MX2012014371A - Derivads de urea y su uso terapeutico en el tratamiento, inter alia, de las enfermedades del tracto repiratorio. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula (I) que son inhibidores de la p38 MAPK, útiles como agentes antiinflamatorios en el tratamiento de, inter alia, las enfermedades de las vías respiratorias en donde R1 es un radical de la fórmula (IA) o (IB) o (IC); 10 Y es -O- o -S(O)p- en donde p es 0, 1 o 2; A es un radical cicloalquileno substituido opcionalmente que tiene 5, 6 o 7 átomos del anillo fusionados a un anillo de fenilo; y R2, R3b y R4b son como se definen en las reivindicaciones.

Description

DERIVADOS DE UREA Y SU USO TERAPEUTICO EN EL TRATAMIENTO, INTER ALIA, DE LAS ENFERMEDADES DEL TRACTO RESPIRATORIO Campo de la Invención Esta invención se refiere a compuestos y composiciones que son inhibidores de la p38 MAPK, útiles como agentes antiinflamatorios en el tratamiento, ínter alia, de las enfermedades del tracto respiratorio.

Antecedentes de la Invención Las proteínas cinasas activadas por los mitógenos (MAPK) constituyen una familia de serinas/treoninas cinasas dirigidas a la prolina que activan sus substratos por fosforilación doble. Existen cuatro isoformas humanas conocidas de la p38 MAP cinasa, ?38a, ?38ß, ?38? y ?-38d. Las p38 cinasas, que también son conocidas como proteínas de aglutinación a un fármaco antiinflamatorio supresor de las citoquinas (CSBP, por sus siglas en inglés) , las proteínas cinasas activadas por la tensión (SAPK, por sus siglas en inglés) y RK, son responsables de la fosforilación (Stein et al., Ann. Rep. Med. Chem. , 1996, 31, 289-298) y los factores de transcripción de la activación (tales como ATF-2, MAX, CHOP y C/ERPb) así como otras cinasas (tales como MAPKAP-K2/3 o MK2/3), y por sí mismas son activadas por las tensiones físicas y químicas (por ejemplo, los rayos UV, la tensión osmótica) , las citoquinas pro- inflamatorias y el Ref. 237397 lipopolisacárido bacteriano (LPS, por sus siglas en inglés) (Herlaar E. & Brown Z., Molecular Medicine Today, 1999, 5, 439-447) . Los productos de la fosforilación de p38 se ha mostrado que tienen un papel de mediación en la producción de las citoquinas inflamatorias, incluyendo el factor alfa de la necrosis tumoral (THF a) y la interleucina (IL-)-l, y la ciclooxigenasa-2 (COX-2) . IL-1 y THF también ya se sabe que estimulan la producción de otras citocinas proinflamtorias tales como IL-6 e IL-8.

IL-1 y THFa son substancias biológicas producidas por una variedad de células, tales como los monocitos o los macrófagos . IL-1 también se ha demostrado que tiene un papel de mediación en una variedad de actividades biológicas que se piensa que va a ser importante en la regulación inmunológica y otras condiciones fisiológicas tales como la inflamación (por ejemplo Dinarello et al., Rev. Infect. Disease, 1984, 6, 51) . La producción de TNF excesiva o no regulada (particularmente THFa) ha sido implicada en la mediación o exacerbación de un número de enfermedades, y se cree que el TNF puede provocar o contribuir a los efectos de inflamación en general. IL-8 es un factor quimiotáctico producido por varios tipos de células incluyendo las células mononucleares, fibroblastos, células endoteliales , y queratinocitos . Su producción de las células endoteliales es inducida por IL-1, TNF, o los lipopolisacáridos (LPS) . IL-8 estimula un número de funciones in vitro. La IL-8 se ha mostrado que tiene propiedades quimioatrayentes para los neutrófilos, los linfocitos T y los basófilos. El incremento en la producción de IL-8 también es responsable para la quimiotaxis de los neutrófilos en el sitio inflamatorio in vivo.

La inhibición de la transducción de la señal por medio de p38, la cual es adicional con respecto a IL-1, TNF e IL-8 descritas anteriormente, también es requerida para las síntesis y/o la acción de varias proteínas pro- inflamatorias adicionales (por ejemplo, IL-6, GM-CSF, COX-2, colagenasa y estromelisina) , se espera que sea un mecanismo altamente efectivo para la regulación de la activación excesiva y destructiva del sistema inmunológico . Esta esperanza está soportada por las actividades antiinflamatorias potentes y diversas descritas para los inhibidores de la p38 cinasa (Badger et al., J Pharm. Exp. Thera., 1996, 279, 1453-1461; Griswold et al, Pharmacol . Comm. 1996., 7, 323-229). En particular, los inhibidores de la p38 cinasa han sido descritos como agentes potenciales para el tratamiento de la artritis reumatoide . Además de los enlaces entre la activación de p38 y la inflamación crónica y la artritis, también existen datos que implican que un papel para la p38 en la patogénesis de las enfermedades de las vías superiores en particular COPD y asma. Los estímulos de la tensión (incluyendo el humo del tabaco, las infecciones o los productos oxidantes) pueden provocar inflamación dentro del medio ambiente de los pulmones. Los inhibidores de la p38 se ha mostrado que inhiben la LPS y la ovalbúmina inducida en las vías superiores por THFa, IL-?ß, IL-6, IL-4, IL-5 e IL-13 (Haddad et al, Br. J. Pharmacol., 2001, 132 (8), 1715-1724; Underwood et al, Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. 2000, 279, 895-902; Duan et al., 2005 Am. J. Respir. Crít. Care Med. , 171, 571-578; Escott et al Br. J. Pharmacol., 2000, 131, 173-176; Underwood et al., J. Pharmacol. Exp. Ther . 2000, 293, 281-288) . Además, los mismos inhiben significativamente la neutrofilia y la liberación de MMP-9 en los modelos de animales con LPS, intoxicados con ozono y que fuman cigarros. También existe un cuerpo significativo de datos preclínicos que subrayan los beneficios potenciales de la inhibición de la p38 cinasa que podrían ser relevantes en el pulmón (Lee et al., Inmunopharmacology, 2000, 47, 185-200). Así, la inhibición terapéutica de la activación de p38 puede ser importante en la regulación de la inflación de las vías superiores .

La implicación de la ruta de p38MAPK en varias enfermedades ha sido revisada por P. Chopra et al. (Expert Opinión on Investigational Drugs, 2008, 17(10), 1411-1425). Se cree que los compuestos de la presente invención pueden ser utilizados para tratar las enfermedades mediadas por p38 tales como: el asma, la broncoconstricción crónica o aguda, bronquitis, lesión aguda del pulmón y bronquioectasia, hipertensión de las arterias pulmonares, tuberculosis, cáncer de pulmón, inflamación generalmente (por ejemplo la enfermedad inflamatoria del intestino), artritis, neuroinflamación, dolor, fiebre, enfermedades fibróticas, enfermedades pulmonares y enfermedades (por ejemplo, la lesión alveolar hiperóxica) , enfermedades cardiovasculares, lesión por reperfusión post- isquémica e insuficiencia cardiaca congestiva, cardiomiopatía, ataques apopléjicos, isquemia, lesión por reperfusión, lesión por reperfusión renal, edema cerebral, neurotrauma y trauma cerebral, trastornos neurodegenerativos, trastornos del sistema nervioso central, enfermedad del hígado y nefritis, condiciones gastrointestinales, enfermedades ulcerativas, enfermedad de Crohn, enfermedades oftálmicas, condiciones oftamológicas , glaucoma, lesión aguda para el tejido de los ojos y traumas oculares, diabetes, nefropatía diabética, condiciones relacionadas con la piel, mialgias debido a infección, influenza, choque endotóxico, síndrome de choque tóxico, enfermedad autoinmunológica, enfermedades de resorción de los huesos, esclerosis múltiples, psoriasis, eccema, trastornos del sistema reproductor femenino, condiciones patológicas (pero no malignas) , tales como hemangiomas, angiofibroma de la nasofaringe, y necrosis avascular de los huesos, tumores/neoplasias benignas y malignas incluyendo el cáncer, leucemia, linfoma, lupus eritematoso sistémico (SLE, por sus siglas en inglés) , angiogénesis incluyendo la neoplasia, hemorragia, coagulación, daño por radiación, y/o metástasis. La liberación crónica del TNF activo puede provocar caquexia y anorexia, y el TNF puede ser letal. El TNF también ha sido implicado en enfermedades infecciosas. Estas incluyen, por ejemplo, la malaria, infección micobacteriana y meningitis. Estas también incluyen las infecciones virales, tales como VIH, virus de la influenza, y virus del herpes, incluyendo el virus del herpes simple del tipo 1 (VHS-1) , virus del herpes simple del tipo 2 (VHS-2) , citomegalovirus (CMV) , virus de varicela-zoster (VZV) , virus de Epstein-Barr, virus del herpes humano 6 (VHH-6) , virus del herpes humano 7 (VHH-7) , virus del herpes humano 8 (VHH-8) , ppseudorrabia y rinotraqueitis , entre otros.

Los inhibidores de la p38 cinasa conocidos han sido revisados por G. J. Hanson (Expert Opinions on Therapeutic Patents, 1997, 7, 729-733) J Hynes et al. (Current Topics in Medicinal Chemistry, 2005, 5, 967-985), C. Dominquez et al (Expert Opinions on Therapeutics Patents, 2005, 15, 801-816) y L. H. Pettus & R. P. urtz (Current Topics in Medicinal Chemistry, 2008, 8, 1452-1467) . Los inhibidores de la p38 cinasa que contienen una porción de triazolopiridina ya son conocidos en el arte, por ejemplo WO07/091152, WO04/072072, WO06/018727.

Breve Descripción de la Invención Los compuestos de la presente invención son inhibidores de la proteína cinasa activada por el mitógeno de p38 ("p38 MAPK" , "p38 cinasa" o "p38"), incluyendo la p38a cinasa, y son inhibidores de la producción de citoquina y quimiocina incluyendo la producción de THFa e IL-8. Los mismos tienen un número de aplicaciones terapéuticas, en el tratamiento de las enfermedades inflamatorias, particularmente las enfermedades de las vías superiores, particularmente alérgicas y no alérgicas, más particularmente las enfermedades de las vías superiores obstructivas o inflamatorias tales como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica ("COPD", por sus siglas en inglés) y el asma. Por lo tanto los mismos son particularmente adecuados para el suministro pulmonar, por inhalación por la nariz o la boca.

Descripción Detallada de la Invención De acuerdo con la invención se proporciona un compuesto de la fórmula (I) , o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable: en donde; R1 es un radical de la fórmula (IA) o (IB) o (IC) : en donde R4b es alquilo de Ci-C6, cicloalquilo de C3-C6, fenilo que está substituido opcionalmente, heteroarilo monocílico de 5 o 6 elementos, que está substituido opcionalmente o un radical de la fórmula (lia) o (Ilb) en donde n es 1 o 2; y R3 y R4 son independientemente H o alquilo de Ci-C6, o R3 y R4 tomados junto con el nitrógeno al cual los mismos están fijados, forman un anillo heterocíclico de 6 elementos que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de N y 0; R3b es alquilo de C!-C6 substituido opcionalmente; -NH2; mono o dialquilamino de (Ci-C6) ; mono o dialquil-X-alquilamino de (C1-C3) en donde X es O, S o NH; N-morfolino; N-piperidinilo, N-piperazinilo o N- (C1-C3) alquilpiperazin-1-ilo; Y es -O- o -S(0)p- en donde p es 0, 1 o 2 ; A es un radical cicloalquileno substituido opcionalmente que tiene 5, 6 o 7 átomos del anillo fusionados a un anillo de fenilo R2 es un radical de la fórmula (Illa) , (Illb) , (IIIc) , (Illd) o (Ule) ; (Illa) (Illb) (l ile) (llld) (l ile) en donde q es 0, 1, 2 o 3 ; T es -N= o -CH=; R5 es H o F; R7 es -CH3; -C2H5 - CH2OH, -CH2SCH3 -SCH3 o -SC2H5; R8 es -CH3 o -C2H5 y cada presentación de R6 es independientemente H, alquilo de Ci-C6, hidroxi o halo; o una sola presentación de R6 es un radical de la fórmula (IVa) , (IVb) o (IVc) (IVa) (IVb) (IVc) mientras que cualquier otra presentación independientemente H, alquilo de C1-C6/ hidroxi o halo; en donde en las fórmulas (IVa) , (IVb) o (IVc) n y p son como se definieron anteriormente; y en donde en R6 R61a y R61b son H, alquilo, o R61a y R61b pueden ser unidos junto con el nitrógeno al cual los mismos están fijados para formar un anillo heterocíclico de 4-7 elementos que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de N y O, tal como un anillo de piperidina, piperazina o morfolina.

En otro aspecto, la invención incluye composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención, junto con uno o más portadores y/o excipientes farmacéuticamente aceptables. Son preferidas particularmente las composiciones adaptadas para inhalación para administración pulmonar.

