MX2011008647A - Producto de prostaglandina de almacenamiento estable. - Google Patents

Abstract

Se revela una composición de prostaglandinas que comprende prostaglandinas y un contenedor de polietileno de baja densidad. Las composiciones de prostaglandinas son estables en contenedores de polietileno por periodos prolongados de tiempo.

Description

PRODUCTO DE PROSTAGLANDINA DE ALMACENAMIENTO ESTABLE CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona un método estable para el almacenamiento de una composición farmacéutica que comprende a las prostaglandinas y en donde el método tiene la ventaja de almacenar la composición de prostaglandinas en el envase de polietileno, preferiblemente de polietileno de baja densidad (LDPE) , y aun con mayor preferencia, un contenedor LDPE que tenga resina Purell PE 3020 D utilizando tecnología de sello por golpe de aire (Blow Fill Seal, BFS) .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El glaucoma, un trastorno ocular que afecta a diversos mamíferos, incluidos los primates, se caracteriza por el aumento de la presión intraocular (hipertensión ocular) . En los seres humanos, dicha hipertensión ocular es causada por un desequilibrio entre la tasa de secreción del humor acuoso por el epitelio ciliar en la cámara anterior y posterior de los ojos, y la tasa de salida o el drenaje del humor acuoso desde las cámaras anterior y posterior, principalmente a través del canal de Schlemm. En general se cree que la obstrucción del drenaje del humor acuoso es la principal causa del desequilibrio.

El glaucoma crónico generalmente conduce a una lenta y progresiva pérdida de los campos visuales y, si no se controla, en última instancia se convierte en ceguera. Diferentes principios activos se encuentran disponibles para tratar el glaucoma, incluyendo varias prostaglandinas .

Las prostaglandinas tienen baja solubilidad en agua, y generalmente son inestables. Se han hecho intentos para solubilizar y estabilizar las prostaglandinas formando complejos con ciclodextrinas diferentes. Véase, por ejemplo: EP 330 511 A2 (Ueno y cois.) y EP 435 682 A2 ( heeler) . Estos intentos se han utilizado con distintos grados de éxito.

Los contenedores para productos oftálmicos sirven para varios propósitos; facilitan la producción, mantienen la protección del producto, incluida la esterilidad y la ausencia de pirógenos; permiten la inspección del contenido, permiten el envió y almacenamiento, y proporcionan un uso más conveniente.

Los componentes de un envase para productos oftálmicos deben ser considerados como parte integral de los productos, ya gue puede afectar dramáticamente la estabilidad del producto, la potencia, la toxicidad y la seguridad, y por lo tanto deben ser evaluados cuidadosamente con una variedad de pruebas antes de seleccionar una forma particular de una composición activa .

Los componentes ampliamente utilizados en los contenedores para productos oftálmicos son el vidrio y el plástico; sin embargo, el uso de los contenedores de vidrio ha disminuido y el uso de los contenedores de plástico se ha visto favorecido porque pesan menos, son más resistentes a los golpes y otras influencias mecánicas, cuestan menos, y ofrecen más posibilidades de diseño. Los plásticos requeridos por la Farmacopea Europea son, preferentemente, el polietileno (LDPE, por sus siglas en inglés), es decir, el polietileno de baja densidad con o sin aditivos, y el polipropileno .

El polipropileno es conocido por ser más fuerte, más rígido y más resistente a altas temperaturas que el polietileno de baja densidad. Sin embargo, el polipropileno tiene una menor resistencia a los agentes de oxidación, como el oxígeno y los ácidos, lo que puede dar lugar a fisuras y coloración amarillenta del plástico. Además, el polipropileno no proporciona mayor flexibilidad y capacidad de procesamiento en comparación con el polietileno y por lo tanto, no es la primera opción para los contenedores de las composiciones estériles, especialmente para la tecnología de sello por golpe de aire (BFS, por sus siglas en inglés) . Asimismo, el polipropileno no es una opción efectiva en relación a los costos en comparación con el polietileno.

