MX2013013059A - Metodo para el tratamiento de malignidades solidas que incluyen malignidades solidas avanzadas o metastasicas. - Google Patents
Metodo para el tratamiento de malignidades solidas que incluyen malignidades solidas avanzadas o metastasicas.Info
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Abstract
La presente invención se refiere al uso de Volasertib o una sal o su hidrato para tratar pacientes que sufren de malignidades sólidas que incluyen malignidades sólidas avanzadas o metastásicas que comprenden una administración de alta frecuencia de Volasertib de acuerdo con un programa de dosificación específico.
Description
MÉTODO PARA EL TRATAMIENTO DE MALIGNIDADES SÓLIDAS QUE INCLUYEN MALIGNIDADES SÓLIDAS AVANZADAS O METASTÁSICAS
La presente invención se refiere al uso de Volasertib o una sal o hidrato del mismo para tratar pacientes que sufren de malignidades sólidas que incluyen malignidades sólidas avanzadas o metastásicas que comprenden una administración de alta frecuencia de Volasertib de acuerdo con un programa de dosificación específico.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La mayoría de los cánceres humanos avanzados o metastásicos son incurables a pesar de la disponibilidad de una variedad de modalidades de tratamiento establecidas como ser cirugía, fármacos citotóxicos, terapia de radiación, y las combinaciones de éstas. Las respuestas objetivas en pacientes con enfermedad avanzada, si bien se los ve frecuentemente usando estos tratamientos, a menudo son seguidas del avance del tumor y la muerte. Por lo tanto la búsqueda de nuevas estrategias terapéuticas se ha convertido en una urgente prioridad.
La eficacia de los agentes quimioterapéuticos puede mejorarse al mejorar el programa de dosificación. Incluso si el concepto de programas de dosificación mejorados ya ha sido sugerido, existe la necesidad de nuevos y eficientes conceptos terapéuticos para el tratamiento de enfermedades cancerosas, que muestren las ventajas sobre las terapias estándares.
Volasertib es un inhibidor muy potente y selectivo de la serina-treonina quinasa 1 tipo polo (Plk1), un regulador clave del avance del ciclo celular. Volasertib es un derivado de dihidropteridinona con distintas propiedades
farmacocinéticas (PK). El problema que subyace esta invención era desarrollar programas de dosificación mejorados para la monoterapia de malignidades sólidas avanzadas o metastásicas.
Volasertib (I) es conocido como el compuesto N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazinil]ciclohexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6J,8-tetrah¡dro-5-metil-8-(1-metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metoxi-benzamida,
(I).
Este compuesto se divulga en el documento WO 04/076454. Más aún, sus formas de sal triclorhidrato y sus hidratos se conocen a partir del documento WO 07/090844. Tienen propiedades que hacen a esas formas especialmente adecuadas para uso farmacéutico. Las solicitudes de patentes antes mencionadas además divulgan el uso de este compuesto o su sal monoetanosulfonato para la preparación de composiciones farmacéuticas destinadas especialmente al tratamiento de enfermedades caracterizadas por la excesiva o anormal proliferación celular.
LA INVENCIÓN
De acuerdo con el estado de la técnica Volasertib se administra una vez en un ciclo de tratamiento de 21 días si se aplica como monoterapia en el tratamiento de malignidades sólidas que incluyen malignidades sólidas avanzadas o metastásicas. Se ha hallado ahora que Volasertib se puede administrar en intervalos más cortos que los utilizados hasta ahora.
Por lo tanto, un primer objetivo de la presente invención es un método para tratar pacientes que sufren de malignidades sólidas que incluyen malignidades sólidas avanzadas o metastásicas caracterizadas porque 50 a 200 mg, preferentemente 150 mg de Volasertib o su sal aceptable para uso farmacéutico o un hidrato del mismo se administran en dos días dentro de un ciclo de tratamiento de 21 días. Con preferencia Volasertib se administra en el día 1 y en uno de los días 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 con mayor preferencia en el día 1 y en el día 8 del ciclo de tratamiento de 21 días. Con preferencia dosis iguales de Volasertib se administran en cada uno de los dos días mencionados anteriormente durante el ciclo de tratamiento de 21 días.
