MX2012012362A - Metodos y composiciones para reducir o evitar la calcificacion vascular durante la terapia de dialisis peritoneal. - Google Patents

Abstract

Se proporcionan métodos y composiciones para reducir, evitar o reducir el progreso de la calcificación en pacientes con diálisis peritoneal. En una modalidad, la presente descripción proporciona un método que comprende la administración a un paciente durante la terapia de diálisis peritoneal, una solución que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de pirofosfato que varía entre aproximadamente 30 µM y aproximadamente 400 µM. Las formulaciones de soluciones de diálisis de acuerdo con esos intervalos reclamadas en la presente descripción, permiten que las cantidades terapéuticas de pirofosfato sean administradas a los pacientes con diálisis peritoneal.

Description

MÉTODOS Y COMPOSICIONES PARA REDUCIR O EVITAR LA CALCIFICACIÓN VASCULAR DURANTE LA TERAPIA DE DIÁLISIS PERITONEAL Antecedentes de la Invención La presente descripción se refiere de manera general a tratamientos médicos. Más específicamente, la presente descripción se refiere a métodos y composiciones para reducir, evitar o reducir el progreso de la calcificación vascular en pacientes en conjunto con la terapia de diálisis peritoneal y el reemplazo de niveles de pirofosfato deficientes.

Debido a la enfermedad, agravamiento u otras causas, un sistema renal de la persona puede fallar. En la falla renal de cualquier causa, existen varios trastornos fisiológicos severos. El equilibrio de agua, minerales y la excreción de la carga metabólica diaria ya no son posibles en la falla renal. Durante la falla renal, los productos finales tóxicos del metabolismo de nitrógeno (por ejemplo, urea, creatina, ácido úrico y otros) pueden acumularse en la sangre y los tejidos.

Las fallas del riñon y la función de riñon reducida se han tratado con diálisis. La diálisis remueve los desechos, toxinas y exceso de agua del cuerpo, que de otra manera podrían haber sido removidos mediante los ríñones con un funcionamiento normal. El tratamiento de diálisis para el reemplazo de las funciones del riñon es crítico para muchas personas debido a que el tratamiento les salva la vida. Alguien a quién le fallan los ríñones, no podría continuar viviendo sin el reemplazo de por lo menos las funciones de filtración de los ríñones.

Los estudios pasados han mostrado que la etapa final de los pacientes con la enfermedad renal ("ESRD") tiene deficiencia de pirofosfato. El pirofosfato puede ser instrumental en la prevención de la calcificación de los tejidos suaves y las deficiencias de pirofosfato pueden ser un factor de riesgo en la calcificación vascular y la calcifilaxis. El uso potencial del pirofosfato suministrado en forma exógena como un tratamiento o prevención, o de hecho, la verificación en su papel para la prevención de la calcificación vascular en vivo, sin embargo, no se ha demostrado de manera clara o se ha hecho una búsqueda en forma activa.

La estabilidad de pirofosfato es tal que la administración oral de la molécula no es preferida debido a la biodisponibilidad baja a través de esta ruta de administración. La inyección subcutánea de pirofosfato se ha explorado, aunque el desarrollo de necrosis de la piel hace que no sea preferida esta ruta de administración.

Los bisfosfonatos, análogos químicamente más estables de pirofosfato, se han explorado para el tratamiento de la calcificación vascular. Debido a su ruta primaria eliminación es a través del riñon y estos son compuestos muy estables, los bisfosfonatos pueden acumularse hasta niveles tóxicos en pacientes con función del riñón comprometida o sin riñón. Aunque un número de estos análogos son utilizados actualmente para tratar la osteoporosis, su uso en la etapa final de la enfermedad renal está contraindicado, debido a que los pacientes no pueden excretar el fármaco y a diferencia del pirofosfato, no son desintegrados por las enzimas degradadoras de pirofosfato de circulación omnipresente, tales como la fosfatasa alcalina. Su acumulación es considerada el resultado en la suavidad del hueso, reduciendo de esta manera su capacidad de aplicación.

Breve Descripción de la Invención La presente descripción se refiere a métodos y composiciones para reducir, evitar o reducir la progresión de la calcificación vascular en pacientes. En una modalidad general, el método comprende la administración a un paciente durante la terapia de diálisis peritoneal de una solución de diálisis que incluye una cantidad terapéuticamente efectiva de pirofosfato que varía entre aproximadamente 30 µ? y aproximadamente 400 µ?. Las formulaciones de soluciones de diálisis de acuerdo con esos intervalos de dosis reclamados en la presente descripción permiten que las cantidades terapéuticamente efectivas de pirofosfato sean suministradas a los pacientes en terapia de diálisis peritoneal. Las cantidades terapéuticamente efectivas de pirofosfato son suficientes para mantenerse en el cuerpo del paciente para reducir, evitar o reducir la progresión de la calcificación vascular sin afectar de manera adversa al paciente. La terapia de diálisis peritoneal puede ser, por ejemplo, la diálisis peritoneal automatizada, la diálisis peritoneal ambulatoria continua o la diálisis peritoneal de flujo continuo.

En una modalidad del método, el pirofosfato varía entre aproximadamente 30 µ? y aproximadamente 300 µ? en la solución de diálisis. La solución de diálisis puede tener la forma de una solución única, un concentrado que se diluye de manera subsiguiente, o un producto de diálisis de partes múltiples. El pirofosfato puede ser ácido pirofosfórico, las de pirofosfato o una combinación de los mismos. En una modalidad, el pirofosfato es pirofosfato tetra sódico.

En una modalidad del método, la solución de diálisis incluye uno o más componentes de diálisis que incluyen agentes osmóticos, reguladores, electrolitos o una combinación de los mismos. El agente osmótico puede ser glucosa, polímeros de glucosa, derivados poliméricos de glucosa, ciclodextrinas, almidón modificado, almidón de hidroxietilo, polioles, fructosa, aminoácidos, péptidos, proteínas, azúcares amino, glicerol, N-acetil glucosamina o una combinación de los mismos. El regulador puede ser bicarbonato, lactato, piruvato, acetato, citrato, tris, aminoácidos, péptidos, un intermediario del ciclo de KREBS o una combinación de los mismos.

En otra modalidad, la presente descripción proporciona una solución de diálisis que incluye una cantidad terapéuticamente efectiva de pirofosfato que varía entre aproximadamente 30 µ? y aproximadamente 400 µ?. En una modalidad alternativa, el pirofosfato varía entre aproximadamente 30 µ? y aproximadamente 300 uM. La solución de diálisis puede tener la forma de una solución única, un concentrado o un producto de diálisis de partes múltiples. El pirofosfato puede ser ácido pirofosfórico, sal de pirofosfato o una combinación de los mismos. En una modalidad, el pirofosfato es pirofosfato tetra sódico.

