MX2012009125A

MX2012009125A - Formulaciones orales y sales lipofilicas de metilnaltrexona.

Info

Publication number: MX2012009125A
Application number: MX2012009125A
Authority: MX
Inventors: Jonathan Marc Cohen; Syed M Shah; Eric C Ehrnsperger; Christopher Richard Diorio; Xu Meng; Kadum A Al Shareffi
Original assignee: Wyeth Llc
Priority date: 2010-03-11
Filing date: 2011-03-10
Publication date: 2012-09-07
Also published as: HUE033133T2; SG10201501821RA; US20190314365A1; KR101913102B1; EA201270741A1; NZ702826A; PE20130063A1; IL221452A0; CN107308125A; PL2371357T3; US10376505B2; NZ601595A; TW201141479A; US20200121673A1; EP2371357B1; JP6647368B2; CL2012002192A1; WO2011112816A1; KR20130010900A; UA123856C2

Abstract

La presente invención proporciona composiciones que comprenden metilnaltrexona o una sal de ésta, y composiciones y formulaciones de ésta, para administración oral.

Description

FORMULACIONES ORALES Y SALES LIPOFÍLICAS DE METILNALTREXONA Solicitudes relacionadas Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional US 61/313, 018, presentada el 11 de marzo de 2010, todo el contenido de la misma se incorpora como referencia en la presente.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los opioides se usan ampliamente en el tratamiento de pacientes con dolor. Estos pacientes incluyen aquellos con cáncer avanzado y otras enfermedades terminales y también aquellos con dolor crónico no maligno y dolor agudo no maligno. Los opioides son medicamentos narcóticos que activan los receptores opioides localizados en el sistema nervioso central para aliviar el dolor. Los opioides, sin embargo, también reaccionan con receptores fuera del sistema nervioso central, y dan lugar a efectos secundarios como el estreñimiento, náuseas, vómitos, retención urinaria, y una picazón severa. Notables son los efectos de los opioides en el tracto gastrointestinal (Gl), donde estos fármacos inhiben el vaciamiento gástrico y la peristalsis en el intestino, lo que disminuye la velocidad del tránsito intestinal y produce estreñimiento. El uso de opioides en el tratamiento del dolor es a menudo limitado debido a estos efectos secundarios no deseados, que pueden ser debilitantes y con frecuencia causan que los pacientes rechacen el uso de analgésicos opioides.

Además de los efectos secundarios inducidos por los opioides exógenos, los estudios han sugerido que los opioides endógenos y los receptores de opioides también pueden afectar el tracto gastrointestinal (Gl) y puedan participar en la regulación normal de la motilidad intestinal y el transporte de fluidos de la mucosa. Por lo tanto, un nivel fisiológico anormal de los opioides endógenos y/o la actividad del receptor también pueden conducir a disfunción del intestino. Por ejemplo, los pacientes que han sido sometidos a procedimientos quirúrgicos, especialmente en la cirugía del abdomen, a menudo sufren de una disfunción particular del intestino, llamada íleo postoperatorio, cuya causa pueden ser las fluctuaciones en los niveles naturales de opioides. Del mismo modo, las mujeres que hayan dado a luz comúnmente sufren de íleo post-parto, donde la causa puede ser fluctuaciones similares en los niveles naturales de opioides como resultado del estrés del parto. La disfunción gastrointestinal asociada con el íleo post-operatorio o post-parto puede típicamente durar de 3 a 5 días, con algunos casos graves, que duran más de una semana. La administración de opioides a un paciente después de la cirugía para tratar el dolor, lo cual ahora es una práctica casi universal, puede exacerbar la disfunción del intestino, lo que retrasa la recuperación de la función normal del intestino, la prolongación de estancias hospitalarias, y el aumento de costos de atención médica.

Los antagonistas de los receptores opioides, como la naloxona, naltrexona, y nalmefeno, se han estudiado como un medio de antagonizar los efectos indeseables colaterales periféricos de los opioides. Sin embargo, estos agentes no sólo actúan sobre los receptores opioides periféricos, sino también sobre los receptores opioides en el sistema nervioso central, a veces revierten los efectos analgésicos beneficiosos y deseados de los opioides o causan síntomas de abstinencia de opioides. Los enfoques preferentes para el uso en el control de efectos secundarios inducidos por opioides incluyen la administración de antagonistas de los receptores opioides con acción periférica que no atraviesan fácilmente la barrera sangre-cerebro.

El antagonista del receptor periférico opioide µ, metilnaltrexona se estudió desde finales de 1970. Se usó en pacientes para reducir efectos secundarios inducidos por opioides tales como estreñimiento, prurito, náuseas y retención urinaria (véase, por ejemplo, las patentes núm. US 5,972,954, 5,102,887, 4,861 ,781 y 4,719,215;. Y Yuan y otros, Drug and Alcohol Dependence 1998, 52, 161 ). La forma de dosificación de la metilnaltrexona que se usó con mayor frecuencia en estos estudios fue una solución de metilnaltrexona para inyección intravenosa.

En la patente núm. US 6,559,158, se exploró la dosis de metiinaltrexona para el tratamiento de mantenimiento de pacientes con metadona. Se planteó la hipótesis en la patente ? 58, en base a estudios de pacientes de mantenimiento con metadona, que los pacientes que toman opioides en forma crónica serán sensibles a dosis de metiinaltrexona que antes se consideraban demasiado bajas para ser clínicamente eficaces. (Pacientes de mantenimiento con metadona suelen tener una adicción a los opioides como la heroína, oxicontina, dilaudid o hidrocona. Ellos tendrán una historia de una dosis estable de tratamiento con metadona, por al menos 30 días, mayor o igual a 30 mg/día, y más típicamente mayor). Dosis bajas de la metiinaltrexona se administraron por vía intravenosa. Estas dosis fueron de entre 0.01 y 0.37 mg/kg, en donde se informaron promedios de niveles plasmáticos máximos de 162 (30 a 774 ng/ml). Estas dosis intravenosas en pacientes de mantenimiento con metadona indujeron efecto laxante "inmediato".

La inyección subcutánea de metiinaltrexona se exploró y se aprobó clínicamente en los Estados Unidos para tratar el estreñimiento inducido por opioides en pacientes con enfermedades avanzadas que reciben cuidados paliativos. La dosis de la inyección subcutánea que se encontró efectiva fue de 0.15 o 0.3 mg/kg. Esta dosis no indujo efecto laxante "inmediato", sino más bien indujo efecto laxante en el plazo de 4 horas en un número significativo de pacientes tratados.

Se realizaron intentos para hacer una forma de dosificación oral de algunos antagonistas opioides, que incluye la metiinaltrexona. En la patente núm. US 6,419,959, una forma de dosificación oral se construyó con el fin de liberar ciertos compuestos "sobre todo el tracto gastrointestinal". De acuerdo a la patente '959, los antagonistas de los opioides no son siempre adecuados para la administración en una forma de liberación inmediata debido a la limitante de los efectos secundarios la dosis. Además, el estreñimiento inducido por opioides se cree que es el resultado de los efectos directos y locales de los opioides sobre los receptores a través de todo el tracto gastrointestinal. Para abordar estas cuestiones, la patente '959 sugiere dosificar determinados antagonistas de opioides, que incluyen metiinaltrexona, en una forma de dosificación de liberación controlada, por lo tanto la entrega estos antagonistas en dosis aceptables a nivel local a través de todo el tracto gastrointestinal. Sin embargo, los datos respecto a la metiinaltrexona específicamente, no se informaron.

En la patente núm. US 6,274,591 , se demostró que la metiinaltrexona con recubrimiento entérico que no liberó sustancialmente metiinaltrexona en el estómago fue más efectiva que methyinaltreone sin recubrimiento, en antagonizar el retardo oral-cecal causado por la morfina. La patente '591 sugiere y reivindica la entrega de cantidades efectivas de metiinaltrexona mediante el uso de una dosis oral que pasa por alto el estómago por completo. Los datos respecto al efecto laxante, sin embargo, no se informaron.

En la patente núm. US 6,559,158, una dosis oral de metiinaltrexona se exploró para el tratamiento de la estreñimiento en pacientes de mantenimiento con metadona (es decir, los pacientes demostraron ser altamente sensibles a los efectos de la metiinaltrexona). La dosis de metiinaltrexona que se administró por vía oral en una cápsula fue 0.3-3.0 mg/kg. Las cápsulas de metiinaltrexona que se administraron a estos pacientes indujo efecto laxante en varios de los pacientes probados, aunque durante períodos de tiempo entre 1.2 y 24 horas en dependencia de la dosis. La mayor respuesta se observó en los cuatro pacientes que recibieron 3.0 mg/kg (5.2 +/- 4.5 horas, con un intervalo de 1.2 a 10 horas).

Por consiguiente, existe la necesidad de biodisponibilidad de formulaciones de dosificación oral que comprendan metiinaltrexona.

COMPENDIO DE LA INVENCIÓN Las cápsulas que contienen esferoides con cubierta entérica de una formulación de metiinaltrexona se probaron en pacientes que sufren de estreñimiento inducido por opioides. Los pacientes en este estudio recibían opioides para dolor no maligno. (No eran pacientes de mantenimiento con metadona crónicos.) los pacientes se les administraron 300 mg o 450 mg de cápsulas de metilnaltrexona con recubrimiento entérico (aproximadamente 4 mg/kg y 6 mg/kg, respectivamente), que fueron las dosis en el intervalo reportado que fue efectivo en la patente '591. El promedio de máximo nivel plasmático de metilnaltrexona resultante de la dosis de 300 mg fue inferior a 10 ng/ml y el promedio del máximo nivel plasmático de metilnaltrexona resultante de la dosis de 450 mg fue inferior a 20 ng/ml. Estas preparaciones inesperadamente no fueron efectivas para el tratamiento del estreñimiento inducido por opioides. No indujeron efecto laxante y no causaron más movimientos del intestino en los pacientes respecto a los controles. Esto fue sorprendente, en vista de las enseñanzas en la materia.

Basado en los resultados de las cápsulas de metilnaltrexona con cubierta entérica, no estaba claro si el logro del efecto laxante dependía de los máximos niveles plasmáticos del fármaco, del tiempo para alcanzar los niveles plasmáticos del fármaco, u otros factores, tales como un efecto local. Otros experimentos se llevaron a cabo, y como resultado, los inventores desviaron su atención al desarrollo de una formulación oral que contenía metilnaltrexona que no estaba entéricamente recubierta.

Las cápsulas que contenían esferoides de una formulación de metilnaltrexona, pero sin el recubrimiento entérico, se probaron en pacientes que recibían opioides para el dolor no maligno. Se evaluaron dosis de 150 mg, 300 mg, 450 mg y 600 mg. Estas dosis resultaron en promedio de los niveles plasmáticos máximos de entre aproximadamente 15 y 40 ng/ml. Estas cápsulas sin recubrimiento entérico no indujeron efecto laxante y no causaron más movimientos del intestino en esta población de pacientes respecto a los controles.

Las tabletas que contenían esferoides de una formulación de metilnaltrexona, sin un recubrimiento entérico, se probaron en pacientes que recibían opioides para el dolor no maligno. Se evaluaron dosis de 150 mg, 300 mg, 450 mg y 600 mg. Estas dosis resultaron en promedio de niveles plasmáticos máximos entre aproximadamente 7 y 40 ng/ml, similar a los máximos niveles plasmáticos alcanzados con las cápsulas sin recubrimiento. Estas tabletas sin recubrimiento entérico mostraron actividad con significación estadística en una sola dosis, pero no siempre indujeron efecto laxante en todas las dosis. Que hubiera actividad con una tableta, pero no con una cápsula habría sido sorprendente para alguien con experiencia en la materia sobre la base de la información disponible en la materia anterior.

La materia anterior no dejó claro lo que se necesitaba para crear una metilnaltrexona oral eficaz para el tratamiento del estreñimiento inducido por opioides en pacientes que reciben opioides para el dolor no maligno. En primer lugar, la materia anterior no dejó claro si el logro del efecto laxante dependía de los niveles plasmáticos del fármaco en general, de los máximos niveles plasmáticos del fármaco, o del tiempo para alcanzar los niveles plasmáticos del fármaco. En segundo lugar, incluso si la farmacocinética para lograr un efecto laxante se estableció, la materia anterior no elaboró metodología de formulación clara para de manera predecible controlar la farmacocinética de la metilnaltrexona oral, que no sea a través de alteraciones de la dosis y recubrimientos. Debido al deseo de mejorar aún más el rendimiento de la tableta recubierta no entérica, otros estudios de desarrollo de la formulación se llevaron a cabo.

La metilnaltrexona es hidrofílica y muy soluble en soluciones acuosas. La carga positiva de la amina cuaternaria causa que la metilnaltrexona se absorba mal en el tracto gastrointestinal. En general, menos de aproximadamente el 5% de la metilnaltrexona se absorbe en el torrente sanguíneo cuando se entrega por vía oral.

Hay muchos posibles enfoques generales para aumentar la absorción de un fármaco administrado por vía oral. Se desconoce, sin embargo, el enfoque que podría resultar en una mejora de la eficacia de la metilnaltrexona oral. Los inventores probaron formulaciones de tabletas, formulaciones de cápsulas, formulaciones líquidas, abridores de las uniones, inhibidores de Pgp, agentes de transporte activo, suspensiones de aceite, soluciones efervescentes de liberación rápida, y otros. La mayoría de los enfoques que se intentaron no mejoraron la absorción en los modelos de laboratorio que se usaron. De hecho, cuando se probó en determinados modelos de perro, algunos de los enfoques tuvieron el efecto opuesto al esperado, es decir, la absorción se inhibió en uno o más de los parámetros de la prueba.

El apareamiento de iones se ha investigado para reducir la carga iónica aparente de una molécula. La interacción entre una molécula cargada hidrofílica, y un contra-ión anfifílico puede hacer la molécula hidrofílica suficientemente lipofílica para permitir (o aumentar) la solubilidad de la molécula en un solvente no acuoso. Dado que el apareamiento de iones aumenta la partición de la molécula en una fase orgánica, la mayor parte del trabajo en esta área se ha dirigido a la extracción de moléculas iónicas en disolventes orgánicos, la separación de moléculas por cromatografía, la reacción de moléculas hidrofílicas en disolventes orgánicos, etc. Con respecto a la absorción del fármaco, la mayoría del trabajo se ha limitado a la entrega de un fármaco a la piel, ojos, cavidad nasal, o a la cavidad vaginal (véase, por ejemplo, J. Hadgraft, "Skin Deep," European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 58, 291-299, 2004; Quintanar-Guerrero y otros, Application of the lon-Pair Concept to Hydrophilic Substances with Special Emphasis on Peptides," Pharmaceutical Research 14, 119-127, 1997). Sólo hubo un trabajo limitado que se informó en la materia anterior para mejorar la biodisponibilidad de los fármacos administrados por vía oral mediante el uso de pares iónicos.

Un par iónico entre la metilnaltrexona con carga positiva y una fracción de carga negativa se postuló por los inventores para hacer un "par" que es más hidrofóbico que el bromuro de metilnaltrexona y mejorar así la absorción de la metilnaltrexona en el estómago. Varios pares iónicos se formaron mediante el uso de metilnaltrexona y aniones. Uno de estos pares iónicos se formó entre metilnaltrexona y sulfato de dodecil (lauril).

Se descubrió, de forma inesperada, que lametilnaltrexona y un excipiente anfifílico farmacéuticamente aceptable, que forma un par iónico o sales con metilnaltrexona cuando se disuelven en la solución, en una forma de dosificación sólida junto con un desintegrante de acción rápida (por ejemplo, un desintegrante de generación de dióxido de carbono) fue efectivo para inducir efecto laxante.

Sin ánimo de estar unido a ninguna teoría particular de la invención, se cree que hay un efecto local gástrico y un efecto sistémico, que se combinan para lograr un efecto laxante cuando se usan las formulaciones y preparaciones de la invención. Este doble efecto podría sugerir que el efecto laxante se puede lograr mediante el uso de las formulaciones orales de la invención para los máximos niveles plasmáticos inferiores a los que se mostraron que eran eficaces para la inyección subcutánea.

La presente invención se refiere a los pares iónicos de la metilnaltrexona y un excipiente anfifílico farmacéuticamente aceptable, los métodos para la formación de estos pares iónicos, los métodos de selección de dichos pares iónicos, el uso de dichos pares iónicos, las composiciones que incluyen dichos pares iónicos, las formulaciones orales sólidas de metilnaltrexona y un excipiente anfifílico farmacéuticamente aceptable, que incluyen las formulaciones que contienen un desintegrante de acción rápida (por ejemplo, desintegrantes efervescentes o que producen dióxido de carbono), así como los métodos de usar tales composiciones y formulaciones de los mismos.

En un aspecto, la presente invención proporciona una sal de la metilnaltrexona de la Fórmula: en donde metilnaltrexona es el catión de la sal, y A" es un anión de un excipiente anfifílico farmacéuticamente aceptable. En ciertas modalidades, la metilnaltrexona es (R)-N-metilnaltrexona como se muestra en la fórmula anterior.

El excipiente anfifílico farmacéuticamente aceptable es ácido. En ciertas modalidades, el excipiente anfifílico farmacéuticamente aceptable tiene una pKg de aproximadamente 3 o menos. Por ejemplo, el excipiente anfifílico farmacéuticamente aceptable puede incluir un sulfato, sulfonato, nitrato, nitrito, fosfato, o la fracción fosfonato. En una modalidad, el excipiente farmacéuticamente aceptable comprende un grupo (-OS03 ). Sin ánimo de estar unido por una determinada teoría, estos grupos químicos funcionales con valores de pKa en o por debajo de aproximadamente 3 permiten al par iónico permanecer unidos en el pH ácido que se encuentra en el estómago. Esto se debe a que la base conjugada del excipiente permanece desprotonada y con carga negativa, y la metilnaltrexona es una amina cuaternaria que está cargada positivamente. El excipiente farmacéuticamente aceptable también incluye una porción hidrofóbica. En algunas modalidades, la parte hidrofóbica es una cadena alifática de 04.30 ramificada o no ramificada, saturada o insaturada, cíclica o acíclica, que se puede opcionalmente sustituir. En algunas modalidades el excipiente farmacéuticamente aceptable es, por ejemplo, un grupo alifático C4-3o saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, cíclico o acíclico que está opcionalmente sustituido. En algunas modalidades es un grupo alquil C4-30 saturado, no ramificado, acíclico, sin sustituir. En algunas modalidades, es un grupo alquil C7-15 saturado, no ramificado, acíclico, sin sustituir. En algunas modalidades, es un grupo n-alquil C12. En algunas modalidades, es dodecil (lauril) sulfato. Sin ánimo de estar unido a ninguna teoría, se cree que la cadena alifática hace a los excipiente anfifílicos y a la superficie activa en la naturaleza, lo que ayuda a transportar el par iónico a través de la capa de difusión no agitada que recubre la superficie interna del tracto Gl, lo que aumenta la disponibilidad de la metilnaltrexona a la membrana de Gl para los efectos locales en los sitios del receptor y/o absorción a través de barreras lipofílicas, tales como el revestimiento del tracto Gl, por ejemplo, el estómago y el duodeno superior. En ciertas modalidades, la pareja de iones de metilnaltrexona es una sal que es sólida a temperatura ambiente.