Otro objetivo de la presente invención se refiere a Volasertib o su sal aceptable para uso farmacéutico o un hidrato del mismo para el uso en el tratamiento de pacientes que sufren de malignidades sólidas que incluyen malignidades sólidas avanzadas o metastásicas caracterizadas por la administración de 50 a 200 mg, preferentemente 150 mg de Volasertib o su sal aceptable para uso farmacéutico o un hidrato del mismo en dos días dentro de un ciclo de tratamiento de 21 días. Con preferencia Volasertib se administra en el día 1 y en uno de los días 5, 6, 7, 8, 9, 10, 1 1 o 12 con mayor preferencia en el día 1 y en el día 8 del ciclo de tratamiento de 21 días. Con preferencia dosis iguales de Volasertib se administran en cada uno de los dos días mencionados anteriormente durante el ciclo de tratamiento de 21 días.
Otro objetivo de la invención se refiere al uso de Volasertib o su sal aceptable para uso farmacéutico o un hidrato del mismo para la producción de un medicamento para tratar malignidades sólidas que incluyen malignidades sólidas avanzadas o metastásicas en pacientes que sufren de malignidades sólidas que
incluyen malignidades sólidas avanzadas o metastásicas en donde el medicamento se prepara para la administración de acuerdo con el programa de dosificación antes mencionado.
Otro objetivo de la invención es una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de Volasertib o su sal aceptable para uso farmacéutico o un hidrato del mismo junto con una instrucción para la administración de Volasertib a un paciente que sufre de malignidades sólidas que incluyen malignidades sólidas avanzadas o metastásicas, en donde de acuerdo con dicha instrucción 50 a 200 mg de Volasertib o su sal aceptable para uso farmacéutico o un hidrato del mismo se deben administrar en dos días durante un ciclo de tratamiento de 21 días.
Otro objetivo de la invención es una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de Volasertib o su sal aceptable para uso farmacéutico o un hidrato del mismo junto con una instrucción para la administración de Volasertib a un paciente que sufre de malignidades sólidas que incluyen malignidades sólidas avanzadas o metastásicas, en donde de acuerdo con dicha instrucción 50 a 200 mg de Volasertib o su sal aceptable para uso farmacéutico o un hidrato del mismo se deben administrar en el día 1 y en uno de los días 5, 6, 7, 8, 9, 10, 1 1 o 12 durante un ciclo de tratamiento de 21 días.
Otro objetivo de la invención es una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de Volasertib o su sal aceptable para uso farmacéutico o un hidrato del mismo junto con una instrucción para la administración de Volasertib a un paciente que sufre de malignidades sólidas que incluyen malignidades sólidas avanzadas o metastásicas, en donde de; acuerdo con dicha instrucción 50 a 200 mg de Volasertib o su sal aceptable para uso
farmacéutico o un hidrato del mismo se deben administrar en el día 1 y en el día 8 durante un ciclo de tratamiento de 21 días.
Otro objetivo de la invención es una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las composiciones anteriores donde de acuerdo con dicha instrucción se deben administrar 150 mg de Volasertib o su sal aceptable para uso farmacéutico o un hidrato del mismo.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Por ejemplo, la administración de Volasertib en dos días dentro de un ciclo de tratamiento de 21 días significa que Volasertib se administra en dos días diferentes durante un ciclo de tratamiento de 21 días.
La administración de Volasertib en el día 1 y 8 durante un ciclo de tratamiento de 21 días significa que una dosificación de Volasertib o su sal aceptable para uso farmacéutico o un hidrato del mismo se administra en el día 1 y la segunda dosificación se administra en el día 8 del ciclo de tratamiento de 21 días al paciente que sufre de malignidades sólidas que incluyen malignidades sólidas avanzadas o metastásicas.
De acuerdo con un ciclo de tratamiento de 21 días completo de acuerdo con uno de los programas de dosificación antes mencionados puede comprender las siguientes administraciones:
Día 1 : una dosificación de Volasertib (por ej., 150 mg);
Día 8: una dosificación de Volasertib (por ej., 150 mg);
Día 2 a 7 y día 9 a 21 (inclusive): sin administración de Volasertib.
Este ciclo de tratamiento se puede repetir en la medida que los pacientes sean aptos para ciclos repetidos, es decir, hasta el avance de la enfermedad, o toxicidad inaceptable y en la medida que ni el paciente ni el
investigador soliciten discontinuidad del tratamiento.
La instrucción para la administración puede ser en cualquier forma adecuada para los productos farmacéuticos, por ej., en la forma de un folleto agregado a la forma de dosificación dentro del envase secundano o una impresión sobre el envase primario o secundario.
