MX2013013670A - Alifanos, ciclofanos, heterafanos, heterofanos, hetero-heterafanos y metalocenos sustituidos utiles para tratar infecciones por el vhc. - Google Patents

Alifanos, ciclofanos, heterafanos, heterofanos, hetero-heterafanos y metalocenos sustituidos utiles para tratar infecciones por el vhc.

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Akihiro Hashimoto
Godwin Pais
Dawei Chen
Xiangzhu Wang
Venkat Gadhachanda
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Abstract

La presente divulgación proporciona alifanos, ciclofanos, heterafanos, heterofanos, hetero-heterafanos y metalocenos sustituidos de Fórmula (I) D-M-D (Fórmula I), útiles como agentes antivirales. En determinadas realizaciones descritas en el presente documento, M es un grupo -P-A-P- donde A es (Fórmula I). Algunos alifanos, ciclofanos, heterafanos, heterofanos, hetero-heterafanos y metalocenos sustituidos divulgados en el presente documento son inhibidores potentes y/o selectivos de la replicación vírica, especialmente de la replicación del virus de la hepatitis C. Esta divulgación también proporciona composiciones y combinaciones farmacéuticas que contienen uno o más alifanos, ciclofanos, heterafanos, heterofanos, heteroheterafanos y metalocenos sustituidos junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable. La divulgación también proporciona métodos para tratar infecciones viricas, incluyendo las infecciones por el virus de la hepatitis C.

Description

ALIFANOS, CICLOFA OS, HETERAFANOS, HETEROFANOS, HETE O- HETERAFANOS Y METALOCENOS SUSTITUIDOS ÚTILES PARA TRATAR INFECCIONES POR EL VHC Solicitudes Relacionadas Esta solicitud reivindica la prioridad con respecto de las solicitudes provisionales de los Estados Unidos con números 61/490.881 presentada el 27 de mayo de 2011, 61/504.905, presentada el 6 de julio de 2011, y 61/567.216 presentada el 6 de diciembre de 2011 cada una de las cuales se ha incorporado por referencia en su totalidad.
Campo de la Invención La presente divulgación proporciona alifanos, ciclofanos, heterafanos, heterofanos, hetero-heterafanos y metalocenos sustituidos, útiles como agentes antivirales. Algunos alifanos, ciclofanos, heterafanos, heterofanos, hetero-heterafanos y metalocenos sustituidos divulgados en el presente documento son inhibidores potentes y/o selectivos de la replicación vírica, especialmente la replicación del virus de la hepatitis C. Las composiciones y combinaciones farmacéuticas que contienen uno o más alifanos ciclofanos, heterafanos, heterofanos, hetero-heterafanos y metalocenos sustituidos junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable también se proporcionan mediante la divulgación. La divulgación también proporciona métodos para tratar infecciones víricas, incluyendo las infecciones por el virus de la hepatitis C.
Antecedentes de la Invención Se estima que un 3 % de la población del planeta está infectada por el virus de la hepatitis C. De los expuestos al - - VHC, del 80% al 85% resultan infectados de forma crónica, al menos un 30 % desarrollan cirrosis hepática y el 1-4 % desarrollan carcinoma hepatocelular . El virus de la hepatitis C (VHC) es una de las causas más importantes de enfermedad hepática crónica en los Estados Unidos, y se ha informado que representa aproximadamente el 15 por ciento de los casos de hepatitis vírica aguda, el 60 a 70 por ciento de los casos de hepatitis crónica, y hasta un 50 por ciento de los casos de cirrosis, enfermedad hepática en estado terminal, y cáncer de hígado. La infección crónica por el VHC es la causa más frecuente de trasplante de hígado en los EEUU, Australia, y la mayor parte de Europa. Se estima que la hepatitis C ocasiona de 10.000 a 12.000 muertes anuales en Estados Unidos. Aunque la fase aguda de la infección por VHC está asociada habitualmente a síntomas leves, ciertas evidencias sugieren que solo aproximadamente del 15 % al 20 % de las personas infectadas aclararán el VHC de manera espontánea.
El VHC es un virus de ARN monocatenario encapsulado que contiene un genoma de cadena positiva de aproximadamente 9, 6 kb. El VHC se clasifica como un miembro del género Hepacivirus de la familia Flaviviridae . Se han caracterizado al menos 4 cepas de VHC, GT-l-GT-4.
El ciclo de vida del VHC incluye la entrada en las células hospedadoras ; la traducción del genoma del VHC, el procesamiento de la poliproteína y el ensamblaje del complejo de replicasa; la replicación del ARN, y ensamblaje y liberación del virión. La traducción del ARN del genoma del VHC produce poliproteínas de más de 3000 aminoácidos de longitud que se procesan mediante al menos dos proteasas celulares y dos proteasas víricas. La poliproteína del VHC - - es : NH2-C-El-E2-p7-NS2-NS3-NS4A-NS4B-NS5A-NS5B-COOH. Se ha notificado que la peptidasa de señalización celular y la peptidasa del péptido señal son las responsables de la escisión del tercio del extremo N de la poliproteina (C-El-E2-p7) de las proteínas no estructurales (NS2-NS3-NS4A-NS B-NS5A-NS5B) . La proteasa NS2-NS3 media una primera escisión en cis en el emplazamiento NS2-NS3. La proteasa NS3-NS4A media a continuación una segunda escisión en cis en la unión NS3-NS4A. El complejo NS3-NS4A escinde a continuación en tres emplazamientos en dirección 3' para separar el resto de proteínas no estructurales. El procesamiento preciso de la poliproteina se considera algo fundamental para conformar un complejo replicasa activo para el VHC.
Una vez se ha escindido la proteína, el complejo replicasa que comprende al menos las proteínas no estructurales NS3-NS5B se ensambla. El complejo replicasa pertenece al citoplasma y está asociado a la membrana. Las actividades enzimáticas principales en el complejo replicasa incluyen la actividad serina proteasa y la actividad NTPasa helicasa en NS3, y la actividad polimerasa de ARN dependiente de ARN en NS5B. En el proceso de replicación del ARN, se produce una hebra complementaria negativa que es copia del ARN genómico. La copia negativa de la hebra se utiliza como molde para sintetizar otras hebras positivas de ARN genómico que pueden participar en la traducción, la replicación, el empaquetamiento o cualquier combinación de los anteriores para producir progenie del virus. El ensamblaje de un complejo replicasa funcional se ha descrito como un componente del mecanismo de replicación del VHC. La solicitud - - provisional de los Estados Unidos n° 60/669.872 "Pharmaceutical Compositions and Methods of Inhibiting HCV Replication" presentada el 11 de abril de 2005, se ha incorporado por referencia en su totalidad al presente documento debido a su divulgación relacionada con el ensamblaje del complejo replicasa.
El tratamiento actual de la infección por hepatitis C incluye normalmente la administración de un interferón, tal como interferón pegilado (IFN), junto con ribavirina. El éxito de los tratamiento actuales medido como respuesta virológica sostenida (RVS) depende de la cepa del VHC con la que se ha infectado el paciente y el cumplimiento del paciente del régimen de tratamiento. Solo el 50 % de los pacientes infectados con VHC cepa GT-1 presentan una respuesta virológica sostenida. Los agentes antivirales de acción directa tales como ACH-1625, telaprevir, BMS-790052, y BMS-650032 están en desarrollo clínico para el tratamiento del VHC crónico. Debido a la falta de eficacia de las terapias para tratar determinadas cepas del VHC y la elevada tasa de mutaciones del VHC, se necesitan nuevos tratamientos. La presente divulgación responde a esta necesidad y proporciona ventajas adicionales, que se describen en el presente documento.
Sumario de la Invención Se proporcionan en el presente documento alifanos, ciclofanos, heterafanos, heterofanos, hetero-heterafanos y metalocenos sustituidos de Fórmula I. Los compuestos de Fórmula I proporcionados en esta divulgación tienen actividad antiviral .
La divulgación proporciona compuestos de Fórmula I que - - son inhibidores potentes y/o selectivos de la replicación del virus de la hepatitis C. Sin desear quedar vinculado por teoría específica alguna, se cree que los presentes compuestos son inhibidores potentes y/o selectivos de NS5a del VHC. Las composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de Fórmula I, o una sal de dichos compuestos, y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables también se proporcionan en el presente documento. Las combinaciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de Fórmula I, o una sal de dichos compuestos, al menos un principio activo, y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables también se proporcionan en el presente documento.
También se describen métodos para tratar pacientes que padecen determinadas infecciones víricas, especialmente infecciones por VHC, proporcionando a dichos pacientes una cantidad de un compuesto de Fórmula I eficaz para reducir los signos o síntomas de la infección vírica. Los métodos de tratamiento incluyen proporcionar un compuesto de Fórmula I como único principio activo o proporcionar un compuesto de Fórmula I junto con uno o más principios activos terapéuticos adicionales .
En un primer aspecto, la divulgación incluye compuestos de Fórmula I D-M-D (Fórmula I) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Dentro de la Fórmula I, las variables D y M tienen las siguientes definiciones.
D es T-R- donde M está unido covalentemente a R.
M es -P-A-P-.
P es -J-W- donde J está unido covalentemente a R y W - - está unido covalentemente a A, o P es -J- donde J está unido covalentemente a R y a ?, J se selecciona de forma independiente cada vez que aparece, y es J1 donde i es un número entero de 1 a 2.
T se selecciona de forma independiente cada vez que aparece, y es Tk donde k es un número entero de 1 a 2. T1 es -Y-Z, donde Y está unido covalentemente a R e Y es un enlace, alquileno C3.-C4 sustituido opcionalmente con oxo; y Z es un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros, estando cada uno de T1 sustituido con (i) al menos un sustituyente seleccionado de - (C=0)OH, -(C=0)NH2, -(C=0)H, alcoxi C1-C4, alcanoilo C2-C , alquil C1-C4 éster, alquenil C1-C4 éster, mono- o di-Ci~C4 alquilcarboxamida y (ii) sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de forma independiente entre halógeno, hidroxilo, alquilo C1-C2, y alcoxi C1-C2, y T2 se selecciona de forma independiente cada vez que aparece entre alcanoilo C2-C6, alquil Ci-C6 éster, alquenil Ci-C6 éster, alquil Ci-C6 sulfonamida, alquil C1-C6 sulfonilo, alcanoilo C2-C6 sustituido con mono- o dihidrocarbilcarbamato Ci-C6, alcanoilo C2-C6 sustituido con urea o mono- o di-Ci-C6alquilurea, y alcanoilo C2~C sustituido con mono- o di-alquilCi-Cecarboxamida, cada uno de dichos T está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de forma independiente entre amino, ciano, hidroxilo, halógeno, (alcoxi C1-C4 ) alquilo C0-C4, (mono- y dialquil-Ci-Cjlamino) alquilo C0-C , alquilo Ci-Cg, (tioalquilo C1-C4 ) alquilo C0-C4, cicloalquilo C3-C7, fenilo, haloalquilo C1-C4, y haloalcoxi C1-C4, R se selecciona de forma independiente cada vez que - - aparece entre, (a) anillos de 4 a 6 miembros que contienen uno o dos átomos de nitrógeno siendo el resto de los átomos carbono, donde R está saturado o contiene 1 enlace insaturado y forma opcionalmente un puente con un metileno o un puente de metileno, condensado con un fenilo o anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros; y (b) sistemas de anillos biciclicos de 6 a 10 miembros condensados o de tipo espiro que contienen uno o dos átomos de nitrógeno siendo el resto de los átomos carbono, estando dicho anillo biciclico de 6 a 10 miembros saturado o conteniendo 1 enlace insaturado; cada R está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de forma independiente entre ciano, hidroxilo, halógeno, alquilo C1-C2, alcoxi C1-C2, haloalquilo Ci-C2, haloalquilo Ci~C2, haloalquileno C1-C2, y alquil C1-C2 sulfonilo.
J1 es fenilo o un grupo heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 hasta 3 heteroátomos seleccionados de forma independiente entre N, O y S, donde cada J1 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre amino, ciano, hidroxilo, halógeno, alquilo d-C alcoxi C1-C4, mono- y dialquil-Ci-C4amino, haloalquilo Ci-C2 y haloalcoxi C1-C2.
J2 es un grupo heteroarilo de 8 a 10 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de forma independiente entre N, O, y S, donde cada J está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de forma independiente entre amino, ciano, hidroxilo, halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, mono- y dialquil-Ci-C^amino, haloalquilo C1-C2, y haloalcoxi Ci-C2.
- - W se selecciona de forma independiente cada vez que aparece y es un grupo fenilo, piridilo o alquinilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de forma independiente entre amino, ciano, hidroxilo, halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, mono- y dialquil-Ci-Cj amino, aloalquilo Ci-C2, y haloalcoxi C1-C2- A es [ j . k] -ciclofano, [ j . k] -heterafano, [j.k]-heterofano, [ j . k] -heteroheterafano, o [ . k] -alifano; donde j es un número entero de 1 a 4, k es un número entero de 0 a 4, la diferencia entre j y k no es superior a 2, y cada adaptador j y k contiene de forma opcional un heteroátomo seleccionado entre N, O y S, y está opcionalmente sustituido con un grupo oxo, y uno o más sustituyentes seleccionados de forma independiente entre halógeno, hidroxi, amino, alquilo C1-C2 y alcoxi Ci-C2, o A es un [ j . k. j '. k' ] -ciclofano, donde j, j ' , k y k1 son números enteros de 1 a 4, la diferencia entre j y k o k1 no es superior a 2, la diferencia entre j' y k o k' no es superior a 2, y cada adaptador j, j ' , k y k' contiene de forma opcional un heteroátomo seleccionado entre N, 0, y S, y está opcionalmente sustituido con un grupo oxo, y uno o más sustituyentes seleccionados de forma independiente entre halógeno, hidroxi, amino, alquilo C1-C2, y alcoxi C1-C2, A es un grupo de la fórmula i Tfass 0 donde Q es un metal neutro o catiónico, cada uno de dichos A está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de forma independiente entre halógeno, alquilo - - C1-C2 y alcoxi C1-C2. En determinadas realizaciones, Q se selecciona entre Fe, Co, Cr, Ni, V, Li, Rb y K; o un grupo de la fórmul donde A está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de forma independiente entre halógeno, alquilo C1-C2, y alcoxi C1-C2.
La divulgación proporciona composiciones y combinaciones farmacéuticas que contienen un compuesto de Fórmula I, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones y combinaciones proporcionadas por esta divulgación pueden incluir un compuesto de Fórmula I como el único principio activo o pueden incluir uno o más principios activos adicionales. En determinadas realizaciones, el principio activo adicional es un inhibidor de la proteasa NS3a. Esta divulgación incluye también un método para tratar la infección por hepatitis C en un paciente, que comprende proporcionar una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos de Fórmula I al paciente. El compuesto de Fórmula I se puede proporcionar como el único principio activo o se puede proporciona junto con uno o más principios activos adicionales tales como un inhibidor de la proteasa NS3a.
Determinados compuestos de Fórmula I divulgados en el presente documento muestran buena actividad en un ensayo de replicación del VHC, tal como el ensayo de replicones del VHC descrito en el Ejemplo 9, más adelante. Los compuestos de Fórmula I preferidos muestran una CEb0 de aproximadamente 10 micromolar o menos, o más preferentemente una CE50 de aproximadamente 1 micromolar o menos; o aún más - - preferentemente una CE50 de aproximadamente 100 nanomolar o menos en un ensayo de replicación del replicón del VHC.
Descripción Detallada de la Invención DESCRIPCIÓN Y TERMINOLOGÍA QUÍMICA Antes de definir la invención en detalle, puede ser de utilidad proporcionar las definiciones de determinados términos que se van a utilizar en la divulgación. Los compuestos se han descrito con su nomenclatura normalizada. Salvo que se defina de otra forma, todos los términos científicos y técnicos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que entiende habitualmente una persona experta en la materia a la que pertenece la presente invención. Salvo que el contexto indique claramente lo contrario, el nombre de cada compuesto incluye la forma de ácido libre o de base libre del compuesto asi como todas las sales farmacéuticamente aceptables del compuesto.
El término "compuestos de Fórmula I" abarca todos los compuestos que satisfacen la Fórmula I, incluyendo enantiómeros , racematos y estereoisómeros, asi como todas las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos. La frase "un compuesto de Fórmula I" incluye todos los grupos subgenéricos de la Fórmula I, e incluye también las sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto de Fórmula I, salvo que el contexto en el que se utilice dicha frase indique claramente lo contrario.
