JP5685580B2 - Ｃｃｒ２の４−アゼチジニル−１−ヘテロアリール−シクロヘキサンアンタゴニスト - Google Patents

Ｃｃｒ２の４−アゼチジニル−１−ヘテロアリール−シクロヘキサンアンタゴニスト Download PDF

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Description

本発明は、走化性サイトカイン受容体２（ＣＣＲ２）に対するアンタゴニストである置換されたジピペリジン化合物、製薬学的組成物、及びこれらの使用方法を目的とする。より詳細には、ＣＣＲ２アンタゴニストは、ＣＣＲ２介在性の症候群、障害又は疾患を予防する、処置する又は寛解させるのに有用な、置換されたピペリジルアクリルアミド化合物である。
ＣＣＲ２は受容体のＧＰＣＲファミリーのメンバーである。ＧＰＣＲファミリーの受容体は全て既知のケモカイン受容体であり、単核球とメモリーＴ細胞により発現される。ＣＣＲ２シグナル伝達カスケードは、ホスホリパーゼ（ＰＬＣβ２）、プロテインキナーゼ（ＰＫＣ）、及び脂質キナーゼ（ＰＩ−３キナーゼ）の活性化を伴う。
走化性サイトカイン（すなわち、ケモカイン）は、比較的小さなタンパク質（８〜１０ｋＤ）であり、細胞の遊走を促進する。ケモカインファミリーは、第一の高度に保存されたシステインと第二の高度に保存されたシステインとの間のアミノ酸残基の数に基づいて４つのサブファミリーに分けられる。
単球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１）は、ＣＣケモカインサブファミリー（ここで、ＣＣは隣接する第一及び第二システインを有するサブファミリーを表す）のメンバーであり、細胞表面ケモカイン受容体２（ＣＣＲ２）に結合する。ＭＣＰ−１は強力な走化性因子であり、ＣＣＲ２に結合後、炎症部位への単球とリンパ球の遊走（走化性）を介在する。ＭＣＰ−１はまた、心筋細胞、血管内皮細胞、線維芽細胞、軟骨細胞、平滑筋細胞、メサンギウム細胞、肺胞細胞、Ｔリンパ球、マクロファージ及びこれらに類する細胞により発現される。
単球が炎症組織に入り、マクロファージに分化した後、単球分化は、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、ＩＬ−８（ＣＸＣケモカインサブファミリーのメンバー、ここで、ＣＸＣは第一システインと第二システインとの間の１つのアミノ酸残基）、ＩＬ−１２、アラキドン酸代謝産物（例えば、ＰＧＥ2及びＬＴＢ4）、酸素由来のフリーラジカル、マトリックスメタロプロテアーゼ、及び補体成分等の複数の炎症誘発モジュレーターの二次供給源を提供する。
慢性炎症性疾患の動物モデル研究は、アンタゴニストによるＭＣＰ−１とＣＣＲ２の間の結合の阻害が炎症反応を抑制することを立証している。ＭＣＰ−１とＣＣＲ２との間の相互作用は、乾癬、ブドウ膜炎、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ（ＲＡ）、多発性硬化症、クローン病、腎炎、臓器移植拒絶反応、肺線維症、腎不全、２型糖尿病及び糖尿病合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性微小血管症、結核、サルコイドーシス、侵襲性ブドウ球菌感染症、白内障手術後の炎症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性蕁麻疹、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性喘息、歯周病、歯周炎、歯肉炎、歯肉疾患、拡張型心筋症、心筋梗塞、心筋炎、慢性心不全、血管狭窄、再狭窄、再潅流障害、糸球体腎炎、固形腫瘍及び癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、悪性骨髄腫、ホジキン病、膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、大腸癌、肺癌、前立腺癌、及び胃癌等の炎症性疾病の病理に関与している（Ｒｏｌｌｉｎｓ Ｂ Ｊ，Ｍｏｎｏｃｙｔｅ ｃｈｅｍｏａｔｔｒａｃｔａｎｔ ｐｒｏｔｅｉｎ １：ａ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｒｅｇｕｌａｔｏｒ ｏｆ ｍｏｎｏｃｙｔｅ ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ ｉｎ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ，Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．Ｔｏｄａｙ，１９９６，２：１９８；及びＤａｗｓｏｎ Ｊら、Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｍｏｎｏｃｙｔｅ ｃｈｅｍｏａｔｔｒａｃｔａｎｔ ｐｒｏｔｅｉｎ−１ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎ ｄｉｓｅａｓｅ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ，２００３ Ｆｅｂ．７（１）：３５〜４８参照）。
単球の遊走は、ＭＣＰ−１アンタゴニスト（ＭＣＰ−１の抗体又は可溶性不活性フラグメントのいずれか）により阻害され、関節炎、喘息、及びブドウ膜炎の発生を阻害することが示されている。ＭＣＰ−１ノックアウト（ＫＯ）及びＣＣＲ２ノックアウトマウスはどちらも炎症病巣中への単球浸潤の有意な減少を示している。加えて、このようなＫＯマウスは、実験的アレルギー性脳脊髄炎（ＥＡＥ、ヒトＭＳモデル）、ゴキブリアレルゲンに誘発される喘息、アテローム性動脈硬化症、及びブドウ膜炎の発生に耐性である。関節リウマチ及びクローン病患者は、ＭＣＰ−１発現及び浸潤マクロファージ数の減少に相関する投与濃度での、ＴＮＦ−αアンタゴニスト（例えば、モノクローナル抗体及び可溶性受容体）での処置時に好転している。
ＭＣＰ−１は、季節性及び慢性アレルギー性鼻炎の病原に関連付けられており、チリダニアレルギーを有するほとんどの患者の鼻粘膜に見出されている。ＭＣＰ−１はまた、インビトロで好塩基球からのヒスタミン放出を誘導することが判明している。アレルギー状態の間、アレルゲンとヒスタミンはどちらも、アレルギー性鼻炎を有するヒトの鼻粘膜においてＭＣＰ−１及び他のケモカインの発現を引き起こす（すなわち、上方制御する）ことが分かっており、このような患者における正のフィードバックループの存在を示唆する。
ＭＣＰ−１に誘導され、単球及びリンパ球が炎症部位へ遊走することから生じるＣＣＲ２介在性炎症症候群、障害又は疾患を、予防、処置及び寛解させるにあたって、小分子ＣＣＲ２アンタゴニストに対する必要性がいまだに存在している。
引用した全ての文献は、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにこれらの溶媒和物、水和物、互変異性体、プロドラッグ及び製薬上許容され得る塩を包含する：
Figure 0005685580
 式中、
ＸはＦ、ＮＨ2又はＨであり；
Ｒ1は
Figure 0005685580
 ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリジン−２−オンイル、インドリル、ピラジニル、３−Ｈ−チアゾール−２−オンイル、ピリミジル、ベンゾオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チオフェニル、フリル、［１，２，４］オキサジアゾリル又は［１，３，４］チアジアゾリルであり；上記ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリミジル、ピラゾリル、イミダゾリル、チオフェニル又はチアゾリルは、場合によりＯＣ(1〜4)アルキル、ＯＣ(3〜6)シクロアルキル、ＯＣＨ2ＣＦ3、ＯＣＨ2Ｐｈ、Ｆ、ＣＮ、Ｃｌ、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＮ、Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＣＦ3、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、Ｃ(1〜4)アルキルＯＨ、Ｓｉ（ＣＨ3）3、−Ｃ≡ＣＨ、ＳＣＨ3、Ｓ（Ｏ）ＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3、ピロリジニル、ＯＨ、ＮＨ2、ＮＨＣＮ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）2、ＮＨＳＯ2ＣＨ3、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ3、ＮＨＣ(1〜4)アルキル、ＮＨＣＯ2Ｈ、ＮＨＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＨＣＯＣ(1〜4)アルキル、ＮＨＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯＮＨＣ(1〜4)アルキル及びＢｒからなる群から選択された１個の置換基により置換されており；又は上記ピリジルは１個のＯＣＨ3基及び１個のＣＨ3基により置換されていてもよく；上記ピリミジルは、場合によりいずれかの炭素原子にて１個のＮ（Ｃ(1〜4)アルキル）2基により置換されており；又は上記ピリミジニルは、いずれかの２個の炭素原子にて、ＯＨ、ＯＣＨ3及びＣＨ3からなる群から独立して選択された２個の置換基により置換されており；上記チアゾリルはＣＯ2Ｈ、ＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル又はＯＨにより置換されており；又は上記チアゾリルは、場合により２個の隣接する炭素原子にて置換されて、縮合二環系ベンゾチアゾール−２−イルを形成し、この場合上記ベンゾチアゾール−２−イルは、場合によりＢｒ又はＯＣＨ3により置換されており；上記ピリジン−２−オンイルは場合により、ＣＨ2ＣＮ、Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＣＦ3、及びＣＨ2ＣＨ2ＯＨからなる群から選択された１個の置換基により置換されており、又は上記ピリジン−２−オンイルは２個のメチル基により置換されており；この場合上記［１，２，４］オキサジアゾリルは、場合によりいずれかの炭素原子にてＯＨ、ＣＣｌ3、又はピロリジニルにより置換されており；
Ｒ2はＣ(1〜4)アルキル、ＮＨ2、ＮＯ2、ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）2、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、Ｃ(3〜6)シクロアルキル、ヘテロシクリル、ＯＣＦ3、ＯＣＦ2Ｈ、ＣＦ2Ｈ又はＯＣ(1〜4)アルキルであり；
Ｒ3はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3又はＯＣ(1〜4)アルキルであり；あるいは、Ｒ2及びＲ3はこれらが結合しているフェニルと一緒になってベンゾ［１，３］ジオキソリル基、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル基、又は２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル基を形成してもよく；
Ｒ4はＨ、ＯＣ(1〜4)アルキル、又はＦである。
本発明は、以下の式（Ｉ）の化合物、並びにこれらの溶媒和物、水和物、互変異性体、プロドラッグ及び製薬上許容され得る塩を包含する：
Figure 0005685580
 式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は上記の通りである。
本発明の他の実施形態は、式（Ｉａ）の化合物、並びにこれらの溶媒和物、水和物、互変異性体、プロドラッグ及び製薬上許容され得る塩を包含する：
Figure 0005685580
 式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は式（Ｉ）に関して上記に定義した通りである。
本発明の他の実施形態は、式（Ｉ）及び／又は式（Ｉａ）の化合物、並びにこれらの溶媒和物、水和物、互変異性体、プロドラッグ及び製薬上許容され得る塩を包含する：
式中、ＸはＦ又はＨであり；
Ｒ1は
Figure 0005685580
 ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリジン−２−オンイル、インドリル、ピラジニル、３−Ｈ−チアゾール−２−オンイル、ピリミジル、メチル置換イミダゾリル、場合によりＢｒで置換されたメチル置換ピラゾリル、場合によりＢｒで置換されたチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、［１，２，４］オキサジアゾリル、又は［１，３，４］チアジアゾリルであり；上記ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド又はチアゾリルは場合により、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＯＣ(3〜6)シクロアルキル、ＯＣＨ2ＣＦ3、ＯＣＨ2Ｐｈ、Ｆ、ＣＮ、ＣＨ2ＣＮ、Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＣＦ3、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、Ｃ(1〜4)アルキルＯＨ、Ｓｉ（ＣＨ3）3、−Ｃ≡ＣＨ、ＳＣＨ3、Ｓ（Ｏ）ＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3、ピロリジニル、ＯＨ、ＮＨ2、ＮＨＣＮ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）2、ＮＨＳＯ2ＣＨ3、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ3、ＮＨＣ(1〜4)アルキル及びＢｒからなる群から選択された１個の置換基により置換されており；又は上記ピリジルは１個のＯＣＨ3基及び１個のＣＨ3基により置換されていてもよく；上記ピリミジルは、場合によりいずれかの炭素原子にて１個のＮ（Ｃ(1〜4)アルキル）2基により置換されており；又は上記ピリミジニルは、いずれかの２個の炭素原子にて、１個のＯＨ基及び１個のＣＨ3基により置換されており；上記チアゾリルは、ＣＯ2Ｈ、ＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、又はＯＨにより置換されており；又は上記チアゾリルは、場合により２個の隣接する炭素原子にて置換されて、縮合二環系ベンゾチアゾール−２−イルを形成し、上記ベンゾチアゾール−２−イルは場合によりＢｒ又はＯＣＨ3により置換されており；上記ピリジン−２−オンイルは、場合によりＣＨ2ＣＮ、Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＣＦ3及びＣＨ2ＣＨ2ＯＨからなる群から選択された１個の置換基により置換されており、又は上記ピリジン−２−オンイルは２個のメチル基により置換されており；上記［１，２，４］オキサジアゾリルは場合によりいずれかの炭素原子にてＯＨ、ＣＣｌ3又はピロリジニルにより置換されており；
Ｒ2はＣ(1〜4)アルキル、ＮＨ2、ＮＯ2、ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）2、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ピロリジニル、ＯＣＦ3、ＯＣＦ2Ｈ、ＣＦ2Ｈ、又はＯＣ(1〜4)アルキルであり；
Ｒ3はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3又はＯＣ(1〜4)アルキルであり；あるいは、Ｒ2及びＲ3はこれらが結合しているフェニルと一緒になってベンゾ［１，３］ジオキソリル基を形成してもよく；
Ｒ4はＨ、ＯＣＨ3、又はＦである。
本発明の他の実施形態は、式（Ｉ）及び／又は式（Ｉａ）の化合物、並びにこれらの溶媒和物、水和物、互変異性体、プロドラッグ及び製薬上許容され得る塩を包含する：
式中、ＸはＦ又はＨであり；
Ｒ1は
Figure 0005685580
 インドリル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリジン−２−オンイル、ピリミジル、ピラジニル、メチル置換イミダゾリル、場合によりＢｒで置換されたメチル置換ピラゾリル、場合によりＢｒで置換されたチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、［１，２，４］オキサジアゾリル、イソチアゾリル、又は［１，３，４］チアジアゾリルであり；上記ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド又はチアゾリルは場合により、ＯＨ、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）2、ＮＨＳＯ2ＣＨ3、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ3、ＮＨＣ(1〜4)アルキル、ＯＣ(3〜6)シクロアルキル、ＯＣＨ2ＣＦ3、ＯＣＨ2Ｐｈ、Ｆ、ＣＮ、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、Ｃ(1〜4)アルキルＯＨ、Ｓｉ（ＣＨ3）3、−Ｃ≡ＣＨ、ＳＣＨ3、Ｓ（Ｏ）ＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3、ピロリジニル、ＮＨ2、ＮＨＣＮ及びＢｒからなる群から選択された１個の置換基により置換されており；又は上記ピリジルは１個のＯＣＨ3基及び１個のＣＨ3基により置換されていてもよく；上記ピリミジルは、場合によりいずれかの炭素原子にて１個のＮ（Ｃ(1〜4)アルキル）2基により置換されており；又は上記ピリミジニルは、いずれかの２個の炭素原子にて、１個のＯＨ基及び１個のＣＨ3基により置換されており；上記チアゾリルは、ＣＯ2Ｈ、ＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、又はＯＨにより置換されており；又は上記チアゾリルは、場合により２個の隣接する炭素原子にて置換されて、縮合二環系ベンゾチアゾール−２−イルを形成し、上記ベンゾチアゾール−２−イルは場合によりＢｒ又はＯＣＨ3により置換されており；上記ピリジン−２−オンイルは、場合によりＣＨ2ＣＮ、Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＣＦ3及びＣＨ2ＣＨ2ＯＨからなる群から選択された１個の置換基により置換されており、又は上記ピリジン−２−オンイルは２個のメチル基により置換されており；上記［１，２，４］オキサジアゾリルは場合によりいずれかの炭素原子にてＯＨ、ＣＣｌ3又はピロリジニルにより置換されており；
Ｒ2はＮＨ2、ＮＯ2、ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、Ｎ（ＣＨ3）2、Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）2、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ピロリジニル又はＯＣＨ3であり；
Ｒ3はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3又はＯＣＨ3であり；あるいは、Ｒ2及びＲ3はこれらが結合しているフェニルと一緒になってベンゾ［１，３］ジオキソリル基を形成してもよく；
Ｒ4はＨ又はＦである。
本発明の他の実施形態は、式（Ｉ）及び／又は式（Ｉａ）の化合物、並びにこれらの溶媒和物、水和物、互変異性体、プロドラッグ及び製薬上許容され得る塩を包含する：
式中、ＸはＦ又はＨであり；
Ｒ1は
Figure 0005685580
 インドリル、ピリミジル、ピリジン−２−オンイル、ピラジニル、チアゾリル、［１，２，４］オキサジアゾリル、又はピリジルであり、上記ピリジルは場合により、いずれかの炭素原子にて、ＯＨ、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）2、ＮＨＳＯ2ＣＨ3、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ3、ＮＨ2、ＮＨＣ(1〜4)アルキル、Ｎ（ＣＨ3）2、ＮＨＣＮ、ＳＯ2ＣＨ3からなる群から選択された１個の置換基により置換されており；又は上記ピリジルは、場合によりいずれかの２個の炭素原子にて１個のＯＨ基及び１個のＣＨ3により置換されており；上記ピリミジニルは場合によりいずれかの炭素原子にて、１個のＮ（ＣＨ3）2基により置換されており；又は上記ピリミジニルは、いずれかの２個の炭素原子にて、１個のＯＨ基及び１個のＣＨ3基により置換されており；上記ピリジン−２−オンイルは場合により、ＣＨ2ＣＮ、Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＣＦ3、及びＣＨ2ＣＨ2ＯＨからなる群から選択された１個の置換基により置換されており、又は上記ピリジン−２−オンイルは２個のメチル基により置換されており；上記チアゾリルはＣＯ2Ｈ、ＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル又はＯＨにより置換されており；上記［１，２，４］オキサジアゾリルは、場合によりいずれかの炭素原子にて、ＯＨ、ＣＣｌ3又はピロリジニルにより置換されており；
Ｒ2はＣＦ3、ＣＮ、Ｆ又はＣｌであり；
Ｒ3はＨ、Ｃｌ、ＣＦ3又はＦであり；
Ｒ4はＨ又はＦである。
本発明の他の実施形態は、式（Ｉ）及び／又は式（Ｉａ）の化合物、並びにこれらの溶媒和物、水和物、互変異性体、プロドラッグ及び製薬上許容され得る塩を包含する：
式中、ＸはＦ又はＨであり；
Ｒ1は
Figure 0005685580
 インドリル、ピリミジル、ピリジン−２−オンイル、メチルピリジン−２−オンイル、ピラジニル、チアゾリル、［１，２，４］オキサジアゾリル、又はピリジルであり、上記ピリジルは場合により、いずれかの炭素原子にて、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）2、ＮＨＳＯ2ＣＨ3、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ3，ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、ＮＨＣＮ、ＳＯ2ＣＨ3からなる群から選択された１個の置換基により置換されており；又は上記ピリジルは、場合によりいずれかの２個の炭素原子にて１個のＯＨ基及び１個のＣＨ3により置換されており；上記ピリミジニルは、いずれかの炭素原子にて１個のＮ（ＣＨ3）2基により置換されており；上記ピリジン−２−オンイルはＣＨ2ＣＮ、Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＣＦ3及びＣＨ2ＣＨ2ＯＨからなる群から選択された１個の置換基によりＮ置換されており、又は上記ピリジン−２−オンイルは２個のメチル基により置換されており；上記チアゾリルはＣＯ2Ｈ、ＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯ2ＣＨ3又はＯＨにより置換されており；上記［１，２，４］オキサジアゾリルが、場合によりいずれかの炭素原子にて、ＯＨ、ＣＣｌ3、又はピロリジニルにより置換されており；
Ｒ2はＣＦ3であり；
Ｒ3はＨ又はＦであり；
Ｒ4はＨである。
本発明の他の実施形態は、以下のもの：
Figure 0005685580
Figure 0005685580
Figure 0005685580
Figure 0005685580
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Figure 0005685580
Figure 0005685580
Figure 0005685580
 からなる群から選択される化合物、並びにこれらの溶媒和物、水和物、互変異性体、プロドラッグ及び製薬上許容され得る塩である。
本発明の他の実施形態は、以下のもの：
Figure 0005685580
Figure 0005685580
Figure 0005685580
 からなる群から選択される化合物、並びにこれらの溶媒和物、水和物、互変異性体、プロドラッグ及び製薬上許容され得る塩である。
本発明の他の実施形態は、次の化学構造：
Figure 0005685580
 を有する、化合物、並びにこれらの溶媒和物、水和物、互変異性体、プロドラッグ及び製薬上許容され得る塩である。
本発明の他の実施形態は、以下のもの：
Figure 0005685580
Figure 0005685580
Figure 0005685580
Figure 0005685580
Figure 0005685580
Figure 0005685580
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Figure 0005685580
Figure 0005685580
Figure 0005685580
Figure 0005685580
Figure 0005685580
Figure 0005685580
 からなる群から選択される化合物、並びにこれらの溶媒和物、水和物、互変異性体、プロドラッグ及び製薬上許容され得る塩である。
本発明の他の実施形態は、次の化学構造：
Figure 0005685580
 を有する、化合物、並びにこれらの溶媒和物、水和物、互変異性体、プロドラッグ及び製薬上許容され得る塩である。
本発明の他の実施形態は、式（Ｉ）及び／又は（Ｉａ）の化合物と製薬上許容され得る担体とを含む、製薬学的組成物である。
本発明の別の実施形態は、本明細書の実施例セクションに列挙された化合物及び製薬上許容され得る担体を含む、製薬学的組成物である。
本発明はまた、必要としている患者に、治療上の有効量の式（Ｉ）及び／又は（Ｉａ）の化合物、又はこれらの形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、ＣＣＲ２介在性症候群、障害又は疾患を予防する、処置する又は寛解させるための方法を提供する。本発明の一実施形態において、ＣＣＲ２介在性症候群、障害又は疾患は、炎症症候群、障害又は疾患である。
本発明はまた、必要としている患者に治療上の有効量の式（Ｉ）及び／又は（Ｉａ）の化合物、あるいはこれらの形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、ＣＣＲ２介在性炎症症候群、障害又は疾患を予防する、処置する又は寛解させるための方法を提供する。この症候群、障害又は疾患は、ＭＣＰ−１発現の上昇若しくはＭＣＰ−１過剰発現に関連し、又はＭＣＰ−１発現の上昇若しくはＭＣＰ−１過剰発現に関連する症候群、障害又は疾患に伴う、炎症状態である。
本発明はまた、必要としている患者に治療上の有効量の式（Ｉ）の化合物、又はこれらの形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、症候群、障害又は疾患を、予防する、処置する又は寛解させる方法を提供し、ここで、上記症候群、障害又は疾患は：慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、眼疾患、ブドウ膜炎、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、腎炎、臓器移植拒絶反応、肺線維症、腎不全、２型糖尿病及び糖尿病合併症、糖尿病性腎症、肥満症、摂食障害（weight disorders）、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性微小血管症、結核症、慢性閉塞性肺疾患、サルコイドーシス、侵襲性ブドウ球菌感染症（invasive staphyloccocia）、白内障手術後の炎症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性蕁麻疹、喘息、アレルギー性喘息、歯周病、歯周炎（periodonitis）、歯肉炎、歯肉疾患、拡張型心筋症、心筋梗塞、心筋炎、慢性心不全、血管狭窄、再狭窄、再潅流障害、糸球体腎炎、固形腫瘍及び癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、悪性骨髄腫、ホジキン病、並びに膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、大腸癌、肺癌、前立腺癌及び胃癌からなる群から選択される。好ましくは、症候群、障害又は疾患は：眼疾患、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎、喘息、アレルギー性喘息及び歯周病からなる群から選択される。
本発明はまた、有効な量の少なくとも１つの式（Ｉ）及び／又は（Ｉａ）の化合物を投与することによって、哺乳類のＣＣＲ２活性を阻害する方法にも関する。
他の実施形態では、本発明は、実施例１〜実施例６４のいずれかの実施例のプロセスにより作製された生成物に関する。
他の実施形態では、本発明は、実施例＃１〜６４のいずれかの、より極性の低い異性体化合物に関する。好ましくは化合物は、実施例１の、より極性の低い異性体である。
他の実施形態では、本発明は、還元剤の存在下で、式（Ｖ）の化合物
Figure 0005685580
 を式（ＶＩ）の化合物
Figure 0005685580
 と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得ることを含む、式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセスに関する。
他の実施形態では、本発明は上記プロセスにより製造される生成物に関する。
他の実施形態では、本発明は、ＨＯＢｔ／ＥＤＣＩ又はＥｔ3Ｎの存在下で、式（ＸＩＩＩ）の化合物
Figure 0005685580
 を式（ＸＩＩ）の化合物
Figure 0005685580
 と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得ることを含む、式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセスに関し、式中、ＲaはＯＨ又はＣｌである。
他の実施形態では、本発明は、上記プロセスにより製造される生成物に関する。
他の実施形態では、本発明は、喘息又は肥満症から選択される障害の処理に使用するために、ＣＣＲ２アンタゴニストを同定することを目的とした、ｈＣＣＲ２ノックインマウスの使用に関する。
他の実施形態では、本発明は、実施例６９、７０又は７１に記載のようにＣＣＲ２のアンタゴニストを同定するためのｈＣＣＲ２ノックインマウスの使用に関する。
定義
用語「アルキル」は、特に指示がない限り、１２個以下の炭素原子、好ましくは６個以下の炭素原子からなる直鎖及び分岐鎖両方のラジカルを指し、限定するものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル及びドデシルが挙げられる。
用語「Ｃ(a〜b)」（ａ及びｂは炭素原子の指定された数を示す整数である）は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ又はシクロアルキルラジカルを指すか、又はアルキルがａ〜ｂ個の炭素原子を包括的に有する接頭語根として示されるラジカルのアルキル部分を指す。例えば、Ｃ(1〜4)は１、２、３又は４個の炭素原子を有するラジカルを表わす。
用語「シクロアルキル」は単環炭素原子から１つの水素原子を除去することにより得られる、飽和又は部分的に不飽和である、単環式又は多環式炭化水素環系ラジカルを意味する。代表的なシクロアルキルラジカルとしては、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが挙げられる。更なる例としては、Ｃ(3〜8)シクロアルキル、Ｃ(5〜8)シクロアルキル、Ｃ(3〜12)シクロアルキル、Ｃ(3〜20)シクロアルキル、デカヒドロナフタレニル、及び２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデニルが挙げられる。
用語「オキソ」は官能基
Figure 0005685580
 を指す。
用語「ヘテロシクリル」は、飽和された又は部分的に不飽和の単環式シクロアルキル環ラジカルを指し、ここで、１〜３個の環炭素原子は、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択されるヘテロ原子で置換されている。このヘテロ原子は、いずれかの許容される酸化状態で存在し得る。ラジカルは、炭素原子又は窒素原子からの水素原子の除去により生じ得る。一般的なヘテロシクリルラジカルとしては、限定するものではないが、２Ｈ−ピロリル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリジニル、１，３−ジオキソラニル、２−イミダゾリニル（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリルとも呼ばれる）、イミダゾリジニル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、テトラゾリル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピニルなどが挙げられる。
用語「複素環式芳香族」又は「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員若しくは７員の単環式、又は８員若しくは１０員の二環式芳香環系を指し、このとき窒素及び硫黄原子は、許容されるいずれかの酸化状態で存在し得る。例としては、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、フリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、チアゾリル及びチエニルが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「へテロ原子」は、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子（ここで、窒素及び硫黄原子は、いずれかの許容された酸化状態で存在することができる）を指す。
薬剤での使用に関し、本発明の化合物の塩は、非毒性の「製薬上許容され得る塩」を指す。ＦＤＡにより認可された製薬上許容され得る塩形態（Ｒｅｆ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１９８６，３３，２０１〜２１７；Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，Ｊａｎ，６６（１），ｐ１）としては、製薬上許容できる酸性／アニオン性の又は塩基性／カチオン性の塩が挙げられる。
本明細書を通して、化合物はシリカゲルカラムで分離されるものとして記載されているが、分取薄層クロマトグラフィー、又は高圧若しくは低圧液体クロマトグラフィーも使用することができる。シリカゲル型の分離媒体を通して化合物を溶出する際、最も極性の低い化合物が、より極性の高い化合物の前に溶出することが一般に認められている。したがって、用語「より極性が低い異性体」は、シリカゲル型の分離媒体から先に溶出する異性体を指す。
略語
本明細書及び本願を通して、以下の略後が使用される。
Figure 0005685580
製薬上許容され得る酸性／アニオン性の塩としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、酒石酸水素塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレソルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩及びトリエチオジドが挙げられるが、これらに限定されない。有機又は無機の酸としては、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、リン酸、プロピオン酸、グリコール酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、シュウ酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サッカリン酸又はトリフルオロ酢酸が挙げられるが、これらに限定されない。
製薬上許容され得る塩基性／カチオン性の塩としては、限定するものではないが、アルミニウム、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、トロメタン又は「ＴＲＩＳ」としても知られる）、アンモニア、ベンザチン、ｔ−ブチルアミン、カルシウム、グルコン酸カルシウム、水酸化カルシウム、クロロプロカイン、コリン、重炭酸コリン、塩化コリン、シクロへキシルアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、リチウム、ＬｉＯＭｅ、Ｌ−リジン、マグネシウム、メグルミン、ＮＨ3、ＮＨ4ＯＨ、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ピペリジン、カリウム、カリウム−ｔ−ブトキシド、水酸化カリウム（水溶液）、プロカイン、キニーネ、ナトリウム、炭酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸ナトリウム（ＳＥＨ）、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン（ＴＥＡ）又は亜鉛が挙げられる。
使用方法
本発明は、必要としている患者に有効量の式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物、又はこれらの形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、ＣＣＲ２介在性症候群、障害又は疾患を予防する、処置する又は寛解させるための方法を目的とする。
式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物が有用であるＣＣＲ２介在性症候群、障害又は疾患の例としては、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、眼疾患、ブドウ膜炎、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、腎炎、臓器移植拒絶反応、肺線維症、腎不全、１型糖尿病、２型糖尿病及び糖尿病合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性微小血管症、体重過多、肥満症、肥満症に関連するインスリン抵抗性、結核症、慢性閉塞性肺疾患、サルコイドーシス、侵襲性ブドウ球菌感染症、白内障手術後の炎症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性蕁麻疹、喘息、アレルギー性喘息、歯周病、歯周炎、歯肉炎、歯肉疾患、拡張型心筋症、心筋梗塞、心筋炎、慢性心不全、血管狭窄、再狭窄、再潅流障害、糸球体腎炎、固形腫瘍及び癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、悪性骨髄腫、ホジキン病、並びに膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、大腸癌、肺癌、前立腺癌、又は胃癌が挙げられる。
