CN103140489A - 脲衍生物和它们在治疗尤其是呼吸道疾病的治疗用途 - Google Patents

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Abstract

式(I)化合物是p38MAPK抑制剂，其作为抗炎剂治疗尤其是呼吸性疾病，其中R1是式(IA)或(IB)或(IC)的残基：Y是-O-或-S(O)p-，其中p是0、1或2；A是具有5、6或7个环原子的任选取代的亚环烷基残基，所述残基稠合至苯环；R3b和R4b如在权利要求中所定义

Description

脲衍生物和它们在治疗尤其是呼吸道疾病的治疗用途
发明领域
本发明涉及在治疗尤其是呼吸道疾病中用作抗炎剂的p38MAPK抑制剂的化合物和组合物。
背景技术
促***原活化蛋白激酶(MAPK)构成脯氨酸-定向丝氨酸/苏氨酸激酶类的家族，其通过双重磷酸化活化它们的底物。存在四种已知人类p38MAP激酶的同种型，ρ38α、ρ38β、ρ38γ和ρ38δ。p38激酶（也称为细胞因子抑制性抗炎药物结合蛋白(CSBP)）、应激活化蛋白激酶(SAPK)和RK负责磷酸化(Stein等人，Ann.Rep.Med Chem.，1996，31，289-298)，和活化转录因子(比如ATF-2、MAX、CHOP和C/ERPb)以及其它激酶(比如MAPKAP-K2/3或MK2/3)，且其本身通过物理和化学应激(例如UV，渗透性应激)、促炎细胞因子和细菌脂多糖(LPS)活化(Herlaar E.&Brown Z.，Molecular Medicine Today，1999，5，439-447)。已经显示p38磷酸化的产品介导产生炎性细胞因子（包括肿瘤坏死因子α(TNFα)和白细胞介素-(IL-)-1）和环加氧酶-2(COX-2)。还已知IL-1和TNFα刺激产生其它促炎细胞因子，比如IL-6和IL-8。
IL-1和TNFα是通过各种细胞，比如单核细胞或巨噬细胞产生的生物学物质。IL-1已被展示介导各种被认为在免疫调节中重要的生物学活性和其它生理学病症，比如炎症(例如Dinarello等人，Rev.Infect.Disease，1984，6，51)。过度的或未调节的TNF的产生(特别TNFα)已被牵涉于介导或恶化许多疾病，和据信TNF能够导致或有助于炎症总体的效果。IL-8是通过若干细胞类型包括单核细胞、成纤维细胞、内皮细胞和角质形成细胞产生的趋化因子。它产生自内皮细胞，通过IL-1、TNF或脂多糖(LPS)诱导。在体外IL-8刺激许多功能。它已被显示具有对中性白细胞、T-淋巴细胞和嗜碱性粒细胞的化学引诱物特性。在IL-8产生中的增加也负责中性白细胞在体内进入炎性部位的趋化作用。
期望抑制经由p38（除了上述的IL-1、TNF和IL-8之外，它也是若干额外的促炎蛋白(例如，IL-6、GM-CSF、COX-2、胶原酶和溶基质蛋白酶)的合成和/或作用所需的）的信号转导成为调节免疫***的过度的和破坏性的活化的高度有效的机制。该期望得到了描述用于p38激酶抑制剂的有效的和不同的抗炎活性的支持(Badger等人，J.Pharm.Exp.Thera.，1996，279，1453-1461；Griswold等人，Pharmacol.Comm，1996，7，323-229)。特别地，p38激酶抑制剂已被描述作为用于治疗类风湿性关节炎潜在的试剂。除了p38活化与慢性炎症和关节炎之间的联系之外，还存在p38牵涉于气道疾病，尤其是COPD和哮喘的发病机理中作用的数据。应激刺激(包括烟草烟雾、感染或氧化产物)能够导致肺环境内的炎症。p38的抑制剂已被显示抑制气道TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-4、IL-5和IL-13诱导的LPS和卵白蛋白(Haddad等人，Br.J.Pharmacol.，2001，132(8)，1715-1724；Underwood等人，Am.J.Physiol.Lung Cell.Mol.2000，279，895-902；Duan等人，2005Am.J.Respir.Crit.Care Med.，171，571-578；Escott等人Br.J.Pharmacol.，2000，131，173-176；Underwood等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.2000，293，281-288)。另外，它们显著抑制在LPS、臭氧或烟草烟雾动物模型中的中性白细胞增多症和MMP-9的释放。也存在一大批临床前数据，所述数据突出了抑制肺中相关的p38激酶的潜在益处(Lee等人，Immunopharmacology，2000，47，185-200)。从而，p38活化的治疗性抑制在调节气道炎症中可能是重要的。
在各种疾病中，牵涉p38MAPK的途径已被P.Chopra等人(Expert Opinion on Investigation Drugs，2008，17(10)，1411-1425)综述。据信，本发明的化合物能够用来治疗p38介导的疾病。比如：哮喘、慢性或急性支气管狭窄、支气管炎、急性肺损伤和支气管扩张症、肺动脉高压、结核、肺癌、炎症，一般地(例如炎性肠病)、关节炎、神经炎症、疼痛、发热、纤维化疾病、肺部障碍和疾病(例如，高氧肺泡伤害)、心血管疾病、缺血后再灌注损伤和充血性心力衰竭、心肌病、卒中、缺血、再灌注损伤、肾再灌注损伤、脑水肿、神经外伤和脑创伤、神经变性疾病、中枢神经***障碍、肝疾病和肾炎、胃肠道病症、溃疡疾病、克罗恩病、眼疾病、眼科病症、青光眼、眼组织的急性伤害和眼外伤、糖尿病、糖尿病性肾病、皮肤-相关的病症、由于感染引起的肌痛、流感、内毒素性休克、毒性休克综合征、自身免疫性疾病、移植物排斥、骨再吸收疾病、多发性硬化、牛皮癣、湿疹、雌性/女性生殖***障碍、病理学(但是非恶性的)病症，比如血管瘤（hemaginomas）、鼻咽的血管纤维瘤和骨缺血性坏死、良性的和恶性的肿瘤/瘤形成，包括癌、白血病、淋巴瘤、***性红斑狼疮(SLE)，血管生成，包括瘤形成、出血、凝结、辐射损害和/或转移。活性的TNF的慢性释放能够导致恶病质和食欲缺乏，且TNF能够致死。TNF也牵涉于传染病中。这些包括，例如，疟疾、分支杆菌的感染和脑膜炎。除了其它之外，这些也包括下述病毒感染，比如HIV、流感病毒和疱疹病毒，包括单纯性疱疹病毒类型-1(HSV-1)、单纯性疱疹病毒类型-2(HSV-2)、巨细胞病毒(CMV)、水痘-带状疱疹病毒(VZV)、爱泼斯坦-巴尔病毒病毒、人类疱疹病毒-6(HHV-6)、人类疱疹病毒-7(HHV7)、人类疱疹病毒-8(HHV-8)，假性狂犬病和鼻气管炎。
已知P38激酶抑制剂已被G.J.Hanson(Expert Opinion onTherapeutic Patents，1997，7，729-733)、J Hynes等人，(Current Topicsin Medicinal Chemistry，2005，5，967-985)、C.Dominguez等人(ExpertOpinion on Therapeutic Patents，2005，15，801-816)和L.H.Pettus&R.P.Wurtz(Current Topics in Medicinal Chemistry，2008，8，1452-1467)综述。含有***吡啶模体的P38激酶抑制剂是现有技术中已知的，例如WO07/091152、WO04/072072、WO06/018727。
发明内容
本发明的化合物是p38促***原活化蛋白激酶(″p38MAPK"、"p38激酶"或"p38")，包括p38α激酶的抑制剂，且是细胞因子和趋化因子产生包括TNFα和IL-8产生的抑制剂。它们具有在治疗炎性疾病，特别是变应性的和非变应性的气道疾病，更特别是梗阻性或炎性气道疾病，比如慢性阻塞性肺疾病("COPD")和哮喘中的许多治疗应用。它们因此特别适合用于通过吸入、通过鼻或口进行肺递送。
发明详述
根据本发明提供式(I)化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA00002497305500041
其中
R1是式(IA)或(IB)或(IC)残基：
其中
R4b是C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基，所述苯基是任选经取代的、5-或6-元单环杂芳基，所述单环杂芳基是任选经取代的或式(IIa)或(IIb)的残基
Figure BDA00002497305500043
其中n是1或2；且R3和R4独立地是H或C1-C6烷基，或R3和R4与它们连接的氮一起形成6-元杂环，所述杂环任选含有选自N和O的另外的杂原子；
R3b是任选经取代的C1-C6烷基；-NH2；一-或二-(C1-C6)烷基氨基；一-或二-(C1-C3)烷基-X-(C1-C3)烷基氨基，其中X是O、S或NH；N-吗啉代；N-哌啶基，N-哌嗪基或N-(C1-C3)烷基哌嗪-1-基；
Y是-O-或-S(O)p-，其中p是0、1或2；
A是任选经取代的具有5、6或7环原子的亚环烷基残基，所述残基稠合至苯环；
R2是式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)或(IIIe)的残基：
Figure BDA00002497305500051
其中
q是0、1、2或3；
T是-N=或-CH=；
R5是H或F；
R7是-CH3；-C2H5-CH2OH，-CH2SCH3-SCH3或-SC2H5；
R8是-CH3或-C2H5和
各存在的R6独立地是H、C1-C6烷基、羟基或卤素（halo）；或单个存在的R6是式(IVa)、(IVb)或(IVc)的残基
