MX2011003317A - Derivados de acido 1-amino-2-ciclobutiletilboronico. - Google Patents

Derivados de acido 1-amino-2-ciclobutiletilboronico.

Info

Publication number
MX2011003317A
MX2011003317A MX2011003317A MX2011003317A MX2011003317A MX 2011003317 A MX2011003317 A MX 2011003317A MX 2011003317 A MX2011003317 A MX 2011003317A MX 2011003317 A MX2011003317 A MX 2011003317A MX 2011003317 A MX2011003317 A MX 2011003317A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
aliphatic
independently
group
Prior art date
Application number
MX2011003317A
Other languages
English (en)
Inventor
Paul E Fleming
Jing Li
Original Assignee
Millennium Pharm Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Millennium Pharm Inc filed Critical Millennium Pharm Inc
Publication of MX2011003317A publication Critical patent/MX2011003317A/es

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/69—Boron compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/04—Esters of boric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)

Abstract

La presente invención provee nuevos compuestos útiles como inhibidores de proteasoma. La invención también provee composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la invención y métodos de uso de las composiciones en el tratamiento de diversas enfermedades.

Description

DERIVADOS DE ÁCIDO 1-AMINO-2-CICLOBUTILETILBORÓNICO Prioridad Esta solicitud invoca prioridad de la Solicitud de Patente Provisional de los EE.UU. Nro. de Acta 61/194.614, presentada el 29 de Septiembre del 2008, la cual se incorpora en su totalidad a la presente a modo de referencia.
Campo de la invención La presente invención se relaciona con compuestos de ácido borónico y de ésteres boronicos útiles como inhibidores de proteasoma. La invención también provee composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la invención y métodos para usar las composiciones en el tratamiento de diferentes enfermedades.
Antecedentes de la invención Los compuestos de ácido y éster borónico muestran una variedad de actividades biológicas con utilidad farmacéutica. Shenvi eí al., Patente de los EE.UU. Nro. 4.499.082 (1985), describe que los ácidos boronicos de péptidos son inhibidores de ciertas enzimas proteolíticas. Kettner y Shenvi, Patente de los EE.UU. No. 5.187.157 (1993), Patente de los EE.UU. No. 5.242.904 (1993), y Patente de los EE.UU. No. 5.250.720 (1993), describen una clase de ácidos boronicos de péptidos que inhiben proteasas similares a tripsina. Kleeman et al., Patente de los EE.UU. No. 5.169.841 (1992), describen ácidos boronicos de péptidos modificados en el /V-terminal que inhiben la acción de renina. Kinder eí al., Patente de los EE.UU. No. 5.106.948 (1992), describe que ciertos compuestos de ácido borónico inhiben el crecimiento de células cancerígenas. Bachovchin eí al., WO 07/0005991 , describe compuestos de ácido borónico de péptidos que inhiben la proteína activadora de fibroblastos.
Los compuestos de ácido y éster borónico son particularmente promisorios como inhibidores del proteasoma, una proteasa multicatalítica responsable de la mayor parte del recambio de proteínas intracelulares. Adams eí al., Patente de los EE.UU. No. 5.780.454 (1998), describe compuestos de éster y ácido borónico de péptido útiles como inhibidores de proteasoma. La referencia también describe el uso de compuestos de éster y ácido borónico para reducir la velocidad de degradación de proteínas musculares, para reducir la actividad de NF- ? en una célula, para reducir la velocidad de degradación de la proteína p53 en una célula, para inhibir la degradación de ciclina en una célula, para inhibir el crecimiento de una célula cancerígena, y para inhibir la adhesión celular dependiente de NF- ?. Furet et al., WO 02/096933, Chatterjee et al., WO 05/016859, y Bernadini et al, WO 05/021558 y WO 06/08660, describen compuestos de éster y ácido borónico adicionales que se informa que tienen actividad inhibitoria de proteasoma.
Ciechanover, Cell, 79: 13-21 (1994), describe que el proteasoma es un componente proteolítico de la vía ubiquitina-proteasoma, en el cual las proteínas son marcadas para la degradación por conjugación con múltiples moléculas de ubiquitina. Ciechanover también describe que la vía ubiquitina-proteasoma tiene un papel clave en una variedad de procesos fisiológicos importantes. Rivett et al., Biochem. J. 291 :1 (1993) describe que el proteasoma presenta actividades tríptica-, quimotríptica-, y peptidilglutamil- peptidasa. Constituyendo el núcleo catalítico de proteasoma 26S se encuentra el proteasoma 20S. McCormack et al., Biochemistry 37:7792 (1998), describe que una variedad de sustratos peptídicos, incluyendo Suc-Leu-Leu-Val-Tir-AMC, Z-Leu-Leu-Arg-AMC, y Z-Leu-Leu-Glu-2NA, en donde Suc es N-succinilo, AMC es 7-amino-4-metilcumarina, y 2NA es 2-naftilamina, son olivados por el proteasoma 20S.
La inhibición del proteasoma representa una nueva estrategia importante en el tratamiento de cáncer. King et al., Science 274:1652-1659 (1996), describe un papel esencial para la vía ubiquitina-proteasoma en el ciclo de regulación celular, crecimiento neoplásico y metástasis. Los autores describen que un número de proteínas regulatorias clave, incluyendo ciclinas, y las quinasas dependientes de ciclinas p21 y p27 IP1, son degradadas temporalmente durante el ciclo celular por la vía ubiquitina-proteasoma. La degradación organizada de estas proteínas es requerido para que la célula progrese a través del ciclo celular y realice mitosis.
Adicionalmente, la vía ubiquitina-proteasoma se requiere para la regulación transcripcional. Palombella et al., Cell, 78:773 (1994), describe que la activación del factor de transcripción NF-?? es regulado por la degradación mediada por proteasoma de la proteína inhibidora ???. Por el contrario, NF-?? tiene un papel central en la regulación de genes involucrados en las respuestas inmune e inflamatoria. Read et al., Immunity 2:493-506 (1995), describe que la vía ubiquitina-proteasoma se requiere para la expresión de moléculas de adhesión celular, tales como E-selectina, ICAM-1 , y VCAM-1. Zetter, Seminars in Cáncer Biology 4:219-229 (1993), describe que las moléculas de adhesión celular están involucradas en metástasis y angiogénesis de tumores in vivo, dirigiendo la adhesión y extravasación de células tumorales a y desde la vasculatura a sitios de tejidos distantes en el cuerpo. Aun más, Beg y Baltimore, Science 274:782 (1996), describe que NF-?? es un factor de control antiapoptótico, y la inhibición de la activación de NF- ? hace más sensibles a las células contra el estrés del ambiente y agentes citotóxicos.
El inhibidor de proteasoma VELCADE® (bortezomib; ácido A/-2-pirazincarbonil-L-fenilalanin-L-leucinborónico) es el primer inhibidor de proteasoma en alcanzar la aprobación regulatoria. Mitsiades et al., Current Drug Targets, 7:1341 (2006), hace una revisión de los estudios clínicos que condujeron a la aprobación de bortezomib para el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple que han recibido al menos una terapia previa anterior. Fisher ef al., J. Clin. Oncol., 30:4867, describe un estudio de Fase II multicéntrico internacional confirmando la actividad de bortezomib en pacientes con recaída o refractoriedad de linfoma del manto. Ishii et al., Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry, 7:359 (2007), y Roccaro et al., Curr. Pharm. Biotech., 7:1341 (2006), describen un número de mecanismos celulares que pueden contribuir a las actividades antitumorales de bortezomib.
El análisis estructural informado por Voges et al., Annu. Rev. Biochem., 68:1015 (1999) revela que el proteasoma 20S comprende 28 subunidades, con las subunidades catalíticas ß1 , ß2, y ß5 siendo las responsables de la actividad peptidilglutamil, tríptica, y quimotríptica-peptidasa, respectivamente. Rivett et al., Curr. Protein Pept. Sci., 5:153 (2004) describe que cuando el proteasoma se expone a ciertas citoquinas, incluyendo IFN-? y TNF-a, las subunidades ß1 , ß2, y ß5 son reemplazadas por subunidades catalíticas alternativas, ß1?, ß2?, y ß5?, para formar una forma variante del proteasoma conocida como el inmunoproteasoma.
Orlowski, Hematology (Am. Soc. Hematol. Educ. Program) 220 (2005), describe que el inmunoproteasoma también se expresa constitutivamente en algunas células derivadas de precursores hematopoyéticos. El autor sugiere que los inhibidores específicos del inmunoproteasoma pueden permitir la terapia dirigida contra cánceres que surgen de orígenes hematológicos, de este modo protegiendo potencialmente los tejidos normales, tales como tejidos gastrointestinal y neurológico, de efectos secundarios.
Tal como lo muestran las referencias anteriores, el proteasoma representa un blanco importante para la intervención terapéutica. Por lo tanto existe una necesidad continua por inhibidores de proteasoma nuevos y/o mejorados.
Descripción de la invención La presente invención provee compuestos que son inhibidores eficaces de una o más actividades peptidasa del proteasoma. Estos compuestos son útiles para la inhibición de la actividad proteasoma in vitro e in vivo, y son específicamente útiles para el tratamiento de diferentes enfermedades proliferativas celulares.
Los compuestos de la invención son de la fórmula general (/): o una sal farmacéuticamente aceptable o un anhídrido de ácido borónico de los mismos, donde: A es 0, 1, o 2; P es hidrógeno o una porción bloqueante del grupo amino; Ra1 es C1-6 alifático, C1-6 fluoroalifático, -(CH2)m-CH2-RB, -(CH2)m-CH2-NHC(=NR )NH-Y, -(CH2)m-CH2-CON(R4)2, -(CH2)m-CH2-N(R4)CON(R4)2, -(CH2)m-CH(R6)N(R4)2, -(CH2)m-CH(R5)-OR5, o -(CH2)m-CH(R5)-SR5; cada Ra2 es en forma independiente hidrógeno, C1-6 alifático, C1-6 fluoroalifático, -(CH2)m-CH2-R , -(CH2)m-CH2-NHC(=NR )NH-Y, -(CH2)m-CH2-CON(R )2, -(CH2)m-CH2-N(R4)CON(R4)2, -(CH2)m-CH(R6)N(R4)2, -(CH2)m-CH(R5)-OR5, o -(CH2)m-CH(R5)-SR5; cada Y es en forma independiente hidrógeno, -CN, -N02, o -S(0)2-R ; cada RB es en forma independiente un sistema de anillos monocíclico o biciclico sustituido o no sustituido; cada R4 es en forma independiente hidrógeno o un grupo alifático, arilo, heteroarilo, o heterociclilo sustituido o no sustituido; o dos R4 sobre el mismo átomo de nitrógeno, tomados junto con el átomo de nitrógeno, forman un anillo heterociclilo de 4 a 8 miembros sustituido o no sustituido que tiene, además del átomo de nitrógeno, entre 0 y 2 heteroátomos del anillo seleccionados en forma independiente entre N, O, y S; cada R5 es en forma independiente hidrógeno o un grupo alifático, arilo, heteroarilo, o heterociclilo sustituido o no sustituido; cada R6 es en forma independiente un grupo alifático, arilo, o heteroarilo sustituido o no sustituido; cada R10 es en forma independiente C1-6 alifático, C6.io arilo, o -N(R )2; m es 0, 1 , o 2; Z1 y Z2 son cada uno en forma independiente hidroxi, alcoxi, ariloxi, o aralcoxi; o Z1 y Z2 juntos forman una porción derivada de un agente de complexión de ácido borónico.
A menos que se especifique explícitamente de otro modo, el término "proteasoma" tiene como intención referirse al proteasoma constitutivo, inmunoproteasoma, o ambos.
El término "alifático" o "grupo alifático ", como se usa en la presente, significa un hidrocarburo C1.12 sustituido o no sustituido de cadena lineal, ramificado, o cíclico, que está completamente saturado o el cual contiene una o más unidades de Ínsaturación, pero el cual no es aromático. Por ejemplo, los grupos alifáticos adecuados incluyen grupos alquilo, alquenilo, o alquenilo, sustituidos o no sustituidos lineales, ramificados o cíclicos e híbridos de los mismos, tales como (cicloalquil)alquilo, (cicloalquenil)alquilo o (cicloalquil)alquenilo. En diferentes formas de realización, el grupo alifático tiene entre 1 y 12, entre 1 y 8, entre 1 y 6, entre 1 y 4, o entre 1 y 3 carbonos.
Los términos "alquilo", "alquenilo", y "alquinilo", usados solos o como parte de un grupo mayor, se refieren a un grupo de cadena alifática lineal o ramificado que tiene entre 1 y 12 átomos de carbono. Para los propósitos de la presente invención, el término "alquilo" se usará cuando el átomo de carbono que une el grupo alifático al resto de la molécula es un átomo de carbono saturado. Sin embargo, un grupo alquilo puede incluir insaturaciones en otros átomos de carbono. Por lo tanto, grupos alquilo incluyen, a modo de ejemplo ilustrativo, metilo, etilo, propilo, alilo, propargilo, butilo, pentilo, y hexilo.
Para los propósitos de la presente invención, el término "alquenilo" se usará cuando el átomo de carbono que une el grupo alifático al resto de la molécula forma parte de un doble enlace carbono-carbono. Los grupos alquenilo incluyen, a modo de ejemplo ilustrativo, vinilo, 1-propenilo, 1-butenilo, 1-pentenilo, y 1-hexenilo.
Para los propósitos de la presente invención, el término "alquinilo" se usará cuando el átomo de carbono que une el grupo alifático al resto de la molécula forma parte de un triple enlace carbono-carbono. Los grupos alquinilo incluyen, a modo de ejemplo ilustrativo, etinilo, 1-propinilo, 1-butinilo, 1-pentinilo, y 1-hexinilo.
El término "cicloalifático", usado solo o como parte de un grupo mayor, se refiere a un sistema anular alifático cíclico saturado o parcialmente insaturado que tiene entre 3 y aproximadamente 14 miembros, en donde el sistema anular alifático está opcionalmente sustituido. En algunas formas de realización, el cicloalifático es un hidrocarburo monocíclico que tiene entre 3 y 8 o entre 3 y 6 átomos de carbono anulares. Los ejemplos ilustrativos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, cicloheptenilo, ciclooctilo, ciclooctenilo, y ciclooctadienilo. En algunas formas de realización, el cicloalifático es un hidrocarburo bicíclico con puente o fusionado que tiene entre 6 y 12, entre 6 y 10, o entre 6 y 8 átomos de carbono anulares, en donde cualquier anillo individual en el sistema anular bicíclico tiene entre 3 y 8 miembros.
En algunas formas de realización, dos sustituyentes adyacentes en el anillo cicloalifático, junto con los átomos del anillo intervinientes, forman un anillo aromático opcionalmente sustituido fusionado de entre 5 y 6 miembros o no aromático de entre 3 y 8 miembros que tiene entre 0 y 3 heteroátomos anulares que se seleccionan del grupo formado por O, N, y S. Por lo tanto, el término "cicloalifático" incluye anillos alifáticos que están fusionados con uno o más anillos arilo, heteroarilo, o heterociclilo. Entre los ejemplos ilustrativos se incluyen indanilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinoxalinilo, decahidronaftilo, o tetrahidronaftilo, donde el radical o punto de unión está en el anillo alifático.
Los términos "arilo" y "ar-", usados solos o como parte de una porción más grande, por ejemplo, "aralquilo", "aralcoxi", o "ariloxialquilo", hacen referencia a un hidrocarburo aromático de C6 a Cu, que comprende entre uno y tres anillos, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido. Preferentemente, el grupo arilo es un grupo C6-io arilo. Los grupos arilo incluyen, sin que esto constituya limitación alguna, fenilo, naftilo, y antracenilo. En algunas realizaciones, dos sustituyentes adyacentes del anillo arilo, junto con los átomos del anillo a los que están unidos, forman un anillo aromático de 5 o 6 miembros o no aromático de entre 4 y 8 miembros fusionado opcionalmente sustituido con entre 0 y 3 heteroátomos del anillo seleccionados entre el grupo que consiste en O, N, y S. Por lo tanto, el término "arilo", como se lo utiliza en la presente, incluye grupos en donde un anillo arilo está fusionado a uno o más anillos heteroarilo, cicloalifático, o heterociclilo, donde el radical o punto de unión está en el anillo aromático. Los ejemplos que no constituyen limitación alguna de dichos sistemas de anillos fusionados incluyen indolilo, isoindolilo, benzotienilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, indazolilo, benzimidazolilo, benztiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, fluorenilo, indanilo, fenantridinilo, tetrahidronaftilo, indolinilo, fenoxazinilo, benzodioxanilo, y benzodioxolilo. Un grupo arilo puede ser monocíclico, bicíclico, tricíclico o policíclico, preferentemente monocíclico, bicíclico o tricíclico, más preferentemente monocíclico o bicíclico. El término "arilo" puede utilizarse con los términos "grupo arilo", "porción arilo", y "anillo arilo".
Un grupo "aralquilo" o "arilalquilo" comprende un grupo arilo unido de manera covalente a un grupo alquilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido en forma independiente. Preferentemente, el grupo aralquilo es C6-io artl(C1-6)alquilo, C6-io aril(Ci-4)alquilo, o C6-io aril(C1-3)atquilo, incluyendo, sin que esto constituya limitación alguna, bencilo, fenetilo, y naftilmetilo.
Los términos "heteroarilo" y "heteroar-", utilizados solos o como parte de una porción mayor, por ejemplo, heteroaralquilo, o "heteroaralcoxi", hacen referencia a grupos con entre 5 y 14 átomos del anillo, preferentemente 5, 6, 9, o 10 átomos del anillo; con 6, 10, o 14 electrones? compartidos en un arreglo cíclico; y que tienen, además de átomos de carbono, entre uno y cuatro heteroátomos. El término "heteroátomo" hace referencia a nitrógeno, oxígeno, o azufre, e incluye cualquier forma oxidada de nitrógeno o azufre, y cualquier forma cuaternizada de un nitrógeno básico. Por lo tanto, cuando se lo utiliza en relación a un átomo del anillo de un heteroarilo, el término "nitrógeno" incluye un nitrógeno oxidado (/V-óxido de como en piridina). Ciertos átomos de nitrógeno de grupos heteroarilo de 5 miembros también pueden estar sustituidos, como se describe más adelante. Los grupos heteroarilo incluyen, sin que esto constituya limitación alguna, radicales derivados de tiofeno, furano, pirrol, imidazol, pirazol, triazol, tetrazol, oxazol, isoxazol, oxadiazol, tiazol, isotiazol, tiadiazol, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, indolizina, naftiridina, pteridina, pirrolopiridina, imidazopiridina, oxazolopiridina, tiazolopiridina, triazolopiridina, pirrolopirimidina, purina, y triazolopirimidina. Como se lo utiliza en la presente, la frase "radical derivado de" significa un radical monovalente producido por eliminación de un radical hidrógeno del sistema de anillos heteroaromático madre. El radical (es decir, el punto de unión del heteroarilo al resto de la molécula) puede crearse en cualquier posición susceptible de sustitución en cualquier anillo del sistema de anillos heteroarilo madre.
En algunas realizaciones, dos sustituyentes adyacentes sobre el heteroarilo, junto con los átomos del anillo a los que están unidos, forman un anillo aromático de 5 o 6 miembros o no aromático de entre 4 y 8 miembros fusionado opcionalmente sustituido con entre 0 y 3 heteroátomos del anillo seleccionados entre el grupo que consiste en O, N, y S. Por lo tanto, los términos "heteroarilo" y "heteroar-", como se lo utiliza en la presente, también incluyen grupos en donde un anillo heteroaromático está fusionado a uno o más anillos arilo, cicloalifático, o heterociclilo, donde el radical o punto de unión es sobre el anillo heteroaromático. Los ejemplos que no constituyen limitación alguna incluyen indolilo, isoindolilo, benzotienilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, indazolilo, benzimidazolilo, benztíazolilo, benzoxazolilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 4H-quinolizinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, y pirido[2,3-b]-1 ,4-oxazin-3(4H)-ona. Un heteroarilo grupo puede ser monocíclico, bicíclico, tricíclico o policíclico, preferentemente monocíclico, bicíclico o tricíclico, más preferentemente monocíclico o bicíclico. El término "heteroarilo" puede utilizarse con los términos "anillo heteroarilo", o "grupo heteroarilo", donde cualquiera de dicho términos incluye anillos que están opcionalmente sustituidos. El término "heteroaralquilo" hace referencia a un grupo alquilo sustituido con un heteroarilo, donde las porciones alquilo y heteroarilo están sustituidas en forma independiente.
Como se los utiliza en la presente, los términos " anillo aromático " y "sistema de anillos aromático " hacen referencia a un grupo monocíclico, bicíclico o tricíclico opcionalmente sustituido con entre 0 y 6, preferentemente entre 0 y 4 heteroátomos del anillo, y que tiene 6, 10, o 14 electrones? compartidos en un arreglo cíclico. Por lo tanto, los términos " anillo aromático " y " sistema de anillos aromático " comprenden los grupos arilo y heteroarilo.