"Fórmula II" abarca todos los compuestos que satisfacen la Fórmula II, incluyendo enantiómeros, racematos y estereoisómeros, así como todas las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos. La frase "un compuesto de Fórmula II" incluye todos los grupos subgenéricos de la Fórmula II, e incluye también las sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto de Fórmula II, salvo que el contexto en el que se utilice dicha frase indique claramente lo contrario.
Los términos "un" y "uno" no denotan una limitación de la cantidad, sino en su lugar denotan la presencia de al menos uno de los elementos citados. El término "o" significa "y/o". La frase de transición sin cerrar "que comprende" abarca la frase de transición intermedia "que consiste esencialmente de" y la frase de finalización "que consiste en". Las reivindicaciones que hacen referencia a estas tres frases de transición, o una frase de transición alternativa tal como "que contiene" o "que incluye" pueden escribirse con cualquier otra frase de transición salvo que el contexto o la técnica claramente lo impida. La indicación de intervalos de valores está prevista simplemente para que sirvan como método abreviado para referirse individualmente a cada valor individual comprendido en el intervalo, salvo que se indique de otra forma en el presente documento, y cada valor independiente se incorpora a la memoria descriptiva como si se hubiera citado individualmente en el presente documento. Los puntos finales de todos los intervalos están incluidos dentro del intervalo y se pueden combinar entre si de forma independiente. Todos los métodos descritos en el presente documento se pueden llevar a cabo en un orden adecuado salvo que se indique de otra forma en el presente documento o bien el contexto lo contradiga de una forma clara. El uso de todos y cada uno de los ejemplos, o de lenguajes ilustrativo (por ejemplo, "tal como"), está previsto meramente como ilustración y no constituye una limitación del alcance de la - - invención salvo que se reivindique de otra forma. Ninguna frase de la memoria descriptiva deberá tomarse como una indicación de un elemento no reivindicado que sea esencial para la práctica de la invención tal como se usa en el presente documento.. Salvo que se defina de otra forma, los términos científicos y técnicos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que entiende habitualmente una persona experta en la materia a la que pertenece la presente invención.
Un "principio activo" significa un compuesto (incluyendo un compuesto divulgado en el presente documento) , elemento o mezcla que, cuando se administra a un paciente, solo o junto con otro compuesto, elemento o mezcla, confiere, de forma tanto directa como indirecta, un efecto fisiológico sobre el paciente. El efecto fisiológico indirecto se puede producir mediante metabolitos o bien mediante otro mecanismo indirecto .
Un guión ("-") que no se encuentra entre dos letras o símbolos se utiliza para indicar un punto de unión para un sustituyente . Por ejemplo, -(C=0)NH2 está unido mediante el carbono del grupo ceto (C=0) .
Un "alifano" tal como se usa en el presente documento está compuesto de uno o dos anillos de cicloalquilo, con al menos un puente alifático entre dos posiciones no adyacentes del anillo de cicloalquilo sencillo o entre los dos anillos de cicloalquilo. Los puentes alifáticos contienen entre 1 y 4 átomos de carbono. Los puentes alifáticos están opcionalmente sustituidos por un grupo oxo .
"Alcanoílo" es un grupo alquilo como se ha definido en el presente documento, unido covalentemente al grupo que sustituye por un puente ceto (-(C=0)-). Los grupos alcanoílo tienen el número indicado de átomos de carbono, estando incluido el carbono del grupo ceto en el número de átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo alcanoilo C2 es un grupo acetilo que tiene la fórmula CH3(C=0)-.
"Alquilo" es un grupo hidrocarburo alifático saturado de cadena lineal o ramificada, que tiene el número especificado de átomos de carbono, generalmente de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono. El término alquilo C1-C6 como se usa en el presente documento indica un grupo alquilo que tiene desde 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. Otras realizaciones incluyen grupos alquilo que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, 1 a 4 átomos de carbono o 1 o 2 átomos de carbono, por ejemplo alquilo Ci-Ca, alquilo Ci-d, y alquilo Ci-C2. Cuando se utiliza en el presente documento alquilo C0-Cn junto con otro grupo, por ejemplo, (alcoxi C1-C4 ) alquilo C0-C4, el grupo indicado, en este caso alcoxi, está bien directamente unido por un enlace covalente simple (alquilo Co) , o está unido mediante una cadena de alquilo que tiene el número especificado de átomos de carbono, en este caso 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono. Los ejemplos de alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 3-metilbutilo, t-butilo, n-pentilo, y sec-pentilo.
"Alquinilo" es un grupo hidrocarburo alifático de cadena lineal o ramificada que tiene uno o más triples enlaces que se pueden encontrar en cualquier punto estable a lo largo de la cadena, que tiene el número especificado de átomos de carbono. Los ejemplos de alquinilo incluyen, pero no se limitan a, etinilo y propinilo.
"Alcoxi" es un grupo alquilo como se ha definido - anteriormente con el número indicado de átomos de carbono unidos covalentemente al grupo que sustituye mediante un puente de oxigeno (-0-) . Los ejemplos de alcoxi incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, 2-butoxi, t-butoxi, n-pentoxi, 2-pentoxi, 3-pentoxi, isopentoxi, neopentoxi, n-hexoxi, 2-hexoxi, 3-hexoxi, y 3-metilpentoxi .
El término "alquil éster" indica un grupo alquilo como se ha definido anteriormente en el presente documento unido covalentemente al grupo al que sustituye por una unión éster. La unión éster puede tener cualquier orientación por ejemplo, un grupo de la fórmula -O (C=0) alquilo o un grupo de la fórmula - (C=0) Oalquilo .
"Alquilsulfonilo" es un grupo de la fórmula -S02alquilo, donde el grupo alquilo incluye la definición detallada en el presente documento.
"Cicloalquilo" es un grupo de anillo de hidrocarburo saturado, que tiene el número especificado de átomos de carbono. Los grupos de cicloalquilo monociclico de forma típica tienen de 3 a aproximadamente 8 átomos de carbono en el anillo o de 3 a 7 (3, 4, 5, 6 o 7 átomos de carbono en el anillo. Los sustituyentes del cicloalquilo pueden colgar de un átomos de carbono o de nitrógeno sustituido, o de un átomo de carbono sustituido que puede tener dos sustituyentes que pueden tener un grupo cicloalquilo, que está unido a un grupo espiro. Los ejemplos de grupo cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciclohexilo.
Un "ciclofano" tal como se usa en el presente documento es un grupo compuesto de uno o dos anillos aromáticos, habitualmente anillos de benceno, con al menos un puente - - alifático entre dos posiciones no adyacentes del anillo aromático sencillo o entre los dos anillos aromáticos. Los puentes alifáticos están en orientaciones meta o para o meta, para (meta en un anillo aromático y para en el otro) y contienen entre 1 y 4 átomos de carbono. Los puentes alifáticos están opcionalmente sustituidos por un grupo oxo.
"Haloalquilo" indica grupos alquilo tanto de cadena lineal como ramificada que tienen el número especificado de átomos de carbono, sustituido con 1 o más átomos de halógeno, hasta el número máximo permisible de átomos de halógeno. Los ejemplos de haloalquilo incluyen, pero no se limitan a, trifluorometilo, difluorometilo, 2-fluoroetilo, y pentafluoroetilo .
"Haloalcoxi" indica un grupo haloalquilo como se ha definido en el presente documento unido a través de un puente de oxigeno (oxigeno de un radical alcohol) .
"Halo" o "halógeno" indica cualquiera de flúor, cloro, bromo, y yodo.
"Heteroarilo" indica un anillo aromático monociclico estable que tiene el número indicado de átomos en el anillo que contiene de 1 a 3, o en algunas realizaciones de 1 a 2, heteroátomos seleccionados entre N, 0, y S, siendo el resto átomos de carbono, o un sistema biciclico o triciclico estable que contiene al menos un anillo aromático de 5 a 7 miembros que contiene de 1 a 3, o en algunas realizaciones de 1 a 2, heteroátomos seleccionados entre N, 0, y S, siendo el resto átomos de carbono. Los grupos de heteroarilo monociclico tienen de forma típica de 5 a 7 átomos en el anillo. En algunas realizaciones, los grupos heteroarilo bicíclicos son grupos heteroarilo de 9 a 10 miembros, esto - - es, grupos que contienen 9 o 10 átomos de anillo en los que un anillo aromático de 5 a 7 miembros está condensado con un segundo anillo, aromático o no aromático. Cuando el número total de átomos de S y O en el grupo heteroarilo supera 1, estos heteroátomos no son adyacentes entre si. Se prefiere que el número total de átomos de S y O en el grupo heteroarilo no sea superior a 2. Se prefiere especialmente que el número total de átomos de S y O en el heterociclo aromático no sea superior a 1. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, oxazolilo, piranilo, pirazinilo, pirazolopirimidinilo, pirazolilo, piridizinilo, piridilo, pirimidilo, pirrolilo, quinolinilo, tetrazolilo, tiazolilo, tienilpirazolilo, tiofenilo, triazolilo, benzo /"d oxazolilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, benzotiofenilo, benzoxadiazolilo, dihídrobenzodioxinilo, furanilo, imidazolilo, indolilo, e isoxazolinilo .
"Heteroariloxi" es un grupo heteroarilo como se ha descrito unido al grupo al que sustituye mediante un puente de oxigeno.
Un "heterafano" tal como se usa en el presente documento es un grupo compuesto de uno o dos anillos aromáticos, habitualmente anillos de benceno, con al menos un puente alifático entre dos posiciones no adyacentes del anillo aromático sencillo o entre los dos anillos aromáticos que contienen un heteroátomo. Los puentes alifáticos están en orientaciones meta o para o meta, para (meta en un anillo aromático y para en el otro) y contienen entre 1 y 4 átomos, al menos uno de los cuáles es un heteroátomo siendo los restantes átomos, átomos de carbono. Los puentes alif ticos están opcionalmente sustituidos por un grupo oxo.
- - Un "heterofano" tal como se usa en el presente documento es un grupo compuesto de uno o dos anillos aromáticos, donde al menos un anillo aromático es heteroarilo, con al menos un puente alifático entre dos posiciones no adyacentes del anillo aromático sencillo o entre los dos anillos aromáticos. Los puentes alifáticos están en orientaciones meta o para o meta, para (meta en un anillo aromático y para en el otro) y contienen entre 1 y 4 átomos de carbono. Los puentes alifáticos están opcionalmente sustituidos por un grupo oxo .
Un "hetero-heterafano" tal como se usa en el presente documento es un grupo compuesto de uno o dos anillos aromáticos, donde al menos un anillo aromático es heteroarilo, con al menos un puente alifático entre dos posiciones no adyacentes del anillo aromático sencillo o entre los dos anillos aromáticos que contienen un heteroátomo seleccionado entre N, O o S, y un puente alifático entre dos posiciones no adyacentes del anillo aromático sencillo o entre los dos anillos aromáticos que no contienen un heteroátomo. Los puentes alifáticos están en orientaciones meta o para o meta, para (meta en un anillo aromático y para en el otro) y contienen entre 1 y 4 átomos, al menos uno de los cuáles es un heteroátomo siendo los restantes átomos, átomos de carbono. Los puentes alifáticos están opcionalmente sustituidos por un grupo oxo.
"Hidrocarbilo" es un grupo alifático saturado o insaturado que contiene el número indicado de átomos de carbono. Hidrocarbilo se puede utilizar junto con otros grupos, tales como carbamato, tal como en "mono- o dihidrocarbilcarbamato" . Mono- o dihidrocarbilcarbamato incluye grupos de la fórmula (alquili) NH (C=0) O- y - - (alquili) N (alquila) (C=0)0- asi como grupos en los que uno o ambos de los grupos alquilo están sustituidos por un grupo hidrocarburo que contiene enlaces carbono-carbono insaturados .
Un "metaloceno" es un compuesto que consiste en dos grupos carbociclicos aromáticos de 5 o 6 miembros unidos a un centro metálico, donde el metal es neutro o catiónico. Un ejemplo de metaloceno incluye, pero sin limitación, ferroceno .
El término "mono y/o dialquilamino" indica grupos alquilamino secundarios o terciarios, donde los grupos alquilo son grupos alquilo seleccionados de forma independiente entre si, tal como se ha definido en el presente documento, que tienen el número indicado de átomos de carbono. El punto de unión del grupo alquilamino está en el nitrógeno. Los ejemplos de grupos mono y/o dialquilamino" incluyen etilamino, dimetilamino, y metilpropilamino .
"Mono y/o dialquilcarbamato" incluyen grupos monoalquilcarbamato de fórmula (alquili) O (C=0) NH- o grupos dialquilcarboxamidas de fórmula (alquili) O (C=0) N (alquil) -donde el punto de unión de la mono o dialquilcarboxamida sustituyente a la molécula que sustituye se encuentra en el nitrógeno del aminocarbamato . El término mono y/o dialquilcarbamato incluye también grupos de fórmula (alquili)NH(C=0)0- y (alquili) N (alquil2) (C=0)0- donde el carbamato está unido covalentemente al grupo que sustituye por su átomo de oxigeno no ceto. Los grupos alquili y alquil2 son grupos alquilo seleccionados de forma independiente entre si, que contienen la definición de alquilo establecida para esta divulgación y que tienen el número indicado de átomos de - - carbono .
"Mono- y/o dialquilcarboxamida" indican un grupo monoalquilcarboxamida de fórmula (alquili) -NH- (C=0) - o un grupo dialquilcarboxamida de fórmula (alquili) (alquil2)-N- (C=0)- donde el punto de unión del sustituyente mono o dialquilcarboxamida sustituyente a la molécula que sustituye está en el carbono del grupo carbonilo. El término mono y/o dialquilcarboxamida incluye también grupos de fórmula (alquila.) (C=0)NH- y (alquila) (C=0) (alquil2)N- donde el punto de unión es el átomo de nitrógeno. Los grupos alquili y alquil2 son grupos alquilo seleccionados de forma independiente entre si, que tienen el número indicado de átomos de carbono. Análogamente "mono y/o dialquilsulfonamida" es cualquier grupo monoalquilsulfonamida de fórmula (alquili) -NH- (S02) un grupo monoalquilsulfonamida de fórmula (alquila) - (S02) -NH-, un grupo dialquilsulfonamida de fórmula (alquila) (alquil2) -N- (S02) y un grupo de fórmula (alquila) - (S02) - (alquil2) N-, "Tioalquilo" es un grupo alquilo como se ha definido anteriormente con el número indicado de átomos de carbono unido covalentemente al grupo que sustituye mediante un puente de sulfuro (-S-) .
El término "sustituido" tal como se usa en el presente documento, significa que cualquiera de uno o más hidrógenos del átomo o grupo designado se ha sustituido por una selección del grupo indicado, con la condición de que no se supere la valencia normal del átomo designado. Cuando el sustituyente es oxo (es decir, =0) entonces se sustituyen 2 hidrógenos del átomo. Cuando un grupo oxo sustituye restos aromáticos, el anillo parcialmente insaturado correspondiente - - sustituye al anillo aromático. Por ejemplo, un grupo piridilo sustituido por oxo es una piridona. Las combinaciones de sustituyentes y/o. variables son permisibles solamente si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables o compuestos intermedios sintéticos útiles. Se entiende que un compuesto o una estructura estables implican un compuesto que sea lo suficientemente sólido como para sobrevivir al aislamiento de una mezcla de reacción, y la posterior formulación para dar un agente terapéutico eficaz. Salvo que se especifique de otra forma, los sustituyentes se nombran incluidos en la estructura principal. Por ejemplo, se deberá entender que cuando se relaciona el aminoalquilo como un posible sustituyente, el punto de unión del sustituyente a la estructura principal es la parte de alquilo.
Los grupos adecuados que pueden estar presentes en una posición "sustituida" incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, halógeno; ciano; hidroxilo; nitro; azido; alcanoilo (tal como un grupo alcanoilo C2-Ce) ; carboxamida; grupos alquilo (incluyendo grupos cicloalquilo ) que tienen de 1 a 8 átomos de carbono; o de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono; grupos alquenilo o alquinilo incluyendo grupos que tienen uno o más enlaces insaturados y de 2 a aproximadamente 8, o de 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono; grupos alcoxi que tienen uno o más enlaces de hidrógeno y de 1 a aproximadamente 8, o de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono; ariloxi tal como fenoxi; grupos alquil tio que tienen uno o más enlaces tioéter y de 1 a aproximadamente 8 átomos de carbono, o de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono; grupos alquilsulfinilo que incluyen aquellos que tienen uno o más enlaces sulfinilo y de 1 a aproximadamente 8 átomos de - carbono, o de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono; grupos alquilsulfonilo que incluyen aquellos que tienen uno o más enlaces sulfonilo y de 1 a aproximadamente 8 átomos de carbono, o de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono; grupos aminoalquilo incluyendo grupos que tienen uno o más átomos de N y de 1 a aproximadamente 8, o de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono; arilo que tiene 6 o más carbonos y uno o más anillos, (por ejemplo, fenilo, bifenilo, naftilo, o similares, estando cada anillo aromático sustituido o no sustituido) ; arilalquilo que tiene 1 a 3 anillos independientes o condensados y de 6 a aproximadamente 18 átomos de carbono en el anillo, siendo bencilo un grupo arilalquilo ilustrativo; arilalcoxi que tiene 1 a 3 anillos independientes o condensados y de 6 a aproximadamente 18 átomos de carbono en el anillo, siendo benciloxi un grupo arilalcoxi ilustrativo; o un grupo heterociclico aromático, saturado o insaturado que tiene de 1 a 3 anillos independientes o condensados con de 3 a aproximadamente 8 miembros por anillo y uno o más átomos de N, 0 o S, por ejemplo cumarinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, piridilo, pirazinilo, pirimidilo, furanilo, pirrolilo, tienilo, tiazolilo, triazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, indolilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, y pirrolidinilo . Dichos grupos heterociclicos pueden estar adicionalmente sustituidos, por ejemplo con hidroxi, alquilo, alcoxi, halógeno y amino .