En otro aspecto, la invención incluye el uso de un compuesto de la invención para el tratamiento de enfermedades o condiciones que se benefician de la inhibición de la actividad de la p38 MAP cinasa. El tratamiento de las enfermedades de las vías superiores inflamatorias u obstructivas, es un uso preferido. Todas las formas de las enfermedades de las vías superiores inflamatorias u obstructivas son potencialmente tratables con los compuestos de la presente invención, en particular una enfermedad de las vías superiores inflamatorias u obstructivas que es un elemento seleccionado del grupo que consiste de neumonía eosinofílica crónica, asma, COPD, COPD que incluye la bronquitis crónica, enfisema pulmonar o disnea asociada o no asociada con COPD, la COPD que está caracterizada por la obstrucción de las vías superiores progresivas, irreversibles, el síndrome de tensión de tensión respiratoria en el adulto (ARDS, por sus siglas en inglés) , la exacerbación de la hiper-reactividad de las vías superiores como una consecuencia de otra terapia con fármacos y una enfermedad de las vías superiores que está asociada con la hipertensión pulmonar, las enfermedades inflamatorias crónicas que incluyen la fibrosis quística, la bronquiectasia y la fibrosis quística pulmonar (idiopática) . La eficacia es J anticipada cuando los inhibidores de la p38 cinasa son administrados ya sea localmente al pulmón (por ejemplo por inhalación y suministro intranasal) o por medio de rutas sistémicas (por ejemplo, suministro oral, intravenoso y subcutáneo) .

Terminología Cuando se utilice aquí, el término "alquilo de (Ca-Cb) " en donde a y b son números enteros, se refiere a un radical alquilo de cadena recta o ramificada que tiene desde a hasta b átomos de carbono. Por consiguiente cuando a es 1 y b es 6, por ejemplo, el término incluye metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo y n-hexilo.

Cuando se utilice aquí, el término "carbocíclico" se refiere a un radical mono, bi o tricíclico que tiene hasta 16 átomos del anillo, la totalidad de los cuales son el carbón, e incluyen arilo y cicloalquilo .

Cuando se utilice aquí, el término "cicloalquilo" se refiere a un radical carbocíclico saturado monocíclico que tiene desde 3-8 átomos de carbono e incluye, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. El término "radical de cicloalquileno divalente" se refiere a un radical de cicloalquilo que tiene dos valencias no satisfechas tales como el 1, 3 -ciclopentileno, 1, 4-ciclohexileno y 1,4-cicloheptileno como sigue: Cuando se utilice aquí, el término no calificado de "arilo" se refiere a un radical aromático carbocíclico mono o bicíclico, e incluye los radicales que tienen dos anillos aromáticos carbocíclicos monocíclicos que están enlazados directamente a un enlace covalente . Son ilustrativos de tales radicales el fenilo, bifenilo y naftilo.

Cuando se utilice aquí, el término no calificado de "heteroarílo" se refiere a un radical aromático mono o bicíclico que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de S, N y 0, e incluye los radicales que tienen dos de tales anillos monocíclicos , o uno de tales anillos monocíclicos y uno de tales anillos de arilo monocíclico, los cuales son enlazados directamente por un enlace covalente. Los ejemplos ilustrativos de tales radicales son tienilo, benzotienilo, furilo, benzofurilo, pirrolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isotiazolilo, bencisotiazolilo, pirazolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, isoxazolilo, bencisoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, benzotriazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, indolilo e indazolilo.

Cuando se utilice aquí, el término no calificado "heterociclilo" o "heterocíclico" incluye "heteroarílo" como se definió anteriormente, y en su significado no aromático se refiere a un radical no aromático mono, bi o tricíclico que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de S, N y O, y a los grupos que consisten de un radical no aromático monocíclico que contiene uno o más de tales heteroátomos que están enlazados covalentemente a otro de tales radicales o a un radical carbocíclico monocíclico. Son ilustrativos de tales radicales los grupos pirrolilo, furanilo, tienilo, piperidinilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirrolidinilo, pirimidinilo, morfolinilo, piperazinilo, indolilo, morfolinilo, benzofuranilo, piranilo, isoxazolilo, bencimidazolilo, metilenodioxifenilo, etilenodioxifenilo, maleimido y succinimido.

A menos que se especifique de otra manera en el contexto en el cual se presenta, el término "substituido" como es aplicado a cualquier porción de arilo o heteroarilo significa aquí substituido con al menos un substituyente, por ejemplo seleccionado de alquilo de (Ci-C6) , fluoroalquilo de (C!-C6) , alcoxi de (Ci-C6) (que incluyen la substitución del metilendioxi y el etilendioxi sobre los átomos de carbono adyacentes de un anillo aromático) , fluoroalcoxi de Ci-C6, alcoxi de (Ci-C6) -alquilo de (Ci-C6) , benciloxi-alquilo de (Ci-Ce) , alcoxi de (Ci-CG) -alcoxi de (Ci-C3) , benciloxi-alcoxi de (Ci-C6) , hidroxi, hidroxi-alquilo de (Ci-C6) , hidroxi-alcoxi de (Ci-C6) , hidroxi-alquiltio de (Ci-C6) / mercapto, mercapto-alquilo de (Ci-C6) , alquiltio de (Ci-C6) , ciclopropilo, halo (incluyendo fluoro y cloro) , O-bencilo, nitro, nitrilo (ciano) , -COOH, tetrazolilo, -COORA, -CORA, -S02RA, -CONH2, S02NH2/ -CONHRA, -S02NHRA, -CONRARB, -S02NRARB, -NH2, -NHRA, NRARB, -OCONHz, -OCONHRA, -OCONRARB, -NHCORA, -NHCOORA, NRBCOORA, -NHS02ORA, -NRBSO20RA, -NHCONH2 , -NRACONH2, -NHCONHRB, -NRACONHRB, -NHCONRARB, o -NRACONRARB en donde RA y RB son independientemente un grupo alquilo de (Ci-C4) , o RA y RB cuando son fijados al mismo nitrógeno pueden formar, junto con este nitrógeno, un grupo amino cíclico tal como un grupo morfolino, piperidinilo o piperazinilo . Un "substituyente opcional" puede ser uno de los grupos substituyentes abarcados en la descripción anterior.

Los compuestos de la invención pueden existir en una o más formas geométricas, ópticas, enantioméricas , diastereoméricas y tautoméricas, incluyendo pero sin estar limitado a las formas cis y trans, las formas E y Z, las formas R, S y meso, ceto y enol . A menos que se establezca de otra manera, una referencia a un compuesto particular incluye todas las formas isoméricas, incluyendo racémicas y otras mezclas de las mismas. En donde sea apropiado, tales isómeros pueden ser separados de sus mezclas por la aplicación o adaptación de los métodos conocidos (por ejemplo las técnicas cromatográficas y las técnicas de recristalización) . En donde sea apropiado tales isómeros pueden ser preparados por la aplicación o adaptación de los métodos conocidos (por ejemplo la síntesis asimétrica) .

Cuando se utilice aquí, el término "sal" incluye sales de adición básica, de adición ácida y sales de amonio. Como se mencionó anteriormente de manera breve, los compuestos de la invención pueden formar sales, incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables, con las bases tales como los hidróxidos de metales alcalinos, por ejemplo los hidróxidos de sodio y potasio; los hidróxidos de metales alcalinotérreos por ejemplo los hidróxidos de calcio, bario y magnesio; con las bases orgánicas por ejemplo N-metil-D-glucamina, colina (tris (hidroximetil) amino-metano, L-arginina, L-lisina, N-etil piperidina, dibencilamina y semejantes.

Estos compuestos de la invención que son básicos pueden formar sales; incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables con ácidos inorgánicos, por ejemplo con ácidos hidrohálicos tales como los ácidos clorhídrico o bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico o ácido fosfórico y semejantes, y con ácidos orgánicos por ejemplo con los ácidos acético, trifluoroacético, tartático, succínico, fumárico, maleico, málico, salicílico, cítrico, metanosulfónico, p-toluenosulfónico, benzoico, bencenosulfónico, glutámico, láctico, y mandélico. Estos compuestos (I) los cuales tienen un nitrógeno básico también pueden formar sales de amonio cuaternario con un contra ión f rmacéuticamente aceptable tales como de amonio, cloruro, bromuro, acetato, formiato, p-toluenosulfonato, succinato, hemi-succinato, naftaleno-bis sulfonato, metanosulfonato, trifluoroacetato, xinafoato, y semejantes. Para una revisión sobre las sales véase Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use por Sthal y ermuth (Wiley-VCH, einheim, Alemania, 2002) .

Se espera que los compuestos de la invención pueden ser preparados en la forma de los hidratos, y los solvatos .

Cualquier referencia aquí, incluyendo las reivindicaciones de aquí, a los "compuestos con los cuales la invención está relacionada" o los "compuestos de la invención" o "los presentes compuestos", y semejantes, incluye la referencia a los hidratos de las sales, y los solvatos de tales compuestos. El término "solvato" es utilizado aquí para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la invención y una cantidad estequiométrica de una o más moléculas de solventes aceptables farmacéuticamente, por ejemplo, etanol. El término "hidrato" es empleado cuando el solvente es el agua.

Los compuestos individuales de la invención pueden existir en las diversas formas polimórficas y pueden ser obtenidos en diferentes disposiciones cristalinas.

Los compuestos también pueden ser administrados en la forma de profármacos de los mismos. Así, ciertos derivados de los compuestos que pueden ser activos por sí mismos o pueden tener una actividad farmacológica pequeña o ninguna actividad farmacológica, cuando se administran en o sobre el cuerpo, pueden ser convertidos en los compuestos de la invención que tienen la actividad deseada, por ejemplo, por escisión hidrolítica. Tales derivados son referidos como "prof rmacos" . La información adicional sobre el uso de los profármacos puede ser encontrada en Pro-drugs as Novel Delivery Systems, vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi y V. J. Stella) y (T. Híguchi y V.J. Stella) y Bioreversible Carriers in Drug Design, Perqamon Press, 1987 (ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association; C.S. Larsen y J. Ostergaard, Design and application of prodrugs, en Textbook of Drug Design and Discovery, 3/a. Edición, 2002, Taylor y Francis) .

Los profármacos de acuerdo con la invención, por ejemplo, pueden ser producidos reemplazando las funcionalidades apropiadas presentes en los compuestos de la fórmula (I) con ciertas porciones conocidas por aquellos expertos en el arte como "pro-porciones" como se describe, por ejemplo, en Design of Prodrugs por H. Bundgaard (Elsevier, 1985). Tales ejemplos podrían ser un profármaco de un grupo carboxilo (tales como -CO-0-CH2-0-CO-tBu como se utiliza en el profármaco pivanpicilina de la ampicilina) , una amida (-CO-0-CH2-Nalq2) o una amidina (-C(=N-0-CH3) -NH2) .

Modalidades de la Invención En algunas modalidades de la invención R1 es un radical de la fórmula (IA) o (IB) . De estos radicales, la fórmula (IB) es preferida actualmente. En los radicales (IA) o (IB) : R4b puede ser alquilo de Ci-C6, tal como un grupo isopropilo; R4b puede ser cicloalquilo de C3-C3, tal como ciclopentilo; R4b puede ser fenilo más especialmente el grupo fenilo está substituido por uno o dos grupos seleccionados de alquilo de Ci-C6, halógeno (por ejemplo cloro) o hidroxi; por ejemplo el grupo fenilo puede estar substituido en la posición 2 y/o 6; específicamente, R4b puede ser 2,6-diclorofenilo, 2-clorofenilo, o 2-hidroxifenilo; R4b puede ser un grupo de la fórmula (lia) o un grupo de la fórmula (Ilb) .

En otras modalidades de la invención R1 es un radical de la fórmula (IC) . En el radical do la fórmula (IC) : R3b puede ser cicloalquilo de Ci-C6/ tal como alquilo de Ci-C3, los ejemplos son metilo, etilo, n o iso-propilo. R3b puede ser alquilo de Ci-C6 substituido, tal como alquilo de C^-Cj substituido, los substituyentes son como se definieron anteriormente. Los ejemplos de tales substituyentes incluyen alcoxi de Ci-C6, alquilsulfonilo de Ci-Cg. Un grupo preferido R3b es metoximetilo .

R3b también puede ser -NH2; mono o di-alquilamino de (Ci-C6) ; mono o di-alquilo de (Ci-C3) -X-alquilamino de (Ci-C3) en donde X es O, S o NH; N-morfolino ; N-piperidinilo, N-piperazinilo o N- (Ci-C3) alquilpiperazin-l-ilo.

El enlazador Y Y es -O- o -S(0)p-. Por ejemplo Y puede ser -O)- o -s- . En el presente se prefiere que Y sea -O- .

El grupo A A puede ser, por ejemplo un radical divalente fórmula (Va) en cualquier orientación; en donde t es 1, 2 o 3.

