MX2011002976A - Pirrolidina-2-carboxamidas sustituidas. - Google Patents

Pirrolidina-2-carboxamidas sustituidas.

Info

Publication number
MX2011002976A
MX2011002976A MX2011002976A MX2011002976A MX2011002976A MX 2011002976 A MX2011002976 A MX 2011002976A MX 2011002976 A MX2011002976 A MX 2011002976A MX 2011002976 A MX2011002976 A MX 2011002976A MX 2011002976 A MX2011002976 A MX 2011002976A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
phenyl
chloro
fluoro
cyano
pyrrolidine
Prior art date
Application number
MX2011002976A
Other languages
English (en)
Inventor
Jin-Jun Liu
Zhuming Zhang
Jing Zhang
Qingjie Ding
Nan Jiang
Tina Morgan Ross
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of MX2011002976A publication Critical patent/MX2011002976A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring

Abstract

Se proporcionan compuestos de la fórmula (Ver fórmula I) en la que X, Y, R1, R2, R3, R3, R4, R5, R6 y R7 tienen los significados aquí descritos y enantiómeros y sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos. Estos compuestos son útiles como agentes anticancerosos.

Description

PIRROLIDINA-2-CARBOXAMIDAS SUSTITUIDAS Descripción de la Invención La p53 es una proteína supresora tumoral que desempeña un papel central en la protección contra el desarrollo del cáncer. Preserva la integridad celular y previene la propagación de clones dañados de forma irreparable de las células mediante la inducción del paro del crecimiento o apóptosis. A nivel celular, la p53 es un factor de transcripción que puede activar un panel de genes implicados en la regulación del ciclo celular y de la apóptosis. La p53 es un potente inhibidor del ciclo celular, que está estrechamente regulado por el MDM2 a nivel celular. El MDM2 y la p53 forman un bucle de control de realimentación. El MDM2 puede fijar la p53 e inhibir su capacidad de transactivar los genes regulados por la p53. Además, el MDM2 media en la degradación de la p53 dependiente de la ubiquitina. La p53 puede activar la expresión de los genes DM2, incrementando de este modo el nivel celular del MD 2. El bucle de control de realimentación asegura que tanto el MDM2 y como la p53 se mantengan en un nivel bajo en las células de proliferación normal. El MDM2 es además un cofactor del E2F, que desempeña un papel central en la regulación del ciclo celular.
La proporción entre MDM2 y p53 (E2F) se desregula en muchos tipos de cáncer. Los defectos moleculares que aparecen a menudo en el lugar pl6INK4/pl9ARF, por ejemplo, se ha Ref . : 217774 puesto de manifiesto que afectan la degradación de la proteína MDM2. La inhibición de la interacción MDM2-p53 en las células tumorales con el tipo salvaje de p53 debería conducir a la acumulación de la p53, interrupción del ciclo celular y/o apóptosis. Por lo tanto, los antagonistas del MDM2 pueden brindar una nueva estrategia para la terapia del cáncer en forma de agentes individuales o en combinación con un amplio espectro de otras terapias antitumorales . La viabilidad de esta estrategia se ha puesto de manifiesto en el uso de diferentes herramientas macromoleculares para inhibir la interacción de MDM2-p53 (p.ej. anticuerpos, oligonucleótidos antisentido, péptidos) . El MDM2 fija además el E2F a través de un región de fijación conservada en forma de p53 y activa la transcripción dependiente de E2F de la ciclina A, sugiriendo que los antagonistas de MDM2 puede tener efectos en las células mutantes de la p53.
La presente invención proporciona compuestos de la fórmula en la que X se elige entre el grupo formado por H, F, Cl, Br, I, ciano, nitro, etinilo, ciclopropilo, metilo, etilo, isopropilo, vinilo y metoxi; Y es de uno a cuatro restos elegidos con independencia entre el grupo formado por H, F, Cl, Br, I, CN, OH, nitro, alquilo inferior, cicloalquilo, alcoxi inferior, alquenilo inferior, cicloalquenilo, alquinilo inferior, arilo, hetereoarilo, heterociclo, COOR' , OCOR' , CONR'R", NR'COR", NR"S02R' , S02NR'R" y NR'R", en los que R' y R" se eligen con independencia entre H, alquilo inferior sustituido o sin sustituir, cicloalquilo inferior sustituido o sin sustituir, alquenilo inferior sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo inferior sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir o heterociclo sustituido o sin sustituir; y en el caso de que R' y R' ' puedan unirse de modo independiente para formar una estructura cíclica elegida entre cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir o heterociclo sustituido o sin sustituir, entonces uno de Rx y R2 se elige entre el grupo formado por alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alquenilo inferior, alquenilo inferior sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo y cicloalquenilo sustituido y el otro es hidrógeno o alquilo inferior; R3 es H o alquilo inferior; uno de R4 y R5 se elige entre el grupo formado por alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alquenilo inferior, alquenilo inferior sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo y cicloalquenilo sustituido y el otro es hidrógeno; R6 y R7 se eligen entre el grupo formado por (CH2)n-R', (CH2)n-NR'R" , (CH2)n-NR'C0R", (CH2) n-NR' S02R" , (CH2)n-C00H, (CH2)n-COOR' , (CH2)n-CONR'R" , (CH2)n-OR', (CH2)n-SR', (CH2)n-SOR' , (CH2)n-S02R' , (CH2) n-COR' , (CH2)n-S03H, (CH2) n-SONR' R" , (CH2)n-S02NR'R", (CH2CH20)m- (CH2)n-R' , (CH2CH20) m- (CH2) n-0H, (CH2CH20)m- (CH2)n-0R' , (CH2CH20)m- (CH2) n-NR' R" , (CH2CH20)m- (CH2)n-NR'COR", (CH2CH20)m- (CH2)n-NR'S02R", (CH2CH20) m- (CH2) n-C00H, (CH2CH20)m- (CH2)n-COOR' , (CH2CH20) m- (CH2) n-C0NR' R" , (CH2CH20)m- (CH2)n-S02R' , (CH2CH20)m- (CH2) n-C0R' , (CH2CH20)m- (CH2) n-S0NR' R" , (CH2CH20)m- (CH2)n-S02NR'R" , (CH2)P- (CH2CH20)m- (CH2)n-R' , (CH2)P- (CH2CH20)m- (CH2)n-0H, (CH2)P- (CH2CH20)m- (CH2)n-0R' , (CH2)p- (CH2CH20)m- (CH2)n-NR'R", (C¾)p- (CH2CH20)m- (CH2) n-NR' COR" , (CH2)p- (CH2CH20)ra- (CH2)n-NR'S02R" , (CH2)p- (CH2CH20)m- (CH2)n-C00H, (CH2)p- (CH2CH20)m- (CH2)n-COOR' , (CH2) p- (CH2CH20) m- (CH2) n-C0NR' R" , (CH2)p- (CH2CH20)m- (CH2)n-S02R' , (CH2) p- (CH2CH20) m- (CH2) n-COR' , (CH2)p-(CH2CH20)m- (CH2)n-SONR'R" , (CH2)p- (CH2CH20)m- (CH2) n-S02NR' R" , COR' , -SOR' y S02R' , en los que R' y R' ' tienen los significados definidos anteriormente; m, n y p son con independencia un número de 0 a 6 ; y las sales y ásteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Son preferidos los compuestos de la fórmula I que tienen la estructura estereoquímica representada en la fórmula II en la que X se elige entre el grupo formado por H, F, Cl, Br, I, ciano, nitro, etinilo, ciclopropilo, metilo, etilo, isopropilo, vinilo y metoxi; Y es de uno a cuatro restos elegidos con independencia entre el grupo formado por H, F, Cl , Br, I, CN, OH, nitro, alquilo inferior, cicloalquilo, alcoxi inferior, alquenilo inferior, cicloalquenilo, alquinilo inferior, arilo, hetereoarilo, heterociclo, COOR' , OCOR' , CONR'R", NR'COR", NR"S02R' , S02NR'R" y NR'R", en los que R' y R" se eligen con independencia entre H, alquilo inferior sustituido o sin sustituir, cicloalquilo inferior sustituido o sin sustituir, alquenilo inferior sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo inferior sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir y heterociclo sustituido o sin sustituir y en los que R' y R" pueden unirse con independencia para formar una estructura cíclica elegida entre cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir y heterociclo sustituido o sin sustituir; Ri se elige entre el grupo formado por alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alquenilo inferior, alquenilo inferior sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo y cicloalquenilo sustituido; R2 es hidrógeno o alquilo inferior; R3 es H o alquilo inferior; R5 se elige entre el grupo formado por alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alquenilo inferior, alquenilo inferior sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo y cicloalquenilo sustituido; R4 es hidrógeno; R6 y R7 se eligen entre el grupo formado por (CH2)n-R', (CH2)n-NR'R" , (CH2)n-NR'COR", (CH2) n-NR' S02R" , (CH2)n-COOH, (CH2)n-COOR' , (CH2)n-CONR'R", (CH2)n-OR', (CH2)n-SR', (CH2)n-SOR' , (CH2)n-S02R' , (CH2)n-COR', (CH2)n-S03H, (CH2) n-SONR' R" , (CH2)n-S02NR'R" , (CH2CH20)m- (CH2)n-R' , (CH2CH20) m- (CH2) n-0H, (CH2CH20)m- (CH2)n-OR' , (CH2CH20)m- (CH2) n-NR' R" , (CH2CH20)ra- (CH2)n-NR'COR", (CH2CH20)m- (CH2)n-NR'S02R", (CH2CH20) m- (CH2)„-COOH, (CH2CH20)m- (CH2)n-C0OR' , (CH2CH20) m- (CH ) n-CONR' R" , (CH2CH20)m- (CH2)n-S02R' , (CH2CH20)m- (CH2)n-COR' , (CH2CH20)m- (CH2) n-SONR' R" , (CH2CH20)m- (CH2)n-S02NR'R" , (CH2)p- (CH2CH20)m- (CH2)n-R' , (CH2)p- (CH2CH20)m- (CH2)n-OH, (CH2)P- (CH2CH20)m- (CH2)n-OR' , (CH2)p- (CH2CH20)m- (CH2)n-NR'R", (CH2)p- (CH2CH20)m- (CH2)„-NR' COR" , (CH2)P- (CH2CH20)m- (CH2)n-NR'S02R", (CH2) p- (CH2CH20) m- (CH2) n-COOH, (CH2)p- (CH2CH20)m- (CH2)n-COOR' , (CH2)p- (CH2CH20)m- (CH2) n-C0NR' R" , (CH2)p- (CH2CH20)ra- (CH2)n-S02R' , (CH2) p- (CH2CH20) m- (CH2) n-COR' , (CH2)p- (CH2CH20)m- (CH2)n-SONR'R", (CH2)p- (CH2CH20)m- (CH2) n-S02NR' R" , COR' , -SOR' y S02R' , en los que R' y R" tienen los significados definidos anteriormente; m, n y p son con independencia un número de 0 a 6; y las sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos .
Son especialmente preferidos los compuestos de fórmula II en la que: X es F, Cl o Br; Y es uno o dos restos elegidos con independencia entre el grupo formado por H, F, Cl, Br, I, CN, OH, nitro, alquilo inferior, cicloalquilo, alcoxi inferior, alquenilo inferior, cicloalquenilo inferior y alquinilo inferior; Rx se elige entre el grupo formado por alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alquenilo inferior, alquenilo inferior sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo y cicloalquenilo sustituido; R2 es hidrógeno; R3 es H; R5 se elige entre el grupo formado por arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido; R4 es hidrógeno; R6 y R7 se eligen entre el grupo formado por (CH2)n-R', (CH2)n-NR'R", (CH2)n-NR'C0R" , (CH2) n-NR' S02R" , (CH2)n-COOH, (CH2)n-COOR' , (CH2)n-C0NR'R" , (CH2)n-0R\ (CH2)n-SR', (CH2)n-SOR', (CH2)n-S02R' , (CH2)n-COR', (CH2)n-S03H, (CH2) n-S0NR' R" , (CH2)n-S02NR'R", (CH2CH20)m- (CH2)n-R' , (CH2CH20) m- (CH2) n-0H, (CH2CH20)m- (CH2)n-0R' , (CH2CH20)m- (CH2 ) n-NR' R" , (CH2CH20) m-.(CH2) n-NR' COR", (CH2CH20)m- (CH2)n-NR'S02R", (CH2CH20) m- (CH2) n-C00H, (CH2CH20)m- (CH2)n-C00R' , (CH2CH20) m- (CH2) n-CONR' R" , (CH2CH20) ra- (CH2)n-S02R' , (CH2CH20)m- (CH2)n-C0R' , (CH2CH20) m- (CH2) n-SONR' R" , (CH2CH20)m- (CH2)n-S02NR'R", (CH2)p- (CH2CH20)m- (CH2)n-R' , (CH2)p-(CH2CH20)m- (CH2)n-OH, (CH2)P- (CH2CH20)m- (CH2)n-OR' , (CH2)P- (CH2CH20) m- (CH2) n-NR' R" , (CH2) p- (CH2CH20) m- (CH2) n-NR' COR" , (CH2) p-(CH2CH20)m- (CH2)„-NR'S02R", (CH2)p- (CH2CH20)m- (CH2)n-COOH, (CH2)P-(CH2CH20)m- (CH2)n-COOR' , (CH2) p- (CH2CH20) m- (CH2) n-CONR' R" , (CH2)p-(CH2CH20)m- (CH2)n-S02R' , (CH2) p- (CH2CH20) m- (CH2) n-COR' , (CH2)p-(CH2CH20)m- (CH2)n-SONR'R" , (CH2)p- (CH2CH20)m- (CH2) n-S02NR' R" , COR' , -SOR' y S02R' en los que R' y R" se eligen con independencia entre H, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, cicloalquilo inferior, cicloalquilo inferior sustituido, alquenilo inferior, alquenilo inferior sustituido, cicloalquenilo inferior, cicloalquenilo inferior sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo y heterociclo sustituido, y en los que R' y R" pueden unirse también con independencia para formar una estructura cíclica elegida entre cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir y heterociclo sustituido o sin sustituir; m, n y p son con independencia un número de 0 a 6; y las sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos .
Son también preferidos los compuestos de la fórmula II en la que X es F, Cl o Br; Y es un resto monosustituyente elegido entre H y F; y Ri se elige entre el grupo formado por alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alquenilo inferior, alquenilo inferior sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo y cicloalquenilo sustituido.
Otro Ri preferido es un alquilo inferior sustituido elegido entre en el que R8 y R9 son ambos metilo, o están unidos para formar un resto ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo; m es el número 0, 1 ó 2 ; Rn se elige entre hidrógeno, hidroxilo, alquilo inferior, alcoxi inferior, arilo, arilo sustituido, hetereoarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo y heterociclo sustituido, R2 es H; R3 es H; R5 es un fenilo sustituido elegido entre: es F, Cl o Br; V es H o F; R4 es hidrógeno; uno de Re y R7 es hidrógeno y el otro es (CH2)n-R'; n es el número 0 ó 1 y R' se elige entre arilo, arilo sustituido, hetereoarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo y heterociclo sustituido.
Son especialmente preferidos los compuestos elegidos entre el grupo formado por: (2-morfolin-4-il-etil) -amida del ácido rac- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- ( 3 -cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5-(2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, (2-morfolin-4-il-etil) -amida del ácido (2R, 3R, 4R, 5S) -3-(3 -cloro-fenil ) -4 - (4-cloro-fenil) -4-ciano-5 - (2 , 2-dimetil -propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, dimetilamida del ácido rae- (2R, 3R, R, 5S) -3- {3-cloro-fenil) -4- (4 -cloro-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rac- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- ( 3 -cloro-fenil) -4- (4 -cloro- fenil ) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido (2R, 3R, 4R, 5S) -3- ( 3 -cloro-fenil) -4- (4 -cloro- fenil ) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, rae- (2S, 3R, 4R, 5R) -4- ( 3 -cloro- fenil ) -3- (4 -cloro- fenil) -2- (2 , 2 -dimetil-propil) -5- [4- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -piperazina- 1-carbonil] -pirrolidina-3 -carbonitrilo, rae- (2S, 3R, 4R, 5R) -4- ( 3 -cloro- fenil ) -3- (4 -cloro-fenil) -2-(2 , 2 -dimetil-propil) -5- [4- (2-oxo-2-pirrolidin-l-il-etil) -piperazina-l-carbonil] -pirrolidina-3-carbonitrilo, rae- (2S, 3R, 4R, 5R) -4- (3 -cloro-fenil) -3- (4 -cloro- fenil ) -2-(2 , 2 -dimetil -propil ) -5- [4- (2-hidroxi-etil) -piperazina-l-carbonil] -pirrolidina-3 -carbonitrilo, (4-hidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3-(3 -cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil -propil) -pirrolidina-2-carboxílico, (2-pirrolidin-l-il-etil) -amida del ácido rac- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-fenil) -4- (4 -cloro- fenil ) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil -propil ) -pirrolidina-2-carboxílico, (2-piperazin-l-il-etil) -amida del ácido rac- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4 -cloro-fenil) -4-ciano-5- ( 2 , 2 -dimetil -propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico, (S) -2-{ [ (2R,3R,4R,5S) -3- (3 -cloro- fenil ) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -3 -metil -butirato de metilo, ácido (S) -2-{ [ (2R,3R, 4R, 5S) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil-propil ) -pirrolidina-2-carbonil] -amino} -3 -meti1-butírico, (1-hidroximetil-ciclopropilmetil) -amida del ácido rac- (2R,3R,4R,5S)-3- ( 3 -cloro- fenil ) -4- (4 -cloro-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico, (1-hidroximetil-ciclobutilmetil) -amida del ácido rac-(2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5-(2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, (3 , 3-dimetil-butil) -amida del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) pirrolidina-2-carboxílico, (2, 2-dimetil-propil) -amida del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico, (2S, 3R, 4R, 5R) -4- (3-cloro-fenil) -3- (4-cloro-fenil) -2- (2, 2-dimetil-propil) -5- ( (S) -2-hidroximetil-pirrolidina-l-carbonil) pirrolidina-3-carbonitrilo, 2- (3 , 4-dimetoxi-fenil) etilamida del ácido rac- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-fenil) -4 - (4 -cloro- fenil ) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, ( (R) -l-hidroximetil-3 -metil-butil) -amida del ácido (2S, 3S, 4S, 5R) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4 -cloro- fenil ) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico, (3-hidroxi-propil) -amida del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, [2- (cis-2 , 6-dimetil-morfolin-4-il) -etil] -amida del ácido rae- (2R,3S,4R,5S) -3- ( 3 -cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2- carboxílico, (2-ciclopropil-etil) -amida del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) - 3- (3-cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, rae- (3- { [ (2R, 3R, 4R, 5S) -3 - ( 3 -cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -propil) -carbamato de tert-butilo, ( 3 -amino-propil) -amida del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3-cloro-fenil) -4 - (4 -cloro- fenil ) -4 -ciano-5- ( 2 , 2 -dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, [3- (l-acetil-piperidin-4-ilamino) -propil] -amida del ácido rae- (2R,3R,4R,5S) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4 -cloro- fenil ) - 4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico, (3 -hidroxi-propil) -amida del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5-isobutil-pirrolidina-2 -carboxílico, (3 -hidroxi-propil) -amida del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5R) -5- ( 3-cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-3- (2 , 2-dimetil-própil ) -pirrolidina-2 -carboxílico, (3-hidroxi-propil) -amida del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4 -ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -2 -meti1-pirrolidina-2 -carboxílico, ( (S) -3 , 4 -dihidroxi-butil) -amida del ácido rac- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2 -flúor- fenil ) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5 -ciclopentilmetil -pirrolidina-2 -carboxílico, (2-hidroxi-l, 1-dimetil-etil) -amida del ácido rac-(2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2 -fluor-fenil ) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico, (3-hidroxi-2 , 2-dimetil-propil) -amida del ácido rac-(2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2 -fluor-fenil) -4- (4 -cloro- fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico, [2- (2-hidroxi-etoxi) -etil] -amida del ácido rac-(2R, 3S; 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2 -fluor-fenil) -4- (4 -cloro-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico, (2-acetilamino-etil) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) - 3- ( 3 -cloro-2 -fluor-fenil) -4- (4-cloro- fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico, (3-imidazol-l-il-propil) -amida del ácido rac-(2R, 3S, 4R, 5S) -3- ( 3 -cloro-2 -flúor- fenil ) -4- (4 -cloro-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, ( (R) -4-hidroxi-3-metil-butil) -amida del ácido rac-(2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2 - flúor- fenil ) -4- (4 -cloro-fenil ) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, ciclopropilmetoxi -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3-(3 -cloro-2 -fluor-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4 -ciano-5- (2,2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, [2- ( (S) -2 , 2-dimetil- [1,3] dioxolan-4 - il ) -etil] -amida del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3, 5 -bis- (3 -cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4 -ciano-pirrolidina-2 -carboxílico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3, 5-bis- (3 -cloro-fenil ) -4 - (4 -cloro- fenil ) -4-ciano-pirrolidina-2 -carboxílico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rac-(2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-fenil) -4- (4 -cloro-fenil) -4-ciano-5-(1-etil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rac-(2R, 3S, 4R, 5S) -3- ( 3 -cloro-2 -fl or- fenil ) -4- (4 -cloro-fenil) -4-ciano-5- (2, 2 -dimetil-propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido (2R, 3S , 4R, 5S) -3- ( 3 -cloro-2 -fluor-fenil) -4- (4 -cloro-fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimeti1 -propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rac- (2R,3R,4R,5S) -3- ( 3 -cloro-fenil) -4- (4 -cloro- fenil) -4-ciano-5-isobuti1 -pirrolidina-2 -carboxílico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rac- (2R, 3R, 4R, 5R) -3- ( 3 -cloro-fenil) -4- (4 -cloro- fenil ) -4-ciano-5-isobuti1-pirrolidina-2 -carboxílico, ( (S) -3 , -dihidroxi-butil) -amida del ácido rac- (2R, 3R, 4R, 5R) -3- ( 3 -cloro-fenil) -4- (4 -cloro-fenil ) -4-ciano-5- (1-etil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rac- (2R, 3R, 4R) -3- (3 -cloro-fenil) -4- (4 -cloro-fenil) -4-ciano-5, 5-dietil-pirrolidina-2 -carboxílico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rac- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-fenil) -4- (4 -cloro-fenil ) -4-ciano-5-isopropil-pirrolidina-2 -carboxilico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rac- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-fenil) -4- (4 -cloro-fenil) -4-ciano-5-ciclohexil-pi olidina-2 -carboxilico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rac- (2R, 3S, 4R, 5S) -5-tert-butil-3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-fenil ) -4 -ciano-pirrolidina-2 -carboxilico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rac-(2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil-propil ) -pirrolidina-2 -carboxilico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxilico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rac- (2S, 3S, 4R, 5S) -3- ( 3 -cloro-2 -flúor-fenil ) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxilico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rac- (2R, 3S, R, 5S) -4- (4 -bromo-fenil) -3- (3 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil-propil ) -pirrolidina-2 -carboxilico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rac- (2R,3S,4R,5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil) -4- (4-fluor-fenil) -pirrolidina-2-carboxílico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2R,3S,4R,5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-4- (2,4-dicloro-fenil) -5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-4- (2 , 4 -dicloro- fenil ) -5-(2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rac- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- ( 3 -cloro-2 - flúor- fenil) -4- (4-cloro-2-metil-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, ( (S) -3 , 4 -dihidroxi -butil ) -amida del ácido rac-(2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2 - flúor- fenil) -4- (4 -cloro-fenil) -4-ciano- 5 -ciclohexilmetil-pirrolidina-2 -carboxílico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rac- (2S,3S,4R,5S)-3- (3 -cloro-2 - flúor-fenil ) -4- (4 -cloro- fenil) -4-ciano- 5-ciclohexilmetil -pirrolidina-2 -carboxílico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rac- (2R,3S,4R,5S) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-3- (2,3-difluor- enil) -5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido (2R, 3S, 4R, 5S) -4- ( -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-3- (2, 3-difluor-fenil) -5- (2 ,2 -dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rac- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -bromo-2 - flúor-fenil ) -4- (4 -cloro-2 - flúor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido (2R, 3S , 4R, 5S) -3- (3-bromo-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rac-(2R, 3R, 4R, 5S) -4- (4 -cloro-2 -flúor- fenil) -3- (3 -cloro-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido (2R, 3R, 4R, 5S) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -3- (3 -cloro-fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rac- (2R, 3R, 4R, 5S) -4- (4 -cloro-2 -flúor- fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil) -3- (3-fluor-fenil) -pirrolidina-2 -carboxílico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rac- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3 -bromo-fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rac- (2S, 3R, R, 5S) -3- ( 3 -bromo-fenil) -4- (4 -cloro-2 -flúor- fenil ) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida, del ácido rac- (2R, 3R, 4R, 5S) -4- (4 -cloro-2 -flúor-fenil ) -4-ciano-3- (3,4-dicloro-fenil) -5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico, ( ( s ) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-4 - fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxilico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3-cloro-4-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxilico, ( (S) -3 , -dihidroxi-butil) -amida del ácido rac- (2R,3R,4R,5S) -3- (4 -bromo- iofen-2-il) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxilico, ( (R) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rac-(2R, 3R, 4R, 5S) -3- ( 3 -cloro-4 - flúor- fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxí1ico, ( (R) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido (2R, 3R, 4R, 5S) - 3- (3 -cloro-4 -fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5 - (2,2 -dimetil-propil ) - ir olidina-2 -carboxilico, ( (R) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S) -3- ( 3 -cloro-2 -flúor-fenil ) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxilico, ( (R) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxilico, ( (R) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- - - (2R, 3R, 4R, 5S) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -3- (3 -cloro-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil-propil ) -pirrolidina-2 -carboxilico, ( (R) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rac-(2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2 - luor-fenil ) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxilico, ( (R) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S) -3- ( 3 -cloro-fenil) -4- (4 -cloro-fenil) -4 -ciano-5 -(2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S) -3- (3 -cloro-2 - flúor-fenil ) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil ) -4 -ciano-5- (2,2, 3 -trimetil -butil ) -pirrolidina-2 -carboxílico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido (2R, 3S , 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 , 3 -trimetil-butil ) -pirrolidina-2 -carboxílico, ( (R) -3 , 4 -dihidroxi -butil ) -amida del ácido rac-(2R, 3S, 4R, 5S) -3- ( 3 -cloro-2 -flúor-fenil ) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil ) -4 -ciano-5- (2,2, 3 -trimetil -butil ) -pirrolidina-2 -carboxílico, ( (R) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido (2R, 3S, 4R, 5S) - 3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2,2, 3 -trimetil -butil ) -pirrolidina-2 -carboxílico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rac- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- ( 3 -cloro-2 - flúor-fenil ) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4 -ciano-5- (2 , 2-dimetil-but-3-enil) -pirrolidina-2- carboxílico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rac- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2 - fluor-fenil ) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-butil) -pirrolidina-2-carboxílico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S) -3- (3 -cloro-2 - fluor-feni1 ) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2-metil-2-fenil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rac- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-5 -flúor- fenil ) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -3- [5-cloro-2- (2-hidroxi -etoxi ) -fenil] -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil-propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rac-(2R, 3S, 4R, 5S) -4- (4 -cloro-2 - flúor-fenil ) -3- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico, (quinolin-3-ilmetil) -amida del ácido rae (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3 -cloro- fenil) -4- (4 -cloro-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil-propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico, 4-hidroxi-bencilamida del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4 -cloro-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxí1ico, (2-etil-butil) -amida del ácido rae- (2R, 3R, R, 5S) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4 -cloro-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, rac-4-{ [ (2R, 3S,4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carbonil] -amino} -piperidina-l-carboxilato de tert-butilo, sal trifluoracetato de la piperidin-4-ilamida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, (l-metanosulfonilpiperidin-4-il) -amida del ácido rac- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor- fenil) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, (l-metil-carbonil-piperidin-4-il) -amida del ácido rac- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil -propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico, (l-benzoil-piperidin-4-il) -amida del ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2 - fluor- fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, isopropilamida del ácido rac-4-{ [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5-(2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -piperidina-l-carboxílico, [1- (2-hidroxi-2-metil-propil) -lH-pirazol-3-il] -amida del ácido rae- (2R, 3S , 4R, 5S) -3 - ( 3 -cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro- 2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, [1- (2-hidroxi-2-metil-propil) - lH-pirazol -3 -il] -amida del ácido (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico quiral, [1- (2-hidroxi-2-metil-propil) -lH-pirazol-3-il] -amida del ácido (2S, 3R, 4S, 5R) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico quiral, {l- [2-metil-2- ( (R) -1-oxiranilmetoxi) -propil] -lH-pirazol- 3-il}-amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3 - (3 -cloro-2 -fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimetilpropil) -pirrolidina-2-carboxílico, {l- [2- ( (R) -3-amino-2-hidroxi-propoxi) -2-metil-propil] -lH-pirazol-3-il} -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico, (1- {2- [ (R) -2 -hidroxi-3 - ( 3 -hidroxi.-propilamino) -propoxi] -2-metil-propil} -1H- pirazol-3-il) -amida del ácido rac-(2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, (1- {2- [ (R) -2-hidroxi-3- (2-hidroxi-l-hidroximetil-etilamino) -propoxi] -2-metil-propil} -lH-pirazol-3-il) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, {l- [2-metil-2- ( (S) - 1-oxiranilmetoxi ) -propil] -lH-pirazol- 3- il}-amida del ácido rae- (2R, 3S , 4R, 5S) -3 - (3 -cloro-2 -fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimetilpropil) -pirrolidina-2-carboxílico, {l- [2- ( (S) -3-amino-2-hidroxi-propoxi) -2-metil-propil] -lH-pirazol-3-il} -amida del ácido rae- (2R, 3S , 4R, 5S) -3 - (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2,2 -dimetil -propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico, {l- [2- ( (S) -2, 3 -dihidroxi -propoxi) -2-metil-propil] -1H-pirazol-3-il} -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimeti1-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, {l- [2- ( (S) -3-dimetilamino-2-hidroxi-propoxi) -2-metil-propil] -lH-pirazol-3-il) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- ( 2 , 2-dimetil-propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico, - - ácido rac-{ (S) -3- [2- (3- { [ (2R( 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2 -fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carbonil] -amino} -pirazol-l-il) -1, 1-dimetil-etoxi] -2-hidroxi-propilamino} -acético, {l- [2- ( (S) -2-hidroxi-3-metilamino-propoxi) -2-metil-propil] -lH-pirazol-3-il} -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3-(3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5-(2 , 2-dimetil-propil) pirrolidina-2-carboxílico, {l- [2- ( (R) -3-dimetilamino-2-hidroxi-propoxi) -2-metil-propil] -lH-pirazol-3-il) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico, [1- ( (R) -2 , 3-dihidroxi-propil) -lH-pirazol-3-il] -amida del ácido rae- (2R,3R,4R,5S)-3- (3 -cloro- fenil ) -4- (4 -cloro-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico, [1- (2-hidroxi-etil) -lH-pirazol-3-il] -amida del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-fenil ) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico, ( (S) -2 , 3 -dihidroxi-propil) -amida del ácido rac- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-fenil) -4- (4 -cloro-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico, ( (S) -2 , 3 -dihidroxi-propil) -amida del ácido rac- (2S, 3S, 4S, 5R) -3- ( 3 -cloro-fenil) -4- (4 -cloro-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico, [1- ( (R) -2, 2-dimetil- [1, 3 ] dioxolan-4 - ilme il ) -lH-pirazol-3-il] -amida del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- ( 3 -cloro- fenil ) -4-(4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico, 2 -trifluormetil-bencilamida del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-fenil) -4- (4 -cloro-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico, 4- (2-oxo-pirrolidin-l-il) -bencilamida del ácido rac- (2R,3R,4R,5S) -3- (3 -cloro-fenil) -4- (4 -cloro-fenil) -4-ciano-5- (2,2 -dimetil-pro il ) - irrolidina-2 -carboxílico, (tetrahidro-piran-4-ilmetil) -amida del ácido rac- (2R,3R,4R,5S) -3- ( 3 -cloro-fenil) -4- (4 -cloro-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico, (3-hidroxi-2-hidroximetil-propil) -amida del ácido rac- (2R,3R,4R,5S) -3- (3 -cloro-fenil) -4- (4 -cloro-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, [2- (2-amino-etoxi) -etil] -amida del ácido rac- (2R,3R,4R,5S) -3- ( 3 -cloro-feni1) -4- (4 -cloro-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, (3-metanosulfonil-propil) -amida del ácido rac- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-fenil) -4- (4 -cloro-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, (2-metanosulfonil-etil) -amida del ácido rac- (2R, 3R,4R, 5S) -3- ( 3 -cloro-fenil) -4- (4 -cloro-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, rac-4-{ [ ( 2R, 3S , 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2 -flúor- fenil ) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -ciclohexilamino- 1-carboxilato de tert-butilo, sal trifluoracetato de la rac-4- { [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5-(2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -trans-ciclohexilamina, rac-4- { [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -trans-ciclohexil-N-metanosulfonamida, rac-4- { [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2 - flúor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -trans-ciclohexil-N-metanosulfonamida , ¦ rac-4- { [ (2R, 3S,4R, 5S) -3- ( 3 -cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-.fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carbonil] -amino} -trans-ciclohexil - (1 , 1-dioxo) -2 - isotiazolidina, rac-4-{ [ (2R, 3S,4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -trans-ciclohexil-urea , N- [1- (2-hidroxi etil) -piperidin-4-il] amida del ácido rae- (2R,3S,4R,5S) -3- (3 -cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2- carboxílico, amida del ácido rac-4- { [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carbonil] -amino} -piperidina-1-sulfónico, ácido rae-3- {4- [ (2R, 3S, R, 5S) -3 - (3 -cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2 -dimetil-propil) -pirrolidina-2-carbonil] -piperazin-l-il } -acético, rae-3- {4- [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- ( 3 -cloro-2 -flúor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carbonil] -piperazin-l-il} -?,?-bis- (2-metoxi-etil) -acetamida, rae-3- {4- [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carbonil] -piperazin-l-il} -?,?-bis- (2-hidroxi-etil) -acetamida, rae-3- {4- [ (2R, 3S , 4R, 5S) -3- ( 3 -cloro-2 - fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carbonil] -piperazin-l-il} -N- (3 -metoxi-propil ) -acetamida, rac-2-{4- [ (2R, 3S , 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -piperazin-l-il } -acetamida, rae- (2S, 3R, 4S, 5R) -4- (3-cloro-2-fluor-fenil) -3- (4-cloro-2 -fluor-fenil) -2- ( 2 , 2 -dimetil -propil ) -5- [4- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -piperazina-l-carbonil] -pirrolidina-3-carbonitrilo, rac-2-{4- [ (2R, 3S , 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2 -flúor- fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil-propil ) -pirrolidina-2 -carbonil] -piperazin-l-il} -N- [2-((S)-2,2-dimetil- [1,3] dioxolan-4 - il ) -etil] -acetamida, rac-2- {4- [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2 - flúor-fenil) -4- (4-cloro 2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil-propil) -pirrolidina-2-carbonil] -piperazin-l-il} -N- ( (S) -3, 4-dihidroxi-butil) -acetamida, rac-{l- [ (2R, 3S,4R, 5S) -3- (3 -cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carbonil] -piperidin-4 - il } -acetato de metilo, sal clorhidrato del ácido rae- { 1- [ ( 2R, 3S , 4R, 5S) -3 - (3 -cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil ) -pirrolidina-2 -carbonil] -piperidin-4 -il } -acético, rac-2- {l- [ (2R, 3S , 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2 -fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -piperidin-4- il } -acetamida, rac-2- {l- [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carbonil] -piperidin-4 - il } -?,?-bis- (2-hidroxi-etil) -acetamida, rac-2-{l- [ (2R, 3S,4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro 2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carbonil] -piperidin-4-il} -N- (2 -hidroxi-etil ) -N-metil-acetamida, rac-2- {1- [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil-propil ) -pirrolidina-2 -carbonil] -piperidin-4 - il } -N- (2 -hidroxi-propil ) -acetamida, rae- { [ (2R( 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2 -fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2 -dimetil-propil ) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -acetato de tert-butilo, sal trifluoracetato del ácido rae- { [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -acético, carbamoilmetil-amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico, sal trifluoracetato del ácido { [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2,2 -dimetil-propil ) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -acético, rae-3- { [ (2R, 3S,4R, 5S) -3- ( 3 -cloro-2 - flúor- fenil ) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -benzoato de etilo, (3-carbamoil-fenil) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico, rac-3-{ [ (2R,3S,4R,5S) -3- ( 3 -cloro-2 - flúor- fenil ) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carbonil] -amino} -benzoato de tert-butilo, ácido rac-3-{ [ (2R, 3S , 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -benzoico, (3-hidroximetil-fenil) -amida del ácido rac- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- ( 3 -cloro-2 -flúor- fenil ) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, rae- (3- { [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2- flúor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -propil) -carbamato de tert-butilo, (3-amino-propil) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, [3- (aminosulfonil-amino) -propil) -amida del ácido rac- (2R, 3S,4R, 5S) -3- ( 3 -cloro-2 -flúor- fenil ) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico, rac-2-{ [ (2R, 3S,4R, 5S) -3- (3 -cloro-2 -fluor-fenil) -4- (4-cloro-2- flúor-fenil ) -4 -ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carbonil] -amino} -benzoato de tert-butilo, - - rac-4-{ [ (2R,3S,4R,5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carbonil] -amino} -benzoato de tert-butilo, rac-4- { [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- ( 3 -cloro-2 -fluor- fenil ) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil-propil ) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -benzoato de etilo, (2-carbamoil-fenil) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3-(3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5-(2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico, (4-carbamoil-fenil) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico, rac-2-{ [ (2R, 3S,4R, 5S) -3- (3 -cloro-2 - flúor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carbonil] -amino} -benzoato de etilo, ácido rac-4- { [ (2R,3S,4R,5S) -3- (3 -cloro-2- fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2 - fluor-fenil ) -4-ciano-5 - (2 , 2-dimetil-propil ) -pirrolidina-2-carbonil] -amino} -benzoico, ácido rac-2-{ [(2R,3S,4R,5S)-3- ( 3-cloro-2 - flúor- fenil ) -4- (4-cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carbonil] -amino} -benzoico, (3-ciano-fenil) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil ) -pirrolidina-2 -carboxí1ico, (2-hidroxi-2-metil-propil) -amida del ácido rae- - - (2R, 3S, 4R, 5S) -3- ( 3 -cloro-2 - flúor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, rac-3- { [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2-flúor- fenil) -4- (4-cloro-2 -flúor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carbonil] -amino} -benzoato de 2-hidroxi-2-metil-propilo, (3-metanosulfonilamino-fenil) -amida del ácido rac- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2 -flúor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil -propil ) -pirrolidina-2-carboxílico, (lH-tetrazol-5-ilmetil) -amida del ácido rac- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- ( 3 -cloro-2 -flúor-fenil ) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, (3-ureado-propil) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, (3 -metilsulf ñil-fenil ) -amida del ácido rac- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- ( 3 -cloro-2 -flúor-fenil ) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, ( 3 -metanosulfonil-fenil) -amida del ácido rac- (2R, 3S,4R, 5S) -3- ( 3 -cloro-2 - flúor- fenil ) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2- carboxilico, (3-metanosulfinil-fenil) -amida del ácido rac- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxilico, ácido 3-{ [ (2R,3S,4R, 5S) -3- ( 3 -cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2 - fluor-fenil) -4 -ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -benzoico, (3-carbamoil-fenil) -amida del ácido (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5-(2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxilico, [3- (lH-tetrazol-5-il) -fenil] -amida del ácido rac- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2 - flúor- fenil ) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) - -ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxilico, [4- (lH-tetrazol-5-il) -fenil] -amida del ácido rac- (2R, 3S, R, 5S) -3- (3 -cloro-2 - flúor-fenil ) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil-prop.il) -pirrolidina-2 -carboxilico, (4-amino-fenil) -amida del ácido rae- (2R, 3S, R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil ) -pirrolidina-2 -carboxilico, (4-acetilamino-fenil) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxilico, - - rac-2-{ [ (2R, 3S, R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil-propil ) -pirrolidina-2-carbonil] -amino} -tiazol-4-carboxilato de etilo, (l,3-dioxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-5-il) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico, (6-oxo-l, 6-dihidro-piridin-3-il) -amida del ácido rac- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, (6-oxo-l , 6-dihidro-piridin-3-il) -amida del ácido (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, (4-metilsulfanil-fenil) -amida del ácido rac- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, (4-metanosulfonil-fenil) -amida del ácido rac- (2R, 3S,4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dime il-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, 4- { [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carbonil] -araino} -benzoato de tert-butilo, ácido 4- { [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2 -flúor- fenil ) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -benzoico, ácido 4-{ [ (2S,3R,4S,5R) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil -propil ) -pirrolidina-2-carbonil] -amino} -benzoico, (4-carbamoil-fenil) -amida del ácido (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5-(2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxí1ico, (4-carbamoil-fenil) -amida del ácido (2S, 3R, 4S, 5R) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxí1ico, (4 -metanosulfonilamino-fenil) -amida del ácido rac- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- ( 3 -cloro-2 - flúor- fenil ) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pi rolidina-2-carboxílico, (4-trifluor-metanosulfonilamino-fenil) -amida del ácido rae- (2R,3S,4R,5S) -3- ( 3 -cloro-2-fluor-fenil) -4- ( -cloro-2 -fluor- fenil ) -4 -ciano-5 - (2 , 2-dimetil-propil ) -pirrolidina-2 -carboxí1ico, [3- (l-metil-lH-tetrazol-5-il) -fenil] -amida del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -4- (4 -cloro-2-flúor- fenil) -3- ( 3 -cloro-2-metil-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, [3- (2-metil-lH-tetrazol-5-il) -fenil] -amida del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -3- (3 -cloro-2 -metil-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil -propil ) -pirrolidina-2-carboxílico, (6-oxo-l, 6-dihidro-piridin-3-il) -amida del ácido (2S, 3R, 4S, 5R) -3- (3 -cloro-2 -flúor-fenil ) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, [4- (lH-tetrazol-5-il) -fenil] -amida del ácido (2R, 3S, 4R, 5S) -3- ( 3 -cloro-2 - flúor- fenil ) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, [4- (lH-tetrazol-5-il) -fenil] -amida del ácido (2S, 3R, 4S, 5R) -3- (3 -cloro-2 -flúor-fenil ) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico, [4- (2-metil-lH-tetrazol-5-il) -fenil] -amida del ácido rae- (2R,3R,4R,5S)-4- (4 -cloro-2-flúor-fenil ) -3- (3 -cloro-2 -metil-fenil ) -4 -ciano-5 - (2 , 2-dimetil-propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico, [4- (l-metil-lH-tetrazol-5-il) -fenil] -amida del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -3- (3 -cloro-2-metil-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, rae 5- { [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4- - - cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carbonil] -amino} -2-fluor-benzoato de etilo, [3- (lH-tetrazol-5-il) -fenil] -amida del ácido (2R, 3S, 4R, 5S) -3- ( 3 -cloro-2 -fluor-feni1) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxilico, [3- (lH-tetrazol-5-il) -fenil] -amida del ácido (2S, 3R, 4S, 5R) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil -propil ) -pirrolidina-2-carboxilico, (4-carbamoil-3-cloro-fenil) -amida del ácido (2R, 3S, 4R, 5S) -3- ( 3 -cloro-2 - flúor-fenil ) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, [3-cloro-4- (lH-tetrazol-5-il) -fenil] -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, (4-fluor-fenil) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico, (3-fluor-fenil) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, (3-cloro-fenil) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3- - - cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5-(2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico, (4-cloro-fenil) -amida del ácido rae- (2Rf 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5-(2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico, rac-4-{ [ (2R,3S,4R,5S) -3- (3 -cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carbonil] -amino} -2-fluor-benzoato de tert-butilo , (4-etilcarbamoil-3-fluor-fenil) -amida del ácido rac- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2 -flúor-fenil ) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, ácido rac-4-{ [(2R,3S,4R,5S)-3- (3 -cloro-2 - flúor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carbonil] -amino} -2-fluor-benzoico, (6-metoxi-piridin-3-il) -amida del ácido rac- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2 -flúor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico, rae-3- ( { [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2 -fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carbonil] -amino} -metil) -benzoato de metilo, rac-4- ({ [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2-flúor- fenil ) -4- (4-cloro-2- fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) - - - pirrolidina-2-carbonil] -amino} -metil) -benzoato de metilo, (4-cloro-fenil) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5-(2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico, (4-cloro-fenil) -amida del ácido (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico, (4-cloro-fenil) -amida del ácido (2S, 3R, 4S, 5R) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2 - flúor-fenil ) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico, rac-4- { [ (2R, 3S,4R, 5S) -3- (3 -cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -2 -metoxi-benzoato de metilo, ácido rae-3- ( { [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -metil ) -benzoico, ácido rac-4- ({ [ (2R,3S,4R,5S) -3- ( 3 -cloro-2 -flúor-fenil ) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carbonil] -amino} -metil ) -benzoico, (4-acetilamino-fenil) -amida del ácido (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico, (4-acetilamino-fenil) -amida del ácido (2S, 3R, 4S, 5R) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico, - - (4 -metanosulfonil-fenil) -amida del ácido (2R, 3S, 4R, 5S) - 3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxilico, (4-metanosulfonil-fenil) -amida del ácido (2S, 3R, 4S, 5R) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, ácido rae-4- { [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2 - flúor- fenil) -4-(4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -2 -metoxi-benzoico, rae 5-bromo-4- {[ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) - 4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carbonil] -amino} -2 -metoxi -benzoato de metilo, rac-4- { [ (2R, 3S,4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -2 -metil-benzoato de metilo, rac-2-cloro-4- { [ (2R, 3S , 4R, 5S) -3 - (3 -cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -benzoato de metilo, rac-4- { [ (2R, 3S,4R, 5S) -3- (3 -cloro-2 -flúor-fenil) -4- (4-cloro-2- fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carbonil] -amino} -2-trifluormetil-benzoato de metilo, ácido rac-4- { [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2 -flúor- fenil ) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carbonil] -amino} -2-metil-benzoico, ácido rac-2-cloro-4- { [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2 -fluor-fenil) -4- ( -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil -propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -benzoico, [4- (2H- [1, 2 , 4] triazol-3-il) -fenil] -amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S) -3- (3 -cloro-2 - flúor- fenil ) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil -propil ) -pirrolidina-2-carboxílico, [4- (5-OXO-2, 5-dihidro-lH- [1,2,4] tiazol-3-il) -fenil] -amida del ácido rae- (2R, 3S , 4R, 5S) -3 - (3 -cloro-2 -flúor- fenil ) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico, ( (S) -3 , 4 -dihidroxi -butil ) -amida del ácido rac- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (5 -cloro-2 -fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil -propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rac-(2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2 -flúor-feni1) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2-ciclopropil-2-metil-propil) -pirrolidina- 2 -carboxí1ico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido ( 2R, 3S , 4R, 5S) - 3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2-ciclopropil-2-metil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rac- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2 -fluor-fenil) -4- (4-cloro-3-metil-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil-propil) -pirrolidina-2- carboxílico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rac- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2 - fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (tetrahidro-piran-4 - ilmetil ) -pirrolidina-2 -carboxílico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rac-(2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2 -flúor-fenil ) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (1-metil-ciclohexilmetil) -pirrolidina-2 -carboxílico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido (2R, 3S, 4R, 5S) - 3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (1-metil-ciclohexilmetil) -pirrolidina-2 -carboxílico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rac- (2R,3S,4R,5S) -5- (2 -benciloxicarbonil -2 -metil-propi1 ) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-pirrolidina-2 -carboxílico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rac- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2 - fluor-fenil ) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2-metoxicarbonil-2-metil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rac- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2 - fluor-fenil) -4-ciano-5- (3 -hidroxi -2 , 2 -dimeti1-propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido ( 2R, 3S , 4R, 5S) - - - 3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (3-hidroxi-2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxilico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rac-(2R, 3S, 4R, 5S) -3- ( 3 -cloro- 2 - fluor-fenil ) -4- (4 -cloro- 2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dietil-butil) -pirrolidina-2 -carboxilico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rac- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro- 2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2-etil-2-metil-butil) -pirrolidina-2-carboxilico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rac-(2R, 3R, 4R, 5S) -4- (4-cloro-2 , 6 -difluor- fenil ) -3- (3-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil -propil ) -pirrolidina-2 -carboxilico, ( (S) -3 , 4 -dihidroxi -butil ) -amida del ácido rac- (2R, 3R, 4R, 5S) -4- (4-cloro-2 , 5-difluor-fenil) -3- (3-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxilico, ( (S) -3 , 4 -dihidroxi -butil ) -amida del ácido rac- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- ( 3 -cloro- 2 - fluor- fenil ) -4- (4 -cloro- 2 - fluor-fenil) -4-ciano-5- (3 -metoxi-2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxilico, ( (S) -3 , 4 -dihidroxi -butil) -amida del ácido (2R, 3S , 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (3-metoxi-2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico, - - ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rac-(2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2 -fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2-etil-2-hidroximetil-butil) -pirrolidina-2-carboxílico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rac- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2 - flúor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (3-metil-oxetan-3-ilmetil) -pirrolidina-2-carboxílico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rac-(2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2 -flúor-fenil ) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (3-etil-oxetan-3-ilmetil) -pirrolidina-2 -carboxílico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rac-(2R, 3S, 4R, 5S) -3- ( 3 -cloro-2 -flúor-fenil ) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (1-hidroximetil-ciclopropilmetil) -pirrolidina-2 -carboxílico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido (2R, 3S , 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (1-hidroximetil-ciclopropilmetil) -pirrolidina-2-carboxílico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (1-hidroximetil-ciclobutilmetil) -pirrolidina-2 -carboxílico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido (2R, 3S , 4R, 5S) - - - 3- (3 -cloro-2 -fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (1-hidroximetil-ciclobutilmetil) -pirrolidina-2-carboxílico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rac-(2R, 3S, 4R, 5S) -3- ( 3 -cloro-2 -fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (4-hidroxi-2 , 2-dimetil-butil) -pirrolidina-2 -carboxilico, ( (S) -3 , 4 -dihidroxi-butil) -amida del ácido ( 2R, 3S , 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (4-hidroxi-2 , 2-dimetil-butil) -pirrolidina-2-carboxílico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rac- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (l-hidroximetil-ciclohex-3-enilmetil) -pirrolidina-2-carboxílico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rac- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2 - fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (1-hidroximetil-ciclohexilmetil) -pirrolidina-2 -carboxilico, ( (S) -3 , 4 -dihidroxi-butil) -amida del ácido rac- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2 - fluor- fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- [4- (2-hidroxi-etoxi) -2 , 2 -dimetil -butil] -pirrolidina-2 -carboxilico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rac- (2R, 3S, 4R, 5S) -5- (4-azido-2 , 2 -dimetil-butil ) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-pirrolidina-2-carboxilico, - - ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rac-(2R, 3S, 4R, 5S) -5- (4-amino-2 , 2-dimetil-butil) -3- (3 -cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rac- (2R, 3S, 4R, 5S) -5- (4 -acetilamino-2 , 2-dimetil-butil) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4 -ciano-pirrolidina-2 -carboxílico, ( (S) -3 , -dihidroxi-butil) -amida del ácido rac-(2R, 3S, 4R, 5S) -3- ( 3 -cloro-2 - flúor-fenil ) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (4 -metanosulfonilamino-2 , 2-dimetil-butil) -pirrolidina-2 -carboxílico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S) -5- (4 -benzoilamino-2 , 2-dimetil-butil) -3 - (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-pirrolidina-2 -carboxílico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rac- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- [2-metil-2- (5-metil-furan-2-il) -propil] -pirrolidina-2-carboxílico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rac- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- [3- (4-metoxi-fenil) -2 , 2-dimetil-propil] -pirrolidina-2 -carboxílico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- - - (2R, 3S, 4R, 5S) -5- [2- (1-bencil-l, 2,3, 6 -tetrahidro-piridin-4 -il) -2-metil-propil] -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-pirrolidina-2 -carboxilico, ( (S) -3 , 4 -dihidroxi -butil ) -amida del ácido rac-(2R, 3S, 4R, 5S) -5- [2- (l-bencil-piperidin-4-il) -2-metil-propil] -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-pirrolidina-2 -carboxilico, ( (S) -3 , 4 -dihidroxi -butil) -amida del ácido rac-(2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2 - flúor-fenil ) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- [2- (3 , 6-dihidro-2H-piran-4-il) -2-metil-propil] -pirrolidina-2 -carboxílico, ( (S) -3 , 4 -dihidroxi-butil) -amida del ácido rac- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- [2-metil-2- (tetrahidro-piran-4-il) -propil] -pirrolidina-2 -carboxílico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-4-metil-pentil) -amida del ácido rac- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2 -flúor-fenil ) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (3-hidroxi-2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-4-metil-pentil) -amida del ácido (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (3-hidroxi-2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-4-metil-pentil) -amida del ácido rac- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2 - flúor-fenil ) -4- (4-cloro-2-fluor- - - fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil -propil ) -pirrolidina-2-carboxilico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-4-metil-pentil) -amida del ácido (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2 - flúor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-4-metil-pentil) -amida del ácido rac-(2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (1-metil-ciclohexilmetil) -pirrolidina-2 -carboxílico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-4-metil-pentil) -amida del ácido (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (1-metil-ciclohexilmetil) -pirrolidina-2 -carboxílico, rae- (2S , 3R, 4S , 5R) -4- (3 -cloro-2-flúor- fenil) -3- (4-cloro- 2 -flúor-fenil) -2- (2 , 2-dimetil-propil) -5- (3-hidroxi-azetidina-l-carbonil ) -pirrolidina-3-carbonitrilo, [1- (2-hidroxi-2-metil-propil) -lH-pirazol-3-il] -amida del ácido rae- (2R,3S,4R,5S) -3- (3 -cloro-2 -fluor-fenil) -4- (4-cloro-2 - fl or- fenil ) -4-ciano-5- (3-hidroxi-2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, [1- (2-hidroxi-2-metil-propil) -lH-pirazol-3 -il] -amida del ácido (2R,3S,4R,5S) -3- (3 -cloro-2 -fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2-flúor-fenil) -4-ciano-5- (3-hidroxi-2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, [1- (2-hidroxi-2-metil-propil) -lH-pirazol-3-il] -amida del ácido rae- (2R,3S,4R,5S) -3- ( 3-cloro-2 -fluor-fenil) -4- (4-cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (4-hidroxi-2 , 2-dimetil-butil) -pirrolidina-2-carboxílico, [1- (2-hidroxi-2-metil-propil) -lH-pirazol-3-il] -amida del ácido (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2-fluor- fenil ) -4 -ciano-5- (4-hidroxi-2 , 2-dimetil-butil ) -pi rolidina-2 -carboxílico, amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico, rae-6- { [ (2R, 3S,4R, 5S) -3- (3 -cloro-2-flúor-fenil ) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4 -ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carbonil] -amino} -nicotinato de metilo, rac-6-{ [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2-flúor-fenil ) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4 -ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carbonil] -amino} -N- (2-hidroxi-l, 1-dimetil-etil) -nicotinamida, (6-acetilamino-piridin-3-il) -amida del ácido rac- (2R,3S,4R,5S) -3- ( 3 -cloro-2 -flúor- fenil ) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4 -ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, (l-metil-2-oxo-l, 2-dihidro-piridin-4-il) -amida del ácido rae- (2R, 3S,4R,5S)-3- (3 -cloro-2-flúor- fenil ) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil ) -4 -ciano- 5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 - - - carboxílico, (l-metil-2-oxo-l, 2 -dihidro-piridin-4 - il ) -amida del ácido (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2 -fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico, [5- ( (S) -1, 2-dihidroxi-etil) -pirazin-2-il] -amida del ácido rae- (2R,3S,4R,5S) -3- ( 3 -cloro-2 - flúor-fenil ) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, (l-metil-2-oxo-l, 2-dihidro-piridin-4-il) -amida del ácido rae- (2R, 3S, R, 5S) -3- (3 -cloro-2 -fluor-fenil) -4- (4-cloro-2 -fluor-fenil) -4 -ciano-5 - (4 -hidroxi -2 , 2 -dimetil -butil ) -pirrolidina-2 -carboxílico, rae-5- { [ (2R, 3S,4R, 5S) -3- (3 -cloro-2 -fluor-fenil) -4- (4-cloro-2 -fluor-fenil) -4 -ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -furano-2 -carboxilato de metilo, ácido rae-5- { [(2R,3S,4R,5S)-3- (3 -cloro-2 -fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4 -ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carbonil] -amino} -furano-2-carboxílico, amida del ácido rac-5- { [ (2R, 3S , 4R, 5S) -3 - ( 3 -cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2- fluor-fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -furano-2-carboxílico, (6-cloro-piridazin-3-il) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2 - fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxilico, (2-metil-piridin-3-il) -amida del ácido rac-(2R,3S, R, 5S) -3- ( 3 -cloro-2 -fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil -propil ) -pirrolidina-2 -carboxilico, [4- (2-hidroxi-etoxi) -fenil] -amida del ácido rac-(2R, 3S, 4R, 5S) -3- ( 3 -cloro-2 - fluor-fenil ) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxilico, [4- (2-hidroxi-etoxi) -fenil] -amida del ácido (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2 - flúor- fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxilico, rac-5-{ [ (2R, 3S,4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dime il-propil) -pirrolidina-2-carbonil] -amino} -tiofeno-2-carboxilato de metilo, ácido rac-5- {[ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -tiofeno-2-carboxílico, ácido 5-{ [ (2R, 3S,4R, 5S) -3- (3 -cloro-2 - fluor-fenil ) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -tiofeno-2-carboxílico, (2-metoxi-piridin-4-il) -amida del ácido rac- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, (2-hidroxi-piridin-4-il) -amida del ácido rac- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, (4-acetil-fenil) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5-(2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, [4- (2-bromo-acetil) -fenil] -amida del ácido rac-(2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2 - fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico, [4- (2-dimetilamino-acetil) -fenil] -amida del ácido rac- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2 - flúor- fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, ácido rae- (5- {[ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) - 4 - (4 -cloro-2 - flúor-fenil ) -4 -ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil ) -pirrolidina-2-carbonil] -amino} -4H- [l,2,4]triazol-3-il) -acético, ácido rae- (3- { [(2R,3S,4R,5S)-3- (3 -cloro-2 -flúor-fenil) - - (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4 -ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) - - - pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -pirazol-l-il) -acético, (lH-imidazol-4-ilmetil) -amida del ácido rac- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro- 2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil -propil ) -pirrolidina-2-carboxílico, rae- (2S, 3R, 4S, 5R) -4- ( 3 -cloro-2-fluor-fenil) -3- (4-cloro-2-fluor-fenil) -2- (2 , 2 -dimetil -propil ) -5- (2-oxa-6-aza-espiro [3,3] heptano- 6 -carbonil) -pirrolidina-3-carbonitrilo, ácido rac-1- [(2R,3S,4R,5S)-3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil -propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -azetidina- 3 -carboxílico, (2- [1, 2 , 3] triazol-l-il-etil) -amida del ácido rac- (2R,3S,4R,5S) -3- ( 3 -cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil -propil) -pirrolidina-2-carboxílico, (l-carbamoilmetil-lH-pirazol-3-il) -amida del ácido rac- (2R, 3S, R, 5S) -3- (3 -cloro-2 - fluor-fenil ) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil -propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico, [1- (2-hidroxi-2-metil-propil) -lH-pirazol-3-il] -amida del ácido rae- (2R,3R,4R,5S) -3- (3 -cloro- fenil ) -4- (4 -cloro- fenil) -4-ciano-5- (2, 2 -dimetil -propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico, (3-metanosulfonilamino-propil) -amida del ácido rac- (2R,3R,4R,5S) -3- ( 3 -cloro- fenil ) -4- (4 -cloro- fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil -propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico, - - {l- [2- ( (S) -3-dimetilamino-2-hidroxi-propoxi) -2-metil-propil] -lH-pirazol-3-il} -amida del ácido (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5-(2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico quiral, {l- [2- ( (S) -3-dimetilamino-2-hidroxi-propoxi) -2-metil-propil] -lH-pirazol-3-il} -amida del ácido (2S, 3R, 4S, 5R) -3- (3-cloro-2 -fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico quiral, ácido rac-l-{ [ (2R, 3S,4R, 5S) -3- (3 -cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -ciclopropano-carboxílico, [1- (4-hidroxi-piperidin-4-ilmetil) -lH-pirazol-3-il] -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dime il-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, (2-acetil-tiofen-3-il) -amida del ácido rac- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- ( 3 -cloro-2 - flúor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico, (2-carbamoil-tiofen-3-il) -amida del ácido rac- (2R,3S,4R,5S) -3- ( 3 -cloro-2 - flúor-fenil ) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil-propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico, [1- ( (S) -3-dimetilamino-2-hidroxi-propil) -lH-pirazol-3-il] -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor- - - fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, ácido rae-4- { [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4-(4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (1-metil-ciclohexilmetil) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -benzoico, rac-4-{ [(2R,3S,4R,5S) -3- (5-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2- flúor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carbonil] -amino} -benzoato de metilo, ácido rae-4- { [(2R,3S,4R,5S)-3- (5 -cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carbonil] -amino} -benzoico, rac-4-{ [(2R,3R,4R,5S) -3- (3-cloro-4-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -benzoato de metilo, ácido rac-4-{ [ (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3-cloro-4-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -flúor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -benzoico, rae-4- { [ (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3 -bromo-fenil) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -benzoato de metilo, ácido rac-4-{ [ (2R, 3R,4R, 5S) -3- ( 3 -bromo- fenil ) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carbonil] -amino} -benzoico, rac-4- { [ (2R, 3S,4R, 5S) -3- (3 -cloro-2 -fluor-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2- - - carbonil] -amino} -benzoato de metilo, ácido rac-4- { [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4-(4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2, 2 -dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -benzoico, rac-4- { [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (1-metil-ciclohexilmetil) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -benzoato de metilo y ácido rae- [4- (3-{ [ (2R, 3S,4R, 5S) -3- (3 -cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -pirazol - 1- ilmetil ) -4-hidroxi-piperidin-l-il] -acético .
