KR20110082534A - 1-아미노-2-시클로부틸에틸보론산의 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 프로테아좀 억제제로서 유용한 신규 화합물을 제공한다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 다양한 질환의 치료에서 상기 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.

Description

1-아미노-2-시클로부틸에틸보론산의 유도체 {DERIVATIVES OF 1-AMINO-2-CYCLOBUTYLETHYLBORONIC ACID}
우선권 주장
본원은 2008년 9월 29일에 제출된 미국 가출원 제61/194,614호를 우선권으로 주장하며, 이는 전체가 참조로써 본원에 통합되어 있다.
본 발명은 프로테아좀(proteasome) 억제제로 유용한 보론산(boronic acid) 및 보론산 에스테르(boronic ester) 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 다양한 질환의 치료에 상기 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.
보론산 및 보론산 에스테르 화합물은 약제학적으로 유용한 다양한 생물 활성을 나타낸다. 쉔비 등(Shenvi et al., 미국특허 제4,499,082호 (1985))은 펩타이드 보론산이 특정 단백질 분해 효소의 억제제임을 개시하고 있다. 케트너와 쉔비(Kettner and Shenvi, 미국특허 제5,187,157호 (1993), 미국특허 제5,242,904호 (1993), 및 미국특허 제5,250,720호 (1993))는 트립신-유사 프로테아제를 억제하는 펩타이드 보론산 부류를 기술하고 있다. 클리만 등(Kleeman et al., 미국특허 제5,169,841호 (1992))은 레닌의 작용을 억제하는 N-말단 변형 펩타이드 보론산을 개시하고 있다. 킨더 등(Kinder et al., 미국특허 제5,106,948호 (1992))은 특정 보론산 화합물이 암세포의 성장을 억제함을 개시하고 있다. 바촙친 등(Bachovchin et al., WO 07/0005991)은 섬유아세포 활성화 단백질을 억제하는 펩타이드 보론산 화합물을 개시하고 있다.
보론산 및 보론산 에스테르 화합물은, 세포내 단백질 교체(turnover)의 대부분을 담당하는 다촉매(multicatalytic) 프로테아제인 프로테아좀(proteasome)의 억제제로서의 특별한 가능성을 갖는다. 아담스 등(Adams et al., 미국 특허 제5,780,454호 (1998))은 프로테아좀 억제제로 유용한 펩타이드 보론산 에스테르 및 보론산 화합물을 기술하고 있다. 상기 참고문헌은 또한 근육 단백질 분해 속도를 감소시키고, 세포 내 NF-κB 활성을 감소시키며, 세포 내 p53 단백질의 분해 속도를 감소시키고, 세포 내 사이클린 분해를 억제하며, 암세포의 성장을 억제하고, NF-κB 의존성 세포 부착을 억제하는, 보론산 에스테르 및 보론산 화합물의 용도를 기술하고 있다. 푸렛 등(Furet et al., WO 02/096933), 샤터제 등(Chatterjee et al., WO 05/016859), 및 버나디니 등(Bernadini et al, WO 05/021558 및 WO 06/08660)은 프로테아좀 억제 활성을 갖는다고 보고된 추가의 보론산 에스테르 및 보론산 화합물을 개시하고 있다.
시샤노버(Ciechanover, Cell, 79: 13-21 (1994))는 프로테아좀이 유비퀴틴-프로테아좀 경로의 단백질분해 성분이며, 여기에서 단백질이 유비퀴틴의 많은 분자들에 결합함으로써 분해를 위한 표적이 된다고 개시하고 있다. 시샤노버는 또한 유비퀴틴-프로테아좀 경로가 여러가지 중요한 생리학적 과정에서 핵심적인 역할을 한다고 개시하고 있다. 리베트 등(Rivett et al., Biochem. J. 291:1 (1993))은 프로테아좀이 트립틱(tryptic)-, 키모트립틱(chymotryptic)-, 및 펩티딜글루타밀-펩티다아제 활성을 나타낸다고 개시하고 있다. 26S 프로테아좀의 촉매 코어를 구성하는 것은 20S 프로테아좀이다. 맥코마크 등(McCormack et al., Biochemistry 37:7792 (1998))은 Suc-Leu-Leu-Val-Tyr-AMC, Z-Leu-Leu-Arg-AMC, 및 Z-Leu-Leu-Glu-2NA(여기에서 Suc는 N-숙시닐이고, AMC는 7-아미노-4-메틸쿠마린이며, 2NA는 2-나프틸아민임)를 포함하는 여러가지 펩타이드 기질이 20S 프로테아좀에 의해 절단된다고 교시하고 있다.
프로테아좀 억제는 암 치료에서의 중요한 새로운 전략에 해당한다. 킹 등(King et al., Science 274:1652-1659 (1996))은 유비퀴틴-프로테아좀 경로를 위하여 세포 주기, 신생물 성장 및 전이를 조절하는 필수적인 역할을 기술하고 있다. 상기 저자들은 사이클린, 및 사이클린-의존성 키나아제 p21 및 p27KIP1을 포함하는 수많은 핵심 조절 단백질들이 유비퀴틴-프로테아좀 경로에 의해 세포 주기 중에 일시적으로 분해된다고 교시하고 있다. 이들 단백질의 분해는 세포가 세포 주기를 거치고 유사 분열을 겪는데 요구된다.
더욱이, 유비퀴틴-프로테아좀 경로는 전사 조절에 요구된다. 팔롬벨라 등(Palombella et al., Cell, 78:773 (1994))은 전사 인자 NF-κB의 활성화가 억제제 단백질 IκB의 프로테아좀 매개된 분해에 의해 조절된다고 교시하고 있다. In turn, NF-kB는 면역 및 염증 반응 관련 유전자의 조절에 중추적인 역할을 한다. 리드 등(Read et al., Immunity 2:493-506 (1995))은 유비퀴틴-프로테아좀 경로가 E-셀렉틴, ICAM-1, 및 VCAM-1과 같은 세포 부착 분자의 발현에 요구된다고 교시하고 있다. 제터(Zetter, Seminars in Cancer Biology 4:219-229 (1993))는 세포 부착 분자는 체내 원위성 조직 부위로의 그리고 맥관구조조(vasculature)로부터 체내 원위성 조직 부위로의 종양 세포의 부착 및 분출(extravastation)을 유도함으로써, 생체내 종양 전이 및 혈관형성에 연관되어 있다. 더욱이, 베그 및 발티모어(Beg and Baltimore, Science 274:782 (1996))는 NF-kB가 항세포사멸성 조절 인자이며, NF-kB 활성화의 억제가 세포를 환경적 스트레스 및 세포독성 물질(cytotoxic agent)에 대해 더 민감하게 한다고 교시하고 있다.
프로테아좀 억제제 VELCADE®(보르테조밉; N-2-피라진-카르보닐-L-페닐알라닌-L-류신보론산)는 법적 승인을 받은 최초의 프로테아좀 억제제이다. 미치아데스 등(Mitsiades et al., Current Drug Targets, 7:1341 (2006))은 적어도 한번 종래 치료를 받은 다발성 골수종 환자의 치료용으로 보르테조밉(bortezomib)을 승인받게 한 임상학적 연구들을 검토하고 있다. 피셔 등(Fisher et al., J. Clin. Oncol., 30:4867)은 재발성 또는 불응성 맨틀 세포 림프종(mantle cell lymphoma)을 갖는 환자에서 보르테조밉의 활성을 확인하는 국제 다기관 2상(phase II) 연구를 기술하고 있다. 이쉬 등(Ishii et al., Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry, 7:359 (2007)) 및 로카로 등(Roccaro et al., Curr. Pharm. Biotech., 7:1341 (2006))은 보르테조밉의 항종양 활성의 원인이 될 수 있는 수많은 분자 메커니즘을 논의하고 있다.
보게스 등(Voges et al., Annu. Rev. Biochem., 68:1015 (1999))에 의해 보고된 구조적 분석은 20S 프로테아좀이 28개의 서브유닛을 포함하며, 촉매성 서브유닛 β1, β2, 및 β5가 각각 펩티딜글루타밀, 트립틱 및 키모트립틱 펩티다아제 활성을 담당하고 있음을 밝히고 있다. 리베트 등(Rivett et al., Curr. Portein Pept. Sci., 5:153 (2004))은 프로테아좀이 IFN-γ 및 TNF-α를 포함하는 특정 사이토카인에 노출되는 경우, β1, β2, 및 β5 서브유닛이 대체 촉매성 서브유닛인 β1i, β2i, 및 β5i로 교체되어 면역프로테아좀으로 알려진 변형형의 프로테아좀을 형성한다.
올로위스키(Orlowski, Hematology (Am. Soc. Hematol. Educ. Program) 220 (2005))는 면역프로테아좀 역시 조혈 전구세포로부터 유래한 일부 세포에서 항시 발현된다고 개시하고 있다. 상기 저자는 면역프로테아좀에 특이적인 억제제가 조혈 기원으로부터 생기는 암에 대한 표적 치료법을 가능하게 함으로써, 위장관 및 신경 조직과 같은 정상 조직을 부작용으로부터 잠재적으로 피하게 해줄 수 있다고 제안하고 있다.
상기 문헌들에 의해 입증된 바와 같이, 프로테아좀은 치료적 개입을 위한 중요한 표적에 해당한다. 따라서, 신규 및/또는 개선된 프로테아좀 억제제에 대한 지속적인 요구가 있다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 프로테아좀의 하나 이상의 펩티다아제 활성의 효과적인 억제제인 화합물을 제공한다. 이들 화합물은 실험실내 및 생체내 프로테아좀 활성을 억제하는데 유용하고, 다양한 세포 증식성 질환의 치료에 특히 유용하다.
본 발명의 화합물은 하기 화학식 I 및 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 보론산 무수물이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
A는 0, 1, 또는 2이고;
P는 수소 또는 아미노-그룹 차단 잔기이고;
Ra1은 C1-6　지방족, C1-6　플루오로지방족, -(CH2) m -CH2-RB, -(CH2) m -CH2-NHC(=NR4)NH-Y, -(CH2) m -CH2-CON(R4)2, -(CH2) m -CH2-N(R4)CON(R4)2, -(CH2) m -CH(R6)N(R4)2, -(CH2) m -CH(R5)-OR5, 또는 -(CH2) m -CH(R5)-SR5이고;
각 Ra2는 독립적으로, 수소, C1-6　지방족, C1-6　플루오로지방족, -(CH2) m -CH2-RB, -(CH2) m -CH2-NHC(=NR4)NH-Y, -(CH2) m -CH2-CON(R4)2, -(CH2) m -CH2-N(R4)CON(R4)2, -(CH2) m -CH(R6)N(R4)2, -(CH2) m -CH(R5)-OR5, 또는 -(CH2) m -CH(R5)-SR5이고;
각 Y는 독립적으로, 수소, -CN, -NO2, 또는 -S(O)2-R10이고;
각 RB는 독립적으로, 치환 또는 비치환된 모노- 또는 바이시클릭 고리계이고;
각 R4는 독립적으로, 수소 또는 치환 또는 비치환된 지방족, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴 그룹이고; 또는 동일한 질소 원자 상의 2개의 R4는, 질소 원자와 함께, 질소 원자에 추가하여, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 치환 또는 비치환된 4- 내지 8-원 헤테로시클릴 고리를 형성하고;
각 R5는 독립적으로, 수소 또는 치환 또는 비치환된 지방족, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴 그룹이고;
각 R6는 독립적으로, 치환 또는 비치환된 지방족, 아릴, 또는 헤테로아릴 그룹이고;
각 R10는 독립적으로, C1-6　지방족, C6-10　아릴, 또는 -N(R4)2이고;
m은 0, 1, 또는 2이고;
Z1 및 Z2 각각은 독립적으로 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 또는 아르알콕시이고; 또는 Z1 및 Z2는 함께, 보론산 착화제로부터 유도된 잔기를 형성한다.
달리 명백하게 언급되지 않으면, 용어 "프로테아좀"은 프로테아좀, 면역프로테아좀, 또는 이들 모두를 구성하는 것을 의미하는 것으로 의도된다.
용어 "지방족" 또는 "지방족 그룹"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 치환 또는 비치환된 직쇄, 분지된, 또는 시클릭 C1-12　탄화수소를 의미하고, 이는 완전 포화되고, 또는 하나 이상의 불포화 단위를 함유하지만, 방향족은 아니다. 예를 들어, 적당한 지방족 그룹은 치환 또는 비치환된 선형, 분지된 또는 시클릭 알킬, 알케닐, 또는 알키닐 그룹 및 이들의 혼성, 예컨대 (시클로알킬)--알킬, (시클로알케닐)--알킬 또는 (시클로알킬)--알케닐을 포함한다. 다양한 구체예에서, 지방족 그룹은 1 내지 12, 1 내지 8, 1 내지 6, 1 내지 4, 또는 1 내지 3개의 탄소를 갖는다.
용어 "알킬", "알케닐", 및 "알키닐"은, 단독으로 또는 큰 잔기의 일부로서 사용되고, 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 곧은 또는 분지된 사슬 지방족 그룹을 의미한다. 본 발명을 위해, 용어 "알킬"은, 지방족 그룹을 분자의 나머지에 부착하는 탄소 원자가 포화 탄소 원자일 때, 사용될 것이다. 그러나, 알킬 그룹은 다른 탄소 원자에서의 불포화를 포함할 수 있다. 따라서, 알킬 그룹은, 비제한적으로, 메틸, 에틸, 프로필, 알릴, 프로파르길, 부틸, 펜틸, 및 헥실을 포함한다.
본 발명을 위해, 용어 "알케닐"은, 지방족 그룹을 분자의 나머지에 부착시키는 탄소 원자가 탄소-탄소 이중결합의 일부를 형성할 때, 사용될 것이다. 알케닐 그룹은 비제한적으로, 비닐, 1-프로펜일, 1-부텐일, 1-펜텐일, 및 1-헥센일을 포함한다.
본 발명을 위해, 용어 "알키닐"은, 지방족 그룹을 분자의 나머지에 부착시키는 탄소 원자가 탄소-탄소 삼중결합의 일부를 형성할 때, 사용될 것이다. 알키닐 그룹은 비제한적으로, 에틴일, 1-프로핀일, 1-부틴일, 1-펜틴일, 및 1-헥신일을 포함한다.
용어 "지환족"은, 단독으로 또는 큰 잔기의 일부로서 사용되고, 3 내지 약 14개의 멤버를 포화 또는 부분 불포화 시클릭 지방족고리계를 의미하고, 여기서, 지방족고리계는 임의 치환된다. 일부 구체예에서, 지환족은 3-8 또는 3-6개의 고리 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 탄화수소이다. 비제한적인 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜텐일, 시클로헥실, 시클로헥센일, 시클로헵틸, 시클로헵테닐, 시클로옥틸, 시클로옥테닐, 및 시클로옥타디에닐을 포함한다. 일부 구체예에서, 지환족은 6-12, 6-10, 또는 6-8개의 고리 탄소 원자를 갖는 브릿지(bridged) 또는 융합된 바이시클릭 탄화수소이고, 여기서, 바이시클릭 고리계에서의 어떤 개별적인 고리는 3-8개의 멤버를 갖는다.
일부 구체예에서, 지환족 고리 상의 2개의 인접 치환기는, 개재 고리 원자와 함께, O, N, 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0-3개의 고리 헤테로원자를 갖는 임의 치환된, 융합된 5- 또는 6-원 방향족 또는 3- 내지 8-원 비-방향족 고리를 형성한다. 따라서, 용어 "지환족"은 하나 이상의 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴 고리에 융합된 지방족 고리를 포함한다. 비제한적인 예는 인다닐, 5,6,7,8-테트라히드로-퀴녹살리닐, 데카히드로나프틸, 또는 테트라히드로나프틸을 포함하고, 여기서, 부착 라디칼 또는 지점은 지방족 고리 상이다.
