MX2011003383A - Modulador selectivo del receptor de estrogeno para el tratamiento de osteoartritis. - Google Patents

Modulador selectivo del receptor de estrogeno para el tratamiento de osteoartritis.

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MX2011003383A
MX2011003383A MX2011003383A MX2011003383A MX2011003383A MX 2011003383 A MX2011003383 A MX 2011003383A MX 2011003383 A MX2011003383 A MX 2011003383A MX 2011003383 A MX2011003383 A MX 2011003383A MX 2011003383 A MX2011003383 A MX 2011003383A
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Ronald Jay Hinklin
Christian Alexander Clarke
Scott Alan Jones
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George Sal Lewis
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Abstract

La presente invención es refiere a un compuesto de la fórmula (A): (Ver fórmula (A)) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable; y también a los compuestos de fórmula (I): (Ver fórmula (I)) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

Description

MODULADOR SELECTIVO DEL RECEPTOR DE ESTRÓGENO PARA EL TRATAMIENTO DE OSTEOARTRITIS Los agentes terapéuticos más comercialmente disponibles para el tratamiento de osteoartritis ("OA") se dirigen a reducir la inflamación y aliviar el dolor asociado con OA. Los tratamientos aprobados para OA pueden ser invasivos, perder eficacia con el uso a largo plazo, y pueden no ser apropiados para tratar a todos los pacientes. Se desean nuevas opciones de tratamiento para pacientes que sufren de OA.
Estudios preclínicos de estrógenos y varios moduladores selectivos del receptor de estrógeno (SERMs) han sido reportados con actividad supresora de la enfermedad en modelos de enfermedad de articulación por OA. Muchas moléculas del SERM son conocidos por el experto. Muchas de las SERM conocidas se han encontrado que tienen actividad agonista de estrógeno en el hueso; sin embargo, ningún SERM está actualmente aprobado para tratar OA. La actividad agonista o antagonistica selectiva de la molécula de SERM en varios tejidos puede modificar el perfil de eficacia y seguridad del SERM. Por ejemplo, moléculas de SERM que tienen actividad agonista en el útero pueden ser asociadas con sangrado vaginal indeseable. Las moléculas del SERM pueden tener actividad selectiva agonista y/o antagonista por ejemplo, en el hueso, mama y/o útero. Los solicitantes creen que los compuestos de SERM que ofrecen potente actividad antagonista en el útero, mientras tienen actividad agonista de SERM en el hueso, pueden ser particularmente deseables para uso en tratamiento de OA. Compuestos de SERM que tienen un efecto benéfico en signos o síntomas de OA mientras que ofrecen un perfil de seguridad aceptable, podrían ser una opción al tratamiento adicional particularmente útil.
Compuestos de SERM que tienen una estructura de [2-(2-Tienil) -6-hidroxibenzotien-3-il] [4- [2- (1- 1 piperdinil) etoxi] fenil ] metanona se describen en la Patente Estadounidense 5, 728, 724 ("la patente ?724") . Estos compuestos se describen por ser útiles para el tratamiento de osteoporosis , síndrome postmenopáusico, endometriosis, y varias otras condiciones asociadas con la actividad de SERM. Sin embargo, la patente no muestra que estos compuestos de SERM podrían ser útiles para tratar OA. Adicionalmente, las moléculas de SERM de la patente 724 son estructuralmente distintas de los compuestos de la presente invención. Contrario a la patente ?724, la presente invención requiere un compuesto que tenga un enlazador oxi unido a un andamiaje a base de naftaleno.
Esta invención proporciona un nuevo potente compuesto de SERM. Además, la molécula de SERM proporciona antagonismo de estrógeno al útero, proporcionando un perfil farmacológico particularmente deseable para uso en el tratamiento de OA. Adicionalmente, este SERM selectivo puede proporcionar un perfil de seguridad deseable para uso en el tratamiento de OA.
La presente invención se dirige a un compuesto de la fórmula o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, esta invención proporciona compuestos de la fórmula I: o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable; en donde R1 se selecciona a partir del grupo que consiste de H, alquilo C1-C4, F, Cl, -CN, -C(0)R3, -(alquilo Ci-C3)OH, - OCH3, -S(0)2R4, -S(0)CH3, -CF3, y -S (alquilo C1-C3) ; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de H, F, y CH3; R3 se selecciona a partir del grupo que consiste de OH, -OCH3, -NH (alquilo C0-C2) , CH3, -N(CH3)2; R4 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo C1-C4, -N(CH3)2, y -CF3; y R5 se selecciona a partir del grupo que consiste de H y CH3.
En otra modalidad, esta invención proporciona compuestos de la fórmula I: o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable; en donde R1 se selecciona a partir del grupo que consiste de H, alquilo C1-C4, F, Cl, -CN, -C(0)R3, -(alquilo Ci-C3)OH, -OCH3, -S(0)2R4, -S(0)CH3, y -S (alquilo C1-C3) ; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de H, F, y CH3; R3 se selecciona a partir del grupo que consiste de OH, -OCH3, -NH (alquilo C0-C2) , CH3, -N(CH3)2; R4 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo C1-C4, -N(CH3)2, y CF3; y R5 se selecciona a partir del grupo que consiste de H y CH3.
En otra modalidad, esta invención proporciona compuestos de la fórmula I, en donde: R1 se selecciona a partir del grupo que consiste de H, alquilo Ci-C4, F, Cl, -CN, -C(0)R3, -S(0)2R4, -S(0)CH3, -SCH3, y -CF3; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de R3 se selecciona a partir del grupo que consiste de CH3, -N(CH3)2' y -OCH3; R4 se selecciona a partir de alquilo C1-C3; y R5 se selecciona a partir del grupo que consiste de H y CH3. o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, esta invención proporciona compuestos de la fórmula I, en donde: R1 se selecciona a partir del grupo que consiste de H, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH (CH3) 2, F, Cl, -CN, -C(0)CH3, -C(0)N(CH3)2, -C(0)0CH3, -S(0)2CH(CH3)2, -S (O) 2CH2CH3, -S(0)2CH3, -S(0)CH3, -CF3, y -SCH3; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de H y CH3; y R5 es H; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, esta invención proporciona compuestos de la fórmula I, en donde: R se selecciona a partir del grupo que consiste de H, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH (CH3) 2, F, Cl, -CN, -C (O) CH3, -C(0)N(CH3)2, -C(0)OCH3, -S(0)2CH(CH3)2, -S (0) 2CH2CH3, -S(0)2CH3, -S(0)CH3, -CF3, y -SCH3; R2 es H; y R5 es H; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, esta invención proporciona compuestos de la fórmula I, en donde: R1 es -CH3; R2 es -CH3; y R5 es H; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, esta invención proporciona compuestos de la fórmula I que son 2-tiofeno: o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable; en donde R1 se selecciona a partir del grupo que consiste de H, alquilo Ci-C4, F, Cl, -CN, -C(0)R3, -(alquilo Cx-C3)0H, -OCH3, -S(0)CH3, -CF3, y -S (alquilo Ci-C3) ; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de H, F, y CH3; R3 se selecciona a partir del grupo que consiste de OH, -OCH3, -NH (alquilo C0-C2) , CH3, -N(CH3)2; R4 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo Ci-C4, -N(CH3)2, y -CF3; y R5 se selecciona a partir del grupo que consiste de H y CH3.
En otra modalidad, esta invención proporciona compuestos de la fórmula I que son 3-tiofeno: o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable; en donde R1 se selecciona a partir del grupo que consiste de H, alquilo C1-C4, F, Cl, -CN, -C(0)R3, -(alquilo Ci-C3)OH, -OCH3, -S(0)CH3, -CF3, y -S (alquilo C1-C3) ; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de H, F, y CH3; R3 se selecciona a partir del grupo que consiste de OH, -OCH3, -NH (alquilo C0-C2) , CH3, -N(CH3)2; R4 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo C1-C4, -N(CH3)2, y -CF3; y R5 se selecciona a partir del grupo que consiste de H y CH3.
Una modalidad adicional de esta invención proporciona un método para tratar osteoartritis en un mamífero, que comprende la etapa de administrar al mamífero un compuesto como se reivindica por la presente invención.
En otra modalidad, la presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, y un portador farmacéuticamente aceptable .
Además, la invención se refiere a un compuesto como se reclama por la presente invención para uso como un medicamento. Adicionalmente, la presente invención se refiere a un compuesto como se reivindica por la presente invención para uso en el tratamiento de osteoartritis, y el uso de un compuesto como se reclama por la presente invención para la manufactura de un medicamento para tratar osteoartritis.
"Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales de los compuestos de la invención considerados por ser aceptables para uso clínico y/o veterinario. Las sales se pueden preparar por métodos conocidos por la persona experta. Sales farmacéuticamente aceptables y metodología común para prepararlas son bien conocidas en la técnica. Véase, por ejemplo, P. Stahl, et al., HANDBOOK OF PHARMACEU ICAL SALTS: PROPERTIES, SELECTION AND USE, (VCHA/Wiley-VCH, 2002); S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 66, No. 1, January 1977. Los compuestos de la presente invención son preferiblemente preparados como composiciones farmacéuticas administradas por una variedad de rutas. El término "portador farmacéuticamente aceptable" significa que el portador, diluyente, excipientes y sal son farmacéuticamente compatibles con los otros ingredientes de la composición. Más preferiblemente, estas composiciones son para administración oral. Composiciones farmacéuticamente aceptables y procesos para preparar las mismas son bien conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY (A. Gennaro, et al., eds., 19th ed., Mack Publishing Co., 1995). Sales farmacéuticamente aceptables preferidas incluyen el clorhidrato, metansulfonato y metilbencensulfonato. Las sales de clorhidrato y metilbencensulfonato son particularmente sales farmacéuticamente aceptables preferidas.
La osteoartritis (posteriormente "OA") es una enfermedad degenerativa crónica que afecta las articulaciones. Los síntomas de la OA son por ejemplo, dolor sustancial, limitación funcional e incapacidad que se refiere a las articulaciones afectadas.
A la fecha, dos estudios han investigado la utilidad de raloxifeno, un SERM conocido para OA. El primer estudio fue un estudio de observación controlada sin placebo prospectivo en el cual se demostró que el uso de raloxifeno reduce significativamente la frecuencia de dolor reportado en sitios múltiples del esqueleto, reduce el uso de analgésicos y mejora la calidad del sueño. En el segundo estudio, el tratamiento con raloxifeno produce un mejoramiento pequeño pero significativo en el resultado clínico (reducción del 15% en el registro de WO AC) después de 1 año de tratamiento. Tanto el raloxifeno como otro SERM, levormeloxifeno, también han sido demostrados por reducir significativamente los niveles urinarios de CTX-II, un marcador del cambio de colágeno en el cartílago tipo II. Se desean nuevos compuestos de SERM que demuestran un perfil de selectividad particular que puede ser útil para el tratamiento de OA.
Los compuestos de la invención pueden ser preparados usando los métodos ilustrados en el Esquema de Reacción A, y como se describe por los Ejemplos. Las preparaciones y ejemplos son nombrados usando ChemDraw Ultra versión 10.0 y Symyx® Draw Versión 3.1.