本発明の方法に関して用語「投与」は、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物、又はこれらの形成物、組成物若しくは薬剤を使用することにより、本明細書に記載のような症候群、障害又は疾患を、治療学的又は予防学的に予防する、処置する又は寛解させるための方法を意味する。このような方法は、有効量の上記化合物、化合物形成物、組成物若しくは薬剤を、一連の治療の異なる時点で又は組み合わせ形式で同時に、投与することを含む。本発明の方法は、既知の治療学的処置レジメンを全て包含するものとして理解されるものである。
用語「患者」は、処置、観察又は実験の対象である動物、典型的には哺乳動物、典型的にはヒトであってよい患者を指す。本発明の一態様では、患者はＭＣＰ−１発現の上昇若しくはＭＣＰ−１の過剰発現に関連した症候群、障害若しくは疾患を発症する危険性を有し（若しくは発症し易く）、又はＭＣＰ−１発現の上昇若しくはＭＣＰ−１の過剰発現に関連した症候群、障害若しくは疾患に伴う炎症状態を有する患者である。
用語「治療上の有効量」は、研究者、獣医、医者、又は他の臨床医が探求している、組織系、動物又はヒトに、生物学的又は医学的反応（症候群、障害又は疾患の症状を予防する、処置する又は寛解させることを含む）を引き出す活性化合物又は製薬学的薬剤の量を意味する。
用語「ブドウ膜炎」は、通常、眼に関与するいずれかの炎症性疾患を指す。ブドウ膜炎は、炎症が存在する眼の部位に基づいて異なるサブタイプに臨床学的に分類することができる（百分率は、これらの分類区分に該当することが知られる患者についてのものである）：前部（５１％）、中間部（１３％）、後部（２０％）又は全て（１６％）、並びに疾患の過程により、急性（１６％）、反復性（２６％）又は慢性（５８％）。前部ブドウ膜炎を有するもの（・１９％）は、積極的な処置にもかかわらず、単眼視力喪失（９％）、両眼視力喪失（２％）、又は単眼若しくは両眼視力損傷（８％）といった回復不能な視覚障害を最終的に生じる。ブドウ膜炎の殆どのケースは原因が不明であるが、既知の原因には、感染（例えばトキソプラズマ症、サイトメガロウイルスなど）、又は全身性炎症及び／若しくは自己免疫疾患（例えば若年性ＲＡ、ＨＬＡ−Ｂ２７関連の脊椎関節症、サルコイドーシスなど）の要素としての発症が含まれる。（ＨＬＡ−Ｂ２７：ヒト白血球抗原Ｂ*２７−染色体６上の主要組織適合性複合体（ＭＨＣ）内のＢローカスによりコードされ、Ｔ細胞に微生物抗原を提示するクラスＩ表面抗原。ＨＬＡ−Ｂ２７は、血清反応陰性脊椎関節炎と呼ばれる特定の自己免疫疾患のセットに強く関連する。）
ＣＣＲ２阻害剤として用いられる場合、本発明の化合物は、約０．５ｍｇ〜約１０ｇ、好ましくは約０．５ｍｇ〜約５ｇの範囲の用量で、１日量を１回で又は分割して治療上の有効量で投与してもよい。投与量は、投与経路、レシピエントの健康状態、体重及び年齢、処置頻度並びに平行した非関連処置の存在等の要因の影響を受ける。
本発明の化合物又はその製薬学的組成物の治療上の有効量が、所望の効果に応じて変化することもまた当業者には明らかである。したがって、投与される最適用量は、当業者によって容易に決定することができ、かつ使用される具体的な化合物、投与方法、調製物の強度及び病状の進行とともに変化する。加えて、患者の年齢、体重、食事、及び投与時間を含む、処置されている具体的な患者に関連する要因は、投与量を適切な治療濃度に調節する必要性をもたらす。したがって、上記投与量は平均的な場合の代表例である。当然ながら、より多い又はより少ない投与量の範囲が有効となる、個々の例が存在し得、このようなものも本発明の範囲内である。
式（Ｉ）及び／又は（Ｉａ）の化合物は、いずれかの既知の製薬上許容され得る担体を含む製薬学的組成物中に処方してよい。代表的な担体としては、いずれかの好適な溶剤、分散媒、コーティング材、抗菌及び抗カビ剤並びに等張剤が挙げられるが、これらに限定されない。形成物の構成成分であることもできる代表的な賦形剤としては、充填剤、結合剤、崩壊剤及び潤滑剤が挙げられる。
式（Ｉ）及び／又は（Ｉａ）の化合物の製薬上許容され得る塩としては、無機又は有機の酸又は塩基から形成される、従来の非毒性塩類又は四級アンモニウム塩が挙げられる。このような酸添加塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、ドデシル硫酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩硝酸塩、シュウ酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩及び酒石酸塩が挙げられる。塩基性塩としては、アンモニウム塩、ナトリウム及びカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム及びマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミノ塩などの有機塩基を備えた塩並びにアルギニンなどのアミノ酸を備えた塩が挙げられる。更に、塩基性窒素含有基は、例えば、ハロゲン化アルキルによって四級化されてよい。
本発明の製薬学的組成物は、それらの使用目的を達成するいずれかの手段によって投与してよい。例としては、非経口の、皮下の、静脈内の、筋肉内の、腹腔内の、経皮的な、口又は目を経由しての投与が挙げられる。あるいは又は同時に、投与は経口経路によってよい。非経口的投与のための好適な処方としては、水溶性形態の活性化合物（例えば、水溶性塩）の水溶液、酸性溶液、アルカリ性溶液、デキストロース水溶液、等張性炭水化物溶液及びシクロデキストリン包接錯体が挙げられる。
本発明はまた、製薬上許容され得る担体を本発明の化合物のいずれかとともに混合することからなる製薬学的組成物の製造方法も包含する。加えて、本発明は、製薬上許容され得る担体を本発明の化合物のいずれかと混合することによって製造される製薬学的組成物を含む。本明細書で使用するとき、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む生成物、並びに直接的又は間接的に特定の成分の特定の量の組み合わせから生じるいずれかの生成物を包含することを意図する。
多形体及び溶媒和物
更に、本発明の化合物は、１種以上の多形体又は非晶質結晶性形態を有してよく、これらの形態も本発明の範囲に含まれるものとする。加えて、化合物は、例えば水（すなわち、水和物）又は一般有機溶媒とともに溶媒和物を形成してよい。本明細書で使用するとき、用語「溶媒和物」は、本発明の化合物と１種以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を含む、イオン結合及び共有結合の度合いが変化することを伴う。特定の場合には、溶媒和物は、例えば１種以上の溶媒分子が結晶固形物の結晶格子内に組み込まれた場合に、単離することができる。用語「溶媒和物」は、溶液相及び分離可能な溶媒和物の両方を包含することを意図する。好適な溶媒和物の非限定例としては、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。
本発明は、本発明の化合物の多形体及び溶媒和物をその範囲内に包含することを意図する。それゆえに、本発明の処置方法における用語「投与」は、本発明の化合物、若しくは具体的に開示したものではなくとも、明らかに本発明の範囲内に含まれるであろう多形体又はその溶媒和物を用いて、本明細書に記述する症候群、障害又は疾患を処置、改善又は予防する手段を包含する。
別の実施形態では、本発明は、薬剤として使用するための、特にＣＣＲ２媒介症候群、障害又は疾患を処置する薬剤として使用するための実施例又は式（Ｉ）若しくは式（Ｉａ）に記載した化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、ＣＣＲ２活性の上昇又は不適切なＣＣＲ２活性に関連する疾患の処置用の薬剤の調製のための、実施例に記載される式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物の使用に関する。
本発明はその範囲に、本発明の化合物のプロドラッグを含む。概して、そのようなプロドラッグは、必要な化合物へとインビボで容易に変換され得る化合物の機能的誘導体である。すなわち、本発明の処置法では、用語「投与」は、具体的に開示された化合物を用いた、又は具体的に開示されなくともよいが、患者に投与された後にインビボで特定の化合物に変換される化合物を用いた、記載する種々の障害の処置を包含するものとする。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製のための従来手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）に記載されている。
本発明の化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、それらはしかるべきエナンチオマーとして存在することができる。化合物が２つ以上のキラル中心を有する場合、それらは更にジアステレオマーとして存在することができる。全てのそのような異性体及びその混合物が本発明の範囲に包含される。
本発明による化合物の調製方法により立体異性体の混合物が生じる場合、これらの異性体は、分取クロマトグラフィーのような従来の技術により分離することができる。化合物はラセミ体で調製されてもよく、又は個々の鏡像異性体をエナンチオ選択的合成、又は分割のいずれかにより調製することができる。化合物は、例えば標準的な技術、例えば（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸などの光学的に活性な酸と共に塩を形成することによりジアステレオマー対を形成した後、分別結晶化及び遊離塩基の再生を行ってそれらの構成要素である鏡像異性体に分割することができる。化合物は、ジアステレオマーエステル又はアミドの形成と、その後のクロマトグラフ分離及びキラル補助基の除去により分割することもできる。あるいは、キラルＨＰＬＣカラムを使用して化合物を分割してもよい。
本発明の化合物を調製する方法のいずれかを行っている間に、関係する分子のいずれかが有する感受性又は反応性基を保護する必要がある、及び／又はその方が望ましい場合がある。これは、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３、及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９１）に記載されるものなどの、従来の保護基により達成することができる。保護基は、続く都合のよい段階で、当技術分野にて公知の方法を用いて除去されてよい。
一般的な反応スキーム
本発明の代表的な化合物は、以下に記載する一般的合成方法に従って合成することができる。式（Ｉ）の化合物は、当業者に既知の方法により調製することができる。以下の反応スキームは、本発明の代表的な実施例であるということのみを意味し、すなわち本発明の限定であることは全く意味しない。
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に概説されるプロセスに従って調製することができる。
Figure 0005685580
スキーム１は、式（Ｉ）の化合物に至る合成経路を示す。市販のアゼチジン（ＩＩ）を、ＴＨＦ、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタン等の有機溶媒中、ＥＤＣＩ／ＨＯＢｔ、ＰｙＢｒｏｐ又はＤＣＣ等のカップリング試薬の存在下で、約０℃〜約２５℃の範囲内の温度にて酸（ＩＩＩ）と反応させ、対応するアミド（ＩＶ）を得る。このスキームにおいて、酸（ＩＩＩ）は、Ｉｎｇｅｒｓｏｌｌ，Ａ．Ｗ．ｅｔ．ａｌ．，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ １９３２，ＸＩＩ，４０〜２により記載された手順に従い、塩化ベンゾイルの代わりに市販の
Figure 0005685580
 を用いて調製されている。
アミド（ＩＶ）を、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジクロロメタン又はジオキサンなどの有機溶媒中で、１Ｎ ＨＣｌ、１Ｎ Ｈ2ＳＯ4又はトリフルオロ酢酸等の酸により約０℃〜約２５℃の範囲内の温度にて処理して、アミン（Ｖ）を得る。
アミン（Ｖ）を、トリエチルアミン、ジエチルプロピルアミン又はＮ−メチルモルホリンなどの有機塩基中、ＮａＢＨ4、ＮａＢＨ（ＣＮ）3又はＮａＢＨ（ＯＡｃ）3などの還元剤の存在下で、分子ふるいを用い又は用いずに、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン又はＴＨＦなどの有機溶媒中で、０℃〜約２５℃の範囲内の温度にて、好適に置換されたケトン（ＶＩ）と反応させて、対応するアゼチジン（Ｉ）を得る。
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、スキーム２に概説されるプロセスに従って調製することができる。
Figure 0005685580
市販されているアゼチジン（ＶＩＩ）を、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン又はＴＨＦなどの有機溶媒中で、分子ふるいを用い又は用いずに、トリエチルアミン、ジエチルプロピルアミン又はＮ−メチルモルホリンなどの有機塩基中で、ＮａＢＨ4、ＮａＢＨ（ＣＮ）3又はＮａＢＨ（ＯＡｃ）3などの還元剤の存在下で、０℃〜約２５℃の範囲内の温度にて、好適に置換されたケトン（ＶＩ）と反応させて、対応するアゼチジン（ＶＩＩＩ）を得る。
アゼチジン（ＶＩＩＩ）を、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジクロロメタン又はジオキサンなどの有機溶媒中で、約０℃〜約２５℃の範囲内の温度にて、１Ｎ ＨＣｌ、１Ｎ Ｈ2ＳＯ4又はトリフルオロ酢酸で処理して、対応するアミン（ＩＸ）を得る。
アミン（ＩＸ）を、ＴＨＦ、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタンなどの有機溶媒中で、ＥＤＣＩ／ＨＯＢｔ、ＰｙＢｒｏｐ又はＤＣＣなどのカップリング剤の存在下で、約０℃〜約２５℃の範囲内の温度にて酸（Ｘ）と反応させて、対応するアゼチジン（ＸＩ）を得る。
アゼチジン（ＸＩ）を、ジエチルエーテル、ＴＨＦ又はジオキサンなどの有機溶媒中で、約０℃〜約２５℃の範囲内の温度にて１Ｎ ＨＣｌ又はＨ2ＳＯ4又はトリフルオロ酢酸で処理して、対応するアミン（ＸＩＩ）を得る。
アミン（ＸＩＩ）を酸（ＸＩＩＩ）と反応させる。ＲaがＯＨの場合、反応は、ＴＨＦ、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタンなどの有機溶媒中で、ＥＤＣＩ／ＨＯＢｔ、ＰｙＢｒｏｐ又はＤＣＣなどのカップリング剤の存在下で、約０℃〜約２５℃の範囲内の温度にて行われる。ＲaがＣｌの場合、反応は、ＴＨＦ、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタンなどの有機溶媒中で、トリエチルアミン、ジエチルプロピルアミン又はＮ−チルモルホリンなどの有機塩基の存在下で、約０℃〜約２５℃の範囲内の温度にて行われて、対応するアゼチジン（Ｉ）を得る。
式（Ｉ）の化合物は、ケトン（ＶＩ）から誘導され得る。（ＶＩ）の調製は、スキーム３に概略される。
Figure 0005685580
市販のハロゲン化アリール又はアリールアルカンＲ1Ｚ（式中、Ｒ1は式（Ｉ）に定義された通りである）を、エーテル、ＴＨＦ又はジオキサンなどの有機溶媒中で、ｎ−ＢｕＬｉ、ｉ−ＰｒＭｇＢｒ又はｉ−ＰｒＭｇＣｌなどの有機金属剤の存在下で、約−７８℃〜約０℃の範囲内の温度にて市販のケトン（ＸＩＶ）と反応させて、対応するケタール（ＸＶ）を得る。
ケタール（ＸＶ）を、アセトン、アセトニトリル又はＴＨＦ等の有機溶媒中で、約０℃〜約２５℃の範囲内の温度にて、１Ｎ ＨＣｌ又は１Ｎ Ｈ2ＳＯ4などの酸で処理して、対応するケトン（ＶＩ）を得る。
式（Ｉ）の化合物は、ケトン（ＸＩＸ）から誘導され得る。（ＸＩＸ）の調製は、スキーム４に概略される。
Figure 0005685580
ケタール（ＸＶＩ）を、エーテル、ＴＨＦ又はジオキサンなどの有機溶媒中で、約０℃〜約２５℃の範囲内の温度にて、Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬などの脱水剤で処理して、対応するアルケン（ＸＶＩＩ）を生成させる。
アルケン（ＸＶＩＩ）を、５〜１０％ Ｐｄ／Ｃにより触媒される３４．５〜３４４．７ｋＰａ（５〜５０ｐｓｉ）の圧力下で、約２５℃〜約５０℃の範囲内の温度にて、メタノールなどの有機溶媒中で水素ガスで処理して、対応するアルカン（ＸＶＩＩＩ）を生成させる。
アルカン（ＸＶＩＩＩ）を、アセトン、アセトニトリル又はＴＨＦなどの有機溶媒中で、約０℃〜約２５℃の範囲内の温度にて、１ＮのＨＣｌ又は１ＮのＨ2ＳＯ4で処理して、対応するケトン（ＸＩＸ）を得る。
あるいは、スキーム５に概説されるプロセスに従って化合物（ＸＶＩＩ）を調製することもできる。
Figure 0005685580
市販のアリールボロン酸（ＸＸ）（式中、Ｒ1は式（Ｉ）に定義される通りである）を、Ｐｅａｒｓｏｎ，Ｗ．ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００４，６９，９１０９〜９１２２に記載の方法に従って調製したビニルトリフラート（ＸＸＩ）と、トルエン、ジオキサン又はＴＨＦなどの有機溶媒中で、Ｐｄ（Ｐｈ3Ｐ）4、ＰｄＣｌ2（Ｐｈ3Ｐ）2又はＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）などの触媒、及び２ＮのＮａ2ＣＯ3又はＫ2ＣＯ3などの塩基の存在下で、約８０℃〜約１２０℃の範囲内の温度にて反応させて、対応するアルケン（ＸＶＩＩ）を生成させる。
あるいは、市販のアリール又はヘテロアリールハロゲン化物Ｒ1Ｚを、Ｂｉｒｃｈ，Ａ．Ｍ．ｅｔ．ａｌ．，の国際公開第２００６０６４１８９号に従って調製したビニルボロン酸エステル（ＸＸＩＩ）と、トルエン、ジオキサン又はＴＨＦなどの有機溶媒中で、Ｐｄ（Ｐｈ3Ｐ）4、ＰｄＣｌ2（Ｐｈ3Ｐ）2又はＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）などの触媒、及び２ＮのＮａ2ＣＯ3又はＫ2ＣＯ3などの塩基の存在下で、約８０℃〜約１２０℃の範囲内の温度にて反応させて、対応するアルケン（ＸＶＩＩ）を生成させる。
式（Ｉ）の化合物は、ケトン（ＸＩＩＩ）から誘導され得る。ケトンはスキーム６に概説されるプロセスに従って調製され得る。
Figure 0005685580
ケタール（ＸＶＩ）を、ジクロロメタン、ＴＨＦ又はジオキサンなどの有機溶媒中で、約−７８℃〜約０℃の範囲内の温度にてＤＡＳＴ又はトリフルオロスルホニルフッ化物などのフッ素化剤で処理して、対応するフッ化物（ＸＸＩＶ）を得る。
フッ化物（ＸＸＩＶ）を、アセトン、アセトニトリル又はＴＨＦなどの有機溶媒中で、約０℃〜約２５℃の範囲内の温度にて１ＮのＨＣｌ又は１ＮのＨ2ＳＯ4などの酸で処理して、対応するケトン（ＸＸＩＩＩ）を得る。
式（Ｉ）の化合物は、ケトン（ＸＸＶ）から誘導され得る。ケトン（ＸＸＶ）はスキーム７に概説されるプロセスに従って調製され得る。
Figure 0005685580
市販の２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸アミドを、ジクロロメタン、ＴＨＦ又はジオキサンなどの有機溶媒中で、Ｔｉ（ＯＥｔ）4又はＣｕＳＯ4などのカップリング剤の存在下で、約２５℃〜約８０℃の範囲内の温度にて、市販の１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オンと反応させて、２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イリデン）−アミドを生成させる。
２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イリデン）−アミドを、エーテル、ＴＨＦ又はジオキサンなどの有機溶媒中で、約−７８℃〜約２５℃の範囲内の温度にてＲ1ＭｇＢｒ又はＲ1Ｌｉなどの有機金属剤で処理して、対応するスルホンアミド（ＸＸＶＩ）を生成させる。
スルフィンアミド（ＸＸＶＩ）を、アセトン、アセトニトリル又はＴＨＦなどの有機溶媒中で、約０℃〜約２５℃の範囲内の温度にて１ＮのＨＣｌ又は１ＮのＨ2ＳＯ4などの酸で処理して、対応するケトン（ＸＸＶ）を生成させる。
Ｒ1がＮ又はＯを介してシクロヘキシル環に結合している式（Ｉ）の化合物が、スキーム８に概説されるプロセスに従って調製できる。
Figure 0005685580
市販のＯＨ又はＮＨ置換されているＲ1を、ＤＭＦ又はＴＨＦなどの有機溶媒中で、Ｋ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3又はＮａＨなどの無機塩基の存在下で、約２５℃〜約８０℃の温度にてアルキルトシラート又はアルキルメシラート（ＸＸＶＩＩ）と反応させて、対応するケタール（ＸＶＩＩＩ）を生成させる。
本発明の代表的な化合物は、以下に記載する一般的合成方法に従って合成することができる。式（Ｉ）の化合物は、当業者に既知の方法により調製することができる。以下の実施例は、本発明の代表的な実施例であるということのみを意味し、本発明の限定であることは全く意味しない。
実施例１：Ｎ−（｛１−［４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：８−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オール
Figure 0005685580
−７８℃にて、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ，１２ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）を１０分かけてゆっくり滴加することにより、５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ，５．０ｇ，２６．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ又はエーテル（３０ｍＬ）溶液を処理した。−７８℃にて、反応物を更に２０分にわたって撹拌した。１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オン（Ａｌｄｒｉｃｈ，４．３７ｇ，２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を反応物にゆっくり滴加した。添加後、反応物を−７８℃で更に２時間撹拌した。次いで反応物を水でクエンチし、室温に加温した。減圧下で溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルと水の間で分画した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色の固体を得、次いでヘキサン及び酢酸エチル（１０％酢酸エチル〜１００％酢酸エチル）を使用して、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システム（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ，Ｉｎｃ，Ｌｉｎｃｏｌｎ，ＮＥ）上のシリカゲルカラムにより固体を精製して、表題化合物を黄色の固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．２８（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｂ：４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキサノン
Figure 0005685580
前述の工程で調製した８−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オール（４．００ｇ，１５．７ｍｍｏｌ）を、１Ｎ ＨＣｌ（およそ１６ｍＬ）／アセトン（２０ｍＬ）により室温で４時間にわたって処理した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液で中和し、溶媒を除去した。残留物を酢酸エチルと水の間で分画した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色の固体を得、ヘキサン及び酢酸エチル（１０％酢酸エチル〜１００％酢酸エチル）を使用して、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システムのシリカゲルカラムにより固体を精製して、表題化合物を淡黄色の固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．３０（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，４Ｈ），２．９１（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２２（ｍ，４Ｈ）。
工程Ｃ：４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキサ−３−エノン
Figure 0005685580
４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキサノン（前述の工程で調製したもの，７５０ｍｇ，３．４０ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（５ｍＬ）を、室温にてＢｕｒｇｅｓｓ’試薬（Ａｌｄｒｉｃｈ，１．１９ｇ，５．０ｍｍｏｌ）により処理した。反応物を１０時間にわたって撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルと水の間で分画した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色の油を得、次いでヘキサン及び酢酸エチル（１０％酢酸エチル〜１００％酢酸エチル）を使用して、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システムのシリカゲルカラムにより油を精製して、表題化合物を白色の固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．２５（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）。
工程Ｄ：３−［２−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−アセチルアミノ］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 0005685580
３−アミノ−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＡｓｔａＴｅｃｈ，１．２ｇ，６．９７ｍｍｏｌ）及び（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−酢酸（Ｂｉｏｎｅｔ Ｂｕｉｌｄｉｎｇ Ｂｌｏｃｋｓ，１．５７ｇ，６．３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を、室温にて４時間にわたってＥＤＣＩ（Ａｌｄｒｉｃｈ，１．５７ｇ，６．３６ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（Ａｌｄｒｉｃｈ，１．２２ｇ，６．３６ｍｍｏｌ）により処理した。反応溶液をＤＣＭと水との間で分画した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色の油を得、次いでヘキサン及び酢酸エチル（１０％酢酸エチル〜１００％酢酸エチル）を使用して、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システムのシリカゲルカラムにより油を精製して、表題化合物を白色の固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．１０（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）。
工程Ｅ：Ｎ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド遊離塩基，ＨＣｌ塩及びＴＦＡ塩
Figure 0005685580
３−［２−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−アセチルアミノ］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（前述の工程で調製したもの，７．５ｇ，１８．７ｍｍｏｌ）を、室温にて４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解させた。反応物を更に４時間にわたって撹拌した。溶媒を除去し、残留物を乾燥させて、表題化合物をＨＣｌ塩（黄色発泡体）として得た。
３−［２−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−アセチルアミノ］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．１０ｇ，５．２４ｍｍｏｌ）を、室温にて、ＴＦＡとＤＣＭの１：１比の混合溶液（１０ｍＬ）に溶解させた。反応物を更に２時間にわたって撹拌した。溶媒を除去し、残留物を乾燥させて、表題化合物を、ＴＦＡを過剰に含有するＴＦＡ塩（無色油）として得た。
ＭｅＯＨ中の塩をＮａ2ＣＯ3で一晩処理することにより、遊離塩基を得た。固体を濾過し、残留物を乾燥させて、分析的特性評価のための表題化合物を得た。更なる反応にはＨＣｌ又はＴＦＡ塩を一般使用した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．１０（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），４．７８（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）。
工程Ｆ：Ｎ−（｛１−［４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキサ−３−エニル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005685580
４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキサ−３−エノン（工程Ｃで調製したもの，１．０２ｇ，５．０２ｍｍｏｌ）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドＨＣｌ塩（前述の工程で調製したもの，２．５４ｇ，７．５３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液を、ＴＥＡ（２．８０ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）により１０分にわたって処理し、次いで室温で更に４時間にわたってＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（Ａｌｄｒｉｃｈ，３．２０ｇ，１５ｍｍｏｌ）により処理した。飽和重炭酸ナトリウムを加えて、反応をクエンチした。有機層を分離し、水層をクロロホルム／ＩＰＡの「カクテル」（およそ３：１，体積／体積）で３回抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、次いで溶離液として酢酸エチル及び７ＮのＮＨ3／ＭｅＯＨ（純粋な酢酸エチル〜５％の７ＮのＮＨ3／ＭｅＯＨ／酢酸エチル）を使用して、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システムにより粗生成物を精製して、表題化合物を白色の固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．１５（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｍ，１Ｈ）。
工程Ｇ：Ｎ−（｛１−［４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005685580
完全水素モード（full hydrogen mode）下で、５％のＰｄ／Ｃカートリッジを使用して、室温にて、工程Ｂの、Ｎ−（｛１−［４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキサ−３−エニル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（前述の工程で調製したもの，５００ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）／ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に、Ｈ−Ｃｕｂｅ（登録商標）（連続フロー型の水素化リアクター）（ＴｈａｌｅｓＮａｎｏ，Ｂｕｄａｐｅｓｔ，Ｈｕｎｇａｒｙ）を通過させた。得られた溶液を、溶離液として酢酸エチル及び７ＮのＮＨ3／ＭｅＯＨ（純粋な酢酸エチル〜５％の７ＮのＮＨ3／ＭｅＯＨ／酢酸エチル）を使用して、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システムのシリカゲルカラムにより濃縮、精製し、２種の表題化合物を白色固体として得た。
１ａ：シリカゲルカラムからの、より極性の低い異性体
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．２１（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４８（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｍ，４Ｈ）。
１ｂ：シリカゲルカラムからの、より極性の高い異性体
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．１０（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．１９ ９ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，４Ｈ），１．３６（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｍ，２Ｈ）。
実施例２：Ｎ−（｛１−［４−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：３−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−２−メトキシ−ピリジン
Figure 0005685580
トリフルオロ−メタンスルホン酸１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イルエステル（ＪＯＣ ６９，３９４３，２００４に従って調製，１．２７ｇ，３．４７ｍｍｏｌ）と２−メトキシピリジン−３−ボロン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ，６３７ｍｇ，４．１７ｍｍｏｌ）との混合物に、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１２０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１０ｍＬ）、及び炭酸ナトリウム水溶液（４．００ｍＬ，８．００ｍｍｏｌ，２Ｎ）を加えた。反応混合物をアルゴン下で１６時間にわたって１００℃に加熱し、次いで室温に冷却して酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥して（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，０〜１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製して、３−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−２−メトキシ−ピリジンを無色の油として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．０４（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．２，４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ），３．９９〜４．０７（ｍ，４Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４６（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）。
工程Ｂ：４−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキサ−３−エノン
Figure 0005685580
３−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−２−メトキシ−ピリジン（前述の工程で調製したもの，２１１ｍｇ，０．８５４ｍｍｏｌ）とアセトニトリルの混合物に、ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ，５ｍｍｏｌ，１Ｍ）を添加した。ＨＰＬＣが出発物質の消費を示すまで、混合物を室温で撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，０〜１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製して、４−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキサ−３−エノンを得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，Ｍ／Ｚ）：２０４（ＭＨ＋）。
工程Ｃ：Ｎ−（｛１−［４−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキサ−３−エニル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005685580
実施例１の工程Ｆに記載の手順を用いて、４−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキサ−３−エノン（前述の工程で調製したもの）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを還元的アミノ化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．１２（ｓ，１Ｈ），７．９８〜８．０７（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２〜７．６３（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９〜７．２６（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．２，４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７６〜５．８２（ｍ，１Ｈ），４．５２〜４．６４（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８６〜３．９８（ｍ，４Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｓ，２Ｈ），２．４０（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，４Ｈ），１．７６〜１．９８（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｎｏｎｅ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，Ｍ／Ｚ）：４８９（ＭＨ＋）。
