MX2013001166A - Combinacion de compuesto inhibidor del transportador de glicina (glyt1) con antipsicoticos. - Google Patents
Combinacion de compuesto inhibidor del transportador de glicina (glyt1) con antipsicoticos.Info
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Abstract
La presente invención se refiere a una combinación farmacéutica de un inhibidor del transportador de glicina (G1yT1) y un fármaco antipsicótico atípico que puede utilizarse para el tratamiento de los síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia.
Description
COMBINACION DE COMPUESTO INHIBIDOR DEL TRANSPORTADOR DE GLICINA (GLYT1) CON ANTIPSICOTICOS
Descripción de la Invención
La presente invención se refiere a una combinación farmacéutica de un inhibidor del transportador de glicina (GlyTl, por sus siglas en inglés) y un fármaco antipsicótico atípico que puede utilizarse para el tratamiento de los síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia.
La esquizofrenia es una enfermedad mental severa y crónica con estimaciones de prevalencia comprendidas entre 1.4 y 4.6 por 1.000 en la población [2.1] . Los trastornos esquizofrénicos están causados por una combinación de factores genéticos y ambientales, entre los que se incluyen probables anormalidades; en el desarrollo neurológico en estructuras de las materias gris y blanca. Se ha propuesto que a los fenómenos sintomáticos subyacen perturbaciones de la neurotransmisión monoaminérgica y glutamatérgica (por ejemplo dopamina, serotonina, adrenalina, noradrenalina, glutamato) .
Estas rutas se encuentran ampliamente presentes en el SNC y, de esta manera, potencialmente son capaces de influir sobre muchas áreas implicadas en la percepción, el procesamiento emocional, la cognición y el comportamiento. Hasta recientemente, la hipótesis de la dopamina era la
REF.238086 teoría fisiopatológica principal de la esquizofrenia, basada mayoritariamente en la efectividad de los antagonistas D2 en el control de las exacerbaciones agudas de esta enfermedad.
Los síntomas de la esquizofrenia, que típicamente surgen durante la adolescencia o la adultez temprana, habitualmente se clasifican en positivos, negativos o cognitivos. Entre los síntomas positivos se incluyen alucinaciones, delirios, suspicacia, pensamiento estereotipado, implicación somática, contenido inusual del pensamiento o falta de juicio y de capacidad de introspección. Los síntomas negativos son un grupo de déficits que comprende embotamiento afectivo, retraimiento emocional, contacto pobre, retraimiento social pasivo/apático, falta de espontaneidad y de. flujo de la conversación, retraso motor o exclusión social activa. Los déficits cognitivos, tales como de la memoria operativa, la memoria verbal, la atención y la función ejecutiva, también son características destacadas de la enfermedad [2.2, 2.3].
Los antipsicóticos atípicos actuales resultan eficaces principalmente en el control de los síntomas positivos, aunque presentan efectos mínimos sobre los síntomas negativos y los déficits cognitivos, además de encontrarse asociados a efectos secundarios significativos. Los tratamientos eficaces de los síntomas tanto positivos como negativos y los déficits cognitivos son la necesidad no satisfecha más importante en la esquizofrenia [2.3], [2.4].
Los antipsicóticos de primera generación resultan efectivos, pero se asocian a una incidencia significativa de los síntomas extrapiramidales , mientras que los antipsicóticos de segunda generación (atípicos) presentan una menor tendencia a provocar efectos secundarios extrapiramidales pero se asocian a una incidencia y severidad incrementadas de síndrome metabólico.
Un fármaco antipsicótico común para el tratamiento de la esquizofrenia es la olanzapina (2-metil-4- (4-metil-l-piperazinil) -10H-tieno [2.3-b] [1.5] benzodiazepina) . La olanzapina pertenece a una clase de fármacos conocida como antipsicóticos atípicos. Entre otros miembros de esta clase se incluyen la paliperidona (3- [2- [4- (6-fluoro-1, 2-bencisoxazol-3-il) -1-piperidinil] etil] -6,7,8, 9-tetrahidro-9-hidroxi-2 -metilo- ) , la risperidona (3- [2- [4- (6-fluoro-1, 2-bencisoxazol-3 -il) piperidino] etil] -2-metil-6, 7,8,9-tetrahidro-4H-pirido- [1. -a] pirimidin-4 -ona) , el aripiprazol (7- {4 - [4- (2, 3 -diclorofenil) iperazin-l-il] butoxi } -3 , 4 -dihidroquinolin-2 (1H) -ona) , la quetiapina (etanol, 2- [2- (4-dibenzo [b, f] tiazepin-ll-il-l-piperazinil) etoxi] -) y la ziprasidona (5- [2- [4- (1, 2-bencisotiazol-3 -il) -1-piperazinil] etil] -6-cloro-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona) .
El fármaco más común para el tratamiento de la esquizofrenia es la olanzapina. La olanzapina se une a los receptores alfa-1, dopamina, histamina, muscarlnico y de serotonina de tipo 2 (5-HT2) . La olanzapina se encuentra aprobada para el tratamiento de la esquizofrenia, el tratamiento de largo plazo de los trastornos bipolares, y en combinación con la fluoxetina, para el tratamiento de episodios depresivos asociados a trastornos bipolares y para el tratamiento de la depresión resistente.
El tratamiento con fármacos antipsicóticos tales como la olanzapina puede conducir a efectos secundarios graves. La Food and Drug Administration requiere que todos los antipsicóticos atípicos incluyan una advertencia sobre el riesgo de desarrollar hiperglucemia y diabetes, ambos siendo factores en el síndrome metabólico. Estos efectos podrían estar relacionados con la capacidad del fármaco de inducir ganancias de peso. Puede existir un mayor riesgo de niveles sanguíneos incrementados de glucosa y de diabetes de tipo II al utilizar la olanzapina, así como las demás medicaciones antipsicóticas en su clase.
