JP6429955B2 - メチルナルトレキソンの経口製剤および親油性塩 - Google Patents
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Description
本出願は、2010年3月11日に出願した米国仮特許出願第61/313,018号の恩典を主張し、その全内容は参照により本明細書に組み入れられる。
オピオイドは、疼痛を有する患者の治療において広く用いられている。そのような患者には、進行癌および他の末期疾患を有する患者、ならびにまた慢性非悪性疼痛および急性非悪性疼痛を有する患者が含まれる。オピオイドは、中枢神経系に位置するオピオイド受容体を活性化して疼痛を緩和する麻酔性医薬である。しかしながら、オピオイドは中枢神経系外の受容体とも反応して、便秘、悪心、嘔吐、尿閉、および重篤な掻痒を含む副作用をもたらす。最も顕著なものは胃腸(GI)管におけるオピオイドの影響であり、ここでこれらの薬物は胃内容排出および腸の蠕動運動を阻害し、それによって腸管輸送速度を減少させ、便秘を引き起こす。疼痛治療におけるオピオイドの使用はこれらの望ましくない副作用のために制限される場合が多く、これによって衰弱させることがあり、患者はこの副作用のためにオピオイド鎮痛薬の使用を拒否することが多い。
[1] 式(I)の塩:
[2] 薬学的に許容される賦形剤が3以下のpKaを有する、[1]の塩;
[3] 薬学的に許容される賦形剤がスルフェート(-OSO3 -)基を含む、[1]の塩;
[4] 薬学的に許容される賦形剤が、置換されていてもよい、飽和型または不飽和型で、分岐または非分岐で、環式または非環式のC4-30脂肪族基を含む、[1]〜[3]の塩;
[5] 薬学的に許容される賦形剤が、飽和型で、非分岐で、非環式で、非置換型のC4-30アルキル基を含む、[1]〜[3]の塩;
[6] 薬学的に許容される賦形剤が、飽和型で、非分岐で、非環式で、非置換型のC7-15アルキル基を含む、[1]〜[3]の塩;
[7] 薬学的に許容される賦形剤がC12 n-アルキル基を含む、[1]〜[3]の塩;
[8] A-がドデシル硫酸である、[1]の塩;
[9] [1]〜[8]の塩を含む、経口投与用の薬学的組成物;
[10] 固体投薬量のメチルナルトレキソンまたは薬学的に許容されるその塩および両親媒性の薬学的に許容される賦形剤を含む、経口投与用の薬学的組成物;
[11] メチルナルトレキソンまたは薬学的に許容されるその塩および両親媒性の薬学的に許容される賦形剤が、溶液中に溶解した場合にイオン対を形成する、[10]の薬学的組成物;
[12] メチルナルトレキソンまたは薬学的に許容されるその塩および両親媒性の薬学的に許容される賦形剤を、pHが約1を上回りかつ約4未満である溶液中に溶解した場合に、イオン対が形成される、[11]の薬学的組成物;
[13] 崩壊剤をさらに含む、[12]の薬学的組成物;
[14] 前記組成物の少なくとも50%が、100 rpmのパドルを備えた溶解装置において37℃の900 mL 0.1 N HCl中で約15分以内に溶解する、[10]〜[13]の薬学的組成物;
[15] 前記組成物の少なくとも75%が、100 rpmのパドルを備えた溶解装置において37℃の900 mL 0.1 N HCl中で約15分以内に溶解する、[14]の組成物;
[16] 前記組成物の少なくとも90%が、100 rpmのパドルを備えた溶解装置において37℃の900 mL 0.1 N HCl中で約10分以内に溶解する、[15]の組成物;
[17] 溶液中の前記組成物におけるメチルナルトレキソンの見かけのオクタノール/水分配係数がpH 1〜4において少なくとも0.25である、[10]〜[16]の組成物;
[18] 見かけの分配係数が少なくとも1である、[17]の組成物;
[19] 見かけの分配係数が少なくとも10である、[18]の組成物;
[20] 見かけの分配係数が少なくとも20である、[19]の組成物;
[21] 見かけの分配係数が少なくとも30である、[20]の組成物;
[22] 薬学的に許容される賦形剤が3以下のpKaを有する、[10]〜[21]の組成物;
[23] 薬学的に許容される賦形剤がスルフェート(-OSO3 -)基を含む、[10]〜[22]の組成物;
[24] 薬学的に許容される賦形剤が、置換されていてもよい、飽和型または不飽和型で、分岐または非分岐で、環式または非環式のC4-30脂肪族基を含む、[10]〜[22]の組成物;
[25] 薬学的に許容される賦形剤が、飽和型で、非分岐で、非環式で、非置換型のC4-30アルキル基を含む、[10]〜[22]の組成物;
[26] 薬学的に許容される賦形剤が、飽和型で、非分岐で、非環式で、非置換型のC7-15アルキル基を含む、[10]〜[22]の組成物;
[27] 薬学的に許容される賦形剤がC12 n-アルキル基を含む、[10]〜[22]の組成物;
[28] 薬学的に許容される賦形剤が陰イオン界面活性剤である、[10]〜[22]の組成物;
[29] 薬学的に許容される賦形剤がドデシル硫酸ナトリウム(SDS)である、[10]〜[22]の組成物;
[30] 式(I)の化合物を含む、[10]〜[29]の組成物:
[31] 崩壊剤が発泡性崩壊剤である、[10]〜[30]の組成物;
