MX2011006226A - Antagonistas de 4-azetidinil-1-heteroaril-ciclohexanol del receptor 2 de citocina quimioatrayente. - Google Patents

Antagonistas de 4-azetidinil-1-heteroaril-ciclohexanol del receptor 2 de citocina quimioatrayente.

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Heather Rae Hufnagel
Dana L Johnson
Barry Fegely
Xuqing Zhang
Cuifen Hou
David Breslin
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Abstract

La presente invención comprende los compuestos de la Fórmula (I). (ver fórmula (I)) en donde: R1, R2, R3, y R4 son como se definió en la descripción. La invención comprende, además, las composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la Fórmula (I) y los métodos de prevenir, tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad mediada por CCR2, por ejemplo, diabetes tipo II, obesidad o asma, al administrar los compuesto de la Fórmula (I).

Description

ANTAGONISTAS DE 4-AZETIPINIL-1-HETEROARIL-CICLOHEXANOL DEL RECEPTOR 2 DE CITOCINA QUIMtOATRAYENTE CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se dirige a compuestos de dipiperidina sustituidos, los cuales son antagonistas del receptor 2 de citocina quimioatrayente (CCR2), composiciones farmacéuticas, y métodos de uso de éstos. Más particularmente, los antagonistas de CCR2 son compuestos de piperidil acrilamida sustituidos útiles para prevenir, tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad mediada por CCR2.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El CCR2 es un miembro de la familia GPCR de receptores, que se conocen como receptores de quimocina, y se expresan por monocitos y linfocitos T de memoria. La cascada de señalización de CCR2 incluye la activación de fosfolipasas (???ß2), proteínas cinasas (PKC), y lipido cinasas (PI-3 cinasa).
Las citocinas quimioatrayentes (es decir, las quimocinas) son proteínas relativamente pequeñas (8-10 kD), que estimulan la migración de células. La familia de la quimocina se divide en cuatro subfamilias en base al número de residuos de aminoácidos entre la primera y la segunda cisternas altamente conservadas.
La proteína 1 quimioatrayente de monocitos (MCP-1 ) es un miembro de la subfamilia de la quimocina CC (en donde CC representa la subfamilia que tiene las primera y segunda cisteinas adyacentes) y se une al receptor 2 de quimocina de surperficie celular (CCR2). La MCP-1 es un potente factor quimiotáctico, el cual, después de unirse al CCR2, media la migración de monocitos y linfocitos (es decir, quimiotaxis) hacia un sitio de inflamación. La MCP-1 se expresa, además, por las células del músculo cardiaco, células endoteliales de los vasos sanguíneos, fibroblastos, condrocitos, células del músculo liso, células mesangiales, células alveolares, linfocitos-T, macrófagos, y similares.
Después que los monocitos entran en el tejido inflamatorio y se diferencian en macrófagos, la diferenciación del monocito proporciona una fuente secundaria de varios moduladores proinflamatorios, que incluyen factor-a de necrosis tumoral (TNF-a), interleucina-1 (IL-1), IL-8 (un miembro de la subfamilia de la quimocina CXC, en donde CXC representa un residuo de aminoácido entre las primera y segunda cisteinas), IL-12, metabolitos del ácido araquidónico (por ejemplo, PGE2 y LTB ), radicales libres derivados de oxigeno, metaloproteinasas de la matriz, y componentes complementarios.
Los estudios del modelo animal de enfermedades inflamatorias crónicas demostraron que la inhibición de la unión entre MCP-1 y CCR2 por un antagonista suprime la respuesta inflamatoria. La interacción entre MCP-1 y CCR2 se implicó (ver Rollins B J, Monocyte chemoattractant protein 1 : a potential regulator of monocyte recruitment in inflammatory disease, Mol. Med.
Today, 1996, 2:198; y Dawson J, y otros, Targeting monocyte chemoattractant protein-1 signaling in disease, Expert Opin. Ther. Targets, 2003 Feb. 7 (1):35-48) en patologías de enfermedades inflamatorias tales como soriasis, uveítis, aterosclerosis, artritis reumatoide (RA), esclerosis múltiple, enfermedad de Crohn, nefritis, rechazo al injerto de órganos, pulmón fibroso, insuficiencia renal, diabetes tipo II y complicaciones diabéticas, nefropatía diabética, retinopatia diabética, retinitis diabética, microangiopatía diabética, tuberculosis, sarcoidosis, estafilococos invasivo, inflamación después de la cirugía de cataratas, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, urticaria crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), asma alérgica, enfermedades periodontales, periodonitis, gingivitis, enfermedad de las encías, cardiomiopatias diastólicas, infarto cardiaco, miocarditis, fallo cardiaco crónico, angiostenosis, restenosis, trastornos de reperfusión, glomerulonefritis, cánceres y tumores sólidos, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielocítica crónica, mieloma múltiple, mieloma maligno, enfermedad de Hodgkin, y carcinomas de vejiga, mamas, cuello del útero, colon, pulmón, próstata, y estómago.
La migración de monocitos se inhibe por antagonistas de MCP-1 (tanto anticuerpos o fragmentos inactivos, solubles de MCP-1 ), los que demuestran inhibir el desarrollo de artritis, asma, y uveítis. Ambos ratones MCP-1 y CCR2 desactivos (KO) demostraron que la infiltración de monocitos en las lesiones inflamatorias disminuyó significativamente. Adicionalmente, tales ratones KO son resistentes al desarrollo de encefalonnielitis alérgica experimental (EAE, un modelo de MS humano), asma inducida por alérgenos de cucaracha, aterosclerosis, y uveítis. Los pacientes con artritis reumatoide y enfermedad de Crohn mejoraron durante el tratamiento con antagonistas TNF-a (por ejemplo, anticuerpos monoclonales y receptores solubles) a niveles de dosis correlacionadas con disminuciones en la expresión de MCP-1 y el número de macrófagos infiltrantes.
La MCP-1 se implicó en la patogénesis de la rinitis alérgica crónica y estacional, y se encontró en la mucosa nasal de la mayoría de los pacientes con alergias a los ácaros del polvo. Se encontró, además, que la MCP-1 induce la liberación de histamina de basófilos in vitro. Durante las condiciones alérgicas, los alérgenos e histaminas mostraron inducir (es decir, regular ascendentemente) la expresión de la MCP-1 y otras quimocinas en la mucosa nasal de las personas con rinitis alérgica, sugiriendo la presencia de un lazo de retroalimentación positivo en esos pacientes.
Existe una necesidad de antagonistas de CCR2 de molécula pequeña para prevenir, tratar o mejorar un síndrome inflamatorio mediado por CCR2, trastorno o enfermedad resultante de migración de monocitos y linfocitos inducida por MCP-1 a un sitio de inflamación.
Todos los documentos citados en la presente se incorporan como referencia.
BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS La FIGURA 1 es una comparación de los patrones de difracción de rayos X en polvo de muestras trituradas y no tratadas del compuesto 40a (monohidrato base libre) expresado en términos de °2T.
La FIGURA 2 es un patrón de difracción de rayos X en polvo de la muestra triturada del compuesto 40a (monohidrato base libre) expresado en términos de °2T.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La invención comprende los compuestos de la Fórmula (I).
Fórmula (I) en donde: R1 es O NH H i J HM il N „N ""^T """ ? KL' N, ? O-NH N- N^ D piridilo, piridil-A/-óxido, 1 H-piridin-2-onilo, indolilo, pirazinilo, 3-H-tiazol-2-onilo, pirimidilo, benzooxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiofenilo, furilo, [1 ,2,4]oxadiazolil o [1 ,3,4]tiadiazolilo; en donde dicho piridilo, piridil-rV-óxido, pirimidilo, pirazolilo, imidazolilo, tiofenilo, o tiazolilo se sustituye opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de Oalquilo de C(i-4), Ocicloalquilo de C(3-6), OCH2CF3l OCH2Ph, F, CN, CH2CN, alquilo de C^,, CH2CF3l N(alquilo de C(1. ))2, alquil OH de C(i-4), Si(CH3)3, -C=CH, SCH3, S(O)CH3, SO2CH3, pirrolidinilo, OH, NH2, NHCN, CO2H, CONH2, NHCO2C(1-4)alquilo, N(SO2CH3)2, NHSO2CH3, NHC(O)CF3, NHC(1-4)alquilo, NHCO2H, NHCO2C(i-4)alquilo, NHCOalquilo de 0(1-4), NHCONH2, NHCONHC(i.4)alquilo, y Br; o dicho piridilo puede sustituirse con un grupo OCH3 y un CH3¡ o en donde dicho pirimidilo se sustituye opcionalmente con un grupo N(alquilo de C(i-4))2 o uno o dos grupos OCH3¡ o en donde dicho tiazolilo se sustituye opcionalmente en dos átomos de carbono adyacentes para formar el sistema biciclico fusionado benzotiazol-2-ilo, o en donde dicho benzotiazol-2-ilo se sustituye opcionalmente con Br o OCH3; o en donde dicho 1 H-piridin-2-onilo se sustituye opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de CH2CN, alquilo de 0(1-4), CH2CF3, y CH2CH2OH, o dicho 1 /- -piridin-2-onilo puede sustituirse opcionalmente con hasta 2 grupos metilo; o en donde dicho [1 ,2,4]oxadiazolilo se sustituye opcionalmente en cualquier átomo de carbono con CCI3, o pirrolidinilo o, alternativamente, ambos hidrógenos en dicho átomo de carbono de dicho [1 ,2,4]oxadiazolilo podrían reemplazarse por un grupo oxo; R2 es alquilo de C(1-4), NH2, N02, NHCH2CH2OH, N(alquilo de C,i.4))2, N(SO2CH3)2, CN, F, Cl, Br, CF3, cicloalquilo de C(3-6), heterociclilo, OCF3, OCF2H, CF2H, u Oalquilo de C(i.4); R3 es H, F, Cl, CF3, u Oalquilo de C(i-4); alternativamente, R2 y R3 se pueden tomar juntos con sus fenilos unidos para formar un grupo benzo[1 ,3]dioxolilo, 2,3-dihidro-benzofuranilo, o 2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxinilo; R4 es H, Oalquilo de C(i-4), o F; y solvatos, hidratos, tautómeros, profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de éstos.
Una modalidad de la invención comprende los compuestos de la Fórmula (la).
Fórmula (IA) en donde R1 , R2, R3 y R4 son como se definieron anteriormente para la Fórmula (I).
Otra modalidad de la invención comprende los compuestos de la Fórmula (I) y/o la Fórmula (la), en donde: R1 es piridilo, piridil-rV-óxido, 1 H-piridin-2-onilo, indolilo, pirazinilo, 3-H-tiazol-2-onilo, pirimidilo, imidazolilo sustituido con metilo, pirazolilo sustituido con metilo opcionalmente sustituido con Br, tiofenil opcionalmente sustituido con Br, benzooxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, [1 ,2,4]oxadiazolilo o [1 ,3,4]tiadiazolilo; en donde dicho piridilo, piridil-A -óxido, o tiazolilo se sustituye opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de Oalquilo de C(i.4), OC(3-6)Cicloalquilo, OCH2CF3, OCH2Ph, F, CN, CH2CN, alquilo de C(1-4), CH2CF3, N(alquilo de C(1.4))2, alquil OH de C(1-4), Si(CH3)3, -C=CH, SCH3, S(0)CH3, S02CH3, pirrolidinilo, OH, NH2, NHCN, C02H, CONH2, NHCO2C(1-4)alquilo, N(S02CH3)2, NHSO2CH3, NHC(0)CH3, NHC(O)CF3, NHC(i.4)alquilo, y Br; o dicho piridilo puede sustituirse con un grupo OCH3 y un CH3; en donde dicho pirimidilo se sustituye opcionalmente con un grupo N(alquilo de C(1-4))2 o uno o dos grupos OCH3¡ en donde dicho tiazolilo se sustituye opcionalmente en dos átomos de carbono adyacentes para formar el sistema bicíclico fusionado benzotiazol-2-ilo, en donde dicho benzotiazol-2-ilo se sustituye opcionalmente con Br o OCH3; en donde dicho 1 H-piridin-2-onilo se sustituye opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de CH2CN, alquilo de C(1-4), CH2CF3, y CH2CH2OH, o dicho 1 /-/-piridin-2-onilo puede sustituirse opcionalmente con hasta 2 grupos metilo; en donde dicho [1 ,2,4]oxadiazolilo se sustituye opcionalmente en cualquier átomo de carbono con CCI3, o pirrolidinilo, alternativamente, ambos hidrógenos en dicho átomo de carbono podrían reemplazarse por un grupo oxo; R2 es alquilo de C(i-4), NH2, N02) NHCH2CH2OH, N(alquilo de C,i-4))2, N(S02CH3)2, CN, F, Cl, Br, CF3, pirrolidinilo, OCF3, OCF2H, CF2H, u Oalquilo de C(1.4); R3 es H, F, Cl, CF3, u Oalquilo de C(-|, ); alternativamente, R2 y R3 se pueden tomar juntos con sus fenilos unidos para formar un grupo benzo[1 ,3]d¡oxolilo; R4 es H, OCH3, o F; y solvatos, hidratos, tautómeros, profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de éstos.
Otra modalidad de la invención comprende los compuestos de la Fórmula (I) y/o la Fórmula (la), en donde: R1 es piridilo, piridil-A/-óxido, pirimidilo, imidazolilo sustituido con metilo, pirazolilo sustituido con metilo opcionalmente sustituido con Br, tiofenilo opcionalmente sustituido con Br, benzooxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, o [1 ,3,4]tiadiazolilo; en donde dicho piridilo, piridil-W-óxido, o tiazolilo se sustituye opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de Oalquilo de C(1-4), OC(3-6)cicloalquilo, OCH2CF3, OCH2Ph, F, CN, alquilo de C^), N(alquilo de C(1-4))2, alquil OH de C(1-4), Si(CH3)3, -C=CH, SCH3, S(O)CH3, SO2CH3, pirrolidinilo, OH, NH2, NHCN, y Br; o dicho piridilo puede sustituirse con un grupo OCH3 y un CH3; en donde dicho pirimidilo se sustituye opcionalmente con un grupo N(alquilo de {^))2 o uno o dos grupos OCH3¡ en donde dicho tiazolilo se sustituye opcionalmente en dos átomos de carbono adyacentes para formar el sistema bicíclico fusionado benzotiazol-2-ilo, en donde dicho benzotiazol-2-ilo se sustituye opcionalmente con Br o OCH3; R2 es NH2, N02, NHCH2CH2OH, N(CH3)2, N(S02CH3)2, CN, F, Cl, Br, CF3, pirrolidinilo, u OCH3; R3 es H, F, Cl, CF3, u OCH3; alternativamente, R2 y R3 se pueden tomar juntos con sus fenilos unidos para formar un grupo benzo[1 ,3]díoxolilo; R4 es H, o F; y solvatos, hidratos, tautómeros, profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de éstos.
Otra modalidad de la invención comprende los compuestos de la Fórmula (I) y/o la Fórmula (la), en donde: R1 es piridilo, piridil-/V-óxido, pirimidilo, imidazolilo sustituido con metilo, pirazolilo sustituido con metilo opcionalmente sustituido con Br, tiofenilo opcionalmente sustituido con Br, benzooxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, o [1 ,3,4]tiadiazolilo; en donde dicho piridilo o piridil-ZV-óxido se sustituye opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de Oalquilo de C(1.4), OC<3-6)cicloalquilo, OCH2CF3, OCH2Ph, F, CN, alquilo de C(i -4), N(alquilo de C(1-4))2, y Br; o dicho piridilo puede sustituirse con un grupo OCH3 y un CH3; en donde dicho pirimidilo se sustituye opcionalmente con un grupo N(alquilo de C( - ))2 o uno o dos grupos OCH3; en donde dicho tiazolilo se sustituye opcionalmente con alquilo de C(i.4), CH2OH, Si(CH3)3, -C=CH, SCH3, S(0)CH3, S02CH3, OH, NH2, N(alquilo de C(1-4))2, pirrolidinilo, Oalquilo de C(i.4), NHCN, o dicho tiazolilo se puede sustituir en dos átomos de carbono adyacentes para formar el sistema bicíclico fusionado benzotiazol-2-ilo, en donde dicho benzotiazol-2-ilo se sustituye opcionalmente con Br; R2 es NH2, NO2, NHCH2CH2OH, N(CH3)2, N(SO2CH3)2, CN, F, Cl, Br, CF3, pirrolidinilo, u OCH3; R3 es H, F, Cl, CF3, u OCH3; alternativamente, R2 y R3 se pueden tomar juntos con sus fenilos unidos para formar un grupo benzo[1 ,3]dioxolilo; R4 es H, o F; y solvatos, hidratos, tautómeros, profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de éstos.
Otra modalidad de la invención comprende los compuestos de la Fórmula (I) y/o la Fórmula (la), en donde: R1 es piridilo, piridil- -óxido sustituido con metoxi, pirimidilo, imidazolilo sustituido con metilo, pirazolilp sustituido con metilo opcionalmente sustituido con Br, tiofenil opcionalmente sustituido con Br, benzooxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, o [1 ,3,4]tiadiazolilo; en donde dicho piridilo se sustituye opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de OCH3, OCH2CH3, OCH(CH3)2, OC(CH3)3, ciclobutoxi, OCH2CF3, OCH2Ph, F, CN, CH3, N(CH3)2, y Br; o dicho piridilo puede sustituirse con un grupo OCH3 y un CH3; en donde dicho pirimidilo se sustituye opcionalmente con un grupo N(CH3)2 o uno o dos grupos OCH3¡ en donde dicho tiazolilo se sustituye opcionalmente con CH2OH, Si(CH3)3, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, -C=CH, SCH3, S(0)CH3, S02CH3l OH, NH2, N(CH3)2, pirrolidinilo, OChb, OCH(CH3)2, NHCN, o dicho tiazolilo se puede sustituir en dos átomos de carbono adyacentes para formar el sistema biciclico fusionado benzotiazol-2-ilo, en donde dicho benzotiazol-2-il se sustituye opcionalmente con Br¡ R2 es CF3, F, Cl, CN, OCH3, R3 es H, F, Cl, CF3, alternativamente, R2 y R3 se pueden tomar juntos con sus fenilos unidos para formar un grupo benzo[1 ,3]dioxolilo; R4 es H, F; y solvatos, hidratos, tautómeros, profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de éstos.
Otra modalidad de la invención es un compuesto que se selecciona del grupo que consiste de: ?? ?? 22 y solvatos, hidratos, tautómeros, profármacos y sa farmacéuticamente aceptables de éstos.
Otra modalidad de la invención es un compuesto que selecciona del grupo que consiste de: ?? y solvatos, hidratos, tautómeros, profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de éstos.
Otra modalidad de la invención es un compuesto que es y solvatos, hidratos, tautómeros, profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de éste.
Otra modalidad de la invención es un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: ? ?? N >— NH y solvatos, hidratos, tautómeros, profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de éstos.
Otra modalidad de la invención es el compuesto: y solvatos, hidratos, tautómeros, profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de éste.
Otra modalidad es el compuesto de la Fórmula Otra modalidad de la invención es un compuesto cristalino de la Fórmula que tiene los siguientes picos XRPD °2T: Posición [°2T] 7.0 7.4 9.3 11.0 12.6 14.3 14.4 14.8 15.3 17.1 17.4 18.3 18.7 19.2 19.7 21.3 21.8 22.2 22.9 23.5 23.9 24.7 25.3 26.3 28.2 28.8 29.5 Otra modalidad de la invención es una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula (I) o (la) y un portador farmacéuticamente aceptable.
Otra modalidad de la invención es una composición farmacéutica que comprende un compuesto enumerado en la sección de Ejemplos de esta descripción y un portador farmacéuticamente aceptable.
La presente invención proporciona, además, un método para prevenir, tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad mediada por CCR2, el método comprende administrar a un sujeto con necesidad de éste una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) o (la) o una forma, composición o medicamento de éste. Los ejemplos de trastornos mediados por CCR2 incluyen, pero no se limitan a, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), trastornos oftálmicos, uveitis, aterosclerosis, artritis reumatoide, soriasis, artritis soriática, dermatitis atópica, esclerosis múltiple, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, nefritis, rechazo al injerto de órganos, pulmón fibroso, insuficiencia renal, diabetes tipo I, diabetes tipo II, complicaciones diabéticas, nefropatía diabética, retinopatía diabética, retinitis diabética, microangiopatia diabética, sobrepeso, obesidad, resistencia a la insulina asociada con la obesidad, síndrome metabólico, tuberculosis, sarcoidosis, estafilococos invasivos, inflamación después de la cirugía de cataratas, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, urticaria crónica, asma, asma alérgica, enfermedades periodontales, periodonitis, gingivitis, enfermedad de las encías, cardiomiopatías diastólicas, infarto cardiaco miocarditis, fallo cardíaco crónico, angiostenosis, restenosis, trastornos de reperfusión, aneurisma abdominal aórtico, glomerulonefritis, cánceres ylumores sólidos, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielocítica crónica, mieloma múltiple, mieloma maligno, enfermedad de Hodgkin, carcinomas de la vejiga, mamas, cuello del útero, colon, pulmón, próstata, o estómago, y trastornos neuroinflamatorios crónicos que incluyen, pero no se limitan a, enfermedad de Alzheimer, apoplejía isquémica, lesión de la médula espinal, lesión de compresión de nervios y lesión cerebral traumática. En una modalidad de la presente invención el síndrome, trastorno o enfermedad mediada por CCR2 es un síndrome, trastorno o enfermedad inflamatoria.
La presente invención proporciona, además, un método para prevenir, tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad inflamatoria mediada por CCR2, en donde el síndrome, trastorno o enfermedad se asocia con la expresión elevada de MCP-1 o sobreexpresión de MCP-1 , o es una afección inflamatoria que acompaña síndromes, trastornos o enfermedades asociadas con la expresión elevada de MCP-1 o sobreexpresión de CP-1 , el método comprende administrar a un sujeto con necesidad de éste una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) o (la) o una forma, composición o medicamento de éste.
La presente invención proporciona, además, un método de prevenir, tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en donde dicho síndrome, trastorno o enfermedad se selecciona del grupo que consiste de: enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), trastornos oftálmicos, uveítis, aterosclerosis, artritis reumatoide, soriasis, artritis soriática, dermatitis atópica, esclerosis múltiple, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, nefritis, rechazo al injerto de órganos, pulmón fibroso, insuficiencia renal, diabetes tipo I, diabetes tipo II, complicaciones diabéticas, nefropatía diabética, retinopatia diabética, retinitis diabética, microangiopatia diabética, sobrepeso, obesidad, resistencia a la insulina asociada con la obesidad, síndrome metabólico, tuberculosis, sarcoidosis, estafilococos invasivos, inflamación después de la cirugía de cataratas, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, urticaria crónica, asma, asma alérgica, enfermedades periodontales, periodonitis, gingivitis, enfermedad de las encías, cardiomiopatías diastólicas, infarto cardiaco, miocarditis, fallo cardíaco crónico, angiostenosis, restenosis, trastornos de reperfusión, aneurisma abdominal aórtico, glomerulonefritis, cánceres y tumores sólidos, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielocitica crónica, míeloma múltiple, mieloma maligno, enfermedad de Hodgkin, carcinomas de la vejiga, mamas, cuello del útero, colon, pulmón, próstata, o estómago, y trastornos neuroinflamatorios crónicos que incluyen, pero no se limitan a, enfermedad de Alzheimer, apoplejía isquémica, lesión de la médula espinal, lesión de compresión de nervios y lesión cerebral traumática que comprende administrar a un sujeto con necesidad de éste una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) o (la) o una forma, composición o medicamento de éste.
Otra modalidad es un método para prevenir, tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en donde dicho síndrome, trastorno o enfermedad se selecciona del grupo que consiste de: diabetes tipo I, diabetes tipo II, complicaciones diabéticas, nefropatía diabética, retinopatia diabética, retinitis diabética, microangiopatía diabética, obesidad, resistencia a la insulina asociada con la obesidad, síndrome metabólico, asma, y asma alérgica, el método comprende administrar a un sujeto con necesidad de éste una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) o (la) o una forma, composición o medicamento de éste.
Otra modalidad es un método para tratar un trastorno seleccionado del grupo que consiste de diabetes tipo II, obesidad y asma que comprende administrar a un sujeto con necesidad de éste una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) o (la) o una forma, composición o medicamento de éste.
En una modalidad la presente invención proporciona un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en donde dicho síndrome, trastorno o enfermedad se selecciona del grupo que consiste de: trastornos oftálmicos, artritis reumatoide, soriasis, artritis soriática, dermatitis 4 atópica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, rinitis alérgica, asma, asma alérgica, y enfermedades periodontales, el método comprende administrar a un sujeto con necesidad de éste una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) o (la) o una forma, composición o medicamento de éste.
La invención se refiere además a métodos de inhibir la actividad de la CCR2 en un mamíferos por la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de la Fórmula (I) o (la).
En otra modalidad la invención se relaciona con un producto que se prepara por el proceso de cualquiera de los ejemplos del Ejemplo 1 al Ejemplo 72.
En otra modalidad la invención se relaciona con un compuesto 1 de la reivindicación 1 , el cual es el isómero menos polar de cualquiera de los Ejemplos núm. 1-72.
En otra modalidad la invención se relaciona con un compuesto 1 de la reivindicación 1 , el cual es el isómero menos polar del Ejemplo núm. 40.
En otra modalidad la invención se relaciona con el uso de ratones knockin para hCCR2 para identificar antagonistas de CCR2 para usar en el tratamiento de asma.
En otra modalidad la invención se relaciona con el uso de ratones knockin para hCCR2 para identificar antagonistas de CCR2 para usar en el tratamiento de la obesidad.
En otra modalidad la invención se relaciona con el uso de ratones knockin para hCCR2 para identificar antagonistas de CCR2 como se describió en un ejemplo seleccionado del Ejemplo 78, Ejemplo 79 y Ejemplo 80.
La invención proporciona, además, un proceso para la preparación de un compuesto de la Fórmula (I) como se describe en la presente descripción, el proceso comprende reaccionar un compuesto de la Fórmula (V) con un compuesto de la Fórmula (VI) en presencia de un agente reductor para proporcionar el compuesto de la Fórmula (I). La invención incluye, además, un producto preparado por este proceso.
UNA modalidad es un proceso para la preparación de un compuesto de la Fórmula (I) como se describe en la presente descripción, el proceso comprende reaccionar un compuesto de la Fórmula (VI) con en presencia de un agente reductor para proporcionar el compuesto de la Fórmula (I). Otra modalidad es un producto que se prepara por este proceso. Definiciones El término "alquilo" se refiere a los radicales de cadena lineal o ramificada de hasta 12 átomos de carbono, preferentemente, hasta 6 átomos de carbono, a menos que se indique de cualquier otra forma, e incluye, pero no se limita a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, octilo, 2,2,4-trimetilpentilo, nonilo, decilo, undecilo y dodecilo.
El término "C(aV (en donde a y b son números enteros que se refieren a un número designado de átomos de carbono) se refiere a un radical alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi o cicloalquilo o a la porción alquilo de un radical, en donde el alquilo aparece como raíz prefijo que contiene de a a b átomos de carbono, inclusive. Por ejemplo, C1-4 denota un radical que contiene 1 , 2, 3 o 4 átomos de carbono.
El término "cicloalquilo" se refiere a un radical del anillo de hidrocarburo monociclico o biciclico saturado o parcialmente saturado derivado por la eliminación de un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono de anillo simple. Los radicales cicloalquilos típicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Los ejemplos adicionales incluyen cicloalquilo de C(3.8), cicloalquilo de C(5-8), cicloalquilo de C(3. 2), cicloalquilo de C(3-2o), decahidronaftalenilo, y 2,3,4,5,6,7-hexahidro-I H-indenilo.
El término "oxo" se refiere a un grupo funcional El término "heterociclilo" se refiere a un radical de anillo monocíclico saturado o parcialmente insaturado derivado por la eliminación de un átomo de hidrógeno de un átomo del anillo de carbono o nitrógeno. Dicho anillo comprende 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono del anillo más 1 , 2, o 3 heteroátomos. Los heteroátomos adecuados incluyen nitrógeno, oxigeno y azufre. Los radicales heterociclilos típicos incluyen, pero no se limitan a, 2H-pirrol, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, pirrolidinilo, 1 ,3-dioxolanilo, 2-imidazolinilo (también referido como 4,5-dihidro-1 H-imidazolilo), imidazolidinilo, 2-pirazolinilo, pirazolidinilo, tetrazolilo, piperidinilo, 1 ,4-dioxanilo, morfolinilo, 1 ,4-ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, azepanilo, hexahidro-1 ,4-diazepinilo y similares.
El término "heteroaromático" o "heteroarilo" se refiere a sistemas de anillos bicíclico aromático de 8 a 10 miembros o mono de 5 a 7 miembros, que contienen de uno a cuatro heteroátomos seleccionados de N, O, o S, en donde los átomos de nitrógeno y azufre pueden existir en cualquier estado de oxidación permitido. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, furilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinolinilo, tiazolilo y tienilo.
El término "heteroátomo" se refiere a un átomo de nitrógeno, un átomo de oxigeno o un átomo de azufre donde los átomos de nitrógeno y azufre pueden existir en cualquier estado de oxidación.
Para uso en medicinas, las sales de los compuestos de esta invención se refieren a "sales farmacéuticamente aceptables" no tóxicas. La FDA aprobó formas de sal farmacéuticamente aceptable {Reí. International J. Pharm. 1986, 33, 201-217; J. Pharm. Sc¡. , 1977, enero, 66(1 ), p1 ) incluye sales acídicas/aniónicas o básicas/catiónicas farmacéuticamente aceptables.
En toda esta descripción los compuestos se describen al separarse, usualmente, por columna de gel de sílice, aunque se puede usar además la cromatografía de capa fina preparativa, o la cromatografía líquida a alta o baja presión. Se acepta, generalmente, que cuando se eluyen los compuestos a través de un medio de separación del tipo gel de sílice, los compuestos menos polares se eluyen antes que los compuestos más polares. Por lo tanto, el término "isómero menos polar", se refiere al isómero que se eluirá primero de un medio de separación del tipo gel de sílice.
Por cristalografía de rayos X, "isómero menos polar" se determina como isómero "cis", el cual se refiere a la relación "cis" entre los anillos de arilo o heteroarilo y los anillos de azetidina en los sistemas de anillos ciciohexilo. En correspondencia, "isómero más polar" se refiere al isómero "trans" Abreviaturas En la presente descripción y en toda esta solicitud pueden usarse las siguientes abreviaturas.
BOC o Boc terc-buliloxlcarbonilo Bu butilo DCC diciclohexilcarbodiimida DCM diclorometano D F dimetilformamida EDCI 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida Et Etilo EtOAc acetato de etilo HOBt hidroxibenzotriazol IPA alcohol isopropilico Me metilo Ms mesilato M.S. tamices moleculares OAc acetato OXONA marca registrada de Dupont, el ingrediente activo del cual es monopersultato de potasio (KHSOs) PdCMdppf) (1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(ll) PPhs trifenilfosfina ¡Pr isopropilo PyBroP bromo-tris-pirrolidinofosfonio hexafluorofosfato TBAF floruro de tetrabutilarnonio TEA trietilamina TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano Ts tosilato Las sales acídicas/aniónicas farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bitartrato, bromuro, edetato calcico, camsilato, carbonato, cloruro, citrato, dihidrocloruro, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gliceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, hidrobromuro, hidrocloruro, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, pamoato, pantotenato, fosfato/difospato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato y trietiyoduro. Los ácidos orgánicos o inorgánicos incluyen, además, y no se limitan a, ácido yodhídrico, perclórico, sulfúrico, fosfórico, propiónico, glicólico, metanosulfónico, hidroxietanosulfónico, oxálico, 2-naftalenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclohexanosulfámico, sacarinico o trifluoroacético.