Una "forma farmacéutica" significa una unidad de administración de un principio activo. Los ejemplos de formas - - farmacéuticas incluyen comprimidos, cápsulas, inyecciones, suspensiones, líquidos, emulsiones, cremas, pomadas, supositorios, formas inhalables, formas transdérmicas, y similares .
"Composiciones farmacéuticas" son composiciones que comprenden al menos un principio activo, tal como un compuesto o una sal de Fórmula I, y al menos otra sustancia, tal como un vehículo. Las composiciones farmacéuticas contienen uno o más principios activos adicionales. Cuando se especifica, las composiciones farmacéuticas cumplen los estándares de buenas prácticas de manipulación del organismo estadounidense de fármacos y alimentos (U.S. FDA's GMP, por sus siglas en inglés) para fármacos de uso humano o no humano. "Combinaciones farmacéuticas" son combinaciones de al menos dos principios activos que se pueden combinar en una única forma farmacéutica o que se proporcionan juntos en formas farmacéuticas independientes con instrucciones de que los principios activos son para utilizarse conjuntamente para tratar un trastorno, tal como la hepatitis C.
Las "sales farmacéuticamente aceptables" incluyen derivados de los compuestos divulgados donde el compuesto progenitor está modificado convirtiéndolo en sales no tóxicas de adición de ácido o base, orgánicas o inorgánicas. Las sales de los presentes compuestos se pueden sintetizar a partir de un compuesto progenitor que contiene un resto ácido o básico mediante métodos químicos convencionales. En general, dichas sales se pueden preparar haciendo reaccionar formas de ácido libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base adecuada (tal como hidróxido de Na, Ca, Mg, o K) , carbonato, bicarbonato, o similares), o - - haciendo reaccionar formas de base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica del ácido adecuado. Dichas reacciones se llevan a cabo, de forma típica, en agua o un disolvente orgánico, o en una mezcla de los dos. En general, se prefieren medios no acuosos tales como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, o acetonitrilo, cuando es posible. Las sales de los presentes compuestos incluyen solvatos de los compuestos y de las sales de los compuestos.
Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de ácidos minerales u orgánicos de restos básicos tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de restos ácidos tales como ácidos carboxílieos; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales y las sales de amonio cuaternario del compuesto progenitor formado, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos, Por ejemplo, sales convencionales no tóxicas de ácido que incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos tales como el ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico y similares; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos tales como el ácido acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, mesílico, esílico, besílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etanodisulfónico, oxálico, isetiónico, HOOC- (CH2) n-COOH donde n es 0-4, y similares. Se pueden encontrar listas adicionales de sales adecuadas, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a ed., Mack Publishing Company, - - Easton, Pa., p. 1418 (1985) .
El término "vehículo" aplicado a las composiciones/combinaciones farmacéuticas de la invención se refiere a un diluyente, excipiente, o vehículo con el que se proporciona el principio activo.
Un "excipiente farmacéuticamente aceptable" significa un excipiente que es útil para preparar una composición/combinación farmacéutica que por lo general es segura, no tóxica, y no es indeseable ni desde el punto de vista biológico ni de otra forma, e incluye un excipiente que es aceptable para uso veterinario así como para uso farmacéutico humano. Un "excipiente farmacéuticamente aceptable" tal como se utiliza en la presente solicitud incluye tanto uno como más de uno de dichos excipientes.
Un "paciente" es un animal humano o no humano necesitado de un tratamiento médico. El tratamiento médico puede incluir el tratamiento de una dolencia existente, como una enfermedad o trastorno, el tratamiento profiláctico o preventivo, o el tratamiento diagnóstico. En algunas realizaciones, el paciente es un paciente humano.
"Proporcionar" significa dar, administrar, comercializar, distribuir, transferir (con beneficio o no) , fabricar, componer, o dispensar.
"Proporcionar un compuesto de Fórmula I con al menos un principio activo adicional" significa que el compuesto de Fórmula I y el agente o agentes activos se proporcionan simultáneamente en una única forma farmacéutica, proporcionados simultáneamente en formas farmacéuticas independientes, o proporcionarse en formas farmacéuticas independientes para su administración separada por un - - determinado plazo de tiempo que está comprendido en el tiempo en que tanto el compuesto de Fórmula I y el al menos un principio activo adicional se encuentran dentro del torrente sanguíneo de un paciente. En determinadas realizaciones, el compuesto de Fórmula I y el principio activo adicional no tienen la obligación de ser prescritos por el mismo trabajador sanitario. En determinadas realizaciones, el principio o principios activos adicionales no necesitan receta. La administración del compuesto de Fórmula I o al menos un principio activo adicional se puede producir mediante una vía adecuada, por ejemplo, comprimidos a administrar por vía oral, cápsulas a administrar por vía oral, líquidos a administrar por vía oral, inhalación, inyección, supositorios o contacto tópico.
"Tratamiento", tal como se utiliza en el presente documento, incluye proporcionar un compuesto de Fórmula I, tanto como el único principio activo o junto con al menos un principio activo adicional suficiente para: (a) prevenir que aparezca en un paciente una enfermedad o un síntoma de una enfermedad que pueda tener predisposición hacia la enfermedad pero que aún no haya sido diagnosticada con la misma (por ejemplo, incluyendo enfermedades que puedan estar asociadas o causadas por una enfermedad primaria (como una fibrosis hepática que pueda darse como resultado del contexto de la infección crónica por el VHC) ; (b) inhibir la enfermedad, es decir, detener su desarrollo; y (c) aliviar la enfermedad, es decir, producir la regresión de la enfermedad. "Tratar" y "tratamiento" también significan proporcionar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, como el único principio activo o junto con al menos un principio - - activo adicional a un paciente que tiene o es susceptible de una infección por hepatitis C.
Una "cantidad terapéuticamente eficaz" de una composición/combinación farmacéutica de la presente invención significa una cantidad eficaz, cuando se administra a un paciente, para proporcionar un beneficio terapéutico tal como una mejora de los síntomas, por ejemplo, una cantidad eficaz para disminuir los síntomas de una infección por hepatitis C. Por ejemplo, un paciente infectado por el virus de la hepatitis C puede presentar niveles elevados de determinadas enzimas hepáticas, incluyendo AST y ALT. Los niveles normales de AST son de 5 a 40 unidades por litro de suero (la parte líquida de la sangre) y los niveles normales de ALT son de 7 a 56 unidades por litro de suero. Una cantidad terapéuticamente eficaz es una cantidad suficiente para proporcionar una reducción suficiente, por tanto, en los niveles elevados de AST y ALT o una cantidad suficiente para proporcionar la vuelta de los valores de AST y ALT al intervalo de niveles normal. Una cantidad terapéuticamente eficaz es también una cantidad suficiente para prevenir un aumento significativo o una reducción significativa en el nivel detectable de virus o de anticuerpos contra el virus en la sangre, suero, o tejidos del paciente. Un método para determinar la eficacia del tratamiento incluye medir los niveles de ARN del VHC mediante un método convencional para determinar los niveles del ARN vírico tal como el ensayo TaqMan de Roche. En determinadas realizaciones preferidas, el tratamiento reduce los niveles de ARN del VHC por debajo del límite de cuantificación (30 Ul/ml, medido según el ensayo TaqMan® de Roche) o más preferentemente por debajo del límite - - de detección (10 UI/ml, TaqMan de Roche) .
Un aumento o disminución significativos en el nivel detectable del virus o de anticuerpos contra el virus es cualquier cambio detectable que sea estadísticamente significativo en una prueba paramétrica normalizada de significancia estadística tal como la prueba de la T de Student, donde p < 0,05.
DESCRIPCIÓN QUÍMICA La Fórmula I y la Fórmula II (mostradas a continuación) incluyen subfórmulas de las mismas. En determinadas situaciones, los compuestos de Fórmula I o Fórmula II pueden contener uno o más elementos asimétricos tales como centros estereogénicos, ejes estereogénicos y similares, por ejemplo, átomos de carbono asimétricos, de forma que los compuestos pueden existir en diferentes formas esteroisoméricas . Estos compuestos pueden ser, por ejemplo, racematos o bien formas ópticamente activas. Para los compuestos con dos o más elementos asimétricos, estos compuestos pueden ser adicionalmente mezclas de diastereómeros . Para los compuestos que tienen centros asimétricos, deberá entenderse que quedan abarcados todos los isómeros ópticos y las mezclas de los mismos. Además, los compuestos con dobles enlaces carbono-carbono pueden existir en configuración Z y E, y todas las formas isoméricas de los mismos están incluidas en la presente invención. En estas situaciones, los enantiómeros simples, es decir, las formas ópticamente activas, se pueden obtener por síntesis asimétrica, síntesis a partir de precursores ópticamente puros, o mediante resolución de los racematos. También, la resolución de los racematos se puede llevar a cabo, por ejemplo, por métodos convencionales tales - - como cristalización en presencia de un agente de resolución, o mediante cromatografía, usando, por ejemplo, una columna de HPLC quiral.
Cuando un compuesto existe en varias formas tautómeras, la invención no está limitada a ninguno de los tautómeros específicos, sino que en su lugar incluye todas las formas tautómeras .
La presente invención está prevista para incluir todos los isótopos de los átomos que aparecen en los presentes compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferente número másico. A modo de ejemplo general, y sin limitación, los isótopos del hidrógeno incluyen tritio y deuterio, y los isótopos del carbono incluyen 11C, 13C, y 14C.
Algunos compuestos se han descrito en el presente documento usando una fórmula general que incluye variables, por ejemplo, D, M, A, P, J, y . Salvo que se especifique de otra forma cada variable comprendida en dicha fórmula se ha definido de forma independiente al resto de variables. De esta manera, si se dice que un grupo está sustituido, por ejemplo con 0-2 R* , entonces el grupo puede estar sustituido con hasta dos grupos R* y R* cada vez que aparece se selecciona de forma independiente a partir de la definición de R* . Asimismo, las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles solamente si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables .
Además de los compuestos y sales de Fórmula I descritos en la sección SUMARIO, la divulgación incluye compuestos y sales de Fórmula I, y las composiciones/combinaciones de dichos compuestos donde las variables cumplen cualquiera de - - siguientes condiciones, (i) D-M-D es cualquiera T-R-¦J1--W--A-W-J^R-T; T-R-J1--A--J^R-T; T-R- J2--A--J2-R-T; T-R-J1--w--A-J^R-T; T-R-J1--W--A-J2-R-T; y T-R-J1--A--J2-R-T; - - (xiii) A es - - (xv) Al menos un P es J^-W; y W es fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de forma independiente entre halógeno, alquilo Ci-C2, y alcoxi C1-C2. (xvi) P es J-W o J donde al menos un J es J1 y J1 es m no e (xviii) Al menos un P es J2 y J2 es un bencimidazol, opcionalmente sustituido con uno sustituyentes seleccionados de forma independiente halógeno, alquilo C1-C2, y alcoxi Ci-C2. (xix) R se selecciona de forma independiente de cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno - - o más sustituyentes seleccionados de forma independiente entre halógeno, alquilo C1-C4, y alcoxi C1-C . (xx) R se selecciona de forma independiente de (xxi) T se selecciona de forma independiente de alcanoilo C2_C6 sustituido con mono- o di-alquilCi~C6 carbamato, cada uno de dichos T está opcionalmente sustituido con (C1-C4 tioalquil) C0-C4 alquilo. (xxii) También están incluidos los compuestos y sales de la fórmula T-R-J2-A-J2-R-T .
A, en la fórmula T-R-J2-A-J2-R-T ; es un grupo de la fórmula J2 es un grupo heteroarilo de 8 a 10 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados de forma independiente entre N, O, y S, donde cada J está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de forma independiente entre amino, ciano, hidroxilo, halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, mono- y dialquil-Ci-Cí amino, haloalquilo C1-C2, y haloalcoxi C1-C2.
Cada R se selecciona de forma independiente entre sistemas de anillo biciclico de 8 a 10 miembros que contienen uno o dos átomos de nitrógeno siendo el resto de los átomos carbono, dicho anillo biciclico de 8 a 10 miembros está saturado o contiene 1 enlace insaturado; y R está - - opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de forma independiente entre ciano, hidroxilo, halógeno, alquilo Ci-C2/ alcoxi Ci-C2, haloalquilo Ci-C2, haloalquilo Ci-C2, haloalquileno Ci-C2, y alquil Ci-C2 sulfonilo.
T2 se selecciona de forma independiente cada vez que aparece entre alcanoilo C2-C6, alquil C1-C6 éster, alquenil Ci-C6 éster, alquil Ci-Ce sulfonamida, alquil Ci-C6 sulfonilo, alcanoilo C2-C6 sustituido con mono- o dihidrocarbilcarbamato C1-C6, alcanoilo C2-C6 sustituido con urea o mono- o dialquilCi-C6urea, y alcanoilo C2-C6 sustituido con mono- o di-alquil C1-C6 carboxamida, cada una de dichos T2 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de forma independiente entre amino, ciano, hidroxilo, halógeno, (alcoxi C1-C4) alquiloC0-C4 (mono- y dialquil-Ci-C4amino) alquiloC0-C4, alquilo Ci-C6, (tioalquil Ci-C4 ) alquiloCo-C4, cicloalquilo C3-C7, fenilo, haloalquilo C1-C2, y haloalcoxi Ci-C2.
En determinadas realizaciones de xxii, se prefiere que -J2-R- sea un grupo de fórmula -J£-R- puede estar no sustituido o está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de forma - - independiente entre amino, ciano, hidroxilo, halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, mono- y dialquil-Ci-C4amino, haloalquilo C1-C2, y haloalcoxi Ci-C2.
En determinadas realizaciones de xxii, también se prefiere que T2 sea alcanoilo C2-C6 sustituido con mono- o dihidrocarbilcarbamato Ci~Ce, donde T2 está opcionalmente sustituido con 1 o más sustituyentes seleccionados de forma independiente entre amino, ciano, hidroxilo, halógeno, (alcoxi C1-C4) alquiloCo-Cj (mono- y dialquil-Ci-examino) alquiloCo-C4, alquilo C1-C6, (tioalquil C1-C4) alquiloCo-C4, cicloalquilo C3-C7, fenilo, haloalquilo Ci-C2, y haloalcoxi Ci-C2.
Cualquiera de las condiciones anteriores para los compuestos de Fórmula I se puede utilizar conjuntamente para definir una fórmula subgenérica de la Fórmula I siembre que dé como resultado un compuesto estable. Todas estas fórmulas subgenéricas están incluidas en esta divulgación.
Además de los compuestos y sales de Fórmula I descritos en la sección SUMARIO, la divulgación comprende composiciones y combinaciones de la Fórmula I y la Fórmula II, donde la Fórmula II es: Dentro de la Fórmula II, las variables Ri ' , R2' , R3' , R6' , R7' , e' i6 y T' contienen las definiciones - - indicadas a continuación.
Ri y R2 se unen entre si para formar un anillo de heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados de forma independiente entre N, 0, y S cuyo anillo está opcionalmente condensado con un fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros para formar un sistema de anillo biciclico, cada uno de los anillos de heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros o sistema de anillo biciclico está opcionalmente sustituido.
Para las variables R3' - R8' se cumple una de las siguientes condiciones. R3' , R ' , R5' , y R6' son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C4, o (cicloalquilC3~ C7) alquilo C0-C4; y Ri' y Rs' se unen entre si para formar un anillo de cicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido, R3 ' 4 ' , y R6f son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C4, o (cicloalquilC3-C7) alquiloCo-C4; y R8' es hidrógeno o alquilo Ci-C ; y R5' se une a R7' mediante una cadena de hidrocarburo C6-Ci0 saturada o insaturada.