[32] 崩壊剤が炭酸水素塩である、[10]〜[30]の組成物;
[33] 崩壊剤が炭酸水素ナトリウムである、[10]〜[30]の組成物;
[34] 前記組成物の全重量に基づいて約5%〜約80%の薬学的に許容される賦形剤を含む、[9]〜[33]の組成物;
[35] 前記組成物の全重量に基づいて約7%〜約75%のメチルナルトレキソンを含有する、[9]〜[33]の組成物;
[36] 錠剤である、[9]〜[33]の組成物;
[37] 結合剤、キレート剤、湿潤剤、潤滑剤、非機能性コーティング、または抗酸化剤、およびそれらの組み合わせの少なくとも1つまたは複数を含む錠剤である、[9]〜[36]の組成物;
[38] キレート剤を含む、[37]の組成物;
[39] キレート剤がEDTAの塩である、[38]の組成物;
[40] キレート剤がEDTAカルシウム二ナトリウムである、[38]の組成物;
[41] 潤滑剤を含む、[37]の組成物;
[42] 潤滑剤がステアリン酸マグネシウムである、[41]の組成物;
[43] 抗酸化剤を含む、[37]の組成物;
[44] 抗酸化剤がアスコルビン酸である、[43]の組成物;
[45] 以下を含む、[37]の組成物:
(a) 該組成物の全重量に基づいて約7%〜約75%の臭化メチルナルトレキソン;
(b) 該組成物の全重量に基づいて約5%〜約80%の両親媒性の薬学的に許容される賦形剤;
(c) 該組成物の全重量に基づいて約0.01%〜約5%のキレート剤;
(d) 該組成物の全重量に基づいて約1%〜約25%の湿潤剤;
(e) 該組成物の全重量に基づいて約5%〜約90%の結合剤;
(f) 該組成物の全重量に基づいて約1%〜約25%の崩壊剤;
(g) 該組成物の全重量に基づいて約0.1%〜約7%の潤滑剤;および任意で
(h) 該組成物の全重量に基づいて約0.01%〜約5%の抗酸化剤;
[46] 結合剤が微結晶性セルロースおよびケイ化微結晶性セルロースである、[45]の組成物;
[47] 崩壊剤がクロスポビドンである、[45]の組成物;
[48] キレート剤がカルシウムEDTAである、[45]の組成物;
[49] 湿潤剤がポリソルベート80である、[45]の組成物;
[50] 潤滑剤がステアリン酸マグネシウムである、[45]の組成物;
[51] 抗酸化剤がアスコルビン酸である、[45]の組成物;
[52] オピオイド治療を受けている対象におけるオピオイド療法の1つまたは複数の副作用を軽減する方法であって、[9]〜[51]の組成物を該対象に投与する段階を含む、方法;
[53] オピオイド受容体活性によって副作用が生じる、仲介される、または悪化する、[52]の方法;
[54] 治療の影響を受ける副作用が、腸運動の阻害、胃腸障害、便秘、腸の運動性低下、宿便(impaction)、胃の運動性低下、GI括約筋収縮、括約筋緊張の増加、胃腸運動の阻害、胃内容排出の阻害、胃内容排出の遅延、残便(incomplete evacuation)、悪心、嘔吐、皮膚の紅潮、鼓脹、腹部膨満、発汗、不快、掻痒、および尿閉より選択される少なくとも1つの作用を含む、[52]の方法;
[55] 対象が、オピオイド投与を少なくとも1週間、少なくとも2週間、少なくとも3週間、少なくとも4週間、少なくとも3カ月間、少なくとも6カ月間、少なくとも12カ月間、またはそれ以上受けている患者である、[52]の方法;
[56] 患者が慢性非悪性疼痛を有する、[55]の方法;
[57] 投与の約24時間以内に便通を達成するのに十分な組成物の量を対象に投与する、[53]〜[56]の方法;
[58] 投与の約4時間以内に便通を達成するのに十分な組成物の量を対象に投与する、[57]の方法;
[59] 対象が投与時に絶食状態にある、[57]および[58]の方法;
[60] 対象が少なくとも10時間絶食している、[57]および[58]の方法;
[61] 対象が一晩絶食している、[57]および[58]の方法;
[62] 対象が絶食していない、[57]および[58]の方法;
[63] 組成物を対象に経口投与する、[52]〜[62]の方法;
[64] オピオイド治療を受けている対象を選択する段階をさらに含む、[52]〜[63]の方法;
[65] 対象が、少なくとも14日間にわたり、一日量>50 mgの経口モルヒネ等価物の投与を受けている、[64]の方法;
[66] 以下の段階を含む、メチルナルトレキソン製剤を調製する方法:
メチルナルトレキソンまたは薬学的に許容されるその塩、両親媒性の薬学的に許容される賦形剤、少なくとも1種の崩壊剤、少なくとも1種の結合剤、少なくとも1種のキレート剤、少なくとも1種の湿潤剤、および任意で少なくとも1種の充填剤を含む、湿式顆粒を調製する段階;ならびに
固体投薬量単位を形成する段階;
[67] メチルナルトレキソン、結合剤、両親媒性の薬学的に許容される賦形剤、および任意で崩壊剤を乾燥混合すること;ならびに該乾燥混合物をキレート剤および/または湿潤剤の溶液と共に造粒して湿式顆粒を形成することによって、湿式顆粒が形成される、[66]の方法;
[68] 薬学的に許容される賦形剤がドデシル硫酸ナトリウムである、[66]の方法;
[69] 薬学的に許容される賦形剤が3以下のpKaを有する、[66]の方法;
[70] 薬学的に許容される賦形剤がスルフェート(-OSO3 -)基を含む、[66]の方法;