La patente de los EE.UU. Núm. 6235781 ( einer) ('781) expone los productos farmacéuticos que contienen una composición acuosa de prostaqlandinas envasadas en contenedores de polipropileno. De acuerdo con ('781) las composiciones acuosas de prostaglandinas envasadas en contenedores de polipropileno son más estables que aquellas envasadas en recipientes de polietileno. Además, ('781) muestra que la estabilidad de las formulaciones de prostaglandinas se ve afectada por los contenedores de polietileno (LDPE) en comparación con los contenedores de polipropileno en las diferentes condiciones de estabilidad.

Asimismo, la aplicación PCT WO 2002/022106 (Wong) revela que, a menos que se encuentren refrigerados (entre 2 y 8°C), los lipidos solubles derivados de las prostaglandinas y análogos muestran una estabilidad inaceptable en contenedores estándar de polietileno de baja densidad (LDPE) . El requisito de que la preparación oftálmica deba ser refrigerada reduce en gran medida la disponibilidad del tratamiento a las zonas menos desarrolladas del mundo. Por otra parte, aun cuando se disponga, la refrigeración de la preparación aumenta el costo del tratamiento para el paciente, y por lo tanto, reduce aún más su disponibilidad para quienes lo necesitan.

Por tanto, existe una necesidad en el campo técnico de un método para el almacenamiento de la preparación de la prostaglandina utilizando componentes del contenedor que resulten efectivos en costos durante largos períodos de tiempo.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La invención por lo tanto proporciona un método para aumentar la estabilidad de una composición farmacéutica que comprende un compuesto activo seleccionado de una prostaglandina, un derivado de la prostaglandina, o un análogo de la prostaglandina en donde el método tiene la ventaja de proporcionar la composición farmacéutica, especialmente una composición oftálmica, en un envase producido a partir de polietileno, de preferencia LDPE, y aún con mayor predilección, LDPE que utiliza la resina Purell PE 3020 D.

La invención, además, proporciona en el contenedor un método para aumentar la estabilidad de una composición oftálmica que comprende travoprost, latanoprost, bimatoprost, tafluprost, en donde el envase está hecho de polietileno, preferiblemente de polietileno de baja densidad, y aun con mayor predilección, polietileno de baja densidad que contenga la resina Purell PE 3020 D preparada utilizando la tecnología BES.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Las prostaglandinas , que pueden ser utilizadas en la presente invención incluyen todas las prostaglandinas farmacéuticamente aceptables, sus derivados y análogos, y sus ésteres y sales farmacéuticamente aceptables. Dichas prostaglandinas incluyen los compuestos naturales: PGEi, PGE2, PGE3, PGFa, PGF2a, PGF3a, PGD2 y PGI2 (prostaciclina) , asi como los análogos y derivados de estos compuestos que tienen similares actividades biológicas ya sean de mayor o menor potencia. Los análogos de las prostaglandinas naturales incluyen pero no están limitados a: las sustituciones alquilo (por ejemplo, 15-metil o 16,16-dimetil) , que confieren una mayor o sostenida potencia al reducir el metabolismo biológico o alterar la selectividad de la acción; saturación (por ejemplo, 13, 14-dihidro) o insaturación (por ejemplo, 2 , 3-didehidro, 13, 14-didehidro) , que confieren una potencia sostenida mediante la reducción de metabolismo biológico o al alterar la selectividad de acción; las supresiones o sustituciones (por ejemplo, 11-deoxi, 9-deoxo-9-metileno) , cloro (o halógeno) por el oxígeno (por ejemplo, 9. beta . -cloro) , oxígeno por carbono (por ejemplo, 3-oxa) , alquilo inferior por el oxígeno (por ejemplo, 9-metil) , hidrógeno por oxígeno (por ejemplo, 1-CH.Sub.20H, 1-CH . sub .20Acil ) que mejoran la estabilidad química y/o la selectividad de acción; y modificaciones de la cadena omega (por ejemplo, 18 , 19, 20-trinor-17-fenilo, 17, 18, 19, 20-tetranor-16-fenoxi) , que mejoran la selectividad de acción y reducen el metabolismo biológico. Los derivados de estas prostaglandinas incluyen a todas las sales y ésteres farmacéuticamente aceptables, que pueden encontrarse unidos al grupo 1-carboxilo o a cualquiera de los grupos hidroxilo de la prostaglandina por el uso del alcohol correspondiente o el reactivo ácido orgánico, según el caso. Debe entenderse que los términos "análogos" y "derivados" son compuestos que muestran respuestas similares físicas y funcionales similares a aquellas que exhiben las prostaglandinas por sí mismas. Las prostaglandinas adecuadas para su uso en las composiciones de la presente invención puedes ser seleccionadas del grupo que consiste en travoprost, latanoprost, bimatoprost, tafluprost y similares.