Según otro aspecto de la invención, se proporciona una composición. La composición es la sal o el par iónico descritos anteriormente. La sal o el par iónico puede comprender al menos 2%, al menos 5%, al menos 10%, al menos 20%, al menos 30%, al menos 50%, al menos 75%, al menos 90%, al menos 95% o al menos 99% de metiinaltrexona en la composición. En algunas modalidades, la composición es una composición farmacéutica.

En otro aspecto de la invención, una composición para la administración oral se proporciona. La composición incluye metiinaltrexona y un excipiente anfifílico farmacéuticamente aceptable que forma un par iónico o sales con metiinaltrexona cuando se disuelve en la solución, mediante el aumento del coeficiente de partición octanol/agua de la metiinaltrexona. Cuando la composición se disuelve en una solución acuosa, la metiinaltrexona tiene un coeficiente de partición aparente octanol/agua de al menos 0.25 en condiciones ácidas, y en algunas modalidades en un pH entre 1 y 4. Un pH de entre 1 y 4 se usó para simular las condiciones fisiológicas del estómago. En ciertas modalidades, el coeficiente de partición aparente octanol/agua de metiinaltrexona es al menos 0.5, 1.0, 5.0, 10, 20, ó 30 a un pH entre 1 y 4. Típicamente, el excipiente farmacéuticamente aceptable tiene una pKa de aproximadamente 3 o menos para que la base conjugada del excipiente anfifílico farmacéuticamente ceptable permanezca desprotonada y estará unida de forma no covalente a la metiinaltrexona catiónica en las condiciones fisiológicas que se encuentran en el estómago (es decir, una solución a pH ácido).

La composición también puede incluir un desintegrante de acción rápida, en donde la composición se disuelve en 15 minutos aproximadamente en el estómago. En al menos una modalidad, al menos el 50% de la metiinaltrexona en la composición se disuelve en 15 minutos. En otras mdalidades, al menos el 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, o incluso el 99% de la metiinaltrexona en la composición se disuelve en 15 minutos. En cualquiera de las modalidades anteriores, la metiinaltrexona en la composición se puede disolver en 10 minutos o, incluso en 5 minutos. La disolución de la composición en el estómago se puede simular por estudios in vitro en un aparato de disolución con paletas a 100 rpm en 900 mi de HCI 0.1 N a 37° C. En ciertas modalidades, el desintegrante es un desintegrante de acción rápida. En ciertas modalidades, la composición tiene un perfil de disolución sustancialmente similar al que se muestra en la Figura 2. En algunas modalidades, el desintegrante es un desintegrante efervescente (es decir, que evoluciona a gas). Mediante la creación de burbujas de gas dentro de la composición, la composición se descompone más fácilmente y se libera así metilnaltrexona. Los desintegrantes efervescentes resultaron ser particularmente útiles en ayudar a las tabletas de disolución que contienen metilnaltrexona y sulfato de dodecil. En ciertas modalidades, el desintegrante es un desintegrante efervescente que es capaz de generar dióxido de carbono cuando la composición se pone en contacto con un medio acuoso. En cualquiera de las modalidades, el desintegrante efervescente puede ser un bicarbonato o carbonato. En cualquiera de las modalidades, el desintegrante efervescente puede ser bicarbonato de sodio.

Según otro aspecto de la invención, un método de preparación de una formulación de metilnaltrexona se proporciona. El método incluye la combinación de una sal sólida farmacéuticamente aceptable de metilnaltrexona (que no es un par iónico de la metilnaltrexona y un excipiente anfifílico farmacéuticamente aceptable), tales como bromuro o yoduro de metilnaltrexona, con una sal sólida farmacéuticamente aceptable del excipiente anfifílico (que no es el par iónico de la metilnaltrexona y el excipiente anfifílico farmacéuticamente aceptable) para formar una mezcla. La mezcla puede ser granulada húmeda. En ciertas modalidades, una granulación húmeda de la metilnaltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, un excipiente anfifílico farmacéuticamente aceptable, al menos un desintegrante, al menos un aglutinante, al menos un agente quelante, al menos un agente humectante y, opcionalmente, al menos un relleno se preparan y se forman en una forma de dosificación sólida. En ciertas modalidades, una granulación húmeda se forma mediante la mezcla en seco de la metilnaltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, un aglutinante, un excipiente anfifílico farmacéuticamente aceptable, y, opcionalmente, un desintegrante y la granulación de la mezcla seca con una solución de un agente quelante y/o un agente humectante para formar una granulación húmeda. La granulación húmeda se puede secar y triturar, y la granulación seca molida se mezcla con un desintegrante adicional (por ejemplo, bicarbonato de sodio) y, opcionalmente, un lubricante y/o deslizante antes de que una forma de dosificación sólida se prepare.

En algunos aspectos, la presente invención proporciona composiciones para administración oral que comprenden una sal de la metilnaltrexona catión y el anión del excipiente anfifílico farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, el sulfato de dodecilo). En algunas modalidades, las composiciones para la administración oral son formulaciones de tabletas. En algunas modalidades, las composiciones para la administración oral son formulaciones de cápsulas.

En general, las formulaciones para la administración oral comprenden metilnaltrexona, un excipiente anfifílico farmacéuticamente aceptable como se describió anteriormente, y un desintegrante y, además, opcionalmente comprenden uno o más de otros componentes, tales como, por ejemplo, aglutinantes, portadores, agentes quelantes, antioxidantes, rellenos, lubricantes, agentes humectantes, o combinaciones de los mismos. En cualquiera de las modalidades anteriores, las formulaciones orales son formulaciones en tabletas. En algunas modalidades, la presente invención proporciona una forma de dosis unitaria que comprende una formulación o composición descrita en la presente.

La presente invención también proporciona métodos de administración oral de metilnaltrexona en cualquier contexto en el que dicha administración es deseable. Por ejemplo, las formulaciones son útiles para prevenir, tratar o reducir la gravedad de los efectos secundarios de la administración de opioides, que incluye la inhibición de la motilidad intestinal o disfunción gastrointestinal (por ejemplo, el estreñimiento, la constricción del esfínter Gl), náuseas, vómitos y prurito. Las composiciones y formulaciones son útiles para la administración a pacientes que reciben tratamiento agudo con opioides (por ejemplo, los pacientes que sufren de íleo postoperatorio o disfunción gastrointestinal, debido a la administración aguda de opioides). Estas formulaciones son también útiles para la administración a sujetos que reciben administración crónica de opioides (por ejemplo, pacientes con enfermedades terminales que reciben tratamiento con opioides (por ejemplo, un paciente de SIDA, un paciente de cáncer, un paciente con enfermedad cardiovascular), los sujetos que reciben tratamiento crónico con opioides para el manejo del dolor; sujetos que reciben terapia de opioides para el mantenimiento de la abstinencia de opioides). En algunas modalidades, el sujeto está en tratamiento con opioides para el tratamiento del dolor crónico. En otras modalidades, el sujeto está en tratamiento con opioides para el tratamiento del dolor agudo. En ciertas modalidades, el dolor es el dolor no maligno (por ejemplo, dolor de espalda, dolor neuropático, dolor asociado con la fibromialgia, artrosis, etc.). En ciertas modalidades, el dolor es el dolor crónico no maligno. En ciertas modalidades, el dolor es el dolor maligno. En ciertas modalidades, la presente invención proporciona un método que comprende el paso de reducción de uno o más efectos secundarios de la terapia de opioides en un sujeto que recibe tratamiento con opioides que comprende administrar al sujeto una formulación de tableta, como se describe en la presente. En otras modalidades, la presente invención proporciona un método para reducir uno o más efectos de la actividad endógena de opioides en un sujeto (por ejemplo, íleo post-parto) que comprende administrar al sujeto una formulación. En algunas modalidades el sujeto no es un paciente de mantenimiento con metadona. En cualquiera de las modalidades anteriores, el sujeto puede estar en ayunas o alimentado. En una modalidad importante, el sujeto está en ayuno durante la noche.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Figura 1 muestra el perfil de disolución de tabletas y cápsulas de metilnaltrexona en 900 mi de HCI 0.1 N, a 37 grados C, con Paleta a 100 rpm.

Figura 2 muestra el perfil de disolución de la metilnaltrexona (150 mg) formulado en tabletas con dodecil sulfato de sodio y un desintegrante efervescente, bicarbonato de sodio (como se describe en el Ejemplo 5), a 37 grados C, con paleta a 100 rpm, analizado mediante un espectrofotómetro Cary 50.

Figura 3 muestra una gráfica del tiempo y el porcentaje de pacientes que tienen una primera respuesta de efecto laxante en pacientes con dolor crónico oncológico a los que se administró una formulación en tableta de bromuro (R)-N-metilnaltrexona (300 mg o 450 mg) SDS después de un ayuno de 10 horas.

Las Figuras 4A a 4C incluyen los datos de caracterización para el sulfato de heptilo-MNTX. La Figura 4A es el espectro de RMN 1H de sulfato de heptilo-MNTX. La Figura 4B es un cromatograma de HPLC para el sulfato de heptilo-MNTX. La Figura 4C es el espectro UV de sulfato de heptilo-MNTX.

Las Figuras 5A a 5C incluyen los datos de caracterización para el sulfato de dodecil-MNTX. La Figura 5A es el espectro de RMN 1H de sulfato de dodecil-MNTX. La Figura 5B es un cromatograma de HPLC para el sulfato de dodecil-MNTX. La Figura 5C es el espectro UV de sulfato de dodecil-MNTX.

Las Figuras 6A a 6C incluyen los datos de caracterización de laurato de sodio MNTX. La Figura 6A es el espectro de RMN 1H de laurato de sodio MNTX. La Figura 6B es un cromatograma de HPLC para laurato de sodio MNTX. La Figura 6C es el espectro UV de laurato de sodio MNTX.

Descripción detallada de ciertas modalidades de la invención Definiciones El término "alifático", como se usa en la presente, incluye hidrocarburos alifáticos policíclicos o acíclicos, cíclicos, saturados e insaturados, de cadena lineal (es decir, no ramificado), ramificados que están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos funcionales. Como se aprecia por alguien con experiencia en la materia, "alifático" tiene por objeto en la presente que incluya, pero no se limita a, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, cicloalquenil y fracciones de cicloalquinil. Por lo tanto, tal como se usa en la presente, el término "alquil" incluye grupos alquil lineales, ramificados y cíclicos. Un convenio similar se aplica a otros términos genéricos como "alquenil", "alquinil," y similares. Además, como se usa en la presente, los términos "alquil", "alquenil", "alquinil," y similares abarcan ambos grupos sustituidos y no sustituidos. En ciertas modalidades, como se usa en la presente, "alquil inferior" se usa para indicar los grupos alquil (cíclico, acíclico, sustituido, no sustituido, ramificado o no ramificado) que tienen 1-6 átomos de carbono.

En ciertas modalidades, los grupos alquil, alquenil y alquinil empleados en la invención contienen 1-30 átomos de carbono alifátícos. En ciertas modalidades, los grupos alquil, alquenil y alquinil empleados en la invención contienen 10 a 30 átomos de carbono alifátícos. En ciertas modalidades, los grupos alquil, alquenil y alquinil empleados en la invención contienen 5-25 átomos de carbono alifátícos. En ciertas modalidades, los grupos alquil, alquenil y alquinil empleados en la invención contienen 5-20 átomos de carbono alifátícos. En ciertas modalidades, los grupos alquil, alquenil y alquinil empleados en la invención contienen 10-20 átomos de carbono alifátícos. En ciertas modalidades, los grupos alquil, alquenil y alquinil empleados en la invención contienen 15-25 átomos de carbono alifátícos. En otras ciertas modalidades.los grupos alquil, alquenil y alquinil empleados en la invención contienen 1-10 átomos de carbono alifátícos. En aún otras modalidades, los grupos alquil, alquenil y alquinil empleados en la invención contienen 1-6 átomos de carbono alifátícos. En aún otras modalidades, los grupos alquil, alquenil y alquinil empleados en la invención contienen 1-4 átomos de carbono. Los grupos alifátícos ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, metil, etil, n-propil, isopropil, ciclopropil,-CH2-cicloprop¡l, vínil, n-butil, sec-butil, isobutil, terc-butil, ciclobutil, -Chfe-ciclobutil, n-pentil, sec-pentil, isopentil, terc-pentil, ciclopentil, -CH2-ciclopentil, n-hexil, sec-hexíl, ciclohexil, -CH2-ciclohexíl, heptil, octil (Capril), nonil, decil (cáprico), undecil, dodecil (lauril), tridecil, tetradecil, hexadecil (cetílíco), heptadecil, octadecil (esteárico), eícosil (araquidil), docosil, tetracosil, hexacosil, octacosil, triacontil y similares, que otra vez, pueden tener uno o más sustituyentes.

Algunos ejemplos de los sustituyentes de las fracciones alifáticas que se describieron anteriormente incluyen, pero no se limitan a alifátíco, heteroalífático, aril, heteroaril, arilalquil, heteroarilalquil, alcoxi, ariloxi, heteroalcoxi, heteroariloxi, alquiltio, ariltio, heteroalquiltio, heteroariltio; F; Cl; Br; I, -OH, -NO2, -CN, -CF3i -CH2CF3, -CHCI2, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2NH2, -CH2SO2CH3, -C(O)Rx, -CO2(Rx), -CON(Rx)2, -OC(O)Rx; -OCO2Rx; -OCON(Rx)2; -N(RX)2; -S(O)2Rx; y -NRx(CO)Rx; en donde cada ocurrencia de Rx independientemente incluye, pero no se limita a, alifático, heteroalifático, aril, heteroaril, arilalquil, o heteroarilalquil, en donde cualquiera de los sustituyentes alifático, heteroalifático, arilalquil, o heteroarilalquil descritos anteriormente y en la presente puede ser sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado, cíclico o acíclico , y en donde cualquiera de los sustituyentes aril o heteroaril descrito anteriormente y en la presente puede ser sustituido o no sustituido.

El término "anfifílica" como se usa en la presente para describir una molécula se refiere a la doble propiedad hidrofóbica e hidrofílica de la molécula. Por lo general, las moléculas anfifílicas tienen un grupo polar, soluble en agua (por ejemplo, un fosfato, ácido carboxílico, sulfato) unido a un grupo no polar insoluble en agua (por ejemplo, un hidrocarburo). El término anfifílica es sinónimo de anfipática. Ejemplos de moléculas anfifílicas incluyen sulfato dodecil sódico (lauril), ácidos grasos, fosfolípidos y ácidos biliares. Las moléculas anfifílicas pueden ser no cargadas, catiónicas o aniónicas.

Tal como se usa en la presente, el término "velocidad de disolución" se refiere a la cantidad de tiempo que le toma a un principio activo o composición del mismo (por ejemplo, una sal de metilnaltrexona) disolverse en un solvente. La velocidad de disolución puede depender de una variedad de factores de mezcla que incluyen temperatura, pH, disolvente, tamaño de partícula, etc. La velocidad de disolución de un fármaco o composición del mismo afecta la biodisponibilidad del fármaco. En determinadas circunstancias, la velocidad de disolución se usa para determinar la disponibilidad de medicamento a partir de formas farmacéuticas sólidas.

Tal como se usa en la presente, una "cantidad efectiva" de un compuesto o composición o formulación farmacéuticamente aceptable puede lograr un efecto terapéutico deseado y/o profiláctico. En algunas modalidades, una "cantidad efectiva" es al menos una cantidad mínima de un compuesto, o la formulación o composición que contiene un compuesto, que es suficiente para el tratamiento de uno o más síntomas de un trastorno o estado asociado con la modulación de los receptores opioides µ periféricos, tales como los efectos secundarios asociados al tratamiento con analgésicos opioides (por ejemplo, disfunción gastrointestinal (por ejemplo, alteración de la motilidad, estreñimiento, efe), náuseas, vómitos, etc.). En ciertas modalidades, una "cantidad efectiva" de un compuesto, composición o formulación que contiene un compuesto, es suficiente para tratar los síntomas asociados con una enfermedad asociada a aberrantes opioides endógenos periféricos o la actividad de los receptores de opioides µ (por ejemplo, estreñimiento idiopático, íleo, efe). En algunas modalidades, el término "cantidad efectiva", tal como se usa en relación con una cantidad de metilnaltrexona o sal de metilnaltrexona, significa una cantidad de metilnaltrexona o sal de metilnaltrexona suficiente para lograr un efecto laxante en un paciente.

El término "desintegrante efervescente", como se usa en la presente, se refiere a un material que hace efervescencia que resulta en la desintegración rápida de la forma de dosificación tras el contacto con medio acuoso. Típicamente, el desintegrante efervescente es una base (por ejemplo, carbonato) que reacciona con un ácido (por ejemplo, HCL en el estómago) para formar dióxido de carbono. Por lo tanto, tales desintegrantes efervescentes incluyen desintegrantes que producen dióxido de carbono. Las fuentes de carbonato incluyen, pero no se limitan a, sales de carbonato y bicarbonato como el bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, bicarbonato de potasio, carbonato de potasio, carbonato de magnesio, sesquicarbonato de sodio, carbonato de sodio glicina, carbonato de L-lisina, carbonato de arginina, y el carbonato de calcio. desintegrantes efervescentes son conocidos en la materia para lograr rápida desintegración de las formas de dosificación.