Como se lo utiliza en la presente, los términos "heterociclo", "heterociclilo", " radical heterocíclico ", y " anillo heterocíclico " son equivalentes y hacen referencia a una porción heterocíclica monocíclica de entre 3 y 7 miembros, o bicíclica fusionada de entre 7 y 10 miembros, o en puente de entre 6 y 10 miembros estable que está saturada o parcialmente insaturada, y que tiene, además de átomos de carbono, uno o más, preferentemente entre uno y cuatro, heteroátomos, como se ha definido. Cuando se lo utiliza en relación a un átomo del anillo de un heterociclo, el término "nitrógeno" incluye un nitrógeno sustituido. Por ejemplo, en un anillo heterociclilo con entre 1 y 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre o nitrógeno, el nitrógeno puede ser N (como en 3,4-dihidro-2H-pirrolilo), NH (como en pirrolidinilo), o +NR (como en pirrolidinilo A-sustituido). Un anillo heterocíclico puede estar unido en cualquier átomo de carbono o heteroátomo que resulte en una estructura estable, y cualquiera de los átomos del anillo puede estar opcionalmente sustituido. Los ejemplos de dichos radicales heterocíclicos saturados o parcialmente insaturados incluyen, sin que esto constituya limitación alguna, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, pirrolidinilo, pirrolidonilo, piperidinilo, pirrolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, decahidroquinolinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, dioxanilo, dioxolanilo, diazepinilo, oxazepinilo, tiazepinilo, morfolinilo, y quinuclidinilo.
En algunas realizaciones, dos sustituyentes adyacentes en un anillo heterocíclico, junto con los átomos del anillo a los que están unidos, forman un anillo aromático fusionado de 5 o 6 miembros o no aromático de entre 3 y 8 miembros opcionalmente sustituido con entre 0 y 3 heteroátomos del anillo seleccionados entre el grupo que consiste en O, N, y S. Por lo tanto, los términos "heterociclo", "heterociclilo", " anillo heterociclilo ", " grupo heterocíclico ", " porción heterocíclica ", y " radical heterocíclico ", son equivalentes en la presenta, e incluyen grupos en donde un anillo heterociclilo está fusionado a uno o más anillos arilo, heteroarilo, o cicloalifático, como por ejemplo indolinilo, 3H-indolilo, cromanilo, fenantridinilo, o tetrahidroquinolinilo, donde el radical o punto de unión es sobre el anillo heterociclilo. Un grupo heterociclilo puede ser monocíclico, bicíclico, tricíclico o policíclico, preferentemente monocíclico, bicíclico o tricíclico, más preferentemente monocíclico o bicíclico. El término "heterociclilalquilo'' hace referencia a un grupo alquilo sustituido con un heterociclilo, donde las porciones alquilo y heterociclilo están sustituidas en forma independiente.
Como se lo utiliza en la presente, el término "parcialmente insaturado" hace referencia a una porción anillo que incluye al menos un enlace doble o triple entre átomos del anillo. El término " parcialmente insaturado " comprende anillos con múltiples sitios de ¡nsaturación, pero no incluye porciones arilo o heteroarilo, como se ha definido en la presente.
Los términos "haloalifático", "haloalquilo", "haloalquenilo" y "haloalcoxi" hacen referencia a un grupo alifático, alquilo, alquenilo o alcoxi, según el caso, que está sustituido con uno o más átomos de halógeno. Como se lo utiliza en la presente, el término "halógeno" o "halo" significa F, Cl, Br, o I. El término "fluoroalifático" hace referencia a una porción haloalifática donde el halógeno es fluoro, incluyendo grupos alifáticos perfluorados. Los ejemplos de grupos fluoroalifático incluyen, sin que esto constituya limitación alguna, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2-fluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1 ,1 ,2-trifluoroetilo, 1 ,2,2-trifluoroetilo, y pentafluoroetilo.
El término " grupo de unión " o "conector" significan una porción orgánica que conecta dos partes de un compuesto. Los conectores típicamente comprenden un átomo como por ejemplo oxígeno o azufre, una unidad como por ejemplo -NH-, -CH2-, -C(O)-, -C(0)NH-, o una cadena de átomos, como por ejemplo una cadena alquileno. La masa molecular de un conector está típicamente en el rango de aproximadamente 14 a 200, preferentemente en el rango de 14 a 96 con una longitud de hasta aproximadamente seis átomos. En algunas realizaciones, el conector es una cadena C1-6 alquileno.
El término "alquileno" hace referencia a un grupo alquilo bivalente. Una "cadena alquileno " es un grupo polimetileno, es decir, -(CH2)x-, donde x es un entero positivo, preferentemente entre 1 y 6, entre 1 y 4, entre 1 y 3, entre 1 y 2, o entre 2 y 3. Una cadena alquileno sustituida es un grupo polimetileno en donde uno o más átomos de hidrógeno de metileno se reemplazan por un sustituyente. Los sustituyentes adecuados incluyen los que se describen más adelante para un grupo alifático sustituido. Una cadena alquileno también puede estar sustituida en una o más posiciones con un grupo alifático o un grupo alifático sustituido.
Una cadena alquileno también puede estar opcionalmente interrumpida por un grupo funcional. Una cadena alquileno está "interrumpida" por un grupo funcional cuando una unidad metileno interna se reemplaza por el grupo funcional. Los ejemplos que no constituyen limitación alguna de "grupos funcionales de interrupción " adecuados incluyen -C(R*)=C(R*)-, -C=C-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -S(0)2N(R+)-, -N(R*)-, -N(R+)CO-, -N(R+)C(0)N(R , -N(R+)C(=NR+)-N(R+)-, -N(R+)-C(=NR , -N(R+)C02-, -N(R+)S02-, -N(R+)S02N(R+)-, -OC(O)-, -OC(0)0-, -OC(0)N(R , -C(O)-, -C02-, -C(0)N(R+)-, -C(0)-C(0)-, -C(=NR N(R+)-, -C(NR N-, -C(=NR 0-, -C(0*)=N-, -C(R°)=N-0-, o -N(R N(R . Cada R\ en forma independiente, es hidrógeno o un grupo alifático, arito, heteroarilo, o heterociclilo opcionalmente sustituido, o dos R+ sobre el mismo átomo de nitrógeno, tomados junto con el átomo de nitrógeno, forman un anillo aromático o no aromático de entre 5 y 8 miembros que tiene, además del átomo de nitrógeno, entre 0 y 2 heteroátomos del anillo seleccionados entre N, O, y S. Cada R* es en forma independiente hidrógeno o un grupo alifático, arilo, heteroarilo, o heterociclilo opcionalmente sustituido.
Los ejemplos de cadenas C3-6 alquileno que están " interrumpidas " con -O- incluyen, por ejemplo, -CH2OCH2-, -CH20(CH2)2-, -CH20(CH2)3-, -CH20(CH2)4-, -(CH2)2OCH2-, -(CH2)20(CH2)2-, -(CH2)20(CH2)3-, -(CH2)30(CH2)-, -(CH2)30(CH2)2- , y -(CH2)40(CH2)-. Otros ejemplos de cadenas alquileno que están "interrumpidas" con grupos funcionales incluyen -CH2ZCH2-, -CH2Z(CH2)2-, -CH2Z(CH2)3-, -CH2Z(CH2)4-, -(CH2)2ZCH2-, -(CH2)2Z(CH2)2-, -(CH2)2Z(CH2)3-, -(CH2)3Z(CH2)-, -(CH2)3Z(CH2)2- , y -(CH2)4Z(CH2)-, donde Z es uno de los grupos funcionales "de interrupción " que se han enumerado.
Una persona con experiencia normal en el arte reconocerá que cuando una cadena alquileno que tiene una interrupción está unida a un grupo funcional, ciertas combinaciones no serían suficientemente estables para el uso farmacéutico. Similarmente, ciertas combinaciones de T1 y R2c, o T2 y R2d, no serían suficientemente estables para el uso farmacéutico. Sólo los compuestos estables o químicamente factibles se encuentran en el alcance de la presente invención. Un compuesto estable o químicamente factible es uno que mantiene su integridad lo suficiente para ser útil para la administración terapéutica o profiláctica a un paciente. Preferentemente, la estructura química no se antera sustancialmente cuando se mantiene a una temperatura menor de -70 °C, menor de -50 °C, menor de -20 °C, menor de 0 °C, o menor de 20 °C, en ausencia de humedad u otras condiciones químicamente reactivas por al menos una semana.
El término "sustituido", como se usa en la presente, significa que un radical hidrógeno del grupo designado está reemplazado con el radical de un sustituyente específico, con la condición de que la sustitución dé como resultado un compuesto estable o químicamente factible. El término "sustituible", cuando se usa en referencia a un átomo designado, significa que hay un radical hidrógeno unido al átomo, que puede ser reemplazado con el radical de un sustituyente adecuado.
La frase "uno o más sustituyentes", como se usa en la presente, se refiere a un número de sustituyentes que iguala entre uno y el máximo número de sustituyentes posibles en base al número de sitios de unión disponibles, con la condición de que se cumplan las condiciones anteriores de estabilidad y factibilidad química. A menos que se indique de otro modo, un grupo opcionalmente sustituido puede tener un sustituyente en cada posición sustituible del grupo, y los sustituyentes pueden ser tanto los mismos como diferentes.
Como se usa en la presente, el término "independientemente seleccionados" significa que se pueden seleccionar los mismos o diferentes valores de múltiples casos de una dada variable en un compuesto único.
Un arilo (incluyendo el grupo arilo en aralquilo, aralcoxilo, ariloxialquilo y similares) o grupo heteroarilo (incluyendo el grupo heteroarilo en heteroaralquilo y heteroaralcoxilo y similares) puede contener uno o más sustituyentes. Entre los ejemplos a modo ilustrativo de sustituyentes adecuados en el átomo de carbono insaturado de un grupo arilo o heteroarilo se incluyen -halo, -N02, -CN, -R*, -C(R*)=C(R*)2, -C=C-R*, -OR*, -SR°, -S(O)R0, -S02R°, -S03R*, -S02N(R+)2, -N(R+)2, -NR+C(0)R*, -NR+C(0)N(R+)2, -N(R+)C(=NR+)-N(R+)2, -N(R+)-C(=NR+)-R°, -NR+C02R°, -NR+S02R°, -NR+S02N(R+)2, -0-C(0)R*, -0-C02R*, -OC(0)N(R+)2, -C(0)R*, -C02R*. -C(0)-C(0)R*, -C(0)N(R+)2, -C(0)N(R+)-OR*. -C(0)N(R+)C(=NR+)-N(R+)2, -N(R+)C(=NR+)-N(R+)-C(0)R*, -C(=NR+)-N(R*)2, -C(=NR+)-OR*. -N(R+)-N(R+)2l -C(=NR+)-N(R+)-OR*, -C(R°)=N-OR*. -P(0)(R*)2, -P(0)(OR*)2, -0-P(0)-OR*. y -P(0)(NR+)-N(R+)2l en donde R° es un grupo alifático, arilo, o heteroarilo opcionalmente sustituido, y R+ y R* son como se definió anteriormente, o dos sustituyentes adyacentes, tomados juntos con sus átomos intervinientes, forman un anillo de entre 5 y 6 miembros insaturado o parcialmente insaturado que tiene entre 0 y 3 átomos anulares seleccionados del grupo formado por N, O, y S.
Un grupo alifático o un anillo heterocíclico no aromático puede estar sustituido con uno o más sustituyentes. Entre los ejemplos de sustituyentes adecuados en el átomo saturado de un grupo alifático o de un anillo heterocíclico no aromático se incluyen, a modo de ejemplo ilustrativo, aquellos listados anteriormente para el carbono insaturado de un grupo arilo o heteroarilo y los siguientes: =0, =S, =C(R*)2, =N-N(R*)2, =N-OR*, =N-NHC(0)-R*, =N-NHC02R°, =N-NHS02R°, o =N-R*, donde cada R* y R° es como se lo definió anteriormente.
Los sustituyentes adecuados de un átomo de nitrógeno sustituible de un anillo heteroarilo o heterocíclico no aromático incluyen, a modo de ejemplo ilustrativo, -R*, -N(R*)2, -C(0)R*, -C02R*, -C(0)-C(0)R* -C(0)CH2C(0)R*, -S02R*, -S02N(R*)2, -C(=S)N(R*)2, -C(=NH)-N(R*)2, y -NR*S02R*; en donde cada R* es como se lo definió anteriormente. Un átomo de nitrógeno anular de un anillo heteroarilo o heterocíclico no aromático también puede ser oxidado para formar el correspondiente compuesto /V-hidroxi o /V-óxido. Un ejemplo a modo ilustrativo de dicho heteroarilo que tiene un átomo de nitrógeno anular oxidado es / -oxidopiridilo.
El término "alrededor de" se usa en la presente para referirse a aproximadamente, en la región de, casi, o cerca. Cuando el término "alrededor de" se usa junto con un rango numérico, éste modifica aquel rango extendiendo sus límites por encima y por debajo de los valores numéricos detallados. En general, el término "alrededor de" se usa en la presente para modificar un valor numérico por encima y por debajo del valor indicado con una varianza de 10%.
Como se usa en la presente, el término "comprende" significa "incluye, a modo de ejemplo ilustrativo." Para una persona con experiencia en el arte resultará evidente que ciertos compuestos de esta invención pueden existir en formas tautoméricas, todas dichas formas de los compuestos incluidas en el alcance de la invención. A menos que se indique de otro modo, las estructuras que se describen en la presente también tienen como intención incluir todos los isómeros geométricos (o conformacionales), es decir, isómeros de doble enlace (Z) y (£) e isómeros conformacionales (Z) y (£), así como todas las formas estereoquímicas de la estructura; es decir, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico. Por lo tanto, los isómeros estereoquímicos simples así como las mezclas enantioméricas y diastereoméricas de los presentes compuestos están incluidos en el alcance de la invención. Cuando una mezcla está enriquecida en un estereoisómero en relación a otro estereoisómero, la mezcla puede contener, por ejemplo, un exceso enantiomérico de al menos 50%, 75%, 90%, 99%, ó 99,5%.
A menos que se indique de otro modo, las estructuras descritas en la presente también tiene como intención incluir compuestos que sólo difieren en la presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, los compuestos que tienen la presente estructura excepto por el reemplazo de un átomo de hidrógeno por un deuterio o tritio, o por el reemplazo de un átomo de carbono por un carbono enriquecido en 13C o C están incluidos en el alcance de la invención.
En los compuestos de fórmula (/), la variable P es hidrógeno o un grupo bloqueante de grupo amino. Los ejemplos a modo ilustrativo de grupos bloqueantes de grupos amino se pueden encontrar en P.G.M. Wuts y T.W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4ta ed.), John Wiley & Sons, NJ (2007), e incluyen, por ejemplo, grupos acilo, sulfonilo, oxiacilo, y aminoacilo.
En algunas realizaciones, P es Rc-C(0)-, Rc-0-C(0)-, Rc-N(R c)-C(0)-, Rc-S(0)2-, o Rc-N(R4c)-S(0)2-, donde Rc se selecciona entre el grupo que consiste en 01-6 alifático, C1-6 fluoroalifático, -RD, -T1-RD, y -T1-R2c, y las variables T\ R°, R2c, y R c tienen los valores que se describen más delante.
La variable R c es hidrógeno, C1-4 alquilo, Ci- fluoroalquilo, o C6-io ar(C1-4 alquilo, donde la porción arilo está sustituida o no está sustituida. En algunas realizaciones, R4c es hidrógeno o C1-4 alquilo. En ciertas realizaciones particulares, R4c es hidrógeno.
La variable T1 es una cadena Ci-6 alquileno sustituida con entre 0 y 2 sustituyentes R3a o R3b seleccionados en forma independiente, donde la cadena alquileno está opcionalmente interrumpida por -C(R5)=C(R5)-, -C=C-, o -O-. Cada R3a se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en -F, -OH, -0(C1-4 alquilo), -CN, -N(R4)2, -C(0)(CM alquilo), -C02H, -COz(C alquilo), -C(0)NH2, y -C(0)-NH(C alquilo). Cada R3b es en forma independiente un C1-3 alifático opcionalmente sustituido con R3a o R7. Cada R7 es un grupo aromático sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, T1 es una cadena C1-4 alquileno.
La variable R2c es halo, -OR5, -SR6, -S(0)R6, -SOzR6, -S02N(R )2, -N(R4)2, -NR C(0)R5, -NR4C(0)N(R )2, -NR4C02R6, -N(R4)S02R6, -N(R )S02N(R4)2, -0-C(0)R5, -OC(0)N(R4)2, -C(0)R5, -C02R5, o -C(0)N(R )2, donde: cada R4 es en forma independiente hidrógeno o un grupo alifático, arilo, heteroarilo, o heterociclilo opcionalmente sustituido; o dos R4 sobre el mismo átomo de nitrógeno, tomados junto con el átomo de nitrógeno, forman un anillo heterociclilo de entre 4 y 8 miembros opcionalmente sustituido que tiene, además del átomo de nitrógeno, entre 0 y 2 heteroátomos del anillo seleccionados en forma independiente entre N, O, y S; cada R5 es en forma independiente hidrógeno o un grupo alifático, arilo, heteroarilo, o heterociclilo opcionalmente sustituido; y cada R6 es en forma independiente un grupo alifático, arilo, o heteroarilo opcionalmente sustituido.
La variable RD es un anillo aromático, heterociclilo, o cicloalifático sustituido o no sustituido, que está opcionalmente fusionado a un anillo aromático, heterociclilo o cicloalifático sustituido o no sustituido. Cada átomo de carbono saturado del anillo en R no está sustituido o está sustituido con =0, Rd, o R8d. Cada átomo de carbono insaturado del anillo en RD no está sustituido o está sustituido con Rd o R8d. Cada átomo de nitrógeno del anillo susceptible de sustitución en RD no está sustituido o está sustituido con -C(0)R5, -C(0)N(R4)2, -C02R6, -S02R6, -S02N(R4)2, C^ alifático, un C6-10 arilo sustituido o no sustituido, o un C6.10 ar(C1. )alquilo, donde la porción arilo del mismo está sustituida o no está sustituida.
En algunas realizaciones, uno o dos átomos de carbono saturados del anillo en RD están sustituidos con =0; los demás átomos de carbono del anillo susceptibles de sustitución en RD están sustituidos con entre O y 2 Rd y entre O y 2 R8d; y cada átomo de nitrógeno del anillo susceptible de sustitución en RD no está sustituido o está sustituido con -C(0)R5, -C(0)N(R )2, -C02R6, -S02R6, -S02N(R4)2, C1-4 al if ático, un C6.io arilo sustituido o no sustituido, o un C6-io ar(C1-4)alquilo, donde la porción arilo del mismo está sustituida o no está sustituida. Cada Rd se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en C1-6 alifático, C1-6 fluoroalifático, halo, -R1d, -R2d, -T2-R1d, y -T2-R2d, donde las variables T2, R1d, R2d y R8d t¡enen |0S valores que se describen más delante.
T2 es una cadena C1-6 alquileno sustituida con entre 0 y 2 sustituyentes R3a o R3b seleccionados en forma independiente, donde la cadena alquileno está opcionalmente interrumpida por -C(R5)=C(R5)-, -C=C-, o -O-. Las variables R3a y R3b tienen los valores que se han descrito.
Cada R1 es en forma independiente un anillo arilo, heteroarilo, heterociclilo, o cicloalifático sustituido o no sustituido.
Cada R2d es en forma independiente -N02, -CN, -C(R5)=C(R5)2, -C=C-R5, -OR5, -SR6, -S(0)R6, -S02R6, -S02N(R4)2, -N(R )2, -NR C(0)R5, -NR4C(0)N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-N(R4)2, -N(R )C(=NR )-R6, -NR4C02R6, -N(R )S02R6, -N(R4)S02N(R )2, -0-C(0)R5, -OC(0)N(R )2, -C(0)R5, -C02R5, -C(0)N(R )2, -C(0)N(R )-OR5, -C(0)N(R4)C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)C(=NR )-N(R )-C(0)R5, o -C(=NR )-N(R4)2.
Cada R8d se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en C -4 alifático, fluoroalifático, halo, -OH, -0(Ci.4 alifático), -NH2, -NH(Ci_4 alifático), y alifático)2.
En algunas realizaciones, RD es un sistema de anillos monocíclico o bicíclico sustituido o no sustituido seleccionado entre el grupo que consiste en furanilo, tienilo, pirrolilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, fenilo, piridinilo, pirídazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, benzofuranilo, benzotiofeniio, indolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzimidazolilo, indazolilo, purinilo, naftilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinoxalinilo, y dihidrobenzoxazinilo. En algunas realizaciones, RD es un sistema de anillos monocíclico o bicíclico sustituido o no sustituido seleccionado entre el grupo que consiste en fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, naftiio, benzimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinoxalinilo, y dihidrobenzoxazinilo.
En algunas realizaciones, uno o dos átomos de carbono saturados del anillo en RD están sustituidos con =0, y los demás átomos de carbono del anillo susceptibles de sustitución en R° están sustituidos con entre O y 1 RD y entre O y 2 R8D, donde: cada RD se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en CL6 alifático, C1-6 fluoroalifático, halo, -R1D, -R2D, -T2-R1D, y -T2-R2D; T2 es una cadena C1-3 alquileno que no está sustituida o está sustituida con R3A o R3B; cada R1D es en forma independiente un anillo arilo, heteroarilo, heterociclilo, o cicloalifático sustituido o no sustituido; y cada R2D es en forma independiente -OR5, -SR6, -S(0)R6, -S02R6, -S02N(R )2> -N(R )2, -NR4C(0)R5, -NR4C(0)N(R4)2, -0-C(0)R5, -OC(0)N(R4)2, -C(0)R5, -C02R5, o -C(0)N(R )2.
En algunas realizaciones, la variable RD tiene la fórmula -Q-RE, donde Q es -O-, -NH-, o -CH2-, y RE es un anillo arilo, heteroarilo, heterociclilo, o cicloalifático sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, RE es un anillo fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo sustituido o no sustituido.
En algunas realizaciones, P tiene la fórmula R0-C(O)-, donde R° es C1-4 alquilo, C1- fluoroalquilo, o C6-io ar(C1-4) alquilo, donde la porción arilo del mismo está sustituida o no está sustituida. En ciertas de dichas realizaciones, P se selecciona entre el grupo que consiste en acetilo, trifluoroacetilo, y fenilacetilo.