Los presentes inventores han encontrado de forma sorpresiva contrario a las enseñanzas previas del campo técnico, por ejemplo, que las prostaglandinas no son estables en los envases de polietileno.

Los presentes inventores han encontrado que una composición que comprende una prostaglandina puede ser estable en un recipiente de polietileno mediante el uso del adecuado grado de resina de polietileno para el sistema de contenedores.

Los presentes inventores han encontrado además que la adición de aditivos adecuados a la resina de polietileno utilizados para preparar contenedores que sean compatibles con los activos contribuye al aumento de la estabilidad.

Los presentes inventores han encontrado además que la dosis de esterilización gamma utilizada para la esterilización del envase de polietileno también tiene impacto en la estabilidad del producto de prostaglandinas envasado en un recipiente de polietileno.

Los presentes inventores también han encontrado que la esterilización gamma de 15 a 25 kGy para el polietileno de baja densidad es óptima para mantener y aumentar la estabilidad de la prostaglandina envasada en un recipiente de polietileno. La esterilización con rayos gamma más allá de este limite tiende a aumentar la absorción y por lo tanto, tienden a fallar en el ensayo o la potencia del producto de prostaglandina.

Por otro lado, los presentes inventores encontraron que se puede incrementar la estabilidad de las composiciones de la prostaglandina, preferentemente las composiciones con travoprost, latanoprost, bimatoprost o tafluprost, cuando estas composiciones fueron envasados en recipientes de polietileno de baja densidad, de preferencia contenedores de polietileno de baja densidad preparados a partir de la resina Purell PE 3020 D de preferencia mediante la tecnología BFS.

La estabilidad de las composiciones de las prostaglandinas se incrementó tanto cuando la esterilización se realizó mediante la radiación gamma de 15 a 25 kGy o sin el uso de radiación gamma. Así, se encontró que la radiación gamma tenía un impacto en la estabilidad preferente de entre las composiciones de la prostaglandina, preferentemente en las composiciones de travoprost .

Los presentes inventores descubrieron además que la adsorción preservativa o pérdida en la composición de la prostaglandina se puede prevenir en un nivel significativo al envasar las composiciones de prostaglandina en un contenedor de polietileno, preferiblemente en recipientes de LDPE, y aun con mayor predilección en contenedores Purell PE 3020 categoría D, de preferencia , con la esterilización gamma de 15 a 25 kGy .

Por lo tanto, la composición oftálmica de la presente invención ha utilizado preferentemente travoprost en un recipiente preparado a partir de contenedores con polietileno de baja densidad producido utilizando resina Purell PE 3020 D y tecnología de sellado por golpe de aire (BFS) y teniendo la suficiente capacidad de presión para dispensar las gotas por la manipulación digital de la botella por el usuario.

En una modalidad, la presente invención proporciona un método para aumentar la estabilidad de una composición farmacéutica que comprende un compuesto activo seleccionado de una prostaglandina , un derivado de la prostaglandina, o un análogo de la prostaglandina en donde el método tiene la ventaja de proporcionar la composición farmacéutica en un recipiente producido a partir de polietileno .

En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para aumentar la estabilidad de una composición farmacéutica que comprende un compuesto activo seleccionado de una prostaglandina, un derivado de la prostaglandina, o un análogo de la prostaglandina, y un excipiente conservador y farmacéuticamente aceptable en donde el método aporta la ventaja de proporcionar la composición farmacéutica en un envase de dosis múltiples producido a partir de polietileno donde el producto de la prostaglandina es estable a temperatura ambiente de hasta 25°C durante más de doce meses.

Aun en otra modalidad, la presente invención proporciona un método para aumentar la estabilidad de una composición farmacéutica que comprende un compuesto activo seleccionado de una prostaglandina, un derivado de la prostaglandina, o un análogo de la prostaglandina, y un excipiente conservador y farmacéuticamente aceptable en donde el método aporta la ventaja de proporcionar la composición farmacéutica en un contenedor de dosis múltiples producido a partir de polietileno donde el producto de la prostaglandina es estable sin necesidad de refrigeración a 2-8°C.