工程Ｄ：Ｎ−（｛１−［４−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005685580
実施例１の工程Ｇに記載の手順を用いて、Ｎ−（｛１−［４−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキサ−３−エニル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（前述の工程で調製したもの）の水素化により、表題化合物を白色の固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９５〜８．０６（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０〜７．２２（ｍ，１Ｈ），６．７６〜６．８８（ｍ，１Ｈ），５．７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．４７〜４．６６（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．５５〜３．７５（ｍ，２Ｈ），２．９６〜３．１０（ｍ，２Ｈ），１．０６〜２．５３（ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ ｍ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，Ｍ／Ｚ）：４９１（ＭＨ＋）。
実施例３：Ｎ−（｛１−［４−（３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−ピリジン−３−オール
Figure 0005685580
８−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン（国際公開第２００６０６４１８９号に記載のように調製，０．２９２ｇ，１．１０ｍｍｏｌ）、２−ヨード−３−ヒドロキシピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ，０．１７７ｇ，０．８０１ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（Ａｌｄｒｉｃｈ，０．０４８ｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（９ｍＬ）に溶解させ、２ＭのＮａ2ＣＯ3（２．０ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）水溶液で処理し、数分間アルゴンによりバブリングし、還流冷却器内で２４時間にわたって１００℃に加熱した。周囲温度へと冷却した後、反応物を水で（３０ｍＬ）希釈し、ジクロロメタンにより３回抽出し、水層をｐＨ約７に酸性化し、ジクロロメタンで２回以上抽出し、組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮してオレンジ色の油を得た。この油をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ）上で薄層クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色の固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ８．１６（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．３Ｈｚ，０Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．９５〜６．０９（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｓ，４Ｈ），２．７３（ｄｄｄｄ，Ｊ＝６．４，４．４，２．２，２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ），１．９６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ13Ｈ15ＮＯ3に対する質量計算値：２３３；実測値：２３４（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｂ：２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−ピリジン−３−オール
Figure 0005685580
実施例１の工程Ｇに記載の手順を用いて、２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−ピリジン−３−オール（前述の工程で調製したもの）を水素化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル−ｄ3）δ ８．０５（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８６〜３．９９（ｍ，４Ｈ），３．１２（ｔｔ，Ｊ＝１１．７，３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．７２〜１．９４（ｍ，６Ｈ），１．６０〜１．７２（ｍ，２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ13Ｈ17ＮＯ3に対する質量計算値：２３５；実測値：２３６（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｃ：４−（３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサノン
Figure 0005685580
実施例２の工程Ｂに記載の手順を用いて、２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−ピリジン−３−オール（前述の工程で調製したもの）を脱保護することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル−ｄ3）δ ７．９４（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｔｔ，Ｊ＝１１．２，３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３４〜２．５２（ｍ，２Ｈ），２．２２〜２．３４（ｍ，２Ｈ），１．９９〜２．０７（ｍ，２Ｈ），１．８８〜１．９９（ｍ，２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ11Ｈ13ＮＯ2に対する質量計算値：１９１；実測値：１９２（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｄ：Ｎ−（｛１−［４−（３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005685580
実施例１の工程Ｆに記載の手順を用いて、４−（３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサノン（前述の工程で調製したもの）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを還元的アミノ化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル−ｄ3）δ ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２〜７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｍ，Ｊ＝６．９，６．９，６．９，６．９，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８２〜２．８９（ｍ，１Ｈ），２．６１〜２．７４（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．５１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．１５〜１．３８（ｍ，４Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ24Ｈ27Ｎ4Ｏ3Ｆ3に対する質量計算値：４７６；実測値：４７７（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｅ：Ｎ−（｛１−［４−（３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドヘミスクシナート塩
前述の工程の生成物（０．５５６ｇ，１．１７ｍｍｏｌ）とこはく酸（０．０６９ｇ，０．５８５ｍｍｏｌ）を２−プロパノールに溶解し、減圧下で濃縮して乾燥させ、アセトニトリル／水（１００ｍＬ）に溶解し、十分に凍結するまでの間−７８℃（ドライアイス／アセトン）に冷却し、凍結乾燥器で１８時間にわたって凍結乾燥させて、表題化合物をふわふわした白色の非晶質の粉末として得た（６７２ｍｇ）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ｐｐｍ ９．６３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．０２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８〜７．９７（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓｐｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，０．５Ｈ［２−ＰｒＯＨ］），３．５５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．３１〜２．４２（ｍ，３Ｈ），１．７９〜１．９６（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｍ，２Ｈ），１．２９〜１．５１（ｍ，４Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ［２−ＰｒＯＨ］）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ24Ｈ27Ｎ4Ｏ3Ｆ3に対する質量計算値：４７６；実測値：４７７（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４：Ｎ−（｛１−［４−（５−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドヘミスクシナート塩
Figure 0005685580
実施例３の工程Ａ〜Ｅに記載のようにして、表題化合物を、２−ブロモ−５−ヒドロキシピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から白色の固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ｐｐｍ ９．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．００（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝２．７，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８〜７．０８（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｓｘｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７６〜２．９１（ｍ，２Ｈ），２．５４〜２．６１（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｓ，２Ｈ），２．３１〜２．３７（ｍ，１Ｈ），１．７２〜１．９０（ｍ，２Ｈ），１．５３〜１．６７（ｍ，２Ｈ），１．３３〜１．５０（ｍ，４Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ24Ｈ27Ｎ4Ｏ3Ｆ3に対する質量計算値：４７６；実測値：４７７（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５：Ｎ−（｛１−［４−（５−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005685580
実施例３の工程Ａ〜Ｄに記載のようにして、表題化合物を、５−ブロモ−３−ヒドロキシピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から白色の固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ ｐｐｍ ８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），３．５５〜３．６７（ｍ，１Ｈ），２．４７〜２．５７（ｍ，１Ｈ），２．００〜２．１１（ｍ，２Ｈ），１．７１〜１．９３（ｍ，４Ｈ），１．４８〜１．６５（ｍ，４Ｈ），１．３３〜１．４８（ｍ，２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ24Ｈ27Ｎ4Ｏ3Ｆ3に対する質量計算値：４７６；実測値：４７７（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６：Ｎ−（｛１−［４−（３−ヒドロキシ−６−メチル−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005685580
実施例２の工程Ａ〜Ｄに記載のようにして、表題化合物を、５−ブロモ−３−ヒドロキシピリジン（Ｒｙａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）から金色の固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ８．１９（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｓ，３Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｍ，４Ｈ），２．３９〜２．４５（ｍ，２Ｈ），１．９６〜２．０８（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ），１．５１〜１．７６（ｍ，５Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ25Ｈ29Ｎ4Ｏ3Ｆ3に対する質量計算値：４９０；実測値：４９１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例７：Ｎ−（｛１−［４−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005685580
実施例３の工程Ａ〜Ｄに記載のようにして、表題化合物を、４−ヨード−２−メトキシピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から白色の固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ８．１５（ｓ，１Ｈ），８．００〜８．０８（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），４．５０〜４．６６（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８７〜３．９６（ｍ，４Ｈ），３．６３〜３．８２（ｍ，２Ｈ），２．４１〜２．５１（ｍ，１Ｈ），１．７９〜１．９７（ｍ，３Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．３６〜１．６３（ｍ，５Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ25Ｈ29Ｎ4Ｏ3Ｆ3に対する質量計算値：４９０；実測値：４９１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例８：Ｎ−（｛１−［４−（３−メトキシ−ピリジン−４−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005685580
実施例３の工程Ａ〜Ｄに記載のように、表題化合物を、４−ブロモ−３−メトキシピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から白色の固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ８．２２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１４〜７．２２（ｍ，２Ｈ），４．５６（ｓｘｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１４〜４．２１（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８４〜３．０４（ｍ，３Ｈ），２．３０〜２．３７（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｍ，３Ｈ），１．６４〜１．７７（ｍ，３Ｈ），１．４７〜１．５４（ｍ，２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ25Ｈ29Ｎ4Ｏ3Ｆ3に対する質量計算値：４９０；実測値：４９１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例９：Ｎ−（｛１−［４−（３−ヒドロキシ−ピリジン−４−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005685580
Ｎ−（｛１−［４−（３−メトキシ−ピリジン−４−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（０．１０１ｇ，０．２０６ｍｍｏｌ，実施例８に記載のように調製）をＡｒ下で無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、０．８３Ｎの三臭化ホウ素／ジクロロメタン（Ａｌｄｒｉｃｈ，２．００ｍＬ，１．６６ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で２４時間にわたって撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ3水溶液でクエンチした後、反応物を周囲温度で３０分にわたって撹拌し、３：１比のＥｔＯＡｃ／２−プロパノールで３回抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して金色の粘性物質を得、これをシリカゲル上での薄層クロマトグラフィー（１５％のＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2／０．６Ｎのアンモニア）により精製し、表題化合物を淡黄色の固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ｐｐｍ ９．６５（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８９〜７．９９（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｓｘｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７０〜２．８９（ｍ，３Ｈ），２．２６〜２．３８（ｍ，１Ｈ），１．５８〜１．７６（ｍ，４Ｈ），１．３１〜１．５０（ｍ，４Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ24Ｈ27Ｎ4Ｏ3Ｆ3に対する質量計算値：４７６；実測値：４７７（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１０：Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：２−ベンジルオキシ−３−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−ピリジン
Figure 0005685580
実施例３の工程Ａに記載のようにして、表題化合物を、２−ベンジルオキシ−３−ブロモ−ピリジン（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ）から白色の固体として調製した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，Ｍ／Ｚ）：３２４（ＭＨ＋）。
工程Ｂ：３−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−ピリジン−２−オール
Figure 0005685580
実施例１の工程Ｇに記載の手順を用いて、２−ベンジルオキシ−３−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−ピリジン（前述の工程で調製したもの）を水素化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，Ｍ／Ｚ）：２３６（ＭＨ＋）。
工程Ｃ：４−（２−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキサノン
Figure 0005685580
実施例２の工程Ｂに記載の手順を用いて、３−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−ピリジン−２−オール（前述の工程で調製したもの）を脱保護することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，Ｍ／Ｚ）：１９２（ＭＨ＋）。
工程Ｄ：Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005685580
実施例１の工程Ｆに記載の手順を用いて、４−（２−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキサノン（前述の工程で調製したもの）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを還元的アミノ化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，Ｍ／Ｚ）：４７７（ＭＨ＋）。
実施例１１：Ｎ−（｛１−［４−（４−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：３−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−ピリジン−４−オール
Figure 0005685580
実施例３の工程Ａに記載のようにして、表題化合物を、４−ヒドロキシ−３−ブロモ−ピリジン（ＳｙｎＣｈｅｍ）から白色の固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｍ，１Ｈ），６．７６〜６．９０（ｍ，１Ｈ），５．８９〜６．０４（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，４Ｈ），２．５５〜２．７２（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．８７（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，Ｍ／Ｚ）：２３４（ＭＨ＋）。
工程Ｂ：３−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−ピリジン−４−オール
Figure 0005685580
実施例１の工程Ｇに記載の手順を用いて、３−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−ピリジン−４−オール（前述の工程で調製したもの）を水素化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．８１〜７．９４（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８８〜４．０４（ｍ，４Ｈ），２．９２〜３．１０（ｍ，１Ｈ），１．８０〜２．０２（ｍ，４Ｈ），１．５２〜１．８０（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，Ｍ／Ｚ）：２３６（ＭＨ＋）。
工程Ｃ：４−（４−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキサノン
Figure 0005685580
実施例２の工程Ｂに記載の手順を用いて、３−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−ピリジン−４−オール（前述の工程で調製したもの）を脱保護することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，Ｍ／Ｚ）：１９２（ＭＨ＋）。
工程Ｄ：Ｎ−（｛１−［４−（４−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005685580
実施例１の工程Ｆに記載の手順を用いて、４−（４−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキサノン（前述の工程で調製したもの）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを還元的アミノ化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，Ｍ／Ｚ）：４７７（ＭＨ＋）。
実施例１２：Ｎ−（｛１−［４−（４−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−ピリジン−４−オール
Figure 0005685580
実施例３の工程Ａに記載のようにして、表題化合物を、２−ブロモ−ピリジン−４−オール（ＳｙｎＣｈｅｍ）から白色の固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．０５〜８．１４（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．９７〜７．０６（ｍ，１Ｈ），６．５４〜６．６９（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，４Ｈ），２．８３〜２．９５（ｍ，１Ｈ），２．５８〜２．６９（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ），１．９０（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，Ｍ／Ｚ）：２３４（ＭＨ＋）。
工程Ｂ：２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−ピリジン−４−オール
Figure 0005685580
実施例１の工程Ｇに記載の手順を用いて、２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−ピリジン−４−オール（前述の工程で調製したもの）を水素化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．０７〜８．１６（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｎｏｎｅ，２Ｈ），３．５０（ｓ，４Ｈ），２．８２〜３．０１（ｍ，０Ｈ），１．９４〜２．０４（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｓ，４Ｈ），１．５７〜１．７６（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，Ｍ／Ｚ）：２３６（ＭＨ＋）。
工程Ｃ：４−（４−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサノン
Figure 0005685580
実施例２の工程Ｂに記載の手順を用いて、２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−ピリジン−４−オール（前述の工程で調製したもの）を脱保護することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．３４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６６〜２．８１（ｍ，１Ｈ），１．６０〜２．０４（一連のｍ，８Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，Ｍ／Ｚ）：１９２（ＭＨ＋）。
工程Ｄ：Ｎ−（｛１−［４−（４−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005685580
実施例１の工程Ｆに記載の手順を用いて、４−（４−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサノン（前述の工程で調製したもの）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを還元的アミノ化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，Ｍ／Ｚ）：４７７（ＭＨ＋）。
実施例１３：Ｎ−（｛１−［４−（５−アセチルアミノ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：Ｎ−［６−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−ピリジン−３−イル］−アセトアミド
Figure 0005685580
６−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−ピリジン−３−イルアミン（５−アミノ−２−ブロモピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から実施例３の工程Ａ〜Ｂに記載のように調製，０．１５８ｇ，０．６７５ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、無水酢酸（Ａｌｄｒｉｃｈ，０．０８０ｍＬ，０．８４６ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度でＡｒ下で１８時間にわたって撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで３回抽出し、組み合わせた有機層をブラインで洗浄しＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を青みがかった固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ８．４１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，４Ｈ），２．７４（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．９１〜２．００（ｍ，２Ｈ），１．７７〜１．９１（ｍ，４Ｈ），１．６３〜１．７７（ｍ，２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ15Ｈ20Ｎ2Ｏ3に対する質量計算値：２７６；実測値：２７７（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｂ：Ｎ−（｛１−［４−（５−アセチルアミノ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005685580
実施例３の工程Ｃ〜Ｄに記載のように、表題化合物を、Ｎ−［６−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−ピリジン−３−イル］−アセトアミド（前述の工程で調製したもの）から淡黄色の固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ｐｐｍ １０．０７（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６〜７．９８（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２１〜４．３４（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４９〜３．６２（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．５６〜２．６９（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．７７〜１．９３（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ），１．３５〜１．５６（ｍ，４Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ26Ｈ30Ｎ5Ｏ3Ｆ3に対する質量計算値：５１７；実測値：５１８（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１４：Ｎ−（｛１−［４−（５−ビス−｛メタンスルホニル｝−アミノ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：Ｎ−［６−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−ピリジン−３−イル］−メタンスルホンアミド及びＮ−［６−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−ピリジン−３−イル］−ビス−（メタンスルホニル）−アミド
Figure 0005685580
６−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−ピリジン−３−イルアミン（実施例２の工程Ａ〜Ｂに記載のようにして５−アミノ−２−ブロモピリジンから調製したもの，０．１５８ｇ，０．６７５ｍｍｏｌ，）を無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（０．２０ｍＬ，１．４３ｍｍｏｌ）及びメタンスルホン酸クロリド（Ａｌｄｒｉｃｈ，０．０６５ｍＬ，０．８３７ｍｍｏｌ）で処理し、Ａｒ下で周囲温度で２日間にわたって撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して乾燥させ、シリカゲル上での分取薄層クロマトグラフィー（１：１比ＥｔＯＡｃ：ＣＨ2Ｃｌ2）により精製し、展開の遅い側（slow-running）ではモノスルホンアミドを白色の針状固体として、展開の速い側（fast-running）ではビス−スルホンアミドを白色の非晶質の粉末として得た。
Ｎ−［６−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−ピリジン−３−イル］−メタンスルホンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ14Ｈ20Ｎ2Ｏ4Ｓに対する質量計算値：３１２；実測値：３１３（Ｍ＋Ｈ）。
Ｎ−［６−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−ピリジン−３−イル］−ビス−（メタンスルホニル）−アミド
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ15Ｈ22Ｎ2Ｏ6Ｓ2に対する質量計算値：３９０；実測値：３９１（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｂ：Ｎ−（｛１−［４−（５−ビス−｛メタンスルホニル｝−アミノ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005685580
実施例３の工程Ｃ〜Ｄに記載のようにして、表題化合物を、Ｎ−［６−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−ピリジン−３−イル］−ビス−（メタンスルホニル）−アミド（前述の工程で調製したもの）から生成させ、シリカゲル上での薄層分取クロマトグラフィー（１５％のＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製して黄橙色の固体を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ｐｐｍ ９．０１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｓ，６Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｍ，３Ｈ），２．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．８３〜１．９７（ｍ，２Ｈ），１．５８〜１．６９（ｍ，２Ｈ），１．３９〜１．５８（ｍ，４Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ26Ｈ32Ｎ5Ｏ6Ｆ3Ｓ2に対する質量計算値：６３１；実測値：６３２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１５：Ｎ−（｛１−［４−（５−メタンスルホニル−アミノ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005685580