Tal como se usa en la presente, el término "lipofilia" se refiere a la capacidad de un compuesto de asociarse con o de disolverse en grasa, lípidos, aceite o solvente no polar. Lipofilia e hidrofobicidad se pueden usar para describir la misma tendencia de una molécula que se disuelve en grasas, aceites, lípidos y solventes no polares.

Como se usa en la presente el término "recubrimiento no funcional" es una capa que no afecta significativamente las características de liberación de un compuesto o compuestos terapéuticamente activos a partir de una formulación cuando se administra. Los ejemplos de una capa no funcional incluyen una capa de sellado (por ejemplo, celulosa hidroxipropil, hipromelosa o alcohol de polivinil). En ciertas modalidades, un recubrimiento no-funcional es una capa de esmalte o capa de sellado.

Como se usa en la presente el término "dolor no maligno" se refiere a "dolor no oncológico".

El término "coeficiente de partición aparente", como se usa en la presente, se refiere a la relación entre las concentraciones de un compuesto en cualquier forma en las dos fases de una mezcla de dos solventes inmiscibles en equilibrio. En ciertas modalidades, los dos solventes inmiscibles son octanol y agua. El coeficiente de partición aparente se puede determinar bajo diversas condiciones, por ejemplo, temperatura, pH, concentración, etc. Los coeficientes de partición aparente son útiles en la estimación de la distribución de los compuestos en el cuerpo. Los coeficientes de partición aparente mayores denotan un compuesto más hidrofóbico (más lipofílico), mientras que menor coeficiente de partición aparente denota un compuesto hidrófilo. El coeficiente de partición aparente de un compuesto se puede determinar por los procedimientos conocidos en la materia, por ejemplo, en la Farmacopea de los Estados Unidos. El coeficiente de partición aparente se puede determinar por el procedimiento usado para determinar los coeficientes de partición aparente del sulfato de metilnaltrexona dodecil y sulfato de metilnaltrexona heptil en los Ejemplos.

El término "sujeto", como se usa en la presente, significa un mamífero, e incluye sujetos humanos y animales, tales como los animales domésticos (por ejemplo, caballos, perros, gatos, etc) y animales de experimentación (por ejemplo, ratones, ratas, perros, chimpancés, monos, etc.).

Los términos "sufrir" o "sufrimiento" como se usan en la presente, se refieren a una o más condiciones de un paciente que se diagnostica con, o se sospecha que tiene.

El término "esferoide", como se usa en la presente, tiene su significado entendido del arte de partículas sustancialmente esféricas. En muchas modalidades, esferoides preparados o usados de acuerdo con la presente invención tienen un tamaño dentro del intervalo de aproximadamente 1 a 1500 mieras. En algunas modalidades, tales esferoides tienen un tamaño dentro del intervalo de aproximadamente 20 a 1500 mieras. En algunas modalidades, tales esferoides tienen un tamaño dentro del intervalo de aproximadamente 20 a 1000 mieras. En algunas modalidades, tales esferoides tienen un tamaño dentro del intervalo de aproximadamente 20 a 500 mieras. En algunas modalidades, tales esferoides tienen un tamaño dentro del intervalo de aproximadamente 20 a 300 mieras. En ciertas modalidades, los esferoides tienen un intervalo de tamaño en donde al menos el 80% de los esferoides están dentro del intervalo de aproximadamente 20 a 325 mieras. En algunas modalidades, los esferoides tienen un intervalo de tamaño en donde al menos el 50% de los esferoides están dentro del intervalo de aproximadamente 45 a 120 mieras.

Los términos "tratar" o "tratamiento", como se usan en la presente, se refieren a en parte o completamente a aliviar, inhibir, retrasar la aparición de, reducir la incidencia de, mejorar y/o aliviar un trastorno o estado, o uno o más síntomas del trastorno, la enfermedad o estado.

"Agente terapéuticamente activo" o "agente activo" se refiere a una sustancia, que incluye una sustancia biológicamente activa, que es útil para la terapia (por ejemplo, la terapia humana, terapia veterinaria), que incluye el tratamiento profiláctico y terapéutico. Los agentes terapéuticamente activos incluyen moléculas orgánicas que son compuestos de fármacos, péptidos, proteínas, hidratos de carbono, monosacáridos, oligosacáridos, polisacáridos, nucleoproteína, mucoproteína, lipoproteína, polipéptido o proteína sintética, moléculas pequeñas unidas a una proteína, glicoproteína, esteroide, ácido nucleico, ADN, ARN, nucleótido, nucleósido, oligonucleótidos, oligonucleótidos antisentido, lípido, hormona y vitamina. Los agentes terapéuticamente activos incluyen cualquier sustancia usada como medicamento para el tratamiento, prevención, retraso, reducción o mejora de una enfermedad, afección o trastorno. Entre los agentes terapéuticamente activos útiles en las formulaciones de la presente invención están los compuestos antagonistas de los receptores opioides, compuestos analgésicos opioides, y similares. Una descripción más detallada de los compuestos útiles como agentes terapéuticos activos se proporciona a continuación. Un agente terapéuticamente activo incluye un compuesto que aumenta el efecto o la eficacia de un segundo compuesto, por ejemplo, mediante la mejora de la potencia o reducción de los efectos adversos de un segundo compuesto.

La expresión "forma de dosificación unitaria" como se usa en la presente, se refiere a una unidad físicamente discreta de una formulación que se facilita, apropiada para el sujeto que se va a tratar. Se entenderá, sin embargo, que el uso diario total de la formulación proporcionada se decidirá por el médico que lo atiende en el ámbito de aplicación del criterio médico. El nivel específico de dosis efectiva para cualquier sujeto u organismo en particular dependerá de una variedad de factores, que incluyen el trastorno a tratar y la gravedad del trastorno, la actividad del agente activo específico empleado, formulación específica empleada, edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del sujeto, tiempo de administración, y tasa de excreción del agente activo específico empleado, duración del tratamiento, fármacos y/o terapias adicionales usadas en combinación o en coincidencia con el compuesto específico(s) empleado, y factores similares bien conocidos en la materia médica.

El término "pKa," como se usa en la presente, se refiere a -log 0Ka, en donde Ka es la constante de disociación ácida. La pKa mide la fuerza de un ácido en solución en una escala logarítmica. La constante de disociación ácida Ka es la constante de equilibrio para la disociación de un compuesto en un protón y su base conjugada, simbólicamente se escribe como: HA A' + H+.

Composiciones y formulaciones de metilnaltrexona Como se usa en la pésente, metilnaltrexona se refiere a (R)-N-metilnaltrexona. (R)-/V-metilnaltrexona, un antagonista de los receptores opioides µ con acción periférica, se estudió y usó para tratar la disfunción intestinal en pacientes a los que se les administran opioides. Sorprendentemente, las preparaciones de metilnaltrexona con recubrimiento entérico, no demostraron de forma consistente un efecto sustancial en el tratamiento del estreñimiento inducido por opioides. Contrariamente a las sugerencias de la materia anterior respecto de metilnaltrexona oral, las concentraciones locales de la metilnaltrexona en el tracto intestinal a distancia desde el estómago, no son eficaces para inducir el efecto laxante y tratar el estreñimiento.

En ciertas modalidades, la presente invención proporciona una composición que comprende metilnaltrexona y un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde la composición en solución produce un coeficiente de partición aparente octanol/agua para la metilnaltrexona de al menos 0.25 en condiciones de acidez, en ciertas modalidades en un pH entre 1 y 4. En algunas modalidades, tales composiciones se formulan para administración oral. En algunas modalidades, una composición para la administración oral se formula en una tableta. La metilnaltrexona para su uso en tales composiciones y formulaciones puede estar en cualquiera de una variedad de formas. Por ejemplo, las formas de metilnaltrexona adecuadas para su uso en las composiciones y las formulaciones de la invención incluyen sales farmacéuticamente aceptables, profármacos, polimorfos (es decir, formas cristalinas), co-cristales, hidratos, solvatos, y similares. Cualquier forma de metilnaltrexona se puede usar en las composiciones o formulaciones, pero la forma debe permitir apareamiento de iones con el excipiente anfifílico farmacéuticamente aceptable.

En ciertas modalidades, las composiciones y formulaciones de los mismos, forman una sal de la Fórmula I: donde A" es un anión adecuado. En ciertas modalidades, A'es el anión de un ácido de Brensted. Los ácidos Bronsted ejemplares incluyen haluros de hidrógeno, ácidos carboxílicos, ácidos sulfónicos, ácido sulfúrico y ácido fosfórico. En ciertas modalidades, A" es una sal de cloruro, bromuro, yoduro, fluoruro, sulfato, bisulfato, tartrato, nitrato, citrato, bitartrato, carbonato, fosfato, malato, maleato, fumarato sulfonato, metilsulfonato, formato, carboxilato, sulfato, metilsulfato o succinato. En ciertas modalidades, A" es trifluoroacetato. En ciertas modalidades, A" es bromuro. En ciertas modalidades, A" es un anión de un excipiente anfifílico farmacéuticamente aceptable. En ciertas modalidades, A" es un excipiente anfifílico farmacéuticamente aceptable ácido. En ciertas modalidades, el excipiente farmacéuticamente aceptable tiene una pKa de aproximadamente 3 o menos. En ciertas modalidades, el excipiente farmacéuticamente aceptable tiene una pKa de aproximadamente 2 o menos. En ciertas modalidades, el excipiente farmacéuticamente aceptable tiene una pKa de aproximadamente 1 y aproximadamente 2. En ciertas modalidades, el excipiente farmacéuticamente aceptable tiene una pKg de aproximadamente 1 o menos. En ciertas modalidades, el anión del excipiente farmacéuticamente aceptable incluye un sulfato, sulfonato, fosfato, fosfonato, nitrato, o fracción de nitrito. En ciertas modalidades, el anión del excipiente farmacéuticamente aceptable incluye un grupo sulfato (-OSO3 ). En ciertas modalidades, el anión es sulfato de butilo, sulfato de pentilo, sulfato de hexllo, sulfato de heptilo, sulfato de octilo, sulfato de nonilo, sulfato de decilo, sulfato de undecilo, sulfato de dodecilo, sulfato de tridecilo, sulfato de tetradecilo, sulfato de pentadecilo, sulfato de hexadecilo, sulfato de heptadecilo, sulfato de octadecilo, sulfato de eicosilo, sulfato de docosilo, sulfato de tetracosilo, sulfato de hexacosilo, sulfato de octacosilo, y sulfato de triacontilo. En ciertas modalidades, la metilnaltrexona en la composición o formulación puede tener múltiples aniones (por ejemplo, bromuro y sulfato de dodecil (lauril)) asociado con él.

En algunas modalidades, las composiciones y formulaciones de los mismos, comprenden bromuro de (R)-N- metilnaltrexona. Bromuro de (R)-N-metilnaltrexona, que también se conoce como "MNTX" y se describe en la publicación de la solicitud de patente internacional PCT, núm. WO2006/12789, que se incorpora en la presente como referencia. El nombre químico para el bromuro de ( )-A -metilnaltrexona es (f?)-/v-(ciclopropilmet¡l) metobromuro de noroximorfona. El bromuro (/?)-A/-metilnaltrexona tiene la fórmula molecular C2iH26N04Br y un peso molecular de 436.36 g/mol. Bromuro (f?)-A/-metilnaltrexona tiene la siguiente estructura: Bromuro de (R)-N- metilnaltrexona donde el compuesto se encuentra en la configuración (R) con respecto al nitrógeno cuaternario. En ciertas modalidades de la presente invención, al menos aproximadamente 99.6%, 99.7%, 99.8%, 99.85%, 99.9%, o 99,95% del compuesto se encuentra en la configuración (R) con respecto al nitrógeno. Los métodos para determinar la cantidad de bromuro de (f?)-/V-metilnaltrexona, presente en una muestra en comparación con la cantidad de bromuro (S)-/V-metilnaltrexona presente en esa misma muestra, se describen en detalle en WO2006/127899, la cual se incorpora en la presente como referencia. En otras modalidades, la metilnaltrexona contiene 0.15%, 0.10%, o menos bromuro de (S)-N-metilnaltrexona.

En algunas modalidades, una composición, o formulación de la misma, comprende desde aproximadamente el 7% a aproximadamente el 75%, aproximadamente el 25% a aproximadamente el 55%, aproximadamente el 40%, o aproximadamente el 50% de cationes (f?)-A/-metilnaltrexona, sobre la base del peso total de la formulación. En ciertas modalidades, una composición que se facilita, o la formulación de la misma, comprende desde aproximadamente el 7%, aproximadamente el 8%, aproximadamente el 10%, aproximadamente el 20%, aproximadamente el 30%, aproximadamente el 40%, aproximadamente el 50%, aproximadamente el 60%, aproximadamente el 70%, o aproximadamente el 75% de cationes (f?)-N-metilnaltrexona, basado en el peso total de la composición dada o formulación. Se entenderá que el catión (R)-A/-metilnaltrexona y el anión del excipiente anfifílico farmacéuticamente aceptable puedan existir en la composición como un par iónico o puedan existir en forma de sales por separado, apareados con otros contra iones, tales como bromuro y sodio, o mezclas de los mismos.

En algunas modalidades, una composición, o la formulación de la misma, comprende aproximadamente del 7% a aproximadamente el 75%, aproximadamente de 25% a aproximadamente el 55%, aproximadamente el 40%, o aproximadamente el 50% del catión (f?)-/V-metilnaltrexona y aniones dodecil sulfato, basado en el peso total de la composición o formulación. En ciertas modalidades, una composición, o la formulación de la misma, comprende desde aproximadamente el 7%, aproximadamente el 8%, aproximadamente el 10%, aproximadamente el 20%, aproximadamente el 30%, aproximadamente el 40%, aproximadamente el 50%, aproximadamente el 60%, aproximadamente el 70%, o aproximadamente el 75% del catión (f?)-A/-metilnaltrexona y aniones de dodecil sulfato, basado en el peso total de la composición o formulación.

En ciertas modalidades, la presente invención proporciona una composición que comprende metilnaltrexona y un excipiente anfifílico farmacéuticamente aceptable. El excipiente anfifílico farmacéuticamente aceptable aumenta la lipofilia de la composición de tal modo que permite el aumento del transporte a través de la capa no agitada de difusión en el tracto Gl, lo que resulta en aumento de la permeabilidad a través de las membranas biológicas. En ciertas modalidades, el excipiente aumenta la lipofilia del fármaco. En ciertas modalidades, el excipiente es un tensioactivo. En algunas modalidades, el excipiente es un tensioactivo aniónico. En ciertas modalidades, el excipiente es un tensioactivo aniónico que forma un par iónico o sal con metilnaltrexona con carga positiva. Tales tensioactivos aniónicos son conocidos en la materia y típicamente se caracterizan por tener un extremo lipofílico y una porción aniónica. Los excipientes ejemplares útiles en la presente invención incluyen sulfates alifáticos (por ejemplo, dodecil (lauril) sulfato de sodio), fosfatos alifáticos, ácidos grasos y sales y derivados de los mismos.

Como una medida de la lipofilia del par iónico resultante, una solución de la composición produce un coeficiente de partición aparente octanol/agua para la metilnaltrexona de al menos 0.25 a un pH entre 1 y 4. El coeficiente de partición aparente octanol/agua que se usa en la presente se determina a temperatura ambiente en una concentración de aproximadamente 0.5 mg/ml. Los ejemplos de métodos para la determinación del coeficiente de partición aparente octanol/agua de sales de metilnaltrexona se describen en los Ejemplos a continuación.

Un excipiente anfifílico farmacéuticamente aceptable, particularmente útil, incluye a los que aumentan la absorción oral de la metilnaltrexona. En ciertas modalidades, el excipiente aumenta la absorción de la metilnaltrexona en el estómago. En ciertas modalidades, el excipiente aumenta la capacidad de la metilnaltrexona para atravesar las barreras lipofílicas. En ciertas modalidades, el excipiente aumenta la lipofilia de la metilnaltrexona mediante la formación de un par iónico con metilnaltrexona catiónico. El apareamiento de iones aumenta la partición de la metilnaltrexona en una fase orgánica, tales como una bicapa lipídica. En ciertas modalidades, el excipiente forma un par iónico con metilnaltrexona tal que cuando la composición está en solución, la metilnaltrexona tiene un coeficiente de partición aparente octanol/agua de al menos 0.25 a un pH entre 1 y 4. En ciertas modalidades, el coeficiente de partición aparente octanol/agua es de al menos 0.5 a un pH entre 1 y 4. En ciertas modalidades, el coeficiente de partición aparente octanol/agua es de al menos 0.75 a un pH entre 1 y 4. En ciertas modalidades, el coeficiente de partición aparente octanol/agua es de al menos 1.0 a un pH entre 1 y 4. En ciertas modalidades, el coeficiente de partición aparente octanol/agua es de al menos 10 a un pH entre 1 y 4. En ciertas modalidades, el coeficiente de partición aparente octanol/agua es de al menos 15 a un pH entre 1 y 4. En ciertas modalidades, el coeficiente de partición aparente octanol/agua es de al menos 20, con un pH entre 1 y 4. En ciertas modalidades, el coeficiente de partición aparente octanol/agua es de al menos 25 a un pH entre 1 y 4. En ciertas modalidades, el coeficiente de partición aparente octanol/agua es de al menos 30 a un pH entre 1 y 4.

Tal como se usa en la presente, el término "sulfato alifático" se refiere a un compuesto que tiene un resto de sulfato en un extremo y una cola alifática, que es recta o ramificada, y saturada o insaturada. La cola alifática se puede sustituir y también pueden incluir grupos cíclicos. En algunas modalidades, la cola alifática es un grupo alifático C4 a C3o- En ciertas modalidades, la cola alifática es un grupo alifático C7 a C2o. En ciertas modalidades, la cola alifática es un grupo alifático Cío a C2o- En ciertas modalidades, la cola alifática es un un grupo alifático Cío, Cu , C12, Ci3, Ci4, o Ci5. En ciertas modalidades, el grupo alifático es un grupo n-alquil, el cual es saturado, no ramificado, y no sustituido. En ciertas modalidades, el grupo alifático es n-alquil C7-C2o- En ciertas modalidades, el grupo alifático es n-alquil C10-C15.

