MX2011005036A - Derivados de 3-fenil-3metoxipirrolidina como moduladores de la neurotransmision catecolaminergia cortical. - Google Patents

Derivados de 3-fenil-3metoxipirrolidina como moduladores de la neurotransmision catecolaminergia cortical.

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Clas Sonesson
Fredrik Pettersson
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Nsab Af Neurosearch Sweden Ab
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Abstract

La presente invención se refiere a nuevos derivados de 3-fenil-3-metoxi-pirrolidina útiles para modular los niveles extracelulares de las catecolaminas, dopamina y norepinefrina, en las áreas corticales del cerebro del mamífero, y más específicamente para el tratamiento de los trastornos del sistema nervioso central. En otros aspectos la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden los derivados de 3-fenil-3-metoxi-pirrolidina de la invención y al uso de estos compuestos para aplicaciones terapéuticas.

Description

DERIVADOS DE 3 -FENIL-3 -METOXIPIRROLIDINA COMO MODULADORES DE LA NEUROTRANSMISION CATECOLAMINERGICA CORTICAL Campo de la Invención La presente invención se refiere a nuevos derivados de 3-fenil-3-metoxi-pirrolidina, útiles para la modulación de los niveles extracelulares de las catecolaminas, dopamina y norepinefriña, en las áreas corticales cerebrales del cerebro del mamífero, y más específicamente para el tratamiento de los trastornos del sistema nervioso central.
En otros aspectos, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden los derivados de 3-fenil-3-metoxi-pirrolidina de la invención y al uso de estos compuestos para aplicaciones terapéuticas.
Antecedentes de la Invención La corteza cerebral abarca varias regiones principales que están involucradas en las funciones superiores tales como los pensamientos, los sentimientos, la memoria y la planeación. Las aminas biogénicas, es decir la dopamina, norepinefriña y serotonina, son importantes para la función cortical del mamífero. Las rutas de dopamina y norepinefriña ascendentes se inervan en la corteza. Las neuronas serotonérgicas del SNC se proyectan hasta virtualmente todas las regiones del cerebro, incluyendo la corteza cerebral. Las disfunciones primarias y secundarias en REF.219786 la actividad de estas rutas conducen a la desregulación de la actividad en los receptores de dopamina y norepinefriña y serotonina en estas áreas del cerebro y subsiguientemente a manifestaciones de síntomas psiquiátricos y neurológicos .
Las aminas biogénicas de la corteza modulan varios aspectos de las funciones corticales que controlan el afecto, la ansiedad, la motivación, el conocimiento, la atención, el despertar y la vigilia. Así, las catecolaminas de dopamina y norepinefriña ejercen una fuerte influencia sobre las áreas corticales prefrontales , la integridad de las cuales es esencial para las funciones cognitivas así llamadas ejecutivas, relacionadas por ejemplo con la atención, la planeación de acciones y el control de los impulsos. La norepinefriña es una parte principal en los circuitos que regulan la ansiedad y el miedo y por consiguiente se cree que va a ser disregulada en los trastornos de la ansiedad tales como los trastornos del pánico, trastorno de ansiedad generalizada (GAD) y fobias específicas. Las funciones que se relacionan con el humor y los sentimientos afectivos, la utilidad de los compuestos que facilitan particularmente la neurotransmisión de la norepinefriña y la serotonina en el tratamiento de la depresión y la ansiedad ha contribuido fuertemente al concepto aceptado ampliamente de que estos neurotransmisores están involucrados ambos en la regulación de las funciones afectivas.
En general, los compuestos que afectan específicamente la transmisión de las aminas biogénicas, más precisamente las monoaminas, norepinefriña, dopamina y serotonina son utilizadas exitosamente para aliviar los síntomas afectivos, cognitivos, o de la atención, en pacientes que padecen por ejemplo de depresión, ansiedad y trastornos de hiperactividad con déficit de atención (ADHD) .
Además, los sistemas de monoamina en la corteza ya se sabe que van a estar involucrados directa o indirectamente en los síntomas centrales de la esquizofrenia. Basado en la síntesis de los descubrimientos bioquímicos y genéticos en compañía de las observaciones neuropsicológicas indican la disfunción de las áreas corticales específicas en la esquizof enia, se ha propuesto que este trastorno surge porque varias etiológicas patológicas convergen durante la función cortical que conduce a la disregulación de los micro-circuitos corticales, lo cual es manifestado clínicamente como los síntomas de la esquizofrenia. Estos micro-circuitos corticales son regulados por varios neurotransmisores , incluyendo el glutamato, GABA, y dopamina.
El documento EP 586,229 describe el compuesto de 3-(2 , 4-difluorofenil) -3-metoxipirrolidina; sin embargo no se describe ningún uso farmacéutico del compuesto.
Breve Descripción de la Invención El objeto de la presente invención es proporcionar nuevos compuestos farmacéuticamente activos, especialmente útiles en el tratamiento de los trastornos en el sistema nervioso central. Un objeto adicional es la provisión de los compuestos para la modulación de la neurotransmisión de la dopamina y la norepinefriña en el cerebro del mamífero, incluyendo el cerebro humano. Un objeto todavía adicional es la provisión de compuestos novedosos con un perfil me orador cortical. Un objeto adicional es proporcionar compuestos con efectos terapéuticos después de la administración oral. Un objeto todavía adicional es la provisión de compuestos con propiedades farmacodinámicas más óptimas tales como por ejemplo el comportamiento cinético, la biodisponibilidad, la solubilidad y la eficacia. Un objeto adicional es proporcionar compuestos que sean superiores a los compuestos conocidos actualmente en el tratamiento de varios trastornos relacionados con las disfunciones de SNC, en términos de la eficacia o de los efectos secundarios.
La presente invención se refiere al descubrimiento inesperado de los efectos farmacológicos de los compuestos de la invención sobre las monoaminas en la corteza cerebral, y al uso de estos compuestos en el tratamiento de ciertos trastornos del SNC. Por la prueba farmacológica in vivo en la rata se demuestra, que los compuestos de la presente invención producen incrementos regionalmente selectivos en los niveles de catecolamina en la corteza frontal. Debido a los efectos moduladores específicos de las catecolaminas sobre las funciones corticales relacionadas con el conocimiento, la tensión y el afecto, los compuestos de la invención pueden ser utilizados en el tratamiento de los trastornos caracterizados por disfunciones en estas áreas. Por consiguiente, los compuestos pueden ser utilizados en el tratamiento de los trastornos cognitivos, ADHD, depresión y ansiedad. Los compuestos también pueden ser utilizados para tratar la esquizofrenia, que está caracterizada por las disfunciones de la corteza cerebral manifestadas en la falla cognitiva y psicosis.
En un primer aspecto, la invención proporciona un derivado de 3-fenil-3-metoxi-pirrolidina de la fórmula 1 cualquiera de sus estereoisomeros o cualquier mezcla de sus estereoisomeros, o un N-óxido del mismo, o un análogo deuterado del mismo, o una sal del mismo f rmacéuticamente aceptable; 'en donde R1 y R2, R3 son como se definen posteriormente .
En su segundo aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de 3-fenil-3-metoxi-pirrolidina de la invención, cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de sus estereoisómeros , o un N-óxido del mismo, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, junto con al menos un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
En un aspecto adicional, la invención proporciona el uso de un derivado de 3-fenil-3-metoxi-pirrolidina de la invención, cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de sus estereoisómeros, o un N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de una composición farmacéutica, para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o un trastorno o una afección de un mamífero, incluyendo un ser humano, tal enfermedad, trastorno o afección es en respuesta a la modulación de las catecolaminas en la corteza cerebral.
En un aspecto todavía adicional, la invención se refiere a un método para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o un trastorno o una afección del cuerpo de un animal viviente, incluyendo un ser humano, tal trastorno, enfermedad o afección es en respuesta a la modulación de las catecolaminas en la corteza cerebral, tal método comprende la etapa de administrar a tal cuerpo del animal viviente que tenga la necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de 3-fenil-3-metoxi-pirrolidina de la invención, cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de sus estereoisómeros, o un N-óxido del mismo, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
Otros aspectos de la invención serán evidentes para la persona experta en el arte a partir de la siguiente descripción detallada y ejemplos.
Descripción Detallada de la Invención Derivados de 3-fenil-3-metoxi-pirrolidina En su primer aspecto, la presente invención proporciona derivados de 3-fenil-3-metoxi-pirrolidina de la fórmula 1 : cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de sus estereoisómeros, o un N-óxido del mismo, o un análogo deuterado del mismo, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde: R1 es F o Cl, R2 es F o Cl; y R3 es H, CH3 O CH2CH3; con la condición de que el compuesto no sea la 3- (2 , 4 -difluorofenil) -3 -metoxipirrolidina .
En una modalidad preferida, el derivado de 3-fenil-3-metoxi-pirrolidina de la invención es un compuesto de la fórmula 2 , (2) cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de sus estereoisómeros, o un N-óxido del mismo, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde uno de R°, Rm, Rp y Rq representan R1; uno de los tres restantes de R°, Rm, Rp y Rq representa R2; los dos restantes de R°, Rm, Rp y Rq representa H; y R3 son como se definieron anteriormente.
En una modalidad más preferida, el derivado de 3-fenil-3-metoxi-pirrolidina es un compuesto de la fórmula 2, en donde Rm representa R1, R° representa R2 y Rp y Rq representan H.
En otra modalidad más preferida, el derivado de 3-fenil-3-metoxi-pirrolidina es un compuesto de la fórmula 2, en donde Rm representa R1, Rp representa R2 y R° y Rq representan H.
En una tercera modalidad más preferida, el derivado de 3-fenil-3-metoxi-pirrolidina es un compuesto de la fórmula 2, donde Rm representa R1, Rq representa R2 y R° y Rp representan H.
En otra modalidad preferida, el derivado de 3-fenil-3-metoxi-pirrolidina es un compuesto de la fórmula 1 o de la fórmula 2, cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de sus estereoisómeros, o un N-óxido del mismo, o un análogo deuterado del mismo, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde R1 es F o Cl .
En una modalidad más preferida, R1 es F.
En otra modalidad más preferida, R1 es Cl .
En una tercera modalidad preferida, el derivado de 3-fenil-3-metoxi-pirrolidina es un compuesto de la fórmula 1 o de la fórmula 2, cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de sus estereoisómeros, o un N-óxido del mismo, o un análogo deuterado del mismo, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde R2 es F o Cl .
En una modalidad más preferida, R2 es F.
En otra modalidad más preferida, R2 es Cl .
En una cuarta modalidad preferida, el derivado de 3-fenil-3-metoxi-pirrolidina es un compuesto de la fórmula 1 o de la fórmula 2, cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de sus estereoisómeros, o un N-óxido del mismo, o un análogo deuterado del mismo, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde R3 es H, CH3 o CH2CH3 o una análogo deuterado del mismo.
En una tercera modalidad más preferida R3 es H o D.
En otra modalidad más preferida, R3 es CH3 o CD3.
En una tercera modalidad más preferida, R3 es CH2CH3 o CD2CD3.
En una modalidad aún más preferida, el derivado de 3-fenil-3 -metoxi-pirrolidina de la invención es la: (+) -3- (3 -cloro-2-fluorofenil) -3-metoxipirrolidina; (+) -3- (3 -cloro-2- fluorofenil) -l-etil-3-metoxipirrolidina; (-) -3- (3 -cloro-2-fluorofenil) -3-metoxipirrolidina; (-) -3- (3-cloro-2-fluorofenil) -l-etil-3 -metoxipirrolidina; ( +) -3- (2, 3-difluorofenil) -3-metoxipirrolidina; ( +) -3- (2, 3-difluorofenil) -l-etil-3 -metoxipirrolidina; (-) -3- (2, 3 -difluorofenil) -3-metoxipirrolidina; (-) -3- (2 , 3-difluorofenil) -l-etil-3 -metoxipirrolidina; 3- (3,4 -difluorofenil) -3-metoxipirrolidina; 3- (3,4 -difluorofenil) -l-etil-3 -metoxipirrolidina; 3- (3-cloro-5-fluorofenil) -3 -metoxipirrolidina; 3- (2,3 -difluorofenil) -3-metoxipirrolidina; 3- (2,3 -difluorofenil) - l-etil-3 -metoxipirrolidina; (+) -3- (3, 5-difluorofenil) -3-metoxipirrolidina; (-) -3- (3 , 5-difluorofenil) -3-metoxipirrolidina; Enantiómero 1 de la 3 - (3 , 5-difluorofenil) -3 -metoxi-l-metil pirrolidina; Enantiómero 2 de la 3- (3 , 5-difluorofenil) -3-metoxi-l-metil pirrolidina; Enantiómero 1 de la 3- (3 , 5-difluorofenil) -l-etil-3-metoxipirrolidina; Enantiómero 2 de la 3- (3 , 5-difluorofenil) -l-etil-3-metoxipirrolidina; (+) -3- (3 , 4-difluorofenil) -3 -metoxipirrolidina; ( - ) -3 - (3 , 4 -difluorofenil) -3 -metoxipirrolidina; Enantiómero 2 de la 3- (3 , 4-difluorofenil) -l-etil-3-metoxipirrolidina; Enantiómero 2 de la 3- (3, 4-difluorofenil) -1- (etil-D5) -3-metoxipirrolidina; Enantiómero 2 de la 3- (3 , 4-difluorofenil) - (1-D) -3-metoxipirrolidina; Enantiómero 2 de la 3- (3 , -difluorofenil) -3-metoxi-l-metilpirrolidina; Enantiómero 2 de la 3- (3 , 4-difluorofenil) -3-metoxi-l- (metil-D3) -pirrolidina; Enantiómero 1 de la 3- (3 , 4-difluorofenil) -3-metoxi-l- (metil-D3) -pirrolidina; Enantiómero 1 de la 3- (3 , 4-difluorofenil) - (1-D) -3-metoxipirrolidina; Enantiómero 1 de la 3- (3 , 4-difluorofenil) -l-etil-3-metoxipirrolidina; Enantiómero 1 de la 3 - (3 , 4 -difluorofenil) - 1- (etil-D5 ) -3 -metoxipirrolidina; Enantiómero 1 de la 3- (3 , 4-difluorofenil) -3-metoxi-l-metilpirrolidina; Enantiómero 2 del 3- (3 , 4-difluorofenil) -l-etil-3-metoxipirrolidin- 1-óxido; Enantiómero 2 del 3- (3, 4 -difluorofenil) -1- (etil-D5) -3-metoxipirrolidin-1-óxido; Enantiómero 2 del 3- (3 , 4-difluorofenil) -3-metoxi-metilpirrolidin-1-óxido; Enantiómero 2 del 3- (3 , 4-difluorofenil) -3-metoxi-l- (metil-D3 ) -pirrolidin-l-óxido; Enantiómero 1 del 3- (3 , 4-difluorofenil) -3-metoxi-l- (metil-D3) -pirrolidin-l-óxido; Enantiómero 1 del 3- (3 , 4-difluorofenil) -l-etil-3-metoxipirrolidin-1-óxido; Enantiómero 1 del 3- (3 , 4-difluorofenil) -1- (etil-D5) -3-metoxipirrolidin-1-óxido ; Enantiómero 1 del 3- (3 , 4-difluorofenil) -3-metoxi-l-metilpirrolidin-1-óxido; (+) -3- (3-cloro-5-fluorofenil) -3-metoxipirrolidina; (-) -3- (3-cloro-5-fluorofenil) -3-metoxipirrolidina; (+) -3- (3-cloro-4-fluorofenil) -3-metoxipirrolidina; (-) -3- (3-cloro-4 -fluorofenil) -3-metoxipirrolidina; Enantiómero 1 de la 3- (3-cloro-5-fluorofenil) -l-etil-3-metoxipirrolidina; Enantiómero 2 de la 3- (3-cloro-5-fluorofenil) -l-etil-3- metoxipirrolidina; Enantiómero 1 de la 3- (3-cloro-4-fluorofenil) -l-etil-3-metoxipirrolidina; Enantiómero 2 de la 3- (3-cloro-4-fluorofenil) -l-etil-3-metoxipirrolidina; Enantiómero 1 de la 3- (3-cloro-2-fluorofenil) - (1-D) -3-metoxipirrolidina; Enantiómero 1 de la 3- (3-cloro-4-fluorofenil) - (1-D) -3-metoxipirrolidina; o Enantiómero 2 de la 3- (3-cloro-4-fluorofenil) - (1-D) -3-metoxipirrolidina; cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de sus estereoisómeros, o un N-óxido del mismo, o un análogo deuterado del mismo, una sal del mismo f rmacéuticamente aceptable.