実施例３の工程Ｃ〜Ｄに記載のようにして、表題化合物を、Ｎ−［６−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−ピリジン−３−イル］−メタンスルホンアミド（実施例１４の工程Ａに記載されるもの）から調製し、シリカゲル上での薄層分取クロマトグラフィー（１５％のＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製して淡黄色の固体を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ｐｐｍ ９．８１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．０２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｓｘｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５６〜２．７０（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．７５〜１．９３（ｍ，２Ｈ），１．５５〜１．６８（ｍ，２Ｈ），１．３５〜１．５５（ｍ，４Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ25Ｈ30Ｎ5Ｏ4Ｆ3Ｓに対する質量計算値：５５３；実測値：５５４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１６：Ｎ−［（１−｛４−［５−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−ピリジン−２−イル］−シクロヘキシル｝−アゼチジン−３−イルカルバモイル）−メチル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：Ｎ−［６−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−ピリジン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド
Figure 0005685580
６−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−ピリジン−３−イルアミン（実施例３の工程Ａ〜Ｂに記載のように５−アミノ−２−ブロモピリジンから調製，０．１４８ｇ，０．６３２ｍｍｏｌ）をＡｒ下で無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、無水トリフルオロ酢酸（Ａｌｄｒｉｃｈ，０．１００ｍＬ，０．７２０ｍｍｏｌ）で処理し、還流冷却器内で５０℃で３日間にわたって撹拌した。反応物を周囲温度に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、水層をジクロロメタンで２回抽出し、組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して表題化合物を淡黄色の固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ15Ｈ17Ｎ2Ｏ3Ｆ3に対する質量計算値：３３０；実測値：３３１（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｂ：Ｎ−［（１−｛４−［５−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−ピリジン−２−イル］−シクロヘキシル｝−アゼチジン−３−イルカルバモイル）−メチル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005685580
実施例３の工程Ｃ〜Ｄに記載のようにして、表題化合物をＮ−［６−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−ピリジン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（前述の工程で調製したもの）から調製し、シリカゲル上での薄層分取クロマトグラフィー（３：２：１比ＭｅＣＮ：ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ）により精製して、淡黄色の固体を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ １１．４５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．０７（ｍ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｍ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｔ，Ｊ＝８．５，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），３．８３〜３．９４（ｍ，３Ｈ），２．５８〜２．７９（ｍ，１Ｈ），１．８２〜２．０１（ｍ，３Ｈ），１．３９〜１．７４（ｍ，５Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ26Ｈ27Ｎ5Ｏ3Ｆ6に対する質量計算値：５７１；実測値：５７２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１７：Ｎ−［（１−｛４−［３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−ピリジン−２−イル］−シクロヘキシル｝−アゼチジン−３−イルカルバモイル）−メチル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：Ｎ−［２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−ピリジン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド
Figure 0005685580
実施例３の工程Ａ〜Ｂに及び実施例１６の工程Ａ記載のようにして、表題化合物を、３−アミノ−２−ブロモピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から白色の固体として調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ15Ｈ17Ｎ2Ｏ3Ｆ3に対する質量計算値：３３０；実測値：３３１（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｂ：Ｎ−［（１−｛４−［３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−ピリジン−２−イル］−シクロヘキシル｝−アゼチジン−３−イルカルバモイル）−メチル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005685580
実施例３の工程Ｃ〜Ｄに記載のようにして、表題化合物を、Ｎ−［２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−ピリジン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（前述の工程で調製したもの）から調製し、シリカゲル上での薄層分取クロマトグラフィー（３：２：１比ＭｅＣＮ：ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ）により精製して、明るい桃色の固体を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ｐｐｍ １１．２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．０８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．５０〜８．５５（ｍ，１Ｈ），８．３９〜８．５０（ｍ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝６．９，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２０〜４．５５（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｍ，１Ｈ），１．６５〜１．９８（ｍ，４Ｈ），１．１６〜１．６４（ｍ，４Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ26Ｈ27Ｎ5Ｏ3Ｆ6に対する質量計算値：５７１；実測値：５７２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１８：Ｎ−（｛１−［４−（３−アセチルアミノ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：Ｎ−［２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−ピリジン−３−イル］−アセトアミド
Figure 0005685580
実施例２の工程Ａ〜Ｂ及び実施例１３の工程Ａに記載のようにして、表題化合物を、３−アミノ−２−ブロモピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から白色の固体として調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ15Ｈ20Ｎ2Ｏ3に対する質量計算値：２７６；実測値：２７７（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｂ：Ｎ−（｛１−［４−（３−アセチルアミノ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005685580
実施例３の工程Ｃ〜Ｄに記載のようにして、表題化合物をＮ−［２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−ピリジン−３−イル］−アセトアミド（前述の工程で調製したもの）から調製し、シリカゲル上での薄層分取クロマトグラフィー（１５％のＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製して、青みがかった固体を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ｐｐｍ ９．４９（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１８〜４．３８（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４２〜３．５９（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６６〜２．８８（ｍ，２Ｈ），２．２２〜２．４１（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），１．５７〜１．７５（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｍ，４Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ26Ｈ30Ｎ5Ｏ3Ｆ3に対する質量計算値：５１７；実測値：５１８（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１９：Ｎ−（｛１−［４−（３−メタンスルホニルアミノ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：Ｎ−［２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−ピリジン−３−イル］−メタンスルホンアミド
Figure 0005685580
２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−ピリジン−３−イルアミン（実施例３の工程Ａ〜Ｂに記載のように３−アミノ−２−ブロモピリジンから調製，０．１４１ｇ，０．６０３ｍｍｏｌ）をＡｒ下で無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、メタンスルホン酸クロリド（０．１５５ｍＬ，１．４８ｍｍｏｌ）、数滴の無水ピリジンで処理し、周囲温度で２４時間にわたって撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液でクエンチし、水層をジクロロメタンで３回抽出し、組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を非常に吸湿性の黄色の固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ14Ｈ20Ｎ2Ｏ4Ｓに対する質量計算値：３１２；実測値：３１３（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｂ：Ｎ−（｛１−［４−（３−メタンスルホニルアミノ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005685580
実施例３の工程Ｃ〜Ｄに記載のように、表題化合物をＮ−［２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−ピリジン−３−イル］−メタンスルホンアミド（前述の工程で調製したもの）から青みがかった固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ｐｐｍ ９．０３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．６Ｈｚ，２Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｓｘｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｍ，１Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｍ，２Ｈ），２．２６〜２．４１（ｍ，１Ｈ），１．８３〜２．００（ｍ，２Ｈ），１．５９〜１．７３（ｍ，２Ｈ），１．３７〜１．５１（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｍ，２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ25Ｈ30Ｎ5Ｏ4Ｆ3Ｓに対する質量計算値：５５３；実測値：５５４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２０：Ｎ−（｛１−［４−（３−アミノ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005685580
Ｎ−［（１−｛４−［３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−ピリジン−２−イル］−シクロヘキシル｝−アゼチジン−３−イルカルバモイル）−メチル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例１７の工程Ｂに記載のように調製，０．０４２ｇ，０．０７３ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に溶解させ、粉末炭酸カリウム（１．１０３，０．７３０ｍｍｏｌ）／水（３ｍＬ）溶液で処理し、周囲温度で５日間にわたって撹拌し、次いで還流冷却器内で１８時間にわたって７０℃に加熱した。減圧下でメタノールを除去した後、反応物を水で希釈し、３：１比のＥｔＯＡｃ／２−ＰｒＯＨで３回抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物をベージュ色の固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δ ｐｐｍ ８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９２〜３．０４（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｔｔ，Ｊ＝１０．８，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３７〜２．５１（ｍ，１Ｈ），１．９２〜２．０８（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），１．４７〜１．６５（ｍ，４Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ24Ｈ28Ｎ5Ｏ2Ｆ3に対する質量計算値：４７５；実測値：４７６（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２１：Ｎ−（｛１−［４−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005685580
実施例３の工程Ａ〜Ｄに記載のように、表題化合物を５−アミノ−２−ブロモピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から黄色の固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ｐｐｍ ９．１１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．４７〜８．７５（ｍ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．３１〜４．５６（ｍ，１Ｈ），３．９７〜４．２３（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５４〜２．６２（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｍ，２Ｈ），１．３５〜１．７５（ｍ，６Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ24Ｈ28Ｎ5Ｏ2Ｆ3に対する質量計算値：４７５；実測値：４７６（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２２：Ｎ−（｛１−［４−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：６−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−ピリジン−２−イルアミン
Figure 0005685580
実施例３の工程Ａに記載のようにして、表題化合物を、６−ブロモ−ピリジン−２−イルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から白色の固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．３５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７２ ９ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｍ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），４．０２ ９ｓ，４Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，２Ｈ），１．９５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）。
工程Ｂ：６−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−ピリジン−２−イルアミン
Figure 0005685580
実施例１の工程Ｇに記載の手順を用いて、６−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−ピリジン−２−イルアミン（前述の工程で調製したもの）を水素化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ13Ｈ18Ｎ2Ｏ2に対する質量計算値，２３４；実測値：２３５（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｃ：４−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサノン
Figure 0005685580
実施例２の工程Ｂに記載の手順を用いて、６−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−ピリジン−２−イルアミン（前述の工程で調製したもの）を脱保護することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ11Ｈ14Ｎ2Ｏに対する質量計算値１９０；実測値：１９１（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｄ：Ｎ−（｛１−［４−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005685580
実施例１の工程Ｆに記載の手順を用いて、４−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサノン（前述の工程で調製したもの）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを還元的アミノ化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
２２ａ：シリカゲルカラムからの、より極性の低い異性体
1Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）：８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６〜７．７４（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．５，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５１〜２．６８（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．７０〜１．８６（ｍ，４Ｈ），１．５２〜１．６９（ｍ，４Ｈ）。
２２ｂ：シリカゲルカラムからの、より極性の高い異性体
1Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ：８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５〜７．８０（ｍ，１Ｈ），７．６７〜７．７５（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６１〜６．７４（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），３．６５〜３．７６（ｍ，２Ｈ），２．９５〜３．００（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５０〜２．６２（ｍ，１Ｈ），１．７１〜１．８７（ｍ，４Ｈ），１．５４〜１．６８（ｍ，４Ｈ）
実施例２３：Ｎ−（｛１−［４−（６−メチルアミノ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：［６−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−ピリジン−２−イル］−メチル−アミン
Figure 0005685580
６−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−ピリジン−２−イルアミン（実施例２２の工程Ａに記載のように調製，２．５ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（１０ｍＬ）を、０℃でＮａＨ（Ａｌｄｒｉｃｈ，９５％，５５０ｍｇ，２１．６ｍｍｏｌ）により処理した。反応物を２０分にわたって撹拌し、ＭｅＩ（Ａｌｄｒｉｃｈ，８１０μＬ，１２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。２時間かけて反応物を室温に加温した。ＭｅＯＨ（およそ１ｍＬ）を添加して、過剰なＮａＨをクエンチした。反応溶液を酢酸エチルと水の間で分画した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色の油を得、次いでヘキサン及び酢酸エチル（１０％酢酸エチル〜１００％酢酸エチル）を使用して、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システムのシリカゲルカラムによりこの油を精製して、表題化合物を白色の固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．３５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），４．０２（ｓ，４Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｓ，２Ｈ），１．９２（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）。
工程Ｂ：［６−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−ピリジン−２−イル］−メチル−アミン
Figure 0005685580
実施例１の工程Ｇに記載の手順を用いて、［６−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−ピリジン−２−イル］−メチル−アミン（前述の工程で調製したもの）を水素化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ14Ｈ20Ｎ2Ｏ2に対する質量計算値，２４８；実測値：２４９（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｃ：４−（６−メチルアミノ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサノン
Figure 0005685580
実施例２の工程Ｂに記載の手順を用いて、［６−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−ピリジン−２−イル］−メチル−アミン（前述の工程で調製したもの）を脱保護することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ12Ｈ16Ｎ2Ｏに対する質量計算値，２０４；実測値：２０５（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｄ：Ｎ−（｛１−［４−（６−メチルアミノ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005685580
実施例１の工程Ｆに記載の手順を用いて、４−（６−メチルアミノ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサノン（前述の工程で調製したもの）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを還元的アミノ化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
２３ａ：シリカゲルカラムからの、より極性の低い異性体
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．２５（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，３Ｈ），２．７０（ｓ，１Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．５５（４Ｈ）。
２３ｂ：シリカゲルカラムからの、より極性の高い異性体
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，３Ｈ），２．６０（ｓ，１Ｈ），２．４８（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｍ，２Ｈ），１．３５（４Ｈ）。
実施例２４：Ｎ−［（１−｛４−［６−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−ピリジン−２−イル］−シクロヘキシル｝−アゼチジン−３−イルカルバモイル）−メチル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005685580
実施例１６の工程Ａに記載の手順を用いて、Ｎ−（｛１−［４−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドをトリフルオロアセチル化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ ８．１１（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，４Ｈ）。
実施例２５：Ｎ−（｛１−［４−（６−シアノアミノ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005685580
Ｎ−（｛１−［４−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（１２０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を、０℃でＮａＨ（９５％，１０ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）により処理した。反応物を２０分にわたって撹拌し、ＢｒＣＮ（Ａｌｄｒｉｃｈ，３２ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。２時間かけて反応物を室温に加温した。ＭｅＯＨ（およそ０．２ｍＬ）を添加し、過剰なＮａＨをクエンチした。反応溶液をＤＣＭと水との間で分画した。水層をクロロホルムとＩＰＡの「カクテル」（３：１比，体積／体積）で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色の油を得、次いで溶離液として酢酸エチル及び７ＮのＮＨ3／ＭｅＯＨ（純粋な酢酸エチル〜５％の７ＮのＮＨ3／ＭｅＯＨ／酢酸エチル）を使用して、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システムのシリカゲルカラムにより油を精製して、表題化合物を白色の固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．３５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，４Ｈ），１．７０（ｍ，４Ｈ）。
実施例２６：Ｎ−（｛１−［４−（６−メタンスルホニルアミノ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005685580
実施例１９の工程Ａに記載の手順を用いて、Ｎ−（｛１−［４−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドをメシル化することにより、表題化合物を白色の固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７，６２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，４Ｈ），１．６５（ｍ，４Ｈ）。
実施例２７：Ｎ−（｛１−［４−（４−アミノ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：３−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−ピリジン−４−イルアミン
Figure 0005685580
実施例３の工程Ａに記載のようにして、表題化合物を３−ブロモ−ピリジン−４−イルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から白色の固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．１０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），５．６８（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），４．０２（ｓ，４Ｈ），２．４５（ｍ，４Ｈ），１．９０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）。
工程Ｂ：３−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−ピリジン−４−イルアミン
Figure 0005685580
実施例１の工程Ｇに記載の手順を用いて、３−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−ピリジン−４−イルアミン（前述の工程で調製したもの）を水素化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ13Ｈ18Ｎ2Ｏ2に対する質量計算値，２３４；実測値：２３５（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｃ：４−（４−アミノ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキサノン
Figure 0005685580
実施例２の工程Ｂに記載の手順を用いて、３−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−ピリジン−４−イルアミン（前述の工程で調製したもの）を脱保護することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ11Ｈ14Ｎ2Ｏに対する質量計算値，１９０；実測値：１９１，（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｄ：Ｎ−（｛１−［４−（４−アミノ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005685580
実施例１の工程Ｆに記載の手順を用いて、４−（４−アミノ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキサノン（前述の工程で調製したもの）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを還元的アミノ化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
２７ａ：シリカゲルカラムからの、より極性の低い異性体
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ ８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，１Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｍ，４Ｈ）。
２７ｂ：シリカゲルカラムからの、より極性の高い異性体
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ ８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１８ ９ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｍ，４Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｍ，２Ｈ）。
実施例２８：Ｎ−（｛１−［４−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005685580
実施例１の工程Ｆに記載の手順を用いて、４−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサノン（実施例２２の工程Ｃに記載のように調製）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ＸＩＩ，４０〜２（１９３２）に記載の手順に従うことによりアナログ合成（analog synthesis））を還元的アミノ化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ：８．１７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３５〜２．４６（ｍ，１Ｈ），２．２０〜２．３４（ｍ，１Ｈ），１．７０〜１．８５（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４６〜１．５５（ｍ，２Ｈ），１．３４〜１．４６（ｍ，２Ｈ）。
実施例２９：Ｎ−（｛１−［４−（４−メチルアミノ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド及びＮ−（｛１−［４−（４−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005685580
実施例２３の工程Ａに記載の手順を用いて、Ｎ−（｛１−［４−（４−アミノ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例２７に記載のように調製）にＮａＨ誘導型のメチル化を行うことにより、表題化合物を白色の固体として調製した。
２９ａ：シリカゲルカラムからの、より極性の高い分画
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．１５（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｍ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｍ，４Ｈ）。
２９ｂ：シリカゲルカラムからの、より極性の低い分画
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ26Ｈ32Ｆ3Ｎ5Ｏ2に対する質量計算値，５０３；実測値：５０４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３０：Ｎ−（｛１−［４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：５−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−ピリジン−２−イルアミン
Figure 0005685580
実施例３の工程Ａに記載のようにして、５−ブロモ−ピリジン−２−イルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から表題化合物を白色の固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），４．０２（ｓ，４Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｓ，２Ｈ），１．９０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）。
工程Ｂ：５−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−ピリジン−２−イルアミン
Figure 0005685580
実施例１の工程Ｇに記載の手順を用いて、５−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−ピリジン−２−イルアミン（前述の工程で調製したもの）を水素化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ13Ｈ18Ｎ2Ｏ2に対する質量計算値，２３４；実測値：２３５（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｃ：４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキサノン
Figure 0005685580
実施例２の工程Ｂに記載の手順を用いて、５−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−ピリジン−２−イルアミン（前述の工程で調製したもの）を脱保護することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ13Ｈ18Ｎ2Ｏ2に対する質量計算値，２３４；実測値：２３５（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｄ：Ｎ−（｛１−［４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005685580
実施例１の工程Ｆに記載の手順を用いて、４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキサノン（前述の工程で調製したもの）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを還元的アミノ化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
３０ａ：シリカゲルカラムからの、より極性の低い異性体
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｍ，４Ｈ）。
３０ｂ：シリカゲルカラムからの、より極性の高い異性体
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．１０（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｍ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｍ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，４Ｈ），１．６４（ｍ，２Ｈ）。
実施例３１：Ｎ−（｛１−［４−（２−アミノ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005685580
実施例３の工程Ａ〜Ｄに記載の手順に従って、表題化合物を３−ブロモ−ピリジン−２−イルアミン（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）から黄色の固体として調製した。
３１ａ：より極性の低い異性体
1Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ：８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４６〜２．６２（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｔ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．８４〜１．９８（ｍ，２Ｈ），１．６８〜１．８１（ｍ，２Ｈ），１．４９〜１．６８（ｍ，４Ｈ）。
３１ｂ：より極性の高い異性体
1Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ：８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５２〜２．６０（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．８３〜１．９９（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．４４〜１．６０（ｍ，２Ｈ）
実施例３２：Ｎ−（｛１−［４−（５−アミノ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005685580
実施例３の工程Ａ〜Ｄに記載の手順に従って、表題化合物を５−ブロモ−ピリジン−３−イルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から黄色の固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ：８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６５〜７．７７（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），４．３８〜４．５７（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．６２〜３．７６（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．３８〜２．４７（ｍ，２Ｈ），１．７９〜１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．５０〜１．６７（ｍ，４Ｈ）。
実施例３３：Ｎ−（｛１−［４−（４−アミノ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005685580
実施例３の工程Ａ〜Ｄに記載の手順に従って、表題化合物を２−ブロモ−ピリジン−４−イルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から黄色の固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ：８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６〜７．７７（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４３〜４．５９（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９６〜３．０８（ｍ，１Ｈ），２．４６〜２．５９（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４６〜１．６７（ｍ，４Ｈ）。
実施例３４：Ｎ−（｛１−［４−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005685580
実施例１の工程Ｆに記載の手順を用いて、４−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサノン（実施例２２の工程Ｃに記載のように調製）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−５−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ＸＩＩ，４０〜２（１９３２）に記載の手順に従うことによりアナログ合成）を還元的アミノ化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ：７．９７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１５〜７．３４（ｍ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２３〜４．４６（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．５４〜３．６９（ｍ，２Ｈ），２．７４〜２．８９（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１８（ｓ，１Ｈ），２．１２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．８７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．８２（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）。
実施例３５：Ｎ−｛［１−（４−ピラジン−２−イル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−ピラジン
Figure 0005685580
実施例３の工程Ａに記載のようにして、表題化合物を２−ヨード−ピラジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から白色の固体として調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ12Ｈ14Ｎ2Ｏ2に対する質量計算値，２１８；実測値：２１９（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｂ：２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−ピラジン
Figure 0005685580
実施例１の工程Ｇに記載の手順を用いて、２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−ピラジン（前述の工程で調製したもの）を水素化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ12Ｈ16Ｎ2Ｏ2に対する質量計算値，２２０；実測値：２２１（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｃ：４−ピラジン−２−イル−シクロヘキサノン
Figure 0005685580
実施例２の工程Ｂに記載の手順を用いて、２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−ピラジン（前述の工程で調製したもの）を脱保護することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．５５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｍ，４Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｄ：Ｎ−｛［１−（４−ピラジン−２−イル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005685580
実施例１の工程Ｆに記載の手順を用いて、４−ピラジン−２−イル−シクロヘキサノン（前述の工程で調製したもの）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを還元的アミノ化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
３５ａ：より極性の低い異性体
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．４５（ｍ，２Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ０，８．０５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，１Ｈ），２．０２（ｍ，４Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ）。
３５ｂ：より極性の高い異性体
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．４０（ｍ，２Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２２．８０（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｍ，２Ｈ）。
実施例３６：Ｎ−（｛１−［４−（２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：［５−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−ピリミジン−２−イル］−ジメチル−アミン
Figure 0005685580
実施例３の工程Ａに記載のようにして、表題化合物を（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−ジメチル−アミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から白色の固体として調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ14Ｈ19Ｎ3Ｏ2に対する質量計算値，２６１；実測値：２６２（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｂ：［５−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−ピリミジン−２−イル］−ジメチル−アミン
Figure 0005685580
実施例１の工程Ｇに記載の手順を用いて、［５−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−ピリミジン−２−イル］−ジメチル−アミン（前述の工程で調製したもの）を水素化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．２１（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｓ，４Ｈ），３．１７（ｓ，６Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，４Ｈ），１．７０（ｍ，４Ｈ）。
工程Ｃ：４−（２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−シクロヘキサノン
Figure 0005685580
実施例２の工程Ｂに記載の手順を用いて、［５−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−ピリミジン−２−イル］−ジメチル−アミン（前述の工程で調製したもの）を脱保護することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．２０（ｓ，１Ｈ），３．２０（ｓ，６Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，４Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｄ：Ｎ−（｛１−［４−（２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005685580
実施例１の工程Ｆに記載の手順を用いて、４−（２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−シクロヘキサノン（前述の工程で調製したもの）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを還元的アミノ化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
３６ａ：より極性の低い異性体
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．２０（ｓ，２Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｓ，６Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，１Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｍ，４Ｈ）。
３６ｂ：より極性の高い異性体
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｓ，６Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，１Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｍ，２Ｈ）。
実施例３７：Ｎ−（｛１−［４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：５−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 0005685580
実施例３の工程Ａに記載のようにして、表題化合物を５−ヨード−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から白色の固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．６５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，４Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｂ：５−（４−オキソ−シクロヘキサ−１−エニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 0005685580
実施例２の工程Ｂに記載の手順を用いて、５−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（前述の工程で調製したもの）を脱保護することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．６５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｓ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｓ，２Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）。
工程Ｃ：５−（４−オキソ−シクロヘキシル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 0005685580
実施例１の工程Ｇに記載の手順を用いて、５−（４−オキソ−シクロヘキサ−１−エニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（前述の工程で調製したもの）を水素化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｍ，４Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｍ，４Ｈ）。
工程Ｄ：Ｎ−（｛１−［４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005685580
実施例１の工程Ｆに記載の手順を用いて、５−（４−オキソ−シクロヘキシル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（前述の工程で調製したもの）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを還元的アミノ化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
３７ａ：より極性の低い異性体
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．２５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｍ，４Ｈ）。
３７ｂ：より極性の高い異性体
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ９．３５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），１．８０（４，２Ｈ），１．５６（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｍ，２Ｈ）。
実施例３８：Ｎ−（｛１−［４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：５−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 0005685580
実施例３７の工程Ａの５−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（５．２ｇ，２２．１ｍｍｏｌ）／酢酸エチル（３０ｍＬ）を、室温で５％ Ｐｄ／Ｃ（Ａｌｄｒｉｃｈ，２．６ｇ）により処理した。次いで反応混合物を水素バルーンによりチャージし、２時間にわたって撹拌した。反応物をセライトパッドにより濾過することで、触媒を除去した。濾液を濃縮して粗生成物を得、次いで溶離液として４０％の酢酸エチル／ヘキサンを使用して、シリカゲルカラムを用いるＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システムにより粗生成物を精製して、表題化合物を白色の固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ13Ｈ17ＮＯ3に対する質量計算値，２３５；実測値：２３６（Ｍ＋Ｈ），２５８（Ｍ＋Ｎａ）。
工程Ｂ：５−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 0005685580
５−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（前述の工程で調製したもの，７５０ｍｇ，３．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を、室温で１０分にわたってＣｓ2ＣＯ3（Ａｌｄｒｉｃｈ，１．５６ｇ，４．８０ｍｍｏｌ）により処理した。反応溶液にＭｅＩ（Ａｌｄｒｉｃｈ，３３０μＬ，４．８０ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃で６時間にわたって加熱した。反応溶液を酢酸エチルと水の間で分画した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色の油を得、次いでヘキサン及び酢酸エチル（１０％酢酸エチル〜１００％酢酸エチル）を使用してＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システムのシリカゲルカラムにより精製し、Ｏ−アリル化生成物である５−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−２−メトキシ−ピリジンと共に、表題化合物を白色の固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ14Ｈ19ＮＯ3に対する質量計算値，２４９；実測値：２５０（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｃ：１−メチル−５−（４−オキソ−シクロヘキシル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 0005685580
実施例２の工程Ｂに記載の手順を用いて、５−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（前述の工程で調製したもの）を脱保護することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．３１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４Ｈ），２．２１（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｄ：Ｎ−（｛１−［４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005685580
実施例１の工程Ｆに記載の手順を用いて、１−メチル−５−（４−オキソ−シクロヘキシル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（前述の工程で調製したもの）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを還元的アミノ化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
３８ａ：より極性の低い異性体
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０ ９ｓ，ｂｒ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｍ，４Ｈ）。
３８ｂ：より極性の高い異性体。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，４Ｈ），１．２５（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｍ，２Ｈ）。
実施例３９：Ｎ−（｛１−［４−（１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：５−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 0005685580
実施例３８の工程Ｂに記載の手順を用いて、５−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オンをＥｔＩ（Ａｌｄｒｉｃｈ）でエチル化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｍ，４Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，４Ｈ），１．６４（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｂ：１−エチル−５−（４−オキソ−シクロヘキシル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 0005685580
実施例２の工程Ｂに記載の手順を用いて、５−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピリジン−２−オンを脱保護することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｃ：Ｎ−（｛１−［４−（１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005685580
実施例１の工程Ｆに記載の手順を用いて、１−エチル−５−（４−オキソ−シクロヘキシル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（前述の工程で調製したもの）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを還元的アミノ化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ ８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２Ｈ），６．０５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４８（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，４Ｈ），１．５５（ｍ，４Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４０：Ｎ−（｛１−［４−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：５−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピリジン−２−オン及び５−ヨード−２−イソプロポキシ−ピリジン
Figure 0005685580
実施例３８の工程Ａに記載の手順を用いて、５−ヨード−１Ｈ−ピリジン−２−オンをｉ−ＰｒＩ（Ａｌｄｒｉｃｈ）によりイソ−プロピル化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
５−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，６Ｈ）。
５−ヨード−２−イソプロポキシ−ピリジン
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．２８（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）。
工程Ｂ：５−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 0005685580
実施例３の工程Ａに記載のようにして、前述の工程で調製した５−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピリジン−２−オンから表題化合物を白色の固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．４５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｓ，４Ｈ），３．３３（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｓ，２Ｈ），１．９５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）。
工程Ｃ：１−イソプロピル−５−（４−オキソ−シクロヘキシル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 0005685580
実施例１の工程Ｇに記載の手順を用いて５−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（前述の工程で調製したもの）を水素化し、次いで実施例２の工程Ｂに記載の手順を用いて対応するケタールを脱保護することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ14Ｈ19ＮＯ2に対する質量計算値，２３３；実測値：２３４（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｄ：Ｎ−（｛１−［４−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005685580
実施例１の工程Ｆに記載の手順を用いて、１−イソプロピル−５−（４−オキソ−シクロヘキシル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（前述の工程で調製したもの）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを還元的アミノ化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
４０ａ：より極性の低い異性体
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ ８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４８（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，４Ｈ），１．５５（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ）。
４０ｂ：より極性の高い異性体。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｍ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），１．２５（ｍ，２Ｈ）。
実施例４１：Ｎ−（｛１−［４−（１−シアノメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：（５−ヨード−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−アセトニトリル
Figure 0005685580
実施例３８の工程Ａに記載の手順を用いて、５−ヨード−１Ｈ−ピリジン−２−オンをＣＮＣＨ2Ｉによりアルキル化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．６１（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ）。
工程Ｂ：［５−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−アセトニトリル
Figure 0005685580
実施例３の工程Ａに記載の手順を用いて、（５−ヨード−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−アセトニトリル（Ａｌｄｒｉｃｈ）から表題化合物を白色の固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．３５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｓ，４Ｈ），２．５０（ｔ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｓ，２Ｈ），１．９２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）。
工程Ｃ：［２−オキソ−５−（４−オキソ−シクロヘキシル）−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−アセトニトリル
Figure 0005685580
実施例１の工程Ｇに記載の手順を用いて［５−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−アセトニトリル（前述の工程で調製したもの）を水素化し、次いで実施例２の工程Ｂに記載の手順を用いて対応するケタールを脱保護することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ13Ｈ14Ｎ2Ｏ2に対する質量計算値，２３０；実測値：２３１（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｄ：Ｎ−（｛１−［４−（１−シアノメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005685580
実施例１の工程Ｆに記載の手順を用いて、［２−オキソ−５−（４−オキソ−シクロヘキシル）−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−アセトニトリル（前述の工程で調製したもの）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを還元的アミノ化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ ８．１８（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，４Ｈ），１．５０（ｍ，４Ｈ）。
実施例４２：Ｎ−［（１−｛４−［６−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−シクロヘキシル｝−アゼチジン−３−イルカルバモイル）−メチル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：５−ヨード−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン及び５−ヨード−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン
Figure 0005685580
実施例３８の工程Ａに記載の手順を用いて、５−ヨード−１Ｈ−ピリジン−２−オンをＣＦ3ＣＨ2Ｉ（Ａｌｄｒｉｃｈ）によりアルキル化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
５−ヨード−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）。
５−ヨード−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．３０（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６８ ９ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）。
工程Ｂ：５−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 0005685580
実施例３の工程Ａに記載のようにして、５−ヨード−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（前述の工程で調製したもの）から表題化合物を白色の固体として調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ15Ｈ16Ｆ3ＮＯ3に対する質量計算値，３１５；実測値：３１６（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｃ：５−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 0005685580
実施例１の工程Ｇに記載の手順を用いて、５−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（前述の工程で調製したもの）を水素化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．４８（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｍ，４Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），２．１０５（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｍ，４Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｄ：５−（４−オキソ−シクロヘキシル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 0005685580
実施例２の工程Ｂに記載の手順を用いて、５−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（前述の工程で調製したもの）を脱保護することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ13Ｈ14Ｆ3ＮＯ2に対する質量計算値，２７３；実測値：２７４（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｅ：Ｎ−［（１−｛４−［６−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−シクロヘキシル｝−アゼチジン−３−イルカルバモイル）−メチル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005685580
