MX2011010584A - Piperidinas sustituidas como antagonistas de ccr3. - Google Patents

Piperidinas sustituidas como antagonistas de ccr3.

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Horst Dollinger
Christoph Hoenke
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Georg Rast
Peter Seither
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Abstract

Objeto de la presente invención son compuestos novedosos sustituidos de la fórmula I, (ver fórmula (I)) en la que A, R1, R2, R3 y R4 se definen como en la descripción. Otro objeto de la presente invención es proporcionar antagonistas de CCR3, más particularmente proporcionar composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

PIPERIDINAS SUSTITUIDAS COMO ANTAGONISTAS DE CCR3 Un objeto de la presente invención son compuestos novedosos sustituidos de la fórmula 1. en la que R1, R2, R3 y R4 se definen como en la descripción. Otro objeto de la presente invención es proporcionar antagonistas de CCR3, más particularmente proporcionar composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
INFORMACIÓN DE ANTECEDENTES Las quimioquinas son citoquinas quimiotácticas, de un peso molecular de 6-15 kDa, que son liberadas por una amplia diversidad de células para atraer y activar, entre otros tipos de células, a macrófagos, linfocitos T y B, eosinófilos, basófilos y neutrofilos (revisado en Luster, New Eng. J. Med., 338, 436-445 (1998). Rollins, Blood, 90, 909-928 (1997); Lloyd, Curr Opin Pharmacol., 3, 443-448 (2003); Murray, Current Drug Targets., 7, 579-588 (2006); Smit, Eur J Pharmacol., 533,277-88 (2006) dos primeras cisteínas en la secuencia de aminoácidos están separadas por un solo aminoácido (CXC) o son adyacentes (CC). Las quimioquinas CXC, tales como interleuquina-8 (IL-8), la proteína activadora de neutrofilos 2 (NAP2) y la proteína estimulante del desarrollo de melanoma (MGSA - siglas en inglés) son quimiotácticas, principalmente para neutrófilos y linfocitos T, mientras que las quimioquinas CC, tales como RANTES, ???-la, MIP-1 , las proteínas quimiotácticas de monocitos (MCP-1 , MCP-2, MCP-3, MCP-4 y CP-5) y las eotaxinas (-1 , -2 y -3) son quimiotácticas para, entre otros tipos de células, macrófagos, linfocitos T, eosinófilos, mastocitos, células dendríticas y basófilos. También existen las quimioquinas linfotactina-1 , linfotactina-2 (ambas quimiotactinas C) y fractalquina (una quimioquina CXXXC) que no cae en ninguna de las subfamilias principales de quimioquinas.
Las quimioquinas se unen a receptores específicos de la superficie de la célula que pertenecen a la familia de proteínas de siete dominios de transmembrana acopladas a la proteína G (revisado en Horuk, Trends Pharm. ScL, 15, 159-165 (1994); Murphy, Pharmacol Rev., 54 (2):227-229 (2002); Alien, Annu. Rev. Immunol., 25, 787-820 (2007)) que se denominan "receptores de quimioquinas". Al unir sus ligandos afines, los receptores de quimioquina transducen una señal intracelular a través de las proteínas G triméricas asociadas, dando como resultado, entre otras respuestas, un rápido incremento en la concentración intracelular del calcio, activación de proteínas G, cambios en la forma de la célula, una expresión incrementada de las moléculas de adhesión celular, desgranulación, fomento de la migración de células, supervivencia y proliferación. Existen al menos once receptores de quimioquinas humanos que se unen o responden a quimioquinas CC con los siguientes patrones característicos: CCR-1 (o "CKR-1" o "CC-CKR-1") [MIP-la, MCP-3, MCP-4, RANTES] (Ben-Barruch, et al., Cell, 72, 415-425 (1993), Luster, New Eng. J. Med., 338, 436-445 (1998)); CCR-2A y CCR-2B (o "CKR-2ATCKR-2B"or"CC-CKR-2AVCC-CKR-2B") [MCP-1 , MCP2, MCP-3, MCP-4, MCP-5] (Charo et al., Proc. Nati. Acad. Sci.
USA, 91 , 2752-2756 (1994), Luster, New Eng. J. Med., 338, 436-445 (1998)); CCR3 (o "CKR-3" o "CC-CKR-3") [eotaxina-1 , eotaxina-2, RANTES, MCP-3, MCP-4] (Combadiere, et al., J. Biol. Chem., 270, 16491-16494 (1995), Luster, New Eng. J. Med., 338, 436-445 (1998)); CCR-4 (o "CKR-4" o "CC-CKR-4") [TARC, MIP-la, RANTES, MCP-1] (Power et al., J. Biol. Chem., 270, 19495-19500 (1995) , Luster, New Eng. J. Med., 338, 436-445 (1998)); CCR-5 (o "CKR-5" o "CCCKR-5") [MIP-la, RANTES, MIP-lp] (Sansón, et al., Biochemistry, 35, 3362-3367 (1996)); CCR-6 (o "CKR-6" o "CC-CKR-6") [LARC] (Baba et al., J. Biol. Chem., 272, 14893-14898 (1997)); CCR-7 (o "CKR-7" o "CC-CKR-7") [ELC] (Yoshie et al., J. Leukoc. Biol. 62, 634-644 (1997)); CCR-8 (o "CKR-8" o "CC-CKR-8") [1-309, TARC, MIP-1p] (Napolitano et al., J. Immunol., 157, 2759-2763 (1996) , Bernardini et al., Eur. J. Immunol., 28, 582-588 (1998)); CCR-10 (o "CKR-10" o "CC-CKR- 0") [MCP-1 , MCP-3] (Bonini et al, DNA and Cell Biol., 16, 1249-1256 (1997)); y CCR31 (o "CKR-11" o "CC-CKR-1 1") [MCP-1 , MCP-2, MCP-4](Schweickart et al., J Biol Chem, 275 9550-9556 (2000)).
Además de los receptores de quimioquinas de mamíferos, los receptores señuelo (decoy) CCX-CKR, D6 y DARC/Duffy así como proteínas expresadas por citomegalovirus de mamíferos, herpesvírus y poxvirus, muestran propiedades de unión de receptores de quimioquinas (revisado por Wells y Schwartz, Curr. Opin. Biotech., 8, 741-748 (1997); Comerford, Bioessays., 29(3):237-47 (2007)). Las quimioquinas CC humanas, tales como RANTES y MCP-3, pueden provocar una rápida movilización del calcio a través de estos receptores codificados por virus. La expresión de los receptores puede ser permisiva para la infección, permitiendo la subversión de la vigilancia normal del sistema inmune y la respuesta a la infección. Adicionalmente, receptores de quimioquinas humanos, tales como CXCR-4, CCR2, CCR3, CCR5 y CCR6, pueden actuar como co-receptores para la infección de células de mamíferos por parte de microbios, tal como, por ejemplo, con los virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
Los receptores de quimioquina se han implicado como importantes mediadores de trastornos y enfermedades inflamatorias, infecciosas e inmunorreguladores, incluidos el asma y las enfermedades alérgicas, así como patologías autoinmunes, tales como artritis reumatoide, enfermedad de Grave, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y aterosclerosis. Por ejemplo, el receptor de quimioquinas CCR3 se expresa, entre otros, en eosinófilos, basófilos, células TH2, macrófagos alveolares, mastocitos, células epiteliales, células de microglía, astrocitos y fibroblastos. CCR3 juega un papel fundamental en la atracción de eosinófilos a sitios de inflamación alérgica y en la activación subsiguiente de estas células. Los ligandos de quimioquinas para CCR3 inducen un aumento rápido en la concentración de calcio intracelular, un aumento en el intercambio de GTP de proteínas G, una fosforilación de ERK aumentada, una internalización de receptores aumentada, un cambio en la morfología de eosinófilos, una expresión aumentada de moléculas de adhesión celular, desgranulación celular y estimulación de la migración. Por consiguiente, en trastornos y enfermedades de este tipo serían útiles agentes que inhiban los receptores de quimioquinas. Además, también serían útiles agentes que inhiban los receptores de quimioquinas en enfermedades infecciosas, tal como bloqueando la infección de células que expresan CCR3 por parte de VIH o previniendo la manipulación de respuestas celulares inmunes por parte de virus tales como citomegalovirus.
Por lo tanto, CCR3 es una diana importante y el antagonismo de CCR3 probablemente será eficaz en el tratamiento de trastornos y enfermedades inflamatorias, eosinofílicas, inmunorreguladoras e infecciosas (Wegmann, Am J Respir Cell Mol Biol., 36(1):61-67 (2007); Fryer J Clin Invest., 116(1):228-236 (2006); De Lucca, Curr Opin Drug Discov Devel., 9(4):516-524 (2006) Los compuestos de la presente solicitud son útiles para fabricar un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades en las que está implicada la actividad de un receptor CCR3. Se prefiere la fabricación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de una gran diversidad de trastornos y enfermedades inflamatorias, infecciosas e inmunorreguladoras de las dolencias respiratorias o gastronitestinales así como enfermedades inflamatorias de las articulaciones y enfermedades alérgicas de la nasofaringe, ojos y piel, incluyendo asma y enfermedades alérgicas, enfermedades eosinofílicas, infección por microbios patógenos (que, por definición, incluyen los virus), así como patologías autoinmunes tales como artritis reumatoide y aterosclerosis.
El problema en el que se basó la presente invención era la provisión de nuevos antagonistas de CCR3, preferiblemente con efectos secundarios reducidos. Sorprendentemente, se ha descubierto que las piperidinas sustituidas de fórmula 1 son muy adecuadas como antagonistas de CCR3, y que tienen menos efectos secundarios, por ejemplo, inhibición de transportadores de la recaptación de norepinefrina (NET), dopamina (DAT) o serotonina (5-HTT) como se describe por Watson PS, Bioorg Med Chem Lett., 16(21):5695-5699 (2006), o inhibición de los receptores 5HT2A, 5HT2C o Dopamina D2 como se describe por De Lucca, J Med Chem., 48(6):2194-2211(2005), o inhibición del canal de hERG como se describe por De Lucca, Curr Opin Drug Discov Devel., 9(4):516-524 (2006), o inhibición del receptor adrenérgico alfal B.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Una realización de la presente invención son compuestos de fórmula 1 , en la que A es CH2, O o N-alquilo C^; R1 se selecciona entre NHR1 1 o NMeR1 1, NHR1 2 o NMeR1 2, NHCH2-R1 3, • NH-cicloalquilo C3-6, mientras que, opcionalmente, un átomo de carbono se reemplaza por un átomo de nitrógeno, mientras que el anillo está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C^, O-alquilo Ci-6, NHS02-fenilo, NHCONH-fenilo, halógeno, CN, S02-alquilo C1-6 y COO-alquilo Ci-6, • un anillo bicíclico Cg 6 10. mientras que uno o dos átomos de carbono se reemplazan por átomos de nitrógeno y el sistema anular se une mediante un átomo de nitrógeno a la estructura básica de fórmula 1 y mientras que el sistema anular está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo Ci-6, COO-alquilo Ci-6, haloalquilo C-i-6, O-alquilo Ci-6, NO2, halógeno, CN, NHSO2-alquilo C1-6 y metoxifenilo, • un grupo seleccionado entre NHCH(piridin¡l)CH2COO-alquilo Ci.6 y NHCH(CH20-alqu¡l C^-benzoimidazolilo, opcionalmente sustituido con halógeno o CN, • o 1 -aminociclopentilo, opcionalmente sustituido con metil-oxadiazol R1 es fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo d-6, alquileno C1-6-OH, alquenileno C2-6-OH, alquinileno C2-6-OH, CH2CON(alquilo Ci-6)2, CH2NHCONH-cicloalqu¡lo C3-6, CN, CO-piridinilo, CONR1 1 1R1 1 2, COO-alquilo C1-6, N(S02-alquilo C1-6)(CH2CON(alquilo 01-4)2) O-alquilo Ci-6, O-piridinilo, S02-alquilo C1.6, S02-alquileno d-6-??, S02-cicloalquilo C3-6, S02-piperidinilo, S02NH-alquilo Ci-6, S02N(alquilo Ci-6)2, halógeno, CN, CO-morfolinilo, CH2-piridinilo o un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1.6, NHalquilo C1.6 y =0, R1 1 1 H, alquilo Ci-6, cicloalquilo C3.6, haloalquilo C1-6, CH2CON(alquilo Ci-6)2, CH2CO-azetindinilo, alquileno Ci-6-cicloalquilo C3-6, CH2-piranilo, CH2-tetrahidrofuranilo, CH2-furanilo, alquileno Ci-6-OH o tiadiazolilo, opcionalmente sustituido con alquilo C^, R1 1 2 H, alquilo C1-6 o S02alquilo d-e, o R1 1 1 y R1 1 2 forman juntos un anillo carbocíclico de cuatro, cinco o seis miembros, que contiene opcionalmente un N u O, que reemplaza un átomo de carbono del anillo, opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo Ci-6, alquileno C1-4-OH, OH y =o, o R1 1 es fenilo, donde dos restos adyacentes forman juntos un anillo carbocíclico, aromático o no aromático, de cinco o seis miembros, que contiene opcional e independientemente de cualquier otro uno o dos N, S o S02, que reemplaza un átomo de carbono del anillo, donde el anillo está opcionalmente sustituido con alquilo C1-4 o =0, R1 2 se selecciona entre • heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo Ci-6> alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, CH2COO-alquilo C1-6, CONR1 2 1R1 2 2, COR1 2 3, COO-alquilo Ci-6, CONH2, O-alquilo Ci-6, halógeno, CN, S02N(alquilo Ci-ß )2 o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1.6, • heteroarilo, opcionalmente sustituido con un anillo carbocíclico no aromático de cinco o seis miembros que contiene independientemente de cualquier otro dos N, O, S o S02, que reemplaza un átomo de carbono del anillo; • un anillo bicíclico Cg ¿ 10 aromático o no aromático, mientras que uno o dos átomos de carbono se reemplazan por N, O o S, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en N(alquilo d-6)2, CONH-alquilo Ci-e y =0, • un anillo heterocíclico no aromático, opcionalmente sustituido con piridinilo, • 4,5-dih¡dro-nafto[2,1-d]tiazol, opcionalmente sustituido con NHCO-alquilo Cl-6, R1 2 H, alquilo Ci-6, alquileno Ci-6-cicloalquilo C3_6, alquileno C- -fenilo, alquileno Ci-4-furanilo, cicloalquilo C3-6, alquileno Ci-4-O-alquilo C-1-4, haloalquilo Ci-6 o un anillo carbocíclico no aromático de cinco o seis miembros, que contiene opcional e independientemente de cualquier otro uno o dos N, O, S o S02, que reemplaza un átomo de carbono del anillo, opcionalmente sustituido con 4-ciclopropilmetil-piperazinilo R1 2 2 H o alquilo C1-6, R1 2 3 un anillo carbocíclico no aromático de cinco o seis miembros, que contiene opcional e independientemente de cualquier otro uno o dos N, O, S o SÜ2, que reemplaza un átomo de carbono del anillo; R 3 se selecciona entre fenilo, heteroarilo o indolilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-6, O-alquilo C1-6, O-haloalquilo C^, fenilo y heteroarilo, R2 se selecciona entre el grupo que consiste en alquileno Ci-6-fenilo, alquileno C-i.6-naft¡lo y alquileno Ci-6-heteroarilo; cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, O-alquilo Ci-6, O-haloalquilo Ci-6 y halógeno, R3 es H o alquilo C1.6, R4 es H o alquilo Ci-6, o R3 y R4 forman juntos un grupo CH2-CH2.
Otra realización de la presente invención son compuestos de fórmula 1 , en la que A es CH2, O o N-alquilo C1-4, R1 se selecciona entre NHR1 1 o NMeR1 1, NHR 2 o NMeR1 2, NHCH2-R1 3, R1 1 es fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo Ci-6, alquileno Ci-ß-??, alquenileno C2-6-OH, alquinileno C2-6-OH, CH2CON(alquilo Ci-6)2, CH2NHCONH-cicloalquilo C3-6, CN, CO-piridinilo, CONR1 1 1R1 1 2, COO-alquilo C1-6, N(S02-alquilo C1-6)(CH2CON(alquilo C1-4)2) O-alquilo d-e, O-piridinilo, S02-alquilo Ci.6, S02-alquileno Ci-6-??, S02-cicloalquilo C3.6, S02-piperidinilo, S02NH-alquilo Ci-6, S02N(alquilo Ci-6)2, halógeno, CN, CO-morfolinilo, CH2-piridinilo o un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo Ci-6, NHalquilo Ci-6 y =0, R1 1 1 H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, haloalquilo Ci-6, CH2CON(alquilo Ci-6)2, CH2CO-azetindinilo, alquileno Ci-6-cicloalquilo C3-6, CH2-piranilo, CH2-tetrahidrofuranilo, CH2-furanilo, alquileno Ci-ß-?? o tiadiazolilo, opcionalmente sustituido con alquilo Ci-6, R1 1 2 H, alquilo C^ o S02alquilo C1-6, o R1 1 1 y R1 1 2 forman juntos un anillo carbocíclico de cuatro, cinco o seis miembros, que contiene opcionalmente un N u O, que reemplaza un átomo de carbono del anillo, opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo Ci.6l alquileno C1.4-OH, OH y =o, o R1 1 es fenilo, donde dos restos adyacentes forman juntos un anillo carbocíclico, aromático o no aromático, de cinco o seis miembros, que contiene opcional e independientemente de cualquier otro uno o dos N, S o SO2, que reemplaza un átomo de carbono del anillo, donde el anillo está opcionalmente sustituido con alquilo C1- o =0, R1 2 se selecciona entre • heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, CH2COO-alquilo C1-6L CONR1 2 1R1 22, COR1 23, COO-alquilo C-i-6, CONH2, O-alquilo Ci-6l halógeno, CN, S02N(alquilo C-i-4)2 o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo Ci-6, • heteroarilo, opcionalmente sustituido con un anillo carbocíclico no aromático de cinco o seis miembros que contiene independientemente de cualquier otro dos N, O, S o S02L que reemplaza un átomo de carbono del anillo, R1 2 1 H, alquilo Ci-6, alquileno alquileno d-4-furanilo, cicloalquilo C3-6, alquileno Ci-4-O-alquilo C- , haloalquilo C-i-6 o un anillo carbocíclico no aromático de cinco o seis miembros, que contiene opcional e independientemente de cualquier otro uno o dos N, O, S o SO2, que reemplaza un átomo de carbono del anillo, opcionalmente sustituido con 4-ciclopropilmetil-piperazinilo R1 2 2 H o alquilo d-e, R1 2 3 un anillo carbocíclico no aromático de cinco o seis miembros, que contiene opcional e independientemente de cualquier otro uno o dos N, O, S o S02, que reemplaza un átomo de carbono del anillo, R1 3 se selecciona entre fenilo, heteroarilo o indolilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C-i-6, cicloalquilo C3-6, O-alquilo C1-6, O-haloalquilo Ci-6, fenilo y heteroarilo; preferiblemente, R1 3 se selecciona entre fenilo, pirazolilo, isoxazolilo, piridinilo, pirimidinilo, indolilo u oxadiazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-6, O-alquilo Ci-6, O-haloalquilo C-i-6, fenilo y pirrolidinilo, R2 se selecciona entre el grupo que consiste en alquileno C-i-6-fenilo, alquileno d-6-naftilo y alquileno cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, haloalquilo Ci-6, O-alquilo Ci-6, O-haloalquilo C-i-6 y halógeno, R3 es H o alquilo d-4, R4 es H o alquilo C1-4, o R3 y R4 forman juntos un grupo CH2-CH2.
Otra realización de la presente invención son compuestos de fórmula 1 , en la que A es CH2, O o N-alquilo C- , R1 se selecciona entre NHR1 1 o NMeR1 1 , R1 1 es fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, alquileno Ci-6-OH, alquenileno C2-6-OH, alquinileno C2-6-OH, CH2CON(alquilo Ci-6)2, CH2NHCONH-cicloalquilo C3-6, CN, CO-piridinilo, CONR1 1 1R1 1 2, COO-alquilo C1-6, N(SO2-alquilo Ci.6)(CH2CON(alquilo C^)2) O-alquilo C1-6, O-piridinilo, SO2-alquilo C^, SO2-alquileno Ci-6-??, SO2-cicloalquilo C3-6, SO2-piper¡dinilo, SO2NH-alquilo Ci-6, SO2N(alquilo Ci-6)2, halógeno, CN, CO-morfolinilo, CH2-piridinilo o un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo Ci.6, NHalquilo Ci-6 y =O, R1 1 1 H, alquilo 0 -6, cicloalquilo C3-6, haloalquilo Ci-6l CH2CON(alquilo Ci.6)2, CH2CO-azetindinilo, alquileno C1-6-cicloalquilo C3-6, CH2-piranilo, CH2-tetrahidrofuranilo, CH2-furanilo, alquileno C1-6-OH o tiadiazolilo, opcionalmente sustituido con alquilo d-6l R1 1 2 H, alquilo C1-6 o S02alquilo C1-6, o R 1 y R1 1 2 forman juntos un anillo carbocíclico de cuatro, cinco o seis miembros, que contiene opcionalmente un N u O, que reemplaza un átomo de carbono del anillo, opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, alquileno C1.4-OH, OH y =0, o R1 1 es fenilo, donde dos restos adyacentes forman juntos un anillo carbocíclico, aromático o no aromático, de cinco o seis miembros, que contiene opcional e independientemente de cualquier otro uno o dos N, S o SO2, que reemplaza un átomo de carbono del anillo, donde el anillo está opcionalmente sustituido con alquilo Ci- o =O, R2 se selecciona entre el grupo que consiste en alquileno C-i-6-fenilo, alquileno Ci-6-naftilo y alquileno Ci-6-tiofenilo; cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, O-alquilo Ci.6l O-haloalquilo Ci-6 y halógeno, R3 es H o alquilo CM, R4 es H o alquilo Ci-4, o R3 y R4 forman juntos un grupo CH2-CH2.
Otra realización de la presente invención son compuestos de fórmula 1 , en la que A es CH2, O o N-alqu¡lo CM, R1 se selecciona entre • NHR1 2 o NMeR1 2, R1 2 se selecciona entre • heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, CH2COO-alquilo Ci-6, CONR1 2 1R1 2 2, COR1 2 3, COO-alquilo Ci^, CONH2, O-alquilo C1-6, halógeno, CN, S02N(alquilo C1-4)2 o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo Ci-6, • heteroarilo, opcionalmente sustituido con un anillo carbocíclico no aromático de cinco o seis miembros que contiene independientemente de cualquier otro dos N, O, S o SO2, que reemplaza un átomo de carbono del anillo; • benzotiazolilo, indazolilo, dihidroindolilo, indanilo, tetrahidroquinolínilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en N(alquilo CONH-alquilo C1.6 y =0, • piperidinilo, opcionalmente sustituido con piridinilo, • 4,5-dihidro-nafto[2,1-d] tiazol, opcionalmente sustituido con NHCO-alquilo R1 2 1 H, alquilo C -6, alquileno Ci-6-cicloalquilo C3-6, alquileno Cimiento, alquileno Ci-4-furanilo, cicloalquilo C3.6, alquileno Ci^-O-alquilo Ci-4, haloalquilo Ci-6 o un anillo carbocíclico no aromático de cinco o seis miembros, que contiene opcional e independientemente de cualquier otro uno o dos N, O, S o SO2, que reemplaza un átomo de carbono del anillo, opcionalmente sustituido con 4-ciclopropilmetil-piperazinilo R1 2 2 H o alquilo C1-6, R1 2 3 un anillo carbocíclico no aromático de cinco o seis miembros, que contiene opcional e independientemente de cualquier otro uno o dos N, O, S o S02, que reemplaza un átomo de carbono del anillo, R2 se selecciona entre el grupo que consiste en alquileno Ci-6-fenilo, alquileno Ci-6-naftilo y alquileno Ci.6-tiofenilo; cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, O-alquilo Ci-6, O-haloalquilo Ci-6 y halógeno, R3 es H o alquilo d- , R4 es H o alquilo Ci-4, o R3 y R4 forman juntos un grupo CH2-CH2.
Otra realización de la presente invención son compuestos de fórmula 1, en la que A es CH2, O o N-alquilo Ci-4, R1 se selecciona entre • NHR1 y NMeR1 2, R1 2 se selecciona entre • heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, CH2COO-alquilo Ci-6, CONR1 2 1R1 2 2, COR1 2 3, COO-alquilo C -6, CONH2, O-alquilo Ci-6, halógeno, CN, SO2N(alquilo 01.4)2 o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo Ci-6, • heteroarilo, opcionalmente sustituido con un anillo carbocíclico no aromático de cinco o seis miembros que contiene independientemente de cualquier otro dos N, O, S o S02, que reemplaza un átomo de carbono del anillo, R1 2 1 H, alquilo C -6> alquileno Ci-6-cicloalquilo C3-6, alquileno C1-4-fenilo, alquileno cicloalquilo C3_6, alquileno Ci-4-O-alquilo C- , haloalquilo o un anillo carbocíclico no aromático de cinco o seis miembros, que contiene opcional e independientemente de cualquier otro uno o dos N, O, S o SO2, que reemplaza un átomo de carbono del anillo, opcionalmente sustituido con 4-ciclopropilmetil-piperazinilo R 2 2 H o alquilo 01-6, R1 3 un anillo carbocíclico no aromático de cinco o seis miembros, que contiene opcional e independientemente de cualquier otro uno o dos N, O, S o S02, que reemplaza un átomo de carbono del anillo, R2 se selecciona entre el grupo que consiste en alquileno C1.6-fenilo, alquileno Ci-6-naftilo y alquileno C1-6-tiofenilo¡ cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo Ci-B, haloalquilo Ci-6, O-alquilo Ci-6, O-haloalquilo d-6 y halógeno, R3 es H o alquilo C1.4, R4 es H o alquilo C -4l o R3 y R4 forman juntos un grupo CH2-CH2.
Otra realización de la presente invención son compuestos de fórmula 1 , en la que A es CH2) O o N-alquilo Ci-4, R se selecciona entre NHCH2-R1 3, R1 3se selecciona entre fenilo, pirazolilo, isoxazolilo, piridinilo, pirimidinilo, indolilo u oxadiazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-6, O-alquilo Ci-6, O-haloalquilo 01-6, fenilo y pirrolidinilo, R2 se selecciona entre el grupo que consiste en alquileno C^e-fenilo, alquileno Ci.6-naftilo y alquileno Ci.6-tiofenilo; cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C-i-6, haloalquilo Ci-6. O-alquilo Ci-6, O-haloalquilo Ci-6 y halógeno, R3 es H o alquilo C1.4, R4 es H o alquilo C-M, o R3 y R4 forman juntos un grupo CH2-CH2.