Por lo tanto, existe una necesidad de nuevas terapias con un perfil de seguridad y tolerabilidad mejorado
en comparación con los antipsicóticos atípicos actuales. Por ejemplo, los nuevos tratamientos no deberían encontrarse asociados a ganancia de peso, a síntomas extrapiramidales o a efectos sobre el metabolismo de la glucosa y de los lípidos [2.4, 2.5, 2.6] .
El objetivo de la presente invención es una combinación farmacéutica que comprende un fármaco antipsicótico atípico y un compuesto que es un inhibidor de GlyTl, para el tratamiento de los síntomas negativos y positivos de la esquizofrenia sin afectar/incrementar el perfil de efectos secundarios que se conoce del tratamiento con antipsicóticos atípicos únicamente.
Se ha demostrado que son inhibidores de GlyTl adecuados los compuestos dados a conocer en la patente WO n° 05/014563, por ejemplo los compuestos de fórmula I:
en la que :
Ar es un grupo heteroarilo de 6 elementos sustituido que contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, y en el que los grupos heteroarilo pueden sustituirse con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo Ci-C6 o alquilo Ci-C3 sustituido con halógeno,
R1 es hidrógeno o alquilo Ci-C6,
R2 es alquilo Ci-C6 sustituido con halógeno, R3, R4 y R6 son, independientemente entre sí, hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-C6 o alcoxi Ci- C6 , R5 es S02R10,
R10 es alquilo C!-C6 sustituido opcionalmente con halógeno,
o sales de adición acida farmacéuticamente aceptables de los mismos, así como formas enantioméricas de los mismos.
La expresión "heteroarilo de 6 elementos que contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno" se refiere a un radical carbocíclico aromático monovalente, por ejemplo piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo o 1 , 3 , 5-triazinilo.
El término "halógeno" se refiere a cloro, yodo, flúor y bromo.
La expresión "alquilo Ci-Cg , sustituido con halógeno" se refiere, por ejemplo, a los grupos siguientes: CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3< CH2CHF2, CH2CH2F, CH2CH2CF3, CH2CH2CH2CF3 , CH2CH2C1 , CH2CF2CF3, CH2CF2CHF2, CF2CHFCF3, C(CH3)2CF3í CH(CH3)CF3 o CH (CH2F) CH2F .
La expresión "sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables" comprende sales con ácidos inorgánicos y orgánicos, tales como ácido hidroclórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y similares.
Con mayor detalle, el objetivo de la presente invención es una combinación farmacéutica que comprende un fármaco antipsicótico atípico, seleccionado del grupo que consiste de risperidona, paliperidona, olanzapina, aripiprazol, quetiapina o ziprasidona, y un inhibidor de GlyTl seleccionado de entre:
rae- [4- (3-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin- 1-il] - [5-metanosulfonil-2- (2,2, 2-trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil] -metanona,
rae- [5-metanosulfonil-2- (2,2, 2-trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil] - [4- (5-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] -metanona,
rae- [4- (5-bromo-piridin-2-il) -piperazin-l-il] - [5-metanosulfonil-2- (2,2, 2-trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil] -metanona,
rae- [4- (3-fluoro-5-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] - [5-metanosulfonil-2- (2,2, 2-trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil] -metanona,
rae- [5-metanosulfonil-2- (2,2, 2-trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil] - [4- (6-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] -metanona,
[5-metanosulfonil-2- ( (S o R) -2 , 2 , 2-trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil] - [4- (5-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] -metanona,
[5-metanosulfonil-2- ( (R o S) -2 , 2 , 2-trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil] - [4- (5-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] -metanona,
[4- (3-fluoro-5-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] - [5-metanosulfonil-2- ( (S) -2, 2, 2-trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil] -metanona, o
[4- (3-fluoro-5-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] - [5-metanosulfonil-2- (2,2, 2-trifluoro-1, 1-dimetil-etoxi) -fenil] -metanona.
Más específicamente, la invención comprende una combinación farmacéutica de un fármaco antipsicótico atípico, seleccionado del grupo que consiste de risperidona, paliperido a, olanzapina, aripiprazol, quetiapina o ziprasidona y el inhibidor de GlyTl [4- (3-fluoro-5-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] - [5-metanosulfonil-2- (2,2, 2-trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil] -metanona .
La combinación farmacéutica tal como se ha mencionado anteriormente comprende un fármaco antipsicótico atípico y un inhibidor de GlyTl de fórmula I para el tratamiento de los síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia .
Un objetivo adicional de la presente invención es la utilización de una combinación farmacéutica que comprende un fármaco antipsicótico atípico, seleccionado del grupo que consiste de risperidona, paliperidona, olanzapina, aripiprazol, quetiapina o ziprasidona, y un inhibidor de GlyTl seleccionado de entre:
rae- [4- (3-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin- 1-il] - [5-metanosulfonil-2- (2,2, 2 -trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil] -metanona,
rae- [5-metanosulfonil-2- (2,2, 2-trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil] - [4- (5-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] -metanona,
rae- [4- (5-bromo-piridin-2-il) -piperazin-l-il] - [5-metanosulfonil-2- (2,2, 2-trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil] -metanona,
rae- [4- (3-fluoro-5-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] - [5-metanosulfonil-2- (2,2, 2-trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil] -metanona,
rae- [5-metanosulfonil-2- (2,2, 2-trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil] - [4- (6-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] -metanona,
[5-metanosulfonil-2- ( (S o R) -2,2, 2-trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil] - [4- (5-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] -metanona,
[5-metanosulfonil-2- ( (R o S) -2 , 2 , 2-trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil] - [4- (5-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] -metanona,
[4- (3-fluoro-5-trifluorómetil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] -[5-metanosulfonil-2- ( (S) -2 , 2, 2-trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil] -metanona, o
[4- (3-fluoro-5-trifluororaetil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] - [5-metanosulfonil-2- (2,2, 2-trifluoro-1, 1-dimetil-etoxi) -fenil] -metanona
para el tratamiento de los síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia.
Con mayor detalle, un objetivo adicional de la invención es la utilización de una combinación farmacéutica que comprende un fármaco antipsicótico atípico, seleccionado del grupo que consiste de risperidona, paliperidona, olanzapina, aripiprazol, quetiapina o ziprasidona y el inhibidor de GlyTl [4- (3-fluoro-5-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] - [5-metanosulfonil-2- (2,2, 2-trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil] -metanona para el tratamiento de los síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia.
Un objetivo adicional de la presente invención es un método para el tratamiento de los síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia, que comprende administrar a un ser humano que necesita del mismo una cantidad efectiva de una combinación de un fármaco antipsicótico atípico y un inhibidor de GlyTl de fórmula I, y sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables de los mismos, así como formas enantioméricas de los mismos.
Una modalidad adicional es un método para el tratamiento de los síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia, que comprende administrar a un ser humano que necesita del mismo una cantidad efectiva de una combinación de un fármaco antipsicótico atípico y un inhibidor de GlyTl seleccionado de:
rae- [4- (3 -cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-1-il] - [5-metanosulfonil-2- (2,2, 2-trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil] -metanona,
rae- [5-metanosulfonil-2- (2, 2, 2-trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil] - [4- (5-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] -metanona,
rae- [4- (5-bromo-piridin-2-il) -piperazin-l-il] - [5-metanosulfonil-2- (2,2, 2-trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil] -metanona,
rae- [4- (3-fluoro-5-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] - [5-metanosulfonil-2- (2, 2, 2-trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil] -metanona,
rae- [5-metanosulfonil-2- (2,2, 2-trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil] - [4- (6-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] -metanona,
[5-metanosulfonil-2- ( (S o R) -2 , 2 , 2-trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil] - [4- (5-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] -metanona,
[5-metanosulfonil-2- ( (R o S) -2 , 2 , 2-trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil] - [4- (5-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] -metanona,
[4- (3-fluoro-5-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] - [5-metanosulfonil-2- ( (S) -2 , 2 , 2-trifluoro-l-metil-etoxi) - fenil] -metanona, o
[4- (3-fluoro-5-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] - [5-metanosulfonil-2- (2,2, 2-trifluoro-1, 1-dimetil-etoxi) - fenil] -metanona.
Más específicamente, una modalidad de la presente invención es un método para el tratamiento de los síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia, que comprende administrar a un ser humano que necesita del mismo una cantidad efectiva de una combinación de un fármaco antipsicótico atípico, seleccionado del grupo que consiste de risperidona, paliperidona, olanzapina, aripiprazol, quetiapina o ziprasidona y el inhibidor de GlyTl seleccionado de entre [4- (3-fluoro-5- trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] - [5-metanosulfonil- 2- (2 , 2 , 2-trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil] -metanona.
Una modalidad de la invención es el compuesto de 4- (3 -fluoro-5-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] - [5- metanosulfonil-2- ( (S) -2,2, 2-trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil] - metanona (RG1678) .
Una combinación preferente comprende RG1678 y risperidona o olanzapina.
RG1678 inhibe selectivamente GLYT1 , un transportador que es conocido que controla los niveles extracelulares de glicina en el cerebro en proximidad de NMDA-R [2.7, 2.8] . El incremento de la glicina conduce a una modulación positiva de la actividad sináptica de NMDA-R, que se cree se encuentra a niveles deficientes y/o que funciona subóptimamente en el sistema nervioso central del paciente esquizofrénico [2.8, 2.9, 2.10] . Entre las ventajas sobre las terapias antipsicóticas existentes se incluyen el potencial para mejorar los síntomas negativos y los déficits cognitivos, que consecuentemente puede conducir a un mejor resultado social y funcional, así como a un perfil de tolerabilidad mejorado, al no presentar los problemas de la clase D2/5-HT2A.
Hipótesis de la hipofunción del receptor NMDA y concepto de inhibición de GlyTl
Durante los últimos 18 años se ha desarrollado una cantidad creciente de evidencia que subraya la implicación de la hipofunción de NMDA-R en la fisiopatología de la esquizofrenia, desde estudios con individuos y animales normales, el análisis genético, hasta estudios con pacientes esquizofrénicos [2.4, 2.10, 2.11] . De esta manera, la intervención terapéutica destinada a incrementar la función del receptor de NMDA se espera que presente un beneficio significativo para la salud mental de los pacientes esquizofrénicos [2.4, 2.5, 2.9, 2.10].
Debido a que la glicina es un coagonista obligatorio en el complejo de NMDA-R [2.10], una estrategia para mejorar la neurotransmisión mediada por NMDA-R es incrementar los niveles extracelulares de glicina en el microambiente local de los receptores de NMDA sinápticos mediante la inhibición del transportador 1 de la glicina (GLYT1) , el único transportador de glicina dependiente de cloruro sódico en el prosencéfalo, en donde se coexpresa con NMDA-R y es responsable de la eliminación de la glicina de la hendidura intersináptica [2.9, 2.10]. Varios informes preclínicos apoyan este método debido a los descubrimientos recientes que demuestran la regulación de la neurotransmisión dopaminérgica mediante la inhibición de GLYT1 [2.9, 2.12, 2.13] .
