KR101660936B1 - 피질 카테콜아민성 신경전달의 조절자로서의 ３-페닐-３-메톡시피롤리딘 유도체 - Google Patents

피질 카테콜아민성 신경전달의 조절자로서의 ３-페닐-３-메톡시피롤리딘 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 포유류 뇌의 대뇌 피질 영역에서 카테콜아민, 도파민 및 노르에피네프린의 세포외 수준의 조절에 유용한, 더욱 구체적으로는 중추 신경계 장애의 치료에 유용한 신규한 3-페닐-3-메톡시-피롤리딘 유도체에 관한 것이다. 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 3-페닐-3-메톡시-피롤리딘 유도체를 포함하는 약제학적 조성물 및 치료적 응용에서의 이들 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

피질 카테콜아민성 신경전달의 조절자로서의 ３-페닐-３-메톡시피롤리딘 유도체 {3-Phenyl-3-methoxypyrrolidine derivatives as modulators of cortical catecholaminergic neurotransmission}
본 발명은 포유류 뇌의 대뇌 피질 영역에서 카테콜아민, 도파민 및 노르에피네프린의 세포외 수준의 조절에 유용한, 더욱 구체적으로는 중추 신경계 장애의 치료에 유용한 신규한 3-페닐-3-메톡시-피롤리딘 유도체에 관한 것이다.
다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 3-페닐-3-메톡시-피롤리딘 유도체를 포함하는 약제학적 조성물 및 치료 분야에서의 이들 화합물의 용도에 관한 것이다.
대뇌 피질은 사고, 감정, 기억 및 계획과 같은 더욱 고등한 기능에 관여하는 몇몇 주요 영역을 포함한다. 생원성(biogenic) 아민, 즉, 도파민, 노르에피네프린 및 세로토닌은 포유류 피질 기능을 위해 중요하다. 상승적인 도파민 및 노르에피네프린 경로는 피질을 신경자극한다. CNS의 세로토닌성 뉴런은 대뇌 피질을 포함하는 뇌의 모든 영역으로 실질적으로 프로젝팅(project)된다. 이들 경로의 활성에 있어서의 1차적 또는 2차적 기능이상(dysfunction)은 이들 뇌영역에서의 도파민 수용체 및 노르에피네프린 수용체 및 세로토닌 수용체에서의 활성의 이상조절(dysregulation)에 이르게 되고 후속적으로 정신과적 증상 및 신경학적 증상의 징후에 이르게 된다.
피질의 생원성 아민은 피질 기능의 몇몇 측면을 조절하여 정동, 불안, 동기, 인지, 주의력, 흥분 및 각성을 제어한다. 따라서, 카테콜아민, 도파민 및 노르에피네프린은 전전두엽 피질 영역에 대해 강한 영향을 발휘하는데, 상기 영역의 통합성(integrity)은 예를 들면 주의력, 행동의 계획 및 충동 제어에 관련된, 소위 수행 인지 기능에 필수적이다. 노르에피네프린은 불안 및 공포를 조절하는 회로(circuitry)에서 중요한 부분이며, 따라서 공황 장애, 범불안 장애(GAD) 및 특정 공포증(specific phobia)과 같은 불안 장애에서 이상조절되는 것으로 사료된다. 기분 및 정동 기능과 관련하여, 우울증 및 불안의 치료에 있어서의 특히 노르에피네프린 및 세로토닌 신경전달을 용이하게 하는 화합물의 유용성은, 이들 신경전달자가 둘 다 정동 기능의 조절에 관여된다는 널리 인정된 개념에 강하게 기여하였다.
일반적으로, 생원성 아민, 더욱 정확하게는 모노아민, 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌의 전달에 특이적으로 영향을 주는 화합물이, 예를 들면 우울증, 불안 및 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD)를 앓고 있는 환자에서 정동, 인지 또는 주의력 증상을 완화시키는 데 성공적으로 사용된다.
더욱이, 피질에서의 모노아민 시스템은 정신분열증의 핵심 증상에 직접적으로 또는 간접적으로 관여하는 것으로 공지되어 있다. 정신분열증에서의 특정 피질 영역의 기능이상을 나타내는 신경심리학적 관찰 사항과 함께 생화학적 및 유전적 발견을 통합한 것을 기반으로 하면, 이러한 장애는 피질 기능이 피질 미세회로를 이상조절하는 경우에 각종 병리학적 병인의 수렴으로써 드러나는 것으로 제안되어 왔는데, 이는 임상적으로는 정신분열증의 증상으로 나타난다. 이러한 피질 미세회로는 글루타메이트, GABA, 및 도파민을 포함하는 몇몇 신경전달자에 의해 조절된다.
문헌 EP 제586,229호에는 화합물 3-(2,4-디플루오로페닐)-3-메톡시피롤리딘이 기재되어 있지만 상기 화합물의 약제학적 용도는 기재되어 있지 않다.
본 발명의 목적은 특히 중추 신경계에서의 장애의 치료에 유용한 신규한 약제학적 활성 화합물을 제공하는 것이다. 추가의 목적은 인간 뇌를 포함하는 포유류 뇌에서 도파민 및 노르에피네프린 신경전달의 조절을 위한 화합물을 제공하는 것이다. 또 다른 추가의 목적은 피질 인핸서(enhancer) 프로파일을 갖는 신규한 화합물을 제공하는 것이다. 추가의 목적은 경구 투여 후 치료 효과를 갖는 화합물을 제공하는 것이다. 또 다른 추가의 목적은 더욱 최적의 약력학적 특성, 예를 들면 동적 거동, 생체이용율, 용해성 및 효능(efficacy)을 갖는 화합물을 제공하는 것이다. 추가의 목적은, 효능 또는 부작용의 측면에서, CNS의 기능이상에 관련된 몇몇 장애의 치료에 있어서 현재 공지된 화합물보다 탁월한 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명은 대뇌 피질에서 모노아민에 대한 본 발명의 화합물의 약리학적 효과의 이례적인 발견, 및 특정한 CNS 장애의 치료에 있어서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 래트에서의 생체 내에서의 약리학적 시험에 의하면 본 발명의 화합물은 전두엽 피질에서의 카테콜아민 수준의 국소적으로 선택적인 증가를 생성한다는 것이 입증된다. 인지, 주의력 및 정동에 관련된 피질 기능에 대한 카테콜아민의 특이적 조절 효과로 인하여, 본 발명의 화합물은 이들 영역에서의 기능이상을 특징으로 하는 장애의 치료에 사용될 수 있다. 따라서, 상기 화합물은 인지 장애, ADHD, 우울증, 및 불안의 치료에 사용될 수 있다. 또한, 상기 화합물은 인지적 실패 및 정신병에서 나타나는 대뇌 피질의 기능이상을 특징으로 하는 정신분열증의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명은 이의 제1 측면에서, 화학식 1의 3-페닐-3-메톡시-피롤리딘 유도체, 임의의 이의 입체이성체 또는 이의 입체이성체들의 임의의 혼합물, 또는 이의 N-옥사이드, 또는 이의 중수소화 유사체(deuterated analog), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
화학식 1
Figure 112011048053848-pct00001
상기 화학식 1에서,
R1, R2 및 R3은 하기에 정의된 바와 같다.
본 발명은 이의 제2 측면에서, 치료학적 유효량의 본 발명의 3-페닐-3-메톡시-피롤리딘 유도체, 임의의 이의 입체이성체 또는 이의 입체이성체들의 임의의 혼합물, 또는 이들의 N-옥사이드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와 함께 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 인간을 포함하는 포유류의 질환 또는 장애 또는 병태의 치료, 예방 또는 완화를 위한 약제학적 조성물의 제조에 있어서의 본 발명의 3-페닐-3-메톡시-피롤리딘 유도체, 임의의 이의 입체이성체 또는 이의 입체이성체들의 임의의 혼합물, 또는 이의 N-옥사이드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공하며, 상기 질환, 장애 또는 병태는 대뇌 피질에서 카테콜아민의 조절에 대하여 반응성을 갖는다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 인간을 포함하는 살아있는 동물체의 질환 또는 장애 또는 병태의 치료, 예방 또는 완화 방법에 관한 것으로, 상기 장애, 질환 또는 병태는 대뇌 피질에서 카테콜아민의 조절에 대하여 반응성을 갖고, 상기 방법은 상기 질환 또는 장애 또는 병태의 치료, 예방 또는 완화를 필요로 하는 상기 살아있는 동물체에게 치료학적 유효량의 본 발명의 3-페닐-3-메톡시-피롤리딘 유도체, 임의의 이의 입체이성체 또는 이의 입체이성체들의 임의의 혼합물, 또는 이의 N-옥사이드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 측면들은 하기 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용 및 실시예로부터 당업계의 숙련자에게 명백해질 것이다.
3- 페닐 -3- 메톡시 - 피롤리딘 유도체
본 발명은 이의 제1 측면에서 화학식 1의 3-페닐-3-메톡시-피롤리딘 유도체, 임의의 이의 입체이성체 또는 이의 입체이성체들의 임의의 혼합물, 또는 이의 N-옥사이드, 또는 이의 중수소화 유사체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
Figure 112011048053848-pct00002
상기 화학식 1에서,
R1은 F 또는 Cl이며;
R2는 F 또는 Cl이며;
R3은 H, CH3 또는 CH2CH3이며;
단, 상기 화합물은 3-(2,4-디플루오로페닐)-3-메톡시피롤리딘이 아니다.
바람직한 양태에서, 본 발명의 3-페닐-3-메톡시-피롤리딘 유도체는 하기 화학식 2의 화합물, 임의의 이의 입체이성체 또는 이의 입체이성체들의 임의의 혼합물, 또는 이들의 N-옥사이드, 또는 이들의 중수소화 유사체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염이다.
Figure 112011048053848-pct00003
위의 화학식 2에서,
Ro, Rm, Rp 및 Rq 중의 하나는 R1이며;
Ro, Rm, Rp 및 Rq 중의 나머지 3개는 R2이며;
Ro, Rm, Rp 및 Rq 중의 나머지 2개는 H이며;
R3은 상기에 정의된 바와 같다.
더욱 바람직한 양태에서, 상기 3-페닐-3-메톡시-피롤리딘 유도체는 Rm이 R1이고 Ro가 R2이고 Rp 및 Rq가 H인 화학식 2의 화합물이다.
또 다른 더욱 바람직한 양태에서, 상기 3-페닐-3-메톡시-피롤리딘 유도체는 Rm이 R1이고 Rp가 R2이고 Ro 및 Rq가 H인 화학식 2의 화합물이다.
세 번째의 더욱 바람직한 양태에서, 상기 3-페닐-3-메톡시-피롤리딘 유도체는 Rm이 R1이고 Rq가 R2이고 Ro 및 Rp가 H인 화학식 2의 화합물이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 상기 3-페닐-3-메톡시-피롤리딘 유도체는 R1이 F 또는 Cl인 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물, 임의의 이의 입체이성체 또는 이의 입체이성체들의 임의의 혼합물, 또는 이의 N-옥사이드, 또는 이의 중수소화 유사체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
더욱 바람직한 양태에서, R1은 F이다.
또 다른 더욱 바람직한 양태에서, R1은 Cl이다.
세 번째의 바람직한 양태에서, 상기 3-페닐-3-메톡시-피롤리딘 유도체는 R2가 F 또는 Cl인 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물, 임의의 이의 입체이성체 또는 이의 입체이성체들의 임의의 혼합물, 또는 이의 N-옥사이드, 또는 이의 중수소화 유사체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
더욱 바람직한 양태에서, R2는 F이다.
또 다른 더욱 바람직한 양태에서, R2는 Cl이다.
네 번째의 바람직한 양태에서, 상기 3-페닐-3-메톡시-피롤리딘 유도체는 R3이 H, CH3 또는 CH2CH3, 또는 이의 중수소화 유사체인 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물, 임의의 이의 입체이성체 또는 이의 입체이성체들의 임의의 혼합물, 또는 이의 N-옥사이드, 또는 이의 중수소화 유사체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
더욱 바람직한 양태에서, R3은 H 또는 D이다.
또 다른 더욱 바람직한 양태에서, R3은 CH3 또는 CD3이다.
세 번째의 더욱 바람직한 양태에서, R3은 CH2CH3 또는 CD2CD3이다.
가장 바람직한 양태에서, 본 발명의 3-페닐-3-메톡시-피롤리딘 유도체는
(+)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-3-메톡시피롤리딘;
(+)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-1-에틸-3-메톡시피롤리딘;
(-)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-3-메톡시피롤리딘;
(-)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-1-에틸-3-메톡시피롤리딘;
(+)-3-(2,3-디플루오로페닐)-3-메톡시피롤리딘;
(+)-3-(2,3-디플루오로페닐)-1-에틸-3-메톡시피롤리딘;
(-)-3-(2,3-디플루오로페닐)-3-메톡시피롤리딘;
(-)-3-(2,3-디플루오로페닐)-1-에틸-3-메톡시피롤리딘;
3-(3,4-디플루오로페닐)-3-메톡시피롤리딘;
3-(3,4-디플루오로페닐)-1-에틸-3-메톡시피롤리딘;
3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-3-메톡시피롤리딘;
3-(2,3-디플루오로페닐)-3-메톡시피롤리딘;
3-(2,3-디플루오로페닐)-1-에틸-3-메톡시피롤리딘;
(+)-3-(3,5-디플루오로페닐)-3-메톡시피롤리딘;
(-)-3-(3,5-디플루오로페닐)-3-메톡시피롤리딘;
3-(3,5-디플루오로페닐)-3-메톡시-1-메틸 피롤리딘의 거울상이성체 1;
3-(3,5-디플루오로페닐)-3-메톡시-1-메틸 피롤리딘의 거울상이성체 2;
3-(3,5-디플루오로페닐)-1-에틸-3-메톡시피롤리딘의 거울상이성체 1;
3-(3,5-디플루오로페닐)-1-에틸-3-메톡시피롤리딘의 거울상이성체 2;
(+)-3-(3,4-디플루오로페닐)-3-메톡시피롤리딘;
(-)-3-(3,4-디플루오로페닐)-3-메톡시피롤리딘;
3-(3,4-디플루오로페닐)-1-에틸-3-메톡시피롤리딘의 거울상이성체 2;
3-(3,4-디플루오로페닐)-1-(에틸-D5)-3-메톡시피롤리딘의 거울상이성체 2;
3-(3,4-디플루오로페닐)-(1-D)-3-메톡시피롤리딘의 거울상이성체 2;
3-(3,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-1-메틸피롤리딘의 거울상이성체 2;
3-(3,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-1-(메틸-D3)-피롤리딘의 거울상이성체 2;
3-(3,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-1-(메틸-D3)-피롤리딘의 거울상이성체 1;
3-(3,4-디플루오로페닐)-(1-D)-3-메톡시피롤리딘의 거울상이성체 1;
3-(3,4-디플루오로페닐)-1-에틸-3-메톡시피롤리딘의 거울상이성체 1;
3-(3,4-디플루오로페닐)-1-(에틸-D5)-3-메톡시피롤리딘의 거울상이성체 1;
3-(3,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-1-메틸피롤리딘의 거울상이성체 1;
3-(3,4-디플루오로페닐)-1-에틸-3-메톡시피롤리딘-1-옥사이드의 거울상이성체 2;
3-(3,4-디플루오로페닐)-1-(에틸-D5)-3-메톡시피롤리딘-1-옥사이드의 거울상이성체 2;
3-(3,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-1-메틸피롤리딘-1-옥사이드의 거울상이성체 2;
3-(3,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-1-(메틸-D3)-피롤리딘-1-옥사이드의 거울상이성체 2;
3-(3,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-1-(메틸-D3)-피롤리딘-1-옥사이드의 거울상이성체 1;
3-(3,4-디플루오로페닐)-1-에틸-3-메톡시피롤리딘-1-옥사이드의 거울상이성체 1;
3-(3,4-디플루오로페닐)-1-(에틸-D5)-3-메톡시피롤리딘-1-옥사이드의 거울상이성체 1;
3-(3,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-1-메틸피롤리딘-1-옥사이드의 거울상이성체 1;
(+)-3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-3-메톡시피롤리딘;
(-)-3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-3-메톡시피롤리딘;
(+)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-메톡시피롤리딘;
(-)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-메톡시피롤리딘;
3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-1-에틸-3-메톡시피롤리딘의 거울상이성체 1;
3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-1-에틸-3-메톡시피롤리딘의 거울상이성체 2;
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-3-메톡시피롤리딘의 거울상이성체 1;
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-3-메톡시피롤리딘의 거울상이성체 2;
3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-(1-D)-3-메톡시피롤리딘의 거울상이성체 1;
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-(1-D)-3-메톡시피롤리딘의 거울상이성체 1; 또는
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-(1-D)-3-메톡시피롤리딘의 거울상이성체 2;
임의의 이의 입체이성체 또는 이의 입체이성체들의 임의의 혼합물, 또는 이의 N-옥사이드, 또는 이의 중수소화 유사체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
상기에 기술된 양태들의 2가지 이상의 임의의 조합이 본 발명의 범주 이내인 것으로 간주된다.