Otra realización de la presente invención son compuestos de fórmula 1 , en la que A es CH2, O o N-alquilo C1-4, R1 se selecciona entre NHR1 1 o NMeR1 1 , NHR1 2 o NMeR1 2, • NHCH2-R1 3, • NH-cicloalquilo C3.6, mientras que, opcionalmente, un átomo de carbono se reemplaza por un átomo de nitrógeno, mientras que el anillo está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo Ci-6, O-alquilo Ci-6, NHSO2-fenilo, NHCONH-fenilo, halógeno, CN, S02-alquilo d-6 y COO-alquilo Ci-6, • un anillo bicíclico C9 6 io> mientras que uno o dos átomos de carbono se reemplazan por átomos de nitrógeno y el sistema anular se une mediante un átomo de nitrógeno a la estructura básica de fórmula 1 y mientras que el sistema anular está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo Ci-6, COO-alquilo C1-6, haloalquilo C^, O-alquilo Ci-6, N02, halógeno, CN, NHS02-alquilo y metoxifenilo, • un grupo seleccionado entre NHCH(piridinil)CH2COO-alquilo C1.6 y NHCH(CH20-alquil C1-6)-benzo¡midazol¡lo, opcionalmente sustituido con Cl, · o 1 -aminociclopentilo, opcionalmente sustituido con metil-oxadiazol, R1 1 es fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo Ci_6, haloalquilo Cí e, CH2CON(alquilo C1-6)2, CH2NHCONH-cicloalquilo C3-6, CN, CONR1 1 1R1 1 2, COO-alquilo C1-6, O-alquilo Ci-6, SO2-alquilo C1-6, SO2-alquileno C1-6-OH, SO2-cicloalquilo C3-6, SO2-piperidinilo, SO2NH-alquilo Ci-6, SO2N(alquilo C -6)2) halógeno, CN, CO-morfolinilo, CH2-piridinilo o un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo Ci.6, NHalquilo Ci-6, =O, R1 1 H, alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-6, haloalquilo Ci-6, CH2CON(alquilo Ci-6)2, CH2CO-azetindinilo, alquileno Ci-6-cicloalquilo C3-6, CH2-piranilo, CH2-tetrahidrofuranilo, CH2-furanilo, alquileno C1-6-OH o tiadiazolilo, opcionalmente sustituido con alquilo C-i-6, R1 1 2 H, alquilo Ci* o SO2alquilo C1-6, o R1 1 1 y R1 1 2 forman juntos un anillo carbocíclico de cuatro, cinco o seis miembros, que contiene opcionalmente un O, que reemplaza un átomo de carbono del anillo, opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en CH2OH R 2 se selecciona entre • heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, cicloalquilo C3.6, CH2COO-alquilo Ci-6, CONR1 2 1R1 2 2, COO-alquilo C1-6, CONH2, O-alquilo Cm, halógeno, CN, CO-pirrolidinilo, CO-morfolinilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, • benzotiazolilo, indazolilo, dihidroindolilo, indanilo, tetrahidroquinolinilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en N(alquilo Ci^, CONH-alquilo C1-6 y =0, • piperidinilo, opcionalmente sustituido con piridinilo, • 4,5-dihidro-nafto[2,1-d] tiazol, opcionalmente sustituido con NHCO-alquilo R1 2 1 H o alquilo Ci* R1 2 2 H o alquilo Ci.6) R1 3se selecciona entre fenilo, pirazolilo, isoxazolilo, pirimidinilo, indolilo u oxadiazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo Ci-6, cicloalquilo C3.6, O-alquilo C -6 y O-haloalquilo C1.6, R2 se selecciona entre alquileno Ci-6-fenilo o alquileno Ci-6-naftilo, ambos opcionalmente sustituidos con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo Ci.6) haloalquilo C1.6, O-alquilo C1.6, O-haloalquilo C1.6, halógeno; o CH iofenilo, opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, R3 es H o alquilo Ci-4, R4 es H o alquilo C1-4, o R3 y R4 forman juntos un grupo CH2-CH2.
Otra realización de la presente invención son compuestos de fórmula 1, en la que A es CH2, O o NMe, R1 se selecciona entre NHR1 1 o NMeR1 1, NHR1 2 o NMeR1 2, NHCH2-R1 3, • NH-ciclohexilo, opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-4, NHS02-fenilo, NHCONH-fenilo o halógeno, • NH-pirrolidinilo, opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en S02-alquilo C- O COO-alquilo Ci-4, • piperidinilo, opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en NHS02-alquilo C1-4 y m-metoxifenilo, • dihidro-indolilo, dihidro-isoindolilo, tetrahidro-quinolinilo o tetrahidro-isoquinolinilo, opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo Ci.4, COO-alquilo C1-4, haloalquilo C -4) O-alquilo C^, NO2 y halógeno, • un grupo seleccionado entre NHCH(piridinil)CH2COO-alquilo C1-4 y NHCH(CH2O-alquil Ci-4)-benzoimidazolilo, opcionalmente sustituido con Cl, • o 1-aminociclopentilo, opcionalmente sustituido con metil-oxadiazol, R1 1 es fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo Ci-4, haloalquilo C1-4, CH2CON(alquilo C1-4)2, CH2NHCONH-cicloalquilo C3-6, CN, CONR1 1 1R 1 2, COO-alquilo d-4, O-alquilo SO2-alquilo C -4l SO2-alquileno SO2-cicloalquilo C3,6, SO2-piper¡din¡lo, SO2NH-alquilo Ci-4, SO2N(alquilo Ci-4)2, halógeno, CO-morfolinilo, CH2-piridinilo o imidazolidinilo, piperidinilo, oxazinanilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, piridinilo y pirimidinilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo Ci-4, NHalquilo C1-4 y =O, R1 1 H, alquilo C1.6, cicloalquilo C3-6, haloalquilo Ci.4, CH2CON(alquilo 01-4)2, CH2CO-azetindinilo, alquileno C1-4-cicloalquilo C3-6, CH2-piranilo, CH2-tetrahidrofuranilo, CH2-furanilo, alquileno C1.4-OH o tiadiazolilo, opcionalmente sustituido con alquilo C1.4, R1 1 2 H, alquilo C1-4 o S02alquilo C1-4, o R1 1 1 y R1 2 forman juntos un anillo carbocíclico de cuatro, cinco o seis miembros, que contiene opcionalmente un O, que reemplaza un átomo de carbono del anillo, opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en CH2OH R1 2 se selecciona entre • piridinilo, piridazinilo, pirrolilo, pirazolilo, isoxazolilo, tiazolilo o tiadiazolilo, opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo 0?-4, cicloalquilo C3-6, CH2COO-alquilo C1-4, CONR1 2 R1 2 2, COO-alquilo d-4, CONH2, O-alquilo CMl halógeno, CO-pirrolidinilo, CO-morfolinilo o pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isoxazolilo o oxadiazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo Ci-4, • benzotiazolilo, indazolilo, dihidroindolilo, indanilo, tetrahidroquinolinilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en N(alquilo C -4)2, CONH-alquilo C1-4 y =0, • piperidinilo, opcionalmente sustituido con piridinilo, • 4,5-dihidro-nafto[2,1-d]tiazol, opcionalmente sustituido con NHCO-alquilo C-l-4, R1 2 1 H o alquilo C1-4, R1 2 2 H o alquilo C1- , R1 3 se selecciona entre fenilo, pirazolilo, isoxazolilo, pirimidinilo, indolilo u oxadiazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1.4, cicloalquilo C3-6, O-alquilo C1-4 y O-haloalquilo Ci.4, R2 se selecciona entre alquileno Ci-6-fenilo o alquileno Ci.6-naftilo, ambos opcionalmente sustituidos con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1- , haloalquilo C1-4, O-haloalquilo C- , halógeno; o CH2-tiofen¡lo, opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, R3 es H, R4 es H, o R3 y R4 forman juntos un grupo CH2-CH2.
Otra realización de la presente invención son compuestos de fórmula 1 , en la que A es CH2, O o NMe, R1 se selecciona entre NHR1 1 o NMeR1 1 , NHR1 2 o NMeR1 2, • NHCH2-R1 3, • NH-piperidinilo, opcionalmente sustituido con piridinilo, • NH-cicIohexilo, opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en t-Bu, NHSO2-fenilo, NHCONH-fenilo y F, • NH-pirrolidinilo, opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en SO2Me y COO-t-Bu, • piperidinilo, opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en NHS02-n-Bu y m-metoxifenilo, • dihidro-indolilo, dihidro-isoindolilo, tetrahidro-quinolinilo o tetrahidro-isoquinolinilo, opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en Me, COOMe, CF3, OMe, NO2, F y Br, • un grupo seleccionado entre NHCH(piridinil)CH2COOMe y NHCH(CH2OMe)-benzoimidazolilo, opcionalmente sustituido con Cl, • o 1-aminociclopentilo, opcionalmente sustituido con metil-oxadiazol, R1 1 es fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en Me, Et, t-Bu, CF3, CH2CONMe2) CH2NHCONH-ciclohexilo, CN, CONR1 1 1R1 1 2, COOMe, COOEt, OMe, SO2Me, SO2CH2CH2OH, SO2Et, SO2-ciclopropilo, S02-piperidinilo, SO2NHEt, SO2NMeEt, F, Cl, CO-morfolinilo, CH2-piridinilo, o imidazolidinilo, piperidinilo, oxazinanilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, piridinilo y pirimidinilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en Me, NHMe y =O, R1 1 1 H, Me, Et, t-Bu, i-Pr, ciclopropilo, CH2-i-Pr, CH2-t-Bu, CH (CH3)CH2CH3, CH2CHF2, CH2CONMe2, CH2CO-azetindinilo, CH2-ciclopropilo, CH2-ciclobutilo, CH2-piranilo, CH2-tetrahidrofuranilo, CH2-furanilo, CH2CH2OH o tiadiazolilo, opcionalmente sustituido con Me, R1 2 H, Me, Et, SO2Me o SO2Et o R1 1 y R1 1 2 forman juntos un anillo carbocíclico de cuatro, cinco o seis miembros, que contiene opcionalmente un O, que reemplaza un átomo de carbono del anillo, opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en ChfeOH R1 2 se selecciona entre • piridinilo, pirrolilo, pirazolilo, isoxazolilo, tiazolilo o tiadiazolilo, opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en Me, Et, Pr, Bu, ciclopropilo, CH2COOEt, CONR1 2 1R1 2 2, COOMe, COOEt, CONH2, OMe, Cl, Br CO-pirrolidinilo, CO-morfolinilo o pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isoxazolilo o oxadiazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con Me, • benzotiazolilo, indazolilo, dihidro-indolilo, indanilo o tetrahidro-quinolinilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en NMe2, CONHMe y =O, • 4,5-dihidro-nafto[2,1-d]tiazol, opcionalmente sustituido con NHCOMe, R1 2 1 H o Me, R1 2 2 H o Me, R1 3 se selecciona entre fenilo, pirazolilo, isoxazolilo, pirimidinilo, indolilo u oxadiazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en Me, Et, Pr, ciclopentilo, OMe y OCHF2, R2 se selecciona entre CH2-fenilo o CH2-naftilo, ambos opcionalmente sustituidos con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en CH3, CF3, OCF3) F, Cl, Br y Et; o CH2-tiofenilo, opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en Cl y Br, R3 es H, R4 es H, o R3 y R4 forman juntos un grupo CH2-CH2.
Otra realización de la presente invención son compuestos de fórmula 1 , en la que A es CH2, O o N e, R1 se selecciona entre NHR1 1 NHR1 2, R1 1 es fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en Me, Et, Pr, Bu, CF3> CH2CONMe2, CH2NHCONH-ciclohexilo, CN, CONR1 1 R1 1 2, COOMe, COOEt, OMe, SO2Me, SO2CH2CH2OH, SO2Et, SO2-ciclopropilo, SO2-piperidinilo, SO2NHEt, SO2NMeEt, F, Cl, CO-morfolinilo, CH2-piridinilo, o imidazolidinilo, piperidinilo, oxazinanilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, piridinilo y pirimidinilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en Me, NHMe y =O, R1 1 1 H, Me, Et, t-Bu, ¡-Pr, ciclopropilo, CH2-i-Pr, CH2-t-Bu, CH(CH3)CH2CH3, CH2CHF2, CH2CONMe2, CH2CO-azetindinilo, CH2-ciclopropilo, CH2-ciclobutilo, CH2-piranilo, CH2-tetrahidrofuranilo, CH2-furanilo, CH2CH2OH o tiadiazolilo, opcionalmente sustituido con Me, R1 1 2 H, Me, Et, SO2Me o SO2Et o R1 y R 1 2 forman juntos un anillo carbocíclico de cuatro, cinco o seis miembros, que contiene opcionalmente un O, que reemplaza un átomo de carbono del anillo, opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en CH2OH R1 2 se selecciona entre • piridinilo, pirrolilo, pirazolilo, isoxazolilo, tiazolilo o tiadiazolilo, opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en Me, Et, Pr, Bu, ciclopropilo, CH2COOEt, CONR1 2 R1 2 2, COOMe, COOEt, CONH2, OMe, Cl, Br CO-pirrolidinilo, CO-morfolinilo o pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isoxazolilo o oxadiazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con Me; • benzotiazolilo, indazolilo, dihidro-indolilo, indanilo o tetrahidro-quinolinilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en NMe2, CONHMe y =0, • 4,5-dihidro-nafto[2,1-d]tiazol, opcionalmente sustituido con NHCOMe, R1 2 1 H o Me, R1 2 2 H o Me, R2 se selecciona entre CH2-fenilo o CH2-naftilo, ambos opcionalmente sustituidos con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en CH3, CF3, OCF3> F, Cl, Br y Et, R3 es H, R4 es H.
Otra realización de la presente invención son compuestos de fórmula 1 , en la que A es CH2, O o NMe, R1 se selecciona entre NHR1 1 o NMeR1 1, • NHR1 2 o NMeR1 2, NHCH2-R1 3, R1 1 es fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en Me, Et, Pr, Bu, CF3, CH2CONMe2, CH2NHCONH-ciclohexilo, CN, CONR1 1 1R1 1 2, COOMe, COOEt, OMe, S02Me, S02CH2CH2OH, S02Et, S02-ciclopropilo, S02-piperidinilo, S02NHEt, S02NMeEt, F, Cl, CO-morfolinilo, CH2-piridinilo, o imidazolidinilo, piperidinilo, oxazinanilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, piridinilo y pirimidinilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en Me, NHMe y =0, R1 1 H, Me, Et, Pr, Bu, ciclopropilo, CH2-Pr, CH2-Bu, CH (CH3) CH2CH3, CH2CHF2, CH2CONMe2, CH2CO-azetindinilo, CH2-ciclopropilo, CH2-ciclobutilo, CH2-piranilo, CH2-tetrahidrofuranilo, CH2-furanilo, CH2CH2OH o tiadiazolilo, opcionalmente sustituido con Me; R1 2 H, Me, Et, S02Me o S02Et o R1 1 1 y R1 1 2 forman juntos un anillo carbocíclico de cuatro, cinco o seis miembros, que contiene opcionalmente un O, que reemplaza un átomo de carbono del anillo, opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en CH2OH R1 2 se selecciona entre • piridinilo, pirrolilo, pirazolilo, isoxazolilo, tiazolilo o tiadiazolilo, opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en Me, Et, Pr, Bu, ciclopropilo, CH2COOEt, CONR 2 R1 2 2, COOMe, COOEt, CONH2l OMe, Cl, Br CO-pirrolidinilo, CO-morfolinilo o pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isoxazolilo o oxadiazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con Me; • benzotiazolilo, indazolilo, dihidro-indolilo, indanilo o tetrahidro-quinolinilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en ??ß2, CONHMe y =0, • 4,5-dihidro-nafto[2,1-d]tiazol, opcionalmente sustituido con NHCOMe, R1 2 1 H o Me, R1 2 2 H o Me, R1 3 se selecciona entre fenilo, pirazolilo, isoxazolilo, pirimidinilo, indolilo u oxadiazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en Me, Et, Pr, ciclopentilo, OMe y OCHF2, R2 se selecciona entre CH2-fenilo o CH2-naftilo, ambos opcionalmente sustituidos con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en CH3, CF3, OCF3, F, Cl, Br y Et; o CH2-tiofenilo, opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en Cl y Br, R3 es H, R4 es H, o R3 y R4 forman juntos un grupo CH2-CH2.
Otra realización de la presente invención son compuestos de fórmula 1 , en la que A es CH2, O o NMe, R1 se selecciona entre NHR 1 o NMeR1 1, R1 1 es fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en Me, Et, t-Bu, CF3, CH2CONMe2, CH2NHCONH-ciclohexilo, CN, CONR1 1 1R1 1 2, COOMe, COOEt, OMe, SO2Me, SO2CH2CH2OH, SO2Et, SO2-ciclopropilo, SO2-piperidinilo, SO2NHEt, SO2NMeEt, F, Cl, CO-morfolinilo, CH2-p¡ridinilo, o imidazolidinilo, piperidinilo, oxazinanilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, piridinilo y pirimidinilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en Me, NHMe y =0, R 1 1 H, Me, Et, Bu, Pr, ciclopropilo, CH2-Pr, CH2-Bu, CH (CH3) CH2CH3, CH2CHF2, CH2CONMe2, CH2CO-azetindinilo, CH2-ciclopropilo, CH2-ciclobutilo, CH2-piranilo, CH2-tetrahidrofuranilo, CH2-furanilo, CH2CH2OH o tiadiazolilo, opcionalmente sustituido con Me, R 2 H, Me, Et, S02Me o S02Et o R1 1 1 y R1 1 2 forman juntos un anillo carbocíclico de cuatro, cinco o seis miembros, que contiene opcionalmente un O, que reemplaza un átomo de carbono del anillo, opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en CH2OH; R2 se selecciona entre CH2-fenilo o CH2-naftilo, ambos opcionalmente sustituidos con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en CH3, CF3, OCF3, F, Cl, Br y Et; o CH2-tiofenilo, opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en Cl y Br, R3 es H, R4 es H, o R3 y R4 forman juntos un grupo CH2-CH2.
Otra realización de la presente invención son compuestos de fórmula 1 , en la que A es CH2, O o NMe, R se selecciona entre NHR1 1 o NMeR1 -1, R1 1 es fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en Me, Et, t-Bu, CF3, CH2CONMe2, CH2NHCONH-ciclohexilo, CN, CONR1 1 1R1 1 2, COOMe, COOEt, OMe, S02Me, SO2CH2CH2OH, S02Et, S02-ciclopropilo, S02-piperidinilo, S02NHEt, S02NMeEt, F, Cl, CO-morfolinilo, CH2-piridinilo, o imidazolidinilo, piperidinilo, oxazinanilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, piridinilo y pirimidinilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en Me, NHMe y =0, R1 1 1 H, Me, Et, Bu, Pr, ciclopropilo, CH2-Pr, CH2-Bu, CH (CH3) CH2CH3, CH2CHF2, CH2CONMe2, CH2CO-azetindinilo, CH2-ciclopropilo, CH2-ciclobutilo, CH2-piranilo, CH2-tetrahidrofuranilo, CH2-furanilo, CH2CH2OH o tiadiazolilo, opcionalmente sustituido con Me, R1 1 2 H, Me, Et, S02Me o S02Et o R1 1 1 y R1 1 2 forman juntos un anillo carbocíclico de cuatro, cinco o seis miembros, que contiene opcionalmente un O, que reemplaza un átomo de carbono del anillo, opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en CH2OH, R2 se define como en la tabla 1 que se muestra a continuación, R3 es H, R4 es H, Otra realización de la presente invención son compuestos de fórmula 1 , en la que A es CH2> O o NMe, R1 se selecciona entre NHR1 1 o NMeR1 \ R1 1 es fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en Me, Et, t-Bu, CF3, CH2CONMe2, CH2NHCONH-ciclohexilo, CN, CONR1 1 1R1 1 2, COOMe, COOEt, OMe, S02Me, SO2CH2CH2OH, S02Et, S02-ciclopropilo, S02-piperidinilo, S02NHEt, S02NMeEt, F, Cl, CO-morfolinilo, CH2-piridinilo, o imidazolidinilo, piperidinilo, oxazinanilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, piridinilo y pirimidinilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en Me, NHMe y =0, y R1 1 1 y R1 1 2 forman juntos un anillo carbocíclico de cuatro, cinco o seis miembros, que contiene opcionalmente un O, que reemplaza un átomo de carbono del anillo, opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en CH2OH, R2 se define como en la tabla 1 que se muestra a continuación, R3 es H, R4 es H, Otra realización de la presente invención son compuestos de fórmula 1 , en la que A es CH2, O o NMe, R1 se selecciona entre NHR1 1 o NMeR1 1, R1 1 es fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en Me, Et, t-Bu, CF3, CH2CONMe2, CH2NHCONH-ciclohexilo, CN, CONR1 1 1R1 1 2, COOMe, COOEt, OMe, F y Cl, R1 1 1 H, Me, Et, Bu, Pr, ciclopropilo, CH2-Pr, CH2-Bu, CH (CH3) CH2CH3, CH2CHF2, CH2CONMe2, CH2CO-azetindinilo, CH2-ciclopropilo, CH2-c¡clobutilo, CH2-piranilo, CH2-tetrah¡drofuranilo, CH2-furanilo, CH2CH2OH o tiadiazolilo, opcionalmente sustituido con Me, R1 1 2 H, Me, Et, S02Me 0 S02Et R2 se define como en la tabla 1 que se muestra a continuación; R3 es H, R4 es H, Otra realización de la presente invención son compuestos de fórmula 1 , en la que A es CH2, O o NMe, R1 se selecciona entre NHR1 1 o NMeR1 1 , R1 1 es fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en SO2Me, SO2CH2CH2OH, SO2Et, SO2-ciclopropilo, SO2-piperidinilo, SO2NHEt y SO2NMeEt, R 1 H, Me, Et, Bu, Pr, ciclopropilo, CH2-Pr, CH2-Bu, CH (CH3) CH2CH3, CH2CHF2, CH2CONMe2, CH2CO-azetindinilo, CH2-ciclopropilo, CH2-ciclobutilo, CH2-piranilo, CH2-tetrahidrofuranilo, CH2-furanilo, CH2CH2OH o tiadiazolilo, opcionalmente sustituido con Me, R1 1 2 H, Me, Et, SO2Me o SO2Et R2 se define como en la tabla 1 que se muestra a continuación, R3 es H, R4 es H, Otra realización de la presente invención son compuestos de fórmula 1 , en la que A es CH2, O o NMe, R1 se selecciona entre NHR1 1 o NMeR1 \ R1 es fenilo, opcionalmente sustituido con un resto seleccionado entre el grupo que consiste en Me, Et, t-Bu, CF3, CH2CONMe2, CH2NHCONH-ciclohexilo, CN, CONR1 1 1R1 1 2, COOMe, COOEt, OMe, S02Me, SO2CH2CH2OH, S02Et, S02-ciclopropilo, S02-piperidinilo, S02NHEt, S02NMeEt, F y Cl, y además con un resto seleccionado entre el grupo que consiste en CO-morfolinilo, CH2-piridinilo o imidazolidinilo, piperidinilo, oxazinanilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, piridinilo y pirimidinilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en Me, NHMe y =0, R 1 H, Me, Et, Bu, Pr, ciclopropilo, CH2-Pr, CH2-Bu, CH (CH3) CH2CH3, CH2CHF2, CH2CONMe2, CH2CO-azetindinilo, CH2-ciclopropilo, CH2-ciclobutilo, CH2-piranilo, CH2-tetrahidrofuranilo, C Vfuranilo, CH2CH2OH o tiadiazolilo, opcionalmente sustituido con Me, R1 1 2 H, Me, Et, S02Me o S02Et R2 se define como en la tabla 1 que se muestra a continuación; R3 es H, R4 es H, Otra realización de la presente invención son compuestos de fórmula 1 , en la que A es CH2, O o NMe, R1 se selecciona entre NHR1 2 o NMeR1 2, R1 2 se selecciona entre • piridinilo, piridazinilo, pirrolilo, pirazolilo, ¡soxazolilo, tiazolilo o tiadiazolilo, opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en Me, Et, Pr, Bu, ciclopropilo, CH2COOEt, CONR1 2 1R1 2 2, COOMe, COOEt, CONH2, OMe, Cl, Br CO-pirrolidinilo, CO-morfolinilo o pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, ¡soxazolilo o oxadiazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con Me; • benzotiazolilo, indazolilo, dihidro-indolilo, indanilo o tetrahidro-quinolinilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en ?ß2, CONHMe y =0, • 4,5-dihidro-nafto[2,1-d]tiazol, opcionalmente sustituido con NHCOMe, R1 2 1 H o Me, R1 2 2 H o Me, R2 se selecciona entre Chk-fenilo o CH2-naftilo, ambos opcionalmente sustituidos con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en CH3, CF3, OCF3, F, Cl, Br y Et; o CH2-tiofenilo, opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en Cl y Br, R3 es H, R4 es H, o R3 y R4 forman juntos un grupo CH2-CH2.
Otra realización de la presente invención son compuestos de fórmula 1 , en la que A es CH2) O o NMe, R1 se selecciona entre NHR1 2 o NMeR1 2, R1 2 se selecciona entre piridinilo, piridazinilo, pirrolilo, pirazolilo, ¡soxazolilo, tiazolilo o tiadiazolilo, opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en Me, Et, n-Pr, i-Pr, Bu, ciclopropilo, CH2COOEt, CONR1 2 1R1 22, COOMe, COOEt, CONH2, OMe, Cl, Br CO-pirrolidinilo, CO-morfolinilo o pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isoxazolilo o oxadiazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con Me, R1 2 1 H o Me, R1 22 H o Me, R2 se selecciona entre CH2-fenilo o CH2-naftilo, ambos opcionalmente sustituidos con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en CH3) CF3, OCF3, F, Cl, Br y Et; o CH2-tiofenilo, opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en Cl y Br, R3 es H, R4 es H, o R3 y R4 forman juntos un grupo CH2-CH2.
Otra realización de la presente invención son compuestos de fórmula 1 , en la que A es CH2) O o NMe, R1 se selecciona entre NHCH2-R1 3, R1 3 se selecciona entre fenilo, pirazolilo, isoxazolilo, pirimidinilo, indolilo u oxadiazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en Me, Et, Pr, ciclopentilo, OMe y OCHF2, R2 se selecciona entre CH2-fenilo o CH2-naftilo, ambos opcionalmente sustituidos con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en CH3, CF3, OCF3) F, Cl, Br y Et; o CH2-tiofenilo, opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en Cl y Br, R3 es H, R4 es H, o R3 y R4 forman juntos un grupo CH2-CH2.
Otra realización de la presente invención son compuestos de fórmula 1 , en la que A es CH2, O o NMe, R1 se selecciona entre • NH-piperidinilo, opcionalmente sustituido con piridinilo, • NH-ciclohexilo, opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en t-Bu, NHSO2-fenilo, NHCONH-fenilo y F, • NH-pirrolidinilo, opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en SO2Me y COO-t-Bu, • piperidinilo, opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en NHSO2-n-Bu y m-metoxifenilo, • dihidro-indolilo, dihidro-isoindolilo, tetrahidro-quinolinilo o tetrahidro-isoquinolinilo, opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en Me, COOMe, CF3, OMe, NO2, F y Br, • un grupo seleccionado entre NHCH(piridinil)CH2COOMe y NHCH(CH2OMe)-benzoimidazolilo, opcionalmente sustituido con Cl, • o 1-am¡noc¡clopentilo, opcionalmente sustituido con metil-oxadiazol, R2 se selecciona entre CH2-fenilo o CH2-naftilo, ambos opcionalmente sustituidos con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en CH3> CF3, OCF3, F, Cl, Br y Et; o CH2-tiofenilo, opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en Cl y Br, R3 es H, R4 es H, o R3 y R4 forman juntos un grupo CH2-CH2.