[71] 薬学的に許容される賦形剤が、置換されていてもよい、飽和型または不飽和型で、分岐または非分岐で、環式または非環式のC4-30脂肪族基を含む、[66]の方法;
[72] 薬学的に許容される賦形剤が、飽和型で、非分岐で、非環式で、非置換型のC4-30アルキル基を含む、[66]の方法;
[73] 薬学的に許容される賦形剤が、飽和型で、非分岐で、非環式で、非置換型のC7-15アルキル基を含む、[66]の方法;
[74] 薬学的に許容される賦形剤がC12 n-アルキル基を含む、[66]の方法;
[75] 崩壊剤が炭酸水素ナトリウムである、[66]の方法;
[76] 崩壊剤がクロスポビドンである、[66]の方法;
[77] 結合剤が微結晶性セルロースである、[66]の方法;
[78] キレート剤がカルシウムEDTAである、[66]の方法;
[79] 湿潤剤がポリソルベート80である、[66]の方法;
[80] 湿式顆粒を乾燥させる段階;
乾燥顆粒を粉砕する段階;
1種または複数種の追加の崩壊剤を該乾燥顆粒と混合する段階;および
形成段階の前に、任意で、潤滑剤、流動促進剤、またはそれらの組み合わせを該乾燥顆粒に添加する段階
をさらに含み、少なくとも1種の該崩壊剤が発泡性崩壊剤である、[66]の方法;
[81] 発泡性崩壊剤が、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、[80]の方法;
[82] 発泡性崩壊剤が炭酸水素ナトリウムである、[80]の方法;
[83] 崩壊剤がクロスポビドンである、[80]の方法;
[84] 追加の崩壊剤がクロスポビドンである、[80]の方法;
[85] 潤滑剤がステアリン酸マグネシウムである、[80]の方法;
[86] 流動促進剤が、タルク、二酸化ケイ素、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、[85]の方法;
[87] 結合剤がケイ化微結晶性セルロースである、[80]の方法;
[88] 溶液中のメチルナルトレキソンの見かけのオクタノール/水分配係数がpH 1〜4において少なくとも0.25であるメチルナルトレキソン製剤を提供する、[66]〜[87]の方法;
[89] 溶液中のメチルナルトレキソンの見かけのオクタノール/水分配係数がpH 1〜4において少なくとも10であるメチルナルトレキソン製剤を提供する、[66]〜[87]の方法;
[90] 溶液中のメチルナルトレキソンの見かけのオクタノール/水分配係数がpH 1〜4において少なくとも20であるメチルナルトレキソン製剤を提供する、[66]〜[87]の方法;
[91] 37℃の900 ml 0.1 N HCl中で、実質的に図1に示すような溶解プロファイルを有するメチルナルトレキソン製剤を提供する、[66]〜[87]の方法;
[92] 固体投薬量単位が錠剤である、[66]〜[91]の方法;
[93] [66]〜[92]の方法によって製造される製品;
[94] [9]〜[47]の複数の単位投薬組成物を含む複数日パック;
[95] 7日、14日、または30日パックである、[94]のパック;および
[96] 処方情報をさらに含む、[94]のパック。
定義
本明細書で使用する「脂肪族」という用語は、飽和型および不飽和型両方の直鎖(すなわち、非分岐)、分岐、非環式、環式、または多環式の脂肪族炭化水素を含み、これらは任意に1つまたは複数の官能基で置換されている。当業者に理解されるように、「脂肪族」は本明細書において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびシクロアルキニル部分を含むように意図されるが、これらに限定されない。したがって、本明細で使用する「アルキル」という用語は、直鎖、分岐、および環式のアルキル基を含む。「アルケニル」、「アルキニル」等のような他の一般用語にも、類似の規定が適用される。さらに、本明細書で使用する「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」等の用語は、置換基および非置換基の両方を包含する。特定の態様において、本明細書で使用する「低級アルキル」は、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基(環式、非環式、置換、非置換、分岐、または非分岐)を示すように用いられる。
非極性の水不溶性基(例えば、炭化水素)に結合している極性水溶性基(例えば、リン酸、カルボン酸、硫酸)を有する。両親媒性(amphiphilic)という用語は、両親媒性(amphipathic)と同義である。両親媒性分子の例には、ドデシル(ラウリル)硫酸ナトリウム、脂肪酸、リン脂質、および胆汁酸が含まれる。両親媒性分子は、非荷電、陽イオン性、または陰イオン性であってよい。
本明細書で使用するメチルナルトレキソンとは、(R)-N-メチルナルトレキソンを指す。末梢作用性μオピオイド受容体アンタゴニストである(R)-N-メチルナルトレキソンは研究が続けられ、オピオイドの投与を受けている患者における腸管機能不全を治療するために用いられている。驚くべきことに、メチルナルトレキソンの腸溶性調製物は、オピオイド誘発性便秘の治療において必ずしも一貫して実質的な効果を示すわけではない。経口メチルナルトレキソンに関する先行技術の示唆に反して、胃から離れた腸管におけるメチルナルトレキソンの局所濃度は、便通を誘導し、便秘を治療するのに有効ではない。