용어 "아릴" 및 "아르-"는, 단독으로 또는 큰 잔기의 일부로서 사용되고, 예를 들어, "아르알킬", "아르알콕시", 또는 "아릴옥시알킬"은 1 내지 3개의 고리를 포함하는 - C6 - C14 방향족 탄화수소를 의미하고, 이들 각각은 임의 치환된다. 바람직하게는, 아릴 그룹은 C6-10　아릴 그룹이다. 아릴 그룹은 비제한적으로, 페닐, 나프틸, 및 안트라세닐을 포함한다. 일부 구체예에서, 아릴 고리 상의 2개의 인접 치환기는, 개재 고리 원자와 함께, O, N, 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0-3개의 고리 헤테로원자를 갖는 임의 치환된, 융합된 5- 또는 6-원 방향족 또는 4- 내지 8-원 비-방향족 고리를 형성한다. 따라서, 용어 "아릴"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 아릴 고리가 하나 이상의 헤테로아릴, 지환족, 또는 헤테로시클릴 고리에 융합된 그룹을 포함하고, 여기서 부착 라디칼 또는 지점은 방향족 고리상이다. 그와 같은 융합된 고리계의 비제한적인 예는 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 인다졸릴, 벤즈아미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 카바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 펜노티아지닐, 페녹사지닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 플루오레닐, 인다닐, 펜안트리디닐, 테트라히드로나프틸, 인돌리닐, 페녹사지닐, 벤조디옥사닐, 및 벤조디옥솔릴을 포함한다. 아릴 그룹은 모노-, 바이-, 트리-, 또는 폴리시클릭, 바람직하게는 모노-, 바이-, 또는 트리시클릭, 더욱 바람직하게는 모노- 또는 바이시클릭일 수 있다. 용어 "아릴"은 용어 "아릴 그룹", "아릴 잔기", 및 "아릴 고리"와 상호교환적으로 사용될 수 있다.
"아르알킬" 또는 "아릴알킬" 그룹은 알킬 그룹에 공유결합된 아릴 그룹을 포함하고, 이의 어떤 것은 독립적으로 임의 치환된다. 바람직하게는, 아르알킬 그룹은 C6-10　아릴(C1-6)-알킬, C6-10　아릴(C1-4)-알킬, 또는 C6-10　아릴(C1-3)-알킬이고, 비제한적으로, 벤질, 펜에틸, 및 나프틸메틸을 포함한다.
용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아르-"는, 단독으로 또는 큰 잔기의 일부로서 사용되고, 예를 들어, 헤테로아르알킬, 또는 "헤테로아르알콕시", 5 내지 14개의 고리 원자, 바람직하게는 5, 6, 9, 또는 10개의 고리 원자; 시클릭 어레이에서 공유된 6, 10, 또는 14개의 π 전자; 및 탄소 원자에 추가하여, 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 그룹을 의미한다. 용어 "헤테로원자"는 질소, 산소, 또는 황을 의미하고, 어떤 산화 형태의 질소 또는 황, 및 어떤 4원화 형태의 염기성 질소를 포함한다. 따라서, 헤테로아릴의 고리 원자를 참조하여 사용될 때, 용어 "질소"는 산화된 질소 (피리딘 N-산화물에서와 같이)를 포함한다. 5-원 헤테로아릴 그룹의 어떤 질소 원자는 또한, 하기에 추가로 정의된 바와 같이, 치환가능하다. 헤테로아릴 그룹은 비제한적으로, 티오펜, 푸란, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 테트라졸, 옥사졸, 이속사졸, 옥사디아졸, 티아졸, 이소티아졸, 티아디아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 인돌리진, 나프티리딘, 프테리딘, 피롤로피리딘, 이미다조피리딘, 옥사졸로피리딘, 티아졸로피리딘, 트리아졸로피리딘, 피롤로피리미딘, 퓨린, 및 트리아졸로피리미딘으로부터 유도된 리다칼을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, 어구 "로부터 유도된 라디칼"은 모 헤테로방향족 고리계로부터 수소 라디칼의 제거에 의해 생성된 1가 라디칼을 의미한다. 라디칼 (즉, 헤테로아릴의 분자의 나머지에의 부착점)은 모 헤테로아릴 고리계의 어떤 고리 상의 어떤 치환가능한 위치에서 만들어 질 수 있다.
일부 구체예에서, 헤테로아릴 상의 2개의 인접 치환기는, 개재 고리 원자와 함께, O, N, 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0-3개의 고리 헤테로원자를 갖는 임의 치환된, 융합된 5- 또는 6-원 방향족 또는 4- 내지 8-원 비-방향족 고리를 형성한다. 따라서, 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아르-"는, 본원에서 사용된 바와 같이, 헤테로방향족 고리가 하나 이상의 아릴, 지환족, 또는 헤테로시클릴 고리에 융합된 그룹을 또한 포함하고, 여기서 부착 라디칼 또는 지점은 헤테로방향족 고리상이다. 비제한적인 예는 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 인다졸릴, 벤즈아미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤족사졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 4H-퀴놀리지닐, 카바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 펜노티아지닐, 페녹사지닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 및 피리도[2,3-b]-1,4-옥사진-3(4H)-온을 포함한다. 헤테로아릴 그룹은 모노-, 바이-, 트리-, 또는 폴리시클릭, 바람직하게는 모노-, 바이-, 또는 트리시클릭, 더욱 바람직하게는 모노- 또는 바이시클릭일 수 있다. 용어 "헤테로아릴"은 용어 "헤테로아릴 고리", 또는 "헤테로아릴 그룹"과 상호교환적으로 사용될 수 있고, 이들 용어 중 어떤 것은 임의 치환된 고리를 포함한다. 용어 "헤테로아르알킬"는 헤테로아릴에 의해 치환된 알킬 그룹을 의미하고, 여기서, 알킬 및 헤테로아릴 부분은 독립적으로 임의 치환된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "방향족 고리" 및 "방향족 고리계"는 0-6개, 바람직하게는 0-4개의 고리 헤테로원자를 가지며, 시클릭 어레이에서 공유된 6, 10, 또는 14개의 π 전자를 갖는 임의 치환된 모노-, 바이-, 또는 트리시클릭 그룹을 의미한다. 따라서, 용어 "방향족 고리" 및 "방향족 고리계"는 아릴 및 헤테로아릴 그룹 모두를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로사이클", "헤테로시클릴", "헤테로시클릭 라디칼", 및 "헤테로시클릭 고리"는 상호교환적으로 사용되고, 안정한 3- 내지 7-원 모노시클릭, 또는 융합된 7- 내지 10-원 또는 브릿지된(bridged) 6- 내지 10-원 바이시클릭 헤테로시클릭 잔기를 의미하고, 이는 포화 또는 부분 불포화되며, 상기에서 정의된 바와 같이, 탄소 원자에 추가하여, 하나 이상의, 바람직하게는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는다. 헤테로사이클의 고리 원자에 참조하여 사용될 때, 용어 "질소"는 치환된 질소를 포함한다. 예로서, 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로시클릴 고리에서, 질소는 N (3,4-디히드로-2H-피롤릴에서와 같이), NH (피롤리디닐에서와 같이), 또는 +NR (N-치환된 피롤리디닐에서와 같이)일 수 있다. 헤테로시클릭 고리는 어떤 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 펜던트(pendant) 그룹에 부착될 수 있고, 이로써 안정한 구조로 되고, 어떤 고리 원자는 임의 치환될 수 있다. 그와 같은 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 라디칼의 예는 비제한적으로, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 피롤리디닐, 피롤리도닐, 피페리디닐, 피롤리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 옥사졸리디닐, 피페라지닐, 디옥사닐, 디옥솔라닐, 디아제피닐, 옥사제피닐, 티아제피닐, 모폴리닐, 및 퀴누클리디닐을 포함한다.
일부 구체예에서, 헤테로시클릭 고리 상의 2개의 인접 치환기는, 개재 고리 원자와 함께, O, N, 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0-3개의 고리 헤테로원자를 갖는 임의 치환된, 융합된 5- 또는 6-원 방향족 또는 3- 내지 8-원 비-방향족 고리를 형성한다. 따라서, 용어 "헤테로사이클", "헤테로시클릴", "헤테로시클릴 고리", "헤테로시클릭 그룹", "헤테로시클릭 잔기", 및 "헤테로시클릭 라디칼"는, 본원에서 상호교환적으로 사용되고, 헤테로시클릴 고리가 하나 이상의 아릴, 헤테로아릴, 또는 지환족 고리, 예컨대 인돌리닐, 3H-인돌릴, 크로마닐, 펜안트리디닐, 또는 테트라히드로퀴놀리닐에 융합된 그룹을 포함하고, 여기서, 부착 라디칼 또는 지점은 헤테로시클릴 고리상이다. 헤테로시클릴 그룹은 모노-, 바이-, 트리-, 또는 폴리시클릭, 바람직하게는 모노-, 바이-, 또는 트리시클릭, 더욱 바람직하게는 모노- 또는 바이시클릭일 수 있다. 용어 "헤테로시클릴알킬"는 헤테로시클릴에 의해 치환된 알킬 그룹을 의미하고, 여기서, 상기 알킬 및 헤테로시클릴 부분은 독립적으로 임의 치환된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "부분 불포화"는 고리 원자 사이의 적어도 하나의 이중결합 또는 삼중결합을 포함하는 고리 잔기를 의미한다. 용어 "부분 불포화"는 다중 위치의 불포화를 갖는 고리를 포함하는 것으로 의도되지만, 본원에서 정의된 바와 같이 아릴 또는 헤테로아릴 잔기를 포함하는 것으로 의도되지 않는다.
용어 "할로지방족", "할로알킬", "할로알케닐" 및 "할로알콕시"는, 있는 그대로 지방족, 알킬, 알케닐 또는 알콕시 그룹을 의미하고, 이는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 F, Cl, Br, 또는 I를 의미한다. 용어 "플루오로지방족"은 퍼플루오르화된 지방족 그룹을 포함하는 할로지방족을 의미하고, 여기서, 할로겐은 플루오로이다. 플루오로지방족 그룹의 예는 비제한적으로, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1,1,2-트리플루오로에틸, 1,2,2-트리플루오로에틸, 및 펜타플루오로에틸을 포함한다.
용어 "링커 그룹" 또는 "링커"는 2개 부분의 화합물을 연결하는 유기 잔기를 의미한다. 링커는 전형적으로 원자, 예컨대 산소 또는 황, 단위, 예컨대 -NH-, -CH2-, -C(O)-, -C(O)-NH-, 또는 원자의 사슬, 예컨대 알킬렌 사슬을 포함한다. 링커의 분자량은 전형적으로 약 6개 이하의 원자의 길이와 함께 약 14 내지 200 범위, 바람직하게는 14 내지 96 범위이다. 일부 구체예에서, 링커는 C1-6　알킬렌 사슬이다.
용어 "알킬렌"는 2가 알킬 그룹을 의미한다. "알킬렌 사슬"는 폴리메틸렌 그룹, 즉, -(CH2)- x -이고, 여기서, x는 양의 정수, 바람직하게는 1 내지 6, 1 내지 4, 1 내지 3, 1 내지 2, 또는 2 또는 3이다. 치환된 알킬렌 사슬는 폴리메틸렌 그룹이고, 여기서, 하나 이상의 메틸렌 수소 원자는 치환기로 치환된다. 적당한 치환기는 치환된 지방족 그룹에 대해 하기에 기재된 것을 포함한다. 알킬렌 사슬은 또한 하나 이상의 위치에서 지방족 그룹 또는 치환된 지방족 그룹으로 치환될 수 있다.
알킬렌 사슬은 또한 관능 그룹에 의해 임의로 방해될 수 있다. 알킬렌 사슬은, 내부 메틸렌 단위가 관능 그룹으로 치환될 때, 관능 그룹에 의해 "방해된다". 적당한 "관능 그룹을 방해하는"의 비제한적인 예는 -C(R*)-=C(R*)-, -C≡C-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)-2-, -S(O)-2N(R+)-, -N(R*)-, -N(R+)-CO-, -N(R+)-C(O)-N(R+)-, -N(R+)-C(=NR+)-N(R+)-, -N(R+)-C(=NR+)-, -N(R+)-CO2-, -N(R+)-SO2-, -N(R+)-SO2N(R+)-, -OC(O)-, -OC(O)-O-, -OC(O)-N(R+)-, -C(O)-, -CO2-, -C(O)-N(R+)-, -C(O)-C(O)-, -C(=NR+)-N(R+)-, -C(NR+)-=N-, -C(=NR+)-O-, -C(OR*)-=N-, -C(R°)-=N-O-, 또는 -N(R+)-N(R+)-을 포함한다. 각 R+는 독립적으로, 수소 또는 임의 치환된 지방족, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴 그룹이고, 또는 동일한 질소 원자 상의 2개의 R+는, 질소 원자와 함께, 질소 원자에 추가하여, N, O, 및 S로부터 선택된 0 내지 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-8-원 방향족 또는 비-방향족 고리를 형성한다. 각 R*는 독립적으로, 수소 또는 임의 치환된 지방족, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴 그룹이다.
-O-로 "방해된" C3-6 알킬렌 사슬의 예는 예를 들어, -CH2OCH2-, -CH2O(CH2)-2-, -CH2O(CH2)-3-, -CH2O(CH2)-4-, -(CH2)-2OCH2-, -(CH2)-2O(CH2)-2-, -(CH2)-2O(CH2)-3-, -(CH2)-3O(CH2)-, -(CH2)-3O(CH2)-2-, 및 -(CH2)-4O(CH2)-을 포함한다. 관능 그룹으로 "방해된" 알킬렌 사슬의 다른 예는 -CH2 ZCH2-, -CH2 Z(CH2)-2-, -CH2 Z(CH2)-3-, -CH2 Z(CH2)-4-, -(CH2)-2 ZCH2-, -(CH2)-2 Z(CH2)-2-, -(CH2)-2 Z(CH2)-3-, -(CH2)-3 Z(CH2)-, -(CH2)-3 Z(CH2)-2-, 및 -(CH2)-4 Z(CH2)-을 포함하고, 여기서, Z는 상기에 열거된 "방해하는" 관능 그룹 중의 하나이다.
당해 기술분야에서 통상의 기술을 가진 자라면 방해(interruption)를 갖는 알킬렌 사슬이 관능 그룹에 부착될 때, 특정 조합이 약제학적 용도를 위해 충분히 안정하지 않을 것임을 인식할 것이다. 유사하게, T1 및 R2c, 또는 T2 및 R2d의 특정 조합이 약제학적 용도를 위해 충분히 안정하지 않을 것이다. 안정하거나 화학적으로 실현가능한 화합물만이 본 발명의 범주 내에 속한다. 안정하거나 화학적으로 실현가능한 화합물은 환자에게 치료적 또는 예방적으로 투여하는데 유용할 정도로 충분히 오랫동안 그 온전함을 유지하는 화합물이다. 바람직하게는, 상기 화학 구조는, 수분이나 기타 화학적으로 반응하는 조건이 없을시 적어도 일주일 동안 -70℃ 미만, -50℃ 미만, -20℃ 미만, 0℃ 미만, 또는 20℃ 미만의 온도에서 유지되는 경우에도 실질적으로 변하지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치환된"은, 치환이 안정하거나 화학적으로 실현가능한 화합물을 생성하는 경우, 지정된 부분의 수소 라디칼이 특정 치환기의 라디칼로 교체되는 것을 의미한다. 용어 "치환가능한"은, 지정된 원자와 관련하여 사용되는 경우, 원자에 부착되어 있는 수소 라디칼이 적절한 치환기의 라디칼로 교체될 수 있음을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 문구 "하나 이상의 치환기"는, 상기 안정성 및 화학적 실현가능성 조건이 충족되는 경우, 하나에서부터 이용가능한 결합 부위의 수에 기초하여 가능한 최대 치환기의 수까지의 치환기의 수를 지칭한다. 달리 나타내지 않는한, 임의로 치환된 그룹은 상기 그룹의 각 치환가능한 위치에 치환기를 가질 수 있으며, 상기 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "독립적으로 선택된"은 단일 화합물의 주어진 변수의 다양한 경우에 대해 동일하거나 상이한 수치가 선택될 수 있음을 의미한다.
아릴 (아르알킬, 아르알콕시, 아릴옥시알킬 등에서 아릴 잔기를 포함한다) 또는 헤테로아릴 (헤테로아르알킬 및 헤테로아르알콕시 등에서 헤테로아릴 잔기를 포함한다) 그룹은 하나 이상의 치환기를 함유할 수 있다. 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 불포화 탄소 원자 상의 적당한 치환기의 비제한적인 예는 -할로, -NO2, -CN, -R*, -C(R*)-=C(R*)-2, -C≡C-R*, -OR*, -SR°, -S(O)-R°, -SO2R°, -SO3R*, -SO2N(R+)-2, -N(R+)-2, -NR+C(O)-R*, -NR+C(O)-N(R+)-2, -N(R+)-C(=NR+)-N(R+)-2, -N(R+)-C(=NR+)-R°, -NR+CO2R°, -NR+SO2R°, -NR+SO2N(R+)-2, -O-C(O)-R*, -O-CO2R*, -OC(O)-N(R+)-2, -C(O)-R*, -CO2R*, -C(O)-C(O)-R*, -C(O)-N(R+)-2, -C(O)-N(R+)-OR*, -C(O)-N(R+)-C(=NR+)-N(R+)-2, -N(R+)-C(=NR+)-N(R+)-C(O)-R*, -C(=NR+)-N(R+)-2, -C(=NR+)-OR*, -N(R+)-N(R+)-2, -C(=NR+)-N(R+)-OR*, -C(R°)-=N-OR*, -P(O)-(R*)-2, -P(O)-(OR*)-2, -O-P(O)-OR*, 및 -P(O)-(NR+)-N(R+)-2을 포함하고, 여기서, R°는 임의 치환된 지방족, 아릴, 또는 헤테로아릴 그룹이고, R+ 및 R*는 상기에서 정의된 바와 같고, 또는 2개의 인접 치환기는, 개재 원자와 함께, N, O, 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0-3개의 고리 원자를 갖는5-6-원 불포화 또는 부분 불포화 고리를 형성한다.