実施例１の工程Ｆに記載の手順を用いて、５−（４−オキソ−シクロヘキシル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（前述の工程で調製したもの）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを還元的アミノ化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
４２ａ：より極性の低い異性体
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ ８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｑ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，４Ｈ），１．５８（ｍ，４Ｈ）。
４２ｂ：より極性の高い異性体。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ ８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｍ，３Ｈ），２．２１（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｍ，２Ｈ）。
実施例４３：Ｎ−［（１−｛４−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−シクロヘキシル｝−アゼチジン−３−イルカルバモイル）−メチル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−５−ヨード−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 0005685580
実施例３８の工程Ａに記載の手順を用いて、５−ヨード−１Ｈ−ピリジン−２−オンをＢｒＣＨ2ＣＨ2ＯＴＢＳ（Ａｌｄｒｉｃｈ）によりアルキル化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ13Ｈ22ＩＮＯ2Ｓｉに対する質量計算値，３７９；実測値：３８０（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｂ：１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−５−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 0005685580
実施例３の工程Ａに記載のようにして、１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−５−ヨード−１Ｈ−ピリジン−２−オン（前述の工程で調製したもの）から表題化合物を白色の固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．５５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｓ，４Ｈ），４．０２ ９ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｓ，２Ｈ），１．９８（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ）。
工程Ｃ：１−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−（４−オキソ−シクロヘキシル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 0005685580
実施例１の工程Ｇに記載の手順を用いて、１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−５−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（前述の工程で調製したもの）を水素化し、次いで実施例２の工程Ｂに記載の手順を用いて、対応するケタールを脱保護することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ13Ｈ17ＮＯ3に対する質量計算値，２３５；実測値：２３６（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｄ：Ｎ−［（１−｛４−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−シクロヘキシル｝−アゼチジン−３−イルカルバモイル）−メチル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005685580
実施例１の工程Ｆに記載の手順を用いて、１−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−（４−オキソ−シクロヘキシル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（前述の工程で調製したもの）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを還元的アミノ化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ ８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｍ，４Ｈ）。
実施例４４：Ｎ−（｛１−［４−（５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：５−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 0005685580
実施例３の工程Ａに記載のようにして、５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から表題化合物を白色の固体として調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ14Ｈ17ＮＯ3に対する質量計算値，２４７；実測値：２４８（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｂ：３−メチル−５−（４−オキソ−シクロヘキサ−１−エニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 0005685580
実施例２の工程Ｂに記載の手順を用いて、５−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（前述の工程で調製したもの）を脱保護することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ ７．６７（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）。
工程Ｃ：３−メチル−５−（４−オキソ−シクロヘキシル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 0005685580
実施例１の工程Ｇに記載の手順を用いて、３−メチル−５−（４−オキソ−シクロヘキサ−１−エニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（前述の工程で調製したもの）を水素化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ ７．４０（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｄ：Ｎ−（｛１−［４−（５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005685580
実施例１の工程Ｆに記載の手順を用いて、３−メチル−５−（４−オキソ−シクロヘキシル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを還元的アミノ化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
４４ａ：より極性の低い異性体，
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ ８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｍ ４Ｈ），１．５４（ｍ，４Ｈ）。
４４ｂ：より極性の高い異性体。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｍ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｍ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｍ，４Ｈ），１．９０（ｍ ２Ｈ），１．４４（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｍ，２Ｈ）。
実施例４５：Ｎ−（｛１−［４−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：１，３−ジメチル−５−（４−オキソ−シクロヘキシル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 0005685580
実施例３８の工程Ｂに記載の手順を用いて、３−メチル−５−（４−オキソ−シクロヘキシル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（実施例４４の工程Ｃに記載のように調製）をＭｅＩによりメチル化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ13Ｈ17ＮＯ2に対する質量計算値，２１９；実測値：２２０（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｂ：Ｎ−（｛１−［４−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005685580
実施例１の工程Ｆに記載の手順を用いて、１，３−ジメチル−５−（４−オキソ−シクロヘキシル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（前述の工程で調製したもの）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを還元的アミノ化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
４５ａ：より極性の低い異性体，
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｍ，１Ｈ），７，７２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｍ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｓ，１Ｈ），３．１０（ｍ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｍ，４Ｈ），１．６０（ｍ，４Ｈ）。
４５ｂ：より極性の高い異性体
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｍ，１Ｈ），７，７９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｍ，２Ｈ）。
実施例４６：Ｎ−（｛１−［４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：４−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−ピリジン
Figure 0005685580
実施例３の工程Ａに記載のようにして、４−ブロモ−ピリジンから表題化合物を白色の固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．５２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），６．２６ ９ｔ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｓ，４Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）。
工程Ｂ：４−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−１−メチル−ピリジニウムヨージド
Figure 0005685580
４−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−ピリジン（前述の工程で調製したもの，１．５ｇ，６．９１ｍｍｏｌ）／ＭｅＩ（およそ１０ｍＬ）を加熱して、沈殿物が完全に溶解するまで還流させた。反応物を冷却し、濾過して茶色の固体を表題化合物として回収した。
工程Ｃ：４−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 0005685580
４−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−１−メチル−ピリジニウムヨージド（前述の工程で調製したもの，８６４ｍｇ，２．４０ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（５ｍＬ）及び１ＮのＮａＯＨ（５ｍＬ）を、Ｋ3Ｆｅ（ＣＮ）6（Ａｌｄｒｉｃｈ，１．５８ｇ，４．８０ｍｍｏｌ）により室温で４時間にわたって処理した。反応溶液を酢酸エチルと水の間で分画した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色油を得、次いでヘキサン及び酢酸エチル（１０％酢酸エチル〜１００％酢酸エチル）を使用して、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システムのシリカゲルカラムによりこの油を精製して、表題化合物を白色固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ ７．８２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），５．９５（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｓ，４Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），１．９０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）。
工程Ｄ：４−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 0005685580
実施例１の工程Ｇに記載の手順を用いて、４−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（前述の工程で調製したもの）を水素化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．２０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｍ，４Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，４Ｈ），１．６５（ｍ，４Ｈ）。
工程Ｅ：１−メチル−４−（４−オキソ−シクロヘキシル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 0005685580
実施例２の工程Ｂに記載の手順を用いて、４−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（前述の工程で調製したもの）を脱保護することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．２５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），６．０５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｍ，４Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｆ：Ｎ−（｛１−［４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005685580
実施例１の工程Ｆに記載の手順を用いて、１−メチル−４−（４−オキソ−シクロヘキシル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（前述の工程で調製したもの）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを還元的アミノ化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
４６ａ：より極性の低い異性体，
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ ８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｍ，４Ｈ）。
４６ｂ：より極性の高い異性体。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ ８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ）。
実施例４７：Ｎ−（｛１−［４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：２−ベンジルオキシ−６−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−ピリジン
Figure 0005685580
実施例３の工程Ａに記載のようにして、２−ベンジルオキシ−６−ブロモ−ピリジン（ＴＣｉ）から表題化合物を白色の固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．４３〜７．５５（ｍ，３Ｈ），７．２８〜７．４１（ｍ，３Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｓ，４Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２Ｈ），１．９４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，Ｍ／Ｚ）：３２４（ＭＨ＋）。
工程Ｂ：６−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 0005685580
実施例１の工程Ｇに記載の手順を用いて、２−ベンジルオキシ−６−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−ピリジン（前述の工程で調製したもの）を水素化することで表題化合物を白色の固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１１．２６〜１１．６０（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．１，６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，４Ｈ），２．３８〜２．５０（ｍ，２Ｈ），１．４４〜１．９０（ｍ，８Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，Ｍ／Ｚ）：２３６（ＭＨ＋）。
工程Ｃ：６−（４−オキソ−シクロヘキシル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 0005685580
実施例２の工程Ｂに記載の手順を用いて、６−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（前述の工程で調製したもの）を脱保護することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，Ｍ／Ｚ）：１９２（ＭＨ＋）。
工程Ｄ：Ｎ−（｛１−［４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005685580
実施例１の工程Ｆに記載の手順を用いて、６−（４−オキソ−シクロヘキシル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（前述の工程で調製したもの）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを還元的アミノ化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：９．５３〜９．７２（ｍ，１Ｈ），９．０６〜９．２４（ｍ，１Ｈ），８．５２〜８．６６（ｍ，１Ｈ），８．１１〜８．２８（ｍ，２Ｈ），７．８７〜８．０１（ｍ，１Ｈ），７．７０〜７．８３（ｍ，１Ｈ），７．２８〜７．４７（ｍ，１Ｈ），６．１３〜６．２１（ｍ，１Ｈ），５．９８〜６．１０（ｍ，１Ｈ），４．５２〜４．６８（ｍ，１Ｈ），４．３７〜４．５１（ｍ，２Ｈ），３．９９〜４．２１（ｍ，３Ｈ），３．８１〜３．９８（ｍ，３Ｈ），１．６９（ｎｏｎｅ，８Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，Ｍ／Ｚ）：４７７（ＭＨ＋）。
実施例４８：Ｎ−（｛１−［４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：３−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 0005685580
３−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−ピリジン−２−オール（実施例１０の工程Ｂに記載のように調製，１８２ｍｇ，０．７７４ｍｍｏｌ）と乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物に炭酸セシウム（３６７ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）及びよう化メチル（８０μＬ，１．２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間にわたって撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，０〜１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製することで、より極性の低い異性体としてのＯ−メチル異性体と共に、より極性の高い物質として２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−４−オンを得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，Ｍ／Ｚ）：２５０（ＭＨ＋）。
工程Ｂ：１−メチル−３−（４−オキソ−シクロヘキシル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 0005685580
実施例２の工程Ｂに記載の手順を用いて、３−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（前述の工程で調製したもの）を脱保護することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，Ｍ／Ｚ）：２０６（ＭＨ＋）。
工程Ｃ：Ｎ−（｛１−［４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005685580
実施例１の工程Ｆに記載の手順を用いて、１−メチル−３−（４−オキソ−シクロヘキシル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（前述の工程で調製したもの）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを還元的アミノ化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，Ｍ／Ｚ）：４７７（ＭＨ＋）。
実施例４９：Ｎ−（｛１−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−ベンズアミド
工程Ａ：Ｎ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−ベンズアミドＴＦＡ塩
Figure 0005685580
実施例１の工程Ｄ及びＥに記載の手順を用いて、馬尿酸（Ｆｌｕｋａ）及び３−アミノ−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＢｅｔａＰｈａｒｍ）をＥＤＣＩカップリングさせ、次いでＴＦＡによりＮ−Ｂｏｃを脱保護することで、表題化合物をＴＦＡ塩として調製した。
工程Ｂ：Ｎ−（｛１−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル−ベンズアミド
Figure 0005685580
実施例１の工程Ｆに記載の手順を用いて、４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−シクロヘキサノン（ＥＰ３４５８０８ Ａ１１９８９１２１３に記載の手順により調製）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−ベンズアミドＴＦＡ塩を還元的アミノ化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．２０（ｓ，１Ｈ），７．８５ ９ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），５．４５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９８〜１．５５（ｍ，８Ｈ）。
実施例５０：Ｎ−（｛１−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005685580
実施例１の工程Ｆに記載の手順を用いて、４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−シクロヘキサノン（ＥＰ３４５８０８ Ａ１１９８９１２１３号に記載の手順により調製）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを還元的アミノ化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ ８．２５（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），２．０５〜１．８１（ｍ，８Ｈ）。
実施例５１：［５−（４−｛３−［２−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−アセチルアミノ］−アゼチジン−１−イル｝−シクロヘキシル）−チアゾール−２−イル］−カルバミン酸メチルエステル
工程Ａ：［５−（８−ヒドロキシ−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−チアゾール−２−イル］−カルバミン酸メチルエステル
Figure 0005685580
−７８℃にて、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ，２８ｍＬ，７０ｍｍｏｌ）溶液を、チアゾール−２−イル−カルバミン酸メチルエステル（Ａｌｄｒｉｃｈ，５．０ｇ，３１．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に１０分かけてゆっくりと滴加した。反応物を−７８℃にて更に２０分間撹拌した。１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オン（Ａｌｄｒｉｃｈ，７．０ｇ，４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を反応物にゆっくり滴加した。添加後、反応物を−７８℃で更に２時間撹拌した。次いで、希釈したＮＨ4Ｃｌ溶液で反応物をクエンチし、室温に加温した。減圧下で溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルと水の間で分画した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色固体を得、次いでヘキサン及び酢酸エチル（１０％酢酸エチル〜１００％酢酸エチル）を使用して、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システムのシリカゲルカラムによりこの個体を精製して、表題化合物を白色固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．２１（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｍ，４Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｍ，４Ｈ），１．７２（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｂ：［５−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−チアゾール−２−イル］−カルバミン酸メチルエステル
Figure 0005685580
実施例１の工程Ｃに記載の手順を用いて、Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬により［５−（８−ヒドロキシ−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−チアゾール−２−イル］−カルバミン酸メチルエステル（前述の工程で調製したもの）の脱水反応を触媒し、次いで実施例１の工程Ｇに記載の手順を用いて対応するアルケンを水素化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．０５（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｓ，４Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，４Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｃ：［５−（４−オキソ−シクロヘキシル）−チアゾール−２−イル］−カルバミン酸メチルエステル
Figure 0005685580
実施例２の工程Ｂに記載の手順を用いて、［５−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−チアゾール−２−イル］−カルバミン酸メチルエステル（前述の工程で調製したもの）を脱保護することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．１５（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｄ：［５−（４−｛３−［２−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−アセチルアミノ］−アゼチジン−１−イル｝−シクロヘキシル）−チアゾール−２−イル］−カルバミン酸メチルエステル
Figure 0005685580
実施例１の工程Ｆに記載の手順を用いて、［５−（４−オキソ−シクロヘキシル）−チアゾール−２−イル］−カルバミン酸メチルエステル（前述の工程で調製したもの）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを還元的アミノ化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
５１ａ：より極性の低い異性体，
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ ８．２５（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），２．８５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｍ，４Ｈ）。
５１ｂ：より極性の高い異性体
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ ８．２３（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｍ，２Ｈ）。
実施例５２：５−（４−｛３−［２−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−アセチルアミノ］−アゼチジン−１−イル｝−シクロヘキシル）−チアゾール−２−カルボン酸
工程Ａ：２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−チアゾール
Figure 0005685580
実施例３の工程Ａに記載のようにして、２−ブロモ−チアゾール（Ａｌｄｒｉｃｈ）表題化合物を白色の固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．７２（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｔ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，４Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ）。
工程Ｂ：２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−チアゾール
Figure 0005685580
実施例１の工程Ｇに記載の手順を用いて、２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−チアゾール（前述の工程で調製したもの）を水素化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ11Ｈ15ＮＯ2Ｓに対する質量計算値，２２５；実測値：２２６（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｃ：２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−チアゾール−５−カルボン酸
Figure 0005685580
−７８℃にて、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ，５ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）溶液を２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−チアゾール（２．５０ｇ，１１ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（１０ｍＬ）に滴加した。反応物を３０分にわたって−７８℃に維持した。この溶液を固形のドライアイス（約５ｇ）に滴加した。添加後、反応物を１時間かけてゆっくりと室温に加温し、１ＮのＮａＯＨ（約１０ｍＬ）溶液でクエンチした。溶媒を除去し、残留物をエーテルと水の間で分画した。５％ ＨＣｌで水層をｐＨ＝６に調整し、酢酸エチルで３回抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して表題化合物を白色の固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ １０．９（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｓ，４Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｍ，４Ｈ），０．７６（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｄ：５−（４−オキソ−シクロヘキシル）−チアゾール−２−カルボン酸
Figure 0005685580
実施例２の工程Ｂに記載の手順を用いて、２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−チアゾール−５−カルボン酸（前述の工程で調製したもの）を脱保護することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ10Ｈ11ＮＯ3Ｓに対する質量計算値，２２５；実測値：２２６（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｅ：５−（４−｛３−［２−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−アセチルアミノ］−アゼチジン−１−イル｝−シクロヘキシル）−チアゾール−２−カルボン酸
Figure 0005685580
実施例１の工程Ｆに記載の手順を用いて、５−（４−オキソ−シクロヘキシル）−チアゾール−２−カルボン酸（前述の工程で調製したもの）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを還元的アミノ化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
５２ａ：より極性の低い異性体，
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ ８．２５（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），２．２５（ｍ，４Ｈ），１．８２（ｍ，４Ｈ）。
５２ｂ：より極性の高い異性体
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ ８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，４Ｈ），１．６４（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｍ，１Ｈ）。
実施例５３：５−（４−｛３−［２−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−アセチルアミノ］−アゼチジン−１−イル｝−シクロヘキシル）−チアゾール−２−カルボン酸アミド
工程Ａ：２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド
Figure 0005685580