약제학적으로 허용되는 염
본 발명의 화학적 화합물은 의도되는 투여에 적합한 임의의 형태로 제공될 수 있다. 적합한 형태는 본 발명의 화학적 화합물의 약제학적으로 (즉, 생리학적으로) 허용되는 염, 및 프리드럭 또는 프로드럭 형태를 포함한다.
약제학적으로 허용되는 염의 예는 제한 없이 비독성 무기 및 유기 산 부가염, 예를 들면 염산염, 브롬화수소산염, 질산염, 과염소산염, 인산염, 황산염, 포르메이트, 아세테이트, 아코네이트, 아스코르베이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 신나메이트, 시트레이트, 엠보네이트, 에난테이트, 푸마레이트, 글루타메이트, 글리콜레이트, 락테이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메탄설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 프탈레이트, 살리실레이트, 소르베이트, 스테아레이트, 석시네이트, 타르트레이트, 톨루엔-p-설포네이트 등을 포함한다. 이러한 염은 당업계에 널리 공지되고 기술된 절차에 의해 형성될 수 있다.
약제학적으로 허용되는 것으로 간주되지 않을 수도 있는 옥살산과 같은 기타 산이 본 발명의 화학적 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 수득하는 데 있어서 중간체로서 유용한 염의 제조에 유용할 수 있다.
본 발명의 화학적 화합물의 약제학적으로 허용되는 양이온성 염의 예는 제한 없이, 음이온성 그룹을 함유하는 본 발명의 화학적 화합물의 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염, 아연염, 알루미늄염, 리튬염, 콜린염, 라이시늄염 및 암모늄염 등을 포함한다. 이러한 양이온성 염은 당업계에 널리 공지되고 기술된 절차에 의해 형성될 수 있다.
본 발명의 맥락에서, N-함유 화합물의 "오늄염"이 약제학적으로 허용되는 염으로서 또한 고려된다. 바람직한 "오늄염"은 알킬-오늄염, 사이클로알킬-오늄염 및 사이클로알킬알킬-오늄염을 포함한다.
본 발명의 화학적 화합물의 프리드럭 또는 프로드럭 형태의 예는, 모 화합물(parent compound)의 하나 이상의 반응성 그룹 또는 유도 가능한 그룹에서 변형된 화합물을 포함하여, 본 발명에 따른 물질의 적합한 프로드럭의 예들을 포함한다. 특히 관심있는 것은 카복실 그룹, 하이드록실 그룹 또는 아미노 그룹에서 변형된 화합물이다. 적합한 유도체의 예로는 에스테르 또는 아미드가 있다.
본 발명의 화학적 화합물은 물, 에탄올 등과 같은 약제학적으로 허용되는 용매와 함께 가용성 또는 불용성 형태로 제공될 수 있다. 용해성 형태는 또한 수화된 형태, 예를 들면 1수화물, 2수화물, 반수화물, 3수화물, 4수화물 등을 포함할 수 있다. 일반적으로, 용해성 형태는 본 발명의 목적을 위해 불용성 형태와 등가인 것으로 간주된다.
입체이성체
당업계의 숙련자라면 본 발명의 3-페닐-3-메톡시-피롤리딘 유도체는 거울상이성체, 부분입체이성체 또는 시스-트랜스-이성체를 포함하는 상이한 입체이성체 형태로 존재할 수 있음을 인식할 것이다.
본 발명은 이러한 모든 이성체 및 이들의 임의의 혼합물(라세미 혼합물을 포함함)을 포함한다.
라세미 형태는 공지된 방법 및 기술에 의해 광학적 대장체(optical antipode)로 분할될 수 있다. 거울상이성체 화합물(거울상이성체 중간체를 포함함)을 분리하는 한 가지 방법은, 상기 화합물이 키랄 산일 경우, 광학적 활성 아민을 사용하고, 부분입체이성체를 유리시키고, 산에 의한 처리에 의해 염을 분할시키는 것이다. 라세미체를 광학적 대장체로 분할시키는 또 다른 방법은 광학 활성 매트릭스에서의 크로마토그래피를 기반으로 한다. 따라서, 본 발명의 라세미 화합물은, 예를 들면 D- 또는 L- (타르트레이트, 만델레이트 또는 캄포르-설포네이트) 염의 분별 결정화에 의해 이들의 광학적 대장체로 분할될 수 있다.
또한 본 발명의 화학적 화합물은, 본 발명의 화학적 화합물과 광학 활성 활성화된 카복실산, 예를 들면 (+) 또는 (-) 페닐알라닌, (+) 또는 (-) 페닐글리신, (+) 또는 (-) 캄판산으로부터 유도된 것과의 반응에 의한 부분입체이성체 아미드의 형성에 의해 분할되거나, 또는 본 발명의 화학적 화합물과 광학 활성 클로로포르메이트의 반응에 의한 부분입체이성체 카바메이트와의 형성 등에 의해 분할될 수 있다.
광학 이성체들을 분할하는 추가의 방법은 당업계에 공지되어 있다. 이러한 방법은 문헌[Jaques J, Collet A, & Wilen S, "Enantiomers , Racemates , and Resolutions", John Wiley and Sons, New York(1981)]에 기술된 것을 포함한다.
또한 광학 활성 화합물은 광학 활성 출발 재료들로부터 제조될 수 있다.
N- 옥사이드
본 발명의 맥락에서, N-옥사이드는 방향족 N-헤테로사이클릭 화합물, 비-방향족 N-헤테로사이클릭 화합물, 트리알킬아민 및 트리알케닐아민의 질소 원자를 포함하는, 3급 아민의 옥사이드 유도체이다. 예를 들면, 피리딜 함유 화합물의 N-옥사이드는 1-옥시-피리딘-2, 1-옥시-피리딘-3, 또는 1-옥시-피리딘-4 유도체일 수 있다.
본 발명의 화합물의 N-옥사이드는 승온에서 아세트산과 같은 산의 존재하에 과산화수소와 같은 통상적인 산화제를 이용하여 상응하는 질소 염기를 산화시킴으로써 제조되거나, 또는 적합한 용매, 예를 들면 디클로로메탄, 에틸 아세테이트 또는 메틸 아세테이트에서, 또는 3-클로로퍼옥시벤조산을 포함하는 디클로로메탄 또는 클로로포름에서 과아세트산과 같은 과산과의 반응에 의해 제조될 수 있다.
중수소화 유사체
본 발명의 화합물은 이들의 중수소화 유사체의 형태로 제공될 수 있다. 듀테륨은 탄소와의 결합을 형성하는데, 상기 결합은 더욱 낮은 주파수에서 진동하고 따라서 C-H 결합보다 더 강하다. 따라서, 약물의 "중수소(heavy hydrogen)"(듀테륨) 버전은 분해에 대하여 더욱 안정하고 유기체에서 더욱 오랫동안 존속될 수 있다.
본 발명의 중수소화 유사체는 완전히 또는 부분적으로 듀테륨 치환된 유도체일 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 듀테륨 치환 유도체는 완전히 또는 부분적으로 듀테륨 치환된 알킬 그룹, 특히 -CD3(메틸-D3), -CD2CD3(에틸-D5) 또는 -CD2CD2CD3(프로필-D7)을 지닌다.
본 발명의 맥락에서, 특정 위치가 듀테륨을 지니는 것으로 표기될 때("D" 또는 "중수소"로 기술됨), 그 위치에서의 듀테륨의 풍부성은 0.015%인 자연적인 듀테륨 풍부성보다 실질적으로 더 크다(즉, 적어도 50.1%의 듀테륨 혼입율)는 것이 이해된다.
바람직한 양태에서, 해당 위치에서의 듀테륨의 풍부성은 0.015%인 자연적인 듀테륨 풍부성보다 적어도 3340배 더 크다(즉, 적어도 50.1%의 듀테륨 혼입율). 본 발명의 다른 바람직한 양태에서, 해당 위치에서의 듀테륨의 풍부성은 적어도 3500배(52.5%의 듀테륨 혼입율), 적어도 4000배(60%의 듀테륨 혼입율), 적어도 4500배(67.5%의 듀테륨 혼입율), 적어도 5000배(75%의 듀테륨 혼입율), 적어도 5500배(82.5%의 듀테륨 혼입율), 적어도 6000배(90%의 듀테륨 혼입율), 적어도 6333.3배(95%의 듀테륨 혼입율), 적어도 6466.7배(97%의 듀테륨 혼입율), 적어도 6600배(99%의 듀테륨 혼입율), 또는 적어도 6633.3배(99.5%의 듀테륨 혼입율)이다.
표지된 화합물
본 발명의 3-페닐-3-메톡시-피롤리딘 유도체는 이들의 표지(labelling)되거나 표지되지 않은 형태로 사용될 수 있다. 본 발명의 맥락에서, 표지된 화합물은 자연에서 일반적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와는 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체되는 하나 이상의 원자를 갖는다. 표지는 상기 화합물의 용이한 정량적 검출을 허용할 것이다.
본 발명의 표지된 화합물은 각종 진단 방법에 있어서, 그리고 생체내 수용체 이미지화에 있어서 진단 도구, 방사성 추적자, 또는 모니터링 제제로서 유용할 수 있다.
바람직하게는 본 발명의 표지된 이성체는 표지체로서 적어도 하나의 방사성 핵종을 함유한다. 양전자 방출 방사성 핵종 모두는 사용을 위한 후보이다. 본 발명의 맥락에서, 방사성 핵종은 바람직하게는 2H(듀테륨), 3H(트리튬), 11C, 13C, 14C, 131I, 125I, 123I, 및 18F로부터 선택된다.
본 발명의 표지된 이성체를 검출하는 물리적 방법은 양전자 방출 단층 촬영(PET), 단일 광자 이미징 컴퓨터 단층 촬영(Single Photon Imaging Computed Tomography; SPECT), 자기 공명 분광법(MRS), 자기 공명 영상(MRI), 및 전산화 축 X선 단층 촬영(Computed Axial X-ray Tomography; CAT), 또는 이들의 조합으로부터 선택될 수 있다.
제조 방법
본 발명의 3-페닐-3-메톡시-피롤리딘 유도체는 화학 합성에 있어서의 통상적인 방법, 예를 들면 실시예에 기술된 방법들에 의해 제조될 수 있다. 본 명세서에 기술된 공정에서의 출발 재료는 공지되어 있거나, 시판되는 화학물질로부터 통상적인 방법에 의해 용이하게 제조될 수 있다.
또한 본 발명의 하나의 화합물은 통상적인 방법을 이용하여 본 발명의 또 다른 화합물로 전환될 수 있다.
본원에 기술된 반응의 최종 생성물은 통상적인 기술에 의해, 예를 들면 추출, 결정화, 증류, 크로마토그래피 등에 의해 단리될 수 있다.
당업계의 숙련자라면, 본 발명의 화합물을 대안적으로, 그리고 일부의 경우 더욱 편리한 방식으로 수득하기 위해, 상기에 언급된 개개의 공정 단계들을 상이한 순서로 수행할 수 있고/있거나, 개개의 반응들을 전체 경로에서 상이한 단계에서 수행할 수 있음 (즉, 상기에서 특정 반응과 결부된 것과는 상이한 중간체에서 화학적 변환을 수행할 수 있음)을 인지할 것이다.
생물 활성
본 발명에 따른 3-페닐-3-메톡시-피롤리딘 유도체는 노르에피네프린 조절 특성, 도파민 조절 특성 및 얼마간의 세로토닌 조절 특성을 보유하며, 이들 및 이들의 약제학적 조성물 둘 다는 정신과적 장애를 포함한 다수의 중추 신경계 장애를 치료하는 데 유용하다. 특히, 상기 화합물 및 이의 약제학적 조성물은, 피질 모노아민동작성 신경계(cortical monoaminergic system)가 직접적인 또는 간접적인 원인으로 인하여 기능이상이 있을 경우의 CNS 장애의 치료에 사용된다. 추가의 양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 신경퇴행성 및 발달 장애를 포함하는 정동 장애 및 인지 장애의 치료에 사용될 수 있다. 또한, 도파민성 신경계에 대하여 조절 효과를 갖는 화합물이 운동 기능 및 인지 기능의 향상을 위해 또한 사용될 수 있다.
특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 치매, 노인성 인지 장애, 자폐 스펙트럼 장애, ADHD, 뇌성마비, 헌팅턴병, 질 드라 투렛 증후군, 우울증, 양극성 장애, 정신분열증, 정신분열증형 장애, 범불안 장애(GAD), 특정 공포증, 공황 장애, 수면 장애, 양극성 장애, 약물 유도성 정신병적 장애, 의원성 정신병, 의원성 환각, 비-의원성 정신병, 비-의원성 환각, 기분 장애, 불안 장애, 우울증, 강박 질환, 노화에 관련된 정서 장애, 알츠하이머병, 치매, 알츠하이머병에 관련된 치매 장애, 노인성 인지 장애, 뇌 손상, 물질 남용, 식품 오용을 특징으로 하는 장애, 수면 장애, 성 장애, 섭식 장애, 비만, 두통, 근 긴장도 증가를 특징으로 하는 병태에서의 통증, 운동 장애, 파킨슨병(Parkinson's disease), 파킨슨증(Parkinsonism), 파킨슨 증후군, 이상운동증, L-DOPA 유도성 이상운동증, 근육긴장 이상증, 신경발달 장애, 신경퇴행성 장애, 틱, 진전증, 하지 불안증, 기면증 또는 행동 장애의 치료, 예방 또는 완화에 유용한 것으로 간주된다.
약제학적 조성물
또 다른 측면에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 본 발명의 3-페닐-3-메톡시-피롤리딘 유도체를 포함하는 신규한 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 CNS 장애의 치료에 있어서의 이들의 용도에 관한 것이다. 유기 산 및 무기 산 둘 다를 이용하여 본 발명에 따른 화합물의 약제학적으로 허용되는 비독성 산 부가염을 형성할 수 있다. 본 발명의 화합물의 적합한 산 부가염은 상기에 언급된 것과 같은 약제학적으로 허용되는 염에서 형성된 것을 포함한다. 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 약제학적 제제의 제조 또는 상기 제제의 투여를 용이하게 하기 위해 사용되는 물질을 또한 포함할 수 있다. 이러한 물질은 당업계의 숙련자에게 널리 공지되어 있으며, 이는 예를 들면 약제학적으로 허용되는 보조제(adjuvant), 담체 및 보존제일 수 있다.
임상 실행에서, 보통 본 발명에 따른 화합물은, 약제학적으로 허용되는 담체와 회합된, 하이드로클로라이드 염, 락테이트 염, 아세테이트 염 또는 설파메이트 염과 같은 약제학적으로 허용되는 비독성 산 부가염으로서의 또는 유리 염기로서의 활성 성분을 포함하는 약제학적 제제의 형태로 경구 투여되거나 직장 투여되거나 비강 투여되거나 주사에 의해 투여될 수 있다. 상기 담체는 고형, 반고형 또는 액상 제제일 수 있다. 일반적으로 상기 활성 물질은 상기 제제의 0.1 내지 99중량%, 더욱 구체적으로는 주사용으로 의도된 제제의 경우 0.5 내지 20중량%, 그리고 경구 투여에 적합한 제제의 경우 0.2 내지 50중량%를 구성한다.