Cualquier combinación de dos o más de las modalidades como redescribieron anteriormente está considerada dentro del alcance de la presente invención.
Sales farmacéuticamente aceptables El compuesto químico de la invención puede ser provisto en cualquier forma adecuada para la administración propuesta. Las formas adecuadas incluyen las sales farmacéuticamente (es decir fisiológicamente) aceptables y las formas de los pre o profármacos del compuesto químico de la invención.
Los ejemplos de las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, sin limitación, las sales de adición ácida orgánicas o inorgánicas, no tóxicas, tales como el clorhidrato, bromhidrato, nitrato, perclorato, fosfato, sulfato, formiato, acetato, aconato, ascorbato, bencenosulfonato, benzoato, cinamato, citrato, embonato, enantato, fumarato, glutamato, glicolato, lactato, maleato, malonato, mandelato, metanosulfonato, naftaleno-2-sulfonato, ftalato, salicilato, sorbato, estearato, succinato, tartrato, tolueno-p-sulfonato, y semejantes. Tales sales pueden ser formadas por procedimientos bien conocidos y descritos en el arte.
Otros ácidos tales como el ácido oxálico, que no se pueden considerar farmacéuticamente aceptables, pueden ser útiles en la preparación de sales útiles como compuestos intermedios para obtener un compuesto químico de la invención y su sal de adición ácida farmacéuticamente aceptables.
Los ejemplos de las sales catiónicas farmacéuticamente aceptables de un compuesto químico de la invención incluyen, sin limitación, las sales de sodio, potasio, calcio, magnesio, zinc, aluminio, litio, colina, lisinio, y de amonio, y semejantes, de un compuesto químico de la invención que contiene un grupo aniónico. Tales sales catiónicas pueden ser formadas por procedimientos bien conocidos y descritos en el arte.
En el contexto de esta invención, las "sales de onio" de los compuestos que contienen N también están contemplados como sales farmacéuticamente aceptables. Las "sales de onio" preferidas incluyen sales de alquil-onio, las sales de cicloalquil-onio, y las sales de cicloalquilalquil-onio.
Los ejemplos de las formas del pre o pro-fármaco del compuesto químico de la invención incluyen los ejemplos de los profármacos adecuados de las substancias de acuerdo con la invención incluyen los compuestos modificados en uno o más grupos reactivos o derivables del compuesto original. Son de interés particular los compuestos modificados en un grupo carboxilo, un grupo hidroxilo, o un grupo amino. Los ejemplos de los derivados adecuados son los ésteres o amidas .
El compuesto químico de la invención puede ser provisto en formas solubles o insolubles junto con un solvente farmacéuticamente aceptable tales como agua, etanol, y semejantes. Las formas solubles también pueden incluir las formas hidratadas tales como el monohidrato, dihidrato, semihidrato, trihidrato, tetrahidrato, y semejantes. En general, las formas solubles son consideradas equivalentes a las formas insolubles para los propósitos de esta invención. Isómeros estéricos Se apreciará por aquellos expertos en el arte que los derivados de 3-fenil-3-metoxi-pirrolidina de la presente invención pueden existir en diferentes formas estereoisoméricas - incluyendo los enantiómeros , diastereómeros o isómeros cis-trans.
La invención incluye la totalidad de tales isómeros y cualesquiera mezclas de los mismos incluyendo las mezclas racémicas .
Las formas racémicas pueden ser resueltas en los antípodas ópticos por los métodos y técnicas conocidas. Una forma de separar los compuestos enantioméricos (incluyendo los compuestos intermedios enantioméricos) es - en el caso de que el compuesto sea un ácido quiral - por el uso de una amina ópticamente activa, y la liberación de la sal resuelta, diastereomérica, por el tratamiento con un ácido. Otro método para resolver los racematos en los antípodas ópticos está basado en la cromatografía sobre una matriz activa óptica. Los compuestos racémicos de la presente invención pueden ser resueltos así en sus antípodas ópticos, por ejemplo, por cristalización fraccionada de las sales D o L- (tartratos, mandelatos, o alcanforsulfonato) por ejemplo.
Los compuestos químicos de la presente invención también pueden ser resueltos por la formación de las amidas diastereoméricas por la reacción de los compuestos químicos de la presente invención con un ácido carboxílico ópticamente activo tal como aquel derivado de la ( +) o (-) fenilalanina, ( +) o (-) fenilglicina, ácido (+) o (-) canfánico o por la formación de carbamatos diastereoméricos por la reacción del compuesto químico de la presente invención con un cloroformiato activo ópticamente o semejante.
Los métodos adicionales para la resolución de los isómeros ópticos ya son conocidos en el arte. Tales métodos incluyen aquellos descritos por Jaques J, Collet A, & Wilen S en "Enantiomers, Racemates, and Resolutions" , John Wiley and Sons, New York (1981) .
Los compuestos activos ópticos también pueden ser preparados a partir de los materiales de partida ópticamente activos .
N-óxidos En el contexto de esta invención, un N-óxido designa un derivado de óxido de una amina terciaria, incluyendo un átomo de nitrógeno de un compuesto N-heterocíclico aromático, un compuesto N-heterocíclico no aromático, una trialquilamina y una trialquenilamina . Por ejemplo el N-óxido de un compuesto que contiene un piridilo puede ser el derivado de l-oxo-piridin-2 , -3 o -4-ilo.
Los N-óxidos de los compuestos de la invención pueden ser preparados por la oxidación de la base de nitrógeno correspondiente utilizando un agente oxidante convencional tal como peróxido de hidrógeno en la presencia de un ácido tal como el ácido acético a una temperatura elevada, o por la reacción con un perácido tal como el ácido peracético en un solvente adecuado, por ejemplo diclorometano, acetato de etilo o acetato de metilo, o en cloroformo o diclorometano con el ácido 3-cloroperoxibenzoico .
Análogos deuterados Los compuestos de la invención pueden ser provistos en la forma de sus análogos deuterados . El deuterio forma enlaces con el carbono que vibran a una frecuencia inferior y son así más fuertes que los enlaces C-H. Por lo tanto las versiones de "hidrógeno pesado" (deuterio) de los fármacos pueden ser más estables hacia la degradación y durar más en el organismo.
El análogo deuterado de la invención puede ser un derivado substituido parcial o totalmente con deuterio. Preferentemente, el derivado substituido con deuterio de la invención retiene a un grupo alquilo substituido total o parcialmente con deuterio, y en particular -CD3 (metil-D3) , -CD2CD3 (etil-D5) o -CD2CD2CD3 (propil-D7) .
En el contexto de esta invención, cuando una posición particular está designada como un deuterio de retención (establecido como "D" o "deuterio"), se entiende que la abundancia del deuterio en esta posición es substancialmente más grande que la abundancia natural del deuterio, la cual es de 0.015 % (es decir, al menos 50.1 % de incorporación de deuterio) .
En una modalidad preferida, la abundancia del deuterio en esta posición es al menos 3340 veces más grande (es decir al menos 50.1 % de incorporación de deuterio) que la abundancia natural del deuterio, que es de 0.015 %. En otras modalidades preferidas de la invención la abundancia de deuterio en esta posición es de al menos 3500 (52.5 % de incorporación del deuterio) , al menos 4000 (60 % de incorporación de deuterio) , al menos 4500 (67.5 % de incorporación del deuterio) , al menos 5000 (75 % de incorporación del deuterio) , al menos 5500 (82.5 % de incorporación de deuterio) , al menos 6000 (90 % de incorporación de deuterio) , al menos 6333.3 (95 % de incorporación de deuterio) , al menos 6466.7 (97 % de incorporación de deuterio) , al menos 6600 (99 % de incorporación de deuterio) , o al menos 6633.3 (99.5 % de incorporación de deuterio) .
Compuestos etiquetados Los derivados de 3-fenil-3-metoxi-pirrolidina de la invención pueden ser utilizados en su forma etiquetada o no etiquetada. En el contexto de esta invención, el compuesto etiquetado tiene uno o más átomos reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o un número de masa diferente de la masa atómica o el número de masa encontrado usualmente en la naturaleza. La etiquetación permitirá una detección cuantitativa facilitada del compuesto.
Los compuestos etiquetados de la invención pueden ser útiles como herramientas de diagnóstico, radio-trazadores, o agentes de verificación en varios métodos de diagnóstico, y para la formación de imágenes del receptor in vivo .
El isómero etiquetado de la invención preferentemente contiene al menos un radionúclido como una etiqueta. Los radionúclidos emisores de positrones todos son candidatos para su uso. En el contexto de esta invención el radionúclido se selecciona preferentemente de 2H (deuterio) , 3H (tritio), "C, 13C 14C, 131I, 125I, 123I, y 18F.
El método físico para detectar el isómero etiquetado de la presente invención puede ser seleccionado de la tomografía con emisión de positrones (PET) , la tomografía computarizada con formación de imágenes de un solo fotón (SPECT) , la espectroscopia de resonancia magnética (MRS) , la formación de imágenes por resonancia magnética (MRI) , y la tomografía de rayos X axiales computarizada (CAT) o combinaciones de los mismos.
Métodos de preparación Los derivados de 3-fenil-3-metoxi-pirrolidina de la invención pueden ser preparados por los métodos convencionales para la síntesis química, por ejemplo aquellos descritos en los ejemplos de trabajo. Las materias primas para los procesos descritos en la presente solicitud ya son conocidos o pueden ser preparados fácilmente por los métodos convencionales a partir de las substancias químicas disponibles comercialmente .
También, un compuesto de la invención puede ser convertido en otro compuesto de la invención utilizando los métodos convencionales.
Los productos finales de las reacciones descritas aquí pueden ser aislados por las técnicas convencionales, por ejemplo por extracción, cristalización, destilación, cromatografía, etc.
Las personas expertas en el arte apreciarán que, para obtener los compuestos de la invención de una manera alternativa - y en algunas ocasiones, de una manera más conveniente - las etapas de proceso individuales mencionadas aquí anteriormente pueden ser efectuadas en un orden diferente, y/o las reacciones individuales pueden ser efectuadas en una etapa diferente, en la ruta total (es decir, las transformaciones químicas pueden ser efectuadas a partir de diferentes compuestos intermedios con respecto a aquellos asociados aquí anteriormente con una reacción particular) .
Actividad biológica Los derivados de 3-fenil-3-metoxi-pirrolidina de acuerdo con la presente invención poseen norepinefriña, dopamina y algún grado de propiedades moduladoras de la serotonina y ambas de ellas y sus composiciones farmacéuticas son útiles en el tratamiento de numerosos trastornos del sistema nervioso central incluyendo los trastornos psiquiátricos. En particular, los compuestos y sus composiciones farmacéuticas son utilizados en el tratamiento de los trastornos del SNC en donde los sistemas monoaminérgicos corticales son disfuncionales debido a causas directas o indirectas. En una modalidad adicional, los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden ser utilizados para tratar los trastornos afectivos y los trastornos cognitivos incluyendo los trastornos neurodegenerativos y del desarrollo. También, los compuestos con efectos moduladores sobre los sistemas dopaminérgicos también pueden ser utilizados para mejorar las funciones motrices y cognitivas.
En una modalidad especial, los compuestos de la invención son considerados útiles para el tratamiento, prevención o alivio de la demencia, la alteración cognitiva relacionada con la edad, los trastornos del espectro de autismo, ADHD, enfermedad cerebral, enfermedad de Huntington, síndrome de Gilíes de la Tourette, depresión, trastorno bipolar, esquizofrenia, trastornos esquizofreniformes , trastornos de ansiedad generalizada (GAD) , fobias específicas, trastornos del pánico, trastornos del sueño, trastornos bipolares, trastornos psicóticos inducidos por fármacos, psicosis iatrogénica, halucinosis iatrogénica, psicosis no iatrogénica, halucinosis no iatrogénica, trastornos del humor, trastornos de la ansiedad, depresión, enfermedad obsesiv -compulsiva, alteraciones emocionales que se relacionan con la edad, la enfermedad de Alzheimer, demencia, trastornos de la demencia relacionados con la enfermedad de Alzheimer, alteración cognitiva relacionada con la edad, lesiones del cerebro, abuso de substancias, trastornos caracterizados por el uso erróneo de los alimentos, trastornos del sueño, trastornos sexuales, trastornos de la alimentación, obesidad, dolores de cabeza, dolores en condiciones caracterizadas por un tono muscular incrementado, trastornos del movimiento, enfermedad de Parkinson, parkinsonismo, síndromes parkinsonianos , discinesias, discinesias inducidas por L-DOPA, distonías, trastornos del desarrollo neurológico, trastornos neurodegenerativos, tics, temblores, trastornos de piernas inquietas, narcolepsia y trastornos del comportamiento.
Composiciones farmacéuticas En otro aspecto, la invención proporciona composiciones farmacéuticas novedosas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de los derivados de 3-fenil-3-metoxi-pirrolidina de la invención.
La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la presente invención, y a su uso en el tratamiento de los trastornos de SNC. Los ácidos tanto orgánicos como inorgánicos pueden ser empleados para formar sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la invención. Las sales de adición ácida adecuadas de los compuestos de la presente invención incluyen aquellos formados con sales farmacéuticamente aceptables tales como aquellas mencionadas anteriormente. La composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la invención también puede comprender las substancias utilizadas para facilitar la producción de la preparación farmacéutica o la administración de las preparaciones. Tales substancias son bien conocidas por las personas expertas en el arte y por ejemplo pueden ser adyuvantes, portadores y conservadores farmacéuticamente aceptables.
En la práctica clínica, los compuestos de acuerdo con la presente invención serán normalmente administrados de manera oral, rectal, nasal o por inyección, en la forma de preparaciones farmacéuticas que comprenden el ingrediente activo ya sea como una base libre o como una sal de adición ácida, no tóxica, farmacéuticamente aceptable, tales como el clorhidrato, lactato, acetato o una sal de sulfamato, en asociación con un portador farmacéuticamente aceptable. El portador puede ser una preparación sólida, semisólida o líquida. Usualmente, la substancia activa constituirá entre 0.1 y 99 % en peso de la preparación, más específicamente entre 0.5 y 20 % en peso para las preparaciones propuestas para inyección y entre 0.2 y 50 % en peso para las preparaciones adecuadas para administración oral.
Para producir preparaciones farmacéuticas que contienen el compuesto de conformidad con la invención en la forma de unidades de dosificación para aplicación oral, el compuesto seleccionado puede ser mezclado con un excipiente sólido, por ejemplo la lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, tales como almidón de patata, almidón de maíz o amilopectina, derivados de celulosa, un aglutinante tal como la gelatina o la polivinilpirrolidona, y un lubricante tal como estearato de magnesio, estearato de calcio, polietilenglicol , ceras, parafina, y semejantes, y luego comprimidos en tableta. Si se requieren tabletas recubiertas, los núcleos (preparados como se describió anteriormente) pueden ser recubiertos con una solución de azúcar concentrada que puede contener por ejemplo goma arábiga, gelatina, talco, dióxido de titanio, y semejantes. Alternativamente, la tableta puede ser recubierta con un polímero conocido por la persona experta en el arte, disuelto en un solvente o mezcla orgánica fácilmente volátil de los solventes orgánicos. Se pueden agregar colorantes orgánicos a estos recubrimientos para distinguirlos fácilmente entre las tabletas que contienen diferentes substancias activas o diferentes cantidades del compuesto activo.
Para la preparación de cápsulas de gelatina blanda, la substancia activa puede ser mezclada por ejemplo con un aceite vegetal o polietilenglicol . Las cápsulas de gelatina dura pueden contener gránulos de la substancia activa utilizando ya sea los excipientes mencionados para las tabletas (por ejemplo lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones (por ejemplo almidón de patata, almidón de maíz o amilopectina) , derivados de celulosa o gelatina. También los líquidos o semisólidos del fármaco pueden ser llenados en las cápsulas de gelatina dura.