２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−チアゾール−５−カルボン酸（実施例５２の工程Ｃに記載のように調製，７００ｍｇ，２．６０ｍｍｏｌ）／ＥＤＣＩ（６００ｍｇ，３．１２ｍｍｏｌ）／ＨＯＢｔ（４２０ｍｇ，３．１２ｍｍｏｌ）／ＴＥＡ（４９０μＬ，３．５０ｍｍｏｌ）／ＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を、２ＮのＮＨ3／ジオキサン（２ｍＬ）により室温で一晩処理した。減圧下で溶媒を除去し、ヘキサン及び酢酸エチルを使用して、残留物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システムにより精製することで、表題化合物を白色の固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．０５（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），３．９８（ｓ，４Ｈ），３．０３（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｍ，４Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｂ：２−（４−オキソ−シクロヘキシル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド
Figure 0005685580
実施例２の工程Ｂに記載の手順を用いて、２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（前述の工程で調製したもの）を脱保護することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．１０（ｓ，１Ｈ），５．９５（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｍ，４Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｃ：５−（４−｛３−［２−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−アセチルアミノ］−アゼチジン−１−イル｝−シクロヘキシル）−チアゾール−２−カルボン酸アミド
Figure 0005685580
実施例１の工程Ｆに記載の手順を用いて、２−（４−オキソ−シクロヘキシル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（前述の工程で調製したもの）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを還元的アミノ化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ ８．１８（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｍ，４Ｈ）。
実施例５４：Ｎ−（｛１−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−チアゾール−５−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：８−（２−メトキシ−チアゾール−５−イル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オール
Figure 0005685580
実施例５１の工程Ａに記載の手順を用いて、２−メトキシ−チアゾール（Ａｌｄｒｉｃｈ）から表題化合物を白色の固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ６．９５（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｍ，４Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），２．００（ｍ，４Ｈ），１．６９（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｂ：５−（４−オキソ−シクロヘキサ−１−エニル）−３Ｈ−チアゾール−２−オン
Figure 0005685580
８−（２−メトキシ−チアゾール−５−イル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オール（前述の工程で調製したもの，１．０５ｇ，３．８７ｍｍｏｌ）を、室温で４時間にわたって６ＮのＨＣｌ（約２ｍＬ）／ＴＨＦ（５ｍＬ）により処理した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液で中和し、溶媒を除去した。残留物を酢酸エチルと水の間で分画した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色の固体を得、次いでヘキサン及び酢酸エチル（１０％酢酸エチル〜１００％酢酸エチル）を使用して、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システムのシリカゲルカラムによりこの固体を精製して、表題化合物を白色の固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ９．７８（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），５．７８（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），２．６５（，２Ｈ），２．５８（ｍ，２Ｈ）
工程Ｃ：５−（４−オキソ−シクロヘキシル）−３Ｈ−チアゾール−２−オン
Figure 0005685580
実施例１の工程Ｇに記載の手順を用いて、５−（４−オキソ−シクロヘキサ−１−エニル）−３Ｈ−チアゾール−２−オン（前述の工程で調製したもの）を水素化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ９．６５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），２．４５（ｍ，５Ｈ），２．３１（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｄ：Ｎ−（｛１−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−チアゾール−５−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005685580
実施例１の工程Ｆに記載の手順を用いて、５−（４−オキソ−シクロヘキシル）−３Ｈ−チアゾール−２−オン（前述の工程で調製したもの）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを還元的アミノ化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ９．８０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），１５８（ｍ，２Ｈ）。
実施例５５：Ｎ−（｛１−［４−（３，５−ジイミノ−イソオキサゾリジン−４−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−マロノニトリル
Figure 0005685580
Ｄｕｎｈａｍ ｅｔ ａｌ．（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２００６（４），６８０）の方法により表題化合物を調製した。１，４−シクロヘキサンジオンモノエチレンケタール（３．１５ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）を無水２−プロパノール（２０ｍＬ）に溶解し、シリンジにより温マロノニトリル（Ａｌｄｒｉｃｈ，０．７０ｍＬ，１１．１ｍｍｏｌ）で処理し、反応物を氷中で冷却し、粉末状の水素化ホウ素ナトリウム（Ａｌｄｒｉｃｈ，０．４２ｇ，１１．１ｍｍｏｌ）で処理した。氷中で２時間にわたって撹拌した後、反応物を水でクエンチし、１ＮのＨＣｌ水溶液によりｐＨ６へと酸性化し、得られた懸濁液をジクロロメタンで３回抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、淡黄色の油を得、これをシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離；３０〜８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製することで、表題化合物を淡黄色の結晶質の固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ３．９６（ｔ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，４Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．００（ｍ，３Ｈ），１．８０〜１．９１（ｍ，２Ｈ），１．５７〜１．７３（ｍ，４Ｈ）。
工程Ｂ：４−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−イソオキサゾリジン−３，５−ジイリデンジアミン
Figure 0005685580
２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−マロノニトリル（前述の工程で調製したもの，０．２０７ｇ，１．００ｍｍｏｌ）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（Ａｌｄｒｉｃｈ，０．１０７ｇ，１．５４ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（５ｍＬ）溶液を、還流冷却器内で１８時間にわたって１００℃に加熱した。周囲温度へと冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた後、粗生成物をシリカゲルでの薄層クロマトグラフィー（１０％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、表題化合物をオレンジ色の固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７．６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，４Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），１．８３〜２．０３（ｍ，１Ｈ），１．５５〜１．８３（ｍ，４Ｈ），１．２５〜１．５５（ｍ，４Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ11Ｈ17Ｎ3Ｏ3に対する質量計算値：２３９；実測値：２４０（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｃ：４−（３，５−ジイミノ−イソオキサゾリジン−４−イル）−シクロヘキサノン
Figure 0005685580
４−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−イソオキサゾリジン−３，５−ジイリデンジアミン（前述の工程で調製したもの，０．０７８ｇ，０．３２６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液を１ＮのＨＣｌ水溶液（３．２ｍＬ，３．２ｍｍｏｌ）により処理し、周囲温度で６時間にわたって撹拌した。減圧下でＭｅＣＮを除去した後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（約７ｍＬ）により処理し、周囲温度で一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物をオレンジ色の粘性物質として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル−ｄ3）δ ６．４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．０６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．７０（ｂｒ．ｓ．，０Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３４〜２．５５（ｍ，３Ｈ），２．１８〜２．３４（ｍ，２Ｈ），１．９７〜２．１２（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｍ，２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ9Ｈ13Ｎ3Ｏ2に対する質量計算値：１９５；実測値：１９６（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｄ：Ｎ−（｛１−［４−（３，５−ジイミノ−イソオキサゾリジン−４−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005685580
実施例１の工程Ｆに記載のようにして、４−（３，５−ジイミノ−イソオキサゾリジン−４−イル）−シクロヘキサノン（前述の工程で調製したもの）から表題化合物を淡黄色の固体として調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル−ｄ3）δ ８．０６（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），５．９７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．２６（ｓｘｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．１６〜２．２３（ｍ，１Ｈ），１．３７〜１．６０（ｍ，５Ｈ），１．２２〜１．３７（ｍ，３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ22Ｈ27Ｎ6Ｏ3Ｆ3に対する質量計算値：４８０；実測値：４８１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５６：Ｎ−（｛１−［４−（１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005685580
実施例３の工程Ａ〜Ｄに記載のようにして、５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から表題化合物を白色の固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ｐｐｍ １１．１５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．００（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．２０〜２．４３（ｍ，２Ｈ），１．５７〜１．７１（ｍ，２Ｈ），１．２７〜１．５７（ｍ，５Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ25Ｈ29Ｎ4Ｏ3Ｆ3に対する質量計算値：４９０；実測値：４９１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５７：Ｎ−（｛１−［４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：Ｎ−｛［１−（４−シアノ−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005685580
実施例１の工程Ｆに記載の一般的な還元的アミノ化手順に従い、４−オキソ−シクロヘキサンカルボニトリル（ＰＣＴ出願公開（２００７），ＷＯ第２００７０１３８４８号（Ｔｒｅｍｂｌａｙ，Ｍａｘｉｍｅ）に記載の手順に従って調製）より表題化合物を調製した。
シス／トランス異性体混合物。ＬＣ／ＭＳ：４０９．０［Ｍ＋Ｈ］。
工程Ｂ：Ｎ−（｛１−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005685580
上記工程Ａの中間体（１ｇ，２．４ｍｍｏｌ）／ヒドロキシルアミン塩酸塩（Ａｌｄｒｉｃｈ，０．５１ｇ，７．３２ｍｍｏｌ）／Ｋ2ＣＯ3（０．６７ｇ，４．８８ｍｍｏｌ）／エタノール（１０ｍＬ）混合物を、密閉した試験管内で１８時間にわたって８６℃に加熱した。有機溶媒を蒸発させ除去した後、残留物を水に溶解させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。濾過し、蒸発させて乾燥させ、シス／トランス異性体混合物として生成物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：４４２．２［Ｍ＋Ｈ］。
工程Ｃ：Ｎ−（｛１−［４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005685580
工程Ｂから得た上記中間体（０．０４４ｇ，０．１ｍｍｏｌ）／１，１’−カルボニルジイミダゾール（Ａｌｄｒｉｃｈ，０．０１７８ｇ，０．１１ｍｍｏｌ）／ＤＢＵ（Ａｃｒｏｓ，０．０６ｍＬ，０．４ｍｍｏｌ）／ＣＨ3ＣＮ（１ｍＬ）混合物を室温で一晩撹拌した。粗生成物をＨＰＬＣにより精製し、ＴＦＡ塩を黄色味がかった固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ：４６８．２［Ｍ＋Ｈ］。
実施例５８：Ｎ−（｛１−［４−（５−トリクロロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：Ｎ−ヒドロキシ−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボアミジン
Figure 0005685580
１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（０．４０ｇ，２．４ｍｍｏｌ，ＰＣＴ出願公開（２００７），ＷＯ第２００７０１３８４８号（Ｔｒｅｍｂｌａｙ，Ｍａｘｉｍｅ）に記載の手順に従って調製）及びヒドロキシルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ，５０％／Ｈ2Ｏ，０．７ｍＬ，９．６ｍｍｏｌ）とエタノール（１．５ｍＬ）の混合物を、密閉した試験管内で６時間にわたって８０℃に加熱した。有機溶媒を蒸発させ除去した後、残留物を水に溶解させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。濾過し、蒸発させて乾燥させ、生成物を白色の固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ４．５（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．９２〜３．９７（４Ｈ，ｍ），２．１３〜２．２０（１Ｈ，ｍ），１．５７〜１．９０（８Ｈ，ｍ）。
工程Ｂ：３−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−５−トリクロロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール及び４−（５−トリクロロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキサノン
Figure 0005685580
Ａｒ下で、工程Ａ（０．３４ｇ，１．７ｍｍｏｌ）から得た上記中間体とトルエン（１１ｍＬ）の混合物に、トリクロロ酢酸無水物（Ｆｌｕｋａ，０．３６ｍＬ，１．９７ｍｍｏｌ）を滴加した。次いで、得られた混合物を加熱して、８０℃で２時間にわたって還流させた。反応物を室温に冷却した後、次いで氷で希釈したＮａＨＣＯ3溶液に注ぎ、分離させた。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、組み合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（溶離液：１０％〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製することで、ケタール並びに脱保護されたケトンを表題化合物として得た。
ケタール
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ３．９６〜３．９９（４Ｈ，ｍ），２．８８〜２．９６（１Ｈ，ｍ），２．１０〜２．１４（２Ｈ，ｍ），１．８６〜２．０３（４Ｈ，ｍ），１．６４〜１．７２（２Ｈ，ｍ）。
４−（５−トリクロロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキサノン
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ３．３３〜３．４０（１Ｈ，ｍ），２．３７〜２．６３（６Ｈ，ｍ），２．１５〜２．２６（２Ｈ，ｍ）。
工程Ｃ：｛１−［４−（５−トリクロロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 0005685580
実施例１の工程Ｆに記載の一般的な還元的アミノ化手順に従い、４−（５−トリクロロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキサノン（前述の工程で調製したもの）及びアゼチジン−３−イル−炭酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂｅｔａ Ｐｈａｒｍａ）より表題化合物を調製した。
シス／トランス異性体混合物：ＬＣ／ＭＳ：４３９．２［Ｍ＋Ｈ］。
工程Ｄ：１−［４−（５−トリクロロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルアミン
Figure 0005685580
｛１−［４−（５−トリクロロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（前述の工程で調製したもの）を、室温にて１：１比のＤＣＭ及びＴＦＡにより処理した。２時間後、減圧下で溶媒を除去し、残留物を一晩乾燥させ、表題化合物をＴＦＡ塩（無色の油）として得た。
シス／トランス異性体混合物：ＬＣ／ＭＳ：３３９．０［Ｍ＋Ｈ］。
工程Ｅ：Ｎ−（｛１−［４−（５−トリクロロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005685580
１−［４−（５−トリクロロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルアミン（前述の工程で調製したもの）及び（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−酢酸（Ｂｉｏｎｅｔ Ｂｕｉｌｄｉｎｇ Ｂｌｏｃｋｓ）をＥＤＣＩカップリングさせることで、表題化合物を調製した。ＨＰＬＣにより精製し、シス及びトランス異性体を得た。
ＬＣ／ＭＳ：５６８．０［Ｍ＋Ｈ］。
実施例５９：Ｎ−（｛１−［４−（５−ピロリジン−１−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：４−（５−ピロリジン−１−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキサノン
Figure 0005685580
実施例５８の工程Ｂから得た３−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−５−トリクロロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール中間体（０．２ｇ，０．６ｍｍｏｌ）／ピロリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ，０．４５ｍＬ，５．４ｍｍｏｌ）／メタノール（３０ｍＬ）溶液を、室温にて２日間にわたって撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、０．０８ｇのケタールを得、これをＣＨ3ＣＮ（５ｍＬ）及び２ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）に溶解させ、室温で一晩攪拌した。揮発物を蒸発させて除去し、生成物をＨＣｌ塩として得た。
ＬＣ／ＭＳ：２３６．０［Ｍ＋Ｈ］。
工程Ｂ：Ｎ−（｛１−［４−（５−ピロリジン−１−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005685580
実施例１の工程Ｆの一般的な還元的アミノ化手順に従い、４−（５−ピロリジン−１−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキサノン（前述の工程で調製したもの）から表題化合物を調製した。
シス／トランス（１：１）異性体ＬＣ／ＭＳ：５２１．３［Ｍ＋Ｈ］。
実施例６０：Ｎ−（｛１−［４−（４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−２−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：［１−（４−シアノ−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 0005685580
４−オキソ−シクロヘキサンカルボニトリル（２．６６ｇ，２１．５ｍｍｏｌ，ＰＣＴ出願公開（２００７），ＷＯ第２００７０１３８４８号（Ｔｒｅｍｂｌａｙ，Ｍａｘｉｍｅ）に記載の手順に従って調製）及びアゼチジン−３−イル−炭酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂｅｔａ Ｐｈａｒｍａ，３．７０ｇ，２１．５ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（２０ｍＬ）の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（Ａｌｄｒｉｃｈ，６．８４ｇ，３２．２５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で６時間にわたって撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ3でクエンチした。カラムクロマトグラフィー（溶離液：８０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜純粋ＥｔＯＡｃ）により後処理及び精製し、シス／トランス異性体混合物として生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ：２８０．２［Ｍ＋Ｈ］。
工程Ｂ：｛１−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 0005685580
上記中間体（１．６８ｇ，６ｍｍｏｌ）／ヒドロキシルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ，５０％／Ｈ2Ｏ，１．７５ｍＬ，２４ｍｍｏｌ）／エタノール（４ｍＬ）の混合物を、密閉した試験管内で、６時間にわたって８６℃に加熱した。有機溶媒を蒸発させ除去した後、残留物を水に溶解させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。濾過し、蒸発させてシス／トランス異性体混合物を白色の固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ：３１３．３［Ｍ＋Ｈ］。
工程Ｃ：［１−（４−カルバミミドイル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 0005685580
上記中間体（１．３０ｇ，４．１６ｍｍｏｌ）／１０％のＰｄ−Ｃ（０．１ｇ）／ＨＯＡｃ（１４ｍＬ）／酢酸無水物（０．６ｍＬ）の混合物を、Ｐａｒｒ振とう器で３７９．２ｋＰａ（５５ｐｓｉ）にて室温で一晩水素化させた。濾過し、蒸発させてシス／トランス異性体混合物をＨＯＡｃ塩として得た。
ＬＣ／ＭＳ：２７０．２［Ｍ＋Ｈ］。
工程Ｄ：｛１−［４−（４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−２−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 0005685580
上記中間体（０．２ｍｍｏｌ）／アセト酢酸エチル（Ｆｌｕｋａ，０．０２５ｍＬ，０．２ｍｍｏｌ）／ＮａＯＨ（０．０１８ｇ，０．４４ｍｍｏｌ）／エターノル（６ｍＬ）の混合物を、密閉した試験管内で８時間にわたって８０℃に加熱した。有機溶媒を蒸発させ除去した後、残留物を水に溶解させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。濾過し、蒸発させて乾燥させ、シス／トランス異性体混合物として生成物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：３６３．３［Ｍ＋Ｈ］。
工程Ｅ：Ｎ−（｛１−［４−（４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−２−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005685580
実施例５８の工程Ｄ及びＥに記載の脱保護及びカップリング手順に従い、｛１−［４−（４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−２−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（前述の工程で調製したもの）より表題化合物を調製した。
ＴＦＡ塩，シス／トランス（１：１）異性体混合物：ＬＣ／ＭＳ：４９２．３［Ｍ＋Ｈ］。
実施例６１：Ｎ−（｛１−［４−（４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キナゾリン−２−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：｛１−［４−（４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キナゾリン−２−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 0005685580
エチル２−シクロヘキサノンカルボキシラート（Ａｌｄｒｉｃｈ，０．１ｍＬ，０．６ｍｍｏｌ）／中間体［１−（４−カルバミミドイル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例６０の工程Ｃに記載のように調製，０．６ｍｍｏｌ）／ＮａＯＨ（０．５３ｇ，１．３２ｍｍｏｌ）／エターノル（１６ｍＬ）を用いて、実施例６０の工程Ｄに記載の手順に従い表題化合物を調製した。
ＬＣ／ＭＳ：４０３．３［Ｍ＋Ｈ］。
工程Ｂ：Ｎ−（｛１−［４−（４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キナゾリン−２−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005685580
実施例５８の工程Ｄ及びＥに記載の一般的な脱保護及びカップリング手順に従い、｛１−［４−（４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キナゾリン−２−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（前述の工程で調製したもの）より表題化合物を調製した。
ＴＦＡ塩，シス／トランス異性体混合物（１：１）：ＬＣ／ＭＳ：５３２．３［Ｍ＋Ｈ］。
実施例６２：Ｎ−（｛１−［４−（５−クロロ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：５−クロロ−３−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−［１，２，４］チアジアゾール
Figure 0005685580
５℃で、ＮＨ4Ｃｌ（０．２９ｇ，５．４ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（２ｍＬ）懸濁液を撹拌し、Ａｒ下で、トリメチルアルミニウムのトルエン（Ａｌｄｒｉｃｈ，２Ｍ，２．５ｍＬ，５ｍｍｏｌ）溶液をゆっくり加えた。添加後に、混合物を室温に加温し、ガスの発生が治まるまでの間２時間にわたって撹拌した。次いで中間体１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（０．５０ｇ，３ｍｍｏｌ，ＰＣＴ出願公開（２００７），（Ｔｒｅｍｂｌａｙ，Ｍａｘｉｍｅ）に記載の手順に従って調製））のトルエン（１ｍＬ）溶液を添加し、混合物を１８時間にわたって８０℃に加熱した。反応混合物をシリカゲル（１．５ｇ）／ＣＨＣｌ3（５ｍＬ）スラリーにゆっくりと注ぎ込み、５分にわたって撹拌した。シリカゲルを濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を１／３容量に濃縮し、再度濾過した。濾液を蒸発させて乾燥させ、ＨＣｌ塩として粗中間体を得、これをＮａＯＨ溶液（５Ｎ，３．４８ｍＬ，１７．４ｍｍｏｌ）に溶解させ、０℃に冷却し、ペルクロロメチルメルカプタン（Ａｌｄｒｉｃｈ，０．３９ｍＬ，３．６ｍｍｏｌ）溶液を添加した。混合物を室温で一晩激しく攪拌した。水相をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン，１：６）により後処理及び精製し、生成物を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ３．９５〜３．９７（４Ｈ，ｍ），２．９８〜３．０３（１Ｈ，ｍ），２．０８〜２．１４（２Ｈ，ｍ），１．９８〜２．０４（２Ｈ，ｍ），１．８３〜１．８８（２Ｈ，ｍ），１．５３〜１．７０（２Ｈ，ｍ）。
工程Ｂ：４−（５−クロロ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−シクロヘキサノン
Figure 0005685580
上記中間体ケタール（０．０８ｇ，０．３ｍｍｏｌ）をＣＨ3ＣＮ（６ｍＬ）に溶解させ、８ＮのＨＣｌ溶液（６ｍＬ）に加えた。得られた溶液を室温にて３時間にわたって撹拌し、ＮａＯＨによりｐＨ約７へと注意深く中和し、濃縮した。水相をＥｔＯＡｃにより抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。濾過し、蒸発させて乾燥させ、表題化合物をＨＣｌ塩として得た。
ＬＣ／ＭＳ：２１７．０［Ｍ＋Ｈ］。
工程Ｃ：Ｎ−（｛１−［４−（５−クロロ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005685580
実施例１の工程Ｆに記載の一般的な還元的アミノ化手順に従って、４−（５−クロロ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−シクロヘキサノン（前述の工程で調製したもの）から表題化合物を調製した。
シス／トランス異性体混合物。ＬＣ／ＭＳ：５０２．０［Ｍ＋Ｈ］。
実施例６３：Ｎ−（｛１−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−シクロヘキサノン
Figure 0005685580
２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１．０５ｇ，４ｍｍｏｌ，文献：Ｑｕａｎｒｕｉ Ｗａｎｇ，Ａｔｅｆ Ａｍｅｒ，Ｓｕｓａｎｎｅ Ｍｏｈｒ，Ｅｖｅｌｉｎｅ Ｅｒｔｅｌ，Ｊｏｈａｎｎｅｓ Ｃ．Ｊｏｃｈｉｍｓ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９３，４９（４４），９９７３〜９９８６に従って調製）／ＣＨ3ＣＮ（２０ｍＬ）及び２ＮのＨＣｌ（３０ｍＬ）溶液を室温で２時間にわたって撹拌した。蒸発させて乾燥させ、中間体をＨＣｌ塩として得た。
ＬＣ／ＭＳ：２２０．０［Ｍ＋Ｈ］。
工程Ｂ：Ｎ−（｛１−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005685580
実施例１の工程Ｆに記載されるような一般的な還元的アミノ化手順に従い、４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−シクロヘキサノン（前述の工程で調製したもの）から表題化合物を調製した。
シス／トランス（１：３）異性体ＬＣ／ＭＳ：５０５．３［Ｍ＋Ｈ］。
実施例６４：Ｎ−（｛１−［４−フルオロ−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：Ｎ−（｛１−［４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 0005685580
４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキサノン（３００ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドＨＣｌ塩（４６０ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を１０分にわたってＴＥＡ（１ｍＬ，７．１２ｍｍｏｌ）により処理し、室温で更に４時間にわたってＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（８６０ｍｇ，４．０７ｍｍｏｌ）で処理した。飽和重炭酸ナトリウムを加えて、反応をクエンチした。有機層を分離し、水性層をクロロホルム／ＩＰＡ「カクテル」（約３：１，体積／体積）で３回抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、溶離液として酢酸エチル及び７ＮのＮＨ3／ＭｅＯＨ（純粋な酢酸エチル〜５％の７ＮのＮＨ3／ＭｅＯＨ／酢酸エチル）を使用してＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システムにより精製し、２種の表題化合物を白色の固体として得た：
シリカゲルカラムからの、より極性の低い異性体，
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．２８（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．５１（ｍ，１Ｈ）、４．２０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．６５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．９２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．２０（ｍ，２Ｈ）、１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．５６（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｍ，２Ｈ）。
シリカゲルカラムからの、より極性の高い異性体
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．２５（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．５５（ｍ，１Ｈ）、４．２０（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．６５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．０８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．８５〜１．５０（ｍ，８Ｈ）。
Figure 0005685580