본 발명에 따른 화합물을 함유하는 약제학적 제제를 경구 투여용의 투여 단위의 형태로 제조하기 위해, 선택된 화합물을 고형 부형제, 예를 들면 락토스, 사카로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 예를 들면 감자 전분, 콘 전분 또는 아밀로펙틴, 셀룰로스 유도체, 결합제, 예를 들면 젤라틴 또는 폴리비닐-피롤리딘, 및 윤활제, 예를 들면 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 파라핀 등과 혼합하고, 이어서 정제로 압축할 수 있다. 코팅 정제가 요구되는 경우, 코어 (상기에 기술한 바와 같이 제조함)는 예를 들면 아라비아 고무, 젤라틴, 탤컴(talcum), 이산화티탄 등을 함유할 수 있는 진한 당 용액으로 코팅될 수 있다. 또는, 정제는, 용이하게 휘발되는 유기 용매 또는 유기 용매들의 혼합물에 용해된 당업계의 숙련자에게 공지된 중합체로 코팅될 수 있다. 상이한 활성 물질을 함유하거나 상이한 양의 활성 화합물을 함유하는 정제들을 용이하게 구별하기 위해, 염료가 이들 코팅에 첨가될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐의 제조를 위해, 활성 물질은 예를 들면 식물성유 또는 폴리에틸렌 글리콜과 혼합될 수 있다. 경질 젤라틴 캡슐은, 정제에 대하여 언급된 부형제, 예를 들면 락토스, 사카로스, 소르비톨, 만니톨, 전분 (예를 들면, 감자 전분, 콘 전분 또는 아밀로펙틴), 셀룰로스 유도체 또는 젤라틴을 사용한 활성 물질의 과립을 함유할 수 있다. 또한 약물의 액체 또는 반고형물이 경질 젤라틴 캡슐 내에 충전될 수 있다.
경구 투여에 적합한 정제 및 캡슐 제형의 예는 다음과 같다:
정제 I mg /정제
화합물 100
락토스 Ph. Eur 182.75
크로스카멜로스 나트륨 2.0
옥수수 전분 페이스트(5% (w/v) 페이스트) 2.25
마그네슘 스테아레이트 3.0
정제 II mg /정제
화합물 50
락토스 Ph. Eur 223.75
크로스카멜로스 나트륨 6.0
옥수수 전분 15.0
폴리비닐피롤리돈(5% (w/v) 페이스트) 2.25
마그네슘 스테아레이트 3.0
정제 III mg /정제
화합물 1.0
락토스 Ph. Eur 93.25
크로스카멜로스 나트륨 4.0
옥수수 전분 페이스트(5% (w/v) 페이스트) 0.75
마그네슘 스테아레이트 1.0
캡슐 mg /캡슐
화합물 10
락토스 Ph. Eur 488.5
마그네슘 1.5
직장 투여용 투여 단위는 용액 또는 현탁액일 수 있거나, 활성 물질을 중성 지방 베이스와의 혼합물 형태로 포함하는 좌약제, 또는 활성 물질을 식물성유 또는 파라핀유와의 혼합물 형태로 포함하는 직장용 젤라틴 캡슐의 형태로 제조될 수 있다. 경구 투여용 액상 제제는 시럽제 또는 현탁제의 형태, 예를 들면 본원에 기술된 활성 물질을 약 0.2중량% 내지 약 20중량% 함유하는 용액의 형태일 수 있으며, 잔부(balance)는 에탄올, 물, 글리세롤 및 프로필렌 글리콜의 혼합물 및 당이다. 선택적으로, 이러한 액상 제제는 착색제, 착향제, 사카린, 및 증점제로서의 카복시메틸셀룰로스, 또는 당업자에게 공지된 기타 부형제를 함유할 수 있다.
주사에 의한 비경구 투여용 용액은 활성 물질의 약제학적으로 허용되는 수용성 염의 수성 용액의 형태로, 바람직하게는 0.5중량% 내지 약 10중량%의 농도로 제조될 수 있다. 이들 용액은 또한 안정제 및/또는 완충제를 함유할 수 있으며 편리하게는 각종 투여 단위 앰풀제로 제공될 수 있다. 이 용도 및 치료 대상 환자로의 투여는 당업계의 숙련자에게 용이하게 명백해진다.
비강내 투여 또는 흡입에 의한 투여에 있어서, 본 발명의 화합물은 용액, 무수 분말 또는 현탁액의 형태로 전달될 수 있다. 투여는 적합한 분사제, 예를 들면 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 기타 적합한 가스를 이용하여, 가압 용기 또는 분무기로부터의 에어로졸 스프레이 제공을 통하여 또는 환자에 의해 압착되거나 펌핑되는 펌프 스프레이 용기를 통하여 수행될 수 있다. 또한 본 발명의 화합물은 담체 물질(예를 들면, 당류)과 조합된 미분된 분말로서 또는 미소구체로서 무수 분말 흡입기를 통하여 투여될 수 있다. 흡입기, 펌프 스프레이 또는 에어로졸 스프레이는 일회 또는 다회 용량일 수 있다. 투여량은 측정된 양의 활성 화합물을 전달하는 밸브를 통하여 제어될 수 있다.
또한 본 발명의 화합물은 방출 조절형 제형으로 투여될 수 있다. 상기 화합물은 바람직한 기간 동안 일정한 약리학적 활성을 유지하는 데 필요한 속도로 방출된다. 이러한 투여형은 소정의 기간 동안 신체에 약물 공급을 제공하며 따라서 통상적인 비조절형 제형보다 더 오랜 기간 동안 치료 범위의 약물 수준을 유지한다. 상기 화합물은 또한 활성 화합물의 방출이 표적화되는 방출 조절형 제형으로 제형화될 수 있다. 예를 들면, 상기 화합물의 방출은 제형의 pH 민감성을 통하여 소화계의 특정 영역에 한정될 수 있다. 이러한 제형은 당업계의 숙련자에게 널리 공지되어 있다.
제형화 및 투여 기술에 대한 추가의 상세 사항은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Maack Publishing Co., Easton, PA]의 최신판에서 발견할 수 있다.
치료 대상 장애 및 환자와 투여 경로에 따라, 상기 조성물은 각종 용량으로 투여될 수 있다. 또한 투약은 효력(potency)과 흡수능의 관계와 투여 빈도 및 투여 경로에 의존적일 것이다. 이러한 용량은 일일 1회, 2회 또는 3회 또는 그 이상 투여될 수 있다. 치료 대상 개체의 체중, 성별 및 병태, 치료 대상 질환 상태 및 선택된 특정한 투여 경로에 따라 변화가 필연적으로 나타날 것이지만 본 발명의 화합물은 체중 1kg당 일일 0.01mg 내지 500mg의 용량으로 개체에 투여될 수 있다. 그러나, 체중 1kg당 일일 0.1mg 내지 10mg인 투여량 수준(1회 투여량 또는 나뉘어진 투여량)이 질환의 치료를 위해 인간에서 가장 바람직하게 이용된다. 또는, 투여량 수준은 화합물의 0.1nM 내지 10μM의 혈청 농도가 수득되도록 하는 것이다.
실시예
본 발명을 하기 실시예에서 그리고 하기에 약술한 바와 같이 추가로 예시하며, 이는 어떠한 방식으로든 본 발명의 범주를 한정하려는 것이 아니다.
본 발명의 맥락에서, 특정 화합물의 "거울상이성체 1" 및 "거울상이성체 2"는 높은 거울상이성체 과량 및 공지된 광회전을 갖는 출발 재료로부터 이것을 합성하였음을 표기한다. 그러나, 특정 화합물의 거울상이성체 1 또는 거울상이성체 2를 상이한 화합물의 거울상이성체 1 및 거울상이성체 2로부터 또한 합성할 수 있다.
실시예 1
(+)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-3-메톡시피롤리딘
1,2-디클로로에탄(10㎖) 중의 (+)-1-벤질-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-3-메톡시피롤리딘(1.04g, 3.25mmol)의 용액에 1-클로로에틸 클로로포르메이트(1.42㎖, 13.08mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 2시간 동안 가열 환류시키고, 그 후 용매를 증발시켰다. 상기 혼합물을 메탄올(20㎖)에 용해시키고, 1시간 동안 가열 환류시키고, 용매를 증발시키고, 워터스(waters) OBD C18, 5㎛에서의 HPLC(MeOH/33mM NH3, 20:80 내지 50:50)에 의해 정제하여 표제 화합물 0.47g(63%)을 수득하였다. [α]D = +6.5°(메탄올). 아민을 옥살산 염으로 전환시키고, 메탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화하였다: 융점: 183-185℃. MS m/z (상대 강도, 70eV) 229(M+, 1), 199(86), 187(bp), 157(49), 133(42).
실시예 2
(+)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-1-에틸-3-메톡시피롤리딘
테트라하이드로푸란(20㎖) 중의 트리에틸아민(0.305㎖, 2.17mmol) 및 (+)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-3-메톡시피롤리딘(0.25g, 1.08mmol)의 용액에 요오도에탄(0.13㎖, 1.63mmol)을 첨가하고, 상기 용액을 주위 온도에서 26시간 동안 교반시켰다. 물(20㎖)을 첨가하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하고(2×50㎖), 합한 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 용매를 증발시켰다. 워터스 OBD C18, 5㎛에서의 HPLC(MeOH/33mM NH3, 20:80 내지 65:35)에 의한 정제에 의해 표제 화합물 0.106g(38%)을 수득하였다. [α]D = +16.5°(메탄올). 아민을 푸마르산 염으로 전환시키고, 2-프로판올/디이소프로필 에테르로부터 재결정화하였다: 융점: 131-133℃. MS m/z (상대 강도, 70eV) 257(M+, 9), 242(bp), 227(44), 157(44), 71(89).
실시예 3
(-)-3-(S-클로로-2-플루오로페닐)-3-메톡시피롤리딘
실시예 1에 따른 제조. (-)-1-벤질-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-3-메톡시피롤리딘(0.82g, 2.56mmol), 1,2-디클로로에탄(10㎖), 1-클로로에틸 클로로포르메이트(1.12㎖, 10.25mmol)를 2시간 동안 환류시키고, 메탄올(20㎖)을 1시간 동안 환류시켰다. 워터스 OBD C18, 5㎛에서의 HPLC(MeOH/33mM NH3, 20:80 내지 50:50)에 의한 정제에 의해 표제 화합물(0.38g, 65%)을 수득하였다. [α]D = -7.1°(메탄올). 아민을 옥살산 염으로 전환시키고, 메탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화하였다: 융점: 183-185℃. MS m/z (상대 강도, 70eV) 229(M+, 1), 199(87), 187(bp), 157(55), 133(51).
실시예 4
(-)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-1-에틸-3-메톡시피롤리딘
실시예 2에 따른 제조. (-)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-3-메톡시피롤리딘(0.234g, 1.02mmol), 테트라하이드로푸란(20㎖), 요오도에탄(0.122㎖, 1.15mmol) 및 트리에틸아민(0.285㎖, 2.04mmol), 이 용액을 26시간 동안 교반시켰다. 워터스 OBD C18, 5㎛에서의 HPLC(MeOH/33mM NH3, 20:80 내지 65:35)에 의한 정제에 의해 표제 화합물 0.094g(35.9%)을 수득하였다. [α]D = -16.1°(메탄올). 아민을 푸마르산 염으로 전환시키고, 2-프로판올/디이소프로필 에테르로부터 재결정화하였다: 융점: 131-133℃. MS m/z (상대 강도, 70eV) 257(M+, 4), 242(38), 227(20), 157(31), 71(bp).
실시예 5
(+)-3-(2,3-디플루오로페닐)-3-메톡시피롤리딘
실시예 1에 따른 제조. (+)-1-벤질-3-(2,3-플루오로페닐)-3-메톡시피롤리딘(0.58g, 1.91mmol), 1,2-디클로로에탄(10㎖), 1-클로로에틸 클로로포르메이트(0.83㎖, 7.65mmol)를 2시간 동안 환류시키고, 메탄올(20㎖)을 1시간 동안 환류시켰다. 워터스 OBD C18, 5㎛에서의 HPLC(MeOH/33mM NH3, 20:80 내지 50:50)에 의한 정제에 의해 표제 화합물(0.28g, 69%)을 수득하였다. [α]D = +7.6°(메탄올). 아민을 옥살산 염으로 전환시키고, 메탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화하였다: 융점: 182-184℃. MS m/z (상대 강도, 70eV) 213(M+, 1), 183(94), 171(bp), 141(61), 127(44).
실시예 6
(+)-3-(2,3-디플루오로페닐)-1-에틸-3-메톡시피롤리딘
실시예 2에 따른 제조. (+)-3-(2,-디플루오로페닐)-3-메톡시피롤리딘(0.183g, 0.858mmol), 테트라하이드로푸란(20㎖), 요오도에탄(0.103㎖, 1.28mmol) 및 트리에틸아민(0.24㎖, 1.71mmol), 이 용액을 18시간 동안 교반시켰다. 워터스 OBD C18, 5㎛에서의 HPLC(MeOH/33mM NH3, 20:80 내지 65:35)에 의한 정제에 의해 표제 화합물 0.073g(35.2%)을 수득하였다. [α]D = +18.8°(메탄올). 아민을 푸마르산 염으로 전환시키고, 2-프로판올/디이소프로필 에테르로부터 재결정화하였다: 융점: 104-106℃. MS m/z (상대 강도, 70eV) 241(M+, 5), 226(54), 211(27), 141(50), 71(bp).
실시예 7
(-)-3-(2,3-디플루오로페닐)-3-메톡시피롤리딘
실시예 1에 따른 제조. (-)-1-벤질-3-(2,3-플루오로페닐)-3-메톡시피롤리딘(0.874g, 2.88mmol), 1,2-디클로로에탄(10㎖), 1-클로로에틸 클로로포르메이트(1.25㎖, 11.52mmol)를 5시간 동안 환류시키고, 메탄올(20㎖)을 1시간 동안 환류시켰다. 워터스 OBD C18, 5㎛에서의 HPLC(MeOH/33mM NH3, 20:80 내지 50:50)에 의한 정제에 의해 표제 화합물(0.376g, 61%)을 수득하였다. [α]D = -5.9°(메탄올). 아민을 옥살산 염으로 전환시키고, 메탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화하였다: 융점: 180-183℃. MS m/z (상대 강도, 70eV) 213(M+, 1), 183(90), 171(bp), 141(48), 127(38).
실시예 8
(-)-3-(2,3-디플루오로페닐)-1-에틸-3-메톡시피롤리딘
실시예 2에 따른 제조. (-)-3-(2,-디플루오로페닐)-3-메톡시피롤리딘(0.256g, 1.20mmol), 테트라하이드로푸란(20㎖), 요오도에탄(0.144㎖, 1.80mmol) 및 트리에틸아민(0.34㎖, 2.40mmol), 이 용액을 24시간 동안 교반시켰다. 실리카 겔에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/메탄올, 1:0 내지 1:1)에 의한 정제에 의해 표제 화합물 0.15g(53%)을 수득하였다. [α]D = -17.3°(메탄올). 아민을 푸마르산 염으로 전환시키고, 2-프로판올/디이소프로필 에테르로부터 재결정화하였다: 융점: 105-107℃. MS m/z (상대 강도, 70eV) 241(M+, 5), 226(54), 211(27), 141(50), 71(bp).
실시예 9
3-(3,4-디플루오로페닐)-3-메톡시피롤리딘
제조예 15에 따른 제조. 3급-부틸-3-(3,4-디플루오로페닐)-3-메톡시피롤리딘-1-카복실레이트(2.65g, 8.46mmol), 디클로로메탄(20㎖) 및 트리플루오로아세트산(5㎖). 바이오테이지 아이솔루트(Biotage Isolute) SCX-3 SPE 컬럼(메탄올로 세척하고, 4:1의 메탄올/트리에틸아민으로 용출시킴)에서의 정제에 의해 표제 화합물(1.15g, 63%)을 수득하였다. 아민을 옥살산 염으로 전환시키고, 메탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화하였다: 융점: 155-156℃. MS m/z (상대 강도, 70eV) 198(46), 183(79), 171(bp), 141(53), 113(41).
