-il ) metil ) propanamida (81 mg, 0.183 mraol) en piridina, enfriada a 0 °C, fue agregado cloruro de metansulfonilo (81 mg) . La mezcla de reacción resultante fue agitada durante 15 h a temperatura ambiente. La mezcla fue disuelta en diclorometano y lavada con HC1 1N. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio y filtrada. El filtrado fue removido al vacío. El producto crudo fue purificado por cromatografía en columna. Se obtuvo 2- (3-cloro-4- (metilsulfonamidometil) fenil) -N- ( (2-(pirrolidin-l-il) -6- (trifluorometil) piridin-3-il) metil) -propanamida (ejemplo 45) (65 mg) con un rendimiento del 68%.
XH RMN (300 MHz, CDC13) 7.38 (m, 3H, Ar) , 7.20 (d, 1H, J=7.86 Hz, Ar) , 6.93 (d, 1H, J=7.53 Hz, Ar) , 5.72 (amplio, 1H, NH) , 4.84 (amplio, 1H, NH) , 4.45 (d, 2H, CH2) , 4.38 (d, 2H, CH2), 3.52 (c, 1H, CH) , 3.43 (4H, pirrol), 2.88 (s, 3H, mesilo) , 1.85 (quinteto, 4H, pirrol), 1.50 (d, 3H, metilo) Los compuestos ejemplares 16, 56 y 62 fueron preparados o pueden ser preparados de manera similar.
Síntesis del ejemplo 46 - 2- ( 3-cloro-4- (metilsulfonamidometil) fenil) -N- ( (2- ( 4-metilpiperidin-l- il) -6- (trifluorometil) piridin-3-il) metil) propanamida Paso 1-5: De acuerdo con el ejemplo 45.
Paso 6: A una solución, con agitación, de ácido 2- (3-cloro-4-cianofenil) propanoico (224 mg, 1.069 mmol) y (2- (4-metilpiperidin-l-il) -6- (trifluorometil ) piridin-3-il ) - metanamina (321 mg, 1.175 mmol) en acetonitrilo se agregaron l-etil-3- ( 3-dimetilaminopropil ) carbodiimida (307 mg, 1.064 mmol) , 1-hidroxibenzotriazol (217 mg, 1.064 mmol) y trietilamina (0.4 mi, 2.673 mmol). La mezcla de reacción fue agitada durante 15 h a temperatura ambiente. El residuo fue disuelto en acetato de etilo y lavado con agua y salmuera. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio y filtrada. El filtrado fue removido al vacio. El producto crudo fue purificado por cromatografía en columna. Se obtuvo 2- (3-cloro-4-cianofenil) -N- ( (2- ( 4-metilpiperidin-1-il ) -6- (trifluorometil ) iridin-3-il ) metil ) propanamida (679 mg, 99%) .
Paso 7: A una solución, con agitación, de 2- (3-cloro-4-cianofenil) -N- ( (2- ( 4-metilpiperidin-l-il) -6- (trifluorometil) piridin-3-il) metil) propanamida (679 mg, 1.460 mmol) en metanol, enfriada a 0 °C, se agregaron dicarbonato de di-ter-butilo (638 mg, 2.921 mmol) y NiCl2*6H20 (35 mg, 0.147 mmol). Entonces de agregó borohidruro de sodio (387 mg, 10.22 mmol) en pequeñas porciones. La reacción fue exotérmica y efervescente. La mezcla de reacción resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se dejó agitar durante 1 h. Entonces se agregó dietilenetriamina (0.16 mL, 1.460 mmol) la mezcla. La mezcla fue agitada durante 1 h. El solvente fue evaporado. El residuo fue disuelto en acetato de etilo y extraído con bicarbonato de sodio acuoso. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio y filtrada. El filtrado fue removido al vacio. El producto crudo fue purificado por cromatografía en columna. Se obtuvo ter-butilo 2-cloro-4- (1- ( (2- (4-metilpiperidin-l-il) -6- (trifluorometil) piridin-3-il) metilamino) -l-oxopropan-2-il ) -bencilcarbamato (390 mg, 47%) .
Paso 8: A una solución, con agitación, de 2-cloro-4- (1- ( (2- (4-metilpiperidin-l-il) -6- (trifluorometil) -piridin-3-il) metilamino) -l-oxopropan-2-il ) bencilcarbamato de ter-butilo (390 mg, 0.685 mmol) en diclorometano (4 mL) , enfriada a 0 °C se agregó ácido trifluoroacético (2 mL) . La mezcla de reacción resultante fue agitada durante 1 h a 0 *C y 1 h a temperatura ambiente, entonces fue basificada a pH 8-9 con bicarbonato de sodio acuoso. La mezcla fue filtrada usando una almohadilla de celite. El filtrado fue disuelto en diclorometano y extraído con bicarbonato de sodio acuoso. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio y filtrada. El filtrado fue removido al vacío. El producto crudo fue purificado por cromatografía en columna. Se obtuvo 2- (4- (Aminometil) -3-clorofenil ) -N- ( (2- (4-metilpiperidin-l-il) -6- (trifluorometil) piridin-3-il ) metil ) -propanamida (242 mg, 75%).
Paso 9: A una solución, con agitación, de 2- (4-(aminometil) -3-clorofenil ) -N- ( (2- (4-metilpiperidin-l-il) -6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)propanamida (242 mg, 0.516 mmol) en piridina, enfriada a 0 °C, se agregó cloruro de metansulfonilo (242 mg) . La mezcla de reacción resultante fue agitada durante 15 h a temperatura ambiente. La mezcla fue disuelta en diclorometano y lavada con HC1 1N. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio y filtrada. El filtrado fue removido al vacio. El producto crudo fue purificado por cromatografía en columna. Se obtuvo 2- (3-cloro-4- (metilsulfonamidometil ) fenil) -N- ( (2- (4-metilpiperidin-l-il ) -6- (trifluorometil) piridin-3-il ) metil ) -propanamida (ejemplo 46) (211 mg, 75%).
H RMN (300 MHz, CDC13) d 7.43 (m, 2H, Ar) , 7.35 (s, 1H, Ar) , 7.19 (m, 2H, Ar) , 6.38 (amplio, 1H, H) , 5.01 (amplio, 1H, NH) , 4.45 (d, 2H, J=5.7 Hz, CH2) , 4.37 (d, 2H, J=6.39 Hz, CH2), 3.56 (c, 1H, J=7.14 Hz), 3.30 (t, 2H, J=14.01 Hz), 2.87 (s, 3H, Mesilo) , 2.81 (t, 2H, J=12.27 Hz), 1.72 (amplio, 2H) , 1.5 (d, 3H, J=7.14 Hz) , 1.55 (amplio, 1H) , 1.25 (m, 2H) , 0.95 (d, 3H, J=6.6 Hz).
Los compuestos ejemplares 25-29 y 58 fueron preparados o pueden ser preparados de manera similar.
Síntesis del ejemplo 48 - 2- (3-metoxi-4- (metilsulfonamidometil ) fenil) -N- ( (2- (pirrolidin-l-il) -6- (tri-fluorometil) piridin-3-il) metil) propanamida Paso 1: A una solución, con agitación, de 1-metoxi-2-nitrobenceno (3g, 19.590 mmol) en dimetilformamida fueron agregados t-butóxido de potasio (8.792 g, 78.36 mmol) y 2-cloropropionato de etilo (2.5 mL, 19.59 mmol) mientras se mantenía por debajo de -30 °C. La mezcla de reacción fue agitada durante 5 min a -30 °C, entonces fue agregado a la mezcla 2-cloropropionato de etilo (0.25 mL, 1.959 mmol) . La mezcla de reacción fue agitada durante 10 min a temperatura ambiente. El residuo fue disuelto en acetato de etilo y lavado con agua y salmuera. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio y filtrada. El filtrado fue removido al vacio. El producto crudo fue purificado por cromatografía en columna. Fue obtenido 2- (3-metoxi-4-nitrofenil ) propanoato de etilo (683 mg) con un rendimiento del 14 %.
Paso 2: A una solución, con agitación, de 2-(3-metoxi-4-nitrofenil ) propanoato de etilo (683 mg, 2.697 mmol) en tetrahidrofurano y metanol como cosolventes fue agregado 10 % de paladio sobre carbón (70 mg) . La mezcla fue cargada con Un globo de H2 (gaseoso) . La mezcla resultante fue agitada durante 15 h, y entonces filtrada usando celite. El filtrado fue removido al vacío. El producto crudo fue purificado por cromatografía en columna. Fue obtenido 2- ( 4-amino-3-metoxifenil) propanoato de etilo (447 mg) con un rendimiento del 74 %.
Paso 3: A una solución, con agitación, de 2- (4-amino-3-metoxifenil ) propanoato de etilo (447 mg, 2.002 mmol) en acetonitrilo y agua fueron agregados p-TsOH-H20 (1.142 g, 6.006 mmol), nitrito de sodio (276 mg, 4.004 mmol) y yoduro de potasio (831 mg, 5.005 mmol). La mezcla de reacción fue agitada durante 4 h a temperatura ambiente. La mezcla fue disuelta en acetato de etilo y lavada con agua y salmuera. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio y filtrada. El filtrado fue removido al vacio. El producto crudo fue purificado por cromatografía en columna. Fue obtenido 2- ( 4-iodo-3-metoxifenil ) propanoato de etilo (468 mg) con un rendimiento del 70 %.
Paso 4: A una solución, con agitación, de 2-(4-iodo-3-metoxifenil) propanoato de etilo (626 mg, 1.873 mmol) en dimetilformamida fueron agregados cianuro de cinc (227 mg, 1.929 mmol) y tetracis (trifenilfosfin) paladio (216 mg, 0.1873 mmol). La mezcla de reacción fue agitada durante 36 h a 120 °C, y entonces enfriada a temperatura ambiente, diluida con acetato de etilo. La mezcla fue filtrada usando un tapón de celite. El filtrado fue disuelto en acetato de etilo y extraído con NaHCC>3. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio y filtrada. El filtrado fue removido al vacío. El producto crudo fue purificado por cromatografía en columna. Fue obtenido 2- ( -ciano-3-metoxifenil ) propanoato de etilo (222 mg) con un rendimiento del 51 %.
Paso 5: A una solución, con agitación, de 2-(4-ciano-3-metoxifenil) propanoato de etilo (222 mg, 0.952 mmol) con tetrahidrofurano y agua como cosolventes (1:1) fue agregado hidróxido de sodio (95 mg, 2.38 mmol). La mezcla de reacción fue agitada durante 15 h a temperatura ambiente, y entonces acidificada a pH 3-4 con ácido acético. El residuo fue disuelto en acetato de etilo y lavado con agua y salmuera. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio y filtrada. El filtrado fue removido al vacio. El producto crudo fue purificado por cromatografía en columna. Fue obtenido ácido 2- ( 4-Ciano-3-metoxifenil ) propanoico (188 mg) con un rendimiento del 96 %.
Paso 6: A una solución, con agitación, de ácido 2- (4-ciano-3-metoxifenil) propanoico (0.458 mmol) y (2- (pirrolidin-l-il) -6- (trifluorometil ) piridin-3-il) metanamina (0.5038 mmol) en acetonitrilo fueron agregadas N-(3-dimetilaminopropil ) -N' -etilcarbodiimida (0.687 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (0.687 mmol) y trietilamina (1.145 mmol) . La mezcla de reacción fue agitada durante 15 h a temperatura ambiente. El residuo fue disuelto en acetato de etilo y lavado con agua y salmuera. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio y filtrada. El filtrado fue removido al vacío. El producto crudo fue purificado por cromatografía en columna. Fue obtenida 2- ( 4-ciano-3-metoxifenil) -N- ( (2- (pirrolidin-l-il ) -6- (trifluorometil) -piridin-3-il ) metil ) propanamida con un rendimiento del 99 %.
Paso 7: A una solución, con agitación, de 2- (4-ciano-3-metoxifenil ) -N- ( (2- (pirrolidin-l-il) -6- (trifluoro-metil)piridin-3-il)metil)propanamida (0.473 mmol) en metanol, enfriada a 0 °C, fueron agregados dicarbonato de di-ter-butilo (0.946 mmol) y NiCl2-6 H20 (0.0473 mmol). Fue entonces agregado borohidruro de sodio (3.311 mmol) en pequeñas porciones. La reacción fue exotérmica y efervescente. La mezcla de reacción resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se dejó agitar durante 1 h. Se agregó dietilentriamina (0.473 mmol) a la mezcla. La mezcla fue agitada durante 1 h. El solvente fue evaporado. El residuo fue disuelto en acetato de etilo y extraído con NaHC03. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio y filtrada. El filtrado fue removido al vacío. El producto crudo fue purificado por cromatografía en columna. Fue obtenido 2-metoxi-4- (1-oxo-l- ( (2- (pirrolidin-l-il ) -6- ( trifluorometil ) piridin-3-il ) metilamino) propan-2-i1 ) bencil-carbamato de ter-butilo con un rendimiento del 58 %.
Faso 8: A una solución, con agitación, de 2-metoxi-4- (1-oxo-l- ( (2- (pirrolidin-l-il) -6- (trifluorometil ) -piridin-3-il ) metilamino) propan-2-il ) bencilcarbamato de ter-butilo (0.274 mmol) en diclorometano (4 mL) , enfriada a 0 °C, fue agregado ácido trifluoroacético (1 mL) . La mezcla de reacción resultante fue agitada durante 2 h a 0 °C y 2 h a temperatura ambiente, y entonces basificada a pH 8~9 con NaHC03 ac. La mezcla fue filtrada usando un tapón de celite. El filtrado fue disuelto en diclorometano y extraído con NaHC03. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio y filtrada. El filtrado fue removido al vacío. El producto crudo fue purificado por cromatografía en columna. Fue obtenida 2- ( 4- (aminometil ) -3-metoxifenil ) - N- ( (2- (pirrolidin-l-il) -6- (trifluorometil) piridin-3-il) -metil) propanamida con un rendimiento del 51 %.
Paso 9: A una solución, con agitación, de 2-(4- (aminometil) -3-metoxifenil) -N- ( (2- (pirrolidin-l-il) -6- (tri-fluorometil ) piridin-3-il ) metil) propanamida (147 mg, 0.337 mmol) en piridina, enfriada a 0 °C, fueron agregados cloruro de metansulfonilo (0.03 mL) . La mezcla de reacción resultante fue agitada durante 20 min a temperatura ambiente. La mezcla fue disuelta en diclorometano y lavada con HC1 1N. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio y filtrada. El filtrado fue removido al vacio. El producto crudo fue purificado por cromatografía en columna. Fue obtenida 2- (3-Metoxi-4- (metilsulfonamidometil) fenil) -N- ( (2- (pirrolidin-l-il) -6- (trifluorometil) piridin-3-il) -metil ) propanamida (ejemplo 48) (59 mg) con un rendimiento del 34 %.
¾ RMN (300 MHz, CD3OD) 7.38 (d, J = 7.68 Hz, 1H) , 7.28 (d, J = 7.68 Hz, 1H) , 6.96-6.87 (m, 3H) , 4.54-4.28 (dd, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.84 (s, 3H) , 3.69 (c, J = 7.14 Hz, 1H) , 3.44 (m, 4H), 2.81 (s, 3H) , 1.83 (m, 4H) , 1.45 (d, J = 7.14 Hz, 3H) .
Síntesis del ejemplo 49 - N- (2-metoxi-4- (3- ( (2- (4-metilpiperidin-l-il) -6- (trifluorometil) piridin-3-il ) -metil) ureido) benzil ) metansulfonamida Paso 1: Se disolvió 2-metoxi-4-nitrobenzonitrilo (1 equiv.) en tetrahidrofurano y se agregó complejo de sulfuro de boran-metilo en tetrahidrofurano (5 equiv. ) . La reacción fue sometida a reflujo durante 15 h y la reacción fue enfriada a 0 °C. Se agregó agua, cuidadosamente por goteo, hasta que el borano remanente se inactivo. La capa orgánica fue extraída con diclorometano, lavada con salmuera, y concentrada. La mezcla fue purificada por cromatografía en columna (diclorometano: metanol = 10:1) y se obtuvo (2-metoxi-4-nitrofenil) metanamina con un rendimiento del 45 %.
Paso 2: Se disolvió (2-metoxi-4-nitrofenil) - metanamina en piridina y la reacción fue enfriada a 0 °C.
Se agregó por goteo cloruro de metansulfonilo (2 equiv. ) y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción fue extinguida con HC1 1N y extraída con acetato de etilo tres veces. La capa orgánica combinada es lavada con salmuera, secada sobre sulfato de magnesio y concentrada. El producto crudo es purificado por cromatografía en columna (diclorometano : metanol = 20:1) y es obtenida N- (2-metoxi-4-nitrobenzil) metansulfonamida con un rendimiento del 45 %.
Paso 3: Es agregado 10% de paladio sobre carbón (un décimo de la cantidad de la amida) a N- (2-metoxi-4-nitrobenzil ) metansulfonamida en solvente de tetrahidrofurano y etanol (1:1). Es cargado hidrógeno gaseoso y la reacción es agitada a temperatura ambiente durante 15 h. El paladio es removido por filtración sobre un tapón de celite. Después de evaporar el solvente, este es purificado por cromatografía en columna (diclorometano: metanol=10 : 1) y se obtiene N- ( 4-amino-2-metoxi-benzil) metansulfonamida con un rendimiento del 92 %.