지방족 그룹 또는 비-방향족 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 비-방향족 헤테로시클릭 고리의 포화 탄소에 대한 적당한 치환기의 예는, 비제한적으로, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 불포화 탄소에 대한 상기에 열거된 것 및 하기를 포함한다: =O, =S, =C(R*)-2, =N-N(R*)-2, =N-OR*, =N-NHC(O)-R*, =N-NHCO2R°, =N-NHSO2R°, 또는 =N-R*, 여기서, 각 R* 및 R°는 상기에 정의된 바와 같다.
헤테로아릴 또는 비-방향족 헤테로시클릭 고리의 치환가능 질소 원자에 대한 적당한 치환기는 비제한적으로, -R*, -N(R*)-2, -C(O)-R*, -CO2R*, -C(O)-C(O)-R* -C(O)-CH2C(O)-R*, -SO2R*, -SO2N(R*)-2, -C(=S)-N(R*)-2, -C(=NH)-N(R*)-2, 및 -NR*SO2R*를 포함하고; 여기서, 각 R*은 상기에서 정의된 바와 같다. 헤테로아릴 또는 비-방향족 헤테로시클릭 고리의 고리 질소 원자는 또한 산화되어 상응하는 N-히드록시 또는 N-산화물 화합물을 형성할 수 있다. 산화된 고리 질소 원자를 갖는 그와 같은 헤테로아릴의 비제한적인 예는 N-옥시도피리딜이다.
용어 "약"은 대략, 근처에, 대충, 또는 주위를 의미하는 것으로 본 명세서에 사용된다. 용어 "약"이 수치 범위와 관련하여 사용될 때, 설정된 수치의 위 및 아래로 경계를 확장하여 그 범위를 변경한다. 통상, 용어 "약"는 10%의 변동까지 언급된 값의 위 및 아래로 수치를 변경시키는 것으로 사용된다.
본원의 영문에 사용된 바와 같이, 용어 "포함하는(comprise)"는 "포함하지만(include) 그로 한정되지 않는"을 의미한다.
본 발명의 어떤 화합물이 호변체 형태로 존재하고, 화합물의 모든 그와 같은 호변체 형태는 본 발명의 범위 내에 있다는 것은 당업자에게 분명할 것이다. 달리 언급하지 않으면, 본 명세서에 도시된 구조는 또한 모든 기하 (또는 형태) 이성질체, 즉, (Z)- 및 (E)- 이중결합 이성질체 및 (Z)- 및 (E)- 형태 이성질체, 및 구조의 입체화학 형태, 즉, 각 비대칭 중심에 대한 R 및 S 배열을 포함하는 것을 의미한다. 따라서, 본 화합물의 단일 입체화학 이성질체 및 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 혼합물은 본 발명의 범위 내에 있다. 혼합물이 다른 입체이성질체에 대해 하나의 입체이성질체가 풍부할 때, 혼합물은 예를 들어, 적어도 50%, 75%, 90%, 99%, 또는 99.5%의 거울상체 잉여를 함유할 수 있다.
달리 언급하지 않으면, 본원에 도시된 구조는 또한 하나 이상의 동위원소 풍부 원자의 존재에서만 상이한 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 수소 원자의 중수소 또는 삼중수소에 의한 치환, 또는 탄소 원자의 13C- 또는 14C-풍부 탄소에 의한 치환을 제외한 본 구조를 갖는 화합물은 본 발명의 범위 내에 있다.
화학식 I 의 화합물에서, 변수 P는 수소 또는 아미노-그룹 차단 잔기이다. 아미노 그룹 차단 잔기의 비제한적인 예는 P.G.M. Wuts 및 T.W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4th ed.), John Wiley & Sons, NJ (2007)에서 발견될 수 있고, 예를 들어, 아실, 설포닐, 옥시아실, 및 아미노아실 그룹을 포함한다.
일부 구체예에서, P는 Rc-C(O)-, Rc-O-C(O)-, Rc-N(R4c)-C(O)-, Rc-S(O)2-, 또는 Rc-N(R4c)-S(O)2-이고, 여기서, Rc는 C1-6　지방족, C1-6　플루오로지방족, -RD, -T1-RD, 및 -T1-R2c로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 변수 T1, RD, R2c, 및 R4c는 하기에 기재된 값을 갖는다.
변수 R4c는 수소, C1-4　알킬, C1-4　플루오로알킬, 또는 C6-10 아르(C1-4　알킬)이고, 이의 아릴부는 치환 또는 비치환된다. 일부 구체예에서, R4c는 수소 또는 C1-4　알킬이다. 어떤 특정 구체예에서, R4c는 수소이다.
변수 T1은 0 내지 2개의 독립적으로 선택된 R3a 또는 R3b로 치환된 C1-6　알킬렌 사슬이고, 여기서, 상기 알킬렌 사슬은 -C(R5)=C(R5)-, -C≡C-, 또는 -O-로 임의로 방해된다. 각 R3a는 -F, -OH, -O(C1-4　알킬)-, -CN, -N(R4)-2, -C(O)-(C1-4　알킬)-, -CO2H, -CO2(C1-4　알킬)-, -C(O)-NH2, 및 -C(O)-NH(C1-4　알킬)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. 각 R3b는 독립적으로, R3a 또는 R7로 임의 치환된 C1-3　지방족이다. 각 R7는 치환 또는 비치환된 방향족 그룹이다. 일부 구체예에서, T1은 C1-4　알킬렌 사슬이다.
변수 R2c는 할로, -OR5, -SR6, -S(O)-R6, -SO2R6, -SO2N(R4)-2, -N(R4)-2, -NR4C(O)-R5, -NR4C(O)-N(R4)-2, -NR4CO2R6, -N(R4)-SO2R6, -N(R4)-SO2N(R4)-2, -O-C(O)-R5, -OC(O)-N(R4)-2, -C(O)-R5, -CO2R5, 또는 -C(O)-N(R4)-2이고, 여기서:
각 R4는 독립적으로, 수소 또는 임의 치환된 지방족, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴 그룹이고; 또는 동일한 질소 원자 상의 2개의 R4는, 질소 원자와 함께, 질소 원자에 추가하여, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 임의 치환된 4- 내지 8-원 헤테로시클릴 고리를 형성하고;
각 R5는 독립적으로, 수소 또는 임의 치환된 지방족, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴 그룹이고;
각 R6는 독립적으로, 임의 치환된 지방족, 아릴, 또는 헤테로아릴 그룹이다.
변수 RD는 치환 또는 비치환된 방향족, 헤테로시클릴, 또는 지환족 고리이고, 임의의 것은 치환 또는 비치환된 방향족, 헤테로시클릴 또는 지환족 고리로 임의로 융합된다. RD에서의 각 포화 고리 탄소 원자는 비치환되고, 또는 =O, Rd, 또는 R8d로 치환된다. RD에서의 각 불포화 고리 탄소는 비치환되고, 또는Rd 또는 R8d로 치환된다. RD 에서의 각 치환가능 고리 질소 원자는 비치환되고, 또는 -C(O)R5, -C(O)N(R4)2, -CO2R6, -SO2R6, -SO2N(R4)2, C1-4　지방족, 치환 또는 비치환된 C6-10　아릴, 또는 C6-10 아르(C1-4)알킬로 치환되고, 이의 아릴부는 치환 또는 비치환된다.
일부 구체예에서, RD에서의 하나 또는 2개의 포화 고리 탄소 원자는 =O로 치환되고; RD에서의 잔류 치환가능 고리 탄소 원자는 0 내지 2개의 Rd 및 0 내지 2개의 R8d로 치환되고; RD에서의 각 치환가능 고리 질소 원자는 비치환되고, 또는 -C(O)R5, -C(O)N(R4)2, -CO2R6, -SO2R6, -SO2N(R4)2, C1-4　지방족, 치환 또는 비치환된 C6-10　아릴, 또는 C6-10 아르(C1-4)알킬로 치환되고, 이의 아릴부는 치환 또는 비치환된다. 각 Rd는 C1-6　지방족, C1-6　플루오로지방족, 할로, -R1d, -R2d, -T2-R1d, 및 -T2-R2d로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 변수 T2, R1d, R2d, 및 R8d는 하기에 기재된 값을 갖는다.
T2은 0 내지 2개의 독립적으로 선택된 R3a 또는 R3b로 치환된 C1-6　알킬렌 사슬이고, 여기서, 상기 알킬렌 사슬은 -C(R5)=C(R5)-, -C≡C-, 또는 -O-에 의해 임의로 방해된다. 변수 R3a 및 R3b는 상기에 기재된 값을 갖는다.
각 R1d는 독립적으로, 치환 또는 비치환된 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 또는 지환족 고리이다.
각 R2d는 독립적으로, -NO2, -CN, -C(R5)=C(R5)2, -C≡C-R5, -OR5, -SR6, -S(O)R6, -SO2R6, -SO2N(R4)2, -N(R4)2, -NR4C(O)R5, -NR4C(O)N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-R6, -NR4CO2R6, -N(R4)SO2R6, -N(R4)SO2N(R4)2, -O-C(O)R5, -OC(O)N(R4)2, -C(O)R5, -CO2R5, -C(O)N(R4)2, -C(O)N(R4)-OR5, -C(O)N(R4)C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-N(R4)-C(O)R5, 또는 -C(=NR4)-N(R4)2이다.
각 R8d는 C1-4　지방족, C1-4　플루오로지방족, 할로, -OH, -O(C1-4　지방족), -NH2, -NH(C1-4　지방족), 및 -N(C1-4　지방족)2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구체예에서, RD는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환 또는 비치환된 모노- 또는 바이시클릭 고리계이다: 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 페닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인돌릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈아미다졸릴, 인다졸릴, 푸리닐, 나프틸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴녹살리닐, 및 디히드로벤족사지닐. 일부 구체예에서, RD는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다치환 또는 비치환된 모노- 또는 바이시클릭 고리계이다: 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 나프틸, 벤즈아미다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴녹살리닐, 및 디히드로벤족사지닐.
일부 구체예에서, RD에서의 하나 또는 2개의 포화 고리 탄소 원자는 =O로 치환되고, RD에서의 잔류 치환가능 고리 탄소 원자는 0 내지 1개의 Rd 및 0 내지 2개의 R8d로 치환되고, 여기서:
각 Rd는 C1-6　지방족, C1-6　플루오로지방족, 할로, -R1d, -R2d, -T2-R1d, 및 -T2-R2d 로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
T2은 비치환되고, 또는R3a 또는 R3b로 치환된 C1-3　알킬렌 사슬이고;
각 R1d는 독립적으로, 치환 또는 비치환된 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 또는 지환족 고리이고;
각 R2d는 독립적으로, -OR5, -SR6, -S(O)R6, -SO2R6, -SO2N(R4)2, -N(R4)2, -NR4C(O)R5, -NR4C(O)N(R4)2, -O-C(O)R5, -OC(O)N(R4)2, -C(O)R5, -CO2R5, 또는 -C(O)N(R4)2이다.
일부 구체예에서, 변수 Rd는 식 -Q-RE을 가지며, 여기서, Q는 -O-, -NH-, 또는 -CH2-이고, RE는 치환 또는 비치환된 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 또는 지환족 고리이다. 일부 구체예에서, RE는 치환 또는 비치환된 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 또는 모폴리닐 고리이다.
일부 구체예에서, P는 식 Rc-C(O)-을 가지며, 여기서, Rc은 C1-4　알킬, C1-4　플루오로알킬, 또는 C6-10 아르(C1-4)-　알킬이고, 이의 아릴부는 치환 또는 비치환된다. 어떤 그와 같은 구체예에서, P는 아세틸, 트리플루오로아세틸, 및 페닐아세틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 다른 구체예에서, P는 식 RD-C(O)-을 가지며, 여기서, RD는 치환 또는 비치환된 페닐, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 또는 퀴녹살리닐이다. 어떤 구체예에서, P는 식 RD-C(O)-을 가지며, 여기서, RD는 페닐, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 나프틸, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 벤즈아미다졸릴, 또는 디히드로벤족사지닐이고, 이는 0 내지 1개의 Rd 및 0 내지 2개의 R8d로 치환된다. 어떤 특정 구체예에서, P는 식 RD-C(O)-을 가지며, 여기서, RD는 피리디닐, 피라지닐, 또는 피리미디닐이고, 이는 식 -O-RE의 치환기로 치환되고, RE는 치환 또는 비치환된 페닐이다. 어떤 다른 특정 구체예에서, P는 식 RD-C(O)-을 가지며, 여기서, RD는 페닐이고, 이는 식 -O-RE의 치환기로 치환되고, RE는 치환 또는 비치환된 피리디닐, 피라지닐, 또는 피리미디닐이다.
일부 다른 구체예에서, P는 식 Rc-SO2-을 가지며, 여기서, Rc는 -RD 또는 -T1-RD이고, 여기서, T1은 C1-4　알킬렌이고 RD는 페닐, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 나프틸, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 벤즈아미다졸릴, 또는 디히드로벤족사지닐이고, 이는 0 내지 1개의 Rd 및 0 내지 2개의 R8d로 치환된다. 일부 구체예에서, P는 식 RD-SO2-을 가지며, 여기서, RD는 치환 또는 비치환된 페닐, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 또는 퀴녹살리닐이다. 어떤 구체예에서, P는 식 RD-SO2-을 가지며, 여기서, RD는 페닐, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 나프틸, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 벤즈아미다졸릴, 또는 디히드로벤족사지닐이고, 이는 0 내지 1개의 Rd 및 0 내지 2개의 R8d로 치환된다. 어떤 특정 구체예에서, P는 식 RD-SO2-을 가지며, 여기서, RD는 피리디닐, 피라지닐, 또는 피리미디닐이고, 이는 식 -O-RE의 치환기로 치환되고, RE는 치환 또는 비치환된 페닐이다. 어떤 다른 특정 구체예에서, P는 식 RD-SO2-을 가지며, 여기서, RD는 페닐이고, 이는 식 -O-RE의 치환기로 치환되고, RE는 치환 또는 비치환된 피리디닐, 피라지닐, 또는 피리미디닐이다.
변수 Ra1, 및 각 변수 Ra2는 독립적으로, C1-6　지방족, C1-6　플루오로지방족, -(CH2) m -CH2-RB, -(CH2) m -CH2-NHC(=NR4)NH-Y, -(CH2) m -CH2-CON(R4)2, -(CH2) m -CH2-N(R4)CON(R4)2, -(CH2) m -CH(R6)N(R4)2, -(CH2) m -CH(R5)-OR5, 또는 -(CH2) m -CH(R5)-SR5이고, 여기서 변수 R4, R5, 및 R6은 상기에 기재된 값을 가지며, 변수 RB 및 m는 하기에 기재된 값을 갖는다.
각 RB는, 독립적으로, 치환 또는 비치환된 모노- 또는 바이시클릭 고리계이다. 일부 구체예에서, 각 RB는 독립적으로, 치환 또는 비치환된 페닐, 피리딜, 인돌릴, 벤즈아미다졸릴, 나프틸, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 또는 이소퀴놀리닐 고리이다. 어떤 구체예에서, RB는 치환 또는 비치환된 페닐 고리이다.
변수 m은 0, 1, 또는 2이다. 일부 구체예에서, m은 0 또는 1이다.
일부 구체예에서, Ra1 및 Ra2 각각은 독립적으로, C1-6　지방족, C1-6　플루오로지방족, 또는 -(CH2) m -CH2-RB이고, m은 0 또는 1이다. 일부 그와 같은 구체예에서, RB는 치환 또는 비치환된 페닐이다.
일부 구체예에서, Ra1은 C1-6　지방족, -(CH2) m -CH2RB, 또는 -(CH2) m -CH(C1-4　알킬)-OH이다. 어떤 구체예에서, Ra1은 벤질이다. 다른 어떤 구체예에서, Ra1은 -CH2-CH(CH3)-OH이다.
일부 구체예에서, Ra2은 C1-6　지방족 또는 -(CH2) m -CH2RB이다. 어떤 구체예에서, Ra2는 이소프로필, 벤질, 또는 펜에틸이다.
