MX2013000521A - Partido para usarse en tratamiento de cancer de mama y/o metastasis osea. - Google Patents

Abstract

La invención se relaciona con el uso del péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de cáncer de mama y/o metástasis ósea en humanos, en donde el medicamento opcionalmente se va a utilizar en combinación con uno o más agentes coterapéuticos contra el cáncer, que preferiblemente se seleccionan de a) agentes moduladores de hormonas, b) agentes moduladores de actividad de osteoclastos, c) agentes quimioterapéuticos contra el cáncer y/o d) radioterapia, solos, de manera concurrente o no en el régimen de dosificación de la presente invención.

Description

PEPTIDO PARA USARSE EN TRATAMIENTO DE CANCER DE MAMA Y/O META 'iSTASIS OSEA Campo de la Invención La invención sé relaciona con una forma de terapia específica para el tratamiento de cáncer, especialmente tumores (o ¡tumores) y metástasis tumorales, que comprende la administración de un péptido de forma i ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMéi-Val) y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables para uso en el tratamiento de cáncer Ide mama y/o metástasis ósea en 1 humanos, opcionalmente junto con agentes coterapéuticos contra el cáncer u otras jformas de terapia coterapéuticas contra el cáncer que preferiblemente mejoren, de modo aditivo o sinergístico laj eficacia cuando se administran í junto con el péptido, tales como agentes i quimioterapéuticos , inmunoterapéuticos , que incluye i anticuerpos, radioinraunoconjugados e inmunocitocinas y/o radioterapia. De manera ! más específica, la presente j invención se relaciona con el uso de por lo menos un péptido de la fórmula Ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) y/o derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de cáncer mama y/o metástasis ósea en humanos, en donde el medicamento opcionalmente se va a Ref: 237486 - - utilizar en combinación con a) agentes moduladores de hormonas, b) agentes moduladores de la actividad de los osteoclastos , c) agentes quimioterapéuticos contra el cáncer, y/o d) radioterapia Adicionalmente, la presente invención se relaciona cpn métodos de tratamiento, que I utiliza el medicamento. Préferiblemente la administración de medicamento se puede realizar de una manera controlada sincronizada. La terapia utilizando uno o más agentes coterapéuticos contra el cáncer u otras formas de terapia Ii coterapéuticas contra el cáncer preferiblemente resultará en un incremento potencial sinergístico del efecto de inhibición de cada sustancia terapéutica individual sobre la célula tumoral y la proliferación de células endoteliales tumorales, que preferiblemente proporcionen un tratamiento más efectivo que el encontrado al administrar únicamente un componente individual, juntos o en otr régimen de terapia diferente al régimen de la presente invención.

Preferiblemente, ¡ el péptido de la fórmula Ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) y/o derivados, solvatos y/o t sales farmacéuticamente aceptables del mismo sin ejemplos preferidos del término "ligando de integrina específico" como se utiliza en la presente.

Antecedentes de la Invención Se sabe que las células endoteliales vasculares contienen por lo menos tres integrinas dependientes de RGD que incluyen los receptores de vitronectina a?ß3 o a?ß5 así como los receptores de colágenos tipos I y IV a?ß? y a2ß?, los receptores de lamiñina aeß? y a3ß? y el receptor de fibronectina a5ß? (Davis et¡ al., 1993, J. Cell. Biochem. 51, 206) . Se sabe que las células de músculo liso contienen por i lo menos seis integrinas ¡dependientes de RGD, que incluyen a?ß3 y a?ßd· La inhibición de la adhesión celular in vitro utilizando anticuerpos monoclonales inmunoespecífieos para diversas subunidades de integrina o ß se han implicado en el receptor de vitronectina a?ß3 en los procesos de adhesión celular de una diversidad de tipos de células que incluyen células endoteliales microvasculares (Davis et al., 1993, J. Cell. Biochem. 51, 206).

Las integrinas son una clase de receptores celulares conocidos por unir proteínas de matriz extracelular y mediar las interacciones célula-matriz extracelular y célula-célula, denominadas generalmente como eventos de adhesión celular. Los receptores de integrina constituyen una familia de proteínas con características estructurales compartidas de compl glucoproteína heterodiméricos asociados de manera no covalente conformados de subunidades a y ß. El receptor de | vitronectina, denominado por su característica original de unión preferencial a vitronectina, ahora se sabe que se refiiere a cuatro integrinas diferentes denominadas avf,1 ?ß8. La integrina a?ß? se une a fibronectina y . La integrina a?ß3 se une a una gran variedad de ligandos !que incluyen fibrina, fibrinógeno, laminina, trombospondina, ij vitronectina y factor de von Willebrand. La integrina ?ß5 une vitronectina. Es evidente i que existen diferentes integrinas con diferentes funciones biológicas así como diferentes integrinas y subunidades que tienen especificidad y función biológica compartida. Un sitio de reconocimiento importante en un ligando para muchas integrinas es la secuencia! tripeptídica Arg-Gly-Asp (RGD) .

RGD se encuentra en la totalidad de los ligandos identificados antes para integrinas de receptor de vitronectina. Se han identificado las bases moleculares de reconocimiento de RGD por p¡vp3 (Xiong et al., 2001). Este sitio de reconocimiento puede ser imitado por (poli) péptidos lineales y cíclicos que contienen la secuencia RGD. Se sabe I que los péptidos RGD son inhibidores o antagonistas, respectivamente, de la funcióin de integrina. No obstante, es importante hacer notar que, j dependiendo de la secuencia y estructura del péptido RGD, se puede alterar la especificidad de la inhibición para dirigir ?se a integrinas específicas. Se j han descrito diversos polipéptidos RGD de especificidad a integrina variable, por ejemplo, por Cheresh, et al., 1989, Cell 58,945, Aumailley e jal., 1991, FEBS Letts. 291, 50 y en numerosas solicitudes de patente y patentes (por ejemplo, las i patentes de E.U.A. 4,517,686; 4,578,079; 4,589,881; i 4,614,517; 4,661,111 y ¡ 4,792,525; y el documento EP 0770 622) .

La generación de vasos sanguíneos nuevos o angiogénesis juega un papel clave en el crecimiento de i enfermedad maligna y estol ha generado mucho interés en el desarrollo de agentes que inhiban la angiogénesis. i No obstante, aunque se encuentran bajo investigación diversas terapias de combinación que utilizan inhibidores potenciales de | angiogénesis , en ensayos clínicos y en el mercado el resultado de estas terapias no es suficientemente fructífera! Por lo tanto, aún existe la i necesidad en el ámbito jde desarrollo de combinaciones adicionales las cuales mostrar eficacia aumentada y efectos secundarios reducidos.

I i Se sabe hoy en día que la vasculatura de tumor es diferente de la vasculatura del tejido sano. La vasculatura í es característica del tumorl y distinta de la vasculatura en i reposo estable del tejido sano. Con frecuencia se define por i una expresión aumentada y ¡cebado de moléculas de adhesión celular específicas de ¡ la serie alfa-v-integrina, especialmente a?ß3 y a?ß5. cJando se activan estas integrinas - se incrementa la celular a factores de crecimiento que impulsan la angiogénesjis , por ejemplo VEGFA y FGF2 : VEGFA se denominó originalmente j factor de permeabilidad vascular y i actúa por medio de la vía SRC cinasa para incrementar la i permeabilidad vascular local. Cuando se activa VEGRF2 incrementa la actividad dej la integrina a?ß3.

Además, los tumores sólidos dependen de una i vasculatura inducida yj encerrada del huésped para desarrollarse. Esta vasculatura tiene propiedades moleculares poco comunes que la distinguen de la vasculatura normal del i hospedador. Tiende a ser| activada, es decir, progresa a i través del ciclo celular! bajo la influencia de factores i derivados de tumor como líos VEGF, FGF y otros, y expresa marcadores de activación | endotelial como ICAM, VCAM e integrinas de las serie alfa-v, por ejemplo ?ß3 y a?ß5, en un estado competente defectuosa y se notable que los aplicadas de manera sistémica por la corriente sanguínea í debido a la naturaleza anormal de la vasculatura tumoral .

El proceso metas,tasico es un evento de etapas múltiples y representa el aspecto del cáncer. En el momento de diagnóstico los' cánceres con frecuencia avanzan mucho en su historia natural y la presencia de metástasis es un evento común. De aproximadamente 30% de los pacientes tienen metástasis detectable en el momento diagnóstico clínico y 30% adicional de los pacientes tienen metástasis ocultas. Las metástasis se pueden diseminar y í pueden infestar otros órganos al mismo tiempo o localizarse en un órgano específico. En el caso de enfermedad localizada, la cirugía es el tratamiento de elección; no obstante, la recurrencia y pronóstico «depende de muchos criterios como: i susceptibilidad a extirpación, situación clínica del paciente I y número de metástasis. I Después de la extirpación es común la recurrencia, lo que sugiere que están presentes focos micrometastásicos en i el momento de diagnostico . j La quimioterapia sistémica es la I respuesta ideal pero solo algunos pacientes se curan por este método y en la mayoría quimioterapia sistémica falla.

Muchas barreras fisiológicjas y parámetros farmacocinéticos contribuyen a disminuir su eficacia.

El hígado, los y los nodulos linfáticos son órganos de filtración y por lo tanto son susceptibles a I generación de metástasis. La poca quimiosensibilidad de las i metástasis, peculiarmente aquellas de origen colorectal han obligado a muchos investigadores a utilizar métodos para incrementar el tiempo y la concentración de los medicamentos .

La necesidad de disminuir c¡ limitar los efectos secundarios de este órgano importante y |delicado ha llevado al desarrollo de la técnica de ai del hígado por perfusión de agentes antineoplásicos ¡ (K. R. Aigner, Isolated liver I perfusión. In: Morris DL, ¡ McArdle CS, Onik GM, eds . Hepatic Metastases. Oxford: ButtJrworth Heinemann, 1996. 101-107).

I Desde 1981, continuamente se han introducido modificaciones y i mejoras técnicas. La metástasis a hígado puede ser de origen puede variar de acuerdo con en presencia de calor.

Aún existe una ¡necesidad cada vez mayor en el I ámbito con el fin de desarrollar estrategias terapéuticas I nuevas para tratar cáncer, especialmente metástasis sistémicas. Por lo tanto, el objetivo de la presente invención es desarrollar jesta estrategia nueva. Debe ser aplicable al tratamiento sistémico y debe disminuir la dosis y/o incrementar la eficiencia de los agentes terapéuticos contra el cáncer que se va a aplicar. Un objetivo adicional í es normalizar la vasculatura tumoral para incrementar el suministro de sustancias terapéuticas sistémicas al tumor, es decir, reiniciar la vasculatura del tumor a la funcionalidad I de la vasculatura de tejido ¡no tumoral.

Así, es un objetivo preferido de la presente invención es proporcionar | un tratamiento que sea mejor I tolerado y más eficaz para los humanos, especialmente I pacientes humanos con cánce'r que padecen de cáncer de mama i y/o metástasis ósea, preferiblemente cáncer de mama y/o metástasis ósea independiente de su origen, y por lo tanto que preferiblemente a un mejoramiento en la supervivencia general (OS, por sus siglas en inglés) , supervivencia sin progresó [de la enfermedad] (PFS, por sus siglas en inglés) , calida!} de vida (QOL, por sus siglas en inglés) y/o una mediana dej supervivencia aumentada.

Sumarioj de la Invención Las presentes invenciones preferiblemente describen por primera vez un tratamiento farmacéutico novedoso el cuál se basa en un concepto nuevo en terapia contra cáncer de mama y/o metástasis ósea para administrar a un individuo en una cantidad terapéuticamente ieficaz de un ligando de mtegnna específico el cual es el peptido de la forma Ciclo- (Arg-Gly- I Asp-DPhe-NMe-Val) y los j derivados, solvatos y/o sales I . farmacéuticamente aceptables de los mismos, opcionalmente en combinación con uno o J más agentes quimioterapéuticos especificados y/o agentes ! coterapéuticos contra el cáncer, i como se describe en la presente. Ventajosamente, esto puede realizarse de manera preferible de acuerdo con uno o más de los regímenes como se describe en la presente . j De este modo, el ¡jobjetivo de la presente invención es el uso del péptido de la fórmula Ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe- NMe-Val) y los derivados, solvatos y/o sales I farmacéuticamente aceptables de los mismos para la í elaboración de un medicamento para el tratamiento de cáncer de mama y/o metástasis osea, en donde el medicamento opcionalmente se va a utilizar en combinación con uno o más I agentes coterapéuticos contra el cáncer además del péptido, I los agentes coterapéuticos contra el cáncer preferiblemente se seleccionan del grupo que consiste de: a) agentes modjiladores de hormonas, b) agentes moduladores de la actividad de los osteoclastos, | c) agentes quimioterapéuticos contra el cáncer, y d) radioterapia, I i y los métodos para tratar cáncer de mama y/o i I metástasis osea utilizando el medicamento. Los agentes moduladores de hormona, los agentes moduladores de actividad I de osteoclastos y/o los agentes quimioterapéuticos preferiblemente son como sej describen más adelante.

Sorprendentementej, se puede demostrar que la vasculatura de tumor puede normalizarse funcionalmente ¡ mediante péptidos aplicados sistemicamente de la fórmula Ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMej-Val) y los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamentej aceptables de los mismos como se define en la presente. El péptido y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos preferiblemente la cantidad de agentes coterapéuticos contra el cáncer, como se describe en la ¡ presente y especialmente la cantidad de agentes coterapéuticos contra el cáncer que se selecciona del grupo que consiste de agentes ¡moduladores de hormonas, agentes i moduladores de la actividad de osteoclastos y agentes contra el cáncer preferiblemente son como se describen más adelante. Además, el péptido y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de manera preferible se demuestra | que incrementan el número de i leucocitos que entran al tumor después de terapia sistémica i i con mmunocitocmas y pueden incrementar, directa o indirectamente las de anticuerpos que entran al compartimiento del tumor o] la terapia de anticuerpo anti-tumor o incrementar el acceso a vacunas anti-tumor. Además, i se considera que esta normalización funcional de la ¦ i vasculatura del tumor generará cambios en el metabolismo del tumor, por ejemplo, una concentración de oxígeno mayor en el tumor y por lo tanto permitej que las terapias dependientes de I oxígeno, como la radioterapia de haces externos, se vuelvan más efectivas . La cantidad | local aumentada de los agentes coterapéuticos contra el se considera que ayuda a superar los mecanismos de j resistencia de los tumores e I incrementa el índice terapéutlico .

En una modalidad!, la presente invención se relaciona con una composición que comprende como el agente coterapéutico compuestos I terapéuticamente activos, que I preferiblemente se seleccionan del grupo que consiste de agentes citotóxicos, agentes quimioterapéuticos y agentes inmunotóxicos y, según jsea el caso pueden ser otros compuestos farmacológicamente activos los cuales pueden incrementar la eficacia de los agentes para reducir los efectos secundarios de los agentes.

De acuerdo con la presente invención, las i composiciones terapéuticamente activas también se pueden proporcionar por medio de jun kit farmacéutico que comprende un empaque que comprende j por lo menos un péptido de la fórmula Ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-N e-Val) y/o derivados, solvatos y/o sales de los mismos, y uno o más cáncer, preferiblemente como se describe en la presente, por ejemplo agentes moduladores de hormonas, agentes moduladores de I actividad de osteoclastos j y/o agentes quimioterapéuticos contra el cáncer como se describe en la presente, en paquetes I únicos o en recipientes separados. La terapia con estas combinaciones puede opcioríalmente incluir el tratamiento i adicional con radiación. LoS| agentes moduladores de hormonas, los agentes moduladores de actividad de osteoclastos y/o los agentes quimioterapéuticos contra el cáncer preferiblemente son como se describen más adelante.

La invención se relaciona adicionalmente con una - - forma de tratamiento nuevo para tratar cáncer de mama y/o metástasis ósea en humanos, que comprende la administración En esta forma de' terapia nueva para tratar cáncer de mama y/o metástasis ó¡sea en humanos que comprende la I administración de un péptido de la fórmula Ciclo- (Arg-Gly- Asp-DPhe-NMe-Val) y/o derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente los mismos antes de radioterapia, es que el péptido y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de í los mismos se administren ¡antes que el agente coterapéutico I contra el cáncer adicional.! En este contexto, de acuerdo con la presente invención, la radiación o radioterapia debe entenderse como un agente coterapéutico contra el cáncer.

Generalmente, esta aplicación previa se lleva a cabo 1 a 8 horas (h) , preferiblemente 1 a 5 h y de manera más preferible 1 a 3 h antes de la aplicación del agente coterapéutico contra el cáncer adicional. Incluso de manera más preferible, esta aplicación previa se lleva a cabo 2 a 8 horas (h) , preferiblemente 2 a 6 h y de manera más preferible 2 a 4 h antes de la apiicación del agente coterapéutico contra el cáncer adicional ¡tal como 1 a 2 h, 2 a 3 h, 3 a 6 h, 2 a 5 h o 3 a 7 h antes de la aplicación del agente terapéutico contra el cánjcer adicional. Con respecto a la invención, esta solicitud previa o administración también se denomina como "administra|ción sincronizada" o "aplicación sincronizada" .

Como se muestra |por los datos contenidos en esta solicitud, el efecto de acuerdo con la invención se obtiene en animales diferentes a íos humanos, especialmente ratas y es antes de la aplicación que preferiblemente se lleva a cabo 1 a 8 horas (h) , preferibjlemente 1 a 5 h y de manera más preferible 1 a 3 h antes de la aplicación del agente coterapéutico contra el cánjcer adicional; e incluso de manera más preferible esta aplicación previa se lleva a cabo 2 a 8 horas (h) , preferiblemente 2 a 6 h y de manera más preferible 2 a 4 h antes de la aplicación del agente coterapéutico contra el cáncer adicional, j tal como 1 a 2 h, 2 a 3 h, 3 a 6 I h, 2 a 5 h o 3 a 7 h antes de la aplicación del agente i terapéutico contra el cáncjer adicional. Con respecto a la invención, esta aplicación ó administración previa también se denomina como "administración sincronizada" o "aplicación sincronizada" . j No obstante, los datos a partir de experimentos con animales humanos preferiblemente muestran que el tiempo de la "aplicación previa" descrita, y discutida en lo anterior/en lo siguiente se puede retrasar , o multiplicar por un factor de 1 a 4 y especialmente 2 a 4. Esta diferencia en la respuesta o en el tiempo de respuestaj entre animales diferentes a los humanos, especialmente roedores tales como ratas y en animales humanos se conoce! y ha sido discutida extensamente en el ámbito. Aunque el solicitante no desea unirse a teoría alguna, considera que esta diferencia es causada, por lo menos en parte por j el diferente comportamiento farmacocinético de las diferentes especies el cual, por ejemplo, se refleja, en las vidas medias (ti/2) diferentes en las diferentes clases de animales. Por ejemplo, para I compuestos tales como ciclopéptidos, las vidas medias en ratas habitualmente están en un intervalo de 10 a 30 minutos en animales humanos para el 2 a 6 horas, y especialmente En consecuencia, µ? objetivo de esta solicitud es I un método de tratamiento y/¿ un método dé manufactura como se i describe en lo anterior/en lo siguiente, en donde la aplicación previa preferiblemente se lleva a cabo de 1 a 32 horas (h) , preferiblemente 2 a 32 h, de manera más preferible 2 a 24 h, incluso de manera^ más preferible 4 a 24 h, incluso de manera más preferible 6 ja 20 h y especialmente 6 a 16 h, antes de la aplicación del agente coterapéutico contra el cáncer adicional; o de manera alternativa preferiblemente esta aplicación previa se lleva a cabo 6 a 32 horas (h) , preferiblemente 10 a 24 hj y de manera más preferible 12 a 20 h antes de la aplicación del agente coterapéutico contra el cáncer adicional. Con respecto a la invención, esta aplicación o administración previa también se denomina como "administración sincronizada" o "aplicación sincronizada".

Un objetivo adicional de esta solicitud es un método de tratamiento y/o un método de manufactura como se i describe en lo anterior/en lo siguiente, en donde la I aplicación previa preferiblemente se lleva a cabo 18 a 23 horas (h) , preferiblemente 20 a 23 h, de manera más preferible 20 a 22 h antes de la aplicación del agente coterapéutico contra el jcáncer adicional; o de manera alternativa preferiblemente esta aplicación previa se lleva a cabo 25 a 32 horas (h) , preferiblemente 25 a 30 h y de manera más preferible 26 a 30 h antes de la aplicación del agente coterapéutico contra el cáncer adicional. Con respecto a la invención esta aplicación oj administración previa también se denomina como "administración sincronizada" o "aplicación sincronizada" .

No obstante, en jun aspecto más preferido de la presente invención, la administración sincronizada (sin i importar si el paciente es un humano o un animal diferente a un humano) del ligando específico de integrina se lleva a cabo 1 a 10 horas (h) , preferiblemente 2 a 8 h, de manera más preferible 2 a 6 h, incluso ¡de manera más preferible 3 a 8 h, incluso de manera más preferible 3 a 6 h y especialmente 4 a 8 h antes de la aplicación de uno o más agentes coterapéuticos contra el cáncer por ejemplo 1 a 2 h, 1 a 3 h, 1 a 4 h, 2 a 3 h, 2 a h, 2 a 6 h, 2 a 8 h, 2 a l0 h, 3 a 4 i h, 3 a 10 h, 4 a 6 h, 4 a ¡10 h, 5 a 8 h ó 5 a 10 h. Esto se prefiere especialmente si uno o más agentes coterapéuticos contra el cáncer comprenden radiación de haz externo o consiste de radiación de haz externo. Con respecto a la también se "aplicación sincronizada" .

I Con respecto a la administración sincronizada o la aplicación sincronizada (del péptido y/o los derivados, solvatos y/o sales del mismo farmacéuticamente aceptables) , las horas proporcionadas para la administración o aplicación previa preferiblemente se refieren al inicio o comienzo de la administración o aplicación respectiva. En consecuencia, por ejemplo, una administración del ligando de integrina específico que inicia tres ¡ horas antes de la aplicación del I agente coterapéutico contra el cáncer respectivo se debe considerar como una administración sincronizada o aplicación sincronizada 3 h antes de la aplicación de uno o más agentes coterapéuticos contra el cáncer de acuerdo con la invención, incluso si el ligando de integrina específico se administra por infusión i.v., que requiere una hora a dos horas para que i se complete. Esta definición de la aplicación previa/administración previa concuerda perfectamente con la comprensión de los expertos en el ámbito.

Si el péptido y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo se administran al paciente en una administración sincronizada como se describe en la presente, preferiblemente se sincroniza con respecto a uno o más agentes coterapéuticos contra el cáncer con los que se combina. Con respecto a Jla administración sincronizada del I péptido y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo en combinación con dos o más agentes coterapéuticos contra el cáncer, preferiblemente se sincronizan con respecto a los dos o más agentes coterapéuticos contra el cáncer, de manera más preferible se sincronizan con respecto a por lo menos uno de los agentes coterapéuticos ¡ contra el cáncer. Si uno o más i agentes coterapéuticos contra el cáncer comprenden radioterapia, especialmente I radioterapia como se describe en la presente, la administración sincronizada preferiblemente I se refiere a por lo menos laj radioterapia.

De manera especialmente preferible, la administración sincronizadaj del péptido y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se refiere a radioterapia como el agente coterapéutico contra el cáncer relevante en tiempo. En consecuencia, en la administración sincronizad^, la administración previa del péptido y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos preferiblemente se refiere a un momento previo a la administración de I radioterapia. No obstanté, en muchos casos, puede ser ventajoso también administrar uno o más agentes coterapéuticos contra cáncer adicionales diferentes a radioterapia dentro del intervalo de tiempo proporcionado por la administración sincronizada del péptido y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo y sales farmacéuticamente aceptables del mismo se refiere a la ! administración del péptido y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo y de la radioterapia y el agente j coterapéutico contra el cáncer adicional preferiblemente de administra después de la administración del péptido y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, tal como 1 a 2 ! o 1 a 3 horas después de la administración de este péptido y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, pero preferiblemente antes de la administración o suministro de la radioterapia, preferiblemente por lo menos en la siguiente una hora antes de la administración o suministro de la radioterapia y de manera más preferible poir lo menos 1 hora antes de la radioterapia, por ejemploj l a 2 o l a 3 h antes de la administración o suministro de la radioterapia.

No obstante, debe entenderse que la administración de cualquier combinación de la presente invención opcionalmente puede estarj acompañada por radioterapia, en donde el tratamiento por radiación preferiblemente se puede i realizar después de la administración del péptido y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. La administración de los diferentes agentes de la I terapia combinada de acuerdo con la invención opcionalmente también se pueden llevar a cabo de manera sustancialmente concurrente o secuencial. ¡ I Se sabe que los !tumores inducen rutas alternativas para su desarrollo y crecimiento. Si una ruta está bloqueada, con frecuencia tiene la capacidad de cambiar a otra ruta al expresar y utilizar otros (receptores y vías de señalización. Por lo tanto, las combinaciones farmacéuticas de la presente invención pueden bloquear jvarias de las posibles estrategias de desarrollo del tumor y por lo tanto de modo preferible proporcionan varios beneficios terapéuticos. Las combinaciones de acuerdo con la presente invención i preferiblemente son útiles para tratar y evitar tumores, trastornos similares a tumores y neoplasias y metástasis i tumorales, de manera más preferible tumores, trastornos similares a tumores y neoplasia de metástasis de [cáncer de] I mama y tumor, incluso dé manera mas preferible tumores, trastornos similares a tumores y neoplasia de metástasis de [cáncer de] mama y tumor de los mismos, y de manera especial el cual desarrolla y crece por activación de sus receptores hormonales relevantes los cuales están presentes sobre la superficie de las células] tumorales. Preferiblemente, los i diferentes agentes combinados de la presente invención se i i administran a una dosis baja, es decir, a una dosis menor que I la que ha sido utilizada j convencionalmente en situaciones I clínicas. Un beneficio de disminuir la dosis de los I compuestos, composiciones, agentes y terapias de la presente ¡ invención administradas a un individuo incluyen una disminución en la incidencia de efectos adversos asociados I con dosificaciones más alta's. Por ejemplo, al disminuir la dosificación de un agente diescrito en lo anterior y en lo siguiente, se obtendrá una reducción en la frecuencia y en la I gravedad de náusea y vómito | cuando se compare con la que se I observa a dosificaciones mayjores. Al disminuir la incidencia de efectos adversos se espéra una mejora en la calidad de i vida del paciente con cáncer. Los beneficios adicionales de disminuir la incidencia dej efectos adversos incluyen una I mejoría en el cumplimientoj por parte del paciente, una reducción en el número de hospitalizaciones necesarias para I el tratamiento de efectosj adversos y una reducción en la administración de agentes necesarios para tratar el dolor asociado con los efectos adversos . De manera I alternativa, los métodos y la combinación de la presente I invención también maximizanj el efecto terapéutico a dosis más altas . j Los tumores, preferiblemente aquellos los cuales j muestran una expresión aumentada y cebado de moléculas de i adhesión de células específicas de la serie alfa-v-integrina, i especialmente a?ß3 y a?ß5 I en su vasculatura pueden ser I tratados con éxito por las combinaciones y el régimen i terapéutico de acuerdo con | la invención. Las combinaciones dentro del tratamiento farmacéutico de acuerdo con la I invención preferiblemente muestran un efecto sinergístico I sorprendente. Al administrar la combinación de medicamentos se puede observar un encogimiento de tumor real y desintegración durante los estudios clínicos mientras que no i fueron detectables reacciones adversas significativas para el I medicamento. I Las modalidades | adicionales de la presente I invención se relacionan preferiblemente con: Un método para la producción de un medicamento para el uso sincronizado y combinado como una terapia de I combinación para el tratamijento de cáncer, el medicamento i comprende, de manera preferible en dos formas de aplicación distintas (separadas) , una1 composición que contiene por lo menos un ligando de integrina específico y una composición que contiene uno o más agentes quimioterapéuticos alquilantes, y opcionalmente por lo menos un agente coterapéutico contra el cáncer adicional diferente de por lo menos un ligando de integrina específico de a) y de uno o más agentes quimioterapéuticos alquilantes de b) .

Un método para 'el tratamiento de cáncer en un sujeto, comprende: | a) administrar al sujeto por lo menos un ligando de integrina específico, j b) administrar ¡ al sujeto uno o más agentes quimioterapéuticos alquilanles, y opcionalmente c) administrar al sujeto por lo menos un agente coterapéutico contra el cáncer adicional diferente de por lo menos un ligando de integrina específico de a) y de uno o más I agentes quimioterapéuticos alquilantes de b) .

El medicamento o método, en donde por lo menos un ligando de integrina se selecciona del grupo que consiste de inhibidores de integrina v,¡ preferiblemente inhibidores a?ß3, i de manera más preferible ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) , los derivados, solvatos \ y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. El medicamento o método, en donde por lo menos un agente contra el cáncer se selecciona del grupo que consiste de agentes quimioterapéuticos, agentes citotóxicos, agentes inmunotóxicos y radioterapia.

Un conjunto para el tratamiento de cáncer de mama metástasis ósea en humanos comprende formas de dosificación independientes) de: a) una cantidad terapéuticamente eficaz del péptido de fórmula ciclo- ¿Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) y/o los derivados, del mismo, DPhe-NMeVal) , b) y opcionaljmente uno o más agentes coterapéuticos contra el cáncer que se seleccionan del grupo que consiste de: | i) agentes moduladores de hormonas, ii) agentes moduladores de actividad de osteoclastos, y/o j I iii) agentes quimioterapéuticos contra el cáncer, opcionalmente en a) se va a administrar 1 a 8 horas (h) preferiblemente 2 ja 7 h, y de manera más preferible i a 3 h antes de la aplicación de por lo menos un agente coterapéutico contra el cáncjer de acuerdo con b) . Los agentes moduladores de hormonas, losj agentes moduladores de actividad de osteoclastos y/o los agentes quimioterapéuticos contra el i cáncer preferiblemente son como se describen en lo siguiente.

El conjunto se define adicionalmente porque será I ventajoso proporcionar instrucciones detalladas para y de que y/o y/o más agentes coterapéuticos contra el cáncer en relación con el péptido,. y/o derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, preferiblemente en forma de un empacado específico, específicament¡e insertos en un empaque y similares .

Por lo tanto, uná modalidad preferida adicional de la presente invención es un medicamento que consiste del péptido y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptablejs del mismo, como un ingrediente activo, diseñado para uso en el tratamiento de cáncer de mama y/o metástasis ósea en humanos, opcionalmente para uso en combinación con un agente¡ coterapéutico contra el cáncer ¡ adicional, preferiblemente antes de que el agente coterapéutico contra el cánjcer adicional, por ejemplo, en el i caso de radioterapia y contenido en un recipiente o similar, el recipiente se proporciona en forma de instrucciones detalladas escritas y/u otra información técnica de como j utilizar el medicamento eri el tratamiento y opcionalmente i como utilizar el medicamento en combinación con uno o más i agentes coterapéuticos contra el cáncer, por ejemplo con respecto al protocolo de aplicación anterior.

Una modalidad preferida adicional de la presente invención es el uso del péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly- Asp-DPhe-NMeVal) y/o los; derivados, solvatos y/o sales I farmacéuticamente aceptabi.es del mismo, de manera más preferible de ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de cáncer en humanos, en donde el medicamento va a ser utilizado en combinación con uno o más agentes coterapéuticos contra el cáncer, preferiblemente dos o más agentes coterapéuticos contra el cáncer, de manera' más preferible tres o más agentes coterapéuticos contra el cáncer y especialmente en combinación con uno, dos, tres o cuatro agentes coterapéuticos contra el cáncer, en donde los agente coterapéuticos contra el cáncer se seleccionan del grupo que consiste de: i) agentes moduladores de hormonas, ii) agentes de actividad de osteoclastos, y/o ! i iii) agentes quimioterapéuticos contra el cáncer. En la modalidad, los agentes moduladores de hormonas, los agentes moduladores de la actividad de osteoclastos y/o los agentes quimioterapéuticos contra el cáncer son preferiblemente como se describe más adelante. En la modalidad, el péptido ¡y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, de manera más preferible de ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) y uno o más agentes coterapéuticos contra el cáncer se proporcionan y/o formulan en (para) formasj de aplicación definidas. En la modalidad, el cáncer preferiblemente es como se describe en la presente y de manera |más preferible se selecciona de cáncer de mama, metástasis ósea, cáncer de mama y metástasis ósea de los mismos, metástasis ósea de cáncer de mama, metástasis ósea de cánceres I sólidos diferentes de cáncer de I mama y mieloma y/o lesiones óseas de los mismos.

Otra modalidad preferida adicional de la presente invención se relaciona cjon el uso de una composición farmacéutica o un kit farmacéutico como se define en lo i anterior, en lo siguiente y en las reivindicaciones para la elaboración de un medicamento para tratar cáncer de mama y/o metástasis ósea en humanos.

El tratamiento ¡farmacéutico que utiliza las I composiciones farmacéuticas; y los kit de acuerdo con la invención se pueden acompañar, de manera concurrente o secuencial por radioterapia.

Las combinaciones farmacéuticas y métodos de la presente invención proporclionan diversos beneficios. Las combinaciones de acuerdo ¡ con la presente invención preferiblemente son útiles ¡ para tratar y evitar tumores, trastornos similares a tumores y neoplasia. Preferiblemente, los diferentes agentes combinados de la presente invención se administran en combinación : una dosis baja, es decir, a una dosis menor que la que se ha utilizado convencionalmente en situaciones clínicas. Un beneficio de disminuir la dosis de los compuestos, composiciones, agentes y terapias de la presente invención administradas a un mamífero incluyen una disminución en la incidencia de efectos adversos asociados con dosificaciones mayores. Por ejemplo, al disminuir la dosificación de un agente quimioterapéutico tal como i metotrexato, doxorrubicina, gemcitabina, docetaxel, paclitaxel, bleomicina, cisplatino y/o melfalano, se obtendrá como resultado una reducción en la frecuencia y en la gravedad de náusea y vómito cuando se compare con la observada a dosificaciones mayores. Se contemplan beneficios similares para los compuestos, composiciones, agentes y terapias en combinación con los antagonistas de integrina de la presente invención. Al disminuir la incidencia de efectos I adversos, se contempla una j mejora en la calidad de vida del paciente con cáncer. Los beneficios adicionales de disminuir I la incidencia de efectos adversos incluyen una mejora en el cumplimiento del paciente, j una reducción en el número de I hospitalizaciones necesarias para el tratamiento de efectos adversos y una reducción jen la administración de agentes analgésicos necesarios tratar dolor asociado con los efectos adversos. | De manera alternativa, los métodos y la combinación de la presente invención tiambién pueden maximizar el efecto terapéutico a dosis más aldas .

Breve Descripción de las Figuras Las figuras 1A'-1D muestran la expresión de integrinas en células MDA'-231 in vitro (Fig. 1A-1C) y en metástasis ósea (Fig. 1C) J Se tiñen células MDA-MB-231 con anticuerpos que reconocen j las cadenas a? (17E6; Fig. 1A) , a?ß3 (LM609); Fig. IB) o a?/ß5 (P1F6; Fig. 1C) los complejos de integrina y la expresión! se evalúo por citometría de flujo (curvas abiertas) , teñido i debido a que el reactivo de la segunda capa es mínimo (curvas cerradas) . Las curvas de datos sin tratar se han alisado para presentación. La inmunohistología en la sección (Fig. ID) del componente de tejido suave a partir de un animal control teñido para a?ß3 (rojo), \/ß5 (verde) y DAPI (azul). Una imagen fusionada (a?ß3, a?ß5, DAPI) se muestra así como los canales únicos para a?ß3 y a?ß5. Bar, 100¡ µ??, 539 x 396 mm (72 x 72 DPI) . (Véase ejemplo 1) . j Las figuras 2A-2B muestran el análisis volumétrico I ' de lesiones osteolíticas y ¡tumores de tejido suave (Fig. 2A) así como la cuantificación de la media de los parámetros i relativos A y kep (Fig. 2B) a partir de metástasis ósea experimental: comparación entre ratas no tratadas y tratadas I con cilengitida. Los valores se proporcionan en por ciento y se presentan como media de valores en relación a los valores iniciales determinados en el día 30 después de la inoculación de células de cáncer momento en el cual se inicia la terapia con cilengitida. Eje de la's ordenadas, media de los valores relativos en por ciento (multiplicado por 100) , eje de las abscisas, guías posteriores a la inoculación con células de cáncer; barras de error, media de error estándar (SEM, por sus siglas en inglés), P < Jo.05; **, P < 0.01. i 452 x 173 mm (72 x 72 DPI) . (Véase ejemplo 1) .

Las figuras 3A-3C muestran características morfológicas de metástasis ósea experimental tratada con vehículo o i tratada con cilengitida. Se determinaron los volúmenes de las lesiones osteolíticas (Figjs. 3A, 3C) y tumores de tejido suave (Fig. 3B) mediante el análisis de imágenes adquiridas por VCT y MRI, respectivamente, los días 30, 35, 45 y 55 i después de la inyección de células cancerosas. La terapia con cilengitida comenzó despuésj de la generación de imagen en el i día 30. La comparación de las diferencias en la pérdida ósea y la carga de tumor suajve entre animales tratados con vehículos (Figs. 3A, 3B: hileras superiores) así como tratados con cilengitida j resulta en una inhibición de osteólisis y formación ósea (Figs 3A, 3B: hileras superiores; Fig. 3C) . Imágenes VCT representativas; reconstrucciones de superficie ósea 3D y MRI: j cortes axiales de generación de imagen ponderadas T2. Flecjhas, tibia proximal de la pata posterior. 323 x 402 mm (72 x 72 DPI) (Véase ejemplo 1) .

Las figuras 4A-4B muestran los mapas de color adquiridos por DCE-MRI que Luestran parámetros funcionales de metástasis ósea de amplitud A (Fig. 4A) y tasa de intercambio i constante kep (Fig. 4B) : comparación entre ratas no tratadas y tratadas con cilengitida en los días, 30, 35, 45 y 55 después de inoculación de células cancerosas. El tratamiento con cilengitida comenzó posterior a la generación de imágenes en el día 30. Las ratas que presentan metástasis ósea MDA- i MBE-231 se generaron imágenes en el día 30 y después se í siguió el tratamiento control (hileras superiores) o con cilengitida (hileras inferiores) . Estos mapas de color se calcularon con el uso del programa DynaLab, el color rojo indica valores altos (h) los parámetros dados, el color azul indica valores baj 1) . Se utilizaron los mismos intervalos de clasificación para producir estas imágenes para animales experimentales y ¡control. 440 x 351 mm (72 x 72 DPI) . (Véase ejemplo 1) .

Las figuras 5A-5D muestran el análisis histológico de metástasis ósea de cáncei: de mama experimental de ratas no tratadas y tratadas con cilengitida. Secciones teñidas con hematoxilina/eosína de unaj lesión osteolítica en una rata control (fig. 5A; t, células tumorales; b hueso,- flecha, osteoclasto) y formación de hueso nuevo en una rata tratada (Fig. 5B; b, Las secciones de inmunohistología suave de un animal control (Fig. 5C) y una rata tratada con cilengitida (Fig. 5D) . El color verde muestra tinción de colágeno IV mientras que el rojo indica estructuras teñidas para actina de músculo liso; azul, núcleos celulares. Las flechas apuntan a vasos más grandes con colocalización parcial de actina de músculo liso y colágeno IV, mientras que las flechas dobles indican vasos más pequeños sin colocalización clara de tinción verde y roja. Las imágenes agrandadas de las estructuras resaltadas i se muestran a continuación ! (?' , ?'. C0, C', D', D ' 1 ) . Figs. 5A-5D barra, 100 µp?; A'-d1', barra, 50 µ??. 478 X 371 mm (72 x 72 DPI) . (Véase ejemplo 1) . j Las figuras 6A-6|B muestran la cuantificación de análisis histológico. Los valores de la media de área fraccionaria teñida para activa de músculo liso (SMA) y colágeno IV (col. IV) se expresan como por ciento de área total examinada (Fig. 6A) , mientras que los vasos sanguíneos por un medidor se presentan como medias de valores, en µp? I (Fig. 6B) . Barras de error,! SEM; *, p < 0.05, **, p < 0.01. 548 x 152 mm (72 x 72 DPI) (Véase ejemplo 1) .

I La figura 7 muestra las curvas de supervivencia de Kaplan Meier de ratas atímicas que presentan glioblastomas humanos ortrópicos U251 derivados. El cuadro negro representa la supervivencia de animales no irradiados (véase ejemplo 2) .

La figura 8 muestra los resultados de un ensayo fase I/IIa de cilengitida (= ciclo-Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) ) y temozolomida con radioterapia concomitante, seguido por terapia de mantenimiento con temozolomida y celingitida en pacientes con glioblastoma recién diagnosticado (GBM, por sus siglas en inglés) . El estudio alcanzó su punto final primario. La combinación J del péptido RGD inhibidor de integrina cilengitida y TM'Z/RT fue bien tolerada, la PFS a los 6 meses es muy ventajosa. La metilación del promotor del gen para MGMT proporciona un pronóstico incluso mejor (véase ejemplo 3 ) .

La figura 9 y la gura 10 muestran los resultados de los análisis de proliferación utilizando células NSCLC (A549) y endoteliales (¡HUVEC) , respectivamente. (Véase ejemplo 4) .

La figura 11 muestra el efecto del ligando de i integrina cxv cilengitida en combinación con paclitaxel o vinorelbina en la proliferación de células HUVEC. (Véase ej emplo 4 ) . ! La figura 12 muestra el efecto del ligando de integrina o¡v cilengitida en combinación con paclitaxel o vinorelbina en células NSCLC. (Véase ejemplo 4) .

La figura 13 muestra el efecto del ligando de integrina av cilengitida en combinación con paclitaxel o vinorelbina sobre la proliferación de células de carcinoma renal. (Véase ejemplo 5) . ¡ La figura 14 muestra el efecto del ligando de integrina a? cilengitida Jen combinación con vinorelbina o etopósido sobre la proliferación de células SCCHN (Detroit562) , respectivamente. (Véase ejemplo 5).

La figura 15 mu Iestra el efecto del ligando de integrina OÍV cilengitida en combinación con docetaxel en la proliferación de células jHUVEC. El análisis de relación constante con combinaciones de cilengitida en crece en el medio EGM V completo, el análisis muestra efecto sinergístico tanto en la gráfica comoj en el isobolograma (índice de combinación (CI, por sus j siglas en inglés) < 1) de la combinación respectiva (Véase ejemplo 6) .

La figura 16 muestra el efecto del ligando de integrina OÍV cilengitida enj combinación con paclitaxel en la proliferación de células A54j9 NSCLC. El índice de combinación (CI) < 1 (aquí: CI = 0.33) muestra efecto sinergístico de la combinación respectiva (Véas'e ejemplo 7). i La figura 17 muestra el efecto del ligando de i integrina OÍV cilengitida en combinación con bleomicina/oxaliplatino/paclitaxel en la proliferación de células A549 NSCLC. (Véase ejemplo 8) .

La figura 18 muestra el efecto del ligando de I integrina av cilengitida en combinación con paxlitaxel/vinblastina sobrej varias líneas de células NSCLC: Cilengitida en combinación j con paclitaxel en NSCLC línea - - celular Calu 6; Cilengitida en combinación con vinblastina/paclitaxel en NSCLC línea celular H460; vinblastina/paclitaxel (cuadros) diluido de manera serial en presencia de cilengitida' 10 µ? (triángulos) . (Véase ejemplo 9) . j La figura 19 muestra el efecto del ligando de integrina v cilengitida en combinación con 5-FU/paclitaxel sobre varias líneas de células dependientes de EGFR; 5- i FU/paclitaxel (cuadros) diluidos de manera seriada en presencia de cilengitida (triángulos) ; 5-FU o paxlitaxel i sobre la línea de células renales ACHN, cilengitida constante a 2 µ?; 5-FU o paxlitaxel sobre la línea de célula renales A498, cilengitida constante a 2 µ?; 5-FU o paxlitaxel sobre la línea de células renales Caki 1, cilengitida constante a 2 µ?. (Véase el ejemplo 10) I La figura 20 muestra el efecto del ligando de I integrina av cilengitida! en combinación con erbitux (cetuximab) en xenoinjerto de carcinoma. (Véase el ejemplo 11) .

La figura 21 muestra la eficacia de combinación de xilengitida y erbitux en xenoinjerto de carcinoma, opcionalmente en combinación con radioterapia (Rx) ; A431 carcinoma epidermoide humanb s.c. en ratones balb c nu nu; erbitux: 25 mg/kg (= 0.5 mg/animal) i.p. di (4h pre Rx) , d8 , dl5, d22 cilengitida: 25 mg/kg i.p. 20x 5/w 1-2 h pre Rx. . solo CI70) de cilengitida. El númejro de células relacionadas se determina por reducción de Alamar Blue. (Véase ejemplo 14) .

La figura 25 muestra el efecto del ligando de integrina v cilengitida y! los medicamentos 5 -FU, cisplatino y camptotecina sobre proliferación de células HUVEC. Las células HUVEC se cultivaron en pozos recubiertos con vitronectina en medio 199 que contiene FSC 2% y 10 ng/ml de FGF-2 en presencia o ausencia de cilengitida y los agentes quimioterapéuticos respectivos (medicamento) solos o en combinación con una concentración constante (CI50 o CI70) de cilengitida. El número de células relacionadas se determina por reducción de Alamar Blue. (Véase ejemplo 15) .

La figura 26 muestra el análisis de relación constante con combinaciones etopósido y cilengitida sobre células HUVEC que crecen l en medio EGM MV completo, el análisis se realizó de ac|uerdo con Chou y Talalay. Dm = a mediana de efecto, de acuerdo CalcuSyn. (Véase ejemplo 16) .

La figura 27 muestra el análisis de proliferación de relación constante; las células se cultivan 72 h en I presencia de etopósido o cisplatino solo o en combinación con cilengitida en una relación fija. El número de células se determinó por reducción de Alamar Blue. El eje de las abscisas muestran la | concentración del agente quimioterapéutico utilizado. La concentración de cilengitida está en una relación de 0.4:1 para etopósido: cilengitida y de 1:0.5 para cisplatino : cilengitida . (Véase el ejemplo 7).

La el tratamiento diario con EMD 121974 el crecimiento de tumor primario de tumores MDA-MGB-468 en la totalidad de los tres grupos de dosificación (75, 150 y 300 mg/kg) . (Véase i ej emplo 18 ) . j Las Figs . 29A-29B j muestran el estado de metilación del Si no se indica en otro sentido, los términos y frases utilizados en esta invención preferiblemente tienen los significados y definiciones que se indican a continuación. Además, estas definiciones y significados describen la invención con ¡mayor detalle, incluyendo a las modalidades preferidas, Si no se indica en otro sentido, la referencia a un I compuesto que va a ser utilijzado de acuerdo con la invención I preferiblemente incluye la^ referencia a los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Si no se indica en otro sentido] la referencia a los ligandos de integrina, antagonistas de ijntegrina, agonistas de integrina así como la referencia a agentes coterapéuticos contra el cáncer que son compuestos, preferiblemente compuestos derivados químicamente, de modo preferible incluyen los derivados, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Incluso de manera más preferible, la referencia al ligando de integrina ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) también incluye los derivados, solvatos y sales farmacéuticamente aceptablejs de los mismos, de manera más preferible, los solvatos y sales farmacéuticamente de los i mismos y de manera especialmente preferible las sales f rmacéuticamente aceptables de los mismos, si no se indica en otro sentido.

Por "terapia combinación" preferiblemente quiere indicar una combinación de por lo menos dos compuestos distintos, agentes o forma de terapia combinadas de manera que formen un concepto terJpéutico único, preferiblemente de una manera consecutiva y/o^ simultánea. Así, una terapia de combinación puede comprender dos o más compuestos, agentes o i formas de terapia, tres o más compuestos, agentes o formas de terapia, cuatro o más compuestos, agentes o formas de terapia, tales como dos,J tres, cuatro, cinco o seis compuestos, agentes o forma de terapia.

En una modalidad preferida de la presente invención esto significa que la combinación del péptido y/o los i derivados, solvatos y/o sales del mismo farmacéuticamente i aceptables con uno, dos, tres o cuatro, preferiblemente, uno, i dos o tres agentes terapéuticos adicionales. Es importante hacer notar que la "terapia de combinación" preferiblemente no significa una composición farmacéutica o medicamento distinto y/o único. De modo contrastante, en una modalidad preferida de la presente invención el péptido y uno o varios agentes coterapéuticos adicionales se proporcionan en recipientes , empaques , medicamentos, formulaciones equivalentes, separados. Igualmente, la combinación del péptido con radioterapil terapia de radiación preferiblemente se encuentra dentro del significado de "terapia de combinación" de la presente invención. Las i "formas de terapia" preferiblemente son cualquier medio, uso I y/o formulación para tratar cáncer que se conozca en el i ámbito. Mediante el término "formas de terapia distintas", por lo tanto, se quiere indicar que dos medios, usos y/o formulaciones diferentes para tratar cáncer se combinan. En el contexto de la presente invención se prefiere que la primera forma de terapia al ser aplicada tiene actividad j anti-integrina (sinónimo: | ligando de integrina) y subsecuente al péptido radioterapia. Por lo tanto, el término "radioterapia que comprende' composición" en el contexto de la presente invención preferjiblemente no se aplica a una composición farmacéutica como tal sino a una composición farmacéutica que va a ser utilizada en combinación con radioterapia. ! Con los términos "agente coterapéutico contra cáncer" o "agente cotlerapéutico para el cáncer", preferiblemente se quiere indicar un agente citotóxico, I quimioterapéutico o inmunotóxico. De manera más preferida, cada agente coterapéutico contra el cáncer para uso de acuerdo con la presente invención se selecciona independientemente de : ¡ I i) agentes moduladores de hormonas, ii) agentes moduladores de actividad de osteoclastos , j iii) agentes quimioterapéuticos contra el cáncer, y/o iv) radioterapia! En consecuencia, in ejemplo preferido de un agente coterapeútico contra el cáncer para uso de acuerdo con la invención es radioterapia. términos "agente coterapéutico contra el cáncer" y/o "agente coterapéutico para el cáncer" preferiblemente también incluyen sustancias terapéuticas dirigidas, sustancias terapéuticas específicas dirigidas y/o agentes específicos dirigidos. No obstante, los términos - - "agente coterapéutico contra el cáncer" y/o "agente coterapéutico para el c ncer", como se utilizan en la presente preferiblemente son diferentes de los ligandos de integrina específicos como ¡se describen en la presente y por lo tanto preferiblemente j no incluyen tales ligandos de integrina específicos. j Los términos "agente coterapéutico contra el cáncer" y/o "agente coterapéutico para el cáncer", como se utilizan en la presente preferiblemente son¡ diferentes del péptido de la fórmula (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo descritos en la presente y por lo tanto preferiblemente no incluyen el péptido de fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe- Me-Val) y/o jlos derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los ligandos de los mismos .

Un "receptor"j o "molécula receptora" preferiblemente es una proteína o glucoproteína soluble o unida a membrana o asociada a membrana que comprende uno o i más dominios a los cuales j se une un ligando para formar un complejo receptor- ligando. j Mediante la unión del ligando, lo cual puede ser por un agonista o un antagonista el receptor se activa o inactiva y puede iniciar o bloquear la i señalización de la vía. Mediante los términos "ligando" o i "ligando de receptor" de manera preferible se quiere indicar un compuesto natural o sintético el cual se une a una molécula receptora para formar un complejo receptor- ligando .

El término ligando inc agonistas, antagonistas y compuestos con actividad agonista/antagonista parcial .

Un "agonista" o "agonista de receptor" t preferiblemente es un compuesto natural o sintético el cual se une a receptor para formar un complejo receptor-agonista i al activar el receptor y el complejo receptor-agonista, i respectivamente, iniciando señalización de vía y procesos biológicos adicionales.

Mediante "antagonista" o "antagonista de receptor" preferiblemente se quiere indicar un compuesto natural o sintético que tiene un efecto biológico opuesto al de un antagonista. Un antagonista se une al receptor y bloquea la acción del agonista receptor al competir con el agonista por el receptor. Un antagonista se define por su capacidad para bloquear las acciones de unj agonista. Un antagonista receptor también puede ser un j anticuerpo o un fragmento inmunoterapéuticamente eficaz del mismo.

Los antagonistas preferidos de acuerdo con la presente invención se mencionan y describen en lo siguiente: El término "antagonista/inhibidores de integrina" o "antagonistas/inhibidores ¡ de receptor de integrina" i preferiblemente se refieren a una molécula natural o sintética, preferiblemente una molécula sintética que bloquea e inhibe un receptor de 'integrina . En algunos casos, el término incluye antagonistas dirigidos a los ligandos de los receptores de integrina (tales como para ?ß3,· vitronectina, fibrina, fibrinógeno, factor de von Willebrand, i trombospondina, laminina; para a?ß5 : vitronectina; para ???ß?: fibronectina y vitronectina; para a?ße : fibronectina) . Los antagonistas dirigidos para los receptores de integrina se prefieren de acuerdo con la invención. Los antagonistas de (receptor de) integrina pueden ser péptidos naturales o sintéticos, no péptidos, peptidomiméticos, inmunoglobulinas tales como anticuerpos o fragmentos funcionales de los i mismos, o inmunoconjugados (proteínas de fusión) . Los inhibidores de integrina preferidos de la invención se relacionan con un receptor ¡de integrinas v (por ejemplo a?ß3, ???ßd a?ß6 y subclases).) Los inhibidores de integrina preferidos son antagonistas v y en particular antagonistas a?ß3· Los antagonistas preferidos de acuerdo con la invención son los péptidos :RGD, antagonistas peptidomiméticos (no peptídicos) y anticuerpos anti-receptor de integrina tales como anticuerpos que ¡bloquean a los receptores OÍV .

Los antagonistas | ?ß3 no inmunológicos ejemplares se i describen en las enseñanzas de los documentos de E.U.A. 5,753,230 y el documento de E.U.A. 5,766,591. Los antagonistas preferidos sorj péptidos que contienen RGD lineal y cíclico. Los péptidos cíclicos, como una regla, son más I estables e inducen una vida media en suero aumentada. El antagonista de integrina más preferida de la invención, no obstante, es ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal ) (EMD 121974, i Cilengitide , Merck KGaA, Alemania; EP 0770 622) el cual es eficaz para bloquear los receptores de integrina a?ß3, a?ß?, a?ß6, ???ß8 y a?¾ß3? y de1 manera preferible especialmente eficaces con respecto a los receptores de integrina a?ß3 y/o i a?ß5. Como es claro para una persona experta en el ámbito, el ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe¡Val) también se puede aplicar en el contexto de la presente ¡ invención en forma de un derivado fisiológicamente funcional, un derivado fisiológicamente aceptable, un solvato y/o una sal del mismo. Lo mismo i preferiblemente también se aplica a todos los demás compuestos o ingredientes activos para ser utilizados en el contexto de la presente invención.

El termino "anticuerpo" o "inmunoglobulina" en la presente preferiblemente se utiliza en el sentido más amplio i y específicamente cubre anticuerpos monoclonales intactos, anticuerpos policlonales, janticuerpos multiespecífieos (por ejemplo, anticuerpos biespécífieos) formados de por lo menos i dos anticuerpos intactos fragmentos de anticuerpo en la medida en que presenten actividad biológica deseada. El término de manera general incluye heteroanticuerpos los cuales están constituidos de dos o más anticuerpos o fragmentos de los mismos de especificidad de unión diferente los cuales están unidos juntos. Dependiendo de la secuencia de aminoácidos de sus regiones constantes, los anticuerpos intactos pueden ser asignados a diferentes "clases de anticuerpo (inmunoglobulína) " . Existen cinco clases principales de IgD, IgE, IgG e IgM y varios de adicionalmente en "subclases" (isotipos) , por ejemplo IgGl, IgG2, IgG3, IgG4 , IgA e IgA2. Los dominios j constantes de cadena pesada que corresponden a las diferentes clases de anticuerpos se denominan como , respectivamente. La clase mayor preferida de acuerdo con la invención es IgG, y con mayor detalle; IgGl e IgG2.

Los anticuerpos |habitualmente son glucoproteínas i que tienen un peso molecular de aproximadamente 150,000, constituidas de dos cadenas ligeras (L) idénticas y dos cadenas pesadas (H) idéntiqas. Cada cadena ligera esta unida a una cadena pesada por1 un enlace disulfuro covalente mientras que el número de enlaces disulfuro varia entre las cadenas pesadas de isotipos de inmunoglobulína diferentes . Cada cadena pesada y ligera también tiene puentes disulfuro intracadena separados regularmente. Cada cadena pesada tiene en un extremo un dominio variable (VL) seguido por un número de dominios constantes . Las regiones variables comprenden I regiones hipervariables o regiones "CDR" las cuales contienen el sitio de unión a antigeno y son responsables por la especificidad del anticuerpo, y las regiones "FR" las cuales son importantes con respecto a la afinidad/avidez del anticuerpo. La región hipervariable generalmente comprende residuos aminoácidos de una "región determinadora de complementariedad" o "CDR" (por ejemplo los residuos 24-34 (Ll) , 50-56 (L2) y 89-97 (L3) en el dominio variable de cadena ligera y 31-35 (Hl) , 50-65 (H2) y 95-102 (H3) en el dominio variable de cadena pesada; y/o aquellos residuos a partir de un "bucle hipervariable" (por ejemplo los residuos 26-32 (Ll) , 50-52 (L2) y 9l'-96 (L3) en el dominio variable de cadena ligera y 26-32 (Hl) , 53-55 (H2) y 96-101 (H3) en el dominio variable de cadena pesada; Chothia y Lesk J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987) ) j. Los residuos "FR" (siglas en inglés para región de infraestructura) son aquellos residuos de dominio variable diferentes a los residuos de la región hipervariable como se definen en la presente. Cada cadena ligera tiene un dominio variable en un extremo (VL) y un dominio constante en su otr|o extremo. El dominio constante de la cadena ligera se alinea jcon el primer dominio constante de i la cadena pesada y el dominio variable de la cadena ligera se alinea con el dominio variable de la cadena pesada. Se considera que los residuos jaminoácidos particulares forman un límite entre los dominios variables de la cadena ligera y la i cadena pesada. Las "cadenas ligeras" de anticuerpos de I cualquier especie de vertebrado se pueden asignar a uno de dos tipos claramente distintos, denominados kappa (?) y lambda (?) en base en las ¡ secuencias de aminoácidos de sus dominios constantes.