−７８℃にて、Ｎ−（｛１−［４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（３００ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）／ＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＤＡＳＴ（Ａｌｄｒｉｃｈ，２９２μＬ，３．０ｍｍｏｌ）を４時間にわたって滴加した。反応物をＭｅＯＨでクエンチし、室温に加温し、ＤＣＭ及び水の間で分画した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、溶離液として酢酸エチル及び７ＮのＮＨ3／ＭｅＯＨ（純粋な酢酸エチル〜５％の７ＮのＮＨ3／ＭｅＯＨ／酢酸エチル）を使用してＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システムにより残留物を精製し、２種の表題化合物を白色の固体として得た。
６４ａ：シリカゲルカラムからの、より極性の低いフラクション
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ １Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２０〜２．０１（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，４Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）。
６４ｂ：シリカゲルカラムからの、より極性の高いフラクション
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．１５（ｓ，２Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１０（ｍ，３Ｈ），１．７５（ｍ，３Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ）。
実施例６５：インビトロでの生物学的データ
本発明の化合物を、種々の代表的な生物試験にかけた。
これらの試験結果は、非限定的な方式で本発明を示すことが意図されている。
ＴＨＰ−１細胞におけるＭＣＰ−１受容体結合アッセイ
ヒト単球細胞系統ＴＨＰ−１細胞をＡｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（Ｍａｎａｓｓａｓ，Ｖａ．，ＵＳＡ）から得た。３７℃の加湿５％ ＣＯ2雰囲気中で１０％ウシ胎児血清を添加したＲＰＭＩ−１６４０（ＲＰＭＩ：Ｒｏｓｗｅｌｌ Ｐａｒｋ Ｍｅｍｏｒｉａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｍｅｄｉｕｍ−細胞培養用増殖培地）でＴＨＰ−１細胞を増殖させた。細胞密度を０．５×１０6細胞数／ｍＬの間に維持した。
未標識のＭＣＰ−１（Ｒ ＆ Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ（Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，Ｍｉｎｎ．））か又は試験化合物のいずれかが様々な濃度で存在する中で、９６ウェルプレートで３０℃において２時間にわたって、ＴＨＰ−１細胞を０．５ｎＭの125Ｉで標識されたＭＣＰ−１（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｂｏｓｔｏｎ，Ｍａｓｓ．））とともに培養した。次に、細胞をフィルタープレート上に採取し、２０μＬのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ ２０をそれぞれのウェルに加えた。プレートをＴｏｐＣｏｕｎｔ ＮＸＴ，Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ ＆ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ Ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｂｏｓｔｏｎ，Ｍａｓｓ．））で計数した。全ての値からブランク値（緩衝液のみの値）を減算し、薬剤処理値を分散媒処理値と比較した。１μＭの冷却ＭＣＰ−１を非特異性結合に使用した。
表１は、本発明の試験化合物のために得られた、ＣＣＲ２へのＭＣＰ−１の結合の阻害に関するＩＣ50値を列挙する。特定の化合物についてＩＣ50値が得られなかった場合、阻害率は２５μＭの試験濃度において提供される。
Figure 0005685580
Figure 0005685580
実施例６６：動物
Ｃ５７ＢＬ／６マウスに注入した標的１２９Ｓｖ／Ｅｖｂｒｄ胚幹細胞クローンを使用して、マウスＣＣＲ２ノックアウト／ヒトＣＣＲ２ノックインマウスを作成した。ｈＣＣＲ２転写産物の発現を、ホモ接合ｈＣＣＲ２ノックインマウスからの脾臓及び血液の全ＲＮＡ上で行われた定量的逆転写ポリメラーゼ連鎖反応により確認した。トランスジェニックマウスを、１２時間の明／１２時間の暗のサイクルを維持する特定病原フリーの温度制御された施設内に収容した。マウスは、水及び食物に対する自由なアクセスを有した。実験手順は、動物愛護に関する制度基準に従って実行され、動物使用施設の動物愛護及び使用委員会により承認された。
実施例６７：マウスのインビボでの細胞遊走アッセイ
動物にビヒクル又はＣＣＲ２アンタゴニストを経口投与する（３，１０及び３０ｍｇ／ｋｇ ｂｉｄ）。動物に麻酔及び開腹手術を行う。小腸の遠位ループ（長さ５ｃｍ）を湿性滅菌ガーゼ上に穏やかに移す。合成ヒトＭＣＰ−１（１ｍｇ／１００ｍｌ無菌ＰＢＳ）又はＰＢＳ単独を、露出させたループの漿膜上に一滴ずつ投与する。縫合糸結び目を腸間膜内に配置して、処置範囲の終点をマークする。２４時間後、動物を屠殺し、腸の分節と隣接領域とを除去する。組織を腸間膜の縁に沿って切り開きし、ピンで平坦に留め、粘膜を除去する。残りの筋肉層を１００％ ＥｔＯＨ中で短時間固定した後、Ｈａｎｋｅｒ−Ｙａｔｅｓ試薬を使用して染色し、ミエロペルオキシダーゼ含有免疫細胞を検出する。１０ｍｐｋ、Ｐ．Ｏ．ｂｉｄにおいて、ビヒクル処置動物と比較して細胞遊走阻害率が１０％に達した場合、この化合物は有効であると見なされる。
実施例６８：マウスにおけるチオグリコレート誘発による腹膜炎
動物にはビヒクル又はＣＣＲ２アンタゴニストを経口投与する（３，１０，３０及び１００ｍｇ／ｋｇ ｂｉｄ）。１時間後、動物に無菌チオグリコレート（２５ｍＬ／ｋｇ、ｉｐ、Ｓｉｇｍａ）を腹腔内注射して腹膜炎を誘発させる。動物をビヒクル又はＣＣＲ２アンタゴニストで１日２回経口処置する。７２時間の時点で、腹膜腔を１０ｍＬの無菌生理食塩水で洗浄する。顕微鏡を使用して腹膜洗浄液中の全細胞の計数を行い、Ｇｉｅｍｓａ染色（Ｈｅｍａ Ｔｅｋ ２０００）後、サイトスピン分析を用いて細胞識別を行う。ＣＣＲ２アンタゴニスト処置マウスの白血球数の変化をビヒクル処置マウスに対して比較することにより、チオグリコレート−誘発腹膜炎の阻害率を計算する。
実施例６９：ＭＣＰ−１誘発によるマウス気道への単球のリクルートメント
動物を、ビヒクル又はＣＣＲ２アンタゴニスト（３、１０、及び３０ｍｇ／ｋｇ ｂｉｄ）で経口処置する。１時間後、動物に無菌生理食塩中の４μｇのＭＣＰ−１を鼻腔内投与する。動物をビヒクル又はＣＣＲ２アンタゴニストで１日２回経口処置する。４８時間後、マウスを麻酔溶液（Ｓｌｅｅｐａｗａｙ−ペントバルビタールナトリウム）の腹腔内注射により安楽死させる。３ｍＭのＥＤＴＡを含有する１．４ｍｌの氷冷ＰＢＳを使用して、全気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）を行う。顕微鏡を使用してＢＡＬ洗浄液中の全細胞の計数を行い、Ｇｉｅｍｓａ染色（Ｈｅｍａ Ｔｅｋ ２０００）後、サイトスピン分析を用いて細胞識別を行う。ビヒクル処置マウスに対して、化合物処置マウスの全白血球カウント数（単球／マクロファージ及びリンパ球を含む）の変化を比較することにより、阻害率を計算する。阻害率が３０％に達した場合、化合物は有効と見なされる。
実施例７０：マウスにおける高脂肪飼料により誘発された肥満及びインスリン抵抗性
脂質からおよそ６０％のカロリーを引き出す高脂肪飼料（Ｄ−１２４９２、Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｅｔｓ Ｉｎｃ．）により、７週齢の動物に１０〜２４週間にわたって肥満を誘発させる。７週齢前に、動物には５％のカロリーが脂肪として提供される標準的なペレット試料を与える。肥満動物を、体重及び体脂肪量によりランダム化した。肥満動物を、ビヒクル又はＣＣＲ２アンタゴニストで経口処置する（３，１０，及び３０ｍｇ／ｋｇ ｂｉｄ）。体重及び食物摂取並びに空腹時血糖値をモニターした。体質量（Body mass）をＮＭＲ分析装置（Ｂｕｒｋｅｒ ＭｉｎｉＳｐｅｃ）により測定した。３時間断食させた動物にインスリン負荷試験を行う。組み換えヒトインスリン（１．５Ｕ／ｋｇ）の腹腔内ボーラス注射後、Ｇｌｕｃｏｍｅｔｅｒを使用して、血中ブドウ糖濃度を、注射の前及び注射から１５、３０、４５、６０、９０及び１２０分後に測定する。一晩（１７時間）断食させた後にブドウ糖負荷試験を行う。水に溶解したブドウ糖（１ｇ／ｋｇ）の経口投与後、血中ブドウ糖濃度を、投与前及び投与から１５、３０、６０、９０、１２０分後に測定する。エネルギー消費分析を、完全実験動物監視システムにより監視した。ビヒクル又はＣＣＲ２アンタゴニストによる４０日間の処置後、動物をＣＯ2により窒息死させる。化合物処置マウスとビヒクル処置マウスの体重変化を比較することにより、体重減少率を計算する。
実施例７１：アレルギー性喘息のマウスモデル
０日目及び５日目に、１００μＬのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中の１ｍｇのＩｍｊｅｃｔ（登録商標）に吸収させた１０μｇの鶏卵アルブミン（ＯＶＡ）を腹腔内注射することにより、動物を感作する。対照動物にはＰＢＳを腹腔内投与した。１２、１６及び２０日目に、超音波ネブライザーによる０．５％ ＯＶＡエアロゾルの１０分間の吸入によりＯＶＡ免疫化動物を曝露した。対照動物を同様にＰＢＳにより曝露した。ＯＶＡ感作動物に、ビヒクル（０．５％ Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）又はＣＣＲ２アンタゴニストを９〜２０日目に１日２回、２１日目に１日１回（すなわち屠殺の２時間前）に、３、１０、３０ｍｇ／ｋｇで経口的に与える。デキサメタゾン（５ｍｇ／ｋｇ）及びモンテルカスト（１ｍｇ／ｋｇ）を１日１回経口的に与える。２１日目、ＣＣＲ２化合物の最終投与から２時間後、エアロゾル化メタコリンに対する気管支反応生成物を、Ｂｕｘｃｏ全身プレチスモグラフを使用して測定する。２１日目に、動物を屠殺する。気管支肺胞洗浄液を収集し（１ｍＬ）、全細胞を計数する。Ｇｉｅｍｓａ染色（Ｈｅｍａ Ｔｅｋ ２０００）後、好酸球、リンパ球、単球及び好中球の数をサイトスピン分析を用いて測定する。化合物処理マウスをビヒクル処理マウスと比較することにより、全ＢＡＬ白血球カウント（及び好酸球カウント）の阻害率を計算する。阻害率が３０％に達した場合、化合物は有効と見なされる。
前述の明細書は、例示を目的として提供される実施例と共に、本発明の原理を教示するが、本発明の実践は、以下の「特許請求の範囲」及びそれらの等価物の範囲内に含まれるすべての通常の変形、改作及び／又は修正を包含することが理解されるであろう。

Claims (20)

  1. 式（Ｉ）の化合物、又は該化合物の溶媒和物、水和物、互変異性体若しくは製薬上許容され得る塩
    Figure 0005685580
     （式中、
    ＸはＦ、ＮＨ2、又はＨであり；
    Ｒ1は
    Figure 0005685580
     ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリジン−２−オンイル、インドリル、ピラジニル、３−Ｈ−チアゾール−２−オンイル、ピリミジル、ベンゾオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チオフェニル、フリル、［１，２，４］オキサジアゾリル又は［１，３，４］チアジアゾリルであり；前記ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリミジル、ピラゾリル、イミダゾリル、チオフェニル又はチアゾリルは場合により、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＯＣ(3〜6)シクロアルキル、ＯＣＨ2ＣＦ3、ＯＣＨ2Ｐｈ、Ｆ、ＣＮ、Ｃｌ、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＮ、Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＣＦ3、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、Ｃ(1〜4)アルキルＯＨ、Ｓｉ（ＣＨ3）3、−Ｃ≡ＣＨ、ＳＣＨ3、Ｓ（Ｏ）ＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3、ピロリジニル、ＯＨ、ＮＨ2、ＮＨＣＮ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）2、ＮＨＳＯ2ＣＨ3、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ3、ＮＨＣ(1〜4)アルキル、ＮＨＣＯ2Ｈ、ＮＨＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＨＣＯＣ(1〜4)アルキル、ＮＨＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯＮＨＣ(1〜4)アルキル及びＢｒからなる群から選択された１個の置換基により置換されており；又は前記ピリジルは１個のＯＣＨ3基及び１個のＣＨ3により置換されていてもよく；前記ピリミジルは場合によりいずれかの炭素原子にて１個のＮ（Ｃ(1〜4)アルキル）2基により置換されており；又は前記ピリミジニルは、いずれかの２個の炭素原子にて、ＯＨ、ＯＣＨ3及びＣＨ3からなる群から独立して選択された２個の置換基により置換されており；前記チアゾリルはＣＯ2Ｈ、ＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル又はＯＨにより置換されており；又は
    前記チアゾリルは、場合により２個の隣接する炭素原子にて置換されて、縮合二環系ベンゾチアゾール−２−イルを形成し、前記ベンゾチアゾール−２−イルは、場合によりＢｒ又はＯＣＨ3により置換されており；前記ピリジン−２−オンイルは場合により、ＣＨ2ＣＮ、Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＣＦ3、及びＣＨ2ＣＨ2ＯＨからなる群から選択された１個の置換基により置換されており、又は前記ピリジン−２−オンイルは２個のメチル基により置換されており；［１，２，４］オキサジアゾリルは、場合によりいずれかの炭素原子にて、ＯＨ、ＣＣｌ3、又はピロリジニルにより置換されており；
    Ｒ2はＣ(1〜4)アルキル、ＮＨ2、ＮＯ2、ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）2、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、Ｃ(3〜6)シクロアルキル、ヘテロシクリル、ＯＣＦ3、ＯＣＦ2Ｈ、ＣＦ2Ｈ又はＯＣ(1〜4)アルキルであり；
    Ｒ3はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3又はＯＣ(1〜4)アルキルであり；あるいは、Ｒ2及びＲ3はこれらが結合しているフェニルと一緒になってベンゾ［１，３］ジオキソリル基、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル基、又は２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル基を形成してもよく；
    Ｒ4はＨ、ＯＣ(1〜4)アルキル、又はＦである）。
  2. Ｒ1が
    Figure 0005685580
     ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリジン−２−オンイル、インドリル、ピラジニル、３−Ｈ−チアゾール−２−オンイル、ピリミジル、メチル置換イミダゾリル、場合によりＢｒで置換されたメチル置換ピラゾリル、場合によりＢｒで置換されたチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、［１，２，４］オキサジアゾリル又は［１，３，４］チアジアゾリルであり；前記ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、又はチアゾリルが場合により、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＯＣ(3〜6)シクロアルキル、ＯＣＨ2ＣＦ3、ＯＣＨ2Ｐｈ、Ｆ、ＣＮ、ＣＨ2ＣＮ、Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＣＦ3、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、Ｃ(1〜4)アルキルＯＨ、Ｓｉ（ＣＨ3）3、−Ｃ≡ＣＨ、ＳＣＨ3、Ｓ（Ｏ）ＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3、ピロリジニル、ＯＨ、ＮＨ2、ＮＨＣＮ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）2、ＮＨＳＯ2ＣＨ3、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ3、ＮＨＣ(1〜4)アルキル、及びＢｒからなる群から選択された１個の置換基により置換されており；又は前記ピリジルは１個のＯＣＨ3基及び１個のＣＨ3基により置換されていてもよく；前記ピリミジルは、場合によりいずれかの炭素原子にて、１個のＮ（Ｃ(1〜4)アルキル）2基により置換されており；前記ピリミジニルは、いずれかの２個の炭素原子にて、１個のＯＨ基及び１個のＣＨ3基により置換されており；前記チアゾリルがＣＯ2Ｈ、ＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル又はＯＨにより置換されており；又は前記チアゾリルが、場合により２個の隣接する炭素原子にて置換されて、縮合二環系ベンゾチアゾール−２−イルを形成し、前記ベンゾチアゾール−２−イルが、場合によりＢｒ又はＯＣＨ3により置換されており；前記ピリジン−２−オンイルが場合により、ＣＨ2ＣＮ、Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＣＦ3、及びＣＨ2ＣＨ2ＯＨからなる群から選択された１個の置換基により置換されており、又は前記ピリジン−２−オンイルが２個のメチル基により置換されており；前記［１，２，４］オキサジアゾリルが、場合によりいずれかの炭素原子にて、ＯＨ、ＣＣｌ3、又はピロリジニルにより置換されており；
    Ｒ2がＣ(1〜4)アルキル、ＮＨ2、ＮＯ2、ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル
    ）2、Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）2、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ピロリジニル、ＯＣＦ3、ＯＣＦ2Ｈ、ＣＦ2Ｈ、又はＯＣ(1〜4)アルキルであり；
    Ｒ3がＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、又はＯＣ(1〜4)アルキルであり；あるいは、Ｒ2及びＲ3がこれらが結合しているフェニルと一緒になってベンゾ［１，３］ジオキソリル基を形成してもよく；
    Ｒ4がＨ、ＯＣＨ3又はＦである、請求項１に記載の化合物、
    又は該化合物の溶媒和物、水和物、互変異性体若しくは製薬上許容され得る塩。
  3. Ｒ1が
    Figure 0005685580
     インドリル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリジン−２−オンイル、ピリミジル、ピラジニル、メチル置換イミダゾリル、場合によりＢｒで置換されたメチル置換ピラゾリル、場合によりＢｒで置換されたチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、［１，２，４］オキサジアゾリル、イソチアゾリル、又は［１，３，４］チアジアゾリルであり；前記ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、又はチアゾリルが場合により、ＯＨ、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）2、ＮＨＳＯ2ＣＨ3、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ3、ＮＨＣ(1〜4)アルキル、ＯＣ(3〜6)シクロアルキル、ＯＣＨ2ＣＦ3、ＯＣＨ2Ｐｈ、Ｆ、ＣＮ、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、Ｃ(1〜4)アルキルＯＨ、Ｓｉ（ＣＨ3）3、−Ｃ≡ＣＨ、ＳＣＨ3、Ｓ（Ｏ）ＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3、ピロリジニル、ＮＨ2、ＮＨＣＮ、及びＢｒからなる群から選択された１個の置換基により置換されており；又は前記ピリジルが１個のＯＣＨ3基及び１個のＣＨ3により置換されていてもよく；前記ピリミジルが、場合によりいずれかの炭素原子にて１個のＮ（Ｃ(1〜4)アルキル）2基により置換されており；又は前記ピリミジニルが、いずれかの２個の炭素原子にて、１個のＯＨ基及び１個のＣＨ3基により置換されており；前記ピリジン−２−オンイルが場合により、ＣＨ2ＣＮ、Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＣＦ3、及びＣＨ2ＣＨ2ＯＨからなる群から選択された１個の置換基により置換されており、又は前記ピリジン−２−オンイルが２個のメチル基により置換されており；前記チアゾリルがＣＯ2Ｈ、ＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル又はＯＨにより置換されており；又は前記チアゾリルが、場合により２個の隣接する炭素原子にて置換されて、縮合二環系ベンゾチアゾール−２−イルを形成し、前記ベンゾチアゾール−２−イルが、場合によりＢｒ又はＯＣＨ3により置換されており；前記［１，２，４］オキサジアゾリルが、場合によりいずれかの炭素原子にて、ＯＨ、ＣＣｌ3、又はピロリジニルにより置換されており；
    Ｒ2がＮＨ2、ＮＯ2、ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、Ｎ（ＣＨ3）2、Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）2、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ピロリジニル又はＯＣＨ3であり；
    Ｒ3がＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3又はＯＣＨ3であり；あるいは、Ｒ2及びＲ3がこれらが結合しているフェニルと一緒になってベンゾ［１，３］ジオキソリル基を形成してもよく；
    Ｒ4がＨ又はＦである、請求項２に記載の化合物、
    又は該化合物の溶媒和物、水和物、互変異性体若しくは製薬上許容され得る塩。
  4. Ｒ1が
    Figure 0005685580
     インドリル、ピリミジル、ピリジン−２−オンイル、ピラジニル、チアゾリル、［１，２，４］オキサジアゾリル、又はピリジルであり、前記ピリジルが場合により、いずれかの炭素原子にて、ＯＨ、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）2、ＮＨＳＯ2ＣＨ3、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ3、ＮＨ2、ＮＨＣ(1〜4)アルキル、Ｎ（ＣＨ3）2、ＮＨＣＮ、ＳＯ2ＣＨ3からなる群から選択された１個の置換基により置換されており；又は
    前記ピリジルが、場合によりいずれかの２個の炭素原子にて１個のＯＨ基及び１個のＣＨ3により置換されており；前記ピリミジニルが場合によりいずれかの炭素原子にて、１個のＮ（ＣＨ3）2基により置換されており；又は前記ピリミジニルが、いずれかの２個の炭素原子にて、１個のＯＨ基及び１個のＣＨ3基により置換されており；前記ピリジン−２−オンイルが場合により、ＣＨ2ＣＮ、Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＣＦ3、及びＣＨ2ＣＨ2ＯＨからなる群から選択された１個の置換基により置換されており、又は前記ピリジン−２−オンイルが２個のメチル基により置換されており；前記チアゾリルがＣＯ2Ｈ、ＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル又はＯＨにより置換されており；前記［１，２，４］オキサジアゾリルが、場合によりいずれかの炭素原子にて、ＯＨ、ＣＣｌ3又はピロリジニルにより置換されており；
    Ｒ2がＣＦ3、ＣＮ、Ｆ又はＣｌであり；
    Ｒ3がＨ、Ｃｌ、ＣＦ3又はＦであり；
    Ｒ4がＨ又はＦである、請求項３に記載の化合物、
    又は該化合物の溶媒和物、水和物、互変異性体若しくは製薬上許容され得る塩。
  5. ＸがＦ又はＨであり；
    Ｒ1が
    Figure 0005685580
     インドリル、ピリミジル、ピリジン−２−オンイル、メチルピリジン−２−オンイル、ピラジニル、チアゾリル、［１，２，４］オキサジアゾリル、又はピリジルであり、前記ピリジルが場合により、いずれかの炭素原子にて、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）2、ＮＨＳＯ2ＣＨ3、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ3、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、ＮＨＣＮ、ＳＯ2ＣＨ3からなる群から選択された１個の置換基により置換されており；又は前記ピリジルが、場合によりいずれかの２個の炭素原子にて１個のＯＨ基及び１個のＣＨ3により置換されており；前記ピリミジニルが、いずれかの炭素原子にて１個のＮ（ＣＨ3）2基により置換されており；前記ピリジン−２−オンイルがＣＨ2ＣＮ、Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＣＦ3及びＣＨ2ＣＨ2ＯＨからなる群から選択された１個の置換基によりＮ置換されており、又は前記ピリジン−２−オンイルが２個のメチル基により置換されており；前記チアゾリルがＣＯ2Ｈ、ＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯ2ＣＨ3又はＯＨにより置換されており；前記［１，２，４］オキサジアゾリルが、場合によりいずれかの炭素原子にて、ＯＨ、ＣＣｌ3、又はピロリジニルにより置換されており；
    Ｒ2がＣＦ3であり、
    Ｒ3がＨ又はＦであり、
    Ｒ4がＨである、請求項４に記載の化合物、
    又は該化合物の溶媒和物、水和物、互変異性体若しくは製薬上許容され得る塩。
  6. 以下のもの：
    Figure 0005685580
    Figure 0005685580
    Figure 0005685580
    Figure 0005685580
    Figure 0005685580
    Figure 0005685580
    Figure 0005685580
    Figure 0005685580
    Figure 0005685580
    Figure 0005685580
    Figure 0005685580
    Figure 0005685580
    Figure 0005685580
    Figure 0005685580
     からなる群から選択される化合物、又は該化合物の溶媒和物、水和物、互変異性体若しくは製薬上許容され得る塩。
  7. 以下のもの：
    Figure 0005685580
    Figure 0005685580
    Figure 0005685580
    Figure 0005685580
     からなる群から選択される、請求項６に記載の化合物、又は該化合物の溶媒和物、水和物、互変異性体若しくは製薬上許容され得る塩。
  8. 次の化学構造：
    Figure 0005685580
     を有する、請求項７に記載の化合物、又は該化合物の溶媒和物、水和物、互変異性体若しくは製薬上許容され得る塩。
  9. 請求項１に記載の化合物及び製薬上許容され得る担体を含む、製薬学的組成物。
  10. 請求項１に記載の化合物と製薬上許容され得る担体とを混合することにより製造される、製薬学的組成物。
  11. 請求項１に記載の化合物と製薬上許容され得る担体とを混合することを含む、製薬学的組成物の製造プロセス。
  12. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の調製するためのプロセスであって、還元剤の存在下で、式（Ｖ）の化合物
    Figure 0005685580
     を式（ＶＩ）の化合物
    Figure 0005685580
     と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る、プロセス。
  13. 請求項１２に記載のプロセスにより製造される生成物。
  14. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセスであって、ＨＯＢｔ／ＥＤＣＩ又はＥｔ3Ｎの存在下で、式（ＸＩＩＩ）の化合物
    Figure 0005685580
     と反応させて式（Ｉ）の化合物を得る、式中、ＲaがＯＨ又はＣｌである、プロセス。
  15. 請求項１４のプロセスにより製造される生成物。
  16. 有効成分として請求項１に記載の化合物を含む、ＣＣＲ２介在性症候群、障害又は疾患を予防する、処置する又は寛解させるため製薬学的製剤。
  17. 前記症候群、障害又は疾患が、ＭＣＰ−１発現の上昇若しくはＭＣＰ−１過剰発現に関連し、又はＭＣＰ−１発現の上昇若しくはＭＣＰ−１過剰発現に関連する症候群、障害又は疾患に伴う炎症状態である、請求項１６に記載の製薬学的製剤。
  18. 前記症候群、障害又は疾患が：慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、眼疾患、ブドウ膜炎、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、クローン病患者、潰瘍性大腸炎、腎炎、臓器移植拒絶反応、肺線維症、腎不全、１型糖尿病、２型糖尿病及び糖尿病合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性微小血管症、体重過多、肥満症、肥満症に関連するインスリン抵抗性、結核症、慢性閉塞性肺疾患、サルコイドーシス、侵襲性ブドウ球菌感染症、白内障手術後の炎症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性蕁麻疹、喘息、アレルギー性喘息、歯周病、歯周炎、歯肉炎、歯肉疾患、拡張型心筋症、心筋梗塞、心筋炎、慢性心不全、血管狭窄、再狭窄、再潅流障害、糸球体腎炎、固形腫瘍及び癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、悪性骨髄腫、ホジキン病、及び膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、大腸癌、肺癌、前立腺癌、及び胃癌からなる群から選択される、請求項１６又は１７に記載の製薬学的製剤。
  19. 前記症候群、障害又は疾患が：２型糖尿病及び糖尿病合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性微小血管症、肥満症、喘息、並びにアレルギー性喘息からなる群から選択される、請求項１６に記載の製薬学的製剤。
  20. 有効成分として請求項１に記載の化合物を含む、２型糖尿病、肥満及び喘息からなる群から選択される障害を処置するための製薬学的製剤。
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MX2011010963A (es) 2009-04-17 2011-11-02 Janssen Pharmaceutica Nv Antagonistas del receptor 2 de citocina quimiotrayente de ciclohexano unido al 4-azetidinil-1-heteroatomo.
CA2758934A1 (en) * 2009-04-17 2010-10-21 Janssen Pharmaceutica Nv 4-azetidinyl-1-phenyl-cyclohexane antagonists of ccr2
TW201211027A (en) * 2010-06-09 2012-03-16 Janssen Pharmaceutica Nv Cyclohexyl-azetidinyl antagonists of CCR2
JP5936608B2 (ja) 2010-06-17 2016-06-22 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． Ｃｃｒ２のシクロヘキシル−アゼチジニルアンタゴニスト
CA2852160A1 (en) 2011-10-28 2013-05-02 Galderma Research & Development New leukocyte infiltrate markers for rosacea and uses thereof
EP3297438B1 (en) 2015-05-21 2021-10-20 ChemoCentryx, Inc. Ccr2 modulators
MX2020003192A (es) 2017-09-25 2020-07-29 Chemocentryx Inc Terapia de combinacion usando un antagonista del receptor de quimiocina tipo 2 (ccr2) y un inhibidor de pd-1/pd-l1.
US20190269664A1 (en) 2018-01-08 2019-09-05 Chemocentryx, Inc. Methods of treating solid tumors with ccr2 antagonists
EP3737367A4 (en) 2018-01-08 2022-11-09 ChemoCentryx, Inc. METHODS OF TREATING SOLID TUMORS USING CCR2 ANTAGONISTS

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6037354A (en) * 1997-06-18 2000-03-14 Merck & Co., Inc. Alpha 1a adrenergic receptor antagonists
AU779610B2 (en) 1999-08-04 2005-02-03 Teijin Limited Cyclic amine CCR3 antagonists
US6245799B1 (en) * 1999-11-08 2001-06-12 American Home Products Corp [(Indol-3-yl)-cycloalkyl]-3-substituted azetidines for the treatment of central nervous system disorders
JP2004523534A (ja) * 2000-12-20 2004-08-05 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー ケモカイン受容体活性調節剤としての環状誘導体
CN1741994A (zh) * 2002-11-27 2006-03-01 因塞特公司 作为趋化因子受体调节剂的3－氨基吡咯烷衍生物
WO2004050024A2 (en) * 2002-11-27 2004-06-17 Incyte Corporation 3-aminopyrrolidine derivatives as modulators of chemokine receptors
GB0417801D0 (en) * 2004-08-10 2004-09-15 Novartis Ag Organic compounds
US20060069123A1 (en) * 2004-09-28 2006-03-30 Mingde Xia Substituted dipiperidine CCR2 antagonists
PA8653301A1 (es) * 2004-11-22 2006-11-09 Incyte Corp Incyte Corp Sales de la n-[2-({(3r)-1-[trans-4-hidroxi-4-(6-metoxipiridin-3-il) ciclohexil)pirrolidin
WO2007053498A1 (en) 2005-11-01 2007-05-10 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as antagonists of ccr2
US20070197590A1 (en) 2006-01-31 2007-08-23 Demong Duane E Substituted dipiperidine ccr2 antagonists
RU2010128543A (ru) * 2007-12-11 2012-01-20 Сайтопатфайндер, Инк. (Jp) Карбоксамидные соединения и их применение в качестве агонистов хемокиновых рецепторов
BRPI0923237A2 (pt) * 2008-12-10 2019-09-24 Janssen Pharmaceutica Nv compostos de 4-azetidinil-1-heteroaril-ciclohexanol antagonistas de ccr2
MX2011010963A (es) * 2009-04-17 2011-11-02 Janssen Pharmaceutica Nv Antagonistas del receptor 2 de citocina quimiotrayente de ciclohexano unido al 4-azetidinil-1-heteroatomo.
CA2758934A1 (en) * 2009-04-17 2010-10-21 Janssen Pharmaceutica Nv 4-azetidinyl-1-phenyl-cyclohexane antagonists of ccr2

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