En algunas otras realizaciones, P tiene la fórmula RD-C(0)-, donde RD es un fenilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, quinolinilo, o quinoxalinilo sustituido o no sustituido. En ciertas realizaciones, P tiene la fórmula RD-C(0)-, donde RD es un fenilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, naftiio, quinolinilo, quinoxalinilo, benzimidazolilo, o dihidrobenzoxazinilo sustituido con entre 0 y 1 RD y entre 0 y 2 R8D. En ciertas realizaciones particulares, P tiene la fórmula RD-C(0)-, donde RD es un piridinilo, pirazinilo, o pirimidinilo, que está sustituido con un sustituyente de fórmula -0-RE, y RE es un fenilo sustituido o no sustituido. En ciertas otras realizaciones particulares, P tiene la fórmula RD-C(0)-, donde RD es un fenilo, que está sustituido con un sustituyente de fórmula -0-RE, y RE es piridinilo, pirazinilo, o pirimidinilo sustituido o no sustituido.
En algunas otras realizaciones, P tiene la fórmula Rc-S02-, donde Rc es -RD o -T1-RD, donde T1 es alquileno y RD es un fenilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, naftilo, quinolinilo, quinoxalinilo, benzimidazolilo, o dihidrobenzoxazinilo sustituido con entre 0 y 1 Rd y entre 0 y 2 R8d. En algunas realizaciones, P tiene la fórmula RD-S02-, donde RD es un fenilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, quinolinilo, o quinoxalinilo sustituido o no sustituido. En ciertas realizaciones, P tiene la fórmula RD-S02-, donde R es un fenilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, naftilo, quinolinilo, quinoxalinilo, benzimidazolilo, o dihidrobenzoxazinilo sustituido con entre 0 y 1 Rd y entre 0 y 2 R8d. En ciertas realizaciones particulares, P tiene la fórmula RD-S02-, donde RD es un piridinilo, pirazinilo, o pirimidinilo, que está sustituido con un sustituyente de fórmula -0-RE, y RE es un fenilo sustituido o no sustituido. En ciertas otras realizaciones particulares, P tiene la fórmula RD-S02-, donde RD es un fenilo, que está sustituido con un sustituyente de fórmula -0-RE, y RE es piridinilo, pirazinilo, o pirimidinilo sustituido o no sustituido.
La variable Ra1, y cada variable Ra2, en forma independiente, son Ci_3 alifático, Ce fluoroalifático, -(CH2)m-CH2-RB, -(CH2)m-CH2-NHC(=NR4)NH-Y, -(CH2)m-CH2-CON(R4)2, -(CH2)m-CH2-N(R4)CON(R4)2, -(CH2)m-CH(R6)N(R )2, -(CH2)m-CH(R5)-OR5, o -(CH2)m-CH(Rs)-SR6, donde las variables R4, R5, y R6 tienen los valores que se han descrito, y las variables RB y m tienen los valores que se describen más adelante.
Cada RB, en forma independiente, es un sistema de anillos monocíclico o bicíclico sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, cada RB es en forma independiente un anillo fenilo, piridilo, indolilo, benzimidazolilo, naftilo, quinolinilo, quinoxalinilo, o isoquinolinilo sustituido o no sustituido. En ciertas realizaciones, RB es un anillo fenilo sustituido o no sustituido.
La variable m es 0, 1 , o 2. En algunas realizaciones, m es 0 o 1.
En algunas realizaciones, Ra1 y Ra2 son cada uno en forma independiente C1-6 alifático, C^e fluoroalifático, o -(CH2)m-CH2-RB, y m es 0 o 1 . En algunas de dichas realizaciones, RB es fenilo sustituido o no sustituido.
En algunas realizaciones, Ra1 es C1-6 alifático, -(CH2)m-CH2RB, o -(CH^-CHÍC^ alquil)-OH. En ciertas realizaciones, Ra es bencilo. En ciertas otras realizaciones, Ra1 es -CH2-CH(CH3)-OH.
En algunas realizaciones, Ra2 es C1-6 alifático o -(CH2)m-CH2RB. En ciertas realizaciones, Ra2 es isopropilo, bencilo, o fenetilo.
La variable A es 0, 1 , o 2. En algunas realizaciones, A es 0 o 1. En ciertas realizaciones, A es 0.
En algunas realizaciones, la invención hace referencia a un compuesto de fórmula (I) caracterizado por la fórmula (l-A): o una sal farmacéuticamente aceptable o un anhídrido de ácido borónico del mismo, donde cada una de las variables P, Ra1 , Ra2, A, Z y Z2 tiene los valores y valores preferidos que se han descrito para la fórmula (/).
En ciertas realizaciones, la invención hace referencia a un compuesto de fórmula (/) caracterizado por la fórmula (l-B): (l-B) o una sal farmacéuticamente aceptable o un anhídrido de ácido borónico del mismo, donde cada una de las variables P, Ra1, Ra2, A, Z1, y Z2 tiene los valores y valores preferidos que se han descrito para la fórmula (/).
En ciertas realizaciones particulares, la invención hace referencia a un compuesto de fórmula (/), caracterizado por la fórmula (II): o una sal farmacéuticamente aceptable o un anhídrido de ácido borónico del mismo, donde cada una de las variables P, Z y Z2 tiene los valores y valores preferidos que se han descrito para la fórmula (/).
En algunas realizaciones, la invención hace referencia a un compuesto de fórmula (II), en donde P tiene la fórmula RD-C(0)-, donde RD es un fenilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, quinolinilo, o quinoxalinilo sustituido o no sustituido. En ciertas realizaciones, P tiene la fórmula RD-C(0)-, donde RD es un fenilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, naftilo, quinolinilo, quinoxalinilo, benzimidazolilo, o dihidrobenzoxazinilo sustituido con 0-1 Rd y 0-2 R8d. En ciertas realizaciones particulares, P tiene la fórmula RD-C(0)-, donde RD es un piridinilo, pirazinilo, o pirimidinilo, que está sustituido con un sustituyente de fórmula -0-RE, y RE es un fenilo sustituido o no sustituido. En ciertas otras realizaciones particulares, P tiene la fórmula RD-C(0)-, donde RD es un fenilo, que está sustituido con un sustituyente de fórmula -0-RE, y RE es un piridinilo, pirazinilo, o pirimidinilo sustituido o no sustituido.
En algunas otras realizaciones, la invención hace referencia a un compuesto de fórmula (II), en donde P tiene la fórmula Rc-S02-, donde Rc es -RD o -T1-RD, donde T1 es Ci-4 alquileno y RD es un fenilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, naftilo, quinolinilo, quinoxalinilo, benzimidazolilo, o dihidrobenzoxazinilo sustituido con 0-1 Rd y 0-2 RBd. En algunas realizaciones, P tiene la fórmula RD-S02-, donde RD es un fenilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, quinolinilo, o quinoxalinilo sustituido o no sustituido. En ciertas realizaciones, P tiene la fórmula RD-S02-, donde RD es un fenilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, naftilo, quinolinilo, quinoxalinilo, benzimidazolilo, o dihidrobenzoxazinilo sustituido con 0-1 Rd y 0-2 R8d. En ciertas realizaciones particulares, P tiene la fórmula RD-S02-, donde RD es un piridinilo, pirazinilo, o pirimidinilo, que está sustituido con un sustituyente de fórmula -0-RE, y RE es un fenilo sustituido o no sustituido. En ciertas otras realizaciones particulares, P tiene la fórmula RD-S02-, donde RD es un fenilo, que está sustituido con un sustituyente de fórmula -0-RE, y RE es un piridinilo, pirazinilo, o pirimidinilo sustituido o no sustituido.
Los ejemplos representativos de compuestos de fórmula (/) se muestran en la Tabla 1.
Tabla 1 : Inhibidores de Proteasoma 1 2 7 8 13 14 17 18 21 22 ? ?? 39 40 45 46 47 48 Los compuestos de la Tabla 1 también pueden identificarse con los siguientes nombres químicos: Compuesto Nombre químico 1 ácido [(1 R)-2-ciclobutil-1 -({(2S)-2-[(2-naftilsulfonil)amino]-3- fenilpropanoil}amino)etil]borónico 2 ácido {(1 R)-2-ciclobutil-1 -[((2S)-2-{[(2-fenoxipiridin-3-il)carbonil]amino}-3- fenilpropanoil)amino]etil}borónico 3 ácido {(1 R)-2-ciclobutil-1 -[((2S)-2-{[4-hidroxi-3-(morfolin-4- ilmetil)benzoil)amino}-3-fenilpropanoil)amino]etil}borónico 4 ácido [(1 ft,4S,7S)-4-bencil-1 -(ciclobutilmetil)-9,9-dioxido-3,6-dioxo-10-fenil- 7-(2-feniletil)-9-tia-2,5,8-triazadec-1-il]borónico 5 ^-[(I SJ-l-bencil^-aílR^-ciclobutil-l-KSaS^S.eSJa^-Sa.S.S- trimetilhexahidro-4,6-metan-1 ,3,2-benzodioxaborol-2-il]etil}amino)-2-oxoetil]- 2,5-diclorobenzamida ácido [(1R)-2-ciclobutil-1-({(2S)-2-[(2,5-diclorobenzoil)amino]-3-fen¡lpropanoil}amino)etil]borónico ácido [(1/?)-2-ciclobutil-1-({(2S)-2-[(3-fenoxibenzoil)amino]-3-fenilpropanoil}amino)etil]borónico ácido (2S)-A/-{(1 R)-2-ciclobutil-1-[(3aS,4S,6S,7af?)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metan-1 ,3,2-benzodioxaborol-2-il]etil}-2-{[(4-metil-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzoxazin-7-il)sulfonil]amino}-3-fenilpropanamida /V-[(1 S)-1-bencil-2-({(1f?)-2-ciclobutil-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metan-1 ,3,2-benzodioxaborol-2-il]etil}amino)-2-oxoetil]- 2-fenoxinicotinamida ?/-[(1 S)-1 -bencil-2-({(1 tf)-2-ciclobutil-1 -[(3aS,4S,6S,7af?)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metan-1 ,3,2-benzodioxaborol-2-il]etil}amino)-2-oxoetil]- 4-hidroxi-3-(morfolin-4-ilmetil)benzamida ácido {(1 f?)-2-ciclobutil-1 -[((2S)-2-{[(6-fenoxipiridin-3-il)sulfonil]amino}-3-fenilpropanoil)amino]etil}borónico (2S)-A/-{(1 f?)-2-ciclobutil-1-[(3aS,4S,6S,7af?)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metan-1 ,3,2-benzodioxaborol-2-il]etil}-2-[(2-naftilsulfonil)amino]-3-fenilpropanamida ?/-[(1 S)-1 -bencil-2-({(1 )-2-ciclobutil-1 -[(3aS,4S,6S,7af?)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metan-1 ,3,2-benzodioxaborol-2-il]etil}amino)-2-oxoetil]- 3-fenoxibenzamida /V-[(1 S)-1-bencil-2-({(1R)-2-ciclobutil-1-[(3aS,4S,6S,7af?)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metan-1 ,3,2-benzod¡oxaborol-2-il]etil}amino)-2-oxoetil]- 2-fenil-1 H-benzimidazol-5-carboxamida (2S)-A/-{(1f?)-2-ciclobutil-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metan-1 ,3,2-benzodioxaborol-2-il]etil}-3-fenil-2-[(piridin-3-ilsulfonil)amino]propanamida (2S)-2-(acetilamino)-/V-[(1 S)-1 -bencil-2-({(1 f?)-2-ciclobutil-1 -[(3aS,4S,6S,7a )-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metan-1 ,3,2-benzodioxaborol-2-il]etil}amino)-2-oxoetil]-4-fenilbutanamida ácido [(1 f?)-2-ciclobutil-1 -({(2S)-3-fenil-2-[(pirazin-2-ilcarbonil)amino]propanoil}amino)etil]borónico ácido {(1 R)-2-ciclobutil-1 -[((2S)-3-fenil-2-{[(2-fenil-1 H-benzimidazol-6-il)carbonil]amino}propanoil)amino]etil}borónico A/-[(1 S)-1-bencil-2-({(1R)-2-ciclobutil-1-[(3aS,4S,6S,7af?)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metan-1,3,2-benzodioxaborol-2-il]etil}amino)-2-oxoetil]- 2-{[3-(trifluorometil)fenil]amino}nicotinamida ácido {(1 R)-2-ciclobutil-1-[((2S)-2-{[(4-metil-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzoxazin-6-il)sulfonil]amino}-3-fenilpropanoil)amino]etil}borónico (2S)-/V-[(1 S)-1-bencil-2-({(1R)-2-ciclobutil-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metan-1,3,2-benzodioxaborol-2-il]etil}amino)-2-oxoetil]- 2-[(bencilsulfonil)amino]-4-fenilbutanamida ácido {(1 R)-1 -[((2S)-2-{[(2S)-2-(acetilamino)-4-fenilbutanoil]amino}-3-fenilpropanoil)amino]-2-ciclobutiletil}borónico ácido {(1f?)-2-ciclobutil-1-[((2S)-3-fenil-2-{[(2-{[3- (trifluorometil)fenil]amino}piridin-3-il)carbonil]amino}propanoil)amino]etil}borónico (2S)-A-{(1 ?)-2-ciclobutil-1-[(3aS,4S,6S,7a/?)-3a,5,5-trimetil exahidro-4,6-metan-1 ,3,2-benzodioxaborol-2-il)etil}-2-{[(6-fenoxipiridin-3-il)sulfonil]amino}- 3-fenilpropanamida ácido (R)-2-ciclobutil-1-((2S,3S)-3-hidroxi-2-(6-fenilpicolinamido)butanamido)et¡lborónico ácido (R)-2-ciclobutil-1-((2S,3S)-3-hidroxi-2-(pirazin-2-carboxamido)butanamido)etilborónico ácido (R)-2-ciclobutil-1-((S)-3-(4-metilbenzamido)-2-(6-fenilpicolinamido)propanamido)etilborónico ácido (R)-2-ciclobutil-1-((S)-3-(4-metilbenzamido)-2-(pirazin-2-carboxamido)propanamido)etilborónico ácido ((1 R)-2-ciclobutil-1 -{[(2S)-3-fenil-2-({[3-(piridin-2-ilcarbonil)fenil]sulfonil}amino)propanoil]amino}etil)borónico ácido {(1f?)-2-ciclobutil-1-[((2S)-2-{[(1-metil-1 H-indol-4-i!)sulfonil]amino}-3-fenilpropanoil)amino]etil}borónico ácido {(1 R)-2-ciclobutil-1-[((2S)-2-{[(6-morfolin-4-ilpiridin-3-il)sulfonil]am 3-fenilpropanoil)amino]etil}borónico ácido {(1 )-1-[((2S)-2-{[(6-cloro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzoxazin-7-il)sulfonil]amino}-3-fenilpropanoil)amino]-2-ciclobutiletil}borónico ácido {(1 R)-2-ciclobutil-1 -[((2S)-3-fenil-2-{[(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}fenil)sulfonil]amino}propanoil)amino]etil}borónico ácido {(1f?)-2-ciclobutil-1-[((2S)-2-{[(2,5-diclorofenil)sulfonil]amino}-3-fenilpropanoil)amino]etil}borónico ácido ((1R)-2-ciclobutil-1-{[(2S)-2-({[4-(1 ,3-oxazol-5-il)fenil]sulfonil}amino)-3-fen¡lpropanoil]amino}etil)borónico ácido {(1 R)-2-ciclobutil-1 -[((2S)-2-{[(4-metil-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzoxazin-6-il)carbonil]amino}-3-fenilpropanoil)amino]etil}borónico 38 ácido {(1 R)-2-ciclobutil-1 -[((2S)-2-{[(2,5-difluorofenil)sulfonil]amino}-3- fenilpropanoil)amino]etil}borónico 39 ácido {(1 ft)-2-c¡clobutil-1 -[((2S)-2-{[(6-fenoxipiridin-3-il)carbonil]amino}-3- fenilpropanoil)amino]etil}borónico 40 ácido {(1 ?)-2-ciclobutil-1-[((2S)-2-{[(1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5- il)sulfonil]amino}-3-fenilpropanoil)amino]etil}borónico 1 ácido ((1 R)-2-ciclobutil-1 -{[(2S)-3-fenil-2-({[4-(piridin-2- iloxi)fenil]sulfonil}amino)propanoil]arnino}etil)borónico 42 ácido {(1f?)-2-ciclobutil-1-[((2S)-3-hidroxi-2-{[(6-fenoxipiridin-3- il)sulfonil]amino}butanoil)amino]etil}borónico 43 ácido ((1f?)-2-ciclobutil-1-{[(2S)-3-fenil-2-({[4-(piridin-4- iloxi)fenil]sulfonil}amino)propanoil]anriino}etil)borónico 44 ácido ((1 f?)-2-ciclobutil-1-{[(2S)-2-({[3-(2-metil-1 ,3-tiazol-4- il)fenil]sulfonil}amino)-3-fenilpropanoil]amino}etil)borónico 45 ácido ((1f?)-2-ciclobutil-1-{[(2S)-3-fenil-2-({[4-(piridin-3- iloxi)fenil]sulfonil}arnino)propanoil]amino}etil)borónico 46 ácido {(1 R)-2-ciclobutil-1-[((2S)-3-hidroxi-2-{[(4-metil-3,4-dihidro-2H-1 ,4- benzoxazin-6-il)sulfonil]amino}butanoil)amino]etil}borónico 47 ácido [(1/?)-2-ciclobutil-1-({(2S)-2-[(isoquinolin-5-ilsulfonil)amino]-3- fenilpropanoil}amino)etil]borónico 48 ácido [(1R)-1-({(2S)-2-[(1 ,3-benzotiazol-6-ilsulfonil)amino]-3- fenilpropanoil}amino)-2-ciclobutiletil]borónico Como se usa en la presente, el término "ácido borónico" se refiere a un compuesto químico que contiene un grupo -B(OH)2. En algunas formas de realización, los compuestos de ácido borónico pueden formar anhídridos oligoméricos por deshidratación del grupo ácido borónico. Por ejemplo, Snyder et al., J. Am. Chem. Soc. 80:361 1 (1958), informa ácidos arilborónicos oligoméricos.
Como se usa en la presente, el término "anhídrido del ácido borónico" se refiere a un compuesto químico formado por combinación de una o más moléculas de un compuesto de ácido borónico, con pérdida de una o más moléculas de agua. Cuando se mezcla con agua, el compuesto de anhídrido de ácido borónico se hidrata para liberar el compuesto de ácido borónico libre. En diferentes formas de realización, el anhídrido de ácido borónico puede comprender dos, tres, cuatro, o más unidades de ácido borónico, y puede tener una configuración cíclica o lineal. Los ejemplos a modo ilustrativo de anhídridos de ácido borónico oligoméricos de compuestos de ácidos borónicos de péptidos de la invención se ilustran más abajo: En las formulas (1) y (2), la variable n es un entero entre 0 y alrededor de 10, preferentemente 0, 1 , 2, 3, ó 4. En algunas formas de realización, el compuesto de anhídrido de ácido borónico comprende un trímero cíclico ("boroxina") de fórmula (2), en donde n es 1. La variable W tiene la fórmula (3): en donde las variables P, Ra , y Ra2 tienen los valores y los valores preferidos descritos anteriormente para la fórmula (/).
En algunas formas de realización, al menos 80% del ácido boronico presente en el compuesto anhídrido de ácido boronico existe en una forma de anhídrido oligomérico simple. En algunas formas de realización, al menos 85%, 90%, 95%, ó 99% del ácido boronico presente en el compuesto anhídrido de ácido boronico existe en una forma de anhídrido oligomérico simple. En ciertas formas de realización preferidas, el compuesto anhídrido de ácido boronico consiste de, o consiste esencialmente de, una boroxina que tiene la fórmula (3).
El compuesto anhídrido de ácido boronico preferentemente se puede preparar a partir del correspondiente ácido boronico por exposición a condiciones deshidratantes, que incluyen, a modo de ejemplo ilustrativo, recristalización, liofilización, exposición al calor, y/o exposición a un agente deshidratante. Los ejemplos a modo ilustrativo de solventes de recristalización adecuados incluyen acetato de etilo, diclorometano, hexanos, éter, acetonitrilo, etanol, y mezclas de los mismos.
En algunas formas de realización, Z1 y Z2 forman entre sí un grupo derivado de un agente complejante de ácido boronico. Para los propósitos de la invención, el término "agente complejante de ácido boronico" se refiere a cualquier compuesto que tiene al menos dos grupos funcionales, cada uno de los cuales puede formar un enlace covalente con boro. Los ejemplos a modo ilustrativo de grupos funcionales adecuados incluyen amino, hidroxilo, y carboxilo. En algunas formas de realización, al menos uno de los grupos funcionales es un grupo hidroxilo. El término "grupo derivado de un agente complejante de ácido boronico" se refiere a un grupo formado por eliminación de átomos de hidrógeno de dos grupos funcionales de un agente complejante de ácido boronico.
Como se usa en la presente, los términos "éster boronato" y "éster boronico" se usan intercambiablemente y se refieren a un compuesto químico que contiene un grupo-B(Z1)(Z2), en donde al menos uno de Z1 o Z2 es alcoxüo, aralcoxilo, o ariloxilo; o Z1 y Z2 forman entre sí un grupo derivado de un agente complejante de ácido boronico que tiene al menos un grupo hidroxilo.
En lo compuestos de fórmulas (/), (l-A), (l-B), y (II), Z y Z2 son cada uno independientemente hidroxiio, alcoxilo, ariloxilo, o aralcoxilo; o Z1 y Z2 forman entre sí un grupo derivado de un agente complejante de ácido borónico. En algunas formas de realización, Z1 y Z2 son cada uno hidroxiio. En algunas otras formas de realización, Z y Z2 forman entre sí un grupo derivado de un compuesto que tiene al menos dos grupos hidroxiio separados por al menos dos átomos conectores en una cadena o anillo, dicha cadena o anillo comprende átomos de carbono y, opcionalmente, un heteroátomo o heteroátomos que pueden ser N, S, o O, en donde el átomo unido al boro en cada caso es un átomo de oxigeno.
Tal como se emplea en la presente, el término "compuesto que tiene al menos dos grupos hidroxiio" se refiere a cualquier compuesto que tiene dos o más grupos hidroxiio. Para los propósitos de la invención, los dos grupos hidroxiio preferentemente están separador por al menos dos átomos conectores, preferentemente entre alrededor de 2 y alrededor de 5 átomos conectores, más preferentemente entre 2 y 3 átomos conectores. Por conveniencia, el término "compuesto dihidroxi" se puede usar para referirse a un compuesto que tiene al menos dos grupos hidroxiio, como se definió anteriormente. Por lo tanto, tal como se emplea en la presente, el término "compuesto dihidroxi" no tiene como intención estar limitado a compuestos que tienen sólo dos grupos hidroxiio. El grupo derivado de un compuesto que tiene al menos dos grupos hidroxiio puede estar unido a boro por lo átomos de oxígeno de cualquiera de dos de sus grupos hidroxiio. Preferentemente, el átomo de boro, los átomos de oxígeno unidos a boro, y los átomos que conectan los dos átomos de oxígeno forman entre sí un anillo de 5 ó 6 miembros.
Para los propósitos de la presente invención, el agente complejante de ácido borónico preferentemente es farmacéuticamente aceptable, es decir, adecuado para la administración a humanos. En algunas formas de realización preferidas, el agente complejante de ácido borónico es un azúcar, como se describe, por ejemplo, en Plamondon et al., WO 02/059131 y Gupta et al., WO 02/059130. El término "azúcar" incluye cualquier grupo carbohidrato polihidroxi, incluyendo monosacáridos, disacáridos, polisacáridos, azúcar alcoholes y aminoazúcares. En algunas formas de realización, el azúcar es un monosacárido, disacárido, azúcar alcohol, o aminoazúcar. Los ejemplos a modo ilustrativo de azúcares adecuados incluyen glucosa, sacarosa, fructosa, trehalosa, manitol, sorbitol, glucosamina, y AZ-metilglucosamina. En ciertas formas de realización, el azúcar es manitol o sorbitol. Por lo tanto, en las formas de realización en donde el azúcar es manitol o sorbitol, Z1 y Z2 forman juntos un grupo de fórmula C6H 206, en donde los átomos de oxígeno de los dos grupos hidroxilo desprotonados forman uniones covalentes con el boro para formar un compuesto éster boronato. En ciertas formas de realización particulares, Z1 y Z2 forman entre sí un grupo derivado de D-manitol.
En algunas otras formas de realización preferidas, el agente complejante de ácido borónico es un ácido alfa-hidroxicarboxílico o un ácido beta-hidroxicarboxílico, como se describe, por ejemplo, en Elliott et al., EE.UU. 12/485.344, presentada el 16 de Junio del 2009. En algunas formas de realización de este tipo, el agente complejante de ácido borónico se selecciona del grupo que consiste en ácido glicólico, ácido málico, ácido hexahidromandélico, ácido cítrico, ácido 2-hidroxiisobutírico, ácido 3-hidroxibutírico, ácido mandélico, ácido láctico, ácido 2-hidroxi-3,3-dimetilbutírico, ácido 2-hidroxi-3-metilbutírico, ácido 2-hidroxiisocaproico, ácido beta-hidroxiisovalérico, ácido salicílico, ácido tartárico, ácido bencílico, ácido glucoheptónico, ácido maltónico, ácido lactobiónico, ácido galactárico, ácido embónico, ácido 1-hidroxi-2-naftoico, y ácido 3-hidroxi-2-naftoico. En ciertos formas de realización de este tipo, el agente complejante de ácido borónico es ácido cítrico.