R1-OSO2OH
式中、R1は、飽和型または不飽和型で、非分岐または分岐で、かつ環式または非環式であるC4-30脂肪族基であり、該脂肪族基は1つまたは複数のハロゲン基またはヒドロキシル基で任意に置換されている。特定の態様において、各R1はC4-10脂肪族基である。特定の態様において、各R1はC10-15脂肪族基である。特定の態様において、各R1はC15-20脂肪族基である。特定の態様において、各R1はC20-30脂肪族基である。特定の態様において、R1は不飽和型である。特定の態様において、R1は飽和型である。特定の態様において、R1は非分岐である。特定の態様において、R1は分岐である。特定の態様において、R1は置換型である。特定の態様において、R1は非置換型である。特定の態様において、R1は飽和型で、非分岐で、かつ非置換型である。特定の態様において、R1はC4-30 n-アルキルである。特定の態様において、R1はC5〜15 n-アルキルである。特定の態様において、R1はC5-10 n-アルキルである。特定の態様において、R1はC10-15 n-アルキルである。特定の態様において、R1はC6 n-アルキルである。特定の態様において、R1はC7 n-アルキルである。特定の態様において、R1はC8 n-アルキルである。特定の態様において、R1はC9 n-アルキルである。特定の態様において、R1はC10 n-アルキルである。特定の態様において、R1はC11 n-アルキルである。特定の態様において、R1はC12 n-アルキルである。特定の態様において、R1はC13 n-アルキルである。特定の態様において、R1はC14 n-アルキルである。特定の態様において、R1はC15 n-アルキルである。特定の態様において、賦形剤はナトリウム塩形態である。
R1-SO2OH
式中、R1は、飽和型または不飽和型で、非分岐または分岐で、かつ環式または非環式であるC4-30脂肪族基であり、該脂肪族基は1つまたは複数のハロゲン基またはヒドロキシル基で任意に置換されている。特定の態様において、各R1はC4-10脂肪族基である。特定の態様において、各R1はC10-15脂肪族基である。特定の態様において、各R1はC15-20脂肪族基である。特定の態様において、各R1はC20-30脂肪族基である。特定の態様において、R1は不飽和型である。特定の態様において、R1は飽和型である。特定の態様において、R1は非分岐である。特定の態様において、R1は分岐である。特定の態様において、R1は置換型である。特定の態様において、R1は非置換型である。特定の態様において、R1は飽和型で、非分岐で、かつ非置換型である。特定の態様において、R1はC4-30 n-アルキルである。特定の態様において、R1はC5-15 n-アルキルである。特定の態様において、R1はC5-10 n-アルキルである。特定の態様において、R1はC10-15 n-アルキルである。特定の態様において、R1はC6 n-アルキルである。特定の態様において、R1はC7 n-アルキルである。特定の態様において、R1はC8 n-アルキルである。特定の態様において、R1はC9 n-アルキルである。特定の態様において、R1はC10 n-アルキルである。特定の態様において、R1はC11 n-アルキルである。特定の態様において、R1はC12 n-アルキルである。特定の態様において、R1はC13 n-アルキルである。特定の態様において、R1はC14 n-アルキルである。特定の態様において、R1はC15 n-アルキルである。特定の態様において、賦形剤はナトリウム塩形態である。
R1-P(O)2OH
式中、R1は、飽和型または不飽和型で、非分岐または分岐で、かつ環式または非環式であるC4-30脂肪族基であり、該脂肪族基は1つまたは複数のハロゲン基またはヒドロキシル基で任意に置換されている。特定の態様において、各R1はC4-10脂肪族基である。特定の態様において、各R1はC10-15脂肪族基である。特定の態様において、各R1はC15-20脂肪族基である。特定の態様において、各R1はC20-30脂肪族基である。特定の態様において、R1は不飽和型である。特定の態様において、R1は飽和型である。特定の態様において、R1は非分岐である。特定の態様において、R1は分岐である。特定の態様において、R1は置換型である。特定の態様において、R1は非置換型である。特定の態様において、R1は飽和型で、非分岐で、かつ非置換型である。特定の態様において、R1はC4-30 n-アルキルである。特定の態様において、R1はC5-15 n-アルキルである。特定の態様において、R1はC5-10 n-アルキルである。特定の態様において、R1はC10-15 n-アルキルである。特定の態様において、R1はC6 n-アルキルである。特定の態様において、R1はC7 n-アルキルである。特定の態様において、R1はC8 n-アルキルである。特定の態様において、R1はC9 n-アルキルである。特定の態様において、R1はC10 n-アルキルである。特定の態様において、R1はC11 n-アルキルである。特定の態様において、R1はC12 n-アルキルである。特定の態様において、R1はC13 n-アルキルである。特定の態様において、R1はC14 n-アルキルである。特定の態様において、R1はC15 n-アルキルである。特定の態様において、賦形剤はナトリウム塩形態である。
