MX2011012884A - Metodo de preparacion de emulsion cargada con farmaco. - Google Patents
Metodo de preparacion de emulsion cargada con farmaco.Info
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Abstract
Se describe un método de preparación de emulsión cargada con fármaco. El método comprende los pasos de: preparar una emulsión virgen de aceite/agua no autoemulsionante que no tiene ingredientes activos; luego, adicionar terapéuticamente la cantidad efectiva de ingredientes activos a la emulsión virgen de aceite/agua, ajustar el pH para distribuir los ingredientes activos a través de la membrana para obtener la emulsión deseada.
Description
MÉTODO DE PREPARACIÓN DE EMULSIÓN CARGADA CON FÁRMACO
i Campo de la Invención
i
1 La presente invención se refiere a un método de
5 preparación de una emulsión cargada con fármaco, de aceite en agua, no autoemulsionante . De manera especifica, la presente invención de refiere a un método de preparación de
¡ una emulsión cargada con fármaco, de aceite en agua, no i
! autoemulsionante al adicionar un fármaco a una emulsión i 10 virgen .
Antecedentes de la Invención
Las emulsiones se usan ampliamente en clínicas. Como un portador para la administración de fármacos en un i sistema parental, se ha aplicado emulsión grasa durante más
¡15 de 40 años con las ventajas de incrementar la estabilidad j del fármaco, disminuir la toxicidad, retrasar o controlar el i perfil de liberación del fármaco y mejorar el objetivo del
! fármaco. En años recientes, en base al método desarrollado i de preparación de la emulsión grasa, se están haciendo cada
! 20 vez más interesantes los estudios de la emulsión cargada con i fármaco. Los productos cargados con fármaco pueden tanto
¡ tener efecto de tratamiento como proporcionar energía a los
! pacientes, lo que es favorable para ayudar a que se pongan
¡ bien los pacientes.
;25 Existen algunos métodos de preparación de emulsión cargada con fármaco al usar tecnología autoemulsionante en la técnica anterior. Por ejemplo, Xiujuan Li y Liwei Zhang prepararon una microemulsión de aspirina de agua en aceite al usar tecnología autoemulsionante (Chemical Research and Application, March 2008, vol. 20, no. 3, p 352-355). Al ser agitada suavemente, la emulsión autoemulsionante puede formar espontáneamente una emulsión con un tamaño de partícula menor de 1000 nm. Por lo tanto, al sistema se puede adicionar un fármaco cuando se prepara la fase de agua o fase aceite, y se encapsula fácilmente dentro de la fase interior de la emulsión. Pero durante la preparación de la emulsión autoemulsionante, se necesita una gran cantidad de emulsionador, y se adiciona necesariamente un co-emulsionador, en general solvente orgánico, lo que da por resultado gue la emulsión autoemulsionante tenga más toxicidad para inyección.
Para disminuir la toxicidad provocada por el emulsionador y el co-emulsionador en la emulsión auto-emulsionante, en general se preparó una emulsión de aceite en agua, no autoemulsionante con un tamaño de partícula menor de 1000 nm, que tiene buena estabilidad dinámica y permeabilidad vascular, al usar agitación de alta velocidad, homogeneización de alta presión o un microfluidizador y demás, para superar la fuerte tensión interfacial entre el aceite y el agua. En la actualidad, el método común de preparación de una emulsión cargada con fármaco no autoemulsionante incluye los siguientes pasos: Primero, preparar y mezclar la fase de aceite y la fase de agua. Segundo, preparar la emulsión gruesa; Tercero, disminuir el tamaño de partícula de la emulsión al adaptarse a la condición severa mencionada anteriormente para obtener la emulsión final. Usualmente, la incorporación del fármaco se presenta en el lero o el 2do paso. Los métodos de incorporación de fármaco incluyen maneras tal como sigue: 1. Disolver el fármaco en la fase de aceite primeramente si el fármaco es soluble en aceite, y luego hacer que sea una emulsión; 2. Disolver el fármaco en la fase de agua primeramente si el fármaco es soluble en agua, y luego hacer que sea una emulsión; 3. Disolver el fármaco, la fase de aceite y/o el emulsionador en solvente orgánico adecuado primeramente si el fármaco no es soluble tanto en la fase de aceite como en la fase de agua, y luego remover el solvente orgánico y hacer que sea una emulsión.
Mucha técnica anterior ha descrito la incorporación de fármaco presentada en el primer paso de preparación de la fase de aceite y la fase de agua, tal como la publicación de solicitud de patente China No. CN1399959A, método de preparación por inyección de emulsión de grasa de etomidato; CN1546016A, nanopreparación de vitamina E natural y su método de preparación; CN1634021A, nueva emulsión de paclitaxel para inyección intravenosa y su método de preparación; CN1679576A, emulsión estabilizada de aceite en agua de alcaloides de vinca per vinca para vena y producción de la misma; CN1732936A, inyección de emulsión de nimodipina y método para preparar la misma; CN1947720A, inyección de microesferas lipidicas de claritromicina y su método de preparación; CN1861085A, emulsión grasa de isopropilfenol-fosfosfingolipido y su método de preparación; y demás. Pero la publicación de solicitud de patente China No. CN1771954A, inyección de microesferas lipidicas de vinorelbina y su método de preparación, describe un método para incorporar fármaco en el segundo paso de la preparación de la emulsión gruesa .
De acuerdo al proceso general de preparación de la emulsión cargada con fármaco de la técnica anterior, usualmente se incorpora el fármaco en el primero o en el segundo paso cuando el fármaco es soluble en la fase de agua o fase de aceite. Es decir, se incorpora el fármaco al comienzo del proceso de preparación y existe en el sistema, por una parte, el fármaco está en el sistema durante un periodo prolongado, por otra parte, el fármaco y las otras sustancias en el sistema pasan a través de varios momentos de homogeneización conjuntamente para obtener una emulsión final. Para algunos fármacos inestables, hay más probabilidad de que se desnaturalicen, inactiven, destruyan en estructura y degraden debido al largo tiempo de retención y a las varias veces de homogeneización, en particular una fuerte fuerza de corte, alta temperatura y presión provocada por la condición de homogeneización anterior en el proceso de preparación. Pero si el fármaco no es soluble tanto en la fase de aceite como en la fase de agua, para mejorar la solubilidad del fármaco en el sistema se deben adicionar un solvente orgánico, otros co-solventes o aditivos de forma usual. De esta manera, se presentarán residuos de solventes orgánicos o complejidad de formulación, y adicionalmente se da lugar a problemas de seguridad de la emulsión.