Ensayos clínicos de glicina, D-serina y sarcosina a modo de complementos
Este enfoque en el tratamiento de la esquizofrenia y la psicosis ha recibido respaldo adicional de estudios clínicos en los que la glicina y la D-serina (coagonistas en el sitio de la glicina del NMDA-R) y la sarcosina (un inhibidor débil prototípico de GLYT1) mejoraron los síntomas positivos, negativos y cognitivos en pacientes esquizofrénicos al añadirlos a la terapia convencional [2.14, 2.15, 2.16, 2.17, 2.18] .
Se ha desarrollado un ensayo del comportamiento para la identificación rápida de los compuestos activos in vivo (D. Alberati et al., Pharmacol . Biochem. Behav. , aceptado para su publicación, 2010) . Este método se basa en la inducción de la hiperlocomoción en ratones debido al bloqueo del receptor de NMDA mediante la administración de L-687, 414 ( (3R, 4R) -3 -amino- 1-hidroxi-4 -metil-pirrolidin-2 -ona) , un agonista parcial en el sitio de la glicina del complejo del receptor de NMDA. Se ha demostrado que la glicina y los inhibidores de GlyTl bloquean de modo dependiente de la dosis la hiperlocomoción inducida por L-687,414, muy probablemente a través de la elevación de la glicina sináptica (inducida mediante la administración directa de glicina o la inhibición de GlyTl) que a su vez puede desplazar a L-687, 414 del sitio de unión del receptor de NMDA y, de esta manera, normalizar la alteración del comportamiento inducida por el bloqueo del receptor de NMDA. Además, se ha observado que, mientras que algunos fármacos psicoactivos , tales como antidepresivos, benzodiazepinas o analgésicos, no conseguían impedir la hiperlocomoción inducida por L-687, 414, los fármacos antipsicóticos (haloperidol , olanzapina, risperidona y aripiprazol) eran todos efectivos en el bloqueo de este efecto en el comportamiento de un modo dependiente de la dosis. Por lo tanto, este nuevo ensayo del comportamiento detecta de modo robusto y confiable la actividad in vivo de los inhibidores de GlyTl y de los fármacos antipsicóticos.
En vista de los estudios clínicos que han demostrado la eficacia de la glicina, de la D-serina (coagonistas en el sitio de la glicina del receptor de NMDA) y de la sarcosina (un inhibidor débil de GLYT1) en la mejora de los síntomas positivos, negativos y cognitivos en pacientes esquizofrénicos, al añadirlos a la terapia convencional, se investigó el efecto de RG1678 en combinación con antipsicóticos en ratones estimulados con L- 687, 414.
Materiales y métodos
Fármacos
Se sintetizaron el RG1678, [4- (3-fluoro-5-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] - [5-metanosulfonil-2- ( (S) -2, 2, 2-trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil] -metanona (patente O05/014563) y L-687,414, ( (3R, 4R) -3-amino-l-hidroxi-4-metil-pirrolidin-2-ona (Tetrahedron Letters vol. 49, exp. 42, 2008, 6079-6080) y olanzapina según métodos conocidos del Medicinal Chemistry Department de F. Hoffmann-La Roche, y la risperidona se adquirió de Sigma. Todos los fármacos se disolvieron en H20/T een-80 al 0.3%, y se administraron oralmente en un volumen de 10 ml/kg de peso corporal.
Animales
Se alojaron ratones NMRI macho (de 20 a 30 g) suministrados por Iffa Credo, Lyon, Francia, en un terrario a temperatura controlada (20°C a 22°C) y bajo un ciclo de luz/oscuridad de 12 horas (luces encendidas desde las 6:00 de la mañana) . Se permitió a los animales acceso ad libitum a alimento y agua. Los procedimientos experimentales utilizados en el presente estudio recibieron la autorización previa del comité cantonal de protección animal de la ciudad de Basel basada en el cumplimiento de las normativas federal y local. Se realizaron experimentos del comportamiento entre las 8:00 a.m. y las 2:00 p.m.
Inversión de la hiperlocomoción inducida por L-687, 414 en ratones
Se utilizó un sistema computerizado de seguimiento de la actividad animal Digiscan 16 (Omnitech Electronics, Columbus, Ohio) para cuantificar la actividad locomotora. Los datos se obtuvieron simultáneamente de ocho cámaras de actividad Digiscan situadas en una sala insonorizada bajo un ciclo de luz/oscuridad de 12 horas. Se llevaron a cabo experimentos durante la fase de luz, entre las 06:30 a.m. y las 5:00 p.m. Cada cámara de seguimiento de actividad consistió de una caja de Plexigláss (41 x 41 x 28 cm; anchura x longitud x altura) con un lecho de aserrín en el suelo rodeado de sensores de rayos infrarrojos horizontales y verticales invisibles. Las cámaras se dividieron mediante una cruz de Plexiglass que proporcionaba a cada ratón 20 x 20 cm de espacio para moverse.
