CN104644554B - 一种依托咪酯药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种依托咪酯药物组合物，含有依托咪酯，注射用油，磷脂和注射用水，依托咪酯重量份为1，注射用油的重量份为50～100，磷脂的重量份为3～9，注射用水的重量份为250～1000。所述的磷脂中磷脂酰胆碱含量大于等于75％(w/w)，磷脂酰乙醇胺含量小于等于15％(w/w)。本发明的依托咪酯药物组合物具有更高的稳定性。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种依托咪酯药物组合物及其制备方法。
背景技术
依托咪酯[R(+)-1-(1-苯乙基)-1氢-咪唑-5-羧酸乙酯]是一种独特的全身麻醉诱导剂和镇静剂，其安全性明显高于巴比妥类药。R型依托咪酯的治疗指数显著高于其他全身***。临床前的动物研究也显示注射依托咪酯只引起极微弱的血流动力学改变和呼吸抑制。依托咪酯安全界限大，清醒迅速安全，对呼吸无明显抑制，对术中无记忆，心血管***稳定，特别适用于老年、体弱、血容量较低以及具有心血管疾病的患者。
在临床应用的依托咪酯主要有两种剂型：①水针剂：依托咪酯溶于35％丙二醇中制备而成的注射液；水针剂的渗透浓度为464mOsm/L，远远高于生理渗透浓度；②脂肪乳剂：如进口中国的“宜妥利”，为依托咪酯20％中长链脂肪乳，处方组成为依托咪酯、大豆油、中链甘油三酯、甘油、卵磷脂、油酸钠、注射用水。“宜妥利”乳剂的渗透浓度为390mOsm/L，接近生理渗透浓度范围。因此与水针剂比较，脂肪乳剂可显著减少注射痛和血管损伤等副作用
依托咪酯容易水解，产生依托咪酸。根据“宜妥利”进口注册标准显示，其依托咪酸含量较高，使用杂质外标法测定，限度为不得过2％，该制剂在25℃以下保存，不得冰冻，有效期为2年。
专利CN103961314A公开了一种稳定的依托咪酯脂肪乳剂，该乳剂pH值为4.5-7.0，通过调节乳剂pH值至弱酸性，抑制了依托咪酯酯键的水解，降低了有关物质，有效期内将有关物质依托咪酸控制在1％。
对于本领域技术人员来说，控制药物水解的主要方式就是控制pH值，而乳剂是一种热力学不稳定体系，pH值影响着乳粒表面电荷分布的变化，一味的调节pH值导致乳粒稳定性下降。因此，除了控制pH值之外，有必要采用更好的技术方案来解决依托咪酯的水解问题。
发明内容
本发明通过大量试验分析后发现依托咪酯的稳定性受pH影响之外，竟然也受到乳化剂磷脂中的组分种类及含量的影响。因此，本发明通过磷脂中组分的种类及配比来解决依托咪酯稳定性的问题，并且，解决了乳粒粒径增加的问题。
本发明提供了一种依托咪酯药物组合物，含有依托咪酯、注射用油、磷脂和注射用水，依托咪酯重量份为1，注射用油的重量份为50～100，磷脂的重量份为3～9，注射用水的重量份为250～1000。所述的磷脂中磷脂酰胆碱含量大于等于75％(w/w)，磷脂酰乙醇胺含量小于等于15％(w/w)、进一步优选为磷脂酰乙醇胺含量为10～15％(w/w)。
所述的磷脂中还含有磷脂酰甘油，其含量在0.5～10％(w/w)。
更优选为磷脂中磷脂酰胆碱含量大于等于75％(w/w)，磷脂酰甘油含量在1～5％(w/w)，磷脂酰乙醇胺含量小于等于7％(w/w)、再进一步优选为不含磷脂酰乙醇胺。
所述的磷脂选自蛋黄中提取的磷脂，上述磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺和磷脂酰甘油的含量采用HPLC法测定。通过调整提取纯化工艺使其符合上述含量要求，或者所述的磷脂也可以采用合成的磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺和磷脂酰甘油按上述含量进行配比。