而任意其它存在的R6独立地是H、C1-C6烷基、羟基、卤素；
其中，在式(IVa)、(IVb)和(IVc)中，n和p是如前文所定义；
和其中在R6中，
R61a和R61b是H、烷基，或R61a和R61b可以与它们连接的氮一起形成4-7元杂环，所述杂环任选地含有选自N和O的另外的杂原子，比如哌啶、哌嗪或吗啉环。
在又一方面，本发明包括药物组合物，所述药物组合物包含本发明的化合物以及一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。特别优选的是适合于用于吸入的肺部给药的组合物。
在又一方面，本发明包括本发明的化合物用于治疗受益于抑制p38MAP激酶活性的疾病或病症的用途。梗阻性或炎性气道疾病的治疗是优选的用途。梗阻性或炎性气道疾病的全部形式是潜在可用本发明的化合物治疗的，尤其是梗阻性或炎性气道疾病，所述疾病选自慢性嗜酸性粒细胞性肺炎、哮喘、COPD、包括慢性支气管炎的COPD、肺气肿或呼吸困难相关或不相关的COPD、特征在于不可逆的进行性气道梗阻的COPD、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、继发于其它药物疗法的气道高反应性的恶化和与肺动脉高压有关的气道疾病、慢性炎性疾病，包括囊性纤维化、支气管扩张（broncietasis）和肺纤维化(自发的)。当p38激酶抑制剂是局部给药至肺(例如通过吸入和鼻内递送)或经由全身性的途径(例如，口部的、静脉内的和皮下递送)，预计效力。
科学术语
如本文所用，术语"(Ca-Cb)烷基"指具有a至b个碳原子的直链或支链烷基残基，其中a和b是整数。从而当a是1和b是6，例如，术语包括甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正-戊基和正-己基。
如本文所用，术语"碳环"是指具有高至16个环原子（全部是碳）的一-，二-或三环残基，和包括芳基和环烷基。
如本文所用，术语"环烷基"是指具有3-8个碳原子的单环饱和的碳环残基和包括，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
术语"二价亚环烷基残基"是指具有两个不饱和的化合价的环烷基残基，比如1,3-亚环戊基、1，4-亚环己基和1，4-亚环庚基，如下：
Figure BDA00002497305500061
如本文所用，没有限制的术语"芳基"是指一-或二-环状碳环芳族残基，和包括具有两个单环碳环芳环的残基，所述环通过共价键直接连接。这种示例性残基是苯基、联苯和萘（napthyl）。
如本文所用，没有限制的术语"杂芳基"是指一-或二-环状芳族残基，所述残基含有一个或多个选自S、N和O的杂原子，和包括具有两个这种单环，或者一个这种单环和一个单环芳基环的残基，所述环通过共价键直接连接。这种残基的示例性实例是噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、吡唑基、
Figure BDA00002497305500071
唑基、苯并
Figure BDA00002497305500072
唑基、异
Figure BDA00002497305500073
唑基、苯并异
Figure BDA00002497305500074
唑基、异噻唑基、***基、苯并***基、噻二唑基、
Figure BDA00002497305500075
二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基和吲唑基。
如本文所用，没有限制的术语"杂环基"或"杂环"包括如前文所定义"杂芳基"，和它的非芳族含义涉及一-，二-或三-环状非芳族残基，所述残基含有一个或多个选自S、N和O的杂原子，和由含有一个或多个这种杂原子的单环非芳族残基组成的基团，所述残基共价地连接至又一这种残基或连接至单环碳环残基。示例性的这种残基是吡咯基、呋喃基、噻吩基、哌啶基、咪唑基、
Figure BDA00002497305500076
唑基、异唑基、噻唑基、噻二唑基、吡唑基、吡啶基、吡咯烷基、嘧啶基、吗啉基、哌嗪基、吲哚基、吗啉基、苯并呋喃基、吡喃基、异
Figure BDA00002497305500078
唑基、苯并咪唑基、亚甲基二氧基苯基、亚乙基二氧基苯基、马来酰亚胺基和琥珀酰亚氨基基团。
在出现的本文上文中，除非另有指定，本文中应用至任意芳基或杂芳基部分的术语"取代的"意指用至少一个下述取代基取代，例如选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)氟烷基、(C1-C6)烷氧基(包括在芳环相邻碳原子上的亚甲基二氧基和亚乙基二氧基取代)、(C1-C6)氟烷氧基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、苄氧基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷氧基、苄氧基-(C1-C6)烷氧基、羟基、羟基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷氧基、羟基(C1-C6)烷硫基、巯基、巯基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷硫基、环丙基、卤代(包括氟和氯)、O-苄基、硝基、腈(氰基)、-COOH、四唑基、-COORA、-CORA、-SO2RA、-CONH2、-SO2NH2、-CONHRA、-SO2NHRA、-CONRARB、-SO2NRARB、-NH2、-NHRA、-NRARB、-OCONH2、-OCONHRA、-OCONRARB、-NHCORA、-NHCOORA、-NRBCOORA、-NHSO2ORA、-NRBSO2ORA、-NHCONH2、-NRACONH2、-NHCONHRB、-NRACONHRB、-NHCONRARB或-NRACONRARB，其中RA和RB独立地是(C1-C4)烷基，或当连接至相同氮时，RA和RB可以与所述氮一起形成环状氨基基团，比如吗啉基、哌啶基或哌嗪基基团。"可选取代基"可以是上述描述所涵盖的取代基基团之一。
本发明的化合物可以存在一种或多种几何、旋光、对映体的、非对映体的和互变异构体的形式，包括但不限于顺式和反式，E-和Z-形式，R-、S-和内消旋-形式，酮-和烯醇-形式。除非另有说明，关于特别的化合物包括全部这种异构形式，包括外消旋及其其它混合物。通过应用或调整已知方法(例如色谱技术和重结晶技术)，酌情这种异构体能够从它们的混合物中分离。酌情这种异构体可以这样制备：应用或调整已知方法(例如，不对称合成)。
如本文所用的术语"盐"包括碱加成盐、酸加成盐和铵盐。如上简要地说明，本发明的化合物（它是酸性的）能够与碱或有机碱形成盐，包括药学上可接受的盐，所述碱比如碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠和氢氧化钾；碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钙、氢氧化钡和氢氧化镁；所述有机碱，例如N-甲基-D-葡萄糖胺、胆碱三(羟基甲基)氨基-甲烷、L-精氨酸、L-赖氨酸、N-乙基哌啶、二苄基氨等。
那些本发明的化合物（它是碱性的）能够与无机酸和有机酸形成盐，包括药学上可接受的盐，所述无机酸，例如氢卤酸，比如盐酸或氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸等，和所述有机酸，例如乙酸、三氟乙酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、苹果酸、水杨酸、柠檬酸、甲磺酸、对-甲苯磺酸、苯甲酸、苯磺酸、谷氨酸、乳酸和扁桃酸等。那些具有碱性氮的化合物(I)还能够与药学上可接受的抗衡-离子，比如铵、氯化物、溴化物、乙酸盐/酯、甲酸盐、对-甲苯磺酸盐、琥珀酸盐、半-琥珀酸盐、萘-二磺酸盐、甲磺酸盐、三氟乙酸盐、昔萘酸盐等形成季铵盐。对盐的综述，请参考Stahl和Wermuth的Handbook of Pharmaceutical Salts；Properties，Selection，and Use(Wiley-VCH，Weinheim，德国，2002)。
期望本发明的化合物可以以水合物和溶剂化物的形式制备。包括本文权利要求在内的本文提及的任意"本发明涉及的化合物"或"本发明的化合物"或"本文化合物"等，包括关于这种化合物的盐水合物，和溶剂化物。本文使用的术语'溶剂化物'描述分子复合物，包括本发明的化合物和化学计量的量的一种或多种药学上可接受的溶剂分子，例如，乙醇。当所述溶剂是水时，采用术语'水合物'。
单独的本发明的化合物可以以若干多晶型形式存在和可以以不同的晶体习性获得。
还可以以其前药形式给予化合物。
从而，当被给予进入身体或在其之上时，化合物的某些衍生物（可以在它们的权限内有活性或其本身可以具有极少或没有药理学活性）能够转化为具有所希望的活性的本发明的化合物，例如，通过水解裂解。这种衍生物称为'前药'。关于前药使用的另外的信息可以在下述文献中发现：Pro-drugs as Novel Delivery Systems，Vol.14，ACS SymposiumSeries(T.Higuchi和V.J.Stella)和Bioreversible Carriers in DrugDesign，Pergamon Press，1987(ed.E.B.Roche，AmericanPharmaceutical Association；C.S.Larsen和J.