변수 A은 0, 1, 또는 2이다. 일부 구체예에서, A는 0 또는 1이다. 어떤 구체예에서, A는 0이다.
일부 구체예에서, 본 발명은 화학식 I-A 를 특징으로 하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 보론산 무수물에 관한 것이다:
[화학식 I-A]
Figure pct00002
상기 식에서, 각각의 변수 P, Ra1, Ra2, A, Z1, 및 Z2는 화학식 I 에 대해 상기에 기재된 값 및 바람직한 값을 갖는다.
어떤 구체예에서, 본 발명은 화학식 I-B 를 특징으로 하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 보론산 무수물에 관한 것이다:
[화학식 I-B]
Figure pct00003
상기 식에서, 각각의 변수 P, Ra1, Ra2, A, Z1, 및 Z2 는 화학식 I 에 대해 상기에 기재된 값 및 바람직한 값을 갖는다.
어떤 특정 구체예에서, 본 발명은 화학식 I-B 를 특징으로 하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 보론산 무수물에 관한 것이다:
[화학식 II]
Figure pct00004
상기 식에서, 각각의 변수 P, Z1, 및 Z2 는 화학식 I 에 대해 상기에 기재된 값 및 바람직한 값을 갖는다.
일부 구체예에서, 본 발명은 화학식 II 의 화합물에 관한 것이고, 여기서, P는 식 RD-C(O)-이고, 여기서, RD는 치환 또는 비치환된 페닐, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 또는 퀴녹살리닐이다. 어떤 구체예에서, P는 식 RD-C(O)-을 가지며, 여기서, RD는 페닐, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 나프틸, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 벤즈아미다졸릴, 또는 디히드로벤족사지닐이고, 이는 0 내지 1개의 Rd 및 0 내지 2개의 R8d로 치환된다. 어떤 특정 구체예에서, P는 식 RD-C(O)-을 가지며, 여기서, RD는 피리디닐, 피라지닐, 또는 피리미디닐이고, 이는 식 -O-RE의 치환기로 치환되고, RE는 치환 또는 비치환된 페닐이다. 어떤 다른 특정 구체예에서, P는 식 RD-C(O)-을 가지고, 여기서, RD는 페닐이고, 이는 식 -O-RE의 치환기로 치환되고, RE는 치환 또는 비치환된 피리디닐, 피라지닐, 또는 피리미디닐이다.
일부 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 II 의 화합물에 관한 것이고, 여기서, P는 식 Rc-SO2-을 가지며, 여기서, Rc는 -RD 또는 -T1-RD이고, 여기서, T1은 C1-4　알킬렌이고 RD는 페닐, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 나프틸, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 벤즈아미다졸릴, 또는 디히드로벤족사지닐이고, 이는 0 내지 1개의 Rd 및 0 내지 2개의 R8d로 치환된다. 일부 구체예에서, P는 식 RD-SO2-을 가지고, 여기서, RD는 치환 또는 비치환된 페닐, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 또는 퀴녹살리닐이다. 어떤 구체예에서, P는 식 RD-SO2-을 가지며, 여기서, RD는 페닐, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 나프틸, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 벤즈아미다졸릴, 또는 디히드로벤족사지닐이고, 이는 0 내지 1개의 Rd 및 0 내지 2개의 R8d로 치환된다. 어떤 특정 구체예에서, P는 식 RD-SO2-을 가지며, 여기서, RD는 피리디닐, 피라지닐, 또는 피리미디닐이고, 이는 식 -O-RE의 치환기로 치환되고, RE는 치환 또는 비치환된 페닐이다. 어떤 다른 특정 구체예에서, P는 식 RD-SO2-을 가지며, 여기서, RD는 페닐이고, 이는 식 -O-RE의 치환기로 치환되고, RE는 치환 또는 비치환된 피리디닐, 피라지닐, 또는 피리미디닐이다.
화학식 I -의 화합물의 대표적인 예는 표 1에 나타나 있다.
표 1: 프로테아좀 억제제
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
상기 표1의 화합물은 또한 하기 화학명으로 확인될 수 있다:
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "보론산"은 -B(OH)2 잔기를 함유하는 화학적 화합물을 의미한다. 일부 구체예에서, 보론산 화합물은 보론산 잔기의 탈수에 의해 올리고머 무수물을 형성할 수 있다. 예를 들어, Snyder et al., J. Am. Chem. Soc. 80:3611 (1958)는 올리고머 아릴보론산을 보고하고 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "보론산 무수물"는 하나 이상의 물 분자의 손실과 함께 보론산 화합물의 2개 이상의 분자의 결합에 의해 형성된 화학적 화합물을 의미한다. 물과 혼합될 때, 보론산 무수물 화합물은 수화되어 유리 보론산 화합물을 방출한다. 다양한 구체예에서, 보론산 무수물은 2개, 3개, 4개, 또는 그 초과의 보론산 단위를 포함할 수 있고, 시클릭 또는 선형 배열을 가질 수 있다. 본 발명의 펩타이드 보론산 화합물의 올리고머 보론산 무수물의 비제한적인 예는 하기에 도시된다:
Figure pct00016
식 (1) 및 (2)에서, 변수 n은 0 내지 약 10, 바람직하게는 0, 1, 2, 3, 또는 4의 정수이다. 일부 구체예에서, 보론산 무수물 화합물은 화학식 (2)의 시클릭 트리머 ("보록신")를 포함하고, 여기서, n은 1이다. 변수 W는 화학식 (3)을 갖는다:
Figure pct00017
상기 식에서, 변수 P, Ra1, 및 Ra2는 화학식 I 에 대해 상기에 기재된 값 및 바람직한 값을 갖는다.
일부 구체예에서, 보론산 무수물 화합물에 존재하는 보론산의 적어도 80%는 단일 올리고머 무수물 형태로 존재한다. 일부 구체예에서, 보론산 무수물 화합물에 존재하는 보론산의 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99%는 단일 올리고머 무수물 형태로 존재한다. 어떤 바람직한 구체예에서, 보론산 무수물 화합물은 화학식 (3)을 갖는 보록신으로 이루어지고, 또는 본질적으로 이루어진다.
보론산 무수물 화합물은 바람직하게는 재결정화, 동결건조를 비제한적으로 포함하는 탈수 조건에의 노출, 열에의 노출, 및/또는 건조제에의 노출에 의해 상응하는 보론산으로부터 제조될 수 있다. 적당한 재결정화 용매의 비제한적인 예는 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 헥산, 에테르, 아세토니트릴, 에탄올, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
일부 구체예에서, Z1 및 Z2는 함께, 보론산 착화제로부터 유도된 잔기를 형성한다. 본 발명을 위해, 용어 "보론산 착화제"는 적어도 2개의 관능 그룹을 갖는 어떤 화합물을 의미하고, 이들 각각은 보론과의 공유결합을 형성할 수 있다. 적당한 관능 그룹의 비제한적인 예는 아미노, 히드록실, 및 카복실을 포함한다. 일부 구체예에서, 적어도 하나의 관능 그룹은 히드록실 그룹이다. 용어 "보론산 착화제로부터 유도된 잔기"는 보론산 착화제의 2개의 관능 그룹으로부터 수소 원자를 제거하여 형성된 잔기를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "보로네이트 에스테르" 및 "보론산 에스테르"는 상호교환적으로 사용되고, -B(Z1)(Z2) 잔기를 함유하는 화학적 화합물을 의미하고, 여기서, Z1 또는 Z2 중 적어도 하나는 알콕시, 아르알콕시, 또는 아릴옥시이고; 또는 Z1 및 Z2는 함께, 적어도 하나의 히드록실 그룹을 갖는 보론산 착화제로부터 유도된 잔기를 형성한다.
식 I , I-A , I-B , 및 II 의 화합물에서, Z1 및 Z2 각각은 독립적으로 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 또는 아르알콕시이고; 또는 Z1 및 Z2는 함께, 보론산 착화제로부터 유도된 잔기를 형성한다. 일부 구체예에서, Z1 및 Z2 각각은 히드록시이다. 일부 다른 구체예에서, Z1 및 Z2는 함께, 사슬 또는 고리에서 적어도 2개 연결 원자에 의해 분리된 적어도 2개의 히드록실 그룹을 갖는 화합물로부터 유도된 잔기를 형성하고, 상기 사슬 또는 고리는 탄소 원자, 및 임의로, 헤테로원자 또는 헤테로원자를 포함하고, 이는 N, S, 또는 O일 수 있고, 여기서, 각 경우에 붕소에 부착된 원자는 산소 원자이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "적어도 2개의 히드록실 그룹을 갖는 화합물"은 2개 이상의 히드록실 그룹을 갖는 어떤 화합물을 의미한다. 본 발명을 위해, 2개의 히드록실 그룹은 바람직하게는 적어도 2개의 연결 원자, 바람직하게는 약 2 내지 약 5개의 연결 원자, 더욱 바람직하게는 2 또는 3개의 연결 원자에 의해 분리된다. 편의상, 용어 "디히드록시 화합물"은 상기에 정의된 바와 같이, 적어도 2개의 히드록실 그룹을 갖는 화합물을 의미하는 것으로 사용될 수 있다. 따라서, 용어 "디히드록시 화합물"는 단지 2개의 히드록실 그룹을 갖는 화합물로 한정하는 것을 의미하는 것은 아니다. 적어도 2개의 히드록실 그룹을 갖는 화합물로부터 유도된 잔기는 히드록실 그룹의 어떤 2개의 산소 원자에 의해 붕소에 부착될 수 있다. 바람직하게는, 붕소 원자, 붕소에 부착된 산소 원자, 및 2개의 산소 원자를 부착하는 원자는 함께 5- 또는 6-원 고리를 형성한다.
본 발명을 위해, 보론산 착화제는 바람직하게는 약제학적으로 허용가능하고, 즉, 인간에 투여하기게 적당하다. 일부 바람직한 구체예에서, 보론산 착화제는 예를 들어 하기에 기재된 바와 같이 당(sugar)이다: Plamondon et al., WO 02/059131 및 Gupta et al., WO 02/059130. 용어 "당(sugar)"은 단당류, 이당류, 다당류, 당 알콜 및 아미노 당을 포함하는 어떤 폴리히드록시 카보히드레이트 잔기를 포함한다. 일부 구체예에서, 당은 단당류, 이당류, 당 알콜, 또는 아미노 당이다. 적당한 당의 비제한적인 예는 글루코오스, 수크로오스, 푸룩토오스, 트레할로오스, 만니톨, 소르비톨, 글루코사민, 및 N-메틸글루코사민을 포함한다. 어떤 구체예에서, 당은 만니톨 또는 소르비톨이다. 따라서, 당이 만니톨 또는 소르비톨인 구체예에서, Z1 및 Z2는 함께, 식 C6H12O6의 잔기를 형성하고, 여기서, 2개의 탈양자화된 히드록실 그룹의 산소 원자는 붕소와의 공유 부착을 형성하여 보로네이트 에스테르 화합물을 형성한다. 어떤 특정 구체예에서, Z1 및 Z2는 함께, D-만니톨로부터 유도된 잔기를 형성한다.
일부 다른 바람직한 구체예에서, 보론산 착화제는 예를 들어 하기에 기재된 바와 같이, 알파-드록시카복실산 또는 베타-히드록시카복실산이다: Elliott et al., U.S. 12/485,344(2009년 6월 16일 출원). 일부 그와 같은 구체예에서,보론산 착화제는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다: 글리콜산, 말산, 헥사히드로만델산, 시트르산, 2-히드록시이소부티르산, 3-히드록시부티르산, 만델산, 락트산, 2-히드록시-3,3-디메틸부티르산, 2-히드록시-3-메틸부티르산, 2-히드록시이소카프로산, 베타-히드록시이소발레르산, 살리실산, 타르타르산, 벤질산, 글루코헵톤산, 말톤산, 락토바이온산, 갈락타르산, 엠본산, 1-히드록시-2-나프토산, 및 3-히드록시-2-나프토산. 어떤 그와 같은 구체예에서, 보론산 착화제는 시트르산이다.
일반적인 합성 방법
화학식 I 의 화합물은 당업자에 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 참조, 예를 들어, Adams et. al., U.S. Patent No. 5,780,454; Pickersgill et al., 국제특허공개 WO 2005/097809. 본 발명의 N-아실-펩티딜보론산 화합물(P = Rc-C(O)-)에 대한 예시적인 합성 경로는 하기 반응식에 나타나 있다.
반응식 1:
Figure pct00018
화합물 i과 N 보호된 아미노산 (ii)와의 커플링, 그 다음, N 말단 탈보호로 화합물 iii을 제공한다. 적당한 보호 그룹 (PG)의 예는 비제한적으로, 아실 보호 그룹, 예를 들어, 포르밀, 아세틸 (Ac), 석시닐 (Suc), 및 메톡시석시닐; 및 우레탄 보호 그룹, 예를 들어, tert-부톡시카보닐 (Boc), 벤질옥시카보닐 (Cbz), 및 플루오레닐메톡시카보닐 (Fmoc)을 포함한다. 펩타이드 커플링 반응은, 먼저 화합물 ii의 카복실산 잔기의 활성 에스테르, 예를 들어, O-(N-히드록시석신이미드) 에스테르로의 전환, 그 다음, 화합물 i에 의한 처리로 수행될 수 있다. 대안으로, 활성 에스테르는 카복실산을 펩타이드 커플링 시약과 접촉시켜서 원위치에서 생성될 수 있다. 적당한 펩타이드 커플링 시약의 예는 비제한적으로 하기를 포함한다: 카보디이미드 시약, 예를 들어, 디시클로헥실카보디이미드 (DCC) 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 (EDC); 포스포늄 시약, 예를 들어, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP); 및 우라늄 시약, 예를 들어, O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU).
그 다음, 화합물 iii은 카복실산 (RcCO2H)와 커플링되어 화합물 iv를 얻는다. 화합물 i 및 ii의 커플링에 대해 상기에 기재된 펩타이드 커플링 조건은 또한 화합물 iii과 RcCO2H와의 커플링에 적당하다. 그 다음, 보론산 잔기의 탈보호로, 화합물 v를 얻는다. 탈보호 단계는 바람직하게는 보론산 에스테르 화합물 iv, 유기 보론산 수용체, 저급 알칸올, C5 -8　탄화수소 용매, 및 수성 무기산을 포함하는 2염기성 혼합물에서 에스테르교환반응에 의해 달성된다.
반응식 2:
Figure pct00019
대안으로, 커플링 반응의 순서는 반응식 2에서 보여진 것과 반대일 수 있다. 따라서, O 보호된 글리신 (vi)은 치환된 벤조산 (ArCO2H)와 커플링, 그 다음, 에스테르 가수분해가 수행되어 화합물 vii을 형성한다. 그 다음, 화합물 i과 의 커플링 및 보론산 탈보호는 반응식 1에 기재된 바와 같이 수행되어 화합물 v를 얻는다.
본 발명의 N-설포닐-펩티딜보론산 화합물 (P = Rc-S(O)2-)의 제조의 예시적인 합성 경로는 하기 반응식 3에 나타나 있다:
반응식 3:
Figure pct00020
반응식 1에 대해 상기에 기재된 바와 같이 제조된 화합물 iii은 염기, 예컨대 디이소프로필에틸아민의 존재에서 설포닐 클로라이드로 처리되어 화합물 vi를 얻는다. 그 다음, 보론산 잔기의 탈보호는 반응식 1에 대해 상기에서 기재된 바와 같이 수행되어 화합물 vii을 얻는다. 화합물 vii의 제조의 반응 순서는 또한 반응식 2와 유사한 방식으로 반대일 수 있다.
용도, 제형 및 투여
본 발명은 프로테아좀의 강력한 억제제인 화합물을 제공한다. 상기 화합물의 프로테아좀 매개된 펩타이드 가수분해 또는 단백질 분해를 억제하는 능력은 시험관내 또는 생체내에서 분석될 수 있다.
그러므로, 또 다른 측면에서, 본 발명은 프로테아좀 억제가 요구되는 세포를 본원에 기술된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 보론산 에스테르 또는 보론산 무수물과 접촉시키는 것을 포함하는, 세포 내 프로테아좀의 하나 이상의 펩티다아제 활성을 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 그러한 억제가 요구되는 세포를 본원에 기술된 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 세포 증식을 억제하는 방법을 제공한다. 문구 "세포 증식 억제"는 상기 억제제와 접촉되지 않은 세포에 비해 접촉된 세포에서 세포 수 또는 세포 성장을 억제하는 본 발명의 화합물의 능력을 나타내는데 사용된다. 세포 증식의 평가는 세포 계수기를 이용하여 세포를 계수함으로써 또는 세포 생존율의 분석, 예컨대, MTT 또는 WST 분석에 의해 수행될 수 있다. 세포가 고체 성장(예컨대, 고체 종양 또는 기관) 내에 있는 경우, 그러한 세포 증식 평가는 예컨대 캘리퍼스로 성장을 측정하고 접촉된 세포와 접촉되지 않은 세포의 성장 크기를 비교함으로써 이뤄질 수 있다.