R3', R4 ' , y R6' son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C4, o (cicloalquil C3-C7 ) alquilo C0-C4; y R7 ' y Rs' se unen entre si para formar un anillo de cicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido; y R5' se une a un anillo de cicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido formado por R7' y Rs' mediante una cadena de hidrocarburo C6-C10 saturada, parcialmente saturada o insaturada. ?" es un grupo de la fórmula - - R9 es hidroxilo, amino, -COOH, -NRi oR , -ORi2, - SR12 , -NRi0 ( S=O ) Rn , o -NR10SO2Rn / Rio, Rn y R12 son independientemente cada vez que aparece hidrógeno, o alquilo Ci-C6 , alquenilo C2-C6, (aril) alquilo Co~C2, (cicloalquiloC3-C7) alquiloC0-C2, (heterocicloalquilo) alquiloCo-C2, o (heteroarilo de 5 a 10 miembros ) alquilo C0-C2, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de forma independiente entre halógeno, hidroxilo, oxo, alquilo Ci~C2, alcoxi Ci-C2, trifluorometilo, y trifluorometoxi; Z' es donde Xx, X2, X3, X4, y 5 son independientemente N o CH y no más de dos de X1-X5 son N.
R2i representa de 0 a 3 grupos seleccionados de forma independiente entre halógeno, hidroxilo, amino, ciano, CONH2, -COOH, alquilo Ci-C4, alcanoilo C2-C4, alcoxi C1-C4, alquilo C1-C4, mono- y dialquil-Ci-C4amino, haloalquilo Ci~C2, y haloalcoxi Ci-C2.
R22 es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, amino, ciano, - CONH2, -COOH, alquilo C1-C4, alcanoilo C2-C4, alcoxi Ci-C , alquilo Ci-C4, mono- y dialquil-Ci-C4amino, alquil C1-C4 éster, haloalquilo Ci~C2, y haloalcoxi Ci-C2, o R22 es (cicloalquiloC3-C7) alquilo C0-C2, ( fenil ) alquilo C0-C2, (fenil) alcoxi C0-C2 / (heteroarilo de 5 o 6 miembros) alquilo C0-C2, (heteroarilo de 5 o 6 miembros) alcoxi C0-C2, naftilo, indanilo, (heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros ) alquilo Co~C2, - - o heteroarilo biciclico de 9 o 10 miembros, cada uno de los cuales está sustituido con 0, 1, 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre (i) halógeno, hidroxilo, amino, ciano, nitro, -COOH, -CONH2, CH3(C=0)NH-, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, hidroxialquilo C1-C4, mono- y dialquil-Ci-C4amino, -NR8S02Rn, -C(0)ORn, -NRaCORn, -NReC (0) ORn, trifluorometilo, trifluorometoxi , y (ii) fenilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros, cada uno de los cuales está sustituido con 0 o 1 o más halógenos, hidroxilo, alquilo C1-C4, y alcoxi Ci-C2, donde Ra es hidrógeno, alquilo C1-C4, o cicloalquilo C3-C5, y R es como se ha definido anteriormente.
Ri6 representa de 0 a 4 sustituyentes seleccionados de forma independiente entre halógeno, alquilo C1-C2, y alcoxi Ci-C2.
Cualquiera de las condiciones anteriores para los compuestos de Fórmula I se puede utilizar conjuntamente para definir una fórmula subgenérica de la Fórmula I siempre que dé como resultado un compuesto estable y todas estas fórmulas subgenéricas están incluidas en esta divulgación.
La divulgación también incluye composiciones y combinaciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula I y un compuesto de Fórmula II. Asi como los métodos de tratamiento que comprenden administrar dichas composiciones/combinaciones a un paciente infectado por hepatitis C.
Por ejemplo, la divulgación incluye composiciones y combinaciones en las que la Fórmula II es - - Esta divulgación incluye también composiciones y combinaciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula I y un compuesto de Fórmula II. Asi como los métodos de tratamiento que comprenden administrar dichas composiciones/combinaciones a un paciente infectado por hepatitis C.
Por ejemplo, la divulgación incluye composiciones y combinaciones en las que la Fórmula II es - - Los inhibidores de la proteasa NS3a de Fórmula II, útiles en las composiciones y combinaciones farmacéuticas descritas en el presente documento se habían divulgado anteriormente. La patente de los Estados Unidos N° 7.906.619, concedida el 15 de marzo de 2011, se ha incorporado por referencia en su totalidad al presente documento debido a sus enseñanzas con respecto a los péptidos de 4-amino-4-oxobutanoilo . La patente con n° 7.906.619 se ha incorporado especialmente por referencia en la sección de ejemplos que comienza en la columna 50 y que se extiende hasta la columna 85 que divulga compuestos útiles en composiciones/combinaciones de los compuestos de Fórmula I descritos en el presente documento.
La solicitud publicada de patente de los Estados Unidos n° 2010-0216725, publicada el 26 de agosto de 2010, se ha incorporado por referencia en su totalidad al presente documento debido a sus enseñanzas con respecto a los péptidos de 4-amino-4-oxobutanoilo . La solicitud con n° 2010-0216725 se ha incorporado especialmente por referencia en la sección de ejemplos que comienza en la página 22 y que se extiende hasta la página 100 que divulga compuestos útiles en - - composiciones/combinaciones de los compuestos de Fórmula I descritos en el presente documento.
La solicitud publicada de patente de los Estados Unidos n° 2010-0152103, publicada el 17 de junio de 2010, se ha incorporado por referencia en su totalidad al presente documento debido a sus enseñanzas con respecto a los análogos cíclicos del péptido 4-amino-4-oxobutanoilo . La solicitud con n° 2010-0152103 se ha incorporado especialmente por referencia en la sección de ejemplos que comienza en la página 19 y que se extiende hasta la página 60 que divulga compuestos útiles en composiciones/combinaciones de los compuestos de Fórmula I descritos en el presente documento. PREPARACIONES FARMACÉU ICAS Los compuestos dados a conocer en el presente documento se pueden administrar como sustancia química pura, pero preferentemente se administran como una composición farmacéutica. De acuerdo con ello, la divulgación proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptables de Fórmula I, junto con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición/combinación farmacéutica puede contener un compuesto o una sal de Fórmula I como el único principio activo, pero preferentemente contiene al menos un principio activo adicional. En determinadas realizaciones, el principio activo adicional es un inhibidor de la proteasa NS3a, tal como un compuesto o una sal de Fórmula II. En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica está en una forma farmacéutica que contiene de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 2000 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 100 mg a - - aproximadamente 800 mg, o de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 600 mg de un compuesto de Fórmula I y opcionalmente de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 2000 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 800 mg, o de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 600 mg de un principio activo adicional en una forma farmacéutica unitaria. La composición farmacéutica puede incluir también una relación molar de un compuesto de Fórmula I y un principio activo adicional. Por ejemplo, la composición farmacéutica puede contener una relación molar de aproximadamente 0,5:1, aproximadamente 1:1, aproximadamente 2:1, aproximadamente 3:1 o de aproximadamente 1,5:1 a aproximadamente 4:1 de un inhibidor de la proteasa NS3a de Fórmula II a un inhibidor de NS5a de Fórmula I.
Los compuestos dados a conocer en el presente documento se pueden administrar por vía oral, por vía tópica, por vía parenteral, por inhalación o pulverización, por vía sublingual, por vía transdérmica, mediante administración bucal, por vía rectal, como solución oftálmica, o por otras vías, en formulaciones en formas unitarias que contienen vehículos farmacéuticamente aceptables convencionales. La composición farmacéutica se puede formular en cualquier forma farmacéutica útil, por ejemplo, como aerosol, crema, gel, pildora, cápsula, comprimido, jarabe, parche transdérmico, o como solución oftálmica. Algunas formas farmacéuticas, como comprimidos y cápsulas, se subdividen en dosis de tamaño unitario que contienen cantidades adecuadas de los principios activos, por ejemplo, una cantidad eficaz para conseguir el objetivo deseado.
- - Los vehículos incluyen excipientes y diluyentes y deben tener una pureza lo suficientemente alta y una toxicidad lo suficientemente baja para que sean adecuados para su administración al paciente en tratamiento. El vehículo puede ser inerte o puede tener beneficios farmacéuticos por sí mismo. La cantidad de vehículo empleado junto con el compuesto es suficiente para proporcionar una cantidad práctica de material para su administración en una dosis unitaria del compuesto.
Las clases de vehículos incluyen, pero no se limitan a, aglutinantes, agentes tamponadores , agentes colorantes, diluyentes, desintegrantes, emulsionantes, aromatizantes, abrillantadores, lubricantes, conservantes, estabilizantes, tensioactivos, agentes de compresión, y agentes humectantes. Algunos vehículos se pueden incluir en más de una clase, por ejemplo, los aceites vegetales se pueden utilizar como lubricante en algunas formulaciones y como diluyente directo en otras. Los vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen azúcares, almidones, celulosas, tragacanto en polvo, malta, gelatina; talco, y aceites vegetales. Se pueden incluir principios activos opcionales en la composición farmacéutica, que no interfieran sustancialmente con la actividad del compuesto de la presente invención.
Las composiciones/combinaciones farmacéuticas se pueden formular para su administración por vía oral. Estas composiciones contienen entre el 0,1 y el 99 % en peso (% en peso) de un compuesto de Fórmula I y habitualmente al menos aproximadamente el 5 % en peso de un compuesto de Fórmula. Algunas realizaciones contienen de aproximadamente el 25 % en peso al 50 % en peso o de aproximadamente el 5 % en peso a - - aproximadamente el 75 % en peso del compuesto de Fórmula.
MÉTODOS DE TRATAMIENTO Las composiciones/combinaciones farmacéuticas dadas a conocer en el presente documento son útiles para tratar infecciones por hepatitis C en pacientes.
Esta divulgación proporciona métodos para tratar infecciones víricas, incluyendo infecciones por hepatitis C, proporcionando una cantidad eficaz de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptables de Fórmula I a un paciente infectado por el virus de la hepatitis C. Se puede proporcionar un compuesto o una sal de Fórmula I como el único principio activo o se puede proporciona junto con uno o más principios activos adicionales. En determinadas realizaciones, el compuesto o la sal de Fórmula I se administra junto con un compuesto o una sal de Fórmula II u otro inhibidor de la proteasa NS3a. En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica contiene un compuesto de Fórmula I junto con un inhibidor de NS5b, y opcionalmente un principio activo adicional.
Una cantidad eficaz de una composición/combinación farmacéutica de la presente invención puede ser una cantidad suficiente para (a) inhibir la progresión de la hepatitis C; (b) ocasionar una regresión en la infección por hepatitis C; o (c) curar una infección por hepatitis C de forma que el virus VHC o los anticuerpos contra el VHC ya no se detectan en la sangre o plasma de pacientes anteriormente infectados. Una cantidad de una composición/combinación farmacéutica eficaz para inhibir la progresión de la hepatitis C o causar un regresión de la hepatitis C incluye una cantidad eficaz para detener el empeoramiento de los síntomas de la hepatitis - - C o reducir los síntomas experimentados por un paciente infectado por el virus de la hepatitis C. Alternativamente, un alto en la evolución o regresión de la hepatitis C puede indicarse mediante cualquiera de los varios marcadores de la enfermedad. Por ejemplo, Una falta de aumento o reducción en la carga viral de la hepatitis C o una falta de aumento o reducción en el número de anticuerpos contra el VHC en la sangre de un paciente son marcadores de alto en la evolución o regresión de la infección por hepatitis C. Otros marcadores de la enfermedad de la hepatitis C incluyen los niveles de aminotransferasa, especialmente los niveles de las enzimas hepáticas AST y ALT. Los niveles normales de AST son de 5 a 40 unidades por litro de suero (la parte líquida de la sangre) y los niveles normales de ALT son de 7 a 56 unidades por litro de suero. Estos niveles están normalmente elevados en un paciente infectado por el VHC. La regresión de la enfermedad viene marcada de forma habitual por el regreso de los niveles de AST y ALT a su intervalo normal.
Los síntomas de la hepatitis C que se pueden ver afectados por una cantidad eficaz de una composición/combinación farmacéutica de la invención incluyen una disminución de la función hepática, fatiga, síntomas paragripales : fiebre, escalofríos, dolores musculares, dolor en las articulaciones, y dolores de cabeza, náuseas, aversión a determinados alimentos, pérdida de peso inexplicable, trastornos psicológicos incluyendo depresión, sensibilidad a la palpación en el abdomen, e ictericia.
"Función hepática" se refiere al funcionamiento normal del hígado, incluyendo, pero sin limitación, una función sintética incluyendo la síntesis de proteínas tales como - - proteinas séricas (por ejemplo albúmina, factores de coagulación, fosfatasa alcalina, aminotransferasas (por ejemplo, alanina transaminasa, aspartato transaminasa) , 5'-nucleosidasa, y glutaminiltranspeptidasa, etc. ) , síntesis de bilirrubina, síntesis de colesterol, y síntesis de ácidos biliares; una función metabólica hepática, incluyendo el metabolismo de los hidratos de carbono, metabolismo de aminoácidos y amoniaco, metabolismo de hormonas, y metabolismo de lípidos; detoxificación de fármacos exógenos; y la función hemodinámica, incluyen la hemodinámica esplénica y portal.
Una cantidad eficaz de una composición/combinación farmacéutica descrita en el presente documento también proporcionará una concentración suficiente de los principios activos cuando se administran a un paciente. Una concentración suficiente de un principio activo es una concentración del agente en el cuerpo del paciente necesario para prevenir o combatir la infección. Dicha cantidad se puede dilucidar de forma experimental, por ejemplo analizando la concentración en sangre del agente, o teóricamente, mediante el cálculo de la biodisponibilidad. La cantidad de principio activo suficiente para inhibir la infección vírica in vitro se puede determinar con un ensayo convencional de infectividad vírica tal como un ensayo basado en replicones, que se ha descrito en la bibliografía.
Las composiciones/combinaciones farmacéuticas y los métodos de tratamiento en los que un compuesto o una sal de Fórmula I se proporcionan junto con uno o más principios activos adicionales se incluyen en el presente documento. En realizaciones preferidas, un compuesto de Fórmula I se - - proporciona junto con un inhibidor de la proteasa NS3a, bien como una composición farmacéutica única o en formas farmacéuticas independientes con instrucciones para el paciente para utilizar el compuesto de Fórmula I y el principio activo adicional de forma conjunta. Los compuestos de Fórmula II y los compuestos divulgados en la patente de los Estados Unidos N° 7.906.619, La solicitud de patente de los Estados Unidos n° 2010-0216725, y la solicitud de patente de los Estados Unidos n° 2010-0152103, la mayor parte de los cuales están comprendidos en el ámbito de la Fórmula II, son inhibidores de la proteasa NS3a adecuados para su uso junto con los compuestos y sales de Fórmula I. En determinadas realizaciones, el principio activo (o principios) es un inhibidor de la proteasa de VHC o un inhibidor de la polimerasa de VHC. Por ejemplo, el inhibidor de la proteasa puede ser telaprevir (VX-950) y el inhibidor de la polimerasa puede ser valopicitabina, o NM 107, el principio activo en el que se convierte valopicitabina in vivo. En determinadas realizaciones, el al menos un principio activo adicional es ribavirina, interferón, o un conjugado de Peg-interferón alfa. En determinadas realizaciones, el al menos un principio activo adicional es ACH-1625 o ACH-2684., De acuerdo con los métodos de la invención, el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptables de Fórmula I y el al menos un principio activo adicional puede: (1) formularse simultáneamente y administrarse o suministrarse simultáneamente en una formulación combinada; (.2) administrarse de forma alternada o paralela como formulaciones alternativas; o (3) mediante cualquier otra pauta terapéutica combinada conocida en la técnica. Cuando se - - administran con el tratamiento alternado, los métodos de la invención pueden comprender la administración o liberación del compuesto o de la sal de Fórmula I y un principio activo adicional en secuencia, por ejemplo, en solución independiente, emulsiones, suspensión, comprimidos, pildora o cápsulas, o mediante inyecciones diferentes en jeringas separadas. Por lo general, durante el tratamiento alternado, una dosis eficaz de cada principio activo se administra en secuencia, es decir, en serie, mientras que en el tratamiento simultáneo, dosis eficaces de dos o más principios activos se administran conjuntamente. También se pueden utilizar varias secuencias de tratamientos combinados intermitentes.