Los términos y abreviaturas usados en los Esquemas de Reacción, Preparaciones, Ejemplos y Procedimientos aquí tienen sus significados funcionales a menos que se designe de otro modo. Por ejemplo, como se usa en la presente, los siguientes términos tienen los significados indi.cados: "NBS" es N-bromosuccinimida, "BnBr" es bromuro de bencilo, "CS2CO3" es carbonato de cesio, "CuOTf" es triflato de cobre, "Tf20" es anhídrido de ácido trifluororaetansulfónico, "Pd(OH)2/C" es Pd(OH)2 en Carbono, "Pd(OAc)2" es acetato de paladio (II), "PCy3" es triciclohexilfosfina, "ACN" acetonitrilo, "CsF" es fluoruro de cesio, "BBr3" es Tribromuro de Boro, "DMF" es dimetilformamida, "nBuLi" es n-butil litio, "THF" es Tetrahidrofurano, "Et3SiH" es trietilsilano, "TFA" es ácido trifluoroacético, "P0C13" es cloruro de fosforilo, "MgS04" es sulfato de magnesio, "NH4OH" es hidróxido de amonio, " a2S04" es sulfato de sodio, "Pd (dppf ) CI2" es Cloruro de ( 1, 11 -bis (difenilfosfino) ferroceno) paladio ( II ) , "dppf" es 1, 1 ' -bis (difenilfosfino) ferroceno, "KOAc" es acetato de potasio, "DCM" es diclorometano, "DI PEA" es diisopropiletilamina, "TFAA" es anhídrido 2,2,2-trifluoroacético, "n-BuLi" es n-butil litio, "mCPBA" es ácido meta-cloro-perbenzoico, "Pd ( PPH3) 4 " tetraquis (trifenilfosfino) paladio, "TEA" es trietilamina, "DMAC" es N, -dímetilacetamida, "TBAI" yoduro de tetra-N-butilamonio, "DMAP" es 4-dimetilaminopiridina, "NaC102" es clorito de sodio, "DDQ" es 2 , 3-dicloro-5, 6-dicianobenzoquinona, "D SO" es dimetil sulfona, "SCX" es intercambio de catión fuerte, "LRMS" es espectrometría de masas de baja resolución, "DSC" es calorimetría de exploración diferencial, y "MP" es punto de fusión.
Esquema de reacción A Preparación 1 Síntesis de trifluorometansulfonato de 6-metoxi-l- ( - (2- (piperidin-l-il ) etoxi) fenoxi) naftalen-2-ilo Se agregó 6-metoxinaftalene-2-ol (20 g, 114.8 mmol) a dimetilformamida (DMF, 250 mL) a temperatura ambiente seguido por N-bromosuccinimida (NBS, 21.5 g, 120 mmol) durante un periodo de 30 minutos. Después de 45 minutos, se diluyó con agua (800 mL) , recolectó y secó lo precipitado para proporcionar 25.5 g (87%) de l-bromo-6-metoxi-naftalen-2-ol.
Se agregó l-bromo-6-metoxi-naftalen-2-ol (66.7 g, 264 mmol), carbonato de potasio (K2C03, 40.0 g, 290 mmol) y bromuro de bencilo (49.6 g, 290 mmol) a DMF (800 mL) . Se agitó la mezcla a temperatura ambiente por 1 hora. Se agregó agua (400 mL) para precipitar el producto. Se recolectó lo precipitado y se lavó la torta de filtro con heptano (3 X 125 mL) después se secó para proporcionar 2-benciloxi-l-bromo-6-metoxi-naftaleno (83.7 g, 98.9 mmol) .
Se combinó tolueno (200 mL) , 2-benciloxi-l-bromo-6-metoxi-naftaleno (30 g, 87.4 mmol), 4- ( 2-piperidin-l-il-etoxi ) fenol (23.2 g, 105 mmol) y carbonato de cesio (34.4 g, 105 mmol) . Se calentó la mezcla a reflujo. Se removió una porción del tolueno por destilación (100 mL) . Se agregó acetato de etilo (390 mg, 4.37 mmol) y complejo de bencentriflato de cobre (2.20 g, 4.37 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó por 5 minutos. Se removió el solvente por destilación y se calentó el residuo resultante a 174°C por 1.5 horas. Se disolvió el residuo en una mezcla de acetato de etilo (200 mL) y HC1 acuoso (1 N, 90 mL) . Se separó y concentró la solución orgánica a un residuo. Se purificó el residuo por cromatografía en gel de sílice para dar l-{2-[4-(2-benciloxi-6-metoxi-naftalen-l-iloxi ) -fenoxi] -etil}-piperidina (12.4 g, 26.2 mmol).
Se agregó 1- { 2- [ 4- ( 2-benciloxi-6-metoxi-naftalen-1-iloxi ) -fenoxi ] -etil } -piperidina (12.4 g, 25.5 mmol) a una mezcla de metanol/acetato de etilo (1:1, 490 mL) y se calentó para formar una solución. Se removió, se calentó y se agregó formiato de amonio (4.83 g, 76.6 mmol) y Pd(OH)2 en Carbono (20% en pp, 1.58 g, 1.12 mmol). Se sometió a reflujo la solución por 50 minutos, después se filtró. Se concentró lo filtrado para proporcionar 6-metoxi-l- [4- (2-piperidin-l-il-etoxi ) -fenoxi ] -naftaleno-2-ol (9.9 g, 25.1 mmol).
Se enfrió diclorometano (290 mL) , trietilamina (3.08 g, 30.4 mmol) y 6-metoxi-l- [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -fenoxi] -naftaleno-2-ol (9.2 g, 23.4 g) a -50°C y se agregó anhídrido de ácido trifluorometansulfónico (7.26 g, 25.7 mmol) . Se agitó la mezcla resultante a -50°C por 2 horas después la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente antes de agitar por una hora adicional. Se agregó salmuera (150 mL) y se separó la solución orgánica. Se lavó la solución orgánica con NaHCC>3 acuoso saturado después se secó antes de concentrarse a un residuo. Se cristalizó el residuo con éter etílico-hexanos para proporcionar el compuesto del título (11.2 g, 21.27 mmol) . LRMS (m/z) : 526 (M+l) .
Preparación 2 Síntesis de clorhidrato de 1- (2- ( 4- ( 6-metoxi-2- ( 5- metiltiofen-2-il ) naftalen- 1-iloxi ) fenoxi ) etil ) piperidina Se suspendió trifluorometansulfonato de 6-metoxi-l- (4- (2- (piperidin-l-il) etoxi) fenoxi) naftalen-2-il (398.8 g; 758.8 mmol), ácido 5-metil-2-tiofenborónico (224 g; 1.58 mol), y fluoruro de cesio (300 g; 1.97 mol) en acetonitrilo (12 L) . Se desgasificó la suspensión resultante vía tubo de entrada de gas por 30 minutos mientras se calienta a 50°C. Se trató la mezcla con triciclohexilfosfina (8 g; 28.5 mmol) y se desgasificó por 10 minutos, después se trató con acetato de paladio (II) (4 g; 17.8 mmol), se desgasificó por unos 5 minutos adicionales, y se agitó durante la noche a 80°C. Se agregó triciclohexilfosfina (8 g; 28.5 mmol) y acetato de paladio (II) (4 g; 17.8 mmol) y se calentó la mezcla por unas 8 horas adicionales, después la solución se dejó enfriar lentamente durante la noche. Se filtró la solución enfriada a través de una frita de vidrio grande y se concentró lo filtrado. Se formó en suspensión el residuo y se filtró la torta en agua (4 L) y acetato de etilo (8 L) , después se transfirió a un embudo separador y se trató con bicarbonato de sodio acuoso saturado (300 g; 3.57 mol) . Se agitó vigorosamente por 10 minutos, después las capas se separaron. Se lavó la capa orgánica con bicarbonato de sodio acuoso saturado, salmuera, y se secó sobre MgS04 durante la noche. Se filtró la mezcla, y se trató lo filtrado con HC1 (4N en dioxano, 200 mL, 800 mmol) . Se agitó la suspensión resultante 60 minutos; después se filtró para obtener el compuesto del titulo (352 g; 690.06 mmol) . LRMS (m/z) : 474 (M+1-HC1) .
Ejemplo 1 Síntesis de clorhidrato de 6- ( 5-metiltiofen-2-il ) -5- (4- (2- (piperidin-l-il) etoxi) fenoxi) naftalen-2-ol Se preparó una solución de clorhidrato de l-(2-(4-( 6-metoxi-2- ( 5-metiltiofen-2-il ) naftalen-1-iloxi) fenoxi) etil) piperidina (346.9 g; 680.07 mmol) en Diclorometano (12 L) y se enfrió a ~3°C. Se trató la solución resultante con Tribromuro de Boro (1 M en diclorometano; 301.4 mL 3.19 moles) vía cánula durante un periodo de 20 minutos. Se agitó la mezcla resultante a 0°C por 90 minutos. Se vertió la mezcla en hielo triturado y se trató con bicarbonato de sodio (1 kg; 11.90 moles) en porciones durante un periodo de 30 minutos. Se filtró la suspensión resultante para proporcionar una torta de filtro oscura. Se transfirió lo filtrado a un embudo separador. Se separaron las soluciones y se concentró la solución orgánica. Se combinó el residuo con la torta de filtro y se formó en suspensión en 20% de isopropanol en cloroformo (~ 6 L) y se agitó con agua (4 L) que contiene 200 g de bicarbonato de sodio por 3 horas. Las capas se separaron y se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y evaporó para proporcionar 324 g de un sólido blancuzco. Se purificó el sólido resultante por cromatografía en gel de sílice para obtener 281 g de un polvo amarillo pálido. Se agitó el sólido en Tetrahidrofurano (11 L; 135.18 mol) y se trató con S-Triamina (446 g; 2.05 mol). Después de agitar durante la noche, se filtró a través de Celite y se concentró lo filtrado a un polvo blanco. Se agitó el polvo en Tetrahidrofurano (11 L; 135.18 mol) y nuevamente se trató con S-Triamina (357 g; 1.64 mol). Después de agitar, durante el fin de semana, se filtró a través de Celite y se concentró lo filtrado a un polvo blanco. Se suspendió el sólido blanco resultante en metanol (5 L) a temperatura ambiente. En un contenedor separado, se agregó HC1 (12 N en agua, 85 mL, 1.04 mol) en una porción a metanol (2 L) . Se agregó esta solución a la suspensión y se agitó por 1 hora. Se enfrió la mezcla a ~2°C y se agitó por 1 hora. Se filtró la mezcla resultante a un polvo de color crema. Se secó el polvo resultante bajo vacio a 85°C durante la noche para obtener el compuesto del titulo (258 g, 520.0 mmol) . LRMS (m/z) : 460 (M+1-HC1) . MP (DSC) = 248.82°C.
Preparación 66 Síntesis de 6- (5-metiltiofen-2-il) -5- ( 4- (2- (piperidin-l-il ) etoxi ) fenoxi )naftalen-2-ol Se disolvió clorhidrato de 1- (2- ( - ( 6-metoxi-2- ( 5-metiltiofen-2-il)naftalen-l-iloxi) fenoxi ) etil ) piperidina (5.15 g, 10.1 mmol) en diclorometano (340 mL) . Se enfrió la solución resultante a 0°C. En un contenedor separado bajo nitrógeno se combinó tribromuro de boro puro (3.9 mL, 40.4 mmol) y diclorometano (36.5 mL) . Se agregó la solución resultante de tribromuro de boro a la solución enfriada. Se agitó la mezcla resultante a 0°C por 2.5 horas. Se apagó la mezcla con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se dejó calentar a temperatura ambiente. Las capas se separaron y se extrajo la capa acuosa con 20% de metanol en diclorometano (10 mL x 3) . Se concentraron las soluciones orgánicas combinadas para dar un sólido. Se formó en suspensión el sólido en metanol (234 mL) y se agregó HC1 (1N en agua; 10.8 mL) . Se cargó la solución resultante sobre una columna de intercambio iónico ácido de SCX. Se lavó a chorro la columna con 40% de metanol en diclorometano después eluyó el material deseado con 40% de amoníaco 7M en metanol en diclorometano. Se concentró el eluyente que contiene amoníaco para dar el compuesto del título (4.54 g, 9.88 mmol) . LRMS (m/z) : 460 (M+l) .