바람직하게는, 억제제와 접촉된 세포의 성장은 비접촉된 세포의 성장에 비해 적어도 약 50%까지 지연된다. 다양한 구체예에서, 접촉된 세포의 세포 증식은 비접촉된 세포에 비해 적어도 약 75%, 적어도 약 90%, 또는 적어도 약 95%까지 억제된다. 일부 구체예에서, 문구 "세포 증식 억제"는 비접촉된 세포에 비해, 접촉된 세포의 수의 감소를 포함한다. 따라서, 접촉된 세포에서 세포 증식을 억제하는 프로테아좀 억제제는 상기 접촉된 세포가 성장 지연, 성장 정지, 계획된 세포 사멸(즉, 아폽토시스), 또는 괴저성(necrotic) 세포 사멸을 겪도록 유도할 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 ( I )의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 보론산 무수물, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
만약 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염이 이들 조성물에 사용되는 경우, 상기 염은 바람직하게는 무기 또는 유기 산 또는 염기로부터 유래한다. 적합한 염의 검토를 위해, 예를 들어 문헌[Berge et al, J. Pharm. Sci. 66:1-19 (1977) and Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed., ed. A. Gennaro, Lippincott Williams & Wilkins, 2000]을 참조한다.
적합한 산부가염의 비제한적인 예로는 하기를 포함한다: 아세테이트, 아디페이트, 알지네이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 벤젠 설포네이트, 바이설페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포 설포네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로아이오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐-프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 타르타레이트, 티오시아네이트, 토실레이트 및 운데카노에이트를 포함한다.
적합한 염부가염은 암모늄염, 리튬, 나트륨 및 칼륨 염과 같은 알칼리 금속염; 칼슘 및 마그네슘염과 같은 알칼리 토금속염; 아연염과 같은 기타 다가 금속염; 디사이클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, t-부틸아민, 에틸렌 디아민, 에탄올아민, 및 콜린과 같은 유기 염기를 갖는 염; 및 아르기닌, 리신 등과 같은 아미노산을 갖는 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 구체예에서, 상기 약제학적으로 허용가능한 염은 Z1 및 Z2 가 모두 하이드록시인 화학식 ( I )의 보론산 화합물의 염기 부가염이다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 담체"는 수용 대상, 바람직하게는 포유동물, 보다 바람직하게는 인간과 양립하며, 제제의 활성을 없애지 않고 활성 제제를 표적 부위로 전달하기에 적합한 물질을 지칭하기 위해 본원에 사용된다. 바람직하게는 담체와 관련된 독성 또는 부작용은, 만약 존재하는 경우, 활성 제제의 의도된 용도를 위한 합리적인 위험성/유익성 비율에 따른다.
용어 "담체", "보조제", 또는 "매개체(vehicle)"는 본원에 상호교환적으로 사용되며, 목적하는 특정 투여 형태에 맞도록, 임의의 그리고 모든 용매, 희석제, 및 기타 액체 매개체, 분산액 또는 현탁 조제, 표면 활성제, pH 조절제, 등장제, 증점제 또는 유화제, 보존제, 고체 결합제, 윤활제 등을 포함한다. 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed., ed. A. Gennaro, Lippincott Williams & Wilkins, 2000]은 약제학적으로 허용가능한 조성물을 제형화하는데 사용되는 다양한 담체 및 공지된 이의 제조 기술을 개시하고 있다. 예를 들어 어떤 바람직하지 않은 생물학적 효과를 생성하거나 약제학적으로 허용가능한 조성물의 어떤 다른 성분과 해로운 방식으로 상호작용함으로써, 어떤 통상적인 담체 매질이 본 발명의 화합물과 양립할 수 없는 경우를 제외하고, 그 사용은 본 발명의 범주 내에 속하는 것으로 고려된다. 약제학적으로 허용가능한 담체로서 사용될 수 있는 물질들의 일부 예로는 이온 교환체, 알루미나, 스테아린산 알루미늄, 레시틴, 인간 혈청 알부민과 같은 혈청 단백질, 포스포네이트, 카보네이트, 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄과 같은 완충 물질, 글리신, 소르브산, 또는 칼륨 소르베이트, 포화 식물성 지방산, 물, 피로겐이 없는 물, 염 또는 프로타민 설페이트, 인산 수소 디나트륨, 인간 수소 칼륨, 염화나트륨, 및 아연 염과 같은 전해질의 부분적인 글리세라이드 혼합물, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 양모지(wool fat), 락토스, 글루코스, 수크로스, 및 만니톨과 같은 당류, 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분류, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 셀룰로오스 및 그 유도체, 분말 트라가칸트; 맥아, 젤라틴, 활석, 코코아버터와 좌제 왁스와 같은 부형제, 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 콩기름과 같은 오일류, 프로필렌 글리콜과 폴리에틸렌 글리콜과 같은 글리콜류, 에틸 올레에이트와 에틸 라우레이트와 같은 에스테르류, 한천, 알긴산, 등장성 식염수, 링거액, 에탄올, 이소프로필 알콜, 헥사데실 알콜 및 글리세롤과 같은 알콜류, 하이드록시프로필 β-사이클로덱스트린과 설포부틸에테르 β-사이클로덱스트린과 같은 사이클로덱스트린류, 나트륨 라우릴 설페이트와 스테아린산 마그네슘과 같은 윤활제, 미네랄 오일과 광유와 같은 석유탄화수소류를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 제조자의 판단에 따라, 착색제, 방출제, 코팅제, 감미, 향미 및 방향제, 보존제 및 항산화제 역시 조성물 내에 존재할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 그 중에서도 통상적인 과립화, 혼합, 용해, 캡슐화, 동결 건조, 또는 유화 공정과 같이 당해 기술분야에 널리 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. 조성물은 과립, 침전물, 또는 입자, 동결 건조, 회전 건조 또는 분말 건조된 분말을 포함하는 분말, 무정형 분말, 정제, 캡슐, 시럽, 좌제, 주사제, 유화액, 엘릭서르(elixir), 현탁액 또는 용액을 포함하는, 다양한 형태로 생성될 수 있다.
바람직한 구체예에 따르면, 본 발명의 조성물은 포유동물, 바람직하게는 인간에게 약제학적 투여를 위하여 제형화된다. 그러한 본 발명의 약제학적 조성물은 경구로, 비경구로, 흡입 분무에 의해, 국소로, 직장으로, 코로, 구강으로, 질로 또는 이식 저장소(reservoir)를 통해 투여될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "비경구"는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액내, 흉골내, 척추강내, 간내, 병소내 및 두개내 주사 또는 주입 기법을 포함한다. 바람직하게는, 상기 조성물은 경구로, 정맥내로, 또는 피하내로 투여된다. 본 발명의 제형은 단시간 작용, 빠른 방출, 또는 장시간 작용하도록 설계될 수 있다. 나아가, 화합물은, 종양 부위에 투여(예컨대, 주사에 의함)와 같이, 전신 방식보다는 국소로 투여될 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 투여 형태로는 약제학적으로 허용가능한 유화액, 마이크로유화액, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서르를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 활성 화합물 이외에도, 상기 액체 투여 형태는, 예를 들어 물 또는 기타 용매, 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 사이클로덱스트린, 디메틸포름아미드, 오일류(특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유, 및 참기름), 글리세롤, 테트라하이드로퍼푸릴 알콜, 소르비탄의 폴리에틸렌 글리콜 및 지방산 에스테르, 및 이의 혼합물과 같은 당해 기술분야에 통상적으로 사용되는 불활성 희석제를 포함할 수 있다. 불활성 희석제 외에도, 경구 조성물은 또한 습윤제, 유화 및 현탁제, 감미제, 향미제, 및 방향제와 같은 보조제를 포함할 수 있다.
주사가능한 조제물, 예를 들어, 멸균 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액이 적합한 분산 또는 습윤제 및 현탁제를 이용하여 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사가능한 조제물은 또한, 예를 들어, 1,3-부탄디올 중의 용액으로서, 무독성의 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액, 현탁액 또는 유화액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 매개체 및 용매 중에는 물, 링거액, U.S.P 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균, 고정유(fixed oil)가 용매 또는 현탁 매질로 통상적으로 사용된다. 이 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하는 임의의 순한 고정유가 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사제의 제조에 사용된다. 주사가능한 제형은, 예를 들어, 세균-보유 필터를 통한 여과에 의해, 또는 사용에 앞서 멸균수 또는 다른 멸균된 주사가능한 매질에 용해 또는 분산될 수 있는 멸균된 고체 조성물 형태인 멸균제를 포함시킴으로써 멸균될 수 있다. 비경구 투여를 위해 제형화된 조성물은 볼루스(bolus) 주사에 의해 또는 정기적 푸쉬(timed push)에 의해 주사될 수 있으며, 또는 지속적인 주입에 의해 투여될 수 있다.
경구 투여용 고체 투여 형태로는 캡슐, 정제, 환제, 분말 및 과립을 포함한다. 그러한 고체 투여 형태에서, 활성 화합물은, 나트륨 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트와 같은 적어도 하나의 불활성의 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체 및/또는 a) 전분, 락토오스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 실릭산과 같은 충진제 또는 증량제, b) 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로오스, 알지네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로오스 및 아카시아와 같은 결합제, c) 글리세롤과 같은 습윤제, d) 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트, 및 탄산나트륨과 같은 붕해제, e) 파라핀과 같은 용액 지연제, f) 4차 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제, g) 예를 들어, 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 습윤제, h) 카올린 및 벤토나이트 점토와 같은 흡착제, 및 i) 활석, 스테아린산 칼슘, 스테아린산 마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트, 및 이의 혼합물과 같은 윤활제와 혼합된다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 상기 투여 형태는 또한 포스페이트 또는 카보네이트와 같은 완충제를 포함할 수 있다.
비슷한 유형의 고체 조성물이 또한 락토오스나 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 상기 부형제를 사용하여 연질 및 경질-충진 젤라진 캡슐에서 충진제로 사용될 수 있다. 고체 투여 형태의 정제, 당제(dragee), 캡슐, 환제 및 과립은 장용성 코팅 및 약제학적 제형 분야에 널리 알려진 다른 코팅과 같은 코팅을 이용하여 제조될 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 함유할 수 있으며 또한 임의로 지연 방식으로, 바람직하게는 장관의 특정 부분에, 활성 성분만을 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 포매(embedding) 조성물로는 중합체성 성분 및 왁스를 포함한다. 비슷한 유형의 고체 조성물이 또한 락토오스나 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 상기 부형제를 사용하여 연질 및 경질-충진 젤라진 캡슐에서 충진제로 사용될 수 있다.
활성 화합물은 또한 상기 언급된 바와 같은 하나 이상의 부형제와 함께 마이크로캡슐화 형태 내에 존재할 수 있다. 고체 투여 형태의 정제, 당제, 캡슐, 환제 및 과립은 장용성 코팅, 방출 제어 코팅 및 약제학적 제형 분야에 널리 알려진 다른 코팅과 같은 코팅 및 쉘(shell)을 이용하여 제조될 수 있다. 그러한 고체 투여 형태에서, 활성 화합물은 수크로스, 락토오스 또는 전분과 같은 적어도 하나의 불활성 희석제와 혼합될 수 있다. 그러한 고체 형태는 또한, 일반 실습에서와 같이, 불활성 부형제 외에 부가적인 성분, 예컨대, 정제화 윤활제 및 스테아린산 마그네슘 및 미세결정 셀룰로오스와 같은 기타 정제화 보조물을 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 상기 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 함유할 수 있으며 또한 임의로 지연 방식으로, 바람직하게는 장관의 특정 부분에, 활성 성분만을 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물로는 중합체성 성분 및 왁스를 포함한다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여용 투여 형태는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 젤, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 상기 활성 성분은 약제학적으로 허용가능한 담체 및 임의의 필요한 보존제 또는 필요할 수 있는 완충제와 멸균 조건 하에서 혼합된다. 안과용 제형, 점이액 및 점안액이 또한 본 발명의 범주 내에 속하는 것으로 고려된다. 또한, 본 발명은 화합물의 체내로의 제어된 전달을 제공하는 부가 장점을 갖는 경피 패치의 사용을 고려한다. 그러한 투여 형태는 화합물을 적절한 매질에 용해시키거나 분배시킴으로써 제조될 수 있다. 흡수 증진제가 또한 피부를 통한 화합물의 이동을 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 상기 속도는 속도 제어막을 제공함으로써 또는 화합물을 중합체 매트릭스 또는 젤에 분산시킴으로써 제어될 수 있다.
일부 구체예에서, 화학식 ( I )의 화합물은 정맥내로 투여된다. 일부 그러한 구체예에서, Z1 및 Z2가 함께 보론산 착화제로부터 유래된 부분을 형성하는 화학식 ( I )의 화합물은, 전체가 참조로써 본원에 통합된 문헌[Plamondon et al., WO 02/059131]에 기술된 바와 같이, 동결 건조 분말의 형태로 제조될 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 동결 건조 분말은 또한 유리 보론산 착화제를 포함한다. 바람직하게는 유리 보론산 착화제 및 화학식 ( I )의 화합물은 혼합물 내에 약 0.5:1 내지 약 100:1, 보다 바람직하게는 약 5:1 내지 약 100:1의 범위의 몰 비율로 존재한다. 다양한 구체예에서, 상기 동결건조 분말은 유리 보론산 착화제 및 상응하는 보로네이트 에스테르를 약 10:1 내지 약 100:1, 약 20:1 내지 약 100:1, 또는 약 40:1 내지 약 100:1의 범위의 몰 비율로 포함한다.
일부 구체예에서, 상기 동결건조 분말은 실질적으로 다른 성분 없이, 보론산 착화제 및 화학식 ( I )의 화합물을 포함한다. 하지만, 상기 조성물은 하나 이상의 다른 약제학적으로 허용가능한 부형제, 담체, 희석제, 충진제, 염, 완충제, 증량제, 안정화제, 가용화제, 및 당해 기술분야에 널리 알려진 다른 물질을 추가로 포함할 수 있다. 이들 물질을 함유하는 약제학적으로 허용가능한 제형의 제조는, 예를 들어 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed., ed. A. Gennaro, Lippincott Williams & Wilkins, 2000], 또는 최신판에 기술되어 있다. 일부 구체예에서, 상기 약제학적 조성물은 화학식 ( I )의 화합물, 증량제, 및 완충제를 포함한다.
화학식 ( I )의 화합물을 포함하는 동결 건조 분말은 문헌[Plamondon et al., WO 02/059131]에 기술된 과정에 따라 제조될 수 있다. 따라서, 일부 구체예에서, 동결 건조 분말을 제조하는 방법은 (a) Z1 및 Z2가 각각 하이드록시인 화학식 ( I )의 보론산 화합물, 및 보론산 착화제를 포함하는 수성 혼합물을 제조하고; (b) 상기 혼합물을 동결 건조하는 것을 포함한다.
상기 동결 건조 분말은 바람직하게는 약제학적 투여에 적합한 수성 용매를 첨가함으로써 재구성된다. 적합한 재구성 용매의 예로는, 물, 식염수, 및 인산 완충 식염수(PBS)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 바람직하게는, 상기 동결 건조 분말은 정상(0.9%) 식염수를 이용하여 재구성된다. 재구성시, 보로네이트 에스테르 화합물과 상응하는 유리 보론산 화합물 간에 평형이 확립된다. 일부 구체예에서, 수성 매질의 첨가 후 곧바로, 예컨대 10-15분 이내에 평형에 도달한다. 평형 상태에 존재하는 보로네이트 에스테르 및 보론산의 상대적 농도는 예컨대 용액의 pH, 온도, 보론산 착화제의 특성, 및 동결 건조 분말에 존재하는 보로네이트 에스테르 화합물에 대한 보론산 착화제의 비율과 같은 변수에 좌우된다.
본 발명의 약제학적 조성물은 바람직하게는 프로테아좀 매개된 장애를 갖거나, 발전되거나 재발을 겪을 위험성에 있는 환자에게 투여되기 위해 제형화된다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "환자"는 동물, 바람직하게는 포유동물, 보다 바람직하게는 인간을 의미한다. 본 발명의 바람직한 약제학적 조성물은 경구, 정맥내 또는 피하 투여를 위해 제형화된 조성물이다. 하지만, 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 함유하는 임의의 상기 투여 형태는 통상적인 실험 범위 내에 속하며 따라서 본 발명의 범주 내에 속한다. 일부 구체예에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 또 다른 치료제를 추가로 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 그러한 다른 치료제는 치료될 질환 또는 상태를 갖는 환자에게 정상적으로 투여되는 제제이다.