Metodología de síntesis general Los compuestos de fórmula (/) se pueden preparar por métodos conocidos por una persona con experiencia normal en el arte. Véase, por ejemplo, Adams et. al., Patente de los EE.UU. No. 5.780.454; Pickersgill et al., Publicación de Patente Internacional WO 2005/097809. Más abajo en el esquema 1 se describe una ruta de síntesis ejemplificativa de compuestos de ácido /V-acil-peptidilborónico de la invención (P = Rc-C(0)-).
Esquema 1 : El acoplamiento del compuesto i con un ácido protegido en el grupo /V-amino (¡i), seguido por la desprotección /V-terminal, provee el compuesto iii. Los ejemplos de grupos protectores adecuados (PG) incluyen, a modo de ejemplo ilustrativo, grupos protectores acilo, por ejemplo, formilo, acetilo (Ac), succinilo (Suc), y metoxisuccinilo; y grupos protectores uretano, por ejemplo, terf-butoxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo (Cbz), y fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc). La reacción de acoplamiento peptídico se puede realizar antes de la conversión del grupo ácido carboxilico del compuesto ii a un éster activado, por ejemplo, un éster 0-(/V-hidroxisuccinimida), seguido por el tratamiento con el compuesto i. Alternativamente, el éster activado se puede generar in situ por contacto del ácido carboxilico con un reactivo acoplante de péptido. Los ejemplos de reactivos acoplantes de péptidos adecuados incluyen, a modo de ejemplo ilustrativo, reactivos carbodiimida, por ejemplo, diciclohexilcarbodiimida (DCC) o 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC); reactivos fosfonio, por ejemplo, benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio hexafluorofosfato (BOP); y reactivos de uranio, por ejemplo, 0-(1 H-benzotriazol-1-il)-A/,A/,/\/', -tetrametiluron¡o tetrafluoroborato (TBTU).
Luego se acopla el compuesto iii con un ácido carboxilico (RcC02H) para proveer el compuesto iv. Las condiciones acoplantes de péptido descritas anteriormente para el acoplamiento de los compuestos i y ¡i también son adecuadas para el acoplamiento del compuesto iii con RcC02H. La desprotección del grupo ácido borónico luego provee el compuesto v. El paso de desprotección preferentemente se logra por transesterificación en una mezcla bifásica que comprende el compuesto éster borónico iv, un aceptor de ácido borónico orgánico, un alcanol inferior, un solvente hidrocarburo C5-8 , y ácido mineral acuoso.
Esquema 2: 1. condiciones de o Ra i-B A f H Temp Alternativamente, el orden de las reacciones de acoplamiento se puede revertir, como se muestra en el Esquema 2. Por lo tanto, una glicina O-protegida (vi) primero se acopla con un ácido benzoico sustituido (ArC02H), seguido por la hidrólisis del éster, para formar el compuesto vii. El acoplamiento con el compuesto i y la desprotección de ácido borónico luego se logran tal como se describió anteriormente para el Esquema 1 para obtener el compuesto v.
Más abajo en el Esquema 3 se describe una ruta de síntesis ejemplificativa para la preparación de compuestos de ácido /V-sulfonil-peptidilborónicos de la invención (P = c-S(0)2-): Esquema 3: El compuesto ni, preparado como se describió anteriormente para el Esquema 1 , se trata con un cloruro de sulfonilo en presencia de una base tal como diisopropiletilamina para obtener el compuesto vi. La desprotección del grupo ácido borónico luego se logra como se describió anteriormente para el Esquema 1 para obtener el compuesto vii. El orden de las reacciones para la preparación del compuesto vii también se puede invertir de una manera análoga al Esquema 2.
Usos, Formulación, y Administración La presente invención provee compuestos que son inhibidores potentes del proteasoma. Los compuestos se pueden ensayar in vitro o in vivo para estudiar su capacidad para inhibir la hidrólisis de péptidos o degradación de proteínas mediado por proteasoma.
En otro aspecto, por lo tanto, la invención provee un método para inhibir una o más actividades peptidasa de un proteasoma en una célula, que comprende poner en contacto una célula en la cual se desea la inhibición del proteasoma con un compuesto descrito en la presente, o una sal, éster borónico, o anhídrido de ácido borónico del mismo, farmacéuticamente aceptable.
La invención también provee un método para inhibir la proliferación celular, que comprende poner en contacto una célula en la que se desea dicha inhibición con un compuesto descrito en la presente. La frase "inhibir la proliferación celular" se usa para designar la habilidad de un compuesto de la invención para inhibir el número de células o el crecimiento celular en las células que están en contacto, en comparación con las células que no están en contacto con el inhibidor. Se puede hacer una evaluación de la proliferación celular mediante el conteo de células usando un contador de células o mediante un ensayo de viabilidad celular, por ejemplo, un ensayo MTT o WST. En los casos en que las células están en un crecimiento sólido (por ejemplo, un tumor sólido u órgano), dicha evaluación de la proliferación celular se puede hacer mediante medida del crecimiento, por ejemplo, con calibres, y comparación del tamaño del crecimiento entre las células en contacto y las células que no están en contacto.
Preferentemente, el crecimiento de las células en contacto con el inhibidor se retarda en al menos aproximadamente 50% en comparación con el crecimiento de las células que no están en contacto. En diferentes formas de realización, la proliferación celular de las células que están en contacto se inhibe en al menos aproximadamente 75%, al menos aproximadamente 90%, o al menos aproximadamente 95% en comparación con las células que no están en contacto. En algunas formas de realización, la frase "inhibir la proliferación celular" incluye una reducción en el número de las células que están en contacto, en comparación con las células que no están en contacto. Por lo tanto, un inhibidor de proteasoma que inhibe la proliferación celular en una célula que está en contacto puede inducir a la célula que está en contacto a sufrir un retardo del crecimiento, a sufrir una detención del crecimiento, a sufrir una muerte celular programada (o sea, apoptosis), o a sufrir una muerte celular por necrosis.
En otro aspecto, la invención provee una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (/), o una sal o anhídrido de ácido borónico del mismo farmacéuticamente aceptable, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Si se utiliza una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la invención en estas composiciones, la sal preferentemente deriva de un ácido o base inorgánica u orgánica. Para revisiones de sales apropiadas, véase, por ejemplo, Berge et al, J. Pharm. Sci. 66:1-19 (1977) y Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20° Ed., ed. A. Gennaro, Lippincott Williams & Wilkins, 2000.
Entre los ejemplos a modo ilustrativo de sales de adición ácida apropiadas se incluyen las siguientes: acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, benceno sulfonato, bisulfato, butirato, citrato, camforato, camforsulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, lucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanesulfonato, lactato, maleato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato y undecanoato.
Entre las sales de adición básica apropiadas se incluye a, sin limitación, sales de amonio, sales de metal alcalino, tales como sales de litio sodio y potasio; sales de metales alcalino férreos, tales como sales de calcio y magnesio; sales de otros metales univalentes, tales como sales de zinc; sales con bases orgánicas, tales como diciclohexilamina, /V-metil-D-glucamina, f-butilamina, etilendiamina, etanolamina, y colina; y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina, y otros. En algunas formas de realización, la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de adición básica de un compuesto de ácido borónico de fórmula (/), en donde Z1 y Z2 son ambos hidroxilo.
El término "vehículo farmacéuticamente aceptable" se usa en la presente para designar a un material que es compatible con un sujeto receptor, preferentemente un mamífero, más preferentemente un humano, y que es apropiado para administrar un principio activo al sitio blanco sin finalizar la actividad del agente. La toxicidad o los efectos adversos, si existiesen, asociados con el vehículo preferentemente son proporcionados con una relación riesgo/beneficio razonable, para el uso que se pretende, para el principio activo.
Los términos "transportador", "adyuvante", o "vehículo" se usan en forma intercambiable en la presente, e incluyen a cualquiera y a todos los solventes, diluyentes, y otros líquidos vehículos, asistentes de dispersión o suspensión, agentes con actividad superficial, modificadores del pH, agentes isotónicos, agentes espesantes o emulsionantes, preservantes, aglutinantes sólidos, lubricantes y similares, según sean apropiados para la forma de dosificación particular deseada. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20" Ed., ed. A. Gennaro, Lippincott Williams & Wilkins, 2000 expone diferentes vehículos que se usan en la formulación de composiciones farmacéuticamente y técnicas conocidas para la preparación de las mismas. Excepto en el caso en que algún medio vehículo convencional sea incompatible con los compuestos de la invención, tales como mediante la producción de algún efecto biológico indeseado mediante algún tipo de interacción de forma deletérea con algún otro componente(s) de la composición farmacéuticamente aceptable, su uso está contemplado dentro del alcance de esta invención. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen a, pero no como limitación, intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas de suero, tales como albúmina sérica humana, sustancias amortiguadoras tales como fosfatos, carbonatos, hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio, glicina, ácido sórbico, o sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, agua libre de pirógenos, sales o electrolitos tales como sulfato de protamina, fosfato ácido de disodio, fosfato ácido de potasio, cloruro de sodio, y sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, poliacrilatos, ceras, polímeros en bloque de polietilenpolioxipropileno, grasa de lana, azúcares tales como lactosa, glucosa, sacarosa, y manitol, almidones tales como almidón de maíz y almidón de papa, celulosa y sus derivados tales como carboximetilcelulosa de sodio, etil celulosa y acetato de celulosa, tragacanto en polvo; malta, gelatina, talco, excipientes tales como manteca de cacao y ceras de supositorio, aceites tales como aceite de maní, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja, glicoles tales como propilenglicol y polietilenglicol, ésteres tales como oleato de etilo y laureato de etilo, agar, ácido algínico, solución salina isotónica, solución de Ringer, alcoholes tales como etanol, alcohol isopropílico, hexadecil alcohol, y glicerol, ciclodextrinas tales como hidroxipropil-ß-ciclodextrina y sulfobutiléterer- -ciclodextrina, lubricantes tales como laurilsulfato de sodio y estearato de magnesio, hidrocarburos de petróleo tales como aceite mineral y petrolatum. También pueden haber presentes agentes colorantes, agentes liberadores, agentes de recubrimiento, edulcorantes, agentes saborizantes y perfumantes, preservantes y antioxidantes en la composición, de acuerdo al juicio del formulador.
Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden fabricar mediante métodos bien conocidos en el arte tales como procesos de granulación convencional, mezclado, disolución, encapsulación, liofilización, emulsificación, entre otros. Las composiciones se pueden producir de diferentes formas, incluyendo gránulos, precipitados, o particulados, polvos, incluyendo polvos secados por congelación, secados por rotación o secados por atomizado, polvos amorfos, tabletas, cápsulas, jarabe, supositorios, inyecciones, emulsiones, elixires, suspensiones o soluciones.
De acuerdo a una forma de realización preferida, las composiciones de esta invención se formulan para administración farmacéutica a un mamífero, preferentemente un ser humano.
Dichas composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden administrar por vía oral, parenteral, por inhalación de atomizado, por vía tópica, rectal, nasal, bucal, vaginal o a través de un reservorio implantado. El término "parenteral" como se usa en la presente incluye inyección o técnicas de infusión subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intrahepática, intralesional e intracraneal.
Preferentemente, las composiciones se administran por vía oral, intravenosa, o subcutánea.
Las formulaciones de la invención se pueden diseñar para ser de corta acción, de liberación rápida, o de larga acción. Más aun, los compuestos se pueden administrar por medios locales más que por medios sistémicos, tales como administración (por ejemplo, por inyección) en el sitio de un tumor.
Las formas de dosificación líquida para administración oral incluyen a, pero no como limitación, emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes, y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquida pueden contener diluciones inertes que comúnmente se usan en el arte tales como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1 ,3-butilenglicol, ciclodextrinas, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, maní, maíz, germen, oliva, castor, y de sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitan, y mezclas de los mismos. Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y agentes de suspensión, edulcorantes, saborizantes, y agentes perfumantes.
Se pueden formular preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles de acuerdo al arte conocido usando agentes de dispersión o humectación apropiados y agentes de suspensión. La preparación de inyectables estériles también puede ser una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril, en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear están el agua, solución de Ringer, solución U.S.P. e isotónica de cloruro de sodio. Además, convencionalmente se emplean aceites fijos estériles como solvente o medio de suspensión. Para este propósito, se puede emplear cualquier aceite fijo blando incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, se usan ácidos grasos tales como ácido oleico en la preparación de inyectables. Las formulaciones inyectables se pueden esterilizar, por ejemplo, por filtración a través de un filtro de retención de bacterias, o mediante la incorporación de agentes esterilizantes en la forma de composiciones sólidas estériles que se pueden disolver o dispersar en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes de su uso. Las composiciones formuladas para administración parenteral se pueden inyectar mediante inyección de bolo o mediante impulso cronometrado, o se pueden administrar mediante infusión continua.
Las formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, tabletas, pildoras, polvos, y gránulos. En dichas formas de dosificación sólidas, se mezcla el principio activo con al menos un excipiente o vehículo inerte, farmacéuticamente aceptable tal como citrato de sodio o fosfato de dicalcio y/o a) rellenos o extendedores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, y acido silícico, b) aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarosa, y acacia, c) humectantes tales como glicerol, d) agentes desintegrantes tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos, y carbonato de sodio, e) agentes retardantes de solución tales como parafina, f) aceleradores de absorción tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol cetilico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes tales como caolín y arcilla bentonita, y i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio, y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, la forma de dosificación también pueden comprender agentes amortiguadores de pH tales como fosfatos o carbonatos.
También se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar como rellenos en cápsulas de gelatina blandas y duras rellenas usando excipientes tales como lactosa azúcar de leche así como también polietilenglicoles de alto peso molecular y similares. Las formas de dosificación sólidas de tabletas, grageas, cápsulas, pildoras, y gránulos se pueden preparar con recubrimientos y cubiertas tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en el arte de la formulación farmacéutica. Opcionalmente las mismas pueden contener agentes de opacado y también pueden tener una composición tal para liberar el(los) principio(s) activos(s) solamente, o preferencialmente, en cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, en forma retrasada. Entre los ejemplos de composiciones para incrustación que se pueden usar se incluye a sustancias poliméricas y ceras. También se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar como rellenos en cápsulas de gelatina blandas y duras rellenas usando excipientes tales como lactosa o azúcar de leche así como también poletilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Los compuestos activos también pueden estar en forma microencapsulada con uno o más excipientes como se señaló previamente. Las formas de dosificación sólidas de tabletas, grageas, cápsulas, pildoras, y gránulos se pueden preparar con recubrimientos y cubiertas tales como recubrimientos entéricos, recubrimientos de control de la liberación y otros recubrimientos bien conocidos en el arte de la formulación farmacéutica. En dichas formas de dosificación sólidas el compuesto activo se puede mezclar con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Dichas formas de dosificación también pueden comprender, como es práctica normal, sustancias adicionales diferentes que los diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes de tableteo y otros asistentes de tableteo tales como estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes amortiguantes del pH. Opcionalmente las mismas pueden contener agentes opacadores y también pueden tener una composición tal para que liberen el (los) principio(s) activo(s) solamente, o preferencialmente, en cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, en forma retrasada. Entre los ejemplos de composiciones de incrustación que se pueden usar se incluye a sustancias poliméricas y ceras.
Las formas de dosificación para administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, aerosoles, inhalantes o parches. El componente activo se mezcla bajo condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualquier preservante o amortiguador de pH necesario según se lo requiera. También se pueden contemplar formulaciones oftálmicas, gotas para oídos, y gotas para ojos como dentro del alcance de esta invención. Además, la presente invención contempla el uso de parches transdérmicos, los que tienen la ventaja adicional de proveer la administración controlada de un compuesto hacia el cuerpo. Dichas formas de dosificación se pueden hacer mediante disolución o dispersión del compuesto en el medio apropiado. También se pueden usar potenciadores de la absorción para incrementar el flujo del compuesto a través de la piel. La tasa se puede controlar o bien mediante la provisión de una membrana para control de tasa o mediante la dispersión del compuesto en una matriz polimérica o gel.
En algunas formas de realización, el compuesto de fórmula (/) se administra por vía intravenosa. En algunas de dichas formas de realización, el compuesto de fórmula ( ), en donde Z1 y Z2 juntos forman un grupo que deriva de un agente complejante de ácido borónico, se puede preparar en la forma de un polvo liofilizado como se describe en Plamondon et ai, WO 02/059131 , que se incorpora a la presente como referencia en su totalidad. En algunas formas de realización, el polvo liofilizado también comprende agente complejante de ácido borónico libre. Preferentemente, el agente complejante de ácido borónico libre y el compuesto de fórmula (0 están presentes en la mezcla en una relación molar en el rango entre aproximadamente 0,5:1 y aproximadamente 100:1 , más preferentemente entre aproximadamente 5:1 y aproximadamente 100:1. En diferentes formas de realización, el polvo liofilizado comprende agente complejante de ácido borónico libre y el éster de boronato correspondiente en una relación molar en el rango entre aproximadamente 10:1 y aproximadamente 100:1 , entre aproximadamente 20:1 y aproximadamente 100:1 , o entre aproximadamente 40: 1 y aproximadamente 100: 1.