El radical -N(H)-A-Y- puede ser un radical divalente que tiene una de las fórmulas estereoespecíficas (B) , (C) , (D) , (E) , (F) , (G) , (H) , (I) o (J) , en donde Y es como se definió con referencia a la fórmula (I) : En las fórmulas (B) - (J) , Y es preferentemente -O- . particular, el radical radical -N(H)-A-Y- puede tener la fórmula (B) , (C) , (D) , (E) , (I) o (J) , en donde Y es -O- .

El grupo R2 El grupo R2 es un grupo de la fórmula (IIIa-e) como se definió anteriormente. Convenientemente R2 es un grupo (Illb) o (lile) en donde R7 y R8 son etilo o metilo.

Una subclase de los compuestos de la invención tiene la fórmula (IIIA) : (IIIA) en donde Y, R4 y R2 son como se definieron con relación a la fórmula (I) .

Otra subclase de los compuestos de la invención tiene la fórmula (IIIB) : (IIIB) en donde Y, R4b y R2 son como se definieron con relación a la fórmula (I) .

Otra subclase de los compuestos de la invención tiene la fórmula (IIIC) : en donde Y, Rb y R2 son como se definieron con relación a la fórmula (I) .

Otra subclase de los compuestos de la invención tiene la fórmula (IIID) : en donde Y, R3b y R2 son como se definieron con relación a la fórmula (I) .

Otra subclase de los compuestos de la invención tiene la fórmula (IIIE) : en donde Y, R3b y R2 son como se definieron con relación a la fórmula (I) .

Otra subclase de los compuestos de la invención tiene la fórmula (IIIF) : en donde Y, R3b y R2 son como se definieron con relación a la fórmula (I) .

Utilidad Como se mencionó anteriormente los compuestos de la invención son inhibidores de la p38MAPK, y por consiguiente pueden tener utilidad para el tratamiento de las enfermedades o condiciones que se benefician de la inhibición de la enzima p38. Tales enfermedades y condiciones ya son conocidas de la literatura y varias han sido mencionadas anteriormente. Sin embargo, los compuestos son generalmente de uso como agentes antiinflamatorios, particularmente para su uso en el tratamiento de la enfermedad respiratoria. En particular, los compuestos pueden ser utilizados en el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , bronquitis crónica, fibrosis pulmonar, neumonía, síndrome de tensión respiratoria aguda (ARDS) , enfisema pulmonar, o enfisema inducido por fumar, asma intrínseca (no alérgica) y extrínseca (alérgica) , asma leve, asma moderada, asma severa, asma resistente a los esteroides, asma neutrofílica, asma bronquítica, asma inducida por el ejercicio, asma ocupacional y asma inducida después de una infección bacteriana, fibrosis quística, fibrosis pulmonar y bronquiectasia .

Composiciones Como se mencionó anteriormente, los compuestos con los cuales la invención está relacionada son los inhibidores de la p38 cinasa, y son útiles en el tratamiento de varias enfermedades por ejemplo las enfermedades inflamatorias del tracto respiratorio. Los ejemplos de tales enfermedades son referidos como anteriormente, e incluyen asma, rinitis, síndrome de las vías superiores alérgicas, bronquitis y enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

Se entenderá que el nivel de dosis específica para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la ruta de administración, la velocidad de excreción, la combinación de fármacos y la severidad del tratamiento que está padeciendo la enfermedad particular. Los niveles de la dosis y la frecuencia de dosificación óptimos serán determinados por el ensayo clínico, como se requiere en el arte farmacéutico. En general, el intervalo de la dosis diaria para la administración oral radicará dentro del intervalo desde aproximadamente 0.001 mg hasta aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal de un ser humano, frecuentemente 0.01 mg hasta aproximadamente 50 mg por kg, por ejemplo 0.1 hasta 10 mg por kg, en dosis únicas o divididas. En general, el intervalo de la dosis diaria para la administración inhalada radicará dentro del intervalo desde aproximadamente 0.1 g hasta aproximadamente 1 mg por kg de peso corporal de un ser humano, preferentemente 0.1 µg hasta 50 µg por kg, en dosis únicas o divididas. Por otra parte, puede ser necesario utilizar dosificaciones fuera de estos límites en algunos casos. Para los propósitos de la invención, la administración inhalada es preferida.

Los compuestos con los cuales la invención está relacionada pueden ser preparados para la administración por cualquier ruta consistente con sus propiedades farmacocinéticas . Las composiciones administrables oralmente pueden estar en la forma de tabletas, cápsulas, polvos, gránulos, pastillas, preparaciones líquidas o en forma de gel, tales como soluciones o suspensiones orales, tópicas, o parenterales estériles. Las tabletas y cápsulas para la administración oral pueden estar en la forma de presentación de dosis unitaria, y pueden contener excipientes convencionales tales como agentes de aglutinación, por ejemplo jarabe, acacia, gelatina, sorbitol, tragacanto, o polivinil-pirrolidona; rellenadores por ejemplo lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina; un lubricante de tabletado, por ejemplo estearato de magnesio, talco, polietilenglicol o sílice; desintegrantes por ejemplo almidón de patata, o agentes humectantes aceptables tales como sulfato de sodio y laurilo. Las tabletas pueden ser recubiertas de acuerdo con los métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica normal. Las preparaciones líquidas orales pueden estar en la forma, por ejemplo, de suspensiones acuosas o aceitosas, soluciones, emulsiones, jarabes o elíxires, o pueden ser presentadas como un producto seco para la reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Tales preparaciones pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensión, por ejemplo sorbitol, jarabe, metil celulosa, jarabe de glucosa, gelatina, grasas comestibles hidrogenadas; agentes emulsionantes, por ejemplo lecitina, monooleato de sorbitan, o acacia; vehículos no acuosos (que puede incluir aceites comestibles), por ejemplo aceite de almendras, aceite de coco fraccionado, ésteres aceitosos tales como glicerina, propilenglicol, o alcohol etílico; conservadores, por ejemplo p-hidroxibenzoato de metilo o propilo, y si se desea agentes saborizantes o colorantes convencionales.

Para aplicación tópica a la piel, el fármaco puede ser incorporado en una crema, loción o ungüento. Las formulaciones de la crema o ungüento que pueden ser tilizadas para el fármaco son formulaciones convencionales bien conocidas en el arte, por ejemplo como se describe en los libros de texto estándares de las substancias farmacéuticas tales como la Farmacopea Británica.

El ingrediente activo también puede ser administrado parenteralmente en un medio estéril. Dependiendo del vehículo y de la concentración utilizados, el fármaco puede ser ya sea suspendido o disuelto en el vehículo. Ventajosamente, los agentes conservadores y amortiguadores pueden ser disueltos en el vehículo.

Sin embargo, para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria del tracto respiratorio, los compuestos de la invención también pueden ser formulados para inhalación, por ejemplo como un rociado nasal, un polvo seco o inhaladores de aerosol. Para el suministro por inhalación, el compuesto activo está preferentemente en la forma de micropartículas . Los mismos pueden ser preparados por una variedad de técnicas, incluyendo el secado por rociado, el secado por congelamiento y la micronización. La generación de aerosol puede ser llevada a cabo utilizando, por ejemplo, atomizadores de chorro accionados a presión o atomizadores ultrasónicos, preferentemente utilizando aerosoles dosificados de accionamiento por un propulsor o' una administración libre de propulsores de los compuestos activos micronizados, por ejemplo, de las cápsulas u otros sistemas de suministro de "polvo seco" .

A manera de ejemplo, una composición de la invención puede ser preparada como una suspensión para el suministro desde un nebulizador o como un aerosol en un propulsor líquido, por ejemplo para su uso en un inhalador de dosis medida presurizada (PMDI, por sus siglas en inglés) . Los propulsores adecuados para su uso en un PDMI ya son conocidos por la persona experta, e incluyen CFC-12, HFA-134a, HFA227, HCFC-22 (CC12F2) y HFA-152 (CH4F2 e isobutano) .

En una modalidad preferida de la invención, una composición de la invención está en la forma de polvo, para el suministro utilizando un inhalador de polvo seco (DPI, por sus siglas en inglés) . Muchos tipos de DPIs ya son conocidos.

Las micropartículas para el suministro por administración pueden ser formuladas con excipientes que ayudan al suministro y la liberación. Por ejemplo, en una formulación de polvo seco, las micropartículas pueden ser formuladas con partículas portadoras grandes que ayuden al flujo desde el DPI hacia el pulmón. Las partículas portadoras adecuadas ya son conocidas, e incluyen partículas de lactosa; las mismas tienen un diámetro aerodinámico promedio de la masa mayor que 90 µ?a.

En el caso de una formulación a base de un aerosol, un ejemplo es: Compuesto de la invención 24 mg/lata Lecitina, Líq. Conc . NF 1.2 mg/lata Triclorofluorometano, NF 4.025 mg/lata Diclorodifluorometano, NF 12.15 mg/lata. Los compuestos activos pueden ser dosificados como se describió dependiendo del sistema inhalador utilizado. Además de los compuestos activos, las formas de administración pueden contener adicionalmente excipientes, por ejemplo, propulsores (por ejemplo Frigen en el caso de los aerosoles dosificados) , substancias activas superficialmente, emulsionadores , estabilizadores, conservadores, saborizantes , rellenadores (por éjemplo lactosa en el caso de los inhaladores de polvo) o, si es apropiado, compuestos activos adicionales.

Para los propósitos de inhalación, un gran número de sistemas están disponibles con los cuales los aerosoles del tamaño de partícula óptimo pueden ser generados y administrados, utilizando una técnica de inhalación la cual es apropiada para el paciente. Además del uso de los adaptadores (espaciadores, expansores) y los recipientes con forma de pera (por ejemplo Nebulator®, Volumatic®, y los dispositivos automáticos que emiten un rociado amortiguador (Autohaler®, para los aerosoles motrices, en particular en el caso de los inhaladores de polvo, un número de soluciones técnicas están disponibles (por ejemplo Diskhaler®, Rotodisk®, Turbohaler® o los inhaladores por ejemplo como se describen en EP-A-0505321) . Adicionalmerite , los compuestos de la invención pueden ser suministrados en dispositivos de cámaras múltiples permitiendo así el suministro de agentes combinados .

Combinaciones Otros compuestos pueden ser combinados con los compuestos con los cuales la invención está relacionada para la prevención y el tratamiento de las enfermedades inflamatorias, en particular las enfermedades respiratorias. Por consiguiente, la presente invención también está relacionada con las composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de la invención y uno o más de otros agentes terapéuticos. Los agentes terapéuticos adecuados para una terapia combinada con los compuestos de la invención incluyen, pero no están limitados a: (1) corticosteroides , tales como propionato de fluticasona, furoato de fluticasona, furoato de mometasona, dipropionato de beclometasona, ciclesonida, budesonida, GSK 685698, GSK 870086, QAE 397, QMF 149, TPI-1020; (2) agonistas del adrenoreceptor ß2 tales como salbutamol, albuterol, terbutalina, fenoterol, y agonistas del adrenoreceptor ß2 de actuación prolongada tales como el salmeterol, indacaterol, formoterol (incluyendo el fumarato de formoterol) , arformoterol, carmoterol, GSK 642444, GSK 159797, GSK 159802, GSK 597501, GSK 678007, AZD3199; (3) productos combinados de agonistas de ß2 de costicosteroides/de actuación prolongada tales como el salmeterol/propionato de fluticasona (Advair/Seretide) , formoterol/budesonida (Symbicort) , formoterol/propionato de fluticasona (Flutiform) , formoterol/ciclesonida, formoterol/furoato de mometasona, indicateroll/furoato de mometasona, Indicaterol/QAE 397, GSK 159797/GSK 685698, GSK 159802/GSK 685698, GSK 642444/GSK 685698, GSK 159797/GSK 870086, GSK 159802/GSK 870086, GSK 622444/GSK 870086, arformoterol/ciclesonida; (4) agentes anticolinérgicos , por ejemplo los antagonistas del receptor muscarinico 3 (M3) tales como bromuro de ipratropio, bromuro de tiopratropio, Aclidinium (LAS-34273), NVA-237, GSK 233705, Darotropio, GSK 573719, GSK 961081, QAT 370, QAX 028; (5) agonistas de M3 -anticolinérgico/adrenoreceptor ß2 tales como GSK961081; (6) moduladores de leucotrieno, por ejemplo antagonistas de leucotrieno tales como montelukast, zafirulast o pranlukast o inhibidores de la biosíntesis del leucotrieno tales como Zileuton o BAY-1005, o antagonistas de LTB4 tales como Amelubant, o inhibidores de FLAP tales como GSK 2190914, A -103; (7) inhibidores de fosfodiesterasa-IV (PDE-IV) (orales o inhalados) , tales como roflumilast, cilomilast, Oglemilast, ONO-6126, Tetomilast, Tofimilast, UK 500,001, GSK 256066; (8) antihistaminas , por ejemplo los antagonistas del receptor de histamina (Hl) selectivos, tales como fexofebadina, citirizina, loratadina o astemizol o antagonistas del receptor H1/H3 dobles tales como GSK 835726, GSK 1004723; (9) agentes antitusivos, tales como la codeína o dextramorfano; (10) un mucolítico, por ejemplo N acetil cisteína o fudosteína; (11) un expectorante/modulador mucocinético, por ejemplo ambroxol, soluciones hipertónicas, (por ejemplo una solución salina o manitol) o un agente tensioactivo; (12) un péptido mucolítico, por ejemplo la desoxirribonucleasa humana recombinante I (dornasa-alfa y rhDNasa) o helicidina; (13) antibióticos, por ejemplo azitromicina, tobramicina o aztreonam; (14) inhibidores de COX-l/COX-2 selectivos, tales como ibuprofeno o ketoprofeno; (15) inhibidores de COX-2, tales como celecoxib and rofecoxib; (16) antagonistas de VLA-4, tales como aquellos descritos en WO97/03094 y WO97/02289; (17) inhibidores de TACE e inhibidores de TNF-a, por ejemplo anticuerpos monoclonales de anti-TNF, tales como Remicade y CDP-870 y moléculas de immunoglobulina del receptor de TNF, tales como Enbrel; (18) inhibidores de la metaloproteasa de la matriz, por ejemplo MMP-12; (19) inhibidores de la elastasa de los neutrófilos humanos, tales como ONO-6818 o aquellos descritos en WO2005/026124, WO2003/053930 y WO06/082412 ; (20) antagonistas de A2b tales como aquellos descritos en W02002/42298 ; (21) moduladores de la función del receptor de quimiocina, por ejemplo antagonistas de CCR3 y CCR8 ; (22) compuestos que modulan la acción de otros receptores de prostanoides , por ejemplo un antagonista del tromboxano A2; antagonistas de DPI tales como MK-0524, antagonistas de CRTH2 tales como ODC9101 y AZD1981 y antagonistas mezclados de DP1/CRTH2 tales como AMG 009; (23) agonistas de PPAR incluyendo agonistas de PPAR alfa (tales como fenofibrato) , agonistas de PPAR delta, agonistas de PPAR gamma tales como Pioglitazona, Rosiglitazona y Balaglitazona; (24) metilxantinas tales como teofilina o aminofilina y combinaciones de metilxantina/corticosteroides tales como teofilina/budesonida, teofilina/propionato de fluticasona, teofilina/ciclesonida, teofilina/furoato de mometasona y teofilina/dipropionato de beclometasona; (25) agonistas de A2a tales como aquellos descritos en EP1052264 y EP1241176; (26) antagonistas de CXCR2 o IL-8 tales como SCH 527123 o GSK 656933; (27) moduladores de la señalización de IL-R tales como kineret y ACZ 885; (28) antagonistas de MCP-1 tales como ABN-912.