La publicación de solicitud de patente China No. CN1620283A describe un método para preparar ingredientes activos ligeramente o pobremente solubles a la dispersión. Un ingrediente activo se trituró con una emulsión de aceite en agua comercial para producir un sistema disperso. El sistema disperso, en el cual se encontró principalmente el ingrediente activo en la fase de agua, comprende simultáneamente gotas de aceite y cristales de ingrediente activo como una fase interior. Entonces, el sistema disperso se sometió a homogeneización de alta presión (por ejemplo 1500 bares y 5-20 ciclos de homogeneización) . Después de la homogeneización, el ingrediente activo se incorporó y disolvió en la fase interior de las gotas de aceite. En este método de preparación de la emulsión cargada con fármaco, aunque el procedimiento de incorporación de fármaco se presenta después de obtener una emulsión de aceite en agua virgen, que acorta el tiempo de retención del fármaco en el sistema completo, en general el fármaco se debe triturar a un tamaño de partícula menor de 1000 nm antes de que se incorpore en la emulsión de aceite en agua, virgen. Pero durante el proceso de incorporación, se necesitó una mayor homogeneización energética, lo que dio por resultado una poderosa energía de la máquina cuando el fármaco se disolvió en la fase de aceite de la emulsión. De esta manera, este método es inadecuado para algunos fármacos inestables. Por otra parte, aunque este método evita usar solvente orgánico para la solubilización, propone un alto requisito en el equipo de preparación de emulsión, que tiene un gran consumo de energía.
Se usó el método de temperatura de transformación de fase para preparar nano-emulsiones de 10-hidroxicaptotecina por Gong Mingtao, Zhang Junshou et al (Chínese Journal of Natural Medicines, 2005, vol. 3, no. 1, p41-43) . En este método, el fármaco se incorporó en emulsión de aceite en agua virgen pre-preparada, pero el fármaco se encapsuló en la fase interior de la emulsión a través de la transformación de fase, cuando la temperatura estuvo por arriba de 70°C (una temperatura de transformación de fase) . La incorporación del fármaco se llevó a cabo por arriba de una temperatura de transformación de fase, de modo que se limita a algunos fármacos térmicamente inestables.
Descripción de la Invención
La inestabilidad e insolubilidad del fármaco reducirán la calidad de la preparación de emulsión cargada con fármaco, especialmente cuando este fármaco es químicamente inestable, o insoluble en la fase de aceite y/o fase de agua, y particularmente el tamaño de partícula promedio de la emulsión es menor de 1000 nm. Para superar la deficiencia en la técnica anterior de la preparación de emulsiones cargadas con fármaco, la presente invención introduce una tecnología autocargada de fármaco para preparar una emulsión no autoemulsionante con fármaco cargado de manera eficiente bajo condición suave, particularmente una emulsión no autoemulsionante con un tamaño de partícula menor de 1000 nm. El método comprende los siguientes pasos:
preparar una emulsión virgen de aceite en agua, no emulsionante que no tiene fármaco, de manera preferente el tamaño de partícula de la emulsión virgen de aceite en agua, no autoemulsionante que es menor de 1000 nm;
adicionar una cantidad terapéutica de fármaco en la emulsión virgen, ajustar el valor del pH, y transferir el fármaco a través de la membrana a las gotas de aceite de la emulsión por mezclado para obtener una emulsión cargada con fármaco, ajusfar preferentemente el valor del pH para incrementar el coeficiente de división de aceite-agua del fármaco .
De acuerdo al método de la presente invención, primeramente la emulsión virgen de aceite en agua no autoemulsionante que no tiene fármaco se prepara al usar un método de rutina, en el cual el tamaño de partícula de la emulsión debe satisfacer la necesidad clínica, por ejemplo, el tamaño de partícula es menos de 1000 nm. Entonces, a la emulsión virgen se adiciona el fármaco, así como se disuelven o dispersa en la fase exterior de agua de la emulsión virgen. Finalmente, el valor del pH de la fase exterior se ajusta para transformar el fármaco en la fase exterior para que sea más lipófilo tal como en la forma de moléculas libres, incrementar secuencialmente el coeficiente de división lgP de aceite-agua del fármaco. Bajo una diferencia de concentración, el fármaco se transfiere espontáneamente de la fase exterior de agua a la fase interior de aceite de la emulsión de aceite en agua con los resultados que se logran suavemente los procedimientos autocargados de fármaco.
La emulsión virgen, de aceite en agua, no autoemulsionante de acuerdo a la presente invención se refiere a una emulsión de aceite en agua, no autoemulsionante sin una cantidad terapéutica del fármaco, que es igual a la emulsión virgen final de acuerdo a la técnica anterior, y su tamaño de partícula es el mismo como aquel de la emulsión cargada con fármaco, final. Significa que el fármaco en la presente invención se adiciona después de que se ha preparado la emulsión final virgen, diferente del fármaco que se adiciona a la fase de aceite, la fase de agua o la emulsión gruesa al comienzo. De esta manera, se puede acortar el tiempo de retención del fármaco en el sistema. Puesto que el fármaco se adiciona a la emulsión después de que se ha preparado la emulsión final virgen, el proceso subsiguiente de preparación no requiere condiciones severas para reducir el tamaño de partícula de la emulsión. Por lo tanto, se puede evitar de manera eficiente el daño a la estructura y la estabilidad de moléculas sensibles de fármaco, que se provocó por una gran fuerza de corte, una alta temperatura y una alta presión que emerge de las condiciones severas tal como agitación con alta velocidad y homogenización se puede evitar bajo alta presión.
Adicionalmente, de acuerdo a la presente invención, se adiciona el fármaco a la emulsión final virgen, entonces se ajusta el valor del pH de la fase exterior para transformar el fármaco a la fase exterior para que sea más lipófílo tal como en la forma de moléculas libres, incrementar secuencialmente el coeficiente de división lpG de aceite-agua del fármaco, de esta manera emerge la diferencia de concentración entre la fase interior y la fase exterior de la emulsión. Bajo la diferencia de concentración, el fármaco se transfiere espontáneamente desde la fase exterior de agua a la fase interior de aceite de la emulsión de aceite en agua. De este modo estos procedimientos reducen la energía necesaria de la máquina que promueve la disolución del fármaco y ayuda a que el fármaco se encapsule en la fase interior. Por una parte, se puede mejorar la eficiencia de encapsulación del fármaco. Por otra parte, el fármaco se puede llevar a la fase interior de aceite de la emulsión de aceite en agua mediante un método de mezcla suave.