Paso 4: Se agrega por goteo cloroformiato de fenilo (1.05 equiv.) a N- ( 4-amino-2-metoxibenzil ) -metansulfonamida la cual fue disuelta en solución de tetrahidrofurano y acetonitrilo y se le agregó piridina (1.2 equiv.). La reacción es agitada a temperatura ambiente durante 3 h y se le agrega agua. La capa orgánica es extraída con acetato de etilo, lavada con aguar y secada sobre sulfato de magnesio. La mezcla es purificada por cromatografía en columna (diclorometano : metano 1= 10:1) y se obtiene 3-metoxi-4- (metilsulfonamidometil ) fenilcarbamato de fenilo con un rendimiento del 67 %.
Paso 5: Es disuelto 3-metoxi-4- (metilsulfonamidometil) fenilcarbamato de fenilo en acetonitrilo y (2- (4-metilpiperidin-l-il ) -6- (trifluorometil) piridin-3-i1 ) metan-amina (1 equiv.), se agrega dimetilaminopiridina (1 equiv. ) a la solución. La reacción es procesada a 50 °C durante 15 h y se le agrega agua, es extraída con acetato de etilo, y purificada por cromatografía en columna (diclorometano: metanol=10: 1) . Se obtiene N- (2-metoxi-4- (3- ( (2- (4-metilpiperidin-l-il) -6- (trifluorometil) piridin-3-i1 ) metil ) -ureido) bencil) -metansulfonamida (ejemplo 49) con un rendimiento del 79 %.
H RMN (300 MHz, DMSO) d 7.76 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.43 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.20 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.13 (s, 1H) , 6.84 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 4.31 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 4.02 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.72 (s, 3H) , 2.77 (s, 3H), 1.71 (d, 2H, J = 9.0 Hz) , 1.54 (c, 1H) , 1.29 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 0.95 (d, 3H, J = 9.0 Hz).
Síntesis del ejemplo 50 - 2- ( 3-metoxi-4- (metilsulfonamidometil ) fenil) -N- ( (2- ( 4-metilpiperidin-l-il) -6-( trifluorometil ) piridin-3-il ) metil ) propanamida Paso 1: A una solución, con agitación, de 1-metoxi-2-nitrobenceno (3 g, 19.59 mmol) en dimetilformamida se agregaron terbutóxido de potasio (8.792 g, 78.36 mmol) y 2-cloropropionato de etilo (2.5 mi, 19.59 mmol) mientras se mantenía la temperatura por debajo de -30 °C. La mezcla de reacción fue agitada durante 5 min a - 30 °C, entonces se agregó 2-cloropropionato de etilo (0.25 mL, 1.959 mmol) a la mezcla. La mezcla de reacción fue agitada durante 10 min a temperatura ambiente. El residuo fue disuelto en acetato de etilo y lavad con agua y salmuera. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio y filtrada. El filtrado fue removido al vacío. El producto crudo fue purificado por cromatografía en columna. Se obtuvo 2- ( 3-metoxi-4-nitrofenil ) propanoato de etilo (683 mg) con un rendimiento del 14%.
Paso 2: A una solución, con agitación, 2-(3-metoxi-4-nitrofenil ) propanoato de etilo (683 mg, 2.697 mmol) en tetrahidrofurano y etanol como cosolvente se agregó 10 % Pd/C (70 mg) . La mezcla fue cargada con un globo de H2 (gas) . La mezcla resultante fue agitada durante 15 h, entonces fue filtrada usando celite. El filtrado fue removido al vacío. El producto crudo fue purificado por cromatografía en columna. Se obtuvo 2- ( 4-amino-3-metoxifenil ) propanoato de etilo (447 mg) con un rendimiento del 74%.
Paso 3: A una solución, con agitación, de 2- (4-amino-3-metoxifenil ) propanoato de etilo (447 mg, 2.002 mmol) en acetonitrilo y agua se agregó ácido p-toluensulfónico monohidratado (1.142 g, 6.006 mmol), nitrito de sodio (276 mg, 4.004 mmol) y yoduro de potasio (831 mg, 5.005 mmol). La mezcla de reacción fue agitada durante 4 h a temperatura ambiente. La mezcla fue disuelta en acetato de etilo y lavada con agua y salmuera. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio y filtrada. El filtrado fue removido al vacío. El producto crudo fue purificado por cromatografía en columna. Se obtuvo 2- (4- yodo-3-metoxifenil) ropanoato de etilo (468 mg) con un rendimiento del 70%.
Paso 4: A una solución, con agitación, de 2- (4-yodo-3-metoxifenil) propanoato de etilo (626 mg, 1.873 mmol) en dimetilformamida se agregaron cianuro de zinc (227 mg, 1.929 mmol) y tetracis (trifenilfosfin) paladio (216 mg, 0.1873 mmol). La mezcla de reacción fue agitada durante 36 h a 120 °C, entonces fue enfriada a temperatura ambiente, y diluida con acetato de etilo. La mezcla fue filtrada usando una almohadilla de celite. El filtrado fue disuelto en acetato de etilo y extraído con NaHC03. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio y filtrada. El filtrado fue removido al vacío. El producto crudo fue purificado por cromatografía en columna. Se obtuvo 2-(4-ciano-3-metoxifenil ) propanoato de etilo (222 mg) con un rendimiento del 51%.
Paso 5: A una solución, con agitación, de 2- (4-ciano-3-metoxifenil ) propanoato de etilo (222 mg, 0.952 mmol) en cosolvente con tetrahidrofurano y agua (1:1) se agregó hidróxido de sodio (95 mg, 2.38 mmol) . La mezcla de reacción fue agitada durante 15 h a temperatura ambiente, entonces acidificada a pH 3-4 con ácido acético. El residuo fue disuelto en acetato de etilo y lavado con agua y salmuera. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio y filtrada. El filtrado fue removido al vacío. El producto crudo fue purificado por cromatografía en columna. Se obtuvo ácido 2- (4-ciano-3-metoxifenil) propanoico (188 mg) con un rendimiento del 96%.
Paso 6: A una solución, con agitación, de ácido 2- ( 4-ciano-3-metoxifenil ) propanoico (94 mg, 0.458 mmol) y (2- ( 4-metilpiperidin-l-il ) -6- (trifluorometil) piridin-3-il ) metanamina (138 mg, 0.5038 mmol) en acetonitrilo se agregaron N- ( 3-dimetilaminopropil ) -N' -etilcarbodiimida (132 mg, 0.687 mmol), N-hidroxibenzotriazol (93 mg, 0.687 mmol) y trietilamina (0.16 mL, 1.145 mmol). La mezcla de reacción fue agitada durante 15 h a temperatura ambiente. El residuo fue disuelto en acetato de etilo y lavado con agua y salmuera. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio y filtrada. El filtrado fue removido al vacío. El producto crudo fue purificado por cromatografía en columna. Se obtuvo 2- ( 4-ciano-3-metoxifenil ) -N- ( (2- (4-metilpiperidin-l-il) -6- (trifluorometil) piridin-3-il ) metil ) -propanamida (218 mg) con un rendimiento del 99%.
Paso 7: A una solución, con agitación, de 2- (4-ciano-3-metoxifenil) -N- ( (2- (4-metilpiperidin-l-il) -6- (tri-fluorometil)piridin-3-il)metil)propanamida (218 mg, 0.473 mmol) en metanol, enfriada a 0 °C, se agregaron dicarbonato de di-ter-butilo (206 mg, 0.946 mmol) y cloruro de níguel (II) hexahidratado (11 mg, 0.0473 mmol). Fue agregado borohidruro de sodio (125 mg, 3.311 mmol) en pequeñas porciones. La mezcla de reacción resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se dejó agitar durante 1 hora. Entonces se agregó dietilentriamina (0.05 mL, 0.473 mmol) a la mezcla. La mezcla fue agitada durante 1 h. El solvente fue evaporado. El residuo fue disuelto en acetato de etilo y extraído con NaHC03. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio y filtrada. El filtrado fue removido al vacío. El producto crudo fue purificado por cromatografía en columna. Se obtuvo 2-metoxi-4- ( 1- ( ( 2- ( 4-metilpiperidin-l-il)-6- (trifluorometil) piridin-3-il) metil-amino) -l-oxopropan-2-il ) bencilcarbamato de ter-butilo (155 mg) con un rendimiento del 58%.
Paso 8: A una solución, con agitación, de 2-metoxi-4- (1- ( (2- (4-metilpiperidin-l-il) -6- (trifluorometil) -piridin-3-il) metilamino) -l-oxopropan-2-il ) bencilcarbamato de ter-butilo (155 mg, 0.274 mmol) en diclorometano (4 mL) , enfriada a 0 °C, fue agregado ácido trifluoroacético (1 mL) . La mezcla de reacción resultante fue agitada durante 2 h a O °C y 2 h a temperatura ambiente, entonces fue basificada a pH 8-9 con NaHC03. La mezcla fue filtrada usando una almohadilla de celite. El filtrado fue disuelto en diclorometano y extraído con NaHC03. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio y filtrada. El filtrado fue removido al vacío. El producto crudo fue purificado por cromatografía en columna para obtener 2- (4- (aminometil) -3-metoxifenil ) -N- ( (2- ( 4-metilpiperidin-l-il ) -6- (trifluorometil) piridin-3-il ) metil ) -propanamida (65 mg, 51%) .
Paso 9: A una solución, con agitación, de 2- (4- (aminometil) -3-metoxifenil ) -N- ( (2- ( 4-metilpiperidin-l-il ) -6- (trifluorometil) piridin-3-il ) metil ) propanamida (65 mg, 0.139 mmol) en piridina, enfriada a 0 °C, fue agregado cloruro de metansulfonilo (65 mg) . La mezcla de reacción resultante fue agitada durante 15 h a temperatura ambiente. La mezcla fue disuelta en diclorometano y lavada con HC1 1N. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio y filtrada. El filtrado fue removido al vacio. El producto crudo fue purificado por cromatografía en columna. Se obtuvo 2- (3-metoxi-4- (metilsulfonamidometil) fenil) -N- ( (2- ( -metilpiperidin-l-il ) -6- (trifluorometil ) piridin-3-il) -metil ) propanamida (ejemplo 50) (34 mg) con un rendimiento del 45%.
XH RMN (300 MHz, CDC13) 7.44 (d, 1H, J = 5.73 Hz, Ar), 7.21 (d, 1H, J = 5.79 Hz, Ar) , 7.15 (d, 1H, J = 5.7 Hz, Ar), 6.83 (d, 1H, J = 5.7 Hz, Ar) , 6.78 (s, 1H, Ar) , 6.14 (t, 1H, NH), 4.80 (t, 1H, NH) , 4.43 (d, 2H, CH2) , 4.24 (d, 2H, CH2), 3.80 (s, 3H, OCH3) , 3.56 (c, 1H) , 3.25 (m, 2H, piperidina), 2.80 (s, 3H, mesilo) , 2.76 (m, 2H, piperidina), 1.67 (t, 2H) , 1.5 (amplio, 1H) , 1.22 (m, 2H) , 0.94 (d, 3H) .
Síntesis del ejemplo 51 - 2- (3-metil-4- (metilsulfonamidometil) fenil) -N- ( (2- (pirrolidin-l-il ) -6- ( trifluorometil ) piridin-3-il) metil) propanamida Paso 1: A una solución, con agitación, de ter- butóxido de potasio (2.05 g, 18.3 mmol) en dimetilformamida (10 mL) fue agregada lentamente la mezcla de l-metil-2- nitrobenceno (lg, 7.29 mmol) y etil-2-chloropropionato (0.98 mL, 7.70 mmol) a -30°C. La mezcla de reacción fue agitada durante 10 min y calentada a temperatura ambiente. El residuo fue disuelto con acetato de etilo y neutralizado con NaHC03. La capa orgánica fue lavada con agua dos veces, entonces secada sobre sulfato de magnesio y filtrada. El filtrado fue removido al vacio. El producto crudo fue purificado por cromatografía en columna. Fue obtenido 2- (3-metil-4-nitrofenil) propanoato de etilo (1.2 g) con una pureza del 70 %.
Paso 2: Fue disuelto 2- ( 3-metil-4-nitrofenil ) propanoato de etilo(1.2 g, 5.05 mmol ) en metanol y tetrahidrofurano (1:1, 15 mL) . Fue agregado a este 10 % de Pd / C (180 mg, 10 %) . La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 3 h bajo H2. La CCF mostró el consumo total del material inicial. La mezcla fue filtrada a través de una cama de celite y el filtrado fue concentrado bajo presión reducida. El producto crudo fue purificado por cromatografía en columna para dar el compuesto crudo, 2- (4-amino-3-metilfenil) propanoato de etilo ( 944 mg, 90 % ) .
Paso 3: A una solución, con agitación, de 2-(4-amino-3-metilfenil ) propanoato de etilo (944 mg, 4.55 mmol) en acetonitrilo, fue agregado lentamente. p-TsOH.H20 (2.62 g, 13.66 mmol) La mezcla de reacción fue activada durante 10 min. Entonces fue agregado por goteo NaN02 (629 mg, 9.11 mmol) en agua. La mezcla fue agitada durante 10 min. Entonces fue agregado lentamente por goteo yoduro de potasio (1.89 g, 11.39 mmol) en agua. La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 4 h. Después de completar la reacción, fue agregada solución de NaOH 1 M para neutralizar la reacción Entonces fueron usados acetato de etilo y agua para trabajar. La capa orgánica fue lavada con agua dos veces, y entonces secada sobre sulfato de magnesio y filtrada. El filtrado fue removido al vacio. El producto crudo fue purificado por cromatografía en columna. Fue obtenido 2- ( 4-yodo-3-metilfenil ) propanoato de etilo (1.22 g) con una pureza del 84 %.
Paso 4: A una solución, con agitación, de 2- (4-yodo-3-metilfenil ) propanoato de etilo (1.22 g, 5.34 mmol) en dimetil formamida anhidra fueron agregados cianuro de cinc (645 mg, 5.50 mmol) y tetracis (trifenilfosfin) paladio (617 mg, 0.53 mmol) . La mezcla de reacción fue sometida a reflujo durante la noche y entonces enfriada a temperatura ambiente. La mezcla fue filtrada usando un tapón de celite y el filtrado fue evaporado. El residuo fue diluido con acetato de etilo y lavado con agua y salmuera. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio y filtrada. El filtrado fue concentrado bajo presión reducida para obtener el producto crudo. El producto crudo fue purificado por cromatografía en columna. Fue obtenido 2- ( -ciano-3-metilfenil) propanoato de etilo (1.05 g) con una pureza del 90 %.
Paso 5: A una solución, con agitación, de 2- (4-ciano-3-metilfenil) propanoato de etilo (1.05 g, 4.82 mmol) en cosolvente con tetrahidrofurano y agua (1:1) fue agregado hidróxido de sodio (482 mg, 12.06 mmol). La mezcla de reacción fue agitada durante la noche a temperatura ambiente, y entonces acidificada a pH 3~4 con ácido acético. El residuo fue diluido con acetato de etilo y lavado con agua y salmuera. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio y filtrada. El filtrado fue removido al vacío. Fue obtenido el producto crudo, ácido 2- ( 4-ciano-3-metilfenil ) propanoico (1.1 g) con una pureza del 99 %.
Paso 6: A una solución, con agitación, de ácido 2- ( 4-ciano-3-metilfenil ) propanoico (100 mg, 0.53 mmol) en acetonitrilo fueron agregadas N- ( 3-dimetilaminopropil ) -N' -etilcarbodiimida (152 mg, 0.80 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (107mg, 0.80mmol), (2- (pirrolidin-l-il) -6- (trifluorometil) piridin-3-il) metanamina (143 mg, 0.58 mmol) y trietilamina (0.18 mL, 1.33 mmol). La mezcla de reacción fue agitada durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla fue diluida con acetato de etilo y lavada con agua y salmuera. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio y filtrada. El filtrado fue removido al vacio. El producto crudo fue purificado por cromatografía en columna. Fue obtenido 2- ( 4 -ciano-3-metilfenil ) -N- ( ( 2- (pirrolidin-1-il) -6- (trifluorometil) piridin-3-il ) metil ) propanamida (189 mg) con una pureza del 86 %.
Paso 7: Una solución, con agitación, de 2- (4-ciano-3-metilfenil) -N- ( (2- (pirrolidin-l-il ) -6- (trifluorometil) piridin-3-il) metil) propanamida (90 mg, 0.22 mirto1) en etanol fue enfriada a 0 °C y se le agregó NiCl2*6H20 (51 mg, 0.22 mmol) y se agitó más de 15 min. Fue entonces agregado borohidruro de sodio (57 mg, 1.51 mmol) en pequeñas porciones. La reacción fue exotérmica y efervescente. La mezcla de reacción resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se dejó agitar durante 2h. La mezcla fue filtrada usando un tapón de celite. El filtrado concentrado fue evaporado. El residuo fue disuelto en acetato de etilo y lavado con agua y salmuera, pero cuando so separó fácilmente, fue usada una pequeña cantidad de HCL 1N y NaHC03 saturado. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio y filtrada. El filtrado fue removido al vacio. El producto crudo fue purificado por cromatografía en columna. Fue obtenida 2- (4- (aminometil) -3-metilfenil) -N-( (2- (pirrolidin-l-il) -6- ( trifluorometil ) piridin-3-il ) -metil ) propanamida (109 mg) con una pureza del 99 %.