실시예 10
3-(3,4-디플루오로페닐)-1-에틸-3-메톡시피롤리딘
아세토니트릴(5㎖) 중의 3-(3,4-디플루오로페닐)-3-메톡시피롤리딘(0.19g, 0.89mmol)의 용액에 탄산칼륨(0.17g, 1.25mmol) 및 요오도에탄(0.075 5㎖, 0.94mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 주위 온도에서 5시간 동안 교반시켰다. 수성 탄산나트륨(10%, 50㎖) 및 에틸 아세테이트(50㎖)를 첨가하고, 유기 상을 수집하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하고(2×50㎖), 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 바이오테이지 아이솔루트 SCX-3 SPE 컬럼(메탄올로 세척하고, 4:1의 메탄올/트리에틸아민으로 용출시킴), 이어서 실리카 겔에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피(4:1의 EtOAc/MeOH)에 의한 정제에 의해 표제 화합물(0.10g, 46%)을 수득하였다. 아민을 옥살산 염으로 전환시키고, 메탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화하였다: 융점: 135-136℃. MS m/z (상대 강도, 70eV) 241(4), 226(27), 211(17), 141(26), 71(bp).
실시예 11
3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-3-메톡시피롤리딘
디클로로메탄(20㎖) 중의 3급-부틸-3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-3-메톡시피롤리딘-1-카복실레이트(1.57g, 4.77mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(5㎖)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반시키고, 그 후 용매를 증발시켰다. 바이오테이지 아이솔루트 SCX-3 SPE 컬럼(메탄올로 세척하고, 4:1의 메탄올/트리에틸아민으로 용출시킴)에서의 정제에 의해 표제 화합물(0.845g, 77%)을 수득하였다. 아민을 옥살산 염으로 전환시키고, 메탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화하였다: 융점: 169-170℃. MS m/z (상대 강도, 70eV) 199(bp), 187(93), 157(61), 133(66), 129(59).
실시예 12
3-(2,3-디플루오로페닐)-3-메톡시피롤리딘
제조예 15에 따른 제조. 3급-부틸-3-(2,3-디플루오로페닐)-3-메톡시피롤리딘-1-카복실레이트(4.7g, 15mmol), 디클로로메탄(20㎖) 및 트리플루오로아세트산(5㎖). 바이오테이지 아이솔루트 SCX-3 SPE 컬럼(메탄올로 세척하고, 4:1의 메탄올/트리에틸아민으로 용출시킴)에서의 정제에 의해 표제 화합물(2.71g, 85%)을 수득하였다. 아민을 염산 염으로 전환시키고, 메탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화하였다: 융점: 152-153℃. MS m/z (상대 강도, 70eV) 198(44), 183(95), 171(bp), 141(61), 127(44).
실시예 13
3-(2,3-디플루오로페닐)-1-에틸-3-메톡시피롤리딘
3-(2,3-디플루오로페닐)-3-메톡시피롤리딘(0.4g, 1.87mmol), 아세토니트릴(5㎖), 탄산나트륨(0.52g, 3.74mmol) 및 요오도에탄(0.28g, 1.87mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사하에 밀봉된 튜브에서 110℃에서 10분 동안 가열하였다. 물(30㎖)을 첨가하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하고(2×50㎖), 합한 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 증발시켜 조 생성물(0.45g)을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피(1:1의 에틸 아세테이트/메탄올)에 의한 그리고 워터스 OBD C18, 5㎛에서의 HPLC(MeOH/33mM NH3, 20:80 내지 50:50)에 의한 정제에 의해 표제 화합물(0.12g, 27%)을 수득하였다. 아민을 푸마르산 염으로 전환시키고, 메탄올/디에틸 에테르/디이소프로필 에테르로부터 재결정화하였다: 융점: 94-98℃. MS m/z (상대 강도, 70eV) 241(M+, 5), 226(54), 211(27), 141(50), 71(bp).
실시예 14
(+)-3-(3,5-디플루오로페닐)-3-메톡시피롤리딘
실시예 1에 따른 제조. (+)-1-벤질-3-(3,5-디플루오로페닐)-3-메톡시피롤리딘(0.35g, 1.15mmol), 1,2-디클로로에탄(20㎖), 1-클로로에틸 클로로포르메이트(0.50㎖, 4.6mmol)를 2시간 동안 환류시키고, 메탄올(10㎖)을 1시간 동안 환류시켰다. 워터스 OBD C18, 5㎛에서의 HPLC(MeOH/33mM NH3, 20:80 내지 50:50)에 의한 정제에 의해 표제 화합물(0.087g, 35%)을 수득하였다. [α]D = +2.1°(메탄올). 아민을 옥살산 염으로 전환시키고, 메탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화하였다: 융점: 185-187℃. MS m/z (상대 강도, 70eV) 213(M+, 1), 198(54), 183(bp), 171(85), 141(47).
실시예 15
(-)-3-(3,5-디플루오로페닐)-3-메톡시피롤리딘
에탄올 중의 탄소상의 팔라듐(10%, 0.08g), 포름산암모늄(0.18g, 2.83mmol) 및 (-)-1-벤질-3-(3,5-디플루오로페닐)-3-메톡시피롤리딘(0.43g, 1.41mmol)의 혼합물을 40분 동안 환류시켰다. 추가의 포름산암모늄(0.18g, 2.83mmol)을 첨가하였으며, 90분간의 환류 후 모든 출발 재료가 소비되었다. 반응 혼합물을 주위 온도에 도달하게 하고, 셀라이트 패드에서 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 남아있는 오일을 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 탄산칼륨(2g)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 하룻밤 교반시키고, 여과시키고 증발시켜 표제 화합물(0.24g, 79%)을 수득하였다. [α]D = -2.1°(메탄올). 아민을 옥살산 염으로 전환시키고, 메탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화하였다: 융점: 185-187℃. MS m/z (상대 강도, 70eV) 213(M+, 1), 198(58), 183(bp), 171(84), 141(55).
실시예 16
3-(3,5-디플루오로페닐)-3-메톡시-1-메틸 피롤리딘의 거울상이성체 1
포름알데히드(물 중의 37% 용액, 1㎖) 및 포름산(1㎖) 중의 (+)-3-(3,5-디플루오로페닐)-3-메톡시피롤리딘(0.02g, 0.094mmol)의 용액을 85℃에서 5시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 주위 온도에 도달하게 하고, 물(5㎖) 및 디에틸 에테르를 첨가하고, 상들을 분리하고, 수성 상을 수성 수산화나트륨(5 M)의 첨가에 의해 염기성화하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합한 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 메탄올 중에 희석시키고, GCMS에 의해 분석하였다. MS m/z (상대 강도, 70eV) 227(M+, 5), 212(29), 197(25), 141(42), 57(bp).
실시예 17
3-(3,5-디플루오로페닐)-3-메톡시-1-메틸 피롤리딘의 거울상이성체 2
실시예 16에 따른 제조. (-)-3-(3,5-디플루오로페닐)-3-메톡시피롤리딘(0.02g, 0.094mmol), 포름산(1㎖) 및 포름알데히드(물 중의 40% 용액, 1㎖)를 85℃에서 5시간 동안 가열하고, 제조예 16에 따라 워크업하였다. MS m/z (상대 강도, 70eV) 227(M+, 5), 212(32), 197(28), 141(45), 57(bp).
실시예 18
3-(3,5-디플루오로페닐)-1-에틸-3-메톡시피롤리딘의 거울상이성체 1
테트라하이드로푸란(3㎖) 중의 트리에틸아민(13.1㎕, 0.0938mmol) 및 (+)-3-(3,5-디플루오로페닐)-3-메톡시피롤리딘(0.01g, 0.047mmol)의 용액에 요오도에탄(5.6㎕, 0.070mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 24시간 동안 교반시키고, 그 후 메탄올로 희석시키고, GCMS 및 LCMS에 의해 분석하였다. 분석에 의하면 전환률이 64%인 것으로 밝혀졌다. MS m/z (상대 강도, 70eV) 241(M+, 10), 226(86), 211(33), 141(49), 71(bp).
실시예 19
3-(3,5-디플루오로페닐)-1-에틸-3-메톡시피롤리딘의 거울상이성체 2
실시예 20에 따른 제조. 테트라하이드로푸란(3㎖) 중의 트리에틸아민(13.1㎕, 0.0938mmol) 및 (-)-3-(3,5-디플루오로페닐)-3-메톡시피롤리딘(0.01g, 0.047mmol)에 요오도에탄(5.6㎕, 0.070mmol)을 첨가하였다. 분석에 의하면 전환률이 60%인 것으로 밝혀졌다. MS m/z (상대 강도, 70eV) 241(M+, 9), 226(74), 211(28), 141(47), 71(bp).
실시예 20
(+)-3-(3,4-디플루오로페닐)-3-메톡시피롤리딘
실시예 1에 따른 제조. (+)-1-벤질-3-(3,4-디플루오로페닐)-3-메톡시피롤리딘(0.202g, 0.66mmol), 1,2-디클로로에탄(20㎖), 1-클로로에틸 클로로포르메이트(0.38g, 2.66mmol)를 1시간 동안 환류시키고, 메탄올(20㎖)을 1시간 동안 환류시켰다. 워터스 OBD C18, 5μm에서의 HPLC(MeOH/33mM NH3, 20:80 내지 50:50)에 의한 정제에 의해 표제 화합물(0.111g, 78%)을 수득하였다. [α]D = +5.8°(메탄올). MS m/z (상대 강도, 70eV) 213(M+, 1), 198(44), 183(84), 171(bp), 141(45).
실시예 21
(-)-3-(3,4-디플루오로페닐)-3-메톡시피롤리딘
실시예 1에 따른 제조. (-)-1-벤질-3-(3,4-디플루오로페닐)-3-메톡시피롤리딘(0.264g, 0.87mmol), 1,2-디클로로에탄(20㎖), 1-클로로에틸 클로로포르메이트(0.49g, 3.48mmol)를 1시간 동안 환류시키고, 메탄올(20㎖)을 1시간 동안 환류시켰다. 워터스 OBD C18, 5㎛에서의 HPLC(MeOH/33mM NH3, 20:80 내지 50:50)에 의한 정제에 의해 표제 화합물(0.181g, 97%)을 수득하였다. [α]D = -6.1°(메탄올). MS m/z (상대 강도, 70eV) 213(M+, 1), 198(51), 183(88), 171(bp), 141(53).
실시예 22
3-(3,4-디플루오로페닐)-1-에틸-3-메톡시피롤리딘의 거울상이성체 2
테트라하이드로푸란(2㎖) 중의 트리에틸아민(17.1㎕, 0.122mmol) 및 (-)-3-(3,4-디플루오로페닐)-3-메톡시피롤리딘(0.013g, 0.061mmol)의 용액에 요오도에탄(7.3㎕, 0.091mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 주위 온도에서 24시간 동안 교반시켰다. 조 혼합물을 바이오테이지 아이솔루트 SCX-3 SPE 컬럼에서 정제하였다 (메탄올로 세척하고, 4:1의 메탄올/트리에틸아민으로 용출시킴). 용매를 증발시키고, 조 생성물을 GCMS에 의해 분석하였다. 분석에 의하면 전환률이 76%인 것으로 밝혀졌다. MS m/z (상대 강도, 70eV) 241(M+, 7), 226(57), 211(24), 141(43), 71(bp).
실시예 23
3-(3,4-디플루오로페닐)-1-(에틸-D5)-3-메톡시피롤리딘의 거울상이성체 2
실시예 22에 따른 제조. (-)-3-(3,4-디플루오로페닐)-3-메톡시피롤리딘(0.013g, 0.061mmol), 트리에틸아민(17.1㎕, 0.122mmol), 테트라하이드로푸란(2㎖), 및 요오도에탄-D5(7.3㎕, 0.091mmol). 분석에 의하면 전환률이 < 95%인 것으로 밝혀졌다. MS m/z (상대 강도, 70eV) 246(M+, 4), 231(29), 216(16), 141(34), 76(bp).
실시예 24
3-(3,4-디플루오로페닐)-(1-D)-3-메톡시피롤리딘의 거울상이성체 2
질소하에 -78℃에서 무수 테트라하이드로푸란(3㎖) 중의 (-)-3-(3,4-디플루오로페닐)-3-메톡시피롤리딘(0.013g, 0.061mmol)의 교반 용액에 헥산 중의 n-부틸리튬의 용액(2.5M, 0.037㎖, 0.0915mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반시키고, 그 후 산화듀테륨(0.01㎖, 0.55mmol)를 첨가하고, 온도가 실온에 도달하게 하였다. 조 혼합물을 바이오테이지 아이솔루트 SCX-3 SPE 컬럼에서 정제하였다 (메탄올로 세척하고, 4:1의 메탄올/트리에틸아민으로 용출시킴). 용매를 증발시키고, 조 생성물을 GCMS에 의해 분석하였다. 분석에 의하면 전환률이 > 95%인 것으로 밝혀졌다. MS m/z (상대 강도, 70eV) 214(M+, 1), 184(79), 172(bp), 142(62), 114(57).
실시예 25
3-(3,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-1-메틸피롤리딘의 거울상이성체 2
포름알데히드(물 중의 37% 용액, 1㎖) 및 포름산(1㎖) 중의 (-)-3-(3,4-디플루오로페닐)-3-메톡시피롤리딘(0.013g, 0.061mmol)의 혼합물을 85℃에서 5시간 동안 가열하였다. 상기 용액을 실온에 도달하게 하였다. 조 혼합물을 바이오테이지 아이솔루트 SCX-3 SPE 컬럼에서 정제하였다 (메탄올로 세척하고, 4:1의 메탄올/트리에틸아민으로 용출시킴). 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 GCMS에 의해 분석하였다. 분석에 의하면 전환률이 87%인 것으로 밝혀졌다. MS m/z (상대 강도, 70eV) 227(M+, 5), 212(26), 197(30), 141(47), 57(bp).
실시예 26
3-(3,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-1-(메틸-D3)-피롤리딘의 거울상이성체 2
실시예 25에 따른 제조: (-)-3-(3,4-디플루오로페닐)-3-메톡시피롤리딘(0.013g, 0.061mmol), 포름산-d2(1㎖) 및 포름알데히드-d2 (D2O 중의 20% 용액, 1㎖). 분석에 의하면 전환률이 59%인 것으로 밝혀졌다. MS m/z (상대 강도, 70eV) 230(M+, 3), 215(18), 200(18), 141(37), 60(bp).
실시예 27
3-(3,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-1-(메틸-D3)-피롤리딘의 거울상이성체 1
실시예 25에 따른 제조: (+)-3-(3,4-디플루오로페닐)-3-메톡시피롤리딘(0.01g, 0.047mmol), 포름산-d2(1㎖), 포름알데히드-d2(D2O 중의 20% 용액, 1㎖). 분석에 의하면 전환률이 68%인 것으로 밝혀졌다. MS m/z (상대 강도, 70eV) 230(M+, 3), 215(17), 200(18), 141(36), 60(bp).
실시예 28
3-(3,4-디플루오로페닐)-(1-D)-S-메톡시피롤리딘의 거울상이성체 1
실시예 24에 따른 제조: (+)-3-(3,4-디플루오로페닐)-3-메톡시피롤리딘(0.01g, 0.067mmol), 무수 테트라하이드로푸란(3㎖), n-부틸리튬(0.028㎖, 0.070mmol), 산화듀테륨(0.01㎖, 0.55mmol). 조 생성물을 GCMS에 의해 분석하였다. 분석에 의하면 전환률이 < 95%인 것으로 밝혀졌다. MS m/z (상대 강도, 70eV) 184(81), 172(bp), 171(53), 142 (62), 114(71).
실시예 29
3-(3,4-디플루오로페닐)-1-에틸-3-메톡시피롤리딘의 거울상이성체 1
실시예 22에 따른 제조: (+)-3-(3,4-디플루오로페닐)-3-메톡시피롤리딘(0.01g, 0.047mmol), 트리에틸아민(13.1㎕, 0.093mmol), 테트라하이드로푸란(2㎖) 및 요오도에탄(5.6㎕, 0.07mmol). 조 생성물을 GCMS에 의해 분석하였다. 분석에 의하면 전환률이 92%인 것으로 밝혀졌다. MS m/z (상대 강도, 70eV) 241(M+, 6), 226(46), 211(23), 141(43), 71(bp).
실시예 30
3-(3,4-디플루오로페닐)-1-(에틸-D5)-3-메톡시피롤리딘의 거울상이성체 1
실시예 22에 따른 제조: (+)-3-(3,4-디플루오로페닐)-3-메톡시피롤리딘(0.01g, 0.047mmol), 트리에틸아민(13.1㎕, 0.093mmol), 테트라하이드로푸란(2㎖) 및 요오도에탄-d5(5.64㎕, 0.07mmol). 조 생성물을 GCMS에 의해 분석하였다. 분석에 의하면 전환률이 73%인 것으로 밝혀졌다. MS m/z (상대 강도, 70eV) 241(M+, 7), 246(8), 231(58), 141(50), 76(bp).