Se proporcionan en la divulgación los métodos de tratamiento y las combinaciones farmacéuticas que incluyen compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de Fórmula I descritas en el presente documento junto con uno cualquiera o combinación de los siguientes compuestos y sustancias como principio activo adicional: Antifibróticos : IP-501 (InterMune) Inhibidores de la caspasa : IDN-6556 (Idun Pharmaceuticals) y GS-9450 (Gilead) Inhibidores de ciclofilina: por ejemplo, NIM811 (Novartis), SCY-635 (Scynexis), y DEBIO-025 (Debiopharm) ; Inhibidores de la nionooxigenasa del citocromo P450: ritonavir, ketoconazol , troleandomicina, 4-metilpirazol, ciclosporina, clometiazol, cimetidina, itraconazol, fluconazol, miconazol, fluvoxamina, fluoxetina, nefazodona, sertralina, indinavir, nelfinavir, amprenavir, fosamprenavir, saquinavir, lopinavir, delavirdina, eritromicina VX-944, y VX-497 (Merimebodib) . Los inhibidores preferidos de CYP - - incluyen ritonavir, ketoconazol, troleandomicina, 4-metilpirazol, ciclosporina, y clometiazol; Glucocorticoides : hidrocortisona, cortisona, prednisona, prednisolona, metilprednisolona, triamcinolona, parametasona, betametasona, y dexametasona .
Inhibidores de la proteasa del VHC: por ejemplo ACH-1625 y ACH-2684. La patente de los Estados Unidos con número 7.906.619 se ha incorporado por referencia en su totalidad al presente documento debido a sus enseñanzas con respecto a los compuestos contra el VHC. Las solicitudes de patente estadounidenses con números 12/635.270 en las páginas 52-167 y 12/635.049 en las páginas 43-92 se han incorporado por referencia en su totalidad al presente documento debido a sus enseñanzas con respecto a los compuestos contra el VHC. ACH 1625 y ACH 2684 (Achillion) , ABT-450 (Abbott), ACL-181 y AVL-192 (Avila), BI-335 (Boehringer Ingelheim) , BMS-032 (Bristol Meyers Squibb), boceprevir (Merck), TMC-435, MK-7152 (Merck), GS-9256 (Gilead) , GS-9451 (Gilead) , R7227 (Intermune), VX-500 (Vértex), VX-950 (telaprevir, Vértex), VX-985 (Vértex), TMC-435 (Tibotec) , GW-433908 (profármaco de Amprenavir, Glaxo/ Vértex), indinavir (CRIXIVAN, Merck), ITMN-191 (Intermune/ Array Biopharma) , BILN 2061 (Boehringer-Ingelheim) , TMC435350 (Tibotec/Medivir) , BI 201335 (Boehringer Ingelheim), PHX-1766 (Phenomix), MK-7009 (Merck), narlaprevir (SCH900518, Schering) Hematopoyetinas : hematopoyetina-1 y hematopoyetina-2. Otros miembros de la superfamilia de la hematopoyetina tales como los diferentes factores estimulantes de colonias (por ejemplo G-CSF, GM-CSF, M-CSF) , Epo, y SCF (factor - - citoblástico) Tratamientos homeopáticos: cardo mariano, silimarina, ginseng, glicirricina, raíz de regaliz, schisandra, vitamina C, vitamina E, beta caroteno, y selenio Compuestos inmunomoduladores : talidomida, IL-2, hematopoyetinas, inhibidores de EVIPDH, por ejemplo Merimepodib (Vértex Pharmaceuticals Inc.), interferón, incluyendo el interferón natural (tal como OMNIFERON, Viragen y SUMIFERON, Sumitomo, una combinación de interferones naturales) , interferón alfa natural (ALFERON, Hemispherx Biopharma, Inc.), interferón alfa ni derivado de células linfoblastoides (WELLFERON, Glaxo Wellcome) , interferón alfa oral, Peg-interferón, Peg-interferón alfa 2a (PEGASYS, Roche), interferón alfa recombinante 2a (ROFERON, Roche), interferón alfa inhalado 2b (AERX, Aradigm) , Peg-interferón alfa 2b (ALBUFERON, Human Genome Sciences/ Novartis, PEGINTRON, Schering) , interferón alfa recombinante 2b (INTRON, Schering), interferón alfa recombinante 2b pegilado (PEGINTRON, Schering, VIRAFERONPEG, Schering) , interferón beta-la (REBIF, Ares-Serono, Inc. y Pfizer) , interferón alfa de consenso (INFERGEN, Intermune)-, interferón gamma-lb (ACTIMMUNE, Intermune, Inc.), interferón alfa no pegilado, interferón alfa, y sus análogos, y timosial alfa 1 sintética 1 (ZADAXIN, SciClone Pharmaceuticals Inc.), e interferón lambda (BMS) Inmunosupresores : sirolimus (RAPAMUNE, Wyeth) Interleuquinas : (IL-1, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-11, IL-12), LIF, TGF-beta, TNF-alfa) y otros factores de bajo peso molecular (por ejemplo AcSDKP, pEEDCK, hormonas timicas, y minicitoquinas) - - Potenciadores de interferón: EMZ702 (Transition Therapeutics ) Inhibidores de IRES: VGX-410C (VGX Pharma) Anticuerpos monoclonales y policlonales : XTL-6865 (HEPX-' C, XTL) , HuMax-HepC (Genmab) , Globina inmune de hepatitis C (humana) (CIVACIR, Nabi Biopharmceuticals) , XTL-002 (XTL), Rituximab (RITUXA , Genentech/ IDEC) Análogos de nucleósidos: IDX-184 (Idenix), PSI-7977 y PSI-938 (Pharmasset) , INX-189 (Inhibitex), R7128 (Roche), R7348 (Roche), GS-6620 (Gilead) , TMC-649 (Tibotec) , Lamivudina (EPIVIR, 3TC, GlaxoSmithKline) , MK-0608 (Merck), zalcitabina (HIVID, Roche US Pharmaceuticals) , ribavirina (incluyendo COPEGUS (Roche), REBETOL (Schering) , VILONA (ICN Pharmaceuticals, y VIRAZOL (ICN Pharmaceuticals), isatoribina (Anadys Pharmaceuticals), ANA971 (Anadys Pharmaceuticals), ANA245 (Anadys Pharmaceuticals), y viramidina (ICN), un profármaco de amidina de ribavirina. También se pueden emplear combinaciones de análogos de nucleósidos.
Inhibidores no nucleósidos : PSI-6130 (Roche/ Pharmasset), ABT-333 y ABT-072 (Abbott), delaviridina (RESCRIPTOR, Pfizer), PF-868554 (Pfizer), GSK-852 (GlaxoSmithKline), IDX-325 (Idenix), ANA-598 (Anadys), VX-222 and VX-759 (Vértex), MK-3281 (Merck), BI-127 (Boehringer Ingelheim) , BMS-325 (Bristol Meyers) , y HCV-796 (Viropharm) Inhibidores de NS4a: por ejemplo ACH-1095. La solicitud de patente estadounidense n° US2007/0004711 se ha incorporado por referencia en su totalidad al presente documento debido a sus enseñanzas con respecto a los inhibidores de VHC y la solicitud de patente estadounidense n° 12/125.554 en las - - páginas 45-90 también se ha incorporado por referencia al presente documento debido a sus enseñanzas con respecto a los respecto a los inhibidores de HCV.
Inhibidores de NS4b: clemizol (Arrow Therapeutics ) Inhibidores de NS5a: A-382 (Arrow Therapeutics) , BMS 790052 (BMS) Inhibidores de NS5b: INX-181, IDX-375, MK-3281, PSI 7977, PSI-7851, PSI -938, RG-9190, VX-222 (Vértex), y BMS 791325 (Bristol Meyers Squibb) .
Inhibidor de la proteína P7 : amantadina (SYMMETREL, Endo Pharmaceuticals, Inc.) Inhibidores de la polimerasa Filibuvir (PF-00868554, Pfizer), NM283 ( alopicitabina) (Idenix), JTK 003 (AKROS Pharma), HCV-796 (ViroPharma/ yeth) , IDX184 ( Idenix) , CH-916 (Vertx) , R7128 (PSI6130, Roche), R1626 (Roche), MK-3281 (Merck), PSI-7851 (Pharmasset) , ANA598 (Anadys) , BI207127 (Boehringer-Ingelheim) , GS 9190 (Gilead) .
Interferencia de ARN: SIRNA-034 RNAi (Sirna Therapeutics) y ISI 14803 (Isis Pharmaceutical/ Elan) Vacunas terapéuticas: IC41 (Intercell), IMN-0101 (Imnogenetics) , GI 5005 (Globeimmune) , Chronvac-C (Tripep/ Inovio) , ED-002 (Imnogenetics), Hepavaxx C (ViRex Medical) Agonistas de TNF: adalimumab (HUMIRA, Abbott), entanercept (ENBREL, Amgen y Wyeth) , infliximab (REMICADE, Centocor, Inc.) Inhibidores de la tubulina: Colchicina Moduladores del receptor de esfingosina-l-fosfato : FTY720 (Novartis) Agonistas de TLR: ANA-975 (Anadys Pharmaceuticals), Agonista de TLR7 (Anadys Pharmaceuticals), CPG10101 (Coley) , y - - agonistas de TLR9 incluyendo CPG 7909 (Coley) .
Vacunas : HCV/MF59 (C iron) , IC41 (Intercell), E-l ( Innogenetics) Los pacientes que reciben medicamentos contra la hepatitis C suelen tomar interferón junto con otro principio activo. Asi, los métodos de tratamiento y las combinaciones farmacéuticas donde un compuesto de la invención se proporciona junto con un interferón, tal como interferón pegilado alfa 2a, son los principios activos adicionales que se han incluido como realizaciones. Análogamente, se proporcionan en el presente documento métodos y combinaciones farmacéuticas donde ribavirina es el principio activo adicional .
Los métodos para inhibir la replicacion del VHC in vivo comprenden proporcionar un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptables de Fórmula I a un paciente infectado por el virus de la hepatitis C, se incluye en el presente documento una concentración del compuesto o de la sal de Fórmula I suficiente para inhibir la replicacion de replicones del VHC in vitro. En ese caso, la concentración incluye una concentración in vivo, tal como la concentración en sangre o en plasma. La concentración de compuesto suficiente para inhibir la replicacion de replicones del VHC in vitro se puede determinar a partir de un ensayo de replicacion de replicones tal como el ensayo proporcionado en el Ejemplo 9, en el presente documento.
Los métodos de tratamiento incluyen proporcionar determinadas cantidades de' dosificación de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptables de Fórmula I a un paciente. Los niveles de dosificación de cada principio activo de - - aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 140 mg por kilogramo de peso corporal por dia son útiles en el tratamiento de las dolencias anteriormente indicadas (aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 7 g por paciente y dia) . La cantidad de principio activo que se puede combinar con los materiales vehículos para producir una forma farmacéutica unitaria variará dependiendo el paciente tratado y del modo de administración particular. En determinadas realizaciones se proporciona diariamente a un paciente de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 2000 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1500 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 800 mg, o de aproximadamente 300 mg a aproximadamente 600 mg de un compuesto de Fórmula I y opcionalmente de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 2000 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1500 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 800 mg, o de aproximadamente 300 mg a aproximadamente 600 mg de un principio activo adicional, por ejemplo, un inhibidor de la proteasa NS3a tal como un compuesto de Fórmula II. Se prefiere que cada forma farmacéutica unitaria contenga menos de 1200 mg de principio activo en total. La frecuencia de la dosificación también variará dependiendo del compuesto utilizado y de la enfermedad concreta tratada. Sin embargo, para el tratamiento de la mayoría de trastornos infecciosos, se prefiere una pauta terapéutica de 4 veces al día y se prefiere particularmente una pauta terapéutica de 1 o 2 veces al día.
Deberá entenderse, sin embargo, que el nivel de dosis - - específico para cualquier paciente concreto dependerá de varios factores que incluyen el compuesto especifico empleado, la edad, peso corporal, estado de salud general, sexo, dieta, momento de administración, vía de administración, y tasa de excreción, combinación de fármacos y gravedad de la enfermedad concreta del paciente sometido a tratamiento .
FORMULACIONES ENVASADAS Se incluyen en el presente documento los métodos que comprenden proporcionar un compuesto o una sal de Fórmula I en un recipiente junto con instrucciones para utilizar el compuesto para tratar un paciente que padece una infección por hepatitis C.
Las composiciones/combinaciones farmacéuticas envasadas también se incluyen en el presente documento. Dichas combinaciones envasadas incluyen un compuesto de Fórmula I en un recipiente junto con instrucciones para usar la combinación para tratar o prevenir una infección vírica, tal como una infección por hepatitis C, en un paciente.
La composición/combinación farmacéutica envasada puede incluir uno o más principios activos adicionales. En determinadas realizaciones, el principio activo adicional es un inhibidor de la proteasa NS3a, tal como un compuesto de Fórmula II.
La combinación farmacéutica envasada puede incluir un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptables de Fórmula I y el principio activo adicional se proporcionó en una forma farmacéutica unitaria simultáneamente, paralelamente en formas farmacéuticas independientes, o se proporcionó en formas farmacéuticas independientes para su administración - - separada por un determinado plazo de tiempo que está comprendido en el tiempo en que tanto el compuesto de Fórmula I y el principio activo adicional se encuentran dentro del torrente sanguíneo del paciente.
La combinación farmacéutica envasada puede incluir un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptables de Fórmula I proporcionado en un recipiente con un principio activo adicional provisto en el mismo o en un recipiente separado, junto con instrucciones para usar la combinación para tratar la infección por VCH en un paciente.
EJEMPLOS ABREVIATURAS Las siguientes abreviaturas se han utilizado en los esquemas de reacción y en los ejemplos sintéticos, que se indican a continuación. No se pretende que este listado sea inclusivo de todas las abreviaturas utilizadas en la solicitud como abreviaturas normalizadas adicionales, que deberán entenderse fácilmente por los expertos en la técnica de la síntesis orgánica, y también se pueden usar en los esquemas y ejemplos sintéticos.
Ac acetilo ACN acetonitrilo aq. acuoso BOC t-butoxicarbonilo DCM diclorometano DIEA N, W-diisopropiletilamina DIPEA W,N-diisopropiletilamina DME 1 , 2-dimetoxietano DMF N,N-dimetilformamida Dppf 1 , 1 ' -bis (difenilfosfino) ferroceno - - EDCI Clorhidrato de N- (3-Dimetilaminopropil) -N1-etilcarbodiimida Et etilo, Et20 dietil éter FCC cromatografía instantánea en columna HATU hexafluorofosfato de O- ( 7-azabenzotriazol-l-il ) - ?,?,?' '-tetrametiluronio MTBE metil terc-butil éter, PTLC cromatografía preparativa en capa fina ta temperatura ambiente TEA tríetilamina TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano TPP trifenilfosfina CONSIDERACIONES GENERALES Todas las reacciones no acuosas se llevaron a cabo en una atmósfera de gas argón seco usando material de vidrio secado en horno y disolventes anhidros. El progreso de las reacciones y la pureza de los compuestos objetivo se determinaron usando uno de los dos siguientes métodos de HPLC: (1) Columna Waters AQUITY UPLC BEH C18 1,7 [mujm de 2,1 x 50 mm con una elución isocrática de 0,24 min a 90: 10 agua : acetonitrilo que contenía ácido fórmico al 0,05 % seguido por una elución en gradiente lineal de 4,26 minutos de 90: 10 a 10:90 a un caudal de 1,0 ml/min con detección UV (PDA), ELS, y MS (SQ en un modelo APCI) (método 1); y (2) columna Waters AQUITY UPLC BEH C18 1.7 [mu]m 2,1 x 50 mm con una elución en gradiente lineal de 0,31 min a 95:5 de agua : acetonitrilo que contiene ácido fórmico al 0,05 % seguido por una elución en gradiente lineal de 95:5 a 5:95 a - - un caudal de 0,4 mi/min con detección de UV (PDA), ELS, y MS (SQ en un modelo APCI) (método 2) .
Los compuestos diana se purificaron mediante HPLC preparativa con fase invertida usando una columna YMC Pack Pro C18 5 pm 150 x 20 mm con una elución de 0,35 min a 95:5 de agua: acetonitrilo que contiene ácido trifluoroacético al 0,1 % seguido por una elución en gradiente lineal 23,3 min de 95:5 a 5:95 a un caudal de 18,9 ml/min con detección de UV (PDA) y recogida de fracciones en función de la masa.
- - ESQUEMA SINTÉTICO GENERAL DE SÍNTESIS EJEMPLO 1. SÍNTESIS DEL COMPUESTO 10 El compuesto 10 se preparó por bromación de [2.2] paraciclofano como se ha detallado anteriormente (Reich, H. J.; Cram, D. J. J. Am. Chem. Soc . 1969, 91, 3527-3533; Reich, - - H. J.; Cram, D. J. J. Am. Chem. Soc. 1969, 91, 3534-3543). Los compuestos 1 2, 6, 8, y 10 se pueden obtener de fuentes comerciales. Los compuestos 3-7 y 9 se prepararon utilizando los métodos sintéticos generales bien conocidos en la técnica.