En algunas formas de realización, el polvo liofilizado comprende agente complejante de ácido borónico y un compuesto de fórmula (/), sustancialmente libres de otros compuestos. Sin embargo, la composición además puede comprender uno o más de otros excipientes, vehículos, diluyentes, rellenos, sales, soluciones amortiguadoras, agentes espesantes, estabilizantes, solubilizantes, y otros materiales farmacéuticamente aceptables bien conocidos en el arte. La preparación de formulaciones farmacéuticamente aceptables que contienen estos materiales se describe en, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20° Ed., ed. A. Gennaro, Lippincott Williams & Wilkins, 2000, o en la última edición. En algunas formas de realización, la composición farmacéutica comprende un compuesto de fórmula (/), un agente espesante, y una solución amortiguadora.
El polvo liofilizado que comprende el compuesto de fórmula (/) se puede preparar de acuerdo a los procedimientos que se describen en Plamondon eí al., WO 02/059131. Por lo tanto, en algunas formas de realización, el método para preparar el polvo liofilizado comprende: (a) preparar una mezcla acuosa que comprende un compuesto de ácido borónico de fórmula (0, en donde Z1 y Z2 son cada uno hidroxilo, y un agente complejante de ácido borónico; y (b) liofilizar la mezcla.
El polvo liofilizado preferentemente se reconstituye mediante el agregado de un solvente acuoso apropiado para administraciones farmacéuticas. Entre los ejemplos de solventes de reconstitución apropiados se incluye a, sin limitación, agua, solución salina, y solución salina amortiguada con fosfato (PBS). Preferentemente, el polvo liofilizado se reconstituye con solución salina normal (0,9%). Ante la reconstitución, se establece un equilibrio entre un compuesto de éster de boronato y el correspondiente compuesto de ácido borónico libre. En algunas formas de realización, el equilibrio se alcanza rápidamente, por ejemplo, entre los 10 y 15 minutos, luego del agregado del medio acuoso. Las concentraciones relativas de éster de boronato y ácido borónico presentes en el equilibrio depende de parámetros tales como, por ejemplo, el pH de la solución, temperatura, la naturaleza del agente complejante de ácido borónico, y la proporción de agente complejante de ácido borónico a compuesto de éster de boronato presente en el polvo liofilizado.
Las composiciones farmacéuticas de la invención preferentemente se formulan para administración a un paciente que tiene, o está en riesgo de desarrollar o experimentar una recurrencia de un desorden mediado por proteasoma. El término "paciente", como se usa en la presente, significa un animal, preferentemente un mamífero, más preferentemente un humano. Las composiciones farmacéuticas de la invención son las que se formulan para administración oral, intravenosa, o subcutánea. Sin embargo, cualquiera de las anteriores formas de dosificación que contienen una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención están bien dentro de los límites de la experimentación de rutina y por lo tanto, bien dentro del alcance de esta invención. En algunas formas de realización, la composición farmacéutica de la invención puede contener además otro agente terapéutico. En algunas formas de realización, dicho otro agente terapéutico es uno que se administra normalmente a pacientes con la enfermedad o condición que se está tratando.
Por "cantidad terapéuticamente eficaz" se entiende una cantidad suficiente para causar una disminución detectable de la actividad del proteasoma o de la severidad de un desorden mediado por proteasoma. La cantidad de inhibidor de proteasoma que se necesita dependerá de la efectividad del inhibidor para el tipo celular dado y de la longitud de tiempo que se requiere para tratar el desorden. También se debe comprender que la dosificación específica y el régimen de tratamiento para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto especifico que se emplee, la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente, tiempo de administración, tasa de excreción, combinaciones de droga, el juicio del médico tratante y la severidad de la enfermedad particular que se esté tratando. La cantidad de agente terapéutico adicional presente en la composición de esta invención será no mayor a la cantidad que se administraría normalmente en una composición que comprende ese agente terapéutico como único principio activo. Preferentemente, la cantidad de agente terapéutico adicional estará en el rango entre aproximadamente 50% y aproximadamente 100% de la cantidad normalmente presente en una composición que comprende ese agente como el único principio terapéuticamente activo.
\ En otro aspecto, la invención provee un método para tratar un paciente que tiene, o en riesgo de desarrollar o experimentar una recurrencia de un desorden mediado por proteasoma. Como se usa en la presente, el término "desorden mediado por proteasoma" incluye a cualquier desorden, enfermedad o condición que esté causado o que se caracterice por un incremento en la expresión o actividad del proteasoma, o que requiera de la actividad del proteasoma. El término "desorden mediado por proteasoma" también incluye a cualquier desorden, enfermedad o condición en donde la inhibición de la actividad del proteasoma sea beneficiosa.
Por ejemplo, los compuestos y composiciones farmacéuticas de la invención son útiles en el tratamiento de desordenes mediados a través de proteínas (por ejemplo, NF B, p27Kip, p2iWAF CIP1 i p53) que están reguladas por la actividad del proteasoma. Entre los desordenes relevantes se incluye a desordenes inflamatorios (por ejemplo, artritis reumatoide, enfermedad inflamatorio de intestino, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), osteoartritis, dermatosis (por ejemplo, dermatitis atópica, psoriasis)), desordenes proliferativos vasculares (por ejemplo, ateroesclerosis, restenosis), desordenes proliferativos oculares (por ejemplo, retinopatía diabética), desordenes proliferativos benignos (por ejemplo, hemangiomas), enfermedades autoinmunes (por ejemplo, esclerosis múltiple, rechazo de tejido u órgano), así como también inflamación asociada con infección (por ejemplo, respuestas inmunes), desordenes neurodegenerativos (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad neuromotora, dolor neuropático, desordenes por expansión de tripletes, astrocitoma, y neurodegeneración como resultado de enfermedad hepática alcohólica), lesiones isquémicas (por ejemplo, infarto), y caquexia (o sea, degradación acelerada de proteínas musculares que acompaña a diferentes estados fisiológicos y patológicos, (por ejemplo, lesiones nerviosas, ayuno, fiebre, acidosis, infección por VIH, sufrimiento de cáncer, y ciertas endocrinopatías)).
Los compuestos y composiciones farmacéuticas de la invención son particularmente útiles para el tratamiento de cáncer. Como se usa en la presente, el término "cáncer" se refiere a un desorden celular que se caracteriza por una proliferación descontrolada o desregulada, diferenciación celular disminuida, habilidad inapropiada para invadir el tejido circundante, y/o habilidad para establecer nuevo crecimiento en sitios ectópicos. El término "cáncer" incluye, pero no como limitación, tumores sólidos y tumores de la sangre. El término "cáncer" abarca enfermedades de la piel, tejidos, órganos, hueso, cartílago, sangre, y vasos. El término "cáncer" abarca además cáncer primario y metastásico.
Las diferencias en la cinética enzimática, es decir las vidas medias de disociación, entre diferentes inhibidores puede resultar en diferencias en la distribución en tejidos de los diferentes inhibidores, que puede conducir a diferencias en el perfil de seguridad y eficacia. Por ejemplo, con inhibidores lentamente reversibles e irreversibles, una proporción sustancial de las moléculas se pueden unir a proteasomas en los glóbulos rojos, el endotelio vascular, y órganos con buena perfundidos tal como el hígado (es decir los proteasomas más 'disponibles inmediatamente' en los compartimientos proximales). Estos sitios pueden actuar eficazmente como un 'sumidero' para estos agentes, uniéndose rápidamente las moléculas y afectando la distribución en los tumores sólidos.
Sin el deseo de estar ligado a cualquier teoría, los presentes inventores creen que los compuestos que se disocian más rápidamente del proteasoma, se distribuyen más eficazmente en los tumores, conduciendo a una actividad antitumoral mejorada. En algunas formas de realización, la invención se relaciona con un método para el tratamiento de un paciente con cáncer, que comprende la administración al paciente de un compuesto de cualquiera de las fórmulas (/), (l-A), (l-B), o (II), en donde el compuesto exhibe una vida media de disociación menor de 60 minutos. En algunas formas de realización, el compuesto exhibe una vida media de disociación menor de 10 minutos.
Entre los ejemplos a modo ilustrativo de tumores sólidos que se pueden tratar con los inhibidores de proteasoma que se exponen se incluye a cáncer pancrático; cáncer de vejiga; cáncer colorectal; cáncer de mama, incluyendo cáncer de mama metastásico; cáncer de próstata, incluyendo cáncer de próstata dependiente de andrógenos e independiente de andrógenos; cáncer renal, incluyendo, por ejemplo, carcinoma de células renales metastásico; cáncer hepatocelular; cáncer de pulmón, incluyendo, por ejemplo, cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), carcinoma bronquioalveolar (BAC), y adenocarcinoma de pulmón; cáncer de ovario, incluyendo, por ejemplo, cáncer epitelial progresivo o primario peritoneal; cáncer cervical; cáncer gástrico; cáncer de esófago; cáncer de cabeza y cuello, incluyendo, por ejemplo, carcinoma de células escamosas de la cabeza y cuello; melanoma; cáncer neuroendocrino, incluyendo tumores neuroendocrinos metastásicos; tumores de cerebro, incluyendo, por ejemplo, glioma, oligodendroglioma anaplásico, glioblastoma multiforme de adultos, y astrocitoma anaplásico de adultos; cáncer de huesos; y sarcoma de tejidos blandos.
Entre los ejemplos a modo ilustrativo de malignidades hematológicas que se pueden tratar con los inhibidores de proteasoma que se exponen se incluye a leucemia mieloide aguda (AML); leucemia mielogénica crónica (CML), incluyendo CML acelerada y CML de fase blástica (CML-BP); leucemia linfoblástica aguda (ALL); leucemia linfocítica crónica (CLL); enfermedad de Hodgkin (HD); linfoma de no Hodgkin (NHL), incluyendo linfoma folicular y linfoma de las células del manto; linfoma de células B; linfoma de células T; mieloma múltiple (MM); macrogobulinemia de Waldenstrom; síndromes mielodisplásicos (MDS), incluyendo anemia refractaria (RA), anemia refractaria con sideroblastos en anillo (RARS), (anemia refractaria con exceso de blastos (RAEB), y RAEB en transformación (RAEB-T); y síndromes mieloproliferativos.
En algunas formas de realización, el compuesto o composición de la invención se usa para tratar un paciente que tiene o que está en riesgo de desarrollar o experimentar una recurrencia en un cáncer que se selecciona entre mieloma múltiple y linfoma de células de la manta.
En algunas formas de realización, el inhibidor de proteasoma de la invención se administra en conjunto con otro agente terapéutico. El otro agente terapéutico también puede inhibir el proteasoma, o puede operar a través de un mecanismo diferente. En algunas formas de realización, el otro agente terapéutico es uno que normalmente se administra a pacientes con la enfermedad o la condición que se está tratando. El inhibidor de proteasoma de la invención se puede administrar con el otro agente terapéutico en una forma de dosificación individual o como forma de dosificación por separado. Cuando se administra con una forma de dosificación separada, el otro agente terapéutico se puede administrar antes, al mismo tiempo, o luego de la administración del inhibidor de proteasoma de la invención.
En algunas formas de realización, se administra un inhibidor de proteasoma de fórmula (/) en conjunto con un agente anticáncer. Como se usa en la presente, el término "agente anticáncer" se refiere a cualquier agente que se administre a un sujeto con cáncer con el propósito de tratar el cáncer.
Entre los ejemplos a modo ilustrativo de agentes quimioterapéuticos que dañan el ADN se incluye a inhibidores de topoisomerasa I (por ejemplo, irinotecan, topotecan, camptotecina y análogos o metabolitos de los mismos, y doxorubicina); inhibidores de topoisomerasa II (por ejemplo, etoposide, teniposide, y daunorubicina); agentes alquilantes (por ejemplo, melpfalan, clorambucil, busulfan, tiotepa, ¡fosfamida, carmustina, lomustina, semustina, estreptozocina, decarbazina, metotrexato, mitomicina C, y ciclofosfamida); intercaladores de ADN (por ejemplo, cisplatino, oxaliplatino, y carboplatino); intercaladores de ADN y generadores de radicales libres tales como bleomicina; y miméticos de nucleósido (por ejemplo, 5-fluorouracilo, capecitibina, gemcitabina, fludarabina, citarabina, mercaptopurina, tioguanina, pentostatin, y hidroxiurea).
Entre los agentes quimioterapéuticos que interrumpen la replicación celular se incluye a: paclitaxel, docetaxel, y análogos relacionados; vincristina, vinblastina, y análogos relacionados; talidomida, lenalidomida, y análogos relacionados (por ejemplo, CC-5013 y CC-4047); inhibidores de proteína tirosina quinasa (por ejemplo, imatinib mesilato y gefitinib); inhibidor de proteasomas (por ejemplo, bortezomib); inhibidores de NF-??, incluyendo inhibidores de ??? quinasa; anticuerpos que se unen a proteínas que se sobreexpresan en cáncer y que por lo tanto desactivan la replicación celular (por ejemplo, trastuzumab, rituximab, cetuximab, y bevacízumab); y otros inhibidores de proteínas o enzimas conocidas por activar, sobreexpresarse o estar activadas en cáncer, cuya inhibición desactiva la replicación celular.
Con el objetivo de que esta invención se comprenda en forma más completa, se establecen los siguientes ejemplos preparativos y de prueba. Estos ejemplos ilustran cómo hacer o probar compuestos específicos, y no se deben tomar como limitantes del alcance de la invención en modo alguno.
EJEMPLOS Definiciones ACN acetonitrilo BOC terf-butoxicarbonilo DCM cloruro de metileno DIBAL hidruro de diisobutilaluminio DIEA diisopropiletilamina DMF dimetilformamida EDCI clorhidrato de V-(3-dimetilaminopropil)-/V-etilcarbodiimida EtOAc acetato de etilo h horas HOBt hidrato de 1-hidroxibenztriazol homophe-OH homofenilalanina HPLC cromatografía líquida de alto rendimiento LC/MS cromatografía líquida con espectro de masa LiHMDS hexametildisilazida de litio min minutos N 4-metilmorfolina Rt tiempo de retención de espectro de arreglo de diodos TBTU tetrafluoroborato de o-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio THF tetrahidrofurano TLC cromatografía de capa delgada Métodos de LC-MS Analítica Condiciones de LCMS Los análisis de acido boronico se corrieron en una columna Waters Symmetry de 3,5 µ?? C18 6 x 100 mm ID usando el siguiente gradiente: Solvente A: 1% de acetonitrilo, 99% de agua, 0,1% de ácido fórmico Solvente B: 95% de acetonitrilo, 5% de agua, 0,1% de ácido fórmico Flujo Tiempo A [%] B [%] [ml/min] 0,0 95,0 5,0 1 ,0 7,5 ?,? 100,0 1 ,0 9,8 0,0 100,0 1 ,0 9,8 95,0 5,0 1 ,0 10,0 95,0 5,0 1 ,0 Los espectros de intermediarios se corrieron en un Hewlett-Packard HP1100 usando las siguientes condiciones: Ácido Fórmico: columna Phenominex Luna de 5 pm C18 50 ? 4,6 mm a 2,5 mL/min gradiente de ACN con entre 0 y 100 porciento de Ácido Fórmico al 0,1% en H20 durante 3 min.
Acetato de Amonio: columna Phenominex Luna de 5 pm C18 50 ? 4,6 mm a 2,6 mL/min gradiente de ACN con entre 0 y 100 porciento de Acetato de Amonio 10 mM en H20 durante 3 min.
Ejemplo 1 : (1f?)-2-ciclobutil- 1-[(3aS,4S,6S)- 3a,5,5-trimetilhexahidro- 4,6-metan-1 ,3, 2-benzodioxaborol- 2-¡l]etanam¡na'C2H02F3 (intermediario 4) Paso 1 : (3aS,4S,6S)-2-(diclorornetil)-3a,5,5-trimetilhexah¡dro-4,6-metan-1 ,3,2-benzodioxaborol (intermediario 1) A una solución de CH2CI2 (80 ml, 1,2 mol) en THF (800 ml) a entre -80 °C y -90 °C se agregó /7-BuLi (2,5 M en hexano, 480 ml, 1 ,2 mol) bajo N2 y la mezcla de reacción se agitó durante 1 ,5 h por debajo de -80 °C. Se agregó B(OEt)3 (200 ml, 1 ,2 mol) en una porción y la mezcla se agitó durante 1 h a entre -45 °C y -30 °C. Luego se agregó HCI acuoso (5 M, 240 ml, 1 ,2 mol) por goteo por debajo de -20 °C y la mezcla resultante se agitó a -20 °C durante 4 h. La fase orgánica se separó, y la fase acuosa se extrajo con Et20 (100 ml * 2). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró para dar un intermediario. El intermediario se redisolvió en Et20 (800 ml), y se agregó pinanodiol (188 g, 1 ,1 mol) a la solución. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo = 10: 1— 1 : 1) para dar el intermediario 1 (190 g, 60% de rendimiento).
Paso 2: (3aS,4S,6S)-2-[(1 S)-1-cloro-2-ciclobutiletil]-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metan-1 ,3,2-benzodioxaborol (intermediario 2) A Mg (13,60 g, 560 mmol) en THF (650 ml) se agregó DIBAL (1 en tolueno, 9,1 ml, 9,1 mmol) bajo N2, y la mezcla se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Luego se agregó el intermediario 2 (40,6 ml, 360 mmol) por goteo por debajo de 40 °C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h. Después de enfriar a -78 °C, la solución se transfirió a una solución del intermediario 1 (70 g, 0,267 mol) en THF (400 ml) a -78 °C bajo protección con N2 y la mezcla resultante se agitó durante 45 min. Luego se agregó ZnCI2 (1 M en Et20, 750 ml, 750 mmol) en una porción, la mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. A la mezcla de reacción se agregaron acetato de etilo (800 ml) y NH4CI sat. (350 ml), la mezcla se agitó durante 1 h y la fase orgánica se lavó con agua (300 ml), salmuera (300 ml), se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo =20: 1 ~ 2: 1) para dar el intermediario 2 (65 g, 82% de rendimiento) como un aceite incoloro.
Paso 3: A/-{(1R)-2-ciclobutil-1-[(3aS,4S,6S)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metan- 1 ,3,2-benzodioxaborol-2-il]etil}-1 ,1 ,1 -trimetil-A/-(trimetilsilil)silanamina (intermediario 3) A una solución de LiHMDS (1 M en THF, 500 mi, 0,5 mol) en THF (500 mi) a -78 °C se agregó una solución del intermediario 2 (130 g, 0,438 mol) en THF (700 mi) bajo protección con N2. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. El solvente se eliminó por evaporación rotativa y el residuo se recogió con 1 ,0 L de Et20/Hex (1 :1 ). La solución se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice (300 g) y se lavó con 500 mi de Et20/Hex (1 :1). La solución se concentró para dar el intermediario 3 (166 g, 90%) como un aceite incoloro.
Paso 4: (1 R)-2-ciclobutil- 1-[(3aS,4S,6S)- 3a,5,5-trimetilhexahidro- 4,6-metan-1 ,3, 2-benzodioxaborol- 2-il]etanamina»C2H02F3 (intermediario 4) A una solución del intermediario 3 (166 g, 0,39 mol) en Et20 (1 ,5 L) se agregó una solución de TFA (92 mi, 1 ,2 mol) en Et20 (500 mi) a -45 °C. La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. El precipitado se recogió por filtración y se lavó con Et20 (200 mi ? 3) para dar el intermediario 4 (103 g, 71 % de rendimiento) como un sólido blanco.
Ejemplo 2: ácido {(1 f?)-1-[((2S)-2-{[(2S)-2-(acetilamino)-4-fenilbutanoil]amino}-3-fenilpropanoil)amino]- 2-ciclobutiletil}borónico (22).
Paso 1 : [(I SJ-l-bencil^il^-ciclobutil-l-KSaS^S^S^a J-Sa^, 5-trimetilhexahidro-4,6-metan-1 ,3,2-benzodioxaborol-2-il]etil}amino)- 2-oxoetil]carbamato de terf-butilo En un balón de 1 boca se agregó el intermediario 4 (496 mg, 1 ,26 mmol) N-(tert-butoxicarbonil)-L-fenilalanina (0,362 g, 1 ,36 mmol), TBTU (0,640 g, 1 ,99 mmol), y N,N-dimetilformamida (10,0 mi, 0,129 mol). Luego se agregó ?/,/V-diisopropiletilamina (1 ,12 mi, 6,40 mmol) por goteo a -45 °C. El baño de enfriamiento se eliminó 20 min más tarde y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se particionó entre acetato de etilo y agua, luego la fase orgánica se lavó con 3 x 100 mi de agua y 3 x 100 mi de salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y el solvente se eliminó al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna en 40% EA/hex para dar 0,55g (84% de rendimiento) de producto como un sólido blancuzco.