"치료적 유효량"은 프로테아좀 활성 또는 프로테아좀 매개된 장애의 중증도를 감지할 정도로 감소시키는데 충분한 양이다. 필요한 프로테아좀 억제제의 양은 주어진 세포 유형에 대한 억제제의 효과 및 상기 장애를 치료하는데 필요한 시간의 길이에 좌우될 것이다. 임의의 특정 환자에 대한 특정 투여량과 치료 계획은 사용된 특정 화합물의 활성, 환자의 연령, 체중, 일반 건강, 성별 및 식이, 투여 시간, 배설 속도, 약물 조합, 치료 의사의 판단, 및 치료될 특정 질병의 중증도를 포함하는 다양한 인자에 의해 좌우되는 것으로 또한 이해되어야 한다. 본 발명의 조성물에 존재하는 부가적인 치료제의 양은 일반적으로 유일한 활성 성분으로서 상기 치료제를 포함하는 조성물에 정상적으로 투여될 양보다 많지 않을 것이다. 바람직하게는, 부가적인 치료제의 양은 유일한 치료 활성제로서 상기 제제를 포함하는 조성물에 정상적으로 존재하는 양의 약 50% 내지 약 100%의 범위일 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 프로테아좀 매개된 장애를 갖거나, 발전하거나 재발을 겪을 위험성에 있는 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "프로테아좀 매개된 장애"는 프로테아좀 발현 또는 활성 증가에 의해 야기되거나 이를 특징으로 하는, 또는 프로테아좀 활성을 필요로 하는 임의의 장애, 질환 또는 상태를 포함한다. 용어 "프로테아좀 매개된 장애"는 또한 프로테아좀 활성의 억제가 유리한 임의의 장애, 질환 또는 상태를 포함한다.
예를 들어, 본 발명의 화합물 및 약제학적 조성물은 프로테아좀 활성에 의해 조절되는 단백질(예컨대, NFκB, p27Kip, p21WAF/CIP1, p53)을 통해 매개되는 장애의 치료에 유용하다. 관련 장애로는 염증성 장애(예컨대, 류마티스 관절염, 염증성 장질환, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 골관절염, 피부염(예컨대, 아토피성 피부염, 건선)), 혈관 증식 장애(예컨대, 아테롬성 동맥경화증, 재협착증), 증식성 안구 장애(예컨대, 당뇨병성 망막증), 양성 증식성 장애(예컨대, 혈관종), 자가면역 질환(예컨대, 다발성 경화증, 조직 및 장기 거부반응) 뿐만 아니라 감염 관련 염증(예컨대, 면역 반응), 신경퇴행성 장애(예컨대, 알츠하이머병, 파킨슨병, 운동 뉴런 질환, 신경병증성 통증, 삼염기 반복 장애, 성상세포종, 및 알콜성 간질환의 결과로서 신경퇴화), 허혈성 손상(예컨대, 뇌졸중), 및 악액질(예컨대, 다양한 생리학적 및 병리학적 상태(예컨대, 신경 손상, 단식, 열, 산증(acidosis), HIV 감염, 암 고통, 및 특정 내분비질환)를 수반하는 가속화된 근단백질 파괴)을 포함한다.
본 발명의 화합물 및 약제학적 조성물은 암 치료에 특히 유용하다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "암"은 통제되지 않거나 조절되지 않는 세포 증식, 세포 분화의 감소, 주변 조직을 침입하는 부적절한 능력, 및/또는 이소성(ectopic) 부위에 새로운 성장을 확립하는 능력을 특징으로 하는 세포 장애를 지칭한다. 용어 "암"은 고체 종양 및 혈액계 종양을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 용어 "암"은 피부, 조직, 기관, 뼈, 연골, 및 혈관의 질환을 포함한다. 용어 "암"은 원발성 및 전이성 암을 추가로 포함한다.
다양한 프로테아좀 억제제 간의 효소 동역학, 즉 해리 반감기의 차이는 다양한 억제제의 조직 분포의 차이를 야기할 수 있으며, 이는 안전성 및 효능 프로파일의 차이를 유발할 수 있다. 예를 들어, 서서히 가역적인 그리고 비가역적인 억제제들을 이용하여, 상당한 비율의 분자들이 적혈구 세포, 혈관 내피, 및 간과 같이 잘 관류된 기관 내의 프로테아좀(즉, 근위부에서 가장 즉시 이용가능한 프로테아좀)에 결합할 수 있다. 이러한 부위들은 이들 제제에 대한 "싱크(sink)"로 효과적으로 작용하여, 신속하게 분자에 결합하고 고체 종양으로의 분포에 영향을 미칠 수 있다.
이론에 구속됨이 없이, 본 발명자들은 프로테아좀으로부터 보다 신속하게 해리되는 화합물이 종양에 보다 효과적으로 분포하여, 항종양 활성을 개선시킨다고 믿는다. 일부 구체예에서, 본 발명은 화학식 ( I ), ( I-A ), (I -B ), 또는 ( II ) 중 하나의 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암 환자를 치료하는 방법에 관한 것이며, 여기에서 상기 화합물은 60분 미만의 해리 반감기를 나타낸다. 일부 구체예에서, 상기 화합물은 10분 미만의 해리 반감기를 나타낸다.
상기 개시된 프로테아좀 억제제로 치료될 수 있는 고체 종양의 비제한적인 예로는 췌장암; 방광암; 결장암; 전이성 유방암을 포함하는 유방암; 안드로겐 의존성 및 안드로겐 비의존성 전립선암을 포함하는 전립선암; 전이성 신장 세포 암종을 포함하는 신장암; 간세포암; 예컨대, 비소세포 폐암(NSCLC), 세기관지 폐포암(BAC), 및 폐의 선암을 포함하는 폐암; 예컨대, 진행성 상피 또는 원발성 복막암을 포함하는 난소암; 자궁경부암; 위암; 식도암; 예컨대, 두경부의 편평세포암종을 포함하는 두경부암; 흑색종; 전이성 신경내분비 종양을 포함하는 신경내분비암; 예컨대, 신경교종, 역형성 핍지교세포종(anaplastic oligodendroglioma), 성인 다형성 교모세포종(glioblastoma multiforme), 및 성인 역형성 성상세포종을 포함하는 뇌종양; 골암; 및 연조직 육종을 포함한다.
상기 개시된 프로테아좀 억제제로 치료될 수 있는 혈액 종양의 비제한적 예로는 급성 골수성 백혈병(AML); 만성 골수성 백혈병(CML), 예컨대 가속화된 CML 및 CML 모세포기(blast phase)(CML-BP); 급성 림프구성 백혈병(ALL); 만성 림프구성 백혈병(CLL); 호지킨병(HD); 여포성 림프종 및 맨틀 세포 림프종을 포함하는 비호지킨 림프종(NHL); B-세포 림프종; T-세포 림프종; 다발성 골수종(MM); 반덴스트롬 매크로글로불린혈증(Waldenstrom's macroglobulinemia); 불응성 빈혈(RA), 환상 철적모세포(ringed siderblast)를 갖는 불응성 빈혈(RARS), 과다 모세포를 갖는 불응성 빈혈(RAEB), 및 변형중 RAEB(RAEB-T)를 포함하는 골수이형성 증후군(MDS); 및 골수증식 증후군을 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물 또는 조성물은 다발성 골수종 및 맨틀 세포 림프종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 암을 갖거나, 발전되거나 재발을 겪을 위험성에 있는 환자를 치료하는데 사용된다.
일부 구체예에서, 본 발명의 프로테아좀 억제제는 또 다른 치료제와 함께 투여된다. 상기 다른 투여제는 또한 프로테아좀을 억제할 수 있거나, 상이한 기전에 의해 작동할 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 다른 치료제는 치료될 질환 또는 상태를 갖는 환자에게 정상적으로 투여되는 제제이다. 본 발명의 프로테아좀 억제제는 상기 다른 치료제와 함께 단일 투여 형태로 또는 개별 투여 형태로 투여될 수 있다. 개별 투여 형태로 투여되는 경우, 상기 다른 치료제는 본 발명의 프로테아좀 억제제 이전, 동시, 또는 이후에 투여될 수 있다.
일부 구체예에서, 화학식 ( I )의 프로테아좀 억제제는 항암제와 함께 투여된다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "항암제"는 암을 치료하기 위한 목적으로 암을 갖는 환자에 투여되는 임의의 제제를 지칭한다.
DNA 손상 화학치료제의 비제한적인 예로는 토포이소머라아제 I 억제제(예컨대, 이리노테칸(irinotecan), 토포테칸(topotecan), 캄프토테신(camptothecin) 및 이의 유사체 또는 대사물질, 및 독소루비신); 토포이소머라아제 II 억제제(예컨대, 에토포시드(etoposide), 테니포시드(teniposide), 및 다우노루비신(daunorubicin)); 알킬화제(예컨대, 멜팔란(melphalan), 클로람부실(chlorambucil), 부설판(busulfan), 티오테파(thiotepa), 이포스파미드(ifosfamide), 카르무스틴(carmustine), 로무스틴(lomustine), 세무스틴(semustine), 스트렙토조신, 데카르바진(decarbazine), 메토트렉세이트(methotrexate), 미토마이신(mitomycin) C, 및 사이클로포스파미드(cyclophosphamide)); DNA 중간삽입제(intercalator)(예컨대, 시스플라틴(cisplatin), 옥살리플라틴(oxaliplatin), 및 카르보플라틴(carboplatin)); DNA 중간삽입제 및 블레오마이신(bleomycin)과 같은 자유 라디칼 생성제; 및 뉴클레오사이드 모방체(예컨대, 5-플루오로우라실, 카페시티빈(capecitibine), 젬시타빈(gemcitabine), 플루다라빈(fludarabine), 시타라빈(cytarabine), 머캅토퓨린(mercaptopurine), 티오구아닌(thioguanine), 펜토스타틴(pentostatin), 및 하이드록시우레아)를 포함한다.
세포 복제를 방해하는 화학치료제로는 파클리탁셀(paclitaxel), 도세탁셀(docetaxel), 및 관련 유사체; 빈크리스틴(vincristine), 빈블라스틴(vinblastin), 및 관련 유사체; 탈리도미드(thalidomide), 레날리도미드(lenalidomide), 및 관련 유사체(예컨대, CC-5013 및 CC-4047); 단백질 티로신 키타아제 억제제(예컨대, 이마티닙 메실레이트(imatinib mesylate) 및 제피니팁(gefitinib)); 프로테아좀 억제제(예컨대, 보르테조밉(bortezomib)); IκB 키나아제의 억제제를 포함하는 NF-κB 억제제; 암에서 과발현되는 단백질에 결합하여 세포 복제를 하향조절하는 항체(예컨대, 트라스투주맙(trastuzumab), 리툭시맙(rituximab), 세툭시맙(cetuximab), 및 베바시주맙(bevacizumab)); 및 암에서 상향조절되거나, 과발현되거나 활성화되는 것으로 알려진 단백질 또는 효소의 기타 억제제(이들의 억제가 세포 복제를 하향조절함)를 포함한다.
본 발명이 보다 충분히 이해되도록 하기 제조예 및 시험예가 제시된다. 이러한 예들은 특정 화합물을 제조하거나 시험하는 방법을 예시하는 것으로서 어떤 식으로든 본 발명의 범주를 제한하고자 하는 것은 아니다.
실시예
정의
ACN 아세토니트릴
BOC tert-부톡시카보닐
DCM 메틸렌 클로라이드
DIBAL 디이소부틸알루미늄 히드라이드
DIEA 디이소프로필에틸 아민
DMF 디메틸포름아미드
EDCI N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 히드로클로라이드
EtOAc 에틸 아세테이트
h 시(hour)
HOBt 1-히드록시벤즈트리아졸 히드레이트
homophe-OH 호모페닐알라닌
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
LC/MS 액체 크로마토그래피 질량 스펙트럼
LiHMDS 리튬 헥사메틸디실라자이드
min 분
NMM 4-메틸모폴린
Rt 다이오드 어레이 스펙트럼으로부터의 체류 시간
TBTU o-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
THF 테트라히드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
분석적 LC-MS 방법
LCMS 조건
보론산의 분석을, 하기 구배를 사용하는 Waters Symmetry 3.5 ㎛ C18 6×100 mm ID 칼럼 상에서 수행했다:
용매 A: 1% 아세토니트릴, 99% 물, 0.1% 포름산
용매 B: 95% 아세토니트릴, 5% 물, 0.1% 포름산
Figure pct00021
중간체의 스펙트럼을, 하기 조건을 사용하는 Hewlett-Packard HP1100 상에서 수행했다:
포름산: 3분 동안 H2O 중 0 내지 100 %의 0.1% 포름산을 함유하는 ACN의 2.5 mL/min 구배에서 Phenominex Luna 5 ㎛ C18 50×4.6 mm 칼럼.
암모늄 아세테이트: 3분 동안 H2O 중 0 내지 100 % 10 mM 암모늄 아세테이트를 함유하는 ACN의 2.6 mL/min 구배에서 Phenominex Luna 5 ㎛ C18 50×4.6 mm 칼럼.
실시예 1: (1R)-2-시클로부틸-1-[(3aS,4S,6S)-3a,5,5-트리메틸헥사히드로-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-에탄아민·C2HO2F3 (중간체 4)
Figure pct00022
단계 1: (3a S ,4 S ,6 S )-2-(디클로로메틸)-3a,5,5-트리메틸헥사히드로-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤 ( 중간체 1 )
THF (800 mL) 중 CH2Cl2 (80 mL, 1.2 mol)의 용액에 -80℃ 내지 -90℃에서 n-BuLi (헥산 중 2.5 M, 480 mL, 1.2 mol)을 질소 하에서 첨가하고, 반응 혼합물을 1.5시간 동안 -80℃ 미만에서 교반했다. B(OEt)3 (200 mL, 1.2 mol)을 한번에 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 -45℃ 내지 -30℃에서 교반했다. 그 다음, 수성 HCl (5 M, 240 mL, 1.2 mol)을 -20℃ 미만의 온도에서 적가하고, 수득한 혼합물을 -20℃에서 4시간 동안 교반했다. 유기 층을 분리하고, 수층을 Et2O (100 mL×2)로 추출했다. 결합된 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하여 중간체를 얻었다. 중간체를 Et2O (800 mL)에서 재용해시키고, 및 피난디올 (188 g, 1.1 mol)을 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 그 다음, 진공에서 농축했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 10: 1 ~ 1: 1)로 정제하여 중간체 1 (190 g, 60% 수율)을 얻었다.
단계 2: (3 a S ,4 S ,6 S )-2-[(1 S )-1- 클로로 -2- 시클로부틸에틸 ]-3a,5,5- 트리메틸헥사히드로 -4,6- 메타노 -1,3,2- 벤조디옥사보롤 (중간체 2)
THF (650 mL) 중 Mg (13.60 g, 560 mmol)에 DIBAL (톨루엔 중 1 M, 9.1 mL, 9.1 mmol)을 질소 하에서 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반했다. 그 다음, 중간체 2 (40.6 mL, 360 mmol)을 40℃ 미만에서 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반했다. -78℃로 냉각시킨 후, 용액을 THF (400 mL) 중 중간체 1 (70 g, 0.267 mol)의 용액으로 -78℃에서 질소 보호 하에서 이동시키고, 수득한 혼합물을 45분 동안 교반했다. 그 다음, ZnCl2 (Et2O 중 1 M, 750 mL, 750 mmol)을 한번에 첨가하고, 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하고, 밤새 교반했다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 (800 mL) 및 포화 NH4Cl (350 mL)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 유기 층을 물 (300 mL), 염수 (300 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르: 에틸 아세테이트 =20: 1 ~ 2: 1)로 정제하여 중간체 2 (65 g, 82% 수율)을 무색 오일로서 얻었다.
단계 3: N -{(1 R )-2-시클로부틸-1-[(3a S ,4 S ,6 S )-3a,5,5-트리메틸헥사히드로-4,6-메타노- 1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]에틸}-1,1,1-트리메틸- N -(트리메틸실릴)실란아민 (중간체 3)
THF (500 mL) 중 LiHMDS (THF 중 1 M, 500 mL, 0.5 mol)의 용액에 -78℃에서 THF (700 mL) 중 중간체 2 (130 g, 0.438 mol)의 용액을 질소 보호 하에서 첨가했다. 반응 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하고, 밤새 교반했다. 용매를 회전식 증발로 제거하고, 잔류물을 1.0 L Et2O/Hex (1:1)로 취했다. 용액을 실리카겔의 패드 (300 g)를 통해 여과하고, 500 mL Et2O/Hex (1:1)로 세정했다. 용액을 농축하여 중간체 3 (166 g, 90%)를 무색 오일로서 얻었다.