Dosificaciones I Volasertib:
Para el tratamiento intravenoso Volasertib puede administrarse al paciente humano en una dosis diaria de 50 a 200 mg/aplicación, preferentemente 150 mg/aplicación. Por ejemplo, Volasertib se puede administrar en forma de una lenta infusión intravenosa durante varias horas, por ej., durante aproximadamente 1 , 2, 4, 6, 10, 12 o 24 horas, preferentemente aproximadamente 1 o 2 horas.
Sin embargo, puede ser opcionalmente necesario desviarse de las proporciones de dosificación especificadas para Volasertib, dependiendo del peso corporal o el método de administración, la respuesta individual a la medicación, la naturaleza de la formulación utilizada y el tiempo o el intervalo durante el cual se administra. De este modo, en algunos casos, puede ser suficiente utilizar menos de la cantidad mínima especificada anteriormente, mientras que en otros casos el límite superior especificado deberá ser excedido.
Cuando se administran grandes cantidades puede ser aconsejable dispersarlas durante el día en un número de dosis únicas.
Formas de dosificación y aspectos de formulación
Con respecto a cualquier aspecto de la invención para Volasertib se pueden utilizar sales o hidratos aceptables para uso farmacéutico, preferentemente las formas de sal triclorhidrato y sus hidratos como se divulga en el documento WO 07/090844. Las dosificaciones o proporciones de los activos
que se proporcionan en el contexto de esta invención se refieren en cualquier caso a la base libre equivalente que es Volasertib en la forma de base libre.
El término "cantidad eficaz para uso terapéutico" significa que la cantidad de un fármaco o agente farmacéutico que obtendrá la respuesta biológica o médica de un sistema tisular, animal o humano que es investigado por un investigador o profesional médico, da por resultado un efecto beneficioso al menos para una fracción de pacientes estadísticamente significativa, tal como una mejora de los síntomas, una cura, una reducción en la carga de la enfermedad, una reducción en la masa tumoral, extensión de vida, o mejora en la calidad de vida.
El día 1 de un ciclo de tratamiento de 21 días se define como ese día en el cual se administra la primera dosis de Volasertib.
El término "malignidades sólidas avanzadas o metastásicas" se define como el diagnóstico histológica o citológicamente confirmado del tumor maligno sólido, que no puede extirparse quirúrgicamente y/o metastático recidivante o refractario, no susceptible de terapia estándar o para el cual no existe una terapia de eficacia comprobada. Los tumores malignos sólidos de acuerdo con la presente invención comprenden pero sin limitación carcinomas, sarcomas, melanomas, y linfomas.
Ejemplos de carcinomas dentro del alcance de la invención incluyen pero sin limitación adenocarcinoma (AC), carcinoma de células escamosas (SCC) y carcinomas mixtos o sin diferenciación. Los carcinomas dentro del alcance de la invención incluyen pero sin limitación las siguientes histologías:
• Tumores de cabeza y cuello: SCC, AC, cánceres de células transicionales, cánceres mucoepidermoides, carcinomas sin diferenciación;
• Tumores del sistema nervioso central: Astrocitoma, glioblastoma, meningioma, neurinoma, schwannoma, ependimoma, tumor de la hipósifis, oligodendroglioma, meduloblastoma;
• Tumores bronquiales y mediastínicos:
o Tumores bronquiales:
¦ Cánceres de pulmón de células pequeñas (SCLS): Cáncer de células pulmonares en granos de avena, cáncer de células intermedias, cáncer de células pulmonares en granos de avena combinado;
¦ Cánceres de pulmón de células no pequeñas (NSCLS): SCC, carcinoma fusocelular, AC, carcinoma bronquioalveolar, NSCLC de células grandes, NSCLC de células claras;
o Mesotelioma;
o Timoma;
o Carcinomas tiroides: papilar, folicular, anaplásico, medular;
· Tumores del tracto gastrointestinal:
o Cánceres oseofágicos: SCC, AC, anaplásico, carcinoide, sarcoma;
o Cánceres gástricos: AC, adenoescamoso, anaplásico;
o Cánceres colorrectales: AC, que incluye las formas hereditarias de AC, carcinoide, sarcoma;
o Cánceres anales: SCC, cáncer epitelial transicional, AC, carcinoma de células básales;
o Cánceres pancreáticos: AC, que incluye cánceres ductal y acinario, papilar, adenoescamoso, sin diferenciación, tumores del páncreas endocrino; o Carcinoma hepatocelular, colangiocarcinoma, angiosarcoma, hepatoblastoma;
o Carcinomas biliares: AC, SCC, células pequeñas, sin diferenciación;
o Tumores del estroma gastrointestinal (GIST);
• Cánceres ginecológicos:
o Cánceres de pecho: AC, que incluye cánceres ductales, lobulares y medulares, cánceres tubulares, mucinosos, carcinoma de Paget, carcinoma inflamatorio, carcinoma ductal y lobular in situ;
o Cánceres de ovario: Tumores epiteliales, tumores del estroma, tumores de células germinales, tumores sin diferenciación;
o Cánceres cervicales: SCC, AC, tumores mixtos y sin diferenciación;
o Cánceres endometriales: AC, SCC, tumores mixtos, sin diferenciación; o Cánceres vulvares: SCC, AC;
o Cánceres vaginales: SCC, AC;
• Cánceres del tracto urinario y testicular:
o Cánceres testiculares: seminoma;
o Tumores de células germinales no seminomatoso: Teratoma, carcinoma de célula embrionales, coriocarcinoma, tumor del saco vitelino, mixto, tumores de células Sertoli y Leydig.