En la descripción, cuando se indique, los diversos grupos pueden estar sustituidos por 1-5 o, con preferencia, 1-3 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, dioxo-alquileno inferior (formando p.ej. un resto benzodioxilo) , halógeno, hidroxi, CN, CF3, NH2, N(H, alquilo inferior), N(alquilo inferior)2, aminocarbonilo, carboxi, N02, alcoxi inferior, tio-alcoxi inferior, alquilsufonilo inferior, aminosulfonilo, (alquilo inferior) -carbonilo, (alquilo inferior) -carboniloxi , (alcoxi inferior) -carbonilo, (alquilo inferior) -carbonil-NH, fluor-alquilo inferior, fluor-alcoxi inferior, (alcoxi inferior) -carbonil-alcoxi inferior, carboxi-alcoxi inferior, carbamoil-alcoxi inferior, hidroxi-alcoxi inferior, NH2-alcoxi inferior, N(H, alquilo - - inferior) -alcoxi inferior, (alquilo inferior) 2-alcoxi inferior, (alquilo inferior) -1-oxiranil- (alcoxi inferior) -alquilo inferior, 2-oxo-pirrolidin-l-ilo, ( 1 , 1 -dioxo) -2 -isotiazolidina, 3- (alquilo inferior) -sulfinilo, un anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, un anillo arilo sustituido o sin sustituir, un anillo heteroarilo sustituido o sin sustituir, (trifluor-alquilo inferior) -sulfonilamino-arilo, (alquilo inferior) -sulfonilaminocarbonilo, (alquilo inferior) -sulfonilaminocarbonil-arilo, hidroxicarbamoil -fenilo, benciloxi-alcoxi inferior, (amino mono- o disustituido por alquilo inferior) -sulfonilo y alquilo inferior que puede estar opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxi, NH2, N(H, alquilo inferior) o (alquilo inferior) 2. Los sustituyentes preferidos de los anillos cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y heterociclo son halógeno, alcoxi inferior, alquilo inferior, hidroxicarbonilo, carboxi, carboxi-alcoxi inferior, oxo y CN. LOs sustituyentes preferidos del alquilo son alcoxi y (alquilo inferior) 2.
El término "alquilo" indica restos hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada, que tienen de 1 a 20 átomos de carbono, incluidos los restos que tienen de 1 a 7 átomos de carbono. En ciertas formas de ejecución, los sustituyentes alquilo pueden ser sustituyentes alquilo inferior. El término "alquilo inferior" indica restos alquilo que tienen de 1 a 6 - - átomos de carbono, y en ciertas formas de ejecución de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de restos alquilo incluyen, pero no se limitan a: metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo y s-pentilo.
Tal como se emplea aquí, "cicloalquilo" indica cualquier sistema monocíclico o policíclico estable, que consta solamente de átomos de carbono, dichos anillos son saturados, y el término "cicloalquenilo" indica cualquier sistema monocíclico o policíclico estable, que consta solamente de átomos de carbono, pero por lo menos uno de los anillos está parcialmente insaturado. "Cicloalquilo" se emplea aquí con preferencia para indicar de 3 a 10 átomos de carbono y "cicloalquenilo" de 5 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, adamantilo, ciclooctilo, bicicloalquilo, incluidos los biciclooctanos tales como el [2.2.2] biciclooctano o [3.3.0] biciclooctano, los biciclononanos tales como el [4.3.0] biciclononario y los biciclodecanos tales como el [4.4.0] biciclodecano (decalina) o los compuestos espiro. Los ejemplos de cicloalquenilo incluyen, pero no se limitan a: ciclopentenilo o ciclohexenilo .
El término "alquenilo" tal como se emplea aquí indica un resto hidrocarburo alifático insaturado, de cadena lineal o ramificada, que contiene un doble enlace y tiene de 2 a 6 - - átomos de carbono, con preferencia de 2 a 4. Los ejemplos de tales restos "alquenilo" son el vinilo, etenilo, alilo, isopropenilo, 1-propenilo, 2-metil-l-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2 -etil - 1-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 4-metil-3-pentenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo y 5-hexenilo.
El término "alquinilo" se emplea aquí para indicar un resto hidrocarburo alifático insaturado, de cadena lineal o ramificada, que contiene un triple enlace y tiene de 2 a 6 átomos de carbono, con preferencia de 2 a 4. Los ejemplos de tales restos "alquinilo" son el etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 1-hexinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo y 5-hexinilo.
El término "halógeno" empleado en las definiciones indica flúor, cloro, bromo o yodo, con preferencia flúor y cloro .
"Arilo" indica un resto hidrocarburo carbocíclico aromático monovalente, monocíclico o bicíclico, con preferencia un sistema de anillo aromático de 6-10 eslabones. Los restos arilo preferidos incluyen, pero no se limitan a: fenilo, naftilo, tolilo y xililo. Si el grupo arilo es bicíclico, entonces un grupo preferido es el 1 , 3 -dioxo-2 , 3 -dihidro-lH-isoindol-5-ilo.
- - "Heteroarilo" significa un hidrocarburo aromático mono-o bicíclico, de 5 a 10 eslabones, en el que de 1 a 4 , con preferencia de 1 a 3 átomos de carbono se han reemplazado por heteroátomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Los restos heteroarilo preferidos incluyen, pero no se limitan a: tienilo, furilo, indolilo, pirrolilo, piridinilo, pirazinilo, oxazolilo, tiazolilo, quinolinilo, pirimidinilo, imidazol, triazolilo sustituido o sin sustituir y tetrazolilo sustituido o sin sustituir.
En el caso de que el arilo o heteroarilo sean bicíclicos, se entiende que uno anillo puede ser arilo y el otro heteroarilo, pudiendo ambos estar sustituidos o sin sustituir. En el caso de sistemas bicíclicos, los dos anillos pueden estar fusionados (p.ej. el naftilo) o unidos mediante un enlace simple (p.ej. el bifenilo) .
"Heterociclo" o "anillo heterocíclico" significa un resto hidrocarburo no aromático, mono- o bicíclico, de 5 a 10 eslabones, con preferencia de 5 a 8 eslabones, sustituido o sin sustituir, en el que de 1 a 3 átomos de carbono se han reemplazado por un heteroátomo elegido entre átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos incluyen al pirrolidin-2-ilo; pirrolidin- 3 - ilo ; piperidinilo; morfolin-4-ilo; y similares, que, a su vez, pueden estar sustituidos. "Heteroátomo" significa un átomo elegido entre N, 0 y S.
"Alcoxi, alcoxilo o alcoxi inferior" indica cualquiera de los anteriores restos alquilo inferior unidos a un átomo de oxígeno. Los restos alcoxi inferior típicos incluyen al metoxi, etoxi, isopropoxi o propoxi, butiloxi y similares. Están también incluidos dentro del significado de alcoxi las cadenas laterales alcoxi múltiples, p.ej. etoxi-etoxi, metoxi-etoxi , metoxi-etoxi-etoxi y similares y las cadenas laterales alcoxi sustituidas, p.ej., dimetilamino-etoxi , dietilamino-etoxi , dimetoxi-fosforil-metoxi y similares.
"Farmacéuticamente aceptable", por ejemplo vehículo, excipiente, etc. farmacéuticamente aceptable, significa que es farmacológicamente aceptable y sustancialmente no tóxico para el sujeto, al que se administra un compuesto particular.
"Sal farmacéuticamente aceptable" indica las sales convencionales de adición de ácido o de adición de base, que conservan la eficacia y las propiedades biológicas de los compuestos de la presente invención y se han formado con los ácidos orgánicos o inorgánicos o las bases orgánicas o inorgánicas adecuados y no tóxicos. Los ejemplos de sales de adición de ácido incluyen a las derivadas de ácidos inorgánicos, tales como el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico, el ácido yodhídrico, el ácido sulfúrico, el ácido sulfámico, el ácido fosfórico y el ácido nítrico y las derivadas de ácidos orgánicos, tales como el ácido p-toluenosulfónico, el ácido salicílico, el ácido metanosulfónico, el ácido oxálico, el ácido succínico, el - - ácido cítrico, el ácido málico, el ácido láctico, el ácido fumárico, el ácido trifluoracético y similares. Los ejemplos de sales de adición de base incluyen a las derivadas de hidróxidos amónico, potásico, sódico y amónico cuaternario, por ejemplo el hidróxido de tetrametilamonio . La modificación química de un compuesto farmacéutico (es decir, un fármaco) para formar una sal es un técnica que los químicos farmacéuticos conocen perfectamente y aplican cuando desean obtener compuestos con una mejor estabilidad física y química, mejor carácter higroscópico, mejor fluidez y solubilidad; véase p.ej., Ansel y col., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6a ed. , 1995) en las pp. 196 y 1456-1457.
Los compuestos de la fórmula I así como sus sales tienen por lo menos un átomo de carbono asimétrico y pueden estar presentes en forma de mezclas racémicas o de estereoisómeros diferentes. Los diversos isómeros pueden aislarse por métodos separativos ya conocidos, p.ej. por cromatografía.
Los compuestos aquí descritos y representados mediante la fórmula I pueden presentar tautomería o isomería estructural. Se pretende que la invención abarque a todas las formas tautómeras o isómeras estructurales de estos compuestos y a las mezclas de tales formas y no está limitada a una cualquiera de las formas tautómeras o isómeras estructurales representadas mediante la anterior fórmula I. - - Los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento o control de los trastornos proliferativos celulares, en particular para trastornos oncológicos. Estos compuestos y las formulaciones que contienen tales compuestos pueden ser útiles para el tratamiento o control de tumores sólidos, por ejemplo tumores de mama, colon, pulmón o próstata .
Por consiguiente, en otra forma de ejecución de la presente invención se proporcionan compuestos de la fórmula I y de la II para el uso como medicamentos, en especial para el uso como medicamentos destinados al tratamiento del cáncer, más en particular de tumores sólidos y de modo muy especial para de tumores de mama, de colon, de pulmón y de próstata.
Una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la presente invención indica una cantidad de compuesto que es efectiva para prevenir, aliviar o mejorar los síntomas de la enfermedad o prolongar la supervivencia del sujeto que está siendo tratado. La determinación de las cantidades terapéuticamente efectivas incumbe a los expertos.
La cantidad o dosis terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con esta invención puede variar dentro de amplios límites y puede determinarse de una manera conocida en la técnica. Tales dosis serán ajustadas a los requerimientos individuales en cada caso en particular incluyendo el o los compuestos específicos a administrar, la - - vía de administración, la enfermedad a tratar, además del paciente a tratar. En general, en el caso de la administración oral o parenteral a un adulto de un peso aproximado de 70 kg, puede ser apropiada una dosis diaria entre 10 mg y 10.000 mg, preferiblemente entre 200 mg y 1.000 mg, aunque el límite superior puede rebasarse, si se considera indicado. La dosis diaria puede administrarse como dosis única o dividirse en dosis menores y, en caso de administración parenteral, puede darse en forma de infusión continua.
Las formulaciones de la presente invención incluyen a las que son idóneas para la administración oral, nasal, tópica (incluidas la bucal y sublingual), rectal, vaginal y/o parenteral . Las formulaciones pueden presentarse de modo conveniente en una forma de dosificación unitaria y pueden fabricarse por métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia. La cantidad de ingrediente activo, que puede combinarse con un material vehículo/excipiente para producir una forma de dosificación unitaria, puede variar en función del hospedante a tratar así como del modo concreto de administración. La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con un material vehículo para producir una forma de dosificación unitaria será en general aquella que cantidad de un compuesto de la fórmula I que produzca el efecto terapéutico. En general, aparte del uno por ciento, esta cantidad se situará entre el 1 por ciento y el noventa y cinco por ciento de ingrediente activo, con preferencia entre el 5 por ciento al 70 por ciento, con preferencia especial entre el 10 por ciento y el 30 por ciento.
Los métodos para fabricar estas formulaciones o composiciones incluyen la puesta en contacto y asociación de un compuesto de la presente invención y un vehículo y, opciónalmente uno o más ingredientes adicionales. En general, las formulaciones se fabrican por asociación uniforme e íntima de un compuesto de la presente invención con vehículos líquidos, o con vehículos sólidos finamente divididos, o con ambos, después, si fuera necesario, por moldeo del producto.
Las formulaciones de la invención idóneas para la administración oral pueden presentarse en forma de cápsulas, sellos, bolsitas, pildoras, tabletas, comprimidos (empleando una base aromatizada, habitualmente de sucrosa y acacia o tragacanto), polvos, gránulos, o en forma de solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, o en forma de emulsión de aceite-en-agua o de agua-en-aceite , o en forma de elixir o jarabe, o en forma de pastillas (empleando una base inerte, por ejemplo gelatina y glicerina o sucrosa y acacia) y/o en forma de colutorios y similares, cada uno de los cuales contendrá una cantidad predeterminada de un compuesto de la presente invención en calidad de ingrediente activo. Un compuesto de la presente invención puede administrarse - - también en forma de bolo, electuario o pasta.
La "cantidad eficaz" indica una cantidad que es eficaz para prevenir, aliviar o mejorar los síntomas o la enfermedad o para prolongar la supervivencia del sujeto tratado.
La "IC50" indica la concentración de un compuesto particular que se requiere para inhibir en un 50% una actividad específica medida. La IC50 puede determinarse, entre otros, del modo que se describe a continuación.
La presente invención proporciona métodos para la síntesis de la pirrolidina-2 -carboxamida . Los compuestos de la invención pueden obtenerse por procedimientos ya conocidos de la técnica. Los procesos idóneos para sintetizar estos compuestos se describen en los ejemplos.
Los compuestos de esta invención pueden sintetizarse con arreglo a los siguientes esquemas generales. La transformación clave es una cicloadición [2+3] convergente de la amina II y con la olefina activada III para generar los compuestos p irrol i dina - 3 - carboni tri lo IV en de una manera estereoselectiva y eficaz.
Los materiales de partida son productos comerciales o compuestos que pueden sintetizarse por métodos que los expertos en química orgánica conocen bien. Las obtenciones de los compuestos intermedios - - II y III se ilustran en los esquemas 1 y 2. En general, un aldehido o una cetona apropiadamente seleccionados se pueden hacer reaccionar con el éster de tert-butilo de la glicina o con el éster de metilo de la glicina para generar la imina II y se utilizan como productos en bruto (esquema de reacción 1) .
Reactivos y condiciones: R es tert-butilo o metilo (1) si Rl o R2 es H, CH2C12, temperatura ambiente, durante una noche; (2) si Rl y R2 no sonH, etanol, 100°C, 48 h; Esquema de reacción 1 Se puede obtener un compuesto intermedio de la fórmula III por condensación catalizada con una base de un fenil-acetonitrilo apropiadamente sustituido y un aldehido. La reacción se efectúa de modo muy estereoselectivo, siendo el isómero Z (cis) el producto principal o exclusivo.
III Reactivos y condiciones: si R5 es H, NaOH acuoso, iPrOH, temperatura ambiente, 5 o NaOMe, MeOH, 50°C, 3 h - - Esquema de reacción 2 Tal como se ilustra en el esquema de reacción 3, se puede obtener la pirrolidina de la fórmula IV a partir de los compuestos intermedios II y III mediante una cicloadición 1,3-dipolar convergente con un ácido de Lewis, AgF y t r i e t i 1 amina . Las reacciones de cicloadición [2 + 3] de a zome t ina - i 1 idas 1,3-dipolares con dipol aróf i los olefínicos permiten obtener un anillo pirrolidina y se han descrito en procedimientos ya publicados, véase p.ej . Jorgensen, K.A. y col. (Org. Lett . vol . 1_, n° 21, 4569-4572, 2005) , Grigg, R. y col. (Tetrahedron vol. 4_8, n° 47, 10431-10442, 1992 ; Tetrahedron vol. 5_8, 1719-1737, 2002) , Schreiber, S.L. y col. (J. Am . Chem . Soc . 125, 10174-10175, 2003) y Carretero, J.C. y col. (Tetrahedron 6_3_, 6587-6602, 2007) . A continuación se convierte el compuesto IV en el ácido V que puede dar lugar a la formación de amidas por reacción con varias aminas empleando HATU como reactivo de condensación, obteniéndose los compuestos de la fórmula I. La formación de amida a partir del compuesto V para obtener I puede realizarse también en otras condiciones, empleando EDCI y HOBt o cloruro de oxalilo como reactivo de condensación para activar el ácido V.
- - Reactivos y condiciones: a. AgF, NEt3, CH2C12 o C1CH2CH2C1, t.amb., 18 h; b. 1) si R es tert-butilo, H2S04 conc; o TFA, CH2C12, t.amb., 18 h; o 2) si R es metüo, NaOH o LiOH, H20 y MeOH y THF, t.amb., 18 h; c. HNRgR7, HATU, iPr2NEt, CH2C12, t.amb., 18 h Esquema de reacción 3 El proceso según el esquema de reacción 3 constituye otra forma de ejecución de la presente invención.
Se obtienen los compuestos pirrolidina I, IV, V inicialmente en forma de mezcla racémica, que puede separarse en sus componentes quirales aplicando una cromatografía de superfluido quiral (SFC) o HPLC quiral o cromatografía de columna quiral. Por ejemplo, la mezcla racémica de los compuestos la y la' puede resolverse fácilmente en los - - enantiómeros ópticamente puros o quirales enriquecidos por separación mediante cromatografía de superfluidos quirales (SFC) (esquema de reacción 4) . mezcla racémica quiral quiral Esquema de reacción 4 Ej emplos Los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse con arreglo a técnicas ya conocidas. Los siguientes ejemplos y referencias se facilitan para una mejor comprensión de la presente invención, cuyo verdadero alcance se define en las reivindicaciones anexas.
Ejemplo la .
Obtención del compuesto intermedio [3, 3-dimetil-but- (E) -ilidenoamino] -acetato de tert-butilo P.M. = 213.32 C12H23 02 Se agita a t.amb. durante una noche una mezcla de éster de tert-butilo de la glicina (Alfa) (2.71 g, 20.0 mmoles) y 3 , 3-dimetil-butiraldehído (Alfa) (2.21 g, 21.0 mmoles) en CH2C12 (50 mi) . Se concentra la mezcla reaccionante y se seca el residuo con vacío, obteniéndose el [3 , 3-dimetil-but- (E) -ilidenoamino] -acetato de tert-butilo (4.29 g, 100%) en forma de aceite incoloro, que se emplea para el paso siguiente sin más purificación.
Ejemplo Ib Obtención del compuesto intermedio (Z) -3 - (3 -cloro-fenil) -2- (4-cloro-fenil) -acrilonitrilo Método A A una solución de cianuro de 4 -clorobencilo (5.62 g, 4.00 mmoles) y 3 -cloro-benzaldehido (Aldrich) (6.06 g, 4.00 mmoles) en iPrOH (250 mi) se le añade por goteo a t.amb. NaOH 4 N (5 mi) y se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 10 min, formándose una suspensión blanca. Se filtra el sólido, se lava con agua e iPrOH y se seca durante una noche con vacío, obteniéndose el (Z) -3- (3-cloro-fenil) -2- (4-cloro-fenil) -acrilonitrilo (9.33 g, 85.1%) en forma de polvo blanco, que se emplea para el paso siguiente sin más purificación .
Método B A una solución de cianuro de 4-clorobencilo (Aldrich) (4.5 g, 30 mmoles) y 3-cloro-benzaldehído (Aldrich) (4 g, 29 mmoles) en metanol (150 mi) se le añade lentamente una solución tnetanólica (Aldrich, 25 % en peso) de metóxido sódico (10 mi, 44 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante y se agita a 50 °C durante 3 h. La mezcla se enturbia, se enfría a temperatura ambiente y se filtra. Se lava el precipitado blanco con agua, metanol frío y se seca con vacío, obteniéndose el primer lote del producto deseado (5.5 g) . Se concentra el líquido filtrado, se diluye con agua, se neutraliza con una solución acuosa de HCl hasta pH 7 y se extrae con acetato de etilo. Se separa la fase orgánica, se seca con MgS04 y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc/hexanos = 1/20, después 1/10), obteniéndose el segundo lote del producto deseado (1.6 g) . Se reúnen los dos lotes, obteniéndose el (Z) -3- (3-cloro-fenil) -2- (4 -cloro-fenil) -acrilonitrilo en forma de polvo blanco (7.1 g, 88%).
EM-HR (ES+) m/z calculado para el Ci5H9Cl2N [M+] 273.0112, hallado = 273.0113.
Ejemplo le Obtención del compuesto intermedio rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo P.M. = 487.5 C27H32CI2 2O2 A una solución de [3 , 3-dimetil-but- (E) - ilidenoamino] -acetato de tert-butilo (4.26 g, 20.00 mmoles) y (Z)-3-(3-cloro-fenil) -2- (4-cloro-fenil) -acrilonitrilo (5.48 g, 20.00 mmoles) en C1CH2CH2C1 (100 mi) se le añade la trietilamina (4.2 g, 40.00 mmoles) y AgF (2.53 g, 20.00 mmoles) en una porción. Se agita la mezcla a t.amb. durante una noche. Se trata la mezcla con una solución acuosa saturada de NH4C1 y se extrae con CH2C12. Se separa la fase orgánica, se filtra a través de Celite y se seca con Na2S04. Se separa la mezcla y se concentra. Se tritura el residuo con EtOAc y n-hexano, se recoge el precipitado por filtración, se concentran las aguas madres y se siguen purificando por cromatografía de columna flash (Si02, EtOAc del 1 al 20% en hexanos) , obteniéndose el rae- (2R, 3R,4R, 5S) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo (6.65 g, 68.2%; EM-HR (ES+) m/z calculado para el C27H32C12 202 + H [(M+H)+] = 487.1914, hallado = 487.1910) y el rae- (2R, 3R, 4R, 5R) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxilato de tert-butilo (0.86 g, 8.8%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C27H32CI2 2O2 + H [(M+H)+] = 487.1914, hallado = 487.1910).
Ejemplo Id Obtención del compuesto intermedio ácido rac-(2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-fenil ) -4- (4-cloro-fenil) -4 -ciano-5 -(2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico P.M. = 431.4 C23H24C12 202 Se agita a t.amb. durante 2 h una solución del rac-(2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4 -ciano-5 -(2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxilato de tert-butilo (3.78 g, 7.75 mmoles) en H2S04 conc . (20 mi). Se vierte la mezcla sobre hielo y se extrae con EtOAc . Se separa la fase orgánica, se seca con Na2S0 y se concentra. Se tritura el residuo con EtOAc y n-hexano, se recoge el precipitado por filtración y se lava con éter, obteniéndose el ácido rac-(2R, 3R, 4R, 5S) -3- ( 3 -cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4 -ciano-5 -(2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico (3.60 g, 100%) en forma de sólido blanco, que se emplea para el paso siguiente sin más purificación: EM-HR (ES+) m/z calculado para el C23H24C12N202 + H [(M+H)+] = 431.1288, hallado = 431.1287.
Ejemplo le Obtención de la (2-morfolin-4-il-etil) -amida del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico P.M. = 543.5 C29H36CI2 4O2 Se agita a t.amb. durante una noche una mezcla de ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico (61.0 mg, 0.14 mmoles) , 2-morfolin-4-il-etilamina (36.0 mg, 0.28 mmoles) , hexafluorfosfato de 2- (7-azabenzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio (HATU, 106.0 mg, 0.28 mmoles) e iPr2NEt (38.8 mg, 0.30 mmoles) en CH2C12 (2 mi). Se diluye la mezcla con CHC12 y se lava con agua, salmuera. Se separa la fase orgánica, se filtra y se seca con Na2S0 . Se concentra la mezcla y se purifica por cromatografía de columna flash a través de Si02 (EtOAc del 20 al 100% en hexános) , obteniéndose la (2-morfolin-4-il-etil) -amida del ácido rac- (2R,3R,4R,5S) -3- ( 3 -cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico (60.5 mg, 86.4%) en forma de sólido blanco amorfo.
EM-HR (ES+) m/z calculado para el + H [(M+H)+] = 543.2288, hallado = 523.2284.
Ejemplo lf Obtención de la (2-morfolin-4-il-etil) -amida del ácido (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5-(2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico P.M. = 543.5 C29H36Cl2 402 Se sigue separando el producto racémico anterior (ejemplo le, 45 mg) por cromatografía SFC en columna quiral obteniéndose la (2-morfolin-4-il-etil) -amida del ácido (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5-(2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico (13.1 mg, 29.1%) y la (2 -morfolin-4 -il-etil) -amida del ácido (2S,3S,4S,5R) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5-(2 , 2 -dimetilpropil ) -pirrolidina-2 -carboxílico (14.6 mg, 32.4%) .
Ejemplo 2 Obtención de la dimetilamida del ácido (2R,3R,4R,5S) -3- (3 -cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico ?.?. = 458.4 C25H29CI2 3O2 De manera similar al método descrito en el ejemplo le, se hace reaccionar a t.amb. durante una noche el ácido rac-(2R,3R,4R,5S) -3- ( 3 -cloro- fenil ) -4- (4 - cloro-fenil) -4-ciano-5-(2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico (61.0 mg, 0.14 mmoles) , obtenido en el ejemplo Id, con dimetilamina (1.0 M en THF, 2 mi) , HATU (106.0 mg, 0.28 mmoles) e iPr2NEt (38.8 mg, 0.30 mmoles) en CH2C12 (2 mi) , obteniéndose la dimetilamida del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4 -cloro- fenil ) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico (57.8 mg, 90.0 %) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C25H29Cl2N302 + H [(M+H)+] = 458.1761, hallado = 458.1757.
Ejemplo 3a Obtención del compuesto intermedio 2 - ( (S) -2 , 2 -dimetil- [1,3] dioxolan-4-il) -etilamina Paso A A una solución de (4S) - (+) -4- (2-hidroxietil) -2 , 2-dimetil-l , 3 -dioxolano (Aldrich) (21.1 g, 0.14 moles) y trietilamina (40 mi, 0.28 moles) en diclorometano (250 mi) se le añade por goteo a 0°C el cloruro de metanosulfonilo (13.4 mi, 0.17 moles) . Se agita la mezcla reaccionante a 0°C durante 1.5 h y se le añade agua. Se separa la fase orgánica, se lava con agua, salmuera, se seca con MgS0 y se concentra, obteniéndose el metanosulfonato de 2- ( (S) -2, 2-dimetil-[1 , 3] dioxolan-4-il) -etilo en forma de aceite amarillo (31.7 g, 98%) .
Paso B A una solución de metanosulfonato de 2 - ( (S) -2 , 2 -dimetil- [1, 3] dioxolan-4-il) -etilo (31.7 g, 0.14 moles) en N,N-dimetilformamida (200 mi) se le añade el NaN3 (46 g, 0.71 moles) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 70 h. Se reparte la mezcla entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica, se lava con agua, salmuera, varias veces, se seca con MgS0 y se concentra, obteniéndose el (S) -4- (2 -azido-etil ) -2 , 2-dimetil- [1 , 3] dioxolano en forma de aceite amarillo (21.3 g, 88%).
Paso C En un aparato Parr se agita vigorosamente con una presión de H2 de 50 psi durante 18 h una suspensión de (S) -4 -( 2 -azido-etil )- 2 , 2 -dimetil - [1 , 3 ] dioxolano en forma de aceite amarillo (18.7 g, 0.11 moles) y Pt02 (2.5 g) en acetato de etilo (100 mi) . Se filtra la mezcla a través de un lecho corto de Celite. Se concentra el líquido filtrado, obteniéndose la 2- ( (S) -2 , 2-dimetil- [1 , 3 ] dioxolan-4 - il ) -etilamina en forma de aceite incoloro (1 g, 88%) .
Ejemplo 3b Obtención de la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4 -cloro-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico P.M. = 518.5 C27H33C12 303 Se agita a t.amb. durante 1 hora una mezcla de ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3-cloro-fenil) -4- ( -cloro- fenil ) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico (431.4 mg, 1.00 mmoles) , obtenido en el ejemplo Id, 2-((S)-2,2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4-il) -etilamina (217.5 mg, 1.5 mmoles), HATU (570.30 mg, 1.50 mmoles) e iPr2NEt (258.6 mg, 2.00 mmoles) en CH2C12 (20 mi) . Se diluye la mezcla con CH2C12 y se lava con agua, salmuera. Se separa la fase orgánica, se filtra y se seca con Na2S04. Se concentra la mezcla y se trata el residuo a 120°C durante 5 min en un reactor de microondas CEM con PPTS (cat.) en MeOH (20 mi). Se concentra la mezcla reaccionante, se diluye el residuo con EtOAc y se lava con agua, salmuera. Se separa la fase orgánica, se filtra y se seca con Na2S04. Se concentra la mezcla y se purifica por cromatografía de columna flash a través de Si02 (MeOH al 5% en EtOAc) , obteniéndose la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4-cloro- fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 - carboxilico (450.0 mg, 86.7%) en forma de sólido blanco amorfo .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C27H33Cl2 303+ H [ (M+H) +] = 518.1972, hallado = 518.1970.
Ejemplo 3c Obtención de la ( (S) -3 , 4 -dihidroxi -butil ) -amida del ácido (2R, 3R, 4R, 5S) -3- ( 3-cloro-fenil) -4- (4-cloro- fenil) -4- ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico P.M. = 518.5 C27H33CI2 3O3 Se sigue separando el producto racémico anterior (ejemplo 3b, 450.0 mg) por cromatografía SFC en columna quiral, obteniéndose la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido (2R, 3R, 4R, 5S) -3- ( 3 -cloro-fenil ) -4- (4 -cloro- fenil ) -4- ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico (178.6 mg, 34,4%) y la ( (S) -3 , 4 -dihidroxi-butil ) -amida del ácido (2S, 3S,4S, 5R) -3- ( 3 -cloro-fenil) -4- (4 -cloro-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico (159.8 mg, 30.8%) .
Ejemplo 4 Obtención del rae- (2S, 3R, 4R, 5R) -4- (3-cloro-fenil) -3- (4- cloro-fenil) -2- (2, 2-dimetil-propil) -5- [4- (2-morfolin-4-il-2- oxo-etil) -piperazina-l-carbonil] -pirrolidina-3 -carbonit P.M. = 626.6 C35H41C12N503 De manera similar al método descrito en el ejemplo le, se hace reaccionar a t.amb. durante una noche el ácido rac-(2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico (61.0 mg, 0.14 mmoles) , obtenido en el ejemplo Id, con l-morfolin-4-il-2-piperazin-l-il-etanona (65.0 mg, 0.30 mmoles), HATU (106.0 mg, 0.28 mmoles) e iPr2NEt (38.8 mg, 0.30 mmoles) en CH2C12 (2 mi), obteniéndose el rae- (2S,3R,4R, 5R) -4- (3-cloro-fenil) -3- (4-cloro-fenil) -2- (2,2-dimetil-propil) -5- [4- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -piperazina-l-carbonil] -pirrolidina-3-carbonitrilo (45.5 mg, 51.9 %) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el 035?41(:?2?5?3+ H [(M+H)+] = 626.2659, hallado = 626.2654.
Ejemplo 5 Obtención del rae- (2S, 3R, 4R, 5R) -4- (3-cloro-fenil) -3- (4-cloro-fenil) -2- (2, 2-dimetil-propil) -5- [4- (2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etil) -piperazina-l-carbonil] -pirrolidina-3 -carbonitrilo ?.?. = 610.6 C33H41CI2 5O2 , De manera similar al método descrito en el ejemplo le, se hace reaccionar a t.amb. durante una noche el ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3- (3 -cloro- fenil) -4- (4 -cloro-fenil) -4-ciano-5-(2 , 2 -dimetil -propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico (61.0 mg, 0.14 mmoles) , obtenido en el ejemplo Id, con 2-piperazin-l-il-l-pirrolidin-l-il-etanona (65.0 mg, 0.33 mmoles), HATU (106.0 mg, 0.28 mmoles) e iPr2NEt (38.8 mg, 0.30 mmoles) en CH2C12 (2 mi), obteniéndose el rae- (2S, 3R, 4R, 5R) -4- (3-cloro-fenil) -3- (4 -cloro-fenil) -2- (2, 2 -dimetil-propil) -5- [4- (2 -oxo-2-pirrolidin-l-il-etil) -piperazina-l-carbonil] -pirrolidina-3-carbonitrilo (60.5 mg, 70.8 %) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C33H41CI2 5O2+ H [ (M+H) +] = 610.2710, hallado = 610.2708.
Ejemplo 6 Obtención del rae- (2S, 3R, 4R, 5R) -4- (3-cloro-fenil) -3- (4-cloro-fenil) -2- (2 , 2 -dimetil -propil ) -5- [4- (2-hidroxi-etil) -piperazina-l-carbonil] -pirrolidina-3 -carbonitrilo P.M. = 543.5 C29H36C12 402 De manera similar al método descrito en el ejemplo le, se hace reaccionar a t.amb. durante una noche el ácido rac- (2R,3R,4R,5S)-3- (3-cloro-fenil) -4- (4 -cloro-fenil ) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico (61.0 mg, 0.14 mmoles) , obtenido en el ejemplo Id, con 2-piperazin-l-il-etanol (65.0 mg, 0.50 mmoles), HATU (106.0 mg, 0.28 mmoles) e iPr2NEt (38.8 mg, 0.30 mmoles) en CH2C12 (2 mi), obteniéndose el rae- (2S, 3R, 4R, 5R) -4- (3-cloro-fenil) -3- (4-cloro-fenil) -2-(2 , 2-dimetil-propil) -5- [4- (2-hidroxi-etil) -piperazina-1-carbonil] -pirrolidina-3 -carbonitrilo (48.3 mg, 63.5 %) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C29H36C12N402+ H [ (M+H) +] = 543.2288, hallado = 543.2284.
Ejemplo 7 Obtención de la (4 -hidroxi -butil ) -amida del ácido rac- (2R,3R,4R,5S) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico P.M. = 502.4 C27H33C12 302 De manera similar al método descrito en el ejemplo le, se hace reaccionar a t . amb . durante una noche el ácido rac- (2R, 3R, R, 5S) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico (61.0 mg, 0.14 mmoles), obtenido en el ejemplo Id, con 4 -metilamino-butan- 1-ol (44.5 mg, 0.50 mmoles), HATU (106.0 mg, 0.28 mmoles) e iPr2NEt (38.8 mg, 0.30 mmoles) en CH2C12 (2 mi), obteniéndose la (4-hidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2R, 3R, R, 5S) -3- (3-cloro- fenil) -4- (4 -cloro-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico (30.5 mg, 43.4 %) . EM-HR (ES+) m/z calculado para el C27H33CI2N3O2+H [(M+H)+] = 502.2023, hallado = 502.2020.
Ejemplo 8 Obtención de la (2-pirrolidin-l-il-etil) -amida del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- ( 3 -cloro-fenil) -4- (4 -cloro- fenil ) -4-ciano-5- (2, 2 -dimetil-propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico P.M. = 527.5 C29H36C12N40 De manera similar al método descrito en el ejemplo le, se hace reaccionar a t . amb . durante una noche el ácido rae- (2R,3R,4R,5S)-3- ( 3 - cloro- fenil ) -4- (4 -cloro- fenil ) -4-ciano- 5 -(2,2 -dimetil-propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico (82.2 mg, 0.20 mmoles), obtenido en el ejemplo Id, con 2-pirrol idin- 1 - il -etilamina (34.2 mg, 0.30 mmoles), HATU (76.0 mg, 0.20 mmoles) e iPr2NEt (38.8 mg, 0.30 mmoles) en CH2C12 (2 mi), obteniéndose la (2-pirrolidin-l-il-etil) -amida del ácido rae - ( 2R, 3R, 4R, 5S) - 3 - ( 3 - cloro- fenil ) -4 - ( 4 -cloro- feni 1 ) -4 - ciano- 5 -(2,2 -dimetil-pro il ) -pirrolidina-2 -carboxílico (50.6 mg, 64.0 %) . EM-HR (ES+) m/z calculado para el C29H36Cl2 40 +H [ (M+H) +] = 527.2339, hallado = 527.2338.
Ejemplo 9 Obtención de la (2-piperazin-l-il-etil) -amida del ácido rae- (2R, 3R, R, 5S) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico P.M. = 542.6 CsgHavCls sO De manera similar al método descrito en el ejemplo le, se hace reaccionar a t . amb . durante una noche el ácido rae - ( 2R , 3R , 4R , 5S ) - 3 - ( 3 - cloro - feni 1 ) - 4 -(4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimetil -propi 1 ) -pirrolidina-2-carboxílico (82.2 mg , 0.20 inmoles) , obtenido en el ejemplo Id, con 2 -pipera z in- 1 - i 1 -etilamina (38.7 mg , 0.30 mmoles), HATU (76.0 mg , 0.20 mmoles) e iPr2NEt (38.8 mg, 0.30 mmoles) en CH2C12 (2 mi), obteniéndose la ( 2 - iperaz in - 1 - i 1 - et i 1 ) - amida del ácido rae - ( 2R , 3R , 4R , 5 S ) - 3 - ( 3 - c loro - f eni 1 ) - 4 - ( 4 -cloro-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -. pirrolidina-2-carboxílico (45.9 mg , 58.0 %) . EM-HR (ES+) m/z calculado para el C29H37Cl2 50 +H [(M+H)+] = 542.2448, hallado = 542.2445.
Ejemplo 10a Obtención del (S) -2- {[ (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2- carbonil] -amino} -3-metil-butirato de tert-butilo P.M. = 586.6 C32H41C12 303 De manera similar al método descrito en el ejemplo le, se hace reaccionar a t.amb. durante una noche el ácido rac-(2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico (215.7 mg, 0.50 mmoles) , obtenido en el ejemplo Id, con (S) -2-amino-3-metil-butirato de tert-butilo (125.4 mg, 0.60 mmoles), HATU (210.1.0 mg, 0.60 mmoles) e iPr2NEt (129.3 mg, 1.00 mmoles) en CH2C12 (5 mi), obteniéndose el (S) -2- {[ (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carbonil] -amino} -3-metil-butirato de tert-butilo (95.0 mg, 32.4 %) después de la separación en columna. E -HR (ES+) m/z calculado para el C32H41CI2 3O3+H [ (M+H) +] = 586.2602, hallado = 586.2598.
Ejemplo 10b Obtención del (S) -2- {[ (2S, 3S, 4S, 5R) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -3-metil-butirato de tert-butilo ?.?. = 586.6 C32H41CI2 3O3 Por separación en columna del compuesto del ejemplo anterior (ejemplo 10a) se obtiene el (S) -2- { [ (2S, 3S, 4S, 5R) -3-( 3-cloro-fenil) -4- (4-cloro- fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carbonil] -amino} -3 -metil-butirato de tert-butilo (98.0 mg, 33.4 %) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C32H41CI2N3O3+H [ (M+H) +] = 586.2601, hallado = 586.2598.
Ejemplo 10c Obtención del (S) -2- { [ (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4 -cloro-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -3-metil-butirato de metilo P.M. = 544.5 C29H35C12 303 Por separación en columna del compuesto del ejemplo anterior (ejemplo 10a) se obtiene una mezcla de (S) -2-{[(2R,3R,4R,5S)-3- ( 3 -cloro- fenil ) -4- (4 -cloro-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -3-metil-butirato de tert-butilo y (S) -2- { [ (2S, 3S, 4S, 5R) -3- (3-cloro- fenil ) -4 - (4-cloro-fenil ) -4 -ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -3-metil-butirato de tert-butilo (45.8 mg, 15.6 %) . Se trata la mezcla a 120°C durante 10 min con H2S04 2N (catalítico) en MeOH (1 mi) empleando un reactor de microondas CEM, obteniéndose después de la purificación por HPLC-RP el (S) -2 - { [ ( 2R, 3R, 4R, 5S) -3 - (3 -cloro- fenil ) -4 - (4 -cloro-fenil ) -4 -ciano- 5 - (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -3-metil-butirato de metilo (15.5 mg, 36.5%).
E -HR (ES+) ra/z calculado para el C29H35CI2N3O3+H [ (M+H) +] = 544.2128, hallado = 544.2127.
Ejemplo lOd Obtención del (S) -2- { [ (2S, 3S, 4S, 5R) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4 -cloro-fenil) -4 -ciano- 5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -3 -metil-butirato de metilo P.M. = 544.5 Cz^sClz^Oa Por separación en columna del compuesto del ejemplo anterior (ejemplo 10a) se obtiene una mezcla de (S) -2-{ [ (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4 -cloro-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -3-metil-butirato de tert-butilo y (S) -2- { [ (2S, 3S, 4S, 5R) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4 -cloro- fenil ) -4 -ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -3-metil-butirato de tert-butilo (45.8 mg, 15.6 %) . Se trata la mezcla a 120°C durante 10 min con H2S04 2N (catalítico) en MeOH (1 mi). empleando un reactor de microondas CEM, obteniéndose después de la purificación por cromatografía en fase inversa (MeCN del 20 al 95% en agua) el (S) -2 - { [ (2S , 3S , S , 5R) -3 - ( 3 -cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil -propil ) -pirrolidina-2-carbonil] -amino} -3-metil-butirato de metilo (13.5 mg, 31.8%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el [(M+H)+] = 544.2128, hallado = 544.2126.