En ciertas modalidades, el excipiente anfifílico farmacéuticamente aceptable es un compuesto de la Fórmula: R1-OS02OH o una sal del mismo, en donde R es un grupo alifático C4-30 que es saturado o insaturado, no ramificado o ramificado y cíclico o acíclico, y el grupo alifático es opcionalmente sustituido con uno o más halógenos o grupos hidroxil. En ciertas modalidades, cada R1 es un grupo alifático C4-io. En ciertas modalidades, cada R1 es un grupo alifático C-io-is. En ciertas modalidades, cada R1 es un grupo alifático Ci5-2o- En ciertas modalidades, cada R1 es un grupo alifático C2o-3o- En ciertas modalidades, R1 es insaturado. En ciertas modalidades, R1 es saturado. En ciertas modalidades, R1 es no ramificado. En ciertas modalidades, R es ramificado. En ciertas modalidades, R1 es sustituido. En ciertas modalidades, R1 es no sustituido. En ciertas modalidades, R1 es saturado, no ramificado, y no sustituido. En ciertas modalidades, R1 es n-alquil C4-3o- En ciertas modalidades, R1 es n-alquil C5.15. En ciertas modalidades, R1 es n-alquil C5-io- En ciertas modalidades, R1 es n-alquil C10-15. En ciertas modalidades, R1 es n-alquil C6. En ciertas modalidades, R1 es n-alquil C7. En ciertas modalidades, R1 es n-alquil Ce. En ciertas modalidades, R1 es n-alquil C9. En ciertas modalidades, R1 es n- alquil C10. En ciertas modalidades, R1 es el n-alquil Cu. En ciertas modalidades, R1 es el n-alquil C12. En ciertas modalidades, R1 es el n-alquil C13. En ciertas modalidades, R1 es el n-alquil C14. En ciertas modalidades, R es el n-alquil C15. En ciertas modalidades, el excipiente es una forma de sal de sodio.

En ciertas modalidades, el excipiente anfifílico farmacéuticamente aceptable es un compuesto de la Fórmula: R1-S02OH o una sal del mismo, en donde R1 es un grupo alifático C4-3o que es saturado o insaturado, no ramificado o ramificado y cíclico o acíclico, y el grupo alifático es opcionalmente sustituido con uno o más halógenos o grupos hidroxil. En ciertas modalidades, cada R1 es un grupo alifático C4-io- En ciertas modalidades, cada R1 es un grupo alifático Cio-is. En ciertas modalidades, cada R1 es un grupo alifático C15-20. En ciertas modalidades, cada R1 es un grupo alifático C20-30. En ciertas modalidades, R1 es insaturado. En ciertas modalidades, R1 es saturado. En ciertas modalidades, R1 es no ramificado. En ciertas modalidades, R1 es ramificado. En ciertas modalidades, R1 es sustituido. En ciertas modalidades, R es no sustituido. En ciertas modalidades, R1 es saturado, no ramificado, y no sustituido. En ciertas modalidades, R es n-alquil C4-30. En ciertas modalidades, R es n-alquil Cs-is. En ciertas modalidades, R1 es n-alquil C5-i0. En ciertas modalidades, R1 es n-alquil C10-15. En ciertas modalidades, R1 es n-alquil C6. En ciertas modalidades, R1 es n-alquil C7. En ciertas modalidades, R1 es n-alquil Ce. En ciertas modalidades, R1 es n-alquil Cg. En ciertas modalidades, R1 es n- alquil C10. En ciertas modalidades, R1 es el n-alquil Cu . En ciertas modalidades, R1 es el n-alquil C12. En ciertas modalidades, R es el n-alquil C13. En ciertas modalidades, R1 es el n-alquil C14. En ciertas modalidades, R1 es el n-alquil C15. En ciertas modalidades, el excipiente es una forma de sal de sodio.

En ciertas modalidades, el excipiente anfifílico farmacéuticamente aceptable es un compuesto de la Fórmula: R1-P(0)2OH o una sal del mismo, en donde R1 es un grupo alifático C4-3o que es saturado o insaturado, no ramificado o ramificado y cíclico o acíclico, y el grupo alifático es opcionalmente sustituido con uno o más halógenos o grupos hidroxil. En ciertas modalidades, cada R es un grupo alifático C4-io- En ciertas modalidades, cada R1 es un grupo alifático Cio-i5- En ciertas modalidades, cada R1 es un grupo alifático C-I5.20- En ciertas modalidades, cada R1 es un grupo alifático C2o-3o- En ciertas modalidades, R1 es insaturado. En ciertas modalidades, R1 es saturado. En ciertas modalidades, R1 es no ramificado. En ciertas modalidades, R1 es ramificado. En ciertas modalidades, R1 es sustituido. En ciertas modalidades, R1 es no sustituido. En ciertas modalidades, R1 es saturado, no ramificado, y no sustituido. En ciertas modalidades, R es n-alquil C4-3o. En ciertas modalidades, R es n-alquil C5-15. En ciertas modalidades, R1 es n-alquil C5-i0. En ciertas modalidades, R1 es n-alquil CK S. En ciertas modalidades, R es n-alquil Ce. En ciertas modalidades, R1 es n-alquil C . En ciertas modalidades, R1 es n-alquil Ce. En ciertas modalidades, R1 es n-alquil Cg. En ciertas modalidades, R1 es n- alquil C10. En ciertas modalidades, R1 es el n-alquil Cu. En ciertas modalidades, R es el n-alquil C12. En ciertas modalidades, R1 es el n-alquil C^. En ciertas modalidades, R1 es el n-alquil C14. En ciertas modalidades, R1 es el n-alquil C15. En ciertas modalidades, el excipiente es una forma de sal de sodio.

En ciertas modalidades, el excipiente anfifílico farmacéuticamente aceptable es un compuesto de la Fórmula: R1-OP(0)2OH o una sal del mismo, en donde R1 es un grupo alifático 04-30 que es saturado o insaturado, no ramificado o ramificado y cíclico o acíclico, y el grupo alifático es opcíonalmente sustituido con uno o más halógenos o grupos hidroxíl. En ciertas modalidades, cada R1 es un grupo alifático C4-i0. En ciertas modalidades, cada R1 es un grupo alifático Cio-is- En ciertas modalidades, cada R1 es un grupo alifático Ci5-2o- En ciertas modalidades, cada R1 es un grupo alifático 020-30- En ciertas modalidades, R1 es insaturado. En ciertas modalidades, R1 es saturado. En ciertas modalidades, R1 es no ramificado. En ciertas modalidades, R1 es ramificado. En ciertas modalidades, R1 es sustituido. En ciertas modalidades, R1 es no sustituido. En ciertas modalidades, R1 es saturado, no ramificado, y no sustituido. En ciertas modalidades, R1 es n-alquil C4-3o. En ciertas modalidades, R1 es n-alquil 05-15. En ciertas modalidades, R1 es n-alquil Cs-io. En ciertas modalidades, R1 es n-alquil C-io-is. En ciertas modalidades, R1 es n-alquil C6. En ciertas modalidades, R1 es n-alquil C7. En ciertas modalidades, R1 es n-alquil Ce. En ciertas modalidades, R1 es n-alquil Cg. En ciertas modalidades, R1 es n- alquil C10. En ciertas modalidades, R1 es el n-alquil Cu. En ciertas modalidades, R es el n-alquil C12. En ciertas modalidades, R1 es el n-alquil C 3. En ciertas modalidades, R1 es el n-alquil C14. En ciertas modalidades, R1 es el n-alquil C15. En ciertas modalidades, el excipiente es una forma de sal de sodio.

Alguien con experiencia en la materia reconoce que la metilnaltrexona puede formar un par iónico o sal con un excipiente aniónico anfifílico farmacéuticamente aceptable. En algunas modalidades, la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula II: donde A" es un excipiente aniónico anfifílico farmacéuticamente aceptable. En algunos aspectos, metilnaltrexona puede formar un par iónico con cualquiera de las fórmulas R -COOH, R1-S02OH, R1-OS02OH, R1-P(0)2OH, R1-OP(0)2OH, o una sal de los mismos, tal como se describe en la presente. Por lo tanto, de acuerdo con otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto cualquiera de la Fórmula III, Fórmula IV, Fórmula V, Fórmula VI, o Fórmula VII: VII en donde R1 es un grupo alifático 04-30 que es saturado o ¡nsaturado, no ramificado o ramificado y cíclico o acíclico, y el grupo alifático es opcionalmente sustituido con uno o más halógenos o grupos hidroxil.

En algunas modalidades, el excipiente anfifílico farmacéuticamente aceptable es dodecil (lauril) sulfato sódico (también conocido como SDS o SLS), heptil sulfato de sodio, heptil sulfonato de sodio, perfluorooctanosulfonato (PFOS), y similares.

En algunas modalidades, las composiciones, es decir, las composiciones farmacéuticas que comprenden metilnaltrexona y dodecil (lauril) sulfato de sodio (también conocido como SDS o SLS), se proporcionan.

En algunas modalidades, una composición proporcionada, o la formulación de la misma, comprende aproximadamente 5% a aproximadamente 80% del excipiente anfifílico farmacéuticamente aceptable, basado en el peso total de la composición, o la formulación de la misma. En ciertas modalidades, aproximadamente 5% a aproximadamente 25% del excipiente anfifílico farmacéuticamente aceptable se usa en la composición o formulación. En algunas modalidades, una composición que se facilita, o la formulación de la misma, comprende aproximadamente 5%, aproximadamente 10%, aproximadamente 15%, aproximadamente 20%, aproximadamente 25%, aproximadamente 30%, aproximadamente 35%, aproximadamente 40%, aproximadamente 45%, aproximadamente el 50%, aproximadamente 55%, aproximadamente 60%, aproximadamente 65%, aproximadamente 70%, aproximadamente 75%, o aproximadamente 80% del excipiente, basado en el peso total de la composición, o la formulación de la misma.

Ciertos excipientes anfifílicos farmacéuticamente aceptables y sus correspondientes pares iónicos de metiinaltrexona son menos solubles en comparación con el bromuro de metiinaltrexona en un medio acuoso. En ciertas modalidades, por lo tanto, la presente invención proporciona una composición o formulación que comprende metiinaltrexona, o una sal de la misma, un excipiente anfifílico farmacéuticamente aceptable, y un desintegrante. La incorporación de un desintegrante adecuado de acción rápida en las composiciones y formulaciones facilita la ruptura de las tabletas u otras formas de dosificación sólida, en particular, la rápida ruptura de las tabletas u otras formas de dosificación sólidas en el estómago. Por lo tanto, se desea la inclusión de desintegrantes de acción rápida en formas de dosificación sólidas, como tabletas, que contienen ingredientes activos. La cantidad de desintegrante puede variar, en dependencia de la naturaleza y la cantidad del excipiente anfifílico farmacéuticamente aceptable (y, opcionalmente, otros ingredientes). Aquellos con experiencia en la materia entenderán cómo fabricar una forma de dosificación sólida que se disolverá en el estómago de acuerdo a los parámetros descritos anteriormente. Existen modelos in vitro, para elaborar dichas determinaciones, tales como el ensayo de disolución de la Farmacopea de Estados Unidos (USP), el ensayo de desintegración de la USP, etc. En algunas modalidades, al menos el 50% de la metiinaltrexona en la composición se disuelve en 15 minutos. En otras modalidades, al menos 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, o incluso 99% de la metiinaltrexona en la composición se disuelve en 15 minutos. En algunas modalidades, la cantidad de la metiinaltrexona que se indicó anteriormente se disuelven en unos 10 minutos, o incluso aproximadamente 5 minutos. Como se usa en la presente por disolver un cierto porcentaje en el estómago dentro de un período de tiempo determinado, se entiende el porcentaje de la metiinaltrexona, como un catión o como una sal, tal como un par iónico en la composición, que se convertirá de sólido a solución cuando la composición se coloca en 900 mi de HC1 1 N a 37 0 C, con paleta a 100 rpm.

Los desintegrantes adecuados se conocen en la materia e incluyen, pero no se limitan a, agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, crospovidona (PVP reticulado), sodio carboximetil del almidón (glicolato sódico de almidón), carboximetil celulosa sódica reticulada (croscarmelosa), pregelatina de almidón (almidón 1500), almidón microcristalino, almidón insoluble en agua, carboximetil celulosa de calcio, silicato de aluminio y magnesio (Veegum), y combinaciones de los mismos. En algunas modalidades, el desintegrante es crospovidona. En ciertas modalidades, el desintegrante es un desintegrante efervescente. Los desintegrantes efervescentes son capaces de generar dióxido de carbono en un medio acuoso, particularmente medios acuosos ácidos tales como el contenido del estómago. En ciertas modalidades, el desintegrante es un bicarbonato, como el bicarbonato de sodio (NaHC03) o el bicarbonato de potasio (KHCO3). En ciertas modalidades, el desintegrante es un carbonato. En ciertas modalidades, el desintegrante es carbonato de sodio (Na2C03). En ciertas modalidades, el desintegrante es carbonato de calcio (CaCÜ3). En ciertas modalidades, la composición o formulación comprende al menos dos desintegrantes. Por ejemplo, la composición o formulación puede incluir un desintegrante efervescente y un desintegrante que no es efervescente. En ciertas modalidades, la composición o formulación comprende bicarbonato de sodio y crospovidona como desintegrantes. En algunas modalidades, las formulaciones que se proporcionan comprenden de aproximadamente 1 % a aproximadamente 25%, aproximadamente 1 % a aproximadamente 15%, aproximadamente 1% a aproximadamente 10%, o aproximadamente 2% a aproximadamente 5% de desintegrante, en base al peso total de la formulación. En algunas modalidades, las formulaciones que se proporcionan comprenden desde aproximadamente 1 %, aproximadamente 2%, aproximadamente 3%, aproximadamente 4%, aproximadamente 5%, aproximadamente 7%, aproximadamente 8%, aproximadamente 10%, aproximadamente 12%, o aproximadamente 15% de desintegrante, en base al peso total de la formulación. En ciertas modalidades, la composición o formulación incluye un material y/o recubrimiento que retrasa o impide la disolución de la forma de dosificación sólida en la cavidad bucal. Preferentemente, la forma de dosificación sólida se rompe o se desintegra rápidamente en el estómago, no en la cavidad bucal.

En algunas modalidades, la presente invención proporciona una formulación de metilnatrexona que además comprende uno o más componentes adicionales, como, por ejemplo, aglutinantes, portadores, desintegrantes, agentes quelantes, antioxidantes, rellenos, agentes humectantes, o combinaciones de los mismos. En ciertas modalidades, una composición se formula en una tableta que comprende, además, uno o más componentes adicionales, como, por ejemplo, aglutinantes, portadores, desintegrantes, agentes quelantes, antioxidantes, rellenos, agentes humectantes, o combinaciones de los mismos. En algunas modalidades, una composición que se formula en una tableta comprende, además, un antioxidante y uno o más componentes, como, por ejemplo, aglutinantes, portadores, agentes quelantes, rellenos, agentes humectantes, o combinaciones de los mismos. En algunas modalidades, una composición se formula en una tableta que comprende, además, un desintegrante y uno o más componentes, tales como, por ejemplo, aglutinantes, portadores, agentes quelantes, antioxidantes, rellenos, agentes humectantes, o combinaciones de los mismos. En algunas modalidades, una composición se formula en una tableta que comprende, además, un antioxidante, un desintegrante, y uno o más componentes, como, por ejemplo, aglutinantes, portadores, agentes quelantes, rellenos, agentes humectantes, o combinaciones de los mismos. Estos componentes adicionales se describen en detalle en la presente, infra.

En ciertas modalidades, las formulaciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención se proporcionan en forma de tabletas que comprenden una composición que incluye metilnaltrexona y un excipiente anfifílico farmacéuticamente aceptable, y un desintegrante y, opcionalmente, uno o más aglutinantes, y un agente humectante. En algunas modalidades tales tabletas comprenden una composición que incluye metilnaltrexona y un excipiente anfifílico farmacéuticamente aceptable, un aglutinante, un agente quelante, desintegrante, y un agente humectante. En ciertas modalidades tales tabletas comprenden una composición que comprende metilnaltrexona y un excipiente anfifílico farmacéuticamente aceptable, un antioxidante, y uno o más aglutinantes, un agente quelante, un desintegrante, y un agente humectante. De acuerdo con algunas modalidades, las formulaciones que se proporcionan comprenden tabletas que tienen una cubierta no funcional. En algunas modalidades, las formulaciones que se proporcionan comprenden, además, un antioxidante.

Alguien con experiencia en la materia apreciará fácilmente que no se pretende que la categoría en la que se lista un componente en particular sea limitante; en algunos casos un componente en particular podría encajar adecuadamente en más de una categoría. También, como se apreciará, el mismo componente en ocasiones puede desempeñar diferentes funciones, o puede realizar más de una función, en el contexto de una formulación particular, por ejemplo, en dependencia de la cantidad del ingrediente y/o la presencia de otros ingredientes y/o compuesto activo(s).

Los agentes humectantes se conocen bien en la materia y típicamente facilitan la interacción de un agente activo, tal como uno que es hidrofóbico, con las moléculas de agua en un entorno acuoso. Los ejemplos de agentes humectantes son poloxámero, éteres de polioxietileno, ésteres de ácidos grasos de polioxietileno sorbitán, ésteres de ácidos grasos de polioxietileno, ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol, aceite de ricino polioxietileno hidrogenado, éter de polioxietileno alquil, polisorbatos, como polisorbato 80, alcohol cetílico, ésteres de ácidos grasos de glicerol (por ejemplo, triacetina, monoestearato de glicerol, y similares), estearato de polioximetileno, dodecil sulfato de sodio, ésteres de ácidos grasos de sorbitán, ésteres de ácidos grasos de sacarosa, cloruro de benzalconio, aceite de ricino polietoxilado y docusato sódico, y similares, y combinaciones de los mismos. En algunas modalidades, las tabletas que se proporcionan comprenden de aproximadamente 1% a aproximadamente 25% de agente humectante, en base al peso total de las tabletas. En algunas modalidades, las tabletas que se proporcionan comprenden aproximadamente 1%, aproximadamente 3%, aproximadamente 4%, aproximadamente 5%, aproximadamente 10%, aproximadamente 15%, o aproximadamente 20% de agente humectante, en base al peso total de una tableta dada.