R1-OP(O)2OH
式中、R1は、飽和型または不飽和型で、非分岐または分岐で、かつ環式または非環式であるC4-30脂肪族基であり、該脂肪族基は1つまたは複数のハロゲン基またはヒドロキシル基で任意に置換されている。特定の態様において、各R1はC4-10脂肪族基である。特定の態様において、各R1はC10-15脂肪族基である。特定の態様において、各R1はC15-20脂肪族基である。特定の態様において、各R1はC20-30脂肪族基である。特定の態様において、R1は不飽和型である。特定の態様において、R1は飽和型である。特定の態様において、R1は非分岐である。特定の態様において、R1は分岐である。特定の態様において、R1は置換型である。特定の態様において、R1は非置換型である。特定の態様において、R1は飽和型で、非分岐で、かつ非置換型である。特定の態様において、R1はC4-30 n-アルキルである。特定の態様において、R1はC5-15 n-アルキルである。特定の態様において、R1はC5-10 n-アルキルである。特定の態様において、R1はC10-15 n-アルキルである。特定の態様において、R1はC6 n-アルキルである。特定の態様において、R1はC7 n-アルキルである。特定の態様において、R1はC8 n-アルキルである。特定の態様において、R1はC9 n-アルキルである。特定の態様において、R1はC10 n-アルキルである。特定の態様において、R1はC11 n-アルキルである。特定の態様において、R1はC12 n-アルキルである。特定の態様において、R1はC13 n-アルキルである。特定の態様において、R1はC14 n-アルキルである。特定の態様において、R1はC15 n-アルキルである。特定の態様において、賦形剤はナトリウム塩形態である。
特定の態様では、押出/球形化段階を含む方法によって、組成物および製剤を調製する。いくつかの態様では、提供される製剤の湿式造粒、およびそれに続くスフェロイドを形成するための押出/球形化により、製剤を製造する。次に、得られたスフェロイドを乾燥させ粉砕して粉末を形成し、これを適切な結合剤および崩壊剤と混合する。次に、結果として生じた混合物を粉砕し、適切な潤滑剤と混合し、圧縮して錠剤にする。特定の態様では、非機能性コーティングを施す。
メチルナルトレキソンの製剤は、単位剤形として調製してもよい。実際に、錠剤は典型的に単位剤形である。いくつかの態様において、単位剤形は、25 mg、50 mg、75 mg、100 mg、125 mg、150 mg、175 mg、200 mg、225 mg、250 mg、275 mg、300 mg、325 mg、350 mg、375 mg、400 mg、425 mg、450 mg、475 mg、または500 mg、525 mg、550 mg、575 mg、600 mg、625 mg、650 mg、675 mg、700 mg、725 mg、750 mg、775 mg、800 mg、825 mg、850 mg、875 mg、900 mg、925 mg、950 mg、975 mg、1000 mg、1025 mg、1050 mg、1075 mg、1100 mg、1125 mg、1150 mg、1175 mg、1200 mg、1225 mg、1250 mg、1275 mg、1300 mg、1325 mg、1350 mg、1375 mg、1400 mg、1425 mg、1450 mg、1475 mg、または1500 mgの臭化メチルナルトレキソンを含有する。いくつかの態様において、単位剤形は、包括的に50 mg〜900 mg、または包括的に150 mg〜450 mgの臭化メチルナルトレキソンを含有する。いくつかの態様において、単位剤形は、50 mg、75 mg、150 mg、225 mg、300 mg、450 mg、600 mg、または900 mgの臭化メチルナルトレキソンを含有する。いくつかの態様において、単位剤形は、メチルナルトレキソンおよび両親媒性の薬学的に許容される賦形剤、例えばドデシル(ラウリル)硫酸ナトリウム(SDSまたはSLSとしても知られる)を含む。
有効量のメチルナルトレキソンを提供するために、組成物および製剤を必要に応じて患者に投与することができる。特定の態様では、メチルナルトレキソンまたはその製剤を少なくとも1日に1回、患者に経口投与する。他の態様では、メチルナルトレキソンまたはその製剤を最大で1日に1回まで、患者に経口投与する。特定の態様では、メチルナルトレキソンまたはその製剤を1日に1回以下、患者に経口投与する。特定の態様では、メチルナルトレキソンまたはその製剤を必要に応じて患者に経口投与する。特定の態様では、メチルナルトレキソンまたはその製剤を必要に応じて、しかし1日に1回以下、患者に経口投与する。例えば、例えば約150 mg、300 mg、もしくは450 mg臭化メチルナルトレキソン、または相当するモル量のメチルナルトレキソンの単位剤形といった、提供される製剤の単位剤形を1日のうちに患者に経口投与する。