MX2013001131A - Compuestos agonistas del receptor del peptido similar al glucagon tipo 1 que tienen regiones estabilizadas. - Google Patents

Abstract

La descripción proporciona compuestos agonistas del receptor del péptido similar al glucagon tipo 1 (GLP-1) que tienen regiones estabilizadas que corresponden a regiones alfa-helicoidales de los compuestos de péptido natural; la descripción también proporciona análogos de exendina-4 que contienen benzamida y análogos de exendina-4 restringidos con alqueno, los dos teniendo regiones estabilizadas que corresponden a regiones alfa-helicoidales de exendina-4.

Description

COMPUESTOS AGONISTAS DEL RECEPTOR DEL PÉPTIDO SIMILAR AL GLUCAGON TIPO 1 QUE TIENEN REGIONES ESTABILIZADAS SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama prioridad de la Solicitud Provisional de E.U.A. No. 61/368,522 presentada el 28 de Julio de 2010, cuya descripción completa se incorpora en la presente por referencia.

La presente aplicación contiene un Listado de Secuencias que ha sido enviado en formato ASCII mediante EFS-Web y es incorporado en la presente como referencia en su totalidad. Dicha copia ASCII, creada el 19 de Septiembre de 2011 , se llama 0246WO1.txt y tiene 29,122 bytes de tamaño.

CAMPO DE LA INVENCIÓN La descripción está dirigida a compuestos agonistas del receptor del péptido similar al glucagon tipo 1 (GLP-1 ) que tienen regiones estabilizadas, composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos agonistas del receptor GLP-1 , tratamientos terapéuticos que usan los compuestos agonistas del receptor GLP-1 , y métodos para hacer los compuestos agonistas del receptor GLP-1 .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los péptidos y las proteínas juegan papeles críticos en la regulación de procesos biológicos. Los péptidos, por ejemplo, juegan un papel regulatorio como hormonas e inhibidores, y están también involucrados en el reconocimiento inmunológíco. El papel biológico significativo de los péptidos hace importante entender sus interacciones con los receptores a los que se unen.

La determinación de la conformación de unión al receptor de un péptido es invaluable para el diseño racional de análogos peptídicos. Debido a que los péptidos son moléculas altamente flexibles, cuyas estructuras están fuertemente influenciadas por el ambiente en el que residen, los mismos péptidos no son generalmente útiles para determinar su conformación de unión al receptor. Por lo tanto, es necesario realizar estudios de función de estructura de una manera sistemática para proporcionar información acerca de los residuos de aminoácidos específicos y grupos funcionales en péptidos que son importantes para la actividad biológica. Los estudios de esta naturaleza pueden utilizar miméticos peptídicos conformacionalmente restringidos. Por ejemplo, Hruby, Trends Pharmacol. Sci., 8:336-339 (1987) sugiere que las restricciones conformacionales pueden proporcionar información acerca de los diferentes requerimientos que un receptor tiene para un ligando para ser un agonista o un antagonista.

Los miméticos peptídicos o peptidomiméticos son estructuras que sirven como sustitutos apropiados para péptidos y/o aminoácidos en interacciones con receptores y enzimas. El desarrollo de enfoques racionales para descubrir miméticos peptídicos es una meta importante de la química medicinal. Dicho desarrollo se ha intentado tanto por medio de enfoques de evaluación empírica como por diseño sintético específico. El diseño específico de miméticos peptídicos ha utilizado modificaciones de la columna vertebral del péptido, miméticos químicos de estructuras secundarias peptídicas y restricciones covalentes sobre el péptido parental para facilitar dichas estructuras secundarias peptídicas.

Las hélices alfa presentan las cadenas laterales de los residuos de las mismas a lo largo de una estructura helicoidal de tipo barra. Aproximadamente 3.6 residuos de aminoácidos forman una sola vuelta de una hélice alfa. Así, las cadenas laterales que son adyacentes en el espacio forman un "lado" de una hélice-alfa con residuos que ocurren cada tres o cuatro residuos a lo largo de la secuencia lineal de aminoácidos. Como se acostumbra en la técnica, este espaciado puede ser referido como "i, i+3/i+4, i+7" o similares para indicar que las cadenas laterales de compensación desde el residuo "i" yacen aproximadamente a lo largo del lado de la hélice alfa, en proximidad espacial. El término "cara" en el contexto de las hélices alfa es sinónimo del término "lado". Se cree que los residuos i, i+3/i+4 e i+7 pueden hacer contacto crucial con una proteína objetivo, y que dichos contactos constituyen la mayoría de la energía de unión. Fairlie et al., Curr. Med. Chem., 5:29 (1998). La conformación de la hélice alfa es estabilizada mediante interacciones estéricas a lo largo de la columna vertebral, así como de interacciones de enlace de hidrógeno entre los carbonilos de amida de la columna vertebral y los grupos NH de cada aminoácido. Las cadenas laterales de una hélice alfa se proyectan con las distancias y relaciones angulares conocidas. Jain et al., Mol. Divers., 8:89-100 (2004).

Las síntesis de peptidomiméticos que tienen una conformación alfa-helicoidal estabilizada han sido alcanzadas introduciendo plantillas sintéticas en el peptídico, usando miméticos de beta-horquilla, usando secuencias de beta-péptido, y usando oligómeros no naturales con propensiones plegables discretas. Las moléculas sintéticas pequeñas capaces de imitar las superficies de péptidos restringidos ofrecen la ventaja de estabilidad mejorada, bajo peso molecular y en algunos casos mejor biodisponibilidad. Las moléculas sintéticas pequeñas que adoptan varias estructuras secundarias bien definidas están bien documentadas en la técnica. Una variedad de estrategias para mejorar la propensión para la formación de hélice alfa en péptidos se conoce en la técnica. Los métodos ejemplares incluyen restricciones de cadena lateral, tapado, y sustituciones de aminoácidos no naturales.

Otra clase de restricciones para hélices alfa emplea reacciones de metátesis de cierre de anillo (RCM) para formar puentes de cadena lateral a cadena lateral que incorporan un doble enlace (por ejemplo, puentes de alquenilenilo) o de no doble enlace (por ejemplo, puentes de alquilenilo). El descubrimiento de la reacción de metátesis de olefina proporcionó una vía conveniente para síntesis y escisión de enlaces carbono-carbono bajo condiciones leves. En particular, el uso de reacciones RCM catalizadas por complejos de rutenio se ha convertido en un método popular para la formación de estructuras con puente de alquenilenilo en síntesis orgánicas. La aplicación de este método a aminoácidos que poseen cadenas laterales insaturadas (por ejemplo, alilglicina, homoalilglicina y similares) y localizadas en posiciones estratégicas del motivo peptídico permite la preparación de péptidos cíclicos mediante métodos de síntesis de péptido de fase sólida (SPPS).

Hay necesidad en la técnica de nuevos compuestos agonistas del receptor GLP-1 que tengan buena estabilidad, resistencia a la degradación, y buena actividad de unión al receptor de péptido similar al glucagon tipo 1 (GLP-1) y actividad de disminución de glucosa in vivo y que sea útiles para tratar diabetes y reducir el peso corporal. Para resolver estas necesidades, la presente descripción proporciona, entre otras cosas, compuestos agonistas del receptor GLP-1 que tienen regiones alfa-helicoidales estabilizadas.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La conformación alfa-helicoidal es adoptada por 40% de todos los residuos de aminoácidos en proteínas y, de conformidad con la teoría de la transición hebra-hélice, se espera que las hélices alfa compuestas de 10 o menos aminoácidos sean esencialmente inestables debido a una probabilidad de nucleación baja. En el caso de los agonistas del receptor GLP-1 , como la exendina-4 y GLP-1 (7-37), la hélice alfa representa un importante motivo de reconocimiento selectivo de secuencia. La región de unión del receptor alfa-helicoidal en la exendina-4 está generalmente en las posiciones 9-30, mientras que la región de unión del receptor alfa-helicoidal en GLP-1 (7-37) está en las posiciones 15-37 inclusivas. El carácter helicoidal de la exendina-4 y GLP-1 (7-37) se expande a aproximadamente 20 aminoácidos.

La descripción proporciona compuestos agonistas del receptor GLP-1 , como la exendina-4, que tienen miméticos de hélice-alfa o estabilización de hélice-alfa que pueden retener actividad ¡n vitro e in vivo. Esto proporciona un mejor entendimiento de residuos de cadena lateral claves que pueden estar involucrados en el evento de reconocimiento molecular y pueden ser usados para desarrollar compuestos agonistas del receptor GLP-1 más pequeños que tienen estabilidad metabólica superior y propiedades mejoradas, de modo que pueden ser usados en formulaciones orales. Esto también proporciona nuevos compuestos agonistas del receptor GLP-1 útiles para tratar numerosas enfermedades y trastornos.

La descripción proporciona compuestos peptídicos que contienen benzamida que comprenden una secuencia de aminoácidos que tiene al menos 50% de identidad de secuencia con la Fórmula (I): Xaa1-Xaa2-Xaa3-GTFTSDLSKQ-Xaa14-EEEAVRLFIE-Xaa25-LKN-Z (l) (SEQ ID NO: 1), en donde la Fórmula (I) tiene al menos una porción de benzamida que imita la cadena lateral de uno o más aminoácidos fisiológicos; y en donde Xaai, Xaa2, Xaa3, Xaau, Xaa25 y Z son como se define aquí. En una modalidad, los compuestos peptídicos que contienen benzamida tienen una secuencia de aminoácidos que tiene al menos 80%, al menos 90% o al menos 95% de identidad de secuencia con la Fórmula (I). La descripción proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos que contienen benzamida. La descripción proporciona métodos para tratar numerosas enfermedades (por ejemplo, diabetes) usando los compuestos que contienen benzamida y las composiciones farmacéuticas que los contienen.

La descripción proporciona compuestos peptídicos de alqueno restringidos que comprenden una secuencia de aminoácidos que tiene al menos 50% de identidad de secuencia con la Fórmula (IV): Xaai-Xaa2-Xaa3-GTFTSDLSKQ-Xaa14-EEF-AVRLFIE-Xaa25-LKN-Z (IV) (SEQ ID NO: 2) en donde al menos un par de residuos de aminoácidos en el compuesto peptídico están vinculados por un puente alquenilenilo o un puente alquilenilo; y en donde Xaa^ Xaa2, Xaa3l Xaai4, Xaa25 y Z son como se define aquí. En una modalidad, los compuestos peptídicos de alqueno restringidos que tienen una secuencia de aminoácidos que tiene al menos 80%, al menos 90% o al menos 95% de identidad de secuencia con la Fórmula (IV). La descripción proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos de alqueno restringidos. La descripción proporciona métodos para tratar numerosas enfermedades (por ejemplo, diabetes) usando los compuestos de alqueno restringidos y las composiciones farmacéuticas que los contienen.

La descripción proporciona métodos para la síntesis de fase sólida de los compuestos peptídicos que contienen benzamida aquí descritos. Un reactivo unido a resina que tiene un amino libre se hace reaccionar con un fenilo sustituido que tiene una porción de cadena lateral subrogada, un ácido carboxílico libre y una porción nitro, formando así una benzamida sustituida unida a resina. La porción nitro es reducida para formar una amina libre, formando así una benzamida sustituida unida a resina que tiene una amina libre, la cual está por lo tanto disponible para reacción de fase sólida adicional.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Para propósitos de las Figuras y los Ejemplos que representan, el Compuesto T1 es HaPGTFTSDLSKQLEEEAVRLFIEFLKN-NH2 (SEQ ID NO: 3); en donde la "a" minúscula en la posición 2 es dAla; y el Compuesto 12 es HGEGTFTSDLSKQLEEEAVRLFIEFLKN-NH2 (SEQ ID NO: 4). A lo largo de la especificación, la "a" minúscula en una secuencia representada por abreviaturas de aminoácidos de una sola letra es dAla.

La Figura 1 representa el paso del tiempo de concentración de glucosa en sangre como un porcentaje de niveles de pre-tratamiento, para ciertos compuestos que contienen benzamida descritos aquí. La concentración de glucosa de pre-tratamiento fue de 123 mg/dL. Los puntos representan la media ± d.e. (desviación estándar). Se inyectaron los compuestos IP (100 nmol/kg) a t=0 inmediatamente después de la muestra de referencia en ratones NIH/Swiss con ayuno de 2 horas. Las muestras fueron tomadas a t=30, 60, 120, 180 y 240 min. La glucosa en sangre fue medida usando One Touch® Ultra® (LifeScan, Inc., Milpitas, CA) siguiendo las instrucciones del fabricante. Leyenda: Vehículo (cuadro relleno); Compuesto 12 (diamante vacío); Compuesto 14 (triángulo relleno con punta hacia abajo); Compuesto 13 (triángulo relleno con punta hacia arriba); Compuesto T2 (triángulo vacío); Compuesto T1 (cruz).

La Figura 2 representa el paso del tiempo de concentración de glucosa en sangre como un porcentaje de niveles de pre-tratamiénto, para ciertos compuestos que contienen alquenilenilo descritos aquí. Las condiciones experimentales fueron las mismas que aquellas descritas para la Figura 1. Leyenda: Vehículo (cuadro relleno); Compuesto 22 (diamante vacío); Compuesto 27 (triángulo relleno con punta hacia abajo); Compuesto 34 (triángulo relleno con punta hacia arriba); Compuesto T2 (triángulo vacío); Compuesto T1 (cruz).

La Figura 3 representa los resultados de estudios de modelado molecular de la superposición disponible entre las cadenas laterales del Compuesto T1 y las porciones de cadena lateral subrogada del Compuesto 13.

La Figura 4 representa los resultados de estudios de modelado molecular de la superposición disponible entre las cadenas laterales del Compuesto T1 y las porciones de cadena lateral subrogada del Compuesto 27 y el Compuesto 34.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Las abreviaturas usadas aquí tienen su significado convencional dentro la técnica química y biológica. Las estructuras químicas y fórmulas presentadas aquí están construidas de conformidad con reglas estándar de valencia química conocidas en la técnica química. En donde hay diferencias entre el significado convencional y las definiciones aquí descritas, las definiciones aquí descritas deberán prevalecer.

En donde los grupos sustituyentes son especificados por sus fórmulas químicas convencionales, escritas de izquierda a derecha, igualmente abarcan los sustituyentes químicamente idénticos que resultarían de escribir la estructura de derecha a izquierda, por ejemplo, CH20 es equivalente a OCH2.

El término "alquilo", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, representa una cadena ramificada o recta (es decir, no ramificada), o combinación de la misma, la cual puede estar completamente saturada, mono o poli-insaturada y puede incluir radicales di- y multivalentes, que tienen el número de átomos de carbono designado (es decir, Ci-C 0 quiere decir uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve y diez carbonos). Los ejemplos de radicales de hidrocarburo saturados incluyen, pero no están limitados a, grupos como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, sec-butilo (ciclohexilo) metilo, homólogos e isómeros de, por ejemplo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo y similares. Un grupo alquilo insaturado es aquel que tiene uno o más enlaces dobles (es decir, "alquenilo") o enlaces triples (es decir, "alquinilo"). Los ejemplos de grupos alquilo insaturados incluyen, pero no están limitados a, vinilo, 2-propenilo, crotilo, 2-isopentenilo, 2-(butadienilo), 2,4-pentadienilo, 3-(1 ,4-pentadienilo), etinilo, 1- y 3-propinilo, 3-butinilo, y los homólogos e isómeros más altos. Un alcoxi es un alquilo adjunto al resto de la molécula mediante un enlazador de oxígeno (O). Un alquiltio es un alquilo adjunto al resto de la molécula mediante un enlazador de azufre (S).

Los términos "alquileno" y "alquilenilo" solos o como parte de otro sustituyente significan un radical divalente derivado de un alquilo, como se ha ejemplificado, pero no limitado por, CH2CH2CH2CH2. Típicamente, un grupo alquilo (o alquileno) tendrá de 1 a 24 átomos de carbono, preferiblemente 10 o menos átomos de carbono, más preferiblemente 4 o menos átomos de carbono. Un "alquilo inferior" o "alquileno inferior" es un grupo alquilo o alquileno de cadena más corta, que tiene generalmente ocho o menos átomos de carbono. Los términos "alquenileno" y "alquenilenilo" solos o como parte de otro sustituyente significan un radical divalente derivado de un alqueno.

El término "heteroalquilo", por sí mismo o en combinación con otro término, significa una cadena estable recta o ramificada, o combinaciones de la misma, que consiste en al menos un átomo de carbono y al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, N, P Si y S, y en donde los átomos de nitrógeno y de azufre pueden opcionalmente ser oxidados, y el heteroátomo de nitrógeno pueden ser opcionalmente cuaternizado. El o los heteroátomos O, N, P, S y Si pueden ser colocados en cualquier posición interior del grupo heteroalquilo o en la posición en la que el grupo alquilo está adjunto al resto de la molécula. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a: -CH2-CH2-0-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-C H3, -CH2-CH2, -S(0)-CH3, -CH2-CH2-S(0)2-CH3, -CH=CH-0-CH3, -Si(CH3)3, -C H2-CH=N-OCH3, -CH=CH-N(CH3)-CH3, -0-CH3, -0-CH2-CH3, and -CN. Hasta dos heteroátomos pueden ser consecutivos, como, por ejemplo, -CH2-NH-OCH3.

Los términos "heteroalquileno" y "heteroalquilenilo" solos o como parte de otro sustituyente significan un radical divalente derivado de heteroalquilo, como se ha ejemplificado, pero no limitado por, CH2CH2SCH2CH2 y CH2SCH2CH2NHCH2. Para grupos heteroalquileno, los heteroátomos también pueden ocupar alguno de los dos o ambos extremos de cadena (por ejemplo, alquilenoxi, alquilenodioxi, alquilenoamino, alquilenodiamino y similares). Más allá, para grupos de enlace de heteroalquileno y alquileno, no se implica orientación del grupo de enlace por la dirección en la que la fórmula del grupo de enlace está escrita. Por ejemplo, la fórmula -C(0)2R'- representa tanto -C(0)2R'- como -R'C(0)2-. Como se describió arriba, los grupos heteroalquilo, como se usan aquí, incluyen a aquellos grupos que están adjuntos al resto de la molécula a través de un heteroátomo, como C(0)R\ -C(0)NR\ -NR'R", -OR', -SR\ and/or -S02R'. En donde "heteroalquilo" es recitado, seguido de recitaciones de grupos heteroalquilo específicos, como NR'R" o similares, se entenderá que los términos heteroalquilo y NR'R" no son redundantes o mutuamente exclusivos. En lugar de eso, los grupos heteroalquilo específicos están recitados para agregar claridad. Así, el término "heteroalquilo" no debe ser interpretado aquí como excluyente de grupos heteroalquilo específicos, como NR'R" o similares.

Los términos "cicloalquilo" y "heterocicloalquilo", por sí solos o en combinación con otros términos, quieren decir versiones cíclicas de "alquilo" y "heteroalquilo", respectivamente. Adicionalmente, para heterocicloalquilo, un heteroátomo puede ocupar la posición en la que el heterociclo está adjunto al resto de la molécula. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen, pero no están limitados a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo 1-ciclohexenilo, 3-ciclohexenilo, cicloheptilo y similares. Ejemplos de heterocicloalquilo incluyen, pero no están limitados a, 1-(1 ,2,5,6-tetrahidropiridilo), 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4--morfolinilo, 3-morfolinilo, tetrahidrofuran-2-il, tetrahidrofuran-3-il, tetrahidrotien-2-il, tetrahidrotien-3-il, 1-píperazinilo, 2-piperazinilo, y similares. Un "cicloalquileno" o "cicloalquilenilo" y un "heterocicloalquileno" o "heterocicloalquilenilo", solos o como parte de otro sustituyente, significan un radical divalente derivado de un cicloalquilo y heterocicloalquilo, respectivamente.

Los términos "halo" o "halógeno" por sí mismos o como parte de otro sustituyente significan un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. Adicionalmente, los términos como "haloalquilo" deben incluir monohaloalquilo y polihaloalquilo. Por ejemplo, el término "halo(CrC4)alquilo" incluye, pero no está limitado a, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 4-clorobutilo, 3-bromopropilo, y similares.

El término "acilo" significa C(0)R en donde R es un alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido.

El término "arilo" significa un sustituyente poliinsaturado, aromático, hidrocarburo, que puede ser un solo anillo o anillos múltiples (preferiblemente de 1 a 3 anillos) que están fusionados (es decir, un arilo de anillo fusionado) o vinculado covalentemente. Un anillo fusionado se refiere a anillos múltiples fusionados en donde al menos uno de los anillos fusionados es un anillo de arilo. El término "heteroarilo" se refiere a grupos arilo (o anillos) que contienen de uno a cuatro heteroátomos seleccionados de N, O y S, en donde los átomos de nitrógeno y azufre están opcionalmente oxidados, y el o los átomos de nitrógeno están opcionalmente cuaternizados. Así, el término "heteroarilo" incluye grupos heteroarilo de anillo fusionado (es decir, múltiples anillos fusionados en donde al menos uno de los anillos fusionados es un anillo heteroaromático). Un 5,6-heteroarileno de anillo fusionado se refiere a dos anillos fusionados, en donde un anillo tiene 5 miembros y el otro anillo tiene 6 miembros, y en donde al menos un anillo es un anillo heteroarilo. De igual manera, un 6,6-heteroarileno de anillo fusionado se refiere a dos anillos fusionados, en donde un anillo tiene 6 miembros y el otro anillo tiene 6 miembros, y en donde al menos un anillo es un anillo heteroarilo. Y un 6,5-heteroarileno de anillo fusionado se refiere a dos anillos fusionados, en donde un anillo tiene 6 miembros y el otro anillo tiene 5 miembros, y en donde al menos un anillo es un anillo heteroarilo. Un grupo heteroarilo puede estar adjunto al resto de la molécula a través de un carbono o un heteroátomo. Ejemplos no limitantes de grupos arilo y heteroarilo incluyen fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 4-bifenilo, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 3-pirazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, pirazinilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 2-fenilo-4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3— tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4-pirimidilo, 5-benzotiazolilo, purinilo, 2--benzimidazolilo, 5-indolilo, 1-isoquinolilo, 5-isoquinolilo, 2-quinoxalinilo, 5-quinoxalinilo, 3--quinolilo, y 6-quinolilo. Los sustituyentes para cada uno de los sistemas de anillos de arilo y heteroarilo antes mencionados son seleccionados del grupo de sustituyentes aceptables descrito más adelante. Un "arileno" y un "heteroarileno", solos o como parte de otro sustituyente, significan un radical divalente derivado de un arilo y un heteroarilo, respectivamente.

El término "arilo", cuando se usa en combinación con otros términos (por ejemplo, ariloxi, ariltioxi, arilalquilo) incluye tanto anillos arilo como heteroarilo como se definió anteriormente. Así, el término "arilalquilo" debe incluir aquellos radicales en los que un grupo arilo está adjunto a un grupo alquilo (por ejemplo, bencilo, fenetilo, piridilmetilo, y similares) incluyendo aquellos grupos arilo en los que un átomo de carbono (por ejemplo, un grupo metileno) ha sido reemplazado por, por ejemplo, un átomo de oxígeno (por ejemplo, fenoximetilo, 2-piridiloximetilo, 3-(1-naftiloxi) propilo, y similares).

El término "oxo" significa un oxígeno que tiene doble enlace con un átomo de carbono.

El término "alquilsulfonílo" significa una porción que tiene la fórmula -S(02)-R\ en donde R' es un grupo alquilo como se definió anteriormente. R" puede tener un número especificado de carbonos (por ejemplo, "C1-C4 alquilsulfonílo").

Cada uno de los términos anteriores (por ejemplo, "alquilo", "heteroalquilo", "arilo", y "heteroarilo") incluyen tanto formas sustituidas como no sustituidas del radical indicado. Los sustituyentes preferidos para cada tipo de radical se mencionan a continuación.

Los sustituyentes para los radicales alquilo y heteroalquilo (incluyendo aquellos grupos a menudo referidos como alquileno, alquenilo, heteroalquileno, heteroalquenilo, alquínilo, cicloalquílo, heterocicloalquilo, cícloalquenilo, y heterocícloalquenilo) pueden ser uno o más de una variedad de grupos seleccionados de, pero no limitados a, -OR', =0, =NR', =N-OR\ -NR'R", -SR', -halógeno, -SiR'R"Rm, -OC(0)R\ -C(0)R\ -C02R\ -CO NR'R", -OC(0)NR'R", -NR"C(0)R\ -NR'-C(0)NR"Rm, -NR"C(0)2R\ -NR-C(NR' R"R'")=NR"", -NR-CÍNR'R'^NR"', -S(0)R', -S(0)2R', -S(0)2NR,R"l -NRS02R', -CN, y -NO2 en un número que va de cero a (2m'+1), en donde m' es el número total de átomos de carbono en dicho radical. R', R", R'", y R"" cada uno preferiblemente de forma independiente se refiere a hidrógeno, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, arilo sustituido con 1-3 halógenos), alquilo sustituido o no sustituido, alcoxi, o grupos tioalcoxi, o grupos arilalquilo. Cuando un compuesto de la invención incluye más de un grupo R, por ejemplo, cada uno de los grupos R es indepedientemente seleccionado como lo son los grupos R', R", R'", y R"" cuando más de uno de estos grupos está presente. Cuando R' y R" están adjuntos al mismo átomo de nitrógeno, pueden ser combinados con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de 4, 5, 6 ó 7 miembros. Por ejemplo, NR'R" incluye, pero no está limitado a, 1-pirrolidinilo y 4-morfolinilo. A partir de la anterior discusión de sustituyentes, alguien con habilidad en la técnica entenderá que el término "alquilo" debe incluir grupos que incluyan átomos de carbono unidos a grupos distintos de grupos de hidrógeno, como haloalquilo (por ejemplo, -CF3 y -CH2CF3) y acilo (por ejemplo, -C(0)CH3, -C(0)CF3, -C(0)CH2OCH3, y similares).

De forma similar a los sustituyentes descritos para el radical alquilo, los sustituyentes para los grupos arilo y heteroarilo son variados y seleccionados de, por ejemplo: -OR', -NR'R", -SR', -halógeno, -SiR'^'R'", -OC(0)R\ -C(0)R', -C02R\ -CONR'R", -OC(0)NR'R", -NR"C(0)R', -NR'-C(0)NR"R"', -NR"C(0)2R\ -NR-C (NR'R"R,")=NR""1 -NR-CÍNR'R'^NR'", -S(0)R', -S(0)2R\ -SÍO^NR'R", -NRS 02R', -CN, -N02> -R', -N3, -CH(Ph)2, fluoro(CrC4)alcoxi, y fluoro(CrC4)alquilo, en un número que va de cero al número total de valencias abiertas sobre el sistema de anillo aromático; y en donde R', R", R"\ y R"" son preferiblemente seleccionados de forma independiente de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, y heteroarilo sustituido o no sustituido. Cuando un compuesto de la invención incluye más de un grupo R, por ejemplo, cada uno de los grupos R es indepedientemente seleccionado como lo son los grupos R', R", R'", y R"" cuando más de uno de estos grupos está presente.

Dos o más sustituyentes pueden opcionalmente estar unidos para formar grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo. Dichos sustituyentes así llamados formadores de anillos son típicamente, aunque no necesariamente, encontrados adjuntos a una estructura base cíclica. En una modalidad, los sustituyentes formadores de anillos están adjuntos a miembros adyacentes de la estructura base. Por ejemplo, dos sustituyentes formadores de anillos adjuntos a miembros adyacentes de una estructura de base cíclica crean una estructura de anillo fusionado. En otra modalidad, los sustituyentes formadores de anillos están adjuntos a un solo miembro de la estructura base. Por ejemplo, dos sustituyentes formadores de anillos adjuntos a un solo miembro de una estructura de base cíclica crean una estructura espirocíclica.

En incluso otra modalidad, los sustituyentes formadores de anillos están adjuntos a miembros no adyacentes de la estructura base.

Dos de los sustituyentes sobre átomos adyacentes del anillo arilo o heteroarilo pueden opcionalmente formar un anillo de la fórmula TC(0)(CRR')qU, en donde T y U son independientemente NR, O, CRR', o un enlace simple, y q es un entero de 0 a 3. Alternativamente, dos de los sustituyentes sobre átomos adyacentes del anillo arilo o heteroarilo pueden opcionalmente ser reemplazados con un sustituyente de la fórmula A(CH2)rB, en donde A y B son independientemente CRR', O, NR, S, S(O), S(0)2, S(0)2NR', o un enlace simple, y r es un entero de 1 a 4. Uno de los enlaces simples del nuevo anillo así formado puede opcionalmente ser reemplazado con un enlace doble. Alternativamente, dos de los sustituyentes sobre átomos adyacentes del anillo arilo o heteroarilo pueden opcionalmente ser reemplazados con un sustituyente de la fórmula (CRR')sX' (C"R'")d, en donde s y d son independientemente enteros de 0 a 3, y X' es O, NR', S, S(O), S(0)2, S(0)2NR'. Los sustituyentes R, R', R", y R"' son preferiblemente seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, y heteroarilo sustituido o no sustituido.

Los términos "heteroátomo" o "anillo heteroátomo" significan oxígeno (O), nitrógeno (N), azufre (S), fósforo (P), y silicio (Si).

Un "grupo sustituyente" significa un grupo seleccionado de las siguientes porciones: (A) OH, NH2, SH, CN, CF3, N02, oxo, halógeno, alquilo no sustituido, heteroalquilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo no sustituido, arilo no sustituido, heteroarilo no sustituido, y (B) alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo, sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado de: (i) oxo, OH, NH2, SH, CN, CF3, NO2, halógeno, alquilo no sustituido, heteroalquilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo no sustituido, arilo no sustituido, heteroarilo no sustituido, y (ii) alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo, sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado de: (a) oxo, OH, NH2, SH, CN, CF3, NO2, halógeno, alquilo no sustituido, heteroalquilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo no sustituido, arilo no sustituido, heteroarilo no sustituido, y (b) alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo, sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado de: oxo, OH, NH2, SH, CN, CF3, NO2, halógeno, alquilo no sustituido, heteroalquilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo no sustituido, arilo no sustituido, y heteroarilo no sustituido.

El término "sales farmacéuticamente aceptables" debe incluir sales de los compuestos activos que son preparados con ácidos y bases relativamente no tóxicas, dependiendo de los sustituyentes particulares encontrados sobre los compuestos aquí descritos. Cuando los compuestos de la presente invención contienen funcionalidades relativamente ácidas, las sales básicas de adición pueden ser obtenidas contactando la forma neutral de dichos compuestos con una cantidad suficiente de la base deseada, ya sea pura o en un solvente inerte adecuado. Los ejemplos de sales básicas de adición farmacéuticamente aceptables incluyen sodio, potasio, calcio, amonio, amino orgánico, o sal de magnesio, o una sal similar. Cuando los compuestos de la presente invención contienen funcionalidades relativamente ácidas, las sales básicas de adición pueden ser obtenidas contactando la forma neutral de dichos compuestos con una cantidad suficiente del ácido deseado, ya sea puro o en un solvente inerte adecuado. Los ejemplos de sales ácidas de adición farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánicos como clorhídrico, bromhídrico, nítrico, carbónico, monohidrogenocarbónico, fosfórico, monohidrogenofosfórico, dihidrogenofosfórico, sulfúrico, monohidrogenosulfúrico, yodhídrico, o ácidos fosforosos y similares, así como las sales derivadas de ácidos orgánicos relativamente no tóxicos como acético, propiónico, isobutírico, maleico, malónico, benzoico, succínico, subérico, fumárico, láctico, mandélico, itálico, bencenosulfónico, p-tolilsulfónico, cítrico, tartárico, oxálico, metansulfónico, y similares. También se incluyen sales de aminoácidos como arginato y similares, y sales de ácidos orgánicos como ácidos glucurónicos o galacturónicos y similares. Ciertos compuestos específicos de la presente invención contienen funcionalidades tanto ácidas como básicas que permiten que los compuestos sean convertidos ya sea en sales básicas o sales ácidas de adición.

Los compuestos aquí descritos pueden existir como sales, como con ácidos farmacéuticamente aceptables. La presente invención incluye dichas sales. Los ejemplos de dichas sales incluyen hidrocloruros, hidrobromuros, sulfatos, metanosulfatos, nitratos, maleatos, acetatos, citratos, fumaratos, tartratos (por ejemplo, (+)-tartratos, (-)-tartratos, o mezclas de los mismos incluyendo mezclas racémicas), succinatos, benzoatos, y sales con aminoácidos como el ácido glutámico. Estas sales se pueden preparar mediante métodos conocidos por aquellos con habilidad en la técnica.

Las formas neutrales de los compuestos son preferiblemente regeneradas contactando la sal con una base o ácido y aislando el compuesto parental de la manera convencional. La forma parental del compuesto difiere de las varias formas de sal en ciertas propiedades físicas, como la solubilidad en solventes polares.

Además de las formas de sal, la presente invención proporciona compuestos en una forma de profármaco. Los profármacos de los compuestos aquí descritos son aquellos compuestos que fácilmente se someten a cambios químicos bajo condiciones fisiológicas para proporcionar los compuestos de la presente invención. Adicionalmente, los profármacos pueden ser convertidos a los compuestos de la presente invención mediante métodos químicos o bioquímicos y en un ambiente ex vivo. Por ejemplo, los profármacos pueden ser lentamente convertidos en los compuestos de la presente invención cuando se colocan en un reservono de parche transdérmico con una enzima adecuada o un reactivo químico.

Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas, así como en formas solvatadas, incluyendo formas hidratadas. En general, las formas solvatadas son equivalentes a las formas no solvatadas y están abarcadas dentro del alcance de la presente invención. Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en múltiples formas cristalinas o amorfas. En general, todas las formas físicas son equivalentes para los usos contemplados por la presente invención y pretenden estar dentro del alcance de la presente invención.

Ciertos compuestos de la presente invención poseen átomos de carbono asimétricos (centros ópticos) o enlaces dobles; los racematos, diastereómeros, tautómeros, isómeros geométricos, e isómeros individuales están abarcados dentro del alcance de la presente invención.

Los compuestos de la presente invención pueden también contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen dichos compuestos. Por ejemplo, los compuestos pueden ser radioetiquetados con isótopos radioactivos, como por ejemplo tritio (3H), yodo-125 ( 25l), o carbono-14 (1 C). Todas las variaciones isotópicas de los compuestos de la presente invención, ya sean radioactivas o no, están abarcadas dentro del alcance de la presente invención.

El símbolo denota el punto de adjunción de una porción química al resto de la molécula o fórmula química.

"Análogo" como se usa aquí en el contexto de los péptidos se refiere a un compuesto que tiene inserciones, deleciones y/o sustituciones de aminoácidos relativas al compuesto parental. Un análogo puede tener estabilidad, solubilidad, eficacia, vida media superiores, y similares. En algunas modalidades, un análogo es un compuesto que tiene al menos 50%, al menos 55%, al menos 60%, al menos 65%, al menos 70%, al menos 75%, al menos 80%, al menos 85%, al menos 90%, al menos 95%, al menos 98% de identidad de secuencia con el compuesto parental. En una modalidad, el compuesto parental es exendina-4.

Un "derivado" es definido como una molécula que tiene secuencia de aminoácidos de un precursor o análogo de la misma, pero adicionalmente tiene una modificación química de uno o más de sus grupos laterales de aminoácidos, átomos de carbono alfa, grupo amino terminal, o grupo ácido carboxílico terminal. Una modificación química incluye, pero no está limitada a, agregar porciones químicas, crear nuevos enlaces, y remover porciones químicas. Las modificaciones en grupos laterales de aminoácidos incluyen, sin limitación, acilación de grupos epsilon amino de lisina, N-alquilación de arginina, histídina, o lisina, alquilación de grupos de ácido carboxílico aspártico o glutámico, y desamidación de glutamina o asparangina. Las modificaciones del amino terminal incluyen, sin limitación, el desamino, alquilo N-inferior, alquilo N-di-inferior, alquilos restringidos (por ejemplo, ramificados, cíclicos, fusionados, adamantilo) y modificaciones N-acilo. Las modificaciones del grupo carboxi terminal incluyen, sin limitación, la amida, alquilo amida inferior, alquilos restringidos (por ejemplo, ramificados, cíclicos, fusionados, adamantilo) alquilo, dialquil amida, y modificaciones de éster de alquilo inferior. Además, uno o más grupos laterales, o grupos terminales, pueden estar protegidos por grupos protectores conocidos por el químico sintético de habilidad ordinaria. El carbono alfa de un aminoácido puede ser mono o dimetilado.

Los derivados de los agonistas y análogos también están incluidos dentro de los métodos proporcionados en los que la estereoquímica de aminoácidos individuales puede ser invertida de (L)/S a (D)/R en uno o más sitios específicos. También están incluidos dentro de los métodos proporcionados los agonistas y análogos modificados por glicosilación de residuos de Asn, Ser y/o Thr.

Los términos "identidad", "identidad de secuencia" y similares en el contexto de comparar dos o más ácidos nucleicos o secuencias peptídicas, se refieren a dos o más secuencias o subsecuencias que son las mismas o que tienen un porcentaje especificado de residuos de aminoácidos o nucleótidos que son los mismos (es decir, aproximadamente 50% de identidad, preferiblemente 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% sobre una región especificada, cuando se comparan y se alinean para máxima correspondencia sobre una ventana de comparación o región designada) como se mide usando un algoritmo de comparación de secuencia como es conocido en la técnica, por ejemplo BLAST o BLAST 2.0. Esta definición incluye secuencias que tienen deleciones y/o adiciones, así como aquellas que tienen sustituciones, así como las que ocurren naturalmente, por ejemplo, variantes polimórficas o alélicas, y variantes hechas por el hombre. En algoritmos preferidos, se toman en cuenta los vacíos y similares, como se conoce en la técnica. Para comparación de secuencia, típicamente una secuencia actúa como una secuencia de referencia, con la que se comparan las secuencias de prueba. Cuando se usa un algoritmo de comparación de secuencia, las secuencias de prueba y de referencia son introducidas en una computadora, se designan coordenadas de subsecuencia si es necesario, y se designan parámetros del programa de algoritmo de secuencia. Preferiblemente, los parámetros por defecto del programa pueden ser usados, o se pueden designar parámetros alternativos. El algoritmo de comparación de secuencia entonces calcula el porcentaje de identidades de secuencia para las secuencias de prueba relativas a la secuencia de referencia, basándose en los parámetros del programa. La alineación óptica de secuencias para comparación pueder ser conducida, por ejemplo, por el algoritmo de homología local de Smith y Waterman, Adv. Appl. Math., 2:482 (1981), por el algoritmo de alineación de homología de Needleman y Wunsch, J. Mol. Biol., 48:443 (1970), mediante búsqueda por el método de semejanza de Pearson y Lipman, Proc. Nat'l. Acad. Sci., USA 85:2444 (1988), mediante implementaciones computarizadas de estos algoritmos (GAP, BESTFIT, FASTA, y TFASTA en el Wisconsin Genetics Software Package, Genetics Computer Group, 575 Science Dr., Madison, Wis.), o mediante alineación manual e inspección visual. Véase, por ejemplo, Current Protocols in Molecular Biology (Ausubel et al., eds. 1995 supplement)). Los ejemplos preferidos de algoritmos que son adecuados para determinar el porcentaje de identidad de secuencia y la semejanza de secuencia incluyen los algoritmos BLAST y BLAST 2.0, los cuales están descritos en AltschuI et ai, Nucí. Acids Res., 25:3389-3402 (1977) y AltschuI eí al., J. Mol. Biol. 2 5:403-410 (1990). BLAST y BLAST 2.0 se usan, como se sabe en la técnica, para determinar el porcentaje de identidad de secuencia para los ácidos nucleicos y proteínas de la invención. El software para llevar a cabo los análisis BLAST está disponible públicamente a través del sitio web del Centro Nacional Para Información de Biotecnología. Este algoritmo implica primero identificar pares de secuencias de puntuación alta (HSPs) al identificar palabras cortas de longitud W en la secuencia de cola, ya sea que concuerden o satisfagan alguna puntuación de umbral T de valor positivo cuando se alinea con una palabra de la misma longitud en una secuencia de base de datos. T es referida como el umbral de puntuación de palabra vecina (AltschuI et ai, Id.). Estos aciertos de palabra vecinas iniciales actúan como semillas para iniciar búsquedas para encontrar HSPs más largos que los contienen. Los resultados de palabras se extienden en ambas direcciones a lo largo de cada secuencia mientras sea posible aumentar el puntaje de alineación acumulativo. Las puntuaciones acumulativas son calculadas usando, por ejemplo, secuencias de nucleótidos, los parámetros M (puntuación de recompensa para un par de residuos que coinciden; siempre>0) y N (puntuación de castigo por residuos que no coinciden; siempre<0). Para secuencias de aminoácidos, se usa una matriz de puntuación para calcular la puntuación acumulativa. La ampliación de los aciertos de palabras en cada dirección se detiene cuando: la puntuación de alineación acumulativa cae del valor máximo alcanzado en la cantidad X; la puntuación acumulativa desciende a cero o por debajo de éste debido a la acumulación de una o más alineaciones de residuos de puntuación negativa; o se llega al final de cualquier secuencia. Los parámetros de algoritmo BLAST, W, T y X determinan la sensibilidad y velocidad de la alineación. El programa BLASTN (para secuencias nucleotídicas) usa como omisiones una longitud de palabra (W) de 11 , una expectativa (E) de 10, M=5, N=-4, y una comparación de ambas cadenas. Para las secuencias de aminoácidos, el programa BLASTP utiliza como omisiones una longitud de palabra de 3, una expectativa (E) de 10, y la matriz de puntuación BLOSUM62 (véase Henikoff y Henikoff, Proc. Nal Acad. Sci. USA, 89:10915 (1989)) alineaciones (B) de 50, expectativa (E) De 10, M=5, N= -4, y una comparación de ambas cadenas.

Para determinar el porcentaje de identidad o semejanza de dos secuencias de aminoácidos o de dos ácidos nucleicos, las secuencias son alineadas para propósitos de comparación óptima (por ejemplo, se pueden introducir vacíos en la secuencia de un primer aminoácido o secuencia de ácido nucleico para alineación óptima con una segunda secuencia de aminoácido o ácido nucleico). Entonces los residuos de aminoácidos o nucleótidos en posiciones correspondientes de aminoácido o posiciones de nucleótido se comparan. Cuando una posición en la primera secuencia es ocupada por el mismo o un residuo de aminoácido similar o nucleótido como la posición correspondiente en la segunda secuencia, entonces las moléculas son idénticas o similares en esa posición. El porcentaje de identidad o semejanza entre las dos secuencias es una función del número de posiciones similares o idénticas compartidas por las secuencias (es decir, porcentaje de identidad = número de posiciones idénticas/número total de posiciones (por ejemplo, posiciones superpuestas) x 100). La semejanza de dos aminoácidos puede ser evaluada mediante una variedad de métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, los residuos neutrales no polares (por ejemplo, Ala, Cys, Gly, lie, Leu, Met, Phe, Pro, Trp, Val) pueden ser considerados similares, como a su vez lo pueden ser los residuos ácidos de carga polar (por ejemplo, Glu, Asp), básicos de carga polar (por ejemplo, Arg, His, Lys) y polares neutrales (por ejemplo, Asn, Gln, Ser, Thr, Tyr).

Tanto la identidad como la semejanza pueden ser fácilmente calculadas. Por ejemplo, al calcular el porcentaje de identidad, solo las coincidencias exactas pueden ser contadas, y las alineaciones globales pueden ser realizadas en contraposición a alineaciones locales. Los métodos comúnmente empleados para determinar la identidad o semejanza entre secuencias incluyen, por ejemplo, aquellos descritos en Carillo et al., 1988, SIAM J. Applied Math. 48:1073. Los métodos ejemplares para determinar identidad están diseñados para dar la coincidencia más grande entre las secuencias probadas. Los métodos ejemplares para determinar identidad y semejanza son también proporcionados en programas computacionales comerciales. Un ejemplo particular de un algoritmo matemático utilizado para la comparación de dos secuencias es el algoritmo de Karlin et al. , 1990, Proc. Nati. Acad. Sci. USA 87:2264-2268, y como se ha modificado por ejemplo, como en Karlin ef al., 1993, Proc. Nati. Acad. Sci. USA 90:5873-5877. Dicho algoritmo es incorporado en los programas NBLAST y XBLAST de AltschuI et al., 1990, J. Mol. Biol. 215:403-410. Para obtener alineaciones con vacíos para propósitos de comparación, se puede utilizar el Gapped BLAST como se describe en AltschuI et al., 1997, Nucleic Acids Res. 25:3389-3402. Alternativamente, el PSI-Blast puede ser usado para realizar una búsqueda iterada, que detecta relaciones distantes entre moléculas. Cuando se utilizan los programas BLAST, Gapped BLAST, y PSI-Blast, los parámetros por defecto de los respectivos programas (por ejemplo, XBLAST y NBLAST) se pueden usar, como se conoce en la técnica. Adicionalmente, el método FASTA (AltschuI et al., 1990, Id.) se puede usar. Otro ejemplo particular de un algoritmo matemático útil para la comparación de secuencias es el algoritmo de Myers et al., 1988, CABIOS 4:11-17. Dicho algoritmo está incorporado en el programa ALIGN (versión 2.0), que es parte del paquete de software de alineación de secuencia GCG (Devereux et al., 984, Nucleic Acids Res. 12(1):387). El porcentaje de identidad puede ser determinado por análisis con el módulo AlignX® en Vector NTI® (Invitrogen; Carlsbad CA).

"Paciente" se refiere a animales de sangre caliente. Pacientes incluyen humanos; animales de compañía (por ejemplo, perros, gatos); animales de granja (por ejemplo, vacas, caballos, ovejas, cerdos, cabras); animales salvajes; y similares. En una modalidad, el paciente es un humano.

En una modalidad, el paciente es un humano que tiene diabetes tipo 2. En una modalidad, el paciente es un humano obeso que tiene diabetes tipo 2.

Los términos "péptido" y "polipéptido" en el contexto de componentes de los conjugados peptídicos aquí descritos son sinónimos. El término "péptido" se refiere en el sentido habitual a un polímero de aminoácidos conectado por enlaces amida. Los términos "des-aminoácido", "des-AA", "desLys" y similares se refieren a la ausencia del aminoácido indicado. El que un aminoácido esté "ausente" significa que los residuos (o funcionalidades) anteriormente adjuntos al lado N-terminal y C-terminal del aminoácido ausente se han enlazado entre sí.

Los términos "cadena lateral subrogada" y similares se refieren a porciones químicas que imitan a las porciones de cadena lateral de aminoácidos naturalmente fisiológicos.

Debe notarse a lo largo de la solicitud que las alternativas están escritas en grupos Markush, por ejemplo, cada posición de aminoácido que contiene más de un posible aminoácido. Está específicamente contemplado que cada miembro del grupo Markush debe ser considerado separadamente, comprendiendo así otra modalidad, y el grupo Markush no debe ser leido como una sola unidad.

"Compuestos agonistas del receptor GLP-1" se refiere a compuestos que provocan una actividad biológica de un péptido de referencia exendina (por ejemplo, exendina-4) o un péptido de referencia GLP-1 (7-37) cuando se evalúan mediante medidas conocidas en la técnica como estudios de unión de receptor o ensayos in vivo de glucosa en sangre como se describe en, por ejemplo, Hargrove et al, 2007, Regulatory Peptides, la descripción del cual se incorpora aquí como referencia. Los compuestos agonistas del receptor GLP-1 incluyen, por ejemplo, exendinas nativas, análogos de exendina, GLP-1 nativo, análogos de GLP-1 , GLP-1(7-37), y análogos de GLP-1 (7-37).

El término "exendina" incluye péptidos de exendina que ocurren naturalmente (o versiones sintéticas de los que ocurren naturalmente) como se describe aquí. Las exendinas incluyen las formas amidadas, la forma acida, la forma de sal farmacéuticamente aceptable, y cualquier otra forma fisiológicamente activa de la molécula. En una modalidad, el término exendina puede ser usado indistintamente con el término "agonista de exendina". Al no haber indicación expresa de lo contrario, todos los péptidos descritos aquí están contemplados en las formas amidadas y de ácido libre.

"Análogo de exendina" se refiere a péptidos, péptidos que contienen miméticos peptídicos, sustituciones de aminoácido, y/o otras modificaciones, péptidos que contienen los compuestos N-terminal restringidos conformacionalmente aquí descritos, y/u otras porciones químicas, u otros compuestos que provocan una actividad biológica similar a la de un péptido de referencia de exendina (por ejemplo, exendina-4), cuando se evalúan mediante mediciones conocidas en la técnica como ensayos de unión de receptor o ensayos in vivo de glucosa en sangre como se describe, por ejemplo, en Hargrove et al., 2007, Regulatory Peptides, la descripción del cual está incorporada aquí como referencia y para todos los propósitos. Preferiblemente, los análogos de exendina se unirán en dichos ensayos de unión de receptor con una afinidad de menos de 1 µ?; una afinidad de menos de 5 nM; una afinidad de menos de 1 nM, o una afinidad de menos de 0.1 nM. En una modalidad, el término "análogo de exendina" se refiere a un péptido que tiene una secuencia de aminoácidos con 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, u 8 sustituciones de aminoácido, inserciones, deleciones, o una combinación de dos o más de las mismas, cuando se compara con la secuencia de aminoácidos de la exendina-4. En una modalidad, el término análogo de exendina es un análogo de exendina-4. En otra modalidad, el término "análogo de exendina" se refiere a un péptido que tiene al menos 85%, al menos 88%, al menos 90%, al menos 93%, al menos 95%, o al menos 98% de identidad de secuencia con la secuencia de aminoácidos de la exendina-4. Los análogos de exendina incluyen las formas amidadas, la forma ácida, la forma de sal farmacéuticamente aceptable, y cualquier otra forma fisiológicamente activa de la molécula. En una modalidad, el término exendina puede ser usado indistintamente con el término "análogo de agonista de exendina".

"Análogos de GLP-1 (7-37)" se refiere a péptidos, péptidos que contienen miméticos peptídicos, y/u otras modificaciones, péptidos que contienen los compuestos N-terminal restringidos conformacionalmente aquí descritos, y/u otras porciones químicas, u otros compuestos que provocan una actividad biológica similar a la de GLP-1 (7-37), cuando se evalúan mediante mediciones conocidas en la técnica como ensayos de unión al receptor o ensayos in vivo de glucosa en sangre como se describe, por ejemplo, en Hargrove et al., 2007, {Id.). En una modalidad, el término "análogo de GLP-1(7-37)" se refiere a un péptido que tiene una secuencia de aminoácidos con 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, u 8 sustituciones de aminoácido, inserciones, deleciones, o una combinación de dos o más de las mismas, cuando se compara con la secuencia de aminoácidos de GLP-1 (7-37). En una realización, el análogo de GLP-1 (7-37) es GLP-1 (7-36). Los análogos de GLP-1 (7-37) incluyen las formas amidadas, la forma acida, la forma de sal farmacéuticamente aceptable, y cualquier otra forma fisiológicamente activa de la molécula.

La descripción proporciona compuestos peptídicos que contienen benzamida que tienen al menos 50% de identidad de secuencia de aminoácidos con la Fórmula (I): Xaa1-Xaa2-Xaa3-GTFTSDLSKQ-Xaa 4-EEEAVRLFIE-Xaa25-LKN-Z(l) (SEQ ID NO: 1 ) en donde los sustituyentes Xaa son como se define aquí y en donde uno o más residuos de aminoácido contiguos de la Fórmula (I) son sustituidos con un grupo 1-6 benzamida. Los grupos benzamida están diseñados para imitar una o más propiedades (por ejemplo, forma, distribución de carga, volumen y similares) de la cadena lateral de un aminoácido fisiológico (por ejemplo, Ala, Cys, Asp, Glu, Phe, Gly, His, lie, Lys, Leu, Met, Asn, Pro, Gln, Arg, Ser, Thr, Val, Trp o Tyr) de la Fórmula (I). La porción de cadena lateral subrogada está adjunta al anillo de fenilo formando el elemento de benzamida. En una modalidad, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 1 1 ó 12 residuos de aminoácido contiguos de la Fórmula (I) son sustituidos con el grupo benzamida aquí descrito. En una modalidad, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ó 10 residuos de aminoácido contiguos de la Fórmula (I) son sustituidos con el grupo benzamida Y aquí descrito. En una modalidad, 5, 6, 7, 8 ó 9 residuos de aminoácido contiguos de la Fórmula (I) son sustituidos con el grupo benzamida Yi aquí descrito. En una modalidad, los compuestos peptídicos que contienen benzamida tienen una identidad de secuencia de al menos 75% con la Fórmula (I). En una modalidad, los compuestos peptídicos que contienen benzamida tienen una identidad de secuencia de al menos 80% con la Fórmula (I). En una modalidad, los compuestos peptídicos que contienen benzamida tienen una identidad de secuencia de al menos 85% con la Fórmula (I). En una modalidad, los compuestos peptídicos que contienen benzamida tienen una identidad de secuencia de al menos 88% con la Fórmula (I). En una modalidad, los compuestos peptídicos que contienen benzamida tienen una identidad de secuencia de al menos 92% con la Fórmula (I). En una modalidad, los compuestos peptídicos que contienen benzamida tienen una identidad de secuencia de al menos 95% con la Fórmula (I).

En la Fórmula (I), Xaai es His, des-amino His, o en donde R4 es un enlace, alquilenilo sustituido o no sustituido, o alquenilenilo sustituido o no sustituido. En una modalidad, R4 es un enlace. En una modalidad, R4 es un alquilenilo Ci, C2, C3, o C4 opcionalmente sustituido con alquilo, hidroxi o carboxi. En una modalidad R4 es metileno. En una modalidad, R4 es etilenilo sustituido con uno o más sustituyentes R5, en donde R5 es independientemente alquilo, hidroxi o carboxi. En una modalidad R4 es alquenilenilo no sustituido, preferiblemente etilenileno. En una modalidad, Xaai tiene la siguiente estructura: En una modalidad, Xaai es His, o des-amino His.

En la Fórmula (I), Xaa2 es Gly, Ala, D-Ala o Aib. En una modalidad, Xaa2 es Gly, d-Ala o Ala. En una modalidad, Xaa2 es Gly o Ala. En una modalidad, Xaa2 es Gly.

En la Fórmula (I), Xaa3 es Gly, Ala, D-Ala, Aib, Glu, Pro, o una porción seleccionada del grupo que consiste en: En una modalidad, Xaa3 es Gly, Ala, Glu, o Pro. En una modalidad, Xaa3 es Gly o Pro. En una modalidad, Xaa3 es Gly, En una modalidad, Xaa3 es Pro.

En la Fórmula (I), Xaai4 es Met o Leu. En una modalidad, Xaa14 es Met. En una modalidad, Xaa14 es Leu.

En la Fórmula (I), Xaa25 es Trp o Phe. En una modalidad, Xaa¾ es Trp. En una modalidad, Xaa25 es Phe.

En la Fórmula (I), Z es -OH; -NH2; Gly Gly-OH; Gly Gly-NH2; Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser-OH (SEQ ID NO: 5); o Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser-NH2 (SEQ ID NO: 6). En una modalidad, Z es -OH; -NH2; Gly Gly-OH; o Gly Gly-NH2. En una modalidad, Z es -OH o -NH2. En una modalidad, Z es NH2.

En la Fórmula (I), Yi es: En la estructura representada por ??, X es un enlace, oxígeno, azufre, NH, NR', alquilenilo sustituido o no sustituido, o alquenilenilo sustituido o no sustituido. En una modalidad, X es oxígeno o un grupo alquenilenilo Ci o C2. En una modalidad, X es oxígeno.

En la estructura representada por Yi, R' es alquilo sustituido o no sustituido. En una modalidad, R' es un alquilo ramificado o recto Ci, C2 o C3 no sustituido.

En la estructura representada por Yi, n es un entero de 0 a 6. En una modalidad n es 1 , 2 ó 3. En una modalidad n es 1 ó 2.

En la estructura representada por Y ( Ria es hidrógeno, halógeno, hidroxi, tiol, carboxilo, carboxamido sustituido o no sustituido, carbamoilo, amino sustituido o no sustituido, imino sustituido o no sustituido, urea sustituida o no sustituida, nitro, nitroso, alquilo sustituido o no sustituido, recto a ramificado, alquenilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquiloxi sustituido o no sustituido, aiqueniloxi sustituido o no sustituido, cicloalquiloxi sustituido o no sustituido, heteroalquiloxi sustituido o no sustituido, heterocicloalquiloxi sustituido o no sustituido, ariloxi sustituido o no sustituido, heteroariloxi sustituido o no sustituido, alquiltio sustituido o no sustituido, alqueniltio sustituido o no sustituido, cicloalquiltio sustituido o no sustituido, heteroalquiltio sustituido o no sustituido, heterocicloalquiltio sustituido o no sustituido, ariltio sustituido o no sustituido, heteroariltio sustituido o no sustituido, alquilsulfinilo sustituido o no sustituido, alquenilsulfinilo sustituido o no sustituido, cicloalquilsulfmilo sustituido o no sustituido, heteroalquilsulfinilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilsulfinilo sustituido o no sustituido, arilsulfinilo sustituido o no sustituido, heteroarilsulfinilo sustituido o no sustituido, alquilsulfonilo sustituido o no sustituido, alquenilsulfonilo sustituido o no sustituido, cicloalquilsulfonilo sustituido o no sustituido, heteroalquilsulfonilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilsulfonilo sustituido o no sustituido, arilsulfonilo sustituido o no sustituido, o heteroarilsulfonilo sustituido o no sustituido. En una modalidad, Ria es hidrógeno, halógeno, hidroxi, tiol, carboxilo, un grupo alquilo sustituido o no sustituido, recto o ramificado Ci C2, C3, C4, C5, o C&; un cicloalquilo sustituido o no sustituido, un heteroalquilo sustituido o no sustituido, un heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, un arilo sustituido o no sustituido, un heteroarilo sustituido o no sustituido. En una modalidad, Ria es un grupo alquilo no sustituido o ramificado Ci C2, C3, o C4, un arilo no sustituido, o un heteroarilo no sustituido. En una modalidad, R a es un grupo alquilo no sustituido recto o ramificado C1 C2, o C3, o un arilo no sustituido. En una modalidad Ria es no sustituido.

En la estructura representada por S es un entero de 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6. En una modalidad, S es un entero de 2, 3 ó 4. En una modalidad, S es 3.

En algunas modalidades, cada grupo sustituido descrito anteriormente para los compuestos de la presente invención es sustituido con al menos un grupo sustituyente. Más específicamente, en algunas modalidades, cada alquilo sustituido, heteroalquilo sustituido, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, arilo sustituido, heteroarilo sustituido, alquileno sustituido, heteroalquileno sustituido, cicloalquileno sustituido, heterocicloalquileno sustituido, arileno sustituido, y/o heteroarileno sustituido descritos anteriormente es sustituido con al menos un grupo sustituyente.

En otras modalidades de los compuestos descritos anteriormente, cada alquilo sustituido o no sustituido es un alquilo sustituido o no sustituido C- -C2Q, cada heteroalquilo sustituido o no sustituido es un heteroalquilo sustituido o no sustituido de 2 a 20 miembros, cada cicloalquilo sustituido o no sustituido es un cicloalquilo sustituido o no sustituido Cj-Ce, cada heterocicloalquilo sustituido o no sustituido es un heterocicloalquilo sustituido o no sustituido de 4 a 8 miembros, cada alquileno sustituido o no sustituido es un alquileno sustituido o no sustituidoCrC2o, cada heteroalquileno sustituido o no sustituido es un heteroalquileno sustituido o no sustituido de 2 a 20 miembros, cada cicloalquileno sustituido o no sustituido es un cicloalquileno sustituido o no sustituido C4-C8, y cada heterocicloalquileno sustituido o no sustituido es un heterocicloalquileno sustituido o no sustituido de 4 a 8 miembros.

Alternativamente, cada alquilo sustituido o no sustituido es un alquilo sustituido o no sustituido C Ce, cada heteroalquilo sustituido o no sustituido es un heteroalquilo sustituido o no sustituido de 2 a 8 miembros, cada cicloalquilo sustituido o no sustituido es un cicloalquilo sustituido o no sustituido C5-C7, cada heterocicloalquilo sustituido o no sustituido es un heterocicloalquilo sustituido o no sustituido de 5 a 7 miembros, cada alquileno sustituido o no sustituido es un alquileno sustituido o no sustituido C Ca, cada heteroalquileno sustituido o no sustituido es un heteroalquileno sustituido o no sustituido de 2 a 8 miembros, cada cicloalquileno sustituido o no sustituido es un cicloalquileno sustituido o no sustituido C5-C7, y cada heterocicloalquileno sustituido o no sustituido es un heterocicloalquileno sustituido o no sustituido de 5 a 7 miembros.

En una modalidad, el compuesto peptidico que contiene benzamida de la Fórmula (I) está más particularmente representado por el siguiente compuesto peptidico que contiene benzamida de la Fórmula (II): Xaai Xaa2 Xaa3 Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaaio Xaa Xaai2 Xaai3 Xaa^ Xaa Xaais Xaai7 Ala Xaa19 Xaa20 Xaa2i -YrZ(ll) (SEQ ID NO: 7) En donde Xaa^ Xaa2, Xaa3, Xaa^, Xaa25, Yi y Z tienen el mismo significado como se presenta para el compuesto peptídico de la Fórmula (I), y en donde Xaaio es Leu o ausente (preferiblemente Leu); Xaa es Ser o ausente (preferiblemente Ser); Xaai2 es Lys o ausente (preferiblemente Lys); Xaai3 es Gln o ausente (preferiblemente Gln); Xaai5 es Glu o ausente (preferiblemente Glu); Xaai6 es Glu o Ala (preferiblemente Glu); Xaai7 es Glu o Ala (preferiblemente Glu); Xaaig es Val o ausente (preferiblemente Val); Xaa2o es Arg o ausente (preferiblemente Arg); y Xaa2i es Leu o ausente (preferiblemente Leu).

La descripción también proporciona compuestos peptídicos que contienen benzamida que tienen una identidad de secuencia de al menos 75% con la Fórmula (II). En una modalidad, los compuestos peptídicos que contienen benzamida tienen una identidad de secuencia de al menos 80% con la Fórmula (II). En una modalidad, los compuestos peptídicos que contienen benzamida tienen una identidad de secuencia de al menos 85% con la Fórmula (II). En una modalidad, los compuestos peptídicos que contienen benzamida tienen una identidad de secuencia de al menos 88% con la Fórmula (II). En una modalidad, los compuestos peptídicos que contienen benzamida tienen una identidad de secuencia de al menos 92% con la Fórmula (II). En una modalidad, los compuestos peptídicos que contienen benzamida tienen una identidad de secuencia de al menos 95% con la Fórmula (II).

Los compuestos representativos que caen dentro del alcance del compuesto peptídico de la Fórmula (I) incluyen los Compuestos Nos. 12, 13, 14 y 15.

En una modalidad, el compuesto peptídico que contiene benzamida de la Fórmula (I) está más particularmente representado por el siguiente compuesto peptídico que contiene benzamida de la Fórmula (III): Xaa! Xaa2 Xaa3 Gly Thr Xaa6 Xaa7 Xaaa Xaa9 Xaa10 Xaan Xaai2 Xaai3 Xaai4 Xaai5 Xaai6 Xaai7 Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Xaa25 Leu Lys Asn -Z(lll) (SEQ ID NO: 8) En donde Xaai , Xaa2l Xaa3, Xaa25l y Z tienen el mismo significado que se presentó para el compuesto peptídico de la Fórmula (I). En el compuesto de la Fórmula (III), Xaa6-Xaai4 son colectivamente tomados para ser seleccionados de los siguientes: Phe Thr Ser Yi; Phe Yi Gln Met; Phe Thr Yi Met; Y Lys Gln Met; Phe Yi Gln Leu; Phe Thr Y-i Leu; Y Lys Gln Leu; Y^ Ser Lys Gln Met (SEQ ID NO: 9); Phe Yi Lys Gln Met (SEQ ID NO: 10); Phe Thr Yi Gln Met (SEQ ID NO: 1 1 ); Phe Thr Ser Met (SEQ ID NO: 12); Phe Thr Ser Asp Yi (SEQ ID NO: 13); Y^ Ser Lys Gln Leu (SEQ ID NO: 14); Phe ?? Lys Gln Leu (SEQ ID NO: 15); Phe Thr Y1 Gln Leu (SEQ ID NO: 16); Phe Thr Ser Yi Leu (SEQ ID NO: 17); Phe Thr Ser Asp Leu Yi (SEQ ID NO: 18); Phe Thr Ser Asp ?? Met (SEQ ID NO: 19); Phe Thr Ser Yi Gln Met (SEQ ID NO: 20); Phe Thr Y, Lys Gln Met (SEQ ID NO: 21 ); Phe Yi Ser Lys Gln Met (SEQ ID NO: 22); ?? Leu Ser Lys Gln Met (SEQ ID NO: 23); Phe Thr Ser Asp Y^ Leu (SEQ ID NO: 24); Phe Thr Ser Y, Gln Leu (SEQ ID NO: 25); Phe Thr Y^ Lys GIn Leu (SEQ ID NO: 26); Phe Yi Ser Lys GIn Leu (SEQ ID NO: 27); y Yi Leu Ser Lys GIn Leu (SEQ ID NO: 28). El experto en la técnica apreciará que para que Xaa6-Xaa14 sean tomados colectivamente para representar estos residuos de aminoácidos en conjunción con la porción química Yi, algunos de los residuos de aminoácidos representados por Xaa6-Xaai4 estarán ausentes en el compuesto. En otras palabras, cada uno de Xaa6 hasta Xaai4 no corresponderá con un residuo de aminoácido o Y^ y por tanto estará ausente del compuesto.

Para el compuesto de la Fórmula (III), Y1 tiene el mismo significado como se define para el compuesto de la Fórmula (I); Xaais es Glu o ausente (preferiblemente Glu); Xaaie es Glu o Ala (preferiblemente Glu); y Xaa-i7 es Glu o Ala (preferiblemente Glu).

La descripción también proporciona compuestos peptídicos que contienen benzamida que tienen una identidad de secuencia de al menos 75% con la Fórmula (III). En una modalidad, los compuestos peptídicos que contienen benzamida tienen una identidad de secuencia de al menos 80% con la Fórmula (III). En una modalidad, los compuestos peptídicos que Contienen benzamida tienen una identidad de secuencia de al menos 85% con la Fórmula (III). En una modalidad, los compuestos peptídicos que contienen benzamida tienen una identidad de secuencia de al menos 88% con la Fórmula (III). En una modalidad, los compuestos peptídicos que contienen benzamida tienen una identidad de secuencia de al menos 92% con la Fórmula (III). En una modalidad, los compuestos peptídicos que contienen benzamida tienen una identidad de secuencia de al menos 95% con la Fórmula (III).

Los compuestos representativos que caen dentro del alcance del compuesto peptídico de la Fórmula (III) incluyen los Compuestos Nos. 16, 17 y 18.

Los compuestos ejemplares aquí descritos se presentan en el Cuadro 1 a continuación. Como es habitual en la técnica y como se usa aquí, un código de aminoácido de una letra minúscula (por ejemplo, "a") indica un D-aminoácido (como "a" en un listado de secuencias se refiere a D-Ala. Los símbolos "NH", "NH2" y similares se refieren a amina nitrógeno con hidrógeno(s) adjunto(s), y el símbolo "N" como parte de un péptido, y no como parte de una cabeza de puente, se refiere a Asn. "Cabeza de puente" como se usa aquí se refiere en el sentido habitual al punto de adjunción de un puente (por ejemplo, un puente alquenilenilo) en una molécula (por ejemplo, un péptido). El término ?", cuando es parte de un péptido se refiere a His, mientras que "H" cuando se usa en los términos "NH", "NH2" y similares se refiere a hidrógeno.

CUADRO 1 En otro aspecto, se proporciona un compuesto peptídico de alqueno restringido que comprende una secuencia de aminoácidos que tiene al menos 50% de identidad de secuencia con la estructura de la Fórmula (IV): XaarXaa2-Xaa3-GTFTSDLSKQ-Xaa14-EEEAVRLFIE-Xaa25-LKN-Z(IV) (SEQ ID NO: 2) En donde Xaai, Xaa2, Xaa3, Xaa14, y Z tienen el mismo significado que el de la Fórmula (I) y en donde al menos un par de residuos de aminoácidos está vinculado por un puente alquenilenilo o un puente alquilenilo. En una modalidad, al menos un par de residuos de aminoácidos está vinculado por un puente de alquenilenilo. En una modalidad, los residuos de aminoácidos que están vinculados por el puente de alquenilenilo están separados por 2, 3 ó 4 residuos de aminoácidos; preferiblemente por 3 residuos de aminoácidos. Los términos "agonista del receptor GLP-1 restringido", "compuesto peptídico restringido", "compuesto restringido", "compuesto alqueno restringido" y similares se refieren a compuestos peptídicos en donde al menos un par de residuos ha sido sustituido de modo que un puente alquenilenilo o un puente alquilenilo conecta el par. La descripción también proporciona compuestos peptídicos de alqueno restringidos que tienen una identidad de secuencia de al menos 75% con la Fórmula (IV). En una modalidad, los compuestos peptídicos de alqueno restringidos tienen una identidad de secuencia de al menos 80% con la Fórmula (IV). En una modalidad, los compuestos peptídicos de alqueno restringidos tienen una identidad de secuencia de al menos 85% con la Fórmula (IV). En una modalidad, los compuestos peptídicos de alqueno restringidos tienen una identidad de secuencia de at menos 88% con la Fórmula (IV). En una modalidad, los compuestos peptídicos de alqueno restringidos tienen una identidad de secuencia de al menos 92% con la Fórmula (IV). En una modalidad, los compuestos peptídicos de alqueno restringidos tienen una identidad de secuencia de al menos 95% con la Fórmula (IV).

En la Fórmula (IV), el puente alquenilenilo está representado por lo siguiente: en donde m y p son cada uno independientemente 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6; preferiblemente 1 , 2 ó 3; más preferiblemente 1 ó 2. En ciertas modalidades, un solo puente alquenilenilo está presente. En ciertas modalidades, una pluralidad, por ejemplo, 2, 3 o incluso 4 puentes alquenilenilo están presentes.

En ciertas modalidades, el puente alquenilenilo conecta los átomos Caifa de la columna vertebral del par de aminoácidos unidos por el puente alquenilenilo. En ciertas modalidades, el puente alquenilenilo conecta una columna vertebral Naifa de un residuo con carbono Caifa de la columna vertebral del otro de aminoácido. En ciertas modalidades, el puente alquenilenilo conecta una columna vertebral Naifa de un residuo con la columna vertebral Naifa del otro aminoácido. En ciertas modalidades, el puente alquenilenilo está reducido a formar un puente alquilenilo, como se conoce en la técnica.

En una modalidad, los compuestos peptídicos de alqueno restringidos de la Fórmula (IV) están más particularmente representados por los siguientes compuestos peptídicos de alqueno restringidos de la Fórmula (V): Xaai Xaa2 Xaa3 Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Xaa1 Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Y2-Z(V) (SEQ ID NO: 36); donde Xaai, Xaa2, Xaa3, Xaai4, y Z tienen los mismos significados que se presentaron en la Fórmula (I) y en donde Y2 es: En donde Xaa25 es Phe o Trp; a es 1 , 2, ó 3; b es 0, 1 , ó 2; y es En una modalidad, Xaa25 es Phe. En una modalidad, Xaa25 es Trp. En una modalidad a es 1 ó 2. En una modalidad, a es 1. En una modalidad b es 0 ó 1. En una modalidad, b es 1. En una modalidad, b es 0. Cuando b es 0, entonces (CH2)b es un enlace simple en el que el átomo de carbono a la izquierda de (CH2)b está vinculado con el átomo de carbono a la derecha de (CH2)b mediante un enlace simple. En aras de la claridad, los únicos aminoácidos identificados en Y2 son Xaa25, Leu y Lys; todas las otras letras se refieren a nitrógeno, oxígeno y carbono.

La descripción también proporciona compuestos peptídicos de alqueno restringidos que tienen una identidad de secuencia de al menos 75% con la Fórmula (V). En una modalidad, los compuestos peptídicos de alqueno restringidos tienen una identidad de secuencia de al menos 80% con la Fórmula (V). En una modalidad, los compuestos peptídicos de alqueno restringidos tienen una identidad de secuencia de al menos 85% con la Fórmula (V). En una modalidad, los compuestos peptídicos de alqueno restringidos tienen una identidad de secuencia de al menos 88% con la Fórmula (V). En una modalidad, los compuestos peptídicos de alqueno restringidos tienen una identidad de secuencia de al menos 92% con la Fórmula (V). En una modalidad, los compuestos peptídicos de alqueno restringidos tienen una identidad de secuencia de al menos 95% con la Fórmula (V).

Los compuestos representativos que caen dentro del alcance de los compuestos peptídicos de alqueno restringidos de la Fórmula (V) incluyen los Compuestos Nos. 22, 23, 24, 25, 26 y 27.

En una modalidad, los compuestos peptídicos de alqueno restringidos de la Fórmula (IV) están más particularmente representados por los siguientes compuestos peptídicos de alqueno restringidos de la Fórmula (VI): Xaai Xaa2 Xaa3 Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Xaau Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Y3-Z(VI) (SEQ ID NO: 37); En donde Xaa^ Xaa2, Xaa3, Xaai4, y Z tienen los mismos significados que se presentaron en la Fórmula (I) y en donde Y3 es: En donde Xaa25 es Phe o Trp; a es 1, 2, ó 3; b es 0, 1 , ó 2, y En una modalidad, Xaa25 es Phe. En una modalidad, Xaa25 es Trp. En una modalidad a es 1 ó 2. En una modalidad b es 0 ó 1. En una modalidad, b es 0. Cuando b es 0, entonces (CH2)b es un enlace simple en el que el átomo de carbono a la izquierda de (CH2)b está vinculado con el átomo de carbono a la derecha de (CH2)b mediante un enlace simple. En aras de la claridad, los únicos aminoácidos identificados en Y3 son Xaa25, Leu y Lys; todas las otras letras se refieren a nitrógeno, oxígeno y carbono; excepto por Z que tiene la misma definición como la presentada para la Fórmula (I).

La descripción también proporciona compuestos peptídicos de alqueno restringidos que tienen una identidad de secuencia de al menos 75% con la Fórmula (VI). En una modalidad, los compuestos peptídicos de alqueno restringidos tienen una identidad de secuencia de al menos 80% con la Fórmula (VI). En una modalidad, los compuestos peptídicos de alqueno restringidos tienen una identidad de secuencia de al menos 85% con la Fórmula (VI). En una modalidad, los compuestos peptídicos de alqueno restringidos tienen una identidad de secuencia de al menos 88% con la Fórmula (VI). En una modalidad, los compuestos peptídicos de alqueno restringidos tienen una identidad de secuencia de al menos 92% con la Fórmula (VI). En una modalidad, los compuestos peptídicos de alqueno restringidos tienen una identidad de secuencia de al menos 95% con la Fórmula (VI).

Los compuestos representativos que caen dentro del alcance de los compuestos peptídicos de alqueno restringidos de la Fórmula (VI) incluyen los Compuestos Nos. 34, 35 y 36.

Los compuestos peptídicos ejemplares de la Fórmula (IV), (V) y (VI) aquí descritos son proporcionados en el Cuadro 2 a continuación. Se entiende que el término "N", cuando representa una cabeza de puente como se describe aquí, se refiere a nitrógeno. Es además entendido que el símbolo "NH2H" se refiere a His N-terminal que tiene una funcionalidad de amida N- terminal CUADRO 2 En ciertas modalidades, los compuestos peptídicos aquí descritos están vinculados a uno, dos o tres polímeros de polietilen glicol. En una modalidad, los compuestos están vinculados a un polietilen glicol. El polietilen glicol puede tener un peso molecular de aproximadamente 200 daltons a aproximadamente 80,000 daltons; de aproximadamente 5,000 a aproximadamente 10,000 daltons a aproximadamente 60,000 daltons; de aproximadamente 10,000 daltons a aproximadamente 50,000 daltons; o de aproximadamente 15,000 daltons a aproximadamente 40,000 daltons. El polietilen glicol puede ser lineal o ramificado.

En ciertas modalidades, los compuestos están unidos a uno o dos polietilen glicoles, en donde el polietilen glicol está además vinculado con una porción lipofílica. En una modalidad, el polietilen glicol puede tener un peso molecular de aproximadamente 200 a aproximadamente 7,000 daltons o de aproximadamente 500 a aproximadamente 5,000 daltons. La porción lipofílica puede ser un grupo alquilo (por ejemplo, grupo alquilo C -2o; grupo alquilo Ci-i0; grupo alquilo C1-6; grupo alquilo Ci^), un ácido graso (por ejemplo, cadena de ácido graso C4-28; cadena de ácido graso C8-24; cadena de ácido graso C10-2o), colesterilo, adamantilo y similares. El grupo alquilo puede ser lineal o ramificado, preferiblemente lineal. En una modalidad, el ácido graso es un ácido graso acetilado o un ácido graso esterificado. El -(polietilen glicol)-(porción lipofílica) puede estar vinculado con el compuesto en un residuo de aminoácido C-terminal, un residuo de aminoácido N-terminal, un residuo de aminoácido interno (por ejemplo, un residuo de aminoácido de Lys interno), o una combinación de los mismos (por ejemplo, el compuesto está vinculado en los residuos de aminoácidos N-terminal y C-terminal.

En ciertas modalidades, los compuestos están vinculados a un ácido poliamino. Los ácidos poliamino ejemplares incluyen poli-lisina, poli- ácido aspártico, poli-serina, ácido poli-glutámico, y similares. El ácido poliamino puede estar en la forma D o L, preferiblemente la forma L. Los ácidos poliamino pueden comprender de 1 a 12 residuos de aminoácidos; de 2 a 10 residuos de aminoácidos; o de 2 a 6 residuos de aminoácidos.

En ciertas modalidades, los compuestos están vinculados a un ácido graso. El ácido graso puede ser una cadena de ácido graso C4-C28, una cadena de ácido graso Ce-C24, o una cadena de ácido graso C10-C20. En una modalidad, el ácido graso es un ácido graso acetilado. En una modalidad, el ácido graso es un ácido graso esterificado.

En ciertas modalidades, los compuestos están vinculados a albúmina. La albúmina puede ser una albúmina recombinante, albúmina de suero, o albúmina de suero recombinante. En otra modalidad, los compuestos están vinculados a un ácido graso-albúmina (es decir, una albúmina vinculada a un ácido graso).

En una modalidad, los compuestos están vinculados a una inmunoglobulina o a una región Fe de inmunoglobulina. La ¡nmunoglobulina puede ser IgG, IgE, IgA, IgD o IgM. En una modalidad, los compuestos están vinculados a una región Fe de IgG o a una región Fe de IgM. La región Fe de inmunoglobulina es (i) la región constante de cadena pesada 2(CH2) de una ¡nmunoglobulina; (ii) la región constante de cadena pesada 3(CH3) de una inmunoglobulina; o (iii) ambas regiones constantes de cadena pesada 2(CH2) y 3(CH3) de una inmunoglobulina. La región Fe de inmunoglobulina puede además comprender la región de gozne en la región constante de cadena pesada. Otras modalidades para la región Fe de inmunoglobulina que pueden estar vinculadas a péptidos análogos de exendina están descritas en WO 2008/082274, la descripción de la cual se incorpora aquí como referencia.

Cuando los compuestos aquí descritos están vinculados covalentemente a uno o más polímeros, como aquellos aquí descritos, cualquier grupo vinculante conocido en la técnica se puede usar. El grupo vinculante puede comprender cualquier grupo(s) químico(s) adecuado(s) para vincular el péptido con el polímero. Alternativamente, los compuestos pueden estar directamente adjuntos al polímero sin ningún grupo vinculante. Los grupos vinculantes ejemplares incluyen aminoácidos, grupos maleimido, grupos de ácidos dicarboxílico, grupos de succinimída, o una combinación de dos o más de los mismos. Los métodos para vincular péptidos a uno o más polímeros son conocidos en la técnica y descritos, por ejemplo, en la Patente de Estados Unidos No. 6,329,336; Patente de Estados Unidos No. 6,423,685; Patente de Estados Unidos No. 6,924,264: WO 2005/077072, WO 2007/022123, WO 2007/053946; WO 2008/058461 ; y WO 2008/082274, cuyas descripciones están incorporadas aquí como referencia.

Métodos generales de síntesis de péptidos Ciertos elementos peptídícos de los compuestos aquí descritos pueden ser preparados usando técnicas biológicas, químicas, y/o de ADN recombinante que son conocidas en la técnica. Los métodos de síntesis de péptido ejemplares son descritos aquí y en la Patente de Estados Unidos No. 6,872,700; WO 2007/139941; WO 2007/140284; WO 2008/082274; WO 2009/011544; y en la Publicación de Estados Unidos No. 2007/0238669, cuyas descripciones se incorporan aquí como referencia en su totalidad y para todos los propósitos. Otros métodos para preparar los compuestos son presentados aquí y/o conocidos en la técnica.

Por ejemplo, los componentes peptídicos de los compuestos aquí descritos pueden ser preparados usando técnicas de síntesis de péptido de fase sólida estándar, como un sintetizador de péptido automatizado o semi-automatizado. Típicamente, al usar dichas técnicas, un aminoácido protegido por alfa-N-carbamoil y un aminoácido adjunto a la cadena peptídica creciente sobre una resina están acoplados a temperatura ambiente en un solvente inerte (por ejemplo, dimetilformamida, Nmetil pirrolidinona, cloruro de metileno, y similares) en presencia de agentes acopladores (por ejemplo, diciclohexílcarbodiimida, -hidroxibenzo-triazol, y similares) en presencia de una base (por ejemplo, diisopropiletilamina, y similares). El grupo protector alfa-N-carbamoil es removido de la resina peptídica resultante usando un reactivo (por ejemplo, ácido trifluoroacético, piperidina, y similares) y la reacción de acoplamiento repetida con el siguiente aminoácido N-protegido deseado a ser agregado a la cadena peptídica. Los grupos N-protectores adecuados son bien conocidos en la técnica, como el tbutiloxicarbonil (tBoc) fluorenilmetoxicarbonil (Fmoc), y similares. Los solventes, derivados de aminoácido y resina de 4-metilbenzhidril-amina usados en el sintetizador de péptido pueden ser comprados en una variedad de fuentes comerciales, incluyendo por ejemplo Applied Biosystems Inc. (Foster City, Calif.).

Para síntesis química se puede usar síntesis de péptido de fase sólida para los conjugados peptídicos, ya que en general la síntesis de fase sólida es un enfoque directo con excelente escalabilidad a escala comercial, y es generalmente compatible con conjugados peptídicos relativamente largos. La síntesis de péptido de fase sólida puede llevarse a cabo con un sintetizador de péptido automático (Modelo 430A, Applied Biosystems Inc., Foster City, Calif.) usando el sistema NMP/HOBt (Opción 1) y química tBoc o Fmoc (Véase Applied Biosystems User's Manual for the ABI 430A Peptide Synthesizer, Versión 1.3B Jul. 1 , 1988, section 6, pp. 49-70, Applied Biosystems, Inc., Foster City, Calif.) sin tapado. Las resinas de Boc-péptido pueden ser escindidas con HF (-5°C a 0°C, 1 hora). El péptido puede ser extraído de la resina con agua y ácido acético alternados, y los filtrados liofilizados. Las resinas Fmoc-péptido pueden ser escindidas de conformidad con métodos estándar (por ejemplo, Introduction to Cleavage Techniques, Applied Biosystems, Inc., 1990, pp. 6-12). Los péptidos también pueden ser ensamblados usando un Sintetizador Advanced Chem Tech (Modelo MPS 350, Louisville, Ky.).

Los compuestos aquí descritos también pueden ser preparados usando técnicas de ADN recombinante usando métodos conocidos en la técnica, como Sambrook et al., 1989, MOLECULAR CLONING: A LABORATORY MANUAL, 2d Ed., Cold Spring Harbor. Los compuestos no peptídicos pueden ser preparados mediante métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, los aminoácidos que contienen fosfato y los péptidos que contienen dichos aminoácidos pueden ser preparados usando métodos conocidos en la técnica, como está descrito en Bartlett et al., 1986, Biorg. Chem., 14:356-377.

Purificación Los péptidos pueden ser purificados por RP-HPLC (preparativa y analítica) usando, por ejemplo, un sistema Waters Delta Prep 3000. Una columna preparativa C4, C8 or Cíe (10µ, 2.2X25 cm¡ Vydac, Hesperia, Calif.) puede ser usada para aislar péptidos, y la pureza puede ser determinada usando una columna analítica C4, C8 or Cíe (5µ, 0.46X25 cm¡ Vydac). Los solventes (A=0.1 % TFA/agua y B=0.1% TFA/CH3CN) pueden ser despachados en la columna analítica a una velocidad de flujo de 1.0 ml/min y en la columna preparativa a 15 ml/min. Los análisis de aminoácidos pueden ser realizados en el sistema Waters Pico Tag y procesados usando el programa Máxima. Los péptidos pueden ser hidrolizados por hidrólisis acida de fase de vapor (1 15°C, 20-24 h). Los hidrolizados pueden ser derivatizados y analizados mediante métodos estándar. Véase, por ejemplo, Cohén et al., 1989, THE PICO TAG METHOD: A MANUAL OF ADVANCED TECHNIQUES FOR AMINO ACID ANAL YSIS, pp. 1 1-52, Millipore Corporation, Milford, MA). El análisis de bombardeo de átomo rápido puede ser llevado a cabo por M-Scan, Incorporated (West Chester, Pa.). La calibración de masa puede ser realizada usando yoduro de cesio o yoduro de cesio/glicerol. El análisis de ionización y desorción de plasma usando detección de tiempo de vuelo puede ser llevado a cabo en un espectrómetro de masa Applied Biosystems Bio-lon 20.

Reactivos para síntesis de fase sólida Los reactivos (es decir, bloques de construcción sintéticos) que tienen una porción de cadena lateral subrogada, un ácido carboxílico libre y una porción nitro útiles para los métodos sintéticos de fase sólida aquí descritos están disponibles en una variedad de métodos sintéticos conocidos en la técnica y/o descritos aquí.

Por ejemplo, como se muestra en el Esquema 1 , el metil 3-hidroxi-4-nitrobenzoato puede reaccionar con un alcohol para propocionar un reactivo útil para síntesis de los compuestos aquí descritos. Al variar el süstituyente R en el alcohol en la reacción del Esquema 1 , las porciones de cadena lateral subrogada pueden ser introducidas en los reactivos. Las síntesis ejemplares son proporcionadas en los Ejemplos.

ESQUEMA 1 - 3 , RT, 16 h Síntesis de compuestos peptídicos que contienen benzamida La síntesis de fase sólida de compuestos que contienen benzamida es convenientemente conducida sobre una resina (por ejemplo, resina de amida Rink). En referencia al siguiente Esquema 2, la reacción de la amina libre de un péptido naciente unido a resina S1 con el grupo carboxilo de un benzoato nitrofenilo sustituido adecuado S2 resulta en la introducción covalente de una porción terminal benzamidilo en el péptido unido a resina S3.

ESQUEMA 2 O Resina de amida Rink Microonda 6 min @ 100°C HO NHFr>K)C 6) 7) Sorprendentemente, se ha descubierto que el grupo nitro de S3 puede ser fácilmente reducido al nivel de una amina, formando así una amina libre para subsecuente reacción de fase sólida.

Por ejemplo, en el Esquema 2 se introduce un benzoato nitrofenilo sustituido adecuado adicional, formando así un compuesto bis-benzamidilo. Los términos "polibenzamida", "polibenzamidilo" y similares se refieren, en el sentido habitual, a una pluralidad de porciones fenilo sustituidas adjuntas mediante enlace amida. Los términos "6/s-benzamida", "trís-benzamida" y similares se refieren, en el sentido habitual, a un número específico de porciones fenilo asi enlazadas. Después de la introducción de una o más características químicas de benzamida (polibenzamida) en un compuesto aquí descrito, una secuencia peptídica N-terminal puede ser introducida antes de la escisión y la purificación.

Síntesis de compuestos que contienen benzamida En un primer aspecto, se proporciona un método para síntesis de fase sólida de un compuesto peptídico sustituido que contiene benzamida. El método incluye el paso de hacer reaccionar un reactivo unido a resina que tiene una amina libre con un fenilo sustituido que tiene una porción de cadena lateral subrogada, un ácido carboxílico libre y una porción nitro, formando así un benzamidilo sustituido unido a resina. La porción nitro es reducida para formar una amina libre, formando así un benzamidilo sustituido unido a resina que tiene una amina libre. Los términos "compuesto que contiene benzamida", "péptido que contiene benzamida" y similares se refieren a compuestos aquí descritos que tienen un componente peptídico covalentemente enlazado a un fenilo sustituido mediante un enlace amida. Dos o más benzamidas pueden ser contiguas y vinculadas por un enlace amida, y esta combinación a su vez vinculada con uno o más elementos peptidicos mediante enlace(s) amida. Por ejemplo, si la benzamida (polibenzamida) está vinculada al residuo N-terminal o C-terminal de un péptido, entonces un solo enlace amida vincula al elemento peptídico y a la benzamida (polibenzamida). Alternativamente, si la benzamida (polibenzamida) reemplaza uno o más residuos internos contiguos (es decir, ni N-terminal ni C-terminal) del elemento peptídico, entonces la benzamida (polibenzamida) se adjunta a su vez a ambos residuos de aminoácidos N-terminal y C-terminal del péptido mediante enlaces amida.

En ciertas modalidades, los pasos previos son repetidos para agregar una o más porciones de fenilo sustituido adicionales al benzamidilo sustituido unido a resina, formando así un benzamidilo sustituido unido a resina extendido que tiene una amina libre.

En ciertas modalidades, la amina libre de la porción benzamidilo, ya sea sola o como parte de un benzamidilo sustituido unido a resina extendido, se hace reaccionar con aminoácidos adicionales formando así un compuesto sustituido que contiene benzamida.

En ciertas modalidades, el reactivo unido a resina es una porción amina primaria (es decir, "libre") unida a dicha resina. En consecuencia, en este caso la benzamida es conjugada con la C-terminal del péptido que contiene benzamida resultante.

En una modalidad, un reactivo de polibenzamida se hace reaccionar con el reactivo unido a resina que tiene una amina libre. El reactivo de polibenzamida tiene un grupo carboxílico adecuado para reaccionar con un reactivo unido a resina que tiene una amina libre y un grupo nitro. El reactivo de polibenzamida está formado por grupos fenilo vinculados mediante enlaces amida, cada fenilo tiene una porción de cadena lateral subrogada. Después de la adición del reactivo de polibenzamida a la resina, la síntesis puede proceder como se describe anteriormente.

Además de cualquier método de síntesis descrito aquí, se entiende que la escisión de una resina y subsecuente purificación es empleada para generar los compuestos aquí descritos.

Los compuestos peptídicos aquí descritos y composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos peptídicos son útiles para tratar diabetes. La diabetes puede ser diabetes Tipo 1 , diabetes Tipo 2, o diabetes gestacional. En una modalidad, la diabetes es diabetes Tipo 2. Los métodos para tratar diabetes incluyen la administración a un paciente en necesidad de la misma, de una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más de los compuestos peptídicos que contienen benzamida (por ejemplo, un compuesto peptídico de la Fórmula (I), (II) ó (III) o uno o más compuestos peptídicos de alqueno restringidos (por ejemplo, un compuesto peptídico de la Fórmula (IV), (V) o (VI)) aquí descritos para tratar diabetes en el paciente. En una modalidad, los métodos proporcionan el administrar una composición farmacéutica que comprende uno o más de los compuestos peptídicos que contienen benzamida (por ejemplo, un compuesto peptídico de la Fórmula (I), (II) ó (III)) o uno o más compuestos peptídicos de alqueno restringidos (por ejemplo, un compuesto peptídico de la Fórmula (IV), (V) o (VI)) aquí descritos.

Los compuestos aquí descritos y composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos son útiles para tratar pre-diabetes. Los métodos para tratar pre-diabetes incluyen la administración a un paciente en necesidad de la misma, de una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más de los compuestos peptídicos que contienen benzamida (por ejemplo, un compuesto peptídico de la Fórmula (I), (II) ó (III)) o uno o más compuestos peptídicos de alqueno restringidos (por ejemplo, un compuesto peptídico de la Fórmula (IV), (V) o (VI)) aquí descritos para tratar pre-diabetes en el paciente. En una modalidad, los métodos proporcionan el administrar una composición farmacéutica que comprende uno o más de los compuestos peptídicos que contienen benzamida (por ejemplo, un compuesto peptídico de la Fórmula (I), (II) ó (III)) o uno o más de los compuestos peptídicos de alqueno restringidos (por ejemplo, un compuesto peptídico de la Fórmula (IV), (V) o (VI)) aquí descritos.

Los compuestos aquí descritos y composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos son útiles para tratar la resistencia a la insulina y estimular la liberación de insulina. Los métodos para tratar la resistencia a insulina incluyen la administración a un paciente en necesidad de la misma, de una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de alqueno restringidos o que contienen benzamida aquí descritos para tratar la resistencia a la insulina en el paciente. Los métodos para estimular la liberación de insulina incluyen la administración a un paciente en necesidad de la misma, de una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más de los compuestos peptídicos que contienen benzamida (por ejemplo, un compuesto peptídico de la Fórmula (I), (II) ó (III)) o uno o más compuestos peptídicos de alqueno restringidos (por ejemplo, un compuesto peptídico de la Fórmula (IV), (V) o (VI)) aquí descritos para estimular la liberación de insulina en el paciente. En una modalidad, los métodos proporcionan el administrar una composición farmacéutica que comprende uno o más de los compuestos peptídicos que contienen benzamida (por ejemplo, un compuesto peptídico de la Fórmula (I), (II) ó (III)) o uno o más de los compuestos peptídicos de alqueno restringidos (por ejemplo, un compuesto peptídico de la Fórmula (IV), (V) o (VI)) aquí descritos.

Los compuestos aquí descritos y las composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos son útiles para tratar hiperglicemia postprandial. Los métodos para tratar hiperglicemia postprandial incluyen la administración a un paciente en necesidad de la misma, de una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más de los compuestos peptídicos que contienen benzamida (por ejemplo, un compuesto peptídico de la Fórmula (I), (II) ó (III)) o uno o más compuestos peptídicos de alqueno restringidos (por ejemplo, un compuesto peptídico de la Fórmula (IV), (V) o (VI)) aquí descritos para tratar hiperglicemia postprandial en el paciente. En una modalidad, los métodos proporcionan el administrar una composición farmacéutica que comprende uno o más de los compuestos peptídicos que contienen benzamida (por ejemplo, un compuesto peptídico de la Fórmula (I), (II) ? (III)) o uno o más de los compuestos peptídicos de alqueno restringidos (por ejemplo, un compuesto peptídico de la Fórmula (IV), (V) o (VI)) aquí descritos.

Los compuestos aquí descritos y composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos son útiles para bajar los niveles de glucosa en sangre y bajar los niveles de HbA1c. Los métodos para bajar los niveles de glucosa en sangre incluyen la administración a un paciente en necesidad de la misma, de una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más de los compuestos de alqueno restringidos o que contienen benzamida aquí descritos para bajar los niveles de glucosa en sangre en el paciente. En una modalidad, los niveles de glucosa en sangre pueden ser niveles de glucosa en sangre en ayuno. Los métodos para bajar los niveles de HbA1c incluyen la administración a un paciente en necesidad de la misma, de una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más de los compuestos peptídicos que contienen benzamida (por ejemplo, un compuesto peptídico de la Fórmula (I), (II) ó (III)) o uno o más de los compuestos peptídicos de alqueno restringidos (por ejemplo, un compuesto peptídico de la Fórmula (IV), (V) o (VI)) aquí descritos para bajar los niveles de HbA1c en el paciente. Los niveles de HbA1c son generalmente una medición a largo plazo de los niveles de glucosa en sangre de un paciente. En una modalidad, los métodos proporcionan el administrar una composición farmacéutica que comprende uno o más de los compuestos peptídicos que contienen benzamida (por ejemplo, un compuesto peptídico de la Fórmula (I), (II) ó (III)) o uno o más de los compuestos peptídicos de alqueno restringidos (por ejemplo, un compuesto peptídico de la Fórmula (IV), (V) o (VI)) aquí descritos.

Los compuestos aquí descritos y composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos son útiles para reducir la motilidad gástrica y retrasar el vaciado gástrico. Los métodos para reducir la motilidad gástrica incluyen la administración a un paciente en necesidad de la misma, de una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más de los compuestos peptídicos que contienen benzamida (por ejemplo, un compuesto peptídico de la Fórmula (I), (II) ó (III)) o uno o más de los compuestos peptídicos de alqueno restringidos (por ejemplo, un compuesto peptídico de la Fórmula (IV), (V) o (VI)) aquí descritos para reducir la motilidad gástrica en el paciente. Los métodos para retrasar el vaciado gástrico incluyen la administración a un paciente en necesidad de la misma, de una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más de los compuestos peptídicos que contienen benzamida (por ejemplo, un compuesto peptídico de la Fórmula (I), (II) ó (III)) o uno o más de los compuestos peptídicos de alqueno restringidos (por ejemplo, un compuesto peptídico de la Fórmula (IV), (V) o (VI)) aquí descritos para retrasar el vaciado gástrico en el paciente. En una modalidad, los métodos proporcionan el administrar una composición farmacéutica que comprende uno o más de los compuestos peptídicos que contienen benzamida (por ejemplo, un compuesto peptídico de la Fórmula (I), (II) ó (III)) o uno o más de los compuestos peptídicos de alqueno restringidos (por ejemplo, un compuesto peptídico de la Fórmula (IV), (V) o (VI)) aquí descritos.

Los compuestos aquí descritos y composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos son útiles para reducir la ingesta de alimento, reducir el apetito e incrementar la saciedad. Los métodos para reducir la ingesta de alimento incluyen la administración a un paciente en necesidad de la misma, de una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más de los compuestos peptídicos que contienen benzamida (por ejemplo, un compuesto peptídico de la Fórmula (I), (II) ó (III)) o uno o más de los compuestos peptídicos de alqueno restringidos (por ejemplo, un compuesto peptídico de la Fórmula (IV), (V) o (VI)) aquí descritos para reducir la ingesta de alimento en el paciente. Los métodos para reducir el apetito o incrementar la saciedad incluyen la administración a un paciente en necesidad de la misma, de una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más de los compuestos peptídicos que contienen benzamida (por ejemplo, un compuesto peptídico de la Fórmula (I), (II) ó (III)) o uno o más de los compuestos peptídicos de alqueno restringidos (por ejemplo, un compuesto peptídico de la Fórmula (IV), (V) o (VI)) aquí descritos para reducir el apetito o incrementar la saciedad en el paciente. El paciente puede ser de cualquier peso, y puede tener sobrepeso o ser obeso. En una modalidad, los métodos proporcionan el administrar una composición farmacéutica que comprende uno o más de los compuestos peptídicos que contienen benzamida (por ejemplo, un compuesto peptídico de la Fórmula (I), (II) ó (III)) o uno o más de los compuestos peptídicos de alqueno restringidos (por ejemplo, un compuesto peptídico de la Fórmula (IV), (V) o (VI)) aquí descritos.

Los compuestos aquí descritos y las composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos son útiles para reducir el peso corporal. Los métodos para reducir el peso corporal incluyen la administración a un paciente en necesidad de la misma, de una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más de los compuestos peptídicos que contienen benzamida (por ejemplo, un compuesto peptídico de la Fórmula (I), (II) ó (III)) o uno o más de los compuestos peptídicos de alqueno restringidos (por ejemplo, un compuesto peptídico de la Fórmula (IV), (V) o (VI)) aquí descritos para reducir el peso corporal en el paciente. El paciente puede ser de cualquier peso, y puede tener sobrepeso o ser obeso. En una modalidad, los métodos proporcionan el administrar una composición farmacéutica que comprende uno o más de los compuestos peptídicos que contienen benzamida (por ejemplo, un compuesto peptídico de la Fórmula (I), (II) ó (III)) o uno o más de los compuestos peptídicos de alqueno restringidos (por ejemplo, un compuesto peptídico de la Fórmula (IV), (V) o (VI)) aquí descritos.

Los compuestos aquí descritos y composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos son útiles para tratar sobrepeso y obesidad. Los métodos para tratar sobrepeso proporcionan la administración a un paciente en necesidad de la misma, de una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más de los compuestos peptídicos que contienen benzamida (por ejemplo, un compuesto peptídico de la Fórmula (I), (II) ó (III)) o uno o más compuestos peptídicos de alqueno restringidos (por ejemplo, un compuesto peptídico de la Fórmula (IV), (V) o (VI)) aquí descritos para tratar sobrepeso en el paciente. Los métodos para tratar obesidad proporcionan la administración a un paciente en necesidad de la misma, de una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más de los compuestos peptídicos que contienen benzamida (por ejemplo, un compuesto peptídico de la Fórmula (I), (II) ó (III)) o uno o más compuestos peptídicos de alqueno restringidos (por ejemplo, un compuesto peptídico de la Fórmula (IV), (V) o (VI)) aquí descritos para tratar obesidad en el paciente. En una modalidad, los métodos proporcionan el administrar una composición farmacéutica que comprende uno o más de los compuestos peptídicos que contienen benzamida (por ejemplo, un compuesto peptídico de la Fórmula (I), (II) ó (III)) o uno o más de los compuestos peptídicos de alqueno restringidos (por ejemplo, un compuesto peptídico de la Fórmula (IV), (V) o (VI)) aquí descritos.

"Obesidad" y "sobrepeso" se refieren a pacientes que tienen un peso mayor del que normalmente se espera, y puede ser determinado por, por ejemplo, apariencia física, índice de masa corporal (IMC) como se conoce en la técnica, relaciones de circunferencia de cintura a cadera, espesor del pliegue cutáneo, circunferencia de la cintura y similares. Los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades (CDC) definen el sobrepeso como un adulto humano que tiene un IMC de 25 a 29.9; y definen como obeso a un adulto humano que tiene un IMC de 30 a mayor. Existen métricas adicionales para la determinación de la obesidad. Por ejemplo, el CDC afirma que una persona con una relación de cintura a cadera mayor de 1 .0 tiene sobrepeso.

Los compuestos aquí descritos y las composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos son útiles para enfermedad cardiovascular. Los métodos para tratar enfermedad cardiovascular proporcionan la administración a un paciente en necesidad de la misma, de una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más de los compuestos peptídicos que contienen benzamida (por ejemplo, un compuesto peptídico de la Fórmula (I), (II) ó (III)) o uno o más compuestos peptídicos de alqueno restringidos (por ejemplo, un compuesto peptídico de la Fórmula (IV), (V) o (VI)) aquí descritos para tratar enfermedad cardiovascular en el paciente. Los métodos para tratar enfermedad cardiovascular proporcionan la administración a un paciente en necesidad de la misma, de una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más de los compuestos peptídicos que contienen benzamida (por ejemplo, un compuesto peptídico de la Fórmula (I), (II) ó (III)) o uno o más compuestos peptídicos de alqueno restringidos (por ejemplo, un compuesto peptídico de la Fórmula (IV), (V) o (VI)) aquí descritos para tratar enfermedad cardiovascular en el paciente. En una modalidad, los métodos proporcionan el administrar una composición farmacéutica que comprende uno o más de los compuestos peptídicos que contienen benzamida (por ejemplo, un compuesto peptídico de la Fórmula (I), (II) ó (III)) o uno o más de los compuestos peptídicos de alqueno restringidos (por ejemplo, un compuesto peptídico de la Fórmula (IV), (V) o (VI)) aquí descritos.

La enfermedad cardiovascular incluye enfermedad del corazón, insuficiencia cardiaca congestiva, hipertensión, enfermedad vascular periférica, angina, ateroesclerosis, infarto al miocardio, hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia.

Los compuestos aquí descritos y las composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos son útiles para enfermedades neurodegenerativas. Los métodos para tratar enfermedades neurodegenerativas proporcionan la administración a un paciente en necesidad de la misma, de una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más de los compuestos peptídicos que contienen benzamida (por ejemplo, un compuesto peptídico de la Fórmula (I), (II) ó (III)) o uno o más compuestos peptídicos de alqueno restringidos (por ejemplo, un compuesto peptídico de la Fórmula (IV), (V) o (VI)) aquí descritos para tratar enfermedades neurodegenerativas en el paciente. Los métodos para tratar enfermedades neurodegenerativas proporcionan la administración a un paciente en necesidad de la misma, de una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más de los compuestos peptídicos que contienen benzamida (por ejemplo, un compuesto peptídico de la Fórmula (I), (II) ó (III)) o uno o más compuestos peptídicos de alqueno restringidos (por ejemplo, un compuesto peptídico de la Fórmula (IV), (V) o (VI)) aquí descritos para tratar enfermedad cardiovascular en el paciente. En una modalidad, los métodos proporcionan el administrar una composición farmacéutica que comprende uno o más de los compuestos peptídicos que contienen benzamida (por ejemplo, un compuesto peptídico de la Fórmula (I), (II) ó (III)) o uno o más de los compuestos peptídicos de alqueno restringidos (por ejemplo, un compuesto peptídico de la Fórmula (IV), (V) o (VI)) aquí descritos. Las enfermedades neurodegenerativas incluyen enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick y similares.

Los compuestos aquí descritos y composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos son útiles para tratar apnea obstructiva del sueño. Los métodos para tratar apnea obstructiva del sueño proporcionan la administración a un paciente en necesidad de la misma, de una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más de los compuestos peptídicos que contienen benzamida (por ejemplo, un compuesto peptídico de la Fórmula (I), (II) ó (III)) o uno o más compuestos peptídicos de alqueno restringidos (por ejemplo, un compuesto peptídico de la Fórmula (IV), (V) o (VI)) aquí descritos para tratar apnea obstructiva del sueño en el paciente. Los métodos para tratar apnea obstructiva del sueño proporcionan la administración a un paciente en necesidad de la misma, de una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más de los compuestos peptídicos que contienen benzamida (por ejemplo, un compuesto peptídico de la Fórmula (I), (II) ó (III)) o uno o más compuestos peptídicos de alqueno restringidos (por ejemplo, un compuesto peptídico de la Fórmula (IV), (V) o (VI)) aquí descritos para tratar apnea obstructiva del sueño en el paciente. En una modalidad, los métodos proporcionan el administrar una composición farmacéutica que comprende uno o más de los compuestos peptídicos que contienen benzamida (por ejemplo, un compuesto peptídico de la Fórmula (I), (II) ó (III)) o uno o más de los compuestos peptídicos de alqueno restringidos (por ejemplo, un compuesto peptídico de la Fórmula (IV), (V) o (VI)) aquí descritos.

Los compuestos aquí descritos y composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos son útiles para tratar el síndrome del intestino corto. Los métodos para tratar el síndrome del intestino corto proporcionan la administración a un paciente en necesidad de la misma, de una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más de los compuestos peptídicos que contienen benzamida (por ejemplo, un compuesto peptídico de la Fórmula (I), (II) ó (III)) o uno o más compuestos peptídicos de alqueno restringidos (por ejemplo, un compuesto peptídico de la Fórmula (IV), (V) o (VI)) aquí descritos para tratar el síndrome del intestino corto en el paciente. Los métodos para tratar el síndrome del intestino corto proporcionan la administración a un paciente en necesidad de la misma, de una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más de los compuestos peptídicos que contienen benzamida (por ejemplo, un compuesto peptídico de la Fórmula (I), (II) ó (III)) o uno o más compuestos peptídicos de alqueno restringidos (por ejemplo, un compuesto peptídico de la Fórmula (IV), (V) o (VI)) aquí descritos para tratar el síndrome del intestino corto en el paciente. En una modalidad, los métodos proporcionan el administrar una composición farmacéutica que comprende uno o más de los compuestos peptídicos que contienen benzamida (por ejemplo, un compuesto peptídico de la Fórmula (I), (II) ó (III)) o uno o más de los compuestos peptídicos de alqueno restringidos (por ejemplo, un compuesto peptídico de la Fórmula (IV), (V) o (VI)) aquí descritos.

Los compuestos aquí descritos pueden ser probados en una variedad de ensayos de unión al receptor usando metodologías generalmente conocidas por aquellos con habilidad en la técnica. Dichos ensayos incluyen aquellos aquí descritos.

Ensayo de unión al receptor GLP-1 La actividad de unión al receptor GLP-1 y la afinidad pueden ser medidas usando un ensayo de desplazamiento de unión en el que la fuente receptora es membranas celulares RINm5F, y el ligando es [125]GLP-1. Las membranas celulares RINm5F homogenizadas pueden ser incubadas en un regulador de pH HEPES 20 mM con un trazador 40,000 cpm e25l]GLP-1 , y concentraciones variantes del compuesto de prueba por 2 horas a 23°C con mezclado constante. Las mezclas de reacción pueden ser filtradas a través de almohadillas de filtrado de vidrio remojadas con una solución PEI 0.3% y enjuagadas con solución salina de pH regulado de fosfato helado. Los conteos de unión pueden ser determinados usando un contador de centelleo. Las afinidades de unión pueden ser calculadas usando el software GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA.).

Ensayo de adenilato ciclasa GLP-1 (Ensayo Funcional) La activación de la adenilato ciclasa mediada por el receptor GLP-1 puede ser medida usando, por ejemplo, un kit de ensayo cAMP basado en células (CisBio) HTRF (Fluorescencia Homogénea Resuelta por Tiempo) como se conoce en la técnica.

Ensayo de disminución de glucosa Los animales de prueba adecuados (por ejemplo, ratones NIH/Swiss) pueden ser ayunados (por ejemplo, 2 hr) antes del ensayo. La concentración de glucosa en sangre antes del tratamiento puede ser determinada. El compuesto o vehículo puede ser inyectado en el tiempo cero, y las muestras pueden ser retiradas a intervalos fijos (por ejemplo, 30, 60, 120, 180 y 240 min) para determinación de glucosa en sangre. Un dispositivo de medición de glucosa en sangre adecuado es el One Touch® Ultra® (LifeScan, Inc., Milpitas, CA). Los resultados pueden ser presentados como el área integrada bajo la curva ("AUC"). Por ejemplo, "AUC240" se refiere a la glucosa en sangre integrada durante 240 min.

Los compuestos útiles en los ensayos biológicos aquí descritos incluyen los siguientes: En un aspecto, se proporciona una composición farmacéutica que incluye compuestos peptídicos que contienen benzamida aquí descritos (por ejemplo, un compuesto peptídico de la Fórmula (I), (II) ó (III) en combinación con un excipiente farmacéuticamente aceptable. En un aspecto, se proporciona una composición farmacéutica que incluye compuestos peptídicos de alqueno restringidos aquí descritos (por ejemplo, un compuesto peptídico de la Fórmula (IV), (V) ó (VI) como se describe aquí en combinación con un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Los compuestos peptídicos aquí descritos pueden ser preparados y administrados en una amplia variedad de formas de dosificación orales, parenterales y tópicas. Así, los compuestos de la presente invención pueden ser administrados por inyección (por ejemplo, intravenosamente, intramuscularmente, intracutáneamente, subcutáneamente, intraduodenalmente, o intraperitonealmente). También, los compuestos aquí descritos pueden ser administrados por inhalación, por ejemplo, intranasalmente. Adicionalmente, los compuestos de la presente invención pueden ser administrados transdérmicamente. También está previsto que se pueden usar múltiples rutas de administración (por ejemplo, intramuscular, oral, transdérmica) para administrar los compuestos de la invención. En consecuencia, la presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable y uno o más compuestos de la invención. Los términos "excipiente farmacéuticamente aceptable" y similares se refieren a excipientes, portadores, otros agentes acumuladores y similares que son generalmente considerados como aceptables para incorporación en una composición farmacéutica.

Para preparar composiciones farmacéuticas de los compuestos de la presente invención, los portadores farmacéuticamente aceptables pueden ser ya sea sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, tabletas, pildoras, cápsulas, sellos, supositorios y gránulos dispersables. Un portador sólido puede ser una o más sustancias que también pueden actuar como diluyentes, agentes saborizantes, aglutinantes, conservadores, agentes desintegradores de tabletas, o un material encapsulante.

En los polvos, el portador es un sólido finamente dividido en una mezcla con el componente activo finamente dividido. En las tabletas, el componente activo es mezclado con el portador que tiene las propiedades de unión necesarias en proporciones adecuadas y compactado en la forma y tamaño deseados.

Los polvos y tabletas preferiblemente contienen de 5% a 70% del compuesto activo. Los portadores adecuados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao y similares. El término "preparación" pretende incluir la formulación del compuesto activo con material encapsulante como un portador que proporciona una cápsula en la que el componente activo con o sin otros portadores, es rodeado por un portador, que está en asociación con él. Similarmente, se incluyen los sellos y comprimidos. Se pueden usar tabletas, polvos, cápsulas, pildoras, sellos y comprimidos como formas de dosificación sólidas adecuadas para administración oral.

Para preparar supositorios, primero se funde una cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácido graso o manteca de cacao, y el componente activo se dispersa homogéneamente en la misma, por ejemplo agitando. Después, la mezcla homogénea fundida se vacía en moldes dimensionados convenientemente, se deja enfriar y con ello solidificar.

Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo, agua o soluciones de agua/propilen glicol. Para inyección parenteral, las preparaciones líquidas pueden ser formuladas en solución en una solución acuosa de políetilen glicol.

Cuando se necesita o desea la aplicación parenteral, las mezclas particularmente adecuadas para los compuestos de la invención son soluciones inyectables, estériles, preferiblemente soluciones oleosas o acuosas, así como suspensiones, emulsiones o implantes, incluyendo supositorios. En particular, los portadores para administración parenteral incluyen soluciones acuosas de dextrosa, salina, agua pura, etanol, glicerol, propilen glicol, aceite de cacahuate, aceite de sésamo, polímeros de bloque de polioxietileno y similares. Las ampollas son unidades de dosificación convenientes. Los compuestos de la invención pueden también ser incorporados en liposomas o administrados mediante bombas transdérmicas o parches. Las mezclas farmacéuticas adecuadas para usarse en la presente invención incluyen aquellas descritas, por ejemplo, en PHARMACEUTICAL SCIENCES (17th Ed., Mack Pub. Co., Easton, PA) and WO 96/05309, y las enseñanzas de ambas están incorporadas aquí como referencia.

Las soluciones acuosas adecuadas para uso oral pueden ser preparadas disolviendo el componente activo en agua y agregando colorantes adecuados, sabores, estabilizadores y agentes espesantes como se desee.

Las suspensiones acuosas adecuadas para uso oral se pueden hacer dispersando el componente activo finamente dividido en agua con material viscoso, como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y otros agentes de suspensión bien conocidos.

También están incluidas preparaciones en forma sólida que se pretende que sean convertidas, poco antes de usarse, a preparaciones en forma líquida para administración oral. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener, además del componente activo, colorantes, sabores, estabilizadores, reguladores de pH, edulcorantes artificiales o naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizadores y similares.

La preparación farmacéutica está preferiblemente en forma de dosificación unitaria. En tal forma la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación empaquetada, conteniendo el paquete cantidades discretas de preparación, tales como tabletas, cápsulas, y polvos empaquetados en viales o ampollas. También, la forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula, tableta, sello, o comprimido en sí misma, o puede ser el número apropiado de cualquiera de estas en forma empaquetada.

La cantidad del componente activo en una preparación de dosificación unitaria se puede variar o ajustar de 0.1 mg a 10000 mg, más típicamente 1.0 mg a 1000 mg, de lo más típicamente 10 mg a 500 mg, de conformidad con la aplicación particular y la potencia del componente activo. La composición puede, si se desea, también contener otros agentes terapéuticos compatibles.

Algunos compuestos pueden tener solubilidad limitada en agua y por lo tanto pueden requerir un agente tensoactivo u otro co-solvente apropiado en la composición. Dichos co-solventes incluyen: Polisorbato 20, 60, y 80; Pluronic F-68, F-84, y P-103; ciclodextrina; y polioxi 35 aceite de ricino. Dichos co-solventes son típicamente empleados a un nivel entre aproximadamente 0.01% y aproximadamente 2% en peso.

Una viscosidad mayor que la de las soluciones acuosas simples puede ser deseada para decrementar la variabilidad al dispensar las formulaciones, para decrementar la separación física del componente de una suspensión o emulsión o formulación, y/o de otro modo, para mejorar la formulación. Dichos agentes formadores de viscosidad incluyen, por ejemplo, alcohol polivinílico, polivinil pirrolidona, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietil celulosa, carboximetil celulosa, hidroxipropilcelulosa, sulfato de condroitina y sales de los mismos, ácido hialurónico y sales del mismo, y combinaciones de los anteriores. Dichos agentes son típicamente empleados a un nivel entre aproximadamente 0.01% y aproximadamente 2% en peso.

Las composiciones de la presente invención pueden adicionalmente incluir componentes para proporcionar liberación sostenida y/o comodidad. Dichos componentes incluyen peso molecular alto, polímeros mucomiméticos aniónicos, polisacáridos gelificantes, y sustratos portadores de fármaco finamente divididos. Estos componentes son discutidos en mayor detalle en las Patentes de Estados Unidos Nos. 4,91 1 ,920; 5,403,841 ; 5,212,162; y 4,861 ,760. El contenido completo de estas patentes está incorporado aquí como referencia en su totalidad para todos los propósitos.

También se proporcionan dispositivos de suministro de fármaco que tienen al menos una dosis terapéuticamente efectiva de los compuestos aquí descritos o la composición farmacéutica que contiene los compuestos aquí descritos. Los dispositivos de suministro de fármaco pueden ser viales de uso simple o múltiple, plumas de uso farmacéutico simple o múltiple, cartuchos de uso simple o múltiple, y similares. En una modalidad, los dispositivos de suministro de fármaco contienen los compuestos o composiciones farmacéuticas aquí descritas en cantidades capaces de proporcionar a un paciente de aproximadamente 7 a 40 dosis o suficientes dosis para que duren aproximadamente una semana o aproximadamente un mes.

Las composiciones farmacéuticas proporcionadas por la presente invención incluyen composiciones en donde el ingrediente activo está contenido en una cantidad terapéuticamente efectiva, es decir, en una cantidad efectiva para alcanzar el propósito previsto. La cantidad efectiva real para una aplicación particular dependerá, entre otras cosas, de la condición que se esté tratando. Por ejemplo, cuando se administra en métodos para tratar una enfermedad o trastorno específico, dichas composiciones contendrán una cantidad de ingrediente activo efectiva para alcanzar el resultado deseado (por ejemplo, aliviar los síntomas de la enfermedad o trastorno específico).

Por ejemplo, la cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos aquí descritos para tratar las enfermedades aquí descritas típicamente serán de aproximadamente 0.01 pg a aproximadamente 5 mg; de aproximadamente 0.1 pg a aproximadamente 2.5 mg; de aproximadamente 1 pg a aproximadamente 1 mg; de aproximadamente 1 pg a aproximadamente 50 pg; o de aproximadamente 1 pg a aproximadamente 25 pg. Alternativamente, la cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos agonistas del receptor GLP- puede ser de aproximadamente 0.001 pg a aproximadamente 100 pg basándose en el peso de un paciente de 70 kg; o de aproximadamente 0.01 pg a aproximadamente 50 pg basándose en el peso de un paciente de 70 kg. Estas dosis terapéuticamente efectivas pueden ser administradas una vez al día, dos veces al día, tres veces al día, una vez a la semana, dos veces a la semana, o una vez al mes, dependiendo de la formulación. La dosis exacta a ser administrada es determinada, por ejemplo, por la formulación, como una formulación de liberación inmediata o una formulación de liberación extendida. Para formas de dosificación transdérmicas, nasales u orales, la dosificación puede ser incrementada de aproximadamente 5 veces a aproximadamente 10 veces.

La dosificación y frecuencia (dosis sencillas o múltiples) del compuesto administrado pueden variar dependiendo de una variedad de factores, incluyendo ruta de administración; tamaño, edad, sexo, salud, peso corporal, índice de masa corporal, y dieta del receptor; naturaleza y extensión de los síntomas de la enfermedad que está siendo tratada (por ejemplo, la enfermedad específica responsiva a mejoría); presencia de otras enfermedades u otros problemas relacionados con la salud; tipo de tratamiento concurrente; y complicaciones de cualquier enfermedad o régimen de tratamiento. Otros regímenes terapéuticos o agentes se pueden usar en conjunción con los métodos y compuestos de la invención.

Para cualquier compuesto aquí descrito, la cantidad terapéuticamente efectiva puede ser inicialmente determinada a partir de una variedad de ensayos, incluyendo pero sin limitarse a, ensayos de cultivo celular y ensayos de comportamiento. Las concentraciones objetivo serán aquellas concentraciones de compuesto(s) activo(s) que sean capaces de provocar una respuesta biológica en ensayo de cultivo celular, o provocar una respuesta de comportamiento.

Las cantidades terapéuticamente efectivas para usarse en humanos pueden ser determinadas a partir de modelos animales. Por ejemplo, una dosis para humanos puede ser formulada para alcanzar una concentración que ha sido hallada efectiva en animales. La dosificación en humanos puede ser ajustada monitoreando la enfermedad o trastorno específico subyacente y ajustando la dosificación hacia arriba o hacia abajo, como se conoce en la técnica y/o como se describe aquí.

Las dosificaciones pueden ser variadas dependiendo de los requerimientos del paciente y del compuesto que se está empleando. La dosis administrada a un paciente, en el contexto de la presente invención, debe ser suficiente para efectuar una respuesta terapéutica benéfica en el paciente con el paso del tiempo. El tamaño de la dosis también será determinado por la existencia, naturaleza y extensión de cualquier efecto secundario adverso. Generalmente, el tratamiento es iniciado con dosificaciones más pequeñas, que son menores que la dosis óptima del compuesto. Posteriormente, la dosificación es incrementada en incrementos pequeños hasta que se alcanza el efecto óptimo bajo las circunstancias. En una modalidad de la invención, el intervalo de dosificación es de 0.001% a 10% p/v. En otra modalidad, el intervalo de dosificación es de 0.1% a 5% p/v.

Las cantidades de dosificación e intervalos se pueden ajustar individualmente para proporcionar niveles del compuesto administrado efectivos para la indicación clínica particular que está siendo tratada. Esto proporcionará un régimen terapéutico que es conmensurado con la severidad del estado de la enfermedad del individuo.

Utilizando las enseñanzas proporcionadas aquí, se puede planear un tratamiento terapéutico o profiláctico efectivo que no cause toxicidad sustancial pero que sea enteramente efectivo para tratar los síntomas clínicos demostrados por el paciente particular. Esta planeación debe involucrar la elección cuidadosa del compuesto activo considerando factores como la potencia del compuesto, biodisponibilidad relativa, peso corporal del paciente, presencia y severidad de efectos secundarios adversos, modo preferido de administración y el perfil de toxicidad del agente seleccionado.

La relación entre toxicidad y efecto terapéutico para un compuesto particular es su índice terapéutico y puede ser expresado como la relación entre LD50 (la cantidad de compuesto letal en el 50% de la población) y ED50 (la cantidad de compuesto efectiva en el 50% de la población). Se prefieren los compuestos que exhiben índices terapéuticos altos. Los datos de índice terapéutico a partir de ensayos de cultivo celular y/o estudios animales pueden ser usados en la formulación de un intervalo de dosificaciones para usarse en humanos. La dosificación de dichos compuestos preferiblemente yace dentro de un intervalo de concentraciones de plasma que incluye la ED50 con poca o nula toxicidad. La dosificación puede variar dentro de este intervalo dependiendo de la forma de dosificación empleada y la ruta de administración utilizada. Véase, por ejemplo Fingí et al., In: THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS, Ch.1 , p.l, 1975. La formulación exacta, ruta de administración, y dosificación pueden ser elegidas por el médico individual en vista de la condición del paciente y el método particular en el que el compuesto es usado.

EJEMPLOS Los siguientes ejemplos tienen la intención de ilustrar ciertas modalidades de la invención, y no la de limitar el alcance de la invención.

Abreviaturas: AcCN = acetonitrilo; BuOH = butanol; DCM = diclorometano; DIEA, DIPEA = ?,?-diisopropiletilamina; DMA = ?,?-dimetilacetamida; DMAP = ?,?-dimetilaminopiridina; DMF = ?,?-dimetilformamida; DMSO = dimetilsulfóxido; EDC = clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida; EtOAc = Acetato de etilo; HOBt = 1-hidroxibenzotriazol; HPLC = cromatografía líquida de alta presión; MS = espectrometría de masa; MsCI = cloruro de metanosulfonil; RMN = resonancia magnética nuclear; TFA = ácido trifluoroacético; THF = tetrahidrofurano; TA = temperatura ambiente; LC/MS = cromatografía líquida/espectroscopia de masa; NCS = N-clorosuccinimida; TMSI = trimetilsililimidazol; NMM = N-metilmaleimida; IBCF = isobutilcloroformato; LDA = litio diisopropilamida; Tf = triflato (trifluorometanosulfonato); CDI = carbonildiimidazol; DPPA = difenilfosforil azida; HATU = 2-(7-Aza-1H-benzotriazol- 1-il)-1 ,1 ,3,3-tetramet¡luronio hexafluorofosfato; DME = dimetil éter; Boc = íerc-butoxicarbonilo; NBS = N-bromosuccinimida; EDCI = 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodlimida; dppf = 1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno; SEM: 2-(trimetilsilil) etoximetilo; pW: microonda. Los materiales de inicio para las síntesis aquí descritas están comercíalmente disponibles o pueden ser sintetizados mediante métodos conocidos en la técnica y/o descritos aquí.

EJEMPLO 1 Síntesis de reactivos para compuestos que contienen benzamida Los compuestos útiles en los métodos y composiciones aquí descritas pueden ser sintetizados mediante una variedad de rutas, incluyendo la ruta sintética descrita en el Esquema 3 a continuación.

ESQUEMA 3 EJEMPLO 1A Metil-3-(benziloxi)-4-nitrobenzoato (2) Metil-3-hidroxi-4-nitrobenzoato, el Compuesto 1 (1.0 g, 1.0 eq), fue disuelto en THF (6 mL) en un vial de microondas. Se agregaron alcohol bencílico (1.0 eq) y PPh3 (1.0 eq) al vial. El vial de reacción fue puesto bajo flujo de nitrógeno, y se agregó DIAD (1.0 eq) en la obscuridad después de agitar la reacción por 1.5 horas. La reacción fue irradiada por microondas a 100°C por 6 min (Biotage Initiator™ Eight). La solución fue concentrada, y la purificación del resultante fue realizada sobre un sistema de cromatografía instantánea SP1 (BiotageTM) iniciando con EtOAc al 6%: Hex al 94% Hex a EtOAc al 60%: Hex al 40%. El sólido amarillo recuperado fue tratado con resina MP-Carbonato (2 eq) en DCM y la mezcla fue agitada durante la noche a TA. La resina fue filtrada y lavada multiplicadamente con DCM. El filtrado fue concentrado bajo vacío para dar el Compuesto 2 como un sólido amarillo (1.39 g, rendimiento 94%).

EJEMPLO 1 B Ácido 3-(benziloxi)-4-nitrobenzoico (3).

El Compuesto 2 (1.53 g, 1.0 eq) fue disuelto en THF (52.8 mL) y MeOH (26.4 mL) en un matraz de fondo redondo, seguido esto por la adición de NaOH 2N (13.2 mL, 5.0 eq). La reacción se calentó a 60°C por 3 horas, abriendo ocasionalmente el matraz para liberar presión. La reacción fue monitoreada por TLC (5% de MeOH: 95% de DCM). La mezcla resultante fue concentrada, y el residuo fue disuelto en agua y acidificado a pH = 2-3 con HCI 1 N. La solución ácida fue extraída con AcOEt 3 veces, secada sobre Na2S04, filtrada y concentrada para generar el Compuesto 3 como un sólido amarillo claro (1.25 g, rendimiento 96%). Analítico: 1H RMN (DMSO d6, 500 mHz): d 7.99 (d, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.66 (dd, 1 H), 7.46-7.40 (m, 4H)> 7.33 (m, 1 H), 5.39 (s, 2H). LCMS (Cíe, 2-98% CH3CN en 0.1% TFA/H20 durante 6 min); Masa calculada para C^HuNOs (M+H)+ 274.06, encontrado por LC-MS 274.

Al variar el reactivo de alcohol de aducción empleado en el Esquema 3, una variedad de reactivos útiles está disponible para síntesis de los compuestos aquí descritos. Para los Compuestos 4, 5, 6 y 7 a continuación (Esquema 4), los alcoholes usados fueron so-butanol, iso-propanol, 2-metil-naftol y sec-butanol, respectivamente. Las condiciones sintéticas fueron de otro modo como se proporcionaron en el Esquema 3.

ESQUEMA 4 EJEMPLO 1C Ácido 3-(isobutiloxi)-4-nitrobenzoico (4) Analítico: 1H RMN (DMSO d6, 500 mHz): d 7.98 (d, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.65-7.63 (dd, 1 H), 4.00 (d, 2H), 3.9 (s, 3H), 2.02 (hp, 1 H), 0.97 (d, 6H). LCMS (C18l 2-98% CH3CN en 0.1 % TFA/H20 durante 6 min); Masa calculada para CnHi3 05 (M+H)+ 240.0, encontrado por LC-MS 240.1.

EJEMPLO 1 D Ácido 3-(isopropiloxi)-4-nitrobenzoico (5) Analítico: 1H RMN (DMSO d6, 500 mHz): d 7.94 (d, 1 H), 7.77 (d, 1 H), 7.64-7.62 (dd, 1 H), 4.91 (hp, 1 H), 1.3 (s, 6H). LCMS (Ci8, 2-98% CH3CN en 0.1 % TFA/H20 durante 6 min); Masa calculada para C10HnNO5 (M+H)+ 226.0, encontrado por LC-MS 226.1.

EJEMPLO 1 E Ácido 3-(naftilmetiloxi)-4-nitrobenzoico (6) Analítico: 1H RMN (DMSO d6, 500 mHz): d 8.0-7.92 (m, 6H), 7.67 (dd, 1 H), 7.58 (dd, 1 H), 7.53 (d, 2H), 5.56 (s, 2H). LCMS (C18. 2-98% CH3CN en 0.1 % TFA/H2O durante 6 min); Masa calculada para Ci8H13N05 (M+H)+ 323.0, encontrado por LC-MS 323.8.

EJEMPLO 1 F Ácido 3-(secbutiloxi)-4-nitrobenzoico (7) Analítico: 1H RMN (DMSO d6, 500 mHz): d 7.91 (d, 1H), 7.73 (s, 1 H), 7.61-7.59 (dd, 1 H), 4.72-4.68 (hx, 1 H), 1.26 (d, 3H), 0.91 (t, 3H). LCMS (Cíe, 2-98% CH3CN en 0.1% TFA/H2O durante 6 min); Masa calculada para CnH13N05 (M+H)+ 240.0, encontrado por LC-MS 240.1.

EJEMPLO 2 Síntesis de compuestos de benzamida La preparación de compuestos aquí descritos que incorporan porciones de benzamida y/o polibenzamida generalmente siguieron los pasos de reacción proporcionados en el Esquema 5 a continuación.

ESQUEMA 5 O Resina de amida Rink 4) SíiCI3-2H2O (10 eq) Microonda 6 min @ 100°C 10 5) PyBrap, lutidína, OCE Microonda 30 min @ 1 I PC 6) SPPS a base de Fmoc 7) Escisión purificación EJEMPLO 2A Compuesto 12 Usando una combinación de técnicas de síntesis de péptido de fase sólida manual y automatizada como se describe aquí en el Esquema 5, se sintetizó el Compuesto 12 de la siguiente manera.

Paso 1 100 pmol calculadas de amida Rink fueron pesadas en un recipiente de reacción en un sintetizador de péptido Symphony, y la elongación del péptido se llevó a cabo siguiendo el protocolo de síntesis de péptido Fmoc estándar hasta el residuo Lys12 de Exendina-4 (1-28). El intermediario resultante de péptido-resina (0.3 g, 0.15 mmol) fue hinchado en DMF. A la suspensión se le agregó el Compuesto 7 (2.2 eq) seguido de HBTU (2.2 eq), HOBt (2.2 eq) y NMM (4.4 eq). Después de 3 horas, la resina fue lavada con DMF, DCM y MeOH. La prueba del cloranil fue negativa.

Paso 2 La Resina 8 fue hinchada en DMF por 5-10 minutos seguido esto por la adición de SnCI2:2H20 (solución 2M) en DMF (10 eq). La suspensión fue ligeramente agitada por 0.5 horas a TA, y entonces fue irradiada con microondas a 100°C por 6 min (Biotage Initiator™ Eight). La Resina 9 fue entonces lavada con DMF seis veces, con DCM 3 veces, con MeOH 2 veces y secada al alto vacío.

Paso 3 La Resina 9-anilina obtenida fue hinchada en DCE por 5-10 minutos. A la suspensión se le agregó PyBrop (4.8 eq), Lutidina (15 eq) y el Compuesto 3 (4 eq). La suspensión fue ligeramente agitada por 0.5 horas a TA, y entonces fue irradiada con microondas a 100°C por 30 min (Biotage Initiator™ Eight). El procedimiento fue repetido.

Paso 4 La reducción del grupo nitro del resultado del paso anterior a amina se hizo como se describe en el Paso 2 para producir la Resina 10.

Paso 5 El acoplamiento del siguiente aminoácido fue conducida usando PyBrop (4.8 eq), Lutidina (15 eq) y Fmoc-Ser(OtBu)-OH (4 eq). La mezcla fue entonces irradiada con microondas a 100°C por 30 min (Biotage lnitiator8™). La resina fue entonces lavada con DMF cuatro veces, con DCM dos veces, con MeOH tres veces y secada al alto vacío para generar la Resina 11.

Paso 6 100 pmol calculadas de la Resina 11 fueron pesadas en un recipiente de reacción en un sintetizador de péptido Symphony, y la elongación del péptido se llevó a cabo siguiendo el protocolo de síntesis de péptido Fmoc estándar, seguido esto por escisión del péptido a partir de la resina con 10 mi de TFA/H20/PhOH/TIPS (95:2:2:1 ), precipitado por éter metil-rerc-butilo El resultante fue disuelto y aplicado a una columna HPLC de fase inversa (Cíe, 5-95% CH3CN en 0.1% TFA/H20 durante gradiente de 40 min) para generar el Compuesto 12 como un polvo blanco (2.4 mg, 3%). Analítico: Tiempo de retención en RP-HPLC (C18, 5-75% CH3CN en 0.1% TFA/H20 durante 15 min) es 9.62 min; masa calculada para C144H213N35O39 ( +H)+ 3058.51 , encontrado por LC-MS 1020.6 (M+3H)3+, 765.4 ( +4H)4+, 1530.8 (M+2H)2+.

Usando los procedimientos descritos para el Esquema 5, fueron sintetizados los siguientes compuestos.

EJEMPLO 2B Compuesto 13 Analítico: Columna HPLC de fase inversa (Ci8, 5-95% CH3CN en 0.1 % TFA/H20 durante gradiente de 40 min) del Compuesto 13: polvo blanco, 18.3 mg, 12%; tiempo de retención en RP-HPLC (C18, 5-90% CH3CN en 0.1 % TFA/H20 durante 5 min): 2.68 min; masa calculada para Ci4sH2i4N36042 (M+H)+ 3133.54, encontrado por LC-MS 1045.6 (M+3H)3+, 784.4 (M+4H)4+, 1567.9 (M+2H)2+.

EJEMPLO 2C Compuesto 14 Analítico: Columna HPLC de fase inversa (Ci8, 5-95% CH3CN en 0.1 % TFA/H2O durante gradiente de 40 min) del Compuesto 14: polvo blanco, 2.7 mg, 3%; tiempo de retención en RP-HPLC (Ci8, 5-95% CH3CN en 0.1% TFA/H2O durante 4 min): 3.03 min; masa calculada para ^42?207?33?.p (M+H)+ 3032.43, encontrado por LC-MS 1012.6 (M+3H)3+, 1517.8 (M+2H)2+.

EJEMPLO 2D Compuesto 15 Analítico: Columna HPLC de fase inversa (Ci8, 5-95% CH3CN en 0.1 % TFA/H20 durante gradiente de 40 min) del Compuesto 15: polvo blanco, 0.35 mg, 1%; tiempo de retención en RP-HPLC (C18, 5-95% CH3CN en 0.1% TFA/H2O durante 4 min): 3.12 min; masa calculada para C^H^N^O^ (M+H)+ 2807.23, encontrado por LC-MS 937.5 (M+3H)3+, 1404.8 (M+2H)2+.

EJEMPLO 2E Compuesto 16 Analítico: Columna de HPLC de fase inversa (C18, 5-95% CH3CN en 0.1% TFA/H20 durante gradiente de 40 min) del Compuesto 16: polvo blanco, 0.4 mg, >1 %; tiempo de retención en RP-HPLC (Ci8, 10-60% CH3CN en 0.1 % TFA/H20 durante 35 min): 17.02 min; masa calculada para C94H127 23024 (M+H)+ 1963.20, encontrado por LC-MS 1965.1 (M+1), 982.5 (M+2H)2+.

EJEMPLO 2F Compuesto 17 Analítico: Columna HPLC de fase inversa (Ci8, 5-95% CH3CN en 0.1% TFA/H2O durante gradiente de 40 min) del Compuesto 17: polvo blanco, 0.35 mg, 1 %; tiempo de retención en RP-HPLC (Cíe. 10-60% CH3CN en 0.1% TFA/H2O durante 35 min): 21.45 min; masa calculada para C122H164N26O37 (M+H)+ 2586.82, encontrado por LC-MS 1294.7 (M+2H)2+.

EJEMPLO 2G Compuesto 18 Analítico: Columna HPLC de fase inversa (Ci8, 5-95% CH3CN en 0.1 % TFA/H2O durante gradiente de 40 min) del Compuesto 18: polvo blanco, 0.4 mg, 1 %; tiempo de retención en RP-HPLC (Ci8, 10-60% CH3CN en 0.1 % TFA/H2O durante 35 min): 18.79 min; masa calculada para ?89???8?22?23 (M+H)+ 1864.07, encontrado por LC-MS 1866.0 (M+1 ), 933.5 (M+2H)2+.

EJEMPLO 3 Ensayos de actividad biológica: Compuestos 12-18 El ensayo ¡n vitro de la actividad biológica de compuestos que contienen benzamida fue conducido con el ensayo de ciclasa GLP-1 como se describe aquí. Como se muestra en el Cuadro 3, los compuestos más activos (Compuestos 13-14) demostraron actividad nanomolar.

CUADRO 3 Ciclasa GLP-1 ECsn (nm) Los ensayos in vivo para el efecto de la administración del compuesto sobre la glucosa en sangre fueron conducidos por los métodos aquí descritos. Como se muestra en la Figura 1 , los Compuestos 13-14 fueron efectivos al bajar la glucosa en sangre como se determinó por el ensayo de glucosa descrito aquí.

EJEMPLO 4 Síntesis mediante metátesis de cierre de anillo La preparación de los compuestos aquí descritos incorporando RCM generalmente siguió a una combinación de procedimientos SPPS manuales y automatizados. Un típico esquema es mostrado en el Esquema 6 a continuación.

ESQUEMA 6 (SEQ ID NOS: 47-49, respectivamente, en orden de aparición) Re EJEMPLO 4A Compuesto 22 Usando una combinación de técnicas de síntesis de péptido de fase sólida manual y automatizada como se describe en el Esquema 6, se sintetizó el Compuesto 22 de la siguiente manera.

Paso 1 La resina de amida Rink (0.8 g 0.512 mmol) fue hinchada en DMF, tratada con piperidina al 20% en DMF 2x25 min y lavada con DMF seis veces. A la suspensión se le agregó Fmoc-L-alilGIy-OH (0.38 g, 2.2 eq), seguido esto por HBTU (0.430 g, 2.2 eq), HOBt (0.15 g, 2.2 eq) y NMM (0.25 mL, 4.4 eq). Después de 2 horas, la resina fue lavada con DMF seis veces, tratada con piperidina al 20% en DMF dos veces por 25 min y lavada con DMF seis veces. El ciclo SPPS fue repetido con Fmoc-Lys(Boc)-OH, Fmod-Leu-OH, Fmoc-Phe-OH para generar la Resina 19.

Paso 2 La Resina 19 resultante (0.5 g, 0.31 mmol) fue tratada con Fmoc-L-alilGIy-OH usando la misma relación de activadores y base. El ciclo fue repetido con Fmoc-lle-OH, Fmoc-Phe-OH y Fmoc-Leu-OH para generar la Resina 20, la cual fue lavada y secada.

Paso 3 La Resina 20 seca fue cargada en un recipiente de microondas de 10-20 mL (Biotage™), hinchada con DCM (8 mL) seguido esto por adición de LiCI 0.4 M en DMF (1 mL). La mezcla fue purgada con argón, seguido esto de adición de aproximadamente 50 mg (20 mol%) de catalizador Grubs II, agregado bajo una corriente ligera de Argón. El catalizador fue completamente lavado de las paredes del vial con DCM (1 mL). El vial fue tapado, purgado con Argón y sonicado por 3-4 min, seguido esto por reacción de microondas a 100°C por 90 min en un Biotage Initiator™ Eight. Una pequeña muestra de la Resina 21 fue escindida y el análisis LCMS mostró delación completa.

Paso 4. 100 pmol calculadas de la Resina 21 fueron pesadas en un recipiente de reacción en un sintetizador de péptido Symphony, y la elongación del péptido se llevó a cabo siguiendo el protocolo de síntesis de péptido Fmoc estándar, seguido esto por escisión del péptido a partir de la resina con 10 mi de TFA/H20/PhOH/TIPS (95:2:2:1), precipitado por éter metil-terc-butilo El residuo resultante fue aplicado a una columna HPLC de fase inversa (Ci8, 20-50% CH3CN en 0.1 % TFA/H20 durante gradiente de 30 min) para generar el Compuesto 22 como un polvo blanco (20.5 mg, 14%). Analítico: Tiempo de retención en RP-HPLC (C18l 5-90% CH3CN en 0.1 % TFA/H20 durante 5 min) es 2.69 min; masa calculada para C145H225N37O41 (M+H)+ 3142.63, encontrado por LC-MS 1048.6 (M+3H)3+, 1572.9 (M+2H)2+.

Usando los procedimientos descritos para el Esquema 6, y empleando reactivos de alilglicina de diferente quiralidad, fueron sintetizados los siguientes compuestos.

EJEMPLO 4B Compuesto 23 Analítico: Rendimiento: 2.4 mg, 1.5%; tiempo de retención en RP-HPLC (C18, 5-90% CH3CN en 0.1% TFA/H20 durante 5 min): 2.67 min; masa calculada para Ci4sH225 37041 (M+H)+ 3142.63, encontrado por LC-MS 1048.6 (M+3H)3+, 572.9 (M+2H)2+.

EJEMPLO 4C Compuesto 24 Analítico: Rendimiento: 34 mg, 22%; tiempo de retención en RP-HPLC (Cíe, 5-90% CH3CN en 0.1% TFA/H20 durante 5 min): 2.68 min; masa calculada para C145H225N37O41 ( +H)+ 3142.63, encontrado por LC-MS 1048.6 (M+3H)3+, 1572.9 (M+2H)2\ EJEMPLO 4D Compuesto 25 Analítico: Rendimiento: 7.2 mg, 7%; tiempo de retención en RP-HPLC (Cía, 5-90% CH3CN en 0.1 % TFA/H20 durante 5 min): 2.68 min; masa calculada para C145H225N37O41 (M+H)+ 3142.63, encontrado por LC- S 048.6 (M+3H)3+, 1572.9 (M+2H)2+.

Una variedad de reactivos de aminoácidos que incorporan una funcionalidad alilo adecuada para la metátesis de cierre de anillo. En los siguientes dos ejemplos, se empleó F-moc-L-p-homoalilGIy-OH en el primer y/o quinto acoplamiento descrito en el Esquema 6.

EJEMPLO 4E Compuesto 26 Rendimiento: 22 mg, 18%; tiempo de retención en RP-HPLC (C18> 5-90% CH3CN en 0.1% TFA/H20 durante 5 min): 2.95 min; masa calculada para C146H227N37O41 (M+H)+ 3156.66, encontrado por LC-MS 1053.6 (M+3H)3+, 1579.9 (M+2H)2+, 790.4 (M+4H)4+.

EJEMPLO 4F Compuesto 27 Rendimiento: 28 mg, 21 %; tiempo de retención en RP-HPLC (Cíe, 5-90% CH3CN en 0.1 % TFA/H20 durante 5 min): 2.93 min; masa calculada para C147H229N37O41 (M+H)+ 3170.69, encontrado por LC-MS 1058.6 (M+3H)3+, 1586.9 (M+2H)2+, 794.6 (M+4H)4+.

EJEMPLO 5 Síntesis de compuestos N-vinculados de metátesis de cierre de anillo EJEMPLO 5A Compuesto 34 La síntesis del Compuesto 34 siguió la ruta sintética proporcionada en el Esquema 7 a continuación.

ESQUEMA 7 Resina de amida ink ^ 20% piperidina 2) Fmoc-Asn(Trt/-OH. HOBt piperidina Paso 1 La resina de amida Rink (0.8 g 0.512 mmol) fue hinchada en DMF, tratada con piperidina al 20% en DMF dos veces por 25 min y lavada con DMF seis veces. A la suspensión se le agregó F-moc-Asn(Trt)-OH (2.2 eq) seguido de HBTU (2.2 eq), HOBt (2.2 eq) y NMM (4.4 eq). Después de 2 horas, la resina fue lavada con DMF seis veces, tratada con piperidina al 20% en DMF dos veces por 25 min y lavada con DMF seis veces para generar la Resina 28.

Paso 2 La Resina 28 fue hinchada en NMP y entonces tratada con 2,4,6-colidina (10 eq) y cloruro de 2-nitrobenzoilo (4 eq). La reacción fue agitada a temperatura ambiente por 25 min. La resina fue entonces lavada con NMP tres veces, con DMF 2 veces, con DCM 2 veces para producir la Resina 29.

Paso 3 La Resina 29 fue hinchada en THF seco, seguido esto por adición de PPh3 (5 eq) y 3-buten-1-ol (10 eq), y subsecuente adición por goteo, en luz baja, de DIAD (5 eq) bajo una corriente ligera de Argón. La suspensión fue agitada a temperatura ambiente por 35 min y fue entonces lavada con THF tres veces, con DMF tres veces, con NMP tres veces para producir la Resina 30.

Paso 4 La Resina 30 fue hinchada en NMP, seguido esto por adición de DBU (5 eq) y mercaptoetanol (10 eq). La mezcla fue agitada en una jeringa a TA por 5 min, y fue entonces lavada con NMP una vez. El tratamiento fue repetido para generar la Resina 31 que dio positivo en la prueba de cloranil.

Paso 5 En un vial de microondas, la Resina 31 fue hinchada en 1 ,2-DCE, seguido esto por la adición de Fmoc-Lys(Boc)-OH (4 eq), PyBrop (4.8 eq), 2,6-lutidina (15 eq) y unas cuantas gotas de DMF. La suspensión fue irradiada por microondas (Biotage lnitiator8™) por 1 1 min a 100°C. La prueba de cloranil fue negativa, y así la resina fue tratada con piperidina al 20% dos veces por 25 min y lavada con DMF seis veces. La escisión de la pequeña muestra de resina fue analizada por LCMS mostrando el M+ esperado.

Paso 6 El péptido-resina fue hinchado en DMF y a la suspensión se le agregó Fmoc-Leu-OH (2.2 eq), seguido de HBTU (2.2 eq), HOBt (2.2 eq) y NMM (4.4 eq). Después de 2 horas, la Resina 32 fue lavada con DMF seis veces, tratada con piperidina al 20% en DMF dos veces por 25 min y lavada con DMF seis veces.

Paso 7 El ciclo previo fue repetido con Fmoc-Phe-OH, F-moc-L-alilGIy- OH y Fmoc-lleu-OH. La resina seca (0.250 g, 0.139 mmol) fue cargada en un recipiente de microondas de 5 mL (Biotage™), e hinchada con DCM (2.4 mL) seguido esto por adición de LiCI 0.4 M en DMF (0.7 mL). La mezcla fue purgada con argón, seguido esto de adición de aproximadamente 40 mg (20 mol%) de catalizador Grubs II, agregado bajo una corriente ligera de Argón. El catalizador fue completamente lavado de las paredes del vial con DCM (0.5 mL). El vial fue tapado, purgado con Argón y sonicado por 3-4 min, seguido esto por reacción de microondas a 100°C por 90 min en un Biotage Initiator™ Eight. Una pequeña muestra de la Resina 33 fue escindida y el análisis LCMS mostró delación completa. En las estructuras representadas en el Esquema 7, los sustituyentes Ri, R2 y R3 se refieren a las cadenas laterales de Lys, Leu y Phe, respectivamente.

Paso 8 100 pmol calculadas de la Resina 33 fueron pesadas en un recipiente de reacción en un sintetizador de péptido Symphony, y la elongación del péptido se llevó a cabo siguiendo el protocolo de síntesis de péptido Fmoc estándar, seguido esto por escisión del péptido a partir de la resina con 10 mi de TFA/H20/PhOH/TIPS (95:2:2:1 ), precipitado por éter metil-terc-butilo El péptido resultante fue disuelto en 1.5 mL de MeOH: ACN (1 :1 ), seguido esto de adición de LiOH 2M (0.6 mL) y la reacción agitada a TA por 6 horas. El resultante fue disuelto y aplicado a una columna HPLC de fase inversa (Cíe, 5-95% CH3CN en 0.1 % TFA/H2O durante gradiente de 40 min) para generar el Compuesto 34 como un polvo blanco. Analítico: Rendimiento: 16.6 mg, 1 %; tiempo de retención en RP-HPLC (Ci8, 5-90% CH3CN en 0.1 % TFA/H2O durante 5 min): 2.89 min; masa calculada para C148H230N38O42 ( +H)+ 3213.71 , encontrado por LC-MS 1072.6 (M+3H)3+, 804.4 (M+4H)4+, 1608.9 (M+2H)2+.

EJEMPLO 5B Compuesto 35 La síntesis del Compuesto 35 siguió el procedimiento descrito para el Esquema 7, con la excepción de que Fmoc-L-P-homoalilGIy-OH fue usado en lugar de Fmoc-L-alilGIy-OH en el cuarto acoplamiento. Después de la escisión, el crudo fue disuelto y aplicado a una columna HPLC de fase inversa (Cía, 5-95% CH3CN en 0.1 % TFA/H20 durante gradiente de 40 min) para generar el Compuesto 35 como un polvo blanco. Analítico: Rendimiento: 22.1 mg, 13%; tiempo de retención en RP-HPLC (Ci8, 5-90% CH3CN en 0.1 % TFA/H20 durante 5 min): 2.92 min; masa calculada para C149H232N38O42 (M+H)+ 3227.74, encontrado por LC-MS 1077.6 (M+3H)3+, 808.4 (M+4H)4+, 1614.9 (M+2H)2+.

EJEMPLO 5C Compuesto 36 La síntesis del Compuesto 35 siguió el procedimiento descrito para el Esquema 7, con la excepción de que se empleó alilo alcohol en el paso de alquilación Mitsunobu (Paso 3). Después de la escisión, el crudo fue disuelto y aplicado a una columna HPLC de fase inversa (C18, 5-95% CH3CN en 0.1 % TFA/H2O durante gradiente de 40 min) para generar el Compuesto 36 como un polvo blanco. Analítico: Rendimiento: 12.1 mg, 9%; tiempo de retención en RP-HPLC (Cíe, 10-90% CH3CN en 0.1 % TFA/H20 durante 30 min): 17.68 min; masa calculada para C147H228N38042 (M+H)+ 3199.69, encontrado por LC-MS 1067.6 (M+3H)3+, 801.4 (M+4H) +, 1601.9 (M+2H)2+.

EJEMPLO 6 Actividad biológica de disminución de glucosa in vivo El ensayo in vitro de la actividad biológica de compuestos de alqueno restringidos fue conducida con el ensayo de ciclasa GLP-1 como se describe aquí. Como se muestra en el Cuadro 4, los compuestos más activos (Compuestos 27 y 34) demostraron actividad subnanomolar, y el Compuesto 22 tiene actividad nanomolar.

CUADRO 4 Ciclasa GLP-1 ECsn (nm) Los ensayos in vivo para el efecto de la administración del compuesto sobre la glucosa en sangre fueron conducidos por los métodos aquí descritos. Como se muestra en la Figura 2, todos los compuestos probados fueron efectivos al bajar la glucosa en sangre como se determinó por el ensayo de glucosa descrito aquí.

EJEMPLO 7 Estudios de Modelado Molecular de compuestos que contienen benzamida Un estudio de modelado molecular fue conducido para evaluar el espacio conformacional común, y los energéticos del mismo, para las cadenas laterales del Compuesto T1 y las correspondientes porciones de cadena lateral subrogada del Compuesto 13. Como se muestra en la Figura 3, se observa un traslape esencialmente perfecto en las estructuras de energía mínima de los dos anillos fenilo de cadena lateral subrogada del Compuesto 13 comparado con los correspondientes grupos Phe del Compuesto T .

EJEMPLO 8 Estudios de Modelado Molecular de compuestos de alqueno restringidos Un estudio de modelado molecular fue conducido para evaluar el espacio conformacional común, y los energéticos del mismo, para las cadenas laterales del Compuesto T1 y las correspondientes porciones de cadena lateral subrogada del Compuesto 27 y del Compuesto 34. Como se muestra en la Figura 4, se observa un traslape esencialmente perfecto en las estructuras de energía mínima de los dos anillos fenilo de cadena lateral subrogada del Compuesto 27 y del Compuesto 34 comparado con los correspondientes grupos Phe del Compuesto T1.

Claims (82)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de Fórmula (I): Xaai-Xaa2-Xaa3- GTFTSDLSKQ-Xaai4-EEEAVRLFIE-Xaa25-LKN-Z(l) (SEQ ID NO: 1 ) en donde Xaai, Xaa2, Xaa3, Xaa-u, Xaa25, y Z son como se define en las reivindicaciones y en donde los residuos de aminoácidos contiguos 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 1 1 , ó 12 están con un grupo benzamida.

2 - Un compuesto de Fórmula (II): Xaai Xaa2 Xaa3 Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaaio Xaan Xaai2 Xaai3 Xaa^ Xaais aai6 Xaai7 Ala Xaa^ Xaa2o Xaa2i -Yi-Z(ll) (SEQ ID NO: 7) en donde Xaai , Xaa2, Xaa3, Xaa14, Xaa25, Yi y Z son como se define en las reivindicaciones, y en donde Xaaio es Leu o ausente; Xaan es Ser o ausente; Xaa^ es Lys o ausente; Xaái3 es GIn o ausente; Xaai5 es Glu o ausente; Xaai6 es Glu o Ala; Xaai7 es Glu o Ala; Xaa19 es Val o ausente; Xaa2o es Arg o ausente; y Xaa2i es Leu o ausente.

3.- Un compuesto de Fórmula (III): Xaai Xaa2 Xaa3 Gly Thr Xaa6 Xaa7 Xaa8 Xaa9 Xaaio Xaan Xaai2 Xaai3 Xaai4 Xaai5 Xaai6 Xaai7A|a Val Arg Leu Phe Me Glu Xaa25 Leu Lys Asn -Z(lll) (SEQ ID NO: 8) en donde Xaai, Xaa2, Xaa3, Xaa25 y Z son como se define en las reivindicaciones; Xaa6-Xaai4 son tomados juntos colectivamente para ser seleccionados de los siguientes: Phe Thr Ser ??; Phe Yi GIn Met; Phe Thr ?? Met; Yi Lys GIn Met; Phe Yi GIn Leu; Phe Thr Y, Leu; Yi Lys GIn Leu; Y Ser Lys GIn Met (SEQ ID NO: 9); Phe Yi Lys GIn Met (SEQ ID NO: 10); Phe Thr ? GIn Met (SEQ ID NO: 1 1 ); Phe Thr Ser Y, Met (SEQ ID NO: 12); Phe Thr Ser Asp Y1 (SEQ ID NO: 13); Y, Ser Lys GIn Leu (SEQ ID NO: 14); Phe Y, Lys GIn Leu (SEQ ID NO: 15); Phe Thr Yi GIn Leu (SEQ ID NO: 16); Phe Thr Ser Leu (SEQ ID NO: 17); Phe Thr Ser Asp Leu Y, (SEQ ID NO: 18); Phe Thr Ser Asp Y, Met (SEQ ID NO: 19); Phe Thr Ser Yi GIn Met (SEQ ID NO: 20); Phe Thr Y, Lys GIn Met (SEQ ID NO: 21 ); Phe Yi Ser Lys GIn Met (SEQ ID NO: 22); Y, Leu Ser Lys GIn Met (SEQ ID NO: 23); Phe Thr Ser Asp Y, Leu (SEQ ID NO: 24); Phe Thr Ser Y, GIn Leu (SEQ ID NO: 25); Phe Thr Yi Lys GIn Leu (SEQ ID NO: 26); Phe Y, Ser Lys GIn Leu (SEQ ID NO: 27); o Y Leu Ser Lys GIn Leu (SEQ ID NO: 28); en donde Yi es como se define en las reivindicaciones; Xaais es Glu o ausente; Xaa-i6 es Glu o Ala; y Xaai7 es Glu o Ala.

4.- El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 , 2 ó 3, caracterizado además porque Xaai es His, des-amino His, o en donde R4 es un enlace, alquilenilo sustituido o no sustituido, o alquenilenilo sustituido o no sustituido.

5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque R4 es un enlace.

6. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque R4 es un alquilenilo Ci, C2, C3, o C4 opcionalmente sustituido con alquilo, hidroxi o carboxi.

7. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque R4 es metileno.

8. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque R4 es etilenilo sustituido con uno o más sustituyentes R5, en donde R5 es independientemente alquilo, hidroxi o carboxi.

9.- El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 , 2, ó 3, caracterizado además porque Xaai es seleccionado del grupo que consiste en:

0. - El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 , 2 ó 3, caracterizado además porque Xaai es His o des-amino His.

1 1. - El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 , 2 ó 3, caracterizado además porque Xaa2 es Gly, Ala, D-Ala o Aib.

12.- El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 , 2 ó 3, caracterizado además porque Xaa2 es Gly, d-Ala o Ala.

13.- El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 , 2, ó 3, caracterizado además porque Xaa3 es Gly, Ala, D-Ala, Aib, Glu, Pro o una porción seleccionada del grupo que consiste en:

14. - El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 , 2 ó 3, caracterizado además porque Xaa3 es Gly, Ala, Glu o Pro.

15. - El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 , 2 ó 3, caracterizado además porque Xaa3 es Gly o Pro.

16. - El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 , 2 ó 3, caracterizado además porque Xaai4 es Met o Leu.

17. - El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 , 2 ó 3, caracterizado además porque Xaa25 es Trp o Phe.

18. - El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 , 2 ó 3, caracterizado además porque Z es -OH; -NH2; Gly Gly-OH; Gly Gly-NH2; Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser-OH (SEQ ID NO: 5); o Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser-NH2 (SEQ ID NO: 6).

19. - El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 , 2 ó 3, caracterizado además porque Z es -OH o NH2.

20. - El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 , 2 ó 3, caracterizado además porque Yi es: en donde X es un enlace, oxígeno, azufre, -NH, -NR'-, alquilenilo sustituido o no sustituido, o alquenilenilo sustituido o no sustituido; R' es alquilo sustituido o no sustituido; n es un entero de 0, 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6. R1a es hidrógeno, halógeno, hidroxi, tiol, carboxilo, carboxamido sustituido o no sustituido, carbamoilo, amino sustituido o no sustituido, imino sustituido o no sustituido, urea sustituida o no sustituida, nitro, nitroso, alquilo sustituido o no sustituido, recto a ramificado, alquenilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquiloxi sustituido o no sustituido, alqueniloxi sustituido o no sustituido, cicloalquiloxi sustituido o no sustituido, heteroalquiloxi sustituido o no sustituido, heterocicloalquiloxi sustituido o no sustituido, ariloxi sustituido o no sustituido, heteroariloxi sustituido o no sustituido, alquiltio sustituido o no sustituido, alqueniltio sustituido o no sustituido, cicloalquiltio sustituido o no sustituido, heteroalquiltio sustituido o no sustituido, heterocicloalquiltio sustituido o no sustituido, ariltio sustituido o no sustituido, heteroariltio sustituido o no sustituido, alquilsulfinilo sustituido o no sustituido, alquenilsulfinilo sustituido o no sustituido, cicloalquilsulfinilo sustituido o no sustituido, heteroalquilsulfinilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilsulfinilo sustituido o no sustituido, arilsulfinilo sustituido o no sustituido, heteroarilsulfinilo sustituido o no sustituido, alquilsulfonilo sustituido o no sustituido, alquenilsulfonilo sustituido o no sustituido, cicloalquilsulfonilo sustituido o no sustituido, heteroalquilsulfonilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilsulfonilo sustituido o no sustituido, arilsulfonilo sustituido o no sustituido, o heteroarilsulfonilo sustituido o no sustituido; y S es un entero de 1 , 2, 3, 4, 5 0 6.

21.- Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-20 y un portador farmacéuticamente aceptable.

22.- Un compuesto de Fórmula (IV): Xaa1-Xaa2-Xaa3- GTFTSDLSKQ-Xaai4-EEEAVRLFIE-Xaa25-LKN-Z(IV) (SEQ ID NO: 2) en donde Xaai , Xaa2, Xaa3, Xaa^, Xaa25 y Z son como se definen en las reivindicaciones y en donde al menos un par de residuos de aminoácidos está vinculado por un puente alquenilenilo representado por lo siguiente: en donde m y p son cada uno independientemente 1 , 2, 3, 4, 5 0 6.

23.- Un compuesto de Fórmula (V): Xaai Xaa2 Xaa3 Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Xaai4 Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Y2- Z(V) (SEQ ID NO: 36); en donde Xaai, Xaa2, Xaa3l Xaai4, y Z son como se definen en las reivindicaciones; Y2 es: Xaa25 es P

24.- Un compuesto de Fórmula (VI): Xaa! Xaa2 Xaa3 Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Xaa14 Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Y3- Z(VI) (SEQ ID NO: 37); en donde Xaai, Xaa2, Xaa3l Xaai4, y Z son como se definen en las reivindicaciones; Y3 es: o -NH Xaa25 Leu Lys (CH2)b Xaa25 es Phe o Trp; a es 1 , 2, ó 3; b es 0, 1 , ó 2; y

25.- El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 22, 23 ó 24, caracterizado además porque Xaa^ es His, des-amino His, o en donde R4 es un enlace, alquilenilo sustituido o no sustituido, o alquenilenilo sustituido o no sustituido.

26. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado además porque R4 es un enlace.

27. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado además porque R4 es un alquilenilo Ci , C2, C3, o C4 opcionalmente sustituido con alquilo, hidroxi b carboxi.

28. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado además porque R4 es metileno.

29. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado además porque R4 es etilenilo sustituido con uno o más sustituyentes R5, en donde R5 es independientemente alquilo, hidroxi o carboxi.

30. - El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 22, 23, ó 24, caracterizado además porque Xaa-i es seleccionado del grupo que consiste en:

31.- El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 22, 23 ó 24, caracterizado además porque Xaai es His o des-amino His.

32 - El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 22, 23 ó 24, caracterizado además porque Xaa2 es Gly, Ala, D-Ala o Aib.

33. - El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 22, 23 ó 24, caracterizado además porque Xaa2 es Gly, d-Ala o Ala.

34. - El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 22, 23, ó 24, caracterizado además porque Xaa3 es Gly, Ala, D-Ala, Aib, Glu, Pro o una porción seleccionada del grupo que consiste en:

35.- El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 22, 23 ó 24, caracterizado además porque Xaa3 es Gly, Ala, Glu o Pro.

36.- El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 22, 23 ó 24, caracterizado además porque Xaa3 es Gly o Pro.

37. - El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 22, 23 ó 24, caracterizado además porque Xaai4 es Met o Leu.

38. - El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 22, 23 ó 24, caracterizado además porque Xaa25 es Trp o Phe.

39. - El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 22, 23 ó 24, caracterizado además porque Z es -OH; -NH2; Gly GlyOH; Gly Gly-NH2¡ Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser-OH (SEQ ID NO: 5); o Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser-NH2 (SEQ ID NO: 6).

40.- El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 22, 23 ó 24, caracterizado además porque Z es -OH o -NH2.

41 .- Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 22-40 y un portador farmacéuticamente aceptable.

42.- Un compuesto representado por la siguiente fórmula:

43.- Un compuesto representado por la siguiente fórmula:

44.- Un compuesto representado por la siguiente fórmula:

45 - Un compuesto representado por la siguiente fórmula:

46.- Un compuesto representado por la siguiente fórmula:

47.- Un compuesto representado por la siguiente fórmula:

48.- Un compuesto representado por la siguiente fórmula:

49. - Un compuesto representado por la siguiente fórmula:

50. - Un compuesto representado por la siguiente fórmula: ^

51. - Un compuesto representado por la siguiente fórmula:

52. - Un compuesto representado por la siguiente fórmula. 20

53.- Un compuesto representado por la siguiente fórmula:

54.- Un compuesto representado por la siguiente fórmula:

55.- Un compuesto representado por la siguiente fórmula:

56.- Un compuesto representado por la siguiente fórmula:

57.- Un compuesto representado por la siguiente fórmula:

58. - Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 42-57 y un portador farmacéuticamente aceptable.

59. - El uso del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 -20, 22-40 y 42-57 o la composición farmacéutica de las reivindicaciones 21 , 41 ó 58 en la preparación de un medicamento para tratar diabetes en un paciente con necesidad del mismo.

60.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 59, en donde la diabetes es diabetes tipo 1.

61. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 59, en donde la diabetes es diabetes tipo 2.

62. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 59, en donde la diabetes es diabetes gestacionql.

63.- El uso del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 -20, 22-40 y 42-57 o la composición farmacéutica de las reivindicaciones 21 , 41 ó 58 en la preparación de un medicamento para tratar obesidad o sobrepeso en un paciente con necesidad del mismo.

64. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 63, para tratar obesidad. '

65. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 63, para tratar sobrepeso.

66. - El uso del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 -20, 22-40 y 42-57r o la composición farmacéutica de las reivindicaciones 21 , 41 ó 58 en la preparación de un medicamento para reducir el peso corporal en un paciente con necesidad del mismo.

67. - El uso del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 -20, 22-40 y 42-57 o la composición farmacéutica de las reivindicaciones 21 , 41 ó 58 en la preparación de un medicamento para tratar la resistencia a la insulina o la hiperglicemia postprandial en un paciente con necesidad del mismo.

68. - El uso del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-20, 22-40 y 42-57 o la composición farmacéutica de las reivindicaciones 21 , 41 ó 58 en la preparación de un medicamento para reducir HBA1c o glucosa en plasma en un paciente con necesidad del mismo. -

69. - El uso del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-2G, 22-40 y 42-57 o la composición farmacéutica de las reivindicaciones 21 , 41 ó 58 en la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad cardiovascular en un paciente con necesidad del mismo.

70. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 69, en donde la enfermedad cardiovascular es enfermedad del corazón, insuficiencia cardiaca, congestiva, hipertensión, enfermedad vascular periférica, angina, ateroesclerosis, infarto al miocardio, hipertrigliceridemia o hipercolesterolemia.

71. - Un método para síntesis de fase sólida de un compuesto sustituido que contiene benzamida, dicho método comprende: a) hacer reaccionar un reactivo unido a resina que tiene una amina libre con un fenilo sustituido que tiene una porción de cadena lateral subrogada, un ácido carboxilico libre y una porción nitro formando así un benzamidilo sustituido unido a resina; y b) reducir dicha porción nitro para formar una amina libre formando así un benzamidilo sustituido unido a resina que tiene una amina libre.

72. - El método de conformidad con la reivindicación 71 , caracterizado además porque comprende adicionalmente: c) repetir los pasos del a) al b) para agregar una o más porciones de fenilo sustituido adicionales a dicho benzamidilo sustituido unido a resina, formando así un benzamidilo sustituido unido a resina extendido que tiene una amina libre.

73. - El método de conformidad con la reivindicación 71 , caracterizado además porque comprende adicionalmente: d) hacer reaccionar dicho benzamidilo sustituido unido a resina que tiene una amina libre con aminoácidos adicionales, formando así un compuesto sustituido que contiene benzamida.

74. - El método de conformidad con la reivindicación 72, caracterizado además porque comprende adicionalmente: d) hacer reaccionar dicho benzamidilo sustituido unido a resina que tiene una amina libre con aminoácidos adicionales, formando así un compuesto sustituido que contiene benzamida.

75. - El método de conformidad con la reivindicación 71 , caracterizado además porque dicho reactivo unido a resina es una porción de amina libre unida a dicha resina.

76. - El método de conformidad con la reivindicación 71 , caracterizado además porque dicho reactivo unido a resina comprende un péptido.

77. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 71 a 76, caracterizado además porque dicha porción de cadena lateral subrogada en cada ocurrencia es independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, tiol, carboxilo, carboxamido sustituido o no sustituido, carbamoilo, amino sustituido o no sustituido, imino sustituido o no sustituido, urea sustituida o no sustituida, nitro, nitroso, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquiloxi sustituido o no sustituido, alqueniloxi sustituido o no sustituido, cicloalquiloxi sustituido o no sustituido, heteroalquiloxi sustituido o no sustituido, heterocicloalquiloxi sustituido o no sustituido, ariloxi sustituido o no sustituido, heteroariloxi sustituido o no sustituido, alquiltio sustituido o no sustituido, alqueniltio sustituido o no sustituido, cicloalquiltio sustituido o no sustituido, heteroalquiltio sustituido o no sustituido, heterocicloalquiltio sustituido o no sustituido, ariltio sustituido o no sustituido, heteroariltio sustituido o no sustituido, alquilsulfinilo sustituido o no sustituido, alquenilsulfinilo sustituido o no sustituido, cicloalquilsulfinilo sustituido o no sustituido, heteroalquilsulfinilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilsulfinilo sustituido o no sustituido, arilsulfinilo sustituido o no sustituido, heteroarilsulfinilo sustituido o no sustituido, alquilsulfonilo sustituido o no sustituido, alquenilsulfonilo sustituido o no sustituido, cicloalquilsulfonilo sustituido o no sustituido, heteroalquilsulfonilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilsulfonilo sustituido o no sustituido, arilsulfonilo sustituido o no sustituido, o heteroarilsulfonilo sustituido o no sustituido.

78 - Un método para síntesis de fase sólida de un compuesto sustituido que contiene benzamida, dicho método comprende: a) hacer reaccionar un reactivo unido a resina que tiene una amina libre con un reactivo de polibenzamida sustituida que tiene una pluralidad de porciones de cadena lateral subrogada, un ácido carboxílico libre y una porción nitro formando así un polibenzamidilo sustituido unido a resina; y b) reducir dicha porción nitro para formar una amina libre formando así un polibenzamidilo sustituido unido a resina que tiene una amina libre.

79. - El método de conformidad con la reivindicación 78, caracterizado además porque comprende adicionalmente: c) repetir los pasos del a) al b) para agregar una o más porciones de polibenzamida sustituida adicional a dicho polibenzamidilo sustituido unido a resina formando así un polibenzamidilo sustituido unido a resina extendido que tiene una amina libre.

80. - El método de conformidad con la reivindicación 79, caracterizado además porque comprende adicionalmente: d) hacer reaccionar dicho polibenzamidilo sustituido unido a resina que tiene una amina libre con aminoácidos adicionales, formando así un compuesto sustituido que contiene benzamida.

81 - El método de conformidad con la reivindicación 79, caracterizado además porque comprende adicionalmente: d) hacer reaccionar dicho polibenzamidilo sustituido unido a resina extendido que tiene una amina libre con aminoácidos adicionales, formando así un compuesto sustituido que contiene benzamida.

82 - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 78 a 81 , caracterizado además porque cada una de dicha pluralidad de porciones de cadena lateral subrogada es independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, tiol, carboxilo, carboxamido sustituido o no sustituido, carbamoilo, amino sustituido o no sustituido, ¡mino sustituido o no sustituido, urea sustituida o no sustituida, nitro, nitroso, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquiloxi sustituido o no sustituido, alqueniloxi sustituido o no sustituido, cicloalquiloxi sustituido o no sustituido, heteroalquiloxi sustituido o no sustituido, heterocicloalquiloxi sustituido o no sustituido, ariloxi sustituido o no sustituido, heteroariloxi sustituido o no sustituido, alquiltio sustituido o no sustituido, alqueniltio sustituido o no sustituido, cicloalquiltio sustituido o no sustituido, heteroalquiltio sustituido o no sustituido, heterocicloalquiltio sustituido o no sustituido, ariltio sustituido o no sustituido, heteroariltio sustituido o no sustituido, alquilsulfinilo sustituido o no sustituido, alquenilsulfinilo sustituido o no sustituido, cicloalquilsulfinilo sustituido o no sustituido, heteroalquilsulfinilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilsulfinilo sustituido o no sustituido, arilsulfinilo sustituido o no sustituido, heteroarilsulfinilo sustituido o no sustituido, alquilsulfonilo sustituido o no sustituido, alquenilsulfonilo sustituido o no sustituido, cicloalquilsulfonilo sustituido o no sustituido, heteroalquilsulfonilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilsulfonilo sustituido o no sustituido, arilsulfonilo sustituido o no sustituido, o heteroarilsulfonilo sustituido o no sustituido. RESUMEN DE LA INVENCIÓN La descripción proporciona compuestos agonistas del receptor del péptido similar al glucagon tipo 1 (GLP-1 ) que tienen regiones estabilizadas que corresponden a regiones alfa-helicoidales de los compuestos de péptido natural; la descripción también proporciona análogos de exendina-4 que contienen benzamida y análogos de exendina-4 restringidos con alqueno, los dos teniendo regiones estabilizadas que corresponden a regiones alfa-helicoidales de exendina-4. 1 1A/MSC/cgt* P13/104F 1 LISTADO DE SECUENCIAS <110> Solicitante: AMYLIN PHARMACEÜ ICALS , INC. <120> Titulo de la invención: Compuestos agonistas del receptor del péptido similar al glucagon tipo 1 que tienen regiones estabilizadas <130> Número de referencia: 0246WO1 <140> Número de solicitud actual: PCT/US2011/045614 <141> Fecha de presentación actual: 2011-07-27 <150> Número de solicitud previa: 61/368,522 <151> Fecha de presentación de la solicitud previa: 2010-07-28 <160> Número de secuencias: 49 <170> Software: Patentln versión 3.5 <210> SEQ ID NO: 1 <211> Longitud: 39 <212> Tipo: PRT <213> Organismo: Secuencia Artificial <220> Característica: <223> Otra información: Descripción de Secuencia Artificial: Polipéptido sintético <220> Característica: <221> Nombre/Clave: MOD_RES <222> Ubicación: (1) .. (1) <223> Otra información: His, ausente o una estructura de aminoácido no estándar "Yl" <220> Característica: <221> Nombre/Clave: M0D_RES <222> Ubicación: (2) .. (2) <223> Otra información: Gly, Ala, D-Ala o Aib <220> Característica: <221> Nombre/Clave: M0D_RES <222> Ubicación: (3) .. (3) <223> Otra información: Gly, Ala, D-Ala, Aib, Glu, Pro o una estructura aminoácido no estándar "Yl" <220> Característica: <221> Nombre/Clave: M0D_RES <222> Ubicación: (14).. (14) <223> Otra información: Met o Leu <220> Característica: <221> Nombre/Clave: M0D_RES <222> Ubicación: (25) .. (25) <223> Otra información: Trp o Phe 2 <220> Característica: <221> Nombre/Clave: misc_característica <222> Ubicación: (29).. (39) <223> Otra información: Esta región puede abarcar "Gly Gly" o "Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser" y tiene 2 u 11 residuos de longitud o está ausente <220> Característica: <223> Otra información: C-terminal OH o NH2 <400> 1 Xaa Xaa Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Xaa Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Xaa Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> SEQ ID NO: 2 <211> Longitud: 39 <212> Tipo: PRT <213> Organismo: Secuencia Artificial <220> Característica: <223> Otra información: Descripción de Secuencia Artificial: Polipéptido sintético <220> Característica: <221> Nombre/Clave: raisc_característica <222> Ubicación: (1).. (39) <223> Otra información: Al menos un par de residuos en esta secuencia puede estar vinculado con un puente alquenilenilo o un puente alquilenilo <220> Característica: <221> Nombre/Clave: M0D_ ES <222> Ubicación: (1) .. (1) <223> Otra información: His, ausente o una estructura de aminoácido no estándar "Yl" <220> Característica: <221> Nombre/Clave: M0D_RES <222> Ubicación: (2) .. (2) <223> Otra información: Gly, Ala, D-Ala o .Aib <220> Característica: <221> Nombre/Clave: M0D_RES <222> Ubicación: (3).. (3) <223> Otra información: Gly, Ala, D-Ala, Aib, Glu, Pro o una estructura de aminoácido no estándar "Yl" 3 <220> Característica: <221> Nombre/Clave: MOD_RES <222> Ubicación: (14).. (14) <223> Otra información: Met o Leu <220> Característica: <221> Nombre/Clave: MOD_RES <222> Ubicación:' (25).. (25) <223> Otra información: Trp o Phe <220> Característica: <221> Nombre/Clave: misc_característica <222> Ubicación: (29).. (39) <223> Otra información: Esta región puede abarcar "Gly Gly" o "Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser" y tiene 2 u 11 residuos de longitud o está ausente <220> Característica: <223> Otra información: C-terminal OH o NH2 <400> 2 Xaa Xaa Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Xaa Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Xaa Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> SEQ ID NO: 3 <211> Longitud: 28 <212> Tipo: P T <213> Organismo: Secuencia Artificial <220> Característica: <223> Otra información: Descripción de Secuencia Artificial: Péptido sintético <220> Característica: <221> Nombre/Clave: MOD_RES <222> Ubicación: (2) .. (2) <223> Otra información: D-Ala <220> Característica: <223> Otra información: C-terminal NH2 <400> 3 His Ala Pro Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu 1 5 10 15 4 Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys Asn 20 25 <210> SEQ ID NO: 4 <211> Longitud: 28 <212> Tipo: PRT <213> Organismo: Secuencia Artificial <220> Característica: <223> Otra información: Descripción de Secuencia Artificial <220> Característica: <223> Otra información: C-terminal NH2 <400> 4 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys Asn 20 25 <210> SEQ ID NO: 5 <211> Longitud: 11 <212> Tipo: PR <213> Organismo: Secuencia Artificial <220> Característica: <223> Otra información: Descripción de Secuencia Artificial <220> Característica: <223> Otra información: C-terminal OH <400> 5 Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser i 5 10 <210> SEQ ID NO: 6 <211> Longitud: 11 <212> Tipo: PRT <213> Organismo: Secuencia Artificial <220> Característica: <223> Otra información: Descripción de Secuencia Artificial: Péptido sintético <220> Característica: <223> Otra información: C-termina <400> 6 Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 1 5 10 <210> SEQ ID NO: 7 <211> Longitud: 33 <212> Tipo: PRT <213> Organismo: Secuencia Artificial <220> Característica: <223> Otra información: Descripción de Secuencia Artificial: Polipéptido sintético <220> Característica: <221> Nombre/Clave: MOD_RES <222> Ubicación: (1) .. (1) <223> Otra información: His, ausente o una estructura de aminoácido no estándar "Yl" <220> Característica: <221> Nombre/Clave: MOD_RES <222> Ubicación:- (2) .. (2) <223> Otra información: Gly, Ala, D-Ala o Aib <220> Característica: <221> Nombre/Clave: MOD_RES <222> Ubicación: (3) .. (3) <223> Otra información: Gly, Ala, D-Ala, Aib, Glu, Pro o una estructura aminoácido no estándar "Yl" <220> Característica: <221> Nombre/Clave: OD_RES <222> Ubicación: (10) .. (13) <223> Otra información: Los residuos individuales pueden o no estar presentes <220> Característica: <221> Nombre/Clave: MOD_RES <222> Ubicación: (14).. (14) <223> Otra información: Met o Leu <220> Característica: <221> Nombre/Clave: MOD_RES <222> Ubicación: (15) .. (15) <223> Otra información: Puede o no estar presente <220> Característica: <221> Nombre/Clave: M0D_RES <222> Ubicación: (16) .. (17) <223> Otra información: Glu o Ala <220> Característica: <221> Nombre/Clave: M0D_RES <222> Ubicación: (19) .. (21) 6 <223> Otra información: Los residuos individuales pueden o no estar presentes <220> Característica: <221> Nombre/Clave: MOD_RES <222> Ubicación: (22).. (22) <223> Otra información: Estructura de aminoácido no estándar "Yl" <220> Característica: <221> Nombre/Clave: misc_característica <222> Ubicación: (23) .. (33) <223> Otra información: Esta región puede abarcar "Gly Gly" o "Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser" y tiene 2 u 11 residuos de longitud o está ausente <220> Característica: <223> Otra información: C-terminal OH or NH2 <400> 7 Xaa Xaa Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Xaa Glu Xaa 1 5 10 15 Xaa Ala Val Arg Leu Xaa Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro 20 25 30 Ser <210> SEQ ID NO: 8 <211> Longitud: 39 <212> Tipo: PRT <213> Organismo: Secuencia Artificial <220> Característica: <223> Otra información: Descripción de Secuencia Artificial: Polipéptido sintético <220> Característica: <221> Nombre/Clave: M0D_RES <222> Ubicación: (1) ..(1) <223> Otra información: His, ausente o una estructura de aminoácido no estándar "Yl" <220> Característica: <221> Nombre/Clave: MOD_RES <222> Ubicación: (2) .. (2) <223> Otra información: Gly, Ala, D-Ala o Aib <220> Característica: <221> Nombre/Clave: OD_RES <222> Ubicación: (3) .. (3) <223> Otra información: Gly, Ala, D-Ala, Aib, Glu, Pro o una estructura de aminoácido no estándar "Yl" 7 <220> Característica: <221> Nombre/Clave: MOD_RES <222> Ubicación: (6) .. (14) <223> Otra información: This región raay be 4 to 6 residues in length spanning nine positions and encompassing the following sequences: "Phe Thr Ser Yl, " " Phe Yl Gln Met," "Phe Thr Yl Met, " "Yl Lys Gln Met, " "Phe Yl Gln Leu," "Phe Thr Yl <220> Característica: <221> Nombre/Clave: MOD_RES <222> Ubicación: (6) .. (14) <223> Otra información: continúa de arriba; Leu," "Yl Lys Gln Leu," "Yl Ser Lys Gln Met," "Phe Yl Lys Gln Met," "Phe Thr Yl Gln Met," "Phe Thr Ser Yl Met," "Phe Thr Ser Asp Yl, " "Yl Ser Lys Gln Leu," "Phe Yl Lys Gln <220> Característica: <221> Nombre/Clave: MOD_RES <222> Ubicación: (6) .. (14) <223> Otra información: continúa de arriba; Leu," "Phe Thr Yl Gln Leu," "Phe Thr Ser Yl Leu," "Phe Thr Ser Asp Leu Yl," "Phe Thr Ser Asp Yl Met," "Phe Thr Ser Yl Gln Met," "Phe Thr Yl Lys Gln Met," "Phe Yl Ser Lys Gln Met," "Yl <220> Característica: <221> Nombre/Clave: MOD_RES <222> Ubicación: (6) .. (14) <223> Otra información: continúa de arriba; Leu Ser Lys Gln Met," "Phe Thr Ser Asp Yl Leu," "Phe Thr Ser Yl Gln Leu," "Phe Thr Yl Lys Gln Leu," "Phe Yl Ser Lys Gln Leu" o "Yl Leu Ser Lys Gln Leu," en donde 'Yl' is a non-standard <220> Característica: <221> Nombre/Clave: MOD_RES <222> Ubicación: (6) .. (14) <223> Otra información: continúa de arriba; la estructura de aminoácido y algunas posiciones pueden estar ausentes <220> Característica: <221> Nombre/Clave: MOD_RES <222> Ubicación: (15) .. (15) <223> Otra información: Puede o no estar presente <220> Característica: <221> Nombre /Clave : MOD_RES <222> Ubicación: (16).. (17) <223> Otra información: Glu o Ala <220> Característica: <221> Nombre/Clave: MOD_RES <222> Ubicación: (25).. (25) <223> Otra información: Trp o Phe <220> Característica: <221> Nombre/Clave: misc_característica <222> Ubicación: (29) .. (39) <223> Otra información: Esta región puede abarcar "Gly Gly" o "Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser" y tiene de 2 a 11 residuos de longitud o está ausente 8 <220> Característica: <223> Otra información: C-terminal OH o NH2 <400> 8 Xaa Xaa Gly Thr Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Glu Xaa 1 5 10 15 Xaa Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Xaa Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> SEQ ID NO: 9 <211> Longitud: 5 <2i2> Tipo: PRT <213> Organismo: Secuencia Artificial <220> Característica: <223> Otra información: Descripción de Secuencia Artificial: Péptido sintético <220> Característica: <221> Nombre/Clave: MOD_RES <222> Ubicación: (1)..(1) <223> Otra información: Una estructura de aminoácido no estándar <400> 9 Xaa Ser Lys Gln Met 1 5 <210> SEQ ID NO: 10 <211> Longitud: 5 <212> Tipo: PRT <213> Organismo: Secuencia Artificial <22Q> Característica: <223> Otra información: Descripción de Secuencia Artificial: Péptido sintético <220> Característica: <221> Nombre/Clave: MOD_RES <222> Ubicación: (2).. (2) <223> Otra información: Una estructura de aminoácido no estándar <400> 10 Phe Xaa Lys Gln Met 1 5 9 <210> SEQ ID NO: 11 <211> Longitud: 5 <212> Tipo: PRT <213> Organismo: Secuencia Artificial <220> Característica: <223> Otra información: Descripción de Secuencia Artificial: Péptido sintético <220> Característica: <221> Nombre/Clave: MOD_RES <222> Ubicación: (3) .. (3) <223> Otra información: Una estructura de aminoácido no estándar <400> 11 Phe Thr Xaa Gln Met 1 5 <210> SEQ ID NO: 12 <211> Longitud: 5 <212> Tipo: PRT <213> Organismo: Secuencia Artificial <220> Caracte ística: <223> Otra información: Descripción de Secuencia Artificial: Péptido sintético <220> Característica: <221> Nombre/Clave: MOD_RES <222> Ubicación: (4).. (4) <223> Otra información: Una estructura de aminoácido no estándar <400> 12 Phe Thr Ser Xaa Met 1 5 <210> SEQ ID NO: 13 <211> Longitud: 5 <212> Tipo: PRT <213> Organismo: Secuencia Artificial <220> Característica: <223> Otra información: Descripción de Secuencia Artificial: Péptido sintético <220> Característica: <221> Nombre/Clave: MOD_RES <222> Ubicación: (5).. (5) <223> Otra información: Una estructura de aminoácido no estándar <400> 13 Phe Thr Ser Asp Xaa 1 5 10 <210> SEQ ID NO: 14 <211> Longitud: 5 <212> Tipo: P T <213> Organismo: Secuencia Artificial <220> Característica: <223> Otra información: Descripción de Secuencia Artificial: Péptido sintético <220> Característica: <221> Nombre/Clave: M0D_RES <222> Ubicación: (1) .. (1) <223> Otra información: Una estructura de aminoácido no estándar "Yl" <400> 14 Xaa Ser Lys Gln Leu 1 5 <210> SEQ ID NO: 15 <211> Longitud: 5 <212> Tipo: PRT <213> Organismo: Secuencia Artificial <220> Característica: <223> Otra información: Descripción de Secuencia Artificial: Péptido sintético <220> Característica: <221> Nombre/Clave: M0D_RES <222> Ubicación: (2) .. (2) <223> Otra información: Una estructura de aminoácido no estándar <400> 15 Phe Xaa Lys Gln Leu 1 5 <210> SEQ ID NO: 16 <211> Longitud: 5 <212> Tipo: PRT <213> Organismo: Secuencia Artificial <220> Característica: <223> Otra información: Descripción de Secuencia Artificial: Péptido sintético <220> Característica: <221> Nombre/Clave: M0D_RES <222> Ubicación: (3) .. (3) <223> Otra información: Una estructura de aminoácido no estándar <400> 16 Phe Thr Xaa Gln Leu 1 5 1 1 <210> SEQ ID NO: 17 <211> Longitud: 5 <212> Tipo: ?RT <213> Organismo: Secuencia Artificial <220> Caracte ística: <223> Otra información: Descripción de Secuencia Artificial: Péptido sintético <220> Característica: <221> Nombre/Clave: OD_RES <222> Ubicación: ( ) .. (4 ) <223> Otra información: Una estructura de aminoácido no estándar <400> 17 Phe Thr Ser Xaa Leu 1 5 <210> SEQ ID NO: 18 <211> Longitud: 6 <212> Tipo: PRT <213> Organismo: Secuencia Artificial <220> Característica: <223> Otra información: Descripción de Secuencia Artificial: Péptido sintético <220> Característica: <221> Nombre/Clave: MOD_RES <222> Ubicación: (6).. (6) <223> Otra información: Una estructura de aminoácido no estándar <400> 18 Phe Thr Ser Asp Leu Xaa 1 5 <210> SEQ ID NO: 19 <211> Longitud: 6 <212> Tipo: PRT <213> Organismo: Secuencia Artificial <220> Característica: <223> Otra información: Descripción de Secuencia Artificial: Péptido sintético <220> Característica: <221> Nombre/Clave: MOD_RES <222> Ubicación: (5) .. (5) <223> Otra información: Una estructura de aminoácido no estándar <400> 19 Phe Thr Ser Asp Xaa Met 1 5 12 <210> SEQ ID NO: 20 <211> Longitud: 6 <212> Tipo: P T <213> Organismo: Secuencia Artificial <220> Característica: <223> Otra información: Descripción de Secuencia Artificial: Péptido sintético <220> Característica: <221> Nombre/Clave: MOD_RES <222> Ubicación: (4) .. (4) <223> Otra información: Una estructura de aminoácido no estándar <400> 20 Phe Thr Ser Xaa Gln Met 1 5 <210> SEQ ID NO: 21 <211> Longitud: 6 <212> Tipo: PRT <213> Organismo: Secuencia Artificial <220> Característica: <223> Otra información: Descripción de Secuencia Artificial: Péptido sintético <220> Característica: <221> Nombre/Clave: M0D_RES <222> Ubicación: (3).. (3) <223> Otra información: Una estructura de aminoácido no estándar <400> 21 Phe Thr Xaa Lys Gln Met 1 5 <210> SEQ ID NO: 22 <211> Longitud: 6 <212> Tipo: PRT <213> Organismo: Secuencia Artificial <220> Característica: <223> Otra información: Descripción de Secuencia Artificial: Péptido sintético <220> Característica: <221> Nombre/Clave: M0D_RES <222> Ubicación: (2) .. (2) <223> Otra información: Una estructura de aminoácido no estándar <400> 22 Phe Xaa Ser Lys Gln Met 1 5 13 <2i0> SEQ ID NO: 23 <211> Longitud: 6 <212> Tipo: PRT <213> Organismo: Secuencia Artificial <220> Característica: <223> Otra información: Descripción de Secuencia Artificial: Péptido sintético <220> Característica: <221> Nombre/Clave: MOD_RES <222> Ubicación: (1) .. (1) <223> Otra información: Una estructura de aminoácido no estándar <400> 23 Xaa Leu Ser Lys Gln Met 1 5 <210> SEQ ID NO: 24 <211> Longitud: 6 <212> Tipo: PRT <213> Organismo: Secuencia Artificial <220> Característica: <223> Otra información: Descripción de Secuencia Artificial: Péptido sintético <220> Característica: <221> Nombre/Clave: MOD_RES <222> Ubicación: (5).. (5) <223> Otra información: Una estructura de aminoácido no estándar <400> 24 Phe Thr Ser Asp Xaa Leu 1 5 <210> SEQ ID NO: 25 <211> Longitud: 6 <212> Tipo: PRT <213> Organismo: Secuencia Artificial <220> Característica: <223> Otra información: Descripción de Secuencia Artificial: Péptido sintético <220> Característica: <221> Nombre/Clave: OD_RES <222> Ubicación: (4) .. (4) <223> Otra información: Una estructura de aminoácido no estándar <400> 25 Phe Thr Ser Xaa Gln Leu 1 5 14 <210> SEQ ID NO: 26 <2ll> Longitud: 6 <212> Tipo: PRT <213> Organismo: Secuencia Artificial <220> Característica: <223> Otra información: Descripción de Secuencia Artificial: Péptido sintético <220> Característica: <221> Nombre/Clave: MOD_RES <222> Ubicación: (3) .. (3) <223> Otra información: Una estructura de aminoácido no estándar <400> 26 Phe Thr Xaa Lys Gln Leu 1 5 <210> SEQ ID NO: 27 <211> Longitud: 6 <212> Tipo: PRT <213> Organismo: Secuencia Artificial <220> <223> Otra información: Descripción de Secuencia Artificial: Péptido sintético <220> Característica: <221> Nombre/Clave: MOD_RES <222> Ubicación: (2) .. (2) < 223 > Otra información: Una estructura de aminoácido no estándar <400> 27 Phe Xaa Ser Lys Gln Leu 1 5 <210> SEQ ID NO: 28 <211> Longitud: 6 <212> Tipo: PRT <213> Organismo: Secuencia Artificial <220> Característica: <223> Otra información: Descripción de Secuencia Artificial: Péptido sintético <220> Característica: <221> Nombre/Clave: MOD_RES <222> Ubicación: (1) .. (1) <223> Otra información: Una estructura de aminoácido no estándar "Yl" <400> 28 Xaa Leu Ser Lys Gln Leu 1 5 15 <210> SEQ ID NO: 29 <211> Longitud: 25 <212> Tipo: PRT <213> Organismo: Secuencia Artificial <220> Característica: <223> Otra información: Descripción de Secuencia Artificial: Péptido sintético <220> Característica: <221> Nombre/Clave: OD_RES <222> Ubicación : ( 6) .. (7 ) <223> Otra información: Un residuo de aminoácido no estándar <220> Característica-: <223> Otra información: C-terminal NH2 <400> 29 His Gly Pro Gly Thr Xaa Xaa Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val 1 5 10 15 Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys Asn 20 25 <210> SEQ ID NO: 30 <211> Longitud: 26 <212> Tipo: PRT <213> Organismo: Secuencia Artificial <220> Característica: <223> Otra información: Descripción de Secuencia Artificial: Péptido sintético <220> Característica: <221> Nombre/Clave: MOD_RES <222> Ubicación: (2) .. (2) <223> Otra información: D-Ala <220> Característica: <221> Nombre/Clave: MOD_RES <222> Ubicación: (22).. (23) <223> Otra información: Un residuo de aminoácido no estándar <220> Característica: <223> Otra información: C-terminal NH2 <400> 30 His Ala Pro Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Xaa Xaa Leu Lys Asn 20 25 16 <210> SEQ ID NO: 31 <211> Longitud: 25 <212> Tipo: PRT <213> Organismo: Secuencia Artificial <220> Característica: <223> Otra información: Descripción de Secuencia Artificial: Péptido sintético <220> Característica: <221> Nombre/Clave: MOD_RES <222> Ubicación: (2) .. (2) <223> Otra información: D-Ala <220> Característica: <221> Nombre/Clave: OD_RES <222> Ubicación: (10) .. (11) <223> Otra información: Un residuo de aminoácido no estándar <220> Característica: <223> Otra información: C-terminal NH2 <400> 31 His Ala Pro Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Xaa Glu Glu Glu Ala Val 1 5 10 15 Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys Asn 20 25 <210> SEQ ID NO: 32 <211> Longitud: 22 <212> Tipo: PRT <213> Organismo: Secuencia Artificial <220> Característica: <223> Otra información: Descripción de Secuencia Artificial: Péptido sintético <220> Característica: <221> Nombre/Clave: MOD_RES <222> Ubicación: (2) .. (2) <223> Otra información: D-Ala <220> Característica: <221> Nombre/Clave: MOD_RES <222> Ubicación: (6).. (8) <223> Otra información: Un residuo de aminoácido no estándar <220> Característica: <223> Otra información: C-terminal NH2 17 <400> 32 His Ala Pro Gly Thr Xaa Xaa Xaa Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe 1 5 10 15 lie Glu Phe Leu Lys Asn 20 <210> SEQ ID NO: 33 <211> Longitud: 17 <212> Tipo: PRT <213> Organismo: Secuencia Artificial <220> Característica: <223> Otra información: Descripción de Secuencia Artificial: Péptido sintético <220> Característica: <221> Nombre/Clave: MOD_RES <222> Ubicación: (2).. (2) <223> Otra información: D-Ala <220> Característica: <221> Nombre/Clave: MOD_ ES <222> Ubicación: (16) .. (17) <223> Otra información: Un residuo de aminoácido no estándar <220> Característica: <223> Otra información: C-terminal NH2 <400> 33 His Ala Pro Gly Thr Phe Thr Ser Asp Ala Ala Ala Val Arg Leu Xaa 1 5 10 15 Xaa <210> SEQ ID NO: 34 <211> Longitud: 21 <212> Tipo: PRT <213> Organismo: Secuencia Artificial <220> Característica: <223> Otra información: Descripción de Secuencia Artificial: Péptido sintético <220> Característica: <221> Nombre/Clave: MOD_RES <222> Ubicación: (2) .. (2) <223> Otra información: D-Ala <220> Característica: <221> Nombre/Clave: MOD_RES <222> Ubicación: (19) .. (21) 18 <223> Otra información: Un residuo de aminoácido no estándar <220> Característica: <223> Otra información: C-terminal NH2 <400> 34 His Ala Pro Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Xaa Xaa Xaa 20 <210> SEQ ID NO: 35 <211> Longitud: 16 <212> Tipo: PRT <213> Organismo: Secuencia Artificial <220> Característica: <223> Otra información: Descripción de Secuencia Artificial: Péptido sintético <220> Característica: <221> Nombre/Clave: MOD_RES <222> Ubicación: (2).. (2) <223> Otra información: D-Ala <220> Característica: <221> Nombre/Clave: M0D_RES <222> Ubicación: (15) .. 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(14) <223> Otra información: et o Leu <220> Característica: <221> Nombre/Clave: MOD_RES <222> Ubicación: (24 ) .. (24 ) <223> Otra información: Un residuo de aminoácido no estándar <220> Característica: <221> Nombre/Clave: MOD_RES <222> Ubicación: (25) .. (25) <223> Otra información: Trp o Phe <220> Característica: <221> Nombre/Clave: MOD_RES <222> Ubicación: (28) .. (28) <223> Otra información: Un residuo de aminoácido no estándar <220> Característica: <221> Nombre/Clave: misc_característica <222> Ubicación: (29) .. 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(3) <223> Otra información: Gly, Ala, D-Ala, Aib, Glu, Pro o una estructura de aminoácido no estándar "Yl" <220> Característica: <221> Nombre/Clave: MOD_RES <222> Ubicación: (14).. (14) <223> Otra información: Met o Leu <220> Característica: <221> Nombre /Clave: MOD_RES <222> Ubicación: (24) .. (24) <223> Otra información: Un residuo de aminoácido no estándar conectado a la posición 28 por un puente alquenilenilo o alquilenilo <220> Característica: <221> Nombre/Clave: M0D_RES <222> Ubicación: (25) .. (25) <223> Otra información: Trp o Phe <220> Característica: <221> Nombre/Clave: M0D_RES <222> Ubicación: (28) .. (28) <223> Otra información: Un residuo de aminoácido no estándar conectado a la posición 24 por un puente alquenilenilo o alquilenilo <220> Característica: <221> Nombre /Clave : misc_caracterí stica <222> Ubicación: (29) .. 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(24) <223> Otra información: Un residuo de aminoácido no estándar conectado a la posición 28 por un puente alquenilenilo o alquilenilo <220> Característica: <221> Nombre/Clave: M0D_RES <222> Ubicación: (28).. (28) <223> Otra información: Un residuo de aminoácido no estándar conectado a la posici'ón 24 por un puente alquenilenilo o alquilenilo <220> Característica: <223> Otra información: C-terminal NH2 <400> 38 His Ala Pro Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Xaa Phe Leu Lys Xaa 20 25 22 <210> SEQ ID NO: 39 <211> Longitud: 28 <212> Tipo: PRT <213> Organismo: Secuencia Artificial <220> Característica: <223> Otra información: Descripción de Secuencia Artificial: Péptido sintético <220> Car cteristica : <223> Otra información: N-terminal NH2 <220> Característica: <221> Nombre/Clave: MOD_RES <222> Ubicación: (2) .. (2) <223> Otra información: D-Ala <220> Característica: <221> Nombre/Clave: MOD_RES <222> Ubicación: (24).. (24 ) <223> Otra información: Un residuo de aminoácido no estándar conectado a la posición 28 por un puente alquenilenilo o alquilenilo <220> Característica: <221> Nombre/Clave: MOD_RES <222> Ubicación: (28).. (28) <223> Otra información: Un residuo de aminoácido no estándar conectado a la posición 24 por un puente alquenilenilo o alquilenilo <220> Característica: <223> Otra información: C-terminal NH2 <400> 39 His Ala Pro Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu 1 5 10 15 ala Val Arg Leu Phe lie Xaa Phe Leu Lys Xaa 20 25 <210> SEQ ID NO: 40 <211> Longitud: 28 <212> Tipo: PRT <213> Organismo: Secuencia Artificial <220> Característica: <223> Otra información: Descripción de Secuencia Artificial: Péptido sintético <220> Característica: <223> Otra información: N-terminal NH2 <220> Característica: <221> Nombre/Clave: MOD RES 23 <222> Ubicación: (2) .. (2) <223> Otra información: D-Ala <220> Característica: <221> Nombre/Clave: MOD_RES <222> Ubicación: (24 ).. (24 ) <223> Otra información: Un residuo de aminoácido no estándar conectado a la posición 28 por un puente alquenilenilo o alquilenilo <220> Característica: <221> Nombre/Clave: MOD_RES <222> Ubicación: (28).. (28) <223> Otra información: Un residuo de aminoácido no estándar conectado a la posición 24 por un puente alquenilenilo o alquilenilo <220> Característica: <223> Otra información: C-terminal NH2 <400> 40 His Ala Pro Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Xaa Phe Leu Lys Xaa 20 25 <210> SEQ ID NO: 41 <211> Longitud: 28 <212> Tipo: PRT <213> Organismo: Secuencia Artificial <220> Característica: <223> Otra información: Descripción de Secuencia Artificial: Péptido sintético <220> Característica: <223> Otra información: N-terminal NH2 <220> Característica: <221> Nombre/Clave: OD_RES <222> Ubicación: (2) .. (2) <223> Otra información: D-Ala <220> Característica: <221> Nombre/Clave: MOD_RES <222> Ubicación: (24) .. (24) <223> Otra información: Un residuo de aminoácido no estándar conectado a la posición 28 por un puente alquenilenilo o alquilenilo <220> Característica: <221> Nombre/Clave: MOD_RES <222> Ubicación: (28).. (28) <223> Otra información: Un residuo de aminoácido no escándar conectado a la posición 24 por un puente alquenilenilo o alquilenilo 24 <220> Característica: <223> Otra información: C-terminal NH2 <400> 41 His Ala Pro Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Xaa Phe Leu Lys Xaa 20 25 <210> SEQ ID NO: 42 <211> Longitud: 28 <212> Tipo: PRT <213> Organismo: Secuencia Artificial <220> Característica: <223> Otra información: Descripción de Secuencia Artificial: Péptido sintético <220> Característica: <223> Otra información: N-terminal NH2 <220> Característica: <221> Nombre/Clave: MOD_RES <222> Ubicación: (2).. (2) <223> Otra información: D-Ala <220> Característica: <221> Nombre/Clave: MOD_RES <222> Ubicación: (24) .. 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(24) <223> Otra información: Un residuo de aminoácido no estándar conectado a la posición 28 por un puente alquenilenilo o alquilenilo <220> Característica: <221> Nombre/Clave: MOD_RES <222> Ubicación: (28) .. (28) <223> Otra información: Un residuo de aminoácido no estándar conectado a la posición 24 por un puente alquenilenilo o alquilenilo <220> Característica: <223> Otra información: C-terminal NH2 <400> 44 His Ala Pro Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu 1 5 10 15 Ala Val Arg Leu Phe lie Xaa Phe Leu Lys Xaa 20 25 <210> SEQ ID NO: 45 <211> Longitud: 28 <212> Tipo: PRT <213> Organismo: Secuencia Artificial <220> Característica: <223> Otra información: Descripción de Secuencia Artificial: Péptido sintético <220> Característica: <223> Otra información: N-terminal NH2 <220> Característica: <221> Nombre/Clave: MOD_RES <222> Ubicación: (2) .. (2) <223> Otra información: D-Ala <220> Característica: <221> Nombre/Clave: MOD_RES <222> Ubicación: (24) .. (24) <223> Otra información: Un residuo de aminoácido no estándar conectado a la posición 28 por un puente alquenilenilo o alquilenilo <220> Característica: <221> Nombre/Clave: OD_RES <222> Ubicación: (28) .. (28) <223> Otra información: Un residuo de aminoácido no estándar conectado a la posición 24 por un puente alquenilenilo o alquilenilo <220> Característica: <223> Otra información: C-terminal NH2 27 <400> 45 His Ala Pro Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Xaa Phe Leu Lys Xaa 20 25 <210> SEQ ID NO: 46 <211> Longitud: 28 <212> Tipo: PRT <213> Organismo: Secuencia Artificial <220> Característica: <223> Otra información: Descripción de Secuencia Artificial: Péptido sintético <220> Característica: <223> Otra información: N-terminal NH2 <220> Característica: <221> Nombre/Clave: MOD_RES <222> Ubicación: (2) .. (2) <223> Otra información: D-Ala <220> Característica: <221> Nombre/Clave: MOD_RES <222> Ubicación: (24 ).. (24) <223> Otra información: Un residuo de aminoácido no estándar conectado a la posición 28 por un puente alquenilenilo o alquilenilo <220> Característica: <221> Nombre/Clave: MOD_RES <222> Ubicación: (28).. (28) <2 3> Otra información: Un residuo de aminoácido no estándar conectado a la posición 24 por un puente alquenilenilo o alquilenilo <220> Característica: <223> Otra información: C-terminal NH2 <400> 46 His Ala Pro Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Xaa Phe Leu Lys Xaa 20 25 <2i0> SEQ ID NO: 47 <211> Longitud: 8 <212> Tipo: PRT <213> Organismo: Secuencia Artificial 28 <220> Característica: <223> Otra información: Descripción de Secuencia Artificial: Péptido sintético <220> Característica: <223> Otra información: N-term Fmoc <220> Característica: <221> Nombre/Clave: MOD_RES <222> Ubicación: (4) .. (4) <223> Otra información: Un residuo de aminoácido no estándar <220> Característica: <221> Nombre/Clave: MOD_RES <222> Ubicación: (8).. (8) <223> Otra información: Un residuo de aminoácido no estándar <220> Característica: <223> Otra información: C-terminal Resina <400> 47 Leu Phe lie Xaa Phe Leu Lys Xaa 1 5 <210> SEQ ID NO: 48 <211> Longitud: 8 <212> Tipo: PRT <213> Organismo: Secuencia Artificial <220> Característica: <223> Otra información: Descripción de Secuencia Artificial: Péptido sintético <220> Característica: <223> Otra información: N-terminal Fmoc <220> Característica: <221> Nombre/Clave: MOD_RES <222> Ubicación: ( ) .. ( ) <223> Otra información: Un residuo de aminoácido no estándar conectado a la posición 8 por un puente alquenilenilo o alquilenilo <220> Característica: <221> Nombre/Clave: MOD_RES <222> Ubicación: (8).. (8) <223> Otra información: Un residuo de aminoácido no estándar conectado a la posición 4 por un puente alquenilenilo o alquilenilo <220> Característica: <223> Otra información: C-terminal Resina <400> 48 Leu Phe lie Xaa Phe Leu Lys Xaa 1 5 29 <210> SEQ ID NO: 49 <211> Longitud: 28 <212> Tipo: P T <213> Organismo: Secuencia Artificial <220> Característica: <223> Otra información: Descripción de Secuencia Artificial: Péptido sintético <220> Característica: <223> Otra información: N-terminal NH2 <220> Característica: <221> Nombre/Clave: MOD_RES <222> Ubicación: (2) .. (2) <223> Otra información: D-Ala <220> Característica: <221> Nombre/Clave: MOD_RES <222> Ubicación: (24).. (24) <223> Otra información: Un residuo de aminoácido no estándar conectado a la posición 28 por un puente alquenilenilo o alquilenilo <220> Característica: <221> Nombre/Clave: MOD_RES <222> Ubicación: (28) .. (28) <223> Otra información: Un residuo de aminoácido no estándar conectado a la posición 24 por un puente alquenilenilo o alquilenilo <220> Característica: <223> Otra información: C-terminal resina <400> 49 His Ala Pro Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Xaa Phe Leu Lys Xaa 20 25