Ejemplo 11 Obtención del ácido (S) -2- { [ (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4 -cloro-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil -propil ) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -3-metil-butírico P.M. = 530.5 C28H33 I2N3O3 En un reactor de microondas CEM se calienta a 120 °C durante 10 min una mezcla de (S) -2- { [ (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carbonil] -amino} -3-metil-butirato de tert-butilo (86.0 mg, 0.15 mmoles) , obtenido en el ejemplo 10a y H2S04 2 N (0.5 mi) en MeCN (1 mi). Se concentra la mezcla y se purifica el residuo por cromatografía en fase inversa (MeCN del 20 al 95% en agua) , obteniéndose el ácido (S) -2- { [ (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3 -cloro- fenil ) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil-propil) -pirrolidina-2-carbonil] -amino} - 3 -metil -butírico (45.1 mg, 58.0%).
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C28H33CI2N3O3+H [(M+H)+] = 530.1972, hallado = 530.1971.
Ejemplo 12 Obtención del ácido (S) -2- {[ (2S, 3S, 4S, 5R) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4 -cloro-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -3 -metil-butírico P.M. = 530.5 C28H33Cl2N303 En un reactor de microondas CEM se calienta a 120°C durante 10 min una mezcla de (S) -2- {[ (2S, 3S, 4S, 5R) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carbonil] -amino} -3-metil-butirato de tert-butilo (90 mg, 0.15 mmoles) , obtenido en el ejemplo 10b y H2S04 2 N (0.5 mi) en MeC (1 mi) . Se concentra la mezcla y se purifica el residuo por cromatografía en fase inversa (MeCN del 20 al 95% en agua) , obteniéndose el ácido (S) -2- {[ (2S, 3S, 4S, 5R) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carbonil] -amino} -3-metil-butírico (45.8 mg, 56.3%).
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C28H33Cl2 303+H [ (M+H) +] = 530.1972, hallado = 530.1971.
Ejemplo 13 Obtención de la (1-hidroximetil-ciclopropilmetil) -amida del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3 -cloro- fenil ) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico P.M. = 514.50 C28H33Cl2 302 De manera similar al método descrito en el ejemplo le, se agitan a t . amb . durante una noche el ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3- ( 3 -cloro- fenil ) -4- (4 -cloro- fenil ) -4-ciano- 5- (2 , 2-dimet l-prop l) -pirrol idina- 2 - carboxí1 ico (86.2 mg, 0.20 mmoles), obtenido en el ejemplo Id, (1-aminometil -ciclopropil ) -metanol (30.3 mg, 0.3 mmoles), HATU (76.0 mg, 0.2 mmoles) e iPr2NEt (0.1 mi, 0.55 mmoles) en CH2C12 (2 mi) . Se diluye la mezcla con CH2C12 y se lava con agua, salmuera. Se separa la fase orgánica, se filtra y se seca con Na2S04. Se concentra la mezcla y se purifica por cromatografía en fase inversa (MeCN del 20 al 95 % en agua) , obteniéndose la ( 1 -hidroximeti 1 -ciclopropilmetil) -amida del ácido rae- ( 2R , 3R, 4R , 5S ) - 3 - ( 3 -cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4 - ciano- 5- (2, 2-dimetil-propil ) -pirrol idina- 2 - carboxí1 ico (23.9 mg, 24.7 %) en forma de polvo blanco.
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C28H33Cl2 302 + H [(M+H)+] = 514.2023, hallado = 514.2024.
Ejemplo 14 Obtención de la (1-hidroximetil-ciclobutilmetil) -amida del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico De manera similar al método descrito en el ejemplo le, se hace reaccionar a t . amb . durante una noche el ácido rac-(2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4 -cloro-fenil) -4-ciano-5-(2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico (86.2 mg, 0.2 mmoles) , obtenido en el ejemplo Id, con (1-aminometil-ciclobutil) -metanol (34.5 mg, 0.3 mmoles), HATU (76 mg, 0.2 mmoles) e iPr2NEt (0.1 mi, 0.55 mmoles) en CH2C12 (2 mi), obteniéndose la (1-hidroximetil-ciclopropilmetil) -amida del ácido rae- (2R,3R,4R,5S) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4 -cloro- fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico (11.2 mg, 10.6 %) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C29H35CI2 3O2 + H [(M+H)+] = 528.2179, hallado = 528.2179.
Ejemplo 15 Obtención de la 4-tert-butil-bencilamida del ácido rac- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5-(2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxí lico P.M. = 576.62 C34H39CI2 3O De manera similar al método descrito en el ejemplo le, se hace reaccionar a t.amb. durante una noche el ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxí lico (86.2 mg, 0.2 mmoles) , obtenido en el ejemplo Id, con 4-tert-butilbencilamina (48.98 mg, 0.3 mmoles), HATU (76 mg, 0.2 mmoles) e iPr2 Et (0.1 mi, 0.55 mmoles) en CH2C12 (2 mi), obteniéndose la 4-tert-butil-bencilamida del ácido rae- (2R, 3R,4R, 5S) -3-(3-cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico (41.8 mg, 36.25 %) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C34H39C12N30 + H [ (M+H) +] = 576.2543, hallado = 576.2541.
Ejemplo 16 Obtención de la ( 3.3 -dimetil -butil ) -amida del ácido rac- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- ( -cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxí lico ?.?. = 514.54 C29H37Cl2N30 De manera similar al método descrito en el ejemplo le, se hace reaccionar a t.amb. durante una noche el ácido rac- (2R,3R,4R,5S) -3- (3 -cloro-fenil ) -4- (4 -cloro-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico (86.2 mg, 0.2 mmoles) , obtenido en el ejemplo Id, con 3 , 3 -dimetilbutilamina (30.36 mg, 0.3 mmoles), HATU (76 mg, 0.2 mmoles) e iPr2NEt (0.1 mi, 0.55 mmoles) en CH2C12 (2 mi), obteniéndose la (3.3- dimetil-butil) -amida del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3 - (3 -clorófenil) -4- (4 -cloro- fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) - pirrolidina-2 -carboxílico (30.4 mg, 29.5 %) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C29H37C12N30 + H [ (M+H) +] = 514.2387, halladoy= 514.2384.
Ejemplo 17 Obtención de la (2.2-dimetil-propil) -amida del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- ( 3 -cloro- fenil ) -4- (4 -cloro-fenil) -4- ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico P.M. = 500.52 C28H35CI2N3O De manera similar al método descrito en el ejemplo le, se hace reaccionar a t.amb. durante una noche el ácido rac- (2R, 3R,4R, 5S) -3- (3 -cloro-fenil) -4- (4 -cloro-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico (86.2 mg, 0.2 mmoles), obtenido en el ejemplo Id, con 2,2-dimetil-propilamina (34.2 mg, 0.3 mmoles) , HATU (76 mg, 0.2 mmoles) e iPr2NEt (0.1 mi, 0.55 mmoles) en CH2C12 (2 mi), obteniéndose la (2.2-dimetil-propil) -amida del ácido rae- (2R, 3R, R, 5S) -3-(3-cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil ) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico (24.6 mg, 24.6 %) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C28H35C12 30 + H [ (M+H) +] = 500.2230, hallado = 500.2229.
Ejemplo 18 Obtención de la (2.2 , 2-trifluor-etil) -amida del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3 -cloro- fenil) -4- (4 -cloro- fenil ) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico P.M. = 512.41 C25H26C12F3N30 De manera similar al método descrito en el ejemplo se agitan a t.amb. durante una noche el ácido rac- (2R, 3R, R, 5S) -3- (3 -cloro-fenil) -4- (4 -cloro- fenil ) -4-ciano-5- ( 2 , 2 -dimeti1-propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico (86.2 mg, 0.2 mmoles), obtenido en el ejemplo Id, 2 , 2 , 2 -trifluoretilamina (29.7 mg, 0.3 mmoles), HATU (76 mg, 0.2 mmoles) e iPr2NEt (o.l mi, 0.55 mmoles) en CH2C12 (2 mi). Se diluye la mezcla con CH2C12 y se lava con agua, salmuera. Se separa la fase orgánica, se filtra y se seca con Na2S04. Se concentra la T mezclá y se purifica por cromatografía de columna flash (Si02, EtOAc del 1 al 20 % en heptano) , obteniéndose la (2.2 , 2-trifluor-etil) -amida (2.2 -dimetil-propil) -amida del ácido rae- (2R,3R,4R,5S) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4 -cloro- fenil ) - 4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico (48.1 mg, 46.9 %) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C25H26Cl2F3N30 + H [( +H)+] = 512.1478, hallado = 512.1478.
Ejemplo 19a Obtención del (2R, 3S, 4S, 5S) -4- (3-cloro-fenil) -3- (4- cloro-fenil) -2- (2, 2-dimetil-propil) -5- ( (S) -2 -hidroximetil- pirrolidina-l-carbonil ) -pirrolidina-3 -carbonitrilo P.M. = 514.494 C28H33C12N302 De manera similar al método descrito en el ejemplo le, se hace reaccionar a t . amb . durante una noche el ácido rac- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4 -cloro-fenil ) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico (86.2 mg, 0.2 mmoles) , obtenido en el ejemplo Id, con (S) -l-pirrolidin-2- il-metanol (30.3 mg, 0.3 mmoles), HATU (76 mg, 0.2 mmoles) e iPr2NEt (0.1 mi, 0.55 mmoles) en CH2C12 (2 mi). Se diluye la mezcla con CH2C12 y se lava con agua, salmuera. Se separa la fase orgánica, se filtra y se seca con Na2S04. Se concentra la mezcla y se purifica por cromatografía en fase inversa (MeCN del 30 al 95 % en agua), obteniéndose el (2R, 3S, 4S, 5S) -4- (3-cloro-fenil) -3- (4-cloro-fenil) -2- (2, 2-dimetil-propil) -5- ( (S) -2 -hidroximetil-pirrolidina- 1-carbonil) -pirrolidina-3 -carbonitrilo (12.0 mg, 11.7 %) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C28H33Cl2 302 + H [(M+H)+] = 514.2023, hallado = 514.2023.
Ejemplo 19b Obtención del (2S, 3R, 4R, 5R) -4- ( 3 -cloro- fenil ) -3- (4-cloro-fenil) -2- (2 , 2-dimetil-propil) -5- ( (S) -2 -hidroximetil-pi rolidina- 1-carbonil ) -pirrolidina-3 -carbonitrilo P.M. = 514.494 C28H33Cl2 302 Por separación de cromatografía en fase inversa del compuesto del ejemplo anterior (ejemplo 19a) se obtiene el (2S, 3R, 4R, 5R) -4- (3 -cloro-fenil) -3- (4 -cloro- fenil) -2- (2 , 2-dimetil-propil) -5- ( (S) -2-hidroximetil-pirrolidina-l-carbonil) -pirrolidina-3 -carbonitrilo (18.1 mg, 17.6 %) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C28H33C12 302 + H [( +?)+] = 514.2023, hallado = 514.2023.
Ejemplo 20 Obtención de la [2- (3 , 4-dimetoxi-f enil) -etil] -metil-amida del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxí lico P.M. = 608.606 C3 H39Cl2 303 De manera similar al método descrito en el ejemplo le, se hace reaccionar el ácido rae- (2R,3R,4R,5S) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico (86.2 mg, 0.20 mmoles) , obtenido en el ejemplo Id, con [2- (3, 4-dimetoxi-fenil) -etil] -metil-amina (58.6 mg, 0.3 mmoles), HATU (76.0 mg, 0.2 mmoles) e iPr2NEt (0.1 mi, 0.55 mmoles) en CH2C12 (2 mi), obteniéndose la [2- (3,4-dimetoxi-fenil) -etil] -metil-amida del ácido rac- (2R,3R,4R,5S) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4 -cloro- fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico (57.3 mg, 48.26 %) en forma de polvo blanco.
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C34H39C12 303 + H [(M+H)+] = 608.2441, hallado = 608.2437.
Ejemplo 21 Obtención de la 2 - ( 3 , 4 -dimetoxi - f enil ) et ilamida del ácido rae- (2R,3R,4R,5S)-3- (3-cloro-fenil) -4- (4 -cloro- fenil) - 4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico P.M. = 594.579 C33H37C12 303 De manera similar al método descrito en el ejemplo le, se hace reaccionar a t.amb. durante una noche el ácido rae- (2R, 3R,4R, 5S) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carbQxílico (86.2 mg, 0.2 inmoles) , obtenido en el ejemplo Id, con 2- (3,4-dimetoxi-fenil)etilamina (30.3 mg, 0.3 mmoles) , HATU (76 mg, 0.2 mmoles) e iPr2NEt (0.1 mi, 0.55 mmoles) en CH2C12 (2 mi), obteniéndose la 2- (3, 4-dimetoxi-fenil) etilamida del ácido rac-(2R,3R, 4R,5S) -3- (3 -cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico (53.6 mg, 45.07 %) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C33H37C12N303 + H [(M+H)+] = 594.2285, hallado = 594.2283.
Ejemplo 22 Obtención de la 3-cloro-2-f luor-bencilamida del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3-cloro-fenil j'-4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico ?.?. = 572.936 C30H29CI3FN3O De manera similar al método descrito en el ejemplo le, se hace reaccionar a t.amb. durante una noche el ácido rae- (2R, 3R,4R, 5S) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico (86.2 mg, 0.2 mmoles) , obtenido en el ejemplo Id, con 3-cloro-2-fluor-bencilamina (47.9 mg, 0.3 mmoles), HATU (76 mg, 0.2 mmoles) e iPr2NEt (0.1 mi, 0.55 mmoles) en CH2C12 (2 mi), obteniéndose la 3 -cloro-2-fluor-benci lamida del ácido rac- (2R,3R,4R,5S) -3- (3 -cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico (24.5 mg, 21.4 %) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C30H29CI3F 3O + H [(M+H)+] = 572.1433, hallado = 572.1431.
Ejemplo 23a Obtención de la ( (R) -l-hidroximetil-3-metil-butil) -amida del ácido (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3-cloro-f enil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico P. . = 530.54 C29H37CI2 3O2 De manera similar al método descrito en el ejemplo se agitan a t.amb. durante una noche el ácido (2R,3R,4R,5S) -3- (3 -cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico (86.2 mg, 0.2 mmoles) , obtenido en el ejemplo Id, (R) -2-amino-4-metil-pentan-l-ol (35.16 mg, 0.3 mmoles), HATU (76 mg, 0.2 mmoles) e iPr2NEt (0.1 mi, 0.55 mmoles) en CH2C12 (2 mi).. Se diluye la mezcla con CH2C12 y se lava con agua, salmuera. Se separa la fase orgánica, se filtra y se seca con Na2S04. Se concentra la mezcla y se purifica por cromatografía en fase inversa (MeCN del 30 al 95 % en agua), obteniéndose la ( (R) -1-hidroximetil- 3-metil-butil) -amida del ácido (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico (26.2 mg, 24.7%).
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C29H37C12N302 + H [(M+H)+] = 530.2336, hallado = 530.2333.
Ejemplo 23b Obtención de la ( (R) -l-hidroximetil-3-metil-butil) -amida del ácido (2S, 3S, 4S, 5R) -3- (3 -cloro- fenil ) -4- (4-cloro-fenil) - 4 -ciano-5 - (2 , 2-dimetil-propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico P.M. = 530.54 C29H37C12N302 Por separación de cromatografía en fase inversa del compuesto del ejemplo anterior (ejemplo 23a) se obtiene la ( (R) -l-hidroximetil-3-metil-butil) -amida del ácido (2S, 3S, 4S, 5R) -3- (3 -cloro- fenil) -4- (4 -cloro-fenil) -4-ciano-5-(2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico (23.3 mg, 21.9 %) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C29H37Cl2 302 + H [(M+H)+] = 530.2336, hallado = 530.2336.
Ejemplo 24 Obtención de la 3 , 4-difluor-bencilamida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S) -3- ( 3 -cloro- fenil ) -4- (4 -cloro-fenil) -4-ciano-5-(2 , 2 -dimetilpropil ) -pirrolidina-2 -carboxílico p.M. = 556.49 C3oH29Cl2F2 30 De manera similar al método descrito en el ejemplo le, se hace reaccionar a t . amb . durante una noche el ácido rac- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil -propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico (86.2 mg, 0.2 mmoles) , obtenido en el ejemplo Id, con 3,4-difluor-bencilamina (42.94 mg, 0.3 mmoles), HATU (76 mg, 0.2 mmoles) e iPr2NEt (0.1 mi, 0.55 mmoles) en CH2C12 (2 mi), obteniéndose la 3 , 4-difluor-bencilamida del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico (53.5 mg, 48.1 %) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C3oH29Cl2F2N30 + H [(M+H)+] = 556.1729, hallado = 556.1728.
Ejemplo 25a Obtención del compuesto intermedio sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico P.M. = 431.37 C23H24C12N202.C2HF302 A una solución de rae- ( 2R, 3R, 4R, 5S ) -3 - ( 3 -cloro- fenil ) - 4- (4 -cloro- fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxilato de tert-butilo obtenido en el ejemplo le (2 g, 4.12 mmoles) en diclorometano (30 mi) se le añade ácido trifluoracético (10 mi) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 18 h y se concentra. Se tritura el residuo con éter de etilo/hexanos , se concentra y se seca a presión reducida, obteniéndose la sal trifluoracetato del ácido rac- (2R,3R,4R,5S) -3- ( 3 -cloro- fenil ) -4- (4 -cloro- fenil) -4-ciano- 5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina- 2 - carboxí1ico en forma de sólido blanco (2.1 g, 94%) EM-HR (ES+) m/z calculado para el C23H24C12 202 + H [(M+H)+] = 431.1288, hallado = 431.1287.
- - Ejemplo 25b Obtención de la (3-hidroxi-propil) -amida del ácido rac-(2R, 3R, 4R, 5S) -3- ( 3 -cloro- fenil ) -4- (4 -cloro-fenil) -4-ciano-5-(2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico P.M. = 488.46 C26H31Cl2N302 De manera similar al método descrito en el ejemplo le, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 24 h la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3R,4R,5S) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- ( 2 , 2 - dimet i 1 - propi 1 ) -pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 25a (0.5 g, 1.1 mmoles) , con 3 - amino - 1 -propanol (Aldrich) (0.4 g, 5.3 minóles) , HATU (0.5 g, 1.31 mmoles) e iPr2NEt (1 g, 7.7 mmoles) en CH2Cl2 (30 mi) , obteniéndose la (3-hidroxi-propil )- amida del ácido rae - (2 ,3R,4R,5S)-3- (3-cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimetil-propi 1 ) - i rrol idina - 2 - carboxí 1 ico en forma de sólido blanco (0.56 g, 93%).
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C26H31CI2 3O2 + H [(M+H)+] = 488.1866, hallado = 488.1864.
Ejemplo 26a Obtención del compuesto intermedio (Z) -3- (3-cloro-2- fluor-fenil) -2- (4 -cloro- fenil ) -acrilonitrilo P.M. = 292.14 Ci5H8Cl2FN De manera similar al método descrito en el ejemplo Ib, se hace reaccionar a 40 °C durante 5 h el cianuro de 4-clorobencilo (8.9 g, 59 mmoles) con 3-cloro-2-fluorbenzaldehído (Oakwood) (10 g, 63 mmoles) , una solución metanólica (al 25 % en peso) de metóxido sódico (15 mi, 66 mmoles) en metanol (300 mi), obteniéndose el (Z) -3- (3-cloro-2 -fluor-fenil) -2- (4-cloro-fenil) -acrilonitrilo en forma de polvo blanco (16 g, 92%) .
Ejemplo 26b Obtención del compuesto intermedio rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo P.M. = 505.46 C27H31CI2F 2O2 De manera similar al método descrito en el ejemplo le, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 18 h el [3 , 3 -dimetil-but- (E) - ilidenoamino] -acetato de tert-butilo obtenido en el ejemplo la (2.1 g, 10 mmoles) con (Z)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil) -2- (4 -cloro- fenil ) -acrilonitrilo (2.3 g, 7.9 mmoles), obtenido en el ejemplo 26a, AgF (1.5 g, 12 mmoles) y trietilamina (2 g, 20 mmoles) en 1 , 2 -dicloroetano (130 mi), obteniéndose el rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil ) -pirrolidina-2 -carboxilato de tert-butilo en forma de espuma blanca (2.7 g, 68%) .
Ejemplo 26c Obtención del compuesto intermedio sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro- fenil ) -4 -ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico P.M. = 449.36 C23H23C12FN202. C2HF302 De manera similar al método descrito en el ejemplo 25a, se hace reaccionar a temperatura ambiente el rac- (2R, 3S,4R, 5S) -3- (3 -cloro-2 -fluor-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 26b (0.8 g, 1.6 mmoles), con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4 -ciano-5- (2 , 2-dimetil- propil) -pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0.9 g, 100%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C23H23Cl2FN202+ H [(M+H)+] = 449.1194, hallado = 449.1194.
Ejemplo 26d Obtención de la [2 - (cis-2 , 6 -dimetil-morfolin-4 - il) - etil] -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor- fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) - pirrolidina-2 -carboxílico P.M. = 589.58 C31H39CI2FN4O2 De manera similar al método descrito en el ejemplo le, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2- fluor- fenil) -4 - (4 -cloro-fenil ) -4 -ciano-5 - (2 , 2 -dimetil- propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico, obtenida en el ejemplo 26c (0.20 g, 0.36 mmoles) con 4 - (2 -aminoetil) -cis-2 , 6- dimetilmorfolina (Oakwood) (0.20 g, 1.2 mmoles), HATU (0.3 g, 0.78 mmoles) e iPr2NEt (0.60 g, 4.6 mmoles) en CH2C12 (20 mi), obteniéndose la [2- (cis-2 , 6 -dimetil -morfolin-4 - il ) -etil] - amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) - 4 - (4 -cloro-fenil ) -4 -ciano-5 - (2 , 2-dimetil-propil ) -pirrolidina- 2-carboxílico en forma de sólido blanco (0.20 g, 94%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C3iH39Cl2F 402+ H t(M+H)+] 589.2507, hallado = 589.2507.
Ejemplo 27 Obtención de la (2-ciclopropil-etil) -amida del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico De manera similar al método descrito en el ejemplo le, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3-cloro-fenil) -4-(4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 25a (0.16 g, 0.37 mmoles) con 2-ciclopropiletilamina (Bridge Organics) (0.1 g, 1.1 mmoles), HATU (0.2 g, 0.5 mmoles) e iPr2NEt (0.3 g, 2 mmoles)' en CH2C12 (20 mi) , obteniéndose la (2-ciclopropil-etil) -amida del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0.11 g, 37%).
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C28H33CI2 3O + H [ (M+H) +] = 498.2074, hallado - 498.2075.
Ejemplo 28 Obtención del rae- (3- {[ (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4 -cloro- fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -propil) -carbamato de tert-butilo P.M. = 587.59 C31H40CI2 4O2 De manera similar al método descrito en el ejemplo le, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 60 h el ácido rae - ( 2R , 3R , 4R , 5S ) - 3 - ( 3 - cloro -fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4- c iano -5-(2,2-dimetil-prop i 1 ) -pi rrol idina - 2 - carboxí 1 ico , obtenido en el ejemplo 25a (1 g, 1.8 mmoles), con N-Boc-1,3-diaminopropano (Aldrich) (0.7 g, 4 mmoles) , HATU (1.4 g, 3.7 mmoles) e iPr2NEt (2.8 g, 21 mmoles) en CH2C12 (100 mi), obteniéndose el rae - ( 3 - { [ ( 2R , 3 R , 4R , 5S ) - 3 - (3-cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimetil -propil ) -p i rrol idina - 2 - carboni 1 ] -amino}-propi 1 )- carbamato de tert-butilo en forma de sólido blanco (0.92 g, 87%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C31H40CI2 4O2 + H [(M+H)+] = 587.2550, hallado = 587.2551.
Ejemplo 29 Obtención de la (3-amino-propil) -amida del ácido rac- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- ( 3 -cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico P.M. = 487.47 Cze^ClzlUO A una solución del rae- (3- { [ (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -propil) -carbamato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 28 (0.9 g, 1.5 mmoles) , en diclorometano (30 mi) se le añade el ácido trifluoracético (5 mi) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1 h y se concentra. Se neutraliza el residuo con una solución acuosa saturada de NaHC03 y se extrae con acetato de etilo. Se separa la fase orgánica, se seca con MgS04, se concentra, se seca a presión reducida, obteniéndose la (3-amino-propil) -amida del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico en forma de sólido blanco (0.8 g, 100%) EM-HR (ES+) m/z calculado para el C26H32Cl2N40+ H [ ( +H) +] = 487.2026, hallado = 487.2027.
Ejemplo 30 Obtención de la [3 - ( 1-acetil -piperidin-4 - ilamino) -propil] -amida del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- ( 3 -cloro- fenil ) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina- 2-carboxílico P.M. = 640.65 C34H43CI2N5O3 De manera similar al método descrito en el ejemplo le, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la (3-amino-propil) -amida del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3 - (3 -cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, obtenida en el ejemplo 29 (0.18 g, 0.37 mmoles) , con el ácido l-acetilpiperidina-4 -carboxílico (Lancaster) (0.7 g, 0.58 mmoles), HATU (0.3 g, 0.78 mmoles) e iPr2NEt (0.5 g, 3.9 mmoles) en CH2C12 (20 mi), obteniéndose la [3- (l-acetil-piperidin-4-ilamino) -propil] -amida del ácido rae- (2R, 3R,4R, 5S) -3- (3 -cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0.16 g, 67%).
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C34H43CI2 5O3 + H [(M+H)+] = 640,2816, hallado = 640,2818.
Ejemplo 31a Obtención del compuesto intermedio [3-metil-but- (E) -ilidenoamino] -acetato de tert-butilo ?.?. = 199.16 CnH2i 02 De manera similar al método descrito en el ejemplo la, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 18 h el éster de tert-butilo de la glicina (0.65 g, 5 mmoles) con isovaleraldehído (Alfa) (0.43 g, 5 mmoles) en CH2C12, obteniéndose el [3-metil-but- (E) - ilidenoamino] -acetato de tert-butilo en forma de aceite incoloro (0.98 g, 98%).
Ejemplo 31b Obtención del compuesto intermedio rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3-(3-cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5-isobutil-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo P.M. = 473.45 CseHsoClzNsOs De manera similar al método descrito en el ejemplo le, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 18 h el [3-metil-but- (E) -ilidenoamino] -acetato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 31a (2 g, 10 mmoles) con (Z) -3- (3-cloro-fenil) -2- (4-cloro-fenil) -acrilonitrilo (2 g, 7.3 mmoles), obtenido en el ejemplo Ib, AgF (1.3 g, 10 mmoles) y trietilamina (2 g, 20 mmoles) en diclorometano (100 mi), obteniéndose el rac- (2R,3R,4R,5S) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5-isobutil-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo en forma de espuma blanca (0.7 g, 20%) .
Ejemplo 31c Obtención del compuesto intermedio sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3R,4R, 5S) -3- (3 -cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5-isobutil-pirrolidina-2-carboxílico P.M. = 417.34 C22H22C12N202.C2HF302 De manera similar al método descrito en el ejemplo 25a, se hace reaccionar a temperatura ambiente el rae- (2R, 3R,4R, 5S) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5-isobutil-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 31b (0.4 g, 0.85 mmoles) con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5-isobutil-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco mate (0.4 g, 89%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C22H22Cl2 202+ H [ (M+H) +] = 417.1131, hallado = 417.1131.
Ejemplo 3Id Obtención de la (3-hidroxi-propil) -amida del ácido rac- (2R,3R,4R,5S) -3- (3 -cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5-isobutil- irrolidina-2 -carboxílico ?.?. = 474.43 C25H29Cl2 302 De manera similar al método descrito en el ejemplo le, se hace reaccionar a temperatura ambiente la sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4 -cloro-fenil) -4-ciano-5-isobutil-pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 31c (0.6 g, 1.1 mmoles) , con 3 -amino-1-propanol (Aldrich) (0.4 g, 5.3 mmoles), HATU e iPr2NEt en CH2C12, obteniéndose la (3 -hidroxi-propil) -amida del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3 -cloro- fenil ) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5-isobutil-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0.21 g, 40%).
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C25H29CI2N3O2 + H [(M+H)+] = 474.1710, hallado = 474.1710.
Ejemplo 32a Obtención del compuesto intermedio { [1- (3-cloro-fenil) -met- (E) - ilideno] -amino} -acetato de tert-butilo P.M. = 253.73 Ci3H16ClN02 De manera similar al método descrito en el ejemplo la, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 18 h el éster de tert-butilo de la glicina (1.31 g, 10 mmoles) con 3-clorobenzaldehído (Aldrich) (1.4 g, 10 mmoles) en CH2C12, obteniéndose el { [1- (3-cloro-fenil) -met- (E) -ilideno] -amino} -acetato de tert-butilo en forma de aceite amarillo pálido (2.4 g, 95%) .
Ejemplo 32b Obtención del compuesto intermedio (Z) -2- (4-cloro-fenil) -5, 5-dimet il -hex-2 -enonitrilo De manera similar al método descrito en el ejemplo Ib, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 3 h el cianuro de 4 -clorobencilo (4.5 g, 30 mmoles) con 3,3-dimetil-but iraldehído (Aldrich) (3 g, 30 mmoles) , una solución metanólica (al 25 % en peso) de metóxido sódico (7 mi, 30 mmoles) en metanol (130 mi), obteniéndose el (Z) -2 - (4 -cloro-fenil) -5 , 5-dimetil-hex-2-enonitrilo en forma de aceite incoloro (5 g, 71%) .
Ejemplo 32c Obtención del compuesto intermedio rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -5- (3 -cloro- fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-3- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxilato de tert-butilo ?.?. = 487.47 C27H32Cl2 202 De manera similar al método descrito en el ejemplo le, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 24 h el { [1- (3-cloro-fenil) -met- (E) -ilideno] -amino} -acetato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 32a (2.6 g, 11 mmoles) con (Z) -2- (4-cloro-fenil) -5 , 5-dimetil-hex-2-enonitrilo (2 g, 7.9 mmoles), obtenido en el ejemplo 32b, AgF (1.3 g, 10 mmoles) y trietilamina (2.2 g, 22 mmoles) en 1 , 2 -dicloroetano (100 mi), obteniéndose el rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -5- (3-cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-3- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo en forma de espuma blanca (1.2 g, 31%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C27H32CI2 2O2+ H [(M+H)+] = 487.1914, hallado = 487.1912.
Ejemplo 32d Obtención del compuesto intermedio sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -5- (3-cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil ) -4 -ciano-3 - ( 2 , 2-dimetil-propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico P.M. = 431.37 C23H24CI2N2O2.C2HF3O2 De manera similar al método descrito en el ejemplo 25a, se hace reaccionar a temperatura ambiente el rac- (2R, 3R, 4R, 5S) -5- (3 -cloro- fenil ) -4- (4 -cloro-fenil) -4-ciano-3-(2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxilato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 32c (1.2 g, 2.5 mmoles) con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -5- (3-cloro-fenil) -4- (4 -cloro- fenil) -4-ciano-3- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico en forma de sólido amarillo (1.0 g, 76%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C23H24Cl2 202+ H [(M+H)+] = 431.1288, hallado = 431.1288.
Ejemplo 32e Obtención de la (3-hidroxi-propil) -amida del ácido rac- (2R, 3R, 4R, 5R) -5- ( 3 -cloro-fenil) -4- (4 -cloro-fenil) -4-ciano-3- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico P.M. = 488.46 C26H31CI2 3O2 De manera similar al método descrito en el ejemplo le, se hace reaccionar a temperatura ambiente la sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5R) -5- (3-cloro-fenil) -4- (4 -cloro-fenil) -4-ciano-3- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, obtenida en el ejemplo 32d (0.6 g, 1.1 mmoles), con 3 -amino-1-propanol (Aldrich) (0.6 g, 8 mmoles) , HATU e iPr2NEt en CH2C12, obteniéndose la (3-hidroxi- propil) -amida del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5R) -5- (3-cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-3- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido amarillo (0.12 g, 22%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C26H3iCl2N302+ H [(M+H)+] = 488.1866, hallado = 488.1864.
Ejemplo 33a Obtención del compuesto intermedio (S) -2 - [3 , 3 -dimetil-but- (E) - ilidenoamino] -propionato de tert-butilo P.M. = 227.35 C13H25 O2 A una mezcla del clorhidrato del éster de tert-butilo de la L-alanina (Bachem) (1.8 g, 10 mmoles) y MgS04 en CH2C12 (100 mi) se le añade la trietilamina (1.5 g, 15 mmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h y se le añade el 3 , 3 -dimetil-butiraldehído (1 g, 10 mmoles) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 18 h. Se filtra la mezcla, se lava el líquido filtrado con agua, salmuera y se concentra. Se seca el residuo a presión reducida, obteniéndose el (S) -2 - [3 , 3 -dimetil-but- (E) -ilidenoamino] -propionato de tert-butilo en forma de aceite incoloro (2.3 g, 100%), que se emplea sin más purificación.
Ejemplo 33b Obtención del compuesto intermedio rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -2-metil-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo P.M. = 501.50 C28H34Cl2 202 De manera similar al método descrito en el ejemplo le, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h el (S) -2- [3 , 3 -dimetil -b t- (E) -ilidenoamino] -propionato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 33a (2.4 g, 11 inmoles) , con (Z)-3-(3-cloro - feni 1 ) - 2 - ( 4 - cloro - feni 1 ) - acri loni t rilo (2.4 g, 8.8 mmoles), obtenido en el ejemplo Ib, AgF (1.6 g, 13 mmoles) y trietilamina (2.4 g, 24 mmoles) en 1,2-dicloroetano (150 mi), obteniéndose el rac- (2R,3R,4R,5S)-3- (3-cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- ( 2 , 2 - dimet i 1 - ro i 1 ) - 2 -met i 1 - i rrol idina - 2 -carboxilato de tert-butilo en forma de espuma blanca (2.4 g, 54%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C28H34C12 202+ H [(M+H)+] = 501.2070, hallado = 501.2066.
Ejemplo 33c Obtención del compuesto intermedio sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil -propil ) -2-metil-pirrolidina-2-carboxílico P.M. = 445.39 C24H26C12N202. C2HF302 De manera similar al método descrito en el ejemplo 25a, se hace reaccionar a temperatura ambiente el rac-(2R,3R,4R,5S)-3- (3 -cloro-fenil) -4- (4 -cloro-fenil) -4-ciano-5-(2 , 2-dimetil-propil) -2-metil-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 33b (1 g, 2 mmoles) , con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3 - (3 -cloro-fenil) -4- (4 -cloro- fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -2-metil-pirrolidina-2 -carboxílico en forma de sólido blanco (1.1 g, 98%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C24H26C12N202+ H [ (M+H) +] = 445.1444, hallado = 445.1443.
Ejemplo 33d Obtención de la (3 -hidroxi -propil ) -amida del ácido rac- (2R, 3R, R, 5S) -3- (3 -cloro-fenil) -4- (4 -cloro-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -2 -metil-pirrolidina-2 -carboxílico p.M. = 502.48 C27H33CI2 3O2 De manera similar al método descrito en el ejemplo le, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 24 h la sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3-cloro-fenil) -4 - (4 -cloro-fenil) -4 -ciano-5- (2 , 2 -dimetil-propil ) -2 -metil-pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 33c (0.4 g, 0.7 mmoles) , con 3-amino-l-propanol (Aldrich) (0.4 g, 5.3 mmoles), HATU (0.5 g, 1.3 mmoles) e iPr2NEt (1 g, 7.7 mmoles) en CH2C12 (30 mi), obteniéndose la (3-hidroxi-propil) -amida del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4 -ciano-5- (2, 2 -dimetil-propil) -2-metil-pirrolidina-2 -carboxílico en forma de sólido blanco (0.21 g, 60%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C27H33CI2 3O2 + H [(M+H)+] = 502.2023, hallado = 502.2021.
Ejemplo 34a Obtención del compuesto intermedio [2 -ciclopentil -et- (E) - ilidenoamino] -acetato de tert-butilo P.M. = 225.33 C13H23N02 ' De manera similar al método descrito en el ejemplo la, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h el éster de tert-butilo de la glicina (0.7 g, 5 mmoles) con 2-ciclopentilacetaldehído (Betapharma) (0.9 g, 8 mmoles) en CH2C12, obteniéndose el [2-ciclopentil-et- (E) - ilidenoamino] -acetato de tert-butilo en forma de aceite incoloro (1 g, 90%) .
Ejemplo 34b Obtención del compuesto intermedio rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3-(3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro- fenil ) -4-ciano-5-ciclopentilmetil-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo P.M. = 517.48 C28H31CI2FN2O2 De manera similar al método descrito en el ejemplo le, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 24 h el [2-ciclopentil-et- (E) -ilidenoamino] -acetato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 34a (1 g, 4.4 mmoles) , con (Z)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil) -2- (4-cloro-fenil) -acrilonitrilo (0.9 g, 3 mmoles), obtenido en el ejemplo 26a, AgF (1.3 g, 10 mmoles) y trietilamina (2 g, 20 mmoles) en diclorometano (150 mi) , obteniéndose el rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5-ciclopentilmetil-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo en forma de espuma blanca (0.4 g, 26%) .
Ejemplo 34c Obtención del compuesto intermedio sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4- oro-fenil) -4 -ciano- 5 -ciclopentilmetil -pirrolidina carboxilico P.M. = 461.37 C24H23C12F 202.C2HF302 De manera similar al método descrito en el ejemplo 25a, se hace reaccionar a temperatura ambiente el rac-(2 , 3S, 4R, 5S) -3- ( 3 -cloro-2 - fluor-fenil) -4- (4 -cloro-fenil) -4-ciano-5-ciclopentilmetil-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 34b (0.4 g, 0.77 mmoles) con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5-ciclopentilmetil-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco mate (0.5 g, 100%) .
Ejemplo 34d Obtención de la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2R, 3S,4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5-ciclopentilmetil-pirrolidina-2-carboxílico 548.48 C28H32C12FN303 De manera similar al método descrito en el ejemplo 3b, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3 - (3 -cloro-2 -fluor-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5-ciclopentilmetil-pirrolidina-2 -carboxílico, obtenida en el ejemplo 34c (0.4 g, 0.71 mmoles) , con 2 - ( (S) -2 , 2 -dimetil- [1 , 3] dioxolan-4 - il ) -etilamina (0.2 g, 1.4 mmoles), HATU (0.4 g, 1.1 mmoles) e iPr2NEt (0.6 g, 4.7 mmoles) en CH2Cl2 y después sé hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h con una solución acuosa de HC1 en tetrahidrofurano, obteniéndose la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5-ciclopentilmetil-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0.14 g, 36%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C28H32CI2FN3O3 + H [(M+H)+] = 548.1878, hallado = 548.1880.
Ejemplo 35 Obtención de la (2-hidroxi-l , 1-dimetil-etil) -amida del ácido rae- (2R,3S,4R,5S) -3- (3 -cloro-2 -fluor-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil -propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico P.M. = 520.47 C27H32CI2FN3O2 De manera similar al método descrito en el ejemplo le, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 24 h la sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil ) -4 - (4 -cloro-fenil) -4 -ciano- 5 - ( 2 , 2 -dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, obtenida en el ejemplo 26c (0.2 g, 0.36 mmoles) , con 2-amino-2-metil-l-propanol (Fluka) (0.2 g, 2.2 mmoles), HATU (0.3 g, 0.78 mmoles) e iPr2NEt (0.5 g, 3.8 mmoles) en CH2C12 (10 mi), obteniéndose la (2-hidroxi-1, 1-dimetil-etil) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimetil -propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico en forma de sólido blanco (0.17 g, 91%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C27H32Cl2FN302+ H [(M+H)+] = 520.1929, hallado = 590.1929.
Ejemplo 36 Obtención de la (3-hidroxi-2 , 2-dimetil-propil) -amida del ácido rae- (2R,3S,4R,5S)-3- (3 -cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-fenil ) -4 -ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico P.M. = 534, 5 C28H34C12F 302 De manera similar al método descrito en el ejemplo le, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro- fenil ) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 26c (0.2 g, 0.36 mmoles) , con 3 -amino-2 , 2 -dimetil- 1-propanol (TCI-US) (0.2 g, 2 mmoles), HATU (0.2 g, 0.5 mmoles) e iPr2NEt (0.2 g, 1.6 mmoles) en CH2C12 (20 mi), obteniéndose la (3-hidroxi-2 , 2-dimetil-propil) -amida del ácido rac- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2 -flúor-fenil) -4- (4 -cloro- fenil ) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0.16 g, 83%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C28H34CI2FN3O2+ H [(M+H)+] = 534.2085, hallado = 534.2084.
Ejemplo 37 Obtención de la [2- (2-hidroxi-etoxi) -etil] -amida del ácido rae- (2R,3S,4R,5S) -3- (3 -cloro-2 -fluor-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil -propil ) -pirrolidina-2-carboxílico P.M. = 536.47 C27H32CI 2FN3O3 De manera similar al método descrito en el ejemplo le, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 24 h la sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil -propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, obtenida en el ejemplo 26c (0.3 g, 0.54 mmoles) , con 2- (2-aminoetil) etanol (Aldrich) (0.15 g, 1.4 mmoles) , HATU (0.3 g, 0.75 mmoles) e iPr2NEt (0.6 g, 4.8 mmoles) en CH2C12 (20 ml) , obteniéndose la [2- (2-hidroxi-etoxi) -etil] -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2 - flúor- fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico en forma de sólido blanco (0.18 g, 62%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C27H32CI2F 3O3+ H [(M+H)+] = 536.1878, hallado = 536.1877.
Ejemplo 38 Obtención de la ( 2 -acetilamino-etil ) -amida del ácido rae- (2R,3S,4R,5S) -3- ( 3 -cloro-2 -flúor-fenil ) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico P.M. = 533.47 C27H3iCl2F 402 De manera similar al método descrito en el ejemplo le, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 24 h la sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor- fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, obtenida en el ejemplo 26c (0.3 g, 0.54 mmoles), con N-acetiletilenodiamina (Aldrich) (0.15 g, 1.5 ramoles) , HATU (0.3 g, 0.75 mmoles) e iPr2NEt (0.6 g, 4.8 mmoles) en CH2C12 (20 ml) , obteniéndose la (2-acetilamino-etil) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2 - fluor-fenil ) -4 - (4-cloro- fenil ) -4 -ciano-5- (2,2-dimetil -propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico en forma de sólido blanco (0.24 g, 83%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C27H31CI2FN4O2+ H [(M+H)+] = 533.1881, hallado = 533.1882.
Ejemplo 39 Obtención de la (3-imidazol-l-il-propil) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- ( 3 -cloro-2- flúor- fenil) -4- (4-cloro-fenil) - -ciano-5- (2 , 2 -dimetil -propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico P.M. = 556.51 C29H32C12FN50 De manera similar al método descrito en el ejemplo le, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 24 h la sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil ) -4 - (4 -cloro- fenil ) -4 -ciano-5- (2 , 2 -dimetil -propil) -pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 26c (0.2 g, 0.36 mmoles), con 1- (3-aminopropopil) imidazol (Aldrich) (0.15 g, 1.2 mmoles), HATU (0.3 g, 0.75 mmoles) e iPr2NEt (0.5 g, 3.6 mmoles) en CH2C12 (20 ml) , obteniéndose la (3-imidazol-l-il-propil) -amida del ácido rae- (2R, 3S , 4R, 5S) -3 -(3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro- fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico en forma de sólido blanco (0.19 g, 94%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C29H32C12FN50 + H [(M+H)+] = 556.2041, hallado = 556.2040.
Ejemplo 40 Obtención de la ( (R) -4-hidroxi-3-metil-butil) -amida del ácido rae- (2R,3S,4R,5S) -3- (3 -cloro-2 - flúor-fenil ) -4- ( -cloro-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico P.M. = 534.5 C28H34C12FN302 De manera similar al método descrito en el ejemplo le, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-flúor- fenil) -4- (4 -cloro-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico, obtenida en el ejemplo 26c (0.16 g, 0.29 mmoles), con (R) -4-amino-2-metil-l-butanol (TCI-US) (0.1 g, 1 mmol) , HATU (0.2 g, 0.5 mmoles) e iPr2NEt (0.3 g, 2 mmoles) en CH2C12 (20 ml) , obteniéndose la ( (R) -4-hidroxi-3-metil-butil) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- ( -cloro- fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico en forma de sólido blanco (0.1 g, 65%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C28H34CI2F 3O2+ H [(M+H)+] = 534.2085, hallado = 534.2084.
Ejemplo 41 Obtención de la ciclopropilmetoxi-amida del ácido rac- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2 - flúor-fenil ) -4- (4 -cloro- fenil ) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico P.M. = 518.46 C27H30CI2FN3O2 De manera similar al método descrito en el ejemplo le, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 26c (0.15 g, 0.27 mmoles) , con O-ciclopropilmetilhidroxiamina (HUHU Tech) (0.1 g, 1.1 mmoles), HATU (0.2 g, 0.5 mmoles) e iPr2NEt (0.3 g, 2 mmoles) en CH2C12 (20 mi), obteniéndose la ciclopropilmetoxi -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico en forma de sólido blanco (30 mg, 21%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C27H30CI2F 3O2+ H [( +H)+] = 518.1772, hallado = 518.1773.
Ejemplo 42a Obtención del compuesto intermedio rae- (2R, 3R, 4R, 5S) - 3 , 5 -bis- (3-cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-pirrolidina-2 -carboxilato de tert-butilo P.M. = 527.88 C28H25CI3 2O2 De manera similar al método descrito en el ejemplo le, se hace reaccionar a 50°C durante 20 h el { [1- (3-cloro-fenil) -met- (E) -ilideno] -amino} -acetato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 32a (2 g, 7.6 mmoles) , con (Z) -3- (3-cloro-fenil) -2- (4-cloro-fenil) -acrilonitrilo (0.55 g, 2 mmoles), obtenido en el ejemplo Ib, AgF (1.3 g, 10 mmoles) y triet i lamina (1.9 g, 19 mmoles) en diclorometano (30 mi), obteniéndose el rae- (2R,3R,4R,5S) -3,5-bis- (3-cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-pirrolidina-2 -carboxilato de tert-butilo en forma de espuma blanca (0.45 g, 44%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C28H25 I3 2O2 + H [(M+H)+] = 527.1055, hallado = 527.1051.
Ejemplo 42b Obtención del compuesto intermedio sal trif luoracetato del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3 , 5-bis- (3-cloro-f enil) -4- (4-cloro-f enil ) -4 -ciano-pirrolidina-2 -carboxí lico P.M. = 471.77 C24Hi7Cl3 202.C2HF302 ' De manera similar al método descrito en el ejemplo 25a, se hace reaccionar a temperatura ambiente el rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3, 5-bis- (3-cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4 -ciano-pirrolidina-2 -carboxilato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 42a (0.45 g, 0.85 mmoles) con ácido trif luoracético en diclorometano, obteniéndose la sal trif luoracetato del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3 , 5-bis- (3 -cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4 -ciano-pirrolidina-2 -carboxí lico en forma de sólido blanco mate (0.49 g, 98%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C24H17CI3N2O2+ H [(M+H)+] = 471.0429, hallado = 471.0429.
Ejemplo 42c Obtención de la [2- ( (S) -2 , 2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4 - il ) -etil] -amida del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3 , 5-bis- (3 -cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico ?.?. = 598.96 C31H30CI3N3O3 De manera similar al método descrito en el ejemplo le, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3 , 5-bis- (3 -cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 42b (0.3 g, 0.5 mmoles) , con 2- ( (S) -2 , 2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4 - il) -etilamina (0.3 g, 2 mmoles), HATU (0.3 g, 0.75 mmoles) e iPr2NEt (0.6 g, 4 mmoles) en CH2C12 (30 mi), obteniéndose la [2- ( (S) -2, 2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4-il) -etil] -amida del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3 , 5-bis- (3-cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-pirrolidina-2 -carboxílico en forma de sólido blanco mate (0.25 g, 83%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C31H3oCl3N303+ H [ (M+H) +] = 598.1426, hallado = 598.1424.
Ejemplo 42d Obtención de la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3 , 5-bis- (3-cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4 -ciano-pirrolidina-2-carboxílico P.M. = 558.89 C28H26Cl3 303 A una solución de la [2 - ( (S) -2 , 2 -dimetil- [1 , 3] dioxolan-4-il) -etil] -amida del ácido rae- (2R, 3R, 4 , 5S) -3 , 5-bis- (3-cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 42c (0.4 g, 0.66 moles), en tetrahidrofurano (10 mi) se le añade una solución acuosa de HCl (1N, 10 mi) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 2 h y se concentra. Se reparte el residuo entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica, se lava con agua, una solución acuosa saturada de NaHC03, salmuera, se seca con MgS04, se concentra y se seca a presión reducida, obteniéndose la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2R, 3R, R, 5S) -3 , 5-bis- (3-cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4 -ciano-pirrolidina-2 -carboxílico en forma de sólido blanco (0.2 g, 89%).
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C28H26CI3N3O3+ H [ (M+H) +] = 558,1113, hallado = 558,1110.
Ejemplo 43a Obtención del compuesto intermedio [2-etil-but- (E) -ilidenoamino] -acetato de tert-butilo P.M. = 213.32 C12H23 O2 De manera similar al método descrito en el ejemplo la, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 18 h el éster de tert-butilo de la glicina (0.65 g, 5 mmoles) con 2-etilbutiraldehído (Aldrich) (0.55 g, 5 mmoles) en CH2C12, obteniéndose el [2 -etil-but- (E) -ilidenoamino] -acetato de tert-butilo en forma de aceite incoloro (1 g, 94%) .
Ejemplo 43b Obtención del compuesto intermedio rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3 -(3-cloro-fenil) -4- (4 -cloro- fenil ) -4-ciano-5- (1-etil-propil) -pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo P.M. = 487.5 C27H32Cl2 202 De manera similar al método descrito en el ejemplo le, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 18 h el [2-etil-but- (E) -ilidenoamino] -acetato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 43a (1 g, 4.7 mmoles), con (Z) -3- (3-cloro-fenil) -2- (4-cloro-fenil) -acrilonitrilo (0.91 g, 3.3 mmoles), obtenido en el ejemplo Ib, AgF (1.5 g, 12 mmoles) y trietilamina (1.9 g, 19 mmoles) en 1 , 2-dicloroetano (50 mi), obteniéndose el rac- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (1-etil-propil) -pirrolidina-2 -carboxilato de tert-butilo en forma de espuma blanca (1.1 g, 68%) .
Ejemplo 43c Obtención del compuesto intermedio sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3-cloro-f enil) -4- (4-cloro fenil) -4-ciano-5- (1-etil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico P.M. = 431.37 C23H24C12 202.C2HF302 De manera similar al método descrito en el ejemplo 25a, se hace reaccionar a temperatura ambiente el rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (1-etil-propil) -pirrolidina-2-carboxilato de tert -butilo, obtenido en el ejemplo 43b (1.1 g, 2.3 mmoles) , con ácido trif luoracético en diclorometano, obteniéndose la sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3R,4R, 5S) -3- (3-cloro-f enil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (1-etil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico en forma de sólido blanco (1.2 g, 98%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C23H24Cl2N202+ H [(M+H)+] = 431.1288, hallado = 431.1286.
Ejemplo 43d Obtención de la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3 - ( 3 -cloro- fenil ) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (1-etil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico De manera similar al método descrito en los ejemplos 42c, 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- ( 1-etil-propil ) -pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 43c (0.55 g, 1 mmol) , con 2 - ( (S) -2 , 2 -dimetil- [1 , 3] dioxolan-4 - il) -etilamina (0.2 g, 1.3 mmoles) , HATU (0.4 g, 1.1 mmoles) e iPr2NEt (0.2 g, 1.5 mmoles) en CH2C12, después se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h con una solución acuosa de HCl en tetrahidrofurano, obteniéndose la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (1-etil-propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico en forma de sólido blanco (0.5 g, 96%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C27H33CI2N3O3+ H [(M+H)+] = 518.1972, hallado = 518.1970.
