MX2013014395A - Profarmacos lipofilicos labiles al acido de los agentes quimioterapeuticos contra el cancer. - Google Patents

Profarmacos lipofilicos labiles al acido de los agentes quimioterapeuticos contra el cancer.

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Abstract

La presente solicitud describe un conjugado molecular lipofílico lábil al ácido de los agentes quimioterapéuticos anticáncer y los métodos para reducir o sustancialmente eliminar los efectos secundarios de la quimioterapia asociada con la administración de un agente quimioterapéutico anticáncer a un paciente en necesidad del mismo.

Description

PROFÁRMACOS LIPOFÍLICOS LÁBILES AL ÁCIDO DE LOS AGENTES QUIMIOTERAPÉUTICOS CONTRA EL CÁNCER Referencia Cruzada a la Solicitud Relacionada Esta solicitud reclama el beneficio del Número de Solicitud Provisional Norteamericana 61/493,827 presentada el 6 de junio de 2011 y del Número de Solicitud Provisional Norteamericana 61/496,367 presentada el 13 de junio de 2011, cuyo contenido completo se incorpora en la presente por referencia.
Campo de la Invención La presente invención se relaciona en general con los compuestos químicos y con los métodos para el uso en el tratamiento de los pacientes. Más particularmente, la presente invención se dirige a los conjugados moleculares para el uso en el tratamiento contra el cáncer. En específico, la presente invención se relaciona con los conjugados lipofílicos lábiles al ácido, con los métodos y con los intermediarios útiles en la formación de los mismos, y con los métodos para tratar a un paciente con los mismos.
Campo de la Invención Una cantidad de fármacos anticáncer está actualmente en el mercado para el tratamiento de varios cánceres. Por ejemplo, paclitaxel y docetaxel son dos fármacos anticáncer prometedores usados para tratar el cáncer de mama y ovárico, y qué mantienen la promesa del tratamiento de otros cánceres como carcinomas de piel, pulmón, cabeza y cuello. Otros agentes quimioterapéuticos prometedores se están desarrollando o se están probando para el tratamiento de éstos y de otros cánceres. Los compuestos como paclitaxel, docetaxel y otros taxanos, camptotecinas, epotilonas y quassinoides, así como otros compuestos que muestran eficacia en el tratamiento contra el cáncer, son de considerable interés. Son de interés especial los fármacos de productos naturales y sus análogos sintéticos con la actividad anticáncer demostrada in vitro e in vivo.
No obstante, muchos compuestos anticáncer identificados presentan un número de dificultades con su uso en los regímenes quimioterapéuticos. Un problema grave con el uso de tales agentes quimioterapéuticos en el tratamiento contra el cáncer, es la dificultad de dirigirse a los tejidos cancerosos, sin afectar de manera negativa a los tejidos sanos normales. Por ejemplo, el paclitaxel ejerce su actividad antitumoral al interrumpir la mitosis y el proceso de división celular, que ocurre con más frecuencia en las células cancerosas, que en las células normales. No obstante, un paciente que experimenta el tratamiento de quimioterapia puede experimentar varios efectos nocivos asociados con la interrupción de la mitosis en las células sanas normales.
Las terapias dirigidas al cáncer que pueden eliminar selectivamente las células cancerosas sin dañar otras células en el cuerpo, representarían una mejora importante en el tratamiento clínico del cáncer. Los reportes de los fármacos dirigidos que usan los anticuerpos han aparecido en la literatura desde 1958. Los fármacos dirigidos por medio del conjugado a los anticuerpos para el suministro selectivo a las células cancerosas ha tenido éxito limitado debido al gran tamaño de los anticuerpos (MW = 125-150 kilodaltons) y, por lo tanto, a su incapacidad relativa de penetrar los tumores sólidos.
Una estrategia alternativa comprende el uso de ligandos y péptidos dirigidos más pequeños, que reconocen los receptores específicos únicos para, o sobreexpresados en, las células tumorales, como el vector dirigido. Tales constructos tienen pesos moleculares de 2-6 kilodaltons, que permiten la penetración disponible a través de los tumores sólidos.
Por consiguiente, sería muy deseable desarrollar nuevos compuestos y métodos para el uso en dirigirse directamente a las células cancerosas con los agentes quimioterapéuticos en los regímenes de tratamiento contra el cáncer. Esto, a su vez, podía conducir a la reducción o a la eliminación de los efectos secundarios tóxicos, a un suministro más eficiente de los fármacos al sitio seleccionado, y a la reducción de la dosificación del fármaco administrado y a una disminución resultante de la toxicidad para las células sanas y del costo del régimen quimioterapéutico.
Un método de interés particular es el uso de las fracciones de fármaco anticáncer que se han conjugado a las moléculas tumorales. Por ejemplo, el Número de Patente Norteamericana 6,191,290 de Safavy discuten la formación y el uso de una fracción de taxano conjugada a un péptido de ligando del receptor capaz de unir a los receptores de la superficie de la célula tumoral. Safavy, en particular, indica que tales péptidos de ligando del receptor pudieron ser el péptido de reconocimiento del receptor (BBD [7-13]) del péptido de liberación de bombesína/gastrina (BBN/GRP, por sus siglas en inglés) que reconocía el péptido, un péptido de reconocimiento del receptor de somatostatina, un péptido de reconocimiento de receptor epidérmico del factor de crecimiento, un anticuerpo monoclonal o un carbohidrato de reconocimiento de receptor.
Un aspecto importante de la síntesis de éstos conjugados moleculares de fármaco es la conexión de estas dos unidades con un conector o conectores que proporcionan a los conjugados las características y la actividad biológica deseadas, en particular, un conjugado que es estable en la circulación sistémica pero libera el agente citotóxico una vez asimilado en las células cancerosas o concentrado en el ambiente tumoral localmente ácido. Se esperaría que tal agente muestre una toxicidad más baja para los tejidos normales. El conjugado resultante también debe ser suficientemente estable hasta que alcance el tejido seleccionado, y así maximice el efecto dirigido con toxicidad reducida para el tejido sano normal La barrera hematoencefálica (BBB, por sus siglas en inglés) es una barrera física y enzimática especializada que aisla el cerebro de la circulación sistémica. La porción física de la BBB se compone de las células endoteliales ubicadas en un sistema complejo de uniones estrechas que inhiben cualquier transporte paracelular significativo. La BBB funciona como una limitación de difusión que excluye selectivamente los transcitosis de sustancia con base en la solubilidad de lípidos, en el tamaño y la carga molecular, planteando así un problema para el suministro del fármaco al cerebro. El suministro de fármaco a través de la BBB es más problemático debido a la presencia de una alta concentración de transportadores de caudal de fármacos (por ejemplo, P-glicoproteína, proteína resistente a múltiples fármacos, proteína resistente al cáncer de mama). Estos transportadores eliminan activamente las moléculas de fármaco del citoplasma endotelial antes de que incluso crucen al cerebro.
Los métodos que se emplean actualmente para el suministro de fármacos en el tratamiento de las afecciones cerebrales son, en general, no específicos e ineficaces. Un problema adicional para considerar cuando se trata las enfermedades cerebrales es la difusión del fármaco en su vehículo a través del tumor o del tejido afectado. Principalmente el tamaño, así como otras características fisiológicas de los vehículos que están actualmente en uso para tal suministro de los fármacos al cerebro, la difusión eficiente complicada del fármaco a través del tejido enfermo. La carencia de la difusión eficiente del fármaco afecta a la eficacia del tratamiento.
Los péptidos se han estudiado ampliamente como las moléculas portadoras para el suministro de fármaco al cerebro con la esperanza que podrían emplearse como vehículos de suministro de fármaco. Los péptidos son, sin embargo, problemáticos debido a su biodisponibilidad limitada. Aunque los métodos para aumentar la biodisponibilidad de tales moléculas se han explorado intensivamente, dieron lugar a un éxito modesto en el mejor de los casos.
La proliferación y el crecimiento celulares aumentados es una característica del cáncer. El aumento en la proliferación celular se asocia con la alta producción del colesterol celular. Las células que requieren el colesterol para la síntesis y el crecimiento de la membrana pueden adquirir el colesterol por medio de la endocitosis mediada por el receptor de las lipoproteínas de baja densidad (LDL, por sus siglas en inglés) en plasma, el transportador principal del colesterol en la sangre, o por la síntesis de novo.
Las LDL se adquieren en las células por medio de un receptor conocido como el receptor de LDL (LDLR, por sus siglas en inglés); las LDL junto con el receptor se someten a endocitosis y se transportan a las células en los endosomas. Los endosomas se acidifican y estos liberan el receptor de LDL de las LDL; el receptor de LDL se recicla a la superficie donde puede participar en la absorción adicional de las partículas de LDL. Existe evidencia que sugiere que los tumores en una variedad de tejidos tiene un alto requisito de las LDL hasta el grado que las LDL del plasma se agotan. La importación aumentada de las LDL en las células cancerosas se debe probablemente a los elevados receptores de LDL (LDLR, por sus siglas en inglés) en estos tumores. Algunos tumores conocidos por expresar cantidades elevadas de los LDLR, incluyen algunas formas de leucemia, tumores pulmonares, tumores colorrectales y cáncer ovárico.
Los estudios comparativos de los tejidos cerebrales normales y malignos han mostrado una alta propensión de los LDLR a asociarse con las neuronas y con los tejidos malignos y/o rápidamente crecientes. Algunos estudios sugieren que las neuronas de rápido crecimiento como aquellas observadas en el desarrollo temprano y en los tumores cerebrales que crecen agresivamente, muestran la expresión aumentada de los LDLR debido a su requisito creciente del colesterol.
Entre los cánceres cerebrales problemáticos e ineficazmente tratados está el gíioblastoma multiforme (GBM, por sus siglas en inglés). Este tumor cerebral devastador es 100% fatal. Por otra parte, más del 85% de las muertes relacionadas al cáncer cerebral se deben al GBM. Las terapias actuales se basan en un método multimodal que incluye la neurocirugía, la radioterapia y la quimioterapia. Incluso los mejores esfuerzos usando estos métodos han dado lugar solamente a un aumento modesto en el tiempo de supervivencia para los pacientes que padecen este tumor.
EL GBM que es un glioma de malignidad más alta se caracteriza por la proliferación celular agresiva incontrolada y por la resistencia general a las terapias convencionales. Las células del GBM en cultivo tienen cantidades elevadas de los receptores de lipoproteína de baja densidad (LDLR, por sus siglas en inglés). Puesto que este receptor está casi ausente en las células neuronales y en las células gliales normales, representa un objetivo ideal para el suministro de los agentes terapéuticos como citotoxinas o radiofarmacéuticos. Los esfuerzos para mejorar las terapias existentes o para desarrollar nuevas terapias, no han sido acertados y el resultado del tratamiento para los gliomas malignos es solamente modesto, en el mejor de los casos, con un periodo de supervivencia promedio de aproximadamente 10 meses.