所述合成的磷脂酰胆碱选自二硬脂酰基磷脂酰胆碱(DSPC)，二油酰基磷脂酰胆碱(DOPC)，二棕榈酰基磷脂酰胆碱(DPPC)，二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱(DMPC)，二癸酰基磷脂酰胆碱DDPC，二月桂酰基磷脂酰胆碱(DLPC)，二芥酰基磷脂酰胆碱(DEPC)，1-硬脂酰基-2-油酰基磷脂酰胆碱(SOPC)，1-棕榈酰基-2-油酰基磷脂酰胆碱(POPC)，1-肉豆蔻酰基-2-油酰基磷脂酰胆碱(MOPC)，1-硬脂酰基-2-棕榈酰基磷脂酰胆碱(SPPC)，1-硬脂酰基-2-肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱(SMPC)，1-棕榈酰基-2-硬脂酰基磷脂酰胆碱(PSPC)，1-棕榈酰基-2-肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱(PMPC)，1-肉豆蔻酰基-2-硬脂酰基磷脂酰胆碱(MSPC)，1-肉豆蔻酰基-2-棕榈酰基磷脂酰胆碱(MPPC)或其组合。
所述合成的磷脂酰乙醇胺选自二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺(DSPE)，二油酰基磷脂酰乙醇胺(DOPE)，二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺(DPPE)，二肉豆蔻酰基磷脂酰乙醇胺(DMPE)，二芥酰磷脂酰乙醇胺(DEPE)，二月桂酰磷脂酰乙醇胺(DLPE)或其组合。
所述合成的磷脂酰甘油选自二硬脂酰基磷脂酰甘油(DSPG)，二油酰基磷脂酰甘油(DOPG)，二棕榈酰基磷脂酰甘油(DPPG)，二肉豆蔻酰基磷脂酰甘油(DMPG)，1-棕榈酰基-2-油酰基磷脂酰甘油(POPG)，二芥酰磷脂酰甘油(DEPG)，二月桂酰磷脂酰甘油(DLPG)或其组合。
所述的注射用油选自精制大豆油、红花油、棉籽油、橄榄油、椰子油、蓖麻油、鱼油、中链甘油单酯、中链甘油双酯、中链甘油三酯、油酸乙酯、乙酰化单甘油酯、丙二醇双酯、亚油酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯或其组合。
所述依托咪酯药物组合物，还包含pH调节剂，所述pH调节剂选自氢氧化钠、盐酸、磷酸、磷酸盐、柠檬酸、柠檬酸盐、醋酸、醋酸盐或其组合。
所述依托咪酯药物组合物，还包含等渗调节剂，所述等渗调节剂选自甘油、葡萄糖、甘露糖醇、丙二醇或其组合。
本发明提供了一种依托咪酯药物组合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)油相的制备：向注射用油中加入依托咪酯，磷脂，搅拌使其溶解，作为油相；
(2)初乳的制备：将步骤(1)油相加入注射用水中，高速剪切分散，形成初乳；
(3)高压匀化：步骤(2)初乳高压匀化，得精乳；
(4)灌封，灭菌，即得。
本发明通过大量的试验数据分析后意外发现，除了pH值，磷脂中磷脂酰乙醇胺的含量对依托咪酯的水解也有较大的影响，磷脂酰乙醇胺含量过高，则水解增加；但磷脂酰乙醇胺含量过低(低于10％)，又会导致高温灭菌过程中乳粒粒径增加。更进一步，通过增加磷脂酰甘油的比例，可以避免高温灭菌过程中乳粒粒径增加，并且意外的发现，磷脂酰甘油能更好的降低依托咪酯的水解。
本发明所制备的依托咪酯药物组合物，灭菌及放置过程中粒径无显著变化，降低了杂质依托咪酸的量，增加了稳定性，减少了安全性隐患。
具体实施例