Preparación 67 Síntesis de metansulfonato de 6- ( 5-metiltiofen-2-il ) -5- ( 4- ( 2- (piperidin-l-il) etoxi) fenoxi) naftalen-2-ol Se colocó 6- (5-metiltiofen-2-il) -5- (4- (2- (piperidin-l-il ) etoxi ) fenoxi ) naftalen-2-ol (105.7 mg, 0.23 mmol) en un vial. Se agregó acetato de etilo (2 mL) y ácido metansulfónico (18 L) . Se calentó la mezcla resultante a ~60°C con agitación. Se agregó tetrahidrofurano (lmL) a la solución anaranjada quemada resultante con algo de goma marrón oscura en el fondo del vial. Se sónico la solución resultante por 15 minutos. Se decantó cuidadosamente la suspensión de la goma que se forma en el matraz. Cuidadosamente se recolectaron los sólidos resultantes por filtración a vacío y se lavó la torta resultante con pentano (2 x 2 mL) . Se secaron los sólidos resultantes en un horno a vacío a 40°C durante la noche para obtener el compuesto del título. MP (DSC) = 161.90°C.
Preparación 68 Síntesis de 4-metilbencensulfonato de 6- ( 5-metiltiofen-2-il ) - 5- (4- (2- (piperidin-l-il ) etoxi ) fenoxi ) naftalen-2-ol Se colocó 6- (5-metiltiofen-2-il) -5- (4- (2- (piperidin-l-il ) etoxi ) fenoxi) naftalen-2-ol (103.4 mg, 0.22 mmol) en un vial. Se agregó acetato de etilo (4 mL) y ácido p-toluensulfónico (52 mg, 0.30 mmol) y se agitó a ~60°C. Se agregó tetrahidrofurano para clarificar la solución y se sónico por 15 minutos. Se decantó cuidadosamente la suspensión de la goma que se forma en el matraz. Se filtró la suspensión para obtener una torta de los sólidos de color rosa muy ligero. Se lavó la torta con pentano (2 x 2 mL) y se secó en un horno a vacío a 40°C durante la noche para obtener el compuesto del título. MP (DSC) = 136.24°C.
Esquema de reacción B En el Esquema de reacción B, el ácido tiofenborónico opcionalmente sustituido es acoplado a los compuestos de fórmula 1 formando los compuestos de fórmula 2 en donde Rla se selecciona a partir del grupo que consiste de H, alquilo C1-C4, F, Cl, -CN, y -C(0)R3, y R2a se selecciona a partir del grupo que consiste de H, F, y CH3. Preferiblemente, Rla es H, -Cl, -C(0)CH3, CH3, CN y R2a es H o CH3.
Preparación 3 1- (2- (4- (6-metoxi-2- (tiofen-2-il ) naftalen-1- iloxi) fenoxi ) etil ) piperidina Se combinó trifluorometansulfonato de 6-metoxi-l- (4- (2- (piperidin-l-il) etoxi) fenoxi) naftalen-2-il (6.0g, 11.4 mmol) , Ácido tiofen-2-borónico (4.4 g, 34.3 mmol), triciclohexilfosfina (1.1 g, 4.0 mmol), acetato de paladio (II) (0.51 g, 2.3 mmol) , fluoruro de cesio (15.6 g, 102.8 mmol) y acetonitrilo (150 mL; se desgasificó con nitrógeno por 30 minutos) a un matraz de fondo redondo bajo nitrógeno. Se calentó la mezcla resultante a 80°C y se agitó por 40 minutos. Se filtraron los sólidos y se lavaron con acetonitrilo. Se combinó lo filtrado y lavados y se concentró in vacuo. Se disolvió el residuo en metanol y se cargó sobre una columna de intercambio iónico ácido de SCX. Se lavó a chorro la columna con metanol después eluyó con amoniaco 2M en metanol. Se concentró el eluyente que contiene amoniaco in vacuo para dar un sólido ligeramente marrón. Se purificó el sólido por cromatografía instantánea en gel de sílice para obtener el compuesto del título (3.88 g, 8.4 mmol) . 1H NMR (d6-DMSO) 51.29 (dd, J= 5.9, 11.2 Hz, 2H) , 1.43-1.37 (m, 5H) , 2.32 (s, 4H) , 2.52 (t, J= 5.9 Hz, 2H) , 3.87 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 6.62-6.60 (m, 2H) , 6.76-6.74 (m, 2H) , 7.09-7.03 (m, 2H) , 7.37 (d, J= 2.6 Hz, 1H) , 7.48-7.47 (m, 1H) , 7.62-7.59 (m, 2H), 7.76 (d, J= 8.8 Hz, 1H) , 7.96 (d, J= 8.8 Hz, 1H) .
Las preparaciones en la Tabla I se pueden preparar esencialmente como se describe en la Preparación 3 usando el reactivo (columna 3) listado en lugar de ácido tiofen-2-borónico .
Tabla I Reactivo Preparación Estructura y Nombre Químico ácido 3- 10 cianotiofen-2- ilborónico 4- ( 6-metoxi-l- ( - ( 2- (piperidin-1- il) etoxi) fenoxi) naftalen-2- il) tiofen-3-carbonitrilo ácido 2 , 5- 11 dimetiltiofen- 3-ilborónico 1- (2- (4- (2- (2, 5-dimetiltiofen-3- il) -6-metoxinaftalen-1- iloxi) fenoxi) etil) piperidina ácido tiofen- 12 3-ilborónico 1- (2- (4- (6-metoxi-2- (tiofen-3- il) naftalen-1- iloxi) fenoxi) etil) piperidina Esquema de reacción C En el Esquema de reacción C, los compuestos de fórmula 3 son primero convertidos al organo-litiato y después agregados a un electrófilo ( [E+] ) para formar los compuestos de fórmula 4 en donde E es -F, -C(0)OH, -S-CH3, -S-CH(CH3)2, - S-CH2CH3, -C (0) N (CH3) 2 , -CH2CH3, -C(CH3)2-OH, o -CH2CH (CH3) 2.
Preparación 13 1- (2- (4- (2- (5-fluorotiofen-2-il) -6-metoxinaftalen-1- iloxi) fenoxi ) etil ) piperidina Se agregó 1- (2- ( 4- ( 6-metoxi-2- ( tiofen-2- il) naftalen-l-iloxi ) fenoxi) etil) piperidina (153 mg, 0.4 mmol) y tetrahidrofurano ( 3.3 mL) a un vial de tapa de rosca bajo argón. Se enfrió la solución resultante a -78°C. Se agregó n- butil litio ( 1.6M en hexanos; 230 pL, 0.4 mmol) por goteo. Se calentó la solución resultante a 0°C y se agitó por 30 min. Se agregó una solución de N-fluorobencensulfonimida (210.0 mg; 0.6 mmol) en tetrahidrofurano (500 pL) . Se dejó la mezcla resultante calentar a temperatura ambiente y se agitó por 2 horas. Se agregó 1M HC1, diluyó con éter y pasó a través de una columna de intercambio iónico ácido de SCX. Se lavó a chorro la columna con metanol después eluyó el material deseado con amoniaco 2M en metanol. Se concentró el eluyente que contiene amoniaco para dar un sólido amarillo. Se purificó el sólido amarillo sobre una cromatografía instantánea en gel de sílice para obtener el compuesto del título (59.0mg, 0.1 mmol): espectro de masas (m/z): 478 (M+l) .
Las preparaciones en la Tabla II se pueden preparar esencialmente como se describe en la Preparación 13 usando el reactivo (columna 3) listado en lugar de N-fluorobencensulfonimida .
Tabla II Reactivo Preparación Nombre Químico [E+] 14 Dióxido de carbono ácido 5- (6-metoxi-l- (4- (2- (piperidin-1- il) etoxi) fenoxi) naftalen-2- il) tiofen-2-carboxílico Esquema de reacción D En el Esquema de reacción D, los compuestos de fórmula 5 son oxidados con dos equivalentes de sulfato de peroximonosulfato de potasio para formar los compuestos de formula 6 en donde R4a es -CH3, -CH2CH3, o -CH(CH3)2.
Preparación 22 Clorhidrato de 1- (2- (4- (2- (5- (etilsulfonil ) tiofen-2-il) -6- metoxinaftalen-l-iloxi ) fenoxi) etil) piperidina Se agregó 1- (2- (4- (2- (5- (etiltio) tiofen-2-il) -6- metoxinaftalen-l-iloxi ) fenoxi ) etil ) piperidina (226 mg, 0.43 mmol), tetrahidrofurano (8.7 mL) y metanol (8.7 mL) a un matraz de fondo redondo bajo nitrógeno. Se enfrió la solución resultante a 0°C y se agregó una solución de sulfato de peroximonosulfato de potasio (535 mg. 0.87 mmol) en agua (4.5 mL) . Se agitó la mezcla resultante a 0°C por 30 min. Se dejó la mezcla calentar a temperatura ambiente y se agitó por 1 hora. Se cargó la mezcla sobre una columna de intercambio iónico ácido de SCX. Se lavó la columna a chorro con una mezcla 1:1 de metanol y diclorometano después eluyó con una mezcla 1:1 de amoniaco 2M en metanol y diclorometano. Se concentró el eluyente que contiene amoniaco in vacuo para dar una espuma blancuzca. Se disolvió la espuma en diclorometano y se trató con HC1 (1M en éter; 900 \i ) . Se concentró la mezcla resultante in vacuo para obtener el compuesto del titulo (142 mg, 0.24 mmol) : espectro de masas (m/z) : 552 (M+l-HC1) .
Las preparaciones en la Tabla III se pueden preparar esencialmente como se describe en la Preparación 22 usando el reactivo (columna 3) listado en lugar de l-(2-(4-(2-(5-(etiltio)tiofen-2-il) -6-metoxinaftalen- 1-iloxi ) fenoxi ) etil ) piperidina .
Tabla III Preparación Preparación Nombre Químico usada como el reactivo 24 16 clorhidrato de 1- (2- (4- (2- (5- (isopropilsulfonil) tiofen-2-il) -6- metoxinaftalen-1- iloxi) fenoxi) etil) piperidina Esquema de reacción E 8 En el Esquema de reacción E, el compuesto de fórmula 7 es oxidado con un equivalente de sulfato peroximonosulfato de potasio para formar el compuesto de fórmula 8.
Preparación 25 1- (2- (4- ( 6-metoxi-2- (5- (metilsulfinil) tiofen-2-il ) naftalen-l- iloxi ) fenoxi ) etil ) piperidina agregó 1- (2- ( 4- ( 6-metoxi-2- ( 5- (metiltio) tiofen 2-il) naftalen-l-iloxi) fenoxi) etil ) piperidina (84 mg, 0.17 mmol), tetrahidrofurano (3.3 mL) y metanol (3.3 mL) a un matraz de fondo redondo bajo nitrógeno. Se enfrió la solución resultante a 0°C y se agregó solución de sulfato de peroximonosulfato de potasio (102 mg; 0.17 mmol) en agua (1.7 mL) . Se agitó la mezcla resultante a 0°C por 30 min. Se cargó la mezcla sobre una columna de intercambio iónico ácido de SCX. Se lavó a chorro la columna con 1:1 metanol/diclorometano y eluyó con 1:1 amoniaco 2 en metanol/diclorometano . Se concentró el eluyente que contiene amoniaco in vacuo para dar el compuesto del titulo (87 mg, 0.17 mmol) : espectro de masas (m/z) : 522 (M+l) .