En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para aumentar la estabilidad de la composición de prostaglandina que comprende un compuesto activo seleccionado de una prostaglandina, un derivado de la prostaglandina, o un análogo de la prostaglandina, y excipientes conservadores y farmacéuticamente aceptables, en donde el método aporta una ventaja al proporcionar la composición oftálmica en un envase de dosis múltiples producido utilizando la tecnología BFS en el envase de polietileno de baja densidad que contiene resina Purell PE 3020 D.

En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para aumentar la estabilidad de la composición de prostaglandina que comprende un compuesto activo seleccionado de travoprost, latanoprost, bimatoprost, tafluprost y excipientes conservadores y farmacéuticamente aceptables en donde el método aporta la ventaja de proporcionar la composición farmacéutica, en un envase de dosis múltiples producidos a partir de polietileno, preferiblemente de polietileno de baja densidad, y aun con mayor predilección, con polietileno de baja densidad que contiene resina Purell PE 3020 D.

En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para aumentar la estabilidad de la composición de prostaglandina que comprende un compuesto activo seleccionado de entre travoprost, latanoprost, bimatoprost, tafluprost, y excipientes conservadores y farmacéuticamente aceptables en donde el método aporta la ventaja de proporcionar la composición farmacéutica, en un envase de dosis múltiples producido a partir de polietileno, preferiblemente de polietileno de baja densidad, y aun con mayor predilección, con polietileno de baja densidad que contiene la resina Purell PE 3020 D en donde la composición es estable a 60°C y 40°C con humedad relativa no superior a 25% durante más de seis meses o un año .

En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para aumentar la estabilidad de la composición de prostaglandina que comprende un compuesto activo seleccionado de entre travoprost, latanoprost, bimatoprost, tafluprost y excipientes conservadores y farmacéuticamente aceptables en donde el método aporta la ventaja de proporcionar la composición farmacéutica en un envase de dosis múltiples producidos a partir de polietileno, preferiblemente de polietileno de baja densidad, y aun con mayor predilección, con polietileno de baja densidad que contiene la resina Purell PE 3020 D en donde la composición es estable a temperatura ambiente hasta 25°C durante más de doce meses.

En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para aumentar la estabilidad de la composición de prostaglandina que comprende un compuesto activo seleccionado de entre travoprost, latanoprost, bimatoprost, tafluprost y excipientes conservadores y farmacéuticamente aceptables en donde el método aporta la ventaja de proporcionar la composición farmacéutica en un envase de dosis múltiples producidos a partir de polietileno, preferiblemente LDPE, y aun con mayor predilección, un contenedor de LDPE que contiene la resina Purell PE 3020 D en donde la composición es estable sin necesidad de refrigeración de 2-8°C.

Aun en otra modalidad, la presente invención proporciona un método para aumentar la estabilidad de la composición de prostaglandina que comprende un compuesto activo seleccionado de entre travoprost, latanoprost, bimatoprost, tafluprost y excipientes conservadores y farmacéuticamente aceptables en donde el método aporta la ventaja de proporcionar la composición farmacéutica en un envase de dosis múltiples producidos a partir de polietileno, preferiblemente de polietileno de baja densidad, y aun con mayor predilección, de polietileno de baja densidad que contiene la resina Purell PE 3020 D con la esterilización gamma de 15 a 25 kGy.

Aun en otra modalidad, la presente invención proporciona un método para aumentar la estabilidad de la composición de prostaglandina que comprende un compuesto activo seleccionado de entre travoprost, latanoprost, bimatoprost, tafluprost y cloruro de benzalconio y aceite de ricino poliletoxilado en donde el método aporta la ventaja de proporcionar la composición farmacéutica en un envase producido a partir de polietileno de baja densidad que tiene la resina Purell PE 3020 D con la esterilización gamma de 15 a 25 kGy.

En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para aumentar la estabilidad de la composición de prostaglandina que comprende un compuesto activo seleccionado de entre travoprost, latanoprost, bimatoprost, tafluprost y aceite de ricino poliletoxilado en donde el método aporta la ventaja de proporcionar la composición farmacéutica en un envase producido a partir de polietileno, de preferencia polietileno de baja densidad, y aún con mayor predilección, un contenedor de LDPE que contiene la resina Purell PE 3020 D en donde contenedor no es esterilizado con rayos gamma.