실시예 31
3-(3,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-1-메틸피롤리딘의 거울상이성체 1
실시예 25에 따른 제조: 포름알데히드(물 중의 37% 용액, 1㎖) 및 포름산(1㎖) 중의 (+)-3-(3,4-디플루오로페닐)-3-메톡시피롤리딘(0.01g, 0.047mmol). 조 생성물을 GCMS에 의해 분석하였다. 분석에 의하면 전환률이 87%인 것으로 밝혀졌다. MS m/z (상대 강도, 70eV) 227(M+, 3), 212(17), 197(18), 141(36), 57(bp).
실시예 32
3-(3,4-디플루오로페닐)-1-에틸-3-메톡시피롤리딘-1-옥사이드의 거울상이성체 2
디클로로메탄(2㎖) 중의 3-(3,4-디플루오로페닐)-1-에틸-3-메톡시피롤리딘의 거울상이성체 2(0.011g, 0.045mmol)의 교반 용액에 3-클로로퍼옥시벤조산(77%)(0.0204g, 0.09mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시키고, 그 후 알루미늄옥사이드(염기성)의 플러그를 통하여 여과시켰는데, 이는 디클로로메탄:MeOH(9:1)로 용출시켰다. 조 생성물을 LCMS(큐트랩(Qtrap), 어플라이드 바이오시스템즈(Applied Biosystems), Q1 MS)에 의해 분석하였으며, 분석에 의하면 전환률이 < 95%인 것으로 밝혀졌다. MS (m+1)/z; 258(M+1, bp), 259(23), 257(3), 214(7), 142(5).
실시예 33
3-(3,4-디플루오로페닐)-1-(에틸-D5)-3-메톡시피롤리딘-1-옥사이드의 거울상이성체 2
실시예 32에 따른 제조: 3-(3,4-디플루오로페닐)-1-(에틸-d5)-3-메톡시피롤리딘의 거울상이성체 2(0.014g, 0.057mmol), 디클로로메탄(2㎖), 3-클로로퍼옥시벤조산(77%)(0.025g, 0.114mmol). 조 생성물을 LCMS(큐트랩, 어플라이드 바이오시스템즈, Q1 MS)에 의해 분석하였으며, 분석에 의하면 전환률이 < 95%인 것으로 밝혀졌다. MS (m+1)/z; 263(M+1, bp), 262(7), 230(4), 214(9), 150(4).
실시예 34
3-(3,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-1-메틸피롤리딘-1-옥사이드의 거울상이성체 2
실시예 32에 따른 제조: 3-(3,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-1-메틸피롤리딘의 거울상이성체 2(0.012g, 0.052mmol), 디클로로메탄(2㎖), 3-클로로퍼옥시벤조산(77%)(0.023g, 0.104mmol). 조 생성물을 LCMS(큐트랩, 어플라이드 바이오시스템즈, Q1 MS)에 의해 분석하였으며, 분석에 의하면 전환률이 < 95%인 것으로 밝혀졌다. MS (m+1)/z; 244(M+1, bp), 243(4), 214(9), 150(3).
실시예 35
3-(3,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-1-(메틸-D3)-피롤리딘-1-옥사이드의 거울상이성체 2
실시예 32에 따른 제조: 3-(3,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-1-(메틸-d3)-피롤리딘의 거울상이성체 2(0.008g, 0.035mmol), 디클로로메탄(2㎖), 3-클로로퍼옥시벤조산(77%)(0.015g, 0.069mmol). 조 생성물을 LCMS(큐트랩, 어플라이드 바이오시스템즈, Q1 MS)에 의해 분석하였으며, 분석에 의하면 전환률이 < 95%인 것으로 밝혀졌다. MS (m+1)/z; 247(M+1, 99), 246(15), 228(12), 214(11), 116(7).
실시예 36
3-(3,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-1-(메틸-D3)-피롤리딘-1-옥사이드의 거울상이성체 1
실시예 32에 따른 제조: 거울상이성체 1 of 3-(3,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-1-(메틸-d3)-피롤리딘(0.007g, 0.029mmol), 디클로로메탄(2㎖), 3-클로로퍼옥시벤조산(77%)(0.013g, 0.059mmol). 조 생성물을 LCMS(큐트랩, 어플라이드 바이오시스템즈, Q1 MS)에 의해 분석하였으며, 분석에 의하면 전환률이 < 95%인 것으로 밝혀졌다. MS (m+1)/z; 247(M+1, bp), 246(7), 228(4), 214(14), 116(9).
실시예 37
3-(3,4-디플루오로페닐)-1-에틸-3-메톡시피롤리딘-1-옥사이드의 거울상이성체 1
실시예 32에 따른 제조: 3-(3,4-디플루오로페닐)-1-에틸-3-메톡시피롤리딘의 거울상이성체 1(0.009g, 0.037mmol), 디클로로메탄(2㎖), 3-클로로퍼옥시벤조산(77%)(0.017g, 0.075mmol). 조 생성물을 LCMS(큐트랩, 어플라이드 바이오시스템즈, Q1 MS)에 의해 분석하였으며, 분석에 의하면 전환률이 < 95%인 것으로 밝혀졌다. MS (m+1)/z; 258(M+1, bp), 257(7), 226(3), 214(5), 211(3).
실시예 38
3-(3,4-디플루오로페닐)-1-(에틸-D5)-3-메톡시피롤리딘-1-옥사이드의 거울상이성체 1
실시예 32에 따른 제조: 3-(3,4-디플루오로페닐)-1-(에틸-d5)-3-메톡시피롤리딘의 거울상이성체 1(0.007g, 0.029mmol), 디클로로메탄(2㎖), 3-클로로퍼옥시벤조산(77%)(0.013g, 0.059mmol). 조 생성물을 LCMS(큐트랩, 어플라이드 바이오시스템즈, Q1 MS)에 의해 분석하였으며, 분석에 의하면 전환률이 < 95%인 것으로 밝혀졌다. MS (m+1)/z; 263(M+1, bp), 262(14), 228(4), 214 (6).
실시예 39
3-(3,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-1-메틸피롤리딘-1-옥사이드의 거울상이성체 1
실시예 32에 따른 제조: 3-(3,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-1-메틸피롤리딘의 거울상이성체 1(0.009g, 0.039mmol), 디클로로메탄(2㎖), 3-클로로퍼옥시벤조산(77%)(0.018g, 0.08mmol). 조 생성물을 LCMS(큐트랩, 어플라이드 바이오시스템즈, Q1 MS)에 의해 분석하였으며, 분석에 의하면 전환률이 < 95%인 것으로 밝혀졌다. MS (m+1)/z; 244(M+1, bp), 243(8), 214(4), 197(4), 142(4).
실시예 40
(+)-3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-3-메톡시피롤리딘
실시예 1에 따른 제조: (+)-1-벤질-3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-3-메톡시피롤리딘(0.212g, 0.66mmol), 1,2-디클로로에탄(20㎖), 1-클로로에틸 클로로포르메이트(0.38g, 2.65mmol). 워터스 OBD C18, 5㎛에서의 HPLC(MeOH/33mM NH3, 20:80 내지 50:50)에 의한 정제에 의해 표제 화합물 0.042g(27%)을 수득하였다. [α]D = +2.7°(메탄올). MS m/z (상대 강도, 70eV) 229(M+, 1), 214(58), 199(bp), 187(75), 157(37).
실시예 41
(-)-3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-3-메톡시피롤리딘
실시예 1에 따른 제조: (-)-1-벤질-3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-3-메톡시피롤리딘(0.265g, 0.83mmol), 1,2-디클로로에탄(20㎖), 1-클로로에틸 클로로포르메이트(0.47g, 3.31mmol). 워터스 OBD C18, 5㎛에서의 HPLC(MeOH/33mM NH3, 20:80 내지 50:50)에 의한 정제에 의해 표제 화합물 0.099g(52%)을 수득하였다. [α]D = -2.8°(메탄올). MS m/z (상대 강도, 70eV) 229(M+, 1), 214(53), 199(bp), 187(81), 133(56).
실시예 42
(+)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-메톡시피롤리딘
실시예 1에 따른 제조: (+)-1-벤질-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-메톡시피롤리딘(0.405g, 1.27mmol), 1,2-디클로로에탄(20㎖), 1-클로로에틸 클로로포르메이트(0.72g, 5.06mmol). 워터스 OBD C18, 5㎛에서의 HPLC(MeOH/33mM NH3, 20:80 내지 50:50)에 의한 정제에 의해 표제 화합물 0.15g(51%)을 수득하였다. [α]D = +3.3°(메탄올). MS m/z (상대 강도, 70eV) 229(M+, 1), 214(37), 199(77), 187(bp), 157(38).
실시예 43
(-)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-메톡시피롤리딘
실시예 1에 따른 제조: (-)-1-벤질-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-메톡시피롤리딘(0.39g, 1.22mmol), 1,2-디클로로에탄(20㎖), 1-클로로에틸 클로로포르메이트(0.69g, 4.88mmol). 워터스 OBD C18, 5㎛에서의 HPLC(MeOH/33mM NH3, 20:80 내지 50:50)에 의한 정제에 의해 표제 화합물 0.149g(53%)을 수득하였다. [α]D = -3.4°(메탄올). MS m/z (상대 강도, 70eV) 229(M+, 1), 199(79), 187(bp), 157(42), 133(41).
실시예 44
3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-1-에틸-3-메톡시피롤리딘의 거울상이성체 1
실시예 22에 따른 제조. (+)-3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-3-메톡시피롤리딘(0.01g, 0.043mmol), 트리에틸아민(12.1㎕, 0.086mmol), 테트라하이드로푸란(2㎖) 및 요오도에탄(5.2㎕, 0.065mmol). 조 생성물을 GCMS에 의해 분석하였다. 분석에 의하면 전환률이 74%인 것으로 밝혀졌다. MS m/z (상대 강도, 70eV) 257(M+, 10), 242(94), 227(39), 157(40), 71(bp).
실시예 45
3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-1-에틸-3-메톡시피롤리딘의 거울상이성체 2
실시예 22에 따른 제조. (-)-3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-3-메톡시피롤리딘(0.01g, 0.043mmol), 트리에틸아민(12.1㎕, 0.086mmol), 테트라하이드로푸란(2㎖) 및 요오도에탄(5.2㎕, 0.065mmol). 조 생성물을 GCMS에 의해 분석하였다. 분석에 의하면 전환률이 83%인 것으로 밝혀졌다. MS m/z (상대 강도, 70eV) 257(M+, 8), 242(78), 227(31), 157(36), 71(bp).
실시예 46
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-3-메톡시피롤리딘의 거울상이성체 1
실시예 22에 따른 제조. (+)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-메톡시피롤리딘(0.01g, 0.043mmol), 트리에틸아민(12.1㎕, 0.086mmol), 테트라하이드로푸란(2㎖) 및 요오도에탄(5.2㎕, 0.065mmol). 조 생성물을 GCMS에 의해 분석하였다. 분석에 의하면 전환률이 83%인 것으로 밝혀졌다. MS m/z (상대 강도, 70eV) 257(M+, 6), 242(48), 227(27), 157(38), 71(bp).
실시예 47
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-3-메톡시피롤리딘의 거울상이성체 2
실시예 22에 따른 제조. (-)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-메톡시피롤리딘(0.01g, 0.043mmol), 트리에틸아민(12.1㎕, 0.086mmol), 테트라하이드로푸란(2㎖) 및 요오도에탄(5.2㎕, 0.065mmol). 조 생성물을 GCMS에 의해 분석하였다. 분석에 의하면 전환률이 83%인 것으로 밝혀졌다. MS m/z (상대 강도, 70eV) 257(M+, 4), 242(34), 227(20), 157(32), 71(bp).
실시예 48
3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-(1-D)-3-메톡시피롤리딘의 거울상이성체 1
실시예 24에 따른 제조: (+)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-3-메톡시피롤리딘(0.01g, 0.043mmol), 무수 테트라하이드로푸란(3㎖), 헥산 중의 n-부틸리튬(2.5M, 0.026㎖, 0.06mmol), 산화듀테륨(0.01㎖, 0.55mmol). 조 생성물을 LCMS(큐트랩, 어플라이드 바이오시스템즈; Q1 MS)에 의해 분석하였으며, 분석에 의하면 전환률이 대략 50%인 것으로 밝혀졌다. MS (m/z)/z 231 (M+1, 94), 230(bp), 199(92), 200(48), 198(82).
실시예 49
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-(1-D)-3-메톡시피롤리딘의 거울상이성체 1
실시예 24에 따른 제조: (+)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-메톡시피롤리딘(0.114g, 0.5mmol), 무수 테트라하이드로푸란(10㎖), 헥산 중의 n-부틸리튬(2.5M, 0.4㎖, 1mmol), 산화듀테륨(0.1㎖, 5.5mmol). 조 생성물을 LCMS(큐트랩, 어플라이드 바이오시스템즈; Q1 MS)에 의해 분석하였으며, 분석에 의하면 전환률이대략 75%인 것으로 밝혀졌다. MS (m/z)/z 231 (M+1, 93), 201(65), 200(44), 199(bp), 198(45).
실시예 50
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-(1-D)-3-메톡시피롤리딘의 거울상이성체 2
실시예 24에 따른 제조: (-)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-메톡시피롤리딘(0.115g, 0.5mmol), 무수 테트라하이드로푸란(10㎖), 헥산 중의 n-부틸리튬(2.5M, 0.4㎖, 1mmol), 산화듀테륨(0.1㎖, 5.5mmol). 조 생성물을 LCMS(큐트랩, 어플라이드 바이오시스템즈; Q1 MS)에 의해 분석하였으며, 분석에 의하면 전환률이 대략 75%인 것으로 밝혀졌다. MS (m/z)/z 231 (M+1, bp), 201(78), 200(46), 199(99), 198(51).
제조예 1
3급-부틸 3-(3,5-디플루오로페닐)-3-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트
질소하에 무수 테트라하이드로푸란(100㎖) 중의 1-브로모-3,5-디플루오로벤젠(8g, 41.4mmol)의 용액에 마그네슘 터닝(magnesium turning)(0.99g, 41.4mmol) 및 하나의 요오드 결정을 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 환류시키고, 주위 온도로 냉각시키고, 무수 테트라하이드로푸란(40㎖) 중의 1-N-boc-3-피롤리돈(7.66g, 41.4mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 환류시키고, 주위 온도로 냉각시키고, 포화 염화암모늄 수용액(50㎖)을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다(3×50㎖). 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 증발 건조시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/이소옥탄, 1:9 내지 1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(3.8g, 30%)을 수득하였다. MS m/z (상대 강도, 70eV) 299(M+, 1), 243(30), 198(39), 127(36), 57(bp).
제조예 2
3급-부틸 3-(3,5-디플루오로페닐)-3-메톡시피롤리딘-1-카복실레이트
무수 테트라하이드로푸란(50㎖) 중의 3급-부틸-3-(3,5-디플루오로페닐)-3-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트(3.8g, 12.7mmol)의 용액에 수소화나트륨(광유 중의 60% 분산물, 0.76g, 19mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 10분 동안 교반한 후 요오도메탄(1.58㎖, 25.4mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 15분 동안 교반시키고, 포화 염화암모늄 수용액(50㎖)을 첨가하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다(2×50㎖). 합한 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 증발시켰다. 실리카 겔에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/이소옥탄, 1:9 내지 1:1)에 의한 정제에 의해 표제 화합물(2.64g, 66%)을 수득하였다. MS m/z (상대 강도, 70eV) 257(31), 240(17), 212(13), 127(18), 57(bp).
제조예 3
3-(3,5-디플루오르페닐)-3-메톡시피롤리딘
메틸렌 클로라이드(20㎖) 중의 3급-부틸-3-(3,5-디플루오로페닐)-3-메톡시피롤리딘-1-카복실레이트(2.64g, 8.4mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(5㎖)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반시키고, 그 후 포화 염화암모늄 수용액(50㎖)을 첨가하고, 수성 상을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다(2×50㎖). 합한 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 바이오테이지 아이솔루트 SCX-3 SPE 컬럼에서의 정제(메탄올로 세척하고, 4:1의 메탄올/트리에틸아민으로 용출시킴)에 의해 표제 화합물(1.3g, 73%)을 수득하였다. MS m/z (상대 강도, 70eV) 213(M+, 0.5), 183(bp), 171(89), 141(80), 113(88).