단계 4: (1 R )-2-시클로부틸- 1-[(3a S ,4 S ,6 S )- 3a,5,5-트리메틸헥사히드로-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]에탄아민·C 2 HO 2 F 3 (중간체 4)
Et2O (1.5 L) 중 중간체 3 (166 g, 0.39 mol)의 용액에 Et2O (500 mL) 중 TFA (92 mL, 1.2 mol)의 용액을 -45℃에서 첨가했다. 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하고, 1시간 동안 교반했다. 침전물을 여과로 수집하고, Et2O (200 mL×3)로 세정하여 중간체 4 (103 g, 71% 수율)을 백색 고형물로서 얻었다.
실시예 2: {(1 R )-1-[((2 S )-2-{[(2 S )-2-(아세틸아미노)-4-페닐부타노일]아미노}-3-페닐프로파노일)아미노]-2-시클로부틸에틸}보론산 (22).
단계 1: tert -부틸 [(1 S )-1-벤질-2-({(1 R )-2-시클로부틸-1-[(3a S ,4 S ,6 S ,7a R )-3a,5, 5-트리메틸헥사히드로-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]에틸}아미노)-2-옥소에틸]카바메이트
1목 둥근바닥 플라스크에 중간체 4 (496 mg, 1.26 mmol) N-(tert-부톡시카보닐)-L-페닐알라닌 (0.362 g, 1.36 mmol), TBTU (0.640 g, 1.99 mmol), 및 N,N-디메틸포름아미드 (10.0 mL, 0.129 mol)을 첨가했다. 그 다음,N,N-디이소프로필에틸아민 (1.12 mL, 6.40 mmol)을 -45℃에서 적가했다. 냉각 배쓰를 20분 후에 제거하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에서 분할하고, 그 다음,유기 층을 3 x 100 mL 물 및 3 x 100 mL 염수로 세정했다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공에서 제거했다. 수득한 잔류물을 40% EA/hex 중 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 0.55g (84% 수율)의 생성물을 회백색 고형물로서 얻었다.
단계 2: (2 S )-2-아미노- N -{(1 R)- 2-시클로부틸-1-[(3a S ,4 S ,6 S ,7a R)- 3a,5,5-트리메틸헥사히드로-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]에틸}-3-페닐프로판아미드·HCl
1목 둥근바닥 플라스크에 1,4-디옥산(6.00 mL, 0.024 mol) 중 tert-부틸 [(1S)-1-벤질-2-({(1R)-2-시클로부틸-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사히드로-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]에틸}아미노)-2-옥소에틸]카바메이트(0.550 g, 1.05 mmol), 메틸렌 클로라이드 (6.00 mL, 0.0936 mol), 및 4.0 M의 염산을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반했다. 용매 및 HCl을 진공에서 제거하여 0.517g (99% 수율)의 목적 생성물을 백색 고형물로서 얻었다.
단계 3: tert -부틸 [(1 S )-1-({[(1 S )-1-벤질-2-({(1 R )-2-시클로부틸-1-[(3a S ,4 S ,6 S ,7a R )-3a,5,5-트리메틸헥사히드로-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]에틸}아미노)-2-옥소에틸]아미노}카보닐)-3-페닐프로필]카바메이트
1목 둥근바닥 플라스크에 (2S)-2-아미노-N-{(1R)-2-시클로부틸-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사히드로-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]에틸}-3-페닐프로판아미드 (217 mg, 0.511 mmol), Boc-homophe-OH (171 mg, 0.614 mmol), TBTU (246 mg, 0.767 mmol) 및 그 다음, N,N-디메틸포름아미드 (14.5 mL, 0.187 mol), 그 다음, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.187 mL, 1.07 mmol)을 실온에서 적가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. DMF을 반응 혼합물로부서 진공 하에서 제거하고, 수득한 잔류물 40% EtOAc/헥산 중 분취 TLC로 정제하여 298mg (85% 수율)의 목적 생성물을 백색 고형물로서 얻었다.
단계 4: (2S)-2-아미노-N-[(1S)-1-벤질-2-({(1R)-2-시클로부틸-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사히드로-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]에틸}아미노)-2-옥소에틸]-4- 페닐부탄아미드·HCl
1목 둥근바닥 플라스크에 1,4-디옥산(3.0 mL, 0.012 mol) 중 tert-부틸 [(1S)-1-({[(1S)-1-벤질-2-({(1R)-2-시클로부틸-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사히드로-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]에틸}아미노)-2-옥소에틸]아미노}카보닐)-3-페닐프로필]카바메이트(298 mg, 0.000434 mol), 메틸렌 클로라이드 (3.0 mL, 0.047 mol) 및 그 다음, 4.0 M의 염산을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 그 다음, 용매를 진공에서 제거하여 0.243g (90% 수율)의 목적 생성물을 얻었다.
단계 5: (2 S )-2-(아세틸아미노)- N -[(1 S )-1-벤질-2-({(1 R )-2-시클로부틸-1-[(3a S ,4 S ,6 S ,7a R )-3a,5,5-트리메틸헥사히드로-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]에틸}아미노)-2-옥소에틸]-4-페닐부탄아미드
20 mL 섬광(scintillation) 비알에 (2S)-2-아미노-N-[(1S)-1-벤질-2-({(1R)-2-시클로부틸-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사히드로-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]에틸}아미노)-2-옥소에틸]-4-페닐부탄아미드·HCl (52.0 mg, 0.0836 mmol), 아세토니트릴 (5.20 mL, 0.0996 mol), 아세트산 무수물 (8.68 μL, 0.092 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (36.4 μL, 0.209 mmol) 및 N,N-디메틸아미노피리딘 (0.0005 g, 0.004 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 밤새 교반하고, 침전물을 여과하고, Et2O 로 세정하여 0.028 g (53% 수율)의 생성물을 백색 고형물로서 얻었다.
단계 6: {(1 R )-1-[((2 S )-2-{[(2 S )-2-(아세틸아미노)-4-페닐부타노일]아미노}-3-페닐프로파노일)아미노]-2-시클로부틸에틸}보론산
1목 둥근바닥 플라스크에 (2S)-2-(아세틸아미노)-N-[(1S)-1-벤질-2-({(1R)-2-시클로부틸-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사히드로-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]에틸}아미노)-2-옥소에틸]-4-페닐부탄아미드 (24.8 mg, 0.0395 mmol), 메탄올 (0.237 mL, 5.86 mmol), 헥산 (0.237 mL, 1.81 mmol), 염산 (0.0889 mmol, 0.0889 mmol) 및 2-메틸프로필보론산 (8.65 mg, 0.0849 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 10% MeOH/CH2Cl2 중 분취 TLC로 정제하여 9.90 mg (51% 수율)의 목적 생성물을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz, δ): 7.32-7.12 (m, 10H); 4.74 (t, J = 7.94 Hz, 1H); 4.26 (dd, J = 5.49, 8.55 Hz, 1H); 3.14-3.05 (m, 2H); 2.66-2.55 (m, 2H); 2.48-2.41 (m, 1H); 2.19-2.05 (m, 1H); 2.04-1.89 (m, 8H); 1.89-1.69 (m, 3H); 1.58-1.36 (m, 3H); 1.33-1.22 (m, 1H).
실시예 3: {(1 R )-1-[((2 S )-2-{[(2 S )-2-(아세틸아미노)-4-페닐부타노일]-아미노}-3-페닐프로파노일)아미노]-2-시클로부틸에틸}-보론산의 D-만니톨 에스테르
상기 생성물 {(1R)-1-[((2S)-2-{[(2S)-2-(아세틸아미노)-4-페닐부타노일]아미노}-3-페닐프로파노일)아미노]-2-시클로부틸에틸}보론산 (9.90 mg, 0.0201 mmol)에 tert-부틸 알콜 (1.21 mL, 0.0127 mol), 물 (1.21 mL, 0.0672 mol) 및 D-만니톨 (72.0 mg, 0.395 mmol)을 첨가했다. 용액을 -78℃에서 얼리고, 40시간 동안 냉동건조기에 두어서 80.1 mg (97% 수율)의 백색 분말을 얻었다.
실시예 4: 추가 N -아실- 펩티딜보론산 화합물
하기 보론산 화합물을 상기 실시예 1-2에 기재된 것과 유사한 절차로 제조했다. 모든 화합물을 또한, 실시예 3에 기재된 바와 같이 상응하는 D-만니톨 에스테르로 전환했다.
Figure pct00023

실시예 5: {(1 R )-2-시클로부틸-1-[((2 S )-2-{[(6-페녹시피리딘-3-일)설포닐]아미노}- 3-페닐프로파노일)아미노]에틸}보론산 (11)
단계 1: (2S)-N-{(1R)-2- 시클로부틸 -1-[(3 aS ,4S,6S,7 aR )-3a,5,5- 트리메틸헥사히드로 -4,6- 메타노 -1,3,2- 벤조디옥사보롤 -2-일]에틸}-2-{[(6- 페녹시피리딘 -3-일)- 설포닐 ]-아미노}-3- 페닐프로판아미드
20 mL 비알에 (2S)-2-아미노-N-{(1R)-2-시클로부틸-1-[(3aS,4S,6S,7aR )-3a,5,5-트리메틸헥사히드로-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]에틸}-3-페닐프로판아미드·HCl (46.3 mg, 0.109 mmol) (실시예에 기재된 바와 같이 제조), THF (1.47 mL), N,N-디이소프로필에틸아민 (47.5 μL), 및 6-페녹시-3-피리딘 설포닐 클로라이드 (32.4 mg)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 생성물을 헥산 중 50% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 플레이트상 분취 TLC로 정제하여 35 mg의 목적 생성물을 백색 고형물로서 얻었다.
단계 2: {(1 R )-2- 시클로부틸 -1-[((2 S )-2-{[(6- 페녹시피리딘 -3-일) 설포닐 ]아미노}- 3-페 닐프로파노 일)아미노]에틸} 보론산
20 mL 비알에 (2S)-N-{(1R)-2-시클로부틸-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사히드로-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]에틸}-2-{[(6-페녹시피리딘-3-일)설포닐]아미노}-3-페닐프로판아미드 (31.2 mg, 0.047 mmol), (2-메틸프로필)보론산 (10.4 mg), 1N 염산 (0.107 mmol), 메탄올 (0.285 mL 및 헥산 (0.285 mL)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 그 다음, 헥산 층을 분리해서 버렸다. 잔류 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2 중 10% MeOH를 사용하는 실리카 플레이트상 분취 TLC로 정제하여 18.4 mg (74% 수율)의 목적 생성물을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz, δ): 8.36 (s, 1H); 7.95-7.84 (m, 1H); 7.52-7.39 (m, 2H); 7.33-7.06 (m, 10H); 6.95-6.83 (m, 1H); 4.25-4.13 (m, 1H); 3.09-2.94 (m, 1H); 2.93-2.78 (m, 1H); 2.46-2.32 (m, 1H); 2.26-1.93 (m, 3H); 1.92-1.71 (m, 2H); 1.64-1.37 (m, 3H); 1.37-1.22 (m, 1H).
실시예 6: {(1 R )-2-시클로부틸-1-[((2 S )-2-{[(6-페녹시피리딘-3-일)-설포닐]아미노}- 3-페닐프로파노일)아미노]에틸}보론산의 D-만니톨 에스테르
상기 생성물 {(1R)-2-시클로부틸-1-[((2S)-2-{[(6-페녹시피리딘-3-일)설포닐]아미노}-3-페닐프로파노일)아미노]에틸}보론산 (18.4 mg, 0.0352 mmol)에 tert-부틸 알콜 (2.12 mL, 0.0222 mol), 물 (2.12 mL, 0.118 mol), 및 만니톨-D (127 mg, 0.697 mmol)을 첨가했다. 용액을 -78℃에서 얼리고, 냉동건조기 상에 40시간 동안 두었다. 수득한 {(1R)-2-시클로부틸- 1-[((2S)-2-{[(6- 페녹시피리딘-3-일)설포닐]아미노} -3-페닐프로파노일) 아미노]에틸}보론산·20[C6H14O6]를 142.6 mg (97% 수율)의 백색 분말로서 얻었다.
실시예 7: 추가 N -설포닐-펩티딜보론산 화합물
하기 화합물을 상기 실시예 5에 기재된 것과 유사한 절차로 제조했다. 모든 화합물을 또한, 상응하는 D-만니톨 에스테르로 전환했다.
Figure pct00024
Figure pct00025

실시예 8: 20S 프로테아좀 검정
384-웰 블랙 마이크로티터 플레이트에서 DMSO 중에 용해시킨 시험 화합물 1 μL에 Ac-WLA-AMC(β5 선택적 기질)(최종 15 μM)와 함께 인간 PA28 활성제(Boston Biochem, 최종 12 nM)를 함유하는 37℃의 분석 완충액 25 μL를 첨가한 후, 인간 20S 프로테아좀(Boston Biochem, 최종 0.25 nM)을 함유하는 37℃의 25 μL 분석 완충액을 첨가한다. 분석 완충액은 20 mM HEPES, 0.5 mM EDTA 및 0.01% BSA, pH 7.4로 구성된다. 뒤이어 BMG 갤럭시 플레이트 리더(37℃, 여기 380 nm, 방출 460 nm, 게인(gain) 20) 상에서 반응이 일어난다. 억제 백분율은 0% 억제(DMSO) 및 100% 억제(10 μM bortezomib) 대조군에 대비하여 계산된다.
이 분석에서 화합물 1-24 및 29-32, 및 34-48을 시험하였다. 화합물 1-9, 11-14, 16-32, 34-41, 43-45, 및 48은 이 분석에서 50 nM 미만의 IC50 값을 나타내었다. 화합물 10, 15, 42, 46, 및 47은 이 분석에서 50 nM 초과 및 150 nM 미만의 IC50 값을 나타내었다.
실시예 9: 프로테아좀 억제 동역학
해리 상수 및 반감기를 포함하는 효소 동역학 매개변수를 하기와 같이 효소 진행 곡선의 분석에 의해 결정하였다:
프로테아좀 불활성화 측정은 상이한 억제제 농도에서 부위-특이적 형광성 7-아미도-4-메틸쿠마린(AMC)-표지된 펩타이드 기질(β5, Suc-LLVY-AMC; β2, Z-VLR-AMC, 및 β1, Z-LLE-AMC)의 가수분해에 대한 각 진행 곡선을 관찰함으로써 얻었다. 형광성 펩타이드의 절단을 460 nm(λex = 360 nm)에서 형광 방출의 변화로써 지속적으로 관찰하고 시간의 함수로 그래프화하였다. 모든 분석은 37±0.2℃에서 2 mL의 50 mM HEPES (pH 7.5), 0.5 mM EDTA를 갖는 큐벳(cuvette)에서 수행하였고, 지속적으로 교반하여 수행하였다. 기질 농도는 10 내지 25 μM(<1/2 K M)로 달리하였다. 인간 20S 프로테아좀의 농도는 0.25 nM이었고, 0.01% SDS로 활성화되었다. 초기 속도로부터 정상 상태 속도까지의 변환을 기술하는 속도 상수 k obs는 시간-의존성 또는 느린-결합 억제에 대한 방정식을 이용하여 각 진행 곡선의 비선형제곱 회귀 분석에 의해 추정하였다:
Figure pct00026
여기에서, F는 형광이고, v i 및 v s는 억제제 존재시 반응의 초기 속도 및 정상상태 속도이며, t는 시간이다. [I]의 함수로서 kobs의 그래프를 작성하여 상기 데이터의 선형 피트(fit)의 기울기로부터 k on을 수득하였다. 겉보기 해리 상수 K app i를 [I]의 함수로서, 속도 분수 vs/vo의 비선형 최소-피트에 의해 결정하였고, 여기에서 vs는 시간-의존성 또는 느린 결합 방정식으로부터 얻은 정상상태 값이고, vo는 억제제 부재시 초기 속도이다:
Figure pct00027
해리 상수 Ki는 하기 수식을 이용하여 겉보기 Ki로부터 계산하였다:
Figure pct00028
해리 속도(off rate) koff는 하기 관계를 이용하여 상기 결정된 매개변수로부터 수학적으로 계산하였다:
Figure pct00029
이후, 반감기는 하기 관계를 이용하여 상기 koff 값으로부터 결정되었다:
Figure pct00030
이 프로토콜을 이용하여, 화합물 1, 2, 6, 17, 20, 35, 36, 41, 43, 및 45의 해리 반감기를 결정하였다. 화합물 1, 20, 35, 36, 41, 43, 및 45는 10분 미만의 t 1/2을 나타내었다. 화합물 2, 6, 및 17은 10분 초과 및 60분 미만의 t 1/2을 나타내었다.