Aun en otra modalidad, la presente invención proporciona un método para aumentar la estabilidad de la composición de prostaglandina que comprende travoprost, cloruro de benzalconio y el aceite de ricino poliletoxilado en donde el método aporta la ventaja de proporcionar la composición en un envase de dosis múltiples producido mediante la tecnología BFS utilizando resina Purell PE 3020 D.

Aun en otra modalidad, la presente invención proporciona un método para aumentar la estabilidad de la composición de prostaglandina que comprende bimatoprost, cloruro de benzalconio y aceite de ricino poliletoxilado en donde el método aporta la ventaja de proporcionar la composición bimatoprost en un envase de dosis múltiples producido mediante la tecnología BFS utilizando resina Purell PE 3020 D.

Aun en otra modalidad, la presente invención proporciona un método para aumentar la estabilidad de la composición de prostaglandina que comprende latanoprost, cloruro de benzalconio y aceite de ricino poliletoxilado en donde el método aporta la ventaja de proporcionar la composición latanoprost en un envase de dosis múltiples producidos mediante la tecnología BFS utilizando resina Purell PE 3020 D.

Aun en otra modalidad, la presente invención proporciona un método para aumentar la estabilidad de la composición de prostaglandina que comprende tafluprost, cloruro de benzalconio y aceite de ricino poliletoxilado en donde el método aporta la ventaja de proporcionar la composición latanoprost en un envase de dosis múltiples producido mediante la tecnología BFS utilizando la resina Purell PE 3020 D.

En aun otra modalidad, la presente invención proporciona un método para aumentar la estabilidad de la composición de prostaglandina que comprende una prostaglandina, un excipiente conservador y aceptable farmacéuticamente en donde el método comprende: el envasado de la composición de prostaglandinas en un contenedor de polietileno de baja densidad de dosis múltiples.

Aun en otra modalidad, la presente invención proporciona un método para aumentar la estabilidad de una composición oftálmica acuosa que comprende travoprost, un excipiente conservador farmacéuticamente aceptable en donde el método comprende: el envasado de la composición de travoprost en un contenedor de polietileno de baja densidad de dosis múltiples preparados con tecnología de sello por golpe de aire en donde la resina de polietileno de baja densidad es Purell PE 3020 D.

Aun en otra modalidad, la presente invención proporciona un método de aumentar la estabilidad de una composición oftálmica acuosa que comprende latanoprost, un excipiente conservador y farmacéuticamente aceptable en donde el método comprende: el envasado de la composición de latanoprost en un contenedor de polietileno de baja densidad de dosis múltiples preparado mediante la tecnología de sello por golpe de aire en donde la resina de polietileno de baja densidad es Purell PE 3020 D.

Aun en otra modalidad, la presente invención proporciona un método de aumentar la estabilidad de una composición oftálmica acuosa que comprende bimatoprost, un excipiente conservador y farmacéuticamente aceptable en donde el método comprende: el envasado de la composición de bimatoprost en un contenedor de polietileno de baja densidad de dosis múltiples preparado utilizando la tecnología de sello por golpe de aire en donde la resina de polietileno de baja densidad es Purell PE 3020 D.

Aun en otra modalidad, la presente invención proporciona un método de aumentar la estabilidad de una composición oftálmica acuosa que comprende tafluprost, un excipiente conservador y farmacéuticamente aceptable, en donde el método comprende: el envasado de la composición de tafluprost en un contenedor de polietileno de baja densidad de dosis múltiples preparado utilizando la tecnología de sello por golpe de aire en donde la resina de polietileno de baja densidad es Purell PE 3020 D.

La invención, además, proporciona un contenedor para aumentar la estabilidad de la composición de prostaglandina que comprende la prostaglandina en donde el envase es de polietileno, preferiblemente de polietileno de baja densidad, y aun con mayor predilección, polietileno de baja densidad que contiene la resina Purell PE 3020 D. La botella no absorbe de forma sustancial el componente activo o conservador, incluso cuando la composición no se refrigere durante un periodo de entre uno y 18 meses. El término "sustancial" que se utiliza en este documento indica una absorción de menos del 5% en peso, preferiblemente inferior al 3% en peso.