Esquema de reacción F En el Esquema de reacción F, los compuestos de la fórmula 9 se reducen al compuesto de la fórmula 10.
Preparación 26 l-(2-(4-(2- (5-isopropiltiofen-2-il) -6-metoxinaftalen-1- iloxi) fenoxi ) etil ) piperidina Se agregó 2- (5- ( 6-metoxi-l- (4- (2- (piperidin-1-il ) etoxi ) fenoxi ) naftalen-2-il ) tiofen-2-il ) propan-2-ol (84 mg; 0.16 mmol), trietilsilano (1.7 mL) y diclorometano (0.85 mL) a un matraz bajo argón. Se agregó ácido trifluoroacético (0.81 mL) y se agitó la mezcla resultante por 45 minutos. Se cargó la mezcla sobre una columna de intercambio iónico ácido de SCX. Se lavó a chorro la columna con 1:2 metanol/diclorometano y eluyó con 1:2 amoniaco 2M en metanol/diclorometano . Se concentró el eluyente que contiene amoniaco in vacuo para dar el compuesto del título (73.1 mg; mmol) : Espectro de masas (m/z) : 502 (M+l) Esquema de reacción G 13 En el Esquema de reacción G, el compuesto de la fórmula 11 es primero convertido al cloruro del ácido y después sometido a hidróxido de amonio para formar la amida del compuesto de la fórmula 12. El compuesto de la fórmula 12 es después deshidratado y después la sal de clorhidrato es formada para proporcionar el compuesto de la fórmula 13.
Preparación 27 5- ( 6-metoxi-l- (4 - (2- (piperidin-l-il ) etoxi ) fenoxi ) naftalen-2- il) tiofen-2-carboxamida Se agregó ácido 5- ( 6-metoxi-l- ( 4- (2- (piperidin-l-il ) etoxi ) fenoxi ) naftaleno-2-il ) tiofen-2-carboxílico (86 mg, 0.2 rrtmol) y diclorometano (2.4 mL) a un matraz de fondo redondo bajo nitrógeno. Se enfrió la suspensión a 0°C y se agregó secuencialmente cloruro de oxalilo (22.2 µL, 0.3 mmol) y dimetilformamida (30.0 µ?.) . Se calentó la mezcla resultante a temperatura ambiente y se agitó por 30 minutos. Se concentró in vacuo para dar un sólido amarillo. Se agregó tetrahidrofurano (2.5 mL) al sólido. A la suspensión resultante se agregó una solución de amoniaco (12.1M en agua; 3 mL, 36.4 mmol) en tetrahidrofurano (5.7 mL) . Se agitó la solución resultante por 30 minutos; después diluyó con éter. Las capas se separaron y se secó la capa orgánica (Na2S04) , se filtró y se concentró in vacuo para dar un sólido tostado. Se disolvió el sólido resultante en metanol y se cargó sobre una columna de intercambio iónico ácido de SCX. Se lavó a chorro la columna con metanol después eluyó el material deseado con amoniaco 2M en metanol. Se concentró el eluyente que contiene amoníaco para obtener el compuesto del título (79 mg, 0.16 mmol) XH NMR (d6-DMSO) d 1.32-1.27 (m, 2H) , 1.44-1.38 (m, 4H) , 2.33 (s, 4H), 2.53 (t, J= 5.9 Hz, 2H) , 3.27 (s, 2H) , 3.83 (s, 3H) , 3.89 (t, J= 5.9 Hz, 2H) , 6.66-6.61 (m, 3H) , 6.79-6.76 (m, 2H) , 7.09 (dd, J= 2.6, 9.2 Hz, 1H) , 7.39 (d, J= 2.6 Hz, 1H) , 7.65-7.61 (m, 3H) , 7.79 (d, J= 8.8 Hz, 1H) , 7.99 (d, J= 8.8 Hz, 1H) .
Preparación 28 clorhidrato de 5- ( 6-metoxi-l- ( 4- ( 2- (piperidin-1- il) etoxi) fenoxi) naftalen-2-il ) tiofen-2-carbonitrilo Se agregó 5- ( 6-metoxi-l- ( 4- ( 2- (piperidin-1-il ) etoxi ) fenoxi ) naftalen-2-il ) tiofen-2-carboxamida (79 mg, 0.16 mmol) y cloruro de fosforilo (13 mL, 139.9 mmol) a un matraz de fondo redondo bajo nitrógeno. Se calentó la mezcla resultante a 100°C y se agitó por 15 min. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se concentró in vacuo para dar un residuo amarillo. Cuidadosamente se apagó el residuo resultante con metanol y se cargó sobre una columna de intercambio iónico ácido de SCX. Se lavó a chorro la columna con metanol después eluyó el material deseado con amoníaco 2M en metanol. Se concentró el eluyente que contiene amoníaco in vacuo para dar un sólido amarillo pálido. Se disolvió el sólido resultante en diclorometano y se trató con HC1 (1M en éter, 5 mL) . Se concentró in vacuo para obtener el compuesto del título (81.5mg, 0.16 mmol) XH NMR (d6-D SO) d 0.82-0.73 (m, 1H) , 1.33-1.23 (m, 4H) , 2.88-2.80 (m, 2H) , 3.36-3.31 (m, 5H) , 3.81 (s, 3H) , 4.23-4.19 (m, 2H) , 6.73-6.63 (m, 2H) , 6.87-6.77 (m, 2H) , 7.15-7.09 (m, 1H) , 7.41-7.36 (m, 1H) , 7.62-7.54 (m, 1H) , 7.87-7.77 (m, 3H) , 8.09-8.05 (m, 1H) , 10.58-10.45 (m, 1H) . squema de reacción Los compuestos de formula 14 son desprotegidos para formar una sal de clorhidrato de los compuestos de fórmula I.
Ejemplo 5 Clorhidrato de 5- (4- (2- (piperidin-l-il) etoxi) fenoxi) -6- ( tiofen-2-il ) naftalen-2-ol Se disolvió 1- (2- (4- (6-metoxi-2- (tiofen-2-il ) naftalen-l-iloxi ) fenoxi ) etil ) piperidina (100 mg, 0.22 mmol) en diclorometano y se trató con HC1 (1M en éter; 220 iL, 0.22 mmol). Se concentró in vacuo para dar un sólido amarillo y se agregó diclorometano (7.3 mL) . Se enfrió la solución resultante a 0°C y se agregó Tribromuro de Boro ( 1M en diclorometano; 870 µL, 0.87 mmol). Se agitó la mezcla resultante a 0°C por 2.5 horas. Se apagó la mezcla con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se dejó calentar a temperatura ambiente. Las capas se separaron y se extrajo la capa acuosa con 20% de metanol en diclorometano (10 mL x 3) . Se secaron las capas orgánicas combinadas (Na2SC>4) , se filtró y se concentró in vacuo para dar un residuo amarillo. Se purificó el residuo por cromatografía instantánea en gel de sílice para dar una espuma blancuzca. Se suspendió la espuma en ACN y se agregó HC1 (5M en agua; 1 mL) . Se congeló la solución resultante y liofilizó para obtener el compuesto del título (50.5 mg, 0.12 mmol): espectro de masas (m/z) : 446 (M+1-HC1) .
Los Ejemplos en la Tabla IV se pueden preparar esencialmente por el procedimiento de desprotección como se describe en el Ejemplo 5.
Tabla IV squema de reacción KOAc, dioxano Preparación 29 4,4,5, 5-tetrametil-2- ( -metiltiofen-3-il ) -1,3, 2-dioxaborolano Se agregó 3-Bromo-4-metiltiofeno (0.885 g, 5.00 mmol) , cloruro de (1,1'-Bis (difenilfosfino) ferroceno) paladio (II) (408 mg, 499.82 µp???), 1, 1 ' -Bis (difenilfosfino) ferroceno (277.09 mg, 499.82 µp???) , Bis (pinacolato) diboro (2.54 g, 10 mmol), Acetato de potasio (1.47 g, 14.99 mmol) y 1,4-Dioxano (50 mL) a un matraz de fondo redondo. Se purgó el recipiente de reacción con argón. Se agitó la mezcla a 85°C por 16 horas. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente. Se filtró la mezcla y se lavaron los sólidos con 1,4-dioxano. Se concentró lo filtrado. Se purificó el residuo resultante por cromatografía instantánea en sílice para obtener el compuesto del título (0.62g, 2.5 mmol) .
Las preparaciones en la Tabla V se pueden preparar esencialmente como se describe en la Preparación 29 usando el reactivo (columna 3) listado en lugar de 3-bromo-4-metiltiofeno .
Tabla V ?? Preparación 31 4- ( 6-metoxi-l- ( - { 2- (piperidin-l-il ) etoxi ) fenoxi ) naftalen-2- il) tiofen-3-carbonitrilo Se agregó Acetonitrilo (10 mL) , trifluorometansulfonato de 6-metoxi-l- (4- (2- (piperidin-1-il) etoxi) -fenoxi) naftalen-2-il (150 mg, 285.4 µp???) , 4-(4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il ) tiofen-3-carbonitrilo (134.2 mg, 570.8 µ????) , Triciclohexilfosfina (24.0 mg, 85.6 µp???), acetato de paladio (II) (12.8 mg, 57.1 pmol) y Fluoruro de cesio (390.2 mg, 2.6 mmol) a un matraz de fondo redondo. Se purgó el recipiente de reacción 3 veces con argón. Se agitó la mezcla a 80 °C por 1.5 horas. Se filtró la mezcla y se lavaron los sólidos con acetonitrilo. Se concentró lo filtrado. Se purificó el residuo resultante por resina de intercambio iónico de DO EX para obtener el compuesto del titulo (87 mg, 179.8 µ????) .
Las preparaciones en la Tabla VI se pueden preparar esencialmente como se describe en la Preparación 31 usando el reactivo (columna 3) listado en lugar de 4- (4, 4,5,5-tetrametil-1 , 3, 2-dioxaborolan-2-il ) tiofen-3-carbonitrilo .
Tabla VI Estructura y Reactivo Preparación Nombre Químico 32 1- (2- (4- (2- (2, 5-dimetiltiofen-3- HO il) -6-metoxinaftalen-1- iloxi) fenoxi) etil) piperidina 33 1- (2- (4- (6-metoxi-2- (4- metiltiofen-3-il) naftalen-1- iloxi) fenoxi) etil) piperidina 34 1- (4-(6-metoxi-l- (4- (2- (piperidin-1- il) etoxi) fenoxi) naftalen-2- il) tiofen-2-il) etanona Preparación 35 Clorhidrato de 4- ( 6-metoxi-l- ( 4- ( 2- (piperidin-1- il) etoxi) fenoxi) naftalen-2-il ) tiofen-3-carbonitrilo Se agregó una solución de Cloruro de Hidrógeno en éter (1 M, 180 µ?,, 180.0 µ????) a una solución preparada de 4- ( 6-metoxi-l- (4- (2- (piperidin-l-il ) etoxi) fenoxi) naftalen-2-il ) tiofen-3-carbonitrilo (87 mg, 179.5 ymol) en diclorometano (2 mL) . Se agitó la mezcla por 10 min. Se concentró la mezcla para obtener el compuesto del titulo (95 mg, 179 µp???) .