Las sales básicas/catiónicas farmacéuticamente aceptables incluyen, y no se limitan a aluminio, 2-amino-2-hidroximetil-propano-1 ,3-diol (también conocida como tris(hidroximetil)am¡nometano, trometano o "TRIS"), amoniaco, benzatina, f-butilamina, calcio, gluconato cálcico, hidróxido cálcico, cloroprocaína, colina, bicarbonato de colina, cloruro de colina, ciclohexilamina, dietanolamina, etilenodiamina, litio, LiO e, L-lisina, magnesio, meglumina, NH3, NH4OH, N-metil-D-glucamina, piperidina, potasio, f-butóxido de potasio, hidróxido potásico (acuoso), procaína, quinina, sodio, carbonato sódico, sodio-2-etilhexanoato (SEH), hidróxido sódico, trietanolamina o zinc.
Métodos de uso La presente invención se dirige a un método para prevenir, tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad mediada por CCR2 que comprende administrar a un sujeto con necesidad de éste una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) o una forma, composición o medicamento de éste.
Los ejemplos de un síndrome, trastorno o enfermedad mediada por CCR2 para los que los compuestos de la Fórmula (I) son útiles incluyen enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), trastornos oftálmicos, uveítis, aterosclerosis, artritis reumatoide, soriasis, artritis soriática, dermatitis atópica, esclerosis múltiple, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, nefritis, rechazo al injerto de órganos, pulmón fibroso, insuficiencia renal, diabetes tipo I, diabetes tipo II, complicaciones diabéticas, nefropatía diabética, retinopatía diabética, retinitis diabética, microangiopatía diabética, sobrepeso, obesidad, resistencia a la insulina asociada con la obesidad, síndrome metabólico, tuberculosis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, sarcoidosis, estafilococos invasivos, inflamación después de la cirugía de cataratas, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, urticaria crónica, asma, asma alérgica, enfermedades periodontales, periodonitis, gingivitis, enfermedad de las encías, cardiomiopatías diastólicas, infarto cardiaco miocarditis, fallo cardíaco crónico, angiostenosis, restenosis, trastornos de reperfusión, aneurisma abdominal aórtico, esclerosis múltiple, glomerulonefritis, cánceres y tumores sólidos, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielocítíca crónica, mieloma múltiple, mieloma maligno, enfermedad de Hodgkin, carcinomas de la vejiga, mamas, cuello del útero, colon, pulmón, próstata, o estómago, y trastornos neuroinflamatorios crónicos que incluyen, pero no se limitan a, enfermedad de Alzheimer, apoplejía isquémica, lesión de la médula espinal, lesión de compresión de nervios y lesión cerebral traumática.
El término "administrar", con respecto a los métodos de la invención, significa un método para prevenir, tratar o mejorar terapéuticamente o profilácticamente un síndrome, trastorno o enfermedad como se describe en la presente descripción por medio del uso de un compuesto de la Fórmula (I) o una forma, composición o medicamento de éste. Tales métodos incluyen administrar una cantidad efectiva de dicho compuesto, forma del compuesto, composición o medicamento en tiempos diferentes durante el curso de una terapia o concurrentemente en una forma de combinación. Se entiende que los métodos de la invención abarcan todos los regímenes de tratamiento terapéutico conocidos.
El término "sujeto" se refiere a un paciente, que puede ser animal, típicamente, un mamífero, típicamente, un humano, que ha sido objeto de tratamiento, observación o experimento. En un aspecto de la invención, el sujeto está en riesgo de (o susceptible de) desarrollar un síndrome, trastorno o enfermedad que se asocia con la expresión elevada de MCP-1 o la sobreexpresión de MCP-1 , o un paciente con una afección inflamatoria que se acompaña de síndromes, trastornos o enfermedades asociadas con la expresión elevada de MCP-1 o la sobreexpresión de MCP-1.
El término "cantidad terapéuticamente efectiva" significa aquella cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o medicinal en un sistema de tejido, animal o humano, buscada por un investigador, veterinario, doctor en medicina u otro clínico, que incluye prevenir, tratar o mejorar los síntomas de un síndrome, trastorno o enfermedad que se trata.
El término "uveitis" se refiere, genéricamente, a cualquier enfermedad inflamatoria que involucra los ojos. La uveitis se puede dividir en subtipos clínicamente distintos basados en la parte del ojo en el cual la inflamación está presente (los porcentajes corresponden a pacientes conocidos por ajustarse a estas categorías): anterior (51 %), intermedia (13 %), posterior (20 %), o panuveítis (16 %) y, de acuerdo con el curso de la enfermedad, como aguda (16 %), recurrente (26 %), o crónica (58 %). Aquellos con uveítis anterior (-19 %) desarrollan, eventualmente, daños irreparables en la visión a pesar del tratamiento agresivo tal como ceguera unilateral (9 %), ceguera bilateral (2 %), o impedimento visual unilateral o bilateral (8 %). La mayoría de los casos de uveitis son idiopáticos, pero las causas conocidas incluyen infección (por ejemplo, toxoplasmosis, citomegalovirus, y similares) o el desarrollo como un componente de un trastorno inflamatorio sistémico y/o autoinmune (por ejemplo, RA juvenil, espondiloartropatías asociadas con HLA-B27, sarcoídosis, y similares). (HLA-B27: antígeno leucocitario humano B*27- es un antigeno de superficie clase I codificado por el locus B en el complejo de mayor histocompatibilidad (MHC) en el cromosoma 6 y presenta antígenos microbianos para las células T. El HLA-B27 se asocia fuertemente con un cierto conjunto de enfermedades autoinmunitarias referidas como las espondiloartropatías seronegativas.) Cuando son empleados como inhibidores de CCR2, los compuestos de la invención pueden ser administrados en una cantidad efectiva con el rango de dosificación de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 10 g, preferentemente, entre aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 5 g, en dosis diarias únicas o divididas. La dosificación administrada se afectará por factores tales como la vía de administración, la salud, el peso y la edad del receptor, la frecuencia del tratamiento y la presencia de tratamientos concurrentes y no relacionados.
También es evidente para una persona con experiencia en la materia que la dosis terapéuticamente efectiva de los compuestos de la presente invención o una composición farmacéutica de estos variará de acuerdo a los efectos deseados. Por lo tanto, las dosificaciones óptimas a ser administradas pueden ser determinadas fácilmente por una persona con experiencia en la materia y variarán con el compuesto particular usado, el modo de administración, la concentración de la preparación, y el avance de la condición de la enfermedad. Además, habrá necesidad de ajustar la dosis a un grado terapéutico apropiado debido a los factores asociados con el sujeto particular a tratar, que incluyen la edad, peso y dieta del sujeto y el tiempo de administración. Las dosificaciones anteriores de esta manera ilustran el caso promedio. Pueden haber, por supuesto, ejemplos individuales en donde sean necesarios rangos de dosificación superiores o inferiores, y estos están dentro del alcance de la invención.
Los compuestos de la Fórmula (I) y/o (la) se pueden formular en composiciones farmacéuticas que comprenden cualquiera de los portadores farmacéuticamente aceptables conocidos. Los portadores ejemplares incluyen, pero no se limitan a, cualquier solvente adecuado, medio de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos y agentes isotónicos. Los excipientes ejemplares que, además, pueden ser componentes de la formulación incluyen rellenos, aglutinantes, agentes de desintegración y lubricantes.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la Fórmula (I) y/o (la) incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario que se forman a partir de ácidos o bases orgánicas o inorgánicas. Los ejemplos de tales sales de adición ácidas incluyen acetato, adipato, benzoato, bencenosulfonato, citrato, canforato, dodecilsulfato, hidrocloruro, hidrobromuro, lactato, maleato, metanosulfonato, nitrato, oxalato, pivalato, propionato, succinato, sulfato y tartrato. Las sales básicas incluyen las sales de amonio, sales de metales alcalinos tales como las sales de sodio y potasio, sales de metales alcalinos férreos tales como las sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas tales como las sales de diciclohexilamino y las sales con aminoácidos tal como la arginina. Además, los grupos que contienen nitrógeno básico pueden ser cuaternizados con, por ejemplo, alquil haluros.
Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden administrar por cualquier medio que cumpla su propósito pretendido. Los ejemplos incluyen la administración por vía parenteral, subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, transdérmica, bucal u ocular. Alternativamente o concurrentemente, la administración puede ser por la vía oral. Las formulaciones adecuadas para la administración parenteral incluyen las soluciones acuosas de los compuestos activos en forma soluble en agua, por ejemplo, las sales solubles en agua, soluciones ácidas, soluciones alcalinas, soluciones de dextrosa-agua, soluciones isotónicas de carbohidratos y complejos de inclusión de ciclodextrina.
La presente invención abarca, además, un método de hacer una composición farmacéutica que comprende mezclar un portador farmacéuticamente aceptable con cualquiera de los compuestos de la presente invención. Además, la presente invención incluye composiciones farmacéuticas que se preparan al mezclar un portador farmacéuticamente aceptable con cualquiera de los compuestos de la presente invención. Como se usa en la presente descripción, el término "composición" pretende incluir un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que se origina, directa o indirectamente, de combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
Polimorfos y solvatos Adicionalmente, los compuestos de la presente invención pueden tener una o más formas cristalinas amorfas o polimorfas y, como tal, se pretende que estén incluidas en el alcance de la invención. Además, los compuestos pueden formar solvatos, por ejemplo con agua (es decir, hidratos) o solventes orgánicos comunes. Como se usa en la presente descripción, el término "solvato" significa una asociación física de los compuestos de la presente invención con una o más moléculas del solvente. Esta asociación física incluye variar los grados del enlace iónico y covalente, incluso el enlace de hidrógeno. En algunos casos el solvato será capaz del aislamiento, por ejemplo, cuando una o más moléculas del solvente se incorporan en la red cristalina del sólido cristalino. El término "solvato" se pretende que abarque tanto los solvatos en fase de disolución como los aislables. Los ejemplos no limitativos de solvatos adecuados incluyen etanolatos, metanolatos, y similares.
Se pretende que la presente invención incluya dentro de su alcance los polimorfos y solvatos de los compuestos de la presente invención. Así, en los métodos de tratamiento de la presente invención, el término "administrar" abarcará los significados de tratar, mejorar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad descritos en la presente descripción con los compuestos de la presente invención o un polimorfo o solvato de estos, los que pudieran obviamente estar incluidos dentro del alcance de la invención aunque no se describan específicamente.
En otra modalidad la invención se refiere a un compuesto como se describe en los ejemplos o la Fórmula (I) o Fórmula (la) para usar como un medicamento, particularmente, para uso como un medicamento para tratar un síndrome, trastorno o enfermedad mediada por CCR2.
En otra modalidad la invención se relaciona con el uso de un compuesto como el descrito en los ejemplos de la Fórmula (I) o la Fórmula (la) para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad asociada con una actividad CCR2 elevada o inapropiada.
La presente invención incluye dentro de su alcance profármacos de los compuestos de esta invención. Generalmente, dichos profármacos serán derivados funcionales de los compuestos, que son fácilmente convertibles in vivo en el compuesto requerido. De esta manera, en los métodos de tratamiento de la presente invención, el término "administrar" abarca el tratamiento de los diversos trastornos indicados con el compuesto descrito específicamente o con un compuesto que puede no estar descrito específicamente, pero que se convierte in vivo en el compuesto especificado después de la administración al paciente. Los procedimientos convencionales para seleccionar y preparar derivados profármacos adecuados se describen por ejemplo en "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Cuando los compuestos de acuerdo con esta invención tienen por lo menos un centro quiral, pueden existir, por consiguiente, como enantiómeros. Cuando los compuestos poseen dos o varios centros quirales pueden existir, además, como diastereómeros. Se debe comprender que tales isómeros y mezclas de éstos se encuentran dentro del alcance de la presente invención.
En donde los procesos para la preparación de compuestos de acuerdo con la invención dan como resultado una mezcla de estereoisómeros, estos isómeros pueden separarse con técnicas convencionales tales como cromatografía. Los compuestos se pueden preparar de forma racémica, o se pueden preparar enantiómeros individuales mediante síntesis enantíoespecífica o mediante resolución. Los compuestos pueden, por ejemplo, resolverse en sus componentes enantiómeros mediante técnicas estándar, tales como la formación de pares diastereoméricos mediante la formación de sal con un ácido ópticamente activo tal como ácido tartárico (-)-dip-toluoil-D- y/o ácido tartárico (+)-dip-toluoil-L- seguido de cristalización fraccional y regeneración de la base libre. Los compuestos se pueden resolver, además, mediante la formación de ésteres o amidas diastereoméricos, seguidos por separación cromatográfica y eliminación del auxiliar de helicidad. Alternativamente, los compuestos se pueden resolver con el uso de una columna de HPLC helicoidal.
Durante cualquiera de los procedimientos de preparación de los compuestos de la presente invención puede ser necesario o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas involucradas. Esto se puede hacer por medio de grupos protectores convencionales, como los que se describen en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Los grupos protectores pueden eliminarse en una etapa posterior conveniente por medio del uso de métodos conocidos en la materia.
Esquema de reacción general Los compuestos representativos de la presente invención se pueden sintetizar de acuerdo con los métodos sintéticos generales que se describen a continuación. Los compuestos de la Fórmula (I) pueden prepararse por métodos conocidos por los especialistas en la materia. Los siguientes esquemas de reacción se proporcionan solamente como ejemplos de la invención y de ningún modo limitan la invención.
Los compuestos de la Fórmula (I) se pueden preparar de acuerdo con los procesos descritos en el Esquema 1.
El Esquema 1 ilustra una ruta sintética que conduce a los compuestos de la Fórmula (I). La azetidina (II) comercialmente disponible reacciona con ácido (III), en donde (III) se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito por Ingersoll, A. W. y otros, Organic Syntheses 1932, XII, 40-2 al sustituir comercialmente disponible por cloruro benzoilo, en presencia de un reactivo de acoplamiento tal como EDCI/HOBt, PyBrop, o DCC, en un solvente orgánico tal como THF, diclorometano o 1 ,2-dicloroetano, a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 25 °C, para proporcionar la amida (IV) correspondiente.
La amida (IV) se trata con un ácido tal como HCI 1 N, H2S04 1 N o ácido trifluoroacético en un solvente orgánico tal como éter dietílico, THF, diclorometano o dioxano, a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 25 °C para producir la amina (V).
La amina (V) reacciona con una cetona (VI) adecuadamente sustituida, en presencia de un reactivo reductor tal como NaBH4, NaBH(CN)3 o NaBH(OAc)3, en una base orgánica tal como trietilamina, dietilpropilamina o N-metilmorfolina con o sin tamices moleculares, en un solvente orgánico tal como diclorometano, 1 ,2-dicloroetano o THF, a una temperatura en el intervalo de 0 °C a aproximadamente 25 °C, para producir la azetidina (!) correspondiente.
Alternativamente, los compuestos de la Fórmula (I) se pueden preparar de acuerdo con los procesos descritos en el Esquema 2.
Esquema 2 (I) en donde Ra es OH, o Cl La azetidina (VII) comercialmente disponible reacciona con una cetona (VI) adecuadamente sustituida, en presencia de un reactivo reductor tal como NaBH4, NaBH(CN)3 o NaBH(OAc)3, en una base orgánica tal como trietilamina, dietilpropilamina o N- metilmorfolina con o sin tamices moleculares, en un solvente orgánico tal como diclorometano, 1 ,2-dicloroetano o THF, a una temperatura en el intervalo de 0 °C a aproximadamente 25 °C, para producir la azetidina (VIII) correspondiente.
La azetidina (VIII) se trata con HCI 1 N, H2SO4 1 N o ácido trifluoacético en un solvente orgánico tal como éter dietilico, THF, dioxano o diclorometano, a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 25 °C, para producir la amina (IX) correspondiente.
La amina (IX) reacciona con el ácido (X), en presencia de un reactivo de acoplamiento tal como EDCI/HOBt, PyBrop o DCC, en un solvente orgánico tal como THF, diclorometano o 1 ,2-dicloroetano, a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 25 °C, para producir la azetidina (XI) correspondiente.
La azetidina (XI) se trata con HCI 1 N o H2SO4 o ácido trifluoacético, en un solvente orgánico tal como éter dietílico, THF o dioxano, a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 25 "C, para producir la amina (XII) correspondiente.
La amina (XII) reacciona con ácido (XIII). Cuando Ra es OH, la reacción se realiza en presencia de un reactivo de acoplamiento tal como EDCI/HOBt, PyBrop o DCC, en un solvente orgánico tal como THF, diclorometano o 1 ,2-dicloroetano, a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 25 °C. Cuando Ra es Cl, la reacción se realiza en presencia de una base orgánica tal como trietilamina, dietilpropilamina o N-metilmorfolina, en un solvente orgánico tal como THF, diclorometano o 1 ,2-dicloroetano, a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 25 °C, para producir la azetidina (I) correspondiente.
Los compuestos de la Fórmula (I) se pueden derivar a partir de la cetona (VI). La preparación de (VI) se esboza en el Esquema 3.
Esquema 3 X es H o halógen •oo (XIV) (XV) (VI) El haluro de arilo o alcano arilo R X comercialmente disponible (en donde R1 es como se definió en la Fórmula (I)) reacciona con la cetona (XIV) comercialmente disponible en presencia de un agente organometálico tal como n-BuLi, ¡-PrMgBr o i-PrMgCI, en un solvente orgánico tal como éter, THF o dioxano, a una temperatura en el intervalo de aproximadamente -78 °C a aproximadamente 0 °C, para producir el cetal (XV) correspondiente.
El cetal (XV) se trata con un ácido tal como HCI 1 N o H2S04 1 N en un solvente orgánico tal como acetona, acetonitrilo o THF, a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 25 °C, para producir la cetona (VI) correspondiente.
Ejemplos Los compuestos representativos de la presente invención se pueden sintetizar de acuerdo con los métodos sintéticos generales que se describen a continuación. Los compuestos de la Fórmula (I) pueden prepararse por métodos conocidos por los especialistas en la materia. Los siguientes ejemplos sólo pretenden representar ejemplos de la invención y de ninguna manera pretenden limitar la invención.
Ejemplo 1 : N-({1-[4-Hidroxi-4-(6-metoxi-piridin-3-il)-ciclohexin-azetidin-3-ilcarbamoil)-metil)-3-trifluorometil-benzamida Etapa A: 8-(6-Metoxi-piridin-3-il)- ,4-dioxa-espiro[4.51decan-8-ol Una solución de 5-bromo-2-metoxi-piridina (Aldrich, 5.0 g, 26.6 mmol) en THF o éter (30 mi) a -78 °C se trató con n-BuLi (2.5 M en hexanos, 12 mi, 30 mmol) añadido lentamente en forma de gotas por más de 10 min. La reacción se agitó por unos 20 min adicionales, a -78 °C. Una solución de 1 ,4-dioxa-espiro[4.5]decan-8-ona (Aldrich, 4.37 g, 28 mmol) en THF (10 mi) se añadió lentamente en forma de gotas a la reacción. Después de la adición, la reacción se agitó por unas 2 horas adicionales a -78 °C. La reacción se apagó después con agua y se calentó hasta la temperatura ambiente. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se particionó entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se concentró para dar un sólido amarillo, el cual después se purificó por columna de gel de sílice en un sistema CombiFlash® (Teledyne Isco, Inc, Lincoln, NE) con el uso de hexanos y acetato de etilo (de 10 % acetato de etilo a 100 % acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.28 (s, 1 H), 7.75 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.72 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 3.95 (m, 4H), 2.35 (s, br, 1 H), 2.10 (m, 1 H), 1.85 (m, 2H), 1.65 (m, 2H).
Etapa B: 4-Hidroxi-4-(6-metoxi-piridin-3-il)-ciclohexanona 8-(6-Metoxi-piridin-3-il)-1 ,4-dioxa-espiro[4.5]decan-8-ol (4.00 g, 15.7 mmol) preparado en la etapa anterior se trató con 1 N HCI (- 16 mi) en acetona (20 mi) a temperatura ambiente por 4 horas. La reacción se neutralizó con solución de NaHC03 saturado y el solvente se eliminó. El residuo se particionó entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO anhidro, se filtró y se concentró para dar un sólido amarillo, el cual después se purificó por columna de gel de sílice en un sistema CombiFlash® con el uso de hexanos y acetato de etilo (de 10 % acetato de etilo a 100 % acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido amarillo pálido.
H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.30 (s, 1 H), 7.75 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 6.75 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 3.90 (s, 4H), 2.91 (m, 2H), 2.35 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.22 (m, 4H).
Etapa C: Terc-butil éster del ácido 3-[2-(3-trifluorometil-benzoilamino)-acetilaminol-azetidina-1-carboxilico Terc-butil éster del ácido 3-amino-azetidina-1-carbox¡lico (AstaTech, 1.2 g, 6.97 mmol) y ácido (3-trifluorometil-benzoilamino)-acético (Bionet Building Blocks, 1.57 g, 6.36 mmol) se trataron con EDCI (Aldrich, 1.57 g, 6.36 mmol), HOBT (Aldrich, 1.22 g, 6.36 mmol) en DCM (10 mi) a temperatura ambiente por 4 horas. La solución de reacción se particionó entre DCM y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se concentró para dar un aceite amarillo, y se purificó por columna de gel de sílice en un sistema CombiFlash® con el uso de hexanos y acetato de etilo (de 10 % acetato de etilo a 100 % acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.10 (s, 1H), 8.02 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.80 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 4.61 (m, 1 H), 4.25 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.18 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.82 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H).
Etapa D: Base libre de N-(Azetidin-3-ilcarbamoilmetil)-3-trifluorometil-benzamida, HCI y sal TFA Terc-butil éster del ácido 3-[2-(3-trifluorometil-benzoilamino)-acetilamino]-azetidina-1-carboxílico (7.5 g, 18.7 mmol), preparado en la etapa anterior, se disolvió en HCI 4N en dioxano (5 mi) y MeOH (20 mi) a temperatura ambiente. La reacción se agitó por otras 4 horas. El solvente se eliminó y el residuo se secó para dar el compuesto del titulo como una sal de HCI (espuma amarilla).
Terc-butil éster del ácido 3-[2-(3-Trifluorometil-benzoilamino)-acetilamino]-azetidina-1-carboxílico (2.10 g, 5.24 mmol) se disolvió en 1 :1 TFA y solución mezclada de DCM (10 mi) a temperatura ambiente. La reacción se agitó por otras 2 horas. El solvente se eliminó y el residuo se secó para dar el compuesto del titulo como una sal de TFA que contiene TFA extra (aceite incoloro).
La base libre se obtuvo por tratamiento de la sal en MeOH con Na2CO3 sólido toda la noche. El sólido se filtró y el residuo se secó para dar el compuesto del título para la caracterización analítica. La sal de HCI o TFA se usó en general para las reacciones adicionales. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.10 (s, 1 H), 8.05 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 7.55 (m, 2H), 4.78 (m, 1 H), 4.15 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 3.95 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 7.0 Hz, 2H).
Etapa E: N-({1-[4-Hidroxi-4-(6-metoxi-piridin-3-il)-ciclohexin-azetidiri-3-ilcarbamoil)-metil)-3-trifluorometil-benzamida 4-Hidroxi-4-(6-metoxi-piridin-3-il)-ciclohexanona, como se preparó en la Etapa B de este ejemplo, (300 mg, 1.36 mmol) y sal de HCI de N-(azetidin-3-¡lcarbamoilmetil)-3-trifluorometil-benzam¡da, como se preparó en la Etapa D de este ejemplo, (460 mg, 1.36 mmol) en DCM (5 mi) se trataron con TEA (1 mi, 7.12 mmol) por 10 min seguido por NaBH(OAc)3 (860 mg, 4.07 mmol) por otras 4 horas a temperatura ambiente. La reacción se apagó con bicarbonato sódico saturado. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo 3 veces con cloroformo y "cóctel" IPA (~ 3:1 , v/v). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para dar el producto crudo, el cual después se purificó por un sistema CombiFlash® por medio del uso de acetato de etilo y 7N NH3 en MeOH como eluyente (a partir de acetato de etilo puro a 5 % 7N NH3 en MeOH en acetato de etilo) para proporcionar dos compuestos del título como sólidos blancos: un isómero menos polar, y un isómero más polar. 1a: isómero menos polar de la columna de gel de sílice, 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.28 (s, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 8.05 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 7.70 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 7.57 (t, J = 6.8 Hz, 1 H), 6.70 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 4.51 (m, 1 H), 4.20 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.65 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.20 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.45 (m, 2H). 1b: isómero más polar de la columna de gel de sílice H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.25 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 8.05 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 7.80 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 7.62(d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 6.70 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 4.55 (m, 1 H), 4.20 (d, J = 3.5 hz, 2H), 3.65 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.08 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.85-1.50 (m, 8H).
Ejemplo 2: N-((1-f4-Hidroxi-4-(6-metoxi-1-oxi-piridin-3-il)-ciclohexill-azetidin-3-ilcarbamoil)-metil)-3-trifluorometil-benzamida N-({1-l4-Hidroxi-4-(6-metoxi-piridin-3-¡l)-ciclohexil]-azetidin-3-ilcarbamoil}-metil)-3-trifluorometil-benzamida (isómero menos polar, la, 150 mg, 0.30 mmol) en DCM (5 mi) se trató con mCPBA (Aldrich, 62 mg, 0.36 mmol) a 0 °C por 2 horas. La reacción se particionó entre DCM y se diluyó en solución de NaHS03. La capa acuosa se extrajo tres veces con cloroformo y "cóctel'' IPA(~ 3:1 , v/v). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se concentró para dar el producto crudo, el cual se re-cristalizó a partir de IPA para dar el compuesto del título como un sólido blanco.
H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.25 (s, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 8.05 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.90 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.70 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 7.40 (t, J = 6.5 Hz, 1 H), 7.20 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 6.75 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 4.75 (m, 1 H), 4.55 (m, 1H), 4.20 (m, 1 H), 3.80 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.95-1.75 (m, 8H). ESI-MS (m/z): calcul. para C25H29F3N405, 522; encontrado: 523 (M+H).
Ejemplo 3: N-((1 -[4-Hidroxi-4-(5-metoxi-piridin-2-il)-ciclohexill-azetidin-3- ¡lcarbamoil)-metil)-3-trifluorometil-benzamida Etapa A: 8-(5-Metoxi-piridin-2-il)-1 ,4-dioxa-espiro[4.51decan-8-ol El compuesto del título se preparó como un sólido blanco a partir de 2-bromo-5-metoxi-piridina (Aldrich) y 1 ,4-dioxa-espiro[4.5]decan-8-ona en éter por medio del uso del procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.33 (s, 1 H), 8.1 1 (s, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 4.01 (s, 4H), 3.87 (s, 3H), 2.18 (m, 4H), 1.85 (m, 2H), 1.70 (m, 2H). 7 Etapa B: 4-Hidroxi-4-(5-metoxi-piridin-2-il)-ciclohexanona El compuesto del titulo se preparó como un sólido blanco a partir de 8-(5-metoxi-piridin-2-il)-1 ,4-dioxa-espiro[4.5]decan-8-ol preparado en la etapa anterior por medio del uso del procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.28 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 7.41 9s, 1 H), 3.90 (s, 3H), 3.0 (m, 2H), 2.38 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.25 (m, 4H).
Etapa C: N-({1-[4-Hidroxi-4-(5-metoxi-piridin-2-il)-ciclohexin-azetid¡n-3-¡lcarbamoil)-metil)-3-trifluorometil-benzamida Los compuestos del titulo se prepararon como sólidos blancos a partir de la aminación reductiva de 4-hidroxi-4-(5-metoxi-piridin-2-il)-ciclohexanona, preparado en la etapa anterior, y N-(azetidin-3-ilcarbamoilmetil)-3-trifluorometil-benzamida por medio del uso del procedimiento descrito en la Etapa E del Ejemplo 1. 3a: isómero menos polar de la columna de gel de sílice.
H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.25 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 8.02 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 7.52 (t, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 4.50 (m, 1 H), 4.18 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 3.55 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.31 (s, br, 1H), 2.15 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.45 (m, 4H). 3b: isómero más polar de la columna de gel de sílice H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.31 (s, 1 H), 8.23 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 6.7 Hz, 1 H), 7.78 (m, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.44 (s, 1 H), 4.55 (m, 1 H), 4.15 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 7.0 Hz, 2H0, 3.10 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.15 (s, br, 1 H), 1.95-1.55 (m, 8H).
Ejemplo 4: N-(|1 -f4-Hidroxi-4-(6-metoxi-pirid¡n-2-il)-c¡clohexil1-azetidin-3- ilcarbamoil)-metil)-3-trifluorometil-benzamida Etapa A: 8-(6-Metoxi-piridin-2-il)-1 ,4-dioxa-espiro[4.51decan-8-ol El compuesto del título se preparó como un sólido blanco a partir de 2-bromo-6-metoxi-piridina (Aldrich) en éter por medio del uso del procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.60 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.98 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 6.62 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 4.00 (s, 3H), 3.95 (m, 4H), 2.05 (m, 4H), 1.90 (m, 2H), 1.75 (m, 2H).
Etapa B: 4-Hidroxi-4-(6-metoxi-piridin-2-il)-ciclohexanona El compuesto del título se preparó como un sólido blanco a partir de 8-(6-metoxi-piridin-2-il)-1 ,4-dioxa-espiro[4.5]decan-8-ol preparado en la etapa anterior, por medio del uso del procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.67 (t, J = 6.8 Hz, 1 H), 6.98 9d, J = 7.0 Hz, 1 H), 6.69 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.95 (s, 3H), 2.95 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.20 (m, 4H).
Etapa C: N-((1-f4-Hidroxi-4-(6-metoxi-piridin-2-il)-ciclohexil1-azetidin-3-ilcarbamoil)-metil)-3-trifluorometil-benzamida Los compuestos del título se prepararon como sólidos blancos a partir de la aminación reductiva de 4-hidroxi-4-(6-metoxi-piridin-2-il)-ciclohexanona, preparado en la etapa anterior, y N-(azetidin-3-ilcarbamoilmetil)-3-trifluorometil-benzamida por medio del uso del procedimiento descrito en la Etapa E del Ejemplo 1. 4a: isómero menos polar de la columna de gel de sílice. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.15 (s, 1 H), 8.02 9d, J = 5.0 Hz, 1 H), 7.75 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.55 (m, 1 H), 7.41 (m, 1H), 7.02 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 6.62 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 4.54 (m, 1 H), 4.18 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.45 (M, 2H). 4b: isómero más polar de la columna de gel de sílice 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.15 (s, 1 H), 8.08 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 7.85 (t, J = 4.5 Hz, 1 H), 7.80 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 7.60 (m, 2H), 6.90 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 6.62 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 4.52 (m, 1 H), 4.20 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 6.4 Hz, 1 H), 3.05 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.85- 1.48 (m, 8H).
Ejemplo 5: N-(( 1 -[4-(6-etoxi-piridin-3-il)-4-hidroxi-c¡clohexil1-azetidin-3-ilcarbamoil)-metil)-3-trifluorometil-benzamida Etapa A: 8-(6-Etoxi-piridin-3-iQ- ,4-dioxa-espirof4.51decan-8-ol El compuesto del titulo se preparó como un sólido blanco a partir de 5-bromo-etoxi-piridina (Aldrich) y 1 ,4-dioxa-espiro[4.5]decan-8-ona en éter por medio del uso del procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.25 (s, 1 H), 7.70 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 6.75 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 4.32 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.02 (m, 4H), 2.10 (m, 4H), 1.85 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 1.70 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 1.48 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
Etapa B: 4-(6-Etoxi-piridin-3-il)-4-hidroxi-ciclohexanona El compuesto del título se preparó como un sólido blanco a partir de 8-(6-etoxi-piridin-3-il)-1 ,4-dioxa-espiro[4.5]decan-8-ol preparado en la etapa anterior por medio del uso del procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 1.
ESI-MS (miz): calcul. para C13H17NO3, 235; encontrado: 236 ( +H).