Contrario a las neuronas normales que tienen pocos receptores de LDL, las células del GBM en cultivo tienen cantidades elevadas de los receptores de LDL en su superficie. Es probable que otros cánceres también tengan una alta expresión de LDLR debido a la naturaleza altamente proliferativa del tejido canceroso y necesitan la producción de colesterol. Esto sugiere que el receptor de LDL es un objetivo molecular único potencial en el GBM y en otras malignidades para el suministro de los fármacos antitumorales a través de las partículas de LDL.
Maranháo y colaboradores han demostrado que una microemulsión rica en colesterol o una preparación de nanopartículas eliminan los concentrados de LDE en los tejidos cancerosos después de la inyección en la circulación sanguínea. D. G. Rodrigues, D. A. María, D. C. Fernandes, C. J. Valduga, R. D. Couto, O. C. Ibanez y R. C. Maranháo. Improvement of paclitaxel therapeutic index by derivatization and association to a cholesterol-rich microemulsion: in vitro and in vivo studies. Cáncer Chemotherapy and Pharmacology 55: 565-576 (2005). La citotoxicidad, la farmacocinética, la toxicidad a los animales y la acción terapéutica de un derivado lipofílico de paclitaxel asociado con LDE, se compararon con las del paclitaxel comercial. Los resultados mostraron que el LDE-oleato de paclitaxel fue estable. La actividad citoestática del fármaco en el complejo se disminuyó en comparación con el paclitaxel comercial debido a la citotoxicidad del vehículo Cremophor EL usado en la formulación comercial. Maranháo y colaboradores mostraron que el LDE-oleato de paclitaxel es un complejo estable y en comparación con el paclitaxel, la toxicidad se reduce considerablemente y se mejora la actividad que puede conducir al índice terapéutico mejorado en el uso clínico.
La captura del gran potencial del suministro selectivo y específico de los compuestos quimioterapéuticos a los tejidos cancerosos a través de su expresión excesiva de los receptores de LDL y de la alta absorción consiguiente de las partículas de LDL de la circulación sistémica, requiere que el agente quimioterapéutico anticáncer tenga una alta lipofilicidad para permanecer recluido en el núcleo lipídico de la partícula de LDL y no se difunda en el plasma, lo cual conduciría a los efectos secundarios tóxicos de la exposición de los tejidos normales al agente. Además, una vez que la partícula de LDL con su carga útil quimioterapéutica ha ingresado a la célula cancerosa a través de la absorción mediada por el receptor de LDL en el ambiente ácido del endosoma, el receptor de LDL se desasocia de la partícula de LDL y se recicla a la superficie celular y la partícula de LDL libera su contenido lipídico y su agente quimioterapéutico lipofílico a las enzimas y al ambiente ácido del endosoma. Pocos agentes quimioterapéuticos de cáncer son intrínsecamente lipofílicos en un grado suficiente para conservarse adecuadamente dentro del núcleo lipídico de la partícula de LDL. Esto crea una necesidad de los derivados lipofílicos convenientes del agente quimioterapéutico anticáncer que tienen una alta estabilidad en la circulación sistémica normal y la retención en el núcleo lipídico de las partículas de LDL pero liberan fácilmente el agente quimioterapéutico activo en el ambiente ácido del endosoma. Los compuestos de la presente invención tratan esta necesidad.
Definiciones Tal como se usa en la presente, el término "alquilo", individualmente o en combinación, se refiere a un radical alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 22 átomos de carbono (por ejemplo, alquilo de 1 a 22 átomos de carbono o alquilo de 1 a 22 átomos de carbono). Los ejemplos de radicales alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropi lo , n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, terc-amilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo y similares. En ciertas modalidades, el grupo alquilo, como alquilo de 1 a 22 átomos de carbono o alquilo de 5 a 22 átomos de carbono, también puede incluir uno o más enlaces dobles en el grupo alquilo, y también puede denominarse alquenilo de 1 a 22 átomos de carbono o grupo alquenilo de 5 a 22 átomos de carbono.
El término "alquenilo", individualmente o en combinación, se refiere a un radical de hidrocarburo de cadena lineal o de cadena ramificada opcionalmente sustituido que tiene uno o más enlaces dobles de carbono-carbono y que tiene de 2 a 22 átomos de carbono. Los ejemplos de radicales de alquenilo incluyen etenilo, propenilo, 1 ,4-butadienilo y similares.
El término "alcoxi" se refiere a un radical de alquiléter donde el término alquilo se define tal como anteriormente. Los ejemplos de radicales de alcoxi incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi y similares.
El término "diastereoisómero" se refiere a cualquier grupo de cuatro o más isómeros que se encuentran en los compuestos que contienen dos o más átomos de carbono asimétricos. Los compuestos que son estereoisómeros entre sí, pero que no son enantiómeros, se denominan diastereosiómeros.
La frase "grupo protector" tal como se usa en la presente significa los sustituyentes temporales que protegen un grupo funcional potencialmente reactivo contra las transformaciones químicas indeseadas. Los ejemplos de tales grupos protectores incluyen ésteres de ácidos carboxílicos, sililéteres de alcoholes, y acétales y cetales de aldehidos y de cetonas, respectivamente. Se ha revisado la química del grupo protector (Greene, T. W. Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesís, 4ta ed.; Wiley: New York, 2007). Los grupos sililo ejemplares para la protección de los grupos hidroxilo incluyen TBDMS (terc-butildimetilsililo), NDMS (2-norbornildimetilsililo) , TMS (trimetilsililo) y TES (trietilsililo). Los grupos de protección de NH ejemplares incluyen benciloxicarbonilo, t-butoxicarbonilo y trifenilmetilo.
Los términos "taxanos", "derivados de taxano", y "análogos de taxano", etcétera, se usan alternativamente para representar los compuestos con relación a una clase de agentes antitumorales derivados de manera directa o semisintética de Taxus brevifolia, el tejo del pacífico. Los ejemplos de tales taxanos incluyen paclitaxel y docetaxel y sus derivados naturales así como sus derivados sintéticos o semisintéticos.
"Excipiente farmacéuticamente aceptable" o "sales farmacéuticamente aceptables" tal como se usa en la presente, significan el excipiente o las sales de los compuestos descritos en la presente, que son farmacéuticamente aceptables y proporcionan la actividad farmacológica deseada. Estos excipientes y sales incluyen las sales de adición de ácido formadas con los ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, y similares. La sal también puede formarse con los ácidos orgánicos como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanóico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido succínico, ácido málico, ácido cítrico, ácido benzoico y similares.
La "cantidad terapéuticamente efectiva" significa una cantidad de fármaco que produce cualquiera de los efectos biológicos enumerados en la especificación.
Breve Descripción de la Invención En una modalidad, se proporcionan nuevas y útiles composiciones de los conjugados moleculares de los agentes quimioterapéuticos de cáncer que contienen hidroxilo (HBCCA, por sus siglas en inglés). En otra modalidad, se proporcionan las composiciones de conjugados moleculares lipofílico lábiles al ácido de los agentes quimioterapéuticos de cáncer para el uso en el tratamiento del cáncer. En otra modalidad, se proporcionan los compuestos intermediarios para el uso en la formación de los conjugados moleculares, como los conjugados de profármaco lipofílicos lábiles al ácido, para el uso en el tratamiento del cáncer. En otra modalidad, se proporcionan los métodos eficientes para la preparación de los conjugados de fármaco lipofílicos lábiles al ácido. En otra modalidad, se proporcionan los métodos para administrar los agentes quimioterapéuticos a los pacientes que reducen o eliminan sustancialmente los efectos secundarios que los enfermos de cáncer experimentan convencionalmente. En otra modalidad, se proporcionan los métodos para concentrar los agentes quimioterapéuticos en las células cancerosas de un paciente.
En una modalidad, se proporciona un conjugado molecular lipofílico lábil al ácido (ALLMC, por sus siglas en inglés) de fórmula 1, 1.1 o de fórmula 2: donde: R es un agente quimioterapéutico anticáncer que contiene hidroxilo; para la fórmula 1 o 1.1: R1 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alquilo de 5 a 22 átomos de carbono; R2 es el alquilo de 5 a 22 átomos de carbono; Y se selecciona de O, de NR' o S donde R' es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Z es O o S; Q es O o S; y T es O o S; para la fórmula 2: R2 es un alquilo de 1 a 22 átomos de carbono; T es O o S; y X es hidrógeno o un grupo saliente seleccionado del grupo que consiste en mesilatos, sulfonatos y halógeno (Cl, Br e I); y sus enantiómeros, diastereosiómeros aislados o mezclas de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. El compuesto 1.1 incluye el isómero syn puro, el isómero anti puro y las mezclas de isómeros syn y anti, y sus diastereómeros.
En otra modalidad, se proporciona el anterior conjugado molecular lipofílico lábil al ácido de fórmula 1 o 1.1, donde: R es un agente quimioterapéutico anticáncer que incluye hidroxilo; R1 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alquilo de 5 a 22 átomos de carbono; R2 es el alquilo de 5 a 22 átomos de carbono; Y es O o S; Z es O; Q es O; y T es O. En un aspecto del conjugado molecular lipofílico lábil al ácido de fórmula 2 donde: R2 es alquilo de 5 a 22 átomos de carbono; T es O; y X es hidrógeno o seleccionado del grupo que consiste en Cl, Br y I. En otra variación, R2 es de 9 a 22 átomos de carbono. En otro aspecto del anterior conjugado molecular lipofílico lábil al ácido que comprende la fórmula 1a, 1b o la fórmula 2a: donde: R es un agente quimioterapéutico anticáncer que incluye hidroxilo (HBCCA, por sus siglas en inglés); para la fórmula 1a o 1b: R1 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alquilo de 5 a 22 átomos de carbono; y R2 es alquilo de 5 a 22 átomos de carbono; y para la fórmula 2a: R2 es alquilo de 1 a 22 átomos de carbono; y X es hidrógeno o se selecciona del grupo que consiste en Cl, Br y I. En una variación del compuesto que es carbonato (es decir, -OC(O)O-) de fórmula 1a o 1b, el compuesto es el sulfonato correspondiente (es decir, -OS(O)O-) de fórmula 1a donde el grupo carbonato se sustituye por un grupo sulfonato. El compuesto 1b incluye el isómero syn puro, el isómero anti puro y las mezclas de isómeros syn y anti, y sus diastereómeros.