Ejemplos de conservadores adecuados para formulaciones oftálmicas en múltiples dosis administrables por vía tópica son: cloruro de benzalconio, timerosal, clorobutanol , metilparabeno, propilparabeno, feniletilalcohol, edetato disódico, ácido sórbico, Polyquad® y otros agentes igualmente bien conocidos por los expertos en el campo técnico. Estos conservadores, si están presentes, por lo general se emplean en una cantidad entre 0.001 y 1.0% en peso.

Las composiciones de prostaglandinas envasadas en recipientes polietileno de acuerdo con la presente invención pueden ser adaptadas para cualquier via de administración. Se prefieren las composiciones adaptadas para la administración tópica en los oídos, la nariz o los ojos, siendo las predilectas las composiciones preparadas para la administración tópica en los ojos.

Los excipientes farmacéuticamente aceptables según la presente invención son ingredientes de formulación, como vehículos, agentes tensoactivos o tensoactivos , . agentes de tonicidad, y amortiguadores. Muchos de dichos ingredientes de la formulación son conocidos .

Como se utiliza aquí "LDPE" significa polietileno de baja densidad. Las composiciones preferidas son preferentemente envasadas en recipientes preferentemente producidos por la tecnología BFS o un contenedor de tres piezas utilizando resinas de LDPE seleccionadas del grupo consistente en Purell PE 1810 E, Purell PE 1840 H, Purell PE 3020 D, Purell PE 3040 D, Purell PE 3220 D, y preferiblemente Purell PE 3020 D.

Las composiciones preferidas son preferentemente envasadas en los recipientes de dosis múltiples producidos mediante la tecnología BFS. En el proceso BFS el plástico se calienta a un estado semiliquido y es empujado a través de un ensamblaje comparativo mediante un cilindro con temperatura controlada. El plástico se canaliza a través de matrices que pueden ser múltiples, con una por cada botella o una única ovalada o redonda, de los cuales se formarán viales más pequeños. Cuando es necesario, fluye aire o nitrógeno estéril a través del ensamblaje en todo momento para evitar el colapso del plástico y para extruir la resina son esporicidas.

Las composiciones preferidas son preferentemente envasadas en una botella de "volumen pequeño". Tal como se utiliza aquí, el término botella de "volumen pequeño" se refiere a: una botella de un tamaño suficiente para contener una cantidad de medicamento liquido suficiente para la aplicación de 1-3 dosis tópicas al día durante 1-2 meses, por lo general alrededor de 20 mi o menos. Por ejemplo, el volumen de los contenedores pequeños incluyen botellas de 5 mi, 10 mi y 15 mi de tamaño adaptados para la administración tópica de gotas para los ojos.

Ejemplos de los tensoactivos según la presente invención son: aceite de ricino polietoxilado como los disponibles en el mercado, que incluyen los clasificados como los aceites de ricino PEG-2 a PEG-200, asi como los clasificados como aceites de ricino hidrogenados PEG-5 a PEG-200. Dichos aceites de ricino polietoxilados incluyen aquellos fabricados por Rhone-Poulenc (Cranbury, N.J.) bajo la marca Alkamuls®, aquellos fabricados por la empresa BASF (Parsippany, NJ) , bajo la marca Cremophor®. Es preferible utilizar los aceites de ricino polietoxilados clasificados como PEG-15 a PEG-50, y aun con mayor predilección se utilizan los aceites de ricino de PEG-30 a PEG-35. Sin embargo, lo más preferible es utilizar los aceites de ricino polietoxilados conocidos como Cremophor® EL y Alkamuls® EL-620, aun con mayor predilección el aceite Cremophor® RH-40.

Ejemplos de los agentes adecuados que pueden ser utilizados para ajustar la tonicidad o la osmolalidad de las formulaciones incluyen el cloruro de sodio, cloruro de potasio, manitol, dextrosa, glicerina y propilen glicol. Dichos agentes, si están presentes, se emplean en una cantidad de aproximadamente entre el 0.1 y el 10.0% en peso.