Otra realización de la presente invención son compuestos de fórmula 1, en la que A es CH2l O o NMe, R1 se selecciona entre NHR 2 y NMeR1 2; R2 se define como en la tabla 1 que se muestra a continuación; R3 es H; R4 es y R1 2 se selecciona entre • piridinilo, opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en Me, Et, i-Pr, n-Bu, ciclopropilo, CONR1 2 1R1 2 2, COOMe, COOEt, CONH2, OMe, Cl, Br CO-pirrolidinilo, CO-morfolinilo o pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isoxazolilo o oxadiazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con Me, • pirrolilo, opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en Me, Et, COOMe y COOEt, • pirazolilo, opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en Me, Et, ciclopropilo, COOEt y CO-pirrolidinilo, • isoxazolilo, opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en t-Bu y COOEt, · tiazolilo, opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en Me, n-Pr, i-Pr, Bu, COOMe, COOEt, CH2COOEt y CONR1 2 1R1 2 2, • tiadiazolilo, opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en COOEt, • benzotiazolilo, indazolilo, dihidro-indolilo, indanilo o tetrahidro-quinolinilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en ??2, CONHMe y =O, • 4,5-dihidro-nafto[2,1-d]tiazol, opcionalmente sustituido con NHCOMe, y R1 2 es H o Me, R1 2 es H o Me.
Otra realización de la presente invención son compuestos de fórmula 1 , en la que A es CH2, O o NMe, R1 se selecciona entre NHR1 2 NMeR 2, R2 se define como en la tabla 1 que se muestra a continuación; R3 es H; R4 es y R1 2 se selecciona entre • piridinilo, opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en Me, Et, i-Pr, n-Bu, CONR1 2 1R1 2 2, COOMe, COOEt, CONH2, OMe, Cl y Br, • pirrolilo, opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en Me, Et, COOMe y COOEt, • pirazolilo, opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en Me, Et, ciclopropilo, COOEt y CO-pirrolidinilo, • isoxazolilo, opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en t-Bu y COOEt, • tiazolilo, opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en Me, n-Pr, i-Pr, Bu, COOMe, COOEt y CONR1 2 R1 2 2, • tiadiazolilo, opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en COOEt, • benzotiazolilo, indazolilo, dihidro-indolilo, ¡ndanilo o tetrahidro-quinolinilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en NMe2, CONHMe y =O, y R1 2 1 es H o Me, R1 2 2 es H o Me.
Otra realización de la presente invención son compuestos de fórmula 1 , en la que • A es CH2, O o NMe, R se selecciona entre NHR1 2 y NMeR 2; R2 se define como en la tabla 1 que se muestra a continuación; R3 es H; R4 es H; R1 2 es piridinilo, opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en Me, Et, i-Pr, n-Bu, CONR1 2 1R1 22, COOMe, COOEt, CONH2, OMe, Cl y Br; R1 2 1 es H o Me y R1 2 2 es H o Me.
• A es CH2, O o NMe, R1 se selecciona entre NHR 2 y NMeR1 2; R2 se define como en la tabla 1 que se muestra a continuación, R3 es H, R4 es H; R1 2 es pirrolilo, opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en Me, Et, COOMe y COOEt; R1 2 1 es H o Me y R1 2 2 es H o Me.
• A es CH2, O o NMe, R1 se selecciona entre NHR1 2 y NMeR1 2; R2 se define como en la tabla 1 que se muestra a continuación; R3 es H; R4 es H; R1 2 es pirazolilo, opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en Me, Et, ciclopropilo, COOEt y CO-pirrolidinilo; R1 2 1 es H o Me y R1 2 2 es H o Me.
• A es CH2, O o NMe, R1 se selecciona entre NHR1 2 y NMeR1 2, R2 se define como en la tabla 1 que se muestra a continuación; R3 es H; R4 es H, R1 2 es isoxazolilo, opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en t-Bu y COOE; R1 2 1 es H o Me y R1 2 2 es H o Me.
• A es CH2, O o NMe, R1 se selecciona entre NHR1 2 y NMeR1 2, R2 se define como en la tabla 1 que se muestra a continuación; R3 es H; R4 es H, R1 2 es tiazolilo, opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en Me, n-Pr, i-Pr, Bu, COOMe, COOEt y CONR1 2 1R1 2, R1 2 es H o Me y R1 2 2 es H o Me.
• A es CH2, O o NMe, R1 se selecciona entre NHR1 2 y NMeR1 2, R2 se define como en la tabla 1 que se muestra a continuación, R3 es H, R4 es H, R1 2 es tiadiazolilo, opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en COOEt; R1 2 1 es H o Me y R1 2 es H o Me.
• A es CH2, O o NMe, R1 se selecciona entre NHR1 2 y NMeR1 2, R2 se define como en la tabla 1 que se muestra a continuación; R3 es H, R4 es H, R1 2 es benzotiazolilo, indazolilo, dihidro-indolilo, indanilo o tetrahidro-quinolinilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en NMe2, CONHMe y =0; R1 2 1 es H o Me y R1 22 es H o Me.
Otra realización de la presente invención son compuestos de fórmula 1 , en la que todos los grupos se definen como antes, con la excepción de que R1 3 se selecciona entre • fenilo, opcionalmente sustituido con OCHF2, • pirazolilo, opcionalmente sustituido con Me o Et, • isoxazolilo, opcionalmente sustituido con Pr, • pirimidinilo, opcionalmente sustituido con dos OMe, • indolilo, • oxadiazolilo, opcionalmente sustituido con ciclopentilo.
• Otra realización de la presente invención son compuestos de fórmula 1 , en la que todos los grupos se definen como antes, con la excepción de que A es Chfe.
• Otra realización de la presente invención son compuestos de fórmula 1 , en la que todos los grupos se definen como antes, con la excepción de que A es O.
• Otra realización de la presente invención son compuestos de fórmula 1 , en la que todos los grupos se definen como antes, con la excepción de que A es NMe.
• Otra realización de la presente invención son compuestos de fórmula 1 , en la que • A es CH2) O o NMe, • R1 se selecciona entre ?? ?? ?? ?? ?? ?? es H, es H, R4 forman juntos un grupo CH2-CH Otra realización de la presente invención son compuestos de fórmula 1 , en la que A se define como antes; R3 es H; R4 es H; y R2 se define como en la tabla 1 que se muestra a continuación; y R1 se selecciona entre ?? ?? Otra realización de la presente invención son compuestos de ?? ?? ?? Otra realización de la presente invención son compuestos de fórmula 1 , en la que A se define como antes; R3 es H; R4 es H; y R2 se define como en la tabla 1 que se muestra a continuación; R1 se selecciona entre Otra realización de la presente invención son compuestos de fórmula 1 , en la que A se define como antes; R3 es H; R4 es H; y R2 se define como en la tabla 1 que se muestra a continuación; R1 se selecciona entre ?? ?? Cl F CH3 Br Definición 2 CH3 Br Definición 3 Cl Definición 4 Definición 5 Definición 6 Una realización adicional de la invención son compuestos fórmula 1 , en la que los compuestos de fórmula 1 están presentes en forma de los isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros individuales o racematos, preferiblemente en forma de los compuestos enantioméricamente puros. Especialmente preferido es el enantiomero R de los compuestos de fórmula 1 , que es de la siguiente fórmula R-1 Una realización adicional de la invención son compuestos de fórmula 1 , en la que los compuestos de fórmula 1 están presentes en forma de las sales de adición de ácidos de los mismos con ácidos farmacológicamente aceptables así como opcionalmente en forma de los solvatos y/o hidratos.
TÉRMINOS. EXPRESIONES Y DEFINICIONES UTILIZADOS Los términos que no se definen de forma específica en la presente memoria deben tener el significado que les dan los expertos en la técnica a la luz de la descripción y el contexto. Sin embargo, tal como se utilizan en la memoria descriptiva, a menos que se especifique lo contrario, los siguientes términos tienen el significado indicado y a ello se adhieren los siguientes convenios.
En los grupos, radicales o restos que se definen a continuación, el número de átomos de carbono se especifica a menudo detrás del grupo, por ejemplo, -alquilo C1-6 significa un grupo o radical alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. En general, para los grupos que comprenden dos o más subgrupos, el grupo mencionado en último lugar es el punto de fijación al radical, por ejemplo "tioalquilo" significa un radical monovalente de la fórmula HS-Alk-. A menos que se especifique de otro modo más adelante, las definiciones convencionales de los términos, control y valencias atómicas estables convencionales, se presumen y se establecen en todas las fórmulas y grupos.
En general, se incluyen todas las formas tautoméricas y formas isoméricas y mezclas, ya sean isómeros geométricos individuales o isómeros ópticos o mezclas racémicas o no racémicas de isómeros, de una estructura o compuesto químico, a menos que en el nombre o estructura del compuesto se indique la estereoquímica o forma isómera específica.
El término "sustituido", como se usa en la presente memoria, significa que uno cualquiera o más hidrógenos en el átomo designado se reemplaza por una selección del grupo indicado, con la condición de que no se supere la valencia normal del átomo designado, y de que la sustitución dé como resultado un compuesto estable.
Por la expresión "opcionalmente sustituido" se entiende, dentro del alcance de la invención, el grupo mencionado antes, opcionalmente sustituido con un grupo molecular inferior. Son ejemplos de grupos moleculares inferiores considerados químicamente significativos grupos que consisten en 1-200 átomos. Preferiblemente, tales grupos no tienen un efecto negativo sobre la eficacia farmacológica de los compuestos. Por ejemplo, los grupos pueden comprender: • Cadenas de carbono lineales o ramificadas, opcionalmente interrumpidas con heteroátomos, opcionalmente sustituidas con anillos, heteroátomos u otros grupos funcionales comunes.
• Sistemas anulares aromáticos o no aromáticos que consisten en átomos de carbono y opcionalmente heteroátomos, que a su vez pueden estar sustituidos con grupos funcionales.
• Una diversidad de sistemas anulares aromáticos o no aromáticos que consisten en átomos de carbono y opcionalmente heteroátomos que pueden estar unidos mediante una o más cadenas de carbono, opcionalmente interrumpidas con heteroátomos, opcionalmente sustituidas con heteroátomos u otros grupos funcionales comunes.
Los compuestos descritos en la presente memoria pueden existir en forma de sales terapéuticamente aceptables. La presente invención incluye los compuestos indicados anteriormente en forma de sales, incluyendo sales de adición de ácidos. Las sales adecuadas incluyen las que se forman con ácidos orgánicos e inorgánicos. Normalmente, estas sales de adición de ácidos son farmacéuticamente aceptables. Sin embargo, las sales que no son farmacéuticamente aceptables pueden tener utilidad en la preparación y purificación del compuesto en cuestión. También pueden formarse sales de adición básicas y ser farmacéuticamente aceptables. Para un análisis más completo de la preparación y selección de sales, hágase referencia a Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (Stahl, P. Heinrich. Wiley-VCHA, Zurich, Suiza, 2002).
La expresión "sal terapéuticamente aceptable", como se usa en la presente memoria, representa sales o formas zwiteriónicas de los compuestos descritos en la presente memoria que son solubles o dispersables en agua o aceite y terapéuticamente aceptables como se ha definido en la presente memoria. Las sales pueden prepararse durante el aislamiento y purificación finales de los compuestos o haciendo reaccionar por separado el compuesto apropiado en forma de la base libre con un ácido adecuado. Las sales de adición de ácidos representativas incluyen acetato, adipato, alginato, L-ascorbato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato (besilato), bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, digluconato, formiato, fumarato, gentisato, glutarato, glicerofosfato, glicolato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxietansulfonato (isetionato), lactato, maleato, malonato, DL-mandelato, mesitilenosulfonato, metanosulfonato, naftilenosulfonato, nicotinato, 2-naftalenosulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilproprionato, fosfonato, picrato, pivalato, propionato, piroglutamato, succinato, sulfonato, tartrato, L-tartrato, tricloroacetato, trifluoroacetato, fosfato, glutamato, bicarbonato, para- toluenosulfonato (p-tosilato) y undecanoato. Además, los grupos básicos en los compuestos descritos en la presente memoria pueden cuaternizarse con cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo, sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estenio, y bromuros de bencilo y fenetilo. Los ejemplos de ácidos que pueden emplearse para formar sales de adición terapéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos, tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico y fosfórico, y ácidos orgánicos tales como oxálico, maleico, succínico y cítrico. También pueden formarse sales por coordinación de los compuestos con un ión de metal alcalino o alcalinotérreo. Por lo tanto, la presente invención incluye sales de sodio, potasio, magnesio y calcio de los compuestos descritos en la presente memoria, y similares.
Pueden prepararse sales de adición básicas durante el aislamiento y purificación finales de los compuestos haciendo reaccionar un grupo carboxi con una base adecuada tal como el hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión metálico o con amoniaco o una amina orgánica primaria, secundaria o terciaria. Los cationes de sales terapéuticamente aceptables incluyen litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio, así como cationes de amina cuaternaria no tóxicos tales como amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina, tributilamina, piridina, ?,?-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, diciclohexilamina, procaína, dibencilamina, ?,?-dibencilfenetilamina, 1-efenamina y N,P-dibenciletilendiamina. Otras aminas orgánicas representativas útiles para la formación de sales de adición de bases incluyen etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina y piperazina.
Aunque puede ser posible que los compuestos de la presente invención se administren en forma de la sustancia química en bruto, también es posible presentarlos en forma de una formulación farmacéutica. Por consiguiente, en la presente memoria se proporcionan formulaciones farmacéuticas que comprenden uno o más de ciertos compuestos descritos en la presente memoria, o una o más sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, profármacos, amidas o solvatos de los mismos, junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables de los mismos y opcionalmente uno o más ingredientes terapéuticos distintos. El vehículo o vehículos deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no nocivos para el destinatario de la misma. La formulación apropiada depende de la vía de administración elegida. Puede usarse cualquiera de las técnicas, vehículos y excipientes bien conocidos, que son adecuados y reconocidos en la técnica; por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences. Las composiciones farmacéuticas descritas en la presente memoria pueden fabricarse de cualquier manera conocida en la técnica, por ejemplo, por medio de procesos de mezclado, disolución, granulación, formación de grageas, levigación, emulsión, encapsulación, inmovilización o compresión convencionales.
Por el término anillos heterocíclicos ("het") se entienden anillos heterocíclicos, saturados o insaturados, de cinco, seis o siete miembros, o anillos hetero bicíclicos, de 5-10 miembros, que pueden contener uno, dos o tres heteroátomos, seleccionados entre oxígeno, azufre y oxígeno; el anillo puede unirse a la molécula mediante un átomo de carbono o, si está presente, mediante un átomo de nitrógeno. Lo siguiente son ejemplos de anillos heterocíclicos, saturados o insaturados, de cinco, seis o siete miembros: O A menos que se indique otra cosa, un anillo heterocíclico puede proporcionarse con un grupo ceto. Los ejemplos incluyen: Son ejemplos de anillos hetero bicíclicos, de 5-10 miembros, pirrolizina, indol, indolizina, ¡soindol, indazol, purina, quinolina, isoquinolina, benzoimidazol, benzofurano, benzopirano, benzotiazol, benzoisotiazol, piridopirimidina, pteridina y pirimidopirimidina.
Aunque la expresión anillos heterocíclicos incluye grupos heterocíclicos aromáticos, la expresión grupos heterocíclicos aromáticos ("hetarilo") se refiere a grupos aromáticos, heterocíclicos, de cinco o seis miembros, o a anillos hetarilo bicíclicos, de 5-10 miembros, que pueden contener uno, dos o tres heteroátomos, seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno, que contienen suficientes dobles enlaces conjugados para que se forme un sistema aromático. El anillo puede unirse a la molécula a través de un átomo de carbono o, si está presente, a través de un átomo de oxígeno. A continuación se proporcionan ejemplos de grupos aromáticos, heterocíclicos, de cinco o seis miembros: Los ejemplos de anillos hetarilo, bicíclicos, de 5-10 miembros, incluyen pirrolizina, indol, indolizina, isoindol, indazol, purina, quinolina, isoquinolina, benzoimidazol, benzofurano, benzopirano, benzotiazol, benzoisotiazol, piridopirimidina, pteridina y pirimidopirimidina.
El término "halógeno", como se usa en la presente memoria, significa un sustituyente halógeno seleccionado de flúor, cloro, bromo o yodo.
Por la expresión "alquilo ?-?-ß" (incluyendo los que son parte de otros grupos) se entienden grupos alquilo ramificados y sin ramificar con 1 a 6 átomos de carbono, y por la expresión "alquilo CW se entienden grupos alquilo ramificados y sin ramificar con 1 a 4 átomos de carbono. Se prefieren grupos alquilo con 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de éstos incluyen: metilo, etilo, n-propilo, /'so-propilo, n-butilo, /so-butilo, sec-butilo, tere-butilo, n-pentilo, iso-pentilo, neo-pentilo o hexilo. Las abreviaturas Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, /'-Bu, /-Bu, etc. también pueden usarse opcionalmente para los grupos mencionados anteriormente. A menos que se indique otra cosa, las definiciones propilo, butilo, pentilo y hexilo incluyen todas las formas isoméricas posibles de los grupos en cuestión. Por lo tanto, por ejemplo, propilo incluye rz-propilo e /so-propilo, butilo incluye /'so-butilo, sec-butilo y tere-butilo, etc.
Por la expresión "alquileno Ci-6" (incluyendo los que son parte de otros grupos) se entienden grupos alquileno ramificados y sin ramificar con 1 a 6 átomos de carbono, y por la expresión "alquileno C1-4" se entienden grupos alquileno ramificados y sin ramificar con 1 a 4 átomos de carbono. Se prefieren grupos alquileno con 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen: metileno, etileno, propileno, 1-metiletileno, butileno, 1-metilpropileno, 1 ,1-dimetiletileno, 1 ,2-dimetiletileno, pentileno, 1 ,1 -dimetilpropileno, 2,2-dimetilpropileno, 1 ,2-dimetllpropileno, 1 ,3-dimetilpropileno o hexileno. A menos que se indique otra cosa, las definiciones propileno, butileno, pentileno y hexileno también incluyen todas las formas isoméricas posibles de los grupos pertinentes con el mismo número de carbonos. Por lo tanto, por ejemplo, propilo también incluye 1-metiletileno y butileno incluye 1-metilpropileno, 1 ,1-dimetiletileno y 1 ,2-dimetiletileno.
El término "alquenilo CW (incluyendo los que son parte de otros grupos) representa grupos alquenilo ramificados y sin ramificar con 2 a 6 átomos de carbono y el término "alquenilo C2- ' representa grupos alquenilo ramificados y sin ramificar con 2 a 4 átomos de carbono, con la condición de que tengan al menos un doble enlace. Se prefieren grupos alquenilo con 2 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen: etenilo o vinilo, propenilo, butenilo, pentenilo o hexenilo. A menos que se indique otra cosa, las definiciones propenilo, butenilo, pentenilo y hexenilo incluyen todas las formas isoméricas posibles de los grupos en cuestión. Así, por ejemplo, propenilo incluye 1 -propenilo y 2-propenilo, butenilo incluye 1-, 2- y 3-butenilo, 1-metil-1 -propenilo, 1-metil-2-propenilo, etc.
Por la expresión "alquenileno (C2-6)" (incluidos los que forman parte de otros grupos) se entienden grupos alquenileno ramificados y no ramificados con 2 a 6 átomos de carbono, y por la expresión "alquenileno (C2^)" se entienden grupos alquenileno ramificados y no ramificados con 2 a 4 átomos de carbono. Se prefieren grupos alquenileno con 2 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen: etenileno, propenileno, 1-metiletenileno, butenileno, 1-metilpropenileno, 1 ,1-dimetiletenileno, 1 ,2-dimetiletenileno, pentenileno, 1 ,1-dimetilpropenileno, 2,2- dimetilpropenileno, 1 ,2-dimetilpropenileno, 1 ,3-dimetilpropenileno o hexenileno. A menos que se indique otra cosa, las definiciones de propenileno, butenileno, pentenileno y hexenileno, incluyen todas las formas isómeras posibles de los grupos respectivos con el mismo número de carbonos. Así, por ejemplo, propenilo también incluye 1-metiletenileno y butenileno incluye 1-metilpropenileno, 1 ,1-dimetiletenileno y 1 ,2-dimetiletenileno.
Por la expresión "alquinilo (C2-6)" (incluidos los que forman parte de otros grupos) se entienden grupos alquinilo ramificados y no ramificados con 2 a 6 átomos de carbono, y por la expresión "alquinilo (C2-4)" se entienden grupos alquinilo ramificados y no ramificados con 2 a 4 átomos de carbono, con la condición de que tengan al menos un triple enlace. Se prefieren grupos alquinilo con 2 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen: etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo o hexinilo. A menos que se indique otra cosa, las definiciones propinilo, butinilo, pentinilo y hexinilo incluyen todas las formas isoméricas posibles de los grupos respectivos. Por lo tanto, por ejemplo, propinilo incluye 1 -propinilo y 2-propinilo, butinilo incluye 1-, 2- y 3-butinilo, 1 -metil-1 -propinilo, 1-metil-2-propinilo, etc.
Por la expresión "alquinileno (C2-6)" (incluidos los que forman parte de otros grupos) se entienden grupos alquinileno ramificados y no ramificados con 2 a 6 átomos de carbono, y por la expresión "alquinileno (C2-4)" se entienden grupos alquinileno ramificados y no ramificados con 2 a 4 átomos de carbono. Se prefieren grupos alquinileno con 2 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen: etinileno, propinileno, 1-metiletinileno, butinileno, 1-metilpropinileno, 1 ,1-dimetiletinileno, 1 ,2-dimetiletinileno, pentinileno, 1,1-dimetilpropinileno, 2,2-dimetilpropinileno, 1 ,2-dimetilpropinileno, 1 ,3-dimetilpropinileno o hexinileno. A menos que se indique otra cosa, las definiciones propinileno, butinileno, pentinileno y hexinileno incluyen todas las formas isoméricas posibles de los grupos respectivos con el mismo número de carbonos. Por lo tanto, por ejemplo, propinilo también incluye 1-metiletinileno y butinileno incluye 1-metilpropinileno, 1 ,1-dimetiletinileno y 1 ,2-dimetiletinileno.
La expresión "cicloalquilo C3-6" (incluidas las que son parte de otros grupos) como se usa en la presente memoria, se refiere a grupos alquilo con 3 a 8 átomos de carbono, y se prefieren los grupos alquilo cíclicos con 5 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
Por el término "haloalquilo Ci-6" (incluyendo los que son parte de otros grupos) se entienden grupos alquilo ramificados y sin ramificar con 1 a 6 átomos de carbono en los que uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan por un átomo de halógeno seleccionado entre flúor, cloro o bromo, preferiblemente flúor y cloro, particular y preferiblemente flúor. Por el término "haloalquilo C^" se entienden grupos alquilo proporcionalmente ramificados y sin ramificar con 1 a 4 átomos de carbono, en los que uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan de forma análoga a la indicada anteriormente. Se prefiere haloalquilo C^. Los ejemplos incluyen: CH2F, CHF2, CF3, EJEMPLOS S. PROCEDIMIENTOS DE SÍNTESIS GENERAL PARA LOS EJEMPLOS Los ejemplos de la presente invención se sintetizan de acuerdo con los siguientes esquemas generales: Esquema de síntesis general: componentes + compañero básicos: material de partida de reacción disponible A,B,C,D,F ejemplo 0 112.2 o en el mercado síntesis del ejemplo 181 procedimiento componente ó 194 A-G básico donde "componente básico" y "compañero de reacción" se definen para los procedimientos A-G a continuación en los que A, R1, R2, R3 y R4 se definen como antes. En caso de que un componente básico o compañero de reacción no esté disponible en el mercado, su síntesis se describe a continuación, comenzando por un material de partida disponible en el mercado, y cuando sea necesario, implicando intermedio(s), "I".
El término "enlazador" se usa para indicar un resto químico cuya definición se restringe a la de R1 y es capaz de transportar el grupo funcional específico que se ha indicado con el fin de que experimente la reacción del procedimiento. En el procedimiento E, la síntesis parte del intermedio 112.2 que define el "componente básico". En el procedimiento G, la síntesis parte del ejemplo 181 ó 194 que define el "componente básico" S.1. Procedimientos A - G: Procedimiento A: Acoplamiento amina primaria de amida o secundaria ejemplos 1-131 componente básico A1-A8 Procedimiento B: ejemplos 132-191 componente básico Procedimiento C: anidación de ejemplos 192-196 Buchwald componente básico Cl Procedimiento D: aminación reductora + aldehido ejemplos 197-208 componente básico Procedimiento E: ejemplo 209 112.2 (véase la síntesis del componente básico A7) Procedimiento F: hidrólisis del ácido ejemplos 210-212 componente básico F1 - F3 Procedimiento G: acoplamiento de egishi ejemplos 213-216 ejemplo 181 ó 194 S.2. Síntesis de Componentes Básicos S.2.1 Síntesis de componentes básicos de fórmula A Síntesis de componentes básicos A1 - A4 Síntesis del componente básico A1 Etapa 1 : 11 Se calentaron bromuro de 4-cloro-3-metilbencilo (20 g) [sintetizado de acuerdo con la bibliografía: J.L. Kelley, J A. Linn, J.W.T. Selway, J. Med.
Chem. 1989, 32(8), 1757-1763], 4-P¡peridona (22 g) y K2C03 (26 g) en acetonitrilo (300 mi) a 50°C durante 14 h. La suspensión se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (1 :1 de cidohexano/EtOAc) para producir 17.4 g del intermedio 11.
Etapa 2: El intermedio 11 (10 g) y D-H-Glu (O'BuJ-OMe (10.8 g) se disolvieron en DMF (200 mi) y HOAc (5 mi). Después, se añadieron tamices moleculares (1.0 g, 4 Á, polvo) y la suspensión se agitó durante una noche. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (37.5 g) y la suspensión se agitó hasta que se observó la conversión completa del intermedio que formó la imina. Se consiguió un pH básico por adición lenta (¡formación de espuma!) de una solución acuosa de NaHC03 antes de que se añadieran más cantidad de agua y DCM (500 mi). La fase orgánica se separó y la fase de agua se extrajo con DCM (500 mi). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró al vacío para producir 19.5 g (74% de pureza) del intermedio 12.
Etapa 3: 12 13 El intermedio 12 (19.5 g, 74% de pureza) se disolvió en DCM (40 mi) y ácido trifluoroacético (20 mi, TFA). La solución se agitó a 25°C durante 14 h antes de que se añadieran 40 mi de TFA y la solución continuó en agitación durante 7 h más. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío, se disolvió en tolueno y se concentró de nuevo para proporcionar 29.5 g (pureza de 55%) del intermedio 13.