El término "anticuerpo monoclonal", como se utiliza en la presente preferiblemente se refiere a un anticuerpo que se obtiene de una población de anticuerpos sustancialmente homogénea, es decir, lojs anticuerpos individuales que comprenden la población son idénticos excepto para posibles mutaciones que se presenten de modo natural que puedan estar I presentes en cantidades menores. Los anticuerpos monoclonales son altamente específicos, están dirigidos contra un sitio antigénico único. Además, en contraste con las preparaciones de anticuerpo policlonal ! las cuales incluyen diferentes anticuerpos dirigidos c ntra diferentes determinantes I (epítopos) , cada anticuerpo monoclonal está dirigido contra un determinante único en el antígeno. Además de su especificidad, los anticuerpos monoclonales son ventajosos en i la medida en que se pueden sintetizar sin contaminación por í I otros anticuerpos . Los métodos para elaborar anticuerpos I monoclonales incluyen el método de hibridoma descrito por I Kohler y Milstein (1975, Nature 256, 495) y en "Monoclonal j Antibody Technology, The Broduction and Characterization of Rodent and Human Hybridomas" (1985, Burdon et al., Eds, Laboratory Techniques in Biochemistry and Molecular Biology, Volumen 13, Elsevier Science Publishers, Amsterdam) o se pueden elaborar por métodos de ADN recombinante bien I I conocidos (véase, por ejemplo, el documento de E.U.A. 4,816,567) . Los anticuerpos monoclonales también se pueden aislar a partir de biblioteca de anticuerpo de fago utilizando las técnicas descritas en Clackson et al., Nature, I I 352:624-628) (1991) y arks¡ et al., J. Mol. Biol . , 222:58, 1-597 (1991) , por ejemplo.

El término "anticuerpo quimérico" preferiblemente significa anticuerpos en los cuales una porción de la cadena pesada y/o ligera es idéntica a o es homologa a las secuencias correspondientes en anticuerpos derivados de una i especie particular o que pertenecen a una clase o subclase de i anticuerpo particular mientras que el resto de una o varias í de las cadenas son idénticas con, u homologas a las secuencias correspondientes en anticuerpos derivados de otras especies o que pertenecen a otra clase o subclase de anticuerpo, así como fragmentos de estos anticuerpos, en la i medida en que presenten laj actividad biológica deseada (por ejemplo: documento de E.U.A. 4,816,567; Morrison et al., i I Proc. Nati. Acad. Sci., USA, 81:6851-6855 (1984)). Los I i métodos para elaborar anticuerpos quiméricos y humanizados también se conocen en el |ámbito. Por ejemplo, los métodos para elaborar anticuerpos 'quiméricos incluyen los descritos en las patentes por Boss (C lltech) y por Cabilly (Genentech) (documento de E.U.A. 4j, 816,397; documento de E.U.A. 4, 816, 567) . i Los "anticuerpos ; humanizados" preferiblemente son j formas de anticuerpos quiméricos no humanos (por ejemplo de roedor) que contienen una ¦ secuencia mínima derivada de i inmunoglobulina no humana. Para la mayor parte, los anticuerpos humanizados j son inmunoglobulinas humanas (anticuerpo receptor) en el cual los residuos de una región hipervariable (las CDR, porj sus sigas en inglés) del receptor son sustituidas por residuos de una región hipervariable de i una especie no humana (anticuerpo donador) tal como ratón, rata, conejo o primate no humano que tenga la especificidad, afinidad y capacidad deseadas. En algunos casos, los residuos de la región de infraest¡ructura (FR, por sus siglas en inglés) de la inmunoglobulina humana son sustituidos por residuos no humanos . Además, los anticuerpos humanizados pueden comprender residuos que no se encuentran en el anticuerpo receptor p en el anticuerpo donador. Estas modificaciones se realizan para refinar aún más el funcionamiento del anticuerpo. En general, el anticuerpo humanizado comprenderá sustancialmente la totalidad de por lo menos uno, y típicamente ; dos dominios variables, en los cuales la totalidad o susjtancialmente la totalidad de los i bucles hipervariables corresponden a aquellos de una inmunoglobulina no humana o la totalidad o sustancialmente la totalidad de las FR sonj aquellas de una secuencia de inmunoglobulina humana. : El anticuerpo humanizado - una porción de típicamente la para elaborar anticuerpos humanizados se describen, por ejemplo, por inter (documento de E.U.A. 5,225,539) y Boss (Celltech, documento de E.U.A. 4,816,397). Preferiblemente, los "fragmentos de anticuerpo" comprenden una J orción de un anticuerpo intacto, preferiblemente comprenden! la región que une antígeno o región variable de los mismos. Los ejemplos de fragmentos de anticuerpo incluyen Fab, Fab', F(ab')2, Fv y fragmentos Fe, diacuerpos, anticuerpos lineales, moléculas de anticuerpo de cadena sencilla; y anticuerpos multiespecífieos formados a partir de uno o varios fragmentos de anticuerpo. Un anticuerpo "intacto" es uno el cual comprende una región variable que une antígeno así como un dominio constante de cadena ligera (CL) y dominios constantes de cadena pesada I CHl, CH2 y CH3. Preferiblemente, el anticuerpo intacto tiene una o más funciones efectoras . La digestión por papaína de los anticuerpos produce dos fragmentos idénticos que unen antígeno, denominados fragJentos "Fab", cada uno comprende un sitio único que une antígeno y una región CL y una CHl, y un fragmento "Fe" residual cuyjo nombre refleja su capacidad para i cristalizar fácilmente. Laj región "Fe" de los anticuerpos, como una regla, comprende las regiones CH2 , CH3 y de bisagra de una clase principal de anticuerpo IgGl o IgG2. La región completo de reconocimiento jde antígeno y de unión a antígeno.

Esta región consiste de unj dímero de una cadena pesada y un i dominio variable de cadena ligera en una asociación estrecha, i no covalente. Es en esta configuración que las tres regiones hipervariables (las CDR) de¡ cada dominio variable interactúan para definir un sitio que i une antígeno sobre la superficie I del dímero VH-VL. De manera colectiva, las seis regiones hipervariables confieren al; anticuerpo especificidad de unión a antígeno. No obstante, incluso un dominio variable único (o la mitad de un Fv qué comprende solo tres regiones hipervariables específicas1 para un antígeno) tienen la capacidad de reconocer yi unir antígeno, aunque con una afinidad menor que el sitio de unión completo. El fragmento Fab también contiene un dominio constante de la cadena ligera y el primer dominio constante (CHl) de la cadena pesada. Los fragmentos "Fab" difieren ¡ de los fragmentos Fab por la adición de algunos residuos en la parte carboxi terminal del i dominio CHl de cadena pesada que incluyen una o más cisteínas de la región de bisagra del anticuerpo. Los fragmentos de anticuerpo F(ab')2 originalmente se producen como pares de fragmentos Fab' los cuales \ tienen cisteínas de bisagra entre los mismos. También se conjocen otros acoplamientos químicos de fragmentos de anticuerpos (véase, por ejemplo, Hermanson, Bioconjugate Techniques, Academic Press, 1996; documento de E.U.A. 4,342,566) . Los fragmentos de anticuerpo "Fv de cadena sencilla" o "scFv" preferiblemente comprenden los dominios V y V del anticuerpo, en donde estos dominios están presentes I en una cadena polipeptídica única. Preferiblemente, el polipéptido Fv comprende ajdemás un enlazante polipeptídico entre los dominios VH y V los cuales permiten que el scFv forme la estructura deseada para unión a antígeno. Los anticuerpos Fv Plückthun (The 113, Rosenburg and Moore eds . , Springer-Ve lag, New York, pp . 269-315 (1994)) , los documentos WO 93/16185; el documento de E.U.A. 5,571,894; el documeríto de E.U.A. 5,587,458; Huston et I al. (1988, Proc. Nati. Acad. Sci. 85, 5879) o Skerra y í Plueckthun (1988, Science j 240, 1038) . Los "anticuerpos biespecíficos " preferiblemente son anticuerpos divalentes únicos (o fragmentos inmuno'terapéuticamente eficaces de los I mismos) los cuales tienen jdos sitios de unión a antígeno específicos diferentes. Por jemplo, el primer sitio de unión a antígeno se dirige a un receptor de angiogénesis (por ejemplo integrina o receptor de VEGF) mientras que el segundo sitio de unión a antígeno s dirige a un receptor ErbB (por ejemplo EGFR o Her 2) . Los anticuerpos biespecífieos se pueden producir por técnicas químicas (véase, por ejemplo, Kranz et al. (1981) Proc . Natjl . Acad. Sci. USA 78, 5807) , por técnicas de "polidoma" (véase el documento de E.U.A. 4,474,893) o por técnicas de; ADN recombinante , la totalidad de las cuales son conocidas por si mismas. Los métodos adicionales se describen en I O 91/00360, WO 92/05793 y WO 96/04305. Los anticuerpos biespecífieos también se pueden preparar a partir de anticuerpos de cadena sencilla (véase, por ejemplo, Huston et al. (Í988) Proc. Nati. Acad. Sci. 85, 5879; Skerra y Plueckthun (Í988) Science 240, 1038) . Estos son análogos de las regiones variables de anticuerpo producidos como una cadena p lipeptídica única. Para formar el agente de unión biespecífico, los anticuerpos de cadena sencilla se pueden acoplar uniéndose químicamente o por métodos de manipulación genética conocidos en el ámbito.

También es posible producir anticuerpos biespecíficos de acuerdo con está invención mediante la utilización de secuencias de cremallera 1 de leucina. Las secuencias utilizadas se derivan de regiones de cremallera de leucina de los factores d transcripción de Fos y Jun (Landschulz et al., 1988, ¡ Science 240, 1759; para una revisión véase Maniatis y Abel, 1989, Nature 341, 24) . Las cremalleras de leucina són secuencias específicas de aminoácidos de una longitud d¡e aproximadamente 20-40 residuos I en donde la leucina típicamente se presenta cada séptimo ! I residuo. Tales secuencias de cremallera forman hélices i antipáticas, con los residuos leucina alineados hacia arriba I sobre el lado hidrofóbico para formación de dímero. Los péptidos correspondientes a las cremalleras de leucina de las i I proteínas Fos y Jun forman heterodímeros de manera I preferencial (O'Shea et al . J, 1989, Science 245, 646). La cremallera que contiene anticuerpos biespecíficos y métodos para elaborarlas también se i describen en WO 92/10209 y O I i 93/11162. Un anticuerpo biespecífico de acuerdo con la invención puede ser un anticuerpo dirigido al receptor de VEGF y el receptor ?ß3, como se describe en lo anterior con respecto a los anticuerpos que tienen especificidad única.

Los "heteroanticuerpos" preferiblemente son dos o más anticuerpos o fragmentos que unen anticuerpos los cuales están unidos, enlazados, ;cada uno de ellos con una especificidad de unión diferente. Los heteroanticuerpos se pueden preparar al conjugar uniendo dos o más anticuerpos o fragmentos de anticuerpos . Los heteroanticuerpos preferidos están constituidos de fragmentos reticulados Fab/Fab' . Se pueden utilizar una diversidad de agentes de acoplamiento o reticulación para conjugar los anticuerpos. Los ejemplos son proteína A, carboimida, tioacetato de N-succinimidil-S-acetilo (SATA, por sus siglas en inglés) - - piridilditio) -propionato de N-succinimidilo (SPDP, por sus siglas en inglés) (véase, por ejemplo, Karpovsky et al. (1984) J. EXP. Med. 160, 1686; Liu et al. (1985) Proc . Nati. Acad. Sci. USA 82, 8648)1 Otros métodos incluyen los descritos por Paulus, Behring Inst. Mitt., No. 78, 118 (1985) ; Brennan et al. (1985) Science 30 Method:81 o Glennie et al. (1987) J. Immunol . 13'9, 2367. Otros métodos utilizan I o-fenilendimaleimida (oPDM, 'por sus sigas en inglés) para i acoplamiento de tres fragmentos Fab' (WO 91/03493) . En el contexto de esta invención, los anticuerpos multiespecíficos j también como adecuados y se pueden preparar, por ejemplo, de I acuerdo con las enseñanzas de; los documentos WO 94/13804 y WO 98/50431.

El término "proteína de fusión" preferiblemente se refiere a una molécula natural o sintética que consiste de una o más proteínas o péptidos o fragmentos de los mismos que tienen especificidad diferente los cuales se unen fusionándose opcionalmente por una molécula enlazante. Como modalidad específica, el término incluye construcciones de i fusión en donde por lo menos una proteína o péptido es una inmunoglobulina o anticuerpo,! respectivamente o partes de los mismos ( " inmunoconjugados " ) .

El término " inmunoconjugado" preferiblemente se refiere a un anticuerpo o inmunoglobulina, respectivamente, o a un fragmento inmunológicamente efectivo del mismo el cual se fusiona por un enlace covalente a una molécula no inmunológicamente eficaz. Preferiblemente, este asociado de fusión es un péptido o una proteína la cual puede estar glucosilada. La molécula diferente de anticuerpo se puede unir a la parte C-terminal de las cadenas pesadas constantes I del anticuerpo o a las partes N-terminal de las cadenas ligera y/o pesada variables. Los asociados de fusión se i pueden unir vía una molécula enlazante la cual, como una i . . . . . regla, es un peptido que contiene 3-15 residuos aminoácidos. i I Los inmunoconjugados de acuerdo con la invención consisten de i una inmunoglobulina o un fragmento inmunoterapéuticamente i eficaz de la misma, dirigida a un receptor de tirosina cinasa, preferiblemente un receptor de ErbB (ErbBl/ErbB2 ) y un péptido antagonista de integrina o un receptor angiogénico, preferiblemente una integrina o receptor de VEGF y TNFa o una proteína de fusión que consiste esencialmente de TNFa e IFNy u otra citocina adecuada, la cual está unida con i su parte N-terminal a ;la parte C-terminal de la inmunoglobulina, preferiblemente la porción Fe de la misma. El término incluye también construcciones de fusión correspondientes que | comprenden inmunoglobulinas i biespecíficas o multiespecíf cas (anticuerpos) o fragmentos i de los mismos. El término "derivado funcionalmente intacto" significa, de acuerdo con las enseñanzas de esta invención preferiblemente un fragmento o porción, modificación, variante, homólogo o una forma ¦ desinmunizada (una modificación, en donde los epítopos, los cuales son responsables de las respuestas inmunitarias han sido retirados) de un compuesto,' péptido, proteína, anticuerpo (inmunoglobulina) , inmunoconjugado, etc., que tiene principalmente la misma función biológica y/o terapéutica en comparación con las formas originales de los compuestos, i péptidos, proteínas, anticuerpos (inmunoglobulinas) , inmunoconjugados , etc. No ¡obstante, el término incluye también a estos derivados cuales inducen una eficacia reducida o aumentada. ! El término "citocina" preferiblemente es un término i genérico para proteínas liberadas por una población de células las cuales actúan sobre otras células como mediadores i intercelulares. Los ejemplos de las citocinas son linfocinas, monocinas y hormonas polipeptidicas tradicionales. Incluidas entre las citocinas se encuentra la hormona del crecimiento tal como la hormona del crecimiento humana, N-metionil hormona del crecimiento humana y la hormona del crecimiento I bovina; hormona paratiroidea; tiroxina; insulina, proinsulina; relaxina; proreláxina; hormonas glucoproteínicas tales como hormona estimulante de los folículos (FSH, por sus siglas en inglés) , hormona estimulante de la tiroides (TSH, por sus siglas en inglés) y hormona luteinizante (LH, por sus siglas en inglés) ; factor de crecimiento hepático; factor de I crecimiento de fibroblastos; prolactina; lactógeno I placentario; péptido asociajdo a gonadotropina de ratón; inhibina; activina; factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF, por sus siglas en inglés) , integrina; trombopoyetina ( TPO , por sus siglas en ingliés) ; factores de crecimiento de nervios tales como NGF ; factor de crecimiento de plaquetas; factores de crecimiento transformante (TGF, por sus siglas en i inglés) tales como TGF y TGFp; eritropoyetina ( E PO , por sus i siglas en inglés) ; interferones tales como IFNOÍ, IFN e IFNy; factores estimulantes de colonias tales como M-CSF, GM- CSF y G-CSF, interleucinas tales cómo IL-1, IL-la, IL-2, IL-3, IL- 4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12 y T OÍ O I F . Las citocinas preferidlas de acuerdo con la invención son interferones y TN FOÍ . ; El término "agente jcitotóxico" , como se utiliza en I la presente preferiblemente se refiere a una sustancia que inhibe o que evita la función de las células y/o que provoca destrucción de las células. El término preferiblemente está j destinado para incluir isótopos radioactivos, agentes quimioterapéuticos y toxinas tales como toxinas enzimáticamente activas de ¡ I origen bacteriano, micótico, vegetal o animal, o fragmentos de los mismos. El término puede incluir también miembros de la familia de citocina, preferiblemente IFNy así como agentes antineoplásicos que también tienen actividad citotóxica. - - término "agent quiraioterapéutico" , "agente tipo quimioterapéutico" o "agente antineoplásico" se considera de acuerdo con la¡ comprensión de esta invención preferiblemente como un miembro de la clase de "agentes citotóxicos" como se especifica en lo anterior e incluye agentes químicos que ejercén efectos antineoplásicos , es decir, evitan el desarrolló, maduración o dispersión de células neoplásicas, directamente sobre la célula tumoral, por ejemplo por efectos cijtostáticos o citotóxicos y no indirectamente a través de mecanismos tales como modificación I de respuesta biológica. ijos agentes quimioterapéuticos adecuados de acuerdo con la invención preferiblemente son compuestos químicos naturales o sintéticos, pero no se excluyen de modo expreso moléculas biológicas tales como i proteínas, polipéptidos , etc; Existen grandes cantidades de agentes antineoplásicos disponibles en uso comercial, en evaluación clínica y en desarrollo preclínico los cuales pueden ser incluidos en la presente invención para el tratamiento de tumores/neoplasia en terapia de combinación con TNFa y agentes antiangiogénicos como se describen en lo anterior, opcionalmente con otros agentes tales como antagonistas de receptor de EGF. Debe resaltarse que los agentes quimioterapéuticos se pueden administrar opcionalmente junto con la combinación de medicamentos mencionada antes. Los ! ejemplos de sustancias - I I I quimioterapéuticas o agentes incluyen agentes alquilantes, por ejemplo mostazas nitrogenadas, compuestos de etilenimina, sulfonatos de alquilo u otros compuestos con una acción alquilante tales como nitrosoureas, cisplatino y dacarbazina; i antimetabolitos , por ejemplo ácido fólico, purina o antagonistas de pirimidina1; inhibidores mitóticos, por ejemplo alcaloides de vinca y derivados de podofilotoxina; antibióticos citotóxicos y derivados de camptotecina . Los I agentes quimioterapéuticos preferidos o las sustancias de quimioterapia incluyen amifostina (etiol) , cisplatino y/u otros compuestos de platino, que preferiblemente incluyen carboplatino y/u oxaliplatino, dacarbazina (DTIC) , dactinomicina, mecloretamijna (mostaza nitrogenada) , estreptozocina, ciclofosfamida, carmustina (BCNU) , lomustina (CCNU) , doxorrubicina (adriamicina) , doxorrubicina lipo (doxil) , gemcitabina (gemzar) daunorrubicina, daunorrubicina I lipo (daunoxoma) , procarbazina, mitomicina, citarabina, etopósido, metotrexato, 5-fluorouracilo (5-FU) , vinblastina, vincristina, bleomicina, paclitaxel (taxol) , docetaxel (taxotere) , aldesleucina, asparaginasa, busulfano, carboplatino, cladribina, camptotecina, CPT-11, 10-hidroxi-7-etil-camptotecina (SN38) , i dacarbazina, floxuridina, fludarabina, hidroxiurea, ifosfamida, idarrubicina, mesna, interferón alfa, interferón beta, irinotecano, mitoxantrona, topotecano, leuprolida, megestrol, melfalano, mercaptopurina, - ¡ - plicamicina, mitotano, \ pegaspargasa, pentostatina, pipobromano, plicamicina, j estreptozocina, tamoxifeno, I tenipósido, testolactona, tioguanina, tiotepa, mostaza de uracilo, vinorelbina, clorambucilo y combinaciones de los mismos .

El término " inmunotóxico" preferiblemente se refiere a un agente el cual ¡combina la especificidad de una inmunomolécula, por ejemplo jun anticuerpo o un equivalente funcional del mismo con una 'porción tóxica, por ejemplo una función citotóxica como se define en lo anterior.

Los ejemplos adicionales de agentes coterapéuticos contra el cáncer y j preferiblemente de agentes quimioterapéuticos , agentes citotóxicos, agentes inmunomoduladores y/o agentel inmunotóxicos preferiblemente incluyen anticuerpos contra uno o más objetivos que preferiblemente se seleccionan del grupo que consiste de HER, HER2, PDGF, PDGFR, EGF, EGF¡R, VEGF, VEGFR y/o VEGFR2 , en donde los anticuerpos preferiblemente se seleccionan de Herceptina, Bevacizumab (rhuMAb-VEGF, AvastinMR) , Cetuximab (ErbituxMR) , Panitumumab y/o! Nimotuzumab y de manera más preferible se seleccionan de Herceptina, Bevacizumab (rhuMAb-VEGF, AvastinMR) , Cetuximab (ErbituxMR) y Panitumumab y de manera preferible moléculas pequeñas o NCE contra uno o más objetivos que preferiblemente se seleccionan del grupo que consiste de Sorafenib (NexavarMR) , Sunitinib (SutentR) , i jI ZD6474 (ZACTIMAMR) , Gefitinib y Erlotinib y de manera más preferible se seleccionan del; grupo que consiste de Sorafenib (NexavarMR) , Sunitinib (Sutent|MR) y ZD6474 (ZACTIMAMR) , y/o que se seleccionan del grupo ¡que consiste de Gefitinib y Erlotinib. I i En un aspecto preferido de la presente invención, los agentes coterapéuticos contra el cáncer, preferiblemente incluyen pero no se limitan a agentes quimioterapéuticos , ! agentes citotóxicos, inmunotóxicos que se grupos : j a) agentes alquilantes, i b) antibióticos, ¡ c) antimetabolitos , i d) sustancias biológicas e inmunomoduladores, I e) agentes moduladores de hormona, que incluyen i hormonas y antagonistas de los mismos, i f) derivados de gas mostaza, g) alcaloides, [ h) agentes moduladores de actividad de ¡ osteoclastos; y/o ' i i) inhibidores de! proteína cinasa. i En un aspecto preferido adicional de la presente invención, los agentes cotLerapéuticos contra el cáncer preferiblemente incluyen, p,ero no se limitan a agentes quxmioterapéuticos, agentjes citostáticos , agentes citotóxicos, agentes intlunomoduladores y/o agentes inmunotóxicos que se seleccionan de uno o más de los siguientes grupos: ¡ a) agentes alquilantes, que se seleccionan de busulfano, melfalano, carboplatino, cisplatino, ciclofosfamida, dacarbazina, carmustina (BCNU) , nimustina (ACNU) , lomustina (CCNU) , ifosfamida, temozolomida y altretamina, j b) antibióticos que se seleccionan de leomicina, doxorrubicina, adriamicina, ! idarrubicina, epirrubicina y plicamicma, j c) antimetabolito's que se seleccionan de sulfonamidas , antagonistas de ácido fólico, gemcitabina, 5-fluorouracilo (5-FU) , leucovorina, leucovorina con 5-FU, 5-FU con folinato de calcio i y leucovorina, capecitabina, mercaptopurma, cladribma,! pentostatma, metotrexato, j raltitrexed, pemetrexed, ¡ tioguanina, derivados de camptotecina (topotecano, irinotecano) , d) sustancias biólógicas e inmunomoduladores que se seleccionan de interferón interleucina y levamisol, e) antagonistas ¡moduladores de hormona que incluyen los antiestrógenos afimoxifeno, arzoxifeno, bazedoxifeno, lasofoxifeno| ormeloxifeno, raloxifeno, tamoxifeno, toremifeno y | fulvestrante , inhibidores de aromatasa anastrozol (por ejemplo arimidex) , letrozol (por ejemplo femara), exemestano ipor ejemplo aromasina) , vorozol (por ejemplo Lentaron) y los análogos de GnRH leuprolerina (por ejemplo EligardMR, EnantoneMR) , goserelina (por ejemplo ZoladexMR) y buserelina (por ejemplo ProfactMR) y/o las hormonas y antagonistas de los mismos tales como I flutamida, goserelina, mitotaho y tamoxifeno, f) derivados de gas mostaza que se seleccionan de I melfalano, carmustina y mostaza nitrogenada, seleccionan de taxanos, vincristina, vinblastina y h) agentes moduladores de actividad de osteoclastos que se de bisfosfonatos, etidronato (por ejemplo Didronel) , clódronato (por ejemplo Bonefos, i Loron) , tiludronato Skelid),j pamidronato (por ejemplo APD, Aredia) , neridronato, olpadronato, alendronato (por ejemplo I Fosamax) , ibandronato (por ejemplo Boniva) , risedronato (por i ejemplo Actonel) y zoledronatio (por ejemplo Zometa, Aclasta) j y el modulador RA K/RANKL/OPG Denosumab (por ejemplo ProliaMR) . j i Los agentes quimiqterapéuticos contra el cáncer, agentes para uso de acuerdo con la invención preferiblemente i incluyen pero no se limitan ja uno o más, dos o más, tres o - más o cuatro o más compuestos que se seleccionan de agentes quimioterapéuticos alquilantes, antibióticos citotóxicos, antimetabolitos , alcaloides citostáticos , enzimas I i citostáticas inhibidores de VEGF/VEGFR, inhibidores de PARP e inhibidores de EGF/EGFR.

Los agentes quimioterapéuticos alquilantes a este respecto preferiblemente comprenden: í N-lost-derivados , de manera más preferible que se i seleccionan de N-lost-derivadps busulfano y clorambucilo; derivados de nitroso urea, de manera más preferible que se seleccionan de nitroso urea nimustina, carmustina y I lomustina; I i oxazafosforinas , de manera más preferible que se I seleccionan de las oxazafosforinas ciclofosfamida, ifosfamida '•I y trofosfamida I j derivados de platino, de manera más preferible que i se seleccionan de derivados de platino cisplatino, i carboplatino y oxaliplatino; ¡ Í tetrazinas, de manera más preferible que se seleccionan de tetrazinas dacarbacina y temozolomida; aziridinas, de manera más preferible tiotepa, y I otros, que preferiblemente se seleccionan de i amsacrina, fosfato de éstramustina, procarbazina y i treosulfano; ; y derivados, sales | y/o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos .

Los antibióticos | citotóxicos a este respecto preferiblemente comprenden: ¡ j antraciclinas, de ¡manera más preferible que se seleccionan de las antraciclinas, daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina e idarrubicina; antracendionas , de manera más preferible i mitoxantrona, y i i otros, que preferiblemente se seleccionan de actinomicina-D, bleomicina y mitomicina-C; y derivados, sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos . ' Los antimetabolitosj a este respecto preferiblemente comprenden : | i antifolatos, de manera más preferible que se seleccionan de los antifolatos metotrexato, raltitrexed y pemetrexed; antagonistas de purina, de manera más preferible i que se seleccionan de lo;s antagonistas de purina 6- I mercaptopurina, 6-tioguanina; 2 ' -desoxicoformicina, fosfato de fludarabina y 2-clorodesoxiadenosina; antagonistas de pirimidina, de manera más preferible que se seleccionan de antagonistas de pirimidina, 5-fluorouracilo, gemcitabina^ capecitabina, arabinósido de citosina y difluorodesoxicitidina; y I inhibidores de j ribonucleótido reductasa (inhibidores RNR) , de manera más preferible hidroxiurea; i y derivados, sales ¡ y/o solvatos farmacéuticamente, aceptables de los mismos. j Los alcaloides citostáticos a este respecto preferiblemente comprenden: ! derivados de podofilotoxina, de manera más preferible que se seleccionan de derivados de podofilotoxina etopósido y tenipósido; alcaloides vinca, manera más preferible que se seleccionan de alcaloides jvinca vinflunina, vinblastina, vincristina, vindesina y vinorelbina incluso de manera más preferible que se seleccionan de alcaloides vinca vinblastina, vincristina, vindesina y vinorelbina; taxanos, de manera más preferible que se seleccionan de los taxanos docetaxel, paclitaxel, I cabazintaxel y/o abraxano, incluso de manera más preferible que se seleccionan de los taxanos docetaxel y paclitaxel; y derivados de campto|tecina, de manera más preferible que se seleccionan de los derivados de camptotecina irinotecano y topotecano; ¡ y derivados, sales| y/o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos. ! i Preferiblemente, el término taxanos, como se i utiliza en la presente preferiblemente también incluye las - - formas unidas a proteína de! docetaxel y/o una forma unida proteína de paclitaxel, y de ¡ manera especialmente preferible también incluye abraxano .

Las - enzimas a este respecto preferiblemente comprenden: j L-asparaginasa; J y derivados, sales: y/o solvatos farmacéuticamente aceptables de la misma. < I Los inhibidores de EGF/EGFR a este respecto, preferiblemente comprenden: j sustancias biológicas anti-EGFR, de manera más preferible que se seleccionan de las sustancias biológicas anti-EGFR cetuximab, panitumumab, zalutumumab, nimotuzumab y matuzumab ; y compuestos anti-EGFR derivados químicamente, de ¡ i manera mas preferible que se seleccionan de los compuestos anti-EGFR derivados químicamente gefitinib, erlotinib y lapatinib; i y derivados, sales, y/o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Se conocen en el¡ ámbito las dosificaciones y preferiblemente los protocolos de administración estándar para los agentes coterápéuticos contra el cáncer i proporcionados en lo anterior! y en lo siguiente.

Los términos "cáncer" y "tumor" preferiblemente se i i i - - ? j refieren o describen la condición fisiológica en mamíferos y especialmente en humanos que; típicamente está caracterizada por crecimiento celular no regulado. A este respecto, los I cánceres preferiblemente se seleccionan de cánceres sólidos, que preferiblemente incluyen metástasis de los mismos, metástasis ósea de cánceres sólidos, mieloma tales como mielo múltiple y lesiones óseas dé los mismos. Por medio de las composiciones farmacéuticas i de acuerdo con la presente invención los cánceres o tumores que pueden ser tratados se seleccionan de cánceres o tumores de mama, corazón, pulmón, i intestino delgado, colon, | bazo, riñon, vejiga, vías I respiratorias y digestivas altas, ovario, próstata, cerebro, páncreas, piel, hueso, médula ósea, sangre, timo, útero, testículos, cuello uterino! e hígado. De manera más específica, el tumor se selecciona del grupo que consiste de I adenoma, angiosarcoma, astrocitoma, carcinoma epitelial, i germinoma, glioblastomá, glioma, amartoma, hemangioendotelioma, hemangiosarcoma, hematoma, hepatoblastoma, leucemia, linfoma, meduloblastoma, melanoma, neuroblastoma, osteosarcoma, retinoblastoma, rhabdomiosarcoma, sarcoma y teratoma.

En detalle, el tumor/cáncer se selecciona del grupo i que consiste de melanoma 1 lentiginoso acral, queratosis actínica, adenocarcinoma, carcinoma quístico adenoide, adenomas, adenosarcoma, carcinoma adenoescamoso, tumores astrocíticos, carcinoma de glándula de Bartolini, carcinoma de células básales, de glándulas bronquiales, capilares, carcinoides carcinosarcoma, cavernoso, colangio-carcinoma, condosarcoma, papiloma/carcinoma del plexo coroide, carcinoma de células claras, cistadenoma, tumor del seno endodérmico, hiperplasia endometrial, sarcoma estromal endometrial, ádenocarcinoma endometrioide , ependimal, epiteloide, sarcoma de Ewing, fibrolamelar, i hiperplasia nodular focal, gastrinoma, tumores de células germinales, glioblastoma, ¡glucagonoma, hemangiblastomas , hemangioendotelioma, hemarigiomas, adenoma hepático, adenomatosis hepática, carcinoma hepatocelular, insulinoma, neoplasia intraepitelial , neoplasia de células escamosas interepiteliales, carcinoma de células escamosas invasivas, carcinoma de células grandes, leiomiosarcoma, melanomas de lentigo maligno, melanoma maligno, tumores mesoteliales malignos, meduloblastoma, ' meduloepitelioma, melanoma, meníngeo, mesotelial, carcinoma metastásico, carcinoma mucoepidermoide , neuroblastoma, ádenocarcinoma neuroepitelial , melanoma nodular, carcinoma de células de avena, oligodendroglial, osteosarcoma, polipéptido pancreático, ádenocarcinoma seroso papilar, de células pineales, tumores de la hipófisis, plasmacitoma, seudosarcoma, blastoma pulmonar, carcinoma de células renales, retinoblastoma, rabdiomiosarcoma, sarcoma, carcinoma ceroso, carcinoma de células, pequeñas, carcinomas de tejido suave, tumor secretante de somatostatina, carcinoma escamoso, carcinoma de células escamosas, submesotelial, melanoma de dispersión superficial, carcinoma no diferenciado, melanoma i uveal, carcinoma verrugoso, vipoma, carcinoma bien diferenciado y tumor de Wilm. De manera más preferible, el tumor/cáncer se selecciona d l grupo que consiste de cáncer intracerebral , cáncer de vías respiratorias y digestivas altas, cáncer rectal, ¡ astrocitoma, preferiblemente astrocitoma grado II, III o IV, glioblastoma, preferiblemente glioblastoma multiforme (GBM, por sus siglas en inglés) , cáncer de pulmón microcítico '(SCLC, por sus siglas en inglés) y cáncer pulmonar amicrocítico (NSCLC, por sus siglas en inglés) , preferiblemente cáncer pulmonar amicrocítico (NSCLC, por sus siglas en inglés) , melanoma metastásico, cáncer de próstata independiente de andrógeno metastásico (AIPCa, por sus siglas en inglés) , cáncer de próstata dependiente de andrógeno metastásico (ADPCa,, por sus siglas en inglés) y cáncer de mama. Incluso de manera más preferible, el tumor/cáncer se selecciona; del grupo que consiste de astrocitoma, preferiblemente astrocitoma grado II, III o IV, glioblastoma, preferiblemente glioblastoma multiforme, cáncer pulmonar microcítico (SCLC, ' por sus siglas en inglés) y cáncer pulmonar amicrocítico (NSCLC, por sus siglas en inglés) , preferiblemente cáncier pulmonar amicrocítico (NSCLC, por sus siglas en inglés) metastásico, cáncer de próstata independiente de metastásico (AIPCa, por sus siglas en inglés) , cáncer de próstata dependiente de I andrógeno metastásico (ADPCá, por sus siglas en inglés) . i También de manera más preferible, el tumor/cáncer se i selecciona de metástasis, j preferiblemente metástasis a i cerebro de cáncer pulmonar microcítico (SCLC, por sus siglas í en inglés) y cáncer pulmonar amicrocítico (NSCLC, por sus i siglas en inglés) , preferiblemente cáncer pulmonar amicrocítico (NSCLC, por sus siglas en inglés) , melanoma metastásico, cáncer de próstata independiente de andrógeno metastásico (AIPCa, por sus siglas en inglés) , cáncer de próstata dependiente de andrógeno metastásico (ADPCa, por sus siglas en inglés) y cáncer de: mama. i Los cánceres sólidos preferidos de acuerdo con la invención incluyen cánceres de mama, corazón, pulmón, intestino delgado, colon, ; bazo, riñon, vejiga, vías respiratorias y digestivas altas, ovario, próstata, cerebro, páncreas, piel, hueso, timo, útero, testículos, cuello uterino y/o hígado. ! Las metástasis óseas preferidas para ser tratadas de acuerdo con la invención preferiblemente incluyen metástasis ósea de cánceres sólidos, de manera más preferible metástasis óseas de cánceres sólidos de mama, corazón, pulmón, intestino delgado, colon, bazo, riñon, vejiga, vías - - respiratorias y digestivas altas, ovario, próstata, cerebro, páncreas, piel, hueso, timo, útero, testículos, cuello uterino y/o hígado. ! respiratorias y digestivas altas, colon y/o próstata.

I De manera más preferida las metástasis óseas a ser i tratadas de acuerdo con la invención preferiblemente también incluyen lesiones óseas, preferiblemente lesiones óseas I osteolíticas y/u osteoplásticas , de manera más preferible i lesiones óseas osteolíticas, incluso de manera más preferible lesiones óseas de mieloma,j mieloma maligno y/o mieloma múltiple y especialmente lesiones óseas osteolíticas de mieloma, mieloma maligno y/o mieloma múltiple. i Las "composiciones ! farmacéuticas" de la invención i pueden comprender agentes que reducen o evitan los efectos i secundarios asociados con la terapia de combinación de la i presente invención ("terapiaj adyuvante"), que incluyen pero i que no se limitan a los agentes que, por ejemplo, reducen el efecto tóxico de anticancerígenos, por ejemplo inhibidores de resorción ósea', agentes cardioprotectores . Los i agentes adyuvantes evitan o reducen la incidencia de náusea y i vómito asociados con quimioterapia, radioterapia o i procedimiento quirúrgico, o reduce la incidencia de infección asociada con la administración de medicamentos anticancerosos I mielosupresores . Los agentes adyuvantes son bien conocidos en el ámbito. Los agentes inmunoterapéuticos de acuerdo con la invención adicionalmente se püeden administrar con adyuvantes i como BCG y estimuladores del sistema inmunitario. Además, las composiciones pueden incluir agentes inmunoterapéuticos o agentes quimioterapéuticos que contienen isótopos i radiomarcados eficaces ci'totóxicos u otros agentes citotóxicos tales como péptjidos citotóxicos (por ejemplo citocinas) o medicamentos citotóxicos y similares.

El término "kit farmacéutico" como se utiliza en la presente, preferiblemente nape referencia a un paquete y, i como regla, a instrucciones para el uso de los reactivos en métodos para tratar cánceres 6 tumores como se describe en la presente y especialmente para tratar cáncer de mama y/o metástasis ósea en humanos.! Un reactivo en kit de esta invención típicamente se formula como una composición I terapéutica, por ejemplo, como se describe en la presente y por lo tanto puede estar en ;cualquiera de una diversidad de formas adecuadas para distribución en un kit. Estas formas pueden incluir una formulación líquida, en solución, en i polvo, como tableta, en j suspensión y similar para proporcionar los compuestos oí agentes específicos para uso de acuerdo con la invención. Las formulaciones, compuestos o I agentes se pueden proporcionar en recipientes separados adecuados para administraciónj por separado de acuerdo con los i presentes métodos, o de ¡manera alternativa se pueden proporcionar combinados en uña composición en un recipiente único en el empaque. El empaque puede contener una cantidad suficiente para una o más jdosificaciones de reactivos de I acuerdo con los métodos dé tratamiento descritos en la presente. Un kit de esta invención también contiene "instrucciones para uso" de los materiales contenidos en el empaque . i Como se utiliza en la presente, los términos "farmacéuticamente aceptable"! y variaciones gramaticales del I mismo, en la medida en que se refieren a las composiciones, portadores, diluyentes y reactivos, se utilizan de modo intercambiable y representan j los materiales que son capaces de administración a un mamífero sin la producción de efectos i fisiológicos indeseables tales como náusea, mareos, malestar gástrico y similares. La preparación de una composición i farmacológica que contiene ingredientes activos disueltos o I dispersados en la misma se entiende bien en el ámbito y no necesita estar limitada én base en la formulación. Típicamente, las composiciones se preparan como inyectables ya sea como soluciones o suspensiones líquidas, no obstante, I también se pueden preparar ¡ formas sólidas adecuadas para disolución o suspensiones, en líquido antes de su uso. La preparación también puede estar emulsificada. El ingrediente activo se puede mezclar con excipientes los cuales son farmacéuticamente aceptables y compatibles con el ingrediente activo y en cantidades adequadas para uso en los métodos terapéuticos descritos en jla presente. Los excipientes i adecuados incluyen, por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa, glicerol, etanol o similares y combinaciones de los mismos. Además, si se desea, la composición puede contener cantidades menores de sustancias auxiliares tales como agentes humectantes o emulsificantes , agentes amortiguadores de pH y similares los cuales incrementan la eficacia del ingrediente activo. La composición terapéutica de la presente invención puede incluir sales farmacéuticamente aceptables de los componentes en la presente. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales de adición de ácido (formadas con los grupos amino libres ¡del polipéptido) que se forman I con ácidos inorgánicos tales como, por ejemplo, ácidos clorhídrico o fosfórico o cpn ácidos orgánicos tales como acético, tartárico, mandélicoj y similares. Las sales formadas con grupos carboxilo libres; también se pueden derivar de bases inorgánicas tales como, por ejemplo, sodio, potasio, amonio, calcio o hidróxidos férricos, y las bases orgánicas í tales como isopropilamina, trimetilamina, 2-etilaminoetanol , histidina, procaína y similares. Se prefieren particularmente las sales de HCl cuando se utilizan en la preparación de los antagonistas av del polipéptido cíclico. Los portadores fisiológicamente tolerables sjon bien conocidos en el ámbito.

Los ejemplos de portadores líquidos son soluciones acuosas Í estériles que no contienen materiales además de los ingredientes activos y agua, jo que contienen un amortiguador I tal como fosfato de sodio a un valor de pH fisiológico, solución salina fisiológica ambos, tal como solución salina I amortiguada con fosfato. Adicionalmente , los portadores i acuosos pueden contener más dé una sal amortiguadora así como i sales tales como cloruros dej sodio y de potasio, dextrosa, polietilenglicol y otros solutos. Las composiciones líquidas también pueden contener fasejs líquidas además de o con la exclusión de agua. Los ejemplos de las fases líquidas adicionales son glicerina, ! aceites vegetales tales como aceite de semilla de algo|dón y emulsiones agua-aceite. Típicamente, una cantidad ¡terapéuticamente eficaz de un agente inmunoterapéutico en forma, por ejemplo, en un anticuerpo o fragmento de anticuerpo o conjugado de i anticuerpo es una cantidad tal que, cuando se administra en una composición fisiológicamente tolerable es suficiente para obtener una concentración en plasma de aproximadamente 0.01 microgramo ^g) por mililitro (mi) a aproximadamente I 100 µ^/t??, de manera preferibjle desde aproximadamente 1 µ /t?? hasta aproximadamente 5 ¡ µg/ml y habitualmente de aproximadamente 5 µg/ml . Establecido de otro modo, la dosificación puede variar desde aproximadamente 0.1 mg/kg a aproximadamente 300 mg/kg^ de manera preferible de aproximadamente 0.2 mg/kg a; aproximadamente 200 mg/kg, de manera más preferible de j aproximadamente 0.5 mg/kg a i aproximadamente 20 mg/kg; j en una o más dosis de i administraciones diarias durante uno a varios días . Cuando el agente inmunoterapéutico está en forma de un fragmento de un anticuerpo monoclonal o un conjugado, la cantidad se puede ajustar fácilmente en base en1 la masa del f agmento/conjugado en relación a la masa jiel anticuerpo completo. Una i concentración en plasma preferida, en molaridad es de j aproximadamente 2 micromo¡lar (µ?) a aproximadamente 5 milimolar (mM) y preferiblemente de aproximadamente 100 µ? a 1 mM de antagonista de anticuerpo. Una cantidad terapéuticamente eficaz y un agente de acuerdo con esta invención el cual es un péptido no inmunoterapéutico o un I polipéptido proteínico (por ejemplo IFN-alfa) u otra molécula i de tamaño pequeño similar típicamente es una cantidad de polipéptido de manera que, ¡ cuando se administra en una composición fisiológicamente: tolerable, es suficiente para obtener una concentración en plasma de aproximadamente 0.1 microgramos (µg) por mililitro (mi) a aproximadamente i 200 µg/ml, de manera preferible de aproximadamente 1 µg/ml a aproximadamente 150 µ?/ta?. En base en un polipéptido que tiene una masa de aproximadamente 500 gramos por mol, la concentración en plasma preferida en molaridad es de aproximadamente 2 micromolar (µ?) a aproximadamente 5 milimolar (mM) y de manerá preferible de aproximadamente 100 µ? a 1 mM de antagonista polipeptldico . La dosificación típica de un agente activo, ' el cual es preferiblemente un antagonista químico o un agente quimioterapéutico (químico) de acuerdo con la invención (no un agente inmunoterapéutico ni un péptido/proteína inmunoterapéutico) es de 10 mg a i 1000 mg, de manera preferiblé de aproximadamente 20 a 200 mg i y de manera más preferible de 50 a 100 mg por kilogramo de peso corporal al preferida de un agente activo, el cual antagonista químico o un agente quimioterapéutico! (químico) de acuerdo con la invención (no un agente inmunoterapéutico ni un péptido/proteína no inmunoterapéutico) es de 0.5 a 3000 mg por paciente y día, de manera' más preferible 10 a 2500 mg por paciente y por día, y especialmente 50 a 1000 mg por paciente y por día o, por kilogramo de peso corporal, de manera preferible aproximadamente 0:1 a 100 mg/kg y de manera más preferible 1 mg a 50 mg/kg,. preferiblemente por unidad de dosificación y de manera más; preferible por día o por metro cuadrado de la superficie corporal, de modo preferible 0.5 mg I a 2000 mg/m2, de manera más preferible 5 a 1500 mg/m2, y especialmente 50 a 1000 mg/m?, preferiblemente por unidad de i dosificación y de manera más preferible por día.

El término "terapéuticamente eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" se j refiere a una cantidad de un i medicamento eficaz para tratajr una enfermedad o trastorno en i un mamífero. En el caso de cáncer, la cantidad I terapéuticamente eficaz del ¡ medicamento puede reducir el número de células cancerosas!; reducir el tamaño del tumor; i inhibir (es decir, frenar en cierta medida y preferiblemente detener) la infiltración de células cancerosas a los órganos periféricos; inhibir (es decir, frenar en cierta medida y I preferiblemente detener) la ¡metástasis tumoral; inhibir en cierta medida el crecimiento ¡de tumor; y/o aliviar en cierta medida uno o más de los síntomas asociados con el cáncer. En la medida en que el medicamento pueda evitar el crecimiento y/o pueda destruir las células cancerosas existentes, puede ser citostático y/o citotóxico. Para terapia contra el cáncer, la eficacia puede medirse, por ejemplo, por la supervivencia general (OS, por sus siglas en inglés) o la supervivencia sin progreso (PFS, por sus siglas en inglés) al determinar el tiempo para progreso de la enfermedad (TTP, por sus siglas en inglés) y/o al ; determinar la tasa de respuesta (RR, por sus siglas en inglés) . De manera preferible alternativa, la eficacia se: puede medir, por ejemplo, al determinar el tiempo para progreso de la enfermedad (TTP, por sus siglas en inglés) y/o al determinar la tasa de respuesta (RR, por sus siglas en inglés) .

Como se utiliza en a presente, el término "derivado - fisiológicamente funcional" ¡preferiblemente se refiere a cualquier derivado farmacéuticamente aceptable de un compuesto que va a ser utilizado de acuerdo con la presente invención, por ejemplo, un ester o una amida, la cual, cuando i se administra a un mamífero es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuestjo de la presente invención o un metabolito activo del mismo. Los derivados son evidentes para i aquellos expertos en el ámbito, sin experimentación indebida i y con referencia a la enseñanza de Burger ' s Medicinal Chemi quinta Edición, volumen 1: Princ se incorpora en la presente como en que describe derivados fisiológicamente funcionales Como se utiliza en la presente, el término "solvato" preferiblemente sje refiere a un complejo de estequiometría variable formado por un soluto (en esta I invención, el péptido y/o los derivados, solvatos y/o sales I farmacéuticamente aceptablesj del mismo) y/o del agente I coterapéutico contra el cáncer (o una sal o un derivado fisiológicamente funcional del mismo)) y un disolvente. Los disolventes, para el propós de la invención pueden no interferir con la activid d biológica del soluto. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen, pero no se i limitan a agua, metanol,j etanol y ácido acético. Preferiblemente, el disolvente utilizado es un disolvente farmacéuticamente aceptable. , Los ejemplos de disolventes farmacéuticamente aceptable^ adecuados incluyen, sin limitación, agua, etanol ácido acético. Los ejemplos preferidos de disolventes ; farmacéuticamente aceptables adecuados son agua y/o etanol. De manera más preferible, el disolvente utilizado es agua. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos < para ser utilizados de acuerdo con la invención y su preparación se conoce en el ámbito. Si el compuesto en sí mismo no es una sal, se puede transferir í fácilmente en una sal por adición de un ácido farmacéuticamente aceptable o de una base farmacéuticamente aceptable. Los ácidos y bases | farmacéuticamente aceptables se conocen en el ámbito, por ejemplo a partir de la literatura mencionada en la presente.

Los compuestos para; ser utilizados de acuerdo con la invención, preferiblemente incluyen el péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe- Me-Val) y/o derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y/o uno o más agentes coterapéuticos contra el cáncer como se definen en la presente, que generalmente se pueden administrar al paciente en una forma y de una manera que es conocida en el ámbito para los compuestos respectivos o las clases de compuestos, por ejemplo, como se describe en la presente como se describe la literatura mencionada en la presente.

- El péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe- NMe al) preferiblemente se aplica como una sal I farmacéuticamente aceptable, de manera más preferible la sal clorhidrato farmacológicamerite aceptable y de manera especialmente preferible se aplica como la sal interior (o interna) , la cual es el compuesto ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe- NMeVal) como tal. i Con respecto al péptido de la fórmula ciclo- (Arg- i Gly-Asp-DPhe-NMeVal) , las siguientes clases de escritura del i nombre son preferibles y se consideran como equivalentes: i Ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) = ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) = ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) = ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe- [NMe] -Val) ¡ = ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe- NMeVal) = ciclo- (Arg-Gly-AspfDPhe-NMeVal) = ciclo- (Arg-Gly- i Asp-DPhe-NMeVal) = cicloj- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) cRGDfNMeV = c (RGDfNMeV) . | El péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) también se denomina como Cilengitida, el cual es el INN (nombre no registrado internacional) del compuesto.

El péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe- i NMeVal) también se describe en los documentos. EP 0 770 662 A, i documento de E.U.A. 6,001,961, WO 00/15244 y PCT/US07/01446 1 del mismo solicitante, cuya descripción se incorpora de modo I explícito en la presente solicitud como referencia.

Resultados recientes muestran que las integrinas inhibidoras, especialmente a?ß3 y/o ?ß5, expresadas comúnmente en diversas células cancerosas pueden disminuir de manera significat radiación quimiorresistentes o radiorresistentes y/o pueden inducir sensibilidad aumentada hacia agentes quimioterapéuticos y/o En consecuencia, j los ligandos de integrina específicos, especialmente ligandos de integrina específicos para las integrinas a?ß3 y/o ?ß5 de acuerdo con la invención y especialmente el péptido de fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo se pueden aplicar I exitosamente para mejorar lá eficacia de diversos agentes coterapéuticos contra el cáncer.

Por ejemplo, un estudio clínico en fase I utiliza I el tratamiento con cilengitida en un estudio de incremento de dosis sobre diversos tumores cerebrales (NABT 9911) . En algunos de los pacientes GBM ¡ en este estudio se observa una indicación de respuesta. La ] cilengitida (= ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) , en contraste muy marcado con la mayor parte de las sustancias terapéuticas contra el cáncer I actualmente en uso tiene un perfil de efecto secundario muy inocuo sin MTD conocida en humanos - y es muy bien tolerado.

Además de esencialmente 100% de mortalidad en - - pacientes GB (tasa de jsupervivencia a 2 años de aproximadamente 25%) , la morbilidad de las complicaciones neurológicas también degrada j rápidamente la calidad de vida (QOL, por sus siglas en inglés) .

I Por ejemplo, el ! estándar de tratamiento de glioblastoma multiforme, radioterapia asociada y temozolomida únicamente tiene un incremento en la mediana de supervivencia I de pacientes sometidos a extirpación en 2.5 meses (12.1 -» i 14.6 meses) en comparación con radioterapia únicamente (Stupp et al., 2005). No obstante, en combinación con por lo menos i un ligando de integrina específico de acuerdo con la I invención, que preferiblemente se selecciona de Vitaxina, t Abegrina, CNT095 y ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) , de manera más preferible seleccionado de Vitaxina, Abegrina y ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) y de manera especialmente preferible ciclo- (Arg-Gly-Aspj-DPhe-NMe-Val) , este tratamiento i estándar muestra eficacia mejorada de manera significativa i con respecto a una mediana de1 supervivencia y calidad de vida mejorados. La literatura mencionada en este párrafo se incorpora de manera explícita en la descripción de la presente solicitud como referencia.

CANCER DE MAMA i El término cáncer ¡ de mama o neoplasma de mama i maligno se utiliza habitualmente como el nombre genérico para I cánceres que se originan de ¡tejido de mama, más comúnmente del revestimiento interior ductos lactíferos o los lóbulos que suministran a los ductos con leche. Los cánceres i I que se originan de los ductos con frecuencia se denominan i como carcinomas ductales; los que se originan de los lóbulos I con frecuencia se denominan ¡ como carcinomas lobulares. No J obstante, existen muchos tipos diferentes de cáncer de mama i con diferentes etapas (dispersión) agresividad y constitución genética,- la supervivencia varía en gran medida dependiendo i de estos factores. El cáncer; de mama es aproximadamente 100 veces más común en mujeres que en hombres, aunque los hombres tienden a presentar resultados más pobres debido a los i retrasos en el diagnóstico. : i El cáncer de mama (BRCA, por sus siglas en inglés) es el cáncer más común en mujeres en todo el mundo constituyendo -30% de todos los cánceres femeninos. Representa un problema de salud pública principal debido en gran medida a su alta incidencia, exceso de mortalidad y retos terapéuticos. Más de í.l millones de mujeres se les diagnóstica con BRCA cada año en todo el mundo y más de 400,000 mueren por esta enfermedad. Aproximadamente 75% de todos los pacientes recién diagnosticados son mujeres con etapa temprana de BRCA.

Generalmente, las opciones de tratamiento incluyen cirugía, tratamiento basado en medicamentos que incluyen pero que no se limitan a terapia hormonal y/o quimioterapia y I i radiación. Algunos cánceres de mama requieren hormonas para crecer tales como estrógeno y/o progesterona y tienen receptores para estas hormonas. Después de cirugía estos I cánceres se tratan con medicamentos que interfieren con estas hormonas y/o que bloquean la producción de hormonas en los ovarios o en otra parte . Éstos medicamentos se denomina generalmente como antagonistas de hormona o bloqueadores de i hormonas . J No obstante, pese! a la cirugía y el uso de tratamientos adyuvantes tales como quimioterapia, terapia hormonal, radioterapia y medicamentos dirigidos tales como trastuzumab, muchos de estos pacientes morirán como resultado de recurrencia local o distante. La tasa de supervivencia a 5 años para cáncer de mama met stásico está en un intervalo de i 25%. j I Como se puede observar de lo anterior, el manejo de I BRCA ha sido difícil y aún es complicado. Por ejemplo, el tratamiento de BRCA temprano incluye la terapia de modalidad combinada con cirugía, seguido por radioterapia adyuvante, quimioterapia, terapia hormohal o terapia biológica/dirigida tal como trastuzumab, para la1 mayor parte de las mujeres. La i toma de decisión respecto al juso de tratamiento adyuvante se basa en el riesgo de recurrencia de la enfermedad. De acuerdo con el criterio de St . Gallen, el riesgo de recurrencia depende del estado nodal, etapa del tumor, grado, invasión i i tumoral de vasos linfáticos sanguíneos, amplificación de HER2, edad y estado del receptor de hormonas.

Para BRCA avanzado (metastásico, avanzado j localmente o recurrente) no ! está definido con claridad un í estándar de cuidados. El tratamiento hormonal, diversas combinaciones de agentes terapéuticos y medicamentos I dirigidos tales como trastuzumab y bevacizumab se utilizan actualmente para tratar a estos pacientes. Dado que BRCA avanzado se considera como una enfermedad potencialmente incurable, el tratamiento es principalmente de naturaleza i paliativa y tiene como objetivo especialmente mejorar la calidad de vida, liberar el progreso [de la enfermedad] y la i supervivencia general.

TRATAMIENTO HORMONAL La terapia hormonal o la terapia indocrina se ha aceptado ampliamente como una modalidad de tratamiento para mujeres con cáncer de mama sensible a hormonas, positivo a receptor de estrógeno (ER+¡j y/o positivo a receptor de progesterona (PR+) (aproximadamente 70%) . Especialmente para mujeres postmenopáusicas con involucramiento visceral i limitado y metástasis principalmente en piel, tejido suave, hueso y un número limitado de' metástasis pulmonar, la terapia endocrina es el tratamiento de elección de primera línea.

Para mujeres premenopáusicas actualmente el I tratamiento de elección es luna combinación de análogos de GnRH y tamoxifeno. Las mujeres premenopáusicas pueden ser tratadas ya sea con tamoxi inhibidores de aromatasa (tales como exemestano, letrozol y anastrozol) , moduladores j selectivos de receptor de estrógeno (tales como fulvestrant) o - en casos excepcionales) ! con gestágenos . El tratamiento i endocrino de primera línea se (reporta que resulta en tasas de remisión de -30% y una mediana en supervivencia libre de i progreso de 6-10 meses con inhibidores de aromatosa considerándose superiores a tamoxifeno en términos de supervivencia libre de progreso y tasas de remisión, por ejemplo, por Mouridsen et al.;, Journal of Clinical Oncology, Vol. 21, No 11 (Junio 1), 20Ó3: pp 2101-2109, la descripción de la cual se incluye en su totalidad en esta solicitud. En contraste con lo anterior, la actividad clínica del tratamiento endocrino de segunda línea se reporta que es mucho inferior, con tasas de remisión de 10-20% y una mediana de tiempo de progreso de solo 3-6 meses, por ejemplo, por Buzdar et al., Journal of Clinical Oncology, Vol 19, No. 14 (Julio 15), 2001: pp 3357-3366, la descripción de la cual se incluye en su totalidad en esta solicitud.

Todas las mujeres que recibieron tratamiento hormonal para enfermedad avanzada a la postre desarrollaron enfermedad resistente a hormonas que requirió tratamiento quimioterapéutico . La quimioterapia generalmente se asocia con toxicidad sistémica sustancial en comparación con el tratamiento endocrino y por lo tanto se desean en gran medida opciones de tratamiento nuevas que prolongan el tiempo para i la primera quimioterapia y¡ que mejoren la supervivencia general. ¡ I Quimioterapia ! j La quimioterapia e^stá indicada para mujeres con BRCA avanzado ya sea con enfermedad ER- y negativa a PR o mujeres quienes han progresado en una o varias líneas de tratamiento endocrino previo.! En principal, la quimioterapia se puede administrar como ¡mono- o poliquimioterapia que incluye dos o más combinaciones de medicamentos.