Métodos de síntesis Los compuestos de la invención pueden ser preparados por adaptación de rutina de los métodos descritos en los Ejemplos de aquí.

Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden ser preparados de acuerdo con las rutas ilustradas en el Esquema de Reacción 1.

Esquema de reacción 1 Los compuestos de la fórmula general (a) pueden ser preparados a partir de los compuestos de la fórmula general (d) : por la reacción con un compuesto de la fórmula general (b) en donde Rb es como se definió para R2 en la fórmula general (I) , en un solvente adecuado tal como sulfóxido de dimetilo, 1,4-dioxano o acetonitrilo, en la presencia de una base tal como diisopropiletilamina a un intervalo de temperaturas, preferentemente entre la temperatura ambiente y 100 °C.

Los compuestos de la fórmula general (b) pueden ser preparados a partir de las aminas de la fórmula general (c) de acuerdo con los procedimientos de la literatura conocidos (por ejemplo WO2006009741 , EP1609789) .

Los compuestos de la fórmula general (e) , en donde Rc es hidrógeno pueden ser preparados a partir de los compuestos de la fórmula general (e) : en donde Rc puede ser un grupo protector adecuado por la desprotección de acuerdo con los métodos conocidos por aquellos expertos en el arte.

Los compuestos de la fórmula general (e) pueden ser preparados a partir de los compuestos de la fórmula general (f) : por la reacción con un compuesto de la fórmula general Utilizando terc-butóxido de potasio y 1,3-dimetil-3 , 4 , 5 , 6-tetrahidro-2 (1H) -pirimidinona en un solvente adecuado tal como tolueno, 1,4-dioxano o acetonitrilo en un intervalo de temperaturas, preferentemente entre la temperatura ambiente y 100 °C.

Los compuestos de la fórmula general (g) en donde R° es hidrógeno pueden ser preparados a partir de los compuestos de la fórmula general (h) o (i) como se describe en WO2008/043019.

Los compuestos de la fórmula general (h) , en donde Rc es una amida, preferentemente trifluoroacetamida, pueden ser preparados a partir de los compuestos de la fórmula general (j) como se describe en WO2008/043019 utilizando RuCl [S, S-Tsdpe (p-cimeno) . Se reconocerá que los compuestos de la fórmula (j) pueden ser homoquirales como se ilustra para (j) anteriormente, o pueden ser el opuesto enantiomérico o racémico.

Se notará por aquellos expertos en el¦ arte que cualquier combinación de los estereocentros como se muestran en (g) pueden ser preparados utilizando la N- ( (R) -4 -oxo-1, 2 , 3 , - etrahidro-naf alen-l-il) -acetamida o N- ( (S) -4-oxo-1,2,3, 4-tetrahidro-naftalen-l-il) -acetamida utilizando RuCl [R, R-Tsdpen (p-cimeno) ] o RuCl [S , S-Tsdpen (p-cimeno) ] . El compuesto (g) es redactado sin estereocentros definidos pero cualquier combinación se puede hacer reaccionar como se ilustra en el Esquema de reacción 1.

Los compuestos de la fórmula general (f) pueden ser preparados a partir de los compuestos de la fórmula general (JO : utilizando un oxidante adecuado tal como la cloramina T, el tetraacetato de cromo o el diacetato de fenilyodo (III) en un solvente adecuado tal como diclorometano o etanol a un intervalo de temperaturas, preferentemente entre la temperatura ambiente y 100 °C.

Los compuestos de la fórmula general (k) pueden ser preparados a partir de los compuestos de la fórmula general (m) : por la reacción con un aldehido de la fórmula general (I) : RaCHO (I) , en un solvente adecuado tal como etanol o tetrahidrofurano un intervalo de temperaturas, preferentemente entre temperatura ambiente y 80 °C.

Alternativamente, los compuestos de la fórmula (f) pueden ser preparados a partir de los compuestos de la fórmula (n) : utilizando un agente deshidratante adecuado tal como el reactivo de Burgess, trifenil fosfina y hexacloroetano, oxicloruro fosforoso, ácido acético o las condiciones de Mitsunobu (azodicarboxilato de dietilo/trifenilfosfina/azida de trimetilsililo) , en la ausencia o presencia de un solvente adecuado tal como el tetrahidrofurano , tolueno o NMP, en un intervalo de temperaturas, preferentemente entre la temperatura ambiente y 120 °C.

Los compuestos de la fórmula (n) pueden ser preparados a partir de los compuestos de la fórmula (m) : reacción con un compuesto de la fórmula general (o) : RaC02H (o) utilizando un agente acilante/deshidratante adecuado tal como trifenilfosfina/tricloroacetonitrilo en la presencia de una base tal como diisopropiletilamina, en un solvente adecuado tal como diclorometano o acetonitrilo, a un intervalo de temperaturas, preferentemente entra la temperatura ambiente y 150 °C.

Detalles experimentales generales Las abreviaturas utilizadas en la sección experimental: ac . = acuoso; DCM = diclorometano; DIPEA = diisopropiletilamina; DMF = N, -dimetilformamida; DMSO sulfóxido de dimetilo; EDC = l-etil-3- (3 ' -dimetilaminopropil) carbodiimida; EtOAc = acetato de etilo; EtOH = etanol; Et20 = éter dietílico; FCC = cromatografía en columna por desorción súbita; h = hora; HATU hexafluorofosfato de 2- (7-aza-lH-benzotriazol-l-il) -1, 1, 3 , 3-tetrametiluronio; HOBt = 1-hidroxi-benzotriazol ; HPLC cromatografía líquida de alta resolución; LCMS espectrometría de masa-cromatografía líquida; MeCN = acetonitrilo; MeOH = metanol; min = minutos; MN = resonancia magnética nuclear; TA = temperatura ambiente; Rt = tiempo de retención; sat. = saturado; SCX-2 = cromatografía de intercambio catiónico fuerte; TFA = ácido trifluoroacético; THF = tetrahidrofurano; H20 = agua, IMS = bebida no alcohólica metilada industrial; Et3N = trietilamina; EtNiPr2 = diisopropilamina .

La nomenclatura de las estructuras fue asignada utilizando el software Autonom 2000 ame de MDL Inc. Las asignaciones estereoquímicas de los compuestos están basadas en las comparaciones con los datos reportados en WO2008/043019 para los compuestos intermedios clave. Todas las reacciones se llevaron a cabo bajo una atmósfera de nitrógeno a menos que se especifique de otra manera.

Los espectros de RMN fueron obtenidos sobre un espectrómetro Varían Unity Inova 400 con un sonda de triple resonancia, de detección inversa, de 5 mm que opera a 400 MHz o sobre un espectrómetro Bruker Avance DRX 400 con una sonda TXI de triple resonancia, de detección inversa de 5 mm que opera a 400 MHz o sobre un espectrómetro Bruker Avance DPX 300 con una sonda de frecuencia doble de 5 mm, estándar, que opera a 300 MHz. Los cambios están dados en ppm con relación al tetrametilsilano . Los espectros de RMN fueron asignados utilizando la versión 4.0 b21 de DataChord Spectrum Analyst.

En donde los productos fueron purificados por cromatografía en columna por desorción súbita "sílice para desorción súbita" se refiere al gel de sílice para la cromatografía, de 0.035 hasta 0.070 mm (malla 220 hasta 440) (por ejemplo gel de sílice 60 de Fluka) , y una presión aplicada del nitrógeno de hasta 10 p. s. i. con una elución de la columna acelerada o utilizando el sistema de purificación de CombiFlash® companion o utilizando el sistema de purificación Biotage SP1. Todos los solventes y reactivos comerciales se utilizaron como se recibieron.

Los compuestos purificados por HPLC preparativa se purificaron utilizando una columna de fase inversa C18 (100 x 22.5 mm de una columna Génesis de d. i. con un tamaño de partícula de 7 µ??) , o una columna de fenil-héxilo (columna Gemini de d. i. de 250 x 21.2 mm con un tamaño de partícula de 5 µp?) , una detección de UV a 230 o 254 nm, un flujo de 5-20 ml/min) , eluyendo con gradientes desde 100-0 hasta 0-100 % de agua/acetonitrilo (que contiene 0.1 % de TFA O 0.1 % de ácido fórmico) o agua/MeOH (que contiene 0.1 % de TFA o 0.1 % de ácido fórmico) . Las fracciones que contienen el producto requerido (identificado por el análisis de LCMS) fueron agrupadas, la fracción orgánica removida por evaporación, y la fracción acuosa liofilizada, restante, para dar el producto final. Los productos purificados por HPLC preparativa se aislaron como el formiato o como las sales de TFA, a menos que se establezca de otra manera.

Los sistemas de Espectroscopia de Masa Cromatografía Líquida (LCMS) y HPLC son: Método 1 Espectrómetro de masa de cuadrupolo aters Platform LC con una columna de fase inversa C18 (tamaño de partícula de 3 µ?? y una columna Phenomenex Luna de 30 x 4.6 mm) , elución con un Gradiente A: agua + 0.1 % de ácido fórmico; B: metanol + 0.1 % de ácido fórmico: Tiempo Flujo ml/min % A % B 2.0 95 5 2.0 95 5 2.0 5 95 2.0 5 95 2.0 95 5 Detección - S, ELS, UV (chapoteo de 200 µ? para MS con un detector HP1100 DAD en la línea) .

Método de ionización MS - Electrorrociado (ion positivo y negativo) Método 2 Espectrómetro de masa de cuadrupolo Waters ZMD con una columna de fase inversa C18 (30 x 4.6 mm de diámetro interno de una columna Phenomenex Luna de 3 pm de tamaño de partícula), elución con un Gradiente A: agua + 0.1 % de ácido fórmico; B: metanol + 0.1 % de ácido fórmico: Gradiente - Tiempo Flujo ml/min % A % B 0.00 2.0 95 5 0.50 2.0 95 5 4.50 2.0 5 95 5.50 2.0 5 95 6.00 2.0 95. 5 Detección - MSr ELS, UV (chapoteo de 200 µ? para MS con un detector Waters 996 DAD en la línea) . Método de ionización MS - Electrorrociado (ión positivo y negativo) Método 3 Espectrómetro de masa de cuadrupolo Waters ZMD con una columna de fase inversa C18 (30 x 4.6 mm de diámetro interno de una columna Phenomenex Luna de 3 im de tamaño de partícula) , elución con un Gradiente A: agua + 0.1 % de ácido fórmico; B: acetonitrilo + 0.1 % de ácido fórmico: Tiempo Flujo ml/min % A % B 2.0 95 5 2.0 95 5 2.0 5 95 2.0 5 95 2.0 95 5 Detección - MS, ELS, UV (chapoteo de 200 µ? para MS con un detector HP1100 DAD en la línea) . Método de ionización MS - Electrorrociado (ión positivo y negativo) .