Etapa C: N-((1 -|4-(6-etoxi-piridin-3-il)-4-hidroxi-ciclohexin-a2etidin-3- ilcarbamoil)-metil)-3-trifluorometil-benzamida Los compuestos del título se prepararon como sólidos blancos a partir de la aminación reductiva de 4-(6-etoxi-piridin-3-il)-4-hidroxi- ciclohexanona, preparado en la etapa anterior, y N-(azetídin-3- ilcarbamoilmetil)-3-trifluorometil-benzamida por medio del uso del procedimiento descrito en la Etapa E del Ejemplo 1. 5a: isómero menos polar de la columna de gel de sílice, H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.29 (s, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 8.08 (m, 2H), 7.80 (m, 2H), 7.62 (m, 2H), 6.75 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 4.53 (m, 1 H), 4.35 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 4.22 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.75 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.40 (m, 2H), 2.26 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1 .48 (t, J = 7.5 Hz, 3H). 5b isómero menos polar de la columna de gel de sílice H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.25 (s, 1 H), 8.15 9s, 1 H), 8.04 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 7.85 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 6.4 Hz, 1 H), 6.68 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 6.10 (s, br, 1 H), 5.72 (s, br, 1H), 4.51 (m, 1 H), 4.30 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 4.18 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.70 (m, 4H), 1.55 (m, 2H), 1.38 (t, J = 8.0 Hz, 3H).
Ejemplo 6: N-((1-[4-(6-Fluoro-piridin-3-il)-4-hidroxi-ciclohexill-azetidin-3-ilcarbamoil)-metil)-3-trifluorometil-benzamida Etapa A: 8-(6-Fluoro-piridin-3-il)- ,4-dioxa-espiro 4.51decan-8-ol El compuesto del titulo se preparó como un sólido blanco a partir de 5-bromo-2-fluoro-piridina (Aldrich) y 1 ,4-dioxa-espiro[4.5]decan-8-ona en éter por medio del uso del procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.35 (s, 1 H), 7.98 (dd, J = 9.0, 6.5 Hz, 1 H), 6.90 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 4.01 (m, 4H), 2.10 (m, 4H), 1.85 (d, J = 7.8 Hz, 2H),.70 (d, J = 7.8 Hz, 2H).
Etapa B: 4-(6-Fluoro-piridin-3-il)-4-hidroxi-ciclohexanona El compuesto del titulo se preparó como un sólido blanco a partir de 8-(6-fluoro-piridin-3-il)-1 ,4-dioxa-espiro[4.5]decan-8-ol preparado en la etapa anterior por medio del uso del procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.40 (s, 1 H), 8.00 (dd, J = 8.2, 6.5 Hz, 1 H), 6.98 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 2.95 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 2.32 (m 4H). Etapa C: N-(Í1-[4-(6-Fluoro-piridin-3-il)-4-hidroxi-ciclohex¡n-azetidin-3-ilcarbamoil)-metil)-3-trifluoromet¡l-benzamida Los compuestos del título se prepararon como sólidos blancos a partir de la aminación reductiva de 4-(6-fluoro-piridin-3-il)-4-hidroxi-ciclohexanona, preparado en la etapa anterior, y N-(azetidin-3- ilcarbamo¡lmetil)-3-trifluorometil-benzamida por medio del uso del procedimiento descrito en la Etapa E del Ejemplo 1. 6a: isómero menos polar de la columna de gel de sílice 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.35 (s, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 8.05 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.96 (t, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.74 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 7.55 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.50 (m, 1H), 6.90 (d, J = 6.7 Hz, 1 H), 4.53 (m, 1 H), 4.15 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.20 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.65 (m, 4H). 6b: isómero más polar de la columna de gel de sílice 8.32 (s, 1 H), 8.10 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 8.01 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 7.95 (m, 1 H), 7.72 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 7.50 (t, J = 6.5 Hz, 1 H), 6.85 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 4.50 (m, 1 H), 4.15 (s, br, 2H), 3.70 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 1.90-1.50 (m, 8H).
Ejemplo 7: N-((1-[4-(6-Benciloxi-pirid¡n-3-il)-4-hidroxi-c¡clohexil1-azetidin-3-ilcarbamoil)-metil)-3-trifluorometil-benzamida Etapa A: 8-(6-Benciloxi-piridin-3-il)- ,4-dioxa-espiro[4.5ldecan-8-ol El compuesto del título se preparó como un sólido blanco a partir de 5-bromo-2-benciloxi-piridina (Alfa Aesar) y 1 ,4-dioxa-espiro[4.5]decan-8-ona en éter por medio del uso del procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.55 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.40 (m, 5H), 7.33 (m, 1H), 6.42 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 5.10 (s, 2H), 4.05 (m, 4H), 2.05 (m, 4H), 1.80 (m, 2H), 1.55 (m, 2H).
Etapa B: 4-(6-Benciloxi-piridin-3-il)-4- idroxi-ciclohexanona El compuesto del título se preparó como un sólido blanco a partir de 8-(6-benciloxi-piridin-3-il)-1 ,4-dioxa-espiro[4.5]decan-8-ol, preparado en la etapa anterior, por medio del uso del procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.45 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.30 (m, 5H), 7.33 (m, 1H), 6.52 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 5.10 (s, 2H), 2.90 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.05 (m, 4H).
Etapa C: N-((1-[4-(6-Benciloxi-piridin-3-il)-4-hidroxi-ciclohexill-azetidin-3-ilcarbamoil)-metil)-3-trifluorometil-benzamida Los compuestos del título se prepararon como sólidos blancos a partir de la aminación reductiva de 4-(6-benciloxi-piridin-3-il)-4-hidroxi-ciclohexanona, preparado en la etapa anterior, y N-(azetidin-3- ilcarbamo¡lmetil)-3-trifluorometil-benzamida por medio del uso del procedimiento descrito en la Etapa E del Ejemplo 1. 7a: isómero menos polar de la columna de gel de sílice, H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.15 (s, 1H), 8.01 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 7.80 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 7.62 (t, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.35 (m, 5H), 6.55 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 5.15 (s, 2H), 4.52 (m, 1 H), 4.15 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.30 (s, br, 1 H), 2.05 (m, 1 H), 1.75 (m, 4H), 1.45 (m, 2H). 7b: isómero más polar de la columna de gel de sílice H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.15 (s, 1 H), 8.00 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.60 (t, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 6.60 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 4.50 (m, 1 H), 4.20 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.30 (s, 1 H), 2.02 (m, 2H), 1.90 - 1.65 (6H).
Ejemplo 8: N-((1 -f4-Hidroxi-4-(6-isopropoxi-piridin-3-il)-ciclohexill-azetidin-3-ilcarbamoil)-metil)-3-tr¡fluoromet¡l-benzam¡da NaH (95 %, 51 mg, 2 mmol) se añadió en IPA (4 ml) a 0 °C lentamente hasta que la burbuja desapareció. A esta solución se añadió N-({1-[4-(6-fluoro-piridin-3-il)-4-hidroxi-ciclohexil]-azetidin-3-ilcarbamoil}-metil)-3-trifluorometil-benzamida (6a, 200 mg, 0.40 mmol) en DMF (1 ml). Después de la adición, la reacción se calentó por otras 2 horas a 80 °C. La solución de reacción se apagó con MeOH y particionó entre DCM y agua. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo 3 veces con cloroformo y "cóctel" IPA (~ 3:1 , v/v). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para dar el producto crudo, el cual después se purificó por un sistema CombiFlash® por medio del uso de acetato de etilo y 7N NH3 en MeOH como eluyente (a partir de acetato de etilo puro a 5 % 7N NH3 en MeOH en acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.25 (s, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 8.05 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.75 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.70 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.52 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 5.20 (m, 1 H), 4.62 (m, 1 H), 4.15 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.05 (s., br, 2H), 2.30 (s, 1 H), 2.20 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.31 (d, J = 6.0 Hz, 6H).
Ejemplo 9: N-((1-[4-(6-Terc-butoxi-piridin-3-il)-4-hidroxi-ciclohexill-azetidin-3-ilcarbamoil)-metil)-3-trifluorometil-benzamida El compuesto del titulo se preparó como un sólido blanco a partir de N-({1-[4-(6-fluoro-piridin-3-il)-4-hidroxi-ciclohexil]-azetidin-3- ilcarbamoil}-metil)-3-trifluorometil-benzamida 6a y t-BuOK por medio del uso de procedimiento descrito en el Ejemplo 8.
H N R (400 MHz, CDCI3) d 8.25 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 8.00 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 7.80 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 7.61 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.52 (t, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 6.88 (m, 1 H), 6.60 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 4.52 (m, 1 H), 4.15 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.30 (s, 1 H), 2.21 (m, 1 H), 1.80 (m, 6H), 1.52 (s, 9H), 1.35 (m, 2H).
Ejemplo 10: N-í(1-(4-Hidroxi-4-f6-(2.2.2-trifluoro-etoxi)-piridin-3-¡n-c¡clohexil)-azetidin-3-ilcarbamoil)-metin-3-trifluorometil-benzamida El compuesto del título se preparó como un sólido blanco a partir de N-({1-[4-(6-fluoro-piridin-3-il)-4-hidroxi-ciclohexil]-azetidin-3-ilcarbamoil}-metil)-3-tr¡fluorometil-benzamida 6a y CF3CH2OH (Sigma) por medio del uso de procedimiento descrito en el Ejemplo 8. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.28 (s, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 8.05 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.70 (t, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.65 (m, 1 H), 7.55 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 4.75 (q, J = 8.5 Hz, 2H), 4.55 (m, 1 H), 4.15 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.30 (s, 1 H), 1.85 (m, 4H), 1.55 (m, 2H), 1 .45 (m, 2H). 9 Ejemplo 1 1 : N-({1-[4-(6-ciclobutoxi-piridin-3-il)-4-hidroxi-ciclohexill-azetidin-3-ilcarbamoil)-metil)-3-trifluorometil-benzamida El compuesto del titulo se preparó como un sólido blanco a partir de N-({1 -[4-(6-fluoro-piridin-3-il)-4-hidroxi-ciclohexil]-azetidin-3-ilcarbamoil}-metil)-3-trifluorometil-benzamida 6a y ciclobutanol (Aldrich) por medio del uso de procedimiento descrito en el Ejemplo 8. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.25 (s, 1 H), 8.10 (s, 1H), 8.01 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 7.75 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.25 (m, 1H), 6.65 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.10 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.10 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.40 (m, 1 H), 2.37 (m, 4H), 2.15 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.80 ~ 1.45 (4H).
Ejemplo 12: N-({1 -[4-(6-Ciano-piridin-3-il)-4-hidrox¡-c¡clohexill-azetidin-3-ilcarbamoil)-metil)-3-trifluorometil-benzamida N-({1-[4-(6-fluoro-p¡ridin-3-¡l)-4-hidroxi-ciclohexil]-azetidin-3-ilcarbamoil}-metil)-3-trifluorometil-benzamida 6a (70 mg, 0.14 mmol), KCN (Aldrich, 46 mg, 0.70 mmol) y 18-corona-6 (Aldrich, 190 mg, 0.70 mmol) en DMF (1 mi) se calentaron a 150 °C en un tubo sellado toda la noche. La solución de reacción se cargó en una columna de gel de sílice en un sistema CombiFlash® por medio del uso de acetato de etilo y 7N NH3 en MeOH como eluyente (a partir de acetato de etilo puro a 5 % 7N NH3 en MeOH en acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.35 (s, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 8.01 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.35 (s, br, 1H), 7.88 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.52 (m, 1 H), 4.18 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.32 (s, 1 H), 2.20 (m, 2H), 1.80 (4H), 1.55 (m, 2H).
Ejemplo 13: N-((1 -[4-Hidroxi-4-(6-metil-piridin-3-il)-ciclohex¡ll-azetidin-3-ilcarbamoil)-metil)-3-trifluorometil-benzamida Etapa A: 8-(6-Metil-piridin-3-il)-1 ,4-dioxa-espirof4.51decan-8-ol El compuesto del titulo se preparó como un sólido blanco a partir de 5-bromo-2-metil-piridina (Acros Organics) y 1 ,4-dioxa-espiro[4.5]decan-8-ona en éter por medio del uso del procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo . 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.45 (s, 1 H), 7.75 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.10 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 4.02 (s, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.10 (m, 4H), 1.90 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 1.72 (d, J = 8.5 Hz, 2H).
Etapa B: 4-Hidroxi-4-(6-metil-piridin-3-il)-ciclohexanona El compuesto del título se preparó como un sólido blanco a partir de 8-(6-metil-piridin-3-il)-1 ,4-dioxa-espiro[4.5]decan-8-ol, preparado en la etapa anterior, por medio del uso del procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.65 (s, 1 H), 7.81 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 7.20 9d, J = 6.5 Hz, 1 H), 3.10 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.42 (m, 2H), 2.28 (m, 4H). Etapa C: N-({1-[4-Hidroxi-4-(6-metil-piridin-3-il)-ciclohexil1-azetidin-3-ilcarbamoil)-metil)-3-trifluorometil-benzamida Los compuestos del título se prepararon como sólidos blancos a partir de la aminación reductiva de 4-hídroxi-4-(6-metil-piridín-3-il)-ciclohexanona, preparado en la etapa anterior, y N-(azetidin-3-ilcarbamoilmetil)-3-trifluorometil-benzamida por medio del uso del procedimiento descrito en la Etapa E del Ejemplo 1. 13a: isómero menos polar de la columna de gel de sílice, 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.61 (s, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 8.02 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.70 (m, 2H), 7.68 (m, 1 H), 7.55 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.10 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 4.52 (m, 1 H), 4.10 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.25 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.55 (m, 4H). 13b: isómero más polar de la columna de gel de sílice H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.60 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 8.10 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 7.80 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 7.60 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.45 (m, 1 H), 7.12 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 4.62 (m, 1 H), 4.17 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.38 (br, s, 2H), 2.75 (m, 4H), 1.85 (m, 2H), 1.70 (m, 2H).
Eiemplo 4: N-((1-f4-Hidroxi-4-(6-metoxi-5-metil-piridin-3-il)-ciclohexil1-azetidin-3-ilcarbamoil)-metil)-3-trifluorometil-benzamida Etapa A: 8"(6-Metoxi-5-metil-piridin-3-il)-1 ,4-dioxa-espiro[4.51decan-8-ol El compuesto del título se preparó como un sólido blanco a partir de 5-bromo-2-metoxi-3-metil-piridina (Alfa Aesar) y 1 ,4-dioxa-espiro[4.5]decan-8-ona en éter por medio del uso del procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 1 . 1H N R (400 MHz, CDCI3) d 7.50 (s, 1 H), 3.98 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.10 (m, 4H), 1.85 (m, 2H), 1.78 (m, 2H).
Etapa B: 4-Hidroxi-4-(6-metoxi-5-metil-piridin-3-il)-ciclohexanona El compuesto del título se preparó como un sólido blanco a partir de 8-(6-metoxi-5-met¡l-piridin-3-il)-1 ,4-dioxa-espiro[4.5]decan-8-ol, preparado en la etapa anterior, por medio del uso del procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.50 (s, 1 H), 3.90 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.70 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.20 (m, 4H).
Etapa C: N-({1-[4-Hidroxi-4-(6-metoxi-5-metil-p¡rid¡n-3-il)-ciclohex¡n-azetidin-3-ilcarbamoil)-metil)-3-trifluorometil-benzamida Los compuestos del título se prepararon como sólidos blancos a partir de la aminación reductiva de 4-hidroxi-4-(6-metoxi-5-metil-piridin-3-il)-ciclohexanona, preparado en la etapa anterior, y N-(azetidin-3-ilcarbamoilmetil)-3-trifluorometil-benzamida por medio del uso del procedimiento descrito en la Etapa E del Ejemplo 1. 14a: isómero menos polar de la columna de gel de sílice, 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.10 (s, 1 H), 8.02 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 7.80 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.55 (t, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 6.72 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 4.50 (m, 1 H), 4.18 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.20 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.43 (m, 2H). 14b: isómero más polar de la columna de gel de sílice 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.15 (s, 1 H), 8.05 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 7.58 (t, J = 6.7 Hz, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 6.95 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 4.55 (m, 1 H), 4.20 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 3.66 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.90 ~ 1.68 (m, 6H), 1.60 (m, 2H).
Ejemplo 15: N-([1 -(4-Hidroxi-4-piridin-3-il-ciclohexil)-azetidin-3-ilcarbamoil1-metil)-3-trifluorometil-benzamida Etapa A: 8-piridin-3-il-1 ,4-dioxa-espirof4.51decan-8-ol El compuesto del título se preparó como un sólido amarillo a partir de 3-bromopiridina (Aldrich) en éter por medio del uso del procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 1. 1H NMR (CLOROFOR O-d) d: 8.67 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.30 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.86 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 7.22 (dd, J = 8.1 , 4.8 Hz, 1 H), 3.97 (s, 4H), 2.00 - 2.22 (m, 4H), 1.77 - 1.88 (m, 2H), 1.67 (d, J = 10.4 Hz, 2H). Etapa B: 4-Hidroxi-4-piridin-3-il-ciclohexanona El compuesto del titulo se preparó a partir de 8-piridin-3-il-1 ,4-dioxa-espiro[4.5]decan-8-ol, preparado en la etapa anterior, por medio del uso de decan-8-ol, preparado en la etapa anterior, por medio del uso del procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 1.
H NMR (MeOH) d: 8.98 (s, 1 H), 8.80 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.12 (t, J = 6.9 Hz, 1 H), 1.96 - 2.12 (m, 2H), 1 .82 - 1.96 (m, 2H), 1 .80 (br. s., 2H), 1.60 - 1.76 (m, 2H).
Etapa C: N-([1-(4-Hidroxi-4-piridin-3-il-ciclohexil)-azetidin-3-ilcarbamoill-metilV3-trifluorometil-benzamida El compuesto del titulo se preparó como un sólido amarillo por medio del uso del procedimiento descrito en la Etapa E del Ejemplo 1 a partir de la aminación reductiva de 4-Hidroxi-4-piridin-3-il-ciclohexanona, preparado en la etapa anterior, y N-(azetid¡n-3-ilcarbamo¡lmet¡l)-3-trifluoromet¡l-benzam¡da. 1H NMR (CLOROFORMO-d) d: 8.65 - 8.94 (m, 1 H), 8.33 - 8.58 (m, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 8.01 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 7.70 - 7.91 (m, 2H), 7.58 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.25 (br. s., 1 H), 4.54 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.16 (br s, 1 H), 3.51 -3.72 (m, 2H), 3.00 - 3.14 (m, 2H), 2.92 (t, J = 6.6 Hz, 1 H), 2.06 - 2.32 (m, 2H), 1.79 - 1.98 (m, 2H), 1.51 (br. s., 2H), 1.25 (s, 2H).
Ejemplo 16: N-((1-f4-Hidroxi-4-(6-metoxi-piridin-3-il)-ciclohex¡ll-azetidin-3-ilcarbamoil)-metil)-4-trifluorometil-benzamida Etapa A: (terc-butil éster del ácido 1-[4-Hidroxi-4-(6-metox¡-p¡ridin-3-il)-ciclohexil1-azetidin-3-il)-carbámico Los compuestos del título se prepararon como sólidos blancos a partir de la aminación reductiva de 4-hidroxi-4-(6-metoxi-piridin-3-il)-ciclohexanona (como se describe en el Ejemplo 1 , Etapa B) y terc-butil éster del ácido azetidin-3-il-carbámico (BetaPharm) por medio del uso del procedimiento descrito en la Etapa E del Ejemplo 1.
Isómero menos polar de la columna de gel de sílice 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.28 (s, 1 H), 7.72 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 6.75 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 4.95 (s, br, 1 H), 4.25 (m, 1 H), 3.90 (s, 3H), 3.55 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.75 (s, br, 3H), 2.20 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.35 (m, 2H).
Isómero más polar de la columna de gel de sílice 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.25 (s, 1 H), 7.70 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 4.90 (s, br, 1 H), 4.30 (s, br, 1 H), 3.92 9s, 3H), 3.65 (t, J = 3.5 Hz, 2H), 2.89 (s, br, 2H), 2.05 (m, 1 H), 2.90-2.69 (m, 6H), 1.55 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
Etapa B: Sal TFA de 4-(3-Amino-azetidin-1-il)-1-(6-metoxi-piridin-3-il)-ciclohexanol {Terc-butil éster del ácido 1-[4-Hidroxi-4-(6-metoxi-piridin-3-il)-ciclohexil]-azetidin-3-il}-carbámico (isómero menos polar de la Etapa A, 5.50 g, 14.6 mmol) en DCM (10 ml) y TFA (10 ml) a temperatura ambiente se agitó por 2 horas. El solvente se eliminó y se secó al vacio para dar el compuesto del titulo como aceite incoloro.
ESI-MS (m/z): calcul. para C15H23N302, 277; encontrado: 278 (M+H).
Etapa C: Terc-butil éster del ácido ({1-[4-hidroxi-4-(6-metoxi-piridin-3-il)-ciclohexill-azetidin-3-ilcarbamoil)-metil)-carbámico TFA de 4-(3-Amino-azetidin-1 -il)-1 -(6-metoxi-piridin-3-il)-ciclohexanol (~ 4.2 g, 15.1 mmol), ácido terc-butoxicarbonilamino-acético (Sigma, 2.70 g, 15.1 mmol) y TEA (4.20 mi, 30 mmol) se disolvieron en DCM (30 mi) a temperatura ambiente. La mezcla se trató después con EDCI (Aldrich, 3.05 g, 16 mmol) y HOBT (Aldrich, 2.16 g, 16 mmol). Y la reacción se agitó a temperatura ambiente por 6 horas adicionales. La solución de reacción se particionó entre DCM y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para dar el producto crudo, el cual después se purificó por el sistema CombiFlash® DCM y MeOH MeOH como eluyente (a partir de DCM puro a 10 % MeOH en DCM) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.68 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 7.55 (t, J = 6.8 Hz, 1 H), 6.64 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 5.21 (s, br, 1H), 4.50 (m, 1 H), 4.00 (t, J = 3.2 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.60 (s, br, 1H), 2.33 (m, 1 H), 1.92 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.47 (s, 9H) Etapa D: Sal TFA de 2-Amino-N-(1-[4-hidroxi-4-(6-metoxi-piridin-3-in-ciclohexill-azetidin-3-il)-acetamida El compuesto del titulo se preparó a partir de terc-butil éster del ácido ({1 -[4-hidroxi-4-(6-metoxi-piridin-3-il)-ciclohexil]-azetidin-3-ilcarbamoil}- meti))-carbám¡co por desprotección del grupo N-Boc por medio del uso procedimiento descrito en la Etapa B de este ejemplo.
ESI-MS (m/z): calcul. para C17H26 403, 334; encontrado: (M+H).
Etapa E: N-({1-[4-H¡droxi-4-(6-metoxi-piridin-3-il)-ciclohex¡l1-azetid¡n-3-ilcarbamoil)-metil)-4-trifluorometil-benzamida El compuesto del título se preparó a partir de 2-amino-N-{1-[4-hidroxi-4-(6-metoxi-piridin-3-il)-ciclohexil]-azetidin-3-il}-acetamida, preparado en la etapa anterior, y ácido 4-trifluorobenzoico (Aldrich) por acoplamiento EDCI por medio del uso del procedimiento descrito en la Etapa C de este ejemplo. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.30 (s, 1 H), 7.95 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 7.10 (m, 1H), 6.75 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.40 (m, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.15 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.62 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.35 (m, 1 H), 2.20 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.65 (m, 4H), 1.52 (m, 2H).
Ejemplo 17: 3,4,5-Trifluoro-N-((1-f4-hidrox¡-4-(6-metoxi-piridin-3-il)-ciclohex¡n-azetidin-3-ilcarbamoilVmetil)-benzamida El compuesto del titulo se preparó a partir de 2-amino-N-{1-[4-hidroxi-4-(6-metoxi-piridin-3-il)-ciclohexil]-azetidin-3-il}-acetamida, como se preparó en la Etapa D del Ejemplo 16, y ácido 3,4,5-trifluorobenzoico por acoplamiento EDCI por medio del uso del procedimiento descrito en la Etapa C del Ejemplo 16.
H NMR ( eOH) d: 8.26 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.82 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1 H), 7.54 - 7.69 (m, 2H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.45 (m, 1 H), 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.01- 4.10 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.64 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.27 - 3.38 (m, 4H), 2.91 - 3.02 (m, 2H), 2.36 (t, J = 3.4 Hz, 2H).
Ejemplo 18: 3,4-Dicloro-N-({1 -[4-hidroxi-4-(6-metoxi-piridin-3-il)-ciclohexill-azetidin-3-ilcarbamoil)-metil)-benzamida Una solución que contiene 2-amino-N-{1-[4-hidroxi-4-(6-metoxi-pir¡din-3-il)-c¡clohexil]-azetid¡n-3-il}-acetamida, como se preparó en la Etapa D del Ejemplo 16, (60 mg, 0.13 mmol), cloruro de 3,4-dicloro benzoilo (Aldrich, 27 mg, 0.13 mmol) y Et3N (76 ul, 0.54 mmol) en DCM (4 mi) se agitó a temperatura ambiente por 1 hora seguido por tratamiento final acuoso con NaHC03 sat y DCM La capa orgánica se secó (Na2S04) y concentró al vacio seguido por purificación por cromatografía en columna (5 % NH3 en MeOH mezclado con EtOAc) lo que resulta en el compuesto del titulo como un sólido blanco. 1H NMR (MeOH) d: 8.26 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.99 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.77 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1 H), 7.70 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1 H), 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 4.46 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.00 (br. s., 1 H), 3.91 (s, 3H), 3.59 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.33 (br. s., 1 H), 2.12 - 2.24 (m, 2H), 1.74 - 1.90 (m, 2H), 1.55 - 1.65 (m, 2H), 1.33 - 1.43 (m, 2H).
Ejemplo 19: 3,5-Difluoro-N-((1-[4-hidroxi-4-(6-metoxi-piridin-3-il)-ciclohexil1-azetidin-3-ilcarbamoil)-metil)-benzamida El compuesto del titulo se preparó como un sólido amarillo a partir del acoplamiento de 2-amino-N-{1-(4-hidroxi-4-(6-metoxi-piridin-3-il)-ciclohexil]-azetidin-3-il}-acetamida, como se preparó en la Etapa D del Ejemplo 16, y cloruro de 3,5-difluoro benzoilo por medio del uso de procedimiento descrito en el Ejemplo 18. 1H NMR (CLOROFOR O-d) d: 8.30 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.73 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1 H), 7.37 (dd, J = 7.7, 2.1 Hz, 2H), 6.89 - 7.06 (m, 1 H), 6.72 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 4.41 - 4.60 (m, 1H), 4.10 - 4.14 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.62 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.34 (br. s., 1H), 2.12 - 2.25 (m, 2H), 1.77 - 1.90 (m, 2H), 1.67 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 1.49 - 1.61 (m, 4H).
Ejemplo 20: Ácido benzo[1 ,3ldioxol-5-carboxilico ({1-[4-hidroxi-4-(6-metoxi-piridin-3-il)-ciclohexiH-azetidin-3-ilcarbamoil)-metil)-amida El compuesto del título se preparó como un sólido amarillo a partir del acoplamiento de 2-amino-N-{1-[4-hidroxi-4-(6-metoxi-piridin-3-il)-ciclohexil]-azetidin-3-il}-acetamida, como se preparó en la Etapa D del Ejemplo 16, y cloruro de piperonoilo (Aldrich) por medio del uso de procedimiento descrito en el Ejemplo 18. 1H NMR (CLOROFORMO-d) d: 8.30 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1 H), 7.29 - 7.43 (m, 1H), 6.91 - 7.11 (m, 1H), 6.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 5.96 - 6.09 (m, 2H), 4.39 - 4.58 (m, 1 H), 4.12 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.62 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.88 (br. s., 2H), 2.55 (br s., 1 H), 2.32 (br. s., 2H), 2.10 - 2.25 (m, 4H), 1.73 - 1.91 (m, 2H).
Ejemplo 21 : 3-Ciano-N-((1-[4-hidroxi-4-(6-metoxi-piridin-3-il)-ciclohexil1-azetidin-3-ilcarbamoilVmetiD-benzamida El compuesto del titulo se preparó como un sólido amarillo a partir de 2-amino-N-{1 -[4-hidroxi-4-(6-metoxi-piridin-3-il)-ciclohexil]-azetidin-3-il}-acetamida, como se preparó en la Etapa D del Ejemplo 16, y ácido 3-cianobenzoico (Aldrich) por acoplamiento EDCI por medio del uso del procedimiento descrito en la Etapa C del Ejemplo 16.
H NMR (CLOROFORMO-d) d: 8.28 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 8.16 (i, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.07 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.79 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.56 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.43 - 4.60 (m, 1H), 4.14 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.30 (br s., 3H), 2.88 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.29 (t, J = 3.4 Hz, 1 H), 2.10 - 2.2.1 (m, 2H), 1.76 - 1.90 (m, 2H), 1.54 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.39 (d, J = 13.1 Hz, 2H).
Ejemplo 22: N-((1-[4-Hidroxi-4-(6-metoxi-piridin-3-il)-ciclohexil1-azetidin-3-ilcarbamoil)-metil)-3-metil-benzamida El compuesto del titulo se preparó como un sólido amarillo a partir de 2-amino-N-{1-[4-hidroxi-4-(6-metoxi-piridin-3-il)-ciclohexil]-azetidin-3-il}-acetamida, como se preparó en la Etapa D del Ejemplo 16, y ácido 3-metilbenzoico (Aldrich) por acoplamiento EDCI por medio del uso del procedimiento descrito en la Etapa C del Ejemplo 16. 1H NMR (CLOROFORMO-d) d: 8.29 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.71 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1 H), 7.29 - 7.42 (m, 2H), 7.03 - 7.12 (m, 2H), 6.70 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 4.41 - 4.59 (m, 1H), 4.14 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.52 -3.63 (m, 2H), 2.86 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.51 (br s., 1H), 2.27 (t, J = 3.4 Hz, 2H), 2.12 - 2.21 (m, 4H), 1.85 (br. s., 2H).
Ejemplo 23: N-((1-f4-Hidroxi-4-(6-metoxi-piridin-3-il)-ciclohexin-azetidin-3-ilcarbamoil)-metil)-3-metoxi-benzamida El compuesto del titulo se preparó como un sólido amarillo a partir de 2-amino-N-{1-[4-hidroxi-4-(6-metoxi-piridin-3-il)-c¡clohex¡l]-azetidin-3-il}-acetamida, como se preparó en la Etapa D del Ejemplo 16, y ácido 3-metoxilbenzoico (Aldrich) por acoplamiento EDCI por medio del uso del procedimiento descrito en la Etapa C del Ejemplo 16. 1H NMR (CLOROFORMO-d) d: 8.29 (s, 1 H), 7.71 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1 H), 7.32 - 7.43 (m, 2H), 7.02 - 7.1 1 (m, 2H), 6.63 - 6.76 (m, 1 H), 4.43 - 4.58 (m, 1 H), 4.14 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.59 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.45-3.40 (m, 2H), 2.86 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.51 (br s., 1?), 1.85 (br. s., 4H), 1.53 (d, J = 13.6 Hz, 2H).
Ejemplo 24: 3-cloro-N-((1-[4-hidroxi-4-(6-metoxi-piridin-3-il)-ciclohexin-azetidin-3-ilcarbamoil)-metil)-benzamida El compuesto del titulo se preparó como un sólido amarillo a partir de 2-amino-N-{1-[4-hidroxi-4-(6-metoxi-piridin-3-il)-ciclohexil]-azetidin-3-ilJ-acetamida, como se preparó en la Etapa D del Ejemplo 16, y ácido m-clorobenzoico (Aldrich) por acoplamiento EDCI por medio del uso del procedimiento descrito en la Etapa C del Ejemplo 16. 1H NMR (CLOROFORMO-d) d: 8.29 (s, 1H), 7.85 (s, 1 H), 7.71 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.44 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.31 -7.40 (m, 1 H), 6.70 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.49 (s, 1 H), 4.14 (d. J = 11.9 Hz, 2H), 3.92 (br. s., 3H), 3.55 - 3.64 (m, 2H), 3.02 - 2.95 (m, 2H), 2.86 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2 52 (br s., 1 H), 2.28 (br. s., 2H), 1.87 - 1.99 (m, 2H), 1.74 - 1.86 (m, 2H).
Ejemplo 25: N-(( 1 -|4-(5-Bromo-piridin-2-il)-4-hidroxi-ciclohexill-azetidin-3-ilcarbamoil)-metil)-3-tr¡fluorometil-benzamida Etapa A: 8-(5-Bromo-piridin-2-il)- ,4-dioxa-espirof4.51decan-8-ol El compuesto del titulo se preparó como un sólido blanco a partir de 2,5-dibromo-piridina (Aldrich) y 1 ,4-dioxa-espiro[4.5]decan-8-ona en éter por medio del uso del procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 1. 1H NMR (CLOROFORMO-d) d: 7.52 - 7.60 (m, 1 H), 7.35 - 7.42 (m, 2H), 4.01 (s, 4H), 1.98 - 2.26 (m, 4H), 1.74 (t, J = 12.8 Hz, 4H).
Etapa B: 4-(5-Bromo-piridin-2-il)-4-hidroxi-ciclohexanona El compuesto del título se preparó como un sólido blanco a partir de 8-(5-bromo-piridin-2-il)-1 ,4-dioxa-espiro[4.5]decan-8-ol, preparado en la etapa anterior, por medio del uso del procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 1. 1H NMR (CLOROFORMO-d) d: 7.53 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.23 - 7.30 (m, 1 H), 2.90 (td, J = 14.1 , 6.3 Hz, 2H), 2.27 -2.41 (m, 2H), 2.12 - 2.25 (m, 2H), 1.98 - 2.09 (m, 2H).
Etapa C: N-((1-[4-(5-Bromo-piridin-2-il)-4-hidroxi-ciclohexill-azetidin-3-ilcarbamoil)-metil)-3-tr¡fluoromet¡l-benzamida Los compuestos del título se prepararon como sólidos blancos a partir de la aminación reductiva de 4-(5-bromo-piridin-2-il)-4-hidroxi-ciclohexanona, preparado en la etapa anterior, y N-(azetidin-3-ilcarbamoilmetil)-3-trifluorometil-benzamida por medio del uso del procedimiento descrito en la Etapa E del Ejemplo 1. 25a: isómero menos polar de la columna de gel de sílice, 1H NMR (CLOROFOR O-d) d: 8.06 (s, 1 H), 7.96 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.47 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 4.12 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 3.55 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.86 (br. s., 2H), 2.29 (br. s., 1 H), 2.05 (td, J = 12.9, 3.8 Hz, 2H), 1.74 - 1.88 (m, 2H), 1.43 (d, J = 16.9 Hz, 2H), 1.35 (d, J = 12.4 Hz, 2H). 25b: isómero más polar de la columna de gel de sílice 1H NMR (CLOROFORMO-d) d: 8.06 (s, 1 H), 7.97 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.44 - 7.57 (m, 2H), 7.37 (t, J = 4.5 Hz, 1 H), 7.09 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 4.42 - 4.56 (m, 1 H), 4.12 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.96 - 3.05 (m, 2H), 2.51 (br s.,1 H), 2.01 - 2.12 (m, 2H), 1.73 (br. s , 2H), 1 .58 - 1 .70 (m, 2H), 1.44 - 1.57 (m, 2H).
Ejemplo 26: N-({1-[4-(6-Dimetilamino-piridin-3-il)-4-hidroxi-ciclohexill-azetidin-3-ilcarbamoil)-metil)-3-trifluorometil-benzamida Etapa A: 8-(6-Dimetilamino-piridin-3-il)-1 ,4-dioxa-espiro[4.51decan-8-ol El compuesto del título se preparó como un sólido blanco a partir de 5-bromo-2-dimetilamino-piridina (Indofine) y 1 ,4-dioxa-espiro[4.5]decan-8-ona en éter por medio del uso del procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 1.
H NMR (CLOROFORMO-d) d: 8.27 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.59 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1 H), 6.49 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.86 - 4.03 (m, 4H), 3.07 (s, 6H), 2.07 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 4H), 1.77 - 1.93 (m, 2H), 1.60 - 1.73 (m, 2H).
Etapa B: 4-(6-Dimetilamino-piridin-3-il)-4-hidroxi-ciclohexanona El compuesto del titulo se preparó como un sólido blanco a partir de 8-(6-dimetilamino-piridin-3-il)-1 ,4-dioxa-espiro[4.5]decan-8-ol, preparado en la etapa anterior, por medio del uso del procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 1. 1H NMR (CLOROFORMO-d) d: 8.19 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.48 -7.60 (m, 1 H), 6.45 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 3.02 (s, 6H), 2.71 - 2.87 (m, 2H), 2.55 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.25 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 2.08 - 2.17 (m, 2H).
Etapa C: N-(( 1 -[4-(6-Dimetilamino-piridin-3-il)-4-hidroxi-ciclohexil1-azetidin-3-ilcarbamoil)-metil)-3-trifluorometil-benzamida Los compuestos del título se prepararon como sólidos blancos a partir de la aminación reductiva de 4-(6-dimetilamino-piridin-3-il)-4-hidroxi-ciclohexanona, preparado en la etapa anterior, y N-(azetidin-3-ilcarbamoilmetil)-3-trifluorometil-benzamida por medio del uso del procedimiento descrito en la Etapa E del Ejemplo 1. 1H NMR (CLOROFORMO-d) d: 8.25 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.59 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1 H), 7.46 - 7.54 (m, 2H), 4.46 - 4.57 (m, 1 H), 4.09 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.61 - 3.71 (m, 2H), 3.21 (br. s., 6H), 2.44 (br s., 1 H), 2.11 - 2.23 (m, 2H), 1.75 - 1.86 (m, 2H), 1.65 (d, J = 6.3 ??, 4H), 1.52 (d, J = 14.9 Hz, 2H).
Ejemplo 27: N-{[1-(4-Hidroxi-4^irimidin-5-il-ciclohexil)-azetidin-3-ilcarbamoin-metilV3-trífluorometil-benzamida Etapa A: 8-pirimidin-5-il-1,4-dioxa-esp¡ro[4.51decan-8-ol El compuesto del titulo se preparó como un sólido blanco a partir de 5-bromo-pirimidina (Aldrich) en éter por medio del uso del procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 9.40 (s, 1 H), 8.90 (s, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.75 (m, 4H), 150 (m, 2H).
Etapa B: 4-Hidrox¡-4-pirimidin-5-il-ciclohexanona El compuesto del titulo se preparó como un sólido blanco a partir de 8-pirimidin-5-il-1,4-dioxa-espiro[4.5]decan-8-ol, preparado en la etapa anterior, por medio del uso del procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 9.20 (s, 1 H), 8.90 (s, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.20 (m, 4H), 2.15 (m, 2H).
Etapa C: N-{[1-(4-Hidroxi-4-pirimidin-5-il-ciclohexil)-azetidin-3-ilcarbamoil1-metil)-3-trifluoromet¡l-benzamida Los compuestos del título se prepararon como sólidos blancos a partir de la aminación reductiva de 4-hidroxi-4-pirimidin-5-il-ciclohexanona, preparado en la etapa anterior, y N-(azetidin-3-ilcarbamoilmetil)-3-trifluorometil-benzamida por medio del uso del procedimiento descrito en la Etapa E del Ejemplo 1. 27a: isómero menos polar de la columna de gel de sílice, 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 9.10 (s, 1 H), 8.90 (s, 2H), 8.15 (s, 1 H), 8.00 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.75 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.62 (t, J = 6.6 Hz, 1 H), 4.52 (m, 1 H), 4.15 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.40 (s, br, 1 H), 2.19 (m 2H), 1 .85 (m, 2H), 1.55 (m, 4H). 27b: isómero más polar de la columna de gel de sílice 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 9.1 1 (s, 1 H), 8.88 (s, 2H), 8.16 (s, 1 H), 8.05 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 7.82 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 7.75 (m, 1 H), 7.60 (m, 1 H), 4.58 (m, 1 H), 4.20 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.20 (m, 2H), 1.90-1.69 (m, 4H), 1.55 (m, 2H).
Ejemplo 28: N-({1 -[4-Hidroxi-4-(2-metoxi-pirimidin-5-il)-ciclohexil1-azetidin-3-ilcarbamoil)-metil)-3-trifluorometil-benzamida Etapa A: 8-(2-Metoxi-pirimidin-5-il)-1 ,4-dioxa-espiro[4.51decan-8-ol El compuesto del titulo se preparó como un sólido blanco a partir de 5-bromo-2-metoxi-pirimidina (Aldrich) y 1 ,4-dioxa-espiro[4.5]decan-8-ona en éter por medio del uso del procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.51 (s, 2H), 4.05 (s, 4H), 3.75 (s, 3H), 2.01 (m, 2H), 1.83 (m 2H), 1.70 (m, 2H), 1.52 (m, 2H).
Etapa B: 4-Hidroxi-4-(2-metoxi-pirim¡din-5-il)-ciclohexanona El compuesto del titulo se preparó como un sólido blanco a partir de 8-(2-metoxi-pirimidin-5-il)-1 ,4-dioxa-espiro[4.5]decan-8-ol, preparado en la etapa anterior, por medio del uso del procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.70 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.85 (m, 2H), 2.34 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 1.95 (m, 2H).
Etapa C: N-((1-f4-Hidroxi-4-(2-metoxi-pirimidin-5-il)-ciclohexil1-azetidin-3-ilcarbamoil)-metil)-3-trifluorometil-benzamida Los compuestos del título se prepararon como sólidos blancos a partir de la aminación reductiva de 4-hidroxi-4-(2-metoxi-pirimidin-5-il)-ciclohexanona, preparado en la etapa anterior, y N-(azetid¡n-3-ilcarbamoilmetil)-3-trifluorometil-benzamida por medio del uso del procedimiento descrito en la Etapa E del Ejemplo 1. 28a: isómero menos polar de la columna de gel de sílice, 1H N R (400 MHz, CDCI3) d 8.70 (s, 2H), 8.10 (s, 1 H), 8.05 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 7.80 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.73 (t, J = 6.5 Hz, 1 H), 4.60 (m, 1 H), 4.15 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 3.5 Hz, 2H), 2.20 (m, 2H), 1.70-1.45 (m, 6H). 28b: isómero menos polar de la columna de gel de sílice H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.60 (s, 2H), 8.15 (s, 1 H), 8.02 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.80 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.60 (t, J = 6.5 Hz, 1 H), 7.45 (m, 1 H), 4.55 (m, 1 H), 4.15 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.75 (m, 4H), 1.64 (m, 2H).
Ejemplo 29: N-((1 -[4-(2,4-Dimetoxi-pirimidin-5-il)-4-hidroxi-ciclohexill-azetidin-3-ilcarbamoil)-metil)-3-trifluorometil-benzamida Etapa A: 8-(2,4-Dimetoxi-pirimidin-5-il)-1 ,4-dioxa-espiro[4.51decan-8-ol El compuesto del título se preparó como un sólido blanco a partir de 5-bromo-2,4-dimetox¡-pirim¡dina (Aldrich) y 1 ,4-dioxa-esp¡ro[4.5]decan-8-ona en éter por medio del uso del procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.21 (s, 1 H), 4.10 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.98 (m, 4H), 2. 1 (m, 2H), 2.02 (m, 4H), 1.76 (m, 2H).
Etapa B: 4-(2,4-Dimetox¡-p¡r¡midin-5-il)-4-hidroxi-ciclohexanona El compuesto del título se preparó como un sólido blanco a partir de 8-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)- ,4-dioxa-espiro[4.5]decan-8-ol, preparado en la etapa anterior, por medio del uso del procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 1.
ESI-MS (m/z): calcul. para C12H16N204, 252; encontrado: 253 (M+H).
Etapa C: N-((1-[4-(2,4-Dimetoxi-pirimidin-5-il)-4-hidroxi-ciclohexin-azetid¡n-3-ilcarbamoil)-metil)-3-trifluorometil-benzamida Los compuestos del título se prepararon como sólidos blancos a partir de la aminación reductiva de 4-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-4-hidroxi-ciclohexanona, preparado en la etapa anterior, y N-(azetidin-3-ilcarbamoilmetil)-3-trifluorometil-benzamida por medio del uso del procedimiento descrito en la Etapa E del Ejemplo 1. 29a: isómero menos polar de la columna de gel de sílice, 1H NMR (400 MHz, d«-MeOH) d 8.28 (s, 1H), 8.21 (s, 1 H), 8.16 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 7.85 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.70 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 4.46 (m, 1 H), 4.08 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.69 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.02 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.5 (m, 2H), 2.31 (s, br, 1 H), 1.90 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.35 (m, 2H). 29b: isómero más polar de la columna de gel de sílice 1H NMR (400 MHz, d4-MeOH) d 8.38 (s, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 8.21 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 7.95 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.78 (t, J = 6.5 Hz, 1 H), 4.75 (m, 1 H), 4.45 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.32 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.12 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 2.35 (m, 1 H), 2.31 (m, 2H), 1 .95 (m, 2H), 1.85 (m, 4H).
Ejemplo 30: N-((1 -[4-Hidroxi-4-(1-metil-1 H-imidazol-2-il)-ciclohexill-azetidin- 3-ilcarbamoil)-metil)-3-trifluorometil-benzamida Etapa A: 8-(1-Metil-1 H-imidazol-2-il)-1 ,4-dioxa-espiro[4.51decan-8-ol El compuesto del título se preparó como un sólido blanco a partir de 2-bromo-1-met¡l-1 H-imidazol (Aldrich) y 1 ,4-dioxa-espiro[4.5]decan-8-ona en THF por medio del uso del procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 6.78 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 3.95 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 2.30 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 2.0 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 1.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H).
Etapa B: 4-H¡droxi-4-(1-metil-1 H-imidazol-2-¡l)-ciclohexanona El compuesto del titulo se preparó como un sólido blanco a partir de 8-(1-metil-1 H-imidazol-2-il)-1 ,4-dioxa-espiro[4.5)decan-8-ol, preparado en la etapa anterior, por medio del uso del procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 6.80 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.78 (m, 2H), 2.40 (m, 4H), 2.25 (m, 2H).
Etapa C: N-({1 -[4-Hidfoxi-4-(1 -metil-1 H-irnidazol-2-il)-ciclohexil1-azetidin-3-ilcarbamoilVmetil)-3-trifluoromettl-benzamida Los compuestos del titulo se prepararon como sólidos blancos a partir de la aminación reductiva de 4-hidroxi-4-(1-metil-1 H-imidazol-2-il)-ciclohexanona, preparado en la etapa anterior, y N-(azetidin-3-ilcarbamoilmetil)-3-trifluorometil-benzamida por medio del uso del procedimiento descrito en la Etapa E del Ejemplo 1. 30a: isómero menos polar de la columna de gel de sílice, 1H NMR (400 MHz, d4-MeOH) d 8.15 (s, 1 H), 8.06 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 7.80 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.65 (t, J = 6.5 Hz, 1 H), 6.93 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 6.75 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 4.34 (m, 1 H), 3.98 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.65 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.04 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.35 (m, 1 H), 2.30 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1 .65 (m, 2H), 1.30 (m, 2H). 30b: isómero más polar de la columna de gel de sílice 1H NMR (400 MHz, d4-MeOH) d 8.14 (s, 1 H), 8.06 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 7.58 (t, J = 6.5 Hz, 1 H), 6.88 (s, 1 H), 6.72 (s, 1 H), 4.41 (m, 1 H), 3.98 (s, 2H), 3.90 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 3.36 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.55 (m, 1 H), 2.16 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.35 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.55 (m, 2H).
Ejemplo 31 : N-({1-[4-(4-Bromo-1-metil-1 H-pirazol-3-il)-4-hidroxi-ciclohexil1-azetidin-3-ilcarbamoil)-metil)-3-trifluorometil-benzamida Etapa A: 4-Bromo-1-metil-1 H-pirazol 4-Bromo-1 H-pirazol (Aldrich, 5.0 g, 34 mmol) en DMF (10 mi) se trató con NaH (95 %, 940 mg, 37.4 mmol) seguido por Mel (2.28 mi, 34 mmol) a 0 °C. La reacción se calentó hasta la temperatura ambiente durante 2 horas y se apagó con MeOH. La solución se particionó entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se concentró para dar un sólido amarillo, el cual después se purificó por columna de gel de sílice en un sistema CombiFlash® con el uso de hexanos y acetato de etilo (de 10 % acetato de etilo a 100 % acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo.
H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.45 (s, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 3.90 (s, 3H). Etapa B: 8-(4-Bromo-1-metil-1 H-pirazol-3-il)-1.4-dioxa-espiro[4.51decan-8-ol El compuesto del título se preparó como un sólido blanco a partir de 4-bromo-1-metil-1 H-pirazol, preparado en la etapa anterior, y 1 ,4- dioxa-espiro[4.5]decan-8-ona en THF por medio del uso del procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.30 (s, 1 H), 4.10 (s, 4H), 3.98 (s, 3H), 2.52 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.10 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.00 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.70 (d, J = 6.8 Hz, 2H).
Etapa C: 4-(4-Bromo-1-metil-1 H-pirazol-3-il)-4-hidroxi-ciclohexanona El compuesto del titulo se preparó como un sólido blanco a partir de 8-(4-bromo-1-metil-1 H-pirazol-3-il)-1 ,4-dioxa-espiro[4.5]decan-8-ol, preparado en la etapa anterior, por medio del uso del procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.30 (s, 1 H), 4.05 (s, 3H), 3.02 (s, 1 H), 2.92 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.23 (m, 4H).
Etapa D: N-(( 1 -f4-(4-Bromo-1 -metil-1 H-pirazol-3-¡l)-4-hidroxi-ciclohexill-azetidin-3-ilcarbamoil)-metil)-3-trifluorometil-benzamida Los compuestos del título se prepararon como sólidos blancos a partir de la aminación reductiva de 4-(4-bromo-1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-4- hidroxi-ciclohexanona, preparado en la etapa anterior, y N-(azetidin-3-¡lcarbamo¡lmet¡l)-3-trifluorometil-benzam¡da por medio del uso del procedimiento descrito en la Etapa E del Ejemplo 1. 31a: isómero menos polar de la columna de gel de sílice, 1H NMR (400 MHz, oVMeOH) d 8.25 (s, 1 H), 8.16 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 7.90 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.68 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 7.32 (s, 1 H), 4.42 (m, 1H), 4.1 1 (s, 3H), 4.05 (s, 2H), 3.68 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.40 (m, 1 H), 1.96 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.55 (m, 2H). 31b: isómero más polar de la columna de gel de sílice 1H NMR (400 MHz, oVMeOH) d 8.24 (s, 1 H), 8.20 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.88 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.70 (t, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 4.50 (m, 1 H), 4.15 (s, 3H), 4.06 (s, 2H), 3.75 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.35 (m, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.60 (m, 2H).
Ejemplo 32: N-((1-[4-Hidroxi-4-(1-metil-1 H-pirazol-3-il)-ciclohexil1-azetidin-3-ilcarbamoil)-metil)-3-trifluoromet¡l-benzam¡da N-({1 -[4-(4-Bromo-1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-4-hidroxi-ciclohexil]-azetidin-3-ilcarbamoil}-metil)-3-trifluorometil-benzamida 31a (100 mg, 0.18 mmol) en MeOH (25 ml) se pasó a través de un cartucho de 10 % Pd sobre C en un reactor de hidrogenación de flujo continuo H-Cube® (ThalesNano, Budapest, Hungría) bajo el modo lleno de hidrógeno (régimen de flujo 1 ml/min). La solución resultante se concentró para dar el compuesto del titulo como un sólido amarillo. 1H NMR (400 MHz, oVMeOH) d 8.21 (s, 1 H), 8.20 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 7.90 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 7.32 (s, 1 H), 6.28 (s, 1 H), 4.51 (m, 1 H), 4.15 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.95 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.85 (m, 1 H), 2.26 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.45 (m, 2H).
Ejemplo 33: N-{[1 -(4-Hidroxi-4-tiazol-2-il-ciclohex¡l)-azetidin-3-ilcarbamo¡n-metil)-3-trifluorometil-benzamida Etapa A: 8-tiazol-2-il-1 ,4-dioxa-espiro[4.5ldecan-8-ol Una solución de n-Bul_i (2.5 M en hexanos, 26 mi, 65 mmol) se goteó lentamente en una solución de tiazol (Aldrich, 5.0 g, 59 mmol) en THF (50 mi) a -78 °C por más de 10 min. La reacción se agitó por 20 min adicionales, a -78 °C. Una solución de 1 ,4-dioxa-espiro[4.5]decan-8-ona (9.36 g, 60 mmol) en THF (20 mi) se añadió lentamente en forma de gotas a la reacción. Después de la adición, la reacción se agitó por 2 horas adicionales a -78 °C. La reacción se apagó después con solución de agua y se calentó hasta la temperatura ambiente. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se particionó entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S0 anhidro, se filtró y se concentró para dar sólido amarillo, el cual después se purificó por columna de gel de sílice en un sistema CombiFlash® con el uso de hexanos y acetato de etilo (de 10 % acetato de etilo a 100 % acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco.
H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.70 (s, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 4.01 (m, 4H), 3.30 (s, 1 H), 2.35 (m, 2H), 2.23 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.85 (m, 2H). Etapa B: 4-Hidroxi-4-tiazol-2-il-ciclohexanona El compuesto del título se preparó como un sólido blanco a partir de la desprotección de 8-tiazol-2-il-1 ,4-dioxa-espiro[4.5]decan-8-ol, preparado en la etapa anterior, por medio del uso del procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.71 (s, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 2.93 (m, 2H), 2.40 (m, 4H), 2.31 (m, 2H).
Etapa C: N-{[1 -(4-Hidroxi-4-t¡azol-2-il-ciclohexil)-azetidin-3-ilcarbamo¡n-metil)-3-trifluorometil-benzamida Los compuestos del título se prepararon como sólidos blancos a partir de la aminación reductiva de 4-hidroxi-4-tiazol-2-il-ciclohexanona, preparado en la etapa anterior, y N-(azetidin-3-ilcarbamoilmetil)-3-trifluorometil-benzamida por medio del uso del procedimiento descrito en la Etapa E del Ejemplo 1. 33a: isómero menos polar de la columna de gel de sílice, 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.15 (s, 1 H), 8.02 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.75 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 7.70 (m, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.55 (t, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.43 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 4.48 (m, 1 H), 4.18 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.48 (m, 2H). 33b: isómero más polar de la columna de gel de sílice 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.10 (s, 1 H), 8.02 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.75 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.55 (t, J = 6.5 Hz, 1 H), 7.32 (d, 4.5 Hz, 1 H), 7.01 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.55 (m, 1 H), 4.15 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 3.65 9t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.08 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.80 (m, 4H), 1.70 (m, 2H).
Ejemplo 34: N-(( 1 -r4-Hidroxi-4-(5-metil-tiazol-2-¡l)-ciclohexill-azetidin-3-ilcarbamoil)-metil)-3-tr¡fluoromet¡l-benzamida Etapa A: 8-(5-Metil-tiazol-2-il)-1 ,4-dioxa-espirof4.51decan-8-ol El compuesto del título se preparó como un sólido blanco a partir de 5-metil-tiazol por medio del uso del procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 33.
H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.32 (s, 1 H), 4.01 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.20 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.02 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.98 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 1.70 (d, J = 6.2 Hz, 2H).
Etapa B: 4-Hidroxi-4-(5-metil-tiazol-2-il)-ciclohexanona El compuesto del título se preparó como un sólido blanco a partir de la desprotección de 8-(5-metil-tiazol-2-il)-1 ,4-dioxa-espiro[4.5]decan-8-ol, preparado en la etapa anterior, por medio del uso del procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.30 (s, 1 H), 2.90 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.45 (m, 4H), 2.33 (m, 2H).
Etapa C: N-(( 1 -[4-Hidroxi-4-(5-metil-tiazol-2-il)-ciclohexil1-azetidin-3-ilcarbamoil)-metil)-3-trifluorometil-benzamtda Los compuestos del título se prepararon como sólidos blancos a partir de la aminación reductiva de 4-hidroxi-4-(5-metil-tiazol-2-il)- 1 7 ciclohexanona, preparado en la etapa anterior, y N-(azet¡d¡n-3-¡lcarbamoiímetil)-3-tr¡fluorometil-benzamida por medio del uso del procedimiento descrito en la Etapa E del Ejemplo 1. 34a: isómero menos polar de la columna de gel de sílice, 1H NMR (400 MHz, d4-MeOH) d 8.21 (s, 1 H), 8.15 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 7.82 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.65 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.40 (m, 1 H), 3.55 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.98 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1 .65 (m, 2H), 1.42 (m, 2H). 34b: isómero más polar de la columna de gel de sílice 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.15 (s, 1 H), 8.06 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.62 (t, J = 6.5 Hz, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 4.62 (m, 1 H), 4.18 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 3.89 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.50 (s, br, 2H), 2.52 (s, br, 1 H), 2.10 ~ 1.89 (m, 3H), 1.82 ~ 1.63 (m, 3H).
Ejemplo 35: N-((1 -[4-Hidroxi-4-(5-hidroximetil-tiazol-2-il)-ciclohexil]-azet¡d¡n-3-ilcarbamoil)-metil)-3-trifluorometil-benzamida Etapa A: 5-(Terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-tiazol TBSO s-^ 5-oximetil-tiazol (3B Scientific, 5 g, 43 mmol) e imidazol (3.50 g, 52 mmol) en DMF (10 mi) se trataron con TBSCI (6.48 g, 43 mmol) a -78 °C por 30 min. La reacción se apagó con MeOH y se calentó hasta la temperatura ambiente. La solución se particionó entre éter y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se concentró para dar un sólido amarillo, y se purificó por columna de gel de sílice en un sistema CombiFlash® con el uso de hexanos y acetato de etilo (de 5 % acetato de etilo a 30 % acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido blanco.
ESI-MS (m/z): calcul. para C10H19NOSSi, 229; encontrado: 230 (M+H).
Etapa B: 8-(5-Hidroximetil-tiazol-2-il)- ,4-dioxa-espiro[4.51decan-8-ol El compuesto del título se preparó como un sólido blanco a partir de 5-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-tiazol por medio del uso del procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 33 seguido por el tratamiento final con TBAF.
ESI-MS (m/z): calcul. para C12H17 04S, 271 ; encontrado: 272 (M+H).
Etapa C: 4-Hidroxi-4-(5-hidroximetil-tiazol-2-¡l)-ciclohexanona El compuesto del título se preparó como un sólido blanco a partir de la desprotección de 8-(5-h¡droximetil-tiazol-2-il)-1 ,4-dioxa-espiro[4.5]decan-8-ol, preparado en la etapa anterior, por medio del uso del procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.60 (s, 1 H), 4.85 (s, 2H), 2.22 (m, 4H), 2.05 (m, 4H).
Etapa D: N-((1-[4-Hidroxi-4-(5-hidroximetil-tiazol-2-il)-ciclohexil|-azeticlin-3-ilcarbamoil)-metil)-3-trifluorometil-benzamida Los compuestos del título se prepararon como sólidos blancos a partir de la aminación reductiva de 4-hidroxi-4-(5-hidroximetil-tiazol-2-il)-ciclohexanona, preparado en la etapa anterior, y N-(azetidin-3-ilcarbamoilmetil)-3-trifluorometil-benzamida por medio del uso del procedimiento descrito en la Etapa E del Ejemplo 1. 35a: isómero menos polar de la columna de gel de sílice, 1H NMR (400 MHz, oVMeOH) d 8.25 (s, 1 H), 8.18 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 7.90 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 7.72 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 4.77 (s, 2H), 4.62 (m, 1 H), 4.20 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.08 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 3.85 (m, J = 6.1 Hz, 2H), 2.35 (m, 1 H), 2.01 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.64 (m, 2H). 35b: isómero más polar de la columna de gel de sílice 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.10 (s, 1 H), 8.05 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 7.90 (m, 1 H), 7.78 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.63 (t, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 4.82 (s, 2H), 4.68 (m, 1 H), 4.18 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 3.75 (m, J = 6.5 Hz, 2H), 3.20 (m, J = 6.1 Hz, 2H), 2.35 (m, 1 H), 1.85 (m, 4H), 1.65 (m, 2H), 1.24 (m, 2H).
Ejemplo 36: N-({1 -[4-(6-Bromo-benzotiazol-2-il)-4-hid oxi-ciclohexin-azetidin- 3-ilcarbamoil)-metil)-3-trifluorometil-benzamida Etapa A: 8-(6-Bromo-benzotiazol-2-il)-1 ,4-dioxa-espiro[4.5ldecan-8-ol El compuesto del título se preparó como un sólido blanco a partir de 6-bromo-benzotiazol (Aldrich) por medio del uso del procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 33. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.05 (s, 1 H), 7.82 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 7.55 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 4.05 (s, 4H), 2.32 (m, 2H), 2.10 (m, 4H), 1.81 (m, 2H). Etapa B: 4-(6-Bromo-benzotiazol-2-il)-4-hidroxi-ciclohexanona El compuesto del título se preparó como un sólido blanco a partir de la desprotección de 8-(6-bromo-benzotiazol-2-il)-1 ,4-dioxa-espiro[4.5]decan-8-ol, preparado en la etapa anterior, por medio del uso del procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.02 (s, 1 H), 7.80 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 7.58 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 2.91 (m, 2H), 2.55 (m, 4H), 2.32 (m, 2H).
Etapa C: N-((1-[4-(6-Bromo-benzotiazol-2-il)-4-hidroxi-ciclohexin-azetidin-3-ilcarbamoil)-metil)-3-trifluorometil-benzamida Los compuestos del título se prepararon como sólidos blancos a partir de la aminación reductiva de 4-(6-bromo-benzotiazol-2-il)-4-hidrox¡-ciclohexanona, preparado en la etapa anterior, y N-(azetidin-3-ilcarbamoilmetil)-3-trifluorometil-benzamida por medio del uso del procedimiento descrito en la Etapa E del Ejemplo 1. 36a: isómero menos polar de la columna de gel de sílice, H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.12 (s, 1 H), 8.02, 8.00 (s, 1 H), 7.80 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 7.77 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 7.61 (m, 1 H), 7.57 (m, 2H), 4.55 (m, 1 H), 4.20 (s, 2H), 3.60 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.38 (m, 3H), 1 85 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.60 (m, 2H). 36b: isómero más polar de la columna de gel de sílice H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.10 (s, 1 H), 8.02 (m, 2H), 7.80 (m, 2H), 7.65 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 7.60 (m, 1 H), 7.45 (m, 1 H), 4.58 (m, 1 H), 4.20 (s, 2H), 3.65 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.23 (m, 1 H), 2.10 (m, 4H), 1 .80 (m, 2H), 1.65 (m, 2H).
Ejemplo 37: N-{[1 -(4-Benzotiazol-2-il-4-hidroxi-ciclohexil)-azetidin-3-ilcarbamoill-metil)-3-trifluorometil-benzamida Los compuestos del titulo se prepararon como sólidos blancos a partir de la desbrominación reductiva de N-({1-[4-(6-bromo-benzotiazol-2-il)-4-hidroxi-ciclohexil]-azetidin-3-ilcarbamoil}-metil)-3-trifluoromet¡l-benzamida (isómero menos polar, 36a) por medio del uso de procedimiento descrito en el Ejemplo 32. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.15 (s, 1 H), 8.05 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.93 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.89 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 6.7 Hz, 1 H), 7.55 (t, J = 6.2 Hz, 1 H), 7.48 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 6.1 Hz, 1 H), 4.50 (m, 1 H), 4.19 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 3.64 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.10 (s, 1 H), 3.02 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.40 (m, 1 H), 2.25 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.60 (m, 2H).
Ejemplo 38: N-({ 1 -[4-Hidroxi-4-(4-metil-tiazol-2-il)-ciclohexill-azetidin-3-ilcarbamoil)-metil)-3-trifluorometil-benzamida Etapa A: 8-(4-Metil-tiazol-2-il)-1 ,4-dioxa-espiro[4.51decan-8-ol El compuesto del titulo se preparó como un sólido blanco a partir de 4-metil-tiazol (Aldrich) y 1 ,4-dioxa-espiro[4.5]decan-8-ona por medio del uso del procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 33. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 6.80 (s, 1 H), 3.98 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.22 (m, J = 6.2 Hz, 2H), 2.08 (m, J = 6.2 Hz, 2H), 1.95 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.72 (d, J = 6.2 Hz, 2H).
Etapa B: 4-Hidroxi-4-(4-metil-tiazol-2-il)-ciclohexanona El compuesto del título se preparó como un sólido blanco a partir de la desprotección de 8-(4-metil-tiazol-2-il)-1 ,4-dioxa-espiro[4.5]decan-8-ol, preparado en la etapa anterior, por medio del uso del procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 6.85 (s, 1 H), 2.85 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.40 (m, 4H), 2.28 (m, 4H).
Etapa C: N-({1-[4-Hidroxi-4-(4-metil-tiazol-2-il)-ciclohexill-azetidin-3-ilcarbamoil)-metil)-3-trifluorometil-benzamida Los compuestos del titulo se prepararon como sólidos blancos a partir de la aminación reductiva de 4-hidroxi-4-(4-metil-tiazol-2-il)-ciclohexanona, preparado en la etapa anterior, y N-(azetidin-3-ilcarbamoilmetil)-3-trifluorometil-benzamida por medio del uso del procedimiento descrito en la Etapa E del Ejemplo 1. 38a: isómero menos polar de la columna de gel de sílice, 1H NMR (400 MHz, oVMeOH) d 8.15 (s, 1 H), 8.08 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.63 (t, J = 6.5 Hz, 1 H), 6.92 (s, 1 H), 4.38 (m, 1 H), 4.00 (s, 2H), 3.55 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.25 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1 .43 (m, 2H). 38b: isómero más polar de la columna de gel de sílice 1H NMR (400 MHz, c/4-MeOH) d 8.18 (s, 1 H), 8.10 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.82 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 7.62 (t, J = 6.8 Hz, 1 H), 6.90 (s, 1 H), 4.45 (m, 1 H), 4.02 (s, 2H), 3.70 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.32 (m, 3H), 2.30 (m, 1 H), 1.98 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.48 (m, 2H).
Ejemplo 39: N-({1-[4-Hidroxi-4-(2-trimetilsilanil-tiazol-5-il)-ciclohexil1-azetidin- 3-ilcarbamoil)-metil)-3-trifluorometil-benzamida Etapa A: 8-(2-Trimetilsilanil-tiazol-5-il)-1 ,4-dioxa-espiro[4.51decan-8-ol El compuesto del título se preparó como un sólido blanco a partir de 2-trimetilsilanil-tiazol (Fluka) y 1 ,4-dioxa-espiro[4.5]decan-8-ona por medio del uso del procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 33.
ESI-MS (m/z): calcul. para C14H23N03SSi, 313; encontrado: 314 (M+H).
Etapa B: 4-Hidroxi-4-(2-trimetilsilanil-tiazol-5-il)-ciclohexanona El compuesto del título se preparó como un sólido blanco a partir de la desprotección de 8-(2-trimetilsilanil-tiazol-5-il)-1 ,4-dioxa-esp¡ro[4.5]decan-8-ol, preparado en la etapa anterior, por medio del uso del procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 1.
H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.68 (s, 1 H), 3.98 (m, 4H), 2.20 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1 .95 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 0.29 (s, 9H).
Etapa C: N-((1 -í4-Hidroxi-4-(2-trimetitsitanil-tiazo)-5-il)-ciclohexil1-azetidin-3-ilcarbamoil)-metil)-3-trifluorometil-benzamida Los compuestos del título se prepararon como sólidos blancos a partir de la aminación reductiva de 4-hidroxi-4-(2-trimetilsilanil-tiazol-5-il)-ciclohexanona, preparado en la etapa anterior, y N-(azetidin-3-ilcarbamoilmetil)-3-trifluorometil-benzamida por medio del uso del procedimiento descrito en la Etapa E del Ejemplo 1. 39a: isómero menos polar de la columna de gel de sílice, 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.1 1 (s, 1 H), 8.02 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.60 (t, J = 6.9 Hz, 1 H), 7.25 (br, s, 1 H), 6.50 (s, br, 1 H), 4.50 (m, 1 H), 4.15 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 3.55 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.28 (m, 2H), 1.85 ~ 1.64 (m, 4H), 1.50 (m, 2H). 39b: isómero más polar de la columna de gel de sílice 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.10 (s, 1 H), 8.02 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.80 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.58 (t, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.24 (s, br, 1 H), 6.72 (s, br, 1 H), 4.55 (m, 1 H), 4.18 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.20 (s, br, 1 H), 1.98 (m, 2H), 1 .75 (m, 2H), 1 .66 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 0.32 (s, 9H).
Ejemplo 40: N-([1-(4-Hidroxi-4-tiazol-5-il-ciclohexil)-azetidin-3-ilcarbamoill-metil)-3-trifluorometil-benzamida Etapa A: 8-tiazol-5-¡l-1 ,4-d¡oxa-espiro[4.5]decan-8-ol solución de 2-trimetilsilanil-tiazol (Fluka, 5.0 g, 31.8 mmol en THF (20 mi) a -78 °C se trató con n-BuL¡ (2.5 M en hexanos, 15.3 mi, 38.2 mmol) añadido lentamente en forma de gotas por más de 10 min. La reacción se agitó por unos 20 min adicionales, a -78 °C. Una solución de 1 ,4-dioxa-espiro[4.5]decan-8-ona (Aldrich, 6.0 g, 38 mmol) en THF (15 mi) se añadió lentamente en forma de gotas a la reacción. Después de la adición, la reacción se agitó por unas 2 horas adicionales a -78 °C. La reacción se apagó después con agua y se calentó hasta la temperatura ambiente. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se particionó entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se concentró para dar un sólido amarillo. A este sólido en THF (20 mi) se añadió TBAF (1.0 N en THF, 30 mi) a temperatura ambiente. La reacción se agitó por 1 hora. El solvente se eliminó y el residuo se particionó entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró, concentró y después se purificó por columna de gel de sílice en un sistema CombiFlash® con el uso de hexanos y acetato de etilo (de 10 % acetato de etilo a 100 % acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.65 (s, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 4.01 (m, 4H), 2.20 (m, 2H), 2.08 (m, 4H), 1.69 (m, 2H).
Etapa B: 4-H¡droxi-4-tiazol-5-il-ciclohexanona 8-tiazol-5-il-1 ,4-dioxa-espiro[4.5]decan-8-ol (4.35 g, 18.0 mmol) preparado en la etapa anterior se trató con HCI 1 N (~ 10 mi) en acetona (20 mi) a temperatura ambiente por 4 horas. La reacción se neutralizó con solución de NaHC03 saturado y el solvente se eliminó. El residuo se particionó entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para dar un sólido amarillo, el cual después se purificó por columna de gel de sílice en un sistema CombiFlash® con el uso de hexanos y acetato de etilo (de 10 % acetato de etilo a 100 % acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido amarillo pálido. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.70 (s, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 2.96 (m, 2H), 2.35 (m, 4H), 2.23 (m, 2H).
Etapa C: N-{[1-(4-H¡droxi-4-tiazol-5-il-ciclohexil)-azetidin-3-ilcarbamoill-metil)-3-trifluorometil-benzamida 4-Hidroxi-4-tiazol-5-il-ciclohexanona, preparado en la etapa anterior, (2.0 g, 10.1 mmol) y N-(azetidin-3-ilcarbamoilmetil)-3-trifluorometil-benzamida, sal de HCI (5.1 g, 15.0 mmol) como se preparó en la Etapa D del Ejemplo 1 , en DCM (20 mi) se trató con TEA (2.8 mi, 20 mmol) por 10 min seguido por NaBH(OAc)3 (5.28 g, 25 mmol) por otras 4 horas a temperatura ambiente. La reacción se apagó con bicarbonato sódico saturado. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo 3 veces con cloroformo y "cóctel" IPA (~ 3:1 , v/v). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se concentró para dar el producto crudo, el cual después se purificó por un sistema CombiFlash® por medio del uso de acetato de etilo y 7N NH3 en MeOH como eluyente (a partir de acetato de etilo puro a 5 % 7N NH3 en MeOH en acetato de etilo) para proporcionar dos compuestos del título como sólidos blancos: un isómero menos polar y un isómero más polar. 40a: isómero menos polar de la columna de gel de sílice, H NMR (400 MHz, oVMeOH) d 8.90 (s, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 8.20 6.3 Hz, 1 H), 7.88 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.69 (t, J = 6.5 Hz, 1 H), 4.45 (m, 1 H), 4.05 (s, 2H), 3.68 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.35 (s, br, 1 H), 2.25 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.38 (m, 2H).
La estereoquímica de este compuesto se determinó por cristalografía por rayos X que era "cis". Como se definió, "cis" es la relación entre los anillos de tiazol y azetidina. 40b: isómero más polar de la columna de gel de sílice 1H NMR (400 MHz, oVMeOH) d 8.88 (s, 1H), 8.20 (s, 1 H), 8.16 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 7.87 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.70 (t, J = 6.5 Hz, 1 H), 4.46 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 4.68 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.20 (m, 1 H), 2.05 (m, 2H), 1.85 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.65 (m, 2H).
Etapa D: Hemisuccinato de N-{[1-(4-Hidroxi-4-tiazol-5-il-ciclohexil)-azetidin-3-ilcarbamo¡n-metil)-3-trifluorometil-benzamida 40a preparado en la etapa anterior (1.50 g, 3.14 mmol) y ácido succínico (185 mg, 1.57 mmol) se disolvieron en acetona (8 mi) y metanol (1 mi) hasta que desapareció el sólido. A esta solución se añadió éter (100 mi). El precipitado blanco se recogió después por filtración. El sólido se lavó con éter frío varias veces. El sólido se secó después al vacio para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco.
LC- S: LC, 99 % puro; ESI-MS (m/z): calcul. para C22H25F3N4O3S, 482; encontrado: 483 (M+H).
Ejemplo 41 : N-((1-[4-Hidroxi-4-(2-metil-tiazol-5-il)-ciclohexill-azetidin-3-ilcarbamoil)-metil)-3-tri†luorometil-benzamida Etapa A: 8-(2-Metil-tiazol-5-il)-1.4-dioxa-espirof4.51decan-8-ol El compuesto del título se preparó como un sólido blanco partir de 2-metil-tiazol (Aldrich) y 1 ,4-dioxa-espiro[4.5]decan-8-ona por med del uso del procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 33. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.30 (s, 1 H), 3.98 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.20 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.10 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.00 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.72 (d, J = 6.1 Hz, 2H).
Etapa B: 4-Hidroxi-4-(-metil-tiazol-5-il)-ciclohexanona El compuesto del titulo se preparó como un sólido blanco a partir de la desprotección de 8-(2-metil-tiazol-5-il)-1 ,4-dioxa-espiro[4.5]decan-8-ol, preparado en la etapa anterior, por medio del uso del procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 1.
ESI-MS (m/z): calcul. para C10Hi3NO2S, 21 1 ; encontrado: 212 (M+H).
Etapa C: N-({1-f4-Hidroxi-4-(2-metil-tiazol-5-il)-ciclohexill-azetidin-3-ilcarbamoil)-metil)-3-trifluoronnetil-benzamida Los compuestos del título se prepararon como sólidos blancos a partir de la aminación reductiva de 4-hidroxi-4-(-metil-t¡azol-5-il)-ciclohexanona, preparado en la etapa anterior, y N-(azetidin-3-ilcarbamoilmetil)-3-trifluorometil-benzamida por medio del uso del procedimiento descrito en la Etapa E del Ejemplo 1. 41a: isómero menos polar de la columna de gel de sílice, 1H NMR (400 MHz, oVMeOH) d 8.25 (s, 1 H), 8.18 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 7.85 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 7.69 (t, J = 6.5 Hz, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 4.42 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.75 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.32 (s, br, 1 H), 2.25 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.32 (m, 2H). 41b: isómero más polar de la columna de gel de sílice H NMR (400 MHz, d4-MeOH) d 8.18 (s, 1 H), 8.06 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 7.79 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 7.62 (t, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 4.55 (m, 1 H), 4.35 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.20 (m, 2H), 4.00 (s, 2H), 2.95 (m, 1 H), 2.52 (s, 3H), 2.02 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1 .65 (m, 2H).
Ejemplo 42: N-((1 -[4-(2-etil-tiazol-5-il)-4-hidroxi-ciclohexin-azetidin-3-ilcarbamoil)-metil)-3-trifluorometil-benzamida Etapa A: 8-(2-Etil-tiazol-5-il)-1 ,4-dioxa-espiro[4.5ldecan-8-ol El compuesto del titulo se preparó como un sólido blanco a partir de 2-etil-tiazol (Aldrich) y 1 ,4-dioxa-espiro[4.5]decan-8-ona por medio del uso del procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 33. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.40 (s, 1 H), 3.98 (m, 4H), 2.95 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.10 (m, 4H), 2.05 (m, 2H), 1.68 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1 .35 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
Etapa B: 4-Hidroxi-4-(2-etil-tiazol-5-il)-ciclohexanona El compuesto del título se preparó como un sólido blanco a partir de la desprotección de 8-(2-etil-tiazol-5-il)-1 ,4-dioxa-espiro[4.5]decan-8-ol, preparado en la etapa anterior, por medio del uso del procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.48 (s, 1 H), 3.10 (m, 2H), 2.85 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.35 (m, 4H), 2.28 (m, 2H), 1.40 (t, J = 6.0 Hz, 3H).
Etapa C: N-((1-f4-(2-Etil-tiazol-5-il)-4-hidroxi-c¡clohexil1-azetidin-3-ilcarbamoil)-metil)-3-tr¡fluorometil-benzamida Los compuestos del título se prepararon como sólidos blancos a partir de la aminación reductiva de 4-hidroxi-4-(2-etil-tiazol-5-il)-ciclohexanona, preparado en la etapa anterior, y N-(azetidin-3-ilcarbamoilmetil)-3-trifluorometil-benzamida por medio del uso del procedimiento descrito en la Etapa E del Ejemplo 1. 42a: isómero menos polar de la columna de gel de sílice, H NMR (400 MHz, d4-MeOH) d 8.16 (s, 1 H), 8.08 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.64 (t, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.49 (s, 1H), 4.38 (m, 1 H), 3.98 (s, 2H), 3.58 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.95 (m, 4H), 2.30 (m, 1 H), 2.15 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.32 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.28 (m, 2H). 42b: isómero más polar de la columna de gel de sílice 1H NMR (400 MHz, d4-MeOH) d 8.15 (s, 1 H), 8.10 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.82 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.65 (t, J = 6.5 Hz, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 4.45 (m, 1 H), 4.02 (s, 2H), 3.74 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.92 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.30 (m, 1 H), 2.06 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.52 (m, 2H).
Ejemplo 43: N-({1-[4-Hidroxi-4-(2-isopropil-tiazol-5-il)-ciclohexill-azetidin-3-ilcarbamoil)-metil)-3-tri†luorometil-benzamida Etapa A: 2-lsopropil-tiazol 5-lsopropenil-tiazol (TCI, 5 g, 40 mmol) en MeOH (20 mi) se cargó con 5 % Pd/C (Aldrich, ~ 2.0 g) y después se cargó en un agitador de hidrogenación Parr con 275.8 kPa (40 psi) H2 a temperatura ambiente por 2 horas. El catalizador se filtró a través de una almohadilla de Celita. La solución resultante se concentró y se pasó rápidamente a través de una columna de gel de sílice con acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro.
ESI-MS (m/z): calcul. para C6H9NS, 127; encontrado: 128 (M+H). Etapa B: 8-(2-lso-propil-t¡azol-5-il)-1 ,4-dioxa-espiro[4.51decan-8-ol El compuesto del título se preparó como un sólido blanco a partir de 2-iso-propil-tiazol y 1 ,4-dioxa-espiro[4.5]decan-8-ona por medio del uso del procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 33.
ESI-MS (m/z): calcul. para C14H2iNO3S, 283; encontrado: 284 (M+H).
Etapa C: 4-Hidroxi-4-(2-iso-propil-tiazol-5-in-ciclohexanona El compuesto del titulo se preparó como un sólido blanco a partir de la desprotección de 8-(2-¡so-propil-tiazol-5-il)-1 ,4-dioxa-espiro[4.5]decan-8-ol, preparado en la etapa anterior, por medio del uso del procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.47 (s, 1 H), 3.25 (m, 1 H), 2.85 (m, 2H), 2.40 (m, 4H), 2.28 (m, 2H), 1.38 (d, J = 7.5 Hz, 6H).
Etapa D: N-((1 -[4-Hidroxi-4-(2-isopropil-tiazol-5-il)-ciclohex¡n-azetidin-3-ilcarbamoil)-metil)-3-trifluorometil-benzamida Los compuestos del titulo se prepararon como sólidos blancos a partir de la aminación reductiva de 4-hidroxi-4-(2-iso-propil-tiazol-5-il)-ciclohexanona, preparado en la etapa anterior, y N-(azetidin-3-ilcarbamoilmetil)-3-trifluorometil-benzamida por medio del uso del procedimiento descrito en la Etapa E del Ejemplo 1. 43a: isómero menos polar de la columna de gel de sílice, 1H NMR (400 MHz, d4-MeOH) d 8.25 (s, 1 H), 8.12 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 7.85 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.70 (t, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 4.42 (m, 1 H), 4.05 (s, 2H), 3.65 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.30 (m, 1H), 3.01 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.35 (d, J = 7.5 Hz, 6H). 43b: isómero más polar de la columna de gel de sílice 1H NMR (400 MHz, d4-MeOH) d 8.25 (s, 1 H), 8.15 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 7.90 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.75 (t, J = 6.5 Hz, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 4.55 (m, 1 H), 4.12 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.72 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.85 (m, 1 H), 2.06 (m, 2H), 1.85 (m, 4H), 1.65 (m, 2H).
Ejemplo 44: N-((1 -[4-(2-Et¡nil-tiazol-5-il)-4-hidroxi-ciclohexill-azetidin-3-ilcarbamoil)-metil)-3-trifluorometil-benzamida Etapa A: 2-Trimetilsilaniletinil-tiazol solución de 2-bromotiazol (Aldrich, 5.0 g, 30.5 mmol), etinil-trimetil-silano (Aldrich, 3.0 g, 30.5 mmol), PdCI2(PPh3)2 (Aldrich, 500 mg, 0.71 mmol) y Cul (Aldrich, 400 mg, 1.52 mmol) en THF (20 mi) se trató con TEA (5 mi) a temperatura ambiente por 20 min. La reacción se calentó a 60 por 4 horas. El sólido se filtró través de una almohadilla de celita y el filtrado se concentró para dar un sólido amarillo, el cual después se purificó por columna de gel de sílice en un sistema CombiFlash® con el uso de hexanos y acetato de etilo (de 10 % acetato de etilo a 100 % acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.80 (s, 1H), 7.31 (s, 1 H), 0.28 (s, 9H). Etapa B: 8-(2-Trimetilsilaniletinil-tiazol-5-il)- ,4-dioxa-espiro[4.51decan-8-ol El compuesto del título se preparó como un sólido blanco a partir de 2-trimetilsilaniletinil-tiazol, preparado en la etapa anterior, y 1 ,4-dioxa-espiro[4.5]decan-8-ona por medio del uso del procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 33.
ESI-MS (m/z): calcul. para Ci6H23 03SSi, 337; encontrado: 338 (M+H).
Etapa C: 4-Hidroxi-4-(2-trimetilsilaniletinil-tiazol-5-il)-ciclohexanona El compuesto del título se preparó como un sólido blanco a partir de la desprotección de 8-(2-trimetilsilaniletinil-tiazol-5-il)-1 ,4-dioxa-espiro[4.5]decan-8-ol, preparado en la etapa anterior, por medio del uso del procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 1.
ESI-MS (m/z): calcul. para C14H19N02SSi, 293; encontrado: 294 (M+H).
Etapa D: N-({1-[4-(2-Etinil-tiazol-5-il)-4-hidroxi-ciclohexil1-azetidin-3-ilcarbamoil)-metil)-3-trifluorometil-benzamida Los compuestos del título se prepararon como sólidos blancos a partir de la aminación reductiva de 4-hidroxi-4-(2-trimetilsilaniletinil-tiazol-5-il)-ciclohexanona, preparado en la etapa anterior, y N-(azetidin-3-ilcarbamoilmetil)-3-trifluorometil-benzamida por medio del uso del procedimiento descrito en la Etapa E del Ejemplo 1 seguido por el tratamiento final con TBAF. 44a: isómero menos polar de la columna de gel de sílice, 1H NMR (400 MHz, d4-MeOH) d 8.11 (s, 1 H), 8.05 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.55 (t, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 4.32 (m, 1 H), 3.98 (s, 2H), 3.65 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.85 (s, 1 H), 2.20 (m, 1 H), 2.02 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.25 (m, 2H). 44b: isómero más polar de la columna de gel de sílice 1H NMR (400 MHz, oVMeOH) d 8.22 (s, 1 H), 8.15 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 7.90 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.75 (t, J = 6.5 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 4.45 (m, 1 H), 4.05 (s, 2H), 3.72 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.00 (s, 1 H), 2.25 (m, 1 H), 2.16 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 152 (m, 2H).
Ejemplo 45: N-({1-[4-Hidroxi-4-(2-metilsulfanil-tiazol-5-il)-ciclohexill-azeticlin- 3-¡lcarbamo¡l)-met¡l)-3-trifluorometil-benzarriida Etapa A: 8-(2-Metilsulfanil-tiazol-5-il)-1 ,4-dioxa-espiro[4.51decan-8-ol El compuesto del título se preparó como un sólido blanco a partir de 2-metilsulfanil-tiazol (Aldrich) y 1 ,4-dioxa-espiro[4.5]decan-8-ona por medio del uso del procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 33. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.40 (s, 1 H), 3.98 (m, 4H), 2.62 (s, 3H), 2.15 - 2.02 (m, 6H), 1.65 (m, 2H).
Etapa B: 8-(2-Metilsulfanil-tiazol-5-il)-1 ,4-dioxa-espiro[4.51decan-8-ol El compuesto del título se preparó como un sólido blanco a partir de la desprotección de 8-(2-metilsulfanil-tiazol-5-il)-1 ,4-dioxa-espiro[4.5]decan-8-ol, preparado en la etapa anterior, por medio del uso del procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 1.
ESI-MS (m/z): calcul. para Ci0H13NO2S2, 243; encontrado: 244 (M+H).
Etapa C: N-((1-[4-Hidroxi-4-(2-metilsulfanil-tiazol-5-il)-ciclohexil)-azetidin-3-ilcarbamoil)-metil)-3-trifluorometil-benzamida Los compuestos del titulo se prepararon como sólidos blancos a partir de la aminación reductiva de 8-(2-metilsulfanil-tiazol-5-il)-1 ,4-dioxa-espiro[4.5]decan-8-ol, preparado en la etapa anterior, y N-(azetidin-3-ilcarbamoilmetil)-3-trifluorometil-benzamida por medio del uso del procedimiento descrito en la Etapa E del Ejemplo 1. 45a: isómero menos polar de la columna de gel de sílice, 1H NMR (400 MHz, d4-MeOH) d 8.10 (s, 1 H), 8.05 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.60 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.23 (s, 1 H), 4.35 (m, 1 H), 3.98 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 3.55 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.90 (m, 1 H), 2.70 (s, 3H), 2.02 (m, 2H), 1.75 (m, 2?), 1.48 (m, 2H), 1.28 (m, 2H). 45b: isómero más polar de la columna de gel de sílice 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.15 (s, 1 H), 8.02 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.80 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 7.62 (t, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 4.52 (m, 1 H), 4.18 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.1 1 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.85 (m, 1 H), 2.80 (s, 3H), 2.10 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.42 (m, 2H).
Ejemplo 46: N-({1 -[4-Hidroxi-4-(2-metanosulfinil-tiazol-5-il)-ciclohex¡n-azetidin-3-ilcarbamoil)-metil)-3-trifluorometil-benzamida N-({1-[4-H¡droxi-4-(2-met¡lsulfan¡l-t¡azol-5-il)-ciclohexil]-azet¡d¡n-3-ilcarbamoil}-metil)-3-tr¡fluoromet¡l-benzamida (isómero menos polar, 45a, 100 mg, 0.19 mmol) en MeOH (1 mi) y agua (1 mi) se trató con OXONA (Aldrich, 230 mg, 0.38 mmol) a temperatura ambiente por 6 horas. La mezcla de reacción se particionó entre DCM y NaHCO3 saturado. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo 3 veces con cloroformo y "cóctel" IPA (~ 3:1 , v/v). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO_i anhidro, se filtró y se concentró para dar el producto crudo, el cual después se purificó por un sistema CombiFlash® por medio del uso de acetato de etilo y 7N NH3 en MeOH como eluyente (de acetato de etilo puro a 5 % 7N NH3 en MeOH en acetato de etilo) para proporcionar los compuestos del título como un sólido blanco.
H NMR (400 MHz, oVMeOH) d 8.22 (s, 1 H), 8.18 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.85 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.70 (t, J = 6.4 Hz, 1 H), 4.45 (m, 1 H), 4.05 (s, 2H), 3.75 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.42 (m, 1 H), 2.25 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.42 (m, 2H).
Ejemplo 47: N-({1 -[4-Hidroxi-4-(2-metanosulfonil-tiazol-5-il)-ciclohexin-azetidin-3-ilcarbamoil)-metil)-3-trifluorometil-benzamida Etapa A: 4-Hidroxi-4-(2-metanosulfonil-tiazol-5-il)-ciclohexanona El compuesto del título se preparó como un sólido blanco a partir de la oxidación con OXONA de 8-(2-metilsulfanil-tiazol-5-il)-1 ,4-dioxa-espiro[4.5]decan-8-ol, preparado en el Ejemplo 45 Etapa B, por medio del uso de procedimiento descrito en el Ejemplo 46. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.85 (s, 1 H), 3.33 (s, 3H), 2.95 (m, 2H), 2.42 (m, 4H), 2.30 (m, 2H).
Etapa B: N-(|1-[4-Hidroxi-4-(2-metanosulfonil-tiazol-5-il)-ciclohexill-azetidin-3-ilcarbamoil)-metil)-3-trifluorometil-benzamida Los compuestos del título se prepararon como sólidos blancos a partir de la aminación reductiva de 4-hidroxi-4-(2-metanosulfonil-tiazol-5-¡l)-ciclohexanona, preparado en la etapa anterior, y N-(azetidin-3-ilcarbamoilmetil)-3-trifluorometil-benzamida por medio del uso del procedimiento descrito en la Etapa E del Ejemplo 1. 47a: isómero menos polar de la columna de gel de sílice, 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.10 (s, 1 H), 8.05 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.78 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.63 (t, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.45 (t, J = 3.0 Hz, 1 H), 7.01 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.65 (m, 1 H), 4.15 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.98 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.35 (m, 1 H), 2.22 (m, 2H), 1 .87 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.46 (m, 2H). 47b: isómero más polar de la columna de gel de sílice H NMR (400 MHz, d4-MeOH) d 8.15 (s, 1 H), 8.06 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.80 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 7.55 (t, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 4.45 (m, 1 H), 3.98 (s, 2H), 3.75 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.21 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.85 (m, 1 H), 2.65 (m, 1 H), 2.10 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.42 (m, 2H).
Ejemplo 48: N-((1-r4-Hidroxi-4-(2-hidroxi-tiazol-5-il)-c¡clohexill-azetidin-3- ilcarbamoil)-metil)-3-trifluorometil-benzamida Una solución de N-({1-[4-hidroxi-4-(2-metanosulfon¡l-t¡azol-5-¡l)- ciclohexíl]-azetid¡n-3-ilcarbamo¡l}-metil)-3-trifluorometil-benzamida (isómero menos polar, 47a, 100 mg, 0.18 mmol) e hidrato de LiOH (Aldrich, 15 mg, 0.36 mmol) en agua (1 mi) y THF (1 mi) se calentó a 60 °C en un tubo sellado por 2 horas. La solución cruda se purificó directamente por un sistema CombiFlash® por medio del uso de acetato de etilo y NH3 7N en MeOH como eluyente (de acetato de elilo puro a 5 % 7N NH3 en MeOH en acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, d4-MeOH) d 8.11 (s, 1 H), 8.05 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.62 (t, J = 6.6 Hz, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 4.45 (m, 1 H), 4.05 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.65 (m, 2H), 2.98 (m, 1 H), 2.35 (m, 2H), 2.22 (m, 1 H), 1.97 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.50 (m, 1 H), 1.25 (m, 1 H).
Ejemplo 49: N-({ 1 -[4-(2-Amino-tiazol-5-il)-4-hidroxi-ciclohexin-azetidin-3-ilcarbamoil)-metil)-3-trifluorometil-benzamida Etapa A: Terc-butil éster del ácido [5-(8-hidroxi-1 ,4-dioxa-espirof4.51dec-8-¡0-tiazol-2-ill-carbámico El compuesto del titulo se preparó como un sólido blanco a partir de terc-butil éster del ácido tiazol-2-il-carbámico (preparado de acuerdo con Das, B. y otros, Tetrahedron Lett. 2006, 47, 7551-7556) y 1 ,4-dioxa-espiro[4.5]decan-8-ona por medio del uso del procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 33.
ESI-MS (m/z): calcul. para C16H24N2O5S, 356; encontrado: 357 (M+H).
Etapa B: Terc-butil éster del ácido [5-(1 -hidroxi-4-oxo-ciclohexil)-tiazol-2-ill-carbámico El compuesto del título se preparó como un sólido blanco a partir de la desprotección de terc-butil éster del ácido [5-(8-hidroxi-1 ,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-tiazol-2-il]-carbámico, preparado en la etapa anterior, por medio del uso del procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 1.
ESI-MS (miz): calcul. para C14H20N2O4S, 312; encontrado: 312 ( +H).
Etapa C: terc-butil éster del ácido [5-(1 -hidroxi-4-{3-[2-(3-trifluorometil-benzoilamino)-acetilamino1-azetidin-1-il)-ciclohexil)-tiazol-2-in-carbámico Los compuestos del título se prepararon como sólidos blancos a partir de la amínación reductiva de terc-butil éster del ácido [5-(1 -hidroxi-4-oxo-ciclohexil)-tiazol-2-il]-carbámico, preparado en la etapa anterior, y N-(azetidin-3-ilcarbamoílmet¡l)-3-trifluorometil-benzamida por medio del uso del procedimiento descrito en la Etapa E del Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.11 (s, 1H), 8.08 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.60 (t, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 4.45 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.98 (m, 2H), 3.65 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.90 (m, 1H), 2.35 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.30 (m, 2H).
Etapa D: N-({ 1 -i4-(2-Amino-tiazol-5-il)-4-hidroxi-ciclohexill-azetidin-3-ilcarbamoil)-métil)-3-trifluorometil-benzarnida El compuesto del título se preparó como un aceite incoloro a partir de desprotección de TFA de terc-butil éster del ácido [5-(1-hidroxi-4-{3-[2-(3-trifluoromet¡l-benzoilamino)-acet¡lamm^ 2-il]-carbámico, preparado en la etapa anterior, por medio del uso del procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 16.
ESI-MS (m/z). calcul. para C22H26F3N5O3S, 497; encontrado: 498 (M+H).
Ejemplo 50: N-((1-[4-(2-Dimetilamino-tiazol-5-il)-4-hidroxi-ciclohexill-azetidin-3-ilcarbamoill-metil)-3-trifluorometil-benzamida Una solución de N-({1-[4-Hidroxi-4-(2-metanosulfonil-tiazol-5-il)-ciclohexil]-azetidin-3-ilcarbamoil}-metil)-3-trifluorometil-benzamida (isómero menos polar, 47a, 100 mg, 0.18 mmol) y dimetilamina (Aldrich, 40 % en agua, 2 mi) en DMF (1 mi) se calentó a 120 °C en un tubo sellado toda la noche. La solución cruda se purificó directamente por un sistema CombiFlash® por medio del uso de acetato de etilo y NH3 7N en MeOH como eluyente (de acetato de etilo puro a 5 % 7N NH3 en MeOH en acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, d4-MeOH) d 8.25 (s, 1 H), 8.18 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 7.88 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.51 (m, 1 H), 4.25 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.72 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.15 (s, 6H), 3.05 (m, 2H), 2.38 (m, 1H), 2.20 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.32 (m, 2H).