Ejemplos de agentes amortiguadores adecuados incluyen el ácido acético, ácido cítrico, ácido carbónico, ácido fosfórico, ácido bórico, las sales farmacéuticamente aceptables de los anteriores, y trometamina. Estos amortiguadores, en caso de encontrarse presentes, se emplean en una concentración de aproximadamente entre el 0.001 y 1.0% del peso.

Las composiciones de la invención pueden incluir componentes adicionales para proporcionar una liberación sostenida y/o una mayor comodidad. Tales componentes incluye polímeros mucomiméticos aniónicos y polisacáridos gelificantes de alto peso molecular, como los descritos en la patente de EE.UU. Núm. 4861760 ( azuel et al.), EE.UU. Pat. Núm. 4911920 (Jani et al.), y en la patente de EE.UU. comúnmente asignada a Núm. 08/108, 824 (Lang et al.) . El contenido de estas patentes y las aplicaciones relativas de las patentes a los polímeros anteriormente citados se incorporan a la presente para referencia.

Como será apreciado por los expertos en el campo técnico, las composiciones pueden ser formuladas en diversas formas de dosificación adecuadas para la entrega de las composiciones. En el caso preferido de una administración oftálmica tópica, las composiciones se pueden formular como soluciones acuosas o no acuosas, por ejemplo, suspensiones o emulsiones. Las composiciones oftálmicas de administración tópica tienen un pH de entre 3.5 a 8.0 y una osmolalidad de entre 260 a 320 miliosmoles por kilogramo (mOsm/kg) .

La invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos, que tienen la intención de ser ilustrativos y no limitantes.

Ejemplo Núm. 1: Preparación de las formulaciones : Una formulación tal como se muestra en la tabla 1 se preparó de la siguiente manera: A un recipiente limpio de tamaño apropiado se agregó aproximadamente el 80% del volumen total de agua. Secuencialmente a esto se añadió y disolvió EDTA, trometamina, ácido bórico, manitol, cloruro de benzalconio y Cremophor® SR-40. El Travoprost es pesado en un vaso de vidrio y disuelto con solución preparada con anterioridad. A continuación, se ajustó el pH de la solución con NaOH y/o HC1, y se añadió agua para llevar el volumen al 100%. A continuación, la solución resultante se sometió a filtración estéril (filtro de 0.2µ??).

Tabla 1 Las formulaciones preparadas se llenaron en recipientes preparados con diferentes resinas de polietileno de baja densidad, como se muestra en las tablas 2 y 3. Se utilizaron contenedores ya fuera esterilizados con rayos gamma o no esterilizadosy se estudió más a fondo la estabilidad en diferentes condiciones de estabilidad. También las formulaciones fueron llenadas en envases de diferentes resinas de polietileno de baja densidad utilizando tecnología BFS (sello por golpe de aire, "Blow Fill Seal") y se estudió más a fondo la estabilidad en diferentes condiciones de estabilidad.

Tabla 2 Tabla 3 El efecto del sistema contenedor en el ensayo de estabilidad de travoprost oftálmico al 0.004% se estudió en relación a la compatibilidad en diferentes condiciones de estabilidad. Los resultados se presentan en la Tabla 4. en Cn Tabla 4 Tenga en cuenta: # NG: Sin radiación gamma * G : Con radiación gamma ** BFS: contenedor elaborado mediante tecnología de sello por golpe de aire *** TPC: Contenedor de tres piezas W : Semana OI O Cn n Ejemplo Núm. 2 Otro lote se preparó con una formulación tal como se muestra en la tabla 1 y el proceso como se describe en el Ejemplo Núm. 1. Estas formulaciones se colocaron en recipientes preparados mediante la técnica de BFS con contenedores de PEBD Purell PE 3020 D (no esterilizado con radiación gamma) . El efecto del sistema del contenedor en el ensayo de la estabilidad de la solución oftálmica travoprost al 0.004% w/v se analizó en un estudio de compatibilidad en diferentes condiciones de estabilidad en el largo plazo. Los resultados se presentan en la Tabla 5. labia 5 : Semana M : Mes (s) NMT : no más de

Claims (19)

REIVINDICACIONES

1. Un método de aumentar la estabilidad de la composición de prostaglandina que comprende una prostaglandina, excipientes conservadores y farmacéuticamente aceptables en donde el método comprende: el embalaje de la composición de prostaglandina en un contenedor de políetileno de baja densidad de múltiples dosis .