Los ejemplos de las formulaciones de tabletas y cápsulas adecuadas para la administración oral son provistas enseguida : Tableta I mg/tableta Compuesto 100 Lactosa Ph. Eur. 182.75 Croscarmelosa sódica 2.0 Pasta de almidón de maíz (pasta al 5 % p/v) 2.25 Estearato de magnesio 3.0 Tableta II mg/tableta Compuesto 50 Lactosa Ph. Eur. 223.75 Croscarmelosa sódica 6.0 Almidón de maíz 15.0 Polivinilpirrolidona (pasta al 5 % p/v) 2.25 Estearato de magnesio 3.0 Tableta III mg/tableta Compuesto 1.0 Lactosa Ph. Eur. 93.25 Croscarmelosa sódica 4.0 Pasta de almidón de maíz (pasta al 5 % p/v) 0.75 Estearato de magnesio 1.0 Cápsula mg/cápsula Compuesto 10 Lactosa Ph. Eur 488.5 Magnesio l .5 Las unidades de dosificación para aplicación rectal pueden ser soluciones o suspensiones o pueden ser preparadas en la forma de supositorios que comprenden la substancia activa en una mezcla con una base grasosa neutral, o cápsulas rectales de gelatina que comprenden la substancia activa mezclada con aceite de parafina o aceite vegetal. Las preparaciones líquidas para aplicación oral pueden estar en la forma de jarabes o suspensiones, por ejemplo soluciones que contienen desde aproximadamente 0.2 % hasta aproximadamente 20 % en peso de la substancia activa descrita aquí, el resto es azúcar y una mezcla de etanol, agua, glicerol y propilenglicol . Opcionalmente , tales preparaciones líquidas pueden contener agentes colorantes, agentes saborizantes , sacarina y carboximetilcelulosa como un agente espesante u otros excipientes conocidos por la persona experta en el arte.
Las soluciones para las aplicaciones parenterales por inyección pueden ser preparadas en una solución acuosa de una sal farmacéuticamente aceptable soluble en agua de la substancia activa, preferentemente en una concentración desde 0.5 % hasta aproximadamente 10 % en peso. Estas soluciones también pueden contener agentes estabilizantes y/o agentes amortiguadores y pueden ser provistos convenientemente en varias ampolletas de dosificación unitaria. El uso y la administración a un paciente que va a ser tratado podrían ser fácilmente evidentes para una persona con experiencia ordinaria en el arte.
Para la administración intranasal o la administración por inhalación, los compuestos de la presente invención pueden ser suministrados en la forma de una solución, un polvo seco o una suspensión. La administración se puede llevar a cabo por medio de un recipiente para rociado por medio de una bomba que es oprimido o bombeado por el paciente o por medio de una presentación de solución de rociado en aerosol a partir de un recipiente presurizado o un nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. Los compuestos de la invención también pueden ser administrados por medio de un inhalador de polvo seco, ya sea como un polvo finamente dividido en combinación con una substancia portadora (por ejemplo una sacarina) o como microesferas . El inhalador, la solución de rociado por medio de una bomba o la solución de rociado en aerosol pueden ser de una sola dosis o de dosis múltiples. La dosificación puede ser controlada por medio de una válvula que suministra una cantidad medida del compuesto activo.
Los compuestos de la invención también pueden ser administrados en una formulación de liberación controlada. Los compuestos son liberados a la velocidad requerida para mantener una actividad farmacológica constante durante un período de tiempo deseable. Tales formas de dosificación proporcionan un suministro de un fármaco al cuerpo durante un período de tiempo predeterminado y por consiguiente mantienen los niveles del fármaco en el intervalo terapéutico durante períodos de tiempo más prolongados que las formulaciones no controladas convencionales. Los compuestos también pueden ser formulados en formulaciones de liberación controlada en las cuales la liberación del compuesto activo se tiene como un objetivo. Por ejemplo, la liberación del compuesto puede estar limitada a una región específica del sistema digestivo por medio de la sensibilidad al pH de la formulación. Tales formulaciones son bien conocidas por las personas expertas en el arte.
Los detalles adicionales sobre las técnicas para la formulación y administración pueden ser encontradas en la última edición del Remington's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co., Easton, PA) .
Dependiendo del trastorno y el paciente que va a ser tratado y la ruta de administración, las composiciones pueden ser administradas en dosis variables. La dosificación también puede depender de la relación de la potencia con respecto a la capacidad de absorción y la frecuencia y la ruta de administración. Tales dosis pueden ser administradas una vez, dos veces o tres veces o más veces diariamente. Los compuestos de esta invención pueden ser administrados a los sujetos en dosis que varían desde 0.01 mg hasta 500 mg por kg del peso corporal por día, aunque las variaciones ocurrirán necesariamente dependiendo del peso, del sexo y la condición del sujeto que es tratado, el estado de enfermedad que es tratado y la ruta de administración particular elegida. Sin embargo, un nivel de dosificación que está en el intervalo desde 0.1 mg hasta 10 mg por kg de peso corporal por día, una dosificación en una sola toma o en varias dosis divididas es empleada más deseablemente en los seres humanos para el tratamiento de las enfermedades. Alternativamente, el nivel de dosificación es tal que una concentración en el suero de entre 0.1 nM hasta 10 µ del compuesto es obtenida.
Ejemplos La invención es ilustrada además en los ejemplos posteriores, en los cuales de ninguna manera está propuesto limitar el alcance de la invención.
En el contexto de esta invención el "enantiómero 1" y "enantiómero 2" de un cierto compuesto, designan que el mismo ha sido sintetizado a partir de una materia prima con un exceso enantiomérico elevado y una rotación óptica conocida. Sin embargo, el enantiómero 1 o el enantiómero 2 de un cierto compuesto también pueden ser sintetizados a partir del enantiómero 1 y el enantiómero 2 un compuesto diferente. Ejemplo 1 (+) -3- (3-cloro-2-fluorofenil) -3-metoxipirrolidina A una solución de la (+) -l-bencil-3- (3-cloro-2-fluorofenil) -3-metoxipirrolidina (1.04 g, 3.25 mmol) en 1,2-dicloroetano (10 mi) , se agrega cloroformiato de 1-cloroetilo (1.42 mi, 13.08 mmol) y la mezcla se calienta a reflujo durante 2 h después de lo cual el solvente fue evaporado. La mezcla se disuelve en metanol (20 mi) y se calienta a reflujo durante 1 h, el solvente se evapora y se purifica por HPLC sobre una columna Waters OBD C18, 5 µp? (MeOH/NH3 33 m , 20:80 hasta 50:50) para dar el compuesto del título en una cantidad de 0.47 g (63 %) . [a]D = +6.5° (metanol). La amina se convierte a una sal de ácido oxálico y se recristaliza a partir de metanol/éter dietílico: P.f. 183-185 °C. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 229 (M+, 1), 199 (86), 187 (pb) , 157 (49) , 133 (42) .
Ejemplo 2 (+) -3- (3-cloro-2-fluorofenil) -l-etil-3 -metoxipirrolidina A una solución de la (+) -3- (3-cloro-2-fluorofenil) - 3 -metoxipirrolidina (0.25 g, 1.08 mmol) y trietilamina (0.305 mi, 2.17 mmol) en tetrahidrofurano (20 mi), se agrega yodoetano (0.13 mi, 1.63 mmol) y la solución se agita a temperatura ambiente durante 26 h. Se agrega agua (20 mi) y la fase acuosa se extrae con EtOAc (2 x 50 mi) , las fases orgánicas combinadas se secan (Na2S04) y el solvente se evapora. La purificación por HPLC sobre una columna Waters OBD C18, 5 µt? (MeOH/NH3 33 #1, 20:80 hasta 65:35) para dar el compuesto del título en una cantidad de 0.106 g (38 %) . [a] D = +16.5° (metanol) . La amina se convierte a la sal del ácido fumárico y se recristaliza a partir de 2 -propanol/éter diisopropílico : P.f. 131-133 °C. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 257 ( +, 9), 242 (pb) , 227 (44), 157 (44), 71 (89) .
Ejemplo 3 (-) -3- (3-cloro-2-fluorofenil) -3 -metoxipirrolidina Preparación de acuerdo con el ejemplo 1. La (-)-l-bencil-3- (3-cloro-2-fluorofenil) -3 -metoxipirrolidina (0.82 g, 2.56 mmol), 1 , 2 -dicloroetano (10 mi), cloroformiato de 1-cloroetilo (1.12 mi, 10.25 mmol) se someten a reflujo durante 2 h, y el metanol (20 mi) se somete a reflujo 1 h. La purificación por HPLC sobre una columna Waters OBD C18, 5 µp? (MeOH/NH3 33 m , 20:80 hasta 50:50) para dar el compuesto del título (0.38 g, 65 %) . [a] D = -7.1° (metanol). La amina se convierte a la sal del ácido oxálico y se recristaliza a partir del metanol-éter dietílico: P.f. 183-185 °C. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 229 (M+, 1), 199 (87), 187 (pb) , 157 (55) , 133 (51) .
Ejemplo 4 (-) -3- (3-cloro-2-fluorofenil) -l-etil-3-metoxipirrolidina Preparación de acuerdo con el ejemplo 2. La (-)-3- (3-cloro-2-fluorofenil) -3-metoxipirrolidina (0.234 g, 1.02 mmol) , tetrahidrofurano (20 mi), yodoetano (0.122 mi, 1.15 mmol) y trietilamina (0.285 mi, 2.04 mmol), se convierten en una solución y se agitan durante 26 h. La purificación por HPLC sobre una columna Waters OBD C18, 5 µt? (MeOH/NH3 33 mM, 20:80 hasta 65:35) para dar el compuesto del título en una cantidad de 0.094 g (35.9 %) . [a]D = -16.1° (metanol). La amina se convierte a la sal del ácido fumárico y se recristaliza a partir de 2-propanol/éter diisopropílico-. P.f. 131-133 °C. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 257 (M+, 4) , 242 (38), 227 (20), 157 (31), 71 (pb) .
Ejemplo 5 (+) -3- (2, 3 -difluorofenil) -3-metoxipirrolidina Preparación de acuerdo con el ejemplo 1. La ( +)-l- bencil-3- (2, 3-fluorofenil) -3 -metoxipirrolidina (0.58 g, 1.91 mmol) , 1, 2-dicloroetano (10 ml) , cloroformiato de 1-cloroetilo (0.83 ml, 7.65 mmol) se someten a reflujo durante 2 h, y el metanol (20 ml) se somete a reflujo durante 1 h. La purificación por HPLC sobre una columna Waters OBD C18, 5 µt? (MeOH/NH3 33 mM, 20:80 hasta 50:50) para dar el compuesto del título (0.28 g, 69 %) . [a]D = +7.6° (metanol) . La amina se convierte a la sal del ácido oxálico y se recristaliza a partir de metanol/éter dietílico: P.f. 182-184 °C. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 213 (M+, 1) , 183 (94) , 171 (pb) , 141 (61) , 127 (44) .
Ejemplo 6 (+) -3- (2, 3 -difluorofenil) -l-etil-3 -metoxipirrolidina Preparación de acuerdo con el ejemplo 2. La (+)-3- (2 , -difluorofenil) -3 -metoxipirrolidina (0.183 g, 0.858 mmol) , tetrahidrofurano (20 ml) , yodoetano (0.103 g, 1.28 mmol) y trietilamina (0.24 ml, 1.71 mmol), la solución se agita durante 18 h. La purificación por HPLC sobre una columna Waters OBD C18, 5 µt? (MeOH/NH3 33 mM, 20:80 hasta 65:35) dio el compuesto del título en una cantidad de 0.073 g (35.2 %) . [a]D = +18.8° (metanol) . La amina se convierte a la sal del ácido fumárico y se recristaliza a partir de 2-propanol/éter diisopropílico : P.f. 104-106 °C. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 241 (M+, 5) , 226 (54) , 211 (27) , 141 (50) , 71 (pb) .
Ejemplo 7 (-) -3- (2, 3-difluorofenil) -3 -raetoxipirrolidina Preparación de acuerdo con el ejemplo 1. La (-)-l-bencil-3- (2, 3-fluorofenil) -3 -metoxipirrolidina (0.874 g, 2.88 mmol) , 1, 2-dicloroetano (10 mi), cloroformiato de 1-cloroetilo (1.25 mi, 11.52 mmol) se someten a reflujo durante 5 h, y el metanol (20 mi) se somete a reflujo 1 h. La purificación por HPLC sobre una columna Waters OBD C18, 5 µp? (MeOH/NH3 33 mM, 20:80 hasta 50:50) para dar el compuesto del título (0.376 g, 61 %) . [a]D = -5.9° (metanol). La amina se convierte a la sal del ácido oxálico y se recristaliza a partir de metanol/éter dietílico: P.f. 180-183 °C. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 213 (M+, 1), 183 (90), 171 (pb) , 141 (48) , 127 (38) .
Ejemplo 8 (-) -3- (2, 3-difluorofenil) -l-etil-3-metoxipirrolidina Preparación de acuerdo con el ejemplo 2. La (-)-3- (2, 3-difluorofenil) -3 -metoxipirrolidina (0.256 g, 1.20 mmol), tetrahidrofurano (20 mi), yodoetano (0.144 mi, 1.80 mmol) y trietilamina (0.34 mi, 2.40 mmol), la solución se agita durante 24 h. La purificación por cromatografía por desorción súbita sobre una columna rellena de gel de sílice (acetato de etilo/metanol, 1:0 hasta 1:1) dio el compuesto del título en una cantidad de 0.15 g (53 %) . [a]D = -17.3° (metanol). La amina se convierte a la sal del ácido fumárico y se recristaliza a partir de 2-propanol/éter diisopropílico: P.f. 105-107 °C. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 241 (M+, 5) , 226 (54), 211 (27), 141 (50), 71 (pb) .
Ejemplo 9 3- (3 , 4-difluorofenil) -3 -metoxipirrolidina Preparación de acuerdo con la preparación 15. 3-(3 , 4-difluorofenil) -3-metoxipirrolidin-l-carboxilato de tere-butilo (2.65 g, 8.46 mmol) , diclorometano (20 mi) y ácido trifluoroacético (5 mi) . La purificación sobre una columna Biotage Isolute SCX-SPE (lavada con etanol y eluida con metanol/trietilamina, 4:1) dio el compuesto del título (1.15 g, 63 %) . La amina se convierte a la sal del ácido oxálico y se recristaliza a partir de metanol/éter dietílico: P.f. 155-156 °C. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 198 (46) , 183 (79), 171 (pb) , 141 853), 113 (41).
Ejemplo 10 3- (3 , 4 -difluorofenil) -l-etil-3 -metoxipirrolidina A una solución de la 3- (3 , 4-difluorofenil) -3 -metoxipirrolidina (0.19 g, 0.89 mmol) en acetonitrilo (5 mi), se agrega carbonato de potasio (0.17 g, 1.25 mmol) e yodoetano (0.075 mi, 0.94 mmol) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 5 h. Se agrega carbonato de sodio acuoso (10 %, 50 mi) y acetato de etilo (50 mi) y la fase orgánica fue colectada. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo (2 x 50 mi) y la fase orgánica combinada se lava con salmuera, se seca (Na2S04) y se evapora para dar el producto sin refinar. La purificación sobre una columna Biotage Isolute SCX-3 SPE (lavada con metanol y eluida con metanol/trietanolamina, 4:1) seguido por cromatografía en columna por desorción súbita sobre gel de sílice (EtOAc/MeOH 4:1) dio el compuesto del título (0.10 g, 46 %) . La amina se convierte a la sal del ácido oxálico y se recristaliza a partir de metanol/éter dietílico: P.f. 135-136 °C. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 241 (4), 226 (27), 211 (17), 141 (26) , 71 (pb) .
Ejemplo 11 3- (3-cloro-5-fluorofenil) -3 -metoxipirrolidina A una solución del 3- (3-cloro-5-f luorofenil) -3 -metoxipirrolidin- 1 - carboxilato de tere-butilo (1.57 g, 4.77 mmol) en dic lorometano (20 mi), se agrega ácido trifluoroacético (5 mi) . La mezcla se agita durante 1 h a temperatura ambiente después de lo cual el solvente se evapora. La purificación sobre una columna Biotage Isolute SCX-3 SPE (lavada con metanol y eluida con metanol/ trietilamina , 4:1) dio el compuesto del título (0.845 g, 77 %) . La amina se convierte a la sal del ácido oxálico y se recristaliza a partir de metanol/éter dietílico: P.f. 169-170 °C. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 199 (pb) , 187 (93), 157 (61) , 133 (66) , 129 (59) .