En una modalidad de la solución de diálisis, la solución incluye adicionalmente uno o más componentes de diálisis, tales como agentes osmóticos, reguladores, electrolitos o una combinación de los mismos. El agente osmótico puede ser glucosa, polímeros de glucosa, derivados poliméricos de glucosa, ciclodextrinas, almidón modificado, almidón de hidroxietilo, polioles, fructosa, aminoácidos, péptidos, proteínas, azúcares amino, glicerol, N-acetil glucosamina o una combinación de los mismos. El regulador puede ser bicarbonato, lactato, piruvato, acetato, citrato, tris, aminoácidos, péptidos, un intermediario del ciclo de KREBS o una combinación de los mismos.

En una modalidad de la solución de diálisis, la solución de diálisis puede estar en la forma de por lo menos dos partes de diálisis alojadas por separado y el pirofosfato está presente con por lo menos una de las partes de diálisis y esterilizada con dicha parte de diálisis.

En una modalidad alternativa, la presente descripción proporciona un producto de diálisis de partes múltiples que incluyen una primera parte que tiene una solución de pirofosfato concentrada y/o un polvo de pirofosfato, y una segunda parte que tiene una solución de diálisis. La combinación de la primera parte y la segunda parte forma una solución mezclada que tiene una cantidad terapéuticamente efectiva de pirofosfato que varía entre aproximadamente 30 µ? y aproximadamente 40 µ?.

En otra modalidad, la presente descripción proporciona una solución que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de pirofosfato que varía entre aproximadamente 30 µ? y aproximadamente 400 µ?.

En todavía otra modalidad, la presente descripción proporciona un método para reducir, evitar o reducir la progresión de la calcificación vascular en un paciente. £1 método comprende la administración al paciente durante la terapia de diálisis peritoneal de una solución de pirofosfato concentrada y/o un polvo de pirofosfato que es diluida antes de o durante la administración para proporcionar la paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de pirofosfato que varía entre aproximadamente 30 µ? y aproximadamente 400 µ?. La solución de pirofosfato concentrada puede ser diluida con una solución de diálisis separada antes de o durante la administración.

Una ventaja de la presente descripción es proporcionar terapias de diálisis peritoneal mejoradas.

Otra ventaja de la presente descripción es proporcionar soluciones de diálisis que incluyen una cantidad terapéuticamente efectiva de pirofosfato para reducir, evitar o reducir la progresión de calcificación vascular en pacientes.

Todavía otra ventaja de la presente descripción es proporcionar métodos mejorados para proporcionar diálisis a los pacientes.

Aún otra ventaja de la presente descripción es proporcionar tratamientos mejorados para reducir, evitar o reducir la progresión de la calcificación vascular en pacientes, como parte de las terapias de diálisis peritoneal.

Otra ventaja de la presente descripción es el reemplazo del nivel "fisiológicamente normal" de pirofosfato que fue perdido como resultado de la enfermedad de riñón crónica, falla de riñón y/o diálisis, y requerida no únicamente para evitar o tratar la calcificación vascular, sino también otras condiciones actualmente no definidas, pero que requieren el nivel fisiológico normal.

Las características y ventajas adicionales son descritas en la presente descripción, y serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada y las figuras.

Breve Descripción de las Figuras La figura 1, muestra las concentraciones de pirofosfato en plasma después de la administración intravenosa de 4 ml/kg de 2.25 mM de solución de pirofosfato (cuadrados abiertos) o ia administración intraperitoneal de 60 ml/kg de 0.150 µ? de solución de pirofosfato (círculos abiertos).

La figura 2, muestra en una forma cuantitativa, el modelo ApoE KO/CRF: Efecto de la "diálisis peritoneal" diaria con un aditivo de pirofosfato en el Desarrollo de Calcificación (calcio aórtico totai).

Las figuras 3A y 3B, muestran en una forma cuantitativa, el modelo ApoE/CRF: Efecto de la "Diálisis peritoneal" diaria con un aditivo de pirofosfato en el Desarrollo de calcificación (calcificación de válvula aórtica).

La figura 4, muestra en una forma cuantitativa, la capacidad de las dosis probadas en una solución que contiene pirofosfato para bloquear el desarrollo de calcificación vascular.

Descripción Detallada de la Invención La presente descripción se refiere a métodos y composiciones para reducir, evitar o reducir la progresión de calcificación vascular en pacientes. Por ejemplo, las soluciones de diálisis en las modalidades de la presente descripción están formuladas para reducir, evitar o reducir la progresión de la calcificación vascular debido a las deficiencias de pirofosfato o las incompetencias en pacientes que padecen enfermedad renal crónica, falla renal y/o están experimentando terapias de diálisis peritoneal. El pirofosfato es provisto en una cantidad terapéuticamente efectiva en la solución de diálisis, de manera que permanecerá en un nivel efectivo dentro del paciente, y no afectará de manera adversa la salud del paciente.

En una modalidad general, la presente descripción proporciona un método para reducir, evitar o reducir la progresión de calcificación vascular en un paciente. El método comprende administrar al paciente durante la terapia de diálisis peritoneal, una solución de diálisis que incluye una cantidad terapéuticamente efectiva de pirofosfato que varía entre aproximadamente 30 µ? y aproximadamente 400 µ?. El paciente puede tener, o ser propenso a, calcificación vascular o tener una deficiencia de pirofosfato. Las formulaciones de soluciones de diálisis, de acuerdo con las rangos de dosificación reclamadas en la presente descripción, permiten que sean administradas cantidades terapéuticas de pirofosfato a los pacientes de diálisis peritoneal.

En otra modalidad, la presente descripción proporciona una solución de diálisis que incluye una cantidad terapéuticamente efectiva de pirofosfato que varía desde aproximadamente 30 µ? hasta aproximadamente 400 µ?. Más específicamente, la cantidad de pirofosfato puede ser de aproximadamente 30 µ?, 35 µ?, 40 µ?, 45 µ?, 50 µ?, 55 µ?, 60 µ?, 65 µ?, 70 µ?, 75 µ?, 80 µ?, 85 µ?, 90 µ?, 95 µ?, 100 µ?, 110 µ?, 120 µ?, 130 µ?, 140 µ?, 150 µ , 160 µ?, 170 µ?, 80 µ?, 190 µ?, 200 µ?, 225 µ?, 250 µ?, 275 µ?, 300 µ?, 325 µ?, 350 µ?, 375 µ?, 400 µ? y los similares. Se deberá apreciar que cualesquiera dos cantidades del pirofosfato citadas en la presente descripción pueden representar ad icionaimente los puntos de extremo en un rango terapéuticamente preferido del pirofosfato. Por ejemplo, las cantidades de 40 µ? y 150 µ? pueden representar las cantidades individuales del pirofosfato, así como también el rango preferido del pirofosfato en la solución de diálisis entre aproximadamente 40 µ? y aproximadamente 150 µ?.