Etapa 4: 13 14 El intermedio 13 (29 g, pureza de 55%) se disolvió en DCM (100 mi) y DIPEA (22 mi). Se añadió TBTU (15 g) y la solución se agitó durante 30 min. Después, se añadieron DCM (150 mi), agua (100 mi) y una solución saturada de NaHC03 (100 mi), la fase orgánica se separó y la fase de agua se extrajo una vez con DCM (100 mi). La fase orgánica se secó y se concentró para proporcionar un aceite que después se fraccionó por HPLC de fase inversa. Las fracciones que contenían el componente básico D1 se concentraron al vacío, después se ajustaron a un pH básico mediante la adición de una solución de NaHC03 y el producto se extrajo con DCM para proporcionar 8.1 g del intermedio 14.
Etapa 5: 14 A1 El intermedio 14 (7 g) se disolvió en dioxano (50 mi). Se añadieron una solución 2.5 M de LiOH (23 mi) y agua (20 mi) y la mezcla se agitó a 25°C durante una noche. La solución se acidificó con HCI acuoso 4 N y después se concentró al vacío. El residuo se disolvió en agua, acetonitrilo y una pequeña cantidad de dioxano y se liofilizó para proporcionar 10.4 g de sólido (71 % de pureza) del componente básico A1.
Los componentes básicos se sintetizaron de forma análoga al ácido A1 : A2 A3 A4 Síntesis del componente básico A5 Etapa 1 : 15 Se añadió ácido acético (5.7 mi) a una suspensión agitada de hidrocloruro de éster metílico del ácido (R)-2-amino-3-hidroxi-propiónico (5.98 g) y éster bencílico del ácido 4-oxo-piperidina-1-carboxílico (9.86 g) en DC (382 mi) y las condiciones se mantuvieron durante 70 min. Después, a la solución resultante se le añadió en una porción triacetoxiborohidruro sódico (28.51 g) y la suspensión resultante se agitó durante una noche. Después, la mezcla de reacción se neutralizó con una solución acuosa saturada de NaHC03, la fase orgánica se concentró a presión reducida hasta alcanzar un volumen de 60 mi, se basificó (pH 8.5) con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y Na2C03 sólido, se añadió MeOH (20 mi), las fases se separaron, la fase acuosa se extrajo dos veces con una mezcla 3:1 de DCM:MeOH y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SÜ4 y se evaporaron a sequedad para producir el producto. El producto 15 en bruto (17.58 g) se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
HPLC (Tr) = 2.48 min (método I) Etapa 2: 15 16 El intermedio 15 (8 g, 35% de contenido) se disolvió en THF (250 mi), después se añadieron en secuencia trietilamina (3.48 mi), 4-dimetilamino piridina (100 mg) y 1 ,1 '-carbonildiimidazol (5.40 g) y la mezcla entera se agitó y se calentó a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 48 h. El disolvente y los volátiles se retiraron a presión reducida y el residuo resultante se recogió en EtOAc (150 mi) y se lavó con agua (3 x 100 mi), ácido cítrico al 10% (100 mi) y salmuera (100 mi). La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se evaporó a sequedad para producir el producto (6.6 g). Éste se purificó dos veces (cartucho de 50 g de gel de sílice Isolute , eluyendo en la primera purificación con 80/20 de EtOAc/n-hexano y con EtOAc al 100% en la segunda purificación); el compuesto del título (1.27 g).
HPLC (Tr) = 3.16 min (método G) Etapa 3: Una suspensión de Pd al 10%/C (380 mg) en MeOH ac. al 50% (4 mi) se añadió a una solución agitada del intermedio 16 (3.79 g) en MeOH (28 mi). Después, la mezcla se agitó a una presión positiva de hidrógeno durante 14 h. Después, la mezcla de reacción se filtró sobre Celite®, la torta se lavó con MeOH (4 x 10 mi) y el filtrado se evaporó a sequedad a presión reducida para producir la amina libre deseada (2.2 g).
HPLC (Tr) = 0.51 min (método I) Etapas 4 + 5: El intermedio 17 (1 .01 g) se suspendió en acetonitrilo seco (17.8 mi) en una atmósfera de nitrógeno; se añadieron en secuencia 4-bromometil-1 -cloro-2-metil-benceno (1.46 g) y K2C03 (1.22 g) y toda la mezcla se agitó durante una noche. El disolvente se retiró a presión reducida, el residuo se recogió en EtOAc (50 mi) y se lavó con agua (1 x 30 mi), las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (1 x 50 mi) y una mezcla 3:1 de DC :MeOH (50 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S0 , se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo se recogió en DCM y se cargó en un cartucho SCX de 10 g eluyendo con DCM (50 mi), MeOH (50 mi) y después amoniaco (50 mi de una solución MeOH 0.5 M). La evaporación a presión reducida de las fracciones de MeOH y amoniaco metanólico produjo el producto (895 mg) al vacío, en forma de una mezcla de los ésteres metílico y bencílico (4.5:1 por LC-MS).
La mezcla de ésteres (895 mg) se suspendió en THF (10 mi) y después se añadió MeOH (2 mi); la solución se enfrió con hielo y se añadieron secuencialmente LÍOH H2O (155 mg) y agua (10 mi). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y la solución resultante se agitó durante 70 min. La mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico (10 mi), las fases se separaron; después la fase acuosa se acidificó a un valor de pH de 4 mediante la adición gota a gota de HCI 6 N y se liofilizó durante una noche para producir la sal hidrocloruro del ácido carboxílico. El residuo se suspendió en una mezcla 4:1 de DCM:iPrOH, se agitó a temperatura ambiente durante 10 min, después se filtró sobre algodón y el disolvente se evaporó a sequedad a presión reducida para producir el producto (844 mg).
HPLC (Tr) = 2.12 min (método H) Los siguientes componentes básicos se sintetizaron de forma análoga al ácido A5: Síntesis del componente básico A7 Etapa 1 : 11 19 A una suspensión agitada de hidrocloruro de éster metílico del ácido (R)-2-amino-3-terc-butoxicarbonilamino-propiónico (5.0 g) y 1-(4-cloro-3-metil-bencil)-piperidin-4-ona (5.13 g) en DCM (200 mi) se le añadió ácido acético (2.81 mi).
Después de 70 min, se añadió en una porción triacetoxiborohidruro sódico (14.56 g) y la suspensión resultante se agitó durante 48 h. Después, la mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa saturada de NaHC03 (1 x 150 mi), las dos capas se separaron, la capa acuosa se extrajo con DCM (1 x 200 mi) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron a sequedad para producir el producto. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (Biotage® SP1 ; cartucho de gel de sílice 65M; gradiente de elución: de 98/2/0.2 a 80/20/2 de DCM/MeOH/NH3 en 12 volúmenes de columna) produciendo 19 (7.0 g).
HPLC (Tr) = 10.03 min (método O) Etapa 2: 19 "10 A una solución agitada de Intermedio 19 (7.00 g en dioxano (50 mi), a temperatura ambiente, se le añadió gota a gota HCI (39.78 mi de una solución 4 N en 1 ,4-dioxano). Después, se añadió MeOH (20 mi) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche. Los disolventes y los volátiles se retiraron a presión reducida y el residuo se trituró con éter dietílíco, produciendo el producto 110 (6.1 g). HPLC (Tr) = 1.89 min (método H) Etapa 3: 110 111 El intermedio 110 (6.1 g) se suspendió en THF (300 mi), después se añadieron secuencialmente trietilamina (12.41 mi) y 1 , 1 '-carbonildiimidazol (5.99 g) y la reacción se calentó a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 100 min. La mezcla de reacción se dejó enfriar, se filtró, el filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (Biotage® SP1 ; cartucho de gel de sílice 65M; gradiente de elución: de 98/2/0.2 a 80/20/2 de DCM/MeOH/NH3 en 12 volúmenes de columna), produciendo un sólido que se trituró con éter dietílico, para dar 111 (1.85 g) HPLC (Tr) = 8.37 min (método O) Etapa 4: 111 112 Una solución agitada de f-butóxido potásico en THF (7.38 mi, 1 M) a -50°C en una atmósfera de nitrógeno se añadió gota a gota a una solución del intermedio 111 (1.80 g) en THF seco (45 mi). Después de 1 h, a la suspensión resultante se le añadió gota a gota una solución de yodometano (0.46 mi) en THF seco (5 mi) y se dejó que la temperatura aumentara hasta 0°C durante 1 h. Después de este tiempo, el exceso de yodometano se retiró a presión reducida a temperatura ambiente, la reacción se interrumpió con NH4CI saturado (ac.) (10 mi), la sales se retiraron por filtración, el filtrado se diluyó con EtOAc (30 mi) y salmuera (15 mi), las capas se separaron y la capa orgánica se lavó una vez más con salmuera (15 mi), se secó sobre Na2S04 y se evaporó a sequedad para producir un aceite incoloro, que se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (Biotage® SP1 ; cartucho de gel de sílice 65M; gradiente de elución: de 98/2 a 80/20 de DCM/MeOH en 15 volúmenes de columna), produciendo el producto 112 (600 mg).
HPLC (Tr) = 8.92 min (método O) Etapa 5: A7 112 El intermedio 112 (0.9 g) se disolvió en HCI 4 N (30 mi) y se calentó a reflujo durante 1 h. El disolvente se evaporó para producir un residuo oleoso que se recogió en acetona y se evaporó a sequedad para producir un sólido de color blanco, que se trituró con éter diisopropílico para producir el componente básico A7 (0.79 g).
HPLC (Tr) = 5.48 min (método O) El componente básico A8 se sintetizó de forma análoga a A7: A8 S.2.2. Síntesis de componentes básicos con fórmula B Síntesis del componente básico B1 ejemplo 87 B1 A una solución agitada del ejemplo 87 (350 mg) en dioxano (10 mi) a 25°C se le añadieron LiOH (ac.) (0.7 mi, 2.5 M) y agua (2 mi). Después de 3 h, se añadió una solución de HCI 4 N (ac.) para ajustar el pH a 1-2. La solución se concentró al vacío, se añadieron agua y acetonitrilo y la mezcla se liofilizó, dando el componente básico B1. HPLC: 1.25 min (método D).
Este material se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa. Síntesis de componentes básicos B2 - B15 Los componentes básicos B2-B15 se sintetizaron de forma análoga al componente básico B1 a partir de los ejemplos 88 - 92 (B2-B6), 110 (B7), 113 (B8), 111 (B9), 112 (B10), 109 (B11), 216 (B12), 215 (B13), 195 (B14), 194 (B15) B8 B9 B10 B11 B12 B13 B14 Síntesis del componente básico B16 B16 Etapa 1 : 3-Bromo-N-metil-5-nitro-benzamida A una solución de ácido 3-bromo-5-nitro-benzoico (2.1 g) en DCM (50 mi) se le añadió cloruro de oxalilo (1.5 mi). Se añadió 1 gota de DMF y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se concentró al vacío. Se disolvió en THF y se añadió gota a gota a una solución 2 M enfriada previamente de metilamina en THF (22 mi) a 0°C. Se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó adicionalmente durante una noche. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con agua. La capa orgánica se separó, se secó y se concentró al vacío para dejar el producto (2.1 g). Tr 1.37 min (método D) Etapa 2: 5-(3-Bromo-5-nitro-fenil)-1 -metil-1 H-tetrazol A una solución de 3-bromo-N-metil-5-nitro-benzamida (0.6 g) en DCM (15 mi) a -15°C se le añadió anhídrido tríflico (0.6 mi) y la reacción se agitó durante 30 min. Se añadió azida sódica (226 mg) y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó adicionalmente durante una noche. Se añadió NaHC03 (ac.) para neutralizar la reacción y la mezcla se extrajo en EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó y se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (de 9:1 a 2:8 de ciclohexano: EtOAc) para dar el compuesto del título (290 mg). Fr= 0.51 (3:2 de ciclohexano: EtOÁc).
Etapa 3: 3-Bromo-5-(1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-fenilamina Una solución de 5-(3-Bromo-5-nitro-fenil)-1 -metil-1 H-tetrazol (2.1 g) en EtOAc (100 mi) se hidrogenó en un aparato H-cube® a 20°C y a presión ambiental con un caudal de 1 ml/min usando un cartucho de Ni Raney. Después de que se completara la reacción, la mezcla se concentró al vacío y se trituró con MeOH. El sólido se filtró, se trituró adicionalmente y se secó al aire para dar el compuesto del título (290 mg). Tr 1.25 min (método D).
Etapa 4: [3-Bromo-5-(1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-fenil]-amida del ácido 1-[1-(4-cloro-3- metil-bencil)-piperidin-4-il]-5-oxo-pirrolidina-2-carboxílico A una solución de ácido 1-[1-(4-cloro-3-metil-bencil)-piperid¡n-4-il]-5-oxo-pirrolidina-2-carboxílico en forma de la sal DIPEA (2.6 g) en DMF (100 mi) se le añadieron DIPEA (2.1 g) y HATU (4 g). Se añadió 3-bromo-5-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-fenilamina (1.4 g) y la reacción se agitó durante una noche a ta. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se repartió entre agua y EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó y se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gradiente de 100:0 a 95:5 de DCM:MeOH) para dar el compuesto del título (400 mg). Fr = 0.19 (95:5 de DCM:MeOH).
Etapa 5: Ester metílico del ácido 3-({1-[1-(4-cloro-3-metil-bencil)-p¡per¡din-4-il]-5-oxo-pirrol¡dina-2-carbonil}-amino)-5-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-benzoico A una solución de [3-bromo-5-(1-metil-1 H-tetrazol-5-il)-fenil]-amida del ácido 1-[1-(4-cloro-3-metil-bencil)-piperidin-4-il]-5-oxo-pirrolidina-2-carboxílico (400 mg) en MeOH (20 mi) se le añadieron trietilamina (140 µ?), DMF (5 mi) y cloruro de [1 ,1'-bis(difenilfosfino)-ferrocen]paladio (II) (50 mg) y la reacción se agitó durante 2 d a 80°C en una atmósfera de 3 bar de CO. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se repartió entre agua y EtOAc y después la capa orgánica se separó, se secó y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gradiente de 100:0 a 95:5 de DCM:MeOH) para dar el compuesto del título (400 mg). Fr = 0.37 (95:5 de DCM:MeOH).
Etapa 6: Ácido 3-({1-[1-(4-cloro-3-metil-bencil)-piperidin-4-il]-5-oxo-pirrolidina-2-carbonil}-amino)-5-(1-metil-1H-tetrazol-5-¡l)-benzoico A una solución de éster metílico del ácido 3-({1-[1-(4-cloro-3-metil-bencil)-piperidin-4-il]-5-oxo-pirrolidina-2-carbonil}-amino)-5-(1-metil-1 H-tetrazol-5-il)-benzoico (270 mg) en MeOH (10 mi) a temperatura ambiente se le añadió NaOH 4 M (ac.) (10 mi) y la reacción se agitó durante una noche. Las capas orgánicas y acuosas se separaron y la capa orgánica se concentró al vacío. El residuo se trituró sucesivamente en tolueno y éter dietílico, dejando el compuesto del título (220 mg).
Tr = 0.96 min (método E) Síntesis del componente básico B17 B17 Etapa 1 : A una solución agitada de ácido 1-[1-(4-cloro-3-metil-bencil)-piperidin-4-il]-5-oxo-pirrolidina-2-carboxílico (500 mg) en DMF (5 mi) a temperatura ambiente se le añadió DIPEA (1.1 mi) seguido de HATU (1.1 g). Después de 45 min, se añadió el intermedio 113 (0.34 g) y la reacción se agitó durante una noche a ta. Se añadió una solución saturada de salmuera seguida de EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó y se concentró al vacío y el residuo se purificó por HPLC para dar el producto (557 mg). (Tr 1.50 min, método D) Etapa 2: A una solución agitada del producto de la etapa 1 (557 mg) en dioxano (5 mi) se le añadió hidróxido de litio (195 mg) disuelto en una cantidad suficiente de agua. Después de una noche de agitación, la reacción se acidificó con HCI (ac.) (4 M) y después se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC para producir el componente básico B17 (155 mg).
(Tr 1.34 min, método D).
Síntesis de 113 para el componente básico B17: Etapa 1 : 2-Bromo-4-metil-3-oxopentanoato de etilo A una suspensión de acetato sódico (1.9 g) en ácido acético glacial (15 mi) se le añadió éster etílico del ácido 4-metil-3-oxo-pentanoico (2 g) y la mezcla de reacción se enfrió a 10°C. Después, se añadió gota a gota bromo (0.7 mi). La solución resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La reacción se completó (por TLC) y se concentró al vacío, produciendo 3,8 g del producto de etilo en bruto que se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 2: 2-Amino-4-isoprop¡ltiazol-5-carboxilato de etilo (113) Una solución de tiourea (1.1 g) en etanol (10 mi) se llevó a la temperatura de reflujo. Después, se añadió 2-bromo-4-meti!-3-oxopentanoato de etilo (3.0 g) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo adicionalmente durante 1 h. La reacción se completó (por TLC) y se concentró al vacío. La cromatografía ultrarrápida (DCM al 100% 90:10 de DCM:MeOH) produjo el producto (1.1 g). Síntesis del componente básico B18 El intermedio 114 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento D con saponificación posterior.
Síntesis del intermedio 116: 115 116 Etapa 1 : Se añadieron ácido 2-cloro-6-metilnicotínico (9 g), amoniaco ac. (44 mi), Cu (II) S04 (0.9 g) y sulfuro sódico (0.32 g) a un autoclave y la mezcla se calentó a 155°C durante una noche. El producto en bruto se suspendió en agua para producir el producto 115 (3.6 g). El filtrado se concentró y se suspendió de nuevo en agua para producir 1.9 g más del producto 115. HPLC: Tr = 0.37 min (método D) Etapa 2: A 50 mi de MeOH se le añadió gota a gota cloruro de acetilo (3 mi) a ta. Después de 15 min, se añadió el intermedio 115 (2.3 g) y la mezcla se agitó durante una noche a 50°C. Después de concentrar la solución, el residuo resultante se suspendió en acetona y después se filtró y se secó a 50°C al vacío, para producir el producto 116 (4.1 g).
HPLC: Tr = 0.91 min (método D) Síntesis del componente básico B19 Se sintetizó B19 de forma análoga a B17. La síntesis de 113a para el componente básico B19 fue análoga a la de 113. 11 Síntesis del componente básico B20 Se sintetizó B20 de forma análoga a B17. La síntesis de 113b para el componente básico B20 fue análoga a la de 113.
S.2.3. Síntesis de componentes básicos con fórmula C Síntesis del componente básico C1 El componente básico A1 , en forma de su sal N,N-diisopropiletilamina (500 mg), se suspendió en DMF seca (7 mi) en una atmósfera inerte y se añadió TBTU (836 mg), seguido de N,N-diisopropiletilamina (0.53 mi). Después de agitar durante 1 h a temperatura ambiente, se añadió hexametildisilazano (0.44 mi) y la mezcla se agitó durante 6 h. Se añadieron porciones adicionales de TBTU (334 mg) y hexametildisilazano (0.22 mi) y la reacción se agitó durante 18 h más. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se repartió entre una solución acuosa saturada de NaHC03 y EtOAc. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na2S04, se filtraron y el disolvente se evaporó a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (cartucho de 20 g de gel de sílice Isolute®; eluyente: 95/5/0.5 de DCM/MeOH/NH4OH), produciendo el compuesto del título. (295 mg).
UPLC (Tr) = 1.24 min (método M) S.2.4. Síntesis de componentes básicos con fórmula D Síntesis del componente básico D1 Etapa 1 : El intermedio 117 se preparó partiendo de hidrocloruro de éster metílico del ácido (R)-2-amino-3-terc-butoxicarbonilamino-propiónico (10.00 g) y éster fenílico del ácido 4-oxo-piperidina-1-carboxílico (12.07 g), siguiendo los procedimientos que se han descrito para la síntesis de 19. Producto obtenido 19.50 g (contenido 70%). HPLC (Tr) = 3.20 min (método Q) Etapa 2: El intermedio 118 se preparó partiendo de 117 (19.5 g, contenido 70%) y siguiendo los procedimientos que se han descrito para la síntesis de 110. Producto obtenido 12.50 g (contenido 75%). HPLC (Tr) = 1.96 min (método H) Etapa 3: 118 119 El intermedio 119 se preparó partiendo de 118 12.50 g (contenido 75%) y siguiendo los procedimientos que se han descrito para la síntesis de 111. Producto obtenido = 2.90 g. HPLC (Tr) = 2.79 min (método H) Etapa 4: 119 I20 El intermedio I20 se preparó partiendo de 119 (2.70 g) y siguiendo los procedimientos que se han descrito para la síntesis de 112. El producto obtenido = 2.45 g (contenido 85%) se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. HPLC (Tr) = 3.00 min (método H) Etapa 5: 120 121 A una solución enfriada con hielo del intermedio I20 (2.40 g, contenido 85%) en THF (60 mi) y agua (10 mi) se le añadió hidróxido de litio monohidrato (0.68 g, 16.30 mmol). Se dejó que la temperatura aumentara hasta 25°C y la solución resultante se agitó hasta que se produjo la completa desaparición del material de partida (3 h). El disolvente orgánico se evaporó a presión reducida y el residuo acuoso se diluyó con agua (10 mi) y se acidificó a pH 2.5 con HCI 4 N. Se añadió EtOAc (50 mi), las fases se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera (20 mi), se secó sobre a2S0 y se evaporó a sequedad. El residuo se trituró con una mezcla 1/1 de n-hexano/Et20 y el sólido se secó a 40°C al vacío para producir 121 (1.90 g). HPLC (Tr) = 2.65 min (método H) Etapa 6: El intermedio 121 (1.80 g) se disolvió en DMF seca (15 mi) y la solución resultante se agitó en una atmósfera de nitrógeno. Se añadieron secuencialmente HATU (2.46 g) y DIPEA (3.22 mi) y toda la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Después, se añadió en una porción 3-ciclopropil-1-metil-1 H-pirazol-5-amina (1.02 g) y la mezcla de reacción se calentó a 40°C durante una noche. Después, se añadieron más cantidad de HATU (2.27 g) y 3-ciclopropil-1-metil-1 H-pirazol-5-amina (0.68 g) y el calentamiento se mantuvo durante 8 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo resultante se diluyó con agua (40 mi) y EtOAc (50 mi). Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con HCI 1 M (3 x 20 mi), Na2C03 ac. al 10% (2 x 20 mi), agua (1 x 20 mi) y salmuera (1 x 25 mi), se secó sobre Na2S04 y se evaporó a sequedad, produciendo un sólido. El residuo se trituró con éter diisopropílico, produciendo el producto I22 (1.70 g). HPLC (Tr) = 2.85 min (método H) Etapa 7: Una suspensión de Pd al 10%/C (211 mg) en etanol ac. al 80% (5 mi) se añadió a una solución agitada del intermedio I22 (1.7 g, contenido 90%) en EtOH (30 mi). Después, toda la mezcla se agitó a una presión positiva de hidrógeno. Después de 4 h, se añadió más cantidad de catalizador (100 mg) y las condiciones se mantuvieron durante una noche. Después, la mezcla de reacción se filtró sobre Celite®, la torta se lavó cuidadosamente con EtOH (3 x 10 mi) y el filtrado se evaporó a sequedad a presión reducida. El residuo se disolvió en una mezcla 8/2 de EtOAc/MeOH (30 mi) y se trató con HCI (6 mi de una solución 4 N en 1.4 dioxano) para formar la sal hidrocloruro correspondiente. El disolvente se evaporó a sequedad y el residuo se trituró con MTBE, el sólido se filtró y se secó a 40°C al vacío para producir el componente básico D1 (1.20 g). HPLC (Tr) = .60 min (método H) Síntesis del componente básico D2 ejemplo 35 El ejemplo 35 (1.0 g) se disolvió en MeOH (20 mi), se añadió Pd/C y la mezcla se hidrogenó a 50°C y a 344.74 kPa (50 psi) durante 12 h. Después de este periodo, se añadió más cantidad de Pd/C y la mezcla se hidrogenó de nuevo a 50°C y a 344.74 kPa (50 psi) durante 7 h. Después, la solución se filtró y se concentró al vacío para dar 0.62 g del componente básico D2 que se usó sin purificación adicional. HPLC: 0.98 min (método D).
Síntesis del componente básico D3 ejemplo 135 El componente básico D3 se preparó de forma análoga al componente básico D2 partiendo del ejemplo 135.
S.2.5 Síntesis del intermedio 112.2 (Componente básico para el procedimiento E) Véase la síntesis del componente básico A6, etapa 4.
S.2.6. Síntesis de componentes básicos con fórmula F Síntesis del componente básico F1 Etapa 1 : Se disolvieron 2-cloro-6-metíl-isonicotinamida (1.23 g) y N,N-dimetilformamida dimetil acetal (1.05 mi) en DMF seca (4 mi) en una atmósfera inerte y la solución resultante se calentó a 90°C y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió gota a gota una solución de acetato de hidrazina (3.32 g) en ácido acético (8 mi). La mezcla se calentó a 90°C y se agitó durante 1 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se repartió entre una solución acuosa saturada de NaHC03 y EtOAc. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó con a2S04, se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (cartucho de 10 g de gel de sílice Isolute®; gradiente de elución: de 1/1 a 3/7 de hexano/EtOAc), produciendo 2-cloro-6-metil-4-( H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-piridina (0.92 g). GC (Tr) = 13.21 min (método = 3A) Etapa 2: Se suspendieron 2-cloro-6-metil-4-(1 H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-piriclina (120 mg) y 3,4-dihidro-2H-pirano (84 µ?) en DCM seco (3.5 mi) en una atmósfera inerte y se añadió p-toluenosulfonato de piridinio (15.5 mg). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La solución se diluyó con DCM, se lavó con agua y salmuera, se secó con Na2S0 , se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (cartucho de 10 g de gel de sílice Isolute®; eluyente: 3/7 de hexano/EtOAc), produciendo el producto (155 mg). UPLC (Tr) = 1.51 min (método M) Etapa 3: Se disolvieron 2-cloro-6-metil-4-[1-(tetrahidro-piran-2-il)-1 H-[1 ,2,4]triazol-3-il]-piridina (33.0 mg, 0.12 mmol) y el componente básico C1 en dioxano seco (1.2 mi) en una atmósfera inerte y después se añadieron acetato de paladio (II) (2.12 mg), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (10.9 mg) y carbonato de cesio (81.0 mg). La mezcla se calentó a 100°C y se agitó durante 18 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó con agua y salmuera, se secó con Na2S04, se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (cartucho de 10 g de gel de sílice Isolute®; gradiente de elución: de 97/3 a 95/5 de DCM/MeOH), produciendo el componente básico F1 (70 mg). UPLC (Tr) = 1.75 min (método M) Síntesis de los componentes básicos F2 y F3 Los componentes básicos F2 y F3 se prepararon de forma análoga al componente básico F1 F2 F3 UPLC (Tr) UPLC (Tr) método M método M Las cloropiridinas se prepararon como se indica a continuación: 2-Cloro-4-[4-(tetrahidro-piran-2-il)-1H-[1J2(4]triazol-3-il]-p¡ridina Se preparó 2-cloro-4-[4-(tetrahidro-piran-2-il)-1 H-[1 ,2,4]triazol-3-il]-piridina de forma análoga a 2-cloro-6-metil-4-[1-(tetrah¡dro-piran-2-il)-1 H-[1 ,2,4]triazol-3-il]-piridina.