Método 4 Espectrómetro de masa de cuadrupolo de Waters ZMD con una columna Higgins Clipeus de 5 micrones C18 100 x 3.0 mm, mantenida a 40 °C. La elución con un Gradiente A: agua + 0.1 % de ácido fórmico; B: MeOH + 0.1 % de ácido fórmico : Gradiente - Tiempo Flujo ml/min % A % B 0.00 1.0 85 15 1.00 1.0 85 15 13.00 1.0 5 85 20.00 1.0 5 85 22.00 1.0 85 15 Detección - MS, UV, PDA. Método de ionización MS Electrorrociado (ión positivo y negativo) Método 5 Espectrómetro de masa de cuadrupolo Waters ZMD con una columna Acquity BEH C18 de 1.7 um 100 x 2.1 mm, Acquity BEH Shield RP18 de 1.7 um 100 x 2.1 mm o Acquity HSST3 de 1.8 um 100 x 2.1 mm, mantenida a 40 °C. La elución con un Gradiente A: agua + 0.1 % de ácido fórmico; B: CH3CN + 0.1 % de ácido fórmico: Gradiente - Tiempo Flujo ml/min A B 0.00 0.4 95 5 0.40 0.4 95 5 6.00 0.4 5 95 6.80 0.4 5 95 7.00 0.4 95 5 8.00 0.4 95 5 Detección - MS, UV, PDA. Método de ionización MS Electrorrociado (ión positivo y negativo) Método 6 Columna de fase inversa C18 Phenomenex Gemini (250 x 21.20 mm tamaño de partícula de 5 i ) , elución con un Gradiente A: agua + 0.1 % de ácido fórmico; B: CH3CN + 0.1 % de ácido fórmico - 10 % A/90 % B hasta 98 % A/2 % B durante 20 minutos - velocidad de flujo de 18 ml/min. Detección -Detector de UV en la línea fijado a una longitud de onda de 254 nM.

Ejemplo 1 (+/-) 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) -3- [-4- (3 -isopropil- [1,2,4] triazolo [4, 3 -a] piridin-6-iloxi) -cis-1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalen- 1-il] -urea a. (+/-) Cis 4-azido-l, 2 , 3 , -tetrahidro-naftalen-l-ol Una solución de 1-tetralona (2.92 g, 20 mmoles) , N-bromosuccinimida (3.56 g, 20 mmoles) y azodibutironitrilo (80 mg) en tetracloruro de carbono (80 mi) se somete a reflujo durante 1.25 h, luego se evapora in vacuo. El aceite resultante se disuelve en DMF (8 mi) , se trata con azida de sodio (2.6 g, 40 mmoles) y se agita a TA durante 2 h. La mezcla de la reacción se reparte entre Et20 (200 mi) y H20 (59 mi) . La capa orgánica resultante se seca (MgS04) , se filtra y se evapora in vacuo. El aceite resultante se disuelve en EtOH (100 mi) , se enfría a 0 °C bajo argón y se trata con borohidruro de sodio (0.76 g, 20 mmoles). La mezcla de la reacción se agita a TA durante 1 h, se concentra in vacuo hasta aproximadamente 50 mi y se reparte entre H20 y Et20. La capa acuosa se extrae con DCM (100 mi) y EtOAc (100 mi) y las capas orgánicas combinadas se secan (MgS04) , se filtran, se concentran in vacuo y se purifican por FCC utilizando 0-30 % de ciclohexano/éter dietílico para dar el compuesto del título a Rf 0.2 como un aceite rojo oscuro (1.5 g, 40 %) . 1H RMN (300 MHz, CDC13) : 7.57-7.52 (1 H, m) , 7.43-7.28 (3 H, ra), 4.81-4.72 (1 H, ra), 4.55-4.49 (1 H, m) , 2.13-1.99 (3 H, m) , 1.79 (1 H, m) . b. (+/-) Cis 4-amino-l,2,3,4-tetrahidro-n.aftalen-l-ol Una solución del ejemplo 1 etapa a (1.086 g, 5.7 mmoles) y trifenilfosfina (1.81 g, 6.84 mmoles) en THF (20 mi) y H20 (4 mi) se agita a TA bajo atmósfera de nitrógeno durante 6.5 h. La mezcla de la reacción se diluye con Et20 y se extrae con una solución de HC1 0.4 M. La capa acuosa se basifica con una solución de hidróxido de sodio 10 N y se extrae con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secan (MgS04) , se filtran, se concentran in vacuo y se purifican por FGC utilizando 0-20 % de DCM/ H3 2 M en MeOH para dar el compuesto del título (0.55 g, 59 %) . LCMS (método 1) : Rt 0.41, 1.50 min, m/z 164 [MH+] . c. N' - (5-fluoro-piridin-2-il) -hidrazida del ácido isobutírico Una solución de la 5-fluoro-2-hidrazinil-piridina g, 4.65 mmoles) , ácido isobutírico (528 mg, 6 mmoles) , y el hidrato de HOBt (153 mg, 1 mmol) en DCM (10 mi) se trata con EDC (1.15 g, 6 mmoles). La mezcla de la reacción se agita a TA durante 40 min, se vierte sobre bicarbonato de sodio acuoso saturado (40 mi) , se extrae con cuatro porciones de DCM, se seca (Na2S04) , se evapora y se purifica por FCC utilizando 10-30 % de EtOAc/DCM para dar el compuesto del título (0.42 g, 46 %) . LCMS (método 2) : Rt 2.46 min, m/z 198 [MH+] . d. 6-Fluoro-3-isópropil- [1,2,4] triazolo [4, 3-a] iridina Una solución del Ejemplo 1 etapa c (0.41 g, 2.08 mmoles), trifenilfosfina (763 mg, 2.91 mmoles) y trietilamina (0.87 mi, 6.24 mmoles) en THF (5 mi) a 0 °C se trata con 1,2-hexacloroetano (690 mg, 2.91 mmoles) . La mezcla de la reacción se agita a 0 °C durante 40 min luego TA durante 20 min, se apaga con agua, se extrae dos veces con EtOAc, se seca (Na2S04) , se evapora y se purifica dos veces por FCC (ciclohexano/EtOAc 1/10 hasta l/l) para dar el compuesto del título (274 mg, contaminado con 20 % de PPh30, 58 %) como un sólido blanco. LCMS (método 1): Rt 2.58 min, m/z 180 [MH+] . e. (+/-) 4- (3-Isopropil- [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] piridin-6-iloxi) -cis-1,2,3 , 4-tetrahidro-naftalen- 1-ilamina Una solución del Ejemplo 1 etapa b (367 mg, 2.05 mmoles) y terc-butóxido de potasio (255 mg, 2.25 mmoles) en tolueno (1 mi) y 1 , 3-dimetil- 3 , 4 , 5 , 6- tetrahidro-2 (1H) -pirimidinona (0.5 mi) se agrega al ejemplo 1, etapa d (334 mg, 2.05 moles) . La mezcla de la reacción se agita mientras que la temperatura se incrementa desde 50 °C hasta 80 °C durante 20 minutos. La reacción se enfría, se apaga con agua y se extrae con ácido cítrico al 10 %. La fase acuosa se lava con CH2C12, se basifica con KOH hasta pH 10 y se extrae con CH2C12. Las capas orgánicas combinadas se secan (MgS04) , se concentran y se purifican por FCC (0-9 % de MeOH/NH3-CH2Cl2) para dar el compuesto del título como una goma café la cual se solidificó durante el reposo (400 mg, 60 %) . LCMS (método 3): Rt 2.45, 1,50 rain, m/z 323 [MH+] . XK RMN (400 MHz, CDC13) : 1.43-1.55 (6H, m) , 1.85-2.15 (3H, m) , 2.30-2.45 (1H, m) , 3.27 (1H, c, J 6.85), 3.97-4.04 (1H, m) , 5.24 (1H, t, J 4.7), 5.29 (1H, s) , 7.07-7.14 (1H, m) , 7.22-7.50 (5H, m) , 7.56-7.62 (1H, ra) , 7.65-7.71 (1H, m) . f. (+/-) 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) -3- [-4- (3-isopropil- [1,2,4] triazolo [4, 3-a] iridin-6-iloxi) -cis- 1, 2 , 3 , 4 -tetrahidro-naftalen-l-il] -urea Una solución del Ejemplo le (87 mg, 0.27 mmoles) en dioxano (2 ral) con EtNiPr2 (49 ul, 0.3 mmoles) y carbamato de 2,2, 2- tricloroetilo 3 -tere -butil- 1 -p- tolil -lH-pirazol - 5 - ilo (109 mg, 0.27 mmoles) se calienta a 70 °C durante 20 h. La reacción se deja que se enfríe, se reparte entre H20-EtOAc, la fase orgánica se seca (Na2S04) y se concentra in vacuo. El residuo se purifica por FCC (0-6 % 9:1 MeOH/0.88 NH3-CH2C12) y se convierte en una suspensión en MeOH para dar el compuesto del título como un sólido incoloro (57 mg) . LC S (método 4) : Rt 12.03 min, m/z 578 [MH+] , 1H RMN (400 MHz, CDC13) : 7.59 (1H, d, J 9.8), 7.42 (1H, d, J 1.9), 7.39 (2H, d, J 8.2), 7.32-7.24 (4H, m) , 7.20 (2H, d, J 8.1), 7.03 (1H, dd, J 9.8, 1.9), 6.52 (1H, s. am.), 6.28 (1H, s) , 5.47 (1H, d, J 8.7), 5.19 (1H, t, J 3.9), 5.09 (1H, td, J 8.9, 5.2), 3,29-3.18 (1H, m) , 2.35 (3H, a), 2.25 (1H, m) , 2.13-2.03 (2H, ra), 1.93 (1H, m) , 1.47 (3H, d, J 6.9), 1.44 (3H, d, J 6.9), 1.32 (9H, S) .

Ejemplo 2 (+/-) 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) -3- [4- (3-isopropil [1,2,4] triazolo [4 , 3 -a] piridin- 6 -iloxi) -trans- 1,2,3, 4 -tetrahidro-naftalen- 1-il] -urea a. (+/-) Trans 4-azido-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-naftalen-l-ol El compuesto del título se obtiene del Ejemplo 1 etapa a por FCC (ciclohexano/éter dietílico 100/0 hasta 70/30) a Rf 0.1 como un aceite rojo oscuro (0.4 g) . ?? RMN (300 MHz , CDC13) : 7.57-7.52 (1H, m) , 7.43-7.28 (3H, m) , 4.81-4.72 (1H, m) , 4.55-4.49 (1H, m) , 2.13-1.99 (3H, m) , 1.79 (1H, m) . b. (+/-) Trans 4-amino- 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-naftalen- l-ol Una solución del ejemplo 2 etapa b (0.3 g, 1.59 mmoles) y trifenilfosfina (0.5 g, 1.9 mmoles) en THF (10 mi) y H20 (4 mi) se agita a TA bajo una atmósfera de nitrógeno durante 6.5 h. La mezcla de la reacción se diluye con Et20 y se extrae con una solución de HC1 0.5 M. La capa acuosa se basifica con una solución de K2C03 y extrae con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secan (MgS04) , se filtran, se concentran in vacuo y se purifican por FCC (DCM/MeOH que contiene NH3 9/1) para dar el compuesto del txtulo (113 mg) . LC S (método 1): Rt 0.41, 1.50 min, m/z 164 [MH+] . b. (+/-) 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) -3- [4- (3-isopropil- [1,2,4] triazolo [4,3a] piridin-6-iloxi) -trans-1,2,3, 4 - tetrahidro-naftalen- 1-il] -urea El compuesto del título se prepara de una manera semejante al Ejemplo 1 etapas e y f partiendo del producto del Ejemplo 2 etapa b. LCMS (método 4): Rt 12.01 min, m/z 578 [ H+] . 2H RMN (400 MHz , CDC13) : 7.59 (1H, d, J 9.2), 7.43 (1H, d, J 1.5), 7.35 (2H, d, J 8.1), 7.32-7.25 (4H, m) , 7.19 (2H, d, J 8.4), 7.09 (1H, dd, J 9.8, 1.8), 6.49 (1H, s. am.), 6.25 (1H, s), 5.38 (1H, d, J 8.3), 5,23 (1H, t, J 5.0), 5.16 (1H, c, J 6.3), 3.23 (1H, m) , 2.40-2.30 (4H, m) , 2.19-2.06 (2H, m) , 1.85-1.75 (1H, m) , 1.46 (3H, d, J 6.9), 1.43 (3H, d, J 6.9) , 1.31 (9?, s) .

Los siguientes ejemplos fueron preparados de una manera semejante al Ejemplo 1.

