MX2011003063A - Composiciones y metodos para lograr concentraciones terapeuticas de farmaco sostenidas en un individuo. - Google Patents

Abstract

En la presente se proporcionan compuestos y métodos para alcanzar un efecto terapéutico sostenido de los agentes anticancerígenos de molécula pequeña cuando se los administra in vivo.

Description

COMPOSICIONES Y MÉTODOS PARA LOGRAR CONCENTRACIONES TERAPÉUTICAS DE FÁRMACO SOSTENIDAS EN UN INDIVIDUO REFERENCIA A LAS SOLICITUDES RELACIONADAS La presente solicitud reivindica la prioridad de las siguientes solicitudes provisionales de patente de los Estados Unidos: la solicitud provisional de patente de los Estados Unidos No. 61/099,516 presentada el 23 de septiembre de 2008, la solicitud provisional de patente de los Estados Unidos No. 61/106,931 , presentada el 20 de octubre de 2008 y la solicitud provisional de patente de los Estados Unidos No. 61/173,433, presentada el 28 de abril de 2009, cuyo contenido de las cuales se incorpora en la presente a modo de referencia en su totalidad.

CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos y métodos para alcanzar un efecto terapéutico sostenido de los agentes anticancerígenos de molécula pequeña cuando se los administra in vivo.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN A lo largo de los años, se han propuestos numerosos métodos para mejorar la administración de agentes activos biológicos y, en particular, de los compuestos anticancerígenos de molécula pequeña. Los desafíos asociados con la formulación y administración de productos quimioterapéuticos contra el cáncer pueden incluir la poca solubilidad acuosa, la toxicidad, la baja biodisponibilidad, la inestabilidad y la rápida degradación in vivo, por nombrar solo algunos de ellos. A pesar de que se han ideado muchos abordajes para mejorar la administración de compuestos anticancerígenos, ningún abordaje carece de desventajas significativas. Por ejemplo, los abordajes de administración de fármaco comúnmente empleados dirigidos a resolver o al menos mitigar uno o más de estos problemas incluyen la encapsulación del fármaco, como en un liposoma, una matriz polimérica o una micela unimolecular, el enlace covalente a un polímero soluble en agua como el polietilenglicol, el uso de agentes dirigidos a genes, nanopartículas y similares.

La eficacia clínica de muchos agentes terapéuticos de molécula pequeña y de los oncolíticos en particular, se encuentra limitada por varios factores. Por ejemplo, el irinotecán y otros derivados de camptotecina experimentan una hidrólisis indeseada de la lactona del anillo E en condiciones alcalinas. Además, la administración de irinotecán causa varios efectos secundarios problemáticos, que incluyen la leucopenia, neutropenia y diarrea. Debido al efecto secundario de causar diarrea grave, la dosis de irinotecán que se puede administrar en su forma convencional y sin modificación es extremadamente limitada, lo que disminuye la eficacia de este fármaco y otros de este tipo. Estos intensos efectos secundarios, cuando son graves, pueden ser suficientes para detener el desarrollo de dichos fármacos como agentes terapéuticos prometedores. Otros desafíos que enfrentan los oncolíticos de molécula pequeña incluyen las altas velocidades de eliminación y los niveles mínimos de impregnación tumoral y tiempo de permanencia. De hecho, muchas quimioterapias a menudo se encuentran acompañadas por el fracaso final. De este modo, el diseño y desarrollo de sistemas de administración biocompatibles para compuestos anticancerígenos, así como los métodos terapéuticos relacionados continúan presentando un desafío importante. Dicho desafío se enfrenta con los compuestos y métodos proporcionados en la presente.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En un aspecto, la presente divulgación se basa, al menos en parte, en el sorprendente descubrimiento del solicitante de profármacos anticancerígeno de molécula pequeña eficaces para liberar una porción activa in vivo, donde la semivida eficaz en seres humanos de la porción activa es mayor que 50 horas.

En una modalidad de lo que antecede, el profármaco alcanza de forma eficaz una dosis metronómica in vivo tras una administración unitaria. Los ejemplos ilustrativos de una administración unitaria incluyen la administración parenteral (que incluye inyección intraperitoneal, intravenosa, subcutánea o intramuscular), administración oral, rectal, tópica, nasal y oftálmica así como una infusión con bomba durante, por ejemplo, un período de 30 a 120 minutos.

De este modo, en la presente se proporciona un método para alcanzar un perfil de dosificación metronómica in vivo tras una administración unitaria de un profármaco inhibidor de topoisomerasa. El método comprende administrar un profármaco de un inhibidor de topoisomerasa a un individuo mamífero (como un ser humano), donde el inhibidor de topoisomerasa se encuentra unido de modo separable a una porción de polietilenglicol, para de ese modo alcanzar, en una dosis unitaria del profármaco, niveles en plasma del inhibidor de topoisomerasa o su metabolito que se mantienen por encima del nivel de detección durante al menos siete días después de la administración.

En una modalidad, los niveles en plasma del inhibidor de topoisomerasa o su metabolito que se mantienen por encima del nivel de detección que se encuentra a aproximadamente 0.5 ng/mL.

En otra modalidad, los niveles en plasma del inhibidor de topoisomerasa o su metabolito que se mantienen por encima del nivel de detección que se encuentra a aproximadamente 1.0 ng/mL.

En otra modalidad, los niveles en plasma del inhibidor de topoisomerasa o su metabolito que se mantienen por encima del nivel de detección que se encuentra a aproximadamente 2.0 ng/mL.

En una modalidad relacionada, el método o uso del profármaco es eficaz para alcanzar en una dosis unitaria del profármaco los niveles en plasma del inhibidor de topoisomerasa o su metabolito que se mantienen al menos aproximadamente dos veces por encima del nivel de detección durante al menos siete días después de la administración, o incluso se mantienen al menos aproximadamente tres veces por encima del nivel de detección durante al menos siete días después de la administración.

En ciertas modalidades, el método o uso del profármaco es eficaz para alcanzar en una dosis unitaria del profármaco niveles en plasma del inhibidor de topoisomerasa o su metabolito que se mantienen por encima del nivel de detección durante al menos 21 días después de la administración.

En otra u otras modalidades adicionales, el método es eficaz o de ese modo alcanza en una dosis unitaria del profármaco niveles en plasma del inhibidor de topoisomerasa o su metabolito que se mantienen por encima del nivel de detección durante al menos siete días después de la administración, por ejemplo, alcanzados mediante la dosis metronómica diaria del inhibidor de topoisomerasa en una cantidad de dosis diaria que es al menos dos veces menor que la cantidad de la dosis de inhibidor de topoisomerasa administrada en forma de profármaco en la etapa de administración.

En una o más modalidades relacionadas con lo anterior, el modo de administración se selecciona de la inyección intraperitoneal, intravenosa, subcutánea e intramuscular.

En una modalidad ejemplar, el profármaco es de un inhibidor de topoisomerasa que incluye, a modo no taxativo, irinotecán, topotecán, camptotecina o lamelarina D.

En otra modalidad ejemplar, el profármaco es de un inhibidor de microtúbulos que incluye, a modo no taxativo, vincristina, vinblastina, vinflunina y docetaxel.

En otra modalidad adicional, el profármaco es un profármaco de irinotecán.

En otra modalidad, el profármaco es multi-ramificado.

En una modalidad más específica, el profármaco multi-ramificado tiene 3-10 brazos de polietilenglicol cada uno de los cuales tiene una molécula de inhibidor de topoisomerasa unida de modo separable al mismo.

En una modalidad todavía más particular que cualquiera de una o más una de las que anteceden, el profármaco tiene la estructura: Estructura (I) otra modalidad adicional dirigida a administrar un profármaco de irinotecán como se describe en la presente, el método es eficaz para alcanzar mediante la etapa de administración niveles en plasma de irinotecán o su metabolito que se mantienen por encima de aproximadamente 0,2 ng/mL durante al menos siete días después de la administración.

En una modalidad adicional, cuando el profármaco se administra in vivo, proporciona un perfil tiempo-concentración deseado para alcanzar un efecto farmacodinámico deseado, donde el efecto farmacodinámico deseado es diferente al efecto farmacodinámico conocido (o entendido o aceptado) de la porción activa.

En una modalidad relacionada del método descrito anteriormente, el profármaco es de irinotecán, donde el efecto farmacodinámico deseado es la antiangiogénesis y el efecto farmacodinámico conocido es la inhibición de topoisomerasa. En otra modalidad relacionada, el profármaco es de docetaxel, donde el efecto farmacodinámico deseado es la antiangiogénesis y el efecto farmacodinámico conocido es la inhibición de microtúbulos.

En otra modalidad, la semivida eficaz en humanos de la porción activa se selecciona del grupo que consiste en duraciones medias mayores que 7 días, 10 días, 14 días, 20 días, 21 días, 25 días, 28 días, 30 días, 35 días, 40 días, 45 días, 49 días, 50 días, 60 días, 70 días, 80 días, 90 días y 100 días.

En otra modalidad particular, el profármaco es de una molécula pequeña seleccionada del grupo que consiste en platinos, análogos de oximorfona, esteroides, quinolonas y nucleósidos.

En una modalidad adicional y más particular, el profá de la pequeña molécula irinotecán, En un segundo aspecto, en la presente se proporciona un método para alcanzar una exposición sostenida a SN-38 mediante la administración de irinotecán a un individuo mamífero. El método comprende administrar mediante un régimen de dosificación no continuo a un mamífero que tiene uno o más tumores sólidos cancerosos, una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende un profármaco que corresponde a la estructura (I): Estructura (I) donde el régimen de dosificación no continuo comprende administrar la composición farmacéutica con una frecuencia no mayor a una vez cada siete días, para de ese modo mantener niveles terapéuticos sostenidos de SN-38 en plasma entre cada dosis.

En una modalidad, los niveles terapéuticos de SN-38 se mantienen a una concentración en plasma, o por encima de una concentración en plasma, de aproximadamente 0.2 ng/mL.

En una o más modalidades adicionales, los niveles terapéuticos de SN-38 se mantienen a una concentración en plasma, o por encima de una concentración en plasma, seleccionada del grupo que consiste en aproximadamente 0.3 ng/mL, aproximadamente 0.4 ng/mL y aproximadamente 0.5 ng/mL.

En otra modalidad adicional, el régimen de dosificación comprende administrar la composición farmacéutica una vez cada 21 días y los niveles terapéuticos de SN-38 se mantienen a una concentración en plasma, o por encima de una concentración en plasma de aproximadamente 0.4 ng/mL entre cada dosis.