Figure BDA00002497305500091
Design andapplication of prodrugs,in Textbook of Drug Design and Discovery，3rd版，2002，Taylor和Francis)。
按照本发明的前药能够，例如，通过用本领域技术人员已知的某些部分作为'前-部分（pro-moieties）'替换式(I)化合物中存在的适当的官能团来产生，所述前-部分如在下述描述的：例如H.Bundgaard的Designof Prodrugs(Elsevier，1985)。这种实例可以是羧基基团的前药(比如，如在氨苄西林的匹氨西林前药中使用的-CO-O-CH2-O-CO-tBu)、酰胺(-CO-NH-CH2-NAlk2)或脒(-C(=N-O-CH3)-NH2)。
本发明的实施方式
在本发明的某些实施方式中，R1是式(IA)或(IB)的残基。在那些残基中，式(IB)的残基是目前优选的。在残基(IA)或(IB)中：
R4b可以是C1-C6烷基，比如异丙基基团；
R4b可以是C3-C6环烷基，比如环戊基；
R4b可以是苯基；更特别是苯基基团被选自下述的一个或两个基团取代：C1-C6烷基、卤素(例如氯)或羟基；例如所述苯基基团可以是在2-和/或6-位取代；特别地，R4b可以是2,6-二氯苯基、2-氯苯基或2-羟基苯基；
R4b可以是式(IIa)基团或式(IIb)基团；
在本发明的其它实施方式中，R1是式(IC)的残基。在残基或式(IC)中：
R3b可以是C1-C6烷基，比如C1-C3烷基，实例是甲基、乙基、正-或异丙基。R3b可以是取代的C1-C6烷基，比如取代的C1-C3烷基，所述取代基如上定义。这种取代基的实例包括C1-C6烷氧基、C1-C6烷基磺酰基，优选的基团R3b是甲氧基甲基。
R3b还可以是-NH2；一-或二-(C1-C6)烷基氨基；一-或二-(C1-C3)烷基-X-(C1-C3)烷基氨基，其中X是O、S或NH；N-吗啉代；N-哌啶基，N-哌嗪基或N-(C1-C3)烷基哌嗪-1-基；
连接体（linker）Y
Y是-O-或-S(O)p-。例如Y可以是-O-或-S-。目前，它优选Y是-O-；
基团A
A可以是，例如(Va)任一方向的二价残基式；
Figure BDA00002497305500101
其中t是1、2或3。
-N(H)-A-Y-残基可以是具有立体有择的式(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)或(J)之一的二价残基，其中Y是关于式(I)所定义的：
Figure BDA00002497305500111
在式(B)-(J)中，Y优选是-O-。
特别地，残基-N(H)-A-Y-可以具有式(B)、(C)、(D)、(E)、(I)或(J)其中Y是-O-。
基团R2
基团R2是如前文所定义的式(IIIa-e)基团。方便地，R2是基团(IIIb)或(IIIc)，其中R7和R8是乙基或甲基。
本发明的化合物的一个子类具有式(IIIA)：
Figure BDA00002497305500112
其中Y、R4b和R2如关于式(I)所定义的。
本发明的化合物的又一子类具有式(IIIB)：
Figure BDA00002497305500113
其中Y、R4b和R2如关于式(I)所定义的。
本发明的化合物的又一子类具有式(IIIC)：
Figure BDA00002497305500121
其中Y、R4b和R2如关于式(I)所定义的。
本发明的化合物的又一子类具有式(IIID)：
Figure BDA00002497305500122
其中Y、R3b和R2如关于式(I)所定义的。
本发明的化合物的又一子类具有式(IIIE)：
Figure BDA00002497305500123
其中Y、R3b和R2如关于式(I)所定义的。
本发明的化合物的又一子类具有式(IIIF)：
Figure BDA00002497305500124
其中Y、R3b和R2如关于式(I)所定义的。
效用
如上文所提及的，本发明的化合物是p38MAPK抑制剂，且从而可以具有用于治疗受益于抑制p38酶的疾病或病症的效用。这种疾病和病症是文献中已知和多种已被上述提及的疾病和病症。然而，所述化合物一般用作抗炎剂，特别是用于治疗呼吸性疾病。特别地，所述化合物可以用于治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)、慢性支气管炎、肺纤维化、肺炎、急性呼吸的窘迫综合征(ARDS)、肺气肿、或吸烟-诱导的气肿、内在的(非变应性)哮喘和外在的(变应性的)哮喘、轻微哮喘、中度哮喘、严重哮喘、类固醇抗性哮喘、嗜中性粒细胞性哮喘（neutrophilic asthma）、支气管炎性哮喘、运动诱发哮喘、职业性哮喘和细菌感染、囊性纤维化、肺纤维化和支气管扩张症之后诱导的哮喘。
组合物
如上文所提及，本发明涉及的化合物是p38激酶抑制剂，和用于治疗若干疾病，例如炎性呼吸道疾病。这种疾病的实例是如上所述的，且包括哮喘、鼻炎、变应性的气道综合征、支气管炎和慢性阻塞性肺疾病。
应当理解，任意特别的患者的特定的剂量水平取决于各种因素包括所采用的特定化合物的活性、年龄、体重、一般健康、性别、膳食、给药时间、给药途径、分泌速率、药物组合和进行治疗的特别疾病的严重性。如药物领域需要的，最佳剂量水平和给药频率将通过临床试验确定。通常，口服给药的日剂量范围在单个或分份剂量中将位于下述范围：约0.001mg至约100mg/kg人类体重，常常0.01mg至约50mg/kg，例如0.1至10mg/kg。通常，吸入给药的日剂量范围在单个或分份剂量中将位于下述范围：约0.1μg至约1mg/kg人类体重，优选0.1μg至50μg/kg。另一方面，在某些情况下，可能有必要使用超出这些限制的剂量。为了本发明的意图，优选吸入给药。
本发明涉及的化合物可以通过与它们的药代动力学特性相符的任意途径制备用于给药。经口可给予的组合物可以是下述形式：片剂、胶囊、粉末、颗粒剂、糖锭、液体或凝胶制剂，比如口服的、局部的或无菌肠胃外溶液或悬浮液。用于口服给药的片剂和胶囊可以是单元剂量的呈现形式，和可以含有常规的赋形剂，比如粘合剂，例如糖浆、***胶、明胶、山梨醇、黄蓍胶、或聚乙烯-吡咯烷酮；填料，例如乳糖、糖、玉米-淀粉、磷酸钙、山梨醇或甘氨酸；压片润滑剂，例如硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇或二氧化硅；崩解剂，例如马铃薯淀粉或可接受的润湿剂，比如月桂基硫酸钠。所述片剂可以根据在普通药物实践中熟知的方法包覆。口服液体制剂可以是例如，含水或含油悬浮液、溶液、乳液、糖浆剂或酏剂的形式，或可以呈现为在使用前与水或其它适宜的媒介物重构的无水产品。这种液体制剂可以含有常规的添加剂，比如助悬剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、葡萄糖糖浆、明胶氢化可食用脂肪；乳化剂，例如卵磷脂、去水山梨糖醇单油酸酯或***胶；非水媒介物(其可以包括可食用油)，例如扁桃油、分级椰子油、含油酯，比如甘油、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对-羟基苯甲酸甲酯或对-羟基苯甲酸丙酯或山梨酸，和如果希望常规的调味剂或着色剂。
用于局部的施用至皮肤，所述药物可以是构造成霜剂、洗液或软膏剂。可以用于药物的霜剂或软膏剂配制剂是本领域熟知的常规的配制剂，例如如描述于药剂的标准教材，比如英国药典。
活性成分还可以以无菌介质经肠胃外给予。取决于使用的媒介物和浓度，所述药物能够悬浮或溶于媒介物。有利地，助剂，比如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂能够溶于所述媒介物。
然而，为了治疗炎性呼吸道疾病，本发明的化合物还可以配制成用于吸入，例如作为鼻喷雾或无水粉末或气雾剂吸入剂。为了通过吸入递送，所述活性化合物优选为微粒形式。它们可以这样制备：各种技术，包括喷雾-干燥、冷冻-干燥和微粒化。气雾剂产生能够如下进行：使用例如，压力-驱动的喷射雾化器或超声的雾化器，优选用推进剂-驱动的计量的气雾剂或微粒化的活性化合物的不含推进剂的给药，其来自例如，吸入胶囊或其它"无水粉末"递送***。
作为实例，本发明组合物可以制备成来自雾化器的用于递送的悬浮液或在液体推进剂中的气雾剂，例如用于加压定量吸入器(PMDI)。适于PMDI的推进剂是技术人员已知的，且包括CFC-12、HFA-134a、HFA-227、HCFC-22(CCl2F2)和HFA-152(CH4F2和异丁烷)。
在本发明的优选实施方式中，本发明组合物是用于递送的无水粉末形式，其中使用无水粉末吸入器(DPI)。DPI的许多类型是已知的。
通过给药递送的微粒可以用帮助递送和释放的赋形剂来配制。例如，在无水粉末制剂，微粒可以用帮助从DPI流入肺的大载体颗粒来配制。适宜的载体颗粒是已知，且包括乳糖颗粒；它们可以具有大于90μm的质量中值直径。
在基于气雾剂的配制剂的情况下，实例是：
Figure BDA00002497305500151
活性化合物可以如描述的给药的，取决于使用的吸入器***。除了活性化合物之外，给药形式还可以额外地含有赋形剂，比如，例如，推进剂(在计量气雾剂的情况下，例如Frigen)、表面-活性物质、乳化剂、稳定剂、防腐剂、矫味剂、填料(在粉末吸入剂的情况下，例如乳糖)或，如果适当的另外的活性化合物。
为了吸入的意图，许多***是可用的，所述***能够产生和给予最佳粒径的气雾剂，其中使用适用于患者的吸入技术。除了使用接合器(隔离片，扩展器)和梨-形容器(例如
Figure BDA00002497305500152
)，和发出吹气喷雾（puffer spray）的自动装置用于计量气雾剂（尤其是在粉末吸入器的情况下）之外，许多技术方案是可用的(例如
Figure BDA00002497305500154
或吸入器例如如EP-A-0505321描述的)。额外地，本发明的化合物可以是在多-室装置中递送，从而允许递送组合试剂。
组合
其它化合物可以与本发明涉及的化合物相组合，其用于预防和治疗炎性疾病，尤其是呼吸性疾病。从而，本发明也涉及药物组合物，所述药物组合物包含治疗上有效量的本发明的化合物和一种或多种其它治疗剂。用于与本发明的化合物的组合疗法的适宜的治疗剂包括，但不限于：(1)皮质类固醇，比如丙醋氟替卡松、糠酸氟替卡松、糠酸莫米松、丙酸倍氯米松、环索奈德、布***、GSK 685698、GSK 870086、QAE397、QMF 149、TPI-1020；(2)β2-肾上腺素能受体激动剂比如沙丁胺醇、沙丁胺醇、特布他林、非诺特罗和长效β2-肾上腺素能受体激动剂，比如沙美特罗、茚达特罗、福莫特罗(包括富马酸福莫特罗)、阿福特罗、卡莫特罗、GSK 642444、GSK 159797、GSK 159802、GSK 597501、GSK 678007、AZD3199；(3)皮质类固醇/长效β2激动剂组合产品，比如沙美特罗/丙醋氟替卡松(Advair/Seretide)、福莫特罗/布***(Symbicort)、福莫特罗/丙醋氟替卡松(Flutiform)、福莫特罗/环索奈德、福莫特罗/糠酸莫米松、茚达特罗/糠酸莫米松、茚达特罗/QAE 397、GSK159797/GSK 685698、GSK 159802/GSK 685698、GSK 642444/GSK685698、GSK 159797/GSK 870086、GSK 159802/GSK 870086、GSK642444/GSK 870086、阿福特罗/环索奈德；(4)抗胆碱能药剂，例如毒蕈碱的-3(M3)受体拮抗剂，比如异丙托溴铵、噻托溴铵、阿地铵(aclidinium)(LAS-34273)、NVA-237、GSK 233705、Darotropium、GSK573719、GSK 961081、QAT 370、QAX 028；(5)双重药理学M3-抗胆碱能药/β2-肾上腺素能受体激动剂，比如GSK961081；(6)白细胞三烯调节剂，例如白三烯拮抗药，比如孟鲁司特、扎鲁司特（zafirulast）或普仑司特（praniukast）或白细胞三烯生物合成抑制剂，比如齐留通或BAY-1005、或LTB4拮抗剂，比如阿美芦班、或FLAP抑制剂，比如GSK 