Ejemplo 51 : N-((1-f4-Hidroxi-4-(2-pirrolidin-1 -il-tiazol-5-il)-ciclohexill-azetidin- 3-ilcarbamoil)-metil)-3-trifluorometil-benzamida El compuesto del título se preparó como un sólido blanco a partir de N-({1-[4-hidroxi-4-(2-metanosulfonil-tiazol-5-il)-ciclohexil]-azetidin-3-ilcarbamoil}-metil)-3-trifIuorometil-benzamida (isómero menos polar, 47a), y pirrolidina (Aldrich) por medio del uso de procedimiento descrito en el Ejemplo 50. * 1H NMR (400 MHz, oVMeOH) d 8.15 (s, 1 H), 8.08 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.62 (t, J = 6.6 Hz, 1 H), 6.90 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.30 (m, 1 H), 3.98 (s, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.25 (m, 4H), 3.10 (m, 2H), 2.85 (m, 1 H), 2.20 (m, 2H), 2.01 (m, 4H), 2.22 (m, 1 H), 1 .97 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.35 (m, 1 H), 1 .18 (m, 1 H).
Ejemplo 52: N-((1-[4-H¡drox¡-4-(2-metoxi-tiazol-5-il)-ciclohexil1-azetidin-3-ilcarbamoil)-metil)-3-trifluorometil-benzamida Una solución de N-({1-[4-Hidroxi-4-(2-metanosulfonil-tiazol-5-il)-ciclohexil]-azetidin-3-ilcarbamoil}-metil)-3-trifluorometil-benzamida (isómero menos polar, 47a, 100 mg, 0.18 mmol) se trató con NaOMe (Aldrich, 0.5 M en MeOH, 1 mi) en DMF (1 mi) a 80 °C por 4 horas. La solución cruda se purificó directamente por un sistema CombiFlash® por medio del uso de acetato de etilo y NH3 7N en MeOH como eluyente (de acetato de etilo puro a 5 % 7N NH3 en MeOH en acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, oVMeOH) d 8.10 (s, 1 H), 8.05 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 7.72 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.60 (t, J = 6.6 Hz, 1 H), 6.92 (s, 1 H), 4.35 (m, 1 H), 3.92 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 3.90 (s, 3M), 3.45 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.30 (m, 1 H), 2.12 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.28 (m, 2H).
Ejemplo 53: N-((1-[4-Hidroxi-4-(2-isopropox¡-tiazol-5-il)-ciclohexill-azetidin-3-ilcarbamoil)-metil)-3-trifluorometil-benzamida El compuesto del titulo se preparó como un sólido blanco a partir de N-({1 -[4-hidroxi-4-(2-metanosulfonil-tiazol-5-il)-ciclohexil]-azetidin-3-ilcarbamoil}-metil)-3-trifluorometil-benzamida (isómero menos polar, 47a), e i- PrONa (preparado in situ a partir de IPA y 95 % NaH) por medio del uso de procedimiento descrito en el Ejemplo 52. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.12 (s, 1 H), 8.03 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 7.58 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 7.25 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 5.12 (m, 1 H), 4.55 (m, 1 H), 4.15 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.02 (m, J = 6.1 Hz, 2H), 2.25 (m, 1 H), 2.15 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.85 (m, 4H), 1.41 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 1.35 (m, 2H).
Ejemplo 54: N-((1-f4-(2-Terc-butoxi-tiazol-5-il)-4-hidroxi-ciclohexill-azetid¡n-3-ilcarbamoil)-metil)-3-trifluoromet¡l-benzamida El compuesto del título se preparó como un sólido blanco a partir de N-({1-[4-hidroxi-4-(2-metanosulfonil-tiazol-5-il)-ciclohexil]-azetidin-3-ilcarbamoil}-metil)-3-trifluorometil-benzamida (isómero menos polar, 47a), y t-BuOK (Aldrich, 1.0 N en THF) por medio del uso del procedimiento descrito en el Ejemplo 52.
ESI-MS (m/z): calcul. para C26H33F3N4O4S, 554; encontrado: 555 (M+H).
Ejemplo 55: N-({1-[4-(2-cianoamino-tiazol-5-il)-4-hidroxi-ciclohexin-azetidin-3-ilcarbamoil)-metil)-3-trifluorometil-benzamida Una solución de ciamida (Aldrich, 23 mg, 0.54 mmol) en DMF (1 mi) se trató con NaH (95 %, 14 mg, 0.54 mmol) a 0 °C. La reacción se calentó hasta la temperatura ambiente por más de 10 min. A esta solución se añadió N-({1-[4-hidroxi-4-(2-metanosulfonil-tiazol-5-il)-ciclohexil]-azetidin-3-ilcarbamoil}-metil)-3-trifluorometil-benzamida (isómero menos polar, 47a, 100 mg, 0.18 mmol) y la reacción se calentó a 120 °C por 4 horas. La solución cruda se purificó directamente por un sistema CombiFlash® por medio del uso de acetato de etilo y NH3 7N en MeOH como eluyente (de acetato de etilo puro a 5 % 7N NH3 en MeOH en acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido blanco.
ESI-MS (m/z): calcul. para C23H25F3N6O3S, 522; encontrado: 523 (M+H). 1 Ejemplo 56: N-({1-í4-(2-D¡metilam¡nometil-tiazol-5-il)-4-hidroxi-ciclohexill-azetidin-3-ilcarbamoil)-metil)-3-trifluorometil-benzamida Etapa A: Dimetil-tiazol-2-ilmetil-amina Una solución de tiazol-2-carbaldehído (Aldrich, 2.0 g 17.7 mmol) en DCM (20 mi) se trató con dimetilamina (Aldrich, 40 % en agua, 3 mi) y tamices moleculares (~ 1.0 g) seguido por NaBH(OAc)3 (4.2 g, 20 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se particionó entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre a2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para dar un sólido amarillo, el cual después se purificó por columna de gel de sílice en un sistema CombiFlash® con el uso de hexanos y acetato de etilo (de 10 % acetato de etilo a 100 % acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo.
H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.72 (s, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 3.95 (s, 2H), 2.42 (s, 6H).
Etapa B: 8-(2-Dimetilaminometil-tiazol-5-il)-1 ,4-dioxa-espiro[4.51decan-8-ol El compuesto del título se preparó como un sólido blanco a partir de dimetil-tiazol-2-ilmetil-am¡na, preparado en la etapa anterior, y 1 ,4- dioxa-esp¡ro[4.5]decan-8-ona en éter por medio del uso del procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 33.
ESI-MS (m/z): calcul. para C14H22 2O3S, 298; encontrado: 299 (M+H).
Etapa C: 4-(2-Dimetilaminometil-tiazol-5-il)-4-hidroxi-ciclohexanona El compuesto del título se preparó como un sólido blanco a partir de la desprotección de 8-(2-dimetilaminometil-tiazol-5-il)-1 ,4-dioxa-espiro[4.5]decan-8-ol, preparado en la etapa anterior, por medio del uso del procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 1.
ESI-MS (m/z): calcul. para C 2H18N202S, 254; encontrado: 255 (M+H).
Etapa D: N-({1-[4-(2-Dimetilaminometil-tiazol-5-il)-4-hidroxi-ciclohexil1-azetidin-3-ilcarbamo¡l}-metil)-3-trifluorometil-benzamida Los compuestos del título se prepararon como sólidos blancos a partir de la aminación reductiva de 4-(2-dimetilaminometil-tiazol-5-il)-4- hidroxi-ciclohexanona, preparado en la etapa anterior, y N-(azetidin-3-ilcarbamoilmetil)-3-trifluorometil-benzamida por medio del uso del procedimiento descrito en la Etapa E del Ejemplo 1.
H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.15 (s, 1 H), 8.05 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.72 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 6.2 Hz, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.28 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 4.50 (m, 1 H), 4.19 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.64 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.55 (s, 1 H), 2.90 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.35 (s, 6H), 2.25 (m, 2H), 1.85 (m, 4H), 1.40 (m, 2H).
Ejemplo 57: N-(í1-(4-Hidroxi-4-isotiazol-5-il-ciclohex¡l)-azetidin-3-ilcarbamoill-metil)-3-trifluorometil-benzamida Etapa A: 8-lsotiazol-5-il-1 ,4-dioxa-espiro[4.51decan-8-ol El compuesto del título se preparó como un sólido blanco a partir de isotiazol (Focus Synthesis) y 1 ,4-dioxa-espiro[4.5]decan-8-ona por medio del uso del procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 33.
H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.35 (s, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 4.05 (s, 4H), 2.40 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.56 (m, 2H).
Etapa B: 4-Hidroxi-4-isotiazol-5-il-ciclohexanona El compuesto del título se preparó como un sólido blanco a partir de la desproteccióri de 8-isotiazol-5-il-1 ,4-dioxa-espiro[4.5]decan-8-ol, preparado en la etapa anterior, por medio del uso del procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.35 (s, 1 H), 7.10 (s, 1 H), 2.90 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.45 (m, 4H), 2.30 (m, 2H).
Etapa C: N-(f1-(4-Hidroxi-4-isotiazol-5-¡l-ciclohexil)-azetidin-3-ilcarbamoiN-metil)-3-trifluorometil-benzamida Los compuestos del título se prepararon como sólidos blancos a partir de la aminación reductiva de 4-hidroxi-4-isotiazol-5-il-ciclohexanona, preparado en la etapa anterior, y N-(azetidin-3-ilcarbamoilmetil)-3-trifluorometil-benzamida por medio del uso del procedimiento descrito en la Etapa E del Ejemplo 1. 57a: isómero menos polar de la columna de gel de sílice, preparado como hemi-succínato, H NMR (400 MHz, d4-MeOH) d 8.38 (s, 1 H), 8.25 (s, 1H), 8.18 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 7.90 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.72 (t, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 4.55 (m, 1 H), 4.10 (s, 2H), 4.05 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.55 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.90 (m, 1 H), 2.55 (s, 2H), 2.22 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.58 (m, 2H). 57b: isómero más polar de la columna de gel de sílice 1H NMR (400 MHz, d4-MeOH) d 8.1 1 (s, 1 H), 8.05 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 7.80 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.62 (t, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 4.45 (m, 1 H), 3.95 (s, 2H), 3.65 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.95 (m, 1 H), 2.01 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.40 (m, 2H).
Ejemplo 58: N-((1 -[4-Hidroxi-4-(3-metil-isotiazol-5-il)-ciclohexill-azetidin-3-ilcarbamoil)-metil)-3-trifluorometil-benzamida Etapa A: 8-(3-Metil-isotiazol-5-il)-1 ,4-dioxa-espiro|4.51decan-8-ol El compuesto del título se preparó como un sólido blanco a partir de 3-metil-isotiazol (Focus Synthesis) y 1 ,4-dioxa-espiro[4.5]decan-8-ona en éter por medio del uso del procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 33.
ESI-MS (m/z): calcul. para Ci2H17N03S, 255; encontrado: 256 (M+H).
Etapa B: 4-Hidroxi-4-(3-metil-isotiazol-5-il)-ciclohexanona El compuesto del título se preparó como un sólido blanco a partir de la desprotección de 8-(3-metil-isotiazol-5-il)-1 ,4-dioxa-espiro[4.5]decan-8-ol, preparado en la etapa anterior, por medio del uso del procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 1.
H NMR (400 MHz, CDCI3) d 6.88 (s, 1 H), 2.90 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.33 (m, 4H), 2.20 (m, 2H).
Etapa C: N-({1 -[4-Hidroxi-4-(3-metil-isot¡azol-5-il)-ciclohexill-azetidin-3- : ilcarbamoil)-metil)-3-trifluorometil-benzamida Los compuestos del título se prepararon como sólidos blancos a partir de la aminación reductiva de 4-hidroxi-4-(3-metil-isotiazol-5-il)-ciclohexanona, preparado en la etapa anterior, y N-(azetidin-3-ilcarbamoilmetil)-3-trifluorometil-benzamida por medio del uso del procedimiento descrito en la Etapa E del Ejemplo 1. 58a: isómero menos polar de la columna de gel de sílice, 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.14 (s, 1 H), 8.02 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 7.71 (m, 2H), 7.50 (t, J = 6.5 Hz, 1 H), 6.92 (s, 1 H), 4.50 (m, 1 H), 4.15 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.10 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.35 (m, 1 H), 2.20 (m, 1 H), 2.11 (m 2H), 1.85 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.42 (m, 2H). 58b: isómero más polar de la columna de gel de sílice H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.15 (s, 1H), 8.01 (d, J = 6.7 Hz, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.65 (m, 1 H), 7.50 (1, J = 6.5 Hz, 1 H), 6.82 (s, 1 H), 4.55 (m, 1 H), 4.18 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.20 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.25 (m, 1 H), 2.05 (m, 1 H), 1.80 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.45 (m, 2H).
Ejemplo 59: N-(ri-4-Hidroxi-4-[1 ,3,41tiadiazol-2-il-ciclohexil)-azetidin-3- * ilcarbamoin-metil)-3-trifluorometil-benzamida Etapa A: 8-[ ,3,41tiadiazol-2-il-1 ,4-dioxa-espiro|4.51decan-8-ol El compuesto del titulo se preparó como un sólido blanco a partir de [1 ,3,4]tiadiazol (3B Scientific) y 1 ,4-dioxa-espiro[4.5]decan-8-ona por medio del uso del procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 33.
ESI-MS (m/z): calcul. para C10Hi4N2O3S, 242; encontrado: 243 (M+H). 17 Etapa B: 4-Hidroxi-4-[1 ,3,4ltiadiazol-2-il-ciclohexanona El compuesto del titulo se preparó como un sólido blanco a partir de la desprotección de 8-[1 ,3,4]tiadiazol-2-il-1 ,4-dioxa-espiro[4.5]decan-8-ol, preparado en la etapa anterior, por medio del uso del procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 1.
H NMR (400 MHz, CDCI3) d 9.15 (s, 1 H), 2.70 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 2.35 (m, 4H).
Etapa C: N-{r i-(4-Hidroxi-4-[1 ,3,41tiadiazol-2-il-ciclohexil)-azetidin-3-ilcarbamoill-metil)-3-trifluorometil-benzam¡da Los compuestos del título se prepararon como sólidos blancos a partir de la aminación reductiva de 4-hidroxi-4-[1 ,3,4]tiadiazol-2-il-ciclohexanona, preparado en la etapa anterior, y N-(azetidin-3-ilcarbamoilmetil)-3-trifluorometil-benzamida por medio del uso del procedimiento descrito en la Etapa E del Ejemplo 1.
H NMR (400 MHz, CDCI3) d 9.10 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.71 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 7.25 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 6.65 (m, 1 H), 4.50 (m, 1 H), 4.18 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.10 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.45 (m, 1 H), 2.35 (m, 1 H), 2.20 (m, 2H), 1.95 (m, 4H), 1.60 (m, 2H).
Ejemplo 60: N-({1 -[4-(4-Bromo-tiofen-2-il)-4-hidroxi-ciclohexin-azetidin-3-ilcarbamoil)-metil)-3-trifluorometil-benzamida Etapa A: 8-(4-Bromo-tiofen-2-il)-1 ,4-dioxa-espiro[4.51decan-8-ol El compuesto del título se preparó como un sólido blanco a partir de 2-bromotiofeno (Aldrich) y 1 ,4-dioxa-espiro[4.5]decan-8-ona por medio del uso del procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 33.
H NMR (MeOH) d: 6.99 (s, 1 H), 6.88 - 6.97 (m, 1 H), 3.94 - 4.00 (m, 4H), 2.07 - 2.23 (m, 2H), 1.94 - 2.07 (m, 4H), 1.58 - 1.71 (m, 2H).
Etapa B: 4-(4-Bromo-tiofen-2-il)-4-hidroxi-c¡clohexanona El compuesto del titulo se preparó como un sólido blanco a partir de la desprotección de 8-(4-bromo-tiofen-2-il)-1 ,4-dioxa-espiro[4.5]decan-8-ol, preparado en la etapa anterior, por medio del uso del procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 1. 1H NMR (MeOH) d: 7.12 - 7.16 (m, 1 H), 6.97 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 2.87 - 2.98 (m, 2H), 2.77 - 2.85 (m, 2H), 2.11 - 2.24 (m, 4H).
Etapa C: N-((1-i4-(4-Bromo-tiofen-2-il)-4-hidroxi-ciclohexiH-azetidin-3-ilcarbamoil)-metil)-3-trifluorometil-benzamida El compuesto del titulo se preparó como un sólido blanco a partir de la aminación reductiva de 4-(4-bromo-tiofen-2-il)-4-hidroxi-ciclohexanona, preparado en la etapa anterior, y N-(azetidin-3-ilcarbamoilmetil)-3-trifluorometil-benzamida por medio del uso del procedimiento descrito en la Etapa E del Ejemplo 1. 1H NMR (MeOH) d: 8.12 (s, 1 H), 8.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.59 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.50 - 3.58 (m, 4H), 2.82 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.46 - 2.60 (m, 2H), 2.22 (t, J = 3.4 Hz, 1 H), 1.66 - 1.80 (m, 2H), 1.49 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.36 (dd, J = 13.9, 4.5 Hz, 2H).
Ejemplo 61 : N-{f 1 -(4-Hidroxi-4-tiofen-2-il-ciclohex¡l)-azetidin-3-ilcarbamoil1-metil)-3-trifluorometil-benzamida El compuesto del título se preparó como un sólido blanco a partir de la desbrominación reductiva de N-({1 -[4-(4-bromo-tiofen-2-il)-4-hidroxi-ciclohexil]-azetidin-3-ilcarbamoil}-metil)-3-trifluorometil-benzamida por medio del uso de procedimiento descrito en el Ejemplo 32. 1H NMR ( eOH) d: 8.12 (s, 1 H), 8.06 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.77 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.60 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 6.96 -7.07 (m, 1 H), 6.82 - 6.90 (m, 1 H), 4.43 - 4.57 (m, 1 H), 4.14 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 3.96 (br s, 2H), 3.21 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 3.14 (br. s., 1 H), 2.17 - 2.32 (m, 2H), 1.89 - 2.00 (m, 2H), 1.74 (t, J = 13.4 Hz, 2H), 1.38 (d, J = 9.3 Hz, 2H).
Ejemplo 62: N-{[1-(4-Hidrox¡-4-oxazol-2-il-ciclohex¡l)-azetidin-3-ilcarbamoill-metil)-3-trifluorometil-benzam¡da Etapa A: 4-Hidroxi-4-oxazol-2-il-ciclohexanona El compuesto del título se preparó por medio del uso de un procedimiento modificado similar a la Etapa A del Ejemplo 1.
Borano-THF (Aldrich, 1.0 M, 30.4 mi, 30.4 mmol) y oxazol (Aldrich, 2.0 mi, 30.41 mmol) en THF (20 mi) se pre-agitaron a -78 °C por 1 hora antes de la adición de n-butilitio (2.5 M, 12.1 mi, 30.4 mmol) seguido por 1 ,4-ciclohexanodiona monoetileno acetal (5.2 g, 33.45 mmol). Después de mantener la reacción a -78 °C por 4 horas, se añadió HCI 1 N a la reacción y se dejó agitar a temperatura ambiente toda la noche seguido por tratamiento final acuoso con NaHC03 y EtOAc. La capa orgánica se secó (Na2S04) y concentró al vacío y se purificó por medio del uso de cromatografía de columna (0-100 % EtOAc/hexanos con NH3 en MeOH). 1H NMR (CLOROFORMO-d) d: 7.66 (s, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 2.76 -2.98 (m, 2H), 2.19 - 2.48 (m, 4H), 1.86 - 2.15 (m, 2H).
Etapa B: N-{[1-(4-Hidroxi-4-oxazol-2-il-ciclohexil)-azet¡din-3-¡lcarbamo¡n-metil)-3-trifluorometil-benzamida El compuesto del título se preparó como un sólido blanco a partir de la aminación reductiva de 4-hidroxi-4-oxazol-2-il-ciclohexanona, preparado en la etapa anterior, y N-(azetidin-3-ilcarbamoilmetil)-3-trifluorometil-benzamida por medio del uso del procedimiento descrito en la Etapa E del Ejemplo 1. 1H NMR (MeOH) d: 8.20 - 8.32 (m, 1 H), 8.10 - 8.20 (m, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.71 (t, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.07 - 7.22 (m, 1 H), 4.43 (t, J = 6.9 Hz, 1 H), 3.71 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.54 - 3.65 (m, 2H), 3.01 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.76 - 2.96 (m, 1 H), 2.52 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 2.21 - 2.33 (m, 2H), 2.07 - 2.18 (m, 2H), 1.76 - 1.92 (m, 2H).
Ejemplo 63: N-{[1-(4-Benzooxazol-2-il-4-hidroxi-ciclohexil)-azetidin-3-ilcarbamo¡n-met¡l)-3-tr¡fluorometil-benzamida Etapa A: 4-Benzooxazol-2-il-4-hidroxi-ciclohexanona El compuesto del título se preparó a partir de benzooxazol (Aldrich) por medio del uso de procedimiento descrito en el Ejemplo 61.
Etapa B: N-([1-(4-Benzooxazol-2-il-4-hidroxi-ciclohexil)-azetidin-3-ilcarbamoill-metil)-3-trifluorometil-benzamida El compuesto del título se preparó como un sólido blanco a partir de la aminación reductiva de 4-benzooxazol-2-il-4-hidrox¡-ciclohexanona, preparado en la etapa anterior, y N-(azetidin-3-ilcarbamoilmetil)-3-trifluorometil-benzamida por medio del uso del procedimiento descrito en la Etapa E del Ejemplo 1. 1H NMR (MeOH) d: 8.23 (s, 1 H), 8.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.65 - 7.76 (m, 2H), 7.58 - 7.65 (m, 1 H), 7.33 - 7.48 (m, 2H), 4.42 (quin, J = 7.0 Hz, 1 H), 3.54 - 3.69 (m, 2H), 3.02 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.62 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 2.25 - 2.36 (m, 1 H), 1.88 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.72 - 1.84 (m, 4H), 1.16 - 1.35 (m, 2H).
Ejemplo 64: 3-Fluoro-N-((1-[4-hidrox¡-4-(6-metil-piridin-3-il)-ciclohex¡n-azetid¡n-3-ilcarbamoil)-metil)-5-trifluorometil-benzamida Etapa A: Terc-butil éster del ácido 3-[2-(3-trifluorometil-5-fluoro-benzoilamino)-acetilaminol-azetidina-1-carboxilico Los compuestos del título se prepararon como sólidos blancos a partir del acoplamiento EDCI entre terc-butil éster del ácido 3-amino-azetidina-1-carboxilico (AstaTech) y ácido (5-fluoro-3-trifluorornetil-benzoilamino)-acético (preparado por el método similar a Ingersoll, A. W. y otros, Organic Syntheses 1932, XII, 40-2) por medio del uso del procedimiento descrito en la Etapa C del Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.05 (s, 1 H), 7.89 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.41 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.55 (m, 1 H), 4.28 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.15 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 3.80 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H).
Etapa B: Sal TFA de N-(Azetidin-3-ilcarbamoilmetil)-3-trifluorometil-5-fluoro-benzamida El compuesto del título se preparó como un aceite incoloro a partir de la desprotección de TFA de terc-butil éster del ácido 3-[2-(5-fluoro-3-trifluorometil-benzoilamino)-acetilamino]-azetidina-1-carboxílico, preparado en la etapa anterior, por medio del uso del procedimiento descrito en la Etapa D del Ejemplo 1. ; ESI-MS (m/z): calcul. para C13H13F4N3O2, 319; encontrado: 320 (M+H).
Etapa C: 3-Fluoro-N-((1-[4-hidroxi-4-(6-metil-piridin-3-il)-ciclohex¡n-azetidin-3-ilcarbamoil)-metil)-5-trifluoromet¡l-benzamida Los compuestos del titulo se prepararon como sólidos blancos a partir de la aminación reductiva de 4-hidroxi-4-(6-metil-piridin-3-il)-ciclohexanona, preparado en el Ejemplo 13 Etapa B, y N-(azetidin-3-ilcarbamoilmetil)-3- trifluorometil-5-fluoro-benzamida, preparado en la etapa anterior, por medio del uso del procedimiento descrito en la Etapa E del Ejemplo 1. 64a: isómero menos polar de la columna de gel de sílice, H NMR (400 MHz, CDC/3) d 8.60 (s, 1H), 7.95 (s, 1 H), 7.74 (m, 2H), 7.65 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.10 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.00 (m, 1 H), 4.55 (m, 1 H), 4.15 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.60 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.35 (m, 1 H), 2.20 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.40 (m, 4H). 64b isómero más polar de la columna de gel de sílice 1H NMR (400 MHz, CDC/3) d 8.58 (s, 1 H), 8.00 (s, br, 2H), 7.75 (s, 1 H), 7.65 (m, 1 H), 7.04 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 6.98 (m, 1 H), 4.62 (m, 1 H), 4.18 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 3.65 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.38 (m, 1 H), 1.92 (m, 4H), 1.65 (m, 4H).
Ejemplo 65: 3-Fluoro-N-(f1-(4-hidroxi-4-tiazol-5-il-ciclohexil)-azetidin-3-ilcarbamoil1-metil)-5-trifluorometil-benzamida Los compuestos del título se prepararon como sólidos blancos a partir de la aminación reductiva de 4-hidroxi-4-tiazol-5-il-ciclohexanona, preparado en el Ejemplo 40 Etapa B, y N-(azetidin-3-ilcarbamoilmetil)-3- trifluorometil-5-fluoro-benzamida por medio del uso del procedimiento descrito en la Etapa E del Ejemplo 1.
H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.72 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.78 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 7.45 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.01 (s, 1 H), 4.50 (m, 1 H), 4.10 (s, 2H), 3.65 (m, J = 6.5 Hz, 2H), 3.00 (m, J = 6.1 Hz, 2H), 2.35 (m, 1 H), 2.20 (m, 2H), 1.90 (m, 4H), 1.44 (m, 2H).
Ejemplo 66: N-((1 -[4-Hidroxi-4-(6-metil-piridin-3-il)-ciclohexil1-azetidin-3- ilcarbamoil)-metil)-3,5-bis-trifluorometil-benzamida Etapa A: Terc-butil éster del ácido 3-[2-(3,5-bis-trifluorometil-benzoilamino)- acetilaminol-azetidina-1 -carboxilico Los compuestos del título se prepararon como sólidos blancos a partir del acoplamiento EDCI entre terc-butil éster del ácido 3-amino-azetidina- 1-carboxílico y ácido (3,5-bistrifluorometil-benzoilamino)-acético (preparado por el método similar a Ingersoll, A. W. y otros, Organic Syntheses 1932, XII, 40-2) por medio del uso del procedimiento descrito en la Etapa C del Ejemplo 1.
ESI-MS (m/z): calcul. para Ci9H2iF6N304, 469; encontrado: 470 (M+H).
Etapa B: Sal TFA de N-(azetidin-3-ilcarbamoilmetil)-3,5-bis-trifluorometil-benzamida El compuesto del título se preparó como un aceite incoloro a partir de la desprotección de TFA de terc-butil éster del ácido 3-[2-(3,5-bis-trifluorometil-benzoilamino)-acetilamino]-azetidina-1-carboxílico, preparado en la etapa anterior, por medio del uso del procedimiento descrito en la Etapa D del Ejemplo 1. :i 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.28 (s, 2H), 8.05 (s, 1 H), 4.63 (m, 1 H), 4.40 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 3.88 (m, 2H).
Etapa D: N-((1-f4-Hidroxi-4-(6-metil-piridin-3-il)-ciclohexin-azetidin-3-ilcarbamoil)-metil)-3,5-b¡s-trifluorometil-benzamida Los compuestos del título se prepararon como sólidos blancos a partir de la aminación reductiva de 4-hidroxi-4-(6-metil-piridin-3-il)-ciclohexanona, preparado en el Ejemplo 13 Etapa B, y N-(azetidin-3- ¡lcarbamoilmetil)-3,5-b¡s-trifluoromet¡l-benzamida preparado en la etapa anterior, por medio del uso del procedimiento descrito en la Etapa E del Ejemplo 1. 66a: isómero menos polar de la columna de gel de sílice, 1H NMR (400 MHz, CDC/3) d 8.60 (s, 1 H), 8.28 (s, 2H), 8.00 (s, 1 H), 7.82 (m, 1 H), 7.70 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.11 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.02 (m, 1 H), 4.55 (m, 1 H), 4.15 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.61 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.30 (m, 1 H), 2.25 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.45 (m, 4H). 66b isómero más polar de la columna de gel de sílice H NMR (400 MHz, CDC/3) d 8.58 (s, 1 H), 8.32 (s, br, 2H), 8.00 (s, 1 H), 7.95 (m, 1 H), 7.88 (m 1 H), 7.70 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 7.11 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 4.62 (m, 1 H);, 4.18 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.75 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.35 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.38 (m, 1 H), 1.92 (m, 4H), 1.65 (m, 2H).
Ejemplo 67: N-{f1-(4-Hidrox¡-4-tiazol-2-il-ciclohex¡l)-azetidin-3-ilcarbamo¡n-metil)-3,5-bis-trifluorometil-benzamida Los compuestos del titulo se prepararon como sólidos blancos a partir de la aminación reductiva de 4-hidrox¡-4-tiazol-2-il-ciclohexanona, preparado en el Ejemplo 40 Etapa B, y N-(azetidin-3-ilcarbamoilmetil)-3,5- bis-trifluorometil-benzamida por medio del uso del procedimiento descrito en la Etapa E del Ejemplo 1. 67a: isómero menos polar de la columna de gel de sílice, 1H NMR (400 MHz, CDC/3) d 8.28 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.70 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.31 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 4.52 (m, 1 H), 4.25 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.55 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.90 (m, 1 H), 2.35 (m, 2H), 1 .85 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.55 (m, 2H). 67b: isómero más polar de la columna de gel de sílice H NMR (400 MHz, CDC/3) d 8.32 (s, br, 2H), 8.00 (s, 1 H), 7.88 (m 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.41 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 4.58 (m, 1 H), 4.15 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.65 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.20 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.30 (m, 1 H), 2.05 (m, 4H), 1.82 (m, 2H), 1.65 (m, 2H).
Ejemplo 68: N-{[1-(4-Hidroxi-4-tiazol-2-il-ciclohexil)-azetidin-3-ilcarbamoin-metil)-2,5-bis-trifluorometíl-benzam¡da Etapa A: Terc-butil éster del ácido 3-[2-(2,5-bis-trifluorometil-benzoilamino)-acetilaminol-azetidina-1-carboxílico Los compuestos del título se prepararon como sólidos blancos a partir del acoplamiento EDCI entre terc-butil éster del ácido 3-amino-azetidina-1-carboxílico y ácido (2,5-bistrifluorometil-benzoilamino)-acético (preparado por el método similar a Ingersoll, A. W. y otros, Organic Syntheses 1932, XII, 40-2) por medio del uso del procedimiento descrito en la Etapa C del Ejemplo 1.
ESI-MS (m/z). calcul. para C^iF^O,,, 469; encontrado: 470 (M+H).
Etapa B: Sal TFA de N-(Azet¡din-3-ilcarbamoilmetil)-2,5-bis-trifluorometil-benzamida El compuesto del titulo se preparó como un aceite incoloro a partir de la desprotección de TFA de terc-butil éster del ácido 3-[2-(2,5-bis-trifluorometil-benzoilamino)-acetilamino]-azetidina-1 -carboxílico por medio del uso del procedimiento descrito en la Etapa D del Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, oVMeOH) d 8.25 (s, 1 H), 8.18 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.95 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 4.63 (m, 1 H), 4.40 (dt, J =7.5, 5.0 Hz, 2H), 4.30 (dt, J = 7.5, 4.5 Hz, 2H), 4.10 (s, 2H).