En otra variación del compuesto de fórmula 1, 2, 1a y 2a, R1 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alquilo de 5 a 22 átomos de carbono, y R2 es el residuo de carbono de un ácido graso no saturado, como el residuo de carbono seleccionado del grupo que consiste en el residuo de 19 átomos de carbono del ácido eicosenoico (incluyendo, el isómero cis, el isómero trans y las mezclas de isómeros), el residuo de 17 átomos de carbono de ácido oleico y el residuo de 17 átomos de carbono de ácido elaídico. Tal como se usa en la presente, el "residuo de carbono" (por ejemplo, el residuo de 17 átomos de carbono, el residuo de 19 átomos de carbono, etcétera) de ácido graso significa la cadena de carbono de los ácidos grasos a excepción del carbono de carboxilo.
En otro aspecto del anterior conjugado molecular lipofílico lábil ai ácido, el agente quimioterapéutico anticáncer que incluye hidroxilo se selecciona del grupo que consiste en taxanos, abeo-taxanos, las camptotecinas, epotilonas, cucurbitacinas, quassinoides, antraciclinas, y sus análogos y derivados. En otro aspecto del anterior conjugado molecular lipofílico lábil al ácido, el agente quimioterapéutico anticáncer que incluye hidroxilo se selecciona del grupo que consiste en aclarubicina, camptotecina, masoprocol, paclitaxel, pentostatina, amrubicina, cladribina, citarabina, docetaxel, gemcitabina, acetato de eliptinio, epirubicina, etoposida, formestana, fulvestrant, idarubicina, pirarubicina, topotecan, valrubicina y vinblastina. En otro aspecto del anterior conjugado molecular lipofílico lábil al ácido, la conjugado se selecciona de los compuestos en las figuras 18, 19 y 20. En una variación, solamente uno de los grupos -ALL1, -ALL2, -ALL3... a -ALL" es un grupo -ALL y los otros son hidrógeno. En otra variación, dos de los grupos -ALL1, -ALL2, -ALL3... a -ALLn son los grupos -ALL.
En otra modalidad, se proporciona una composición farmacéutica, que comprende: a) una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto anterior, en forma de diastereoisómero simple; y b) un excipiente farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, la composición farmacéutica se adapta para la administración oral; o como una formulación líquida se adapta para la administración parenteral. En otro aspecto, la composición se adapta para la administración a través de una ruta seleccionada del grupo que consiste en oral, parenteral, intraperitoneal, intravenosa, intraarterial, transdérmica, intramuscular, rectal, intranasal, liposomal, subcutánea e intratecal. En otra modalidad, se proporciona un método para el tratamiento del cáncer en un paciente que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o de una composición de cualquiera del compuesto o de la composición anterior, a un paciente en necesidad de tal tratamiento. En un aspecto del método, el cáncer se selecciona del grupo que consiste en leucemia, neuroblastoma, glioblastoma, cervical, colorrectal, pancreático, renal y melanoma. En otro aspecto del método, el cáncer se selecciona del grupo que consiste en de pulmón, de mama, de próstata, ovárico y de cabeza y cuello. En otro aspecto del método, el método proporciona un grado de resistencia disminuido por lo menos 10%, 20%, 30%, 40%, o por lo menos 50% expresado por las células cancerosas en comparación con el agente quimioterapéutico anticáncer que incluye hidroxilo no conjugado.
En otra modalidad, se proporciona un método para reducir o para eliminar sustancialmente los efectos secundarios de la quimioterapia asociados con la administración de un agente quimioterapéutico anticáncer a un paciente, el método comprende administrar al paciente la cantidad terapéuticamente efectiva de un conjugado molecular lipofílico lábil al ácido de fórmula 1, 1.1 o de fórmula 2: donde: R es un agente quimioterapéutico anticáncer que incluye hidroxilo; para la fórmula 1 o 1.1: R1 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o el alquilo de 5 a 22 átomos de carbono; R2 es alquilo de 5 a 22 átomos de carbono; Y se selecciona de O, NR o S donde R' es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Z es O o S; Q es O o S; y T es O o S; para la fórmula 2: R2 es alquilo de 2 a 22 átomos de carbono; T es O o S; y X es hidrógeno o un grupo saliente seleccionado del grupo que consiste en mesilatos, sulfonatos y halógeno (Cl, Br e I); y sus enantiómeros, diastereoisómeros aislados o mezclas de los mismos. El compuesto 1.1 incluye el isómero syn puro, el isómero anti puro y las mezclas de los isómeros syn y anti, y sus diastereómeros. En una variación de lo anterior, R2 es alquilo de 9 a 22 átomos de carbono. En un aspecto, el método proporciona una concentración más alta del agente quimioterapéutico anticáncer en una célula cancerosa del paciente. En otro aspecto, el método suministra una concentración más alta del agente quimioterapéutico anticáncer en la célula cancerosa, cuando se compara con la administración de un agente quimioterapéutico anticáncer no conjugado al paciente, de por lo menos 5%, 10%, 20%, 30%, 40% o por lo menos 50%.
En otra modalidad, se proporciona un compuesto de fórmula 3a o 3b: donde: R1 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alquilo de 5 a 22 átomos de carbono; R2 es alquilo de 5 a 22 átomos de carbono; Y se selecciona de O, NR o S donde R' es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Z se selecciona de O o S; Q es O o S; y T es O o S. En un aspecto del compuesto, R1 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R2 es alquilo de 5 a 22 átomos de carbono; Y es O o S; Z es O; Q es O; y T es O. El compuesto activado de fórmula 3a o 3b se puede usar para preparar el conjugado lipofílico lábil al ácido cuando el compuesto activado se condensa con un agente quimioterapéutico anticáncer que incluye hidroxilo. Tal como se define en la presente, el HBCCA se representa genéricamente, por ejemplo, con el residuo o con el grupo "R" en las fórmulas 1, ,1a, 1b, 1.1, 2 y 2a, y donde el HBCCA no se une para formar los conjugados moleculares lipofílicos lábiles al ácido, entonces el HBCCA también puede representarse genéricamente como que tiene la fórmula "R-OH" puesto que el HBCCA se puede funcionalizar por medio de uno o más grupos hidroxilo (-OH). Similarmente, el grupo lipofílico lábil al ácido (es decir, el grupo "-ALL" del compuesto activado) que puede condensarse con un HBCCA para formar el conjugado molecular lipofílico lábil al ácido genéricamente se representada "R-O-ALL". Por consiguiente, donde más de un grupo -ALL se condensan o se conjugan con un grupo de HBCCA, entonces cada grupo -ALL puede indicarse independientemente como -ALL1, -ALL2, -ALL3... -ALLn donde n es el número de grupos hidroxilo disponibles en el agente quimioterapéutico anticáncer que se pueden conjugar o unir con el grupo -ALL. Tal como se ejemplifica para el compuesto de las fórmulas 1 y 2, por ejemplo, el HBCCA y los grupos -ALL tal como se indica, se demuestran a continuación.
Un ejemplo de un conjugado molecular lipofílico lábil al ácido (ALLMC), donde el grupo de HBCCA es paclitaxel que tiene dos grupos -ALL, que se representa a continuación: Conjugado molecular lipofílico lábil al ácido de paclitaxel En el ejemplo representativo anterior del conjugado molecular inestable ácida de paclitaxel, cada uno de -ALL1 y -ALL2 es independientemente hidrógeno o un grupo -ALL tal como se define en la presente. Para los grupos HBCCA que tienen más de un grupo hidroxilo, el grupo o los grupos hidroxilo inaccesibles donde el grupo lipofílico lábil al ácido no puede formarse, entonces el grupo que se indica como un grupo -ALL es hidrógeno.
En otra modalidad, se proporciona un método para producir los conjugados moleculares lipofílicos lábiles al ácido para el uso en el tratamiento de enfermos de cáncer. En un aspecto, el método comprende una trans-quetalización de solcetal (2,2-dimetil-4-hidroximetil-1 ,3-dioxolano) con un aldehido o una cetona para formar un compuesto de fórmula 4. El compuesto 4 puede condensarse con un haluro de ácido (donde X es un haluro) para formar el compuesto de fórmula 3. En una variación del compuesto de fórmula 3, el grupo p-nitrofenoxi puede sustituirse por un grupo saliente como 2-halo-fenoxi , 2,4-halo-fenoxi, 2,4,6-trihalo-fenoxi, 2,6-dihalo-fenoxi, donde halo se selecciona del grupo que consiste en fluoro, cloro, bromo o yodo.
La condensación de 3 con un HBCCA (R-OH) proporciona la conjugado molecular lipofílico lábil al ácido del compuesto quimioterapéutico anticáncer 1, donde R, R1 y R2 son según se define en la presente.
En otra modalidad se proporciona un método para preparar un compuesto de fórmula 2a que comprende una reacción de condensación de un HBCCA con un éter de enol o un viniléter para formar un compuesto de fórmula 2a: donde R-OH es el HBCCA, R3 es alquilo de 2 a 23 átomos de carbono, y X es hidrógeno o un halógeno seleccionado de Cl, Br o I.
En otra modalidad, se proporciona un método para concentrar un agente quimioterapéutico anticáncer en las células objetivo seleccionadas de un paciente usando los conjugados moleculares lipofílicos lábiles al ácido de la presente solicitud en una emulsión lipídica nanoparticulada que se asemeja a las partículas de LDL o a las "pseudopartículas de LDL". En otra modalidad, el método comprende la administración a un paciente de una dosis seleccionada de una cantidad terapéuticamente efectiva del conjugado molecular lipofílico lábil al ácido de un agente quimioterapéutico anticáncer disuelto en el núcleo lipídico de las pseudopartículas de LDL.
También incluidas en las modalidades anteriores, los aspectos y las variaciones son sales de aminoácidos como arginato y similares, gluconato, y galacturonato. Algunos de los compuestos de la invención pueden formar las sales internas o zwitteriones. Algunos compuestos de la presente invención puede existir en formas no solvatadas así como las formas solvatadas, incluyendo las formas hidratadas, y se proponen como dentro del alcance de la presente invención. Algunos compuestos anteriores también pueden existir en una o más fases o polimorfos sólidos o cristalinos, las actividades biológicas variables de tales polimorfos o mezclas de tales polimorfos también se incluyen en el alcance de esta invención. También se proporcionan las composiciones farmacéuticas que comprenden los excipientes farmacéuticamente aceptables y una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de esta invención.