下面结合实施例进一步详细描述本发明，以便本领域普通技术人员能够更清楚地理解和实施本发明。然而，应当理解的是，本发明并不限于这些实施例。对本发明所作的任何不背离本发明精神和范围的变更、修改和等同替换，均落在本发明的范围之内。
实施例1
磷脂中磷脂酰胆碱含量75％，磷脂酰乙醇胺含量18％，不含磷脂酰甘油。
工艺步骤：
(1)取注射用水，加热至65℃，加入甘油溶解，作为水相；
(2)取大豆油，加热至65℃，加入磷脂和依托咪酯，搅拌溶解，作为油相；
(3)在高速搅拌下，将油相缓缓注入65℃保温的水相中，10000rpm高速剪切10min使形成均匀初乳；
(4)调节初乳pH值7.4～7.6，加注射用水至全量；
(5)将初乳转移至高压均质机中乳化，均质压力1200bar，3个循环；
(6)过滤：将精乳经0.45μm微孔滤膜过滤，灌封，即得依托咪酯注射液；
(7)高温灭菌(F0＞＝12)。
实施例2
磷脂中磷脂酰胆碱含量75％，磷脂酰乙醇胺含量15％，不含磷脂酰甘油。
工艺步骤：
(1)取注射用水，加热至65℃，加入甘油溶解，作为水相；
(2)取大豆油，加热至65℃，加入乳化剂和依托咪酯，搅拌溶解，作为油相；
(3)在高速搅拌下，将油相缓缓注入65℃保温的水相中，10000rpm高速剪切10min使形成均匀初乳；
(4)调节初乳pH值7.4～7.6，加注射用水至全量；
(5)将初乳转移至高压均质机中乳化，均质压力1200bar，3个循环；
(6)过滤：将精乳经0.45μm微孔滤膜过滤，灌封，即得依托咪酯注射液；
(7)高温灭菌(F0＞＝12)。
实施例3
磷脂中磷脂酰胆碱含量75％，磷脂酰乙醇胺含量10％，不含磷脂酰甘油。
工艺步骤：
(1)取注射用水，加热至65℃，加入甘油溶解，作为水相；
(2)取大豆油，加热至65℃，加入乳化剂和依托咪酯，搅拌溶解，作为油相；
(3)在高速搅拌下，将油相缓缓注入65℃保温的水相中，10000rpm高速剪切10min使形成均匀初乳；
(4)调节初乳pH值7.4～7.6，加注射用水至全量；
(5)将初乳转移至高压均质机中乳化，均质压力1200bar，3个循环；
(6)过滤：将精乳经0.45μm微孔滤膜过滤，灌封，即得依托咪酯注射液；
(7)高温灭菌(F0＞＝12)。
实施例4
磷脂中磷脂酰胆碱含量75％，磷脂酰乙醇胺含量7％，不含磷脂酰甘油。
工艺步骤：
(1)取注射用水，加热至65℃，加入甘油溶解，作为水相；
(2)取大豆油，加热至65℃，加入乳化剂和依托咪酯，搅拌溶解，作为油相；
(3)在高速搅拌下，将油相缓缓注入65℃保温的水相中，10000rpm高速剪切10min使形成均匀初乳；
(4)调节初乳pH值7.4～7.6，加注射用水至全量；
(5)将初乳转移至高压均质机中乳化，均质压力1200bar，3个循环；
(6)过滤：将精乳经0.45μm微孔滤膜过滤，灌封，即得依托咪酯注射液；
(7)高温灭菌(F0＞＝12)。
测试实施例1
对上述制备的依托咪酯脂肪乳进行影响因素试验(60℃)，以粒径、有关物质依托咪酸为考察指标。
有关物质的测定采用高效液相色谱法，色谱条件如下所示：色谱柱：C18柱，Intertsil ODS-2(4.6×250mm，5μm)；流动相：乙腈-0.01mol/1磷酸铵溶液(含1％四丁基溴化铵，用磷酸调pH6.5±0.1)(40∶60)；检测波长：243nm；流速：1.0ml/min。
影响试验结果如表1所示：
表1 影响因素试验结果比较
根据乳粒结果，实施例4粒径明显偏大，而且放置10天后明显增加。说明磷脂酰乙醇胺含量7％时，难以控制乳粒粒径，需要将磷脂酰乙醇胺含量控制在10％(实施例3)以上方能控制产品粒径。
根据有关物质的结果，由实施例1至实施例4，随着磷脂酰乙醇胺含量下降，有关物质逐渐降低，实施例1有关物质含量在10天接近0.5％，明显高于实施例2-4，因此，需要将磷脂中磷脂酰乙醇胺的含量控制在15％(实施例2)以下。