Los experimentos farmacocinéticos fueron diseñados para examinar la posibilidad de que, cuando es suministrado por medio de la solución de diálisis peritoneal, el pirofosfato exógeno podrían ingresar lentamente a la circulación en lugar de ser degradado lentamente en el peritoneo y proporcionarse para la administración continuada con el potencial para la elevación diaria de los niveles de plasma y tejido suave. Los estudios con respecto a la administración por medio de una ruta intraperitoneal o intravenosa mostraron que la dosis administrada en forma intravenosa estuvo disponible en el plasma circulante casi en la cantidad completa; sin embargo, desapareció rápidamente con una vida media de 5 a 10 minutos. En contraste, la misma cantidad general administrada por medio de una solución de diálisis peritoneal a través de una ruta intraperitoneal, apareció más lentamente en el plasma, llegando a un pico en un nivel inferior con aproximadamente el 40% estando biológicamente disponible y exhibiendo una vida media en el plasma durante aproximadamente dos horas. Con la administración intraperitoneal, los niveles que se pueden medir de pirofosfato persistieron durante varias horas. Esto sugiere la posibilidad de una administración superior mediante la ruta intraperitoneal para reemplazar y mantener el pirofosfato con los métodos o formulaciones descritos en la presente descripción.

Se ha descubierto de forma sorpresiva que el extremo bajo del rango terapéuticamente efectivo de pirofosfato descrito en la presente descripción es superior que aquel que los expertos en la materia podrían haber comprendido con base en la literatura anterior. El límite inferior del rango de pirofosfato terapéutico de acuerdo con las modalidades de la presente descripción se derivó a partir de una combinación de los datos recolectados a partir de una serie de estudios. Por ejemplo, utilizando un modelo animal que únicamente demuestra una enfermedad similar a aquella que se desarrolla en la enfermedad de riñón crónica y la enfermedad de riñón en etapa final durante la diálisis, se descubrió que las soluciones que contienen 150 µ? de pirofosfato produjeron un bloqueo completo de la calcificación vascular. Se observó un declive en la efectividad cuando la concentración de pirofosfato se redujo a 30 µ? de pirofosfato, indicando que 30 µ? de pirofosfato produce cierto efecto terapéutico. Los inventores concluyeron que el límite inferior del rango de pirofosfato terapéutico es de aproximadamente µ? de pirofosfato en la forma de concentraciones de 30 µ? de pirofosfato y superiores que son terapéuticamente efectivas, mientras que las concentraciones debajo de los 30 µ probablemente ya no serán efectivas.

También se ha descubierto de manera sorpresiva que el extremo superior del rango terapéuticamente efectivo y seguro de pirofosfato es mucho menor que lo que podría comprender un experto en la materia con base en la literatura anterior. Este se determinó con base en una combinación de estudios de descubrimiento de eficacia animal y dosis, así como también estudios de toxicidad en animales. Se determinó una dosis que se puede tolerar máxima adecuada para la administración. En cantidades de dosificación superiores que aproximadamente 400 µ? de pirofosfato, el paciente puede experimentar una salud adversa debido a los efectos toxicológicos. Los estudios de toxicidad crónica mostraron que, mientras que la toxicidad sistémica no ocurre hasta que el pirofosfato fue dosificado en concentraciones milimolares superiores (como se reportó en la literatura), se observó un efecto local en los estudios de descubrimiento de dosis en 600 µ? de pirofosfato y superiores y que el nivel de efecto no observado ("NOEL") fue de 300 µ de pirofosfato. Con base en la ausencia de los efectos tóxicos observados a 300 µ de pirofosfato y la presencia de los efectos tóxicos observados a 600 µ? de pirofosfato, los inventores concluyeron que el límite superior del rango terapéutico es de aproximadamente 400 µ? de pirofosfato.

En una modalidad alternativa, los métodos y soluciones de diálisis de la presente descripción pueden utilizarse para reemplazar el nivel "fisiológicamente normal" de pirofosfato en un paciente que se perdió como un resultado de la enfermedad de riñón crónica, falla de riñón y/o diálisis. El nivel fisiológicamente normal de pirofosfato es requerido no únicamente para evitar o tratar la calcificación vascular, sino que también otras condiciones actualmente no definidas, pero que requieren del nivel fisiológico normal.

Las soluciones de diálisis en cualesquiera modalidades de la presente descripción pueden ser esterilizadas utilizando cualquier técnica de esterilización adecuada, tal como, por ejemplo, autoclave, vapor, presión alta, ultra-violeta, filtración o combinación de los mismos. Las soluciones de diálisis también pueden ser esterilizadas antes, durante o después de que se combina uno o más componentes de diálisis y uno o más pirofosfatos.

Los pirofosfatos pueden ser, por ejemplo, ácido pirofosfórico, sales de pirofosfato o combinaciones de los mismos. Las sales de pirofosfatos incluyen pirofosfato de sodio, pirofosfato de potasio, pirofosfato de calcio, pirofosfato de magnesio, etc. En una modalidad, el pirofosfato es pirofosfato tetra sódico.

En otra modalidad, la presente descripción proporciona una solución de diálisis que incluye una cantidad terapéuticamente efectiva de pirofosfato y uno o más componentes de diálisis, tales como agentes osmóticos, reguladores y electrolitos. Las soluciones de diálisis pueden contener preferentemente los componentes de diálisis en una cantidad para mantener la presión osmótica de la solución mayor que la presión osmótica fisiológica (por ejemplo, mayor que aproximadamente 285 mOsmol/kg).

El agente osmótico puede ser glucosa, polímeros de glucosa (por ejemplo, maltodextrina, icodextria), derivados poliméricos de glucosa, ciclodextrinas, almidón modificado, almidón de hidroxietilo, polioles (por ejemplo, xilitol), fructosa, aminoácidos, péptidos, proteínas, azúcares amino, glicerol, N-acetil glucosamina o combinaciones de los mismos. El regulador puede incluir bicarbonato, lactato, piruvato, acetato, citrato, tris (es decir, trishidroximetilaminometano), aminoácidos, péptidos, un intermediario del ciclo de KREBS o una combinación de los mismos. Los electrolitos pueden incluir sodio, potasio, magnesio, calcio, cloro y los similares adecuados para tratamientos de diálisis.