En ciertas modalidades, un agente humectante es un polisorbato. En algunas modalidades, un agente humectante es polisorbato 80, también conocido como Tween 80, y está disponible de Sigma-Aldrich, entre otras fuentes. En algunas modalidades, las tabletas que se proporcionan comprenden aproximadamente 1% a aproximadamente 25% de polisorbato 80, aproximadamente 1% a aproximadamente 5%, aproximadamente 2% a aproximadamente 5%, aproximadamente 3%, o aproximadamente 4% en base al peso total de la tableta dada. En ciertas modalidades, las tabletas que se proporcionan comprenden desde aproximadamente 1%, aproximadamente 3%, aproximadamente 4%, aproximadamente 5%, aproximadamente 10%, aproximadamente 15%, o aproximadamente 20% de polisorbato 80, en base al peso total de tabletas dadas. Sin querer estar atados a ninguna teoría en particular, el polisorbato 80 también puede actuar como un potenciador de la absorción. Además, sin querer querer estar atados a ninguna teoría en particular, el polisorbato 80 puede facilitar el adelgazamiento de la capa de moco que se crea en el tracto gastrointestinal de forma que la metilnaltrexona remanente en la capa mucosa se libera más fácilmente para una rápida absorción.

La adición de uno o más agentes quelantes puede ser particularmente útil en las formulaciones que incluyen metilnaltrexona y tales agentes pueden ofrecer protección de la degradación que catalizan los metales y/o de la precipitación de la metilnaltrexona. Aquellos con experiencia en la materia, conocen los agentes quelantes adecuados, que incluye cualquier agente quelante farmacéuticamente aceptable. Los agentes quelantes comunes incluyen, pero no se limitan a, ácido etilendiaminotetra acético (EDTA) y sus derivados, el ácido etileno glicol-bis-(2- aminoet¡l)-N, N, N ', N'-tetraacetico (EGTA) y derivados del mismo, el ácido dietileno (DTPA) y derivados del mismo, N, N-bis (carboximetil) glicina (NTA) y derivados de la misma, el ácido nitrilotriacético y derivados del mismo, ácido cítrico y derivados del mismo, niacinamida y derivados de la misma, y el desoxicolato de sodio y derivados del mismo.

En algunas modalidades, el agente quelante se selecciona del grupo que consiste en EDTA o sus derivados. En algunas modalidades, el agente quelante se selecciona del grupo que consiste en EDTA disódico de calcio, EDTA diamónico, EDTA dipotásico, EDTA disódico, TEA-EDTA, EDTA tetrasódico, EDTA tripotásico, EDTA trisódico, HEDTA y HEDTA trisódico, y sus sales relacionadas. En algunas modalidades, el agente quelante es EDTA disódico, EDTA trisódico, o EDTA disódico de calcio. En algunas modalidades, el agente quelante es el EDTA calcio (edetato de calcio) o una sal de EDTA calcio derivada o EGTA calcio o una sal derivada de EGTA calcio. En algunas modalidades, el agente quelante es el EDTA calcio disódico, tales como, por ejemplo, el hidrato de calcio EDTA disódico (dihidrato edetato disódico de calcio). El calcio EDTA está disponible de Sigma-Aldrich, entre otras fuentes. En algunas modalidades, las formulaciones que se proporcionan comprenden desde aproximadamente 0.01 % a aproximadamente 5%, aproximadamente 0.01% a aproximadamente 4%, 0.01% a aproximadamente 3%, aproximadamente 0.01% a aproximadamente 2%, aproximadamente 0.01% a aproximadamente 1 %, aproximadamente 0.1% a aproximadamente 5%, aproximadamente 0.1% a aproximadamente 4%, aproximadamente 0.1% a aproximadamente 4%, aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 3%, aproximadamente 0.1% a aproximadamente 2%, aproximadamente 0.1% a aproximadamente 1%, o aproximadamente 0.1% a aproximadamente 0.5 % del agente quelante, en base al peso total de la formulación. En algunas modalidades, las formulaciones que se proporcionan comprenden aproximadamente 0.1%, aproximadamente 0.2%, aproximadamente 0.3%, aproximadamente 0.4%, aproximadamente 0.5%, o aproximadamente 0.6% del agente quelante, en base al peso total de formulación.

Los aglutinantes adecuados (también conocidos como "diluyentes" y/o "rellenos") se conocen en la materia. Por ejemplo, los aglutinantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, almidón, PVP (polivinilpirrolidona), HPC de bajo peso molecular (hidroxipropil celulosa), celulosa microcristalina (por ejemplo, Avicel®), celulosa microcristalina silicificada (Prosolv 50), de bajo peso molecular HPMC (hidroxipropilmetilcelulosa), carboximetil celulosa de bajo peso molecular, etilcelulosa, alginatos, gelatina, óxido de polietileno, acacia, dextrina, sacarosa, silicato de magnesio aluminio, y polimetacrilatos. Los rellenos incluyen agentes seleccionados del grupo que consiste en celulosa microcristalina (por ejemplo, Avicel ®), almidón, lactitol, la lactosa, una sal inorgánica adecuada de calcio, sacarosa, glucosa, manltol, ácido silícico, o una combinación de los mismos. En algunas modalidades, las formulaciones comprenden de aproximadamente 5%, a aproximadamente 90%, o aproximadamente 10% a aproximadamente 50%, o aproximadamente 10% a aproximadamente 40%, o aproximadamente 10% a aproximadamente 45% del aglutinante, en base al peso total de la formulación. En algunas modalidades, las formulaciones comprenden de aproximadamente 10%, aproximadamente 15%, aproximadamente 16%, aproximadamente 20%, aproximadamente 24%, aproximadamente 25%, aproximadamente 30%, aproximadamente 35%, aproximadamente 40%, aproximadamente 45%, o aproximadamente 50 % del aglutinante, en base al peso total de las tabletas. En algunas modalidades, las formulaciones contienen celulosa microcristalina como aglutinante. En ciertas modalidades, las formulaciones contienen los aglutinantes, celulosa microcristalina y celulosa microcristalina silicificada.

En ciertas modalidades, las formulaciones que se proporcionan pueden comprender uno o más antioxidantes. Tales antioxidantes incluyen los que conoce alguien con experiencia en la materia. Los antioxidantes ejemplares incluyen el ácido ascórbico, y sales y ésteres del mismo, ácido cítrico y sales y ásteres del mismo; butilhidroxianisol (BHA), butilhidroxitolueno (BHT), tocoferoles (por ejemplo, el d-alfa tocoferol, d/-alfa tocoferol, acetato de d-alfa tocoferol, acetato de af/-alfa tocoferol, beta tocoferol, delta tocoferol, gamma tocoferol, y similares), y los carotenoides (por ejemplo, la vitamina A, la luteína y la zeaxantina). En ciertas modalidades, una formulación comprende el ácido ascórbico. En algunas modalidades, una formulación comprende hasta aproximadamente 10% de uno o más antioxidantes por peso. En algunas modalidades, una fórmula que se proporciona comprende aproximadamente 0.01 % a aproximadamente 5% de uno o más antioxidantes por peso. En algunas modalidades, una fórmula que se proporciona comprende aproximadamente 1.0% a aproximadamente 10% de uno o más antioxidantes en peso. En ciertas modalidades, una fórmula que se proporciona comprende aproximadamente 1%, aproximadamente 2%, aproximadamente 5%, aproximadamente 6%, aproximadamente 7%, aproximadamente 8%, aproximadamente 9%, o aproximadamente 10% de uno o más antioxidantes por peso.

En ciertas modalidades, las formulaciones pueden comprender un lubricante. Los lubricantes, generalmente, son sustancias utilizadas en las formulaciones de dosificación sólidas para reducir la fricción durante la compresión. Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación, oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de calcio, estearato de zinc, estearato de magnesio, polietilenglicol, talco, aceite mineral, ácido esteárico, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, y otros materiales que conoce alguien con experiencia en la materia. En ciertas modalidades, el lubricante es una sal de estearato. En algunas modalidades, las formulaciones comprenden aproximadamente 0.1% a aproximadamente 7%, o aproximadamente 0.2% a aproximadamente 1 % de lubricante, en base al peso total de una formulación. En ciertas modalidades, el lubricante es estearato de magnesio y está disponible de Sigma-Aldrlch, entre otras fuentes.

En ciertas modalidades, las formulaciones pueden comprender un recubrimiento no funcional. Por ejemplo, en algunas modalidades, la tableta puede comprender un recubrimiento no funcional. En algunas modalidades, el recubrimiento no funcional es un recubrimiento para sellar. Por ejemplo, un recubrimiento adecuado para sellar se puede aplicar como una solución (por ejemplo, solución HPMC) a una concentración de aproximadamente 1 % p/p al 25% p/p, y preferentemente de 1 % p/p a aproximadamente 10% p/p. Una vez seco, en condiciones adecuadas, el revestimiento para sellar inicial está en el intervalo de aproximadamente 1 % p/p a aproximadamente 3% p/p, o aproximadamente 2% p/p, de la tableta sin recubrir. Este revestimiento para sellar puede comprender un polímero {por ejemplo, HPMC) y pueden ser revestimientos para sellar disponibles comercialmente, tales como Opadry ® Clear (Colorcon, Inc.), o E3 HPMC. Una vez seco, el recubrimiento para sellar puede ser desde aproximadamente 1 % a aproximadamente 10% del aumento de peso de la formulación total que se recubre. En ciertas modalidades, la formulación puede comprender un recubrimiento para evitar la desintegración de la forma de dosificación en la cavidad oral.

En ciertas modalidades, la formulación para la administración oral comprende (a) aproximadamente 7% a aproximadamente 75% de bromuro de metilnaltrexona, en base al peso total de la formulación, (b) aproximadamente de 5% a aproximadamente 80% de un excipiente anfifílico farmacéuticamente aceptable, en base al peso total de la formulación, (c) aproximadamente 0.01 % a aproximadamente 5% de un agente quelante, en base al peso total de la formulación, (d) aproximadamente 1 % a aproximadamente 25% de un agente humectante, en base al peso total de la formulación; (e) aproximadamente 5% a aproximadamente 90% de un aglutinante, en base al peso total de la formulación; (f) aproximadamente 1% a aproximadamente 25% de un desintegrante, en base al peso total de la formulación, (g) aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 7% de un lubricante, en base al peso total de la formulación, y opcionalmente, (h) aproximadamente 0.01 % a aproximadamente 5% de un antioxidante, en base al peso total de la formulación. En ciertas modalidades, el bromuro de metilnaltrexona de la formulación es ( ?)-/V-bromuro de metilnaltrexona. En ciertas modalidades, el excipiente anfifílico farmacéuticamente aceptable es sodio dodecil (lauril) sulfato. En ciertas modalidades, el agente quelante es una sal de EDTA (por ejemplo, EDTA calcio). En ciertas modalidades, el agente humectante es polisorbato 80. En ciertas modalidades, el desintegrante es bicarbonato de sodio. En otras modalidades, el desintegrante es crospovidona. En ciertas modalidades, el desintegrante es una combinación de bicarbonato de sodio y crospovidona. En ciertas modalidades, el lubricante es estearato de magnesio. En ciertas modalidades, el antioxidante es el ácido ascórbico. En ciertas modalidades, la invención proporciona una formulación en tabletas para la administración oral que comprende aproximadamente 30% de bromuro de metilnaltrexona, aproximadamente 10% de dodecil sulfato de sodio, aproximadamente 11 % de celulosa microcristalina, aproximadamente 5% de crospovidona, aproximadamente 0.25% de calcio EDTA, aproximadamente 2% de polisorbato 80, aproximadamente 30% de Prosolv 50, aproximadamente 11% de bicarbonato de sodio, aproximadamente 2% de talco, aproximadamente 0.5% de dióxido de silicio coloidal, y aproximadamente 0.25 estearato de magnesio. Aquellos con experiencia en la materia entenderán que, en dependencia de la manera de hacer la tableta u otra formulación de la invención descrita en la presente, la metilnaltrexona puede parearse con bromuro, parearse con el anión del excipiente anfifílico farmacéuticamente aceptable, o alguna combinación de los mismos.

Producción En ciertas modalidades, las composiciones y formulaciones son preparadas por métodos que incluyen una etapa de extrusión / esferonización. En algunas modalidades, las formulaciones se fabrican vía granulación húmeda de la formulación dada, seguida del proceso de extrusión/esferonización para obtener los esferoides. Los esferoides dados se secan y son molidos para formar un polvo que se mezcla con el aglutinante (s) y el desintegrante(s) apropiado. La mezcla resultante es molida entonces y mezclada con un lubricante adecuado y se tabletea bajo presión. En ciertas modalidades, se aplica un recubrimiento en forma de capa no-funcional.

En algunas modalidades, las tabletas se preparan por métodos que no incluyen etapas de extrusión/esferonización y, de acuerdo con tales métodos, se fabrican vía granulación húmeda. Una vez secada, la granulación se muele para formar un polvo granular que se mezcla con el aglutinante(s) y el(los) desintegrante(s) apropiado(s). La mezcla resultante después es molida y mezclada con un lubricante conveniente y se tabletea bajo presión. En ciertas modalidades, se aplica un recubrimiento en forma de capa no-funcional.

Formas de dosificación unitaria Las formulaciones de metilnaltrexona pueden prepararse como una forma de dosificación unitaria. De hecho, una tableta es típicamente una forma de dosificación unitaria. En algunas modalidades, una forma de dosificación unitaria contiene 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg, o 500 mg, 525 mg, 550 mg, 575 mg, 600 mg, 625 mg, 650 mg, 675 mg, 700 mg, 725 mg, 750 mg, 775 mg, 800 mg, 825 mg, 850 mg, 875 mg, 900 mg, 925 mg, 950 mg, 975 mg, 1000 mg, 1025 mg, 1050 mg, 1075 mg, 1100 mg, 1125 mg, 1 150 mg, 1175 mg, 1200 mg, 1225 mg, 1250 mg, 1275 mg, 1300 mg, 1325 mg, 1350 mg, 1375 mg, 1400 mg, 1425 mg, 1450 mg, 1475 mg, o 1500 mg de bromuro de metilnaltrexona. En algunas modalidades, una forma de dosificación unitaria contiene entre 50 mg y 900 mg, incluido, o entre 150 mg y 450 mg, incluido, de bromuro de metilnaltrexona. En algunas modalidades, una forma de dosificación unitaria contiene 50 mg, 75 mg, 150 mg, 225 mg, 300 mg, 450 mg, 600 mg, ó 900 mg de bromuro de metilnaltrexona. En otras modalidades, la forma de dosificación unitaria comprende metilnaltrexona y un excipiente anfifílico farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, dodecil (lauril) sulfato de sodio (también conocido como SDS o SLS).

Administración Las composiciones y formulaciones pueden administrarse a un paciente, como se requiera para proporcionar una cantidad eficaz de metilnaltrexona. En ciertas modalidades, al paciente se administra, oralmente, metilnaltrexona o una formulación de ésta al menos una vez por día. En otras modalidades al paciente se administra, oralmente, metiinaltrexona o una formulación de ésta por varias veces al día. En ciertas modalidades, al paciente se administra, oralmente, metiinaltrexona o una formulación de ésta no más de una vez por día. En diferentes modalidades al paciente se administra, oralmente, metiinaltrexona o una formulación de ésta según se necesite. En ciertas modalidades, al paciente se administra, oralmente, metiinaltrexona o una formulación de ésta según se necesite, pero no más de una vez por día. Por ejemplo, una forma de dosificación unitaria como una formulación proporcionada puede administrarse oralmente a un paciente en un solo día, por ejemplo, una dosificación unitaria de aproximadamente 150 mg, 300 mg, o 450 mg de bromuro de metiinaltrexona, o una cantidad molar equivalente de metiinaltrexona. En algunas modalidades, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de los efectos secundarios inducidos por opioides en pacientes necesitados de éste, que comprende I etapa de administrar oralmente a dichos pacientes una o más tabletas de la presente invención, donde dicha tableta proporciona aproximadamente 150 mg, 300 mg, o 450 mg de metiinaltrexona o una cantidad molar equivalente de bromuro de metiinaltrexona, por ejemplo, metiinaltrexona y un excipiente anfifílico farmacéuticamente aceptable como el dodecil (lauril) sulfato de sodio (también conocido como SDS o SLS), heptilsulfato de sodio, heptilsulfonato de sodio, perfluoroctansulfonato (PFOS), y similares. En ciertas modalidades, una sola formulación de tableta de la presente invención, proporciona, aproximadamente, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 300 mg, o aproximadamente 450 mg de bromuro de metiinaltrexona, o moles equivalentes de otra forma salina, o metiinaltrexona y un excipiente anfifílico farmacéuticamente aceptable como el dodecil (lauril) sulfato de sodio (también conocido como SDS o SLS).

Como se definió anteriormente, en ciertas modalidades el término "la cantidad efectiva," como se usa en relación con una cantidad de metiinaltrexona, significa una cantidad de metiinaltrexona suficiente para lograr el efecto laxante en el paciente. En algunas modalidades, una cantidad efectiva significa una cantidad de metiinaltrexona suficiente para lograr el efecto laxante en un paciente dentro de aproximadamente 24 horas, dentro de aproximadamente 12 horas, dentro de aproximadamente 8 horas, dentro de aproximadamente 5 horas, dentro de aproximadamente 4 horas, dentro de aproximadamente 3 horas, dentro de aproximadamente 2 horas, o dentro de aproximadamente 1 hora de la administración a dicho paciente. En varias modalidades, "cantidad efectiva" significa la cantidad de metiinaltrexona suficiente para alcanzar la el efecto laxante dentro de aproximadamente 4 horas de la administración al paciente. En otras modalidades, "cantidad efectiva" significa una cantidad de metiinaltrexona suficiente para lograr el efecto laxante dentro de aproximadamente 4 horas de la administración al paciente para, al menos, 99%, 95%, 90%, 85%, 80%, 75%, o al menos 50% de todas las dosis administradas. En algunas modalidades, "cantidad efectiva" significa una cantidad de metiinaltrexona suficiente para lograr el efecto laxante dentro de aproximadamente 4 horas de la administración al paciente, para todas las dosis administradas durante las primeras cuatro semanas de dosificación.