UPLC (Tr) = 1.68 min (método M) 2-Cloro-4-[1-(tetrahidro-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il]-piridina Se disolvieron 4-bromo-1-(tetrahidro-piran-2-il)-1 H-pirazol (0.73 g) y ácido 2-cloropiridina-4-borónico (0.20 g) en DMF seca (2 mi) en una atmósfera inerte y se añadió 1 ,1 '-bis (difenilfosfino) ferrocenodicloro paladio (II) (102 mg) seguido de carbonato de cesio (0.84 g). La mezcla se calentó a 80°C y se agitó durante 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con DCM y las sales orgánicas se retiraron por filtración. El filtrado se lavó con agua y salmuera, se secó con Na2S04, se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (cartucho de 20 g de gel de sílice Isolute®; gradiente de elución: de 10/0 a 8.5/1.5 de hexano/EtOAc), produciendo el compuesto del título (144 mg). UPLC (Tr) = 1.39 min (método M) S.3 Síntesis de compañeros de reacción para los procedimientos A - F S.3.1. Síntesis de aminas primarias o secundarias para los procedimientos A y B Síntesis de (I25) para el ejemplo 7 I23 I24 I25 Etapa 1 : A una mezcla agitada de ácido 5-nitroisoftálico (20.0 g) en DCM se le añadió cloruro de oxalilo (36 mi, 2 M en DCM), seguido de DMF (0.5 mi). La mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente, antes de que los volátiles se retiraran al vacío. El residuo se suspendió en tolueno seco y se concentró de nuevo para producir el producto 123 en bruto (10 g), que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
Etapa 2: Se disolvió I23 ( 0 g) en THF (20 mi) y se añadió gota a gota a una solución de metilamina (40 mi, 2 M en THF) en THF (80 mi) con agitación a -20°C. Después de 20 min, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se trituró con éter dietílico para formar un sólido que se retiró por filtración y se secó para producir el intermedio 124 (3.53 g) Etapa 3: Una solución del intermedio 124 (0.52 g) en MeOH (30 mi) se trató con hidrógeno (344.74 kPa (50 psi)) en presencia de níquel Raney (90 mg) a temperatura ambiente durante 14 h. Después, la mezcla se filtró y se concentró al vacío para producir I25. El compuesto se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
HPLC (Tr) = 0.33 min (método D) Síntesis de N-(8-amino-4,5-dihidronafto [2,1 -d] tiazol-2-il) acetamida para el ejemplo 10 Este intermedio se sintetizó de acuerdo con el documento WO2006040279, Síntesis de /V-(4-Amino-ciclohexil)-bencenosulfonamida para el ejemplo 29 Este intermedio se sintetizó de forma análoga al documento WO2001096295.
Síntesis de 3-(4-Amino-2-metil-fenil)-[1,3] oxazinan-2-ona para el ejemplo 30 Este intermedio se sintetizó de forma análoga al documento WO2005111029.
Síntesis de Metilamida del ácido 5-amino-2,3-dihidro-indolo-1carboxílico para el ejemplo 37 Este intermedio se sintetizó de forma análoga al documento WO2008113760.
Síntesis de 1-(3-Amino-bencil)-3-ciclohexil-urea para el ejemplo 39 9 Etapa 1 : 1 -Ciclohexil-3-(3-nitro-bencil)-urea Se suspendió 3-nitro-bencil-amina (5 g) en THF (130 mi) y se añadió gota a gota isocianato de ciclohexilo (7 mi) a 25°C. Después de agitar durante 2 h, el precipitado resultante se retiró por filtración, se lavó con éter dietílico y se trató con NH4OH acuoso al 5%. Después del filtrado y el secado, se aisló el compuesto del título (4.5 g, FP 168-169°C) Etapa 2: 1 -(3-Amino-bencil)-3-ciclohex¡l-urea Se suspendió 1-ciclohexil-3-(3-nitro-bencil)-urea (4 g) en etanol (70 mi) y se añadió níquel Raney (2 g). Con agitación, se añadió una solución acuosa de hidrazina (2.5 mi, al 80%). Se añadió DMF (50 mi) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h más y se filtró. La solución se evaporó al vacío, produciendo el compuesto del título (3 g, Fr = 0.43 19:1 de DCM/etanol).
Síntesis de trans-1-(4-Amino-ciclohexil)-3-fenil-urea para el ejemplo 44 Este intermedio se sintetizó de forma análoga al documento WO2005095339.
Síntesis de 1-Metanosulfonil-pirrolidin-3-ilamina para el ejemplo 53 Este intermedio se sintetizó de forma análoga al documento WO2006118256.
Síntesis de 3-Piridin-4-ilmetil-fenilamina para el ejemplo 66 Este intermedio se sintetizó de forma análoga al documento WO2004009546.
Síntesis de 1-(5-Cloro-1H-benzoimidazol-2-il)-2-metoxi-etilamina para el ejemplo 67 Este intermedio se sintetizó de forma análoga al documento WO2004056784.
Síntesis de C-(6-Cloro-2-metil-piridin-3-il)-metilamina para el ejemplo 70 Etapa 1 : 2-Metil-6-oxo-1 ,6-dihidro-piridina-3-carbonitrilo Una solución de (E)-3-amino-but-2-enonitrilo (100 g) y éster metílico del ácido propiónico en DMF (200 mi) se agitó a 25°C durante 2 h y se calentó a reflujo durante 1 h más. Se añadió Dowtherm (100 mi) y la temperatura se aumentó hasta 230°C. La DMF y el MeOH se retiraron por destilación. La mezcla de reacción se enfrió, se añadió EtOAc (200 mi) y los cristales resultantes se retiraron por filtración y se lavaron con EtOAc y éter, produciendo el compuesto del título (44.8 g, FP>250°C).
Etapa 2: 6-Cloro-2-metil-nicotinonitrilo Una mezcla de 2-Metil-6-oxo-1 ,6-dihidro-piridina-3-carbonitrilo (44 g) y P0CI3 (250 mi) se calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla de reacción se secó al vacío y se añadió hielo seguido de amoniaco acuoso conc. (300 mi). La capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó y se concentró al vacío, produciendo el compuesto del título (23.5 g, BP (18 mbar) 1 19-120°C).
Etapa 3: C-(6-Cloro-2-met¡l-piridin-3-il)-metilamina A una solución de 6-Cloro-2-metil-nicotinonitrilo (6 g) en THF (120 mi) a 25°C se le añadió NaBH4 (3 g) seguido de la adición gota a gota de eterato de BF3 (6 mi). La mezcla de reacción se agitó durante 3 h. Se añadieron MeOH (100 mi) y HCI 2 N (100 mi) y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 h. El disolvente orgánico se retiró al vacío y se añadió NaOH conc. (40 mi) seguido de extracción con éter dietílico. La capa orgánica se separó, se secó y se concentró al vacío seguido de filtración sobre gel de sílice (80:20 de EtOAc/MeOH). El compuesto del título se cristalizó en MeOH/HCI (5.5 g) Síntesis de N-(3-aminofenil)-N-(2-(azetidin-1-il)-2-oxoetil) metanosulfonamida para el ejemplo 75 Este intermedio se sintetizó de forma análoga al documento WO2006114371.
Síntesis de N-(3-aminofenil)-metilsulfonamido)-N,N-dimetilacetamida para el ejemplo 76 Este intermedio se sintetizó de forma análoga al documento WO2006114371.
Síntesis de N-(3-aminofenil)-ciclopropanosulfonamido)-N,N-dimetilacetamida para el ejemplo 78 Este intermedio se sintetizó de forma análoga al documento WO2006114371.
Síntesis de 2-[(3-Amino-fenil)-etanosulfonil-amino]- V,/V-dimetil-acetamida para el ejemplo 79 Este intermedio se sintetizó de forma análoga al documento WO2006114371.
Síntesis de 5-amino-3-metilbenzoato de etilo para el ejemplo 88 Se disolvieron 2 g de ácido en 22 mi de HCI etanólico y la mezcla se agitó a 60°C durante 2 días. Después, la mezcla se concentró y se usó sin purificación adicional.
Síntesis de 3-metilaminobenzoato de etilo para el ejemplo 92 Se disolvieron 2 g de ácido en 22 mi de HCI etanólico y la mezcla se agitó a 60°C durante 2 días. Después, la mezcla se concentró y se usó sin purificación adicional.
Síntesis de 4-(3,5-Dimetil-pirazol-1-il)-piridin-2-ilamina para el ejemplo 102 Una recipiente de reacción para microondas de 10 mi se cargó con 4-cloro-piridinamina (0.5 g) y 3,5-dimetilpirazol (1.12 g); y después se añadieron ácido clorhídrico (al 37%, 0.5 mi) y dioxano. La mezcla de reacción se irradió en un horno microondas con los siguientes parámetros: potencia: 150W; Temperatura: 120°C; Tiempo: 180 min.
La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se trató con éter dietílico (2 mi) y etanol (1 mi) y se sónico durante 30 min. Al final del tratamiento, la mezcla se enfrió durante 14 h a 4°C. Se retiró un sólido por filtración y se lavó con éter dietílico y n-hexano para formar el producto en forma de la sal hidrocloruro (450 mg).
Síntesis de 5-amino-tetrametilisoftalamida (129) para el ejemplo 105 I28 I29 Etapa 1 : A una solución agitada de 5-nitroisoftalato de mono metilo (1.0 g) y DIPEA (1.43 mi) en DCM (30 mi) y DMF (3 mi) se le añadió HATU (1.69 g) a ta. Después de 10 min, se añadió dimetilamina (4.4 mi, solución 2 M en THF) y la agitación se continuó durante 12 h. A la mezcla de reacción se le añadieron agua y bicarbonato sódico y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó y se concentró al vacío. El residuo se purificó adicionalmente por MPLC de fase normal (ciclohexano: EtOAc = de 80:20 a 30:70) para producir el intermedio I26 (0.91 g) HPLC (Tr) = 1.29 min (método D) Etapa 2: Una mezcla de I26 (2.5 g), MeOH (20 mi) y LiOH (ac.) (al 8% en peso, 5.9 mi) se agitó a 50°C durante 1 h. Después, los volátiles se retiraron al vacío y el residuo se acidificó por tratamiento con HCI 2 M (ac). La mezcla se liofilizó y el sólido restante se suspendió en agua y se calentó a 50°C. La suspensión resultante se filtró, el sólido se lavó con agua y éter de petróleo y se secó al vacío a 50°C para producir 127 (1.56 g) que se usó sin purificación adicional.
HPLC (Tr) = 0.27 min (método E) Etapa 3: Se añadió en dos porciones HATU (707 mg) a una mezcla de I27 (400 mg), DCM (5 mi), DMF (2 mi), diisopropilamina (0.68 mi) y HOBt (227 mg) en agitación a ta. Se añadió dimetilamina (2.1 mi, 2 M en THF) y la agitación se continuó durante 48 h. Después, se añadieron agua y bicarbonato sódico y la mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04) y se concentró al vacío. El residuo se purificó adicionalmente por HPLC de fase inversa las fracciones que contenían el producto se combinaron, los volátiles se retiraron al vacío y la mezcla acuosa restante se extrajo con DCM. La capa orgánica se concentró para producir I28 (71 mg).
Etapa 4: Una solución del intermedio I28 (71 mg) en MeOH (10 mi) se trató con hidrógeno en presencia de níquel Raney (10 mg) a ta. Después, la mezcla se filtró y se concentró al vacío para producir el compuesto del título I29 (40 mg). El compuesto se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
HPLC (Tr) = 0.70 min (método D) Los compañeros de reacción para el ejemplo 107 y 106 se sintetizaron de forma análoga a la del ejemplo 105.
Síntesis de 3-amino-5-(dimetilcarbamoil) benzoato de metilo para el ejemplo 108 Una solución del intermedio I26 (0.91 g) en MeOH (40 mi) se trató con hidrógeno en presencia de níquel Raney (90 mg) a ta. Después, la mezcla se filtró y se concentró al vacío para producir el compuesto del título {810 mg). El compuesto se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
HPLC (Tr) = 0.98 min (método D) Síntesis de 3-amino-5-metoxi benzoato de metilo para la síntesis del ejemplo 111 A una suspensión agitada de ácido 3-amino-5-metox¡ benzoico (500 mg) en una mezcla de DCM (4.0 mi) y MeOH (2.0 mi) a 0°C se le añadió gota a gota una solución de trimetilsilildiazometano en hexano (3.39 mi, 2 M). Después de 15 min, la reacción se concentró al vacío. El producto en bruto restante se purificó por HPLC de fase inversa para producir la sal trifluoroacetato del compuesto del título (280 mg).
HPLC (Tr) = 1.02 min (método D) Síntesis de 3-amino-5-cloro benzoato de etilo para la síntesis del ejemplo 112 Etapa 1 : Se disolvió ácido 5-terc-butilisoftálico (1.3 g) en MeOH (20 mi). La solución resultante se enfrió a 0°C y se añadió gota a gota cloruro de tionilo (0.45 mi) con agitación. Después de que se completara la adición, la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 7 h más. Después, la mezcla se vertió sobre una solución de bicarbonato sódico enfriada con hielo y se extrajo repetidamente con EtOAc. La fase acuosa se acidificó con HCI y se extrajo de nuevo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se concentraron al vacío. El residuo se trató por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (DCM:MeOH = 20:1) para producir 5-terc-butilisoftalato de metilo (1.3 g).
Etapa 2: En una atmósfera de argón, se disolvió isoftalato de 5-terc-butilo (0.5 g) en terc-butanol (20 mi). A la solución resultante se le añadieron posteriormente trietilamina (0.35 mi) y fosforeazidato de difenilo (0.56 mi). Después, la mezcla se calentó a reflujo durante 12 h, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se recogió en EtOAc y posteriormente se lavó con ácido cítrico acuoso diluido, una solución saturada de bicarbonato sódico y salmuera. La capa orgánica se concentró al vacío y el residuo se trató por cromatografía ultrarrápida (éter de petrol:EtOAc = 3:1 ) para producir 3-(terc-butoxicarbonilamino)-5-terc-butilbenzoato de metilo (0.61 g).
Etapa 3: Se disolvió 3-(terc-butoxicarbonilamino)-5-terc-butilbenzoato de metilo (0.42 g) en DCM (5 mi). A la solución resultante se le añadió TFA (1 mi) y la mezcla se agitó durante 30 min a temperatura ambiente y después se concentró al vacío. El residuo se disolvió en DCM y se extrajo con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío para producir 3-amino-5-terc-butilbenzoato de etilo (0.28 g), que se usó para la síntesis del ejemplo 112 sin purificación adicional.
Síntesis de 3-amino-5-cloro benzoato de metilo para la síntesis del ejemplo 113 Una solución de 3-cloro-5-nitrobenzoato de metilo (300 mg) en THF (50 mi) se trató con hidrógeno (3 bar) en presencia de níquel Raney (10 mg) a ta. Después, la mezcla se filtró y se concentró al vacío para producir el compuesto del título (204 mg). El compuesto se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
HPLC (Tr) = 1.36 min (método D) Síntesis de 3-Metil-5-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-fenilam¡na para el ejemplo 114 Etapa 1 : Éster etílico del ácido 3-clorocarbonil-5-nitro-benzoico A una solución de monoetil éster del ácido 5-nitroisoftálico (80 g) en DCM (700 mi) a 25°C se le añadió una solución 2 M de cloruro de oxalilo en DCM (63 mi) y DMF (5 mi). La reacción se agitó durante 2 h y después se concentró al vacío. El residuo se trituró con tolueno y se concentró de nuevo al vacío, dejando el compuesto del título (60 g). Tr = 1.40 min para el éster metílico derivatizado (método D).
Etapa 2: Éster etílico del ácido N-metil-5-nitro-isoftalámico A una solución 2 M de metilamina en THF (256 mi) a -20°C se le añadió gota a gota una solución enfriada previamente de éster etílico del ácido 3-clorocarbonil-5-nitro-benzoico (60 g) en THF (500 mi). Se agitó durante 20 min y después se filtró. El filtrado se concentró al vacío y el sólido recristalizó en éter dietílico para dar el compuesto del título (22.5 g) en forma de un sólido. Se añadió una solución de cloruro de oxalilo en DCM (63 mi, 2 M) con DMF (5 mi). La reacción se agitó durante 2 h y después se concentró al vacío. El residuo se trituró con tolueno y se concentró de nuevo al vacío, dejando el compuesto del título (60 g). Tr = 1.53 min (método D) Etapa 3: Éster etílico del ácido 3-(1-metil-1 H-tetrazol-5-il)-5-nitro-benzoico A una solución 2 M de éster etílico del ácido N-metil-5-nitro-¡softalámico (10 g) en dicloroetano (200 ml) a -20°C se le añadió gota a gota anhídrido tríflico enfriado previamente (10 ml). Se agitó durante 30 min y después se añadió azida sódica (4.6 g). Se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La reacción se neutralizó con una solución al 5% de NaHCCb (ac.) y las capas orgánica y acuosa se separaron y la capa orgánica se secó y se concentró al vacío. La cromatografía ultrarrápida (gradiente de 100:0 a 50:50 de ciclohexano:EtOAc) produjo el compuesto del título (6.5 g). Tr = 1.52 min (método D) Etapa 4: Éster etílico del ácido 3-amino-5-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-benzoico Una solución de éster etílico del ácido 3-(1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-5-nitro-benzoico (6,5 g) en EtOAc:etanol (1 :1 , 320 ml) se hidrogenó a 20°C y 344.74 kPa (50 psi) con Pd al 10%/C (750 mg). Después de que se completara la reacción, la mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío para dar el compuesto del título (4.2 g). Tr = 1.21 min (método D) Etapa 5: [3-Amino-5-(1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-fenil]-metanol A una solución de éster etílico del ácido 3-amino-5-(1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-benzoico (250 mg) en THF (5 ml) a 0°C se le añadió gota a gota una solución 1 M enfriada previamente de LiAIH4 en THF (2 ml). Se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se vertió en hielo-agua y se extrajo en EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó y se concentró al vacío. La cromatografía ultrarrápida (gradiente de 100:0 a 95:5 de DCM:MeOH) produjo el compuesto del título (70 mg).
Fr = 0.19 (95:5 de DCM:MeOH).
Etapa 6: 3-Metil-5-(1-met¡l-1H-tetrazol-5-il)-fenilamina Una solución de [3-amino-5-(1-metil-1 H-tetrazol-5-il)-fenil]-metanol (450 mg) en MeOH (20 mi) con unas gotas de HCI conc. (ac.) se hidrogenó en un aparato H-cube a 30°C y a 10 bar con un caudal de 1 ml/min usando un cartucho Pd/C. Después de que se completara la reacción, la mezcla se concentró al vacío y el residuo se basificó con K2CO3 diluido (ac). Se extrajo con EtOAc y la capa orgánica se separó, se secó y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (98:2 de DCM:MeOH) para dar el compuesto del título (320 mg).
Fr = 0.46 (95:5 de DCM:MeOH).
S3.2 Síntesis de bromuros o cloruros aromáticos para el procedimiento G Síntesis de 2-Cloro-4-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-piridina para el ejemplo 187 El compuesto del título se preparó a partir de 4-bromo-3,5-dimetilisoxazol generalmente de acuerdo con el procedimiento sintético descrito para 2-cloro-4-[1-(tetrahidro-piran-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-piridina. UPLC (Tr) = 0.81 min (método N) Síntesis de 2-Cloro-6-metil-4-(5-metil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-piridina para el ejemplo 188 A una suspensión de 2-cloro-6-metil-isonicotinamida (0.50 g, 2.93 mmol) en DCM seco (10 mi), se le añadió piridina seca (0.26 mi) y la mezcla se enfrió a 0°C en una atmósfera inerte. Se añadió gota a gota anhídrido trifluoroacético (0.45 mi) con agitación, el baño de refrigeración se retiró y la mezcla de reacción se agitó durante 4 h. Después de este periodo, se añadieron otras porciones de piridina (0.074 mi) y anhídrido trifluoroacético (0.12 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h más.
La reacción se interrumpió con una solución acuosa de NaHC03, las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y el disolvente se evaporó a presión reducida. Se obtuvo el producto en bruto (0.378 g) y se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. UPLC (Tr) = 1.65 min (método M) Se disolvió 2-cloro-6-metil-isonicotinonitrilo (378 mg) en etanol (4 mi) y se añadió clorhidrato de hidroxilamina (379 mg) seguido de una solución de carbonato sódico (577 mg) en agua (8 mi). La mezcla de reacción se calienta a 75°C y se agitó durante 18 h. El etanol se evaporó a presión reducida y el residuo acuoso se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y el disolvente se evaporó a presión reducida. Se obtuvo el producto en bruto (401 mg) y se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. UPLC (Tr) = 0.67 min (método M).
Se suspendió 2-cloro-N-hidroxi-6-metil-isonicotinamidina (120 mg) en ortoacetato de trimetilo (3 mi) en una atmósfera inerte y se añadió ácido acético (0.3 mi). La mezcla se calentó a 100°C y se agitó durante 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se repartió entre EtOAc y una solución acuosa de NaHC03. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó con a2S04, se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (cartucho de 10 g de gel de sílice Isolute®; gradiente de elución: de 10/0 a 9/1 de hexano/EtOAc), produciendo el compuesto del título (107 mg). HPLC (Tr) = 3.17 min (método I) Síntesis de 2,6 dibromo-isonicotinato de metilo para la síntesis del ejemplo 194 En un matraz de fondo redondo de tres bocas equipado con un agitador mecánico y salida de gas se mezclaron minuciosamente ácido cirtracínico sólido (15 g) y oxibromuro de fósforo (45 g) y la mezcla se calentó a 140°C durante 12 a 14 h. La mezcla resultante se enfrió a 0°C antes de que se añadiera cuidadosamente MeOH (100 mi) con agitación vigorosa. Después, la mezcla resultante se vertió en una solución acuosa enfriada (0°C) de carbonato sódico (1 M, 500 mi), antes de que se añadiera cloroformo (500 mi). La mezcla bifásica se filtró a través de un filtro de papel, antes de que la capa orgánica se separara. Después de filtrar a través de carbón vegetal, la solución se concentró al vacío. El residuo se purificó por MPLC (DCM:MeOH = de 100:3 a 100:6) para producir 2.6 dibromo-isonicotinato de metilo (13.7 g).
HPLC (Tr) = 1.62 (método D) Síntesis de 2-bromo-6-metoxiisonicotinato de metilo para el ejemplo 195 Una solución de metóxido sódico (375 mg) y 2.6 dibromo-isonicotinato de metilo (1.0 g) en MeOH (20 mi) se calentó en un horno microondas a 130°C durante 30 min. Después, se añadió más cantidad de metóxido sódico (281 mg) y el calentamiento se continuó durante 15 min más a 130°C. Después, a la mezcla de reacción se le añadió ácido sulfúrico concentrado (1.86 mi) y la suspensión resultante se calentó durante 4 h a 80-85°C.
Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en una solución acuosa enfriada con hielo de carbonato sódico acuoso (100 mi) y se extrajo con DCM (100 mi). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por MPLC (DCM:MeOH = de 100:3 a 100:5) para producir 710 mg de una mezcla 70:30 del producto deseado (497 mg) y el ácido trimetil cirtracínico correspondiente (2 3 mg). La mezcla se usó para transformaciones posteriores sin purificación adicional.
HPLC (Tr) = 1.66 min (método D) Síntesis de 2-cloro-6-metil-4-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-piridina para el ejemplo 191 Etapa 1 : 2-Cloro-6,N,N-trimetil-isonicotinamida A una solución de ácido 2-cloro-6-metil-isonicotínico (1 g) en DMF (200 mi) a 25°C se le añadieron DI PEA (2.9 mi) y TBTU (1.8 mi). Después de 5 min, se añadió gota a gota dimetilamina (0.75 g). Se agitó durante una noche. La reacción se añadió a agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó y se concentró al vacío. La cromatografía ultrarrápida (gradiente de 9:1 a 2:8 de ciclohexano:EtOAc) produjo el compuesto del título (320 mg). Fr = 0.56 (1 :1 de ciclohexano:EtOAc).
Etapa 2: 2-Cloro-6-metil-4-(1-metil-1 H-tetrazol-5-il)-piridina A una solución de 2-cloro-6,N,N-trimetil-isonicotinamida (2.3 g) en acetonitrilo (30 mi) a -15°C se le añadieron gota a gota DCM (20 mi) y anhídrido tríflico enfriado previamente (3 mi). Se agitó durante 10 min a -10°C y después se añadió azida sódica (4.6 g). Se dejó calentar a temperatura ambiente y, después de 2 h, la reacción se neutralizó con una solución fría al 5% de NaHC03 (ac.) y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó y se concentró al vacío. La cromatografía ultrarrápida (gradiente de 100:0 a 40:60 de ciclohexano: EtOAc) produjo el compuesto del título (260 mg). Tr = 1.21 min (método D) S.4. Síntesis de ejemplos de acuerdo con el procedimiento A a G S.4.1. Síntesis de ejemplos de acuerdo con el procedimiento A (ejemplos 1 -131) Método A de formación de amida: A una solución agitada del componente básico A (1 equiv.) en DMF, NMP, DCM o cloroformo a temperatura ambiente se le añaden DI PEA o TEA (2-8 equiv.), HATU o TBTU (1-4 equiv.) y HOBt (0-2 equiv.). Después de 20-45 min, se añade compañero de reacción amina (1.2-2 equiv.) y la mezcla se agitó durante 40-120 min más. Después, se añaden agua y TFA y la mezcla se separa por HPLC de fase inversa para proporcionar las amidas deseadas. La mezcla de reacción puede filtrarse sobre ALOX básico o extraerse con DCM después de la adición de una solución acuosa de NaHC03 seguido de concentración de las fracciones orgánicas al vacío antes de la purificación por HPLC.
Síntesis del ejemplo 1 El componente básico A1 (60 mg) se disolvió en NMP (0.5 mi) y DIPEA (0.15 mi). Se añadió HATU (120 mg) y la solución se agitó durante 45 min a ta. Se añadió 3-(1-metil-1 H-tetrazol-5-il) anilina (34 mg) y la mezcla se agitó durante 1 h más. Se añadieron unas gotas de agua y TFA y la mezcla se separó por HPLC de fase inversa. Las fracciones deseadas se recogieron, se combinaron y se liofilizaron para producir el ejemplo 1 (18 mg) en forma de la sal TFA. HPLC: 1.3 min (método D).
Método B de formación de Amida A una solución agitada del componente básico A (1 equiv.) en DCM a temperatura ambiente se le añade cloruro de oxalilo (2-5 equiv., puro o solución 2 M en DCM) y la mezcla se agita durante 0.5-2 h y después se concentra al vacío. Se añaden piridina, DMAP (0-0.1 equiv.) y compañero de reacción amina (2-3 equiv.) y la mezcla se agita durante 1-2 h, después se concentra, se disuelve en ACN, agua y TFA y se separa por HPLC de fase inversa para dar las aminas deseadas.