Para mujeres con progreso de enfermedad lento o moderado la monoterapia está; indicada de manera preferible. Para mujeres con un pronóstico pobre, progreso rápido o involucramiento visceral extendido con una alta necesidad médica de remisión rápida se debe considerar la poliquimioterapia. Los medicamentos utilizados más comúnmente incluyen antraciclinas , especialmente antraciclinas liposómicas, taxanos, vinorelbina, capecitabina, mitoxantrona, gemcitabina y/o; derivados de platino. Las tasas de remisión y el tiempo de progreso para monoterapia con taxanos en el ámbito de primera línea se reporta que están en el intervalo de 20-30% y 3-6 meses, respectivamente, por ejemplo, por Jones et al., Journal of Clinical Oncology, Vol 23, No. 24 (agosto 20), 2005: pp 5542-5551), la descripción de la cual se incluye en su totalidad en la presente en esta i solicitud. Para poliquimioterapia, las tasas de remisión i reportadas son mayores de (50-70%) , no obstante, esto no necesariamente mejora la supervivencia libre de progreso y la supervivencia general en comparación con la monoterapia. En general, la poliquimioterapia se asocia con una toxicidad hematológica y no hematológica mayor. i Medicamentos dirigidos a HER2 ' i Las mujeres con BRCA avanzada positivas a HER2 i (determinadas preferiblemente ya sea por análisis IHC 3+ o FISH) deben ser tratadas con medicamentos dirigidos a HER2. i Estos incluyen actualmente | anticuerpos monoclonales tales i como trastuzumab e inhibidores de tirosina cinasa tal como i I lapatinib. | El trastuzumab por¡ ejemplo, se puede administrar como monoterapia (tasa de remisión -20%) , no obstante con mayor frecuencia en combinación con quimioterapia, que preferiblemente se selecciona de taxanos y vinorelbina. La combinación de trastuzumab con quimioterapia se reporta que resulta en una mejora significativa en la supervivencia libre de progreso y supervivencia general en comparación con quimioterapia únicamente, por ejemplo, por Slamon et al., N Engl J Med, Vol . 344, No. 11 ; (marzo 15 del 2001) 783-792), la descripción de la cual se incluye en su totalidad en esta solicitud. j Las mujeres con BRCA avanzado sensible a hormonas positivo a HER2 también se beneficia si la terapia endocrina (por ejemplo, inhibidores de aromatasa) se combinan con trastuzumab (reportado, por lejemplo, por Kaufmann . et al., i Journal of Clinical Oncology,: Vol 27, No. 33 (noviembre 20) , 2009: pp 5529-5537, la descripción de la cual se incluye en su totalidad en esta solicitud) . El lapatinib está indicado especialmente para tratamiento de segunda línea en combinación con capecitabina Mediante esta combinación, se reporta que la mediana de tiempo de progreso mejora en cuatro i meses, en comparación con ¡ únicamente capecitabina, por ejemplo, por Geyer et al., N Engl J Med 2006; 355:2733-43, la descripción de la cual se incluye en su totalidad en esta solicitud.

Tratamiento antiangiogénico | Especialmente para Imujeres con enfermedad negativa a HER2, se ha demostrado que bevacizumab mejora la supervivencia libre de progreso cuando se combina con docetaxel (reportado, por ejemplo, por Miles et al., Journal of Clinical Oncology, 2008 ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition) Vol 26, No 15S (suplemento del 20 de mayo), 2008: LBA1011, la descripción de la cual se incluye en su totalidad en esta solicitud) o paclitaxel (Miller et al., N Engl J Med 2007; 357:2666-76, la descripción de la cual se incluye en su totalidad en esta solicitud.). No obstante, no se ha demostrado mejoría en la supervivencia general para el tratamiento combinado hasta ahora. Datos recientes soportan I I la actividad de bevacizumabj respecto a la mejora en la supervivencia libre de progreso para diversas combinaciones de medicamentos (reportado, por ejemplo, por Robert et al., 2009 ASCO Annual Meeting Abstract No: 1005 ; j Citation : J Clin Oncol 27:15s, i 2009 (suppl; abstr 1005), la descripción de la cual se í I incluye en su totalidad en esta solicitud) .

En consecuencia, el desarrollo de medicamentos nuevos y especialmente medicamentos dirigidos nuevos que tienen como objetivo una mejora en la supervivencia general I de mujeres con BRCA avanzado se requieren en gran medida. i Tratamiento de soporte. ! Un porcentaje de de mujeres con cáncer de mama avanzado desarrolla metástasis ósea en el curso de su enfermedad. Esto incide de modo significativo en la calidad I de vida y se asocia con una alta morbilidad en mujeres i afectadas. Las complicaciones más frecuentes son dolor, fracturas patológicas y compresión de vértebras, todo lo cual lleva potencialmente a inmovilidad. Estas complicaciones implican la necesidad de intervenciones tales como cirugía y/o radioterapia.

La norma actual de! cuidado para todas las mujeres I con metástasis ósea son bisfosfonatos los cuales se ha - - demostrado son capaces de jreducir la incidencia de los eventos relacionados con el esqueleto mencionados antes. El anticuerpo monoclonal RANKL | novedoso, denosumab puede ser superior a los bisfosfonatos de acuerdo con datos en fase III publicado recientemente de Stopeck et al., European Journal i of Cáncer Supplements, Vol. ¡7, No. 3, septiembre del 2009, página 2, la descripción de la cual se incluye en su totalidad en esta solicitud. 1 No obstante, aún una necesidad médica grande, no satisfecha, por morbilidad causada por metástasis ósea, especialmente en mujeres con BRCA avanzado. Alternativas de tratamiento Después de cirugía, los cánceres de mama sensibles I a hormonas, de bajo riesgo pueden ser tratados con terapia i hormonal y radiación únicamente. Los cánceres de mama sin receptores de hormona o los : cuales se han diseminado a los nodos linfáticos ' o los cuales expresan ciertas características genéticas son de un riesgo mayor y por lo I tanto generalmente se tratan de modo más agresivo. Por ejemplo, un régimen estándar!, popular principalmente en los Estados Unidos es la combinación de ciclofosfamida más doxorrubicina (adriamicina) conocida como CA. Algunas veces i i un medicamento de taxano, tal como docetaxel se agrega y el régimen se conoce como CAT. Un tratamiento equivalente, popular principalmente en ; Europa es la combinación de ciclofosfamida con metotrexato y/o fluorouracilo (también conocido como CM, CF o CMF, respectivamente) . En muchos casos, la radiación se agrega al lecho quirúrgico para controlar las células cancerosas que se perdieron por la cirugía, lo cual habitualment extiende la supervivencia.

Metástasis ósea: ¡ La metástasis de cáncer al hueso son la preocupación clínica principal que limita de modo significativa la calidad de vida de los pacientes y la i esperanza de vida. Los pacientes con metástasis ósea frecuentemente tienen movilidad reducida, dolor y debilidad ósea que los predispone a fracturas patológicas, compresión epidural espinal y falla de la médula ósea.

Las metástasis ó!seas, preferiblemente también denominadas como lesiones óseas, lesiones metastásicas o simplemente lesiones con frecuencia son múltiples en el momento de diagnóstico. En adultos, las metástasis óseas o las lesiones generalmente se producen en el esqueleto axial y en otros sitios con médula roja residual, aunque las metástasis óseas o las lesiones se pueden encontrar en cualquier parte en el sistema esquelético. Los sitios comunes para metástasis ósea o lesiones son las vértebras, pelvis, partes proximales del fémur1, costillas, parte proximal de húmero y cráneo. Más de 90% de las metástasis o lesiones óseas se encuentran en esta distribución.

- - La generación de tiene un papel importante en la detección, diagnóstico, pronóstico, planeamiento de tratamiento y monitoreo dej seguimiento de metástasis o lesiones óseas. La verdadera incidencia de metástasis ósea es el objeto de gran debate y no se conoce completamente. Se puede determinar la probabilidad de metástasis ósea que se I origina desde un sitio primario únicamente al conocer la prevalencia de cáncer y su predilección por hueso. Por lo tanto, la frecuencia de metástasis ósea depende de la prevalencia del cáncer en ¡ una comunidad particular. La i incidencia de metástasis ósea; también depende de la fuente de los datos. Por ejemplo, los resultados de estudios de i autopsia y de estudios escmtigraficos óseos son diferentes en cánceres recién diagnosticados, establecidos y en etapa final. El microambiente del hueso y la ECM (matriz extracelular) en particular, ¡juegan un papel principal en la i metástasis preferencial para hueso por ciertos cánceres, principalmente cáncer de próstata y de mama. Los tipos de cáncer que generan metástasis] más comúnmente a hueso incluyen ios cánceres de próstata, mama y pulmón, aunque todo tipo de cáncer es capaz de hacer esto:.

Dado que la lesión j metastásica crece en la cavidad medular, el hueso circundante! se remodela por medio ya sea de procesos osteoclásticos u ' osteoblásticos . Todos son un resultado de una carencia regulación de los mecanismos de remodelado de hueso normal causados por interacciones entre el tumor y las células hospedadoras . Los tumores osteoblásticos generan una formación anormal de hueso por i secreción directa de proteínas de matriz extracelular (ECM, por sus . siglas en inglés) [ del hueso y por estimulación indirecta de osteoblastos . Los tumores osteolíticos provocan resorción anormal de hueso ipor enzimas proteolíticas y a i través de acciones sobre lps osteoclastos . La osteólisis puede liberar factores de crecimiento secuestrados de la ECM, lo que resulta en un circuito de retroalimentación cíclico que lleva a estimulación adicional de osteoclastos y resorción ósea continua. Conforme se pierde masa ósea, los tumores pueden continuar proldferando en su lugar y creciendo en tamaño .

La radioterapia local, la quimioterapia y los agentes moduladores de actividad de osteoclastos, incluyendo bisfosfonatos y moduladores! de RANK/RA KL/OPG se pueden utilizar, dependiendo del tipo del tumor primario. Si el I cáncer se ha diseminado a hueso en únicamente un punto, se i puede suministrar radiación p|ara tratar el hueso. En general, esto aliviará el dolor y evitará fracturas en ese sitio. Si el cáncer se ha diseminado a varios lugares en los huesos, el tratamiento por radiación a la totalidad de los sitios puede no ser posible debido a las ljimitaciones en la cantidad total que puede ser suministrada de manera segura. Los pacientes - que experimentan dolor en los huesos se les debe suministrar medicamento para el dolor. Los bisfosfonatos y/o moduladores I de RANK/RANKL/OPG inducen a Jlos osteoclastos a experimentar I apoptosis y por lo tanto se ¡utilizan para el tratamiento de I I cánceres que diseminan al hueso. No obstante, de manera general estos tratamientos para metástasis ósea son I I paliativos. ¡ Mieloma múltiple i i i El mieloma múltiple, también conocido como MM, mieloma, mieloma de células plasmáticas o como enfermedad de Kahler es un cáncer de los leucocitos conocidas como células plasmáticas. El mieloma múltiple es una expansión clonal de linfocitos B diferenciados : de manera terminal (células plasmáticas) caracterizado por inmunoglobulinas monoclonales ( "paraproteína" ) , oesteolisis, disfunción renal e I , mmunodefíciencia. El mieloma múltiple es el segundo cáncer sanguíneo más prevalente (10%) después del linfoma no hodgkiniano. Se presentan aproximadamente 1% de todos los cánceres y en 2% de todas las muertes por cáncer. Aunque la edad pico para el inicio de mieloma múltiple es 65 a 70 años de edad, estadísticas recientes indican una incidencia en aumento y una edad más temprana de inicio.

El mieloma múltiple generalmente se considera incurable pero se pueden inducir remisiones por estrategias terapéuticas que incluyen . pero que no se limitan a - esteroides, quimioterapia,) talidomida, lenalidomida, bortezomib y/o transplantes de blastocitos.

El tratamiento para: mieloma múltiple se ha enfocado en contención y supresión de la enfermedad. Si la enfermedad es completamente asintomática, denominada mieloma múltiple latente (es decir, existe uña paraproteina y una población anormal de médula ósea pero¡ no daño al órgano final) , se puede postergar el tratamiento. Estos pacientes son monitoreados estrictamente para progreso a mieloma múltiple. i Los pacientes cuyo mielqma múltiple no es estable generalmente requieren tratamiento inmediato. Las selecciones de tratamiento inicial dependen de la gravedad de la condición de los pacientes (de alto riesgo versus basado en riesgo estándar) y en la elegibilidad de transplante de i blastocitos. La elegibilidad' para transplantes se determina por la edad del paciente I y la salud general . Algunos pacientes pueden tener la ; oportunidad de participar en ensayos clínicos novedosos, j Los pacientes quienes no califican para el transplante de blastocitos habitualmente se les proporciona quimioterapia de combinación con uno de tres regímenes utilizados habitualmente. Estos incluyen, pero no se limitan a: i) Melfalano, prednisona, talidomida (también denominado como MPT) , ? ii) Bortezomib (Velcade) , raelfalano, prednisona (también denominado como VPM) |, y iii) Lenalidomida más dexametasona en dosis baja. i La elección depende de la condición clínica del paciente y el estado de riesgo de la enfermedad. Los pacientes ancianos o pacientés debilitados quienes pueden no tolerar estas terapias con frecuencia se les prescribe una I combinación de medicamentos 'diferente o variaciones de los regímenes descritos antes tales como melfalano y prednisona únicamente (también denominado como MP) .

Si un paciente califica para transplante de médula ósea, el hematólogo puede recomendar como un tratamiento inicial o puede sugerir que se intenten primero otros tratamientos. Estudios recientes han demostrado que la supervivencia puede ser similar ya sea si el transplante se produce de manera temprana (después de quimioterapia inicial) o si se retrasa y se realiza cuando la enfermedad regresa por primara vez (primera recaída) . Las necesidades y deseos del paciente se toman en consideración cuando se selecciona I transplante temprano versus retrasado. Ya sea que el transplante sea inmediato o retrasado, los candidatos a transplante típicamente comienzan con cuatro rondas de quimioterapia para destruir las células cancerosas. Después de los tratamientos iniciales de quimioterapia los blastocitos se recolectan de la médula ósea del paciente. La - 1 - quimioterapia después puede Reanudarse para pacientes quienes desean retrasar el transplante.

La terapia con b astocitos autólogos involucra I transfusión de las células sanguíneas inmaduras propias del i paciente para sustituir médu'la enferma o dañada. Aunque el transplante de blastocitos no! cura el mieloma puede prolongar la supervivencia. Los pacientes quienes no responden completamente a un primer trahsplante se les puede ofrecer un segundo. Los pacientes quienes obtienen una respuesta completa o muy buena a partir de un transplante inicial se observan o algunas veces se les ofrece la opción de un ensayo clínico que investigue una J terapia de mantenimiento. Un segundo transplante se reserva como una opción en caso de recaída. ¡ I Tratamiento de Mieloma en Recaída i Casi todos los pacientes con mieloma a la postre recaen. Si se presenta recaída más de seis meses después de detener el tratamiento, el régimen de quimioterapia inicial habitualmente se reinicia. El j transplante se puede recomendar para pacientes quienes previamente tienen blastocitos j recolectados y conservados . ¡ Los medicamentos recomendados para recaída varían, dependiendo de su gravedad. Debido a que el mieloma no se puede curar, los pacientes con enfermedad y recaída generalmente continúan en un régimen de un I medicamento hasta la recaída' o la presentación de efectos ? secundarios adversos y después intentan la siguiente opción. Tratamiento de Soporte ! Además de la quimioterapia, la radioterapia localizada y los agentes i moduladores de actividad de osteoclastos, que incluyen bisfosfonatos y/o moduladores de RANK/RA KL/OPG se pueden utilizar para el tratamiento de lesiones óseas debido a mieloma múltiple.

SCCHN: i I El cáncer de células escamosas de las vías respiratorias y digestivas j itas también denominado como carcinoma de células escamosjas de las vías respiratorias y i digestivas altas (SCCHN, por sus siglas en inglés) : i La incidencia mundial anual de cáncer de células escamosas de las vías respiratorias y digestivas altas se i calcula en 500,000 pacientes;! en los Estados Unidos y Europa, se diagnostican anualmente 1 8,000 pacientes nuevos. La SCCHN es más predominante en ¡ hombres, con una relación hombres/mujeres de 2:1 - 4:1. Existe una relación positiva entre los hábitos que fuman, el consumo de alcohol y el cáncer de las vías respiratorias y digestivas altas. Aproximadamente 90% de todos los cánceres malignos de las vías respiratorias y digestivas altas son de histología de células escamosas (SCCHN). A j la mayor parte de los pacientes se les diagnostica con SCCHN una edad de 50-70 anos.

La mayoría de l s pacientes (75%) presentan - - enfermedad avanzada localmente en el momento del diagnóstico.

Estos pacientes son tratados j principalmente con radioterapia i y en algunos casos con cirugía. Estrategias más novedosas tales como la quimioterapia de inducción o la quimio-radioterapia pueden proporcionar una mejor supervivencia; no obstante, la tasa de supervivencia a 5 años permanece en i aproximadamente 30%, y 60% dé los su etos experimentarán una I recaída local-regional o distante en los siguientes 2 años a partir del tratamiento inicial. j recurrente y/o con , por ejemplo, metástasis ósea tienen características de enfermedad muy heterogéneas. de tiempo de supervivencia 6-8 meses con una calidad de vida pobre. Est^ pronóstico deprimente no ha i cambiado en los últimos 30 años.

Los tratamientos quimioterapéuticos estándar para SCCHN recurrente y/o metastásico incluyen medicamentos tales Í como metotrexato, bleomiciña, 5-fluorouracilo (5-FU) y compuestos de platino. Los resultados promisorios en fase II i con agentes nuevos tales taxanos no se pueden confirmar en estudios en fase III cisplatino es el medicamento utilizado más ampliamente para el tratamiento de SCCHN recurrente y/o metastásica ¡y, como tal, se considera el tratamiento estándar de esta indicación. En general, todos los ensayos aleatorizados publicados sugieren que cisplatino I y 5 -FU en combinación producen las tasas de respuesta más altas en comparación con agentes únicos y la mayor parte de las otras combinaciones. En gjeneral, el tratamiento combinado se asocia con toxicidad hemat'ológica y no hematológica mayor. La combinación de cisplatino más 5-FU produce una mejora pequeña pero cuestionable con respecto a la monoterapia con I una mediana de supervivencia! de 6 a 8 meses. Los regímenes que contienen carboplatino +1 5 -FU con frecuencia también se utilizan debido a su mejor ¡perfil de seguridad (toxicidad menor renal, otológica, neurológica y gastrointestinal en i comparación con cisplatino) .j Las tasas de respuesta y la supervivencia no son estadísticamente diferentes de los regímenes basados en cisplatino. Por lo tanto, el i carboplatino ha sido aprobad|o para tratamiento de SCCHN en i varios países en Europa. El receptor de factor de crecimiento i epidérmico (EGFR, por sus siglas en inglés) se expresa en casi todos los SCCHN. La expresión de EGFR presenta una significancia de pronóstico fuerte, que proporciona el I razonamiento para utilizar agentes dirigidos a EGFR, tales como cetuximab (Erbitux™1) , en esta indicación (Burtness, JCO 2005; Bourhis, JCO 2006). Eljerbitux ha sido aprobado en los Estados Unidos para monoterapia de enfermedad metastásica y I en combinación con radioterapia para SCCHN que no se puede extirpar, en donde se ha demostrado una prolongación de supervivencia de 20 meses.

Un ensayo en fase III con la combinación de cis- o carboplatino, 5-FU y Erbitux se ha demostrado que prolonga de modo significativa la mediana de tiempo de supervivencia en pacientes con SCCHN recurrente localmente/metastásica . La I mediana de tiempo de supervivencia de 10.1 meses observada está entre las más largas reportadas en un ensayo en fase III para estos pacientes. La ¡literatura mencionada en este párrafo se incorpora de manera explícita en la descripción para la presente solicitud como referencia. i NSCLC: CANCER PULMONAR AMICROCITICO El cáncer de pulmón es la causa principal de muertes por cáncer en el mundo. Aproximadamente se presentan 170,000 casos nuevos de cáncer pulmonar y 160,000 muertes debido a esta enfermedad al, año únicamente en los Estados Unidos. NSCLC constituye aproximadamente 80% de todos los cánceres de pulmón. i En el momento de diagnóstico, aproximadamente 30% de los pacientes con NSCLC se presentan con enfermedad avanzada localmente y 40% ¡con enfermedad metastásica que incluyen enfermedad que tiene metástasis a hueso. Los resultados quirúrgicos en etapas anteriores son pobres en comparación con otros tipos de tumor (aproximadamente 40% de recurrencia en las etapas I-II) . En la enfermedad metastásica, la quimioterapia; es el tratamiento elegido, pero i ! i los beneficios de supervivencia han sido modestos, lo que resulta en una supervivencia a un año de 40% y una supervivencia a 5 años de menos de 15%. que el tratamiento estándar para IV y Illb con efusión pleural maligna) consiste de quimioterapia basada en platino il· (cisplatino o carboplatino) j. No obstante, existen muchas dudas no resueltas respecto al manejo de estos pacientes, tales como el papel del régimen de terapia de combinación que incluye más de dos medicamentos, terapias no basadas en platino y nuevos enfoques terapéuticos dirigidos.

! Actualmente, las tasas dej respuesta de aproximadamente I 20%-30% y las medianas de tiempos de supervivencia de 6 a 11 meses se han observado j en el tratamiento de NSCLC i metastásico. Varias quimioterapias de combinaciones se I I utilizan con eficacia comparable. Las combinaciones de cis- /carboplatino más vinorelbina, gemcitabina, paclitaxel o i i docetaxel están entre los regímenes utilizados más comúnmente i para terapia de primera línea' de NSCLC metastásico.

Se ha iniciado un ¡ensayo fase III en base en los resultados de un ensayo fasej II aleatorizado en 86 pacientes tratados con cisplatino/vinorelbina más cetuximab versus cisplatino/vinorelbina solos J El ensayo fase II muestra una i ventaja de la combinación de ¡cetuximab con respecto a la tasa de respuesta general (53% en el brazo experimental y 32% en el brazo control [Gatzemeier, ASCO 2003, extracto # 2582]). El ensayo fase III se planea incluir 1100 pacientes (550 por brazo) y tiene la capacidad de demostrar un incremento en la mediana de supervivencia general de 7 meses (brazo estándar) a 10 meses (combinación con. Erbitux) . Este estudio ya ha finalizado la fase de enrolado, y se esperan pronto los I primeros resultados. La literatura mencionada en este párrafo j se incorpora de manera explícita en la descripción de la presente solicitud como referencia.

SCLC: CANCER DE| PULMON ICROCITICO El cáncer de pulmón microcítico (SCLC, por sus siglas en inglés) constituye 15-20% de todos los casos de cáncer de pulmón en el mundo, lo que iguala a aproximadamente 80,000 pacientes nuevos al año. Un análisis reciente de la base de datos de Surveillance, Epidemiology and End Results (investigación, epidemiología y resultados finales) confirma I que en los Estados Unidos la proporción de pacientes con i cáncer de pulmón microcítico ¡ ha disminuido de 20% a 13.8% en I 1998, debido probablemente a la implementación de programas j para suspender el hábito de fumar. No obstante, este éxito en cierta medida está sobrepasado por la prevalencia alta y en aumento del hábito de fumar tabaco en otras partes del mundo.

SCLC típicamente se disemina en el momento de presentación, con aproximadamente 60% a 70% de pacientes que presentan enfermedad diseminada (etapa extensa) en el momento de presentación. Por lo tanto, la cirugía rara vez es una opción y se aplica únicamente a pacientes con enfermedad localizada (limitada) . La recaída y la muerte por SCLC es t inminente incluso en pacientes quienes han sido tratados con extirpación quirúrgica. Sin i otro tratamiento además de la cirugía, la supervivencia es ! de dos meses para pacientes con SCLC en etapa extensa y de 3 |meses para pacientes con SCLC de i la etapa limitada (Green, Am ¡J Med 1969) .

La combinación sis émica de quimioterapia permanece i como la parte fundamental del tratamiento contra SCLC, tanto en etapa limitada como extensa para su enfermedad. Durante I más de 20 años, el etopósido y el cis-/carboplatino se han considerado como los agentes estándar actuales utilizados en combinación con el tratamiento de primera línea de pacientes con SCLC en el mundo Occidental. La terapia de combinación con más de dos medicamentos en ensayos clínicos ha resultado en tasas de respuesta más! altas pero también en mayor toxicidad y no resulta en · un beneficio de supervivencia I general clínicamente relevante. Un régimen de combinación que consiste de ciclofosfamida, j doxorrubicina y vincristina ha demostrado ser igualmente ¡eficaz que la combinación de platino/etopósido, pero tiene un perfil de toxicidad más desfavorable debido a la inclusión de una antraciclina. En Japón, el cisplatino más el ¡irinotecano se ha utilizado con mayor frecuencia para el tratamiento de primera línea de SCLC después de que un ensayo Japonés ha vuelto favorable la supervivencia general. Los estudios en el hemisferio occidental, no obstante, ho han podido confirmar estos resultados y por lo tanto, éste régimen no se ha utilizado i => tan ampliamente en esta parte, del mundo.

En SCLC en etapa extensa, las tasas de respuesta general a quimioterapia varían de 40% a 70%. El tiempo para progreso es breve, en donde la mayoría de los pacientes I progresan en los siguientes tres meses de completar la í quimioterapia o incluso en ios siguientes 3-5 meses después del inicio de la quimioterapia. La media de supervivencia es de 7 a 11 meses. Menos de 5%' de los pacientes sobreviven más de 2 años. Especialmente desconsolador es el pronostico para pacientes quienes desarrollan metástasis ósea. La literatura mencionada en este párrafo se incorpora de manera explícita en está descripción de la presente solicitud como referencia.

Así, incluso en vista de los resultados obtenidos dentro de los últimos años, '* el pronóstico de los pacientes respecto a la mayor parte de i las enfermedades cancerosas aún es muy desconsolador. Esto¡ es especialmente cierto para enfermedades cancerosas metastásicas y especialmente para aquellos quienes ya presentan metástasis en hueso. Por lo tanto, existe la necesidad de medicamentos, métodos de terapia y regímenes de tratamiento mejorados.

Un objetivo de I la presente invención es proporcionar tales medicamentos, métodos de terapia y regímenes de tratamiento mejorados.

Así, el objetivo de, la presente invención es: [1] Un péptido de; la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp- I DPhe-N e-Val) y/o los derivados, solvatos y/o sales del mismo i i farmacéuticamente aceptables del mismo, preferiblemente i ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) , para uso en el tratamiento i de cáncer y/o metástasis óseai en humanos. i Un péptido de la jfórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe- i NMe-Val) y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables j de los mismos, preferiblemente ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) , para uso en el tratamiento de cáncer de mama y/o metástasis ósea de la misma en humanos.

El significado del término cáncer de mama es bien conocido y entendido en el ámbito y se utiliza de manera preferible en la presente1 de acuerdo con el ámbito. Preferiblemente en el contexto de la presente invención, se refiere a tumores, trastornos similares a tumores y neoplasias de mama, de manera más preferible tumores malignos, trastornos similares a tumores y neoplasia de la mama y metástasis de la misma, preferiblemente que incluyen metástasis ósea de la misma, j I El significado del 'término metástasis ósea es bien i conocido y entendido en el ámbito y preferiblemente se utiliza en la presente de acuerdo con el ámbito. 1 Preferiblemente, en el contexto de la presente invención, y si no se indica explícitamente en otro sentido, se refiere a metástasis de cualquier sujeto, preferiblemente origen de la metástasi tumor, de manera más sólido. El significado del termino cáncer sólido o tumor es i bien conocido y entendido eni el ámbito y preferiblemente se i utiliza en la presente de acuerdo con el ámbito. Preferiblemente, en el contexto de la presente invención, el término cáncer sólido o tumor! se refiere a cánceres o tumores I de mama, corazón, pulmón, intestino delgado, colon, bazo, riñon, vejiga, vías respiratorias y digestivas altas, ovario, i próstata, cerebro, páncreas, ¡piel, hueso, médula ósea, timo, útero, testículos, cuello uterino y/o hígado. De manera más específica, cáncer de mamá, corazón, pulmón, intestino i delgado, colon, bazo, riñon', vejiga, vías respiratorias y i digestivas altas, ovario, próstata, cerebro, páncreas, piel, timo, útero, testículos, cuello uterino y/o hígado, incluso I de manera más preferible de mama, pulmón, colon, riñon, vías I respiratorias y digestivas altas, ovario, próstata, cerebro, i páncreas, piel, útero, testículo, cuello uterino y/o hígado. i No obstante, en el contexto de la presente invención las lesiones óseas, preferiblemente lesiones óseas osteolíticas y/u osteoplásticas, de manera más preferible lesiones óseas osteolíticas son preferibles también respecto a las metástasis óseas. En el conlexto de la presente invención, i I preferible lesiones óseas osteolíticas de cánceres seleccionados de un grupo consiste de mieloma, melanoma metastásico, mieloma múltiplje y/o morbo de Wandenstróm se i consideran como metástasis I óseas en el contexto de la I presente invención. j sales farmacéuticamente aceptables del mismo a los humanos en una cantidad de 500 mg a 12500 mg a la semana (y por humano) , de manera más preferible en una cantidad de 1000 mg a 10,000 mg a la semana (y por ) , incluso de manera más preferible 1800 mg a 8,00 la semana (y por humano), incluso de manera más preferible 2500 mg a 6000 mg a la semana (y por humano) , y espejeialmente 3000 mg a 5000 mg a la semana (y por humano) , tal c¡omo aproximadamente 600 mg a la - - semana, aproximadamente 800 mg a la semana, aproximadamente 1600 mg a la semana, aproximadamente 2000 mg a la semana, aproximadamente 3200 mg a la semana, aproximadamente 4000 mg a la semana o aproximadamente 6000 mg a la semana. Las cantidades dadas preferiblemente se deben considerar como cantidades "puras" es decir, sin una adaptación o factor respecto al tamaño, peso corporal y/o superficie corporal del sujeto que va a ser tratado. Preferiblemente, las cantidades indicadas antes se administran a sujetos humanos de 12 años de edad o mayores, de manera más preferible de 16 años de edad o mayores y especialmente de 18 años de edad o mayores. De manera especialmente preferible, las cantidades dadas son adecuadas para sujetos humanos adultos. Si se aplica el péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) , de manera parcial o total, como un derivado, solvato y/o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, las cantidades preferiblemente se calculan respecto a la cantidad de ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe- Me-Val) contenida en el derivado, solvato y/o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. [3] Para uso en tratamiento de cáncer de mama y/o metástasis ósea como se describe en la presente, el tratamiento preferiblemente comprende la administración de ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) , los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo a los humanos por lo menos una vez a la semana y de manera más preferible por lo menos dos veces a la semana o por lo menos tres veces a la semana durante por lo menos 3 semanas consecutivas, de manera más preferible por lo menos seis semanas consecutivas y especialmente por lo menos 16 semanas consecutivas.

Los regímenes preferidos con respecto a las cantidades semanales proporcionadas, el número de administraciones por semana y/o con respecto a la duración de las administraciones semanales consecutivas se especifican con mayor detalle en lo siguiente. [4] Para uso en el tratamiento de cáncer de mama y/o metástasis ósea como se describe en la presente, el tratamiento preferiblemente comprende de manera adicional la administración de uno o más agentes coterapéuticos contra el cáncer al sujeto humano respectivo.

Los agentes coterapéuticos contra el cáncer en principio se conocen en el ámbito, por ejemplo, a partir de las terapias existentes o desarrolladas actualmente para el tratamiento de cáncer de mama y/o metástasis ósea. Se considera que el péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para uso en el tratamiento de cáncer de mama y/o metástasis ósea pueden agregar efectos ventajosos y preferiblemente sinergísticos a cualquiera de los regímenes terapéuticos disponibles actualmente o desarrollados actualmente.

Se prefieren combinaciones de péptido y/o derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo con uno o más, dos o más, tres o más o cuatro o más agentes coterapéuticos contra el cáncer como se describen en la presente. [5] Se prefiere adicionalmente combinarlos con el péptido y/o los derivados, solvatos y/o sales son los agentes coterapéuticos contra el cáncer que se seleccionan del grupo que consiste de: a) agentes moduladores de hormonas, b) agentes moduladores de la actividad de los osteoclastos, c) agentes quimioterapéuticos contra el cáncer, y d) radioterapia.

Si dos o más agentes coterapéuticos contra el cáncer se seleccionan del grupo a) a d) , la selección preferiblemente se realiza de manera tal que únicamente uno o dos agentes coterapéuticos contra el cáncer se seleccionan del mismo grupo de los grupos a) a d) . Por ejemplo, si el número total de dos agentes coterapéuticos contra el cáncer se seleccionan de los grupos y el primer agente coterapéutico contra el cáncer seleccionado son agentes moduladores de hormonas de acuerdo con el inciso a) , el segundo agente coterapéutico contra el cáncer que se va a seleccionar puede ser ya sea i) otro agente modulador de hormonas (pero diferente al primero) de acuerdo con el inciso a) , o ii) un agente coterapéutico contra el cáncer que se selecciona de los agentes moduladores de actividad osteoclástica de acuerdo con el inciso b) , de los agentes quimioterapéuticos contra el cáncer de acuerdo con el inciso c) o de la radioterapia de acuerdo con el inciso d) .

Si se seleccionan tres o más agentes coterapéuticos contra el cáncer del grupo a) a d) , lo mismo se aplica preferiblemente, es decir, únicamente uno o dos agentes coterapéuticos contra el cáncer se seleccionan del mismo grupo de los grupos a) a d) y los otros se seleccionan cada vez de un grupo diferente de los grupos remanentes .

Normalmente, el tratamiento no comprende la combinación de dos clases diferentes de radioterapia que se seleccionen de d) . No obstante, si se requiere terapéuticamente o es favorable, se pueden combinar diferentes clases de radioterapia de manera que la aplicación de radioisótopos en combinación con radiación de haces externos, y similares.

Los agentes moduladores de hormona para uso en el tratamiento de cáncer de mama y/o metástasis ósea, preferiblemente cáncer de mama positivo a receptor de hormona y/o metástasis positiva a receptor de hormona se conocen en el ámbito. Los agentes moduladores de hormona preferidos para uso en el tratamiento de acuerdo con esta invención preferiblemente comprenden uno . o más compuestos que se seleccionan del grupo que consiste de antiestrógenos , inhibidores de aromatasa y análogos de GnRH.

Si los agentes moduladores de hormona se seleccionan para uso en el tratamiento de acuerdo con esta invención, preferiblemente uno o dos agentes moduladores de hormona se utilizan a la vez en el tratamiento de acuerdo con esta invención. Si se seleccionan dos agentes moduladores de hormonas para uso en el tratamiento de acuerdo con esta invención, preferiblemente ya sea dos antiestrógenos diferentes se seleccionan para uso a la vez en el tratamiento de acuerdo con esta invención o una combinación de un antiestrógeno y un análogo de GnRH se seleccionan para uso a la vez en el tratamiento de acuerdo con esta invención.

Los antiestrógenos para uso en el tratamiento de cáncer de mama y/o metástasis ósea preferiblemente cáncer de mama positivo a receptor de hormona y/o metástasis positiva a receptor de hormona se conocen en el ámbito. Los antiestrógenos preferidos para uso de acuerdo con la invención preferiblemente se seleccionan del grupo que consiste de afimoxifeno, arzoxifeno, bazedoxifeno, lasofoxifeno, ormeloxifeno, raloxifeno, tamoxifeno, toremifeno y fulvestrant y de manera especialmente se seleccionan preferiblemente de tamoxifeno y/o fulvestrant, y preferiblemente los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Si los antiestrógenos se seleccionan para uso en el tratamiento de acuerdo con esta invención, preferiblemente únicamente uno o dos antiestrógenos se utilizan a la vez en el tratamiento de acuerdo con esta invención. Si los antiestrógenos se seleccionan para uso en el tratamiento de acuerdo con esta invención, de manera más preferiblemente únicamente se utiliza un antiestrógeno a la vez en el tratamiento de acuerdo con esta invención.

Los inhibidores de aromatasa para uso en el tratamiento de cáncer de mama y/o metástasis ósea, preferiblemente cáncer de mama positivo a receptor de hormona y/o metástasis positiva a receptor de hormona se conocen en el ámbito. Los inhibidores de aromatasa preferidos para uso de acuerdo con la invención preferiblemente se seleccionan del grupo que consiste de anastrozol, (por ejemplo ArimidexMR, Letrozol (por ejemplo FemaraMR) , exemestano (por ejemplo AromasinMR) , vorozol (por ejemplo RivizorMR) , formestano (por ejemplo LentaronMR) y fadrozol (por ejemplo AfemaMR) y especialmente se seleccionan preferiblemente de anastrozol, letrozol y/o exemestano y de manera preferible los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Si los inhibidores de aromatasa se seleccionan para uso en el tratamiento de acuerdo con esta invención, preferiblemente únicamente uno o dos inhibidores de aromatasa se utilizan a la vez en el tratamiento de acuerdo con esta invención. Si los inhibidores de aromatasa se seleccionan para uso en el tratamiento de acuerdo con esta invención, de manera más preferible únicamente se utiliza un inhibidor de aromatasa a la vez en el tratamiento de acuerdo con esta invención .

Los análogos de GnRH para uso en el tratamiento de cáncer de mama y/o metástasis ósea preferiblemente cáncer de mama positivo a receptor de hormona y/o metástasis ósea positiva a receptor de hormona se conocen en el ámbito. Los análogos de GnHR preferidos para uso de acuerdo con la invención se seleccionan preferiblemente del grupo que consiste de Leuprorelina (por ejemplo, EligardMR; EnantoneMR) , goserelina (por ejemplo ZoladexMR) y buserelina (por ejemplo ProfactMR) y de manera especial se seleccionan preferiblemente de leuprorelina y/o goserelina, y preferiblemente los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, si se seleccionan análogos de GnRH para uso en el tratamiento de acuerdo con esta invención, se utilizan preferiblemente uno o dos análogos de GnRH a la vez en el tratamiento de acuerdo con esta invención. Si los análogos de GnRH se seleccionan para uso en el tratamiento de acuerdo con esta invención, de manera más preferible únicamente se utiliza un análogo de GnRH a la vez en el tratamiento de - - acuerdo con esta invención.

Los agentes moduladores de actividad de osteoclastos para uso en el tratamiento de cáncer de mama y/o metástasis ósea, preferiblemente metástasis ósea, la metástasis ósea preferiblemente incluye lesiones óseas de mieloma, se conocen en el ámbito. Los agentes moduladores de actividad de osteoclastos preferidos para uso en el tratamiento de acuerdo con esta invención preferiblemente comprenden uno o más compuestos que se seleccionan del grupo que consisten de bisfosfonatos y moduladores de RANK/RANKL/OPG. Si los agentes moduladores de actividad de osteoclastos se seleccionan para uso en el tratamiento de acuerdo con esta invención, preferiblemente solo uno o dos agentes moduladores de actividad de osteoclasto se utilizan a la vez en el tratamiento de acuerdo con esta invención. Si se seleccionan dos agentes moduladores de actividad de osteoclastos para uso en el tratamiento de acuerdo con esta invención, preferiblemente ya sea dos bisfosfonatos diferentes se seleccionan para uso a la vez en el tratamiento de acuerdo con esta invención, o una combinación de un bisfosfonato y un modulador de RANK/RANKL/OPG se seleccionan para uso a la vez en el tratamiento de acuerdo con esta invención .

Los bisfosfonatos para uso en el tratamiento de cáncer de mama y/o metástasis ósea, preferiblemente metástasis ósea, las metástasis óseas preferiblemente incluyen lesiones óseas de mieloma, se conocen en el ámbito. Los bisfosfonatos preferidos para uso de acuerdo con la invención preferiblemente se seleccionan del grupo que consiste de etidronato (por ejemplo Didronel^) , clodronato (por ejemplo BonefosMR, LoronMR) , tiludronato (por ejemplo SkelidMR) , pamidronato (por ejemplo APD, ArediaR) , neridronato, olpadronato, alendronato (por ejemplo FosamaxMR) , ibandronato (por ejemplo BonivaMR) , risedronato (por ejemplo Actonel™) y zoledronato (por ejemplo ZometaMR, AclastaMR) y de manera especialmente se seleccionan preferiblemente de clodronato, pamidronato, ibandronato y/o zoledronato y preferiblemente los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Si los bisfosfonatos se seleccionan para uso en el tratamiento de acuerdo con esta invención, preferiblemente solamente uno de los dos bisfosfonatos se utilizan a la vez en el tratamiento de acuerdo con esta invención. Si los bisfosfonatos se seleccionan para uso en el tratamiento de acuerdo con esta invención, de manera más preferible únicamente se utilizan los bisfosfonatos a la vez en el tratamiento de acuerdo con esta invención.

Los moduladores de RANK/RA KL/OPG para uso en el tratamiento de cáncer de mama y/o metástasis ósea, preferiblemente metástasis ósea, la metástasis ósea - - preferiblemente incluye lesiones óseas de mieloma, se conocen en el ámbito. Los moduladores de RANK/RANKL/OPG para uso de acuerdo con la invención preferiblemente se seleccionan del grupo que consiste de denosumab (por ejemplo ProliaMR) y preferiblemente los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Si se seleccionan los moduladores RANK/RANKL/OPG para uso en el tratamiento de acuerdo con esta invención, preferiblemente únicamente el modulador RANK/RANKL/OPG se utiliza a la vez en el tratamiento de acuerdo con esta invención.

Los agentes quimioterapéuticos contra el cáncer para uso en el tratamiento de cáncer de mama y/o metástasis ósea se conocen en el ámbito. Los agentes quimioterapéuticos contra el cáncer preferidos para uso en el tratamiento de acuerdo con esta invención se seleccionan de manera más preferible de los agentes quimioterapéuticos que aquí se describen. De manera más preferible, los agentes quimioterapéuticos contra el cáncer para uso en el tratamiento de acuerdo con esta invención preferiblemente comprenden uno o más compuestos que se seleccionan del grupo que consiste de agentes quimioterapéuticos alquilantes, inhibidores de EGF/VEGFR, inhibidores de VEGF/VEGFR, inhibidores de PARP, alcaloides citostáticos , antibióticos citotóxicos y antimetabolitos . Incluso de manera más preferible, los agentes quimioterapéuticos contra el cáncer - - para uso en el tratamiento de acuerdo con esta invención preferiblemente comprenden por lo menos un compuesto, por lo menos dos compuestos o por lo menos tres compuestos que se seleccionan del grupo que consiste de agentes quimioterapéuticos alquilantes, inhibidores de EGF/VEGFR, inhibidores de VEGF/VEGFR, inhibidores de PARP, alcaloides citostáticos , antibióticos citotóxicos y antimetabolitos . Si dos o más compuestos se seleccionan del grupo, preferiblemente solo uno o dos compuestos de los subgrupos respectivos, específicamente los subgrupos de agentes quimioterapéuticos alquilantes, inhibidores de EGF/VEGFR, inhibidores de VEGF/VEGFR, inhibidores de PARP, alcaloides citostáticos, antibióticos citotóxicos y antimetabolitos se seleccionan, por ejemplo, un agente quimioterapéutico alquilante se combina con un alcaloide citostático (es decir, una combinación que comprende dos agentes quimioterapéuticos contra el cáncer) , dos inhibidores de EGF/EGFR se combinan (es decir, una combinación que comprende dos agentes quimioterapéuticos contra el cáncer) , un inhibidor de EGF/EGFR se combina con un antibiótico citotóxico y un antimetabolito (es decir, una combinación que comprende tres agentes quimioterapéuticos contra el cáncer) o dos inhibidores de EGF/EGFR se combinan con alcaloides citostáticos (es decir, una combinación que comprende tres agentes quimioterapéuticos contra el cáncer) . Si se seleccionan dos o más compuestos del grupo, de manera más preferible únicamente un compuesto de los subgrupos respectivos, específicamente los subgrupos de agentes quimioterapéuticos alquilantes, inhibidores de VEGF/VEGFR, inhibidores de EGF/EGFR, inhibidores de PARP, alcaloides citostáticos, antibióticos citotóxicos y antimetabolitos se seleccionan, por ejemplo, un agente quimioterapéutico alquilante se combina con un alcaloide citostático (es decir, una combinación que comprende dos agentes quimioterapéuticos contra el cáncer) , un inhibidor de EGF/EGFR se combina con un antibiótico citotóxico y un antimetabolito (es decir, una combinación que comprende tres agentes quimioterapéuticos contra el cáncer) .

Los agentes quimioterapéuticos alquilantes para uso en el tratamiento de cáncer de mama y/o metástasis ósea se conocen en el ámbito. Los agentes quimioterapéuticos alquilantes preferidos para uso en el tratamiento de acuerdo con esta invención se seleccionan preferiblemente de agentes quimioterapéuticos alquilantes descritos en la presente. De manera más preferible, los agentes quimioterapéuticos alquilantes para uso en el tratamiento de acuerdo con esta invención preferiblemente comprenden uno o más compuestos que se seleccionan del grupo que consiste de cisplatino, carboplatino, oxaliplatino, ciclofosf mida, ifosfamida y tofosfamida, de manera más preferible cisplatino, - - carboplatino, oxaliplatino, ciclofosfamida y de manera especialmente preferible se seleccionan de carboplatino y/o ciclofosfamida, y preferiblemente los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Si se seleccionan agentes quimioterapéuticos alquilantes para uso de acuerdo con la invención, preferiblemente se utilizan uno o dos, de manera más preferible únicamente un agente quimioterapéutico alquilante a la vez en el tratamiento de acuerdo con esta invención.

Los inhibidores de VEGF/VEGFR para uso en el tratamiento de cáncer de mama y/o metástasis ósea se conocen en el ámbito. Los inhibidores de VEGF/VEGFR preferidos para uso en el tratamiento de acuerdo con esta invención preferiblemente se seleccionan de los inhibidores de VEGF/VEGFR descritos en la presente . De manera más preferible, los inhibidores de VEGF/VEGFR para uso en el tratamiento' de acuerdo con esta invención preferiblemente comprenden uno o más compuestos que se seleccionan del grupo que consiste de bevacizumab (rhuMAb-VEGF, AvastinMR) , Sorafenib (NexavarMR) , Sunitinib (SutentMR) , Vandatanib (ZD6474, ZactimaMR) , y esécialmente de manera más preferible se seleccionan del grupo que consiste de bevacizumab, y preferiblemente los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Si los inhibidores de VEGF/VEGFR se seleccionan para uso en el tratamiento de acuerdo con esta invención, preferiblemente se utilizan solo uno o dos inhibidores de VEGF/VEGFR a la vez en el tratamiento de acuerdo con esta invención. Si los inhibidores de VEGF/VEGFR se seleccionan para uso en el tratamiento de acuerdo con esta invención, de manera más preferible se utiliza únicamente un inhibidor de VEGF/VEGFR a la vez en el tratamiento de acuerdo con esta invención.

Los inhibidores de EGF/EGFR para uso en el tratamiento de cáncer de mama y/o metástasis ósea se conocen en el ámbito. Los inhibidores de EGF/EGFR preferidos para uso en el tratamiento de acuerdo con esta invención preferiblemente se seleccionan de los inhibidores de EGF/EGFR descritos en la presente. De manera más preferible, los inhibidores de EGF/EGFR para uso en el tratamiento de acuerdo con esta invención preferiblemente comprenden uno o más compuestos que se seleccionan del grupo que consiste de trastuzumab (por ejemplo, HerceptinMR) , cetuximab, panitumumab, zalutumumab, nimotuzumab, matuzumab, gefitinib, erlotinib y lapatinib y de manera especialmente preferible se seleccionan de Trastuzumab y/o lapatinib, y de manera preferible los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Si se seleccionan los inhibidores de EGF/EGFR para uso en el tratamiento de acuerdo con esta invención, preferiblemente uno o dos inhibidores de EGF/EGFR se utilizan a la vez en el tratamiento de acuerdo con esta invención. Si los inhibidores de EGF/EGFR se seleccionan para uso en el tratamiento de acuerdo con esta invención, de manera más preferible se utiliza trastuzumab y/o lapatinib a la vez en el tratamiento de acuerdo con esta invención.

Los inhibidores de PARP para uso en el tratamiento de cáncer de mama y/o metástasis ósea se conocen en el ámbito. Los inhibidores preferidos de PARP para uso en el tratamiento de acuerdo con esta invención preferiblemente se seleccionan de inhibidores de PARP descritos en la presente. De manera más preferible, los inhibidores de PARP para uso en el tratamiento de acuerdo con esta invención preferiblemente comprenden uno o más compuestos que se seleccionan del grupo que consiste de olaparib e iniparib (BSI-201) y de manera preferible los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Si los inhibidores de PARP se seleccionan para uso de acuerdo con la invención, preferiblemente se utiliza solo un inhibidor de PARP a la vez en el tratamiento de acuerdo con la invención.

Los alcaloides citostáticos para uso en el tratamiento de cáncer de mama y/o metástasis ósea se conocen en el ámbito. Los alcaloides citostáticos preferidos para uso en el tratamiento de acuerdo con esta invención preferiblemente se seleccionan de los alcaloides citostáticos descritos en la presente. De manera más preferible, los alcaloides citostáticos para uso en el tratamiento de acuerdo con esta invención preferiblemente comprenden uno o más compuestos que se seleccionan del grupo que consiste de etoposido, tenipósido, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina, docetaxel, paclitaxel, irinotecano, topotecano e ixabepilona, de manera más preferible etoposido, vinblastina, vincristina, vinorelbina, docetaxel, paclitaxel, irinotecano, topotecano e ixabepilona y de manera especialmente preferible se seleccionan de vinorelbina, docetaxel, paclitaxel y/o ixabepilona, y de modo preferible los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Si se seleccionan alcaloides citostáticos para uso en el tratamiento de acuerdo con esta invención, preferiblemente se utilizan uno o dos alcaloides citostáticos a la vez en el tratamiento de acuerdo con esta invención. Si los alcaloides citostáticos se seleccionan para uso en el tratamiento de acuerdo con esta invención, de manera más preferible se utiliza un alcaloide citostático a la vez en el tratamiento de acuerdo con esta invención.

Los antibióticos citotóxicos para uso en el tratamiento de cáncer de mama y/o metástasis ósea se conocen en el ámbito. Los antibióticos citotóxicos preferidos para uso en el tratamiento de acuerdo con esta invención preferiblemente se seleccionan de antibióticos citotóxicos descritos en la presente. De manera más preferible, los antibióticos citotóxicos para uso en el tratamiento de acuerdo con esta invención preferiblemente comprenden uno o más compuestos que se seleccionan del grupo que consiste de daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, mitoxantrona, actinomicina-D, bleomicina y mitomicina-C, de manera más preferible daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, mitoxantrona y bleomicina y de manera especialmente preferible se seleccionan de doxorrubicina, epirrubicina y/o mitoxantrona y preferiblemente los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Si se seleccionan antibióticos citotóxicos para uso en el tratamiento de acuerdo con esta invención preferiblemente se utilizan solo uno o dos antibióticos citotóxicos a la vez en el tratamiento de acuerdo con esta invención. Si los antibióticos citotóxicos se seleccionan para uso en el tratamiento de acuerdo con esta invención, de manera más preferible se utilizan únicamente antibióticos citotóxicos en el tratamiento de acuerdo con la invención.

Los antimetabolitos para uso en el tratamiento de cáncer de mama y/o metástasis ósea se conocen en el ámbito. Los antimetabolitos preferidos para uso en el tratamiento de acuerdo con esta invención preferiblemente se seleccionan de los antimetabolitos descritos en la presente. De manera más preferible, los antimetabolitos para uso en el tratamiento de acuerdo con esta invención preferiblemente comprenden uno o más compuestos que se seleccionan del grupo que consiste de metotrexato, raltitrexed, pemetrexed, 6-mercaptopurina, 6- tioguanina, 21 -desoxicoformicina, fosfato de fludarabina, 2- 5 clorodesoxiadenosina, 5-fluorouracilo, capecitabina, gemcitabina (por ejemplo GemzarMR) , arabinósido de citocina, difluorodexocitidina e hidroxiurea, de manera más preferible metotrexato, raltitrexed, pemetrexed, fosfato de fludarabina, 5-fluorouracilo, capecitabina, gemcitabina (por ejemplo !0 GemzarMR) , arabinósido de citosina, difluorodesoxicitidina e hidroxiurea y de manera especialmente preferible se seleccionan de metotrexato, pemetrexed, 5-fluorouracilo, capecitabina y/o gemcitabina y de manera preferible los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de !5 los mismos. Si los antimetabolitos se seleccionan para uso en el tratamiénto de acuerdo con esta invención, preferiblemente se utilizan solo uno o dos antimetabolitos a la vez en el tratamiento de acuerdo con esta invención. Si los antimetabolitos se seleccionan para uso en el tratamiento de 20 acuerdo con esta invención, de manera más preferible se utilizan únicamente los antimetabolitos a la vez en el tratamiento de acuerdo con esta invención. Si se utilizan dos antimetabolitos a la vez, se prefiere especialmente la combinación de metotrexato y 5-fluorouracilo . 25 [6] Incluso de manera más preferida para combinarlo con el péptido y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo son los agentes coterapéuticos contra el cáncer, en donde: i) los agentes moduladores de hormonas de acuerdo 5 con el inciso a) comprenden uno o más compuestos que se seleccionan del grupo que consiste de antiestrógenos , inhibidores de aromatasa y análogos de GnRH, ii) los agentes moduladores de actividad de osteoclastos de acuerdo con el inciso b) comprenden uno o más !0 compuestos que se seleccionan del grupo que consiste de bisfosfonatos y moduladores de RANK/RANKL/OPG, iii) los agentes quimioterapéuticos contra el cáncer de acuerdo con el inciso c) comprenden uno o más compuestos que se seleccionan del grupo que consiste de !5 agentes quimioterapéuticos alquilantes, inhibidores de VEGF/VEGFR, inhibidores de EGF/EGFR, inhibidores de PARP, alcaloides citostáticos , antibióticos citotóxicos y antimetabolitos y/o iv) la radioterapia se selecciona de haces 20 externos de radioterapia/radiación, braquiterapia y terapia con radioisótopos sistémicos. [7] Se prefiere especialmente combinarlos con el péptido y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo son los agentes 5 coterapéuticos contra el cáncer, en donde i) los agentes moduladores de hormonas de acuerdo con el inciso a) comprenden: o¡) uno o más compuestos que se seleccionan de los antiestrógenos afimoxifeno, arzoxifeno, bazedoxifeno, lasofoxifeno, ormeloxifeno, raloxifeno, tamoxifeno, toremifeno y fulvestrant, ß) uno o más compuestos que se seleccionan de los inhibidores de aromatasa anastrozol, (por ejemplo Arimidex) , letrozol (por ejemplo Femara) , exemestano (por ejemplo Aromasin) , vorozol (por ejemplo Rivizor) , formestano (por ejemplo Lentaron) y fadrozol (por ejemplo Afema) y/o Y) uno o más compuestos que se seleccionan de los análogos de GnRH leuprorelina (por ejemplo EligardMR, EnantoneMR) goserelina (por ejemplo ZoladexMR) y buserelina (por ejemplo Profacé) ; ii) los agentes moduladores de la actividad de osteoclastos de acuerdo con el inciso b) comprenden: d) uno o más compuestos que se seleccionan de los bisfosfonatos etidronato (por ejemplo Didronel) , clodronato (por ejemplo Bonefos, Loron) , tiludronato (por ejemplo Skelid) , pamidronato (por ejemplo APD, Aredia) , neridronato, olpadronato, alendronato (por ejemplo Fosamax) , ibandronato (por ejemplo Boniva) , risedronato (por ejemplo Actonel) y zoledronato (por ejemplo Zometa, Aclasta) , y/o e) el modulador de RANK/RANKL/OPG denosumab (por ejemplo ProliaMR) ; y/o iii) los agentes quimioterapéuticos contra el cáncer de acuerdo con el inciso c) comprenden: ?) uno o más compuestos que se seleccionan de los agentes quimioterapéuticos alquilantes cisplatino, carboplatino, oxaliplatino, ciclofosfamida, ifosfamida y trofosfamida, n) uno o más compuestos que se seleccionan de los inhibidores de VEGF/VEGFR bevacizumab (rhuMAb-VEGF, por ejemplo AvastinMR) , sorafenib (por ejemplo NexavarMR) , sunitinib (por ejemplo SutentMR) , vandetanib (por ejemplo ZD6474, ZactimaMR) , T) uno o más compuestos que se seleccionan de los inhibidores de EGF/EGFR trastuzumab (por ejemplo HerceptinMR) , cetuximab, panitumumab, zalutumumab, nimotuzumab, matuzumab, gefitinib, erlotinib y lapatinib, i ) uno o más compuestos que se seleccionan de los inhibidores de PARP olaparib e iniparib (BSI-201) , ) uno o más compuestos que se seleccionan de los alcaloides citostáticos etopósido, tenipósido, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina, docetaxel, paclitaxel, irinotecano, topotecano e ixabepilona, ?) uno o más compuestos que se seleccionan de los antibióticos citotóxicos daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, mitoxantrona, actinomicina-D, bleomicina y mitomicina-C, y/o µ) uno o más compuestos que se seleccionan de los antimetabolitos gemcitabina, metotrexato, raltitrexed, pemetrexed, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, 2'-desoxicoformicina, fosfato de fludarabina, 2-clorodesoxiadenosina, 5-fluorouracilo, capecitabina, arabinósido de citosina, difluorodesoxicitidina e hidroxiurea; y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

De manera general, el péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y/o uno o más agentes coterapéuticos contra el cáncer (que incluyen la radioterapia) se pueden administrar o aplicar al humano en una cantidad y/o en un régimen como se conoce en el ámbito para el compuesto y/o la forma de terapia respectivos.

Preferiblemente, el péptido de la fórmula ciclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y/o uno o más agentes coterapéuticos contra el cáncer (que incluyen la radioterapia) se pueden administrar o aplicar al humano en una cantidad y/o en un régimen como se describe en lo anterior y/o en lo siguiente para el compuesto y/o la forma de terapia respectivos.

El término "cáncer de mama", como se utiliza en el contexto de la presente invención preferiblemente incluye: cáncer de mama negativo a receptor de hormonas, cáncer de mama positivo a receptor de hormonas, cáncer de mama negativo a HER2, cáncer de mama positivo a HER2 , cáncer de mama negativo a receptor de hormonas, negativo a HER2, cáncer de mama positivo a receptor de hormonas, negativo a HER2 , cáncer de mama negativo a receptor de hormonas, positivo a HER2, y/o cáncer de mama positivo a receptor de hormonas, positivo a HER2.

El término "cáncer de mama", como se utiliza en el contexto de la presente invención preferiblemente incluye "cáncer de mama "normal" o "cáncer de mama no metastásico" y/o "cáncer de mama metastásico" .

El término "cáncer de mama no metastásico" preferiblemente incluye: cáncer de mama no metastásico negativo a receptor de hormonas, cáncer de mama no metastásico positivo a receptor de hormonas, cáncer de mama no metastásico negativo a HER2, cáncer de mama no metastásico positivo a HER2 , cáncer de mama no metastásico negativo a receptor de hormonas, negativo a HER2 , cáncer de mama no metastásico positivo a receptor de hormonas, negativo a HER2, cáncer de mama no metastásico negativo a receptor de hormonas, positivo a HER2 , y/o cáncer de mama no metastásico positivo a receptor de hormonas, positivo a HER2.

El término "cáncer de mama metastásico" preferiblemente se selecciona de: cáncer de mama metastásico negativo a receptor de hormonas , cáncer de mama metastásico positivo a receptor de hormonas , cáncer de mama metastásico negativo a HER2, cáncer de mama metastásico positivo a HER2, cáncer de mama metastásico negativo a receptor de hormonas, negativo a HER2, cáncer de mama metastásico positivo a receptor de hormonas, negativo a HER2, cáncer de mama metastásico negativo a receptor de hormonas, positivo a HER2, y/o cáncer de mama metastásico positivo a receptor de hormonas, positivo a HER2.

Preferiblemente, el péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, de manera más preferible el péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) es ventajoso para el uso en el tratamiento de no o más de los tipos de cáncer de mama indicados en lo anterior y especialmente ventajoso para uso en el tratamiento de sustancialmente la totalidad de los tipos de cáncer de mama indicados en lo anterior.

Preferiblemente, el péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son ventajosos para el tratamiento de metástasis ósea, y de manera más preferible ventajosos para el tratamiento de metástasis ósea a partir de cáncer de mama. [8] Un objetivo preferido por lo tanto es un péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para uso en el tratamiento de i) cáncer de mama, ii) cáncer de mama positivo a receptor de hormonas, negativo a HER2, iii) cáncer de mama positivo a receptor de hormonas, positivo a HER2 , iv) cáncer de mama negativo a receptor de hormonas, negativo a HER2 ; y v) cáncer de mama negativo a receptor de hormonas, positivo a HER2; y/o (vi) metástasis óseas de los mismos.

Por lo tanto, un objetivo preferido de la presente invención es el péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, de manera más preferible el péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) para uso en el tratamiento de cáncer de mama y/o metástasis ósea del mismo.

En consecuencia, un objetivo preferido adicional de la presente invención es el péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, de manera más preferible el péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) para uso en el . tratamiento de cáncer de mama metastásico y/o metástasis ósea del mismo.

En consecuencia, un objetivo preferido especialmente de la presente invención es el péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, de manera más preferible el péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-N e-Val) para uso en el tratamiento de metástasis ósea o cáncer de mama metastásico, que preferiblemente incluye metástasis ósea de: cáncer de mama metastásico negativo a receptor de hormonas , cáncer de mama metastásico positivo a receptor de hormonas , cáncer de mama metastásico negativo a HER2, cáncer de mama metastásico positivo a HER2 , cáncer de mama metastásico negativo a receptor de hormonas, negativo a HER2, positivo a receptor de hormona metastásica, cáncer de mama HER2 negativo, negativo a receptor de hormona metastásica, cáncer de mama HER2 positivo, y/o positivo a receptor de hormona metastásica, cáncer de mama HER2 positivo. (1) Un objetivo preferido de la presente invención es un método para tratar cáncer de mama en humanos , de manera más preferible cáncer de mama positivo a receptor de hormona, incluso de manera más preferible positivo a receptor de hormona y cáncer de mama negativo a HER2 y de manera especialmente preferible cáncer de mama positivo a receptor de hormona metastásico y negativo a HER2, que comprende administrar al humano: a) un péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp- - - DPhe-NMe-Val) y/o derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, de manera más preferible el péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) y opcionalmente b) uno o más agentes moduladores de hormona o dos o más agentes moduladores de hormona, preferiblemente agentes moduladores de hormona que se seleccionan de i) los antiestrógenos afimoxifeno, arzoxifeno, bazedoxifeno, lasofoxifeno, ormeloxifeno, raloxifeno, tamoxifeno, toremifeno y fulvestrant, ii) los inhibidores de aromatasa anastrozol (arimidex) , letrozol (femara) , exemestano (aromasin) , vorozol (rivizor) , formestano dentaron) y fadrozol (afema) , y/o iii) los análogos de GnRH leuprorelina (EligardMR, EnantoneMR) , goserelina (ZoladexMR) y buserelina (ProfactMR) . (2) El más preferido es un método para tratar cáncer de mama en humanos, de manera más preferible cáncer de mama positivo a receptor de hormona, incluso de manera más preferible cáncer de mama positivo a receptor de hormona y negativo a HER2 y de manera especialmente preferible cáncer de mama positivo a receptor de hormona metastásica y HER2 negativo, que comprende administrar al humano: a) un péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) y/o derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, de manera más preferible el péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe- e-Val) y b) un agente modulador de hormona, preferiblemente un agente modulador de hormona que se seleccionan de i) los antiestrógenos afimoxifeno, arzoxifeno, bazedoxifeno, lasofoxifeno, ormeloxifeno, raloxifeno, tamoxifeno, toremifeno y fulvestrant, ii) los inhibidores de aromatasa anastrozol (arimidex) , letrozol (femara) , exemestano (aromasin) , vorozol (rivizor) , formestano (lentaron) y fadrozol (afema) , y/o iii) los análogos de GnRH leuprorelina (EligardMR, EnantoneMR) , goserelina (ZoladexMR) y buserelina (ProfactMR) . (3) Lo más preferido es un método para tratar cáncer de mama en humanos, de manera más preferible cáncer de mama positivo a receptor de hormona y de manera especialmente preferible cáncer de mama positivo a receptor de hormona y negativo a HER2, que comprende administrar al humano: a) un péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) y/o derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, de manera más preferible el péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe- Me-Val) y b) dos agentes moduladores de hormona, los cuales son i) un antiestrógeno preferiblemente un antiestrógeno que se selecciona de afimoxifeno, arzoxifeno, bazedoxifeno, lasofoxifeno, ormeloxifeno, raloxifeno, tamoxifeno, toremifeno y fulvestrant, y de manera especialmente preferible tamoxifeno; y ii) un análogo de GnRH, preferiblemente un análogo de GnRH que se selecciona de leuprorelina (EligardMR, EnantoneMR) , goserelina (ZoladexMR) y buserelina (ProfactMR) , y especialmente leuprorelina o goserelina. (4) Incluso de manera más preferible es un método para tratar cáncer de mama en humanos, de manera más preferible cáncer de mama positivo a receptor de hormona, incluso de manera más preferible cáncer de mama positivo a receptor de hormona y negativo a HER2 y de manera especialmente preferible receptor de hormona metastásico positivo y cáncer de mama negativo a HER2, que comprende administrar al humano: a) un péptido de fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) y/o derivados, solvatos y/o sales del mismo farmacéuticamente aceptables, de manera más preferible el péptido es de fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) y b) dos agentes moduladores de hormonas, los cuales son i) un antiestrógeno, preferiblemente un antiestrógeno que se selecciona de afimoxifeno, arzoxifeno, bazedoxifeno, lasofoxifeno, ormeloxifeno, raloxifeno, tamoxifeno, toremifeno y fulvestrant, y especialmente de manera preferible tamoxifeno; y ii) un análogo de GnRH, preferiblemente un análogo de GnRH que se selecciona de leuprorelina (EligardMR, EnantoneMR) , goserelina (ZoladexMR) y buserelina (ProfactMR) , y especialmente leuprorelina o goserelina.

Los cuatro métodos indicados en lo anterior se prefieren en el tratamiento de cáncer de mama positivo a receptor de hormona y especialmente cáncer de mama positivo receptor de hormona y negativo a HER2 y/o metástasis óseas del mismo. Los cuatro métodos indicados en lo anterior son incluso más preferidos en el tratamiento de cáncer de mama positivo a receptor de hormona metastásico y especialmente cáncer de mama positivo a receptor de hormona metastásica y negativo a HER2, y/o metástasis ósea de los mismos.

En el caso de presencia de metástasis óseas, los métodos preferiblemente se pueden combinar con la administración de uno o más agentes moduladores de la actividad de los osteoclastos , preferiblemente agentes que modulen la actividad de los osteoclastos como se describe en la presente. ~~ (5) Un objetivo preferido de la presente invención es un método para tratar cáncer de mama en humanos, de manera más preferible cáncer de mama positivo a HER2 , y de manera especialmente, cáncer de mama positivo a HER2 metastásico, que comprende administrar al humano: a) un péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, de manera más preferible el péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) , opcionalmente en combinación con b) uno o más inhibidores de ÉGF/EGFR, preferiblemente uno o más inhibidores de EGF/EGFR que se seleccionan del grupo que consiste de trastuzumab (HerceptinMR) , cetuximab, panitumumab, zalutumumab, nimotuzumab y matuzumab, gefitinib, erlotinib y lapatinib, de manera más preferible se selecciona del grupo que consiste de trastuzumab, panitumumab, zalutumumab, nimotuzumab, gefitinib, erlotinib y lapatinib, y especialmente trastuzumab y o lapatinib. (6) Un objetivo preferido de la presente invención es un método para tratar cáncer de mama en humanos, de manera más preferible cáncer de mama positivo a HER2 , incluso de manera más preferible cáncer de mama positivo a HER2 y positivo a receptor de hormona y de manera especialmente cáncer de mama positivo a HER2 y positivo a receptor de hormona, especialmente metastásico, que comprende administrar al humano : a) un péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, de manera más preferible, el péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) , y b) uno o más inhibidores de EGF/EGFR, preferiblemente uno o más inhibidores de EGF/EGFR que se seleccionan del grupo que consiste de trastuzumab (HerceptinMR) , cetuximab, panitumumab, zalutumumab, nimotuzumab, matuzumab, gefitinib, erlotinib y lapatinib, de manera más preferible se selecciona del grupo que consiste de trastuzumab, panitumumab, zalutumumab, nimotuzumab, gefitinib, erlotinib y lapatinib, y especialmente trastuzumab y/o lapatinib, opcionalmente en combinación con b) uno o más agentes moduladores de hormona o dos o más agentes moduladores de . hormona, preferiblemente los agentes moduladores de hormona se seleccionan de i) los antiestrógenos afimoxifeno, arzoxifeno, bazedoxifeno, lasofoxifeno, ormeloxifeno, raloxifeno, tamoxifeno, toremifeno y fulvestrant, ii) los inhibidores de aromatasa anastrozol (Arimidex) , letrozol (Femara) , exemestano (Aromasin) , vorozol (Rivizor) , formestano (Lentaron) y fadrozol (Afema) , y/o iii) los análogos de GnRH leuprorelina (EligardMR, EnantoneMR) , goserelina (ZoladexMR) y buserelina (ProfactMR) . (7) Un objetivo preferido de la presente invención es un método para tratar cáncer de mama en humanos, de manera más preferible cáncer de mama positivo a HER2 , incluso de manera más preferible cáncer de mama positivo a HER2 y positivo a receptor de hormona, especialmente cáncer de mama positivo a HER2 y positivo a receptor de hormona, metastásico, que comprende administrar al humano: a) un péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) y/o derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, de manera más preferible, el péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) , y b) uno o más inhibidores de EGF/EGFR, preferiblemente uno o más inhibidores de EGF/EGFR que se seleccionan del grupo que consiste de trastuzumab (HerceptinMR) , cetuximab, panitumumab, zalutumumab, nimotuzumab, matuzumab, gefitinib, erlotinib y lapatinib, de manera más preferible se seleccionan del grupo que consiste de trastuzumab, panitumumab, zalutumumab, nimotuzumab, gefitinib, erlotinib y lapatinib, y especialmente trastuzumab y/o lapatinib, opcionalmente en combinación con b) Uno o más agentes moduladores de hormona, preferiblemente uno o más agentes moduladores de hormona que se seleccionan de i) los inhibidores de aromatasa anastrozol (Arimidex) , letrozol (Femara) , exemestano (Aromasin) , vorozol (Rivizor) , formestano (Lentaron) y fadrozol (Afema) , de manera más preferible anastrozol (Arimidex) , letrozol (Femara) y exemestano (Aromasin) , y/o ii) tamoxifeno.

Preferiblemente únicamente se selecciona un agente modulador de hormona .

Los tres métodos proporcionados en lo anterior (métodos (4) a (7)) se prefieren en el tratamiento de cáncer de mama positivo a HER2 y especialmente cáncer de mama positivo a HER2 y positivo a receptor de hormona, y/o metástasis óseas de los mismos.

Los tres métodos proporcionados en lo anterior son incluso más preferidos en el tratamiento de cáncer de mama positivo a HER2 y especialmente cáncer de mama positivo a HER2 y positivo a receptor de hormona metastásico, y/o metástasis óseas del mismo.

En el caso de la presencia de metástasis ósea, los métodos preferiblemente se pueden combinar con la administración de uno o más agentes moduladores de actividad de osteoclastos , preferiblemente agentes moduladores de actividad de osteoclastos tales como los que se describen en la presente . (8) Un objetivo preferido de la presente invención es un método para tratar cáncer de mama en humanos, de manera más preferible cáncer de mama positivo a receptor de hormona, incluso de manera más preferible cáncer de mama positivo a receptor de hormona y negativo a HER2 y de manera especialmente preferible cáncer de mama positivo a receptor de hormona y negativo a HER2, metastásico, que comprende administrar al humano: a) un péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) y/o derivados farmacéuticamente aceptables, solvatos y/o sales de los mismos, de manera más preferible el péptido de fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) , opcionalmente en combinación con b) uno o más agentes moduladores de hormonas o dos o más agentes moduladores de hormonas, preferiblemente agentes moduladores de hormonas que se seleccionan de i) los antiestrógenos afimoxifeno, arzoxifeno, bazedoxifeno, lasofoxifeno, ormeloxifeno, raloxifeno, tamoxifeno, toremifeno y fulvestrant, ii) los inhibidores de aromatasa anastrozol (Arimidex) , letrozol (Femara) , exemestano (Aromasin) , vorozol (Rivizor) , formestano (Lentaron) y fadrozol (Afema) , y/o iii) los análogos de GnRH leuprorelina (EligardMR, EnantoneR) , goserelina (ZoladexMR) y buserelina (ProfactMR) , y/o c) uno o más compuestos que se seleccionan de inhibidores de VEGF/VEGFR, preferiblemente que se seleccionan de los inhibidores de VEGF/VEGFR Bevacizumab (rhuMAb-VEGF, AvastinMR) , Sorafenib (NexavarMR) , Sunitinib (SutentMR) , - - Vandetanib (ZD6474, Zactima ) , y especialmente Bevacizumab. (9) Un objetivo preferido de la presente invención es un método para tratar cáncer de mama en humanos, de manera más preferible cáncer de mama positivo a receptor de hormona, incluso de manera más preferible cáncer de mama positivo a receptor de hormona y negativo a HER2 y de manera especialmente preferible cáncer de mama positivo a receptor de hormona y negativo a HER2 , metastásico, que comprende administrar al humano: a) un péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp- DPhe-NMe-Val) y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, de manera más preferible el péptido de fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) , opcionalmente en combinación con b) uno o más agentes moduladores de hormonas o dos o más agentes moduladores de hormonas, preferiblemente agentes moduladores de hormonas que se seleccionan de los inhibidores de aromatasa anastrozol (Arimidex) , letrozol (Femara) , exemestano (Aromasin) , vorozol (Rivizor) , formestano (Lentaron) y fadrozol (Afema) , y especialmente letrozol, y/o c) uno o más compuestos que se seleccionan de inhibidores de VEGF/VEGFR, preferiblemente que se seleccionan de los inhibidores de VEGF/VEGFR Bevacizumab (rhuMAb-VEGF,-AvastinMR) , Sorafenib (NexavarMR) , Sunitinib (SutentMR) , Vandetanib (ZD6474, ZactimaMR) , y especialmente Bevacizumab . (10) Un objetivo preferido de la presente invención es un método para tratar cáncer de mama en humanos, que comprende la administración de quimioterapia, preferiblemente en un ámbito de tratamiento de primera línea, el método comprende la administración de: a) un péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, de manera más preferible el péptido de fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) , y b) uno o más agentes quimioterapéuticos contra el cáncer, preferiblemente por lo menos dos o por lo menos tres agentes quimioterapéuticos contra el cáncer, de manera más preferible uno, dos o tres agentes quimioterapéuticos contra el cáncer, preferiblemente agentes quimioterapéuticos contra el cáncer que se seleccionan de los grupos que consisten de: i) uno o más agentes quimioterapéuticos alquilantes, preferiblemente un agente quimioterapéutico alquilante, preferiblemente agentes quimioterapéuticos alquilantes como se describe en la presente y de manera más preferible agentes quimioterapéuticos alquilantes que se seleccionan del grupo que consiste de cisplatino, carboplatino, oxaliplatino, ciclofosfamida, ifosfamida y - - trofosfamida, y especialmente ciclofosfamida, ii) uno o más alcaloides citostáticos , preferiblemente un alcaloide citostático o dos alcaloides citostáticos, preferiblemente alcaloides citostáticos como se describen en la presente y de manera más preferible alcaloides citostáticos que se seleccionan del grupo que consiste de etopósido, tenipósido, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina, docetaxel, paclitaxel, irinotecano, topotecano e ixabepilona, y especialmente docetaxel o paclitaxel, iii) uno o más antibióticos citotóxicos, preferiblemente un antibiótico citotóxico o dos antibióticos citotóxicos, preferiblemente antibióticos citotóxicos como se describen en la presente y de manera más preferible antibióticos citotóxicos que se seleccionan del grupo que consiste de daunorrubíciña, doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, mitoxantrona y bleomicina, y especialmente doxorrubicina, epirrubicina o mitoxantrona, y/o iv) uno o más antimetabolitos , preferiblemente un antimetabolito o dos antimetabolitos, preferiblemente antimetabolitos como se describen en la presente y de manera más preferible antimetabolitos que se seleccionan del grupo que consiste de gemcitabina, metotrexato, raltitrexed, pemetrexed, fosfato de fludarabina, 5-fluorouracilo y capecitabina, y especialmente metotrexato y/o 5- - - fluorouracilo, al humano .

Este método preferiblemente se aplica en el tratamiento de humanos con cáncer de mama metastásico, cáncer de mama positivo a receptor de hormona y negativo a HER2 , cáncer de mama negativo a receptor de hormona y negativo a HER2, cáncer de mama positivo a receptor de hormona metastásica y negativo a HER2 y/o cáncer de mama negativo a receptor de hormona metastásica y negativo a HER2 , preferiblemente en un ámbito de tratamiento de primera línea. Este método se puede combinar con la administración de un inhibidor de VEGF/VEGFR, preferiblemente un inhibidor de VEGF/VEGFR como se describe en la presente, de manera más preferible un inhibidor de VEGF/VEGFR que se selecciona del grupo que consiste de Bevacizumab (rhuMAb-VEGF, AvastinR) , Sorafenib (NexavarMR) , Sunitinib (SutentMR) y Vandetanib (ZD6474, ZactimaMR) , y especialmente con la administración de Bevacizumab al humano.

Los tres métodos indicados en lo anterior (métodos (8) a (10)) se prefieren en el tratamiento de cáncer de mama negativo a HER2 , de manera más preferible cáncer de mama positivo a receptor de hormona y negativo a HER2 y de manera especialmente preferible positivo a receptor de hormona, negativo a HER2 y/o cáncer de mama positivo a VEGF/VEGFR, y/o metástasis ósea del mismo. Los tres métodos indicados en lo - - anterior (métodos (8) a (10)) son incluso más preferidos en el tratamiento de cáncer de mama metastásico negativo a HER2 , de manera más preferible cáncer de mama metastásico positivo a receptor de hormona y negativo a HER2, y de manera especialmente preferible cáncer de mama metastásico positivo a receptor de hormona, negativo a HER2 y/o positivo a VEGF/VEGFR, y/o metástasis óseas del mismo. En el caso de la presencia de metástasis ósea, los métodos preferiblemente se combinan con la administración de uno o más agentes moduladores de actividad de osteoclastos , preferiblemente agentes moduladores de actividad de osteoclastos como se describen en la presente. (11) Un objetivo preferido de la presente invención es un método para tratar cáncer de mama en humanos, que preferible comprende la administración de quimioterapia, preferiblemente en un ámbito de tratamiento de primera línea, el método comprende la administración de: (I) a) un péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) y/o derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, de manera más preferible el péptido de fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe- Me-Val) , b) docetaxel o paclitaxel y/o derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y c) doxorrubicina, epirrubicina o mitoxantrona y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; (II) a) un péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) y/o derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, de manera más preferible el péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) , y b) docetaxel o paclitaxel y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos , opcionalmente en combinación con c) Bevacizumab y/o derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos ; (III) a) un péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) y/o derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, de manera más preferible el péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe- Me-Val) , y b) doxorrubicina, epirrubicina o mitoxantrona y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, opcionalmente en combinación con c) Bevacizumab y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; (IV) a) un péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, de manera más preferible el péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) , b) un agente quimioterapéutico alquilante, preferiblemente un agente quimioterapéutico alquilante como se describe en la . presente y especialmente un agente quimioterapéutico alquilante que se selecciona de un grupo que consiste de ciclofosfamida, cisplatino y carboplatino y de manera más preferible se selecciona de un grupo que consiste de ciclofosfamida y carboplatino y/o los derivados, solvatos y/o sales f rmacéuticamente aceptables de los mismos, y c) uno o dos antimetabolitos , preferiblemente uno o dos antimetabolitos como se describen en la presente y especialmente uno o dos antimetabolitos que se seleccionan del metotrexato y 5-fluorouracilo, y/o los derivados, solvatos y/o sales f rmacéuticamente aceptables de los mismos ; (V) a) un péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, de manera más preferible el péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) , b) un agente quimioterapéutico alquilante, preferiblemente un agente quimioterapéutico alquilante como se describe en la presente y especialmente un agente quimioterapéutico alquilante que se selecciona de un grupo que consiste de ciclofosfamida, cisplatino y carboplatino y de manera más preferible que se selecciona de un grupo que consiste de ciclofosfamida y carboplatino y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos , opcionalmente en combinación con c) un antibiótico citotóxico, preferiblemente un antibiótico citotóxico como se describe en la presente, de manera más preferible un antibiótico citotóxico que se selecciona del grupo que consiste de doxorrubicina, epirrubicina y mitoxantrona, y especialmente doxorrubicina o epirrubicina, y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y/o d) uno o dos antimetabolitos , preferiblemente uno o dos antimetabolitos como se describen en la presente y especialmente uno o dos antimetabolitos que se seleccionan del metotrexato y 5 - fluorouracilo, y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos ; (VI) a) un péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, de manera más preferible el péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe- Me-Val) , b) un agente quimioterapéutico alquilante, preferiblemente un agente quimioterapéutico alquilante como se describe en la presente y especialmente un agente quimioterapéutico alquilante que se selecciona del grupo que consiste de ciclofosfamida, cisplatino y carboplatino, y de manera más preferible que se selecciona de un grupo que consiste de ciclofosfamida y carboplatino y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos , opcionalmente en combinación con c) un antibiótico citotóxico, preferiblemente un antibiótico citotóxico como se describe en la presente, de manera más preferible un antibiótico citotóxico que se selecciona del grupo que consiste de doxorrubíciña, epirrubicina y mitoxantrona, y especialmente doxorrubicina o epirrubicina, y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y/o d) un alcaloide citostático, preferiblemente un alcaloide metabolitos citostático como se describe en la presente y especialmente un alcaloide citostático que se selecciona de docetaxel y paclitaxel y/o derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; (vil) a) un péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe- Me-Val) y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, de manera más preferible el péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe- Me-Val) , b) ciclofosfamida, y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, c) metotrexato y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y d) 5-fluorouracilo, y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; (VIII) a) un péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, de manera más preferible el péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) , b) ciclofosfamida, y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, c) doxorrubicina y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y d) 5-fluorouracilo, y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; (IX) a) un péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-N e-Val) y/o los derivados, solvatos y/o .sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, de manera más preferible el péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) , b) ciclofosf mida, y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, c) doxorrubicina y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y d) docetaxel, y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; (X) a) un . péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe- Me-Val) y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, de manera más preferible el péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) , b) ciclofosfamida, y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y c) doxorrubicina y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; (XI) a) un péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, de manera más preferible el péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) , b) ciclofosfamida, y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y c) epirrubicina y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; o (XII) a) un péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, de manera más preferible el péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) , b) ciclofosfamida, y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, c) epirrubicina y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y d) 5-fluorouracilo, y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; al humano.

Los métodos (I) a (XII) son opciones de régimen de tratamiento preferidos que preferiblemente son ventajosos en el tratamiento de cáncer de mama metastásico, cáncer de mama positivo a receptor de hormona, cáncer de mama negativo a receptor de hormona, cáncer de mama positivo a receptor de hormona y negativo a HER2 y/o cáncer de mama negativo a receptor de hormona y negativo a HER2, de manera más preferible cáncer de mama metastásico, cáncer de mama negativo a receptor de hormona y negativo a HER2 , cáncer de mama positivo a receptor de hormona y negativo a HER2 y especialmente cáncer de mama metastásico y/o cáncer de mama negativo a receptor de hormona y negativo a HER2. Se prefieren especialmente en el ámbito de tratamiento de primera línea. (12) Un objetivo preferido de la presente invención es un método para tratar cáncer de mama en humanos, que preferiblemente comprenden la administración de EGF/EGFR y/o compuestos que tienen como objetivo HER2 , preferiblemente en un ámbito de tratamiento de primera línea, el método comprende la administración de: (XIII) a) un péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, de manera más preferible el péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) , b) uno o más inhibidores de EGF/EGFR, preferiblemente uno o más inhibidores de EGF/EGFR como se describe en la presente y de manera especialmente preferible inhibidores de EGF/EGFR que se seleccionan del grupo que consiste de trastuzumab (HerceptinMR) , cetuximab, panitumumab, zalutumumab, nimotuzumab, matuzumab, gefitinib, erlotinib y lapatinib, de manera más preferible que se seleccionan del grupo que consiste de trastuzumab, panitumumab, zalutumumab, nimotuzumab, gefitinib, erlotinib y lapatinib, y especialmente trastuzumab y/o lapatinib, opcionalmente en combinación con c) un alcaloide citostático, preferiblemente un alcaloide citostático como se describe en la presente y especialmente un alcaloide citostático que se selecciona de docetaxel y paclitaxel y/o derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; (XIV) a) un péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, de manera más preferible el péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) , b) uno o más inhibidores de EGF/EGFR, preferiblemente uno o más inhibidores de EGF/EGFR como se describe en la presente y de manera especialmente preferible trastuzumab y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en combinación con c) docetaxel, y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; o (XV) a) un péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, de manera más preferible el péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe- Me-Val) , b) uno o más inhibidores de EGF/EGFR, preferiblemente uno o más inhibidores de EGF/EGFR como se describe en la presente, y de manera especialmente preferible trastuzumab y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en combinación con c) paclitaxel, y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; al humano. (13) Un objetivo preferido de la presente invención es un método para tratar cáncer de mama en humanos, que preferiblemente comprende la administración de quimioterapia, preferiblemente en un ámbito de tratamiento de segunda línea o superior, el método comprende la administración de: (XVI) a) un péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, de manera más preferible el péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) , en combinación con b) uno o más alcaloides citostáticos , preferiblemente uno o más alcaloides citostáticos como se describen en la presente y de manera más preferible uno o más alcaloides citostáticos que se seleccionan de etopósido, vinblastina, vincristina, vinorelbina, docetaxel, paclitaxel, irinotecano, e ixabepilona, y especialmente vinorelbina, docetaxel, paclitaxel, o ixabepilona y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; y/o c) uno o dos antimetabolitos , preferiblemente un antimetabolitos como se describen en la presente y especialmente uno o dos antimetabolitos que se seleccionan del grupo que consiste de metotrexato, raltitrexed, pemetrexed, 5-fluorouracilo, gemcitabina y capecitabina, y especialmente gemcitamina y/o capecitabina y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; (XVII) a) un péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, de manera más preferible el péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) , en combinación con b) uno o más compuestos que se seleccionan de inhibidores de PARP, preferiblemente inhibidores de PARP como se describe en la presente y especialmente uno o dos inhibidores de PARP que se seleccionan de olaparib e iniparib (BSI-201) y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; (XVIII) a) un péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp- DPhe- Me-Val) y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, de manera más preferible el péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) , y b) uno o más compuestos que se seleccionan de inhibidores de PARP, preferiblemente inhibidores de PARP como se describen en la presente, de manera más preferible inhibidores de PARP que se seleccionan del grupo que consiste de olaparib e iniparib (BSI-201) y especialmente iniparib (BSI-201) , y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; en combinación con c) un agente quimioterapéutico alquilante, preferiblemente un agente quimioterapéutico alquilante como se describe en la presente, de manera más preferible un agente quimioterapéutico alquilante que se selecciona del grupo que consiste de ciclofosfamida, cisplatino y carboplatino, y especialmente cisplatino o carboplatino y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y/o d) uno o dos antimetabolitos , preferiblemente uno o dos antimetabolitos como se describen en la presente y especialmente uno o dos antimetabolitos que se seleccionan del grupo que consiste de metotrexato, raltitrexed, pemetrexed, 5-fluorouracilo, gemcitabina y capecitabina, y especialmente gemcitamina y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; (XIX) a) un péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe- e-Val) y/o los derivados, solvatos y/o sales f rmacéuticamente aceptables de los mismos, de manera más preferible el péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) , y b) ixabepilona, y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; (XX) a) un péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-N e-Val) y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, de manera más preferible el péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe- Me-Val) , b) ixabepilona, y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; y/o c) capecitabina, y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; (XXI) a) un péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, de manera más preferible el péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) , y b) uno o más compuestos, de manera más preferible uno, dos o tres compuestos que se seleccionan del grupo que consiste de paclitaxel, docetaxel, vinorelbina y capecitabina y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; (XXII) a) un péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe- Me-Val) y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, de manera más preferible el péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) , y b) paclitaxel, pac1itaxel-albúmina, docetaxel, vinorelbina o capecitabina; (XXIII) a) un péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp- DPhe-NMe-Val) y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, de manera más preferible el péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) , b) vinorelbina y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; y c) capecitabina y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; (XXIV) a) un péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp- DPhe-NMe-Val) y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, de manera más preferible el péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) , b) vinorelbina y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; y c) gemcitabina y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; (XXV) a) un péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp- - 17 - DPhe-NMe-Val) y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, de manera más preferible el péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) , b) gemcitabina y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; y c) paclitaxel o docetaxel y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos ; (XXVI) a) un péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe- Me-Val) y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, de manera más preferible el péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe- Me-Val) , b) capecitabina y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y c) paclitaxel o docetaxel y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos ; (XXVII) a) un péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe- Me-Val) y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, de manera más preferible el péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) , y b) olaparib y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; o (XXVIII) a) un péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, de manera más preferible el péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) , b) iniparib (BSI-201) , y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; c) ciclofosfamida, cisplatino o carboplatino, preferiblemente cisplatino o carboplatino y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y d) 5-fluorouracilo, gemcitabina o capecitabina, preferiblemente gemcitamina y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos ; al humano . (14) Un objetivo preferido de la presente invención es un método para tratar cáncer de mama en humanos, que preferiblemente comprenden la administración de inhibidores de EGF/EGF , preferiblemente en un ámbito de tratamiento de segunda línea o superior, el método comprende la administración de: (XXIX) a) un péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, de manera más preferible el péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) , b) uno o más inhibidores de EGF/EGFR, preferiblemente uno o más inhibidores de EGF/EGFR como se describe en la presente y de manera especialmente preferible inhibidores de EGF/EGFR que se seleccionan del grupo que consiste de trastuzumab (por ejemplo, HerceptinMR) , cetuximab, panitumumab, zalutumumab, nimotuzumab, matuzumab, gefitinib, erlotinib y lapatinib, de manera más preferible se seleccionan del grupo que consiste de trastuzumab, panitumumab, zalutumumab, nimotuzumab, gefitinib, erlotinib y lapatinib, y especialmente trastuzumab y/o lapatinib, opcionalmente en combinación con c) uno o dos antimetabolitos , preferiblemente uno o dos antimetabolitos como se describen en la presente y especialmente uno o dos antimetabolitos que se seleccionan del grupo que consiste de metotrexato, raltitrexed, pemetrexed, 5-fluorouracilo, gemcitabina y capecitabina, y especialmente capecitabina y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; XXX) a) un péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, de manera más preferible el péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) , b) trastuzumab y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y c) lapatinib y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo; (XXXI) a) un péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, de manera más preferible el péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-N e-Val) , y b) trastuzumab y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo; (XXXII) a) un péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp- DPhe-NMe-Val) y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, de manera más preferible el péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) , b) trastuzumab y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, c) capecitabina y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo; o (XXXIII) a) un péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, de manera más preferible el péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) , b) lapatinib y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, c) capecitabina y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo; al humano . (15) Un objetivo preferido de la presente invención es un método para tratar cáncer de mama en humanos, que preferiblemente comprende la administración de agentes moduladores de hormonas, preferiblemente en un ámbito de tratamiento de primera línea o superior, el método comprende la administración de: (XXXIV) a) un péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe- Me-Val) y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, de manera más preferible el péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe- NMe-Val) , b) uno o más antiestrógenos , preferiblemente uno o más antiestrógenos como se describen en la presente, de manera más preferible uno o más antiestrógenos que se seleccionan del grupo que consiste de afimoxifeno, arzoxifeno, bazedoxifeno, lasofoxifeno, ormeloxifeno, raloxifeno, tamoxifeno, toremifeno y fulvestrant, y especialmente tamoxifeno y/o fulvestrant y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y c) uno o más análogos de GnRH, preferiblemente uno o más análogos de GnRH como se describen en la presente, de manera más preferible uno o más análogos de GnRH que se seleccionan del grupo que consiste de leuprorelina, goserelina y buserelina, y especialmente leuprorelina o goserelina y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo; (xxxv) a) un péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, de manera más preferible el péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) , b) uno o más inhibidores de aromatasa, preferiblemente uno o más inhibidores de aromatasa como se describe en la presente, de manera más preferible uno o más inhibidores de aromatasa que se seleccionan del grupo que consiste de anastrozol, letrozol, exemestano, vorozol, formestano y fadrozol y especialmente anastrozol (Arimidex) , letrozol o exemestano y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo; (xxxvi) a) un péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, de manera más preferible el péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) , b) tamoxifeno, y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y c) leuprorelina o goserelina y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo; (XXXVII) a) un péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, de manera más preferible el péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) , b) uno o más inhibidores de aromatasa, preferiblemente uno o más inhibidores de aromatasa como se describen en la presente, de manera más preferible uno o más inhibidores de aromatasa que se seleccionan del grupo que consiste de anastrozol, letrozol, exemestano, vorozol, formestano y fadrozol, y especialmente anastrozol, letrozol o exemestano y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y c) uno o más inhibidores de EGF/EGFR, preferiblemente uno o más inhibidores de EGF/EGFR como se describe en la presente y de manera especialmente preferible inhibidores de EGF/EGFR que se seleccionan del grupo que consiste de trastuzumab, cetuximab, panitumumab, zalutumumab, nimotuzumab, matuzumab, gefitinib, erlotinib y lapatinib, de manera más preferible se seleccionan del grupo que consiste de trastuzumab, panitumumab, zalutumumab, nimotuzumab, gefitinib, erlotinib y lapatinib, y especialmente trastuzumab o lapatinib, y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; (XXXVIII) a) un péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe- Me-Val) y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, de manera más preferible el péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) , b) anastrozol, letrozol o exemestano y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y c) trastuzumab y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, (XXXIX) a) un péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, de manera más preferible el péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) , b) anastrozol, letrozol o exemestano y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de ios mismos, y c) lapatinib y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; (XL) a) un péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, de manera más preferible el péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe- e-Val) , b) uno o más inhibidores de aromatasa, preferiblemente uno o más inhibidores de aromatasa como se describe en la presente, de manera más preferible uno o más inhibidores de aromatasa que se seleccionan del grupo que consiste de anastrozol, letrozol, exemestano, vorozol, formestano y fadrozol, y especialmente anastrozol, letrozol o exemestano, y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y c) un inhibidor de VEGF/VEGFR, preferiblemente un inhibidor de VEGF/VEGFR como se describe en la presente, de manera más preferible un inhibidor de VEGF/VEGFR que se selecciona del grupo que consiste de Bevacizumab, Sorafenib, Sunitinib y Vandetanib y especialmente Bevacizumab, y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; o (XLI) a) un péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, de manera más preferible el péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) , b) anastrozol, letrozol o exemestanó y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y c) Bevacizumab y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; a los humanos .

En el caso de la presencia de metástasis ósea, los métodos preferiblemente se pueden combinar con la administración de uno o más agentes moduladores de la actividad de osteoclastos , preferiblemente agentes moduladores de la actividad de osteoclastos como se describen en la presente.

Un objetivo preferido de la presente invención s un método para tratar metástasis ósea, preferiblemente metástasis ósea en humanos que comprende administrar un péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo a un sujeto, preferiblemente un sujeto humano .

El significado del término "metástasis ósea" es bien conocido y entendido en el ámbito. Generalmente, el término incluye metástasis ósea de cualquier origen. De acuerdo con la presente invención, el término metástasis ósea preferiblemente incluye, pero no se limita a metástasis ósea de cánceres como se describen en la presente, de manera más preferible de cánceres sólidos, de manera más preferible cánceres que se seleccionan del grupo que consiste de cánceres de mama, corazón, pulmón, intestino delgado, colon, bazo, riñon, vejiga, vías respiratorias y digestivas superiores, ovario, próstata, cerebro, páncreas, piel, hueso, timo, útero, testículos, cuello uterino y/o hígado. De acuerdo con la presente invención, el término metástasis ósea preferiblemente también incluye lesiones óseas, preferiblemente lesiones óseas osteolíticas y/u osteoplásticas y de manera más preferible lesiones óseas osteolíticas, incluso de manera más preferible lesiones óseas de raieloma, mieloma maligno y/o mieloma múltiple y especialmente lesiones óseas osteoliticas de mieloma, mieloma maligno y/o mieloma múltiple.

De acuerdo con la presente invención, el término 5 metástasis ósea preferiblemente también incluye lesiones óseas de Morbus Waldenstróm, preferiblemente lesiones óseas osteoliticas y/o osteoplásticas de Morbus Waldenstróm, de. manera más preferible lesiones óseas osteoliticas de Morbus Waldenstróm .

° Las metástasis óseas de acuerdo con la invención de manera más preferible incluyen metástasis ósea de cánceres que se seleccionan del grupo que consiste de cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer colorrectal, cáncer renal, cáncer de vejiga, cáncer de vías digestivas y 5 respiratorias altas, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer de cerebro, cáncer de páncreas, cáncer de piel, cáncer de timo, cáncer de útero, cáncer de testículos, cáncer de cuello uterino y cáncer de hígado.

Las metástasis óseas de acuerdo con la invención 0 incluso de manera más preferible incluyen metástasis óseas de cánceres que se seleccionan del grupo que consiste de cáncer de mama, cáncer de pulmón, preferiblemente NSCLC y/o SCLC, cáncer de vías respiratorias y digestivas altas, preferiblemente SCCHN, cáncer de colon, cáncer colorrectal, cáncer de próstata y mieloma múltiple.

La metástasis ósea de acuerdo con la invención preferiblemente incluye de modo especialmente metástasis ósea de cáncer de mama o consiste de metástasis ósea de cáncer de mama .

Un objetivo preferido adicional de la presente invención es un método para tratar metástasis ósea, preferiblemente metástasis ósea en humanos, que comprende administrar : a) un péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-N e-Val) y/o derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y b) uno o más agentes moduladores de actividad de osteoclastos , preferiblemente uno o más agentes moduladores de actividad de osteoclastos como se describen en la presente y de' manera especialmente preferible uno o más agentes moduladores de actividad de osteoclastos que se seleccionan del grupo que consiste de bisfosfonatos y moduladores de RANK/RANKL/OPG, de manera preferible bisfosfonatos y moduladores de RANK/RANKL/OPG como se describe en la presente, a un sujeto, preferiblemente un sujeto humano.

Un objetivo preferido adicional de la presente invención es un método para tratar metástasis ósea, preferiblemente metástasis ósea en humanos, que comprende administrar : a) un péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp- DPhe-NMe-Val) y/o derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y b) uno o más agentes moduladores de actividad de osteoclastos, preferiblemente uno o dos agentes moduladores de actividad de osteoclastos que se seleccionan del grupo que consiste de los bisfosfonatos etidronato, clodronato, tiludronato, pamidronato, neridronato, olpadronato, alendronato, ibandronato, risedronato y zoledronato y el modulador RA K/ ANKL/OPG denosumab y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, a un sujeto, preferiblemente un sujeto humano.

Un objetivo preferido adicional de la presente invención es un método para tratar metástasis ósea, preferiblemente metástasis ósea en humanos, que comprende administrar: a) un péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe- Me-val) y/o derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y b) uno o más agentes moduladores de actividad de osteoclastos, preferiblemente uno o dos agentes moduladores de actividad de osteoclastos, que se seleccionan del grupo que consiste de los bisfosfonatos etidronato, clodronato, tiludronato, pamidronato, neridronato, olpadronato, alendronato, ibandronato, risedronato y zoledronato, de manera más preferible clodronato, ibandronato, pamidronato y zoledronato y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, a un sujeto, preferiblemente un sujeto humano.

Un objetivo preferido adicional de la presente 5 invención es un método para tratar metástasis ósea, preferiblemente metástasis ósea en humanos, que comprende administrar : a) un péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp- DPhe-NMe-Val) y/o los derivados, solvatos y/o sales !0 farmacéuticamente aceptables del mismo, y b) denosumab y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, a un sujeto, preferiblemente un sujeto humano.

No obstante, en el tratamiento de metástasis ósea, !5 puede ser necesario o ventajoso no solo tratar la metástasis ósea de acuerdo con los métodos descritos en lo anterior sino adicionalmente tratar o suprimir la actividad de la fuente primaria de la actividad, por ejemplo el tumor primario y/u otras metástasis del mismo diferentes a la metástasis ósea. 20 En consecuencia, puede ser necesario o ventajoso combinar el método descrito en la presente o de tratamiento de metástasis ósea con uno o más, preferiblemente uno de los regímenes de tratamiento descritos en la presente que no comprenda : 25 a) la administración del péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) y/o derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y/o b) la administración de agentes moduladores de actividad de osteoclastos, preferiblemente agentes moduladores de actividad de osteoclastos como se describe en la presente.

De esta manera, un aspecto preferido se relaciona con un método para tratar metástasis ósea, preferiblemente metástasis ósea como se describe en la presente, que comprende o que adicionalmente comprende la administración de uno o más agentes moduladores de actividad de osteoclastos, preferiblemente uno o dos agentes moduladores de actividad de osteoclastos, preferiblemente agentes moduladores de actividad de osteoclastos como se describen en la presente. Este método es preferido especialmente en sujetos humanos.

Así, un aspecto más preferido se relaciona con un método para tratamiento de metástasis ósea, preferiblemente metástasis ósea como se describe en la presente, que comprende administrar adicionalmente uno o más agentes moduladores de actividad de osteoclastos, preferiblemente uno o dos agentes moduladores de actividad de osteoclastos, preferiblemente agentes moduladores de actividad de osteoclastos como se describen en la presente, a un régimen de tratamiento descrito en la presente, preferiblemente un ¦ régimen de tratamiento descrito en la presente que no - 1 - comprenda de antemano la administración de agentes moduladores de actividad de osteoclastos, preferiblemente, de modo preferible, agentes moduladores de actividad de osteoclastos como se describe en la presente. Este método es preferido especialmente en sujetos humanos.

Un método incluso más preferido para tratar metástasis ósea, preferiblemente metástasis ósea como se describe en la presente comprende la aplicación de a) uno o más regímenes de tratamiento como se describe en los métodos (I) a (XLI) , y b) la administración de uno o más agentes moduladores de la actividad de osteoclastos, preferiblemente uno o más agentes moduladores de la actividad de osteoclastos como se describe en la presente y de manera especialmente preferible uno o más agentes moduladores de la actividad de osteoclastos que se seleccionan del grupo que consiste de los bisfosfonatos y moduladores de RANK/RANKL/OPG, preferiblemente bisfosfonatos y moduladores de RANK/RANKL/OPG como se describe en la presente, a un sujeto, preferiblemente un sujeto humano.

Un método incluso más preferido para tratar metástasis ósea, preferiblemente metástasis ósea como se describe en la presente comprende f a) la aplicación de uno o más regímenes de tratamiento como se describe en los métodos (I) a (XLI) , y - - b) la administración de uno o más agentes moduladores de actividad de osteoclastos , preferiblemente uno o dos agentes moduladores de actividad de osteoclastos, que se seleccionan del grupo que consiste de los bisfosfonatos etidronato, clodronato, tiludronato, pamidronato, neridronato, olpadronato, alendronato, ibandronato, risedronato y zoledronato y el modulador de RA K/RA KL/OPG denosumab y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, a un sujeto, preferiblemente un sujeto humano.

Un método incluso más preferible para tratar metástasis ósea, preferiblemente metástasis ósea como se describe en la presente comprende a) la aplicación de un régimen de tratamiento que se selecciona de i) los métodos (I) a (XII) , ii) los métodos (XIII) a (XV) , iii) los métodos (XVI) a (XXVIII) , iv) los métodos (XXIX) a (XXXIII) y/o v) los métodos (XXXIV) a (XLI) y b) la administración de uno o más agentes moduladores de la actividad de osteoclastos, preferiblemente uno o dos agentes moduladores de la actividad de osteoclastos, que se seleccionan del grupo que consiste de los bisfosfonatos etidronato, clodronato, tiludronato, - - pamidronato, neridronato, olpadronato, alendronato, ibandronato, risedronato y zoledronato y el modulador de RANK/RA KL/OPG denosumab y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, a un sujeto, preferiblemente un sujeto humano.

Los agentes moduladores de actividad de osteoclastos preferidos especialmente a este respecto se seleccionan del grupo que consiste de clodronato, ibandronato, pamidronato, zoledronato y denosumab y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Los métodos descritos en lo anterior para el tratamiento de cáncer de mama y/o metástasis ósea, preferiblemente el tratamiento de cáncer de mama y/o metástasis ósea en humanos se pueden combinar ventajosamente con la aplicación de radioterapia a un sujeto respectivo, preferiblemente un sujeto humano respectivo. Las clases preferidas de radioterapia aplicadas al sujeto incluyen, pero no se limitan a radioterapia de haz externo o radiación de haces externos, braquiterapia y/o terapia sistémica con radioisótopos . [9] De esta manera, el objetivo es un péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) y/o derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos para uso en el tratamiento de cáncer de mama y/o metástasis - - ósea, preferiblemente metástasis ósea y especialmente metástasis ósea de cáncer de mama, en donde el tratamiento comprende o comprende adicionalmente la administración de a) uno o más agentes coterapéuticos contra el cáncer, que se seleccionan del grupo que consiste de agentes moduladores de la actividad de osteoclastos , preferiblemente agentes moduladores de actividad de osteoclastos como se describe en la presente, y/o b) radioterapia, preferiblemente radioterapia como se describe en la presente y especialmente radioterapia que se selecciona del grupo que consiste de radioterapia de haces externos o radiación de haces externos, braquiterapia y terapia sistémica con radioisótopos, a un sujeto, preferiblemente un sujeto humano.

Un objetivo preferido aún más es un péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos para uso en el tratamiento de cáncer de mama y/o metástasis ósea, preferiblemente metástasis ósea y especialmente metástasis ósea de cáncer de mama, en donde el tratamiento comprende o comprende adicionalmente la administración de a) uno o más agentes moduladores de la actividad de osteoclastos, preferiblemente uno o dos agentes moduladores de la actividad de osteoclastos, que se seleccionan del grupo que consiste de etidronato, clodronato, tiludronato, pamidronato, neridronato, olpadronato, alendronato, ibandronato, risedronato, zoledronato y denosumab, de manera más preferible el grupo consiste de clodronato, pamidronato, ibandronato, zoledronato y denosumab y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y/o b) radioterapia, preferiblemente radioterapia como se describe en la presente y especialmente radioterapia que se selecciona del grupo que consiste de radioterapia de haces externos o radiación de haces externos, braquiterapia y terapia sistémica con radioisótopos a un sujeto, preferiblemente un sujeto humano. [12] Preferiblemente, el tratamiento de la metástasis ósea comprende o comprende adicionalmente la administración de: uno o más agentes coterapéuticos contra el cáncer que se seleccionen del cáncer que consiste de cisplatino, carboplatino, oxaliplatino, ciclofosfamida, ifosfamida y trofosfamida y/o derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, a un sujeto, preferiblemente un sujeto humano. [10] Preferiblemente, el tratamiento de cáncer de mama positivo a receptor de hormona comprende la administración del péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y comprende adicionalmente la administración de: i) por lo menos un compuesto, preferiblemente uno o dos compuestos que se seleccionan del grupo que consiste de afimoxifeno, arzoxifeno, bazedoxifeno, lasofoxifeno, ormeloxifeno, raloxifeno, tamoxifeno, toremifeno, fulvestrant, anastrozol (por ejemplo, Arimidex) , letrozol (por ejemplo, Femara) , exemestano (por ejemplo, Aromasina) , vorozol (por ejemplo, Rivizor) , formestano (por ejemplo, Lentaron) y fadrozol (por ejemplo, Afema) , leuprorelina (por ejemplo, EligardMR, EnantoneMR) , goserelina (por ejemplo, ZoladexMR) y buserelina (por ejemplo, ProfactMR) ; opcionalmente en combinación con ii) por lo menos un compuesto que se selecciona del grupo que consiste de bevacizumab rhu Ab-VEGF, (por ejemplo AvastinMR) , panitumumab, zalutumumab, nimotuzumab y matuzumab, gefitinib, erlotinib y lapatinib, trastuzumab (por ejemplo HerceptinMR) , cetuximab, panitumumab, zalutumumab, nimotuzumab, matuzumab, gefitinib, erlotinib y lapatinib; y/o iii) radioterapia; a un sujeto, preferiblemente un sujeto humano.

Preferiblemente, la leuprorelina se puede administrar como acetato de leuprorelina y/o la goserelina se puede administrar como acetato de goserelina. [11] Preferiblemente, el tratamiento del cáncer de mama negativo a receptor de hormona comprende la administración del péptido de fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y comprende adicionalmente la administración de: i) por lo menos un compuesto que se selecciona del grupo que consiste de bevacizumab (rhuMAb-VEGF, por ejemplo AvastinMR) , panitumumab, zalutumumab, nimotuzumab, matuzumab, gefitinib, erlotinib y lapatinib, trastuzumab (por ejemplo HerceptinMR) , cetuximab, panitumumab, zalutumumab, nimotuzumab, matuzumab, gefitinib, erlotinib y lapatinib; opcionalmente en combinación con ii) por lo menos un compuesto que se selecciona del grupo que consiste de daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, mitoxantrona, actinomicina-D, bleomicina y mitomicina-C, iii) por lo menos un compuesto que se selecciona del grupo que consiste de etoposido, tenipósido, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina, docetaxel, paclitaxel, irinotecano, topotecano e ixabepilona, iv) por lo menos un compuesto que se selecciona del grupo que consiste de olaparib e iniparib (BSI-201) , y/o v) uno o más compuestos que se seleccionan de los antimetabolitos gemcitabina, metotrexato, raltitrexed, pemetrexed, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, 2'-desoxicoformicina, fosfato de fludarabina, 2-clorodesoxiadenosina, 5-fluorouracilo, capecitabina, arabinósido de citosina, difluorodesoxicitidina e hidroxiurea ; a un sujeto, preferiblemente un sujeto humano.

Un aspecto adicional y preferido especialmente de la presente solicitud es a) un método para reducir la resorción ósea, preferiblemente resorción ósea reducida mediada por osteoclastos en un sujeto, preferiblemente un sujeto humano, b) un método para inducir formación ósea nueva, preferiblemente formación ósea nueva en lesiones osteolítilicas , c) un método para la regulación o normalización de la actividad de osteoclastos, d) un método para la reanudación de la formación ósea, y/o e) un método para inducir el recrecimiento de hueso o recrecimiento parcial del hueso en un sujeto, preferiblemente un sujeto humano, de manera más preferible un sujeto que padece de metástasis ósea y especialmente un sujeto humano que padece de metástasis ósea, el método comprende o consiste de la administración del péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

Opcionalmente, uno o varios de los métodos pueden comprender o comprenden adicionalmente la administración de uno o más agentes coterapéuticos contra el cáncer, preferiblemente uno o más agentes coterapéuticos contra el cáncer. En uno o varios de los métodos, la metástasis ósea preferiblemente es como se describe en la presente.

De acuerdo con la invención, uno o más de los agentes quimioterapéuticos alquilantes preferiblemente comprenden uno o más compuestos que se seleccionan del grupo que consiste de agentes quimioterapéuticos que contienen platino y/o que se seleccionan de un grupo que consiste de oxazafosforinas .

De acuerdo con una modalidad de la presente invención, el cáncer de mama y/o la metástasis ósea son dependientes de EGF/EGFR.

De acuerdo con una modalidad de la presente invención, el cáncer de mama y/o la metástasis ósea son dependientes de VEGF/VEGFR.

De acuerdo con una modalidad de la presente invención, el cáncer de mama y/o la metástasis ósea del mismo son dependientes de HER2.

De acuerdo con una modalidad de la presente invención, la metástasis ósea que va a ser tratada son metástasis ósea de cáncer de mama, cáncer de pulmón y cáncer de próstata.

De acuerdo con una modalidad de la presente invención, las metástasis óseas que van a ser tratadas son cáncer de metástasis ósea del cáncer de vías respiratorias y digestivas altas, preferiblemente cáncer de células escamosos y de vías respiratorias y digestivas altas (SCCHN) .

Preferiblemente, el péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y/o uno o más agentes coterapéuticos contra el cáncer se administran en una cantidad y/o un régimen como se describe en la presente para el compuesto respectivo y preferiblemente para el cáncer y/o metástasis ósea respectivos.

Preferiblemente, el cáncer de mama como se describe en la presente también incluye metástasis en otros órganos o parte del cuerpo del sujeto. Los ejemplos de otros órganos o partes del cuerpo de un sujeto que son susceptibles a desarrollar metástasis incluyen, pero no se limitan a pulmón, hueso, hígado, cerebro, riñon, glándulas suprarrenales, nodulos linfáticos (que incluyen linfangiosis carcinomatosa) , corazón y piel, de manera más preferible pulmón, hígado, cerebro, riñón, glándulas suprarrenales, nodulos linfáticos (que incluye linfangiosis carcinomatosa), corazón y piel.

De acuerdo con la invención, uno o más agentes quimioterapéuticos alquilantes preferiblemente comprenden uno o más compuestos que se seleccionan del grupo que consiste de compuestos que contienen platino, cisplatino, carboplatino y oxaliplatino y/o que se seleccionan del grupo que consiste de las oxazafosforinas ciclofosfamida, ifosfamida y trofosfamida.

Preferiblemente, los agentes coterapéuticos contra el cáncer para uso en los tratamientos/métodos de tratamiento que se describen en la presente comprenden uno o más compuestos que se seleccionan del grupo que consiste de: i) inhibidores de EGF/EGFR, ii) inhibidores de VEGF/VEGFR, iii) alcaloides citostáticos; iv) antibióticos citotóxicos, y v) antimetabolitos, y derivados, sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos .

Preferiblemente, los agentes coterapéuticos contra el cáncer para uso en los tratamientos/métodos de tratamiento descritos en la presente comprenden uno o más compuestos que se seleccionan del grupo que consiste de: i) inhibidores de EGF/EGFR, que se seleccionan del sustancias biológicas anti-EGFR y compuesto derivados químicamente , ii) alcaloides citostáticos que se seleccionan de podofilotoxinas , alcaloides vinca, taxanos y camptotecinas , iii) antibióticos citotóxicos que se seleccionan de antraciclinas , y iv) antimetabolitos que se seleccionan de antagonistas de pirimidina y antifolatos, y derivados, sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Las sustancias biológicas anti-EGFR en este respecto preferiblemente se seleccionan de trastuzumab, cetuximab, panitumumab, zalutumumab, nimotuzumab y matuzumab; los compuestos anti-EGFR derivados químicamente a este respecto preferiblemente se seleccionan de gefitinib, erlotinib y lapatinib; los derivados de podofilotoxina a este respecto se seleccionan preferiblemente de etopósido y tenipósido; los alcaloides vinca a este respecto preferiblemente se seleccionan de vinblastina, vincristina, vindesina y vinorelbina; los taxanos a este respecto preferiblemente se seleccionan de docetaxel y paclitaxel; los derivados de camptotecina a este respecto preferiblemente se seleccionan de irinotecano y topotecano; las antraciclinas a este respecto preferiblemente se seleccionan de daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina e idarrubicina; los antifolatos a este respecto preferiblemente se seleccionan de metotrexato, raltitrexed y pemetrexed; los antagonistas de pirimidina a este respecto preferiblemente se seleccionan de 5-fluorouracilo, gemcitabina, capecitabina, arabinósido de citosina y difluorodesoxicitidina; y derivados, sales y/o solvatos f rmacéuticamente aceptables de los mismos.