Se pueden usar varios métodos de preparación de la técnica anterior para preparar la emulsión virgen de aceite en agua no autoemulsionante de acuerdo a la presente invención, tal como un método mecánico, método de adición alternada, método de temperatura de transformación de fase, método de transformación de fase, y demás. Tomando como ejemplo el método mecánico, el método de preparación de la emulsión virgen de aceite en agua no autoemulsionante comprende los siguientes pasos: (1) preparar la fase de aceite; (2) preparar la fase de agua; (3) mezclar la fase de aceite y la fase de agua, dispersarlas uniformemente luego preparar la emulsión virgen de aceite en agua al usar la máquina de emulsionamiento. La máquina de emulsionamiento puede ser un mortero, máquina de agitación, moledora coloidal, dispositivo de emulsionamiento ultrasónico, homogeneizador de alta presión, o microfluidizador y demás .
El fármaco de acuerdo a la presente invención puede ser soluble en agua, soluble en aceite, ligeramente soluble, ligeramente soluble o muy ligeramente soluble en fase de aceite y/o fase de agua. Aquí ligeramente soluble significa que se puede disolver lg (o mi) de soluto en 30-100ml de solvente; ligeramente soluble significa que se puede disolver lg (o mi) de soluto en 100-1000 mi de solvente; muy ligeramente soluble significa que se puede disolver lg (o mi) de soluto en 1000-10000 mi de solvente; el fármaco soluble en aceite puede existir en un estado disuelto en la emulsión de aceite/agua. Se encapsulará por las gotas de aceite para obtener una emulsión formada con las gotas de aceite dispersadas de manera heterogénea. El fármaco soluble en agua se puede transformar para que sea un fármaco soluble en aceite al ajusfar el valor del pH en la fase exterior. Entonces, el fármaco puede cruzar la membrana mediante agitación suave. Y también se encapsulará por las gotas de aceite para obtener una emulsión formada con gotas de aceite heterogéneamente dispersadas. Para fármacos ligeramente solubles, ligeramente solubles o muy ligeramente solubles, se disuelve parcialmente la fase de aceite, y parcialmente están presentes en la emulsión en la forma de nanocristales altamente dispersados para obtener una emulsión formada con gotas de aceite heterogéneamente dispersadas y cristales de fármaco conjuntamente. El fármaco de acuerdo a la presente invención, ya sea que sea soluble en aceite, soluble en agua, ligeramente soluble, ligeramente soluble o muy ligeramente soluble en fase de aceite y/o fase de agua, es de manera preferente un fármaco con una solubilidad que varia con el valor del pH.
El fármaco de acuerdo a la presente invención se refiere a un ingrediente activo para tratar enfermedades del humano o animal, que se selecciona del grupo que consiste de fármacos antitumor, fármacos cardiovasculares, antiinfecciosos, antimicóticos, virustáticos, antialérgicos, fármacos antiinflamatorios, agentes endocrinos, fármacos psicóticos, antibióticos, inumonsupresores, vitaminas y narcóticos. Especialmente, el fármaco puede ser paclitaxel, docetaxel, vinorelbina, vincritina, hidroxicaptotecina, oxaliplatina, Lipo PGE, nimodipina, ciclosporina , itraconazol, anfotericina, aciclovir, dexametasona, palmitato de dexametasona, indometacina, diazepam, claritromicina, pingiangmicina, doxorrubicina, vitamina A, vitamina D2, vitamina E, vitamina K, bupivacaina, propofol, etomidato, Flurbiprofeno Axetil, y demás.
Este fármaco se puede adicionar en la emulsión virgen en la forma de polvo, solución o dispersión. Primero, el fármaco se adiciona en la emulsión virgen. Entonces, se ajusta el valor del pH de la fase exterior de agua, la emulsión se agita uniformemente, y se adiciona agua al volumen final. Después del filtrado, relleno, sellado y esterilización, se obtiene el producto inventado.
Como se menciona anteriormente, el presente mezclado no se dirige a reducir el tamaño de partícula de la emulsión, sino que actúa como un método mecánico auxiliar para transformar el fármaco en la fase interior de aceite bajo la diferencia de concentración. Las maneras generales de mezclado usadas en la técnica anterior se pueden aplicar en la presente invención, tal como agitación mecánica, corte de alta velocidad, emulsionamiento ultrasónico, homogeneización a alta presión o microfluidizador, preferentemente agitación mecánica, corte de alta velocidad. Puesto que el valor del pH del sistema de emulsión virgen adicionado con el fármaco se ajusta en el presente método de preparación, se mejora el coeficiente de división de aceite-agua. Bajo la diferencia de concentración, el fármaco se encapsula espontáneamente en la fase interior de aceite, y se dispersa más fácilmente en la fase de aceite. Por lo tanto, el presente mezclado no necesita alta energía o condiciones con mayor energía, que actúan como un método mecánico auxiliar para transformar el fármaco en la fase interior de aceite bajo la diferencia de concentración. Se adoptan aún algunas maneras de mezclado con condiciones severas, tal como emulsionamiento ultrasónico, homogeneización de alta presión, microfluidizador, y demás, se pueden controlar algunas condiciones. Por ejemplo, la frecuencia ultrasónica se puede reducir y se puede acortar el tiempo de preparación en el método de emulsionamiento ultrasónico. La presión y los tiempos de ciclo se pueden controlar en el método de homogeneización de alta presión. Estas medidas pueden reducir la energía de mezclado, de modo que ayudan al fármaco a entrar a la fase interior de aceite, en tanto que evitan las influencias negativas en el fármaco .
El método de esterilización se puede seleccionar del grupo que consiste de autoclave, filtración aséptica, y otros métodos usados para la esterilización general de la emulsión en la técnica anterior.
La emulsión cargada con fármaco de acuerdo a la presente invención comprende fármaco, aceite solvente, agente tensioactivo y agua, de acuerdo a las diferentes propiedades físicas y químicas de los fármacos, la emulsión cargada con fármaco puede comprender además uno o más componentes seleccionados del grupo que consiste de estabilizador, solubilizador, cosolvente, quelador metálico, regulador de presión osmótica, antioxidante y aséptico .