EJEMPLO 2. SÍNTESIS DEL COMPUESTO 11 Una mezcla desoxigenada (argón) de 9 (284,2 mg) , 10 (52,3 mg) K3P04 (248, 1 mg) , y PdCl2dppf-CH2Cl2 (7,4 mg) en dioxano/agua (5,5 ml/0,55 mi) se irradió en un horno microondas durante 2 h a 80 0 C. La mezcla resultante se evaporó a presión reducida y el sólido remanente se extrajo con DCM. Este material bruto se purificó mediante PTLC (placas de vidrio de 20 cm x 20 cm x 2000 um; se eluyó con 45:50:5 v/v/v DCM: EtOAc :MeOH, Rf 0,28) para dar 75,3 mg de 11. La pureza de 11 se determinó mediante HPLC analítica con fase invertida usando un gradiente de elución de 3,5 min de concentraciones crecientes de ACN en agua (10-90%) que contiene ácido fórmico al 0,05% con un caudal de 1,0 mi/min en una columna Waters AQUITY UPLC BEH C18 1,7 [mu]m de 2,1 x 50 i con detección de UV (PDA), ELS, y MS (SQ en un modelo APCI) . HPLC: tR 1,57 min (pureza del 98%). MS m/z calculado para C56H64N806 ([M] + ), 945; encontrado, 946 ( [M + 1]+).
EJEMPLO 3. SÍNTESIS DE ((2S,2'S)-((2S,2'S, 3AS, 3A' S , 7AS , 7A' S ) -2, 2'- (5,5'- (TRICICLO [8.2.2.24 ' 7 ] HEXADECA-4 , 6, 10, 12, 13, 15-HEXAENO-5, 11-DIIL) BIS ( líf-BENZO [DJLMIDAZOL-5, 2- DIIL) ) BIS (OCTAHIDRO-ltf-INDOL-2, L-DIIL) ) BIS (3-METIL-l-OXOBUTANO-2, 1-DIIL) ) DICARBAMATO DE DIMETILO (20) - - Etapa 1 A una solución agitada de ácido (2R, 3aS, 7aS) -octahidro-líf-indol-2-carboxilico (250 g, 1,0 equiv) (12) en THF (3 1) y agua (1,5 1) a 0 ° C, se añadió gota a gota una solución acuosa enfriada de NaOH 2,5 M (1 1) . La mezcla se agitó durante 15 minutos a la misma temperatura. A continuación se añadió carbonato de di- tere-butilo (1,3 equiv.) gota a gota, manteniendo la temperatura a 0 ° C. La mezcla de reacción resultante se agitó durante 12 minutos a ta. La mezcla de reacción se lavó con MTBE (3 veces) . La fase acuosa se acidificó con ácido cítrico aq. 1 M y se extrajo con acetato de etilo (3 veces) . Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio y se concentraron a sequedad para dar el ácido [2R, 3aS, 7aS) -1- ( terc-butoxicarbonil ) octahidro-lfí-indol-2-carboxilico (368 g) (13) .
Etapa 2 13 14 + Isómero A una solución agitada de 4-bromo-l , 2-diaminobenceno (23,1 g, 1,2 equiv), ácido [2R, 3aS, 7aS) -1- ( terc-butoxicarbonil ) octahidro-líí-indol-2-carboxilico (26,9 g, 1,0 equiv) 13, y EDCI (23,6 g, 1,2 equiv) en ACN (600 mi) a 0 °C se añadió DIEA (21,5 mi, 1,3 equiv) gota a gota. La mezcla de - - reacción se agitó durante 1 h más tras completarse la adición. Se añadió agua (1,2 1) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. Se recogió el polvo sólido (14) se lavó con agua, y se secó para su uso en la siguiente etapa sin purificación adicional (39,1 g) . 14 + Isómero 15 Una mezcla isomérica (14) de (2S, 3aS, 7aS) -2- ( (2-amino-4-bromofenil) carbamoil) octahidro-lH-indol-l-carboxilato de tere-butilo y (2S,3aS aS) -2- ( (2-amino-5-bromofenil) carbamoil) octahidro-lfí-indol-l-carboxilato de tere-butilo (160 g, 0,36 mol) se disolvió en ácido acético (480 mi) y la mezcla de reacción se agitó a 65 °C hasta que los materiales de partida se consumieron (determinado por análisis mediante LC-MS) . La reacción se enfrió a t.a. y el disolvente se eliminó a vacio. El residuo resultante se disolvió en acetato de etilo (500 mi) y se añadió amoniaco aq. (100 mi) con cuidado. Se añadió más agua (100 mi) y la capa orgánica se separó y se recogió. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 300 mi) . La fase orgánica combinada se lavó con agua (200 mi) , seguido por salmuera (200 mi), y se secó con MgS04. La solución se concentró, y el residuo remanente se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexanos/acetato de etilo) para dar como resultado (2S,3aS,aS)-2-( 6-bromo-lH-benzo [dJ-imidazol-2-il ) octahidro-lH-indol-l-carboxilato de tere-butilo (15) (140 g) . - - (2S,3aS,7aS)-2-( 6-bromo-lH-benzo [ ( i] imidazol-2-il) octahidro-lfí-indol-l-carboxilato de terc-butilo (15) (30 g, 1,0 equiv) , bis (pinacolato) diboro (27,2 g, 1,5 equiv) , acetato de potasio (21 g, 3,0 equiv), y Pd(dppf)Cl2 (5,7 g, 0,098 equiv) en 1,4-dioxano anhidro (300 mi) se calentó a 80-90 °C durante ~4 h (hasta que la reacción fue completa según se determinó mediante LC-MS) . La mezcla de reacción enfriada (ta) se diluyó con acetato de etilo (300 mi) , se agitó con carbón activo (60 g) durante 1 h, y se filtró a través de una almohadilla de Celite. El filtrado se concentró a presión reducida y la espuma de color marrón resultante se agregó se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexanos/acetato de etilo, 5:1 ? 1:2 v/v) para dar (2S, 3aS, aS) -2- (6- (4, 4, 5, 5-tetrametil- 1 , 3, 2-dioxaborolan-2-il) -lff-benzo [dJimidazol-2-il) octahidro-lH-indol-l-carboxilato de terc-butilo como un sólido de color crema) (16) .
Etapa 5 17 Una mezcla de Br2 (82,8 g) y polvo de hierro (4,6 g) en - - DCM (1.6 1) se agitó a t.a. durante 1 h. A esta mezcla se añadió, en una sola porción, una suspensión de [2.2] paraciclofano (200 g, 1,0 equiv) en DCM. La mezcla resultante se calentó a temperatura de reflujo, y a lo anterior se añadió lentamente una solución de Br2 (228 g) en DCM (400 mi) durante un periodo de 3 h. Tras completar esta adición, la mezcla de reacción continuó a temperatura de reflujo durante 3 h, se dejó enfriar a t.a. con agitación durante la noche, se lavó con Na2S203 al 5% p/v aq (2 1) y agua (2 1) , se secó, (MgSCXj), y se evaporó a sequedad. El sólido bruto aislado se disolvió en tolueno caliente (1,2 1, -100 °C) , se dejó enfriar lentamente a t.a. con agitación durante la noche, y se enfrió adicionalmente a 5 °C durante 3 h. El sólido resultante se recogió y se lavó con tolueno frió (-100 mi) para da como resultado el 4 , 16-dibromo [2.2 ] paraciclofano (17) (83 g) . RM XH (300 MHz, CDC13, rt) : ? 2, 79-3, 00 (m, 4H) , 3,10-3,21 (m, 2H) , 3, 44-3, 54 (m, 2H) , 6,44 (d, J = 2,0 Hz. 2H) , 7,14 (dd, J = 8,0 Hz, 2,0 Hz, 2H) .
Etapa 6 - - En una atmósfera de gas argón, una mezcla de 4,16-dibromo[2.2] paraciclofano (17) (20 g, 1,0 equiv) , (25, 3a5, 7aS) -2- (6- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -??G-benzo /"djimidazol-2-il) octahidro-lH-indol-l-carboxilato de tere-butilo (64 g, 2,5 equiv), Cs2C03 (16) (44, 5 g, 2,5 equiv), Pd(PPh3)4 (3,16 g, 0,05 equiv), DMF (500 mi), y agua (25 mi) se calentó a 130 °C durante ~2-3 h (hasta que la reacción fue completa según se determinó mediante LC-MS) . La mezcla de reacción se dejó enfriar a t.a. y se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice (30 g) estratificada con Celite. Esta almohadilla se lavó con DMF (2 x 50 mi) y los filtrados combinados se añadieron a agua agitada (2,5 1) para dar un precipitado de color amarillo claro. Este sólido se recogió por filtración, se lavó con agua (1 1) y ACN (500 mi), y se disolvió en una mezcla de DCM (250 mi) y MeOH (25 mi) . A esta solución se añadió ACN (250 mi) para generar una suspensión fina, que se concentró a presión reducida a 30-35 °C para eliminar -150 mi de disolvente. Otra porción de ACN (500 mi) se añadió, y se eliminó más cantidad (-100 mi) de disolvente adicional a presión reducida a 40-45 °C. El sólido se recogió por filtración y se secó a vacío para dar (25, 2' , 3a5, 3a' , 7aS, 7a ' S) -2 , 2 ' - ( 5, 5 ' - (triciclo [8.2.2.24'7] hexadeca-4, 6, 10, 12, 13, 15-hexaeno-5, 11-diiDbis ( l/í-benzo /"d imidazol-5, 2-diil) )bis (octahidro-líT-indol-l-carboxilato de tere-butilo) en forma de un polvo de color amarillo pálido (33,8 g) .
Etapa 7 - - A una solución enfriada (0 °C) de (2S, 2'S, 3aS, 3a ' S, 7aS, 7a ' S) -2 , 2 » - ( 5, 5 ' - (triciclo[8.2.2.24,7]hexadeca-4, 6, 10, 12, 13, 15-hexaeno-5, 11-diil) bis ( ltf-benzo"d7imidazol-5, 2-diil) ) bis (octahidro-lfí-indol-l-carboxilato de tere-butilo) (18) (20,33 g, 1,0 equiv) en DCM/MeOH (4/1 v/v, 200 mi) se añadió a una solución de HC1 4 N/dioxano (100 mi) . La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 30 min y se concentró a presión reducida para dar un polvo de color amarillo claro (19) (21,7 g) . El sólido obtenido se secó a vacio hasta que el MeOH residual fue indetectable mediante análisis por espectroscopia de RMN 1H. Este material completamente seco se utilizó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 8 A una mezcla de ácido (S) -2- ( (metoxicarbonil ) amino) -3-metilbutanoico (10 g, 2,3 equiv) , HOBt monohidrato (8,8 g, 2,3 equiv), y ACN (50 mi) a t.a. se añadió EDCI (11,14 g, 2,3 equiv) . Tras agitar durante 5 minutos, esta mezcla de ácido activado se añadió a una solución de la sal de clorhidrato (19) del compuesto anterior (21,7 g) y DIEA (32 mi, 7,2 equiv) en DMF (250 mi) . La mezcla de reacción se agitó a t.a. hasta que la reacción fue completa según se determinó mediante LC-MS (~4 h) y después se vertió sobre agua (1,2 1) con agitación. El precipitado se recogió por filtración, se agitó en ACN/agua (4/1 v/v, 500 mi) toda la noche, se recogió de nuevo por filtración, y se secó a vacio para dar ( (2S' , 2 ' S' ) - ( (25' , 2 ' S' , 3aS' , 3a ' S' , 7aS' , 7a ' S' ) -2 , 2 ' - ( 5, 5 ' - (triciclo[8.2.2.24' ]hexadeca-4, 6,10, 12, 13, 15-hexaeno-5, 11-diil) bis (??-benzo d7imidazol-5, 2-diil) ) bis (octahidro-lií-indol-2, 1-diil) ) is (3-metil-l-oxobutano-2 , 1-diil) ) dicarbamato de dimetilo (20) (22,62 g) .
RMN LE (300 MHz, DMSO-d5, 120 °C) : 0,87 (d, J = 6, 5 Hz, - - 6H) , 0,92 (d, J = 6,5 Hz, 6H) , 1, 20-1, 60 (m, 6H) , 1,65-2,10 (m, 12H) , 2,31 (m, 2H) , 2,38-2,52 (m, 2H) , 2,54-2,76 (m, 4H) , 2,85 (m, 2H) , 3,07 (m, 2H) , 3,45 (m, 2H) , 3,57 (br s, 6H) , 4,07 (t, J = 8,0 Hz, 2H) , 4,34 (m, 2H) , 5,28 (t, J = 8,5 Hz, 2H) , 6,51 (br, 2H) , 6,57 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 6,73 (s, 2H) , 6,76 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 7,33 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,64 (d, J = 8, 5 Hz, 2H) , 7, 72 (s, 2H) .
EJEMPLO 4. SÍNTESIS DE ( ( 25, 2 ' S, 32¾, 3 ' R) - ( (2S, 2 ' S, 3AS, 3A' 5, 7AS, 7A' 5) -2 , 2 ' - ( 5, 5 ' -(TRICICLO[8.2.2.24,7]HEXADECA-4, 6, 10, 12, 13, 15-HEXAENO-5, 11-DIIL) BIS ( líf-BENZO /"DjLMIDAZOL-5, 2-DIIL) ) BIS (OCTAHIDRO-lií-INDOL-2, L-DIIL) ) BIS (3-METIL-1-OXOBUTANO-2 , 1-DIIL) ) DICARBAMATO DE DIMETILO (22) Etapa 1 21 O-Metil-l-treonina (25 g, 0,19 mol) se disolvió en 1,4-dioxano (5 mi) y se enfrió hasta 0 °C. Una solución aq de NaOH 2 M (22,5 g, 0,56 mol, 3 equiv) se añadió a continuación a la mezcla de reacción seguido de cloroformiato de metilo (17,4 mi, 0,22 mol, 1,2 equiv) a la misma temperatura. La mezcla de reacción se calentó a t.a. y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se lavó con acetato de etilo (500 mi) . La capa acuosa se acidificó con HC1 3 N (hasta pH 2) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 250 mi) . Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2S04 y se concentraron para dar como resultado el producto bruto (23 g) . Se añadió acetato de etilo (46 mi) al producto bruto y se calentó a 80 - - °C hasta obtener una solución transparente. A continuación, esta solución se enfrió a 0 °C. El sólido obtenido se filtró y se secó para dar como resultado el producto puro deseado (21) (18,75 g) .
Etapa 2 DIEA (32,8 mi, 0,192 moles) se añadió gota a gota a una mezcla de la sal de clorhidrato del compuesto anterior (32,0 g, 0,0384 mol), Moc-O-metil-l-treonina (18,3 g, 0,0960 mol), y HATU (36,5 g, 0,09604 mol) en DMF (160 mi) a 0 °C. Se dejó calentar la mezcla de reacción hasta ta, se agitó durante 16 h, y se vertió sobre agua (1,6 1) . El sólido resultante se recogió por filtración y se disolvió en DC (500 mi) . Esta solución se lavó con agua (100 mi) , se lavó con salmuera (50 mi), se secó con sulfato de sodio, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en una columna de gel de sílice para dar el ( (2S, 21 S, 3R, 3 ' R) - ( (2S, 2 ' S, 3aS, 3a' 5, 7aS, 7a ' S) -2 , 2 ' - ( 5, 5 ' -4 7 (triciclo [8.2.2.2 ' ] hexadeca-4, 6,10,12,13, 15-hexaeno-5, 11-diil) bis ( ??-benzo [d] imidazol-5, 2-diil ) ) bis (octahidro-lH-indol-2, 1-diil) ) bis (3-metoxi-l-oxobutano-2, 1-diil) ) dicarbamato de dimetilo (22) (30 g) . RMN XH (400 MHz , - - DMSO-de, rt) : ? 0,91-1,04 (m, 6H) , 1,21-1,59 (m, 6H) , 1,64-1,88 (m, 6H) , 1, 90-2, 07 (m, 4H) , 2,23-2,49 (m, 6H) , 2,62 (m, 2H) , 2,85 (m, 2H) , 3,08 (m, 2H) , 3,19 (s, 3H) , 3,20 (s, 3H) , 3,42 (m, 2H) , 3,57 (s, 6H) , 4,15 (t aparente, J = 8,0 Hz, 2H) , 4,47 (m, 2H) , 5,16 (t aparente, J = 8,5 Hz, 2H) , 6,52 (t aparente, J = 8,5 Hz, 2H) , 6,75 (s, 2H) , 6,82 (m, 2H) , 7,41 (m, 2H) , 7,71 (t aparente, J = 6,0 Hz, 2H) , 7,64-7, 79 (m, 4H) .