Las composiciones farmacéuticas de los compuestos de esta invención, o los derivados de las mismas, pueden formularse como soluciones o polvos liofilizados para la administración parenteral. Los polvos pueden reconstituirse por medio de la adición del diluyente conveniente o de otro portador farmacéuticamente aceptable antes del uso. La formulación líquida es generalmente una solución acuosa isotónica amortiguada. Los ejemplos de diluyentes convenientes son una solución salina isotónica normal, 5% de dextrosa en agua o solución de acetato de sodio o de amonio amortiguada. Tales formulaciones son especialmente convenientes para la administración parenteral pero también pueden usarse para la administración oral. También pueden agregarse los excipientes, como, polivinilpirrolidinona, gelatina, hidroxicelulosa, acacia, polietile ng I icol , manitol, cloruro de sodio, o citrato de sodio. Alternativamente, estos compuestos pueden encapsularse, formarse en tabletas, o prepararse en una emulsión o en un jarabe para la administración oral. Los portadores sólidos o líquidos farmacéuticamente aceptables pueden agregarse para mejorar o para estabilizar la composición, o para facilitar la preparación de la composición. Los portadores líquidos incluyen jarabe, aceite de cacahuete, aceite de oliva, glicerina, solución salina, alcoholes o agua. Los portadores sólidos incluyen almidón, lactosa, sulfato de calcio, dihidrato, yeso, estearato de magnesio o ácido esteárico, talco, pectina, acacia, agar o gelatina. El portador también puede incluir un material de liberación continua como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, individualmente o con una cera. La cantidad de portador sólido varía pero, estará preferiblemente entre aproximadamente 20 mg a aproximadamente 1 g por unidad de dosificación. Las preparaciones farmacéuticas se hacen siguiendo las técnicas convencionales de farmacia que implican moler, mezclar, granular, y comprimir, cuando sea necesario, para las formas de tableta; o moler, mezclar, y llenar para las formas de cápsula de gelatina dura. Cuando se usa un portador líquido, la preparación estará en forma de jarabe, elixir, emulsión, o suspensión acuosa o no acuosa. Tal formulación líquida puede administrarse directamente p.o. o se rellenaron en una cápsula de gelatina blanda. Las formulaciones convenientes para cada uno de estos métodos de administración pueden encontrarse en, por ejemplo, Remíngton: The Science and Practice of Pharmacy, A. Gennaro, ed., 20a edición, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, Pa. Éstos y otros objetivos de la presente invención se apreciarán más fácilmente y se entenderán a partir de una consideración de la siguiente descripción detallada de las modalidades ejemplares de la presente invención cuando se consideran conjuntamente con los dibujos y las figuras que la acompañan. La descripción completa de todos los documentos citados a través de esta solicitud se incorporan en la presente por referencia.
Breve Descripción de los Dibujos La figura 1 representa una gráfica de la estabilidad de ART 273 cuando se añade al plasma de ratón.
La Figura 2 representa una gráfica de la estabilidad de ART 273 cuando se añade al plasma de rata.
La Figura 3 representa una gráfica de la estabilidad de ART 273 cuando se añade al plasma humano.
La Figura 4 representa una gráfica de la estabilidad de ART 488 cuando se añade al plasma de ratón.
La Figura 5 representa una gráfica de la estabilidad de ART 488 cuando se añade al plasma de rata.
La Figura 6 representa una gráfica de la estabilidad de ART 488 cuando se añade al plasma humano.
La Figura 7 representa una gráfica de la estabilidad de ART 488 en Liposyn® cuando se añade al plasma de ratón.
La Figura 8 representa una gráfica de la estabilidad de ART 488 en Liposyn cuando se añade al plasma humano.
La Figura 9 representa una gráfica de la estabilidad de ART 198 cuando se añade al plasma de ratón.
La Figura 10 representa una gráfica de la estabilidad de ART 198 cuando se añade al plasma de rata.
La Figura 11 representa una gráfica de la estabilidad de ART 198 cuando se añade al plasma humano.
La Figura 12 representa una gráfica de la estabilidad de ART 489 cuando se añade al plasma de ratón.
La Figura 13 representa una gráfica de la estabilidad de ART 489 cuando se añade al plasma de rata.
La Figura 14 representa una gráfica de la estabilidad de ART 489 cuando se añade al plasma humano.
La Figura 15 representa una gráfica de la estabilidad de ART 489 en Liposyn® cuando se añade al plasma de ratón.
La Figura 16 representa una gráfica de la estabilidad de ART 489 en Liposyn® cuando se añade al plasma humano.
La Figura 17 representa una gráfica de la estabilidad de ART 467 cuando se añade al plasma humano.
Las figuras 18, 19 y 20 representan los conjugados moleculares lipofilicos lábiles al ácido representativos.
Descripción Detallada de la Invención Los siguientes procedimientos pueden emplearse para la preparación de los compuestos de la presente invención. Las materias primas y los reactivos usados en la preparación de estos compuestos están ya sea disponibles con los proveedores comerciales como Aldrich Chemical Company (Milwaukee, WIS.), Bachem (Torrance, California), Sigma (St. Louis, Mo.), o se preparan por medio de los métodos que conocen bien los expertos en la técnica, los siguientes procedimientos se describen en las referencias como Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, vols. 1-17, John Wiley and Sons, New York, N.Y., 1991; Rodd's Chemistry of Carbón Compounds, vols. 1-5 y supl., Elsevier Science Publishers, 1989; Organic Reactions, vols. 1-40, John Wiley and Sons, New York, N.Y., 1991; March J.: Advanced Organic Chemistry, 4ta ed., John Wiley and Sons, New York, N.Y.; y Larock: Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York, 1989.
En algunos casos, los grupos protectores pueden introducirse y finalmente eliminarse. Los grupos protectores apropiados para los grupos amino, hidroxi, y carboxi se describen en Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, Segunda Edición, John Wiley and Sons, New York, 1991. Las reacciones químicas orgánicas estándar pueden lograrse usando un número de diferentes reactivos, por ejemplo, tal como se describe en Larock: Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York, 1989.
Procedimiento general para la síntesis de los conjugados moleculares lipofílicos lábiles al ácido de los agentes quimioterapéuticos anticáncer.
Formación de compuestos intermediarios activados: Los compuestos apropiados para el uso en la formación de los conjugados moleculares lipofílicos lábiles al ácido de los agentes quimioterapéuticos anticáncer pueden prepararse de acuerdo con los métodos generales descritos en la presente. En un aspecto, solcetal se hace reaccionar con un aldehido de alquilo o una cetona de dialquilo en presencia de catálisis ácida y un solvente orgánico para formar el derivado de solcetal (cetal) de aldehido o derivado de solcetal (cetal) de cetona, respectivamente. De acuerdo con el presente método, los acétales cíclicos de 5 miembros y de 6 miembros pueden prepararse y pueden aislarse en forma sustancialmente pura por medio de cromatografía. En un aspecto, el solvente es tolueno y la reacción se realiza a una temperatura elevada, como de aproximadamente 60 a 80°C. El derivado de solcetal de acetal o cetal se activa posteriormente por medio de una reacción con un haluro de ácido, como cloroformiato de 4-nitrofenilo en presencia de catálisis de base para formar el derivado activado correspondiente, como el compuesto intermediario de carbonato de 4-nitrofenilo de fórmula 3. En un aspecto, el intermediario de carbonato de 4-nitrofenilo puede condensarse con un HBCCA para formar el conjugado molecular lipofílico lábil al ácido.
En otro aspecto, el solcetal primero se hace reaccionar con un haluro de ácido como cloroformiato de 4-nitrofenilo en presencia de catálisis de base para formar el nitrocarbonato de solcetal que se hace reaccionar posteriormente con un aldehido de alquilo o una cetona de dialquilo en presencia de catálisis de ácido y de un solvente orgánico para formar el derivado de solcetal (acetal) de aldehido o el derivado de solcetal (cetal) de cetona de fórmula 3, respectivamente. En un aspecto, el solvente es tolueno y la reacción se realiza a TA. En un aspecto, el intermediario de carbonato de 4-nitrofenilo puede condensarse con un HBCCA para formar el conjugado molecular lipofílico lábil al ácido correspondiente.
En otro aspecto el alcohol como el alcohol de estearilo se hace reaccionar con el acetato de vinilo en presencia de un catalizador de metal de transición como [lr(cod)CI]2 y un aditivo de base como Na2C03 para formar el viniléter correspondiente. En un aspecto, el solvente es tolueno y la reacción se realiza a 100°C. En un aspecto, el derivado de viniléter puede condensarse con un HBCCA para formar la conjugado molecular lipofílico lábil al ácido correspondiente. [lr(cod)CI]2 R,-OH + AcO^ -* ^0" 3 Na2CO3,100°C Tolueno Procedimiento general para la síntesis de los conjugados moleculares lipofílicos lábiles al ácido alternativos de los agentes quimioterapéuticos anticáncer: En una modalidad, el HBCCA puede hacerse reaccionar con el compuesto de carbonato de 4-nitrofenilo en presencia de una base, como una cantidad catalítica de N,N-dimetil-4-aminopiridina (DMAP, por sus siglas en inglés) y de piridina, en un solvente orgánico, como diclorometano (DCM, por sus siglas en inglés) a temperatura ambiente (TA), para formar el conjugado molecular lipofílico lábil al ácido deseado.
Tal como se muestra en el siguiente esquema de reacción, la síntesis inicial de intermediario de conjugado molecular lipofílico lábil al ácido activado, se ha obtenido al tratar el solcetal con el aldehido derivado del ácido graso natural correspondiente seguido por la reacción con cloroformiato de 4-nitrofenifo. o 11 ^OMe R = Estearato de metilo 15 ' -TsOH.H 0 Tolueno, TA syn/anti syn/anti Esquema de reacción: Síntesis de los intermediarios conjugado molecular lipofílico de carbonato: primer método Sin embargo, este método dio lugar a la formación de conjugados de 5 y 6 miembros junto con sus isómeros syn/anti correspondientes. Aunque los acétales de 5 y 6 miembros podrían actuar como precursores de conjugado lipofílico, los 3 conjuntos de regio- y estereoisómeros se aislaron en la etapa de formación de acetal. En una modalidad, el acetal deseado puede aislarse en forma sustancialmente pura por medio de cromatografía. Se muestra a continuación una secuencia de reacción alterna para la preparación del acetal de 5 miembros. Esta ruta proporciona el acetal de 5 miembros y proporciona un método para acceder a los conjugados lipofílicos de varios agentes quimioterapéuticos candidatos. El intermedio de carbonato activado se trata aún más con los agentes quimioterapéuticos anticáncer que incluyen hidroxilo para generar los profármacos de conjugados moleculares lipofílicos lábiles al ácido correspondientes de interés.