Ejemplo 44a Obtención de la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2R,3S,4R(5S)-3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-fenil ) - -ciano-5 - (2 , 2 -dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico p.M. = 536.47 C27H32CI2FN3O3 De manera similar al método descrito en los ejemplos 42c, 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trif luoracetato del ácido rae- (2R, 3S,4R, 5S) -3- (3-cloro-2-f luor-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 26c (0.25 g, 0.44 mmoles) , con 2-( (S) -2,2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4-il) -etilamina (0.2 g, 1.3 mmoles), HATU (0.3 g, 0.79 mmoles) e iPr2NEt (0.5 g, 3.9 mmoles) en CH2CI2, después se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h con una solución acuosa de HC1 en tetrahidrofurano, obteniéndose la ((S)-3,4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2R, 3S,4R, 5S) -3- (3-cloro-2-f luor-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0.21 g, 89%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C27H32CI2FN3O3+ H [(M+H)+] = 536.1878, hallado = 536.1875.
Ejemplo 44b Obtención de la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido (2R,3S,4R,5S) -3- (3 -cloro- 2 - flúor- fenil ) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil-propil > -pirrolidina-2 -carboxí lico P.M. = 536.47 C27H32CI2FN3O3 Se separa la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- ( 3 -cloro-2-f luor-fenil) -4- (4 -cloro- fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil -propil ) -pirrolidina-2 -carboxilico (0.19 g) por cromatografía SFC quiral, obteniéndose la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido (2R, 3S, 4R, 5S) -3- ( 3 -cloro-2 - fluor-fenil ) -4- (4 -cloro-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico quiral en forma de sólido blanco (85 mg, 45%) y la ((S)-3,4-dihidroxi-butil) -amida del ácido (2S , 3R, 4SR, 5R) -3 - (3 -cloro-2-flúor- fenil) -4- (4 -cloro- fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico quiral en forma de sólido blanco (81 mg, 43%) .
Ejemplo 45 Obtención de la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2R,3R,4R,5S) -3- (3 -cloro-fenil) -4- (4 -cloro- fenil ) -4 -ciano-5-isobuti1-pirrolidina-2 -carboxílico P.M. = 504.46 C26H31CI2 3O3 De manera similar al método descrito en los ejemplos 42c, 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5-isobutil-pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 31c (0.4 g, 0.75 mmoles) , con 2- ( (S) -2 , 2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4 - il ) -etilamina (0.25 g, 1.6 mmoles), HATU (0.4 g, 1.1 mmoles) e iPr2NEt (1 g, 7.8 mmoles) en CH2C12, después se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h con una solución acuosa de HCl en tetrahidrofurano, obteniéndose la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-fenil) -4- (4 -cloro- fenil ) -4-ciano-5-isobutil-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0.4 g, 95%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C26H31C12N303+ H [ (M+H) +] = 504.1815, hallado = 504.1815.
Ejemplo 46a Obtención del compuesto intermedio rae- (2R, 3R, 4R, 5R) -3 - ( 3 -cloro- fenil ) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5-isobutil-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo P.M. = 473.45 C26H30CI 2N2O2 En la síntesis del rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5-isobutil-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo descrita en el ejemplo 31b se obtiene como segundo producto el rae- (2R, 3R, 4R, 5R) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5-isobutil-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo: polvo blanco, rendimiento = 0.82 g, 24%.
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C26H30CI2 2O2 + H [(M+H)+] = 473.1757, hallado = 473.1756.
Ejemplo 46b Obtención del compuesto intermedio sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5R) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4 -ciano-5- isobutil -pirrolidina-2 -carboxílico P.M. = 417.34 C22H22Cl2 202.C2HF302 De manera similar al método descrito en el ejemplo 25a, se hace reaccionar a temperatura ambiente el rac-(2R, 3R, 4R, 5R) -3- ( 3 -cloro-fenil) -4- (4 -cloro-fenil) -4-ciano-5-isobutil-pirrolidina-2 -carboxilato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 46a (0.6 g, 1.3 mmoles) con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la sal trifluoracetato del ácido rae- (2R; 3R, 4R, 5R) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4 -cloro- fenil ) -4-ciano-5-isobutil-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco mate (0.6 g, 89%) .
Ejemplo 46c Obtención de la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5R) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4 -ciano- 5 -isobutil-pirrolidina-2 -carboxílico ?.?. = 504.46 C26H3iCl2 303 De manera similar al método descrito en los ejemplos 42c, 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5R) -3 - (3 -cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5-isobutil-pirrolidina-2 -carboxílico, obtenida en el ejemplo 46b (0.6 g, 1.1 mmoles) , con 2 - ( (S) -2 , 2 -dimetil- [1 , 3] dioxolan-4 - il ) -etilamina (0.3 g, 2 mmoles), HATU (0.5 g, 1.3 mmoles) e iPr2NEt (1.2 g, 9.3 mmoles) en CH2C12, después se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h con una solución acuosa de HCl en tetrahidrofurano, obteniéndose la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5R) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5-isobutil-pirrolidina-2 -carboxílico en forma de sólido blanco (0.6 g, 95%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C26H31CI2 3O3+ H [ (M+H) +] = 504.1815, hallado = 504.1816.
Ejemplo 47a Obtención del compuesto intermedio rae- (2R, 3R, 4R, 5R) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (1-etil-propil) -pirrolidina-2 -carboxilato de tert-butilo ?.?. = 487.5 C27H32CI2N2O2 En la síntesis del rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (1-etil-propil) -pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo descrita en el ejemplo 43b, se obtiene como segundo producto el rae- (2R, 3R, 4R, 5R) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (1-etil-propil) -pirrolidina-2 -carboxilato de tert-butilo : espuma blanca, rendimiento = 0.26 g, 16%.
Ejemplo 47b Obtención del compuesto intermedio sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5R) -3 - (3 -cloro-fenil ) -4 - (4 -cloro-fenil) -4-ciano-5- (1-etil-propil) -pirrolidina-2 -carboxilico P.M. = 431.37 C23H24C12N202.C2HF302 De manera similar al método descrito en el ejemplo 25a, se hace reaccionar a temperatura ambiente el rac- (2R, 3R, 4R, 5R) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (1-etil-propil) -pirrolidina-2 -carboxilato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 47a (0.25 g, 0.5 mmoles) con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5R) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (1-etil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco mate (0.2 g, 73%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C23H24CI2N2O2+ H [(M+H)+] = 431.1288, hallado = 431.1285.
Ejemplo 47c Obtención de la ( (S) -3 , 4 -dihidroxi-butil ) -amida del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5R) -3- ( 3 -cloro- fenil ) -4- (4 -cloro-fenil) - 4-ciano-5- (í-etil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico P.M. = 518.48 C27H33CI2N3O3 De manera similar al método descrito en el ejemplo 42e, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3-cloro- fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- ( 1-etil -propil ) - pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 47b (0.27 g, 0.5 mmoles) , con 2- ( (S) -2 , 2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4 - il ) - etilamina (0.2 g, 1.3 mmoles), HATU (0.4 g, 1.1 mmoles) e iPr2NEt (0.4 g, 3 mmoles) en CH2C12, después se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h con una solución acuosa de HCl en tetrahidrofurano, obteniéndose la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- ( 2R, 3R, 4R, 5R) - 3- (3-cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (1-etil- propil) -pirrolidina-2 -carboxílico en forma de sólido blanco (0.23 g, 88%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C27H33CI2N3O3+ H [(M+H)+] = 518.1972, hallado = 518.1971.
Ejemplo 48a Obtención del compuesto intermedio (1-etil-propilidenoamino) -acetato de tert-butilo En un tubo sellado se calienta a 110 °C durante 48 h una mezcla de éster de tert-butilo de la glicina (Alfa) (0.66 g, 10 mmoles) y 3-pentanona (6 g, 70 mmoles) en etanol (6 mi) . Se concentra la mezcla reaccionante y se seca con vacío, obteniéndose el ( 1-etil-propilidenoamino) -acetato de tert-butilo en bruto, en forma de aceite incoloro (1.0 g) . El producto en bruto contiene éster de tert-butilo de la glicina sin reacción y se emplea sin más purificación.
Ejemplo 48b Obtención del compuesto intermedio rae- (2R, 3R, 4R) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4 -cloro-fenil) -4-ciano-5, 5-dietil-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo ?.?. = 473.45 C26H3oCl2N202 De manera similar al método descrito en el ejemplo le, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 10 h el (1-etil-propilidenoamino) -acetato de tert-butilo en bruto, obtenido en el ejemplo 48a (1.2 g, 6 mmoles) , con (Z)-3-(3-cloro-fenil) -2- (4-cloro-fenil) -acrilonitrilo (0.7 g, 2.5 mmoles), obtenido en el ejemplo Ib, AgF (1.9 g, 15 mmoles) y trietilamina (2.5 g, 25 mmoles) en 1 , 2 -dicloroetano (130 mi), obteniéndose el rae- (2R, 3R, 4R) -3 - (3 -cloro- fenil) -4 - (4 -cloro-fenil) -4-ciano-5, 5-dietil-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo en forma de goma amarilla (0.33 g, 28%) .
Ejemplo 48c Obtención del compuesto intermedio sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3R, 4R) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4 -cloro- fenil ) -4 -ciano-5 , 5-dietil-pirrolidina-2 -carboxílico P.M. = 417.34 C22H22C12N202. C2HF302 De' manera similar al método descrito en el ejemplo 25a, se hace reaccionar a temperatura ambiente el rae- ( 2R, 3R, 4R) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4 -ciano-5, 5-dietil-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 48c (0.33 g, 0.7 mmoles), con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la sal trifluoracetato del - - ácido rae- (2R,3R,4R) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4 -cloro- fenil ) -4-ciano-5 , 5-dietil-pirrolidina-2-carboxílico en forma de espuma blanca mate (0.35 g, 96%).
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C22H22CI2 2O2+ H [(M+H)+] = 417.1131.0429, hallado = 417.1132.
Ejemplo 48d Obtención de la ( (S) -3 , 4 -dihidroxi-butil ) -amida del ácido rae- (2R,3R,4R) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5 , 5-dietil-pirrolidina-2-carbox£lico P.M. = 504.46 C26H31CI2N3O3 De manera similar al método descrito en los ejemplos 42c, 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3R,4R) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5 , 5-dietil-pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 48c (0.33 g, 0.62 mmoles) , con 2- ( (S) -2 , 2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4-il) -etilamina (0.15 g, 1 mmol) , HATU (0.34 g, 0.89 mmoles) e iPr2NEt (1 g, 7.8 mmoles) en CH2C12, después se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h con una solución acuosa de HCl en tetrahidrofurano, obteniéndose la ( (S) -3, 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2R, 3R, 4R) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5, 5-dietil-pirrolidina-2-carboxilico en forma de sólido blanco mate (0.4 g, - - 95%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C26H3iCl2 303+ H [(M+H)+] = 504.1815, hallado = 504.1815.
Ejemplo 49a Obtención del compuesto intermedio [2-metil-prop- (E) -ilidenoamino] -acetato de tert-butilo P.M. = 185.27 C10H19 O2 De manera similar al método descrito en el ejemplo la, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h el éster de tert-butilo de la glicina (0.65 g, 5 mmoles) con isobutiraldehído (Aldrich) (0.4 g, 5 mmoles) en CH2C12, obteniéndose el [2-metil-prop- (E) -ilidenoamino] -acetato de tert-butilo en forma de aceite incoloro (0.9 g, 97%) .
Ejemplo 49b Obtención del compuesto intermedio rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5-isopropil-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo - - ?.?. = 459.42 C25H28C12N202 De manera similar al método descrito en el ejemplo le, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h el [2-metil-prop- (E) -ilidenoamino] -acetato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 49a (1 g, 5.4 mmoles) , con (Z) -3- (3-cloro-fenil) -2- (4-cloro-fenil) -acrilonitrilo (0.85 g, 3.1 mmoles), obtenido en el ejemplo Ib, AgF (1.5 g, 12 mmoles) y trietilamina (2 g, 20 mmoles) en diclorometano (100 mi), obteniéndose el rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5-isopropil-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo en forma de espuma blanca (0.64 g, 45%).
Ejemplo 49c Obtención del compuesto intermedio sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3 - (3 -cloro-fenil ) -4 - (4 -cloro-fenil) -4-ciano-5-isopropil-pirrolidina-2-carboxílico P.M. = 403.31 C21H20CI2 2O2. C2HF302 De manera similar al método descrito en el ejemplo 25a, se hace reaccionar a temperatura ambiente el rac- (2R,3R,4R,5S) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4 -cloro-fenil ) -4-ciano-5 - isopropi 1 -pirrolidina- 2 -carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 49b (0.64 g, 1.4 mmoles), con ácido trifluoracético en diclorometano , obteniéndose la sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3 - (3 -cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4 -ciano- 5 - isopropil -pirrol idina-2 - carboxí1 ico en forma de sólido blanco mate (0.7 g, 100%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C21H20CI2N2O2+ H [(M+H)+] = 403.0975, hallado = 403.0974.
Ejemplo 49d Obtención de la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4 -ciano-5 -isopropil-pirrolidina-2-carboxí1ico P.M. = 490.43 C25H29CI2 3O3 De manera similar al método descrito en los ejemplos 42c, 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rac- (2R,3R,4R,5S) -3- ( 3 - cloro- feni1 ) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5-isopropil-pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 49c (0.5 g, 0.97 mmoles), con 2-((S)-2,2-dimetil- [1 ,3] dioxolan- 4 - i 1 ) -etilamina (0.25 g, 1.7 mmoles), HATU (0.5 g, 1.3 mmoles) e iPr2NEt (1 g, 7.8 mmoles) en CH2C12, después se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h con una solución acuosa de HCl en tetrahidrofurano , obteniéndose la ((S)-3,4-dihidroxi -butil ) -amida del ácido rae - ( 2R , 3R , 4R, 5S ) - 3 - ( 3 -cloro-fenil) -4- ( 4 - cloro- fenil ) - 4 - ciano- 5 - isopropil -pirrolidina- 2 -carboxílico en forma de sólido blanco (0.25 g, 52%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C25H29Cl2N303+ H [ (M+H) +] = 490.1659, hallado = 490.1657.
Ejemplo 50a Obtención del compuesto intermedio { [1-ciclohexil -met(E) - ilideno] -amino} -acetato de tert-butilo P.M. = 225.33 C13H23 02 De manera similar al método descrito en el ejemplo la, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h el éster de tert-butilo de la glicina (0.65 g, 5 mmoles) con ciclohexanocarbaldehído (Aldrich) (0.6 g, 5 mmoles) en CH2C12, obteniéndose el { [1-ciclohexil-met- (E) -ilideno] -amino} -acetato de tert-butilo en forma de aceite incoloro (1.2 g, 100%) .
Ejemplo 50b Obtención del compuesto intermedio rac- (2R,3R,4R,5S)-3- ( 3 -cloro- fenil ) -4- (4 -cloro- fenil ) -4 -ciano- lohexil-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo P.M. = 499.49 C28H32C12N202 De manera similar al método descrito en el ejemplo le, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h el { [1-ciclohexil-met- (E) -ilideno] -amino} -acetato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 50a (1.2 g, 5.3 mmoles) , con (Z)-3-(3-cloro-fenil) -2- (4-cloro-fenil) -acrilonitrilo (1 g, 3.7 mmoles), obtenido en el ejemplo Ib, AgF (1.5 g, 12 mmoles) y trietilamina (2 g, 20 mmoles) en diclorometano (100 mi) , obteniéndose el rac-(2R, 3R, 4 , 5S) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5-ciclohexil-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo en forma de espuma blanca (0.69 g, 38%).
Ejemplo 50c Obtención del compuesto intermedio sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5-ciclohexil-pirrolidina-2-carboxílico p.M. = 443.38 Ca^^lsNsOs . C2HF302 De manera similar al método descrito en el ejemplo 25a, se hace reaccionar a temperatura ambiente el rac-(2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3 -cloro- fenil ) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5-ciclohexil-pirrolidina-2 -carboxilato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 50b (0.69 g, 1.4 mmoles) con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5-ciclohexil-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco mate (0.8 g, 100%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C24H24CI2N2O2+ H [ (M+H) +] = 443,1288, hallado = 443,1286.
Ejemplo 50d Obtención de la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2R,3R,4R,5S)-3- (3 -cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5-ciclohexil-pirrolidina-2-carboxílico P.M. = 530.49 C28H33CI2 3O3 De manera similar al método descrito en los ejemplos 42c, 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3R, R, 5S) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5-ciclohexil-pirrolidina-2 -carboxílico, obtenida en el ejemplo 50c (0.5 g, 0.76 mmoles) , con 2 - ( (S) -2 , 2 -dimetil- [1 , 3 ] dioxolan-4 - il ) -etilamina (0.3 g, 2 mmoles), HATU (0.4 g, 1.1 mmoles) e iPr2NEt (0.9 g, 7 mmoles) en CH2C12, después se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h con una solución acuosa de HCl en tetrahidrofurano, obteniéndose la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4 -cloro-fenil) -4-ciano-5-ciclohexil-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0.25 g, 62%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C28H33Cl2N303+ H [(M+H)+] = 530.1972, hallado = 530.1971.
Ejemplo 51a Obtención del compuesto intermedio [2 , 2 -dimetil-prop- (E) - ilidenoamino] -acetato de tert-butilo P.M. = 199.16 CnH21N02 De manera similar al método descrito en el ejemplo la, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h el éster de tert-butilo de la glicina (0.65 g, 5 mmoles) con trimetilacetaldehído (Aldrich) (0.42 g, 5 mmoles) en CH2C12, obteniéndose el [2 , 2-dimetil-prop- (E) -ilidenoamino] -acetato de tert-butilo en forma de aceite incoloro (1.0 g, 100%) .
Ejemplo 51b Obtención del compuesto intermedio rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -5-tert-butil-3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-fenil) -4-ciano-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo P.M. = 491.44 C26H29CI2FN2O2 De manera similar al método descrito en el ejemplo le, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 24 h el [2 , 2 -dimetil -prop- (E) - il idenoamino] -acetato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 51a (1 g, 5 mmoles), con (Z) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -2- ( 4 -cloro- fenil ) -acrilonitrilo (0.8 g, 2.7 mmoles), obtenido en el ejemplo 26a, AgF (1.5 g, 12 mmoles) y trietilamina (2 g, 20 mmoles) en diclorometano (50 mi), obteniéndose el (2R, 3S,4R, 5S) -5 - tert-butil-3 - ( 3 - cloro-2 - flúor- fenil ) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-pirrolidina-2 -carboxilato de tert-butilo en forma de espuma blanca (0.4 g, 30%) .
Ejemplo 51c Obtención del compuesto intermedio sal trifluoracetato del ácido rae - ( 2R, 3S , 4R , 5S ) - 5 -t.ert -but il -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-fenil) -4-ciano- pirrolidina-2 -carboxílico 435.33 C22H21CI2F 2O2.C2HF3O2 De manera similar al método descrito en el ejemplo 25a, se hace reaccionar a temperatura ambiente el rac- (2R,3S,4R,5S) - 5 - 1ert -buti 1 - 3 - ( 3 - cloro- 2 - fluor- feni1 ) -4- - cloro- feni1 ) - 4 - ciano-pirrol idina- 2 - carboxi lato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 51b (0.3 g, 0.6 mmoles) con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la sal trifluoracetato del ácido rac- (2R,3S,4R,5S) - 5 - 1ert -buti1 - 3 - ( 3 - cloro- 2 - fluor- feni 1 ) -4- (4-cloro-fenil) -4 - ciano-pirrol idina- 2 - carboxí1 ico en forma de sólido blanco mate (0.4 g, 100%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C22H21CI 2FN2O2+ H [( +H)+] = 435.1037, hallado = 435.1036.
Ejemplo 51d Obtención de la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -5-tert-butil-3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico ?.?. = 522.45 C26H30CI2F 3O3 De manera similar al método descrito en los ejemplos 42c, 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 51c (0.4 g, 0.73 mmoles) , con 2- ( (S) -2 , 2 -dimetil- [1 , 3] dioxolan-4 - il ) -etilamina (0.2 g, 1.3 mmoles), HATU (0.3 g, 0.79 mmoles) e iPr2NEt (0.6 g, 4.7 mmoles) en CH2C12, después se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h con una solución acuosa de HCl en tetrahidrofurano, obteniéndose la ((S)-3,4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -5-tert-butil-3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0.22 g, 58%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C26H3oCl2F 303+ H [(M+H)+] = 522.1721, hallado = 522.1719.
Ejemplo 52a Obtención del compuesto intermedio (Z) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -2- (4-cloro-2-fluor-fenil) -acrilonitrilo P.M. = 310.13 C15H7C12F2N De manera similar al método descrito en el ejemplo Ib, se hace reaccionar a 45°C durante 5 h el 4-cloro-2- fluorfenilacetonitrilo (5 g, 30 mmoles) con 3-cloro-2- fluorbenzaldehído (5 g, 32 mmoles) , una solución metanólica (al 25 % en peso) de metóxido sódico (21 mi, 92 mmoles) en metanol (200 mi), obteniéndose el (Z) -3- (3-cloro-2-fluor- fenil) -2- (4-cloro-2-fluor-fenil) -acrilonitrilo en forma de polvo blanco (9 g, 97%) .
Ejemplo 52b Obtención del compuesto intermedio rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo P.M. = 523.46 C27H30C12 F2N202 De manera similar al método descrito en el ejemplo le, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 18 h el [3- metil-but- (E) -ilidenoamino] -acetato de tert-butilo obtenido en el ejemplo la (2.3 g, 11 mmoles) con (Z) -3- (3-cloro-2- fluor-fenil) -2- (4-cloro-2-fluor-fenil) -acrilonitrilo (2.5 g, 8 mmoles), obtenido en el ejemplo 52a, AgF (0.7 g, 5.5 mmoles) y trietilamina (2.9 g, 29 mmoles) en diclorometano (200 mi), obteniéndose el rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2- fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2,2- dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxilato de tert-butilo en forma de espuma blanca (3 g, 64%) .
Ejemplo 52c Obtención del compuesto intermedio sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico P.M. = 467.35 C23H22Cl2F2 202.C2HF302 De manera similar al método descrito en el ejemplo 25a, se hace reaccionar a temperatura ambiente el rac- (2R,3S,4R,5S)-3- ( 3 - cloro- 2 - fluor- feni1 ) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil -propil ) -pirrolidina-2 - carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 52b (0.4 g, 0.8 mmoles), con ácido trifluoracético en diclorometano , obteniéndose la sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimet il -propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico en forma de sólido blanco (0.5 g, 100%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C23H22CI2F2N2O2+ H [(M+H)+] = 467.1099, hallado = 467.1098.
Ejemplo 52d Obtención de la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico P.M. = 554.46 C27H31CI2F2 3O3 De manera similar al método descrito en los ejemplos 42c, 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3S , 4R, 5S) -3 - (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 52c (0.4 g, 0.69 mmoles) , con 2- ( (S) -2 , 2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4-il) -etilamina (0.25 g, 1.7 mmoles), HATU (0.35 g, 0.92 mmoles) e iPr2NEt (0.75 g, 5.8 mmoles) en CH2C12, después se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h con una solución acuosa de HCl en tetrahidrofurano, obteniéndose la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4 - (4 -cloro-2 - fluor- fenil ) -4 -ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil ) -pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0.26 g, 84%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C27H3iCl2F2N303+ H [(M+H)+] = 554.1784, hallado = 554.1783.
Ejemplo 52e Obtención de la ( (S) -3 , -dihidroxi-butil) -amida del ácido (2R, 3S,4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico P.M. = 554.46 CzvHaiClsFz aOa Se separa la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2R,3S,4R,5S) -3- (3 -cloro-2- fluor-fenil ) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico (0.3 g) por cromatografía SFC quiral, obteniéndose la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil ) -4 -ciano-5 - (2 , 2-dimetil-propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico quiral en forma de sólido blanco (120 mg, 40%) y la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido (2S, 3R, 4S, 5R) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -flúor- fenil ) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico quiral en forma de sólido blanco (121 mg, 40%) .
Ejemplo 53a Obtención del compuesto intermedio rae- (2S, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxilato de tert-butilo P.M. = 523.46 C27H3oCl2F2N202 En la síntesis del rae- (2R, 3S , 4R, 5S) -3 - (3 -cloro-2 - luor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -flúor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil ) -pirrolidina-2 -carboxilato de tert-butilo descrita en el ejemplo 52b, se obtiene como segundo producto el rac-(2S, 3S, 4R, 5S) -3- ( 3 -cloro-2 - flúor- fenil ) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4 -ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil ) -pirrolidina-2 -carboxilato de tert-butilo: espuma blanca (0.98 g, 21%).
Ejemplo 53b Obtención del compuesto intermedio sal trifluoracetato del ácido rae- (2S, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2 -flúor- fenil) -4 -ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxí1ico P.M. = 467.35 C23H22C12F2 202.C2HF302 De manera similar al método descrito en el ejemplo 25a, se hace reaccionar a temperatura ambiente el rac- (2S,3S,4R,5S)-3- (3 -cloro-2 -fluor-fenil.) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 - carboxilato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 53a (0.4 g, 0.8 mmoles) con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la sal trifluoracetato del ácido rac-(2Sf 3S, 4R, 5S) -3- ( 3 -cloro-2 - flúor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0.5 g, 100%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C23H22Cl2F2 202+ H [(M+H)+] = 467.1099, hallado = 467.1099.
Ejemplo 53c Obtención de la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2S, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2 -flúor- fenil) -4- (4-cloro-2 -flúor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico P.M. = 554.46 C27H3iCl2F2N303 De manera similar al método descrito en los ejemplos 42c, 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rae- (2S, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil-propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico, obtenida en el ejemplo 53b (0.3 g, 0.5 mmoles), con 2 - ( (S) -2 , 2 -dimetil- [1, 3] dioxolan-4-il) -etilamina (0.15 g, 1 mmol) , HATU (0.3 g, 0.79 mmoles) e iPr2NEt (0.4 g, 3.1 mmoles) en CH2C12, después - se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h con una solución acuosa de HC1 en tetrahidrofurano, obteniéndose la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2S, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0.26 g, 94%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C27H31CI2F2N3O3 + H [(M+H)+] = 554.1784, hallado = 554.1782.
Ejemplo 54a Obtención del compuesto intermedio (Z) -2- (4-bromo-fenil) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -acrilonitrilo P.M. = 336.59 Ci5H8BrClFN De manera similar al método descrito en el ejemplo Ib, se hace reaccionar a 50°C durante 3 h el 4-bromof enilacetonitrilo (Aldrich) (4.5 g, 23 mmoles) con 3 -cloro- 2 - f luorbenzaldehído (5.2 g, 33 mmoles) , una solución metanólica (al 25 % en peso) de metóxido sódico (15 mi, 66 mmoles) en metanol (150 mi) , obteniéndose el ( Z ) -2 - ( 4 -bromo- f enil ) - 3 - ( 3 -cloro- 2 -f luor- f eni 1 ) - acr i loni t r ilo en forma de polvo blanco (7.8 g, 100%) .
Ejemplo 54b Obtención del compuesto intermedio rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -4-(4 -bromo-fenil) -3- (3-cloro-2 -flúor- fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxilato de tert-butilo P.M. = 549.92 C27H3iBrClF 202 De manera similar al método descrito en el ejemplo le, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 3 h el [3 , 3 -dimeti 1 -but - (E ) - i 1 idenoamino] - acetato de tert-butilo obtenido en el ejemplo la (1.1 g, 5 mmoles) con (Z) -2- (4 -bromo- fenil ) -3- ( 3 - cloro- 2 - fluor- feni 1 ) -acrilonitrilo (1.2 g, 3.6 mmoles), obtenido en el ejemplo 54a, AgF (1.3 g, 10 mmoles) y trietilamina (2 g, 20 mmoles) en diclorometano (100 mi) , obteniéndose el rae - (2R,3S,4R,5S)-4- (4 -bromo- feni 1 ) -3- ( 3 - cloro- 2 - fluor-feni 1 ) - 4 - ciano- 5 - (2,2- dimeti 1 -propi 1 ) -pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo en forma de espuma blanca (1.1 g, 56%) .
Ejemplo 54c Obtención del compuesto intermedio sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -4- (4-bromo-fenil) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2- carboxílico P.M. = 493.81 C23H23BrClFN202. C2HF302 De manera similar al método descrito en el ejemplo 25a, se hace reaccionar a temperatura ambiente el rac-(2R, 3S, 4R, 5S) -4- (4 -bromo-fenil) -3- ( 3 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5 - (2 , 2-dimetil-propil ) -pirrolidina-2 -carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 54b (1.1 g, 2 mmoles) , con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -4- (4-bromo-fenil) -3- (3 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico en forma de sólido blanco mate (1.2 g, 99%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C23H23BrClF 202+ H [(M+H)+] = 493.0688, hallado = 493.0689.
Ejemplo 54d Obtención de la ( (S) -3,4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -4- (4-bromo-fenil) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico ?.?. = 580.92 C27H32BrClF 303 De manera similar al método descrito en los ejemplos 42c, 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal tri fluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-4- (4 -bromo- fenil ) - 3- ( 3 - cloro- 2 - f luor-feni 1 ) -4 - ciano- 5 -(2,2 - dimet il -propil ) -pirrol idina- 2 -carboxíl ico , obtenida en el ejemplo 54c (0.3 g, 0.49 mmoles) con 2 - ( ( S ) - 2 , 2 - dimeti 1 - [ 1 , 3 ] dioxolan- 4 - il ) -etilamina (0.15 g, 1 mmol), HATU (0.23 g, 0.6 mmoles) e iPr2NEt (0.4 g, 3.1 mmoles) en CH2C12, después se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h con una solución acuosa de HCl en tetrahidrofurano , obteniéndose la ( (S) -3 , 4 -dihidroxi -but il ) -amida del ácido rac- (2R,3S,4R,5S) -4- ( 4 -bromo- feni 1 ) -3- ( 3 - cloro- 2 - f luor-fenil) -4 -ciano- 5- (2 , 2 -dimet il -propil ) -pirrol idina- 2 -carboxílico en forma de sólido blanco (0.18 g, 63%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C27H32BrClFN303+ H [(M+H)+] = 580.1373, hallado = 580.1372 Ejemplo 55a Obtención del compuesto intermedio (Z) -3 - (3 -cloro-2-fluor-fenil) -2- (4-fluor-fenil) -acrilonitrilo p.M. = 275.69 C15H8C1F2N De manera similar al método descrito en el ejemplo Ib, se hace reaccionar a 50 °C durante 3 h el 4-fluorfenilacetonitrilo (Aldrich) (3.5 g, 26 mmoles) con 3-cloro-2-fluorbenzaldehído (5.3 g, 34 mmoles), una solución metanólica (al 25 % en peso) de metóxido sódico (15 mi, 66 mmoles) en metanol (200 mi), obteniéndose el (Z) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -2- (4-fluor-fenil) -acrilonitrilo en forma de polvo blanco (5.7 g, 80%).
Ejemplo 55b Obtención del compuesto intermedio rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- ( 3 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -4- (4-fluor-fenil) -pirrolidina-2 -carboxilato de tert-butilo P.M. = 489.01 C27H3iClF2 202 De manera similar al método descrito en el ejemplo le, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 5 h el [3 , 3-dimetil-but- (E) - ilidenoamino] -acetato de tert-butilo obtenido en el ejemplo la (1.1 g, 5 mmoles) con (Z)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil) -2- (4-fluor-fenil) -acrilonitrilo (1.25 g, 4.5 mmoles), obtenido en el ejemplo 55a, AgF (1.6 g, 13 mmoles) y trietilamina (1.6 g, 16 mmoles) en diclorometano (100 mi), obteniéndose el rae- (2R, 3S , R, 5S) -3 - ( 3 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -4- (4-fluor- fenil) -pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo en forma de espuma blanca (1.6 g, 72%) .
Ejemplo 55c Obtención del compuesto intermedio sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil-propil ) -4- (4-fluor-fenil) -pirrolidina-2-carboxílico P.M. = 432.90 C23H23C1F2N202.C2HF302 De manera similar al método descrito en el ejemplo 25a, se hace reaccionar a temperatura ambiente el rac-(2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil) -4- (4-fluor-fenil) -pirrolidina-2 -carboxilato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 55b (1.6 g, 3.3 mmoles) con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3S , 4R, 5S) -3 - (3 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2 -dimetil-propil ) -4- (4-fluor-fenil) -pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (1.7 g, 94%) .
Ejemplo 55d Obtención de la ( (S) -3 , 4 -dihidroxi -butil ) -amida del ácido rae- (2R, 3S, R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5-(2 , 2-dimetil-propil) -4- (4-fluor-fenil) -pirrolidina-2 -carboxílico P.M. = 520.02 C27H32CIF2N3O3 De manera similar al método descrito en el ejemplo 42e, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal t ifluoracetato del ácido rae - (2R,3S,4R,5S) -3 - (3-cloro-2-fluor-fenil) - 4 -ciano-5- (2,2-dimetil-propil) -4- (4-f luor-fenil) -p irrol idina- 2 - carboxí 1 i co , obtenida en el ejemplo 55c (0.4 g, 0.73 mmoles), con 2 - ( ( S ) - 2 , 2 - dimet i 1 - [ 1 , 3 ] di oxolan- 4 - i 1 ) - et i 1 amina (0.2 g, 1.4 mmoles), HATU (0.3 g, 0.8 mmoles) e iPr2NEt (0.6 g, 4.6 mmoles) en CH2C12/ después se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h con una solución acuosa de HCl en tetrahidrofurano, obteniéndose la ((S)-3,4-dihidroxi -butil ) -amida del ácido rae - ( 2R , 3 S , 4R , 5 S ) - 3 - (3-cloro-2-f luor-fenil) -4-ciano-5- ( 2 , 2 - dimet i 1 -propil) -4- ( 4 - f luor - feni 1 ) - i rrol idina - 2 - carboxí 1 i co en forma de sólido blanco (0.21 g, 55%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C27H32CIF2N3O3+ H [(M+H)+] = 520.2173, hallado = 520.2175.
Ejemplo 56a Obtención del compuesto intermedio (Z) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -2- (2 , -dicloro-fenil) -acrilonitrilo P.M. = 326.59 Ci5H7Cl3FN De manera similar al método descrito en el ejemplo Ib, se hace reaccionar a 50°C durante 3 h el cianuro de 2 , 4 -diclorobencilo (6 g, 32 inmoles) con 3-cloro-2 -f luorbenzaldehí do (6 g, 38 mmoles) , una solución metanólica (al 25 % en peso) de metóxido sódico (30 mi, 131 mmoles) en metanol (200 mi) , obteniéndose el ( Z ) - 3 - ( 3 - c loro- 2 - f luor - f eni 1 ) - 2 - ( 2 , 4 -dic loro - f eni 1 ) - acr i loni t i lo en forma de polvo blanco (7 g, 67%) .
Ejemplo 56b Obtención del compuesto intermedio rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- ( 3 -cloro- 2 -flúor- fenil) -4-ciano-4- (2 , 4-dicloro-fenil) -5- (2,2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxilato de tert-butilo 539.91 C27H30Cl3F 2O2 De manera similar al método descrito en el ejemplo le, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h el [3-metil-but- (E) - ilidenoamino] -acetato de tert-butilo obtenido en el ejemplo la (2.1 g, 10 mmoles) con (Z) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -2- (2 , -dicloro-fenil ) -acrilonitrilo (2.2 g, 6.7 mmoles) , obtenido en el ejemplo 56a, AgF (2 g, 16 mmoles) y trietilamina (5 g, 50 mmoles) en diclorometano (200 mi) , obteniéndose el rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4 -ciano-4 - (2,4 -dicloro-fenil ) -5- (2 , 2 -dimetil-propil ) -pirrolidina-2 -carboxilato de tert-butilo en forma de espuma blanca (2.4 g, 66%) .
Ejemplo 56c Obtención del compuesto intermedio sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-4- (2 , 4 -dicloro-fenil) -5- (2 , 2 -dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxí1ico P.M. = 483.80 C23H22CI3F 2O2.C2HF3O2 De manera similar al método descrito en el ejemplo 25a, se hace reaccionar a temperatura ambiente el rac- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2-fluor-fenil) -4 -ciano-4- (2,4-dicloro-fenil) -5- (2 , 2 -dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 56b (2.4 g, 7.4 mmoles) , con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R, 3S, 4R, 5S) -3- ( 3 -cloro-2 -flúor-fenil ) -4-ciano-4- (2,4-dicloro-fenil) -5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (2.7 g, 100%) .
Ejemplo 56d Obtención de la ( (S) -3 , -dihidroxi -butil ) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- ( 3 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-4- (2 , 4 -dicloro-fenil) -5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico 570.92 C27H31CI 3FN3O3 De manera similar al método descrito en los ejemplos 42c, 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-4- (2 , 4-dicloro- fenil) -5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 56c (0.6 g, 1 mmol) , con 2 - ( (S) -2 , 2 -dimetil- [1, 3] dioxolan-4-il) -etilamina (0.3 g, 2 mmoles), HATU (0.5 g, 1.3 mmoles) e iPr2NEt (0.9 g, 7 mmoles) en CH2C12, después se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h con una solución acuosa de HCl en tetrahidrofurano, obteniéndose la ( (S) -3 , -dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2R, 3S , 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-4- (2 , 4-dicloro-fenil) -5-(2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico en forma de sólido blanco (0.5 g, 88%).
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C27H31CI3FN3O3+ H [(M+H)+] = 570.1488, hallado = 570.1487.
Ejemplo 56e Obtención de la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido (2R,3S,4R,5S)-3- ( 3 -cloro-2 - flúor- fenil ) -4-ciano-4- (2,4-dicloro-fenil) -5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico P.M. = 570.92 C27H31Cl3FN303 Se separa la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2R, 3S,4R, 5S) -3- ( 3 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-4- (2,4-dicloro- fenil ) -5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico (0.5 g) por cromatografía SFC quiral, obteniéndose la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido (2R, 3S, 4R, 5S) -3- ( 3 -cloro-2 - flúor- fenil) -4-ciano-4- (2,4-dicloro-fenil) -5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico quiral en forma de sólido blanco (200 mg, 40%) y la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido (2S, 3R, 4S, 5R) -3-(3-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-4- (2, -dicloro-fenil) -5- (2,2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico quiral en forma de sólido blanco (220 mg, 44%) .
Ejemplo 57a Obtención del compuesto intermedio (Z) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -2- (4-cloro-2-metil-fenil) -acrilonitrilo P.M. = 306.17 C16H10C12FN Paso A Se calienta a reflujo (100°C) durante 30 min una mezcla de alcohol 4-cloro-2-metilbencílico (Aldrich) (5 g, 32 mmoles) en cloruro de tionilo (20 mi) . Se enfría la mezcla a temperatura ambiente y se concentra. Se diluye el residuo con acetato de etilo, se lava con una solución acuosa saturada de NaHC03, agua, salmuera, se seca con MgS04 y se concentra, obteniéndose el cloruro de 4 -cloro-2 -metilbencilo en forma de aceite ligeramente amarillo (5.2 g, 93%).
Paso B A una solución de cloruro de 4-cloro-2-metilbencilo (5.2 g, 30 mmoles) en etanol (40 mi) se le añade a temperatura ambiente una solución acuosa (30 mi) de KCN (5 g, 77 mmoles) . Se calienta la mezcla reaccionante a 100 °C durante 2 h. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se concentra. Se reparte el residuo entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc : hexanos = 1:10, después 1:4), obteniéndose el cianuro de 4 -cloro-2 -metilbencilo en forma de aceite amarillo (3.5 g, 66%).
Paso C De manera similar al método descrito en el ejemplo Ib, se hace reaccionar a 50°C durante 5 h el cianuro de 4 - c loro - 2 -met i lbenc i 1 o (3.5 g, 21 mmoles) con 3 - cloro- 2 - f luorbenzaldehído (5 g, 32 mmoles), una solución metanólica (al 25 % en peso) de metóxido sódico (15 mi, 66 mmoles) en metanol (100 mi) , obteniéndose el (Z) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -2- (4-cloro - 2 -met i 1 - feni 1 ) - acr i loni t ri lo en forma de polvo blanco (4 g, 62%) .
Ejemplo 57b Obtención del compuesto intermedio rae- (2R, 3S , 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-metil-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo 519.49 C28H33C12F 202 De manera similar al método descrito en el ejemplo le, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h el [3-metil-but- (E) -ilidenoamino] -acetato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo la (2.1 g, 10 mmoles) , con (Z) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -2- (4-cloro-2-metil-fenil) -acrilonitrilo (2.3 g, 7.5 mmoles), obtenido en el ejemplo 57a, AgF (1.3 g, 10 mmoles) y trietilamina (2.8 g, 28 mmoles) en diclorometano (100 mi), obteniéndose el rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-metil-fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo en forma de espuma blanca (1.9 g, 49%).
Ejemplo 57c Obtención del compuesto intermedio sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-metil-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico P.M. = 463.38 Cz^zsClzFNsOz . C2HF302 De manera similar al método descrito en el ejemplo 25a, se hace reaccionar a temperatura ambiente el rac- (2R, 3S,4R,5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-metil- fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxilato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 57b (1.9 g, 3.7 mmoles) con ácido trifluoracético en dielorómetaño, obteniéndose la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2 - fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-metil-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico en forma de sólido blanco (2.1 g, 98%) .
Ejemplo 57d Obtención de la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- ( 3 -cloro-2 - flúor- fenil ) -4- (4-cloro-2-metil-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico De manera similar al método descrito en los ejemplos 42c, 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-metil-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 57c (0.4 g, 0.69 mmoles), con 2- ( (S) -2 , 2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4-il) -etilamina (0.2 g, 1.4 mmoles), HATU (0.4 g, 1.1 mmoles) e iPr2NEt (0.8 g, 6.2 mmoles) en CH2C12, después se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h con una solución acuosa de HCl en tetrahidrofurano, obteniéndose la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro- 2-metil-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico en forma de sólido blanco (0.29 g, 76%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C28H34CI2FN3O3+ H [(M+H)+] = 550.2034, hallado = 550.2036.
Ejemplo 58a Obtención del compuesto intermedio (Z) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -2- (4-cloro-2-metoxi-fenil) -acrilonitrilo P.M. = 322.17 CieH10Cl2FNO Paso A De manera similar al método descrito en el ejemplo 57, paso A, se hace reaccionar el alcohol 4-cloro-2-metoxibencílico (Aldrich) (4.9 g, 28 mmoles) con cloruro de tionilo (20 mi) , obteniéndose el cloruro de 4-cloro-2-metoxibencilo en forma de sólido blanco (5.1 g, 95%) .
Paso B De manera similar al método descrito en el ejemplo 57, paso B, se hace reaccionar a 100°C durante 8 h el cloruro de 4 -cloro-2 -metoxibencilo (5.1 g, 27 mmoles) con NaCN (3 g, 61 mmoles) en etanol (40 mi) y agua (20 mi) , obteniéndose el cianuro de 4-cloro-2-metoxibencilo en forma de aceite incoloro (1.8 g, 36%) Paso C De manera similar al método descrito en el ejemplo Ib, se hace reaccionar a 50 °C durante 2 h el cianuro de 4-cloro-2-metoxibencilo (1.8 g, 10 mmoles) con 3-cloro-2-fluorbenzaldehído (2 g, 13 mmoles) , una solución metanólica (al 25 % en peso) de metóxido sódico (15 mi, 66 mmoles) en metanol (50 mi), obteniéndose el (Z) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -2- (4-cloro-2-metoxi-fenil) -acrilonitrilo en forma de polvo blanco (2.1 g, 65%).
Ejemplo 58b Obtención del compuesto intermedio rae- (2S, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -metoxi - fenil ) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil-propil ) -pirrolidina-2 -carboxilato de tert-butilo P.M. = 535.49 C28H33CI2FN2O3 De manera similar al método descrito en el ejemplo le, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 24 h el [3-metil -but- (E) - ilidenoamino] -acetato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo la (2.1 g, 10 mmoles), con (Z) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -2- (4-cloro-2-metoxi-fenil) -acrilonitrilo (1.8 g, 5.6 mmoles) , obtenido en el ejemplo 58a, AgF (1.7 g, 13 mmoles) y trietilamina (2.8 g, 28 mmoles) en diclorometano (100 mi), obteniéndose el rae- (2S, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-metoxi-fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo en forma de espuma blanca (1.8 g, 60%) .
Ejemplo 58c Obtención del compuesto intermedio sal trifluoracetato del ácido rae- (2S , 3S, 4R, 5S) -3 - (3 -cloro-2 - fluor-fenil ) -4 - (4-cloro-2-metoxi-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico 479.38 C24H25C12F 203.C2HF302 De manera similar al método descrito en el ejemplo 25a, se hace reaccionar a temperatura ambiente el rac- (2S,3S,4R,5S)-3- ( 3 -cloro-2 -flúor- fenil ) -4- (4-cloro-2-metoxi-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 58b (1.3 g, 2.4 mmoles), con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la sal trifluoracetato del ácido rac- (2S,3S,4R,5S) -3- ( 3 -cloro-2 -flúor- fenil ) -4- (4 -cloro-2 -metoxi-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina- 2 - - carboxílico en forma de sólido blanco (1.5 g, 100%) .
Ejemplo 58d Obtención de la ( (S) -3 , 4 -dihidroxi-butil ) -amida del ácido rae- (2S,3S,4R,5S) -3- ( 3 -cloro-2 -fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2-metoxi-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico P.M. = 566.50 C28H34Cl2F 304 De manera similar al método descrito en los ejemplos 42c, 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rae- (2S, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-metoxi-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 58c (0.4 g, 0.67 mmoles) , con 2- ( (S) -2 , 2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4-il) -etilamina (0.25 g( 1.7 mmoles), HATU (0.4 g, 1.1 mmoles) e iPr2NEt (0.6 g, 4.7 mmoles) en CH2C12, después se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h con una solución acuosa de HCl en tetrahidrofurano, obteniéndose la ( (S) -3 , 4 -dihidroxi -butil ) -amida del ácido rae- (2S,3S,4R,5S)-3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro- 2-metoxi -fenil ) - -ciano- 5 - ( 2 , 2-dimetil-propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico en forma de sólido blanco (0.23 g, 61%) .
- EM-HR (ES+) m/z calculado para el C28H34CI2F 3O + H [(M+H)+] = 566.1983, hallado = 566.1983.
Ejemplo 59a Obtención del compuesto intermedio [2-ciclohexil-et- (E) -ilidenoamino] -acetato de tert-butilo P.M. = 239.36 C14H25 O2 De manera similar al método descrito en el ejemplo la, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 5 h el éster de tert-butilo de la glicina (1.3 g, 10 mmoles) con 2-ciclohexilacetaldehído (Betapharma) (1.3 g, 10 mmoles) en CH2C12, obteniéndose el [2-ciclohexil-et- (E) -ilidenoamino] -acetato de tert-butilo en forma de aceite incoloro (2.3 g, 96%) .
Ejemplo 59b Obtención del compuesto intermedio rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-fenil) -4-ciano-5-ciclohexilmetil-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo P.M. = 531.50 C29H33CI2FN2O2 - De manera similar al método descrito en el ejemplo le, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 18 h el [2-cicl hexil-et- (E) -ilidenoamino] -acetato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 59a (2.3 g, 10 mmoles) , con (Z)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil) -2- (4 -cloro- fenil ) -acrilonitrilo (1.9 g, 6.5 mmoles), obtenido en el ejemplo 26a, AgF (1.7 g, 13 mmoles) y trietilamina (2.6 g, 26 mmoles) en diclorometano (100 mi), obteniéndose el rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro- fenil ) -4-ciano-5-ciclohexilmetil-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo en forma de espuma blanca (1.9 g, 55%) .
E emplo 59c Obtención del compuesto intermedio sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5-ciclohexilmetil-pirrolidina-2-carboxílico P.M. = 475.39 C25H25Cl2FN202. C2HF302 De manera similar al método descrito en el ejemplo 25a, se hace reaccionar a temperatura ambiente el rac- (2R, 3S,4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-fenil) -4-ciano-5-ciclohexilmetil-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 59b (1.9 g, 3.6 mmoles), con - - ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la sal trifluoracetato del ácido rae- (2R( 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4 -ciano- 5 -ciclohexilmetil -pirrolidina-2 -carboxílico en forma de sólido blanco (2.1 g, 99%) .
Ejemplo 59d Obtención de la ( (S) -3 , 4 -dihidroxi -butil) -amida del ácido rae- (2R,3S,4R,5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-fenil ) -4 -ciano- 5 -ciclohexilmetil-pirrolidina-2 -carboxílico P.M. = 562.51 C29H34Cl2F 303 De manera similar al método descrito en los ejemplos 42c, 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracet to del ácido rae - (2R,3S,4R,5S) -3- ( 3 - c loro - 2 - f luor- f en i 1 ) -4 - ( 4 - cloro -fenil) -4-ciano-5 - ciclohexi lmet i 1 -pirro 1 i di na - 2 -carboxílico, obtenida en el ejemplo 59c (0.6 g, 1 mmol) , con 2 - ( ( S ) - 2 , 2 - dime t i 1 - [ 1 , 3 ] dioxolan- 4 - i 1 ) -etilamina (0.3 g, 2 inmoles) , HATU (0.6 g, 1.6 mmoles) e iPr2NEt (0.9 g, 1 mmoles) en CH2C12, después se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h con una solución acuosa de HC1 en tetrahidrofurano, obteniéndose la ( ( S ) - 3 , 4 - dihidroxi -but i 1 ) - amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4 - (4-cloro-fenil) -4 - ciano - 5 - ciclohexilmet i l-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0.4 g, 71%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C29H34CI2FN3O3+ H [(M+H)+] = 562.2034, hallado = 562.2033.
Ej emplo 60a Obtención del compuesto intermedio rac- (2S,3S,4R,5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-fenil) - 4 -ciano- 5 - ciclohexilmet il -pirrol idina- 2 -carboxilato de tert-butilo P.M. = 531.50 C29H33Cl2F 202 En la obtención de la rae - ( 2R, 3S , 4R, 5S ) -3 - ( 3 -cloro- 2 -fluor-fenil) -4- (4 -cloro-fenil) -4 -ciano- 5 -ciclohexilmetil -pirrolidina-2 -carboxilato de tert-butilo descrita en el ejemplo 59b, se obtiene como segundo producto el rac- (2S,3S,4R,5S)-3- ( 3 -cloro-2 - flúor- fenil ) -4- (4 -cloro- fenil ) -4 -ciano- 5 -ciclohexilmetil -pirrolidina- 2 -carboxilato de tert-butilo: espuma blanca, rendimiento = 1 g, 29%.
Ejemplo 60b Obtención del compuesto intermedio sal trifluoracetato del ácido rae- (2S, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5-ciclohexilmetil-pirrolidina-2-carboxílico P.M. = 475.39 C25H25C12F 202.C2HF302 De manera similar al método descrito en el ejemplo 25a, se hace reaccionar a temperatura ambiente el rac-(2S,3S,4R,5S)-3- ( 3 -cloro-2 - flúor- fenil ) - 4- (4-cloro-fenil) -4- c iano- 5 - c ic lohexi lmet i l-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 60a (0.4 g, 0.75 mmoles), con 'ácido tri f luoracét i co en diclorometano , obteniéndose la sal trif luoracetato del ácido rae- (2S,3S,4R,5S) -3- (3-cloro-2-f luor-fenil) - 4- (4-cloro-fenil) -4- c iano - 5 - c iclohexi lmet i l-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0.46 g, 100%) .