Ejemplo 12 3- (2, 3-difluorofenil) -3-metoxipirrolidina Preparación de conformidad con la preparación 15. 3-(2 , 3-difluorofenil) -3-metoxipirrolidin-l-carboxilato de terc-butilo (4.7 g, 15 mmol) , diclorometano (20 mi) y ácido trifluoroacético (5 mi) . La purificación sobre una columna Biotage Isolute SCX-3 SPE (lavada con metanol y eluida con metanol/trietilamina, 4:1) dio el compuesto del título (2.71 g, 85 %) . La amina se convierte a la sal del ácido clorhídrico y se recristaliza a partir de metanol/éter dietílico: P.f. 152-153 °C. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 198 (44), 183 (95), 171 (pb) , 141 (61), 127 (44).
Ejemplo 13 3- (2, 3-difluorofenil) -l-etil-3-metoxipirrolidina Una mezcla de la 3- (2, 3-difluorofenil) -3-metoxipirrolidina (0.4 g, 1.87 mmol), acetonitrilo (5 mi), carbonato de sodio (0.52 g, 3.74 mmol) e yodoetano (0.28 g, 1.87 mmol) se calienta a 110 °C en un tubo sellado bajo irradiación con microondas durante 10 minutos. Se agrega agua (30 mi) y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo (2 x 50 mi) , las fases orgánicas combinadas se secan ( gS04) y se evaporan para dar el producto sin refinar (0.45 g) . La purificación por cromatografía por desorción súbita (acetato de etilo/metanol 1:1) y por HPLC sobre una columna Waters OBD C18, 5 µp? (MeOH/NH3 33 mM, 20:80 hasta 50:50) dio el compuesto del título (0.12 g, 27 %) . La amina se convierte a la sal del ácido fumárico y se recristaliza a partir de metanol/éter dietílico/éter diisopropílico: P.f. 94-98 °C. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 241 (M+, 5), 226 (54), 211 (27) , 141 (50) , 71 (pb) .
Ejemplo 14 (+) -3- (3, 5-difluorofenil) -3 -metoxipirrolidina Preparación de acuerdo con el ejemplo 1. La (+) -1-bencil-3- (3 , 5-difluorofenil) -3 -metoxipirrolidina (0.35 g, 1.15 mmol) , 1 , 2 -dicloroetano (20 mi), cloroformiato de 1-cloroetilo (0.50 mi, 4.6 mmol) se somete a reflujo durante 2 h, y el metanol (10 mi) se somete a reflujo 1 h. La purificación por HPLC sobre una columna Waters OBD C18, 5 µ?? (MeOH/NH3 33 mM, 20:80 hasta 50:50) para dar el compuesto del título (0.087 g, 35%). [a] D = +2.1° (metanol). La amina se convierte a la sal del ácido oxálico y se recristaliza a partir de metanol/éter dietílico: P.f. 185-187 °C. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 213 (M+, 1), 198 (54), 183 (pb) , 171 (85) , 141 (47) .
Ejemplo 15 (-) -3- (3, 5-difluorofenil) -3 -metoxipirrolidina Una mezcla de la (-) -l-bencil-3- (3, 5-difluorofenil) -3 -metoxipirrolidina (0.43 g, 1.41 mmol), formiato de amonio (0.18 g, 2.83 mmol) y paladio sobre carbón (10 %, 0.08 g) en etanol (10 mi), se somete a reflujo durante 40 minutos. Se agrega formiato de amonio adicional (0.18 g, 2.83 mmol) y después de 90 minutos de reflujo todas las materias primas fueron consumidas. La mezcla de reacción se deja que alcance la temperatura ambiente y se filtra sobre una almohadilla de celite y se evapora el solvente. El aceite restante se disuelve en cloruro de metileno y se agrega carbonato de potasio (2 g) . La mezcla se agita durante la noche, se filtra y se evapora para dar el compuesto del título (0.24 g, 79 %) . [a] o = 2.1° (metanol) . La amina se convierte a la sal del ácido oxálico y se recristaliza a partir de metanol/éter dietílico: P.f. 185-187 °C. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 213 (M+, 1), 198 (58), 183 (pb) , 171 (84), 141 (55).
Ejemplo 16 Enantiómero 1 de la 3- (3 , 5-difluorofenil) -3-metoxi-l-metil pirrolidina Una mezcla de la (+) -3- (3 , 5-difluorofenil) -3-metoxipirrolidina (0.02 g, 0.094 mmol) en ácido fórmico (1 mi) y formaldehído (solución al 37 % en agua, 1 mi) se calienta a 85 °C durante 5 h. La mezcla se deja que alcance la temperatura ambiente, se agrega agua (5 mi) y éter dietílico, las fases se separan y la fase acuosa se basifica por la adición de hidróxido de sodio acuoso (5 M) . La fase acuosa se extrae dos veces con acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas se secan (Na2S04) y se evaporan para dar el producto sin refinar el cual se diluye en metanol y se analiza por GCMS . MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 227 (m+, 5), 212 (29), 197 (25) , 141 (42) , 57 (pb) .
Ejemplo 17 Enantiómero 2 de la 3- (3 , 5-difluorofenil) -3-metoxi-l-metil pirrolidina La preparación es de acuerdo con el ejemplo 16. La (-) -3- (3, 5-difluorofenil) -3 -metoxipirrolidina (0.02 g, 0.094 mmol) , ácido fórmico (1 mi) y formaldehído (solución al 40 % en agua, 1 mi) se calienta a 85 °C durante 5 h, y se trabaja de la manera acostumbrada de acuerdo con la preparación 16. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 227 (M+, 5), 212 (32), 197 (28) , 141 (45) , 57 (pb) .
Ejemplo 18 Enantiómero 1 de la 3- (3 , 5-difluorofenil) -l-etil-3-metoxipirrolidina A una solución de la (+) -3- (3 , 5-difluorofenil) -3 -metoxipirrolidina (0.01 g, 0.047 mmol) y trietilamina (13.1 µ?, 0.0938 mmol) en tetrahidrofurano (3 mi), se agrega yodoetano (5.6 µ?, 0.070 mmol) . La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 24 h y luego se diluye con metanol y se analiza por GCMS y LCMS . El análisis mostró 64 % de conversión. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 241 (M+, 10), 226 (86), 211 (33), 141 (49) , 71 (pb) .
Ejemplo 19 Enantiómero 2 de la 3- (3 , 5-difluorofenil) -l-etil-3-metoxipirrolidina Preparación de acuerdo con el ejemplo 20. La (-)-3-(3 , 5-difluorofenil) -3-metoxipirrolidina (0.01 g, 0.047 mmol) y trietilamina (13.1 µ?, 0.0938 mmol) en tetrahidrofurano (3 mi), se agrega yodoetano (5.6 µ?, 0.070 mmol). El análisis mostró 60 % de conversión. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 241 (M+, 9), 226 (74), 211 (28), 141 (47), 71 (pb) .
Ejemplo 20 (+) -3- (3, 4 -difluorofenil) -3-metoxipirrolidina Preparación de acuerdo con el ejemplo 1. La (+) -1-bencil-3- (3, 4-difluorofenil) -3-metoxipirrolidina (0.202 g, 0.66 mmol), 1 , 2 -dicloroetano (20 mi), cloroformiato de 1-cloroetilo (0.38 g, 2.66 mmol) se somete a reflujo durante 1 h, y el metanol (20 mi) se somete a reflujo durante 1 h. La purificación por HPLC sobre una columna Waters OBD C18, 5 µp? (MeOH/NH3 33 mM, 20:80 hasta 50:50) para dar el compuesto del título (0.111 g, 78%). [a] D = +5.8° (metanol). MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 213 (M+, 1), 198 (44), 183 (84), 171 (pb) , 141 (45) .
Ejemplo 21 (-) -3- (3, 4-difluorofenil) -3-metoxipirrolidina Preparación de acuerdo con el ejemplo 1. La (-)-l-bencil-3- (3 , 4-difluorofenil) -3-metoxipirrolidina (0.264 g, 0.87 mmol) , 1, 2-dicloroetano (20 mi), cloroformiato de 1-cloroetilo (0.49 g, 3.48 mmol) se somete a reflujo durante 1 h, y el metanol (20 mi) se somete a reflujo durante 1 h. La purificación por HPLC sobre una columna Waters OBD C18, 5 µp? (MeOH/NH3 33 mM, 20:80 hasta 50:50) para dar el compuesto del título (0.181 g, 97 %) . [a]D = -6.1° (metanol). MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 213 (M+, 1) , 198 (51) , 183 (88) , 171 (pb) , 141 (53) .
Ejemplo 22 Enantiómero 2 de la 3- (3 , 4-difluorofenil) -l-etil-3-metoxipirrolidina A una solución de la (-) -3- (3, 4-difluorofenil) -3-metoxipirrolidina (0.013 g, 0.061 mmol) y trietilamina (17.1 µ?, 0.122 mmol), en tetrahidrofurano (2 mi), se agrega yodoetano (7.3 µ?, 0.091 mmol), la solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla sin refinar se purifica sobre una columna Biotage Isolute SCX-3 SPE (lavada con metanol y eluida con metanol/trietilamina, 4:1). El solvente se evapora y el producto sin refinar se analiza por GCMS. El análisis mostró 76 % de conversión. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 241 (M+, 7), 226 (57), 211 (24), 141 (43), 71 (pb) .
Ejemplo 23 Enantiómero 2 de la 3- (3 , 4-difluorofenil) -1- (etil-D5) -3-metoxipirrolidina Preparación de acuerdo con el ejemplo 22. La (-)-3- (3 , 4-difluorofenil) -3-metoxipirrolidina (0.013 g, 0.061 mmol) , trietilamina (17.1 µ?, 0.122 mmol), tetrahidrofurano (2 ml) , e yodoetano-D5 (7.3 µ?, 0.091 mmol). El análisis mostró 95 % de la conversión. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 246 (M+, 4), 231 (29), 216 (16), 141 (34), 76 (pb) .
Ejemplo 24 Enantiómero 2 de la 3- (3 , 4-difluorofenil) - (1-D) -3-metoxipirrolidina A una solución agitada de la (-)-3-(3,4-difluorofenil) -3-metoxipirrolidina (0.013 g, 0.061 mmol), en tetrahidrofurano seco (3 ml) a -78 °C bajo nitrógeno se agrega una solución de n-butil-litio en hexano (2.5 M, 0.037 ml, 0.0915 mmol). La mezcla se agita a -78 °C durante 30 minutos después de lo cual se agrega óxido de deuterio (0.01 ml, 0.55 mmol) y la temperatura se deja que alcance la temperatura ambiente. La mezcla sin refinar se purifica sobre una columna Biotage Isolute SCX-3 SPE (lavada con metanol y eluida con metanol/trietilamina, 4:1). El solvente se evapora y el producto sin refinar se analiza por GCMS . El análisis mostró > 95 % de conversión. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 214 (M+, 1), 184 (79), 172 (pb) , 142 (62), 114 (57).
Ejemplo 25 Enantiómero 2 de la 3- (3 , 4-difluorofenil) -3-metoxi-l-metilpirrolidina Una mezcla de la (-) -3- (3 , 4-difluorofenil) -3- metoxipirrolidina (0.013 g, 0.061 mmol) en ácido fórmico (1 mi) y formaldehldo (solución al 37 % en agua, 1 mi) se calienta a 85 °C durante 5 h. La solución se deja que alcance la temperatura ambiente. La mezcla sin refinar se purifica sobre una columna Biotage Isolute SCX-3 SPE (lavada con metanol y eluida con metanol/trietilamina, 4:1). El solvente se evapora. El producto sin refinar se analiza por GCMS. El análisis mostró 87 % de conversión. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 227 (M+, 5) , 212 (26) , 197 (30) , 141 (47) , 57 (pb) .
Ejemplo 26 Enantiómero 2 de la 3- (3 , 4-difluorofenil) -3-metoxi-l- (metil- D3) -pirrolidina Preparación de acuerdo con el ejemplo 25: La (-)-3-(3 , 4-difluorofenil) -3 -metoxipirrolidina (0.013 g, 0.061 mmol) , ácido fórmico-d2 (1 mi) y formaldehído-d2 (solución al 20 % en D20, 1 mi) . El análisis mostró una conversión del 59 %. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 230 (M+, 3), 215 (18), 200 (18) , 141 (37) , 60 (pb) .
Preparación 27 Enantiómero 1 de la 3 - (3 , 4 -difluorofenil) -3 -metoxi-1- (metil- D3) -pirrolidina Preparación de acuerdo con el ejemplo 25: La (+)-3- (3 , 4 -difluorofenil) -3 -metoxipirrolidina (0.01 g, 0.047 mmol), ácido fórmico-d2 (1 mi) , formaldehído-d2 (solución al 20 % en D20, 1 mi). El análisis mostró una conversión del 68 %. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 230 (M+, 3), 215 (17), 200 (18) , 141 (36) , 60 (pb) .
Ejemplo 28 Enantiómero 1 de la 3- (3 , 4-difluorofenil) - (1-D) -3-metoxipirrolidina Preparación de acuerdo con el ejemplo 24: La ( + )- 3 -( 3 , 4 -dif luorofenil ) -3 -metoxipirrolidina (0.01 g, 0.067 mmol) , tetrahidrofurano seco (3 mi), n-butil-litio (0.028 mi, 0.070 mmol), óxido de deuterio (0.01 mi, 0.55 mmol) . El producto sin refinar se analiza por GCMS . El análisis mostró < 95 % de conversión. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 184 (81), 172 (pb) , 171 (53) , 142 (62), 114 (71) .
Ejemplo 29 Enantiómero 1 de la 3 - (3 , -difluorofenil) -l-etil-3 -metoxipirrolidina Preparación de acuerdo con el ejemplo 22: La ( + ) -3- (3 , 4-dif luorofenil) - 3 -metoxipirrolidina (0.01 g, 0.047 mmol), trietilamina (13.1 µ?, 0.093 mmol), tetrahidrofurano seco (2 mi), e yodoetano (5.6 µ? , 0.07 mmol) . El producto sin refinar se analiza por GCMS. El análisis mostró 92 % de conversión. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 241 (M+, 6), 226 (46), 211 (23), 141 (43) , 71 (pb) .
Ejemplo 30 Enantiómero 1 de la 3- (3, 4-difluorofenil) -1- (etil-D5) -3-metoxipirrolidina Preparación de acuerdo con el ejemplo 22: La (+) -3-(3 , 4-difluorofenil) -3-metoxipirrolidina (0.01 g, 0.047 mmol) , trietilamina (13.1 µ?, 0.093 mmol), tetrahidrofurano (2 mi), e yodoetano-d5 (5.64 µ?, 0.07 mmol) . El producto sin refinar se analiza por GCMS . El análisis mostró < 73 % de conversión. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 241 (M+, 7), 246 (8), 231 (58) , 141 (50) , 76 (pb) .
Ejemplo 31 Enantiómero 1 de la 3- (3 , 4-difluorofenil) -3-metoxi-l-metilpirrolidina Preparación de acuerdo con el ejemplo 25: (+)-3-(3 , -difluorofenil) -3-metoxipirrolidina (0.01 g, 0.047 mmol) en ácido fórmico (1 mi) y formaldehído (37 % de la solución en agua, 1 mi). El producto sin refinar se analiza por GCMS.
El análisis mostró 87 % de conversión. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 227 (M+, 3), 212 (17), 197 (18), 141 (36), 57 (pb) .
Ejemplo 32 Enantiómero 2 del 3- (3 , 4-difluorofenil) -l-etil-3-metoxipirrolidin-l-óxido A una solución agitada del enantiómero 2 de la 3-(3 , 4-difluorofenil) -l-etil-3-metoxipirrolidina (0.011 g, 0.045 mmol) en diclorometano (2 mi) se agrega el ácido 3-cloroperoxibenzoico (77 %) (0.0204 g, 0.09 mmol) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego se filtra a través de un tapón de óxido de aluminio (básico) que se eluye con diclorometano :MeOH (9:1). El producto sin refinar se analiza por LCMS (Qtrap, Applied Biosystems, Ql MS) . El análisis mostró < 95 % de conversión: MS (m+l)/z; 258 (M+l, pb) , 259 (23), 257 (3), 214 (7), 142 (5).