Paso 2: (2S)-2-amino-/V-{(1f?) -2-ciclobutil-1- [(3aS,4S,6S,7af?) -3a,5,5-trimetilhexahidro- 4,6-metan-1,3, 2-benzodioxaborol- 2-il]etil}-3-fenilpropanamida»HCI En un balón de 1 boca se agregó [(1S)-1-bencil-2-({(1f?)-2-ciclobutil-1-[(SaS^S.esyaRJ-Sa.S.S-trimetilhexahidro^.e-mete^ 2-oxoet¡l]carbamato de terí-butilo (0,550 g, 1,05 mmol), cloruro de metileno (6,00 mi, 0,0936 mol), y ácido clorhídrico 4,0 M en 1 ,4-dioxano (6,00 mi, 0,024 mol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El solvente y el HCI se eliminaron al vacío para dar 0,517g (99% de rendimiento) del producto deseado como un sólido blanco.
Paso 3: [(1 S)-1-({[(1 S)-1-bencil-2-({(1R)-2-ciclobutil-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metan-1 ,3,2-benzodioxaborol-2-il]etil}amino)-2-oxoetil]amino}carbonil)-3-fen¡lpropil]carbamato de terí-butilo En un balón de 1 boca se agregó (2S)-2-amino-A7-{(1 R)-2-ciclobutil-1-[(3aS,4S,6S,7af?)-3a,5,5-trimet¡lhexahidro-4,6-metan-1 ,3,2-benzodioxaborol-2-il]etil}-3-fenilpropanamida (217 mg, 0,511 mmol), Boc-homofe-OH (171 mg, 0,614 mmol), TBTU (246 mg, 0,767 mmol) y luego /V,/V-dimet¡lformam¡da (14,5 mi, 0,187 mol) seguidos por N,N-diisopropiletilamina (0,187 mi, 1 ,07 mmol) por goteo a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche La DMF se eliminó de la mezcla de reacción bajo vacío y el residuo resultante se purificó por TLC preparativa en 40% EtOAc/Hexanos para dar 298mg (85% de rendimiento) del producto deseado como un sólido blanco.
Paso 4: (2S)-2-amino-N-[(1 S) -1-bencil-2-({(1 R) -2-ciclobutiM- [(3aS,4S,6S,7aR) -3a,5,5-trimetilhexahidro- 4,6-metan-1 ,3, 2-benzodioxaborol- 2-il]etil}amino) -2-oxoetil]-4-fenilbutanamida^HCI En un balón de 1 boca se agregó [(1 S)-1-({[(1 S)-1-bencil-2-({(1 R)-2-ciclobutil-1-[(SaS^S.eSJaRJ-Sa.S.S-trimetilhexahidro^.e-metan-I .S^-benzodioxaborol^-illetilJamino)-2-oxoetil]amino}carbonil)-3-fenilpropil]carbamato de te/f-butilo (298 mg, 0,000434 mol), cloruro de metileno (3,0 mi, 0,047 mol) y luego ácido clorhídrico 4,0 M en 1 ,4-dioxano (3,0 mi, 0,012 mol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego se eliminaron los solventes al vacío para dar 0,243g (90% de rendimiento) del producto deseado.
Paso 5: (2S)-2-(acetilamino)-/V-[(1 S)-1-bencil-2-({(1 R)-2-ciclobutil-1-[(3aS,4S,6S,7aR)- 3a,5,5-trimetilhexah¡dro-4,6-metan-1 ,3,2-benzodioxaborol-2-il]etil}am¡no)-2^ fenilbutanamida En un vial de centelleo de 20 mi se agregó (2S)-2-amino-/\/-[(1 S)-1-bencil-2-({(1 :?)-2-ciclobutil-1 -[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metan-1 ,3,2-benzodioxaborol-2-il]etil}amino)-2-oxoetil]-4-fenilbutanamida»HCI (52,0 mg, 0,0836 mmol), acetonitrilo (5,20 mi, 0,0996 mol), anhídrido acético (8,68 DL, 0,092 mmol), A/,A/-diisopropiletilamina (36,4 DL, 0,209 mmol) y ?/,/V-dimetilaminopiridina (0,0005 g, 0,004 mmol). La mezcla se agitó durante la noche y el precipitado se filtró y se lavó con Et20 para dar 0,028 g (53% de rendimiento) de producto como un sólido blanco.
Paso 6: ácido {(1R)-1-[((2S)-2-{[(2S)-2-(acetilamino)-4-fenilbutanoil]amino}-3-fenilpropanoil)amino]- 2-ciclobutiletil}borónico En un balón de 1 boca se agregó (2S)-2-(acetilamino)-/V-[(1 S)-1-bencil-2-({(1R)-2-ciclobutil-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metan-1 ,3,2-benzodioxaborol-2-il]etil}amino)-2-oxoetil]-4-fenilbutanamida (24,8 mg, 0,0395 mmol), metanol (0,237 mi, 5,86 mmol), hexano (0,237 mi, 1 ,81 mmol), ácido clorhídrico (0,0889 mmol, 0,0889 mmol) y ácido 2-metilpropilborónico (8,65 mg, 0,0849 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se purificó por TLC preparativa en 10% MeOH/CH2CI2 para dar 9,90 mg (51% de rendimiento) del producto deseado como un sólido blanco. 1H RMN (CD3OD, 300 MHz,?): 7,32-7,12 (m, 10H); 4,74 (t, J = 7,94 Hz, 1H); 4,26 (dd, J = 5,49, 8,55 Hz, 1 H); 3,14-3,05 (m, 2H); 2,66-2,55 (m, 2H); 2,48-2,41 (m, 1 H); 2,19-2,05 (m, 1 H); 2,04-1 ,89 (m, 8H); 1 ,89-1 ,69 (m, 3H); 1 ,58-1 ,36 (m, 3H); 1 ,33-1 ,22 (m, 1 H).
Ejemplo 3: D-Manitoléster de ácido {(1R)-1-[((2S)-2-{[(2S)-2-(acetilamino)-4-fenilbutanoil]amino}-3-fenilpropanoil)amino]-2-ciclobut¡letil}borónico El producto anterior ácido {(1R)-1-[((2S)-2-{[(2S)-2-(acetilamino)-4-fenilbutanoil]amino}-3-fenilpropanoil)amino]-2-ciclobutiletil}borónico (9,90 mg, 0,0201 mmol) se agregó a alcohol ferf-butílico (1 ,21 mi, 0,0127 mol), agua (1 ,21 mi, 0,0672 mol) y D-manitol (72,0 mg, 0,395 mmol). La solución se congeló a -78 °C y se colocó sobre liofilizador durante 40 h para dar 80,1 mg (97% de rendimiento) de un polvo blanco.
Ejemplo 4: Otros compuestos de ácido /V-acil-peptidilborónico Los siguientes compuestos de ácido borónico se prepararon por procedimientos análogos a los descritos en los Ejemplos 1-2. Todos los compuestos también se convirtieron a los D-manitolésteres correspondientes como se describe en el Ejemplo 3.
Compuesto RMN (Varían 300mHz) ?? RMN (CD3OD, 300 MHz, 0): 9,17 (s, 1H); 8,88-8,75 (m, 1H); 8,77-8,64 (m, 1H); 7,40-7,15 (m, 6H); 5,13-4,98 (m, 1H); 3,28-3,21 (m, 2H); 2,57-2,48 (m, 17 1H); 2,26-2,11 (m, 1H); 2,09-1,95 (m, 4H); 1,89-1,71 (m, 2H); 1,62-1,42 (m, 3H); 1,42-1,30 (m, 1H).
RMN (CD3OD, 300 MHz, ?): 7,66-7,57 (m, 2H); 7,35-7,27 (m, 5H); 7,27- 7,20 (m, 1H); 6,80 (d, J= 8,79Hz, 1H); 4,98-4,91 (m, 1H); 3,77-3,68 (m, 7H); 3 3,24-3,15 (m, 2H); 2,62-2,52 (m, 5H); 2,51-2,45 (m, 1H); 2,19-2,07 (m, 1H); 2,07-1,93 (m, 2H); 1,88-1,71 (m, 2H); 1,61-1,38 (m, 3H); 1,35-1,23 (m, 1H).
RMN (CD3OD, 300 MHz, ?): 8,37-8,32 (m, 1H); 8,17-8,12 (m, 1H); 8,08- 8,01 (m, 1H); 7,77-7,70 (m, 1H)¡ 7,49-7,40 (m, 1H); 7,39-7,19 (m, 9H); 6,92- 23 6,85 (m, 1H); 5,01-4,91 (m, 1H); 3,27-3,19 (m, 2H); 2,21-1,92 (m, 4H); 1,90- 1,72 (m, 2H); 1,63-1,40 (m, 4H); 1,38-1,25 (m, 1H).
'H RMN (CD3OD, 300 MHz, ?): 8,35-8,27 (m, 1H); 8,21-8,15 (m, 1H); 7,52- 7,42 (m, 2H); 7,35-7,09 (m, 10H); 5,03 (t, J= 7,32Hz, 1H); 3,19 (d, J= 7,32Hz, 2H); 2,60-2,49 (m, 1H); 2,29-2,15 (m, 1H); 2,11-1,94 (m, 2H); 1,91-1,71 (m, 2H); 1,65-1,45 (m, 3H); 1,45-1,27 (m, 1H).
'H RMN (CD3OD, 300 MHz, ?): 7,54-7,35 (m, 4H); 7,31-7,13 (m, 8H); 7,04- 6,99 (m, 2H), 4,96-4,89 (m, 1H); 3,24-3,13 (m, 2H); 2,53-2,44 (m, 1H); 2,21- 2,07 (m, 1H); 2,07-1,93 (m, 2H); 1,89-1,71 (m, 2H); 1,62-1,39 (m, 3H); 1,36- 1,21 (m, 1H). 1H RMN (CD3OD, 300 MHz, ?): 7,46-7,41 (m, 2H); 7,35-7,25 (m, 6H); 4,99- 6 4,92 (m, 1 H); 3,20-3,09 (m, 2H); 2,59-2,48 (m, 1 H); 2,22-1 ,95 (m, 3H); 1 ,90- 1 ,72 (m, 2H); 1 ,63-1 ,40 (m, 3H); 1 ,37-1 ,24 (m, 1 H).
'H RMN (CD3OD, 300 MHz, ?): 8, 17-8,08 (m, 2H); 7,77-7,51 (m, 6H); 7,39- 14 7,21 (m, 6H); 5,00 (t, J = 8,30Hz, 1 H); 3,29-3,21 (m, 2H); 2,57-2,48 (m, 1 H); 2,24-1 ,94 (m, 3H); 1 ,90-1 ,72 (m, 2H); 1 ,64-1 ,41 (m, 3H); 1 ,40-1 ,25 (m, 1 H).
Ejemplo 5: ácido {(1 R)-2-ciclobutil-1 -[((2S)-2-{[(6-fenoxipiridin-3-il)sulfonil]amino}- 3-fenilpropanoil)amino]etil}borónico (1 1 ) Paso 1 : (2S)-N-{(1 R)-2-ciclobutil-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexah¡dro- 4,6-metan-1 ,3,2-benzodioxaborol-2-il]etil}-2-{[(6-fenoxipiridin-3-il)sulfonil]amino}-3-fenilpropanamida En un vial de 20 mi se agregó (2S)-2-amino-/V-{(1 fi) -2-c¡clobutil-1 - [(3aS,4S,6S,7af?) -3a,5,5-trimetilhexahidro- 4,6-metan-1 ,3, 2-benzodioxaborol- 2-¡l]etil}-3-fenilpropanamida*HCI (46,3 mg, 0, 109 mmol) (preparado como se describe en el Ejemplo), THF (1 ,47 ml), N,N diisopropiletilamina (47,5 DL), y cloruro de 6-fenoxi-3-piridinsulfonilo (32,4 mg.) La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El producto se purificó por TLC preparativa sobre placas de sílice utilizando 50% acetato de etilo en hexanos para dar 35 mg del producto deseado como un sólido blanco.
Paso 2: ácido {(1 R)-2-ciclobutil-1 -[((2S)-2-{[(6-fenoxipiridin-3-il)sulfonil]amino}- 3-fenilpropanoil)amino]etil}borónico En un vial de 20 ml se agregó (2S)-A/-{(1 ?)-2-ciclobutil-1 -[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro- 4,6-metan-1 ,3,2-benzodioxaborol-2-il]etil}-2-{[(6-fenoxipiridin-3-il)sulfonil]amino}-3-fenilpropanamida (31 ,2 mg, 0,047 mmol), ácido (2-metilpropil)borónico (10,4 mg) ácido clorhídrico 1 N (0,107 mmol), metanol (0,285 ml y hexanos (0,285 ml.) La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego la fase en hexano se separó y se descartó. El solvente restante se eliminó al vacío y el residuo se purificó por TLC preparativa sobre placas de sílice utilizando 10% MeOH en CH2CI2 para dar 18,4 mg (74% de rendimiento) del producto deseado como un sólido blanco. 1H RMN (CD3OD, 300 MHz, ?): 8,36 (s, 1 H); 7,95-7,84 (m, 1 H); 7,52-7,39 (m, 2H); 7,33-7,06 (m, 10H); 6,95-6,83 (m, 1 H); 4,25-4,13 (m, 1 H); 3,09-2,94 (m, 1 H); 2,93-2,78 (m, 1 H); 2,46-2,32 (m, 1H); 2,26-1 ,93 (m, 3H); 1 ,92-1 ,71 (m, 2H); 1,64-1,37 (m, 3H); 1 ,37-1 ,22 (m, 1 H).
Ejemplo 6: D-Manitoléster de ácido {(1R)-2-ciclobutil-1-[«2S)-2-{[(6-fenoxipiridin-3-il)sulfonil]amino}- 3-fenilpropanoil)amino]etil}borónico El producto anterior ácido {(1f?)-2-ciclobutil-1-[((2S)-2-{[(6-fenoxipiridin-3-il)sulfonil]amino}-3-fenilpropanoil)amino]etil}borónico (18,4 mg, 0,0352 mmol) se agregó a alcohol terf-butílico (2,12 mi, 0,0222 mol), agua (2,12 mi, 0,118 mol), y manitol-D (127 mg, 0,697 mmol). La solución se congeló a -78 °C y se colocó en liofilizador durante 40 h. El ácido {(1F?)-2-ciclobutil- 1-[((2S)-2-{[(6- fenoxipiridin-3-il)sulfonil]amino} -3-fenilpropanoil) amino]etil}borónico ·20[?6?1 ?6] resultante se obtuvo como 142,6 mg (97% de rendimiento) de un polvo blanco.
Ejemplo 7: Otros compuestos de ácido /V-sulfonil-peptidilborónico Los siguientes compuestos se prepararon por procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo 5. Todos los compuestos también se convirtieron a los D-manitolésteres correspondientes.
Compuesto 'H RMN (Varían 300mHz) 1H RMN (CD3OD, 300 MHz,?): 8,33-8,29 (m, 1H); 8,01-7,89 (m, 3H); 7,72-7,59 (m, 3H); 7,12-6,98 (m, 5H); 4,23 (t, J = 7,32Hz, 1H); 3,04-2,93 12 (m, 1 H); 2,89-2,78 (m, 1H); 2,16-1 ,66 (m, 6H); 1 ,51-1,26 (m, 3H); 1 ,21- 1 ,09 (m, 1 H).
RMN (CD3OD, 300 Hz, ?): 7,29-7,19 (m, 3H); 7,15-7,07 (m, 2H); 7,07-7,01 (m, 1H); 6,97-6,94 (m, 1H); 6,79-6,74 (m, 1H); 4,43-4,32 (m, 8 2H); 4,21 (t, J = 7,32Hz, 1H); 3,11-3,01 (m, 1H); 2,93 (s, 3H); 2,91-2,81 (m, 1H); 2,51-2,42 (m, 1H); 2,26-2,13 (m, 1H); 2,13-1,99 (m, 2H); 1,96- 1,78 (m, 2H); 1,67-1,44 (m, 3H); 1,40-1,27 (m, 1H).
?? RMN (CD3OD, 300 MHz, ?): 7,39-7,33 (m, 5H); 7,32-7,21 (m, 6H); 7,21-7,10 (m, 4H); 4,17 (s, 2H); 3,87-3,76 (m, 1H); 3,24-3,12 (m, 1H); 4 3,10-2,99 (m, 1H); 2,58-2,43 (m, 3H); 2,26-2,10 (m, 1H); 2,07-1,91 (m, 2H); 1,89-1,68 (m, 4H); 1,60-1,26 (m, 4H).
Compuesto 'H RMN(Bruker400mHz) 'H RMN (CD3OD, 400 MHz,?): 8,37 (s, 1H) 7,62 (d, 1H) 7,1-7,3 (m, 5H) 6,70 (d, 1H) 4,52 (m, 1H) 4,22 (m, 1H) 3,78 (m, 4H) 3,67 (m, 4H) 31 3,01 (m, 1H) 2,88 (m, 1H) 2,39 (m, 1H) 2,19 (m, 1H) 2,02 (m, 2H) 1,93, (m, 2H) 1,55 (m, 2H) 1,45 (m, 1H) 1,33 (m, 1H) ? RMN (CD3OD, 400 MHz,?): 8,49 (s, 1H) 8,16 (d, 1H) 7,78 (d, 2H) 7,21 (m, 7H) 7,07 (m, 1H) 4,61 (m, 1H) 4,21 (m, 1H) 3,03, (m, 1H) 2,88 34 (m, 1H) 2,40 (m, 1H) 2,15 (m, 1H) 2,0 (m, 2H) 1,81 (m, 2H) 1,55 (m, 2H) 1,42 (m, 1H) 1,37 (m, 1H) ? RMN (CD3OD, 400 MHz,?): 7,91 (d, 1H) 7,55 (d, 1H) 7,42 (d, 1H) 7,15 (m, 5H) 4,61 (m, 1H) 4,21 (m, 1H) 3,03, (m, 1H) 2,89 (m, 1H) 2,49 35 (m, 1H) 2,21 (m, 1H) 2,05 (m, 2H) 1,85 (m, 2H) 1,59 (m, 2H) 1,45 (m, 1H) 1,37 (m, 1H) 'H RMN (CD3OD, 400 MHz,?): 7,45 (m, 1H) 7,21 (m, 1H) 7,15 (m, 6H) 4,52 (m, 1H) 4,31 (m, 1H) 3,03 (m, 1H) 2,91 (m, 1H) 2,49 (m, 1H) 2,20 38 (m, 1H) 2,05 (m, 2H) 1,83 (m, 2H) 1,58 (m, 2H) 1,49 (m, 1H) 1,35 (m, 1H) 1H RMN (CD3OD, 400 MHz, ?): 7,7 (d, 1H) 7,49 (s, 1H) 7,12 (m, 5H) 6,99 (s, 1H) 4,62 (m, 1H) 4,26 (m, 1H) 3,26 (s, 3H) 3,0 (m, 2H) 2,85 (m, 2H) 2,35 (m, 1H) 2,18 (m, 1H) 2,02 (m, 2H) 1,82 (m, 2H) 1,55 (m, 2H) 1,41 (m, 1H) 1,36 (m, 1H) RMN (CD3OD, 400 MHz, ?): 8,20 (d, 1H) 7,92 (t, 1H) 7,74 (d, 2H) 7,15 (m, 9H) 4,60 (m, 1H) 4,20 (m, 1H) 3,03 (m, 1H) 2,90 (m, 1H) 2,48 (m, 1H) 2,17 (m, 1H) 2,01 (m, 2H) 1,85 (m, 2H) 1,52 (m, 2H) 1,40 (m, 1H) 1,30 (m, 1H) 1H RMN (CD3OD, 400 MHz, ?): 8,5 (d, 2H) 7,76 (d, 2H) 7,21 (m, 9H) 4,55 (m, 1H) 4,19 (m, 1H) 3,03 (m, 1H) 2,90 (m, 1H) 2,49 (m, 1H) 2,18 (m, 1H) 2,02 (m, 2H) 1,82 (m, 2H) 1,52 (m, 2H) 1,48 (m, 1H) 1,32 (m, 1H) 1H RMN (CD3OD, 400 MHz,?): 7,49 (s, 1H) 7,21 (m, 5H) 6,87 (s, 1H) 4,6 (m, 3H) 4,22 (m, 1H) 3,01 (m, 1H) 2,91 (m, 1H) 2,49 (m, 1H) 2,20 (m, 1H) 2,04 (m, 2H) 1,82 (m, 2H) 1,55 (m, 2H) 1,49 (m, 1H) 1,37 (m, 1H) RMN (DMSO d-6, 400 MHz,?): 8,49 (m, 2H) 8,05 (m, 1H) 7,81 (m, 1H) 7,65 (m, 2H) 7,55 (m, 4H) 7,18 (m, 2H) 6,98 (d, 2H) 3,91 (m, 1H) 2,89 (m, 2H) 2,68 (m, 1H) 2,12 (m, 1H) 1,91 (m, 2H) 1,70 (m, 2H) 1,45 (m, 4H) ? RMN (CD3OD, 400 MHz,?): 9,28 (s, 1H) 8,50 (d, 1H) 8,31 (m, 3H) 7,72 (t, 1H) 6,80 (m, 5H) 4,52 (m, 1H); 4,15 (m, 1H); 2,97 (m, 1H) 2,70 (m, 1H) 2,49 (m, 1H) 2,25 (m, 1H) 2,05 (m, 2H) 1,85 (m, 2H) 1,62, (m, 2H) 1,50 (m, 1H) 1,39 (m, 1H) 'H RMN (CD3OD, 400 MHz, ?): 9,44 (s, 1H) 8,36 (s, 1H) 8,04 (d, 1H) 7,79 (d, 1H) 7,02 (m, 5H) 4,54 (m, 1H) 4,20 (m, 1H) 2,99 (m, 1H) 2,80 (m, 1H) 2,22 (m, 1H) 2,12 (m, 1H) 1,98 (m, 2H) 1,78 (m, 2H) 1,49 (m, 1H) 1,37 (m, 1H) 1,23 (m, 1H) Ejemplo 8: Ensayo de Proteosoma 20S Sobre 1 µ? de compuesto de prueba disuelto en DMSO en una placa de microtitulación negra de 384 pocilios se agregan 25 µ?_ de amortiguador de ensayo a 37°C con activador PA28 humano (Boston Biochem, 12 nM final) con Ac-WLA-AMC (sustrato ß5 selectivo) (15 µ? final), seguido por 25 µ?_ de amortiguador de ensayo a 37 °C con proteasoma 20S humano (Boston Biochem, 0,25 nM final). El amortiguador de ensayo está compuesto por HEPES20 mM, EDTA 0,5 mM y BSA al 0,01 %, pH 7,4. La reacción se sigue con un lector de placas BMG Galaxy (37 °C, excitación a 380 nm, emisión a 460 nm, ganancia 20). Se calcula el porcentaje de inhibición en relación a controles de 0% de inhibición (DMSO) a 100% de inhibición (bortezomib 10 µ?).
En este ensayo se probaron los compuestos 1-24 y 29-32, y 34-48. Los compuestos 1-9, 1 -14, 16-32, 34-41 , 43-45, y 48 exhibieron valores de IC50 menores de 50 nM en este ensayo. Los compuestos 10, 15, 42, 46, y 47 exhibieron valores de IC50 mayores de 50 nM y menores de 150 nM en este ensayo.
Ejemplo 9: Cinética de inhibición del proteasoma Los parámetros de cinética enzimática, que incluyen las constantes y vidas medias de disociación, se determinaron por análisis de las curvas de progreso enzimático como sigue: Las medidas de inactivación de proteasoma se obtuvieron por monitoreo de las curvas de progreso individual para la hidrólisis de los sustratos peptídicos marcados específicamente en sitio con fluorógeno 7-amido-4-metilcumarina (AMC) (ß5, Suc-LLVY-AMC; ß2, Z-VLR-AMC, y ß1 , Z-LLE-AMC) a diferentes concentraciones de inhibidor. El olivado del péptido fluorogénico se monitoreó continuamente como un cambio en la emisión de fluorescencia a 460nm (Aex = 360 nm) y se gráfico en función del tiempo. Todos los ensayos se realizaron en cubetas con 2 mL de 50 mM de HEPES (pH 7,5), 0,5 mM EDTA, a 37 ± 0,2°C, y con agitación continua. Las concentraciones de sustratos varió en un rango entre 10 y 25 µ? (<1/2 M). La concentración de proteasoma 20S humano fue 0,25nM y se activó con 0,01 % de SDS. La constante de velocidad, c0bs, que describe la conversión desde la velocidad inicial hasta la velocidad de estado estacionario, se estimó por análisis de regresión lineal de cuadrados mínimos no lineal de las curvas de progresión individual usando la ecuación para la inhibición dependiente del tiempo o de unión lenta: F = vst + ^-^[\ - exp(-kobst)] "¦obs donde F es fluorescencia, v¡ y vs son las velocidades inicial y de estado estacionario de la reacción en presencia de inhibidor, y f es el tiempo. Se realizó un gráfico de k0 s como una función de [I] para obtener kon a partir de la pendiente del ajuste lineal de los datos. La constante de disociación aparente, app¡, se determinó por ajuste no lineal de mínimos de la velocidad fraccional, s/v0, como una función de [I], donde vs es el valor en estado estacionario obtenido de la ecuación dependiente de tiempo o de unión lenta y v0 es la velocidad inicial en ausencia de inhibidor: _ 1 v. " i+ W.
Kapp La constante de disociación K¡, se calculó de la Ki aparente usando la siguiente expresión: La velocidad de disociación, k0ff , se calculó matemáticamente a partir de los parámetros determinados anteriormente usando la siguiente relación: La vida media luego se determinó a partir del valor de k0ff usando la siguiente relación: t -— Usando este protocolo, se determinaron las vidas medias para los compuestos 1 , 2, 6, 17, 20, 35, 36, 41 , 43, y 45. Los compuestos 1 , 20, 35, 36, 41 , 43, y 45, exhibieron un tV2 menor de 10 minutos. Los compuestos 2, 6, y 17 exhibieron un fi/2 mayor de 10 minutos y menor de 60 minutos.
Ejemplo 10: Ensayo de Antiproliferación Se siembran células HCT-116 (1000) u otras células tumorales en 100 pL de medio para cultivo de células apropiado (McCoy's 5A para HCT-116, Invitrogen) suplementado con 10% de suero fetal bovino (Invitrogen) en pocilios de una placa de cultivo de células de 96 pocilios y se incuban durante una noche a 37 °C. Se agregan los compuestos de prueba a los pocilios y se incuban las placas durante 96 horas a 37 °C. Se agrega reactivo MTT o WST (10 pL, Roche) a cada pocilio y se incuban durante 4 horas a 37 °C según la descripción del fabricador. Para MTT se solubiliza la marca metabolizada durante una noche de acuerdo a las instrucciones del fabricante (Roche). Se lee la densidad óptica para cada pocilio a 595 nm (primario) y 690 nm (referencia) para el MTT y 450 nm para WST, usando un espectrofotómetro (Molecular Devices). Para el MTT, se sustraen los valores de densidad óptica de referencia a partir de los valores de la longitud de onda primaria. Se calcula el porcentaje de inhibición usando los valores de un control de DMSO de 100%.
Ejemplo 11 : Modelo de Eficacia en Tumor In Vivo Se inyectan asépticamente células HCT-1 16 (entre 2 y 5 ? 106), WSU-DLCL2 (2-5 * 106), recién disociadas u otras células tumorales en 100 µ?_ de medio RPMI-1640 (Sigma-Aldrich) en el espacio subcutáneo en el flanco dorsal derecho de ratones CD-1 nude hembras (edad entre 5 y 8 semanas, Charles River) usando una aguja 26 3/8-ga de 1 ml_ (Becton Dickinson Ref#309625). Alternativamente, algunos modelos de xenoinjerto (por ejemplo, CWR22) requieren el pasaje serial de fragmentos tumorales. En estos casos, se implantan pequeños fragmentos de tejido tumoral (aproximadamente 1 mm3) en forma subcutánea en el flanco dorsal derecho de ratones CB-17/SCID (edad entre 5 y 8 semanas, Charles River) anestesiados (entre 3 y 5% de mezcla de isoflourano/oxígeno) mediante un trocar de 13-ga (Popper & Sons 7927). Comenzando en el día 7 luego de la inoculación, se miden los tumores dos veces por semana usando un calibre de vernier. Se calculan los volúmenes tumorales usando procedimientos estándares (0,5 * (longitud * ancho2)). Cuando los tumores alcanzan un volumen de aproximadamente 200 mm3 los ratones se dividen al azar en grupos de tratamiento y comienzan a recibir el tratamiento con droga. Se determinan las dosificaciones y los esquemas para cada experimento en base a los resultados previos obtenido a partir de estudios farmacocinéticos/farmacodinámicos y de máxima dosis tolerada. El grupo control recibirá vehículo sin ninguna droga. Típicamente, se administra compuesto de prueba (entre 100 y 200 pL) por rutas intravenosa (aguja de 27 ga), oral (aguja de alimentación de 20 ga) o subcutánea (aguja de 27 ga) y diferentes dosis y esquemas. Se miden el tamaño tumoral y el peso corporal dos veces por semana y se termina el estudio cuando los tumores de control alcanzan aproximadamente 2000 mm3.
Mientras que la invención precedente se ha descrito en algún detalle con propósitos de clarificación y comprensión, estas formas de realización particulares se deben considerar como ilustrativas y no restrictivas. A partir de la lectura de esta exposición un experto en la materia apreciará que se pueden realizar diferentes cambios en la forma y en los detalles sin alejarse del alcance verdadero de la invención, que se definirá mejor mediante las reivindicaciones adjuntas que por las formas de realización especificas.
La patente y literatura científica de referencia de la presente establece un conocimiento que está disponible para los expertos en la materia. A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos que se usan en la presente tienen el mismo significado como el que comúnmente lo entiende un experto en la materia a la que pertenece esta invención. Las patentes, solicitudes y referencias emitidas que se citan en la presente se incorporan como referencia en la misma extensión como si cada una tuviese la mención específica e individual de que se incorpora como referencia. En el caso de inconsistencia, la presente exposición, incluyendo las definiciones, será la definitiva.