Se realizó un seguimiento simultáneo de dos animales en cada caja. Las cámaras se conectaron a un analizador Digiscan conectado a un ordenador que recogía constantemente la información de estado de los rayos infrarrojos. El detector de actividad funciona realizando un recuento del número de veces en que los rayos cambian de estado no interrumpido a interrumpido o viceversa. Se obtuvieron registros de las interrupciones del sensor de célula fotoeléctrica para cada animal cada cinco minutos durante la sesión experimental. En primer lugar se trataron los ratones con RG1678 a diferentes dosis o a una dosis baja fija administrada p.o. y, 30 minutos después, se trataron con un antipsicótico a diferentes dosis o a una dosis baja fija administrada p.o. Quince minutos después del tratamiento antipsicótico, los ratones recibieron una inyección s.c. de 50 mg/kg de L-687,414. A continuación se transfirieron los ratones desde sus jaulas a las cámaras de registro para una etapa de habituación de 15 minutos en la que se les dejaba explorar libremente el nuevo entorno. A continuación, se registró la actividad horizontal durante un periodo de tiempo de 60 minutos . El valor de actividad horizontal para cada grupo de animales a una dosis dada de RG1678 solo o en combinación con un antipsicótico (yl) se expresó como % de la hiperlocomoción inducida por L-687,414 y se calculó según la ecuación: ( ( (yl-actividad horizontal con vehículo) / (L-actividad horizontal con L- 687 , 414 -actividad horizontal con vehículo) ) xlOO) . Para los experimentos de respuesta a la dosis, se expresó el valor de actividad horizontal para cada grupo de animales a una dosis dada de inhibidor de GlyTl o de antipsicóticos (yl) como el porcentaje de la hiperlocomoción inducida por L-687,414 y se calculó según la ecuación: ( ( (yl-actividad horizontal con vehículo) / (Inactividad horizontal con L-687 , 414-actividad horizontal con vehículo) ) xlOO) . Se calcularon los valores de ID50, definidos como las dosis de cada compuesto que producen una inhibición de 50% de la hiperlocomoción inducida por L-687,414, mediante análisis de regresión lineal de los datos de respuesta a la dosis utilizando un programa informático de ajuste de curvas basado en Excel.
Resultados
En todos los experimentos se utilizó la dosis de 50 mg/kg de L-687,414, debido a que se había encontrado previamente que inducía una activación alta y fiable del comportamiento de los ratones comparado con los animales tratados con el vehículo.
Tanto RG1678, como la risperidona y la olanzapina revirtieron de modo dependiente de la dosis la hiperlocomoción inducida por L-687,414 en ratones.
Figura 1. Efecto de una dosis baja de RG1678 añadida a risperidona sobre la hiperlocomoción inducida por L-687,414
Se trataron ratones NMRI macho con RG1678 0.6 mg/kg p.o.f seguido 30' después por risperidona p.o. en dosis comprendidas entre 0.003 y 0.3 mg/kg. Tras 15', se administró una inyección subcutánea de 50 mg/kg de L-687,414. Los animales de control recibieron únicamente el vehículo o el vehículo más L-687,414. El registro de la actividad motora se inició 15 minutos después y duró 1 hora. Los datos son los promedios basados en 8 animales en cada grupo. Línea continua gris: risperidona solo; línea continua negra: risperidona más RG1678 0.6 mg/kg; línea discontinua negra: efecto esperado de la risperidona y RG1678 0.6 mg/kg basado en una inversión de 19% de la hiperlocomocion inducida por RG1678 solo. La ED50 de la risperidona sola fue de 0.023 mg/kg.
Resultado
Al añadir una dosis baja de RG1678 (0.6 mg/kg) a la risperidona (curva de dosis-respuesta) , se mejoró la eficacia de este antipsicótico hasta un nivel más alto que el esperado basándose en la risperidona y RG1678 solos (figura 1) .
Figura 2. Efecto de una dosis baja de risperidona añadida a RG1678 sobre la hiperlocomocion inducida por L-687,414
Se trataron ratones NMRI macho con RG1678 a la dosis comprendidas entre 0.1 y 1 mg/kg p.o., seguido 30' después por risperidona 0.005 mg/kg p.o. Tras 15', se administró una inyección subcutánea de 50 mg/kg de L-687,414. Los animales de control recibieron únicamente el vehículo o el vehículo más L-687,414. El registro de la actividad motora se inició 15 minutos después y duró 1 hora. Los datos son los promedios basados en 8 animales en cada grupo. Línea continua gris: RG1678 solo; línea continua negra: RG1678 más risperidona; línea discontinua negra: efecto esperado de RG1678 y risperidona 0.005 mg/kg basado en una inversión de 15 % de la hiperlocomoción inducida por risperidona sola. La ED50 de RG1678 solo fue de 0.76 mg/kg (figura 2). Resultado
Se observó el mismo efecto que en la figura 1 al añadir una dosis baja de risperidona (0.005 mg/kg) a RG1678 (respuesta a la dosis) .
Figura 3. Efecto de una dosis baja de RG1678 añadida a olanzapina sobre la hiperlocomoción inducida por L- 687, 14
Se trataron ratones MRI macho con RG1678 0.6 mg/kg p.o., seguido 30' después por olanzapina p.o. en dosis comprendidas entre 0.003 y 0.3 mg/kg. Tras 15', se administró una inyección subcutánea de 50 mg/kg de L-687,414. Los animales de control recibieron únicamente el vehículo o el vehículo más L-687,414. El registro de la actividad motora se inició 15 minutos después y duró 1 hora. Los datos son los promedios basados en 8 animales en cada grupo. Línea continua gris: olanzapina sola; línea continua negra: olanzapina más RG1678 0.6 mg/kg; línea discontinua negra: efecto esperado de la olanzapina y RG1678 0.6 mg/kg basado en una inversión de 21% de la hiperlocomoción inducida por RG1678 solo. La ED50 de la olanzapina sola fue de 0.06 mg/kg.
Resultado
Se observó un efecto similar al añadir una dosis baja de RG1678 (0.6 mg/kg) a la olanzapina (curva de dosis -respuesta) , en donde nuevamente la eficacia de dicho antipsicótico se incrementó hasta un nivel más alto que el esperado basándose en la olanzapina y RG1678 solos (figura 3) .