EJEMPLO 5. SÍNTESIS DE ( ( 2S, 2 ' S, 3R, 3 ' R) -( (2S,2'S, 3AS, 3A'S, 7AS, 7A1 S) -2, 2 ' - ( 5, 5 ' - (TRICICLO[8.2.2.24'7]HEXADECA-4, 6, 10, 12, 13, 15-HEXAENO-5, 11-DIIL) BIS ( 1H-BENZO [DJ IMIDAZO-5, 2-DIIL) ) BIS (OCTAHIDRO-lií-INDOL-2,L-DIIL) )BIS (3-METOXI-1-OXOBUTANO-2, 1 -DIIL) ) DICARBAMATO DE DIMETILO (23) El ( (2S, 2' S, 3R, 3'R) - ( (25, 2 ' S, 3aS, 3a ' S, 7aS, 7a ' S) -2 , 2 ' - (5, 5'-4'7 (triciclo [8.2.2.2 ' ] hexadeca-4 , 6, 10, 12, 13, 15-hexaeno-5, 11-diil) bis (??-benzo [d] imidazol-5, 2-diil) ) bis (octahidro-lH-indol-2 , 1-diil ) ) bis ( 3-hidroxi-l-oxobutano-2 , 1-diil ) ) dicarbamato de dimetilo se preparó de una manera análoga a la descrita anteriormente para la síntesis del ( (2S, 2 · 5, 3Rr 3 ' R) - ( (2S, 2 ' S, 3aS, 3a ' 5, 7aS, 7a ' S) -2 , 2 ' - ( 5, 5 ' - ,7 (triciclo [8.2.2.2 ' ] hexadeca-4, 6, 10, 12, 13, 15-hexaeno-5, 11-diil) bis (lH-benzo [d] imidazol-5, 2-diil) ) bis (octahidro-líf- - - indol-2, 1-diil) ) bis (3-metoxi-l-oxobutano-2, 1-diil) ) dicarbamato de dimetilo. RMN 1H (400 MHz , DMSO-d6, rt) : RMN ½ (400 MHz, DMS0-d6, rt) : ? 0, 95-1, 04 (m, 6H) , 1,20-1,56 (m, 6H) , 1, 64-1, 85 (m, 6H) , 1,90-2,09 (m, 4H) , 2,25 (m, 2H) , 2, 32-2, 49 (m, 4H) , 2,63 (m, 2H) , 2,83 (m, 2H) , 3,06 (m, 2H) , 3,39 (m, 2H) , 3,57 (s, 6H) , 3,69 (m, 2H) , 4,06 (t aparente, J = 7,5 Hz, 2H) , 4,46 (m, 2H) , 4,72 (m, 2H) , 5,13 (m, 2H) , 6,44-6, 57 (m, 2H) , 6, 68-6, 87 (m, 4H) , 7, 23-7, 35 (m, 4H) , 7, 53-7, 78 (m, 4H) .
EJEMPLO 6. SÍNTESIS DEL COMPUESTO 29 MEDIANTE LA RUTA SINTÉTICA DE LA TETRAAMINA Etapa 1 1, 2-Diamino-4-bromobenceno (10 g, 0,053 mol) se disolvió en DCM (5 mi) y se enfrió hasta 0 °C. Una solución de NaOH (50 mi, 2,5 mol) se añadió gota a gota a la misma temperatura. Después de 15 min, carbonato de di- tere-butilo (58 g, 0,26 moles) se añadió gota a gota a la misma temperatura. A continuación, la mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente, se agitó durante 16 h, se diluyó con DCM (100 mi), y se lavó con agua (100 mi) . Se separó la capa orgánica, se secó con Na2S04, y se concentró. El material bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo, 1: 1 v/v) para dar como resultado el producto deseado (18 g) .
Etapa 2 - - En una atmósfera de gas argón, una mezcla de (4-bromo-1, 2-fenileno) dicarbamato de di- tere-butilo ( 24 ) (18 g, 0,046 mol), bis (pinacolato) diboro (17,7 g, 0,070 mol), acetato de potasio (13,66 g, 0,14 mol), y Pd(dppf)Cl2 (3,8 g, 0,0046 mol) en 1,4-dioxano (360 mi) se calentó a 85 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó a continuación con acetato de etilo (200 mi) y se filtró a través , de un lecho de Celite. El filtrado se concentró a presión reducida y el material remanente se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo, 20 v/v) para dar como resultado el producto deseado ( 25 ) (16,0 g) .
Etapa 3 En una atmósfera de gas argón, una mezcla de 4,16-dibromo [2.2 ] araciclofano ( 17 ) (6 g, 0,014 mol), (4-(4, 4,5,5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il ) -1, 2-fenilene) dicarbamato de di- tere-butilo (17,78 g, 0,032 mol), solución aq. de Cs2C03 (15,98 g, 0,049 mol, en 66 mi de agua), y Pd(PPh3)4 (1,33 g, 0,0016 mol) se calentó en un tubo herméticamente cerrado a 80 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se vertió sobre agua (250 mi) y el precipitado resultante se recogió por filtración y se lavó con agua. Este material bruto se - - purificó mediante cromatografía (éter de petróleo/acetato de etilo, 6:4 v/v) para dar como resultado el producto deseado (26) (5, 0 g) .
Etapa 4 El producto protegido con tetra Boc de lo anterior (26) (10 g) se añadió a TFA (100 mi) a 0-5 °C. Tras finalizar la adición, La mezcla de reacción se calentó a t.a. y se agitó durante 3 h. A ' continuación, la mezcla de reacción se concentró y se evaporó simultáneamente con DCM (3 x 50 mi ) . El material bruto (27) se utilizó directamente en la siguiente etapa.
DIEA (1 mi, 0,0125 mol) se añadió gota a gota a una mezcla enfriada (0 °C) de ácido (S) -5- ( erc-butoxicarbonil ) -5-azaspiro [2.4 ] heptane-6-carboxílico (0,5 g, 0,00057 mol), HOBt (0,35 g, 0,0026 mol), EDCI (0,5 g, 0,0026 mol), y la sal de TFA del compuesto anterior (27) (0,343 g, 0,0014 mol) en DMF (5 mi) a 0 °C. Tras completar la adición, La mezcla de - - reacción se dejó calentar a t.a. y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se vertió sobre agua y el precipitado (28) se recogió por filtración y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el producto deseado (0,32 g) .
Se añadió ácido acético (5 mi) al producto de diamida procedente del anterior (28) (0, 32 g, 0, 00035 mol) y se calentó a 45 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se diluyó a continuación con acetato de etilo (95 mi), y a continuación se lavó con NaHC03 (2 x 25 mi) y agua (2 x 30 mi) . Se separó la capa orgánica, se secó con Na2S04, y se evaporó a presión reducida. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna para dar el producto deseado (29) (0,2 g) Etapa 7 El producto protegido con Boc de lo anterior (0,09 g) se disolvió en DCM (0,9 mi) y se enfrió a 0-5 °C. A continuación - - se añadió HC1 4 N/dioxano (0,9 mi) gota a gota. La mezcla de reacción se calentó a t.a. y se agitó durante 3 h. A continuación, los compuestos volátiles se eliminaron a vacio y se evaporaron simultáneamente con DCM (3 x 50 mi) . El material bruto remanente (30) se utilizó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
La sal de clorhidrato del compuesto anterior (30) (0,011 g, 0,0000141 mol, 1,0 eqiv.) se disolvió en DMF (5 mi) y se enfrió hasta 0 °C. ? esta solución enfriada se añadió ácido (S) -2- ( (metoxicarbonil) amino) -3-metilbutanoico (0,0062 g, 0,000033 mol, 2,5 equiv) , HOBt (0, 0044 g, 0,000033 mol, 2,5 equi.v) y EDCI (0, 0063 g, 0, 000033 mol, 2,5 equiv) . DIEA (0,02 mi, 0,00013 mol, 10 equiv.) se añadió gota a gota a la misma temperatura. La mezcla de reacción se dejó calentar a t.a. y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se vertió a continuación sobre agua (25 mi) y el sólido precipitado se recogió por filtración, se secó, y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar el producto deseado (31) (3 mg) RMN XH (400 MHz, DMSO-d<j, rt) : ? 0.91-1,04 (m, 6H) , 1,21-1,59 (m, 6H) , 1, 64-1, 88 (m, 6H) , 1, 90-2, 07 (m, 4H) , 2,23-2, 49 (m, 6H) , 2,62 (m, 2H) , 2,85 (m, 2H) , 3,08 (m, 2H) , 3,19 (s, 3H) , 3,20 (s, 3H) , 3,42 (m, 2H) , 3,57 (s, 6H), 4,15 (t aparente, J = 8,0 Hz, 2H) , 4,47 (m, 2H) , 5,16 (t aparente, J = 8,5 Hz, 2H) , 6,52 (t aparente, J = - - ,5 Hz, 2H), 6,75 (s, 2H) , 6,82 (m, 2H) , 7,41 (m, 2H) , (t aparente, J = 6, O Hz, 2H) , 7,64-7,79 (m, 4H) .
- - EJEMPLO 7. SÍNTESIS DE INHIBIDORES DE NS5A DE FERROCENO (32) Los compuestos de ferroceno se prepararon de acuerdo con el método descrito en Butler, I. R., y col . , "A Convenient Preparation of Iodoferrocenes, " Polyhedron (1993) 12: 129-131. A una solución agitada de 1 , 1 ' -diyodoferroceno (220 mg, 0,5 mmol) en 1,4-dioxano (10 mi) se añadió ( ( 5 ) -3-metil-l-oxo-1- ( (25, 3a5, 7a5) -2- ( 5- ( 4 , 4 , 5, 5-tetrametil-l , 3,2-dioxaborolan-2-il) -líí-benzo [djimidazol-2-il) octahidro-lfí-indol-l-il) butan-2-il) carbamato de metilo (1.1 g, 4 equiv) , K3PO4 (853 mg, solución aq 2 M, 8 equiv), y PdCl2dppf (49 mg, 12 % en moles) en una atmósfera de gas argón. La mezcla resultante se sometió a irradiación en un horno de microondas (CEM Discover System) a 80 °C durante 1 h. Se dejó calentar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se filtró, y se concentró a vacio. EL residuo resultante se purificó mediante HPLC preparativa para dar el producto deseado en forma de la sal de trifluoroacetato (43 mg) . RMN ? (400 MHz, DMSO-de, 27 °C) : 0,63 (d, J = 6,5 Hz, 6H) , 0,78 (d, J = 6,5 Hz, 6H) , 1,13-1,49 (m, 6H) , 1,55-1,87 (m, 10H) , 1,95 (m, 2H) , - - 2,26 (m, 2H) , 2,35 (m, 2H) , 2,42 (m, 2H) , 3,48 (s, 6H) , 3,83 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 4,18 (m, 4H) , 4,37 (m, 2H) , 4,67 (m, 4H) , 5,10 (dd, J = 10,0 Hz, 7,5 Hz, 2H) , 7,39 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,42 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 7,53 (s, 2H) .
Ejemplo 8. Compuestos adicionales de Fórmula I Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con los procedimientos definidos en los Ejemplos 1-6.
- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - EJEMPLO 9. ENSAYO DE IDENTIFICACIÓN DE COMPUESTOS QUE INHIBEN LA REPLICACIÓN DEL VHC Los compuestos reivindicados en el presente documento fueron ensayados para determinar su capacidad para inhibir la replicación vírica del replicón de la hepatitis C en células cultivadas a las que se había incorporado una construcción del tipo replicón del VHC. El sistema del replicón del VHC se ha descrito en Bartenschlager, y col. (Science, 285, pp. 110- 113 (1999)). El sistema de replicones es predictivo de la actividad in vivo del VHC; los compuestos que son activos en seres humanos evidencian actividad de manera uniforme en el ensayo de replicones.
En este ensayo, las células que contienen replicones del VHC s.e tratan con diferentes concentraciones de los compuestos de ensayo para determinar la capacidad del compuesto de ensayo para suprimir la replicación del replicón - - del VHC. Como control positivo, las células que contienen replicones del VHC se tratan con diferentes concentraciones de interferón alfa, un inhibidor conocido de la replicación del VHC. Este sistema de ensayo de replicones incluye neomicina fosfotransferasa (NPT) como un componente del propio replicón para detectar la transcripción de los productos genéticos del replicón en la célula hospedadora. Las células en las que el replicón del VHC se replica de forma activa tienen niveles elevados de NPT; el nivel de NPT es proporcional a la replicación del VHC. Las células en las que el replicón del VHC no se replica también tienen niveles bajos de NPT y por tanto no sobreviven cuando se tratan con neomicina. El nivel de NPT de cada muestra se mide con un ELISA capturado.
Se ha incorporado un protocolo para someter a ensayo los compuestos reivindicados para determinar su capacidad para inhibir la replicación vírica del replicón de la hepatitis C en células cultivadas a las que se había incorporado una construcción del tipo replicón, que se indica a continuación. 9 A. Replicón del VHC y expresión del replicón El genoma del VHC consiste en un único ORF que codifica una poliproteína de 3000 aminoácidos. El ORF está flanqueado en su extremo 5' por una región no traducida que sirve como sitio de entrada interno para el ribosoma (IRES) y en su extremo 3' por una secuencia fuertemente conservada necesaria para la replicación del virus (3'-NTR). Las proteínas estructurales, necesarias para la infección vírica, están situadas cerca del extremo 5' del ORF. Las proteínas no estructurales, designadas NS2 a NS5B comprenden el resto del ORF.
- - El replicón del VHC contiene, 5' -3', el IRES del VHC, el (neo) gen de la neomicina fosfotransferasa, el IRES del virus de la encefalomiocarditis, gue dirige la traducción de las secuencias del VHC de NS3 a NS5B, y el 3'-NTR. La secuencia del replicón del VHC se ha depositado en el GenBank (n° de acceso AJ242652) .
El replicón se transfectó a células Huh-7 según métodos normalizados tales como electroporacion. 9 B. Mantenimiento celular El equipo y los materiales incluyen, pero no se limitan a, las células Huh-7 gue contienen replicones del VHC, medio de mantenimiento (DMEM (medio Eagle modificado por Dulbecco) suplementado con FBS al 10 %, L-glutamina, aminoácidos no esenciales, penicilina (100 unidades/mi ) , estreptomicina (100 microgramos/ml), y 500 microgramos/ml of Geneticin (G418), medio de cribado (DMEM suplementado con FBS al 10 % L-glutamina, aminoácidos no esenciales, penicilina (100 unidades/ml) y estreptomicina (100 microgramos/ml)), placas de cultivo de tejido de 96 pocilios (fondo plano), placas de cultivo de 96 pocilios (fondo en U para dilución de fármacos), Interferón alfa para control positivo, reactivo de fijación (como metanol: acetona), anticuerpo primario (Ig de conejo dirigida contra NPTII) anticuerpo secundario: Eu-Nl 1, y solución de potenciación.
Las células que contienen el replicón de VHC soportan niveles elevados de replicación del replicón del ARN vírico cuando su densidad es adecuada. La sobreconfluencia produce una disminución en la replicación del ARN vírico. Por lo tanto, las células deben mantenerse con su crecimiento en fase logarítmica en presencia de 500 microgramos/ml de G418.
- - En general, las células deben pasarse dos veces a la semana a una dilución 1: 4:6. El mantenimiento celular se lleva a cabo de la siguiente forma: Las células que contienen el replicón de VHC se examinan al microscopio para asegurarse de que crecen bien. Las células se lavan una vez con PBS y se añaden 2 mi de tripsina. La mezcla de células/tripsina se incuba a 37 °C en un incubador con CO2 durante 3-5 minutos. Tras la incubación, se añaden 10 mi de medio completo para detener la reacción de tripsinización. Las células se golpean suavemente, se ponen en un tubo de 15 mi, y se centrifugan a 1200 rpm durante 4 minutos. Se elimina la solución de tripsina/medio. Se añade medio (5 mi) y las células se mezclan cuidadosamente. Las células se cuentan.
Las células se siembran a continuación en placas de 96 pocilios a una densidad de 6000-7500 células/100 microlitros/pocillo (6-7,5 x 105 células/lOml/placa) . A continuación, las placas se incuban a continuación a 37 0 C en un incubador con C02 al 5 % .