o Tumores de células germinales extragonadales;
o Cánceres de próstata: AC, células pequeñas, SCC;
o Cánceres de células renales: AC, que incluye carcinomas de células claras, papilares y cromófobos, formas hereditarias (por ej., síndrome de von- Hippel-Lindau), nefroblastoma;
o Cánceres de vejiga urinaria: Cánceres de células transicionales (urotelial), SCC, AC;
o Cánceres uretrales: SCC, cánceres de células transicionales, AC;
o Cánceres del pene: SCC;
• Tumores del tejido endocrino:
o Cánceres tiroides: Carcinomas papilares, foliculares, anaplásicos, medulares, que incluyen síndrome de MEN;
o Tumores del páncreas endocrino;
o Carcinoides;
o Feocromocitoma.
Ejemplos de sarcomas dentro del alcance de la invención incluyen pero sin limitación sarcoma de Ewing, osteosarcoma o sarcoma osteogénico, condrosarcoma, sarcoma sinovial, leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma, sarcoma mesotelial o mesotelioma, fibrosarcoma, angiosarcoma o hemangioendotelioma, liposarcoma, glioma o astrocitoma, mixosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, tumor mesodérmico mixto o mesenquimoso, neuroblatoma y sarcoma de células claras.
Ejemplos de melanomas dentro del alcance de la invención incluyen pero sin limitación melanoma de dispersión superficial, melanoma nodular y lentigo-maligno.
Ejemplos de linfomas dentro del alcance de la invención incluyen pero sin limitación:
• Linfoma de Hodgkin;
• Linfomas de No-Hodgkin: Linfomas de células T y B
o Linfomas de células B:
¦ De grado bajo e intermedio: Leucemia linfocítica crónica (CLL), leucemia prolinfocítica (PLL), linfoma linfocítico pequeño, leucemia por tricoleucitos, linfoma plasmacitoide, linfoma de células del manto, linfoma folicular, linfoma de
la zona marginal que incluye el linfoma MALT;
¦ Alto grado: Linfoma difuso de células grandes B (DLBCL que incluye las variantes inmunoblásticos y centroblásticos), linfoma linfoblástico, de Burkitt; o Linfomas de células T:
¦ Grado bajo: T-CLL, T-PLL, Micosis fungoides, síndrome de Sezary;
¦ Alto grado: Células grandes anaplásicas, T-inmunoblástico y linfoblástico.
De acuerdo con la presente invención Voiasertib se puede administrar por aplicación parenteral (por ej., inyección intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, transdérmica o subcutánea), preferentemente aplicación intravenosa, y se puede formular, solo o en conjunto, en formulaciones unitarias de dosificación adecuada que contiene portadores, adyuvantes y vehículos aceptables para uso farmacéutico, no tóxicos convencionales apropiados para cada vía de administración. Las formas de dosificación y las formulaciones de ambos activos adecuados dentro de la presente invención son conocidas en la técnica. Por ejemplo, estas formas de dosificación y las formulaciones incluyen aquéllas que se divulgan para Voiasertib en el documento WO 2006/018221.