2190914、AM-103；(7)磷酸二酯酶-IV(PDE-IV)抑制剂(口服的或吸入的)，比如罗氟司特、西洛司特、奥米司特、ONO-6126、替托司特、妥非司特、UK 500,001、GSK 256066；(8)抗组胺药，例如选择性组胺-1(H1)受体拮抗剂，比如非索非那定、citirizine、氯雷他定或阿司咪唑或双重H1/H3受体拮抗剂，比如GSK 835726、GSK 1004723；(9)止咳药剂，比如可待因或dextramorphan；(10)粘液溶解剂，例如N乙酰基半胱氨酸或福多司坦；(11)祛痰药/粘液促动剂（mucokinetic）调节剂，例如氨溴索、高渗性/高张性溶液(例如盐水或甘露醇)或表面活性剂；(12)肽粘液溶解剂，例如重组人类脱氧核糖核酸酶I(阿法链道酶和rhDN酶)或螺杀菌素；(13)抗生素，例如阿奇霉素、妥布霉素和氨曲南；(14)非选择性COX-1/COX-2抑制剂，比如布洛芬或酮洛芬；(15)COX-2抑制剂，比如塞来考昔和罗非考昔；(16)VLA-4拮抗剂，比如那些描述于WO97/03094和WO97/02289；(17)TACE抑制剂和TNF-α抑制剂，例如抗-TNF单克隆抗体，比如注射用英夫利西单抗和CDP-870和TNF受体免疫球蛋白分子，比如Enbrel；(18)基质金属蛋白酶抑制剂，例如MMP-12；(19)人类中性白细胞弹性酶抑制剂，比如ONO-6818或那些描述于WO2005/026124、WO2003/053930和WO06/082412；(20)A2b拮抗剂，比如那些描述于WO2002/42298；(21)趋化因子受体功能的调节剂，例如CCR3和CCR8的拮抗剂；(22)调节其它***素类受体作用的化合物，例如血栓烷A2拮抗剂；DP1拮抗剂，比如MK-0524、CRTH2拮抗剂，比如ODC9101和AZD1981和混合DP1/CRTH2拮抗剂，比如AMG 009；(23)PPAR激动剂，包括PPARα激动剂(比如非诺贝特)、PPARδ激动剂、PPARγ激动剂，比如吡格列酮、罗格列酮和巴格列酮；(24)甲基黄嘌呤类，比如茶碱或氨茶碱和甲基黄嘌呤/皮质类固醇组合，比如茶碱/布***、茶碱/丙醋氟替卡松、茶碱/环索奈德、茶碱/糠酸莫米松和茶碱/丙酸倍氯米松；(25)A2a激动剂，比如那些描述于EP1052264和EP1241176；(26)CXCR2或IL-8拮抗剂，比如SCH 527123或GSK656933；(27)IL-R信号传导调节剂，比如白细胞介素1受体拮抗蛋白质和ACZ 885；(28)MCP-1拮抗剂，比如ABN-912。
合成方法
本发明化合物可以这样制备：通过惯例调整描述于本文实施例中的方法。
例如，本发明可以是根据方案1中说明的途径制备。
Figure BDA00002497305500181
方案1
通式(a)化合物可以制备自通式(d)化合物：
Figure BDA00002497305500182
，通过与通式(b)化合物反应：
Figure BDA00002497305500183
其中，Rb是如在通式(I)中对R2定义的，所述反应在适宜溶剂，比如二甲亚砜、1,4-二
Figure BDA00002497305500184
烷或乙腈中，在碱，比如二异丙基乙胺存在下，在一定温度范围，优选在室温与100℃之间进行。
根据已知文献程序(例如WO2006009741、EP1609789)，通式(b)化合物可以制备自通式(c)的胺。
通式(e)化合物（其中Rc是氢）可以制备自通式(e)化合物：
Figure BDA00002497305500191
其中Rc可以是适宜的保护基团，根据本领域技术人员已知的方法通过脱保护进行。
通式(e)化合物可以制备自通式(f)化合物：
，通过与通式(g)化合物反应：
Figure BDA00002497305500193
其中使用叔丁醇钾和1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮，在适宜的溶剂，比如甲苯、1,4-二
Figure BDA00002497305500194
烷或乙腈，在一定温度范围，优选在室温至100℃进行。
如描述于WO2008/043019，通式(g)化合物（其中Rc是氢）可以制备自通式(h)化合物或(i)。
Figure BDA00002497305500195
如描述于WO2008/043019，通式(h)化合物（其中Rc是酰胺，优选三氟乙酰胺）可以制备自通式(j)化合物，其中使用RuCl[S,S-Tsdpen(对-伞花烃)]。应当承认，如上对(j)说明，式(j)化合物可以是纯手性的，或是相反的对映体或外消旋的。
Figure BDA00002497305500201
本领域技术人员将会意识到，如示于(g)中，能够制备立体中心的任意组合，其中使用N-((R)-4-氧代-1,2,3,4-四氢-萘-1-基)-乙酰胺或N-((S)-4-氧代-1,2,3,4-四氢-萘-1-基)-乙酰胺，其中使用RuCl[R,R-Tsdpen(对-伞花烃)]或RuCl[S,S-Tsdpen(对-伞花烃)]。获得（drawn）具有无限定立体中心的化合物(g)，但是任意组合能够如方案1中所示反应的。
通式(f)化合物可以制备自通式(k)化合物：
Figure BDA00002497305500202
其中使用适宜的氧化剂，比如氯胺T、四乙酸铅或双乙酸苯基碘(III)，在适宜的溶剂，比如二氯甲烷或乙醇中，在一定的温度范围，优选在在室温至100℃进行。
通式(k)化合物可以制备自通式(m)化合物：
Figure BDA00002497305500203
通过与通式(I)的醛反应：
RaCHO(I)，
在适宜的溶剂，比如乙醇或四氢呋喃中，在一定的温度范围，优选在室温至80℃进行。
另选地，式(f)化合物可以制备自式(n)化合物：
使用适宜的脱水的试剂，比如Burgess'试剂、三苯基膦和六氯乙烷、磷酰氯、乙酸或Mitsunobu条件(偶氮二羧酸二乙基酯/三苯基膦/三甲基甲硅烷基叠氮化物)，在不存在或存在适宜的溶剂，比如四氢呋喃、甲苯或NMP的情况下，在一定的温度范围，优选在室温至120℃进行。
式(n)化合物可以制备自式(m)化合物：
与通式(o)化合物反应：
RaCO2H(o)，
使用适宜的酰化/脱水的试剂，比如三苯基膦/三氯乙腈，在存在碱，比如二异丙基乙胺的情况下，在适宜的溶剂，比如二氯甲烷或乙腈中，在一定的温度范围，优选在室温至150℃进行。
一般实验详述
实验部分使用的缩写：aq.=含水；DCM=二氯甲烷；DIPEA=二异丙基乙胺；DMF=N,N-二甲基甲酰胺；DMSO=二甲亚砜；EDC=1-乙基-3-(3'-二甲基氨基丙基)碳二亚胺；EtOAc=乙酸乙酯；EtOH=乙醇；Et2O=二***；FCC=快速柱色谱法；h=小时；HATU=2-(7-氮杂-1H-苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐；HOBt=1-羟基-苯并***；HPLC=高效液相色谱；LCMS=液相色谱串联质谱；MeCN=乙腈；MeOH=甲醇；min=分；NMR=核磁共振；RT=室温；Rt=保留时间；sat.=饱和的；SCX-2=强阳离子交换色谱法；TFA=三氟乙酸；THF=四氢呋喃；H2O=水；IMS=工业用甲醇化酒精；Et3N=三乙胺；EtNiPr2=二异丙基乙胺
使用来自MDL Inc.的Autonom 2000命名软件指定结构的命名。立体化学指定的化合物是基于WO2008/043019对关键中间体所报道的数据的比较。除非另有指定，否则全部反应在氮气氛下进行。
NMR谱图在具有操作于400MHz的5mm反转检测三重共振探针的Varian Unity Inova 400光谱仪或具有操作于400MHz的5mm反转检测三重共振TXI探针的Bruker Avance DRX 400光谱仪或具有操作于300MHz的标准5mm双重频率探针的Bruker Avance DPX 300光谱仪上获得。位移以相对于四甲基硅烷的ppm给出。使用DataChord光谱分析版本4.0.b21，指定NMR谱图。
其中产品通过快速柱色谱法纯化，'快速二氧化硅'是指用于色谱法的硅胶，0.035至0.070mm(220至440目)(例如Fluka硅胶60)，和施用氮的压力高至10p.s.i的加速柱洗脱或使用
Figure BDA00002497305500221
伴侣纯化***或使用Biotage SP1纯化***。原样（as received）使用全部溶剂和商业试剂。
通过制备型HPLC纯化的化合物如下纯化：使用C18-反相柱(100×22.5mm i.d Genesis柱具有7μm粒径)，或苯基-己基柱(250×21.2mm i.d Gemini柱具有5μm粒径)，UV检测于230或254nm，流速5-20mL/min)，100-0至0-100%水/乙腈(含有0.1%TFA或0.1%甲酸)或水/MeOH(含有0.1%TFA或0.1%甲酸)的梯度洗脱。
收集含有需要的产品(通过LCMS分析鉴定)的级分，所述有机级分通过蒸发除去，和剩余的含水级分冻干，得到最终的产品。除非另有说明，通过制备型HPLC纯化的产品分离为甲酸盐或TFA盐。
使用液相色谱串联质谱(LCMS)和HPLC***：
方法1
具有C18-反相柱(30×4.6mm Phenomenex Luna 3μm粒径)的水域平台LC四极杆质谱，用A：水+0.1%甲酸；B：甲醇+0.1%甲酸梯度洗脱：
Figure BDA00002497305500222
检测-MS、ELS、UV(200μL拆分给具有线上HP 1100DAD检测器的MS)。MS离子化方法-电喷雾(阳和阴离子)。
方法2
具有C18-反相柱(30×4.6mm Phenomenex Luna 3μm粒径)的Waters ZMD四极杆质谱，用A：水+0.1%甲酸；B：甲醇+0.1%甲酸梯度洗脱：
Figure BDA00002497305500231
检测-MS、ELS、UV(200μL拆分给具有线上Waters 996DAD检测器的MS)。MS离子化方法-电喷雾(阳和阴离子)。
方法3
具有C18-反相柱(30×4.6mm Phenomenex Luna 3μm粒径)的Waters ZMD四极杆质谱，用A：水+0.1%甲酸；B：乙腈+0.1%甲酸梯度洗脱：
Figure BDA00002497305500232
检测-MS、ELS、UV(200μL拆分给具有线上HP 1100DAD检测器的MS)。MS离子化方法-电喷雾(阳和阴离子)。
方法4
具有Higgins Clipeus的Waters ZMD四极杆质谱5micron C18100×3.0mm，保持在40℃。用A：水+0.1%甲酸；B：MeOH+0.1%甲酸梯度洗脱：
Figure BDA00002497305500241
检测-MS、UV PDA。MS离子化方法-电喷雾(阳和阴离子)。
方法5
具有Acquity BEH C181.7μm 100×2.1mm，Acquity BEH护罩RP181.7μm 100×2.1mm或Acquity HSST31.8μm 100×2.1mm的Waters ZMD四极杆质谱，保持在40℃。用A：水+0.1%甲酸；B：CH3CN+0.1%甲酸梯度洗脱：
检测-MS、UV PDA。MS离子化方法-电喷雾(阳和阴离子)。
方法6
Phenomenex Gemini C18-反相柱(250×21.20mm 5μm粒径)，用A：水+0.1%甲酸；B：CH3CN+0.1%甲酸梯度-10%A/90%B至98%A/2%B洗脱20分钟-流速18mL/min。检测-线上UV检测器，波长设置于254nM。
实施例1
(+/-)1-(5-叔丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-[-4-(3-异丙基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-顺式-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲
Figure BDA00002497305500251
a.(+/-)顺式4-叠氮基-1,2,3,4-四氢-萘-1-醇
Figure BDA00002497305500252