El aceite solvente de acuerdo a la presente invención incluye uno o más de aceite mineral, aceite vegetal, aceite animal o aceite sintético. El aceite vegetal se selecciona del grupo que consiste de aceite de soya, aceite de cártamo, aceite de maíz, aceite de coco, aceite de ricino, aceite de brucea javanica, aceite de palma, triglicéridos de cadena media, aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón y una mezcla de estos. El aceite animal se selecciona del grupo que consiste de aceite de pescado, aceite de esperma y una mezcla de estos. El aceite solvente adecuado se puede seleccionar de acuerdo a la manera de administración del fármaco cargado y la emulsión del mismo. Este aceite solvente está presente en la emulsión en el intervalo de 2-40 % p/v.
Los agentes tensioactivos de acuerdo a la presente invención incluyen fosfolípidos, agente tensioactivo no iónico y una mezcla de estos, que se pueden disolver en la fase de aceite o dispersar en la fase de agua. Los fosfolipidos de acuerdo a la presente invención se seleccionan del grupo que consiste de lecitina de huevo, lecitina de soya, lecitina hidrogenada de huevo, fosfatidilcolina hidrogenada de soya y fosfolipido sintético. El agente tensioactivo no iónico se selecciona del grupo que consiste de Tween 20, Tween 40, Tween 60, Tween 80, Tween 85, Span 20, Span 40, Span 60, Span 80, aceite de ricino con polioxietileno, aceite de ricino con poli (óxido de etileno) -hidrógeno, éster de ácido esteárico de poli (óxido de etileno), poloxámerol88 , estearato 15 de polietilenglicol, succinato de vitamina E-polietilenglicol y una mezcla de estos. Este agente tensioactivo está presente en la emulsión en el intervalo de 0.5-50 % p/w.
El antioxidante de acuerdo a la presente invención se puede seleccionar del grupo que consiste de antioxidante soluble en agua y antioxidante soluble en aceite. El antioxidante soluble en agua se disuelve en la fase de aceite y el antioxidante soluble en aceite se disuelve en la fase de aceite. El antioxidante soluble en agua se selecciona del grupo que consiste de sulfito de sodio, sulfito ácido de sodio, metabisulfito de sodio, ácido ascórbico, ascorbato de sodio, L-cisteina y una mezcla de estos. Este antioxidante soluble en aceite se selecciona del grupo que consiste de a-tocoferol, acetato de a-tocoferilo, succinato de a-tocoferol, butil-hidroxi-anisol (BHA) , hidroxitolueno butilado (BHT) y una mezcla de estos.
El quelador metálico de acuerdo a la presente invención se selecciona del grupo que consiste de EDTA, sal disódica de EDTA, sal dicálcica de EDTA y una mezcla de estos .
El regulador de presión osmótica de acuerdo a la presente invención se selecciona del grupo que consiste de glicerina, sorbitol, manitol, glucosa, cloruro de sodio y una mezcla de estos.
El estabilizador de acuerdo a la presente invención se selecciona del grupo que consiste de ácido oleico, oleato de sodio, colesterol, ácido cólico, colato de sodio, ácido desoxicólico, colato de desoxisodio y una mezcla de estos.
El conservador de acuerdo a la presente invención se selecciona del grupo que consiste de aceite de diente de ajo, propilenglicol , sorbitol, ácido sórbico, metano ácido, butilparabeno cálcico, metilparabeno sódico, propilparabeno sódico, alcohol bencílico, ácido benzoico y una mezcla de estos .
El cosolvente de acuerdo a la presente invención se selecciona del grupo que consiste de oleato de etilo, benzoato de bencilo, alcohol bencílico, lactato de etilo, etanol, 1 , 2-propilenglicol, polietilenglicol y una mezcla de estos .
La emulsión cargada con fármaco de acuerdo a la presente invención se puede administrar de forma local, oralmente o de manera parenteral, especialmente de forma intravenosa, endémicamente, de forma subcutánea, intramuscularmente, intra-articular o de forma intrapleural , preferentemente de forma intravenosa. Para la administración intravenosa, el tamaño promedio de partícula de la emulsión cargada con fármaco es menos de 1000 nm.
Comparando con la técnica anterior, la presente invención tiene las ventajas como sigue:
1. De acuerdo a la presente invención, el coeficiente de división lgP de aceite-agua del fármaco se cambia al ajustar el valor del pH, y el fármaco se redistribuye entre la fase de aceite y la fase de agua de la emulsión virgen, por lo que el fármaco se transporta a través de la membrana y se distribuye en la fase de aceite de una manera suave. De esta manera, no se necesitará solvente orgánico. Y el producto resultante no tendrá el problema de residuos de solvente.
2. Comparando con los métodos generales de preparación de una emulsión cargada con fármaco, el fármaco de acuerdo a la presente invención se adiciona después de la preparación de la emulsión virgen final de aceite/agua, de esta manera se reduce el tiempo de retención del fármaco en el sistema. Además, no se toma agitación mecánica ni homogenización con alta presión ni energía, en o después del procedimiento de adición del fármaco, lo que puede reducir o evitar la degradación del fármaco durante el proceso de preparación .
3. El método de preparación de acuerdo a la presente invención es simple y conveniente, no se necesitan dispositivos especiales de preparación de emulsión, tal como dispositivos de emulsionamiento que producen alta energía. Esto es favorable para la producción industrial masiva de la formulación .
Modalidades Preferidas
Los siguientes ejemplos se proponen para ilustrar la invención, pero de ninguna manera se proponen para limitar el alcance de la misma.
Ejemplo 1
tartrato de vinorelbina 0.05 %
aceite de soya 5 %
lecitina de huevo 2 %
Agua para emulsión hasta lOOOmL
Bajo la protección de gas inerte, se tomaron 50g de aceite de soya y se pre-calentaron a 75°C; se adicionaron 20g de lecitina de huevo a la cantidad apropiada de agua para inyección, luego el líquido se agitó uniformemente para obtener la fase de agua, y la fase de agua se precalentó a 75°C. Bajo agitación de alta velocidad, se adicionó la fase de agua en la fase de aceite, y el líquido se homogenizó de forma uniforme con el homogeneizador de alta presión para obtener la emulsión virgen de aceite/agua con un tamaño de partícula menor de 1000 nm. La emulsión se adicionó con 0.5g de tartrato de vinorelbina, se ajustó a un valor de pH de 8.0, se agitó mecánicamente, luego se adicionó con agua para inyección al volumen constante de 1000ml. La emulsión se esterilizó por filtración con un filtro de 0.22 µp?, luego se rellenó bajo la protección de nitrógeno, y se selló el recipiente .