Ejemplo 60c Obtención de la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2S, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2 -fluor-fenil) -4- (4-cloro-fenil ) -4 -ciano-5 -ciclohexilmetil -pirrolidina-2 -carboxílico 562.51 C29H34CI2F 3O3 De manera similar al método descrito en el ejemplo 42e, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trif luoracetato del ácido rae- (2S, 3S,4R, 5S) -3- (3-cloro-2-f luor-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5-ciclohexilmetil-pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 60b (0.45 g, 0.75 mmoles) , con 2- ( (S) -2,2-dimetil-tl, 3] dioxolan-4-il) -etilamina (0.23 g, 1.6 mmoles) , HATU (0.45 g, 1.2 mmoles) e iPr2 Et (0.9 g, 7 mmoles) en CH2Cl2, después se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h con una solución acuosa de HCl en tetrahidrofurano, obteniéndose la ( (S) -3,4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2S, 3S,4R, 5S) -3- (3-cloro-2-f luor-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5-ciclohexilmetil-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0.4 g, 95%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C29H34CI2FN3O3+ H [ (M+H)+] = 562.2034, hallado = 562.2033.
Ejemplo 61a Obtención del compuesto intermedio (Z) -2- (4-cloro-2-metoxi-f enil) -3- (3 -cloro-f enil) -acrilonitrilo De manera similar al método descrito en el ejemplo Ib, se hace reaccionar a 50 °C durante 5 h el cianuro de 4-cloro-2 -metoxibencilo (2 g, 10 mmoles) , obtenido en el ejemplo 58a, paso B, con 3 -clorobenzaldehído (2 g, 14 mmoles) , una solución metanólica (al 25 % en peso) de metóxido sódico (15 mi, 66 mmoles) en metanol (50 mi), obteniéndose (Z)-2-(4-cloro-2-metoxi-fenil) -3- (3-cloro-fenil) -acrilonitrilo en forma de polvo blanco (1.9 g, 63%) .
Ejemplo 61b Obtención del compuesto intermedio rae- (2S, 3R, 4R, 5S) -4-(4-cloro-2-metoxi-fenil) -3- (3-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxilato de tert-butilo P.M. = 517.50 C28H34CI 2N2O3 De manera similar al método descrito en el ejemplo le, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 24 h el [3-metil-but- (E) -ilidenoamino] -acetato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo la (2.1 g, 10 mmoles), con (Z) -2- (4-cloro-2-metoxi-fenil) -3- (3-cloro-fenil) -acrilonitrilo (1.8 g, 5.9 mmoles), obtenido en el ejemplo 61a, AgF (1.7 g, 13 mmoles) y trietilamina (2.8 g, 28 mmoles) en diclorometano (100 mi), obteniéndose el rae- (2S, 3S,4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-metoxi-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo en forma de espuma blanca (1.8 g, 60%) .
Ejemplo 61c Obtención del compuesto intermedio sal trifluoracetato del ácido rae- (2S, 3R,4R, 5S) -4- (4-cloro-2-metoxi-fenil) -3- (3-cloro-fenil) -4 -ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico P.M. = 461.39 C24H26C12 203.C2HF302 De manera similar al método descrito en el ejemplo 25a, se hace reaccionar a temperatura ambiente el rae- (2S, 3R, 4R, 5S) -4- (4-cloro-2-metoxi-fenil) -3- (3-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 61b (2 g, 3.9 mmoles) , con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la sal trifluoracetato del ácido rac-(2S, 3R, 4R, 5S) -4- (4-cloro-2-metoxi-fenil) -3- (3-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (2.2 g, 98%).
Ejemplo 6Id Obtención de la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2S, 3R, 4R, 5S) -4- (4 -cloro-2 -metoxi-fenil) -3- (3-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico ?.?. = 548.51 C28H35CI2N3O4 De manera similar al método descrito en los ejemplos 42c, 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rae- (2S, 3R, 4R, 5S) -4- (4-cloro-2-metoxi-fenil) -3- (3 -cloro-fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 61c (0.2 g, 0.35 mmoles) , con 2 - ( (S ) - 2 , 2 -dimetil-[1, 3] dioxolan-4-il) -etilamina (0.15 g, 1.0 mmoles) , HATU (0.24 g, 0.63 mmoles) e iPr2NEt (0.3 mi, 1.7 mmoles) en CH2C12, después se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h con una solución acuosa de HC1 en tetrahidrofurano, obteniéndose la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2S, 3R, 4R, 5S) -4- (4 -cloro-2 -metoxi - fenil ) -3 - (3 -cloro- fenil ) -4 -ciano-5 - (2 , 2 -dimetil-propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico en forma de sólido blanco (0.15 g, 84%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C28H35CI2 3O4 + H [ (M+H) +] = 548.2078, hallado = 548.2077.
Ejemplo 62a Obtención del compuesto intermedio (Z) -2- (4-cloro-2-fluor-fenil) -3- (2 , 3 -difluor-fenil) -acrilonitrilo p.M. = 293.68 Ci5H7ClF3N De manera similar al método descrito en el ejemplo Ib, se hace reaccionar a 50°C durante 3 h el 4-cloro-2-fluorfenilacetonitrilo (4.5 g, 26 mmoles) con 2,3-difluorbenzaldehído (Aldrich) (4.5 g, 32 mmoles), una solución metanólica (al 25 % en peso) de metóxido sódico (6.3 g, 29 mmoles) en metanol (135 mi), obteniéndose el (Z)-2-(4- i cloro-2 - flúor- fenil ) -3 - (2 , 3 -diflúor- fenil) -acrilonitrilo en forma de polvo blanco (6.85 g, 88%).
Ejemplo 62b Obtención del compuesto intermedio rae- (2R, 3S 4R, 5S) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-3- (2 , 3-difluor-fenil) -5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo P.M. = 507.00 C27H3o lF3 202 De manera similar al método descrito en el ejemplo le, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 18 h el [3-metil-but- (E) - ilidenoamino] -acetato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo la (2.1 g, 10 mmoles), con (Z) -2- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -3- (2, 3 -difluor- fenil ) -acrilonitrilo (2.3 g, 8 mmoles), obtenido en el ejemplo 62a, AgF (1.5 g, 12 mmoles) y trietilamina (2.7 mi, 20 mmoles) en diclorometano (120 mi), obteniéndose el rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-3- (2 , 3-difluor-fenil) -5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxilato de tert-butilo en forma de espuma blanca (1.8 g, 44%) .
Ejemplo 62c Obtención del compuesto intermedio sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-3 - ( 2 , 3 -diflúor-fenil ) -5 - ( 2 , 2-dimetil-propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico P.M. = 450.89 C23H22CIF3 2O2.C2HF3O2 De manera similar al método descrito en el ejemplo 25a, se hace reaccionar a temperatura ambiente el rac- (2R, 3S, 4R, 5S) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-3- (2,3-difluor-fenil) -5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 62b (1.8 g, 3.6 mmoles) , con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la sal trifluoracetato del ácido rac- (2R, 3S,4R,5S) -4- (4 -cloro-2 -flúor- fenil ) -4-ciano-3- (2,3-difluor-fenil) -5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (2 g, 100%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C23H22 lF3 202+ H [(M+H)+] = 451.1395, hallado = 451.1394.
Ejemplo 62d Obtención de la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida ácido rae- (2R,3S,4R,5S)-4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano (2 , 3 -diflúor- fenil ) -5- (2 , 2 -dimetil-propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico 538.01 C27H31C1F3 303 De manera similar al método descrito en los ejemplos 42c,' 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-3- (2 , 3-difluor-fenil) -5 - (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, obtenida en el ejemplo 62c (0.47 g, 0.83 mmoles) , con 2 - ( (S) -2 , 2 -dimetil- [1, 3] dioxolan-4-il) -etilamina (0.36 g, 2.5 mmoles), HATU (0.57 g, 1.49 mmoles) e iPr2NEt (0.72 mi, 4.2 mmoles) en CH2C12, después se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h con una solución acuosa de HCl en tetrahidrofurano, obteniéndose la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4 -ciano-3 - (2,3 -difluor-fenil ) -5 - (2 , 2 -dimeti1 -propil ) -pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0.26 g, 58%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C27H3iCl2F2 303+ H [(M+H)+] = 538.2079, hallado = 538.2077.
Ejemplo 62e Obtención de la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido (2R, 3S, 4R, 5S) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil ) -4-ciano-3- (2,3-difluor- fenil ) -5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico P.M. = 538.01 C27H3iClF3 303 se separa la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -4- (4 -cloro-2-flúor-fenil ) -4-ciano-3- (2,3-difluor- fenil ) -5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico (0.22 g) por cromatografía SFC quiral, obteniéndose la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido (2R, 3S, 4R, 5S) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-3- (2,3-difluor-fenil) -5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico quiral en forma de sólido blanco (87 mg, 40%) y la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido (2S, 3R, 4S, 5R) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-3- (2 , 3 -difluor- fenil ) -5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico quiral en forma de sólido blanco (87 mg, 40%) .
Ejemplo 63a Obtención del compuesto intermedio (Z) -3- (3-bromo-2- fluor-fenil) -2- (4 -cloro-2 - fluor-fenil) -acrilonitrilo P.M. = 354.58 Ci5H7BrClF2N De manera similar al método descrito en el ejemplo Ib, se hace reaccionar a 50°C durante 3 h el 4 - cloro - 2 - f luorfeni lacetoni t ri lo (1.39 g, 8.2 mmoles) con 3 -bromo-2 - f luorbenzaldehído (Apollo) (2 g, 9.9 mmoles) , una solución metanólica (al 25 % en peso) de metóxido sódico (2 g, 9 mmoles) en metanol (40 mi) , obteniéndose (Z) -3- ( 3 -bromo - 2 - f luor - feni 1 ) -2- (4-c loro - 2 - f luor- feni 1 ) - cri loni t ri lo en forma de polvo blanco (2.3 g, 79%) .
Ejemplo 63b Obtención del compuesto intermedio rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-bromo-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil-propil ) -pirrolidina-2 -carboxilato de tert-butilo 567.91 CsvHsoBrClFs aOa De manera similar al método descrito en el ejemplo le, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 18 h el [3-metil-but- (E) - ilidenoamino] -acetato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo la (2.1 g, 10 mmoles) , con (Z) -3- (3-bromo-2-fluor-fenil) -2- (4-cloro-2-fluor-fenil) -acrilonitrilo (2.3 g, 6.5 mmoles), obtenido en el ejemplo 63a, AgF (1.5 g, 12 mmoles) y trietilamina (2.7 mi, 20 mmoles) en diclorometano (120 mi), obteniéndose rae- (2R, 3S , 4R, 5S) -3 - (3 -bromo-2 - fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil ) -pirrolidina-2 -carboxilato de tert-butilo en forma de espuma blanca (2 g, 54%) .
Ejemplo 63c Obtención del compuesto intermedio sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-bromo-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico P.M. = 511.80 C23H22BrClF2N202.C2HF302 De manera similar al método descrito en el ejemplo Id, se hace reaccionar a temperatura ambiente el rac- (2R,3S,4R,5S)-3- ( 3 -bromo-2 -flúor-fenil ) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 63b (2 g, 3.5 mmoles), con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S) -3- (3 -bromo-2 -fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (2.1 g, 95%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C23H22BrClF2 202+ H [(M+H)+] = 511.0594. hallado = 511.0595.
Ejemplo 63d Obtención de la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2R,3S,4R,5S) -3- (3-bromo-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloró2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico P.M. = 598.91 C27H31BrClF2N303 De manera similar al método descrito en los ejemplos 42c, 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-bromo-2-fluor-fenil ) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 63c (0.51 g, 0.83 mmoles) , con 2- ( (S) -2 , 2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4-il) -etilamina (0.36 g, 2.5 mmoles), HATU (0.57 g, 1.49 mmoles) e iPr2NEt (0.72 mi, 4.2 mmoles) en CH2C12, después se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h con una solución acuosa de HCl en tetrahidrofurano, obteniéndose la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del. ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-bromo-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0.2 g, 40%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C27H3iBrClF2N303+ H [(M+H)+] = 598.1278, hallado = 598.1278.
Ejemplo 63e Obtención de la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -bromo-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico P.M. = 598.91 C27H3iBrClF2 303 Se separa la ( (S ) -3 , 4 -dihidroxi -butil ) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-bromo-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico (0.15 g) por cromatografía SFC quiral, obteniéndose la ( ( S ) - 3 , 4 -dihidroxi-butil ) -amida del ácido ( 2R, 3S , 4R, 5S ) - 3 - ( 3 -bromo- 2 - fluor- fenil ) -4 - (4 -cloro-2 - flúor- fenil ) -4 - ciano- 5 - ( 2 , 2 -dimeti 1 -propil ) - pirrolidina-2 -carboxí lico quiral en forma de sólido blanco (66 mg, 44%) y la ( (S) -3 , 4 -dihidroxi -but il ) -amida del ácido (2S, 3R, 4S, 5R) -3- ( 3 -bromo- 2 - fluor- fenil ) -4- (4-cloro-2 - fluor- fenil ) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimet il -propil ) -pirrolidina-2 -carboxí lico quiral en forma de sólido blanco (70 mg, 47%) .
Ejemplo 64a Obtención del compuesto intermedio (Z) -2- (4-cloro-2-fluor-fenil) -3- ( 3 -cloro- fenil ) -acrilonitrilo P.M. = 292.14 Ci5H8Cl2FN De manera similar al método descrito en el ejemplo Ib, se hace reaccionar a 50°C durante 3 h el 4-cloro-2-fluorfenilacetonitrilo (4.5 g, 26 mmoles) con 3-clorobenzaldehído (Aldrich) (4.4 g, 32 mmoles) , una solución metanólica (al 25 % en peso) de metóxido sódico (6.6 mi, 29 mmoles) en metanol (150 mi), obteniéndose el (Z) -2- (4-cloro-2 -fluor-fenil) -3- (3-cloro-fenil) -acrilonitrilo en forma de polvo blanco (6.5 g, 84%) .
Ejemplo 64b Obtención del compuesto intermedio rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -3- (3-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2,2- dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxilato de tert-butilo De manera similar al método descrito en el ejemplo le, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 18 h el [3-metil-but- (E) - ilidenoamino] -acetato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo la (2.1 g, 10 mmoles) , con (Z) -2- (4-cloro-2-fluor-fenil) -3- (3-cloro-fenil) -acrilonitrilo (2.3 8 mmoles) , obtenido en el ejemplo 64a, AgF (1.5 g, 12 mmoles) y trietilamina (2.7 mi, 20 mmoles) en diclorometano (120 mi), obteniéndose el rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -3 - ( 3 -cloro- fenil ) -4 -ciano-5- (2 , 2 -dimetil-propil ) -pirrolidina-2 -carboxilato de tert-butilo en forma de espuma blanca (1.02 g, 25%).
Ejemplo 64c Obtención del compuesto intermedio sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -3- (3-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2, 2 -dimetil-propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico - - ?.?. = 449.36 C23H23CI2FN2O2.C2HF3O2 De manera similar al método descrito en el ejemplo Id, se hace reaccionar a temperatura ambiente el rae- (2R,3R, 4R, 5S) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -3- (3 -cloro- fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxilato de tert -butilo, obtenido en el ejemplo 64b (1 g, 2 inmoles) , con ácido trif luoracético en diclorometano, obteniéndose la sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -4- (4-cloro-2-f luor-fenil) -3- (3-cloro- fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0.88 g, 79%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C23H23CI2F 2O2+ H [(M+H)+] = 449.1194, hallado = 449.1194.
Ejemplo 64d Obtención de la ( (S) -3 , 4 -dihidroxi -butil ) -amida del ácido rae- (2R,3R,4R,5S) -4- (4 -cloro- 2- flúor- fenil) -3- (3-cloro-f enil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico P.M. = 536,47 C27H32CI2F 3O3 De manera similar al método descrito en los ejemplos 42c, 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -4- (4-cloro-2-f luo -fenil) -3- (3 -cloro- fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 64c (0.46 g, 0.83 mmoles) , con 2 - ( (S) -2 , 2 -dimetil -[1 , 3] dioxolan-4-il) -etilamina (0.36 g, 2.5 mmoles), HATU (0.57 g, 1.5 mmoles) e iPr2NEt (0.72 mi, 4.2 mmoles) en CH2C12, después se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h con una solución acuosa de HCl en tetrahidrofurano, obteniéndose la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -3- (3-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico en forma de sólido blanco (0.21 g, 48%).
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C27H32CI2FN3O3+ H [(M+H)+] = 536.1878, hallado = 5361877.
Ejemplo 64e Obtención de la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido (2R,3R,4R,5S) -4- (4 -cloro-2 - fluor- fénil ) -3- (3-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico Se separa la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2R,3R,4R,5S) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -3- (3-cloro-fenil ) -4 -ciano-5 - (2 , 2-dimetil-propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico (0.15 g) por cromatografía SFC quiral, obteniéndose la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido (2R, 3R, 4R, 5S) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -3- (3-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxilico quiral en forma de sólido blanco (71 mg, 47%) y la ((S)-3,4-dihidroxi-butil) -amida del ácido (2S, 3S, 4S, 5R) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -3- (3-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico quiral en forma de sólido blanco (70 mg, 47%) .
Ejemplo 65a Obtención del compuesto intermedio (Z) -2- (4-cloro-2-fluor-fenil) -3- (3-fluor-fenil) -acrilonitrilo P.M. = 275.69 Ci5H8ClF2N De manera similar al método descrito en el ejemplo Ib, se hace reaccionar a 50°C durante 3 h el 4-cloro-2-fluorfenilacetonitrilo (3.27 g, 19 mmoles) con 3-fluorbenzaldehído (Aldrich) (2.87 g, 23 mmoles), una solución metanólica (al 25 % en peso) de metóxido sódico (4.83 mi, 21 mmoles) en metanol (90 mi) , obteniéndose el (Z) -2- (4-cloro-2-fluor-fenil) -3- (3-fluor-fenil) -acrilonitrilo en forma de polvo blanco (5.2 g, 98%) .
Ejemplo 65b Obtención del compuesto intermedio rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -4-(4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -3- (3-fluor-fenil) -pirrolidina-2 -carboxilato de tert-butilo P.M. = 489.01 C27H3iClF2 202 De manera similar al método descrito en el ejemplo le, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 18 h el [3-metil-but- (E) -ilidenoamino] -acetato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo la (2.1 g, 10 mmoles) , con (Z) -2- (4-cloro-2-fluor-fenil) -3- (3-fluor-fenil) -acrilonitrilo (2.2 g, 8 mmoles), obtenido en el ejemplo 65a, AgF (1.5 g, 12 mmoles) y trietilamina (2.7 mi, 20 mmoles) en diclorometano (120 mi) , obteniéndose el rac- (2R, 3R,4R, 5S) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -3- (3-fluor-fenil) -pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo en forma de espuma blanca (1.02 g, 26%) .
Ejemplo 65c Obtención del compuesto intermedio sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -3- (3 -fluor-fenil) -pirrolidina-2-carboxílico p.M. = 432.90 C23H23C1F2 202. C2HF302 De manera similar al método descrito en el ejemplo Id, se hace reaccionar a temperatura ambiente el rac-(2R,3R,4R,5S)-4- ( 4 - c loro - 2 - f luor - feni 1 ) -4-c i ano - 5- (2,2-dimetil-propil) -3- (3-fluor-fenil) -pi rol idina- 2 - carboxi lato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 65b (1 g, 2.1 mmoles) , con ácido trif luoracét ico en di c lorometano , obteniéndose la sal trif luoracetato del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -4- (4-cloro-2-f luor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -3 -( 3 - f luor - feni 1 ) -pirrol idina - 2 - carboxi 1 ico en forma de sólido blanco (1 g, 88%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C23H23CIF2N2O2+ H t(M+H)+] = 433.1489, hallado = 433.1487.
Ejemplo 65d Obtención de la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2R,3R,4R,5S) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil ) - 3 - (3 - flúor- fenil) - irrolidina-2 -carboxilico P.M. = 520.02 C27H32C1F2N303 De manera similar al método descrito en los ejemplos 42c, 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal t r i f luoracetato del ácido rae- (2R,3R,4R,5S) -4 - (4-cloro-2-fluor-fenil) - 4 -ciano-5- (2,2-dimetil-propil) - 3- (3-fluor-fenil) -pirrol idina- 2 - carboxí 1 ico , obtenida en el ejemplo 65c (0.46 g, 0.83 mmoles) , con 2 - ( ( S ) - 2 , 2 - dime t i 1 - [ 1 , 3 ] dioxolan- 4 - i 1 ) - e t i lamina (0.36 g, 2.5 mmoles) , HATU (0.57 g, 1.5 mmoles) e iPr2NEt (0.72 mi, 4.2 mmoles) en CH2C12, después se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h con una solución acuosa de HCl en tet rahidrofurano , obteniéndose la ( ( S ) - 3 , 4 - dihidroxi -but i 1 ) - amida del ácido rac- (2R,3R,4R,5S) -4- (4-cloro-2-f luor-f enil) -4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil) -3 - (3-fluor-fenil) -pirrolidina-2-carboxíiico en forma de sólido blanco (0.21 g, 48%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C27H32CIF2N3O3+ H [(M+H)+] = 520.2173, hallado = 520.2171.
Ejemplo 66a Obtención del compuesto intermedio (Z) -3- (3-bromo-fenil) -2- (4-cloro-2-fluor-fenil) -acrilonitrilo P.M. = 336.59 Ci5H8BrClFN De manera similar al método descrito en el ejemplo Ib, se hace reaccionar a 50°C durante 3 h el 4-cloro-2-fluorfenilacetonitrilo (1.9 g, 11 mmoles) con 3-bromobenzaldehído (Aldrich) (1.57 ral, 13.4 mmoles), una solución metanólica (al 25 % en peso) de metóxido sódico (2.8 mi, 12 mmoles) en metanol (50 mi), obteniéndose el (Z)-3-(3-bromo-fenil) -2- (4-cloro-2-fluor-fenil) -acrilonitrilo en forma de polvo blanco (2.3 g, 60%) .
Ejemplo 66b Obtención del compuesto intermedio rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- ( 3 -bromo- fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimetil -propil ) -pirrolidina-2 -carboxilato de tert-butilo P.M. = 549.92 C27H31BrClFN202 De manera similar al método descrito en el ejemplo le, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 18 h el [3-metil -but- (E) - ilidenoamino] -acetato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo la (2.1 g, 10 mmoles), con (Z) -3 - (3 -bromo-fenil) -2- (4-cloro-2-fluor-fenil) -acrilonitrilo (2 g, 5.9 mmoles), obtenido en el ejemplo 66a, AgF (1.5 g, 12 mmoles) y trietilamina (2.7 mi, 20 mmoles) en diclorometano (120 mi), obteniéndose el rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3-bromo-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil-propil) - pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo en forma de espuma blanca (1.3 g, 40%) .
\ Ejemplo 66c Obtención del compuesto intermedio sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3-bromo-fenil) -4- (4-cloro-2- fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 - carboxílico P.M. = 493.81 CzsHzsBrClFNsOs-CzHFsOz De manera similar al método descrito en el ejemplo 25a, se hace reaccionar a temperatura ambiente el rac- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3-bromo-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4- ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 66b (1.2 g, 2.2 mmoles) , con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3-bromo- fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4 -ciano-5- (2 , 2-dimetil- propil) -pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (1.1 g, 83%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C23H23BrClF 202+ H [(M+H)+] = 493.0688, hallado = 493.0688.
Ejemplo 66d Obtención de la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3-bromo-fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico P.M. = 580.92 C27H32BrClFN303 De manera similar al método descrito en los ejemplos 42c, 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3-bromo- fenil) -4- (4 -cloro-2-flúor-fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimetil -propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico, obtenida en el ejemplo 66c (0.5 g, 0.83 mmoles) , con 2 - ( (S) -2 , 2 -dimetil- [1, 3] dioxolan-4-il) -etilamina (0.36 g, 2.5 mmoles), HATU (0.57 g, 1.49 mmoles) e iPr2NEt (0.72 mi, 4.2 mmoles) en CH2C12, después se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h con una solución acuosa de HC1 en tetrahidrofurano, obteniéndose la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3 -bromo-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor- fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0.26 g, 55%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C27H32BrClFN303+ H [(M+H)+] = 580.1373, hallado = 580.1372.
Ejemplo 67a Obtención del compuesto intermedio rae- (2S, 3R, 4R, 5S) -3- (3-bromo-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo 549.92 C27H3iBrClF 202 En la obtención del rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3-bromo-fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil ) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo descrita en el ejemplo 66b, se obtiene como segundo producto el rac- (2S, 3R, 4R, 5S) -3- (3-bromo-fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo: espuma blanca (1.2 g, 37%).
Ejemplo 67b Obtención del compuesto intermedio sal trifluoracetato del ácido rae- (2S, 3R, 4R, 5S) -3- (3-bromo-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor- fenil) -4 -ciano-5 - (2 , 2-dimetil-propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico P.M. = 493.81 CzaHssBrClFNzO^j.CzHFaOs De manera similar al método descrito en el ejemplo 25a, se hace reaccionar a temperatura ambiente el rae - ( 2 S , 3R , 4R , 5S ) - 3 - ( 3 -bromo - feni 1 ) -4 - ( 4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil) -pirrol idina- 2 - carboxi lato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 67a (1.3 g, 2.4 mmoles), con ácido t ri f luoracét i co en di c 1orómetano , obteniéndose la sal trifluoracetato del ácido rae - ( 2 S , 3R , 4R , 5S ) - 3 - ( 3 -bromo -fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-S- (2,2-dimetil -prop il) -pirrol idina -2-carboxílico en forma de sólido blanco (1.2 g, 83%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C23H23BrClF 202+ H [(M+H)+] = 493.0688, hallado = 493.0689.
Ejemplo 67c Obtención de la ( (S) -3 , 4 -dihidroxi -butil ) -amida del ácido rae- (2S , 3R, 4R, 5S) -3 - (3 -bromo-fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil ) -4 -ciano-5- (2 , 2 -dimetil -propil ) -pi olidina-2 -carboxilico P.M. = 580.92 C27H32B ClF 303 De manera similar al método descrito en los ejemplos 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rae- (2S, 3R, 4R, 5S) -3- (3-bromo-fenil) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, obtenida en el ejemplo 67b (0.5 g, 0.83 mmoles) , con 2- ( (S) -2 , 2-dimetil-[1, 3] dioxolan-4-il) -etilamina (0.36 g, 2.5 mmoles) , HATU (0.57 g, 1.49 mmoles) e iPr2NEt (0.72 mi, 4.2 mmoles) en CH2CI2, después se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h con una solución acuosa de HCl en tetrahidrofurano, obteniéndose la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2S, 3R, 4R, 5S) -3- (3-bromo-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0.21 g, 44%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C27H32BrClFN303+ H [(M+H)+] = 580.1373, hallado = 580.1372.
Ejemplo 68a Obtención del compuesto intermedio (Z) -2- (4-cloro-2-fluor-fenil) -3- (3 , 4-dicloro-fenil) -acrilonitrilo P.M. = 326.59 C15H7C13FN De manera similar al método descrito en el ejemplo Ib, se hace reaccionar a 50°C durante 3 h el 4-cloro-2- fluorfenil-acetonitrilo (4.5 g, 26 mmoles) con 3,4-diclorobenzaldehído (Aldrich) (5.5 g, 32 mmoles) , una solución metanólica (al 25 % en peso) de metóxido sódico (6.6 mi, 29 mmoles) en metanol (150 mi), obteniéndose el (Z)-2-(4-cloro-2-fluor-fenil) -3- (3 , 4-dicloro-fenil) -acrilonitrilo en forma de polvo blanco (6.5 g, 76%) .
Ejemplo 68b Obtención del compuesto intermedio rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-3- (3 , 4-dicloro-fenil) -5- (2,2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo De manera similar al método descrito en el ejemplo le, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 18 h el [3-metil-but- (E) - ilidenoamino] -acetato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo la (2.1 g, 10 mmoles), con (Z) -2- (4-cloro-2-fluor-fenil) -3- (3 , 4 -dicloro-fenil) -acrilonitrilo (2.6 g, 8 mmoles), obtenido en el ejemplo 68a, AgF (1.5 g, 12 mmoles) y trietilamina (2.7 mi, 20 mmoles) en diclorometano (120 mi), obteniéndose el rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-3- (3 , 4-dicloro-fenil) -5- (2 , 2 -dimetil -propil ) -pirrolidina-2 -carboxilato de tert-butilo en forma de espuma blanca (1.7 g, 39%) .
Ejemplo 68c Obtención del compuesto intermedio sal trifluoracetato del ácido rae- (2 , 3R, 4R, 5S) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-3- (3 , 4 -dicloro-fenil) -5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxí1ico P.M. = 483.80 C23H22Cl3F 202.C2HF302 De manera similar al método descrito en el ejemplo 25a, se hace reaccionar a temperatura ambiente el rac- (2R, 3R, 4R, 5S) -4- (4 -cloro-2 -flúor-fenil ) -4-ciano-3- (3,4-dicloro-fenil) -5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 68b (1.7 g, 3.1 mmoles) , con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la sal trifluoracetato del ácido rac- (2R, 3R, 4R, 5S) -4- (4 -cloro-2 - fluor- fenil) -4-ciano-3- (3,4-dicloro-fenil) -5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (1.8 g, 96%) .
Ejemplo 68d Obtención de la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2R,3R,4R,5S) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-3- ( 3 , 4 -dicloro- fenil ) -5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico P.M. = 570.92 C27H31CI3FN3O3 De manera similar al método descrito en los ejemplos 42c, 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rae- (2R,3R,4R,5S) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4 -ciano- 3 -(3,4-dicloro-fenil)-5-(2, 2 -dimetil -propil ) -pirrol idina-2 -carboxí1 ico , obtenida en el ejemplo 68c (0.5 g, 0.84 mmoles), con 2 - ( ( S ) - 2 , 2 - dime i 1 - [ 1 , 3 ] dioxolan- 4 - il ) -etilamina (0.36 g, 2.5 mmoles), HATU (0.57 g, 1.5 mmoles) e iPr2NEt (0.72 mi, 4.2 mmoles) en CH2C12, después se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h con una solución acuosa de HC1 en tetrahidrofurano , obteniéndose la ( ( S ) - 3 , 4 -dihidroxi -butil) -amida del ácido rae - ( 2R, 3R , 4R , 5S ) - 4 - ( 4 - c loro - 2 -f luor- feni 1 ) - 4 - ciano -3- (3,4-dicloro-fenil) -5- (2,2-dimetil -propil ) -pirrol idina- 2 - carboxí 1 ico en forma de sólido blanco (0.28 g, 59%).
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C27H31CI3FN3O3+ H [(M+H)+] = 570.1488, hallado = 570.1489.
Ejemplo 69a Obtención del compuesto intermedio (Z) -3- (3-cloro-4- fluor-fenil) -2- (4-cloro-2-fluor-fenil) -acrilonitrilo P.M. = 308.99 C15H7Cl2F2N De manera similar al método descrito en el ejemplo Ib, se hace reaccionar a 50°C durante 3 h el 4 - c 1 oro - 2 - f luorfeni lacetoni t ri lo (3.3 g, 19 mmoles) con 4 -cloro- 3 - f luor-benzaldehído (Aldrich) (3.65 g, 23 mmoles) , una solución metanólica (al 25 % en peso) de metóxido sódico (4.8 mi, 21 mmoles) en metanol (90 mi), obteniéndose el ( Z ) - 3 - ( 3 - cloro - 4 - f luor - fenil ) - 2 -( 4 - c loro - 2 - f luo - f eni 1 ) - ac ri loni tri lo en forma de polvo blanco (3 g, 50%) .
Ejemplo 69b Obtención del compuesto intermedio rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3-cloro-4-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxilato de tert-butilo M. = 523.46 C27H3oCl2F2N202 manera similar al método descrito en el ejemplo se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 18 h el [3-metil-but- (E) - ilidenoamino] -acetato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo la (2.1 g, 10 mmoles) , con (Z) -3- (3-cloro-4-fluor-fenil) -2- (4-cloro-2-fluor-fenil) -acrilonitrilo (2.5 g, 8 mmoles), obtenido en el ejemplo 69a, AgF (1.5 g, 12 mmoles) y trietilamina (2.7 mi, 20 mmoles) en diclorometano (120 mi), obteniéndose el rae- (2R, 3R, R, 5S) -3- (3-cloro-4-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil-propil ) -pirrolidina-2 -carboxilato de tert-butilo en forma de espuma blanca (1 g, 24%) .
Ejemplo.69c Obtención del compuesto intermedio sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3-cloro-4-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2 - fluor-fenil ) -4 -ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico P.M. = 467.35 C23H22C12F2N202.C2HF302 De manera similar al método descrito en el ejemplo 25a, se hace reaccionar a temperatura ambiente el rac- (2R, 3R,4R, 5S) -3- (3 -cloro-4 - fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4 -ciano-5- (2 , 2 -dimetil -propil ) -pirrolidina-2 -carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 69b (1 g, 1.9 mmoles), con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-4 -fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico en forma de sólido blanco (1 g, 90%) .
Ejemplo 69d Obtención de la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2R,3R,4R,5S) -3- ( 3-cloro-4 -fluor-fenil) -4- (4-cloro-2 -flúor- fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico P.M. = 554.46 C27H3iCl2F2 303 De manera similar al método descrito en los ejemplos 42c, 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3 - (3-cloro-4-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, obtenida en el ejemplo 69c (0.28 g, 0.48 mmoles) , con 2- ( (S) -2 , 2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4-il) -etilamina (0.21 g, 1.44 mmoles), HATU (0.33 g, 0.87 mmoles) e iPr2NEt (0.42 mi, 2.4 mmoles) en CH2C12, después se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h con una solución acuosa de HCl en tetrahidrofurano, obteniéndose la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3-cloro-4-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2 -dimetil-propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico en forma de sólido blanco (0.18 g, 77%) .
EM-HR (ES+) ra/z calculado para el C27H31CI3FN3O3+ H [(M+H)+] = 554.1784, hallado = 554.1785.
Ejemplo 69e Obtención de la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido (2R, 3R, 4R, 5S) -3- ( 3 -cloro-4-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico P.M. = 554.46 C27H31CI2F2 3O3 Se separa la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-4-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico (0.14 g) por cromatografía SFC quiral, obteniéndose la ( (S) -3 , 4 -dihidroxi-butil ) -amida del ácido (2R, 3R,4R, 5S) -3- ( 3 -cloro-4-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil ) -4 -ciano-5-(2,2 -dimetil-propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico quiral en forma de sólido blanco (61 mg, 44%) y la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido (2S, 3S, 4S, 5R) -3- (3-cloro-4-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico quiral en forma sólido blanco (61 mg, 44%) .
Ejemplo 70a Obtención del compuesto intermedio (Z) -3- (4-bromo-tiofen-2-il 2- (4-cloro-2-fluor-fenil) -acrilonitrilo P.M. = 342.62 d3H6BrClF S De manera similar al método descrito en el ejemplo Ib, se hace reaccionar a 50°C durante 3 h el 4-cloro-2-fluorfenilacetonitrilo (4.05 g, 24 mmoles) con 4-bromo-2-tiofenocarboxaldehído (Aldrich) (6.08 g, 29 mmoles), una solución metanólica (al 25 % en peso) de metóxido sódico (6 mi, 26 mmoles) en metanol (90 mi) , obteniéndose el (Z) -3- (4-bromo-tiofen-2-il) -2- (4-cloro-2-fluor-fenil) -acrilonitrilo en forma de sólido ligeramente amarillo (5.2 g, 64%) .
Ejemplo 70b Obtención del compuesto intermedio rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (4-bromo-tiofen-2-il) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo ?.?. = 555.94 C25H29BrClFN202S De manera similar al método descrito en el ejemplo le, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 18 h el [ 3 -me t i 1 -but - ( E ) - i 1 idenoamino ] -acetato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo la (2.1 g, 10 mmoles) , con ( Z ) - 3 - ( 4 -bromo - t i of en - 2 - i 1 ) -2 - ( 4 - c loro - 2 - f luor - f eni 1 ) - ac r i loni t r i lo (2.7 g, 8 mmoles) , obtenido en el ejemplo 70a, AgF (1.5 g, 12 mmoles) y trietilamina (2.7 mi, 20 mmoles) en diclorometano (120 mi) , obteniéndose el rac-(2R,3R,4R,5S) -3- ( -bromo- tiof en- 2 - i 1 ) -4- (4-cloro-2-f luor-f enil) -4-ciano-5- (2,2 - dime t i 1 -propi 1 ) -pirrol idina- 2 - carboxi lato de tert-butilo en forma de espuma blanca (0.9 g, 20%) .
Ejemplo 70c Obtención del compuesto intermedio sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (4 -bromo- tiofen-2 - il ) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrol idina- 2 -carboxi1 ico P.M. = 499.83 C21H21BrClFN202S . C2HF302 De manera similar al método descrito en el ejemplo 25a, hace reaccionar a temperatura ambiente (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (4 -bromo-1iofen-2 - il ) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 70b (0.9 g, 1.6 mmoles) , con ácido trifluoracético en diclorometano , obteniéndose la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R, 3R, 4R, 5S) -3- (4 -bromo-1iofen-2 - il ) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico en forma de sólido ligeramente azul (0.9 g, 92%) .
Ejemplo 70d Obtención de la ( (S) -3 , 4 -dihidroxi-butil ) -amida del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (4 -bromo-tiofen-2-il) -4- (4 -cloro-2-fluor- fenil ) -4 -ciano-5 - (2 , 2-dimetil-propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico P.M. = 586.95 C25H3oBrClF 303 De manera similar al método descrito en los ejemplos 42c, 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (4-bromo-tiofen-2-il) -4- (4 -cloro-2 - flúor- fenil ) -4 -ciano-5- (2,2-dimeti1-propil) -pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 70c (0.2 g, 0.33 mmoles), con 2- ( (S) -2 , 2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4-il) -etilamina (0.14 g, 1 mmol) , HATU (0.22 g, 0.58 mmoles) e iPr2NEt (0.28 mi, 1.63 mmoles) en CH2C12, después se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h con una solución acuosa de HCl en tetrahidrofurano, obteniéndose la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (4 -bromo-tiofen-2-il) -4- (4 -cloro-2 - fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico en forma de sólido blanco (0.15 g, 80%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C25H3oBrClF 303+ H [(M+H)+] = 586.0937, hallado = 586.0935.
Ejemplo 71a Obtención del compuesto intermedio (Z) -2- (4-cloro-2-fluor-fenil) -3- (3 -cloro-4-trifluormetil-fenil) -acrilonitrilo P.M. = 360.14 Ci6H7Cl2F4N Paso A Se calienta y se agita a 80°C durante 3 h una mezcla de alcohol 3-cloro-4- (trifluormetil ) bencílico (Synquest) (4.77 g, 23 mmoles) y Mn02 activado (19.5 g, 230 mmoles) en 1,2-dicloretano (80 mi) . Se enfría la mezcla a temperatura ambiente y se filtra a través de un lecho corto de Celite. Se lava el Celite con diclorometano y acetato de etilo. Se reúnen los líquidos filtrados, se concentran y se secan a presión reducida, obteniéndose el 3-cloro-4- (trifluormetil) benzaldehído en forma de aceite ligeramente amarillo (2.8 g, 60%).
Paso B De manera similar al método descrito en el ejemplo Ib, se hace reaccionar a 50°C durante 5 h el cianuro de 4 -cloro-2 -met ilbencilo (1.9 g, 11 mmoles) con 3 - c loro - -( t ri f luormet i 1 ) benzaldehído (2.8 g, 14 mmoles) y una solución metanólica (al 25 % en peso) de metóxido sódico (2.8 mi, 12 mmoles) en metanol (50 mi), obteniéndose el ( Z ) - 2 - ( 4 - cloro - 2 - f luor- fenil ) - 3 - ( 3 - c loro - 4 - 1 ri f luormet i 1 - feni 1 ) - ac ri loni tri lo en forma de sólido amarillo (2.45 g, 61%) .
Ejemplo 70b Obtención del compuesto intermedio rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -3- (3-cloro-4-trifluormetil-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo P.M. = 573.46 C28H30CI2F4N2O2 De manera similar al método descrito en el ejemplo le, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 18 h el [3-metil-but- (E) - ilidenoamino] -acetato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo la (2.1 g, 10 mmoles) , con (Z) -2- (4-cloro-2-fluor-fenil) -3- (3 -cloro-4 -trifluormetil - fenil ) -acrilonitrilo (2.5 g, 6.9 mmoles), obtenido en el ejemplo 71a, AgF (1 g, 8 mmoles) y trietilamina (2.4 mi, 17 mmoles) en diclorometano (120 mi), obteniéndose el rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -3- (3-cloro-4-trifluormetil-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxilato de tert-butilo en forma de espuma blanca (1.2 g, 30%).
Ejemplo 71c Obtención del compuesto intermedio sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -3- (3-cloro-4-trifluormetil-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico P.M. = 517.35 C 4H22CI2F4N2O2.C2HF3O2 De manera similar al método descrito en el ejemplo 25a, se hace reaccionar a temperatura ambiente el rac- (2R, 3R,4R,5S) -4- ( -cloro-2 - flúor- fenil ) -3- (3 -cloro-4 -trifluormetil-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 71b (1.2 g, 2.1 mmoles), con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -3- (3 -cloro-4-trifluormetil-fenil) -4-ciano-5- (2, 2 -dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido (1.1 g, 83%).
Ejemplo 71d Obtención de la ( (S) -3 , 4 -dihidroxi -butil ) -amida del ácido (2R, 3R, 4R, 5S) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -3- (3-cloro-4-trifluormetil - fenil ) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil-propil ) -pirrolidina-2 -carboxíl ico P.M. = 604.47 C28H31CI2F4N3O3 De manera similar al método descrito en los ejemplos 42c, 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -3- (3-cloro-4-trifluormetil-fenil) -4-ciano-5- (2,2 -dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, obtenida en el ejemplo 71c (0.22 g, 0.35 mmoles) , con 2- ( (S) -2 , 2-dimetil- [1 , 3] dioxolan-4-il) -etilamina (0.15 g, 1.05 mmoles), HATU (0.24 g, 0.63 mmoles) e iPr2NEt (0.3 mi, 1.74 mmoles) en CH2C12, después se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h con una solución acuosa de HCl en tetrahidrofurano, obteniéndose la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3 - (3 -cloro-4 -fluor- fenil ) -4- (4 -cloro- 2 -trifluormetil-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil- propil) -pirrolidina-2 -carboxílico en forma de sólido blanco (0.14 g, 73%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C28H31CI2F4N3O3+ H [(M+H)+] = 604.1752, hallado = 604.1748.
Ejemplo 72a Obtención de la ( (R) -3 , 4 -dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3-cloro-4-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil -propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico P.M. = 554.46 C27H31CI2F2 3O3 Paso A De manera similar al método descrito en el ejemplo 3a, pasos de A a C, se hace reaccionar el (4R) - (-) -4- (2-hidroxietil) -2,2-dimetil-1, 3-dioxolano (Aldrich) (4.91 g, 33.6 mmoles) con cloruro de metanosulfonilo (3.12 mi, 40.3 mmoles) y trietilamina (9.34 mi, 67 mmoles) en diclorometano, después se hace reaccionar con NaN3 (10.7 g, 0.16 moles) en ?,?-dimetilformamida y se trata con Pt02 y H2 (50 psi) en acetato de etilo, obteniéndose la 2-((R)-2, 2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4-il) -etilamina en forma de aceite marrón (4.4 g, 90% de los tres pasos) .
Paso B De manera similar al método descrito en los ejemplos 42c, 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3-cloro-4-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5-(2 , 2 -dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, obtenida en el ejemplo 69c (0.2 g, 0.48 mmoles) , con 2 - ( (R) -2 , 2 -dimetil-[1, 3] dioxolan-4-il) -etilamina (0.15 g, 1.0 mmoles), HATU (0.23 g, 0.62 mmoles) e iPr2NEt (0.3 mi, 1.72 mmoles) en CH2C12/ después se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h con una solución acuosa de HCl en tetrahidrofurano, obteniéndose la ( (R) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3-cloro-4-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0.11 g, 74%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C27H31CI3FN3O3+ H [(M+H)+] = 554.1784, hallado = 554.1786.
Ejemplo 72b Obtención de la ( (R) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido (2R,3R,4R,5S) -3- (3 -cloro-4 -fluor-fenil ) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2 -dimetil-propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico ?.?. = 554.46 C27H3iCl2F2N303 Se separa la ( (R) -3 , 4 -dihidroxi-butil ) -amida del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- ( 3 -cloro-4-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2 -dimetil -propil ) -pirrolidina-2-carboxílico (80 mg) por cromatografía SFC quiral, obteniéndose la ( (R) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido (2R, 3R, 4R, 5S) -3- ( 3 -cloro-4 - fluor-fenil ) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico quiral en forma de sólido blanco (35 mg, 44%) y la ( (R) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido (2S, 3S, 4S, 5R) -3-(3-cloro-4-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2 - flúor- fenil ) -4-ciano-5-(2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico quiral en forma de sólido blanco (35 mg, 44%) .
Ejemplo 73a Obtención de la ( (R) -3 , 4 -dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2R, 3S , 4R, 5S) -3 - (3 -cloro-2 -fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico P.M. = 554.46 C27H3iCl2F2 303 De manera similar al método descrito en el ejemplo 72a, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3S, 4R; 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 53b (0.44 g, 0.769 mmoles) , con 2 - ( (R) -2 , 2 -dimetil-[1, 3] dioxolan-4-il) -etilamina (0.33 g, 2.3 mmoles), HATU (0.52 g, 1.36 mmoles) e iPr2NEt (0.66 mi, 3.8 mmoles) en CH2CI2, después se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h con una solución acuosa de HC1 en tetrahidrofurano obteniéndose la ( (R) -3 , 4 -dihidroxi -butil ) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico en forma de sólido blanco (0.29 g, 68%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C27H31CI2F2 3O3+ H [(M+H)"] = 554.1784, hallado = 554.1783.
Ejemplo 73b Obtención de la ( (R) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2 - flúor-fenil) -4- (4 -cloro-2-fluor- fenil ) -4 -ciano- 5- (2 , 2-dimetil-propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico 554.46 C27H3iCl2F2 303 Se separa la ( (R) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2R,3S,4R,5S)-3- (3 -cloro-2 -fluor-fenil ) -4- (4-cloro-2 - fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 - carboxílico (0.28 g) por cromatografía SFC quiral, obteniéndose la ( (R) -3 , -dihidroxi-butil) -amida del ácido (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor- fenil) - -ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil ) -pirrolidina-2 - carboxílico quiral en forma de sólido blanco (109 mg, 39%) y la ( (R) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido (2S, 3R, 4S, 5R) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico quiral en forma de sólido blanco (109 mg, 39%) .
Ejemplo 74 Obtención de la ( (R) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2R,3R,4R,5S) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -3- (3-cloro- fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2- carboxílico De manera similar al método descrito en el ejemplo 72a, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -4- (4-cloro-2-flúor-fenil) -3- (3-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2, 2 -dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico (0.2 g, 0.36 mmoles) con 2-( ( ) -2 , 2 -dimetil - [1,3] dioxolan-4 -il ) -etilamina (0.15 g, 1.07 mmoles), HATU (0.24 g, 0.64 mmoles) e iPr2NEt (0.31 mi, 1.78 mmoles) en CH2C12, después se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h con una solución acuosa de HCl en tetrahidrofurano, obteniéndose la ( (R) -3 , 4 -dihidroxi -butil ) -amida del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -3 - ( 3-cloro-fenil ) -4 -ciano-5 - (2 , 2 -dimetil -propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico en forma de sólido blanco (0.1 g, 54%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C27H32Cl2F 303+ H [(M+H)+] = 536.1878, hallado = 5361880.
Ejemplo 75 Obtención de la ( (R) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-fenil ) -4 -ciano-5 - (2 , 2 -dimetil-propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico P.M. = 536.47 C27H32Cl2F 303 De manera similar al método descrito en el ejemplo 72a, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2- - - fluor-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxilico (0.2 g, 0.36 mmoles) con 2-( (R) -2 , 2-dimetil- [1,3] dioxolan-4-il) -etilamina (0.15 g, 1.07 ramoles) , HATU (0.24 g, 0.64 mmoles) e iPr2NEt (0.31 g, 1.78 mmoles) en CH2C12, después se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h con una solución acuosa de HCl en tetrahidrofurano, obteniéndose la ( (R) -3 , 4 -dihidroxi -butil ) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4 - (4-cloro-fenil ) -4 -ciano- 5 - (2 , 2 -dimetil-propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico en forma de sólido blanco (0.1 g, 54%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C27H32CI2F 3O3+ H [(M+H)+] = 536.1878, hallado = 536.1880.
Ejemplo 76 Obtención de la ( (R) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2S, 3R,4R, 5S) -4- (4-cloro-2-metoxi-fenil) -3- (3-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2, 2 -dimetil-propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico P.M. = 548.51 C28H35CI2 3O4 De manera similar al método descrito en el ejemplo 72a, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rae- (2S, 3R, 4R, 5S) -4- (4-cloro-2- - metoxi-fenil) -3- (3 -cloro-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico (0.2 g, 0.35 mmoles) con 2-( (R) -2 , 2 -dimetil- [1,3] dioxolan-4 -il) -etilamina (0.15 g, 1.0 mmoles), HATU (0.24 g, 0.63 mmoles) e iPr2NEt (0.3 ml , 1.7 mmoles) en CH2C12, después se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h con una solución acuosa . de HC1 en tetrahidrofurano, obteniéndose la ( (R) -3 , 4 -dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2S, 3R, 4R, 5S) -4- (4-cloro-2-metoxi-fenil) -3 - (3 -cloro-fenil) -4 -ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico en forma de sólido blanco (0.1 g, 57%).
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C28H35C12 304+ H [ (M+H) +] = 548.2078, hallado = 548.2074.
Ejemplo 77 Obtención de la ( (R) -3 , 4 -dihidroxi -butil ) -amida del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-fenil) -4- (4 -cloro- fenil ) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico P.M. = 518.48 C27H33Cl2 303 De manera similar al método descrito en el ejemplo 72a, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal t i f luorace t at o del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4-cloro- fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 - dimet i 1 -propi 1 ) -pirrolidina-2-carboxilico (0.2 g, 0.37 mmoles) con 2-((R)-2,2-dimetil- [1 , 3] dioxolan- 4 - i 1 ) -etilamina (0.159 g, 1.1 mmoles) , HATU (0.25 g, 0.66 mmoles) e iPr2NEt (0.32 ml , 1.8 mmoles) en CH2C12, después se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h con una solución acuosa de HC1 en tetrahidrofurano , obteniéndose la ( (R) - 3 , 4 -dihidroxi -but il ) -amida del ácido rac- (2R,3R,4R,5S)-3- ( 3 - c loro- feni 1 ) -4- ( 4 - cloro- feni 1 ) -4-c iano- 5- (2 , 2 -dimet i 1 -propil ) -pirrolidina-2 -carboxí lico en forma de sólido blanco (0.15 g, 81%).
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C27H33CI2N3O3+ H [(M+H)+] = 518.1972, hallado = 518.1972.
Ejemplo 78a Obtención del compuesto intermedio [ 3 , 3 , 4 - 1rimeti 1 -pent - ( E ) - i lidenoamino] - acetato de tert-butilo P.M. = 241.38 C14H27 O2 Paso A A una solución de 3 , 3 -dimet ilacrilato de etilo (Aldrich) (6.98 g, 54 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (60 ml ) se le añaden el clorotrimet ilsilano (12 - - mi, 70 mmoles) y Cul (1.5 g, 8 mmoles) en atmósfera de nitrógeno. Se agita la mezcla y se enfría la temperatura a -20°C. A esta mezcla agitada se le añade lentamente una solución (2 N) de cloruro de isopropil-magnesio (40 mi, 80 mmoles) en tetrahidrofurano durante un período de 30 min manteniendo la temperatura por debajo de -10°C. Una vez finalizada la adición, se calienta gradualmente la mezcla reaccionante a 0°C y se agita a 0°C durante 3 h. Se añade una solución acuosa saturada de NH4C1 para interrumpir la reacción y se extrae la mezcla con acetato de etilo y éter de etilo. Se reúnen las fases orgánicas y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía ( EtOAc : hexanos = 1:20, 1:10), obteniéndose 3 , 3 , - 1rimet i 1 - entanoato de etilo en forma de aceite incoloro (7 g, 75%) .