Claims (16)

    REIVINDICACIONES: Un compuesto CARACTERIZADO PORQUE responde a la fórmula (: o una sal farmacéuticamente aceptable o un anhídrido de ácido borónico del mismo, donde:
  1. A es O, 1 , o 2; P es hidrógeno o una porción bloqueante del grupo amino; Ra1 es d.6 alifático, C1-6 fluoroalifático, -(CH2)m-CH2-RB, -(CH2)m-CH2-NHC(=NR4)NH-Y, -(CH2)m-CH2-CON(R )2, -(CH2)m-CH2-N(R4)CON(R )2) -(CH2)m-CH(R6)N(R4)2, -(CH2)m-CH(R5)-OR5, o -(CH2)m-CH(R5)-SR5; cada Ra2 es en forma independiente hidrógeno, C1-6 alifático, C1-6 fluoroalifático, -(CH2)m-CH2-RB, -(CH2)m-CH2-NHC(=NR4)NH-Y, -(CH2)m-CH2-CON(R4)2, -(CH2)m-CH2-N(R )CON(R )2, -(CH2)m-CH(R6)N(R )2, -(CH2)m-CH(R5)-OR5, o -(CH2)m-CH(R5)-SR5; cada Y es en forma independiente hidrógeno, -CN, -N02, o -S(0)2-R10; cada RB es en forma independiente un sistema de anillos monocíclico o bicíclico sustituido o no sustituido; cada R4 es en forma independiente hidrógeno o un grupo alifático, arilo, heteroarilo, o heterociclilo sustituido o no sustituido; o dos R4 sobre el mismo átomo de nitrógeno, tomados junto con el átomo de nitrógeno, forman un anillo heterociclilo de 4 a 8 miembros sustituido o no sustituido que tiene, además del átomo de nitrógeno, entre 0 y 2 heteroátomos del anillo seleccionados en forma independiente entre N, O, y S; cada R5 es en forma independiente hidrógeno o un grupo alifático, arilo, heteroarilo, o heterociclilo sustituido o no sustituido; cada R es en forma independiente un grupo alifático, arilo, o heteroarilo sustituido o no sustituido; cada R 0 es en forma independiente C -6 alifático, C6.io arilo, o -N(R4)2; m es 0, 1 , o 2; Z1 y Z2 son cada uno en forma independiente hidroxi, alcoxi, ariloxi, o aralcoxi; o Z1 y Z2 juntos forman una porción derivada de un agente de complexión de ácido borónico.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1 , CARACTERIZADO PORQUE P es R°-C(0)-, Rc-0-C(0)-, Rc-N(R4c)-C(0)-, Rc-S(0)2-, o Rc-N(R4c)-S(0)2-; R° se selecciona entre el grupo que consiste en C 6 alifático, C1-6 fluoroalifático, -RD, -T1-RD, y -T1-R2c; T1 es una cadena d-ß alquileno sustituida con entre 0 y 2 R3a o R3b seleccionados en forma independiente, donde la cadena alquileno está opcionalmente interrumpida por -C(R5)=C(R5)-, -C=C-, o -O-; RD es un sistema de anillos monocíclico o bicíclico sustituido o no sustituido; R2c es halo, -OR5, -SR6, -S(0)R6, -S02R6, -S02N(R )2, -N(R4)2, -NR4C(0)R5, -NR4C(0)N(R4)2, -NR4C02R6, -N(R )S02R6, -N(R )S02N(R4)2, -0-C(0)R5, -OC(0)N(R )2, -C(0)R5, -C02R5, o -C(0)N(R4)2; cada R3a se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en -F, -OH, -0(Ci.4 alquilo), -CN, -N(R4)2, -C(0)(C1-4 alquilo), -C02H, -C02(C1-4 alquilo), -C(0)NH2, y -C(0)-NH(C^ alquilo); cada R3 es en forma independiente un C1-3 alifático sustituido o no sustituido con R3a o R7; cada R7 es un grupo aromático sustituido o no sustituido; y cada R7 es un grupo aromático sustituido o no sustituido; yR c es hidrógeno, C1-4 alquilo, C1. fluoroalquilo, o C6.10 ar(C .4)alquilo, donde la porción arilo del mismo está sustituida o no está sustituida.
  3. 3 El compuesto de la reivindicación 0, CARACTERIZADO PORQUE responde a la fórmula (l-B) o una sal farmacéuticamente aceptable o un anhídrido de ácido borónico del mismo.
  4. 4. El compuesto de la reivindicación 0, CARACTERIZADO PORQUE A es 0.
  5. 5. El compuesto de la reivindicación 0, CARACTERIZADO PORQUE Ra1 y Ra2 son cada uno en forma independiente C1-6 alifático, Ci_6 fluoroalifático, o -(CH2)m-CH2-RB, y m es 0 o 1.
  6. 6. El compuesto de la reivindicación 0, CARACTERIZADO PORQUE RB es un fenilo sustituido o no sustituido.
  7. 7. El compuesto de la reivindicación 0, CARACTERIZADO PORQUE Ra1 es -CH2-RB, y RB es fenilo.
  8. 8. El compuesto de la reivindicación 0, CARACTERIZADO PORQUE Ra es -(CH2)m-CH(C1-4 alquil)-OH.
  9. 9. El compuesto de la reivindicación 0, CARACTERIZADO PORQUE RD está sustituido sobre átomos de carbono del anillo susceptibles de sustitución con entre 0 y 2 Rd y entre 0 y 2 R8d; cada Rd se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en C1.6 alifático, d.6 fluoroalifático, halo, -R1d, -R2d, -T2-R d, -T2-R2d, T2 es una cadena d.6 alquileno sustituida con entre 0 y 2 R3a o R3b seleccionados en forma independiente, donde la cadena alquileno está opcionalmente interrumpida por -C(R5)=C(R5)-, -C=C-, o -O-; cada R1d es en forma independiente un anillo arilo, heteroarilo, heterociclilo, o cicloalifático sustituido o no sustituido; cada R2d es en forma independiente -N02, -CN, -C(R5)=C(R5)2, -C=C-R5, -OR5, -SR6, -S(0)R6, -S02R6, -S02N(R4)2, -N(R )2, -NR4C(0)R5, -NR4C(0)N(R )2, -N(R )C(=NR4)-N(R4)2, -N(R )C(=NR )-R6, -NR C02R6, -N(R )S02R6, -N(R )S02N(R )2, -0-C(0)R5, -OC(0)N(R4)2, -C(0)R5, -C02R5, -C(0)N(R4)2, -C(0)N(R4)-OR5, -C(0)N(R4)C(=NR )-N(R4)2, -N(R4)C(=NR )-N(R4)-C(0)R5, o -C(=NR )-N(R )2; cada R3a se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en -F, -OH, -0<C1-4 alquilo), -CN, -N(R )2, -C(0)(C1-4 alquilo), -C02H, -C02(C1-4 alquilo), -C(0)NH2, y -C(0)NH(C1-4 alquilo); cada R3b es en forma independiente un C1-3 alifático sustituido o no sustituido con R3a o R7, o dos sustituyentes R3b sobre el mismo átomo de carbono, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un anillo cicloalifático de entre 3 y 6 miembros; cada R7 es en forma independiente un anillo arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido; cada R8<1 se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en C1- alifático, C1-4 fluoroalifático, halo, -OH, -0(C1-4 alifático), -NH2, -NH(C1-4 alifático), y -N(CM alifático)2; y cada átomo de nitrógeno del anillo susceptible de sustitución en R no está sustituido o está sustituido con -C(0)R5, -C(0)N(R4)2, -C02R6, -S02R6, -S02N(R )2, C1-4 alifático, un C6-10 arilo sustituido o no sustituido, o un C6-io ar(C1-4)alquilo, donde la porción arilo del mismo está sustituida o no está sustituida.
  10. 10. El compuesto de la reivindicación 0, CARACTERIZADO PORQUE: cada átomo de carbono saturado del anillo en RD no está sustituido o está sustituido con =0, Rd o R8d; cada átomo de carbono insaturado del anillo en RD no está sustituido o está sustituido con Rd o R8d; cada Rd se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en C1-6 alifático, C1-6 fluoroalifático, halo, -R1d, -R d, -T2-R d, -T2-R2d, T2 es una cadena C 6 alquileno sustituida con entre 0 y 2 R3a o R3b seleccionados en forma independiente, donde la cadena alquileno está opcionalmente interrumpida por -C(R5)=C(R5)-, -C=C-, o -O-; cada R1d es en forma independiente un anillo arilo, heteroarilo, heterociclilo, o cicloalifático sustituido o no sustituido; cada R2d es en forma independiente -N02, -CN, -C(R5)=C(R5)2, -C=C-R5, -OR5, -SR6, -S(0)R6, -S02R6, -S02N(R )2, -N(R4)2, -NR C(0)R5, -NR C(0)N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-N(R )2, -N(R )C(=NR4)-R6, -NR C02R6, -N(R )S02R6, -N(R )S02N(R4)2, -0-C(0)R5, -OC(0)N(R4)2, -C(0)R5, -C02R5, -C(0)N(R4)2, -C(0)N(R4)-OR5, -C(0)N(R4)C(=NR4)-N(R4)2, -N(R )C(=NR )-N(R )-C(0)R5, o -C(=NR4)-N(R )2; cada R3a se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en -F, -OH, -0(C1-4 alquilo), -CN, -N(R4)2, -C(0)(C1-4 alquilo), -C02H, -C02(C1-4 alquilo), -C(0)NH2, y -C(0)NH(C^ alquilo); cada R3b es en forma independiente un C1-3 alifático sustituido o no sustituido con R3a o R7, o dos sustituyentes R3 sobre el mismo átomo de carbono, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un anillo cicloalifático de entre 3 y 6 miembros; cada R7 es en forma independiente un anillo arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido; cada R8d se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en alifático, C1-4 fluoroalifático, halo, -OH, -0(C1-4 alifático), -NH2, -NH(C1-4 alifático), y -N(d.4 alifático)2; y cada átomo de nitrógeno del anillo susceptible de sustitución en RD no está sustituido o está sustituido con -C(0)R5, -C(0)N(R4)2, -C02R6, -S02R6, -S02N(R4)2, C1-4 alifático, un C6-10 arilo sustituido o no sustituido, o un C6- o ar(C1-4)alquilo, donde la porción arilo del mismo está sustituida o no está sustituida.
  11. 11. El compuesto de la reivindicación 0, CARACTERIZADO PORQUE RD es un sistema de anillos monocíclico o bicíclico sustituido o no sustituido seleccionado entre el grupo que consiste en fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, naftilo, benzimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinoxalinilo, y dihidrobenzoxazinilo.
  12. 12. El compuesto de la reivindicación 0, CARACTERIZADO PORQUE responde a la fórmula (II): o una sal farmacéuticamente aceptable o un anhídrido de ácido borónico del mismo, donde: P tiene la fórmula R0-SO2- o RD-C(0)-; RD es un sistema de anillos monocíclico o bicíclico sustituido o no sustituido seleccionado entre el grupo que consiste en fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, naftilo, benzimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinoxalinilo, y dihidrobenzoxazinilo; cada átomo de carbono saturado del anillo en RD no está sustituido o está sustituido con =0, Rd, o R8d¡ cada átomo de carbono insaturado del anillo en RD no está sustituido o está sustituido con Rd o R8d; cada Rd se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en -R1d, -R2d, -T2-R1d, y -T2-R2d; T2 es una cadena C1-3 alquileno que no está sustituida o está sustituida con R3a o R3b¡ cada R es en forma independiente un anillo arilo, heteroarilo, heterociclilo, o cicloalifático sustituido o no sustituido; cada R2d es en forma independiente -OR5, -SR6, -S(0)R6, -S02R6, -S02N(R4)2, -N(R4)2, -NR C(0)R5, -NR4C(0)N(R4)2, -0-C(0)R5, -OC(0)N(R4)2, -C(0)R5, -C02R5, o -C(0)N(R4)2; y cada RM se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en Cw alifático, C1-4 fluoroalifático, halo, -OH, -0(0^ alifático), -NH2, -NH(C1- alifático), y -N(C1-4 alifático)2.
  13. 13. El compuesto de la reivindicación O, CARACTERIZADO PORQUE Rd tiene la fórmula -Q-RE; Q es -O-, -NH-, o -CH2-; y RE es un anillo arilo, heteroarilo, heterociclilo o cicloalifático sustituido o no sustituido.
  14. 14. El compuesto de la reivindicación 0, CARACTERIZADO PORQUE RD es un fenilo, piridinilo, pirazinilo, o pirimidinilo, que está sustituido con un sustituyente de fórmula -0-RE, y RE es un fenilo, piridinilo, pirazinilo, o pirimidinilo sustituido o no sustituido.
  15. 15. Una composición farmacéutica, CARACTERIZADA PORQUE comprende un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  16. 16. Un método para tratar cáncer, CARACTERIZADO PORQUE comprende administrar a un paciente que necesite dicho tratamiento una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 0.
MX2011003317A 2008-09-29 2009-09-25 Derivados de acido 1-amino-2-ciclobutiletilboronico. MX2011003317A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US19461408P 2008-09-29 2008-09-29
PCT/US2009/005324 WO2010036357A1 (en) 2008-09-29 2009-09-25 Derivatives of 1-amino-2-cyclobutylethylboronic acid