Ejemplo 2
bupivacaina-HCl 0.1 %
aceite de ricino 10 %
lecitina de soya 2 %
sulfito sódico anhidro 0.2 %
glicerina 2.5 %
Agua para inyección hasta lOOOmL
Bajo la protección de gas inerte, se tomaron lOOg de aceite de ricino y se pre-calentaron a 50°C; y se adicionaron 20g de lecitina de soya, 2g de sulfito sódico anhidro, 25g de glicerina a la cantidad apropiada de agua para inyección, luego el liquido se agitó uniformemente para obtener la fase de agua, y la fase de agua se pre-calentó a 60°C. Bajo agitación de alta velocidad, la fase de aceite y la fase de agua se mezclaron de manera homogénea y se homogeneizador con homogeneizador de alta presión para obtener una emulsión virgen de aceite/agua con un tamaño de partícula menor de 1000 nm. La emulsión se adicionó con lg de bupivacaina-HCl, se ajustó a un pH de 7.0, se agitó mecánicamente, luego se adicionó con agua para inyección al volumen constante de 1000ml. La emulsión se esterilizó por filtración con un filtro de 0.22 µp?, luego se rellenó bajo la protección de nitrógeno, y se selló el recipiente.
Ejemplo 3
La formulación aqui es la misma como el ejemplo 2, excepto que el valor del pH se ajustó a 4.0 durante el proceso .
Ejemplo 4
La formulación aqui es la misma como el ejemplo 2, excepto que el valor del pH se ajustó a 5.0 durante el proceso .
Ejemplo 5
La formulación aqui es la misma como el ejemplo 2, excepto que el valor del pH se ajustó a 6.0 durante el proceso .
Ejemplo 6
La formulación aqui es la misma como el ejemplo 2, excepto que el valor de pH se ajustó a 8.0 durante el proceso .
Se determinaron el contenido, la sustancia relacionada a la eficiencia de encapsulacion y el tamaño de partícula de los ejemplos 2-6 y los resultados se muestran en las tablas 1 y 2:
Tabla 1.- Resultados de determinación antes de la prueba de aceleración
Tamaño de contenido eficiencia de Sustancia partícula (%) encapsulacion relacionada (nm) (%) (%)
Ejemplo 2 130.4 99.6 86.9 0.42 (pH7.0)
Ejemplo 3 132.6 98.6 35.8 0.45 (pH4.0)
Ejemplo 4 139.5 99.4 52.9 0.48 (pH5.0)
Ejemplo 5 130.7 98.8 70.2 0.47 (pH6.0)
Ejemplo 6 129.8 99.1 96.7 0.58 (pH8.0)
Tabla 2.- Resultados de determinación de la prueba de aceleración durante un mes (25°.C)
Tamaño de contenido eficiencia de Sustancia partícula (%) encapsulacion relacionada (nm) (%) (%)
Ejemplo 2 131.2 98.9 87.2 0.72
(pH7.0)
Ejemplo 3 132.4 99.0 36.4 0.48
(pH4.0)
Ejemplo 4 139.2 98.8 51.8 0.54 (pH5.0)
Ejemplo 5 130.2 98.4 69.5 0.62
(pH6.0)
Tamaño de contenido eficiencia de Sustancia partícula (%) encapsulacion relacionada (nm) (%) (%)
Ejemplo 6 129.5 98.6 95.9 0.82 (pH8.0)
Se muestra de los ejemplos 2-6 que el valor de pH de la emulsión tiene influencia de este modo en la eficiencia de encapsulacion obviamente al cambiar el coeficiente de división de aceite-agua de bupivacaína-HCl . Entre menor es el valor de pH, menor es el coeficiente de división de aceite-agua del fármaco. Un bajo valor de pH provocará que una pequeña cantidad de fármaco entre en la fase interior de la emulsión y una baja eficiencia de encapsulacion. Conforme aumenta el valor del pH, obviamente se incrementa la eficiencia de encapsulacion.
El tamaño medio de partícula, el contenido y las sustancias relacionadas de diferentes formulaciones tienen diferentes cambios después de la prueba de aceleración durante un mes. La posible razón fue que el clorhidrato de bupivacaína estaba en la forma de sal de clorhidrato soluble en agua cuando era bajo el valor de pH. Entre menor sea el valor de pH, menor será el coeficiente de división de aceite-agua. De este modo es más estable que el fármaco en la forma de base libre soluble en lípido, y las sustancias relacionadas fueron menores que aquellas de la formulación con un mayor valor de pH. El valor de pH no tiene efecto significativo en el contenido ni en el tamaño de de partícula .
Ejemplo 7
clorhidrato de irinotecan 0.05 %
aceite de soya 10 %
lecitina de huevo 2 %
poloxámero 2 %
glicerina 2.5 %
Agua para inyección hasta lOOOmL
Bajo la protección de gas inerte, se tomaron lOOg de aceite de soya como la fase de aceite; y se adicionaron 20g de lecitina de huevo, 20g de poloxámero, 25g de glicerina a la cantidad apropiada de agua para inyección, luego el liquido se agitó uniformemente para obtener la fase de agua. Bajo agitación de alta velocidad, se mezclaron homogéneamente la fase de aceite y la fase de agua y se homogeneizaron con homogeneizador de alta presión para obtener una emulsión virgen de aceite/agua con un tamaño de partícula menor de 1000 nm. La emulsión se adicionó con 0.5g de clorhidrato de irinotecan, se ajustó a un valor de pH de 8.0, se emulsiono con homogeneizador de corriente de microchorro, luego se adicionó con agua para inyección al volumen constante de 1000ml. La emulsión se esterilizó por giro, luego se rellenó bajo la protección de nitrógeno, y el recipiente se selló.