Paso B A una solución de 3 , 3 , 4 - trimeti 1 -pentanoato de etilo (7 g, 41 mmoles) en éter de etilo anhidro (100 mi) se le añade en atmósfera de nitrógeno a 0°C una solución (1 M) de LiAlH4 (67 mi, 67 mmoles) en éter de etilo. Se agita la mezcla reaccionante a 0°C durante 1 h, después se vierte sobre agua-hielo. Se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se separa la fase orgánica, se lava con agua, una solución acuosa de HCl, salmuera, se seca con MgS04 y se concentra, obteniéndose - - el 3 , 3 , 4 - trimetil-pentan- l-ol en forma de aceite incoloro (5.4 g, 100%) .
Paso C A una solución de 3 , 3 , 4 - 1rimet i 1 -pentan- 1 -ol (5.4 g, 41 mmoles) en diclorometano (100 mi) se le añade el peryodinano de Dess-Martin (22 g, 52 mmoles) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 3 h. Se añade una solución acuosa de Na2S03 para interrumpir la reacción. Se separan las fases orgánicas, se lavan con una solución saturada de NaHC03, salmuera, se secan con MgS04 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía ( EtOAc : hexanos = 1:30), obteniéndose el 3 , 3 , 4 - trimetil -pentanal en forma de aceite incoloro (rendimiento = 1.1 g, 21%) .
Paso D De manera similar al método descrito en el ejemplo la, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 5 h el éster de tert-butilo de la glicina (1 g, 7.7 mmoles) con 3 , 3 , 4 - 1rimeti 1 -pentanal (1.1 g, 8 mmoles) en CH2C12, obteniéndose el [ 3 , 3 , 4 - trimet i 1 -pent - (E ) -i 1 idenoamino] - acetato de tert-butilo en forma de aceite incoloro (1.5 g, 80%) .
Ejemplo 78b Obtención del compuesto intermedio rac- (2R,3S,4R,5S) -3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4- (4 -cloro- 2- fluor-fenil) -4 - ciano- 5 -(2,2,3 - 1 rimet il -but il ) - pi rrol idina - 2 - carboxilato de tert-butilo P.M. = 555.51 C29H34C12F2N202 De manera similar al método descrito en el ejemplo le, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 18 h el [3, 3,4-trimetil- pent- (E) -ilidenoamino] -acetato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 78a (1.5 g, 6.2 mmoles) con (Z) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) - 2- (4-cloro-2-fluor-fenil) -acrilonitrilo (1.1 g, 3.5 mmoles), obtenido en el ejemplo 52a, AgF (1.2 g, 9.5 mmoles) y trietilamina (2 g, 20 mmoles) en diclorometano (150 mi) , obteniéndose el rac- (2R,3S,4R,5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) - 4-ciano-5- (2, 2, 3-trimetil-butil) -pirrolidina-2-carboxilato de tert- butilo en forma de espuma blanca (1.1 g, 56%) .
Ejemplo 78c Obtención del compuesto intermedio sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4- cloro-2 -fluor-fenil) -4 -ciano- 5- (2,2, 3-trimetil-butil) - pirrol idina- 2 -carboxíl ico ?.?. = 495.40 C25H26Cl2F2N202.C2HF302 De manera similar al método descrito en el ejemplo 25a, se hace reaccionar a temperatura ambiente el rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2- luor-fenil) -4-ciano-5- (2,2,3-trimetil-butil) -pirrolidina-2-carboxilato de tert -butilo, obtenido en el ejemplo 78b (1.1 g, 2 mmoles) , con ácido trif luoracético en diclorometano, obteniéndose la sal trif luoracetato del ácido rae- (2R, 3S,4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2,2,3-trimetil -butil) -pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco mate (1.1 g, 91%) .
Ejemplo 78d Obtención de la ( (S) -3 , 4 -dihidroxi -butil ) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- ( 3 -cloro-2-f luor-fenil) -4- (4-cloro-2 -f luor-fenil) -4-ciano-5- (2,2, 3-trimetil-butil) -p i rrol idina -2-carboxílico P.M. = 582.52 C29H35CI2F2N3O3 De manera similar al método descrito en los ejemplos 42c y 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trif luoracetato del ácido rae- (2R,3S,4R,5S) -3 - (3-cloro-2-f luor-fenil) - 4 - (4-cloro-2-f luor-fenil) -4-ciano-5- (2,2,3-trimetil- but i 1 ) -pirrol idina - 2 - carboxí 1 ico , obtenida en el ejemplo 78c (0.55 g, 0.9 mmoles), con 2-((S)-2,2-dimetil - [1 , 3 ] dioxolan-4 - il ) -etilamina (0.39 g, 2.7 mmoles), HATU (0.62 g, 1.6 mmoles) e iPr2NEt (0.78 mi, 4.5 mmoles) en CH2C12, después se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h con una solución acuosa de HCl en tetrahidrofurano, obteniéndose la ( ( S ) - 3 , 4 - dihidroxi -but i 1 ) - ami da del ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-3 - ( 3 - cloro - 2 - f luor - feni 1 ) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2, 3-trimetil-butil) -pirrolidina-2-carboxí lico en forma de sólido blanco (0.32 g, 62%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C29H35CI2F2 3O3+ H [(M+H)+] = 582.2097, hallado = 582.2095.
Ejemplo 78e Obtención de la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido (2R,3S,4R,5S)-3- ( 3 -cloro-2 -fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2,2, 3-trimetil-butil) -pirrolidina-2 -carboxílico P.M. = 582.52 C29H35CI2F2N3O3 Se separa la ( (S) -3,4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- - (2R,3S,4R,5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2,2,3-trimetil-butil) -pirrolidina-2-carboxílico (0.25 g) por cromatografía SFC quiral, obteniéndose la ( (S) -3,4-dihidroxi-butil) -amida del ácido (2R, 3S,4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2,3-trimetil-butil) -pirrolidina-2-carboxílico quiral en forma de sólido blanco (0.1 g, 40%) y la ( (S) -3,4-dihidroxi-butil) -amida del ácido (2S, 3R, 4S, 5R) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2,2,3-trimetil-butil) -pirrolidina-2-carboxílico quiral en forma de sólido blanco (0.1 g, 40%) .
Ejemplo 79a Obtención de la ( (R) -3 , 4 -dihidroxi-butil ) -amida del ácido rae- (2R,3S,4R,5S) -3- ( 3 -cloro-2 -fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2,2, 3-trimetil-butil) -pirrolidina-2 -carboxílico P.M. = 582.52 C29H35C12F2 303 De manera similar al método descrito en el ejemplo 72a se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rae- (2R,3S,4R,5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2,2, 3-trimetil-butil) -pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 78c (0.55 g, 0.9 mmoles) , con 2- ( (R) -2, 2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4-il) -etilamina (0.39 g, 2.7 mmoles), - - HATU (0.62 g, 1.6 inmoles) e iPr2 Et (0.78 ml, 4.5 mmoles) en CH2C12, después se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h con una solución acuosa de HCl en tetrahidrofurano, obteniéndose la ((R)-3,4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2R, 3S,4R, 5S) -3- (3-cloro-2-f luor-fenil) -4- (4-cloro-2-f luor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2, 3-trimetil-butil) -pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0.3 g( 58%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C29H35Cl2F2 303+ H [(M+H)+] = 582.2097, hallado = 582.2094.
Ejemplo 79b Obtención de la ( (R) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido (2R,3S,4R,5S)-3- ( 3 -cloro- 2 -f luor-fenil) -4- (4 -cloro- 2 -f luor-fenil) -4-ciano-5- (2,2, 3-trimetil-butil) -pirrolidina-2 -carboxí lico P.M. = 582.52 C29H35CI2F2 3O3 Se separa la ( (R) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2R,3S,4R,5S) -3- ( 3 -cloro- 2 - flúor- fenil ) -4- (4-cloro-2-f luor-fenil) -4-ciano-5- (2,2,3 -trimetil -butil ) -pirrolidina-2 -carboxílico (0.29 g) por cromatografía SFC quiral, obteniéndose la ( (R) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido (2R, 3S, 4R, 5S) -3- ( 3 -cloro- 2 - flúor- fenil ) -4- (4 -cloro-2-f luor-fenil ) -4 -ciano-5 - (2,2, 3-trimetil-butil ) -pirrolidina-2 -carboxílico quiral en forma de sólido blanco (0.12 g, 41%) y - - la ( (R) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido (2S, 3R, 4S, 5R) -3-(3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5-(2 , 2 , 3 - rimetil-butil) -pirrolidina-2 -carboxílico quiral en forma de sólido blanco (0.12 g, 41%) .
Ejemplo 80a Obtención del compuesto intermedio [3 , 3-dimetil-pent-4-en- (E) - ilidenoamino] -acetato de tert-butilo P.M. = 225.33 Ci3H23 02 Paso A A una solución de 3 , 3-dimetil-4-pentenoato de metilo (Aldrich) (6.1 g, 43 mmoles) en éter de etilo anhidro (100 mi) se le añade a 0°C en atmósfera de nitrógeno una solución (2 M) de LiAlH4 (32 mi, 64 mmoles) en tetrahidrofurano . Se agita la mezcla reaccionante a 0°C durante 1 h, después, se vierte sobre agua-hielo. Se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se separa la fase orgánica, se lava con agua, una solución acuosa de HCl , salmuera, se seca con MgS04 y se concentra, obteniéndose el 3 , 3-dimetil-pent-4-en-l-ol en forma de aceite incoloro (4.8 g, 98%) .
Paso B A una solución de cloruro de oxalilo (5.9 g, 46 mmoles) (Aldrich) en diclorometano (60 mi) se le añade por goteo a - - - 78°C una solución de sulfóxido de dimetilo (6.6 mi, 92 mmoles) en diclorometano . Después de 5 min se añade por goteo una solución de 3 , 3 -dimetil -pent-4 -en- l-ol (4.8 g, 42 mmoles) en diclorometano (10 mi) . Se agita la mezcla reaccionante a -78°C durante 15 min. Se añade trietilamina (21 mi ( 0.15 moles), se calienta lentamente la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se agita a temperatura ambiente durante 45 min. Después se añade agua. Se separan las fases orgánicas y se extrae la fase acuosa con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con HC1 del 10%, una solución saturada de NaHC03, salmuera, se secan con MgS04 y se concentran, obteniéndose el 3 , 3 -dimetil -pent -4 -enal en forma de aceite incoloro (rendimiento = 3.2 g, 68%) .
Paso C De manera similar al método descrito en el ejemplo la se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 18 h el éster de tert-butilo de la glicina (1.3 g, 10 mmoles) con 3,3-dimetil-pent-4-enal (1.2 g, 11 mmoles) en CH2C12, obteniéndose el [3 , 3-dimetil-pent-4-en- (E) - ilidenoamino] -acetato de tert-butilo en forma de aceite incoloro (2.1 g, 93%) .
Ejemplo 80b Obtención del compuesto intermedio rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil ) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-but-3-enil) -pirrolidina-2 -carboxilato de tert-butilo P.M. = 535.47 C28H3oCl2F2 202 De manera similar al método descrito en el ejemplo le, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 18 h el [3 , 3-dimetil-pent-4-en- (E) - ilidenoamino] -acetato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 80a (2.1 g, 9.3 mmoles) con (Z) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -2- (4-cloro-2-fluor-fenil) -acrilonitrilo (2 g, 6.4 mmoles), obtenido en el ejemplo 52a, AgF (0.9 g, 7.1 mmoles) y trietilamina (1.5 g, 15 mmoles) en diclorometano (150 mi), obteniéndose el rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil -but-3 -enil ) -pirrolidina-2 -carboxilato de tert-butilo en forma de espuma blanca (0.98 g, 56%) .
Ejemplo 80c Obtención del compuesto intermedio sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil -but-3 -enil) pirrolidina-2 -carboxí1ico 479.36 C24H22C12F2N202. C2HF302 De manera similar al método descrito en el ejemplo 25a, se hace reaccionar a temperatura ambiente el rac-(2R, 3S, 4R, 5S) -3- ( 3 -cloro-2 -fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-but-3-enil) -pirrolidina-2 -carboxilato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 80b (1.0 g, 1.7 mmoles) con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor- fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-but-3-enil) -pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (1.0 g, 91%) .
Ejemplo 80d Obtención del compuesto intermedio [2 - ( (S) -2 , 2 -dimetil- [1, 3] dioxolan-4-il) -etil] -amida rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3 - (3-cloro-2-fluor- fenil) -4- (4 -cloro-2 -flúor-fenil ) -4-ciano-5- (2,2-dimetil-but-3-enil) -pirrolidina-2 -carboxílico P.M. = 606.55 C31H35Cl2F2 303 De manera similar al método descrito en el ejemplo 42c, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-clo o-2-fluor- fenil) -4- (4 -cloro-2 - flúor- fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimetil-but-3-enil) -pirrolidina-2 -carboxílico, obtenida en el ejemplo 80c (1.0 g, 1.69 mmoles), con 2 - ( (S) -2 , 2 -dimet il- [1, 3] dioxolan-4-il) -etilamina (0.73 g, 5.0 mmoles) , HATU (1.15 g, 3 mmoles) e iPr2NEt (1.46 ml , 8.4 mmoles) en CH2C12, obteniéndose la [2- ( (S) -2, 2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4-il) -etil] -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-but-3-enil) -pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0.82 g, 80%) .
Ejemplo 80e Obtención de la ( (S) -3 , 4 -dihidroxi-butil ) -amida del ácido rae- (2R, 3S , 4R, 5S) -3 - (3 -cloro-2-flúor- fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-but-3 -enil) -pirrolidina-2 -carboxílico P.M. = 566.47 C28H3iCl2F2 303 De manera similar al método descrito en el ejemplo 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h la [2- ( (S) -2 , 2 -dimetil - [1 , 3] dioxolan-4 - il) -etil] -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-but-3-enil) -pirrolidina-2 -carboxílico obtenida en el ejemplo 80d (0.36 g, 0.59 mmoles) con una solución acuosa de HCl (1 N, 1 ml) en tetrahidrofurano (10 ml) , obteniéndose la ( (S) -3 , 4 -dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-but-3 -enil ) -pirrolidina-2 -carboxílico en forma de sólido blanco (0.32 g, 95%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C28H31CI2F2 3O3+ H [(M+H)+] = 566.1784, hallado = 566.1786.
Ejemplo 81a Obtención del compuesto intermedio [2- ( (S) -2, 2-dimetil-[1, 3] dioxolan-4-il) -etil] -amida del ácido rae- (2R, 3S , R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-butil) -DÍrrolidina-2-carboxílico P.M. = 608.56 C31H37C12F2 303 En atmósfera de H2 (30 psi) se agita vigorosamente durante 1 h una suspensión de [2 - ( (S) -2 , 2 -dimetil- [1, 3] dioxolan-4-il) -etil] -amida del ácido rae- (2R, 3S , 4R, 5S) - 3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-but-3-enil) -pirrolidina-2 -carboxílico, obtenida en el ejemplo 80d (0.4 g, 0.65 mmoles) , y Pt02 (0.2 g) en acetato de etilo (15 mi) . Se filtra la mezcla a través de un lecho corto de Celite y se concentra el líquido filtrado, obteniéndose la [2- ( (S) -2 , 2-dimetil- [1, 3] dioxolan- 4-il) -etil] -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2,2- - - dimetil-butil) -pirrolidina-2-carboxílico en forma de goma blanca (0.33 g, 83%) .
Ejemplo 81b Obtención de la ( (S) -3 , -dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2 - fluor- fenil ) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil-butil ) -pirrolidina-2-carboxílico P.M. = 568.49 C28H33CI2F2 3O3 De manera similar al método descrito en el ejemplo 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h la [2- ( (S) -2 , 2 -dimetil - [1 , 3 ] dioxolan-4 - il) -etil] -amida del ácido rae- (2R, 3S,4R, 5S) -3- (3 -cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2 -dimetil-butil ) -pirrolidina-2 -carboxilico, obtenida en el ejemplo 81a (0.41 g, 0.67 mmoles) , con una solución acuosa de HCl (1 N, 1 mi) en tetrahidrofurano (10 mi), obteniéndose la ( (S) - 3 , 4 -dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-butil) -pirrolidina-2 -carboxilico en forma de sólido blanco (0.38 g, 99%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C28H33CI2F2 3O3+ H [(M+H)+] = 568.1940, hallado = 568.1942.
Ejemplo 82a Obtención del compuesto intermedio [3-metil-3-fenil-but-(E) - ilidenoamino] -acetato de tert-butilo P.M. = 275.39 Ci7H25N02 Paso A A una solución del ácido 3 -metil -3 - fenilbutanoico (ChemBridge) (4.46 g, 25 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (150 mi) se le añade a 0°C en atmósfera de nitrógeno una solución (1 M) de BH3.THF (Aldrich, 50 mi, 50 mmoles) en tetrahidrofurano . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 3 h y se concentra. Se reparte el residuo entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica, se lava con agua, una solución acuosa de HC1, salmuera, se seca con MgS04 y se concentra, obteniéndose el 3-metil-3-fenil-butan-l-ol en forma de aceite incoloro (4.1 g, 100%) .
Paso B A una solución de cloruro de oxalilo (1.7 g, 13 mmoles) (Aldrich) en diclorometano (50 mi) se le añade por goteo a -78 °C una solución de sulfóxido de dimetilo (1.9 mi, 27 mmoles) en diclorometano (10 mi) . Después de 5 min, se añade por goteo una solución de 3-metil-3-fenil-butan-l-ol (2 g, 12 mmoles) en - - diclorometano (10 mi) . Se agita la mezcla reaccionante a -78 °C durante 15 min. Se añade trietilamina (6.1 mi, 44 moles), se calienta lentamente la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se agita a temperatura ambiente durante 45 min. Después se añade agua. Se separan las fases orgánicas y se extrae la fase acuosa con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con HC1 del 10%, una solución saturada de NaHC03, salmuera, se seca con MgS04 y se concentra, obteniéndose el 3-metil-3-fenil-butiraldehído en forma de aceite incoloro (rendimiento = 1.8 g, 90%).
Paso C De manera similar al método descrito en el ejemplo la, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 18 h el éster de tert-butilo de la glicina (1.3 g, 10 mmoles) con 3-metil-3-fenil-butiraldehído (1.8 g, 11 mmoles) en CH2C12, obteniéndose el [ [3-metil-3-fenil-but- (E) -ilidenoamino] -acetato de tert-butilo en forma de aceite incoloro (2.3 g, 93%).
Ejemplo 82b Obtención del compuesto intermedio rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2-metil-2-fenil-propil) -pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo ?.?. = 585.53 C32H32CI2F2 2O2 De manera similar al método descrito en el ejemplo le, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 18 h el [ [3-metil-3-fenil-but- (E) - ilidenoamino] -acetato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 82a (2.3 g, 8.3 mmoles) , con (Z) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -2- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -acrilonitrilo (2.4 g, 7.7 mmoles), obtenido en el ejemplo 52a, AgF (0.7 g, 5.5 mmoles) y trietilamina (2.1 g, 21 mmoles) en diclorometano (150 mi) , obteniéndose el rac-(2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2 -flúor-fenil ) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2-metil-2-fenil-propil) -pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo en forma de espuma blanca (1 g, 22%) .
Ejemplo 82c Obtención del compuesto intermedio sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2-metil-2-fenil-propil) -pirrolidina-2 -carboxí1ico P.M. = 529.42 C2aH24Cl2F2 202.C2HF302 De manera similar al método descrito en el ejemplo 25a, se hace reaccionar a temperatura ambiente el rac- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2 -flúor- fenil ) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2-metil-2-fenil-propil) -pirrolidina-2 -carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 82b (1.0 g, 1.7 mmoles) , con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R, 3S, 4R, 5S) -3- ( 3 -cloro-2 -fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2-metil-2-fenil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (1.0 g, 91%) .
Ejemplo 82d Obtención de la ( (S) -3 , 4 -dihidroxi-butil ) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2-metil-2-fenil-propil) -pirrolidina-2 -carboxí1ico P.M. = 616.53 C32H33Cl2F2 303 De manera similar al método descrito en los ejemplos 42c, 42d,- se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2-metil-2-fenil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 82c (0.35 g, 0.54 mmoles), con 2 - ( (S) -2 , 2 -dimetil- [1, 3] dioxolan-4-il) -etilamina (0.24 g, 1.62 mmoles), HATU (0.37 g, 0.98 mmoles) e iPr2NEt (0.47 mi, 2.7 mmoles) en CH2C12, después se hace reaccionar a temperatura ambiente con una solución acuosa de HCl en tetrahidrofurano, obteniéndose la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rac-(2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro- 2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2-metil-2-fenil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico en forma de sólido blanco (0.21 g, 66%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C32H33CI2F2N3O3+ H [(M+H)+] = 616.1940, hallado = 616.1939.
Ejemplo 83a Obtención del compuesto intermedio (Z) -3 - (3 -cloro-5-fluor-fenil) -2- (4-cloro-2-fluor-fenil) -acrilonitrilo P.M. = 308.99 Ci5H7Cl2F2N De manera similar al método descrito en el ejemplo Ib, se hace reaccionar a 50°C durante 3 h el 4-cloro-2-fluorfenilacetonitrilo (3.4 g, 20 mmoles) con 3-cloro-5-fluor-benzaldehído (Aldrich) (3.77 g, 24 mmoles) , una solución metanólica (al 25 % en peso) de metóxido sódico (4.99 mi, 22 mmoles) en metanol (90 mi) , obteniéndose el (Z) -3- (3-cloro-5-fluor-fenil) -2- (4-cloro-2-fluor-fenil) -acrilonitrilo en forma de polvo blanco (5.5 g, 90%) .
Ejemplo 83b Obtención del compuesto intermedio rae- (2R, 3R, R, 5S) -3- (3-cloro-5-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxilato de tert-butilo P.M. = 523.46 C27H30CI2F2 2O2 De manera similar al método descrito en el ejemplo le, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 18 h el [3-metil-but- (E) - ilidenoamino] -acetato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo la (2.1 g, 10 mmoles) , con (Z) -3- (3-cloro-5-fluor-fenil) -2- (4-cloro-2-fluor-fenil) -acrilonitrilo (2.5 g, 8 mmoles), obtenido en el ejemplo 83a, AgF (1.0 g, 8 mmoles) y trietilamina (2.8 mi, 20 mmoles) en diclorometano (120 mi), obteniéndose el rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3 - (3 -cloro-5-fluor-fenil ) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxilato de tert-butilo en forma de espuma blanca (1.2 g, 29%) .
Ejemplo 83c Obtención del compuesto intermedio sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3-cloro-5-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico 467.35 C23H22C12F2N202. C2HF302 De manera similar al método descrito en el ejemplo 25a, se hace reaccionar a temperatura ambiente el rae- (2R,3R,4R, 5S) -3- (3-cloro-5-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 83b (1.2 g, 2.2 mmoles) con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3R,4R, 5S) -3- (3-cloro-5-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (1.3 g, 97%) .
Ejemplo 83d Obtención de la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-5 - fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2 -dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico P.M. = 554.46 C27H31CI2F2N3O3 De manera similar al método descrito en los ejemplos 42c, 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3R,4R, 5S) -3- (3-cloro-5-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 83c (0.4 g, 0.69 mmoles), con 2- ( (S) -2,2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4-il) -etilamina (0.3 g, 2.06 mmoles), HATO (0.47 g, 1.24 mmoles) e iPr2Et (0.6 mi, 3.44 mmoles) en CH2Cl2, después se hace reaccionar a temperatura ambiente con una solución acuosa de HCl en tetrahidrofurano, obteniéndose la ( (S) -3,4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3-cloro-5-fluor-fenil) -4-(4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0.13 g, 35%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C27H31Cl3F 303+ H [(M+H)+] = 554.1784, hallado = 554.1782.
Ejemplo 84a Obtención del compuesto intermedio (Z) -3 - { 2 - [2 - (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -etoxi] -5 -cloro- fenil } -2 - (4-cloro-2-fluor-fenil) -acrilonitrilo P.M. = 466.46 C23H26CI2F O2SÍ Paso A A una solución de 5 -clorosalicilaldehído (2 g, 12.8 mmoles) (Aldrich) en N, -dimetilformamida (40 mi) se le añaden K2C03 (5.3 g, 38 mmoles) y ( 2 -bromo-etoxi ) -tert-butil-dimetil-silano (3.67 g, 15 mmoles, Aldrich). Se calienta la mezcla reaccionante a 60 °C durante 18 h. Se enfría el material en bruto a temperatura ambiente, se diluye con acetato de etilo, se lava con agua y con salmuera. Se separa la fase orgánica, se concentra y se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc : hexanos = 1:8, después 1:4), obteniéndose el 2- [2- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -etoxi] -5 -cloro-benzaldehído en forma de aceite marrón (rendimiento = 3.8 g, 91%) .
Paso B De manera similar al método descrito en el ejemplo Ib, se hace reaccionar a 50°C durante 3 h el 4-cloro-2-fluorfenilacetonitrilo (1.7 g, 10 mmoles) con 2-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi) -etoxi] -5-cloro-benzaldehído (3.8 g, 12,5 mmoles), una solución metanólica (al 25 % en peso) de metóxido sódico (2.5 mi, 11 mmoles) en metanol (60 mi), obteniéndose el (Z) -3- {2- [2- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -etoxi] -5-cloro-fenil} -2- (4-cloro-2-fluor-fenil) -acrilonitrilo en forma de aceite amarillo (4.5 g, 80%).
Ejemplo 84b Obtención del compuesto intermedio rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3-{2- [2- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -etoxi] -5-cloro-fenil} -4 - (4 -cloro-2 -fluor-fenil ) -4 -ciano- 5- (2 , 2-dimetil-propil ) -pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo p.M. = 679.78 C35H49Cl2F 204Si De manera similar al método descrito en el ejemplo le, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 18 h el [ 3 -met i 1 -but - ( E ) - i 1 idenoamino] -acetato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo la (2.1 g, 10 inmoles) , con ( Z ) - 3 - { 2 - [ 2 - ( tert -but i 1 -dimetil-silanilo i) -etoxi] -5-cloro-fenil}-2- (4-cloro-2 - f luor - feni 1 ) - acri loni t ri lo (3.7 g, 8 mmoles), obtenido en el ejemplo 84a, AgF (1.0 g, 8 mmoles) y trietilamina (2.8 mi, 20 mmoles) en diclorometano (120 mi), obteniéndose el rae- ( 2R, 3S , 4R, 5S ) - 3 - { 2 - [2 -( tert -but i 1 - dimet i 1 - s ilani loxi ) -etoxi] -5-cloro-fenil}-4- (4-cloro-2-f luor-fenil) -4- c iano - 5 - (2,2-dimet i 1 -propi 1 ) -pi rrol idina - 2 - carboxi lato de tert-butilo en forma de espuma blanca (1.0 g, 18%) .
Ejemplo 84c Obtención del compuesto intermedio rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -3- [5-cloro-2- (2-hidroxi-etoxi) -fenil] -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil-propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico sal trifluoracetato del ácido P.M. = 509.47 C25H27CI2F 2O4 . C2HF3O2 · De manera similar al método descrito en el ejemplo 25a, se hace reaccionar a temperatura ambiente el rae- (2R, 3S,4R,5S) -3-{2- [2- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -etoxi] -5-cloro-fenil}-4- (4 -cloro- 2 -flúo -fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxilato de tert -butilo, obtenido en el ejemplo 84b (1.0 g, 1.5 mmoles) , con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la sal trifluoracetato del ácido rae- (2R,3S,4R,5S) -4- (4-cloro-2-f luor- fenil) -3- [5-cloro-2- (2-hidroxi- etoxi) -fenil] -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico en forma de sólido blanco (0.9 g, 98%) .
Ejemplo 84d Obtención de la ( (S) -3 , 4 -dihidroxi -butil ) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -4- (4 -cloro- 2- flúor- fenil) -3- [5-cloro-2- (2 -hidroxi-etoxi) -fenil] -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico P.M. = 596.53 C29H36CI2F 3O5 De manera similar al método descrito en los ejemplos 42c, 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -4- (4-cloro-2-f luor-f enil) -3- [5-cloro-2- (2 -hidroxi-etoxi) -fenil] -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, obtenida en el ejemplo 84c (0.4 g, 0.64 mmoles) , con 2- ( (S) -2 , 2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4 - il) -etilamina (0.28 g, 1.93 mmoles), HATU (0.44 g, 1.15 mmoles) e iPr2NEt (0.56 ml, 3.21 mmoles) en CH2C12, después se hace reaccionar a temperatura ambiente con una solución acuosa de HCl en tetrahidrofurano, obteniéndose la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2R, 3S,4R, 5S) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -3- [5-cloro-2- (2-hidroxi-etoxi) -fenil] -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico en forma de sólido blanco (50 mg, 13%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C29H36Cl2FN305+ H [(M+H)+] = 596.2089, hallado = 596.2087.
Ejemplo 85a Obtención del compuesto intermedio (Z) -2- (4-cloro-2-fluor-fenil) -3- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -acrilonitrilo P.M. = 322.17 Ci6Hi0Cl2FN 0 De manera similar al método descrito en el ejemplo Ib, se hace reaccionar a 50°C durante 3 h el 4-cloro-2-fluorfenilacetonitrilo (2.8 g, 16,6 mmoles) con 5-cloro-2-metoxibenzaldehído (Matrix) (3.4 g, 19.9 mmoles), una solución metanólica (al 25 % en peso) de metóxido sódico (4.17 ml, 18 mmoles) en metanol (100 ml) , obteniéndose el (Z) -2- (4-cloro-2-fluor-fenil) -3- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -acrilonitrilo en forma de sólido blanco (2.0 g, 37%) .
Ejemplo 85b Obtención del compuesto intermedio rae- (2R, 3S , 4R, 5S) -4-(4-cloro-2-fluor-fenil) -3- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -4-ciano-5-(2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxilato de tert-butilo P.M. = 535.49 C28H33Cl2FN203 De manera similar al método descrito en el ejemplo le, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 18 h el [ 3 -meti 1 -but - ( E) - il idenoamino] - acetato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo la (1.1 g, 5 mmoles), con (Z) -2- (4-cloro-2-fluor-fenil) -3- ( 5 - cloro- 2 -metoxi - fenil ) -acrilonitrilo (1.28 g, 4 mmoles), obtenido en el ejemplo 85a, AgF (0.76 g, 6 mmoles) y trietilamina (1.38 mi, 10 mmoles) en diclorometano (100 mi), obteniéndose el rac- (2R,3S,4R,5S) -4- ( 4 - cloro- 2 - flúor- fenil ) -3- (5-cloro-2-metoxi - fenil ) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxilato de tert-butilo en forma de espuma blanca (0.3 g, 14%) .
Ejemplo 85c Obtención del compuesto intermedio sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -3- (5-cloro-2-metoxi -fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) - pirrolidina-2 -carboxílico P.M. = 479.38 C24H25C12F 203.C2HF302 De manera similar al método descrito en el ejemplo 25a, se hace reaccionar a temperatura ambiente el rac- (2R,3S,4R,5S) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -3- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 85b (0.3 g, 0.56 mmoles) , con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la sal trifluoracetato del ácido rac- (2R,3S,4R,5S) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -3- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico en forma de sólido blanco (0.32 g, 97%) .
Ejemplo 85d Obtención de la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2R,3S,4R,5S) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -3- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico ?.?. = 566.51 C28H34CI2F 3O4 De manera similar al método descrito en los ejemplos 42c, 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3S , 4R, 5S) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -3- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 85c (0.32 g, 0.54 mmoles) , con 2 - ( (S) -2 , 2 -dimetil-[1, 3] dioxolan-4-il) -etilamina (0.23 g, 1.62 mmoles), HATU (0.37 g, 0.98 mmoles) e iPr2NEt (0.47 mi, 2.7 mmoles) en CH2C12, después se hace reaccionar a temperatura ambiente con una solución acuosa de HCl en tetrahidrofurano, obteniéndose la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -3- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -4 -ciano-5 - (2 , 2-dimetil-propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico en forma de sólido blanco (65 mg, 21%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C28H34CI2F 3O4+ H [(M+H)+] = 566.1983, hallado = 566.1984.
Ejemplo 86 Obtención de la (quinolin-3-ilmetil) -amida del ácido rae (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-fenil) -4- (4 -cloro- fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico p.M. = 571.56 C33H32CI2N4O De manera similar al método descrito en el ejemplo le, se hace reaccionar a t.arrib. durante una noche el ácido rae- (2R, 3R,4R, 5S) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico (86.2 mg, 0.20 mmoles) , obtenido en el ejemplo Id, con quinolin-3-il-metilamina (47.5 mg, 0.3 mmoles), HAU (76.0 mg, 0.2 mmoles) e iPr2Et (0.1 mi, 0.55 inmoles) en CH2C12 (2 mi), obteniéndose la (quinolin-3-ilmetil) -amida del ácido rae- (2R, 3R,4R, 5S) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil) -pirrolidna-2-carboxílico (54.4 mg, 47.5 %) en forma de polvo blanco.
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C33H32CI2 4O + H [ (M+H) +] = 571.2026, hallado = 571.2027.
Ejemplo 87 Obtención de la 4-trifluormetil-bencilamida del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico P.M. = 588.498 C31H3oCl2F3N30 De manera similar al método descrito en el ejemplo le, se hace reaccionar el ácido rae- (2R,3R,4R,5S) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico (86.2 mg, 0.2 mmoles), obtenido en el ejemplo Id, con 4-trifluormetilbencilamina (52.5 mg, 0.3 mmoles), HATU (76 mg, 0.2 mmoles) e iPr2Et (0.1 mi, 0.55 mmoles) en CH2C12 (2 mi) y se agita a t.amb. durante una noche para obtener la 4-trifluormetil-bencilamida del ácido rae- (2R,3R,4R,5S) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico (58.1 mg, 58.04 % EM-HR (ES+) m/z calculado para el C31H30CI2F3 3O + H [(M+H)+] = 588.1791, hallado - 588.1788.
Ejemplo 88 Obtención de la 3-trifluormetil-bencilamida del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico P.M. = 588.498 C3iH3oCl2F3N30 De manera similar al método descrito en el ejemplo le, se hace reaccionar el ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico (86.2 mg, 0.2 mmoles), obtenido en el ejemplo Id, con 3 -trifluormetilbencilamina (52,55 mg, 0.3 mmoles), HATU (76 mg, 0.2 mmoles) e iPr2NEt (0.1 mi, 0.55 mmoles) en CH2C12 (2 mi) y se agita a t.amb. durante una noche para obtener la 3 -trifluormetil-bencilamida del ácido rac- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5-(2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico (26.2 mg, 26 %) · EM-HR (ES+) m/z calculado para el C3iH30Cl2F3 3O + [(M+H)+] = 588.1791, hallado = 588.1788.
Ejemplo 89 Obtención de la 4 -hidroxi -bencilamida del ácido ra (2R, 3R, 4R, 5S) -3- ( 3 -cloro-fenil) -4- (4 -cloro-fenil) -4-ciano-5 (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico P.M. = 536.51 C30H31CI2N3O2 De manera similar al método descrito en el ejemplo le, se hace reaccionar el ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4 -cloro- fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico (86.2 mg, 0.2 mmoles) , obtenido en el ejemplo Id, con 4-hidroxibencilamina (36.9 mg, 0.3 mmoles), HATU (76 mg, 0.2 mmoles) e iPr2NEt (0.1 mi, 0.55 mmoles) en CH2C12 (2 mi) y se agita a t.amb. durante una noche para obtener la 4 -hidroxi-bencilamida del ácido rac- (2R,3R,4R,5S) -3- (3 -cloro-fenil) -4- (4 -cloro-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil -propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico (45.1 mg, 45.0 %) · EM-HR (ES+) m/z calculado para el C30H31CI2 3O2 + H [(M+H)+] = 536.1866, hallado = 536.1866.
Ejemplo 90 Obtención de la 3 -yodo-bencilamida del ácido rac-(2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-fenil) -4- (4 -cloro-fenil) -4-ciano-5-(2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico P.M. = 646.393 C30H30CI2IN3O De manera similar al método descrito en el ejemplo le, se hace reaccionar el ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3 - (3 -cloro-fenil) -4- ( 4 -cloro- fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico (86.2 mg, 0.2 minóles) , obtenido en el ejemplo Id, con 3 -yodobencilamina (68.92 mg, 0.3 mmoles) , HATU (76 mg, 0.2 mmoles) e iPr2NEt (0.1 mi, 0.55 mmoles) en CH2C12 (2 mi) y se agita a t.amb. durante una noche para obtener la 3 -yodo-bencilamida del ácido rac- (2R,3R,4R,5S) -3- ( 3 -cloro- fenil ) -4- (4 -cloro- fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico (44.1 mg, 34.1 %).
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C3oH30Cl2l 30 + H [ (M+H) +] : 646.0884 , hallado = 646.0881.
Ejemplo 91 Obtención de la (2-etil-butil) -amida del ácido rac- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-fenil) -4- (4 -cloro-fenil ) -4-ciano-5-(2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico ?.?. = 514.54 C29H37CI2 3O De manera similar al método descrito en el ejemplo le, se hace reaccionar el ácido rac-(2R,3R,4R,5S)-3- ( 3 - c 1 oro - f en i 1 ) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico (86.2 mg , 0.2 mmoles) , obtenido en el ejemplo Id, con 2 - e t i lbut i lamina (30.3 mg , 0.3 mmoles) , HATU (76 mg , 0.2 mmoles) e iPr2NEt (0.1 mi, 0.55 mmoles) en CH2C12 (2 mi) y se agita a t . amb . durante una noche para obtener la ( 2 - e t i 1 -but i 1 ) -amida del ácido rae - ( 2 R , 3 R , 4R , 5 S ) - 3 - ( 3 - cloro - f eni 1 ) -4- (4-cloro-fenil) -4- c iano- 5- (2,2-dimetil-propil) -pirrol i dina - 2 - carboxí 1 i co (34 mg , 33.04 %) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C29H37CI2N3O + H [ (M+H) +] : 514.2387 , hallado = 514.2385.
Ejemplo 92 Obtención de la rae - 4 - { [ ( 2R , 3 S , 4 R , 5 S ) - 3 - ( 3 - c loro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-f luor-f enil) -4 - ciano- 5 - (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carbonil] - amino } - piperidina-l-carboxilato de tert-but P.M. = 649.61 C33H4oCl2F2 403 De manera similar al método descrito en los ejemplos 42c, 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante una noche la sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-f luor-fenil) -4- (4-cloro-2- f luor- fenil) -4- c i ano- 5 - ( 2 , 2 - dimet i 1 -prop i 1 ) - i rrol idina - 2 - carboxí 1 ico , obtenida en el ejemplo 52c (1.8 g, 3.1 mmoles), con 4-amino-piperidina- 1 -carboxilato de tert-butilo (Aldrich, 931 mg, 4.65 g, 4.65 mmoles), HATU (2.12 g, 0.92 mmoles) e iPr2NEt (2.7 mi, 15.5 mmoles) en CH2C12, después se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h con una solución acuosa de HCl en tetrahidrofurano, obteniéndose un sólido blanco (0.758 g, 38%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C33H4oCl2F2 403+ H [(M+H)+] = 649.2519, hallado = 649.2518.
Ejemplo 93 Obtención de la sal trifluoracetato de la piperidin- 4 - ilamida del ácido rae - ( 2 R , 3 S , 4 R , 5 S ) - 3 - ( 3 -cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4- ciano-5- (2,2-diraetil-propil) -pirrolidina-2-carboxí 1 ico P.M. = 549.49 C28H32CI2F2 4O. C2HF3O2 A una solución agitada de una mezcla de TFA/a¾Cl2 (5 ml/10 mi) se le añade el rac-4-{ [ (2R, 3S,4R, 5S) -3- (3-cloro-2-f luor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carbonil] -amino}-piperidina-l-carboxilato de tert -butilo (ejemplo 92, 510 mg, 0.79 mmoles) y se agita la mezcla a t.amb. durante 15 min. Se elimina el disolvente y se seca el residuo, obteniéndose un sólido blanco después de precipitar en cloruro de metileno y acetato de etilo. 492 mg.
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C28H32CI2F2N4O + H [(M+H)+] = 549.1994, hallado = 549.1994.
Ejemplo 94 Obtención de la (l-metanosulfonilpiperidin-4-il) -amida del ácido rae- (2R, 3S , 4R, 5S ) -3 - ( 3 -cloro- 2 - f luor- f enil ) -4 - (4 -cloro-2-f luor-fenil) -4 -ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxí lico ?.?. = 627.58 C29H34Cl2F2 403S A una solución agitada de la sal trifluoracetato de la piperidin-4 -ilamida del ácido (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico (80 mg, 0.10 mmoles) en cloruro de metileno (10 mi) se le añaden cloruro de metanosulfonilo (14 µ? , 0.18 mmoles) y trietilamina (84 µ?, 0.61 mmoles) y se agita la mezcla a t . amb . durante 1 h. Se trata la mezcla reaccionante con agua, se separa la fase orgánica y se seca con sulfato sódico. Por eliminación del disolvente se forma un residuo en bruto, que se cromatografía en una máquina ISCO (EtOAc del 0 al 10 % en CH2C12) , obteniéndose un sólido blanco. 53 mg.
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C29H34CI2F2N4O3S+ H [(M+H)+] = 627.1770, hallado = 627.1766.
Ejemplo 95 Obtención de la (l-metil-carbonil-piperidin-4-il) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico 591.53 C3oH34Cl2F2N403 A una solución agitada de sal trifluoracetato de la piperidin-4 - ilamida del ácido (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico (80 mg, 0.10 mmoles) en cloruro de metileno (10 mi) se le añaden el anhídrido acético (18 µ?, 0.18 mmoles) y trietilamina (84 µ?, 0.61 mmoles) y se agita la mezcla a t.amb. durante 1.5 h. Se trata la mezcla reaccionante con agua, se separa la fase orgánica y se seca con sulfato sódico. Por eliminación del disolvente se forma un residuo en bruto, que se cromatografía en una máquina ISCO (EtOAc del 0 al 10 % en CH2C12) , obteniéndose un sólido blanco. 58 mg.
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C30H34CI2F2 4O3+ H [(M+H)+] = 591.2100, hallado = 591.2099.
Ejemplo 96 Obtención de la (l-benzoil-piperidin-4-il) -amida del ácido rae- (2R,3S,4R,5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil -propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico P.M. = 653.59 C35H36Cl2F2 402 A una solución agitada de sal trifluoracetato de la piperidin-4-ilamida del ácido (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico (80 mg, 0.10 mmoles) en cloruro de metileno (10 mi) se le añaden cloruro de benzoílo (21 µ? , 0.18 mmoles) y trietilamina (84 µ? , 0.61 mmoles) y se agita la mezcla a t.amb. durante 1 h. Se trata la mezcla reaccionante con agua, se separa la fase orgánica y se seca con sulfato sódico. Por eliminación del disolvente se forma un residuo en bruto, que se cromatografía en una máquina ISCO (EtOAc del 0 al 10 % en CH2C12) , obteniéndose un sólido blanco. 36 mg. EM-HR (ES+) m/z calculado para el C35H36Cl2F2 402 + H [(M+H)+] = 653.2256, hallado = 653.2253.
Ejemplo 97 Obtención de la isopropilamida del ácido rac-4-{ [ (2R, 3S,4R, 5S) -3- ( 3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2 - fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -piperidina-l-carboxílico P.M. = 634.60 C32H39CI2F2N.5O2 A una solución agitada de la sal trifluoracetato de la piperidin-4 -ilamida del ácido (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2,2- dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico (80 mg, 0.10 mmoles) en cloruro de metileno (10 mi) se le añaden el isocianato de 2-propilo (18 µ? , 0.18 mmoles) y trietilamina (84 µ?, 0.61 mmoles) y se agita la mezcla a t.amb. durante 1 h. Se trata la mezcla reaccionante con agua, se separa la fase orgánica y se seca con sulfato sódico. Por eliminación del disolvente se forma un residuo en bruto, que se cromatografía en una máquina ISCO (EtOAc del 0 al 10 % en CH2C12) , obteniéndose un sólido blanco.
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C32H39CI2F2N5O2 + H [(M+H)+] = 634.2520, hallado = 634.2522 Ejemplo 98a Obtención del compuesto intermedio (Z) -3 - (5-cloro-2-fluor-fenil) -2- (4-cloro-2-fluor-fenil) -acrilonitrilo P.M. = 310.13 Ci5H7Cl2F2N De manera similar al método descrito en el ejemplo Ib, se hace reaccionar a 50°C durante 3 h el 4-cloro-2-fluorfenilacetonitrilo (2.8 g, 16.6 mmoles) con 5-cloro-2-fluorbenzaldehído (Alfa) (3.2 g, 19.9 mmoles) , una solución metanólica (al 25 % en peso) de metóxido sódico (4.17 mi, 18 mmoles) en metanol (100 mi), obteniéndose (Z) -2- (4-cloro-2-fluor-fenil) -3- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -acrilonitrilo en forma de sólido blanco mate (3.5 g, 68.6%) .
Ejemplo 98b Obtención del compuesto intermedio rae- (2R, 3S , 4R, 5S) (5-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-(2 , 2 -dimetil -propil ) -pirrolidina-2 -carboxilato de tert-but P.M. = 523.46 C27H3oCl2F2N202 De manera similar al método descrito en el ejemplo le, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 18 h el [ 3 - met i 1 -but - ( E ) - i 1 i denoamino ] -acetato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo la (2.2 g, 10 mmoles), con ( Z ) - 2 - ( 4 - c loro - 2 - f luor-feni 1 ) - 3 - ( 5 - cloro - 2 -metoxi - f eni 1 ) - ac ri loni t ri lo (2.46 g, 8 mmoles) , obtenido en el ejemplo 98a, AgF (1.52 g, 12 mmoles) y trietilamina (2.78 mi, 20 mmoles) en diclorometano (1500 mi), obteniéndose el rac- (2R,3S,4R,5S)-3- ( 5 - c loro - 2 - f luor - feni 1 ) - 4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrol idina - 2 - carboxi lato de tert-butilo en forma de espuma blanca (1.1 g, 26%) .
Ejemplo 98c Obtención del compuesto intermedio sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (5-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4- cloro-2 -flúor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) - pirrolidina-2 -carboxílico P.M. = 467.35 C23H22C12F2N202.C2HF302 De manera similar al método descrito en el ejemplo 25a, se hace reaccionar a temperatura ambiente el rac- (2 , 3S, 4R, 5S) -3- ( 5 -cloro-2 - flúor-fenil ) -4- (4 -cloro-2 -fluor- fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 - carboxilato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 98b (1.1 g, 2.1 mmoles) con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la sal trifluoracetato del ácido rac- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (5-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor- fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 - carboxílico en forma de sólido blanco (1.1 g, 90%).
Ejemplo 98d Obtención de la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2R, 3S,4R, 5S) -3- (5-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro- 2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 - carboxílico P.M. = 554.46 C27H3iCl2F2N303 De manera similar al método descrito en los ejemplos 42c, 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (5-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 98c (0.4 g, 0.68 mmoles) con 2- ( (S) -2, 2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4-il) -etilamina (0.3 g, 2.06 mmoles), HATU (0.47 g, 1.24 mmoles) e iPr2NEt (0.6 mi, 3.44 mmoles) en CH2C12, después se hace reaccionar a temperatura ambiente con una solución acuosa de HC1 en tetrahidrofurano, obteniéndose la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rac- (2R, 3S, R, 5S) -3- (5-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0.36 g, 80%).
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C27H31CI2F2 3O3+ H [(M+H)+] = 554.1784, hallado = 554.1782.
Ejemplo 99a Obtención del compuesto intermedio [3-ciclopropil-3-metil-but- (E) - ilidenoamino] -acetato de tert-butilo P.M. = 239.36 C14H25 O2 Paso A A una suspensión de Cul (7.61 g, 40 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (100 mi) se le añade a -50 °C durante un período de 15 min el bromuro de ciclopropilmagnesio (0.5 M, 160 mi, 80 mmoles) . Una vez finalizada la adición, se calienta gradualmente la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se agita durante 20 min. Después se baja la temperatura de la mezcla a -50 °C y se añade una solución de isopropilidenomalonato de dietilo (50 mi) (Aldrich) (4 g, 20 mmoles) en tetrahidrofurano (50 mi) . Se deja calentar lentamente la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se agita durante 3 h. Se añade una solución acuosa saturada de NH4C1 para interrumpir la reacción. Se filtra la mezcla y se concentra el líquido filtrado para eliminar la mayor parte del tetrahidrofurano . Se extrae el residuo con acetato de etilo, dos veces. Se reúnen las fases orgánicas y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc : hexanos = 1:20, después 1:10), obteniéndose el 2- (1-ciclopropil-l-metil-etil) -malonato de dietilo en forma de aceite incoloro (4.3 g, 89%).
Paso B A una solución del 2- (1-ciclopropil-l-metil-etil) -malonato de dietilo (4.3 g, 17,8 mmoles) en DMSO (30 mi) se le añade LiCl (1.5 g, 35.6 mmoles) y H20 (0.3 mi, 17.8 mmoles) . Se calienta la mezcla reaccionante a 170°C durante 4 h, después se vierte sobre agua-hielo y se extrae con acetato de etilo. Se separa la fase orgánica, se lava con agua, salmuera, se seca con MgS04 y se concentra, obteniéndose el 3 -ciclopropil-3-metil-butirato de etilo en forma de aceite incoloro (2 g, 66%) .
Paso C A una solución de 3-ciclopropil-3-metil-butirato de etilo (2 g, 11.75 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (40 mi) se le añade a 0°C en atmósfera de nitrógeno una solución (1 M) de LiAlH4 (23.5 mi, 23.5 mmoles) en tetrahidrofurano . Se agita la mezcla reaccionante a 0°C durante 1 h, después se vierte sobre agua-hielo. Se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se separa la fase orgánica, se lava con agua, una solución acuosa de HCl , salmuera, se seca con MgS04 y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc : hexanos = 1:10, después 1:5) , obteniéndose el 3-ciclopropil-3-metil-butan-l-ol en forma de aceite incoloro (0.7 g, 46%) .
Paso D A una solución de cloruro de oxalilo (0.75 g, 5.9 mmoles) (Aldrich) en diclorometano (30 mi) se le añade por goteo a -78°C una solución de sulfóxido de dimetilo (0.84 mi, 11,8 mmoles) en diclorometano (5 mi) . Después de 5 min se añade por goteo una solución de 3-ciclopropil-3-metil-butan-l-ol (0.69 g, 5.4 mmoles) en diclorometano (10 mi) . Se agita la mezcla reaccionante a -78°C durante 15 min. Se añade la trietilamina (2.7 mi, 19.4 mmoles) , se calienta lentamente la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se agita a temperatura ambiente durante 45 min. Se añade agua. Se separan las fases orgánicas y se extrae la fase acuosa con diclorometano . Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con HC1 del 10%, una solución saturada de NaHC03, salmuera, se secan con MgS04 y se concentran, obteniéndose el 3-ciclopropil-3-metil-butiraldehído en forma de aceite ligeramente amarillo (rendimiento = 0.68 g, 98%).
Paso E De manera similar al método descrito en el ejemplo la, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 5 h el éster de tert-butilo de la glicina (0.65 g, 5 mmoles) con 3-ciclopropil-3 -metil-butiraldehído (0.68 g, 5.3 mmoles) en CH2C12, obteniéndose el [3-ciclopropil-3-metil-but- (E) -ilidenoamino] -acetato de tert-butilo en forma de aceite incoloro (0.9 g, 75%).
Ejemplo 99b Obtención del compuesto intermedio rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2-ciclopropil-2-metil-propil) -pirrolidina-2-carboxilato de metilo p.M. = 507.41 C26H26C12F2N202 A una solución de [ 3 - c i c 1 oprop i 1 - 3 -met i 1 -but - ( E ) -i 1 idenoamino ]- acetato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 99a (0.9 g, 3.76 mmoles) , y ( Z ) - 3 - ( 3 - cloro- 2 -fluor-fenil) -2- ( 4 - c loro - 2 - f luor- feni 1 ) - ac ri loni tri lo (1.16 g, 3.76 mmoles) , obtenido en el ejemplo 52a, en diclorometano (100 mi) se le añaden la trietilamina (0.76 g, 7.5 mmoles) y AgF (0.47 g, 3.76 mmoles), en una porción. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se trata la mezcla con una solución saturada de NH4C1 y se extrae con CH2C12. Se separa la fase orgánica, se filtra a través de Celite, se seca con Na2S04 y se concentra. Se disuelve el residuo con metanol (40 mi) y se le añade DBU (3 mi) . Se calienta la mezcla a 100 °C durante 5 h, se enfría a temperatura ambiente y se concentra. Se reparte el residuo entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica, se seca con MgS04 y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc : hexanos = 1:5, 1:3), obteniéndose el rac- (2R,3S,4R,5S)-3-( 3 - c 1oro - 2 - f luor - feni 1 ) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- ( 2 - c i c loprop i 1 - 2 - met i 1 -propi 1 ) - i rrol idina - 2 - carboxi 1 ato de metilo en forma de espuma blanca (0.95 g, 50%) .
Ejemplo 99c Obtención del compuesto intermedio ácido rae- (2R,3S,4R,5S)-3- ( 3 - c 1 oro - 2 - f luor - feni 1 ) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- ( 2 - ciclopropil - 2 -met il -propil) -pirrolidina-2 -carboxíl ico P.M. = 493.39 C25H24C12F2 202 Al rac- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2-ciclopropil-2-metil-propil) -pirrolidina-2-carboxilato de metilo, obtenido en el ejemplo 99b (0.95 g, 1.87 mmoles) , en tetrahidrofurano (40 mi) se le añaden una solución acuosa (20 mi) de NaOH (0.15 g, 3.7 mmoles) y metanol (20 mi) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 18 h. Se ajusta el pH de la mezcla a 5 con una solución acuosa de HCl . Se concentra la mezcla. Se reparte el residuo entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica, se lava con agua, salmuera, se seca con MgS04, se concentra y se tritura con diclorometano y hexanos, obteniéndose el ácido rac- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- ( 3 -cloro-2 - flúor- fenil ) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2-ciclopropil-2-metil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico en forma de sólido blanco (0.78 g, 80%) Ejemplo 99d Obtención de la ( (S) -3 , 4 -dihidroxi-butil ) -amida del ácido rac- (2R,3S,4R,5S) -3- (3 -cloro-2 -flúor- fenil ) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2-ciclopropil-2-metil-propil) -pirrolidina-2 -carboxilico P.M. = 580.51 C29H33C12F2 303 De manera similar al método descrito en los ejemplos 42c y 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h el ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2-ciclopropil-2-metil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico obtenido en el ejemplo 99c (0.41 g, 0.83 mmoles) con 2 - ( (S) -2 , 2 -dimetil- [1 , 3] dioxolan-4-il) -etilamina (0.36 g, 2.5 mmoles), HATU (0.57 g, 1.5 mmoles) e iPr2NEt (0.43 mi, 2.5 mmoles) en CH2C12, después se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h con una solución acuosa de HC1 en tetrahidrofurano, obteniéndose la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2R, 3S , 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2-ciclopropil-2-metil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico en forma de sólido blanco (0.33 g, 70%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C29H33CI2F2N3O3+ H [(M+H)+] = 580.1940, hallado = 580.1936.
Ejemplo 99e Obtención de la ( (S) -3 , 4 -dihidroxi -butil ) -amida del ácido (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- ( 2 - c i clopro i 1 - 2 -met i 1 -prop il) -pirrolidina-2-ca boxílico P.M. = 580.51 C29H33CI2F2N3O3 Se separa la ( ( S ) - 3 , 4 - dihidroxi -but i 1 ) - amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4- (4-cloro-2-f luor-fenil) -4-ciano-5- (2-ciclopropil-2-met i 1 -propil ) -pirrol idina- 2 - carboxí 1 ico (0.3 g) por cromatografía SFC quiral, obteniéndose la ((S)-3,4-dihidroxi -butil ) -amida del ácido ( 2 R , 3 S , 4 R , 5 S ) - 3 - ( 3 -cloro-2-f luor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) - 4 -ciano-5- ( 2 - c i c loprop i 1 - 2 -met i 1 -prop i 1 ) - p i rrol i dina - 2 -carboxílico quiral en forma de sólido blanco (0.11 g, 37%) y la (( S )- 3 , 4 - dihidroxi -but i 1 )- amida del ácido (2S,3R,4S,5R)-3- (3-cloro-2-f luor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- ( 2 - c i c loprop i 1 - 2 -met i 1 -prop i 1 )- p i rrol idina - 2 - carboxí 1 ico quiral en forma de sólido blanco (0.11 g, 37%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C29H33CI2F2 3O3+ H [(M+H)+] = 580.1940, hallado = 580.1941.
Ejemplo 100a Obtención del compuesto intermedio (Z)-3-(3-cloro-2-f luor-fenil) -2- (4-cloro-3-metil-fenil) - acri loni tr ilo P.M. = 306.17 Ci6H10Cl2FN Paso A De manera similar al método descrito en el ejemplo 57, paso A, se hace reaccionar el alcohol 4-cloro-2-metilbencílico (PLATTE) (1.69 g, 11 mmoles) con cloruro de tionilo (20 mi) , obteniéndose el cloruro de 4-cloro-2-metilbencilo en forma de aceite incoloro (1.83 g, 97%) .
Paso B De manera similar al método descrito en el ejemplo 57, paso B, se hace reaccionar a 100°C durante 1 h el cloruro de 4-cloro-2-metilbencilo (1.83 g, 10 mmoles) con KC (1.76 g, 27 mmoles) en etanol (13 mi) y agua (10 mi) , obteniéndose el cianuro de 4-cloro-2-metilbencilo en forma de aceite amarillo (1.2 g, 69%) Paso C De manera similar al método descrito en el ejemplo Ib, se hace reaccionar a 50°C durante 3 h el cianuro de 4-cloro-2-metilbencilo (1.2 g, 7.2 mmoles) con 3-cloro-2-f luorbenzaldehído (1.38 g, 8.7 mmoles), una solución metanólica (al 25 % en peso) de metóxido sódico (1.82 mi, 8 mmoles) en metanol (50 mi) , obteniéndose (Z) -3- (3-cloro-2-f luor-fenil) -2- (4-cloro-3-metil-fenil) -acrilonitrilo en forma de sólido blanco (2.0 g, 91%) .
Ejemplo 100b Obtención del compuesto intermedio rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3-(3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-3-metil-fenil) -4-ciano-5-(2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxilato de tert-butilo P.M. = 519.49 C28H33C12N202 A una solución de [3-ciclopropil-3-metil-but- (E) -ilidenoamino] -acetato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo la (0.93 g, 7.3 mmoles) , y una solución de [3 -ciclopropil-3-metil-but- (E) -ilidenoamino] -acetato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 99a (1.6 g, 7.3 mmoles), y (Z) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -2- (4-cloro-2-fluor-fenil) -acrilonitrilo (1.5 g, 4.9 mmoles), obtenido en el ejemplo 100a, en diclorometano (100 mi) se les añade la trietilamina (1.7 g, 12 mmoles) y AgF (0.9 g, 7.3 mmoles), en una porción. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 18 h. Se trata la mezcla con una solución saturada de NHC1 y se extrae con CH2C12. Se separa la fase orgánica, se filtra a través de Celite, se seca con a2S04 y se concentra. Se disuelve el residuo con tert-butanol (30 mi) y se le añade DBU (5 mi) . Se calienta la mezcla a 100 °C durante 18 h, se enfría a temperatura ambiente y se concentra. Se reparte el residuo entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica, se seca con MgS04 y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc : hexanos = 1:10, después 1:5) , obteniéndose el rac-(2R, 3S, 4 , 5S) -3- ( 3 -cloro- 2- fluor-fenil) -4- (4-cloro-3-metil-fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxilato de tert-butilo en forma de espuma blanca (2 g, 80%) .
Ejemplo 100c Obtención del compuesto intermedio sal trif luoracetato del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-f luor-fenil) -4- (4-cloro-3-metil-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxíl ico P.M. = 463.38 C24H25Cl2FN2O2.C2I.F3O2 De manera similar al método descrito en el ejemplo 25a, se hace reaccionar a temperatura ambiente el rae- (2R, 3S,4R, 5S) -3- (3-cloro-2-f luor-fenil) -4- (4-cloro-3-metil-fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 100b (2.0 g, 3.8 mmoles) , con ácido trif luoracét ico en diclorometano, obteniéndose la sal trif luoracetato del ácido rae- (2R, 3S,4R, 5S) -3- (3-cloro-2-f luor-fenil) -4- (4-cloro-3-metil-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico en forma de sólido blanco (1.88 g, 85%) .
Ejemplo lOOd Obtención de la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-3-metil-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil -propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico P.M. = 550.50 C28H34CI2FN3O3 De manera similar al método descrito en los ejemplos 42c, 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-3-metil-fenil) -4-ciano-5- (2, 2 -dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, obtenida en el ejemplo 100c (0.44 g, 0.76 mmoles) , con 2-((S)-2,2-dimetil- [1 , 3] dioxolan-4-il) -etilamina (0.33 g, 2.3 mmoles), HATU (0.52 g, 1.37 mmoles) e iPr2NEt (0.66 mi, 3.8 mmoles) en CH2C12, después se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h con una solución acuosa de HC1 en tetrahidrofurano, obteniéndose la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-3-metil-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0.26 g, 64%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C28H34Cl2F 303+ H [(M+H)+] = 550.2034, hallado = 550.2034.
Ejemplo 101a Obtención del compuesto intermedio [2- (tetrahidro-piran-4-il) -et- (E) -ilidenoamino] -acetato de tert-butilo De manera similar al método descrito en el ejemplo la, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 5 h el éster de tert-butilo de la glicina (0.65 g, 5 mmoles) con (tetrahidro-piran-4-il) -acetaldehído (Pharmacore) (0.64 g, 5 mmoles) en CH2C12, obteniéndose el [2- (tetrahidro-piran-4-il) -et- (E) -ilidenoamino] -acetato de tert-butilo en forma de aceite incoloro (0.43 g, 33%) .
Ejemplo 101b Obtención del compuesto intermedio rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (tetrahidro-piran-4-ilmetil) -pirrolidina-2 -carboxilato de tert-butilo M. = 551.47 C28H3oCl2F2N203 manera similar al método descrito en el ejemplo 100b, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 18 h el [2- (tetrahidro-piran-4-il) -et- (E) - ilidenoamino] -acetato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 100a (0.43 g, 1.8 mmoles) con (Z) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -2- (4-cloro-2-fluor-fenil) -acrilonitrilo (0.31 g, 1 mmol) , obtenido en el ejemplo 52a, AgF (0.19 g, 1.5 mmoles) y trietilamina (0.46 g, 4.5 mmoles) en diclorometano (50 mi), después se hace reaccionar a 100°C durante 8 h con DBU en tert-butanol , obteniéndose el rac- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- ( 3 -cloro-2 - fluor- fenil ) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (tetrahidro-piran-4 - ilmetil ) -pirrolidina-2 -carboxilato de tert-butilo en forma de sólido blanco (0.45 g, 82%) .
Ejemplo 101c Obtención del compuesto intermedio sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (tetrahidro-piran-4 - ilmetil) -pirrolidina-2 -carboxí1ico P.M. = 495.36 C24H22C12F2 203.C2HF302 De manera similar al método descrito en el ejemplo 25a se hace reaccionar a temperatura ambiente el rae (2R, 3S, 4R, 5S) -3- ( 3 -cloro-2 -flúor-fenil ) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (tetrahidro-piran-4 - ilmetil ) -pirrolidina-2 -carboxilato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 101b (0.45 g, 0.81 mmoles) con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2 -fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (tetrahidro-piran-4 - ilmetil ) -pirrolidina-2 -carboxílico en forma de sólido blanco (0.4 g, 80%) .
Ejemplo lOld Obtención de la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2R,3S,4R,5S) -3- (3 -cloro-2 - flúor-fenil ) -4- (4 -cloró2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (tetrahidro-piran-4-ilmetil) -pirrolidina-2 -carboxílico P. . = 582.47 CzsH^ClzFz aC De manera similar al método descrito en los ejemplos 42c y 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (tetrahidro-piran-4-ilmetil) -pirrolidina-2 -carboxílico, obtenida en el ejemplo 101c (0.15 g, 0.25 mmoles), con 2- ( (S) -2, 2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4-il) -etilamina (0.11 g, 0.74 mmoles), HATU (0.17 g, 0.44 mmoles) e iPr2NEt (0.21 mi, 1.2 mmoles) en CH2C12, después se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h con una solución acuosa de HCl en tetrahidrofurano, obteniéndose la ( (S) -3 , 4 -dihidroxi -butil ) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (tetrahidro-piran-4-ilmetil) -pirrolidina-2 -carboxílico en forma de sólido blanco (0.25 g, 80%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C28H31CI2F2 3O4+ H [(M+H)+] = 582.1733, hallado = 582.1731.
Ejemplo 102a Obtención del compuesto intermedio [2-(l-metil-ciclohexil) -et- (E) -ilidenoamino] -acetato de tert-butilo P.M. = 253.39 C15H27 O2 Paso A A una suspensión de NaH (al 60%, 3 g, 74 mmoles) en DME (100 mi) se le añade el (dimetoxifosfonil) acetato de metilo (Aldrich) (11.3 g, 61.8 mmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 40 min, después se le añade la ciclohexanona (6.07 g, 61.8 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 18 h. Se añade una solución acuosa saturada de NH4C1 y se extrae la mezcla con acetato de etilo, dos veces. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgS0 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc : hexanos = 1:10), obteniéndose el ciclohexilideno-acetato de metilo en forma de aceite incoloro (6.4 g, 67%) .
Una transformación similar se ha descrito en Bruckner, R. y col., en Eur. J. Org. Chem. 2119-2133, 2006, se aplican los procedimientos descritos sin modificación.
Paso B A una suspensión de Cul (7.61 g, 40 mmoles) en éter de etilo anhidro (20 mi) se le añade a 0°C una solución (1.6 M) de MeLi (50 mi, 80 mmoles) en éter de etilo. Se agita la mezcla reaccionante a 0°C durante 10 min. Se evapora el disolvente a presión reducida y se añade diclorometano (20 mi) a 0°C en atmósfera de nitrógeno. Se agita la mezcla durante 5 min. Se evapora el disolvente otra vez. Al residuo se le añade diclorometano (20 mi) y se baja la temperatura de la mezcla a -78°C. A la mezcla se le añaden clorotrimetilsilano (4.3 g, 40 mmoles) y una solución de ciclohexilideno-acetato de metilo (3.1 g, 20 mmoles) en diclorometano (20 mi) . Se deja calentar lentamente la mezcla reaccionante a 0°C y se agita durante 1 h. Para interrumpir la reacción se añade una solución acuosa saturada de NH4C1. Se extrae la mezcla con éter de etilo, dos veces. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgS04 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc rhexanos = 1:5), obteniéndose el (1-metil-ciclohexil) -acetato de metilo en forma de aceite incoloro (3.3 g, 97%) .
Una transformación similar se ha descrito en Yamamoto, Y. y col., en Tetrahedron Letter 44, 4265-4266, 2003; se aplican los procedimientos descritos sin modificación.
Paso C A una solución de (1-metil-ciclohexil) -acetato de metilo (3.3 g, 19.4 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (50 mi) se le añade a 0°C en atmósfera de nitrógeno una solución (1 M) de LiAlH4 (29 mi, 29 mmoles) en tetrahidrofurano . Se agita la mezcla reaccionante a 0°C durante 1 h, después se vierte sobre agua-hielo. Se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se separa la fase orgánica, se lava con agua, una solución acuosa de HCl , salmuera, se seca con MgS04 y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc : hexanos = 1:4), obteniéndose el 2- (1-metil-ciclohexil) -etanol en forma de aceite incoloro (2.2 g, 80%).
Paso D A una solución de cloruro de oxalilo (2.18 g, 17.2 mmoles) (Aldrich) en diclorometano (12 mi) se le añade por goteo a -78 °C una solución de sulfóxido de dimetilo (2.44 mi, 34.3 mmoles) en diclorometano (8 mi). Después de 5 min, se añade por goteo una solución de 2- (1-metil-ciclohexil) -etanol (2.2 g, 15.6 mmoles) en diclorometano (10 mi). Se agita la mezcla reaccionante a -78 °C durante 15 min. Se añade trietilamina (7.8 mi, 56 mmoles), se calienta lentamente la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se agita a temperatura ambiente durante 45 min. Se añade agua. Se separan las fases orgánicas y se extrae la fase acuosa con diclorometano . Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con HCl del 10%, una solución saturada de NaHC03, salmuera, se seca con MgS04 y se concentra, obteniéndose el (1-metil-ciclohexil) -acetaldehído en forma de aceite ligeramente amarillo (rendimiento = 2 g, 91%) .
Paso E De manera similar al método descrito en el ejemplo la, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 18 h el éster de tert-butilo de la glicina (1.87 g, 14.3 mmoles) con (1-metil-ciclohexil) -acetaldehído (2.9 g, 14.3 mmoles) en CH2C12, obteniéndose el [2- (1-metil-ciclohexil) -et- (E) -ilidenoamino] -acetato de tert-butilo en forma de aceite incoloro (3.4 g, 95%).
Ejemplo 102b Obtención del compuesto intermedio rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil ) -4-ciano-5- (1-metil-ciclohexilmetil) -pirrolidina-2 -carboxilato de tert-butilo P.M. = 563.52 C30H34CI2F2 2O2 De manera similar al método descrito en el ejemplo 100b, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 18 h el [2-(1-metil-ciclohexil) -et- (E) -ilidenoamino] -acetato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 101a (2.55 g, 10 mmoles) con (Z) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -2- (4-cloro-2-fluor-fenil) -acrilonitrilo (2.5 g, 8 mmoles), obtenido en el ejemplo 52a, AgF (1.55 g, 12.3 mmoles) y trietilamina (2.8 mi, 20 mmoles) en diclorometano (150 mi), después se hace reaccionar a 100°C durante 18 h con DBU (10 mi) en tert-butanol (50 mi) , obteniéndose el rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (1-metil-ciclohexilmetil) -pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo en forma de sólido ligeramente amarillo (3 g, 66%) .
Ejemplo 102c Obtención del compuesto intermedio sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (1-metil-ciclohexilmetil) -pirrolidina-2 -carboxílico P.M. = 507.41 C26H26C12F2N202.C2HF302 De manera similar al método descrito en el ejemplo 25a, se hace reaccionar a temperatura ambiente el rac- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2 -flúor- fenil ) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (1-metil-ciclohexilmetil) -pirrolidina-2 - carboxilato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 102b (3 g, 5.3 mmoles) con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S) -3- ( 3 -cloro-2 - fluor-fenil ) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (1-metil-ciclohexilmetil) -pirrolidina-2 -carboxílico en forma de sólido blanco mate (3.3 g, 100%) .
Ejemplo 102d Obtención de la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2R,3S,4R,5S) -3- (3-cloro-2 -fluor-fenil) -4- (4 -cloró2- luor-fenil) -4-ciano-5- (1-metil-ciclohexilmetil) -pirrolidina-2 -carboxílico 594.53 C3oH35Cl2F2 303 De manera similar al método descrito en los ejemplos 42c y 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (1-metil-ciclohexilmetil) -pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 102c (0.5 g, 0.8 mmoles) con 2- ( (S) -2, 2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4-il) -etilamina (0.35 g, 2.41 mmoles), HATU (0.55 g, 1.45 mmoles) e iPr2NEt (0.70 mi, 4.0 mmoles) en CH2C12, después se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h con una solución acuosa de HC1 en tetrahidrofurano, obteniéndose la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (1-metil-ciclohexilmetil) -pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0.22 g, 46%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C30H35CI2F2N3O3+ H [(M+H)+] = 594.2097, hallado = 594.2094.
Ejemplo 102e Obtención de la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- ( 1-metil -ciclohexilmetil ) -pirrolidina-2 -carboxílico P.M. = 594.53 C30H35CI2F2 3O3 Se separa la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2-flúor-fenil ) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (1-metil-ciclohexilmetil) -pirrolidina-2-carboxílico (0.18 g) por cromatografía SFC quiral, obteniéndose la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2 -flúor-fenil ) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (1-metil-ciclohexilmetil) -pirrolidina-2 -carboxílico quiral en forma de sólido blanco (78 mg, 71%) y la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido (2S, 3R, 4S, 5R) -3-(3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5-(1-metil-ciclohexilmetil) -pirrolidina-2 -carboxílico quiral en forma de sólido blanco (80 mg, 73%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C3oH35Cl2F2N303+ H [(M+H)+] = 594.2097, hallado = 594.2094.
Ejemplo 103a Obtención del compuesto intermedio 4- [ (E) -tert-butoxicarbonilmetilimino] -2 , 2-dimetil-butirato de bencilo Paso A Se calienta a reflujo durante 2 h una mezcla de 2,2-dimetilbutirolactona (6.84 g, 60 mmoles) y KOH (3.36 mmoles) en H20 (60 mi) . Se enfría la solución a temperatura ambiente y se concentra a sequedad, obteniéndose la sal monopotásica del ácido 4 -hidroxi -2 , 2 -dimetil-butanoico en forma de sólido blanco (10.2 g, 100%) .
Paso B A una mezcla de la sal monopotásica del ácido 4-hidroxi-2 , 2 -dimetil -butanoico (60 mmoles) y bromuro de bencilo (8.55 mi, 72 mmoles) se le añaden Nal (10.8 g, 72 mmoles) y K2C03 (8.29 g, 60 mmoles) . Se agita la mezcla reaccionante a reflujo durante 18 h. Se filtra el precipitado y se concentra el líquido filtrado. Se purifica el residuo por cromatografía de columna flash (EtOAc : hexanos = 1:2), obteniéndose el 4-hidroxi-2 , 2 -dimetil -butirato de bencilo en forma de aceite incoloro (9 g, 67%) Estas mismas transformaciones se han publicado en EP-246529; se aplican los procedimientos descritos sin modificación .
Paso C A una solución de cloruro de oxalilo (2.8 mi, 22 mmoles) (Aldrich) en diclorometano (40 mi) se le añade por goteo a -78 °C una solución de sulfóxido de dimetilo (3.1 mi, 44 mmoles) en diclorometano (5 mi) . Después de 5 min se añade por goteo una solución de 4-hidroxi-2 , 2-dimetil-butirato de bencilo (4.5 g, 20 mmoles) en diclorometano (5 mi). Se agita la mezcla reaccionante a -78 °C durante 15 min. Se añade trietilamina (10 mi, 72 mmoles) y se calienta lentamente la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se agita a temperatura ambiente durante 45 min. Se añade agua. Se separan las fases orgánicas y se extrae la fase acuosa con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con HC1 del 10%, una solución saturada de NaHC03 salmuera, se secan con MgS04 y se concentran, obteniéndose el 2,2-dimetil-4 -oxo-butirato de bencilo en forma de aceite incoloro (rendimiento = 2.9 g, 66%) .
Paso D De manera similar al método descrito en el ejemplo la, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 18 h el éster de tert-butilo de la glicina (1.72 g, 13.2 mmoles) con 2 , 2 -dimetil-4 -oxo-butirato de bencilo (4.1 g, 13.2 mmoles) en CH2CI2, obteniéndose el 4 -[ (E) -tert-butoxicarbonilmetilimino] -2 , 2 -dimetil -butirato de bencilo en forma de aceite incoloro (4.1 g, 93%) .
Ejemplo 103b Obtención del compuesto intermedio rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -5- (2-benciloxicarbonil-2-metil-propil) -3- (3 -cloro-2 - fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4 -ciano-pirrolidina-2 -carboxilato de tert-butilo P.M. = 643.56 C34H34Cl2F2N204 De manera similar al método descrito en el ejemplo 100b se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 18 h el 4- [ (E) -tert-butoxicarbonilmetilimino] -2 , 2 -dimetil -butirato de bencilo, obtenido en el ejemplo 103a (4.1 g, 12.3 mmoles), con (Z) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -2- (4-cloro-2-fluor-fenil) -acrilonitrilo (2.5 g, 8 mmoles), obtenido en el ejemplo 52a, AgF (1.55 g, 12.3 mmoles) y trietilamina (2.5 g, 24 mmoles) en diclorometano (150 mi) , después se hace reaccionar a 100°C durante 4 h con DBU (4 mi) en tert-butanol (40 mi) , obteniéndose el rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -5- (2-benciloxicarbonil-2-metil-propil) -3- (3-cloro-2-f luor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -f luor-fenil) -4-ciano-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo en forma de goma ligeramente amarilla (0.98 g, 19%) .
Ejemplo 103c Obtención del compuesto intermedio sal trif luoracetato del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -5- (2-benciloxicarbonil-2-metil-propil) -3- (3-cloro-2-f luor-fenil) -4- (4-cloro-2-f luor-fenil) - -ciano-pirrolidina-2 -carboxí lico P.M. = 587.46 C3oH26Cl2F2 204. C2HF302 De manera similar al método descrito en el ejemplo 25a, se hace reaccionar a temperatura ambiente el rae- (2R, 3S,4R, 5S) -5- (2-benciloxicarbonil-2-metil-propil) -3- (3-cloro-2-f luor-fenil) -4- (4-cloro-2-f luor-fenil) -4 -ciano-pirrolidina-2 -carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 103b (0.98 g, 1.6 inmoles) , con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la sal trif luoracetato del ácido rae- (2R, 3S,4R(5S) -5- (2-benciloxicarbonil-2-metil-propil) -3- (3-cloro-2-f luor-fenil) -4- (4-cloro-2-f luor-fenil) -4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico en forma de goma blanca (0.94 g, 86%) .
Ejemplo 103d Obtención de la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2R,3S,4R,5S) -5- (2-benciloxicarbonil-2-metil-propil) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico P.M. = 674.57 C34H35C12F2 305 De manera similar al método descrito en los ejemplos 42c y 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -5- (2-benciloxicarbonil-2-metil-propil) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4 -ciano-pirrolidina-2 -carboxílico, obtenida en el ejemplo 103c (0.94 g, 1.34 mmoles) , con 2- ( (S) -2 , 2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4-il) -etilamina (0.58 g, 4.0 mmoles), HATU (0.92 g, 2.41 mmoles) e iPr2NEt (1.17 mi, 6.7 mmoles) en CH2C12, después se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h con una solución acuosa de HCl en tetrahidrofurano, obteniéndose la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -5- (2-benciloxicarbonil-2-metil -propil ) -3- ( 3 -cloro-2 - flúor- fenil) -4- (4 -cloro-2 - fluor-fenil) -4 -ciano-pirrolidina-2 -carboxílico en forma de sólido blanco (0.2 g, 22%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C34H35Cl2F2 305+ H [(M+H)+] = 674.1995, hallado = 674.1991.
Ejemplo 104a Obtención del compuesto intermedio 4-[(E)-tert-butoxicarbonilmetilimino] -2 , 2 -dimetil-butirato de metilo Paso A Se calienta a reflujo durante 2 h una mezcla de 2,2-dimetilbutirolactona (6.84 g, 60 mmoles) y KOH (3.36 g) en H20 (60 mi) . Se enfría la solución a temperatura ambiente y se acidifica a pH 5 con una solución acuosa de HCl. Se extrae la mezcla con acetato de etilo, tres veces. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con MgS04, se concentran a presión reducida, obteniéndose el ácido 4-hidroxi -2 , 2 -dimetil -butanoico en forma de aceite incoloro (4 g, 5i%).
Paso B A una mezcla del ácido 4 -hidroxi -2 , 2 -dimetil -butanoico (2.2 g, 16.6 mmoles) en éter de etilo (16 mi) y metanol (24 mi) se le añade a 0°C una solución (2.0 M) de trimetilsilildiazometano (Aldrich) (12.5 mi, 25 mmoles) en hexano. Se agita la mezcla reaccionante a 0°C durante 1 h. Se evaporan los disolventes. Se recoge el residuo en acetato de etilo, se lava con una solución acuosa diluida de HCl, una solución acuosa saturada de NaHC03, salmuera, se seca con MgS04 y se concentra, obteniéndose el 4-hidroxi-2, 2-dimetil-butirato de metilo en forma de aceite incoloro (1.5 g, 62%) .
Paso C A una solución de cloruro de oxalilo (1.09 mi, 12.5 mmoles) (Aldrich) en diclorometano (20 mi) se le añade por goteo a -78°C una solución de sulfóxido de dimetilo (1.77 mi, 25 mmoles) en diclorometano (5 mi) . Después de 5 min, se añade por goteo una solución de 4-hidroxi-2 , 2 -dimetil-butirato de metilo (1.5 g, 11.3 mmoles) en diclorometano (5 mi) . Se agita la mezcla reaccionante a -78°C durante 15 min. Se añade trietilamina (5.7 mi, 41 mmoles), se calienta lentamente la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se agita a temperatura ambiente durante 45 min. Se añade agua. Se separan las fases orgánicas y se extrae la fase acuosa con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con HCl del 10%, una solución saturada de NaHC03 salmuera, se seca con MgS04 y se concentra, obteniéndose el 2 , 2-dimetil-4-oxo-butirato de metilo en forma de aceite ligeramente amarillo (rendimiento = 1.2 g, 81%).
Paso D De manera similar al método descrito en el ejemplo la, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 18 h el éster de tert-butilo de la glicina (1.09 g, 8.32 mmoles) con 2 , 2-dimetil-4-oxo-butirato de metilo (1.2 g, 8.32 mmoles) en CH2C12, obteniéndose el 4- [ (E) -tert-butoxicarbonilmetilimino] -2 , 2-dimetil-butirato de metilo en forma de aceite incoloro (2.1 g, 100%) .
Ejemplo 104b Obtención del compuesto intermedio rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3-(3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5-(2-metoxicarbonil-2-metil-propil) -pirrolidina-2 -carboxilato de tert-butilo P.M. = 567.47 C28H3oCl2F2N204 De manera similar al método descrito en el ejemplo 100b, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 18 h el 4- [ (E) -tert-butoxicarbonilmetilimino] -2 , 2-dimetil-butirato de metilo, obtenido en el ejemplo 104a (2.1 g, 8.3 mmoles), con (Z) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -2- (4-cloro-2-fluor-fenil) -acrilonitrilo (2.05 g, 6.7 mmoles), obtenido en el ejemplo 52a, AgF (1.27 g, 10 mmoles) y trietilamina (2.3 mi, 17 mmoles) en diclorometano (150 mi) , después se hace reaccionar a 100°C durante 2 h con DBU (2 mi) en tert-butanol (10 mi) , obteniéndose el rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2-metoxicarbonil-2-metil-propil) -pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo en forma de sólido blanco (0.75 g, 20%).
Ejemplo 104c Obtención del compuesto intermedio sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 -metoxicarbonil-2 -metil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico P.M. = 511.36 C24H22C12F2N204. C2HF302 De manera similar al método descrito en el ejemplo 25a, se hace reaccionar a temperatura ambiente el rac- (2R, 3S, R, 5S) -3- ( 3 -cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2-metoxicarbonil-2-metil-propil) -pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 104b (0.7 g, 1.23 mmoles) con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3S,4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2-metoxicarbonil-2-metil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0.75 g, 97%) .
Ejemplo 104d Obtención de la ( (S) -3 , 4 -dihidroxi -butil ) -amida del ácido rae- (2R,3S,4R,5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2-metoxicarbonil-2-metil-propil) - pirrolidina-2 -carboxílico P.M. = 598.47 C28H31CI2F2 3O5 De manera similar al método descrito en los ejemplos 42c y 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2-metil-2-fenoxicarbonil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, obtenida en el ejemplo 104c (0.75 g, 1.26 mmoles) , con 2- ( (S) -2, 2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4-il) -etilamina (0.52 g, 3.6 mmoles), HATU (0.82 g, 2.16 mmoles) e iPr2NEt (1.04 mi, 6 mmoles) en CH2Cl2, después se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h con una solución acuosa de HC1 en tetrahidrofurano, obteniéndose la ( (S) -3 , 4 -dihidroxi -butil ) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3 - ( 3 -cloro-2 - fluor- fenil ) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2-metil-2-fenoxicarbonil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico en forma de sólido blanco (0.45 g, 56%).
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C28H3iCl2F2N305+ H [(M+H)+] = 598.1682, hallado = 598.1679.
Ejemplo 105a Obtención del compuesto intermedio [4- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -3 , 3-dimetil-but- (E) -ilidenoamino] -acetato de tert-butilo P.M. = 343.59 Ci8H37N03Si Paso A Se añade una mezcla de 2 , 2 -dimetil -propano- 1 , 3 -diol (Aldrich) (10 g, 96 mmoles) e imidazol (9.8 g, 140 mmoles) en diclorometano (200 mi) al tert-butildimetilclorosilano (15.9 g, 10.6 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 0,5 h. Se añade agua. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con MgS04 y se concentran, obteniéndose el 3- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -2, 2 -dimetil-propan-l-ol en forma de aceite incoloro (20.4 g, 97%).
Paso B A una solución de 3 - (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -2 , 2 -dimetil-propan-l-ol (20.4 g, 93 mmoles) y trietilamina (26 g, 186 mmoles) en diclorometano (200 mi) se le añade a 0°C una solución de cloruro de metanosulfonilo (Aldrich) (8.69 mi, 112 mmoles) en diclorometano (20 mi) . Se agita la mezcla reaccionante a 0°C durante 2 h. Se añade agua. Se separa la fase orgánica, se extrae la fase acuosa con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución acuosa diluida de HCl , una solución acuosa saturada de NaHC03, salmuera, se secan con MgS04 y se concentran, obteniéndose el metanosulfonato de 3- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -2 , 2-dimetil-propilo en forma de aceite amarillo (24 g, 87%) .
Paso C A una solución de metanosulfonato de 3 - (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -2 , 2-dimetil-propilo (5 g, 16.8 mmoles) en sulfóxido de dimetilo anhidro (50 mi) se le añade el KCN (2.85 g, 44 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a 120 °C durante 16 h. Se enfría la mezcla y se añade agua. Se extrae la mezcla con acetato de etilo, dos veces. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución acuosa saturada de NaHC03, salmuera, se secan con MgS04 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc : hexanos = 1:4), obteniéndose el 4- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -3 , 3 -dimetil -butironitrilo en forma de aceite amarillo (2.2 g, 57%).
Paso D A una solución de 4- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -3 , 3-dimetil-butironitrilo (2.2 g, 9.67 mmoles) (Aldrich) en diclorometano (20 mi) se le añade por goteo a -78 °C una solución (1 M) de DIBAL (10.6 mi, 10,6 mmoles) en tolueno. Se agita la mezcla reaccionante a 0°C durante 3 h. Se vierte la mezcla sobre una solución acuosa saturada de NH4C1. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se seca con MgS04 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc :hexanos = 1:4), obteniéndose el 4-(tert-butil-dimetil-silaniloxi) -3,3-dimetil-butiraldehído en forma de aceite incoloro (rendimiento = 0.84 g, 38%) .
Paso E De manera similar al método descrito en el ejemplo la, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 18 h el éster de tert-butilo de la glicina (0.52 g, 3.64 mmoles) con 4- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -3, 3 -dimetil -butiraldehído (0.84 g, 3.64 mmoles) en CH2C12, obteniéndose el [4- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -3 , 3-dimetil-but- (E) - ilidenoamino] -acetato de tert-butilo en forma de aceite incoloro (1.25 g, 100%) .
Ejemplo 105b Obtención del compuesto intermedio rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -5- [3- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -2 , 2 -dimetil -propil] -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo 653.72 C33H44CI2F2 2O3SÍ De manera similar al método descrito en el ejemplo 100b, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 18 h el [4- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -3 , 3 -dimetil-but- (E) - ilidenoamino] -acetato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 105a (1.25 g, 3.64 mmoles) , con (Z) -3- (3-cloro-2-fluor- fenil) -2- (4-cloro-2-fluor-fenil) -acrilonitrilo (0.93 g, 3 mmoles), obtenido en el ejemplo 52a, AgF (0.57 g, 4.5 mmoles) y trietilamina (1.05 mi, 7.5 mmoles) en diclorometano (100 mi), después se hace reaccionar a 100°C durante 2 h con DBU (3.6 mi) en tert-butanol (15 mi), obteniéndose el rac- (2R, 3S, R, 5S) -5- [3- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -2,2- dimetil-propil] -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2 - fluor- fenil ) - -ciano-pirrolidina-2 -carboxilato de tert-butilo en forma de sólido blanco (1.2 g, 61%).
Ejemplo 105c Obtención del compuesto intermedio sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4- cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (3-hidroxi-2 , 2-dimetil- propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico P.M. = 483.35 C23H22CI2F2N2O3. C2HF302 De manera similar al método descrito en el ejemplo 25a, se hace reaccionar a temperatura ambiente el rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -5- [3- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -2,2-dimetil-propil] -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 105b (1.1 g, 1.68 mmoles) , con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (3-hidroxi-2 , 2 -dimetil -propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico en forma de sólido blanco (1 g, 100%) .
Ejemplo 105d Obtención de la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2R,3S,4R,5S) -3- ( 3 -cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (3-hidroxi-2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico P.M. = 570.46 C27H3iCl2F2 304 De manera similar al método descrito en los ejemplos 42c y 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal ¦ trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (3-hidroxi-2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, obtenida en el ejemplo 105c (1 g, 1.67 mmoles), con 2- ( (S) -2 , 2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4 - il ) -etilamina (0.73 g, 5 mmoles), HATU (1.14 g, 3 mmoles) e iPr2NEt (1.46 ml , 8.4 mmoles) en CH2C12, después se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h con una solución acuosa de HCl en tetrahidrofurano, obteniéndose la ( (S) -3 , 4 -dihidroxi -butil ) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (3-hidroxi-2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico en forma de sólido blanco (0.3 g, 64%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C27H31Cl2F2N304+ H [(M+H)+] = 570.1733, hallado = 570.1731.
Ejemplo 105e Obtención de la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (3-hidroxi-2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico P.M. = 570.46 C27H31CI2F2 3O4 Se separa la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2R,3S,4R,5S) -3- (3 -cloro-2- flúor- fenil) -4- ( -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (3-hidroxi-2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico (0.24 g) por cromatografía SFC quiral, obteniéndose la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido (2R, 3S( 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (3-hidroxi-2, 2 -dimetil -propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico quiral en forma de sólido blanco (102 mg, 43%) y la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido (2S, 3R, 4S, 5R) -3- (3 -cloro-2 - flúor-fenil ) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (3-hidroxi-2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico quiral en forma de sólido blanco (93 mg, 39%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C27H31CI2F2N3O4+ H [(M+H)+] = 570.1733, hallado = 570.1730.
Ejemplo 106a Obtención del compuesto intermedio [3 , 3 -dietil -pent- (E) -ilidenoamino] -acetato de tert-butilo P.M. = 255.40 CxsHsgNOz Paso A A una solución de malonato de dimetilo (10 g, 75 mmoles) , 3-pentanona (6.5 g, 75 mmoles) y piridina (7.9 g, 100 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (300 mi) se le añade a 0°C una solución (1 M) de TiCl4 (100 mi, 100 mmoles) diclorometano durante un período de 1 h. Una vez finalizada la adición, se calienta gradualmente la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se agita durante 18 h. Se añade agua para interrumpir la reacción. Se extrae la mezcla con éter de etilo. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc :hexanos = 1:20), obteniéndose el 2- (1-etil-propilideno) -malonato de dimetilo en forma de aceite ligeramente amarillo (7 g, 46%) .
Paso B A una suspensión de Cul (7.61 g, 40 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (100 mi) se le añade a -50°C el cloruro de etilmagnesio (2 M, 40 mi, 80 mmoles) durante un período de 15 min. Una vez finalizada la adición, se calienta gradualmente la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se agita durante 20 min. Después se baja la temperatura de la mezcla a -50°C y se le añade una solución (50 mi) de 2-(l-etil-propilideno) -malonato de dimetilo (3.5 g, 17.5 mmoles) en tetrahidrofurano. Se deja calentar lentamente la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se agita durante 3 h. Se añade una solución acuosa saturada de NH4C1 para interrumpir la reacción. Se filtra la mezcla y se concentra el líquido filtrado para eliminar la mayor parte del tetrahidrofurano. Se extrae el residuo con acetato de etilo, dos veces. Se reúnen las fases orgánicas y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc rhexanos = 1:30), obteniéndose 2 -( 1 , 1-dietil -propil ) -malonato de dimetilo en forma de aceite incoloro (2.6 g, 57%).
Paso C A una solución de 2- (1 , 1-dietil-propil) -malonato de dimetilo (2.5 g, 11 mmoles) en DMSO (30 mi) se le añaden LiCl (0.91 g, 21.6 mmoles) y H20 (0.19 mi, 11 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a 170 °C durante 4 h, después se vierte sobre agua-hielo y se extrae con acetato de etilo. Se separa la fase orgánica, se lava con agua, salmuera, se seca con MgS04 y se concentra, obteniéndose el 3 , 3-dietil-pentanoato de metilo en forma de aceite amarillo (1.9 g, 100%) .
Paso D A una solución de 3 , 3 -dietil-pentanoato de metilo (1.9 g, 11 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (50 mi) se le añade a 0°C en atmósfera de nitrógeno una solución (2 M) de LiAlH4 (9 mi, 18 mmoles) en tetrahidrofurano . Se agita la mezcla reaccionante a 0°C durante 1 h, después se vierte sobre agua-hielo. Se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se separa la fase orgánica, se lava con agua, una solución acuosa de HCl, salmuera, se seca con MgS04 y se concentra, obteniéndose el 3 , 3-dietil-pentan-l-ol en forma de aceite amarillo (1.4 g, 90%) .
Paso E A una solución de cloruro de oxalilo (0.86 mi, 9.9 mmoles) (Aldrich) en diclorometano (20 mi) se le añade por goteo a -78°C una solución de sulfóxido de dimetilo (1.4 mi, 19,8 mmoles) en diclorometano (5 mi) . Después de 5 min, se añade por goteo una solución de 3,3-dietil-pentan-l-ol (1.3 g, 9 mmoles) en diclorometano (5 mi). Se agita la mezcla reaccionante a -78°C durante 15 min. Se añade trietilamina (4.5 mi, 32 mmoles) , se calienta lentamente la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se agita a temperatura ambiente durante -45 min. Se añade agua. Se separan las fases orgánicas y se extrae la fase acuosa con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con HC1 del 10%, una solución saturada de NaHC03, salmuera, se secan con gS04 y se concentran, obteniéndose el 3 , 3 -diet il -pentanal en forma de aceite amarillo (rendimiento = 1 g, 78%) .
Paso F De manera similar al método descrito en el ejemplo la, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 5 h el éster de tert-butilo de la glicina (0.92 g, 7 mmoles) con 3 , 3 -diet il -pentanal (1 g, 7 mmoles) en CH2C12, obteniéndose el [3 , 3 -dietil -pent - (E) -i 1 idenoamino] - acetato de tert-butilo en forma de aceite incoloro (1.8 g, 100%) .
Ejemplo 106b Obtención del compuesto intermedio rae- (2R, 3S , 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dietil-butil) -pirrolidina-2 -carboxilato de tert-butilo P.M. = 507.41 C26H26C12F2N202 De manera similar al método descrito en el ejemplo 100b, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 18 h el [ 3 , 3 - die t i 1 - pent - ( E ) -i 1 idenoamino ] - ace t a to de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 106a (1.8 g, 7 mmoles) , con ( Z ) - 3 - ( 3 - c loro - 2 -f luor-fenil) -2- ( 4 - c loro - 2 - f luor- f eni 1 ) -acrilonitrilo (1.74 g, 5.6 mmoles) , obtenido en el ejemplo 52a, AgF (1.1 g, 8.6 mmoles) y trietilamina (1.95 mi, 14 mmoles) en diclorometano (150 mi) , después se hace reaccionar a 100°C durante 2 h con DBU (7 mi) en tert-butanol (30 mi) , obteniéndose el rac-(2R,3S,4R,5S) -3- ( 3 - c 1 oro - 2 - f luor - f eni 1 ) -4- (4-cloro-2-f luor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dietil-butil) -pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo en forma de goma blanca (1.8 g, 57%) .
E j emplo 106c Obtención del compuesto intermedio sal trif luoracetato del ácido rae - ( 2R , 3 S , 4 R , 5 S ) - 3 - ( 3 -cloro - 2 - f luor- f eni 1 ) -4- (4-cloro-2-f luor-fenil) -4- ciano-5- ( 2 , 2 - diet i 1 -but i 1 ) -p irrol idina - 2 - carboxí 1 i co P.M. = 509.43 C26H28Cl2F2N202.C2HF302 De manera similar al método descrito en el ejemplo 25a, se hace reaccionar a temperatura ambiente el rac-(2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2 -fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dietil-butil) -pirrolidina-2 -carboxilato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 106b (1.8 g, 3.2 mmoles) con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2 -fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4 -ciano-5- (2 , 2-dietil-butil) -pirrolidina-2 -carboxílico en forma de sólido ligeramente amarillo (2 g, 100%) .
Ejemplo 106d Obtención de la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2R, 3S,4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4 -ciano-5- (2 , 2-dietil-butil) -pirrolidina-2-carboxílico P.M. = 596.54 C3oH37Cl2F2N303 De manera similar al método descrito en los ejemplos 42c y 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5-(2 , 2-dietil-butil) -pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 106c (0.5 g, 0.8 mmoles) , con 2- ( (S) -2 , 2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4-il) -etilamina (0.35 g, 2.4 mmoles), HATU (0.55 g, 1.4 mmoles) e iPr2NEt (0.7 mi, 4 mmoles) en CH2C12, después se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h con una solución acuosa de HCl en tetrahidrofurano, obteniéndose la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2R,3S,4R,5S) -3- ( 3 -cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dietil-butil) -pirrolidina-2 -carboxílico en forma de sólido blanco (0.33 g, 70%).
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C3oH37Cl2F2 303+ H [(M+H)+] = 596.2253, hallado = 596.2254.
Ejemplo 107a Obtención del compuesto intermedio [3-etil-3-metil-pent- (E) - ilidenoamino] -acetato de tert-butilo P.M. = 241.38 C14H27N02 Paso A A una suspensión de Cul (5.7 g, 30 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (100 mi) se le añade a -50 °C el cloruro de metilmagnesio (3 M, 20 mi, 60 mmoles) durante un período de 15 min. Una vez finalizada la adición, se calienta gradualmente la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se agita durante 20 min. Se baja la temperatura de la mezcla a -50°C y se le añade una solución de 2- (1-etil-propilideno) -malonato de dimetilo (3 g, 15 mmoles) en tetrahidrofurano (20 mi) , obtenido en el ejemplo 106a, paso A. Se deja calentar lentamente la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se agita durante 1 h. Para interrumpir la reacción se añade una solución acuosa saturada de NH4C1. Se filtra la mezcla y se concentra el líquido filtrado para eliminar la mayor parte del tetrahidrofurano . Se extrae el residuo con acetato de etilo, dos veces. Se reúnen las fases orgánicas y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc : hexanos = 1:30), obteniéndose el 2- (1-etil-l-metil-propil) -malonato de dimetilo en forma de aceite incoloro (3 g, 93%) .
Paso B A una solución de 2- (1-etil-l-metil-propil) -malonato de dimetilo (3 g, 14 mmoles) en DMSO (30 mi) se le añaden LiCl (1.2 g, 28 mmoles) y H20 (0.25 mi, 14 mmoles) . Se calienta la mezcla reaccionante a 170 °C durante 3 h, después se vierte sobre agua-hielo y se extrae con acetato de etilo. Se separa la fase orgánica, se lava con agua, salmuera, se seca con MgS04 y se concentra, obteniéndose el 3-etil-3-metil-pentanoato de metilo en forma de aceite amarillo (1.5 g, 68%) .
Paso C A una solución de 3-etil-3-metil-pentanoato de metilo (1.5 g, 9.4 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (30 mi) se le añade a 0°C en atmósfera de nitrógeno una solución (2 M) de LiAlH4 (5 mi, 10 mmoles) en tetrahidrofurano . Se agita la mezcla reaccionante a 0°C durante 1 h, después se vierte sobre agua-hielo. Se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se separa la fase orgánica, se lava con agua, una solución acuosa de HCl, salmuera, se seca con MgS04 y se concentra, obteniéndose el 3-etil-3-metil-pentan-l-ol en forma de aceite amarillo (1.3 g, 100%).
Paso D A una solución de cloruro de oxalilo (0.96 mi, 11 mmoles) (Aldrich) en diclorometano (20 mi) se le añade por goteo a -78°C una solución de sulfóxido de dimetilo (1.56 mi, 22 mmoles) en diclorometano (5 mi) . Después de 5 min, se añade por goteo una solución de 3-etil-3-metil-pentan-l-ol (1.3 g, 10 mmoles) en diclorometano (5 mi) . Se agita la mezcla reaccionante a -78 °C durante 15 min. Se añade trietilamina (5 mi, 36 mmoles), se calienta lentamente la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se agita a temperatura ambiente durante 45 min. Se añade agua. Se separan las fases orgánicas y se extrae la fase acuosa con diclorometano . Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con HCl del 10%, una solución saturada de NaHC03, salmuera, se secan con MgS0 y se concentran, obteniéndose el 3-etil-3-metil-pentanal en forma de aceite ligeramente amarillo (rendimiento = 1 g, 78%) .
Paso F De manera similar al método descrito en el ejemplo la, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 5 h el éster de tert-butilo de la glicina (1.0 g, 7.8 mmoles) con 3-etil-3-metil-pentanal (1 g, 7.8 mmoles) en CH2C12, obteniéndose el [3-etil-3-metil-pent- (E) - ilidenoamino] -acetato de tert-butilo en forma de aceite incoloro (1.9 g, 100%) .
Ejemplo 107b Obtención del compuesto intermedio rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2 - fluor- fenil ) -4-ciano-5- (2-etil-2-metil-butil) -pirrolidina-2 -carboxilato de tert-butilo P.M. = 551.51 C29H34C12F2N202 De manera similar al método descrito en el ejemplo 100b, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 18 h el [ 3 - et i 1 - 3 -met i 1 -pent - ( E ) -ilidenoamino] -acetato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 107a (1.9 g, 7.8 mmoles), con ( Z ) - 3 - ( 3 - cloro -2-fluor-fenil) -2- (4-cloro-2-fluor-fenil) -acri loni t rilo (1.9 g, 6.2 mmoles), obtenido en el ejemplo 52a, AgF (1.2 g, 9.4 mmoles) y trietilamina (2.1 mi, 15 mmoles) en diclorometano (150 mi), después se hace reaccionar a 100°C durante 2 h con DBU (7 mi) en tert-butanol (30 mi) , obteniéndose el rae- (2R, 3S,4R, 5S ) -3 - (3-cloro -2-fluor-fenil) -4- ( 4 -cloro-2-fluo -fenil) -4- c iano -5- (2-etil-2-metil-but i 1 ) - pi rrol idina - 2 - carboxi 1 ato de tert-butilo en forma de goma ligeramente amarilla (2.5 g, 74%) .