いくつかの態様において、本発明は、本発明の1つまたは複数の錠剤を患者に経口投与する段階を含む、それを必要とする患者におけるオピオイド誘発性副作用を治療する方法を提供し、該錠剤は、約150 mg、300 mg、もしくは450 mgのメチルナルトレキソン、または相当するモル量の臭化メチルナルトレキソン、例えばメチルナルトレキソン、およびドデシル(ラウリル)硫酸ナトリウム(SDSまたはSLSとしても知られる)、ヘピチル硫酸ナトリウム、ヘプチルスルホン酸ナトリウム、ペルフルオロオクタンスルホン酸(PFOS)等のような両親媒性の薬学的に許容される賦形剤を提供する。特定の態様において、本発明の単一の錠剤製剤は、約25 mg、約50 mg、約75 mg、約100 mg、約125 mg、約150 mg、約300 mg、または約450 mgの臭化メチルナルトレキソン、または相当するモルの別の塩形態、またはメチルナルトレキソン、およびドデシル(ラウリル)硫酸ナトリウム(SDSまたはSLSとしても知られる)などの両親媒性の薬学的に許容される賦形剤を提供する。
提供される組成物および製剤を併用療法において使用することができる、すなわち、提供される製剤を1種または複数種の他の所望の治療剤または医療手順と同時に、その前に、またはその後に投与することができることもまた理解されよう。併用レジメンにおいて使用するための特定の併用療法(治療剤または手順)では、所望の治療剤および/または手順の適合性、ならびに達成すべき所望の治療効果を考慮に入れる。使用する治療は、同じ障害に対して所望の効果を達成してもよく(例えば、製剤を、同じ障害を治療するために用いられる別の化合物と同時に投与してもよい)、またはこれらは異なる効果(例えば、任意の有害作用の調節)を達成してもよいことがまた理解されよう。本明細書で使用する場合、特定の疾患または状態を治療または予防するために通常投与される追加の治療化合物は、「治療する疾患または状態に適切である」と知られている。
本発明は、そのような送達が望ましい任意の状況においてそのような化合物を送達するのに有用な、経口投与用の、メチルナルトレキソンを含む本明細書に記載の薬学的に許容される製剤を提供する。特定の態様において、提供される製剤は、オピオイド鎮痛療法の望ましくない副作用(例えば、胃腸影響(例えば、胃内容排出遅延、GI管運動の変化))の拮抗においてメチルナルトレキソンを送達するのに有用である。さらに、μオピオイド受容体と結合することによって改善される疾患状態を有する対象を治療するために、またはμオピオイド受容体系の一時的抑制が望ましい任意の治療(例えば、イレウス)において、製剤を用いてもよい。本発明の特定の態様において、提供される製剤の使用方法はヒト対象におけるものである。
臭化メチルナルトレキソンは、WO 2006/127899に詳述されている方法に従って調製することができ、またはCovidien, Saint Louis, Moなどの商業的供給元から入手することもできる。薬学的に許容される賦形剤を使用して、メチルナルトレキソンを含有する製剤を調製した。メチルナルトレキソンを含有するスフェロイドを調製した。カプセルにスフェロイドを充填することにより、カプセルを調製した。いくつかのカプセルは腸溶性スフェロイドを含有するように調製し、このスフェロイドは胃を通過して初めて溶解する。腸溶コーティングしていない、または腸溶コートの溶解後のカプセルは、10〜30分間で溶解する。従来技法を用いて、スフェロイドから錠剤も調製した。錠剤は10分足らずで溶解する。
腸溶性メチルナルトレキソンスフェロイドを含有するカプセルの投与
実施例1に記載した、メチルナルトレキソンの腸溶性スフェロイドを含有するカプセルを、オピオイド誘発性便秘を患っている患者において試験した。本研究における患者は、慢性メタドン維持患者ではなかった。患者は慢性非悪性(非癌)疼痛を有し、その慢性疼痛の根底にある非悪性状態(例えば、変形性関節症、背部痛、神経障害性疼痛)は、スクリーニング前の少なくとも2カ月間の実証された既往歴を有し、少なくとも1カ月間安定した疼痛を有した。患者は、スクリーニング来院の前およびスクリーニング来院期間中に、少なくとも1カ月間オピオイド投与を受けており、かつ少なくとも2週間は1日当たり1日用量20 mg以上のモルヒネ等価物の投与を受けており、本研究中に変化は見込まれなかった。患者はまた、スクリーニング来院前の少なくとも1カ月間、オピオイド使用に起因する便秘の既往歴を有した。便秘は、平均して1週間に2回以下の排便、かつ以下の1つまたは複数と定義した:(i) 少なくとも25%の排便での固いまたは塊の多い便、(ii) 少なくとも25%の排便後の残便感、(iii) 少なくとも25%の排便中のいきみ。
腸溶コーティングしていないメチルナルトレキソンを含有するカプセルの投与
実施例1に記載した通りであるが、腸溶コーティングしていないメチルナルトレキソンのスフェロイドを含有するカプセルを、非悪性疼痛のためにオピオイドの投与を受けている患者において試験した。本研究における患者は、慢性メタドン維持患者ではなかった。患者は、オピオイドの最小1日用量が、20 mgの代わりに30 mg以上のモルヒネ等価物であることを除いて、実施例2で使用した基準と同じ基準に基づいて選択した。150 mg、300 mg、450 mg、および600 mgの用量を試験した。これらの用量により、有効用量の皮下メチルナルトレキソン注射に伴う平均ピーク血漿レベルのおよそ1/3またはそれよりも低い、約15〜40 ng/mlという平均ピーク血漿レベルを生じた。腸溶コーティングしていないスフェロイドを含有するこれらのカプセルは便通を誘導せず、対照と比較して、この患者集団においてより頻繁な排便をもたらさなかった。
