MX2014001835A - Procedimiento para fabricar beta-hidroxi-beta-metilbutirato y sales del mismo. - Google Patents

Abstract

Se provee un procedimiento y sistema continuo para fabricar beta-hidroxi-beta-metilbutirato (HMB) y sales del mismo. El procedimiento continuo incluye proveer por lo menos un oxidante y alcohol de diacetona, y combinar dicho por lo menos un oxidante con el alcohol de diacetona en un primer reactor de flujo para producir un flujo de producto que comprende HMB o una sal del mismo. Opcionalmente, el procedimiento incluye un segundo reactor de flujo para la acidificación de una sal de beta-hidroxi-beta-met ilbutirato para producir beta-hidroxi-beta-metilbutirato en forma de ácido libre.

Description

PROCEDIMIENTO PARA FABRICAR BETA-HIDROXI-BETA» METILBUTIRATO Y SALES DEL MISMO Referencia cruzada a solicitudes relacionadas Esta solicitud reclama prioridad para y el beneficio de la Solicitud de Patente Provisional E.U.A. No.61/555,423, presentada el 3 de noviembre de 2011, Solicitud de Patente Provisional E.U.A. No. 61/526,729, presentada el 24 de agosto de 2011, y Solicitud de Patente Provisional E.U.A. No. 61/523,531, presentada el 15 de agosto de 2011, cuyos contenidos se incorporan para referencia en la presente solicitud.

CAMPO DE LA INVENCION La presente descripción se refiere a procedimientos y sistemas para la fabricación de beta-hidroxi-beta-metilbutirato o sales del mismo, y de manera más particular, un procedimiento y sistema continuos para la fabricación de beta-hidroxi-beta-metilbutirato o sales del mismo, o ambos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Los procedimientos industriales convencionales para producir beta-hidroxi-beta-metilbutirato (HMB) se efectúan en sistemas en modo por lotes (es decir, una reacción se efectúa en un primer reactor por lotes, y cuando la reacción es completa, el producto final se transfiere a un segundo reactor por lotes para empezar una nueva reacción) . Los procedimientos convencionales generalmente utilizan la oxidación con hipoclorito de sodio (NaCIO) de un alcohol de diacetona (DIA) como la reacción de síntesis clave. En general , los procedimientos por lotes para la prod ucción de H M B proveen un rendimiento muy pobre , lo que a su vez limita la escala a la cual se puede producir H M B.

BREVE DESCRIPCION DE LA I NVENCION En la presente solicitud se proveen procedimientos y sistemas continuos para fabricar beta-hidroxi-beta-metilbutirato (H MB) o sales del mismo, o ambos. Los procedimientos y sistemas continuos proveen un muy buen rendimiento de producto, red ucen el tiempo de ciclo, y permiten la producción a gran escala de H M B o sales del mismo .

En una primera modalidad , se provee un procedimiento contin uo para fabricar beta-hidroxi-beta-metilbutirato o una sal del mismo . El procedimiento incluye proveer por lo menos un oxidante y alcohol de diacetona a una relación de equivalencia de dicho por lo menos un oxidante al alcohol de diacetona dentro de un intervalo de 3: 1 a 4: 1 . Dicho por lo menos un oxidante y el alcohol de diacetona se combinan en un reactor de flujo para formar un flujo de producto que tiene una temperatu ra de -1 0°C a 40°C . El flujo de producto comprende beta-hidroxi-beta-metilbutirato o una sal del mismo.

En una segunda modalidad, se provee un procedimiento continuo para fabricar beta-hidroxi-beta-metilbutirato de calcio. El procedimiento continuo incluye combinar por lo menos un oxidante con alcohol de diacetona en un reactor de flujo para formar un flujo de producto que tiene una temperatura de -1 0°C a 40°C. La relación de equivalencia de dicho por lo menos un oxidante al alcohol de diacetona está dentro de un intervalo de 3: 1 a 4: 1 . El flujo de producto comprende u na sal de beta-hidroxi-beta-metilbutirato. El flujo de producto se combina con por lo menos u n ácido para formar un segundo flujo de producto que tiene una temperatura de -5°C a 5°C. El segu ndo flujo de producto comprende beta-hidroxi-beta-metilbutirato en forma de ácido libre. El segundo flujo de producto se combina con por lo menos un solvente orgánico para crear una fase de solvente orgánico. El beta-hid roxi-beta-metilbutirato en forma de ácido libre de manera preferente es soluble en la fase de solvente orgánico. Una mayoría de dicho por lo menos un solvente orgánico se retira de la fase de solvente orgánico para producir una fase concentrada de solvente orgánico-producto que comprende beta-hidroxi-beta-metilbutirato en forma de ácido libre. La fase concentrada de solvente orgánico-producto que comprende beta-hidroxi-beta-metilbutirato se mezcla con por lo menos una fuente de cationes de calcio para formar un tercer flujo de prod ucto que comprende beta-hidroxi-beta-metilbutirato de calcio. El tercer flujo de producto tiene un pH de por lo menos 6. El beta-h idroxi-beta- metilbutirato de calcio se recupera a partir del tercer flujo de prod ucto.

En una tercera modalidad , se provee un sistema para fabricar beta-hid roxi-beta-metilbutirato o una sal del mismo. El sistema incluye una primera bomba en comu nicación de flu ido con una fuente de por lo menos un oxidante y un primer intercambiador de calor, y una segunda bomba en comunicación de fluido con una fuente de alcohol de diacetona y un seg u ndo intercambiador de calor. Además, el sistema incluye un reactor de flujo en comunicación de fluido con el primer intercambiador de calor y el segundo intercambiador de calor. Dicho por lo menos u n oxidante y el alcohol de diacetona experimentan una reacción de oxidación en el reactor de flujo para prod ucir un flujo de producto que comprende beta-hidroxi-beta-metilbutirato o u na sal del mismo.

BREVE DESC RI PC ION DE LAS FIG URAS La Figura 1 ilustra un esquema de u na modalidad de un procedimiento continuo para fabricar beta-hid roxi-beta-metilbutirato o una sal del mismo.

La Figu ra 2 ilustra un esquema de u na modalidad de u n procedimiento continuo para fabricar beta-hid roxi-beta-metilbutirato de calcio.

DESC RIPCION DETALLADA DE LA INVENCION En la presente solicitud se proveen procedimientos continuos y sistemas para fabricar beta-hidroxi-beta-metilbutirato (H MB) o sales del mismo, o ambos. Los procedimientos continuos y sistemas proveen un muy buen rendimiento, reducen el tiempo de ciclo, y permiten la producción a g ran escala de HM B o sales del mismo. Asimismo, los procedimientos contin uos y sistemas para fabricar HM B o sales del mismo reducen el consumo de energía a través de una eficiencia de enfriamiento incrementada, reducen los costos de capital , y proveen control más eficiente del procedimiento cuando se comparan con procedimientos convencionales para fabricar HM B o sales del mismo. La segunda modalidad es una sub-modalidad de la primera modalidad y la tercera modalidad provee un sistema el cual puede ser útil para practicar algunos procedimientos de conformidad con la primera y la segunda modalidades.

En una primera modalidad , se provee un procedimiento contin uo para fabricar beta-hidroxi-beta-metilbutirato o u na sal del mismo. El proced imiento continuo comprende proveer por lo menos un oxidante y alcohol de diacetona a una relación de equ ivalencia de dicho por lo menos un oxidante al alcohol de diacetona dentro de un intervalo de 3: 1 a 4: 1 ; y combinar dicho por lo menos uh oxidante y el alcohol de diacetona en un reactor de flujo pa ra formar un flujo de producto que tiene una temperatura de -1 0°C a 40°C. El flujo de producto comprende beta-hidroxi-beta-metilbutirato o una sal del mismo.

En una segunda modalidad, se provee un procedimiento continuo para fabricar beta-hidroxi-beta-metilbutirato de calcio. El proced imiento continuo de conformidad con la seg unda modalidad comprende combinar por lo menos un oxidante con alcohol de diacetona en un reactor de flujo para formar un flujo de prod ucto que tiene una temperatura de -1 0°C a 40°C. La relación de equivalencia de dicho por lo menos un oxidante al alcohol de diacetona está dentro de un intervalo de 3: 1 a 4: 1 , y el flujo de producto comprende una sal de beta-h idroxi-beta-metilbutirato. El flujo de prod ucto se combina con por lo menos un ácido para formar un segu ndo flujo de producto que tiene una temperatu ra de -5°C a 5°C . El segundo flujo de producto comprende beta-hidroxi-beta-metilbutirato en forma de ácido libre. El segundo flujo de producto se combina con por lo menos un solvente orgánico para crear una fase de solvente orgánico . El beta-hidroxi-beta-metilbutirato en forma de ácido libre de manera preferente es soluble en la fase de solvente orgánico. Una mayoría de dicho por lo menos un solvente orgánico se retira de la fase de solvente orgánico para producir una fase concentrada de solvente orgánico-producto que comprende beta-hidroxi-beta-metilbutirato en forma de ácido libre. La fase concentrada de solvente orgánico-producto que comprende beta-hid roxi-beta-metilbutirato se mezcla con por lo menos una fuente de cationes de calcio para formar un tercer flujo de producto que comprende beta-hidroxi-beta-metilbutirato de calcio. El tercer flujo de producto tiene u n pH de por lo menos 6. El beta-hidroxi-beta-metilbutirato de calcio se recupera a partir del tercer flujo de producto.