제조예 4
3급-부틸 3-(3,4-디플루오로페닐)-3-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트
제조예 1에 따른 제조. 무수 테트라하이드로푸란(100㎖) 중의 1-브로모-3,4-디플루오로벤젠(5g, 25.9mmol), 마그네슘 터닝(0.62g, 25.9mmol) 및 하나의 요오드 결정. 무수 테트라하이드로푸란(50㎖) 중의 1-N-boc-3-피롤리돈(4.79g, 25.9mmol). 조 생성물을 실리카 겔에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/이소옥탄, 1:9 내지 1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(3.3g, 43%)을 수득하였다. MS m/z (상대 강도, 70eV) 243(33), 198(45), 141(39), 127(44), 57(bp).
제조예 5
3급-부틸 3-(3,4-디플루오로페닐)-3-메톡시피롤리딘-1-카복실레이트
제조예 2에 따른 제조. 무수 테트라하이드로푸란(50㎖) 중의 3급-부틸-3-(3,4-디플루오로페닐)-3-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트(3.3g, 11mmol), 수소화나트륨(광유 중의 60% 분산물, 0.66g, 16.5mmol), 요오도메탄(1.37㎖, 22mmol). 실리카 겔에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/이소옥탄, 1:9 내지 1:1)에 의한 정제에 의해 표제 화합물(2.65g, 77%)을 수득하였다. MS m/z (상대 강도, 70eV) 257(17), 240(14), 171(13), 127(15), 57(bp).
제조예 6
3급-부틸 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트
제조예 1에 따른 제조. 무수 테트라하이드로푸란(100㎖) 중의 1-브로모-3-클로로-4-플루오로벤젠(5g, 23.9mmol), 마그네슘 터닝(0.57g, 23.9mmol) 및 하나의 요오드 결정. 무수 테트라하이드로푸란(50㎖) 중의 1-N-boc-3-피롤리돈(4.41g, 23.9mmol). 조 생성물을 실리카 겔에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/이소옥탄, 1:9 내지 1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(3.1g, 41%)을 수득하였다. MS m/z (상대 강도, 70eV) 214(16), 157(21), 143(19), 129(11), 57(bp).
제조예 7
3급-부틸 3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-3-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트
제조예 1에 따른 제조. 무수 테트라하이드로푸란(100㎖) 중의 1-브로모-3-클로로-5-플루오로벤젠(5g, 23.9mmol), 마그네슘 터닝(0.57g, 23.9mmol) 및 하나의 요오드 결정. 무수 테트라하이드로푸란(50㎖) 중의 1-N-boc-3-피롤리돈(4.41g, 23.9mmol). 조 생성물을 실리카 겔에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/이소옥탄, 1:9 내지 1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(2.1g, 28%)을 수득하였다. MS m/z (상대 강도, 70eV) 259(45), 214(69), 184(35), 143(37), 57(bp).
제조예 8
3급-부틸 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-메톡시피롤리딘-1-카복실레이트
제조예 2에 따른 제조. 무수 테트라하이드로푸란(50㎖) 중의 3급-부틸-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트(3.1g, 9.84mmol), 수소화나트륨(광유 중의 60% 분산물, 0.59g, 14.76mmol), 요오도메탄(1.22㎖, 19.68mmol). 실리카 겔에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/이소옥탄, 1:9 내지 1:1)에 의한 정제에 의해 표제 화합물(1.81g, 56%)을 수득하였다. MS m/z (상대 강도, 70eV) 273(19), 228(13), 187(17), 133(12), 57(bp).
제조예 9
3급-부틸 3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-3-메톡시피롤리딘-1-카복실레이트
제조예 2에 따른 제조. 무수 테트라하이드로푸란(50㎖) 중의 3급-부틸-3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-3-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트(2.1g, 6.67mmol), 수소화나트륨(광유 중의 60% 분산물, 0.40g, 10mmol), 요오도메탄(0.83㎖, 13.3mmol). 실리카 겔에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/이소옥탄, 1:9 내지 1:1)에 의한 정제에 의해 표제 화합물(1.57g, 71%)을 수득하였다. MS m/z (상대 강도, 70eV) 275(33), 273(bp), 256(42), 228(32), 57(77).
제조예 10
3급-부틸 3-(2,3-디플루오로페닐)-3-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트
질소하에 -78℃에서 무수 디에틸 에테르(100㎖) 중의 1-브로모-2,3-디플루오로벤젠(8g, 41.4mmol)의 용액에 n-헥실리튬(헥산 중의 2.3M, 18㎖, 41.4mmol)을 적가하였다. 상기 혼합물을 1분 동안 교반시키고, 그 후 무수 디에틸 에테르(50㎖) 중의 1-N-boc-3-피롤리돈(7.66g, 41.4mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온이 되게 하고, 2시간 동안 교반시키고, 포화 염화암모늄 수용액(50㎖)을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다(2×50㎖). 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 증발 건조시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/이소옥탄, 1:9 내지 1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(8.12g, 66%)을 수득하였다. MS m/z (상대 강도, 70eV) 243(26), 198(48), 141(33), 127(38), 57(bp).
제조예 11
3급-부틸 3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-3-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트
제조예 10에 따른 제조: 1-브로모-3-클로로-2-플루오로벤젠(8g, 38.3mmol), 무수 디에틸 에테르(100㎖), n-헥실리튬(헥산 중의 2.3M, 16.64㎖, 38.3mmol) 및 무수 디에틸 에테르(50㎖) 중의 1-N-boc-3-피롤리돈(7.08g, 38.3mmol)의 용액. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/이소옥탄, 1:9 내지 1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(8.05g, 66%)을 수득하였다. MS m/z (상대 강도, 70eV) 259(20), 214(42), 157(26), 143(23), 57(bp).
제조예 12
3급-부틸 3-(2,3-디플루오로페닐)-3-메톡시피롤리딘-1-카복실레이트
제조예 2에 따른 제조. 무수 테트라하이드로푸란(50㎖) 중의 3급-부틸-3-(2,3-디플루오로페닐)-3-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트(8.12g, 27.1mmol), 수소화나트륨(광유 중의 60% 분산물, 1.63g, 40.7mmol), 요오도메탄(3.38㎖, 54.3mmol). 실리카 겔에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/이소옥탄, 1:9 내지 1:1)에 의한 정제에 의해 표제 화합물(4.7g, 55%)을 수득하였다. MS m/z (상대 강도, 70eV) 240(bp), 237(72), 183(81), 171(82), 57(87).
제조예 13
3급-부틸 3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-3-메톡시피롤리딘-1-카복실레이트
제조예 2에 따른 제조. 무수 테트라하이드로푸란(50㎖) 중의 3급-부틸-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-3-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트(8.05g, 25.5mmol), 수소화나트륨(광유 중의 60% 분산물, 1.53g, 38.2mmol), 요오도메탄(3.17㎖, 51mmol). 실리카 겔에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/이소옥탄, 1:9 내지 1:1)에 의한 정제에 의해 표제 화합물(6.45g, 77%)을 수득하였다. MS m/z (상대 강도, 70eV) 256(19), 228(15), 199(23), 187(28), 57(bp).
제조예 14
1-벤질-3-(3,5-디플루오로페닐)-3-메톡시피롤리딘
무수 디메틸 포름아미드(5㎖) 중의 3-(3,5-디플루오로페닐)-3-메톡시피롤리딘(1.3g, 6.1mmol)의 용액에 수소화나트륨(광유 중의 60% 분산물, 0.27g, 6.7mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 15분 동안 교반시키고, 그 후 무수 디메틸 포름아미드(5㎖) 중의 벤질브로마이드의 용액(0.725㎖, 6.1mmol)을 적가하였다. 상기 혼합물을 30분 동안 교반시키고, 염산(10%, 50㎖)을 첨가하고, 수성 상을 디에틸에테르(50㎖)로 추출하고, 수성 상을 Na2CO3을 이용하여 염기성으로 만들고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(3×50㎖). 합한 유기 상을 수성 LiCl(5%, 50㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 증발시켰다. 실리카 겔에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트)에 의한 정제에 의해 표제 화합물(1.15g, 62%)을 수득하였다. MS m/z (상대 강도, 70eV) 273(10), 133(42), 132(23), 91(bp), 65(11).
제조예 15
3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-3-메톡시피롤리딘
메틸렌 클로라이드(20㎖) 중의 3급-부틸-3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-3-메톡시피롤리딘-1-카복실레이트(1.57g, 4.77mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(5㎖)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반시키고, 그 후 용매를 증발시켰다. 바이오테이지 아이솔루트 SCX-3 SPE 컬럼에서의 정제(메탄올로 세척하고, 4:1의 메탄올/트리에틸아민으로 용출시킴)에 의해 표제 화합물(0.845g, 77%)을 수득하였다. MS m/z (상대 강도, 70eV) 199(bp), 187(93), 157(61), 133(66), 129(59).
제조예 16
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-메톡시피롤리딘
제조예 15에 따른 제조. 3급-부틸-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-메톡시피롤리딘-1-카복실레이트(1.81g, 5.5mmol), 메틸렌 클로라이드(20㎖) 및 트리플루오로아세트산(5㎖). 바이오테이지 아이솔루트 SCX-3 SPE 컬럼에 의한 정제(메탄올로 세척하고, 4:1의 메탄올/트리에틸아민으로 용출시킴)에 의해 표제 화합물(1.11g, 88%)을 수득하였다. MS m/z (상대 강도, 70eV) 214(38), 199(73), 187(bp), 157(40), 133(39).
제조예 17
1-벤질-3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-3-메톡시피롤리딘
제조예 14에 따른 제조. 3-(3-클로로-5-5플루오로페닐)-3-메톡시피롤리딘(0.845g, 3.7mmol), 무수 디메틸 포름아미드(5㎖), 수소화나트륨(광유 중의 60% 분산물, 0.163g, 4.07mmol). 무수 디메틸 포름아미드(5㎖) 중의 벤질브로마이드(0.44㎖, 3.7mmol). 제조예 14에 따라 워크업하였다. 실리카 겔에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트)에 의한 정제에 의해 표제 화합물(0.94g, 80%)을 수득하였다. MS m/z (상대 강도, 70eV) 133(49), 132(26), 92(8), 91(bp), 65(12).
제조예 18
1-벤질-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-메톡시피롤리딘
제조예 14에 따른 제조. 3-(3-클로로-4-5플루오로페닐)-3-메톡시피롤리딘(1.11g, 4.85mmol), 무수 디메틸 포름아미드(5㎖), 수소화나트륨(광유 중의 60% 분산물, 0.213g, 5.35mmol). 무수 디메틸 포름아미드(5㎖) 중의 벤질브로마이드(0.576㎖, 4.85mmol). 제조예 14에 따라 워크업하였다. 실리카 겔에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트)에 의한 정제에 의해 표제 화합물(0.3g, 19%)을 수득하였다. MS m/z (상대 강도, 70eV) 304(24), 289(24), 133(62), 132(32), 91(bp).
제조예 19
3-(2,3-디플루오로페닐)-3-메톡시피롤리딘
제조예 15에 따른 제조. 3급-부틸-3-(2,3-디플루오로페닐)-3-메톡시피롤리딘-1-카복실레이트(4.7g, 15mmol), 메틸렌 클로라이드(20㎖) 및 트리플루오로아세트산(5㎖). 바이오테이지 아이솔루트 SCX-3 SPE 컬럼에서의 정제(메탄올로 세척하고, 4:1의 메탄올/트리에틸아민으로 용출시킴)에 의해 표제 화합물(2.71g, 85%)을 수득하였다. MS m/z (상대 강도, 70eV) 198(44), 183(95), 171(bp), 141(61), 127(44).
제조예 20
1-벤질-3-(2,3-플루오로페닐)-3-메톡시피롤리딘
제조예 14에 따른 제조. 3-(2,3-디플루오로페닐)-3-메톡시피롤리딘(2.71g, 12.75mmol), 무수 디메틸 포름아미드(5㎖), 수소화나트륨(광유 중의 60% 분산물, 0.612g, 15.3mmol). 무수 디메틸 포름아미드(5㎖) 중의 벤질브로마이드(1.51㎖, 12.75mmol). 제조예 14에 따라 워크업하였다. 실리카 겔에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트)에 의한 정제에 의해 표제 화합물(2.6g, 67%)을 수득하였다. MS m/z (상대 강도, 70eV) 133(34), 132(19), 92(8), 91(bp), 65(13).
제조예 21
3-(3,4-디플루오로페닐)-3-메톡시피롤리딘
제조예 15에 따른 제조. 3급-부틸-3-(3,4-디플루오로페닐)-3-메톡시피롤리딘-1-카복실레이트(2.65g, 8.46mmol), 메틸렌 클로라이드(20㎖) 및 트리플루오로아세트산(5㎖). 바이오테이지 아이솔루트 SCX-3 SPE 컬럼에서의 정제(메탄올로 세척하고, 4:1의 메탄올/트리에틸아민으로 용출시킴)에 의해 표제 화합물(1.15g, 63%)을 수득하였다. MS m/z (상대 강도, 70eV) 198(46), 183(79), 171(bp), 141(53), 113(41).
제조예 22
3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-3-메톡시피롤리딘
제조예 15에 따른 제조. 3급-부틸-3-(3-클로로-2-플루오로로페닐)-3-메톡시피롤리딘-1-카복실레이트 (6.45g, 19.6mmol), 메틸렌 클로라이드(20㎖) 및 트리플루오로아세트산(5㎖). 바이오테이지 아이솔루트 SCX-3 SPE 컬럼에 의한 정제(메탄올로 세척하고, 4:1의 메탄올/트리에틸아민으로 용출시킴)에 의해 표제 화합물(3.44g, 76%)을 수득하였다. MS m/z (상대 강도, 70eV) 214(34), 199(84), 187(bp), 157(48), 133(43).
제조예 23
1-벤질-3-(3,4-디플루오로페닐)-3-메톡시피롤리딘
제조예 14에 따른 제조. 3-(3,4-디플루오로페닐)-3-메톡시피롤리딘(1.15g, 5.4mmol), 무수 디메틸 포름아미드(5㎖), 수소화나트륨(광유 중의 60% 분산물, 0.259g, 6.48mmol). 무수 디메틸 포름아미드(5㎖) 중의 벤질브로마이드(0.642㎖, 5.4mmol). 제조예 14에 따라 워크업하였다. 실리카 겔에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트)에 의한 정제에 의해 표제 화합물(0.9g, 55%)을 수득하였다. MS m/z (상대 강도, 70eV) 288(12), 273(14), 133(53), 132(30), 91(bp).
제조예 24
1-벤질-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-3-메톡시피롤리딘
제조예 14에 따른 제조. 3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-3-메톡시피롤리딘(3.44g, 15mmol), 무수 디메틸 포름아미드(5㎖), 수소화나트륨(광유 중의 60% 분산물, 0.72Og, 18mmol). 무수 디메틸 포름아미드(5㎖) 중의 벤질브로마이드(1.78㎖, 15mmol). 제조예 14에 따라 워크업하였다. 실리카 겔에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트)에 의한 정제에 의해 표제 화합물(3.83g, 80%)을 수득하였다. MS m/z (상대 강도, 70eV) 304(14), 289(16), 133(65), 132(35), 91(bp).
제조예 25
(+) 및 (-)-1-벤질-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-3-메톡시피롤리딘
거울상이성체들을 크로마실 (kromasil) 5-셀루코트 (Cellucoat)에서의 HPLC(헵탄/2-프로판올/디에틸 아민, 95/5/0.1)에 의해 분리하였다: (+)-거울상이성체(1.04g). [α]D = +28.7°(메탄올). MS m/z (상대 강도, 70eV) 304(20), 289(21), 133(70), 132(38), 91(bp).(-)- 거울상이성체(0.82g). [α]D = -30.2°(메탄올). MS m/z (상대 강도, 70eV) 304(17), 289(17), 133(58), 132(31), 91(bp).