Etapa C: N-{[1-(4-Hidroxi-4-tiazol-2-il-ciclohexil)-azetidin-3-ilcarbamoill-metil)-2,5-bis-trifluorometil-benzamida El compuesto del titulo se preparó como sólidos blancos a partir de la aminación reductiva de 4-hidroxi-4-tiazol-2-il-ciclohexanona, preparado en el Ejemplo 40 Etapa B, y N-(azetidin-3-ilcarbamoilmetil)-2,5-bis-trifluorometil-benzamida por medio del uso del procedimiento descrito en la Etapa E del Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, d4-MeOH) d 8.20 (s, 1 H), 7.75 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.35 9d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.91 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.20 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.45 (m, H), 2.30 (m, 1 H), 2.05 (m, 4H), 1.85 (m, 2H), 1.45 (m, 2H).
Ejemplo 69: N-((1 -[4-Hidroxi-4-(6-metil-piridin-3-il)-ciclohexil1-azetidin-3-ilcarbamoil)-metil)-2,5-bis-trifluorometil-benzamida Los compuestos del título se prepararon como sólidos blancos a partir de la aminación reductiva de 4-hidroxi-4-(6-metil-piridin-3-il)-ciclohexanona, preparado en el Ejemplo 13 Etapa B, y N-(azetidin-3-ilcarbamoilmetil)-2,5-bis-tr¡fluorometil-benzamida por medio del uso del procedimiento descrito en la Etapa E del Ejemplo 1. 69a: isómero menos polar de la columna de gel de sílice, 1H NMR (400 MHz, CDC/3) d 8.58 (s, 1 H), 7.82 (m, 2H), 7.75 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.1 1 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 4.52 (m, 1 H), 4.15 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.61 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.30 (m, 1 H), 2.25 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.45 (m, 4H). 69b: isómero más polar de la columna de gel de sílice H NMR (400 MHz, CDC/3) d 8.60 (s, H), 7.85 (m, 2H), 7.78 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 7.1 1 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 4.62 (m, 1 H), 4.18 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.65 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.18 (m, 1 H), 1 .92 (m, 4H), 1.65 (m, 2H).
Ejemplo 70: 2-Cloro-N-({1-[4-hidroxi-4-(6-metil-piridin-3-il)-ciclohexil1-azetidin- 3-ilcarbamoil)-metil)-5-trifluorometil-benzamida Etapa A: terc-butil éster del ácido 3-[2-(2-cloro-5-trifluorometil-benzoilamino)- acetilaminol-azetidina-1-carboxílico Los compuestos del título se prepararon como sólidos blancos a partir del acoplamiento EDCI entre terc-butil éster del ácido 3-amino-azetidina- - 1-carboxilico y ácido (2-cloro-5-trifluorometil-benzoilamino)-acético (preparado por el método similar a Ingersoll, A. W. y otros, Organic Syntheses 1932, XII, 40-2) por medio del uso del procedimiento descrito en la Etapa C del Ejemplo 1.
ESI-MS (m/z): calcul. para C18H21CIF3N3O4, 435; encontrado: 436 (M+H).
Etapa B: Sal TFA de N-(Azetidin-3-ilcarbamoilmetil)-2-cloro-5-trifluorometil- benzamida El compuesto del título se preparó como un aceite incoloro a partir de la desprotección de TFA de terc-butil éster del ácido 3-[2-(2-cloro-5- trifluorometil-benzoilamino)-acetilamino)-azetidina-1 -carboxilico por medio del uso del procedimiento descrito en la Etapa D del Ejemplo 1.
H NMR (400 MHz, oVMeOH) d 8.00 (s, 1 H), 7.82 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 4.70 (m, 1 H), 4.45 (dt, J =7.0, 4.5 Hz, 2H), 4.28 (dt, J = 7.0, 4.5 Hz, 2H), 4.12 (s, 2H).
Etapa C: 2-Cloro-N-((1-[4-hidroxi-4-(6-metil-pir¡din-3-il)-c¡clohexil1-azetidin-3-ilcarbamoil)-metil)-5-trifluorometil-benzamida Los compuestos del titulo se prepararon como sólidos blancos a partir de la aminación reductiva de 4-hidroxi-4-(6-metil-piridin-3-il)-ciclohexanona, preparado en el Ejemplo 13 Etapa B, y N-(azetidin-3-ilcarbamoilmetil)-2-cloro-5-trifluorometil-benzamida por medio del uso del procedimiento descrito en la Etapa E del Ejemplo 1. 70a: isómero menos polar de la columna de gel de sílice, 1H NMR (400 MHz, CDC/3) d 8.60 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.75 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.61 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.35 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.2 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 5.70 (d, br, 2H), 4.55 (m, 1 H), 4.15 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.60 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.30 (m, 1 H), 2.25 (m, 2H), 1 .85 (m, 2H), 1.45 (m, 4H). 70b: isómero más polar de la columna de gel de sílice H N R (400 MHz, CDC/3) d 8.58 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.70 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.55 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 7.42 (m, 1 H), 7.40 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 7.1 1 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 4.65 (m, 1 H), 4. 18 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.65 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.38 (m, 1 H), 2.20 (m, 2H), 1.92 (m, 4H), 1.65 (m, 2H).
Ejemplo 71 : N-r2-([1 -ftrans-4-Hidroxi-4-(1 ,3-tiazol-5-il)ciclohexill-3-azetidininamino)-2-oxoetil1-3-(trifluorometil)benzamida, 40a (hemisuccinato v monohidrato base libre) Etapa A: ácido 2-(3-(trifluorometil)benzamido)acét¡co, 3 Un frasco de fondo redondo de 4 cuellos de 12-1 equipado con un controlador termopar, agitador magnético, manta de calentamiento, condensador y adaptador de entrada/salida de nitrógeno se cargó con glicina (1 , Alfa Aesar) (318 g; 4.19 mol), acetonitrilo (1.2 I), y una solución de hidróxido de sodio (5.31 I; 10.62 mo) y la mezcla se enfrió a 4 °C con agitación. Una solución de 3-(trifluorometil)cloruro benzoilo (2, Alfa Aesar) (885.0 g; 4.12 mol) (640 mi) en acetonitrilo (0.75 I) (total 1.39 1) se añadió por goteo durante 2 h mientras que la temperatura interna se mantuvo entre 4-6 °C, y la solución ligeramente naranja-rosada se agitó a 4 °C por unos 30 min adicionales. La reacción se acidificó a pH = 3 con solución de 37 % HCI conc. (400 mi añadidos durante 30 min) a 0-6 X, y se agitó por 1 h a 0 °C (hasta que resultó una suspensión ligeramente amarillenta). El sólido se recogió por filtración, se lavó con H20 fría (0 °C) desionizada ("D I") (300 mi x 2), se secó bajo succión de aire por 2 h, y se colocó después en un horno de secado a 60 °C bajo vacío interno (16.0 kPa (120 mmHg)) por 20 h para proporcionar 3 puro como un sólido color hueso. El filtrado se extrajo con EtOAc (1 I x 2), y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (300 mi), y se concentraron a 66 CC bajo vacio interno y después alto vacío (2.67 kPa (20 mmHg)) para dar el producto crudo como un sólido ceroso color hueso, el cual se trituró y sónico con tolueno (1 I) y se agitó a 10 °C por 1 h. El sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con hexanos (50 mi x 2), se secó en un horno de vacio a 50 °C bajo vacio interno para proporcionar compuesto del titulo puro adicional, 3, como un sólido color hueso. La estructura de 3 se confirmó con su 1H-NMR.
Etapa B: Terc-butil éster del ácido 3-[2-(3-Trifluorometil-benzoilamino)-acetilaminol-azetidina-1-carboxilico, 5 A un frasco de fondo redondo de 4 cuellos de 22-I equipado con un controlador termopar, agitador magnético, manta de calentamiento, condensador y un adaptador de entrada de nitrógeno se cargó con el ácido 3 preparado en la etapa anterior (600 g; 2.40 mol), diclorometano (8.8 I), TEA (440 mi; 3.13 mol), N-Boc-3-(amino)azetidina (4, CNH Technologies, Inc.) (448 g; 2.55 mol) y HOBT (37.7 g; 0.28 mol, AK Scientific), y la mezcla se agitó a 20 °C por 5 min, EDCI (506 g; 2.64 mol; 1.1 eq., AK Scientific) se añadió como una porción. La mezcla se agitó a 20 °C por unas 6 h adicionales. Se añadió más EDCI (120.0 g, 0.626 mol; 0.26 eq) y la reacción se agitó a 20 X por 20 h. EDCI (33.3 g; 0. 74 mol; 0.05 eq.) se añadió otra vez a la 21°. h y la reacción se agitó a 20 °C por unas 4 h adicionales. La reacción se lavó con NaHC03 saturado (4 I x 2) (acuoso pH = 9) y salmuera (3 I x 2), y la fase orgánica separada se concentró a 60 °C bajo vacio interno (16.0 kPa (120 mmHg)) y después alto vacio (2.67 kPa (20 mmHg)) para dar 5 crudo como un jarabe espeso amarillento.
A un frasco de fondo redondo de 4 cuellos de 22-I equipado con un controlador termopar, agitador magnético, manta de calentamiento, condensador y un adaptador de entrada de nitrógeno se cargó una solución caliente (60 °C) de 5 crudo en EtOAc (3.1 I) y la mezcla se calentó a 73 °C con agitación, mientras el heptano caliente (60 °C) (10.0 I) se añadió como cinco porciones (2 I x 5) durante 30 min. La solución turbia ligeramente blanca resultante se agitó a 73 °C por 10 min. La manta de calentamiento se eliminó y la mezcla se enfrió gradualmente a 20 °C durante 3 h, y después a 10 °C en un baño de agua y se agitó por 1 h. El sólido se recogió por filtración, se lavó con hexanos (300 mi x 2), se secó bajo succión de aire y se colocó después en un horno de secado a 50 °C bajo vacio interno por 20 h para proporcionar compuesto del titulo puro, 5, como un sólido cristalino color hueso. La estructura de 5 se confirmó por 1H-NMR.
Etapa C: Sal de sulfato de N-(azetidin-3-ilcarbamoilmetil)-3-trifluorometil-benzamida, 6 Un frasco de fondo redondo de 4 cuellos de 12-1 equipado con un termopar, un agitador magnético, un condensador, y un adaptador de entrada de nitrógeno se cargó con el producto intermedio 5 Boc-protegido preparado en la etapa anterior (434 g; 1.08 mol) y metanol (3.5 I) y la solución se agitó a 20 °C bajo nitrógeno. Una solución de 9 M H2S04 (140 mi; 1.26 mol) se añadió por goteo durante 3 min, y después la mezcla se calentó a 60 °C y se agitó por 6 h. La reacción se enfrió a 40 °C y NaHCO3 (420 g; 5.00 mol) se añadió como una porción y se agitó a 12-16 °C por 1 h. El sólido blanco se eliminó por filtración y se lavó con MeOH (200 mi x 3) y después se descargó después de controlarse por HPLC. El filtrado (aproximadamente 4.0 I en total) se concentró a 50 °C bajo alto vacío (2.67 kPa (20 mmHg)) y seguido con MeOH (1 I) una vez para proporcionar el compuesto del título crudo, 6, como un sólido espumoso de color blanco pálido, que se mantuvo a 0 °C en la oscuridad bajo N2 y se usó para reacciones posteriores sin purificación adicional. La estructura del compuesto 6 se confirmó por H-NMR.
Etapa D: 8-Tiazol-5-il-1 ,4-dioxa-espiro[4.5ldecan-8-ol, 9 7 12, R = TBD S 9, R = H Un frasco de fondo redondo de 4 cuellos de 12-1 equipado con un termopar, un agitador magnético, un embudo de goteo ecualizador de presión, un tabique y un adaptador de entrada/salida de nitrógeno se cargó con THF (0.5 I) y se enfrió a -50 °C. Butil litio (800. mi, 1.60 mol. 2.0 M en áclohexano) se añadió a través de una cánula bajo presión suave de nitrógeno. Una solución de 2-(t-butildiimetils¡lil)tiazol (255.3 g, 1.25 mol, Synthonix) en THF (1.51 I) se añadió por goteo durante 45 min mientras que la temperatura 95 interna se mantuvo entre -51 °C a -48 °C. La solución amarilla-verdosa clara resultante se agitó a -50 a -53 °C por 30 min y después se enfrió a -73 °C. Una solución de 1 ,4-ciclohexadiona monoetileno acetal (200.0 g; 1.25 mol, AK Scientific) en THF (1.5 I) se añadió por goteo durante 50 min y la mezcla se agitó a -76 °C por 2 h. El progreso de la reacción se controló por HPLC y LC-MS. La reacción se apagó con NaHCÜ3 (1.0 I) saturado, y después se diluyó con D I H2O (2.0 I) y EtOAc (3.5 I) con agitación rápida. El baño de hielo seco se reemplazó con un baño de agua y la mezcla se agitó por 20 min. Después de la separación de fases, la acuosa se extrajo con EtOAc (3 I), y la fase orgánica combinada se lavó con salmuera (800 mi) y después se concentró a 68 °C a alto vacío (2.67 kPa (20 mmHg)) para proporcionar el producto intermedio crudo 12 como un aceite espeso ligeramente parduzco.
A un frasco de fondo redondo de 3 cuellos de 2 I se cargó con una solución del producto crudo 12 anterior (472.7 g) en THF (2 I), 1.0 N HCI (165 mi, 0.165 mol) se añadió como una porción y la mezcla se agitó a 28-24 °C por 2 h. El progreso de la reacción se controló por HPLC y LC-MS. La reacción se enfrió a 0 °C, el pH de la mezcla se ajustó a 9-10 por la adición de NaOH 1 N (220 mi), y después el solvente se concentró a 60 °C a alto vacío (2.67 kPa (20 mmHg)). El material resultante se disolvió en EtOAc (4 I) y se lavó con NaHCO3 saturado (800 mi). Después de la separación de fases, NaCI sólido se añadió a la fase acuosa, la cual se extrajo con EtOAc (2 I) nuevamente. Las fases orgánicas se combinaron y se concentraron a 68 °C a alto vacio (2.67 kPa (20 mmHg)) para proporcionar el producto crudo, 9, como un sólido ceroso color hueso. El producto crudo 9 (352.4 g) se suspendió en hexano (1.5 I) y después se agitó a 20 °C con sonicación por 20 min; el sólido blanco resultante se recogió por filtración, se lavó con hexano (300 mi x 2), se secó al aire y se colocó después en un horno de secado a 60 °C por 20 h para proporcionar el producto puro 9 como un sólido blanco cristalino, el cual se usó en la próxima Etapa sin purificación adicional. La estructura del compuesto 9 se confirmó por 1H NMR.
Etapa E: 4-Hidroxi-4-tiazol-5-il-ciclohexanona, 10 Un frasco de fondo redondo de 4 cuellos de 5 I equipado con un termopar, un agitador magnético, un condensador, y un adaptador de entrada/salida de nitrógeno se cargó con cetal 9 preparado en la etapa anterior (316.3 g, 1.30 mol) y DMF (238.0 mi) con agitación. Una solución de HCI 2 N (1.13 1, 2.26 mol) se añadió durante 2 min; la mezcla se agitó a 26 °C por 5 min, se calentó hasta 60 °C, y se agitó por 3 h. El progreso de la reacción se controló por HPLC y LC-MS. La reacción se enfrió a 0 °C en un baño de agua helada, y la fase acuosa (pH = 2~3) se ajustó a uno alcalino (pH = 10-11 ) por la adición en forma de golas de una solución de NaOH 4 N con agitación rápida. La suspensión acuosa alcalina resultante se agitó a 0 °C por 1 h; el sólido se recogió por filtración, se lavó con agua fría (100 mi), se secó bajo succión de aire por 1 h y, después, se colocó en un horno de secado al vacío bajo vacío interno (16.0 kPa (120 mmHg)) a 50 °C por 48 h para proporcionar el compuesto del titulo, 10 como un sólido cristalino beige.
El filtrado se saturó con NaCI sólido y se extrajo con EtOAc (1 I x 4). El extracto combinado se lavó con salmuera (500 mi) y se concentró a 68 °C a alto vacio (2.67 kPa (20 mmHg)) por 1 h para proporcionar el producto impuro recuperado 10 como un sólido ceroso color naranja. Este producto impuro 10 se suspendió en EtOAc/hexanos (100/200, ml/ml) a 66 °C con sonicación y después se agitó a 20 por 1 h. El sólido intensamente amarillento se recogió por filtración, se lavó con hexano (50 mi x 2), se secó al aire y se colocó después en un horno de secado bajo vacio interno (16.0 kPa (120 mmHg)) a 50 °C por 20 h para proporcionar una cantidad adicional del compuesto del título más puro, 10 como un sólido amarillento. La estructura del compuesto 10 se confirmó por H NMR.
Etapa F: N-r2-(ri -ftrans-4-Hidroxi-4-(1 ,3-tiazol-5-il)ciclohexill-3-azetidinillam¡no)-2-oxoet¡ll-3-(trifluorometil)benzam¡da, 40a Cromatografía 44 % Un frasco de fondo redondo de 4 cuellos de 22 I equipado con un termopar, un agitador magnético, un condensador, y un adaptador de entrada/salida de nitrógeno se cargó con sal de 6 H2SO4, como se preparó en la Etapa C de este ejemplo (291.04 g, 0.870 mol), MeCN (4.82 I) y cetona 10, preparado en la etapa anterior (170.0 g, 0.845 mol). La suspensión ligeramente amarillenta se agitó a 16 °C por 10 min y después se trató con NaBH(OAc)3 (231.76 g, 1.04 mol, Alfa Asear) se añadió durante 5 min y la mezcla se agitó a 28-20 °C por 2 h. El progreso de la reacción se controló por HPLC y LC-MS.
Una solución de NaHC03 saturado (2.5 I) se añadió a la mezcla de reacción seguido por la adición de EtOAc (2.5 I), y la mezcla resultante se agitó rápido por 10 min. Después de la separación de fases, la acuosa (pH = 8-9) se extrajo con EtOAc (2.0 I), y la orgánica combinada se lavó con salmuera (2.0 I) y se concentró a 66 °C bajo alto vacio (2.67 kPa (20 mmHg)) para proporcionar una mezcla de 40a y 40b como un sólido blanco espumoso.
La mezcla cruda 40a /40b anterior se separó con el sistema de HPLC preparativa Combi Flash® Companion® XL por medio del uso de una columna fase normal Redi Sep® (9 x 1.5 Kg), y eluido con 7 N NH3 en MeOH/EtOAc (de 0 %/ 100 % a 6.5 %/93.5 % con régimen de flujo = ; 300 ml/min y controlado bajo UVmáx. = 230 nm), para proporcionar la base libre 40a pura como un sólido espumoso blanco. La estructura del compuesto 40a se confirmó por 1H NMR.
Etapa G: Hemisuccinato de N-[2-([1-[trans-4-Hidroxi-4-(1 ,3-tiazol-5-il)ciclohexil1-3-azetid¡n¡namino)-2-oxoet¡n-3-(tr¡fluorometil)benzamida Un frasco de fondo redondo de 4 cuellos de 5 I equipado con un termopar, agitador magnético, un embudo adicional, un condensador, y adaptador de entrada de nitrógeno se cargó con la base libre 40a (420.5 g, 0.872 mol) preparada en la etapa anterior, ácido succinico (52.48 g; 0.444 mol) y EtOAc (1.682 I). La solución se calentó a 63 °C con agitación bajo nitrógeno, y EtOH (0.421 I) se añadió con agitación hasta que el ácido succinico se disolvió completamente para convertirse en una solución clara. La solución se enfrió gradualmente a 20 °C y se agitó por 2 h; se enfrió adicionalmente a 5 °C y se agitó por una hora adicional. El sólido se recogió por filtración y después se colocó in un horno de vacío a 65 °C por 72 h para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco cristalino. La estructura de la sal de hemisuccinato de 40a se confirmó por 1H NMR.
Etapa H: Cristalización de 40a (monohidrato base libre) a partir de hemisuccinato: Monohidrato de N-[2-([1-[trans-4-hidroxi-4-(1 ,3-tiazol-5-il)ciclohexin-3-azetidinillam¡no)-2-oxoet¡n-3-(trifluorometil)benzamida 40a Un frasco de Erlenmeyer de 125 mi equipado con una barra de agitación magnética, una placa de agitación magnética y 125 mi del embudo adicional se cargó con la sal de hemisuccinato 40a (2.53 g, 0.872 mol) preparado en la etapa anterior, y 12 mi de agua. A la solución resultante se añadió 0.2 N NaOH (58 mi) con agitación durante un período de 4 h. La suspensión resultante se agitó toda la noche. El sólido se recogió por filtración y se secó bajo condiciones ambientales de laboratorio para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco cristalino.
Etapa I: Cristalización de 40a (monohidrato base libre) a partir de la base libre Monohidrato de N-[2-([1-ftrans-4-hidroxi-4-(1 ,3-tiazol-5-il)ciclohex¡n-3-azetidininamino)-2-oxoetin-3-(trifluorometil)benzamida 40a A un vial de 10 mi equipado con una barra de agitación magnética, colocada en una placa de agitación magnética caliente se cargó con 10 mg de 40a base libre aislado anteriormente en la Etapa F de este ejemplo, y 0.1 mi de metil etil cetona. La suspensión resultante se calentó a reflujo hasta que el compuesto se disolvió (unos pocos minutos). La barra de agitación se eliminó y la solución se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. Después de un día, un material cristalino precipitó de la solución. El sobrenadante se eliminó por pipeta y los cristales se secaron con aire bajo condiciones ambientales de laboratorio por 1 día para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco cristalino.
Ejemplo 72: Monohidrato de N-[2-(H-[trans-4-hidroxi-4-(1 ,3-tiazol-5-il)ciclohexil1-3-azetidininamino)-2-oxoetil1-3-(trifluoromet¡l)benzamida (40a monohidrato base libre) Etapa A: N-í2-([1-f4-hidroxi-4-(1 ,3-tiazol-5-il)c¡clohex¡ll-3-azetidin¡namino)-2-oxoet¡n-3-(trifluorometil)benzamida N-(2-(3-azetidinilamino)-2-oxoetil]-3-(trifluorometil)benzamida (3.44 kg, 4.8 p/p% en 2-MeTHF, 0.548 mol) en 2-metil tetrahidrofurano (2-MeTHF, 3.3 kg) se añadió a un reactor inactivo. Se añadió 4-hidroxi-4-(1 ,3-tiazol-5-il)ciclohexanona (108.1 g, 0.537 mol). Se añadió Pt/C 5 % húmedo (213.8 g). El reactor se enjuagó tres veces con N2, después se enjuagó tres veces con H2 y se agitó vigorosamente por 12 horas a 25 °C y 100 kPa (1 bar) H2. El catalizador se filtró y el licor madre se enfrió a 15 °C. HCI 1N (866 mi) se añadió al licor madre. Se añadió agua (510 mi) y la mezcla se agitó por 30 minutos a 25 °C. Las capas se dejaron separar durante 30 minutos y la capa orgánica se eliminó. 607 mi de acetato de isopropilo (iPrOAc) se añadió a la capa de agua y se agitó por 10 minutos. Las capas se dejaron separar y la capa orgánica se eliminó. iPrOAc (607 mi) se añadió a la capa de agua y se agitó por 10 minutos; Las capas se dejaron separar y la capa orgánica se eliminó. 790 mi de iPrOAc se añadieron a la capa de agua. Después, se añadió NaOH 50 % (75.10 g). La mezcla se calentó a 55 °C, se agitó por 30 minutos a 55 °C, se enfrió a 25 °C durante 2 horas y se agitó por 3 horas a 25 °C. El precipitado se filtró, se lavó con 152 mi de iPrOAc y después se lavó tres veces con 152 mi de agua. El precipitado se secó por 20 horas a 40 °C al vacío y bajo una atmósfera de N2 para proporcionar el compuesto del título. Etapa B: Monohidrato de N-[2-([1-ftrans-4-hidroxi-4-(1 ,3-tiazol-5-il)ciclohexill-3-azetidininamino)-2-oxoetill-3-(trifluorometil)benzamida La solución 1 se preparó como sigue: 3000 mi metil isobutil cetona (MIK) y 8.17 mi agua se añadieron a un frasco de 4-cuellos y se agitó por 30 minutos. N-[2-([1-[trans-4-hidroxi-4-(1 ,3-tiazol-5-il)ciclohexil]-3-azetidinil]amino)-2-oxoetil]-3-(trifluorometil)benzamida (394 g), preparado en la etapa anterior, y 1500 mi de solución 1 se añadieron a un frasco de 4-cuellos y se calentó a 80 °C.
La materia insoluble se filtró, se lavó con 80 mi de solución 1 y el filtrado se añadió a la mezcla de reacción. La solución 1 se destiló bajo presión atmosférica para proporcionar 790 mi y estos 790 mi de solución 1 se añadieron a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se enfrió con agitación a 0 °C. Un precipitado cristalizó a partir de la mezcla de reacción. El precipitado se filtró, se lavó con MIK (2 x 130 mi) y se secó por 20 horas a 40 °C al vacio y bajo una atmósfera de N2 para proporcionar el compuesto del título crudo como un sólido blanco.
Recristalización. MIK(37.6 mi) y agua (4 mi) se añadieron a un reactor y se agitaron por 30 minutos a 25 °C. Las capas se dejaron separar durante 30 minutos y la capa de agua se eliminó. El hidrato de N-[2-([1-[trans-4-hidroxi-4-(1 ,3-tiazol-5-il)ciclohexil]-3-azetidinil]amino)-2-oxoetil]-3-(trifluorometil)benzamida crudo (10 g) se añadió y la reacción se calentó hasta reflujo y se agitó por 10 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a 94 °C a una velocidad de 0.5 cC/min y se agitó por 10 minutos. La mezcla de reacción se enfrió con una curva de enfriamiento lineal durante 11 horas a 0 °C y se agitó por 2 horas a 0 °C para proporcionar un precipitado. El precipitado se filtró, se lavó dos veces con 4 mi de MIK y se secó por 20 horas a 30 °C al vacío y atmósfera de N2 para proporcionar el compuesto del título, hidrato de N-[2-([1-[trans-4-hidroxi-4-(1 ,3-tiazol-5-il)ciclohexil]-3-azetidinil]amino)-2-oxoetíl]-3-(trifluorometil)benzamida, como un sólido blanco.
Ejemplo 73: Los datos de difracción de rayos X en polvo para monohidrato de N-[2-([1 -[trans-4-hidroxi-4-( 1 ,3-tiazol-5-il)ciclohexill-3-azetidinil1amino)-2-oxoet¡H-3-(trifluorometil)benzamida (40a monohidrato base libre) Para minimizar los posibles efectos de orientación preferida, una muestra de 40a (base libre monohidrato) se trituró moderadamente por medio del uso un mortero ágata y mano de mortero para reducir tamaño de partícula. El 40a (monohidrato base libre) se analizó triturado y no tratado. Los patrones de difracción se compararon para verificar que no ocurrió ningún cambio en la forma del cristal debido a la trituración.
El análisis se realizó por medio del uso de un difractómetro Philips X'Pert Pro MPD (PANálytical B.V., Almelo, Países Bajos). Cada muestra se cargó y analizó en un soporte de muestras de 16 mm. Por medio del uso del detector X-Celerator (PANálytical B.V., Almelo, Países Bajos), cada muestra se exploró de 3 a 35 °2T a un tamaño de Etapa de 0.0165 °2T y un tiempo por Etapa de 10.16 segundos. La velocidad de exploración efectiva fue de 0.2067 s. Se usaron el voltaje del instrumento y los ajustes de corriente de 45 kV y 40 mA.
Una comparación de los patrones de difracción de las muestras trituradas y no tratadas se presenta en la FIGURA 1. Los datos mostraron que la orientación preferida significativa ocurrió para la muestra no tratada como se evidenció por los picos intensos a ca. 7.4, 14.8 y 22.3 °2T. Esta orientación preferida se redujo significativamente por trituración. Una exhibición separada del patrón difracción de la muestra triturada se presenta en la figura 2. Una tabulación de los espaciamientos d correspondientes y valores °2T para los picos de difracción de la muestra triturada de 40a (monohidrato base libre) con intensidades relativas >5 % se presentan en la Tabla 1.
Tabla 1. Espaciamientos d y valores °29 de los picos de difracción de JNJ-41443532-ZAF. Lote 32641 161 JNJ-41443532-ZAF, Lote 32641161 Posición [°2BJ Espaciamiento d [A] 7.0 12.6 7.4 12.0 9.3 9.50 11.0 8.02 12.6 7.04 14.3 6.21 14.4 6.13 14.8 5.99 15.3 5.80 17.1 5.20 17.4 5.10 18.3 4.85 18.7 4.75 19.2 4.62 19.7 4.51 21.3 4.17 21.8 4.08 22.2 4.00 22.9 3.89 23.5 3.79 23.9 3.73 24.5 3.64 24.7 3.60 25.3 3.51 26.3 3.39 28.2 3.17 28.8 3.10 29.5 3.03 Ejemplo 74: DATOS BIOLÓGICOS IN VITRO Los compuestos de la invención se sometieron a varias pruebas biológicas representativas.
Los resultados de estas pruebas pretenden ilustrar la invención de una manera no limitante.
Ensayo de unión del receptor MCP-1 en células THP-1 Las células THP-1 de la línea celular monocítica humana se obtuvieron de la Colección Americana de Cultivos Tipo (Manassas, Va., Estados Unidos). Las células THP-1 se cultivaron en RPMI-1640 (RPMI: Medio de crecimiento de cultivo celular Roswell Park Memorial Institute) suplementado con 10 % suero fetal bovino en una atmósfera humidificada 5 % CO2 a 37 °C. La densidad de la célula se mantuvo entre 0.5x106 células/ml.
THP-1 (células se incubaron con 0.5 nM 25l MCP-1 marcado (Perkin-Elmer Life Sciences, Inc. Boston, Mass.) en presencia de concentraciones variables de MCP-1 no marcado (R & D Systems, Minneapolis, Minn.) o compuesto de prueba por 2 horas a 30 °C. en una placa de 96 pocilios. Las células se cosecharon después en una placa de filtro, se secaron, y 20 µ? de Microscint 20 se añadió a cada pocilio. Las placas se contaron en un contador de luminiscencia de escintilación de microplaca & TopCount NXT (Perkin-Elmer Life Sciences, Inc. Boston, Mass.). Los valores blanco (tampón solamente) se sustrajeron de todos los valores y los valores tratados del fármaco se compararon con los valores tratados del vehículo. 1 µ? de MCP-1 frío se usó para la unión no específica.
La Tabla 2 enumera valores IC5o para la inhibición de la unión de MCP-1 al CCR2 obtenido para los compuestos de prueba de la invención. Cuando no se obtuvo un valor IC50 para un compuesto particular, el porcentaje de inhibición se proporcionó a una concentración de prueba de 25 µ?.
Tabla 2. Inhibición de la unión de MCP-1 IC¾n Ejemplo Unión CCR2 (nM) 1a 44 2 290 3a 210 4a 71 5a 18 6a 190 7a 1 ,900 8 26 9 49 10 17 11 28 12 170 13a 45 14a 215 15 190 16 6,450 17 6,400 18 120 19 4,300 20 6,900 21 7,500 22 2,300 23 14,500 24 1 ,600 25a 3,100 26 300 27a 650 28a 1,100 29a 24,000 30a 5300 31a 440 32 2,700 33a 62 5 34a 51 35a 240 36a 3.8 37 110 38a 370 39a 13 40a 37 41a 200 10 42a 78 43a 57 44a 340 45a 41 46 660 47a 260 48 560 49 260 15 50 560 51 3,300 52 73 53 4.0 54 280 55 1 ,200 56 310 57a 36 20 58a 90 59 790 60 230 61 100 62 950 63 1 ,000 64a 37 65 70 66a 330 67a 370 68 500 69a 240 70a 590 Ejemplo 75: Animales.
Ratones desactivos para CCR2 / ratones knockin para CCR2 humana se generaron por medio del uso de clones de células madre embriónicas marcadas 129Sv/Evbrd que se inyectaron en ratones C57BL/6, La expresión del transcripto hCCR2 se confirmó por transcripción inversa cuantitativa -reacción en cadena de la polimerasa realizada en el ARN total de la sangre y el bazo a partir de ratones knockin para hCCR2 homocigoto. El retrocruzamiento en el fondo genético C57BL/6 continuó hasta la octava generación. Los ratones transgénicos se alojaron en una instalación libre de patógenos específicos, con temperatura controlada que se mantuvo a un ciclo de 12 horas de luz/12 horas de oscuridad. Los ratones tenían acceso libre al agua y alimento. Los procedimientos experimentales se llevaron a cabo de acuerdo con estándares institucionales para el cuidado de animales y se aprobó por el comité de uso y cuidado de animales del instituto.