En algunas modalidades, las formulaciones se administran a un paciente en ayuno. Según se emplea, el término "ayuno" significa que el paciente no ha ingerido alimento alguno durante, al menos 2 horas, al menos 4 horas, por al menos 6 horas, por al menos 8 horas, por al menos 10 horas, o por al menos 12 horas antes de la administración de la formulación proporcionada. En ciertas modalidades, el término "ayuno" significa un ayuno toda la noche. Se considera que se observarán mejores efectos en los pacientes ayunados que en los pacientes alimentados. Estos efectos pueden potenciarse en los pacientes a los que se administró metiinaltrexona en forma de tabletas en comparación con los pacientes a los que se administró la misma dosis en forma de cápsula. Por tanto, la administración de la formulación de metiinaltrexona en forma de tabletas a pacientes en estado de ayuno es considerada ventajosa.

En otras modalidades, las formulaciones se administran a pacientes que no han ayunado. Por lo tanto, no es un requerimiento que el paciente no haya ingerido alimento antes de la administración de metilnaltrexona.

Combinación de productos y administración combinada También se apreciará que las composiciones y formulaciones proporcionadas pueden emplearse en terapias de combinación, o sea, las formulaciones pueden administrarse concurrentemente con, antes de, o posterior a, uno u otros procedimientos médicos o terapéuticos deseados. Las terapias de combinación particulares (productos terapéuticos o procedimientos) a emplear en un régimen de combinación tendrán en cuenta la compatibilidad de los productos terapéuticos deseados y/o los procedimientos así como el efecto terapéutico deseado a lograr. También se apreciará que las terapias empleadas pueden lograr un efecto deseado para el mismo trastorno (por ejemplo, una formulación puede administrarse concurrentemente con otro compuesto utilizado para tratar el mismo trastorno), o pueden lograr efectos diferentes (por ejemplo, control de efectos adversos). Como se emplea en el documento, los compuestos terapéuticos adicionales que se administran normalmente para tratar o prevenir una enfermedad particular, o afección, son conocidos como "apropiados para la enfermedad, o afección a ser tratada." En algunas modalidades, la metilnaltrexona, o un par iónico o formulación de la invención, y uno o más de otros agentes activos, pueden administrarse conjuntamente en una sola formulación (por ejemplo, forma de dosificación unitaria); en otras modalidades, la metilnaltrexona y uno o más de otros agentes activos pueden administrarse como formulaciones separadas. En ciertas modalidades, la metilnaltrexona y/o uno o más de otros agentes activos pueden administrarse en dosis múltiples.

En algunas modificaciones, el otro agente activo administrado en combinación con metilnaltrexona, un par iónico o formulación de la invención es un opioide. La terapia de combinación de metilnaltrexona y un opioide puede permitir, simultáneamente, un alivio del dolor y la minimización de efectos secundarios asociados al opioide (por ejemplo, efectos gastrointestinales (por ejemplo, vaciamiento gástrico retardado, alteración de la motilidad del tracto Gl). De acuerdo con algunas modalidades, la presente invención proporciona una forma de dosificación unitaria que comprende una combinación de metilnaltrexona conjuntamente con un opioide en una forma de dosificación unitaria de una sola capa (por ejemplo, tableta). En algunas modalidades, semejante forma de dosificación unitaria puede ser una tableta de dos capas que contiene la metilnaltrexona en una capa y un opioide en la otra capa. En una modalidad específica, la combinación de forma de dosificación unitaria es conveniente para la administración vía oral.

Los opioides útiles para la analgesia son conocidos en la materia. Por ejemplo, los compuestos opioides incluyen, pero no se limitan a, alfentanilo, anileridina, asimadolina, bremazocina, burprenorfina, butorfanol, codeína, dezocina, diacetilmorfina (heroína), dihidrocodeina, difenoxilato, etilmorfina, fedotozina, fentanilo, funaltrexamina, hidrocodona, hidromorfona, levalorfan, acetato de levometadilol, levorfanol, loperamida, meperidina (petidina), metadona, morfina, morfina-6-glucoronido, nalbufina, nalorfina, nicomorfina, opio, oxicodon, oximorfon, papaveretum, pentazocina, propiram, propoxifeno, remifentanilo, sufentanilo, tilidina, trimebutina, y tramadol. En algunas modalidades de la presente invención el opioide es, al menos, un opioide seleccionado a partir de alfentanilo, el buprenorfina, butorfanol, codeína, dezocina, dihidrocodeina, fentanilo, hidrocodona, hidromorfona, levorfanol, meperidina (petidina), metadona, morfina, nalbufina, nicomorfina, oxicodona, oximorfon, papaveretum, pentazocina, propiram, propoxifeno, sufentanilo y/o tramadol. En ciertas modalidades de la presente invención, el opioide es seleccionado a partir de morfina, codeína, oxicodon, hidrocodon, dihidrocodeina, propoxifeno, fentanilo, tramadol, y sus mezclas. En una modalidad particular, el opioide es loperamida. En otras modalidades, el opioide es un agonista mixto como el butorfanol. En algunas modalidades, a los sujetos se les administra más de un opioide, por ejemplo, morfina y heroína o metadona y heroína.

Típicamente, la cantidad de otro(s) agent(s) activo(s) administrado(s) en las terapias de combinación no puede ser más de la cantidad que normalmente se administraría en el caso de monoterapias con el(los) agente(s) pertinente(s) o relevante(s). En ciertas modalidades, la cantidad de otro agente activo administrada en la terapia de combinación puede ser menor que la que normalmente se administra en casos de monoterapias con el agente(s) pertinente. Por ejemplo, en ciertas modalidades de la presente invención, la cantidad de agente activo adicional puede estar en el intervalo de aproximadamente 50% a 100% de la cantidad normalmente presente en una formulación que comprende este compuesto como único agente terapéutico.

En ciertas modalidades, las formulaciones pueden usarse también, conjuntamente y/o en combinación con terapias convencionales para el tratamiento de trastornos gastrointestinales para ayudar en la mejoría de estreñimiento y disfunción intestinal. Por ejemplo, las terapias convencionales incluyen, pero no se limitan a, la estimulación funcional del tracto intestinal, agentes resblandecedores de heces, laxantes (por ejemplo, laxantes tipo difenilmetano, laxantes catárticos, laxantes osmóticos, laxantes salinos, etc.), agentes y laxantes formadores de bolo, lubricantes, hidratación intravenosa, y descompresión nasogástrica.

Usos y kits de composiciones y formulaciones La presente invención proporciona formulaciones farmacéuticamente aceptables, según se describe, conteniendo metilnaltrexona para la administración oral, útil para la administración de este tipo de compuestos, en cualquier contexto en que tal administración sea deseable. En ciertas modalidades, las formulaciones proporcionadas son útiles para la administración de metilnaltrexona como antagonista de los efectos indeseables de la terapia analgésica con opioides (por ejemplo, los efectos gastrointestinales tipo, vaciamiento gástrico retardado, alteración de la motilidad del tracto Gl). Además, las formulaciones se pueden usar para el tratamiento de sujetos con estados de enfermedad que se mejoran por unión de los receptores opioides µ, o en cualquier tratamiento en donde la supresión temporal del receptor opioide µ sea deseable (por ejemplo, en el íleo). En ciertas modalidades de la presente invención, los métodos de uso de las formulaciones proporcionadas son sujetos humanos.

De esta manera, la administración de las formulaciones proporcionadas puede ser ventajosa para el tratamiento, prevención, mejora, retraso o reducción de efectos secundarios relacionados con el uso de opioides, como, por ejemplo, disfunción gastrointestinal (por ejemplo, inhibición de la motilidad intestinal, estreñimiento, constricción del esfínter gastrointestinal, náuseas, émesis (vómitos)), espasmo biliar, disfunción del intestino opiode, cólico, disforia, pruritos, retención urinaria, depresión respiratoria, constricción papilar, efectos cardiovasculares, rigidez de pared pectoral y supresión de la tos, depresión de la respuesta al estrés, y la supresión inmunológica asociada al uso de analgésicos narcóticos, o combinaciones de ésta. Así, el uso de estas formulaciones puede ser beneficioso desde un punto de vista de incremento de la calidad de vida para sujetos y pacientes bajo la acción y uso de opioides, así como reducir las complicaciones que surgen del estreñimiento crónico, tales como hemorroides, supresión del apetito, rotura de las mucosas, sepsis, riesgo de cáncer de colon, e infarto del miocardio.

En algunas modalidades, las formulaciones proporcionadas son útiles para la administración a un sujeto que se somete al uso continuo de opioides. En otras modalidades, las formulaciones proporcionadas son útiles para su administración a pacientes que padecen disfunciones y trastornos gastrointestinales post-operativos.

En ciertas modalidades, las formulaciones proporcionadas también son útiles para la administración a sujetos que se someten al uso crónico de opioides (por ejemplo, pacientes enfermos en fase terminal, que emplean terapia opioide tales como pacientes con SIDA, paciente de cáncer, pacientes con patologías cardiovasculares; sujetos que reciben terapia opioide crónica para el control del dolor; sujetos bajo terapia opioide para mantenimiento de la abstinencia opioide). En algunas modalidades, el sujeto es un sujeto bajo terapia opioide para control de dolor crónico. En ciertas modalidades, el dolor está asociado a patologías no malignas (por ejemplo, dolor de espalda, dolor neuropático-neuropatías, dolor asociado a fibromialgias y osteoartritis). En algunas modalidades, el sujeto es un paciente enfermo terminal. En otras modalidades el sujeto es una persona bajo terapia para tratamiento de abstinencia opioide.

En ciertas modalidades, las formulaciones proporcionadas en la presente invención son administradas a sujetos seleccionados para el tratamiento con metilnaltrexona. En modalidades específicas, el sujeto se selecciona sobre la base de que el sujeto posee un riesgo incrementado para desarrollar una, o más, de las condiciones descritas anteriormente. En otra modalidad, el sujeto se selecciona basado en el uso de la terapia opioide para tratamiento del dolor, o basado en que tiene una, o más, de las condiciones descritas. En ciertas modalidades, el sujeto está estreñido o posee una historia de estreñimiento debido a la terapia opioide. En una modalidad, el sujeto estreñido no ha tenido movimientos intestinales en los tres días anteriores. En otra modalidad, un sujeto estreñido ha tenido menos de tres movimientos del intestino en la semana anterior. En cierta modalidad un sujeto estreñido ha tenido menos de tres movimientos de liberación de contenido intestinal por semana, como promedio, durante las últimas cuatro semanas consecutivas, o padecido uno, o más, de los siguientes síntomas: (a) deyecciones (heces) duras o aglomeradas, (b) fatigas durante los movimientos del intestino, y/o (c) sensación de evacuación incompleta después de los movimientos del intestino.

En ciertas modalidades, el sujeto se selecciona para el tratamiento con una formulación descrita de metilnaltrexona basado en el uso de opioides, por ejemplo, para mitigar dolores no-malignos. El sujeto puede estar utilizando opioides de manera intermitente o regular. En una modalidad, el sujeto que es seleccionado ha estado tomando opioides como necesidad. En otra modalidad, el sujeto que se selecciona ha estado tomando opioides por menos de una semana. En una modalidad, el sujeto que se selecciona ha estado tomando opioides durante el transcurso de al menos una semana. En otra modalidad, el sujeto que se selecciona ha estado tomando opioides durante el transcurso de al menos dos semanas. En otra modalidad, el sujeto que se selecciona ha estado tomando opioides durante el transcurso de al menos tres semanas. En una modalidad, el sujeto que se selecciona ha estado tomando opioides durante el transcurso de al menos cuatro semanas. En otra modalidad, el sujeto que se selecciona ha estado tomando opioides durante el transcurso de al menos tres meses. En otra modalidad, el sujeto que se selecciona ha estado tomando opioides durante el transcurso de al menos seis meses. En otra modalidad, el sujeto que se selecciona ha estado tomando opioides durante el transcurso de al menos doce meses. En una modalidad, el sujeto que se selecciona ha estado tomando opioides durante el transcurso de al menos un año. En otra modalidad, el sujeto que se selecciona ha estado tomando opioides, alternativamente, al menos cada dos días durante el transcurso de al menos dos semanas. En una modalidad, el sujeto que se selecciona ha estado recibiendo 7 dosis orales >25 mg equivalentes de morfina al menos 14 días. En otra modalidad, el sujeto que se selecciona ha estado recibiendo una dosis diaria oral de >50 mg de equivalentes de morfina durante al menos 14 días. En una modalidad, el sujeto que se selecciona es estreñido debido a la terapia opioide y ha estado recibiendo una dosis diaria oral de >50 mg de equivalentes de morfina durante al menos 14 días. En ciertas modalidades, el sujeto ha estado recibiendo una dosis diaria oral de >50 mg de equivalentes de morfina durante al menos 14 días; y ha tenido menos de tres (3) movimientos intestinales de evacuación libre por semana, como promedio, durante las cuatro últimas semanas consecutivas que estaban asociados con uno o más de lo siguientes síntomas: (a) formas escala de heces de Bristol tipo 1 ó 2 para al menos 25% de los movimientos intestinales de evacuación libre, (b) fatigas durante al menos 25% de los movimientos intestinales de evacuación libre, y (c) una sensación de evacuación incompleta después de al menos 25% de los movimientos intestinales de evacuación libre. Un movimiento intestinal de evacuación libre se refiere a un movimiento intestinal no asociado al uso de laxantes dentro de las 24 horas previas al movimiento intestinal.

En ciertas modalidades, el sujeto seleccionado para el tratamiento con una formulación del metilnaltrexona descrita en la presente invención, es un sujeto sufre estreñimiento inducido por opioides. En algunas modalidades, el sujeto seleccionado para el tratamiento con una formulación de metilnaltrexona descrita aquí, es un sujeto con una enfermedad avanzada y que está recibiendo cuidados paliativos y padece de estreñimiento inducido por opioides. En ciertas modalidades, el sujeto seleccionado para el tratamiento con una formulación de metilnaltrexona descrita es un sujeto con enfermedad avanzada que está recibiendo cuidados paliativos y padece de estreñimiento inducido por opioides donde la respuesta a una terapia laxante (por ejemplo, bisacodilo, senokot, docusato) no ha sido suficiente. En ciertas modalidades, el sujeto seleccionado para el tratamiento con una formulación de metilnaltrexona descrita en la presente, es un sujeto con dolor no-maligno que padece estreñimiento inducido por opioides. En otras modalidades, el sujeto seleccionado para el tratamiento con una formulación de metilnaltrexona descrita, es un sujeto con dolor no-maligno que padece estreñimiento inducido por opioides y donde la respuesta a la terapia laxante (por ejemplo, bisacodilo, senokot, docusato) no ha sido suficiente. En varias modalidades, el sujeto seleccionado para el tratamiento con una formulación de metilnaltrexona descrita en la presente no ha respondido a la terapia laxante estándar. En ciertas modalidades, el sujeto seleccionado para el tratamiento con formulaciones de metilnaltrexona descritas en la presente ha respondido a la terapia estándar con laxante. En varias modalidades, al sujeto seleccionado para el tratamiento con una formulación de metilnaltrexona descrita en la presente, se administra, concurrentemente, una terapia laxante.

Otros usos adicionales y alternativas para las formulaciones proporcionadas descritas en la presente son útiles para el tratamiento de los efectos del uso de opioides incluyendo, por ejemplo, migración o proliferación aberrante de células endoteliales (por ejemplo, células del endotelio vascular), angiogénesis aumentada, e incremento de la producción de factores letales a partir de agentes infecciosos oportunistas (por ejemplo, Pseudomonas aeruginosa). Otros usos ventajosos adicionales de estas formulaciones proporcionadas incluyen el tratamiento de la supresión inmunologica inducida por opioides, inhibición de la angiogénesis, inhibición de la proliferación vascular, tratamiento di dolor, tratamiento de afecciones inflamatorias tales como el síndrome de inflamación intestinal, tratamiento de enfermedades infecciosas y enfermedades del sistema músculo-esquelético como la osteoporosis, artritis, osteítis, periostitis, miopatias, y tratamiento de enfermedades auto-inmunes.

En ciertas modalidades, las formulaciones proporcionadas pueden usarse en métodos para la prevenir, inhibir, reducir, retardar, disminuir o tratar las disfunciones gastrointestinales, incluyendo, pero sin limitarse a, síndrome del intestino irritado, disfunción intestinal inducida por opioides, colitis, íleo postoperatorio o post-parto, náusea y vómitos, motilidad y vaciamiento gástrico disminuido, inhibición de las propulsiones estomacales, y las propulsiones intestinales pequeñas o grandes, incremento de la amplitud de las contracciones segméntales no propulsivas, constricción del esfínter de Oddi, aumento del tono del esfínter anal, mala relajación de reflejos con distensión rectal, disminución de las secreciones gástricas, biliares, pancreáticas o intestinales, absorción aumentada de agua a partir de contenido del intestino, reflujo gastro-esofágico, gastroparesis, calambres, hinchazón, dolor abdominal o epigástrico e incomodidad asociada, estreñimineto, estreñimiento idíopático, disfunción gastrointestinal postoperatoria como resultado de cirugía abdominal (por ejemplo, colectomía (por ejemplo, hemicolectomía derecha, hemicolectomía izquierda, hemicolectomía transversa, cierre de colectomía, resección anterior baja), histerectomía), y retardo en la absorción de medicamentos oralmente administrados o las substancias nutritivas. las formulaciones proporcionadas también son útiles en el tratamiento de afecciones que incluyen cánceres que involucran angiogénesis, inmuno-supresión, ciclemia, heridas vasculares, y retinopatía, tratamiento de trastornos asociados a la inflamación (por ejemplo, síndrome del intestino irritable), supresión inmunológica, inflamación crónica.