제조예 26
(+) 및 (-)-1-벤질-3-(2,3-디플루오로페닐)-3-메톡시피롤리딘
거울상이성체들을 크로마실 5-셀루코트에서의 HPLC(헵탄/2-프로판올/디에틸 아민, 95/5/0.1)에 의해 분리하였다: (+)-거울상이성체(0.58g). [α]D = +34.1°(메탄올). MS m/z (상대 강도, 70eV) 288(14), 273(15), 133(46), 132(25), 91(bp).(-)- 거울상이성체(0.874g). [α]D = -32.5°(메탄올). MS m/z (상대 강도, 70eV) 288(15), 273(15), 133(45), 132(25), 91(bp).
제조예 27
(+) 및 (-)-1-벤질-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-메톡시피롤리딘
거울상이성체들을 크로마실 5-셀루코트에서의 HPLC(헵탄/2-프로판올/디에틸 아민, 95/5/0.1)에 의해 분리하였다: (+)-거울상이성체(0.405g). [α]D = +28.7°(메탄올). MS m/z (상대 강도, 70eV) 289(12), 133(57), 132(30), 91(bp), 65(12). (-)-거울상이성체(0.390g). [α]D = -29.8°(메탄올). MS m/z (상대 강도, 70eV) 304(1 1), 133(52), 132(27), 91(bp), 65(13).
제조예 28
(+) 및 (-)-1-벤질-3-(3,5-디플루오로페닐)-3-메톡시피롤리딘
거울상이성체들을 크로마실 5-셀루코트에서의 HPLC(헵탄/2-프로판올/디에틸 아민, 95/5/0.1)에 의해 분리하였다: (+)-거울상이성체(0.305g). [α]D = +24.9°(메탄올). MS m/z (상대 강도, 70eV) 273(12), 133(39), 132(22), 91(bp), 65(15). (-)-거울상이성체(0.390g). [α]D = -27.6°(메탄올). MS m/z (상대 강도, 70eV) 273(14), 133(41), 132(23), 91(bp), 65(15).
제조예 29
(+) 및 (-)-1-벤질-3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-3-메톡시피롤리딘
거울상이성체들을 크로마실 5-셀루코트에서의 HPLC(헵탄/2-프로판올/디에틸 아민, 95/5/0.1)에 의해 분리하였다: (+)-거울상이성체(0.212g). [α]D = +27.3°(메탄올). MS m/z (상대 강도, 70eV) 289(12), 133(51), 132(27), 91(bp), 65(14). (-)-거울상이성체(0.265g). [α]D = -29.7°(메탄올). MS m/z (상대 강도, 70eV) 304(32), 289(32), 133(62), 132(33), 91(bp).
제조예 30
(+) 및 (-)-1-벤질-3-(3,4-디플루오로페닐)-3-메톡시피롤리딘
거울상이성체들을 크로마실 5-셀루코트에서의 HPLC(헵탄/2-프로판올/디에틸 아민, 95/5/0.1)에 의해 분리하였다: (+)-거울상이성체(0.202g). [α]D = +24.1°(메탄올). MS m/z (상대 강도, 70eV) 288(22), 273(25), 133(50), 132(26), 91(bp).(-)-거울상이성체(0.264g). [α]D = -23.0°(메탄올). MS m/z (상대 강도, 70eV) 288(83), 273(86), 133(67), 132(36), 91(bp).
실시예 51
생물학적 활성
하기 시험을 본 발명에 따른 화합물의 평가에 이용하였다.
생체내 시험: 행동
디지털 인터페이스 보드(digital interface board)(NB DIO-24, 내셔널 인스트루먼츠(National Instruments, 미국))를 갖춘 애플 매킨토시 컴퓨터 및 옴니테크 디지스캔(Omnitech Digiscan) 분석기에 연결된 8개의 디지스캔 활동 모니터(RXYZM(16) TAO, 옴니테크 일렉트로닉스(Omnitech Electronics), 미국 오하이오주 콜럼버스)를 이용하여 행동 활동(behavior activity)을 측정하였다. 각각의 활동 모니터는 포토빔 센서를 갖춘 금속 이차 프레임(quadratic metal frame)(W×L = 40cm×40cm)으로 이루어졌다. 행동 활동의 측정 동안, 래트를 투명한 아크릴 케이지(W×L×H = 40cm×40cm×30cm) 내에 넣고, 이것을 다시 활동 모니터 내에 두었다. 각각의 활동 모니터는 3줄의 적외선 포토빔 센서가 갖추어져 있었으며, 각각의 줄은 16개의 센서로 이루어져 있었다. 2개의 줄은 케이지의 바닥면의 전방 및 측방을 따라 90°각도로 두었으며, 세 번째 줄은 바닥 위 10cm에 두어 수직 활동을 측정하였다. 포토빔 센서들을 2.5cm로 이격시켰다. 각각의 활동 모니터는, 약한 하우스 조명 및 팬(fan)을 포함하는 동일한 음향 및 광 감쇄 박스에 피팅시켰다.
상기 컴퓨터 소프트웨어를 객체 지향 프로그래밍을 이용하여 기록하였다(LabVIEW®, 내셔널 인스트루먼츠, 미국 텍사스주 오스틴).
각각의 시점에서의 동물의 위치(중력의 수평 중심 및 수직 활동)를 나타내는 각각의 활동 모니터로부터의 행동 데이터를, 25Hz의 샘플링 주파수에서 기록하고 관례대로 기록한 LabVIEW™ 어플리케이션을 이용하여 수집하였다. 각각의 기록 세션으로부터의 데이터를 저장하고, 이동 거리와 관련하여 분석하였다. 각각의 행동 기록 세션은 시험 화합물을 주사한지 대략 4분이 지난 후에 출발하여 60분 동안 지속되었다. 유사한 행동 기록 절차를, 약물-나이브(naive) 및 약물 전처리된 래트에 대하여 적용하였다. d-암페타민으로 전처리된 래트에게 활동 모니터에서의 기록 세션 10분 전에 1.5mg/kg i.p의 용량을 제공하였다. MK-801로 전처리된 래트에게 활동 모니터에서의 기록 세션 90분 전에 0.7mg/kg i.p.의 용량을 제공하였다. 그 결과를 임의의 길이의 단위의, 카운트/60분 또는 카운트/30분으로서 제시하였다. 대조군에 대한 스튜던트 t-검정(Student's t-test)을 이용하여 통계적 비교를 수행하였다. MK-801 또는 암페타민 전처리 동물에서, 각각 MK801 또는 d-암페타민 대조군에 대하여 통계적 비교를 하였다.
암페타민-유발된 과보행성 (hyperlocomotion)의 감소에 있어서의 ED50 값을 곡선 피팅에 의해 계산하였다. 대부분의 화합물에 있어서, 상기 평가는 하나의 단일 실험에서 0, 11, 33 및 100㎛ol/kg s.c.의 용량 범위에 걸친 16마리의 암페타민 전처리 동물을 기반으로 하였으며, 이때 별도의 실험에서는 보충적인 용량을 이용하였다. 계산은 1시간의 측정 중의 마지막 45분 동안의 거리를 기반으로 하였다. 상기 거리를 암페타민-대조군에 대하여 정규화하고, 함수 "End-(End-대조군)/(1+용량/ED50)기울기)"에 대하여 최소 제곱법(least square minimization)에 의해 피팅시켰다. 4개의 파라미터 (대조군, End, ED50 및 기울기)를 하기와 같이 한정하여 피팅시켰다: ED50 > 0, 0.5 < 기울기 < 3, End= 대조군의 0%. 고정된(locked) End에서 제한을 하여 효능보다는 오히려 효력에 초점을 맞추었다. 파라미터에 대한 신뢰 수준을 개산하기 위해, 매 측정 값에 있어서 무작위적으로 균등하게 분포된 제곱 가중치(0 내지 1)를 이용하여 피팅을 100회 반복하였다. 제시된 ED50-범위는 이들 값의 95%를 커버한다.
생체내 시험: 신경화학적 특성
행동 활동 세션 후, 래트의 목을 베고, 래트의 뇌를 신속하게 취하고, 빙냉 페트리디쉬 위에 놓았다. 각각의 래트의 변연 전뇌, 선조체, 전두 피질 및 나머지 반뇌(hemisphere) 부분을 해부하여 냉동시켰다. 후속적으로, 각각의 뇌 부분을 이의 모노아민 및 모노아민 대사 산물의 함량에 대하여 분석하였다.
모노아민 전달 물질 (NA(노르아드레날린), DA(도파민), 5-HT(세로토닌))과, 이들의 아민 (NM(노르메타네프린), 3-MT(3-메톡시티라민)) 및 산(DOPAC(3,4-디하이드록시페닐아세트산), 5-HIAA(5-하이드록시인돌아세트산), HVA(호모바닐릭산)) 대사 산물을 HPLC 분리 및 전기화학적 검출에 의해 뇌조직 균질물에서 정량화하였다.
분석 방법은 아민 또는 산에 대한 2가지 크로마토그래피 분석을 기반으로 하였다. 2가지 크로마토그래피 시스템은 2개 시스템으로의 동시 주입을 위한 2개의 샘플 루프(loop) 및 10구(port) 밸브를 갖춘 공통 자동 주입기를 공유하였다. 상기 2개 시스템에는 역상 컬럼(Luna C18(2), dp 3㎛, 50*2mm 내경, Phenomenex)이 갖추어져 있으며, 전기화학적 검출은 유리질 카본 전극(MF-1000, 바이오어낼리티칼 시스템즈, 인크.(Bioanalytical Systems, Inc.))에서 2개 전위에서 달성하였다. 컬럼 유출물은 T자형 연결부를 통하여 검출 셀로 또는 폐기물 배출구로 통과시켰다. 이는, 2개 솔레노이드 밸브에 의해 달성되는데, 상기 밸브는 폐기물 배출구 또는 검출기 배출구를 차단시킨다. 크로마토그래피 앞부분이 검출기에 도달하지 않도록 함으로써 더욱 우수한 검출 조건을 달성하였다. 산 시스템에 있어서의 수성 이동상(0.4㎖/min)은 14mM 시트르산, 10mM 시트르산나트륨, MeOH 15%(v/v) 및 0.1mM EDTA를 함유하였다. Ag/AgCl 기준물에 대한 검출 전위는 0.45V 및 0.60V이었다. 아민 시스템에 있어서 수성 이온쌍(ion pairing) 이동상(0.5㎖/min)은 5mM 시트르산, 10mM 시트르산나트륨, MeOH 9%(v/v), MeCN 10.5%(v/v), 0.45mM 데칸 설폰산, 및 0.1mM EDTA이었다. Ag/AgCl 기준물에 대한 검출 전위는 0.45V 및 0.65V이었다.
선조체에서의 DOPAC의 증가에 대한 ED50 값을 곡선 피팅에 의해 계산하였다. 대부분의 화합물에 있어서, 상기 평가는 하나의 단일 실험에서 0, 3.7, 11, 33 및 100㎛ol/kg s.c.의 용량 범위에 걸친 20마리의 동물을 기반으로 하였으며, 이때 별도의 실험에서는 보충적인 용량을 이용하였다. DOPAC 수준을 대조군에 대하여 정규화하고, 함수 "End-(End-대조군)/(1+용량/ED50)기울기)"에 대하여 최소 제곱법에 의해 피팅시켰다. 4개의 파라미터(대조군, End, ED50 및 기울기)를 하기와 같이 한정하여 피팅시켰다: ED50 > 0, 0.5 < 기울기 < 3, 350 < End < 대조군의 400%. 파라미터에 있어서의 신뢰 수준을 개산하기 위해, 매 측정 값에 있어서 무작위적으로 균등하게 분포된 제곱 가중치(0 내지 1)를 이용하여 피팅을 100회 반복하였다. 제시된 ED50-범위는 이들 값의 95%를 커버한다.
생체내 시험: 경구 생체이용율
동맥 및 정맥 카테터를 이식한지 24시간 후에 실험을 수행하였다. 시험 화합물을 정맥 카테터를 이용하여 5㎛ol/kg으로 정맥내 투여하거나 12.5㎛ol/kg으로 경구 투여하였으며, 그룹당 n은 3이었다. 그 후, 시험 화합물을 투여한지 0분, 3분, 9분, 27분, 60분, 120분, 180분, 240분, 300분 및 360분이 지난 후에 6시간 동안 동맥혈 샘플을 취하였다. 각각의 래트에 있어서 정맥내 투여 후 수득된 AUC에 대하여 경구 투여 후 수득된 AUC(곡선하의 면적)의 비로서 경구 생체이용율을 계산하였다. 파라미터 AUC를 하기에 따라 계산하였다:
AUC: 로그/선형 사다리꼴 방법에 의해 계산한, 시간이 0일 때부터 측정된 최종 농도(Clast)까지의, 시간 곡선에 대한 혈장 농도하에 면적.
시험 화합물의 수준을 액체 크로마토그래피-질량 분광법(LC-MS)(휴렛-팩커드(Hewlett-Packard) 1100MSD 시리즈)에 의해 측정하였다. LC-MS 모듈은 4기 펌프 시스템(quaternary pump system), 진공 탈기 장치, 항온식 오토샘플러, 항온식 컬럼 구획, 다이오드 어레이 검출기 및 API-ES 스프레이 챔버를 포함한다. 데이터 처리를 HP 켐스테이션(HP ChemStation) rev.A.06.03 시스템, 기기 세팅: MSD, 모드: 선택된 이온 모니터링(Selected ion monitoring; SIM) MSD, 양극성: 양성, 가스 온도: 350℃, 건조 가스: 13,0ℓ/min, 분무기 가스: 50psig, 모세관 전압: 5000V, 프래그맨터 전압(Fragmentor voltage): 70V
분석 컬럼: 조르박스 이클립스(Zorbax eclipse) XDB-C8(4.6*150mm, 5㎛), 20℃. 이동상은 아세트산(0.03%)(용매 A) 및 아세토니트릴(용매 B)이었다. 이동상의 유속은 0.8㎖/min이었다. 용출은 4.5분 동안의 12%의 용매 B 등용매 용리에서 출발하였고, 그 후 4.5분에 걸쳐 선형성을 60%가 되도록 증가시켰다.
추출 과정: 혈장 샘플(0.25 내지 0.5㎖)을 물로 1㎖로 희석시키고, 60pmol(100㎕)의 내부 표준물(-)-OSU6241을 첨가하였다. 25㎕의 포화 Na2CO3을 첨가함으로써 pH를 11로 조정하였다. 혼합 후, 샘플을 20분 동안의 진탕에 의해 4㎖ 디클로로메탄으로 추출하였다. 원심분리 후 유기 층을 더욱 작은 튜브로 옮기고, 질소 스트림하에 증발 건조시켰다. 그 후 잔류물을 LS-MS 분석(10㎕ 주입)을 위해 120㎕의 이동상(아세트산(0.03%):아세토니트릴, 95:5)에 용해시켰다. 선택 이온 (MH+)을 각각의 실시예에 대하여 모니터링하였으며, (-)-OSU6241((3-[3-(에틸설포닐)페닐]-1-프로필피페리딘)의 경우 MH+ 296이었다. 1 내지 500pmol 범위에 걸친 표준 곡선을, 적당량의 시험 화합물을 블랭크 혈장 샘플에 첨가함으로써 작성하였다.
시험관내 시험: 래트 간 마이크로솜에서의 대사 안정성
래트 간 마이크로솜을 문헌[Foerlin L 1980]에 기술된 바와 같이 단리하였으며, 이때 최소한으로 변경을 하였는데, 예를 들면, 간 1g 당, 0.15M KCl을 포함하는 pH 7.4의 0.1M Na/K*PO4 완충제(완충제 1) 3㎖를 첨가한 후 균질화하였으며, 상기 균질화물을 15분 대신 20분 동안 원심분리하고, 상청액을 105.000g 대신 100.000g에서 초원심분리하고, 초원심분리로부터의 펠렛을, 간 1g 당, 완충제 1 중의 20% v/v 87% 글리세롤 1㎖에 재현탁시켰다.