2. El método de la reivindicación 1 en donde la composición de prostaglandina comprende una prostaglandina seleccionada del grupo que consiste de travoprost, latanoprost, bimatoprost y tafluprost.

3. El método de la reivindicación 1 en donde el contenedor de políetileno de baja densidad es una botella de políetileno de baja densidad preparada con tecnología de sello por golpe de aire en donde la resina de políetileno de baja densidad se selecciona del grupo que consiste en Purell PE 1810 E, Purell PE 1840 H, Purell PE 3020 D, Purell PE 3040 D y Purell PE 3220 D.

4. El método de la reivindicación 1 en donde la composición de prostaglandina se adapta para su administración oftálmica tópica de dosis múltiples.

5. El método de la reivindicación 1 en donde el contenedor de dosis múltiples de políetileno de baja densidad es una botella de pequeño volumen adaptado para administración oftálmica tópica.

6. El método de la reivindicación 1 en donde el conservador es el cloruro de benzalconio.

7. El método de la reivindicación 1 donde los excipientes farmacéuticamente aceptables son uno o más vehículos, tensoactivos , agentes de tonicidad, o amortiguadores .

8. La composición de acuerdo con el método de la reivindicación 1 es estable durante más de seis meses o un año a 60°C y 40°C/con una humedad relativa no superior a 25%.

9. La composición de acuerdo con el método de la reivindicación 1 en donde la composición es estable sin necesidad de refrigeración de 2-8°C.

10. La composición de acuerdo con el método de la reivindicación 1 en donde la composición es estable a temperatura ambiente de hasta 25°C durante más de doce meses .

11. Un método para aumentar la estabilidad de una composición oftálmica acuosa que comprende travoprost, excipientes conservadores y farmacéuticamente aceptables en donde el método comprende: el envasado de la composición de travoprost en un contenedor de polietileno de baja densidad de dosis múltiples preparado utilizando la tecnología de sello por golpe de aire en donde la resina de polietileno de baja densidad es Purell PE 3020 D.

12. Un método para aumentar la estabilidad de una composición oftálmica acuosa que comprende latanoprost, excipientes conservadores y farmacéuticamente aceptables en donde el método comprende: el envasado de la composición de latanoprost en un contenedor de polietileno de baja densidad de dosis múltiples preparado mediante la tecnología de sello por golpe de aire y en donde la resina de polietileno de baja densidad es Purell PE 3020 D.

13. Un método de aumentar la estabilidad de una composición oftálmica acuosa que comprende un compuesto de bimatoprost, excipientes conservadores y farmacéuticamente aceptables en donde el método comprende: el envasado de la composición de bimatoprost en un contenedor de polietileno de baja densidad de dosis múltiples preparado mediante la tecnología de sello por golpe de aire y donde la resina de polietileno de baja densidad es Purell PE 3020 D.

14. Un método de aumentar la estabilidad de una composición oftálmica acuosa que comprende una composición de tafluprost , excipientes conservadores y farmacéuticamente aceptables en donde el método comprende: el envasado de la composición de tafluprost en un contenedor de polietileno de baja densidad de dosis múltiples preparado mediante la tecnología de sello por golpe de aire y en donde la resina de polietileno de baja densidad es Purell PE 3020 D.

15. La composición de acuerdo con el método de cualquiera de las reivindicaciones 11, 12, 13 y 14 en donde la composición es estable durante más de seis meses o un año a 60°C y 40°C/con una humedad relativa no superior a 25%.

16. La composición de acuerdo con el método de cualquiera de las reivindicaciones 11, 12, 13 y 14 en donde la composición es estable sin necesidad de refrigeración de 2 a 8°C.

17. La composición de acuerdo con el método de cualquiera de las reivindicaciones 11, 12, 13 y 14 en donde la composición es estable a temperatura ambiente hasta 25°C durante más de doce meses.

18. El método de cualquiera de las reivindicaciones 11, 12, 13 y 14 en donde el conservador es el cloruro de benzalconio.

19. El método de cualquiera de las reivindicaciones 11, 12, 13 y 14 en donde los excipientes farmacéuticamente aceptables son uno o más vehículos, agentes tensoactivos, agentes de tonicidad, o amortiguadores .