En otras modalidades, las formulaciones proporcionadas y las formas de dosis unitarias son útiles en la preparación de medicamentos, incluyendo, pero sin limitarse a, medicamentos útiles en el tratamiento de los efectos secundarios derivados del uso de opioides, incluyendo los efectos secundarios gastrointestinales (por ejemplo, inhibición de la motilidad intestinal, constricción del esfínter Gl, estreñimiento), náusea, emesis, vómitos, disforia, pruritos, o una combinación de estos. Las formulaciones proporcionadas son útiles para las preparaciones de medicamentos, útiles en el tratamiento de pacientes que reciben terapia opioide aguda (por ejemplo, pacientes que padecen disfunción gastrointestinal post-operatoria que reciben una administración de opioides aguda) o sujetos que usan opioides crónicamente (por ejemplo, los pacientes enfermos terminales que reciben terapia opioide tales como pacientes con SIDA, pacientes con cáncer, pacientes con enfermedades cardiovasculares; sujetos que reciben terapia opioide crónica para el control del dolor (dolor maligno y no-maligno); o sujetos bajo terapia opioide para el mantenimiento de la abstinencia de opioides). Estas formulaciones se extienden, también, a la preparación de medicamentos útiles en el tratamiento de dolor, tratamiento de afecciones inflamatorias como el síndrome de inflamación intestinal, tratamiento de enfermedades infecciosas, tratamiento de enfermedades del sistema músculo-esquelético como la osteoporosis, artritis, osteítis, periostitis, miopatías, tratamiento de enfermedades auto-inmunes e inmuno-supresión, terapia de disfunción gastrointestinal postoperatoria después de cirugía abdominal (por ejemplo, colectomía (por ejemplo, hemicolectomía derecha, hem ¡colectomía izquierda, hemicolectomía transversa, cierre de colectomía, resección anterior baja), histerectomía), estreñimiento idiopático, e íleo (por ejemplo, íleo post-operatorio, íleo post-parto), y tratamiento de trastornos como cánceres que involucran angiogénesis, inflamación crónica y/o dolor crónico, ciclemia, heridas vasculares, y retinopatía.

En aún otras modalidades, se proporcionan aplicaciones veterinarias {por ejemplo, tratamiento de animales domésticos, por ejemplo, caballos, perros, gatos) de uso de las formulaciones descritas. Así, se contempla el uso de las formulaciones proporcionadas en aplicaciones veterinarias análogas a las discutidas anteriormente para los sujetos humanos. Por ejemplo, la inhibición de la motilidad gastrointestinal equina, como cólicos y estreñimiento, puede ser fatal para un caballo. El dolor resultante que sufre el caballo con cólico puede resultar en un shock que induce a la muerte, mientras que un caso a largo plazo de estreñimiento también puede causar la muerte de un caballo. El tratamiento de equinos con los antagonistas del receptor opioide periférico ha sido descrito, por ejemplo, en la publicación de patente de los Estados Unidos núm. 2005/0124657, publicada el 20 de enero de 2005 la que se incorpora en la presente como referencia.

La presente invención también abarca los paquetes farmacéuticos y/o kits que comprenden las formulaciones descritas en la presente, y un contenedor (por ejemplo un paquete plástico o laminado, u otro contenedor adecuado). Opcionalmente las instrucciones para el uso se proporcionan adicionalmente en dichos kits.

Para que la invención descrita en la presente pueda entenderse totalmente, se exponen los siguientes ejemplos. Debe entenderse que estos ejemplos sólo son para propósitos ilustrativos y no serán interpretados como limitantes para esta invención en ninguna manera Todos y cada uno de los aspectos de la invención se aplican a otros aspectos mutatis mutandis. El contenido de todas las referencias, patentes, solicitudes de patentes pendientes y patentes publicadas, citadas a lo largo de esta solicitud, se incorporan expresamente en la presente como referencia.

Ejemplos Ejemplo 1 El bromuro de metilnaltrexona puede prepararse de acuerdo con los métodos descritos en detalle en la publicación de la solicitud internacional de patente PCT número WO 2006/127899, o puede obtenerse de las fuentes comerciales como Covidien, San Louis, Mo. Las formulaciones que contienen metilnaltrexona se prepararon usando excipientes farmacéuticamente aceptables. Se prepararon esferoides que contienen metilnaltrexona. Las cápsulas se prepararon llenando dichas cápsulas con los esferoides. Algunas cápsulas se prepararon para contener esferoides entéricamente recubiertos, que sólo se disuelven después de atravesar el estómago. Las cápsulas, sin ningún recubrimiento entérico, o después de la disolución del recubrimiento entérico, se disolverán en el transcurso de 10-30 minutos. También se prepararon tabletas a partir de esferoides, usando técnicas convencionales. Las tabletas se disuelven en menos de 10 minutos.

Los esferoides se prepararon mediante un proceso de granulación húmeda seguido de extrusión y esferonización, como se describe en el método general siguiente. El bromuro de metilnaltrexona y los excipientes farmacéuticamente aceptables se combinaron en solución acuosa. Se agregó agua hasta que se obtuvo una masa húmeda conveniente para la extrusión. La masa húmeda se pasó a través de un extrusor, y el producto extruido se esferoniza en un esferonizador. Los esferoides resultantes fueron secados en un secador de lecho fluidizado y pasados por un tamiz. Los esferoides sin recubrimiento se almacenaron en el recipiente apropiado.

Ejemplo 2 Administración de cápsulas que contienen esferoides de metilnaltrexona entéricamente recubiertas Las cápsulas que contienen esferoides de metilnaltrexona entéricamente recubiertas, descritas en Ejemplo 1 se probaron en pacientes que padecen estreñimiento inducido por opioides. Los pacientes en este estudio no eran pacientes sometidos a tratamiento crónico con metadona. Estos pacientes tenían dolor crónico no-maligno (no asociado a cáncer) donde la afección no-maligna minimizaba el dolor crónico (por ejemplo, osteoartritis, dolor de espalda, dolores neuropáticos) y tenían una historia documentada de al menos 2 meses antes de la selección, de dolor estable durante al menos 1 mes. Estos pacientes se trataron con opioides durante al menos un mes con una dosis diaria mayor o igual a 20 mg equivalentes de morfina por día durante al menos, dos semanas antes de la visita de selección y durante el período de visita de selección sin cambios anticipados durante el estudio. Estos pacientes también tenían una historia clínica de estreñimiento debido al uso de opioides durante al menos un mes antes de la visita de selección. El estreñimiento se definió como menos de 3 movimientos intestinales por semana, como promedio, y 1 o más de los siguientes síntomas: (i) heces duras o aterronados para al menos 25% de los movimientos del intestino, (ii) una sensación de evacuación incompleta seguido al menos 25% de movimientos del intestino, (iii) fatigas durante al menos 25% de los movimientos del intestino.

A los pacientes se les administró cápsulas de metilnaltrexona entéricamente recubiertas conteniendo 10 mg, 50 mg, 150 mg, 300 mg o 450 mg de metilnaltrexona. El pico promedio del nivel en plasma de metilnaltrexona como resultado de las dosis administrada fue como sigue: (i) para 10 mg, menos de 1 ng/ml, (ii) para 50 mg, menos de 5 ng/ml, (iii) para 150 mg, menos de 5 ng/ml, (iv) para 300 mg, menos de 10 ng/ml, y (v) para 450 mg, menos de 20 ng/ml. Estas cápsulas que contienen preparaciones entéricamente recubiertas de metilnaltrexona no fueron efectivas para el tratamiento de estreñimiento inducido por opioides. No indujeron efecto laxante y no causaron más movimientos del intestino en los pacientes respecto a los controles.

Ejemplo 3 Administración de cápsulas que contienen metilnaltrexona no entéricamente recubiertas Las cápsulas que contienen esferoides de metilnaltrexona, pero sin el recubrimiento entérico, que se prepararon como es descrito en el Ejemplo 1 , se probaron en pacientes que recibían opioides para el control de dolor non-maligno. Los pacientes en este estudio no eran pacientes sometidos a tratamiento crónico con metadona. Los pacientes se seleccionaron en base al mismo criterio como el criterio usado en Ejemplo 2, excepto que la dosis diaria mínima de opioides fue igual o mayor que 30 mg, en lugar de 20 mg de equivalentes de morfina. Las dosis de 150 mg, 300 mg, 450 mg y 600 mg se evaluaron. Estas dosis producían picos promedios de niveles máximos en plasma de, entre aproximadamente 15 y 40 ng/ml en un orden de 3 o más veces inferior a los picos promedios de niveles máximos en plasma asociados con las dosis efectivas de inyección sub-cutánea de metilnaltrexona. Estas cápsulas que contienen esferoides sin el recubrimiento entérico no indujeron efectos laxantes y no causaron más movimientos del intestino en esta población de pacientes en comparación con el control.

Administración de tabletas que contienen metilnaltrexona no recubiertas entéricamente.

Las tabletas que contienen esferoides de metilnaltrexona, sin recubrimiento entérico, preparadas como se describe en el Ejemplo 1, se probaron en los pacientes tratados con opioides para dolor no-maligno. Los pacientes en este estudio no eran pacientes sometidos a tratamiento crónico con metadona. Los pacientes se seleccionaron en base al mismo criterio como el criterio usado en Ejemplo 3. Se probaron las dosis de 150 mg, 300 mg, 450 mg, y 600 mg. Estas dosis producían picos promedios de niveles máximos en plasma de entre aproximadamente 7 y 40 ng/ml. Estas tabletas sin recubrimiento entérico mostraron actividad estadísticamente significativa a una dosis, pero no indujeron efectos laxantes de forma consistente por todas las dosis.

Tanto las tabletas como las cápsulas conteniendo esferoides no recubiertos tenían similar composición, excepto que los esferoides fueron comprimidos con excipientes farmacéuticamente aceptables para formar tabletas, mientras que los esferoides se encapsularon en capas de gelatina dura para preparar las cápsulas. Una vez en contacto con un medio acuoso, las tabletas se desintegran inmediatamente y casi todo el fármaco se disuelve en menos de 10 minutos. En contraste, toma 10 minutos la disolución de la capa de las cápsulas y unos 30 minutos para la completa disolución del fármaco de las cápsulas, (Fig. 1). Los niveles en plasma asociados para ambas formas de dosificación conteniendo esferoides no recubiertos fueron variables (las tabletas produjeron niveles en el plasma de los picos promedios de más consistentes en relación con las cápsulas) y se superponen entre los sujetos.

Ejemplo 4 Determinación del coeficiente de partición Los pares iónicos de metilnaltrexona con excipientes anfifílicos farmacéuticamente aceptables y el coeficiente de partición aparente octanol-agua (APC) fue medido y comparado con el del bromuro de metilnaltrexona. Una cantidad pre-determinada de MNTX-heptilsulfato y de MNTX-dodecilsulfato se disolvió en 2 mi de 1 -octanol que se saturó con agua. Dos mi de agua que se saturaron con 1 -octanol se adicionaron a cada solución de MNTX-sal. Las mezclas se agitaron toda la noche a la temperatura ambiente, y 1 mi de la fase 1 -octanol se diluyó entonces a 10 mi con la fase móvil usada para el análisis cromatográfico (HPLC) de las muestras. 1 mi de la fase acuosa se diluyó a 5 mi con la fase móvil. Después, las muestras se analizaron mediante HPLC para determinar el coeficiente de la partición aparente y el logP para cada sal de MTNX. El pH de las fases acuosas para cada una de las sales estaba entre 4.5 y 6.8. (El coeficiente de la partición reportado para MNTX es 0.025 y el LogP es -1.605) nm usado Log MNTX -Sal s APC P MNTX- 21.32 1.961 0.292 heptilo 3 sulfato MNTX-dodecilo 15.17 sulfato 5 32.014 1.505 MNTX- 12.84 laurato 3 2.131 0.328 Ejemplo 5 Preparación de tabletas que contienen bromuro de metiinaltrexona y dodeciisulfato de sodio El ejemplo presente describe la preparación de tabletas que contienen metiinaltrexona, dodeciisulfato de sodio (SDS), y un desintegrante efervescente (bicarbonato de sodio). La formulación cuantitativa de tabletas de metiinaltrexona (150 mg) se describe en la tabla 5-1.

Tabla 5-1 : Composición de las tabletas no recubiertas de bromuro de metiinaltrexona (150mg) con SDS Ingrediente % p/p Dosis diaria mg/tableta Granulación Bromuro de metiinaltrexona 28.95 150.00 a Celulosa microcristalina 11.30 58.54 Dodeciisulfato de sodio 9.65 50.00 Crospovidona 1.83 9.48 Polisorbato 80 (grado 2.07 10.73 vegetal) Edetato de calcio-disódico dihidratado 0.28 1.46 Agua purificada6 NA 40.03 Agentes de mezclado Celulosa microcristalina silicificada 28.95 150.00 Crospovidona 3.00 15.52 Bicarbonato de sodio 11.30 58.54 Talco 1.93 10.00 Dióxido de silicio coloidal 0.49 2.50 Mezcla final Estearato de magnesio 0.25 1.28 TOTAL 100.0% 518.05mg a Basado en 100% pureza "como es", la cantidad puede ajustarse sobre la base de la potencia real, con ajustes correspondientes hechos a la celulosa microcristalina. b Eliminado mediante secado. No aparece en la forma dosificada final Método de fabricación y empaquetado: Procedimiento 1. Mezclar el bromuro de metilnaltrexona, la celulosa microcristalina, el dodecilsulfato de sodio (SDS), y la crospovidona en un granulador. 2. Preparar una solución que contiene edetato de calcio-disodio y polisorbato 80 en agua purificada. 3. Mientras se está mezclando la mezcla reaccionante de la Etapa 1 , adicionar la solución de edetato de calcio-disodio y polisorbato 80 durante aproximadamente 4 minutos. Debe agregarse agua adicional para obtener la granulación apropiada. Nota: los pasos de la granulación pueden completarse en los sub-lotes para obtener lotes de mator tamaño. 4. Secar la granulación. 5. Usar el molino conveniente, moler la granulación de #4. 6. Agregar el material de #5 a una mezcladora conveniente. 7. Registrar el rendimiento por molida y ajusfar los niveles de excipientes para la última mezcla. 8. Tamizar opcionalmente la crospovidona, celulosa microcristalina silicificada, bicarbonato de sodio, talco, dióxido de silicio, y estearato del magnesio a través de un tamiz apropiado. 9. Agregar a la batidora-mezcladora, crospovidona, celulosa microcristalina silicificada, bicarbonato de sodio, talco, y mezclar 10. Tamizar la mezcla de la Etapa 9, opcionalmente, a través del tamiz apropiado y añadir a la batidora y mezclar. 1 1. Opcionalmente, tomar una porción de la mezcla, agregar al dióxido de silicio y mezclar. 12. Opcionalmente, tomar la pre-mezcla del dióxido de silicio y agregar a la batidora y mezclar. 13. Tomar una porción de la mezcla, agregar el estearato de magnesio y mezclar. Nota: La Etapa 13 no se requiere para lotes mayores a 50 kg. 14. Transferir el estearato de magnesio pre-mezclado a la batidora y mezclar. 15. Registrar el rendimiento final de la mezcla. 16. Comprimir la mezcla final de la etapa 15 usando una máquina de compresión adecuada equipada con herramientas que pueden producir tabletas con las especificaciones requeridas.

Ejemplo 6 Las tabletas que contienen el bromuro de metilnaltrexona (150 mg), dodecilsulfato de sodio (SDS), y bicarbonato de sodio se fabricaron usando el método descrito en el Ejemplo 5. La tableta se colocó en un aparato de disolución con paletas a 100 rpm en 900 mi de 0.1 N HCI a 37 °C. Las muestras se eliminaron en los puntos de tiempos especificados y se analizaron por HPLC. Se determinaron las velocidades de disolución de dos tabletas. El perfil de disolución de la tableta de SDS con bicarbonato de sodio se muestra en la Figura 2. Más del 90% de la metilnaltrexona de las tabletas se disolvió en 11 minutos.

Ejemplo 7 Administración de las formulaciones en perros con alteraciones fisiológicas del sistema Gl La biodisponibilidad oral y los perfiles farmacocinéticos de las tabletas que contienen el bromuro de metilnaltrexona (150 mg), dodecilsulfato de sodio (SDS) y bicarbonato de sodio, preparadas como es descrito en el Ejemplo 5, se compararon con las tabletas que contienen esferoides de metilnaltrexona no recubiertos, pero sin contener un portador anfifílico farmacéuticamente aceptable o un desintegrante efervescente, preparadas como es descrito en el Ejemplo 1.

Usando perros machos con alteraciones fisiológicas del sistema Gl, se administró atropina (~20 pg/kg; IV) y pentagastrina (~10 pg/kg; IM) 15 minutos con antelación a la administración de la formulación y otra dosis de pentagastrina (10 pg/kg; IM) se administró 30 minutos con posterioridad a la dosis. La atropina reduce la motilidad del sistema Gl canino y la pentagastrina disminuye el pH, resultando en afecciones Gl muy similares a las humanas. Las formulaciones (150 mg MNTX) se dosificaron a seis perros (9.4 - 13.7 kg) vía administración oral, seguido de un ayuno toda la noche; las muestras de sangre se recogieron a las 0 (pre-dosis), 0.5, 1 , 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24, y 48 horas después de dosificar; el plasma se separó y se analizó para determinar el contenido de metilnaltrexona.

Los perfiles de tiempo-concentración de metilnaltrexona en plasma para perros individuales se sometieron a análisis farmacocinéticos compartimentados.

(WinNonlin, Modelo 200). Los resultados se resumen en la Tabla 7-1 a continuación.

Tabla 7-1. Parámetros farmacocinéticos MNTX individuales y media (? SD)para perros con fisiología del Gl regulada después de una sola administración oral de 150 mg MNTX de las formulaciones prototipo Formulación Dosis Cmáx AUCo_D Perro (mg/kg) (ng/ml) (hr*ng/ml) Tabletas sin SDS Media 15.2 565 2091 SD . ? 0.46 ? 206 ? 572 Tabletas con SDS Media 15.7 978 2983 SD ? 0.91 ? 322 ? 720 Como se resume en la Tabla 7-1 , la administración oral de la formulación prototipo de tabletas que contiene el agente de par iónico dodecil (lauril) sulfato de sodio resultó en una exposición sistémica cualitativamente mayor de metilnaltrexona en comparación con las tabletas que no contienen ningún agente de par iónico.

Ejemplo 8 Este ejemplo reporta sobre la eficacia de metilnaltrexona en formulaciones de tabletas con SDS a dosis de 300 y 450 mg administrada oralmente a sujetos con dolores crónicos no-malignos. Los sujetos involucrados en este estudio tenían que tener una historia clínica de estreñimiento debido al uso de opioides durante al menos un mes antes de la visita de selección. El estudio fue un estudio de pacientes hospitalizados, fase 1, abierto, con dosis única. Los sujetos recibieron metilnaltrexona como una sola dosis (2x150 mg ó 3x150 mg) de la formulación de tabletas SLS después de un ayuno toda la noche de al menos 10 horas. La dosis fue administrada oralmente con 240 mi de agua a temperatura ambiente a, aproximadamente las 0800 horas el día 1. El medicamento opioide se proporcionó en aproximadamente el mismo momento todos los días. Cada sujeto participó en el estudio durante aproximadamente 3 semanas. Esto incluyó una evaluación para selección durante las 3 semanas antes de la administración del artículo de prueba y un período de 2 días/1 noche hospitalizado.