El regulador de bicarbonato puede ser una solución alcalina, de manera que el bicarbonato puede permanecer estable sin el uso de una barrera de gas de bolsa superior o los similares. El pH de la parte de solución de bicarbonato puede ajustarse con cualquier tipo adecuado de ingrediente, tal como hidróxido de sodio y/o los similares. Los ejemplos ilustrativos de la solución de bicarbonato de la presente descripción pueden encontrarse en la Patente Norteamericana No. 6,309,673 titulada SOLUCIÓN BASADA EN BICARBONATO EN DOS PARTES PARA DIÁLISIS PERITONEAL O SUBSTITUCIÓN EN TERAPIA DE REEMPLAZO RENAL CONTINUA (Bicarbonate-based solution en two partes for peritoneal dialysis or substitution in continuous renal replacement therapy) emitida el 30 de octubre de 2001, la descripción de la cual está incorporada en la presente descripción como referencia.

Una variedad de agentes ácidos y/o básicos diferentes y adecuados puede utilizarse para ajustar el pH de las soluciones o concentrados osmóticos, de regulador y/o electrolítico. Los ácidos pueden incluir uno o más ácidos fisiológicamente aceptables, tales como ácido láctico, ácido pirúvico, ácido acético, ácido cítrico, ácido clorhídrico y los similares. Los ácidos pueden estar en una solución individual que tiene un pH que varía desde aproximadamente 5 o menos, aproximadamente 4 o menos, aproximadamente 3 o menos, aproximadamente 2 o menos, aproximadamente 1 o menos y cualquier otro pH ácido adecuado. El uso de un ácido orgánico, tal como ácido láctico, solo o en combinación con otro ácido adecuado, tal como un ácido inorgánico adecuado que incluye ácido clorhídrico, otro ácido orgánico adecuado (por ejemplo, ácido láctico/lactato, ácido pirúvico/piruvato, ácido acético/acetato, ácido cítrico/citrato) y los similares en la solución de ácido puede hacer más fisiológicamente tolerable a la solución de acuerdo con una modalidad.

En las modalidades alternativas, la solución/concentrado de diálisis puede estar en la forma de una solución de diálisis peritoneal única o un producto de diálisis de partes múltiples que incluye dos o más partes de diálisis (por ejemplo, soluciones/concentrados individuales que integran la solución de diálisis final cuando se mezcla) con cada parte de diálisis incluyendo uno o más componentes de diálisis. Una cantidad de pirofosfato puede agregarse a la solución de diálisis peritoneal única o una o más partes de la diálisis del producto de diálisis de partes múltiples y es esterilizada con la parte de diálisis. Las dos o más partes de diálisis pueden almacenarse y esterilizarse por separado, por ejemplo, en contenedores separados o en un contenedor de cámaras múltiples. Cuando se mezcla, la solución de diálisis resultante tiene una cantidad terapéuticamente efectiva de pirofosfato.

En una modalidad alternativa, la presente descripción proporciona un producto de diálisis de partes múltiples que incluye una primera parte que tiene por lo menos uno de una solución de pirofosfato concentrada o un polvo de pirofosfato, y una segunda parte que tiene una solución de diálisis peritoneal. En una modalidad, el producto de diálisis de partes múltiples es un contendor único que tiene dos partes separadas y que rompen una barrera o un sello que se puede desprender entre las dos partes del producto de diálisis de partes múltiples puede hacer una solución mezclada final que tiene una cantidad terapéuticamente efectiva de pirofosfato que varía entre aproximadamente 30 µ? y aproximadamente 400 µ?. La solución de diálisis puede incluir uno o más componentes de diálisis tales como agentes osmóticos, reguladores, electrolitos o una combinación de los mismos.

En otra modalidad, la primera parte que tiene la solución de pirofosfato concentrada o el polvo de pirofosfato puede mantenerse en un contenedor separado o cartucho separado de la segunda parte que tiene la solución de diálisis peritoneal (por ejemplo, almacenada en un segundo contenedor) para ser mezclada en forma subsiguiente, con la solución de diálisis peritoneal en el momento de la terapia de diálisis utilizando cualesquiera técnicas de mezclado adecuadas, tales como, por ejemplo, un ciclador de diálisis peritoneal. En este sentido, la combinación de la primera parte y la segunda parte tienen la capacidad de formar una solución mezclada que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de pirofosfato que varía entre aproximadamente 30 µ? y aproximadamente 400 µ que puede ser administrada al paciente.

Se debe apreciar que las partes de diálisis individuales- de las soluciones de diálisis de partes múltiples pueden ser alojadas o contenidas en cualquier forma adecuada de manera que las soluciones de diálisis pueden prepararse y administrarse de manera efectiva. Se puede utilizar una variedad de contenedores para alojar las dos o más partes de diálisis, tales como contenedores separados (por ejemplo, frascos y bolsas) que están conectados mediante un mecanismo de comunicación de fluidos adecuado. Las dos o más partes separadas de una solución de diálisis pueden ser esterilizadas por separado y almacenadas en los contenedores. En una modalidad, el pirofosfato puede ser agregado a por le menos una de las partes de diálisis y ser esterilizado con esa parte de diálisis. La parte de diálisis que no contiene el pirofosfato también puede ser esterilizada.

En una modalidad, las partes de diálisis pueden ser almacenadas por separado, por ejemplo, en compartimientos o cámaras separadas del mismo contenedor (por ejemplo, una bolsa de cámaras múltiples o dobles) y combinados antes de o durante el tratamiento de diálisis. Una activación de una barrera, tal como, por ejemplo, un sello que se puede desprender o frágil entre las cámaras puede ser permitido para mezclar los contenidos de ambas cámaras. El contenedor puede ser cubierto con un contenedor exterior impermeable al gas. De manera alternativa, las partes de diálisis esterilizadas pueden ser almacenadas por separado y ser combinadas en cualquier momento para formar una solución de diálisis lista para utilizarse completa como la que se planteó anteriormente.