Ejemplo 33 Enantiómero 2 del 3- (3 , 4-difluorofenil) -1- (etil-D5) -3-metoxipirrolidina- 1 -óxido Preparación de acuerdo con el ejemplo 32: El enantiómero 2 de la 3- (3 , 4-difluorofenil) -1- (etil-d5) -3-metoxipirrolidina (0.014 g, 0.057 mmol), diclorometano (2 mi), ácido 3-cloroperoxibenzoico (77 %) (0.025 g, 0.114 mmol) . El producto sin refinar se analiza por LCMS (Qtrap, Applied Biosystems, Ql MS) , el análisis mostró < 95 % de conversión: MS (m+l)/z; 263 (M+l, pb) , 262 (7), 230 (4), 214 (9) , 150 (4) .
Ejemplo 34 Enantiómero 2 del 3- (3 , 4-difluorofenil) -3-metoxi-metilpirrolidin-l-óxido Preparación de acuerdo con el ejemplo 32: El enantiómero 2 de la 3- (3 , 4-difluorofenil) -3-metoxi-l-metilpirrolidina (0.012 g, 0.052 mmol), diclorometano (2 mi), ácido 3-cloroperoxibenzoico (77 %) (0.023 g, 0.104 mmol) . El producto sin refinar se analiza por LCMS (Qtrap, Applied Biosystems, Ql MS) , el análisis mostró < 95 % de conversión: MS (m+l)/2; 244 (M+l, pb) , 243 (4), 214 (9), 150 (3).
Ejemplo 35 Enantiómero 2 del 3- (3 , 4-difluorofenil) -3-metoxi-l- (metil-D3) -pirrolidin-l-óxido Preparación de acuerdo con el ejemplo 32: El enantiómero 2 de la 3- (3 , 4-difluorofenil) -3-metoxi-l- (metil-d3) -pirrolidina (0.008 g, 0.035 mmol), diclorometano (2 mi), ácido 3-cloroperoxibenzoico (77 %) (0.015 g, 0.069 mmol). El producto sin refinar se analiza por LCMS (Qtrap, Applied Biosystems, Ql MS) . El análisis mostró < 95 % de conversión: MS (m+l)/z; 247 (M+l, 99), 246 (15), 228 (12), 214 (11), 116 (7).
Ejemplo 36 Enantiómero 1 del 3- (3 , 4-difluorofenil) -3-metoxi-l- (metil-D3) -pirrolidin-l-óxido Preparación de acuerdo con el ejemplo 32: El enantiómero 1 de la 3- (3, 4-difluorofenil) -3-metoxi-l- (metil-d3) -pirrolidina (0.007 g, 0.029 mmol), diclorometano (2 mi), ácido 3-cloroperoxibenzoico (77 %) (0.013 g, 0.059 mmol). El producto sin refinar se analiza por LCMS (Qtrap, Applied Biosystems, Ql MS) . El análisis mostró < 95 % de conversión: MS (m+l)/z; 247 (M+l, pb) , 246 (7), 228 (4), 214 (14), 116 (9).
Ejemplo 37 Enantiómero 1 del 3- (3 , 4-difluorofenil) -l-etil-3-raetoxipirrolidin-1-óxido Preparación de acuerdo con el ejemplo 32: El enantiómero 1 de la 3- (3 , 4-difluorofenil) -l-etil-3-metoxipirrolidina (0.009 g, 0.037 mmol) , diclorometano (2 mi), ácido 3-cloroperoxibenzoico (77 %) (0.017 g, 0.075 mmol). El producto sin refinar se analiza por LCMS (Qtrap, Applied Biosystems, Ql MS) , el análisis mostró < 95 % de conversión: MS (m+l)/z; 258 (M+l, pb) , 257 (7), 226 (3), 214 (5), 211 (3).
Ejemplo 38 Enantiómero 1 del 3- (3 , 4-difluorofenil) -1- (etil-D5) -3-metoxipirrolidin-1-óxido Preparación de acuerdo con el ejemplo 32: El enantiómero 1 de la 3- (3 , 4-difluorofenil) -1- (etil-d5) -3-metoxipirrolidina (0.007 g, 0.029 mmol), diclorometano (2 mi), ácido 3-cloroperoxibenzoico (77 %) (0.013 g, 0.059 mmol). El producto sin refinar se analiza por LCMS (Qtrap, Applied Biosystems, Ql MS) , el análisis mostró < 95 % de conversión: MS (m+l)/z; 263 (M+l, pb) , 262 (14), 228 (4), 214 (6).
Ejemplo 39 Enantiómero 1 del 3- (3 , 4-difluorofenil) -3-metoxi-l-metilpirrolidin-l-óxido Preparación de acuerdo con el ejemplo 32: El enantiómero 1 de la 3 - (3 , 4-difluorofenil) -3 -metoxi-1- metilpirrolidina (0.009 g, 0.039 mmol) , diclorometano (2 ml) , ácido 3-cloroperoxibenzoico (77 %) (0.018 g, 0.08 mmol) . El producto sin refinar se analiza por LCMS (Qtrap, Applied Biosystems, Ql MS) . El análisis mostró < 95 % de conversión: MS (m+l)/z; 244 (M+l, pb) , 243 (8), 214 (4), 197 (4), 142 (4). Ejemplo 40 (+) -3- (3-cloro-5-fluorofenil) -3-metoxipirrolidina Preparación de acuerdo con el ejemplo 1: (+) -1-bencil-3- (3-cloro-5-fluorofenil) -3-metoxipirrolidina (0.212 g, 0.66 mmol), 1 , 2-dicloroetano (20 ml) , cloroformiato de 1-cloroetilo (0.38 g, 2.65 mmol). La purificación sobre una columna Waters OBD C18, 5 µp? (MeOH/33mM, NH3 , 20:80 hasta 50:50) dio del compuesto del título 0.042 g (27 %) . [a] D= +2.7°). MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 229 (M+, 1), 214 (58), 199 (pb) , 187 (75), 157 (37).
Ejemplo 41 (-) -3- (3-cloro-5-fluorofenil) -3-metoxipirrolidina Preparación de acuerdo con el ejemplo 1: (-)-l-bencil-3- (3-cloro-5-fluorofenil) -3-metoxipirrolidina (0.265 g, 0.83 mmol), 1, 2-dicloroetano (20 ml) , cloroformiato de 1-cloroetilo (0.47 g, 3.31 mmol). La purificación sobre una columna Waters OBD C18, 5 µp? (MeOH/33mM, NH3, 20:80 hasta 50:50) dio del compuesto del título 0.099 g (52 %) . [a]D= +2.8°) (metanol) . MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 229 (M+, 1), 214 (53), 199 (pb) , 187 (81), 133 (56).
Ejemplo 42 (+) -3- (3-cloro-4-fluorofenil) -3-metoxipirrolidina Preparación de acuerdo con el ejemplo 1: (+) -1-bencil-3- (3-cloro-4-fluorofenil) -3-metoxipirrolidina (0.405 g, 1.27 mmol) , 1 , 2-dicloroetano (20 mi), cloroformiato de 1-cloroetilo (0.72 g, 5.06 mmol). La purificación sobre una columna aters OBD C18, 5 µp? ( eOH/33m NH3 , 20:80 hasta 50:50) dio del compuesto del título 0.15 g (51 %) . [a]D= +3.3°) (metanol) . MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 229 (M+, 1), 214 (37), 199 (77), 187 (pb) , 157 (38).
Ejemplo 43 (-) -3- (3-cloro-4-fluorofenil) -3-metoxipirrolidina Preparación de acuerdo con el ejemplo 1: (-)-l-bencil-3- (3-cloro-4-fluorofenil) -3-metoxipirrolidina (0.39 g, 1.22 mmol), 1 , 2 -dicloroetano (20 mi), cloroformiato de 1-cloroetilo (0.69 g, 4.88 mmol). La purificación sobre una columna Waters OBD C18, 5 µ? ( eOH/33 m NH3 , 20:80 hasta 50:50) dio del compuesto del título 0.149 g (53 %) . [a] D = -3.4°) (metanol). MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 229 (M+, 1), 199 (79), 187 (pb) , 157 (42), 133 (41).
Ejemplo 44 Enantiómero 1 de la 3- (3-cloro-5-fluorofenil) -l-etil-3-metoxipirrolidina Preparación de acuerdo con el ejemplo 22: (+)-3-(3-cloro-5-fluorofenil) -3-metoxipirrolidina (0.01 g, 0.043 mmol) , trietilaraina (12.1 µ?, 0.086 mmol), tetrahidrofurano (2 ml) , e yodoetano (5.2 µ?, 0.065 ramol) . El producto sin refinar se analiza por GCMS. El análisis mostró 74 % de conversión. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 257 (M+, 10) , 242 (94), 227 (39), 157 (40), 71 (pb) .
Ejemplo 45 Enantiómero 2 de la 3- (3-cloro-5-fluorofenil) -l-etil-3-metoxipirrolidina Preparación de acuerdo con el ejemplo 22: (-)-3-(3-cloro-5-fluorofenil) -3-metoxipirrolidina (0.01 g, 0.043 mmol), trietilamina (12.1 µ?, 0.086 mmol), tetrahidrofurano (2 ml) e yodoetano (5.2 µ?, 0.065 mmol). El producto sin refinar se analiza por GCMS. El análisis mostró 83 % de conversión. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 257 (M+, 8) , 242 (78), 227 (31), 157 (36), 71 (pb) .
Ejemplo 46 Enantiómero 1 de la 3- (3-cloro-4-fluorofenil) -l-etil-3-metoxipirrolidina Preparación de acuerdo con el ejemplo 22: ( +)-3-(3-cloro-4-fluorofenil) -3-metoxipirrolidina (0.01 g, 0.043 mmol), trietilamina (12.1 µ?, 0.086 mmol), tetrahidrofurano (2 ml) , e yodoetano (5.2 µ?, 0.065 mmol). El producto sin refinar se analiza por GCMS. El análisis mostró 83 % de conversión. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 257 (M+, 6) , 242 (48), 227 (27), 157 (38), 71 (pb) .
Ejemplo 47 Enantiómero 2 de la 3- ( 3 -cloro-4 - fluorofenil) -l-etil-3-metoxipirrolidina Preparación de acuerdo con el ejemplo 22: (-)-3-(3-cloro-4-fluorofenil) -3-metoxipirrolidina (0.01 g, 0.043 mmol), trietilamina (12.1 µ?, 0.086 mmol) , tetrahidrofurano (2 mi) e yodoetano (5.2 µ?, 0.065 mmol). El producto sin refinar se analiza por GCMS . El análisis mostró 83 % de conversión. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 257 (M+, 4) , 242 (34), 227 (20), 157 (32), 71 (pb) .
Ejemplo 48 Enantiómero 1 de la 3- (3-cloro-2-fluorofenil) - (1-D) -3-metoxipirrolidina Preparación de acuerdo con el ejemplo 24: (+) -3- (3-cloro-2-fluorofenil) -3-metoxipirrolidina (0.01 g, 0.043 mmol), tetrahidrofurano seco (3 mi), n-butil-litio en hexano (2.5 M, 0.026 mi, 0.06 mmol), óxido de deuterio (0.01 mi, 0.55 mmol). El producto sin refinar se analiza por LCMS (Qtrap, Applied Biosystems; Ql MS) , el análisis mostró ~ 50 % de conversión. MS (m/z)/z 231 (M+l, 94), 230 (pb) , 199 (92), 200 (48), 198 (82). Ejemplo 49 Enantiómero 1 de la 3- (3-cloro-4-fluorofenil) - (1-D) -3-metoxipirrolidina Preparación de acuerdo con el ejemplo 24: (+) -3- (3-cloro-4-fluorofenil) -3-metoxipirrolidina (0.114 g, 0.5 mmol), tetrahidrofurano seco (10 mi), n-butil-litio en hexano (2.5 M, 0.4 mi, 1 mmol) , óxido de deuterio (0.1 mi, 5.5 mmol) . El producto sin refinar se analiza por LC S (Qtrap, Applied Biosystems; Ql MS) , el análisis mostró ~ 75 % de conversión. MS (m/z)/z 231 (M+l, 93), 201 (65), 200 (44), 199 (pb) , 198 (45) .
Ejemplo 50 Enantiómero 2 de la 3- (3-cloro-4-fluorofenil) - (1-D) -3-metoxipirrolidina Preparación de acuerdo con el ejemplo 24: (-)-3-(3-cloro-4-fluorofenil) -3 -metoxipirrolidina (0.115 g, 0.5 mmol), tetrahidrofurano seco (10 mi), n-butil-litio en hexano (2.5 M, 0.4 mi, 1 mmol), óxido de deuterio (0.1 mi, 5.5 mmol). El producto sin refinar se analiza por LCMS (Qtrap, Applied Biosystems; Ql MS) , el análisis mostró ~ 75 % de conversión. MS (m/z)/z 231 (M+l, pb) , 201 (78), 200 (46), 199 (99), 198 (51) .
Preparación 1 3- (3 , 5-difluorofenil) -3 -hidroxipirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo A una solución del 1-bromo-3 , 5-difluorobenceno (8 g, 41.4 mmol) en tetrahidrofurano seco (100 mi), bajo nitrógeno, se agregan espiras de magnesio (0.99 g, 41.4 mmol) y un cristal de yodo. La mezcla se somete a reflujo durante 1 h, se enfría a temperatura ambiente y se agrega por goteo una solución de l-N-boc-3-pirrolidona (7.66 g, 41.4 mmol) en tetrahidrofurano seco (40 mi) . La mezcla resultante se somete a reflujo 1 h, se enfría a temperatura ambiente, se agrega una solución de cloruro de amonio saturada acuosa (50 mi) y la mezcla se extrae con acetato de etilo (3 x 50 mi) . La fase orgánica combinada se lava con salmuera, se seca (Na2S04) , se filtra y se evapora a sequedad. El producto sin refinar se purifica por cromatografía en columna por desorción súbita (acetato de etilo/isooctano, 1:9 hasta 1:1) para dar el compuesto del título (3.8 g, 30 %) . MS m/z (intensidad relativa', 70 eV) 299 (M+, 1), 243 (30), 198 (39), 127 (36), 57 (pb) .
Preparación 2 3- (3 , 5-difluorofenil) -3-metoxipirrolidin-l-carboxilato de tere-butilo A una solución del 3 - (3 , 5-difluorofenil) -3 -hidroxipirrolidin-l-carboxilato de tere-butilo (3.8 g, 12.7 mmol) en tetrahidrofurano seco (50 mi) , se agrega hidruro de sodio (dispersión al 60 % en aceite mineral, 0.76 g, 19 mmol) . La mezcla se agita durante 10 minutos después de lo cual se agrega yodometano (1.58 mi, 25.4 mmol). La mezcla se agita durante 15 minutos, se agrega una solución de cloruro de amonio saturada acuosa (50 mi) y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo (2 x 50 mi) . La fase orgánica combinada se seca (Na2S04) , se filtra y se evapora. La purificación por cromatografía en columna por desorción súbita sobre gel de sílice (acetato de etilo/isooctano, 1:9 hasta 1:1) dio el compuesto del título (2.64 g, 66 %) . MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 257 (31), 240 (17), 212 (13), 127 (18), 57 (pb) .
Preparación 3 3- (3 , 5-difluorofenil) -3 -metoxipirrolidina A una solución del 3- (3 , 5-difluorofenil) -3-metoxipirrolidin-l-carboxilato de tere-butilo (2.64 g, 8.4 mmol) en cloruro de metilo (20 mi) , se agrega ácido trifluoroacético (5 mi) . La mezcla se agita durante 1 h a temperatura ambiente después de lo cual se agrega una solución de cloruro de amonio saturada acuosa (50 mi) y la fase acuosa se extrae con cloruro de metileno (2 x 50 mi) . La fase orgánica combinada se seca (Na2S04) , se filtra y se evapora para dar el producto sin refinar, la purificación sobre una columna Biotage Isolute SCX-3 SPE (lavada con etanol y eluida con metanol/trietilamina, 4:1) dio el compuesto del título (1.3 g, 73 %) . MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 213 (M+, 0.5), 183 (pb) , 171 (89), 141 (80), 113 (88).
Preparación 4 3- (3 , 4 -difluorofenil) - 3 -hidroxipirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo Preparación de acuerdo con la preparación 1. 1-bromo-3 , 4-difluorobenceno (5 g, 25.9 mmol), en tetrahidrofurano seco (100 mi), espiras de magnesio (0.62 g, 25.9 mmol) y un cristal de yodo. l-N-boc-3 -pirrolidona (4.79 g, 25.9 mmol) en tetrahidrofurano seco (50 mi). El producto sin refinar se purifica por cromatografía en columna por desorción súbita sobre gel de sílice (acetato de etilo/isooctano, 1:9 hasta 1:1) dio el compuesto del título (3.3 g, 43 %) . MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 243 (33), 198 (45), 141 (39), 127 (44), 57 (pb) .
Preparación 5 3- (3 , 4-difluorofenil) -3 -metoxipirrolidin-l-carboxilato de tere-butilo Preparación de acuerdo con la preparación 2. 3- (3,4-difluorofenil) -3 -hidroxipirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo (3.3 g, 11 mmol) en tetrahidrofurano (50 mi), hidruro de sodio (dispersión al 60 % en aceite mineral, 0.66 g, 16.5 mmol), yodometano (1.37 mi, 22 mmol) . La purificación por cromatografía en columna por desorción súbita sobre gel de sílice (acetato de etilo/isooctano, 1:9 hasta 1:1) dio el compuesto del título (2.65 g, 77 %) . MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 257 (17), 240 (14), 171 (13), 127 (15), 57 (pb) .
Preparación 6 3- (3-cloro-4-fluorofenil) -3-hidroxipirrolidin-l-carboxilato de tere-butilo Preparación de acuerdo con la preparación 1. El 1-bromo-3-cloro-4-fluorobenceno (5 g, 23.9 mmol) en tetrahidrofurano seco (100 mi), espiras de magnesio (0.57 g, 23.9 mmol) y un cristal de yodo. La l-N-boc-3 -pirrolidona (4.41 g, 23.9 mmol) en tetrahidrofurano seco (50 mi). El producto sin refinar se purifica por cromatografía en columna por desorción súbita sobre gel de sílice (acetato de etilo/isooctano, 1:9 hasta 1:1) dio el compuesto el compuesto del título (3.1 g, 41 %) . MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 214 (16), 157 (21), 143 (19), 129 (11), 57 (pb) .
Preparación 7 3- (3-cloro-5-fluorofenil) -3 -hidroxipirrolidin-l-carboxilato de tere-butilo Preparación de acuerdo con la preparación 1. El 1-bromo-3-cloro-5-fluorobenceno (5 g, 23.9 mmol) en tetrahidrofurano seco (100 mi), espiras de magnesio (0.57 g, 23.9 mmol) y un cristal de yodo. La l-N-boc-3-pirrolidona (4.41 g, 23.9 mmol) en tetrahidrofurano seco (50 mi) . El producto sin refinar se purifica por cromatografía en columna por desorción súbita sobre gel de sílice (acetato de etilo/isooctano, 1:9 hasta 1:1) dio el compuesto del título (2.1 g, 28 %) . MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 259 (45) , 214 (69) , 184 (35) , 143 (37) , 57 (pb) .
Preparación 8 3- (3 -cloro-4 -fluorofenil) -3-metoxipirrolidin-l-carboxilato de tere-butilo Preparación de acuerdo con la preparación 2. 3- (3-cloro-4-fluorofenil) -3-hidroxipirrolidin-l-carboxilato de tere-butilo (3.1 g, 9.84 mmol) en tetrahidrofurano (50 mi), hidruro de sodio (dispersión al 60 % en aceite mineral, 0.59 g, 14.76 mmol), yodometano (1.22 mi, 19.68 mmol). La purificación por cromatografía en columna por desorción súbita sobre gel de sílice (acetato de etilo/isooctano, 1:9 hasta 1:1) dio el compuesto del título (1.81 g, 56 %) . MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 273 (19), 228 (13), 187 (17), 133 (12) , 57 (pb) .
Preparación 9 3- (3-cloro-5-fluorofenil) -3-metoxipirrolidin-l-carboxilato de tere-butilo Preparación de acuerdo con la preparación 2. 3-(3-cloro-5-fluorofenil) -3-hidroxipirrolidin-l-carboxilato de tere-butilo (2.1 g, 6.67 mmol) en tetrahidrofurano seco (50 mi), hidruro de sodio (dispersión al 60 % en aceite mineral, 0.40 g, 10 mmol), yodometano (0.83 mi, 13.3 mmol). La purificación por cromatografía en columna por desorción súbita sobre gel de sílice (acetato de etilo/isooctano, 1:9 hasta 1:1) dio el compuesto del título (1.57 g, 71 %) . MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 275 (33), 273 (pb) , 256 (42), 228 (32), 57 (77).
Preparación 10 3- (2 , 3-difluorofenil) -3-hidroxipirrolidin-l-carboxilato de tere-butilo A una solución de l-bromo-2 , 3 -difluorobenceno (8 g, 41.4 mmol) en éter dietílico seco (100 mi), bajo nitrógeno, se agrega por goteo a -78 °C, n-hexil- litio (2.3 M, en hexano, 18 mi, 41.4 mmol) . La mezcla se agita durante 1 minuto después de lo cual se agrega por goteo una solución de l-N-boc-3-pirrolidona (7.66 g, 41.4 mmol) en éter dietílico seco (50 mi) . La mezcla resultante se lleva a temperatura ambiente y se agita durante 2 h, se agrega una solución de cloruro de amonio saturada acuosa (50 mi) y la mezcla se extrae con acetato de etilo (2 x 50 mi) . La fase orgánica combinada se lava con salmuera, se seca (Na2S04) , se filtra y se evapora a sequedad. El producto sin refinar se purifica por cromatografía en columna por desorción súbita (acetato de etilo/isooctano, 1:9 hasta 1:1) para dar el compuesto del título (8.12 g, 66 %) . MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 243 (26), 198 (48), 141 (33), 127 (37), 57 (pb) .
Preparación 11 3- (3-cloro-2-fluorofenil) -3-hidroxipirrolidin-l-carboxilato de tere-butilo Preparación de acuerdo con la preparación 10. 1-bromo-3-cloro-2-fluorobenceno (8 g, 38.3 mmol), éter dietílico seco (100 mi), n-hexil-litio (2.3 M en hexano, 16.64 mi, 38.3 mmol) y una solución de l-N-boc-3 -pirrolidona (7.08 g, 38.3 mmol) en éter dietílico seco (50 mi). El producto sin refinar se purifica por cromatografía en columna por desorción súbita (acetato de etilo/isooctano, 1:9 hasta 1:1) para dar el compuesto del título (8.05 g, 66 %) . MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 259 (20), 214 (42), 157 (26), 143 (23) , 57 (pb) .
Preparación 12 3- (2 , 3 -difluorofenil) -3-metoxipirrolidin-l-carboxilato de tere-butilo Preparación de acuerdo con la preparación 2. 3- (2,3-difluorofenil) -3-hidroxipirrolidin-l-carboxilato de tere-butilo (8.12 g, 27.1 mmol) en tetrahidrofurano seco (50 mi), hidruro de sodio (dispersión al 60 % en aceite mineral, 1.63 g, 40.7 mmol), yodometano (3.38 mi, 54.3 mmol). La purificación por cromatografía en columna por desorción súbita sobre gel de sílice (acetato de etilo/isooctano, 1:9 hasta 1:1) dio el compuesto del título (4.7 g, 55 %) . MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 240 (pb) , 237 (72), 183 (81), 171 (82) , 57 (87) .
Preparación 13 3- (3-cloro-2-fluorofenil) -3 -metoxipirrolidin-l-carboxilato de tere-butilo Preparación de acuerdo con la preparación 2. 3- (3—cloro-2-fluorofenil) -3-hidroxipirrolidin-l-carboxilato de tere-butilo (8.05 g, 25.5 mmol) en tetrahidrofurano seco (50 mi), hidruro de sodio (dispersión al 60 % en aceite mineral, 1.53 g, 38.2 mmol), yodometano (3.17 mi, 51 mmol). La purificación por cromatografía en columna por desorción súbita sobre gel de sílice (acetato de etilo/isooctano, 1:9 hasta 1:1) dio el compuesto del título (6.45 g, 77 %) . MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 256 (19), 228 (15), 199 (23) , 187 (28) , 57 (pb) .
Preparación 14 l-bencil-3- (3 , 5-difluorofenil) -3 -metoxipirrolidina A una solución de la 3- (3 , 5-difluorofenil) -3-metoxipirrolidina (1.3 g, 6.1 mmol) en dimetilformamida seca (5 mi) , se agrega hidruro de sodio (dispersión al 60 % en aceite mineral, 0.27 g, 6.7 mmol). La mezcla se agita durante 15 minutos después de lo cual se agrega por goteo una solución de bromuro de bencilo (0.725 mi, 6.1 mmol) en dimetilformamida seca (5 mi) . La mezcla se agita durante 30 minutos, se agrega ácido clorhídrico (10 %, 5 mi) y la fase acuosa se extrae con éter dietílico (50 mi) , la fase acuosa se hace básica con Na2C03 y se extrae con acetato de etilo (3 x 50 mi) . La fase orgánica combinada se lava con LiCl acuoso (5 %, 50 mi) , se seca (Na2S0 ) , se filtra y se evapora. La purificación por cromatografía en columna por desorción súbita sobre gel de sílice (acetato de etilo) dio el compuesto del título (1.15 g, 62 %) . MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 273 (10), 133 (42), 132 (23), 91 (pb) , 65 (11) .
Preparación 15 3- (3-cloro-5-fluorofenil) -3 -metoxipirrolidina A una solución del 3- (3-cloro-5-fluorofenil) -3-metoxipirrolidin- 1-carboxilato de tere-butilo (1.57 g, 4.77 mmol) en cloruro de metileno (20 mi) , se agrega ácido trifluoroacético (5 mi) . La mezcla se agita durante 1 h a temperatura ambiente después de lo cual se evapora el solvente. La purificación sobre una columna Biotage Isolute SCX-3 SPE (lavada con metanol y eluida con metanol/trietilamina, 4:1) dio el compuesto del título (0.845 g, 77 %) . MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 199 (pb) , 187 (93), 157 (61), 133 (66), 129 (59).
Preparación 16 3- (3-cloro-4 -fluorofenil) -3-metoxipirrolidina Preparación de acuerdo con la preparación 15. 3- (3-cloro-4-fluorofenil) -3 -metoxipirrolidin-i-carboxilato de tere-butilo (1.81 g, 5.5 mmol), cloruro de metileno (20 mi) y ácido trifluoroacético (5 mi) . La purificación sobre una columna Biotage Isolute SCX-3 SPE (lavada con metanol y eluida con metanol/trietilamina, 4:1) dio el compuesto del título (1.11 g, 88 %) . MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 214 (38), 199 (73), 187 (pb) , 157 (40), 133 (39).
Preparación 17 l-bencil-3- (3-cloro-5-fluorofenil) -3-metoxipirrolidina Preparación de acuerdo cón la preparación 14. 3- (3-cloro-5-5fluorofenil) -3-metoxipirrolidina (0.845 g, 3.7 mmol) , dimetilformamida seca (5 mi) , hidruro de sodio (dispersión al 60 % en aceite mineral, 0.163 g, 4.07 mmol) . Bromuro de bencilo (0.44 mi, 3.7 mmol) en dimetilformamida seca (5 mi) . El trabajo de la manera acostumbrada de acuerdo con la preparación 14. La purificación por cromatografía en columna por desorción súbita sobre gel de sílice (acetato de etilo) dio el compuesto del título (0.94 g, 80 %) . MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 133 (49), 132 (26), 92 (8), 91 (pb) , 65 (12) .
Preparación 18 l-bencil-3- (3-cloro-4-fluorofenil) -3-metoxipirrolidina Preparación de acuerdo con la preparación 14. 3- (3-cloro-4-5fluorofenil) -3-metoxipirrolidina (1.11 g, 4.85 mmol) , dimetilformamida seca (5 mi) , hidruro de sodio (dispersión al 60 % en aceite mineral, 0.213 g, 5.35 mmol). Bromuro de bencilo (0.576 mi, 4.85 mmol) en dimetilformamida seca (5 mi) . El trabajo de la manera acostumbrada de acuerdo con la preparación 14. La purificación por cromatografía en columna por desorción súbita sobre gel de sílice (acetato de etilo) dio el compuesto del título (0.3 g, 19 %) . MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 304 (24), 289 (24), 133 (62), 132 (32) , 91 (pb) .
Preparación 19 3- (2 , 3 -difluorofenil) -3-metoxipirrolidina Preparación de acuerdo con la preparación 15. 3-(2, 3 -difluorofenil) -3 -metoxipirrolidin-l-carboxilato de tere-butilo (4.7 g, 15 mmol), cloruro de metileno (20 mi) y ácido trifluoroacético (5 mi) . La purificación sobre una columna Biotage Isolute SCX-3 SPE (lavada con metanol y eluida con metanol/trietilamina, 4:1) dio el compuesto del título (2.71 g, 85 %) . MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 198 (44), 183 (95), 171 (pb) , 141 (61), 127 (44).
Preparación 20 l-bencil-3- (2 , 3-fluorofenil) -3-metoxipirrolidina Preparación de acuerdo con la preparación 14. 3-(2 , 3-difluorofenil) -3-metoxipirrolidina (2.71 g, 12.75 mmol) , dimetilformamida seca (5 mi) , hidruro de sodio (dispersión al 60 % en aceite mineral, 0.612 g, 15.3 mmol) . Bromuro de bencilo (1.51 mi, 12.75 mmol) en dimetilformamida seca (5 mi) . El trabajo de la manera acostumbrada de acuerdo con la preparación 14. La purificación por cromatografía en columna por desorción súbita sobre gel de sílice (acetato de etilo) dio el compuesto del título (2.6 g, 67 %) . MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 133 (34), 132 (19), 92 (8), 91 (pb) , 65 (13) .
Preparación 21 3 - (3 , 4 -difluorofenil) -3-metoxipirrolidina Preparación de acuerdo con la preparación 15. 3- (3 , 4 -difluorofenil) -3-metoxipirrolidin-l-carboxilato de tere-butilo (2.65 g, 8.46 mmol), cloruro de metileno (20 mi) y ácido trifluoroacético (5 mi) . La purificación sobre una columna Biotage Isolute SCX-3 SPE (lavada con metanol y eluida con metanol/trietilamina, 4:1) dio el compuesto del título (1.15 g, 63 %) . MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 198 (46), 183 (79), 171 (pb) , 141 (53), 113 (41).
Preparación 22 3- (3-cloro-2-fluorofenil) -3-metoxipirrolidina Preparación de acuerdo con la preparación 15. 3- (3-cloro-2-fluorofenil) -3 -metoxipirrolidin-l-carboxilato de tere-butilo (6.45 g, 19.6 mmol) , cloruro de metileno (20 mi) y ácido trifluoroacético (5 mi) . La purificación sobre una columna Biotage Isolute SCX-3 SPE (lavada con metanol y eluida con metanol/trietilamina, 4:1) dio el compuesto del título (3.44 g, 76 %) . MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 214 (34), 199 (84), 187 (pb) , 157 (48), 133 (43).
Preparación 23 l-bencil-3- (3, 4-difluorofenil) -3-metoxipirrolidina Preparación de acuerdo con la preparación 14. 3- (3 , 4-difluorofenil) -3-metoxipirrolidina (1.15 g, 5.4 mmol), dimetilformamida seca (5 mi) , hidruro de sodio (dispersión al 60 % en aceite mineral, 0.259 g, 6.48 mmol). Bromuro de bencilo (0.642 mi, 5.4 mmol) en dimetilformamida seca (5 mi) . El trabajo de la manera acostumbrada de acuerdo con la preparación 14. La purificación por cromatografía en columna por desorción súbita sobre gel de sílice (acetato de etilo) dio el compuesto del título (0.9 g, 55 %) . MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 288 (12), 273 (14), 133 (53), 132 (30), 91 (pb) .