Las células se examinan al microscopio aproximadamente 24 h después de la siembra y antes de añadir los fármacos. Si el recuento y la dilución se realizaron correctamente, las células muestran una confluencia del 60-70 % y todas las células deberían de estar adheridas y estar diseminadas de una manera uniforme por el pocilio. 6C. Tratamiento de las células que contienen el replicón de VHC con el compuesto de ensayo Las células que contienen el replicón de VHC se lavan una vez con PBS; se añaden a continuación 2 mi de tripsina. Las células se incuban a 37 °C en un incubador con CO2 al 5 % - - durante 3-5 minutos. Se añaden 10 mi de medio completo para detener la reacción. Las células se golpean suavemente, se ponen en un tubo de 15 mi, y se centrifugan a 1200 rpm durante 4 minutos. Se elimina la solución de tripsina/medio y se añaden 5 mi de medio (500 mi DMEM (alto contenido en glucosa)) de BRL, n° de catálogo 12430-054; 50 mi de FBS al 10 %, Geneticin G418 al 5 % (50 mg/ml, BRL, n° de catálogo 10131-035), 5 mi de aminoácidos no esenciales MEM (100 x n°11140-050) y 5 mi de penicilina-estreptomicina (BRL n°15140-148) . Las células y el medio se mezclan cuidadosamente .
Las células se plaquearon con medio de cribado (500 mi DMEM ( BRL, n° de catálogo 21063-029), 50 mi FBS (BRL n° de catálogo 10082-147) y 5 mi de aminoácidos no esenciales MEM (n° de catálogo 11140-050) a 6000-7500 fcélulas/100 [mu] l/pocillo de la placa de 96 pocilios (6-7,5xl05 células/10 ml/placa) . Las placas se colocaron en un incubador con CO2 al 5 % a 37 °C durante la noche.3-5 minutos. 4D. Ensayo La mañana siguiente, los fármacos (compuestos de ensayo o interferón alfa) se diluyen en placas de 96 pocilios con fondo en U con medio o DMSO/medios, dependiendo de la concentración final seleccionada para el cribado. En general, se aplicaron 6 concentraciones de cada compuesto de ensayo comprendidas entre 10 micromolar a 0,03 micromolar. 100 l de la dilución de compuesto de ensayo se introducen en los pocilios de las placas de 96 pocilios que contienen las células con el replicón del VHC. Se añadieron medios sin fármaco a algunos pocilios como controles negativos. Se sabe que el DMSO afecta al crecimiento celular. Por lo tanto, si - - se utilizan fármacos diluidos en DMSO, todos los pocilios, incluyendo los pocilios con los controles negativos (solamente medio) y positivos (interferón alfa), deben contener la misma concentración de DMSO, para el cribado en monodosis. Las placas se incuban a 37 °C en un entorno humidificado con C02 al 5 % durante 3 días.
El día cuatro se cuantificó el ensayo NTPII. El medio se vertió de las placas y las placas se lavaron una vez en 200 µ? de PBS . A continuación el PBS se decantó y las placas se golpearon con una toallita de papel para eliminar el PBS remanente. Las células se fijaron in situ con 100 µ?/pocillo de metanol : acetona (1:1) previamente enfriado (-20 °C) y las placas se colocaron a -20 °C durante 30 minutos.
La solución de fijación se vertió de las placas y se dejó que las placas secaran al aire completamente (aproximadamente una hora) . El aspecto de la capa de células secas se registra, y la densidad de las células en los pocilios tóxicos se puntúa a simple vista. Alternativamente, se puede evaluar la viabilidad celular mediante el ensayo MTS descrito a continuación.
Los pocilios se bloquearon con 200 µ? de solución de bloqueo (FBS al 10%, NGS al 3 % en PBS) durante 30 minutos a temperatura ambiente. La solución de bloqueo se retiró y se añadieron a cada pocilio 100 µ? de Ig de conejo dirigida contra NPTII diluida 1:1000 en solución de bloqueo. A continuación, las placas se incubaron 45-60 minutos a temperatura ambiente. Tras la incubación, los pocilios se lavaron seis veces con solución PBS-0,05% Tween-20. 100 µ? de una dilución 1:15.000 de Ig de cabra dirigida contra Ig de conejo conjugada con Europio (EU) en tampón de bloqueo se - - añadieron a cada pocilio y se incubaron a temperatura ambiente durante 30-45 minutos. Las placas se lavaron de nuevo, y se añadieron a cada pocilio 100 µ? de solución de potenciación (Perkin Elmer n° de catálogo 4001-0010) . Cada placa se agitó (aproximadamente 30 rpm) en un agitador de placas durante tres minutos. 95 µ? se transfirieron desde cada pocilio a una placa negra; la señal de EU se cuantificó con un lector de placas Perkin-Elmer VICTOR (EU-Lance) .
Cuando se analizaron en este ensayo, los compuestos 11, 16, 25, 33, 38, 39, y 40 mostraron valores de CES0 de aproximadamente 10 micromolar o menos.
EJEMPLO 10. ENSAYO DE CITOTOXICIDAD Para garantizar que la disminución en la replicación de replicones se debe a la actividad del compuesto contra el VHC, se utilizan ensayos de replicones en lugar de toxicidad no especifica para cuantificar la citotoxicidad del compuesto . 10 A. Ensayo de toxicidad para la proteína celular albúmina Las medidas de la proteína celular albúmina proporcionan un marcador de citotoxicidad. Los niveles de proteína obtenidos en los ensayos de albúmina celular también se pueden utilizar para proporcionar una referencia de normalización de la actividad antiviral de los compuestos. En el ensayo de la proteína albúmina, las células que contienen replicones del VHC se tratan durante tres días con concentraciones diferentes de helioxantina; un compuesto que se sabe que es citotóxico a elevadas concentraciones. Las células se lisan y el lisato celular se usó para unir un anticuerpo de cabra contra albúmina unido a la placa a temperatura ambiente (25 °C a 28 °C) durante 3 horas. La - - placa a continuación se lavó 6 veces con IX PBS . Tras eliminar por lavado las proteínas no unidas, se aplica un anticuerpo monoclonal de ratón contra albúmina sérica humana para unir la albúmina a la placa. El complejo se detecta a continuación usando IgG dirigida contra ratón marcada con fosfatasa como anticuerpo secundario. 10 B. Ensayo MTS para determinar la citotoxicidad La viabilidad celular también se puede determinar mediante el ensayo de proliferación celular en solución CELLTITER 96 AQUEOUS ONE (Promega, Madison WI), un ensayo colorimétrico para determinar el número de células viables. En este método, antes de fijar las células, 10-20 µ? de reactivo MTS se añadieron a cada pocilio de acuerdo con las instrucciones del fabricante, Las placas se incuban a 37 °C y se leen a una DO de 490 nm. Durante el periodo de incubación las células vivas transforman el reactivo MTS en un producto de formazan que absorbe a 490 nm. De este modo, la absorbancia a 490 nm es directamente proporcional al número de células vivas en el cultivo.
Se puede obtener de la siguiente forma una comparación directa entre los métodos de la albúmina celular y del MTS para determinar la citotoxicidad: Las células se tratan con concentraciones diferentes de compuestos de ensayo o helioxantina durante un periodo de tres días. Antes de la lisis para la detección de la albúmina, como se ha descrito anteriormente, se añade el reactivo MTS de acuerdo con las instrucciones del fabricante a cada pocilio, y se incuban a 37 °C y se leen a una DO de 490 nm. A continuación, se lleva a cabo una cuantificación de la albúmina celular como se ha descrito anteriormente.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de fórmula D-M-D o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde D es T-R- donde M está unido covalentemente a R; M es -P-A-P-. P es -J-W- donde J está unido covalentemente a R y W está unido covalentemente a A, o P es -J-W- donde J está unido covalentemente a R y a A; J se selecciona de forma independiente cada vez que aparece, y es J1 donde i es un número entero de 1 a 2; T se selecciona de forma independiente cada vez que aparece, y es Tk donde k es un número entero de 1 a 2; T1 es -Y-Z, donde Y está unido covalentemente a R e Y es un enlace, alquileno C1-C4 sustituido opcionalmente con oxo; y Z es un grupo heterociclico de 5 o 6 miembros, estando cada uno de T1 sustituido con (i) al menos un sustituyente seleccionado de -(C=0)OH, -(C=0)NH2, -(C=0)H, alcoxi Ci-C4, alcanoilo C2-C4, alquil C1-C4 éster, alquenil C1-C4 éster, mono- o dialquil-Ci-Cj carboxamida y (ii) sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxilo, alquilo C1-C2 y alcoxi C1-C2» T2 se selecciona de forma independiente cada vez que aparece entre alcanoilo C - e, alquil Ci-Ce éster, alquenil Ci-C6 éster, alquil i~ sulfonamida, alquil Ci-C6 sulfonilo, alcanoilo C2~C6 sustituido con mono- o dihidrocarbilcarbamato C1-C6 alcanoilo C2-C6 sustituido con urea o mono- o dialquil C1-C6 urea, y alcanoilo C2-C6 sustituido con mono- o dialquil-Ci-Ce carboxamida, estando cada uno de dichos T2 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de forma independiente entre amino, ciano, hidroxilo, halógeno, (alcoxi C1-C4) alquilo C0-C4 (mono- y dialquil-Ci-C4amino) alquiloC0-C4, alquilo Ci-C6, (tioalquil Ci-Cj ) alquiloC0-d, cicloalquilo C3-C7, fenilo, haloalquilo C1-C2 y haloalcoxi C1-C2, R se selecciona de forma independiente cada vez que aparece entre anillos de 4 a 6 miembros que contienen uno o dos átomos de nitrógeno siendo el resto de los átomos carbono, donde R está saturado o contiene 1 enlace insaturado y forma opcionalmente un puente con un metileno o un puente de metileno, o está condensado con un fenilo o un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros; y sistemas de anillos biciclicos de 6 a 10 miembros condensados o de tipo espiro que contienen uno o dos átomos de nitrógeno siendo el resto de los átomos carbono, estando dicho anillo biciclico de 6 a 10 miembros saturado o conteniendo 1 enlace insaturado; cada R está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de forma independiente entre ciano, hidroxilo, halógeno, alquilo C1-C2, alcoxi Ci-C2, haloalquilo Ci-C2, haloalquilo Ci-C2, haloalquileno Ci-C2 y alquil C1-C2 sulfonilo. J1 es fenilo o un grupo heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 hasta 3 heteroátomos seleccionados de forma independiente entre N, O y S, donde cada J1 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de forma independiente entre amino, ciano, hidroxilo, halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, mono- y dialquil-Ci-Ci amino, haloalquilo C1-C2 y haloalcoxi Ci-C2, J2 es un grupo heteroarilo de 8 a 10 miembros que contiene de 1 a 4 heteroétomos seleccionados de forma independiente entre N, O y S, donde cada J2 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de forma independiente entre amino, ciano, hidroxilo, halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, mono- y dialquil-Ci-C4 amino, haloalquilo Ci-C2 y haloalcoxi Ci-C2, W se selecciona de forma independiente cada vez que aparece y es un grupo fenilo, piridilo o alquinilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de forma independiente entre amino, ciano, hidroxilo, halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, mono- y dialquil-Ci-C4 amino, haloalquilo Ci~C2 y haloalcoxi C1-C2, y A es [ j . k] -ciclofano, [ j . k] -heterafano, [j.k]-heterofano, [ j . k] -hetero-heterafano o [ j . k] -alifano; donde j es un número entero de 1 a 4, k es un número entero de 1 a 4, la diferencia entre j y k no es superior a 2, y cada adaptador j y k contiene de forma opcional un heteroátomo seleccionado entre N, O y S opcionalmente sustituido con 1 grupo oxo, y uno o más sustituyentes seleccionados de forma independiente entre halógeno, hidroxi, amino, alquilo Ci-C2 y alcoxi Ci-C2, o A es un [ j . k. j '. k' ] -ciclofano, donde j, j ' , k y k' son números enteros de 1 a 4, la diferencia entre j y k o k' no es superior a 2, la diferencia entre j ' y k o k' no es superior a 2, y cada adaptador j, j ' , k y k' contiene de forma opcional un heteroátomo seleccionado entre N, O y S, y está opcionalmente sustituido con un grupo oxo, y uno o más sustituyentes seleccionados de forma independiente entre halógeno, hidroxi, amino, alquilo Ci-C2 y alcoxi Ci-C2, o A es un grupo de fórmula Q es un metal neutro o catiónico, estando cada uno de dichos A opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de forma independiente entre halógeno, alquilo C1-C2 y alcoxi C1-C2, o A es un grupo de fórmula donde A está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de forma independiente entre halógeno, alquilo C1-C2 y alcoxi C1-C2. 2. Un compuesto o una sal de la reivindicación 1, donde A es 3. Un compuesto o una sal de la reivindicación 1, donde A es mpuesto o una sal de la reivindicación 1, donde A 5. Un compuesto o una sal de la reivindicación 1, donde A h H. compuesto o una sal de la reivindicación 1, donde ompuesto o una sal de la reivindicación 1, donde A 8. Un compuesto o una sal de una cualquiera de la reivindicación 1, de fórmula T-R-J1-W-A-W-J1-R-T; T-R-ü^-A-^-R-T; T-R-J2-A-J2-R-T; T-R-J1-W-A-J1-R-T; T-R-^-W-A-J^R-T; y T-R-^-A-J^R-T. 9. Un compuesto o una sal de una cualquiera de la reivindicación 1 donde al menos un P es J1-W; y W es fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de forma independiente entre halógeno, alquilo C1-C2 y alcoxi C1-C2. 10. Un compuesto o una sal de la reivindicación 11, donde J' es Un compuesto o una sal de la reivindicación 1 donde 12. Un compuesto o una sal de la reivindicación 1 donde al menos un P es J2 y J2 es un grupo bencimidazol , opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de forma independiente entre halógeno, alquilo Ci-C2 y alcoxi Ci-C2. Un compuesto o una sal de la reivindicación 1 donde cada R se selecciona de forma independiente de cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de forma independiente entre halógeno, alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4. 14. Un compuesto o una sal de la reivindicación 15 donde R se selecciona de forma independiente de 15. Un compuesto o una sal de la reivindicación 1 donde T se selecciona de forma independiente de alcanoilo C2-C6 sustituido con mono- o di-alquil Ci-Ce carbamato, estando cada uno de dichos T opcionalmente sustituidos con (Ci- C4tioalquil) -Co-C4 alquilo. 16. Un compuesto o una sal de la reivindicación 1, de fórmula T-R-J2-A-J2-R-T; donde: A es un qrupo de fórmula J es un grupo heteroarilo de 8 a 10 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados de forma independiente entre N, O y S, donde cada J2 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de forma independiente entre amino, ciano, hidroxilo, halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, mono- y dialquil-Ci-C4 amino, haloalquilo C1-C2 y haloalcoxi C1-C2, Cada R se selecciona de forma independiente entre sistemas de anillo biciclico de 8 a 10 miembros que contienen uno o dos átomos de nitrógeno siendo el resto de los átomos carbono, estando dicho anillo biciclico de 8 a 10 miembros saturado o conteniendo 1 enlace insaturado; cada R está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de forma independiente entre ciano, hidroxilo, halógeno, alquilo Ci-C2, alcoxi Ci~C2, haloalquilo Ci-C2, haloalquilo Ci-C2, haloalquileno Ci~C2 y alquil C1-C2 sulfonilo. y T2 se selecciona de forma independiente cada vez que aparece entre alcanoilo C2-C6, alquil C1-C6 éster, alquenil Ci~ C6 éster, alquil C1-C6 sulfonamida, alquil Ci-Ce sulfonilo, alcanoilo C2-C6 sustituido con mono- o di-hidrocarbilcarbamato C1-C6, alcanoilo C2-C6 sustituido con urea o mono- o dialquil-Ci-C6 urea, y alcanoilo C2-C6 sustituido con mono- o dialquil-Ci-C6 carboxamida, estando cada uno de dichos T2 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de forma independiente entre amino, ciano, hidroxilo, halógeno, (alcoxi C1-C4 ) alquilo Co~ C4, (mono- y dialquil-Ci-C4amino) alquilo C0-C4, alquilo Ci-C6, (tioalquil C1-C4) alquilo C0-C4, cicloalquilo C3-C7, fenilo, haloalquilo C1-C2 y haloalcoxi Ci-C2. 17. Un compuesto o una sal de la reivindicación 1, donde el compuesto es -120- -124- -126- -127- -128- -130- - 132- - 34- -135- - 138- -141 - - 142- 18. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o una sal de la reivindicación 1 y junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable. 19. La composición farmacéutica de la reivindicación 24, en donde la composición comprende al menos un principio activo adicional . 20. Un método para tratar la infección por hepatitis C en un paciente, que comprende proporcionar una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos de la reivindicación 1 a un paciente necesitado de los mismos.
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