实施例5
磷脂中磷脂酰胆碱含量75％，磷脂酰乙醇胺含量7％，磷脂酰甘油1％。
工艺步骤：
(1)取注射用水，加热至65℃，加入甘油溶解，作为水相；
(2)取大豆油，加热至65℃，加入乳化剂和依托咪酯，搅拌溶解，作为油相；
(3)在高速搅拌下，将油相缓缓注入65℃保温的水相中，10000rpm高速剪切10min使形成均匀初乳；
(4)调节初乳pH值7.4～7.6，加注射用水至全量；
(5)将初乳转移至高压均质机中乳化，均质压力1200bar，3个循环；
(6)过滤：将精乳经0.45μm微孔滤膜过滤，灌封，即得依托咪酯注射液；
(7)高温灭菌(F0＞＝12)。
实施例6
采用磷脂酰胆碱(PC-98T)和合成的二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)进行配比，重量比为95∶5，不含PE。
工艺步骤：
(1)取注射用水，加热至65℃，加入甘油溶解，作为水相；
(2)取大豆油，加热至65℃，加入乳化剂和依托咪酯，搅拌溶解，作为油相；
(3)在高速搅拌下，将油相缓缓注入65℃保温的水相中，10000rpm高速剪切10min使形成均匀初乳；
(4)调节初乳pH值7.4～7.6，加注射用水至全量；
(5)将初乳转移至高压均质机中乳化，均质压力1200bar，3个循环；
(6)过滤：将精乳经0.45μm微孔滤膜过滤，灌封，即得依托咪酯注射液；
(7)高温灭菌(F0＞＝12)。
实施例7
磷脂中磷脂酰胆碱含量80％，磷脂酰乙醇胺含量5％，磷脂酰甘油10％。
工艺步骤：
(1)取注射用水，加热至65℃，加入甘油溶解，作为水相；
(2)取大豆油，加热至65℃，加入乳化剂和依托咪酯，搅拌溶解，作为油相；
(3)在高速搅拌下，将油相缓缓注入65℃保温的水相中，10000rpm高速剪切10min使形成均匀初乳；
(4)调节初乳pH值7.4～7.6，加注射用水至全量；
(5)将初乳转移至高压均质机中乳化，均质压力1200bar，3个循环；
(6)过滤：将精乳经0.45μm微孔滤膜过滤，灌封，即得依托咪酯注射液；
(7)高温灭菌(F0＞＝12)。
实施例8
磷脂中磷脂酰胆碱含量75％，磷脂酰乙醇胺含量10％，磷脂酰甘油0.5％。
工艺步骤：
(1)取注射用水，加热至65℃，加入甘油溶解，作为水相；
(2)取大豆油，加热至65℃，加入乳化剂和依托咪酯，搅拌溶解，作为油相；
(3)在高速搅拌下，将油相缓缓注入65℃保温的水相中，10000rpm高速剪切10min使形成均匀初乳；
(4)调节初乳pH值7.4～7.6，加注射用水至全量；
(5)将初乳转移至高压均质机中乳化，均质压力1200bar，3个循环；
(6)过滤：将精乳经0.45μm微孔滤膜过滤，灌封，即得依托咪酯注射液；
(7)高温灭菌(F0＞＝12)。
测试实施例2
测定实施例5～8在影响因素条件下乳粒及依托咪酸的含量。
表2影响因素试验结果比较(60℃)
实施例5与实施例4相比，增加了1％含量的PG，结果乳粒粒径得到了很好的控制。
实施例6中不含PE，依托咪酸控制在0.1％以下。
实施例7不仅控制住了粒径的增加，而且依托咪酸也得到了很好的控制。
实施例8与实施例3相比，增加了0.5％含量的PG，结果乳粒粒径从0天到10天仅变化了5nm(实施例3从0天到5天变化了约15nm)，依托咪酸的增加也明显低于实施例3。
结果表明，PG不仅有利于控制乳粒的粒径，而且对于依托咪酸的增长也有很好的抑制作用。
实施例9
磷脂中磷脂酰胆碱含量80％，磷脂酰乙醇胺含量12.5％，不含PG。
工艺步骤：
(1)取注射用水，加热至65℃，加入甘油溶解，作为水相；
(2)取大豆油和中链甘油三酯，加热至65℃，加入乳化剂和依托咪酯，搅拌溶解，作为油相；
(3)在高速搅拌下，将油相缓缓注入65℃保温的水相中，10000rpm高速剪切10min使形成均匀初乳；
(4)调节初乳pH值7.0，加注射用水至全量；
(5)将初乳转移至高压均质机中乳化，均质压力1200bar，3个循环；
(6)过滤：将精乳经0.45μm微孔滤膜过滤，灌封，即得依托咪酯注射液；
(7)高温灭菌(F0＞＝12)。
实施例10
磷脂中磷脂酰胆碱含量80％，磷脂酰乙醇胺含量12.5％，不含PG。
工艺步骤：
(1)取注射用水，加热至65℃，加入甘油溶解，作为水相；
(2)取大豆油和中链甘油三酯，加热至65℃，加入乳化剂和依托咪酯，搅拌溶解，作为油相；
(3)在高速搅拌下，将油相缓缓注入65℃保温的水相中，10000rpm高速剪切10min使形成均匀初乳；
(4)调节初乳pH值7.0，加注射用水至全量；
(5)将初乳转移至高压均质机中乳化，均质压力1200bar，3个循环；
(6)过滤：将精乳经0.45μm微孔滤膜过滤，灌封，即得依托咪酯注射液；
(7)高温灭菌(F0＞＝12)。
测试实施例3
将实施例9和10的样品同时放置长期稳定性试验(25℃)，定期取样测定，测定结果如下表所示。
结果表明，实施例10的有关物质明显低于实施例9。说明在有关物质的控制上，橄榄油的效果优于大豆油。
Claims (9)
1.一种依托咪酯脂肪乳，含有依托咪酯，注射用油，磷脂和注射用水，其特征在于，依托咪酯重量份为1，注射用油的重量份为50～100，磷脂的重量份为3～9，注射用水的重量份为250～1000，所述磷脂中磷脂酰胆碱含量大于等于75％w/w，磷脂酰乙醇胺含量为10％～15％w/w。
2.根据权利要求1所述的依托咪酯脂肪乳，所述磷脂中含有磷脂酰甘油含量为0.5～10％w/w。
3.一种依托咪酯脂肪乳，含有依托咪酯，注射用油，磷脂和注射用水，其特征在于，依托咪酯重量份为1，注射用油的重量份为50～100，磷脂的重量份为3～9，注射用水的重量份为250～1000，所述磷脂中磷脂酰胆碱含量大于等于75％w/w，磷脂酰乙醇胺含量小于等于7％w/w，磷脂酰甘油的含量为1～5％w/w。
4.根据权利要求3所述的依托咪酯脂肪乳，其特征在于，所述磷脂中不含磷脂酰乙醇胺。
5.根据权利要求1或3所述的依托咪酯脂肪乳，其特征在于，还包含pH调节剂，所述pH调节剂选自氢氧化钠、盐酸、磷酸、磷酸盐、柠檬酸、柠檬酸盐、醋酸、醋酸盐或其组合。
6.根据权利要求1或3所述的依托咪酯脂肪乳，其特征在于，还包含等渗调节剂，所述等渗调节剂选自甘油、葡萄糖、甘露糖醇、丙二醇或其组合。
7.根据权利要求1-4任一所述的依托咪酯脂肪乳，其特征在于，所述的注射用油选自精制大豆油、红花油、棉籽油、橄榄油、椰子油、蓖麻油、鱼油、中链甘油单酯、中链甘油双酯、中链甘油三酯、油酸乙酯、乙酰化单甘油酯、丙二醇双酯、亚油酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯或其组合。
8.根据权利要求7所述的依托咪酯脂肪乳，其特征在于，所述的注射用油选自橄榄油和中链甘油三酯，两者重量比为1∶1。
9.一种权利要求6所述依托咪酯脂肪乳的制备方法，其包括以下步骤：
(1)油相的制备：向注射用油中加入依托咪酯，磷脂，搅拌使其溶解，作为油相；
(2)初乳的制备：将步骤(1)油相加入含有等渗调节剂注射用水中，高速剪切分散，形成初乳；
(3)高压匀化：步骤(2)初乳高压匀化，得精乳；
(4)过滤，灌封，灭菌，即得。
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