Ejempl Estructura RMN (400 MHz) S LCMS o No. (jYÉtodo 5) : R 5.22 mii, m/z &&W\ 4.99-5.09 (1H, m) , 5.10- (+/-)!- (5-terc-Butil-2-p- 5.18 (2H, m), 6.18 (1H, tolil-2H-pirazol-3-il) -3- s), 6.24 (1H, s), 7.11 {4- [3- (2-cloro- (1H, dd, J 2.0, 8.0), fenil) - [1,2,4] triazolo [4, 3- 7.17-7.31 (6H, m) , 7.34- a] iridin-6-iloxi] -cis- 7.40 (3H, m), 7.44-7.61 1,2,3,4- (3H, m), 7.67 (1H, dd, tetrahidro-naf talen- 1-il} - 1.6, 7.6), 7.72-7.76 (1H, urea ra). (Ébodo 5) : Rt 5.30 min, /z 680 W)¦ (+/-) 1- (5-terc-Butil-2 d, J 8.0) , 7.19-7.38 (9H, tolil-2H-pirazol-3-il) m), 7.67-7.78 (3H, xa), {4- [3- (2,6- 7.89 (1H, d, J 12.0), dicloro-fenil) 7.96 (1H, s), 8.03 (1H, [1,2,4] triazolo [4,3- S) a] piridin-6-iloxi] -cis 1,2,3,4- tetrahidro- naf talen- 1-il} -urea Ejemplo Estructura RMN (400 MHz) d I IS No. (di- -CH) 1.32 (9H, s) , 1.66- (M¾o±>4): 1,98 (4H' M)' 2-40 (3H' S) ' ? 1 -5 4-7 3-4.84 (1H, m), 5.13 m/z 717 (1H, t, J 4.7), 5.19 (2H, ??] . s), 6.35 (1H, s), 7.04-7.40 (+/-) l-{4- [3- (2-Benciloxi- (1SH, m), 7.60-7.68 (3H, m) , fenil)- [1,2,4] triazolo [4, 3- 7.73 (1H, d, J 9.5) a] iridin-6-iloxi] -cis- 1,2,3,4- tetrahidro-naf alen- 1 - il } - 3 - (5-terc-butil-2-p-tolil-2H- pirazol-3-il) -urea (ds-IMSO): 1.28 (9H, s) , 1.38 J^tnto 5) : (6H, t, J 7.2), 1.85-2.22 Rt 4.35 min, (4H, m) , 3.57 (c, 1H, J m/z 488 6.6), 4.87-4.95 (1H, m) , Ottf] . (+/-) 1- (5-terc-Butil- 5.55 (1H, t, J 4.17), 6.40 6 isoxazol-3- (1H, s), 7.02 (1H, d, J il) -3- [4- (3-isopropil- 9.0), 7.22 (1 H, dd, J 10, [1,2,4] triazolo [4, 3-a] iridin- 2.4), 7.27-7.45 (4H, m) , 6-iloxi) -cis-1,2,3,4- 7.69 (1H, d, J 10.0), 8.21- tetrahidro- 8.24 (1H, m) , 9.32 (1H, s) . naftalen-l-il] -urea Ejemplo 7 {+/-)!- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) -3-{4-[3-(2 hidroxi-fenil) [1, 2 , 4] triazolo [4 , 3 -a] piridin- 6-iloxi] -cis-1,2,3, 4- tetrahidro-naftalen- 1-il} -urea Una solución del Ejemplo 5 (50 mg, 69.6 mmoles) en IMS (5 mi) se agita con hidróxido de paladio (20 mg) bajo una atmósfera de hidrógeno durante 24 h. La reacción se filtra a través de Hyflo, se concentra in vacuo y se purifica utilizando HPLC preparativa método 6. Las fracciones que contienen el producto fueron secadas por congelamiento para dar el compuesto del título como un sólido color blanco mate. LCMS (Método 5): Rt 4.87 min, m/z 627 [MH+] . XH RM (400 Hz , d4-MeOH) : 1.31 (9H, a), 1.86-2.33 (4H, m) , 2.39 (3H, s) , 4.85-4.91 (1H, m) , 5.33 (1H, t, J 4.1), 6,34 (1H, s) , 7.02-7.08 (2H, m) , 7.19-7.36 (12H, m) , 7.42-7.48 (1H, m) , 7.58 (1H, dd, J 2.7, 8.3), 7.69-7.75 (2H, m) .

Ejemplo 8 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) -3- [ (1R,4R) -4- (3-isopropil- [1,2,4] triazolo [4 , 3-a] piridin-6-iloxi) -1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il] -urea El compuesto del título se prepara utilizando (IR, 4R) -4 -amino-'l ,2,3, - tetrahidro-naftalen-l-ol (WO2008/043019) de una manera semejante al Ejemplo 1, etapas e y f. LCMS (Método 1) : Rt 4.71 min, m/z 578 [MH+] . XH RMN (400 MHz , dg-DMSO) : 1.26 (9H, s) , 1.35-1.41 (6H, m) , 1.69- 1.80 (1H, m) , 1.97-2.07 (1H, ra), 2.08-2.19 (2H, m) , 2.35 (3H, s) , 3.56 (1H, c, J 6.95), 4.86-4.93 (1H, m) , 5.53-5.59 (1H, m) , 6.32 (1H, s) , 7.01 (1H, d, J 8.34), 7.20-7.43 (9H, m) , 7.68 (1H, d, J 10.4), 7.96 (1H, s) , 8.19-8.22 (1H, m) .

Ejemplo 9 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) -3- [ (1R,4S) -4- (3- isopropil- [1,2,4] triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi) -1,2,3,4- tetrahidro-naftalen-l-il] -urea a. 2, 2, 2-Trifluoro-N- ( (1R,4S) -4-hidroxi-l, 2 , 3, 4 -tetrahidro naftalen-l-il) acetamida El compuesto del título se prepara como se describe para la 2,2, 2 -trifluoro-N- ( ( IR, 4R) -4 -hidroxi- 1 ,2,3,4- tetrahidronaftalen-l-il) acetamida en WO2008/043019 utilizando RuCl [ (S, S) -Tsdpen(cimeno) ] . ½ RMN (400 MHz, d6-DMSO) : 1.61- 1.82 (2H, m) , 2.04-2.16 (2H, m) , 4.56-4.64 (1H, m) , 5.03-5.13 (1H, m) , 5.28 (1H, d, J 7.5), 7.06 (1H, d, J 7.5), 7.21-7.32 (2H, m) , 7.49 (1H, d, J 7.5), 9.79 (1H, d, J 8.5). b. (1S, 4R) -4-Amino-l, 2 , 3 , 4 -tetrahidro-naftalen- l-ol El compuesto del título se prepara utilizando el Ejemplo 9, etapa a como se describe en WO2008/043019. 1H RMN (400 MHz, d6-DMS0) : 1.80-1.93 (4H, tn) , 3.98-4.02 (1H, m) , 4.50-4.55 (1H, m) , 7.21-7.28 (2H, m) , 7.39-7.47 (2H, m) . c. 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) -3-[ (IR, 43) -4 - (3 -isopropil - [1,2,4] triazolo [4,3-a]piridin-6-iloxi) -1,2,3, 4 -tetrahidro-naftalen- 1-il] -urea El compuesto del título se prepara utilizando (1S , 4R) -4-amino-l , 2,3, 4 - tetrahidro-naftalen- 1 -o1 (Ej emplo 9, etapa b) de una manera semejante al Ejemplo 1, etapas e y f. LCMS (Método 5) : Rt 4.84 min, m/z 578 [MH+] . H RMN (400 MHz, d6-DMSO) : 1.27 (9H, s), 1.35-1.40 (6H, m) , 1.80-1.98 (2H, m) , 2.02-2,13 (2H, m) , 2.36 (3H, s), 3.56 (1H, c, J 7.2), 4.78-4.86 (1H, m) , 5.53 (1H, t, J 5.2), 5.75 (1H, s) , 6.32 (1H, s), 7.09 (1H, d, J 8.3), 7.16 (1H, dd, J 9.7, 2.0), 7.25-7.41 (7H, m) , 7.68 (1H, d, J 9.7), 8.03 (1H, S), 8.19-8.22 (1H, ra) .

Ejemplo 10 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) -3- [ (1S,4R) -4- (3-isopropil- [1,2,4] triazolo [4, 3-a] iridin-6-iloxi) -1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il] -urea El compuesto del título se prepara utilizando el (1R,4S) -4-amino-l,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-ol de una manera semejante al Ejemplo 1, etapas e y f . LCMS (Método 5) : Rt 4.85 min, m/z 578 [MH+] . 1H RMN (400 MHz, CDC13): 1.32 (9H, s) , 1.42-1.49 (6H, m) , 1.86-1.98 (1H, m) , 2.01-2.13 (2H, m) , 2.21-2.30 (1H, m) , 3.35 (3H, s) , 3.24 (1H, c, J 6.8), 5.04-5.13 (1H, m) , 5.17-5.21 (1H, m) , 5.45 (1H, d, J 8.6), 6.27 (1H, s), 6.53 (1H, s) , 7.04 (1H, dd, J 9.7, 2.1), 7.20 (1H, d, J 8.0), 7.23-7.44 (8H, m) , 7.59 (1H, d, J 9.9) .

Ejemplo 11 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) -3- [ (1S,4S) -4- (3-isopropil- [1,2,4] triazolo [4 , 3 -a] piridin-6 -iloxi) -1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il] -urea compuesto del título se prepara utilizando (1S, S) -4 -amino-1 , 2 , 3 , 4- tetrahidro-naftalen-l-ol y de una manera semejante al Ejemplo 1, etapas e y f . LCMS (Método 5) : Rt 4.74 min, m/z 578 [ H+] . XH RMN (400 MHz , CDC13) : 1.30 (9H, s) , 1.40-1.48 (6H, m) , 1,70-1.87 (4H, m) , 2.07-2.19 (2H, m) , 2.33 (3H, s) , 3.23 (1H, c, J 5.2), 5.11-5.19 (1H, m) , 5.20-5.27 (1H, m) , 5.46 (1H, d, J 7.8), 6.25 (1H, s) , 6.58 (1H, s) , 7.10 (1H, d, J 9.5), 7.17 (1H, d, J 8.2), 7.23-7.37 (4H, m) , 7.44 (1H, s) , 7.58 (1H, d, J 9.5) .

Ejemplo 12 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) -3- [ (IR, 3R) -3- (3-isopropil [1,2,4] triazolo [4,3a] piridin- 6 -iloxi) -indan-l-il] -urea La (R) -3 -amino- indan- 1-ona (EP1316542A1) se prepara a partir de la (R) - (N-acetil) -ß-alanina como se describe en EP131654A1, Bioorg. Med. Chem. Lett . 2008, 18, 4224-4227 y Chem. Lett. 2002 (3), 266. El ( IR, 3R) -3 -amino- indan- l-ol se prepara a partir de la (R) -3 -amino- indan- 1-ona utilizando los procedimientos descritos en WO2008/043019. El compuesto del título se prepara utilizando (IR, 3R) -3 -amino- indan- l-ol de una manera semejante al Ejemplo 1, etapas e y f. LCMS (Método 5) : Rt 4.61 min, m/z 564 [MH+] . ? RMN (400 MHz, CDC13) : 1.31 (9H, s) , 1.42-1.48 (6H, ra), 2.14-2.25 (1H, m) , 2.34 (3H, s), 2.82 (1H, dd, J 3.2, 15.3), 3.23 (1H, c, J 6.4) 5.56-5.71 (3H, m) , 6.27 (1H, s), 6.62 (1H, s) , 7.05 (1H, d, J 9.7) , 7.15-7.22 (2H, m) , 7.23-7.45 (7H, m) , 7.56 (1H, d, 10.5) .

Ejemplo 13 1- (5-terc-Butil-2 -p-tolil-2H-pirazol-3 -il) -3-[(lS,3S)-3-(3 - isopropil- [l/2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6 - iloxi) -indan-l-il] -urea El compuesto del título se prepara utilizando el (1S, 3S) -3-amino-indan-l-ol de una manera semejante al Ejemplo 12. LCMS (Método 5) : Rt 4.61 min, m/z 564 [MH+] . XH RMN (400 MHz, CDCl3) : 1.31 (9H, s), 1.42-1.48 (6H, m) , 2.14-2.25 (1H, m) , 2.34 (3H, s), 2.82 (1H, dd, J 3.2, 15.3), 3.23 (1H, C, J 6.4) 5.56-5.71 (3H, m) , 6.27 (1H, s) , 6.62 (1H, s) , 7.05 (1H, d, J 9.7), 7.15-7.22 (2H, m) , 7.23-7.45 (7H, m) , 7.56 (1H, d, 10.5) .