Figura 4. Efecto de una dosis baja de olanzapina añadida a RG1678 sobre la hiperlocomoción inducida por L-687,414
Se trataron ratones RI macho con RG1678 a dosis comprendidas entre 0.1 y 3 mg/kg p.o., seguido 30' después por olanzapina 0.05 mg/kg p.o. Tras 15', se administró una inyección subcutánea de 50 mg/kg de L-687,414. Los animales de control recibieron únicamente el vehículo o el vehículo más L-687,414. El registro de la actividad motora se inició 15 minutos después y duró 1 hora. Los datos son los promedios basados en 8 animales en cada grupo. Línea continua gris: RG1678 solo; línea continua negra: RG1678 más olanzapina; línea discontinua negra: efecto esperado de RG1678 y olanzapina 0.05 mg/kg basado en una inversión de 34% de la hiperlocomoción inducida por olanzapina sola. La ED50 de RG1678 solo fue de 0.83 mg/kg.
Resultado
Al añadir una dosis baja de olanzapina (0.05 mg/kg) a RG1678 (respuesta a la dosis) , pudo detectarse una eficacia claramente incrementada de RG1678. Sin embargo, en esta combinación el efecto observado era similar al esperado basándose en la eficacia de la olanzapina y RG1678 solos (figura 4) .
Conjuntamente, estos estudios farmacológicos del comportamiento apoyan la idea de que dosis bajas de RG1678 en combinación con fármacos antipsicóticos mejoran la eficacia de los mismos. La eficacia de la combinación de un inhibidor de GlyTl y un fármaco antipsicótico atípico se incrementa en comparación con la eficacia de los componentes activos por sí solos .
Los fármacos antipsicóticos atípicos, por ejemplo olanzapina, y un compuesto de fórmula I, así como la sal farmacéuticamente aceptable, pueden utilizarse a modo de medicamentos, por ejemplo en forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas pueden administrarse oralmente, por ejemplo en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la administración también puede llevarse a cabo por vía rectal, por ejemplo en la forma de supositorios, o parenteralmente, por ejemplo en la forma de soluciones para inyección .
Los compuestos de fórmula I pueden procesarse con portadores inorgánicas u orgánicos farmacéuticamente inertes para la producción de preparaciones farmacéuticas. Puede utilizarse la lactosa, el almidón de maíz, la celulosa o derivados de los mismos, talco, ácidos esteáricos o sales de los mismos y similares, en calidad de ejemplos de los portadores para tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Son portadores adecuados para las cápsulas de gelatina blanda, por ejemplo, los aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semisólidos y líquidos, y similares. Dependiendo de la naturaleza de la sustancia activa, sin embargo, ningún portador resulta habitualmente necesario en el caso de las cápsulas de gelatina blanda. Son portadores adecuados para la producción de soluciones y jarabes, por ejemplo, agua, polioles, glicerol, aceite vegetal y similares. Son portadores adecuados para los supositorios, por ejemplo, los aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles semilíquidos o líquidos, y similares.
Las composiciones farmacéuticas pueden contener, además, conservadores, solubilizantes , estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes , sales para modificar la presión osmótica, tampones, agentes enmascaradores o antioxidantes. También pueden contener todavía otras sustancias terapéuticamente valiosas.
Los medicamentos que contienen un fármaco antipsicótico atípico, por ejemplo la olanzapina, y un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador terapéuticamente inerte también son un objetivo de la presente invención, al igual que un procedimiento para su producción, que comprende llevar en una forma de administración galénica uno o más compuestos de fórmula I y el compuesto antipsicótico y/o sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables y, si se desea, una o más sustancias terapéuticamente valiosas, conjuntamente con uno o más portadores terapéuticamente inertes .
La dosis puede variar dentro de amplios límites y evidentemente deberá ajustarse a los requisitos individuales en cada caso particular. En el caso de la administración oral, la dosis para adultos puede variar entre aproximadamente 0.01 mg y aproximadamente 1,000 mg al día del fármaco antipsicótico y un compuesto de fórmula general I ó de la cantidad correspondiente de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La dosis diaria puede administrarse en forma de una sola dosis o en dosis divididas y, además, el límite superior también puede excederse en el caso de que encuentre que esto vaya a ser lo indicado. Normalmente, los antipsicóticos atípicos primarios se administran en un intervalo de dosis de acuerdo con la información prescriptiva local aprobada.
Formulación de tableta (granulación húmeda)
Artículo Ingredientes mg/tableta
5 mg 25 mg 100 mg 500 mg
1. Compuesto activo 5 25 100 500
2. Lactosa anhidra DTG 125 105 30 150
3. Sta-Rx 1500 6 6 6 30
4. Celulosa microcristalina 30 30 30 150
5. Estearato de magnesio 1 1 1 1
Total 167 167 167 831
Procedimiento de preparación
1. Mezclar los artículos 1, 2, 3 y 4 y granulado con agua purificada.
2. Secado de los granulos a 50 °C.
3. Moler los gránulos en un equipo de molienda adecuado. 4. Adición del artículo 5 y mezclar durante tres minutos; compresión en una prensa adecuada.
Formulación de cápsula
Artículo Ingredientes mg/cápsula
5 mg 25 mg 100 mg 500
1. Compuesto activo 5 25 100 500
2. Lactosa hidratada 159 123 148
3. Almidón de maíz 25 35 40 70
4. Talco 10 15 10 25
5. Estearato de magnesio 1 2 2 5
Total 200 200 300 600
Procedimiento de preparación
1. Mezclar los artículos 1, 2 y 3 en un mezclador adecuado durante 30 minutos.
2. Agregar los artículos 4 y 5 y mezclar durante 3 minutos. 3. Rellenar en una cápsula adecuada.
Formulación de tableta de olanzapina
Artículo Ingredientes mg/cápsula
2.5 mg 7.5 mg 15.0 mg 20 .0 mg
1. Olanzapina 2.5 7.5 15. 0 20 , .0
2. Lactosa monohidrato 89.0 84 .0 76 .5 71 , .5
3. Hiprolosa 7.5 7.5 7. 5 7. .5
4. Crospovidona 4.5 4.5 4. 5 4 , .5
5. Celulosa microcristalina 45.0 45. 0 45 , .0 45. .0
6. Estearato de magnesio 1.5 1. 5 1. .5 1. .5
Total 150.0 150. 0 150. .0 150. .0
Procedimiento de preparación
1. Mezclar los artículos 1 a 5 y granular con agua purificada.
2. Secar los gránulos a 50 °C.
3. Moler los gránulos en un equipo de molienda adecuado. 4. Agregar el artículo 6 y mezclar durante tres minutos; comprimir en una prensa adecuada.
Formulación de combinación
Artículo Ingredientes mg/cápsula
Inhib. de GlyTl/antipsic . 5.0/2.5 25.0/2.5 100.0/15.0 mg 1. Inh, de Glytl 5.0 25.0 100., 0
2. Olanzapina 2 .5 2. 5 15. .0
3. Lactosa monohidrato 166 .25 146 .25 58 .75
4. Povidona K30 12 .5 12. 5 12. 5
5. Croscarmelosa sódica 7 .5 7. 5 7. 5
6. Celulosa microcristalina 50 .0 50. 0 50. 0
7. Estearato de magnesio 1 .25 1. 25 1. 25
8. Talco 5 .0 5. 0 5. 0
Total 250 .0 250 .0 250, .0
Procedimiento de preparación
1. Mezclar los ingredientes 1 a 6 y granular con agua purificada .
2. Secar los granulos a 50 °C.
3. Moler los granulos en un equipo de molienda adecuado. 4. Agregar los artículos 7 y 8 y mezclar durante tres minutos; comprimir en una prensa adecuada.
Literatura
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Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (13)
1. Una combinación farmacéutica, caracterizada porque comprende un fármaco antipsicótico atípico y un antagonista del receptor de GlyTl de fórmula: en donde : Ar es un grupo heteroarilo de 6 elementos sustituido que contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, y en el que los grupos heteroarilo pueden sustituirse con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo Ci-Ce o alquilo Ci-C6 sustituido con halógeno, R1 es hidrógeno o alquilo C!-C6, R2 es alquilo Ci-C6 sustituido con halógeno, R3, R4 y R6 son, independientemente entre sí, hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-C6 o alcoxi Ci-C6, R5 es S02R10, R10 es alquilo Ci-C6 sustituido opcionalmente con halógeno, y sales de adición acida farmacéuticamente aceptables de los mismos, así como formas enantioméricas de los mismos.
2. La combinación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende un fármaco antipsicótico atípico seleccionado del grupo que consiste de risperidona, paliperidona, olanzapina, aripiprazol, quetiapina o ziprasidona y un antagonista del receptor de GlyTl seleccionado de: rae- [4- (3 -cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-1-il] - [5-metanosulfonil-2- (2,2, 2-trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil] -metanona, rae- [5-metanosulfonil-2- (2,2, 2-trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil] - [4- (5-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] -metanona, rae- [4- (5-bromo-piridin-2-il) -piperazin-l-il] - [5-metanosulfonil-2- (2,2, 2-trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil] -metanona, rae- [4- (3-fluoro-5-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] - [5-metanosulfonil-2- (2,2, 2-trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil] -metanona, rae- [5-metanosulfonil-2- (2 , 2 , 2-trifluoro- 1-metil-etoxi ) -fenil] - [4- (6-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] -metanona, [5-metanosulfonil-2- ( (S o R) -2 , 2 , 2-trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil] - [4- (5-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] -metanona, [5-metanosulfonil-2- ( (R o S) -2 , 2 , 2-trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil] - [4- (5-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] -metanona, [4- (3-fluoro-5-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] - [5-metanosulfonil-2- ( (S) -2,2, 2-trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil] -metanona, o [4- (3-fluoro-5-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] - [5-metanosulfonil-2- (2,2, 2 -trifluoro-1 , 1-dimetil-etoxi) -fenil] -metanona.
3. La combinación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque comprende un fármaco antipsicótico atípico, seleccionado del grupo que consiste de risperidona, paliperidona, olanzapina, aripiprazol, quetiapina o ziprasidona y el antagonista del receptor de GlyTl [4- (3-fluoro-5-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] - [5-metanosulfonil-2- (2, 2, 2-trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil] -metanona.
4. Una combinación farmacéutica, caracterizada porque comprende un fármaco antipsicótico atípico seleccionado del grupo que consiste de olanzapina o risperidona y un antagonista del receptor de GlyTl que es: o sales de adición acida farmacéuticamente aceptables de los mismos, así como las formas enantioméricas de los mismos.
5. La combinación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende un fármaco antipsicótico atípico y un antagonista del receptor de GlyTl para el tratamiento de los síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia.
6. El uso de una combinación farmacéutica que comprende un fármaco antipsicótico atípico y un antagonista del receptor de GlyTl de fórmula: en donde : Ar es un grupo heteroarilo de 6 elementos sustituido que contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, y en el que los grupos heteroarilo pueden sustituirse con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo Ci-C6 o alquilo Ci-C6 sustituido con halógeno, R1 es hidrógeno o alquilo Ci-C6, R2 es alquilo Ci-C6 sustituido con halógeno , R3, R4 y R6 son, independientemente entre sí, hidrógeno, halógeno, alquilo d-C6 o alcoxi Ci-Ce, R5 es S02R10, R10 es alquilo Ci-C6 sustituido opcionalmente con halógeno, y sales de adición acida farmacéuticamente aceptables de los mismos, así como formas enantioméricas de los mismos, destinados al tratamiento de los síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia.
7. El uso de una combinación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 6, que comprende un fármaco antipsicótico atípico seleccionado del grupo que consiste de risperidona, paliperidona, olanzapina, aripiprazol, quetiapina o ziprasidona y un antagonista del receptor de GlyTl seleccionado de: rae- [4- (3-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin- 1-il] - [5-metanosulfonil-2- (2 , 2 , 2 -trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil] -metanona, rae- [5-metanosulfonil-2- (2,2 , 2 -trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil] - [4- (5-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] -metanona, rae- [4- (5-bromo-piridin-2-il) -piperazin-l-il] - [5-metanosulfonil-2- (2,2, 2 - trifluoro- 1-metil-etoxi) -fenil] -metanona, rae- [4- (3 -fluoro-5- trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-1-il] - [5-metanosulfonil-2- (2,2, 2 -trifluoro-l-metil-etoxi) - fenil] -metanona, rae- [5-metanosulfonil-2- (2 , 2 , 2-trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil] - [4- (6-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] -metanona, [5-metanosulfonil-2- ( (S o R) -2,2, 2-trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil] - [4- (5-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] -metanona, [5-metanosulfonil-2- ( (R o S) -2 , 2 , 2-trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil] - [4- (5-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] -metanona, [4- (3-fluoro-5-trifluorometil-piridin-2 - il) -piperazin-l-il] - [5-metanosulfonil-2- ( (S) -2,2, 2-trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil] -metanona, o [4- (3-fluoro-5-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] - [5-metanosulfonil-2- (2 ; 2 , 2-trifluoro-1, 1-dimetil-etoxi) -fenil] -metanona para el tratamiento de los síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia.
8. El uso de una combinación farmacéutica dé conformidad con la reivindicación 7, que comprende un fármaco antipsicótico atípico, seleccionado del grupo que consiste de risperidona, paliperidona, olanzapina, aripiprazol, quetiapina o ziprasidona y el antagonista del receptor de GlyTl [4- (3-fluoro-5-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-1-il] - [5-metanosulfonil-2- (2,2, 2 -trifluoro-l-metil-etoxi) - fenil] -metanona para el tratamiento de los síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia.
9. El uso de una combinación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8, que comprende un fármaco antipsicótico atípico seleccionado del grupo que consiste de olanzapina o risperidona y un antagonista del receptor de GlyTl que es : y sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables de los mismos, así como formas enantioméricas de los mismos.
10. Un método para el tratamiento de los síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia, caracterizado porque comprende administrar a un ser humano que necesita del mismo una cantidad efectiva de una combinación de un fármaco antipsicótico atípico y un antagonista del receptor de GlyTl de fórmula: en donde : Ar es un grupo heteroarilo de 6 elementos sustituido que contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, y en el que los grupos heteroarilo pueden sustituirse con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo Ci-C6 o alquilo Ci-C6 sustituido con halógeno, R1 es hidrógeno o alquilo Ci-C6, R2 es alquilo Ci-C3 sustituido con halógeno, R3, R4 y R6 son, independientemente entre sí, hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-C6 o alcoxi Ci-C6, R5 es S02R10, R10 es alquilo Ci-C6 sustituido opcionalmente con halógeno, y sales de adición acida farmacéuticamente aceptables de los mismos, así como formas enantioméricas de los mismos.
11. El método para el tratamiento de los síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque comprende administrar a un ser humano que necesita del mismo una cantidad efectiva de una combinación de un fármaco antipsicótico atípico y un antagonista del receptor de GlyTl seleccionado de: rae- [4- (3 -cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-1-il] - [5-metanosulfonil-2- (2 , 2 , 2- trifluoro-l-metil-etoxi) - fenil] -metanona, rae- [5 -metanosulfonil-2 - (2,2, 2-trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil] - [4- (5-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] -metanona, rae- [4- (5-bromo-piridin-2-il) -piperazin-l-il] - [5-metanosulfonil-2- (2,2, 2-trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil] -metanona, rae- [4- (3-fluoro-5-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] - [5 -metanosulfonil-2- (2,2, 2-trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil] -metanona, rae- [5-metanosulfonil-2- (2,2, 2-trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil] - [4- (6-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] -metanona, [5-metanosulfonil-2- ( (S o R) -2 , 2 , 2-trifluoro- 1-metil-etoxi) -fenil] - [4- (5-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] -metanona, [5-metanosulfonil-2- ( (R o S) -2, 2, 2-trifluoro- 1-metil-etoxi) -fenil] - [4- (5-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] -metanona, [4- (3-fluoro-5-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] -[5-metanosulfonil-2- ( (S) -2,2, 2-trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil] -metanona, o [4- (3-fluoro-5-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] -[5-metanosulfonil-2- (2,2, 2 -trifluoro- 1 , 1-dimetil-etoxi) -fenil] -metanona para el tratamiento de los síntomas negativos de la esquizofrenia .
12. El método para el tratamiento de los síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque comprende administrar a un ser humano que necesita del mismo una cantidad efectiva de una combinación de un fármaco antipsicótico atípico seleccionado del grupo que consiste de risperidona, paliperidona, olanzapina, aripiprazol, quetiapina o ziprasidona y un antagonista del receptor de GlyTl seleccionado de [4- (3-fluoro-5-trifluorometil-piridin- 2-il) -piperazin-l-il] - [5-metanosulfonil-2- (2,2, 2-trifluoro-l- metil-etoxi) -fenil] -metanona.
13. El método para el tratamiento de los síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque comprende un fármaco antipsicótico atípico seleccionado del grupo que consiste de olanzapina o risperidona y un antagonista del receptor de GlyTl que es : o sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables de los mismos, así como formas enantioméricas de los mismos.
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