1-四氢萘酮(2.92g，20mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(3.56g，20mmol)和偶氮二丁腈(80mg)的四氯化碳(80mL)溶液回流1.25h，然后真空蒸发。所得油状物溶于DMF(8mL)，用叠氮化钠(2.6g，40mmol)处理和RT搅拌2h。反应混合物在Et2O(200mL)与H2O间分配(50mL)。所得有机层干燥(MgSO4)，过滤和真空蒸发。所得油状物溶于EtOH(100mL)，在氩下冷却至0℃和用硼氢化钠(0.76g，20mmol)处理。在RT搅拌反应混合物1小时，真空浓缩至大约50mL和在H2O和Et2O间分配。水层用DCM(100mL)和EtOAc(100mL)萃取和经合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩和通过FCC纯化，其中使用0-30%环己烷/二***以得到的标题化合物（在Rf 0.2），为深红色油状物(1.5g，40%)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.57-7.52(1H，m)，7.43-7.28(3H，m)，4.81-4.72(1H，m)，4.55-4.49(1H，m)，2.13-1.99(3H，m)，1.79(1H，m)。
b.(+/-)顺式4-氨基-1,2,3,4-四氢-萘-1-醇
Figure BDA00002497305500253
在氮气氛下，将实施例1步骤a(1.086g，5.7mmol)和三苯基膦(1.81g，6.84mmol)的THF(20mL)和H2O(4mL)溶液在RT搅拌6.5h。反应混合物用Et2O稀释和用0.4M HCl溶液萃取。所述层用10N氢氧化钠水溶液碱化和用DCM萃取。经合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩和通过FCC纯化，其中使用0-20%DCM/2M在MeOH中的NH3以得到标题化合物(0.55g，59%)。LCMS(方法1)：Rt 0.41，1.50分钟，m/z 164[MH+]。
c.异丁酸N’-(5-氟-吡啶-2-基)-酰肼
Figure BDA00002497305500261
将5-氟-2-肼基（hydrazinyl）-吡啶(0.59g，4.65mmol)、异丁酸(528mg，6mmol)和HOBt水合物(153mg，1mmol)的DCM(10mL)溶液用EDC(1.15g，6mmol)处理。在RT搅拌反应混合物40分钟，倾倒至饱和碳酸氢钠水溶液(40mL)，用四部分DCM萃取，干燥(Na2SO4)，蒸发和通过FCC纯化，其中使用10-30%EtOAc/DCM以得到标题化合物(0.42g，46%)。LCMS(方法2)：Rt 2.46分钟，m/z 198[MH+]。
d.6-氟-3-异丙基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶
Figure BDA00002497305500262
将实施例1步骤c(0.41g，2.08mmol)、三苯基膦(763mg，2.91mmol)和三乙胺(0.87mL，6.24mmol)在THF(5mL)中的溶液在0℃用1,2-六氯乙烷(690mg，2.91mmol)处理。在0℃，搅拌反应混合物40分钟，然后在RT搅拌20分钟，用水淬灭，EtOAc萃取两次，干燥(Na2SO4)，蒸发和通过FCC纯化两次(环己烷/EtOAc 1/0至1/1)，提供标题化合物(274mg，污染有20%PPh3O，58%)，为白色固体。LCMS(方法1)：Rt 2.58分钟，m/z 180[MH+]。
e.(+/-)4-(3-异丙基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-顺式-1,2,3,4-四氢-萘-1-基胺
Figure BDA00002497305500271
将实施例1步骤b(367mg，2.05mmol)和叔丁醇钾(255mg，2.25mmol)在甲苯(1mL)和1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(0.5mL)的溶液加入实施例1，步骤d(334mg，2.05mol)。搅拌反应混合物，同时在20分钟内温度从50℃增加至80℃。冷却反应，用水淬灭和用10%柠檬酸萃取。水相用CH2Cl2洗涤，用KOH碱化至pH10和用CH2Cl2萃取。经合并的有机层干燥(MgSO4)，浓缩和通过FCC纯化(0-9%MeOH/NH3-CH2Cl2)以得到标题化合物，为褐色的放置固化的胶质(400mg，60%)。LCMS(方法3)：Rt 2.45min，m/z 323[MH+]。1H NMR(400MHz，CDCl3)：1.43-1.55(6H，m)，1.85-2.15(3H，m)，2.30-2.45(1H，m)，3.27(1H，q，J 6.85)，3.97-4.04(1H，m)，5.24(1H，t，J 4.7)，5.29(1H，s)，7.07-7.14(1H，m)，7.22-7.50(5H，m)，7.56-7.62(1H，m)，7.65-7.71(1H，m)。
f.(+/-)1-(5-叔丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-[-4-(3-异丙基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-顺式-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲
在70℃，将实施例1e(87mg，0.27mmol)在含有EtNiPr2(49μL，0.3mmol)和2,2,2-三氯乙基3-叔丁基-1-对-甲苯基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(109mg，0.27mmol)的二
Figure BDA00002497305500272
烷(2mL)溶液加热20h。允许反应冷却，在H2O-EtOAc间分配，有机相干燥(Na2SO4)和真空浓缩。残余物通过FCC纯化(0-6%9:1MeOH/0.88NH3-CH2Cl2)和在MeOH中制浆以得到标题化合物，为无色固体(57mg)。LCMS(方法4)：Rt 12.03分钟，m/z578[MH+]。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.59(1H，d，J 9.8)，7.42(1H，d，J 1.9)，7.39(2H，d，J 8.2)，7.32-7.24(4H，m)，7.20(2H，d，J 8.1)，7.03(1H，dd，J 9.8，1.9)，6.52(1H，bs)，6.28(1H，s)，5.47(1H，d，J8.7)，5.19(1H，t，J 3.9)，5.09(1H，td，J 8.9，5.2)，3.29-3.18(1H，m)，2.35(3H，s)，2.25(1H，m)，2.13-2.03(2H，m)，1.93(1H，m)，1.47(3H，d，J 6.9)，1.44(3H，d，J 6.9)，1.32(9H，s)。
实施例2
(+/-)1-(5-叔丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-[4-(3-异丙基[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-反式-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲
Figure BDA00002497305500281
a.(+/-)反式4-叠氮基-1,2,3,4-四氢-萘-1-醇
Figure BDA00002497305500282
标题化合物得自实施例1步骤a，通过FCC(环己烷/二***100/0至70/30)（在Rf 0.1），为深红色油状物(0.4g)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.57-7.52(1H，m)，7.43-7.28(3H，m)，4.81-4.72(1H，m)，4.55-4.49(1H，m)，2.13-1.99(3H，m)，1.79(1H，m)。
b.(+/-)反式4-氨基-1,2,3,4-四氢-萘-1-醇
Figure BDA00002497305500283
在RT在氮气氛下，将实施例2步骤b(0.3g，1.59mmol)和三苯基膦(0.5g，1.9mmol)的THF(10mL)和H2O(4mL)溶液搅拌6.5h。反应混合物用Et2O稀释和用0.5M HCl溶液萃取。所述层用K2CO3水溶液碱化和用DCM萃取。经合并的有机层干燥(MgSO)，过滤，真空浓缩和通过FCC纯化(DCM/MeOH，含有NH39/1)以得到标题化合物(113mg)。LCMS(方法1)：Rt 0.41，1.50分钟，m/z 164[MH+]。
b.(+/-)1-(5-叔丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-[4-(3-异丙基-[1,2,4]***并[4,3a]吡啶-6-基氧基)-反式-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲
Figure BDA00002497305500291
标题化合物以与实施例1步骤e和f相似的方式制备自实施例2步骤b的产物。LCMS(方法4)：Rt 12.01分钟，m/z 578[MH+]。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.59(1H，d，J 9.2)，7.43(1H，d，J 1.5)，7.35(2H，d，J 8.1)，7.32-7.25(4H，m)，7.19(2H，d，J 8.4)，7.09(1H，dd，J 9.8，1.8)，6.49(1H，bs)，6.25(1H，s)，5.38(1H，d，J 8.3)，5.23(1H，t，J 5.0)，5.16(1H，q，J 6.3)，3.23(1H，m)，2.40-2.30(4H，m)，2.19-2.06(2H，m)，1.85-1.75(1H，m)，1.46(3H，d，J 6.9)，1.43(3H，d，J 6.9)，1.31(9H，s)。
下述实施例以与实施例1相似的方式制备。
Figure BDA00002497305500301
实施例7
(+/-)1-(5-叔丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{4-[3-(2-羟基-苯基)[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-顺式-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲
Figure BDA00002497305500311
在氢气氛下，将实施例5(50mg，69.6mmol)的IMS(5mL)溶液与氢氧化钯(20mg)搅拌24小时。通过Hyflo过滤反应，真空浓缩和用制备型HPLC方法6纯化。含有级分的产品冻干以得到标题化合物，为灰白色固体。LCMS(方法5)：Rt 4.87分钟，m/z 627[MH+]。1H NMR(400MHz，d4-MeOH)：1.31(9H，s)，1.86-2.33(4H，m)，2.39(3H，s)，4.85-4.91(1H，m)，5.33(1H，t，J 4.1)，6.34(1H，s)，7.02-7.08(2H，m)，7.19-7.36(12H，m)，7.42-7.48(1H，m)，7.58(1H，dd，J 2.7，8.3)，7.69-7.75(2H，m)。
实施例8
1-(5-叔丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-[(1R,4R)-4-(3-异丙基-1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲
Figure BDA00002497305500312