Ejemplo 14 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) -3- [ (1R,3S) -3- (3-isopropil [1,2,4] triazolo [4 , 3-a] piridin-6-ilóxi) -indan-l-il] -urea El compuesto del título se prepara utilizando el (1S, 3R) -3-amino-indan-l-ol de una manera semejante al Ejemplo 12. LCMS (Método 5): Rt 4.68 min, m/z 564 [MH+] . XH RMN (400 MHz , CDCI3) : 1.29 (9H, s) , 1.36-1.45 (6H, m) , 1.92-2.00 (1H, m) , 2.26 (3H, s) , 3.03-3.14 (1H, m) , 3.24 (1H, c, J 6.8), 5.33-5.45 (1H, m) , 5.49-5.46 (1H, m) , 5.94-6.01 (1H, m) , 6.25 (1H, s) , 6.90 (1H, s. ara.) , 6.96-7.01 (1H, m) , 7.09 (2H, d, J 7.8), 7.25-7.42 (7H, m) , 7.51 (1H, d, J 9.3).

Ejemplo 15 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) -3- [ (1S,3R) -3- (3-isopropil [1,2,4] triazolo [4 , 3 -a] piridin-6-iloxi) -indan-l-il] -urea El compuesto del título se prepara utilizando el (IR, 3S) -3 -amino- indan- l-ol de una manera semejante al ejemplo 12. LCMS (Método 5): Rt 4.68 min, m/z 564 [MH+] . XH RMN (400 MHz , CDC13) : 1.29 (9H, s) , 1.36-1.45 (6H, m) , 1.92-2.00 (1H, m) , 2.26 (3H, s) , 3.03-3.14 (1H, m) , 3.24 (1H, c, J 6.8), 5.33-5.45 (1H, m) , 5.49-5.46 (1H, m) , 5.94-6.01 (1H, m) , 6.25 (1H, S) , 6.90 (1H, S. am.), 6.96-7.01 (1H, m) , 7.09 (2H, d, J7.8), 7.25-7.42 (7H, m) , 7.51 (1H, d, J 9.3).

Ejemplo 16 1- (5-terc-Butil-isoxazol-3-il) -3- [ (1S,4S) -4- (3 -isopropil-[1,2,4] triazolo [4,3a] piridin- 6-iloxi) -1,2,3 , 4-tetrahidro-naftalen-l-il] -urea El compuesto del título se prepara de una manera semejante al Ejemplo 1 etapas e y f partiendo del producto del Ejemplo 2 etapa b y el éster 2 , 2 , 2-tricloro-etílico del ácido (5-terc-butil-isoxazol-3-il) -carbámico (WO2006091671) . LCMS (Método 5): Rt 4.36 min, m/z 489 [MH+] . ¾ RMN (400 MHz, d4-MeOH) : 1.27 (9H, s) , 1.39 (6H, t, J 6.65), 1.81-1.82 (1H, m) , 2.06 (1H, m) , 2.19 (2H, m) , 3.53-3.62 (1H, m) , 4.99 (1H, S) , 5.63 (1H, s) , 6.38 (1H, s) , 6.96 (1H, d, J 8.22), 7.23 (1H, dd, J 9.86 y 2.09), 7.34-7.35 (3H, m) , 7.43 (1H, d, 7.45), -7.69 (1H, dd, J 9.85 y 0.79), 8.24 (1H, d, J 2.02) 9.24 (1H, s) .

Ejemplo 17 N- (5-terc-Butil-3-{3- [ (1S,4S) -4- (3-isopropil-[1,2,4] triazolo [4 , 3-a] piridin-6-iloxi) -1,2,3 , 4-tetrahidro-naftalen- 1-il] -ureido) -2-metoxi-fenil) -metanosulfonamida El compuesto del título se prepara de una manera semejante al Ejemplo 1 etapas e y f partiendo del producto del Ejemplo 2 etapa b y el éster 2 , 2 , 2- tricloro-etílico del ácido (5-terc-butil-3-metanosulfonilamino-2-metoxi-fenil) -carbámico. LCMS (Método 5): Rt 4.31 min, m/z 621 [MH+] . XH RMN (400 MHz, d4-MeOH) : 1.31 (9H, s) , 1.47 (6H, dd, J 12.55 y 6.88), 1.92-1.93 (1H, m) , 2.29-2.31 (3H, m) , ' 3.03 (3H, s), 3.50-3.59 (1H, m) , 3.75 (3H, s) , 5.12 (1H, m) , 5.58 (1H, m) , 7.16 (1H, d, J 2.30), 7.33-7.34 (4H, m) , 7.45 (1H, d, J 7.68), 7.66 (1H, dd, J 9.90 y 0.81), 8.00 (1H, d, J 2.31), 8.05 (1H, d, J 1.98) .

Ejemplo 18 (+/-) 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) -3- [9- (3-isopropil- [1,2,4] triazolo [4 , 3-a] iridin-6-iloxi) -cis-6, 7,8,9-tetrahidro- 5H-benzociclohepten- 5- il] -urea a. (+/-) Cis-9-amino-6, 7 , 8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-5-ol El compuesto del título fue preparado de una manera semejante al Ejemplo 1 etapas a y b utilizando la 9-azido-6,7,8, 9-tetrahidro-benzociclohepten-5-ona. Los diastereoisómeros fueron separados por FCC y los regioisómeros fueron asignados siguiendo el análisis NOE(SY). LCMS (Método 3) : Rt 1.44 min, m/z 178 [MH+] . ?? RMN (400 MHz, CDC13) : 1.69-1.70 (3H, m) , 2.06-2.07 (1H, m) , 2.18-2.19 (1H, m) , 2.49-2.51 (1H, m) , 4.26 (1H, dd, J 5.97 y 1.56), 4.68 (1H, d, J 6.36), 7.15-7.22 (3H, m) , 7.29 (1H, d, J 7.19). b. (+/-) 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) -3- [9- (3 -isopropil - [1,2,4] triazolo [ , 3 -a] iridin- 6-iloxi) -cis-6,7, 8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-5-il] -urea El compuesto del título fue preparado de una manera semejante al Ejemplo 1 etapas e y f partiendo del producto del Ejemplo 18 etapa a. LCMS (Método 5) : Rt 4.84 min, m/z 592 [MH+] . ¾ MN (400 MHz , d6-DMS0) : 1.24 (12H, m) , 1.34 (3H, d, J 6.82), 1.4-2.2 (6H, m) , 2.36 (3H, s) , 3.43 (1H, m) , 5.03-5.08 (1H, m) , 5.71 (1H, ra), 6.26 (1H, s) , 7.11 (1H, m) , 7.21-7,39 (8H, m) , 7.44-7.48 (1H, m) , 7.67 (1H, d, J 9.83), 7.91 (1H, s) , 8.34 (1H, s. am.) .

Ejemplo 19 (+/-) 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) -3- [9- (3-isopropil- [1,2,4] triazolo [4, 3 -a] piridin-6-iloxi) -trans-6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-5-il] -urea a. (+/-) Trans-9-amino-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-5-ol .

El compuesto del título fue preparado de una manera semejante al Ejemplo 1 etapas a y b utilizando la 9-azido-6,7,8, 9-tetrahidro-benzociclohepten-5-ona. Los diastereoisómeros fueron separados por FCC y los regioisómeros fueron asignados siguiendo el análisis NOE(SY). LCMS (Método 3): Rt 0.81 min, m/z 178 [MH+] . lH RMN (300 MHz , CDC13) : 1.57-2.14 (6H, m) , 4.51 (1H, m) , 5.12 (1H, ra), 7.21-7.22 (2H, m) , 7.36 (2H, m) . b. (+/-) -1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) -3- [9- (3-isopropil [1,2,4] riazolo [4, 3 -a] piridin-6-iloxi) -trans-6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-5-il] -urea El compuesto del título fue preparado de una manera semejante al Ejemplo 1 etapas e y f partiendo del Ejemplo 19 etapa a. LCMS (Método 5): Rt 4.87 min, m/z 592 [MH+] . U RMN (400 MHz , dg-DMSO) : 1.11 (3H, d, J 6.82), 1.17 (3H, d, J 6.84), 1.21 (9H, s), 1.69-1.71 (4H, m) , 2.24 (2H, m) , 2.33 (3H, s) , 3.31 (1H, m) , 5.47 (2H, m) , 6.24 (1H, s) , 7.02-7.03 (1H, m) , 7.09-7.24 (4H, m) , 7.30-7.32 (5H, m) , 7.59 (1H, d, J 9.87), 7.98 (1H, s) , 8.18 (1H, s) .

Ejemplo 20 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) -3- ( (1S,4S) -4-{3- [2- (2-hidroxietilsulfañil) -fenil] - [1,2,4] triazolo [4 , 3 -a] piridin-6-iloxi) -1, 2 , 3 , 4 - etrahidro-naftalen-l-il) -urea a. 6-Fluoro-3-{2- [2- (tetrahidro-piran-2-iloxi) -etilsulfanil] -fenil}- [1,2,4] triazolo [4, 3 -a] iridina Una solución del 2- [2- (6-fluoro- [1,2,4] triazolo [4 , 3-a] iridin-3-il) -fenilsulfañil] -etanol (400 mg, 1.38 mmoles) , el ácido 4 -raetilbencenosulfónico (65 mg, 0.345 mmoles) y el 3 , 4-dihidro-2H-pirano (251 µ?, 2.76 mmoles) en DCM (5 mi) se agita a TA bajo una atmósfera de nitrógeno durante 36 h. La mezcla de la reacción se diluye con DCM y se extrae con NaHC03 saturado. La capa orgánica se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra in vacuo. El residuo se purifica por FCC utilizando MeOH en DCM (0 a 5 %) . para dar el compuesto del título como un aceite amarillo tenue (381 mg, 74 %) . LCMS (Método 3): Rt 3.10 min, m/z 374 [MH+] . ?? RMN (400 MHz , CDCl3): 1.49 (6H, m) , 3.01-3.02 (2H, m) , 3.42-3.59 (2H, m) , 3.80-3.80 (2H, m) , 4.52 (1H, m) , 7.34-7.35 (2H, m) , 7.55-7.55 (2H, m) , 7.67-7.68 (2H, m) , 7.90 (1H, dd, J 9.97 y 4.82) . b. (1S,4S) -4- (3-{2- [2- (Tetrahidro-piran-2-iloxi) -etilsulfañil] -fenil) - [1,2,4] riazolo [4, 3-a]piridin-6-iloxi) -1,2,3 , 4-tetrahidro-naftalen- 1-ilamina Una solución del Ejemplo 20 etapa a (381 mg, 1.02 mmoles) , Ejemplo 2 etapa b (183 mg, 1.12 mmoles) , terc-butóxido de potasio (125 mg, 1.12 mmoles) y DMPU (492 µ?, 4.08 mmoles) se calienta a 50 °C durante 2 h luego a 80 °C durante 1.5 h. La mezcla de la reacción se enfría a TA y se reparte entre H20-EtOAc. La capa orgánica se seca sobre MgS04/ se filtra y se concentra in vacuo. El residuo se purifica por FCC utilizando NH3-MeOH 2 M en DCM (0 a 50 %) para dar el compuesto del título (146 mg, 28 %) . LCMS (Método 3): Rt 2.29 min, m/z 517 [MH+] . c. 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) -3- [ (1S,4S) -4-(3-{2- [2- (tetrahidropiran-2 -iloxi) -etilsulfañil] -fenil) -[1,2,4] triazolo [4, 3 -a] piridin-6-iloxi) 1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-naftalen-l-il] -urea Una solución del Ejemplo 20 etapa b (60 mg, 0.11 mmoles), DIPEA (26 µ?, 0.15 mmoles) y el carbamato de 2,2,2-tricloroetil 3-terc-butil-l-p-tolil-lH-pirazol-5-ilo (56 mg, 0.138 mmoles) en dioxano (5 mi) se calienta a 80 °C durante 20 h. La reacción se deja enfriar a TA, se reparte entre H20-DCM, la fase orgánica se seca (MgS0) y se concentra in vacuo. El residuo se purifica por FCC utilizando MeOH en DCM (0 a 5 %) para dar el compuesto del título como una espuma amarilla (38 mg, 45 %) . LCMS (Método 3) : Rt 4.09 min, m/z 772 [MH+] . d. 1- (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) -3- ( (1S,4S) -4-{3- [2- (2-hidroxitilsulfanil) -fenil] - [1, 2 , 4] triazolo [4 , 3-a] iridin-6-iloxi) -1,2,3 , 4-tetrahidronaf alen-l-il) -urea Una solución del Ejemplo 20 etapa c (38 mg, 0.05 mmoles) y ácido 4 -metilbencenosulfónico (9 mg, 0.05 mmoles) en MeOH (2 mL) se agita a TA durante 3 h luego a 60 °C durante 5 h. La mezcla se enfría a TA y se concentra in vacuo. El residuo fue purificado por FCC utilizando MeOH en DCM (0 a 10 ¾) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (15 mg, 44%) . LCMS (Método 5) : Rt 4.83 min, m/z 688 [MH+] . XH RMN (400 MHz , dg-DMSO) : 1.26 (9 H, s), 1.69 (1 H, m) , 2.00-2.11 (3 H, m) , 2.35 (3 H, s) , 3.01 (2 H, t, J 6.60), 3.50 (2 H, t, J 6.60), 4.87 (1 H, m) , 5.55 (1 H, m) , 6.32 (1 H, s), 6.98 (1 H, d, J 8.10), 7.11 (4 H, d, J 7.86), 7.31-7.33 (5 H, m) , 7.47 (4 H, m) , 7.63-7.71 (1 H, m) , 7.79 (1 H, s), 7.96 (1 H, d, J 3.40) .