実施例1に記載した通りに調製した、腸溶コーティングしていないメチルナルトレキソンのスフェロイドを含有する錠剤を、非悪性疼痛のためにオピオイドの投与を受けている患者において試験した。本研究における患者は、慢性メタドン維持患者ではなかった。患者は実施例3で使用した基準と同じ基準に基づいて選択した。150 mg、300 mg、450 mg、および600 mgの用量を試験した。これらの用量により、約7〜40 ng/mlという平均ピーク血漿レベルを生じた。腸溶コーティングしていないこれらの錠剤は、1つの用量では統計的に有意な活性を示したが、全用量にわたって一貫して便通を誘導するわけではなかった。
分配係数の決定
メチルナルトレキソンと両親媒性の薬学的に許容される賦形剤とのイオン対を調製し、見かけのオクタノール-水分配係数(APC)を測定し、臭化メチルナルトレキソンのものと比較した。所定量のMNTX-ヘプチル硫酸およびMNTX-ドデシル硫酸をそれぞれ、水で飽和した1-オクタノール2 mLに溶解した。1-オクタノールで飽和した水2 mLを各MNTX塩溶液に添加した。混合物を室温で一晩振盪させ、次に1-オクタノール層1 mLを、試料のクロマトグラフィー(HPLC)解析に用いられる移動相で10 mLになるよう希釈した。水相1 mLを移動相で5 mLになるよう希釈した。次に、HPLCにより試料を解析して、各MTNX塩の見かけの分配係数およびlogPを決定した。各塩の水相のpHは4.5〜6.8であった。(MNTXの報告された分配係数は0.025であり、LogPは-1.605である。)
臭化メチルナルトレキソンおよびドデシル硫酸ナトリウムを含有する錠剤の調製
本実施例では、メチルナルトレキソン、ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)、および発泡性崩壊剤(炭酸水素ナトリウム)を含有する錠剤の調製について記載する。メチルナルトレキソン(150 mg)錠剤の定量的製剤化を表1に提供する。
1. 臭化メチルナルトレキソン、微結晶性セルロース、ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)、およびクロスポビドンを造粒機中で混合する。
2. 精製水中にエデト酸カルシウム二ナトリウムおよびポリソルベート80を含有する溶液を作製する。
3. 段階1による混合物を混合しながら、エデト酸カルシウム二ナトリウム/ポリソルベート80溶液を添加して、およそ4分間混合を続ける。適切な顆粒を得るために、さらなる水を添加してもよい。注記:造粒段階は、より大きなバッチサイズを得るためにサブバッチで完了してもよい。
4. 顆粒を乾燥させる。
5. 適切な粉砕機を使用して、#4による顆粒を粉砕する。
6. #5による物質を適切な混合機に添加する。
7. 粉砕の収量を記録し、最終混合物に合わせて賦形剤のレベルを調節する。
8. クロスポビドン、ケイ化微結晶性セルロース、炭酸水素ナトリウム、タルク、二酸化ケイ素、およびステアリン酸マグネシウムを、適切な篩を通して任意に篩別する。
9. 上記混合機にクロスポビドン、炭酸水素ナトリウム、タルク、およびケイ化微結晶性セルロースを添加し、混合する。
10. 段階9の混合物を適切な篩を通して任意に篩別し、これを混合機に添加して混合する。
11. 任意に、混合物の一部を採取し、これを二酸化ケイ素に添加して、袋の中で混合する。
12. 任意に、二酸化ケイ素の予混合物を移し、上記混合機に添加して混合する。
13. 混合物の一部を採取し、これをステアリン酸マグネシウムに添加して、袋の中で混合する。注記;段階13は50 kgを超えるバッチには必要でないと考えられる。
14. 予混合物ステアリン酸マグネシウムを移し、上記混合機に混ぜ合わせて混合する。
15. 混合物の最終収量を記録する。
16. 段階15による最終混合物を、必要な規格の錠剤を製造し得る工具を備えた適切な圧縮機を用いて圧縮する。
17. 許容される錠剤の収量を秤量する。
臭化メチルナルトレキソン(150 mg)、ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)、および
炭酸水素ナトリウムを含む錠剤を、実施例5に記載した方法を用いて製造した。錠剤を、100 rpmのパドルを備えた溶解装置において37℃の900 mL 0.1 N HCl中に入れた。次いで、既定の時点で試料を取り出し、HPLCにより解析した。錠剤2剤の溶解速度を決定した。炭酸水素ナトリウムを含むSDS錠剤の溶解プロファイルを図2に示す。錠剤から90%を超えるメチルナルトレキソンが11分以内に溶解した。
GI-生理機能が改変されたイヌにおける提供される製剤の投与