Ejemplo 8
vinorelbina 0.2
aceite de soya 5 %
lecitina de huevo 2 %
Agua para inyección hasta lOOOmL
Bajo la protección de gas inerte, se tomaron 50g de aceite de soya y se precalentaron a 75°C; y se adicionaron 20g de lecitina de huevo a la cantidad apropiada de agua para inyección, luego el liquido se agitó uniformemente para obtener la fase de agua, y la fase de agua se precalentó a 75°C. Bajo agitación de alta velocidad, la fase de agua se adicionó a la fase de aceite, y el liquido se homogenizó uniformemente con el homogeneizador de alta presión para obtener la emulsión virgen de aceite/agua con un tamaño de partícula de 1000 nm. La emulsión se adicionó con 2g de vinorelbina, se ajustó a un valor de pH de 8.0, se agitó mecánicamente, luego se adicionó con agua para inyección al volumen constante de 1000ml. La emulsión se esterilizó por filtración con un filtro de 0.22 µp, luego se rellenó bajo la protección de nitrógeno, y se selló el recipiente .
Ejemplo 9
Docetaxel 0.05 %
aceite de cadena media 15 %
lecitina de huevo 2 %
Tween 80 0.5 %
ácido oleico 0.4 %
glicerina 2.5 %
VE 0.05 %
Agua para inyección hasta lOOOmL
Bajo la protección de gas inerte, se agitaron uniformemente 150g de aceite de cadena media, 4g de ácido oleico, 0.5g de VE y 5g de Tween-80 para obtener la fase de aceite, y la fase de aceite se precalentó a 70°C; se adicionaron 20g de lecitina de huevo y 25g de glicerina a la cantidad apropiada de agua para inyección, luego el liquido se agitó uniformemente para obtener la fase de agua, y la fase de agua se precalentó a 70°C. Bajo agitación de alta velocidad, la fase de aceite y la fase de agua se mezclaron homogéneamente y se homogeneizaron con homogeneizador de alta presión para obtener emulsión virgen de aceite/agua con un tamaño de partícula de menos de 1000 nm. La emulsión se adicionó con 0.5g de Docetaxel, se ajustó a un valor de pH 5.0, se emulsionó con homogeneizador de corriente de microchorro, luego se adicionó con agua para inyección al volumen constante de 1000ml. La emulsión se esterilizó por giro, luego se relleno bajo la protección de nitrógeno, y se selló el recipiente.
Ejemplo 10
Anfotericina B 0.2 %
aceite de pescado 10 %
lecitina de huevo 2 %
oleato de sodio 0.1 %
glicerina 2.5 %
sal disádica EDTA 0.01 %
Agua para inyección hasta lOOOmL
Bajo la protección de gas inerte, se tomaron lOOg de aceite de pescado y se pre-calentaron a 70°C; y se adicionaron 20g de lecitina de huevo, lg de oleato de sodio, O.lg de sal disódica de EDTA, 25g de glicerina a la cantidad apropiada de agua para inyección, luego el liquido se agitó uniformemente para obtener la fase de agua, y la fase de agua se precalentó a 70°C. Bajo agitación de alta velocidad, la fase de aceite y la fase de agua se mezclaron homogéneamente y se homogeneizaron con homogeneizador de alta presión para obtener emulsión virgen de aceite/agua. La emulsión se adicionó con 2g de Anfotericina B, se ajustó a un valor de pH 7.0, se emulsionó con homogeneizador de alta presión hasta un tamaño de partícula menor de lOOOmn, luego se adicionó con agua para inyección al volumen constante de 1000ml. La emulsión se esterilizó por giro, luego se relleno bajo la protección de nitrógeno, y se selló el recipiente. Ejemplo 11
Lipo PGE 0.001 %
aceite de soya 10 %
lecitina de huevo 1.2 %
ácido oleico 0.1 %
glicerina 2.5 %
Agua para inyección hasta lOOOmL
Bajo la protección de gas inerte, se agitaron uniformemente lOOg de aceite de soya, lg de ácido oleico para obtener la fase de aceite; se adicionaron 12g de lecitina de huevo y 25g de glicerina a la cantidad apropiada de agua para inyección, luego el liquido se agitó uniformemente para obtener la fase de agua. Bajo agitación de alta velocidad, la fase de aceite y la fase de agua se mezclaron homogéneamente y se homogeneizaron con homogeneizador de alta presión para obtener emulsión virgen de aceite/agua con tamaño de partícula menor de 1000 nm. La emulsión se adicionó con lOmg de Lipo PGE, se ajustó a un valor de pH de 5.0, se emulsionó con homogeneizador de alta presión, luego se adicionó con agua para inyección al volumen constante de 1000ml. La emulsión se esterilizó por giro, luego se rellenó bajo la protección de nitrógeno, y se selló el recipiente.
Ejemplo 12
diazepam 0.1 %
aceite de soya 10 %
lecitina de huevo 1.2 %
oleato de sodio 0.05 %
glicerina 2.5 %
Agua para inyección hasta lOOOmL
Bajo la protección de gas inerte, se tomaron lOOg de aceite de soya como la fase de aceite; se adicionaron 12g de lecitina de huevo, 0.5g de oleato de sodio y 25g de glicerina a la cantidad apropiada de agua para inyección, luego el liquido se agitó uniformemente para obtener la fase de agua. Bajo agitación de alta velocidad, se mezclaron homogéneamente la fase de aceite y la fase de agua y se homogeneizaron con homogeneizador de alta presión para obtener una emulsión virgen de aceite/agua con un tamaño de partícula menor de 1000 nm. La emulsión se adicionó con lg de dizepam, se ajustó a un valor de pH de 8.0, se emulsionó con homogeneizador de alta presión, luego se adicionó con agua para inyección al volumen constante de 1000 mi. La emulsión se esterilizó por giro, luego se rellenó bajo la protección de nitrógeno, y se selló el recipiente.
Ejemplo 13
etomidato 0.1 o.
o
aceite de soya 10 Q.
?
lecitina de huevo 1.2 O.
o
glicerina 2.5 g,
o
Agua para inyección hasta lOOOmL
Bajo la protección de gas inerte, se tomaron lOOg de aceite de soya y se precalentaron a 50°C; se adicionaron 12g de lecitina de huevo, 25g de glicerina a la cantidad apropiada de agua para inyección, luego el liquido se agitó uniformemente para obtener la fase de agua, y la fase de agua se precalento a 50°C. Bajo agitación de alta velocidad, la fase de aceite y la fase de agua se mezclaron homogéneamente y se homogeneizaron con homogeneizador de alta presión para obtener emulsión virgen de aceite/agua con tamaño de partícula de menos de 1000 nm. La emulsión se adicionó con lg de etomidato, se ajustó a un valor de pH de 5.0, se emulsionó con homogeneizador de alta presión, luego se adicionó con agua para inyección al volumen constante de 1000 mi. La emulsión se esterilizó por giro, luego se rellenó bajo la protección de nitrógeno, y se selló el recipiente .