Las preparaciones en la Tabla VII se pueden preparar esencialmente como se describe en la Preparación 35 usando el reactivo (columna 3) listado en lugar de 4- (6-metoxi-1- (4- (2- (piperidin-l-il ) etoxi ) fenoxi )naftalen-2-il) tiofen-3-carbonitrilo .
Tabla VII Preparación 39 ( 6-hidroxi-l- ( 4 - (2- (piperidin-l-il ) etoxi ) fenoxi ) naftalen-2 il) tiofen-3-carbonitrilo Se agregó lentamente Tribromuro de Boro en diclorometano (4 M, 182 µ?,, 728.0 µp???) a una solución de clorhidrato de 4- ( 6-metoxi-l- ( 4- (2- (piperidin-l-il) etoxi) fenoxi) naftalen-2-il ) tiofen-3-carbonitrilo (95 mg, 182.3 pmol) y diclorometano (4 mL) agitación a 0°C. Se agitó la mezcla a O °C por 1.5 horas. Se apagó la mezcla con bicarbonato de sodio acuoso. Se extrajo la mezcla 3 veces con 20% de metanol/diclorometano . Se lavaron las capas orgánicas combinadas con agua. Se secó la solución resultante sobre sulfato de sodio, filtró, y se concentró a sequedad. Se purificó el residuo por cromatografía instantánea en sílice para obtener el compuesto del título (52 mg, 111.2 µ????).
Las preparaciones en la Tabla VIII se pueden preparar esencialmente como se describe en la Preparación 39 usando el reactivo (columna 3) listado en lugar de clorhidrato de 4- ( 6-metoxi-l- (4- (2- (piperidin-1-il ) etoxi ) fenoxi )naftalen-2-il) tiofen-3-carbonitrilo .
Tabla VIII Reactivo Preparación Nombre Químico 6- (2, 5-dimetiltiofen-3-il) -5- (4- (2- Preparación 40 (piperidin-1- 36 il) etoxi) fenoxi) naftalen-2-ol 6- (4-metiltiofen-3-il) -5- (4- (2- Preparación 41 (piperidin-1- 37 il) etoxi) fenoxi) naftalen-2-ol 1- (4- (6-hidroxi-l- (4- (2- (piperidin-1- Preparación 42 il ) etoxi ) fenoxi) naftalen-2-il ) tiofen- 38 2-il) etanona Síntesis Alterna del Ejemplo 14 Clorhidrato de 4- ( 6-hidroxi-l- (4- (2- (piperidin-l- il) etoxi) fenoxi) naftalen-2-il ) tiofen-3-carbonitrilo Se agregó una solución de cloruro de hidrógeno en éter (1 M, 122 µ??, 122.0 µ?t???) a una solución de 4-(6-hidroxi-1- (4- (2- (piperidin-l-il) etoxi) fenoxi) naftalen-2-il ) tiofen-3-carbonitrilo (52 mg, 110.5 µp???) y diclorometano (4 mL) . Se sónico la mezcla 5 minutos y después se concentró para obtener el compuesto del título (57 mg, 110.5 mol) . S (m/z) : 471 (M+1-HC1) .
Los Ejemplos en la Tabla IX se pueden preparar esencialmente como se describe en la Síntesis Alterna del Ejemplo 14 usando el reactivo (columna 3) listado en lugar de 4- (6-hidroxi-l- (4- (2- (piperidin-l-il) etoxi) fenoxi) naftalen-2-il) tiofen-3-carbonitrilo .
Tabla IX Preparación 43 Bromo-4, 5-dimetiltiofe Se agregó N-Bromosuccinimida (0.96 mg, 5.39 mmol) a una solución de 2 , 3-dimetiltiofeno (0.55 g, 4.90 mmol) en diclorometano (20 mL) . Se agitó la reacción durante la noche. Se concentró la mezcla. Se purificó el residuo por cromatografía instantánea en sílice para obtener el compuesto del título (704 mg, 3.68 mmol) .
Preparación 44 2-bromo-3, 5-dimetiltiofeno La Preparación 44 se puede preparar esencialmente como se describe en la Preparación 43 usando el reactivo 2,4-dimetiltiofeno .
Esquema de reacción K Preparación 45 Cloruro de 2-bromotiofen-3-carbonilo Se agregó cloruro de tionilo (0.35 mL, 4.80 mmol) a una solución de ácido 2-bromotiofen-3-carboxílico (500 mg, 2.41 mmol) y tolueno (20 mL) con agitación. Se purgó el recipiente de reacción con nitrógeno. Se calentó la mezcla a reflujo y se agitó por 3 horas. Se concentró la mezcla para obtener el compuesto del titulo (540 mg, 2.41 mmol). Se usó el compuesto en el siguiente procedimiento sin purificación adicional.
Preparación 46 Cloruro de 5-bromotiofen-3-carbonilo La Preparación 46 se puede preparar esencialmente como se describe en la Preparación 45 usando el reactivo de ácido 5-bromotiofen-3-carboxilico .
Preparación 47 bromotiofen-3-carboxamida Se agregó cloruro de 2-bromotiofen-3-carbonilo (540 mg, 2.39 mmol) a una solución de amoniaco acuoso (25%, 3 mL, 17.44 mmol) con agitación. Se agitó la mezcla por 30 minutos. Se concentró la mezcla. Se recolectó lo precipitado resultante vía filtración y se lavaron los sólidos con agua. Se secó lo precipitado blanco in vacuo para obtener el compuesto del título (450 mg, 2.17 mmol).
Preparación 48 5-bromotiofen-3-carboxamida La Preparación 48 se puede preparar esencialmente como se describe en la Preparación 47 usando el reactivo de cloruro de 5-bromotiofen-3-carbonilo .
Preparación 49 2-bromotiofen-3-carbonitrilo agregó anhídrido 2, 2, 2-trifluoroacético mL, 1.21 mmol) vía jeringa a una solución de 2-bromotiofen-3-carboxamida (200 mg, 970.58 µp???) y trietilamina (0.34 mL, 2.44 mmol) en THF (10 mi) con agitación a 5 °C. Se removió el baño enfriante y se calentó la mezcla a temperatura ambiente y se agitó por 16 horas. Se concentró la mezcla. Se agregó agua y diclorometano. Se extrajo la mezcla 3 veces con diclorometano . Se secaron los extractos combinados sobre sulfato de sodio, filtraron, y se concentraron a sequedad. Se purificó el residuo por cromatografía instantánea en sílice para obtener el compuesto del título (113 mg, 601.76 µp???) .
Preparación 50 5-bromotiofen-3-carboni rilo La Preparación 50 se puede preparar esencialmente como se describe en la Preparación 49 usando el reactivo de 5-bromotiofen-3-carboxamida . 1 eq HCI Preparación 51 clorhidrato trifluorometansulfonato de 6-metoxi-l- ( 4- ( 2- (piperidin-l-il) etoxi) fenoxi) naftalen-2-il Se agregó una solución de Cloruro de Hidrógeno en éter (1.0 M, 5.5 mL, 5.50 mmol) a una solución de trifluorometansulfonato de 6-metoxi-l- (4- (2- (piperidin-l-il) etoxi) fenoxi) naftalen-2-ilo (2.62 g, 4.99 mmol) y diclorometano (20 mL) . Se agitó la mezcla por 10 minutos y después se concentró para obtener el compuesto del titulo (2.8 g, 4.99 mmol) .
Preparación 52 Trifluorometansulfonato de 6-hidroxi-l- ( 4- ( 2- (piperidin-l- il) etoxi) fenoxi) naftalen-2-ilo Se agregó una solución de Tribromuro de Boro en diclorometano (4 M, 5 mL, 20.00 mmol) a una solución de clorhidrato trifluorometansulfonato de 6-metoxi-l- (4- (2-(piperidin-l-il) etoxi) fenoxi) naftalen-2-ilo (2.8 g, 4.98 mmol) y diclorometano (100 mi) . Se agitó la reacción por 2 horas y después se apagó con bicarbonato de sodio acuoso. Se extrajo la mezcla 3 veces con diclorometano. Se combinaron los extractos, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para obtener el compuesto del titulo (2.4 g, 4.68 mmol) .
Preparación 53 Acetato de 5- (4- (2- (piperidin-l-il) etoxi) fenoxi) -6- ( trifluorometilsulfoniloxi ) naftalen-2-ilo Se agregó cloruro de acetilo (0.67 mL, 9.41 mmol) a una solución de trifluorometansulfonato de 6-hidroxi-l- ( 4- (2- (piperidin-l-il) etoxi) fenoxi) naftalen-2-ilo (2.4 g, 4.69 mmol) y diisopropiletilamina (2.45 mL, 14.05 mmol) . Se agitó la mezcla por 1 hora y después se apagó con bicarbonato de sodio acuoso. Se extrajo la mezcla 3 veces con diclorometano . Se combinaron los extractos, se secaron sobre sulfato de sodio, filtraron, y se concentraron para obtener el compuesto del titulo (2.33 g, 4.22 mmol) .
Preparación 54 Clorhidrato de ácido 6-hidroxi-l- ( 4- ( 2- (piperidin- il) etoxi) fenoxi) naftalen-2-ilborónico Se agregó bis (neopentilglicolato) diboro (4.2 g, 18.59 mmol), acetato de 5- ( 4- ( 2- (piperidin-l-il) etoxi) fenoxi) -6- ( trifluorometilsulfoniloxi ) naftalen-2-ilo (2.33 g, 4.21 mmol), acetato de paladio (II) (0.199 g, 886.38 pmol), fluoruro de cesio (5.21 g, 34.30 mmol), triciclohexilfosfina (0.41 g, 1.40 mmol) y acetonitrilo (50 mL) a un matraz de fondo redondo. Se sometió a reflujo la mezcla con agitación por 1 hora bajo una atmósfera de nitrógeno. Se enfrió la mezcla, se filtraron y se lavaron los sólidos con' acetonitrilo. Se concentraron los filtrados combinados y lavaron. Se suspendió el residuo resultante en diéter etílico (40 mL) y sónico por 30 minutos. Se removió lo precipitado por filtración y se concentró lo filtrado para obtener el intermediario crudo. Se agregó dietanolamina (405.25 yL, 4.21 mmol) a una solución del intermediario crudo en éter (50 mL) . Se agitó la mezcla por 1 hora. Se decantó la capa orgánica y se disolvió el residuo restante en metanol (20 mL) y 10 mL de agua. Se agregó HC1 concentrado (2 mL; 24 mmol) y se agitó la mezcla resultante por 16 horas. Se concentró la mezcla para remover MeOH. Se extrajo el residuo acuoso 3 veces con diclorometano . Se combinaron los extractos, se secaron sobre sulfato de sodio, filtraron, y se concentraron a sequedad. Se purificó el residuo por cromatografía instantánea en sílice para obtener el compuesto del título. (0.6 g, 1.47 mmol). reparación 55 3- ( 6-hidroxi-l- (4- (2- (piperidin-l-il) etoxi) fenoxi) naftalen-2- il ) tiofen-2-carbonitrilo Se agregó 3-bromotiofen-2-carbonitrilo (93 mg, 494.6 µp???), acetato de paladio (II) (12 mg, 53.4 µp???), triciclohexilfosfina (21 mg, 74.9 µ????) , fluoruro de cesio (336 mg, 2.2 mmol) a una solución de clorhidrato del ácido 6-hidroxi-1- (4- (2- (piperidin-l-il) etoxi) fenoxi) naftalen-2-ilborónico (100 mg, 245.5 µ????) en etanol (2 mL) , y acetonitrilo (8 mL) . Se purgó el recipiente de reacción 3 veces con nitrógeno. Se agitó la mezcla a 85°C por 2 horas. Se enfrió la mezcla y filtró. Se lavaron los sólidos resultantes con acetonitrilo. Se concentraron los filtrados combinados y lavaron. Se purificó el residuo por resina de intercambio iónico DOWEX para obtener el producto crudo. Se purificó el producto crudo por Prep-HPLC para obtener el compuesto del titulo (12 mg, 24.55 µ????).
