CN101370522A

CN101370522A - 使用整联蛋白配体治疗癌症的特别疗法

Info

Publication number: CN101370522A
Application number: CNA2007800025327A
Authority: CN
Inventors: S·戈德曼; M·A·皮卡德; T·米克尔森; J·尼普根; U·格里姆; R·施图普; M·韦勒; A·哈斯特里克; M·格雷尔
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 2006-01-18
Filing date: 2007-01-18
Publication date: 2009-02-18
Also published as: ZA200807062B

Abstract

本发明涉及***和瘤转移的联合疗法，包括联合给予整联蛋白配体(优选整联蛋白拮抗剂)和共治疗剂或者治疗形式，该共治疗剂或者治疗形式当与所述配体按序给予时具有协同效应，其为例如化疗剂和/或放射治疗。该治疗导致每一种治疗各自对肿瘤细胞增殖的抑制作用得到协同的潜在加强，从而产生比单独、同时或者在非本发明给药方案的其它给药方案中给予各个组分时更有效的治疗。

Description

使用整联蛋白配体治疗癌症的特别疗法

技术领域

本发明涉及用于***和瘤转移的特别治疗形式，包括联合给予，优选地以时控方式联合给予，整联蛋白配体和癌症共治疗剂或者其它癌症共治疗形式，该癌症共治疗剂或者其它癌症共治疗形式当与所述整联蛋白配体联合给予时，具有加性效应或者协同效应，该癌症共治疗剂或者其它癌症共治疗形式例如是化疗剂、免疫治疗剂(包括抗体)、放射免疫缀合物和免疫细胞因子和/或放射治疗。该治疗将导致每一种治疗各自对肿瘤细胞和肿瘤内皮细胞增殖的抑制作用得到协同的潜在加强，从而产生比单独、一起或者在非本发明治疗方案的其它治疗方案中给予各个组分时更有效的治疗。

发明背景

已知血管内皮细胞含有至少三种依赖RGD的整联蛋白，包括玻连蛋白受体α_vβ₃或者α_vβ₅以及胶原蛋白I型和IV型受体α′_vβ₁和α₂β₁，层粘蛋白受体α₆β₁和α₃β₁和纤粘蛋白受体α₅β₁(Davis等人，1993，J.Cell.Biochem.51，206)。已知平滑肌细胞含有至少六种依赖RGD的整联蛋白，包括α_vβ₃和α_vβ₅。

使用对多种整联蛋白α或者β亚基具有免疫特异性的单克隆抗体进行体外细胞黏着抑制，提示在包括微血管内皮细胞的多种细胞类型的细胞黏着过程中涉及玻连蛋白受体α_vβ₃(Davis等人，1993，J.Cell.Biol.51，206)。

整联蛋白是一类细胞受体，已知该受体结合胞外基质蛋白质并介导细胞-胞外基质和细胞-细胞相互作用(一般称为细胞黏着事件)。整联蛋白受体构成一个具有相同结构特征的蛋白质家族，该结构特征是由α和β亚基形成的非共价结合的异二聚体糖蛋白复合物。目前已知玻连蛋白受体(以其优选结合玻连蛋白的最初特征命名)指四种不同的整联蛋白，命名为α_vβ₁，α_vβ₃，α_vβ₅和α_vβ₈。α_vβ₁结合纤粘蛋白和玻连蛋白。α_vβ₃结合大量的配体，包括血纤蛋白，凝血因子I，层粘蛋白，血小板反应蛋白，玻连蛋白和冯维勒布兰德因子(von Willebrand′s factor)。α_vβ₅结合玻连蛋白。显然存在具有不同生物学功能的不同整联蛋白，和具有相同的生物学特异性和功能的不同整联蛋白和亚基。对于许多整联蛋白，配体中一个重要的识别位点是Arg-Gly-Asp(RGD)三肽序列。发现RGD存在于所有的上述玻连蛋白受体整联蛋白的配体中。已经鉴定了α_vβ₃对RGD进行识别的分子基础(Xiong等人，2001)。RGD识别位点可以通过含有RGD序列的线性和环状(多)肽模拟。已知这样的RGD肽分别是整联蛋白功能的抑制剂或者拮抗剂。然而值得一提的是，基于RGD肽的序列和结构，抑制的特异性可以被改变以靶向特异的整联蛋白。多种具有不同整联蛋白特异性的RGD多肽已经被公开，例如Cheresh，等人，1989，Cell 58，945，Aumailley等人，1991，FEBS Letts.291，50，以及公开在大量专利申请和专利(例如US专利4,517,686、4,578,079、4,589,881、4,614,517、4,661,111、4,792,525；EP 0770 622)。新血管的生成，或者血管发生，在恶性疾病的发展中发挥重要的作用，并且其已经引起了开发抑制血管发生的活性剂的极大兴趣。

然而，尽管在研究、临床试验和市场上存在多种使用可能的血管发生抑制剂的联合治疗，但是这些治疗的结果不够有成效。因此，本领域仍然存在开发新的联合的需要，该联合显示出增加的疗效和降低的副作用。

目前已知肿瘤的脉管结构不同于健康组织的脉管结构。该脉管结构是肿瘤所特征性的并且不同于健康组织的稳定、休眠的脉管结构。其特征经常是α-v-整联蛋白系列的特定细胞黏着分子(特别是α_vβ₃和α_vβ₅)的增加的表达和致敏(priming)。激活后，这些整联蛋白增强细胞对驱动血管发生的生长因子的响应，该生长因子例如是VEGFA和FGF2：VEGFA最初被命名为血管通透性因子，并且其通过SRC激酶途径起增加局部血管通透性的作用。VEGRF2当被激活时增加αvβ₃整联蛋白的活性。

另外，实体瘤依赖于来自宿主的诱导的和原生的(cooped)脉管结构而发育。该脉管结构具有不寻常的分子特性，该特性使得其区别于正常的宿主脉管结构：该脉管结构倾向于在肿瘤衍生因子(象VEGF，FGF和其他)的影响下被活化，即通过细胞周期进行发展，并且表达处于感受配体的活性状态的α-V-系列整联蛋白(例如α_vβ₃和α_vβ₅)和内皮激活标记，如ICAM，VCAM。该脉管结构具有缺陷的细胞外基质，并且被经典地描述为渗漏性的。值得注意的是由于肿瘤脉管结构的异常性质，肿瘤经常抵抗通过血流全身性施用的治疗。

转移过程是个多步骤的事件并且代表癌症最可怕的方面。诊断时，癌症时常处于其自然进程的非常晚期阶段，并且转移是通常事件。事实上，在临床诊断时，大约30％的患者具有可检测的转移，并且还有30％的患者具有隐藏的转移。转移可以被播散并且它们可以同时侵扰不同的器官或者局限于特定的器官。在局部疾病的情况下，外科手术是治疗的选择，但是复发和预后取决于许多条件，例如可切除性、患者临床状况和转移的数目。

切除之后，经常会复发，表明在诊断的时候已存在微小转移灶。全身性化疗是理想的设置，但仅有极少的患者可以通过该方法被治愈，并且大多数的全身性化疗以失败而告终。许多生理屏障和药物动力学参数有降低其疗效的作用。

肝、肺和***是过滤器官并且因此容易被转移。转移的差的化学敏感性，特别是那些结肠直肠来源的转移，迫使许多研究者使用增加处理时间和药物浓度的方法。降低或者限制针对这个重要并脆弱的器官的副作用的需求导致开发出抗肿瘤剂的肝分离灌注技术(K.R.Aigner，分离的肝灌注(Isolated liver perfusion)，Morris DL，McArdle CS，Onik GM，编辑，Hepatic Metastases.Oxford：Butterworth Heinemann，1996.101-107)。自从1981年，修饰和技术改进已经不断地被引入。肝转移可以是不同来源的并且其化学敏感性可以根据组织学类型和其在热存在下的反应而改变。

对于开发全身性治疗癌症，特别是癌转移的新治疗策略，在本领域仍然存在不断增长的需求。因此本发明的目的是开发这种新的策略。其应当适用于全身性治疗，并且其应当降低所用癌症治疗剂的剂量和/或增加其效力。另一个目的是使肿瘤脉管结构正常化以增加全身性治疗剂向肿瘤的递送，即，使肿瘤的脉管结构恢复非肿瘤组织的脉管结构的功能。

因此，本发明一个优选的目的是向癌症患者提供更有效的、可以被更好地被耐受的治疗，从而导致增加的无进展生存期(progression-freesurvival，PFS)，QOL和增加的半数存活。

附图简要说明

图1：显示大鼠正位成胶质细胞瘤模型的放射治疗、西仑吉肽(cilengitide)时序安排实验的结果。该结果也在表1中显示。

图2：显示成胶质细胞瘤(GBM)的临床研究结果。该结果也在实施例3中显示。

发明概述

本发明首次公开基于新的肿瘤治疗概念的新药物治疗，即在施加癌症共治疗剂之前给予个体治疗有效量的整联蛋白配体。

令人惊讶地发现通过全身性施用如下定义的整联蛋白配体可以将肿瘤脉管结构的功能正常化。这类整联蛋白功能的抑制剂(在本发明中也称为整联蛋白配体)增加了进入肿瘤的细胞毒性剂和其他癌症共治疗剂的量。另外，已经证明该整联蛋白配体可以增加全身性免疫细胞因子治疗之后进入肿瘤的白细胞数目，并且可以直接提高在抗肿瘤抗体治疗中进入肿瘤区室的抗体的量，或者增加与抗肿瘤疫苗的接触。

尽管目前还不清楚，但存在这种可能性，即肿瘤脉管结构的这种功能正常化可以导致肿瘤内的更高的氧浓度，并且使得依赖氧的治疗(象体外放射治疗)变得更加有效。

本发明的“功能正常化试剂”经验性地定义为靶向肿瘤区室中的α-v-整联蛋白的试剂，其增加全身性肿瘤治疗或者全身性治疗的特定生物学指示物在肿瘤中的水平。增加的局部治疗可以克服肿瘤的抵抗性机制，并且增加治疗指数。例如，全身性治疗可以是经典的化疗剂、免疫细胞因子、免疫毒素或者放射免疫治疗等等。

本发明的一个实施方案涉及一种组合物，其包含作为共治疗剂的治疗活性化合物(优选选自细胞毒性剂、化疗剂和免疫毒性剂)和根据情况而定的其它药学活性化合物(其可以增强所述活性剂的疗效或者降低所述活性剂的副作用)。

因此，在相同的实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含整联蛋白配体，优选α_vβ₃，α_vβ₅，α_vβ₆或者α_vβ₈整联蛋白受体配体中的任何一者，更优选含有RGD的线性肽或者环肽，甚至更优选含有RGD的整联蛋白抑制剂，最优选环肽环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)。

根据本发明，治疗活性组合物也可以通过药盒的方式提供，该药盒包含具有一种或者多种所述整联蛋白配体的包装，和在单独包装中或者在隔开的容器中的一种或者多种细胞毒性剂和/或化疗剂和/或免疫毒性剂。使用这些联合进行的治疗可以任选地包括使用放射加上或不加上其它的如上所述共治疗剂的治疗。

本发明还涉及包含在放射治疗之前给予整联蛋白配体的新的治疗形式。

在此包含在放射治疗之前给予整联蛋白配体的新治疗形式中，一个优选的特征是整联蛋白配体在其它的癌症共治疗剂之前给予。在本发明内容中，根据本发明，辐射或者放射治疗应理解为是一种癌症共治疗剂。

一般地，所述之前施用整联蛋白配体发生在施用其它的癌症共治疗剂之前1至8小时(h)，优选1至5h，并且更优选1至3h。甚至更优选地，该之前施用发生在施用其它的癌症共治疗剂之前2至8小时(h)，优选2至6h，更优选2至4h，例如在施用其它的癌症共治疗剂之前1至2h，2至3h，3至6h，2至5h或者3至7h。就本发明而言，该之前施用或者给予也称为“时控给予”或者“时控施用”。

如在这个方面获得的数据所证明的，本发明的效果可以在非人类动物中获得，特别在大鼠中获得，只要该之前施用优选发生在施用其它的癌症共治疗剂之前1至8小时(h)，优选1至5h，并且更优选1至3h；以及甚至更优选地，该之前施用发生在施用其它的癌症共治疗剂之前2至8小时(h)，优选2至6h，并且更优选2至4h，例如在施用其它的癌症共治疗剂之前1至2h，2至3h，3至6h，2至5h或者3至7h。就本发明而言，该之前施用或者给予也称为“时控给予”或者“时控施用”。

然而，来自使用人的实验的数据优选表明上/下文公开和讨论的“之前施用”的时间可以被延迟或者放大1至4倍，并且特别是2至4倍。非人动物，特别是啮齿类动物(例如大鼠)和人之间的这种在响应或者响应时间上的差异是本领域已知的并且已被广泛地讨论。尽管申请人不希望受理论的局限，但他认为这种差异至少部分归因于不同物种的差异药物动力学行为，这反映为在不同种类的动物中的差异半衰期(t_1/2)。例如，对于例如环肽的化合物，其在大鼠中的半衰期通常是10-30分钟，而相同化合物在人中的半衰期是2至6小时，并且特别是3至4小时。

因此，本申请的一个主题是上/下文公开的治疗方法和/或制备方法，其中之前施用优选发生在施用其它的癌症共治疗剂之前1至32小时(h)，优选2至32h，更优选2至24h，甚至更优选4至24h，甚至更优选6至20h并且特别是6至16h；或者作为选择，该之前施用优选发生在施用其它的癌症共治疗剂之前6至32小时(h)，优选10至24h，更优选12至20h。就本发明而言，该之前施用或者给予也称为“时控给予”或者“时控施用”。

本发明另一个主题是如上/下文公开的治疗方法和/或制备方法，其中该之前施用优选发生在施用其它的癌症共治疗剂之前18至23小时(h)，优选22至23h，更优选20至22h；或者作为备选，该之前施用优选发生在施用其它的癌症共治疗剂之前25至32小时(h)，优选25至30h，更优选26至30h。就本发明而言，该之前施用或者给予也称为“时控给予”或者“时控施用”。

然而，在本发明一个更优选的方面，特定整联蛋白配体的时控给予(不考虑患者是人或者非人动物)发生在施用一种或者多种癌症共治疗剂之前1至10小时(h)，优选2至8h，更优选2至6h，甚至更优选3至8h，甚至更优选3至6h并且特别是4至8h，例如1至2h，1至3h，1至4h，2至3h，2至4h，2至6h，2至8h，2至10h，3至4h，3至10h，4至6h，4至10h，5至8或者5至10h。如果该一种或者多种癌症共治疗剂包含体外放射或者由体外放射组成，这是特别优选的。就本发明而言，该之前施用或者给予也称为“时控给予”或者“时控施用”。

就所述时控给予或者时控施用(特定的整联蛋白配体)而言，针对所述之前给予或者之前施用而给出的小时数优选指该相应给予或者施用的开始或起始时间。因此，例如在施用相应的癌症共治疗剂之前三小时开始给予特定整联蛋白配体被认为是在施用一种或者多种本发明癌症共治疗剂之前三小时的时控给予或者时控施用，即使该特定的整联蛋白配体通过静脉(静脉内)输注以一小时或者两小时来完成给予。这种之前施用/之前给予的定义与本领域技术人员的理解是完全相符的。

如果至少一种特定整联蛋白配体以如本文公开的时控给予的方式给予患者，优选相对于与其联合的该一种或者多种癌症共治疗剂来确定时间。就联合两种或者多种癌症共治疗剂的特定整联蛋白配体的时控给予而言，优选相对于该两种或者多种癌症共治疗剂来确定时间，更优选相对于这些癌症共治疗剂中的至少一种来确定时间。如果该一种或者多种癌症共治疗剂包含放射治疗，特别是如本文公开的放射治疗，该时控给予优选至少涉及放射治疗。

特别优选地，特定整联蛋白配体的时控给予涉及放射治疗作为时间相关癌症共治疗剂。因此，在该时控给予中，特定整联蛋白配体的之前给予优选指在放射治疗给予之前的时间。然而，在许多情况中，在如下时间窗中给予非放射治疗的一种或者多种其它癌症共治疗剂也可能是有利的，所述时间窗由特定整联蛋白配体的时控给予和放射治疗的给予或者递送来确定。

关于至少一种特定整联蛋白配体(优选选自环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)和其药学上可接受的衍生物、溶剂化物和/或盐)和癌症共治疗剂替莫唑胺和放射治疗的时控给予，该至少一种特定整联蛋白配体的时控给予优选涉及放射治疗的给予或者递送，并且更优选涉及放射治疗的给予或者递送和替莫唑胺的给予。

更优选地，特定整联蛋白配体的时控给予涉及特定整联蛋白配体和放射治疗的给予，并且其它的癌症共治疗剂(例如替莫唑胺)优选在给予特定整联蛋白配体之后给予(例如在给予该特定整联蛋白配体之后1至2或1至3小时)，但是优选在给予或者递送放射治疗之前给予，优选在给予或者递送放射治疗之前至少一小时内给予，并且更优选在放射治疗之前至少1小时给予，例如在给予或者递送放射治疗之前1至2或1至3h给予。

如果两种或者多种特定整联蛋白配体以如本文公开的时控给予方式给予，该时控给予优选涉及其中至少一种特定整联蛋白配体，更优选地涉及以如本文公开的时控给予方式给予的这两种或者多种特定整联蛋白配体。

应该理解，本发明任何联合的给予都可以任选地伴随着放射治疗，其中放射治疗可以优选在给予整联蛋白配体之后进行。根据本发明的联合治疗中不同活性剂的给予也可以任选地基本上同时或者顺序完成。

已知肿瘤为其发育和生长引发旁路途径。如果一条途径被阻断，它们经常具有通过表达和使用其它受体和信号通路而转向另一条途径的能力。因此，本发明的药物联合可以阻断肿瘤的这些可能发育策略的几种，并因此提供多种治疗益处。根据本发明的联合在治疗和预防肿瘤、肿瘤样紊乱和瘤形成紊乱和瘤转移中有用，该肿瘤、肿瘤样紊乱和瘤形成紊乱和瘤转移通过激活它们存在于肿瘤细胞表面的相关激素受体而发育和生长。

优选地，进行联合的本发明不同活性剂以低剂量给予，即以比已经在临床条件下常规使用的剂量低的剂量给予。降低给予个体的本发明化合物、组合物、活性剂和疗法的剂量的益处包括：降低与较高剂量相关的副作用的发生率。例如，通过降低上下文公开的活性剂的剂量，当与使用较高剂量时观察到的恶心和呕吐的频率和严重性比较时，将导致降低的恶心和呕吐的频率和严重性。通过降低副作用的发生率，可以预期癌症患者的生活质量的提高。降低副作用发生率的其它益处包括提高患者的顺应性、降低治疗副作用所需要的住院次数和降低治疗与副作用相关的疼痛所需要的止痛剂投药。作为选择，本发明的方法和联合也可以最大化较高剂量的治疗效果。

通过根据本发明的联合和治疗方案可以成功地***，所述肿瘤优选在其脉管结构中表现出特定α-v-整联蛋白系列的细胞黏着分子(尤其是α_vβ₃和α_vβ₅)的增加表达和致敏(priming)。在根据本发明的药物治疗中的联合显示出令人惊讶的协同效应。在临床研究期间，给予该药物联合时可以观察到实质的肿瘤收缩和瓦解，而检测不到显著的药物负反应。

本发明优选的实施方案涉及：

制备用于时控和联合使用的药物的方法，所述药物作为一种治疗联合用于治疗癌症，所述药物包含，优选地以两种不同的(分离的)施用形式：

a)含有至少一种特定整联蛋白配体的组合物，和

b)至少一种其它的不同于a)中的至少一种特定整联蛋白配体的癌症共治疗剂，

其中a)在施用b)之前1至8小时给予，优选1至5小时，并且最优选1至3小时给予。

制备用于时控和联合使用的药物的一个优选方法，所述药物作为一种治疗联合用于治疗癌症，所述药物包含，优选地以两种不同的(分离的)施用形式：

a)含有至少一种特定整联蛋白配体的组合物，和

其中a)在施用b)之前1至8小时给予，优选2至6小时，并且最优选2至4小时给予。

制备用于时控和联合使用的药物的另一个优选方法，所述药物作为一种治疗联合用于治疗癌症，所述药物包含，优选地以两种不同的(分离的)施用形式：

a)含有至少一种特定整联蛋白配体的组合物，和

其中a)在施用b)之前2至8小时给予，优选3至6小时，并且最优选3至4小时给予。

所述药物，其中该至少一种整联蛋白配体选自α_v整联蛋白抑制剂，优选α_vβ₃抑制剂，最优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)。

所述药物，其中至少一种癌症共治疗剂选自化疗剂、细胞毒性剂、免疫毒性剂和放射治疗。

优选的所述药物，其中至少一种癌症共治疗剂选自化疗剂、细胞毒性剂和免疫毒性剂。

另一个优选的所述药物，其中至少一种其它的不同于a)中的至少一种特定整联蛋白配体的癌症共治疗剂是放射治疗。

治疗癌症的方法，特征在于使用治疗有效量的至少一种整联蛋白配体a)和至少一种癌症共治疗剂b)治疗有需要的受试者，其中a)在施用b)之前1至8小时，优选1至5小时，并且最优选1至3小时给予。

优选的治疗癌症的方法，特征在于使用治疗有效量的至少一种整联蛋白配体a)和至少一种癌症共治疗剂b)治疗有需要的受试者，其中a)在施用b)之前2至8小时，优选2至5小时，并且最优选2至4小时给予。

另一个优选的治疗癌症的方法，特征在于使用治疗有效量的至少一种整联蛋白配体a)和至少一种癌症共治疗剂b)治疗有需要的受试者，其中a)在施用b)之前3至8小时，优选3至5小时，并且最优选3至4小时给予。

再一个优选的治疗癌症的方法，特征在于使用治疗有效量的至少一种整联蛋白配体a)和至少一种癌症共治疗剂b)治疗有需要的受试者，其中a)在施用b)之前4至8小时，优选4至7小时，并且最优选4至6小时给予。

所述方法，其中该至少一种整联蛋白配体选自α_v整联蛋白抑制剂，优选α_vβ₃抑制剂，最优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)。