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2011003317A true MX2011003317A (es) 2011-04-26

Family

ID=41426361

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2011003317A MX2011003317A (es) 2008-09-29 2009-09-25 Derivados de acido 1-amino-2-ciclobutiletilboronico.

Country Status (25)

Country Link
US (3) US8664200B2 (es)
EP (1) EP2346882B1 (es)
JP (3) JP5736314B2 (es)
KR (1) KR101739470B1 (es)
CN (2) CN103554143B (es)
AR (1) AR075090A1 (es)
AU (1) AU2009297113B2 (es)
BR (1) BRPI0919447B8 (es)
CA (1) CA2739375C (es)
CL (1) CL2011000653A1 (es)
CO (1) CO6362015A2 (es)
CR (2) CR20160475A (es)
DO (1) DOP2011000086A (es)
EA (1) EA030539B1 (es)
EC (1) ECSP11011011A (es)
IL (1) IL211983A0 (es)
MA (1) MA32729B1 (es)
MX (1) MX2011003317A (es)
MY (1) MY166653A (es)
NZ (2) NZ592497A (es)
SG (1) SG194388A1 (es)
TW (2) TWI598352B (es)
UA (1) UA105503C2 (es)
WO (1) WO2010036357A1 (es)
ZA (1) ZA201203615B (es)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT2623113T (pt) 2005-11-09 2017-07-14 Onyx Therapeutics Inc Compostos para inibição de enzimas
JP5226679B2 (ja) 2006-06-19 2013-07-03 プロテオリックス， インコーポレイテッド 酵素阻害のための化合物
HUE029665T2 (en) 2007-10-04 2017-03-28 Onyx Therapeutics Inc Synthesis of crystalline peptide epoxy ketone protease inhibitors and amino acid keto epoxides \ t
EA027346B1 (ru) 2008-06-17 2017-07-31 Милленниум Фармасьютикалз, Инк. Соединения боронатного эфира и его фармацевтические составы
EP2796134B1 (en) 2008-10-21 2016-12-07 Onyx Therapeutics, Inc. Combination of the peptide epoxyketone proteasome inhibitor carfilzomib with melphalan for use in the treatment of multiple myeloma
TWI504598B (zh) 2009-03-20 2015-10-21 Onyx Therapeutics Inc 結晶性三肽環氧酮蛋白酶抑制劑
US8853147B2 (en) 2009-11-13 2014-10-07 Onyx Therapeutics, Inc. Use of peptide epoxyketones for metastasis suppression
MA34133B1 (fr) 2010-03-01 2013-04-03 Onyx Therapeutics Inc Composes pour inhibiteurs de l'immunoproteasome
CN107266485A (zh) 2010-03-31 2017-10-20 米伦纽姆医药公司 1‑氨基‑2‑环丙基乙硼酸衍生物
WO2013071163A2 (en) 2011-11-11 2013-05-16 Millennium Pharamaceuticals, Inc. Biomarkers of response to proteasome inhibitors
WO2013071142A1 (en) 2011-11-11 2013-05-16 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Biomarkers of response to proteasome inhibitors
BR112014015363A2 (pt) * 2011-12-22 2017-06-13 Ares Trading Sa derivados de ácido alfa-amino borônico, inibidores de imunoproteassoma seletivos
JP6215235B2 (ja) 2012-01-24 2017-10-18 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． 癌の治療方法
UY34897A (es) 2012-07-09 2014-01-31 Onyx Therapeutics Inc Profarmacos de inhibidores peptidicos de expoxi cetona proteasa
JP6018319B2 (ja) * 2012-12-03 2016-11-02 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 置換トリアゾールボロン酸化合物
US20160250238A1 (en) 2013-10-03 2016-09-01 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Method for the Prophylaxis or Treatment of Systemic Lupus Erythematosus and/or Lupus Nephritis
WO2015106200A2 (en) 2014-01-10 2015-07-16 Cornell University Dipeptides as inhibitors of human immunoproteasomes
NZ725948A (en) 2014-05-20 2024-01-26 Takeda Pharmaceuticals Co Boron-containing proteasome inhibitors for use after primary cancer therapy
EP3177292B1 (en) 2014-08-07 2020-11-25 Mayo Foundation for Medical Education and Research Compounds and methods for treating cancer
US11202817B2 (en) 2014-08-18 2021-12-21 Cornell University Dipeptidomimetics as inhibitors of human immunoproteasomes
US10294246B2 (en) * 2014-10-01 2019-05-21 Merck Patent Gmbh Substituted boronic acids and boronate esters as immunoproteasome inhibitors
US10253049B2 (en) * 2014-10-01 2019-04-09 Merck Patent Gmbh Boronic acid derivatives
MY186911A (en) * 2014-10-01 2021-08-26 Merck Patent Gmbh Boronic acid derivatives
WO2016050355A1 (en) * 2014-10-01 2016-04-07 Merck Patent Gmbh Boronic acid derivatives
WO2017066763A1 (en) 2015-10-15 2017-04-20 Cornell University Proteasome inhibitors and uses thereof
JP7179721B2 (ja) 2016-06-21 2022-11-29 オリオン・オフサルモロジー・エルエルシー 複素環式プロリンアミド誘導体
EP3472151A4 (en) 2016-06-21 2020-03-04 Orion Ophthalmology LLC CARBOCYCLIC PROLINAMIDE DERIVATIVES
CA3054572A1 (en) 2017-02-28 2018-09-07 Mayo Foundation For Medical Education And Research Compounds and methods for treating cancer
WO2019075252A1 (en) 2017-10-11 2019-04-18 Cornell University PEPTIDOMIMETIC INHIBITORS OF PROTEASOME
US11243207B2 (en) 2018-03-29 2022-02-08 Mayo Foundation For Medical Education And Research Assessing and treating cancer

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ203706A (en) 1982-04-22 1986-03-14 Squibb & Sons Inc Occlusive multi-layer wound dressing and hydrocolloidal granules for wound treatment
US4499082A (en) * 1983-12-05 1985-02-12 E. I. Du Pont De Nemours And Company α-Aminoboronic acid peptides
US5242904A (en) 1987-06-05 1993-09-07 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Peptide boronic acid inhibitors of trypsin-like proteases
US5250720A (en) 1987-06-05 1993-10-05 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Intermediates for preparing peptide boronic acid inhibitors of trypsin-like proteases
US5187157A (en) 1987-06-05 1993-02-16 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Peptide boronic acid inhibitors of trypsin-like proteases
EP0315574A3 (de) 1987-11-05 1990-08-22 Hoechst Aktiengesellschaft Renin-Inhibitoren
US5106948A (en) 1988-05-27 1992-04-21 Mao Foundation For Medical Education And Research Cytotoxic boronic acid peptide analogs
US5159060A (en) 1988-05-27 1992-10-27 Mayo Foundation For Medical Education And Research Cytotoxic boronic acid peptide analogs
DE3827340A1 (de) 1988-08-12 1990-02-15 Hoechst Ag Verwendung von (alpha)-aminoboronsaeure-derivaten zur prophylaxe und behandlung von viruserkrankungen
ATE149563T1 (de) 1992-08-14 1997-03-15 Procter & Gamble Alpha-aminoborsäurehaltige flüssige waschmittel
US5935944A (en) 1993-09-10 1999-08-10 Neutron Technology Corporation Formulation for I.V. administration of the boron delivery drug, boronophenylalanine (BPA)
US5492900A (en) 1993-09-10 1996-02-20 Neutron Technology Corporation Method for enhancing the solubility of the boron delivery drug, boronophenylalanine (BPA)
US6060462A (en) 1993-10-20 2000-05-09 Dupont Pharmaceuticals Company Electrophilic peptide analogs as inhibitors of trypsin-like enzymes
US5574017A (en) 1994-07-05 1996-11-12 Gutheil; William G. Antibacterial agents
US6083903A (en) 1994-10-28 2000-07-04 Leukosite, Inc. Boronic ester and acid compounds, synthesis and uses
US5614649A (en) 1994-11-14 1997-03-25 Cephalon, Inc. Multicatalytic protease inhibitors
PT979096E (pt) 1997-02-15 2003-09-30 Millennium Pharm Inc Tratamento de enfartes atraves da inibicao de nf-kb
EP1017398A1 (en) 1997-09-25 2000-07-12 Proscript, Inc. Proteasome inhibitors, ubiquitin pathway inhibitors or agents that interfere with the activation of nf-kb via the ubiquitin proteasome pathway to treat inflammatory and autoimmune diseases
CA2314259A1 (en) 1997-12-16 1999-06-24 Robert Siman Multicatalytic protease inhibitors for use as anti-tumor agents
US6169076B1 (en) 1999-03-31 2001-01-02 Glcosyn Pharmaceuticals, Inc. P-Boronophenylalanine complexes with fructose and related carbohydrates and polyols
EP1196436A2 (en) 1999-07-07 2002-04-17 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Peptide boronic acid inhibitors of hepatitis c virus protease
US6846806B2 (en) * 2000-10-23 2005-01-25 Bristol-Myers Squibb Company Peptide inhibitors of Hepatitis C virus NS3 protein
PT1355910E (pt) 2001-01-25 2011-03-24 Us Of America Represented By The Secretary Dept Of Health And Human Services Formulação de compostos do ácido borónico
BR0210112A (pt) 2001-05-30 2004-06-08 Novartis Ag Derivados do ácido 2-{[n-(2-amino-3-(heteroarila ou arila)propionil)-aminoacil]-amino}-alquilborÈnico
JPWO2003033507A1 (ja) 2001-10-12 2005-02-03 杏林製薬株式会社 ベンジルマロン酸誘導体およびそれを含有するプロテアソーム阻害薬
US7524883B2 (en) 2002-01-08 2009-04-28 Eisai R&D Management Co., Ltd. Eponemycin and epoxomicin analogs and uses thereof
AU2003223930A1 (en) 2002-06-14 2003-12-31 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical use of boronic acids and esters thereof
US20060084592A1 (en) * 2002-09-09 2006-04-20 Trigen Limited Peptide boronic acid inhibitors
TW200418791A (en) 2003-01-23 2004-10-01 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical compositions for inhibiting proteasome
CN1867572B (zh) * 2003-08-14 2012-03-28 赛福伦公司 蛋白酶体抑制剂及其使用方法
US7576206B2 (en) * 2003-08-14 2009-08-18 Cephalon, Inc. Proteasome inhibitors and methods of using the same
US7223745B2 (en) 2003-08-14 2007-05-29 Cephalon, Inc. Proteasome inhibitors and methods of using the same
GB0405267D0 (en) 2004-03-09 2004-04-21 Trigen Ltd Compounds
RS65253B1 (sr) 2004-03-30 2024-03-29 Millennium Pharm Inc Sinteza jedinjenja estra organoborne kiseline i organoborne kiseline
US7468383B2 (en) 2005-02-11 2008-12-23 Cephalon, Inc. Proteasome inhibitors and methods of using the same
EP1898899A4 (en) 2005-07-05 2009-07-29 Tufts College ALPHA PROTEIN INHIBITORS FOR FIBROBLAST ACTIVATION
EP2029153A2 (en) 2006-01-27 2009-03-04 Phenomix Corporation Hepatitis c serine protease inhibitors and uses therefor
WO2009006473A2 (en) 2007-07-05 2009-01-08 Trustees Of Tufts College Pro-soft polypeptide proteasome inhibitors, and methods of use thereof
KR20160040735A (ko) 2007-08-06 2016-04-14 밀레니엄 파머슈티컬스 인코퍼레이티드 프로테아좀 억제제
US7442830B1 (en) 2007-08-06 2008-10-28 Millenium Pharmaceuticals, Inc. Proteasome inhibitors
EA027346B1 (ru) 2008-06-17 2017-07-31 Милленниум Фармасьютикалз, Инк. Соединения боронатного эфира и его фармацевтические составы
CN107266485A (zh) 2010-03-31 2017-10-20 米伦纽姆医药公司 1‑氨基‑2‑环丙基乙硼酸衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
JP5736314B2 (ja) 2015-06-17
TW201641504A (zh) 2016-12-01
US20100081633A1 (en) 2010-04-01
AU2009297113A1 (en) 2010-04-01
TW201024313A (en) 2010-07-01
US8664200B2 (en) 2014-03-04
EA201170508A1 (ru) 2011-10-31
ECSP11011011A (es) 2011-07-29
DOP2011000086A (es) 2011-04-15
MY166653A (en) 2018-07-18
EP2346882A1 (en) 2011-07-27
CN102203103A (zh) 2011-09-28
JP2015143264A (ja) 2015-08-06
US20170349611A1 (en) 2017-12-07
CA2739375A1 (en) 2010-04-01
CN103554143B (zh) 2018-02-23
EP2346882B1 (en) 2017-09-20
JP2012504122A (ja) 2012-02-16
ZA201203615B (en) 2015-03-25
US20140194387A1 (en) 2014-07-10
CL2011000653A1 (es) 2011-09-30
CR20110216A (es) 2011-07-14
NZ592497A (en) 2013-02-22
JP2017025091A (ja) 2017-02-02
SG194388A1 (en) 2013-11-29
EA030539B1 (ru) 2018-08-31
NZ606001A (en) 2014-08-29
CO6362015A2 (es) 2012-01-20
IL211983A0 (en) 2011-06-30
KR101739470B1 (ko) 2017-05-24
US9771381B2 (en) 2017-09-26
CN103554143A (zh) 2014-02-05
US10035811B2 (en) 2018-07-31
AR075090A1 (es) 2011-03-09
UA105503C2 (uk) 2014-05-26
TWI598352B (zh) 2017-09-11
CR20160475A (es) 2016-12-19
BRPI0919447B8 (pt) 2021-05-25
MA32729B1 (fr) 2011-10-02
AU2009297113B2 (en) 2016-11-10
CA2739375C (en) 2019-03-12
BRPI0919447B1 (pt) 2021-03-30
KR20110082534A (ko) 2011-07-19
WO2010036357A1 (en) 2010-04-01
BRPI0919447A2 (pt) 2015-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10035811B2 (en) Derivatives of 1-amino-2-cyclobutylethylboronic acid
AU2011235227B2 (en) Derivatives of 1-amino-2-cyclopropylethylboronic acid
CA2921946C (en) Boronate ester compounds and pharmaceutical compositions thereof
WO2009051581A1 (en) Proteasome inhibitors
AU2013204868B2 (en) Derivatives of 1-amino-2-cyclopropylethylboronic acid
AU2013204874B2 (en) Derivatives of 1-amino-2-cyclobutylethylboronic acid

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration