MX2011003047A - Composicion farmaceutica de opioide de liberacion controlada ph dependiente con resistencia contra la influencia de etanol. - Google Patents

Abstract

La invención trata sobre una composición farmacéutica de liberación controlada pH dependiente, que consta de un núcleo que tiene al menos un ingrediente farmacéutico activo, que es un opioide, en donde el núcleo se recubre al menos mediante una capa de recubrimiento, que controla la liberación de la composición farmacéutica, en donde la capa de recubrimiento consta de una mezcla polimérica de i)40 - 95% por peso, con base en el peso en seco de la mezcla polimérico, de al menos un polímero o copolímero de vinilo esencialmente neutral insoluble en agua, y ii) 5 - 60% por peso, con base en el peso en seco de la mezcla polimérica, de al menos un polímero o copolímero aniónico, que es insoluble en un medio amortiguado debajo de un pH de 4.0 y soluble al menos en un rango de un pH 7.0 a pH 8.0, que se caracteriza porque la capa de recubrimiento puede contener además 110 a 250% por peso de un lubricante inerte no poroso, 1 a 35% por peso de al menos un compuesto neutral celulósico y 1 a 25% por peso de al menos un emulsificador, cada uno calculado sobre el peso en seco de la mezcla polimérica.

Description

COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA DE OPIOIDE DE LIBERACIÓN CONTROLADA PH DEPENDIENTE CON RESISTENCIA CONTRA LA INFLUENCIA DE ETANOL Campo de la Invención La invención trata sobre una composición farmacéutica de liberación controlada pH dependiente para estupefacientes (opioides) con susceptibilidad disminuida a la influencia del etanol en la liberación de un compuesto activo .

Antecedentes técnicos US 2003/ 0118641 describe un procedimiento para reducir el abuso potencial de formas farmacéuticas orales que contienen opioides extraíbles. En este procedimiento, la resistencia a la extracción de compuesto activo por medio de solventes domésticos convencionales, como el alcohol de isopropilo, vodka, vinagre de vino blanco, agua caliente o peróxidos, 0.01 HCl en alcohol diluido, deberían subrayarse de manera particular. Se propone formular el compuesto activo con un polímero formador de matriz y un material de intercambio iónico, por ejemplo, los polímeros de estireno-divínilbenceno, en forma micronizada. El material de intercambio iónico se vital para la función de una resistencia aumentada a la extracción de compuesto activo. El polímero formador de matriz obviamente sirve como un agente transmisor de estructura para el núcleo farmacéutico. Se especifica una lista de posibles sustancias para los polímeros formadores de matriz, que entre muchas otras sustancias también constan de polimetacrilatos . Los agentes formadores de matriz preferidos son Cx - C6 - hidroxialquil -celulosas . ¦¦ US 2004/ 0052731 Al describe una forma farmacéutica, en particular apropiada para compuestos activos opioideos, que deberían contribuir con la reducción del abuso potencial como resultado de una administración inapropiada. Se propone combinar un compuesto activo lipófilo variante con un aditivo insoluble en agua, como, por ejemplo, un ácido graso o polisacáridos hidrosolubles reticulados.

US 2005/ 0163856 Al describe un procedimiento terapéutico para el tratamiento de pacientes que sufren de dolor con una forma farmacéutica que contiene oxicodona que tiene un abuso potencial reducido como resultado de una disolución en un solvente y administración inapropiada posterior. Hasta este extremo, el compuesto activo debe formularse con un polímero formador de matriz seleccionado del grupo que consta de hidropropil-celulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o hidroxietilcelulosa.

O 2006/ 002884 Al describe formas de administración oral protegidas contra el abuso, que contienen un polímero, en particular un óxido de polialquileno, que tiene una resistencia a la fractura de al menos 500 N.

WO 2006/ 094083 Al describe una forma farmacéutica que tiene características de liberación de venlafaxina controladas. Para la reducción del abuso potencial mediante la adición de etanol, el compuesto activo se integra en una matriz de un gélido, polímero reticulado, por ejemplo un polímero reticulado, gelificante, por ejemplo el xantano. Más polímeros hidrófobos, entre otros los poli -metacrilatos , pueden agregarse como aditivos.

WO 2006/ 125483 describe el uso de una mezcla polimérica para la producción de fórmulas farmacéuticas recubiertas y fórmulas farmacéuticas con recubrimientos poliméricos mezclados. Se pretende que las mezclas poliméricas proporcionen perfiles de liberación modificados, intercambiables para los ciertos requerimientos terapéuticos de diferentes ingredientes farmacéuticos, los cuales no pueden lograrse mediante el uso de polímeros normales. No existen indicios sobre formas farmacéuticas resistentes al etanol. En los ejemplos, se describen formas farmacéuticas recubiertas con mezclas de Eudragit® NE y Eudragit® FS en proporciones de 5 a 50% por peso de Eudragit® FS . Sin embargo, no, se usa talco en los ejemplos ni se recomienda en la descripción en grandes cantidades como se usa en la presente invención. El grosor apropiado de los recubrimientos de 2 -20% por peso, con base en el peso del núcleo, es mucho menor a aquellos grosores requeridos para la presente invención.

WO 1994/ 0022431 Al describe una preparación farmacéutica oral que contiene una cantidad efectiva de forma terapéutica de morfina para administración. Consta de al menos 50 partículas individuales con un tamaño de partícula individual en el rango de 0.7 a 1.4 mm. Cada partícula tiene un núcleo que contiene una sal de morfina recubierta con una capa protectora. La capa protectora contiene a menos un componente insoluble en agua seleccionado del grupo de etil celulosa, copolímeros sintetizados del ésteres de acrílico o metacrílico y ceras naturales, y un plastificante , para proporcionar la liberación de fármaco a través de la capa de protección del recubrimiento que es sustancialmente independiente de pH en el rango de 1.0 a 7.0. La concentración de suero resultante de la morfina obtenida es al menos 50% del máximo de concentración de suero durante al menos 12 horas después de la administración de una dosis simple de dicha preparación.

US 2007/ 053698 divulga métodos de administración de liberación constante de opioides, incluyendo pero sin limitarse a la hidromorfona y oxicodona, que exhibe propiedades mejoradas con respecto a la co-ingestión con alcohol acuoso.

Definiciones Una composición farmacéutica de liberación controlada pH dependiente Una composición farmacéutica de liberación controlada pH dependiente significa una composición farmacéutica que incluye un ingrediente farmacéutico, que es un opioide, y que se formula con una película farmacéuticamente aceptable que forma polímeros y de manera opcional con otros excipientes aceptables de forma farmacéutica, donde la composición farmacéutica muestra un ingrediente farmacéutico de liberación controlada pH dependiente.

Liberación controlada pH dependiente El ingrediente farmacéutico de liberación controlada pH dependiente significa que cuando la composición farmacéutica está expuesta en una prueba de disolución in vitro a un medio USP amortiguado con diferentes valores de pH de alrededor de un paso de 1 pH en el rango de alrededor de pH 1 a alrededor de pH 7, la cantidad de ingrediente farmacéutico que se libera o disuelve en el medio a un cierto intervalo de tiempo difiere de manera significativa en el medio con diferentes valores de pH.

Se conoce el medio USP amortiguado con diferentes valores de pH por la persona experta en la técnica. El medio USP con diferentes valores de pH puede tener valores de pH por ejemplo de pH 1.2, pH 2.0, pH 5.8, pH 6.8 y pH 7.4. Puede llevarse a cabo una prueba de disolución in-vitro en un aparato de disolución USP, por ejemplo un aparato No. II (agitador de paletas) , 37°C, agitación de disolución 100 rpm. Puede tener cierto intervalo de tiempo como por ejemplo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 horas o aún más horas.

La velocidad de disolución en el medio con diferentes valores de pH difiere de forma significativa cuando se prueba en un medio con diferentes valores de pH como pH 1.2, 2.0, 4.5, 6.8 y 7.4.

Para ilustrar, en contraste con el comportamiento de liberación controlada pH dependiente de la presente invención, se muestra un comportamiento de liberación controlada pH dependiente típico por ejemplo en WO 1994/ 022431A1 (s. en especial p. 13, tabla 5) .

En especial, el comportamiento de liberación de pH de la composición farmacéutica de la presente invención es pH dependiente debido a su resistencia gástrica, que significa que en un medio USP de pH 1.2 no hay más del 10% del ingrediente farmacéutico liberado dentro de 2 horas, mientras que los valores más altos de pH, por ejemplo a un pH de 7.4, existe mucho más del 10% del ingrediente farmacéutico liberado dentro de 2 horas. En contraste, la forma de liberación controlada pH independiente de WO 1994/ 022431A1 (s. p. 13, tabla 5) puede mostrar una velocidad de liberación idéntica de 15% después de 2 horas en un medio amortiguado de pH de 1.2 o pH 7.4.

Opioides Un opioide en el sentido de la presente invención significa un agente que se une a un receptor opioideo como el que se encuentra en el sistema nervioso central o en el tracto gastrointestinal del hombre o de animales mamíferos y muestra un efecto narcótico más o menos fuerte (agonista opioideo) . Contrario a los opioides, los antagonistas de los opioides, como por ejemplo la naloxona, pueden mezclarse con los receptores opioideos, aunque sin mostrar efectos narcóticos fuertes. Un opioide en el sentido de la presente invención consta de opioides seleccionados de alcaloides de opio, opioides semisintéticos u opioides totalmente sintéticos.

Los opioides en el sentido de la presente invención incluyen sales farmacéuticamente aceptables, formas libres de ácido o libres de base de alcaloides opioideos, opioides semisintéticos o sintéticos en su totalidad.

Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a: • Sales metálicas como la sal de sodio, sal de potasio, sal de cesio y similares; • Metales alcalino térreos como la sal de calcio, sal de magnesio y similares; • Sales de ácidos inorgánicos como el clorhidrato, bromhidrato, sulfato, fosfato y similares; • Sales amino orgánicas como la sal de trietilamina, sal de piridina, sal de picolina, sal de etanolamina, sal de trietanolamina, sal de diciclohexilamina, sal de N, N' - dibenciletilenodiamina y similares; • Sales de ácidos orgánicos como el metanosulfonato, bencenosulfonato, p - toluenosulfonato y similares; • Sales de aminoácidos como la arginato, asparaginato, glutamato y similares.

Algunos ejemplos de alcaloides del opio son la morfina, codeína y tebaína.

Ejemplos de opioides semisintéticos son diamorfina (heroína) , oxicodona, hidrocodona, dihidrocodeina , hidromorfona , oximorfona y nicomorfina.

Ejemplos de opioides totalmente sintéticos son metadona, clorhidrato de acetato de levometadilo (LAAM) , petidina (meperidina) , cetobemidona, propoxifeno, dextropropoxifeno, dextromoramida, bezitramida, piritramida, pentazocina y fenazocina.

El experto en la técnica tiene conocimiento de otros opioides. Los opioides preferidos en la práctica de la presente invención se encuentran biodisponibles de forma oral. Los opioides más preferidos son la morfina, hidromorfina, hidrocodona, oximorfona y oxicodona. Otros opioides son la buprenorfina , hidromorfona, levorfanol, tramadol , tilidina, sufentanilo, pentozocina, nalbufina, meptazinol, meperidina o fentanil .

En una forma de realización preferida de la presente invención la composición farmacéutica puede contener sólo un opioide (agonista opioideo) y no otros ingredientes activos .

En otra forma de realización preferida de la presente invención la composición farmacéutica puede contener mezclas de diferentes opioides (agonistas opioideos) . De preferencia no se deben incluir, excepto por la mezcla opioidea, más ingredientes farmacéuticos activos que no sean opioides, en especial no puede contener antagonistas de los opioides .

En otra forma de realización preferida de la presente invención la composición farmacéutica puede contener una mezcla de una combinación de uno o más opioides (agonistas de los opioides) y uno o más antagonistas de los opioides. De preferencia sólo puede incluirse una combinación de un opioide y un antagonista de los opioides . Algunas mezclas o combinaciones conocidas de los agonistas opioideos y un antagonistas de los opioides son, por ejemplo, las combinaciones de pentazocina y naloxona, tilidina y naloxona y morfina y naloxona (véase por ejemplo EP 1 810 678 Al o US 2007/ 053698) .

En otra forma de realización preferida de la presente invención la composición farmacéutica contiene de preferencia un ingrediente farmacéutico activo que es un opioide (agonista opioideo) y, si se considera aplicable, otro ingrediente farmacéutico activo, que no es un opioide.

Mezcla polimérica El término mezcla polimérica en el sentido de la presente invención significa la mezcla de i) 40 - 95% por peso, con base en el peso en seco de la mezcla polimérico, de al menos un polímero o copolímero de vinilo esencialmente neutral insoluble en agua, y ii) 5 - 60% por peso, con base en el peso en seco de la mezcla polimérica, de al menos un polímero o copolímero aniónico, que es insoluble en un medio amortiguado debajo de un pH de 4.0 y soluble al menos en un rango de un pH 7.0 a pH 8.0.

El compuesto neutral celulósico, que también es un polímero presente en la capa de recubrimiento, no está calculado como parte de esta mezcla polimérica pero se calcula de forma separada en relación con el peso en seco de esta mezcla polimérica. El emulsionante presente en la capa de recubrimiento también se calcula con base en el peso en seco de los compuestos i) y ii) de la mezcla polimérica sin el polímero neutral celulósico.

Lubricantes inertes no porosos La capa de recubrimiento puede contener además 110 a 250, de preferencia 140 - 220% por peso, calculado en peso en seco de la mezcla polimérica, de un lubricante inerte no poroso .

Los lubricantes (a veces también conocidos como deslizante) son sustancias farmacéuticamente aceptables que ayudan a evitar la aglomeración de polímeros durante el proceso de recubrimiento.

Los lubricantes porosos como los polvos de sílice no son apropiados para los propósitos de la presente invención. Las estructuras porosas tienen la posibilidad de causar efectos capilares que promuevan la penetración mejorada del recubrimiento mediante medios de etanol alcohólicos acuosos de forma respectiva.

Inerte significa que el lubricante normalmente no interactúa de forma química con otras sustancias y no es soluble o es poco soluble en agua y/ o etanol. Que no es soluble o es poco soluble significa más de 10 partes por peso del solvente requeridas por 1 parte por peso del soluto. Además, los lubricantes inertes no porosos no tienen una influencia esencial en la temperatura de transición vitrea de la mezcla polimérica del recubrimiento.

Los lubricantes como el monoestearato de glicerol (GMS) , que no pueden aplicarse en cantidades suficientes a la capa de recubrimiento para resistirse a los medios acuosos que contienen etanol son en sí inapropiados en el sentido de la invención. Por lo tanto, el monoestearato de glicerol (GMS) no es inerte en el sentido de la invención.

El lubricante inerte no poroso puede ser un componente de sílice recubierto, un pigmento o un compuesto de estearato.

El lubricante inerte puede ser el estearato de Ca o Mg. El lubricante inerte puede ser Ti02.

El lubricante inerte no poroso más preferido es el talco.

Fórmulas farmacéuticas resistentes al etanol Las fórmulas farmacéuticas resistentes al etanol son fórmulas con cinética liberada que no se ven afectadas de manera significativa en la presencia de etanol. La resistencia al etanol puede ser un requerimiento importante de registro en un futuro cercano. Los recubrimientos farmacéuticos convencionales, en particular en pildoras, no son lo suficientemente resistentes al alcohol. De forma sorprendente, se descubrió que los recubrimientos que combinan una material de película insoluble y una soluble proporcionan una mayor resistencia al alcohol.

Una fórmula resistente al etanol o a veces también llamada fórmula dura se define al comparar la información de liberación in-vitro de la prueba en un pH 1.2 y/ o pH 6.8 en un medio libre de alcohol y medios equivalentes que contengan 40% de etanol (véanse los detalles adjuntos) y que mantengan una diferencia en los perfiles de liberación de menos de 15% si la liberación en el medio libre de alcohol es menor a 20% de la dosis total y una diferencia de menos de 30% de diferencia, si la liberación de la dosis total está entre 20% y 80%.

Objeto y logro La presente invención se originó de las formas farmacéuticas de liberación por administración oral. Se pretende que este tipo de forma farmacéutica tenga una mayor y más prolongada liberación del compuesto activo, por lo general durante el pasaje intestinal. Se pretende alcanzar a través de una fórmula apropiada de la forma farmacéutica, que, después de un aumento inicial de la concentración del compuesto activo en el nivel de la sangre, el nivel de la sangre permanezca en el rango óptimo de manera terapéutica durante el mayor tiempo posible. En especial, deberán evitarse muy altas concentraciones del compuesto activo en el nivel de la sangre, lo cual puede tener efectos tóxicos.

En el caso de las fórmulas que retrasan la liberación de formas farmacéuticas órales, deberá tomarse en consideración fundamental la influencia del jugo gástrico y de los jugos intestinales, en particular la resistencia iónica y el pH del medio, en una forma conocida en sí. Existe un problema en que las proporciones ideales asumidas aquí para la liberación del compuesto activo pueden alterarse mediante los hábitos de vida generales, descuido o por el comportamiento adictivo de los pacientes con respecto al uso del etanol o bebidas que contienen etanol . En estos casos, la forma farmacéutica que está diseñada en realidad para un medio acuoso exclusivo se expone de forma adicional a un medio que contiene etanol de mayor o menor concentración.

A causa de la disolución de formas farmacéuticas de liberación retardada en bebidas alcohólicas o que se tomen de forma simultánea o solapada con bebidas alcohólicas, puede ocurrir una aceleración o reducción de velocidad indeseada o hasta crítica de la liberación del compuesto activo. En la mayoría de los casos, la presencia de etanol conlleva a una aceleración de la liberación del ingrediente. Por lo tanto, la aceleración es el mayor problema, mientras que la reducción de velocidad es por lo general menos crítica. Se debe considerar crítica una aceleración o un aumento de más de 30% de la liberación del ingrediente farmacéutico activo en su totalidad a la liberación en % sin la presencia de 40% de etanol .

Como no todos los pacientes están conscientes del riesgo de tomar de forma simultánea una forma farmacéutica de liberación controlada y bebidas que contienen etanol o no siguen o no son capaces de seguir las advertencias, recomendaciones o los consejos apropiados, el objeto es diseñar formas farmacéuticas orales de liberación retrasada de forma que su modo de acción sea afectado en la menor medida posible en presencia del etanol.

La composición farmacéutica de liberación controlada pH dependiente de acuerdo con la invención puede ser usada también para reducir el riesgo de abuso del ingrediente farmacéutico activo incluido mediante la extracción in-vitro usando un medio que contiene etanol antes de la ingestión oral.

El propósito de la presente invención es no estimular, promover o hacer posible de forma expresiva, la ingesta de bebidas que contienen etanol junto con las formas farmacéuticas de liberación retardada, sino aliviar o evitar las posibles consecuencias fatales del abuso intencionado o inadvertido. In-vitro significa que la extracción se lleva a cabo fuera del cuerpo humano, por ejemplo mediante la extracción del opioide al agregar bebidas de alto contenido alcohólico como el whisky o el vodka a la forma de dosis en un vaso.

Debido a que no existe predictibilidad sobre los efectos in-vitro, la presente invención se basa en condiciones in-vitro como bases de medición comprensibles de forma objetiva. Como una condición de prueba severa, se pueden escoger las condiciones in-vitro de acuerdo con el Método 1 USP (canasta), 100 rpm, amortiguado a un pH de 6.8 (Farmacopea Europea) en un medio con y sin la adición de 40% (v/ v) de etanol .

Se resuelve un objeto de la invención cuando la composición farmacéutica de liberación controlada cumple con las siguientes condiciones: bajo condiciones de acuerdo con el Método 1 USP (canasta), 100 rpm amortiguados a un pH de 1.2 por las primeras dos horas o un pH 6.8 (Farmacopea Europea) por el tiempo restante de forma respectiva donde se libera el ingrediente farmacéutico activo en un grado de menos del 20% sin la adición del 40% (v/ v) de etanol, la diferencia en la velocidad de liberación con la adición del 40% (v/ v) de etanol no será más de 15% positivo o negativo del valor de liberación correspondiente sin el 40% (v/ v) de etanol. Por ejemplo, bajo condiciones donde el ingrediente farmacéutico activo se libera a un grado de 18% sin la adición del 40% (v/ v) de etanol, la velocidad de liberación con la adición del 40% (v/ v) de etanol no será diferente a más del 15% positivo o negativo del valor de liberación sin el 40% (v/ v) de etanol, lo que significa que puede estar en el rango de 3 a 33%. bajo condiciones de acuerdo con el Método 1 USP (canasta), 100 rpm amortiguados a un pH de 1.2 por las primeras dos horas o un pH 6.8 (Farmacopea Europea) por el tiempo restante de forma respectiva donde se libera el ingrediente farmacéutico activo en un grado de menos del 20 - 80% sin la adición del 40% (v/ v) de etanol, la diferencia en la velocidad de liberación con la adición del 40% (v/ v) de etanol no será más de 30% positivo o negativo del valor de liberación correspondiente sin el 40% (v/ v) de etanol. Por ejemplo, bajo condiciones donde el ingrediente farmacéutico activo se libera a un grado de 50% sin la adición del 40% (v/ v) de etanol, la velocidad de liberación con la adición del 40% (v/ v) de etanol no será diferente a más del 30% positivo o negativo del valor de liberación sin el 40% (v/ v) de etanol, lo que significa que puede estar en el rango de 20 a 80%.

Una composición farmacéutica de liberación controlada que cumpla esta condición puede considerarse resistente contra la liberación crítica acelerada del compuesto activo por descuido o por comportamiento adictivo de los pacientes con respecto al uso del etanol o bebidas que contienen etanol.

La situación trata de forma esencial el consumo simultáneo o consecutivo de una bebida alcohólica junto con la ingesta de la forma farmacéutica de liberación controlada, de manera que la forma farmacéutica se expone a un fuerte medio que contiene etanol en el estómago o intestino.

Un objeto de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica para opioides que sea resistente contra la influencia del etanol.

Como los opioides se liberarán de preferencia durante un periodo prolongado de tiempo, por ejemplo más de 12 y hasta 16 o 24 horas, hay necesidad de que la composición farmacéutica resistente al etanol, donde el opioide se libera a un grado de 75% o menos de preferencia a un grado de 50 -75%, de mayor preferencia a un grado de 55 - 70%, después de 12 horas en un fluido gástrico simulado con pH de 1.2 (USP) por las primeras 2 horas y un medio amortiguado de pH 6.8 (USP) durante el tiempo restante con o sin la adición de 40% (v/ v) de etanol en el medio.

Otro objeto es la estabilidad de almacenamiento de la composición farmacéutica que deberá mejorarse aun más para estar en el rango de 60 - 100 expresados como el valor f2 (estabilidad de almacenamiento = bien) .

Métodos de medición La medición de la cantidad porcentual del compuesto activo liberado puede llevarse a cabo, por ejemplo, mediante una espectroscopia UV en línea con una longitud de onda apropiada para el compuesto activo respectivo. También es posible la determinación por HPLC. La metodología es familiar para la persona experta en la técnica.

La liberación del compuesto activo se puede determinar de acuerdo con USP, en particular USP 28 - NF23, Capítulo General <711>, Disolución, Aparato 1 (canasta) , Método <724> "Normas de Liberación de Fármacos Generales -Artículos de Liberación Retardada (Recubrimiento Entérico) " ¡se necesita la cita correcta!, Método B (100 rpm, 37°C) , tipo de canasta I, con la siguiente modificación: Las formas farmacéuticas se prueban con un pH de 1.2 para las primeras 2 horas usando un medio de 0.1 N HCl o a un pH de 6.8 usando un amortiguador de fosfato (Farmacopea Europea (EP) ) para el tiempo restante, que corresponde a un medio intestinal artificial. La medición en el medio acuoso que contiene etanol se lleva a cabo usando la cantidad apropiada de 40% (v/ v) de etanol en el medio.

Estabilidad de almacenamiento En general, las sustancias farmacológicas deberían evaluarse bajo condiciones de almacenamiento (con tolerancias apropiadas) que prueban la estabilidad térmica y, si se considera aplicable, su susceptibilidad al moho (Directriz Q1A de la ICH (R2) , 6 de febrero 2003) .

Las condiciones aceleradas para sustancias farmacológicas: 40°C +/- 2°C, 75% RH (humedad relativa) +/-5% RH, contenedores cerrados, periodo de 6 meses. La estabilidad de almacenamiento puede expresarse mediante el llamado factor de similitud f2 o valor f2. El factor de similitud f2 es inversamente proporcional a la distancia promedio al cuadrado entre los dos perfiles de liberación antes y después del almacenamiento. Durante la última década, el cálculo f2 se ha vuelto un método recomendado en varias directrices FDA para la Industria. La persona experta en la técnica tiene conocimiento sobre el proceso de cálculo. Un valor f2 de 100 significa que no hay desviación en la distancia promedio al cuadrado entre los dos perfiles de liberación antes y después del almacenamiento.

La estabilidad de almacenamiento se considera aceptable, cuando la desviación del perfil de liberación antes y después del almacenamiento se expresa de forma similar del valor f2 de 50 o más pero menor a 60. La estabilidad de almacenamiento se considera buena, cuando la desviación del perfil de liberación antes y después del almacenamiento se expresa mediante el valor f2 de 60 a 100. La persona experta en la técnica tiene un buen conocimiento sobre la prueba de la estabilidad de almacenamiento.

Detalles de la Invención La invención tiene que ver con Una composición farmacéutica de liberación controlada pH dependiente, que consta de un núcleo, que consta de al menos un ingrediente farmacéutico activo, que es un opioide, en donde el núcleo se recubre al menos mediante una capa de recubrimiento, que controla la liberación de la composición farmacéutica, en donde la capa de recubrimiento consta de una mezcla polimérica de i) 40 - 95, de preferencia 60 - 95, de mayor preferencia 70 - 90% por peso de al menos un polímero o copolímero de vinilo esencialmente neutral insoluble en agua, con base en el peso en seco de la mezcla polimerica y ii) 5 - 60%, de preferencia 5 - 40, de mayor preferencia 10 - 30% por peso, con base en el peso en seco de la mezcla polimérica, de al menos un polímero o copolímero aniónico, que es insoluble en un medio amortiguado por debajo de un pH de 4.0 y soluble al menos en el rango de un pH de 7.0 a un pH de 8.0. que se caracteriza porque la capa de recubrimiento consta además, contiene- o contiene de forma esencial 110 a 250, de preferencia 140 - 220 % por peso de un lubricante inerte no poroso, 1 a 35% por peso, de preferencia 2 - 30% por peso, de mayor preferencia 5 - 25% por peso de al menos un compuesto neutral celulósico y 1 a 25% por peso, de preferencia 5 - 20% por peso, de mayor preferencia 5 - 15% por peso de al menos un emulsionante cada uno calculado en el peso en seco de la mezcla polimérica. Perfiles de liberación para los opioides La invención proporciona una composición farmacéutica de liberación controlada para opioides, donde el ingrediente activo se libera a un grado de 75% o menos de preferencia a un grado de 50 - 75%, de mayor preferencia a un grado de 55 - 70%, después de 12 horas en el fluido gástrico simulado con pH de 1.2 (USP) para las primeras 2 horas y en un medio amortiguado con pH de 6.8 (USP) para el tiempo restante con o sin la adición de 40% (v/ v) de etanol en el medio.

El núcleo De una manera conocida en sí, los núcleos que contienen ingrediente activo o los núcleos de pildora forman la base para los recubrimientos de (co) olímeros de vinilo. La granulación puede llevarse a cabo en esperas libres de ingrediente activo (gránulos) o pueden producirse pildoras libres de núcleo, o núcleos de pildoras. Primero, se produce un sustrato redondo, que contiene ingrediente activo con o sin un núcleo. Por medio de un proceso de lecho fluidificado, se puede aplicar líquido a pildoras de placebo u otros materiales portadores apropiados, mientras se evapora el solvente o agente de suspensión. De acuerdo con el proceso de preparación, se puede agregar un paso de secado. Se puede repetir el paso de aspersión y el secado posterior varias veces hasta que se aplique en su totalidad la cantidad deseada de ingrediente farmacéutico activo.

El ingrediente activo se introduce por regla en un solvente orgánico o en agua y se mezcla. Para poder garantizar la aspersión satisfactoria de la mezcla, por lo general se necesita formular una mezcla con una viscosidad relativamente baja.

Además del ingrediente activo, la dispersión puede contener más excipientes farmacéuticos: aglutinantes, como- la polivinilpirrolidona (PVP) , agentes de retención de moho, promotor de desintegración, lubricantes, desintegradores, (met) acrilatos, almidón y sus derivados, solubilizantes de azúcar u otros.

Se conocen los procesos de aplicación apropiados, por ejemplo, en Bauer, Lehmann, Osterwald, Rothgang "Überzogene Arzneiformen" [Formas Farmacéuticas Recubiertas] Wissenschaftliche Verlagsgésellschaft mbH Stuttgart, Cap. 7, pp. 165 - 196.

Además, la persona experta en la técnica conoce más detalles mediante libros de texto. Véase por ejemplo: - Voigt, R. (1984) : Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie [Libro de Texto sobre Tecnología Farmacéutica] ; Verlag Chemie einheim - Beerfield Beach/ Florida - Basle.

Sucker, H., Fuchs, P., Speiser, P. : Pharmazeutische Technologie [Tecnología Farmacéutica] , George Thieme Verlag Stuttgart (1991) , en particular los capítulos 15 y 16, pp . 626 - 642.

Gennaro, A., R. (Editor) , Remington's Pharmaceutical Sciences, ack Publishing Co . , Easton Pennsylvania (1985) , Capítulo 88, pp. 1567 - 1573.

- List, P. H. (1982) : Arzneiformenlehre [Teoría de la Forma Farmacéutica] , Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart.

Los núcleos de pildoras pueden ser redondos mediante procesos como una aglomeración de rotor, procesos de precipitación o aspersión, en particular procesos de aspersión de vórtice ultrasónico, para darle un tamaño definido a los núcleos sin recubrir o a los núcleos de pildoras, por ejemplo 50 a 2500 µt?. Esto tiene la ventaja de que todo el volumen del núcleo está disponible para la carga del ingrediente activo. La carga del ingrediente activo entonces puede aumentar en relación con la forma de realización que tiene un núcleo inerte.

Se puede usar un proceso de compactación directa para producir núcleos para mini tabletas.

Además del ingrediente farmacéutico activo, el núcleo consta de excipientes farmacéuticos adicionales: aglutinantes como la celulosa y derivados de la misma, polivinilpirrolidona (PVP) , humectantes, promotores de desintegración, lubricantes, desintegradores, almidón y derivados del mismo, solubilizantes de azúcar u otros.

Capa de recubrimiento que controla la liberación de la composición farmacéutica El núcleo está recubierto al menos por una, de preferencia por una o de mayor preferencia por sólo una capa de recubrimiento, que controla la liberación de la composición farmacéutica. La capa de recubrimiento transmite el efecto de resistencia del perfil de liberación contra los medios acuosos que contienen etanol . La capa de recubrimiento, que controla la liberación de la composición farmacéutica también puede llamarse una capa de recubrimiento exterior porque rodea al núcleo.

La capa de recubrimiento (exterior) controla la liberación de la composición farmacéutica. La capa de recubrimiento transmite el efecto de resistencia del perfil de liberación contra los medios acuosos que contienen etanol.

En el caso de incompatibilidad entre los ingredientes del núcleo y los ingredientes del recubrimiento, se puede aplicar una subcapa aislante entre el núcleo y la capa de recubrimiento (exterior) .

La capa de recubrimiento, que controla la liberación de la composición farmacéutica, puede además cubrir con una capa superior de preferencia hidrosoluble que de manera esencial no tiene influencia sobre las características de liberación.

Después de preparar los núcleos que contienen ingrediente activo o núcleos de pildoras, éstos se llevan a procesos de aspersión con la capa de recubrimiento, de forma que se obtienen los núcleos recubiertos o pildoras recubiertas de forma respectiva. Se prepara el recubrimiento por medio de aplicación por aspersión de una solución orgánica, o de preferencia de dispersiones acuosas. Para la implementación, es vital que se obtengan recubrimientos uniformes, sin porosidades. Es una regla, que se después se sequen las pildoras recubiertas de manera adicional por unos cuantos minutos después de la aplicación en aspersión antes de iniciar el proceso de acondicionamiento. Como regla, los recubrimientos poliméricos que contienen excipientes farmacéuticamente habituales como, por ejemplo, agentes de liberación o plastificantes .

La capa de recubrimiento, que controla la liberación de la composición farmacéutica, puede estar presente en una cantidad de al menos 30% por peso calculado en el peso del núcleo. Se prefiere que el recubrimiento esté presente en una cantidad de 60 - 250, de mayor preferencia 75 - 180% por peso, calculado en el peso del núcleo.

El grosor promedio de la capa de recubrimiento puede estar en un rango de alrededor de 10 - 1000, de preferencia en el rango de 50 - 500 µp?.

Pildoras Recubiertas La composición farmacéutica de liberación controlada puede estar presente en la forma de pildoras recubiertas, mini tabletas o tabletas con un diámetro total promedio de 100 - 5000 µ??, de preferencia 100 a 2000, de mayor preferencia 300 a 1000 µp?.

La composición farmacéutica de liberación controlada de acuerdo con la invención puede estar presente en la forma de pildoras recubiertas con un diámetro total promedio de 100 - 700 µ??, de preferencia por arriba de los 200 µ?? o de más de 500 µ?t?, o en el rango de 250 a 400 µ? .

La composición farmacéutica de liberación controlada de acuerdo con la presente invención puede estar presente en la forma de mini tabletas o tabletas con un diámetro total promedio en el rango de 1400 - 5000 µp?, de preferencia 1500 a 4000, de mayor preferencia 1800 a 3500 µp\.

Cuando las pildoras recubiertas tienen un diámetro total promedio de entre 100 a 700 µ??, de preferencia por arriba de los 200 µp? o de más de 500 µ?? o en el rango de 250 a 400 µp?, la capa de recubrimiento deberá estar presente en una cantidad de al menos 100% del peso calculado en el peso del núcleo.

Cuando las pildoras recubiertas tienen un diámetro total promedio de entre 1400 y 5000 µ??, de preferencia por I* arriba de 2000 µp? o en el rango de 2500 a 3500 µp\, la capa de recubrimiento deberá estar presente en una cantidad de al menos 50% por peso, al menos 100% por peso, al menos 140% por peso, calculado en el peso del núcleo.

Mini tabletas La composición farmacéutica de liberación controlada puede estar presente de preferencia en la forma de mini tabletas recubiertas, donde las mini tabletas tienen un diámetro promedio de 1 a 5 mm.

Polímeros o copolímeros de vinilo esencialmente neutrales insolubles en agua Se entiende que los polímeros o copolímeros de vinilo esencialmente neutrales insolubles en agua son aquellos polímeros o copolímeros que son insolubles en agua sobre todo el rango de pH de 1 a 14 y sólo se hinchan en agua.

Un polímero de vinilo se origina de la polimerización de monómeros con grupos de vinilo como los monómeros (met) acrílicos.

Esencialmente neutral tiene un significado en el que el polímero, si es que contiene, puede tener sólo pequeñas cantidades de grupos iónicos. Aún si hay presencia de pequeñas cantidades de grupos iónicos, el comportamiento físico - químico de dichos polímeros se casi el mismo que el comportamiento físico - químico de los polímeros sin grupos iónicos. Esencialmente neutral significa de manera especial que los polímeros contienen menos de 5, menos de 4, menos de 3, menos de 2 o menos de 1% por peso de residuos monoméricos con grupos laterales aniónicos o catiónicos. De preferencia,, los polímeros o copolímeros de vinilo esencialmente neutrales insolubles en agua no contienen grupos catiónicos. De mayor preferencia los polímeros o copolímeros de vinilo esencialmente neutrales insolubles en agua no contienen ningún grupo iónico en su totalidad y por lo tanto son polímeros de vinilo esencialmente neutrales insolubles en agua (100% neutrales) .

Los polímeros (met) acrílieos especialmente insolubles en agua compuestos por 5 o 10% por peso de residuos monoméricos contienen grupos de amonio cuaternario catiónico, por ejemplo los del tipo Eudragit® RS o Eudragit® RL no son apropiados para los propósitos de la presente invención ya que las composiciones farmacéuticas resultantes no son lo suficientemente resistentes contra la influencia de 40% de etanol.

En general, sólo uno o un tipo de polímero o copolímero de vinilo esencialmente neutral insoluble en agua está presente en la composición farmacéutica. Sin embargo, también es posible, si se considera apropiado, que dos o más polímeros o copolímeros insolubles en agua o tipos de polímeros o copolímeros estén presentes en conjunto o en una mézcla .

Polímeros de vinilo insolubles en agua del tipo de acetato de polivinilo Los polímeros insolubles en agua apropiados son los polímeros o copolímeros del tipo de acetato de polivinilo o derivados del mismo.

Algunos ejemplos de polímeros o copolímeros del tipo de acetato de polivinilo insolubles en agua son el acetato de polivinilo (PVAc, Kollicoat) , copolímero de vinilacetato - vinilpirrolidona (Kollidon® VA64) .

Copolimeros (met) acrílieos insolubles en agua Entre los copolímeros (met) acrílicos insolubles en agua, los copolímeros de metacrilato neutrales o esencialmente neutrales son apropiados para los propósitos de la presente invención.

Copolímeros de (met) acrilato neutrales (tipo EUDRAGIT® NE) Los copolímeros de metacrilato neutrales o esencialmente neutrales constan de al menos hasta cierto grado de más de 95% por peso, en particular a una extensión de al menos 98% por peso, de preferencia hasta una extensión de al menos 99% por peso, en particular hasta una extensión de 99% por peso, de mucha mayor preferencia hasta una extensión de 100% por peso, de monómeros de (met) acrilato con radicales neutrales, en especial los radicales alquilo Ci - a C .

Los monómeros de (met) acrilato apropiados con radicales neutrales son, por ejemplo, el metil metacrilato, etil metacrilato, butil metacrilato, metil acrilato, etil acrilato, butil acrilato. Se da preferencia al metil metacrilato, etil acrilato y metil acrilato.

Los monómeros de metacrilato con radicales aniónicos, por ejemplo el ácido acrílico y/ o el ácido metacrílico, pueden estar presentes en pequeñas cantidades de menos de 5% por peso, de preferencia no más de 2% por peso, de mayor preferencia no más de 1 o 0.05 a 1% por peso.

Los ejemplos apropiados son los copolímeros de (met) acrilato neutrales o virtualmente neutrales compuestos de 20 a 40% por peso de etil acrilato, 60 a 80% por peso de metil metacrilato y 0 o menos de 5% por peso, de preferencia 0 a 2 o 0.05 a 1% por peso de ácido acrílico o ácido metacrílico (EUDRAGIT® NE) .

El EUDRAGIT® NE y el Eudragit® NM son copolímeros compuestos de unidades polimerizadas de radical libre de 30% por peso de etil acrilato y 70% por peso de metil metacrilato.

Un polímero insoluble en agua apropiado es un copolímero compuesto de unidades polimerizadas de radical libre de más de 95 y hasta 100% por peso de ásteres alquilo Ci - a C4 o de ácido metacrílico y menos de 5% por peso de ácido acrílico o metacrílico.

Polímeros aniónicos hidrosolubles Un polímero aniónico soluble en agua en el sentido de la presente invención es un polímero que es insoluble debajo del pH de 5.0 y soluble al menos en el rango de un pH de 7.0 a pH 8.0, de preferencia en el rango de un pH de 6.0 a un pH 8. Om de mayor preferencia soluble en el rango de un pH de 5.5 a pH 8.0 en un medio amortiguado apropiado, de preferencia un medio amortiguado de acuerdo con USP o la normatividad de Farmacopea Europea. La mayoría de los polímeros que son solubles en el rango de un pH de 7.0 a un H 8.0 en un medio acuoso amortiguado apropiado no es soluble en agua pura o agua desmineralizada.

Derivados de celulosa aniónica hidrosolubles Los derivados de celulosa aniónica se basan en una cadena de celulosa natural y modificada de manera química con compuestos aniónicos. El polímero puede estar neutralizado de forma parcial o total, de preferencia con iones alcalinos. Algunos ejemplos de derivados de celulosa aniónica son la acetoftalato de celulosa (CAP) , hidroxi propil metil ftalato de celulosa (HP CP) , carboxi metil celulosa (CMC) , hidroxil propil metil acetosuccinato de celulosa (HPMCAS) o acetosuccionato de celulosa (CAS) .

Copolímeros de (met) acrilato aniónico hidrosolubles Un copolímero de (met) acrilato aniónico hidrosoluble está compuesto por unidades polimerizadas de radical libre de 25 a 95, de preferencia 40 a 95, en particular 60 a 40, % por peso de ésteres alquilo Ci - a C4 polimerizados de radical libre de ácido acrílico o metacrílico y 75 a 5, de preferencia 60 a 5, en particular de 40 a 60, % por peso de monómeros de (met) acrilato que tienen un grupo aniónico.

Las proporciones mencionadas por lo general suman hasta 100% por peso. Sin embargo, también es posible además, sin que esto lleve a problemas o alteraciones de las propiedades esenciales de la invención, que se presenten pequeñas cantidades en la región de hasta 10 o 0 a 10, por ejemplo 1 a 5, % por peso de más monomeros capaces de la copolimerización vinílica, como, por ejemplo, . el hidroxietilmetacrilato o hidroxietil acrilato. Sin embargo, se prefiere que no se presenten más monomeros capaces de la copolimerización vinílica. Se prefiere por lo general que no haya presencia de más monomeros excepto aquellos mencionados de manera explícita en los copolímeros de (met) acrilato aniónico hidrosolubles .

Los ésteres alquilo Ci - a C del ácido acrílico o metacrílico son en particular el metil metacrilato, etil metacrilato, butil metacrilato, metil acrilato, etil acrilato y butil acrilato.

Un monómero de (met) acrilato que tiene un grupo aniónico es, por ejemplo, el ácido acrílico, con preferencia en el ácido metacrílico.

Los copolímeros de (met) acrilato aniónicos apropiados son aquellos compuestos por 40 a 60% por peso de ácido metacrílico y 60 a 40% por peso de metil metacrilato o 60 a 40% por peso de etil acrilato (tipos EUDRAGIT® L o EUDRAGIT® L 100 - 55) .

El EUDRAGIT® L es un copolímero de 50% por peso de metil metacrilato y 50% por peso de ácido metacrílico. El pH del inicio de la liberación del ingrediente activo específico en el jugo intestinal o el fluido intestinal simulado puede establecerse en un pH de 6. O .

El EUDRAGIT® L 100 - 55 es un copolímero de 50% por peso etil acrilato y 50% por peso de ácido metacrílico. El EUDRAGIT® L 30 D - 55 es una dispersión que consta de 30% por peso EUDRAGIT® L 100 - 55. El pH de inicio de la liberación del ingrediente activo específico en el jugo intestinal o en el fluido intestinal simulado puede establecerse en un pH de 5.5.

También se consideran apropiados los copolímeros de (met) acrilatos aniónicos compuestos de 20 a 40% por peso de ácido metacrílico y 80 a 60% por peso de metil metacrilato (EUDRAGIT® tipo S) . El pH del inicio de liberación del ingrediente activo en el jugo intestinal o fluido intestinal simulado puede establecerse en un pH de 7.0.

Los copolímeros de (met) acrilato apropiados son aquellos que constan de 10 a 30% por peso de metil metacrilato, 50 a 70% por peso de metil acrilato y 5 a 15% por peso de ácido acrílico (EUDRAGIT® tipo FS) . El pH del inicio de liberación del ingrediente activo en el jugo intestinal o fluido intestinal simulado puede establecerse en un pH de 7.0.

El EUDRAGIT® FS es un copolímero polimerizado de 25% por peso de metil metacrilato, 65% por peso de metil acrilato y 10% por peso de ácido metacrílico. El EUDRAGIT5' FS 30 D es una dispersión que consta de 30% por peso de EUDRAGIT11 FS.

De manera adicional, se considera apropiado el copolímero que consta de 20 a 34% por peso de ácido metacrílico y/o ácido acrílico 20 a 69% por peso de metil acrilato y 0 a 40% por peso de etil acrilato y/o cuando sea apropiado 0 a 10% por peso de más monómeros capaces de la copolimerización vinílica, con la condición de que la temperatura de transición vitrea del copolímero de acuerdo con ISO 11357 - 2, subsección 3.3.3, no es mayor a 60 °C. Este copolímero de (met) acrilato es apropiado en particular, debido a su buena característica de alargamiento en sus propiedades de rotura, para la compresión de pildoras a tabletas.

De manera adicional, se considera apropiado el copolímero que consta de 20 a 33%, por peso de ácido metacrílico y/ o ácido acrílico, 5 a 30, de preferencia 10 a 28, de preferencia particular 5 a 30% por peso de metil acrilato, y 20 a 40% por peso de etil acrilato, y más de 10 a 30% por peso de butil metacrilato y donde se considere apropiado 0 a 10% por peso de otros monómeros capaces de la copolimerización vinílica, donde las proporciones de los monómeros suman hasta 100% por peso, con la condición de que la temperatura de transición vitrea del copolímero de acuerdo con ISO 11357 - 2, subsección 3.3.3. (punto medio Tmg) , es 55 a 70°C. Los copolímeros de este tipo son apropiados en particular, debido a sus propiedades mecánicas, para comprimir pildoras en tabletas.

El copolímero antes mencionado está compuesto en particular por unidades polimerizadas de radical libre de 20 a 33, de preferencia 25 a 32, de preferencia particular 28 a 31% por peso de ácido metacrílico o ácido acrílico, con preferencia en el ácido metacrílico, 5 a 30, de preferencia 10 a 28, de preferencia particular 15 a 25% por peso de metil acrilato, 20 a 40, de preferencia 25 a 35, de preferencia particular de 18 a 22% por peso de etil acrilato, y más de 10 a 30, de preferencia 15 a 25, de preferencia particular 18 a 22% por peso de butil metacrilato, donde la composición monomérica se elige para que la temperatura de transición vitrea del copolímero sea entre 55 y 70 °C, de preferencia 59 a 66, de preferencia particular 60 a 65°C.

La temperatura de transición vitrea significa en esta conexión en particular la temperatura de punto medio Tmg de acuerdo con ISO 11357 - 2, subsección 3.3.3. Las medidas se llevan a cabo sin plastificantes adicionales, con contenidos monoméricos residuales (REMO) de menos de 100 ppm, con una velocidad de calentamiento de 10 °C/ min y bajo una atmósfera de nitrógeno.

El copolímero consta de preferencia en esencia de 90, 95 o 99 a 100% por peso de forma exclusiva de los mónomeros del ácido metacrílico, metil acrilato, etil acrilato y butil metacrilato en los rangos de las cantidades indicadas arriba.

Sin embargo, es posible, sin que esto sea de manera necesaria un impedimento para las propiedades esenciales, que se encuentren presentes pequeñas cantidades de más monómeros capaces de la copolimerización vinílica adicionales en el rango de 0 a 10, por ejemplo 1 a 5% por peso, como por ejemplo, el metil metacrilato, butil acrilato, hidroxietil metacrilato, vinilpirrolidona, ácido vinilmalónico, estireno, alcohol de vinilo, vinil acetato y/ o derivados de los mismos Preparación de copolímeros de (met) acrilato aniónicos Los copolímeros de (met) acrilato aniónicos se pueden preparar de la forma conocida en sí mediante la polimerización de radical libre de los monómeros (véase, por ejemplo, EP 0 704 207 A2 y EP 0 704 208 A2 ) . El copolímero de acuerdo con la invención puede prepararse en una forma conocida en sí mediante una polimerización por emulsión de radical libre en la fase acuosa en la presencia de, de preferencia, emulsificadores aniónicos, por ejemplo mediante el proceso descrito en DE - C 2 135 073.

Se puede preparar el copolímero mediante proceso convencionales de polimerización de radical libre de manera continua o discontinua (procesos por lote) en la presencia de iniciadores que forman radicales libres y, cuando se considere apropiado, reguladores para ajustar el peso molecular sin diluir, en solución, mediante la polimerización de perla o en emulsión. El peso molecular promedio Mw (peso promedio, determinado por ejemplo al medir la viscosidad de la solución) puede estar por ejemplo en el rango de 80 000 a 1 000 000 (g/ mol) . Se prefiere la polimerización en emulsión en la fase acuosa en la presencia de iniciadores hidrosolubles y emulsionantes (de preferencia aniónicos) .

En el caso de la polimerización a granel, el copolímero puede obtenerse en forma sólida mediante aplastamiento, extrusión, granulación o corte en caliente.

Los copolímeros de (met) acrilato se obtienen de una manera conocida en sí mediante una polimerización de radical libre a granel, por solución, de perla o en emulsión. Deben llevarse a procesamiento hasta un rango de tamaño de partícula de la invención mediante procesos de pulverización, secado y aspersión apropiados. Esto puede llevarse a cabo por simple pulverización de pildoras extrudidas y enfriadas o por corte en caliente.

El uso de polvos puede ser ventajoso en especial en mezclas con otros polvos o líquidos. Los aparatos apropiados para producir polvos son familiares para la persona experta, por ejemplo, los molinos de chorro de aire, los molinos de discos de pasador, los molinos de compartimentos. Es posible cuando se considere apropiado incluir pasos de colado apropiados. Un molino apropiado para grandes cantidades industriales es, por ejemplo, un molino de chorro opuesto (Multi. No. 4200) operado con una presión manométrica de alrededor de 6 baros .

Neutralización parcial Los polímeros aniónicos pueden ser neutralizados en su totalidad o de forma parcial mediante bases. Las bases apropiadas son aquellas mencionadas de manera expresa en EP 0 088 951 A2 o WO 2004/ 096185 o derivable de los mismos. En particular: solución de hidróxido de sodio, solución de hidróxido de potasio (KOH) , hidróxido de amonio o bases orgánicas como, por ejemplo, trietanolamina , carbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, fosfato de trisodio, citrato de trisodio o amoniaco o aminas fisiológicamente tolerables como la trietanolamina o tri (hidroximetil) aminometano. Otras bases orgánicas catiónicas apropiadas son aminoácidos básicos como la histidina, arginina y/ o lisina.

Formas farmacéuticas con. partículas múltiples La composición farmacéutica de liberación controlada de acuerdo con la invención puede tener la forma de pildoras, que se contienen en una forma farmacéutica de partículas múltiples, por ejemplo en la forma de una tableta, comprimida, cápsulas, sobres, tabletas efervescentes o polvos reconstituibles .

Recubrimiento Superior y Subcapas La composición farmacéutica de liberación controlada de acuerdo con la invención puede ser recubierta además con una subcapa y/ o un recubrimiento superior.

Se puede localizar una subcapa entre el núcleo y la capa de recubrimiento que controla la liberación de la sustancia farmacéutica activa (capa de control) . Una subcapa puede tener la función de separar sustancias del núcleo de las sustancias de la capa de control que pueden ser incompatibles entre sí. La subcapa de manera esencial no tiene influencia en las características de liberación. Se prefiere que una subcapa sea de forma esencial hidrosoluble , por ejemplo puede constar de sustancias como la hidroxil propil metil celulosa (HP C) como material formador de película. El grosor promedio de la subcapa de recubrimiento es muy delgado, por ejemplo no más de 15 µp?, de preferencia no más de 10 µp?.

También se prefiere que la capa superior sea esencialmente hidrosoluble. Una capa superior puede tener la función de dar color a la forma farmacéutica o de proteger de la influencia del ambiente por ejemplo del moho durante el almacenamiento. La capa superior puede constar de un aglutinante, por ejemplo un polímero hidrosoluble como un polisacárido o HPMC, o un compuesto de azúcar como la sacarosa. El recubrimiento superior puede contener además excipientes farmacéuticas como pigmentos o lubricantes en pequeñas cantidades. El recubrimiento superior no tiene influencia esencial en las características de liberación.

Las expresiones subcapa y capa superior son muy conocidas por las personas expertas en la técnica.

Proceso para producir una forma farmacéutica de acuerdo con la invención La composición farmacéutica de liberación controlada de, acuerdo con la presente invención puede producirse de una forma conocida en sí mediante procesos comunes de manera farmacéutica tales como la compresión directa, la compresión de gránulos secos, mojados o sinterizados seguido del redondeado, la granulación en seco o mojado o la creación directa de pildoras o mediante polvos aglutinantes (cobertura en polvo) en perlas sin ingrediente activo o en núcleos neutrales (gránulos) o partículas que contengan ingrediente activo y mediante la aplicación del recubrimiento polimérico en un proceso de aspersión o mediante granulación de lecho fluidificado.

Excipientes/ Aditivos Comunes El núcleo puede contener también, además del ingrediente farmacéutico activo, excipientes o aditivos comunes de forma respectiva en una forma conocida para la persona experta en la técnica. Los excipientes adicionales no son fundamentales para la invención.

La capa de recubrimiento puede contener también, además de la mezcla polimérica, el lubricante inerte no poroso, el compuesto neutral celulósico y el emulsificador como ingredientes esenciales, excipientes o aditivos comunes de forma respectiva en una forma conocida para la persona experta en la técnica. Sin embargo, si los excipientes se encuentran en una capa de recubrimiento, siempre son diferentes a los ingredientes esenciales, que son los polímeros o la mezcla polimérica, el lubricante inerte no poroso, el compuesto neutral celulósico y el emulsificador . A diferencia de los ingredientes esenciales, que son los polímeros o la mezcla polimérica, el lubricante inerte no poroso, el compuesto neutral celulósico y el emulsificador, los excipientes adicionales no son fundamentales para la invención. Los excipientes adicionales no contribuyen a efectos inventivos benéficos. De preferencia, la cantidad de excipientes adicionales en la capa de recubrimiento es menos de 5% por peso, de mayor preferencia menos de 2% por peso calculado en el peso en seco de la capa de recubrimiento total . De mayor preferencia no debe haber excipientes adicionales en la capa de recubrimiento.

Los excipientes o aditivos comunes de forma respectiva deberán agregarse sólo en cantidades que no tengan una influencia negativa en la función del núcleo o la capa de recubrimiento exterior de acuerdo con la invención como se divulga en la presente. Como directriz, los excipientes o aditivos comunes pueden usarse por ejemplo en una forma similar o idéntica a los ejemplos de trabajo divulgados en la presente.

Los excipientes comunes en química farmacéutica, en ocasiones también conocidos como aditivos comunes, se agregan a la fórmula de la invención, de preferencia durante la producción de gránulos o polvos. Por supuesto, es siempre necesario que todos los excipientes o aditivos comunes usados sean toxicologicamente aceptables y útiles en particular para medicamentos sin ser un riesgo para los pacientes.

Las cantidades usadas y el uso de excipientes comunes en la química farmacéutica para recubrimientos o revestimientos de medicamentos son familiares para la persona experta. Los ejemplos de posibles excipientes o aditivos comunes en la química farmacéutica son los agentes de liberación, pigmentos, estabilizadores, antioxidantes, formadores de poros, promotores de penetración, agentes glaseados, sustancias aromatizantes o saborizantes . Estos sirven como apoyo para procesar y se pretende que aseguren un proceso de producción reproducible y confiable y una buena estabilidad de almacenamiento a largo plazo o que logren propiedades ventajosas adicionales en la forma farmacéutica. Se agregan a las preparaciones poliméricas antes de procesarlas y pueden influir en la permeabilidad de los recubrimientos, lo que hace posible su uso cuando se considere apropiado como parámetro de control adicional.

Pigmentos : Como ya se estableció, los pigmentos pueden usarse en la capa de recubrimiento en la función de lubricantes inertes no porosos para promover la resistencia contra la influencia del etanol . Si los pigmentos se agregan de manera adicional como excipientes que no contribuyen a la invención, se pueden agregar a la capa superior en la capa de recubrimiento para darle algo de color. Los pigmentos que se usarán para desempeñar la función de lubricantes inertes no porosos en la capa de recubrimiento o como excipientes que no contribuyen a la invención por lo general no son tóxicos y son apropiados para los propósitos farmacéuticos. Con respecto a esto, véase también, por ejemplo: Deutsche Forschungsgemeinschaft , Farbstoffe für Lebensmittel , Harald, Boldt Verlag KG, Boppard (1978) ; Deutsche Lebensmittelrundschau 74, No. 4, p. 156 (1978); Arzneimittelfarbstoffverordnung AmFarbV de 25.08.1980.

Algunos ejemplos de pigmentos son el amarillo anaranjado, laca rojo carmesí, pigmentos de color con base en alúmina y colorantes azoicos, colorantes de ácido sulfónico, amarillo anaranjado S (E110, C.I. 15985, FD&C Amarillo 6), carmín de índigo (E132, C.I. 73015, FD&C Azul 2), tartrazina (E 102, C.I. 19140, FD&C Amarillo 5), Ponceau 4R (E 125, C.I. 16255, FD&C Rojo carmesí A), amarillo de quinoleína (E 104, C.I. 47005, FD&C Amarillo 10), eritrosina (E 127, C.I. 45430, FD&C Rojo 3), azorrubina (E 122, C.I. 14720, FD&C Carmoisina) , amaranto (E 123, C.I. 16185, FD&C Rojo 2), verde ácido brillante (E 142, C.I. 44090, FD&C Verde S) .

Los números E indicados para los pigmentos se relacionan con una numeración EU. Con respecto a esto, véase también "Deutsche Forschungsgemeinschaft , Farbstoffe für Lebensmittel , Harald Boldt Verlag KG, Boppard (1978) ; Deutsche Lebensmittelrundschau 74, No. 4, p. 156 (1978); Arzneimittelfarbstoffverordnung AmFarbV of 25.08.1980. Los números FD&C se relacionan con la aprobación en alimentos, fármacos y cosméticos por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) descrita en: Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos, Centro de Seguridad de Alimentos y Nutrición Aplicada, Oficina de Cosméticos y Colores: Título 21 del Código de Normas Federales - Normas sobre el Color de Aditivos Parte 82, Lista de Colores y Especificaciones Enlistadas de forma Provisional Certificadas (CFR 21 Parte 82) .

Plastificantes Otros aditivos pueden ser los plastificantes . Los plastificantes pueden agregarse a la capa de recubrimiento. Las cantidades usuales son entre 0 y 50, de preferencia 5 a 20, % por peso con base en la mezcla polimérica de la capa de recubrimiento. De preferencia no se agregan plastificantes de manera esencial o en absoluto a la capa de recubrimiento.

Los plastificadores pueden influir en la funcionalidad de la capa polimérica, dependiendo del tipo (lipófilo o hidrófilo) y cantidad agregados. Los plastificadores logran a través de una interacción física con los polímeros una reducción en la temperatura de transición vitrea y promueven la formación de una película, dependiendo de la cantidad agregada. Las sustancias apropiadas por lo general tienen un peso molecular de entre 100 y 20 000 y constan de uno o más grupos hidrófilos en la molécula, por ejemplo, grupos hidroxilo, éster o amino .

Algunos ejemplos de plastificantes apropiados son los citratos, ésteres de glicerol, alquil ftalatos, alquil sebacatos, ésteres de sacarosa, ésteres de sorbitán, dietil sebacato, dibutil sebacato y polietileno glicoles 200 a 12 000. Los plastificantes preferidos son el trietil citrato (TEC) , el acetil trietil citrato (ATEC) y el dibutil sebacato (DBS) . Cabe mencionar de manera adicional que los ésteres que son líquidos por lo general a temperatura ambiente, tales como los citratos, ftalatos, sebacatos o aceite de ricino. Se usa de manera preferida los ésteres de ácido cítrico y ácido sebacínico .

Se puede llevar a cabo la adición de plastificantes a la fórmula en una forma conocida, de forma directa, en una solución acuosa o después de un pre tratamiento térmico de la mezcla. También es posible usar mezclas de plastificantes . Adición de un compuesto neutral celulósico en el recubrimiento La capa de recubrimiento contiene además 1 a 35% por peso, de preferencia 2 - 30% por peso, de mayor preferencia 5 - 25% por peso, calculado en el peso en seco de la mezcla polimérica (compuestos i) y ii) ) , de al menos un compuesto neutral celulósico. El compuesto neutral celulósico es un derivado neural de celulosa y puede ser de preferencia un etil éter o un metil éter de celulosa. De mayor preferencia los compuestos neutrales celulósicos son la hidroxietil celulosa o la hidroxipropilmetil celulosa (HP C) . Adición de emulsificadores en el recubrimiento Los inventores han descubierto que la adición de uno o más emulsificadores en el recubrimiento puede mejorar la resistencia de la composición farmacéutica de forma indirecta. Se supone que la presencia de un detergente en la suspensión de aspersión promueve el proceso de formación de una película para volverse más completa. Una película más completa parece ser más resistente contra la influencia del etanol que una película que se formó sin la presencia de cierta cantidad de un emulsificador en el recubrimiento. Se supone que una película que se formó sin la presencia de ciertas cantidades de un emulsificador en el recubrimiento es un poco más porosa que una película que se formó en la presencia del emulsificador . Por lo tanto, la acción de un emulsificador en el proceso de formación de la película, aunque no se entiende bien, puede ser similar pero no idéntica al efecto de los procesos de curado aplicados a las pildoras recubiertas. También es sorprendente que no parece haber influencia negativa o cambios en el perfil de liberación en sí ni siquiera ante la presencia o ausencia del etanol en el medio.

La composición farmacéutica de liberación controlada de acuerdo con la presente invención puede contener además y por lo tanto 2 a 20% por peso, de preferencia 5 a 15% por peso, calculados en el peso en seco de la mezcla polimérica (compuestos i) y y ii) ) , de al menos un emulsificado , de preferencia un emulsificador no iónico.

De preferencia, le emulsificador es un derivado del polioxietileno de un éster de sorbitán.

Se prefiere todavía más el detergente polioxietileno sorbitán monooleato (polietileno glicol sorbitán monooleato, número de registro CAS 9005 - 65 - 6, por ejemplo Tween® 80) .

Estabilidad de Almacenamiento Mejorada De manera sorprendente no hay influencia alguna en la estabilidad de almacenamiento cuando se usa ya sea sólo el compuesto celulósico o el emulsificador en la composición farmacéutica. En este caso la estabilidad de almacenamiento permanece aceptable, lo que significa que todavía hay lugar para mejorar. Sin embargo, cuando el compuesto celulósico y el emulsificador se usan en conjunto, la estabilidad de almacenamiento se vuelve mucho mejor y puede llamarse excelente .

Uso La composición farmacéutica de liberación controlada pH dependiente de acuerdo con la invención puede usarse para reducir el riesgo de la liberación aumentada del ingrediente farmacéutico activo incluido después de su ingestión oral por el consumo simultáneo o posterior de bebidas que contienen etanol (mal uso) .

La composición farmacéutica de liberación controlada pH dependiente de acuerdo con la invención puede usarse para reducir el riesgo de abuso del ingrediente farmacéutico activo incluido mediante la extracción in-vitro usando un medio que contiene etanol antes de la ingestión oral .

Ejemplos Métodos Fármaco modelo Se condujeron estudios usando naloxona, un antagonista opioideo, como fármaco modelo para opioides. Los opioides se pueden usar en este tipo de ejemplos de la misma forma.

Estudios de Disolución Se somete a pruebas pildoras recubiertas de acuerdo con USP 28 - NF23, Capítulo General <711>, Disolución, para las primeras dos horas en fluido gástrico simulado con pH de 1.2 y después en un medio amortiguado a un pH de 6.8.

Parámetros de la Disolución: Aparato: USP Tipo - 1 (Canasta) RPM: 100/ min.

Temperatura: 37.5 ± 0.5°C Volumen de la disolución: 500 mi.

Volumen de retraimiento: 5 mi de retraimiento de forma manual usando pipeta, sin reabastecer el medio.

Modo de detección: HPLC Medio de disolución 1: Fluido gástrico simulado con pH de 1.2 (Farmacopea Europea = EP) Medio de disolución 2 : f Fluido gástrico simulado con pH de 1.2 (Farmacopea Europea = EP) con 40% (v/ v) de etanol Medio de disolución 3 : Salina amortiguada de fosfato con pH de 6.8 (Farmacopea Europea = EP) Medio de disolución 4: Salina amortiguada de fosfato con pH de 6.8, EP con 40% v/ v de etanol - 0.9 g de KH2P04, 1.8 g de K2HP04 , 7.5 g de NaCl con 540 mi D.M. de agua y 360 mi de alcohol.

Copolimeroa El EUDRAGIT* NE es un copolímero compuesto por unidades polimerizadas de radical libre de 30% por peso de etil acrilato y 70% por peso de metil metacrilato.

El EUDRAGIT8 FS es un copolímero compuesto por unidades polimerizadas de radical libre de 25% por peso de metil metacrilato, 65% por peso de metil acrilato y 10% por peso de ácido metacrílico.

Detalles de la fórmula Los núcleos (esfera de azúcar, gránulos) de 1700 -2000 micrones se cargaron con naloxona en un procesador de lecho fluidificado usando una aspersión de fondo. Se usó polivinil pirrolidona (Kollidon® K25) como aglutinante. Se recubren 900 g de núcleos granulados con 270 g de naloxona unida a 80 g de aglutinante (Kollidon® K25) .

Preparación de la suspensión para recubrir: Las dispersiones EUDRAGIT® se mezclan en un recipiente apropiado agitando de forma suave. Los lubricantes y diferentes polímeros se disuelven o dispersan en agua aplicando altas fuerzas de corte.

La suspensión lubricante se vierte en la dispersión EUDRAGIT® con agitación gentil. La agitación se continúa a lo largo de todo el proceso de recubrimiento.

Proceso de recubrimiento: Las pildoras recubiertas con fármaco se recubrieron con diferentes suspensiones de revestimiento en un aparato de lecho fluidificado bajo condiciones apropiadas, por ejemplo una velocidad de aspersión de aproximadamente 10 - 20g / min de suspensión revestida por kg de núcleo y una temperatura de lecho de aproximadamente 25 - 28°C. Después de recubrir las pildoras, se fluidificaron a 50°C por una hora en un procesador de lecho fluidificado. El talco micronizado se usó como excipiente. Las pildoras recubiertas tienen un diámetro promedio de alrededor de 3000 µ?a.

Estabilidad de Almacenamiento La estabilidad de almacenamiento se considera aceptable, cuando la desviación del perfil de liberación antes y después del almacenamiento se expresa mediante un valor f2 similar a 50 o más pero menor a 60. La estabilidad de almacenamiento se considera buena, cuando la desviación del perfil de liberación antes y después del almacenamiento se expresa mediante un valor f2 de 60 a 100.

Tabla 1: Ejemplos Ej emplo Cl C2 C3 C4 C5 6 Recubrimiento Mezcla polimérica 85 85 85 100 85 85 EUDRAGIT® NE/ 15 15 15 15 . 15 EUDRAGIT® FS [wt . %/ wt . %] Talco [wt . %/mezcla 200 100 200 200 200 200 polimérica] * HPMC [wt. %/mezcla - - - 20 20 20 polimérica] * Tween® 80 10 10 10 [wt . %/mezcla polimérica] * Liberación del ingrediente activo sin/ con 40% de EtOH (v/ v) 2 horas (pH 1.2) 5/ 15 20/ 55 0/ 0 0/ 0 20/ 40 0/ 0 6 horas (pH 6.8) 25/ 50 80/ 100 10/ 25 30/ 70 50/ 70 20/ 25 12 horas (pH 6.8) 80/ 100 100/ 100 60/ 90 80/90 90/ 10 70/ 70 24 horas (pH 6.8) 100/ 100 100/ 100 100/ 100 100/ 100 100/ 100 100/ 100 clasificación Resistencia al etanol Si No Si No Si Si o < 75% de No No No No No Si liberación después de 12 h Estabilidad de Aceptable No Aceptable Buena Aceptable buena almacenamiento (40 °C/ 75% r.h., cerrado), 6 meses >: Ejemplos comparativos. Ejemplo 6 de acuerdo con la invención Etanol / r.h. = humedad relativa hidroxipropilmetil celulosa

Claims (24)

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica de liberación controlada pH dependiente que consta de un núcleo, que consta de al menos un ingrediente farmacéutico activo, que es un opioide, en donde el núcleo se recubre al menos mediante una capa de recubrimiento, que controla la liberación de la composición farmacéutica, en donde la capa de recubrimiento es una mezcla polimérica de i) 40 - 95% por peso, con base en el peso en seco de la mezcla polimérico, de al menos un polímero o copolímero de vinilo esencialmente neutral insoluble en agua, y ii) 5 - 60% por peso, con base en el peso en seco de la mezcla polimérica, de al menos un polímero o copolímero aniónico, que es insoluble en un medio amortiguado debajo de un pH de 4.0 y soluble al menos en un rango de un pH 7.0 a pH 8.0, que se caracteriza porque la capa de recubrimiento puede contener además 110 a 250% por peso de un lubricante inerte no poroso, 1 a 35% por peso de al menos un compuesto neutral celulósico y 1 a 25% por peso de al menos un emulsificador, cada uno calculado en el peso en seco de la mezcla polimérica.

2. Una composición farmacéutica de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 1 que se caracteriza porque el lubricante inerte no poroso es un componente de sílice en capas, un pigmento o un compuesto de estearato.

3. Una composición farmacéutica de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 2 que se caracteriza porque el lubricante inerte es talco.

4. Una composición farmacéutica de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 2 que se caracteriza porque el lubricante inerte es estearato de Ca o Mg.

5. Una composición farmacéutica de liberación controlada de acuerdo una o más reivindicaciones de la 1 a la 4, que se caracteriza porque el polímero de vinilo esencialmente neutral insoluble en agua está compuesto de unidades polimerizadas de radical libre de más de 95 y hasta 100% por peso de ésteres alquilo Cj. - a C4 o de ácido acrílico o metacrílico y menos de 5% por peso de ácido acrílico o metacrílico.

6. Una composición farmacéutica de liberación controlada de acuerdo una o más reivindicaciones de la 1 a la 4, que se caracteriza porque el polímero de vinilo esencialmente neutral insoluble en agua es un polímero o copolímero del tipo polivinil acetato.

7. Una composición farmacéutica de liberación controlada de acuerdo una o más reivindicaciones de la 1 a 6, que se caracteriza porque el polímero aniónico hidrosoluble es un copolímero de (met) acrilato compuesto por unidades polimerizadas de radical libre de 25 a 95% por peso de ésteres alquilo Ci - a C4 de ácido acrílico o metacrílico y 5 a 75% por peso de monómeros de (met) acrilato que tienen un grupo aniónico.

8. Una composición farmacéutica de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 7, caracterizada porque el polímero aniónico hidrosoluble está compuesto por unidades polimerizadas de 10 a 30% por peso de metil metacrilato, 50 - 70% por peso de metil acrilato y 5 a 15% por peso de ácido metacrílico.

9. Una composición farmacéutica de liberación controlada de acuerdo una o más reivindicaciones de la 1 a la 8, que se caracteriza porque el compuesto neutral celulósico es hidroxipropilmetilcelulosa .

10. Una composición farmacéutica de liberación controlada de acuerdo una o más reivindicaciones de la 1 a la 9, que se caracteriza porque el emulsificador es un emulsificador no iónico.

11. Una composición farmacéutica de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 10, que se caracteriza porque el detergente es un derivado del polioxietileno de un éster de sorbitán.

12. Una composición farmacéutica de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 10 u 11, que se caracteriza porque el detergente es un polietoxi sorbitán monooleato .

13. Una composición farmacéutica de liberación controlada de acuerdo una o más reivindicaciones de la 1 a la 12, que se caracteriza porque bajo condiciones in-vitro de acuerdo con USP pala, 100 rpm, amortiguado a un pH de 1.2 por las primeras dos horas o con un pH de 6.8 (Farmacopea Europea) durante el tiempo restante de manera respectiva en un medio con y sin la adición de 40% (v/ v) de etanol, y cuyas propiedades son las siguientes: • cuando se libera el ingrediente farmacéutico activo en un grado de menos del 20% sin la adición del 40% (v/ v) de etanol, la diferencia en la velocidad de liberación con la adición del 40% (v/ v) de etanol no será más de 15% positivo o negativo del valor de liberación correspondiente sin el 40% (v/ v) de etanol. • cuando se libera el ingrediente farmacéutico activo en un grado de 20 - 80% sin la adición del 40% (v/ v) de etanol, la diferencia en la velocidad de liberación con la adición del 40% (v/ v) de etanol no será más de 30% positivo o negativo del valor de liberación correspondiente sin el 40% (v/ v) de etanol.

14. Una composición farmacéutica de liberación controlada de acuerdo una o más reivindicaciones de la 1 a la 13, que- se caracteriza porque el opioide consta de morfina, codeína y tebaína, diamorfina (heroína) , oxicodona, hidrocodona, dihidrocodeína, hidromorfona, oximorfona, nicomorfina, metadona, clorhidrato de acetato de levometadilo (LAAM) , petidina (meperidina) , cetobemidona , propoxifeno, dextropropoxifeno, dextromoramida , bezitramida, piritramida, pentazocina o fenazocina, hidromorfina, hidrocodona, oximorfona, oxicodona, buprenorfina, hidromorfona, levorfanol, tramadol, tilidina, sufentanilo, pentozocina, nalbufina, meptazinol, meperidina o fentanil incluyendo sales farmacéuticamente aceptables, formas de bases libres o ácidos libres o mezclas de dichas sustancias.

15. Una composición farmacéutica de liberación controlada de acuerdo una o más reivindicaciones de la 1 a la 14, que se caracteriza porque tiene la forma de pildoras, que se contienen en una forma farmacéutica de partículas múltiples, por ejemplo en la forma de una tableta, comprimida, cápsulas, sobres, tabletas efervescentes o polvos reconstituibles .

16. Una composición farmacéutica de liberación controlada de acuerdo una o más reivindicaciones de la 1 a la 15, que se caracteriza porque está equipada con una subcapa y/ o recubrimiento superior.

17. Una composición farmacéutica de liberación controlada de acuerdo una o más reivindicaciones de la 1 a la 16, que se caracteriza porque se encuentra presente en forma de pildoras recubiertas con un total de diámetro promedio en el rango de entre 100 y 5000 µ? .

18. Una composición farmacéutica de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 17, que se caracteriza porque las pildoras recubiertas tienen un total de diámetro promedio en el rango de entre 100 y 700 µ??.

19. Una composición farmacéutica de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 17, que se caracteriza porque las pildoras recubiertas tienen un total de diámetro promedio en el rango de entre 1400 y 5000 µp?.

20. Una composición farmacéutica de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 19, que se caracteriza porque la capa de recubrimiento está presente en una cantidad de al menos 50% por peso calculado sobre el peso del núcleo.

21. Una composición farmacéutica de liberación controlada de acuerdo una o más reivindicaciones de la 1 a la 20, que se caracteriza porque el ingrediente activo se libera a un grado de 75% o menos después de 12 horas en un fluido gástrico simulado con pH de 1.3 por las primeras 2 horas y en un medio amortiguado con pH de 6.8 durante el tiempo restante con o sin la adición de 40% de etano (v/ v) en el medio.

22. Un proceso para preparar una composición farmacéutica de liberación controlada de acuerdo con una o más reivindicaciones 1 a 21 mediante compresión directa, la compresión de gránulos secos, mojados o sinterizados seguido del redondeado, la granulación en seco o mojado o la creación directa de pildoras o mediante polvos aglutinantes (cobertura en polvo) en perlas sin ingrediente activo o en núcleos neutrales (gránulos) o partículas que contengan ingrediente activo y mediante la aplicación del recubrimiento polimérico en un proceso de aspersión o mediante granulación de lecho fluidificado .

23. El uso de una composición farmacéutica de liberación controlada de acuerdo con una o más reivindicaciones 1 a 21 para reducir el aumento o reducción de la liberación de un ingrediente farmacéutico activo incluido después de la ingestión oral por el consumo simultáneo o posterior de bebidas que contienen etanol.

24. El uso de una composición farmacéutica de liberación controlada de acuerdo con una o más reivindicaciones 1 a 21 para reducir el riesgo del abuso del ingrediente farmacéutico activo incluido mediante la extracción in-vitro usando un medio que contenga etanol antes de la ingestión oral.