En un tercer aspecto, en la presente se proporciona un método para alcanzar una eficacia terapéutica extendida de irinotecán después de la administración. El método comprende administrar a un individuo mamífero que tiene uno o más tumores sólidos cancerosos, una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende un profármaco que corresponde a la estructura (I): Estructura (I) donde la administración comprende administrar la composición con una frecuencia de entre una vez cada 7 días y una vez cada 30 días, para de ese modo alcanzar una semivida de eliminación en plasma del SN-38 superior a las 750 horas.

En una modalidad dirigida al menos al tercer aspecto, la semivida de eliminación en plasma del SN-38 supera las 900 horas.

En otra modalidad adicional, la semivida de eliminación en plasma del SN-38 supera las 000 horas.

En otra modalidad, la semivida de eliminación en plasma del SN-38 supera las 1100 horas.

Las siguientes modalidades se dirigen a los anteriores segundo y tercer aspectos mencionados en la presente.

En una modalidad, el peso molecular medio nominal total del profármaco varía entre aproximadamente 10,000 a aproximadamente 60,000 daltons. Por ejemplo, el peso molecular medio nominal total del profármaco se selecciona de aproximadamente 10,000 daltons, 20,000 daltons, 30,000 daltons, 40,000 daltons, 50,000 daltons y 60,000 daltons.

En otra modalidad, la dosificación tiene lugar con una frecuencia que se selecciona de una vez cada 7 días, una vez cada 14 días, una vez cada 21 días y una vez cada 28 días.

En modalidades adicionales, el tipo de tumor sólido se selecciona del ovario, seno, cervical, seno maxilar, vejiga, colorrectal, pulmonar microcítico y pulmonar no microcítico.

En otra modalidad adicional, la administración comprende administrar al individuo una cantidad de dosis de irinotecán que varía de aproximadamente 70 mg/m2 a aproximadamente 300 mg/m2.

En otra modalidad, la administración es intravenosa. En otra modalidad adicional, la administración es eficaz para prevenir el crecimiento tumoral medido desde el comienzo del tratamiento.

En otra modalidad adicional, la administración es eficaz para provocar la regresión en el tamaño del tumor.

En una modalidad relacionada, la administración es eficaz para provocar una regresión en el tamaño del tumor de al menos un 20%.

En otro aspecto, en la presente se proporciona un método para tratar un individuo humano que padece de un cáncer resistente al tratamiento con uno o más agentes anticancerígenos, mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un fármaco inhibidor de topoisomerasa como se describe en la presente.

En una modalidad relacionada, el individuo humano padece un cáncer que fue previamente resistente al tratamiento con 1 ó 2 ó 3 ó 4 ó 5 o más agentes anticancerígeno. Es decir, en tratamientos anteriores, se observó la progresión del cáncer, mientras que tras la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un profármaco ejemplar, por ejemplo, en una modalidad, el compuesto I, se observó actividad antitumoral, ya sea en virtud de la regresión tumoral parcial, la detención del crecimiento tumoral o mediante pruebas proporcionadas por uno o más biomarcadores.

Los métodos adicionales incluyen el tratamiento de (i) cáncer de mama metastásico que es resistente a las terapias basadas en la antraciclina y/o taxano, (ii) cáncer de ovario resistente al platino, (iii) cáncer cervical metastásico y (iv) cáncer colorrectal en pacientes con estado de mutación en el gen K-Ras mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un profármaco de una molécula de inhibidor de topoisomerasa descrita en la presente.

En una modalidad, el profármaco presenta un inhibidor de topoisomerasa que se encuentra unido de modo separable a una porción de polietilenglicol.

En otro aspecto, se proporciona un método para tratar el cáncer de mama metastásico en el cual un fármaco inhibidor de topoisomerasa, como se describe en la presente, se administra a un paciente que padece de cáncer de mama metastásico localmente avanzado en una cantidad terapéuticamente eficaz, donde el paciente no tuvo más que dos tratamientos (no exitosos) anteriores con productos quimioterapéuticos basados en antraciclina y/o taxano.

En otro aspecto, se proporciona un método para tratar el cáncer de ovario resistente al platino. En el método, se administra un profármaco inhibidor de topoisomerasa como se describe en la presente a un paciente que padece de cáncer metastásico o localmente avanzado en una cantidad terapéuticamente eficaz, donde el paciente mostró progresión tumoral durante la terapia basada en platino. En una modalidad particular, el paciente presentó un intervalo sin progresión menor que seis meses.

Un compuesto ejemplar para su uso en cualquiera de uno o más de los métodos descritos en la presente corresponde a la estructura I.

En otro abordaje, se administra un profármaco inhibidor de topoisomerasa como se proporciona en la presente (por ejemplo, como el del ejemplo 1) a un individuo que padece de cáncer colorrectal avanzado localmente, donde el/los tumor(es) colorrectales tienen una mutación oncogénica del gen K-Ras (tipos mutantes K-Ras) de tal forma que el tumor no responde a los inhibidores de EGFR, como cetuximab. Los individuos son aquellos que no obtuvieron resultados exitosos en una terapia anterior que contenía 5-FU y que tampoco recibieron terapia con irinotecán.

También se proporcionan los usos de los profármacos objeto en uno o más de los métodos descritos anteriormente.

Las modalidades adicionales de los presentes profármacos, composiciones relacionadas y métodos resultarán evidentes a partir de la siguiente descripción, dibujos y ejemplos. Como puede apreciarse a partir de la descripción anterior y la que sigue a continuación, todas y cada una de las características descritas en la presente y todas y cada una de las combinaciones de dos o más de dichas características, se incluyen dentro del alcance de la presente divulgación siempre que las características incluidas en dicha combinación no sean mutuamente contradictorias. Asimismo, cualquier característica o combinación de características puede excluirse específicamente de cualquiera de las modalidades de la presente divulgación.

Estos y otros objetivos y características resultarán mucho más evidentes al leerlos junto con la siguiente descripción detallada.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La figura 1 es una gráfica que ilustra una exposición sostenida al metabolito activo de irinotecán, SN-38, en individuos humanos a quienes se administró un profármaco de irinotecán ("Compuesto I") en un programa de dosificación de 21 días (líneas sólidas) en comparación con el irinotecán (Camptosar®) como se describe en detalle en el ejemplo 2. Específicamente, el cuadro muestra concentraciones simuladas de SN-38 (ng/mL) en el transcurso del tiempo (semanas) basadas en el estudio farmacocinético descrito en el ejemplo 2.

La figura 2 es una gráfica que ilustra un volumen tumoral medio (mm3) con relación a los días posteriores al tratamiento inicial en un modelo de cáncer de ovarios 2780 resistente al platino como se describe en detalle en el ejemplo 3. Inscripción de la figura: círculos cerrados, negros (·): sin tratamiento (cuadro de datos superior) - punto final alcanzado antes de los 20 días posteriores al tratamiento; círculos abiertos (o): tratamiento con cisplatino, cuadro superior al lado de los datos "sin tratamiento", punto final alcanzado antes de los 20 días posteriores al tratamiento; triángulos abiertos (?): tratamiento con carboplatino, cuadro casi idéntico a los datos de cisplatino, punto final alcanzado antes de los 20 días posteriores al tratamiento; los siguientes tres cuadros en el centro de la gráfica - datos de irinotecán en la porción central de la gráfica, administrado en dosis variables: (triángulos grises cerrados, (?), 50 mg/kg de irinotecán; círculos grises cerrados (·), 100 mg/kg de irinotecán y (triángulos grises cerrados hacia arriba A), 150 mg/kg de irinotecán - todos alcanzaron el punto final aproximadamente a los 30 días posteriores al tratamiento inicial; los tres cuadros finales del Compuesto I administrado en dosis variables, triángulos grises cerrados (T), 50 mg/kg del Compuesto I; círculos grises cerrados (·), 100 mg/kg del Compuesto I y triángulos grises cerrados hacia arriba (A), 150 mg/kg del Compuesto I, se extendieron en el mayor número de días para alcanzar el punto final, por ejemplo, aproximadamente 50 días.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se describirá en mayor detalle a continuación. La presente invención, sin embargo, puede incorporarse en muchas formas diferentes y no debe interpretarse como limitada a las modalidades descritas en la presente; por el contrario, estas modalidades se proporcionan de forma tal que esta divulgación sea detallada y completa y que exprese completamente el alcance de la invención a los expertos en la técnica.

Todas las publicaciones, patentes y solicitudes de patente citadas en la presente, ya sea las que anteceden o que preceden, se incorporan a la presente a modo de referencia en su totalidad.

Definiciones Se observa que tal como se usa en la presente memoria descriptiva, las formas singulares "un", "una" y "el/la", incluyen los referentes plurales salvo que el contexto indique otra cosa. De este modo, por ejemplo, la referencia a un "polímero" incluye un polímero singular así como dos o más del mismo o diferentes polímeros, la referencia a un "conjugado" se refiere a un conjugado singular así como a dos o más del mismo o diferentes conjugados, la referencia a un "excipiente" incluye un excipiente singular así como dos o más del mismo o diferentes excipientes y similares.

La siguiente terminología se utilizará de conformidad con las definiciones descritas a continuación.

"PEG" o "polietilenglicol" como se utiliza en la presente, pretende abarcar cualquier óxido de polietileno soluble en agua. Generalmente, los PEG para su uso en la presente invención comprenderán una de las dos siguientes estructuras: "-(CH2CH20)n-" o "-(CH2CH20)n-iCH2CH2-", en función de si el/los oxígeno/s terminal/es se desplazó/desplazaron o no, por ejemplo, durante una transformación sintética. La variable (n) es de 3 a 3000 y los grupos terminales y la arquitectura del PEG en su totalidad puede variar. Cuando el PEG o un conjugado que comprende un segmento de PEG comprende además un separador o un enlazador como en la anteriormente mencionada estructura I (que se describirá en mayor detalle a continuación), los átomos que comprenden el separador (X) o el enlazador (Q), cuando se enlazan covalentemente a un segmento de un PEG, no dan como resultado la formación de (i) un enlace oxígeno-oxígeno (-O-0-, un enlace de peróxido), o (ii) un enlace nitrógeno-oxígeno (N-O, O-N). Los PEG para su uso en la invención incluyen PEG que tienen una variedad de pesos moleculares, estructuras o geometrías que se describirán en mayor detalle a continuación.

"Soluble en agua", en el contexto de un polímero de la invención o un "segmento de polímero soluble en agua" es cualquier segmento o polímero que sea soluble en agua a temperatura ambiente. Generalmente, un polímero o segmento soluble en agua transmitirá al menos aproximadamente un 75%, más preferentemente al menos aproximadamente un 95% de luz, transmitida mediante la misma solución después del filtrado. En un régimen de peso, un polímero o su segmento soluble en agua será preferentemente al menos aproximadamente un 35% (en peso) soluble en agua, más preferentemente al menos aproximadamente un 50% (en peso) soluble en agua, aun más preferentemente aproximadamente un 70% (en peso) soluble en agua y aun más preferentemente aproximadamente un 85% (en peso) soluble en agua. No obstante, se prefiere que el polímero o segmento soluble en agua sea aproximadamente un 95% (en peso) soluble en agua o completamente soluble en agua.

"Masa molecular" en el contexto de un polímero de la invención soluble en agua como el PEG, se refiere a la masa molecular medio nominal de un polímero, generalmente determinada por la cromatografía de exclusión de tamaño, técnicas de diseminación de la luz o determinación de la viscosidad intrínseca en agua o disolventes orgánicos. El peso molecular en el contexto de un polímero soluble en agua, como el PEG, puede expresarse ya sea como un peso molecular medio en números o un peso molecular medio en peso. A menos que se indique lo contrario, todas las referencias al peso molecular en la presente se refieren a un peso molecular medio en números. Ambas determinaciones del peso molecular, promedio en números y promedio en peso, pueden medirse mediante el uso de técnicas de permeación cromatográficas en gel. También pueden utilizarse otros métodos para medir los valores del peso molecular, como el uso de análisis de grupo terminal o la medición de las propiedades coligativas (por ejemplo, reducción del punto de congelación, aumento del punto de ebullición o presión osmótica) para determinar el peso molecular medio en números o el uso de técnicas de diseminación de la luz, ultracentrifugación o viscometría para determinar el peso molecular medio en peso. Los polímeros de la invención son generalmente polidispersos (es decir, el peso molecular medio en números y el peso molecular medio en peso de los polímeros no es el mismo), tienen valores bajos de polidispersidad, por ejemplo, menores que aproximadamente 1.2, menores que aproximadamente 1.15, menores que aproximadamente 1.10, menores que aproximadamente 1.05 y menores que aproximadamente 1.03. Como se utiliza en la presente, se harán referencias en algunos casos a un polímero simple soluble en agua que presenta ya sea un peso molecular medio en peso o un peso molecular medio en números; se entenderá que dichas referencias significan que el polímero simple soluble en agua se obtuvo a partir de una composición de polímeros solubles en agua que presentan el peso molecular mencionado.

"Multi-ramificado" con relación a la geometría o estructura total de un polímero, se refiere a un polímero que tiene 3 o más "brazos" que contienen polímeros conectados a una molécula o estructura "nuclear". De este modo, el polímero multi-ramificado puede tener 3 brazos de polímero, 4 brazos de polímero, 5 brazos de polímero, 6 brazos de polímero, 7 brazos de polímero, 8 brazos de polímero o más, dependiendo de su configuración y estructura nuclear. Un tipo particular de polímero altamente ramificado es un polímero dendrítico o dendrímero, que a los efectos de la invención se considera que posee una estructura distinta a la de un polímero multi-ramificado. Es decir, un polímero multi-ramificado como se hace referencia en la presente excluye explícitamente a los dendrímeros.

Un "dendrímero" es un polímero monodisperso en tamaño, globular, en el cual todos los enlaces surgen radialmente de un punto o núcleo focal central con un patrón de ramificación regular y con unidades de repetición aportan un punto de ramificación cada una. Los dendrímeros se forman generalmente mediante el uso de un proceso de fabricación en múltiples etapas a nanoescala. Cada una de las etapas da como resultado una nueva "generación" que tiene dos o más veces la complejidad de la generación anterior. Los dendrímeros muestran ciertas propiedades de estado dendrítico como la encapsulación nuclear, lo que los hace únicos respecto a otros tipos de polímeros.

"Punto de ramificación" se refiere a un punto de bifurcación que comprende uno o más átomos en el cual un polímero se separa o ramifica de una estructura linear en uno o más brazos de polímero adicionales. Un polímero multi-ramificado puede tener un punto de ramificación o múltiples puntos de ramificación, siempre que los brazos no sean repeticiones regulares que resulten en un dendrímero.

"Agente activo" como se utiliza en la presente incluye cualquier agente, fármaco, compuesto y similar que proporcione algún efecto farmacológico, a menudo beneficioso que pueda demostrarse in vivo o in vitro. Como se utiliza en la presente, estos términos incluyen además cualquier sustancia fisiológicamente o farmacológicamente activa que produzca un efecto localizado o sistémico en un paciente.

"Excipiente farmacéuticamente aceptable" o "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a un excipiente que puede incluirse en las composiciones de la invención y que no causa ningún efecto toxicológico adverso significativo al paciente.

Las frases "cantidad farmacológicamente eficaz", "cantidad fisiológicamente eficaz" y "cantidad terapéuticamente eficaz" se utilizan de forma intercambiable en la presente para referirse a la cantidad de un agente activo presente en una preparación farmacéutica que es necesaria para proporcionar un nivel deseado de agente activo y/o conjugado en el torrente sanguíneo o en un tejido blanco o sitio en el cuerpo. La cantidad precisa dependerá de numerosos factores, por ejemplo, el agente activo particular, los componentes y características físicas de la preparación farmacéutica, la población de pacientes a la que se apunta, las consideraciones del paciente y similares y puede determinarse fácilmente por un entendido en la técnica basándose en la información proporcionada en la presente y disponible en la bibliografía pertinente.

Los términos "individuo" o "paciente" se utilizan de forma intercambiable en la presente y se refieren a un vertebrado, preferentemente un mamífero. Los mamíferos incluyen, a modo no taxativo, murinos, roedores, símicos, humanos, animales de granja, animales de deporte y mascotas. Dichos individuos generalmente padecen o son propensos a una afección que puede prevenirse o tratarse mediante la administración de un polímero de la invención, generalmente pero no necesariamente en la forma de un conjugado polimérico de agente activo como se describe en la presente.

La dosificación "metronómica" se refiere a la administración de dosis de fármaco comparativamente bajas, generalmente un agente quimioterapéutico en un régimen frecuente o continuo sin interrupciones extendidas. Generalmente, una dosis metronómica es una dosis más baja que la administrada mediante el uso de la terapia convencional, por ejemplo, una dosis que es de aproximadamente un 10% a aproximadamente un 75% de la dosis convencional y más generalmente es de aproximadamente un 10% a aproximadamente un 50% de una dosis recomendada administrada mediante el uso de la terapia convencional, cuando se calcula en una cantidad de dosis diaria. La dosis metronómica generalmente implica programas de infusión oral diaria y continua.

El término "aproximadamente", particularmente en referencia a una cantidad dada, pretende abarcar las desviaciones de más o menos un cinco por ciento.

El "tratamiento" de una afección particular incluye: (1) prevenir dicha afección, es decir, hacer que la afección no se desarrolle o que ocurra con menor intensidad o en un grado menor en un individuo que pueda encontrarse expuesto o predispuesto a la afección pero que todavía no experimente o manifieste la afección, (2) inhibir la afección, es decir, detener el desarrollo o revertir la afección.

"Opcional" u "opcionalmente" significa que la situación descrita posteriormente puede ocurrir o no, de forma tal que la descripción incluye casos en los que la situación ocurre y casos en los que no.

Una "molécula pequeña" puede definirse ampliamente como un compuesto orgánico, inorgánico u organometálico que generalmente tiene un peso molecular menor que aproximadamente 1000. Las moléculas pequeñas de la invención abarcan los oligopéptidos y otras biomoléculas que tienen un peso molecular menor que aproximadamente 1000.

Profármacos anticancerígenos de molécula pequeña Como se describe anteriormente de forma general, la presente divulgación se refiere a profármacos anticancerígeno de molécula pequeña.

Un profármaco se refiere a un compuesto que generalmente es (pero no necesariamente) inactivo y tiene una forma alterada del profármaco base activo, donde tras la administración, el profármaco se metaboliza in vivo en un metabolito activo. Preferentemente, los profármacos proporcionados en la presente son conjugados poliméricos solubles en agua de agentes anticancerígenos de molécula pequeña.

En una modalidad particular, el profármaco es un profármaco polimérico multi-ramificado de un agente anticancerígeno de molécula pequeña.

Generalmente, el peso total molecular medio en números de la porción polimérica multi-ramificada total de un conjugado polimérico es de aproximadamente 1 ,000 daltons (Da) a aproximadamente 100,000 Da, más preferentemente de aproximadamente 10,000 Da a aproximadamente 60,000 Da, más preferentemente de aproximadamente 15,000 a aproximadamente 60,000 Da. Se prefieren particularmente los polímeros multi-ramificados que tienen un peso molecular medio en números de aproximadamente 5,000 Da, aproximadamente 8,000 Da, aproximadamente 10,000 Da, aproximadamente 12,000 Da, aproximadamente 15,000 Da, aproximadamente 20,000 Da, aproximadamente 25,000 Da, aproximadamente 30,000 Da, aproximadamente 35,000 Da, aproximadamente 40,000 Da, aproximadamente 45,000 Da, aproximadamente 50,000 Da y aproximadamente 60,000 Da. Se prefieren particularmente los polímeros multi-ramificados que tienen un peso molecular de 20,000 Da o mayor, es decir de aproximadamente 20,000 Da o 25,000 Da o 30,000 Da o 40,000 Da o 50,000 Da, o 60,000 Da, para aplicaciones dirigidas a tumores. El peso molecular real del polímero multi-ramificado dependerá, por supuesto, del número de brazos de polímero y el peso molecular de cada brazo de polímero en la totalidad del polímero multi-ramificado.

Debido a que son profármacos, en el caso de conjugados como un conjugado polimérico soluble en agua, el enlace entre la porción polimérica y el agente anticancerígeno de molécula pequeña es preferentemente hidrolíticamente degradable para la liberación in vivo de la molécula de fármaco base durante el transcurso del tiempo. Los enlaces representativos hidrolíticamente degradables incluyen éster de carboxilato, éster de carbonato, éster de fosfato, anhídrido, acetal, cetal, éter de aciloxialquilo, imina, ortoéster y oligonucleótidos. Los ésteres tales como ésteres de carboxilato y carbonato son enlaces particularmente preferidos. El enlace particular y la química de enlace empleada dependerá del agente anticancerígeno de molécula pequeña particular, la presencia de grupos funcionales adicionales en el agente activo, y similares, y puede determinarse fácilmente por un experto en la técnica basándose en la orientación presentada en la presente.

Con respecto a los profármacos proporcionados en la presente, no es necesario que el profármaco por sí mismo muestre actividad biológica ya que el fármaco base se libera tras la hidrólisis. No obstante, en ciertas modalidades, el profármaco mantiene al menos un grado apreciable de actividad. Es decir, en algunos casos, un profármaco posee cualquier porcentaje de aproximadamente un 1 % a aproximadamente un 100% o más de la actividad específica del compuesto base sin modificar. En una modalidad preferida, un profármaco como se proporciona en la presente, tendrá una o más ventajas terapéuticas que el fármaco base sin modificar. Es decir, un profármaco como se proporciona en la presente, tendrá de aproximadamente un 1 % a aproximadamente un 100% de bioactívidad relativa al agente anticancerígeno base sin modificar, previo a la conjugación. Dicha actividad puede determinarse mediante el uso de un modelo in vivo o in vitro, dependiendo de la actividad conocida del compuesto base particular. Para los fármacos anticancerígenos, la actividad anticancerígena in vivo generalmente se evalúa mediante la comparación de las tasas de crecimiento de implantes tumorales en grupos tratados con el fármaco y grupos de control de ratones atímicos, mediante el uso de modelos animales bien establecidos o en ensayos basados en humanos como se describe en la presente en los ejemplos adjuntos. Por ejemplo, en ciertos modelos animales, la actividad anticancerígena se indica por tasas de crecimiento tumoral más bajas en el grupo tratado respecto al grupo de control (J.W. Singer, et al., Ann. N.Y. Acad. Sci., 922: 136-150, 2000). Como se puede ver en los ejemplos adjuntos, cualquiera de una variedad de indicadores puede emplearse para demostrar la actividad anticancerígena: por ejemplo, la respuesta positiva al tratamiento indicada por la detención del crecimiento tumoral o la regresión del tamaño tumoral, particularmente en casos donde se probó que el tratamiento ya sea con agentes anticancerígenos bien establecidos o experimentales no fue exitoso (es decir, casos refractarios de cáncer), semividas en plasma mejoradas, perfiles de exposición muy extendidos/sostenidos, perfiles de plasma alterados y similares.

Además, la gravedad de los efectos secundarios asociados con la administración de los profármacos de la invención es preferentemente comparable, o aún más preferentemente, es menor que los efectos secundarios asociados con la administración del compuesto base. En particular, cuando los profármacos anticancerígeno preferidos, particularmente aquellos de un agente anticancerígeno como irinotecán, que cuando se administran a un paciente, causan leucopenia/neuteopenia y diarrea reducidas en comparación con la molécula de fármaco base sin modificar. La gravedad de los efectos secundarios de los agentes anticancerígenos como la camptotecína o los compuestos de tipo camptotecina se puede evaluar fácilmente (ver, por ejemplo, Kado, et al., Cáncer Chemotherapy and Pharmacology, Aug. 6, 2003). La administración de un profármaco como se proporciona en la presente generalmente dará como resultado no solo una mejora en la eficacia, sino también una reducción de los efectos secundarios (por ejemplo, la toxicidad) como los que se describen anteriormente en comparación con el fármaco base.

Características estructurales de los profármacos Los profármacos preferidos son aquellos que comprenden un polímero multi-ramificado, es decir, que tienen tres o más brazos y que presentan la estructura general: R(-Q-POLI X-D)q como se describe en detalle en la solicitud de patente de los Estados Unidos del solicitante No. 20050112088, cuyo contenido se incorpora en la presente en su totalidad. En los ejemplos 1 y 2 se describe un conjugado particularmente preferido.

En la estructura que antecede, R es un radical orgánico que tiene de aproximadamente 3 a aproximadamente 150 átomos de carbono, preferentemente de aproximadamente 3 a aproximadamente 50 átomos de carbono y aun más preferentemente de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, que contienen opcionalmente uno o más heteroátomos (por ejemplo, O, S o N). En una modalidad, R tiene una cantidad de átomos de carbono seleccionados del grupo que consiste en 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 y 10. R puede ser lineal o cíclico y generalmente, de él emanan al menos 3 brazos de polímero independientes cada uno de los cuales tiene al menos una porción de agente activo enlazada covalentemente a este. Al mirar la estructura que antecede, "q" corresponde al número de brazos de polímero que emanan de "R".

Q es un enlazador, preferentemente uno hidrolíticamente estable. Generalmente, Q contiene al menos un heteroátomo como O, o S o NH, donde el átomo próximo a R en Q, cuando se toma junto con R, generalmente representa un residuo del radical orgánico nuclear R. A continuación se proporcionan ejemplos ilustrativos. Generalmente, Q contiene de 1 a aproximadamente 10 átomos, o de 1 a aproximadamente 5 átomos. Más particularmente, Q generalmente contiene uno de los siguientes números de átomos: 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10. En una modalidad particular Q es O, S o -NH-C(O)-.

POL representa un polímero no peptídico soluble en agua como se describe en detalle a continuación.

X es un separador que comprende un enlace hidrolizable, donde el enlace hidrolizable se conecta directamente con el agente activo, D. Generalmente, al menos un átomo del enlace hidrolizable se encuentra contenido en el agente activo, D, en su forma sin modificar, de manera tal que tras la hidrólisis del enlace hidrolizable comprendido en X, se libera el agente activo, D. En líneas generales, el separador X, tiene una longitud atómica de aproximadamente 4 átomos a aproximadamente 50 átomos, o más preferentemente de aproximadamente 5 átomos a aproximadamente 25 átomos, o más preferentemente de aproximadamente 5 átomos a aproximadamente 20 átomos. Los separadores representativos tienen una longitud de aproximadamente 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o aproximadamente 20 átomos.

En otra modalidad particular, X tiene la estructura: Y-Z, donde Y es un fragmento separador enlazado covalentemente a Z, un enlace hidrolíticamente degradable. En ciertas modalidades, Z por sí mismo puede no constituir un enlace hidrolíticamente degradable, sin embargo, cuando se toma junto con Y, o al menos una porción de Y, forma un enlace que es hidrolíticamente degradable. Preferentemente, Y comprende (CH2)a-C(0)NH-(CH2)o,i-(CH2CH20)o-io- Preferentemente, Rx y Ry en cada caso son independientemente H o alquilo inferior. En una modalidad, Rx y Ry, son en cada caso H. En otra modalidad, a varía de 0 a 5. En otra modalidad, b varía de 0 a 5. En otra modalidad, c varía de 0 a 10. En otra modalidad, K es -C(O)-NH. Cualquiera de las modalidades descritas en la presente pretende ser aplicable no solo a la estructura I general, sino también extenderse a las combinaciones particulares de las modalidades.

En otra modalidad Rx y Ry en cada caso son H, a es 1 , K es -C(0)-NH y b es 0 ó 1.

Los ejemplos representativos de X incluyen -CH2-C(0)-NH-CH2- C(0)0- (aquí, Y corresponde a -CH2-C(0)-NH-CH2- y Z corresponde a -C(O)-0-) y -CH2-C(0)-NH-(CH2CH20)2-C(0)-0- (aquí, Y corresponde a -CH2-C(O)-NH-(CH2CH20)2- y Z corresponde a -C(O)-O-).

Volviendo a la estructura anteriormente mencionada, D es una porción de agente activo, por ejemplo una molécula pequeña y q (el número de brazos de polímero independientes) varía de aproximadamente 3 a aproximadamente 50. Preferentemente, q varía de aproximadamente 3 a aproximadamente 25. Más preferentemente, q va de 3 a aproximadamente 10 y tiene un valor de 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10.

De conformidad con una modalidad de la invención, el conjugado comprende un polímero que tiene de aproximadamente 3 a aproximadamente 25 moléculas pequeñas enlazadas covalentemente a este. Más particularmente, el conjugado comprende un polímero soluble en agua que tiene 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 , 22, 23, 24 ó 25 moléculas de agente activo enlazadas covalentemente a este. En una modalidad adicional, el conjugado de la invención tiene de aproximadamente 3 a aproximadamente 8 moléculas de agente activo enlazadas covalentemente al polímero soluble en agua. Generalmente, aunque no necesariamente, el número de brazos de polímero corresponde al número de agentes activos enlazados covalentemente al polímero soluble en agua.

En los casos en que el profármaco comprende un conjugado polimérico, la porción polimérica es preferentemente un polímero no peptidico soluble en agua. Cualquier polímero de una variedad de polímeros no peptídicos y solubles en agua se puede utilizar para formar un conjugado de conformidad con la divulgación. Los ejemplos de polímeros adecuados incluyen, a modo no taxativo, polialquilenglicoles, copolímeros de etilenglicol y propilenglicol, alcohol poliolefínico, polivinilpirrolidona, polihidroxialquilmetacrilamida, polihidroxialquilmetacrilato, polisacáridos, ácido polihidroxi-a, ácido poliacrílico, alcohol de polivinilo, polifosfazeno, polioxazolina, poliN-acriloilmorfolina y copolímeros, terpolímeros y las mezclas de cualquiera de uno o más de los anteriores.

Preferentemente, el polímero es un polietilenglicol o PEG y puede encontrarse en cualquiera de varias geometrías o formas, incluidas las cadenas lineales, ramificadas, bifurcadas o, preferentemente, multi-ramificadas. El PEG generalmente comprende -(CH2CH20)n-, donde n varía de aproximadamente 5 a aproximadamente 400, preferentemente de aproximadamente 10 a aproximadamente 350, o de aproximadamente 20 a aproximadamente 300. En las modalidades multi-ramificadas descritas en la presente, cada brazo de polímero generalmente tiene un peso molecular que corresponde a uno de los siguientes: 200, 250, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1500, 2000, 3000, 4000, 5000, 6000, 7000, 7500, 8000, 9000, 10000, 12,000, 15,000, 17,500, 18,000, 19,000, 20,000 daltons o mayores. Los pesos moleculares totales para las configuraciones de polímero multi-ramificado descritas en la presente (es decir, el peso molecular del polímero multi-ramificado en su totalidad) generalmente corresponde a uno de los siguientes: 800, 1000, 1200, 1600, 2000, 2400, 2800, 3200, 3600, 4000, 6000, 8000, 12,000, 16,000, 20,000, 24,000, 28,000, 30,000, 32,000, 36,000, 40,000, 48,000, 60,000 o mayores. Generalmente, el peso molecular total para un polímero multi-ramificado de la invención varía de aproximadamente 800 a aproximadamente 60.000 daltons y preferentemente, de aproximadamente 10,000 a aproximadamente 60,000, o más preferentemente de aproximadamente 20,000 a aproximadamente 40,000 daltons.

Agente Activo Generalmente, la porción de agente activo es un agente anticancerígeno de molécula pequeña que tiene un peso molecular menor que aproximadamente 1000. En modalidades adicionales, el fármaco de molécula pequeña tiene un peso molecular menor que aproximadamente 800, o incluso menor que aproximadamente 750. En otra modalidad, el fármaco de molécula pequeña tiene un peso molecular menor que aproximadamente 500 o, en algunos casos, incluso menor que aproximadamente 300. Las porciones de agente activo preferidas incluyen agentes anticancerígeno. Los oncolítícos son particularmente preferidos como por ejemplo aquellos que tienen al menos un grupo hídroxilo.

Una clase preferida de agentes activos son las camptotecinas. En una modalidad, una camptotecina para su uso en un profármaco o método proporcionado en la presente corresponde a la estructura: donde R1-R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; halo; acilo; alquilo (por ejemplo, alquiloC-i-Ce); alquilo sustituido; alcoxi (por ejemplo, alcox¡d-C6); alcoxi sustituido; alquenilo; alquinilo; cicloalquilo; hidroxilo; ciano; nitro; azido; amido; hidrazina; amino; amino sustituido (por ejemplo, monoalquilamino y dialquilamino); hidroxicarbonilo; alcoxicarbonilo; alquilcarboniloxi; alquilcarbonilamino; carbamoiloxi; arilsulfoniloxi; alquilsulfoniloxi; -C(R7)=N-(0)¡-R8 donde R7 es H, alquilo, alquenilo, cicloalquilo o arilo, i es 0 ó 1 y R8 es H, alquilo, alquenilo, cicloalquilo o heterociclo; y RgC(0)0- donde Rg es halógeno, amino, amino sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido o Rio-0-(CH2)m- donde m es un entero de 1-10 y R-io es alquilo, fenilo, fenilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido; o R2 junto con R3 o R3 junto con R4 forma metilendioxilo sustituido o no sustituido, etilendioxilo o etilenoxilo; R6 es H o OR', donde R' es alquilo, alquenilo, cicloalquilo, haloalquilo o hidroxialquilo; y L es un sitio ejemplar de enlace a una porción de modificación para proporcionar la estructura del profármaco.

En una modalidad particular, D es irinotecán, donde el H en el hidroxilo de la posición 20 se encuentra ausente en el conjugado de profármaco multi-ramificado definitivo.

Más particularmente, el agente anticancerígeno puede encontrarse en una de las varias clases estructurales, que incluyen, a modo no taxativo, las moléculas pequeñas, los oligopéptidos, miméticos de proteína, fragmentos o análogos, esteroides, nucleótidos, oligonucleótidos y similares.

Preferentemente, un agente activo para su uso en la presente, tiene un grupo libre hidroxilo, carboxilo, tio, amino o similar (es decir, "brazo") adecuado para la modificación para proporcionar el profármaco deseado. Preferentemente, el agente anticancerígeno tiene al menos un grupo funcional adecuado para formar un enlace hidrolizable para formar un profármaco.

De forma alternativa, el fármaco se modifica mediante la introducción de un "brazo" adecuado, preferentemente mediante la conversión de uno de sus grupos funcionales existentes a un grupo funcional adecuado para la formación de un enlace covalente hidrolizable. De ser posible, dicha modificación no debería afectar de forma adversa al efecto terapéutico o actividad del agente activo en un grado significativo. Es decir, cualquier modificación de un agente activo para facilitar la conversión a un profármaco debería tener como resultado una reducción no mayor al 30% de su bioactividad con relación al agente activo base conocido antes de la modificación.

Los agentes anticancerígenos preferidos incluyen inhibidores de topoisomerasa como por ejemplo, a modo no taxativo, irinotecán, topotecán, camptotecina y lamelarina D e inhibidores de microtúbulos como por ejemplo, a modo no taxativo, vincristina, vinblastina, vinflunina y docetaxel. Los agentes anticancerígenos adicionales incluyen altretamina, bleomicina, capecitabina, carboplatino, carmustina, cladribina, cisplatino, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, doxorubicina, imatinib, etoposida, fludarabina, fluorouracilo, gemcitabina, hidroxiurea, idarubicina, ifosfamida, metotrexato, mitomicina, mitotano, mitoxantrona y paclitaxel.

Los fármacos ejemplares que anteceden pretenden abarcar, donde corresponda, análogos, agonistas, antagonistas, inhibidores, isómeros, polimorfos y sus sales farmacéuticamente aceptables.

Como se describe anteriormente, una clase preferida de agentes activos es la camptotecina. El término "compuesto de camptotecina", como se utiliza en la presente, incluye el alcaloide vegetal 20(S)-camptotecina, así como derivados farmacéuticamente activos y sus metabolitos. Los ejemplos de derivados de camptotecina incluyen, a modo no taxativo, 9-nitro-20(S)-camptotecina, 9-amino-20(S)-camptotecina, 9-metil-camptotecina, 9-cloro-camptotecina, 9-flouro-camptotecina, 7-etil camptotecina, 10-metil-camptotecina, 10-cloro-camptotecina, 10-bromo-camptotecina, 10-fluoro-camptotecina, 9-metoxi-camptotecina, 11-fluoro-camptotecina, 7-etil-10-hidroxi camptotecina (SN38), 10,11 -metilendioxi camptotecina y 10,11-etilendioxi camptotecina y 7-(4-metilpiperazinometilen)-10,11 -metilendioxi camptotecina, 7-etil-10-(4-(1-piperdino)-1-piperdino)-carboniloxi-camptotecina, 9-hidroxi-camptotecina y 11-hidroxi-camptotecina. Los compuestos que se prefieren particularmente de camptotecina incluyen camptotecina, irinotecán y topotecán.

Los compuestos preferidos de camptotecina se ilustran en la estructura que figura a continuación donde R1-R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; halo; acilo; alquilo (por ejemplo, alquiloC-i-Ce); alquilo sustituido; alcoxi (por ejemplo, alcoxiC-i-Ce); alcoxi sustituido; alquenilo; alquinilo; cicloalquilo; hidroxilo; ciano; nitro; azido; amido; hidrazina; amino; amino sustituido (por ejemplo, monoalquilamino y dialquilamino); hidroxicarbonilo; alcoxicarbonilo; alquilcarboniloxi; alquilcarbonilamino; carbamoiloxi; arilsulfoniloxi; alquilsulfoniloxi; -C(R7)=N-(0)¡-R8 donde R7 es H, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, o arilo, i es 0 ó 1 y R8 es H, alquilo, alquenilo, cicloalquilo o heterociclo; y RgC(0)0- donde R9 es halógeno, amino, amino sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido o Rio-0-(CH2)m- donde m es un entero de 1- 0 y R10 es alquilo, fenilo, fenilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclo, o heterociclo sustituido; o R2 junto con R3 0 R3 junto con R4 forma metilendioxilo sustituido o no sustituido, etilendioxilo o etilenoxilo; R6 es H o OR', donde R' es alquilo, alquenilo, cicloalquilo, haloalquilo o hidroxialquilo.

Los grupos sustituyentes ejemplares incluyen hidroxilo, amino, amino sustituido, halo, alcoxi, alquilo, ciano, nitro, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilo (por ejemplo, fenilo), heterociclo y grupos glicosilo.

Otros agentes activos preferidos incluyen platinos, análogos de oximorfona, esferoides, quinolonas, isoquinolonas y fluoroquinolonas y nucleósidos y nucleótidos.

C. Composiciones farmacéuticas La invención proporciona formulaciones o composiciones farmacéuticas, tanto para uso veterinario como para uso médico humano, que comprenden uno o más profármacos de la invención o su sal farmacéuticamente aceptable, generalmente con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables y opcionalmente cualquier otro ingrediente o estabilizador terapéutico o similar. El/los portador(es) debe(n) ser farmacéuticamente aceptable(s) en el sentido de ser compatible(s) con los otros ingredientes de la formulación y no excesivamente nocivos para el receptor de estos. Las composiciones pueden incluir además excipientes/ aditivos o portadores poliméricos, por ejemplo, polivinilpirrolidonas, celulosas derivadas como hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa, Ficoles (un azúcar polimérico), hidroxietilalmidón (HES), dextratos (por ejemplo, ciclodextrinas, como 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina y sulfobutiléter-p-ciclodextrina), polietilenglicoles y pectina. Las composiciones pueden incluir además diluyentes, soluciones amortiguadoras, aglutinantes, desintegrantes, espesantes, lubricantes, conservantes (incluidos los antioxidantes), agentes saborizantes, agentes que enmascaran el sabor, sales inorgánicas (por ejemplo, cloruro de sodio), agentes antimicrobianos (por ejemplo, cloruro de benzalconio), endulzantes, agentes antiestáticos, tensoactivos (por ejemplo, polisorbatos como "TWEEN 20" y "TWEEN 80" y plurónicos como F68 y F88 disponibles en BASF), ésteres de sorbitan, lípidos (por ejemplo, fosfolípidos como lecitina y otras fosfatidilcolinas, fosfatidiletanolaminas, ácidos grasos y ésteres grasos, esteroides (por ejemplo, colesterol)) y agentes quelantes (por ejemplo, EDTA, zinc y otros como por ejemplo, cationes adecuados). Otros excipientes y/o aditivos farmacéuticos adecuados para su uso en las composiciones de conformidad con la invención se listan en "Remington: The Science & Practice of Pharmacy", edición 19, Williams & Williams, (1995) y en "Physician's Desk Reference", edición 52, Medical Economics, Montvale, NJ (1998), y en "Handbook of Pharmaceutical Excipiente", tercera edición, Ed. A.H. Kibbe, Pharmaceutical Press, 2000.

Los profármacos de la invención pueden formularse en composiciones que incluyen aquellas que son adecuadas para la administración oral, rectal, tópica, nasal, oftálmica o parenteral (que incluyen la inyección ¡ntraperitoneal, intravenosa, subcutánea o intramuscular). Se prefiere una formulación que pueda administrarse de forma intravenosa. Las composiciones pueden presentarse de manera conveniente en forma de dosificación unitaria y pueden prepararse a través de cualquiera de los métodos conocidos en la técnica farmacéutica. Todos los métodos incluyen la etapa de asociar el agente o compuesto activo (es decir, el profármaco) con un portador que constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las composiciones se preparan mediante la asociación del compuesto activo con un portador liquido para formar una solución o una suspensión, o de manera alternativa, asociar el compuesto activo con componentes de formulación adecuados para formar un sólido, opcionalmente un producto particulado y después, si fuere necesario, darle al producto la forma de administración deseada. Las formulaciones sólidas de la invención, cuando son particuladas, generalmente comprenderán partículas con tamaños que varían de aproximadamente 1 nanómetro a aproximadamente 500 micrones. En general, para las formulaciones sólidas para la administración intravenosa, las partículas generalmente variarán entre aproximadamente 1 nm y aproximadamente 10 micrones de diámetro. Particularmente se prefieren las composiciones liofilizadas estériles, que se reconstituyen en un portador acuoso antes de la inyección.

Una formulación preferida es una formulación sólida que comprende un profármaco de polímero multi-ramificado donde el agente activo es irinotecán. La formulación sólida comprende sorbitol y ácido láctico y generalmente se diluye con una inyección de dextrosa al 5% o una inyección de cloruro de sodio al 0,9% antes de la infusión intravenosa.

La cantidad de profármaco en la formulación variará en función del agente anticancerígeno específico empleado, su actividad, el peso molecular del profármaco y otros factores como la forma de dosificación, la población de pacientes objetivo y otras consideraciones y generalmente podrá determinarse fácilmente por un experto en la técnica. La cantidad de profármaco en la formulación será aquella cantidad necesaria para administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto anticancerígeno a un paciente que lo necesite para alcanzar al menos uno de los efectos terapéuticos asociados con el compuesto, por ejemplo, tratamiento del cáncer. En la práctica, esto variará ampliamente en función del conjugado particular, su actividad, la gravedad de la afección que se va a tratar, la población de pacientes, la estabilidad de la formulación y similares. Las composiciones generalmente contendrán de aproximadamente un 1 % en peso a aproximadamente un 99% en peso del profármaco, generalmente de aproximadamente un 2% a aproximadamente un 95% en peso del profármaco y más generalmente de aproximadamente un 5% a un 85% en peso del profármaco y también dependerán de las cantidades relativas de excipientes/aditivos contenidas en la composición. Más específicamente, la composición generalmente contendrá al menos aproximadamente uno de los siguientes porcentajes de profármaco: 2%, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60% o mayor en peso.

Las composiciones de la presente invención adecuadas para la administración oral pueden presentarse como unidades discretas como cápsulas, pildoras, comprimidos, grageas y similares, cada una de las cuales contiene una cantidad predeterminada del agente activo en polvo o gránulos o una suspensión en un licor acuoso o un líquido no acuoso como un jarabe, un elíxir, una emulsión, una poción y similar.

Las formulaciones adecuadas para la administración parenteral comprenden convenientemente una preparación acuosa estéril del profármaco que puede formularse para ser isotónica con la sangre del destinatario.

Métodos Los profármacos pueden utilizarse para tratar o prevenir cualquier afección sensible al tratamiento con el agente activo sin modificar en cualquier animal, particularmente en mamíferos como los humanos. Los profármacos son particularmente útiles como productos quimioterapéuticos, por ejemplo, para el tratamiento del cáncer.

Los profármacos de la invención son particularmente útiles como agentes anticancerígenos, es decir, que demostraron ser eficaces en la liberación de una porción activa in vivo, donde la semivida eficaz en humanos de la porción activa (que puede ser un metabolito activo) es mayor que 50 horas. Preferentemente, la semivida eficaz es mayor que 7 días o 10 días o 14 días o 20 días o 21 días o 25 días o 28 días o 30 días o 35 días o 40 días o 45 días o 49 días o 50 días o 60 días o 70 días o 80 días o 90 días o 100 días.

Los profármacos de la invención, en particular, aquellos donde el fármaco de molécula pequeña es un agente anticancerígeno como un compuesto de camptotecina como se describe en la presente u otro oncolítico, son útiles para el tratamiento de tumores de tipo sólido como cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de colon, cáncer gástrico, melanoma maligno, cáncer de pulmón microcítico, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de tiroide, cáncer de riñon, cáncer del conducto biliar, cáncer cerebral, cáncer cervical, cáncer del seno maxilar, cáncer de vejiga, cáncer esofágico, enfermedad de Hodgkin, cáncer adrenocortical y similares. Otros cánceres tratables con los profármacos y métodos proporcionados en la presente incluyen linfomas, leucemias, rabdomiosarcoma, neuroblastoma y similares. Como se establece anteriormente, los profármacos son particularmente eficaces para dirigirse y acumularse en tumores sólidos. Los profármacos también son útiles para el tratamiento de VIH y otros virus.

Los profármacos también demostraron ser particularmente ventajosos cuando se los utiliza para tratar pacientes que padecen de cánceres que demuestran ser refractarios al tratamiento con uno o más agentes anticancerígenos (ver, por ejemplo, los cuadros III y IV en el ejemplo 2). Como se muestra en el ejemplo 2, los profármacos ejemplares proporcionados en la presente muestran actividad antitumoral en individuos cuyo cáncer previamente demostró ser resistente al tratamiento con 1 ó 2 ó 3 ó 4 ó 5 o más agentes anticancerígeno. Es decir, en tratamientos anteriores, se observó la progresión del cáncer, mientras que tras la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz del profármaco ejemplar, el compuesto I, permitió observar actividad antitumoral, ya sea en virtud de la regresión tumoral parcial, la detención del crecimiento tumoral o mediante pruebas proporcionadas por uno o más biomarcadores.

Los métodos de tratamiento comprenden administrar a un mamífero que lo necesite, por ejemplo, un ser humano, una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición o formulación que contiene un profármaco como se describe en la presente.

Los métodos adicionales incluyen el tratamiento de (i) cáncer de mama metastásico que es resistente a terapias basadas en antraciclina y/o taxano, (ii) cáncer de ovario resistente al platino, (iii) cáncer cervical metastásico y (iv) cáncer colorrectal en pacientes con estado de mutación en el gen K-Ras.

Para tratar el cáncer de mama metastásico se administra un profármaco, como se describe en la presente, a un paciente que padece de cáncer de mama metastásico localmente avanzado en una cantidad terapéuticamente eficaz, donde el paciente no tuvo más que dos tratamientos (no exitosos) anteriores con productos quimioterapéuticos basados en antraciclina y/o taxano.

Para tratar el cáncer de ovario resistente al platino, se administra un profármaco, como se describe en la presente, a un paciente que padece de cáncer de ovario localmente avanzado o metastásico en una cantidad terapéuticamente eficaz, donde el paciente mostró progresión tumoral durante la terapia basada en platino. En una modalidad particular, el paciente presentó un intervalo sin progresión menor que seis meses. Ver, por ejemplo, el ejemplo 3 que describe la actividad antitumoral superior del compuesto ejemplar, PEG-GLY-lrino-20K de 4 brazos, en un modelo animal de cáncer de ovario metastásico resistente al platino así como en un estudio clínico de fase 1. La eficacia del profármaco ejemplar fue claramente superior al compuesto base tanto en el modelo animal como en los resultados de la fase 1 preliminar. Además, la naturaleza eficaz del PEG-GLY-lrino-20K de 4 brazos para el tratamiento de pacientes que se sometieron previamente a terapia anticancerígena indica las ventajas sorprendentes de los profármacos descritos en la presente respecto a los agentes antitumorales convencionales como la cisplatino.

En otro abordaje, se administra un profármaco como se proporciona en la presente (por ejemplo, como el del ejemplo 1) a un individuo que padece de cáncer colorrectal avanzado localmente, donde el/los tumor(es) colorrectales tienen una mutación oncogénica del gen K-Ras (tipos mutantes K-Ras) de forma tal que el tumor no responde a los inhibidores de EGFR, como cetuximab. Los individuos son aquellos que suspendieron una terapia anterior que contenía 5-FU y que tampoco recibieron terapia con irinotecán.

En otro aspecto, el profármaco alcanza de forma eficaz un perfil de dosificación metronómica in vivo tras una administración unitaria. Ver por ejemplo la figura 1 , que ilustra la exposición de los pacientes al metabolito activo de irinotecán, SN-38, tras la administración del profármaco ejemplar, el Compuesto I. Como puede observarse, mientras que los regímenes de dosificación de irinotecán de una vez por semana o una vez cada 21 días dan como resultado concentraciones en plasma bajas o no existentes (es decir, no detéctables) de SN-38 durante períodos prolongados de tiempo antes de la administración de una dosis sucesiva, la administración de los presentes profármacos es eficaz para alcanzar una exposición sostenida al SN-38, similar al perfil de exposición esperado para una infusión IV continua de irinotecán, incluso se alcanza mediante un única dosis cada 3 semanas.

Los productos farmacocinéticas y farmacodinámicos ejemplares de dosis metronómica de irinotecán en pacientes que padecen cáncer colorrectal metastásico se describen por ejemplo en Allegrini, G., et al., British Journal of Cáncer (2008), 98, 1312-1319. Las dosis metronómicas ejemplares de irinotecán examinadas fueron de 1.4 mg/m2 por día, 2.8 mg/m2 por día y 4.6 mg/m2 por día, administradas mediante infusión IV continua. Los niveles en plasma resultantes observados para el irinotecán, SN-38 y la glucuronida SN-38 en los varios niveles de dosis se mantuvieron por encima del nivel de detección. Por ejemplo, los niveles en plasma de SN-38 se mantuvieron a aproximadamente 1 ng/ml en la dosis más baja durante hasta 63 días, mientras que en dosis más altas, los niveles en plasma de SN-38 variaron entre aproximadamente 2-4 ng/mL durante un periodo de dosificación de 63 días. De forma similar, para el irinotecán, los niveles en plasma durante el programa de dosificación variaron entre aproximadamente 100 ng/ml y aproximadamente 250 ng/ml para la cantidad de dosis más baja y de aproximadamente 10 ng/ml a aproximadamente 500 ng/ml durante el período de 63 días observado para las dosis más altas. En cada caso, los niveles en plasma observados para los programas de dosis metronómica fueron bastante continuos y constantes durante el transcurso del tiempo y no cayeron por debajo de los niveles terapéuticos durante el transcurso del tiempo, en contraste con la dosis convencional en donde inmediatamente después de la dosis, los niveles en plasma del fármaco anticancerígeno o su metabolito activo comenzaron a descender de forma constante con el transcurso del tiempo y finalmente cayeron por debajo de los niveles de detección.

En algunos casos, cuando el profármaco se administra in vivo, proporciona un perfil tiempo-concentración deseado para alcanzar un efecto farmacodinámico deseado, donde el efecto farmacodinámico deseado es diferente al efecto farmacodinámico conocido (o entendido o aceptado) de la porción activa. Por ejemplo, el profármaco es un profármaco de irinotecán, donde el efecto farmacodinámico deseado es la antiangiogénesis y el efecto farmacodinámico conocido es la inhibición de topoisomerasa. De forma alternativa, el profármaco es un profármaco de docetaxel, donde el efecto farmacodinámico deseado es la antiangiogénesis y el efecto farmacodinámico conocido es la inhibición de microtúbulos.

La cantidad de dosis terapéuticamente eficaz de cualquier profármaco específico variará de conjugado en conjugado, de paciente en paciente y dependerá de factores como la afección del paciente, la actividad del agente activo particular empleado, el tipo de cáncer y la vía de administración.

Para los agentes activos del tipo camptotecina, se prefieren dosis de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 100 mg de camptotecina/kg peso corporal, preferentemente de aproximadamente 10,0 a aproximadamente 60 mg/kg. Cuando se administra junto con otros agentes farmacéuticamente activos, incluso una cantidad menor del profármaco puede ser terapéuticamente eficaz. Para la administración de un profármaco de irinotecán, la cantidad de dosis de irinotecán generalmente variará de aproximadamente 50 mg/m2 a aproximadamente 350 mg/m2.