Preparación 24 l-bencil-3- (3-cloro-2-fluorofenil) -3-metoxipirrolidina Preparación de acuerdo con la preparación 14. 3- (3-cloro-2-fluorofenil) -3-metoxipirrolidina (3.44 g, 15 mmol) , dimetilformamida seca (5 mi) , hidruro de sodio (dispersión al 60 % en aceite mineral, 0.720 g, 18 mmol). Bromuro de bencilo (1.78 mi, 15 mmol) en dimetilformamida seca (5 mi) . El trabajo de la manera acostumbrada de acuerdo con la preparación 14. La purificación por cromatografía en columna por desorción súbita sobre gel de sílice (acetato de etilo) dio el compuesto del título (3.83 g, 80 %) . MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 304 (14), 289 (16), 133 (65), 132 (35), 91 (pb) .
Preparación 25 (+) y (-) -l-bencil-3- (3-cloro-2-fluorofenil) -3-metoxipirrolidina Los enantiomeros fueron separados por HPLC sobre una columna kromasil 5-Cellucoat (heptano/2-propanol/dietilamina, 95/5/0.1: (+) -enantiómero (1.04 g. [a]D=+28.7° (metanol) . MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 304 (20) , 289 (21) , 133 (70), 132 (38), 91 (pb) . (-) -enantiómero (0.82 g) . [a] D = -30.2° (metanol). MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 304 (17), 289 (17), 133 (58), 132 (31), 91 (pb) .
Preparación 26 (+) y (-) -l-bencil-3- (3, 2-difluorofenil) -3-metoxipirrolidina Los enantiomeros fueron separados por HPLC sobre una columna kromasil 5-Cellucoat (heptano/2-propanol/dietilamina, 95/5/0.1: (+) -enantiómero (0.58 g. [a]D=+34.1° (metanol) . MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 288 (14), 273 (15), 133 (46), 132 (25), 91 (pb) . (-)-enantiómero (0.874 g. [<x]D=+32.5° (metanol) . MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 288 (15) , 273 (15) , 133 (45) , 132 (25) , 91 (pb) .
Preparación 27 (+) y (-) -l-bencil-3- (3-cloro-4-fluorofenil) -3-metoxipirrolidina Los enantiomeros fueron separados por HPLC sobre una columna kromasil 5-Cellucoat (heptano/2-propanol/dietilamina, 95/5/0.1: (+) -enantiómero (0.405 g. [a]D=+28.7° (metanol). MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 289 (12), 133 (57), 132 (30), 91 (pb) , 65 (12). (-) -enantiómero (0.390 g. [ ]D=+29.8° (metanol). MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 304 (11), 133 (52), 132 (27), 91 (pb) , 65 (13).
Preparación 28 (+) y (-) -l-bencil-3- (3, 5-difluorofenil) -3 -metoxipirrolidina Los enantiomeros fueron separados por HPLC sobre una columna kromasil 5-Cellucoat (heptano/2-propanol/dietilamina, 95/5/0.1: ( +) -enantiómero (0.305 g) . [oc]D=+24.9° (metanol). MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 273 (12), 133 (39), 132 (22), 91 (pb) , 65 (15). (-) -enantiómero (0.390 g) . [a]D=-27.6° (metanol). MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 273 (14), 133 (41), 132 (23), 91 (pb) , 65 (15).
Preparación 29 (+) y (-) -l-bencil-3- (3-cloro-5-fluorofenil) -3-metoxipirrolidina Los enantiómeros fueron separados por HPLC sobre una columna kromasil 5-Cellucoat (heptano/2-propanol/dietilamina, 95/5/0.1: ( +) -enantiómero (0.212 g) . [a]D=+27.3° (metanol) . MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 289 (12) , 133 (51) , 132 (27), 91 (pb) , 65 (14). (-) -enantiómero (0.265 g) . [a] D = -29.7° (metanol). MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 304 (32), 289 (32), 133 (62), 132 (33), 91 (pb) .
Preparación 30 (+) y (-) -l-bencil-3- (3 , 4-difluorofenil) -3-metoxipirrolidina Los enantiómeros fueron separados por HPLC sobre una columna kromasil 5-Cellucoat (heptano/2 -propanol/dietilamina, 95/5/0.1: ( +) -enantiómero (0.202 g) . [a]D=+24.1° (metanol).
MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 288 (22), 273 (25), 133 (50), 132 (26), 91 (pb) . (-) -enantiómero (0.264 g) . [a]D=+23.0° (metanol). MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 288 (83), 273 (86), 133 (67), 132 (36), 91 (pb) .
Ejemplo 51 Actividad biológica Las siguientes pruebas fueron utilizadas para la evaluación de los compuestos de acuerdo con la invención.
Prueba in vivo: Comportamiento La actividad del comportamiento se midió utilizando ocho monitores de la actividad Digiscan (RXYZM) (16) TAO, Omnitech Electronics, Columbus, OH, EUA) , conectados a un analizador Omnitech Digiscan y una computadora Apple Macintosh equipada con un tablero de interconexión digital (NB DIO-24, National Instruments, EUA) . Cada monitor de la actividad consistió de una estructura metálica cuadrática (W x L = 40 cm x 40 cm) equipada con sensores de fotohaces . Durante las mediciones de la actividad del comportamiento, una rata fue colocada en una jaula acrílica transparente (W x L x H, 40 x 40 x 30 cm) , que fue colocada a su vez en un monitor de la actividad. Cada monitor de la actividad fue equipado con tres hileras de sensores de fotohaces de rayos infrarrojos, cada hilera consiste de 16 sensores. Dos hileras se colocaron a lo largo del frente y del lado del piso de la jaula, a un ángulo de 90°, y la tercera hilera fue colocada 10 cm arriba del piso para medir la actividad vertical. Los sensores de los fotohaces fueron espaciados a una distancia de 2.5 cm. Cada monitor de la actividad fue equipado en una caja de atenuación de la luz y del sonido, idéntica, que contiene una luz casera débil y un ventilador.
El software de la computadora fue escrito utilizando una programación orientada al objeto (LabVlEW®, National Instruments, Austin, TX, EUA) .
Los datos del comportamiento de cada monitor de la actividad, que representa la posición (centro horizontal de gravedad y actividad vertical) del animal en cada instante del tiempo, fueron registrados a una frecuencia de muestreo de 25 Hz y se colecta utilizando una aplicación de LABview™ escrita acostumbrada. Los datos de cada sesión de registro fueron almacenados y analizados con respecto a la distancia recorrida. Cada sesión de registro del comportamiento duró 60 minutos, partiendo aproximadamente 4 minutos después de la inyección del compuesto de prueba. Se aplicaron procedimientos de registro del comportamiento semejantes para las ratas pre-tratadas con el fármaco y sin afectación con el fármaco. Las ratas pre-tratadas con d-anfetamina fueron provistos con una dosis de 1.5 mg/kg i.p. 10 minutos antes de la sesión de registro en el monitor de la actividad. Las ratas pre-tratadas con MK-801 fueron provistas con una dosis de 0.7 mg/kg i.p. 90 minutos antes de la sesión de registro en el monitor de la actividad. Los resultados son presentados como conteos/60 minutos, o conteos/30 minutos, en unidades de longitud arbitraria. Las comparaciones estadísticas se llevan a cabo utilizando la prueba t de Student contra el grupo de control. En los animales pre-tratados con MK-801 o anfetamina, se hicieron comparaciones estadísticas contra los controles de MK801 o d-anfetamina, respectivamente.
Los valores de ED50 para la reducción de la hiper-locomoción inducida por la anfetamina son calculados por el ajuste de la curva. Para la mayoría de los compuestos, la evaluación está basada en 16 animales pre-tratados con anfetamina sobre el intervalo de dosificación de 0, 11, 33 y 100 µp???/kg s.c. en un solo experimento, con las dosis complementarias en los experimentos separados . Los cálculos están basados en la distancia durante al menos 45 minutos y una hora de medición. Las distancias son normalizadas hasta el control de la anfetamina y se ajustaron por una minimización por mínimos cuadrados con respecto a la función "Final- (Final-Control) / (1+ (dosis/ED50) Pendiente) « . Los cuatro parámetros (Control, Final, ED50 y Pendiente) son ajustados con las restricciones: ED50 > 0, 0.5 < pendiente < 3, Final = 0 % de control. La restricción con el Final fijado se hace para enfocarse sobre la potencia en lugar de sobre la eficacia. Para estimar los niveles de confianza para los parámetros, el ajuste es repetido 100 veces con un peso cuadrado distribuido uniformemente de manera aleatoria (0 a 1) para cada valor de la medición. Los intervalos de ED50 presentados cubren 95 % de estos resultados.
Prueba in vivo: Neuroquímica Después de las sesiones de la actividad del comportamiento, las ratas fueron decapitadas y sus cerebros se retiraron rápidamente y se colocaron sobre una caja de petri enfriada con hielo. El prosencéfalo límbico, el cuerpo estriado, la corteza frontal y las partes hemisféricas restantes de cada rata fueron diseccionadas y congeladas.
Cada parte del cerebro fue analizada subsiguientemente con respecto a su contenido de monoaminas y sus metabolitos .
Las substancias transmisoras de monoamina (NA (noradrenalina) , DA (dopamina) , 5-HT (serotonina) ) así como sus aminas (NM (normetanefriña) , 3-MT (3-metoxi-tiramina) ) y el ácido (DOPAC (ácido 3 , 4-dihidroxifenilacético) , 5-HIAA (ácido 5-hidroxi-indolacético) , los metabolitos HVA (ácido homovanílico) ) son cuantificados en los materiales homogéneos del tejido del cerebro por las separaciones por HPLC y detección electroquímica.
El método analítico esta basado en dos separaciones cromatográficas destinadas para las aminas o ácidos. Dos sistemas cromatográficos comparten un auto-inyector común con una válvula de 10 aberturas y dos circuitos cerrados de muestreo para la inyección simultánea en los dos sistemas. Ambos sistemas están equipados con una columna de fase inversa (Luna C18(2), dp 3 µp?, 50*2mm i.d., Phenomenex) y la detección electroquímica es efectuada en dos potenciales sobre los electrodos de carbón vitreo (MF-100, Bioanalytic Systems, Inc.). El efluente de la columna se hace pasar por medio de una conexión con forma de T hasta la celda de detección o hasta una salida para los desechos. Esto es efectuado por dos válvulas de solenoide, las cuales bloquean ya sea la salida de los desechos o del detector. Previniendo que el frente cromatográfico alcance el detector, se logran mejores condiciones de la detección. La fase móvil acuosa (0.4 ml/min) para el sistema ácido contiene ácido cítrico 14 mM, citrato de sodio 10 mM, MeOH 15 % (v/v) y EDTA 0.1 mM. Los potenciales de detección relacionados con la referencia de Ag/AgCl son de 0.45 y 0.60 V. La fase móvil de formación de pares de los iones acuosos (0.5 ml/min) para el sistema de amina contiene ácido cítrico 5 mM, citrato de sodio 10 mM, MeOH 9 % (v/v), MeCN 10.5 v/v), ácido decano sulfónico 0.45 mM, y EDTA 0.1 mM. Los potenciales de detección con relación a la referencia de Ag/AgCl son de 0.45 y 0.65 V.
Los valores de ED50 para el incremento de DOPAC en el cuerpo estriado son calculados por el ajuste de la curva. Para la mayoría de los compuestos, la evaluación está basada en 20 animales sobre el intervalo de la dosis 0, 3.7, 11, 33 y 100 µp???/kg s.c. en un solo experimento, con las dosis complementarias en experimentos separados. Los niveles de DOPAC son normalizados con respecto al control y se ajustaron por minimización de mínimos cuadrados con respecto a la función "Final- (Final-Control) / (1+ (dosis/ED50) Pendiente) » . Los cuatro parámetros (Control, Final, ED50 y Pendiente) son ajustados con las restricciones: ED50 > 0, 0.5 < pendiente < 3, 350 < Final < 400 % de control. Para estimar los niveles de confianza para los parámetros, el ajuste es repetido 100 veces con un peso cuadrado distribuido uniformemente de manera aleatoria (0 a 1) para cada valor de la medición. Los intervalos de ED50 presentados cubren 95 % de estos resultados .
Prueba in vivo: Biodisponibilidad oral Los experimentos son efectuados 24 horas después de la implantación de los catéteres arterial y venoso. El compuesto de prueba es administrado oralmente a 12.5 µp???/kg o intravenosamente a 5 µp???/kg utilizando los catéteres venosos, n = 3 por grupo. Las muestras de la sangre arterial son tomadas entonces durante seis horas a las 0, 3, 9, 27, 60, 120, 180, 240, 300 y 360 minutos después de la administración del compuesto de prueba. La biodisponibilidad oral fue calculada como la relación de la AUC (área bajo la curva) obtenida después de la administración oral sobre la AUC obtenida después de la administración intravenosa para cada rata. La AUC del parámetro fue calculada de acuerdo con lo siguiente: AUC: el área bajo la concentración del plasma contra la curva del tiempo desde el tiempo cero hasta la última concentración medida (C final) , calculada por el método trapezoidal log/lineal.
Los niveles del compuesto de prueba son medidos por medio de la espectrometría de masa-cromatografía (LC-MS) (Hewlett-Packard serie 1100 MSD) . El módulo de LC-MS incluye un sistema de bombeo cuaternario, un desgasificador al vacío, un automuestreador equipado con termostato, un compartimiento de columna equipado con termostato, un detector con arreglo de diodos y una cámara de rociado de API-ES. La manipulación de los datos fue efectuada con un sistema HP ChemStation rev.A.06.03. Ajustes del instrumento: modo MSD: polaridad de MSD con verificación del ion seleccionado (SIM) : temperatura del gas positivo: 350 °C gas de secado: 13.0 1/min gas nebulizador: 3.52 kg/cm2 (50 psig) , voltaje capilar: 5000 V voltaje del fragmentador : 70 V.
Columna analítica': Zorbax eclipse XDB-C8 (4.6*150 mm, 5 µp?) a 20 °C. La fase móvil fue ácido acético (0.03 %) (solvente A) y acetonitrilo (solvente B) . La velocidad de flujo de la fase móvil fue de 0.8 ml/min. La elución se hizo partiendo del 12 % del solvente B isocrático durante 4.5 minutos, luego el incremento de la linearidad hasta el 60 % durante 4.5 minutos .
Procedimiento de las extracciones: las muestras del plasma (0.25-0.5 mi) se diluyen con agua hasta 1 mi, y se agregan 60 pmol (100 µ?) estándar interno (-)-OSU6241. El pH fue ajustado a 11 por la adición de 25 µ? de Na2C03 saturado. Después del mezclado, las muestras fueron extraídas con 4 mi de diclorometano por agitación durante 20 minutos. La capa orgánica fue transferida después de la centrifugación a un tubo más pequeño y se evaporó a sequedad bajo una corriente de nitrógeno. El residuo fue disuelto entonces en 120 µ? de la fase móvil (ácido acético (0.03 %) : acetonitrilo, 95:5) para el análisis de LC-MS (10 µ? inyectados) . El ion selectivo (MH*) fue verificado para cada ejemplo, y MH+ 296 para (-)-OSU6241 ( (3- [3- (etilsulfonil) fenil] -1-propilpiperidina) .
La curva estándar sobre el intervalo de 1-500 pmol es preparada agregando las cantidades apropiadas del compuesto de prueba a las muestras del plasma en blanco.