Las preparaciones en la Tabla X se pueden preparar esencialmente como se describe en la Preparación 55 usando el reactivo (columna 3) listado en lugar de 3-bromotiofen-2-carbonitrilo .
Tabla X Preparación Nombre Químico Reactivo 4-(6-hidroxi-l-(4-(2- (piperidin-1- 4-bromotiofen-2- 56 il ) etoxi) fenoxi ) naftalen-2- carbonitrilo il) tiofen-2-carbonitrilo 1- (3- (6-hidroxi-l- (4- (2- (piperidin-1- 1- (3-bromo-2- 57 il) etoxi) fenoxi) naftalen-2- tienil) etanona il) tiofen-2-il) etanona 5- (4- (2- (piperidin-1- 2-bromo-5- il) etoxi) fenoxi) -6- (5- 58 (trifluorometil) (trifluorometil) tiofen-2- tiofeno il) naftalen-2-ol 2- (6-hidroxi-l- (4- (2- (piperidin-1- 2-bromotiofen-3- 59 il) etoxi) fenoxi) naftalen-2- carbonitrilo il) tiofen-3-carbonitrilo 3- (6-hidroxi-l- (4- (2- (piperidin-1- 3-bromotiofen-2- 60 il) etoxi) fenoxi) naftalen-2- carboxilato de il ) tiofen-2-carboxilato de metilo metilo 6- (5-metiltiofen-3-il) -5- (4- 4-bromo-2-metil- 61 (2- (piperidin-1- tiofeno il) etoxi) fenoxi) naftalen-2-ol 6- (3, 5-dimetiltiofen-2-il) -5- 2-bromo-3, 5- 62 (4- (2- (piperidin-1- dimetilo-tiofeno il) etoxi) fenoxi) naftalen-2-ol 6- (4, 5-dimetiltiofen-2-il) -5- 5-bromo-2, 3-dimetil- 63 (4- (2- (piperidin-1- tiofeno il) etoxi) fenoxi) naftalen-2-ol Ejemplo 26 Clorhidrato de 3- ( 6-hidroxi-l- (4- (2- (piperidin-l- il ) etoxi ) fenoxi ) naftalen-2-i1 ) tiofen-2-carbonitrilo Se agregó una solución de Cloruro de Hidrógeno en éter (1 M, 28 28.0 µ??a??) a una solución de 3- ( 6-hidroxi-1- (4- (2- (piperidin-l-il) etoxi) fenoxi) naftalen-2-il ) tiofen-2-carbonitrilo (12 mg, 24.5 µp???) y diclorometano (4 mL) . Se sonicó la mezcla por 5 minutos y después se concentró para obtener el compuesto del titulo (13 mg, 24.5 µp???) . Espectro de masas (m/z):471 (M+1-HC1) .
Los Ejemplos en la Tabla XI se pueden preparar esencialmente como se describe en el Ejemplo 26 usando el reactivo (columna 3) listado en lugar de 3- ( 6-hidroxi-l- ( 4-(2- (piperidin-l-il) etoxi) fenoxi) naftalen-2-il ) tiofen-2-carbonitrilo .
Tabla XI Esquema de reacción M 25 Preparación 64 Trimetil- (5-metilsulfonil-3-tienil) estanano Se agregó n-butil litio (1.6M en hexanos, 39 mL, 62mmol) a una solución de 2 , -dibromotiofeno (7mL, 62 mmol) en éter (240raL) a -78°C. Después de 0.5 horas, se agregó n-butil litio (1.6M en hexanos, 15.6 mL, 25 mmol) y se agitó la reacción por unos 15 minutos adicionales a -78°C. Se agregó metildisulfanilmetano (6 mL, 68 mmol) y se agitó la reacción mientras se deja calentar a temperatura ambiente. Se vertió la reacción en una mezcla helada de cloruro de amonio acuoso saturado. Las capas se separaron y se extrajo la capa acuosa con éter. Se combinaron las capas orgánicas y se lavaron con cloruro de amonio acuoso saturado, agua y salmuera, después se secaron con sulfato de sodio. Se concentró la solución resultante para obtener 4-bromo-2-metilsulfanil-tiofeno (9.3 g, 44.4 mmol) .
Se disolvió 4-bromo-2-metilsulfanil-tiofeno (9.3g, 44.4 mmol) en diclorometano (230 mL) y se enfrió a 0°C. Se agregó ácido meta-cloro-perbenzoico (28 g, 162 mmol) en tres porciones a intervalos de 5 minutos. Se agitó la mezcla resultante mientras se deja calentar a temperatura ambiente. Se diluyó la reacción con éter y se lavó con 5% de sulfito de sodio acuoso, bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, después se secó con sulfato de sodio. Se concentró la solución resultante y se purificó el residuo por cromatografía instantánea (10-20% de acetato de etilo en hexanos) para obtener 4-bromo-2-metilsulfonil-tiofeno (5g, 20.73 mmol) .
Se disolvió 4-bromo-2-metilsulfonil-tiofeno (0.6 g, 2.5 mmol) en tolueno (18 mL) . Se agregó hexametildiestaño (1.8 mL, 3.8 mmol) y tetraquis ( trifenilfosfino) paladio (0) (0.05g, 0.04 mmol). Se calentó la mezcla resultante a 85°C y se agitó por 4 horas. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y dividió con salmuera. Se concentró la solución orgánica y se purificó por cromatografía instantánea (0-10% acetato de etilo en hexanos) para obtener trimetil- (5-metilsulfonil-3-tienil ) estanano (0.5g, 1.53 mmol).
Preparación 65 1- [2- [4- [ [6-metoxi-2- ( 5-metilsulfonil-3-tienil ) -1- naftil] oxi] fenoxi] etil ] piperidina Se combinó acetato de paladio(II) (0.043g 0.19 mmol) y triciclohexilfosfina (0.081g, 0.29 mmol) en acetonitrilo (15 mL) y se sónico por 10 minutos. Se agregó trifluorometansulfonato de [ 6-metoxi-l- [4- [2- ( 1- piperidil) etoxi] fenoxi] -2-naftilo] (0.5 g, 0.95 mmol), trimetil- (5-metilsulfonil-3-tienil) estanano (0.94g, 2.9 mmol) y mezcla de paladio a una suspensión de fluoruro de cesio (0.5 g, 3.3 mmol) en acetonitrilo (40 mL) . Se calentó la mezcla resultante a 90°C y se agitó por 18 horas. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y concentró. Se dividió el residuo resultante entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio acuoso saturado. Las capas se separaron y se lavó la capa orgánica con cloruro de amonio acuoso saturado y salmuera, después se secó con sulfato de sodio. Se concentró la solución resultante y se purificó por cromatografía instantánea (0-5% de metanol en diclorometano) para obtener el compuesto del título (0.3g, 0.55 mmol) .
Ejemplo 35 Trifluoroacetato de 6- ( 5-metilsulfonil-3-tienil ) -5- [ 4- [2- ( 1- piperidil) etoxi] fenoxi] naftalen-2-ol Se disolvió 1- [2- [ 4- [[ 6-metoxi-2- ( 5-metilsulfonil-3-tienil ) -1-naftil] oxi] fenoxi] etil] piperidina (0.3g, 0.55 mmol) en acetato de etilo. Se agregó éter (10 mL) y se enfrió a 0°C. Se agregó ácido clorhídrico (2M en éter, 0.4 mL, 0.84 iranol) y se recolectó lo precipitado resultante por filtración. Se disolvieron los sólidos en acetato de etilo y se concentraron para obtener clorhidrato de l-[2-[4-[[6-metoxi-2- ( 5-metilsulfonil-3-tienil ) -1-naftil] oxi ] fenoxi ] etil ] piperidina (0.35g, 0.55 mmol).
Se disolvió clorhidrato de 1- [2- [4- [ [ 6-metoxi-2- (5-metilsulfonil-3-tienil ) -l-naftil]oxi] fenoxi] etil ] piperidina (0.35 g 0.55 mmol) en diclorometano (15 mL) y se enfrió a 0°C. Se agregó tribromuro de boro (0.3mL, 3.1 mmol) a la solución enfriada resultante. Se agitó la mezcla resultante por 1 hora a 0°C. Se dividió la reacción entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio acuoso saturado. Las capas se separaron y se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (x2). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera y se secaron con sulfato de sodio. Se concentró la solución resultante y se purificó por cromatografía líquida de alta presión para obtener el compuesto del título (24 mg, 0.04 mmol). Espectro de Masas (m/z): 524 (m + 1 - TFA) .
Esquema de reacción N trans-d¡cloro(tri-o-tolilfosfina)palad¡o 70°C En el Esquema de reacción N, el compuesto trifluorometansulfonato es convertido al compuesto de ácido borónico. La sal de clorhidrato de 6-ácido borónico-5- [4- (2- piperidin-l-il-etoxi ) -fenoxi ] -naftalen-2-ol se puede preparar de conformidad con el procedimiento en el número de solicitud PCT WO2005073204. Se convirtió el compuesto de ácido borónico al compuesto tiofeno sustituido usando ya sea el reactivo 3- bromo-2-cloro-tiofeno o 2-bromo-5-metil-tiofeno usando un proceso sustancialmente como se describe en el documento Ejemplo 36 Trifluoroacetato de 6- ( 2-cloro-3-tienil ) -5- [ 4 piperidil) etoxi] fenoxi] naftalen-2-ol tienil) -5- [4- [2- ( 1-piperidil ) etoxi] fenoxi] naftalen-2-ol esencialmente por el mismo procedimiento para preparar sal de trifluoroacetato de 5- [4- (2-piperidin-l-il-etoxi ) -fenoxi] -6-(2, 3, -trifluoro-fenil) -naftalen-2-ol en el documento WO2005073204 y usando 3-bromo-2-cloro-tiofeno . Espectro de Masas (m/z): 480 (M + 1 -TFA) .
Esquema de reacción O Síntesis alterna para la forma de base libre Ejemplo 1 Preparación 69 l-Cloro-6-metoxi-3, -dihidronaftalen-2-carbaldehído A un matraz de fondo redondo, se agregó el compuesto 1 (del esquema de reacción 0; 6-metoxitetralin-l-ona) (6.11 g, 34.7 mmol) y N, -dimetilacetamida (20 mL, 259.5 mmol) . Se purgó el recipiente de reacción con argón 5 veces. Se agregó POCI3 (8 mL, 148.9 mmol) por goteo a la mezcla de reacción. Se calentó la mezcla de reacción a 105°C con agitación y mantuvo la temperatura por 4 horas. Se apagó la mezcla de reacción con agua helada. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo tres veces y desechó la fase acuosa. Se combinaron las capas orgánicas y se secaron sobre gS04, filtraron, y se concentraron a sequedad para dar l-cloro-6-metoxi-3, -dihidronaftalen-2-carbaldehído como un sólido marrón (5.94 g, 70% de recuperación) .