所述方法，其中至少一种癌症共治疗剂选自化疗剂、细胞毒性剂、免疫毒性剂和放射治疗。

用于治疗癌症的套组(set)，包含独立的剂型：

a)治疗有效量的至少一种整联蛋白配体，优选选自α_v整联蛋白抑制剂，优选α_vβ₃抑制剂，最优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，和

b)治疗有效量的至少一种其它的不同于a)中的整联蛋白配体的癌症共治疗剂，选自化疗剂、细胞毒性剂、免疫毒性剂，

其中a)在施用b)之前1至8小时，优选1至5小时，并且最优选1至3小时给予。

用于治疗癌症的套组，包含独立的剂型：

其中a)在施用b)之前2至8小时，优选2至5小时，并且最优选2至4小时给予。

用于治疗癌症的套组，包含独立的剂型：

其中a)在施用b)之前3至8小时，优选3至5小时，并且最优选3至4小时给予。

用于治疗癌症的套组，包含独立的剂型：

其中a)在施用b)之前4至8小时，优选4至7小时，并且最优选4至6小时给予。

所述套组的进一步特征在于，其有利地给出关于如何联系整联蛋白配体使用癌症共治疗剂，例如放射治疗的详细说明书，该说明书的形式为特定包装、特定包装***物等等。

因此，本发明另一个优选的实施方案是由整联蛋白配体作为一种活性成分而组成的药物，其被设计为在其它癌症共治疗剂，例如放射治疗之前施用，并且包含在容器中或者在类似物中，该容器以书面形式给出例如就上述施用时间表而言，如何与放射治疗联合使用所述药物的详细说明和/或其它技术信息。

本发明另一个优选的实施方案是至少一种整联蛋白配体a)和至少一种癌症共治疗剂b)在制备用于治疗癌症的药物中的用途，该至少一种整联蛋白配体优选选自αv整联蛋白抑制剂，优选αvβ3抑制剂，最优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，并且该癌症共治疗剂b)选自化疗剂、细胞毒性剂和/或免疫毒性剂，其中a)在b)施用之前1至8小时给予，优选1至5小时，并且最优选1至3小时给予，并且a)和b)在分开的施用形式中提供和/或被配制成分开的施用形式。

所述用途，其中器官是肝并且癌症是肝细胞瘤。

本发明一个优选的实施方案因此涉及对应的药物组合物，其中所述整联蛋白配体是α_vβ₃，α_vβ₅，α_vβ₆或者α_vβ₈整联蛋白抑制剂；对应的药物组合物，其中所述整联蛋白抑制剂是含有RGD的线性肽或者环肽；并且作为一个特定的并且非常优选的实施方案，所述药物组合物，其中所述整联蛋白配体是环(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，且任选地在分开的容器或者包装中，化疗剂选自下述群中的任何化合物：顺铂，阿霉素，吉西他滨，多西他赛，紫杉醇，博来霉素；以及对应的药物组合物，任选地在分开的容器或者包装中，其中所述整联蛋白抑制剂是抗体或者其功能完整的衍生物(其包含结合整联蛋白受体表位的结合位点)，优选选自抗体或者它们的双价或者单价衍生物(Fab′2)-(Fab′)：包括LM609，Vitaxan，Abegrin，Abciximab(7E3)，P1F6，14D9.F8，CNTO95，其人源化、嵌合和去免疫化(de-immunized)形式。

在本发明另一个实施方案中，化疗剂可以是苯丙氨酸氮芥或者TNFα，优选联合施用。

应当理解，所有癌症共治疗剂，与其性质无关，均可以联合使用。例如，可以将顺铂、阿霉素、吉西他滨、多西他赛、紫杉醇、博来霉素与TNFα联合使用。

本发明一个优选的实施方案涉及在癌症治疗中使用的包装，其包含至少一种整联蛋白配体，优选α_vβ₃、α_vβ₅、α_vβ₆或者α_vβ₈整联蛋白受体抑制剂，更优选含有RGD的线性肽或者环肽，特别是环(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)；任选地还包含含有细胞毒性剂的包装。

本发明另一个优选的实施方案涉及对应的药盒，其中所述整联蛋白配体是抗体或者其活性衍生物，优选选自抗体：LM609、P1F6和14D9.F8以及Vitaxin、Abegrin，CNTO95、阿昔单抗(Abciximab)。

本发明一个优选的实施方案涉及本发明一个特定实施方案，即特定药盒，其包含：

(i)包含环(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的包装，

(ii)包含至少一种化疗剂的包装，该化疗剂选自下述群中的任何化合物：顺铂、阿霉素、吉西他滨、多西他赛、紫杉醇、博来霉素和5FU，任选地与TNFα组合，

用于通过本发明的施用时间表治疗癌症。

另一个优选的实施方案，该药盒包含苯丙氨酸氮芥和/或TNFα作为癌症共治疗剂。

本发明另一个优选的实施方案涉及上下文以及权利要求中定义的药物组合物或者药盒在制备***和瘤转移的药物中的用途，其中该整联蛋白配体a)在施用癌症共治疗剂b)之前1至8小时给予，优选1至5小时，并且最优选1至3小时。

本发明另一个优选的实施方案涉及上下文以及权利要求中定义的药物组合物或者药盒在制备***和瘤转移的药物中的用途，其中该整联蛋白配体a)在施用癌症共治疗剂b)之前2至8小时，优选2至6小时，并且最优选2至4小时给予。

本发明另一个优选的实施方案涉及用于治疗患者肿瘤或者瘤转移的药物治疗或者方法，该治疗或者方法包含向所述患者给予治疗有效量的：

(i)具有整联蛋白配体特异性的活性剂(一种或多种)，和

(ii)癌症共治疗剂，

其中a)在b)施用之前1至8小时给予，优选1至5小时，并且最优选1至3小时给予。

本发明再一个优选的实施方案涉及用于治疗患者肿瘤或者瘤转移的药物治疗或者方法，该治疗或者方法包含向所述患者给予治疗有效量的：

(i)具有整联蛋白配体特异性的活性剂(一种或多种)，和

(ii)癌症共治疗剂，

其中a)在b)施用之前2至8小时给予，优选2至6小时，并且最优选2至4小时给予。

该癌症共治疗剂任选地是细胞毒性剂，优选化疗剂，并且所述活性剂(i)是α_vβ₃、α_vβ₅或者α_vβ₆整联蛋白抑制剂或者VEGF受体阻断剂。

本发明另一个优选的实施方案涉及对应的方法，其中所述整联蛋白配体是环(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，并且任选地与细胞毒性药物联合给予，该细胞毒性药物选自顺铂、阿霉素、吉西他滨、多西他赛、紫杉醇、博来霉素。

使用根据本发明的药物组合物和药盒的药物治疗可以同时或者顺序地与放射治疗伴随进行。

放射治疗可以是待与整联蛋白配体联合施用的唯一的共治疗剂。

本发明的药物联合和方法提供许多益处。根据本发明的联合可以用于治疗和预防肿瘤、肿瘤样和瘤形成紊乱。优选地，进行联合的本发明不同活性剂以低剂量联合给予，即以比已经在临床条件下常规使用的剂量低的剂量给予。降低给予哺乳动物的本发明化合物、组合物、活性剂和治疗的剂量的益处包括降低与较高剂量相关的副作用的发生率。例如、通过降低化疗剂(例如氨甲蝶呤、阿霉素、吉西他滨、多西他赛、紫杉醇、博来霉素、顺铂和/或苯丙氨酸氮芥)的剂量，当与使用较高剂量时观察到的恶心和呕吐的频率和严重性比较时，将导致降低的恶心和呕吐的频率和严重性。对于本发明的与整联蛋白拮抗剂联合的化合物、组合物、活性剂和治疗，可以预期到相似益处。通过降低副作用的发生率，可以预期癌症患者的生活质量的提高。降低副作用发生率的其它益处包括提高患者的顺应性、降低治疗副作用所需要的住院的次数和降低治疗与副作用相关的疼痛所需要的止痛剂投药。

作为选择，本发明的方法和联合也可以最大化较高剂量的治疗效果。

发明详述

如果没有特别说明，本发明使用的术语和词组优选具有如下给出的含义和定义。而且这些定义和含义更详细地描述本发明，包括优选的实施方案。

如果没有特别说明，提及到根据本发明待使用的化合物时，优选包括提及到其药学上可接受的衍生物、溶剂化物和盐。如果没有特别说明，提及整联蛋白配体、整联蛋白拮抗剂、整联蛋白激动剂以及提及化合物癌症共治疗剂时，优选包括其药学上可接受衍生物、溶剂化物和盐。如果没有特别说明，甚至更优选地，提及整联蛋白配体环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)也包括提及其药学上可接受衍生物、溶剂化物和盐，更优选其药学上的溶剂化物和盐，并且特别优选其药学上可接受盐。

“联合治疗”优选指至少两种不同的治疗形式的联合，该联合使得形成以时控的按序方式进行的单一治疗概念。

在本发明一个优选的实施方案中，这指整联蛋白配体和其它的共治疗剂的联合。重要的是注意，“联合治疗”优选不指独一的和/或单一的药物组合物或者药物形式。相反，在本发明一个优选实施方案中，整联蛋白配体和其它的共治疗剂在分开的容器、包装、药物、制剂或者等价物中提供。同样地，整联蛋白配体治疗和放射治疗的联合优选包含在“联合治疗”的含义中。

“治疗形式”优选是本领域已知的任何用于治疗癌症的方式、用途和/或制剂。因此，术语“不同的治疗形式”指联合两种不同的用于治疗癌症的方式、用途和/或制剂。在本发明中，优选被施用的第一治疗形式具有抗整联蛋白活性(同义词：整联蛋白配体)，并且在第二治疗形式之前施用，优选遵循如上详细公开的时间表。

术语“包含放射治疗的组合物”优选只是指在整联蛋白配体之后施用放射治疗。因此，本发明的内容中的术语“包含放射治疗的组合物”优选不适用于药物组合物本身，而适用于与放射治疗联合使用的药物组合物。

关于“癌症共治疗剂”或者“共治疗剂”优选指细胞毒性剂、化疗剂或者免疫毒性剂。同样优选的是放射治疗。

“受体”或者“受体分子”优选是可溶的或者膜结合的或者膜相关的蛋白或者糖蛋白，其包含一个或者多个结构域，配体与该结构域结合形成受体-配体复合物。通过与可以是激动剂或者拮抗剂的配体结合，受体被激活或者失活并且可以引发或者阻断信号通路。

对于“配体”或者“受体配体”优选指结合受体分子以形成受体-配体复合物的天然或者合成化合物。术语配体包括激动剂、拮抗剂和具有部分激动剂/拮抗剂活性的化合物。

“激动剂”或者“受体激动剂”优选天然或者合成化合物，其结合受体形成受体-激动剂复合物，并且通过激活所述受体或者受体-激动剂复合物以引发信号通路和其它的生物过程。

对于“拮抗剂”或者“受体拮抗剂”优选指天然或者合成化合物，其具有与激动剂的生物效应相反的生物效应。拮抗剂结合受体并且通过与激动剂竞争受体而阻断受体激动剂的作用。拮抗剂基于其能阻断激动剂的作用的能力而定义。受体拮抗剂也可以是抗体或者其免疫治疗有效片段。根据本发明优选的拮抗剂是下文引用和讨论的拮抗剂。

术语“整联蛋白拮抗剂/抑制剂”或者“整联蛋白受体拮抗剂/抑制剂”优选指阻断和抑制整联蛋白受体的天然或者合成分子，优选合成分子。在一些情况中，该术语包括针对所述整联蛋白受体的配体(例如对于α_vβ₃：玻连蛋白、血纤蛋白、凝血因子I、冯维勒布兰德因子、血小板反应蛋白、层粘蛋白；对于α_vβ₅：玻连蛋白；对于α_vβ₁：纤粘蛋白和玻连蛋白；对于α_vβ₆：纤粘蛋白)的拮抗剂。根据本发明优选靶向整联蛋白受体的拮抗剂。整联蛋白(受体)拮抗剂可以是天然或者合成肽、非肽、肽模拟物(peptidomimetica)、免疫球蛋白(例如抗体或者其功能片段)或者免疫缀合物(融合蛋白)。本发明优选的整联蛋白抑制剂靶向α_v整联蛋白(例如α_vβ₃、α_vβ₅、α_vβ₆和亚类)受体。优选的整联蛋白抑制剂是α_v拮抗剂，特别是α_vβ₃拮抗剂。根据本发明优选的α_v拮抗剂是RGD肽、肽模拟物(非肽)拮抗剂和抗整联蛋白受体抗体(例如阻断α_v受体的抗体)。

举例说明，非免疫学α_vβ₃拮抗剂公开在US 5,753,230和US 5,766,591的内容中。优选的拮抗剂是线性的和环状的含RGD肽。通常，环肽更稳定并引起增加的血清半衰期。但是，本发明最优选的整联蛋白拮抗剂是环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)(EMD 121974，，MerckKGaA，德国；EP 0770622)，其有效地阻断整联蛋白受体α_vβ₃，α_vβ₁，α_vβ₆，α_vβ₈，α_IIbβ₃，并且优选对于整联蛋白受体α_vβ₃和/或α_vβ₅特定有效。如本领域技术人员清楚的，在本发明中，环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)也可以以其生理学功能衍生物、生理学可接受衍生物、溶剂化物和/或盐的形式应用。同样的情况优选也适用于待用于本发明中的所有其它的化合物或者活性成分。

α_vβ₃/α_vβ₅/α_vβ₆整联蛋白受体的合适的肽以及肽模拟物(非肽)拮抗剂已经公开在科学文献和专利文献中，例如参考如下内容：Hoekstra和Poulter，1998，Curr.Med.Chem.5，195；WO 95/32710；WO 95/37655；WO 97/01540；WO 97/37655；WO 97/45137；WO 97/41844；WO 98/08840；WO 98/18460；WO 98/18461；WO 98/25892；WO 98/31359；WO 98/30542；WO 99/15506；WO 99/15507；WO 99/31061；WO 00/06169；EP 0853 084；EP 0854 140；EP 0854 145；US 5,780,426和US 6,048,861。公开苯并氮杂

(benzazepine)，以及相关苯并二氮杂

(benzodiazepine)和苯并环庚三烯(benzocycloheptene)α_vβ₃整联蛋白受体拮抗剂(其也适用于本发明)的专利，包括WO 96/00574，WO 96/00730，WO 96/06087，WO 96/26190，WO 97/24119，WO 97/24122，WO 97/24124，WO 98/15278，WO 99/05107，WO 99/06049，WO 99/15170，WO 99/15178，WO 97/34865，WO 97/01540，WO 98/30542，WO 99/11626和WO 99/15508。特征在于主链构象环限制的其它整联蛋白受体拮抗剂公开在WO 98/08840；WO 99/30709；WO99/30713；WO 99/31099；WO 00/09503；US 5,919,792；US 5,925,655；US 5,981,546和US 6,017,926。在US 6,048,861和WO 00/72801中公开了一系列壬酸衍生物，其是有效的α_vβ₃整联蛋白受体拮抗剂。其它化学小分子整联蛋白拮抗剂(大部分是玻连蛋白拮抗剂)公开在WO 00/38665中。其它α_vβ₃受体拮抗剂已经被证明在抑制血管发生中有效。例如合成的受体拮抗剂，例如(S)-10，11-二氢-3-[3-(吡啶-2-基氨基)-1-丙氧基]-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-乙酸(称为SB-265123)已经在多种哺乳动物模型***中检测过(Keenan等人，1998，Bioorg.Med.Chem.Lett.8(22)，3171；Ward等人，1999，Drug Metab.Dispos.27(11)，1232)。用于鉴定作为拮抗剂适合使用的整联蛋白拮抗剂的检测方法公开在例如Smith等人，1990，J.Biol.Chem.265，12267以及引用的专利文献中。也已熟知抗整联蛋白受体抗体。合适的抗整联蛋白(例如α_vβ₃，α_vβ₅，α_vβ₆)单克隆抗体可以被修饰，从而包括其抗原结合片段，包括F(ab)₂，Fab，和工程化的Fv或者单链抗体。一个合适的并且优选使用的靶向抗整联蛋白受体α_vβ₃的单克隆抗体被鉴定为LM609(Brooks等人，1994，Cell 79，1157；ATCCHB 9537)。有效的特异性抗α_vβ₅抗体P1F6公开在WO97/45447中，根据本发明其也是优选的。其它合适的α_vβ₆选择性抗体是MAb 14D9.F8(WO99/37683，DSM ACC2331，Merck KGaA，德国)，其选择性靶向整联蛋白受体的α_v链。其它合适的抗整联蛋白抗体是商业化的。

术语“抗体”或者“免疫球蛋白”本文优选作最广义使用，并且特别地涵盖完整单克隆抗体、多克隆抗体、由至少两种完整抗体形成的多特异性抗体(例如双特异抗体)和抗体片段(只要其表现出所需要的生物活性即可)。一般地该术语包括杂合抗体，其由两种或者多种不同结合特异性的抗体或者其片段连接在一起而组成。

取决于抗体恒定区的氨基酸序列，完整抗体可以被划为不同的“抗体(免疫球蛋白)类别”。完整抗体存在五个主要的类别：IgA、IgD、IgE、IgG和IgM、并且其中的一些还可以进一步分为“亚类(同种型)”，例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA和IgA2。对应于抗体不同类别的重链恒定区分别称为α、δ、ε、γ和μ。根据本发明抗体优选的主要类别是IgG，更具体为IgG1和IgG2。抗体通常是具有分子量大约150,000的糖蛋白，由两个相同的轻链(L)和两个相同的重链(H)组成。每个轻链通过一个共价二硫键连接到重链，而不同免疫球蛋白同种型的重链具有彼此不同的二硫键数目。每个重链和轻链还含有规律间隔的链内二硫键。每个重链具有在一个末端的可变区(VH)，尾随数个恒定区。可变区包含高可变区或者“CDR”区(其含有抗原结合位点并且负责抗体的特异性)和“FR”区(其对于抗体的亲和性/亲合力是重要的)。高变区一般地包含来自“互补决定区”或者“CDR”的氨基酸残基(例如，轻链可变区的残基24-34(L1)，50-56(L2)和89-97(L3)和重链可变区的残基31-35(H1)，50-65(H2)和95-102(H3)；和/或来自“高变环”的那些残基(例如轻链可变区的残基26-32(L1)，50-52(L2)和91-96(L3)和重链可变区的残基26-32(H1)，53-55(H2)和96-101(H3)；Chothia和Lesk J.MoI.Biol.196：901-917(1987))。“FR”残基(构架区)是除此处定义的高变区残基以外的其它可变区残基。每个轻链具有在一个末端的可变区(VL)和在其另一个末端的恒定区。轻链的恒定区与重链的第一恒定区对齐，并且轻链可变区与重链的可变区对齐。据认为特定的氨基酸残基形成轻链和重链可变区之间的界面。来自于任何脊椎动物物种的抗体“轻链”基于它们恒定区的氨基酸序列可划归为两种完全不同类型(称为κ和λ)中的一种。

如本文使用的术语“单克隆抗体”优选指从基本上同质的抗体的群体(即，该群体包括的各单个抗体除了可能少量存在的可能天然突变之外是相同的)中获得的抗体。单克隆抗体是高度特异的，抗单一抗原位点。而且，不同于多克隆抗体制品(其包含抗不同决定簇(表位)的不同抗体)，每个单克隆抗体抗抗原上的单一决定簇。除了它们的特异性，单克隆抗体的优势还在于它们可以被合成而无其它抗体污染。制备单克隆抗体的方法包括杂交瘤方法，其由Kohler和Milstein(1975，Nature 256，495)描述以及描述在“单克隆抗体技术，啮齿类和人类杂交瘤的制备和表征”(1985，Burdon等人编辑，Laboratory Techniques in Biochemistry and MolecularBiology，Volume 13，Elsevier Science Publishers，Amsterdam)，或者可以通过熟知的重组DNA方法制备(例如参见US 4,816,567)。也可以使用下述技术从噬菌体抗体文库中分离单克隆抗体，例如在Clackson等人，Nature，352：624-628(1991)和Marks等人，J.Mol.Biol.，222：58，1-597(1991)中描述的技术。

术语“嵌合抗体”优选指该抗体的重链和/或轻链的一部分与衍生自特定物种的抗体或者属于特定抗体类别或亚类的抗体中的对应序列相同或者同源，而链的剩余部分与衍生自另一个物种的抗体或者属于另一个抗体类别或者亚类的抗体的对应序列相同或者同源；并指这些抗体的片段，只要其表现出所需要的生物学活性即可(例如：US 4,816,567；Morrison等人，Proc.Nat.Acad.Sci.USA，81：6851-6855(1984))。制备嵌合和人源化抗体的方法也是本领域已知的。例如用于制备嵌合抗体的方法包括在Boss(Celltech)和Cabilly(Genentech)的专利(US 4,816,397；US4,816,567)中描述的那些。

“人源化抗体”优选是非人类(例如啮齿类)嵌合抗体的形式，其含有最少的来源于非人免疫球蛋白的序列。人源化抗体在大部分上是人免疫球蛋白(受体抗体)，其中受体高变区(CDR)中的残基被来自具有所期望的特异性、亲和性和能力的非人类物种(例如小鼠、大鼠、兔子或非人类灵长类)的(供体抗体)高变区的残基所替代。在一些实例中，人免疫球蛋白的构架区(FR)残基被对应的非人类抗体的残基所替代。另外，人源化的抗体可以包含在受体抗体和供体抗体中均不存在的残基。进行这些修饰是为了进一步精细化抗体的性能。一般地，人源化抗体包括至少一个(并且典型地两个)可变区的基本上全部，其中高变环的全部或者基本上全部对应于非人类免疫球蛋白的那些部分，并且FR的全部或者基本上全部是人免疫球蛋白序列的那些部分。任选地，人源化抗体也可以包括至少一部分的免疫球蛋白恒定(Fc)区，典型地是人免疫球蛋白的恒定区。制备人源化抗体的方法例如被Winter(US 5,225,539)和Boss(Celltech，US 4,816,397)描述。