Ejemplo 76: Ensayo de migración de células murinas in vivo.
Los animales se dosificaron oralmente con vehículo o antagonistas de CCR2 a 3, 10 y 30 mg/kg dos veces al día. Los animales se sometieron a anestesia y laparotomía. Un asa distal del intestino delgado (5 cm de longitud) se eventró delicadamente en gasa estéril húmeda. MCP-1 sintético humano (1 mg/100 mi PBS estéril) o PBS solo se administró por goteo sobre la serosa del asa eventrada. Un nudo de sutura se colocó en el mesenterio para marcar el final del área tratada. Veinticuatro horas después se sacrificó el animal y se elimina el segmento del intestino más la región adyacente. El tejido se abrió a lo largo del borde mesentérico, plano precisado y la mucosa eliminada. La capa de músculo restante se fijó brevemente en 100 % EtOH y, después, se tiñó por medio del uso del reactivo de Hanker-Yates para detectar las células inmunes que contienen mieloperoxidasa. A 10 mpk, P.O. dos veces al día, un compuesto se considera eficaz si la inhibición de la migración celular alcanza 30 % comparado con los animales tratados con el vehículo. El compuesto del Ejemplo 40 se encontró ser eficaz en bloquear la migración celular.
Ejemplo 77: Peritonitis inducida por tioglicolato en ratones.
Los animales se dosificaron oralmente con vehículo o antagonistas de CCR2 a 3, 10, 30 y 100 mg/kg dos veces al día). Una hora después los animales se inyectaron intraperitonealmente con tioglicolato estéril (25 ml/kg, ip, Sigma) para inducir la peritonitis. Los animales se trataron oralmente dos veces al día con vehículo o antagonistas de CCR2. A las 72- horas las cavidades peritoneales se lavaron con 10 mi de solución salina estéril. Se realizó el conteo celular total en el fluido de lavado peritoneal por medio del uso de un microscopio y la diferenciación celular se realizó por medio del uso de análisis citospina después del teñido con Giemsa (Hema Tek 200). El porcentaje de inhibición de la peritonitis inducida por tioglicolatos se calculó por comparación del cambio en el número de leucocitos de los ratones tratados con el antagonista de CCR2 a los ratones tratados con el vehículo. A 10 mpk, p.o. dos veces al día, el compuesto del Ejemplo 40 mostró tener >50 % inhibición de peritonitis inducida por tioglicolato.
Ejemplo 78: Reclutamiento de monocito inducido por MCP-1 en las vías respiratorias de ratones.
Los animales se dosificaron oralmente con vehículo o antagonistas de CCR2 a 3, 10, y 30 mg/kg po dos veces al día). Una hora después, los animales se dosificaron intranasalmente con 4 g de MCP-1 en solución salina estéril. Los animales se trataron oralmente dos veces al día con vehículo o antagonistas de CCR2. Después de 48 h los ratones se sacrificaron por inyección intraperitoneal de solución de anestesia (Sleepaway-pentobarbital sódico). El lavado broncoalveolar completo (BAI) se realizó por medio del uso de 1.4 mi de PBS enfriado con hielo que contenía 3 mM EDTA. Se realizó el conteo celular total en el fluido de lavado por medio del uso de un microscopio y la diferenciación celular se realizó por medio del uso de análisis citospina después del teñido con Giemsa (Hema Tek 2000). El porcentaje de inhibición se calculó por comparación del cambio en el número de conteo de leucocito total (que incluyen monocitos/macrófagos y linfocitos) de los ratones tratados con el compuesto a los ratones tratados con el vehículo. Los compuestos se consideran eficaces si el porcentaje de inhibición alcanza 30 %. A 10 mpk, p.o. dos veces al día, el compuesto del Ejemplo 40 mostró tener >50 % inhibición. Ejemplo 79: Obesidad inducida por dieta alta en grasa y resistencia a la insulina en ratones.
La obesidad se indujo por una dieta alta en grasas que derivó aproximadamente 60 % de calorías de los lípidos (D-12492; Research Diets Inc.) en los animales por 10- 24 semanas de edad a 7 semanas de edad. Antes de la edad de 7 semanas, los animales se alimentaron con una dieta de bolillas estándar, en la cual 5 % de las calorías se proporcionó como grasa. Los animales obesos se seleccionaron aleatoriamente por peso corporal y masa grasa. Los animales obesos se trataron oralmente con vehículo o antagonistas de CCR2 a 3, 10 y 30 mg/kg, po dos veces al día. Se controló el peso corporal, la ingesta de alimentos y los niveles de glucosa sanguínea en ayunas. La masa corporal se determinó por un analizador NMR (Burker MiniSpec). La prueba de tolerancia a la insulina se llevó a cabo en animales que ayunaron por 3 horas. Después de una inyección intraperitoneal de un bolo de insulina humana recombinante (1.5 U/kg), las concentraciones de glucosa sanguínea se midieron por medio del uso de un glucómetro antes y 15, 30, 45, 60, 90 y 120 minutos después de la inyección. Las pruebas de tolerancia a la glucosa se realizaron después de un ayuno de toda la noche (17-horas). Las concentraciones de glucosa sanguínea se midieron antes y después de 15, 30, 60, 90, 120 minutos después de una dosis oral de glucosa disuelta en agua (1 g/kg). Los análisis de gasto de energía se controlaron por un sistema completo de monitoreo animal de laboratorio. Después de 40 días de tratamiento con vehículo o antagonistas de CCR2, los animales se sacrificaron por asfixia con CO2. El porcentaje de pérdida de peso se calculó por comparación de los cambios del peso corporal de los ratones tratados con el compuesto con los ratones tratados con el vehículo. A 10 mpk, p.o. dos veces al día, el compuesto del Ejemplo 40 mostró reducir peso corporal >8 %.
Ejemplo 80: Modelo de ratón de asma alérgica.
Los animales se sensibilizaron por inyección ¡ntraperitoneal de 10 mg albúmina de huevo de pollo (OVA) absorbida a 1 mg Imject® en 100 µ? solución salina regulada con fosfato (PBS) los dias 0 y 5. Los animales control recibieron PBS ip. Los animales inmunizados con OVA se retaron por inhalación de 0.5 % aerosol de OVA por 10 minutos por un nebulizador ultrasónico los días 12, 16 y 20. Los animales control se retaron con PBS de manera similar. Los animales sensibilizados con OVA recibieron el vehículo (0.5 % Methocel) o los antagonistas de CCR2 oralmente a 3, 10, 30 mg/kg dos veces por día los días 9-20 y una vez al día el día 21 , 2 horas antes del sacrificio. Dexametasona (5 mg/kg) y Montelukast (1 mg/kg) se administraron oralmente una vez al día. El día 21 , 2 horas posteriores a la última dosis de los compuestos CCR2, la reactividad bronquial a la metacolina en aerosol se midió por medio del uso de una pletismografia corporal completa Buxco. El día 21, los animales se sacrificaron. El fluido de lavado broncoalveolar se recogió (1 mi) y se contaron las células totales. El número de eosinófilos, linfocitos, monocitos y neutrofilos se determinó por medio del uso de análisis de citospina después del teñido con Giemsa (Hema Tek 2000). El porcentaje de inhibición del total conteo de leucocitos BAL (y conteo de eosinófilos) se calculó por comparación de los ratones tratados con el compuesto con los ratones tratados con el vehículo. Los compuestos se consideran eficaces si la inhibición alcanza 30 %. A 10 mpk, p.o. dos veces al día, el compuesto del Ejemplo 40 mostró ser eficaz en la reducción del conteo de células.
Aunque la especificación anterior enseña los principios de la presente invención con ejemplos provistos para fines de ilustración, se entenderá que la práctica de la invención abarca todas las variaciones, adaptaciones o modificaciones usuales que entran dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones y sus equivalentes.

Claims (27)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES:
1. Un compuesto con la Fórmula (I) Fórmula (I) donde: R1 es piridilo, piridil-/V-óxido, 1/-/-piridin-2-onilo, indolilo, pirazinilo, 3-/-/-tiazol-2-onilo, pirimidilo, benzooxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiofenilo, furilo, [1 ,2,4]oxadiazolil o [1,3,4)tiadiazolilo; en donde el piridilo, piridil-A/- óxido, pirimidilo, pirazolilo, imidazolilo, tiofenilo, o tiazolilo se sustituye opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de Oalquilo de C(1-4), OC^cicloalquilo, OCH2CF3, OCH2Ph, F, CN, CH2CN, alquilo de C(1-4), CH2CF3, N(alquilo de C^, alquil OH de C(1-4), Si(CH3)3, -C=CH, SCH3, S(O)CH3, SO2CH3, pirrolidinilo, OH, NH2, NHCN, CO2H, CONH2, NHCO2C(i. 4)alquilo, N(SO2CH3)2, NHSO2CH3, NHC(O)CF3, NHC(1-4)alquilo, NHCO2H, y Br¡ o el piridilo puede sustituirse con un grupo OCH3 y un CH3¡ o en donde el pirimidilo se sustituye opcionalmente con un grupo N(alquilo de C( -4))2 o uno o dos grupos OCH3; o en donde el tiazolilo se sustituye opcionalmente en dos átomos de carbono adyacentes para formar el sistema bicíclico fusionado benzotiazol-2-ilo, o en donde el benzotiazol-2-ilo se sustituye opcionalmente con Br o OCH3; o caracterizado porque el 1/-/-piridin-2-onilo se sustituye opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de CH2CN, alquilo de C( -4), CH2CF3, y CH2CH2OH, o el 1H-piridin-2-onilo puede sustituirse opcionalmente con hasta 2 grupos metilo; o en donde el [1 ,2,4]oxadiazolilo se sustituye opcionalmente en cualquier átomo de carbono con CCI3, o pirrolidinilo o, alternativamente, ambos hidrógenos en el átomo de carbono del [1 ,2,4]oxadiazolilo podrían reemplazarse por un grupo oxo; R2 es alquilo de C(1-4), NH2, N02, NHCH2CH2OH, N(alquilo de C(1-4))2, N(S02CH3)2, CN, F, Cl, Br, CF3, cicloalquilo de C(3-6), heterociclilo, OCF3, OCF2H, CF2H, u Oalquilo de C ^; R3 es H, F, Cl, CF3, u Oalquilo de C(i-4)¡ alternativamente, R2 y R3 se pueden tomar juntos con sus fenilos unidos para formar un grupo benzo[1 ,3]dioxolilo, 2,3-dihidro-benzofuranilo, o 2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxinilo; R4 es H, Oalquilo de C(1-4)l o F; y solvatos, hidratos, tautómeros, profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de éstos.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque: R1 es piridilo, pir¡dil-/\/-óx¡do, 1/-/-piridin-2-on¡lo, ¡ndolilo, pirazinilo, 3-/-/-tiazol-2-onilo, pirimidilo, ¡midazolilo sustituido con metilo, pirazolilo sustituido con metilo opcionalmente sustituido con Br, tiofenil opcionalmente sustituido con Br, benzooxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, [1 ,2,4]oxadiazolil o [1,3,4]tiadiazolilo; en donde el piridilo, piridil-N-óxido, o tiazolilo se sustituye opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de Oalquilo de C(1-4), OC(3-6)Cicloalquilo, OCH2CF3, OCH2Ph, F, CN, CH2CN, alquilo de C( -4), CH2CF3, N(alquilo de C<1-4))2, alquil OH de C(1-4)l Si(CH3)3, -C=CH, SCH3, S(0)CH3, SO2CH3, pirrolidinilo, OH, NH2l NHCN, CO2H, CONH2, NHCO2C(1-4)alquilo, N(SO2CH3)2, NHSO2CH3, NHC(O)CH3, NHC(O)CF3, NHC(i-4)alquilo, y Br; o el piridilo puede sustituirse con un grupo OCH3 y un CH3; en donde el pirimidilo se sustituye opcionalmente con un grupo N(alquilo de C(i-4))2 o uno o dos grupos OCH3; en donde el tiazolilo se sustituye opcionalmente en dos átomos de carbono adyacentes para formar el sistema bicíclico fusionado benzotiazol-2-ilo, en donde el benzotiazol-2-ilo se sustituye opcionalmente con Br o OCH3; en donde el 1 H-piridin-2-onilo se sustituye opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de CH2CN, alquilo de C(1-4), CH2CF3, y CH2CH2OH, o el 1 H-piridin-2- onilo puede sustituirse opcionalmente con hasta 2 grupos metilo; en donde el [1 ,2,4]oxadiazolilo se sustituye opcionalmente en cualquier átomo de carbono con CCI3l o pirrolidinilo o, alternativamente, ambos hidrógenos en el átomo de carbono del [1 ,2,4]oxadiazolilo podrían reemplazarse por un grupo oxo; R2 es alquilo de C(1-4), NH2, N02, NHCH2CH2OH, N(alquilo de C(1-4))2, N(S02CH3)2, CN, F, Cl, Br, CF3, pirrolidinilo, OCF3l OCF2H, CF2H, u Oalquilo de C(i-4); R3 es H, F, Cl, CF3, u Oalquilo de C(i-4); alternativamente, R2 y R3 se pueden tomar juntos con sus fenilos unidos para formar un grupo benzo[1 ,3]dioxolilo; R4 es H, OCH3, o F; y solvatos, hidratos, tautómeros, profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de éstos.
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque: R1 es piridilo, piridil-A/-óxido, pirimidilo, imidazolilo sustituido con metilo, pirazolilo sustituido con metilo opcionalmente sustituido con Br, tiofenilo opcionalmente sustituido con Br, benzooxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, o [1 ,3,4]tiadiazolilo; en donde el piridilo, piridil-A/-óxido, o tiazolilo se sustituye opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de Oalquilo de C( -4), OC(3-6)Cicloalquilo, OCH2CF3, OCH2Ph, F, CN, alquilo de C(1. ), N(alquilo de C(1^))2, alquil OH de C(i-4)l Si(CH3)3, -C=CH, SCH3, S(O)CH3, SO2CH3, pirrolidinilo, OH, NH2, NHCN, y Br; o el piridilo puede sustituirse con un grupo OCH3 y un CH3; en donde el pirimidilo se sustituye opcionalmente con un grupo N(alquilo de C(1.4))2 o uno o dos grupos OCH3; en donde el tiazolilo se sustituye opcionalmente en dos átomos de carbono adyacentes para formar el sistema bicíclico fusionado benzotiazol-2-ilo, en donde el benzotiazol-2-ilo se sustituye opcionalmente con Br o OCH3; R2 es NH2, NO2, NHCH2CH2OH, N(CH3)2, N(SO2CH3)2, CN, F, Cl, Br, CF3, pirrolidinilo, u OCH3; R3 es H, F, Cl, CF3, u OCH3; alternativamente, R2 y R3 se pueden tomar juntos con sus fenilos unidos para formar un grupo benzo[1 ,3]dioxolilo; R4 es H, o F; y solvatos, hidratos, tautómeros, profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de éstos.
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque: R1 es piridilo, piridil-A/-óxido, pirimidilo, imidazolilo sustituido con metilo, pirazolilo sustituido con metilo opcionalmente sustituido con Br, tiofenilo opcionalmente sustituido con Br, benzooxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, o [1 ,3,4]tiadiazolilo; en donde el piridilo o piridil-/V-óxido se sustituye opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de Oalquilo de C(- ), OC(3-6)CÍcloalquilo, OCH2CF3, OCH2Ph, F, CN, alquilo de C^), N(alquilo de C(1-4))2, y Br; o el piridilo puede sustituirse con un grupo OCH3 y un CH3; en donde el pirimidilo se sustituye opcionalmente con un grupo N(alquilo de C .4))2 o uno o dos grupos OCH3; en donde el tiazolilo se sustituye opcionalmente con alquilo de C(1-4), CH2OH, Si(CH3)3, -C=CH, SCH3, S(O)CH3, S02CH3, OH, NH2, N(alquilo de C(1-4))2, pirrolidinilo, Oalquilo de C NHCN, o el tiazolilo se puede sustituir en dos átomos de carbono adyacentes para formar el sistema bicíclico fusionado benzotiazol-2-ilo, en donde el benzotiazol-2-il se sustituye opcionalmente con Br; y solvatos, hidratos, tautómeros, profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de éstos.
5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque: R es piridilo, piridil-A/-óxido sustituido con metoxi, pirimidilo, imidazolilo sustituido con metilo, pirazolilo sustituido con metilo opcionalmente sustituido con Br, tiofenil opcionalmente sustituido con Br, benzooxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, o [1 ,3,4]tiadiazolilo; en donde el piridilo se sustituye opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de OCH3, OCH2CH3, OCH(CH3)2, OC(CH3)3, ciclobutoxi, OCH2CF3, OCH2Ph, F, CN, CH3l N(CH3)2, y Br; o el piridilo puede sustituirse con un grupo OCH3 y un CH3; en donde el pirimidilo se sustituye opcionalmente con un grupo N(CH3)2 o uno o dos grupos OCH3¡ en donde el tiazolilo se sustituye opcionalmente con CH2OH, Si(CH3)3, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, -C=CH, SCH3, S(0)CH3) S02CH3, OH, NH2, N(CH3)2, pirrolidinilo, OCH3, OCH(CH3)2, NHCN, o el tiazolilo se puede sustituir en dos átomos de carbono adyacentes para formar el sistema bicíclico fusionado benzotiazol-2-ilo, en donde el benzotiazol-2-il se sustituye opcionalmente con Br; R2 es CF3, F, Cl, CN, o OCH3, R3 es H, F, Cl, o CF3, alternativamente, R2 y R3 se pueden tomar juntos con sus fenilos unidos para formar un grupo benzo[1 ,3]dioxolilo; R4 es H, o F; y solvatos, hidratos, tautómeros, profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de éstos.
6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste de: 227 229 232 ?33 ??? y solvatos, hidratos, tautómeros, profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de éstos.
7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste de: y solvatos, hidratos, tautómeros, profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de éstos.
8. Un compuesto de la Fórmula y solvatos, hidratos, tautómeros, profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de éste.
9. Un compuesto de Fórmula (la) Fórmula (la) en donde: R1 es piridilo, piridil-/V-óx¡do, 1/-/-piridin-2-onilo, indolilo, pirazinilo, 3-/-/-tiazol-2-onilo, pirimidilo, benzooxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, ¡midazolilo, tiofenilo, furilo, [1 ,2,4]oxadiazol¡l o [1 ,3,4]t¡adiazolilo; en donde el piridilo, piridil-/V-óxido, pirimidilo, pirazolilo, imidazolilo, tiofenilo, o tiazolilo se sustituye opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de Oalquilo de C(1_4), OC(3-6)cicloalquilo, OCH2CF3, OCH2Ph, F, CN, CH2CN, alquilo de C(1_4), CH2CF3, N(alquilo de C(1-4))2, alquil OH de C(1-4), Si(CH3)3, -C=CH, SCH3, S(O)CH3, SO2CH3, pirrolidinilo, OH, NH2, NHCN, CO2H, CONH2, NHCO2C(1-4)alquilo, N(SO2CH3)2, NHSO2CH3, NHC(O)CF3, NHC(1-4)alquilo, NHCO2H, NHCO^d-^alquilo, NHCOalquilo de C(1^, NHCONH2, NHCONHC(i. 4)alquilo, y Br; o el piridilo puede sustituirse con un grupo OCH3 y un CH3; o en donde el pirimidilo se sustituye opcionalmente con un grupo N(alquilo de C(1-4))2 o uno o dos grupos OCH3, o en donde el tiazolilo se sustituye opcionalmente en dos átomos de carbono adyacentes para formar el sistema biciclico fusionado benzotiazol-2-ilo, o en donde el benzotiazol-2-ilo se sustituye opcionalmente con Br o OCH3; o en donde el 1 H-piridin-2-onilo se sustituye opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de CH2CN, alquilo de C(i_ 4), CH2CF3, y CH2CH2OH, o el 1H-piridin-2-onilo puede sustituirse opcionalmente con hasta 2 grupos metilo; o en donde el [1 ,2,4]oxadiazolilo se sustituye opcionalmente en cualquier átomo de carbono con CCI3, o pirrolidinilo o, alternativamente, ambos hidrógenos en el átomo de carbono del [1 ,2,4]oxadiazolilo podrían reemplazarse por un grupo oxo; R2 es alquilo de C( . 4), NH2, N02, NHCH2CH2OH, N(alquilo de C(i-4))2, N(S02CH3)2, CN, F, Cl, Br, CF3> cicloalquilo de C(3-6), heterociclilo, OCF3) OCF2H, CF2H, u Oalquilo de C(i. 4); R3 es H, F, Cl, CF3, u Oalquilo de C(1-4); alternativamente, R2 y R3 se pueden tomar juntos con sus fenilos unidos para formar un grupo benzo[1 ,3]dioxolilo, 2,3-dihidro-benzofuranilo, o 2,3-dihidro- benzo[1 ,4]dioxinilo; R4 es H, Oalquilo de 0(1-4), o F; y solvatos, hidratos, tautómeros, profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de éstos.
10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque: R1 es piridilo, piridil-A/-óxido, 1/-/-piridin-2-onilo, indolilo, pirazinilo, 3-H-tiazol-2-onilo, pirimidilo, imidazolilo sustituido con metilo, pirazolilo sustituido con metilo opcionalmente sustituido con Br, tiofenil opcionalmente sustituido con Br, benzooxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, [1 ,2,4]oxadiazolil o [1,3,4]tiadiazolilo; en donde el piridilo, piridil-W-óxido, o tiazolilo se sustituye opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de Oalquilo de C,^,, OC(3-6)Cicloalquilo, OCH2CF3, OCH2Ph, F, CN, CH2CN, alquilo de C(1-4), CH2CF3, N(alquilo de C(i_4))2, alquil OH de C(i-4), Si(CH3)3, -C=CH, SCH3, S(O)CH3, S02CH3, pirrolidinilo, OH, NH2, NHCN, CO2H, CONH2, NHCO2C(1. 4)alquilo, N(SO2CH3)2, NHSO2CH3, NHC(O)CH3, NHC(O)CF3, NHC( )alquilo, y Br; o el piridilo puede sustituirse con un grupo OCH3 y un CH3¡ en donde el pirimidilo se sustituye opcionalmente con un grupo N(alquilo de C{^))2 o uno o dos grupos OCH3¡ en donde el tiazolilo se sustituye opcionalmente en dos átomos de carbono adyacentes para formar el sistema biciclico fusionado benzotiazol-2-ilo, caracterizado además porque el benzotiazol-2-ilo se sustituye opcionalmente con Br o OCH3; caracterizado además porque el 1 H-piridin-2-onilo se sustituye opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de CH2CN, alquilo de C(1-4), CH2CF3, y CH2CH2OH, o el 1 H-piridin-2-onilo puede sustituirse opcionalmente con hasta 2 grupos metilo; en donde el [1 ,2,4]oxadiazolilo se sustituye opcionalmente en cualquier átomo de carbono con CCI3, o pirrolidinilo o, alternativamente, ambos hidrógenos en el átomo de carbono del [1 ,2,4]oxadiazolilo podrían reemplazarse por un grupo oxo; R2 es alquilo de C(1_4), NH2, NO2, NHCH2CH2OH, N(alquilo de C(1.4))2, N(SO2CH3)2, CN, F, Cl, Br, CF3, pirrolidinilo, OCF3, OCF2H, CF2H, u Oalquilo de C(1-4); R3 es H, F, Cl, CF3, u Oalquilo de C(i-4); alternativamente, R2 y R3 se pueden tomar juntos con sus fenilos unidos para formar un grupo benzo[1 ,3]dioxolilo; R4 es H, OCH3, o F; y solvatos, hidratos, tautómeros, profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de éstos.
1 1. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque: R es piridilo, pir¡dil-A/-óx¡do, pirimidilo, imidazolilo sustituido con metilo, pirazolilo sustituido con metilo opcionalmente sustituido con Br, tiofenilo opcionalmente sustituido con Br, benzooxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, o [1 ,3,4]tiadiazolilo; en donde el piridilo, piridil-N-óxido, o tiazolilo se sustituye opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de Oalquilo de C(i-4), OC(3,6)Cicloalquilo, OCH2CF3, OCH2Ph, F, CN, alquilo de C(1 4), N(alquilo de C(1-4))2, alquil OH de C<1-4), Si(CH3)3, -C=CH, SCH3, S(O)CH3, SO2CH3, pirrolidinilo, OH, NH2, NHCN, y Br; o el piridilo puede sustituirse con un grupo OCH3 y un CH3; en donde el pirimidilo se sustituye opcionalmente con un grupo N(alquilo de C(i.4))2 o uno o dos grupos OCH3; en donde el tiazolilo se sustituye opcionalmente en dos átomos de carbono adyacentes para formar el sistema biciclico fusionado benzotiazol-2-ilo, en donde el benzotiazol-2-ilo se sustituye opcionalmente con Br o OCH3; R2 es NH2) N02, NHCH2CH2OH, N(CH3)2, N(SO2CH3)2, CN, F, Cl, Br, CF3, pirrolidinilo, u OCH3¡ R3 es H, F, Cl, CF3, u OCH3; alternativamente, R2 y R3 se pueden tomar juntos con sus fenilos unidos para formar un grupo benzo[1 ,3]dioxolilo; R4 es H, o F; y solvatos, hidratos, tautómeros, profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de éstos.
12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 1 , caracterizado además porque: R1 es piridilo, piridil-AZ-óxido, pirimidilo, imidazolilo sustituido con metilo, pirazolilo sustituido con metilo opcionalmente sustituido con Br, tiofenilo opcionalmente sustituido con Br, benzooxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, o [1 ,3,4]t¡adiazolilo; en donde el piridilo o piridil-/V-óxido se sustituye opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de Oalquilo de C(1-4), OC(3-6)Cicloalquilo, OCH2CF3, OCH2Ph, F, CN, alquilo de C^), N(alquilo de C( -4))2, y Br¡ o el piridilo puede sustituirse con un grupo OCH3 y un CH3; en donde el pirimidilo se sustituye opcionalmente con un grupo N(alquilo de ^^)2 o uno o dos grupos OCH3; en donde el tiazolilo se sustituye opcionalmente con alquilo de C( .4), CH2OH, Si(CH3)3, -C=CH, SCH3> S(O)CH3l S02CH3, OH, NH2, N(alquilo de C(1-4))2, pirrolidinilo, Oalquilo de C(i-4), NHCN, o el tiazolilo se puede sustituir en dos átomos de carbono adyacentes para formar el sistema biciclico fusionado benzotiazol-2-ilo, en donde el benzotiazol-2-il se sustituye opcionalmente con Br¡ y solvatos, hidratos, tautómeros, profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de éstos.
13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque: 1 es piridilo, p¡ridil-/V-óxido sustituido con metoxi, pirimidilo, imidazolilo sustituido con metilo, pirazolilo sustituido con metilo opcionalmente sustituido con Br, tiofenil opcionalmente sustituido con Br, benzooxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, o [1 ,3,4]tiadiazolilo; en donde el piridilo se sustituye opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de OCH3, OCH2CH3, OCH(CH3)2, OC(CH3)3, ciclobutoxi, OCH2CF3, OCH2Ph, F, CN, CH3, N(CH3)2, y Br; o el piridilo puede sustituirse con un grupo OCH3 y un CH3¡ en donde el pirimidilo se sustituye opcionalmente con un grupo N(CH3)2 o uno o dos grupos OCH3; en donde el tiazolilo se sustituye opcionalmente con CH2OH, Si(CH3)3, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, -C=CH, SCH3, S(0)CH3, SO2CH3, OH, NH2, N(CH3)2, pirrolidinilo, OCH3, OCH(CH3)2, NHCN, o el tiazolilo se puede sustituir en dos átomos de carbono adyacentes para formar el sistema bicíclico fusionado benzotiazol-2-ilo, en donde el benzotiazol-2-il se sustituye opcionalmente con Br; R2 es CF3, F, Cl, CN, o OCH3, R3 es H, F, Cl, o CF3, alternativamente, R2 y R3 se pueden tomar juntos con sus fenilos unidos para formar un grupo benzo[1 ,3]dioxolilo; R4 es H, o F; y solvatos, hidratos, tautómeros, profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de éstos.
14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste de: ??? 252 ?54 ??? y solvatos, hidratos, tautomeros, profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de éstos.
15. Un compuesto de la Fórmula y solvatos, hidratos, tautomeros, profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de éste.
16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15 de la Fórmula
17. Un compuesto cristalino de la reivindicación 16, con los siguientes picos XRPD °2T: 7.0, 7.4, 9.3, 1 1 .0, 12.6, 14.3, 14.4, 14.8, 15.3, 17.1 , 17.4, 18.3, 18.7, 19.2, 19.7, 21.3, 21.8, 22.2, 22.9, 23.5, 23.9, 24.5, 24.7, 25.3, 26.3, 28.2, 28.8 y 29.5.
18. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable.
19. La composición farmacéutica que se elabora al mezclar un compuesto de la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable.
20. Un proceso para elaborar una composición farmacéutica, el proceso que comprende mezclar un compuesto de la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable.
21. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de la reivindicación 9 y un portador farmacéuticamente aceptable.
22. Una composición farmacéutica que se elabora al mezclar un compuesto de la reivindicación 9 y un portador farmacéuticamente aceptable.
23. Un proceso para elaborar una composición farmacéutica, el proceso que comprende mezclar un compuesto de la reivindicación 9 y un portador farmacéuticamente aceptable.
24. El uso de un compuesto de la reivindicación 1 , para preparar un medicamento para prevenir, tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad mediada por CCR2.
25. El uso de un compuesto de la reivindicación 1 , para preparar un medicamento para prevenir, tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, caracterizado además porque el síndrome, trastorno o enfermedad se selecciona del grupo que consiste de: enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), trastornos oftálmicos, uveítis, aterosclerosis, artritis reumatoide, psoriasis, artritis soriática, dermatitis atópica, esclerosis múltiple, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, nefritis, rechazo al injerto de órganos, pulmón fibroso, insuficiencia renal, diabetes tipo I, diabetes tipo II, complicaciones diabéticas, nefropatía diabética, retinopatía diabética, retinitis diabética, microangiopatía diabética, sobrepeso, obesidad, resistencia a la insulina asociada con la obesidad, síndrome metabólico, tuberculosis sarcoidosis, estafilococos invasivos, inflamación después de la cirugía de cataratas, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, urticaria crónica, asma, asma alérgica, enfermedades periodontales, periodonitis, gingivitis, enfermedad de las encías, cardiomiopatías diastólicas, infarto cardiaco, miocarditis, fallo cardíaco crónico, angiostenosis, restenosis, trastornos de reperfusión, aneurisma abdominal aórtico, glomerulonefritis, cánceres y tumores sólidos, leucemia linfocitica crónica, leucemia mielocítica crónica, mieloma múltiple, mieloma maligno, enfermedad de Hodgkin, carcinomas de la vejiga, mamas, cuello del útero, colon, pulmón, próstata, o estómago, y trastornos neuroinflamatorios crónicos que incluyen, pero no se limitan a, enfermedad de Alzheimer, apoplejía isquémica, lesión de la médula espinal, lesión de compresión de los nervios y lesión cerebral traumática.
26. El uso de un compuesto de la reivindicación 1 , para preparar un medicamento para prevenir, tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, caracterizado además porque el síndrome, trastorno o enfermedad se selecciona del grupo que consiste de: diabetes tipo I, diabetes tipo II, complicaciones diabéticas, nefropatía diabética, retinopatia diabética retinitis diabética, microangiopatia diabética, obesidad, resistencia a la insulina asociada con la obesidad, síndrome metabólico, asma, y asma alérgica.
27. El uso de un compuesto de la reivindicación 1 , para preparar un medicamento para tratar un trastorno seleccionado del grupo que consiste de diabetes tipo II obesidad y asma.
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