Preparación 70 6-Metoxi-l- ( 4- ( 2- (piperidin-l-il ) etoxi ) fenoxi ) -3, 4- dihidronaftalen-2-carbaldehido A un matraz de fondo redondo de 3 cuellos, se agregó l-cloro-6-metoxi-3, -dihidronaftalen-2-carbaldehido (2.25 g, 10.1 mmol), 4- (2- (piperidin-l-il) etoxi) fenol (1.8 g, 8.24 mmol), yoduro de tetra-N-butilamonio (50 mg, 0.14 mmol), carbonato de potasio (4.1g, 29.8 mmol), y 4-dimetilaminopiridina (120 mg, 0.99 mmol) . Se purgó el recipiente de reacción con nitrógeno. Se agregó dimetilformamida (30 mL) lentamente la reacción. Se calentó la mezcla a 100 °C con agitación y mantuvo por 4 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se apagó con agua helada. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo tres veces. Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre MgS04, filtraron, y se concentraron para dar 6-metoxi-1- (4- (2- (piperidin-l-il) etoxi) fenoxi) -3, 4-dihidronaftalen-2-carbaldehido (4.11 g) .
Preparación 71 Ácido 6-Metoxi-l- (4- (2- (piperidin-l-il) etoxi) fenoxi) -3, 4- dihidronaftalen-2-carboxí lico A un matraz de fondo redondo, se agregó 6-metoxi-l- ( - ( 2- (piperidin-l-il ) etoxi ) fenoxi ) -3 , 4-dihidronaftalen-2-carbaldehido (3.0 g, 4.34 mmol), resorcinol (531 mg, 4.8 mmol) , THF (8 mL) , etanol (8 mL) y ácido acético (0.9 mL) . Se agitó la mezcla a 25°C por 5 min. Se agregó lentamente clorito de sodio (1.3 g, 11.2 mmol) en agua (8 mL) a la mezcla de reacción. Se agitó la mezcla a 80°C por 2 horas. Se apagó la mezcla de reacción con agua helada. Se agregó acetato de etilo al recipiente con agitación. Se lavó la mezcla con NaOH diluida tres veces y desechó la fase orgánica. A la capa acuosa, se agregó agua asi que el pH se ajustó a 5-ß. Se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo cinco veces y desechó la fase acuosa. Se secó la capa orgánica sobre MgSCj, filtró, y se concentró a sequedad, la cual además se purificó para dar 400 mg de ácido 6-metoxi-l-(4- (2- (piperidin-l-il) etoxi) fenoxi) -3, 4-dihidronaftalen-2-carboxilico. 1HNMR (d-DMSO, 300MHZ) : 9.97 (1H, s) 7.12 (1H, m) , 6.86 (5H, m) , 6.71(1H, m) , 4.27 (2H, m) , 3.73 (3H, s), 4.26 (2H, s), 3.41(3H, m) , 2.82 (2H, m) , 2.59 (2H, m) , 1.70 (6H, m) .
Preparación 72 1- (2- (4- (2-Bromo- 6-metoxi-3, 4-dihidronaftalen-l- iloxi) fenoxi ) etil ) piperidina A un matraz, se agregó ácido 6-metoxi-l- (4- (2- (piperidin-l-il ) etoxi) fenoxi) -3, 4-dihidronaftalen-2-carboxílico (0.4 g, 0.68 mmol), diclorometano (10 mL) , y trietilamina (0.2 mL, 1.43 mmol) . Se agitó la mezcla a 25°C por 10 min. Se agregó N-Bromosuccinimida (0.5 g; 4.13 equiv; 2.81 mmol) en porciones. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se apagó con agua helada. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo tres veces y desechó la fase acuosa. Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre gS04, filtraron, y se concentraron a sequedad para dar l-(2- (4- (2-Bromo-6-metoxi-3, 4-dihidronaftalen-l-iloxi) fenoxi) etil) piperidina como un aceite amarillo (300 mg) .
Preparación 73 1- (2- (4- (2-Bromo-6-metoxinaftalen-l- iloxi) fenoxi) etil ) piperidina A un matraz de fondo redondo, se agregó l-(2-(4-(2-bromo-6-metoxi-3, 4-dihidronaftalen-l-iloxi ) fenoxi) etil) piperidina (6.7g, 6.6 mmol) y acetonitrilo (50 mL) . Se agitó la mezcla a 25°C por 5 min. Se agregó 2, 3-dicloro-5, 6-dicianobenzoquinona (DDQ) (3.2 g, 14.1 mmol) lentamente a la mezcla de reacción. Se calentó la mezcla a 80°C y se agitó a la temperatura por 14 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se apagó con agua helada. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo tres veces y desechó la fase acuosa. Se secaron las capas orgánicas combinadas (MgS04) , filtraron, y se concentraron a sequedad. Se purificó por cromatografía instantánea para dar 1- (2- ( 4- (2-bromo-6-metoxinaftalen-l-iloxi) fenoxi ) etil ) piperidina como un sólido marrón (817 mg) . 1HNMR (d-DMSO, 300MHZ) : 7.68 (3H, m) , 7.43 (1H, s), 7.15 (1H, m) , 6.97 (2H, d) , 6.72 (2H, d) , 4.26 (2H, s), 3.85 (3H, s), 3.48 (4H, m) , 2.96 (2H, m) , 1.70 (6H, m) .
Preparación 74 1- (2- (4- (6-Metoxi-2- ( 5-metiltiofen-2-il ) naftalen-1- iloxi ) fenoxi ) etil ) piperidina A un matraz de fondo redondo de 3 cuellos, se agregó 1- (2- (4- (2-bromo-6-metoxinaftalen-l-iloxi) fenoxi) etil) piperidina (25 mg, 75.9 µp???) , ácido 5-metiltiofen-2-ilborónico (20 mg, 140.86 µp???), tetraquis ( trifenilfosfina) paladio (20 mg, 17.3 µp???) , y dimetilsulfona (DMSO) (2 mL) . Se purgó el recipiente de reacción con nitrógeno cinco veces. Se calentó la mezcla a 100°C por 6 horas, seguido por 80°C por 40 horas.
Preparación 75 6- (5- etiltiofen-2-il) -5- (4- (2- (piperidin-1- il) etoxi) fenoxi) naftalen-2-ol Se desprotegió 1- (2- (4- (6-metoxi-2- ( 5-metiltiofen- 2-il) naftalen-l-iloxi) fenoxi) etil ) piperidina usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1.
Ensayos Biológicos Ensayo de Enlace del Receptor de Estrógeno: Los compuestos se probaron para afinidad de enlace por ambos tipos de receptor de estrógeno (ERa y ??ß) por un ensayo de enlace de competencia que mide la capacidad del compuesto para desplazar 3H-estradiol de los receptores. Se calculan los valores IC50 y i para ambos tipos de receptores.
Se corre un ensayo de enlace de competencia en un amortiguador que contiene 50 mM de reactivo amortiguador HEPES, pH 7.5, 1.5 mM de ácido etilendiamintetraacético ("EDTA"), 150 mM de NaCl, glicerol al 10%, 1 mg/ml de ovalbúmina y 5 mM de ditiotreitol ( "DTT" ) , usando 0.025 Ci por cavidad 3H-Estradiol (NEN #NET517 en 118 Ci/mmol, 1 mCi/mL) , 10 ng/cavidad ER o ER del receptor. Se agrega un compuesto de prueba a 10 diferentes concentraciones. Se determina en enlace no especifico en la presencia de 1 µ? de estradiol (17 -estradiol) . La reacción de enlace (140 µ?) se incuba por 4 horas a temperatura ambiente, después se agrega 70 µ? de amortiguador DCC frío para alcanzar la reacción (amortiguador DCC contiene por 50 mi de amortiguador de ensayo, 750 mg de carbón mineral y 250 mg de dextrano) . Las placas se mezclan 8 minutos en un agitador orbital a 4°C. Las placas después se centrifugan a 3,000 rpm a 4°C por 10 minutos. Se transfiere una alícuota de 120 µ? de la mezcla a otra placa de fondo plano blanco de 96 cavidades y se agrega 175 µ? de cada fluido de escintilación a cada cavidad. Las placas se sellan a agitan vigorosamente en un agitador orbital. Después de una incubación de 25 horas, las placas se leen en un contador. Los datos se usan para calcular un IC50 y % de Inhibición a 10 µ?. Se determina el Kd para 3H-Estradiol por enlace de saturación a los receptores ERa y ER . Los valores ICso para los compuestos de prueba se convierten a Ki usando la ecuación de Cheng-Prusoff, y el Kd se determina por ensayo de enlace de saturación. Todos los Ejemplos descritos en la presente demuestran actividad en el ensayo de enlace con un Ki-0 medido de menos 20 nM para el receptor ERa y ??_ de menos que 200 nM para el receptor ER . Para el compuesto del Ejemplo 1 el ??_a medido se encuentra ser 0.15 ± 0.22 nM (media geométrica ± desviación estándar) mientras la afinidad para el receptor ??¾ se mide como Ki_p = 0.20 ± 0.20 nM (media geométrica ± desviación estándar) . Asi, se demuestra la alta afinidad del compuesto de esta invención para ambos receptores ER.
Ensayo de Proliferación Celular Ishikawa Este ensayo mide la proliferación celular (usando una lectura de fosfatasa alcalina) tanto en una forma agonista en la presencia de un compuesto de prueba solo, como en una forma antagonista en la cual se mide la capacidad de un compuesto de prueba para bloquear estimulación de estradiol del crecimiento .
Después de incubación durante la noche, las células Ishikawa se enjuagan con Solución Salina Amortiguada de Fosfato de Dulbecco ("D-PBS") sin Ca+2 y Mg+2, y se tripsinizaron por una incubación de 3 minutos con Tripsina/EDTA al 0.25%, fenol libe de rojo. Las células se resuspende en medio de ensayo y se ajustan a 250,000 células/ml. Se agregan aproximadamente 25,000 células en un medio 100 µ? a placas de microcultivo de 96 cavidades de fondo plano y se incuban a 37°C en una incubadora humidificada con C02 al 5% por 24 horas. Al siguiente día, se preparan diluciones seriales de compuestos en medio de ensayo (6 veces la concentración final en el ensayo) . El ensayo se corre en forma dual, forma agonista y antagonista.
Para la forma agonista, las placas reciben 25 µ?/cavidad de medio de ensayo seguido por 25 µ?/cavidad del compuesto de prueba diluido (a 6x las concentraciones finales) . Para la forma antagonista, las placas reciben 25 µ?/cavidad de 17£-estradiol 6 ?? ("E2") seguido por 25 µ?/cavidad del compuesto de prueba diluido (a 6x las concentraciones finales). Después de una incubación adicional de 48 horas a 37°C en una incubadora humidificada con CO2 al 5%, el medio se aspira de las cavidades y se agrega 100 µ? de medio fresco a cada microcultivo . Se preparan diluciones seriales y se agregan a las células como se describe anteriormente. Después de una incubación adicional de 72 horas a 37°C en una incubadora humidificada con C02 al 5%, el ensayo se apaga removiendo el medio y enjuagando las placas dos veces en D-PBS. Las placas se secan por 5 minutos y se congelan a -70°C por al menos 1 hora. Las placas después se remueven del congelador y se dejan descongelar a temperatura ambiente. Después de 20 minutos de incubación, las placas se leen en un espectrofotómetro a 405 nm.