Ejemplo 14
propofol 0.1 %
aceite de soya 5 %
aceite de cadena media 5 %
lecitina de huevo 1.2 %
glicerina 2.5 %
Agua para inyección hasta lOOOmL
Bajo la protección de gas inerte, se agitaron uniformemente 50g de aceite de soya, 50g de aceite de cadena media para obtener la fase de aceite, y la fase de aceite se precalentó a 60°C; se adicionaron 12g de lecitina de huevo y 25g de glicerina a la cantidad apropiada de agua para inyección, luego el liquido se agitó uniformemente para obtener la fase de agua, y la fase de agua se precalentó a 60°C. Bajo agitación de alta velocidad, la fase de aceite y la fase de agua se mezclaron homogéneamente y se homogeneizaron con homogeneizador de alta presión para obtener emulsión virgen de aceite/agua con tamaño de partícula menor de 1000 nm. La emulsión se adicionó con lg de propofol, se ajustó a un valor de pH de 8.0, se emulsionó con homogeneizador de alta presión, luego se adicionó con agua para inyección al volumen constante de 1000 mi. La emulsión se esterilizó por giro, luego se rellenó bajo la protección de nitrógeno, y se selló el recipiente.
Ejemplo 15
ciclosporina 0.1 %
aceite de cadena media 3 %
aceite de ricino polioxietileno 10 %
PEG-400 5 %
NaCl 0.4 %
Agua para inyección hasta lOOOmL
Bajo la protección de gas inerte, se tomaron 30g de aceite de cadena media y se precalentaron a 60°C; se adicionaron lOOg de aceite de ricino con polioxietileno, 50g de PEG-400 y 4g de NaCl a la cantidad apropiada de agua para inyección, luego el liquido se agitó uniformemente para obtener la fase de agua, y la fase de agua se precalentó a 60°C. Bajo agitación de alta velocidad, se mezclaron homogéneamente la fase de aceite y la fase de agua y se homogeneizaron con homogeneizador de alta presión para obtener emulsión virgen de aceite/agua con tamaño de partícula menor de 1000 nm. La emulsión se adicionó con lg de ciclosporina, se ajustó a un valor de pH de 7.4, se emulsionó con corte de alta velocidad, luego se adicionó con agua para inyección al volumen constante de 1000 mi. La emulsión se esterilizó por filtración con filtro de 0.22µ??, luego se rellenó bajo la protección de nitrógeno, y se selló el recipiente.
Ejemplo 16
nimodipina 0.1 %
aceite de soya 15 %
lecitina de soya 1.2 %
oleato de sodio 0.05 %
glicerina 2.25 %
Agua para inyección hasta lOOOmL
Bajo la protección de gas inerte, se agitaron uniformemente 150g de aceite de soya, 12g de lecitina de soya para obtener la fase de aceite, y la fase de aceite se precalentó a 60°C; se adicionaron 22.5g de glicerina y 0.5g de oleato de sodio a la cantidad apropiada de agua para inyección, luego el liquido se agitó uniformemente para obtener la fase de agua, y la fase de agua se precalentó a 60°C. Bajo agitación de alta velocidad, la fase de aceite y la fase de agua se mezclaron homogéneamente y se homogeneizaron con homogeneizador de alta presión para obtener emulsión virgen de aceite/agua con tamaño de partícula menor de 1000 nm. La emulsión se adicionó con lg de nimodipina, se ajustó a un valor de pH de 8.0, se emulsionó con homogeneizador de alta presión, luego se adicionó con agua para inyección al volumen constante de 1000 mi. La emulsión se esterilizó por giro, luego se rellenó bajo la protección de nitrógeno, y se selló el recipiente.
Ejemplo 17
vitamina D2 0.5
aceite de soya 5 %
lecitina de soya 1.5 O.
o
glicerina 2.25 o
o
Agua para inyección hasta lOOOmL
Bajo la protección de gas inerte, se agitaron uniformemente 50g de aceite de soya, 15g de lecitina de soya para obtener la fase de aceite, y la fase de aceite se precalentó a 70°C; se adicionaron 22.5g de glicerina a la cantidad apropiada de agua para inyección, luego el liquido se agitó uniformemente para obtener la fase de agua, y la fase de agua se precalentó a 70°C. Bajo agitación de alta velocidad, se mezclaron homogéneamente la fase de aceite y la fase de agua y se homogeneizaron con homogeneizador de alta presión para obtener emulsión virgen de aceite/agua con tamaño de partícula menor de 1000 nm. La emulsión se adicionó con 5g de vitamina D2, se ajustó a un valor de pH de 8.0, se emulsionó con homogeneizador de alta presión, luego se adicionó con agua para inyección al volumen constante de 1000 mi. La emulsión se esterilizó por giro, luego se rellenó bajo la protección de nitrógeno, y se selló el recipiente.
Ejemplo 18
acyclovir 0.5 %
aceite de soya 10 %
lecitina de soya 2 %
oleato de sodio 0.05 %
glicerina 2.25 %
Agua para inyección hasta lOOOmL
Bajo la protección de gas inerte, se tomaron lOOg de aceite de soya y se precalentaron a 70°C; se adicionaron 20g de lecitina de soya, 22.5g de glicerina y 0.5g de oleato de sodio a la cantidad apropiada de agua para inyección, luego el liquido se agitó uniformemente para obtener la fase de agua, y la fase de agua se precalentó a 70°C. Bajo agitación de alta velocidad, se mezclaron homogéneamente la fase de aceite y la fase de agua y se homogeneizaron con homogeneizador de alta presión para obtener emulsión virgen de aceite/agua con tamaño de partícula menor de 1000 nm. La emulsión se adicionó con 5g de aciclovir, se ajustó a un pH de 8.0, se emulsionó con homogeneizador de alta presión, luego se adicionó con agua para inyección al volumen constante de 1000 mi. La emulsión se esterilizó por giro, luego se rellenó bajo la protección de nitrógeno, y se selló el recipiente.
Ejemplo 19
La formulación aquí es la misma como el ejemplo 18, excepto que el fármaco se reemplaza por claritromicina, y la cantidad es 0.1 % de la formulación.
Ejemplo 20
La formulación aquí es la misma como el ejemplo 18, excepto que el fármaco se reemplaza por dexametasona, y la cantidad es 0.1 % de la formulación.