Paso 8: A una solución, con agitación, de 2-(4- (aminometil) -3-metilfenil ) -N- ( (2- (pirrolidin-l-il ) -6- (tri-fluorometil) piridin-3-il ) metil ) propanamida (109 mg, 0.26 mmol) en piridina fue agregado cloruro de metansulfonilo (0.03 mL, 0.42 mmol) La mezcla de reacción fue agitada durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla fue diluida con acetato de etilo y lavada con HCL 1N y salmuera. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio y filtrada. El filtrado fue removido al vacio. El producto crudo fue purificado por cromatografía en columna. Fue obtenido 2- ( 3-Metil-4- (metilsulfonamidometil ) fenil) -N- ( (2- (pirrolidin-l-il) -6- (trifluorometil ) piridin-3-il ) -metil ) propanamida (ejemplo 51) (60 mg) con una pureza del 46 %. 1H R N (300 Hz, D SO) 8.39 (s amplio, 1H, NH) , 7.43(d, 1H, J=7.5 Hz, Ar) , 7.35 (s amplio, 1H, NH) , 7.24 (d, 1H, J=7.8Hz, Ar), 7.12 (m, 2H, Ar) , 7.00 (d, 1H, J=7.5 Hz, Ar) , 4.30 (t amplio 2H, J=6.6 Hz, CH2), 4.10 (s, 2H, CH), 3.63 (m, 1H, CH) , 2.89 (s, 3H, Ms), 2.28 (s, 3H, CH3) , 1.79 (m, 4H, pirrolidina ) , 1.32 (d, 3H, J=7.2 Hz, CH3) .
Síntesis del ejemplo 52 - N- (2-metil-4- (3- ( (2-(pirrolidin-l-il) -6- (trifluorometil ) piridin-3-il ) metil ) -ureido) bencil) metansulfonamida Paso 1: ? una solución, con agitación, de 2-metil-4-nitroanilina (500 mg, 3.286 mmol) en acetonitrilo y agua fueron agregados p-TsOH-H20 (1.875 g, 9.858 mmol), nitrito de sodio (453 mg, 6.572 mmol) y yoduro de potasio (1.363 g, 8.215 mmol). La mezcla de reacción fue agitada durante 4 h a temperatura ambiente. La mezcla fue disuelta en acetato de etilo y lavada con agua y salmuera. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio y filtrada. El filtrado fue removido al vacio. El producto crudo fue purificado por cromatografía en columna. Fue obtenido l-Yodo-2-metil-4- nitrobenceno (812 mg) con una pureza del 94 %.
Paso 2: A una solución, con agitación, de 1-yodo-2-metil-4-nitrobenceno (812 mg, 3.087 mmol) en dimetilformamida fueron agregados cianuro de cinc (544 mg, 4.630 mmol) y tetracis (trifenilfosfin) paladio (713 mg, 0.6174 mmol). La mezcla de reacción fue agitada durante 24 h a 120 °C, y entonces enfriada a temperatura ambiente, diluida con acetato de etilo. La mezcla fue filtrada usando un tapón de celite. El filtrado fue disuelto en acetato de etilo y extraído con aHC03. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio y filtrada. El filtrado fue removido al vacío. El producto crudo fue purificado por cromatografía en columna. Fue obtenido 2-metil-4-nitrobenzonitrilo (407 mg) con una pureza del 81 %.
Paso 3: A una solución, con agitación, de 2-metil-4-nitrobenzonitrilo (407 mg, 2.510 mmol) en tetrahidrofurano fue agregado complejo de sulfuro de borano-sulfuro de metilo 2 M en tetrahidrofurano (2.1 mL) . La mezcla de reacción fue agitada durante 15 h a 70 °C. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente, Entonces extinguida con agua. La mezcla fue disuelta en acetato de etilo y lavada con agua y salmuera. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio y filtrada. El filtrado fue removido al vacío. El producto crudo fue purificado por cromatografía en columna. Fue obtenida (2-metil-4- nitrofenil) metanamina (178 mg) con una pureza del 43 %.
Paso 4: A una solución, con agitación, de (2-metil-4-nitrofenil) metanamina (178 mg, 1.071 mmol) en piridina, enfriada a 0 °C, fue agregado cloruro de metansulfonilo (0.16 mL, 2.0349 mmol). La mezcla de reacción resultante fue agitada durante 2 h. La mezcla fue disuelta en diclorometano y lavada con HCL 1N. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio y filtrada. El filtrado fue removido al vacio. El producto crudo fue purificado por cromatografía en columna. Fue obtenida N- (2-metil-4-nitrobencil) metansulfonamida (100 mg) con una pureza del 38 %.
Paso 5: A una solución, con agitación, de N-(2-metil-4-nitrobencil ) metansulfonamida (100 mg, 0.409 mmol) en tetrahidrofurano y etanol como cosolvente fue agregado 10 % paladio sobre carbón (40 mg) . La mezcla fue cargada con un globo de H2 (gaseoso) . La mezcla resultante fue agitada durante 24 h, Entonces filtrada usando celite. El filtrado fue removido al vacío. El producto crudo fue purificado por cromatografía en columna. Fue obtenida N-(4-amino-2-metilbencil ) metansulfonamida (61 mg) con una pureza del 70 %.
Paso 6: A una solución, con agitación, de N-(4-amino-2-metilbencil ) metansulfonamida (61 mg, 0.285 mmol) en tetrahidrofurano y acetonitrilo como cosolvente fueron agregados cloroformiato de fenilo (0.04 mL, 0.299 mmol) y piridina (0.03 mL, 0.342 mmol). La mezcla de reacción fue agitada durante 3 h a temperatura ambiente. La mezcla fue disuelta en acetato de etilo y lavada con agua y salmuera. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio y filtrada. El filtrado fue removido al vacio. El producto crudo fue purificado por cromatografía en columna. Fue obtenido 3-metil-4- (metilsulfonamidometil ) fenil carbamato de fenilo (93 mg) con una pureza del 98 %.
Paso 7: A una solución, con agitación, de 3-metil-4- (metilsulfonamidometil ) fenilcarbamato de fenilo (46 mg, 0.137 mmol) y (2- (pirrolidin-l-il ) -6- (trifluorometil ) -piridin-3-il ) metanamina (34 mg, 0.137 mmol) en acetonitrilo fue agregada dimetilaminopiridina (17 mg, 0.137 mmol). La mezcla de reacción fue agitada durante 15 h a 50 °C. La mezcla fue disuelta en acetato de etilo y lavado con agua y salmuera. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio y filtrada. El filtrado fue removido al vacío. El producto crudo fue purificado por cromatografía en columna. Fue obtenida N- ( 2 -metil-4 -( 3- (( 2- (pirrolidin-l-il )- 6-( trifluorometil) piridin-3-il ) metil ) ureido) bencil) metan-sulfonamida (ejemplo 52) (57 mg) con una pureza del 86 %.
XH RMN (300 MHz, DMSO) 8.60 (s, 1H) , 7.65 (d, J = 7.68 Hz, 1H), 7.27-7.09 (m, 5H) , 6.61 (t amplio, 1H) , 4.39 (d, J = 5.31 Hz, 2H) , 4.04 (d, J = 5.88 Hz, 2H) , 3.52 (t, J = 6.42 Hz, 4H) , 2.84 (s, 3H) , 2.24 (s, 3H) , 1.89 (t, J = 6.42 Hz, 4H) .
Síntesis del ejemplo 53 - N- ( 2-metil-4 - ( 3- ( ( 2- ( 4- metilpiperidin-l-il ) -6- (trifluorometil) piridin-3-il ) metil ) - ureido) bencil) metansulfonamida Paso 1: Una solución de p-TsOH H20 (3 equiv. ) en acetonitrilo fue agregada a una solución de 2-metil-4- nitroanilina (1 equiv) en acetonitrilo. La suspensión resultante de sal de amina fue enfriada a 10-15 °C y a esta fue agregada, gradualmente, Una solución de NaN02 (2 equiv. ) y yoduro de potasio (2.5 equiv. ) en agua. La mezcla de reacción fue agitada durante 10 min Entonces se dejó alcanzar 20 °C y se agitó hasta que el material inicial fue consumido. Después 4 h, fueron agregados agua, NaHC03 (hasta pH = 9-10) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con agua, secada sobre sulfato de magnesio y concentrada al vacio. El residuo fue purificado sobre una columna de gel de sílice usando acetato de etilo-hexano como sistema de solventes para dar l-yodo-2-metil-4-nitrobenceno .
Paso 2: Fueron colocados l-yodo-2-metil-4-nitrobenceno, Pd2(dba)3, cianuro de cinc en un matraz esférico cargado con N2 y fueron disueltos en dimetilformamida . La mezcla de reacción fue agitada a 120 °C durante 24 h y enfriada a temperatura ambiente. Extraída con acetato de etilo y lavada con solución de NH4OH 2N. La capa orgánica fue lavada con agua, secada sobre sulfato de sodio y concentrada al vacío. El residuo fue purificado sobre una columna de gel de sílice usando acetato de etilo-hexano como sistema de solventes para dar 2-metil-4-nitrobenzonitrilo .
Paso 3: A la solución de 2-metil-4-nitrobenzonitrilo en tetrahidrofurano, fue agregado lentamente por goteo complejo de borano-sulfuro de metilo 2 M en tetrahidrofurano y La mezcla sometida a reflujo durante un día. Después de enfriar la reacción a temperatura ambiente, fue agregada por goteo agua para remover el borano residual y extraída con acetato de etilo, lavada con agua varias veces. El producto crudo resultante fue purificado por cromatografía en columna y fue obtenida ( 2-metil-4-nitrofenil ) metanamina .
Paso 4: Fue agregada piridina A la solución de ( 2-metil-4-nitrofenil ) metanamina en diclorometano, seguida por cloruro de metansulfonilo . La mezcla de reacción fue agitada durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla fue diluida con acetato de etilo y lavada con HCL 1N y salmuera. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio y filtrada. El filtrado fue removido al vacío. El producto crudo fue purificado por cromatografía en columna. Fue obtenida N- (2-metil-4-nitrobencil) metansulfonamida Paso 5: Fue agregado 10% paladio sobre carbón a solución de N- (2-metil-4-nitrobencil) metansulfonamida en metanol y La mezcla fue cargada con H2. Después de agitar la mezcla de reacción durante 15 h, La mezcla fue filtrada usando celite y purificada por cromatografía en columna para obtener N- ( 4-amino-2-metilbencil) metansulfonamida en mano .
Paso 6: A una solución, con agitación, de N-(4-amino-2-metilbencil ) metansulfonamida en acetona/tetrahidrofurano fue agregada piridina a 0 °C. La mezcla de reacción fue agitada durante 3 h a temperatura ambiente. El residuo fue disuelto en acetato de etilo y lavado con agua y salmuera. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio y filtrada. El filtrado fue removido al vacio. El producto crudo fue purificado por cromatografía en columna y fue obtenido 3-metil-4- (metilsulfonamidometil ) fenilcarbamato de fenilo.
Paso 7: A una solución, con agitación, de 3-metil-4- (metilsulfonamidometil ) -fenilcarbamato de fenil en acetonitrilo fueron agregados derivados de (2- (4-metilpiperidin-l-il ) -6- (trifluorometil) piridin-3-il ) metanamina previamente sintetizados, seguido por dimetilaminopiridina (1 equiv.). La mezcla de reacción fue agitada durante 15 h a 50 °C. El residuo fue disuelto en diclorometano y lavado con agua y salmuera. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio y filtrada. El filtrado fue removido al vacío. Después en cromatografía en columna, fue obtenida la N- (2-metil-4- (3- ( (2- (4-metilpiperidin-l-il) -6- ( trifluorometil ) piridin-3-il)metil) ureido) bencil) metansulfonamida (ejemplo 53).
XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7.45 (d, 1H, J=8.00Hz, Ar-H), 7.18-7.22 (m, 3H, Ar-H) , 7.03(d, 1H, Ar-H) , 6.62(s, 1H), 5.58 (s amplio, 1H, a-??) , 4.67 (s amplio, 1H, Ar-a-NH), 4.47 (m, 3H) , 4.20 (d, 2H, J=4.00Hz, -CH2) , 3.48 (d, 2H, J=8.00), 2.79-2.93 (m, 7H) , 2.29(s, 3H, Ar-CH3) , 1. 1.68 (m, 5H) , 0.96 (d, 3H, J=4.00Hz).
Síntesis del ejemplo 54 - 2- (etilsulfonamidometil) -3-fluorofenil ) -N- ( (2- (pirrolidin-1 il) -6- (trifluorometil) piridin-3-i1 ) metil ) propanamida Paso 1: Fue disuelto ( 4 -bromo-2-fluoroíenil ) -metanamina (924 mg, 4.53 mmol) en piridina y entonces se agregó cloruro de etansulfonilo (0.82 mL, 8.60 mmol) fue agregado a la solución a 0 °C . La mezcla fue agitada durante 1 h a 0 °C . Entonces, la mezcla fue extinguida con HC1 1N y extraída con acetato de etilo. El secado sobre sulfato de magnesio y la evaporación del acetato de etilo y la purificación por cromatografía en columna dieron N-(4-bromo-2-fluorobencil) -etansulfonamida en forma pura (1.06 g, 79%) .
Paso 2: A una solución de N- ( 4-bromo-2-fluorobencil ) etansulfonamida (305 mg, 1.03 mmol) en dimetilformamida, se agregaron manganeso (113 mg, 2.06 mol) , dibromuro de (2, 2' -bipiridin) níquel (II) (27 mg, 0.07 mmol), y 2-cloropropanoato de etilo (0.17 mL, 1.34 mmol). Esto fue seguido por la adición de ácido trifluoroacético (0.002 mL, 0.028 mmol). La mezcla fue agitada durante 24 h a 65 °C. La mezcla de reacción fue extinguida con HC1 concentrado (7 gotas) . Entonces este fue extraído con dietil éter, secado sobre sulfato de magnesio, y el solvente fue evaporado al vacío. Este fue purificado por cromatografía en columna para obtener 2-(4- (etilsulfonamidometil) -3-fluorofenil) propanoato de etilo en forma pura (65 mg, 20%) .
Paso 3: A una solución de 2- (4- (etilsulfonamidometil) -3-fluorofenil) propanoato de etilo (60 mg, 0.189 mmol) en tetrahidrofurano y agua como cosolvente, se agregó hidróxido de sodio (19 mg) a temperatura ambiente. La mezcla fue agitada durante la noche y extraída con acetato de etilo, y secada sobre sulfato de magnesio, y el solvente fue evaporado al vacío. Este fue purificado por cromatografía en columna para dar ácido 2- (4- ( etilsulfonamidometil ) -3-fluorofenil ) propanoico ( 55 mg) .
Paso 4: Fueron disueltos ácido 2- (4-(etilsulfonamidometil) -3-fluorofenil) propanoico (60 mg, 0.207 mmol) y (2- (pirrolidin-l-il) -6- (trifluorometil) - piridin-3-il)metanamina (57 mg, 0.228 mmol) en 1,4-dioxano. Seguido por la adición de N-hidroxibenzotriazol (39 mg, 0.285 mmol) y N- ( 3-dimetilaminopropil ) -N' -etilcarbodiimida (55 mg, 0.285 mmol) y trietilamina (0.066 mL, 0.475 mmol). La mezcla de reacción fue agitada durante la noche, extinguida con agua y extraída con acetato de etilo. El secado sobre sulfato de magnesio, la evaporación del acetato de etilo y la purificación por cromatografía en columna dieron 2- (4- (etilsulfonamidometil) -3-fluorofenil) -N- ( (2- (pirrolidin-l-il) -6- (trifluorometil ) piridin-3-il ) -metil ) propanamida (ejemplo 54) (55 mg, 47 %). 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : d 7.37 (d, 1 H, J = 7.86 Hz, Ar-H) , 7.33 (s, 1 H, Ar-H) , 7.05 (m, 2 H, Ar-H) , 6.94 (d, 1 H, J = 7.50 Hz, Ar-H), 5.65 (m, 1 H, amida-NH) , 4.51 (m, 1 H, amida-NH), 4.46 (d, 2 H, J = 5.28 Hz, Ar-CH2) , 4.33 (d, 2 H, J = 6.21 Hz, Ar-CH2) , 3.55(c, 1 H, J = 7.14 Hz, amida-a-?) , 3.42 (m, 4 H, pirrol-H) , 2.98 (c, 2 H, J = 7.32 Hz, etanesulfonilo-2H) , 1.85 (m, 4 H, pirrol-H), 1.51 (d, 3 H, J = 6.93 Hz, amida-3H) , 1.33 (t, 3 H, J = 7.32 Hz etanesulfonilo-3H) Síntesis del ejemplo 55 - 2- (4- (etilsulfonamidometil ) -3-fluorofenil) -N- ( (2- ( 4-metilpiperidin-l-il ) -6- (trifluorometil ) piridin-3-il ) metil) propanamida Paso 1-3: de acuerdo con el ejemplo 54.