Como se planteó anteriormente, una familia adecuada de los compuestos con la capacidad de servir como agentes osmóticos en las soluciones de diálisis es que los polímeros de glucosa o sus derivados, tales como icodextrina, maltodextrinas, almidón de hidroxietilo y los similares. Aunque estos compuestos son adecuados para utilizarse como agentes osmóticos, éstos pueden ser sensibles al pH bajo y alto, especialmente durante la esterilización y almacenamiento a largo plazo. Los polímeros de glucosa, tales como icodextrina, pueden utilizarse además de o en lugar de glucosa en las soluciones de diálisis peritoneal. En general, la icodextrina es un polímero de glucosa derivado de la hidrólisis de almidón de maíz. Éste tiene un peso molecular de 12 a 20,000 Daltons. La mayor parte de las moléculas de glucosa en la icodextrina están enlazadas linealmente con los enlaces a(1 -4)glucosídicos (>90%), mientras que una fracción pequeña (<10%) está enlazado con enlaces de a(1-6).

Las soluciones de diálisis esterilizadas de la presente descripción pueden utilizarse en una variedad de terapias de diálisis peritoneal adecuadas. Por ejemplo, las soluciones de diálisis pueden utilizarse durante las terapias de diálisis peritoneal, tales como la diálisis peritoneal automatizada, diálisis peritoneal ambulatoria continua, diálisis peritoneal de flujo continuo y los similares.

Se debe apreciar que las soluciones de diálisis de la presente descripción pueden incluir a cualesquiera otros componentes/ingredientes adecuados para el tratamiento de diálisis además de aquellos componentes descritos anteriormente. En una modalidad, el pH de las soluciones de diálisis únicas (por ejemplo, mezcladas) pueden tener un rango amplio, preferentemente entre aproximadamente 4 hasta aproximadamente 9. En otra modalidad, el pH de las soluciones de diálisis (mezcladas) puede tener un intervalo amplio, preferentemente entre aproximadamente 5 hasta aproximadamente 8.

En todavía otra modalidad, la presente descripción proporciona un método para reducir, evitar o reducir la progresión de la calcificación vascular en un paciente. El método comprende la administración al paciente durante la terapia de diálisis peritoneal de por lo menos uno de una solución de pirofosfato concentrada o un polvo de pirofosfato que está diluido antes de o durante la administración para proporcionar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de pirofosfato que varía entre aproximadamente 30 µ? y aproximadamente 400 µ?. La solución de pirofosfato concentrada puede ser diluida con una solución de diálisis separada antes de o durante la administración. La solución de pirofosfato concentrada puede ser diluida con la solución de diálisis automáticamente o manualmente utilizando una máquina de diálisis adecuada.

Las soluciones de diálisis de la presente descripción pueden ser elaboradas mediante cualquiera de los métodos adecuados. En una modalidad, el método comprende proporcionar dos o más partes de solución con por lo menos una parte que incluye uno o más componentes de diálisis, tales como un agente osmótico, un regulador o un electrolito y otra parte que incluye por lo menos uno de una solución de pirofosfato o un polvo de pirofosfato. Alternativamente, el pirofosfato en un rango terapéuticamente efectivo como el que se planteó anteriormente, puede ser agregado a una o más partes de diálisis separadas de un producto de diálisis de partes múltiples y esterilizado con la parte de diálisis. Las partes de diálisis son mezcladas en forma subsiguiente para formar la solución de diálisis final.

La esterilización puede ser realizada, por ejemplo, mediante autoclave, vapor, presión alta, ultra-violeta, filtración o combinación de los mismos. La esterilización puede ser realizada a una temperatura y un pH que no tiene como resultado una ruptura significativa del pirofosfato en la solución de diálisis. Por ejemplo, se puede utilizar un regulador adecuado para mantener el pH a un nivel que reduce al mínimo la degradación de pirofosfato. En una modalidad alternativa, el método comprende preparar una solución de diálisis única que incluye uno o más de un agente osmótico, un electrolito y un regulador junto con una cantidad terapéuticamente efectiva de pirofosfato y esterilizando la solución de diálisis.

EJEMPLOS A modo de ejemplo y no de limitación, los siguientes ejemplos son ilustrativos de las diversas modalidades de la presente descripción e ilustran adicionalmente las pruebas experimentales conducidas con soluciones de diálisis que incluye pirofosfatos.

EJEMPLO 1 Estudios farmacocinéticos/de biodisponibilidad Se formaron dos grupos aleatorios con cincuenta y cuatro ratas Sprague Dawley macho de aproximadamente 250 g cada una, de administración intravenosa ("IV") y administración intraperitoneal ("IP"). Ambos grupos recibieron una dosis de pirofosfato ("PPi") de 2.0 mg/kg. Al grupo 1 se le administró una dosis de 4 mL/kg solución salina con pH ajustado (7.4) que contiene PPi 2.25 mM y PPi etiquetado P-32 (50 µ??, actividad específica 84.5 Ci/mmol) por medio de infusión a través de una vena de la cola en la forma de un bolo único, seguido por un enjuague de solución salina de 0.2 mL. Al grupo 2 se le administró una dosis de 60 mL/kg de una solución de 0.15 mM de PPi y PPi P-32 etiquetado (50 µ??, actividad específica de 84.5 Ci/mmol) en solución de diálisis PHYSIONEAL® 40 por medio de una inyección intraperitoneal única. Se recolectó la sangre (IV) y la sangre (IP) y el fluido peritoneal (IP) en varios puntos de tiempo durante 8 horas después de la dosificación.

El plasma y fluido peritoneal fueron analizados mediante dos métodos: un método de centelleo de líquido para cantidades activas de proporción total y un método HPLC con detección activa de proporción para la separación de pirofosfato del fosfato y otros compuestos que contienen fosfato.

Se obtuvieron los parámetros farmacocinéticos a partir de las concentraciones de plasma y fluido peritoneal utilizando un modelo no compartamental. Los parámetros incluyeron la determinación de la concentración máxima ("Cmax") . tiempo para alcanzar Cmax ("Tma "), vida media del plasma ("ti 2") y área bajo la curva de tiempo de concentración desde 0 hasta el último punto de tiempo que se pue3de medir (AU C0-4) . La biodisponibilidad ("F") de la dosis IP en plasma se calculó utilizando F% (AUC|P/dosiS|P)/(AUC i /dosis ,v) X 100. Los datos farmacocinéticos se muestran en las Tablas 1 y 2.