标题化合物以与实施例1步骤e和f相似的方式使用(1R,4R)-4-氨基-1,2,3,4-四氢-萘-1-醇(WO2008/043019)制备。LCMS(方法5)：Rt 4.71分钟，m/z 578[MH+]。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：1.26(9H，s)，1.35-1.41(6H，m)，1.69-1.80(1H，m)，1.97-2.07(1H，m)，2.08-2.19(2H，m)，2.35(3H，s)，3.56(1H，q，J 6.95)，4.86-4.93(1H，m)，5.53-5.59(1H，m)，6.32(1H，s)，7.01(1H，d，J 8.34)，7.20-7.43(9H，m)，7.68(1H，d，J 10.4)，7.96(1H，s)，8.19-8.22(1H，m)。
实施例9
1-(5-叔丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-[(1R,4S)-4-(3-异丙基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲
a.2,2,2-三氟-N-((1R,4S)-4-羟基-1,2,3,4-四氢-萘-1-基)-乙酰胺
标题化合物如在WO2008/043019中对2,2,2-三氟-N-((1R,4R)-4-羟基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)乙酰胺所描述的使用RuCl[(S,S)-Tsdpen(伞花烃)]制备。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：1.61-1.82(2H，m)，2.04-2.16(2H，m)，4.56-4.64(1H，m)，5.03-5.13(1H，m)，5.28(1H，d，J 7.5)，7.06(1H，d，J 7.5)，7.21-7.32(2H，m)，7.49(1H，d，J7.5)，9.79(1H，d，J 8.5)。
b.(1S,4R)-4-氨基-1,2,3,4-四氢-萘-1-醇
Figure BDA00002497305500323
标题化合物用如描述于WO2008/043019的实施例9步骤a制备。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：1.80-1.93(4H，m)，3.98-4.02(1H，m)，4.50-4.55(1H，m)，7.21-7.28(2H，m)，7.39-7.47(2H，m)。
C.1-(5-叔丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-[(1R,4S)-4-(3-异丙基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲
标题化合物以与实施例1步骤e和f相似的方式使用(1S,4R)-4-氨基-1,2,3,4-四氢-萘-1-醇(实施例9，步骤b)制备。LCMS(方法5)：Rt 4.84分钟，m/z 578[MH+]。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：1.27(9H，s)，1.35-1.40(6H，m)，1.80-1.98(2H，m)，2.02-2.13(2H，m)，2.36(3H，s)，3.56(1H，q，J 7.2)，4.78-4.86(1H，m)，5.53(1H，t，J 5.2)，5.75(1H，s)，6.32(1H，s)，7.09(1H，d，J 8.3)，7.16(1H，dd，J 9.7，2.0)，7.25-7.41(7H，m)，7.68(1H，d，J 9.7)，8.03(1H，s)，8.19-8.22(1H，m)。
实施例10
1-(5-叔丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-[(1S,4R)-4-(3-异丙基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲
Figure BDA00002497305500331
标题化合物以与实施例1步骤e和f相似的方式使用(1R,4S)-4-氨基-1,2,3,4-四氢-萘-1-醇制备。LCMS(方法5)：Rt 4.85分钟，m/z 578[MH+]。1H NMR(400MHz，CDCl3)：1.32(9H，s)，1.42-1.49(6H，m)，1.86-1.98(1H，m)，2.01-2.13(2H，m)，2.21-2.30(1H，m)，3.35(3H，s)，3.24(1H，q，J 6.8)，5.04-5.13(1H，m)，5.17-5.21(1H，m)，5.45(1H，d，J 8.6)，6.27(1H，s)，6.53(1H，s)，7.04(1H，dd，J 9.7，2.1)，7.20(1H，d，J 8.0)，7.23-7.44(8H，m)，7.59(1H，d，J 9.9)。
实施例11
1-(5-叔丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-[(1S,4S)-4-(3-异丙基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲
Figure BDA00002497305500341
标题化合物以与实施例1步骤e和f相似方式和使用(1S,4S)-4-氨基-1,2,3,4-四氢-萘-1-醇制备。LCMS(方法5)：Rt 4.74分钟，m/z 578[MH+]。1H NMR(400MHz，CDCl3)：1.30(9H，s)，1.40-1.48(6H，m)，1.70-1.87(4H，m)，2.07-2.19(2H，m)，2.33(3H，s)，3.23(1H，q，J 5.2)，5.11-5.19(1H，m)，5.20-5.27(1H，m)，5.46(1H，d，J7.8)，6.25(1H，s)，6.58(1H，s)，7.10(1H，d，J 9.5)，7.17(1H，d，J 8.2)，7.23-7.37(4H，m)，7.44(1H，s)，7.58(1H，d，J 9.5)。
实施例12
1-(5-叔丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-[(1R,3R)-3-(3-异丙基[1,2,4]***并[4,3a]吡啶-6-基氧基)-茚满-1-基]-脲
Figure BDA00002497305500342
(R)-3-氨基-茚满-1-酮(EP1316542A1)制备自(R)-(N-乙酰基)-β-丙氨酸，如描述于EP1316542A1，Bioorg.Med.Chem.Lett，2008，18，4224-4227和Chem，Lett.，2002，(3)，266。(1R,3R)-3-氨基-茚满-1-醇制备自(R)-3-氨基-茚满-1-酮，其中使用描述于WO2008/043019的操作。标题化合物以与实施例1步骤e和f相似的方式使用(1R,3R)-3-氨基-茚满-1-醇制备。LCMS(方法5)：Rt 4.61分钟，m/z 564[MH+]。1HNMR(400MHz，CDCl3)：1.31(9H，s)，1.42-1.48(6H，m)，2.14-2.25(1H，m)，2.34(3H，s)，2.82(1H，dd，J 3.2，15.3)，3.23(1H，q，J 6.4)5.56-5.71(3H，m)，6.27(1H，s)，6.62(1H，s)，7.05(1H，d，J 9.7)，7.15-7.22(2H，m)，7.23-7.45(7H，m)，7.56(1H，d，10.5)。
实施例13
1-(5-叔丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-[(1S,3S)-3-(3-异丙基-1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-茚满-1-基]-脲
Figure BDA00002497305500351
标题化合物以与实施例12相似的方式使用(1S,3S)-3-氨基-茚满-1-醇制备。LCMS(方法5)：Rt 4.61分钟，m/z 564[MH+]。1H NMR(400MHz，CDCl3)：1.31(9H，s)，1.42-1.48(6H，m)，2.14-2.25(1H，m)，2.34(3H，s)，2.82(1H，dd，J 3.2，15.3)，3.23(1H，q，J 6.4)5.56-5.71(3H，m)，6.27(1H，s)，6.62(1H，s)，7.05(1H，d，J 9.7)，7.15-7.22(2H，m)，7.23-7.45(7H，m)，7.56(1H，d，10.5)。
实施例14
1-(5-叔丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-[(1R,3S)-3-(3-异丙基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-茚满-1-基]-脲
Figure BDA00002497305500361
标题化合物以与实施例12相似的方式使用(1S,3R)-3-氨基-茚满-1-醇制备。LCMS(方法5)：Rt 4.68分钟，m/z 564[MH+]。1H NMR(400MHz，CDCl3)：1.29(9H，s)，1.36-1.45(6H，m)，1.92-2.00(1H，m)，2.26(3H，s)，3.03-3.14(1H，m)，3.24(1H，q，J 6.8)，5.33-5.45(1H，m)，5.49-5.46(1H，m)，5.94-6.01(1H，m)，6.25(1H，s)，6.90(1H，br s)，6.96-7.01(1H，m)，7.09(2H，d，J7.8)，7.25-7.42(7H，m)，7.51(1H，d，J9.3)。
实施例15
1-(5-叔丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-[(1S,3R)-3-(3-异丙基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-茚满-1-基]-脲
标题化合物以与实施例12相似的方式使用(1R,3S)-3-氨基-茚满-1-醇制备。LCMS(方法5)：Rt 4.68分钟，m/z 564[MH+]。1H NMR(400MHz，CDCl3)：1.29(9H，s)，1.36-1.45(6H，m)，1.92-2.00(1H，m)，2.26(3H，s)，3.03-3.14(1H，m)，3.24(1H，q，J 6.8)，5.33-5.45(1H，m)，5.49-5.46(1H，m)，5.94-6.01(1H，m)，6.25(1H，s)，6.90(1H，br s)，6.96-7.01(1H，m)，7.09(2H，d，J7.8)，7.25-7.42(7H，m)，7.51(1H，d，J9.3)。
实施例16
1-(5-叔丁基-异唑-3-基)-3-[(1S,4S)-4-(3-异丙基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲
Figure BDA00002497305500372
标题化合物以与实施例1步骤e和f相似的方式制备自实施例2步骤b的产物和(5-叔丁基-异
Figure BDA00002497305500373
唑-3-基)-氨基甲酸2,2,2-三氯-乙基酯(WO2006091671)。LCMS(方法5)：Rt 4.36分钟，m/z 489[MH+]。1HNMR(400MHz，d4-MeOH)：1.27(9H，s)，1.39(6H，t，J 6.65)，1.81-1.82(1H，m)，2.06(1H，m)，2.19(2H，m)，3.53-3.62(1H，m)，4.99(1H，s)，5.63(1H，s)，6.38(1H，s)，6.96(1H，d，J 8.22)，7.23(1H，dd，J 9.86和2.09)，7.34-7.35(3H，m)，7.43(1H，d，J 7.45)，7.69(1H，dd，J 9.85和0.79)，8.24(1H，d，J 2.02)，9.24(1H，s)。