Paso 4: Fueron disueltos ácido 2- (4-(etilsulfonamidometil ) -3-fluorofenil) ropanoico (55 mg, 0.19 mmol) y (2- (4-metilpiperidin-l-il) -6- (trifluorometil) -piridin-3-il ) metanamina (57 mg, 0.209 mmol) en 1,4-dioxano, seguido por la adición de 1-hidroxibenzotriazol (39 mg, 0.285 mmol), l-etil-3- ( 3-dimetilaminopropil ) carbodiimida (55 mg, 0.285 mmol) y trietilamina (0.066 mL, 0.475 mmol). La mezcla de reacción fue agitada durante la noche y entonces extinguida con agua y extraída con acetato de etilo. El secado sobre sulfato de magnesio, la evaporación el solvente orgánico y la purificación por cromatografía en columna (gel de sílice: malla 100-200, eluyente: acetato de etilo/n-hexano 5:1) dio entonces el compuesto 2- (4-(etilsulfonamidometil ) -3-fluorofenil ) -N- ( (2- (4-metil- piperidin-l-il ) -6- (trifluorometil) piridin-3-i1 ) metil ) -propanamida (ejemplo 55) (85 mg, 83%) . 1H-RMN (CDC13) 7.47 (d, 1H, Ar, J=7.50Hz), 7.37 (t, 1H, Ar), 7.20 (d, 1H, Ar, J=7.68 Hz), 7.07 (m, 2H) , 6.22 (m, 1H), 4.50 (m, 1H) , 4.47 (d, 2H, 5.85 Hz), 4.32 (d, 2H, J=6.24 Hz), 3.60 (c, 1H, J= 6.96 Hz), 3.33 (m, 2H) , 3.01 (c, 2H, J=7.32 Hz) , 2.83 (m, 2H) , 1.72 (m, 2H) , 1.56 (d, 3H), 1.33 (t, 3H, J=7.32 Hz), 1.33 (m, 1H) , 1.23 (m, 2H) , 0.97 (d, 3H, J=6.6 Hz) .
Síntesis del ejemplo 57 - 1- { [2-pirrolidin-l-il-6- (trifluorometil ) piridin-3-il] metil } -3- { 4- [ ( sulfamoil-amino) metil] fenil }urea Paso 1: Se agregó N-bromosuccinimida (1.51 g, 8.509 mmol) a una solución de l-metil-4-nitrobenceno (1.2 g, 7.735 mmol) en tetracloruro de carbono. Se agregó entonces a temperatura ambiente peróxido de benzoilo al 70% (120 mg) a la mezcla y se sometió a reflujo durante 24 h. La mezcla fue extraída con acetato de etilo, el secado sobre sulfato de magnesio, la evaporación del solvente y la purificación por cromatografía en columna (gel de sílice: malla 100-200, eluyente: acetato de etilo/n-hexano) dieron 1- (bromometil) -4-nitrobenceno (1.1 g, 61 %) en forma pura.
Faso 2: A una solución de 1- (bromometil ) -4-nitrobenceno (1.1 g, 4.69 mmol) en dimetilformamida, fue agregada ftalimida potásica (1.9 g, 10.314 mmol) . La mezcla se hizo reaccionar durante la noche, se extrajo con acetato de etilo y se lavó con salmuera (3 x 20 mL) . El secado sobre sulfato de magnesio, la evaporación del solvente y la purificación por cromatografía en columna (gel de sílice: malla 100-200, eluyente: acetato de etilo/n-hexano) dieron 2- (4-nitrobencil) isoindolin-1, 3-diona (1.6 g, 99%) .
Paso 3: A una solución, con agitación, de 2- (4-nitrobencil ) isoindolin-1 , 3-diona (1.6 g, 5.33 mmol) en tetrahidrofurano fue agregada hidracina monohidratada (4 equivalentes) . La mezcla fue agitada a reflujo durante 6 h, hasta completar el consumo, como es evidenciado por el análisis de CCF, entonces la mezcla fue enfriada a temperatura ambiente. La mezcla fue entonces tratada con bicarbonato de potasio para ajusfar el pH a 12-13. Esta fue extraída con acetato de etilo, lavada con salmuera, secada sobre sulfato de magnesio y concentrada bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (gel de sílice: malla 100-200, eluyente: acetato de etilo/n-hexano) para dar (4-nitrofenil)metanamina (592 mg, 65%) .
Paso 4: Fueron mezclados isocianato de clorosulfonilo (0.063 mL) y ter-butanol (0.07 mi) en diclorometano (5 mL) . Después de 10 minutos, fue agregada una solución de ( 4-nitrofenil ) metanamina (100 mg, 0.657 mmol) en diclorometano y se agitó durante 30 minutos a 50 °C. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, entonces se agregó trietilamina (0.11 mL) y la mezcla fue agitada durante 3 h más. La mezcla de reacción fue extraída con acetato de etilo, lavada con salmuera y secada sobre sulfato de magnesio. Después de la evaporación del acetato de etilo el compuesto crudo fue purificado por cromatografía en columna (gel de sílice: malla 100-200, eluyente: acetato de etilo/n-hexano) para dar N-(4-nitro-bencil) sulfamoilcarbamato de ter-butilo (112 mg, 51%).
Paso 5: Se agregó 10% Pd/C (7 mg) a una solución de N- (4-nitrobencil) sulfamoilcarbamato de ter-butilo (65 mg) en etanol y tetrahidrofurano . La mezcla fue cargada con un globo de hidrógeno gaseoso y agitada durante 6 h a temperatura ambiente. La mezcla fue filtrada usando celite y evaporada al vacio para dar N- ( 4 -aminobencil ) sulfamoilcarbamato de ter-butilo (58 mg, 98%) .
Paso 6: A una solución, con agitación, de N-(4-aminobencil ) sulfamoilcarbamato de ter-butilo (86 mg, 0.285 mmol) en tetrahidrofurano-acetonitrilo (1:1) fue agregada piridina (0.03 mL, 0.342 mmol) y cloroformiato de metilo (0.04 mL, 0.3 mmol) a 0 °C. La mezcla fue agitada a 0 °C durante 30 min y calentada a temperatura ambiente, entonces esta fue agitada durante 30 min. La mezcla fue extraída con acetato de etilo, lavada con salmuera, secada sobre sulfato de magnesio y concentrada al vacío. La purificación por cromatografía en columna (gel de sílice: malla 100-200, eluyente: acetato de etilo/n-hexano) dio entonces N-(4-(3- ( ( fenilcarbamato) metil ) -ureido) bencil) sulfamoilcarbamato de ter-butilo en forma pura (59 mg, 49%) .
Paso 7: Fue disuelto N- ( 4- ( 3- (( fenilcarbamato ) metil ) ureido ) bencil ) sulfamoilcarbamato de ter-butilo (58 mg, 0.138 mmol) en acetonitrilo . Se agregaron (2- (pirrolidin-l-il) -6- (trifluorometil ) piridin-3-il ) metan-amina (38 mg, 0.138 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (16 mg) a la solución. La mezcla de reacción fue agitada durante la noche a 50 °C. La mezcla fue extraída con acetato de etilo y lavada con salmuera. El secado sobre sulfato de magnesio, la evaporación del acetato de etilo y la purificación por cromatografía en columna dieron N- (4- (3- ( (2- (pirrolidin-1-il) -6- (trifluorometil) piridin-3-il ) metil ) ureido) -bencil) -sulfamoilcarbamato de ter-butilo (50 mg, 60%) .
Paso 8: A una solución de N-(4-(3-((2- (pirrolidin-l-il ) -6- (trifluorometil ) piridin-3-il) metil ) -ureido) -bencil ) sulfamoilcarbamato de ter-butilo (70 mg, 0.122 mmol) en diclorometano (6 mL) fue agregado ácido trifluoroacético (2mL) a 0 °C. La mezcla fue agitada durante 30 min a 0 °C y durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla fue neutralizada con bicarbonato de sodio a pH 7~8, extraída con acetato de etilo y lavada con salmuera. El secado sobre sulfato de magnesio, la evaporación del acetato de etilo y la purificación por cromatografía en columna dieron l-{ [2-pirrolidin-l-il-6- (trifluorometil) -piridin-3-il] metil } -3- { - [ ( sulfamoilamino) -metil] -fenil } -urea (ejemplo 59) (50 mg, 86%) . 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) : d 7.81 (d, 1 H, Ar, J = 7.52 Hz), 7.30 (dd, 4 H, Ar, Jx = 8.44, J2 = 8.44), 7.01 (d, 1 H, Ar, J = 7.52 Hz), 4.48 (s, 2 H, CH2NH) , 4.12 (s, 2 H, CH2NH) , 3.58 (m, 4 H, pirrol), 1.98 (m, 4 H, pirrol) Síntesis del ejemplo 59 - 1- { [2- ( 4-metil-piperidin-l-il ) -6- ( trifluorometil ) piridin-3-il ] metil } -3- { 4-[ (sulfamoilamino) metil] fenil}urea Paso 1-6: de acuerdo con el ejemplo 57.
Paso 7: Fue disuelto N- ( 4 - ( 3- ( ( fenilcarbamato ) -metil) ureido) bencil) sulfamoilcarbamato de ter-butilo (58 mg, 0.138 mmol) en acetonitrilo, se agregaron (2- (4-metilpiperidin-l-il ) -6- (trifluorometil) piridin-3-il) metan-amina (38 mg, 0.138 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (16 mg) a la solución. La mezcla de reacción fue agitada durante la noche a 50 °C. La mezcla fue extraída con acetato de etilo, lavada con salmuera y secada sobre sulfato de magnesio. La evaporación del acetato de etilo y la purificación por cromatografía en columna (gel de sílice: malla 100-200, eluyente: acetato de etilo/n-hexano) dieron N- (4- (3- ( (2- (4-metilpiperidin-l-il ) -6- (trifluorometil) piridin-3-il ) metil ) -ureido) bencil ) sulfamoilcarbamato de ter-butilo (50 mg, rendimiento del 60%).
Paso 8: A una solución de N- ( 4- ( 3- ( (2- ( 4-metilpiperidin-l-il ) -6- ( trifluorometil) piridin-3-il) metil) -ureido) bencil ) sulfamoilcarbamato de ter-butilo (88 mg, 0.147 mmol) en diclorometano (6 mL) , se agregó tetrahidrofurano (2 mL) a 0 °C. La mezcla fue agitada durante 30 min a 0 °C y se agitó durante 2 h más a temperatura ambiente. Después de la neutralización con bicarbonato de sodio a pH 7-8 la mezcla fue extraída con acetato de etilo y lavada con salmuera. El secado sobre sulfato de magnesio, la evaporación del acetato de etilo y la purificación por cromatografía en columna (gel de sílice: malla 100-200, eluyente: acetato de etilo/n-hexano) dieron entonces N- (4- (3- ( (2- ( 4-metilpiperidin-l-il ) -6- (trifluorometil)piridin-3-il)metil) ureido) bencil ) -amino-sulfonamida en forma pura (ejemplo 59) (58 mg, 78%) . 1H-RMN (CD3OD) d 7.81 (d, 1H, Ar, J=7.68Hz), 7.34 (m, 5H, Ar) 4.44 (s, 2H, CH2NH) , 4.13 (s, 2H, CH2NH) , 3.46 (d, 2H, J=12.27 Hz), 2.87 (t, 2H) , 1.76 (d, 2H, J=10.44 Hz), 1.44 (m, 1H) , 1.30 (m, 2H) , 1.01 (d, 3H, J=6.24Hz).
Síntesis del ejemplo 60 - 1- { 3-fluoro-4-[ (sulfamoilamino)metil] fenil}-3-{ [2-pirrolidin-l-il-6- ( trifluorometil) iridin-3-il] metil } urea Paso 1: Se agregó N-bromosuccinimida (1.27 g, 7. 09 mmol) a una solución de 2-fluoro-l-metil-4-nitrobenceno (1.0 g, 6.446 mmol) en tetracloruro de carbono. Se agregó a temperatura ambiente peróxido de benzoilo al 70% (150 mg) y la mezcla y se sometió a reflujo durante 24 h . La mezcla fue extraída con acetato de etilo, el secado sobre sulfato de magnesio, la evaporación del solvente y la purificación por cromatografía en columna (gel de sílice: malla 100-200, eluyente: acetato de etilo/n-hexano) dieron 1- (bromometil ) -2-fluoro-4-nitrobenceno (1.05 g, 69%) .
Paso 2: A una solución de 1- (bromometil) -2-fluoro-4-nitrobenceno (1.05g, 4.48mmol) en dimetilformamida, fue agregada ftalimida potásica (1.8 g, 9.852 mmol) . La mezcla se hizo reaccionar durante la noche, se extrajo con acetato de etilo y se lavó con salmuera (3 x 20 mL) . El secado sobre sulfato de magnesio, la evaporación del solvente y la purificación por cromatografía en columna (gel de sílice: malla 100-200, eluyente: acetato de etilo/n-hexano) dieron 2- (2-fluoro-4-nitrobencil) isoindolin-1, 3-diona (1.35 g, 99%) .
Paso 3: A una solución, con agitación, de 2- (2-fluoro-4-nitrobencil) isoindolin-1 , 3-diona (1.35 g, 4.48 mmol) en tetrahidrofurano fue agregada hidracina monohidratada (1.3 mL) . La mezcla fue agitada a reflujo durante 6 h, hasta completar el consumo, como es evidenciado por el análisis de CCF, entonces la mezcla fue enfriada a temperatura ambiente. La mezcla fue tratada con bicarbonato de potasio para ajustar el pH a 12-13. Esta fue extraída con acetato de etilo, lavada con salmuera, secada sobre sulfato de magnesio y concentrada bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (gel de sílice: malla 100-200, eluyente: acetato de etilo/n-hexano) para dar (2-fluoro-4-nitrofenil)metanamina (316 mg, 41%) .
Paso 4: Fueron mezclados isocianato de clorosulfonilo (0.1 mL) y ter-butanol (0.12 mi) diclorometano (5 mL) . Después de 10 minutos, fue agregada una solución de (2-fluoro-4-nitrofenil) metanamina (200 mg, 1.176 mmol) en diclorometano y se agitó durante 30 minutos a 50 °C. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, entonces se agregó trietilamina (0.11 mL) y la mezcla fue agitada durante 3 h más. La mezcla de reacción fue extraída con acetato de etilo, lavada con salmuera y secada sobre sulfato de magnesio. Después de la evaporación del acetato de etilo el compuesto crudo fue purificado por cromatografía en columna (gel de sílice: malla 100-200, eluyente: acetato de etilo/n-hexano) para dar N- (2-fluoro-4-nitrobencil) sulfamoilcarbamato de ter-butilo (139 mg, 34%).
Paso 5: Fue agregado 10% Pd/C (42 mg) a una solución de N- (2-fluoro-4-nitrobencil) sulfamoilcarbamato de ter-butilo (135 mg) en etanol y tetrahidrofurano . La mezcla fue cargada con un globo de hidrógeno gaseoso y agitada durante 6 h a temperatura ambiente. La mezcla fue filtrada usando celite y evaporada al vacío para dar N- ( 4-amino-2-fluorobencil ) sulfamoilcarbamato de ter-butilo (127 mg, 99%).
Paso 6: A una solución, con agitación, de N-(4-amino-2-fluorobencil ) sulfamoilcarbamato de ter-butilo (127 mg, 0.398 mmol) en tetrahidrofurano-acetonitrilo (1:1) fue agregada piridina (0.04 mL, 0.478 mmol) y cloroformiato de metilo (0.05 mL, 0.418 mmol) a 0 °C. La mezcla fue agitada a 0 °C durante 30 min y calentada a temperatura ambiente, entonces esta fue agitada durante 30 min. La mezcla fue extraída con acetato de etilo, lavada con salmuera, secada sobre sulfato de magnesio y concentrada al vacío. La purificación por cromatografía en columna (gel de sílice: malla 100-200, eluyente: acetato de etilo/n-hexano) dio entonces ter-butilo N- (2-fluoro-4- (fenilcarbamato) metil) -ureido) encil) sulfamoilcarbamato en forma pura (160 mg, 91%) .
Paso 7: Fue disuelto N- (2-fluoro-4- (fenilcarbamato) metil) ureido) bencil) sulfamoilcarbamato de ter-butilo (60 mg, 0.137 mmol) en acetonitrilo . Se agregaron ( 2- ( Pirrolidin-l-il) -6- (trifluorometil) piridin-3-il) metan-amina (37 mg, 0.137 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (17 mg) a la solución. La mezcla de reacción fue agitada durante la noche a 50°C. La mezcla fue extraída con acetato de etilo y lavada con salmuera. El secado sobre sulfato de magnesio, la evaporación del acetato de etilo y la purificación por cromatografía en columna dieron N- (2-fluoro-4- (3- ( (2-(pirrolidin-l-il) -6- (trifluorometil) -piridin-3-il) metil) -ureido) bencil) sulfamoilcarbamato de ter-butilo (60 mg, 71%).
Paso 8: A una solución de N- ( 2-fluoro-4 - ( 3- ( ( 2- (pirrolidin-l-il) -6- (trifluorometil)piridin-3-il)metil) -ureido) bencil) sulfamoilcarbamato de ter-butilo (60 mg, 0.102 mmol) en diclorometano (6 mL) fue agregado ácido trifluoroacético (2 mL) a 0 °C. La mezcla fue agitada durante 30 min a 0 °C y durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla fue neutralizada con bicarbonato de sodio a pH 7~8, extraída con acetato de etilo y lavada con salmuera. El secado sobre sulfato de magnesio, la evaporación del acetato de etilo y la purificación por cromatografía en columna dieron 1- { 3-fluoro-4- [( sulfamoilamino) metil ] fenil } -3-{ [2-pirrolidin-l-il-6- (trifluorometil ) iridin-3-il] -metil}urea (ejemplo 60) (35 mg, 73 %).
^"H-RMN (300 MHz, acetona-d6): d 8.31 (s, 1 H, NH), 7.74 (d, 1 H, Ar, J = 7.5 Hz), 7.56 (dd, 1 H, Ar, Ji=13.02 Hz, J2=2.01 Hz) , 7.35 (t, 1H, Ar, J = 8.4 Hz) , 7.05 (m, 2 H, Ar), 6.29 (m, 1 H, NH) , 5.95 (m, 2 H, NH) , 4.54 (d, 2 H, J = 5.31 Hz), 4.22 (d, 2 H, J = 5.67 Hz) , 3.60 (m, 4 H, pirrol), 1.95 (m, 4 H, pirrol).
Síntesis del ejemplo 61 - 1- { 3-fluoro-4-[ (sulfamoilamino) metil] fenil}-3-{ [2- ( 4-metilpiperidin-l-il) 1-6- (trifluorometil)piridin-3-il]metil}urea Paso 1-6: de acuerdo con el ejemplo 60.
Paso 7: Fue disuelto ter-butilo N- (2-fluoro-4- ( fenilcarbamato ) metil ) ureido) bencil ) sulfamoilcarbamato de ter-butilo (60 mg, 0.137 mmol) en acetonitrilo, Se agregaron (2- ( 4 -metilpiperidin-l-il ) -6- (trifluorometil ) - piridin-3-il ) metanamina (37 mg, 0.137 mmol) y 4- dimetilaminopiridina (17 mg) a la solución. La mezcla de reacción fue agitada durante la noche a 50 °C. La mezcla fue extraída con acetato de etilo, lavada con salmuera y secada sobre sulfato de magnesio. La evaporación del acetato de etilo y la purificación por cromatografía en columna (gel de sílice: malla 100-200, eluyente: acetato de etilo/n-hexano) dieron N- ( 2-fluoro-4- ( 3- ( ( 2- ( 4-metilpiperidin-l-il) -6- (trifluorometil) piridin-3-il ) metil ) -ureido ) bencil ) sulfamoilcarbamato de ter-butilo (60 mg, rendimiento del 71%).
Paso 8: A una solución de ter-butilo N-(2-fluoro- 4- (3- ( (2- (4-metilpiperidin-l-il) -6- (trifluorometil ) piridin-3-il) metil) ureido) bencil) sulfamoilcarbamato (60 mg, 0.097 mmol) en diclorometano (6 mL) , se agregó tetrahidrofurano (2 mL) a 0 °C. La mezcla fue agitada durante 30 min a 0 °C y agitada durante 2 h más a temperatura ambiente. Después de la neutralización con bicarbonato de sodio a pH 7-8 entonces la mezcla fue extraída con acetato de etilo y lavada con salmuera. El secado sobre sulfato de magnesio, la evaporación del acetato de etilo y la purificación por cromatografía en columna (gel de sílice: malla 100-200, eluyente: acetato de etilo/n-hexano) dieron entonces N-(2-fluoro-4- (3- ( (2- (4-metilpiperidin-l-il) -6- (trifluorometil) -piridin-3-il ) metil) ureido) bencil ) aminosulfonamida en forma pura (ejemplo 61) (35 mg, 70 %) . 1H-RMN (CD30D) d 7.79 (d, 1H, Ar, J=7.14 Hz), 7.38 (m, 3H, Ar), 7.03 (dd, 1H, Ar, ) , 4.44 (s, 2H) , 4.10 (s, 2H), 3.30 (m, 2H) , 2.90 (t, 2H) , 1.77 (m, 2H) , 1.58 (m, 1H), 1.45 (m, 2H), 1.00 (d, 3H, J=6.6 Hz).
Síntesis del ejemplo 63 - 2- ( 3-fluoro-4- ( (N-metilmetilsulfonamido) metil) fenil) -N- ( (2- ( 4 -metilpiperidin- 1-il) -6- (trifluorometil) piridin-3-il) metil) propanaraida .
Paso 1: es agitada (4-bromo-2-fluorofenil) -metanamina en piridina y es agregado por goteo cloruro de metansulfonilo (1.9 equiv. ) a 0 °C. Después de remover en baño de hielo, la mezcla de reacción es agitada a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción es extinguida con HC1 1N y extraída con acetato de etilo. La capa orgánica extraída es secada sobre sulfato de magnesio. La mezcla de reacción es purificada por cromatografía en columna y se obtiene N- ( 4-bromo-2-fluorobencil ) -metansulfonamida .
Paso 2: Es disuelta N- ( 4-bromo-2-fluorobencil ) -metansulfonamida en dimetilformamida anhidra y cargada con N2. Es goteado etil-2-chloro propionato (1.3 equiv.) al reactivo y se le agrega manganeso (2 equiv.), niquel-2,2'-bipiridina (0.1 equiv.) con ácido trifluoroacético (0.026 equiv. ) . La reacción es sometida a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción es calentada a temperatura ambiente. La reacción extinguida con HCL 1N y la capa orgánica es extraída con éter dietílico. La capa orgánica extraída es secada sobre sulfato de magnesio, y concentrada en 2- (3-fluoro-4- (metilsulfonamidometil ) fenil) propanoato de etilo que es llevado al siguiente paso sin purificación.
Paso 3: El 2- ( 3-fluoro-4- (metilsulfonamidometil ) -fenil) propanoato de etilo crudo es agitado en acetona a 0 °C, y se le agrega K2CO3 (1.5 equiv.). Después de eso, es agregado por goteo yoduro de metilo (3 equiv.) y la mezcla de reacción es sometida a reflujo. Después de 15 h, la mezcla de reacción es extinguida con agua y extraída con acetato de etilo. La capa orgánica es secada sobre sulfato de magnesio y concentrada. La mezcla de reacción es purificado por cromatografía en columna y se obtiene 2- (3-fluoro-4-( (N-metilmetilsulfonamido) metil ) fenil ) propanoato de etilo.
Paso 4: A una solución de 2- ( 3-fluoro-4- ( (N-metilmetilsulfonamido) metil ) fenil ) propanoato de etilo en tetrahidrofurano y agua (1:1) fue agregado NaOH (2.5 equiv.) y fue agitada a temperatura ambiente. Después 15 h, La mezcla de reacción fue acidificada con ácido acético hasta pH = 2-3. El ácido es extraído con diclorometano y agua. La capa orgánica fue lavada con agua, secada sobre sulfato de magnesio y concentrada al vacío. El producto fue purificado por cromatografía en columna y se obtuvo ácido 2- (3-fluoro-4- ( (N-metilmetilsulfonamido) metil) fenil) -propanoico .
Paso 5: A una solución de ácido 2- ( 3-fluoro-4- ( (N-metilmetilsulfonamido)metil) fenil) propanoico en 1,4-dioxano fueron agregadas N- ( 3-dimetilaminopropil ) -N' -etilcarbodiimida (1.5 equiv) , 1-hidroxibenzotriazol (1.5 equiv) , y (2- (4-metilpiperidin-l-il) -6- (trifluorometil) -piridin-3-il ) metanamina (1 equiv) y se agregó por goteo trietilamina (2.5 equiv). La mezcla de reacción fue agitada durante la noche a temperatura ambiente. Se agregó agua a la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica extraída fue secada sobre sulfato de magnesio. La evaporación del solvente seguida por purificación por cromatografía en columna (acetato de etilo: hexano) dio 2- (3-fluoro-4- ( (N-metilmetilsulfonamido) metil) fenil) -N- ( (2- (4-metilpiperidin-l-il) -6- (trifluorometil) piridin-3-il) metil ) propanamida (ejemplo 63) .
XH RMN (300 MHz , CDC13) d 7.44 (c, 2H, J=7.50Hz, Ar-H) , 7.19 (d, 1H, J=6.00Hz, Ar-H) , 7.02-7.11 (m, 2H, Ar- H) , 6.23 (s amplio, 1H, Ar-NH) , 4.46 (d, 2H, J=6.00Hz, piperidina-a-?) , 4.36 (s, 2H, Ar-a-H) , 3.58 (c, 1H, J=7.50Hz, Ar- -H) , 3.28 (m, 2H, piperidina-H) , 2.86 (s, 3H, metansulfonilo-CH3) , 2.77 (s, 3H, Ar-N-CH3) , 1.71 (m, 2H, piperidina-H) , 1.54 (m, 7H, piperidina-4H y Ar-a-CH3) , 0.97 (d, 3H, J=6.00Hz, piperidina-CH3) .
Síntesis del ejemplo 64 - 2- ( 3-fluoro-4- ( (sulfamaceiteamino)metil) fenil) -N- ( (2- ( 4-metilpiperidin-l-il ) -6- ( trifluorometil ) piridin-3-il ) metil ) propanamida Paso 0 (Intermediario A) : Es agregado por goteo un equiv. De isocianato de clorosulfonilo a una solución fría de alcohol ter-butílico (1 equiv.) en diclorometano anhidro. Entonces dimetilaminopiridina (2 equiv.) se le agrega. La mezcla es agitada durante 3 h a temperatura ambiente. La capa orgánica es extraída con diclorometano y lavada con agua. Después de la cromatografía en columna, se obtiene un polvo incoloro.
Paso 1: Fue agregado ácido sulfúrico (0.3 mL) a una solución ácido de 2- ( 3-fluoro-4-nitro-fenil ) -propionico en etanol. La mezcla fue sometida a reflujo. Después de 6 h, la mezcla fue basificada con solución acuosa de bicarbonato de sodio y extraída con acetato de etilo (acetato de etilo) . El secado sobre sulfato de magnesio y la evaporación de acetato de etilo y la purificación por cromatografía en columna (acetato de etilo: hexano) dieron el 2- (3-fluoro-4-nitrofenil) propanoato de etilo en forma pura .
Paso 2: Fue agregado 10 % de paladio sobre carbón a una solución de 2- ( 3-fluoro-4-nitrofenil ) propanoato de etilo en etanol y tetrahidrofurano y la mezcla fue cargada con H2 (g) . Después de agitar la mezcla de reacción durante 6 h, la mezcla fue filtrada usando celite y purificada por cromatografía en columna para dar 2- ( 4-amino-3-fluorofenil ) propanoato de etilo.
Paso 3: Una solución de p-TsOH H20 (3 equiv.) en acetonitrilo fue agregada a una solución de 2- ( 4-amino-3-fluorofenil ) propanoato de etilo (1 equiv) en acetonitrilo. La suspensión resultante de sal de amina fue enfriada a 10-15 °C y a esta fue agregada, gradualmente, una solución de NaN02 (2 equiv.) y yoduro de potasio (2.5 equiv.) en agua. La mezcla de reacción fue agitada durante 10 min y entonces se dejó alcanzar 20 °C y se agitó hasta que el material inicial fue consumido. Después 4 h, fue agregada agua, y NaHC03 (hasta pH = 9-10) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con agua, secada sobre sulfato de magnesio y concentrada al vacio. El residuo fue purificado sobre una columna de gel de sílice usando acetato de etilo-hexano como sistema de solventes para dar 2- (3-fluoro-4-yodofenil) propanoato de etilo.
Paso 4: Fueron colocados 2- ( 3-fluoro-4-yodofenil) propanoato de etilo, Pd2(dba)3, dppf, polvo de cinc y cianuro de cinc en un matraz esférico cargado con N2 y fue agregada DMA ( 0.02 equiv.) con una jeringa. La mezcla de reacción fue agitada a 120 °C durante 15 h y enfriada a temperatura ambiente. Extraída con acetato de etilo y lavada con solución de NH40H 2N. La capa orgánica fue lavada con agua, secada sobre sulfato de sodio y concentrada al vacío. El residuo fue purificado sobre una columna de gel de sílice usando acetato de etilo-hexano como sistema de solventes para dar 2- ( 4-ciano-3-fluorofenil) propanoato de etilo.
Paso 5: A una solución de 2- ( 4-ciano-3-fluorofenil) propanoato de etilo en tetrahidrofurano y agua (1:1) se le agrega NaOH (2.5 eguiv. ) y es agitada a temperatura ambiente. Después de 15 h, La mezcla de reacción acidificada con ácido acético hasta pH = 2-3. El ácido es extraído con diclorometano y agua. La capa orgánica es lavada con agua, secada sobre sulfato de magnesio y concentrada al vacío. El producto es purificado por cromatografía en columna (diclorometano: metanol=10 : 1) y se obtiene 2- ( 4-ciano-3- ácido fluorofenil ) propanoico .
Paso 6: Son agregadas N- ( 3-dimetilaminopropil ) -N' -etilcarbodiimida (1.5 equiv) , 1-hidroxibenzotriazol (1.5 equiv), y ( 2- ( 4 -metilpiperidin-l-il )- 6- (trifluorometil ) -piridin-3-il ) metanamina (1 equiv) a una solución del ácido 2- (4-ciano-3-fluorofenil) propanoico y se le agrega por goteo trietilamina (2.5 equiv). La mezcla de reacción es agitada durante la noche a temperatura ambiente. La reacción es extinguida con agua y extraída con acetato de etilo. La capa orgánica extraída es secada sobre sulfato de magnesio. Después de evaporar el solvente, la purificación por cromatografía en columna (acetato de etilo: hexano) dio 2- (4-ciano-3-fluorofenil) -N- ( (2- ( 4-metilpiperidin-l-il ) -6-(trifluorometil) piridin-3-il) metil) propanamida.
Paso 7: Son agitados cloruro de níquel (II) hexahidratado (1 equiv.) y 2- (4-ciano-3-fluorofenil) -N- ( (2- (4-metilpiperidin-l-il) -6- (trifluorometil ) piridin-3-il ) -metil) propanamida en etanol anhidro durante 15 min para su activación. Se agrega a esta borohidruro de sodio (7 equiv.) y se hace reaccionar durante 2 h. Se agrega celite a la reacción y se filtra esta usando un filtro de celite empaquetada, lavando con etanol. La mezcla de reacción es purificada después de la concentración para dar 2- (4- (aminometil) -3-fluorofenil ) -N- ( (2- ( 4-metilpiperidin-l-il ) -6- (trifluorometil ) piridin-3-il ) metil ) propanamida .
Paso 8: Son disueltos 2- ( 4- (Aminometil) -3-fluorofenil) -N- ( (2- (4-metilpiperidin-l-il) -6- (trifluoro-metil ) piridin-3-il ) metil ) propanamida y el intermediario (A) en diclorometano, y se agrega por goteo trietilamina ( 0.1 equiv. ) . La reacción es agitada durante 15 h a temperatura ambiente y extinguida con agua. La capa orgánica es extraída con diclorometano y concentrada. Después de la purificación, se obtiene N- (2-fluoro-4- (1- ( (2- (4-metilpiperidin-l-il) -6- (trifluorometil ) iridin-3-il ) metil-amino) -l-oxopropan-2-il) bencil) sulfamaceitecarbamato de ter-butilo .
Paso 9: Se agrega ácido trifluoroacético (12 mL) a la solución de N- (2-fluoro-4- (1- ( (2- (4-metilpiperidin-l-il) -6- (trifluorometil) piridin-3-il ) metilamino) -1-oxopropan- 2-il ) bencil ) sulfamaceitecarbamato ter-butilo en diclorometano y la reacción es agitada durante 4h a temperatura ambiente. Se gotea agua a la mezcla y el compuesto orgánico es extraído con diclorometano. La mezcla es purificada después de la concentración y se obtiene 2-(3-fluoro-4- ( ( sulfamaceiteamino) metil ) fenil ) -N- ( (2- ( -metilpiperidin-l-il ) -6- (trifluorometil) piridin-3-il) metil) -propanamida (ejemplo 64) . 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 7.45 (d, 1H, J=8.00Hz, Ar-H) , 7.33(t, 1H, J=8.00, Ar-H) , 7.18(d, 1H, J=8.00, Ar-H), 7.03(m, 2H, Ar-H), 6.21(s amplio, 1H, a-??) , 4.43 (s amplio, 1H, Ar- -??) , 4.46 (m, 2H, Ar-a-CH2) , 4.41 (d, 2H, J=4.00Hz, a-CH2), 4.32 (d, 2H, J=8.00, a-CH2), 3.47 (m, 1H) , 2.38 (s, 3H, Ar-CH3) , 1.44 (t amplio 3H, a-CH3) , 1.20-1.26 (m, 5H) , 0.96 (d, 3H, J=4.00Hz).
Síntesis del ejemplo 65 - N- (2-fluoro-5- (3- ( (2-( 4-metilpiperidin-l-il ) -6- (trifluorometil ) piridin-3-il ) metil) ureido) bencil ) metansulfonamida Paso 1: A una solución, con agitación, de (4-bromo-2-fluorofenil ) metanamina en piridina fue agregado cloruro de metansulfonilo . La mezcla de reacción fue agitada durante la noche a temperatura ambiente. La reacción fue interrumpida agregando HC1 1 N y el compuesto orgánico fue extraído con acetato de etilo. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio y filtrada. El producto crudo fue purificado por cromatografía en columna para obtener N- ( 4-bromo-2-fluorobencil ) metansulfonamida .
Paso 2: Fueron colocados N- ( -bromo-2-fluorobencil)metansulfonamida, Pd2(dba)3 dppf, polvo de cinc y cianuro de cinc en un matraz esférico cargado con N2 y fue agregada DMA ( 0.02 equiv.) con una jeringa. La mezcla de reacción fue agitada a 120 °C en un tubo sellado durante 15 h. La reacción fue enfriada hasta temperatura ambiente y extraída con acetato de etilo y lavada con solución de NH40H 2N. La capa orgánica fue lavada con agua, secada y concentrada al vacío. El residuo fue purificado sobre una columna de gel de sílice usando acetato de etilo-hexano como sistema de solventes para dar N- ( 4-ciano-2-fluorobencil ) metansulfonamida .
Paso 3: Fue agregado 10% de paladio sobre carbón a una solución de N- (4-ciano-2-fluorobencil) -metansulfonamida en metanol y la mezcla fue cargada con H2 (g) . Después de agitar la mezcla de reacción durante 15 h, La mezcla fue filtrada usando celite y purificada por cromatografía en columna para dar N- ( - (aminometil ) -2-fluorobencil ) metansulfonamida .
Paso 4: A una solución, con agitación, de N-(4- (aminometil) -2-fluorobencil ) metansulfonamida en acetona/tetrahidrofurano fue agregada piridina a 0 °C. La mezcla de reacción fue agitada durante 3 h a temperatura ambiente. El residuo fue disuelto en acetato de etilo y lavado con agua y salmuera. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio y filtrada. El filtrado fue removido al vacío. El producto crudo fue purificado por cromatografía en columna y fue obtenido 3-fluoro-4- (metilsulfonamidometil ) bencilcarbamato de feniio.
Paso 5: A una solución, con agitación, de 3-fluoro-4- (metilsulfonamidometil ) bencilcarbamato de feniio en acetonitrilo fue agregada ( 2- ( -metilpiperidin-l-il ) -6- (trifluorometil)piridin-3-il)metanamina, seguida por dimetilaminopiridina (1 equiv.)- La mezcla de reacción fue agitada durante 15 h a 50 °C. El residuo fue disuelto en diclorometano y lavado con agua y salmuera. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio y filtrada. El filtrado fue removido al vacío. Después de la cromatografía en columna, obtenida N- (2-fluoro-4- ( (3- ( (2- ( -metilpiperidin-l-il) -6- (trifluorometil ) piridin-3-il)metil) ureido) metil) bencil) -metansulfonamida (ejemplo 65) fue. 2H RMN (400 MHz, CDC13) d 7.45 (d, 1H, J=8.00Hz, Ar-H) , 7.33(t, 1H, J=8.00, Ar-H) , 7.18 (d, 1H, J=8.00, Ar-H) , 7.03 (m, 2H, Ar-H), 5.40 (s amplio, 1H, -??) , 4.67 (s amplio, 1H, Ar-a-??) , 4.46 (m, 2H, Ar-a-CH2) , 4.35 (d, 4H, J=4.00Hz, a-CH2), 3.24 (d, 2H, J=8.00), 2.79-2.93 (m, 5H) , 1.25-1.68 (m, 5H) , 0.96 (d, 3H, J=4.00 Hz).
Síntesis del ejemplo 66 - 2- (4-fluoro-3- (metilsulfonamidometil ) fenil) -N- ( (2- (4-metilpiperidin-l-il) -6-( trifluorometil) piridin-3-il ) metil ) propanamida Paso 1: A la solución de 2 ácido -(4-fluorofenil ) acético (700 mg, 43.4 mmol ) en metanol fue agregado lentamente ácido sulfúrico (0.42 mL,4.34 mmol, 0.1 eq) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue sometida a reflujo durante 3 h a 70 °C bajo N2. La CCF mostró el consumo total del material inicial. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente. El solvente fue removido al vacio y extraído con acetato de etilo. La parte orgánica fue lavada con salmuera. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio y concentrada bajo presión reducida para dar el producto crudo el cual fue purificado por cromatografía en columna hasta 2- (4-fluorofenil ) acetato de metilo (660 mg, 84 %).
Paso 2: A la solución fría de huidruro de sodio (501 mg, 2.285 mmol, suspensión al 60 % en aceite) en tetrahidrofurano anhidro fue agregada por goteo solución de 2- (4-fluorofenil) acetato de metilo (990 mg, 2.285 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante lh. La CCF mostró el consumo total del material inicial. La mezcla de reacción fue extinguida con salmuera y extraída con acetato de etilo. La parte orgánica fue lavada con salmuera. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio y concentrada bajo presión reducida para dar el producto crudo el cual fue purificado por cromatografía en columna hasta 2- (4-fluorofenil) propanoato de metilo (551 mg, 52 %) Paso 3: A una solución de 2- (4-fluorofenil) propanoato de metilo (200 mg, 19.5 mmol) en 14 mL de ácido sulfúrico a 0 °C fue agregado por goteo HN03 al 69 %(0.4 mL) durante 5 min. Después de agitar durante 35 min a 0 °C, la solución fue diluida con acetato de etilo a 0 °C, y entonces la solución resultante fue vertida en agua fría. La capa acuosa fue extraída con acetato de etilo. La capa orgánica combinada fue lavada con agua, salmuera y entonces secada sobre sulfato de sodio. Después remover el solvente al vacio, el residuo fue purificado por cromatografía en columna del gel de sílice para dar 2- (4-fluoro-3-nitrofenil) propanoato de metilo (175 mg, 79 %) Paso 4: El material inicial de 2- ( 4-fluoro-3-nitrofenil ) ropanoato de metilo (1.55 g, 1.23 ramol) fue disuelto en metanol. Fue agregado a este 20 % p/p de Pd / C (10 % p) . La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 2 h bajo H2 gaseoso. La CCF mostró el consumo total del material inicial. La mezcla fue filtrada con una cama de celite y entonces el filtrado fue concentrado bajo presión reducida para dar 2- (3-amino-4-fluorofenil ) propanoato de metilo (1.25 g, 88 %) Paso 5: A una solución de p-TsOH-H20 (0.680 g, 3.4 mmol) en acetonitrilo (12 mL) fue agregado el 2- (3-amino-4-fluorofenil ) propanoato de metilo (3 mmol). La suspensión resultante de sal de amina fue enfriada a 10-15 °C y a esta fue agregada, gradualmente, una solución de NaN02 (0.476 g, 6.9 mmol) y yoduro de potasio (1.432 g, 8.6 mmol) en agua (1.8 mL) . La mezcla de reacción fue agitada durante 10 min y entonces se dejó alcanzar 20 °C y se agitó durante 16 h, a la mezcla de reacción fueron entonces agregados agua (50 mL) , NaHC03 (1 M; hasta pH = 9-10) y Na2S203 (2 M, 6 mL) . El precipitado aromático de yodo fue filtrado o extraído con acetato de etilo y purificado por cromatografía instantánea para obtener 2- (4-fluoro-3-yodofenil) propanoato de metilo (0.711 g, 68 %).
Paso 6: Una mezcla de 2- ( 4-fluoro-3-yodofenil) propanoato de metilo (530 mg, 1.72 mmol) , cianuro cuproso (309 mg, 3.45 mmol) y dimetilformamida (5 mL) fue calentada a 140 °C durante 7 h. Después de completar la reacción la mezcla fue enfriada a temperatura ambiente, vertida agua (100 mL) , y agitada a temperatura ambiente durante 0.5 h. y extraída con acetato de etilo (3 x 50 mL) . Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con agua y salmuera, secada sobre sulfato de magnesio, y concentradas al vacío lo cual dio 2- ( 3-ciano-4-fluorofenil) propanoato de metilo (256 mg, 71 %) Paso 7: Una solución de metilo 2- ( 3-ciano-4-fluorofenil ) propanoato (250 mg, 1.2 mmol) en agua y tetrahidrofurano (1:2, 30 mL) fue tratada con hidróxido de litio (3.0 mmol) a 0 °C y agitada durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla fue diluida con agua y diclorometano, acidificada con solución de HC1 1 N HC1, y extraída con diclorometano varias veces. Las capa orgánicas combinadas fueron lavada con agua y salmuera, secadas sobre sulfato de magnesio, y concentradas al vacío lo cual dio ácido 2- (3-ciano-4-fluorofenil ) propanoico (210 mg, 88 %) Paso 8: Una solución de ácido 2- ( 3-ciano-4-fluorofenil ) propanoico (50 mg, 0.256 mmol) en 1,4 dioxano fue enfriada en un baño de hielo y se le agregaron consecutivamente N- (3-dimetilaminopropil) -N' -etilcarbodi-imida (73 mg, 0.384 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (51 mg, 0.384 mmol), trietilamina (72 µ?, 0.760 mmol) y (2-(4-metilpiperidin-l-il) -6- (trifluorometil) piridin-3-il ) metan-amina (70 mg, 0.256 mmol). La mezcla de reacción fue agitada durante la noche a temperatura ambiente. Fue agregada Agua a la mezcla de reacción y fue extraída con diclorometano . Los extractos orgánicos combinados fueron lavados sucesivamente con solución saturada de saturado NaHC03, HC1 0.5 N y entonces agua y secada sobre sulfato de magnesio. La evaporación del solvente seguida por purificación por cromatografía en columna dio 2- ( 3-ciano-4-fluorofenil) -N- ( (2- (4-metilpiperidin-l-il) -6- (trifluoro-metil) piridin-3-il) metil) propanamida (73 mg, 58 %) Paso 9: A una solución, con agitación, de 2- (3-ciano-4-fluorofenil) -N- ( (2- (4-metilpiperidin-l-il) -6- (tri-fluorometil)piridin-3-il)metil)propanamida (70 mg, 0.156 mmol) en etanol seco (15 mL) , enfriado a 0°C, fue agregado NiCl2-6 H20 (37 mg, 0.156 mmol). Fue agregado entonces borohidruro de sodio (36 mg, 0.936 mmol) en pequeñas porciones durante 10 min. La reacción fue exotérmica y efervescente. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se dejó agitar durante a fl h más. El residuo púrpura fue disuelto en acetato de etilo (50 mL) y extraído con NaHC03 saturado. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio y el solvente removido al vacío para dar 2- ( 3- ( aminometil ) -4 -fluorofenil ) -N- ( ( 2- ( 4 -metilpiperidin-l-il) -6- (trifluorometil) piridin-3-il ) metil ) -propanamida (40 mg, 35%) .
Paso 10: A una solución fría de 2 2-(3- (aminometil) -4-fluorofenil ) -N- ( (2- (4-metilpiperidin-l-il) -6- (trifluorometil ) piridin-3-il ) metil ) propanamida (34 mg, 0.075 mmol) en diclorometano fue agregada trietilamina (25 µL, 0.189 mmol) a 0 °C. La solución resultante fue tratada por goteo con cloruro de metansulfonilo (7.4 ]iL, 0.091 mmol) durante 10 min y agitada durante 1 h a temperatura ambiente. Después del trabajo acuoso, el residuo fue purificado por cromatografía en columna instantánea para obtener 2- (4-fluoro-3- (met ilsulfonamidometil ) fenil) -N- ( (2- (4-metilpiperidin-l-il) -6- (trifluorometil ) piridin-3-il ) metil ) propanamida (ejemplo 66) (31 mg, 80 %) .
XH RMN (300 MHz, CD3OD) d 7.50-7.45 (m, 2H, Ar-H) , 7.34-7.28 (m, 1H, Ar-H), 7.24-7.21 (d, 1H, J=9.0, Ar-H), 7.10-7.07 (d, 1H, J=9.0, Ar-H), 7.06-7.03 (d, 1H, J=9.0, Ar-H), 4.38-4.33 (d, 2H, J=9.0), 4.29 (s, 2H, CH2NHMs) 3.76-3.69 (c, 1H, CH-CH3) , 3.39-3.35 (m, 2H) , 2.86 (s, 3H, NHS02CH3) , 2.82-2.74 (m, 3H) , 1.72-1.68 (m, 2H) , 1.48-1.46 (d, 3H) , 1.27-1.37 (m, 3H) , 0.99-0.96 (d, 3H, J=9.0) .
Los compuestos Ejemplares 67 y 68 pueden ser preparados de manera similar al ejemplo 64.
Los compuestos Ejemplares 69-72 pueden ser obtenidos por resolución quiral de los ejemplos 67 y 68.
Esas soluciones pueden por ejemplo ser efectuadas por cromatografía de líquidos de alta resolución quiral (HPLC) sobre una Chiralpak AD-H, 5 µ?, 250 x 20 mm. Los productos pueden ser detectados por un monitor JASCO UV-1575 de longitud de onda UV. Como fase móvil puede ser usada una mezcla of n-hexano/etanol (7:3, v/v) con una velocidad de flujo de 19 mL/min a 25 °C.
Los datos espectrométricos de masa son citados aquí posteriormente a manera de ejemplo para los diferentes compuestos efectuados ejemplares (Tabla 1): Tabla 1 15 20 25 Métodos Farmacológicos I . Prueba Funcional llevada a cabo sobre el receptor de vanilloide 1 (receptor VRl/TRPVl) El efecto agonista o antagonista de las sustancias a ser probadas en el receptor de vanilloide 1 (VR1/TRPV1) en especies de rata puede ser determinado usando el siguiente ensayo. De este ensayo, es cuantificado el afluente de Ca2+ a través del canal receptor con la ayuda de un tinte sensible al Ca2+ (tipo Fluo-4, Molecular Probes Europe BV, Leiden, Holanda) en el lector de placas de formación de imágenes fluorescentes (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, EUA) .
Método : Medio completo: 50 mL de mezcla nutriente HAMS F12 (Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Alemania) con 10% en volumen de FCS (suero de carnero fetal, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Alemania, inactivado con calor) ; L-glutamina 2mM (Sigma, Munich, Alemania) ; 1% en peso de solución AA (solución antibiótica/antimicótica, PAA, Pasching, Austria) y 25 ng/mL de medio NGF (2.5 S, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Alemania) Placa de cultivo celular: placas de 96 pozos, negras, recubiertas con Poli-D-lisina que tienen una base clara (placa negra/clara de 96 pozos, BD Biosciences, Heidelberg, Alemania) son recubiertas adicionalmente con laminina (Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Alemania), siendo la laminina diluida con PBS ( PBS libre de Ca-Mg, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Alemania) a una concentración de 100 µg/mL. Son removidas alícuotas que tienen una concentración de laminina de 100 µ?/p? y almacenadas a -20 °C. Las alícuotas son diluidas con PBS en una relación de 1:10 hasta 10 g/mL de laminina y respectivamente 50 de la solución son pipeteados en una cavidad en la placa de cultivo celular. Las placas de cultivo celular son incubadas durante al menos dos horas a 37 °C, el exceso de solución es removido por succión y las cavidades son cada una lavadas dos veces con PBS. Las placas de cultivo celular recubiertas son almacenadas con exceso de PBS el cual no es removido hasta justo antes de la alimentación de las células.
Preparación de las Células : Es removida la columna vertebral de ratas decapitadas y colocada inmediatamente en amortiguador de HBSS frío (solución salina amortiguada de Hank, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Alemania) , es decir, el amortiguador ubicado en el baño de hielo, mezclada con 1% en volumen (por ciento en volumen) de solución AA (solución antibiótica/antimicótica, PAA, Pasching, Austria) . La columna vertebral es cortada longitudinalmente y removida junto con la fase del canal vertebral. Posteriormente, los ganglios de la raíz dorsal (DRG) son removidos y nuevamente almacenados en amortiguador de HBSS frío mezclado con 1% en volumen de solución AA. Los DRG, de los cuales han sido removidos los remanentes de sangre y nervios espinales, son transferidos en cada caso a 500 yL de colagenasa tipo 2 fría (PAA, Pasching, Austria) e incubada durante 35 minutos a 37 °C. Después de la adición de 2.5 % en volumen de tripsina (PAA, Pasching, Austria) , la incubación continúa durante 10 minutos a 37 °C. Después de completar la incubación, la solución enzimática es pipeteada cuidadosamente y son agregados 500 \i de medio completo a cada uno de los DRG remanentes. Los DRG son suspendidos, respectivamente, varias veces, retiradas a través de cánulas No. 1, No. 12 y No. 16 usando una jeringa y transferidos a un tubo de Falcon de 50 mL el cual es llenado hasta 15 mL con medio completo. El contenido de cada tubo de Falcon es filtrado respectivamente a través de un elemento del filtro de Falcon de 70 µ?? y centrifugado durante 10 minutos a 1,200 rpm y a temperatura ambiente. El bolo resultante es retirado respectivamente en 250 yL de medio completo y es determinado el conteo celular.
El número de células en la suspensión se establece en 3 x 105 por mL y 150 iL de esta suspensión son en cada caso introducido en una cavidad en las placas de cultivo celular recubierto como se describió aquí anteriormente. En el incubador, las placas son dejadas durante dos a tres días a 37 °C, 5% en volumen de C02 y una humedad relativa del 95%. Posteriormente, las células son cargadas con 2 µ? de Fluo-4 y 0.01% en volumen de Pluronic F127 (Molecular Probes Europe BV, Leiden, Holanda) en amortiguador HBSS (solución salina amortiguada de Hank, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Alemania) durante 30 min a 37 °C, lavada 3 veces con amortiguador HBSS buffer y después de una incubación adicional durante 15 minutos a temperatura ambiente usadas para la medición de Ca2+ en un ensayo de FLIPR. La fluorescencia dependiente del Ca2+-es en este caso medida antes y después de la adición de la sustancia ( ex = 488 nm, Xem = 540 nm) . La cuantificación es llevada a cabo midiendo la intensidad de fluorescencia más alta (FC, conteos de fluorescencia) con el tiempo.
Ensayo de FLIPR: El protocolo del FLIPR consiste de 2 adiciones de sustancia. Primero los compuestos a ser probados (10 µ?) son pipeteados en las células y el afluente de Ca2+ es comparado con el control (10 µ? de capsaicina) . Esto proporciona el resultado en % de activación sobre la base de la señal de Ca2+ después de la adición de 10 µ? capsaicina (CP) . Después de una incubación de 5 minutos, se aplican 100 nM de capsaicina y también se determina el afluente de Ca2+.
Los agonistas y antagonistas desensibilizantes conducen a la supresión del afluente de Ca2+. El % de inhibición es calculado en comparación con la inhibición máxima alcanzable con 10 µ? de capsacepina.
Se llevan a cabo análisis por triplicado (n=3) y se repiten en al menos 3 experimentos independientes (N=4) .
Partiendo del desplazamiento en porcentaje causado por las diferentes concentraciones de los compuestos a ser probados de la fórmula general (I) , se calcularon las concentraciones inhibidoras CI50 que producen un desplazamiento de 50 por ciento de la capsaicina. Los valores de ?? para las sustancias de prueba fueron obtenidos por conversión por medio de la ecuación de Cheng-Prusoff (Cheng, Prusoff; Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108, 1973) .
Datos farmacológicos La afinidad de los compuestos de acuerdo con la invención para el receptor de vanilloide 1 (receptor VR1/TRPV1) fue determinada de acuerdo a lo descrito aqui anteriormente (método farmacológico I).
Los compuestos de acuerdo con la invención presentan afinidad sobresaliente para el receptor VR1/TRPV1 (Tabla 2) .
En la tabla 2 las abreviaciones siguientes tienen los siguientes significados: Cap = capsaicina AG = agonista El valor después del símbolo "@" indica la concentración a la cual fue determinada la inhibición respectiva (como un porcentaje). Tabla 2. 5 10 15 20 25

Claims (6)

REIVINDICACIONES compuesto sustituido de fórmula general (I) , caracterizado porque uno de los residuos R1 y R2 denota CH2-N (R9) -S (=0) 2-R10, donde R9 representa H, CH3 o C2H5, y donde R10 representa NH2/ CH3 o C2H5, y el residuo restante respectivo de R1 y R2 es seleccionado del grupo que consiste de H, F, Cl, Br, I, CH3, CH2-0H, CH2-CH2-OH, CH2-O-CH3, CH2-CH2-O-CH3, CF3, OH, 0-CH3, O-CH2-OH, 0-CH2-0-CH3, O-C2H5, O-CH2-CH2-OH, 0-CH2-CH2-0-CH3 y NH2, R3 es seleccionado del grupo que consiste de H, F, Cl, Br, I, CH3, CF3, OH, 0-CH3, 0-CF3, y NH2, Z representa N o C-R4 , donde R4b representa H o CH3, R4a representa H o CH3, R5 representa H o CH3, X representa N o CH; R6 representa CF3, un residuo alifático de C1- 4 insaturado, saturado o un residuo cicloalifático de C3_6 insaturado, saturado, R7 representa H, o un residuo alifático de Cx-4 no sustituido, R8 representa un residuo alifático de Ci_4, no sustituido o mono, di o trisustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente uno del otro del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, 0-CH3, 0-CH2-OH, 0-CH2-0-CH3, O-C2H5, O-CH2-CH2-OH, 0-CH2-CH2-0-CH3, NH2, NH(CH3), y N(CH3)2; un residuo cicloalifático de C3_6, unido opcionalmente por un puente vía un grupo alifático de C1-4 no sustituido, saturado, no sustituido o mono, di-, o trisustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente uno del otro del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, CH3, C2H5, CH2-OH, CH2-CH2-OH, CH2-0-CH3, CH2-CH2-0-CH3, CH2-NH(CH3), CH2-N(CH3)2, CF3, OH, 0-CH3, 0-CH2-OH, 0-CH2-0-CH3, 0-C2H5, O-CH2-CH2-0H, 0-CH2-CH2-0-CH3 , NH2, NH(CH3), y N(CH3)2; arilo o heteroarilo, en cada caso unido opcionalmente por un puente vía un grupo alifático de C1-4 no sustituido, saturado, y en cada caso no sustituido o mono-, o di- o trisustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente uno del otro del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, CH3, C2H5, CH2-0H, CH2-CH2-OH, CH2-0-CH3, CH2-CH2-O-CH3, CF3, OH, 0-CH3, 0-CH2-OH, 0-CH2-0-CH3, O-C2H5, O-CH2-CH2-0H, 0-CH2-CH2-0-CH3, 0-CF3, S-CF3, NH2, NH(CH3), y N(CH3)2; o R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno que los conecta forman un residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, no sustituido o mono-, o di- o trisustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente uno del otro del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, CH3, C2H5, CH2-0H, CH2-CH2-0H, CH2- 0-CH3, CH2 -CH2-O-CH3, CH2-NH(CH3), CH2-N(CH3)2, CF3, OH, 0-CH3 O-CH2-OH, O-CH2-O-CH3, O-C2H5, 0-CH2-CH2-OH, O-CH2 -CH2-O-CH3, 0-CF3, SH, S-CH3, S-CF3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, fenilo, C (=0) -fenilo, bencilo y piridilo, donde el fenilo, bencilo y piridilo pueden en cada caso independientemente uno del otro no estar sustituidos o mono-, o di- o trisustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente uno del otro del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, CH3, ter-butilo, CF3 y 0CH3, donde el residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros puede estar opcionalmente condensado con un anillo adicional seleccionado del grupo que consiste de fenilo, piridilo, un residuo cicloalifático de C3_6 y un residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, donde el anillo adicional puede no estar sustituido o mono-, o di- o trisustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente uno del otro del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, CH3, ter-butilo, CF3, 0CH3 y un fenilo no sustituido, en el cual un "grupo alifático" y un "residuo alifático" pueden en cada caso, independientemente uno del otro, estar ramificados o no ramificados, saturados o insaturados, si no se indica otra cosa; en el cual un "residuo cicloalifático y un "residuo heterocicloalifático pueden en cada caso, independientemente uno del otro, estar saturados o insaturados, si no se indica otra cosa; opcionalmente en forma de un solo estereoisómero o una mezcla de estereoisómeros, en forma de un compuesto libre y/o una sal fisiológicamente aceptable del mismo. 2. El compuesto sustituido de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque uno de los residuos R1 y R2 denota CH2-N (R9) -S (=0) 2-R10, donde R9 representa H, CH3, o C2H5, y donde R10 representa NH2, CH3, o C2H5, y el residuo restante respectivo de R1 y R2 es seleccionado del grupo que consiste de H, F, Cl, Br, I, CH3, CH2-OH, CH2-O-CH3, CF3, OH, y 0-CH3. 3. El compuesto sustituido de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque R2 denota CH2-N (R9) -S (=0) 2-R10, donde R9 representa H, CH3, o C2H5, y donde R representa NH2, CH3, o C2H5, y R es seleccionado del grupo que consiste de H, F, Cl, Br, I, CH3, CH2-0H, CH2-0-CH3, CF3, OH, y 0-CH3. 4. El compuesto sustituido de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R3 es seleccionado del grupo que consiste de H, F, Cl, CH3, CF3, OH y 0-CH3. 5. El compuesto sustituido de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque Z representa N y R4a representa H, o Z representa C-Rb, donde R4b representa H o CH3, y R4a representa H. 6. El compuesto sustituido de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R5 representa H. 7. El compuesto sustituido de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque X representa N. 8. El compuesto sustituido de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R6 representa CF3, ter-Butilo o ciclopropilo . 9. El compuesto sustituido de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R7 representa H o un no sustituido, saturado, residuo alifático de C1-4 , R8 representa un residuo alifático de C1-4 , no sustituido o mono- o disustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente uno del otro del grupo que consiste de F, Cl, OH, y 0-CH3; un residuo cicloalifático de C3_6, no sustituido o mono, di-, o trisustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente uno del otro del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, CH3, C2H5, CF3, OH, O-CH3, NH2, NH(CH3), y N(CH3)2; fenilo o piridilo, en cada caso no sustituido o mono-, o di- o trisustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente uno del otro del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, CH3, C2H5, CF3, OH, O-CH3, O-CF3, S-CF3, NH2, NH(CH3), y N(CH3)2; o R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno que los conecta forman un residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, no sustituido o mono-, o di- o trisustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente uno del otro del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, CH3, C2H5, CH2-OH, CH2-CH2-OH, CH2-O-CH3, CH2 -CH2-O-CH3, CH2-NH(CH3), CH2-N(CH3)2, CF3, OH, O-CH3, O-CH2-OH, O-CH2-O-CH3, O-C2H5, O-CH2 -CH2-OH, O-CH2 -CH2-O-CH3, 0-CF3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, fenilo, C(=0)-fenilo, bencilo y piridilo, donde el fenilo, bencilo y piridilo pueden en cada caso independientemente uno del otro no estar sustituidos o mono-, o di- o trisustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente uno del otro del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, CH3, ter-butilo, CF3 y OCH3, donde el residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros puede estar opcionalmente condensado con un anillo adicional seleccionado del grupo que consiste de fenilo, heteroarilo, un residuo cicloalifático de C3_6 y un residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, donde el anillo puede no estar sustituido o mono-, o di- o trisustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente uno del otro del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, CH3, ter-butilo, CF3, OCH3 y un fenilo no sustituido. 10. El compuesto sustituido de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R7 representa H, CH3, C2H5, n-propilo, iso-propilo, n-butilo o ter-butilo, R8 representa CH3, C2H5, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, ter-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, o fenilo, donde el fenilo puede no estar sustituido o mono-, o di- o trisustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente uno del otro del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, CH3, CF3, OH, 0-CH3, y 0-CF3; o R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno que los conecta forman un residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros seleccionado del grupo que consiste de acetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo , piperacinilo y morfolinilo, en cada caso independientemente uno del otro no sustituido o mono-, o di- o trisustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente uno del otro del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, CH3, C2H5, . CH2-OH, CH2-0-CH3, CH2-NH(CH3), CH2-N(CH3)2, CF3, OH, 0-CH3, 0-CH2-0-CH3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, fenilo, C (=0) -fenilo, bencilo y piridilo, donde el fenilo, bencilo y piridilo pueden en cada caso independientemente uno del otro no estar sustituidos o mono-, o di- o trisustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente uno del otro del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, CH3, ter-butilo, CF3 y OCH3, donde el residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros puede estar opcionalmente condensado con un anillo adicional seleccionado del grupo que consiste de un residuo cicloalifático de C3 - 6 y un residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, donde el anillo puede no estar sustituido o mono-, o di- o trisustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente uno del otro del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, CH3, ter-butilo, CF3, OCH3 y un fenilo no sustituido. 11. El compuesto sustituido de conformidad con malquiera de las reivindicaciones 1, 2, 4-6 y 8-10, caracterizado porque uno de los residuos R1 y R2 denota CH2-N (R9) -S (=0) 2-R10, donde R8 representa H, CH3, o C2H5, y donde R10 representa NH2, CH3, o C2H5, y el residuo restante respectivo de R1 y R2 es seleccionado del grupo que consiste de H, F, Cl, Br, I, CH3, CH2-OH, CH2-0-CH3, CF3, OH, y 0-CH3, R3 es seleccionado del grupo que consiste de H, F, Cl, CH3, y 0-CH3, Z representa N y Ra representa H, o Z representa C-R4b, donde R4b representa H o CH3, y R4a representa H, R5 representa H, X representa N o CH, R6 representa CF3, ter-Butilo o ciclopropilo, R7 representa H, CH3f C2H5, n-propilo, iso-propilo, n-butilo o ter-butilo, R8 representa CH3, C2H5, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, ter-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, o fenilo, donde el fenilo puede no estar sustituido o mono-, o di- o trisustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente uno del otro del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, CH3, CF3, OH, 0-CH3, y 0-CF3; o R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno que los conecta forman un residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros seleccionado del grupo que consiste de acetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperacinilo y morfolinilo, en cada caso independientemente uno del otro no sustituido o mono-, o di- o trisustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente uno del otro del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, CH3, C2H5, CH2-OH, CH2-0-CH3, CH2-NH(CH3), CH2-N(CH3)2, CF3, OH, 0-CH3, 0-CH2-0-CH3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, fenilo, C (=0) -fenilo, bencilo y piridilo, donde el fenilo, bencilo y piridilo pueden en cada caso independientemente uno del otro no estar sustituidos o mono-, o di- o trisustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente uno del otro del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, CH3, ter-butilo, CF3 y 0CH3, donde el residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros puede estar opcionalmente condensado con un anillo adicional seleccionado del grupo que consiste de un residuo cicloalifático de C3_6 y un residuo heterocicloalifático de 3 a 6 miembros, donde el anillo puede no estar sustituido o mono-, o di- o trisustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente uno del otro del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, CH3, ter-butilo, CF3, 0CH3 y un fenilo no sustituido. 12. El compuesto sustituido de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes , seleccionado del grupo de
1 N- ( (2- (4-metilpiperidin-l-il) -6- (trifluoro-metil) piridin-3-il) metil) -2- (3- (metilsulfonamidometil) -fenil) propanamida;
2 2- (3- (metilsulfonamidometil ) fenil) -N- ( (2- (pirrolidin-l-il ) -6- (trifluorometil ) piridin-3-il) metil ) -propanamida; 3 2- (4- (metilsulfonamidometil ) fenil) -N- ( (2- (pirrolidin-l-il) -6- (trifluorometil ) piridin-3-il) metil) -propanamida; 4 N- (4- (3- ( (2- (pirrolidin-l-il) -6- (trifluoro-metil )piridin-3-il) metil) ureido) bencil ) metansulfonamida ; 5 N- (4- (3- ( (2- (4-metilpiperidin-l-il) -6- (tri-fluorometil ) piridin-3-il ) metil ) ureido) bencil ) metansulfonamida ; 6 N- ( (2- (4-metilpiperidin-l-il) -6- (trifluoro-metil) piridin-3-il) metil) -2- (4- (metilsulfonamidometil ) -fenil) propanamida; 7 N- ( (2- (dimetilamino) -6- (trifluorometil ) -piridin-3-il)metil) -2- (3-fluoro-4- (metilsulfonamidometil ) -fenil ) propanamida ; 8 N- ( (2- (etilamino) -6- (trifluorometil ) piridin-
3-il)metil) -2- (3-fluoro-
4- (metilsulfonamidometil) fenil) -propanamida ; 9 N- ( (2- (butilamino) -6- (trifluorometil) -piridin-3-il ) metil) -2- (3-fluoro-4- (metilsulfonamidometil ) -fenil) propanamida; 10 N- ( (2- (ciclohexilamino) -6- (trifluorometil) -piridin-3-il)metil) -2- (3-fluoro-4- (metilsulfonamidometil ) -fenil) propanamida; 11 2- (3-fluoro-4- (metilsulfonamidometil ) fenil) N- ( (2- ( 4-fluorofenilamino) -6- (trifluorometil ) iridin-3-il ) metil) propanamida; 12 N- ( (2- (butil (metil) araino) -6- (trifluorometil) piridin-3-il) metil) -2- (3-fluoro-4- (metilsulfonamidometil) fenil) propanamida; 13 N- ( (2- (3, 3-difluoroacetidin-l-il) -6- (tri-fluorometil ) piridin-3-il ) metil ) -2- ( 3-fluoro-4- (metilsulfonamidometil ) fenil ) propanamida ; 14 2- (3-fluoro-4- (metilsulfonamidometil) fenil) N- ( (2- ( 3-metoxiacetidin-l-il) -6- (trifluorometil) piridin-3-il)metil) ropanamida; 15 N- (2-fluoro-4- (3- ( (2- (pirrolidin- 1-il ) -6-(trifluorometil) piridin-3-il) metil) ureido) bencil) metan-sulfonamida ; 16 2- (3-fluoro-4- (metilsulfonamidometil ) fenil) N- ( (2- (pirrolidin-l-il) -6- ( trifluorometil ) piridin-3-il ) - metil) acetamida; 17 2- (3-fluoro-4- (metilsulfonamidometil ) fenil) -N- ( (2- (pirrolidin-l-il ) -6- (trifluorometil ) piridin-3-il) -metil) propanamida; 18 2- (3-fluoro-4- (metilsulfonamidometil ) fenil) - N- ( (2- (2-metilpirrolidin-l-il) -6- (trifluorometil) piridin-3-il ) metil ) propanamida ; 19 N-((2-((S)-3- (dimetilamino) pirrolidin-l-il) -6- (trifluorometil) piridin-3-il) metil) -2- (3-fluoro-4- (metil-sulfonamidometil ) fenil) propanamida; 20 N- ( (2- ( (R) -3- (dimetilamino) pirrolidin-l-il) -6- (trifluorometil ) piridin-3-il) metil ) -2- (3-fluoro-4- (metilsulfonamidometil ) fenil ) propanamida; 21 2- (3-fluoro-4- (metilsulfonamidometil ) fenil) -N- ( ( 2- (piperidin-l-il ) -6- (t ifluorometil ) piridin-3-il) -metil ) propanamida ; 22 2- (3-fluoro-4- (metilsulfonamidometil) fenil) -N- ( (2- (4-fluoropiperidin-l-il) -6- (trifluorometil ) piridin-3-il)metil) propanamida; 23 2- (3-fluoro-4- (metilsulfonamidometil ) fenil) - N- ( (2- (4-metoxipiperidin-l-il) -6- (trifluorometil) piridin-3-il ) metil ) propanamida ; 24 N- (2-fluoro-4- (3- ( ( 2- ( 4 -metilpiperidin- 1-il ) -6- (trifluorometil ) piridin-3-il ) metil ) ureido) bencil ) -metansulfonamida ; 25 2- (3-fluoro-4- (metilsulfonamidometil ) fenil) -N- ( (2- (4-metilpiperidin-l-il) -6- (trifluorometil) piridin-3-il)metil) acetamida; 26 N- ( ( 6-ciclopropil-2- (4-metilpiperidin-l-il) -piridin-3-il)metil) -2- (3-fluoro-4- (metilsulfonamidometil ) -fenil) propanamida; 27 N- (4-ter-butil-2- (4-metilpiperidin-l-il) -bencil) -2- (3-fluoro-4- (metilsulfonamidometil ) fenil ) propanamida; 28 N- ( (6-ter-butil-2- (4-metilpiperidin-l-il) -piridín-3-il)metil) -2- (3-fluoro-4- (metilsulfonamidometil ) -fenil ) propanamida; 29 2- (3-fluoro-4- (metilsulfonamidometil) fenil) -N- (2- (4-metilpiperidin-l-il) -4- (trifluorometil ) bencil) -propanamida; 30 2- (3-fluoro-4- (metilsulfonamidometil) fenil) -N- ( (2- (4-metilpiperidin-l-il) -6- ( trifluorometil ) piridin-3-il ) metil ) propanamida ; 31 2- (3-fluoro-4- (metilsulfonamidometil) fenil) -N- ( (2- (4- (metoximetil ) piperidin-l-il ) -6- (t ifluorometil) -piridin-3-il ) metil) propanamida; 32 2- (3-fluoro-4- (metilsulfonamidometil ) fenil) -N- ( ( 2- ( 4 -fenilpiperidin-l-il ) -6- ( trifluorometil )piridin-3-il ) metil) propanamida; 33 N- ( (2- (4-bencilpiperidin-l-il ) -6- (trifluoro- metil) piridin-3-il)metil) -2- (3-fluoro-4- (metilsulfonamidometil ) fenil ) propanamida; 34 N- ( (2- (4- (dimetilamino) -4-fenilpiperidin-1-il) -6- (trifluorometil) piridin-3-il) metil) -2- ( 3-fluoro-4 - (metilsulfonamidometil ) fenil) propanamida; 35 2- (3-fluoro-4- (metilsulfonamidometil ) fenil) -N- ( (2-morfolino-6- (trifluorometil) piridin-3-il ) metil ) -propanamida ; 36 N- ( (2- ( (2S, 6R) -2, 6-dimetilmorfolino) -6- (trifluorometil) piridin-3-il ) metil ) -2- (3-fluoro-4- (metilsulfonamidometil ) fenil ) propanamida; 37 2- (3-fluoro-4- (metilsulfonamidometil) fenil) -N- ( (2- (4-metilpiperacin-l-il) -6- (trifluorometil) iridin-3-il) metil) propanamida; 38 2- ( 3-fluoro-4- (metilsulfonamidometil) fenil ) - N- ( (2- (4-fenilpiperacin-l-il) -6- (trifluorometil) piridin-3-il)metil) propanamida; 39 2- (3-fluoro-4- (metilsulfonamidometil) fenil) -N- ( (2- (4- (piridin-2-il) piperacin-l-il ) -6- (trifluorometil) -piridin-3-il ) metil) propanamida; 40 N- ( (2- (4- ( (dimetilamino) metil) piperidin-1-il) -6- (trifluorometil) piridin-3-il ) metil ) -2- (3-fluoro-4 -(metilsulfonamidometil ) fenil) propanamida; 41 2- (3-fluoro-4- (metilsulfonamidometil ) fenil) -N-((2-(4-(4-fluorobenzoil) piperidin-l-il ) -6- (trifluoro- metil) piridin-3-il) metil) propanamida; 42 N- ( (2- (3-ter-butil-l-oxa-2, 8-diazaespiro- [4.5] dec-2-en-8-il ) -6- (trifluorometil) piridin-3-il) metil ) -2- (3-fluoro-4- (metilsulfonamidometil ) fenil) propanamida; 43 2- ( 3-fluoro-4- (metilsulfonamidometil ) fenil ) - N- ( (2- ( 3-fenilo-l-oxa-2 , 8-diazaespiro [4.5] dec-2-en-8-il ) -6- ( trifluorometil) piridin-3-il) metil) propanamida; 44 N- (2, 6-difluoro-4- (3- ( (2- (4-metilpiperidin-1-il) -6- (trifluorometil) piridin-3-il ) metil ) ureido) bencil) -metansulfonamida ; 45 2- (3-cloro-4- (metilsulfonamidometil ) fenil) -N- ( (2- (pirrolidin-l-il) -6- (trifluorometil ) piridin-3-il ) -metil) propanamida; 46 2- (3-cloro-4- (metilsulfonamidometil ) fenil) -N- ( ( 2 - ( -metilpiperidin-l-il ) - 6- (trifluorometil ) piridin-3-il)metil) propanamida; 47 N- (2-hidroxi-4- (3- ( (2- (4-metilpiperidin-l-il ) -6- ( trifluorometil ) piridin-3-il ) metil ) ureido ) bencil ) -metansulfonamida; 48 2- (3-metoxi-4- (metilsulfonamidometil ) fenil) - N-( (2-(pirrolidin-l-il)-6- ( trifluorometil ) piridin-3-il) -metil) propanamida; 49 N- (2-metoxi-4- (3- ( (2- ( 4-metilpiperidin-l-il ) - 6- (trifluorometil ) piridin-3-il)metil)ureido)bencil)-metansulfonamida ; 50 2- (3-metoxi-4- (metilsulfonamidometil ) fenil) -N- ( (2- (4-metilpiperidin-l-il) -6- (trifluorometil ) piridin-3-il ) metil ) propanamida ; 51 2- (3-metil-4- (metilsulfonamidometil ) fenil) -N- ( (2- (pirrolidin-l-il) -6- ( trifluorometi1 ) piridin-3-il ) -metil) propanamida; 52 N- (2-metil-4- (3- ( (2- (pirrolidin-l-il) -6- ( trifluorornetil ) piridin-3-il) metil ) ureido) encil) metan-sulfonamida; 53 N- (2-metil-4- (3- ( (2- (4-metilpiperidin-l-il) - 6- (trifluorornetil ) piridin-3-il) metil ) ureido) bencil ) metan-sulfonamida; 54 2- (4- (etilsulfonamidometil) -3-fluorofenil) -N- ( (2- (pirrolidin-l-il) -6- (trifluorometil ) piridin-3-il)-metil) propanamida; 55 2- (4- (etilsulfonamidometil ) -3-fluorofenil) -N- ( (2- (4-metilpiperidin-l-il) -6- (trifluorometil ) piridin-3-il ) metil ) propanamida ; 56 l-{ [2-pirrolidin-l-il-6- ( trifluorometil ) -piridin-3-il]metil}-3-{4- [ ( sulfamoilamino) metil ] fenil}-propanamida ; 57 l-{ [2-pirrolidin-l-il-6- (trifluorometil) -piridin-3-il]metil}-3-{4- [ ( sulfamoilamino ) metil ] fenil}urea; 58 N- ( (2- (4-metilpiperidin-l-il) -6- (trifluoro-metil ) piridin-3-il ) metil) -2- (4- ( ( sulfamoilamino) metil ) - fenil) propanamida; 59 l-{ [2- (4-metilpiperidin-l-il) -6- (trifluoro-metil) piridin-3-il] metil } -3- { 4- [ (sulfamoilamino) metil] -fenil }urea; 60 1- { 3-fluoro-4- [ (sulfamoilamino)metil] fenil} 3- { [2-pirrolidin-l-il-6- (trifluorometil ) piridin-3-il ] -metil }urea; 61 l-{ 3-fluoro-4- [ (sulfamoilamino) metil] fenil } 3-{ [2- (4-metilpiperidin-l-il) 1-6- (trifluorometil) piridin-3 il] metil }urea; 62 2- (3-fluoro-4- ( (N-metilmetilsulfonamido) -metil) fenil) -N- ( (2- (pirrolidin-l-il ) -6- (trifluorometil) -piridin-3-il) metil ) propanamida ; y 63 2- (3-fluoro-4- ( (N-metilmetilsulfonamido) -metil ) fenil ) -N- ( ( 2- ( 4-metilpiperidin-l-il ) -6- ( trifluoro-metil)piridin-3-il) metil) propanamida ; 64 2- (3-fluoro-4- ( (sulfamoilamino) metil) fenil) N- ( (2- (4-metilpiperidin-l-il) -6- (trifluorometil ) piridin-3-il)metil) propanamida; 65 N- (2-fluoro-
5- (3- ( (2- ( 4-metilpiperidin-l-il) -
6- ( trifluorometil ) piridin-3-il)metil)ureido)benzil)-methanesulfonamida; 66 2- (4-fluoro-3- (metilsulfonamidometil) fenil) N- ( (2- (4-metilpiperidin-l-il) -6- (trifluorometil ) piridin-3-il ) metil ) propanamida ; 67 N- ( (2- (piperidin-l-il) -6- (trifluorometil ) -piridin-3-il)metil) -2- (4- ( (sulfamoilamino) metil) fenil) -propanamida ; 68 2- (3-fluoro-4- ( (sulfamoilamino )metil) fenil) -N- ( (2- (piperidin-l-il ) -6- (trifluorometil ) piridin-3-il ) -metil ) ropanamida ; 69 (S) -N- ( (2- (piperidin-l-il) -6- (trifluorometil ) piridin-3-il)metil)-2-(4-( ( sulfamoilamino ) metil ) -fenil) propanamida; 70 (R) -N- ( (2- (piperidin-l-il) -6- (trifluorometil )piridin-3-il) metil ) -2- ( 4- ( (sulfamoilamino) metil ) -fenil ) propanamida ; 71 (S)-2-(3-fluoro-4-(( sulfamoilamino) metil ) -fenil ) -N- ( (2- (piperidin-l-il) -6- (trifluorometil ) piridin-3-il)metil) propanamida; y 72 (R) -2- ( 3-fluoro-4- ( ( sulfamoilamino ) metil ) -fenil) -N- ( (2- (piperidin-l-il) -6- (trifluorometil) piridin-3-il) metil) propanamida; opcionalmente en forma de un solo estereoisómero o una mezcla de estereoisómeros , en forma de un compuesto libre y/o una sal fisiológicamente aceptable del mismo. 13. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende al menos un compuesto sustituido de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12. 14. Un compuesto sustituido de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para usarse en el tratamiento y/o profilaxis de una o más enfermedades y/o trastornos seleccionados del grupo que consiste de dolor, preferiblemente dolor seleccionado del grupo que consiste de dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor visceral y dolor de articulaciones, hiperalgesia; alodinia; causalgia; migraña; depresión; afección nerviosa, lesiones axonales; enfermedades neurodegenerativas; preferiblemente seleccionadas del grupo que consiste de esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington; disfunciones cognitivas, preferiblemente estados de deficiencia cognitiva, de manera particularmente preferida trastornos de memoria; epilepsia; enfermedades respiratorias, seleccionadas preferiblemente del grupo que consiste de asma, bronquitis e inflamación pulmonar; tos; incontinencia urinaria; vejiga superreactiva (OAB) ; trastornos y/o lesiones del tracto gastrointestinal; úlceras duodenales; úlceras gástricas, síndrome del intestino irritable; apoplejías; irritaciones de los ojos; irritaciones de la piel; enfermedades de la piel de origen neurótico, enfermedades alérgicas de la piel; psoriasis; vitíligo; herpes simple; inflamaciones; preferiblemente inflamaciones del intestino, los ojos, la vejiga, la piel o la membrana mucosa nasal; diarrea; prurito, osteoporosis ; artritis; osteoartritis ; enfermedades reumáticas; trastornos de alimentación, preferiblemente seleccionados del grupo que consiste de bulimia, caquexia, anorexia y obesidad; dependencia de medicamentos, mal uso de medicamentos; síntomas de abstención en la dependencia de medicamentos; desarrollo de tolerancia a medicamentos preferiblemente a opioides naturales o sintéticos; dependencia de drogas; mal uso de drogas; síndromes de abstinencia en la dependencia de drogas; dependencia del alcohol; mal uso del alcohol; síntomas de abstinencia de dependencia del alcohol; para la diuresis; para la antidiuresis; para influenciar al sistema cardiovascular; para incrementar la vigilia; para el tratamiento de heridas y/o quemaduras; para el tratamiento de nervios cortados; para incrementar la libido; para modular la actividad de movimiento; para la ansiolisis; para la anestesia local y/o para inhibir efectos laterales indeseables, preferiblemente seleccionados del grupo que cosiste de hipertermia, hipertensión y broncoconstricción, activadas por administración de agonistas en el receptor de vanilloide 1 (receptor de VR1/TRPV1) , seleccionados preferiblemente del grupo que consiste de capsaicina, resiniferatoxina, olvanil, arvanil, SDZ-249665, SDZ-249482, nuvanil y capsavanil . 15. Un método de tratamiento y/o profilaxis de trastornos y/o enfermedades seleccionadas del grupo que consiste de de dolor, preferiblemente dolor seleccionado del grupo que consiste de dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor visceral y dolor de articulaciones, hiperalgesia ; alodinia; causalgia; migraña; depresión; afección nerviosa, lesiones axonales; enfermedades neurodegenerativas; preferiblemente seleccionadas del grupo que consiste de esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington; disfunciones cognitivas, preferiblemente estados de deficiencia cognitiva, de manera particularmente preferida trastornos de memoria; epilepsia; enfermedades respiratorias, seleccionadas preferiblemente del grupo que consiste de asma, bronquitis e inflamación pulmonar; tos; incontinencia urinaria; vejiga superreactiva (OAB) ; trastornos y/o lesiones del tracto gastrointestinal; úlceras duodenales; úlceras gástricas, síndrome del intestino irritable; apoplejías; irritaciones de los ojos; irritaciones de la piel; enfermedades de la piel de origen neurótico, enfermedades alérgicas de la piel; psoriasis; vitíligo; herpes simple; inflamaciones; preferiblemente inflamaciones del intestino, los ojos, la vejiga, la piel o la membrana mucosa nasal; diarrea; prurito, osteoporosis ; artritis; osteoartritis ; enfermedades reumáticas; trastornos de alimentación, preferiblemente seleccionados del grupo que consiste de bulimia, caquexia, anorexia y obesidad; dependencia de medicamentos, mal uso de medicamentos; síntomas de abstención en la dependencia de medicamentos; desarrollo de tolerancia a medicamentos preferiblemente a opioides naturales o sintéticos; dependencia de drogas; mal uso de drogas; síndromes de abstinencia en la dependencia de drogas; dependencia del alcohol; mal uso del alcohol; síntomas de abstinencia de dependencia del alcohol; para la diuresis; para la antidiuresis; para influenciar al sistema cardiovascular; para incrementar la vigilia; para el tratamiento de heridas y/o quemaduras; para el tratamiento de nervios cortados; para incrementar la libido; para modular la actividad de movimiento; para la ansiolisis; para la anestesia local y/o para inhibir efectos laterales indeseables, preferiblemente seleccionados del grupo que consiste de hipertermia, hipertensión y broncoconstriccion, activadas por administración de agonistas en el receptor de vanilloide 1 (receptor de VR1/TRPV1), seleccionados preferiblemente del grupo que consiste de capsaicina, resiniferatoxina, olvanil, arvanil, SDZ-249665, SDZ-249482, nuvanil y capsavanil, en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva de al menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 al mamífero.
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