Los métodos de tratamiento pretenden abarcar tanto la monoterapia con un único profármaco, así como la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un profármaco como se describe en la presente junto con un segundo agente anticancerígeno. Por ejemplo, un profármaco del tipo camptotecina se administra en combinación con 5-fluorouracil y ácido folínico, como se describe en la patente de los Estados Unidos No. 6,403,569.

Los profármacos de la invención pueden administrarse una o varias veces al día, preferentemente una vez al día o menos, o una vez por semana o menos. Los regímenes de dosificación ilustrativos incluyen la dosificación de una cantidad terapéutica del profármaco una vez cada 7 días o una vez cada 14 días o una vez cada 21 días o una vez cada 28 días. La duración del tratamiento puede continuar durante un período de un mes a varios años. Por ejemplo, el curso del tratamiento puede extenderse durante un mes, dos meses, tres meses, cuatro meses, cinco meses o seis meses o incluso durante más tiempo. Cada dosis puede administrarse ya sea en una dosificación unitaria en la forma de una unidad de dosis individual o varias unidades de dosis más pequeñas o mediante una administración múltiple de dosis subdivididas en ciertos intervalos.

EJEMPLOS Debe entenderse que mientras que la invención se describió junto con ciertas modalidades específicas preferidas de esta, la descripción que antecede así como los ejemplos a continuación pretenden ilustrar y no limitar el alcance de la invención. Otros aspectos, ventajas y modificaciones dentro del alcance de la invención resultarán evidentes para los expertos en la técnica a la cual se refiere la invención.

EJEMPLO 1 Síntesis de pentaeritritolil (PEG-1 -metilen-2-???- irinotecán unido a acetato de vinilamino)-20K de 4 brazos (PEG-gly-irino-20K de 4 brazos o compuesto I) La síntesis del PEG-GLY-lrino-20K de 4 brazos (Compuesto I) se describió anteriormente. Ver, por ejemplo, la publicación de la patente de los Estados Unidos del solicitante No. 2005-0112088, ejemplo 1.

EJEMPLO 2 Estudio clínico de fase I en pacientes en etapas avanzadas de cáncer En el ensayo de fase I de incremento escalonado de la dosis, la seguridad, la farmacocinética y la actividad antitumoral de la monoterapia con el Compuesto I se evaluaron en 44 pacientes con tumores sólidos avanzados que habían suspendido tratamientos anteriores o para los que no había ningún tratamiento estándar disponible. Los pacientes recibieron infusiones de 90 minutos del Compuesto I de la manera en la que se describe a continuación: semanalmente durante tres semanas y la cuarta semana (n=32) sin infusión; q 14 días o cada dos semanas (n=6) y q 21 días o cada tres semanas (n=6). Se evaluaron las respuestas tumorales de conformidad con el criterio RECIST (Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos).

Las dosis variaron de 58 mg/m2 a 230 mg/m2 en el programa de dosis semanal (semanalmente x3 Q4 semanas). En el programa de dosis cada dos semanas (Q14 días) y el programa de dosis cada tres semanas (Q21 días) las dosis variaron de 145 mg/m2 a 170 mg/m2. Se observó regresión tumoral, actividad antitumoral o estabilización prolongada de la enfermedad en un amplio espectro de tipos de cánceres, que incluyen el de mama, de ovario, cervical, de vejiga, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de pulmón microcítico, adrenocortical, esofágico, seno maxilar y linfoma de Hodgkins. Los efectos secundarios de importancia clínica observados en el primer y segundo programa de dosis fueron la diarrea y la neutropenia, la diarrea representó la toxicidad que limita la dosis asociada con el Compuesto I. No se observó diarrea o neutropenia significativa en el programa de dosis cada tres semanas (Q21 días).

CUADR0 1 Resultados del compuesto I semanalmente x3 Q4 semanas Toxicidades relacionadas con el fármaco como se observa en cualquier período -El incremento escalonado de la dosis continuó por protocolo hasta que se alcanzó la DMT (dosis máxima tolerada) de 230 mg/m2. Los 3 pacientes con esta dosis padecieron una diarrea G3 que limitó la dosis.

-Por tanto la cohorte de dosis más baja de 173 mg/m2 se expandió y la observación retrasada de diarrea G3 (7/14 pacientes) requirió la expansión de la siguiente cohorte más baja.

-En la siguiente cohorte de dosis más baja a 145 mg/m2, 2/6 pacientes padecieron de diarrea G3 y neutropenia G3 coexistentes en el período 1. Por lo tanto, la siguiente cohorte de dosis más baja se evaluó más a fondo.

-En la siguiente cohorte de dosis más baja de 1 15 mg/m2, la diarrea G3 de un paciente coincidente con el incumplimiento de la medicación antidiarreica no se consideró como limitante de la dosis. A excepción de este paciente, la dosis de 115 mg/m2 fue bien tolerada y posteriormente declarada como la PR2D para el programa semanal de x3 q4 semanas.

En el programa semanal x3q4 semanas, la DMT/RP2D fue de 115 mg/m2 y la toxicidad fue manejable. Las perturbaciones visuales (flotadores) observadas en 13 de los 32 pacientes fueron transitorias y autorresolutivas.

CUADRO 2 Resultados del compuesto I semanalmente Q14 días Toxicidades relacionadas con el fármaco como se observa cualquier período -2 pacientes padecieron alopecia G2. -1 paciente sufrió perturbaciones visuales transitorias autorresolutivas (flotadores) asociadas con la dosis.

CUADRO 3 Resultados del compuesto I semanalmente Q21 días - en curso Toxicidades relacionadas con el fármaco como se observa cualquier período -1 paciente sufrió perturbaciones visuales transitorias autorresolutivas (flotadores) asociadas con la dosis.

Exposición sostenida a SN-38 y semivida: Las concentraciones en plasma en serie del Compuesto I, del irinotecán, del metabolito activo SN-38 y la SN38-glucuronida se cuantificaron mediante LC-MS/MS en múltiples intervalos de tiempo. Las AUC (áreas bajo la curva) del SN-38 después de la administración del Compuesto I se estimaron para cada paciente con perfiles concentración-tiempo como se predijo con un modelo PK (famnacocinético) de población de error exponencial de 2 compartimientos mediante el uso de Monolix v2.3. Las AUC de SN-38 después las dosis/programa# de dosis de irinotecán administradas al paciente se predijeron mediante el uso de un modelo PK de población para la administración de irinotecán (Xie, R., et al., JCO. 2002:20(15), 3293-33-1).

El Compuesto I mostró farmacocinética extendida en el ensayo de fase 1. Específicamente, la administración del Compuesto I produjo un aumento en la exposición acumulativa de SN-38 que fue varias veces (4,4 veces) mayor que la exposición previamente informada con irinotecán. El SN-38, un inhibidor de topoisomerasa I, es el metabolito activo del irinotecán. La larga semivida de 50 días del SN-38 después de la administración del Compuesto I da como resultado concentraciones en plasma de SN38 que son significativamente más sostenidas entre cada dosis que lo que se logra con irinotecán.

CUADRO 4 SN-38 CLtcrt por fármaco y régimen de dosificación Los valores de Cmáx y ABC del SN38 en plasma aumentaron de forma lineal. La variabilidad entre pacientes en los parámetros CL y v1 del SN38 varió de ~40 a ~60%, de forma similar a la registrada para el SN38 después de la administración de irinotecán (Xie, R., et al., JCO. 2002:20(15); 3293-3301).

El CUot del SN-38 es cuatro veces menor en comparación con el irinotecán después de la administración del Compuesto I. Incluso cuando se dosificó una vez cada tres semanas, el perfil CP-T del SN-38 fue similar al alcanzado mediante infusión continua.

Ver la figura 1 que demuestra la exposición sostenida al metabolito activo, SN-38, después de la administración del Compuesto I, en comparación con la administración de irinotecán (Camptosar®). El Camptosar® se elimina rápidamente con relación al Compuesto I, con concentraciones en plasma que caen por debajo del nivel de detección aproximadamente a los 7 días (1 semana) después de la dosificación. Por el contrario, la administración del Compuesto I alcanza una exposición prolongada a niveles terapéuticamente eficaces de SN-38 a lo largo de cada período de dosificación, durante los cuales nunca se observó que las concentraciones en plasma de SN-38 cayeran por debajo del nivel de detección, incluso cuando se las midió a los 21 días (3 semanas) después de la dosis. Las concentraciones sostenidas en plasma del SN-38 se alcanzan tras la administración del Compuesto I, incluso a las cuatro semanas (sin dosis) de un programa semanal x3q4 semanas. En líneas generales, parece que tras la dosificación con el Compuesto I, las concentraciones en plasma de SN-38 se mantuvieron por encima de aproximadamente 0.5 ng/mL, incluso a los 21 días después de la dosificación. Las exposiciones acumulativas de SN-38 fueron aproximadamente 2 veces mayores que las que se predijeron para el irinotecán dosificado en dosis y programas equivalentes (media 1.6, SD 0.8, min. 0.6, máx. 4.4). Tras la administración del Compuesto I, se calculó que la semivida eficaz del SN-38 era de aproximadamente 50 días, mientras que por el contrario, la semivida del SN-38 alcanzada mediante la administración de Camptosar® declarada era de 47 horas.

La figura 1 ilustra de forma sorprendente que mientras el metabolito activo de Camptosar® se elimina de forma relativamente rápida después de la administración (básicamente cae por debajo de los límites de detección en un período de 7 días después de la dosificación), las concentraciones en plasma del metabolito activo del Compuesto I se mantienen a niveles detectables e incluso terapéuticos durante el período de duración del tratamiento, hasta al menos 21 días después de la dosificación. Como puede observarse, se determinó que el metabolito activo del Compuesto I tiene una semivida de aproximadamente 50 días, mientras que se determinó que la semivida del metabolito activo de Camptosar® es de aproximadamente 47 horas.

CUADRO 5 Semividas Las diferencias en la semivida y las concentraciones en plasma sostenidas fueron sorprendentes entre los dos compuestos y demostraron la sorprendente e inesperada clara superioridad del Compuesto I como un agente anticancerígeno.

Actividad antitumoral A pesar de que el estudio fue diseñado para evaluar la seguridad, un número considerable de pacientes respondió sorprendentemente de forma favorable al tratamiento mostrando ya sea de la detención del crecimiento tumoral o una reversión (regresión) del tamaño tumoral, donde el tratamiento con agentes anticancerígenos anteriores había fallado. Ver el cuadro 6 a continuación.