実施例5に記載した通りに調製した、臭化メチルナルトレキソン(150 mg)、ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)、および炭酸水素ナトリウムを含有する錠剤の経口バイオアベイラビリティおよび薬物動態プロファイルを、実施例1に記載した通りに調製した、メチルナルトレキソンの非コーティングスフェロイドを含有するが、両親媒性の薬学的に許容される担体および発泡性崩壊剤を含有しない錠剤と比較した。GI-生理機能が改変された雄のビーグル犬を使用して、製剤投与の15分前にアトロピン(〜20μg/kg;IV)およびペンタガストリン(〜10μg/kg;IM)を投与し、投薬の30分後にさらなる用量のペンタガストリン(10μg/kg;IM)を投与した。アトロピンはイヌのGI運動を低下させ、またペンタガストリンはpHを低下させ、その結果、GIの状態をヒトの状態とほぼ同様にする。一晩絶食後のイヌ6匹(9.4〜13.7 kg)に製剤(150 mg MNTX)を経口投与により投薬し、投薬後0時間(投薬前)、0.5、1、2、3、4、6、8、12、24、および48時間の時点で血液試料を採決し、血漿を分離して、メチルナルトレキソン含量についてアッセイした。
本実施例は、慢性非悪性疼痛を有する対象に経口投与した300および450 mg用量のSDS錠剤製剤におけるメチルナルトレキソンの有効性に関して報告する。本研究に登録された対象は、スクリーニング来院の前に少なくとも1カ月間、オピオイド使用に起因する便秘の既往歴を有する必要があった。本研究は、第1相、非盲検、単回投与、入院患者研究であった。対象には、少なくとも10時間の一晩絶食後に、SLS錠剤製剤の単回投与(2×150 mgまたは3×150 mg)としてメチルナルトレキソンを投与した。用量は、1日目のおよそ0800時間の時点で、常温水240 mLと共に経口摂取された。オピオイド医薬は、毎日ほぼ同じ時間に提供された。各対象は、およそ3週間にわたり本試験に参加した。これは、被験物質投与前の3週間以内に行われるスクリーニング評価、および2日/1泊の入院期間を含んだ。
Claims (20)
- 臭化(R)−N−メチルナルトレキソン、ドデシル硫酸ナトリウム、キレート剤、および崩壊剤を含む、経口投与用の薬学的組成物であって、該組成物は経口投与において生物学的に利用可能である、薬学的組成物。
- 前記臭化(R)−N−メチルナルトレキソンが、約150mg存在する、請求項1に記載の薬学的組成物。
- キレート剤がEDTAまたはその塩である、請求項1または2記載の組成物。
- キレート剤がEDTAカルシウム二ナトリウムを含む、請求項3記載の組成物。
- (R)−N−メチルナルトレキソンとドデシル硫酸のイオン対を含む、請求項1〜4のいずれかに記載の組成物。
- 崩壊剤が発泡性崩壊剤を含む、請求項1〜5のいずれかに記載の組成物。
- 崩壊剤が、クロスポビドンと架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムの組合せを含む、請求項1〜6のいずれかに記載の組成物。
- 結合剤をさらに含む、請求項1〜7のいずれかに記載の組成物。
- 結合剤が、微結晶性セルロースおよびケイ化微結晶性セルロースの組合せである、請求項8記載の組成物。
- 潤滑剤をさらに含む、請求項1〜9のいずれかに記載の組成物。
- 潤滑剤が、ステアリン酸、ポリエチレングリコール、およびタルクの組合せを含む、請求項10に記載の組成物。
- 湿潤剤をさらに含む、請求項1〜11のいずれかに記載の組成物。
- 湿潤剤が、ポロキサマーを含む、請求項12に記載の組成物。
- 非機能性コーティングをさらに含む、請求項1〜13のいずれかに記載の組成物。
- 非機能性コーティングが、ポリビニルアルコールを含む、請求項14に記載の組成物。
- 組成物が錠剤の形態である、請求項1〜15のいずれかに記載の組成物。
- 150mgの臭化(R)−N−メチルナルトレキソンを含み、ならびにドデシル硫酸ナトリウム;EDTAカルシウム二ナトリウムを含むキレート剤;クロスポビドンと架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムの組合せを含む崩壊剤;微結晶性セルロースおよびケイ化微結晶性セルロースの組合せを含む結合剤;ステアリン酸、ポリエチレングリコール、およびタルクの組合せを含む潤滑剤;ポロキサマーを含む湿潤剤;およびポリビニルアルコールを含む非機能性コーティングをさらに含む、経口投与用の錠剤の形態の薬学的組成物。
- 以下を含む、請求項17記載の組成物:
(a) 該組成物の全重量に基づいて約7%〜約75%の臭化(R)−N−メチルナルトレキソン;
(b) 該組成物の全重量に基づいて約5%〜約80%のドデシル硫酸ナトリウム;
(c) 該組成物の全重量に基づいて約0.01%〜約5%のキレート剤;
(d) 該組成物の全重量に基づいて約1%〜約25%の湿潤剤;
(e) 該組成物の全重量に基づいて約5%〜約90%の結合剤;
(f) 該組成物の全重量に基づいて約1%〜約25%の崩壊剤;および
(g) 該組成物の全重量に基づいて約0.1%〜約7%の潤滑剤。 - 対象におけるオピオイド誘発性便秘を治療するための、請求項1〜18のいずれかに記載の組成物。
- 1日に1回、450mgの用量を達成するための複数の錠剤としての投与のための、請求項19に記載の組成物。
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