Síntesis del ejemplo 2: El componente básico A1 (80 mg) se disolvió en DCM (2 mi), se añadió una solución de cloruro de oxalilo en DCM (0.2 mi, 2 M) y la mezcla se agitó a 25°C durante 2 h y después se concentró al vacío. Se añadieron piridina (1 mi) e hidrocloruro de 3-amino-N-metil-5-(trifluorometil)benzamida (88 mg) y la mezcla se agitó adicionalmente durante 2 h, después se concentró, se disolvió en acetonitrilo, agua y TFA y se separó por HPLC de fase inversa para dar el ejemplo 2 (45 mg) en forma de la sal TFA. HPLC: 1.37 min (método D).
Síntesis del ejemplo 3 El componente básico A1 (80 mg) se disolvió en DCM (2 mi), se añadió cloruro de oxalilo (0.07 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0.75 h y después se concentró al vacío. Se añadieron piridina (1 mi), 4-dimetilaminopiridina (2 mg) y éster etílico del ácido 5-amino-1 ,3,4-tiadiazol-2-carboxílico (60 mg) y la mezcla se agitó adicíonalmente durante 1 h, después se concentró, se disolvió en acetonitrilo y se separó por HPLC de fase inversa para dar el ejemplo 3 (17 mg). HPLC: 1.34 min (método D).
Los siguientes ejemplos 4 -115 se sintetizaron de forma análoga al ejemplo 1 -3 a partir de los componentes básicos A1 a A4.
Método de Componente ° R2 R1 R3, R4 * Tr [min] formación (método) básico de Amida H *-N 1.26 H, H R A A1 (D) 25 Síntesis de ejemplos a partir de los componentes básicos A5 Ejemplo 16 A una solución agitada y enfriada con hielo del componente básico A5 (0.1 1 g), 3-am¡no-benzon¡trilo (0.08 g), DI PEA (0.26 ml) y DMAP (0.01 g) en DMF seca (1 ml) se le añadió hexafluorofosfato de tetrametil fluoroformamidinio (0.1 mg). Después de 5 min, el baño de refrigeración se retiró y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que se produjo la desaparición completa del material de partida.
El disolvente y los volátiles se retiraron a presión reducida y el residuo oleoso espeso se purificó por LC-MS preparativa, produciendo ejemplo 1 16 (en forma de la sal TFA) (0.02 mg). HPLC (Tr) = 8.38 min (método O) Los siguientes ejemplos se sintetizan de forma análoga a la preparación del Ejemplo 116.
Ejemplo 120 El componente básico A7 (0.07 g) se disolvió en DMF seca (2 mi); se añadieron en secuencia HATU (0.09 g) y DIPEA (0.15 mi) y toda la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. Después, se añadió 3-piridin-4-il- fenilamina (0.04 g) y la solución de color amarillo resultante se agitó a 40°C hasta que se produjo la desaparición completa del ácido de partida. El disolvente y los volátiles se retiraron a presión reducida; y el residuo oleoso se purificó por LC-MS preparativa, produciendo el compuesto del título (en forma de la sal TFA) (62 mg). HPLC (Tr) = 10.02 min, Método = F Los siguientes ejemplos se sintetizan de forma análoga a la preparación del Ejemplo 120.
S.4.2. Síntesis de ejemplos de acuerdo con el procedimiento B (ejemplos 132- 191) Síntesis de ejemplo 132 A una solución agitada del componente básico B1 (120 mg) en DMF (2 mi) a temperatura ambiente se le añadieron DIPEA (0.2 mi) y HATU (175 mg). Después de 20 min, se añadió pirrolidina (49 mg) y la mezcla se agitó durante 1.5 h más. Se añadieron unas gotas de agua y TFA y la mezcla se separó por HPLC de fase inversa. Las fracciones deseadas se recogieron, se combinaron y se liofilizaron para producir el ejemplo 132 (30 mg) en forma de la sal TFA. HPLC: Tr = 1.29 min (método D) Los siguientes ejemplos se han sintetizado a partir del componente básico B1 a B18 de forma análoga al ejemplo 132. in] N° R1 X * Tr [m Componente básico (método) 1.34 133 Cl R B4 (D) 1.34 134 Cl R B4 (D) H 1.26 135 Cl R B1 (D) i53 ?? S.4.3. Síntesis de ejemplos de acuerdo con el procedimiento C (ejemplos 192 - 196) Ejemplo 192 Se disolvieron 2-cloro-4-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-piridina (25 mg) y el componente básico C1 (25 mg) en dioxano seco (1.2 mi) en una atmósfera inerte y posteriormente se añadieron acetato de paladio (II) (2 mg), 4,5-bis (difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (11 mg) y carbonato de cesio (81 mg). La mezcla se calentó a 100°C y se agitó durante 18 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó con agua y salmuera, se secó con Na2SO_i, se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (cartucho de 10 g de gel de sílice Isolute®; gradiente de elución: de 97/3 a 95/5 de DCM/MeOH), produciendo el compuesto del título (49 mg). HPLC (Tr) = 9.47 min (método O) Los siguientes ejemplos se sintetizan de forma análoga a la preparación del Ejemplo 192.
N° R1 * Tr [min] Componente básico (método) 3.37 193 C1 R (L) H 1.45 194 C1 R (D) Br H 1.46 195 C1 R (D) MeO H 1.23 196 C1 R (E) S.4.4. Síntesis de ejemplos de acuerdo con el procedimiento D (ejemplos 197 - 208) Ejemplo 197 El componente básico D1 (0.08 g) y 3-fluoro-4-trifluorometoxi benzaldehído (0.05 g) se disolvieron en MeOH al 25% en DCM (4 mi) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Después, se añadió en una porción cianoborohidruro sódico (0.02 g) y todo se dejó reaccionar durante una noche. El disolvente se evaporó a presión reducida, se añadieron K2CO3 ac. al 10% (3 mi) y DCM (5 mi), las capas se separaron y la fase orgánica se secó sobre Na2S04 y se evaporó a sequedad. Después, el producto en bruto resultante se purificó por LC-MS preparativa para producir el compuesto diana en forma de una sal TFA (0.03 g). HPLC (Tr) = 7.01 min (método P) Los siguientes ejemplos se sintetizan de forma análoga a la preparación del Ejemplo 197.
Síntesis del ejemplo 200 D2 200 Se disolvió D2 (0.05 g) en EtOH (1 mi), se añadieron 4-bromobenzaldehído (0.081 g), HOAc (0.026 g) y una pequeña cantidad de tamices moleculares de 4 Á y la suspensión se agitó a 25°C durante una noche. Se añadió triacetoxiborhidruro sódico (0.154 g) y la mezcla se agitó de nuevo durante 1 h, se concentró y se suspendió en MeOH, agua y TFA. Después de la filtración, la mezcla se separó por HPLC de fase inversa y las fracciones que contenían el producto se recogieron y se liofilizaron para proporcionar el ejemplo 200 (0.049 g). HPLC: 1.21 min (método D).
Los siguientes ejemplos 201-208 se sintetizaron de forma análoga al ejemplo 200 a partir del componente básico D2 o D3. 1.18 206 R D2 s^ci (D) 1.18 207 R D2 (D) 1.29 208 R D3 (D) S.4.5. Síntesis de ejemplos de acuerdo con el procedimiento E Ejemplo 209 112.2 El intermedio 112.2, (0.20 g), 3-ciclopropil-1-metil-1 H-pirazol-5-amina (0.14 g), f-butóxido potásico (0.10 mi de una solución 1 M en THF) y dioxano (2 mi) se transfirieron a un vial de microondas y se calentaron con irradiación con microondas en las siguientes condiciones: potencia máxima 150 W, T 150°C, 15 min; después del primer ciclo, se añadieron 0.05 mi de base y se realizaron dos ciclos más de irradiación en las mismas condiciones. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y el residuo oleoso se purificó por LC-MS preparativa, produciendo el ejemplo 208 (en forma de la sal TFA) (0.09 g). HPLC (Tr) = 7.12 min (método P) S.4.6. Síntesis de ejemplos de acuerdo con el procedimiento F (ejemplos 210-212) Ejemplo 210 El componente básico F1 (70 mg) se disolvió en etanol (5 mi) y se añadió ácido clorhídrico conc. (1.5 mi). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. El etanol se retiró a presión reducida y el residuo se repartió entre una solución acuosa saturada de NaHC03 y EtOAc. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na2S04, se filtraron y el disolvente se evaporó a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (5 g de un cartucho de gel de sílice Isolute®; gradiente de elución: de 97/3 a 95/5 de DCM/MeOH), produciendo el compuesto del título (55 mg). HPLC (Tr) = 8.08 min (método O) El Ejemplo 211-212 se sintetizó de forma análoga al ejemplo 210.
Tr [min] N° R * Componente básico (método) 210 R 8.50(0) F2 N° R1 * Tr [min] Componente básico (método) H 211 R 2.37( ) F3 S.4.7. Síntesis de ejemplos de acuerdo con el procedimiento G (ejemplos 213-216) Ejemplo 213 A una solución del ejemplo 181 (36 mg) en dioxano (3 mi) se le añadieron dppfPdCI2 (2.3 mg) y bromuro de butilcinc (0.137 mi de una solución 0.5 M en THF) en una atmósfera de argón. La solución se agitó durante 45 min a temperatura ambiente antes de que se añadieran más cantidad de dppfPdC (2 mg) y bromuro de butilcinc (0.07 mi de una solución 0.5 M en THF) y la solución se agitó durante 20 min más a ta. La reacción se interrumpió con unas gotas de agua, la mezcla resultante se diluyó con dioxano y se filtró. El filtrado se concentró y el producto en bruto se purificó por HPLC de fase inversa, produciendo el compuesto del título (19 mg). HPLC: 1.41 min (método D).
Los siguientes ejemplos se sintetizaron de forma análoga al ejemplo 213 S.5.1 Métodos cromatoqráficos (métodos de HPLC y UPLC) Método A Automuestreador Waters ZQ2000 MS, Alliance 2790 HPLC, Waters 2996 DAD (210-500 nm), Waters 2700 Fases móviles: A: Agua con TFA al 0.10% B: Acetonitrilo con TFA al 0.10% Tiempo en min %A %B Caudal en ml/min 0.00 95 5 1.00 0.10 95 5 1.00 3.60 2 98 1.00 6.50 2 98 1.00 7.00 95 5 1.00 Fase estacionaria: Waters, Sunfire C18, 3.5 µp?, 4.6 x 50 mm.
Temp. de la columna: constante a 40°C.
Método B Automuestreador Waters ZQ2000 MS, HP1 100 HPLC + DAD (210-500 nm), Gilson 215.
Fases móviles: A: Agua con TFA al 0.10% B: Acetonitrilo con TFA al 0.10% Tiempo en min %A %B Caudal en ml/min 0.00 95 5 1.50 2.00 0 100 1.50 2.50 0 100 1.5 2.60 95 5 1.50 Fase estacionaria: Waters, Sunfire C18, 3.5 µ??, 4.6 x 50 mm.
Temp. de la columna: constante a 40°C.
Método C Alliance 2690/2695 HPLC, Waters 996/2996 DAD (210-400 nm) Fases móviles: A: Agua con TFA al 0.10% B: Acetonitrilo con TFA al 0.10% Tiempo en min %A %B Caudal en ml/min 0.00 95 5 2.50 0.20 95 5 2.50 1.50 2 98 2.50 1.70 2 98 2.50 1.90 95 5 2.50 2.20 95 5 2.50 Fase estacionaria Merck Chromolith™ Método D Alliance 2690/2695 HPLC, Waters 996/2996 DAD (210-400 nm) Fases móviles: A: Agua con TFA al 0.10% B: Acetonitrilo con TFA al ,10% Tiempo en min %A %B Caudal en ml/min 0.00 95 5 2.80 0.30 95 5 2.80 1.60 2 98 2.80 1.90 2 98 2.80 2.00 95 5 2.50 Fase estacionaria Merck Chromolith™ Flash RP-18e, 3 mm x 100 mm (a 25°C). Método E Detector de series de diodos Waters ZQ MS, Alliance 2690/2695 HPLC, Waters 996/2996 Fases móviles: A: agua con NH3 al 0.10% B: Acetonitrilo con NH3 al 0.10% Tiempo en min %A %B Caudal en ml/min 0.00 95 5 3.00 0.20 95 5 3.00 1.50 2 98 3.00 1.90 2 98 3.00 2.00 2 98 3.00 Fase estacionaria: Waters, X-Bridge C18, 3.5 µ??, 4.6 x 20 mm.
Temp. de la columna: constante a 25°C.
La detección de series de diodos está en el intervalo de longitudes de onda de 210-500 nm.
Método F Instrumento: LC/MS ThermoFínnigan. HPLC Surveyor DAD, MSQ Cuadrupolo; columna: Symmetry C8, 5 µ?t?, 3 x 150 mm; eluyente A: 90% de agua + 10% de acetonitrilo + formiato de amonio 10 mM; eluyente B = 90% de ACN + 10% de H20 + NH COOH 10 mM; gradiente: A (100) durante .,5 min, después a B (100) en 10 min durante 1.5 min; caudal: 1.2 ml/min; detección UV: 254 nm; Fuente de iones: APCI Método G Instrumento: LC/MS Waters. HPLC Alliance 2695 DAD, ZQ Cuadrupolo; columna: Sunfire MS-C18, 3.5 µ??, 4.6 x 50 mm; eluyente A: agua + TFA al 0.1 % + 10% de acetonitrilo; eluyente B: acetonitrilo; gradiente: A/B (80:20), después a A/B (10:90) en 3.25 minutos durante 0.75 minutos; caudal: 1.3 ml/min; detección UV: 254 nm; Fuente de iones: ESI.
Método H Instrumento: LC/MS Waters. HPLC Alliance 2695 DAD, ZQ Cuadrupolo; columna: Xterra MS-C18, 3.5 µ??, 4.6 x 50 mm; eluyente A: agua + TFA al 0.1 % + 10% de acetonitrilo; eluyente B: acetonitrilo; gradiente: A (100), después a A/B (10:90) en 3.25 min durante 0.75 min; caudal: 1.3 ml/min; detección UV: 254 nm; Fuente de iones: ESI.
Método L Instrumento: LC/MS Waters. HPLC Alliance 2695 DAD, ZQ Cuadrupolo. Columna: Xterra MS-C8, 3.5 µ?t?, 4.6 x 50 mm; eluyente A: agua + formiato de amonio 5 mM + 10% de acetonitrilo; eluyente B: acetonitrilo; gradiente: A 100, después a A/B (10:90) en 3.25 min durante 0.75 min; caudal: 1.3 ml/minuto; detección UV: 254 nm; Fuente de iones: ESI.
Método M Instrumento: UPLC/MS Waters. Sistema Acquity UPLC®, ZQ Cuadrupolo. Columna: HSS C18, 1.8 µ??, 2.1 x 50 mm; eluyente A: agua + formiato de amonio 5 mM + 10% de acetonitrilo; eluyente B: acetonitrilo; gradiente: A/B (90:10), después a A/B (10:90) en 1.70 minutos durante 0,64 minutos; caudal: 0.56 ml/minuto; detección UV: 254 nm; Fuente de iones: ESI. Método N Instrumento: UPLC/MS Waters. Sistema Acquity UPLC®, ZQ Cuadrupolo. Columna: BEH C18, 1.7 µ?t?, 2.1 x 50 mm; eluyente A: agua + TFA al 0.1 % + 10% de acetonitrilo; eluyente B: acetonitrilo; gradiente: A/B (50:50), después a A/B (10:90) en 1.99 minutos durante 0.77 minutos; caudal: 0.48 ml/minuto; detección UV: 254 nm; Fuente de iones: ESI.
Método O Instrumento: LC/MS ThermoFinnigan. HPLC Surveyor DAD, MSQ Cuadrupolo; columna Synergy Hydro-RP80A, 4 µ?t?, 4,60 x 100 mm; eluyente A: 90% de agua + 10% de acetonitrilo + formiato de amonio 10 mM; eluyente B = 90% de ACN + 10% de H20 + NH4COOH 10 mM; gradiente: A (100) durante 1.5 min, después a B (100) en 10 min durante 1.5 min; caudal: 1.2 ml/min; detección UV: 254 nm; Fuente de iones: APCI Método P Instrumento: LC/MS ThermoFinnigan. HPLC Surveyor DAD, trampa de iones Finnigan LCQduo; columna: Symmetry -C18, 5 µp?, 3 x 150 mm; eluyente A: 95% de agua + 5% de acetonitrilo + ácido fórmico al 0.1 %; eluyente B = 95% de acetonitrilo + 5% de agua + ácido fórmico al 0.1 %; gradiente: A/B (95/5) durante 1.5 min, después a A/B (5/95) en 10 min durante 1.5 min; caudal: 1 ml/min; detección UV: 254 nm; Fuente de iones: ESI Método Q Instrumento: LC/MS Waters. HPLC Alliance 2695 DAD, ZQ Cuadrupolo. Columna: Zorbax Eclipse Plus C18, 3.5 µ?t?, 4.6 x 50 mm; eluyente A: agua + formiato de amonio 5 mM + 10% de acetonitrilo; eluyente B: acetonitrilo; gradiente: A 100, después a A/B (10:90) en 3.5 min durante 1 min; caudal: 1.3 ml/minuto; detección UV: 254 nm; Fuente de iones: ESI.
S.5.2 Métodos cromatográficos: métodos de GC Método 3A Instrumento: GC/MS Finnigan TRACE GC, TRACE MS cuadrupolo; columna: Agilent DB-5MS, 25 m x 0.25 mm x 0.25 µ??; gas de transporte: Helio; caudal: flujo constante de 1 ml/min; programa de la estufa: 50°C (mantener 1 min), a 100°C en 10°C/min, a 200°C en 20°C/min, a 300°C en 30°C/min; Detección de UV: TRACE MS cuadrupolo; Fuente de iones: El.
Calentamiento en microondas Tipo de Aparato de microondas: Discover® CEM instruments, equipados con recipientes de 10 y 35 mi, PARTE FARMACOLÓGICA En otro aspecto, la presente invención se puede utilizar para evaluar los supuestos agonistas o antagonistas específicos de un receptor acoplado a proteína G. La presente invención se dirige al uso de estos compuestos en la preparación y ejecución de ensayos de selección de compuestos que modulen la actividad de receptores de quimioquinas. Además, los compuestos de esta invención son útiles para establecer o determinar el sitio de unión de otros compuestos a receptores de quimioquinas, por ejemplo por inhibición competitiva o como una referencia en un ensayo para comparar su actividad conocida con un compuesto con una actividad desconocida. En el desarrollo de nuevos ensayos o protocolos, se podrían utilizar compuestos de acuerdo con la presente invención para ensayar su eficacia.
Específicamente, dichos compuestos se pueden proporcionar en un kit comercial, por ejemplo para uso en la investigación farmacéutica que implica las enfermedades antes mencionadas. Los compuestos de la presente invención son también útiles para la evaluación de supuestos moduladores específicos de los receptores de quimioquina. Además, se podrían utilizar compuestos de esta invención para examinar la especificidad de los receptores acoplados a la proteína G que se piensa que no son receptores de quimioquina, al servir como ejemplos de compuestos que no se unen, o como variantes estructurales de compuestos activos sobre estos receptores que pueden ayudar a definir sitios de interacción específicos.
El ensayo de unión a receptor CCR3 se basa en una línea celular K562 (células blásticas de leucemia mielógena) transfectada con el receptor de quimioquinas humano CCR3 (células hCCR3-C1). Las membranas celulares se prepararon por ruptura de las células hCCR3-C1 por descomposición de nitrógeno. La preparación se centrifugó a 400 g a 4°C durante 30 min. El sobrenadante se transfirió a tubos limpios, seguido de una segunda centrifugación a 48000 g, 4°C durante 1 h. Las membranas se resuspendieron en el tampón de incubación de SPA (HEPES 25 mM, MgCI2 6xH20 25 mM, CaCI2 2xH20 1 mM) sin albúmina de suero bovino y se homogeneizaron por paso a través de una aguja de un solo uso (Terumo, 23G x 1"). Las membranas se almacenaron en alícuotas a -80°C.
El ensayo de unión a receptor CCR3 se realizó en un diseño de Ensayo de Centelleo por Proximidad (SPA) con el radioligando 125Yodo-eotaxina-1 humana recombinante. Las membranas celulares de células hCCR3 C1 se homogeneizaron de nuevo por paso a través de una aguja de un solo uso (Terumo, 23G x 1") y se diluyeron en tampón de incubación de SPA en concentraciones adecuadas (0.5-10 µg proteína/pocillo) en placas de microtitulación de 96 pocilios (1450-514, Perkin Elmer). El ensayo de SPA se preparó en el tampón de incubación de SPA con un volumen final de 200 µ? y una concentración final de HEPES 25 mM, MgCI2 6xH20 25 mM, CaCI2 2xH20 1 mM y albúmina de suero bovino al 0.1%. La mezcla de ensayo de SPA contenía 60 µ? de la suspensión de membrana, 80 µ? de perlas de PVT recubiertas con aglutinina de germen de trigo (escintilador orgánico, GE Healthcare, RPNQ-0001) 0.2 mg/pocillo), 40 µ? de 125yodo-eotaxina-1 humana recombinante (Biotrend) diluida en tampón de SPA a una concentración final de 30.000 dpm por pocilio y 20 µ? del compuesto de ensayo (disuelto en diluciones de DMSO). La mezcla de ensayo de SPA se incubó durante 2 h a temperatura ambiente. Se determinó la radiactividad unida con un contador de centelleo (Micro Beta "Trilux", Wallac).
Se incluyeron controles para unión total (sin adición de desplazador, Bo) y unión inespecífica (NSB) por adición de Eotaxina-1 humana recombinante sin marcar (Biotrend, N° Cat 300-21) o un compuesto de referencia.
La determinación de la afinidad de un compuesto de ensayo se calculó por resta de la unión inespecífica (NSB) de la unión total (Bo) o de la unión en presencia del compuesto de ensayo (B) a una concentración dada de compuesto. El valor de NSB se ajustó a una inhibición de 100%. El valor de Bo-NSB se ajustó a una inhibición de 0%.
Los valores de % de inhibición se obtuvieron a una concentración de compuesto definida, por ejemplo, a 1 µ? el % de inhibición del compuesto de ensayo se calculó mediante la fórmula 100-((B-NSB)*100/(Bo-NSB)). Los valores de % de inhibición superiores al 100% se basan en la varianza del ensayo.
La constante de disociación K¡ se calculó por ajuste iterativo de los datos experimentales obtenidos a varias concentraciones de compuesto en un intervalo de dosificación de 0.1 a 10000 nM usando el programa basado en la ley de acción de masas "easy sys" (Schittkowski, Num Math 68, 129-142 (1994)).
La utilidad de los compuestos de acuerdo con la presente invención como inhibidores de la actividad de receptores de quimioquinas puede demostrarse por metodología conocida en la técnica, tal como los ensayos para unión de ligando a CCR3, como se describe por Ponath et al., J. Exp. Med., 183,2437-2448 (1996) y Uguccioni et al., J. Clin. Invest., 100,11371143 (1997).
Las líneas celulares para la expresión del receptor de interés incluyen las que expresan de forma natural el receptor de quimioquinas, tales como EOL-3 o ???-1 , las inducidas a expresar el receptor de quimioquinas mediante la adición de agentes químicos o proteicos, tales como células HL-60 o AML14.3D10 tratadas con, por ejemplo, ácido butírico con interleuqu¡na-5 presente, o una célula modificada por ingeniería genética para expresar un receptor de quimioquinas recombinante, tal como células L1.2, K562, CHO o HEK-293. Finalmente, pueden utilizarse en dichos ensayos células sanguíneas o tisulares, por ejemplo eosinófilos de sangre periférica humana, aisladas usando métodos como se describen por Hansel et al., J. Immunol. Methods, 145,105-110 (1991). En particular, los compuestos de la presente invención tienen actividad en la unión al receptor CCR3 en los ensayos mencionados anteriormente e inhiben la activación de CCR3 por ligandos de CCR3, incluyendo eotaxina-1 , eotaxina-2, eotaxina-3, MCP-2, MCP-3, MCP-4 o RANTES.
Como se usa en la presente memoria, el término "actividad" pretende indicar un compuesto que demuestra una inhibición de 50% a 1 µ? o una inhibición superior cuando se mide en los ensayos mencionados anteriormente. Dicho resultado es indicativo de la actividad intrínseca de los compuestos como inhibidores de la actividad del receptor CCR3.
Los valores de % de inhibición y Ki son (Eotaxina-1 humana en Receptor CCR3 humano): % de inh.
Ki de N° de CCR3 a 1 CCR3 (nM) µ? 1 101 4 % de inh.
Ki de N° de CCR3 a 1 CCR3 (n ) µ? 2 98 4 3 75 240 4 99 5 5 98 6 6 100 7 7 97 7 8 99 9 9 95 12 10 98 16 11 92 27 12 84 88 13 71 373 14 60 540 15 38 1 111 16 98 20 17 100 5 18 96 7 19 98 7 20 97 9 21 96 11 22 84 13 23 95 18 % de inh.
Ki de N° de CCR3 a 1 CCR3 (nM) µ? 24 99 22 25 91 21 5 26 97 27 27 96 28 28 97 29 29 94 31 30 95 47 10 31 93 50 32 82 145 33 83 150 34 80 152 35 83 152 15 36 80 159 37 80 175 38 78 21 1 39 80 227 40 75 229 41 6 395 42 63 482 43 59 523 44 63 552 45 50 713 % de inh.
Ki de N° de CCR3 a 1 CCR3 (nM) µ? 46 44 873 47 31 1188 5 48 40 965 49 41 1184 50 41 1287 51 30 1615 52 28 1752 10 53 33 2010 54 90 89 55 78 235 56 76 254 57 74 302 15 58 76 221 59 6 402 60 65 430 61 57 492 62 63 507 63 60 518 64 60 545 65 57 602 6 81 658 67 52 700 % de inh.
Ki de N° de CCR3 a 1 CCR3 (nM) µ? 68 48 715 69 55 749 5 70 46 791 71 49 810 72 48 875 73 48 922 74 46 927 10 75 97 30 76 97 37 77 96 38 78 94 50 79 91 52 15 80 95 55 81 89 111 82 87 153 83 81 223 84 77 232 85 68 350 86 65 419 91 98 18 93 95 29 94 94 52 % de inh.
Ki de N° de CCR3 a 1 CCR3 (nM) µ? 95 94 40 96 51 670 97 50 669 98 75 202 99 91 67 100 100 7 101 95 45 102 100 19 103 54 1402 104 24 2399 105 99 5 106 100 3 107 99 13 108 98 4 114 99 4 115 80 18 116 93 47 117 98 17 118 94 40 119 87 81 120 95 35 121 98 21 % de inh.
Ki de N° de CCR3 a 1 CCR3 (nM) µ? 122 95 30 123 95 34 124 93 41 125 97 58 126 89 71 127 90 81 128 87 96 129 70 334 130 91 77 131 89 85 132 102 1 133 100 3 134 101 3 135 101 3 136 100 4 137 101 4 138 101 4 139 101 5 140 98 6 141 94 6 142 100 17 143 99 7 % de inh.