Los datos se ajustan usando un modelo de ajuste de 4 parámetros para derivar valores de EC50 (para el modo agonista) o IC50 (para el modo antagonista) . Para el modo antagonista, se calcula el % de eficiencia de cada compuesto calculado contra E2 (InM) solo. Para el modo agonista, se calcula un % de eficiencia para cada compuesto contra la respuesta a tamoxifeno. La eficacia antagonista del compuesto del Ejemplo 1, determinado como sustancialmente se describe anteriormente, es 102% ± 8.4% (n = 4) (media aritmética ± desviación estándar); con un IC50 relativo de 3.75 ± 1.71 nM (n = 4) (media geométrica ± desviación estándar) . La actividad agonista promedio del compuesto del Ejemplo 1 solo, es 17.7% ± 11.3% (n = 4) (media aritmética ± desviación estándar) . Los valores para el compuesto del Ejemplo 1 se pueden comparar a 4-hidroxitamoxifeno el cual generalmente resulta en > 100% de actividad agonista. Estos datos muestran que este compuesto puede actuar como un antagonista efectivo para los receptores de estrógeno en el útero.
Ensayo de Antagonista en Útero de Ratas Inmaduras de 3 días: Este modelo para antagonismo uterino utiliza ratas hembra inmaduras (3 semanas de edad) que son muy sensibles a estimulación estrogénica del útero dado que sus niveles de estrógeno circulantes son prepubertales . Los úteros de ratas inmaduras son completamente responsables de estrógenos exógenos, aún son inactivos en la ausencia de estrógenos exógenos . La administración de estrógeno exógeno a ratas inmaduras produce una elevación confiable de peso uterino, el cual se puede usar para estudiar efectos antagonistas uterinos. Las ratas son tratadas tanto con estradiol como con 4 diferentes concentraciones de un compuesto de prueba por 3 días y después se valoran los pesos uterinos.
Ratas hembra de diecinueve hasta veintiún días de edad (o 45-50 g) se tratan oralmente con 17a-etinilestradiol (EE2) (0.1 mg/kg, un estímulo estrogénico estimulador máximo para seguramente incrementar el peso uterino) y 10, 1.0, 0.1 y 0.01 mg/kg del compuesto de prueba por 3 días, 6 ratas por grupo. Los compuestos de prueba se disuelven en ß-hidroxiciclodextrina al 20% y se administra oralmente por sonda nasogástrica en un volumen de 0.2 mi diariamente (15 minutos antes de la sonda nasogástrica EE2). También se hacen un vehículo control, solo EE2 y EE2 + raloxifeno como controles. Los animales se sometieron a ayuno durante la noche después de la dosis final. En la mañana siguiente, los animales se pesaron, después eutanizaron (por asfixia con dióxido de carbono) y los úteros rápidamente se recolectaron (vía una incisión por la línea media ventral) y se pesaron.
Se calcularon las proporciones peso uterino/peso corporal (UWR) para cada animal. Después se calculó el porcentaje de inhibición de la respuesta inducida por estrógeno por la siguiente fórmula: porcentaje de inhibición = 100 X ( UWestr<«>geno _ UWRcompuesto de prueba) /UWestrógeno-UWcontrol ) Los valores ED50 se derivan de un análisis de regresión semi-log del aspecto lineal de la curva de respuesta a la dosis. Tanto los datos UWR como los datos de inhibición del porcentaje se analizan estadísticamente por un análisis de una vía de varianza (ANOVA) con prueba post-hoc por PLSD de Fisher cuando se indica por un p = 0.05. El compuesto del Ejemplo 1 se observa ser un antagonista uterino potente usando un ensayo sustancialmente como se describe, con un valor ED50 de 0.053 mg/kg.
Ensayo de Agonista Uterino en OVX de Rata de 4 días: Para asegurar que un compuesto de prueba no tiene actividad agonista uterina parcial significativa, se administran compuestos a ratas ovariectomizadas maduras.
Se ovariectomizaron ratas de setenta y cinco días de edad y el tratamiento se inicia al dia 14 después que los niveles de estradiol circulantes han alcanzado niveles mínimos. Después de 4 días de tratamiento con 3 dosis de un compuesto de prueba, (6 ratas por grupo) se midieron el peso corporal, peso de humedad uterina y actividad de peroxidasa eosinófila uterina (EPO) . También se miden los niveles de colesterol para comparar la capacidad relativa a colesterol bajo con otros SERM. Si existe cualquier cuestión de estimulación terina, el examen histológico puede determinar el peso de célula epitelial.
Se usa un incremento que responde a la dosis y significativo (>10% del incremento inducido por estradiol @ 0.1 mg/kg) en actividad EPO uterina como un indicador temprano de actividad agonista uterino potencial. En comparación al grupo OVX, el compuesto del Ejemplo 1, usando un ensayo sustancialmente como se describe a dosis de hasta 10 mg/kg no provoca incremento relacionado a la dosis en actividad EPO (Tukey Kramer; p < 0.05). Ninguno de los grupos dosificados con el compuesto del Ejemplo 1 tiene evidencia de un incremento en actividad EPO que es >10% del que se induce por estradiol a 0.1 mg/kg. También se ha usado incremento relacionado a la dosis, significativo en espesor endometrial uterino como un signo temprano de actividad agonista uterina SERM potencial. En comparación al grupo OVX del compuesto del Ejemplo 1 dosis de hasta 10 mg/kg no resulta en incremento relacionado a la dosis, significativo en espesor endometrial uterino. Estos resultados sugieren que el compuesto del Ejemplo 1 puede proporcionar seguridad uterina deseable.
Modelo de Desgarre de Menisco/OVX El modelo de desgarre de menisco en rata (MCT) es un modelo bien descrito de OA en el cual se inducen lesión y dolor de la articulación por intervención quirúrgica (corte transversal del menisco medio) en una articulación de rodilla. En el modelo MCT estándar usando ratas macho, la patología de articulación desarrollada progresivamente y se valora por medio de histología de articulación a las 3 semanas después de la cirugía. Un estudio piloto interno determina que a las 5 semanas después de la cirugía MCT tanto el dolor como la histopatología se elevan significativamente en animales OVX/MCT en comparación a animales intactos del ovario que se someten a cirugía MCT.
En animales OVX tratados usando un modelo de desgarre sustancialmente como se describe, un compuesto del Ejemplo 1 reduce el dolor en forma dependiente de la dosis, y la reducción es estadísticamente significativa en comparación al grupo OVX/MCT en todas las dosis = 1.0 mg/kg. Además, las dosis de 3 y 10 mg/kg del Ejemplo 1 resultan en reducción en dolor de articulación que no es estadísticamente diferente de aquellos inducidos por 17oí-etilnilestradiol .
P-CTXII Se cree que el pCTX-II es un biomarcador útil que refleja la eficacia que se relaciona al tratamiento de OA. Véase, por ejemplo, Garnero P et al., Ann Rheum Dis 2003;62:939-943; Maziers B et al., Arthritis Rheum 2003;48:S683.
Los compuestos del ejemplo 1 significativamente y dependientemente de la dosis reducen pCTX-II. Además, todas las dosis del compuesto del Ejemplo 1 reducen pCTX-II a niveles que no son estadísticamente diferentes de aquellos que resultan del tratamiento con 17o¡-etinilestradiol .

Claims (19)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de a formula o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable; caracterizado porque R1 se selecciona a partir del grupo que consiste de H, alquilo d-C4# F, Cl, -CN, -C(0)R3, -(alquilo Ci-C3)OH, -0CH3, -S(0)2R4, -S(0)CH3, -CF3, y -S (alquilo C1-C3) ; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de H, F, y CH3; R3 se selecciona a partir del grupo que consiste de OH, -OCH3, -NH (alquilo C0-C2) , CH3, -N(CH3)2; R4 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo C1-C4, -N(CH3)2, y "CF3; y R5 se selecciona a partir del grupo que consiste de H y CH3.
2. Un compuesto de conformidad con la Reivindicación 1 de la fórmula o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable; caracterizado porque R1 se selecciona a partir del grupo que consiste de H, alquilo Ci-C4 F, Cl, -CN, -C(0)R3, -(alquilo Ci-C3)OH, -OCH3, -S(0)2R4, -S(0)CH3, y -S (alquilo C1-C3) ; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de H, F, y CH3; R3 se selecciona a partir del grupo que consiste de OH, -OCH3, -NH (alquilo C0-C2) , CH3, -N(CH3)2; R4 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo C1-C4, -N(CH3)2, y -CF3; y R5 se selecciona a partir del grupo que consiste de H y CH3.
3. Un compuesto como se reivindica de conformidad con cualquiera de las Reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque R5 es H.
4. Un compuesto como se reivindica de conformidad con cualquiera de las Reivindicaciones 1 hasta 3, caracterizado porque R2 se selecciona a partir de H y CH3.
5. Un compuesto como se reivindica de conformidad con la Reivindicación 4, caracterizado porque R2 es H.
6. Un compuesto como se reivindica de conformidad con cualquiera de las Reivindicaciones 1 hasta 5, caracterizado porque R1 se selecciona a partir del grupo que consiste de H, alquilo Ci-C4, F, Cl, CF3, -CN, -C(0)R3, -S(0)2R4, -S(0)CH3, y -SCH3.
7. Un compuesto como se reivindica de conformidad con la Reivindicación 6, caracterizado porque R1 se selecciona a partir del grupo que consiste de H, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, F, Cl, -CF3, -CN, -C(0)CH3, -C (O) N (CH3) 2, -S(0)2CH(CH3)2, -S(0)2CH2CH3, -S(0)2CH3, -S(0)CH3, y -SCH3.
8. Un compuesto como se reivindica de conformidad con la Reivindicación 7, caracterizado porque R1 es -CH3.
9. Un compuesto como se reivindica de conformidad con cualquiera de las Reivindicaciones 1 hasta 8, caracterizado porque es de la fórmula o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
10. Un compuesto como se reivindica de conformidad con cualquiera de las Reivindicaciones 1 hasta 8, caracterizado porque es de la fórmula una sal del mismo farmacéuticamente aceptable
11. Un compuesto de conformidad con la Reivindicación 1, caracterizado porque es de una fórmula una sal del mismo farmacéuticamente aceptable
12. Un compuesto como se reivindica de conformidad con cualquiera de las Reivindicaciones 1 hasta 11, caracterizado porque el compuesto es una sal farmacéuticamente aceptable.
13. Un compuesto de conformidad con la Reivindicación 12, caracterizado porque la sal es la sal de clorhidrato.
14. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un portador farmacéuticamente aceptable y al menos un compuesto como se reivindica de conformidad con cualquiera de las Reivindicaciones 1 hasta 13.
15. Un método para tratar osteoartritis en un mamífero, caracterizado porque comprende la etapa de administrar al mamífero un compuesto como se reivindica de conformidad con cualquiera de las Reivindicaciones 3 hasta 13.
16. Un compuesto como se reivindica de conformidad con cualquiera de las Reivindicaciones 1 hasta 13 para uso como un medicamento.
17. Un compuesto como se reivindica de conformidad con cualquiera de las Reivindicaciones 3 hasta 13 para uso en el tratamiento de osteoartritis .
18. Un compuesto caracterizado porque es de la fórmula
19. Un compuesto de conformidad con la Reivindicación 18, caracterizado porque es la sal de clorhidrato .
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