물에 희석시킨 0.2 또는 1mM의 시험 물질 1㎕, 및 20mg/㎖의 래트 간 마이크로솜 10㎕를 37℃ 완충제 1 149㎕와 혼합하고, 4.1mg/㎖의 NADPH 40㎕의 첨가에 의해 반응을 시작하였다. 히팅 블록(heating block)(랩-라인 (LAB-LINE), 멀티-블록(MULTI-BLOK) 히터 또는 Iab4you, TS-100 서모(Thermo) 진탕기, 700rpm)에서 37℃에서 0 또는 15분간 항온처리한 후, 100㎕의 순수 아세토니트릴의 첨가에 의해 반응을 중지시켰다. 그 후, 단백질 침전물을 4℃에서 10분 동안 10.000g에서 원심분리한 후 펠렛을 배출함으로써 제거하였다(헤라에우스(Heraeus), 바이오퓨지 프레스코(Biofuge fresco)). 0.03% 포름산 및 아세토니트릴을 이동상으로서 (구배) 사용하는 조르박스 SB-C18 컬럼(2.1*150mm, 5㎛) 또는 0.03% 아세트산 및 아세토니트릴을 이동상으로서 (구배) 사용하는 조르박스 이클립스 XDB-C18(3*75mm, 3.5㎛)을 갖춘 HPLC-MS(휴렛-팩커드 1100MSD 시리즈)를 이용하여 시험 화합물을 분석하였다. 15분 후에 제거된 시험 화합물의 분획물으로서, 15분 턴오버(turnover)를 계산하고, 0분 수준의 퍼센트 단위로 표현하였으며, 즉, 100*[0분에서의 시험 화합물 농도 - 15분에서의 농도] / 0분에서의 농도로 표현하였다.
간 마이크로솜의 제조를 문헌[Foerlin L, 1980]에 기술된 바와 같이 수행하였다. 간 마이크로솜을 이용한 항온처리의 프로토콜이 문헌[Crespi CL and DM Stresser, 2000] 및 문헌[Renwick AB et al., 2001]에 언급되어 있다.
미세투석
체중 220 내지 32Og의 수컷 스프라그-돌리 래트를 실험 전체에 걸쳐 사용하였다. 실험 전에 동물을 군별로 수용하는데, 5마리의 동물을 각각의 케이지 내에 넣고, 이때 물과 음식은 자유롭게 허용하였다. 동물들은 도착한지 적어도 1주일 동안 수술 전에 수용되고 실험에 사용하였다. 각각의 래트를 미세투석에 1회만 사용하였다.
본 발명자는 I형 프로브[Santiago M & Westerink BHC, 1990]의 개정된 버전[Waters et al., 1994]을 이용하였다. 본 발명자가 사용한 투석 막은 AN69 폴리아크릴로니트릴/나트륨메트알릴설포네이트 공중합체(HOSPAL; 외경/내경 310㎛/220㎛: 감브로(Gambro), 스웨덴 룬트)였다. 등쪽의 선조체에서, 본 발명자는 3mm의 노출 길이의 투석 막을 갖는 프로브를 사용하였으며, 전전두엽 피질에서 상응하는 길이는 2.5mm이었다. 코프(Kopf) 정위 고정기(stereotaxic instrument) 내로 탑재하면서 이소플루란 흡입 마취하에 래트를 수술하였다. 문헌[Paxinos G & Watson C, 1986]에 따라 대천문에 대하여 좌표를 계산하였다; 배부 선조체 AP +1, ML ±2.6, DV -6.3; Pf 피질, AP +3.2, 8°ML ±1.2, DV -4,0. 투석 프로브를 정위적 지침하에 구멍(burr hole)에 위치화하고 포스파티딘 치과용 시멘트로 접합시켰다.
투석 실험 전에 래트를 개별적으로 케이지 내에 48시간 동안 수용하여 래트가 수술로부터 회복되게 하고 다음 실험 동안 약물이 마취제와 상호작용할 위험을 최소화하였다. 이 기간 동안 래트는 음식 및 물에 자유롭게 접근하였다. 실험일에 회전 이음쇠를 통하여 래트를 마이크로 관류 펌프에 연결시키고, 케이지 내에 도로 넣었는데, 상기 케이지에서 래트는 이의 국한된 곳 내에서 자유롭게 움직일 수 있었다. 관류 매질은 문헌[Moghaddam B & Bunney BS, 1989]에 따르면 NaCl 140mmol/ℓ, CaCl2 1.2mmol/ℓ, KCl 3.0mmol/ℓ, MgCl2 1.0mmol/ℓ 및 아스코르브산 0.04mmol/ℓ를 함유하는 링거액이었다. 펌프를 2㎕/min의 관류 속도로 설정하고, 40㎕의 샘플을 20분마다 수집하였다. 각각의 샘플을 2개 HPLC 시스템에서 분석하였다. 10구 밸브(발코(Valco) C10WE)를 갖추고 있고 2개 샘플 루프를 시리즈로 지니는(4㎕ 및 20㎕) 자동 주입 장치(CMA 200) 상에, 각각의 뇌 투석 샘플을 2개 루프에 동시에 로딩하였다. 주입시에, 도파민(DA), 노르아드레날린(NA), 노르메타네프린(NM), 3-메톡시티라민(3-MT) 및 세로토닌(5-하이드록시트립타민, 5-HT) 측정의 경우, 20㎕ 샘플을 컬럼 스위칭 시스템(역상 이온-쌍 형성과 조합된 역상) 내로 도입하는 반면, 산성 모노아민 대사 산물인 3,4-디하이드록시페닐아세트산(DOPAC), 호모바닐릭산(HVA) 및 5-하이드록시인돌아세트산(5-HIAA)의 크로마토그래피의 경우 경우 4㎕ 샘플을 역상 컬럼 위로 도입하였다. 2개 EC 검출기에 의해 생성된 전류를 PC 상의 크로멜레온(Chromeleon) 소프트웨어(디오넥스(Dionex))를 이용하여 디지털 데이터로 변환시켜 평가하였다. 본 방법의 샘플의 턴오버 시간은 4.5분이었으며, 2개 병행 실험은 상기 시스템에서 보통 동시에 분석하였다.
실험 후 래트를 관류 펌프로부터 해제시키고, 목을 베었다. 래트의 뇌를 신속하게 꺼내고, 프로브 국소화의 후속 검사를 위해 네오-픽스(Neo-fix) 용액(케보-랩(Kebo-lab), 스웨덴)에서 고정시켰다. 스웨된 괴테보르크의 동물 윤리 위원회는 이들 실험에서 적용한 절차를 승인하였다.
이들 실험의 결과를 하기 표 1에 제시하였다.
Figure 112011048053848-pct00004
미세투석을, 의식이 있는 자유롭게 움직이는 래트에서 수행하였다.
도파민 = DA; 노르에피네프린 = NA; 세로토닌 = 5-HT; Stri = 선조체; PFC = 전전두엽 피질.
참고문헌
Figure 112011048053848-pct00005

Claims (13)

  1. 화학식 1의 3-페닐-3-메톡시-피롤리딘 유도체, 임의의 이의 입체이성체 또는 이의 입체이성체들의 임의의 혼합물, 또는 이의 N-옥사이드, 또는 이의 중수소화 유사체(deuterated analog) (여기서, 상기 중수소화 유사체는 완전히 또는 부분적으로 듀테륨 치환된 유도체를 의미한다.), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 1
    Figure 112016044828861-pct00006

    위의 화학식 1에서,
    R1은 F 또는 Cl이며;
    R2는 F 또는 Cl이며;
    R3은 H, CH3 또는 CH2CH3, 또는 이의 중수소화 유사체이며;
    단, 상기 화합물은 3-(2,4-디플루오로페닐)-3-메톡시피롤리딘 또는 3-(3,5-디플루오로페닐)-3-메톡시피롤리딘이 아니다.
  2. 제1항에 있어서, 3-페닐-3-메톡시-피롤리딘 유도체가 하기 화학식 2의 화합물인, 3-페닐-3-메톡시-피롤리딘 유도체, 이의 입체이성체 또는 이의 입체이성체들의 임의의 혼합물, 또는 이의 N-옥사이드, 또는 이의 중수소화 유사체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 2
    Figure 112014111563736-pct00007

    위의 화학식 2에서,
    Rm은 R1이고,
    Ro는 R2이며,
    Rp 및 Rq는 H이다.
  3. 제1항에 있어서, 3-페닐-3-메톡시-피롤리딘 유도체가 하기 화학식 2의 화합물인, 3-페닐-3-메톡시-피롤리딘 유도체, 임의의 이의 입체이성체 또는 이의 입체이성체들의 임의의 혼합물, 또는 이의 N-옥사이드, 또는 이의 중수소화 유사체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 2
    Figure 112014111563736-pct00008

    위의 화학식 2에서,
    Rm은 R1이고,
    Rp는 R2이며,
    Ro 및 Rq는 H이다.
  4. 제1항에 있어서, 3-페닐-3-메톡시-피롤리딘 유도체가 하기 화학식 2의 화합물인, 3-페닐-3-메톡시-피롤리딘 유도체, 임의의 이의 입체이성체 또는 이의 입체이성체들의 임의의 혼합물, 또는 이의 N-옥사이드, 또는 이의 중수소화 유사체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 2
    Figure 112014111563736-pct00009

    위의 화학식 2에서,
    Rm은 R1이고,
    Rq는 R2이며,
    Ro 및 Rp는 H이다.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 F 또는 Cl인, 3-페닐-3-메톡시-피롤리딘 유도체, 임의의 이의 입체이성체 또는 이의 입체이성체들의 임의의 혼합물, 또는 이의 N-옥사이드, 또는 이의 중수소화 유사체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 F 또는 Cl인, 3-페닐-3-메톡시-피롤리딘 유도체, 임의의 이의 입체이성체 또는 이의 입체이성체들의 임의의 혼합물, 또는 이의 N-옥사이드, 또는 이의 중수소화 유사체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 H인, 3-페닐-3-메톡시-피롤리딘 유도체, 임의의 이의 입체이성체 또는 이의 입체이성체들의 임의의 혼합물, 또는 이의 N-옥사이드, 또는 이의 중수소화 유사체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  8. 제1항에 있어서,
    (+)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-3-메톡시피롤리딘;
    (+)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-1-에틸-3-메톡시피롤리딘;
    (-)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-3-메톡시피롤리딘;
    (-)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-1-에틸-3-메톡시피롤리딘;
    (+)-3-(2,3-디플루오로페닐)-3-메톡시피롤리딘;
    (+)-3-(2,3-디플루오로페닐)-1-에틸-3-메톡시피롤리딘;
    (-)-3-(2,3-디플루오로페닐)-3-메톡시피롤리딘;
    (-)-3-(2,3-디플루오로페닐)-1-에틸-3-메톡시피롤리딘;
    3-(3,4-디플루오로페닐)-3-메톡시피롤리딘;
    3-(3,4-디플루오로페닐)-1-에틸-3-메톡시피롤리딘;
    3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-3-메톡시피롤리딘;
    3-(2,3-디플루오로페닐)-3-메톡시피롤리딘;
    3-(2,3-디플루오로페닐)-1-에틸-3-메톡시피롤리딘;
    (+)-3-(3,5-디플루오로페닐)-3-메톡시피롤리딘;
    (-)-3-(3,5-디플루오로페닐)-3-메톡시피롤리딘;
    3-(3,5-디플루오로페닐)-3-메톡시-1-메틸 피롤리딘의 거울상이성체 1;
    3-(3,5-디플루오로페닐)-3-메톡시-1-메틸 피롤리딘의 거울상이성체 2;
    3-(3,5-디플루오로페닐)-1-에틸-3-메톡시피롤리딘의 거울상이성체 1;
    3-(3,5-디플루오로페닐)-1-에틸-3-메톡시피롤리딘의 거울상이성체 2;
    (+)-3-(3,4-디플루오로페닐)-3-메톡시피롤리딘;
    (-)-3-(3,4-디플루오로페닐)-3-메톡시피롤리딘;
    3-(3,4-디플루오로페닐)-1-에틸-3-메톡시피롤리딘의 거울상이성체 2;
    3-(3,4-디플루오로페닐)-1-(에틸-D5)-3-메톡시피롤리딘의 거울상이성체 2;
    3-(3,4-디플루오로페닐)-(1-D)-3-메톡시피롤리딘의 거울상이성체 2;
    3-(3,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-1-메틸피롤리딘의 거울상이성체 2;
    3-(3,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-1-(메틸-D3)-피롤리딘의 거울상이성체 2;
    3-(3,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-1-(메틸-D3)-피롤리딘의 거울상이성체 1;
    3-(3,4-디플루오로페닐)-(1-D)-3-메톡시피롤리딘의 거울상이성체 1;
    3-(3,4-디플루오로페닐)-1-에틸-3-메톡시피롤리딘의 거울상이성체 1;
    3-(3,4-디플루오로페닐)-1-(에틸-D5)-3-메톡시피롤리딘의 거울상이성체 1;
    3-(3,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-1-메틸피롤리딘의 거울상이성체 1;
    3-(3,4-디플루오로페닐)-1-에틸-3-메톡시피롤리딘-1-옥사이드의 거울상이성체 2;
    3-(3,4-디플루오로페닐)-1-(에틸-D5)-3-메톡시피롤리딘-1-옥사이드의 거울상이성체 2;
    3-(3,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-1-메틸피롤리딘-1-옥사이드의 거울상이성체 2;
    3-(3,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-1-(메틸-D3)-피롤리딘-1-옥사이드의 거울상이성체 2;
    3-(3,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-1-(메틸-D3)-피롤리딘-1-옥사이드의 거울상이성체 1;
    3-(3,4-디플루오로페닐)-1-에틸-3-메톡시피롤리딘-1-옥사이드의 거울상이성체 1;
    3-(3,4-디플루오로페닐)-1-(에틸-D5)-3-메톡시피롤리딘-1-옥사이드의 거울상이성체 1;
    3-(3,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-1-메틸피롤리딘-1-옥사이드의 거울상이성체 1;
    (+)-3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-3-메톡시피롤리딘;
    (-)-3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-3-메톡시피롤리딘;
    (+)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-메톡시피롤리딘;
    (-)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-메톡시피롤리딘;
    3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-1-에틸-3-메톡시피롤리딘의 거울상이성체 1;
    3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-1-에틸-3-메톡시피롤리딘의 거울상이성체 2;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-3-메톡시피롤리딘의 거울상이성체 1;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-3-메톡시피롤리딘의 거울상이성체 2;
    3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-(1-D)-3-메톡시피롤리딘의 거울상이성체 1;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-(1-D)-3-메톡시피롤리딘의 거울상이성체 1; 또는
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-(1-D)-3-메톡시피롤리딘의 거울상이성체 2인,
    3-페닐-3-메톡시-피롤리딘 유도체, 임의의 이의 입체이성체 또는 이의 입체이성체들의 임의의 혼합물, 또는 이의 N-옥사이드, 또는 이의 중수소화 유사체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  9. 제1항에 있어서, (+)-3-(2,3-디플루오로페닐)-3-메톡시피롤리딘인, 3-페닐-3-메톡시-피롤리딘 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  10. 제1항에 있어서, (+)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-3-메톡시피롤리딘인, 3-페닐-3-메톡시-피롤리딘 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  11. 제1항에 있어서, 3-(3,4-디플루오로페닐)-3-메톡시피롤리딘인, 3-페닐-3-메톡시-피롤리딘 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  12. 치료학적 유효량의 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항의 3-페닐-3-메톡시-피롤리딘 유도체, 임의의 이의 입체이성체 또는 이의 입체이성체들의 임의의 혼합물, 또는 이의 N-옥사이드, 또는 이의 중수소화 유사체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와 함께 포함하는, 치매, 노인성 인지 장애, 자폐 스펙트럼 장애, ADHD, 뇌성마비, 헌팅턴병, 질 드라 투렛 증후군, 우울증, 양극성 장애, 정신분열증, 정신분열증형 장애, 범불안 장애(GAD), 특정 공포증(specific phobia), 공황 장애, 수면 장애, 의원성 정신병, 의원성 환각, 비-의원성 정신병, 비-의원성 환각, 기분 장애, 불안 장애, 강박 질환, 알츠하이머병, 뇌 손상, 물질 남용, 성 장애, 섭식 장애, 비만, 두통, 운동 장애, 파킨슨병(Parkinson's disease), 파킨슨증(Parkinsonism), 파킨슨 증후군, 이상운동증, L-DOPA 유도성 이상운동증, 근육긴장 이상증, 신경발달 장애, 신경퇴행성 장애, 틱, 진전증, 하지 불안증, 기면증, 및 행동 장애로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 질환, 장애 또는 병태를 치료, 예방, 또는 완화하기 위한 약제학적 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 병태가 치매, 노인성 인지 장애, ADHD, 우울증, 정신분열증, 특정 공포증, 공황 장애, 및 알츠하이머병으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
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