CUADRO 6 La actividad antitumoral significativa incluye respuestas parciales y alta Actividad biomarcadora adicional en el estudio de fase 1 Cervical 173 RP: RECIST | 2 Cisplatino, 53% gemcitabina, x3q4 semanas pegaspargasa (en un ensayo clínico) De seno maxilar 170 RP: RECIST J 2 Ninguno (neuroendócrino) 35% 4 q14 días y RECIST l 45% De vejiga (células de 145 RP: RECIST [ Cisplatino, transición con 35% 4 gemcitabina, características de q14 días y RECIST i 53% paclitaxel células pequeñas) De pulmón 58 RP: RECIST j 2 Agente de microcitico 56% investigación, x3 q4 semanas gemcitabina, topotecán, carboplatino, etoposida, cisplatino De pulmón no 145 RP: RECIST i 1 Pemetrexed, microcitico 52% docetaxel, x3 q4 semanas carboplatino RP= regresión parcial Sé observó actividad antitumoral significativa en todos los programas de dosificación del estudio con respuestas parciales observadas en siete de un total de 44 pacientes (16 por ciento) del ensayo. Del total de 44 pacientes de todos los programas de dosis, 13 pacientes mostraron actividad antitumoral. Siete pacientes, o 16 por ciento, presentaron respuestas parciales (más de un 30 por ciento de regresión tumorai por RECIST), y seis pacientes, o 12 por ciento, presentaron otras manifestaciones de actividad antitumoral (regresión tumorai en más de un 15 por ciento pero menos que un 30 por ciento por RECIST, o pruebas significativas de biomarcadores). Se observaron pruebas reiterativas de actividad antitumoral en varios ámbitos tumorales, que incluyen mamas y ovarios.

CUADRO 7 Actividad biomarcadora en el estudio de fase 1 EJEMPLO 3 Actividad antitumoral clínica, no clínica y de fase 1 en cánceres de ovarios resistentes al platino Este estudio se llevó a cabo para investigar la actividad antitumoral clínica y no clínica del PEG-GLY-lrino-20K de 4 brazos (Compuesto I) en el cáncer de ovario metastásico resistente al platino.

Protocolo no clínico: Los ratones que padecían tumores de ovario A2780 que respondieron mínimamente al cisplatino recibieron el Compuesto I o irinotecán en 3 dosis semanales de 50, 100 ó 150 mg/kg. La eficacia antitumoral se evaluó basándose en el retraso del crecimiento tumoral (TGD) en los ratones y la tasa de respuesta en ratones y humanos.

Específicamente, las células tumorales A2780 se cultivaron in vitro y se implantaron s.c. como una suspensión celular en ratones hembra inmunodeficientes de 9 a 10 semanas de edad (nu/nu, Harían) con un peso de 18-26 g. Cuando el volumen del tumor alcanzó un promedio de 146 mm3, los ratones (n=10/tratamiento) se asignaron aleatoriamente a los grupos de tratamiento y se trataron con inyecciones intravenosas de irinotecán o del Compuesto I, 3 veces por semana o administraciones intraperitoneales de cisplatino o carboplatino 3 veces por semana.

Los animales se pesaron y se controlaron dos veces por semana y los volúmenes del tumor se midieron hasta que se alcanzó el punto final (2000 mm3 o 60 días). La eficacia antitumoral se evaluó basándose en el retraso del crecimiento tumoral y la tasa de respuesta o regresión parcial o completa (RP o RC). En una RP, el volumen del tumor fue de un 50% o menor que su volumen en el día 1 en tres mediciones consecutivas e igual o mayor que 14 mm3 en una o más de estas tres mediciones. En una RC, el volumen tumoral fue menor que 14 mm3 en tres mediciones consecutivas. Un animal con una respuesta de RC al terminar el tratamiento se clasificó además como un sobreviviente sin tumor (TFS). Se realizó la prueba T de Student para calcular la relevancia estadística (p<0.05).

Protocolo clínico: En el estudio de fase 1 del Compuesto I, 5 pacientes que padecían cáncer de ovario se inscribieron en regímenes semanales de x 3 q4w, q14d y q21d. Se evaluó la respuesta tumoral de los pacientes que padecían una enfermedad susceptible a medición mediante el uso de RECIST 1.0 ciclo por medio.

Específicamente, en un estudio de fase 1 , multicentro, con incremento escalonado de la dosis, de etiqueta abierta, se inscribieron los pacientes que padecían tumores sólidos avanzados que habían interrumpido tratamientos anteriores. En el estudio se inscribieron un total de 72 pacientes, cinco de los cuales padecía cáncer de ovario. Los pacientes recibieron infusiones de 90 minutos de NKTR-102 en un programa semanal x3 cada 4 semanas (qwx3 q4w), cada 14 días (q14d), o cada 21 días (q21d). Se evaluó la seguridad, farmacocinética y prueba de actividad antitumoral en los pacientes (mediante las instrucciones del RESIST 1.0).

Resultados Ratones: en el cuadro identificado como cuadro A se presenta un resumen de las respuestas.

CUADRO A Agente administrado, régimen de tratamiento, vía de administración, programa de dosificación, respuesta de retraso del crecimiento tumoral y otros datos relacionados con el modelo de cáncer de ovario 2780 resistente al platino descrito anteriormente en el ejemplo 3 Los tumores de control crecieron rápidamente y uniformemente hasta el punto final de 2000 mm3 en una media de 14 días. El irinotecán administrado en 50, 100 y 150 mg/kg dio como resultado un TGD de 12, 15 y 16 días, respectivamente, con una respuesta parcial (RP) en la dosis más alta. Cuando el Compuesto I se administró en dosis equivalentes al irinotecán dio como resultado TGD de 33, 32 y 34 días, respectivamente, con una tasa de respuesta de regresión del 00% (RP + RC) en cada grupo. El aumento en la dosis del Compuesto I se asoció con el aumento en los números de respuestas RC (5, 8 y 9 RC, respectivamente). El Compuesto I fue superior a la dosis equivalente de irinotecán en todas las dosis probadas y la dosis más baja del Compuesto I fue superior a la dosis más alta de irinotecán.

En resumen, el Compuesto I muestra actividad superior en comparación con el irinotecán en el modelo de tumor de ovario A2780, lo que induce a una tasa de respuesta del 100% en todas las dosis y en los aumentos de RC comparado con RP relacionados con la dosis. Ver la figura 2. Los tumores de control crecieron hasta el punto final de 2000 mm3 en una media de 14 días, lo que estableció un máximo retraso de crecimiento tumoral posible de 46 días (329%) para el estudio de 60 días. El cisplatino y el carboplatino fueron inactivas. Además, el Compuesto I fue bien tolerado, mientras que el irinotecán provocó efectos inmediatos inmediatamente después de la dosificación (temblores, hipoactividad, ataxia, pilo-erección, producción aumentada de heces).

Seres humanos: En el estudio clínico de fase 1 , se pudo evaluar la respuesta tumoral en 2 de 5 pacientes. De estos dos pacientes, un paciente que recibió 145 mg/m2 q14 (sexta línea) presentó una respuesta parcial no confirmada (37% de reducción en las lesiones diana) pero interrumpió el estudio antes de la confirmación y un paciente en el régimen semanal que recibió 172.5 mg/m2 presentó una respuesta mixta que incluyó un 21 % de reducción en las lesiones diana.

Los resultados precedentes indican la naturaleza superior del profármaco ejemplar, PEG-GLY-lrino-20K de 4 brazos (Compuesto I) en comparación no solamente con el irinotecán sino también con otras formas de terapia anticancerígena, a saber, cisplatino y carboplatino. Los datos no clínicos son sorprendentes por sus resultados y demuestran la eficacia y tolerabilidad sorprendente de los compuestos y métodos proporcionados en la presente.

Muchas modificaciones y otras modalidades vendrán a la mente de los expertos en la técnica a la cual se refiere esta divulgación que tienen el beneficio de las demostraciones presentadas en la descripción que antecede. Por lo tanto, debe entenderse que la divulgación no debe limitarse a las modalidades específicas reveladas y que las modificaciones y otras modalidades se encuentran incluidas dentro del alcance de las demostraciones incluidas en la presente. A pesar de que en la presente se emplean términos específicos, éstos se utilizan únicamente en un sentido genérico y descriptivo y no representan limitación alguna.

Claims (10)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- El uso de un profármaco que corresponde a la estructura (I): Estructura (I) en la elaboración de una composición farmacéutica para el tratamiento de a un individuo mamífero que tiene uno o más tumores sólidos cancerosos, en donde la composición farmacéutica está adaptada para ser administrable con una frecuencia no mayor de una vez cada siete días, para de ese modo mantener niveles terapéuticos sostenidos de SN-38 en plasma entre cada dosis.

2. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde los niveles terapéuticos de SN-38 mantienen una concentración en plasma de, o por encima de, aproximadamente 0.2 ng/mL.

3. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 ó 2, en donde la composición farmacéutica está adaptada para ser administrable una vez cada 21 días y los niveles terapéuticos de SN-38 mantienen una concentración en plasma de, o por encima de, aproximadamente 0.4 ng/mL entre cada dosis.

4.- El uso de un profármaco que corresponde a la estructura (I): Estructura (I) en la elaboración de una composición farmacéutica para el tratamiento de un individuo mamífero que tiene uno o más tumores sólidos cancerosos, en donde la composición farmacéutica está adaptada para ser administrable con una frecuencia de entre una vez cada 7 días y una vez cada 30 días, para de ese modo alcanzar una semivida de eliminación en plasma de SN-38 que supere las 750 horas.

5. - El uso como se reclama en la reivindicación 4, en donde el peso molecular medio nominal total del profármaco varía de aproximadamente 10,000 a aproximadamente 60,000 daltons.

6. - El uso como se reclama en la reivindicación 4 o reivindicación 5, en donde la composición farmacéutica está adaptada para ser administrable con una frecuencia que se selecciona de una vez cada 7 días, una vez cada 14 días, una vez cada 21 días y una vez cada 28 días.

7.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde el tipo de tumor sólido se selecciona de ovario, seno, cervical, seno maxilar, vejiga, colorrectal, microcítico pulmonar y pulmonar no microcítico.

8.- El uso como se reclama en la reivindicación 7, en donde la composición farmacéutica comprende irinotecán y está adaptada para ser administrable en una cantidad que varia de aproximadamente 70 mg/m2 a aproximadamente 300 mg/m2.

9. - El uso como se reclama en la reivindicación 7, en donde la composición farmacéutica es eficaz para prevenir el crecimiento tumoral medido desde el comienzo del tratamiento.

10. - El uso como se reclama en la reivindicación 7, en donde la composición farmacéutica es eficaz para provocar la regresión del tamaño tumoral.