Prueba in vitro: Estabilidad metabólica en los microsomas el hígado de la rata Los microsomas del hígado de la rata fueron aislados como se describe en Forlin L, 1980, con modificaciones menores por ejemplo 3 ml/g en el hígado de un amortiguador de Na/K*P04 0.1 M con KCl 0.15 M, pH 7.4, (amortiguador 1) fue agregado antes de la homogeneización, el material homogéneo fue centrifugado durante 20 minutos en lugar de 15, el sobrenadante fue ultracentrifugado a 100,000 g en lugar de 105,000 g y las pelotillas de la ultracentrifugación se resuspendieron en 1 ml/g del hígado del 20 % v/v al 87 % de glicerol en el amortiguador 1. 1 µ? de una sustancia de prueba 0.2 o 1 mM diluida en agua, y 10 µ? de los microsomas del hígado de la rata de 20 mg/ml fueron mezclados con 149 µ? del amortiguador 1 a 37 °C y la reacción se empezó por la adición de 40 µ? de NADPH de 4.1 µg/ml. Después de 0 a 15 minutos de incubación a 37 °C en un bloque de calentamiento (calentador LAB-LINE, MULTI-BLOK, o lab4you, un termo agitador TS-100 a 700 rpm) , la reacción se detuvo por la adición de 100 µ? de acetonitrilo puro. La precipitación de la proteína fue removida entonces por el rechazo de las pelotillas después de la centrifugación a 10,000 g durante 10 minutos (Heraeus, Biofuge fresco) en 4 °C. El compuesto de prueba fue analizado utilizando HPLC-MS (Hewlett-Packard series 1100MSD) con una columna Zorbax SB-C18 (2.1*150 mm, 5 µ??) utilizando 0.03 % de ácido fórmico y acetonitrilo como la fase móvil (gradiente) o una columna Zorbax Eclipse XDB-C18 (3*75mm, 3.5 µp?) utilizando 0.03 % de ácido acético y acetonitrilo como la fase móvil (gradiente) . El cambio a los 15 minutos fue calculado como la fracción del compuesto de prueba eliminado después de 15 minutos, expresado en porcentaje de niveles de 0 minutos, es decir 100* [concentración del compuesto de prueba a 0 minutos -concentración a los 15 minutos] /concentración a los 0 minutos .
La preparación de los microsomas del hígado se efectuó como se describe en Forlin, 1980. Protocole for incubation with liver microsomas are referred in Crespi CL y DM & Stresser, 2000, y Renwick et al., 2001.
Microdiálisis Las ratas Sprague -Dawley macho que pesan 220-320 g fueron utilizadas de principio a fin de los experimentos. Antes del experimento, los animales fueron alojados por grupos, cinco animales en cada jaula, con libre acceso al agua y los alimentos. Los animales fueron alojados al menos una semana después de su llegada previo a la cirugía y a su uso en los experimentos. Cada rata fue utilizada solamente una vez para la microdiálisis .
Se utiliza una versión modificada (Waters et al., 1994) de la sonda con forma de I (Santiago y Westerink, 1990) . La membrana de la diálisis que se utilizó es el copolímero de poli-acrilonitrilo/met ilsulfonato de sodio AN69 (HOSPAL; o.d./i.d. 310/220 µ??: Gambro, Lund, Suecia) . En el cuerpo estriado dorsal se utilizan sondas con una longitud expuesta de 3 mm de la membrana de la diálisis y en la corteza prefrontal la longitud correspondiente es de 2.5 mm . Las ratas fueron operadas bajo anestesia por inhalación con isofluorano mientras que están montadas en un ejemplo estereotáxico de Kopf . Las coordenadas fueron calculadas con relación al bregma; el cuerpo estriado dorsal AP + 1, ML +_ 2.6, DV -6.3; corteza de Pf, AP + 3.2, 8o ML +_ 1.2, DV - 4.0 de acuerdo con (Paxinos G & Watson C, 1986) . La sonda de la diálisis se colocó en un orificio se taladró bajo una guía estereotáxica y se cementó con cemento dental de fosfatina.
Las ratas fueron alojadas individualmente en jaulas durante 48 horas antes de los experimentos de la diálisis, permitiendo que ellas se recuperen de la cirugía y que se minimice el riesgo de las interacciones del fármaco con el anestésico durante los siguientes experimentos. Durante este período las ratas tuvieron libre acceso a los alimentos y al agua. El día del experimento las ratas fueron conectadas a una bomba de microperfusión por medio de una manivela y se volvieron a colocar en la jaula en donde las mismas pudieran moverse libremente dentro de sus confinamientos. El medio de perfusión fue una solución de Ringer que contiene en mmol/1: NaCl 140, CaCl2, 1.2, C1; 3.0, MgCl2; 1.0 y ácido ascórbico; 0.04 de acuerdo con {Moghadda B & Bunney BS, 1989) . La bomba fue fijada a la velocidad de perfusión de 2 µ?/ml y se colocaron muestras de 40 µ? cada 20 min. Cada muestra fue analizada en dos sistemas de HPLC. Sobre un autoinyector (CMA 200) con una válvula de 10 aberturas (Valco C10 E) , que contiene dos circuitos cerrados de muestreo en serie (4 µ? y 20 µ?) , cada muestra del disalizado del cerebro se carga en ambos circuitos cerrados simultáneamente. En la inyección se introducen 20 µ? de la muestra en un sistema de cambio de la columna (fase inversa combinada con formación de pares de los iones en fase inversa) para la determinación de dopamina (DA) , noradrenalina (NA) , normetanefriña (N ) , 3 -metoxit iramina (3-MT) y serotonina (5-hidroxitriptamina , 5-HT), mientras que la muestra de 4 µ? es introducida sobre una columna de fase inversa para la cromatografía de los metabolitos de monoamina ácida del ácido 3 , 4 -di-hidroxifenilacético (DOPAC) , ácido homovanílico (HVA) y ácido 5 -hidroxiindolacético (5-HIAA) . Las corrientes generadas por los dos detectores de EC son convertidas a datos digitales y evaluadas utilizando el software Chromeleon (Dionex) sobre una PC. El tiempo de cambio de la muestra del método fue de 4.5 min y dos experimentos paralelos son analizados normalmente de manera simultánea sobre el sistema .
Después del experimento las ratas fueron desacopladas de la bomba de perfusión y decapitadas. Sus cerebros fueron retirados rápidamente y se fijan en una solución Neo-fix (Kebolab, Suecia) para la inspección subsiguiente de la localización de la sonda. El Animal Ethics Committee en Goteborg, Suecia aprobó los procedimientos aplicados en estos experimentos.
Los resultados de estos experimentos son presentados en la tabla 1 que se da posteriormente .
Tabla 1 Efecto máximo comparado con los valores de la linea base (porcentaje de control + SEM) a 50 µp???/]^ s.c.
La microdiálisis fue efectuada en ratas despiertas y que se mueven libremente.
Dopamina = DA; Norepinefriña = NA; Serotonina = 5-HT; Stri = cuerpo estriado; PFC = corteza prefrontal.
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Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (12)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un derivado de 3-fenil-3-metoxi-pirrolidina de la fórmula 1 : (1 ) cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de sus estereoisómeros, o un N-óxido del mismo, o un análogo deuterado del mismo, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque: R1 es F o Cl, R2 es F o Cl; y R3 es H, CH3 o CH2CH3 ; con la condición de que el compuesto no sea la 3-(2,4 -difluorofenil) -3 -metoxipirrolidina .
2. El derivado de 3-fenil-3-metoxi-pirrolidina de conformidad con la reivindicación 1, cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de sus estereoisómeros, o un N-óxido del mismo, o un análogo deuterado del mismo, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque R1 es F o Cl.
3. El derivado de 3-fenil-3 -metoxi-pirrolidina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-2, cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de sus estereoisómeros , o un N-óxido del mismo, o un análogo deuterado del mismo, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque R2 es F o Cl.
4. El derivado de 3-fenil-3-metoxi-pirrolidina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de sus estereoisómeros, o un N-óxido del mismo, o un análogo deuterado del mismo, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque R3 es H, CH3 o CH2CH3, o un análogo deuterado del mismo.
5. El derivado de 3 -fenil-3-metoxi-pirrolidina de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es: (+) -3- (3 -cloro-2-fluorofenil) -3 -metoxipirrolidina,- (+) -3- (3 -cloro-2-fluorofenil) -1-etil-3 -metoxipirrolidina; (-) -3- (3 -cloro-2-fluorofenil) -3-metoxipirrolidina; (-) -3- (3 -cloro-2-fluorofenil) - 1-etil-3-metoxipirrolidina; (+) -3- (2, 3 -difluorofenil) -3 -metoxipirrolidina; (+) -3- (2,3 -difluorofenil) -1-etil-3 -metoxipirrolidina; (-) -3- (2, 3-difluorofenil) -3 -metoxipirrolidina; (-) -3- (2 , 3-difluorofenil) -1-etil-3 -metoxipirrolidina; 3- ( 3,4 -difluorofenil) -3 -metoxipirrolidina; 3- (3 , 4-difluorofenil) -l-etil-3-metoxipirrolidina; 3- (3-cloro-5-fluorofenil) -3-metoxipirrolidina; 3- (2, 3-difluorofenil) -3-metoxipirrolidina; 3- (2 , 3-difluorofenil) -l-etil-3-metoxipirrolidina; (+) -3- (3, 5-difluorofenil) -3-metoxipirrolidina; (- ) -3- (3 , 5-difluorofenil) -3-metoxipirrolidina; Enantiómero 1 de la 3 - (3 , 5-difluorofenil) -3-metoxi-l-metil pirrolidina; Enantiómero 2 de la 3- (3 , 5-difluorofenil) -3-metoxi-l-metil pirrolidina; Enantiómero 1 de la 3- (3 , 5-difluorofenil) -l-etil-3-metoxipirrolidina; Enantiómero 2 de la 3- (3 , 5-difluorofenil) -l-etil-3-metoxipirrolidina; (+) -3- (3, -difluorofenil) -3-metoxipirrolidina; (-) -3- (3, 4 -difluorofenil) -3-metoxipirrolidina; Enantiómero 2 de la 3- (3 , -difluorofenil) -l-etil-3-metoxipirrolidina; Enantiómero 2 de la 3 - (3 , 4 -difluorofenil) -1- (etil-D5 ) -3 -metoxipirrolidina; Enantiómero 2 de la 3- (3 , 4-difluorofenil) - (1-D) -3-metoxipirrolidina; Enantiómero 2 de la 3- (3 , 4-difluorofenil) -3-metoxi-l-metilpirrolidina ; Enantiómero 2 de la 3- (3 , 4-difluorofenil) -3-metoxi-l- (metil- D3) -pirrolidina; Enantiómero 1 de la 3- (3 , -difluorofenil) -3-metoxi-l- (metil-D3) -pirrolidina; Enantiómero 1 de la 3 - (3 , -difluorofenil) - ( 1-D) -3 -metoxipirrolidina; Enantiómero 1 de la 3- (3 , 4-difluorofenil) -l-etil-3-metoxipirrolidina; Enantiómero 1 de la 3- (3 , 4-difluorofenil) -1- (etil-D5) -3-metoxipirrolidina; Enantiómero 1 de la 3- (3 , 4-difluorofenil) -3-metoxi-l-metilpirrolidina; Enantiómero 2 del 3- (3 , 4-difluorofenil) -l-etil-3-metoxipirrolidin-1-óxido; Enantiómero 2 del 3- (3 , -difluorofenil) -1- (etil-D5) -3-metoxipirrolidin-l-óxido; Enantiómero 2 del 3- (3 , 4-difluorofenil) -3-metoxi-metilpirrolidin-1-óxido; Enantiómero 2 del 3- (3 , 4-difluorofenil) -3-metoxi-l- (metil-D3) -pirrolidin-l-óxido; Enantiómero 1 del 3- (3, 4-difluorofenil) -3-metoxi-l- (metil-D3) -pirrolidin-l-óxido; Enantiómero 1 del 3- (3 , 4-difluorofenil) -l-etil-3-metoxipirrolidin-1-óxido; Enantiómero 1 del 3 - (3 , -difluorofenil) -1- (etil-D5 ) -3 -metoxipirrolidin-l-óxido; Enantiómero 1 del 3 - (3 , 4 -difluorofenil) -3 -metoxi-1-metilpirrolidin-l-óxido; (+) -3- (3-cloro-5-fluorofenil) -3-metoxipirrolidina; (-) -3- (3-cloro-5-fluorofenil) -3-metoxipirrolidina; (+) -3- (3-cloro-4-fluorofenil) -3-metoxipirrolidina; (-) -3- (3-cloro-4-fluorofenil) -3-metoxipirrolidina; Enantiómero 1 de la 3- (3-cloro-5-fluorofenil) -l-etil-3-metoxipirrolidina; Enantiómero 2 de la 3- (3-cloro-5-fluorofenil) -l-etil-3-metoxipirrolidina; Enantiómero 1 de la 3- (3-cloro-4-fluorofenil) -l-etil-3-metoxipirrolidina; Enantiómero 2 de la 3- (3-cloro-4-fluorofenil) -l-etil-3-metoxipirrolidina; Enantiómero 1 de la 3- (3-cloro-2-fluorofenil) - (1-D) -3-metoxipirrolidina; Enantiómero 1 de la 3- (3-cloro-4-fluorofenil) - (1-D) -3-metoxipirrolidina; o Enantiómero 2 de la 3- (3-cloro-4-fluorofenil) - (1-D) -3-metoxipirrolidina; cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de sus estereoisómeros, o un N-óxido del mismo, o un análogo deuterado del mismo, una sal del mismo farmacéuticamente aceptable .
6. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de 3-fenil-3-metoxi-pirrolidina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de sus estereoisómeros, o un N-óxido del mismo, o un análogo deuterado del mismo, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, junto con al menos un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable .
7. El uso de un derivado de 3 -fenil-3 -metoxi-pirrolidina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de sus estereoisómeros, o un N-óxido del mismo, o un análogo deuterado del mismo, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para la manufactura de un medicamento.
8. El uso de conformidad con la reivindicación 7, para la manufactura de una composición farmacéutica para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o un trastorno o una afección de un mamífero, incluyendo un ser humano, tal enfermedad, trastorno o afección es en respuesta a la modulación de las catecolaminas en la corteza cerebral.
9. El uso de conformidad con la reivindicación 8, en donde la enfermedad, trastorno o afección es la demencia, la alteración cognitiva relacionada con la edad, los trastornos del espectro de autismo, ADHD, enfermedad cerebral, enfermedad de Huntington, síndrome de Gilíes de la Tourette, depresión, trastorno bipolar, esquizofrenia, trastornos esquizofreniformes , trastornos de ansiedad generalizada (GAD) , fobias específicas, trastornos del pánico, trastornos del sueño, trastornos bipolares, trastornos psicóticos inducidos por fármacos, psicosis iatrogénica, halucinosis iatrogénica, psicosis no iatrogénica, halucinosis no iatrogénica, trastornos del humor, trastornos de la ansiedad, depresión, enfermedad obsesiva-compulsiva, alteraciones emocionales que se relacionan con la edad, la enfermedad de Alzheimer, demencia, trastornos de la demencia relacionados con la enfermedad de Alzheimer, alteración cognitiva relacionada con la edad, lesiones del cerebro, abuso de substancias, trastornos particularizados por el uso erróneo de los alimentos, trastornos del sueño, trastornos sexuales, trastornos de la alimentación, obesidad, dolores de cabeza, dolores en condiciones particularizados por un tono muscular incrementado, trastornos del movimiento, enfermedad de Parkinson, parkinsonismo, síndromes parkinsonianos , discinesias, discinesias inducidas por L-DOPA, distonías, trastornos del desarrollo neurológico, trastornos neurodegenerativos, tics, temblores, trastornos de piernas inquietas, narcolepsia y trastornos del comportamiento .
10. Un método para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o un trastorno o una afección del cuerpo de un animal viviente, incluyendo un ser humano, tal trastorno, enfermedad o afección es en respuesta a la modulación de las catecolaminas en la corteza cerebral, caracterizado porque comprende la etapa de administración a tal cuerpo del animal viviente que tenga la necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de 3-fenil-3-metoxi-pirrolidina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, o cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de sus estereoisómeros , o un N-óxido del mismo, un análogo deuterado del mismo, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
11. Un derivado de 3-fenil-3-metoxi-pirrolidina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de sus estereoisómeros, o un N-óxido del mismo, o un análogo deuterado del mismo, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque es para su uso como un medicamento .
12. Un derivado de 3 - fenil - 3 -metoxi -pirrolidina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de sus estereoisómeros, o un N-óxido del mismo, o un análogo deuterado del mismo, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque es para su uso en el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o trastorno o afección de un mamífero, incluyendo un ser humano, tal enfermedad, trastorno o afección es en respuesta a la modulación de las catecolaminas en la corteza cerebral.
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