Los resultados se presentan en la Figura 3. Las figuras muestran las curvas de comparación entre el tiempo y el porcentaje de pacientes que tienen la primera respuesta a los efectos laxantes en pacientes con dolor maligno crónico administrados con una tableta de metilnaltrexona (300 mg y 450 mg) SDS después de 10 horas de ayuno. La formulación de la tableta SLS incrementó el porcentaje de efectos laxantes a las 4 horas y dentro de las 24 horas en los sujetos pacientes.

En el ejemplo 8, el porcentaje de pacientes que laxaron dentro de las 4 horas después de recibir la dosis única inicial de 450 mg de la formulación SDS de la invención fue aproximadamente 41 %. En el ejemplo 8, el porcentaje de pacientes que laxaron dentro de las 24 horas después de recibir una dosis inicial única de 450 mg de la formulación SDS de la invención fue aproximadamente 72%.

El estudio anterior no fue diseñado para establecer la significación estadística de los efectos laxantes. No hubo ningún grupo placebo. Es notorio que, históricamente, en los estudios más extensos sobre dolor crónico no-maligno en pacientes diseñados con criterio similar pero más riguroso de inclusión/exclusión, el porcentaje de sujetos que recibieron el placebo que laxaron dentro de las 4 horas estaba en el orden de aproximadamente 9%-13%. Un experto en la materia apreciará que la respuesta del placebo en el presente estudio pudiera ser diferente a partir de los estudios previos debido a factores como un tamaño del estudio más pequeño y un criterio de inclusión/exclusión diferente. Sin desear estar atados a ninguna teoría de la invención, se cree que puede existir un mecanismo dual involucrado en alcanzar los efectos laxantes cuando se administra una dosis oral y que los niveles en plasma requeridos para lograr los efectos laxantes cuando se dosifica oralmente pueden ser menores que aquellos requeridos cuando se dosifica por vía sub-cutánea.

Un experto en la materia determinará las características esenciales de la invención y entenderá que la descripción anterior y los Ejemplos son ilustrativos de la práctica de la invención proporcionada. Estos expertos en la materia podrán determinar, usando experimentación de rutina, que muchas variaciones de los detalles presentados en la presente pueden ser realizador para las modalidades específicas de la invención descrita en la presente sin apartarse del espíritu y alcance de la presente invención.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una sal de la Fórmula (I): en donde A' es un anión de un excipiente anfifílico farmacéuticamente aceptable.

2. La sal de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizada porque el excipiente farmacéuticamente aceptable tiene un pKa de 3 o menos.

3. La sal de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizada porque el excipiente farmacéuticamente aceptable comprende un grupo sulfato (- OSO3-) .

4. La sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizada porque el excipiente farmacéuticamente aceptable comprende un grupo alifático de 04.30 saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, cíclico o acíclico que es opcionalmente sustituido.

5. La sal de acuerdo con la reivindicación 1-3, caracterizada porque el excipiente farmacéuticamente aceptable comprende un grupo alquil de C4-30 saturado, no ramificado, acíclico, no sustituido.

6. La sal de acuerdo con la reivindicación 1-3, caracterizada porque el excipiente farmacéuticamente aceptable comprende un grupo alquil de C 7.15 saturado, no ramificado, acíclico, no sustituido.

7. La sal de acuerdo con la reivindicación 1-3, caracterizada porque el excipiente farmacéuticamente aceptable comprende un grupo alquil de C12 n.

8. La sal de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizada porque A" es dodecilo sulfato.

9. Una composición farmacéutica para administración oral que comprende la sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8.

10. Una composición farmacéutica para administración oral que comprende una dosificación sólida de metiinaltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de ésta, y un excipiente anfifílico farmacéuticamente aceptable.

11. La composición farmacéutica de la reivindicación 10, caracterizada porque la metiinaltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de ésta, y el excipiente anfifílico farmacéuticamente aceptable forma un par iónico cuando se disuelve en la solución.

12. La composición farmacéutica de la reivindicación 11 , caracterizada porque el par iónico se forma cuando la metiinaltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de ésta y el excipiente anfifílico farmacéuticamente aceptable se disuelven en solución a un pH mayor que aproximadamente 1 y menos que aproximadamente 4.

13. La composición farmacéutica de la reivindicación 12, que además comprende un desintegrante.

14. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 10-13, caracterizada porque al menos 50% de la composición se disuelve en un aparato de disolución con paletas a 100 rpm en 900 mi de 0.1 N HCI a 37 °C en aproximadamente 15 minutos.

* 15. La composición de la reivindicación 14, caracterizada porque al menos 75% de la composición se disuelve en un aparato de disolución con paletas a 100 rpm en 900 mi de 0.1 N HCI a 37 °C en aproximadamente 15 minutos.

16. La composición de la reivindicación 15, caracterizada porque al menos 90% de la composición se disuelve en un aparato de disolución con paletas a 100 rpm en 900 mi de 0.1 N HCI a 37 °C en aproximadamente 10 minutos.

17. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 10-16, caracterizada porque la composición en solución tiene un coeficiente de partición octanol/agua aparente para la metiinaltrexona de al menos 0.25 a un pH entre 1 y 4.

18. La composición de acuerdo con la reivindicación 17, caracterizada porque el coeficiente de partición aparente es al menos 1.

19. La composición de acuerdo con la reivindicación 18, caracterizada porque el coeficiente de partición aparente es al menos 10.

20. La composición de acuerdo con la reivindicación 19, caracterizada porque el coeficiente de partición aparente es al menos 20.

21. La composición de acuerdo con la reivindicación 20, caracterizada porque el coeficiente de partición aparente es al menos 30.

22. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10-21 , caracterizada porque el excipiente farmacéuticamente aceptable tiene una pKa de 3 o menos.

23. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10-22, caracterizada porque el excipiente farmacéuticamente aceptable comprende un grupo sulfato (-OS03").

24. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10-22, caracterizada porque el excipiente farmacéuticamente aceptable comprende un grupo alifático de C4-30 saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, cíclico o acíclico que es opcionalmente sustituido.

25. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10-22, caracterizada porque el excipiente farmacéuticamente aceptable comprende un grupo alquil de C4-3o saturado, no ramificado, acíclico, no sustituido.

26. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10-22, caracterizada porque el excipiente farmacéuticamente aceptable comprende un grupo alquil de C7-15 saturado, no ramificado, acíclico, no sustituido.

27. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10-22, caracterizada porque el excipiente farmacéuticamente aceptable comprende un grupo alquil de C12 n-.

28 La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10-22, caracterizada porque el excipiente farmacéuticamente aceptable es un surfactante aniónico.

29. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10-22, caracterizada porque el excipiente farmacéuticamente aceptable es dodecil sulfato de sodio (SDS).

30. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10-29, caracterizada porque la composición comprende un compuesto de la Fórmula (I): I en donde A" es un anión de un excipiente anfifílico farmacéuticamente aceptable.

31. La composición de acuerdo con las reivindicaciones 10-30, caracterizada porque el desintegrante es un desintegrante efervescente.

32. La composición de acuerdo con la reivindicación 10-30, caracterizada porque el desintegrante es un bicarbonato.

33. La composición de acuerdo con la reivindicación 10-30 caracterizada porque el desintegrante es un bicarbonato de sodio.

34. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9-33, caracterizada porque la composición comprende de aproximadamente 5% a aproximadamente 80% del excipiente farmacéuticamente aceptable, basado en el peso total de la composición.

35. La composición de acuerdo con la reivindicación 9-33, caracterizada porque la formulación contiene aproximadamente 7% a aproximadamente 75% de metilnaltrexona, basado en el peso total de la composición.

36. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9-33, caracterizada porque la composición es una tableta.

37. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9-36, caracterizada porque la composición es una tableta que comprende al menos uno o más de un aglutinante, un agente quelante, un agente humectante, un lubricante, un recubrimiento non-funcional, o un antioxidante, y combinaciones de éstos.

38. La composición de acuerdo con la reivindicación 37, caracterizada porque la composición comprende un agente quelante.

39. La composición de acuerdo con la reivindicación 38, caracterizada porque el agente quelante es una sal de EDTA.

40. La composición de acuerdo con la reivindicación 38, caracterizada porque el agente quelante es EDTA disódico de calcio.

41. La composición de acuerdo con la reivindicación 37, caracterizada porque la composición comprende un lubricante.

42. La composición de acuerdo con la reivindicación 41 , caracterizada porque el lubricante es estearato magnésico.

43. La composición de acuerdo con la reivindicación 37, caracterizada porque la composición comprende un antioxidante.

44. La composición de acuerdo con la reivindicación 43 caracterizada porque antioxidante es ácido ascórbico.

45. La composición de acuerdo con la reivindicación 37, caracterizada porque la composición comprende: (a) aproximadamente 7% a aproximadamente 75% de metilnaltrexona bromuro, basado en el peso total de la composición; (b) aproximadamente 5% a aproximadamente 80% de un excipiente anfifílico farmacéuticamente aceptable, basado en el peso total de la composición; (c) aproximadamente 0.01 %, a aproximadamente 5% de un agente quelante, basado en el peso total de la composición; (d) aproximadamente 1 %, aproximadamente 25% de un agente humectante, basado en el peso total de la composición; (e) aproximadamente 5% a aproximadamente 90% de un aglutinante, basado en el peso total de la composición; (f) aproximadamente 1%, a aproximadamente 25% de un desintegrante, basado en el peso total de la composición; (g) aproximadamente 0.1 %, a aproximadamente 7% de un lubricante, basado en el peso total de la composición; y opcionalmente (h) aproximadamente 0.01% a aproximadamente 5% de un antioxidante basado en el peso total de la composición.

46. La composición de acuerdo con la reivindicación 45, caracterizada porque los aglutinantes son celulosa microcristalina y celulosa microcristalina silicificada.

47. La composición de acuerdo con la reivindicación 45, caracterizada porque el desintegrante es crospovidona.

48. La composición de acuerdo con la reivindicación 45, caracterizada porque el agente quelante es calcio EDTA.

49. La composición de acuerdo con la reivindicación 45, caracterizada porque el agente humectante es polisorbato 80.

50. La composición de acuerdo con la reivindicación 45, caracterizada porque el lubricante es estearato magnésico.

51. La composición de acuerdo con la reivindicación 45, caracterizada porque antioxidante es ácido ascórbico.

52. Un método de reducir uno o más efectos secundarios de la terapia opioide en un sujeto que recibe un tratamiento opioide que comprende administrar al sujeto la composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9-51.

53. El método de acuerdo con la reivindicación 52, caracterizado porque el efecto secundario es causado, mediado, o exacerbado por la actividad del receptor opioide.

54. El método de acuerdo con la reivindicación 52, caracterizado porque el efecto secundario afectado por el tratamiento comprende al menos un efecto seleccionado de inhibición de la motilidad intestinal, disfunción gastrointestinal, estreñimineto, hipomotilidad del intestino, impactación, hipomotilidad gástrica, constricción del esfínter Gl, aumento del tono del esfínter, inhibición de la motilidad gastrointestinal, inhibición de vaciamiento gástrico, vaciamiento gástrico retardado, evacuación incompleta, náusea, emesis, enrojecimiento cutáneo, hinchazón, distensión abdominal, transpiración, disforia, pruritis, y retención urinaria.

55. El método de la reivindicación 52, caracterizado porque el sujeto es un paciente que recibe administración opioide por al menos 1 semana, al menos 2 semanas, al menos 3 semanas, al menos 4 semanas, al menos 3 meses, al menos 6 meses, al menos 12 meses, o más.

56. El método de acuerdo con la reivindicación 55, caracterizado porque paciente tiene dolor crónico no maligno.

57. El método de acuerdo con la reivindicación 53-56, caracterizado porque se le administra al sujeto una cantidad de la composición suficiente para lograr la acción laxante dentro de aproximadamente 24 horas de administración.

58. El método de acuerdo con la reivindicación 57, caracterizado porque se le administra al sujeto una cantidad de la composición suficiente para lograr la acción laxante dentro de aproximadamente 4 horas de administración.

59. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 57 y 4658 caracterizado porque el sujeto está en un estado de ayuno al momento de la administración.

60. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 57 y 58, caracterizado porque el sujeto está en ayuno por al menos 10 horas.

61. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 57 y 58, caracterizado porque el sujeto está en ayuno toda la noche.

62. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 57 y 58, caracterizado porque el sujeto no está en ayuno.

63. El método de cualquiera de las reivindicaciones 52-62, caracterizado porque la composición se administra oralmente al sujeto.

64. El método de cualquiera de las reivindicaciones 52-63, que además comprende seleccionar el sujeto que está recibiendo el tratamiento opioide.

65. El método de la reivindicación 64, caracterizado porque el sujeto ha estado recibiendo una dosis diaria de>50 mg de equivalentes de morfina oral por al menos 14 días.

66. Un método de preparar unaformulación de metilnaltrexona que comprende las etapas de: preparar una granulación húmeda que comprende metilnaltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de ésta, un excipiente anfifílico farmacéuticamente aceptable , al menos un desintegrante, al menos un aglutinante, al menos un agente quelante, al menos un agente humectante, y opcionalmente al menos un relleno; y formar una unidad de dosificación sólida.

67. El método de la reivindicación 66, caracterizado porque la granulación húmeda se forma mediante la mezcla en seco de la metilnaltrexona, aglutinante, excipiente anfifílico farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente un desintegrante; y la granulación de la mezcla seca con una solución de un agente quelante y/o un agente humectante para formar una granulación húmeda.

68. El método de la reivindicación 66, caracterizado porque el excipiente farmacéuticamente aceptable es dodecil sulfato de sodio.

69. El método de la reivindicación 66, caracterizado porque el excipiente farmacéuticamente aceptable tiene una pKg de 3 o menos.

70. El método de la reivindicación 66, caracterizado porque el excipiente farmacéuticamente aceptable comprende un grupo sulfato (-OSO3 ).

71. El método de la reivindicación 66, caracterizado porque el excipiente farmacéuticamente aceptable comprende un grupo alifático de C4-3o saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, cíclico o acíclico que es opcionalmente sustituido.

72. El método de la reivindicación 66, caracterizado porque el excipiente farmacéuticamente aceptable comprende un grupo alquil de Cv^osaturado, no ramificado, acíclico, no sustituido.

73. El método de la reivindicación 66, caracterizado porque el excipiente farmacéuticamente aceptable comprende un grupo alquil de C7-i5 saturado, no ramificado, acíclico, no sustituido.

74. El método de la reivindicación 66, caracterizado porque el excipiente farmacéuticamente aceptable comprende un grupo alquil de C12 n.

75. El método de la reivindicación 66, caracterizado porque el desintegrante es bicarbonato sódico.

76. El método de la reivindicación 66, caracterizado porque el desintegrante es crospovidona.

77. El método de la reivindicación 66, caracterizado porque el aglutinante es celulosa microcristalina.

78. El método de la reivindicación 66, caracterizado porque el agente quelante es calcio EDTA.

79. El método de la reivindicación 66, caracterizado porque el agente humectante es polisorbato 80.

80. El método de la reivindicación 66, que comprende además: secar la granulación húmeda; moler la granulación seca; mezclar uno o más desintegrantes adicionales con la granulación seca; y opcionalmente añadir un lubricante, un agente de deslizamiento, o una combinación de éstos a la granulación seca antes de la etapa de la conformación, en donde al menos un desintegrante es un desintegrante efervescente.

81. El método de la reivindicación 80, caracterizado porque el desintegrante efervescente es seleccionado del grupo que consiste en bicarbonato sódico, bicarbonato potásico, carbonato cálcico, carbonato sódico, y combinaciones de éstos.

82. El método de la reivindicación 80 caracterizado porque el desintegrante efervescente es bicarbonato sódico.

83. El método de la reivindicación 80, caracterizado porque el desintegrante es crospovidona.

84. El método de la reivindicación 80, caracterizado porque un desintegrante adicional es crospovidona.

85. El método de la reivindicación 80, caracterizado porque el lubricante es estearato magnésico.

86. El método de la reivindicación 85, caracterizado porque el agente de deslizamiento es seleccionado del grupo que consiste en talco, dióxido de silicona, y combinaciones de éstos.

87. El método de la reivindicación 80, caracterizado porque el aglutinante es celulosa microcristalina silicificada.

88. El método de cualquiera de las reivindicaciones 66-87, caracterizado porque el método proporciona una formulación de metilnaltrexona que cuando está en solución produce un coeficiente de partición octanol/agua aparente para la metilnaltrexona de al menos 0.25 a un pH entre 1 y 4.

89. El método de cualquiera de las reivindicaciones 66-87, caracterizado porque el método proporciona una formulación de metilnaltrexona que cuando está en solución produce un coeficiente de partición octanol/agua aparente para la metiinaltrexona de al menos 10 a un pH entre 1 y 4.

90. El método de cualquiera de las reivindicaciones 66-87, caracterizado porque el método proporciona una formulación de metiinaltrexona que cuando está en solución produce un coeficiente de partición octanol/agua aparente para la metiinaltrexona de al menos 20 a un pH entre 1 y 4.

91. El método de cualquiera de las reivindicaciones 66-87, caracterizado porque el método proporciona una formulación de metiinaltrexona con un perfil de disolución sustancialmente como se representa en la Figura 1 en 900 mi 0.1 N HCI a 37 °C.

92. El método de cualquiera de las reivindicaciones 66-91 , caracterizado porque la unidad de dosificación sólida es una tableta.

93. Un producto producido por el método de cualquiera de las reivindicaciones 66-92.

94. Un paquete multi-día que comprende múltiples composiciones de dosificación unitarias de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9-47.

95. El paquete de la reivindicación 94, caracterizado porque el paquete es un paquete para día-7, día-14, o día-30.

96. El paquete de la reivindicación 94, caracterizado porque el paquete comprende, además, la información de la prescripción. RESUMEN DE LA INVENCION La presente invención proporciona composiciones que comprenden metilnaltrexona o una sal de ésta, y composiciones y formulaciones de ésta, para administración oral.