Ejemplo 21 1- (5 -terc-butil -2 -p- tolil - 2H-pirazol - 3 - il ) -3-[(lS,4S)-4-(3 -terc-butil [l,2,4]triazolo[4,3a] piridin- 6 -iloxi) -1, 2 , 3 , 4 - tetrahidro-naftalen-l-il] -urea compuesto del título se prepara de manera semejante al Ejemplo 2. LCMS (Método 5) : Rt 4.86 min( m/z 592 [MH+] . XH RMN (400 MHz , d4-MeOH) : 1.29 (9H, s) , 1.50 (9H, a), 1.72-1.80 (1H, m) , 2.11-2.19 (2H, s) , 2.22-2.29 (1H, s) , 2.37 (3H, S) , 4.99 (1 H, t, J 4), 5.46 (1 H, t, J 4), 6.32 (1 H, s) , 7.18-7.34 (10H, m) , 7.63-7.65 (1H, m) , 7.93 (1H, s).

Ejemplo 22 N- (4-{ (1 S,4S) -4- [3- (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) -ureido] -1,2,3 , 4-tetrahidro-naftalen- 1-iloximetil}piridin-2 -il) -2-metoxi-acetamida a. éster terc-butílico del ácido ( (1S,4S) -4 -Hidroxi- 1, 2 , 3 , 4 -tetrahidro-naftalen- 1-il) -carbámico Una solución del Ejemplo 2 etapa b (0.47 g, 2.9 mmoles) y dicarbonato de di-terc-butilo (0.7 g, 3.19 mraoles) en acetonitrilo (10 mi) se agita a TA durante 20 h. Los solventes se remueven in vacuo y el residuo fue purificado por FCC utilizando EtOAc en ciclohexano (0 a 40%) para dar el compuesto del título como un sólido rosa (0.56 g, 74%) . XH RMN (400 MHz , d6-DMSO) : 1.41 (9 H, s) , 1.62 (2 H, ra), 1.95-2.14 (2 H, m) , 4.54 (1 H, m) , 4.66 (1 H, m) , 5.18 (1 H, d, J 6.29), 7.18-7.19 (3 H, m) , 7.41-7.43 (1 H, m) . b. éster terc-butílico del ácido [ (1S,4S) -4- (2 -amino-piridin-4-ilmetoxi) -1, 2,3, -tetrahidro-naftalen-l-il] -carbámico Una solución del Ejemplo 21 etapa a (240 mg, 0.912 mmoles) en DMF (5 mi) , se enfría a 0 °C, se trata con hidruro de sodio (70 mg, 1.82 mmoles) y sal de bromhidrato de la 4-bromo metil-piridina-2-il amina (249 mg, 0.93 mmoles). La mezcla de la reacción se agita a 0 °C durante 1 h luego se deja calentar a TA. El solvente se reduce in vacuo y el residuo se purifica por FCC utilizando EtOAc en DCM (0 a 100%) para dar el compuesto del título como una goma café (145 mg, 43%). LCMS (Método 3): Rt 2.47 min, m/z 370 [MH+] . XH RMN (400 MHz, d6-DMSO) : 1.43 (9 H, s) , 1.62-1.64 (1 H, m) , 1.80-1.82 (1 H, m) , 2.08 (1 H, m) , 2.16-2.25 (1 H, m) , 4.46-4.49 (3 H, m) , 4.72 (1 H, m) , 5.86 (2 H, s a.), 6.44-6.45 (2 H, m) , 7.19-7.27 (3 H, m) , 7.37-7.38 (1 H, m) , 7.84 (1 H, d, J 5.16) . c. 4- ( (1S,4S) -4-amino-l,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-iloximetil) -piridin-l-ilamina Una solución del Ejemplo 21 etapa b (130 mg, 0.35 mmoles) y TFA (1 mi) en DC (5 mi) se agita a TA durante 2 h y se concentra in vacuo para dar el compuesto del título como una goma anaranjada (68 mg, 72%). LCMS (Método 3): Rt 0.31 min, m/z 270 [MH+] . d. 1- [(1S,4S) -4- (2-Amino-piridin-4-ilmetoxi) -1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il] -3- (S-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3 -il) -urea El compuesto del título se prepara de manera semejante al Ejemplo 20 etapa c partiendo del producto del Ejemplo 21 etapa c. LCMS (Método 3): Rt 2.64 min, m/z 525 [MH+] . e. N- (4-{ (1S,4S) -4- [3- (5 -terc-butil -2 -p-tolil -2H-pirazol- 3 -il) -ureido] -1, 2, 3 , 4 -tetrahidro-naftalen-l-iloximetil}-piridin-2-il) -2-metoxi-acetamida Una solución del Ejemplo 21 etapa d (40 mg, 0.076 mmoles) , DIPEA (28 µ?, 0.167 mmoles) y cloruro de metoxiacetilo (15.2 µ?, 0.16 mmoles) en DCM (1 mi) se agita a TA durante 2 h. La mezcla de la reacción se concentra in vacuo y el residuo se purifica por HPLC (30 a 95% CH3CN en H20 +0.1% de ácido fórmico) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (21 mg, 46%). LCMS (Método 5): t 5.05 min, m/z 597 [MH+] . 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) : 1.26 (9 H, s) , 1.62-1.68 (1 H, m) , 2.05-2.07 (3 H, m) , 2.35 (3 H, s) , 3.36 (3 H, s) , 4.05 (2 H, s) , 4.63-4.64 (3 H, m) , 4.84 (1 H, m) , 6.31 (1 H, s) , 6.96 (1 H, d, J 8.33), 7.10 (1 H, d, J 5.15), 7.28-7.29 (7 H, m) , 7.40-7.44 (1 H, m) , 7.98 (1 H, s), 8.11 (1 H, s), 8.26 (1 H, d, J 510), 9.93 (1 H, s) .

Ensayos biológicos Ensayo de p38 Cinasa La enzima p38 recombinante humana expresada en E. coli y activada por incubación con la enzima de MKK6 (Calbiochem #559324) es utilizada como una fuente de actividad de la enzima.

El ensayo es llevado a cabo en placas de ensayo de 96 cavidades de fondo plano, claras, de aglutinación elevada, que han sido recubiertas con ATF-2 recombinante (Biosource #PHF0043) . Los compuestos de prueba son incubados con la p38 cinasa durante 2 h previo al inicio del ensayo de cinasa por la adición de ATP para obtener una concentración del ensayo de 250 µ?. La fosforilación de ATF-2 es detectada y cuantificada utilizando un ELISA. Este consiste de la incubación consecutiva en la presencia de anti-fosfo-ATF2, anti-IgG biotinilado y estreptavidina-HRP. La incubación con un substrato cromogénico de HRP (TMB) conduce a que la absorbancia sea proporcional con respecto a la cantidad del substrato fosforilado producido. La absorbancia es detectada utilizando un lector de placas de cavidades múltiples.

Los compuestos son diluidos en DMSO previo al amortiguador de ensayo, la concentración de DMSO final en el ensayo es del 1 %.

La IC50 está definida como la concentración a la cual un compuesto dado logra 50 % de la inhibición del control.

Los resultados se dan en la siguiente tabla.

Tabla 1 Tabla 1 (Conb . ) En la tabla anterior las potencias de aglutinación de p38a (valores de IC50) están indicadas como sigue: <7000- 500nM "+" ; <500-100nM "++" ; 10 -<100nM "+++"; <10nM "++++".

Todos los compuestos probados exhibieron valores de IC50 <7000nM. NT es no probado.

Ensayo funcional de p38 La inhibición de p38 celular reduce la liberación de TNFa, una respuesta funcional la cual es cuantificada por la medición de la cantidad de TNFa en los sobrenadantes de las células de THP-1 activadas con LPS (una línea de las células monocíticas inmortalizadas) o las células mononucleares de la sangre periférica (PBMCs) aisladas de la sangre humana extraída recientemente.

Las células sembradas en las placas de 96 cavidades son pre- tratadas por la adición de los inhibidores de p38 durante 1 h seguido por la adición del lipopolisacárido (LPS) para activar la producción y la liberación de citoquinas. La cantidad de la TNFa liberado en los sobrenadantes celulares es cuantificada utilizando el ensayo del inmunosorbente enlazado a la enzima (ELISA) de R&D Systems (producto DY210) siguiendo las instrucciones de los fabricantes.

Los compuestos son diluidos en DMSO previo a la adición, la concentración final de DMSO en el ensayo es del 0.3 %. La EC50 está definida como la concentración a la cual un compuesto dado logra 50 % de inhibición del control. Los resultados para los compuestos probados son mostrados en la Tabla 2 : Tabla 2 Tabla 2 (Cont . ) En la tabla 2 anterior, las valores de EC50 están indicadas como sigue: <7000-500nM "+" ; <500-100nM "++"; 10 <100nM "+++"; <10nM "++++". Todos los compuestos probados exhibieron valores de EC50 <2000nM.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (15)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Un compuesto de la fórmula (I) , o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable: caracterizados porque R1 es un radical de la fórmula (IA) o (IB) o (IC) en donde R4 es alquilo de Ci-Cg, cicloalquilo de C3-C6, fenilo que está substituido opcionalmente, heteroarilo monocílico de 5 o 6 elementos, que está substituido opcionalmente o un radical de la fórmula (lia) o (Ilb) en donde n es 1 o 2 ; y R3 y R4 son independientemente H o alquilo de Ci-C6/ o R3 y R4 tomados junto con el nitrógeno al cual los mismos están fijados, forman un anillo heterocíclico de 6 elementos que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de N y 0; R3b es alquilo de C3.-C6 substituido opcionalmente; -NH2; mono o dialquilamino de (Ci-C6) ; mono o dialquil-X-alquilamino de (Ci-C3) en donde X es O, S o NH; N-morfolino; N-piperidinilo, N-piperazinilo o N- (Ci-C3) alquilpiperazin-l-ilo; Y es -O- o -S(0)p- en donde p es 0, 1 o 2 ; A es un radical cicloalquileno substituido opcionalmente que tiene 5, 6 o 7 átomos del anillo fusionados a un anillo de fenilo; R2 es un radical de la fórmula (Illa) , (Illb) , (lile) , (Illd) o (lile) ; en donde q es 0, 1, 2 o 3 ; T es -N= O -CH=; R5 es H o F; R7 es -CH3; -C2H5 - CH20H, -CH2SCH3 -SCH3 O -SC2H5; R es -CH3 o -C2H5 y cada presentación de R6 es independientemente H, alquilo de Cx-C6, hidroxi o halo; o una sola presentación de R6 es un radical de la fórmula (IVa) , (IVb) o (IVc) (IVa) d b) (IVc) mientras que cualquier otra presentación de R6 es independientemente H, alquilo de Ci-C6, hidroxi o halo; en donde en las fórmulas (IVa) , (IVb) o (IVc) n y p son como se definieron anteriormente; y en donde en R6 R61a y R61b son H, alquilo, o R61 y R61b pueden ser unidos junto con el nitrógeno al cual los mismos están fijados para formar un anillo heterocíclico de 4-7 elementos que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de N y O.

2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Y es -O- o -S- .

3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado porque A es un radical divalente de la fórmula (Va) en cualquier orientación; en donde t es 1, 2 o 3.

4. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque -NH-A-Y- es un radical divalente que tiene una de las fórmulas estereoespecíficas (B) , (C) , (D) , (E) , (F) , (G) , (H) , (I) o (J) , en donde Y es como se definió con referencia a la fórmula (I) :

5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque Y es -0- .

6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque -NH-A-Y- tiene la fórmula (B) , (C) , (D) , (E) , (I) o (J) de conformidad con la reivindicación 3 y en donde Y es -0- .

7. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque R4b es isopropilo, ciclopentilo, o fenilo que está substituida opcionalmente por uno o dos grupos seleccionados de alquilo de Ci-C6, halqgeno e hidroxi .

8. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque R4b es 2,6-diclorofenilo, 2-clorofenilo, o 2-hidroxifenilo .

9. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque R3b es metoximetilo .

10. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R2 es un grupo (Illb) o (lile) en donde R7 y R8 son independientemente etilo o metilo.

11. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque R2 es un grupo (Illbl) o (IIIb2) .

12. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, junto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.

13. Una composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque está adaptada para la inhalación por administración pulmonar.

14. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque se utiliza en el tratamiento de una enfermedad o condición que se beneficia de la inhibición de la actividad de la p38 MAP cinasa .

15. Un compuesto para usarse de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque la enfermedad es la enfermedad pulmonar obstructiva coronaria, el síndrome de tensión respiratoria en el adulto, la exacerbación de la hiper-reactividad de las vías superiores como consecuencia a otra terapia de fármacos o una enfermedad de las vías superiores que está asociada con la hipertensión pulmonar.