Ki de N° de CCR3 a 1 CCR3 (nM) µ? 144 100 7 145 99 8 5 146 100 8 147 99 8 148 99 10 149 99 10 150 97 10 10 151 95 18 152 100 12 153 99 12 154 98 14 155 98 15 15 156 98 15 157 99 15 158 100 16 159 96 19 160 97 19 161 97 20 162 97 20 163 99 23 164 96 24 165 90 62 % de inh.
Ki de N° de CCR3 a 1 CCR3 (nM) µ? 166 60 905 167 98 6 168 99 4 169 99 19 170 100 6 171 99 5 172 95 7 173 99 13 174 99 13 175 99 6 176 100 11 177 97 24 178 86 108 179 95 34 180 97 16 182 99 4 183 75 232 184 100 8 185 98 1 186 99 1 187 99 4 188 99 6 % de inh.
Ki de N° de CCR3 a 1 CCR3 (nM) µ? 189 100 4 190 100 6 5 191 100 5 192 96 6 193 99 19 196 89 95 197 44 1251 10 198 91 67 199 6 453 200 86 114 201 86 119 202 69 390 15 203 75 237 204 80 299 205 76 247 206 77 357 207 75 442 208 94 43 209 95 33 210 96 13 21 1 93 48 212 97 26 % de inh.
Ki de N° de CCR3 a 1 CCR3 (nM) µ? 213 6 414 214 101 2 INDICACIONES Los compuestos de la presente solicitud son útiles para fabricar un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades en las que está implicada la actividad de un receptor CCR3.
Se prefiere la fabricación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de una gran diversidad de enfermedades y trastornos inflamatorios, infecciosos e inmunorreguladores de dolencias respiratorias y gastrointestinales, enfermedades inflamatorias de las articulaciones y enfermedades alérgicas de la nasofaringe, ojos y piel, incluyendo asma y enfermedades alérgicas, enfermedades eosinofílicas, infección por microbios patógenos (que, por definición, incluyen virus), así como patologías autoinmunes tales como la artritis reumatoide y la aterosclerosis, así como enfermedades asociadas con una neovascularización aumentada anormal tal como degeneración macular relacionada con la edad (AMD), retinopatía diabética y edema macular diabético. La degeneración macular relacionada con la edad es una causa importante de ceguera en todo el mundo. La mayoría de las cegueras en la AMD son el resultado de la invasión de la retina por neovascularización coroidal. CCR3 se expresa específicamente en células endoteliales neovasculares coroidales de pacientes con AMD. En un modelo animal de ratón para AMD usado a menudo la neovascularización coroidal inducida por lesión con láser se disminuyó por reducción genética de CCR3 o ligandos de CCR3, así como por tratamiento de los ratones con un anticuerpo anti-CCR3 o un antagonista de CCR3 (Takeda et al, Nature 2009, 460 (7252): 225-30) Es más preferida la fabricación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de, por ejemplo, enfermedades y afecciones inflamatorias o alérgicas, incluyendo enfermedades respiratorias alérgicas tales como asma, rinitis alérgica estacional y perenne, conjuntivitis alérgica, enfermedades de hipersensibilidad pulmonar, neumonitis por hipersensibilidad, celulitis eosinofílica (por ejemplo, síndrome de Well), neumonías eosinofílicas (por ejemplo, síndrome de Loeffler, neumonía eosinofílica crónica), fascitis eosinofílica (por ejemplo, síndrome de Shulman), hipersensibilidad de tipo retardado, enfermedades pulmonares intersticiales (ILD) (por ejemplo, fibrosis pulmonar idiopática o ILD asociadas con artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, espondilitis anquilosante, esclerosis sistémica, síndrome de Sjogren, polimiositis o dermatomiositis); asma no alérgica; broncoconstricción inducida por el ejercicio; anafilaxis sistémica o respuestas de hipersensibilidad, alergias a fármacos (por ejemplo, a la penicilina, cefalosporinas), síndrome de eosinofilia-mialgia debido a la ingestión de triptófano contaminado, alergias a picaduras de insectos; enfermedades autoinmunes, tales como artritis reumatoide, artritis psoriásica, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, miastenia grave, trombocitopenia inmune (ITP en adultos, trombocitopenia neonatal, ITP pediátrica), anemia hemolítica inmune (autoinmune e inducida por fármacos), síndrome de Evans (citopenias inmunes de plaquetas y eritrocitos), enfermedad por incompatibilidad del Rh del recién nacido, síndrome de Goodpasture (enfermedad anti-GBM), celiaquía, cardiomiopatía autoinmune, diabetes de comienzo juvenil; glomeru nefritis, tiroiditis autoinmune, enfermedad de Behcet; rechazo de injertos (por ejemplo, en trasplantes), incluido rechazo por aloinjerto o enfermedad de injerto frente a hospedador; enfermedades inflamatorias del intestino, tal como enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa; espondiloartropatías; esclerodermia; psoriasis (incluida psoriasis mediada por células T) y dermatosis inflamatorias, tales como dermatitis, eccema, dermatitis atópica, dermatitis alérgica por contacto, urticaria; vasculitis (por ejemplo, vasculitis necrotizante, cutánea y de hipersensibilidad); eritema nodoso; miositis eosinofílica, fascitis eosinofílica; cánceres con infiltración de leucocitos de la piel o de órganos; enfermedad pulmonar obstructiva crónica, degeneración macular relacionada con la edad (AMD), retinopatía diabética y edema macular diabético.
MÉTODO DE TRATAMIENTO Por consiguiente, la presente invención se refiere a compuestos que son útiles en la prevención y/o tratamiento de una gran diversidad de trastornos y enfermedades inflamatorias, infecciosas e inmunorreguladoras, incluyendo asma y enfermedades alérgicas, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, infección por microbios patógenos (que, por definición, incluyen virus), patologías autoinmunes tales como la artritis reumatoide y aterosclerosis así como degeneración macular relacionada con la edad (AMD), retinopatía diabética y edema macular diabético.
Por ejemplo, un compuesto presente que inhibe una o más funciones de un receptor de quimioquinas de mamíferos (por ejemplo, un receptor de quimioquinas humano) puede administrarse para inhibir (es decir, reducir o prevenir) la inflamación, enfermedades infecciosas o una neovascularización aumentada anormal. Como resultado, se inhibe uno o más procesos inflamatorios, tales como emigración de leucocitos, adhesión, quimiotaxis, exocitosis (por ejemplo, de enzimas, factores de crecimiento, histamina) o la liberación de un mediador inflamatorio, supervivencia o proliferación de células que expresan CCR. Por ejemplo, de acuerdo con el presente método se puede inhibir la infiltración de eosinófilos en sitios inflamatorios (por ejemplo, en asma o rinitis alérgica). En particular, el compuesto de los siguientes ejemplos tiene actividad en el bloqueo de la activación y migración de células que expresan el receptor CCR3 usando las quimioquinas apropiadas en los ensayos antes mencionados. En otro caso, puede inhibirse la proliferación endotelial y la neovascularización (es decir, reducirse o prevenirse). Como resultado se inhibe una neovascularización aumentada anormal, por ejemplo, de la retina.
Además de los primates, tales como los seres humanos, se puede tratar a una diversidad de otros mamíferos según el método de la presente invención. Por ejemplo, se pueden tratar mamíferos, incluyendo pero sin limitarse a ellos, vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, cobayas, ratas u otras especias bovinas, ovinas, equinas, caninas, felinas, roedores o especies murinas. Sin embargo, el método también se puede poner en práctica en otras especies, tales como especies aviares. El sujeto tratado en los métodos anteriores es un mamífero, macho o hembra, en el que se desea la inhibición de la actividad del receptor de quimioquinas.
Las enfermedades o afecciones de seres humanos u otras especies que se pueden tratar con inhibidores de la función del receptor de quimioquinas incluyen, pero no se limitan: enfermedades y estados inflamatorios o alérgicos, incluidas enfermedades respiratorias alérgicas, tales como asma, rinitis alérgica, enfermedades pulmonares hipersensibles, neumonltls hipersensible, celulitis eosinofilica (por ejemplo, síndrome de Well), neumonías eosinofílicas (por ejemplo, síndrome de Loeffler, neumonía eosinofilica crónica), fascitis eosinofilica (por ejemplo, síndrome de Shulman), hipersensibilidad de tipo retardado, enfermedades pulmonares intersticiales (ILD - siglas en Inglés) (por ejemplo, fibrosis pulmonar idiopática o ILD asociadas a artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, espondilitis anquilosante, esclerosis sistémica, síndrome de Sjogren, polimiositis o dermatomiositis), enfermedad pulmonar obstructiva crónica (incluyendo reagudizaciones inducidas por rinovirus), anafilaxis sistémica o respuestas de hipersensibilidad, alergias a fármacos (por ejemplo, a la penicilina, cefalosporinas), síndrome de eosinofilia-mialgia debido a la ingestión de triptófano contaminado, alergias a picaduras de insectos, enfermedades autoinmunes, tales como artritis reumatoide, artritis psoriásica, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, miastenia grave, diabetes de comienzo juvenil; glomerulonefritis, tiroiditis autoinmune, enfermedad de Behcet; rechazo de injertos (por ejemplo, en trasplantes), incluido rechazo por aloinjerto o enfermedad de injerto frente a hospedador; enfermedades inflamatorias del intestino, tal como enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa; espondiloartropatías; esclerodermia, psoriasis (incluida psoriasis mediada por células T) y dermatosis inflamatorias, tales como dermatitis, eccema, dermatitis atópica, dermatitis alérgica por contacto, urticaria; vasculitis (por ejemplo, vasculitis necrotizante, cutánea y de hipersensibilidad); miositis eosinofilica, fascitis eosinofilica, cánceres con infiltración de leucocitos en la piel u órganos. Se pueden tratar otras enfermedades o afecciones en las que se han de inhibir respuestas inflamatorias indeseables, que incluyen, pero no se limitan, lesión por reperfusión, aterosclerosis, ciertas malignidades hematológicas, toxicidad inducida por citoquinas (por ejemplo, choque séptico, choque endotóxico), polimiositis, dermatomiositis. Las enfermedades o afecciones infecciosas de seres humanos u otras especies que pueden ser tratadas con inhibidores de la función del receptor de quimioquinas incluyen, pero no se limitan, el VIH.
También pueden tratarse enfermedades asociadas con una neovascularización aumentada anormal tal como degeneración macular relacionada con la edad (AMD), retinopatía diabética y edema macular diabético.
En otro aspecto, la presente invención se puede utilizar para evaluar los supuestos agonistas o antagonistas específicos de un receptor acoplado a proteína G. La presente invención se dirige al uso de estos compuestos en la preparación y ejecución dé ensayos de selección de compuestos que modulen la actividad de receptores de quimioquina. Además, los compuestos de esta invención son útiles para establecer o determinar el sitio de unión de otros compuestos a receptores de quimioquina, por ejemplo por inhibición competitiva o como una referencia en un ensayo para comparar su actividad conocida con un compuesto con una actividad desconocida. En el desarrollo de nuevos ensayos o protocolos, se podrían utilizar compuestos de acuerdo con la presente invención para ensayar su eficacia.
Específicamente, dichos compuestos se pueden proporcionar en un kit comercial, por ejemplo para uso en la investigación farmacéutica que implica las enfermedades antes mencionadas. Los compuestos de la presente invención son también útiles para la evaluación de supuestos moduladores específicos de los receptores de quimioquina. Además, se podrían utilizar compuestos de esta invención para examinar la especificidad de los receptores acoplados a la proteína G que se piensa que no son receptores de quimioquina, al servir como ejemplos de compuestos que no se unen, o como variantes estructurales de compuestos activos sobre estos receptores que pueden ayudar a definir sitios de interacción específicos.
COMBINACIONES Los compuestos de la fórmula general 1 se pueden utilizar por sí mismos o combinados con otras sustancias activas de la fórmula 1 de acuerdo con la invención. Los compuestos de la fórmula general 1 también se pueden combinar opcionalmente con otras sustancias farmacológicamente activas. Estas incluyen, agonistas de receptores p2-adrenérgicos (de acción corta y prolongada), anti-colinérgicos (de acción corta y prolongada), esferoides antiinflamatorios (corticosteroides orales y tópicos), cromoglicato, metilxantina, miméticos de glucocorticoides disociados, inhibidores de PDE3, inhibidores de PDE4, inhibidores de PDE7, antagonistas de LTD4, inhibidores de EGFR, agonistas de dopamina, antagonistas de PAF, derivados de Lipoxina A4, moduladores de FPRL1 , antagonistas del receptor de LTB4 (BLT1 , BLT2), antagonistas del receptor de Histamina H1, antagonistas del receptor de Histamina H4, antagonistas del receptor dual de Histamina H1/H3, inhibidores de la PI3-quinasa, inhibidores de tirosina quinasas no receptoras como por ejemplo LYN, LCK, SYK, ZAP-70, FYN, BTK o ITK, inhibidores de MAP quinasas como por ejemplo p38, ERK1 , ERK2, JNK1 , JNK2, JNK3 o SAP, inhibidores de la ruta de señalización de NF-?? como por ejemplo inhibidores de la quinasa IKK2, inhibidores de la ¡NOS, inhibidores de MRP4, inhibidores de la biosíntesis de leucotrienos como por ejemplo inhibidores de la 5-Lipooxigenasa (5-LO), inhibidores de cPLA2, inhibidores de la Leucotrieno A4 Hidrolasa o inhibidores de FLAP, agentes antiinflamatorios no esteroideos (AINE), antagonistas de CRTH2, moduladores del receptor DP1, antagonistas del receptor de tromboxano, antagonistas de CCR3, antagonistas de CCR4, antagonistas de CCR1, antagonistas de CCR5, antagonistas de CCR6, antagonistas de CCR7, antagonistas de CCR8, antagonistas de CCR9, antagonistas de CCR30, antagonistas de CXCR3, antagonistas de CXCR4, antagonistas de CXCR2, antagonistas de CXCR1, antagonistas de CXCR5, antagonistas de CXCR6, antagonistas de CX3CR3, antagonistas de Neuroquinina (NK1 , NK2), moduladores del receptor de Esfingosina 1 -Fosfato, inhibidores de la Esfingosina 1 -Fosfato Nasa, moduladores de receptores de adenosina como por ejemplo agonistas de A2a, moduladores de receptores purinérgicos como por ejemplo inhibidores de P2X7, activadores de la Histona Desacetilasa (HDAC), antagonistas de bradiquinina (BK1 , BK2), inhibidores de TACE, moduladores de PPAR gamma, inhibidores de la Rho-quinasa, inhibidores de la enzima conversora de interleuquina 1-beta (ICE), moduladores del receptor de tipo Toll (TLR), inhibidores de la HMG-CoA, antagonistas de VLA-4, inhibidores de ICAM-1 , agonistas de SHIP, antagonistas del receptor GABAa, inhibidores de ENaC, moduladores del receptor de melanocortina (MC1 R, MC2R, MC3R, MC4R, MC5R), antagonistas de CGRP, antagonistas de endotelina, antagonistas de TNFD, anticuerpos anti-TNF, anticuerpos anti-GM-CSF, anticuerpos anti-CD46, anticuerpos anti-IL-1 , anticuerpos anti-IL-2, anticuerpos anti-IL-4, anticuerpos anti-IL-5, anticuerpos anti-IL-13, anticuerpos anti-IL-4/IL-13, anticuerpos anti-TSLP, anticuerpos anti-OX40, mucorreguladores, agentes inmunoterapéuticos, compuestos contra la inflamación de las vías respiratorias, compuestos contra la tos, inhibidores de VEGF, pero también combinaciones de dos o tres sustancias activas.
Se prefieren betamiméticos, anticolinérgicos, corticosteroides, inhibidores de PDE4, antagonistas de LTD4, inhibidores de EGFR, inhibidores de CRTH2, inhibidores de 5-LO, antagonistas del receptor de histamina e inhibidores de SYK, pero también combinaciones de dos o más sustancias activas, es decir: • Betamiméticos con corticosteroides, inhibidores de PDE4, inhibidores de CRTH2 o antagonistas de LTD4, • Anticolinérgicos con betamiméticos, corticosteroides, inhibidores de PDE4, inhibidores de CRTH2 o antagonistas de LTD4, • Corticosteroides con inhibidores de PDE4, inhibidores de CRTH2 o antagonistas de LTD4, • Inhibidores de PDE4 con inhibidores de CRTH2 o antagonistas de LTD4, • Inhibidores de CRTH2 con antagonistas de LTD4.
FORMAS FARMACÉUTICAS Las preparaciones adecuadas para administrar los compuestos de fórmula 1 incluyen, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, supositorios, soluciones y polvos, etc. El contenido del o de los compuestos farmacéuticamente activos debe estar en el intervalo de 0.05 a 90% en peso, preferiblemente de 0.1 a 50% en peso de la composición en su conjunto. Se pueden obtener comprimidos adecuados, por ejemplo, mezclando la(s) sustancia(s) activa(s) con excipientes conocidos, por ejemplo con diluyentes inertes tales como carbonato cálcico, fosfato cálcico o lactosa, con disgregantes tales como almidón de maíz o ácido algínico, con aglutinantes tales como almidón o gelatina, con lubricantes tales como estearato magnésico o talco y/o con agentes para retardar la liberación, tales como carboximetllcelulosa, fta lato-acetato de celulosa, o poli(acetato de vinilo). Los comprimidos también pueden comprender varias capas.
Por consiguiente, se pueden preparar comprimidos revestidos, revistiendo los núcleos producidos de manera análoga a los comprimidos, con sustancias normalmente usadas para revestimientos de comprimidos, por ejemplo, colidona o goma laca, goma arábiga, talco, dióxido de titanio o azúcar. Para conseguir la liberación retardada o para evitar incompatibilidades, el núcleo puede consistir también en un cierto número de capas. De forma similar, el recubrimiento de los comprimidos puede consistir en un cierto número de capas para lograr una liberación retardada, usando posiblemente los excipientes mencionados anteriormente para los comprimidos.
Los jarabes o elixires que contienen las sustancias activas o combinaciones de las mismas de acuerdo con la invención pueden contener adicionalmente un edulcorante, tal como sacarina, ciclamato, glicerol o azúcar y un potenciador del sabor por ejemplo un saporífero tal como vainillina o extracto de naranja. También pueden contener adyuvantes de suspensión o espesantes, tales como carboximetilcelulosa sódica, agentes humectantes tales como, por ejemplo, productos de condensación de alcoholes grasos con óxido de etileno, o conservantes, tales como p-hidroxibenzoatos.
Las soluciones se preparan de la manera usual, por ejemplo con la adición de agentes isotónicos, conservantes, tales como p-hidroxibenzoatos, o estabilizantes, tales como sales de metales alcalinos del ácido etilendiaminotetraacético, usando opcionalmente emulsionantes y/o dispersantes, mientras que si se usa agua como diluyente, por ejemplo, se pueden usar opcionalmente disolventes orgánicos como solubilizantes o adyuvantes de disolución, y las soluciones se pueden transferir a viales o ampollas para inyección o a frascos de perfusión.
Las cápsulas que contienen una o más sustancias activas o combinaciones de sustancias activas se pueden preparar por ejemplo, mezclando las sustancias activas con vehículos inertes tales como lactosa o sorbitol y llenándolas en cápsulas de gelatina.
Se pueden preparar supositorios adecuados, por ejemplo mezclando con vehículos proporcionados para este propósito, tales como grasas neutras o polietilenglicol o los derivados de los mismos.
Los excipientes que se pueden utilizar incluyen, por ejemplo, agua, disolventes orgánicos farmacéuticamente aceptables, tales como parafinas (por ejemplo fracciones del petróleo), aceites vegetales (por ejemplo aceite de cacahuete o de sésamo), alcoholes mono o polifuncionales (por ejemplo etanol o glicerol), vehículos, tales como, por ejemplo polvos minerales naturales (por ejemplo caolines, arcillas, talco, greda), polvos minerales sintéticos (por ejemplo ácido silícico y silicatos altamente dispersados), azúcares (por ejemplo azúcar de caña, lactosa y glucosa), emulsionantes (por ejemplo lignina, licor de sulfito agotado, metilcelulosa, almidón y polivinilpirrolidona) y lubricantes (por ejemplo estearato de magnesio, talco, ácido esteárico y lauril-sulfato sódico).
Para uso oral, los comprimidos pueden contener, obviamente, además de los vehículos especificados, aditivos tales como citrato de sodio, carbonato de calcio y fosfato dicálcico junto con diferentes sustancias adicionales tales como almidón, preferiblemente almidón de patata, gelatina y similares. Para producir los comprimidos también se pueden utilizar lubricantes, tales como estearato de magnesio, laurilsulfato de sodio y talco. En el caso de suspensiones acuosas, las sustancias activas se pueden combinar con diferentes potenciadores del sabor o colorantes, además de los excipientes mencionados anteriormente.
Para administrar los compuestos de fórmula 1 se prefiere particularmente, de acuerdo con la invención, utilizar preparaciones o formulaciones farmacéuticas que sean adecuadas para la inhalación. Las preparaciones inhalables incluyen polvos inhalables, aerosoles de dosis medida que contienen agentes propulsores o soluciones inhalables exentas de agentes propulsores. En el alcance de la presente invención, el término disoluciones inhalables sin propulsor también incluye concentrados o disoluciones estériles inhalables listas para el uso. Las formulaciones que se pueden utilizar dentro del alcance de la presente invención se describen con mayor detalle en la siguiente parte de la memoria descriptiva.
Los polvos inhalables que se pueden utilizar de acuerdo con la invención pueden contener 1 por sí solo o mezclado con excipientes adecuados, fisiológicamente aceptables.
Si las sustancias activas 1 están presentes en mezcla con excipientes fisiológicamente aceptables, se pueden utilizar los siguientes excipientes fisiológicamente aceptables para preparar estos polvos inhalables de acuerdo con la invención: monosacáridos (por ejemplo glucosa o arabinosa), disacáridos (por ejemplo lactosa, sacarosa, maltosa), oligo- y polisacáridos (por ejemplo dextranos), polialcoholes (por ejemplo sorbitol, manitol, xilitol), sales (por ejemplo cloruro de sodio, carbonato de calcio) o mezclas de estos excipientes. Preferentemente se usan mono- o disacáridos, aunque se prefiere el uso de lactosa o glucosa, particularmente, pero no exclusivamente, en forma de sus hidratos. Para los fines de la invención, la lactosa es el excipiente particularmente preferido, aunque es más particularmente preferido el monohidrato de lactosa.
Dentro del alcance de los polvos inhalables de acuerdo con la invención, los excipientes tienen un tamaño medio de partículas máximo de hasta 250 µG?, preferiblemente entre 10 y 150 µ??, lo más preferiblemente entre 15 y 80 µ?t?. Algunas veces parece apropiado añadir al excipiente mencionado más arriba fracciones más finas de excipiente con un tamaño medio de partículas de 1 a 9 µ?t?. Estos excipientes más finos se seleccionan también del grupo de posibles excipientes descritos anteriormente. Finalmente, con el fin de preparar los polvos inhalables de acuerdo con la invención, se añade a la mezcla de excipientes la sustancia activa 1 micronizada, preferiblemente con un tamaño medio de partículas de 0.5 a 10 µ?t?, más preferiblemente de 1 a 5 µ?t?. Los procedimientos para producir los polvos inhalables de acuerdo con la invención moliendo y micronizando y, finalmente, mezclando los ingredientes entre sí son conocidos de la técnica anterior.
Los polvos inhalables de acuerdo con la invención pueden administrarse utilizando inhaladores conocidos de la técnica anterior.
Los aerosoles de inhalación que contienen gas propulsor de acuerdo con la invención pueden contener los compuestos 1 disueltos en el gas propulsor o en forma dispersada. Los compuestos 1 pueden estar contenidos en formulaciones separadas o en una formulación común, en las que los compuestos 1 están ambos disueltos, ambos dispersados o en cada caso sólo un componente está disuelto y el otro está dispersado. Los gases propulsores que se pueden utilizar para preparar los aerosoles de inhalación son conocidos de la técnica anterior. Los gases propulsores adecuados se seleccionan de entre hidrocarburos, tales como n-propano, n-butano o isobutano y halogenohidrocarburos, tales como derivados fluorados de metano, etano, propano, butano, ciclopropano o ciclobutano. Los gases propulsores arriba mencionados se pueden utilizar por sí mismos o mezclados entre sí. Los gases propulsores particularmente preferidos son derivados de alcano halogenados, seleccionados de TG134a y TG227 y mezclas de los mismos.
Los aerosoles de inhalación accionados con propulsor también pueden contener otros ingredientes, tales como co-disolventes, estabilizantes, tensioactivos, antioxidantes, lubricantes y ajustadores del pH. Todos estos ingredientes se conocen en la técnica.
Los aerosoles para inhalación accionados con propulsores según la invención mencionados más arriba pueden administrarse utilizando inhaladores conocidos en la técnica (IDM = inhaladores de dosis medida).
Además, las sustancias activas 1 de acuerdo con la invención pueden administrarse en forma de soluciones y suspensiones inhalables exentas de propulsor. El disolvente utilizado puede ser una solución acuosa o alcohólica, preferiblemente una solución etanólica. El disolvente puede ser agua por sí sola o una mezcla de agua y etanol. La proporción relativa de etanol, comparada con agua, no está limitada, pero el máximo es preferiblemente de hasta 70 por ciento en volumen, más particularmente de hasta 60 por ciento en volumen y, lo más preferiblemente, de hasta 30 por ciento en volumen. El resto del volumen se completa con agua. Las soluciones o suspensiones que contienen 1 se ajustan a un pH de 2 a 7, preferiblemente de 2 a 5, utilizando ácidos adecuados. El pH puede ajustarse utilizando ácidos seleccionados entre ácidos inorgánicos u orgánicos. Los ejemplos de ácidos inorgánicos particularmente adecuados incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico y/o ácido fosfórico. Los ejemplos de ácidos orgánicos particularmente adecuados incluyen ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido málico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido acético, ácido fórmico y/o ácido propiónico etc. Los ácidos inorgánicos preferidos son ácidos clorhídrico y sulfúrico. También se pueden usar los ácidos que ya han formado una sal de adición de ácidos con una de las sustancias activas. De los ácidos orgánicos, se prefieren el ácido ascórbico, ácido fumárico y ácido cítrico. Si se desea, pueden utilizarse mezclas de los ácidos anteriores, en particular en el caso de los ácidos que tienen otras propiedades además de sus cualidades acidificantes, por ejemplo como saborizantes, antioxidantes o agentes complejantes, tales como, por ejemplo, ácido cítrico o ácido ascórbico. De acuerdo con la invención, se prefiere en particular el uso de ácido clorhídrico para ajusfar el pH.