En una tercera modalidad , se provee un sistema para fabricar beta-hid roxi-beta-metilbutirato o una sal del mismo. El sistema incluye u na primera bomba en comu nicación de fluido con una fuente de por lo menos un oxidante y u n primer intercambiador de calor, y u na segunda bomba en comunicación de flu ido con una fuente de alcohol de diacetona y un segundo intercambiador de calor. Además, el sistema incluye un reactor de flujo en comunicación de fluido con el primer intercambiador de calor y el segundo intercambiador de calor. Dicho por lo menos un oxidante y el alcohol de diacetona experimentan una reacción de oxidación en el reactor de fl ujo para prod ucir un flujo de prod ucto q ue comprende beta-hidroxi-beta-metilbutirato o una sal del mismo.

Como se discutió anteriormente con respecto a la primera, segunda , y te rcera modalidades, se combina por lo menos un oxidante y alcohol de diacetona en u n reactor de flujo para formar un flujo de producto que comprende beta-h idroxi-beta-metilbutirato o una sal del mismo. Dicho por lo menos un oxidante y el alcohol de diacetona experimentan una reacción de oxidación en el reactor de flujo. U n ejemplo de dicha reacción de oxidación se ilustra en el Esquema de Reacción 1 .

+ CHCI3 + 2 NaOH Esquema de reacción 1 Como se puede observar en el Esquema de Reacción 1 , en algu nas modalidades , dicho por lo menos un oxidante es hipoclorito de sod io, y el producto de la reacción de oxidación comprende beta-h idroxi-beta-metilbutirato de sodio. Aunque el ejemplo ilustrado por el Esq uema de Reacción 1 utiliza hipoclorito de sodio como dicho por lo menos un oxidante, se pueden utilizar diversos materiales como el dicho por lo menos un oxidante. Por ejemplo, en alg unas modalidades de conformidad con la primera, segunda, y tercera modalidades, dicho por lo menos u n oxidante se selecciona a partir del g rupo que consiste de hipoclorito de sodio, hipoclorito de calcio, hipobromito de calcio , hipoyod ito de calcio, hipobromito de sodio, hipoyodito de sodio, y combinaciones de los mismos. Cuando se utiliza un oxidante basado en calcio en la reacción de oxidación , el producto de la reacción de oxidación comprende beta-hidroxi-beta-metilbutirato de calcio.

En la primera y segunda modalidades de los procedimientos, dicho por lo menos un oxidante y alcohol de diacetona se proveen en una relación de equivalencia de 3: 1 a 4: 1 . Tal como se utiliza en la presente solicitud, el término "relación de equivalencia" se refiere a la relación molar de dicho por lo menos un oxidante al alcohol de diacetona. En alg u nas modalidades de conformidad con la primera y la segunda modalidades de los procedimientos, dicho por lo menos un oxidante y el alcohol de diacetona se pueden proveer cada uno sin diluir, o de manera alternativa disueltos o dispersos en un solvente. Por ejemplo, en algunas modalidades de la primera y segunda modalidades de los procedimientos, d icho por lo menos un oxidante se provee como una solución acuosa y el alcohol de diacetona está sin d iluir. Tal como se utiliza en la presente solicitud, el término "sin diluir" se refiere a u n compuesto qu ímico puro o no diluido. En alg unas modalidades, dicho por lo menos un oxidante es una solución acuosa que tiene una concentración (en peso) de oxidante entre 5% a 1 00% , incluyendo entre 5% a 50% , incluyendo además 8% a 35% , incluyendo además 10% a 16% , e incluyendo también 12% a 1 5% . En algunas modalidades, el alcohol de diacetona puede tener una concentración (en peso) de 80% a 1 00% , incluyendo además 95% a 1 00% , e incluyendo también 99% a 100% .

La oxidación del alcohol de diacetona por dicho por lo menos un oxidante es u na reacción exotérmica q ue influye en el rendimiento de producto de beta-hid roxi-beta-metilbutirato o una sal del mismo. U na temperatura de reacción más alta deg rada el producto y produce subprod uctos no deseados, los cuales pueden incluir ácido acético o dioles. Por consiguiente , en la primera y segunda modalidades de los procedimientos, la reacción de oxidación se efectúa a u na temperatura controlada. Por ejemplo, en la primera y segunda modalidades de los procedimientos, la temperatura del flujo de producto está dentro de un intervalo de -10°C a 40°C. En algunas modalidades de conformidad con la primera y la segunda modalidades, la temperatura del flujo de producto está dentro de un intervalo de -10°C a 0°C. Incluso en otras modalidades de conformidad con la primera y la segunda modalidades, la temperatura del flujo de producto está alrededor de -15°C. Se ha descubierto que, controlando la temperatura del flujo de producto dentro de los intervalos indicados, se puede lograr un rendimiento de producto más alto de beta-hidroxi-beta-metilbutirato o una sal del mismo, cuando se compara con procedimientos convencionales. Como se discute con mayor más adelante, en algunas modalidades de conformidad con la primera y la segunda modalidades, la temperatura del flujo de producto se controla reduciendo la temperatura del reactor de flujo, tal como mediante chaqueta refrigerante exterior o enfriando de alguna otra manera el reactor de flujo.

Con el fin de proveer control de temperatura óptimo de la reacción de oxidación, en algunas modalidades de la primera y segunda modalidades, antes de o al combinar en el reactor de flujo, dicho por lo menos un oxidante está a una temperatura de -20°C a 20°C, y el alcohol de diacetona está a una temperatura de -20°C a 20°C. En algunas otras modalidades de conformidad con la primera y la segunda modalidades, antes de o al combinar en el reactor de flujo, dicho por lo menos un oxidante está a una temperatura de -20°C a 0°C, y el alcohol de diacetona está a una temperatura de -20°C a 0°C. Con el fin de lograr dicha temperatu ra, en algunas modalidades, dicho por lo menos un oxidante y el alcohol de diacetona se enfrían hasta una temperatura de -20°C a 20°C antes de al ser combinados en el reactor de flujo. El enfriamiento de dicho por lo menos un oxidante y la diacetona se puede efectuar utilizando virtualmente cualquier tipo de procedimiento de enfriamiento suficiente para lograr las temperaturas especificadas . Por ejemplo, y como se m uestra en la Figu ra 1 , en algunas modalidades de conformidad con la primera y la segu nda modalidades, dicho por lo menos un oxidante y el alcohol de diacetona pueden cada uno flui r a través de uno o más intercambiadores de calor, tal como un enfriador, para log rar una temperatura de -20°C a 20°C .

En algunas modalidades de conformidad con la primera y la segunda modalidades, dicho por lo menos u n oxidante y alcohol de diacetona permanecen en el reactor de flujo d u rante 3 minutos a 20 min utos para efectuar la reacción de oxidación . En otras palabras, el tiempo de residencia de la reacción de oxidación dentro del reactor de flujo es de 3 minutos a 20 min utos. Tal como se utiliza en la presente solicitud , el término "tiempo de residencia" se refiere al volumen del reactor de flujo dividido entre la velocidad de flujo volumétrico (es decir, la velocidad de flujo volumétrico de dicho por lo menos un oxidante más la velocidad de flujo volumétrico del alcohol de diacetona) que entra al reactor de flujo. En otras modalidades, d icho por lo menos un oxidante y alcohol de diacetona permanecen en el reactor de flujo du rante 4 min utos a 1 8 minutos, incluyendo además 8 minutos a 14 minutos , e incluyendo también 1 0 minutos a 1 2 min utos.

En algunas modalidades de conformidad con la primera modalidad del procedimiento continuo para fabricar beta-hidroxi-beta-metilbutirato o una sal del mismo, el procedimiento también comprende el paso de recolectar el flujo de producto, el cual comprende una sal de beta-hidroxi-beta-metilbutirato. Por ejemplo, en algunas modalidades, y como se observa en la Figu ra 1 , el flujo de producto que sale del reactor de flujo puede ser recolectado en un recipiente (1 20) , tal como un tanque de retención o un reactor por lotes que puede ser utilizado para procesar adicionalmente el flujo de producto recolectado q ue comprende una sal de beta-hidroxi-beta-metilbutirato.

Con referencia ahora a la Figu ra 2 , en algunas modalidades de conformidad con la primera y la segunda modalidades, el procedimiento continuo puede comprender también el paso de combi nar el flujo de producto con por lo menos un ácido para formar un seg undo flujo de producto que tiene una temperatura de -5°C a 5°C y un pH de menos de 5. El seg undo flujo de producto comprende beta-hidroxi-beta-metilbutirato en forma de ácido libre. En otras palabras, el flujo de producto que comprende una sal de beta-hidroxi-beta-metilbutirato es sometido a una reacción de acidificación a una temperatura de -5°C a 5°C y un pH de menos de 5 para producir un seg undo flujo de producto que comprende beta-hid roxi-beta-metilbutirato en forma de ácido libre. En otras modalidades de conformidad con la primera y la seg unda modalidades, la reacción de acidificación se efectúa a una temperatura de -5°C a 0°C y u n pH de menos de 3. Como se observa en la Figura 2 , en algunas modalidades, el flujo de producto que sale del reactor de flujo se puede combinar con por lo menos un ácido en un segundo reactor de flujo. De manera alternativa, en otras modalidades, se puede utilizar un reactor de flujo individual y dicho por lo menos un ácido se puede introducir en el reactor de flujo individual en una ubicación corriente abajo predeterminada para que se combine con el flujo de producto. Además, incluso en otras modalidades, dicho por lo menos un ácido se puede combinar con el flujo de producto recolectado en un recipiente (1 20), como se describió previamente con referencia a la Fig ura 1 , para llevar a cabo la reacción de acidificación para formar beta-hidroxi-beta-metilbutirato en forma de ácido libre.

Se pueden utilizar varios tipos de ácidos para dicho por lo menos un ácido. En algunas modalidades de la primera y segunda modalidades, dicho por lo menos un ácido puede ser una solución de ácido acuosa, un gas, o sin diluir. Por ejemplo, en algunas modalidades de conformidad con la primera y la segunda modalidades, dicho por lo menos u n ácido se selecciona a partir del grupo que consiste de cloru ro de hidrógeno gaseoso, ácido clorh íd rico, ácido bromh ídrico, ácido yod h ídrico, ácido sulfúrico, ácido brómico, y combinaciones de los mismos. En algunas modalidades de conformidad con la primera y la segunda modalidades, dicho por lo menos un ácido combinado con el flujo de producto es un ácido gaseoso. Por ejemplo, el ácido gaseoso puede ser cloruro de hid rógeno gaseoso. El uso de un acido gaseoso, en oposición a una solución de ácido acuosa , reduce al mínimo el desecho acuoso, y también reduce al mínimo la cantidad de solvente requerida en pasos subsiguientes del procedimiento .

En alg unas modalidades de conformidad con la primera y la seg u nda modal idades del proced imiento continuo, se pueden utilizar uno o más solventes de reacción en conexión con cualquiera de las diversas reacciones efectuadas en el proced imiento. La cantidad total del solvente de reacción utilizada (cuando se utiliza solvente de reacción) se puede ajustar apropiadamente tomando en consideración la reactividad y operabilidad y generalmente se ajusta dentro de un intervalo amplio de 1 a 1 000 partes en peso , de 5 a 500 partes en peso , de 5 a 50 partes en peso, y de 1 0 a 20 partes en peso, por 1 parte en peso del substrato. En alg u nas modalidades de conformidad con la primera y la segunda modalidades, el solvente de reacción se selecciona a partir del grupo que consiste de agua, etanol , acetato de etilo, y combinaciones de los mismos . Por ejemplo , en algunas modalidades de la primera y segu nda modalidades, se utiliza ag ua como u n solvente de reacción en la reacción de oxidación (con dicho por lo menos un oxidante como un su bstrato y el alcohol de diacetona como un substrato) y la reacción de acidificación (con una sal de beta-hid roxi-beta-metilbutirato como u n su bstrato y cloruro de h id rógeno como un substrato) descritas en la presente solicitud . Además, en algu nas modalidades de conformidad con la primera y la segunda modalidades del procedimiento contin uo se utiliza agua como un solvente de reacción en una reacción de neutralización (con beta-hidroxi-beta-metilbutirato en forma de ácido libre como un substrato y por lo menos una fuente de cationes de calcio como un substrato) y un procedimiento de cristalización (con una sal de beta-hidroxi-beta-metilbutirato como un substrato), como se describe más adelante. Asimismo, en algunas modalidades de conformidad con la primera y la segunda modalidades, se utilizan agua, etanol , y acetato de etilo como solventes de reacción en la reacción de neutralización . Asimismo, en algu nas otras modalidades de conformidad con la primera y la segunda modalidades, se utilizan agua y etanol como solventes de reacción en el proced imiento de cristalización .

Con referencia ahora al Esquema de Reacción 2 (más adelante) , se muestra una modalidad de un procedimiento de síntesis para preparar beta-h idroxi-beta-metilbutirato de calcio. En otras modalidades, se puede seguir un procedimiento similar, pero se pueden preparar otras sales de beta-hidroxi-beta-metilbutirato incluyendo, pero sin limitarse a, sales de metal alcalino, sales de metal alcalinotérreo, o ambas. Las primeras dos reacciones observadas en el Esquema de Reacción 2 , son la oxidación del alcohol de diacetona ( 1 ) con por lo menos un oxidante (en este caso hipoclorito de sodio (2)) para producir una sal de beta-hidroxi-beta-metilbutirato (en este caso la sal de sod io (3)), y la acidificación de la sal de beta-h idroxi-beta-metilbutirato con por lo menos un ácido (en este caso ácido clorh ídrico) para producir beta-hidroxi-beta- metilbutirato en forma de ácido libre (4). El Esq uema de Reacción 2 también ilustra un paso de neutralización, o paso de formación de sal , q ue se efectúa mediante tratamiento del beta-h idroxi-beta-metilbutirato en forma de ácido libre (4) con por lo menos una fuente de cationes de calcio (en este caso hidróxido de calcio) para formar la sal de calcio de beta-hidroxi-beta-metilbutirato (5). Por último, el Esquema de Reacción 2 ilustra un paso opcional de recristalización de la sal de calcio de beta-hidroxi-beta-metilbutirato con , por ejemplo, un solvente de recristalización , tal como etanol, para proveer beta-hidroxi-beta-metilbutirato de calcio (6) cristalino. 2 Esquema de Reacción 2 Como se mencionó previamente, en el procedimiento continuo de conformidad con la segunda modalidad, y en algunas modalidades del procedimiento continuo de conformidad con la primera modalidad comprenden combinar por lo menos un oxidante con alcohol de diacetona en u n reactor de flujo para formar un flujo de prod ucto y posteriormente combinar el flujo de prod ucto con por lo menos u n ácido para formar un segundo flujo de producto que comprende beta-hid roxi-beta-metilbutirato en forma de ácido libre. Además, de conformidad con el procedimiento continuo de la segunda modalidad , y de conformidad con algunas modalidades de la primera modalidad , el procedimiento comprende combinar el segu ndo flujo de producto con por lo menos un solvente orgánico para crear u na fase de solvente orgánico. El beta-hidroxi-beta-metilbutirato en forma de ácido libre de manera preferente es soluble en dicho por lo menos un solvente orgánico de modo tal que el beta-hid roxi-beta-metilbutirato en forma de ácido libre entre a la fase de solvente orgánico.

En alg unas modalidades de conformidad con la primera y la segu nda modalidades, el segundo flujo de producto y d icho por lo menos un solvente orgánico se pueden combinar en un extractor a contracorriente continuo de modo tal que el beta-h idroxi-beta-metilbutirato en forma de ácido libre entre a la fase de solvente orgánico. Como se mencionó anteriormente, el beta-hidroxi-beta-metilbutirato en forma de ácido libre de manera preferente es soluble en dicho por lo menos u n solvente orgán ico. En algu nas modalidades de conformidad con la primera y la segunda modalidades, dicho por lo menos u n solvente orgánico se selecciona a partir del grupo q ue consiste de acetato de etilo, éter dietílico, y combinaciones de los mismos. Se pueden utilizar uno o más de otros solventes orgánicos para dicho por lo menos u n solvente orgánico en tanto que la forma de ácido libre del beta-hidroxi-beta-metilbutirato de manera preferente sea soluble en dicho(s) solvente(s).

En u n paso adicional del procedimiento continuo de la segunda modalidad , y en algunas modalidades de conformidad con la primera modalidad , una mayoría de dicho por lo menos u n solvente orgánico se retira de la fase de solvente orgánico para producir u na fase concentrada de solvente orgánico-producto que comprende beta-hidroxi-beta-metilbutirato en forma de ácido libre. La remoción de u na mayoría de dicho por lo menos un solvente orgánico a partir de la fase de solvente orgán ico se puede lograr mediante u na variedad de técnicas. Por ejemplo, en alg unas modalidades de conformidad con la primera y la segu nda modalidades, una mayoría de dicho por lo menos u n solvente orgánico se retira de la fase de solvente orgánico en un evaporador, tal como un evaporador de película delgada o evaporador de película rotatoria. En modalidades alternativas, una mayoría de d icho por lo menos un solvente orgánico se retira de la fase de solvente orgán ico a través de destilación . Después q ue se retira u na mayoría de dicho por lo menos u n solvente de la fase de solvente orgánico, la fase concentrada de solvente orgánico-producto que comprende beta-hidroxi-beta-metilbutirato en forma de ácido libre se puede someter a procesamiento adicional y el solvente orgánico removido se puede recuperar o reciclar al procedimiento.

De conformidad con el procedimiento continuo de la segunda modalidad , y de conformidad con alg unas modalidades de la primera modalidad , la fase concentrada de solvente orgánico-producto q ue comprende beta-hid roxi-beta-metilbutirato se mezcla con por lo menos una fuente de cationes de calcio para formar un tercer flujo de producto que comprende beta-hidroxi-beta-metilbutirato de calcio. Como se indicó previamente con respecto al Esquema de Reacción 2 , este mezclado implica u na neutralización , o formación de sal , que produce la sal de calcio de beta-h idroxi-beta-metilbutirato. De preferencia, el mezclado se efectúa a u n pH de por lo menos 6 de modo al que el tercer flujo de producto que comprende beta-hidroxi-beta-metilbutirato de calcio tenga un pH de por lo menos 6. En alg unas modalidades, la neutralización , o formación de sal, se efectúa a un pH de por lo menos 7 de modo tal que el tercer flujo de producto tenga un pH de por lo menos 7.

En alg unas modalidades de conformidad con la primera y la segunda modalidades del procedimiento continuo, d icha por lo menos una fuente de cationes de calcio comprende una base basada en calcio, y opcionalmente comprende agua como u n solvente. En otras modalidades de conformidad con la primera y la segunda modalidades, dicha por lo menos una fuente de cationes de calcio incluye por lo menos una sal de calcio y por lo menos una base, y opcionalmente comprende agua como un solvente. En algunas modalidades de conformidad con la primera y la segunda modalidades, d icha por lo menos una fuente de cationes de calcio se selecciona a partir del grupo que consiste de hid róxido de calcio, óxido de calcio, carbonato de calcio, acetato de calcio, y combinaciones de los mismos.

En alg unas modalidades de conformidad con la primera y la segu nda modalidades del procedimiento contin uo, el mezclado de la fase concentrada de solvente orgánico-prod ucto que comprende beta-hidroxi-beta-metilbutirato con por lo menos u na fuente de cationes de calcio para formar un tercer flujo de producto que comprende beta-hidroxi-beta-metilbutirato de calcio (u otra forma salina de beta-h id roxi-beta-metilbutirato) también incluye proveer simultáneamente un solvente de recristalización para mezclar con la fase concentrada de solvente orgánico-producto y dicha por lo menos una fuente de cationes de calcio. En algunas modalidades de conformidad con la primera y la seg und a modalidades del procedimiento continuo, el solvente de recristalización se selecciona a partir del g ru po que consiste de etanol , acetato de etilo, acetona , agua , y combinaciones de los mismos. Por lo tanto, en esta modalidad particular, la neutralización , o formación de sal, se combina con recristalización para prod ucir una solución que comprende beta-hidroxi-beta-metilbutirato de calcio cristalino (u otra forma salina de beta-hidroxi-beta-metilbuti rato) . En algunas modalidades de conformidad con la primera y la segu nda modalidades, para log rar el procedimiento de neutralización-recristalización combinado, la fase concentrada de solvente orgánico-producto que comprende beta-hidroxi-beta-metilbutirato, dicha por lo menos una fuente de cationes de calcio, y el solvente de recristalización se alimentan a un cristalizador con deflectores oscilatorio continuo, tal como el descrito por Lawton et al . "Continuous Crystallization of Pharmaceuticals Using a Continuous Oscillatory Baffled Crystallizer," Organic Process Research & Development, 2009, 1 3(6), pp 1 357-1 363, el cual se incorpora en la presente solicitud para referencia en su totalidad , para producir una solución que comprende beta-hid roxi-beta-metilbutirato de calcio cristalino (u otra forma salina de beta-hidroxi-beta-metilbutirato) .

De conformidad con el procedimiento continuo de la segunda modalidad , y de conformidad con algu nas modalidades de la primera modalidad , comprende recuperar el beta-hidroxi-beta-metilbutirato de calcio (u otra forma salina del beta-h idroxi-beta-metilbutirato) a partir del tercer flujo de producto. La recuperación del beta-h idroxi-beta-metilbutirato de calcio (u otra forma salina del beta-hidroxi-beta-metilbutirato) se puede efectuar utilizando varias técnicas. Por ejemplo, en algunas modalidades, el beta-hidroxi-beta-metilbutirato de calcio (u otra forma salina del beta-hidroxi-beta-metilbutirato) se recupera a partir del tercer flujo de producto mediante centrifugación contin ua. En la centrifugación contin ua, el beta-hidroxi-beta-metilbutirato de calcio (u otra forma salina del beta-hidroxi-beta-metilbutirato) se separa de la solución (es decir, solución madre), cuya solución se puede procesar adicionalmente para recuperar cualquier beta-h idroxi-beta-metilbutirato de calcio residual (u otra forma salina del beta-hidroxi-beta-metilbutirato) . Además, en algunas otras modalidades, el beta-hidroxi-beta-metilbutirato de calcio (u otra forma salina del beta-hidroxi-beta-metilbutirato) se recupera a partir del tercer flujo de producto med iante filtración o decantación . Asimismo, en algu nas modalidades, el beta-h idroxi-beta-metilbutirato de calcio (u otra forma salina del beta-hidroxi-beta-metilbutirato) se recupera a partir del tercer flujo de producto empleando u na operación de secado por aspersión .

En alg unas modalidades del procedimiento continuo de conformidad con la primera y la segunda modalidades, el procedimiento también comprende retirar el solvente resid ual a partir del beta-hidroxi-beta-metilbutirato de calcio recuperado (u otra forma salina del beta-hidroxi-beta-metilbutirato) . El paso de retirar el solvente resid ual a partir del beta-hidroxi-beta-metilbutirato de calcio recuperado (u otra forma salina del beta-hidroxi-beta-metilbutirato) se puede llevar a cabo mediante varios métodos. Por ejemplo, en algunas modalidades, el paso de remover el solvente residual del beta-hidroxi-beta-metilbutirato de calcio recuperado (u otra forma salina del beta-hid roxi-beta-metilbutirato) comprende secar el beta-hidroxi-beta-metilbutirato de calcio recuperado (u otra forma salina del beta-hid roxi-beta-metilbutirato) , tal como alimentando el beta-hidroxi-beta-metilbutirato de calcio recuperado (u otra forma salina del beta-hidroxi-beta-metilbutirato) a una secadora contin ua . Podría no ser posible retirar completamente todo el solvente residual , por lo tanto el beta-h idroxi-beta-metilbutirato de calcio sólido (o forma sólida de otra forma salina del beta-hidroxi-beta-metilbuti rato) puede contener alg una cantidad de solvente residual .

Con referencia ahora a la Figura 1 , se ilustra u na cierta modalidad de conformidad con la tercera modalidad de un sistema para fabricar beta-hidroxi-beta-metilbutirato o una sal del mismo. (La tercera modalidad no está limitada a la modalidad específica ilustrada en la Figu ra 1 .) Como se puede observar en la Figu ra 1 , el sistema comprende una primera bomba (1 02) en comunicación de fluido con una fuente de por lo menos un oxidante (en este caso hipoclorito de sodio acuoso) , y un primer intercambiador de calor ( 1 06) . Además, como se puede observar en la Fig ura 1 , el sistema incluye una segunda bomba (1 04) en comu nicación de fluido con una fuente de alcohol de diacetona, y u n segundo intercambiador de calor (108) . Como se mencionó previamente, el primer y el segundo intercambiadores de calor (106, 1 08) se utilizan para reducir la temperatura de dichos por lo menos un oxidante y alcohol de diacetona .

Todavía con referencia a la Figura 1 , el sistema de ejemplo e ilustrado de conformidad con la tercera modalidad también incluye u n reactor de flujo (1 1 0) en comunicación de flu ido con el primer intercambiador de calor (106) y el seg undo ¡ntercambiador de calor (1 08) . Como se describió previamente en la presente solicitud , dicho por lo menos un oxidante y el alcohol de diacetona se combinan y experimentan una reacción de oxidación en el reactor de flujo (1 1 0) para producir un flujo de producto que comprende beta-hid roxi-beta-metilbutirato o una sal del mismo.

En algunas modalidades de conformidad con la primera , segunda y tercera modalidades de la descripción , el reactor de flujo comprende un reactor tubular que tiene u no o más elementos mezcladores estáticos. Asimismo, en alg unas otras modalidades de conformidad con la primera , seg unda, y tercera modalidades, el reactor de flujo incluye medios de control de temperatura, tal como una chaq ueta refrigerante externa o interna o u n tanq ue de enfriamiento (tanque refrigerante) . Controlando la temperatu ra de reacción (es decir, la temperatura del flujo de producto) dentro de los intervalos previamente discutidos, se puede reducir o incluso eliminar la deg radación térmica del beta-hidroxi-beta-metilbutirato o una sal del mismo, incrementando por lo tanto el rendimiento del producto. Los reactores tubulares apropiados se pueden conseguir comercialmente a partir de, por ejemplo, Koflo Corporation , 309 Cary Point Drive, Ca ry, I L 6001 3. En algu nas otras modalidades, el reactor de flujo puede comprender un solo conducto o una pluralidad de conductos a través de los cuales los flujos del procedimiento fluyen en paralelo. De conformidad con algu nas modalidades de la primera , segunda y tercera modalidades de la descripción , la producción contin ua de beta-h idroxi-beta-metilbutirato o una sal del mismo se puede ajustar a través de una pluralidad de reactores de flujo que operen en paralelo.

Se puede utilizar una amplia variedad de materiales para el reactor de fl ujo. Por ejemplo , el material para el reactor de flujo incluye, pero no se limita a, un tubo de acero inoxidable o un tubo forrado con vidrio o TEFLON . En algunas modalidades de conformidad con la primera, segu nda, y tercera modalidades descritas en la presente solicitud , el reactor de flujo es un reactor tubular que tiene un diámetro interno de 0.2 milímetros a 50 mil ímetros , incluyendo además 5 milímetros a 25 mil ímetros , e incluyendo también 5 mil ímetros a 1 0 mil ímetros. Dicho diámetro interno provee suficiente área para transferencia de calor satisfactoria para controlar mejor la temperatura de reacción de la reacción de oxidación , la reacción de acidificación , o ambas . Con respecto a la longitud del reactor de flujo, ésta se puede determinar tomando como base la cantidad de tiempo que d ichos por lo menos un oxidante y alcohol de diacetona permanecen en el reactor de flujo para llevar a cabo la reacción de oxidación (es decir, el tiempo de residencia req uerido para la reacción) .

En algu nas modalidades de conformidad con la primera , segunda, y tercera modalidades , el reactor de flujo incluye opcionalmente un aparato para acelerar el mezclado de dicho por lo menos un oxidante y alcohol de diacetona (de aqu í en adelante referido como "premezclador") en u na porción de entrada del reactor de flujo. Los ejemplos del premezclador incluyen , pero no se limitan a, mezcladores ag itados, mezcladores ultrasónicos, mezcladores inmóviles tal como un mezclador estático, y uniones de tubería.

También se puede utilizar un mezclador inmóvil, tal como un mezclador estático, como el reactor de flujo en algunas modalidades de conformidad con la primera , seg unda , y tercera modalidades descritas en la presente solicitud . Dicho mezclador inmóvil puede proveer mejores características de transferencia de calor, así como un diámetro interno más grande. Los mezcladores inmóviles comercialmente dispon ibles incluyen, pero no se limitan específicamente a, un mezclador estático Sulzer y un mezclador estático Kenics. El mezclador i nmóvil también puede tener un premezclador en una porción de entrada del mismo. El número de elementos en el mezclador estático no está específicamente limitado pero puede ser 1 0 o más, o 1 7 o más.

Como se mencionó previamente con referencia a la Figura 1 , en alg unas modalidades de conformidad con la primera, segunda , y tercera modalidades, el flujo de producto q ue sale del reactor de flujo puede ser recolectado en un recipiente ( 1 20). El recipiente (1 20) puede ser, por ejemplo, una o más tanques de retención o uno o más recipientes de reacción por lotes utilizados para procesar adicionalmente el flujo de producto recolectado q ue comprende una sal de beta-hidroxi-beta-metilbutirato. Por ejemplo, después de recolectar una cantidad predeterminada del flujo de producto en un primer recipiente de reacción por lotes, el flujo de producto se puede desviar hacia un segundo reactor por lotes para recolección. La cantidad predeterminada del flujo de producto recolectada en el primer reactor por lotes después se puede someter a una reacción de acidificación alimentando al reactor por lotes u na cantidad de por lo menos u n ácido para prod ucir u n segundo flujo de prod ucto que comprende beta-hid roxi-beta-metilbutirato en forma de ácido libre.

Con referencia ahora a la Figura 2 , se muestra una cierta modalidad de un sistema de conformidad con la tercera modalidad .

Como se apreciará, varios componentes del sistema ilustrado mostrado en la Figura 2 son similares a los componentes del sistema mostrado en la Figura 1 . Por ejemplo, y como se ilustra en la Fig u ra 2, el sistema de ejemplo comprende una primera bomba (202) en comu nicación de fluido con una fuente de por lo menos un oxidante (en este caso hipoclorito de sodio acuoso) , y un primer intercambiador de calor (206). Mostrado también en la Figura 2, el sistema de ejemplo incluye u na segunda bomba (204) en comunicación de fluido con una fuente de alcohol de diacetona, y un segundo intercambiador de calor (208) . El sistema de conformidad con la tercera modalidad también incluye u n reactor de flujo (21 0) en comunicación de fluido con el primer intercambiador de calor (206) y el segundo intercambiador de calor (208) . Como se describió previamente en la presente solicitud, dicho por lo menos un oxidante y el alcohol de diacetona se combinan y experimentan una reacción de oxidación a las condiciones especificadas en el reactor de flujo (21 0) para producir un flujo de prod ucto que comprende beta-hidroxi-beta-metilbutirato o una sal del mismo.

Todavía con referencia a la Figura 2 , algunas modalidades del sistema de conformidad con la tercera modalidad comprenden una tercera bomba en comunicación de fluido con u na fuente de por lo menos un ácido y el reactor de flujo. Como se describió previamente, el flujo de prod ucto que comprende beta-hidroxi-beta-metilbutirato o una sal del mismo y dicho por lo menos un ácido se combinan y experimentan una reacción de acidificación para producir u n segundo flujo de producto que comprende beta-hidroxi-beta-metilbutirato en forma de ácido libre. Aunque el ejemplo específico mostrado en la Figu ra 2 ilustra un segundo reactor de flujo (220) en comunicación de fluido con el reactor de flujo (21 0) , el segundo reactor de flujo (220) es opcional, ya que d icho por lo menos un ácido se puede combinar con el flujo de producto en el reactor de flujo (21 0) en u na ubicación corriente abajo predeterminada.

En las reacciones del procedimiento continuo descritas en la presente solicitud , en aquellas modalidades en las cuales el flujo de producto y dicho por lo menos un ácido se combinan y experimentan la reacción de acidificación para producir el segundo flujo de producto, el segundo flujo de producto puede ser procesado adicionalmente. Por ejemplo, en algunas modalidades, se utiliza un procedimiento de separación para aislar el beta-hidroxi-beta-metilbutirato en forma de ácido libre a partir del segundo flujo de prod ucto. Para log rar este aislamiento, alg unas modalidades de la tercera modalidad del sistema descrito incluyen también un extractor contin uo en comun icación de fluido con el reactor de flujo y u na fuente de por lo menos un solvente orgánico. Como se observa en la Figura 2 , el segu ndo flujo de producto se combina con por lo menos un solvente orgánico (en este caso acetato de etilo) en el extractor contin uo para crear una fase de solvente orgánico. Dicho por lo menos un solvente orgánico se elige de modo tal que el beta-h id roxi-beta-metilbutirato en forma de ácido libre de manera preferente sea soluble en dicho por lo menos u n solvente orgánico en comparación con el segundo flujo de producto. Por lo tanto, la fase de solvente orgán ico comprende beta-h idroxi-beta-metilbutirato en forma de ácido libre y puede ser sometida a procesamiento ad icional, mientras un flujo de desecho sale del extractor contin uo para tratamiento y eliminación o reciclado.

Como se observa en la Figura 2, y en algu nas modalidades de conformidad con la tercera modalidad, la fase de solvente orgánico que comprende beta-hid roxi-beta-meti lbutirato en forma de ácido libre puede ser procesada para recuperar el beta-hidroxi-beta-metilbutirato en forma de ácido libre a partir de la fase de solvente orgán ico. Por ejemplo, en algunas modalidades de conformidad con la tercera modalidad , el sistema comprende un evaporador en comunicación de fluido con el extractor continuo de modo tal q ue el beta-hidroxi-beta-metilbutirato en forma de ácido libre se recupere a partir de la fase de solvente orgánico. Como se mencionó anteriormente en forma breve, en alg unas modalidades el evaporador puede ser un evaporador de pel ícula delgada o un evaporador de pel ícula rotatoria. Sin embargo, en modalidades alternativas, el sistema puede comprender u na columna de destilación en comunicación de fluido con el extractor continuo para recuperar beta-hidroxi-beta-metilbutirato en forma de ácido libre a partir de la fase de solvente orgánico.

Con referencia de nuevo a la Figu ra 2 , en aquellas modalidades en las cuales el beta-hidroxi-beta-metilbutirato en forma de ácido libre se recupera a partir de la fase de solvente orgánico, el beta-hidroxi-beta-metilbutirato en forma de ácido libre se puede someter a pasos de procesamiento adicionales, tales como un paso de purificación . Por lo tanto, en algunas modalidades del sistema de conformidad con la tercera modalidad , el sistema también comprende un cristalizador en comunicación de fluido con el evaporador, una fuente de por lo menos un solvente de separación , y por lo menos una fuente de cationes de calcio. Cuando el beta-hidroxi-beta-metilbutirato en forma de ácido libre, dicho por lo menos un solvente de recristalización , y dicha por lo menos una fuente de cationes de calcio se combinan en el cristalizador, se produce un tercer flujo de producto que comprende beta-hidroxi-beta-metilbutirato de calcio cristalizado (u otra forma salina del beta-hidroxi-beta-metilbutirato). Como se mencionó anteriormente, en algunas modalidades de conformidad con la tercera modalidad del sistema, el cristalizador comprende un cristalizador oscilatorio continuo con deflectores. Sin embargo, se pueden utilizar otros tipos de cristalizadores y sistemas de cristalización en tanto que éstos sean capaces de prod ucir un tercer flujo de producto se comprenda beta-hid roxi-beta-metilbutirato de calcio cristalizado (u otra forma salina del beta-h idroxi-beta-metilbutirato) .

Todavía con referencia a la Figu ra 2 , en algunas modalidades de conformidad con la tercera modalidad , después que se produce beta-hid roxi-beta-metilbutirato de calcio cristalizado (u otra forma salina del beta-hidroxi-beta-metilbutirato) en el tercer flujo de prod ucto, el tercer flujo de producto se puede procesar adicionalmente para recuperar el beta-hidroxi-beta-metilbutirato de calcio cristalizado. Para lograr esta separación , alg unas modalidades del sistema de conformidad con la tercera modalidad comprenden también una centrifugadora contin ua en comu n icación de fluido con el cristalizador. La centrifugadora continua separa el beta-hidroxi-beta-metilbutirato de calcio cristalizado (u otra forma salina del beta-hidroxi-beta-metilbutirato) de los componentes remanentes del tercer flujo de producto , lo cual constituye la solución madre. Como se describió anteriormente, la solución madre se puede procesar adicionalmente para recuperar cualquier beta-hidroxi-beta-metilbutirato de calcio (u otra forma salina del beta-hidroxi-beta-metilbutirato) residual . Además, en algunas otras modalidades, el sistema puede comprender un aparato de filtración a un aparato de decantación para recuperar el beta-hid roxi-beta-metilbutirato de calcio cristalizado (u otra forma salina del beta-h idroxi-beta-metilbutirato) .

De manera opcional, el beta-hid roxi-beta-metilbutirato de calcio cristalizado (u otra forma salina del beta-h id roxi-beta-metilbutirato) recuperado puede ser sometido a un procedimiento de secado para remover el solvente residual. Por lo tanto, en algunas modalidades del sistema de conformidad con la tercera modalidad , el sistema comprende una secadora continua en comu nicación de fluido con la centrifugadora continua , como se muestra en la Figura 2. La secadora continua funciona para remover el solvente resid ual del beta-hidroxi-beta-metilbutirato de calcio cristalizado (u otra forma salina del beta-hidroxi-beta-metilbutirato) recu perado para proveer una forma incluso más pura de beta-hidroxi-beta-metilbutirato de calcio cristalizado (u otra forma salina del beta-h idroxi-beta-metilbutirato) . Sin embargo, como se mencionó brevemente anteriormente, pod ría no ser posible remover completamente todo el solvente resid ual , por lo tanto el beta-hidroxi-beta-metilbutirato de calcio cristalizado (u otra forma salina del beta-hidroxi-beta-metilbutirato) puede aú n contener alguna cantidad de solvente residual .

Aunque en la presente solicitud solamente se describen explícitamente la sal de sodio y la sal de calcio de beta-h id roxi-beta-metilbutirato , los procedimientos y sistemas continuos descritos en la presente solicitud se pueden utilizar para producir otras formas salinas de beta-h idroxi-beta-metilbutirato, incluyendo sales de metal alcalino o sales de metal alcalinotérreo o ambas. Por ejemplo, los procedimientos y sistemas continuos descritos en la presente solicitud se pueden utilizar para producir una sal de calcio, una sal de sodio, una sal de potasio, una sal de magnesio, una sal de cromo , o combinaciones de las mismas.

Los procedimientos y sistemas continuos descritos en la presente solicitud para fabricar beta-hidroxi-beta-metilbutirato o u na sal del mismo se entenderán mejor mediante referencia a los siguientes ejemplos, los cuales están pensados como una ilustración y no como u na limitación sobre el alcance del co ncepto inventivo.

EJEMPLOS Los Ejemplos provistos a contin uación ilustran una comparación entre diferentes sistemas por lotes y los procedimientos contin uos descritos en la presente solicitud para fabricar beta-hidroxi-beta-metilbutirato o una sal del mismo. Los Ejemplos 1 , 2 y 3 son ejemplos comparativos.

EJEMPLO 1 Se reporta que la preparación en modo por lotes convencional de beta-hidroxi-beta-metilbutirato (H B) a partir de alcohol de diacetona (DIA) , como se describe en la patente E .U .A. No. 6,090,918 , provee un rendimiento promedio de 0.260 kg de H MB por kg de DIA (es decir, 26.0% de rendimiento) , con el lote más eficiente logrando un rendimiento de 0.325 kg de H M B por kg de DIA (es decir, 32.5% de rendimiento) . La reacción típicamente se corre en un reactor no mayor de 757.06 litros (200 galones) , con una carga promedio de 590.5 litros (1 56 galones) de hi poclorito de sodio y aproximadamente 43.1 kg (95 libras) de DIA, para producir aproximadamente 1 1 .3425 kg (25 libras) de H M B por lote (es decir, 26.3% de rendimiento) .

EJ EM PLO 2 Se reporta que la preparación en modo por lotes de beta-hidroxi-beta-metilbutirato (H MB) a partir de alcohol de diacetona (DIA) utilizando el procedimiento y aparato como se describe en la patente E . U .A. No. 6,090,978, la cual se incorpora completamente en la presente solicitud para referencia, provee un rendimiento promedio de 0.44 kg de HM B por kg de D IA (es decir, 44% de rendimiento) . Se reporta que el rendimiento de lote más alto con el procedimiento de la patente '978 es de 0.50 kg de H MB por kg de D IA (es decir, 50.0% de rendimiento). La oxidación de DIA se efectúa a una temperatu ra reportada de 3°C-1 0°C d urante u n periodo de 30 min utos.

EJEM PLO 3 La preparación en modo por lotes de beta-hidroxi-beta-metilbutirato (HM B) se efectúa en el laboratorio para determinar el rendimiento en modo por lotes a temperatura ambiente y temperatu ra red ucida , así como bajo condiciones rico en blanqueador y pobre en blanqueador. Tal como se utiliza en la presente solicitud , el término "rico en blanqueador", se refiere a u n procedimiento de síntesis de HM B en el cual el alcohol de diacetona (DIA) se agrega a través de adición controlada a una solución de oxidante, de preferencia hipoclorito de sodio (NaCIO) . Tal como se utiliza en la presente solicitud , el término "pobre en blanqueador", se refiere a un procedimiento de síntesis de H M B en el cual el oxidante, de preferencia hipoclorito de sodio, se agrega a través de adición controlada a DIA. En general , las reacciones se efectúan con una relación de equivalencia de blanqueador a D IA que varía de aproximadamente 3: 1 hasta aproximadamente 4: 1 . Los rendimientos de reacción se determinan mediante análisis H PLC , y de manera más específica , de conformidad con la ecuación (1 ) en la cual la concentración (moles/kg) de H M B en la mezcla de reacción (determinada mediante H PLC) se multiplica por el peso de la mezcla de reacción (peso de DIA + peso de la solución de NaCIO) y se divide entre las moles de DIA cargadas en el experimento . r-, -i ¦ uno [HMB] en la mezcla de reacción* Peso de la mezcla de reacción Rendimiento de HMB = —— —— - Moles de DIA cargadas Bajo las condiciones de operación de modo por lotes, temperatu ra ambiente, rico en blanqueador, se agregan 3 mililitros (mi) de DIA a través de adición controlada a 50 mi de solución acuosa de hipoclorito de sodio al 1 1 .9% , lo que provee u n 48%-50% de rendimiento de H M B según se mide mediante análisis H PLC . Se encontró q ue las condiciones de operación de modo por lotes, temperatura ambiente, rico en blanqueador generalmente proveen un 48%-50% de rend imiento de H M B en aproximadamente 1 2-20 minutos.

Bajo las condiciones de operación de modo por lotes, temperatura ambiente, pobre en blanqueador, se agregan 50 mi de solución acuosa de hipoclorito de sodio al 11.9% a través de adición controlada a 3 mi de DIA, lo que provee un 10%-12% de rendimiento de HMB según se mide mediante análisis HPLC. Se encontró que las condiciones de operación de temperatura ambiente, pobre en blanqueador generalmente proveen 10%-12% de rendimiento de HMB en aproximadamente 12-20 minutos.

Bajo las condiciones de modo por lotes, temperatura reducida (3°C), rico en blanqueador, se agregan 3 mi de DIA a través de la adición controlada a 50 mi de solución acuosa de hipoclorito de sodio al 11.9%, lo que provee un 60%-67% de rendimiento de HMB según se mide mediante análisis HPLC. Se encontró que las condiciones de modo por lotes, temperatura reducida, rico en blanqueador generalmente proveen a 60%-67% de rendimiento de HMB en aproximadamente 12-20 minutos.

Bajo las condiciones de operación de modo por lotes, temperatura reducida (3°C), pobre en blanqueador, se agregan 50 mi de solución acuosa de hipoclorito de sodio al 11.9% a través de la adición controlada a 3 mi de DIA, lo que provee un 16%-24% de rendimiento de HMB según se mide mediante análisis HPLC. Se encontró que las condiciones de operación de modo por lotes, temperatura reducida, pobre en blanqueador generalmente proveen un 16%-24% de rendimiento de HMB en aproximadamente 12-20 minutos.

Los resultados de producción del procedimiento en modo por lotes confirman la naturaleza exotérmica de la reacción de oxidación de DIA, y que la falla para controlar la temperatura contribuye a la degradación térmica de HMB. Los resultados también indican que a un pH alto, como el que está presente en las condiciones de pobre en blanqueador, la descomposición de DIA hasta acetona contribuye a un rendimiento bajo de HMB debido a que el reactante DIA es consumido por una reacción secundaria con el subproducto hidróxido de sodio que se produce a partir de la oxidación. Como se discutirá con mayor detalle más adelante, el procedimiento en modo por lotes también requiere tiempos de ciclo más largos en comparación con las condiciones del procedimiento continuo debido a que es necesaria la adición lenta de los reactantes en el modo por lotes para mantener la temperatura de reacción deseada y evitar la degradación térmica del producto HMB, la descomposición de DIA hasta acetona, o ambas.

EJEMPLO 4 Se prepara beta-hidroxi-beta-metilbutirato (HMB) mediante un procedimiento continuo de conformidad con la presente descripción. En particular, la sal de sodio de HMB (NaHMB) se prepara mediante un procedimiento de flujo continuo en un escenario de escala laboratorio consistente con la Figura 1, utilizando un reactor de flujo tubular adquirido a partir de Koflo Corporation, 309 Cary Point Drive, Cary, IL 60013. Se varían la temperatura de reacción y el tiempo de residencia para evaluar el rendimiento de H M B como una función del tiempo de residencia y la temperatura. En general, las reacciones se efectúan con una relación de equivalencia de h ipoclorito de sodio (NaCIO) a alcohol de diacetona (DIA) q ue varía de aproximadamente 3: 1 hasta aproximadamente 4: 1 . El hipoclorito de sodio utilizado es una solución acuosa de hipoclorito de sodio al 1 1 .9% (en peso). El alcohol de diacetona utilizado está sin diluir. Los rendimientos de reacción se determinan mediante análisis HPLC, y de manera más específica, de conformidad con la ecuación (2) en la cual la concentración (moles/kg) de HM B en la mezcla de reacción (determinada med iante H P LC) se multiplica por la velocidad de flujo de reacción (kg/h r) (determinada mediante velocidad de flujo de DIA + velocidad de flujo de NaCIO) y el tiempo de recolección de reacción total (hr) , y después se d ivide entre las moles de D IA, las cual se determina multiplicando la velocidad de flujo de DIA (moles/hr) por el tiempo de recolección de reacción total (hr) .

[HMB] en la mezcla de reacción * vel. de flujo de _. .. . . , .„,_. reacción * tiempo de recolección de reacción total Rendimiento de HMB = ¡- (2) velocidad de flujo de DIA * tiempo de recolección de reacción total La producción de H M B mediante procedimiento de flujo a temperatura ambiente (~ 20°C) y un tiempo de residencia de 6.4 minutos generalmente provee un rendimiento de H M B de 46%-47%. La prod ucción de H M B mediante procedimiento de flujo a temperatura ambiente (~ 20°C) y un tiempo de residencia de 12.8 min utos generalmente provee un rendimiento de H MB de 46%-47% . La producción de HMB mediante procedimiento de flujo a temperatura reducida (~ 3°C) y un tiempo de residencia de 3.2 minutos generalmente provee un rendimiento de HMB de aproximadamente 52%. La producción de HMB mediante procedimiento de flujo a temperatura reducida (~ 3°C) y un tiempo de residencia de 6.4 minutos generalmente provee un rendimiento de HMB de aproximadamente 58%-76%. La producción de HMB mediante procedimiento de flujo a temperatura reducida (3°C) y un tiempo de residencia de 12.8 minutos provee un rendimiento de HMB de 64%-78%.

Los resultados de producción de HMB mediante procedimiento de flujo indican que la masa térmica más pequeña lleva a mejor control de la reacción en comparación con el modo por lotes, lo que a su vez lleva a un rendimiento más alto de HMB. Tiempos de residencia más cortos, en comparación con el modo por lotes, también contribuyen a rendimiento más alto de HMB debido a que ocurre menos degradación de NaHMB o descomposición de alcohol de diacetona. El procedimiento de flujo también tiene ventajas adicionales de mejor eficiencia térmica, consumo más bajo de energía, y flexibilidad de escalamiento en comparación con los procedimientos conocidos de modo por lotes. Por ejemplo, el procedimiento continuo de la presente descripción se puede escalar fácilmente hacia arriba o hacia abajo mediante ajuste del tiempo de operación del procedimiento, o añadiendo o quitando reactores de flujo.

La Tabla 2, mostrada más adelante, presenta en forma resumida los resultados de los Ejemplos 1-4. Los resultados indican que los procedimientos continuos de la presente descripción proveen las ventajas antes mencionadas con respecto a los procedimientos por lotes conocidos.

TABLA 2 = rico en blanqueador; BL = pobre en blanqueador; RT = temperatura ambiente 20°C); LT temperatura baja (~ 3°C); ND = no determinado Hasta el grado en que el término "incluye" o "que incluye" se utiliza en la descripción o las reivindicaciones, se pretende que sea incluyente en una manera similar al término "que comprende" ya que dicho término se interpreta cuando se utiliza como una palabra de transición en una reivindicación. Asimismo, hasta el grado en que el término "o" se emplee (por ejemplo, A o B) se pretende que éste signifique "A o B o ambos". Cuando los solicitantes pretendan indicar "solamente A o B pero no ambos" entonces se utilizará el término "solamente A o B pero no ambos". Por lo tanto, el uso del término "o" en la presente solicitud es el uso incluyente, y no el uso excluyente. Véase Bryan A. Garner, A Dictionary of Modern Legal Usage 624 (2a. Ed. 1995). También, hasta el grado en que se utilicen los términos "en" o "dentro" en la descripción o las reivindicaciones, se pretende que adicionalmente signifiquen "en" o "sobre". Asimismo, hasta el grado en que se utilice el término "conectar" en la descripción o las reivindicaciones, se pretende decir no solamente "directamente conectado a", sino también "indirectamente conectado a" tal como conectado a través de otro componente o componentes.

Aunque la presente solicitud se ha ¡lustrado mediante la descripción de modalidades de la misma, y aunque las modalidades han sido descritas con detalle considerable, no es la intención de los Solicitantes restringir o de alguna manera limitar a dichos detalles el alcance de las reivindicaciones anexas. Las ventajas y modificaciones adicionales aparecerán fácilmente a los expertos en la técnica. Por lo tanto, la solicitud, en sus aspectos más amplios, no está limitada a los detalles específicos, las composiciones y procedimientos representativos, y los ejemplos ilustrativos mostrados y descritos. Por consiguiente, se pueden hacer desviaciones de dichos detalles sin alejarse del alcance o campo del concepto inventivo general del Solicitante.

Claims (9)

REIVINDICACIONES

1 .- Un procedimiento continuo para fabricar beta-hidroxi-beta-metilbutirato o una sal del mismo, que comprende: (A) proveer por lo menos un oxidante; (B) proveer alcohol de diacetona, en la cual una relación de equivalencia de dicho por lo menos u n oxidante al alcohol de diacetona está dentro de un intervalo de 3: 1 a 4: 1 ; y (C) combinar dicho por lo menos u n oxidante con el alcohol de diacetona en un reactor de flujo para formar un flujo de producto, en donde la temperatu ra del flujo de producto está dentro de un intervalo de -1 0°C a 40°C.

2 - El procedimiento contin uo de conformidad con la reivindicación 1 , en donde la temperatu ra del flujo de producto está dentro de u n intervalo de -1 0°C a 0°C .

3 - El procedimiento continuo de conformidad con la reivindicación 1 ó 2 , en donde dicho por lo menos u n oxidante está a una temperatura de -20°C a 20°C antes de o al combinarse con el alcohol de diacetona, y el alcohol de diacetona está a una temperatu ra de -20°C a 20°C antes de o al combinarse con dicho por lo menos un oxidante.

4.- El procedimiento continuo de conformidad con cualq u iera de las reivindicaciones 1 -3, en donde dicho por lo menos un oxidante se selecciona a partir del grupo que consiste de hipoclorito de sodio, hipoclorito de calcio, h ipobromito de calcio, hipoyodito de calcio, hipobromito de sodio, hipoyodito de sodio, y combinaciones de los mismos.

5. - El procedimiento continuo de conformidad con cualq u iera de las reivindicaciones 1 -4, en donde dicho por lo menos un oxidante y el alcohol de diacetona permanecen en el reactor de flujo durante 3 minutos a 20 minutos.

6. - El procedimiento continuo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -5, que comprende también recolectar el flujo de prod ucto, en donde el flujo de producto comprende una sal de beta-hidroxi-beta-metilbutirato.

7. - El procedimiento continuo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -5, q ue comprende también combinar el flujo de producto con por lo menos un ácido para formar un segu ndo flujo de producto que tiene u na temperatura de -5°C a 5°C y un pH de menos de 5, en donde el segundo flujo de producto comprende beta-hid roxi-beta-metilbutirato en forma de ácido libre.

8. - El proced imiento contin uo de conformidad con la reivindicación 7, en donde dicho por lo menos un ácido se selecciona a partir del g rupo que consiste de cloruro de h id rógeno gaseoso, ácido clorh íd rico , ácido bromh ídrico, ácido yodhíd rico, ácido sulfúrico, ácido brómico, y combinaciones de los mismos.

9. - El procedimiento continuo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -8 , en donde el reactor de flujo comprende un reactor tubular q ue tiene uno o más elementos mezcladores estáticos. 1 0.- U n procedimiento continuo para fabricar beta-hidroxi-beta-metilbutirato de calcio, que comprende : (A) combinar por lo menos u n oxidante con alcohol de diacetona en un reactor de flujo para formar u n flujo de prod ucto que tiene una temperatura de -1 0°C a 40°C , en el cual una relación de equivalencia de dicho por lo menos un oxidante al alcohol de diacetona está dentro de un intervalo de 3: 1 a 4: 1 , y el flujo de producto comprende una sal de beta-hidroxi-beta-metilbutirato; (B) combinar el flujo de producto con por lo menos un ácido para formar un segundo flujo de prod ucto q ue tiene una temperatu ra de -5°C a 5°C, en donde el segundo flujo de producto comprende beta-hid roxi-beta-metilbutirato en forma de ácido libre; (C) combinar el segundo flujo de prod ucto con por lo menos un solvente orgánico para crear una fase de solvente orgánico , en donde el beta-hidroxi-beta-metilbutirato en forma de ácido libre de manera preferente es soluble en la fase de solvente orgán ico; (D) remover de la fase de solvente orgán ico una mayoría de dicho por lo menos un solvente orgánico para producir una fase concentrada de solvente orgán ico-producto que comprende beta-hidroxi-beta-metilbutirato en forma de ácido libre; (E) mezclar la fase concentrada de solvente orgánico-producto que comprende beta-hid roxi-beta-metilbutirato en forma de ácido libre con por lo menos una fuente de cationes de calcio para formar u n tercer flujo de producto que comprende beta-h idroxi-beta- metilbutirato de calcio, en donde el tercer flujo de producto tiene un pH de por lo menos 6; y (F) recuperar el beta-hidroxi-beta-metilbutirato de calcio a partir del tercer flujo de producto. 1 1 .- El proced imiento contin uo de conformidad con la reivindicación 1 0, en donde la temperatura del flujo de producto está dentro de u n intervalo de -1 0°C a 0°C . 1 2. - El procedimiento continuo de conformidad con la reivind icación 1 0 u 1 1 , en donde dicho por lo menos un oxidante está a una temperatura de -20°C a 20°C antes de o al combinarse con el alcohol de diacetona, y el alcohol de diacetona está a una temperatura de -20°C a 20°C antes de o al combinarse con dicho por lo menos un oxidante. 1 3. - El procedimiento continuo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 0-1 2 , en donde dicho por lo menos un oxidante se selecciona a partir del grupo que consiste de hipoclorito de sodio, hipoclorito de calcio, h ipobromito de calcio, hipoyodito de calcio, hipobromito de sodio, hipoyodito de sodio, y combinaciones de los mismos. 1 4.- El procedimiento contin uo de conformidad con cualq u iera de las reivindicaciones 1 0-1 3, en donde dicho por lo menos un ácido se selecciona a partir del grupo que consiste de cloruro de hidrógeno gaseoso, ácido clorh ídrico, ácido bromh íd rico, ácido yodh ídrico, ácido sulfúrico, ácido brómico, y combinaciones de los mismos. 1 5. - El procedimiento contin uo de conformidad con cualq u iera de las reivindicaciones 1 0-14, en donde dicho por lo menos u n solvente orgánico se selecciona a partir del grupo que consiste de acetato de etilo, éter dietílico, y combinaciones de los mismos. 1 6. - El procedimiento contin uo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 0-1 5, en donde dicha por lo menos u na fuente de cationes de calcio se selecciona a partir del grupo que consiste de hidróxido de calcio, óxido de calcio , carbonato de calcio , acetato de calcio, y combinaciones de los mismos. 1 7. - El procedimiento continuo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 0-1 6, que incluye también proveer un solvente de recristalización para mezclar con la fase concentrada de solvente orgánico-producto y dicha por lo menos una fuente de cationes de calcio, en donde el solvente de recristalización se selecciona a partir del grupo que consiste de etanol , acetato de etilo, acetona , agua, y combinaciones de los mismos. 1 8. - U n sistema para fabricar beta-h idroxi-beta-metilbutirato o una sal del mismo, q ue comprende: (A) una primera bomba en comu nicación de fluido con (i) una fuente de por lo menos un oxidante, y (ii) un primer intercambiador de calor; (B) u na seg unda bomba en comunicación de fluido con (i) una fuente of alcohol de diacetona, y (ii) un seg undo intercambiador de calor; y (C) u n reactor de flujo en comunicación de fluido con el primer intercambiador de calor y el segundo intercambiador de calor; con lo cual dicho por lo menos un oxidante y el alcohol de diacetona experimentan una reacción de oxidación en el reactor de flujo para producir un flujo de producto que comprende beta-h idroxi-beta-metilbutirato o una sal del mismo. 1 9.- El sistema de conformidad con la reivindicación 1 8, que comprende también : (A) una tercera bomba en comu nicación de fluido con una fuente de por lo menos un ácido y el reactor de flujo, en donde el flujo de producto q ue comprende beta-hidroxi-beta-metilbutirato o una sal del mismo y dicho por lo menos un ácido son sometidos a una reacción de acidificación para producir un segundo flujo de producto que comprende beta-hid roxi-beta-metilbutirato en forma de ácido libre ; (B) un extractor continuo en comunicación de fluido con (i) el reactor de flujo, y (ii) una fuente de por lo menos un solvente orgánico, en donde el segundo flujo de prod ucto se combina con por lo menos un solvente orgán ico en el extractor continuo para crear una fase de solvente orgánico , en el cual el beta-hidroxi-beta-metilbutirato en forma de ácido libre de manera preferente es soluble en dicho por lo menos un solvente orgánico; (C) un evaporador en comunicación de flu ido con el extractor continuo, en el cual el beta-h idroxi-beta-metilbutirato en forma de ácido libre se recupera a partir de la fase de solvente orgánico; (D) u n cristalizador en comunicación de fluido con (i) el evaporador, (ii) una fuente de por lo menos solvente de separación , y (iii) por lo menos una fuente de cationes de calcio, en el cual se combinan el beta-h idroxi-beta-metilbutirato en forma de ácido libre, d icho por lo menos un solvente de recristalización , y d icha por lo menos una fuente de cationes de calcio para producir un tercer flujo de producto que comprende beta-hidroxi-beta-metilbutirato de calcio cristalizado; (E) a centrifugadora continua en comunicación de fluido con el cristalizador, en el cual el beta-hidroxi-beta-metilbutirato de calcio cristalizado se recupera a partir del tercer flujo de prod ucto; y (F) una secadora continua en comunicación de fluido con la centrifugadora contin ua, en la cual el solvente residual se retira del beta-h idroxi-beta-metilbutirato de calcio cristalizado recuperado.