De manera más preferible, los agentes coterapéuticos contra el cáncer para uso en los tratamientos/métodos de tratamiento descritos en la presente comprenden uno o más compuestos que se seleccionan del grupo que consiste de: i) inhibidores de EGF/EGFR que se seleccionan del grupo que consiste de cetuximab, panitumumab, zalutumumab, nimotuzumab y matuzumab y/o el grupo que consiste de gefitinib, erlotinib y lapatinib; ii) alcaloides citostáticos que se seleccionan del grupo que consiste de etopósido, vinblastina, y tenipósido, el grupo que consiste de vinorelbina, vincristina, y vindesina, el grupo que consiste de docetaxel y paclitaxel y/o el grupo que consiste de irinotecano y topotecano, iii) antibióticos citotóxicos que se seleccionan del grupo que consiste de doxorrubiciña, idarrubicina, daunorrubicina, epirrubicina y valrrubicina, y iv) antimetabolitos que se seleccionan del grupo que consiste de 5-fluorouracilo, capecitabina, arabinósido de citosina y difluorodesoxicitidina y/o el grupo que consiste de pemetrexed, metotrexato y raltitrexed, y derivados, sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Preferiblemente, el péptido de la fórmula cicló- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, preferiblemente el péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) se administra a un sujeto, preferiblemente un sujeto humano y especialmente un paciente en una cantidad de 250 mg a 12500 mg a la semana. De manera más preferible en una cantidad de 500 mg a 10000 mg a la semana, incluso de manera más preferible 900 a 9000 mg a la semana, incluso de manera más preferible 1200 mg a 7000 mg a la semana y especialmente 2000 a 6000 mg a la semana, tal como 2500 mg a 5000 mg a la semana.

Preferiblemente, los agentes quimioterapéuticos que contienen platino, cisplatino, carboplatino y oxaliplatino se administran al sujeto, preferiblemente un sujeto humano y especialmente un paciente en una cantidad de 100 a 1000 mg en una o más porciones dentro de un período de tiempo de 2 a 4 semanas .

El tratamiento del cáncer, por lo menos el tratamiento del cáncer con agentes quimioterapéuticos en el sentido más amplio es un tema prolongado. Así, el tratamiento de cáncer con agentes quimioterapéuticos generalmente incluye una exposición prolongada a uno o más agentes quimioterapéuticos respectivos. Tomando en consideración que la mayor parte de los agentes quimioterapéuticos, cuando se administran en una dosis eficiente son tóxicos para el cuerpo del paciente, los agentes quimioterapéuticos (a menos que muestren alguna o difícilmente alguno toxicidad aguda) generalmente se aplican sobre cierto tiempo limitado, seguido por un período de tiempo sin la administración del agente quimioterapéutico respectivo, tiempo durante el cual se permite que el cuerpo del paciente se recupere de la toxicidad del agente quimioterapéutico, generalmente este régimen de tratamiento comprende el período de tiempo de aplicación del agente quimioterapéutico respectivo y el período de tiempo de recuperación después de la aplicación de que el agente quimioterapéutico respectivo se repite una o más veces, preferiblemente varias veces. Esta clase de régimen habitualmente se denomina por los expertos en el ámbito como "ciclos", cada ciclo comprende el período de tiempo de aplicación del agente quimioterapéutico respectivo y el período de tiempo de recuperación después de la aplicación del agente quimioterapéutico respectivo. La duración del período de tiempo de aplicación y/o el período de tiempo de recuperación después de la aplicación del agente quimioterapéutico habitualmente depende de las propiedades del agente quimioterapéutico respectivo. En consecuencia, agentes quimioterapéuticos diferentes pueden tener duraciones diferentes del período de tiempo de aplicación y/o el período de tiempo de recuperación después de la aplicación de la sustancia quimioterapéutica. De esta manera, la longitud o duración de un ciclo puede ser diferente para diferentes agentes quimioterapéuticos. Generalmente, la duración de un ciclo está entre una semana y 12 semanas, de manera más preferible una semana a seis semanas y especialmente 2 a 4 semanas. Preferiblemente, la dosificación del agente quimioterapéutico respectivo suministrado en una cantidad por ciclo, lo que permite al médico adaptar la administración actual al estado del paciente, es decir, si la cantidad por ciclo se suministra en una sola administración o si se divide en dos o más porciones administradas en momentos diferentes dentro del ciclo. En el establecimiento de un tratamiento combinado que comprende dos o más agentes quimioterapéuticos, generalmente dos o más ciclos (que tienen una duración igual o diferente) se llevan a cabo en paralelo. Si el agente quimioterapéutico se administra al paciente en dos o más porciones dentro de un ciclo, cada porción preferiblemente se suministra en un día diferente dentro del ciclo. Con respecto a cada una de las sustancias quimioterapéuticas administradas, generalmente más de un ciclo, preferiblemente dos o más ciclos, incluso de manera más preferible tres o más ciclos se aplican al paciente, de manera preferible sustancialmente sin una pausa. De modo general, se aplican un máximo de 24 ciclos al paciente sustancialmente sin una pausa. La aplicación de aproximadamente seis ciclos sustancialmente sin una pausa al paciente para cada una de las sustancias quimioterapéuticas administradas generalmente es una norma para muchas de las sustancias quimioterapéuticas que aquí se describen.

En consecuencia, el período de tiempo de 2 a 4 semanas al que se hace referencia en la presente en donde los agentes quimioterapéuticos que contienen platino, cisplatino, carboplatino y oxaliplatino se administran al paciente en una cantidad de 100 a 1000 mg en una o más porciones (dentro del período de tiempo de 2 a 4 semanas) preferiblemente debe considerarse como un ciclo. De manera más preferible, el período de tiempo o ciclo, en donde el agente quimioterapéutico que contiene platino se administra en aproximadamente tres semanas (aproximadamente 21 días) . Con respecto al oxaliplatino, también se prefiere la siguiente administración-, el oxaliplatino preferiblemente se administra al paciente en una cantidad de 50 a 500 mg en una o más porciones, preferiblemente una porción, dentro de un período de tiempo de aproximadamente dos semanas. En consecuencia, la duración de un ciclo con respecto a oxaliplatino preferiblemente es de aproximadamente dos semanas.

Generalmente el cisplatino se puede administrar al paciente como se conoce en el ámbito.

Preferiblemente, el cisplatino se administra al paciente en una cantidad de 50 mg a 500 mg dentro de un ciclo, de manera más preferible 80 mg a 300 mg dentro de un ciclo. Preferiblemente, la cantidad de cisplatino se administra al paciente se proporciona en mg por metro cuadrado de la superficie del paciente, es decir, mg/m2. En consecuencia, el cisplatino preferiblemente se administra al paciente en una cantidad de 50 a 150 mg/m2, de manera más preferible 80 a 120 mg/m2 y especialmente de aproximadamente 100 mg/m2 dentro de un ciclo.

La cantidad de cisplatino se puede administrar en una o más porciones, de manera más preferible 1 a 5 porciones, incluso de manera más preferible 1 a 3 y de modo especialmente preferible en una porción en un día. Generalmente, el cisplatino se administra como una infusión i . v .

Generalmente, el carboplatino se puede administrar al paciente como se conoce en el ámbito.

Preferiblemente, el carboplatino se administra al paciente en una cantidad de 200 mg a 1000 mg dentro de un ciclo, de manera más preferible 300 mg a 800 mg dentro de un ciclo y especialmente 400 a 700 mg dentro de un ciclo. Incluso de manera más preferible, el carboplatino se administra al paciente en un régimen de ABC (área bajo la curva) , de manera más especial un régimen ABC 4-8 (4-8 mg/ml/min) , preferiblemente, un régimen ABC 5-7 (5-7 mg/ml/min) . Los principios del régimen o dosificación ABC se conocen en el ámbito. Preferiblemente, las cantidades que se van a administrar al paciente en el régimen ABC de acuerdo con la invención se calculan utilizando la fórmula de Calvert y/o la fórmula de Chatelut, preferiblemente la fórmula de Calvert .

Fórmula de Calvert dosis de carboplatino (en mg) = ABC x (CrCl (ml/min) + 25) ; en donde: ABC = área bajo la curva ( (mg/ml x min) ) x = multiplicado CrCl = depuración de creatinina (del paciente respectivo) Fórmula de Chatelut: dosificación de carboplatino (en mg) = ABC (mg/ml x min) x depuración de carboplatino (ml/min) ; en donde : ABC = área bajo la curva Fórmula adecuada para el cálculo de la depuración de carboplatino de un paciente para uso en la fórmula de Chatelut: para hombres = (0.134 x peso) + (218 x peso x (1- 0.00457 x edad) /creatinina sérica) para mujeres = (0.134 x peso) + 0.686x (218 x peso x (1-0.00457 x edad) /creatinina sérica) edad = edad en años x = multiplicado por peso = peso, en kg creatinina sérica = concentración sérica de creatinina La cantidad de carboplatino se puede administrar en una o más porciones, de manera más preferible 1 a 5 porciones, incluso de manera más preferida 1 a 3 y de modo especialmente preferible en una porción en un día. Generalmente, el carboplatino se administra como una infusión 1. v .

Generalmente, el oxaliplatino se puede administrar al paciente como se conoce en el ámbito.

Preferiblemente, el oxaliplatino se administra al paciente en una cantidad de 50 a 500 mg dentro de un ciclo, de manera más preferible 80 mg a 300 mg dentro de un ciclo. Si la duración del ciclo es de aproximadamente tres a aproximadamente cinco semanas, el oxaliplatino preferiblemente se administra al paciente en una cantidad de - - 100 a 500 rag. Si la duración del ciclo es de aproximadamente dos semanas, el oxaliplatino preferiblemente se administra al paciente en una cantidad de 50 a 250 mg. Preferiblemente, la cantidad de oxaliplatino se administra al paciente se suministra en mg por metro cuadrado por la superficie del paciente, es decir, en mg/m2. En consecuencia, el oxaliplatino preferiblemente se administra al paciente en una cantidad de 80 a 150 mg/m2 dentro de un ciclo, por ejemplo de aproximadamente 130 mg/m2 dentro de un ciclo, especialmente si la duración del ciclo es de aproximadamente tres o aproximadamente cuatro semanas. De manera alternativa, el oxaliplatino preferiblemente se administra al paciente en una cantidad de 50 a 100 mg/m2 dentro de un ciclo, por ejemplo, aproximadamente 85 mg/m2 dentro de un ciclo, especialmente si la duración del ciclo es de aproximadamente dos semanas.

La cantidad de oxaliplatino se puede administrar en una o más porciones, de manera más preferible 1 a 5 porciones, incluso de manera más preferida 1 a 3 y especialmente preferible en una porción en un día. Generalmente, el oxaliplatino se administra como una infusión i .v.

Las dosificaciones y preferiblemente los protocolos de administración estándar para los agentes coterapéuticos contra el cáncer proporcionados en lo anterior y/o en lo siguiente preferiblemente se conocen en el ámbito.

Incluso de manera más preferible, los agentes coterapéuticos contra el cáncer generalmente se pueden administrar al paciente en una forma y de una manera que se conoce en el ámbito para los compuestos respectivos o las clases de compuestos, por ejemplo como se describe en la presente o como se describe en la literatura mencionada en la presente .

Los antiestrógenos, preferiblemente los antiestrógenos que se seleccionan del grupo que consiste de afimoxifeno, arzoxifeno, bazedoxifeno, lasofoxifeno, ormeloxifeno, raloxifeno, tamoxifeno, toremifeno y fulvestrant y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos generalmente se pueden administrar al paciente en una forma y de una manera que es conocida en el ámbito para los compuestos o clases de compuestos respectivos o se pueden derivar del ámbito sin experimentación indebida, por ejemplo como se describe en la presente o como se describe en la literatura que aquí se menciona .

Preferiblemente, el tamoxifeno y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, preferiblemente el tamoxifeno se administra al sujeto en una cantidad de 100 mg a 1000 mg dentro de un ciclo, de manera más preferible de 300 mg a 700 mg dentro de un ciclo, preferiblemente, la cantidad de tamoxifeno y/o los derivados, - - solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, preferiblemente tamoxifeno, se administra al sujeto en una cantidad de dosis diarias de 10 a 30 mg (puro) y especialmente de aproximadamente 20 mg (puro) en aproximadamente cada día o aproximadamente cada segundo día dentro del ciclo. A este respecto un ciclo se considera de modo preferible 2 a 4 semanas (14 a 28 días) y especialmente de aproximadamente 3 semanas (aproximadamente 21 días) . Preferiblemente, el tamoxifeno y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, preferiblemente el tamoxifeno se administran al sujeto por vía oral (p.o.). De manera especialmente preferible, el tamoxifeno se administra al sujeto por vía oral (p.o.) en una cantidad de aproximadamente 20 mg al día aproximadamente cada día, de manera preferible cada día durante un ciclo, de manera más preferible por día durante cada día durante un ciclo de aproximadamente 3 semanas.

Preferiblemente, el fulvestrant y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, preferiblemente fulvestrant se administran al sujeto en una cantidad de 100 mg a 1000 mg dentro de un ciclo o dentro de un mes, de manera más preferible de 200 mg a 600 mg y especialmente 250 a 500 mg dentro de un ciclo o dentro de un mes. Preferiblemente, la cantidad de fulvestrant y/o los derivados,, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, preferiblemente fulvestrant, se administra al sujeto una vez dentro del ciclo o dentro del mes en una cantidad de 200 mg a 600 mg y especialmente 250 a 500 mg (puro), preferiblemente en el día uno del ciclo o mes. A este respecto un ciclo preferiblemente consiste de 2 a 4 semanas (14 a 28 días) y un mes preferiblemente consiste de 29 a 31 días. El fulvestrant se administra oralmente o por inyección, de manera preferible intramuscularmente (i.m.). Preferiblemente, el fulvestrant y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, preferiblemente el fulvestrant se administran intramuscularmente (i.m.).

De manera especialmente preferible, el fulvestrant se administra intramuscularmente (i.m.) en una cantidad de 250 a 500 mg en un día, preferiblemente el primer día, cada aproximadamente 29 días.

Los inhibidores de aromatasa, preferiblemente inhibidores de aromatasa que se seleccionan del grupo que consiste de anastrozol (Arimidex) , letrozol (Femara) , exemestano (Aromasin) , vorozol (Rivizor) , formestano (Lentaron) y fadrozol (Afema) , y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos generalmente se pueden administrar al paciente en forma y de una manera que se conoce en el ámbito para los compuestos respectivos o clases de compuestos, o se pueden derivar del - - ámbito sin experimentación indebida, por ejemplo como se describe en la presente o como se describe en la literatura mencionada en la presente.

Preferiblemente, el exemestano y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, preferiblemente exemestano se administra al sujeto en una cantidad de 100 mg a 1000 mg dentro de un ciclo, de manera más preferible de 300 mg a 700 mg dentro de un ciclo, preferiblemente, la cantidad de exemestano y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, preferiblemente exemestano, se administra al sujeto en una dosis aproximadamente diaria de 15 a 35 mg (puro) y especialmente de aproximadamente 25 mg (puro) en aproximadamente cada día o aproximadamente cada segundo día dentro del ciclo. A este respecto un ciclo preferiblemente consiste de 2 a 4 semanas (14 a 28 días) y especialmente de aproximadamente 3 semanas (aproximadamente 21 días) . Preferiblemente, el exemestano y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, especialmente exemestano se administran al sujeto por vía oral (p.o.). De manera especialmente preferible, el exemestano se administra al sujeto por vía oral (p.o.) en una cantidad de aproximadamente 25 mg al día durante aproximadamente cada día, preferiblemente aproximadamente cada día durante un ciclo, de manera más preferible al día durante aproximadamente cada día durante un ciclo de aproximadamente 3 semanas .

Preferiblemente, el anastrozol y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, preferiblemente el anastrozol se administra al sujeto en una cantidad de 10 mg a 50 mg dentro de un ciclo, de manera más preferible de 15 mg a 40 mg dentro de un ciclo. Preferiblemente, la cantidad de anastrozol y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, preferiblemente anastrozol, se administra al sujeto en dosis aproximadamente diarias de 0.5 a 2 mg (puro) y especialmente de aproximadamente 1 mg (puro) en aproximadamente cada día o aproximadamente cada segundo día dentro del ciclo. A este respecto un ciclo preferiblemente consiste de 2 a 4 semanas (14 a 28 días) y especialmente de aproximadamente 3 semanas (aproximadamente 21 días) . Preferiblemente, el anastrozol y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, preferiblemente anastrozol se administran al sujeto por vía oral (p.o.). De manera especialmente preferible, el anastrozol se administra al sujeto por vía oral (p.o.) en una cantidad de aproximadamente 1 mg al día aproximadamente cada día, de manera preferible aproximadamente cada día durante un ciclo, de manera más preferible al día durante aproximadamente cada día durante un ciclo de aproximadamente 3 semanas .

Preferiblemente, el letrozol y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, preferiblemente letrozol se administra al sujeto en una cantidad de 25 mg a 120 mg dentro de un ciclo, de manera más preferible de 35 mg a 90 mg dentro de un ciclo. Preferiblemente, la cantidad de letrozol y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, preferiblemente letrozol, se administra al sujeto en una dosis aproximadamente diaria de 1.5 a 3.5 mg (puro) y especialmente de aproximadamente 2.5 mg (puro) en aproximadamente cada día o aproximadamente cada segundo día dentro del ciclo. A este respecto un ciclo preferiblemente consiste de 2 a 4 semanas (14 a 28 días) y especialmente de aproximadamente 3 semanas (aproximadamente 21 días) . Preferiblemente, el letrozol y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, preferiblemente el letrozol se administran al sujeto por vía oral (p.o.) . De manera especialmente preferible, el letrozol se administra al sujeto por vía oral (p.o.) en una cantidad de aproximadamente 2.5 mg al día durante cada día, preferiblemente aproximadamente cada día durante un ciclo, de manera más preferible al día durante aproximadamente cada día durante un ciclo de aproximadamente 3 semanas.

Los análogos de GnRH, preferiblemente los análogos de GnRH que se seleccionan del grupo que consiste de leuprorelina (EligardMR, EnantoneMR) , goserelina (ZoladexMR) y buserelina y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se pueden administrar generalmente al paciente en una forma y de una manera que se conoce en el ámbito para los compuestos o clases de compuestos respectivos o se pueden derivar de la técnica sin experimentación indebida, por ejemplo, como se describe en la presente o como se describe en la literatura aquí citada.

Preferiblemente, la goserelina y/o los derivados, solvatos y/o sales f rmacéuticamente aceptables de los mismos, preferiblemente goserelina se administran al sujeto en una cantidad de 1 mg a 5 mg dentro de un ciclo o dentro de un mes, de manera más preferible de 2.5 mg a 4.5 mg y de manera especial aproximadamente 3.6 mg dentro de un ciclo o dentro de un mes. Preferiblemente, la cantidad de goserelina y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, preferiblemente goserelina, se administra al sujeto una vez dentro del ciclo o dentro del mes en una cantidad de 2.5 mg a 4.5 mg y especialmente aproximadamente 3.6 mg (puro), preferiblemente en el día uno del ciclo o mes. A este respecto un ciclo preferiblemente consiste de 2 a 4 semanas (14 a 28 días) y un mes preferiblemente consiste de 29 a 31 días. La goserelina preferiblemente se administra por vía oral o por inyección, de manera preferible por vía subcutánea (s.c). Preferiblemente, la goserelina y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, preferiblemente la goserelina se administran por vía subcutánea (s.c). De manera especialmente preferible, la goserelina se administra subcutáneamente (s.c.) en una cantidad de aproximadamente 3.6 mg en un día, preferiblemente el primer día, cada aproximadamente 29 días.

Preferiblemente, la leuprorelina y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, preferiblemente acetato de leuprorelina se administran al sujeto en una cantidad de 5 mg a 15 mg dentro de 70 a 90 días, de manera más preferible de 9 mg a 14 mg y de manera especial en aproximadamente 11.3 mg dentro de 70 a 90 días. De manera preferible, la cantidad de leuprorelina y/o los derivados, solvatos y/o sales f rmacéuticamente aceptables de los mismos, preferiblemente acetato de leuprorelina se administra al sujeto una vez dentro de 70 a 90 días en una cantidad de 10 mg a 12 mg, de manera especial en aproximadamente 11.3 mg (puro), preferiblemente en el día uno de los 70 a 90 días y de manera más preferible 80 a 90 días. La leuprorelina o el acetato de leuprorelina preferiblemente se administra por vía oral o por inyección, de manera preferible por vía subcutánea (s.c.) o intramuscular (i.m.). Preferiblemente, la leuprorelina y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, preferiblemente el acetato de leuprorelina se administran por vía subcutánea (s.c.) o intramuscular (i.m.)- De manera especialmente preferible, el acetato de leuprorelina administra por vía intramuscular (i.m.) o subcutánea (s.c.) en una cantidad de aproximadamente 11.3 mg en un día, preferiblemente el primer día, cada aproximadamente 84 días.

Los bisfosfonatos , preferiblemente los bisfosfonatos que se seleccionan del grupo que consiste de afimoxifeno, arzoxifeno, bazedoxifeno, lasofoxifeno, ormeloxifeno, raloxifeno, tamoxifeno, toremifeno y fulvestrant y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden en general ser administrados al paciente en una forma y de una manera que es conocida en el ámbito para los compuestos o clases de compuestos respectivos o se puede derivar del ámbito sin experimentación indebida, por ejemplo como se describe en la presente o como se describe en la literatura aquí citada.

Preferiblemente, el clodronato y/o los derivados, solvatos y/o sales f rmacéuticamente aceptables de los mismos, preferiblemente clodronato se administra al sujeto en una cantidad de 15000 mg a 50000 mg dentro de un ciclo, de manera más preferible de 25000 mg a 40000 mg dentro de un ciclo. Preferiblemente, la cantidad de clodronato y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, preferiblemente clodronato, se administra al sujeto en dosis aproximadamente diarias de 1000 a 2500 mg (puro) y especialmente de aproximadamente 1600 mg (puro) en aproximadamente cada día o aproximadamente cada segundo día dentro del ciclo. A este respecto, un ciclo preferiblemente consiste de 2 a 4 semanas (14 a 28 días) y especialmente de aproximadamente 3 semanas (aproximadamente 21 días) . Preferiblemente, el clodronato y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, preferiblemente el clodronato se administran al sujeto por vía oral (p.o.). De manera especialmente preferible, el clodronato se administra al sujeto por vía oral (p.o.) en una cantidad de aproximadamente 1600 mg al día a aproximadamente cada día, preferiblemente aproximadamente cada día durante un ciclo, de manera más preferible por día durante aproximadamente cada día durante un ciclo de aproximadamente 3 o aproximadamente 4 semanas .

Preferiblemente, el zoledronato y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, preferiblemente zoledronato se administra al sujeto en una cantidad de 1 mg a 10 mg dentro de un ciclo, de manera más preferible de 2 mg a 6 mg dentro de un ciclo. Preferiblemente, la cantidad de zoledronato y/o los - - derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, preferiblemente zoledronato, se administran al sujeto una o dos veces, preferiblemente una vez en una cantidad de 2 mg a 6 mg (puro) y especialmente de aproximadamente 4 mg (puro) en un día o dos días, preferiblemente un día dentro del ciclo, preferiblemente en el día uno del ciclo. A este respecto, un ciclo preferiblemente consiste de 2 a 4 semanas (14 a 28 días) y especialmente de aproximadamente 3 semanas (aproximadamente 21 días) . Preferiblemente, el zoledronato y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, preferiblemente el zoledronato se administran al sujeto por vía oral (p.o.) o por inyección, de manera más preferible por vía intravenosa (i.v.). De manera especialmente preferible, el zoledronato se administra al sujeto por vía intravenosa (i.v.) en una cantidad de aproximadamente 4 mg al día en un día, preferiblemente en un día durante un ciclo, de manera más preferible en un día durante un ciclo de aproximadamente 3 o 4 semanas, preferiblemente en el día uno del ciclo.

Preferiblemente, el ibandronato y/o los derivados, solvatos y/o sales f rmacéuticamente aceptables de los mismos, preferiblemente ibandronato, se administran al sujeto en una cantidad de 2 mg a 12 mg dentro de un ciclo, de manera más preferible de 4 mg a 8 mg dentro de un ciclo. - - Preferiblemente, la cantidad de ibandronato y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, preferiblemente ibandronato, se administran al sujeto una o dos veces, preferiblemente una vez en una cantidad de 4 mg a 8 mg (puro) y especialmente de aproximadamente 6 mg (puro) en un dia o dos días, preferiblemente un día, dentro del ciclo, preferiblemente en el día uno del ciclo. A este respecto, un ciclo preferiblemente consiste de 2 a 4 semanas (14 a 28 días) y especialmente de aproximadamente 3 semanas (aproximadamente 21 días). Preferiblemente, el ibandronato y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, preferiblemente ibandronato se administran al sujeto por vía oral (p.o.) o por inyección, de manera más preferible por vía intravenosa (i.v.). 'De manera especialmente preferible, el ibandronato se administra al sujeto por vía intravenosa (i.v.) en una cantidad de aproximadamente 6 mg al día en un día, preferiblemente a en un día durante un ciclo, de manera más preferible en un día durante un ciclo de aproximadamente 3 o 4 semanas, preferiblemente en el día uno del ciclo. El ibandronato y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo se prefieren especialmente en el tratamiento de metástasis de cáncer de mama.

Preferiblemente, el pamidronato y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, preferiblemente pamidronato se administran al sujeto en una cantidad de 70 mg a 120 mg dentro de un ciclo, de manera más preferible de 80 mg a 100 mg dentro de un ciclo. Preferiblemente, la cantidad de pamidronato y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, preferiblemente pamidronato, se administran al sujeto una o dos veces, preferiblemente una vez en una cantidad de 80 a 100 mg (puro) y especialmente de aproximadamente 90 mg (puro) en un día o dos días, preferiblemente un día, dentro del ciclo, preferiblemente en el día uno del ciclo. A este respecto, un ciclo preferiblemente consiste de 2 a 4 semanas (14 a 28 días) y especialmente de aproximadamente 3 semanas (aproximadamente 21 días) . Preferiblemente, el pamidronato y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, preferiblemente el pamidronato se administran al sujeto por vía oral (p.o.) o por inyección, de manera más preferible por vía intravenosa (i.v.). De manera especialmente preferible, el pamidronato se administra al sujeto por vía intravenosa (i.v.) en una cantidad de aproximadamente 90 mg al día en un día, preferiblemente en un día durante un ciclo, de manera más preferible en un día durante un ciclo de aproximadamente 3 o aproximadamente 4 semanas, preferiblemente en el día uno del ciclo.

- - Los moduladores de RANK/RANKL/OPG, preferiblemente el modulador de RANK/RANKL/OPG denosumab y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo generalmente se pueden administrar al paciente en una forma y de una manera que se conoce en el ámbito para los compuestos o clases de compuestos respectivos o se pueden derivar del ámbito sin experimentación indebida, por ejemplo como se describe en la presente o como se describe en la literatura aquí mencionada.

Preferiblemente, el denosumab y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, preferiblemente denosumab, se administran al sujeto en una cantidad de 30 mg a 200 mg dentro de un ciclo, de manera más preferible de 40 mg a 150 mg dentro de un ciclo. Preferiblemente, la cantidad de denosumab y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, preferiblemente denosumab, se administran al sujeto una o dos veces, preferiblemente una vez en una cantidad de 40 a 150 mg (puro) y especialmente 6-120 mg (puro) en un día o dos días, preferiblemente un día, dentro del ciclo, preferiblemente en el día uno del ciclo. A este respecto, un ciclo preferiblemente consiste de 2 a 4 semanas (14 a 28 días) y especialmente de aproximadamente 3 semanas (aproximadamente 21 días) . Preferiblemente, el denosumab y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente - - aceptables de los mismos, preferiblemente denosumab, se administran al sujeto por vía oral (p.o.) o por inyección, de manera más preferible por vía subcutánea (s.c..). De manera especialmente preferible, denosumab se administra subcutáneamente en una cantidad de aproximadamente 60 mg al día en un día, preferiblemente en un día durante un ciclo, de manera más preferible en un día durante un ciclo de aproximadamente 3 o aproximadamente 4 semanas , preferiblemente en el día uno del ciclo.

Los inhibidores de VEGF/VEGFR, preferiblemente los inhibidores de VEGF/VEGFR que se seleccionan del grupo que consiste de Bevacizumab (rhuMAb-VEGF, AvastinMR) , Sorafenib (NexavarMR) , Sunitinib (SutentMR) , Vandetanib (ZD6474, ZactimaMR) y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en general se pueden administrar al paciente en una forma y de una manera que se conoce en el ámbito para los compuestos o clases de compuestos respectivos o se pueden derivar del ámbito sin experimentación indebida, por ejemplo como se describe en la presente o como se describe en la literatura mencionada aquí.

Preferiblemente, bevacizumab y/o los derivados, solvatos y/o sales f rmacéuticamente aceptables de los mismos, preferiblemente bevacizumab, se administran al sujeto en una cantidad de 750 mg a 2000 mg dentro de un ciclo, de manera más preferible de 900 mg a 1500 mg dentro de un ciclo. - - Preferiblemente, la cantidad de bevacizumab y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, preferiblemente bevacizumab, se administran al sujeto una o dos veces, preferiblemente una vez en una cantidad de aproximadamente 5 mg/kg a 25 mg/kg; de manera más preferible 10 a 20 mg/kg y de manera especial aproximadamente 15 mg/kg en un día o dos días, preferiblemente un día, dentro del ciclo, preferiblemente en el día uno del ciclo. A este respecto, un ciclo preferiblemente consiste de 2 a 4 semanas (14 a 28 días) y especialmente de aproximadamente 3 semanas (aproximadamente 21 días) . Preferiblemente, bevacizumab y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, preferiblemente bevacizumab se administran al sujeto por vía oral (p.o.) o por inyección, de manera más preferible por vía intravenosa (i.v.). De manera especialmente preferible, bevacizumab se administra al sujeto por vía intravenosa (i.v.) en una cantidad de aproximadamente 15 mg/kg al día en un día, preferiblemente en un día durante un ciclo, de manera más preferible en un día durante un ciclo de aproximadamente 3 semanas, preferiblemente en el día uno del ciclo.

Los inhibidores de EGF/EGFR, preferiblemente los inhibidores de EGF/EGFR que se seleccionan del grupo que consiste de trastuzumab (HerceptinMR) , cetuximab, panitumumab, zalutumumab, nimotuzumab, matuzumab, gefitinib, erlotinib y - - lapatinib, y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en general se pueden administrar al paciente en una forma y de una manera que es conocida en el ámbito para los compuestos o clases de compuestos respectivos o se pueden derivar del ámbito sin experimentación indebida, por ejemplo como se describe en la presente o como se describe en la literatura mencionada en la presente .

Preferiblemente, trastuzumab y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, preferiblemente trastuzumab, se administran al sujeto en una cantidad de 350 mg a 2000 mg dentro de un ciclo, de manera más preferible de 500 mg a 1600 mg dentro de un ciclo. Preferiblemente, la cantidad de trastuzumab y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, preferiblemente trastuzumab, se administran al sujeto una o dos veces, preferiblemente una vez en una cantidad de 1 mg/kg a 105 mg/kg; de manera más preferible 1 a 10 mg/kg y de manera especial aproximadamente 6 ú 8 mg/kg en un día o en dos días, preferiblemente en un día, dentro del ciclo, preferiblemente en el día uno del ciclo. A este respecto, un ciclo preferiblemente consiste de 2 a 4 semanas (14 a 28 días) y especialmente de aproximadamente 3 semanas (aproximadamente 21 días) .

De manera alternativa preferiblemente la cantidad - - de trastuzumab y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, preferiblemente trastuzumab, se administran al sujeto una vez a la semana, preferiblemente en una cantidad de 1 mg/kg a 10 mg/kg, de manera más preferible 2 a 6 mg/kg y de manera especial aproximadamente 2 a 8 mg/kg una vez a la semana, cada semana dentro del ciclo, preferiblemente en el día uno de la semana. Preferiblemente, el trastuzumab y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, preferiblemente trastuzumab se administran al sujeto por vía oral (p.o.) o por inyección, de manera más preferible por vía intravenosa (i.v.). De manera especialmente preferible, trastuzumab se administra al sujeto por vía intravenosa (i.v.) en una cantidad de aproximadamente 4, 6 ú 8 mg/kg al día en un día, preferiblemente en un día durante un ciclo, de manera más preferible en un día durante un ciclo de aproximadamente 3 semanas, preferiblemente en el día uno del ciclo.. De manera alternativa y preferible, trastuzumab se administra al sujeto por vía intravenosa (i.v.) en una cantidad de aproximadamente 2 o aproximadamente 4 mg/kg en un día a la semana, preferiblemente en un día durante el mencionado, de manera más preferible en un día durante un ciclo de aproximadamente 3 semanas, preferiblemente cada semana del ciclo.

Preferiblemente, el lapatinib y/o los derivados, - 2 - solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, preferiblemente lapatinib se administra al sujeto en una cantidad de 15000 mg a 50000 mg dentro de un ciclo, de manera más preferible de 20000 mg a 35000 mg dentro de un ciclo. Preferiblemente, la cantidad de lapatinib y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, preferiblemente lapatinib, se administra al sujeto en dosis aproximadamente diarias de 900 a 2000 mg (puro) y especialmente de aproximadamente 1250 mg (puro) en aproximadamente cada día o aproximadamente cada segundo día dentro del ciclo. A este respecto, un ciclo preferiblemente consiste de 2 a 4 semanas (14 a 28 días) y especialmente de aproximadamente tres semanas (aproximadamente 21 días) . Preferiblemente, lapatinib y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, preferiblemente lapatinib se administran al sujeto por vía oral (p.o.). De manera especialmente preferible, lapatinib se administra al sujeto por vía oral (p.o.) en una cantidad de aproximadamente 1250 mg al día aproximadamente cada día, preferiblemente aproximadamente cada día durante un ciclo, de manera más preferible al día durante aproximadamente cada día durante un ciclo de aproximadamente 3 o aproximadamente 4 semanas .

Los inhibidores de PARP, preferiblemente los inhibidores de PARP que se seleccionan del grupo que consiste - - de olaparib e iniparib (BSI-201) y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en general se pueden administrar al paciente en una forma y de una manera que es conocida en el ámbito para los compuestos o clases de compuestos respectivos o se pueden derivar del ámbito sin experimentación indebida, por ejemplo como se describe en la presente o como se describe en la literatura que aquí se describe .

Preferiblemente, olaparib y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, preferiblemente olaparib se administra al sujeto en una cantidad de 1500 mg a 40000 mg dentro de un ciclo, de manera más preferible de 3000 mg a 25000 mg dentro de un ciclo. Preferiblemente, la cantidad de olaparib y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, preferiblemente olaparib, se administra al sujeto en dosis aproximadamente diarias de 100 a 900 mg (puro) y especialmente de aproximadamente 100 mg o aproximadamente 400 mg (puro) preferiblemente una vez al día o dos veces al día, de manera más preferible dos veces al día, en aproximadamente cada día dentro del ciclo. A este respecto, un ciclo preferiblemente consiste de 2 a 4 semanas (14 a 28 días) y especialmente de aproximadamente tres semanas (aproximadamente 21 días) . Preferiblemente, olaparib y/o los derivados, solvatos y/o sales f rmacéuticamente aceptables de - - los mismos, preferiblemente olaparib se administran al sujeto por vía oral (p.o.). De manera especialmente preferible, olaparib se administra al sujeto por vía oral (p.o.) en una cantidad de aproximadamente 100 mg o aproximadamente 400 mg dos veces al día aproximadamente cada día, preferiblemente aproximadamente cada día durante un ciclo, de manera más preferible por día durante aproximadamente cada día durante un ciclo de aproximadamente 3 o aproximadamente 4 semanas.

Preferiblemente, iniparib (BSI-201) y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, preferiblemente iniparib (BSI-201) se administra al sujeto en una cantidad de 800 mg a 3000 mg dentro de un ciclo, de manera más preferible de 1000 mg a 2000 mg dentro de un ciclo. Preferiblemente, la cantidad de iniparib (BSI-201) y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéutic mente aceptables de los mismos, preferiblemente iniparib (BSI-201) , se administran al sujeto dosis de 3 a 10 mg/kg y es de manera especial aproximadamente a 5-6 mg/kg al día en aproximadamente 3 a 5 días dentro del ciclo, de manera más preferible 4 días dentro del ciclo y especialmente en los días 1, 4, 8 y 11 del ciclo. A este respecto, un ciclo consiste de 2 a 4 semanas (14 a 28 días) y de maneras especial de aproximadamente 3 semanas (aproximadamente 21 días) . Preferiblemente, iniparib (BSI-201) y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, - - preferiblemente iniparib (BSI-201) se administra al sujeto por vía oral (p.o.) o por inyección, de manera más preferible por vía intravenosa (i.v.) . De manera especialmente preferible, iniparib (BSI-201) se administra al sujeto por vía intravenosa (i.v.) en una cantidad de aproximadamente 5.6 mg/kg al día en los días 1, 4, 8 y 11 durante un ciclo, de manera más preferible un ciclo de aproximadamente 3 semanas.

Los antibióticos citotóxicos, preferiblemente los antibióticos citotóxicos que se seleccionan del grupo que consiste de daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, mitoxantrona, actinomicina D, bleomicina y mitomicina C y/o los derivados, solvatos y/o sales f rmacéuticamente aceptables de los mismos generalmente se pueden administrar al paciente en una forma y de una manera que es conocida en el ámbito para los compuestos o clases de compuestos respectivos o se pueden derivar del ámbito sin experimentación indebida, por ejemplo como se describe en la presente o como se describe en la literatura citada aquí.

Preferiblemente, la epirrubicina y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, preferiblemente epirrubicina, se administra al sujeto por vía intravenosa u oralmente, de manera más preferible por vía intravenosa en una cantidad de 50 a 150 mg/m2, de manera más preferible 75 a 135 mg/m2, de manera preferible cada tres o cuatro semanas lo cual preferiblemente constituye un ciclo de acuerdo con la invención. De manera preferible y alternativa, la epirrubicina y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, preferiblemente epirrubicina se administra al sujeto por vía intravenosa u oralmente, de manera más preferible por vía intravenosa, en una cantidad de 10 a 540 mg/m2, de manera más preferible 20 a 30 mg/m2, cada semana, de manera preferible cada semana dentro de un ciclo. A este respecto un ciclo preferiblemente consiste de dos a cuatro semanas (14 a 28 días) y de manera especial de aproximadamente tres semanas, (aproximadamente 21 días) o aproximadamente cuatro semanas (aproximadamente 28 días) .

De manera preferible, la mitoxantrona y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, preferiblemente mitoxantrona, se administran al sujeto por vía intravenosa u oralmente, de manera más preferible por vía intravenosa en una cantidad de 5 a 25 mg/m2, de manera más preferible 12 a 14 mg/m2, de manera preferible cada tres o cuatro semanas, lo cual preferiblemente constituye un ciclo de acuerdo con la invención.

Los alcaloides citostáticos , preferiblemente los alcaloides citostáticos que se seleccionan del grupo que consiste de etopósido, tenipósido, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina, docetaxel, paclitaxel, irinotecano, - topotecano e ixabepilona y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo generalmente se pueden administrar al paciente en una forma y una manera que es conocida en el ámbito para los compuestos o clases de compuestos respectivos o se pueden derivar del ámbito sin experimentación indebida, por ejemplo, como se describe en la presente o como se describe en la literatura mencionada aquí.

Preferiblemente, la ixabepilona y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, preferiblemente ixabepilona, se administra al sujeto por vía intravenosa u- oral, de manera más preferible por vía intravenosa, en una cantidad de 20 a 60 mg/m2, de manera más preferible de aproximadamente 40 mg/m2, de manera preferible cada tres o cuatro semanas y de manera más preferible 3 semanas, lo cual preferiblemente constituye un ciclo de acuerdo con la invención.

Los antimetabolitos , preferiblemente los antimetabolitos que se seleccionan del grupo que consiste de gemcitabina, metotrexato, raltitrexed, pemetrexed, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, 21 -desoxicoformicina, fosfato de flubarabina, 2-clorodesoxiadenosina, 5-fluorouracilo, capecitanina, arabinósido de citocina, difluorodesoxicitidina e hidroxiurea y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos generalmente se pueden administrar al paciente en una forma y de una manera - - que es conocido en el ámbito para los compuestos o clases de compuestos respectivos, o se puede derivar del ámbito sin experimentación indebida, por ejemplo como se describe en la presente o como se describe en la literatura mencionada aquí.

Preferiblemente, la capecitabina y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, preferiblemente capecitabina se administra al sujeto por vía oral en una cantidad de 2000 a 3000 mg/m2, de manera más preferible aproximadamente 2500 mg/m2, de manera preferible cada día en los días 1 a 14 dentro de tres o cuatro semanas y de manera más preferible 3 semanas, incluso de manera más preferible cada día los días 1 a 14 cada tres semanas, lo cual preferiblemente constituye un ciclo de acuerdo con la invención.

Los agentes quimioterapéuticos alquilantes, preferiblemente los agentes quimioterapéuticos alquilantes que se seleccionan del grupo que consiste de cisplatino, carboplatino, oxaliplatino, ciclofosfamida, ifosfamida y trofosfamida y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos generalmente se pueden administrar al paciente en una forma y de una manera que es conocida en al ámbito para los compuestos o clases de compuestos respectivos o se pueden derivar del ámbito sin experimentación indebida, por ejemplo como se describe en la presente o como se describe en la literatura mencionad aquí . - - Preferiblemente, la ciclofosfamida y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, preferiblemente ciclofosfamida, se administra al sujeto por vía oral en una cantidad de 80 a 120 mg/m2, de manera más preferible aproximadamente 100 mg/m2, de manera preferible cada día en los días 1 a 14 dentro de tres o cuatro semanas y de manera más preferible 3 semanas, lo cual preferiblemente constituye un ciclo de acuerdo con la invención. De manera alternativa y preferible, la ciclofosfamida y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, preferiblemente ciclofosfamida, se administran al sujeto oralmente en una cantidad de 500 a 700 mg/m2, de manera más preferible aproximadamente 600 mg/m2, preferiblemente los días 1 y 8 dentro de tres o cuatro semanas, y más en los días 1 y 8 cada tres o cuatro semanas, lo cual preferiblemente constituye un ciclo de acuerdo con la invención.

Generalmente, el ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) , los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, de manera más preferible ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) se pueden administrar al paciente como se conoce en el ámbito.

Preferiblemente, el ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) , los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y preferiblemente ciclo- (Arg-Gly-Asp- - - DPhe-NMe-Val) se administran al paciente en una cantidad de 250 mg a 12500 mg, de manera más preferible 450 a 10500 mg, dentro de un período de tiempo de una semana. Esto también se denomina como administración semanal con respecto a ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe- Me-Val) . Preferiblemente, una administración semanal de las cantidades indicadas se lleva a cabo dos o más veces, preferiblemente dos o tres veces, dentro de un período de tiempo de aproximadamente tres semanas. Preferiblemente, una administración semanal de una cantidad dada se lleva a cabo dos o más veces, preferiblemente dos, tres o cuatro veces dentro de un período de tiempo de aproximadamente cuatro semanas. Preferiblemente, la administración semanal con respecto a ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) se lleva a cabo durante dos o más semanas dentro del ciclo o los ciclos con respecto a a) uno o más agentes coterapéuticos contra el cáncer o agentes coterapéuticos contra el cáncer adicionales, de manera más preferible uno o más agentes quimioterapéuticos contra el cáncer, y/o b) radioterapia.

Incluso de manera más preferible, la administración semanal con respecto a ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) se lleva a cabo durante cada semana dentro del ciclo o los ciclos con respecto a a) uno o más agentes coterapéuticos contra el - - cáncer o agentes coterapéuticos contra el cáncer adicionales, de manera más preferible uno o más agentes quimioterapéuticos contra el cáncer, y/o b) radioterapia.

La cantidad de ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) , los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y preferiblemente ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) para ser administrados en la administración semanal con respecto a ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) pueden ser iguales o diferentes en cada semana.

Las siguientes dosificaciones o régimen se prefieren a este respecto: (A) El ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) , los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y preferiblemente ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) se administra preferiblemente al sujeto, de manera preferible un sujeto humano y especialmente un paciente en una cantidad de aproximadamente 500 mg o aproximadamente 2000 mg una vez a la semana cada semana durante el ciclo o los ciclos con respecto a a) uno o más agentes coterapéuticos contra el cáncer o agentes coterapéuticos contra el cáncer adicionales, de manera más preferible uno o más agentes quimioterapéuticos contra el cáncer, y/o b) radioterapia.

(B) El ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) , los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y preferiblemente ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) se administra preferiblemente al sujeto, de manera preferible un sujeto humano y especialmente un paciente en una cantidad de aproximadamente 500 mg o aproximadamente 2000 mg dos veces a la semana cada semana durante el ciclo o los ciclos con respecto a a) uno o más agentes coterapéuticos contra el cáncer o agentes coterapéuticos contra el cáncer adicionales, de manera más preferible uno o más agentes quimioterapéuticos contra el cáncer, y/o b) radioterapia.

(C) El ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) , los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y preferiblemente ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) preferiblemente se administra al sujeto, de manera preferible un sujeto humano y especialmente un paciente en una cantidad de aproximadamente 500 mg cada día en cinco días consecutivos dentro de una primera semana y en una cantidad de aproximadamente 500 mg en un día dentro de cada semana adicional durante el ciclo o los ciclos con respecto a a) uno o más agentes coterapéuticos contra el cáncer o agentes coterapéuticos contra el cáncer u otros agentes coterapéuticos contra el cáncer, de manera más preferible uno o más agentes quimioterapéuticos contra el cáncer, y/o b) radioterapia.

(D) De manera alternativa y preferible, el ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) , los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y preferiblemente ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) se administra preferiblemente al sujeto, de manera preferible un sujeto humano y especialmente un paciente en una cantidad de aproximadamente 2000 mg cada día en tres días consecutivos dentro de una primera semana y en una cantidad de aproximadamente 2000 mg en un día dentro de cada semana adicional durante el ciclo o los ciclos con respecto a a) uno o más agentes coterapéuticos contra el cáncer o agentes coterapéuticos contra el cáncer adicionales contra el cáncer, de manera más preferible uno o más agentes quimioterapéuticos contra el cáncer, y/o b) radioterapia.

(E) Preferiblemente, el ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) , los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y preferiblemente ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) se administra preferiblemente al sujeto, de manera preferible un sujeto humano y especialmente un paciente en una cantidad de aproximadamente 2000 mg una vez a la semana cada semana durante el ciclo o los ciclos con - - respecto a a) uno o más agentes coterapéuticos contra el cáncer o agentes coterapéuticos contra el cáncer adicionales contra el cáncer, de manera más preferible uno o más agentes quimioterapéuticos contra el cáncer, y/o b) radioterapia.

Preferiblemente, más de un ciclo con respeto a a) uno o más agentes coterapéuticos contra el cáncer o agentes coterapéuticos contra el cáncer adicionales, de manera más preferible uno o más agentes quimioterapéuticos contra el cáncer, y/o b) radioterapia, se aplica al paciente. De manera más preferible 2 a 12 ciclos y de manera especial aproximadamente 6 ciclos se aplican al sujeto, preferiblemente un sujeto humano y especialmente un paciente, que preferiblemente comprende uno o más del régimen (A) a (E) .

Incluso de manera más preferible, más de un ciclo con respecto a uno o más agentes coterapéuticos contra el cáncer o agentes coterapéuticos contra el cáncer adicionales y especialmente con respecto a uno o más agentes quimioterapéuticos contra el cáncer se aplican al sujeto, de manera más preferible un sujeto humano y especialmente un paciente. De manera más preferible, se aplican 2 a 12 ciclos y de manera especial aproximadamente 6 ciclos se aplican al - - paciente, que preferiblemente comprende uno o más del régimen (A) a (E) .

Preferiblemente, uno o más ciclos comprenden solo uno del régimen que se selecciona de (A) a (E) , es decir, el mismo régimen seleccionado de (A) a (E) se aplica al sujeto, preferiblemente un sujeto humano y especialmente un paciente en cada uno de los ciclos. De manera más preferible, el mismo régimen seleccionado de (A) a (E) se aplica al paciente en cada uno de aproximadamente 6 ciclos.

De manera alternativa y preferible, más de un ciclo comprende dos o más del régimen que se selecciona de (A) a (E) , es decir, en diferentes ciclos diferentes regímenes seleccionados de (A) a (E) se aplican al paciente.

Preferiblemente, en casos en donde más de un ciclo con respecto a a) uno o más agentes coterapéuticos contra el cáncer o agentes coterapéuticos contra el cáncer adicionales, de manera más preferible uno o más agentes quimioterapéuticos contra el cáncer, y/o b) radioterapia, se aplica al sujeto, preferiblemente un sujeto humano y especialmente un paciente, las combinaciones de uno o más de las dosificaciones de los regímenes (A) a (E) también se prefieren a este respecto: (F) El régimen (C) se aplica al sujeto, preferiblemente un sujeto humano y especialmente un paciente para el primer ciclo, seguido por el régimen (A) durante 1 a 11 ciclos, y de manera especial aproximadamente 5 ciclos. Preferiblemente, durante el régimen (A) la administración semanal consiste de aproximadamente 500 mg.

(G) El régimen (D) se aplica al sujeto, preferiblemente un sujeto humano y especialmente un paciente para el primer ciclo, seguido por el régimen (A) durante 1 a 11 ciclos, y de manera especial aproximadamente 5 ciclos. Preferiblemente, durante el régimen (A) la administración semanal consiste de aproximadamente 2000 mg.

De manera preferible a este respecto y especialmente con respecto a uno o más de los regímenes (A) a (G) , la duración de un ciclo, preferiblemente cada ciclo es de aproximadamente tres semanas (aproximadamente 21 días) o aproximadamente cuatro semanas (aproximadamente 28 días) , de manera más preferible aproximadamente tres semanas (aproximadamente 21 días) .

No obstante, debido a la toxicicidad extremadamente baja de ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) , los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y preferiblemente ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) también se pueden aplicar al sujeto, preferiblemente un sujeto humano y especialmente un paciente fuera de los ciclos con respecto a a) uno o más agentes coterapéuticos contra el - - cáncer o agentes coterapéuticos contra el cáncer adicionales, de manera más preferible uno o más agentes quimioterapéuticos contra el cáncer, y/o b) radioterapia, preferiblemente en una dosificación o régimen como se describe en lo anterior y/o en lo siguiente. Esto es especialmente útil como terapia de mantenimiento que consiste o que comprende, que preferiblemente consiste de la administración de ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) , los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y preferiblemente ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) durante uno o varios meses, por ejemplo hasta por 24 meses, incluso de manera sustancial sin una pausa.

El cisplatino, carboplatino, oxaliplatino, ciclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) , cetuximab, matuzumab, doxorrubicina, irinotecano, vincristina, ciclof mida, gemcitabina, paclitaxel, docetaxel, pemetrexel y/o 5-fluorouracilo típicamente se administran como una infusión i . v .

El etopósido, la ciclofosfamida y la vinorelbina típicamente se administran por vía oral o como una infusión i . v .

No obstante, otras formas de administración generalmente se pueden aplicar de acuerdo con la invención, si están disponibles.

Generalmente, el péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) , y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y/o uno o más agentes coterapéuticos contra el cáncer o agentes coterapéuticos contra el cáncer adicionales, de manera más preferible uno o más agentes quimioterapéuticos contra el cáncer se pueden administrar en una cantidad y/o un régimen como se conoce en el ámbito para el compuesto respectivo.

Preferiblemente, el péptido de la fórmula cicló(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe- al) , y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y/o uno o más agentes coterapéuticos contra el cáncer o agentes coterapéuticos contra el cáncer adicionales, de manera más preferible uno o más agentes quimioterapéuticos contra el cáncer se administran en una cantidad y/o un régimen como se describe en lo anterior y/o en lo siguiente para el compuesto respectivo .

Los agentes quimioterapéuticos alquilantes preferiblemente se seleccionan de: oxazafosforinas , de manera más preferible de las oxazafosforinas , ciclofosfamida, ifosfamida y trofosfamida; derivados de platino, de manera más preferible de los derivados de platino cisplatino, carboplatino y oxaliplatino ; y derivados, sales y/o solvatos f rmacéuticamente aceptables de los mismos.

Los antibióticos citotóxicos preferiblemente se seleccionan de: antraciclinas , de manera más preferible de las antraciclinas daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina e idarrubicina; antracenodionas , de manera más preferible mitoxantrona, y otros, que preferiblemente se seleccionan de actinomicina-D, bleomicina y mitomicina-C; y derivados, sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Los alcaloides citostáticos preferiblemente se seleccionan de: derivados de podofilotoxina, de manera más preferible de los derivados de podofilotoxina etopósido y tenipósido; alcaloides vinca, de manera más preferible de los alcaloides vinca vinblastina, vincristina, vindesina y vinorelbina; taxanos, de manera más preferible de los taxanos docetaxel y paclitaxel; y derivados de camptotecina, de manera más preferible de los derivados de camptotecina irinotecano y topotecano; y derivados, sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Preferiblemente, el agente quimioterapéutico que contiene platino se selecciona del grupo que consiste de cisplatino, carboplatino y oxaliplatino, de manera más preferible que consiste de cisplatino y carboplatino, ii) la oxazafosforina es ciclofosfamida, iii) el alcaloide citostático se selecciona del grupo que consiste de podofilotoxinas , alcaloides vinca y camptotecinas , y iv) el antibiótico citotóxico se selecciona de antraciclinas , y los derivados, sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Los derivados de podofilotoxina, preferiblemente se seleccionan de etopósido y tenipósido; y derivados, sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos .

Los alcaloides vinca, preferiblemente se seleccionan de vinblastina, vincristina, vindesina y vinorelbina; y derivados, sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Los derivados de camptotecina, preferiblemente se seleccionan de irinotecano y topotecano; y derivados, sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Las antraciclinas preferiblemente se seleccionan de - - daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina e idarrubicina; y derivados, sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos .

De acuerdo con una modalidad, el alcaloide cistostático se selecciona del grupo que consiste de etopósido, irinotecano y vincristina, preferiblemente etopósido y/o el antibiótico citotóxico se selecciona del grupo que consiste de doxorrubicina e idarrubicina, preferiblemente doxorrubicina; y derivados, sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

De manera general, el etopósido, irinotecano, vincristina, doxorrubicina e idarrubicina se pueden administrar al paciente como se conoce en el ámbito.

Preferiblemente, el etopósido se administra al paciente en una cantidad de 300 mg a 1000 mg, de manera más preferible de 500 a 900 mg con un período de tiempo de 2 a 4 semanas y preferiblemente dentro de un período de tiempo de aproximadamente tres semanas, períodos de tiempo en los cuales preferiblemente se pueden considerar como un ciclo. De manera más preferible, la cantidad de etopósido administrada al paciente se proporciona en mg por metro cuadrado o por superficie del paciente, es decir, en mg/m2. En consecuencia, la manera más preferible el etopósido se administra al paciente en una cantidad de 200 mg/m2 al 600 mg/m2, de manera más preferible 250 mg/m2 a 450 mg/m2, por ejemplo en una cantidad de aproximadamente 300 mg/m2 dentro de un período de tiempo de 2 a 4 semanas y preferiblemente dentro e un período de tiempo de aproximadamente tres semanas, períodos de tiempo los cuales preferiblemente se consideran como un ciclo. Incluso de manera más preferible, la cantidad de etopósido que se va a administrar al paciente se divide en tres porciones aproximadamente iguales que se administran al paciente en tres días diferentes, preferiblemente tres días consecutivos y de manera más preferible tres días consecutivos al inicio de un ciclo con respecto al etopósido. De manera especialmente preferible, el etopósido se administra al paciente en una cantidad de aproximadamente 100 mg/m2 al día en los días 1, 2 y 3 de un ciclo que consiste de aproximadamente 21 días. Preferiblemente, 2 a 12 ciclos, de manera más preferible 4 a 8 ciclos y especialmente aproximadamente 6 ciclos se aplican al paciente con respecto a etopósido, de manera preferible sustancialmente sin una pausa. El procedimiento/régimen completo descrito en lo anterior con respecto al etopósido se puede repetir una o más veces, preferiblemente una a 12 veces y especialmente 2 a 6 veces, por ejemplo, aproximadamente 5 veces, preferiblemente con una pausa entre cada repetición del procedimiento/régimen.

Preferiblemente, la vincristina se administra al paciente en una cantidad de 1 mg a 50 mg, de manera más preferible de 2 a 10 mg dentro de un período de tiempo de 2 a 4 semanas y preferiblemente dentro de un período de tiempo de aproximadamente tres semanas, períodos de tiempo en los cuales preferiblemente se pueden considerar como un ciclo. De manera más preferible, la cantidad de vincristina administrada al paciente se proporciona en mg por metro cuadrado o por superficie del paciente, es decir, en mg/m2. En consecuencia, de manera más preferible la vincristina se administra al paciente en una cantidad de 1 mg/m2 a 10 mg/m2, de manera más preferible 1 mg/m2 a 2 mg/m2, por ejemplo, en una cantidad de aproximadamente 1.4 mg/m2 dentro de un período de tiempo de 2 a 4 semanas y preferiblemente dentro de un período de tiempo de aproximadamente tres semanas, períodos de tiempo los cuales preferiblemente se consideran como un ciclo. De manera especialmente preferible, la vincristina se administra al paciente en una cantidad de aproximadamente 1.4 mg/m2 al día preferiblemente en el día 1 del ciclo que consiste de aproximadamente 21 días. Preferiblemente, 2 a 12 ciclos, de manera más preferible 4 a 8 ciclos y especialmente aproximadamente 6 ciclos se aplican al paciente con respecto a vincristina, de manera preferible sustancialmente sin una pausa. La totalidad del procedimiento/régimen descrito en lo anterior con respecto a la vincristina se puede repetir una o más veces, preferiblemente una a 12 veces y especialmente 2 a 6 veces, por ejemplo, aproximadamente 5 veces, preferiblemente con una pausa entre cada repetición del procedimiento/régimen.

Preferiblemente, la doxorrubicina se administra al paciente en una cantidad de 20 mg a 300 mg, de manera más preferible de 40 a 200 mg dentro de un período de tiempo de 2 a 4 semanas y preferiblemente dentro de un período de tiempo de aproximadamente tres semanas, períodos de tiempo en los cuales preferiblemente se pueden considerar como un ciclo. De manera más preferible, la cantidad de doxorrubicina administrada al paciente se proporciona en mg por metro cuadrado o por la superficie del paciente, es decir, en mg/m2. En consecuencia, de manera más preferible la doxorrubicina se administra al paciente en una cantidad de 30 mg/m2 a 100 mg/m2, de manera más preferible 40 mg/m2 a 60 mg/m2, por ejemplo, en una cantidad de aproximadamente 50 mg/m2 dentro de un período de tiempo de 2 a 4 semanas y preferiblemente dentro de un período de tiempo de aproximadamente tres semanas, períodos de tiempo los cuales preferiblemente se pueden considerar como un ciclo. Incluso de manera más preferible, la cantidad de doxorrubicina para ser administrada al paciente se administra al paciente en un día, preferiblemente al inicio del ciclo con respecto a la doxorrubicina De manera especialmente preferible, la doxorrubicina se administra al paciente en una cantidad de aproximadamente 40 mg/m2 a 60 mg/m2 al día en el día uno de un ciclo que consiste de aproximadamente 21 días. Preferiblemente, 2 a 12 ciclos, de manera más preferible 4 a 8 ciclos y especialmente aproximadamente 6 ciclos se aplican al paciente con respecto a la doxorrubicina, de manera preferible sustancialmente sin una pausa. La totalidad del procedimiento/régimen descrito en lo anterior con respecto a la doxorrubicina se puede repetir una o más veces, preferiblemente una a 12 veces y especialmente 2 a 6 veces, por ejemplo, aproximadamente 5 veces, preferiblemente con una pausa entre cada repetición del procedimiento/régimen.

Preferiblemente, el irinotecano se administra al paciente en una cantidad de 20 mg a 300 mg, de manera más preferible de 40 a 200 mg dentro de un período de tiempo de 2 a 4 semanas y preferiblemente dentro de un período de tiempo de aproximadamente tres semanas, períodos de tiempo en los cuales preferiblemente se pueden considerar como un ciclo. De manera más preferible, la cantidad de irinotecano administrada al paciente se proporciona en mg por metro cuadrado de la superficie del paciente, es decir, en mg/m2. En consecuencia, de manera más preferible el irinotecano se administra al paciente en una cantidad de 30 mg/m2 a 100 mg/m2, de manera más. preferible 50 mg/m2 a 70 mg/m2, por ejemplo, en una cantidad de aproximadamente 60 mg/m2 dentro de un período de tiempo de 2 a 4 semanas y preferiblemente - - dentro de un período de tiempo de aproximadamente tres semanas, períodos de tiempo los cuales preferiblemente se pueden considerar como un ciclo. Incluso de manera más preferible, la cantidad de irinotecano para ser administrada al paciente se administra al paciente en un día, preferiblemente al inicio de un ciclo con respecto al irinotecano De manera especialmente preferible, el irinotecano se administra al paciente en una cantidad de aproximadamente 40 mg/m2 a 60 mg/m2 al día en los día uno de un ciclo que consiste de aproximadamente 21 días. Preferiblemente, 2 a 12 ciclos, de manera más preferible 4 a 8 ciclos y especialmente aproximadamente 6 ciclos se aplican al paciente con respecto al irinotecano, de manera preferible sustancialmente sin una pausa. La totalidad del procedimiento/régimen descrito en lo anterior con respecto al irinotecano se puede repetir una o más veces, preferiblemente una a 12 veces y especialmente 2 a 6 veces, por ejemplo, aproximadamente 5 veces, preferiblemente con una pausa entre cada repetición del procedimiento/régimen.

Preferiblemente, el cisplatino, carboplatino, oxaliplatino , etopósido, vinblastina y tenipósido se administran al paciente como se conoce en el ámbito e incluso de manera más preferible como se describe en lo anterior y/o en lo siguiente. De manera más preferible, el cisplatino, carboplatino y/u oxaliplatino se administran al paciente como se describe en la presente.

De acuerdo con una modalidad, el ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) preferiblemente se administra a un sujeto, preferiblemente un sujeto humano y especialmente un paciente en una cantidad de 800 mg a 8000 mg a la semana o 1500 mg a 7000 mg a la semana.

El ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-N e-Val) y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, de manera más preferible se administran a un sujeto, preferiblemente un sujeto humano y especialmente un paciente en un esquema de administración dos veces a la semana a cuatro veces a la semana, preferiblemente consiste de aproximadamente 500 mg o aproximadamente 2000 mg por administración .

De acuerdo con una modalidad, el cisplatino se administra al paciente en una cantidad de 50 mg a 500 mg dentro de un ciclo, de manera más preferible 80 mg a 300 mg dentro de un ciclo. Preferiblemente, la cantidad de cisplatino que es administrada al paciente se proporciona en mg por metro cuadrado de la superficie del paciente, es decir, en mg/m2. En consecuencia, el cisplatino preferiblemente se administra al paciente en una cantidad de 50 a 150 mg/m2, de manera más preferible 80 a 120 mg/m2 y de manera especial aproximadamente 100 mg/m2 dentro de un ciclo.

La cantidad de cisplatino puede ser administrada en - - una o más porciones, de manera más preferible 1 a 5 porciones, incluso de manera más preferible 1 a 3, y especialmente de modo preferible en una porción en un día. Generalmente, el cisplatino se administra como infusión i.v.

Otro objetivo preferido especialmente de la presente invención se relaciona con el uso de ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-N e-Val) , los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, preferiblemente ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-N e-Val) , para la elaboración de un medicamento para ser utilizado en los métodos de tratamiento descritos en lo anterior.

De acuerdo con una modalidad, el inhibidor de EGF/EGFR se selecciona del grupo que consiste de trastuzumab, cetuximab, panitumumab, zalutumumab, nimotuzumab y matuzumab, y/o el grupo que consiste de gefitinib, erlotinib y lapatinib, el alcaloide cistostático de selecciona del grupo que consiste de vinorelbina y vincristina y/o el grupo que consiste de ixabepilona, paclitaxel y docetaxel, y el antimetabolito se selecciona del grupo que consiste de gemcitabina, capecitabina, 5-FU y metrotexato y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Generalmente, los inhibidores de EGF/EGFR se seleccionan del grupo que consiste de trastuzumab, cetuximab, panitumumab, zalutumumab, nimotuzumab y matuzumab y/o el - 52 - grupo que consiste de gefitinib, erlotinib y lapatinib, se pueden administrar a los pacientes como se conoce en el ámbito .

Preferiblemente, se administra cetuximab al paciente en una cantidad de 500 mg a 3000 mg, de manera más preferible de 800 a 2500 mg dentro de un período de tiempo de 2 a 4 semanas y preferiblemente dentro de un período de tiempo de aproximadamente tres semanas, o aproximadamente cuatro semanas, períodos de tiempo los cuales preferiblemente se deben considerar como un ciclo. De manera más preferible, la cantidad de cetuximab administrada al paciente se proporciona en mg por metro cuadrado de la superficie del paciente, es decir, en mg/m2. En consecuencia, de manera más preferible el cetuximab se administra al paciente en una cantidad de 500 mg/m2 a 2000 mg/m2, de manera más preferible 750 mg/m2 a 1500 mg/m2, y especialmente 750 mg/m2 a 1000 mg/m2, por ejemplo, en una cantidad de aproximadamente 750 mg/m2, aproximadamente 1000 mg/m2, aproximadamente 900 mg/m2, aproximadamente 1000 mg/m2, aproximadamente 1150 mg/m2 o aproximadamente 1600 mg/m2 dentro de un período de tiempo de 2 a 4 semanas y preferiblemente dentro de un período de tiempo de aproximadamente tres semanas o aproximadamente cuatro semanas, de manera más preferible tres semanas, períodos de tiempo en los cuales preferiblemente se pueden considerar como un ciclo. Incluso de manera más preferible, - - la cantidad de cetuximab a ser administrada al paciente se divide en tres o cuatro porciones que se administran al paciente en tres o cuatro días diferentes, que preferiblemente se selecciona de un día dentro de una semana durante tres o cuatro semanas consecutivas y de manera más preferible en cada día 1 de tres o cuatro semanas consecutivas, preferiblemente comenzando con el día 1 dentro de la primera semana de un ciclo con respecto al cetuximab. De manera especialmente preferible, la cantidad de cetuximab que se va a administrar al paciente se divide en tres o cuatro porciones que comprenden o que consisten de 200 mg/m2 a 500 mg/m2 que se administran al paciente en tres o cuatro días diferentes, que preferiblemente se seleccionan de un día dentro de una semana por tres o cuatro semanas consecutivas y de manera más preferible en cada día 1 de tres o cuatro semanas consecutivas, comenzando preferiblemente con el día 1 dentro de la primera semana de un ciclo con respecto al cetuximab. De manera especialmente preferible en este régimen, el cetuximab se administra al paciente en una cantidad de aproximadamente 250 mg/m2 aproximadamente 400 mg/m2 al día en el día uno durante la primera semana de las tres o cuatro semanas consecutivas, seguido por una administración de aproximadamente 250 mg/m2 al día en un día durante cada una de las siguientes dos o tres semanas adicionales consecutivas de un ciclo que consiste de - 4 - aproximadamente tres semanas (aproximadamente 21 días) o que consiste de aproximadamente 4 semanas (aproximadamente 28 días) . Preferiblemente el ciclo inicia con la primera administración en el día 1 de la primera semana.

Incluso de manera más preferible, el cetuximab se administra al paciente en una cantidad de aproximadamente 400 mg/m2 por día en el día 1 y en una cantidad de aproximadamente 250 mg/m2 al día en los días 8 y 15 de un ciclo que consiste de aproximadamente 21 días.

De manera alternativa, el cetuximab se administra al paciente en una cantidad de aproximadamente 250 mg/m2 al día en los días 1, 8 y 15.

Preferiblemente, el matuzumab se administra al paciente en una cantidad de 500 mg a 3000 mg, de manera más preferible de 800 a 2500 mg dentro de un período de tiempo de 2 a 4 semanas y preferiblemente dentro de un período de tiempo de aproximadamente tres semanas, o aproximadamente cuatro semanas, períodos de tiempo los cuales preferiblemente se deben considerar como un ciclo. De manera más preferible, ia cantidad de matuzumab administrada al paciente se proporciona en mg por metro cuadrado de la superficie del paciente, es decir, en mg/m2. En consecuencia, de manera más preferible el matuzumab se administra al paciente en una cantidad de 500 mg/m2 a 2000 mg/m2, de manera más preferible 750 mg/m2 a 1750 mg/m2, y especialmente 800 mg/m2 a 1600 - - mg/m2, por ejemplo, en una cantidad de aproximadamente 600 mg/m2, aproximadamente 800 mg/m2, aproximadamente 1000 mg/m2, y aproximadamente 1200 mg/m2, o aproximadamente 1600 mg/m2 con de un período de tiempo de 2 a 4 semanas y preferiblemente dentro de un período de tiempo de aproximadamente tres semanas o aproximadamente cuatro semanas, de manera más preferible tres semanas, períodos de tiempo en los cuales preferiblemente se pueden considerar como un ciclo. Incluso de manera más preferible, la cantidad de matuzumab a ser administrada al paciente se divide en dos o tres porciones que se administran al paciente en dos o tres diferentes, que preferiblemente se selecciona de un día dentro de una semana por dos o tres semanas consecutivas y de manera más preferible en cada día 1 de dos o tres semanas consecutivas, preferiblemente comenzando con el día 1 dentro de la primera semana de un ciclo con respecto al matuzumab, o la cantidad total que se va a administrar dentro de un período de tiempo de aproximadamente tres semanas o aproximadamente cuatro semanas se administra en un día dentro de la primera semana del mismo período, preferiblemente en el día 1 de la primera semana. De manera especialmente preferible, la cantidad de cetuximab que se va a administrar al paciente se divide en dos porciones que comprenden o que consisten de 600 mg/m2 a 1000 mg/m2, por ejemplo aproximadamente 800 mg/m2 que se administran al paciente en dos días diferentes, que - - preferiblemente se seleccionan de un día dentro de una semana durante dos semanas consecutivas (es decir, en un día dentro de la primera semana y en un día dentro de la segunda semana) y de manera más preferible en cada día 1 dos semanas consecutivas, comenzando preferiblemente con el día 1 dentro de la primera semana de un ciclo con respecto al matuzumab. De manera alternativa y preferible, el matuzumab se administra al paciente en una cantidad de aproximadamente 1600 mg/m2 en el día uno durante la primera semana de tres o cuatro semanas consecutivas. De esta manera, un ciclo con respecto al matuzumab preferiblemente consiste de aproximadamente tres semanas (aproximadamente 21 días) o aproximadamente 4 semanas (aproximadamente 28 días) , de manera más preferible aproximadamente tres semanas (aproximadamente 21 días) . Preferiblemente el ciclo inicia con la primera administración en el día 1 de la primera semana .

Incluso de manera más preferible, el matuzumab se administra al paciente en una cantidad de aproximadamente 800 mg/m2 por día los días 1 y 8 de un ciclo que consiste de aproximadamente 21 días.

De manera alternativa y más preferible, el matuzumab se administra al paciente en una cantidad de 1600 mg/m2, por día en el día 1 de un ciclo que consiste de aproximadamente 21 días.

De manera general, los alcaloides citostáticos , especialmente los alcaloides cistostáticos que se seleccionan del grupo que consiste de vinorelbina, vincristina y paclitaxel y docetaxel se pueden administrar al paciente como se conoce en el ámbito.

Preferiblemente, la vinorelbina se administra al paciente en una cantidad de 25 mg a 250 mg, de manera más preferible de 50 a 150 mg dentro de un período de tiempo de 2 a 4 semanas y preferiblemente dentro de un período de tiempo de aproximadamente tres semanas, períodos de tiempo en los cuales preferiblemente se pueden considerar como un ciclo. De manera más preferible, la cantidad de vinorelbina administrada al paciente se proporciona en mg por metro cuadrado de la superficie del paciente, es decir, en mg/m2. En consecuencia, la manera más preferible la vinorelbina se administra al paciente en una cantidad de 20 mg/m2 al 100 mg/m2, de manera más preferible 40 mg/m2 a 60 mg/m2, por ejemplo en una cantidad de aproximadamente 25 mg/m2 dentro de un período de tiempo de 2 a 4 semanas y preferiblemente dentro de un período de tiempo de aproximadamente tres semanas, períodos de tiempo los cuales preferiblemente se van a considerar como un ciclo. Incluso de manera más preferible, la cantidad de vinorelbina que se va a administrar al paciente se divide en dos porciones aproximadamente iguales van a ser administradas al paciente en dos días diferentes, - - preferiblemente un días dentro de la primera semana y un día dentro de la segunda semana, preferiblemente el día 1 de la primera semana y el día 1 de la segunda semana, por ejemplo en el día 1 y el día 8 de un ciclo con respecto a la vinorelbina. De manera especialmente preferible, la vinorelbina se administra al paciente en una cantidad de aproximadamente 25 mg/m2 al día en los días 1 y 8 de un ciclo que consiste de aproximadamente 21 días. Preferiblemente, 2 a 12 ciclos, de manera más preferible 4 a 8 ciclos y especialmente aproximadamente 6 ciclos se aplican al paciente con respecto a la vinorelbina, preferiblemente de manera sustancialmente sin una pausa. La totalidad del procedimiento/régimen descrito en lo anterior con respecto a la vinorelbina se puede repetir una o más veces, preferiblemente una a 12 veces y especialmente 2 a 6 veces, por ejemplo, aproximadamente 5 veces, preferiblemente con una pausa entre cada repetición del procedimiento/régimen.

Preferiblemente, el docetaxel se administra al paciente en una cantidad de 50 mg a 500 mg, de manera más preferible de 100 a 250 mg dentro de un período de tiempo de 2 a 4 semanas y preferiblemente dentro de un período de tiempo de aproximadamente tres semanas, períodos de tiempo en los cuales preferiblemente se pueden considerar como un ciclo. De manera más preferible, la cantidad de docetaxel administrada al paciente se proporciona en mg por metro cuadrado de la superficie del paciente, es decir, en mg/ra2. En consecuencia, de manera más preferible el docetaxel se administra al paciente en una cantidad de 25 mg/m2 a 150 mg/m2, de manera más preferible 50 mg/m2 a 100 mg/m2, por ejemplo, en una cantidad de aproximadamente 75 mg/m2 dentro de un período de tiempo de 2 a 4 semanas y preferiblemente dentro de un período de tiempo de aproximadamente tres semanas, períodos de tiempo los cuales preferiblemente se consideran como un ciclo. Incluso de manera más preferible, la cantidad de docetaxel que se va a administrar al paciente se administra en un día, preferiblemente en el día 1 dentro de la primera semana, de manera más preferible el día 1 de una primera semana de un ciclo con respecto al docetaxel. De manera especialmente preferible, el docetaxel se administra al paciente en una cantidad de aproximadamente 75 mg/m2 por día en el día 1 de un ciclo que consiste de aproximadamente .21 días. Preferiblemente, 2 a 12 ciclos, de manera más preferible 4 a 8 ciclos y especialmente aproximadamente 6 ciclos se aplican al paciente con respecto a docetaxel, de manera preferible sustancialmente sin una pausa. La totalidad del procedimiento/régimen descrito en lo anterior con respecto al docetaxel se puede repetir una o más veces, preferiblemente una a 12 veces y especialmente 2 a 6 veces, por ejemplo, aproximadamente 5 veces, preferiblemente con una pausa entre cada repetición del procedimiento/régimen.

Preferiblemente, el paclitaxel se administra al paciente en una cantidad de 100 mg a 1000 mg, de manera más preferible de 200 a 800 mg dentro de un período de tiempo de 2 a 4 semanas y preferiblemente dentro de un período de tiempo de aproximadamente tres semanas, o aproximadamente cuatro semanas, períodos de tiempo en los cuales preferiblemente se pueden considerar como un ciclo. De manera más preferible, la cantidad de paclitaxel administrada al paciente se proporciona en mg por metro cuadrado de la superficie del paciente, es decir, en mg/m2. En consecuencia, de manera más preferible el paclitaxel se administra al paciente en una cantidad de 100 mg/m2 a 500 mg/m2, de manera más preferible 120 mg/m2 a 350 mg/m2, por ejemplo, en una cantidad de aproximadamente 135 mg/m2, aproximadamente 150 mg/m2, aproximadamente 175 mg/m2, aproximadamente 250 mg/m2, aproximadamente 270 mg/m2 o aproximadamente 300 mg/m2 dentro de un período de tiempo de 2 a 4 semanas y preferiblemente dentro de un período de tiempo de aproximadamente tres semanas, o aproximadamente cuatro semanas, períodos de tiempo los cuales preferiblemente se pueden considerar como un ciclo. Incluso de manera más preferible, la cantidad de paclitaxel que se va a administrar al paciente se administra en un día, preferiblemente en el día 1 dentro de la primera semana, de manera más preferible el día 1 de la primera semana de un ciclo con respecto al paclitaxel.

- - De manera alternativa y también de modo preferencial, la cantidad de paclitaxel que se va a administrar al paciente se divide en tres porciones aproximadamente iguales que se administran al paciente en tres días diferentes, que preferiblemente se seleccionan de un día dentro de una semana por tres semanas consecutivas y de manera más preferible en cada día 1 de tres semanas consecutivas, comenzando preferiblemente con el día 1 dentro de la primera semana de un ciclo con respecto al paclitaxel. De manera especialmente preferible, en este régimen, el paclitaxel se administra al paciente en una cantidad de 80 rag/ra2 a 100 mg/m2 al día en los días 1 de tres semanas consecutivas de un ciclo que consiste de aproximadamente tres semanas (aproximadamente 28 días) , comenzando preferiblemente la administración en el día 1 de la primera semana del ciclo de aproximadamente cuatro semanas y finalizando el ciclo con la cuarta semana sin una administración.

De manera especialmente preferible, el paclitaxel se administra al paciente en una cantidad de aproximadamente 250 mg/m2 al día en el día 1 de un ciclo que consiste de aproximadamente 21 días, en una cantidad de 135 mg/m2 a 175 mg/m2 al día en el día 1 de un ciclo que consiste de aproximadamente 21 días o en una cantidad de 80 mg/m2 a 100 mg/m2 al día en el día 1, en el día 8 y en el 15 de un ciclo que consiste de aproximadamente 28 días.

- - Por ejemplo, el paclitaxel se administra al paciente en una cantidad de aproximadamente 250 mg/m2 al día en el día 1 de un ciclo que consiste de aproximadamente 21 días como una infusión i.v. durante 16 a 26 h (horas) en el días respectivo, preferiblemente sobre aproximadamente 24 h en una cantidad de 135 mg/m2 a 175 mg/m2 al día en el día 1 de un ciclo que consiste de aproximadamente 21 días como una infusión i.v. durante 1 a 6 horas, preferiblemente durante aproximadamente 3 h en el día respectivo, o en una cantidad de 80 mg/m2 a 100 mg/m2 al día en el día 1, el día 8 y el día 15 del ciclo que consiste de aproximadamente 28 días como una infusión i.v. durante 1 a 6 horas, preferiblemente durante aproximadamente 3 h, en los días respectivos.

Preferiblemente, 2 a 12 ciclos, de manera más preferible 4 a 8 ciclos y especialmente aproximadamente 6 ciclos se aplican al paciente con respecto a paclitaxel, de manera preferible sustancialmente sin una pausa. La totalidad del procedimiento/régimen descrito en lo anterior con respecto al paclitaxel se puede repetir una o más veces, preferiblemente una a 12 veces y especialmente 2 a 6 veces, por ejemplo, aproximadamente 5 veces, preferiblemente con una pausa entre cada repetición del procedimiento/régimen.

Generalmente, los alcaloides citostáticos , especialmente alcaloides citostáticos que se seleccionan del grupo que consiste de derivados de podofilotoxina y - - especialmente el derivado de podofilotoxina etopósido se pueden administrar al paciente como se conoce en el ámbito.

Generalmente, los antimetabolitos , especialmente antimetabolitos que se seleccionan del grupo que consiste de gemcitabina y pemetrexed se pueden administrar al paciente como se conoce en el ámbito.

De manera preferible, la gemcitabina se administra al paciente en una cantidad de 800 mg a 8000 mg, de manera más preferible de 1200 a 6000 mg dentro de un período de tiempo de 2 a 4 semanas y preferiblemente dentro de un período de tiempo de aproximadamente tres semanas, períodos de tiempo en los cuales preferiblemente se pueden considerar como un ciclo. De manera más preferible, la cantidad de gemcitabina administrada al paciente se proporciona en mg por metro cuadrado de la superficie del paciente, es decir, en mg/m2. En consecuencia, de manera más preferible la gemcitabina se administra al paciente en una cantidad de 1000 mg/m2 a 5000 mg/m2, de manera más preferible 2000 mg/m2 a 3000 mg/m2, por ejemplo, en una cantidad de aproximadamente 2000 mg/m2 dentro de un período de tiempo de 2 a 4 semanas y preferiblemente dentro de un período de tiempo de aproximadamente tres semanas, períodos de tiempo los cuales preferiblemente se consideran como un ciclo. Incluso de manera más preferible, la cantidad de gemcitabina que se va a administrar al paciente se divide en dos porciones - - aproximadamente iguales que se administran al paciente en dos días diferentes, preferiblemente en un día dentro de la primera semana y un día dentro de la segunda semana, preferiblemente el día 1 de una primera semana y en el día 1 de la segunda semana, por ejemplo en el día 1 y en el día 8 de un ciclo con respecto a la gemcitabina. De manera especialmente preferible, la gemcitabina se administra al paciente en una cantidad de aproximadamente 1000 mg/m2 al día los días 1 y 8 de un ciclo que consiste de aproximadamente 21 días. Preferiblemente, 2 a 12 ciclos, de manera más preferible 4 a 8 ciclos y especialmente aproximadamente 6 ciclos se aplican al paciente con respecto a la gemcitabina, de manera preferible sustancialmente sin una pausa. La totalidad del procedimiento/régimen descrito en lo anterior con respecto a la gemcitabina se puede repetir una o más veces, preferiblemente una a 12 veces y especialmente 2 a 6 veces, por ejemplo, aproximadamente 5 veces, preferiblemente con una pausa entre cada repetición del procedimiento/régimen .

Preferiblemente, el pemetrexed se administra al paciente en una cantidad de 500 mg a 2000 mg, de manera más preferible de 800 a 1500 mg dentro de un período de tiempo de 2 a 4 semanas y preferiblemente dentro de un período de tiempo de aproximadamente tres semanas, períodos de tiempo los cuales preferiblemente se pueden considerar como un - - ciclo. De manera más preferible, la cantidad de pemetrexed administrada al paciente se proporciona en mg por metro cuadrado de la superficie del paciente, es decir, en mg/m2. En consecuencia, de manera más preferible el pemetrexed se administra al paciente en una cantidad de 300 mg/m2 a 700 mg/m2, de manera más preferible 400 mg/m2 a 600 mg/m2, por ejemplo, en una cantidad de aproximadamente 500 mg/m2 dentro de un período de tiempo de 2 a 4 semanas y preferiblemente dentro de un período de tiempo de aproximadamente tres semanas, períodos de tiempo los cuales preferiblemente se consideran como un ciclo. Incluso de manera más preferible, la cantidad de pemetrexed que se va a administrar al paciente se administra al paciente en un día dentro de la primera semana, preferiblemente el día 1 de una primera semana, por ejemplo en el día 1 de un ciclo con respecto al pemetrexed. De manera especialmente preferible, el pemetrexed se administra al paciente en una cantidad de aproximadamente 500 mg/m2 por día en el día 1 de un ciclo que consiste de aproximadamente 21 días. Preferiblemente, 2 a 12 ciclos, de manera más preferible 4 a 8 ciclos y especialmente aproximadamente 6 ciclos se aplican al paciente con respecto a pemetrexed, de manera preferible sustancialmente sin una pausa. La totalidad del procedimiento/régimen descrito en lo anterior con respecto al pemetrexed se puede repetir una o más veces, preferiblemente una a 12 veces y especialmente 2 a - - 6 veces, por ejemplo, aproximadamente 5 veces, preferiblemente con una pausa entre cada repetición del procedimiento/régimen .

En una modalidad, el ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe- Me-Val) se administra a un sujeto, preferiblemente un sujeto humano y especialmente un paciente en una cantidad de 400 mg a 6000 mg a la semana o en una cantidad de 1500 mg a 5000 mg a la semana.

En los métodos de tratamiento descritos en la presente, uno o más ciclos preferiblemente significan uno o más ciclos sustancialmente sin una pausa.

En una modalidad, los antagonistas de pirimidina preferiblemente se seleccionan de 5-fluorouracilo, gemcitabina, capecitabina, arabinósido de citosina y difluorodesoxicitidina, de manera más preferible 5-fluorouracilo; y derivados, sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En una modalidad, los alcaloides vinca preferiblemente se seleccionan de vinblastina, vincristina, vindesina y vinorelbina, de manera más preferible vinorelbina; y derivados, sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos .

En una modalidad, los taxanos a este respecto - - preferiblemente se seleccionan de docetaxel y paclitaxel, de manera más preferible paclitaxel; y derivados, sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos .

En una modalidad, las sustancias biológicas anti- EGFR preferiblemente se seleccionan de cetuximab, panitumumab, zalutumumab, nimotuzumab y matuzumab, de manera más preferible de cetuximab y matuzumab; y derivados, sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En una modalidad, los compuestos anti-EGFR derivados químicamente se seleccionan preferiblemente de gefitinib, erlotinib y lapatinib; y sales derivados, sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En una modalidad, se aplican al paciente preferiblemente 2 a 12 ciclos, de manera más preferible 4 a 8 ciclos y especialmente aproximadamente 6 ciclos con respecto a paclitaxel, de manera preferible sustancialmente sin una pausa. El procedimiento/régimen completo descrito en lo anterior con respecto al paclitaxel se puede repetir una o más veces, preferiblemente una a 12 veces, y de manera especial 2 a 6 veces, por ejemplo, aproximadamente 5 veces, preferiblemente con una pausa entre cada repetición del procedimiento/régimen.

- - Generalmente, el 5 - fluorouracilo se puede administrar al paciente como se conoce en el ámbito.

Preferiblemente, el 5-fluorouracilo se administra al paciente en una cantidad de 2000 mg a 15000 mg, de manera más preferible de 3000 a 10000 mg, dentro de un período de tiempo de 2 a 4 semanas y preferiblemente dentro de un período de tiempo de aproximadamente 3 semanas, períodos de tiempo los cuales preferiblemente deben considerarse como un ciclo. De manera más preferible, la cantidad de 5-fluorouracilo administrada al paciente se proporciona en mg por metro cuadrado o por la superficie del paciente, es decir, en mg/m2. En consecuencia, de manera más preferible, el 5-fluorouracilo se administra al paciente en una cantidad de 1500 mg/m2 a 8000 mg/m2, de manera más preferible 2500 mg/m2 a 7500 mg/m2, por ejemplo, en una cantidad de aproximadamente 5000 mg/m2, dentro de un período de tiempo de 2 a 4 semanas y preferiblemente dentro de un período de tiempo de aproximadamente tres semanas, períodos de tiempo los cuales preferiblemente deben ser considerados como un ciclo. Incluso de manera más preferible, la cantidad de 5-fluorouracilo que se va a administrar al paciente se divide en cinco porciones aproximadamente iguales que se administran al paciente en cinco días diferentes, preferiblemente cinco días consecutivos y de manera más preferible cinco días consecutivos al inicio de un ciclo con respecto al 5- - - fluorouracilo . De manera especialmente preferible, el 5-fluorouracilo se administra al paciente en una cantidad de aproximadamente 1000 mg/m2 el día los días 1, 2, 3, 4 y 5 de un ciclo que consiste de aproximadamente 21 días. Preferiblemente 2 a 12 ciclos, de manera más preferible 4 a 8 ciclos y de manera especial aproximadamente 6 ciclos se aplican al paciente con respecto a 5-fluorouracilo, de manera preferible sustancialmente sin una pausa. El procedimiento/régimen completo descrito en lo anterior con respecto al 5-fluorouracilo se puede repetir una o más veces, preferiblemente una a 12 veces y especialmente 2 a 6 veces, por ejemplo, aproximadamente 5 veces, preferiblemente con una pausa entre cada repetición del procedimiento/régimen.

De acuerdo con una modalidad, la administración semanal o el esquema de administración semanal con respecto al péptido de fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-Dphe-NMe-Val) y/o derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, se aplica 1 a 52 veces sustancialmente sin una pausa .

De acuerdo con una modalidad, la administración semanal o el esquema de administración semanal con respecto al péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-Dphe-NMe-Val) y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, se aplica 4 a 52 veces, preferiblemente 6 a 52 sustancialmente sin una pausa, o incluso más - 70 - prolongado .

En los usos como se describe en lo anterior y/o en lo siguiente o los métodos de tratamiento como se describen en lo anterior y/o en lo siguiente, la administración al sujeto, preferiblemente un sujeto humano y especialmente un paciente, dentro de un período de tiempo de 2 a 4 semanas preferiblemente se repite 1 a 12 veces, sustancialmente sin una pausa .

Se prefieren los usos como se describe en lo anterior y/o en lo siguiente o los métodos como se describe en lo anterior y/o en lo siguiente, en donde a) el esquema de administración semanal respecto al péptido de fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-Dphe-NMe-Val) y/o derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y b) la administración al sujeto, preferiblemente un sujeto humano y especialmente un paciente dentro de un período de tiempo de 2 a 4 semanas respecto a i) uno o más agentes coterapéuticos contra el cáncer o agentes coterapéuticos contra el cáncer adicionales, de manera más preferible uno o más agentes quimioterapéuticos contra el cáncer, y/o b) la radioterapia, se llevan a cabo en paralelo durante una o más semanas .

- - Los resultados in vitro recientes muestran un incremento en la muerte/deterioro celulares después de tratamiento combinado de líneas de células de cáncer de pulmón tales como A549, H157, H322, H460 y/o H1975, con ligandos de integrina específicos tales como vitaxina, abegrina, CNT095 y ciclo- (Arg-Gly-Asp-Dphe-NMe-Val) y agentes coterapéuticos contra el cáncer tales como cisplatino, oxaliplatino, vinblastina, taxol, gemcitabina, gleevec, iresa y radioterapia, preferiblemente radiación de haces externos y/o radiación de haz externo fraccionado. Los resultados sugieren que los agentes coterapéuticos contra el cáncer tales como radiación pueden inducir la expresión de integrinas relevantes en células de cáncer pulmonar y/o en donde el ligando de integrina específico actúa como un amplificador de eficacia, por ejemplo como un radio amplificador. Además, la aplicación combinada de por lo menos un ligando de integrina específico y por lo menos un agente coterapéutico contra el cáncer, preferiblemente radiación, resulta en destrucción celular significativa y de esta manera reduce las curvas de supervivencia de las células tratadas respectivas considerablemente. En consecuencia, las combinaciones parecen inducir efectivamente muerte celular, debido probablemente a apoptósis y/o muerte celular mitótica, en células endoteliales y células tumorales, especialmente en células de cáncer de pulmón y especialmente en células de - - cáncer de pulmón amicrocíticas . La extensión del efecto puede depender del grado de la expresión objetivo, es decir, expresión de integrina. Así, los medicamentos y/o métodos como se describen en la presente se pueden usar efectivamente para tratar cáncer de pulmón y especialmente cáncer de pulmón microcítico, cáncer de pulmón amicrocítico y/o metástasis de los mismos .

El objetivo de la presente invención es el uso del péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-Dphe-NMe-Val) y/o los derivados, solvatos y/o sales del mismo farmacéuticamente aceptables, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de cáncer de mama y/o metástasis ósea, en donde el medicamento se va a utilizar en combinación con: a) uno o más agentes coterapéuticos contra el cáncer o agentes coterapéuticos contra el cáncer adicionales, de manera más preferible uno o más agentes quimioterapéuticos contra el cáncer como se describe en la presente, y/o b) radioterapia, preferiblemente radiación de haces externos, en donde el péptido y/o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se administran a un paciente en una cantidad de 800 mg a 7000 mg a la semana, de manera más preferible 1200 miligramos a 6000 mg a la semana, incluso de manera más preferible 1800 mg a 6000 mg a la semana, incluso de manera más preferible 2000 mg a 6000 mg a la semana y especialmente 2500 a 5000 mg a la semana.

- - Opcionalmente, la cantidad de ciclo- (Arg-Gly-Asp-Dphe-NMeVal) y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, preferiblemente ciclo- (Arg-Gly-Asp-Dphe-NMeVal) para ser administrada a un paciente a la semana se administra en cantidades aproximadamente iguales de aproximadamente 500 mg a aproximadamente 2000 mg para cada administración.

Opcionalmente, la cantidad de ciclo- (Arg-Gly-Asp-Dphe-NMeVal) y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, preferiblemente, ciclo- (Arg-Gly-Asp-Dphe-NMeVal) , se administra a un paciente en una cantidad de aproximadamente 1000 mg a la semana, aproximadamente 1500 mg a la semana, aproximadamente 2500 mg a la semana, aproximadamente 4000 mg a la semana o aproximadamente 6000 mg a la semana.

Opcionalmente, la cantidad de aproximadamente 1000 mg de ciclo- (Arg-Gly-Asp-Dphe-NMeVal) y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, preferiblemente es ciclo- (Arg-Gly-Asp-Dphe-NMeVal) , a la semana se administra en un esquema de administración dos veces a la semana.

Opcionalmente, la cantidad de aproximadamente 4000 mg de ciclo- (Arg-Gly-Asp-Dphe-NMeVal) y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, preferiblemente de ciclo- (Arg-Gly-Asp-Dphe-NMeVal) , a la semana se administra en un esquema de administración dos veces a la semana, preferiblemente en cantidades aproximadamente iguales de aproximadamente 2000 mg cada una.

- - Opcionalmente, la cantidad de aproximadamente 6000 mg de ciclo- (Arg-Gly-Asp-Dphe-NMeVal) y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, preferiblemente de ciclo- (Arg-Gly-Asp-Dphe-NMeVal) a la semana se administra en un esquema de administración tres veces a la semana en cantidades aproximadamente iguales de aproximadamente 2000 mg cada una .

En el esquema de administración dos veces a la semana, la administración opcionalmente se realiza en el día uno y después en el dia tres o en el día cuatro. De esta manera, el esquema de administración dos veces a la semana opcionalmente se realiza ya sea en un esquema alternado cada tercer día/cada cuarto día o un esquema alternado cada cuarto día/cada tercer día, de manera que una administración los lunes y jueves (como un ejemplo de un esquema 3/4) o martes y viernes (como un ejemplo adicional de un esquema 3/4) o los jueves y lunes (como un ejemplo de un esquema 4/3) o los viernes y martes (como un ejemplo adicional de un esquema 4/3).

Opcionalmente, el esquema de administración dos veces a la semana o tres veces a la semana, preferiblemente, el esquema de administración dos veces a la semana o tres veces a la semana como se describe en lo anterior se puede aplicar al paciente una o varias veces. Opcionalmente, si se aplica varias veces, preferiblemente por lo menos tres veces - - o por lo menos seis veces. Por ejemplo, estos esquemas de administración semanales se pueden aplicar continuamente hasta el sanado, enfermedad estable o hasta que se lleve a cabo el progreso de la remisión del tumor. Opcionalmente , estos esquemas de administración semanales preferiblemente los esquemas de administación semanales como se describen en lo anterior se aplican 4 a 156 veces, tal como aproximadamente 4 veces, aproximadamente 8 veces, aproximadamente 16 veces, aproximadamente 24 veces, aproximadamente 35 veces, aproximadamente 70 veces o aproximadamente 104 veces. Esto se prefiere con respecto a cáncer de células microcíticas (SCLC, por sus siglas en inglés), cáncer de pulmón amicrocítico (NSCLC, por sus siglas en inglés) y cáncer de células escamosas de las vías respiratorias y digestivas superiores (SCCHN) .

Opcionalmente, una cantidad de aproximadamente 1500 mg de ciclo- (Arg-Gly-Asp-Dphe-NMeVal) y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, preferiblemente de ciclo- (Arg-Gly-Asp-Dphe-NMeVal) a la semana se administra en un esquema de administración tres veces a la semana y en cantidades aproximadamente iguales de aproximadamente 500 mg cada una.

Opcionalmente, la cantidad de aproximadamente 6000 mg de ciclo- (Arg-Gly-Asp-Dphe-NMeVal) y/o una sal farmacéuticamente del mismo, preferiblemente de ciclo- (Arg- - - Gly-Asp-Dphe- MeVal) a la semana se administra en un esquema de administración tres veces a la semana, preferiblemente en cantidades aproximadamente iguales de aproximadamente 2000 mg cada una.

En el esquema de administración tres veces a la semana, la administración opcionalmente se realiza en el día uno, en el día tres y en el día cuatro y después en un día 6, u opcionalmente en un día uno, en un día 3 y en un día 5, después seguido por dos días consecutivos inactivo. Este último esquema de administración tres veces a la semana, por ejemplo, típicamente se inicia en un lunes, seguido por la administración en el miércoles siguiente y una administración los viernes, en donde los sábados y domingos se descansa del tratamiento .

El esquema de administración tres veces a la semana, preferiblemente el esquema de administración tres veces a la semana como se describe en lo anterior opcionalmente se puede aplicar a un paciente una o varias veces. Preferiblemente, se aplica varias veces, incluso de manera más preferible por lo menos tres veces o por lo menos seis veces. Por ejemplo, el esquema de administración tres veces a la semana, se puede aplicar continuamente hasta que se lleva a cabo sanado o progreso de remisión del tumor. Opcionalmente, el esquema de administración dos veces a la semana, preferiblemente el esquema de administración dos veces a la semana como se describe en lo anterior se aplican 4 a 156 veces, por ejemplo, aproximadamente 4 veces, aproximadamente 8 veces, aproximadamente 16 veces, aproximadamente 24 veces, aproximadamente 35 veces, aproximadamente 70 veces o aproximadamente 104 veces.

El esquema de administración tres veces a la semana opcionalmente se puede combinar parcial o totalmente con radioterapia, de manera preferible radioterapia como se describe en la presente. Opcionalmente el esquema de administración tres veces a la semana se combina parcialmente con radioterapia.

Opcionalmente, la cantidad de aproximadamente 2500 mg de ciclo- (Arg-Gly-Asp-Dphe-NMe al) y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, preferiblemente de ciclo- (Arg-Gly-Asp-Dphe-NMeVal) a la semana se administra en un esquema de administración cinco veces a la semana, preferiblemente en cantidades aproximadamente iguales de aproximadamente 500 mg cada una. En el esquema de administración cinco veces a la semana, la administración preferiblemente se realiza en cinco días consecutivos, preferiblemente seguido por »2 días sin tratamiento. Este esquema de "5 días de administración consecutivas seguido por 2 días consecutivos de descanso" se puede repetir una o varias veces. Preferiblemente, este esquema descrito antes de "5 días de administración consecutiva seguido por 2 días - - consecutivos de descanso" se realiza más de una vez, pero preferiblemente menos de 18 veces, de manera más preferible 2 a 12 veces, incluso de manera más preferible 3 a 8 veces y especialmente 4 a 6 veces, por ejemplo 2 veces, 3 veces, 4 veces, 5 veces, 6 veces, 8 veces ó 12 veces. De manera especialmente preferible, este esquema de "5 días de administración consecutivas seguido por 2 días consecutivos de descanso" se aplica 6 veces.

Opcionalmente, este esquema de "5 días de administración consecutiva seguido por 2 días consecutivos de descanso" se combina con radioterapia como se describe en la presente, preferiblemente la radioterapia como se describe en la presente que se aplica al paciente en un esquema análogo de "5 días de aplicación consecutiva seguido por 2 días consecutivos de descanso" que preferiblemente se lleva a cabo en paralelo al otro esquema, preferiblemente con los 2 mismos días de descanso.

Respecto a las cantidades y/o esquemas de administración semanales descritos en la presente, el péptido de acuerdo con la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-Dphe-NMeVal) y/o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, preferiblemente ciclo- (Arg-Gly-Asp-Dphe-NMeVal) , se administran opcionalmente en una administración sincronizada como se describe en la presente, generalmente 1.5 a 20 horas (h) , de manera preferible 2 a 16 h, de manera más preferible 2 a 12 h, incluso de manera más preferible 2 a 10 h, incluso de manera más preferible 3 a 10 h y especialmente a 2 a 8 h antes de la aplicación de la radioterapia. De manera alternativa, el péptido de acuerdo con la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-Dphe-NMeVal) y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo se administra en una administración sincronizada como se describe en la presente, preferiblemente 1 a 10 horas (h) , preferiblemente 1 a 6, de manera más preferible 2 a 8, incluso de manera más preferible 3 a 8 h, incluso de manera más preferible 3 a 6 y especialmente 4 a 8 h antes de la aplicación de la radioterapia.

Opcionalmente , la administración del péptido de acuerdo con la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-Dphe-NMeVal) y/o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, preferiblemente ciclo- (Arg-Gly-Asp-Dphe- eVal) , se combina, parcial o totalmente, de manera preferible parcialmente, con la administración o suministro de radioterapia en donde se administran o proporcionan al paciente 20 a 50 Grays (Gy) , preferiblemente 25 a 40 Gy, de manera más preferible 28 a 25 Gy, por ejemplo, aproximadamente 28 Gy, aproximadamente 30 Gy o aproximadamente 35 Gy, de manera preferible en fracciones de 0.5 a 5 Gy, de manera más preferible 0.8 a 3 Gy y especialmente 1 a 2.5 Gy, por ejemplo, aproximadamente 1.0, aproximadamente 1.3 Gy, aproximadamente 1.6 Gy, aproximadamente 1.8 Gy, aproximadamente 2.0 Gy, - - aproximadamente 2.5 Gy o aproximadamente 3.0 Gy, por administración o suministro, el cual preferiblemente también toma en consideración la radiación por día sobre la cual se lleva a cabo la administración o suministro de radiación. En consecuencia, se prefiere una administración o suministro de 1.5 a 2.5 Gy y preferiblemente 1.8 a 2.2 Gy al día durante 2 o 3 días dentro de una semana. En consecuencia, también se prefiere la administración o suministro de 0.7 a 1.3 Gy y preferiblemente 0.9 a 1.2 Gy por día durante 3 a 6 días, preferiblemente durante 5 días y de manera más preferible 5 días consecutivos, dentro de una semana. Generalmente, la administración o suministro de 1.0 a 3.0 Gy, de manera preferible aproximadamente 1.0, aproximadamente 2.0 Gy o aproximadamente 3.0 Gy al día durante 2 ó 3 días dentro de una semana, se prefiere especialmente. La clase de aplicación de radioterapia focal como se describe en lo anterior se prefiere en el tratamiento de metástasis ósea, preferiblemente metástasis ósea de tipos de cáncer como se describe en la presente, de manera más preferible tipos de cáncer que se seleccionan del grupo que consiste de cáncer pulmonar microcítico y cáncer pulmonar amicrocítico, preferiblemente cáncer pulmonar amicrocítico, cáncer de mama, melanoma metastásico, cáncer de próstata independiente de andrógeno metastásico, cáncer de próstata dependiente de andrógeno metastásico y mieloma o mieloma múltiple.

- - Típicamente, ambas cantidades de aproximadamente 30 Gy y aproximadamente 60 Gy se administran o proporcionan al paciente dentro de aproximadamente seis semanas consecutivas .

-· Si la radioterapia focal fraccionada se aplica con respecto a la metástasis ósea, preferiblemente metástasis ósea de tipos de cáncer como se describe en la presente, preferiblemente consiste de aproximadamente 30 a 60 Gy, de manera más preferible 30 a 40 Gy, preferiblemente suministrada en fracciones de 1.0 a 3.5, de manera más preferible 1.2 a 2, por ejemplo aproximadamente 1.5 Gy o aproximadamente 2 Gy, preferiblemente durante un período de aproximadamente tres a seis semanas, preferiblemente 2 a 5 días a la semana.

Con respecto a los métodos de tratamiento, las cantidades administradas y/o los esquemas de administración descritos en la presente respecto al péptido de acuerdo con la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-Dphe-NMeVal) y/o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, preferiblemente ciclo- (Arg-Gly-Asp-Dphe-NMeVal) , las cantidades de (aproximadamente) 500 mg o (aproximadamente) 1000 mg que se van a administrar en cada administración así como las cantidades de (aproximadamente) 1000 mg, (aproximadamente) 1500 mg, (aproximadamente) 2000 mg, (aproximadamente) 2500 mg, (aproximadamente) 4000 mg y (aproximadamente) - - 6000 mg suministradas para los esquemas de administración semanales se calculan preferiblemente en el compuesto ciclo- (Arg-Gly-Asp-Dphe-NMeVal) como tal (el cual también se denomina como la sal interior o interna de ciclo- (Arg-Gly-Asp-Dphe-NMeVal) . En consecuencia, si una forma o derivado diferente tal como las sales y solvatos farmacológicamente aceptables del péptido de acuerdo con la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-Dphe-NMeVal) y/o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, preferiblemente ciclo- (Arg-Gly-Asp-Dphe-NMeVal) , se va a administrar al sujeto, preferiblemente usted y el sujeto y especialmente el paciente, se administran preferiblemente en una cantidad equimolar respecto a las cantidades proporcionadas en lo anterior para el compuesto ciclo- (Arg-Gly-Asp-Dphe-NMeVal) como tal.

En el contexto de medicina y en el contexto del objetivo de tratamiento y/o la administración de compuestos o medicamentos, los términos i) "sujeto" o "sujetos", ii) "sujeto humano" o "sujetos humanos" y/o iii) "paciente" o "pacientes" se conocen y entienden en el ámbito.

Con respecto a la presente invención y en el contexto de tratamiento y/o administración como se describe en la presente, los términos "sujeto" y "paciente" - - preferiblemente son sinónimos.

Con respecto a la presente invención, los sujetos (preferiblemente con respecto a la administración y/o tratamiento como se describe en la presente) preferiblemente son sujetos humanos.

En consecuencia, con respecto a la presente invención, los pacientes preferiblemente son humanos o pacientes humanos.

De esta manera, el término "sujetos humanos" preferiblementa también significa un paciente y de manera más preferible significa un paciente humano.

Con respecto a la presente invención, los pacientes son preferiblemente de modo especial pacientes humanos .

Los ligandos de integrina específicos para ser utilizados de acuerdo con la invención sorprendentemente muestran un efecto ventajosamente mejorado sobre pacientes que tienen estado de metilacion de ADN aumentado y que tienen metilacion parcial o completo de por lo menos un promotor de por lo menos un gen MGMT y/o que tienen una concentración anormal de proteína MGMT, especialmente una concentración baja anormal de proteína MGMT. En consecuencia, la invención proporciona medicamentos y métodos que se pueden utilizar ventajosamente para tratar pacientes asociados con uno o más de los efectos o defectos mencionados antes .

Por lo tanto, el objeto de la presente invención es - - el uso de un medicamento como se describe en la presente y/o un método utilizando un método utilizando el medicamento para el tratamiento de pacientes, en donde el medicamento va a ser utilizado en el tratamiento de pacientes que tienen un estado de metilación de ADN aumentado, pacientes que muestran metilación parcial o completa de por lo menos un promotor de por lo menos un gen MGMT y/o pacientes que tienen un nivel anormal de proteína MGMT, especialmente un nivel anormalmente bajo de proteína MGMT. Estos pacientes preferiblemente se denominan como "pacientes metilados" .

Estos objetivos se explican y describen con mayor detalle en lo siguiente.

La metilación del gen de reparación de ADN 06-metilguanina-ADN metiltransferasa (MGMT, por sus siglas en inglés) , de manera más correcta denominado gen de reparación Oe-metilguanina-ADN metiltransferasa o de manera abreviada gen de reparación MGMT, provoca el bloqueo de la expresión de un gen. Esta modificación epigenética se ha asociado con un pronóstico favorable en pacientes con muchos tipos de cáncer diferentes tales como glioblastoma (GBM) , quienes reciben agentes alquilantes, por ejemplo, mostazas nitrogenadas, compuestos de etilenimina, sulfonatos de alquilo u otros compuestos con una acción alquilante, preferiblemente se seleccionan de nitrosoureas , preferiblemente ACNU, BCNU y CCNU, busulfano, melfalano, carboplatino, cisplatino, oxaliplatino, ciclofosfamida, dacarbazina, carmustina, ifosfamida y lomustina, temozolomida y altretamina o camptotecina. En consecuencia, existe una relación entre la metilación del promotor MGMT y la tasa de supervivencia y sensibilidad a agentes alquilantes tales como temozolomida. La enzima MGMT elimina grupos alquilo de la posición 0S de guanina, el sitio de numerosas alquilaciones de ADN inducidas por quimioterapia. Estas alquilaciones inducidas por quimioterapia generan un daño al ADN en las células tumorales, que incluye rupturas y malos pareamientos de una cadena doble de ADN, lo que activa la apoptósis y citotoxicidad [5, 6] . La enzima MGMT repara daño de ADN, y por lo tanto interfiere con los efectos terapéuticos de agentes alquilantes de quimioterapia [7-10] . La metilación de regiones separadas de la isla CpG del promotor MGMT se asocia con el bloqueo de la expresión del gen y disminuye la actividad de la enzima reparadora de ADN [11-13] . Estudios previos han indicado que 30-40% de pacientes con GBM presentan promotor MGMT metilado [1-4] .

La metilación del promotor MGMT y por lo tanto el estado de metilación de MGMT se puede determinar ventajosamente utilizando análisis de PCR especifico para metilación en 2 etapas sobre ADN extraído de especímenes de tumor, tales como especímenes de tumor los cuales han sido congelados instantáneamente en el momento de cirugía. El análisis por PCR específico de metilación se puede realizar fácilmente de acuerdo con métodos del ámbito. Preferiblemente se puede realizar por el método de Hegi et al., NEJM, 2005, 352: 997-1003); se ha utilizado el siguiente método de manera exitosa en un ensayo en fase III determinando el estado de metilación de un subconjunto de los pacientes (tejido disponible) : EXTRACCION DE · ADN Y REACCION EN CADENA DE POLIMERASA ESPECIFICA DE METILACION El ADN genómico se aisla de una o dos secciones de parafina de tejido de glioblastoma (Ex - ax DNA Extraction Kit S4530, Chemicon) (la digestión con proteinasa dura un máximo de seis horas) . El ADN se desnaturaliza con hidróxido de sodio en un volumen de 35 µ? y se somete a tratamiento con bisulfito en un volumen de 360 µ? (bisulfito de sodio 4.4 M e hidroquinona 20 mM) durante cinco horas a 55 CC y después se purifica (Wizard DNA Clean-Up System A7280, Promega) . La citosina no metilada, pero no su contraparte metilada se modifica en uracilo por el tratamiento. La reacción en cadena de polimerasa (PCR, por sus siglas en inglés) específica para metilación se realiza en un enfoque de dos etapas. [Palmisa.no WA, Divine KK, Saccomanno G, et al. Predicting lung cáncer by detecting aberrant promoter methylation in sputum. Cáncer Res 2000; 60 : 5954-8] .

Los resultados se pueden confirmar en un experimento independiente, comenzando con el reaislamiento de ADN del tumor. Los productos de PCR se separan en geles de agarosa 4 por ciento. Los investigadores quienes seleccionan y analizan las muestras del glioblastoma desconocen toda información clínica.

De manera alternativa, se puede realizar de acuerdo con el método descrito por Donson et al. en Journal Pediatric Blood Cáncer, 2006.

De acuerdo con Donson et al., la metilación del promotor/estado de metilación del MGMT se puede determinar ventajosamente de acuerdo con el siguiente procedimiento: Extracción de ADN y reacción en cadena de polimerasa específica de metilación.

Se aisla ADN genómico de un tumor congelado instantáneamente obtenido en cirugía (COMIRB 95-500) y líneas de células GBM utilizando el kit DNeasy (Qiagen, Valencia, CA) . Se determinan los patrones de metilación de ADN en la isla CpG del gen MGMT mediante PCR específica de metilación. Este procedimiento involucra la modificación química de citosinas no metiladas, pero aún no metiladas, a uracilo, seguido por alojamiento de PCR en dos etapas [17] . Un microgramo de ADN se desnaturaliza con hidróxido de sodio (concentración final 0.3 M) en un volumen de 55 mi y se somete a tratamiento con bisulfito en un volumen de 610 mi (bisulfito de sodio 3.3 M e hidroquinona 0.5 mM) durante 16 h - - a 55 °C y después se purifica utilizando el kit Wizard DNA Clean-Up System (Promega, Madison, WI) . Se realiza PCR para amplificar un fragmento de 289 pares de bases del gen MGMT que incluye una porción de la región promotora rica en CpG. Los cebadores reconocen la plantilla modificada con bisulfito pero no diferencia entre alelos metilados y no metilados . Las secuencias de cebador utilizadas en la amplificación en la etapa 1 del gen MGMT son las siguientes: MGMT-etapa 1-directo, 50-GGATATGTTGGGATAGT -30; y MGMT-etapa 1-inverso, 50-CCAAAAACCCCAAACCC-30. Master Mix (Fermentas, Hanover, MD) . El protocolo de amplificación por PCR para la etapa 1 es el siguiente: 95 °C durante 10 min, después desnaturalización a 95°C durante 30 seg, reasociación a 52 °C durante 30 seg, extensión a 72 °C durante 30 seg por 40 ciclos seguido por una extensión final durante 10 min. Se utiliza un volumen de 25 mi en todas las reacciones de PCR. Los productos de PCR en la etapa 1 se diluyen 50 veces y 5 mi de esta dilución se somete a PCR en la etapa 2 en la cual los cebadores específicos para la plantilla metilada o no metilada son los que se utilizan. La secuencia de cebador para PCR en la etapa 2 para la reacción no metilada son MGMT-etapa 2-directo, 50-TTTGTGTTTTGATGTTTGTAGGTTTTTGT-30 y MGMT-etapa 2 -inverso, 50-AACTCCACACTCTTCCAAAAACAAAACA-30 y para la reacción metilada MGMT-etapa 2-directa 50-TTTCGACGTTCGTAGGTTTTCGC-30 y MGMT-etapa 2-reverso 50-GTCACTCTTCCGAAAACGAAACG-30. El protocolo - - de amplificación por PCR para la etapa 2 es como sigue: 95 °C durante 10 min, después desnaturalizar a 95 °C durante 15 seg, reasociación a 62°C durante 15 seg, extensión a 72 °C durante 15 seg por 40 ciclos seguido por una extensión de final a 72 °C durante 10 min. El ADN de linfocitos humanos normales tratados in vitro con metiltransferasa Sssl (New England Biolabs, Beverly, MA) se utiliza como un control positivo para alelos metilados de MGMT y ADN no tratado de linfocitos normales se utiliza como control negativo para alelos metilados de MGMT. Cada reacción de PCR (10 mi) se carga directamente en un gel de agarosa 4%, se tiñe con bromuro de etidio y se visualiza bajo iluminación UV. Se puede realizar análisis estadístico con métodos conocidos en el ámbito, tales como los métodos de Kaplan-Meier, análisis de correlación y significancia estadística, por ejemplo, utilizando un programa de análisis estadístico Prism (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA) .

El análisis de estado de metilación del promotor de metilguanina-promotor de ADN metiltransferasa se realiza en tejido congelado de modo instantáneo de los pacientes. El estado de metilación de MGMT se puede determinar regularmente de los tumores. En una parte de los pacientes, las muestras probadas para el estado de metilación del promotor MGMT demostró estar parcialmente metilado (figura 29 A) . Ninguna de las muestras mostró metilación completa. La metilación incompleta observada se debió a heterogeneidad del tumor, y filtración de linfocitos de sangre periférica y/o vasculatura. Para propósitos de comparación, se puede determinar si la metilacion parcial del promotor de MGMT del tumor puede ser responsable de esta observación al investigar el estado de metilacion del promotor de MGMT de seis líneas de células GBM, incluyendo la línea de células 145 la cual se estableció de un paciente quien es tratado con temozolomida y quien el tumor congelado instantáneamente también se analiza en el estudio anterior. En cuatro de las seis líneas de células estudiadas, se observó metilacion parcial del promotor (figura 29 B) . Los resultados muestran que incluso en líneas de células GBM puras, puede existir la metilacion parcial del promotor MGMT.

La figura 29 A muestra el estado de metilacion del promotor MGMT en especímenes de biopsia GBM, determinado por un análisis de PCR específico para metilacion alojada. El ADN de linfocitos de sangre periférica (PBL, por sus siglas en inglés) normales se utiliza como control para el promotor MGMT no metilado (U) , ADN metilado enzimáticamente de PBL (MPBL) sirve como un control positivo para el promotor MGMT metilado (M) y se utiliza agua como un control negativo para la PCR. Se carga una escalera marcadora de 100 pares de bases para calcular el tamaño molecular, como se muestra en la escala izquierda (L) .