实施例17
N-(5-叔丁基-3-{3-[(1S,4S)-4-(3-异丙基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲基}-2-甲氧基-苯基)-甲基磺酰胺
Figure BDA00002497305500374
标题化合物以与实施例1步骤e和f相似的方式制备自实施例2步骤b的产物和(5-叔丁基-3-甲基磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-氨基甲酸2,2,2-三氯-乙基酯。LCMS(方法5)：Rt 4.31分钟，m/z 621[MH+]。1HNMR(400MHz，d4-MeOH)：1.31(9H，s)，1.47(6H，dd，J 12.55和6.88)，1.92-1.93(1H，m)，2.29-2.31(3H，m)，3.03(3H，s)，3.50-3.59(1H，m)，3.75(3H，s)，5.12(1H，m)，5.58(1H，m)，7.16(1H，d，J 2.30)，7.33-7.34(4H，m)，7.45(1H，d，J 7.68)，7.66(1H，dd，J 9.90和0.81)，8.00(1H，d，J 2.31)，8.05(1H，d，J 1.98)。
实施例18
(+/-)1-(5-叔丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-[9-(3-异丙基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-顺式-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚烯-5-基]-脲
Figure BDA00002497305500381
a.(+/-)顺式-9-氨基-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚烯-5-醇
Figure BDA00002497305500382
标题化合物以与实施例1步骤a和b相似的方式使用9-叠氮基-6,7,8,9-四氢-苯并环庚烯-5-酮制备。非对映异构体通过FCC分离和在NOE(SY)分析之后指定区域异构体。LCMS(方法3)：Rt 1.44分钟，m/z178[MH+]。1H NMR(400MHz，CDCl3)：1.69-1.70(3H，m)，2.06-2.07(1H，m)，2.18-2.19(1H，m)，2.49-2.51(1H，m)，4.26(1H，dd，J 5.97和1.56)，4.68(1H，d，J 6.36)。7.15-7.22(3H，m)，7.29(1H，d，J 7.19)。
b.(+/-)1-(5-叔丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-[9-(3-异丙基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-顺式-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚烯-5-基]-脲
标题化合物以与实施例1步骤e和f相似的方式制备自实施例18步骤a的产物。LCMS(方法5)：Rt 4.84分钟，m/z 592[MH+]。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：1.24(12H，m)，1.34(3H，d，J 6.82)，1.4-2.2(6H，m)，2.36(3H，s)，3.43(1H，m)，5.03-5.08(1H，m)，5.71(1H，m)，6.26(1H，s)，7.11(1H，m)，7.21-7.39(8H，m)，7.44-7.48(1H，m)，7.67(1H，d，J 9.83)，7.91(1H，s)，8.34(1H，br s)。
实施例19
(+/-)1-(5-叔丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-[9-(3-异丙基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-反式-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚烯-5-基]-脲
a.(+/-)反式-9-氨基-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚烯-5-醇。
Figure BDA00002497305500392
标题化合物以与实施例1步骤a和b相似的方式使用9-叠氮基-6,7,8,9-四氢-苯并环庚烯-5-酮制备。非对映异构体通过FCC分离和在下述NOE(SY)分析之后指定区域异构体。LCMS(方法3)：Rt 0.81分钟，m/z 178[MH+]。1H NMR(400MHz，CDCl3)：1.57-2.14(6H，m)，4.51(1H，m)，5.12(1H，m)，7.21-7.22(2H，m)，7.36(2H，m)。
b.(+/-)-1-(5-叔丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-[9-(3-异丙基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-反式-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚烯-5-基]-脲
标题化合物以与实施例1步骤e和f相似的方式制备自实施例19步骤a。LCMS(方法5)：Rt 4.87分钟，m/z 592[Mhf]。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：1.11(3H，d，J 6.82)，1.17(3H，d，J 6.84)，1.21(9H，s)，1.69-1.71(4H，m)，2.24(2H，m)，2.33(3H，s)，3.31(1H，m)，5.47(2H，m)，6.24(1H，s)，7.02-7.03(1H，m)，7.09-7.24(4H，m)，7.30-7.32(5H，m)，7.59(1H，d，J 9.87)，7.98(1H，s)，8.18(1H，s)。
实施例20
1-(5-叔丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-((1S,4S)-4-{3-[2-(2-羟基-乙基硫烷基（sulfanyl）)-苯基]-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基氧基}-1，2,3,4-四氢-萘-1-基)-脲
Figure BDA00002497305500401
a.6-氟-3-{2-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基硫烷基]-苯基}-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶
Figure BDA00002497305500402
在RT在氮气氛下，将2-[2-(6-氟-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基)-苯基硫烷基-乙醇(400mg，1.38mmol)、4-甲基苯磺酸(65mg，0.345mmol)和3,4-二氢-2H-吡喃(251μL，2.76mmol)的DCM(5mL)溶液搅拌36小时。反应混合物用DCM稀释和用饱和NaHCO3萃取。有机层在MgSO4上干燥，过滤和真空浓缩。残余物通过FCC纯化，其中使用在DCM中的MeOH(0至5%)以得到标题化合物，为淡黄色油状物(381mg，74%)。LCMS(方法3)：Rt 3.10分钟，m/z 374[MH+]。1H NMR(400MHz，CDCl3)：1.49(6H，m)，3.01-3.02(2H，m)。3.42-3.59(2H，m)，3.80-3.80(2H，m)，4.52(1H，m)，7.34-7.35(2H，m)，7.55-7.55(2H，m)，7.67-7.68(2H，m)，7.90(1H，dd，J 9.97和4.82)。
b.(1S,4S)-4-(3-{2-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基硫烷基]-苯基}-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基胺
Figure BDA00002497305500403
在50℃，将实施例20步骤a(381mg，1.02mmol)、实施例2步骤b(183mg，1.12mmol)、叔丁醇钾(125mg，1.12mmol)和DMPU(492μL，4.08mmol)的溶液加热2小时。然后，在80℃加热1.5小时。反应混合物冷却至RT和在H2O-EtOAc间分配。有机层在MgSO4上干燥，过滤和真空浓缩。残余物通过FCC纯化，其中使用2M在DCM中的NH3-MeOH(0至50%)以得到标题化合物(146mg，28%)。LCMS(方法3)：Rt 2.29分钟，m/z 517[MH+]。
c.1-(5-叔丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-[(1S,4S)-4-(3-{2-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基硫烷基]-苯基}-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲
Figure BDA00002497305500411
在80℃，将实施例20步骤b(60mg，0.11mmol)、DIPEA(26μL 0.15mmol)和2,2,2-三氯乙基3-叔丁基-1-对-甲苯基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(56mg，0.138mmol)在二
Figure BDA00002497305500412
烷(5mL)中的溶液加热20小时。允许反应冷却至RT，在H2O-DCM间分配，有机相干燥(MgSO4)和真空浓缩。残余物通过FCC纯化，其中使用在DCM中的MeOH(0至5%)以得到标题化合物，为黄色沫状物(38mg，45%)。LCMS(方法3)：Rt 4.09分钟，m/z 772[MH+]。
d.1-(5-叔丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-((1S,4S)-4-{3-[2-(2-羟基-乙基硫烷基（thylsulfanyl）)-苯基]-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基氧基}-1,2,3,4-四氢-萘-1-基)-脲
将实施例20步骤c(38mg，0.05mmol)和4-甲基苯磺酸(9mg，0.05mmol)的MeOH(2mL)溶液RT搅拌3小时，然后在60℃搅拌5小时。混合物冷却至RT和真空浓缩。残余物通过FCC纯化，其中使用在DCM中的MeOH(0至10%)以得到标题化合物，为黄色固体(15mg，44%)。LCMS(方法5)：Rt 4.83分钟，m/z 688[MH+]。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：1.26(9H，s)，1.69(1H，m)，2.00-2.11(3H，m)，2.35(3H，s)，3.01(2H，t，J 6.60)，3.50(2H，t，J 6.60)，4.87(1H，m)，5.55(1H，m)，6.32(1H，s)，6.98(1H，d，J 8.10)，7.11(4H，d，J 7.86)，7.31-7.33(5H，m)，7.47(4H，m)，7.63-7.71(1H，m)，7.79(1H，s)，7.96(1H，d，J 3.40)。
实施例21
1-(5-叔丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-[(1S,4S)-4-(3-叔丁基[1,2,4]***并[4,3a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲
标题化合物以与实施例2相似的方式制备。LCMS(方法5)：Rt 4.86分钟，m/z 592[MH+]。1H NMR(400MHz，d4-MeOH)：1.29(9H，s)，1.50(9H，s)，1.72-1.80(1H，m)，2.11-2.19(2H，s)，2.22-2.29(1H，s)，2.37(3H，s)，4.99(1H，t，J 4)，5.46(1H，t，J 4)，6.32(1H，s)，7.18-7.34(10H，m)，7.63-7.65(1H，m)，7.93(1H，s)。
实施例22
N-(4-{(1S,4S)-4-[3-(5-叔丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基氧基甲基}-吡啶-2-基)-2-甲氧基-乙酰胺
Figure BDA00002497305500422
a.((1S,4S)-4-羟基-1,2,3,4-四氢-萘-1-基)-氨基甲酸叔丁基酯
Figure BDA00002497305500431
实施例2步骤b(0.47g，2.9mmol)和二碳酸二叔丁酯(0.7g，3.19mmol)在乙腈(10mL)中的溶液RT搅拌20小时。溶剂在真空中除去和残余物通过FCC纯化，其中使用在环己烷中的EtOAc(0至40%)，提供标题化合物，为粉色固体(0.56g，74%)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：1.41(9H，s)，1.62(2H，m)，1.95-2.14(2H，m)，4.54(1H，m)，4.66(1H，m)，5.18(1H，d，J 6.29)，7.18-7.19(3H，m)，7.41-7.43(1H，m)。
b.[(1S,4S)-4-(2-氨基-吡啶-4-基甲氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基-氨基甲酸叔丁基酯
冷却至0℃的实施例21步骤a(240mg，0.912mmol)的DMF(5mL)溶液，用氢氧化钠（sodium hyrdide）(70mg，1.82mmol)和4-溴甲基-吡啶-2-基胺氢溴酸盐(249mg，0.93mmol)处理。在0℃，搅拌反应混合物1小时，然后允许温热至RT。在真空中溶剂减少和残余物通过FCC纯化，其中使用在DCM中的EtOAc(0至100%)以得到标题化合物，为褐色胶质(145mg，43%)。LCMS(方法3)：Rt 2.47分钟，m/z 370[MH+]。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：1.43(9H，s)，1.62-1.64(1H，m)，1.80-1.82(1H，m)，2.08(1H，m)，2.16-2.25(1H，m)，4.46-4.49(3H，m)，4.72(1H，m)，5.86(2H，br s)，6.44-6.45(2H，m)，7.19-7.27(3H，m)，7.37-7.38(1H，m)，7.84(1H，d，J 5.16)。
c.4-((1S,4S)-4-氨基-1,2,3,4-四氢-萘-1-基氧基甲基)-吡啶-2-基胺
Figure BDA00002497305500441
将实施例21步骤b(130mg，0.35mmol)和TFA(1mL)的DCM(5mL)溶液RT搅拌2小时和真空浓缩以得到标题化合物，为橙色胶质(68mg，72%)。LCMS(方法3)：Rt 0.31分钟，m/z 270[MH+]。
d.1-[(1S,4S)-4-(2-氨基-吡啶-4-基甲氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-3-(5-叔丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-脲
标题化合物以与实施例20步骤c相似的方式制备自实施例21步骤c的产物。LCMS(方法3)：Rt 2.64分钟，m/z 525[MH+]。
e.N-(4-{(1S,4S)-4-[3-(5-叔丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基氧基甲基}-吡啶-2-基)-2-甲氧基-乙酰胺
将实施例21步骤d(40mg，0.076mmol)、DIPEA(28μL，0.167mmol)和甲氧基乙酰氯(15.2μL，0.16mmol)的DCM(1mL)溶液RT搅拌2小时。在真空中浓缩反应混合物和残余物通过HPLC纯化(30至95%CH3CN，在H2O+0.1%甲酸中)以得到标题化合物，为白色固体(21mg，46%)。LCMS(方法5)：Rt 5.05分钟，m/z 597[MH+]。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：1.26(9H，s)，1.62-1.68(1H，m)，2.05-2.07(3H，m)，2.35(3H，s)，3.36(3H，s)，4.05(2H，s)，4.63-4.64(3H，m)，4.84(1H，m)，6.31(1H，s)，6.96(1H，d，J 8.33)，7.10(1H，d，J 5.15)，7.28-7.29(7H，m)，7.40-7.44(1H，m)，7.98(1H，s)，8.11(1H，s)，8.26(1H，d，J5.10)，9.93(1H，s)。
生物学测定
p38激酶测试
在大肠杆菌中表达的且通过与MKK6酶(Calbiochem#559324)温育活化的人类重组p38酶用作酶活性来源。
测试在高结合、透明的、平底96孔测试板中进行，其中所述测试板已被包被有重组ATF-2(Biosource#PHF0043)。试验化合物与p38激酶温育2h，然后通过加入ATP以获得测试浓度250μΜ引发激酶测试。ATF-2的磷酸化用ELISA检测和定量。这包括在抗-磷酸-ATF2、生物素化的抗-IgG和链霉抗生物素-HRP存在下顺序的温育。与HRP色原的底物(TMB)的温育导致与产生的磷酰化的底物的量成比例的吸光度。吸光度使用多孔读板器检测。
化合物在DMSO中稀释，然后加入测试缓冲液，测试中最终的DMSO浓度是1%。
IC50被定义为使给定化合物实现对照的50%抑制的浓度。
结果示于下表：
Figure BDA00002497305500461
在上表中，p38α结合效能(IC50值)是如下指出：<7000-500nM'+'；<500-100nM'++'；10-<100nM'+++'；<10nM'++++'。全部测试化合物展示出IC50值<7000nM。NT是未检出。
p38功能测试
细胞p38的抑制降低TNFα释放，即，一种功能应答，该功能应答通过测量在LPS活化的THP-1细胞(一种无限增殖化（immortalised）单核细胞的细胞系)或从新鲜抽取人类血液中分离的外周的血液单核细胞(PBMC's)的上清液中TNFα的量来定量。
接种于96孔板的细胞通过加入p38抑制剂预处理1小时，随后加入脂多糖(LPS)，从而活化细胞因子的产生和释放。在制造商指导下，使用R&D***酶联免疫吸附测试(ELISA)试剂盒(产品DY210)，定量TNFα释放进入细胞上清液的量。
加入之前，在DMSO中稀释化合物，在测试中最终DMSO浓度是0.3%。EC50被定义为使给定化合物实现对照的50%抑制的浓度。测试化合物的结果示于表2：
表2
实施例 EC50(THP-1)
实施例1 ++++
实施例2 ++++
实施例3 ++++
实施例4 ++++
实施例6 ++++
实施例7 ++++
实施例10 ++++
实施例11 ++++
在如上的表2中，EC50值是如下指出；<7000-500nM'+'；<500-100nM'++'；10-<100nM'+++'；<10nM'++++'。全部测试化合物展示出EC50值<2000nM。

Claims (15)

1.式(I)化合物，或其药学上可接受的盐:
Figure FDA00002497305400011
其中
R1是式(IA)或(IB)或(IC)的残基:
Figure FDA00002497305400012
其中
R4b是C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基，所述苯基是任选取代的、5-或6-元单环杂芳基，所述杂芳基是任选取代的或式(IIa)或(IIb)的残基
Figure FDA00002497305400013
其中n是1或2；且R3和R4独立地是H或C1-C6烷基，或R3和R4与它们连接的氮一起形成6-元杂环，所述杂环任选含有选自N和O的另外的杂原子；
R3b是任选取代的C1-C6烷基；-NH2；单-或二-(C1-C6)烷基氨基；单-或二-(C1-C3)烷基-X-(C1-C3)烷基氨基，其中X是O、S或NH；N-吗啉代；N-哌啶基、N-哌嗪基或N-(C1-C3)烷基哌嗪-1-基；
Y是-O-或-S(O)p-，其中p是0、1或2；
A是任选取代的具有5、6或7个环原子的亚环烷基残基，所述残基稠合至苯环；
R2是式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)或(IIIe)的残基:
Figure FDA00002497305400021
其中
q是0、1、2或3；
T是-N=或-CH=；
R5是H或F；
R7是-CH3；-C2H5；-CH2OH，-CH2SCH3；-SCH3或-SC2H5；
R8是-CH3或-C2H5；且
各存在的R6独立地是H、C1-C6烷基、羟基或卤素；或单个存在的R6是式(IVa)、(IVb)或(IVc)的残基
Figure FDA00002497305400022
而任意其它存在的R6独立地是H、C1-C6烷基、羟基或卤素；
其中，在式(IVa)、(IVb)和(IVc)中，n和p如上定义；
且其中在R6中:
R61a和R61b是H、烷基，或R61a和R61b可与它们连接的氮一起形成4-7元杂环，所述杂环任选含有选自N和O的另外的杂原子。
2.如权利要求1要求保护的化合物，其中Y是-O-或-S-。
3.如权利要求1或权利要求2要求保护的化合物，其中A是式(Va)任一方向的二价残基；
Figure FDA00002497305400023
其中t是1、2或3。
4.如权利要求1-3中任一项要求保护的化合物，其中-NH-A-Y-是具有立体有择的式(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)或(J)之一的二价残基，
其中Y是如关于式(I)所定义的：
5.如权利要求4要求保护的化合物，其中Y是-O-。
6.如权利要求4要求保护的化合物，其中-NH-A-Y-具有如在权利要求3中所定义的式(B)、(C)、(D)、(E)、(I)或(J)，且其中Y是-O-。
7.如权利要求1-6中任一项要求保护的化合物，其中R4b是异丙基、环戊基或苯基，其任选被一个或两个选自C1-C6烷基、卤素和羟基的基团取代。
8.如权利要求1-6中任一项要求保护的化合物，其中R4b是2,6-二氯苯基、2-二氯苯基或2-羟基苯基。
9.如权利要求1-6中任一项要求保护的化合物，其中R3b是甲氧基甲基。
10.如前述权利要求中任一项要求保护的化合物，其中R2是基团(IIIb)或(IIIc)，其中R7和R8独立地是乙基或甲基；
11.如权利要求1-9中任一项要求保护的化合物，其中R2是基团(IIIb1)或(IIIb2)。
12.药物组合物，含有如在前述权利要求中任一项要求保护的化合物以及一种或多种药学上可接受的载体。
13.如权利要求12要求保护的药物组合物，所述药物组合物适合于用于吸入的肺部给药。
14.如权利要求1-11中任一项要求保护的化合物，用于治疗受益于抑制p38MAP激酶活性的疾病或病症。
15.如权利要求14要求保护的化合物，其中用于慢性阻塞性肺疾病、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、继发于药物疗法的气道高反应性恶化或与肺动脉高压有关的气道疾病。
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