Los siguientes ejemplos son útiles para ilustrar la invención sin restringirla:
Ejemplo 2: Ensayo clínico
Material y métodos: Cohortes secuenciales de 3 a 6 pacientes con malignidades sólidas avanzadas o metastásicas recibieron una infusión de 2 horas de voiasertib los días 1 y 8 cada 3 semanas en un estudio de escalamiento de dosis guiada de toxicidad. Había 4 dosis preespecificadas (50 a 200 mg).
Resultados: Se trataron 27 pacientes asiáticos con malignidades sólidas avanzadas. Hasta la fecha, la trombocitopenia reversible, la neutropenia y la
neutropenia febril fueron toxicidades limitantes de la dosis (DLTs). La fatiga, la disminución del apetito y las náuseas estuvieron entre los eventos no hematológicos relacionados con el fármaco más reciente. El MTD fue de 150 mg ppr encima del programa descripto. El número medio de cursos iniciados fue de 3 sobre todos los grupos de dosificación (rango 1 - 21 ). Volasertib exhibió un comportamiento PK multi-compartimental con una vida media de eliminación terminal media de 107 horas, depuración moderada (807 mi /min) y un gran volumen de distribución (4500 litros). Dos pacientes con cáncer de vejiga y melanoma, respectivamente, tuvieron respuestas parciales. Estos resultados muestran actividad antitumoral preliminar (1 paciente obtuvo respuesta parcial, 10 pacientes obtuvieron enfermedad estable) si Volasertib se administra en dos días durante un ciclo de tratamiento de 21 días.
Claims (8)
1. - Volasertib o su sal aceptable para uso farmacéutico o un hidrato del mismo para el uso en el tratamiento de malignidades sólidas que incluyen malignidades sólidas avanzadas o metastásicas caracterizadas por la administración de 50 a 200 mg de Volasertib o su sal aceptable para uso farmacéutico o un hidrato del mismo en dos días durante un ciclo de tratamiento de 21 días.
2. - Volasertib o su sal aceptable para uso farmacéutico o un hidrato del mismo para el uso de acuerdo con la reivindicación 1 , donde Volasertib o su sal aceptable para uso farmacéutico o un hidrato del mismo se administra el día 1 y en uno de los días 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 durante un ciclo de tratamiento de 21 días.
3. - Volasertib o su sal aceptable para uso farmacéutico o un hidrato del mismo para el uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, donde Volasertib o su sal aceptable para uso farmacéutico o un hidrato del mismo se administra el día 1 y el día 8 durante un ciclo de tratamiento de 21 días.
4. - Volasertib o su sal aceptable para uso farmacéutico o un hidrato del mismo para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde 150 mg de Volasertib o su sal aceptable para uso farmacéutico o un hidrato del mismo se administran por día de administración.
5. - Composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de Volasertib o su sal aceptable para uso farmacéutico o un hidrato del mismo junto con una instrucción para la administración de Volasertib a un paciente que sufre de malignidades sólidas qu6e incluyen malignidades sólidas avanzadas o metastásicas, en donde de acuerdo con dicha instrucción 50 a 200 mg de Volasertib o su sal aceptable para uso farmacéutico o un hidrato del mismo se deben administrar en dos días durante un ciclo de tratamiento de 21 días.
6. - Composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de Volasertib o su sal aceptable para uso farmacéutico o un hidrato del mismo junto con una instrucción para la administración de Volasertib a un paciente que sufre de malignidades sólidas que incluyen malignidades sólidas avanzadas o metastásicas, en donde de acuerdo con dicha instrucción 50 a 200 mg de Volasertib o su sal aceptable para uso farmacéutico o un hidrato del mismo se deben administrar en el día 1 y en uno de los días 5, 6, 7, 8, 9, 10, 1 1 o 12 durante un ciclo de tratamiento de 21 días.
7. - Composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de Volasertib o su sal aceptable para uso farmacéutico o un hidrato del mismo junto con una instrucción para la administración de Volasertib a un paciente que sufre de malignidades sólidas que incluyen malignidades sólidas avanzadas o metastásicas, en donde de acuerdo con dicha instrucción 50 a 200 mg de Volasertib o su sal aceptable para uso farmacéutico o un hidrato del mismo se deben administrar el día 1 y el día 8 durante un ciclo de tratamiento de 21 días.
8. - Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7 donde de acuerdo con dicha instrucción se deben administrar 150 mg de Volasertib o su sal aceptable para uso farmacéutico o un hidrato del mismo.
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