Si se desea, en estas formulaciones se puede omitir la adición de ácido edifico (EDTA) o una de sus sales conocidas, edetato de sodio, en calidad de estabilizante o agente complejante. Otras realizaciones pueden contener este compuesto o estos compuestos. En una realización preferida, el contenido, basado en edetato de sodio, es menor que 100 mg/100 mi, preferiblemente menor que 50 mg/100 mi, más preferiblemente menor que 20 mg/100 mi. Generalmente, se prefieren soluciones inhalables en las cuales el contenido en edetato de sodio es de 0 a 10 mg/100 mi. A las soluciones inhalables exentas de propulsor se pueden añadir co-d ¡solventes y/u otros excipientes. Los co-disolventes preferidos son aquellos que contienen grupos hidroxilo u otros grupos polares, por ejemplo, alcoholes - en particular alcohol isopropílico, glicoles - en particular propilenglicol, polietilenglicol, polipropilenglicol, glicoléter, glicerol, alcoholes polioxietilénicos y ésteres de polioxietileno de ácidos grasos. Los términos excipientes y aditivos en este contexto significan cualquier sustancia farmacológicamente aceptable que no sea una sustancia activa, pero que se pueda formular con la sustancia o sustancias activas en el disolvente fisiológicamente adecuado con el fin de mejorar las propiedades cualitativas de la formulación de sustancia activa. Preferiblemente, estas sustancias no tienen un efecto farmacológico o, respecto a la terapia deseada, no tienen un efecto farmacológico apreciable o al menos no deseable. Los excipientes y aditivos incluyen, por ejemplo, tensioactivos tales como lecitina de soja, ácido oleico, ésteres de sorbitán, tales como polisorbatos, polivinilpirrolidona, otros estabilizantes, agentes complejantes, antioxidantes y/o conservantes que garantizan o prolongan la vida útil de la formulación farmacéutica final, saporíferos, vitaminas y/o otros aditivos conocidos en la técnica. Los aditivos también incluyen sales farmacológicamente aceptables tales como cloruro sódico como agentes isotónicos.
Los excipientes preferidos incluyen antioxidantes tales como, por ejemplo, ácido ascórbico con la condición de que éste no se haya utilizado previamente para ajustar el pH, vitamina A, vitamina E, tocoferoles y vitaminas y provitaminas similares que se encuentran en el cuerpo humano.
Pueden utilizarse conservantes para proteger la formulación frente a la contaminación con patógenos. Los conservantes adecuados son aquellos que son conocidos en la técnica, en particular cloruro de cetil-piridinio, cloruro de benzalconio o ácido benzoico o benzoatos tal como benzoato sódico en la concentración conocida de la técnica anterior. Los conservantes mencionados más arriba están presentes preferiblemente en concentraciones de hasta 50 mg/100 mi, más preferiblemente entre 5 y 20 mg/100 mi.
Las formulaciones preferidas contienen, además del disolvente agua y la sustancia activa 1 , sólo cloruro de benzalconio y edetato de sodio. En otra realización preferida, no está presente el edetato de sodio.
La dosificación de los compuestos según la invención depende, naturalmente, en gran medida del método de administración y de la afección que se esté tratando. Cuando se administran por inhalación, los compuestos de la fórmula 1 se caracterizan por una alta potencia, incluso con dosis en el intervalo de µg. Los compuestos de la fórmula 1 también se pueden utilizar eficazmente por encima del intervalo de µg. Entonces, la dosificación puede estar en el intervalo de gramos, por ejemplo.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a las formulaciones farmacéuticas arriba mencionadas como tales, que se caracterizan porque contienen un compuesto de fórmula 1 , particularmente las formulaciones farmacéuticas arriba mencionadas que se pueden administrar por inhalación.
Los siguientes ejemplos de formulaciones ilustran la presente invención sin limitar su alcance: EJEMPLOS DE FORMULACIONES FARMACÉUTICAS Comprimidos por comprimido sustancia activa 1 100 mg lactosa 140 mg almidón de maíz 240 mg polivinilpirrolidona 15 mg estearato de magnesio 5 mg 500 mg Se mezclan entre sí la sustancia activa finamente molida, lactosa y parte del almidón de maíz. La mezcla se tamiza, después se humedece con una solución de polivinilpirrolidona en agua, se amasa, se granula en húmedo y se seca. Los gránulos, el almidón de maíz restante y el estearato de magnesio se tamizan y se mezclan entre sí. La mezcla se comprime en comprimidos de forma y tamaño adecuados.
B) Comprimidos por comprimido sustancia activa 1 80 mg lactosa 55 mg almidón de maíz 190 mg celulosa microcristalina 35 mg polivinilpirrolidona 15 mg carboximetil-almidón de sodio 23 mg estearato de magnesio 2 mg 400 mg Se mezclan entre sí la sustancia activa finamente molida, parte del almidón de maíz, lactosa, celulosa microcristalina y polivinilpirrolidona, la mezcla se tamiza y se elabora con el resto del almidón de maíz y agua para formar un granulado que se deseca y se tamiza. Se añaden el carboximetil almidón sódico y el estearato de magnesio y se mezclan y la mezcla se comprime para formar comprimidos de un tamaño adecuado.
C) Solución en ampolla sustancia activa 1 50 mg cloruro sódico 50 mg agua para iny. 5 mi La sustancia activa se disuelve en agua a su propio pH o bien, opcionalmente, de pH 5.5 a 6.5 y se añade cloruro de sodio para hacer isotónica la solución. La solución resultante se filtra para separar los pirógenos y el filtrado se transfiere en condiciones asépticas a ampollas que luego se esterilizan y se sellan en caliente. Las ampollas contienen 5 mg, 25 mg y 50 mg de sustancia activa.
D) Aerosol dosificador sustancia activa 1 0.005 trioleato de sorbitán 0.1 monofluorotriclorometano y TG134a:TG227 2:1 hasta 100 La suspensión se transfiere a un recipiente de aerosol convencional con válvula dosificadora. Preferiblemente, en cada actuación se liberan 50 µ? de suspensión. La sustancia activa también se puede liberar en dosis mayores, si se desea (por ejemplo 0.02% en peso).
E) Soluciones (en mq/100 mi) sustancia activa 1 333.3 mg cloruro de benzalconio 10.0 mg EDTA 50.0 mg HCI (1 N) hasta pH 2.4 Esta solución se puede preparar de la manera habitual.
F) Polvo inhalable sustancia activa 1 12 g monohidrato de lactosa hasta 25 mg El polvo inhalable se prepara de la manera habitual mezclando los ingredientes individuales.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de fórmula 1, en la que A es CH2, O o N-alquilo Ci-6, R se selecciona entre NHR1 o NMeR1 1, NHR1 2 o NMeR1 2, NHCH2-R1 3, • NH-cicloalquilo C3-6, mientras que, opcionalmente, un átomo de carbono se reemplaza por un átomo de nitrógeno, mientras que el anillo está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo Ci^, O-alquilo Ci-6, NHS02-fenilo, NHCONH-fenilo, halógeno, CN, S02-alquilo C1-6 y COO-alquilo C1-6, • un anillo bicíclico Cg 6 10, mientras que uno o dos átomos de carbono se reemplazan por átomos de nitrógeno y el sistema anular se une mediante un átomo de nitrógeno a la estructura básica de fórmula 1 y mientras que el sistema anular está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1.6, COO-alquilo Ci-6, haloalquilo C^, O-alquilo Ci-6, NO2, halógeno, CN, NHS02-alquilo Ci-6 y metoxifenilo, • un grupo seleccionado entre NHCH(piridinil)CH2COO-alquilo C1-6 y NHCH(CH2O-alquil Ci-6)-benzoimidazolilo, opcionalmente sustituido con halógeno o CN, • o 1-aminociclopentilo, opcionalmente sustituido con metil-oxadiazol, R1 1 es fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C-i-6, alquileno Ci-6-OH, alquenileno C2-6-OH, alquinileno C2-6-OH, CH2CON(alquilo C1-6)2, CH2NHCONH-cicloalquilo C3-6, CN, CO-piridinilo, CONR1 1 1R1 1 2, COO-alquilo Ci-6, N(S02-alquilo C1-6)(CH2CON(alquilo C1-4)2) O-alquilo 01-6, O-piridinilo, S02-alquilo Ci-6, S02-alquileno d-6-??, S02-cicloalquilo C3-6, S02-piperidinilo, S02NH-alquilo Ci-6, S02N(alquilo Ci-6)2. halógeno, CN, CO-morfolinilo, CH2-piridinilo o un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo Ci-6, NHalquilo Ci-6 y =0, R1 1 1 H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, haloalquilo Ci-6, CH2CON(alquilo C^)2, CH2CO-azetindinilo, alquileno Ci-6-cicloalquilo C3-6, CH2-piranilo, CH2-tetrahidrofuranilo, CH2-furanilo, alquileno C^-OH o tiadiazolilo, opcionalmente sustituido con alquilo Ci-6, R1 1 2 H, alquilo C-i-e o S02alquilo Ci-e; o R1 1 1 y R1 1 2 forman juntos un anillo carbocíclico de cuatro, cinco o seis miembros, que contiene opcionalmente un N u O, que reemplaza un átomo de carbono del anillo, opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo Ci-6, alquileno C1-4-OH, OH y =O, o R1 1 es fenilo, donde dos restos adyacentes forman juntos un anillo carbocíclico, aromático o no aromático, de cinco o seis miembros, que contiene opcional e independientemente de cualquier otro uno o dos N, S o SO2, que reemplaza un átomo de carbono del anillo, donde el anillo está opcionalmente sustituido con alquilo Ci-4 o =O, R1 2 se selecciona entre • heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo Ci.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, CH2COO-alquilo Ci.6) CONR1 2 1R1 2 2, COR1 2 3, COO-alquilo Cí e, CONH2, O-alquilo Ci-6, halógeno, CN, S02N(alquilo 01-6 )? o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo Ci-6, · heteroarilo, opcionalmente sustituido con un anillo carbocíclico no aromático de cinco o seis miembros que contiene independientemente de cualquier otro dos N, O, S o SO2, que reemplaza un átomo de carbono del anillo; • un anillo biciclico C9 6 10 aromático o no aromático, mientras que uno o dos átomos de carbono se reemplazan por N, O o S, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en N(alquilo C^)2, CONH-alquilo C -6 y =0, • un anillo heterociclico no aromático, opcionalmente sustituido con piridinilo, • 4,5-dihidro-nafto[2,1-d]tiazol, opcionalmente sustituido con NHCO-alquilo Ci-6, R1 '2'1 H, alquilo Ci-6, alquileno Ci-6-cicloalquilo C3.6, alquileno Ci_4-fen¡lo, alquileno Ci-4-furanilo, cicloalquilo C3-6, alquileno C1-4-O-alquilo C-i-4) haloalquilo Ci-6 o un anillo carbocíclico no aromático de cinco o seis miembros, que contiene opcional e independientemente de cualquier otro uno o dos N, O, S o SO2, que reemplaza un átomo de carbono del anillo, opcionalmente sustituido con 4-ciclopropilmetil-piperazinilo R 2 2 H o alquilo Ci.6l R1 2 3 un anillo carbocíclico no aromático de cinco o seis miembros, que contiene opcional e independientemente de cualquier otro uno o dos N, O, S o SO2, que reemplaza un átomo de carbono del anillo, R1 3 se selecciona entre fenilo, heteroarilo o indolilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo Ci-6, cicloalquilo 03.6, O-alquilo Ci-6, O-haloalquilo C1-6, fenilo y heteroarilo, R2 se selecciona entre el grupo que consiste en alquileno C -6-fenilo, alquileno Ci-6-naftilo y alquileno Ci-6-heteroar¡lo; cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo Ci.6l haloalquilo Ci-6, O-alquilo Ci-6, O-haloalquilo Ci-6 y halógeno, R3 es H o alquilo Ci.6, R4 es H o alquilo Ci-6, o R3 y R4 forman juntos un grupo CH2-CH2.
2.- Un compuesto de fórmula 1 , de acuerdo con la reivindicación 1 , en la que A es CH2, O o N-alquilo C1-4, R1 se selecciona entre • NHR1 1 o NMeR1 \ NHR1 2 o NMeR1 2, NHCH2-R1 3, • NH-cicloalquilo C3-6, mientras que, opcionalmente, un átomo de carbono se reemplaza por un átomo de nitrógeno, mientras que el anillo está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo Ci-6, O-alquilo Ci-6, NHSO2-fenilo, NHCONH-fenilo, halógeno, CN, S02-alquilo d-e y COO-alquilo d-e, • un anillo bicíclico C90 10, mientras que uno o dos átomos de carbono se reemplazan por átomos de nitrógeno y el sistema anular se une mediante un átomo de nitrógeno a la estructura básica de fórmula 1 y mientras que el sistema anular está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo Ci-6, COO-alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, O-alquilo C1-6, NO2, halógeno, CN, NHSO2-alquilo C -6 y metoxifenilo, • un grupo seleccionado entre NHCH(piridinil)CH2COO-alquilo Ci-6 y NHCH(CH2O-alquil Ci-6)-benzo¡m¡dazolilo, opcionalmente sustituido con Cl; • o 1-aminociclopentilo, opcionalmente sustituido con metil-oxadiazol, R és fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C -6, haloalquilo Ci-6) CH2CON(alquilo C^)2, CH2NHCONH-cicloalquilo CM, CN, CONR1 1 1 R1 1 2, COO-alquilo C1-6, O-alquilo Ci-6, S02-alquilo C^, S02-alquileno Ci-6-OH, S02-cicloalquilo C3-6, S02-piperidinilo, S02NH-alquilo C1.6, S02N(alqu¡lo 0^)2, halógeno, CN, CO-morfolinilo, CH2-piridinilo o un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo Ci_6, NHalquilo C1-6, =0, R1 H, alquilo d-6, cicloalquilo C3^, haloalquilo Ci-6l CH2CON(alquilo C^ , CH2CO-azetindinilo, alquileno Ci-6-cicloalquilo C3-6, CH2-piranilo, CH2-tetrahidrofuranilo, CH2-furanilo, alquileno Ci-6-OH o tiadiazolilo, opcionalmente sustituido con alquilo Ci-6, R1 1 2 H, alquilo C1-6 o S02alquilo o R1 1 1 y R1 1 2 forman juntos un anillo carbocíclico de cuatro, cinco o seis miembros, que contiene opcionalmente un O, que reemplaza un átomo de carbono del anillo, opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en CH2OH R1 2 se selecciona entre • heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo Ci-6, cicloalquilo C3^, CH2COO-alquilo Ci-6, CONR1 2 1R1 2 2, COO-alquilo Ci-6, CONH2, O-alquilo Ci-6) halógeno, CN, CO-pirrolidinilo, CO-morfolinilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo • benzotiazolilo, indazolilo, dihidroindolilo, indanilo, tetrahidroquinolinilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en N(alquilo Ci-6)2, CO H-alquilo C1-6 y =O, • piperidinilo, opcionalmente sustituido con piridinilo, • 4,5-dihidro-nafto[2,1-d]tiazol, opcionalmente sustituido con NHCO-alquilo Ci-6, R 2 1 H o alquilo Ci-6l R1 2 2 H o alquilo Ci-6) R1 3 se selecciona entre fenilo, pirazolilo, isoxazolilo, pirimidinilo, indolilo u oxadiazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C^, cicloalquilo C3-6, O-alquilo Ci^ y O-haloalquilo d-e; R2 se selecciona entre CH2-fenilo o CH2-naftilo, ambos opcionalmente sustituidos con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C^, haloalquilo Ci-6, O-alquilo C1-6, O-haloalquilo Ci-6, halógeno; o CH2-tiofenilo, opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, R3 es H o alquilo Ci-4, R4 es H o alquilo Ci-4, o R3 y R4 forman juntos un grupo CH2-CH2.
3.- Un compuesto de fórmula 1 , de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2, en la que A es CH2, O o NMe, R1 se selecciona entre NHR1 1 o NMeR , NHR 2 o NMeR 2, • NH-ciclohexilo, opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C- , NHSO2-fenilo, NHCONH-fenilo o halógeno, • NH-pirrolidinilo, opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en SO2-alquilo Ci_4 o COO-alquilo Ci- ) • piperidinilo, opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en NHSO2-alquilo C- y m-metoxifenilo, • dihidro-indolilo, dihidro-isoindolilo, tetrahidro-quinolinilo o tetrahidro-isoquinolinilo, opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C -4, COO-alquilo Ci-4, haloalquilo C^, O-alquilo Ci- , NO2 y halógeno, • un grupo seleccionado entre NHCH(piridinil)CH2COO-alqu¡lo C1-4 y NHCH(CH20-alquil Ci-4)-benzoim¡dazol¡lo, opcionalmente sustituido con Cl¡ • o 1-aminociclopentilo, opcionalmente sustituido con metil-oxadiazol, R1 1 es fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-4, haloalquilo Ci-4, CH2CON(alquilo 01.4)2, CH2NHCONH-cicloalquilo C3-6, CN, CONR1 1 1R1 1 2, COO-alquilo C1-4, O-alquilo C1.4, S02-alquilo C , S02-alquileno Cu-OH, S02-cicloalquilo C3-6, S02-piperidinilo, S02NH-alquilo C , S02N(alquilo 01.4)2, halógeno, CO-morfolinilo, CH2-piridinilo o imidazolidinilo, piperidinilo, oxazinanilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, piridinilo y pirimidinilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo Ci-4, NHalquilo Cu y =O, R1 1 1 H, alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-6, haloalquilo C1-4, CH2CON(alquilo 01.4)2, CH2CO-azetindinilo, alquileno Cu-cicloalquilo C3.6, CH2-piranilo, Chb-tetrahidrofuranilo, CH2-furanilo, alquileno Cu-OH o tiadiazolilo, opcionalmente sustituido con alquilo Ci_4, R1 1 2 H, alquilo Cu o SO2alquilo d-4, o R1 1 1 y R1 1 2 forman juntos un anillo carbocíclico de cuatro, cinco o seis miembros, que contiene opcionalmente un O, que reemplaza un átomo de carbono del anillo, opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en CH2OH R1 2 se selecciona entre • piridinilo, piridazinilo, pirrolilo, pirazolilo, isoxazolilo, tiazolilo o tiadiazolilo, opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo Cu, cicloalquilo C3-6, CH2COO-alquilo C1-4, CONR1 2 1R1 2 2, COO-alquilo Cu, CONH2l O-alquilo Cu, halógeno, CO-pirrolidinilo, CO-morfolinilo o pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isoxazolilo o oxadiazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo Ci-4, • benzotiazolilo, indazolilo, dihidroindolilo, indanilo, tetrahidroquinolinilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en N(alquilo Ci_4)2) CONH-alquilo C1-4 y =0, • piperidinilo, opcionalmente sustituido con piridinilo, • 4,5-dih¡dro-nafto[2,1-d]tiazol, opcionalmente sustituido con NHCO-alquilo C1-4, R 2 1 H o alquilo C1-4, R1 2 2 H o alquilo Ci-4, R1 3 se selecciona entre fenilo, pirazolilo, isoxazolilo, pirimidinilo, indolilo u oxadiazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-4, cicloalquilo C3.6, O-alquilo C- y O-haloalquilo C1-4, R2 se selecciona entre CH2-fenilo o CH2-naftilo, ambos opcionalmente sustituidos con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-4, haloalquilo Ci-4> O-haloalquilo y halógeno; o CH2-tiofenilo, opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, R3 es H, R4 es H, o R3 y R4 forman juntos un grupo CH2-CH2.
4.- Un compuesto de fórmula 1 de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, en el que A es CH2, O o NMe, R1 se selecciona entre NHR 1 o NMeR1 "1, · NHR1 2 o NMeR1 2, NHCH2-R1 3, • NH-piperidinilo, opcionalmente sustituido con piridinilo, • NH-ciclohexilo, opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en t-Bu, NHSO2-fenilo, NHCONH-fenilo y F, • NH-pirrolidinilo, opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en SC^Me y COO-t-Bu, • piperidinilo, opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en NHS02-n-Bu y m-metoxifenilo, · dihidro-indolilo, dihidro-isoindolilo, tetrahidro-quinolinilo o tetrahidro-isoquinolinilo, opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en Me, COOMe, CF3l OMe, N02, F y Br, • un grupo seleccionado entre NHCH(piridinil)CH2COOMe y NHCH(CH2OMe)-benzoimidazolilo, opcionalmente sustituido con Cl, • o 1-aminociclopentilo, opcionalmente sustituido con metil-oxadiazol, R1 1 es fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en Me, Et, t-Bu, CF3, CH2CONMe2l CH2NHCONH-ciclohexilo, CN, CONR1 1 R 1 2, COOMe, COOEt, OMe, SO2Me, SO2CH2CH2OH, SO2Et, SO2-ciclopropilo, SO2-piperidinilo, SO2NHEt, SO2NMeEt, F, Cl, CO-morfolinilo, CH2-piridinilo, o imidazolidinilo, piperidinilo, oxazinanilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, piridinilo y pirimidinilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en Me, NHMe y =O, R1 1 1 H, Me, Et, t-Bu, i-Pr, ciclopropilo, CH2-i-Pr, CH2-t-Bu, CH(CH3)CH2CH3, CH2CHF2, CH2CONMe2, CH2CO-azetindin¡lo, CH2-ciclopropilo, CH2-ciclobutilo, CH2-piranilo, CH2-tetrahidrofuranilo, CH2-furanilo, CH2CH2OH o tiadiazolilo, opcionalmente sustituido con Me, R1 1 2 H, Me, Et, SO2Me o SO2Et o R1 1 1 y R1 1 2 forman juntos un anillo carbocíclico de cuatro, cinco o seis miembros, que contiene opcionalmente un O, que reemplaza un átomo de carbono del anillo, opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en CH2OH, R1 2 se selecciona entre • piridinilo, pirrolilo, pirazolilo, isoxazolilo, tiazolilo o tiadiazolilo, opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en Me, Et, Pr, Bu, ciclopropilo, CH2COOEt, CONR1 2 1R1 2 2, COOMe, COOEt, CONH2) OMe, Cl, Br CO-pirrolidinilo, CO-morfolinilo o pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isoxazolilo o oxadiazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con Me; • benzotiazolilo, indazolilo, dihidro-indolilo, indanilo o tetrahidro-quinolinilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en NMe2, CONHMe y =0, • 4,5-dihidro-nafto[2,1-d]tiazol, opcionalmente sustituido con NHCOMe, R 2 H o Me, R1 2 2 H o Me, R1 3 se selecciona entre fenilo, pirazolilo, isoxazolilo, pirimidinilo, indolilo u oxadiazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en Me, Et, Pr, ciclopentilo, OMe y OCHF2, R2 se selecciona entre CH2-fenilo o ChVnaftilo, ambos opcionalmente sustituidos con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en CH3, CF3, OCF3, F, Cl, Br y Et; o CH2-tiofenilo, opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en Cl y Br, R3 es H, R4 es H, o R3 y R4 forman juntos un grupo CH2-CH2.
5.- Un compuesto de fórmula 1 de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4, en el que A es CH2, O o NMe, R1 se selecciona entre NHR1 1 • NHR1 R1 1 es fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en Me, Et, Bu, CF3, CH2CONMe2, CH2NHCONH-ciclohexilo, CN, CONR1 1 1R1 1 2, COOMe, COOEt, OMe, S02Me, SO2CH2CH2OH, S02Et, S02-c¡clopropilo, S02-piper¡d¡n¡lo, S02NHEt, S02NMeEt, F, Cl, CO-morfolinilo, CH2-p¡ridinilo, o imidazolidinilo, piperidinilo, oxazinanilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, piridinilo y pirimidinilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en Me, NHMe y =0, R1 1 1 H, Me, Et, t-Bu, i-Pr, ciclopropilo, CH2-i-Pr, CH2-t-Bu, CH(CH3)CH2CH3, CH2CHF2> CH2CONMe2, CH2CO-azetindinilo, CH2-ciclopropilo, CH2-ciclobutilo, CH2-piranilo, CH2-tetrahidrofuranilo, CH2-furanilo, CH2CH2OH o tiadiazolilo, opcionalmente sustituido con Me, R1 1 2 H, Me, Et, S02Me o S02Et o R y R 2 forman juntos un anillo carbocíclico de cuatro, cinco o seis miembros, que contiene opcionalmente un O, que reemplaza un átomo de carbono del anillo, opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en CH2OH, R1 2 se selecciona entre · piridinilo, pirrolilo, pirazolilo, isoxazolilo, tiazolilo o tiadiazolilo, opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en Me, Et, Pr, Bu, ciclopropilo, CH2COOEt, CONR1 1R1 2 2, COOMe, COOEt, CONH2) OMe, Cl, Br CO-pirrolidinilo, CO-morfolinilo o pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isoxazolilo o oxadiazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con Me, · benzotiazolilo, indazolilo, dihidro-indolilo, indanilo o tetrahidro-quinolinilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en NMe2, CONHMe y =O, • 4,5-dihidro-nafto [2,1-d] tiazol, opcionalmente sustituido con NHCOMe, R1 2 1 H o Me, R1 2 2 H o Me, R2 se selecciona entre CH2-fenilo o CH2-naftilo, ambos opcionalmente sustituidos con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en CH3, CF3, OCF3, F, Cl, Br y Et, R3 es H, R4 es H.
6.- Un compuesto de fórmula 1 de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5, en el que A es CH2, O o NMe, R1 se selecciona entre ?? ?? ?? ?? 222 ?? ?? 25 R3 es H, R4 es H, o R3 y R4 forman juntos un grupo ??2-??2.
7. - Compuestos de la fórmula 1 de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6, donde los compuestos de fórmula 1 están presentes en forma de los isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros individuales o racematos, preferiblemente en forma de los compuestos enantioméricamente puros.
8. - Compuestos de fórmula general 1 de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6, donde los compuestos de fórmula 1 están presentes en forma del enantiómeros R R-1
9. - Composición farmacéutica, caracterizada porque contiene uno o más compuestos de fórmula 1 de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-8.
10. - Un compuesto de fórmula 1 de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, como un medicamento.
11. - Uso de los compuestos de fórmula 1 de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-8, para preparar un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades en las que los inhibidores de la actividad de CCR3 tienen un efecto terapéutico beneficioso.
12. - Uso de los compuestos de fórmula 1 de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-8 para la preparación de un medicamento para el tratamiento del asma y enfermedades alérgicas, enfermedades inflamatorias gastrointestinales, enfermedades eosinofílicas, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, infección por microbios patógenos, artritis reumatoide y aterosclerosis.
13. - Uso de los compuestos de fórmula 1 de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-8 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades con una neovascularización anormal aumentada tal como degeneración macular asociada a la edad.
14. - Método para el tratamiento o la prevención de enfermedades en las que los inhibidores de la actividad de CCR3 tienen un efecto terapéutico beneficioso, comprendiendo el método la administración de una cantidad terapéutica o preventivamente eficaz de un compuesto de fórmula 1 de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-8, a un paciente que lo necesita.
15. - Una composición farmacéutica que comprende, además de un compuesto de fórmula 1 de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-8, un compuesto farmacéuticamente activo seleccionado del grupo que consiste en betamiméticos, anticolinérgicos, corticosteroides, inhibidores de PDE4, antagonistas de LTD4, inhibidores de EGFR, inhibidores de CRTH2, inhibidores de 5-LO, antagonistas del receptor de histamina, antagonistas de CCR9 e inhibidores de SYK, pero también combinaciones de dos o tres sustancias activas.
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