Solcetal cloroformiato de 4-nitrofenilo Py, CH2C½ R = ^^^ -/ Estearato de metilo lueno, TA R" = cáncer p-TsOH.H20 I To Oleato de metilo agente quimioterapéutico Esquema: Síntesis de los intermediarios de conjugado molecular lipofílico de carbonato y de los profármacos: Método modificado Los conjugados moleculares lipofílicos lábiles al ácido alternativos de los agentes quimioterapéuticos anticáncer pueden formarse al hacer reaccionar un HBCCA con un viniléter de alquilo en presencia de un agente de halogenación, como un NXS, como N-bromosuccinimida (NBS, por sus siglas en inglés) en DCM. En un aspecto, los reactivos se combinan en la solución a bajas temperaturas, como aproximadamente -78°C, y la reacción se agita y se deja calentar lentamente a RT. 2 Otros conjugados moleculares lipofílicos lábiles al ácido alternativos de los agentes quimioterapéuticos anticáncer pueden formarse al hacer reaccionar el HBCCA con los viniléteres de alquilo superiores (derivados de los ácidos grasos naturales) en presencia de un catalizador de ácido como sulfonato de para-tolueno de piridinio. En un aspecto, los reactivos se combinan en la solución a TA para sintetizar el profármaco lipofilico lábil al ácido de acetal correspondiente.
HBCCA 2b Formación de conjugados lipofílicos lábiles al acido: Método A: Una solución del conjugado de carbonato de 4-nitrofenilo-solcetal de fórmula 3 (0.21 mmol) en diclorometano anhidro (anh.) (1 mi) se agregó a una solución de HBCCA (0.2 mmol) y DMAP (0.3 mmol) en diclorometano anh. (2 mi) y la mezcla de reacción se agitó a TA bajo una atmósfera de nitrógeno (N2). El progreso de la reacción se supervisó por TLC/HPLC, tras la conclusión, la mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno (DCM, por sus siglas en inglés), se lavó con NH4CI, agua y salmuera. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El residuo crudo se purificó por medio de cromatografía instantánea en gel de sílice para obtener el profármaco conjugado.
Método B: A una solución de viniléter de alquilo (1.2 mmol, 6 eq.) y de HBCCA (0.2 mmol, 1 eq.) en DCM anh. (8 mi, 0.025 M), se agregó NBS (1 mmol, 5 eq.) a -15°C bajo N2. La mezcla de reacción se agitó a -15-0°C y el progreso de la reacción se supervisó por TLC/HPLC. Tras la conclusión, la mezcla de reacción se diluyó con DCM y la mezcla de reacción se lavó con la solución de NaHC03 (sat.), de agua y de salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El residuo crudo se purificó por SGFC para producir el profármaco conjugado.
Método C: A una solución de viniléter de alquilo (1.2 mmol, 6 eq.) y de HBCCA (0.2 mmol, 1 eq.) en DCM anh. (8 mi, 0.025 M), se agregó PPTS (0.02 mmol, 10 mol) y la mezcla de reacción se agitó a TA bajo N2. El progreso de la reacción se supervisó por TLC/HPLC. Tras la conclusión, la mezcla de reacción se diluyó con DCM y la mezcla de reacción se lavó con la solución de NaHC03 (sat.), de agua y de salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El residuo crudo se purificó por SGFC para producir el profármaco conjugado.
Caracterización de los conjugados lipofílicos lábiles al ácido: Los conjugados lipofílicos lábiles al ácido se caracterizaron por una combinación de HPLC y de espectrometría de masa de alta resolución. Las especificaciones se proporcionan con cada compuesto. Preparación de ART 449 Una solución de carbonato de 4-nitrofenilo de alcohol docosahexaenoico (0.5 g) en DCM anh. se agregó a una solución de ART 273 (0.522 g) y DMAP (0.140 g) en DCM anh. (18 mi) a TA bajo N2 y se agitó. Tras la conclusión, la reacción se diluyó con DCM, se lavó con la solución saturada de cloruro de amonio (NH4CI), de agua y de salmuera. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El residuo crudo se purificó sobre gel de sílice para producir ART 449 como un sólido de color blanco. -TOF MS: m/z 1003.4859 (M + CF3C02)".
Preparación de ART 448 Una solución de carbonato de 4-nitrofenilo del hexen-1-ol 5 (0.1 g) en DCM anh. se agregó a una solución de ART 273 (0.207 g) y DMAP (0.051 g) en DCM anh. (5 mi) a TA bajo N2. Tras la conclusión, la reacción se diluyó con DCM, se lavó con NH4CI, agua y salmuera. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El residuo crudo se purificó sobre gel de sílice para producir ART 448 como sólido de color blanco. -TOF MS: m/z 789.2928 (M + CF3C02)\ Preparación de ART 473 El viniléter de ciciohexilo (0.24 mi) se agregó a una solución de ART 273 (0.230 g) y NBS (0.282 g) en DCM anh. (5 mi) a -78°C bajo N2. Tras la conclusión, la solución se evaporó y el residuo crudo se purificó sobre gel de sílice para producir ART 473 como un sólido de color blanco.
Preparación de ART 471 Viniléter de rere-butilo (0.24 mi) se agregó a una solución de ART 273 (0.250 g) y de NBS (0.307 g) en DCM anh. (5 mi) a -78°C bajo N2. Tras la conclusión, la solución se evaporó y el residuo crudo se purificó sobre gel de sílice para producir ART 471 como un sólido de color blanco.
Preparación de ART 472 Viniléter de octadecilo (0.448 g) se agregó a una solución de ART 273 (0.208 g) y de NBS (0.255 g) en DCM anh. (5 mi) a -78°C bajo N2. Tras la conclusión, la solución se evaporó y el residuo crudo se purificó sobre gel de sílice para producir ART 472 como un sólido de color blanco.
Preparación de ART 470 Viniléter de etilo (0.11 mi) se agregó a una solución de ART 273 (0.150 g) y de N-bromosuccinimida (NBS, 0.170 g) en PCM anh. (5 mi) a -78°C bajo N2. Tras la conclusión, la solución se evaporó y el residuo crudo se purificó sobre gel de sílice para producir el ART 470 como un sólido de color blanco.
ART 273 ART 470 Preparación de ART 489 Una solución de carbonato de octadecil solcetal-4-nitrofenilo (0.750 g) en DCM anh. se agregó a una solución de ART 198 (0.754 g) y DMAP (0.238 g) en DCM anh. (30 mi) a TA bajo N2. Tras la conclusión, la reacción se diluyó con DCM, se lavó con NH4CI, agua y salmuera. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El residuo crudo se purificó sobre gel de sílice para producir el ART 489 como un sólido. -TOF MS: m/z 1031.4645 (M + CF3C02)\ ART 489 Preparación de ART 488 Una solución de carbonato de octadecil solcetal-4-nitrofenilo (0.53 g) en DCM anh. Se agregó a una solución de ART 273 (0.507 g) y de DMAP (0.168 g) en DCM anh. (30 mi) a TA bajo N2. Tras la conclusión, la reacción se diluyó con DCM, se lavó con NH4CI, agua y salmuera. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El residuo crudo se purificó sobre gel de sílice para producir ART 488 como un sólido. -TOF MS: m/z 10034994 (M + CF3C02)".
ART 273 ART 488 Preparación de ART 332 Una solución de carbonato de solcetal-4-nitrofenilo (1.1 g) en DCM anh. se agregó a una solución de ART 273 (1.30 g) y de DMAP (0.36 g) en DCM anh. (30 mi) a TA bajo N2. Tras la conclusión, la reacción se diluyó con DCM, se lavó con NH4CI, agua y salmuera. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El residuo crudo se purificó sobre gel de sílice para producir el ART 332 como un sólido de color blanco. -TOF MS: m/z 947.4601 (M + CF3C02)\ Preparación de ART 441 DHA (0.2 g), DCC (0.157 g) y DMAP (0.006 g) se agregaron secuencialmente a una solución de ART 273 (0.279 g) en DCM anh. (10 mi) a TA bajo N2. Tras la conclusión, la reacción se diluyó con DCM, se lavó con NH4CI, agua y salmuera. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El residuo crudo se purificó sobre gel de sílice para producir el ART 441 (0.2 g) como un sólido de color blanco.
Preparación de ART 467 Una solución de carbonato de octadecil solcetal-4-nitrofenilo (1.75 g) en DCM anh. se agregó a una solución de paclitaxel (2.59 g) y de DMAP (0.557 g) en DCM anh. (30 mi) a TA bajo N2. Tras la conclusión, la reacción se diluyó con DCM, se lavó con NH4CI, agua y salmuera. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El residuo crudo se purificó sobre gel de sílice para producir ART 467 como un sólido de color blanco. -TOF MS: m/z 1306.5445 (M + CF3C02)'.
ART 467 Preparación de ART 151 El ART 151 se preparó siguiendo el procedimiento tal como se describe en el método A. Tiempo de retención en HPLC 6.06, Método: Conjugados de taxano_MKG4 (columna C18, MeOH/H20/THF 95/3/2 a 100% de MeOH durante 10 minutos, 100% de MeOH durante 2 minutos, 230 nm, 1.5 ml/min, 30 °C, durante 14 minutos). +TOF MS: m/z 1239.6523 [M + 18] (M + NH4+).
Paclltaxel ART-151 Preparación de ART 152 El ART 152 se preparó siguiendo el procedimiento tal como se describe en el método B. Tiempo de retención en HPLC 8.21, Método: Conjugados de taxano MKG4 (columna C18, MeOH/HzO/THF 95/3/2 a 100% de MeOH durante 10 minutos, 100% de MeOH durante 2 minutos, 230 nm, 1.5 ml/min, 30 °C, durante 14 minutos). +TOF MS: m/z 1228.5654 [M + 1] (M + H + ).
Preparación de ART 153 El ART 153 se preparó siguiendo el procedimiento tal como se describe en el método C. Tiempo de retención en HPLC 7.05, Método: Conjugados de taxano_MKG4 (columna C18, MeOH/H20/THF 95/3/2 a 100% de MeOH durante 10 minutos, 100% de MeOH durante 2 minutos, 230 nm, 1.5 ml/min, 30 °C, durante 14 minutos). +TOF MS: m/z 1150.6485 [M + 1] (M + N + ).
El ART 161 se preparó al seguir el procedimiento tal como se describe en el método A. Tiempo de retención en HPLC 4.88, Método: Conjugados de taxano_MKG6 (columna C18, MeOH/H20 THF 95/3/2 a 100% de MeOH durante 10 minutos, 100% de MeOH durante 2 minutos, 230 nm, 1.5 ml/min, 30 °C, durante 14 minutos). +TOF MS: m/z 1235.6276 [M + 18] (M + NH4+).
ART-156 Paciitaxei ART-161 El ART 207 se preparó al seguir el procedimiento tal como se describe en el método A. Tiempo de retención en HPLC 6.06, Método: Conjugados de taxano_MKG17 (columna Synergy, ACN/H20 60/40 a 100% de ACN durante 10 minutos, 100% de ACN durante 2 minutos, 230 nm, 1.5 ml/min, 30 °C, durante 15 minutos). +TOF MS: m/z 1237.6382 [M + 18] (M + NH4+).