Tabla 1: Parámetros farmacocinético determinados para concentraciones de plasma medias de pirofosfato después de la administración intravenosa o intraperitoneal Tabla 2: Farmacocinética de administración intravenosa e intraperitoneal de pirofosfato medido utilizando pirofosfato radio-etiquetado Los datos en las Tablas 1 y 2 y en la figura 1 proporcionan evidencia de que la administración intraperitoneal de pirofosfato tiene como resultado en una administración prolongada de pirofosfato en comparación con aquella obtenida mediante la administración intravenosa de pirofosfato. La administración prolongada es demostrada mediante una vida media más larga de PPi en plasma obtenida mediante administración IP (2.19 horas) en oposición a la vida media más corta de PPi en plasma (0.12 horas) obtenida con la administración IV. La dosis administrada total de pirofosfato, determinada por AUC0-4 (hr* g/mL), es más baja en la administración intraperitoneal que en la administración intravenosa. De manera equivalente, la biodisponibilidad del pirofosfato administrado en forma intraperitoneal es menor que el 100% y se observa aquí que es del 38%. La biodisponibilidad del pirofosfato administrado por medio de administración intraperitoneal constituye un descubrimiento novedoso. Los datos farmacocinéticos recolectados en estos estudios, y particularmente la biodisponibilidad de pirofosfato, demuestran cómo se puede dosificar de manera exitosa el fármaco y las limitaciones de dicha dosificación.

EJEMPLO 2 Creación de calcificación vascular como modelo de enfermedad humana en la población de diálisis Los ratones adormecidos con apolipoproteína homocigosa E (apo"'") fueron alojados en jaulas de policarbonato en una habitación de temperatura controlada (25°C) libre de patógenos con un ciclo de 12 horas de luz/oscuridad estricto con acceso libre a comida y agua. Todos los procedimientos se realizaron de acuerdo con los lineamentos de los Institutitos Nacionales de Salud ("NIH") para el cuidado y uso de animales para experimentar (publicación NIH No. 85-23).

La falla renal crónica ("CRF") se creó en ratones apo"'' hembra de 8 semanas, los cuales fueron entonces asignados en forma aleatoria a 4 grupos de la siguiente manera: 1) animales no CRF - EKO (ApoE adormecidos) (grupo de control, 6 ratones); 2) animales CRF / EKO tratados sólo con solución de diálisis, sin PPi (grupo CRF placebo, 8 ratones); 3) animales CRF / EKO tratados mediante una dosis baja de PPi en solución de diálisis (30 µ?, los cuales se aproximan a 0.21 mg PPi/kg peso corporal/día) (grupo de dosificación baja CRF PPi, 8 ratones); y 4) animales CRF / EKO tratados con dosis alta de solución de diálisis PPi (150 µ?, la cual se aproxima a 1.10 mg PPi/kg peso corporal/día) (grupo de dosificación alta CRF PPi, 8 ratones) .

Se utilizó un procedimiento de 2 pasos para crear CRF en los ratones de 10 semanas de edad. De manera breve, a la edad de 8 semanas, se aplicó cauterización eléctrica al riñón derecho a través de una incisión de 2 cm en el costado y se realizó la nefrectomía a través de una incisión similar 2 semanas después. Otros ratones se sometieron a un procedimiento de 2 pasos de operaciones falsas con desencapsulado de ambos ríñones con una separación de 14 días entre las dos operaciones. Las muestras de sangre se tomaron 2 semanas después de la nefrectomía y en ese momento se implantaron los catéteres intra-peritoneales.

Los animales del grupo CRF con un nivel de urea de > 20 mM (que confirma el deterioro renal [urea en suero de ratón normal, = 12 mM]) fueron separados en forma aleatoria en tres grupos de sub-grupos CRF: dos sub-grupos CRF fueron tratados con PPi, en 2 dosis diferentes, (1 inyección intraperitoneal/dúa durante 6 días), y un sub-grupo CRF recibió la solución de diálisis sola durante un período de 8 semanas. Al final del estudio, el corazón con la raíz aórtica se separó entonces de !a aorta ascendente. Se utilizaron las crio-secciones del tejido de raíz aórtica para la cuantificación de la calcificación vascular y se utilizaron para evaluar las lesiones ateroscleróticas en el sitio de la raíz. La parte torácica de la aorta se almacenó a una temperatura de -80°C y se utilizó para la cuantificación del contenido de calcio.

Los ratones que tienen LDL alto, desarrollarán ateroesclerosis. Aquellos con la nefrectomía parcial agregada, desarrollarán deterioro de riñón y se esperaba produjeron una calcificación vascular marcada del corazón y la aorta, imitando de esta manera la enfermedad observada en muchos pacientes de diálisis. Todos los grupos fueron tratados de manera que imitaran la terapia de diálisis peritoneal, con una solución de diálisis peritoneal, ya sea en la ausencia de PPi (grupos de control de engaño y placebo CRF) o que contienen dos dosis diferentes de PPi (como se indicó anteriormente).

Para determinar el efecto del tratamiento PPi por medio de la administración peritoneal diaria sobre la calcificación vascular ("VC"), primero se midió el contenido de calcio aórtico total. La figura 2, muestra que la creación de CRF indujo una elevación media significativa (de aproximadamente el 65%) del contenido de calcificación aórtica en comparación con el grupo de engaño. Los estudios anteriores han mostrado que los ratones Apo-E KO tienen niveles ligeramente elevados sobre la cepa antecedente que no es KO (es decir, cuando ninguno es CRF). El tratamiento con la dosis más alta (150 µ?) PPi, bloqueó por complete el efecto del CRF sobre la elevación del calcio aórtico, produciendo valores medios ligeramente por debajo de aquellos en el grupo de engaño. Se observó un efecto de dosis, debido a que la dosis menor de PPi (30 µ?) produjo una reducción moderada, que no fue estadísticamente significativa (FIG. 2).

A continuación, se empleó un método mediante el cual se utilizaron los algoritmos de procesamiento de imagen morfológica para la medición semi-automatizada de la calcificación desde las secciones de la aorta manchada utilizando el procedimiento de nitrato de plata de von Kossa (figuras 3A y 3B). Éstas se adquirieron a una potencia de magnificación sobre las imágenes de color. El procedimiento se separó en dos fases secuenciales: 1) la segmentación para separar las estructuras de calcificación y demarcan la región de la lesión ateroesclerótica dentro del tejido, y 2) la cuantificación . Las estructuras calcificadas fueron medidas dentro y fuera de la lesión utilizando una curva granulométrica que permite el cálculo de los parámetros estadísticos de tamaño.

Utilizando este método, la cuantificación de calcificación en la raíz aórtica se determinó y se muestra en las figuras FIGS. 3A y 3B. El área de la calcificación de raíz aórtica medida dentro de la lesión aterosclerótica en el grupo de engaño operado (no CRF) se observó haberse incrementado en gran medida (aproximadamente 5 dobleces) en animales con CRF (figura 3A). Un bloqueo dependiente de la dosis fuerte de esta calcificación se produjo después del tratamiento con PPi. La solución que contiene la dosis alta de PPi evitó por completo la elevación debido al CRF, mientras que la solución con la dosis baja inhibió aproximadamente el 50% de la calcificación dentro de la lesión. La examinación de la calcificación fuera de la lesión, asumió ser calcificación medial de manera predominante, se elevó en gran medida en el grupo CRF y fue bloqueada por completo por ambas dosis de PPi. En ambos grupos tratados, el nivel medio de calcificación pareció reducido debajo de aquel del placebo de engaño. Las diferencias del placebo no fueron estadísticamente significativas (figura 3B).

La fotografía del manchado típico se muestra en una forma cualitativa en la figura 4. Nuevamente, esto demuestra no únicamente la capacidad del tratamiento para bloquear la calcificación, sino que la dosis superior a 150 µ? bloquea por completo la calcificación, mientras que la concentración menor a 30 µ? produce una reducción reducida, aunque marcada en la calcificación .

Los datos en el modelo de ratón APOe-KO/CRF de calcificación vascular demostraron que una concentración de 150 µ fue suficiente para bloquear la formación de toda la calcificación vascular cuando se administró diariamente en una solución de diálisis peritoneal. El efecto fue reducido aunque todavía significativo en una concentración de 30 µ?. En consecuencia, los datos de este estudio de eficacia mostraron que el límite inferior del rango terapéutico fue de aproximadamente 30 µ? de pirofosfato, ya que las concentraciones de 30 µ? de pirofosfato y superiores proporcionaron efectividad terapéutica mientras que las concentraciones por debajo de 30 µ? de pirofosfato probablemente ya no sería efectivas.

EJEMPLO 3 Se condujo un estudio de dosis máxima tolerada de acuerdo con el diseño del estudio en la Tabla 3. Las soluciones que fueron administradas se elaboraron de un concentrado de dextrosa o un concentrado de dextrosa modificado y un concentrado de regulador o un concentrado de regulador modificado mezclado en una proporción 3:1 (dextrosa:regulador). La composición de los concentrados se muestra en las Tablas 4 a 7. El PPi se incluyó en el regulador o soluciones de regulador modificadas mostradas en las Tablas 5 y 7. Cada prueba o artículo de control se administró en forma I ntraperitoneal una vez al día durante 7 días consecutivos a cada uno de cinco ratas hembra diferentes en volúmenes de 40 mL/kg por medio de una aguja de mariposa, como una inyección de bolo. La necropsia se realizó un día después de la última dosis.

Las muestras de tejido de los diafragmas de todas las ratas fueron recortadas, procesadas, incrustadas en parafina, y seccionadas. Las rebanadas manchadas con hematoxilina y eosina se prepararon y examinaron mediante microscopía de luz. Las observaciones microscópicas fueron clasificadas en forma subjetiva con base en la severidad relativa del cambio: Clase 1: mínima, Clase 2: suave, Clase 3 = moderada, clase 4 = marcada. El tratamiento relacionado con los cambios histopatológicos en secciones del diafragma se limitaron a la inflamación crónica de la superficie peritoneal en ratas dando = 600 µ? de las formulaciones de pirofosfato.

La tabla 8 resume las observaciones clínicas después de la administración intraperitoneal de pirofosfato disódico a las ratas durante siete días. En las ratas se administraron 600 µ? de concentración, la inflamación del diafragma se calcificó como suave (Clase 2) y se caracterizó por las áreas sub-serosas, ricas en fibroblastos, con números modestos de células inflamatorias mononucleares que involucran aproximadamente del 5 al 25% del espesor de la sección. En la concentración de 900 µ?, la reacción fue suave en 1 rata y moderada en 4 de 5 ratas e involucró hasta el 50% del espesor de la sección. La reacción incluyó números pequeños de eosinófilos y mastocitos, aunque de otra manera fue cualitativamente similar a la reacción a 600 µ?. El resto de la observación histopatológica en los diafragmas de las ratas de control y tratadas se consideró un cambio inflamatorio no específico o degenerativo, no relacionado con la administración de los artículos de control o prueba.

Tabla 3 Tabla 4: Concentrado de dextrosa n/a: no se aplica Tabla 5: Concentrado de regulador n/a: no se aplica Tabla 6: concentrado de dextrosa modificado n/a: no se aplica * ajustar pH con HCI adiciona! si es necesario Tabla 7: Concentrado de regular modificado n/a: no se aplica * ajustar pH con NaOH adicional si es necesario Tabla 8: Observaciones clínicas después de la administración intraperitoneal de pirofosfato disódico en ratas durante siete días Conclusiones La administración intraperitoneal de soluciones de diálisis peritoneal que contienen pirofosfato disódico en concentraciones de 150, 300, 600 o 900 µ? a ratas durante 7 días consecutivos a 40 mL/kg/día produjeron inflamación crónica de la superficie peritoneal del diafragma a = 600 µ de concentraciones de pirofosfato. Bajo las condiciones de este estudio, no se observó efecto de nivel para la administración intraperitoneal de soluciones de diálisis peritoneal que contienen pirofosfato disódico durante 7 días consecutivos que fue de 300 µ? a 40 mL/kg/día.

Los estudios anteriores de otros sobre la toxicidad sistémica indicaron que las dosis por encima del rango milimolar podrían ser seguras. Los estudios anteriores confirmaron esto con la dosificación IV, cuando se dosifican por medio de diálisis peritoneal, se descubrió de manera sorprendente que las dosis mucho menores que 600 µ? podrían producir una irritación intraperitoneal con inflamación cuando son de infusión crónicamente indicando las limitaciones adicionales en concentraciones de 600 µ?. Con base en la ausencia de efectos tóxicos observados a 300 µ? de pirofosfato y la presencia de efectos tóxicos observados a 600 µ? de pirofosfato, los inventores concluyeron que el límite superior del rango terapéutico es de aproximadamente 400 µ? de pirofosfato.

Se deberá comprender que los diversos cambios y modificaciones a las modalidades actualmente preferidas descritos en la presente descripción serán evidentes para aquellos expertos en la materia. Dichos cambios y modificaciones pueden realizarse sin alejarse del espíritu y alcance del presente sujeto materia y sin disminuir las ventajas pretendidas. Por consiguiente, se pretende que dichos cambios y modificaciones sean abarcados por las reivindicaciones anexas.