Ejemplo 21
La formulación aquí es la misma como el ejemplo 18, excepto que el fármaco se reemplaza por doxorrubicina, y la cantidad es 0.1 % de la formulación.
Claims (19)
1. Un método para preparar emulsión de aceite en agua, cargada con fármaco, no autoemulsionadora, caracterizado porque comprende los siguientes pasos: preparar una emulsión virgen de aceite en agua, no autoemulsionadora, que no tiene fármaco, preferentemente el tamaño de partícula de la emulsión virgen de aceite en agua, no autoemulsionadora que es menor de 1000 nm; adicionar terapéuticamente la cantidad de fármaco en la emulsión virgen, ajustar el valor de pH, y transferir el fármaco a través de la membrana a las gotas de aceite de la emulsión por mezclado para obtener una emulsión cargada con fármaco, ajustar preferentemente el valor del pH para incrementar el coeficiente de división de aceite-agua del fármaco .
2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado en que el fármaco está presente en la emulsión en un estado disuelto, y se encapsula en las gotas de aceite para obtener una emulsión formada con gotas de aceite heterogéneamente dispersadas; o el fármaco está parcialmente presente en la emulsión en la forma de nanocristales altamente dispersados, y parcialmente disuelto en la fase de aceite para obtener una emulsión formada con gotas de aceite heterogéneamente dispersadas y cristales de fármaco, conjuntamente.
3. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizado en que el fármaco se adiciona a la emulsión virgen en la forma de polvo, solución o dispersión.
4. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado en que el mezclado se selecciona del grupo que consiste de agitación mecánica, corte de alta velocidad, emulsionamiento con ondas ultrasónicas, homogeneización de alta presión y microfluidizador .
5. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado en que la emulsión cargada con fármaco comprende el fármaco, el aceite solvente, el agente tensioactivo y agua.
6. El método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado en que el aceite solvente se selecciona de selecciona del grupo que consiste de aceite mineral, aceite vegetal, aceite animal y aceite sintético y una mezcla de estos .
7. El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado en que el aceite vegetal se selecciona del grupo que consiste de aceite de soya, aceite de cártamo, aceite de maíz, aceite de coco, aceite de ricino, aceite de brucea javanica, aceite de palma, triglicéridos de cadena media, aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón y una mezcla de estos; el aceite animal se selecciona del grupo que consiste de aceite de pescado, aceite de esperma y una mezcla de estos.
8. El método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado en que el agente tensioactivo se selecciona del grupo que consiste de fosfolipidos, agente tensioactivo no iónico y una mezcla de los mismos; y el agente tensioactivo se disuelve en la fase de aceite o se dispersa en la fase de agua.
9. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado en que los fosfolipidos se seleccionan del grupo que consiste de le lecitina de huevo, lecitina de soya, lecitina hidrogenada de huevo, fosfatidilcolina hidrogenada de soya y fosfolipidos sintéticos; y el agente tensioactivo no iónico se selecciona del grupo que consiste de Tween 20, Tween 40, Tween 60, Tween 80, Tween 85, Span 20, Span 40, Span 60, Span 80, aceite de ricino con polioxietileno, aceite de ricino con poli (óxido de etileno) -hidrógeno, éster de ácido esteárico de poli (óxido de etileno), poloxámero 188, estearato 15 de polietilenglicol , succinato de vitamina E-polietilenglicol y una mezcla de estos .
10. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado en que la emulsión cargada con fármaco comprende además uno o más componentes seleccionados del grupo que consiste de estabilizador, solubilizador, cosolvente, quelador metálico, regulador de presión osmótica, antioxidante y conservador.
11. El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado en que el antioxidante se selecciona del grupo que consiste de antioxidante soluble en agua y antioxidante soluble en aceite, antioxidante soluble en agua que se disuelve en la fase de agua y antioxidante soluble en aceite se disuelve en la fase de aceite, en donde el antioxidante soluble en agua se selecciona del grupo que consiste de sulfito de sodio, sulfito ácido de sodio, metabisulfito de sodio, ácido ascórbico, ascorbato de sodio, L-cisteina y una mezcla de estos; en donde el antioxidante soluble en aceite se selecciona del grupo que consiste de a-tocoferol, acetato de a-tocoferilo, succinato de a-tocoferol, butil-hidroxi-anisol, hidroxitolueno butilado y una mezcla de estos.
12. El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado en que el quelador metálico se selecciona del grupo que consiste de EDTA, sal disódica de EDTA, sal dicálcica de EDTA y una mezcla de estos.
13. El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado en que el regulador de presión osmótica se selecciona del grupo que consiste de glicerina, sorbitol, manitol, glucosa, cloruro de sodio y una mezcla de estos.
14. El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado en que el estabilizador se selecciona del grupo que consiste de ácido oleico, oleato de sodio, colesterol, ácido cólico, colato de sodio, ácido desoxicólico, colato de desoxisodio y una mezcla de estos.
15. El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado en que el conservador se selecciona del grupo que consiste de aceite de diente de ajo, propilenglicol, sorbitol, ácido sórbico, metano ácido, butilparabeno cálcico, metilparabeno sódico, propilparabeno sódico, alcohol bencílico, ácido benzoico y una mezcla de estos .
16. El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado en que el cosolvente se selecciona del grupo que consiste de oleato de etilo, benzoato de bencilo, alcohol bencílico, lactato de etilo, etanol, 1,2-propilenglicol, polietilenglicol y una mezcla de estos.
17. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizado en que el fármaco se refiere a un ingrediente activo usado para tratar enfermedades de humano o animal, de manera preferente el fármaco se selecciona del grupo que consiste de fármacos antitumorales , fármacos cardiovasculares, antiinfecciosos, antimicóticos , virustáticos, antialérgicos, fármacos antiinflamatorios, agentes endocrinos, agentes psicóticos, antibióticos, inumonsupresores , vitaminas y narcóticos.
18. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones l a 17, caracterizado en que la emulsión cargada con fármaco está en la forma de una forma de dosis local, oral o parenteral, preferentemente en la forma de una forma de dosis intravenosa, endérmica, subcutánea, intramuscular, intra-articular o intrapleural , de manera más preferente en la forma de una forma de dosis intravenosa.
19. El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado en que la emulsión cargada con fármaco se administra de forma intravenosa, el tamaño promedio de partícula de las gotas de aceite de la emulsión es menor de 1000 nm.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FA | Abandonment or withdrawal |