El ART 156 se preparó al seguir el procedimiento tal como se describe en el método A. Tiempo de retención en HPLC 6.2, Método: Conjugados de taxano_MKG4 (columna C18, MeOH/H20/THF 95/3/2 a 100% de MeOH durante 10 minutos, 100% de MeOH durante 2 minutos, 230 nm, 1.5 ml/min, 30 °C, durante 14 minutos). +TOF MS: m/z 1193.6730 [M + 18] (M + NH4+).
El ART 162 se preparó al seguir el procedimiento tal como se describe en el método A. Tiempo de retención en HPLC 8.96, Método: Conjugados de taxano_MKG16 (columna Synergy, MeOH/H20/THF 75/25 a 100% de MeOH durante 10 minutos, 100% de MeOH durante 2 minutos, 230 nm, 1.5 ml/min, 30 °C, durante 15 minutos). +TOF MS: m/z 1189.6491 [M + 1] (M + N+).
Docetaxel El ART 208 se preparó al seguir el procedimiento tal como se describe en el método A. Tiempo de retención en HPLC 7.4, Método: Conjugados de taxano_MKG19 (columna Synergy, ACN/H20 50/50 a 80-100% de ACN/H20 durante 10 minutos, 100% de ACN durante 2 minutos, 230 nm, 1.5 ml/min, 30 °C, durante 15 minutos). +TOF MS: m/z 1174.6306 [M + 1] (M + N + ).
ART 185 se preparó al seguir el procedimiento tal como se describe en el método A. Tiempo de retención en HPLC 6.42, Método: Conjugados de taxano_MKG 15 (columna Synergy, 70-100% de ACN/H20 durante 10 minutos, 100% de ACN durante 2 minutos, 230 nm, 1.5 ml/min, 30 °C, durante 15 minutos). +TOF MS: m/z 1126.6447 [M + 18] (M + NH4 + ).
El ART 137 se preparó al seguir el procedimiento tal como se describe en el método C. Tiempo de retención en HPLC 10.63, Método: Taxano (columna C18, ACN/H20 50/50 a 100% de ACN durante 10 minutos, 100% de ACNH durante 2 minutos, 230 nm, 1.5 ml/min, 30 °C, durante 16 minutos).
El ART 164 se preparó al seguir el procedimiento tal como se describe en el método A. Tiempo de retención en HPLC 7.73, Método: Conjugados de taxano_MKG6 (columna C18, MeOH/H20 95/5 a 100% de MeOH durante 10 min, a 100% de MeOH durante 2 minutos, 230 nm, 1.5 ml/min, 30 °C, 16 minutos). +TOF MS: m/z 1255.7506 [M + 18] (M + NH4+) El ART 163 se preparó al seguir el procedimiento tal como se describe en el método A. Tiempo de retención en HPLC 7.56, Método: Conjugados de taxano_MKG6 (columna C18, MeOH/H20 95/5 a 100% de MeOH durante 10 min, a 100% de MeOH durante 2 minutos, 230 nm, 1.5 ml/min, 30 °C, 16 minutos). +TOF MS: m/z 1251.7233 [M + 18] (M + NH4+).
ART-287 ART-163 El ART 209 se preparó al seguir el procedimiento tal como se describe en el método A. Tiempo de retención en HPLC 9.6, Método: Conjugados de taxano_MKG18 (columna Synergy, ACN/H20 80/20 durante 10 minutos, a 100% ACN durante 2 minutos, 230 nm, 1.5 ml/min, 30 °C, 15 minutos). +TOF MS: m/z. 1253.7505 [M + 18] (M + NH4+).
ART-287 A T-209 Citotoxicidad de los compuestos específicos: Análisis de proliferación de MTS usando las células SK-N-AS Día 1: Las células SK-N-AS se colocaron en placas con medio de crecimiento apropiado a 5x103 por pozo en 100 µ? en placas de cultivo de tejido de 96 pozos, Falcon, una placa para que cada fármaco se pruebe. La columna 1 estuvo vacía; contuvo medio, pero ninguna célula. Las placas se incubaron durante la noche a 37°C en 5% de C02 para permitir la unión.
Día 2: El fármaco diluido en medio de cultivo se agregó a las células a una concentración de 0.005 nm a 10 µ?, por cuadruplicado. Después de 48-72 horas de exposición al fármaco, el agente de MTS se agregó a todos los pozos y se incubó durante 1-6 horas (37°C, 5% de C02), dependiendo del tipo de célula, como por el análisis de proliferación celular no radiactivo CelITiter 96® AQueous (MTS), Promega. Las placas se procesaron usando un lector de placa de microtítulo de detección múltiple Bio-Tek Synergy a 490 nm de longitud de onda y los datos se procesaron con el software KC4V.3. Se trazaron los diagramas de datos de la concentración de droga contra la absorbancia y la concentración resultante en 50% de inhibición (Cl50) se extrapoló para cada uno de los compuestos probados.
Tal como se describe brevemente en la tabla 1, se determinó el valor Cl50 para cada compuesto probado en la línea de células SK-N-AS. El fármaco clínico comparador, paclitaxel, se incluyó en el experimento para permitir la comparación de los resultados de los compuestos candidatos a un estándar clínico relevante en la clase de taxano.
Tabla 1: Valores de Cl50 (nM) en SK-N-AS Ensayo de Proliferación de MTT usando Líneas de Células MDR+ y de MDR- Combinadas Se emprendió una segunda evaluación de la citotoxicidad de los conjugados moleculares lipofílicos lábiles al ácido. El propósito de estos experimentos fue comparar la toxicidad de los conjugados en células resistentes a múltiples fármacos y en sus líneas susceptibles parentales para probar la hipótesis que un subconjunto de estos compuestos exhibiría un nivel similar de toxicidad en las líneas resistentes a fármaco como la observada en la línea celular susceptible madre.
Se realizó el ensayo de citotoxicidad basado en MTT al usar líneas celulares de cáncer humano y sublíneas combinadas que exhiben resistencia a múltiples fármacos. Estas líneas incluyeron una línea de sarcoma uterina, MES-SA, y su sublínea resistente a doxorubicina, M ES-SA/Dx5. Ver W. G. Harker, F. R. MacKintosh , and B. I. Sikic. El desarrollo y la caracterización de una línea celular de sarcoma humano, MES-SA, sensible a múltiples fármacos. Cáncer Research 43: 4943-4950 (1983); W. G. Harker y B. I. Sikic. La resistencia a múltiples fármacos (pleiotrópica) en variantes seleccionadas de doxorubicina de la línea de sarcoma celular humano MES-SA. Cáncer Research 45: 4091 4096 (1985).
MES-SA/Dx5 exhibe una resistencia cruzada marcada a un número de agentes quimioterapéuticos incluyendo vinblastina, paclitaxel, colquicina, vincristina, etopósido, dactinomicina , mitoxantrona y daunorubicina y resistencia cruzada moderada a la mitomicina C y melfalán. Sin embargo, no se observa resistencia a bleomicina, cisplatina, carmustina, 5-fluorouracil o metotrexato. Las células MES-SA/Dx5 expresan altos niveles de ABCB1 (MDR1) mARN y su producto de gen, la P-glicoproteína. MES-SA y MES-SA/Dx5 se adquirieron de la American Type Culture Collection (ATCC, Manassas, VA).
El segundo conjunto de células probadas, CCRF-CEM o simplemente CEM, se derivó de la sangre de un paciente con leucemia linfoblástica aguda. G. E. Foley, H. Lazarus, S. Farber, B. G. Uzman, B. A. Boone, y R. E. McCarthy. El cultivo continua de linfoblastos humanos de la sangre periférica de un niño con leucemia aguda. Cáncer 18: 522-529 (1965). La sublínea CEM/VLB100 se desarrolló para ser resistente hasta la vínblastina a 100 ng/ml. W. T. Beck, T. J. Mueller, y L. R. Tanzer. Las glicoproteínas de membrana superficial alterada en linfoblastos leucémicos humanos resistentes a alcaloides Vinca. Cáncer Research 39: 2070-2076 (1979). Es alcanzada la resistencia a fármaco mediante sobreexpresión del gen MDR1. La resistencia en la sublínea de CEM indicada como CEM/VM-1-5, sin embargo, es "anormal". M. K. Danks, J. C. Yalowich, y W. T. Beck. La resistencia a múltiples fármacos anormal en una línea celular de leucémica humano seleccionada para la resistencia a teniposida (VM-26). Cáncer Research 47: 1297-1301 (1987). Las clases de fármacos incluidas en el fenotipo de resistencia a múltiples fármacos "clásico" son alcaloides de Vinca, antraciclinas, epipodofilotoxinas y antibióticos. Sin embargo, las células CEM/VM-1-5 conservan la sensibilidad a los alcaloides de Vinca a pesar de la resistencia y de la resistencia cruzada al etopósido, a las antraciclinas y a la mitoxantrona. Altered catalytic activity of and DNA cleavage by DNA topoisomerase II from human leukemic cells selected for resistance to VM-26. Biochemistry 1988, 27, 8861-8869. Se efectuó la resistencia en células CEM/VM-1-5 por la sobreexpresión del gen ABCC1 (MRP1). Se obtuvieron las células CEM, CEM/VLB100 y CEM/VM-1-5 de Dr. WT Beck, University of Illinois at Chicago.
Tabla 2: Resumen de las Concentraciones de Prueba en Líneas Celulares Combinadas Resumen de las Concentraciones de Prueba Compuesto Concentraciones de Prueba (nq/ml) ART 273 200,40,8, 1.6,0.32,0.064 ART 198 5,000, 1,000, 200, 40, 8, 1.6 ART 488 5,000, 1,000,200,40,8, 1.6 ART 489 5,000, 1,000, 200, 40, 8, 1.6 Paclitaxel 25,0005,000, 1,000, 200, 40, 8, 1.6 Vinblastina Doxorubicina Se expresan los datos como los valores de CI5o (nM). 1Calculado al dividir el Cl50 de las líneas resistentes por el Cl50 de las células de MES-SA sensibles. 2Calculado al dividir el Cl50 de las líneas resistentes por el Cl50 de las células de CEM sensible.
HTL significa T-Linfoblasto Humano; Hs significa sarcoma humano.
La citotoxicidad observada de los conjugados moleculares lipofílicos lábiles al ácido demuestra que todavía posee la actividad anticáncer deseada para que conserven utilidad como agentes quimioterapéuticos potenciales. Es especialmente significativo que el grado evidente de resistencia expresado por las líneas celulares resistentes es disminuido de 20 al 50% para los conjugados moleculares lipofílicos lábiles al ácido. Esto fue un resultado inesperado.
Estabilidad de los Conjugados Moleculares Lipofílicos Lábiles al ácido en Plasma: Se evaluó la estabilidad de los conjugados moleculares lipofílicos lábiles al ácido a la hidrólisis en plasma para determinar su potencial para liberar los agentes quimioterapéuticos anticáncer activos en la circulación sistémica y de tal modo causar la toxicidad fuera del objetivo general ("efectos secundarios"). Los conjugados se incubaron con plasma de origen de ratón, de rata y de humano.
El Metanol de grado HPLC de Fisher (Fair lawn, NJ, USA). Número de Parte: A452-4 (074833). Agua de grado HPLC de Fisher (Fair lawn, NJ, USA). Número de Parte: W5-4 (073352). Los plasmas de ratón, de rata y de humano libres de fármaco se adquirieron de Innovative Research Inc. (Southfield, MI, USA). Liposyn® I.V. Fat Emulsión from Hospira, Inc. (Lake Forest, Illinois).
Preparación de las Incubaciones de Plasma: Se preparó cada fármaco (ARTE 198, ART 273, ART 488 y ART 489) por triplicado en plasma de ratón, de rata y de humano individualmente a 10 pg/ml de concentración y se agitaron durante 1 minuto y se colocó en un baño de agua a 37°C a una velocidad de agitación de 75 por minuto. Las muestras se mostraron en puntos de tiempo de 0, 15, 30, 45, 60, 75, 90, 105, 120, 135, 150, 165, 180, 210, 240, 300, 360 y 480 minutos.
Método Analítico para el Análisis de ART 198, de ART 273, de ART 488 y de ART 489 en plasma: Se realizó la separación cromatográfica de los compuestos en un Waters Acquity UPLC™ al usar una columna de BEH C18 (1.7 pm, 2.1 x 50 mm). La fase móvil consistió en Metanol: 0.1% de ácido fórmico (80:20). El flujo fue de 0.3 ml/min; el volumen de inyección de muestra fue de 5 µ?, dando por resultado un tiempo de análisis de 3 minutos.
La instrumentación de MS consistió en un sistema triple-cuádruple de Waters Micromass Quattro Micro™ (Manchester, Reino Unido). El sistema de MS fue controlado por una versión 4.0 de Software MassLynx. Se realizó la ionización en el modo de ionización por electropulverización positiva. Las condiciones de MS/MS fueron las siguientes: voltaje capilar 3.02 kV; voltaje de cono 50 v; voltaje de extractor 5 v; y voltaje de lente de RF 0.5 v. Las temperaturas de la fuente y de desolvación fueron de 100°C y 400°C respectivamente, y la desolvación y el flujo de gas de cono fueron 400 y 30 l/hr, respectivamente.
Las transiciones de índice de masa a carga seleccionadas (m/z) del ART 198 usado en la supervisión del ion seleccionado (SIM, por sus siglas en inglés) fue: para ART 198, 617 (M + K) + , para ART 273, 589 (M + K) + , para ART 488, 913 (M + Na) + , y para ART 489, 957 (M + Na) + . El tiempo de permanencia se ajustó a 200 milisegundos. Las condiciones de MS se optimizaron al usar la infusión directa de las soluciones estándar preparadas en metanol y suministradas por una bomba de jeringa a una velocidad de flujo de 20 µ?/min.
Preparación de la Muestra de Plasma: Se recolectaron las muestras de 100 µ? en los puntos de tiempo de 0, 15, 30, 45, 60, 75, 90, 105, 120, 135, 150, 165, 180, 210, 240, 300, 360 y 480 minutos respectivamente y se terminó la reacción con metanol. En un conjunto separado de experimentos los conjugados moleculares lipofílicos lábiles al ácido se disolvieron en una pequeña cantidad de etanol y se diluyeron en una emulsión de lípido (Liposyn®) y se agregaron al plasma de ratón y humano antes de la incubación y se midió la hidrólisis de los conjugados similarmente. Las muestras de plasma recolectadas de 100 µ? que contienen el fármaco se colocaron en los tubos de microcentrífuga Eppendorf separados para el procesamiento. Se agregó metanol (200 µ?) para extraer el fármaco al usar la técnica de precipitación de proteína. Los microtubos entonces se mezclaron en vórtice durante 10 minutos y se centrifugados durante 15 minutos a una velocidad de 10,000 rpm (centrifugadora de Eppendorf 5415C). Se recolectó el sobrenadante y se filtró al usar un filtro de 0.45 µ?t? (Waters 13mm GHP 0.45 pm) antes del análisis.
El análisis de UPLC/MS/MS de las muestras de plasma de ratón, de rata y de humano de muestra preliminar no mostró ninguna interferencia máxima endógena con la cuantificación de ART 198, de ART 273, de ART 488 o de ART 489.
Se usó la regresión de mínimos cuadrados lineales ponderados (1/x) como el modelo matemático. El coeficiente (r) para los compuestos varió de 0.9925 a 0.9999. El intervalo de calibración se seleccionó de acuerdo con las concentraciones anticipadas en las muestras que se determinarán. El intervalo de calibración final fue 10-12,500 ng/ml con un límite más bajo de cuantificación de 10 ng/ml.
La derivación de repetibilidad y de reproducibilidad (%) está dentro de los límites de aceptación de ±20% a baja concentración baja y ± 15% en otros niveles de concentración con RSD de menos del 5% en todas las concentraciones evaluadas.
Las recuperaciones medias del método están en el intervalo de 86.22 - 99.83% en tres diferentes concentraciones de los fármacos de prueba del plasma. Estos resultados sugirieron que no hubo diferencia relevante en la recuperación de extracción a diferentes niveles de concentración.
Incubaciones de ART 467 y de Paclitaxel: Una alícuota de 0.2 mi a partir de 210.6 pg/ml de solución madre de ART 467 se adicionó en 3.8 mi de plasma humano preincubado durante 15 minuto (37°C) y se incubó en un baño de agua alternante a 37°C. Las muestras de muestran en 0, 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 y 24 horas.
Método Analítico para ART 467 y Paclitaxel (Cromatografía Liquida-Espectrometría de Masa en Tándem): Se realizó la separación cromatográfica al usar una cromatografía líquida de ACQUITY UPLC (Waters Corporation, Milford, MA, USA) que consiste en una bomba binaria, un automuestreador, un desgasificador y un horno de columna. Una fase móvil de metanol-acetonitrilo (50: 50, v/v) se bombeó a una velocidad de flujo de 0.4 ml/min a través de una columna de ACQUITY UPLC BEH C18 (1.7 pm, 2.1 x 50 mm i.d., Waters Corporation) se mantuvo a 25°C. Se inyectaron 10 µ? de muestra y el tiempo de análisis fue 3.0 min. Se colectó el eluido de LC directamente a un espectrómetro de masa triple-cuadrupolo de ESCi equipado con una fuente de ion de ionización por electropulverización (ESI, por sus siglas en inglés). Se operaron los cuadrupolos en el modo de ion positivo. El modo de monitoreo de reacción múltiple (MRM, por sus siglas en inglés) se usó para la cuantificación al usar el software MassLynx versión 4.1. Se optimizaron las transiciones de masa de m/z 876.2, 307.9; 882.2, 313.9; y 1216.5, 647.8 para el aducto de paclitaxel Na + , el aducto de 3C6-paclitaxel y el aducto de ART 467 respectivamente, con tiempo de permanencia de 0.5 s. Se usó el nitrógeno como gas de nebulización (30 1/h) y el gas de desolvación (300 1/h) con una temperatura de desolvación a 250°C, y el argón fue gas de colisión. El voltaje capilar se ajustó a 3.5 kV, y voltaje de cono a 90 V. La temperatura de fuente se ajustó a 100°C.
Preparación de la Muestra de Plasma: A los diferente períodos de tiempo (0, 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 y 24 h), se tomaron 200 µ? de alícuota de las muestras y se agregaron inmediatamente a 1.3 mi de TBME frío y posteriormente se agregaron 20 µ? de la solución madre estándar interna (80.7 pg/ml en metanol). Cada tubo se mezcló en vórtice por aproximadamente 2 min y después se centrifugaron a 13,000 rpm durante 10 min. Se transfirieron 1.0 mi de sobrenadante resultante a otro tubo y se secaron bajo una corriente de gas nitrógeno a 35°C. Se reconstituyó cada residuo secado con 200 µ? de metanol y se mezcló en vórtice durante 0.5 min. Después de la centrifugación a 13,000 rpm durante 10 min, se transfirieron los sobrenadantes a viales de automuestreador de HPLC, y se inyectaron 10 µ? de alícuota de cada muestra en LC-MS-MS.
Se recolectaron las muestras en varios tiempos y se determinó el porcentaje restante del conjugado molecular lipofílico lábil al ácido del agente quimioterapéutico anticáncer junto con el porcentaje del agente quimioterapéutico suministrado desde la hidrólisis del conjugado. Los resultados se presentan en el formato de la tabla y gráficamente.
Estabilidad del ART 273 no conjugada en plasma: Se determinó la estabilidad intrínseca del ART 273 no conjugada en plasma de ratón, de rata y de humano. Sin referencia a cualquier modelo cinético particular se ve que aproximadamente 30%, 54%, y 67% del ART 273 permanece después de 480 minutos en plasma de ratón, de rata y humano, respectivamente.
Tabla 4: Estabilidad del ART 273 en plasma a 37°C Estabilidad del conjugado de ART 273, ART 488, en plasma Se determinó la estabilidad intrínseca del conjugado de ART 273, ART 488, en plasma de ratón, de rata y humano. Sin referencia a cualquier modelo cinético particular se ve que aproximadamente 36%, 33%, y 44% del ART 488 inicial permanece después de 480 minutos en plasma de ratón, de rata y de humano, respectivamente. También sin referencia a cualquier modelo cinético particular se ve que la formación de ART 273 aproximadamente equivalente al 36%, al 32%, y al 37% del ART 488 inicial está presente después de 480 minutos en plasma de ratón, de rata y humano, respectivamente. Tabla 5: Estabilidad de ART 488 en plasma a 37°C Estabilidad del Conjugado de ART 273, ART 488, en Plasma Cuando se Agrega en una Emulsión de Lípido: Se determinó la estabilidad intrínseca del conjugado de ART 273, ART 488, en plasma de ratón y humano. Sin referencia a cualquier modelo cinético particular se ve que aproximadamente 89% y 88% de ART 488 inicial permanece después de 480 minutos en plasma de ratón y humano, respectivamente.
Tabla 6: Estabilidad de ART 488 en plasma a 37°C cuando se agrega en una emulsión de lípido a ND = ninguno detectado Estabilidad de ART 198 no conjugado en plasma: Se determinó la estabilidad intrínseca de ART 198 no conjugada en plasma de ratón, de rata y humano. Sin referencia a cualquier modelo cinético particular se ve que aproximadamente 26%, 30%, y 34% del ART 198 inicial permanece después de 480 minutos en plasma de ratón, de rata y humano, respectivamente. Tabla 7: Estabilidad de ART 198 en plasma a 37°C Estabilidad del conjugado de ART 198, ART 489, en plasma: Se determinó la estabilidad intrínseca del conjugado de ART 198, ART 489, en plasma de ratón, de rata y de humano. Sin referencia a modelo cinético particular alguno, se observa que aproximadamente 34%, 34%, y 66% del ART 489 inicial permanece después de 480 minutos en plasma de ratón, de rata y de humano, respectivamente. También sin referencia a modelo cinético particular alguno, se observa que el equivalente de ART 198 a aproximadamente 35%, 32%, y 20% de ART 489 inicial está presente después de 480 minutos en plasma de ratón, de rata y de humano, respectivamente.
Tabla 8: Estabilidad de ART 489 en plasma a 37°C Estabilidad del Conjugado de ART 198, ART 489, en Plasma Cuando se Agrega en una Emulsión de Lípido: Se determinó la estabilidad intrínseca del conjugado de ART 198, ART 489, en plasma de ratón y humano. Sin referencia a modelo cinético particular alguno, se observa que aproximadamente 73% y 77% del ART 489 inicial permanece después de 480 minutos en plasma de ratón y de humano, respectivamente.
Tabla 9: Estabilidad de ART 489 en plasma a 37°C cuando se agrega en una emulsión de lípido Figura 15: ART 489 en Liposyn® agregado al Plasma de Ratón; Figura 16: ART 489 en Liposyn® agregado al plasma humano Estabilidad del Conjugado de Paclitaxel, ART 467, en plasma: Se determinó la estabilidad intrínseca del conjugado de paclitaxel, ART 467, en plasma humano. Sin referencia a modelo cinético particular alguno, se observa que aproximadamente 41% del ART 467 inicial permanece después de 1440 minutos en plasma humano. También sin referencia a modelo cinético particular alguno, se observa que el paclitaxel equivalente a aproximadamente 16% de ART inicial 467 está presente después de 1440 minutos en plasma humano.
Tabla 10: Estabilidad de ART 467 en plasma humano a 37°C Disolución de los conjugados moleculares I ipof í lieos lábiles al ácido ART 488 y ART 489 en una emulsión de lípido antes de la adición al plasma, mejora la estabilidad del conjugado a la hidrólisis por el medio de plasma dramáticamente (presentado brevemente en la Tabla 11). Los conjugados moleculares lipofílicos lábiles al ácido permanecieron dentro de la emulsión de lípido y no se "filtraron" a la fase de plasma de la incubación es evidente de la carencia del suministro del fármaco libre desde los conjugados. Ningunas concentraciones perceptibles de fármaco libre se pudieron observar en las incubaciones donde los conjugados primero se disolvieron en la emulsión de lípido antes de la adición al medio de incubación (ver la Tabla 6 y la Tabla 9).
Tabla 11: Estabilización de Fármaco Mediante la Incorporación en una Emulsión de Lípido a NP = Experimento no realizado Estimación de Dosis Máxima Tolerada (MTD, por sus siglas en inglés) de Conjugados Molecular Lipofílicos Lábiles a Ácido, en el Ratón: Se prepararon soluciones madre de ART 198 y 273 y sus conjugados moleculares lipofílicos lábiles al ácido respectivos (ART 489 y ART 488, respectivamente) en etanol y después se diluyeron en una emulsión de lípido (Intralipid) y se inyectaron intravenosamente en ratones a varias dosis en miligramos por kilogramo. Se observaron los animales diariamente para los signos de toxicidad y/o de muerte por un período de 30 días. La MTD se definió como la supervivencia de los ratones dosificados para el período de observación de 30 días completos.
Se determinó la MTD del ART 198 como 4.0+/- 1.0 mg/kg; se determinó la MTD del ART 273 para ser 1.0+/- 0.5 mg/kg; se determinó la MTD del ART 489 para ser 3.1+/- 1.0 mg/kg; y se determinó la MTD del ART 488 para ser 4.0+/-0.5 mg/kg.
La similitud observada de MTD para el ART 198 y su conjugado molecular lipofílico lábil al ácido ART 489, o en el caso del ART 273, el aumento de una MTD de aproximadamente 1 mg/kg para el ART 273 a aproximadamente 4 mg/kg para su conjugado molecular lipofílico lábil al ácido ART 488, es sorprendentemente a la luz de sus citotoxicidades in vitro observadas. En las evaluaciones de la citotoxicidad in vitro, los conjugados moleculares lipofíMcos lábiles al ácido del ART 273 se observan rutinariamente como de casi un orden de magnitud (10X) más potente que el ART 273. Los resultados de la determinación de MTD sugieren que los conjugados moleculares lipofíMcos lábiles al ácido del agente quimioterapéutico anticáncer puedan ser más útiles para tratar a los pacientes debido a la toxicidad reducida.

Claims (17)

REIVINDICACIONES
1. Un conjugado molecular lipofílico lábil al ácido (ALLMC, por sus siglas en inglés) de fórmula 1, 1.1 de fórmula 2: donde: R es un agente quimioterapéutico anticáncer que contiene hidroxilo; para la fórmula 1 o 1.1: R1 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alquilo de 5 a 22 átomos de carbono; R2 es alquilo de 5 a 22 átomos de carbono; Y se selecciona de O, e NR' o S donde R' es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Z es O o S; Q es O o S; y T es O o S; para la fórmula 2: R2 es alquilo de 1 a 22 átomos de carbono; T es O o S; y X es un hidrógeno o un grupo saliente seleccionado del grupo que consiste en mesilatos, sulfonatos y halógeno (Cl, Br e i); y sus enantiómeros, diastereoisómeros aislados o mezclas de los mismos; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
2. El conjugado molecular lipofílico lábil al ácido de la reivindicación 1 de fórmula 1 o 1.1: donde: R es un agente quimioterapéutico anticáncer que contiene hidroxilo; R1 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alquilo de 5 a 22 átomos de carbono; R2 es alquilo de 5 a 22 átomos de carbono; Y es O o S; Z es O; y Q es O; y T es O.
3. El conjugado molecular lipofílico lábil al ácido de la reivindicación 1 de fórmula 2: donde: R2 es alquilo de 5 a 22 átomos de carbono; T es O; y X es hidrógeno o se selecciona del grupo que consiste en Cl, Br e I.
4. El conjugado molecular lipofílico lábil al ácido de la reivindicación 1, que comprende fórmula, 1a, 1b o la fórmula 2a: R es un agente quimioterapéutico anticáncer que contiene hidroxilo (HBCCA, por sus siglas en inglés); para la fórmula 1 a o 1 b: R1 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alquilo de 5 a 22 átomos de carbono; y R2 es alquilo de 5 a 22 átomos de carbono; para la fórmula 2a: R2 es el alquilo de 1 a 22 átomos de carbono; y X es hidrógeno o se selecciona del grupo que consiste en Cl, Br e I.
5. El conjugado molecular lipofílico lábil al ácido de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde el agente quimioterapéutico anticáncer que contiene hidroxilo se selecciona del grupo que consiste en taxanos, de abeo-taxanos, de camptotecinas, de epotilonas, de cucurbitacinas, de quasinoides, de antraciclinas, y sus análogos y derivados.
6. El conjugado molecular lipofílico lábil al ácido de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde el agente quimioterapéutico anticáncer que contiene hidroxilo se selecciona del grupo que consiste en aclarubicina , de camptotecina , de masoprocol, de paclitaxel, de pentostatina , de amrubicina, de cladribina, de citarabina, de docetaxel, de acetato de eliptinio, de epirubicinas, de etopósido, de formestano, de fulvestrant, de gemcitabina, de idarubicina, de pirarubicina, topotecan, valrubicina y vinblastina.
7. El conjugado molecular lipofílico lábil al ácido de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde el conjugado se selecciona de los compuestos en la Figura 18, la Figura 19 y la Figura 20.
8. Una composición farmacéutica que comprende: a) una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la forma de un solo diastereoisómero; y b) un excipiente farmacéuticamente aceptable.
9. Un método para el tratamiento del cáncer en un paciente que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o de una composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, a un paciente en necesidad de tal tratamiento.
10. El método de la reivindicación 9, donde el cáncer se selecciona del grupo que consisten de leucemia, de neuroblastoma, de glioblastoma, de cervical, de colorrectal, de pancreático, de renal y de melanoma.
11. El método de la reivindicación 9, donde el cáncer se selecciona del grupo que consiste en pulmón, de pecho, di próstata, ovárico y cabeza y cuello.
12. El método de cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, donde el método proporciona por lo menos un 10% a un 50% grado disminuido resistente expresado por las células cancerosas en comparación con el agente quimioterapéutico anticáncer que contiene hidroxilo no conjugado.
13. Un método para reducir o sustancialmente eliminar los efectos secundarios de la quimioterapia asociada con la administración de un agente quimioterapéutico anticáncer a un paciente, el método comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un conjugado molecular lipofílico lábil al ácido de fórmula 1, 1.1 o de fórmula 2: donde: R es un agente quimioterapéutico anticáncer que contiene hidroxilo; para la fórmula 1 o 1.1: R1 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alquilo de 5 a 22 átomos de carbono; R2 es alquilo de 5 a 22 átomos de carbono; Y se selecciona de O, de NR o de S donde R' es hidrógeno o el alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Z es O o S; y Q es O o S; y T es O o S; para la fórmula 2: R2 es alquilo de 1 a 22 átomos de carbono; T es O o S; y X es hidrógeno o un grupo saliente seleccionado del grupo que consiste en mesilatos, de sulfonatos y de halógeno (Cl, Br e i); y sus enantiómeros, diastereoisómeros aislados o mezclas de los mismos.
14. El método de la reivindicación 13, donde el método proporciona una concentración más alta del agente quimioterapéutico anticáncer en una célula cancerosa del paciente.
15. El método de la reivindicación 14, donde el método suministra una concentración más alta del agente quimioterapéutico anticáncer en la célula cancerosa, cuando se compara con la administración de un agente quimioterapéutico anticáncer no conjugado al paciente, por lo menos del 5%, del 10%, del 20% o por lo menos del 50%.
16. Un compuesto de fórmula 3a o 3b: donde: R1 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alquilo de 5 a 22 átomos de carbono; R2 es alquilo de 5 a 22 átomos de carbono; Y se selecciona de O, de NR' o de S donde R' es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Z se selecciona de O o de S; y Q es O o S; y T es O o S.
17. El compuesto de la reivindicación 16, donde: R1 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R2 es alquilo de 5 a 22 átomos de carbono; Y es O o S; Z es O; y Q es O; y T es O.
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