Claims (26)

REIVINDICACIONES

1. Un método para reducir, evitar o reducir la progresión de calcificación vascular en un paciente, el método comprende: administrar al paciente durante la terapia de diálisis peritoneal una solución de diálisis que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de pirofosfato que varía entre aproximadamente 30 µ? y aproximadamente 400 µ?.

2. El método tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado además porque el pirofosfato varía entre aproximadamente 30 µ? y aproximadamente 300 µ?.

3. El método tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado además porque la solución de diálisis comprende un concentrado.

4. El método tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado además porque el pirofosfato es seleccionado del grupo que consiste en ácido pirofosforico, sal de pirofosfato y combinaciones de los mismos.

5. El método tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado además porque el pirofosfato es pirofosfato tetra-sódico.

6. El método tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado además porque la solución de diálisis comprende un componente de diálisis seleccionado del grupo que consiste en agentes osmóticos, reguladores, electrolitos y combinaciones de los mismos.

7. El método tal y como se describe en la reivindicación 6, caracterizado además porque el agente osmótico se selecciona del grupo que consiste en glucosa, polímeros de glucosa, derivados poliméricos de glucosa, ciclodextrinas, almidón modificado, almidón de hidroxietilo, polioles, 'fructosa, aminoácidos, péptidos, proteínas, azúcares amino, glicerol, N-acetil glucosamina y combinaciones de los mismos.

8. El método tal y como se describe en la reivindicación 6, caracterizado además porque el regulador es seleccionado del grupo que consiste en bicarbonato, lactato, piruvato, acetato, citrato, tris, aminoácidos, péptidos, un intermediario del ciclo de KREBS y combinaciones de los mismos.

9. El método tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado además porque la terapia de diálisis peritoneal es seleccionada del grupo que consiste en diálisis peritoneal automatizada, diálisis peritoneal ambulatoria continua y diálisis peritoneal de flujo continuo.

10. Una solución de diálisis que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de pirofosfato que varía entre aproximadamente 30 µ? y aproximadamente 400 µ?.

11. La solución de diálisis tal y como se describe en la reivindicación 10, caracterizada además porque el pirofosfato varía entre aproximadamente 30 µ? y aproximadamente 300 µ?.

12. La solución de diálisis tal y como se describe en la reivindicación 10, caracterizada además porque la solución de diálisis comprende un concentrado.

13. La solución de diálisis tal y como se describe en la reivindicación 10, caracterizada además porque el pirofosfato es seleccionado del grupo que consiste en ácido pirofosfórico, sal de pirofosfato y combinaciones de los mismos.

14. La solución de diálisis tal y como se describe en la reivindicación 10, caracterizada además porque el pirofosfato es pirofosfato tetra-sód ico .

15. La solución de diálisis tal y como se describe en la reivindicación 10, caracterizada además porque comprende un componente de diálisis seleccionado del grupo que consiste en agentes osmóticos, reguladores, electrolitos y combinaciones de los mismos.

16. La solución de diálisis tal y como se describe en la reivindicación 15, caracterizada además porque el agente osmótico es seleccionado del grupo que consiste en glucosa, polímeros de glucosa, derivados poliméricos de glucosa, ciclodextrinas, almidón modificado, almidón de hidroxietilo, polioles, fructosa, aminoácidos, péptidos, proteínas, azúcares amino, glicerol, N-acetil glucosamina y combinaciones de los mismos.

17. La solución de diálisis tal y como se describe en la reivindicación 15, caracterizada además porque el regulador es seleccionado del grupo que consiste en bicarbonato, lactato, piruvato, acetato, citrato, tris, aminoácidos, péptidos, un intermediario del ciclo de KREBS y combinaciones de los mismos.

18. La solución de diálisis tal y como se describe en la reivindicación 10, caracterizada además porque comprende por lo menos dos partes de diálisis alojadas por separado y el pirofosfato está presente con por lo menos una de las partes de diálisis y es esterilizada con dicha parte de diálisis.

19. Un producto de diálisis de partes múltiples, que comprende: una primera parte que comprende por lo menos uno de una solución de pirofosfato concentrada o un polvo de pirofosfato; y una segunda parte que comprende una solución de diálisis, la combinación de la primera y la segunda parte forman una solución mezclada que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de pirofosfato que varía entre aproximadamente 30 µ? y aproximadamente 400 µ?.

20. El producto de diálisis de partes múltiples tal y como se describe en la reivindicación 19, caracterizado además porque la solución de diálisis comprende un componente de diálisis seleccionado del grupo que consiste en agentes osmóticos, reguladores, electrolitos y combinaciones de los mismos.

21. El producto de diálisis de partes múltiples tal y como se describe en la reivindicación 20, caracterizado además porque el agente osmótico es seleccionado del grupo que consiste en glucosa, polímeros de glucosa, derivados poliméricos de glucosa, ciclodextrinas, almidón modificado, almidón de hidroxietilo, polioles, fructosa, aminoácidos, péptidos, proteínas, azúcares amino, glicerol, N-acetil glucosamina y combinaciones de los mismos.

22. El producto de diálisis de partes múltiples tal y como se describe en la reivindicación 20, caracterizado además porque el regulador es seleccionado del grupo que consiste en bicarbonato, lactato, piruvato, acetato, citrato, tris, aminoácidos, péptidos, un intermediario del ciclo de KREBS y combinaciones de los mismos.

23. Una solución que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de pirofosfato que varía entre aproximadamente 30 µ y aproximadamente 400 µ?.

24. Un producto de diálisis de partes múltiples, que comprende: una primera parte que comprende por lo menos uno de una solución de pirofosfato concentrada o un polvo de pirofosfato; y una segunda parte que comprende una solución de diálisis, en donde la primera parte es almacenada en un contendor separado de la segunda parte, la combinación de la primera parte y la segunda parte tiene la capacidad de formar una solución mezclada que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de pirofosfato que varía entre aproximadamente 30 µ? y aproximadamente 400 µ?.

25. Un método para reducir, evitar o reducir la progresión de calcificación vascular en un paciente, el método comprende: administrar al paciente durante la terapia de diálisis peritoneal por lo menos uno de una solución de pirofosfato concentrada o un polvo de pirofosfato que se diluye antes de o durante la administración para proporcionar al paciente la cantidad terapéuticamente efectiva del pirofosfato que varía entre aproximadamente 30 µ? y aproximadamente 400 µ?.

26. El método tal y como sé describe en la reivindicación 25, caracterizado además porque la solución de pirofosfato concentrada es diluida con una solución de diálisis separada antes de o durante la administración.