실시예 10: 항증식 검정
10% 우태아혈청(Invitrogen)이 첨가된 100 μL의 적절한 세포 배양 배지(McCoy's 5A for HCT-116, Invitrogen) 내의 HCT-116(1000) 또는 기타 종양 세포를 96-웰 세포 배양 플레이트의 웰에 분주하고 37℃에서 하룻밤동안 배양한다. 각 웰에 시험 화합물을 첨가하고, 플레이트를 37℃에서 96시간 동안 배양한다. 각 웰에 MTT 또는 WST 시약(10 μL, Roche)을 첨가하고 제조사에 의해 기술된 바와 같이 37℃에서 4시간 동안 배양한다. MTT를 위해, 상기 대사된 염료를 제조사의 지침(Roche)에 따라 하룻밤 동안 가용화한다. 각 웰에 대한 광학 밀도를 MTT의 경우 분광광도계(Molecular Devices)를 이용하여 595 nm(일차) 및 690 nm(참조)에서 판독하고 WST의 경우 450 nm에서 판독한다. MTT의 경우, 일차 파장의 값으로부터 참조 광학 밀도값을 뺀다. 억제 백분율은 100%로 설정된 DMSO 대조군 값을 이용하여 계산한다.
실시예 11: 생체내 종양 효능 모델
100 μL의 RPMI-1640 배지(Sigma-Aldrich) 내의 갓 분리된 HCT-116(2-5×106), WSU-DLCL2(2-5×106), 또는 기타 종양 세포를 1 mL 26 3/8-ga 바늘(Becton Dickinson Ref#309625)을 이용하여 암컷 CD-1 누드 마우스(5-8주령, Charles River)의 오른쪽 등 측면에 있는 피하 공간으로 무균주사한다. 대안적으로, 일부 이종이식 모델(예컨대, CWR22)은 종양 분절(fragment)의 연속 계대를 요한다. 이러한 경우, 13-ga 트로카(trocar)(Popper & Sons 7927)를 통해 종양 조직의 소 분절(약 1　mm3)을 마취(3-5% 이소플로우란/산소 혼합물)된 C.B-17/SCID 마우스(5-8주령, Charles River)의 오른쪽 등 측면 내로 피하이식한다. 접종 후 7일째부터, 버니어 캘리퍼스를 이용하여 매주 2회 종양을 측정한다. 종양 부피는 표준 과정(0.5×(길이×폭2))을 이용하여 계산한다. 종양이 약 200 mm3의 부피에 도달하면, 마우스를 무작위로 치료 그룹들로 분류하여 약물 치료를 시작한다. 약동학/약력학 및 최대내약용량 연구로부터 얻은 이전 결과에 근거하여 각 실험에 대하여 용량 및 스케줄을 결정한다. 대조 그룹은 약물 없이 매개체(vehicle)을 투여받을 것이다. 일반적으로, 시험 화합물(100-200 μL)을 다양한 용량 및 스케줄로 정맥내(27-ga 바늘), 경구(20-ga 위관영양(gavage) 바늘) 또는 피하(27-ga 바늘) 경로를 통해 투여한다. 종양 크기 및 체중을 매주 2회 측정하고 대조군 종양이 약 2000 mm3에 도달하면 연구를 종료한다
전술한 발명을 명확성 및 이해를 돕기 위해 보다 상세하게 설명하였으나, 이들 특정 구체예는 예시적이며 제한하지 않는 것으로 간주되어야 한다. 당업자라면 본 내용으로부터 본 발명의 실제 범주를 벗어남이 없이 형식 및 세부사항에 다양한 변화가 이뤄질 수 있으며, 본 발명의 범주는 특정 구체예가 아닌 첨부된 청구항에 의해 한정되어야 함을 인식할 것이다.
본원에 언급된 특허 및 과학 문헌들은 당해 기술분야의 숙련자에게 이용가능한 지식을 입증한다. 달리 정의하지 않는한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 기술을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 언급된 등록 특허, 출원 및 문헌은 마치 각각이 참고로써 통합된다고 명확히 그리고 개별적으로 명시된 것처럼 동일한 정도까지 참고로써 본원에 통합되어 있다. 불일치하는 경우, 정의를 포함하는 본 내용이 통제할 것이다.

Claims (16)

  1. 화학식 I의 화합물- 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 보론산 무수물:
    [화학식 I]
    Figure pct00031

    상기 식에서,
    A는 0, 1, 또는 2이고;
    P는 수소 또는 아미노-그룹 차단 잔기이고;
    Ra1은 C1-6　지방족, C1-6　플루오로지방족, -(CH2) m -CH2-RB, -(CH2) m -CH2-NHC(=NR4)NH-Y, -(CH2) m -CH2-CON(R4)2, -(CH2) m -CH2-N(R4)CON(R4)2, -(CH2) m -CH(R6)N(R4)2, -(CH2) m -CH(R5)-OR5, 또는 -(CH2) m -CH(R5)-SR5이고;
    각 Ra2는 독립적으로, 수소, C1-6　지방족, C1-6　플루오로지방족, -(CH2) m -CH2-RB, -(CH2) m -CH2-NHC(=NR4)NH-Y, -(CH2) m -CH2-CON(R4)2, -(CH2) m -CH2-N(R4)CON(R4)2, -(CH2) m -CH(R6)N(R4)2, -(CH2) m -CH(R5)-OR5, 또는 -(CH2) m -CH(R5)-SR5이고;
    각 Y는 독립적으로, 수소, -CN, -NO2, 또는 -S(O)2-R10이고;
    각 RB는 독립적으로, 치환 또는 비치환된 모노- 또는 바이시클릭 고리계이고;
    각 R4는 독립적으로, 수소 또는 치환 또는 비치환된 지방족, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴 그룹이고; 또는 동일한 질소 원자 상의 2개의 R4는, 질소 원자와 함께, 질소 원자에 추가하여, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 치환 또는 비치환된 4- 내지 8-원 헤테로시클릴 고리를 형성하고;
    각 R5는 독립적으로, 수소 또는 치환 또는 비치환된 지방족, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴 그룹이고;
    각 R6는 독립적으로, 치환 또는 비치환된 지방족, 아릴, 또는 헤테로아릴 그룹이고;
    각 R10는 독립적으로, C1-6　지방족, C6-10　아릴, 또는 -N(R4)2이고;
    m은 0, 1, 또는 2이고;
    Z1 및 Z2 각각은 독립적으로 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 또는 아르알콕시이고; 또는 Z1 및 Z2는 함께, 보론산 착화제로부터 유도된 잔기를 형성한다.
  2. 제1항에 있어서,
    P는 Rc-C(O)-, Rc-O-C(O)-, Rc-N(R4c)-C(O)-, Rc-S(O)-2-, 또는 Rc-N(R4c)-S(O)-2-이고;
    Rc는 C1-6　지방족, C1-6　플루오로지방족, -RD, -T1-RD, 및 -T1-R2c로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    T1은 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 R3a 또는 R3b로 치환된 C1-6　알킬렌 사슬이고, 여기서, 상기 알킬렌 사슬은 -C(R5)=C(R5)-, -C≡C-, 또는 -O-에 의해 임의로 방해되고;
    RD는 치환 또는 비치환된 모노- 또는 바이시클릭 고리계이고;
    R2c는 할로, -OR5, -SR6, -S(O)-R6, -SO2R6, -SO2N(R4)-2, -N(R4)-2, -NR4C(O)-R5, -NR4C(O)-N(R4)-2, -NR4CO2R6, -N(R4)-SO2R6, -N(R4)-SO2N(R4)-2, -O-C(O)-R5, -OC(O)-N(R4)-2, -C(O)-R5, -CO2R5, 또는 -C(O)-N(R4)-2이고;
    각 R3a는 -F, -OH, -O(C1-4　알킬)-, -CN, -N(R4)-2, -C(O)-(C1-4　알킬)-, -CO2H, -CO2(C1-4　알킬)-, -C(O)-NH2, 및 -C(O)-NH(C1-4　알킬)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    각 R3b는 독립적으로, R3a 또는 R7로 치환 또는 비치환된 C1-3　지방족이고;
    각 R7는 치환 또는 비치환된 방향족 그룹이고;
    R4c는 수소, C1-4　알킬, C1-4　플루오로알킬, 또는 C6-10 아르(C1-4)-알킬이고, 이의 아릴부는 치환 또는 비치환되는 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 보론산 무수물.
  3. 제2항에 있어서, 화학식 I-B 로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 보론산 무수물:
    [화학식 I-B]
    Figure pct00032
    .
  4. 제3항에 있어서, A는 0인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 보론산 무수물.
  5. 제3항에 있어서, Ra1 및 Ra2 각각은 독립적으로 C1-6　지방족, C1-6　플루오로지방족, 또는 -(CH2) m -CH2-RB이고, m은 0 또는 1인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 보론산 무수물.
  6. 제5항에 있어서, RB는 치환 또는 비치환된 페닐인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 보론산 무수물.
  7. 제6항에 있어서, Ra1은 -CH2-RB이고, RB는 페닐인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 보론산 무수물.
  8. 제3항에 있어서, Ra1은 -(CH2) m -CH(C1-4　알킬)-OH인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 보론산 무수물.
  9. 제3항에 있어서,
    RD는 치환가능 고리 탄소 원자 상에서 0 내지 2개의 Rd 및 0 내지 2개의 R8d로 치환되고;
    각 Rd는 C1-6　지방족, C1-6　플루오로지방족, 할로, -R1d, -R2d, -T2-R1d, -T2-R2d로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
    T2은 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 R3a 또는 R3b로 치환된 C1-6　알킬렌 사슬이고, 여기서, 상기 알킬렌 사슬은 -C(R5)=C(R5)-, -C≡C-, 또는 -O-에 의해 임의로 방해되고;
    각 R1d는 독립적으로, 치환 또는 비치환된 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 또는 지환족 고리이고;
    각 R2d는 독립적으로, -NO2, -CN, -C(R5)=C(R5)2, -C≡C-R5, -OR5, -SR6, -S(O)R6, -SO2R6, -SO2N(R4)2, -N(R4)2, -NR4C(O)R5, -NR4C(O)N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-R6, -NR4CO2R6, -N(R4)SO2R6, -N(R4)SO2N(R4)2, -O-C(O)R5, -OC(O)N(R4)2, -C(O)R5, -CO2R5, -C(O)N(R4)2, -C(O)N(R4)-OR5, -C(O)N(R4)C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-N(R4)-C(O)R5, 또는 -C(=NR4)-N(R4)2이고;
    각 R3a는 -F, -OH, -O(C1-4　알킬)-, -CN, -N(R4)2, -C(O)(C1-4　알킬)-, -CO2H, -CO2(C1-4　알킬)-, -C(O)NH2, 및 -C(O)NH(C1-4　알킬)-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    각 R3b는 독립적으로, R3a 또는 R7로 치환 또는 비치환된 C1-3　지방족이고, 또는 동일한 탄소 원자 상의 2개의 치환기 R3b는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함게 3- 내지 6-원 지환족 고리를 형성하고;
    각 R7는 독립적으로, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고;
    각 R8d는 C1 -4　지방족, C1 -4　플루오로지방족, 할로, -OH, -O(C1 -4　지방족), -NH2, -NH(C1 -4　지방족), 및 -N(C1 -4　지방족)2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    RD 에서의 각 치환가능 고리 질소 원자는 비치환되거나, -C(O)R5, -C(O)N(R4)2, -CO2R6, -SO2R6, -SO2N(R4)2, C1-4　지방족, 치환 또는 비치환된 C6-10　아릴, 또는 C6-10 아르(C1-4)알킬로 치환되고, 이의 아릴부는 치환 또는 비치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 보론산 무수물.
  10. 제3항에 있어서,
    RD 에서의 각 포화 고리 탄소 원자는 비치환되고, 또는 =O, Rd 또는 R8d로 치환되고;
    RD에서의 각 불포화 고리 탄소 원자는 비치환되고, 또는Rd 또는 R8d로 치환되고;
    각 Rd는 C1-6　지방족, C1-6　플루오로지방족, 할로, -R1d, -R2d, -T2-R1d, -T2-R2d로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
    T2은 0 내지 2개의 독립적으로 선택된 R3a 또는 R3b로 치환된 C1-6　알킬렌 사슬이고, 여기서, 상기 알킬렌 사슬은 -C(R5)=C(R5)-, -C≡C-, 또는 -O-에 의해 임의로 방해되고;
    각 R1d는 독립적으로, 치환 또는 비치환된 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 또는 지환족 고리이고;
    각 R2d는 독립적으로, -NO2, -CN, -C(R5)=C(R5)2, -C≡C-R5, -OR5, -SR6, -S(O)R6, -SO2R6, -SO2N(R4)2, -N(R4)2, -NR4C(O)R5, -NR4C(O)N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-R6, -NR4CO2R6, -N(R4)SO2R6, -N(R4)SO2N(R4)2, -O-C(O)R5, -OC(O)N(R4)2, -C(O)R5, -CO2R5, -C(O)N(R4)2, -C(O)N(R4)-OR5, -C(O)N(R4)C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-N(R4)-C(O)R5, 또는 -C(=NR4)-N(R4)2이고;
    각 R3a는 -F, -OH, -O(C1-4　알킬)-, -CN, -N(R4)2, -C(O)(C1-4　알킬)-, -CO2H, -CO2(C1-4　알킬)-, -C(O)NH2, 및 -C(O)NH(C1-4　알킬)-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    각 R3b는 독립적으로, R3a 또는 R7로 치환 또는 비치환된 C1-3　지방족이고, 또는 동일한 탄소 원자 상의 2개의 치환기 R3b는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 3- 내지 6-원 지환족 고리를 형성하고;
    각 R7는 독립적으로, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고;
    각 R8d는 C1-4　지방족, C1-4　플루오로지방족, 할로, -OH, -O(C1-4　지방족), -NH2, -NH(C1-4　지방족), 및 -N(C1-4　지방족)2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    RD 에서의 각 치환가능 고리 질소 원자는 비치환되고, 또는 -C(O)R5, -C(O)N(R4)2, -CO2R6, -SO2R6, -SO2N(R4)2, C1-4　지방족, 치환 또는 비치환된 C6-10　아릴, 또는 C6-10 아르(C1-4)알킬로 치환되고, 이의 아릴부는 치환 또는 비치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 보론산 무수물.
  11. 제7항에 있어서, RD는 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 나프틸, 벤즈아미다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴녹살리닐, 및 디히드로벤족사지닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 치환 또는 비치환된 모노- 또는 바이시클릭 고리계인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 보론산 무수물.
  12. 제7항에 있어서, 화학식 II로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 보론산 무수물:
    [화학식 II]
    Figure pct00033

    상기 식에서,
    P는 식 RD-SO2- 또는 RD-C(O)-로 표시되고;
    RD는 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 나프틸, 벤즈아미다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴녹살리닐, 및 디히드로벤족사지닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환 또는 비치환된 모노- 또는 바이시클릭 고리계이고;
    RD에서의 각 포화 고리 탄소 원자는 비치환되고, 또는 =O, Rd, 또는 R8d로 치환되고;
    RD에서의 각 불포화 고리 탄소 원자는 비치환되고, 또는Rd 또는 R8d로 치환되고;
    각 Rd는 -R1d, -R2d, -T2-R1d, 및 -T2-R2d로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    T2은 비치환되고, 또는R3a 또는 R3b로 치환된 C1-3　알킬렌 사슬이고;
    각 R1d는 독립적으로, 치환 또는 비치환된 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 또는 지환족 고리이고;
    각 R2d는 독립적으로, -OR5, -SR6, -S(O)R6, -SO2R6, -SO2N(R4)2, -N(R4)2, -NR4C(O)R5, -NR4C(O)N(R4)2, -O-C(O)R5, -OC(O)N(R4)2, -C(O)R5, -CO2R5, 또는 -C(O)N(R4)2이고;
    각 R8d는 C1-4　지방족, C1-4　플루오로지방족, 할로, -OH, -O(C1-4　지방족), -NH2, -NH(C1-4　지방족), 및 -N(C1-4　지방족)2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 보론산 무수물.
  13. 제12항에 있어서, Rd는 식-Q-RE로 표시되고;
    Q는 -O-, -NH-, 또는 -CH2-이고;
    RE는 치환 또는 비치환된 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 지환족 고리인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 보론산 무수물.
  14. 제12항에 있어서, RD는 페닐, 피리디닐, 피라지닐, 또는 피리미디닐이고, 이는 식 -O-RE의 치환기로 치환되고, RE는 치환 또는 비치환된 페닐, 피리디닐, 피라지닐, 또는 피리미디닐인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 보론산 무수물.
  15. 제1항의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  16. 제15항의 약제학적 조성물을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 암의 치료 방법.
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