La figura 29 B muestra el estado de metilación del promotor MGMT en las líneas de células GBM, determinado por un análisis de PCR específico de metilación alojado. Se carga una escalera marcadora de 100 pb para calcular el tamaño molecular, como se muestra en la escala izquierda (L) .

La técnica de análisis de MGMT descrita en lo anterior se ha utilizado en la mayor parte de los estudios recientes que muestran que la metilación de MGMT es un elemento de predicción útil de la respuesta a agentes alquilantes [1-3] . Esta técnica ha superado a técnicas anteriores de medición de actividad de enzima después de que se demostró que la metilación de MGMT es la causa principal de pérdida de la actividad enzimática de MGMT en los GBM.

Los pacientes que se prueban como pacientes que muestran metilación de MGMT o que se pueden probar como pacientes que muestran metilación de MGMT, preferiblemente utilizan el método descrito en lo anterior, un método análogo del mismo o cualquier otro método el cual sea igualmente adecuado de acuerdo con la comprensión de aquellos expertos en el ámbito que se considere como "pacientes metilados" de acuerdo con la invención, de manera más preferible como pacientes que tienen un estado de metilación de ADN aumentado y/o como pacientes que muestran metilación parcial o completa de por lo menos un promotor de por lo menos un gen para MGMT. Por lo tanto, pertenecen al colectivo de pacientes que pueden ser tratados ventajosamente de manera especial por los métodos de tratamiento o los medicamentos de acuerdo con la invención.

No obstante, estas técnicas, por ejemplo el método descrito más adelante preferiblemente se pueden utilizar en concordancia con la presente invención con respecto al estado MGMT.

La eficacia quimioterapéutica, la capacidad de quimioterapia para erradicar células tumorales sin provocar toxicidad mortal en el hospedador depende de la selectividad del medicamento. Una clase de medicamentos anticancerígenos , agentes alquilantes, provocan muerte celular al unirse a ADN el cual distorsiona estructuralmente la estructura helicoidal del ADN evitando la transcripción y traducción del ADN. En células normales, la acción del daño de los agentes alquilantes se puede reparar por enzimas que reparan el ADN celular, en particular 06-metilguanina-ADN metiltransferasa (MGMT) también conocida como 06-alquilguanina-ADN-alquiltransferasa (AGAT) . El nivel de MGMT varía en las células tumorales, incluso entre tumores del mismo tipo. El gen que codifica para MGMT no muta o se suprime habitualmente. En vez de esto, niveles bajos de MGMT en células tumorales se deben a una modificación epigenética; la región promotora de MGMT se metila con lo que se inhibe la transcripción del gen para MGMT y se evita la expresión de MGMT.

- - La metilación se ha demostrado por varias líneas de evidencia que juega un papel en la expresión de genes, diferenciación de células, tumorigénesis, inactivación del cromosoma X, impresión genómica y otros procesos biológicos mayores. En células eucarióticas , la metilación de residuos citosina que están inmediatamente 5' respecto a guanosina se produce de modo predominante en regiones pobres en citosina-guanina (CG) . En contraste, las islas CpG permanecen no metiladas en células normales, excepto durante la inactivción del cromosoma X y la impresión específica parental en donde la metilación de las regiones reguladoras 5' puede llevar a expresión transcripcional . La expresión de un gen supresor de tumores también se puede abolir por metilación de ADN de novo de CpG no metilada normalmente.

La hipermetilación de genes que codifican para enzimas de reparación de ADN puede servir como marcadores para predecir la respuesta clínica a ciertos tratamientos contra el cáncer. Algunos agentes quimioterapéuticos (que incluyen agentes alquilantes, por ejemplo) inhiben la proliferación celular mediante reticulado de ADN, lo que resulta en muerte celular. Los esfuerzos de tratamiento con tales agentes puede ser frustrada y la resistencia a tales agentes se desarrolla debido a que las enzimas de reparación de ADN eliminan las estructuras reticuladas. En vista de los efectos secundarios perjudiciales de la mayor parte de los medicamentos quimioterapéuticos y la ineficacia de algunos medicamentos para diversos tratamientos, es deseable predecir la respuesta clínica al tratamiento con agentes quimioterapéuticos . 5 La patente de E.U.A. No. 6,773,897 describe métodos que se relacionan con el tratamiento quimioterapéutico de un trastorno proliferativo celular. En particular, se proporciona un método para "predecir la respuesta clínica de ciertos tipos de agentes quimioterapéuticos" que incluyen !0 agentes alquilantes específicos. El método implica la determinación y comparación del estado de metilación de ácido nucleico que codifica para una enzima de reparación de ADN de un paciente en necesidad de tratamiento con la de un sujeto que no necesita el tratamiento. Cualquier diferencia se !5 considera "elemento de predicción" de la respuesta. No obstante, el método no proporciona sugerencias de cómo mejorar el resultado clínico de algún paciente con una "predicción" desfavorable. La temozolomida es un agente alquilante disponible de Schering Corp. bajo el nombre 20 comercial TemodarMR en Estados Unidos y TemodalMR en Europa.

Las cápsulas de TemodarMR para administración oral contienen temozolomida, un derivado de imidazotetrazina . El nombre químico de la temozolomida es 3 , 4-dihidro-3-metil-4- oxoimidazo [5, 1-d] -as-tetrazina-8-carboxamida (véase patente 25 de E.U.A. No. 5,260,291). La citotoxicidad de temozolomida o - - un metabolito de la misma, MTIC, se considera que se debe principalmente a alquilación de ADN. . La alquilación (metilación) se produce principalmente en las posiciones O6 y N7 de guanina. Las cápsulas de TemodarMR (temozolomida) -' actualmente están indicadas en los Estados Unidos para el tratamiento de pacientes adultos con glioblastoma multiforma recién diagnosticado así como astrocitoma anaplásico refractario, es decir, pacientes en primera recaída quienes han experimentado progreso de enfermedad bajo un régimen de ° medicamento que contiene nitrosourea y procarbazina . TemodalMR actualmente ha sido aprobado en Europa para el tratamiento de pacientes con glioma maligno tales como glioblastoma multiforme o astrocitoma anaplásico que muestra recurrencia o progreso después de tratamiento estándar. 5 De acuerdo con la invención, de manera alternativa al método descrito en lo anterior, el nivel de metilación del gen para MGMT se determina al determinar el nivel de proteína MGMT en una muestra obtenida del paciente. El nivel se puede clasificar como "muy bajo", "bajo", "moderado" o "alto", 0 preferiblemente como se describe con mayor detalle más adelante .

La determinación de si el gen para MGMT está metilado se puede realizar utilizando cualquier método conocido por una persona experta en el ámbito. Las técnicas 5 útiles para detectar metilación de un gen o ácido nucleico - - incluyen, pero no se limitan a Ahrendt et al, J. Nati. Cáncer Inst., 91:332-339 (1999); Belsinky et al., Proc . Nati. Acad. Sci. E.U.A., 95:11891-11896 (1988), Clark et al., Nucleic Acids Res., 22:2990-2997 (1994); Hermán et al, Proc Nati Acad Sd. E.U.A., 93:9821-9826 (1996); Xiong and Laird, Nucleic Acids Res., 25:2532-2534 (1997); Eads et al, Nuc . Acids. Res., 28:e32 (2002); Cottrell et al., Nucleic Acids Res., 32:1-8 (2004). Todas las referencias mencionadas en la presente se incorporan en la presente como referencia.

La PCR específica de metilación (MSP; Hermán et al., Proc. Nati. Acad Sci. E.U.A., 93 (18) : 9821- 9826 (1996); Esteller et al., Cáncer Res., 59:793-797 (1999)) véase también la patente de E.U.A. No. 5,786,146, expedida el 28 de julio de 1998; patente de E.U.A. No. 6,017,704, expedida el 25 de enero del 2000; patente de E.U.A. No. 6,200,756, expedida el 13 de marzo del 2001; y patente de E.U.A. No. 6,265,171, expedida el 24 de julio del 2001; patente de E.U.A. No. 6,773,897 expedida el 10 de agosto del 2004; el contenido completo de cada una de las cuales se incorpora en ia presente como referencia y puede determinar rápidamente el estado de metilación de virtualmente cualquier grupo de sitios CpG dentro de una isla CpG, independientemente del uso de las enzimas de restricción sensibles a metilación. Este análisis involucra la modificación inicial de ADN por bisulfito de sodio, convertir todo a no metilado, pero no - - raetilado, citosinas a uracilo y subsecuente amplificación con cebadores específicois para ADN metilado versus no metilado. MSP requiere únicamente cantidades pequeñas de ADN, es sensible a 0.1% de alelos metilados de un locus de isla CpG -; dado y se puede llevar a cabo sobre ADN extraído a partir de muestras incrustadas en parafina. MSP elimina resultados falsos positivos inherentes a los enfoques previos basados en PCR los cuales se basan en separación diferencial por enzimas de restricción, para diferenciar ADN metilado de no metilado. Este método puede ser muy sencillo y se puede utilizar en pequeñas cantidades de tejido de algunas células.

Un ejemplo ilustrativo de un análisis de Western Blot útil para esta modalidad de la invención para medir el nivel de proteína MGMT en muestra de pacientes se presenta en la patente de E.U.A. No. 5,817,514 por Li et al., la descripción completa de la cual se incorpora en la presente como referencia. Li et al. describen anticuerpos monoclonales capaces de unirse específicamente ya sea a proteína MGMT humana nativa o a proteína MGMT humana que tiene un sitio activo el cual está alquilado. Un ejemplo ilustrativo de una técnica inmunohistoquímica útil para esta modalidad de la invención es medir el nivel de proteína MGMT en muestras de pacientes se presenta en la patente de E.U.A. No. 5,407,804, la totalidad de la descripción de la cual se incorpora en la presente como referencia. Los anticuerpos monoclonales se describen los cuales son capaces de unir específicamente la proteína MGMT en preparaciones de células solas (análisis de tinción inmunohistoquimica) y en extractos de células (inmunoanálisis) .

El uso de lectura fluorescente acoplada con digitalización de la imagen de células se describe y permite la medición cuantitativa de los niveles de MGMT en muestras de un paciente y control que incluyen, pero que no se limitan a muestras de biopsia de tumor. Las técnicas útiles para medir la actividad enzimática de proteína MGMT incluyen pero no se limitan a método descritos por: Myrnes et al., Carcinogenesis , 5:1061-1 064 (1984); Futscher et al., Cáncer Comm. , 1:65-73 (1989); Kreklaw et al., J. Pharmacol . Exper. Ther., 297(2): 524-530 (2001); y Nagel et al., Anal. Biochem. , 321(1) :38-43 (2003), las descripciones completas de las cuales se incorporan en la presente en su totalidad.

De acuerdo con un modo de esta invención, el nivel de proteína MGMT expresado por células del paciente se determina por medición de la proteína MGMT, por ejemplo, mediante Western Blot utilizando un anticuerpo específico para MGMT, véase, por ejemplo, la patente de E.U.A. No. 5,817,514 (supra) por Li et al. para una descripción de un análisis de Western Blot para determinar el nivel de MGMT. El nivel se compara con el expresado por linfocitos normales que se sabe expresan MGMT.

Los niveles de proteína MGMT del paciente preferiblemente se clasifican como sigue: Muy bajo = 0-30% de la MGMT expresada por linfocitos normales; bajos = 31-70% de la MGMT expresada por linfocitos normales; moderados = 71-90% y altos = 91-300% o mayor de la MGMT expresada por linfocitos normales .

Los pacientes que se han probado como pacientes que tienen niveles de proteína MGMT moderada o menor o que se pueden probar como pacientes que tienen niveles de proteína MGMT moderada o menor, preferiblemente utilizando el método descrito en lo anterior, un método análogo al mismo o cualquier otro método el cual sea adecuado igualmente de acuerdo con la comprensión de aquellos expertos en el ámbito, se les debe considerar como "pacientes metilados" de acuerdo con la invención. Por lo tanto, pertenecen al colectivo de pacientes que pueden ser tratados ventajosamente de modo especial por los métodos de tratamiento o los medicamentos de acuerdo con la invención.

En consecuencia, los pacientes que tienen o que se puede demostrar que tienen niveles moderados (= 71-90%) , preferiblemente (bajo = 31-70%) y de manera más preferible muy bajos (= 0-30%) , de la MGMT expresada por linfocitos normales preferiblemene se consideran como "pacientes metilados" de acuerdo con la invención, de manera más preferible como pacientes que tienen un estado de metilación - - de ADN aumentado y/o como pacientes que muestran metilación parcial o completa de por lo menos un promotor de por lo menos un gen para MGMT. Por lo tanto, pertenecen al colectivo de pacientes que pueden ser tratados ventajosamente de modo especial por los métodos de tratamiento de los medicamentos de acuerdo con la invención.

De esta manera, un objetivo preferido especialmente de la invención es un método o un uso como se describe en la presente, el donde el medicamento va a ser utilizado en el tratamiento que tienen un estado de metilación de ADN aumentado .

De esta manera, un objetivo preferido especialmente de la invención es un método o un uso como se describe en la presente, en donde el medicamento va a ser utilizado en el tratamiento de pacientes que muestran metilación parcial o completa de por lo menos un promotor de por lo menos un gen para MGMT.

De esta manera, un objetivo preferido especialmente de la invención es un método o un uso como se describe en la presente, en donde el medicamento va a ser utilizado en el tratamiento de pacientes que tienen un nivel moderado, preferiblemente uno bajo y de manera más preferible un nivel muy bajo de proteína MGMT, preferiblemente en comparación con la MGMT expresada por linfocitos normales.

De esta manera, un objetivo preferido especialmente de la invención es un método o un uso como se describe en la presente, en donde el medicamento va a ser utilizado en el tratamiento de pacientes que tienen un estado de metilación de ADN aumentado y en donde el método comprende la administración de uno o más agentes alquilantes, que preferiblemente se seleccionan de mostazas nitrogenadas, compuestos de etilenimina, sulfonatos de alquilo y otros compuestos con una acción alquilante, que preferiblemente se seleccionan de nitrosoureas , preferiblemente ACNU, BCNU y CCNU, busulfano, melfalano, carboplatino, cisplatino, oxaliplatino, ciclofosfamida, dacarbazina, carmustina, ifosfamida y lomustina, temozolomida y altretamina o camptotecina.

De esta manera, un objetivo preferido especialmente de la invención es un método o un uso como se describe en la presente, en donde el medicamento va a ser utilizado en el tratamiento de pacientes que muestran metilación parcial o completa de por lo menos promotor de por lo menos un gen para MGMT y en donde el método comprende la administración de uno o más agentes alquilantes, que preferiblemente se seleccionan de mostazas nitrogenadas, compuestos de etilenimina, sulfonatos de alquilo y otros compuestos con una acción alquilante, que preferiblemente se seleccionan de nitrosoureas, preferiblemente ACNU, BCNU y CCNU, busulfano, melfalano, carboplatino, cisplatino, oxaliplatino, ciclofosfamida, dacarbazina, carmustina, ifosfamida y lomustina, temozolomida y altretamina o camptotecina .

De esta manera, un objetivo preferido especialmente de la invención es un método o un uso como se describe en la presente, en donde el medicamento va a ser utilizado en el tratamiento que tienen un nivel moderado, preferiblemente uno bajo y de manera más preferible uno muy bajo de proteína MG T, preferiblemente en comparación con la MGMT expresada por linfocitos normales y en donde el método comprende la administración de uno o más agentes alquilantes, que preferiblemente se seleccionan de mostazas nitrogenadas, compuestos de etilenimina, sulfonatos de alquilo y otros compuestos con una acción alquilante, que preferiblemente se seleccionan de nitrosoureas , preferiblemente ACNU, BCNU y CCNU, busulfano, melfalano, carboplatino, cisplatino, oxaliplatino, ciclofosfamida, dacarbazina, carmustina, ifosfamida y lomustina, temozolomida y altretamina o camptotecina .

En los métodos o usos descritos en lo anterior con respecto a MGMT, los métodos o usos preferiblemente comprenden la administración de uno o más ligandos de integrina específicos que preferiblemente se seleccionan de ciclo- (Arg-Gly-Asp-Dphe-Nme-Val) , los derivados, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y especialmente ciclo- (Arg-Gly-Asp-Dphe-Nme-Val) .

- - Los métodos para determinar un estado de metilación de ADN aumentado y/o que muestra metilación parcial o completa de por lo menos un promotor de por lo menos un gen para MGMT en pacientes, se conoce en el ámbito. En consecuencia, los pacientes pueden ser tratables ventajosamente por métodos o por usos como se describen en la presente se pueden determinar fácilmente por aquellos expertos en el ámbito.

Un objetivo preferido de la presente invención es un método o un uso como se describe en la presente en donde el medicamento que va a ser utilizado en el tratamiento de cáncer recurrente, por ejemplo, en una segunda línea o en un ámbito de tratamiento subsecuente.

Un objetivo más preferido de la presente invención es un método o un uso como se describe en la presente en donde el medicamento va a ser utilizado en el tratamiento de cáncer recurrente, por ejemplo, en una segunda línea o en un ámbito de tratamiento subsecuente, en donde el cáncer es como se define en la presente.

Un objetivo incluso más preferido de la presente invención es un método o un uso como se describe en la presente, en donde el péptido de acuerdo con la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-Dphe-NMeVal) y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, preferiblemente ciclo- (Arg-Gly-Asp-Dphe-NMeVal) van a ser utilizadas en el tratamiento de cáncer - - recién diagnosticado, preferiblemente en un ámbito de tratamiento de primera línea.

Un objetivo adicional de la presente invención es un método de tratamiento de un sujeto, preferiblemente un sujeto humano o un uso como se describe en la presente respecto al péptido de acuerdo con la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-Dphe-NMeVal) y/o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, preferiblemente ciclo- (Arg-Gly-Asp-Dphe-NMeVal) , en donde el sujeto o sujeto humano tiene un estado de metilación de ADN aumentado.

Un objetivo adicoinal de la presente invención es un método de tratamiento de un sujeto, preferiblemente un sujeto humano o un uso como se describe en la presente respecto al péptido de acuerdo con la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-Dphe-NMeVal) y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, preferiblemente ciclo- (Arg-Gly-Asp-Dphe-NMeVal) , en donde el sujeto o sujeto humano muestra una metilación parcial o completa de por lo menos un promotor de por lo menos gen para MGMT.

Un objetivo adicional de la presente invención es un método de tratamiento de un sujeto, preferiblemente un sujeto humano, o un uso como se describe en la presente respecto al péptido de acuerdo con la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-Dphe-NMeVal) y/o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, preferiblemente ciclo- (Arg-Gly-Asp-Dphe-NMeVal) , - - en donde el tratamiento o uso se relaciona con cáncer recién diagnosticado, preferiblemente en un ámbito de quimioterapia de primera línea.

Preferiblemente, una referencia a "el péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-Dphe-NMe-Val) " o la referencia a "ciclo- (Arg-Gly-Asp-Dphe-NMe-Val) " incluye también los derivados, solvatos y/o sales del mismo farmacéuticamente aceptable .

Preferiblemente, una referencia a "el péptido" o "dicho péptido" preferiblemente significa "el péptido de fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-Dphe-NMe-Val) " y preferiblemente también incluye derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptable del mismo.

Así, una referencia a "el péptido y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo" o a "dicho péptido y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo" preferiblemente se refiere a "el péptido de fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-Dphe-NMe-Val) y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo".

El término "sin una pausa", como se utiliza en la presente, especialmente utilizado con respecto a los regímenes de tratamiento o duraciones de tratamiento preferiblemente se entiende que significa que los regímenes o duraciones de tratamiento se realizan o aplican en un orden - - consecutivo. Por ejemplo, "2 a 8 semanas y especialmente 6 semanas, preferiblemente sin una pausa" quiere significar de modo preferible que significa "2 a 8 semanas y especialmente 6 semanas, preferiblemente en un orden consecutivo".

Como se utiliza en la presente, el término "aproximadamente" con respecto a números, cantidades, dosificaciones, horas, tiempos, sincronizaciones, duraciones y similares preferiblemente se entiende que significa "aproximadamente" con respecto a los números, cantidades, dosificaciones, horas, tiempos, sincronizaciones, duraciones y similares.

Si no se especifica en otro sentido, las cantidades administradas a un sujeto, sujeto humano o paciente proporcionadas en "mg" tales como en 500 mg, 1000 mg, 2000 mg, 4000 mg, 6000 mg, 8000 mg, 10000 mg, 12000 mg y 14000 mg, preferiblemente se pretende que signifique las cantidades respectivas que se van a administrar "tal cual", es decir, como una dosis fija que no se ajusta al peso corporal y/o la superficie corporal del sujeto respectivo, del sujeto humano o del paciente.

Si no se especifica en otro sentido, las cantidades administradas a un sujeto humano, paciente o paciente humano proporciohnadas en "mg" tales como en 500 mg, 1000 mg, 2000 mg, 4000 mg, 6000 mg, 8000 mg, 10000 mg, 12000 mg y 14000 mg, preferiblemente se pretende que signifique las - - cantidades respectivas que se van a administrar "tal cual", es decir, como una dosis fija que no se ajusta al peso corporal y/o la superficie corporal del sujeto humano, paciente o paciente humano respectivo.

Si no se indica de modo explícito en otro sentido, el término "uno o más", como se utiliza en la presente, por ejemplo, con respecto al número de compuestos, agentes, agentes coterapéuticos contra el cáncer, agentes quimioterapéuticos contra el cáncer y similares preferiblemente significa "uno o más de uno" y por lo tanto incluye preferiblemente "dos o más" (o "dos o más de dos"), "tres o más" (o "tres o más de tres") y/o "cuatro o más" (o "cuatro o más de cuatro") . En consecuencia, el término "uno o más", como se utiliza en la presente, preferiblemente incluye ios números uno, dos, tres cuatro, cinco seis y/o números superiores. Con respecto al número de compuestos, agentes, agentes coterapéuticos contra el cáncer, agentes quimioterapéuticos contra el cáncer, preferiblemente incluye de modo especial los números uno, dos, tres, cuatro y/o cinco, incluso de manera más preferible los números uno, dos, tres y/o cuatro, y especialmente los números uno, dos y/o tres.

Preferiblemente, los objetivos preferidos especialmente de la presente invención se relacionan con aspectos, temas, usos, métodos y/o modalidades en donde uno o - - más rasgos de dos o más de los aspectos, objetivos, usos, métodos y/o modalidades, descritos en la presente se combinan en un objetivo.

La invención se explica con mayor detalle en lo siguiente por medio de ejemplos. La invención se puede llevar a cabo a través del alcance que se reivindica y no se limita a los ejemplos que aquí se proporcionan.

Además, los siguientes ejemplos se proporcionan con el fin de ayudar a una persona experta en el ámbito a comprender mejor la presente invención por medio de ejemplificación. No se pretende que los ejemplos limiten el alcance de la protección conferida por las reivindicaciones . Los rasgos, propiedades y ventajas ejemplificadas para los compuestos, composiciones, métodos y/o usos definidos en los ejemplos se pueden asignar a otros compuestos, composiciones, métodos y/o usos no descritos y/o definidos específicamente en los ejemplos pero que se encuentran bajo el alcance de lo que se define en las reivindicaciones.

Preferiblemente, las características, propiedades y ventajas ejemplificadas para los compuestos, composiciones, métodos y/o usos definidos en los ejemplos y/o las reivindicaciones se pueden asignar a otros compuestos, composiciones, métodos y/o usos no descritos y/o definidos específicamente en los ejemplos y/o las reivindicaciones pero que se encuentran bajo el alcance de lo que se define en la descripción y/o las reivindicaciones.

EJEMPLOS Los siguientes ejemplos se proporcionan con el fin de ayudar a una persona experta en el ámbito a comprender mejor la presente invención por medio de ej emplificación. No se pretende que los ejemplos limiten el alcance de la protección conferido por las reivindicaciones. Los rasgos, propiedades y ventajas ejemplificados para los compuestos y usos definidos en los ejemplos y/o las figuras relacionadas con las mismas se pueden asignar a otros compuestos y usos no descritos y/o definidos específicamente en los ejemplos y/o las figuras relacionadas con el mismo pero que se encuentran dentro del alcance de lo que se define en las reivindicaciones.

EJEMPLO 1: LA CILENGITIDA INHIBE EL PROGRESO DE METASTASIS OSEA DE CANCER DE MAMA EXPERIMENTAL EN BASE EN LAS IMAGENES NO INVASIVAS UTILIZANDO VCT, MRI Y DCE-MRI EN UN ESTUDIO IN VIVO LONGITUDINAL El objetivo de este estudio es investigar el efecto de inhibir las integrinas a?ß3 /a?ß5 por cilengitida en metástasis ósea de cáncer de mama inducida experimentalmente utilizando técnicas generadoras de imagen invasivas. Para este propósito, ratones atínicos que presentan metástasis ósea de cáncer de mama establecida se tratan con cilengitida, un inhibidor de molécula pequeña de las integrinas a?ß3 y ?ß5 - 31 - (75 mg/kg, cinco días a la semana; n = 12 ratas) en comparación con ratas control tratadas con vehículo (n = 12) . En un estudio longitudinal, se utiliza generación de imagen por resonancia magnética (MRI, por sus siglas en inglés) convencional y tomografía computarizada volumétrica (VCT, por sus siglas en inglés) de panel plano para determinar el volumen de tumor de tejido suave y osteólisis, respectivamente, y se realiza MRI de contraste mejorado dinámico (DCE-, por sus siglas en inglés) para determinar parámetros funcionales de la vasculatura tumoral que reflejan el volumen de sangre y la permeabilidad de los vasos sanguíneos. En ratas tratadas con cilengitida, VCT y MRI muestran lesiones osteolíticas y los tumores de tejido suave metastásicos óseos respectivos progresan más lentamente que en los controles tratados por vehículo. La DCE-MRI indica una disminución en el volumen sanguíneo y un incremento en la permeabilidad de vasos y la inmunohistología muestra números aumentados de vasos inmaduros en ratas tratadas con cilengitida en comparación con los controles tratados con vehículo. En conclusión, el tratamiento de metástasis óseas de cáncer de mama experimentales con cilengitida resulta en efectos pronunciados contra la resorción y antitumorales, lo que sugiere que la inhibición obtenida en a?ß3/ ?ß5 es un enfoque terapéutico promisorio para el tratamiento de metástasis óseas. - - 1. INTRODUCCION Las metástasis óseas se presentan frecuentemente en muchos cánceres malignos humanos que incluyen cáncer de mama, de próstata y carcinoma pulmonar. La estimulación de osteoclastos por células tumorales que proliferan dentro de la médula ósea es un rasgo de la patogénesis de la metástasis ósea y tanto el tumor como el microambiente óseo se deben considerar cuando se desarrollen estrategias para la terapia de metástasis ósea1. Los bifosfonatos son potentes inhibidores de la función de osteoclastos que se han utilizado durante las últimas décadas para tratar pacientes con metástasis ósea. No obstante, no inducen regresión de metástasis ósea. Esto, junto con los efectos adversos asociados con el tratamiento con bifosfonato tal como la osteonecrosis de la mandíbula y toxicidad renal enfatizan la urgente necesidad de desarrollar terapias novedosas que se puedan aplicar de modo alternativo y como asociados de combinación para dirigirse de manera más efectiva a las metástasis óseas .

Las integrinas son una familia de 24 proteínas transmembranales que integran las actividades extracelulares e intracelulares . Además de su papel en promover la adhesión física, la señalización de integrina puede inducir dispersión celular, migración, supervivencia, proliferación y diferenciación2. La integrina ?ß3 interactúa con varias - - proteínas de matriz extracelular (ECM, por sus siglas en inglés) que incluyen vitronectina, fibronectina , osteopontina, cialoproteína ósea (BSP, por sus siglas en inglés) y fibrinógeno3, . Se expresa fuertemente sobre células endoteliales activadas por tumor mientras que en células endoteliales en reposo, en tejidos que no están enfermos, su expresión generalmente es baja5, 7. En la patogénesis de metástasis ósea, los osteoclastos también expresan integrina a?ß3 y se ha demostrado que los inhibidores a?ß3 selectivos inhiben la resorción ósea mediada por osteoclastos en metástasis ósea por carcinoma de próstata experimental8. Además, la sobreexpresión de integrina a?ß3 sobre células tumorales estimula la metástasis a hueso en modelos experimentales9, 10. La integrina relacionada estrechamente a?ß5 también es un receptor de vitronectina conectado en migración celular e invasión por cáncer de mama pero ha sido menos estudiado en la patogénesis de metástasis ósea, aunque se sobreexpresa por osteoclastos y una amplia gama de células cancerosas11, 12. Junto con a?ß5, la integrina a?ß3 reconoce la secuencia peptídica arginina-glicina-ácido aspártico (RGD) de la secuencia de ligandos extracelulares13. La cilengitida (EMD 121974) es un pentapéptido cíclico que contiene la secuencia RGDf(N- e)V con alta afinidad por ?ß3 y a?ß5, la cual inhibe los procesos celulares que dependen de a?ß3 /a?ß514 " 17. Dado que la cilengitida inhibe las integrinas ?ß3 y ?ß5 de origen humano, bovino y de rata, se puede utilizar adecuadamente tanto en estudios experimentales como clínicos15, 16. En ensayos recientes en fase II para el tratamiento de glioblastoma multiforme la cilengitida ha demostrado resultados promisorios que incluyen indicaciones de actividad antitumoral y un buen perfil de seguridad13, 19. La cilengitida tiene actividad antiangiogénica en sistemas de modelos, correlacionándose con su inhibición de unión, migración, dispersión, diferenciación y la inducción de anoikis en aquellas células angiogénicas endoteliales cuya adhesión y supervivencia depende de a?ß3 /a?ß515 ' 18' 20. No obstante, el tener como objetivo las integrinas av para terapia aún permanece problemático y para algunos tumores el crecimiento se acelera en ratones que carecen de ?ß3 y ?ß5 mientras que en otros el crecimiento de tumor y angiogénesis es acelerada por cilengitida21, 22. En este estudio, hemos utilizado técnicas no invasivas generadoras de imagen para examinar la dinámica del desarrollo de lesión metástasica para terapia con cilengitida. Actualmente, se utilizan tomografía computarizada (CT, por sus siglas en inglés) y generación de imagen por resonancia magnética ( RI) para visualizar el grado de la osteólisis y el componente de tejido suave respectivo de metástasis ósea. Para la generación de imagen in vivo de angiogénesis en metástasis ósea, la MRI dinámica de contraste mejorado (DCE-MRI, por sus siglas en inglés) permite la determinación de parámetros funcionales asociados con volumen sanguíneo y permeabilidad de vasos en estas lesiones en esqueleto23. Recientemente hemos introducido un modelo in vivo de metástasis ósea de cáncer de mama experimental en el cual la angiogénesis , el tamaño de lesión en tejido suave y el grado de osteólisis pueden ser monitoreados simultánea y longitudinalmente por CT volumétrica (VCT, por sus siglas en inglés), MRI morfológico y DCE-MRI23 ' 24. Aquí utilizamos este modelo para determinar de modo no invasivo los efectos de tratamiento de cilengitida que inhiben las integrinas a?ß3 y ?ß5 en metástasis ósea de cáncer de mama . 2. MATERIALES Y METODOS 2.1 LINEAS DE CELULAS Y CONDICIONES DE CULTIVO La línea de células de cáncer de mama independiente de estrogeno humana MDA-MB-231 se adquiere de American Type Culture Collection. Las células se cultivan de manera rutinaria en RPMI-1640 (Invitrogen, arlsruhe, Alemania) , suplementado con FCS 10% (Sigma, Taufkirchen, Alemania) . Todos los cultivos se mantienen bajo condiciones controladas (atmósfera humidificada, C02 5%, 37°C) y se realizan pasajes 2-3 veces a la semana para mantenerlas en crecimiento logarítmico. 2.2 CITOMETRIA DE FLUJO El perfil de expresión de integrina de células de cáncer de mama humanas MDA-MB-231 se define utilizando citometría de flujo. La tensión de integrina de superficie sobre células vivas se realiza como se describe, con modificaciones menores25. Brevemente, se cosechan las células, se enjuagan, se resuspenden en PBS-BSA (que contiene cationes divalentes) y se incuba secuencialmente con anticuerpo de ratón anti-avp3 (LM60926) , anticuerpo de ratón anti- 5 (P1F627; Millipore, Schwalbach, Alemania) , o anticuerpo de ratón anti-a? (17E625) seguido por tinción con anticuerpo de chivo anti-lgG de ratón fluoresceinado y yoduro de propidio (5 yiq/mi) . Las incubaciones utilizan 10 yg/ml de concentraciones de anticuerpo primario y son durante 45 min en hielo. La citometría de flujo se realiza en un instrumento FACScan (Becton-Dickinson, Heidelberg, Alemania) , con compuerta para células viables y recolección de 10000 eventos por tinción. La media de intensidad de fluorescencia de la tinción de integrina se normaliza utilizando la intensidad de tinción del segundo reactivo de capa como fondo. 2.3 MODELO ANIMAL Y APLICACION DE TERAPIA Se obtienen ratas atínicas (cepa RNU) de Harían Winkelman GmbH (Borchen, Alemania) a la edad de seis semanas y se albergan en un ambiente específico libre de patógenos en un sistema de minibarrera de la instalación central para - - animales. Los animales se mantienen bajo condiciones controladas (21 ± 2°C como temperatura ambiente, 60% de humedad, ciclo de luz-oscuridad de 12 h) y se suministra alimento previamente sometido a autoclave y agua libremente. Se cosechan células MDAMB-231 subconfluentes utilizando 0.05% de tripsina-EDTA (GibcoMR; Invitrogen, Karlsurhe, Alemania) contado en una cámara de Neubauer y resuspendido en RPMI-1640 a una concentración final de 105 células en 200 µ?. Se anestesia a las ratas utilizando una mezcla de óxido nitroso (1 1/min) , oxígeno (0.5 1/min) e isoflurano (1.5 volúmenes%) . Las ramas arteriales de la pata posterior derecha se extraen y se inyectan 105 células en la arteria epigástrica superficial como se ha descrito previamente28. Las metástasis óseas se establecen y se observan exclusivamente en el fémur, tibia y fíbula de la pata posterior derecha. 30 días después del transplante de células cancerosas se dividen a las ratas (n = 24) aleatoriamente en dos grupos, un grupo recibe el inhibidor de RGD-péptido cíclico de las integrinas a?ß3/ ?ß5 (cilengitida, EMD 12197414' 11· 29 ¡ Merck, Darmstadt, Alemania) intraperitonealmente cinco veces a la semana en solución salina isotónica (75 mg/kg; n = 12 ratas) y el otro grupo, tratado en falso, sirve como un control (n = 12 ratas) . El período de observación de todos los animales es de 55 días y ninguna rata en el estudio muere de manera anticipada al protocolo . 2.4 GENERACION DE IMAGEN IN VIVO Después de la inoculación de células cancerosas se genera la imagen de cada rata los días 30, 35, 45 y 55 utilizando: (i) un tomógrafo computarizado volumétrico equipado de panel plano (Volume CT, Siemens, Alemania) y (ii) un explorador de resonancia magnética clínico 1.5 T (Symphony, Siemens, Erlang, Alemania) equipado con una bobina receptora-transmisora interconstruida (resonador de volumen cilindrico con un diámetro interno de 83 mm y una longitud utilizable de 120 mm) . Antes de la generación de imagen in vivo con VCT y MRI, las ratas son anestesiadas con óxido nitroso, oxígeno e isoflurano como se describe en lo anterior . 2.4.1 TOMOGRAFIA COMPUTARIZADA VOLUMETRICA La generación de imagen VCT se obtiene utilizando los siguientes parámetros: voltaje de tubo 80 kV, corriente de tubo 50 mA, tiempo de exploración, 51 s, velocidad de rotación, 10 s, marcos por segundo, 120, matriz 512 x 512 y espesor de los cortes 0.2 mm. Las reconstrucciones de imagen se realizan utilizando un algoritmo de reconstrucción de haz de cono FDK (Feldkamp Davis Kress) modificado (núcleo H80a; Afra, Erlangen, Alemania) . 2.4,2 GENERACION DE IMAGEN POR RESONANCIA MAGNETICA La generación de imagen ponderada T2 se realiza utilizando una secuencia de eco giro turbo (orientación axial, TR 3240 ms, TE 81 ms, matriz 152 x 256, FOV 90 x 53.4 ratn2, espesor de corte 1.5 mm, 3 promedios, tiempo de exploración 3 min 40 s) . Para MRI dinámica de contraste mejorado, una secuencia de actividad instantánea turbo de recuperación de saturación a través del diámetro más grande del tumor (orientación axial, TR 373 ms, TE 1.86 ms., matriz 192 x 144, FOV 130 x 97.5 mm, espesor de corte 5 mm, mediciones 512, promedio 1, tiempo de exploración 6 min 55 s) es lo que se utiliza. Después de 20 s en valor inicial, se administra por infusión intravenosa 0.1 mmol/kg de Gd-DTPA (Magnevist; Bayer Schering Pharma, Berlín, Alemania) durante un período de tiempo de 10 s. 2.5 POSTPROCESAMIENTO Las imágenes de VCT no mejoradas y las imágenes ponderadas T2 adquiridas por MRI se analizan utilizando un kit Medical Imaging Interaction Toolkit (MITK, Heidelberg, Alemania) para determinar los volúmenes de lesiones osteolíticas y componentes de tejido suave, respectivamente. Los datos adquiridos por DCE-MRI se analizan utilizando una estación de trabajo Dynalab (Mevis Research, Bremen, Alemania) de acuerdo con el modelo de dos compartimientos de Brix para determinar los parámetros de amplitud A y la velocidad de intercambio constante kep, como se ha descrito23, 30. Brevemente, los medios de contraste inyectados se distribuyen en ambos compartimientos (espacio intravascular y - - espacio intersticial extravascular) . La acumulación de agente de contraste en estos compartimientos con el transcurrir del tiempo se caracteriza por la amplitud A (asociada con volumen sanguíneo) mientras que el intercambio de agente de contraste entre el espacio intravascular y el espacio intersticial se caracteriza por la constante de velocidad de intercambio kep (asociada con la permeabilidad del vaso) . Para determinación de los valores respectivos de la amplitud A y kep de la metástasis ósea en nuestro estudio, se coloca una región de interés alrededor del componente de tejido suave sobre mapas de color para A y kep, respectivamente, utilizando el kit Dynalab (Mevis Research, Bremen, Alemania) . 2.6 HISTOLOGIA Al final del período de observación las extremidades inferiores de cada animal se amputan y se extirpa el tejido muscular. Los huesos que rodean a los tumores de tejido suave se almacenan en etanol 70% y se embeben en un compuesto basado en metacrilato de metilo (TechnovitMR 9100 NEU, Heraeus Kulzer, Hanau, Alemania) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Se cortan secciones de 5 ym de espesor (micromtomo Microm H 340e; Thermo Scientific, Waltham, MA) , montado sobre cortes de microscopio SuperFrost Plus y se secan durante la noche a 60 °C. Los tumores de tejido suave recién extraídos adicionales se embeben en un compuesto óptimo para temperatura de corte (OCT, TissueTec, Sakura, Japón) y se almacenan a -80°C. Cortes de espesor de 7 pm (obtenido en un kit Leica CM 305OS) se montan recalentados, se fijan en metanol y acetona y se lavan en PBS. Para inmunotinción, las secciones embebidas en TechnovitMR se incuban durante la noche a 4°C con anticuerpos primarios en PBS que contiene albúmina sérica bovina 12%. Se utilizan los siguientes anticuerpos primarios: anticuerpo policlonal de conejo anti-colágeno IV (1:50; Progen Biotechnik GmbH, Heidelberg, Alemania) y anticuerpo policlonal de ratón anti-actina de músculo liso (SMA, por sus siglas en inglés) (1:400; Sigma Aldrich, Saint Louis, MO) . Después del lavado en PBS, las secciones se incuban con anticuerpos secundarios durante 1 h a temperatura ambiente como sigue: anticuerpo de burro anti IgG de conejo conjugado con colorante Texas RedMR (1:100; Jackson Immunoresearch, Suffolk, Reino Unido) y anticuerpo de chivo anti IgG de ratón conjugado con Cy"* 2 (1:50, Jackson Immunoresearch, Suffolk, Reino Unido) . Las criosecciones se incuban durante la noche a 4°C con los siguientes anticuerpos: anticuerpo monoclonal [L 609] de ratón anti-integrina humana ?ß3 Alexa Fluor"11 488 (1:100; Millipore GmbH, Schwalbach, Alemania) y anticuerpo monoclonal [P1F6] de ratón para integrina a?ß5 (Phycoerythrina) (1:100; Abcam, Cambridge, Reino Unido) . Después de la etapa de tinción nuclear con DAPI ( 1 , 6-diamino-2-fenilindol, Serva, Heidelberg, Alemania) se montan secciones en Fluoromount G (Southern Biotech, EUA) . Las secciones se examinan utilizando un microscopio Leica (DMRE Bensheim, Alemania) equipado con una cámara digital (F-view XS; Soft Imaging System, Münster, Alemania) . La media de fracciones de área positiva de SMA y colágeno IV (en por ciento) así como la media de los diámetros de vaso (en µp?) se determinan a partir de 4 animales representativos de cada grupo analizando 10 campos de visión seleccionados aleatoriamente de cada rata utilizando el programa Analysis Software (cellF; Olympus Soft Imaging Solutions, Münster, Alemania) . Las inmunotinciones para CD 31 (células endoteliales) y colágeno IV (lámina basal) sobre vasos de tumor se observa que están fuertemente correlacionadas de modo positivo en componentes de tejido suave de metástasis ósea (datos no mostrados) .

Para análisis de microscopía óptica, las secciones se tiñen con hematoxilina de Mayer (Cari Roth, Karlsruhe, Alemania) y eosina (Merck, Darmstadt, Alemania) , montado utilizando un medio de montaje Eukitt (O. Kindler, Friburgo, Alemania) y se analizan utilizando un microscopio (DM LB; Leica, Wetzlar, Alemania) equipado con una cámara digital (DFC 320; Leica, Wetzlar, Alemania) . 2.7 ANALISIS ESTADISTICO Para cada animal, los volúmenes de la osteólisis y componente de tejido suave, la amplitud A y la constante de velocidad de intercambio kep, se gravitan versus tiempo después de inoculación de células tumorales (debido a razones técnicas, un animal del grupo control no puede ser evaluado para la amplitud A y kep) . Se realiza la normalización de los datos del valor inicial correspondiente en el día 30 para cada animal y los cambios se expresan en por ciento. Para comparaciones estadísticas de datos a partir de generación de imágenes no invasivas y análisis histológico se comparan los valores respectivos entre los grupos control y tratamiento utilizando la prueba de ilcoxon de dos lados; los valores p <0.05 se consideran significativos. 3. RESULTADOS Células de cáncer de mama humanas DA-MB-231 expresan a?ß5 pero solo niveles bajos de integrinas «?ß3 in vitro. La población completa de células MDA-MB-231 expresa in vitro integrinas alfa-v detectadas por el reactivo pan alfa-v 17E6 (figura 1A) . Muestran baja expresión de superficie celular de integrinas ?ß3 por citometría de flujo utilizando los anticuerpos definidos estándar en la literatura (36% de las células que pasan por la compuerta; mediana de intensidad 3 veces el fondo) , mientras se tiñen fuertemente para integrinas a?ß5 (100% de células pasan por la compuerta; mediana de intensidad 10 veces el fondo) (Figura IB, C) . Las MDA-MB-231 también expresan las cadenas o¡2 , cx3 , a5 , a5 , 6 y ß?, ß4 pero no 4 o ß6 (datos no mostrados) . La inmunohistoqulmica in situ muestra que los tumores de tejido suave se tiñen fuertemente y de modo muy uniforme para ?ß5 pero tienen únicamente parches débiles de tinción para ?ß3 (figura I D, E) .

El tratamiento con cilengitida reduce el volumen de lesiones osteolíticas (OL, por sus siglas en inglés) y componentes de tejido suave (STC, por sus siglas en inglés) en metástasis ósea experimental como se determina in vivo con VCT y MRI . Los animales que presentan tumor se asignan ¦ aleatoriamente a dos grupos antes de que se inicie la terapia el día 30. La media de los volúmenes relativos de las lesiones osteolíticas (OL) y los componentes de tejido suave de metástasis ósea (STC) incrementan continuamente en ratas no tratadas hasta el final del tiempo de observación (día 55 posterior a la inyección de células tumorales) en comparación con los valores iniciales en el día 30 después de la inyección de células cancerosas (figura 2A) . La media de los valores relativos de los volúmenes OL se han incrementado en 1.9, 4.5 y 9.7 veces en el grupo control y en 1.5, 2.4 y 3.5 veces en el grupo con tratamiento (en los días 35, 45 y 55, respectivamente) cuando se comparan con los valores iniciales en el día 30 (figura 2A, figura 3A) . Se encuentran diferencias significativas entre los grupos los días 45 (p<0.05) y 55 (p<0.01) para el OL (figura 2A) . La media de volumen de STC ha aumentado en 2.3, 10.4 y 22.5 veces en los controles los días 35, 45 y 55, respectivamente (figura 2A) . El incremento en la media en relación a los valores STC en metástasis ósea del grupo de tratamiento, no obstante, aumenta únicamente en 2.2, 4.9 y 6.3 veces para el volumen de STC en comparación con los valores iniciales (figura 2A, figura 3B) . Diferencias significativas entre los grupos control y bajo terapia se registran en los días 45 (p<0.05) y 55 (p<0.01; figura 2A) para el STC. En el grupo bajo tratamiento, tres ratas (25%) mostraron formación ósea nueva bajo terapia con cilengitida, considerando las imágenes por VCT (figura 3C) . Esta formación ósea se confina a la lesión osteolítica y no se observa incremento excesivo en la masa ósea sobrepasando la osteólisis. Tal formación ósea de novo se confirma adicionalmente por histología y no se presenta en animales control.

La metástasis ósea de cáncer de mama experimental tratado con cilengitida muestra cambios en parámetros derivados de DCE-MRI para ambos, volumen de sangre relativo y para permeabilidad de vasos. Para la media de valores relativos del parámetro DCE-MRI amplitud A, se encuentra una disminución significativa en animales tratados con inhibidor ?ß3/ ?ß5 los días 45 (102% del valor inicial; p<0.05) y 55 (93% del valor inicial; p<0.05) en comparación con los controles (día 45, 125% y día 55, 105% de los valores iniciales) pero no en el día 35 posterior a la inoculación (106% en controles versus 97% en ratas tratadas; p>0.05) (figura 2B, figura 4A) . La constante de la tasa de intercambio del parámetro DCE-MRI, kep, también muestra diferencias significativas en el día 55 posterior a la inoculación con valores aumentados en animales tratados (72% del valor inicial; p<0.05) en comparación con los controles (40% del valor inicial) , pero no en los días 35 (controles, 86% y animales tratados, 69%; p>0.05) ó 45 (controles, 63% y animales tratados, 88%; p>0.05) (figura 2B, figura 4B) .

El análisis histológico muestra formación nueva de hueso, diámetro de vaso disminuido y colocalización reducida de actina de músculo liso y colágeno IV en vasos sanguíneos de animales después del tratamiento con cilengitida en comparación con los controles no tratados. En ratas control la metástasis ósea que contiene células tumorales (que representa el tumor de tejido suave) dentro de áreas de recepción ósea que corresponde a VCT y generación de imagen por MR (figura 5A) . Después del tratamiento con cilengitida, el hueso recién formado se confirma por secciones teñidas con hematoxilina/eosina (figura 5B) tomada desde la tibia proximal del animal que se muestra en la figura 3C. El análisis de inmunofluorescencia en animales control muestra vasos irregulares con diámetros pequeños, indicado por tinción de colágeno IV en la lámina basal de los vasos, los cuales no se colocalizan con actina del músculo liso (SMA, - - por sus siglas en inglés) junto con vasos más grandes que muestran colocalización de colágeno IV/SMA (figura 5C) . Después de 4 semanas de tratamiento con cilengitida esencialmente se observan solo vasos pequeños similares a malla, sin colocalización clara de SMA y colágeno IV (figura 5D) . La cuantificación de los resultados de análisis de inmunofluorescente en las fracciones de área positiva media disminuida de modo significativa de SMA (p<0.05) y las fracciones de área aumentada de manera significativa de colágeno IV (p<0.01) en animales tratados en comparación con los controles (figura 6A) . La relación de SMA y colágeno IV (ratas tratadas: 0.60/3.32; ratas control: 0.83/2.37) disminuye significativamente en animales después de 4 semanas de tratamiento con cilengitida (p<0.01) y el diámetro de vaso medio en metástasis ósea tratada con cilengitida (6.6 µ??) es significativamente menor que en ratas control (8.8 ym, p<0.01; figura 6B) . 4. DISCUSION El objetivo de este estudio es determinar los efectos del inhibidor de integrina a?ß3/a?ß5 cilengitida sobre metástasis ósea de cáncer de mama en ratones atínicos transplantados con células de cáncer de mama MDA-MB-231 humanas. Se utilizaron los técnicas de generación de imagen no invasiva VCT, MRI morfológica y DCE-MRI para realizar un seguimiento de progreso longitudinal . Nuestros hallazgos primarios son que el tratamiento con cilengitida, comenzando un mes después de que se permitió a los tumores implantarse en el hueso, disminuye la osteolísis de metástasis de cáncer de mama en ratones atímicos y el volumen de los componentes de tumor de tejido suave. La cilengitida incrementa la permeabilidad vascular intratumoral , reduce los números aparentes de vasos intratumorales maduros e inesperadamente provoca una reanudación de la formación de hueso en un cuarto de los animales bajo terapia. Encontramos una disminución significativa en la osteólisis utilizando VCT durante el tratamiento con cilengitida en ratas atímicas. Varios estudios han reportado una disminución de la resorción ósea en metástasis ósea de cáncer de mama después de la inhibición de la integrina ?ß39' 31' 32. No obstante, estos grupos han utilizado células MDA-MB-231 manipuladas y clonadas para sobreexpresar a?ß3 o líneas de células de cáncer de mama tales como MDA-MB-435 que expresan fuertemente esta integrina. Dado que las células MDA-MB-231 que utilizamos únicamente expresan bajos niveles de a?ß3 , el efecto antiresorcivo que se observa aquí puede no ser debido principalmente a la inhibición de esta integrina en células tumorales sino también de a?ß3 en osteoclastos y en la vasculatura intratumoral y la integrina a?ß5 en la totalidad de los tres compartimientos12, 33. En estudios previos, osteoclastos los cuales expresan altos niveles de la integrina ?ß3 , une varias proteínas ECM que contiene RGD que incluyen vitronectina, osteopontina y BSP34. Mediante estas interacciones, a?ß3 está involucrada en la regulación de la actividad de osteoclastos y la inhibición de esta integrina se encuentra que reduce la resorción ósea mediada por osteoclastos35. Además, dado que se requiere angiogénesis para el inicio y mantenimiento de resorción ósea osteoplástica, su inhibición por cilengitida puede contribuir a la disminución observada de osteólisis que observamos después del tratamiento con cilengitida36. Dado que la cilengitida da reacción cruzada con las integrinas v de humano y rata, los efectos observados de nuestro estudio se deben a la inhibición de las integrinas ?ß3 y a?ß5 y ambas, MDA-MB-231 así como en células hospedadoras, en particular de los compartimientos vascular y óseo. Aún se encuentra bajo investigación cuáles compartimientos son el objetivo para producir los efectos que aquí se reportan.

De manera interesante, tres animales (25%) tratados con cilengitida en la presente muestran un incremento en la matriz ósea, es decir, formación nueva de hueso en las lesiones osteolíticas, lo cual no se observa en animales controles. No hay tratamientos conocidos en uso hoy en día para pacientes que padecen de metástasis ósea en donde tal efecto se ha observado. Después del tratamiento con bisfosfonatos una orilla esclerótica alrededor de las lesiones osteolíticas es un signo común para la respuesta al tratamiento que indica mineralización ósea local pero formación ósea nueva no se observa después de esta terapia37. Ambas integrinas, a?ß3 y a?ß5 se expresan por osteoblastos y se asocian con migración, adhesión y actividad de ostelblastos38. Previamente hemos demostrado que este modelo de metástasis ósea de cáncer de mama que la inhibición de BSP también resulta en una resorción ósea disminuida y formación ósea nueva28, 39. Dado que BSP une integrina a?ß3 , la inhibición de cualquiera de los factores BSP o ?ß3 puede resultar en formación ósea osteoblástica por medio de la misma vía40. No obstante, aún debe dilucidarse el mecanismo exacto que incluye recrecimiento óseo.

No sólo existen efectos antirresortivos sino también los componentes de tejido suave respectivos tienen un volumen menor que en los animales control, lo que indica un efecto antitumoral de cilengitida. La cilengitida inhibe el crecimiento de varios tumores experimentales que incluyen melanomas y glioblastomas41, 42. Debido a la alta expresión de a?ß5 y la baja expresión de a?ß3 de células MDA-MB-231, el efecto antitumoral que aquí se reporta puede ser una consecuencia de inhibir directamente a?ß5 en la superficie de la célula de cáncer de mama, combinado con los efectos antiangiogénicos de inhibir a?ß3 y ?ß5 en los endotelios de los vasos tumorales15. No obstante, esta hipótesis se basa únicamente en la expresión de integrina de células MDA-MB-231 observada en nuestro estudio y debe ser verificada experimentalmente en estudios asdicionales . Chen et al. previamente han observado que las células MDA-MB-231 expresan integrinas a?ß3 y ?ß5 en niveles similares sugiriendo que los efectos del tratamiento de cilengitida pueden variar dependiendo del patrón de expresión del clon de célula respectiva utilizado43.

Los efectos antiangiogénicos de cilengitida se han descrito previamente in vitro e in vivo15, 18' 41' 44. En nuestro estudio, el tratamiento con cilengitida de metástasis ósea de cáncer de mama experimental resulta en una disminución de la amplitud A y un incremento en la constante de velocidad de intercambio kep, determinada por DCE-MRI. Estos resultados indican una disminución en el volumen de sangre y un incremento de la permeabilidad de los vasos en las lesiones esqueléticas, compatible con un efecto "antiangiogénico" . En glioblastomas y melanomas experimentales una disminución en la vascularización de tumor y crecimiento de tumor seguido por el tratamiento con cilengitida21, 29. Generalmente se establece la suposición de que la actividad antiangiogénica de cilengitida e inhibidores relacionados se deben a la inhibición observable experimentalmente de dispersión y diferenciación y la inducción de anoitis de células endoteliales angiogénicas basada en a?ß3 y a?ß5 para adhesión y supervivencia15, 45. En nuestro análisis por inmunohistología observamos remodelado de vasos después del tratamiento con cilengitida que incluyen diámetro de vaso medio disminuido de manera significativa y relación SMA/colágeno IV, lo que indica que los vasos más pequeños carecen de pericito y células de músculo liso las cuales se presentan más frecuentemente en estos animales que en los controles no tratados. Estos resultados de remodelado de vaso en vez de regresión completa de los vasos tumorales por tratamiento con cilengitida concuerda bien con los cambios moderados en los parámetros de DCE-MRI A y kep. Tomados juntos, se concluye que la cilengitida activa una disminución en el volumen sanguíneo (determinado por la amplitud A) debido a vasos sanguíneos más pequeños y parcialmente no funcionales y permeabilidad aumentada de los vasos (determinada por la constante de velocidad de intercambio kep que se observa al número aumentado de vasos inmaduros que surgen después del tratamiento con cilengitida. La permeabilidad aumentada de los vasos, como se observa en nuestro estudio ha sido reportada previamente por Alghisi y colaboradores quienes reportaron deslocalización de VE-cadherina a partir de sitios de contacto célula-célula en tratamiento con cilengitida lo que lleva a una pérdida de contacto celulares y un incremento de la permeabilidad de la monocapa endotelial46. En metástasis ósea, este efecto puede mejorar el suministro de medicamento local a estas lesiones cuando se combina cilengitida con tratamientos estándar tales como bifosfonatos o quimioterapia. En comparación a bisfosfonatos que muestran predominantemente antiosteoclástico y quimioterapia que presenta principalmente efectos citotóxicos en metástasis ósea, la cilengitida muestra eficacia antiresortiva, antitumoral y antiangiogénica en nuestro estudio. Debido al perfil de seguridad favorable de este medicamento y el mecanismo de acción alternativo en comparación con los tratamientos utilizados actualmente, la cilengitida surge como una terapia novedosa promisoria para metástasis a hueso de cáncer de mama y puede validarse ya sea como un agente único o en combinación con bisfosfonatos y quimioterapia en estudios adicionales experimentales y clínicos. La cilengitida puede también ser un asociado de combinación adecuado para ionizar radiación en el tratamiento de lesiones esqueléticas debido a los efectos radiosensibilizantes reportados previamente en diversos tumores que incluyen cáncer de mama47"49. En algunos modelos de tumor en roedores, una carencia de las integrinas a?ß3 y ?ß5 o una inhibición por concentraciones bajas de cilengitida estimula el crecimiento de tumores50, 51. Este no parece ser el caso en el modelo de tumor de mama a hueso que aquí se reporta . Ya sea que uno u otro de estos contextos experimentales refleje mejor la respuesta de las patologías humanas a los inhibidores de integrina av, no obstante, aún permanece por demostrarse mediante ensayo clínico19. En conclusión, el tratamiento con cilengitida de metástasis ósea de cáncer de mama experimental es bien establecida resulta en una inhibición de la resorción ósea y crecimiento de tumor de tejido suave en estas lesiones óseas y recrecimiento parcial de hueso. Aunque se requieren estudios experimentales y clínicos adicionales, la cilengitida es una posible opción para pacientes con cáncer de mama que padecen de metástasis a hueso . 5. REFERENCIAS 1. Guise T A. 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La descripción de los documentos proporcionados en lo anterior se incorporan a esta solicititud como referencia en su totalidad. 6. LEYENDAS DE LAS FIGURAS Figura 1A-1D. Expresión de integrinas de células MDA-MB-231 in vitro (Figs. 1A-1C) y en metástasis ósea (Fig. ID) . Las células MDA-MB-231 se tiñen con anticuerpos que reconocen las cadenas a? (17E6; Fig. 1A) , a?ß3 (LM609; Fig. IB) o a?ß5 (P1F6; Fig. 1C) los complejos de integrina y la expresión se evalúan por citometría de flujo (curvas abiertas) , tinción debido a reactivo de segunda capa es mínimo (curva cerrada) . Las curvas de datos sin tratar se suavizan para presentación. La sección de inmunohistología (Fig. ID) del componente de tejido suave a partir de una tinción de animal control para ?ß3 (rojo) , a?ß5 (verde) y DAPI (azul) . Se muestra una imagen fusionada ( a?ß3 , ?ß5 ( DAPI) así como los canales únicos para a?ß3 y ?ß5. Barra 100 µ??.

Las figuras 2A,2B. Análisis volumétrico de lesiones osteolíticas y tumores de tejido suave (Fig. 2A) así como cuantificación de la media de valores relativos de los parámetros A (asociados con volumen sanguíneo) y kep (asociados con permeabilidad de vasos) (Fig. 2B) de metástasis ósea experimental: Comparación entre ratas no tratadas y tratadas con cilengitida. Los valores se proporcionan en por ciento y se representan como media de valores en relación a los valores iniciales determinados en el día 30 después de inoculación de células cancerosas, momento en el cual se inició la terapia con cilengitida. Eje de las ordenadas, media de valores relativos, en por ciento (multiplicado por 100); eje de las abcisas, días (d) después de inoculación de células cancerosas (d35, d45, d55) ; barras de error, SEM; *, p<0.05;**, p<0.01.

Figuras 3A-3C. Características morfológicas de metástasis ósea experimental tratada con vehículo y tratada con cilengitida. Se determinaron los volúmenes de las lesiones osteolíticas (figs. 3A,3C) y tumores en tejido suave (Fig. 3B) por análisis de imágenes adquiridas por VCT y MRI, respectivamente, los días 30, 35, 45 y 55 después de la inyección de células cancerosas. La terapia con cilengitida comienza después de la generación de imagen en el día 30. Compárense las diferencias en pérdida ósea y carga de tumor suave entre los animales tratados con vehículo (A, B: hileras superiores) así como animales tratados con cilengitida que resulta en una inhibición de osteólisis y formación ósea (A, B: hileras inferiores; C) . Imágenes VCT representativas: reconstrucciones de superficie ósea 3D, y MRI: cortes axiales de generación de imagen T2 ponderadas. Flechas, tibia proximal de la pata posterior.

Figuras 4A-4B. Mapas de color adquiridos por DCE-MRI que muestran parámetros funcionales de amplitud A de metástasis ósea (asociada con volumen sanguíneo) (Fig. 4A) y constantes de velocidad de intercambio kep (asociada con permeabilidad de vasos) (Fig. 4B) : Comparación entre ratas no tratadas y tratadas con cilengitida los días 30, 35, 45 y 55 después de inoculación de células cancerosas . El tratamiento con cilengitida comienza después de generación de imágenes en el día 30. Las ratas que presentan metástasis ósea de MDAMB-231 se generaron en el día 30 y después siguiendo el tratamiento control (hileras superiores) o cilengitida (hileras inferiores) . Estos mapas de color se calculan mediante el uso del programa DynaLab, el color rojo indica valores altos (h) para un parámetro dado, el color azul indica valores bajos (1) . Se utilizan los mismos intervalos de clasificación para producir estas imágenes para animales experimentales y control.

Figuras 5A-5D. Análisis histológico de metástasis ósea de cáncer de mama experimental de ratas no tratadas y tratadas con cilengitida. Las secciones teñidas con hematoxilina/eosina de una lesión osteolítica en una rata control (Fig. 5A; t, células tumorales; b, hueso; flecha, osteoclasto) y formación ósea nueva en rata tratada (Fig. 5B; b, hueso; flechas, osteoblastos) . Secciones de inmunohistología del componente de tejido suave a partir de un animal control (Fig. 5C) y una rata tratada con cilengitida (Fig. 5D) . El color verde muestra tinción de colágeno IV mientras que el rojo indica estructuras que se tiñen para actina de músculo liso; azul, núcleos celulares. Las flechas apuntan a los vasos más grandes con colocalización parcial de actina de músculo liso y colágeno IV mientras que las flechas dobles indican vasos más pequeños sin colocalización clara de tinción verde y roja. Las imágenes agranadas de las estructuras resaltadas se muestran en la parte inferior (?', B1, C, C" , D 1 , D"). A-D, barra 100 pm; A'-D", barra 50 pm.

Figuras 6A,6B. Cuantificación del análisis histológico. Los valores del área media fraccional teñida para actina de músculo liso (SMA, por sus siglas en inglés) y colágeno IV (Col. IV, por sus siglas en inglés) se expresan como por ciento del área total examinada (Fig. 6A) , mientras que los diámetros de vasos sanguíneos se presentan como medias de valores, en pm (Fig. 6B) . Barras de error, SEM; *, p<0.05;**, p<0.01.

EJEMPLO 2: RADIOTERAPIA EN MODELO DE GLIOBLASTOMA ORTOPICO EN RATA, EXPERIMENTOS DE PROTOCOLO DE CILENGITIDA (=ciclo- (Arg- Gly-Asp-Dphe-NMe-Val) ) Se anestesian ratas atímicas NIH rnu, se sujetan y se les inyecta intracerebralmente 1 mm retro orbitalmente , 3 mm a la derecha de la bregma y a una profundidad de 2.5 mm con 5 x 105 células de glxoblastoma humanas U251 suspendidas en 10 µ? de medio de cultivo utilizando una jeringa #2701 acoplada con una aguja calibre 26, esencialmente como se ha descrito previamente (Engebraaten et al., 1999). Después de 14 días, se suministra cilengitida (4 mg/kg) como un bolo intraperitoneal en PBS en diversos momentos (8h, 4h, 2h, lh) antes de un tratamiento único con un haz dorsal-ventral colimado único de rayos X de 6 MV de manera que 95-100% de la dosis en el eje central de 25 Gy incide en el volumen del tumor (Kim et al., 1999) . Cada uno de los 7 días subsecuentes los animales también reciben un bolo idéntico i.p. de cilengitida. Se mantiene a los animales bajo alimentación y bebida libres hasta que se encuentran moribundos o se toman muestras para análisis de tejido (en los grupos t-4 y t-8, en donde los animales estaban sanos después de 230 días posteriores a la inyección del tumor) . Se calcula y gráfica (figura 7) una curva de supervivencia de Kaplan-Meier a partir de los datos sin tratar (Tabla 2) . Todos los animales en el grupo con raonoterapia RT murieron a los 120 d.

LISTA DE REFERENCIAS Engebraaten, O . , Hjortland, G.O., Hirschberg, H. , and Fodstad,0. (1999).

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La descripción de los documentos indicados en lo anterior se incorpora en esta solicitud como referencia en su totalidad.

Los resultados se proporcionan en la Tabla 2 a continuación y en la figura 7: TABLA 2 Enfermo = moribundo y se retiró del estudio Sano = indica muestreado para tejido en la fecha mostrada pero vivo en ése momento Vivo = que ha sobrevivido en el punto de tiempo indicado.

Tiempo pre- irradiación = cuando se suministra 4 mg/kg de cilengitida Rt = radioterapia 25 Gy EMD = bolo de cilengitida, 4 mg/kg Convención de fecha norteamericana en la columna de fecha de terminación, convención de fecha europea en la columna de fecha de irradiación.

Ejemplo 3: Ensayo fase I/IIa de cilengitida (=ciclo- (Arg-Gly-Asp-Dphe-NMe-Val) ) y temozolomida con radioterapia concomitante, seguido por terapia de mantenimiento con temozolomida y cilengitida en pacientes con glioblastoma recién diagnosticado (GBM, por sus siglas en inglés) .

Propósito: Evaluar la seguridad, toxicidad y eficacia de la combinación del pentapéptido RGD cíclico cilengitida (= ciclo- (Arg-Gly-Asp-Dphe-NMe-Val) ) e inhibidor de integrina ?ß3 y a?ß5, además de temozolomida estándar (TMZ, por sus siglas en inglés) y radioterapia (RT, por sus siglas en inglés) .

Pacientes y métodos: 52 pacientes (PS 0-1: 92%, 2: 8%; mediana de edad 57 años) después de biopsia (n = 9/17%) o extirpación de tumor (n = 43/83%) se trataron con un procedimiento estándar de TM /RT (Stupp et al. NEJM 2005). Además se inició cilengitida (500 mg i.v. 2 veces/semana) una semana antes de TMZ/RT y se proporcionó durante la duración de la quimioterapia o hasta que se presentó progreso. El criterio de valoración primario es una tasa de supervivencia libre de progreso a los 6 meses (objetivo: 65%) . Se realizó un seguimiento a los pacientes con MRI cada 2 meses. El diagnóstico histopatológico y la generación de imágenes por MRI se revisó de modo independiente, el estado de metilación del promotor MGMT se determinó en 45 pacientes (86.5%) .

Resultados: Una cantidad de 46 pacientes (92%) completaron RT, = 90% de TMZ concomitante se recibió por 42 pacientes y cilengitida por 45 pacientes. 20 pacientes (3 en progreso) completaron 6 ciclos de mantenimiento con TMZ y cilengitida. La toxicidad grado 3 y 4 hematológica observada fue: linfopenia (28/52, 53.8%), trombocitopenia (7/52 pacientes, 13.4%) y neutropenia (5/52, 9.6%). Se reportaron toxicidades grado 3 no hematológicas relacionadas con el tratamiento para n = 3/52 (5.7%) pacientes: síntomas constitutivos (astenia, fatiga, anorexia, n = 3) ; prueba de función hepática elevada (n = 1) , trombosis venosa profunda y embolia pulmonar (n = l) . Un paciente presentaba antecedentes de diverticulosis sigmoidea experimentó perforación sigmoidea (grado 2) . En total, 34/52 (65.4% [95% Cl, 50.9-78.0%]) de los pacientes estaban libres de progreso de enfermedad a los 6 meses. Los pacientes con metilación del promotor del gen para 06-metilguanina-ADN metiltransferasa (MGMT, por sus siglas en inglés) en el tumor es más probable que alcancen el criterio de valoración de PFS de 6 meses. En total, 34/52 (65.4% [95% Cl, 50.9-78.0%]) de los pacientes estaban libres de progreso de enfermedad a los 6 meses. Una contribución mayor del resultado general se proporciona por un subgrupo de pacientes (23/52 sujetos, con un promotor de MGMT metilado, bloqueo en la expresión de la enzima reparadora de ADN MGMT) la cual mostró un fuerte incremento en la tasa de PFS-6 en comparación con el control histórico (91% vs . 69%). El otro subgrupo mayor (22/52, promotor MGMT no metilado) mostró una diferencia menos relevante al control histórico (40.9% vs 40%) lo cual probablemente se mejore de modo significativo por una dosificación mayor de cilengitida en comparación con el subgrupo con promotor MGMT metilado. En general, el estudio alcanzó su criterio de valoración primario (PFS-6 = 65.4%) .

Conclusión: El estudio alcanzó su criterio de valoración primario. La combinación del péptido RGD inhibidor de integrina, cilengitida y TMZ/RT es bien tolerado, la PFS a los 6 meses es muy ventajosa. La metilación del promotor del gen para MGMT proporciona incluso un mejor pronóstico. Los resultados se resumen en la figura 8.

EJEMPLO 4: ANALISIS DE PROLIFERACION 1. MATERIALES Y METODOS 1.1 SISTEMA DE PRUEBA (MATERIALES BlOLOGICOS/ANIMALES) Se hacen crecer líneas de células de carcinoma en los siguientes medios : A549-DMEM que contiene FCS 10% (inactivado por calor) más glutamina 2 mM, HUVEC-DMEM que contiene FCS 10% (inactivado por calor) más glutamina 2 mM y piruvato de sodio 1 mM.

Todos los medios contienen 100 unidades/ml de penicilina y 100 g/ml de estreptomicina. Las células se hacen pasar a confluencia mediante lavado una vez con PBS libre de cationes seguido por incubación durante 3 minutos en una solución de tripsina (0.5 pg/ml ) /EDTA (0.2 µ?/p??) en PBS a 37 °C. Las células se recuperan en el medio, se centrifugan y se extraen en el medio y se cuentan. 1.2 SUSTANCIAS QUIMICAS Y SOLUCIONES Todos los reactivos de cultivo celular son de GIBCO/InVitrogen con excepción de suero bovino fetal el cual se adquire de BioWhittake . PBS de Dulbecco con y sin cationes es de GIBCO/Invitrogen, Alamar Blue es de Serotech. El paclitaxel, la vinblastina y el oxaliplatino son de Sigma. El cisplatino se adquiere de Fluka. La gemcitabina se adquiere de LGC Promochem, Heidelberg. Están disponibles comercialmente Gefitnib de AstraZeneca e imatinib de Novartis.

La cilengitida de Merck KGaA. La albúmina sérica bovina es de VWR. Los componentes de matriz extracelular vitronectina y fibronectina se purifican de suero humano en el laboratorio, de acuerdo con SOP 6456; el fibrinógeno de acuerdo con SOP 6460. El colágeno 1 de cola de rata es de Serva. Los anticuerpos para análisis FACS: 17E6, 20H9, LM609, P1F6, 11D1, P4C10, Mab P1D6 están disponibles comercialmente , por ejemplo, adquiridos de Chemicon. El conjugado de FITC de chivo anti-IgG de ratón es de Becton Dickson.. 1.3 METODOS ANALISIS POR FACS Las células se cosechan con tripsina como se describe en lo anterior. El número requerido de células se toma en PBS que contiene CaCl2 0.9 mM y MgCl2 0.5 mM + BSA 0.5% (=amortiguador FACS) y se toman alícuotas de 1 x 106/tubo. Después de centrifugación a 800 x g durante 4 minutos las células se incuban 60 minutos en hielo con anticuerpos anti-integrina a 10 g/ml en amortiguador FACS, 100 µ?/tubo. Después de lavar para eliminar el anticuerpo no unido, las células se incuban con anticuerpo de chivo anti-FITC ratón diluido 1:25 en amortiguador FACS. Las células se incuban 30 minutos en hielo, se lavan para eliminar el anticuerpo no unido y se elabora una suspensión final de células en amortiguador FACS, 500 µ?/tubo. Las células se analizan en un kit FACScan y la media de intensidad de fluorescencia (MIF) se normaliza a la MIF del control negativo (sin anticuerpo primario) .

ANALISIS DE UNION La unión a las proteínas de matriz extracelular se realiza como sigue: Brevemente, 2.5 x 104 células/pozo en RPMI que contiene BSA 0.5% y Hepes 25 mM, pH 7.4 se une a placas de 96 pozos tratadas con cultivo sin tejido recubiertas con diluciones seriadas de vitronectina, fibronectina, fibrinógeno y colágeno I durante 60 minutos a 37 °C. Después de lavar para eliminar las células no unidas se determina el número de células relativas por incubación con sustrato hexosaminidasa . La reacción colorimétrica se lee a 405 nm en un lector de placas Genios (SLT) . Análisis de proliferación; las placas de 96 pozos tratadas con cultivos y tejidos se recubren utilizando 100 µ?/???? de una solución de vitronectina 2 µ?/p?? en PBS incubado durante la noche a 4°C. Las células se siembran en placas a 5 x 103 en 100 µ? de medio de cultivo celular (como se describe en lo anterior para cada línea celular) . Después de 3 horas a 37°C se agregan agentes quimioterapéuticos diluidos de manera seriada solos o en presencia de una concentración constante CE50 de bloqueador de integrina alfa V en una concentración doble en 100 µ?/???? en medio de cultivo celular. Las placas se incuban durante 72 horas, después de lo cual se determina el número de células relativo por la adición de 200 µ?/???? de Alamar Blue (Resazurin) (Nakayama et al. 1997) . Después de 4 horas de incubación a 37 °C se lee la intensidad de fluorescente relativa en un lector de placa Genios (SLT) a 535/590 nm (excitación/emisión) . 1.4 DISEÑO EXPERIMENTAL Los puntos se corren por triplicado. Los blancos reactivos, que contienen medio más reactivo colorimétrico sin células, se corren sobre cada placa. Los valores blanco se restan de los valores de prueba y habitualmente son 5-10% de los valores control no inhibidos. En el análisis FACS se analizan 15,000 eventos. Las células solas son separadas de los residuos y agregados y las células vivas en base en la tinción con yoduro de propidio. Se establecen marcadores sobre una población de control negativa teñida únicamente con anticuerpo de chivo anti-FITC de ratón (sin anticuerpo primario) . Las células que caen a la derecha del marcador (fluorescencia de mayor intensidad) se consideran teñidas positivamente .

Los resultados se muestran en la figura 9 y en la figura 10, respectivamente.

La concentración en el eje de las abcisas) se refiere al compuesto respectivo (oxaliplatino, cisplatino, vinblastina, paclitaxel, Iressa (gefitinib) o gemcitabina) . El eje de las ordenadas se refiere al número de células relativo .

La concentración de cilengitida es constante (6 nM para NSCLC (A549) y 0.2 nM para células endoteliales (HUVEC) , respectivamente) .

Resultados mostrados en las figuras 11 y 12 : Efecto de los inhibidores de integrina alfa-V en combinación con vinorelbina sobre la proliferación de células de carcinoma humano Se probó el efecto del bloqueador alfa V de integrina, EMD 121974 (Cilengitida) sobre la viabilidad de células de carcinoma humano, en combinación con vinorelbina y paclitaxel, respectivamente, en un análisis de viabilidad de células, dependiente de la reducción del colorante Alamar blue. Cada agente solo puede inhibir viabilidad de carcinoma, utilizados juntos los compuestos muestran un efecto inhibidor ventajoso y preferiblemente sinergistico. 5.1 SISTEMA DE PRUEBA (MATERIALES BIOLOGICOS/ANIMALES) 5.2 SUSTANCIAS QUIMICAS Y SOLUCIONES La cilengitida, EMD 121974, ciclo- (Arg-Gly-Asp-D Phe [N-Me] -Val) se sintetiza, purifica y caracteriza en el laboratorio [23] . La cilengitida se almacena en una solución apirogénica estéril a 4°C.

En la solución salina amortiguada con fosfato de Dulbecco (NaCl 136.9 mM, KC1 2.8 mM, Na2HP04-H20 8.1 mM, KH2P04 1.5 mM) sin calcio y magnesio, tripsina/EDTA y medio 199 son de Life Technologies y los otros reactivos son como sigue: albúmina sérica (fracción V bovina) (VWR) ; Alamar Blue (Serotec) ; los agentes quimioterapéuticos paclitaxel, docetaxel, etopósido y vinorelbina están disponibles comercialmente . Los compuetsos quimioterapéuticos se disuelven en DMSO como soluciones concentradas a 10 mM, se almacenan a 4°C y se utilizan en el siguiente mes. 5.3 METODOS Los métodos establecidos y descritos con detalle previamente (Goodman and Hahn a; b) se utilizan para medir el efecto de combinaciones de inhibidores de integrina y sustancias quimioterapéuticas sobre células de carcinoma y proliferación de células endoteliales humanas. 5.4 DISEÑO EXPERIMENTAL Los puntos se corren por duplicado o por triplicado. Los blancos de reactivo, que contienen medio más Alamar Blue sin células, se corren sobre cada placa. Los valores de los blancos se restan de los valores de prueba y habitualmente son 5-10% de los valores control no inhibidos.

En el análisis de crecimiento se prueba cilengitida en el intervalo de 50 µ? a 0.1 nM. En el análisis de combinación de relación constante se prueban sustancias a 8 veces, 4 veces, 2 veces, 1 vez, 0.5 veces y 0.25 veces de la concentración respectiva de CE50. 5.5 METODOS DE EVALUACION Y ESTADISTICA Los agentes quimioterapéuticos y los bloqueadores de av- integrina se diluyen de manera seriada solos o juntos (terapia de combinación) . En algunos análisis el agente quimioterapéutico se diluye de manera seriada solo o en combinación con bloqueador de integrina av. Las curvas de inhibición de crecimiento se grafican y un desplazamiento de la curva de terapia de combinación a concentraciones menores en relación a las curvas de un solo agente se interpreta como un efecto aditivo, producido por combinación versus monoterapia. 5.6 RESULTADOS El inhibidor competitivo de integrina o¡v, cilengitida (EMD 121974) se prueba solo y en combinación con vinorelbina en un análisis de estimulación de crecimiento en suero utilizando células de carcinoma humano o células endoteliales de vena umbilical humana (las HUVEC, por sus siglas en inglés) . En estos análisis las células se cultivan en suero o en un medio de estimulación de crecimiento endotelial (Goodman & Hahn) .

Como monoterapias , las sustancias quimioterapéuticas inhiben el crecimiento de células tanto endoteliales como de carcinoma.

Los bloqueadores de integrina alfa-v inhiben el crecimiento de células endoteliales . Un resultado típico utilizando HUVEC se muestra en la figura 1, en donde la CI50 para cilengitida es de 700 nM. Para paclitaxel, la CI50 de 10 nM se reduce a 0.05 nM en combinación con cilengitida 2 µ?. Para vinorelbina, la CI50 de 20 nM se reduce a 0.8 nM en combinación con cilengitida 2 µ?.

El crecimiento de líneas de células de cáncer derivadas de carcinoma pulmonar amicrocítico (NSCLC: A549, carcinoma renal (A498) y carcinoma de células escamosas de las vías respiratorias y digestivas superiores (SCCHN: Detroit 562) también se inhiben por las sustancias quimioterapéuticas y especialmente por vinorelbina y en todos los casos esta inhibición ventajosamente y de manera preferible se incrementa de modo sinergístico por la presencia de cilengitida.

En conclusión, la combinación de la vinorelbina con inhibidores de integrina en sus concentraciones de CE50 disminuye la CE50 para estas sustancias citotóxicas de manera perceptible, preferiblemente en por lo menos 5 veces, de manera más preferible por lo menos 10 veces, o incluso más. Como el intervalo terapéutico para tales medicamentos con frecuencia es extremadamente estrecho, esta reducción en la CE50 parece ser una adición muy útil . para la batería de medicamentos contra el cáncer para permitir que se suministren regímenes de terapia más prolongados y menos agresivos, pero aún así más eficaces. Los resultados de estos análisis o los análisis realizados de una manera análoga o esencialmente análoga se resumen de modo preferible en las figuras 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 22, 23, 24, 25, 26 y/o 27, respectivamente. Las enmiendas o comentarios a los análisis/resultados preferiblemente se resaltan en los ejemplos respectivos 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 13, 14, 15, 16 y/o 17 y las figuras correspondientes como se indican en lo siguiente. 5.7 REFERENCIAS 1. Chou TC, Talalay P: Quantitative analysis of dose-effect relationships : the combined effects of múltiple drugs or enzyme inhibitors. Adv. Enzyme Regul. 1984, 22:27- 55. : 27-55. 2. Folkman J: Angiogenesis . Annu. Rev Med. 2006, 57 : 1-18. : 1-18. 3. Gasparini G, Longo R, Toi M, Ferrara N: Angiogenic inhibitors : a new therapeutic strategy in oncology. Nat Clin. Pract.Oncol. 2005, 2:562-577. 4. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, Cartwright T, Hainsworth J, Heim W, Berlín J, Barón A, Griffing S, Holmgren E, Ferrara N, Fyfe G, Rogers B, Ross R, Kabbinavar F: Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil , and leucovorin for metastatic colorectal cáncer. N. Engl . J Med. 2004, 350:2335-2342. 5. MacDonald T J, Taga T, Shimada H, Tabrizi P, ziokovic BV, Cheresh DA, laug WE: Preferential susceptibility of brain tumors to the antiangiogenic effects of an alpha(v) integrin antagonist. Neurosurgery 2001, 48:151-157. 6. Max R, Gerritsen RR, Nooijen PT, Goodman SL, Sutter A, Keilholz U, Ruiter DJ, De aal RM: Immunohistochemical analysis of integrin alpha vbeta3 expression on tumor-associated vessels of human carcinomas. Int.J Cáncer 1997, 71:320-324. 7. Albelda SM, Mette SA, Eider DE, Stewart R, Damjanovich L, Herlyn M, Buck CA: Integrin . distribution in malignant melanoma: association of the beta 3 subunit with tumor progression. Cáncer Res. 1990, 50:6757-6764. 8. Friedlander M, Brooks PC, Shaffer RW, Kincaid CM, Varner JA, Cheresh DA: Definition of two angiogenic pathways by distinct alpha v integrins. Science 1995, 270:1500-1502. 9. Schwartz MA, Ginsberg MH: Networks and crosstalk: integrin signalling spreads. at Cell Biol. 2002, :E65-E68. 10. Friedlander M, Theesfeld CL, Sugita M, Fruttiger M, Thomas MA, Chang S, Cheresh DA: Involvement of integrins alpha v beta 3 and alpha v beta 5 in ocular neovascular diseases.

Proc. Nati. Acad. Sci. U.S.A. 1996, 93:9764-9769. 11. Stromblad S, Becker JC, Yebra M, Brooks PC, Cheresh DA: Suppression of p53 activity and p21WAFl/CIPl expression by vascular cell integrin alphaVbeta3 during angiogenesis . J Clin Invest 1996, 98:426-433. 12. Schiff PB, Fant J, Horwitz SB : Promotion of microtubule assembly in vitro by taxol . Nature . 1979, 277:665-667. 13. Madoc-Jones H, Mauro F: Interphase action of vinblastine and vincristine : differences in their lethal action through the mitotic cycle of cultured mammalian cells. J Cell Physiol. 1968, 72:185-196. 14. Wozniak AJ, Ross WE: DNA damage as a basis for 41 -demethylepipodophyllotoxin- 9- (4 , 6-0-ethylidene-beta-D-glucopyranoside) (etoposide) cytotoxicity . Cáncer Res. 1983, 43:120-124. 15. Jaxel C, Taudou G, Portemer C, Mirambeau G, Pañij el J, Duguet M: Topoisomerase inhibitors induce irreversible fragmentation of replicated DNA in concanavalin A stimulated splenocytes . Biochemistry. 1988, 27:95-99. 16. 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Human secondary endothelial cells: the role of av -integrins in modifying sensitivity to radiation comparad to NSCLC and melanoma cell lines. Merck KGaA, Darmstadt, EMD 121974 La descripción de los documentos mencionados en lo anterior se incorpora en esta solicitud como referencia en su totalidad. 5.8 FIGURAS Y TABLAS TABLA 1. RESUMEN DEL EFECTO DE VINORELBINA EN COMBINACION CON CILENGITIDA SOBRE DIVERSAS LINEAS DE CELULAS DE CARCINOMA Véanse también las figuras en relación al efecto del ligando de integrina v cilengitida y paclitaxel/vinorelbina en la proliferación de células HUVEC y el efecto del ligando de integrina av cilengitida y paclitaxel/vinorelbina en la proliferación de células NSCLC (A549) .

EJEMPLO 5: EFECTO DEL LIGANDO DE INTEGRINA av CILENGITIDA Y PACLITAXEL/VINORELBINA SOBRE LA PROLIFERACION DE CELULAS A498 Y EL EFECTO DEL LIGANDO DE INTEGRINA av CILENGITIDA Y VINORELBINA/ETOPOSIDO SOBRE LA PROLIFERACION DE CELULAS SCCHN (DETROIT562) Las gráficas de la figura 3 y la figura 14 muestran el efecto ventajoso y preferiblemente sinergístico de las combinaciones respectivas de cilengitida y los asociados de combinación en los análisis de proliferación de células A498/Detroit 562. La concentración de cilengitida es 2 µ? (constante) .

EJEMPLO 6: EFECTO DEL LIGANDO DE INTEGRINA v CILENGITIDA EN COMBINACION CON DOCETAXEL/PACLITAXEL SOBRE PROLIFERACION DE CELULAS HUVEC El análisis de relación constante docetaxel/paclitaxel y combinaciones de cilengitida células endoteliales HUVEC que crecen en medio EGM MV completo. El análisis de acuerdo con Chou y Talalay [1] muestra efecto sinergístico en la gráfica de la figura 13 y el isobolograma . El índice de combinación respectivo (CI, por sus siglas en inglés) Docetaxel - Cilengitida (CI = 0.7) y paclitaxel - Cilengitida (CI = 0.1) indica el efecto sinergístico de las combinaciones (véase la figura 15) .

EJEMPLO 7: EFECTO DE UN LIGANDO DE INTEGRINA gy, CILENGITIDA, EN COMBINACION CON PACLITAXEL SOBRE LA PROLIFERACION DE CELULAS NSCLC La figura 16 muestra el análisis de proliferación de relación constante A549. Se hacen crecer células sobre placas recubiertas con vitronectina durante 72 horas en presencia de una sustancia quimioterapéutica diluida de manera seriada con (triángulos) o sin (cuadros) cilengitida. Para el tratamiento combinado los medicamentos se mezclan ocho veces con las concentraciones CE50 respectivas y la mezcla se diluye de manera seriada. El número relativo de células se determina por reducción de Alamar Blue y muestra el efecto sinergístico de la combinación de paclitaxel y cilengitida en el crecimiento de células. El índice de combinación (CI, por sus siglas en inglés) respectivo, paclitaxel - cilengitida (CI = 0.33) indica el efecto sinergístico de la combinación.

EJEMPLO 8: EFECTO DEL LIGANDO DE INTEGRINA av CILENGITIDA EN COMBINACION CON BLEOMICINA/QXALIPLATINO/PACLITAXEL EN PROLIFERACION DE CELULAS NSCLC A549 El análisis NSCLC A549 con bleomicina/oxaliplatino/paclitaxel y cilengitida analizado de acuerdo con Chou y Talalay [1] muestra efecto sinergístico en todas las gráficas mostradas en la figura 15. El índice de combinación (CI) respectivo, bleomicina - cilengitida (CI = 0.07), oxaliplatino - cilengitida (CI = 0.66) y paclitaxel -cilengitida (CI = 0.33) indica el efecto sinergístico de las combinaciones (véase la figura 17) .

EJEMPLO 9: EFECTO DEL LIGANDO DE INTEGRINA v CILENGITIDA EN COMBINACION CON PACLITAXEL O VINBLASTINA EN DIVERSAS LINEAS DE CELULAS NSCLC El análisis NSCLC Calu6 con paclitaxel y cilengitida y el análisis NSCLC H460 con vinblastina/paclitaxel y cilengitida muestra efectos sinergísticos en todas las gráficas que se muestran en la figura 18.

EJEMPLO 10: EFECTO DEL LIGANDO DE INTEGRINA av CILENGITIDA EN COMBINACION CON 5-FU O PACLITAXEL SOBRE DIVERSAS LINEAS DE CELULAS DEPENDIENTES DE EGFR Las combinaciones tanto de 5-FU con cilengitida como paclitaxel con cilengitida muestran un efecto ventajoso y preferiblemente sinergístico. en cánceres que dependen de EGFR, como se muestran los resultados en la figura 19, por ejemplo en los análisis de proliferación de células ACHN, A498 y Caki 1.

EJEMPLO 11: EFICACIA DE COMBINACION DE CILENGITIDA Y ERBITUX EN XENOINJERTO DE CARCINOMA, OPCIONALMENTE EN COMBINACION CON RADIOTERAPIA Este ejemplo muestra que el tratamiento combinado con el ligando de integrina cilengitida, un potente antagonista del a?ß3 y del anticuerpo EGFR cetuximab (Erbitux) , opcionalmente combinado con radioterapia (preferiblemente también denominado como RT, Rx o RTx) , preferiblemente radioterapia de haz externo, son benéficos y especialmente benéficos de modo sinergístico en terapia de tumores locales . Los resultados de los experimentos de xenoinjerto in vivo muestran que la radiación regula por aumento la expresión de a?ß3 en células endoteliales y consecutivamente fosforila Akt, lo cual puede proporcionar un mecanismo de escape de tumor del daño a la radiación mediado por señalización de supervivencia de integrina. Los estudios sobre proliferación de células endoteliales, migración, formación de tubo, apoptósis y supervivencia clorogénica también muestran que la radiosensibilidad de las células endoteliales se incrementa por la administración concurrente del antagonista de integrina. Se puede demostrar que de modo promisorio los datos in vitro (mostrados en la figura 22) se pueden traducir con éxito en modelos de xenoinjerto humano, por ejemplo, el modelo de xenoinjerto epidermoide (A431) , que crece s.c. en ratones BALB/c-nu/nu, como se muestra en la figura 20 y en la figura 21. Los reactivos y métodos adecuados para estos experimentos se muestran en el ámbito.

Los experimentos preferiblemente se llevan a cabo como se describe más adelante o de una manera análoga a la misma .

Reactivos y cultivo celular. Células HUVEC aisladas primarias y endoteliales microvasculares dérmicas humanas (HDMEC; Promocell, Heidelberg, Alemania) se cultivan hasta el pasaje 5. Las células se mantienen en cultivo a 37 °C con CO2 5% y 95% de humedad en medio Promocell modificado reducido en suero (FCS 5%) suplementado con 2 ng/ml de VEGF y 4 ng/ml de factor de crecimiento de fibroblastos básicos (bFGF; REFS . 1, 30, 31) . Se cultivan células tumorales de próstata humana (PC3), glioma (U87) , y vulva (A431) (Tumorbank DKFZ , Heidelberg, Alemania) en medio DME (FCS 10%) . Todos los experimentos se llevan a cabo con HUVEC (hasta el pasaje 5) y una selección de experimentos se confirma utilizando HDMEC (hasta el pasaje 6) .

Invasión de matrigel, migración y experimentos de cocultivo. La invasión de HUVEC y HDMEC in vitro se mide en insertos transposo recubiertos con Matrigel (0.78 mg/ml) con un tamaño de poro de 8 Am (Becton Dickinson, Heidelberg, Alemania) . Las células son tripsinizadas y se agregan 200 AL de suspensión de células (3_105 células/ml) por experimento se agregan a los transposos por triplicado. Se agrega el medio quimioatrayente que contiene VEGF y bFGF (500 AL) a los pozos inferiores . Para estudios de cocultivo las células PC3 se siembran en placas de 24 pozos y, después de irradiación de células PC3 , los transposos recubiertos con Matrigel con células endoteliales se agregan al compartimiento superior. Después de 18 horas de incubación, las células endoteliales que han invadido el lado inferior de la membrana se fijan y se tiñen con solución Diff-Quick II (Dade Behring) y se sellan sobre portaobjetos. Las células que migran se cuentan por microscopía.

Estudios en animales. Se realizan estudios en animales de acuerdo con las reglas para el cuidado y uso de animales de experimentación y aprobados por el comité para el cuidado de animales local y gubernamental instituido por el gobierno alemán (Regierungspraesidium, Karlsruhe) . Para experimentos de crecimiento de tumores con xenotransplantes humanos de crecimiento s.c, se obtienen ratones atímicos de 8 semanas de edad, de 20 g BALB/c-nu/nu de Charles River Laboratories (Sulzfeld, Alemania) . Las células de carcinoma de próstata humano PC3, las células de glioblastoma U87 y las células de carcinoma de vulva A431 se inyectan s.c. en la extremidad posterior derecha (1-5_106 células en 100 AL de PBS) . Los animales son aleatorizados para terapia cuando el volumen del tumor alcanza los 200 mm3, determinado tres veces a la semana por medición directa con calibradores y se calcula por la fórmula de volumen V = Iongitud_anchura_anchura_0.5. Comenzando el día 0, el medicamento respectivo se administra s.c. como se indica más adelante. La radioterapia (5_2.5 Gy) se suministra durante 5 días consecutivos utilizando una fuente de Co-60 (Siemens, Gammatron, Erlangen, Alemania) , o como se indica a continuación.

La eficacia de combinación de cilengitida y erbitux en xenoinjerto de carcinoma, opcionalmente en combinación con radioterapia (Rx) se determina preferiblemente como sigue: Un carcinoma epidermoide humano A431 suministrado s.c. en ratones balb c nu nu se trata con Erbitux (cetuximab) en una cantidad de 25 mg/kg (= 0.5 mg/animal) , administrado i.p. en el día 1 (4 h antes de radioterapia (Rx) , si también se aplica la radioterapia opcional), el día 8, el día 15 y el día 22; se administra cilengitida (ciclo- (Arg-Gly-Asp-Dphe-NMe-Val) ) i.p. en una cantidad de: 25 mg/kg, 20 veces, preferiblemente en 5 días consecutivos a la semana (20 veces 5/w) , preferiblemente 1-2 h antes de radioterapia (Rx) si la radioterapia opcional también se aplica.

Como referencia adicional, especialmente con respecto a la metodología, se proporciona a la literatura indicada en lo siguiente, la cual se incluye en la descripción de esta solicitud en su totalidad como referencia : Abdollahi et al., CANCER RESEARCH 63, 8890-8898, 15 de diciembre del 2003 Abdollahi et al., Cáncer Res 2005; 65: (9). 1 de mayo del 2005 Abdollahiet al., Clin Cáncer Res 2005; 11 17) 1 de septiembre del 2005 Hallahan et al, Int. J. Radiation Oncology Biol.

Phys., Vol 65, No. 5, pp. 1536-1543, 2006 Abdollahi et al, Clin Cáncer Res 2211 2008;14(7) 1 de abril del 2008 EJEMPLO 12 : EFICACIA DE COMBINACION DE CILENGITIDA Y ERBITUX EN ANALISIS DE PROLIFERACION A431/HDMVEC/U87 , OPCIONALMENTE EN CONMBINACION CON RADIOTERAPIA (Rx) . ESTOS RESULTADOS SE MUESTRAN EN LA FIGURA 22 Se realizan análisis de proliferación celular con líneas de céluloas A431, HDMVEC y U87, respectivamente, ya Sea con Erbitux (en una concentración de 2.2 pg/ml) o cilengitida (en una concentración de 100 nM) o ambos, en combinación con radioterapia (Rx = 2 Gy) , contra el control no tratado o tratado únicamente con radioterapia Rx. La figura 20 muestra el efecto ventajoso y preferiblemente sinergístico de todas las combinaciones y especialmente la combinación de Erbitux y cilengitida y la combinación de erbitux, cilengitida y radioterapia.

EJEMPLO 13: EFECTO DEL LIGANDO DE INTEGRINA av CILENGITIDA Y ETOPOSIDO SOBRE PROLIFERACION DE CELULAS HUVEC. ESTOS RESULTADOS SE MUESTRAN EN LA FIGURA 23.

Se cultivan células HUVEC en pozos recubiertos con vitronectina en medio 199 que contiene FSC 2% y 10 ng/ml de FGF-2 en presencia o ausencia del ligando de integrina av cilengitida y el agente quimioterapéutico respectivo solo o en combinación. El número relativo de células se determina por reducción de Alamar Blue.

Como se muestra por el isobolograma en la figura 23, el ligando de integrina v cilengitida y el etopósido actúan de manera sinergística para inhibir la proliferación de células endoteliales HUVEC. Los datos para el isobolograma del ojo se toman de la gráfica en la parte superior de la figura 23 y se analizan de acuerdo con Chou y Talalay [1] . Dm = concentración de medicamento en el medio de efecto. Indice de combinación (CI, por sus siglas en inglés) < 1 (aquí, CI = 0.4) indica sinergia para esta combinación.

EJEMPLO 14: EFECTO DEL LIGANDO DE INTEGRINA v CILENGITIDA Y LOS MEDICAMENTOS ETOPOSIDO, DOXORRUBICINA, VINCRISTINA O MELFALANO SOBRE LA PROLIFERACION DE CELULAS HUVEC. ESTOS RESULTADOS SE MUESTRAN EN LA FIGURA 24 Se cultivan células HUVEC en pozos recubiertos con vitronectina en Medio 199 que contiene FCS 2% y 10 ng/ml de FGF-2 en presencia o ausencia del ligando de integrfina o¡v cilengitida y los agentes quimioterapéuticos respectivos (medicamento) solo o en combinación con una concentración constante (CI50 o CI70) de cilengitida. Se determina el número de células relativo por reducción de Alamar Blue.

EJEMPLO 15: EFECTO DEL LIGANDO DE INTEGRINA v CILENGITIDA Y LOS MEDICAMENTOS 5-FU, CISPLATINO 0 CAMPTOTECINA SOBRE LA PROLIFERACION DE CELULAS HUVEC. ESTOS RESULTADOS SE MUESTRAN EN LA FIGURA 25 Se cultivan células HUVEC sobre pozos recubiertos con vitronectina en medio 199 que contiene FSC 2% y 10 ng/ml de FGF-2 en presencia o ausencia del ligando de integrina v y los agentes quimioterapéuticos respectivos (medicamentos) solos o en combinación con una concentración constante (CI50 o CI7o) de cilengitida. El número de células relacionado se determina por reducción de Alamar Blue.

EJEMPLO 16: EFECTO DEL LIGANDO DE INTEGRINA v CILENGITIDA Y ETOPOSIDO SOBRE PROLIFERACION DE CELULAS HUVEC. ESTOS RESULTADOS SE MUESTRAN EN LA FIGURA 26 El análisis de relación constante con combinaciones de docetaxel/paclitaxel y cilengitida en células endoteliales HUVEC que crecen en medio MV EGM completo, el análisis de acuerdo con Chou y Talalay [1] muestra efecto sinergístico en la gráfica de la figura 24 y en el isobolograma (CI = 0.2) .

EJEMPLO 17: EFECTO DEL LIGANDO DE INTEGRINA av CILENGITIDA Y CISPLATINO O ETOPOSIDO SOBRE LA PROLIFERACION DE CELULAS SCLC. ESTOS RESULTADOS SE MUESTRAN EN LA FIGURA 27 Análisis de proliferación de relación constante: se cultivan células DMS 53 SCLC 72 h en presencia de etopósido o cisplatino solo o en combinación con cilengitida en una relación fija. El número de células se determina por reducción de Alamar Blue .

El eje de las abcisas muestra la concentración del agente quimioterapéutico utilizado. La concentración de cilengitida está en una relación de 0.4:1 para etopósido: cilengitida y de 1:0.5 para cisplatino : cilengitida .

EJEMPLO 18: ESTUDIO 007: CRECIMIENTO DE TUMOR PRIMARIO MDA- MB-468 Células de tumor de mama humanas MDA-MB468 se inoculan ortotópicamente en la tercera almohadilla grasa mamaria de ratones BALB/c nu/nu hembras. Los ratones se distribuyeron aleatoriamente en grupos cuando los tumores alcanzaron un tamaño de aproximadamente 40 mm3.

Los ratones en cada grupo recibieron tratamiento ya sea con vehículo control (placebo) o con EMD 121974 (75, 150 ó 300 mg/kg) mediante inyección subcutánea diaria. El peso corporal y las mediciones de volumen de tumor se realizaron para la totalidad de los ratones tres veces a la semana.

Resultado: Tratamiento diario con EMD 121974 inhibe el crecimiento de tumor de los tumores MDA-MB-468 (volumen de tumor para la totalidad de los tres grupos de dosificación (75, 150 ó 300 mg/kg) , inferior a 200 mm3 en el día 60, volumen del tumor para el control con vehículo mayor de 350 mm3 en el día 60. Los resultados se muestran detalladamente en la figura 28.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (39)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1. Un péptido, caracterizado porque es de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-Dphe-NMe-Val) y/o derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo para uso en el tratamiento de cáncer de mama y/o metástasis ósea en humanos.

2. El péptido de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el tratamiento comprende la administración de ciclo- (Arg-Gly-Asp-Dphe-NMe-Val) , los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo en los humanos en una cantidad de 500 mg a 12500 mg a la semana (y por humano) .

3. El péptido de conformidad con la reivindicación 1 y/o 2, caracterizado porque el tratamiento comprende la administración de ciclo- (Arg-Gly-Asp-Dphe-NMe-Val), los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo al paciente por lo menos una vez a la semana durante por lo menos 3 semanas consecutivas .

4. El péptido de conformidad con la reivindicación 1, 2 y/o 3, caracterizado porque el tratamiento de cáncer de mama y/o metástasis ósea comprende adicionalmente la administración de uno o más agentes coterapéuticos contra el cáncer a los humanos.

5. El péptido de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque uno o más agentes coterapéuticos contra el cáncer se seleccionan del grupo que consiste de: a) agentes moduladores de hormonas, b) agentes moduladores de la actividad de osteoclastos, c) agentes quimioterapéuticos contra el cáncer, y d) radioterapia.

6. El péptido de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque i) los agentes moduladores de hormonas de acuerdo con el inciso a) se seleccionan del grupo que consiste de antiestrógenos , inhibidores de aromatasa y análogos de GnRH, ii) los agentes moduladores de actividad de osteoclastos de acuerdo con el inciso b) se seleccionan del grupo que consiste de bisfosfonatos y moduladores de RA K/RANKL/OPG, iii) los agentes quimioterapéuticos contra el cáncer de conformidad con el inciso c) se seleccionan del grupo que consiste de agentes quimioterapéuticos alquilantes, inhibidores de VEGF/VEGFR, inhibidores de EGF/EGFR, inhibidores de . PARP, alcaloides citostáticos , antibióticos citotóxicos y antimetabolitos y/o iv) la radioterapia se selecciona de haces externos de radioterapia/radiación, braquiterapia y terapia con radioisótopos sistémicos.

7. El péptido de conformidad con la reivindicación 5 y/o 6, caracterizado porque i) los agentes moduladores de hormonas de acuerdo con el inciso a) comprenden: OÍ) uno o más compuestos qué se seleccionan de los antiestrógenos afimoxifeno, arzoxifeno, bazedoxifeno, lasofoxifeno, ormeloxifeno, raloxifeno, tamoxifeno, toremifeno y fulvestrant, ß) uno o más compuestos que se seleccionan de los inhibidores de aromatasa anastrozol, letrozol, exemestano, vorozol, formestano y fadrozol y/o ?) uno o más compuestos que se seleccionan de los análogos GnRH de leuprorelina, goserelina y buserelina; ii) los agentes moduladores de la actividad de osteoclastos de acuerdo con el inciso b) que comprenden: d) uno o más compuestos que se seleccionan de los bisfosfonatos etidronato, clodronato, tiludronato, pamidronato, neridronato, olpadronato, alendronato, ibandronato, risendronato y zoledronato, y/o e) el modulador de RANK/RANKL/OPG denosomuba; y/o iii) los agentes quimioterapéuticos contra el cáncer de acuerdo con el inciso c) comprenden: ?) uno o más compuestos que se seleccionan de los agentes quimioterapéuticos alquilantes cisplatino, carboplatino, oxaliplatino, ciclofosfamida, ifosfamida y trofosfamida, ?) uno o más compuestos que se seleccionan de los inhibidores de VEGF/VEGFR bevacizumab (rhuMAb-VEGF) , sorafenib, sunitinib, vandetanib (ZD6474), T) uno o más compuestos que se seleccionan de los inhibidores de EGF/EGFR trastuzumab, cetuximab, panitumumab, zalutumumab, nimotuzumab, matuzumab, gefitinib, erlotinib y lapatinib, L ) uno o más compuestos que se seleccionan de los inhibidores de PARP olaparib e iniparib (BSI-201) , K) uno o más compuestos que se seleccionan de alcaloides citostáticos etopósido, tenipósido, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina, docetaxel, paclitaxel, irinotecano, topotecano e ixabepilona, ?) uno o más compuestos que se seleccionan de los antibióticos citotóxicos daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, mitoxantrona, actinomicina-D, bleomicina y mitomicina-C, y/o µ) uno o más compuestos que se seleccionan de los antimetabolitos gemcitabina, metotrexato, raltitrexed, pemetrexed, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, 2'-desoxicoformicina, fosfato de fludarabina, 2-clorodesoxiadenosina, 5-fluorouracilo, capecitabina, arabinósido de citosina, difluorodesoxicitidina e hidroxiurea.

8. El péptido de conformidad con una o más de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el cáncer de mama que va a ser tratado se selecciona del grupo que consiste de: i) cáncer de mama positivo a receptor de hormona, negativo a HER2, ii) cáncer de mama positivo a receptor de hormona, positivo a HER2, iii) cáncer de mama negativo a receptor de hormona, negativo a HER2, y iv) cáncer de mama negativo a receptor de hormona, positivo a HER2 ; y/o metástasis óseas de los mismos.

9. El péptido de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el tratamiento de metástasis ósea comprende o comprende adicionalmente la administración de: a) uno o más agentes coterapéuticos contra el cáncer, que se seleccionan del grupo que consiste de agentes moduladores de la actividad de osteoclastos , y/o b) radioterapia.

10. El péptido de conformidad con una o más de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el tratamiento del cáncer de mama positivo a receptor de hormona comprende o comprende adicionalmente la administración de: i) por lo menos un compuesto que se selecciona del grupo que consiste afimoxifeno, arzoxifeno, bazedoxifeno, lasofoxifeno, ormeloxifeno, raloxifeno, tamoxifeno, toremifeno, fulvestrant, anastrozol, letrozol, exemestano, vorozol, formestano, fadrozol, leuprorelina, goserelina y buserelina; y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; opcionalmente en combinación con ii) por lo menos un compuesto que se selecciona del grupo que consiste de bevacizumab (rhu Ab-VEGF) , panitumumab, zalutumumab, nimotuzumab, matuzumab, gefitinib, erlotinib y lapatinib, trastuzumab, cetuximab, panitumumab, zalutumumab, nimotuzumab, matuzumab, gefitinib, erlotinib y lapatinib y/o uno o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; y/o iii) radioterapia; a los humanos .

11. El péptido de conformidad con una o más de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el tratamiento del cáncer de mama negativo a receptor de hormona comprende o comprende adicionalmente la administración de: i) por lo menos un compuesto que se selecciona del grupo que consiste de bevacizumab, panitumumab, zalutumumab, nimotuzumab, matuzumab, gefitinib, erlotinib y lapatinib, trastuzumab, cetuximab, panitumumab, zalutumumab, nimotuzumab, matuzumab, gefitinib, erlotinib y lapatinib, y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; opcionalmente en combinación con ii) por lo menos un compuesto que se selecciona del grupo que consiste de daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, mitoxantrona, actinomicina-D, bleomicina y mitomicina-C, y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; iii) por lo menos un compuesto que se selecciona del grupo que consiste de etopósido, tenipósido, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina, docetaxel, paclitaxel, irinotecano, topotecano e ixabepilona, y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos ,· iv) por lo menos un compuesto que se selecciona del grupo que consiste de olaparib e iniparib (BSI-201) , y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; y/o v) uno o más compuestos que se seleccionan de los antimetabolitos gemcitabina, metotrexato, raltitrexed, pemetrexed, 6-raercaptopurina, 6-tioguanina, 2'-desoxicoformicina, fosfato de fludarabina, 2-clorodesoxiadenosina, 5-fluorouracilo, capecitabina, arabinósido de citosina, difluorodesoxicitidina e hidroxiurea y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; a los humanos .

12. El péptido de conformidad con una o más de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el tratamiento de la metástasis ósea comprende o comprende adicionalmente la administración de: a) uno o más agentes coterapéuticos contra el cáncer que se seleccionan del grupo que consiste de: cisplatino, carboplatino, oxaliplatino, ciclofosfamida, ifosfamida y trofosfamida y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo; a los humanos.

13. Un método para tratar cáncer de mama y/o metástasis ósea en un sujeto, preferiblemente un sujeto humano, caracterizado porque comprende administrar al sujeto un péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-Dphe-NMe-Val) y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

14. Un método para tratar cáncer de mama y/o metástasis ósea en un sujeto, preferiblemente un sujeto humano, caracterizado porque comprende administrar al sujeto un péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-Dphe-NMe-Val) y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y uno o más agentes coterapéuticos contra el cáncer .

15. Un método para tratar cáncer de mama y/o metástasis ósea en un sujeto, preferiblemente un sujeto humano, caracterizado porque comprende administrar al sujeto un péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-Dphe-NMe-Val) y/o !0 ios derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y uno o más agentes coterapéuticos contra el cáncer que se seleccionan del grupo que consiste de: a) agentes moduladores de hormonas, 15 b) agentes moduladores de actividad de osteoclastos , c) agentes quimioterapéuticos contra el cáncer, y d) radioterapia.

16. El método de conformidad con la 20 reivindicación 14 y/o 15, caracterizado porque uno o más agentes coterapéuticos contra el cáncer se seleccionan de los agentes, compuestos, inhibidores y/o moduladores de conformidad con la reivindicación 5, 6 y/o 7.

17. Un método para tratar metástasis ósea en un 5 sujeto, preferiblemente un sujeto humano, caracterizado porque comprende o consiste administrar al sujeto un péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-Dphe-NMe-Val) y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

18. El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque adicionalmente comprende administrar al humano uno o más agentes coterapéuticos contra el cáncer.

19. El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque uno o más agentes coterapéuticos contra el cáncer se seleccionan de los agentes, compuestos, inhibidores y/o moduladores de conformidad con una o más de las reivindicaciones 5, 6, 7, 15 y/o 16.

20. El método de conformidad con la reivindicación 17, 18 y/o 19, caracterizado porque uno o más agentes coterapéuticos contra el cáncer se seleccionan de a) agentes moduladores de la actividad de osteoclastos , y/o b) radioterapia.

21. El método de conformidad con la reivindicación 17, 18 y/o 19, caracterizado porque uno o más agentes coterapéuticos contra el cáncer se seleccionan de a) agentes moduladores de hormonas, y/o b) radioterapia.

22. El método de conformidad con una o más de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el tratamiento de la metástasis ósea comprende o induce a) resorción ósea reducida, preferiblemente resorción ósea mediada por osteoclastos reducida, b) formación de hueso nuevo, preferiblemente formación de hueso nuevo en las lesiones osteolíticas , c) regulación o normalización de la actividad de los osteoclastos, d) reanudación de la formación ósea, e) recrecimiento de hueso o recrecimiento parcial del hueso, en un sujeto.

23. El método de conformidad con una o más de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque uno o más agentes quimioterapéuticos contra el cáncer se seleccionan del grupo que consiste de: i) inhibidores de EGFR, ii) alcaloides citostáticos , iii) antibióticos citotóxicos, y iv) antimetabolitos, y derivados, sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos .

24. El método de conformidad con una o más de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque uno o más agentes quimioterapéuticos contra el cáncer se seleccionan del grupo que consiste de: i) inhibidores de EGFR, que se seleccionan de sustancias biológicas anti-EGFR y compuestos derivados químicamente, ii) alcaloides citostáticos , que se seleccionan de podofilotoxinas , alcaloides vinca, taxanos y camptotecinas , iii) antibióticos citotóxicos, que se seleccionan de antraciclinas, y iv) antimetabolitos , que se seleccionan de antagonistas de pirimidina y antifolatos, y derivados, sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

25. El método de conformidad con una o más de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque uno o más agentes coterapéuticos contra el cáncer o uno o más agentes quimioterapéuticos contra el cáncer se seleccionan del grupo que consiste de: i) inhibidores de EGF/EGFR, que se seleccionan del grupo que consiste de trastuzumab, cetuximab, panitumumab, zalutumumab, nimotuzumab y matuzumab, y/o el grupo que consiste de gefitinib, erlotinib y lapatinib, ii) alcaloides citostáticos que se seleccionan del grupo que consiste de etopósido, vinblastina y tenipósido, el grupo consiste de vinorelbina, vincristina y vindesina, el grupo consiste de docetaxel y paclitaxel y/o el grupo consiste de irinotecano y topotecano, iii) antibióticos citotóxicos que se seleccionan del grupo que consiste de doxorrubicina, idarrubicina, 5 daunorrubicina, epirrubicina, y valrubicina, y iv) antimetabolitos que se seleccionan del grupo que consiste de 5-fluorouracilo, capecitabina, arabinósido de citocina y difluorodesoxicitidina y/o el grupo que consiste de pemetrexed, metotrexato y raltitrexed, y derivados, sales !0 y/o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

26. El método de conformidad con una o más de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-Dphe-NMe-Val) y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables 15 del . mismo se administran a un sujeto en una cantidad de 250 mg a 12500 mg a la semana.

27. El método de conformidad con una o más de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque i) el agente quimioterapéutico que contiene 20 platino se selecciona del grupo que consiste de cisplatino, carboplatino y oxaliplatino, ii) la oxazafosforina es ciclofosfamida, iii) el alcaloide citostático se selecciona del grupo que consiste de podofilotoxinas , alcaloides vinca y 25 camptotecinas , y iv) el antibiótico citotóxico se selecciona de antraciclinas .

28. El método de conformidad con una o más de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el péptido 5 de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-Dphe- Me-Val) y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se administran a un sujeto en una cantidad de 800 mg a 8000 mg a la semana.

29. El método de conformidad con cualquiera de las ° reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-Dphe-NMe-Val) y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéticamente aceptables del mismo se administran al sujeto en una cantidad de 1500 mg a 7000 mg a la semana. 5

30. El método de conformidad con una o más de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-Dphe-NMe-Val) y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo se administran a un sujeto en un esquema de 0 administración dos veces a la semana a cuatro veces a la semana que consiste de aproximadamente 500 mg o aproximadamente 2000 mg por administración.

31. El método de conformidad con una o más de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-Dphe-NMe-Val) y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo se administran a un sujeto en un esquema de administración una vez a la semana a tres veces a la semana que consiste de aproximadamente 500 mg o aproximadamente 2000 mg por administración.

32. El método de conformidad con una o más de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-Dphe-NMe-Val) y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo se administran a un sujeto en un esquema de administración una vez a la semana a cinco veces a la semana de aproximadamente 500 mg o en un esquema de administración una vez a la semana a tres veces a la semana que consiste de aproximadamente 2000 mg por administración.

33. El método de conformidad con una o más de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el esquema de administración semanal se aplica 1 a 52 veces, sustancialmente sin una pausa.

34. El método de conformidad con una o más de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-Dphe-NMe-Val) y/o los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo preferiblemente se administran a un sujeto 1 a 20 horas (h) , preferiblemente 2 a 12 h y de manera más preferible 2 a 6 h antes de la aplicación de uno o más agentes quimioterapéuticos contra el cáncer o uno o más agentes quimioterapéuticos contra el cáncer.

35. El método de conformidad con una o más de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el medicamento se va a utilizar en el tratamiento de sujetos que tienen un estado de metilación de ADN aumentado.

36. El método de conformidad con una o más de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el medicamento va a ser utilizado en el tratamiento de sujetos que muestran metilación parcial o completa de por lo menos un promotor de por lo' menos un gen para MGMT .

37. El método de conformidad con una o más de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el medicamento va a ser utilizado en el tratamiento de cáncer recién diagnosticado, preferiblemente en un ámbito de quimioterapia de primera línea.

38. El método de conformidad con una o más de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el medicamento va a ser utilizado adicionalmente en combinación con radioterapia, preferiblemente radiación de haces externos .

39. El método de conformidad con una o más de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el método comprende radioterapia, preferiblemente comprende adicionalmente radioterapia.