“抗体片段”优选包括完整抗体的一部分，该部分优选包含抗体的抗原结合区或者可变区。抗体片段的实例包括Fab，Fab′，F(ab′)2，Fv和Fc片段、双抗体(diabody)、线性抗体、单链抗体分子以及由抗体片段形成的多特异性抗体。“完整”抗体是包括抗原结合可变区以及轻链恒定区(CL)和重链恒定区CH1，CH2和CH3的抗体。优选地，完整抗体具有一个或者多个效应子功能。木瓜蛋白酶消化抗体产生两个相同的抗原结合片段(称为“Fab”片段，每个包含单一的抗原结合位点和一个CL区和一个CH1区)和剩余的“Fc”片段(其名称反映出该片段容易结晶的能力)。抗体的Fc区通常包含CH2，CH3和IgG1或IgG2抗体主要类别的铰链区。铰链区是一个大约15个氨基酸残基的组，其将CH1区和CH2-CH3区结合。胃蛋白酶处理产生“F(ab′)2”片段，其含有两个抗原结合位点并且仍然能够交联抗原。“Fv”是最小的抗体片段，其含有一个完整的抗原识别和抗原结合位点。该区由一个重链可变区和一个轻链可变区通过紧密的非共价结合形成的二聚体组成。在这种构型中每个可变区的三个高变区(CDR)相互作用以在VH-VL二聚体表面上确定抗原结合位点。六个高变区合在一起向抗体赋予抗原结合特异性。然而，即使单一的可变区(或者包含仅仅三个对抗原具有特异性的高变区的Fv的一半)也具有识别和结合抗原的能力，但是具有比完整结合位点低的亲和性。Fab片段也含有轻链的恒定区和重链的第一个恒定区(CH1)。“Fab′”片段不同于Fab片段，其在重链CH1结构域的羧基末端添加了少量残基，包括一个或者多个来自抗体铰链区的半胱氨酸。F(ab′)2抗体片段最初以Fab′片段对的形式产生，在两个Fab′片段之间具有铰链区半胱氨酸。也已知抗体片段的其它化学偶联(参见，例如Hermanson，Bioconjugate Techniques，AcademicPress，1996；US 4,342,566)。“单链FV”或“scFv”抗体片段优选包含抗体的VH和VL结构域，其中这些结构域存在于单一的多肽链上。优选地，Fv多肽进一步包含在VH和VL结构域之间的多肽接头，其使得scFv形成所期望的用于抗原结合的结构。单链FV抗体是已知的，例如，从

(The Pharmacology of Monoclonal Antibodies，Vol.113，Rosenburg和Moore编辑，Springer-Verlag，New York，pp.269-315(1994))，WO93/16185；US 5,571,894；US 5,587,458；Huston等人(1988，Proc.Natl.Acad.Sci.85，5879)或Skerra和Plueckthun(1988，Science 240，1038)中已知。

“双特异性抗体”优选是单个的二价抗体(或其免疫治疗有效片段)，其具有两个不同特异性的抗原结合位点。例如，第一抗原结合位点靶向血管发生受体(例如整联蛋白或者VEGF受体)，而第二抗原结合位点靶向ErbB受体(例如EGFR或Her2)。双特异性抗体可以通过化学技术制备(参见，例如，Kranz等人(1981)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 78，5807)、通过“polydoma”技术制备(参见US 4,474,893)或者通过重组DNA技术制备，所有这些技术本身都已知。其他的方法在WO 91/00360，WO92/05793和WO 96/04305中描述。双特异性抗体也可以从单链抗体制备(参见例如，Huston等人(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.85，5879；Skerra和Plueckthun(1988)Science 240，1038)。所述单链抗体是制备为单一多肽链的抗体可变区的类似物。为了形成双特异结合活性剂，可以通过本领域已知的化学或者遗传工程方法将单链抗体偶联在一起。也可以通过使用亮氨酸拉链序列制备根据本发明的双特异性抗体。使用的序列可以来自转录因子Fos和Jun的亮氨酸拉链区(Landschulz等人，1988，Science 240，1759；关于综述，参见Maniatis和Abel，1989，Nature 341，24)。亮氨酸拉链是大约20-40残基长的特定氨基酸序列，其中亮氨酸典型地出现在每第七个残基上。这样的拉链序列形成两性α螺旋，其中亮氨酸残基排列在用于形成二聚体的疏水侧上。对应于Fos和Jun蛋白的亮氨酸拉链的肽优先形成异二聚体(O′Shea等人，1989，Science 245，646)。含有拉链的双特异性抗体以及制备它们的方法也在WO 92/10209和WO 93/11162中公开。根据本发明的双特异抗体可以是如上就具有单一特异性抗体讨论过的VEGF受体和αVβ₃受体的抗体。

“杂合抗体”优选是连接在一起的两种或者多种抗体或者抗体结合片段，它们中的每一个具有不同的结合特异性。杂合抗体可以通过将两种或者多种抗体或者抗体片段缀合在一起而制备。优选的杂合抗体由交联的Fab/Fab′片段组成。多种偶联剂或者交联剂可以用于缀合抗体。实例是蛋白质A、碳二亚胺、S-乙酰基-硫代乙酸N-琥珀酰亚胺酯(SATA)和3-(2-吡啶二硫代)丙酸N-琥珀酰亚胺酯(SPDP)(参见例如，Karpovsky等人(1984)J.EXP.Med.160，1686；Liu等人(1985)Proc.Natl.Acad.Sci.USA82，8648)。其它方法包括那些在Paulus，Behring Inst.Mitt.，No.78，118(1985)；Brennan等人(1985)Science 30 Method：81或者Glennie等人(1987)J.Immunol.139，2367中公开的方法。另一个方法使用邻亚苯基二马来酰亚胺(oPDM)偶联三个Fab¹片段(WO 91/03493)。在本发明中多特异抗体也是适宜的，并且可以根据例如WO 94/13804和WO 98/50431的内容而制备。

术语“融合蛋白”优选指由一个或者多个蛋白质或者肽或者其片段组成的天然或者合成分子，该蛋白质或者肽或者其片段具有不同的特异性并且被融合在一起，任选地通过接头分子融合在一起。作为特定的实施方案，该术语包含融合构建体，其中至少一个蛋白质或者肽是免疫球蛋白或者抗体，或者其部分(“免疫缀合物”)。

术语“免疫缀合物”优选指抗体或者免疫球蛋白或者其免疫学有效片段通过共价连接融合到非免疫学有效分子上而形成的分子。优选地，这个融合配偶体是肽或者蛋白质，其可以是糖基化的。所述非抗体分子可以被连接到抗体重链恒定区的C末端，或者连接到轻链和/或重链可变区的N末端。融合配偶体可以通过接头分子而被连接，该接头分子通常是含有3-15个氨基酸残基的肽。根据本发明，免疫缀合物的组成为(靶向受体酪氨酸激酶，优选ErbB(ErbB1/ErbB2)受体的)免疫球蛋白或者其免疫治疗有效片段和整联蛋白拮抗剂肽或者血管发生受体(优选整联蛋白或者VEGF受体)和TNFα或者融合蛋白(基本上由TNFα和IFNγ或者其它合适的细胞因子组成)(以自身N端与所述免疫球蛋白的C末端(优选免疫球蛋白的Fc区)连接)。该术语也包括对应的含有双或者多特异性免疫球蛋白(抗体)或者其片段的融合构建体。

根据本发明，术语“功能完整的衍生物”优选指化合物、肽、蛋白质、抗体(免疫球蛋白)、免疫缀合物等等的片段或者部分、修饰、变体、同源物或者去免疫化形式(一种修饰物，其中负责免疫反应的表位被除去)，其原则上具有与原始的化合物、肽、蛋白质、抗体(免疫球蛋白)、免疫缀合物等等相同的生物学和/或治疗功能。然而，该术语也包含这样的衍生物，其引发降低的或者增强的效力。

术语“细胞因子”优选是一个上位术语，指由一个细胞群体释放的、作为细胞间介质作用于另一个细胞的蛋白质。这些细胞因子的实例是淋巴因子、单核因子和常规的多肽激素。包括在细胞因子中的是生长激素，例如人生长激素、N-甲硫氨酰人生长激素和牛生长激素；甲状旁腺激素；甲状腺素；胰岛素；胰岛素原；松弛素；松弛素原(prorelaxin)；糖蛋白激素，例如促卵泡激素(FSH)，促甲状腺激素(TSH)和***(LH)；肝生长因子；成纤维细胞生长因子；泌乳素；胎盘催乳激素；小鼠***相关肽；抑制素；激活蛋白；血管内皮生长因子(VEGF)；整联蛋白；血小板生成素(TPO)；神经生长因子，例如NGFβ；血小板生长因子；转化生长因子(TGF)例如TGFα和TGFβ；***(EPO)；干扰素，例如IFNα、IFNβ和IFNγ；集落刺激因子例如M-CSF，GM-CSF和G-CSF；白细胞介素例如IL-1、IL-1a、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12和TNF-α或TNF-β。根据本发明优选的细胞因子是干扰素和TNFα。

本发明使用的术语“细胞毒性剂”优选指抑制或者防止细胞的功能和/或引起细胞破坏的物质。该术语优选意欲包含放射性同位素、化疗剂和毒素，例如细菌、真菌、植物或者动物来源的酶活性毒素，或其片段。该术语也可以包含细胞因子家族的成员，优选IFNγ以及也具有细胞毒活性的抗肿瘤剂。

根据本发明的理解，术语“化疗剂”或“抗肿瘤剂”优选是如上所述“细胞毒性剂”类别的成员，并且包含直接地(例如通过细胞抑制效应或者细胞毒效应)以及间接地(通过例如生物应答修饰等机制)在肿瘤细胞上起抗瘤形成作用的化学活性剂，即防止瘤细胞的发育、成熟或者扩散传播。根据本发明合适的化疗剂优选天然或者合成的化学化合物，但是不表示排除生物学分子，例如蛋白质、多肽等等。可以获得大量的处于商业使用、临床评估和临床前开发中的抗肿瘤剂，其可以包括在本发明中与如上引用的TNFα和抗血管发生活性剂，任选地以及其它活性剂(例如EGF受体拮抗剂)通过联合治疗的方式而用于***/赘生物。应该指出的是化疗剂可以任选地与上述药物联合一起给予。化疗剂的实例包括烷化剂，例如氮芥，乙烯亚胺化合物，烷基磺酸酯和其它具有烷化作用的化合物，例如亚硝基脲，顺铂和达卡巴嗪；抗代谢物，例如叶酸，嘌呤或者嘧啶拮抗剂；有丝***抑制剂，例如，长春花生物碱和鬼臼毒素的衍生物；细胞毒抗生素和喜树碱衍生物。优选的化疗剂或者化学治疗包括阿米斯丁(amifostine)(氨磷汀(ethyol))，顺铂，达卡巴嗪(dacarbazine)(DTIC)，放线菌素D(dactinomycin)，恩比兴(mechlorethamine)(氮芥)，链脲霉素(streptozocin)，环磷酰胺，双氯乙基亚硝脲(carmustine)(BCNU)，罗氮芥(lomustine)(CCNU)，阿霉素(doxorubicin)(羟基柔红霉素(adriamycin))，doxorubicin lipo(doxil)，吉西他滨(gemcitabine)(吉西他宾(gemzar))，柔红霉素(daunorubicin)，daun orubicin lipo(daunoxome)，甲基苄肼(procarbazine)，丝裂霉素(mitomycin)，阿糖胞苷(cytarabine)，依托泊苷(etoposide)，氨甲喋呤(methotrexate)，5-氟尿嘧啶(5-FU)，长春碱(vinblastine)，长春新碱(vincristine)，博来霉素(bleomycin)，紫杉醇(paclitaxel)(他克唑(taxol))，多西他赛(docetaxel)(多西紫杉(taxotere))，阿地流津(aldesleukin)，天冬酰胺酶，白消安(busulfan)，卡铂(carboplatin)，卡拉屈滨(cladribine)，喜树碱(camptothecin)，CPT-11，10-羟基-7-乙基-喜树碱(SN38)，达卡巴嗪(dacarbazine)，氟尿苷(floxuridine)，氟达拉滨(fludarabine)，羟基脲(hydroxyurea)，异环磷酰胺(ifosfamide)，去甲柔毛霉素(idarubicin)，美司钠(mesna)，干扰素α，干扰素β，依立替康(irinotecan)，米托蒽醌(mitoxantrone)，拓扑替康(topotecan)，醋酸亮丙瑞林(leuprolide)，甲地孕酮(megestrol)，苯丙氨酸氮芥(melphalan)，巯嘌呤(mercaptopurine)，光辉霉素(plicamycin)，曼托坦(mitotane)，天门冬酰胺酶(pegaspargase)，喷托他丁(pentostatin)，哌泊溴烷(pipobroman)，普卡霉素(plicamycin)，链脲霉素(streptozocin)，他莫替芬(tamoxifen)，替尼泊苷(teniposide)，睾内酯(testolactone)，硫鸟嘌呤(thioguanine)，噻替哌(thiotepa)，尿嘧啶氮芥(uracil mustard)，长春瑞滨(vinorelbine)，苯丁酸氮芥(chlorambucil)和其组合。

根据本发明优选的化疗剂包含顺铂，吉西他滨，替莫唑胺(temozolomide)，阿霉素，紫杉醇(他克唑)和博来霉素。

术语“免疫毒性”优选指将毒性结构部分(例如如上文定义的细胞毒性功能)与免疫分子(例如抗体或者其功能等价物)的特异性相组合的活性剂。

癌症共治疗剂和优选地化疗剂、细胞毒性剂、免疫调节剂和/或免疫毒性剂的其它实例优选包含抗一种或者多种靶标的抗体，靶标优选选自HER、HER2、PDGF、PDGFR、EGF、EGFR、VEGF、VEGFR和/或VEGFR2，其中所述抗体优选选自赫赛汀(Herceptin)，贝伐单抗(Bevacizumab)(rhuMAb-VEGF，

)，西妥昔单抗(Cetuximab)

和尼妥珠单抗(Nimotuzumab)，并且优选抗一种或者多种所述靶标的小分子或者NCEs，优选选自索拉非尼(Sorafenib)

舒尼替尼(Sunitinib)(

)和ZD6474(ZACTIMA^TM)。

在本发明一个优选的方面，化疗剂、细胞毒性剂、免疫调节剂和/或免疫毒性剂选自下述组中的一个或者多个：

a)烷化剂，

b)抗生素，

c)抗代谢物，

d)生物和免疫调节剂，

e)激素和其拮抗剂，

f)芥子气衍生物，

g)生物碱，

h)蛋白质激酶抑制剂。

在本发明一个更优选的方面，化疗剂、细胞毒性剂、免疫调节剂和/或免疫毒性剂选自下述群中的一个或者多个：

a)烷化剂，选自白消安、苯丙氨酸氮芥、卡铂、顺铂、环磷酰胺、达卡巴嗪、双氯乙基亚硝脲(BCNU)，尼莫司汀(nimustin)(ACNU)，罗氮芥(CCNU)、异环磷酰胺、替莫唑胺、六甲聚腈胺，

b)抗生素，选自leomycin、阿霉素、羟基柔红霉素、去甲柔毛霉素、表阿霉素和普卡霉素，

c)抗代谢物，选自磺胺类药、叶酸拮抗剂、吉西他滨、5-氟尿嘧啶(5-FU)、甲酰四氢叶酸(leucovorine)、5-FU加甲酰四氢叶酸、甲酰四氢叶酸钙加5-FU、和甲酰四氢叶酸(leucovorin)、卡培他滨、巯嘌呤、克拉屈滨、喷司他丁(pentostatine)、氨甲喋呤、雷替曲塞、培美曲塞(pemetrexed)、硫鸟嘌呤、喜树碱衍生物(拓扑替康、伊立替康)，

d)生物和免疫调节剂，选自干扰素α2A、白细胞介素2和左旋咪唑，

e)激素和其拮抗剂，选自氟利坦、性瑞林、曼托坦和他莫昔芬(tamoxifen)，

f)芥子气衍生物，选自苯丙氨酸氮芥、卡莫司汀和氮芥，

g)生物碱，选自紫杉烷类(taxanes)、多西他赛、紫杉醇、依托泊苷、长春新碱、长春碱和长春瑞滨。

对于上述给定的癌症共治疗剂的剂量和优选的标准给药时间表是本领域已知的。

术语“癌症”和“肿瘤”优选指或者描述哺乳动物的生理情况，其典型的特征是不受调控的细胞生长。通过使用根据本发明的药物组合物可以***，例如乳腺、心脏、肺、小肠、结肠、脾、肾、膀胱、头和颈、卵巢、***、脑、胰、皮肤、骨、骨髓、血液、胸腺、子宫、睾丸、子宫颈和肝的肿瘤。更特别地，肿瘤选自腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、上皮癌、生殖细胞瘤、成胶质细胞瘤、神经胶质瘤、错构瘤、血管内皮瘤、血管肉瘤、血肿、肝母细胞瘤、白血病、淋巴瘤、成神经管细胞瘤、黑素瘤、神经母细胞瘤、骨肉瘤、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤和畸胎瘤。

具体而言，肿瘤/癌症选自肢端色斑样黑素瘤、光化性角化病、腺癌、囊腺癌、腺瘤、腺肉瘤、腺鳞癌、星形细胞瘤、***癌(bartholin glandcarcinoma)、基底细胞瘤、支气管腺癌、毛细血管瘤、类癌、癌、癌肉瘤、海绵状瘤(cavernous)、胆管癌、软骨肉瘤、脉络丛***状瘤/癌、透明细胞瘤、囊腺瘤、内胚窦瘤、子宫内膜增生、子宫内膜间质肉瘤、子宫内膜样腺癌、室管膜癌、上皮样瘤、尤因肉瘤、纤维板层型癌、局灶性结节性增生、胃泌素瘤、胚细胞瘤、成胶质细胞瘤、胰升糖素瘤、成血管细胞瘤(hemangiblastomas)、血管内皮瘤、血管瘤、肝腺瘤、肝腺瘤病、肝细胞瘤、胰岛素瘤、上皮内瘤形成、上皮间鳞状细胞瘤形成、侵袭性鳞状细胞瘤、大细胞瘤、平滑肌肉瘤、恶性着色斑型黑素瘤、恶性黑素瘤、恶性间皮瘤、成神经管细胞瘤、髓上皮瘤、黑素瘤、脑膜肿瘤、间皮瘤、转移癌、粘液表皮样癌、神经母细胞瘤、神经上皮腺癌结节性黑素瘤、燕麦细胞瘤、少突胶质瘤、骨肉瘤、胰多肽瘤、***状浆液性腺瘤、松果体细胞瘤、垂体肿瘤、浆细胞瘤、假肉瘤、肺胚胎性癌肉瘤、肾细胞瘤、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、浆液性癌、小细胞瘤、软组织癌、生长激素释放抑制因子-分泌型肿瘤(somatostatin-secreting tumor)、鳞癌、鳞状细胞瘤、间皮下瘤、表浅蔓延型黑素瘤、未分化癌、眼色素层黑素瘤、疣状癌、血管活性肠多肽瘤、高分化癌和维尔姆斯瘤。

更优选地，肿瘤/癌症选自脑内癌(intracerebral cancer)，头-颈癌，直肠癌，星形细胞瘤，(优选星形细胞瘤的II、III或IV级)，成胶质细胞瘤，优选多形性成胶质细胞瘤(GBM)，小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)，优选非小细胞肺癌(NSCLC)，转移性黑素瘤，转移性雄激素非依赖性***癌(AIPCa)，转移性雄激素依赖性***癌(ADPCa)和乳腺癌。甚至更优选，肿瘤/癌症选自星形细胞瘤，(优选星形细胞瘤的II、III或IV级)，成胶质细胞瘤，优选多形性成胶质细胞瘤，小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)，优选非小细胞肺癌(NSCLC)，转移性黑素瘤，转移性雄激素非依赖性***癌(AIPCa)，转移性雄激素依赖性***癌(ADPCa)。还更优选，肿瘤/癌症选自小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)，优选非小细胞肺癌(NSCLC)，转移性黑素瘤，转移性雄激素非依赖性***癌(AIPCa)，转移性雄激素依赖性***癌(ADPCa)和乳腺癌的转移，优选脑转移。

本发明的“药物组合物”可以包含降低或者避免与本发明的联合治疗相关的副作用的活性剂(“辅助治疗”)，包括但不限于，例如降低抗癌药物的毒性作用的活性剂，例如骨吸收抑制剂，心脏保护剂。所述辅助剂防止或者降低与化学治疗、放射治疗或者手术相关的恶心和呕吐的发生率，或者降低与给予骨髓抑制性抗癌药物相关的感染的发病率。辅助剂(adjunctive agent)是本领域所熟知的。根据本发明的免疫治疗剂还可以与佐剂(象BCG)和免疫***刺激物联合给药。另外，组合物可以包括含有细胞毒性的放射性标记同位素或者其它细胞毒性剂(例如细胞毒性肽(例如细胞因子)或者细胞毒性药物等等)的免疫治疗剂或者化疗剂。

用于***或瘤转移的术语“药盒”指包装和通常地，用于在***和瘤转移的方法中使用这些活性剂的说明书。本发明药盒中的活性剂典型地被配制为如本文公开的治疗组合物，并且因此可以是适合在药盒中销售的多种形式中的任何形式。此等形式可以包括用于提供本发明的拮抗剂和/或融合蛋白的液体、粉末、片剂、悬浮液和类似制剂。活性剂可以在适用于根据本发明分开施用的不同容器中提供，或者作为选择，可以组合在组合物中在所述包装的单一一个容器中提供。该包装可以含有足够根据本文公开的治疗方法给予一剂或者多剂活性剂的量。本发明的药盒还含有包装中所含材料的“使用说明”。

如本文使用的，术语“药学上可接受的”和其语法上的变化形式当其涉及组合物、载体、稀释剂和试剂时，可以互换使用并且指能够给予哺乳动物而无不良生理反应产生的材料，所述不良生理反应例如是恶心、眩晕、胃不适等等。含有溶解或者分散在其中的活性成分的药物组合物的制备是本领域所熟知的，并且配制上无需受到限制。典型地，这样的组合物被制备为可注射的液体溶液或者悬浮液，但是，也可以制备为适合在使用前在液体中配制为溶液或者悬浮液的固体形式。也可以将制剂乳化。活性成分可以与赋形剂混合(赋形剂是药学上可接受的并且与活性成分是相容的)，以适合本文公开的治疗方法的量使用。合适的赋形剂例如是水、盐水、葡萄糖、甘油、乙醇或类似物以及其组合。另外，如果需要，组合物还可以含有少量的辅助物质，例如润湿剂或者乳化剂、pH缓冲剂等等，其增强活性成分的功效。本发明的治疗组合物可以包括其中成分的药学上可接受的盐。药学上可接受的盐包括与无机酸或者有机酸形成的酸加成盐(与多肽的自由氨基基团形成)，无机酸例如是盐酸或者磷酸，有机酸例如是乙酸、酒石酸、苯乙醇酸等等。与自由的羧基基团形成的盐也可以衍生自无机碱，例如氢氧化钠、钾、铵、钙或者铁，以及衍生自有机碱，例如是异丙胺、三甲胺、2-乙基氨基乙醇、组氨酸、普鲁卡因等等。当用于制备环多肽αv拮抗剂时，特别优选的是HCl盐。生理上可耐受的载体在本领域是熟知的。液体载体的实例是无菌水溶液，其除了活性成分和水之外不包含其它物质，或者包含缓冲液，例如在生理pH值的磷酸钠、生理盐水或者两者，例如磷酸缓冲盐溶液。另外，水性载体可以含有多于一种的缓冲盐以及例如氯化钠和氯化钾的盐、葡萄糖、聚乙二醇和其它溶质。液体组合物也可以含有除了水之外的额外液相，以及可以含有排除水之外的液相。这些另外的液相的实例是甘油、植物油(例如棉籽油)和水-油乳剂。

典型地，免疫治疗剂(例如抗体或者抗体片段或者抗体缀合物的形式)的治疗有效量是当以生理上可耐受的组合物形式给药时，足够达到如下血浆浓度的量，所述血浆浓度是大约0.01μg/ml至大约100μg/ml，优选大约1μg/ml至大约5μg/ml，并且通常约为5μg/ml。换言之，剂量可以从大约0.1mg/kg至大约300mg/kg，优选从大约0.2mg/kg至大约200mg/kg，最优选从大约0.5mg/kg至大约20mg/kg，每日给药一个或者多个剂量，持续一天或者几天。当免疫治疗剂是单克隆抗体的片段或者缀合物时，可以基于片段/缀合物的质量与完整抗体的质量相比较而容易地调整该量。优选的血浆浓度(体积摩尔浓度)是大约2μM至大约5mM，优选，大约100μM至1mM的抗体拮抗剂。对于是非免疫治疗性肽或者是蛋白质多肽(例如IFN-α)或者是其它相似大小的小分子的根据本发明的活性剂，治疗有效量典型地是当以生理上可耐受的组合物形式给药时足够达到如下血浆浓度的多肽量，所述血浆浓度是大约0.1μg/ml至大约200μg/ml，优选大约1μg/ml至大约150μg/ml。基于具有每摩尔大约500g的质量的多肽，优选的血浆浓度(体积摩尔浓度)是大约2μM至大约5mM，并且优选大约100μM至1mM的多肽拮抗剂。对于优选是本发明化学拮抗剂或者(化学)化疗剂(既不是免疫治疗剂，也不是非免疫治疗性肽/蛋白质)的活性剂，典型剂量是10mg/kg体重/天至1000mg/kg体重/天，优选大约20mg/kg体重/天至200mg/kg体重/天，并且更优选50mg/kg体重/天至100mg/kg体重/天。对于优选是本发明化学拮抗剂或者(化学)化疗剂(既不是免疫治疗剂，也不是非免疫治疗性肽/蛋白质)的活性剂，优选的剂量是0.5mg/患者/天至3000mg/患者/天，更优选10mg/患者/天至2500mg/患者/天，并且特别是50mg/患者/天至1000mg/患者/天，或者按每kg体重计，优选大约0.1mg/kg至100mg/kg，并且更优选1mg/kg至50mg/kg(优选按每个剂量单位计和更优选按每天计)，或者按每平方米身体表面积计，优选0.5mg/m²至2000mg/m²，更优选5mg/m²至1500mg/m²，并且特别是50mg/m²至1000mg/m²(优选按每个剂量单位和更优选按每天计)。

术语“治疗有效”或者“治疗有效量”指药物有效治疗哺乳动物的疾病或者紊乱的量。在癌症的情况中，治疗有效量的药物可以降低癌细胞的数目；降低肿瘤的大小；抑制(即在一定程度上减缓并且优选停止)癌细胞向周围器官的浸润；抑制(即在一定程度上减缓并且优选停止)瘤转移；在一定程度上抑制肿瘤生长；和/或在一定程度上缓解与癌症相关的一个或者多个症状。在药物可以防止已有癌细胞生长和/或杀死已有癌症细胞的程度上，其可以是抑制细胞的和/或细胞毒性的。对于癌症治疗，疗效例如可以通过评估疾病进展的时间(TTP)和/或测定反应率(RR)而被检测。

如本文使用的，术语“生理学功能衍生物”优选指根据本发明使用的化合物的任何药学上可接受的衍生物，例如酯或者酰胺，其一旦给予哺乳动物后能够(直接或者间接地)提供本发明的化合物或者其活性代谢物。这样的衍生物对于本领域技术人员而言不需要过度的实验，通过参考《Burger氏药物化学与药物发现》的教导(Burger′s Medicinal Chemistry And DrugDiscovery，5th版，Vol 1：原则和实践(Principles and Practice)，将其中有关生理学功能衍生物的教导引入此处作为参考)便是清楚的。

如本文使用的，术语“溶剂化物”优选指通过溶质(在本发明中，特定整联蛋白配体和/或其它的癌症共治疗剂(或者其盐或者生理学功能衍生物))和溶剂形成的具有可变化学计量的复合物。用于本发明目的的这样的溶剂可以不干扰溶质的生物活性。合适的溶剂的实例包括但不限于水、甲醇、乙醇和乙酸。优选使用的溶剂是药学上可接受的溶剂。合适的药学上可接受的溶剂的非限制性实例包含水、乙醇和乙酸。最优选使用的溶剂是水。根据本发明待使用的化合物的药学上可接受的盐以及其制备是本领域已知的。如果化合物本身不是盐，可以通过添加药学上可接受的酸或者药学上可接受的碱将其容易地转化为盐。药学上可接受的酸和药学上可接受的碱是本领域已知的，例如见本文引用的参考文献。

根据本发明待使用的化合物(优选特定整联蛋白配体和/或至少一种其他的不同于该至少一种特定整联蛋白配体的癌症共治疗剂)一般地可以以本领域已知的针对相应化合物或者化合物类别的形式和方式或者手段给予患者，例如如本文所公开的或者如本文引用的文献中所公开的。

特定整联蛋白配体环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)优选以药学上可接受的盐、更优选以药学上可接受的盐酸盐形式施用，并且特别优选以内盐(即，化合物环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)本身)施用。

关于特定整联蛋白配体环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，以下各种书写名称优选被认为是相当的：环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)＝环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)＝环(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)＝环(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)＝cRGDfNMeV＝c(RGDfNMeV)。

最近的结果显示抑制通常在多种癌症细胞(例如成胶质细胞瘤)中表达的整联蛋白(特别是αvβ3和/或αvβ₅，)可以显著地降低原来的辐射抗性癌细胞对电离辐射的抵抗性和/或可以诱导增加癌症细胞对电离辐射的敏感性。电离辐射在该方面优选是体外放射(external beam radiation)并且特别是分次体外放射(fractionated external beam radiation)。

特别是关于原发性脑瘤(例如星形细胞瘤和多形性成胶质细胞瘤)，显著百分比的患者将由于起源于辐射区域中的复发而死亡，其可能原因是：由存活信号的激活而引起的肿瘤对辐射的低敏感性。这种增加的辐射抵抗性(之后称为“辐射抗性”)是由于不同生物学信号转导途径的调节和肿瘤细胞及其微环境之间的串话(cross-talk)所致。

因此，根据本发明的特定整联蛋白配体，特别是对αvβ₃和/或αvβ₅整联蛋白具有特异性的整联蛋白配体可以成功地用于改善多种癌症共治疗剂的疗效，并且特别是改善放射治疗的疗效。在这个方面，放射治疗优选是体外放射治疗并且特别是分次体外放射。

成胶质细胞瘤(GBM，星形细胞瘤，WHO IV级)，也称为多形性成胶质细胞瘤，是预后不良的侵袭性脑瘤，并且不管何种治疗，半数存活时间是大约14-15个月。一般地，无论是使用外科手术、化学治疗或者辐射进行治疗，局部地侵袭性肿瘤不可避免地复发。目前现有技术治疗方法(“EORTC方案”，由Stupp和其同事建立)使用伴随细胞毒性剂替莫唑胺的分级RTX(特别参见R.Stupp等人，NEJM 2005)。到目前为止，该方法最多延长患者的寿命几个月。

成胶质细胞瘤是高度血管化的，并且血管发生过程对于肿瘤发育是必需的。GBM血管结构和GBM本身都过表达整联蛋白α_vβ3。这已经被证明在体外可以支持GBM细胞系的存活，并且也是由肿瘤衍生生长因子(象VEGF)驱动进入细胞周期的生血管性内皮的特征。对内皮细胞和分离的成胶质细胞瘤细胞系上的α_vβ₃的抑制，可以诱导细胞死亡并且可以激活细胞凋亡。也已经证明RTX诱导α_vβ₃在内皮细胞上表达。这些数据共同表明α_vβ₃可以支持GBM的血管和肿瘤区室的存活。

西仑吉肽是特异地结合α-v整联蛋白(特别是α_vβ₃)的环五肽，其抑制细胞外基质中的所述整联蛋白的配体对整联蛋白的激活作用。西仑吉肽优选在内皮细胞和GBM细胞培养物中诱导细胞凋亡。

一期临床试验在剂量递增研究中针对多种脑瘤使用了西仑吉肽治疗(NABT 9911)。在这个研究中，在一些GBM患者中观察到应答迹象。西仑吉肽(＝环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，与目前使用的大多数的癌症治疗有非常显著的差别，其具有非常无害的副作用模式，及未知的在人类中的MTD，即，其被非常良好地耐受。

在GBM患者中除了基本上100％的死亡率(2年存活率大概是25％)，神经学并发症的发病也迅速降低生活质量(QOL)。

因此，本发明的一个目的是提供对GBM患者更有效的并且是更好地被耐受的治疗，从而导致QOL的提高和半数存活时间的增加，该治疗优选在第一次复发后的GBM患者中和在GBM患者的一线治疗中一样地好。

因此，本发明一个优选的主题是GBM的治疗方法，包括通过静脉内(i.v.)输注向GBM患者施用西仑吉肽，所述患者优选第一次复发后的GBM患者，更优选新诊断的GBM患者(一线治疗)，其中优选进行所述施用直到肿瘤进展、疾病稳定或者治愈发生为止。在此治疗方法中，西仑吉肽优选每周给予两次(例如q3q4)，优选以大约1h静脉内输注，优选在输注盐水中，并且优选以500mg固定剂量(flat dose)或者2000mg固定剂量进行。

有利地，可以在接受治疗的至少20％的病理学确认的GBM患者中，出现指示对于本治疗方法的客观肿瘤反应的MRI和神经学指针。

此治疗方法可以任选地部分或者全部地与给予一种或者多种癌症共治疗剂联合，优选地与如本文公开的癌症共治疗剂联合。

而且，由于特定整联蛋白配体西仑吉肽和多种癌症共治疗剂的协同的效力增强特性，西仑吉肽与至少一种化学治疗和体外放射治疗的联合是本发明一个优选的方面。

例如，联合放射治疗和替莫唑胺对多形性成胶质细胞瘤进行的标准治疗，仅仅比单独使用放射治疗增加了手术切除后患者的半数存活时间2.5个月(12.1->14.6月)(Stupp等人，2005)。但是，与至少一种根据本发明的特定整联蛋白配体联合(该配体优选选自Vitaxin，Abegrin，CNTO95和环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，更优选选自Vitaxin，Abegrin和环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)和特别优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val))，此标准治疗显示出在增加的半数存活时间和生活质量方面显著改善的效力。因此，放射治疗、替莫唑胺和至少一种如本文公开的特定整联蛋白配体的此联合是本发明一个优选的方面。

因此，至少一种如本文公开的特定整联蛋白配体和至少一种如本文公开的癌症共治疗剂的联合可以有效地用于治疗宿主脑内的脑内肿瘤生长。

根据本发明，宿主脑内的脑内肿瘤生长包括但不限于原发性脑瘤，星形细胞瘤，例如星形细胞瘤I-IV级(WHO)，并且特别是多形性成胶质细胞瘤。脑内肿瘤的生长也优选包括其它类型癌症的脑间转移，优选的癌症类型选自小细胞肺癌和非小细胞肺癌，优选非小细胞肺癌、乳腺癌、转移性黑素瘤、转移性雄激素非依赖性***癌、转移性雄激素依赖性***癌，并且更优选选自乳腺癌、小细胞肺癌以及特别是非小细胞肺癌。

因此，本发明优选地也涉及

a)(组合物，含有)至少一种特定整联蛋白配体和

b)至少一种其它的不同于a)中至少一种特定整联蛋白配体的癌症共治疗剂在制备用于治疗宿主脑中的脑内肿瘤生长的药物中的用途，该肿瘤优选是原发性脑瘤并且特别是星形细胞瘤。

更优选地，本发明还涉及

a)(组合物，含有)至少一种特定整联蛋白配体和

b)至少一种其它的不同于a)中至少一种特定整联蛋白配体的癌症共治疗剂在制备用于治疗宿主脑中的脑内肿瘤生长的药物中的用途，该肿瘤优选是原发性脑瘤并且特别是星形细胞瘤。其中该至少一种特定整联蛋白配体选自Vitaxin、Abegrin、CNTO95和环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，优选选自Vitaxin、Abegrin和环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，更优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)。

更优选地，本发明还涉及

a)(组合物，含有)至少一种特定整联蛋白配体和

b)至少一种其它的不同于a)中至少一种特定整联蛋白配体的癌症共治疗剂在制备用于治疗宿主脑中的脑内肿瘤生长的药物中的用途，该肿瘤优选是原发性脑瘤并且特别是星形细胞瘤，其中该至少一种特定整联蛋白配体选自Vitaxin、Abegrin和环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，并且该至少一种其它的不同于a)中至少一种特定整联蛋白配体的癌症共治疗剂选自放射治疗(优选体外放射)和替莫唑胺。

特别优选地，本发明还涉及至少一种特定整联蛋白配体(选自环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val))(含有该配体的组合物)在制备用于治疗宿主脑中的脑内肿瘤生长的药物中的用途，该肿瘤优选是原发性脑瘤并且特别是星形细胞瘤，其中该药物与两种其它的癌症共治疗剂，即，替莫唑胺和放射治疗联合使用，所述放射更优选为体外放射并且特别是分次体外放射。特定整联蛋白配体优选与至少一种癌症共治疗剂基本同时或者顺序地施用。

因此，本发明一个优选的方面涉及(组合物，含有)至少一种特定整联蛋白配体(包含环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val))在制备用于治疗多形性成胶质细胞瘤的药物中的用途，其中该药物与两种其它的癌症共治疗剂，即，替莫唑胺和放射治疗联合使用，优选替莫唑胺和体外放射，并且特别是替莫唑胺和分次体外放射。也是在此优选的方面，至少该特定整联蛋白配体优选按本文所述进行时控施用。

特别地优选，本发明还涉及(组合物，含有)至少一种特定整联蛋白配体(选自环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val))在制备用于治疗宿主脑中的脑内肿瘤生长的药物中的用途，其中该肿瘤优选原发性脑瘤，并且特别是星形细胞瘤，其中该药物与两种其它的癌症共治疗剂，替莫唑胺和放射治疗，优选体外放射，并且特别是分次体外放射治疗进行联合使用，其中至少一种该特定整联蛋白配体以如本文公开的时控给予方式给予，优选在施用放射治疗和/或替莫唑胺之前1至8小时，优选2至6小时，并且最优选2至4小时给予。

甚至更优选，本发明也涉及

a)(组合物，含有)至少一种特定整联蛋白配体和

b)至少一种其它的不同于a)中至少一种特定整联蛋白配体的癌症共治疗剂在制备用于治疗成胶质细胞瘤，优选多形性成胶质细胞瘤的药物中的用途，其中该至少一种特定整联蛋白配体选自Vitaxin，Abegrin和环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，

其中a)以如本文公开的时控给予方式给予，优选在施用b)之前1至8小时，优选2至6小时，并且最优选2至4小时给予。

甚至更优选，本发明还涉及

a)(组合物，含有)至少一种特定整联蛋白配体和

b)至少一种其它的不同于a)中至少一种特定整联蛋白配体的癌症共治疗剂在制备用于治疗成胶质细胞瘤，优选多形性成胶质细胞瘤的药物中的用途，其中该至少一种特定整联蛋白配体选自Vitaxin、Abegrin和环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，并且该至少一种其它不同于a)中至少一种特定整联蛋白配体的癌症共治疗剂选自放射治疗(优选体外放射治疗)、和化疗剂、细胞毒性剂和/或免疫毒性剂，优选替莫唑胺，

甚至更优选，本发明还涉及

a)(组合物，含有)至少一种特定整联蛋白配体和

b)至少一种其它的不同于a)中至少一种特定整联蛋白配体的癌症共治疗剂在制备用于治疗人成胶质细胞瘤，优选多形性成胶质细胞瘤的药物中的用途，其中该至少一种特定整联蛋白配体选自Vitaxin、Abegrin和环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，

其中a)在施用b)之前2至32小时，优选4至24小时，更优选6至20小时并且最优选6至16小时给予。

甚至更优选，本发明还涉及

a)(组合物，含有)至少一种特定整联蛋白配体和

b)至少一种其它的不同于a)中至少一种特定整联蛋白配体的癌症共治疗剂在制备用于治疗人成胶质细胞瘤，优选多形性成胶质细胞瘤的药物中的用途，其中该至少一种特定整联蛋白配体选自Vitaxin、Abegrin和环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，并且该至少一种其它不同于a)中至少一种特定整联蛋白配体的癌症共治疗剂选自放射治疗(优选体外放射治疗)、化疗剂、细胞毒性剂和/或免疫毒性剂，优选替莫唑胺，

特别地优选，本发明还涉及(组合物，含有)至少一种特定整联蛋白配体(选自环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)、其药学上可接受的衍生物、溶剂化物和盐，并且特别是环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val))在制备用于治疗宿主脑中的脑内肿瘤生长的药物中的用途，该肿瘤优选原发性脑瘤并且特别是星形细胞瘤，其中该药物与两种其它癌症共治疗剂，替莫唑胺和放射治疗联合使用，优选与替莫唑胺和体外放射联合，并且特别是与替莫唑胺和分次体外放射联合，其中至少一种特定整联蛋白配体以如本文公开的时控给予方式给予，优选在施用放射治疗和/或替莫唑胺之前1至8小时，优选2至6小时，并且最优选2至4小时给予。

特别地优选，本发明还涉及(组合物，含有)至少一种特定整联蛋白配体(选自环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)和其药学上可接受的盐)在制备用于治疗人脑中脑内肿瘤生长的药物中的用途，该肿瘤优选原发性脑瘤并且特别是星形细胞瘤，其中该药物与两种其它癌症共治疗剂，替莫唑胺和放射治疗联合使用，优选与替莫唑胺和体外放射治疗联合，并且特别是与替莫唑胺和分次体外放射治疗联合，其中至少一种特定整联蛋白配体在施用放射治疗和/或替莫唑胺之前2至32小时，优选4至24小时，更优选6至20小时并且最优选6至16小时给予。

特别地优选，本发明还涉及(组合物，含有)至少一种特定整联蛋白配体(包含环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val))在制备用于治疗多形性成胶质细胞瘤的药物中的用途，其中该药物与两种其它癌症共治疗剂，替莫唑胺和放射治疗联合使用，优选与替莫唑胺和体外放射治疗联合，并且特别是与替莫唑胺和分次体外放射治疗联合，其中至少该特定整联蛋白配体环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)以如本文公开的时控给予方式给予，优选在施用放射治疗和/或替莫唑胺之前1至24小时，优选1至20小时，更优选2至20小时，更优选2至16小时、3至16小时，甚至更优选3至12小时，并且特别是4至10小时给予。

特别地优选，本发明还涉及(组合物，含有)至少一种特定整联蛋白配体(包含环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val))在制备用于治疗多形性成胶质细胞瘤的药物中的用途，其中该药物与两种其它癌症共治疗剂，替莫唑胺和放射治疗联合使用，优选与替莫唑胺和体外放射治疗联合，并且特别是与替莫唑胺和分次体外放射治疗联合，其中至少该特定整联蛋白配体环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)以如本文公开的时控给予方式给予，优选在施用放射治疗和/或替莫唑胺之前1至10小时，优选2至8小时，更优选2至6小时，甚至更优选3至8小时，甚至更优选3至6小时，并且特别是4至8小时给予。

最近体外结果证明，在使用特定整联蛋白配体(例如Vitaxin，Abegrin，CNTO95和环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val))和癌症共治疗剂(例如顺铂，奥沙利铂，长春碱(Vinblastin)，他克唑，吉西他滨，格列卫(Gleevec)，易瑞沙(Iressa)和放射治疗，优选体外放射治疗和/或分次体外放射治疗)联合处理肺癌细胞系(例如A549，H157，H322，H460和/或H1975)之后，细胞死亡/退化增加。这些结果表明癌症共治疗剂(例如辐射)可以诱导相关的整联蛋白在肺癌细胞上表达，和/或特定整联蛋白配体起到效力放大器(例如作为辐射放大器)的作用。而且，至少一种特定整联蛋白配体和至少一种癌症共治疗剂(优选辐射)的联合施用导致显著地杀死细胞，并且由此相当大地降低相应的被处理细胞的生存曲线。因此，该联合看来可以在内皮细胞和肿瘤细胞中，特别是在肺癌细胞且特别是非小细胞肺癌细胞中有效地诱导细胞死亡，可能地通过细胞凋亡和/或有丝***细胞的死亡来实现。效力的程度可能依赖于靶标表达(即整联蛋白表达)的程度。因此，如本文公开的至少一种特定整联蛋白配体和如本文公开的至少一种癌症共治疗剂的联合可以有效地用于治疗肺癌，并且特别是小细胞肺癌，非小细胞肺癌和/或其转移。

因此，本发明优选地也涉及

a)(组合物，含有)至少一种特定整联蛋白配体和

b)至少一种其它的不同于a)中至少一种特定整联蛋白配体的癌症共治疗剂在制备用于治疗肺癌、优选非小细胞肺癌(NSCLC)的药物中的用途。

更优选地，本发明还涉及

a)(组合物，含有)至少一种特定整联蛋白配体和

b)至少一种其它的不同于a)中至少一种特定整联蛋白配体的癌症共治疗剂在制备用于治疗肺癌(优选非小细胞肺癌(NSCLC))的药物中的用途，其中该至少一种特定整联蛋白配体选自Vitaxin，Abegrin，CNTO95和环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，优选选自Vitaxin，Abegrin和环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，更优选选自环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)和其药学上可接受的盐。

更优选地，本发明还涉及

a)(组合物，含有)至少一种特定整联蛋白配体和

b)至少一种其它的不同于a)中至少一种特定整联蛋白配体的癌症共治疗剂在制备用于治疗肺癌(优选非小细胞肺癌(NSCLC))的药物中的用途，其中该至少一种特定整联蛋白配体选自Vitaxin、Abegrin和环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，并且该至少一种其它的不同于a)中至少一种特定整联蛋白配体的癌症共治疗剂选自放射治疗(优选体外放射)、化疗剂、细胞毒性剂和/或免疫毒性剂，优选选自顺铂，奥沙利铂，长春碱，他克唑，吉西他滨，格列卫和易瑞沙。

甚至更优选地，本发明还涉及

a)(组合物，含有)至少一种特定整联蛋白配体和

b)至少一种其它的不同于a)中至少一种特定整联蛋白配体的癌症共治疗剂在制备用于治疗肺癌(优选非小细胞肺癌(NSCLC))的药物中的用途，其中该至少一种特定整联蛋白配体选自Vitaxin、Abegrin、CNTO95和环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，优选选自Vitaxin、Abegrin和环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，更优选选自环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)和其药学上可接受的盐，其中a)以如本文公开的时控给予方式给予，优选在施用b)之前1至8小时，优选2至6小时，并且最优选2至4小时给予。

甚至更优选地，本发明还涉及

a)(组合物，含有)至少一种特定整联蛋白配体和

b)至少一种其它的不同于a)中至少一种特定整联蛋白配体的癌症共治疗剂在制备用于治疗肺癌(优选非小细胞肺癌(NSCLC))的药物中的用途，其中该至少一种特定整联蛋白配体选自Vitaxin、Abegrin，CNTO95和环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，优选选自Vitaxin、Abegrin和环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，更优选选自环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)和其药学上可接受的盐，并且该至少一种其它的不同于a)中至少一种特定整联蛋白配体的癌症共治疗剂选自放射治疗(优选体外放射)、化疗剂、细胞毒性剂和/或免疫毒性剂，优选选自顺铂、奥沙利铂、长春碱、他克唑、吉西他滨、格列卫和易瑞沙，

甚至更优选地，本发明还涉及

a)(组合物，含有)至少一种特定整联蛋白配体和

b)至少一种其它的不同于a)中至少一种特定整联蛋白配体的癌症共治疗剂在制备用于治疗人肺癌(优选非小细胞肺癌(NSCLC))的药物中的用途，其中该至少一种特定整联蛋白配体选自Vitaxin，Abegrin，CNTO95和环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，优选选自Vitaxin，Abegrin和环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，更优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，其中a)在施用b)之前2至32小时，优选4至24小时，更优选6至20小时并且最优选6至16小时给予。

甚至更优选地，本发明还涉及

a)(组合物，含有)至少一种特定整联蛋白配体和

b)至少一种其它的不同于a)中至少一种特定整联蛋白配体的癌症共治疗剂在制备用于治疗人肺癌(优选非小细胞肺癌(NSCLC))的药物中的用途，其中该至少一种特定整联蛋白配体选自Vitaxin、Abegrin、CNTO95和环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，优选选自Vitaxin、Abegrin和环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，更优选选自环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)和其药学上可接受的盐，并且该至少一种其它的不同于a)中至少一种特定整联蛋白配体的癌症共治疗剂选自放射治疗(优选体外放射)、化疗剂、细胞毒性剂和/或免疫毒性剂，优选选自顺铂、奥沙利铂、长春碱、他克唑、吉西他滨、格列卫和易瑞沙，其中a)在施用b)之前2至32小时，优选4至24小时，更优选6至20小时并且最优选6至16小时给予。

环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途，其中该药物与放射治疗，优选体外放射治疗联合使用，其中环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其药学上可接受的盐在施用放射治疗之前2至32小时，优选4至24小时，更优选6至20小时，并且最优选6至16小时给予。在此方面，癌症优选选自脑内癌症、头-颈癌、直肠癌、乳腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌，并且特别是选自多形性成胶质细胞瘤、乳腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌及其脑转移。

本发明的一个主题是至少一种特定整联蛋白配体(包含环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其药学上可接受的盐)在制备用于治疗原发性脑瘤的药物中的用途，其中该药物与放射治疗(优选体外放射治疗)联合使用，其中至少该特定整联蛋白配体环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其药学上可接受的盐以大约1000mg/周的量或者以大约4000mg/周的量给予患者。在本发明的一个方面，在缺乏其它的癌症共治疗剂的情况下使用该药物。在本发明另一个方面，该药物与一种或者多种其它癌症共治疗剂(优选如本文公开的癌症共治疗剂)联合。

本发明的一个主题是至少一种特定整联蛋白配体(包含环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其药学上可接受的盐)在制备用于***的药物中的用途，其中该药物与替莫唑胺和/或放射治疗(优选体外放射治疗)联合使用，其中至少该特定整联蛋白配体环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其药学上可接受的盐以800mg/周至7000mg/周的量给予患者。

优选地，每周给予患者的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其药学上可接受的盐的量，优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的量以每次给予大约500mg或者大约2000mg的大约相等量施用。

更优选地，该环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其药学上可接受的盐的量，优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的量以大约1000mg/周，大约1500mg/周，大约2500mg/周，大约4000mg/周或者大约6000mg/周的量给予患者。

优选地，每周大约1000mg量的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其药学上可接受的盐，优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，以每周两次的施用方案给予。

优选地，每周大约4000mg量的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其药学上可接受的盐，优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，以每周两次的施用方案给予，优选每次以大约相等的大约2000mg的量给予。

在每周两次的施用方案中，给予优选在第一天和然后的第三天或者第四天进行。因此，每周两次施用方案优选以交替的每第三天/每第四天的方案进行或者以交替的每第四天/每第三天的方案进行，例如在星期一和星期四给予(3/4方案的实例)或者在星期二和星期五给予(另一个3/4方案的实例)，或者在星期四和星期一给予(4/3方案的实例)或者在星期五和星期二给予(另一个4/3方案的实例)

每周两次的施用方案，优选如上公开的每周两次的施用方案可以向患者应用一次或者数次。优选地，该方案应用数次，甚至更优选地至少三次或者至少六次。例如，每周两次的施用方案可以持续应用直到发生治愈、疾病稳定或者肿瘤进展。典型的，每周两次的施用方案，优选如上公开的每周两次施用方案应用4至156次，例如大约4次、大约8次、大约16次、大约24次、大约35次、大约70次或者大约104次。

每周两次的施用方案可以部分地或者全部地与放射治疗，优选如本文公开的放射治疗相联合。优选，每周两次的施用方案部分地与放射治疗联合。

优选地，每周大约1500mg量的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其药学上可接受的盐，优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，以每周三次的施用方案给予，优选每次以相等的大约500mg的量给予。

优选地，每周大约6000mg量的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其药学上可接受的盐的量，优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，以每周三次的施用方案给予，优选每次以大约相等的大约2000mg的量给予。

在每周三次的施用方案中，优选在第一天，第三天或者第四天，然后在第六天进行给予，或者更优选地在第一天、第三天和第五天给予，然后接着连续两天不给。每周三次施用方案例如典型地在星期一开始、接着在随后的星期三给予一次并且在星期五给予一次，星期六和星期日不进行治疗。

每周三次的施用方案，优选如上公开的每周三次的施用方案可以向患者应用一次或者数次。优选地，该方案应用数次，甚至更优选地至少三次或者至少六次。例如，每周三次的施用方案可以持续应用直到发生治愈或者肿瘤进展。典型的，该每周二次的施用方案，优选如上公开的每周二次施用方案应用4至156次，例如大约4次、大约8次、大约16次、大约24次、大约35次、大约70次或者大约104次.

每周三次的施用方案可以部分地或者全部地与放射治疗，优选如本文公开的放射治疗联合。优选，每周三次的施用方案部分地与放射治疗联合。

优选地，每周大约2500mg量的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其药学上可接受的盐，优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，以每周五次的施用方案给予，优选每次以大约相等的大约500mg的量给予。在每周五次的施用方案中，给予优选在连续的五天进行，优选接着是两天的不给予。此“连续五天给予接着连续两天不给予”的方案可以重复一次或者多次。优选地，此之前公开的”连续五天给予接着连续两天不给予”的方案实行一次以上，但是优选小于18次，更优选2至12次，甚至更优选3至8次，并且特别是4至6次，例如两次、三次、四次、五次、六次、八次或者十二次。特别优选地，此”连续五天给予接着连续两天不给予”的方案实行六次。

优选地，此”连续五天给予接着连续两天不给予”的方案与如本文公开的放射治疗联合，优选地如本文公开的放射治疗以类似的”连续五天给予接着连续两天不给予”的方案应用于患者，并且优选地该类似方案与前一方案以平行的方式运作，优选地具有相同的两天不进行施用。

关于本文公开的每周给予的量和/或方案，特定整联蛋白配体环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其药学上可接受的盐，优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，优选以如本文公开的时控给予方式给予，一般地在施用放射治疗之前1.5至20小时，优选2至16小时，更优选2至12小时，甚至更优选2至10小时，甚至更优选3至10小时并且特别是2至8小时给予。作为备选，特定整联蛋白配体环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其药学上可接受的盐以如本文公开的时控给予方式给予，优选在施用放射治疗之前1至10小时，优选1至6小时，更优选2至8小时，甚至更优选3至8小时，甚至更优选3至6小时并且特别是4至8小时给予。

根据本发明，特定整联蛋白配体环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其药学上可接受的盐，优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，以及任选地至少一种其它的不同于该至少一种特定整联蛋白配体的癌症共治疗剂优选地以下文给出的施用/给药时间表的剂量/模式给予有需要的患者，其中该其它癌症共治疗剂优选选自化疗剂、细胞毒性剂和/或免疫毒性剂(更优选选自替莫唑胺、顺铂、奥沙利铂、卡铂、5-FU、达卡巴嗪、普鲁苄肼、长春碱、长春新碱、依立替康、紫杉醇、多西他赛、吉西他滨、格列卫、易瑞沙、Tarceva和Nexavar，甚至更优选选自替莫唑胺、顺铂、奥沙利铂、长春碱、他克唑、吉西他滨、格列卫和易瑞沙，和/或选自赫赛汀、贝伐单抗(rhuMAb-VEGF，

)、西妥昔单抗(

)和尼妥珠单抗、以及优选索拉非尼(

)、舒尼替尼(

)和ZD6474(ZACTIMA^TM))，和放射治疗(优选如本文公开的放射治疗)。

特定整联蛋白配体环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其药学上可接受的盐，优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，优选以每次给予大约500mg或者大约2000mg的固定剂量给予，优选以选自每周两次施用方案，每周三次施用方案和每周五次施用方案的每周施用方案给予(优选如本文所述)，更优选以如本文公开的每周两次施用方案进行，该施用方案优选重复至少一次，更优选至少两次、更优选至少五次并且甚至更优选至少35次。优选地，重复小于150次，更优选小于100次，至少当在无至少一周(优选至少四周)的暂停、中断或者间隔的施用情况下是如此。在这样的暂停、间隔或者中断之后，如果必要，上述施用方案可以重复一次或者数次。因此，上文公开的施用方案优选地向患者施用至少2周，优选至少6周，更优选至少12周，甚至更优选至少24周，并且特定是至少35周，例如大约4周，大约6周，大约35周，大约36周，大约72周，或者大约120周。在前公开的施用方案中，优选给予特定整联蛋白配体环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其药学上可接受的盐、优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)。在前公开的施用方案中，优选通过静脉内输注每周两次给予特定整联蛋白配体环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其药学上可接受的盐、优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，并且优选在第一天和第四天，例如星期一和星期四或者星期二和星期五进行，优选进行35周，或者至少35周而没有暂停。在前公开的施用方案中，该给予可以持续到出现(疾病)进展、疾病稳定或者治愈时。优选地，特定整联蛋白配体环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其药学上可接受的盐、优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)在每周的第一天开始施用。

优选地，特定整联蛋白配体环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其药学上可接受的盐、优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的给予部分地或者全部地(优选部分地)与至少一种其它的不同于该至少一种特定整联蛋白配体的癌症共治疗剂的施用相联合，其中该其它的癌症共治疗剂优选如本文所述，更优选选自化疗剂、细胞毒性剂、免疫毒性剂和/或放射治疗，并且特别优选选自替莫唑胺、顺铂、奥沙利铂、卡铂、5-FU、达卡巴嗪、普鲁苄肼、长春碱、长春新碱、依立替康、紫杉醇、多西他赛、吉西他滨、格列卫、易瑞沙、Tarceva和Nexavar，甚至更优选选自替莫唑胺、顺铂、奥沙利铂、长春碱、他克唑、吉西他滨、格列卫和易瑞沙，和/或选自赫赛汀、贝伐单抗(rhuMAb-VEGF，

)、西妥昔单抗(

)和尼妥珠单抗，和优选索拉非尼(

)、舒尼替尼(

)和ZD6474(ZACTIMA^TM)，和/或放射治疗。

优选地，特定整联蛋白配体环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其药学上可接受的盐、优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的给予部分地或者全部地(优选部分地)与放射治疗的给予或者递送联合，优选体外放射，并且特别是病灶放射治疗(focal radio therapy)。优选地，放射治疗在一或者几周内的一天或者几天给予或者递送，在该一或者几周内特定整联蛋白配体环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其药学上可接受的盐、优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)以每周施用方案，优选如本文公开的每周施用方案给予。更优选，放射治疗在一或者几周内的一天或者多天给予或者递送，在该一或者几周内特定整联蛋白配体环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其药学上可接受的盐、优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)以每周两次的施用方案给予。放射治疗，优选体外放射治疗并且特别是病灶放射治疗，优选进行为期1至12周的给予或者递送，优选2至10周，更优选3至8周并且特别是4至6周，例如大约3周、大约5周、大约6周、大约7周或者大约9周，其中每周施用或递送1至7天，优选2至6天并且特别是3至5天，例如每周2天、3天、5天或者7天。

优选地，特定整联蛋白配体环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其药学上可接受的盐、优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的给予部分地或者全部地(优选部分地)与病灶放射治疗的给予或者递送相联合，其中向患者给予或者递送40至70格雷(Gy)，优选50至66Gy，更优选55至62Gy，例如大约58Gy，大约60Gy或大约65Gy，优选分次地每次给予或递送0.5至5Gy，更优选1至3Gy，并且特别是1.5至2.5Gy，例如大约1.3Gy，大约1.6Gy，大约1.8Gy，大约2.0Gy或大约2.2Gy，这也优选是在发生放射给予或者递送的每天的辐射量。因此，一周内每天给予或者递送1.5至2.5Gy并且优选1.8至2.2Gy，进行5天，甚至更优选在一周内连续的5天施用。如上文公开的病灶放射治疗的施用类型在治疗原发性脑瘤，包含星形细胞瘤，优选星形细胞瘤III级和/或IV级，并且特别是GBM时是优选的。

作为选择，特定整联蛋白配体环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其药学上可接受的盐，优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的给予部分地或者全部地(优选部分地)与病灶放射治疗的给予或者递送相联合，其中向患者给予或者递送20至50格雷(Gy)，优选25至40Gy，更优选28至25Gy，例如大约28Gy，大约30Gy或大约35Gy，优选分次地每次给予或递送0.5至5Gy，更优选0.8至3Gy，并且特别是1至2.5Gy，例如大约1.0Gy，大约1.3Gy，大约1.6Gy，大约1.8Gy，大约2.0Gy，大约2.5Gy或大约3.0Gy，这也是优选在发生放射给予或者递送的每天的辐射量。因此，一周内每天给予或者递送1.5至2.5Gy并且优选1.8至2.2Gy，进行2或3天是优选的。因此，也优选每天给予或者递送0.7至1.3Gy，并且优选每天0.9至1.2Gy，一周内进行3至6天，优选5天，并且更优选地连续的5天。一般地，特别优选每天给予或者递送1.0至3.0Gy，优选大约1.0，大约2.0Gy或者大约3.0Gy，一周内进行2至3天。如上文公开的病灶放射治疗的施用类型，在治疗脑转移，优选地选自小细胞肺癌和非小细胞肺癌，优选非小细胞肺癌、乳腺癌、转移性黑素瘤、转移性雄激素非依赖性***癌、转移性雄激素依赖性***癌的癌症类型的脑转移时是优选的。

典型地，大约30Gy和大约60Gy的量在大约连续的六周内给予或者递送给患者。

因此，本发明一个优选的主题是治疗方法(A)，包括一周内向每个患者

a)以每周两次的施用方案给予特定整联蛋白配体环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其药学上可接受的盐、优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，其中所述方案包含每次给予大约500mg或者大约2000mg(固定)的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，

b)一周内2至7天，优选3至6天，更优选5天，并且特别优选连续5天，每日一次给予或者递送分次病灶放射治疗，1.5至2.5Gy/次；

其中所述的治疗优选向患者施用至少2周，更优选至少连续的2周，甚至更优选至少连续4周，并且特别是连续的6周或者更多周，但是一般地小于连续13周，优选小于连续11周，并且甚至更优选小于连续9周，例如施用连续2周、连续4周、连续5周、连续6周、连续7周或者连续10周。

关于此方法，所述特定整联蛋白配体优选在向患者给予或者递送分次病灶放射治疗的那些天给予，更优选以如本文公开的时控给予方式给予。关于此方法，所述特定整联蛋白配体优选以如本文公开的时控给予方式给予，更优选在放射治疗施用之前1.5至20小时，优选2至16小时，更优选2至12小时，甚至更优选2至10小时，甚至更优选3至10小时，并且特别是2至8小时给予。

之前公开的治疗方法在治疗如本文公开的肿瘤或者癌症中特别有利，优选的肿瘤或者癌症选自原发性脑瘤，星形细胞瘤，优选星形细胞瘤II，III和/或IV级，成胶质细胞瘤，优选多形性成胶质细胞瘤和其它类型癌症的脑转移，其它类型的癌症优选选自小细胞肺癌和非小细胞肺癌，优选非小细胞肺癌、乳腺癌、转移性黑素瘤、转移性雄激素非依赖性***癌、转移性雄激素依赖性***癌。

之前公开的治疗方法可以任选地联合施用一种或者多种非环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其药学上可接受的盐的本文所述整联蛋白配体(优选的特定整联蛋白配体选自LM609、Vitaxin、Abegrin、阿昔单抗，P1F6、14D9.F8和CNTO95，更优选Vitaxin、Abegrin、CNTO95和阿昔单抗)，和/或联合施用如本文公开的非放射治疗的至少一种癌症共治疗剂，优选选自以下的至少一种癌症共治疗剂：替莫唑胺、顺铂、奥沙利铂、卡铂、5-FU、达卡巴嗪、普鲁苄肼、长春碱、长春新碱、依立替康、紫杉醇、多西他赛、吉西他滨、格列卫、易瑞沙、Tarceva和Nexavar，甚至更优选选自替莫唑胺，顺铂、奥沙利铂、长春碱、他克唑、吉西他滨、格列卫和易瑞沙，和/或选自赫赛汀、贝伐单抗(rhuMAb-VEGF，

)、西妥昔单抗

和尼妥珠单抗、和优选索拉非尼

舒尼替尼和ZD6474(ZACTIMA^TM)。

因此，本发明一个优选的主题是治疗方法(B)，包括一周内向每个患者

a)以每周两次的施用方案给予特定整联蛋白配体环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其药学上可接受的盐、优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，所述方案包括每次给予大约500mg或者大约2000mg(固定)的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)；

b)优选一周内2至5天，更优选在一周内连续5天，每日一次给予或者递送分次病灶放射治疗，1.5至2.5Gy/次；

c)在一周内给予替莫唑胺2至7天，优选3至6天，更优选5天，并且特别优选连续5天给予，优选以每天25mg/m²至250mg/m²的量，更优选每天50mg/m²至150mg/m²的量，甚至更优选每天65mg/m²至100mg/m²的量，特别是大约每天75mg/m²的量给予；

其中所述治疗方法优选向患者施用至少2周，更优选至少连续的2周，甚至更优选至少连续4周，并且特别是连续的6周或者更多周，但是一般地小于连续13周，优选小于连续11周，并且甚至更优选小于连续9周，例如施用连续2周、连续4周、连续5周、连续6周、连续7周或者连续10周。

关于此方法，所述特定整联蛋白配体优选在向患者给予或者递送分次病灶放射治疗的那些天给予，更优选以如本文公开的时控给予方式给予。关于此方法，所述特定整联蛋白配体更优选以如本文公开的时控给予方式给予，更优选在放射治疗施用之前1.5至20小时，优选2至16小时，更优选2至12小时，甚至更优选2至10小时，甚至更优选3至10小时，并且特别是2至8小时给予。关于此方法，替莫唑胺优选口服给予，优选在给予或者递送放射治疗之前15至300分钟，更优选30至180分钟，甚至更优选45至90分种，并且特别是大约1小时或者1小时之内给予。此非放射治疗的癌症共治疗剂(优选替莫唑胺)的施用方案优选也适用于如本文公开的其它方法或者用途。

之前公开的治疗方法在治疗如本文公开的肿瘤或者癌症中特别有利，优选的肿瘤或者癌症选自原发性脑瘤，星形细胞瘤，优选星形细胞瘤II，III和/或IV级，成胶质细胞瘤，优选多形性成胶质细胞瘤，和其它类型癌症的脑转移，其它类型的癌症优选选自小细胞肺癌和非小细胞肺癌，优选非小细胞肺癌、乳腺癌、转移性黑素瘤、转移性雄激素非依赖性***癌、转移性雄激素依赖性***癌。

因此，本发明一个优选的主题是治疗方法(C)，包括向每个患者

a)任选地，以每周两次的施用方案，优选作为单一活性剂，给予特定整联蛋白配体环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其药学上可接受的盐、优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，其中所述方案包括每次给予大约500mg或者大约2000mg(固定)的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，其中该每周施用方案向患者施用至少1周，优选1-12周，更优选1至6周，甚至更优选1至3周，并且特别是1或者2周；之后，优选地在连续的周中，

b)在一周内给予替莫唑胺2至7天，优选3至6天，更优选5天，并且特别优选连续5天给予，优选每天50mg/m²至350mg/m²的量，更优选每天75mg/m²至250mg/m²的量，甚至更优选每天150mg/m²至250mg/m²的量，特别是大约每天200mg/m²的量；优选在所述周内联合施用特定整联蛋白配体环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其药学上可接受的盐、优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，以每周两次的施用方案进行，包括每次给予大约500mg或者大约2000mg(固定)的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，

其中步骤b)向患者施用至少一次，优选连续1至12周，更优选连续1至6周，甚至更优选连续1至3周，并且特别是1周或者连续2周；

并且其中优选在施用所述特定整联蛋白配体环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其药学上可接受的盐、优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，的那些天也给予替莫唑胺；任选地之后，优选地在连续的周中，

c)以每周两次的施用方案，优选作为单一活性剂，给予特定整联蛋白配体环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其药学上可接受的盐、优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，所述方案包括每次给予大约500mg或者大约2000mg(固定)的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，其中该每周施用方案向患者施用至少1周，优选1-12周，更优选2至6周，甚至更优选2至4周，并且特别是3周。

优选地，所述治疗方法优选向患者施用至少一次，更优选至少两次，甚至更优选至少四次并且特别优选六次或者更多次，优选六次，但是一般小于13次、优选小于9次、甚至更优选小于7次，例如3次、5次、6次、7次或者6次，优选在连续的一段时间中，即在该方法的重复之间没有一次或者多次的暂停。

关于此方法，所述特定整联蛋白配体更优选以本文公开的时控给予方式给予，更优选在施加放射治疗之前1.5至20小时，优选2至16小时，更优选2至12小时，甚至更优选2至10小时，甚至更优选3至10小时并且特别是2至8小时给予。关于此方法，替莫唑胺优选口服给予，优选以本文针对特定整联蛋白配体的时控给予所给出的类似方式给予，或者优选在递送放射治疗之前或者之后(优选之后)5小时内、优选3小时内并且特别是1小时内给予。

在前公开的治疗方法(c)在治疗如本文公开的肿瘤或者癌症中特别有利，优选的肿瘤或者癌症选自原发性脑瘤，星形细胞瘤，优选星形细胞瘤II，III和/或IV级，成胶质细胞瘤，优选多形性成胶质细胞瘤和其他类型癌症的脑转移，所述其它类型癌症优选选自小细胞肺癌和非小细胞肺癌，优选非小细胞肺癌、乳腺癌、转移性黑素瘤、转移性雄激素非依赖性***癌、转移性雄激素依赖性***癌。

因此，本发明一个优选的主题是治疗方法(D)，包括向每个患者

a)在第一周：给予替莫唑胺2至7天，优选3至6天，更优选5天和特别优选连续5天，优选每天50mg/m²至350mg/m²，更优选75mg/m²至250mg/m²，甚至更优选150mg/m²至250mg/m²，并且特别是大约200mg/m²的量；在所述第一周联合给予特定整联蛋白配体环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其药学上可接受的盐、优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，以每周两次的施用方案进行，包括每次给予大约500mg或者大约2000mg(固定)的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，

b)并且在直接跟随的第2、3和4周：给予特定整联蛋白配体环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其药学上可接受的盐、优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，优选作为单一活性剂给予，以每周两次的施用方案进行，包括每次给予大约500mg或者大约2000mg(固定)的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)。

优选地，所述治疗方法(D)向患者施用至少一次、更优选至少两次，甚至更优选至少四次并且特别是六次或者更多次，但是一般地小于24次、优选小于15次、更优选小于11次、例如3次、4次、5次、6次、7次或者12次，优选至少在没有至少一周(优选至少四周)的暂停、中断或者间隔的施用情况下是如此。在这样的暂停、间隔或者中断之后，如果必需，上述公开的施用方案可以重复一次或者几次。

关于该方法，所述特定整联蛋白配体更优选以本文公开的时控给予方式给予，更优选在施加放射治疗之前1.5至20小时，优选2至16小时，更优选2至12小时，甚至更优选2至10小时，甚至更优选3至10小时并且特别是2至8小时给予。关于此方法，替莫唑胺优选口服给予，优选以此处针对特定整联蛋白配体的时控给予给出的方式的类似方式给予，或者优选在递送放射治疗之前或者之后(优选之后)5小时内、优选3小时内并且特别是1小时内给予。

在前公开的治疗方法(D)可以任选地在前述的治疗方法(D)之前、优选紧接之前，和/或随后，优选紧接随后联合施用一周或者多周如下治疗，该治疗包括：向患者给予特定整联蛋白配体环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其药学上可接受的盐、优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，优选作为单一活性剂给予，以每周两次的施用方案进行，包括每次给予大约500mg或者大约2000mg(固定)的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)。优选地，治疗方法(D)可以联合一周或者多周其它治疗，所述其它治疗包括向患者给予特定整联蛋白配体环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其药学上可接受的盐、优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，优选作为单一活性剂给予，以每周两次的施用方案进行，包括每次给予大约500mg或者大约2000mg(固定)的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)；该其它治疗至少在治疗方法(D)的第一周紧之前的该周施行，和/或所述其它治疗施行至少一周(有或者无暂停)，例如直到出现(疾病)进展、疾病稳定或者治愈。

在前公开的治疗方法(D)在治疗如本文公开的肿瘤或者癌症中特别有利，优选的肿瘤或者癌症选自原发性脑瘤，星形细胞瘤，优选星形细胞瘤II，III和/或IV级，成胶质细胞瘤，优选多形性成胶质细胞瘤和其它类型的癌症(优选选自小细胞肺癌和非小细胞肺癌，优选非小细胞肺癌，乳腺癌，转移性黑素瘤，转移性雄激素非依赖性***癌，转移性雄激素依赖性***癌)的脑转移。

本发明一个优选的主题是治疗方法(E)，包括向患者给予特定整联蛋白配体环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其药学上可接受的盐、优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，优选作为单一活性剂给予，以每周两次的施用方案进行，包括每次给予大约500mg或者大约2000mg(固定)的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，优选该方案进行一周或者至少连续两周。

如果治疗方法(E)施用连续的两周或者更多周，优选向患者施用至少连续4周，更优选至少连续六周，例如直到发生(肿瘤)进展、疾病稳定或者治愈。优选地，治疗方法(E)与上/下文公开的治疗方法(A)，(B)，(C)和/或(D)中的一种或者多种方法联合，如果治疗方法(E)与上/下文公开的治疗方法(A)，(B)，(C)和/或(D)中的一种或者多种方法联合，优选在所述治疗方法(A)，(B)，(C)和/或(D)之前或者结束时施用，或者在所述方法之前以及结束时均施用。以下给出包含治疗方法(A)，(B)，(C)和/或(D)中的一种或者多种方法以及治疗方法(E)的优选联合。

本发明一个优选的主题是治疗方法，其中将本文公开的两种或者多种治疗方案，施用时间表和/或治疗方法相联合。本发明一个更优选的主题是治疗方法，包括上/下文公开的治疗方法(A)，(B)，(C)，(D)，(E)和/或(F)中的两种或者多种，优选包括就相应的方法(A)，(B)，(C)，(D)，(E)和/或(F)而描述的优选选项中的一种或多种。本发明一个特别优选的主题是治疗方法，由上/下文公开的治疗方法(A)，(B)，(C)，(D)，(E)和/或(F)中的三种或者更多种组成，优选包括就相应的方法(A)，(B)，(C)，(D)，(E)和/或(F)而描述的优选选项中的一种或多种。

优选的是治疗方法(A)，其中所述方法向患者施用2至8周，并且特别是施用6周，优选没有暂停。

优选的是治疗方法，其包含如下内容或者由如下内容组成：

治疗方法(E)，其中所述方法向患者施用1至4周，优选没有暂停，

之后紧跟，

治疗方法(A)，其中所述方法向患者施用2至8周并且特别是6周，优选没有暂停，

任选地之后紧跟，

治疗方法(E)，其中所述方法向患者施用至少数周，或者优选直到发生(疾病)进展、疾病稳定、部分/全部反应或者治愈。

优选的是治疗方法，其包含或者由如下内容组成：

治疗方法(E)，其中所述方法向患者施用1至4周而没有暂停，更优选施用大约1周，

之后紧跟，

治疗方法(B)，其中所述方法向患者施用2至8周并且特别是6周，优选没有暂停，

任选地之后紧跟，

治疗方法(E)，其中所述方法向患者施用至少4周，或者优选直到发生(疾病)进展、疾病稳定、部分/全部反应或者治愈。

优选的是治疗方法，其包含或者由如下内容组成：

之后紧跟，

治疗方法(D)，其中所述方法向患者施用2至12次，更优选4至8次并且特别是大约6次，优选没有暂停。

优选的是治疗方法，其包含或者由如下内容组成：

任选地之后紧跟，

治疗方法(E)，其中所述方法向患者施用一周或者多周，优选1周，之后紧跟，

优选的是治疗方法，其包含或者由如下内容组成：

之后紧跟，

治疗方法(E)，其中所述方法向患者施用一周或者多周，优选1周，

之后紧跟，

优选的是治疗方法，其包含或者由如下内容组成：

治疗方法(E)，其中所述方法向患者施用1至4周而没有暂停，更优选大约1周，

之后紧跟，

任选地之后紧跟，

之后紧跟，

治疗方法(D)，其中所述方法向患者施用2至12次，更优选4至8次并且特别是大约6次，优选没有暂停，

任选地之后紧跟，

治疗方法(E)，其中所述方法向患者施用至少4周，或者优选直到发生(疾病)进展，疾病稳定，部分/全部反应或者治愈。

优选的是治疗方法，其包含或者由如下内容组成：

之后紧跟，

任选地之后紧跟，

本发明一个优选的主题涉及根据本发明的方法或者用途，其中所述特定整联蛋白配体优选在分次病灶放射治疗给予或者递送给患者的那些天施用，并且优选其中所述施用是如本文公开的时控施用。

更优选地，放射治疗给予或者递送一天或者多天，在这些天也发生特定整联蛋白配体环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其药学上可接受的盐，优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的施用。

因此本发明一个优选的主题是治疗癌症的方法，癌症优选选自如本文公开的脑瘤，其中：

a)在第1周，任选地以如本文公开的每周施用方案向患者给予环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，

b)在第2-7周，向患者施用至少一种如本文公开的癌症共治疗剂(优选选自如本文公开的化疗剂和放射治疗)并以如本文公开的每周施用方案向患者给予环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，

c)在第8-11周，以如本文公开的每周施用方案向患者给予环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，

d)在第12-35周，以如本文公开的每周施用方案向患者给予环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，每第四周补充给予非放射治疗的癌症共治疗剂，优选步骤b)的化疗剂，其中该非放射治疗的癌症共治疗剂优选在第12，16，20，24，28和32周给予。

如本文公开的时控给予优选在第2-7周期间用于环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)。在步骤b)和c)中施用的非放射治疗的癌症共治疗剂优选选自化疗剂，更优选选自烷化剂，甚至更优选选自卡铂，顺铂，环磷酰胺，达卡巴嗪，双氯乙基亚硝脲，异环磷酰胺，罗氮芥，替莫唑胺和六甲聚腈胺，并且特别优选选自替莫唑胺和达卡巴嗪。

d)在第1周，任选地以如本文公开的每周施用方案向患者给予环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，

e)在第2-7周，向患者施用如本文公开的放射治疗(优选如本文公开的分次或病灶放射治疗)，优选地，联合以如本文公开的每周施用方案施用环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，以及联合施用至少一种化疗剂，

f)在第8-11周，以如本文公开的每周施用方案向患者给予环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，

e)在第12-35周，以如本文公开的每周施用方案向患者给予环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，每第四周补充给予步骤b)的该至少一种化疗剂，其中所述化疗剂优选在第12，16，20，24，28和32周给予。

在此治疗方法中，该至少一种化疗剂优选选自烷化剂，例如卡铂，顺铂，环磷酰胺，达卡巴嗪，双氯乙基亚硝脲，异环磷酰胺，罗氮芥，替莫唑胺和六甲聚腈胺，并更优选选自替莫唑胺和达卡巴嗪，或者选自赫赛汀，贝伐单抗，西妥昔单抗，尼妥珠单抗，索拉非尼，舒尼替尼和ZD6474。如本文公开的时控给予优选在第2-7周期间用于环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)。

本发明一个优选的主题是治疗方法(F)，包括下述步骤或者治疗或由其组成：

·以大约500mg或者大约2000mg的固定剂量每周两次静脉内给予环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)(优选在第1天和第4天，例如星期一和星期四或者星期二和星期五)，进行35周，优选没有暂停。使用环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的治疗优选在每周的第一天开始；

·额外的治疗(1)(第2-7周(最多7周))：

在第2周的第1天开始，除了环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)之外，还按如下所述实施TMZ和RT的治疗：

口服给予Temomozolomide(TMZ)六周，每日剂量为大约75mg/m²(一周7天)。

病灶放射治疗(RT)递送6周，优选每日一次，大约2Gy/次，连续5天/周，总剂量为大约60Gy。(优选根据国际辐射单位委员会(InternationalCommission on Radiological Units)的指南开处方)。可以任选地使用合适的固定罩以确保重复性。治疗体积可以任选地基于脑的手术前Gd-MRI而确定。治疗体积优选包括通过Gd-MRI确定的对比增强的损伤(contrastenhancing lesion)，优选在损伤周围加2-至3-cm边缘。

·额外的治疗(2)(第8-35周))：

在RT结束后4周开始(即在第12周)，在西仑吉肽治疗的同时，受试者每四周(即第12，16，20，24，28，32周)接受TMZ化学治疗，剂量为每天150-200mg/m²进行5天(优选给定治疗周的第1至5天)，实行多达6个周期。

在此治疗方法(F)中，环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)优选以如本文公开的时控给予方式给予，优选相对于RT和/或TMZ的给予而言；例如在递送RT之前大约3小时(＝大约1小时输注的开始)给予环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)；并且TMZ优选在给予环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)之后给予，但是优选在递送RT之前，更优选在递送RT之前两个小时内，甚至更优选在递送RT之前大约1小时内，并且特别是在递送RT之前大约1小时。然而，任选地在递送RT之后大约1小时之内给予TMZ也是适宜的。

然而，如果患者出现不可接受的副作用、早的疾病进展，疾病稳定或者治愈，治疗方法(F)的35周时间表可以终止或者缩短。一个优选的治疗方法描述在下图中：

西仑吉肽500mg l.v.，2次/周，直到(疾病)进展

其它治疗：

TMZ每日75mg/m²p.o.进行6周(在放射治疗期间)

随后每隔28天，第1-5天，150-200mg/m²p.o.进行6个周期(维持治疗)

病灶RT5次/周-30×200cGy，总剂量60Gy

该图中首先西仑吉肽(EMD121 974)和替莫唑胺与放射治疗同时施用于有需要的受试者，随后进行西仑吉肽和替莫唑胺的维持治疗，所述受试者例如是患有新诊断的成胶质细胞瘤的受试者。

如本文公开的治疗方法以及特别是如上文公开的治疗方法(A)至(F)可以任选地之后跟随包含环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的继续治疗，优选如下给出的继续治疗：

完成35周治疗而没有疾病进展的受试者，并且优选那些由例如大夫认为使用环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)进行继续治疗是有益的受试者，可以继续环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)治疗(每周两次，大约500mg或者大约2000mg，静脉内)。因此，在第一个35周治疗之后，所述环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)治疗可以继续直到出现疾病进展、疾病稳定、治愈或者不可接受的副作用。

本发明一个优选的主题涉及如本文公开的治疗方法，并且优选这些治疗方法中的一种或者多种，优选选自治疗方法(A)，治疗方法(B)，治疗方法(C)，治疗方法(D)，治疗方法(E)，治疗方法(F)和其组合，其中关于环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其药学上可接受的衍生物、溶剂化物和/或盐的每周两次施用方案被每周三次施用方案替代(优选如本文公开的每周三次施用方案)，或者被每周五次施用方案替代(优选如本文公开的每周五次施用方案)。此优选的主题可以被优选地有利施用于不属于根据本发明的“甲基化患者”群的患者。“甲基化患者”的标准在下文详细给出和讨论。优选地，患者不属于“甲基化患者”群，其可以显示出不具有增加的DNA甲基化状态，至少一个MGMT基因的至少一个启动子的部分或者完全甲基化，和/或刚刚适度的MGMT蛋白水平，或者优选地比由正常的淋巴细胞表达的MGMT蛋白水平低的水平。

本发明一个特别优选的主题是如本文公开的特定整联蛋白配体，优选选自环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其药学上可接受的衍生物、溶剂化物和盐，并且特别是环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的特定整联蛋白配体，在制备用于本文公开的治疗方法的药物中的用途，并且特别是在制备在一种或者多种治疗方法(优选选自治疗方法(A)，治疗方法(B)，治疗方法(C)，治疗方法(D)，治疗方法(E)，治疗方法(F)和其组合)中使用的药物中的用途。

本发明另一个优选的主题涉及治疗原发性脑瘤的方法，包含给予如本文公开的特定整联蛋白配体和至少一种癌症共治疗剂，所述特定整联蛋白配体优选选自LM609，Vitaxin，Abegrin，阿昔单抗，P1F6，14D9.F8，CNTO95和环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，更优选Vitaxin，Abegrin，CNTO95，阿昔单抗和环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，甚至更优选Vitaxin，Abegrin和环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，所述癌症共治疗剂优选选自如本文公开的至少一种癌症共治疗剂，更优选选自如本文公开的化疗剂(优选选自亚硝基脲和亚硝基脲衍生物，例如ACNU、BCNU和CCNU、长春新碱、紫杉烷类，例如紫杉醇和多西他赛)和放射治疗(优选如本文公开的分次病灶放射治疗)。优选地，特定整联蛋白配体以如本文公开的时控给予方式给予。如果施用放射治疗，优选施用由大约60Gy组成的分次病灶放射治疗，优选为期六周的递送。如果特定整联蛋白配体是环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，优选以如本文公开的治疗方法和/或施用时间表中公开的剂量和/或每周施用方案向患者给予。

本发明另一个优选的主题涉及治疗原发性脑瘤的方法，包含给予如本文公开的特定整联蛋白配体和至少一种癌症共治疗剂，所述特定整联蛋白配体优选选自LM609，Vitaxin，Abegrin，阿昔单抗，P1F6，14D9.F8，CNTO95和环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，更优选Vitaxin，Abegrin，CNTO95，阿昔单抗和环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，甚至更优选选自Vitaxin，Abegrin和环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，所述癌症共治疗剂选自如本文公开的化疗剂(优选普鲁苄肼或达卡巴嗪)和放射治疗(优选如本文公开的分次病灶放射治疗)。更优选地，联合施用至少一种化疗剂(包括达卡巴嗪或普鲁苄肼)和放射治疗。优选地，特定整联蛋白配体以如本文公开的时控给予方式给予。施用的放射治疗优选以由大约60Gy组成的分次病灶放射治疗形式施用，优选递送为期六周。如果特定整联蛋白配体是环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，优选以如本文公开的治疗方法和/或施用时间表中公开的剂量和/或每周施用方案向患者给予。

本发明另一个优选的主题涉及原发性脑瘤的治疗方法，包含给予如本文公开的特定整联蛋白配体和至少一种癌症共治疗剂，所述特定整联蛋白配体优选选自LM609，Vitaxin，Abegrin，阿昔单抗，P1F6，14D9.F8，CNTO95和环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，更优选Vitaxin，Abegrin，CNTO95，阿昔单抗和环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，甚至更优选Vitaxin，Abegrin和环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，所述癌症共治疗剂优选选自如本文公开的化疗剂，优选选自赫赛汀，贝伐单抗(rhuMAb-VEGF，)，西妥昔单抗()和尼妥珠单抗，并且优选索拉非尼(

)，舒尼替尼(

)和ZD6474(ZACTIMATM)，其中所述给予任选地与放射治疗联合，优选如本文公开的分次病灶放射治疗。优选地，特定整联蛋白配体以如本文公开的时控给予方式给予。如果施用放射治疗，优选施用由大约60Gy组成的分次病灶放射治疗，优选递送为期大约六周。如果特定整联蛋白配体是环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，优选以如本文公开的治疗方法和/或施用时间表中所述的剂量和/或每周施用方案向患者给予。

本发明另一个优选的主题涉及局部晚期肺癌的治疗方法，包含联合给予至少一种特定整联蛋白配体和如本文公开的至少一种癌症共治疗剂，所述至少一种特定整联蛋白配体更优选为如本文公开的至少一种特定整联蛋白配体，甚至更优选选自LM609，Vitaxin，Abegrin，阿昔单抗，P1F6，14D9.F8，CNTO95和环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，更优选Vitaxin，Abegrin，CNTO95，阿昔单抗和环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，并且特别优选由环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其药学上可接受的盐组成，所述癌症共治疗剂优选选自如本文公开的烷化剂和抗代谢物和如本文公开的放射治疗。优选施用至少一种烷化剂和至少一种抗代谢物的联合，优选与放射治疗联合，优选如本文公开的分次病灶放射治疗。优选地，施用烷化剂顺铂与抗代谢物吉西他滨的联合或者烷化剂卡铂与抗代谢物紫杉醇的联合，任选地联合分次病灶放射治疗(优选由大约60Gy组成，优选为期大约六周的递送)。优选地，特定整联蛋白配体以如本文公开的时控给予方式给予。如果特定整联蛋白配体是环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，优选以如本文公开的治疗方法和/或施用时间表中公开的剂量和/或每周施用方案向患者给予。

本发明另一个优选的主题涉及局部晚期头颈癌的治疗方法，包含联合给予至少一种特定整联蛋白配体和如本文公开的至少一种癌症共治疗剂，所述至少一种特定整联蛋白配体更优选如本文公开的至少一种特定整联蛋白配体，甚至更优选选自LM609，Vitaxin，Abegrin，阿昔单抗，P1F6，14D9.F8，CNTO95和环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，更优选Vitaxin，Abegrin，CNTO95，阿昔单抗和环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，并且特别优选由环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)和/或其药学上可接受的盐组成，所述癌症共治疗剂优选选自烷化剂(例如顺铂)、抗代谢物(例如5-FU或包含5-FU的组合)、生物碱(例如紫杉醇或多西他赛)和靶向PDGF，PDGFR，EGFR，VEGF，VEGFR和/或VEGFR2的化合物(优选选自贝伐单抗(rhuMAb-VEGF，

)，西妥昔单抗

尼妥珠单抗，索拉非尼

舒尼替尼

和ZD6474(ZACTIMA^TM))和放射治疗(优选如本文公开的分次病灶放射治疗)，以及其组合。优选至少一种烷化剂(优选包含顺铂)和放射治疗(优选如本文公开的分次病灶放射治疗)的联合。另外优选的是至少一种抗代谢物(包含5-FU)和放射治疗(优选如本文公开的分次病灶放射治疗)的联合。另外优选的是至少一种生物碱(包含紫杉醇或多西他赛)和放射治疗(优选如本文公开的分次病灶放射治疗)的联合。优选的是至少一种烷化剂(优选包含顺铂)，至少一种抗代谢物(包含5-FU)和放射治疗(优选如本文公开的分次病灶放射治疗)的联合。另外优选的是至少一种靶向PDGF，PDGFR，EGFR，VEGF，VEGFR和/或VEGFR2的化合物(优选选自贝伐单抗(rhuMAb-VEGF，

)，西妥昔单抗(

)，尼妥珠单抗，索拉非尼

舒尼替尼

和ZD6474(ZACTI MA^TM))和放射治疗(优选如本文公开的分次病灶放射治疗)的联合。该分次病灶放射治疗优选由大约60-70Gy组成，优选递送为期大约六周，每次大约2或大约3Gy。优选地，特定整联蛋白配体以如本文公开的时控给予方式给予。如果特定整联蛋白配体是环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，优选以如本文公开的治疗方法和/或施用时间表中公开的剂量和/或每周施用方案向患者给予。

本发明另一个优选的主题涉及局部晚期头颈癌的治疗方法，包括给予至少一种特定整联蛋白配体并联合给予如本文公开的至少一种癌症共治疗剂，所述至少一种特定整联蛋白配体更优选为如本文公开的至少一种特定整联蛋白配体，甚至更优选选自LM609，Vitaxin，Abegrin，阿昔单抗，P1F6，14D9.F8，CNTO95和环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，更优选Vitaxin，Abegrin，CNTO95，阿昔单抗和环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，并且特别优选由环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)和/或其药学上可接受的盐组成，所述癌症共治疗剂优选三种癌症共治疗剂，选自烷化剂(例如顺铂)、抗代谢物(例如5-FU或包含5-FU的组合)和生物碱(例如紫杉醇或多西他赛)。在转移的头颈癌中，特别优选特定整联蛋白配体与癌症共治疗剂顺铂、5-FU和紫杉烷类(优选紫杉醇或多西他赛)的组合。

本发明另一个优选的主题涉及头颈癌，优选局部晚期头颈癌的治疗方法，包括给予至少一种特定整联蛋白配体和如本文公开的至少一种癌症共治疗剂的联合，所述至少一种特定整联蛋白配体更优选为如本文公开的至少一种特定整联蛋白配体，甚至更优选选自LM609，Vitaxin，Abegrin，阿昔单抗，P1F6，14D9.F8，CNTO95和环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，更优选Vitaxin，Abegrin，CNTO95，阿昔单抗和环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，并且特别优选由环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)和/或其药学上可接受的盐组成，所述癌症共治疗剂选自靶向PDGF，PDGFR，EGFR，VEGF，VEGFR和/或VEGFR2的化合物(优选选自贝伐单抗(rhuMAb-VEGF，

)，西妥昔单抗

尼妥珠单抗，索拉非尼

舒尼替尼和ZD6474(ZACTIMA^TM))和放射治疗(优选如本文公开的分次病灶放射治疗，更优选50-70Gy，分次每次1.2至2.2Gy，优选大约2Gy，优选每周施用5天)。特别优选地，施用如上文公开公开的特定整联蛋白配体、至少一种靶向化合物和放射治疗的联合。

关于脑转移(优选如本文公开的其它类型癌症的脑转移)，如果施用分次病灶放射治疗，优选由大约25至45Gy组成，更优选由30至40Gy组成，优选分次每次递送1.5至3.5，更优选1.8至3，例如大约2Gy或大约3Gy，优选施用为期大约三周，优选每周5天。

本发明另一个优选的主题涉及转移性恶性黑素瘤的治疗方法，包括给予至少一种特定整联蛋白配体和如本文公开的至少一种癌症共治疗剂的联合，所述至少一种特定整联蛋白配体更优选为如本文公开的至少一种特定整联蛋白配体，甚至更优选选自LM609，Vitaxin，Abegrin，阿昔单抗，P1F6，14D9.F8，CNTO95和环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，更优选Vitaxin，Abegrin，CNTO95，阿昔单抗和环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，并且特别优选为包括环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)和/或其药学上可接受的盐的一种或者两种特定整联蛋白配体，所述癌症共治疗剂优选烷化剂(例如达卡巴嗪)和如本文公开的放射治疗。优选施用至少一种烷化剂和放射治疗(优选如本文公开的分次病灶放射治疗)的联合。优选地，该特定整联蛋白配体以如本文公开的时控给予方式给予。如果特定整联蛋白配体是环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，优选以如本文公开的治疗方法和/或施用时间表中公开的剂量和/或每周施用方案向患者给予。

本发明另一个优选的主题涉及转移性***癌的治疗方法，包括给予至少一种特定整联蛋白配体和如本文公开的至少一种癌症共治疗剂的联合，所述至少一种特定整联蛋白配体更优选为如本文公开的至少一种特定整联蛋白配体，甚至更优选选自LM609，Vitaxin，Abegrin，阿昔单抗，P1F6，14D9.F8，CNTO95和环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，更优选Vitaxin，Abegrin，CNTO95，阿昔单抗和环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，并且特别优选由环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)和/或其药学上可接受的盐组成，所述癌症共治疗剂优选选自生物碱(例如多西他赛和紫杉醇)和抗生素(例如阿霉素(doxorubicine)和表阿霉素(epirubicine))和激素和其拮抗剂(例如类固醇)，以及优选地如本文公开的放射治疗。优选地，该特定整联蛋白配体以如本文公开的时控给予方式给予。如果特定整联蛋白配体是环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，优选以如本文公开的治疗方法和/或施用时间表中公开的剂量和/或每周施用方案向患者给予。

本发明另一个优选的主题涉及预防性辐射的方法，优选预防性颅辐射或预防性纵隔辐射，包括给予至少一种特定整联蛋白配体和放射治疗(优选如本文公开的分次病灶放射治疗)，所述至少一种特定整联蛋白配体更优选为如本文公开的至少一种特定整联蛋白配体，甚至更优选选自LM609，Vitaxin，Abegrin，阿昔单抗，P1F6，14D9.F8，CNTO95和环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，更优选Vitaxin，Abegrin，CNTO95，阿昔单抗和环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，并且特别优选由环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)和/或其药学上可接受的盐组成。预防性颅辐射方法的施用优选涉及肺癌，优选小细胞肺癌，甚至更优选完全缓解的小细胞肺癌，优选在化学治疗和/或外科手术之后。预防性纵隔辐射方法的施用优选涉及肺癌，更优选小细胞肺癌，甚至更优选完全缓解的小细胞肺癌，优选在化学治疗和/或外科手术之后。

在上文给出的所有治疗方法或者预防性辐射方法中，优选以时控给予方式给予至少一种特定整联蛋白配体。

关于本文公开的涉及特定整联蛋白配体环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其药学上可接受的盐(优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal))的治疗方法、给予量和/或施用方案，优选地每次施用给予的(大约)500mg或(大约)1000mg的量以及针对每周施用方案给出的(大约)1000mg，(大约)1500mg，(大约)2000mg，(大约)2500mg，(大约)4000mg和(大约)6000mg量，按照化合物环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)本身(也被称为环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的内盐)而计算。

因此，如果向患者给予特定整联蛋白配体环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的不同形式或者衍生物，例如药学上可接受的盐和溶剂化物，则优选以如上针对化合物环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)本身给出的量的等摩尔量进行。

根据本发明使用的特定整联蛋白配体令人惊讶地在如下患者上显示出有利地改善的效果，所述患者具有增加的DNA甲基化状态，具有至少一个MGMT基因的至少一个启动子的部分或者完全甲基化，和/或具有异常水平的MGMT蛋白，特别是异常低水平的MGMT蛋白。因此，本发明提供药物和方法，其可以有利地用于治疗与在前提及的一种或者多种效果或者缺陷相关的患者。

因此，本发明的一个主题是如本文公开的药物和/或使用所述药物的方法在治疗患者中的用途，其中该药物被用于治疗具有增加的DNA甲基化状态的患者、显示出至少一个MGMT基因的至少一个启动子的部分或者完全甲基化的患者，和/或具有异常水平的MGMT蛋白，特别是异常低水平的MGMT蛋白的患者。这样的患者优选称为“甲基化患者”。

这些主题在下文更详细地解释和讨论：

DNA修复基因O⁶-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(MGMT)(更恰当地称为O⁶-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶修复基因或者短MGMT修复基因)的甲基化，引起基因沉默。这种外遗传修饰已与多种不同类型癌症(例如成胶质细胞瘤(GBM))的如下患者的良好预后相关，其中该患者接受烷化剂，例如氮芥，乙烯亚胺化合物，烷基磺酸酯类和其它具有烷化作用的化合物，优选选自亚硝基脲，优选ACNU，BCNU和CCNU，白消安，苯丙氨酸氮芥，卡铂，顺铂，奥沙利铂，环磷酰胺，达卡巴嗪，双氯乙基亚硝脲，异环磷酰胺和罗氮芥，替莫唑胺和六甲聚腈胺或喜树碱。因此，在MGMT启动子的甲基化和生存率以及对烷化剂(例如替莫唑胺)的敏感性之间存在关联。MGMT酶将烷基基团从鸟嘌呤的O⁶位上移除，该位点是多种化学治疗诱导的DNA烷基化的位点。这些化学治疗诱导的烷基化导致肿瘤细胞的DNA损伤，包括DNA双链断裂和错配，其引发细胞凋亡和细胞毒性[5，6]。MGMT酶修复DNA损伤，因此干扰化学治疗烷化剂的治疗效果[7-10]。MGMT启动子CpG岛的离散区的甲基化与该基因的沉默相关并且与减小的DNA修复酶活性相关[11-13]。在前研究已经表明GBM患者的30-40％具有甲基化的MGMT启动子[1-4]。

MGMT启动子的甲基化以及由此MGMT的甲基化状态可以方便地通过使用2-阶段甲基化特异性PCR分析法，在提取自肿瘤样本(例如在外科手术中速冻的肿瘤样本)的DNA上进行分析而确定。根据本领域的方法可以容易地实施该甲基化特异性PCR分析。优选地，其可以根据Hegi等人，NEJM，2005，352；997-1003的方法实施；下述方法已经成功地用于III期实验中评估部分患者(可获得的组织)的甲基化状态：

DNA提取和甲基化特异性聚合酶链式反应

从成胶质细胞瘤组织的一个或者两个石蜡切片分离基因组DNA，(Ex-Wax DNA提取试剂盒S4530，Chemicon)(蛋白酶消化持续最多6小时)。DNA使用35μl氢氧化钠变性，并且以360μl亚硫酸氢盐(4.4M亚硫酸氢钠和20mM氢醌)在55℃处理5小时，然后纯化(Wizard DNAClean-Up System A7280，Promega)。

通过处理可以将未甲基化的胞嘧啶(而非其甲基化对应物)修饰为尿嘧啶。以两步法实施甲基化特异性聚合酶链式反应(PCR)[Palmisano WA，Divine KK，Saccomanno G等人，通过在痰中检测异常的启动子甲基化而预测肺癌(Predicting lung cancer by detecting aberrant promotermethylation in sputum)，Cancer Res 2000；60：5954-8]。

可以在独立的实验中验证结果，该实验以重新从肿瘤分离的DNA开始。在4％的琼脂糖凝胶上分离PCR产物。选择和分析成胶质细胞瘤样品的研究者对于所有的临床信息是不知道的。

作为备选，可以根据Donson等人在Journal Pedriatic Blood Cancer，2006中公开的方法实施。

根据Donson等人，MGMT启动子的甲基化/MGMT的甲基化状态可以方便地根据下述操作而确定：

DNA提取和甲基化特异性聚合酶链式反应

使用DNeasy试剂盒(Qiagen，Valencia，CA)从自外科手术获得的速冻肿瘤(COMIRB 95-500)和GBM细胞系中分离基因组DNA。通过甲基化特异性PCR确定MGMT基因的CpG岛中的DNA甲基化模式。该操作涉及化学修饰未甲基化的而非已甲基化的胞嘧啶为尿嘧啶，之后进行巢式两阶段PCR[17]。使用55ml氢氧化钠(终浓度0.3M)变性1微克DNA，然后使用610ml亚硫酸氢盐(3.3M亚硫酸氢钠和0.5mM氢醌)在55℃处理16小时，然后使用Wizard DNA Clean-Up***(Promega，Madison，Wl)纯化。实施PCR以扩增MGMT基因的289-bp片段，该片段包含富含CpG的启动子区的一部分。引物识别亚硫酸氢盐修饰的模板，但是不区分甲基化和未甲基化等位基因。在MGMT基因的1阶段扩增中使用的引物序列如下：MGMT-1阶段-正向，50-GGATATGTTGGGATAGTT-30；MGMT-1阶段-反向，50-CCAAAAACCCCAAACCC-30。Master Mix(Fermentas，Hanover，MD)。1阶段的PCR扩增操作如下：95℃，10分钟，然后在95℃变性30秒，在52℃退火30秒，在72℃延伸30秒，进行40个循环，然后最终延伸10分钟。在所有的PCR反应中，使用25ml的体积。1阶段的PCR产物稀释50倍，并且此稀释物的5ml接受2阶段PCR，其中使用对甲基化或者未甲基化的模板具有特异性的引物。用于未甲基化反应的2阶段PCR的引物序列是MGMT-2阶段-正向，50-TTTGTGTTTTGATGTTTGTAGGTTTTTGT-30和MGMT-2阶段-反向，50-AACTCCACACTCTTCCAAAAACAAAACA-30，并且用于甲基化反应的引物序列是MGMT-2阶段-正向50-TTTCGACGTTCGTAGGTTTTCGC-30和MGMT-2阶段-反向50-GCACTCTTCCGAAAACGAAACG-30。2阶段的PCR扩增操作如下：95℃，10分钟，然后在95℃变性15秒，在62℃退火15秒，在72℃延伸15秒，进行40个循环，然后72℃最终延伸10分钟。体外使用Sssl甲基转移酶(New England Biolabs，Beverly，MA)处理的正常人淋巴细胞的DNA用作MGMT甲基化等位基因的阳性对照，并且来自正常淋巴细胞的未处理的DNA用作MGMT甲基化等位基因的阴性对照。每个PCR反应(10ml)直接加样到4％琼脂糖凝胶上，使用溴化乙啶染色并且在UV光照下观察。使用本领域已知的方法进行统计学分析，例如卡普兰-迈耶方法，相关性和统计学显著性分析，例如使用Prism统计学分析程序(GraphPad Software，Inc.，San Diego，CA)。

甲基化鸟嘌呤-DNA甲基转移酶启动子的甲基化状态分析在患者速冻的组织上进行。可以有规律地确定出肿瘤的MGMT甲基化状态。在部分患者中，用于检测MGMT启动子甲基化状态的受检样品证明是部分甲基化的(图A)。没有样品显示出完全的甲基化。观察到的不完全甲基化可能是由于肿瘤的异质性，浸润的外周血液淋巴细胞和/或脉管结构而引起的。为了比较的目的，可以通过研究6个GBM细胞系的MGMT启动子甲基化状态来确定是否肿瘤MGMT启动子的部分甲基化可以对此观察结果负责，其中所述细胞系包括从使用替莫唑胺治疗的患者建立的细胞系145，所述患者的速冻肿瘤也进行上述研究的分析。在研究的6个细胞系的四个中，观察到启动子的部分甲基化(图B)。这个结果证明即使在纯的GBM细胞系中，也可以存在MGMT启动子的部分甲基化。

图A

图A.通过巢式甲基化特异性PCR方法确定的、在GBM活检样本中的MGMT启动子的甲基化状态。来自正常的外周血淋巴细胞(PBL)的DNA用作未甲基化的MGMT启动子(U)的对照，来自PBL的酶促甲基化的DNA(MPBL)用作甲基化的MGMT启动子(M)的阳性对照，并且水用作PCR的阴性对照。加样100bp的分子量标记梯以估计分子大小，如在左侧(L)显示的。

图B

图B.通过巢式甲基化特异性PCR方法确定的、在GBM细胞系中MGMT启动子的甲基化状态。加样100bp的分子量标记梯以估计分子量的大小，如在左侧(L)显示的。

上文公开的MGMT分析技术已被用于目前大多数的研究中，并且显示出MGMT甲基化是预测对烷化剂的响应的成功预测器[1-3]。在证明MGMT甲基化是GBM中MGMT酶活性丢失的主要原因之后，此项技术代替了较早的酶活性检测技术。

如果患者被检测为显示出MGMT甲基化，或者可以被检测为显示出MGMT甲基化，则该患者被认为是根据本发明的“甲基化患者”，更优选地被认为是具有增加的DNA甲基化状态的患者和/或显示出至少一个MGMT基因的至少一个启动子部分或者全部甲基化的患者，其中所述检测优选使用上述公开的方法，其类似方法，或者根据本领域技术人员理解为同等适宜的任何其它方法。因此，这些患者属于可以特别有利地通过根据本发明的治疗方法或者药物进行治疗的患者群体。

然而，就此MGMT状态而言，根据本发明可能优选使用诸如如下所述方法的技术。

化学治疗的效力，即化学治疗根除肿瘤细胞而不引起致命的宿主毒性的能力，取决于药物的选择性。一类抗癌药物，烷化剂，通过结合DNA，在结构上扭曲DNA双螺旋结构以阻止DNA转录和翻译，而引起细胞死亡。在正常细胞中，烷化剂的损伤作用可以通过细胞内DNA修复酶而修复，特别是O⁶-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(MGMT)(也称为O⁶-烷基鸟嘌呤-DNA-烷基转移酶(AGAT))。MGMT的水平在肿瘤细胞，甚至在相同类型的肿瘤细胞中是变化的。编码MGMT的基因通常不突变或者缺失。更确切的是，肿瘤中的低水平MGMT是由于外遗传修饰所致；MGMT启动子区被甲基化，由此抑制MGMT基因的转录并阻止MGMT的表达。

通过多种证据线索证明甲基化在基因表达、细胞分化、肿瘤形成、X染色体失活、基因组印记和其它主要生物过程中发挥作用。在真核细胞中，紧接着鸟苷5′的胞嘧啶残基的甲基化主要发生在胞嘧啶-鸟嘌呤(CG)较少的区域。相反地，在正常细胞中CpG岛保持不甲基化，除非在X染色体失活和亲本特异性印记过程中，其中5′调控区的甲基化可以导致转录抑制。肿瘤抑制基因的表达也可以通过正常未甲基化的CpG的从头DNA甲基化而被废止。

编码DNA修复酶的基因的过度甲基化可以作为标记，用于预测对某些癌症治疗的临床反应。某些化疗剂(包括例如烷化剂)通过交联DNA来抑制细胞增殖，导致细胞死亡。因为DNA修复酶可以消除交联的结构，故使用这些活性剂的治疗尝试可能被阻碍并且发展出对这些活性剂的抗性，考虑到大多数化学治疗药物的有害副作用，以及某些药物对多种治疗无效，故期望预测使用化疗剂治疗的临床反应。

美国专利号6,773,897公开了涉及化学治疗细胞增生紊乱的方法。具体地，提供了用于“预测对某些类型的化疗剂(包括特定的烷化剂)的临床反应”的方法。该方法需要确定和比较来自需要治疗的患者的编码DNA修复酶的核酸的甲基化状态和不需要治疗的受试者的编码DNA修复酶的核酸的甲基化状态。任何差异都被认为对反应具“预示”性。然而，该方法没有提示如何改善任何具有不利“预示”结果的患者的临床结果。替莫唑胺是烷化剂，可以从Schering Corp获得，在美国其商标名是

而在欧洲其商标名是

用于口服给予的

胶囊含有替莫唑胺，一种咪唑并四嗪衍生物。替莫唑胺的化学名称是3，4-二氢-3-甲基-4-氧代咪唑并[5，1-d]-as-四嗪-8-羧酰胺(参见U.S.Pat.No.5,260,291)。替莫唑胺或者其代谢物MTIC的细胞毒性被认为是主要由于DNA的烷基化所致。烷基化(甲基化)主要发生在鸟嘌呤的O⁶和N⁷位。(替莫唑胺)胶囊目前在美国被指示用于治疗患有新诊断的多形性成胶质细胞瘤以及顽固性间变型星形细胞瘤(即在含有亚硝基脲和普鲁苄肼的药物治疗方案上经历了疾病进展的首次复发的患者)的成人患者。目前在欧洲批准

用于治疗具有恶性神经胶质瘤的患者，例如在标准治疗之后显示出复发或者进展的多形性成胶质细胞瘤或间变型星形细胞瘤。

根据本发明，作为根据上文公开的方法的备选，MGMT基因的甲基化水平通过在获自患者的样品中确定MGMT蛋白质的水平而评估。该水平可以被分类为“非常低”、“低”，“适度”或者“高”，优选如下文详细公开的。

评估MGMT基因是否被甲基化可以使用本领域技术人员已知的任何方法进行。用于检测基因或者核酸甲基化的技术包括但不限于公开在如下文献中的技术：Ahrendt等人，J.Natl.Cancer Inst.，91：332-339(1999)；Belsinky等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，95：11891-11896(1998)，Clark等人，NucleicAcids Res.，22：2990-2997(1994)；Herman等人，Proc NatlAcad Sd U.S.A.，93：9821-9826(1996)；Xiong和Laird，Nucleic Acids Res.，25：2532-2534(1997)；Eads等人，Nuc.Acids.Res.，28：e32(2002)；Cottrell等人，Nucleic Acids Res.，32：1-8(2004)。在此引用的所有参考文献通过引用的方式合并入此。

甲基化特异性PCR(MSP；Herman等人，Proc.Natl.Acad Sci.USA，93(18)：9821-9826(1996)；Esteller等人，Cancer Res.，59：793-797(1999)，也参见1998年7月28日颁发的美国专利号5,786,146；2000年1月25日颁发的美国专利号6,017,704；2001年3月13日颁发的美国专利号6,200,756；和2001年7月24日颁发的美国专利号6,265,171；2004年8月10日颁发的美国专利号6,773,897(其整个内容通过引用的方式合并入本文))，可以迅速地评估CpG岛中任何CpG位点组的事实上的甲基化状态，而不依赖于使用甲基化敏感性限制性酶。该方法需要通过亚硫酸氢钠最初修饰DNA，将所有未甲基化而非已甲基化的胞嘧啶转化为尿嘧啶，并且随后使用对甲基化DNA相比较于对未甲基化的DNA具有特异性的引物进行扩增。MSP要求仅仅小量的DNA，对给定的CpG岛基因座的0.1％甲基化等位基因敏感，并且可以对提取自石蜡包被样品中的DNA进行实施。MSP排除了在先基于PCR的方法所固有的假阳性结果，该之前方法依赖于差异限制性内切酶切割以从未甲基化的DNA中区分出甲基化的DNA。MSP方法非常简单并且可以用于小量组织或者小量细胞。

可用于本发明此实施方案中以检测患者样品中MGMT蛋白水平的Western印迹试验的举例性实例，公开在Li等人的U.S.Pat.No.5,817,514，其整体通过引用的方式合并入本申请。Li等人公开了能够特异地结合天然人MGMT蛋白或者结合具有被烷基化的活性位点的人MGMT蛋白的单克隆抗体。用于本发明此实施方案中以检测患者样品中MGMT蛋白水平的免疫组织化学技术的举例性实例，公开在U.S.Pat.No.5,407,804，其整体通过引用的方式合并入本申请。公开了单克隆抗体，其能够在单个细胞制品(免疫组织化学染色试验)中和在细胞提取物(免疫检测)中特异地结合MGMT蛋白。

公开了使用荧光读取并偶联细胞图像数字化的技术，这使得可以定量检测患者和对照样品(包括但不限于肿瘤活检样品)中的MGMT水平。用于检测MGMT蛋白酶活性的有用技术，包括但不限于公开在以下文献中的方法：Myrnes等人，Carcinogenesis，5：1061-1064(1984)；Futscher等人，Cancer Comm.，1：65-73(1989)；Kreklaw等人，J.Pharmacol.Exper.Ther，297(2)：524-530(2001)和Nagel等人，Anal.Biochem.，321(1)：38-43(2003)，其整体通过引用的方式合并入本申请。

根据本发明的一个模式，由患者细胞表达的MGMT蛋白水平通过检测MGMT蛋白(例如通过使用对MGMT具有特异性的抗体的Western印迹)而进行评估，例如参见Li等人的U.S.Pat.No.5,817,514(上文)中有关检测MGMT水平的Western印记试验的描述。将该水平与由已知表达MGMT的正常淋巴细胞的表达水平相比较。

患者MGMT蛋白水平优选如下分类：非常低＝由正常淋巴细胞表达的MGMT的0-30％；低＝由正常淋巴细胞表达的MGMT的31-70％；适度＝71-90％，高＝由正常淋巴细胞表达的MGMT的91-300％或者更高。

被检测为具有适度或者较少MGMT蛋白水平的患者，或者可以被检测为具有适度或者较少MGMT蛋白水平的患者被认为是根据本发明的“甲基化患者”，其中所述检测优选使用上文公开的方法，其类似方法或者根据本领域技术人员的理解为同样适宜的任何其他方法。因此，他们属于可以特别有利地通过根据本发明的治疗方法或者药物进行治疗的患者群体。

因此，优选地具有或者可以显示出具有正常淋巴细胞表达的MGMT的适度(＝71-90％)，优选低(＝31-70％)并更优选非常低(＝0-30％)水平的患者被认为是根据本发明的“甲基化患者”，更优选地被认为是具有增加的DNA甲基化状态的患者，和/或显示出至少一个MGMT基因的至少一个启动子部分或者全部甲基化的患者。因此，他们属于可以特别有利地通过根据本发明的治疗方法或者药物治疗的患者群体。

因此，本发明一个特别优选的主题是如本文公开的方法或者用途，其中药物用于治疗具有增加的DNA甲基化状态的患者。

因此，本发明一个特别优选的主题是如本文公开的方法或者用途，其中药物用于治疗显示出至少一个MGMT基因的至少一个启动子部分或者全部甲基化的患者。

因此，本发明一个特别优选的主题是如本文公开的方法或者用途，其中药物用于治疗患者，所述患者具有适度、优选低并更优选非常低水平的MGMT蛋白，优选与由正常淋巴细胞表达的MGMT比较。

因此，本发明一个特别优选的主题是如本文公开的方法或者用途，其中药物用于治疗具有增加的DNA甲基化状态的患者，并且其中所述方法包括给予一种或者多种烷基化试剂，优选选自氮芥类，乙烯亚胺类化合物，烷基磺酸酯类和其他具有烷基化作用的化合物，优选选自亚硝基脲，优选ACNU，BCNU和CCNU，白消安，苯丙氨酸氮芥，卡铂，顺铂，奥沙利铂，环磷酰胺，达卡巴嗪，双氯乙基亚硝脲，异环磷酰胺和罗氮芥，替莫唑胺和六甲聚腈胺或喜树碱。

因此，本发明一个特别优选的主题是如本文公开的方法或者用途，其中药物用于治疗显示出至少一个MGMT基因的至少一个启动子部分或者全部甲基化的患者，并且其中所述方法包括给予一种或者多种烷基化试剂，优选选自氮芥类，乙烯亚胺类化合物，烷基磺酸酯类和其他具有烷基化作用的化合物，优选选自亚硝基脲，优选ACNU，BCNU和CCNU，白消安，苯丙氨酸氮芥，卡铂，顺铂，奥沙利铂，环磷酰胺，达卡巴嗪，双氯乙基亚硝脲，异环磷酰胺和罗氮芥，替莫唑胺和六甲聚腈胺或喜树碱。

因此，本发明一个特别优选的主题是如本文公开的方法或者用途，其中药物用于治疗患者，该患者具有适度、优选低并更优选非常低水平的MGMT蛋白，优选与由正常淋巴细胞表达的MGMT比较，并且其中所述方法包括给予一种或者多种烷基化试剂，优选选自氮芥类，乙烯亚胺类化合物，烷基磺酸酯类和其他具有烷基化作用的化合物，优选选自亚硝基脲，优选ACNU，BCNU和CCNU，白消安，苯丙氨酸氮芥，卡铂，顺铂，奥沙利铂，环磷酰胺，达卡巴嗪，双氯乙基亚硝脲，异环磷酰胺和罗氮芥，替莫唑胺和六甲聚腈胺或喜树碱。

在关于MGMT的在前公开的方法或者用途中，该方法或者用途优选包含给予一种或者多种特定整联蛋白配体，优选选自环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，其药学上可接受的衍生物、溶剂化物和盐，并且特别是环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)。

评估患者是否具有增加的DNA甲基化状态和/或显示出至少一个MGMT基因的至少一个启动子部分或者完全甲基化的方法在本领域是已知的。因此，可以通过如本文公开的方法或者用途有利地治疗的患者，可以由本领域技术人员容易地确定。

本发明一个优选的主题是如本文公开的方法或者用途，其中药物用于治疗复发的癌症，例如在二线或者随后的治疗设置中。

本发明一个更优选的主题是如本文公开的方法或者用途，其中药物用于治疗复发的癌症，例如在二线或者随后的治疗设置中，其中癌症选自星形细胞瘤，更优选星形细胞瘤II、III和/或IV级，并且特别是由成胶质细胞瘤或多形性成胶质细胞瘤组成。

本发明一个甚至更优选的主题是如本文公开的方法或者用途，其中药物用于治疗新诊断的癌症，优选在一线治疗设置中。

本发明一个特别优选的主题是如本文公开的方法或者用途，其中药物用于治疗新诊断的癌症，优选在一线治疗设置中，其中癌症选自星形细胞瘤，更优选星形细胞瘤II，III和/或IV级，并且特别是由成胶质细胞瘤或多形性成胶质细胞瘤组成。

实施例

为了帮助本领域技术人员更好的理解本发明，以举例说明的方式给出下述实施例。实施例不欲限制由权利要求给出的保护范围。针对实施例中定义的化合物和用途给出的示例性特征、性质和优势可以转嫁于其他没有在实施例中具体描述和/或定义但是落入权利要求限定的保护范围内的化合物和用途上。

实施例1：大鼠正位成胶质细胞瘤模型的放射治疗、西仑吉肽(＝环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Nme-Val))时序安排实验

将NlH rnu裸大鼠麻醉、绑缚并且在眼眶后1mm，距前卤点右侧3mm和2.5mm深度处脑内注射悬浮在10ul细胞培养基中的5x10E5 U251人成胶质细胞瘤细胞，其中使用装有26号针头的#2701 Hamilton注射器，基本上以如在先公开的方法(Engebraaten等人，1999)进行注射。14天之后，在使用单一、准直的、背-腹6MV x-射线束(以便25Gy的中心轴剂量有95-100％打到肿瘤体积上(Kim等人，1999))进行单一治疗之前不同时间(8h，4h，2h，1h)，以腹膜内推注(bolus)形式给予在PBS中的西仑吉肽(4mg/kg)。随后7天的每一天，动物也接受相同的西仑吉肽腹膜内推注。在随意饮食和饮水的条件下维持动物直到他们濒临死亡，或者为了组织分析而用于取样(在t-4和t-8h组，其中肿瘤注射后动物经过230天是健康的)。计算卡普兰-迈耶存活曲线并且从原始数据(表1)绘图(图1)。RT单一疗法组中的所有动物到120天都死亡。

参考文献列表：

Engebraaten.O.，Hjortland.G.O.，Hirschberg.H.和Fodstad.O.(1999)，在裸大鼠脑中预培养的人神经胶质瘤样本的生长(Growth of preculturedhuman glioma specimens in nude rat brain)，J.Neurosurg.90，125-132.

Kim.J.H.，Khil.M.S.，Kolozsvary，A，Gutierrez，J.A.，和Brown.S.L(1999)，对大鼠脑中9L成胶质细胞瘤进行分次放射外科治疗(fractionatedradiosurgery for 9L gliosarcoma in the rat brain)，Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys.45，1035-1040。

结果在表1和图1中给出：

表1

患病＝濒死状态并从研究中除去

健康＝指示在显示的日期用于组织取样，但是在此时间点是存活的

存活＝在显示的时间点是存活的

辐射前的时间＝给予4mg/kg西仑吉肽的时间

Rt＝放射治疗25Gy

EMD＝西仑吉肽推注4mg/kg

终止栏的日期采用美国日期书写习惯，辐射栏的日期为欧洲日期书写习惯。

实施例2：在复发成胶质细胞瘤的患者中西仑吉肽((＝环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val))单一活性剂疗法的IIa期试验

背景：设计本IIa期研究以评估环RGD五肽——西仑吉肽((＝环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，整联蛋白avβ3和avβ5的抑制剂)作为单一活性剂，以500mg和2000mg的剂量治疗复发成胶质细胞瘤(GBM)的患者(pts)的安全性、毒性和临床活性。

方法：在此多中心，开放性(open-label)，随机且不受控的研究中，患有在之前使用替莫唑胺治疗和放射治疗之后复发的GBM和可检测疾病的pts，随机接受剂量为500mg或者2000mg的西仑吉肽腹膜内给药每周2次，直到疾病进展。对组织病理学诊断和MRI成像进行独立的盲查。主要的终点是在6个月(mths)时的无进展生存(PFS)。次要的终点包括反应、存活、疾病进展时间、安全性、耐受性和药物动力学。

结果：实际自然增长(Actual accrual)；15个地点的81名患者(中位Karnofsky行为状态评分为80％；中位年龄57岁)。41个患者接受500mg静脉内西仑吉肽，2次/周，而另外40个患者接受2000mg静脉内西仑吉肽，2次/周。在预后因素中没有观察到明显的失衡。中位输注(Medianinfusions)；16[范围，4-179]。治疗相关的NCl CTC 3级不良事件(AE)，包括升高的肝脏酶(500mg)，关节痛/肌痛(500mg)或在1个患者中体重增加/水肿(2000mg)。研究者没有报道4级治疗相关AE。报道了一例CTC 2级脑出血，可能与药物或者与疾病相关。6个月时的PFS率是16.1％(n＝13/81pts)。这些患者中的10个患者(12.3％，使用500mg，n＝4；使用2000mg，n＝6)接受12个或者更多个治疗周期(1个周期＝4周)。6个患者(7.4％)仍然是无进展的，并且在此摘要发表时仍在治疗。在500mg的组(arm)中，半数总生存(mOS)是6.5个月[95％Cl：5.2-9.3mths]，12个月总生存(OS)率是24.4％。在2000mg的组中，mOS是9.9个月[95％Cl：6.3-15.7mths]，12个月OS率是37.5％。尽管没有统计学显著性，但在接受2000mg每周2次治疗的患者中具有获得更好肿瘤控制的趋势。

结论：在单一活性剂治疗中西仑吉肽在两个剂量水平上是被良好耐受的。西仑吉肽在复发的成胶质细胞瘤中显示出有利的单一活性剂活性，在患者亚群中具有长期的稳定疾病的作用。

实施例3：在患有新诊断的成胶质细胞瘤(GBM)的患者中，使用西仑吉肽(＝环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val))和替莫唑胺以及同时进行放射治疗，之后进行替莫唑胺和西仑吉肽维持治疗的I/IIa期试验

目的：评估除了标准的替莫唑胺(TMZ)和放射治疗(RT)之外，联合环RGD五肽——西仑吉肽(＝环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，整联蛋白avβ3和avβ5的抑制剂)的安全性、毒性和效力。

患者和方法：52个患者(PS 0-1:92％，2:8％；中位年龄57岁)在活检(n＝9/17％)或者肿瘤切除(n＝43/83％)之后进行标准的TMZ/RT治疗(Stupp等人NEJM 2005)。另外西仑吉肽(500mg静脉内，2次/周)在TMZ/RT之前一周开始，并且在整个化学治疗持续期间或者直到(疾病)进展之前均给予。主要的终点是在6个月时的无进展生存率(目标：65％)。每2个月患者进行MRI跟踪。组织病理学诊断和MRI影像独立进行检查，在45个患者(86.5％)中评估MGMT启动子的甲基化状态。

结果：46个患者(92％)完成了RT，42个患者接受了≥90％的同时进行的TMZ，以及45个患者接受了西仑吉肽。20个患者(3个仍正在进行)完成6个周期的TMZ和西仑吉肽维持治疗。观察到的血液学3级和4级毒性是：淋巴细胞减少(28/52，53.8％)，血小板减少(7/52pt.13.4％)和中性粒细胞减少(5/52，9.6％)。在n＝3/52(5.7％)患者中报道了治疗相关的非血液学3级毒性：全身症状(无力，疲劳，厌食，n＝3)；提高的肝功能测试(n＝1)，深度静脉血栓形成和肺栓塞(n＝1)。一个有乙状结肠憩室病病史的患者经历了乙状结肠穿孔(2级)。整个地，34/52(65.4％[95％ Cl，50.9-78.0％])的患者在6个月没有(疾病)进展。在肿瘤中具有O⁶-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(MGMT)基因启动子甲基化的患者更有可能达到6个月的PFS终点。整个地，34/52(65.4％[95％Cl，50.9-78.0％])的患者在6个月时没有(疾病)进展。对整个结果的一个主要贡献来自患者亚群(23/52受试者，具有甲基化的MGMT启动子，沉默DNA修复酶MGMT)，其显示出PFS-6率比历史对照有强烈的增加(91％对69％)。另一主要亚群(22/52，未甲基化的MGMT启动子)显示出与历史对照有较少的相关差异(40.9％对40％)，这可能可以通过相比较于具有甲基化MGMT启动子的亚群给予较高剂量的西仑吉肽而显著地提高。总之，该研究达到其主要终点(PFS-6＝65.4％)。

结论：该研究达到其主要终点。整联蛋白抑制剂RGD肽西仑吉肽和TMZ/RT的联合是被良好耐受的，在6个月时的PFS是非常有利的。MGMT基因启动子甲基化提供了甚至更好的预后。

Claims

1.制备用于时控和联合使用的药物的方法，其中所述药物以联合治疗形式用于治疗癌症，该药物包含，优选地以两种分离的治疗形式包含：

a)含有至少一种特定整联蛋白配体的组合物，和

b)至少一种其它的癌症共治疗剂，其不同于a)中的该至少一种特定整联蛋白配体，

其中a)在施用b)之前1至8小时，优选2至6小时，最优选2至4小时给予。

2.根据权利要求1的方法，其中该至少一种整联蛋白配体选自α_v整联蛋白抑制剂，优选α_vβ₃抑制剂，最优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)。

3.根据在前权利要求任一项的方法，其中该至少一种不同于a)中的该至少一种特定整联蛋白配体的癌症共治疗剂选自化疗剂、细胞毒性剂、免疫毒性剂和/或放射治疗。

4.根据在前权利要求任一项的方法，其中该至少一种不同于a)中的该至少一种特定整联蛋白配体的癌症共治疗剂选自以组合物形式存在的化疗剂、细胞毒性剂、免疫调节剂和/或免疫毒性剂。

5.根据在前权利要求任一项的方法，其中该至少一种其它的不同于a)中的该至少一种特定整联蛋白配体的癌症共治疗剂是放射治疗。

6.治疗癌症的方法，特征在于使用治疗有效量的至少一种整联蛋白配体a)和至少一种不同于至少一种特定整联蛋白配体a)的其它癌症共治疗剂b)治疗有需要的受试者，其中a)在施用b)之前1至8小时，优选2至6小时，并且最优选2至4小时给予。

7.根据权利要求6的方法，其中该至少一种整联蛋白配体选自α_v整联蛋白抑制剂，优选α_vβ₃抑制剂，最优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)。

8.根据权利要求6和7中任一项的方法，其中该至少一种不同于a)中的该至少一种特定整联蛋白配体的癌症共治疗剂选自化疗剂、细胞毒性剂、免疫毒性剂和/或放射治疗。

9.根据权利要求6，7和8中任一项的方法，其中该至少一种不同于a)中的该至少一种特定整联蛋白配体的癌症共治疗剂选自药物组合物形式的化疗剂、细胞毒性剂、和/或免疫毒性剂。

10.根据权利要求6，7，8和9中任一项的方法，其中该至少一种不同于a)中的该至少一种特定整联蛋白配体的其它癌症共治疗剂是放射治疗。

11.至少一种整联蛋白配体a)和至少一种不同于所述整联蛋白配体的癌症共治疗剂b)用于治疗有需要的受试者的癌症的用途，其中a)在施用b)之前1至8小时，优选2至6小时，并且最优选2至4小时给予。

12.至少一种特定整联蛋白配体在制备用于治疗癌症的药物中的用途，其中该至少一种特定整联蛋白配体包含环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)、其药学上可接受的衍生物、溶剂化物和/或盐，其中该药物联合放射治疗，优选联合体外放射治疗进行使用，其中至少该特定整联蛋白配体环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)、其药学上可接受的衍生物、溶剂化物和/或盐在施用放射治疗之前1至10小时，优选1至6小时，更优选2至8小时，甚至更优选3至8小时，甚至更优选3至6小时，并且特别是4至8小时给予。

13.至少一种特定整联蛋白配体在制备用于治疗原发性脑瘤的药物中的用途，其中该至少一种特定整联蛋白配体包含环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)、其药学上可接受的衍生物、溶剂化物和/或盐，其中该药物联合放射治疗，优选联合体外放射治疗进行使用，其中至少该特定整联蛋白配体环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)、其药学上可接受的衍生物、溶剂化物和/或盐以大约1000mg/周的量或者大约4000mg/周的量给予患者。

14.至少一种特定整联蛋白配体在制备用于***的药物中的用途，其中该至少一种特定整联蛋白配体包含环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)、其药学上可接受的衍生物、溶剂化物和/或盐，其中该药物联合替莫唑胺和/或放射治疗，优选体外放射治疗进行使用，其中至少该特定整联蛋白配体环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)、其药学上可接受的衍生物、溶剂化物和/或盐以800mg/周至7000mg/周的量给予患者。

15.根据权利要求12至14中任一项的用途，其中环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)以大约1000mg/周的量，大约1500mg/周的量，大约2500mg/周的量，大约4000mg/周的量或者大约6000mg/周的量给予患者。

16.根据权利要求13或15的用途，其中大约1000mg/周的量或者大约4000mg/周的量以每周两次的施用方案给予，并且大约1500mg/周的量或者大约6000mg/周的量以每周三次的施用方案给予。

17.根据权利要求13，15或16的用途，其中大约1000mg/周的量按由大约500mg/次给予组成的每周两次的施用方案给予，或者大约4000mg/周的量按由大约2000mg/次给予组成的每周两次的施用方案给予。

18.根据权利要求13至17中任一项的用途，其中至少该特定整联蛋白配体环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)、其药学上可接受的衍生物、溶剂化物和/或盐在放射治疗施用之前1.5至20小时，优选2至16小时，更优选2至12小时，甚至更优选2至10小时，甚至更优选3至10小时，并且特别是2至8小时给予。

19.根据权利要求13至17中任一项的用途，其中至少该特定整联蛋白配体环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)、其药学上可接受的衍生物、溶剂化物和/或盐在放射治疗施用之前1至10小时，优选1至6小时，更优选2至8小时，甚至更优选3至8小时，甚至更优选3至6小时，并且特别是4至8小时给予。

20.根据权利要求1至12和/或14至19之一的方法或者用途，其中癌症选自脑内癌、头-颈癌、直肠癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、多形性成胶质细胞瘤、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、转移性黑素瘤、转移性雄激素非依赖性***癌、转移性雄激素依赖性***癌和其脑转移。

21.根据权利要求1至20之一的方法或者用途，其中施用至少一种非放射治疗的癌症共治疗剂，优选选自化疗剂、细胞毒性剂和/或免疫毒性剂，更优选选自替莫唑胺、顺铂、奥沙利铂、卡铂、5-FU、达卡巴嗪、普鲁苄肼、长春碱、长春新碱、依立替康、他克唑、紫杉醇、多西他赛、吉西他滨、格列卫、易瑞沙、Tarceva和Nexavar、赫赛汀、贝伐单抗、西妥昔单抗、尼妥珠单抗、索拉非尼、舒尼替尼和ZD6474(ZACTIMA^TM)，并且甚至更优选选自替莫唑胺、顺铂、奥沙利铂、长春碱、他克唑、吉西他滨、格列卫和易瑞沙。

22.根据权利要求1至21之一的方法或者用途，其中还施用其它的癌症共治疗剂，优选选自化疗剂、细胞毒性剂和/或免疫毒性剂，更优选选自替莫唑胺、顺铂、奥沙利铂、卡铂、5-FU、达卡巴嗪、普鲁苄肼、长春碱、长春新碱、依立替康、他克唑、紫杉醇、多西他赛、吉西他滨、格列卫、易瑞沙、Tarceva和Nexavar、赫赛汀、贝伐单抗、西妥昔单抗、尼妥珠单抗、索拉非尼、舒尼替尼和ZD6474(ZACTIMA^TM)，甚至更优选选自替莫唑胺、顺铂、奥沙利铂、长春碱、他克唑、吉西他滨、格列卫和易瑞沙。

23.根据权利要求1至22之一的方法或者用途，其中该药物用于治疗具有增加的DNA甲基化状态的患者。

24.根据权利要求1至22之一的方法或者用途，其中该药物用于治疗显示出至少一个MGMT基因的至少一个启动子部分或者全部甲基化的患者。

25.根据权利要求1至24之一的方法或者用途，其中该药物用于治疗新诊断的癌症，优选在一线治疗设置中。