Ejemplo 107c Obtención del compuesto intermedio sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2-etil-2-metil-butil) -pirrolidina-2-carboxi1ico P.M. = 495.40 C25H26C12F2N202. C2HF3O2 De manera similar al método descrito en el ejemplo 25a, se hace reaccionar a temperatura ambiente el rac- (2R,3S,4R,5S)-3- (3 -cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor- fenil) -4-ciano-5- (2-etil-2-metil-butil) -pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 107b (1.8 g, 3.2 mmoles) con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2-etil-2-metil-butil) -pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido ligeramente amarillo (2.5 g, 91%) .
Ejemplo 107d Obtención de la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2R, 3S,4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2-etil-2-metil-butil) -pirrolidina-2-carboxílico P.M. = 582.52 C29H35CI2F2N3O3 De manera similar al método descrito en los ejemplos 42c y 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3S, R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2-etil-2-metil-butil) -pirrolidina-2 -carboxílico, obtenida en el ejemplo 106c (0.6 g, 1 mmol) , con 2- ( (S) -2 , 2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4-il) -etilamina (0.43 g, 3 mmoles), HATU (0.67 g, 1.8 mmoles) e iPr2NEt (0.86 mi, 4.9 mmoles) en CH2C12, después se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h con una solución acuosa de HC1 en tetrahidrofurano, obteniéndose la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- ( 3 -cloro-2-flúor- fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2-etil-2-metil-butil) -pirrolidina-2 -carboxílico en forma de sólido blanco (0.3 g, 53%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C29H35CI2F2N3O3+ H [(M+H)+] = 582.2097, hallado = 582.2096.
Ejemplo 108a Obtención del compuesto intermedio (Z) -2- (4-cloro-2 , 6-difluor-fenil) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -acrilonitrilo P.M. = 328.12 C15H6Cl2F3N Paso A A una solución del bromuro de 4 -cloro-2 , 6 -difluorbencilo (Alfa) (2.5 g, 10 mmoles) en etanol (13 mi) y HzO (10 mi) se le añade el KCN (1.75 g, 27 mmoles) . Se calienta la mezcla reaccionante a 100 °C durante 1 h. Se enfría la mezcla y se extrae con acetato de etilo. Se separa la fase orgánica, se lava con una solución acuosa saturada de NaHC03, salmuera, se seca con MgS04 y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc : hexanos = 1:4), obteniéndose el (4- cloro-2 , 6-difluor-fenil) -acetonitrilo en forma de aceite amarillo (1.1 g, 57%) .
Paso B De manera similar al método descrito en el ejemplo Ib, se hace reaccionar a 50°C durante 3 h el (4-cloro-2, 6-difluor-fenil) - acetonitrilo (1.1 g, 6 mmoles) con 2-fluor-3-clorobenzaldehído (1.2 g, 7 mmoles) , una solución metanólica (al 25 % en peso) de metóxido sódico (1.5 mi, 7 mmoles) en metanol (40 mi), obteniéndose el (Z) -2- (4-cloro- 2, 6-difluor-fenil) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -acrilonitrilo en forma de sólido blanco (1.5 g, 75%).
Ejemplo 108b Obtención del compuesto intermedio rae- ( 2R, 3R, 4R, 5S) -4 - (4 -cloro-2 , 6-difluor-fenil) -3- (3 -cloro- fenil) -4-ciano-5- (2,2- dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxilato de tert-butilo P.M. = 505.46 C27H3iCl2F 202 De manera similar al método descrito en el ejemplo le, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 18 h el [3- metil-but- (E) - ilidenoamino] -acetato de tert-butilo obtenido en el ejemplo la (1 g, 5 mmoles) con (Z) -2- (4-cloro-2 , 6- difluor- fenil ) -3- ( 3 -cloro-2 -fluor-fenil) -acrilonitrilo (1.3 g, 4 mmoles), obtenido en el ejemplo 109a, AgF (0.77 g, 6 mmoles) y trietilamina (1.4 mi, 10 mmoles) en diclorometano (120 mi) , después se hace reaccionar a 100°C durante 2 h con DBU (4.8 mi) en tert-butanol (20 mi), obteniéndose rac-(2R, 3R, 4R, 5S) -4- (4 -cloro-2 , 6-difluor-fenil) -3- (3-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxilato de tert-butilo en forma de goma blanca (0.9 g, 41%) .
Ejemplo 108c Obtención del compuesto intermedio sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -4- (4-cloro-2 , 6-difluor-fenil) -3- (3 -cloro-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico P. . = 467.35 C23H22CI2F2 2O2. C2HF302 De manera similar al método descrito en el ejemplo 25a, se hace reaccionar a temperatura ambiente el rac- (2R, 3R, 4R, 5S) -4- (4 -cloro-2 , 6-difluor-fenil) -3- (3-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxilato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 108b (0.9 g, 1.7 mmoles) con ácido trifluoracético en diclorometano, 1 obteniéndose la sal trifluoracetato del ácido rac- (2R,3R,4R,5S) -4- (4 -cloro-2 , 6-difluor-fenil) -3- (3-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico en forma de sólido blanco (0.9 g, 91%) .
Ejemplo 108d Obtención de la ( (S) -3 , -dihidroxi-butil ) -amida del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -4 - (4-cloro-2 , 6-difluor-fenil) -3- (3-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxilico P.M. = 572.45 C27H30CI2F2 3O3 De manera similar al método descrito en los ejemplos 42c, 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -4- (4-cloro-2 , 6-difluor-fenil) -3- (3 -cloro-fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 108c (0.4 g, 0.67 mmoles) con 2 - ( (S) -2 , 2 -dimetil- [1, 3] dioxolan-4-il) -etilamina (0.29 g, 2 mmoles), HATU (0.46 g, 1.2 mmoles) e iPr2NEt (0.58 mi, 3.3 mmoles) en CH2C12, después se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h con una solución acuosa de HCl en tetrahidrofurano, obteniéndose la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -4- (4 -cloro-2, 6-difluor-fenil) -3- (3-cloro-fenil ) -4 -ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil ) -pirrolidina-2 -carboxilico en forma de sólido blanco (0.3 g, 77%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C27H30 I2F2 3O3+ H [(M+H)+] = 572.1689, hallado = 572.1691.
Ejemplo 109a Obtención del compuesto intermedio (Z) -2- (4-cloro-2 , 5-difluor-fenil) -3- ( 3 -cloro-2 - flúor- fenil ) -acrilonitrilo P.M. = 328.12 Ci5H6Cl2F3N Paso A A una solución del ácido 4-cloro-2 , 5-difluorbenzoico (Oakwood) (6.08 g, 31 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (75 mi) se le añade a 0°C una solución de BH3.THF (1 M, 62 mi, 62 mmoles) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 18 h. Se añade una solución acuosa de HCl y se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se separa la fase orgánica, se lava con una solución acuosa saturada de NaHC03, salmuera, se seca con MgS04 y se concentra, obteniéndose el (4-cloro-2 , 5-difluor-fenil) -metanol en forma de aceite incoloro (5.5 g, 98%) .
Paso B Se calienta a reflujo (100°C) durante 30 min una mezcla de (4-cloro-2 , 5-difluor-fenil) -metanol (5.5 g, 32 mmoles) en cloruro de tionilo (25 mi) . Se enfría la mezcla a temperatura ambiente y se concentra. Se diluye el residuo con acetato de etilo, se lava con una solución acuosa saturada de NaHC03, agua, salmuera, se seca con MgS04 y se concentra, obteniéndose el l-cloro-4 -clorometil-2 , 5-difluor-benceno en forma de aceite amarillo (2.1 g, 34%).
Paso C A una solución de l-cloro-4-clorometil-2, 5-difluor-benceno (2.1 g, 11 mmoles) en etanol (13 mi) y H20 (10 mi) se le añade el KCN (1.8 g, 28 mmoles) . Se calienta la mezcla reaccionante a 100°C durante 1 h. Se enfría la mezcla, y se extrae con acetato de etilo. Se separa la fase orgánica, se lava con una solución acuosa saturada de NaHC03, salmuera, se seca con MgS04 y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc : hexanos = 1:4), obteniéndose el 4-cloro-2 , 5-difluor-fenil) -acetonitrilo en forma de aceite ligeramente amarillo (1.0 g, 50%).
Paso D De manera similar al método descrito en el ejemplo Ib, se hace reaccionar a 50°C durante 3 h el 4-cloro-2 , 5-difluor-fenil) -acetonitrilo (1.0 g, 5 mmoles) con 2-fluor-3-clorobenzaldehído (1.0 g, 6 mmoles), una solución metanólica (al 25 % en peso) de metóxido sódico (1.3 mi, 5.9 mmoles) en metanol (40 mi), obteniéndose el (Z) -2- (4-cloro-2 , 5-difluor-fenil) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -acrilonitrilo en forma de sólido blanco (1.3 g, 75%).
Ejemplo 109b Obtención del compuesto intermedio rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -4- (4-cloro-2, 5-difluor-fenil) -3- (3 -cloro- fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxilato de tert-butilo P.M. = 505.46 C27H3iCl2F 202 De manera similar al método descrito en el ejemplo le, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 18 h el [ 3 -meti 1 -but - ( E ) - ilidenoamino] - acetato de tert-butilo obtenido en el ejemplo la (5 mmoles), con el (Z) -2- (4-cloro-2,5-difluor-fenil) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -acrilonitrilo (1.3 g, 3 mmoles), obtenido en el ejemplo 109a, AgF (0.77 g, 6 mmoles) y trietilamina (1.4 mi, 10 mmoles) en diclorometano (120 mi), después se hace reaccionar a 100°C durante 2 h con DBU (4.8 mi) en tert-butanol (20 mi), obteniéndose el rae - ( 2R , 3R , 4R , 5S ) - 4 - ( 4 -cloro- 2 , 5-difluor-fenil) -3- ( 3 - cloro- fenil ) -4-ciano-5- ( 2 , 2 - dimet il -propi 1 ) -pirrol idina- 2 - carboxi lato de tert-butilo en forma de goma ligeramente amarilla (1.5 g, 69%) .
Ejemplo 109c Obtención del compuesto intermedio sal trifluoracetato del ácido rae - ( 2R, 3R, 4R, 5S) -4 - (4 - cloro- 2 , 5 -difluor- fenil ) -3 - ( 3 -cloro- fenil ) -4 - ciano- 5 - (2 , 2 -dimeti1 -propil ) - pirrolidina-2 -carboxí1 ico P.M. = 467.35 C23H22C12F2 202. C2HF302 De manera similar al método descrito en el ejemplo 25a, se hace reaccionar a temperatura ambiente el rac- (2R, 3R, 4R, 5S).-4- (4-cloro-2 , 5-difluor-fenil) -3- (3 -clorófenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxilato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 109b (1.5 g, 2.8 mmoles) con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la sal trifluoracetato del ácido rac- (2R, 3R, 4R, 5S) -4- (4 -cloro-2 , 5-difluor-fenil ) -3- (3-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico en forma de sólido blanco mate (1.5 g, 91%).
Ejemplo 109d Obtención de la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2R, 3R,4R,5S) -4- (4-cloro-2, 5 -difluor-fenil ) -3- (3-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico ?.?. = 572.45 C27H3oCl2F2 303 De manera similar al método descrito en los ejemplos 42c, 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -4- (4-cloro-2, 5-difluor-fenil) -3- (3 -cloro-fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 108c (0.5 g, 0.84 mmoles) , con 2- ( (S) -2 , 2-dimetil-[1, 3] dioxolan-4-il) -etilamina (0.36 g, 2.5 mmoles), HATU (0.57 g, 1.5 mmoles) e iPr2NEt (0.73 mi, 4.2 mmoles) en CH2C12, después se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h con una solución acuosa de HCl en tetrahidrofurano, obteniéndose la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -4 - (4 -cloro-2 , 5 -difluor-fenil) -3- (3 -cloro- fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0.3 g, 50%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C27H3oCl2F2 303+ H [(M+H)+] = 572.1689, hallado = 572.1689.
Ejemplo 110a Obtención del compuesto intermedio [4-metoxi-3 , 3-dimetil-but- (E) - ilidenoamino] -acetato de tert-butilo 243.35 C13H25N03 Paso A A una mezcla de 2 , 2 -dimetil -propano-1 , 3 -diol (Aldrich) (5 g, 48 mmoles) en éter de etilo anhidro (100 mi) se le añade a 0°C el cloruro de tionilo (8.7 mi, 120 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a 0°C durante 2 h. Se añade agua. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con éter de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución acuosa saturada de NaHC03, salmuera, se secan con MgS04 y se concentran, obteniéndose el 2 -óxido de 5 , 5-dimetil- [1 , 3 , 2] dioxatiano en forma de aceite ligeramente rosa (4.8 g, 82%) .
Paso B A una solución del 2 -óxido de 5,5-dimetil- [1, 3 , 2] dioxatiano (4.8 g, 39 mmoles) en sulfóxido de dimetilo anhidro (50 mi) se le añade el NaCN (5.8 g, 118 mmoles) . Se calienta la mezcla reaccionante a 120°C durante 5 h. Se enfría la mezcla y se añade agua. Se extrae la mezcla con acetato de etilo, dos veces. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución acuosa saturada de NaHC03, salmuera, se secan con MgS04 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc : hexanos = 1:4), obteniéndose el 4 -hidroxi-3 , 3 -dimetil-butironitrilo en forma de aceite amarillo (1.6 g, 38%).
Paso C A una solución de 4-hidroxi-3 , 3 -dimetil-butironitrilo (0.8 g, 7 mmoles) en dimetilformamida anhidra (5 mi) se le añade el NaH (al 60%, 0.42 g, 11 mmoles) . Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 15 min y se le añade yodometano (0.88 mi, 14 mmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h. Se añade agua. Se extrae la mezcla con acetato de etilo, dos veces. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con MgS04 y se concentran, obteniéndose el 4 -metoxi-3 , 3 -dimetil-butironitrilo en forma de aceite amarillo (0.85 g, 94%) .
Paso D A una solución de 4-metoxi -3 , 3 -dimetil-butironitrilo (0.85 g, 6.7 mmoles) en diclorometano (20 mi) se le añade por goteo a -78°C una solución (1 M) de DIBAL (7.4 mi, 7.4 mmoles) en tolueno. Se agita la mezcla reaccionante a 0°C durante 1 h. Se vierte la mezcla sobre una solución acuosa saturada de NH4C1. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con MgS04 y se concentran, obteniéndose el 4-metoxi-3 , 3-dimetil-butiraldehído en forma de aceite incoloro (rendimiento = 0.3 g, 34%) .
Paso E De manera similar al método descrito en el ejemplo la, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 18 h el éster de tert-butilo de la glicina (0.3 g, 2.3 mmoles) con 4-metoxi-3 , 3-dimetil-butiraldehído (0.3 g, 2.3 mmoles) en CH2C12, obteniéndose el [4-metoxi-3 , 3 -dimetil -but- (E) -ilidenoamino] -acetato de tert-butilo en forma de aceite incoloro (0.56 g, 100%).
Ejemplo 110b Obtención del compuesto intermedio rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (3-metoxi-2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo P.M. = 553.48 C28H32CI2F2 2O3 De manera similar al método descrito en el ejemplo 100b, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 18 h el [4-metoxi-3 , 3-dimetil-but- (E) -ilidenoamino] -acetato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 110a (3.8 mmoles) con (Z)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil) -2- (4-cloro-2-fluor-fenil) -acrilonitrilo (0.94 g, 3 mmoles), obtenido en el ejemplo 52a, AgF (0.58 g, 4.6 mmoles) y trietilamina (1.06 mi, 7.6 mmoles) en diclorometano (100 mi) , después se hace reaccionar a 100 °C durante 2 h con DBU (3.6 mi) en tert-butanol (20 mi), obteniéndose el rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (3-metoxi-2 , 2 -dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxilato de tert-butilo en forma de sólido ligeramente amarillo (1 g, 59%) .
Ejemplo 110c Obtención del compuesto intermedio sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (3 -metoxi -2 , 2 -dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico 497.37 C24H24C12F2N203. C2HF302 De manera similar al método descrito en el ejemplo 25a, se hace reaccionar a temperatura ambiente el rac- (2R,3S,4R75S)-3- ( 3 -cloro-2 - fluor-fenil ) -4- (4 -cloro- 2-fluor- fenil ) -4 -ciano-5 - ( 3 -metoxi -2 , 2 -dimeti 1 -propi 1 ) -pirrolidina-2 -carboxilato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 105b (1.0 g, 1.8 mmoles) con ácido trifluoracético en diclorometano , obteniéndose la sal trifluoracetato del ácido rae - ( 2R, 3S , 4R, 5S) - 3 - ( 3 -cloro- 2 -fluor-fenil) -4- ( 4 - cloro- 2 - flúor- fenil ) -4-ciano-5- (3-metoxi-2 , 2 -dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido amarillo (0.9 g, 82%) .
Ejemplo HOd Obtención de la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2R,3S,4R,5S) -3- (3 -cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4 -ciano-5- (3 -metoxi-2 , 2 -dimetil -propil ) - pirrolidina-2-carboxílico ?.?. = 584.49 C28H33CI2F2 3O4 De manera similar al método descrito en los ejemplos 42c y 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (3-metoxi-2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 110c (0.45 g, 0.74 mmoles) , con 2- ( (S) -2, 2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4-il) -etilamina (0.32 g, 2.2 mmoles), HATU (0.5 g, 1.3 mmoles) e iPr2NEt (0.64 mi, 3.7 mmoles) en CH2C12, después se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h con una solución acuosa de HC1 en tetrahidrofurano, obteniéndose la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2R, 3S , 4R, 5S) -3 - (3 -cloro-2 -fluor- fenil ) -4 - (4 -cloro-2 - fluor-fenil ) -4 -ciano-5- ( 3 -metoxi-2 , 2 -dimetil-propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico en forma de sólido blanco (0.28 g, 65%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C28H33CI2F2N3O4+ H [(M+H)+] = 584.1889, hallado = 584.1890.
Ejemplo llOe Obtención de la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2- fluor-fenil) -4-ciano-5- (3-metoxi-2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxilico P.M. = 584.49 C28H33 I2F2 3O4 Se separa la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2R,3S,4R,5S)-3- ( 3 -cloro-2 - fluor- fenil ) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (3-metoxi-2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico (0.24 g) por cromatografía SFC quiral, obteniéndose la ( (S) -3 , 4 -dihidroxi-butil) -amida del ácido (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro- 2 -fluor-fenil) -4 -ciano-5 - ( 3 -metoxi -2 , 2 -dimetil -propil ) -pirrolidina- 2 - carboxí1 ico quiral en forma de sólido blanco (114 mg, 48%) y la ( (S) -3 , 4 -dihidroxi-butil) -amida del ácido ( 2S , 3R, S , 5R) - 3 -( 3 -cloro-2 - fluor-fenil) -4- (4 -cloro- 2- fluor-fenil) -4 -ciano-5- (3 -metoxi -2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico quiral en forma de sólido blanco (114 mg, 48%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C28H33Cl2F2N304+ H [(M+H)+] = 584.1889, hallado = 584.1892.
Ejemplo Illa Obtención del compuesto intermedio 3- (tert-butil-dimetil-silaniloximetil) -3 -etil -pent- (E) - ilidenoamino] - acetato de tert-butilo P.M. = 371.64 C20H41 O3S Í Paso A A una mezcla de 2 , 2-dietil-propano-l, 3-diol (Aldrich) (5.5 g, 40 mmoles) en éter de etilo anhidro (100 mi) se le añade a 0°C el cloruro de tionilo (10.6 g, 90 mmoles) . Se agita la mezcla reaccionante a 0°C durante 2 h. Se añade agua. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con éter de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución acuosa saturada de NaHC03, salmuera, se secan con MgS04 y se concentran, obteniéndose el 2 -óxido de 5 , 5-dietil- [1 , 3 , 2] dioxatiano en forma de aceite incoloro (7 g, 98%) .
Paso B A una solución del 2 -óxido de 5,5-dietil- [1 , 3 , 2] dioxatiano (7 g, 39 mmoles) en sulfóxido de dimetilo anhidro (40 mi) se le añade el NaCN (3.9 g, 80 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a 120°C durante 20 h. Se enfría la mezcla y se le añade agua. Se extrae la mezcla con acetato de etilo dos veces. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución acuosa saturada de NaHC03, salmuera, se secan con MgS04 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc : hexanos = 1:2), obteniéndose el 3-etil-3 -hidroximetil-pentanonitrilo en forma de aceite amarillo (1.7 g, 31%) .
Paso C A una solución de 3-etil-3-hidroximetil-pentanonitrilo (1.7 g, 12 mmoles) e imidazol (1.2 g, 18 mmoles) en diclorometano (80 mi) se le añade el tert-butildimetilclorosilano (2 g, 13 mmoles) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 2 h. Se añade agua. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con MgS04 y se concentran, obteniéndose el 3- (tert-butil-dimetil-silaniloximetil) -3-etil-pentanonitrilo en forma de aceite incoloro (2.28 g, 74%) .
Paso D A una solución de 3- (tert-butil-dimetil-silaniloximetil) -3 -etil-pentanonitrilo (2.28 g, 8.9 mmoles) en diclorometano (20 mi) se le añade por goteo a -78°C una solución (1 M) de DIBAL (9.8 mi, 9.8 mmoles) en tolueno. Se agita la mezcla reaccionante a 0°C durante 1 h. Se vierte la mezcla sobre una solución acuosa saturada de NH4C1. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con MgS04 y se concentran, obteniéndose el 3-(tert-butil-dimetil-silaniloximetil) -3 -etil-pentanal en forma de aceite incoloro (rendimiento = 1.5 g, 65%).
Paso E De manera similar al método descrito en el ejemplo la, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 18 h el éster de tert-butilo de la glicina (0.78 g, 5.8 mmoles) con 3- (tert-butil-dimetil-silaniloximetil) -3 -etil -pentanal (1.5 g, 5.8 mmoles) en CH2C12, obteniéndose el [4-metoxi-3 , 3-dimetil-but- (E) - ilidenoamino] -acetato de tert-butilo en forma de aceite incoloro (2.2 g, 100%).
Ejemplo 111b Obtención del compuesto intermedio rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -5- [2- (tert-butil-dimetil-silaniloximetil) -2 -etil-butil] -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-pirrolidina-2 -carboxilato de tert-butilo P.M. = 681.77 C35H48CI2F2 2O3SÍ De manera similar al método descrito en el ejemplo 100b, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 18 h el [4- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -3 , 3-dimetil-but- (E) -ilidenoamino] -acetato de tert-butilo obtenido en el ejemplo Illa (2.2 g, 5.8 mmoles) con (Z) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -2-(4-cloro-2-fluor-fenil) -acrilonitrilo (1.43 g, 4.6 mmoles), obtenido en el ejemplo 52a, AgF (0.89 g, 7 mmoles) y trietilamina (1.6 mi, 12 mmoles) en diclorometano (100 mi), después se hace reaccionar a 100 °C durante 2 h con DBU (7 mi) en tert-butanol (20 mi), obteniéndose el rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -5-[2- (tert-butil-dimetil-silaniloximetil) -2 -etil -butil] -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo en forma de sólido ligeramente amarillo (1.8 g, 58%).
Ejemplo lile Obtención del compuesto intermedio sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2-etil-2-hidroximetil-butil) -pirrolidina-2 -carboxílico P.M. = 511.40 C25H26Cl2F2N203.C2HF302 De manera similar al método descrito en el ejemplo 25a, se hace reaccionar a temperatura ambiente el rac- (2R,3S,4R,5S) -5- [2- (tert-butil-dimetil-silaniloximetil) -2-etil-butil] -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 111b (1.8 g, 2.6 mmoles) con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2-etil-2-hidroximetil-butil) -pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido ligeramente amarillo (1.5 g, 94%).
Ejemplo llld Obtención de la ( (S) -3 , 4 -dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2R,3S,4R,5S) -3- ( 3 -cloro-2 - fluor- fenil ) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2-etil-2-hidroximetil-butil) -pirrolidina-2-carboxílico P.M. = 598.51 C29H35Cl2F2N304 De manera similar al método descrito en los ejemplos 42c y 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3S , 4R, 5S) -3 - ( 3 -cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2-etil-2 -hidroximetil -butil) -pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo lile (1.1 g, 1.8 mmoles) , con 2-((S)-2 , 2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4-il) -etilamina (0.78 g, 5 mmoles), HATU (1.2 g, 3 mmoles) e iPr2NEt (1.6 mi, 9 mmoles) en CH2C12, después se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h con una solución acuosa de HC1 en tetrahidrofurano, obteniéndose la ( (S) -3 , 4 -dihidroxi -butil) -amida del ácido rae- (2R,3S,4R,5S)-3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2-etil-2-hidroximetil-butil) -pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0.11 g, 10%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C29H35CI2F2 3O4+ H [(M+H)+] = 598.2046, hallado = 598.2045.
Ejemplo 112a Obtención del compuesto intermedio [2- (3-metil-oxetan-3-il) -et- (E) - ilidenoamino] -acetato de tert-butilo Paso A A una solución de 3-metil-3-oxetanometanol (Aldrich) (3.5 g, 34 mmoles) y trietilamina (10 g, 103 mmoles) en diclorometano (100 mi) se le añade a 0°C una solución de cloruro de metanosulfonilo (Aldrich) (5.08 g, 45 mmoles) en diclorometano (20 mi) . Se agita la mezcla reaccionante a 0°C durante 2 h. Se le añade agua. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución acuosa diluida de HCl , una solución acuosa saturada de NaHC03, salmuera, se secan con MgS04, y se concentran, obteniéndose el metanosulfonato de 3-metil-oxetan-3-ilmetilo en forma de aceite amarillo (6 g, 97%) .
Paso B A una solución de metanosulfonato de 3-metil-oxetan-3-ilmetilo (6 g, 33 mmoles) en sulfóxido de dimetilo anhidro (30 mi) se le añade el NaCN (3.2 g, 67 mmoles) . Se calienta la mezcla reaccionante a 130°C durante 3 h. Se enfría la mezcla y se le añade agua. Se extrae la mezcla con acetato de etilo, dos veces. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución acuosa saturada de NaHC03, salmuera, se secan con MgS04 y se concentran, obteniéndose el (3-metil-oxetan-3-il) -acetonitrilo en forma de aceite amarillo (2.5 g, 68%).
Paso C A una solución de (3-metil-oxetan-3-il) -acetonitrilo (2.5 g, 22.5 mmoles) en diclorometano (30 mi) se le añade por goteo a -78 °C una solución (1 M) de DIBAL (24.7 mi, 24.7 mmoles) en tolueno. Se agita la mezcla reaccionante a 0°C durante 3 h. Se vierte la mezcla sobre una solución acuosa saturada de NH4C1. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con MgS04 y se concentran, obteniéndose el (3-metil-oxetan-3-il) -acetaldehído en forma de aceite incoloro (rendimiento = 0.8 g, 31%) .
Paso D De manera similar al método descrito en el ejemplo la, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 18 h el éster de tert-butilo de la glicina (0.92 g, 7 mmoles) con (3-metil-oxetan-3-il) -acetaldehído (0.8 g, 7 mmoles) en CH2C12, obteniéndose el [2- (3-metil-oxetan-3-il) -et- (E) -ilidenoamino] -acetato de tert-butilo en forma de aceite incoloro (1.6 g, 100%).
Ejemplo 112b Obtención del compuesto intermedio rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3-(3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (3-metil-oxetan-3-ilmetil) -pirrolidina-2 -carboxilato de tert-butilo P.M. = 537.44 C27H28CI2F2 2O3 De manera similar al método descrito en el ejemplo 100b se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 18 h el [2- (3-metil-oxetan-3-il) -et- (E) -ilidenoamino] -acetato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 112a (1.6 g, 7 mmoles) con (Z)-3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -2- (4-cloro-2-fluor-fenil) -acrilonitrilo (1.7 g, 5.6 mmoles), obtenido en el ejemplo 52a, AgF (1.1 g, 8.5 mmoles) y trietilamina (1.9 mi, 14 mmoles) en diclorometano (100 mi), después se hace reaccionar a 100 °C durante 2 h con DBU (6.7 mi) en tert-butanol (20 mi), obteniéndose el rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (3-metil-oxetan-3-ilmetil) -pirrolidina-2 -carboxilato de tert-butilo en forma de goma ligeramente amarilla (1.0 g, 33%).
Ejemplo 112c Obtención del compuesto intermedio sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (3 -metil -oxetan-3- ilmetil) -pirrolidina-2 -carboxilico P.M. = 481.33 C23H20CI2F2 2O3. C2HF3O2 De manera similar al método descrito en el ejemplo 25a, se hace reaccionar a temperatura ambiente el rac- (2R,3S,4R,5S) -3- (3 -cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (3-metil-oxetan-3-ilmetil) -pirrolidina-2 -carboxilato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 112b (1.0 g, 1.9 mmoles) con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la sal trifluoracetato del ácido rac- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2-flúor- fenil ) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (3-metil-oxetan-3-ilmetil) -pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (1 g, 91%) .
Ejemplo 112d Obtención de la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2R,3S,4R,5S)-3- (3 -cloro-2 - flúor-fenil ) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (3-metil-oxetan-3-ilmetil) -pi rolidina-2-carboxílico P.M. = 568.45 C27H29CI2F2 3O4 De manera similar al método descrito en los ejemplos 42c y 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rac-(2Rf3S,4R,5S)-3- ( 3 -cloro- 2 - fluor-fenil ) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- ( 3 -metil -oxetan- 3 - ilmetil ) -pirrolidina-2 -carboxílico, obtenida en el ejemplo 112c (0.5 g, 0.84 mmoles) con 2 - ( (S ) - 2 , 2 -dimet il - [1 , 3 ] dioxolan-4 - il ) -etilamina (0.36 g, 2.5 mmoles), HATU (0.57 g, 1.5 mmoles) e iPr2NEt (0.73 mi, 4.2 mmoles) en CH2CI2, después se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h con una solución acuosa de HCl en tetrahidrofurano , obteniéndose la ( (S) -3 , 4 -dihidroxi-butil) -amida del ácido rae - ( 2R , 3S , 4R, 5S) - 3 - ( 3 -cloro- 2 -fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (3-meti 1 -oxetan- 3 - ilmetil ) -pirrol idina- 2 - carboxí 1 ico en forma de sólido blanco (0.23 g, 48%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C27H29Cl2F2N304+ H [(M+H)+] = 568.1576, hallado = 568.1579.
Ejemplo 113a Obtención del compuesto intermedio [2- (3-etil-oxetan-3-il) -et- (E) -ilidenoamino] -acetato de tert-butilo P.M. = 241.33 C13H23 O3 Paso A De manera similar a los métodos descritos en el ejemplo 112a, paso A, paso B y paso C, se hace reaccionar a 130°C el 3-etil-3-oxetanometanol (TCI-US) (3.5 g, 30 mmoles) con trietilamina (6.6 g, 60 mmoles) y se trata con NaCN (2.2 g, 46 mmoles) en sulfóxido de dimetilo anhidro, después se hace reaccionar a 0°C con DIBAL (1 M en heptano, 27 mi, 27 mmoles) en diclorometano, obteniéndose el (3-etil-oxetan-3-il) -acetaldehído en forma de aceite ligeramente amarillo (rendimiento = 2.5 g, 26% de los tres pasos) .
Paso B De manera similar al método descrito en el ejemplo la, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 18 h el éster de tert-butilo de la glicina (1 g, 7.8 mmoles) con (3-etil-oxetan-3-il) -acetaldehído (1 g, 7.8 mmoles) en CH2C12, obteniéndose el [2- (3-etil-oxetan-3-il) -et- (E) -ilidenoamino] -acetato de tert-butilo en forma de aceite amarillo (1.9 g, 100%) .
Ejemplo 113b Obtención del compuesto intermedio rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3-(3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5-(3-etil-oxetan-3-ilmetil) -pirrolidina-2 -carboxilato de tert-butilo P.M. = 551.41 C28H3oCl2F2 203 De manera similar al método descrito en el ejemplo 100b, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 18 h el [2- (3-etil-oxetan-3-il) -et- (E) - ilidenoamino] -acetato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 113a (1.9 g, 7.8 mmoles) , con (Z) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -2- (4-cloro-2-fluor-fenil) -acrilonitrilo (1.9 g, 6.2 mmoles), obtenido en el ejemplo 52a, AgF (1.2 g, 9.5 mmoles) y trietilamina (2.2 mi, 16 mmoles) en diclorometano (100 mi) , después se hace reaccionar a 100°C durante 2 h con DBU (7.5 mi) en tert-butanol (10 mi), obteniéndose el rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (3-etil-oxetan-3-ilmetil) -pirrolidina-2 -carboxilato de tert-butilo en forma de sólido blanco (2 g, 58%) .
Ejemplo 113c Obtención del compuesto intermedio sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (3 -e il-oxetan-3 -ilmetil ) -pirrolidina-2 -carboxílico P.M. = 495.36 C24H22C12F2N203 · C2HF302 De manera similar al método descrito en el ejemplo 25a, se hace reaccionar a temperatura ambiente el rac- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2 - fluor-fenil ) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (3-etil-oxetan-3-ilmetil) -pirrolidina-2 -carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 113b (2 g, 3.6 mmoles) , con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la sal trifluoracetato del ácido rac- (2R,3S,4R,5S) -3- ( 3 -cloro-2 -fluor- fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (3-etil-oxetan-3-ilmetil) -pirrolidina-2 -carboxílico en forma de sólido blanco (2 g, 91%) .
Ejemplo 113d Obtención de la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2R,3S,4R,5S) -3- (3 -cloro-2- luor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (3-etil-oxetan-3-ilmetil) -pirrolidina-2 -carboxílico ?.?. = 582.47 C28H3iCl2F2 304 De manera similar al método descrito en los ejemplos 42c y 42d se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (3-etil-oxetan-3-ilmetil) -pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 105c (1 g, 1.6 mmoles) , con 2 - ( (S) -2 , 2 -dimetil- [1, 3] dioxolan-4-il) -etilamina (0.7 g, 5 mmoles), HATU (1.1 g, 3 mmoles) e iPr2NEt (1.4 mi, 8 mmoles) en CH2C12, después se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h con una solución acuosa de HCl en tetrahidrofurano obteniéndose la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2R, 3S , 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (3-etil-oxetan-3-ilmetil) -pirrolidina-2 -carboxílico en forma de sólido blanco (0.56 g, 58%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C28H3iCl2F2N304+ H [(M+H)+] = 582.1733, hallado = 582.1732.
Ejemplo 114a Obtención del compuesto intermedio [2- [1- (tert-butil-dimetil-silaniloximetil) -ciclopropil] -et- (E) - ilidenoamino] -acetato de tert-butilo ?.?. = 341.57 Ci8H35 03Si Paso A De manera similar a los métodos descritos en el ejemplo Illa, paso A, paso B, paso C y paso D, se hace reaccionar a 0°C el 1 , 1-bis (hidroximetil) -ciclopropano (Aldrich) (4 g, 39 mmoles) con cloruro de tionilo (14 g, 126 mmoles) en éter de etilo anhidro, después se hace reaccionar 120 °C durante 18 h con NaCN (2.4 g, 49 mmoles) en sulfóxido de dimetilo anhidro y se trata con tert-butildimetilclorosilano (1.4 g, 9 mmoles) e imidazol (0.85 g, 13 mmoles) en diclorometano, después se hace reaccionar a 0°C con DIBAL (1 M en heptano, 8.3 mi, 8.3 mmoles) , obteniéndose el [1- ( tert-butil -dimetil-silaniloximetil) -ciclopropil] -acetaldehído en forma de aceite incoloro (rendimiento = 1.3 g, 15% de los cuatro pasos) .
Paso B De manera similar al método descrito en el ejemplo la, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 18 h el éster de tert-butilo de la glicina (0.75 g, 5.7 mmoles) con [1- (tert-butil-dimetil-silaniloximetil) -ciclopropil] -acetaldehído (1.3 g, 5.7 mmoles) en CH2C12, obteniéndose el [2- [1- (tert-butil-dimetil-silaniloximetil) -ciclopropil] -et- (E) - ilidenoamino] -acetato de tert-butilo en forma de aceite incoloro (1.9 g, 100%) .
Ejemplo 114b Obtención del compuesto intermedio rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5-( 1-hidroximetil-ciclopropilmetil ) -pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo P.M. = 537.44 C27H28C12F2 203 De manera similar al método descrito en el ejemplo 100b, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 18 h el [2- [1- (tert-butil-dimetil-silaniloximetil) -ciclopropil] -et- (E) -ilidenoamino] -acetato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 114a (1.9 g, 5.7 mmoles) , con (Z) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -2- (4-cloro-2-fluor-fenil) -acrilonitrilo (1.4 g, 4.6 mmoles), obtenido en el ejemplo 52a, AgF (0.89 g, 7.1 mmoles) y trietilamina (1.6 mi, 12 mmoles) en diclorometano (100 mi), después se hace reaccionar a 100°C durante 2 h con DBU (5 mi) en tert-butanol (20 mi), obteniéndose rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (1-hidroximetil-ciclopropilmetil) -pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo en forma de sólido blanco (0.4 g, 30%).
Ejemplo 114c Obtención del compuesto intermedio sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (1-hidroximetil- ciclopropilmetil) -pirrolidina-2-carboxílico P.M. = 481.33 C23H2oCl2F2 203.C2HF302 De manera similar al método descrito en el ejemplo 25a, se hace reaccionar a temperatura ambiente el rac-(2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (1-hidroximetil-ciclopropilmetil) -pirrolidina-2 -carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 114b (0.4 g, 0.74 mmoles) , con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3S , 4R, 5S) -3 - (3 -cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2 - flúor- fenil ) -4-ciano-5- (1-hidroximetil-ciclopropilmetil) -pirrolidina-2 -carboxílico en forma de sólido blanco (0.4 g, 91%) .
Ejemplo 114d Obtención de la ( (S) -3 , 4 -dihidroxi -butil ) -amida del ácido rae- (2R,3S,4R,5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (1-hidroximetil-ciclopropilmetil) -pirrolidina-2 -carboxílico ?.?. = 568.45 C27H29CI2F2N3O4 De manera similar al método descrito en los ejemplos 42c y 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3S,4R, 5S) -3- (3-cloro-2-f luor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (1-hidroximetil -ciclopropilmetil) -pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 114c (0.4 g, 0.67 mmoles) , con 2- ( (S) -2, 2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4-il) -etilamina (0.29 g, 2 mmoles), HATU (0.46 g, 1.2 mmoles) e iPr2NEt (0.58 mi, 3.4 mmoles) en CH2CI2, después se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h con una solución acuosa de HCl en tetrahidrofurano, obteniéndose la ( (S) -3,4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2R, 3S,4R, 5S) -3- (3-cloro-2 -f luor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- ( 1-hidroximetil -ciclopropilmetil) -pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0.15 g, 40%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C27H29CI2F2 3O4+ H [(M+H)+] = 568.1576, hallado = 568.1578.
Ejemplo 114e Obtención de la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido (2R,3S,4R,5S) -3 - ( 3 -cloro- 2 - f luor- f enil ) -4- (4 -cloro- 2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (1-hidroximetil-ciclopropilmetil) -pirrolidina-2 -carboxílico 568.45 C27H29CI2F2N3O4 Se separa la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- ( 3 -cloro-2-fluor-fenil ) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (1-hidroximetil-ciclopropilmetil) -pirrolidina-2-carboxílico (0.12 g) por cromatografía SFC quiral, obteniéndose la ( (S) -3 , 4 -dihidroxi-butil) -amida del ácido (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2 -flúor- fenil) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (1-hidroximetil-ciclopropilmetil) -pirrolidina-2 -carboxílico quiral en forma de sólido blanco (46 mg, 38%) y la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido (2S, 3R, S, 5R) -3- (3 -cloro-2 -flúor- fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (1-hidroximetil-ciclopropilmetil) -pirrolidina-2 -carboxílico quiral en forma de sólido blanco (48 mg, 40%) .
(ES+) m/z calculado para el C27H29CI2F2N3O4+ [(M+H)+] = 568.1576, hallado = 568.1578.
Ejemplo 115a Obtención del compuesto intermedio [2 - [1- (tert-butil-dimetil-silaniloximetil) -ciclobutil] -et- (E) - ilidenoamino] -acetato de tert-butilo P.M. = 355.60 C19H37N03Si Paso A De manera similar a los métodos descritos en el ejemplo Illa, paso A, paso B, paso C y paso D, se hace reaccionar a 0°C el 1, 1-bis (hidroximetil) -ciclobutano (Waterstone) (3.8 g, 33 mmoles) con cloruro de tionilo (8 g, 72 mmoles) en éter de etilo anhidro, después se hace reaccionar a 120°C durante 18 h con NaCN (2 g, 41 mmoles) en sulfóxido de dimetilo anhidro, se trata a temperatura ambiente con tert-butildimetilclorosilano (1 g, 6 mmoles) e imidazol (1 g, 15 mmoles) en diclorometano, después se hace reaccionar a 0°C con DIBAL (1 M en heptano, 6.4 mi, 6.4 mmoles), obteniéndose el [1- (tert-butil-dimetil-silaniloximetil) -ciclobutil] -acetaldehído en forma de aceite incoloro (rendimiento = 0,48 g, 6% de los cuatro pasos) .
Paso B De manera similar al método descrito en el ejemplo la, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 18 h el éster de tert-butilo de la glicina (0.26 g, 2 mmoles) con [1- (tert-butil-dimetil-silaniloximetil) -ciclobutil] -acetaldehído (0.48 g, 2 mmoles) en CH2C12, obteniéndose el [2-[l-(tert-butil-dimetil-silaniloximetil) -ciclopropil] -et- (E) -ilidenoamino] -acetato de tert-butilo en forma de aceite incoloro (0.71 g, 100%).
Ejemplo 115b Obtención del compuesto intermedio rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -5- [1- (tert-butil-dimetil-silaniloximetil) -ciclobutilmetil] -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2 - fluor- fenil ) -4-ciano-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo P.M. = 665.73 C34H44Cl2F2 203Si De manera similar al método descrito en el ejemplo 100b, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 18 h el [ 2 - [ 1 - ( t ert -but i 1 - dime t i 1 -silaniloximetil ) - c i clopro i 1 ] -et- (E) - i 1 idenoamino ] -acetato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 115a (0.71 g, 2 mmoles) , con ( Z ) - 3 - ( 3 - c loro - 2 - f luor -fenil) -2- (4-cloro-2-f luor - fenil) -acrilonitrilo (0.49 g, 1.6 mmoles) , obtenido en el ejemplo 52a, AgF (0.3 g, 2.4 mmoles) y triet ilamina (0.55 mi, 4 mmoles) en diclorometano (100 mi) , después se hace reaccionar a 100°C durante 2 h con DBU (1 mi) en tert-butanol (15 mi) , obteniéndose el rae - ( 2R , 3 S , 4R , 5S ) - 5 - [ 1 - ( t ert -but i 1 - dime t i 1 - s i 1 ani loxime t i 1 ) - c ic lobut i lme t i 1 ] -3- (3-cloro-2-f luor-f enil) -4- (4-cloro-2-f luor-fenil) - 4 -ciano-pirrol idina- 2 -carboxilato de tert-butilo en forma de goma amarilla (0.7 g, 67%) .
Ejemplo 115c Obtención del compuesto intermedio sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4- oro-2-f luor-f enil) -4-ciano-5- (1-hidroximetil ciclobutilmetil) -pirrolidina-2 -carboxilico P.M. = 495.36 C24H22Cl2F2 203.C2HF302 De manera similar al método descrito en el ejemplo 25a, se hace reaccionar a temperatura ambiente el rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -5- [1- (tert-butil-dimetil-silaniloximetil) -ciclobutilmetil] -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-pirrolidina-2-carboxilato de tert -butilo, obtenido en el ejemplo 115b (0.7 g, 1 mmol) , con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la sal trif luoracetato del ácido rae- (2R, 3S,4R, 5S) -3- (3-cloro-2-f luor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (1-hidroximetil-ciclobutilmetil) -pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0.6 g, 100%) .
Ejemplo 115d Obtención de la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2R, 3S,4R, 5S) -3- (3-cloro-2-f luor-f enil) -4- (4-cloro-2-f luor-f enil) -4-ciano-5- (1-hidroximetil-ciclobutilmetil) -pirrolidina-2-carboxílico P.M. = 582.48 C28H31CI2F2N3O4 De manera similar al método descrito en los ejemplos 42c y 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (1-hidroximetil-ciclobutilmetil) -pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 115c (0.6 g, 1 mmol) , con 2-((S)-2,2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4 - il ) -etilamina (0.43 g, 3 mmoles) , HATU (0.67 g, 1.8 mmoles) e iPr2NEt (0.86 mi, 4.9 mmoles) en CH2C12, después se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h con una solución acuosa de HCl en tetrahidrofurano, obteniéndose la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (1-hidroximetil-ciclobutilmetil) -pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0.32 g, 56%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C28H3iCl2F2 304+ H [(M+H)+] = 582.1733, hallado = 582.1733.
Ejemplo 115e Obtención de la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- ( 1-hidroximetil -ciclobutilmetil ) -pirrolidina-2 -carboxílico ?.?. = 582,48 C28H3iCl2F2N304 Se separa la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (1-hidroximetil-ciclobutilmetil) -pirrolidina-2-carboxílico (0.25 g) por cromatografía SFC quiral, obteniéndose la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido (2R, 3S, 4R, 5S) -3- ( 3 -cloro-2 -fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (1-hidroximetil-ciclobutilmetil) -pirrolidina-2-carboxílico quiral en forma de sólido blanco (104 mg, 41%) y la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido (2S, 3R, S, 5R) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (1-hidroximetil-ciclobutilmetil) -pirrolidina-2 -carboxílico quiral en forma de sólido blanco (103 mg, 41%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C28H31CI2F2 3O4+ H [(M+H)+] = 582.1733, hallado = 582.1733.
Ejemplo 116a Obtención del compuesto intermedio [5- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -3 , 3-dimetil-pent- (E) - ilidenoamino] -acetato de metilo 315.53 Ci6H33N03Si Paso A A una solución del ácido 3 , 3 -dimetilglutárico (Aldrich) (5.1 g, 32 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (100 mi) se le añade a 0°C una solución de BH3. THF (1 M, 100 mi, 100 mmoles) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 18 h. Se añade una solución acuosa de HCl y se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se separa la fase orgánica, se lava con una solución acuosa saturada de NaHC03, salmuera, se seca con MgS04 y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc) , obteniéndose el 3,3-dimetil-pentano-1 , 5-diol en forma de aceite incoloro (1.5 g, 34%) .
Paso B A una mezcla de 3 , 3 -dimetil -pentano- 1 , 5-diol (1.5 g, 11 mmoles) e imidazol (1.4 g, 20 mmoles) en diclorometano (50 mi) se le añade el tert-butildimetilclorosilano (1.7 g, 11 mmoles) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 2 h. Se le añade agua. Se separa la fase orgánica, se extrae la fase acuosa con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con MgS04 y se concentran, obteniéndose el 5- (tert-butil-dimetil-silaniloxi ) -3 , 3 -dimetil-pentan-l-ol en forma de aceite incoloro (2.7 g, 100%).
Paso C A una solución de cloruro de oxalilo (0.97 mi, 11 mmoles) (Aldrich) en dielorómetaño (20 mi) se le añade por goteo a -78°C una solución de sulfóxido de dimetilo (1.6 mi, 22 mmoles) en diclorometano (5 mi) . Después de 5 min, se añade por goteo una solución de 5- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -3 , 3-dimetil-pentan-l-ol (2.5 g, 10 mmoles) en diclorometano (10 mi) . Se agita la mezcla reaccionante a -78°C durante 15 min. Se añade la trietilamina (5 mi, 36 mmoles) , se calienta lentamente la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se agita a temperatura ambiente durante 45 min. Se añade agua. Se separan las fases orgánicas y se extrae la fase acuosa con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con HCl del 10%, una solución saturada de NaHC03, salmuera, se secan con MgS04 y se concentran, obteniéndose el 5- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -3 , 3-dimetil-pentanal en forma de aceite ligeramente amarillo (rendimiento = 1.75 g, 71%).
Paso D De manera similar al método descrito en el ejemplo la, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 18 h el clorhidrato del éster metílico de la glicina (0.9 g, 7.2 mmoles) con 5- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -3 , 3-dimetil-pentanal (1.75 g, 7.2 mmoles) y trietilamina (1.49 mi, 11 mmoles) en CH2C12, obteniéndose el [4- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -3 , 3 -dimetil-but- (E) - ilidenoamino] -acetato de metilo en forma de aceite incoloro (2.3 g, 100%).
Ejemplo 116b Obtención del compuesto intermedio rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -5-[4- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -2 , 2 -dimetil-butil] -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-pirrolidina-2-carboxilato de metilo P.M. = 625.66 C3iH4oCl2F2 203Si De manera similar al método descrito en el ejemplo le, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 48 h el [5- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -3 , 3 -dimet il-pent- (E) - ilidenoamino] -acetato de metilo, obtenido en el ejemplo 116a (6.4 mmoles), con (Z)-3- (3-cloro-2-f luor-fenil) - 2- (4-cloro-2-f luor-fenil) -acrilonitrilo (1.58 g, 5.1 mmoles), obtenido en el ejemplo 52a, AgF (1 g, 7.8 mmoles) y trietilamina (1.8 mi, 13 mmoles) en diclorometano (100 mi) obteniéndose el rae - ( 2R , 3 S , 4R , 5 S ) - 5 - [4 - ( tert - but i 1 -dimetil-silaniloxi) -2,2-dimetil-butil] -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano- i rrol i dina - 2 - carboxi lato de metilo en forma de goma amarilla (1.6 g, 50%) .
Ejemplo 116c Obtención del compuesto intermedio ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2 -fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (4-hidroxi-2 , 2-dimetil-butil) -pirrolidina-2-carboxilico P.M. = 483.35 C23H22C12F2N203 Al rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -5- [4- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -2 , 2-dimetil-butil] -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4-(4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-pirrolidina-2-carboxilato de metilo, obtenido en el ejemplo 116b (0.7 g, 1.1 mmoles) , en tetrahidrofurano (10 mi) se le añade una solución (1 M, Aldrich) de TBAF (1.34 mi, 1.3 mmoles) en tetrahidrofurano . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 18 h. Se concentra la mezcla y se reparte el residuo entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica, se seca con MgS04 y se concentra. Se disuelve el residuo con tetrahidrofurano (10 mi) y se le añade una solución acuosa (1 M) de LiOH (10 mi, 10 mmoles) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1 h. Se ajusta el pH de la mezcla a -4-5 con una solución acuosa de HCl . Se concentra la mezcla. Se reparte el residuo entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica, se lava con agua, salmuera, se seca con MgS04 y se concentra, obteniéndose el compuesto intermedio ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (4-hidroxi-2 , 2-dimetil-butil) -pirrolidina-2 -carboxílico en forma de sólido ligeramente amarillo (0.3 g, 54%) Ejemplo 116d Obtención de la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2 , 3S, R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2 -fluor-fenil ) -4 -ciano-5- (4 -hidroxi-2 , 2-dimetil-butil) - P.M. = 584.49 C28H33C12F2N304 De manera similar al método descrito en los ejemplos 42c y 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h el ácido rae- (2R, 3S, R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2- fluor-fenil) -4 -ciano-5- (4 -hidroxi-2 , 2-dimetil-butil) -pirrolidina-2-carboxílico, obtenido en el ejemplo 116c (0.18 g, 0.36 mmoles) , con 2- ( (S) -2 , 2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4-il) -etilamina (0.16 g, 1 mmol) , HATU (0.25 g, 0.65 mmoles) e iPr2NEt (0.07 mi, 0.43 mmoles) en CH2C12, después se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h con una solución acuosa de HC1 en tetrahidrofurano, obteniéndose la ( (S) -3 , 4 -dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (4-hidroxi-2 , 2-dimetil-butil) -pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0.1 g, 54%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C28H33CI2F2 3O4+ H [(M+H)+] = 584.1889, hallado = 584.1889.
Ejemplo 116e Obtención de la ( (S) -3 , -dihidroxi-butil) -amida del ácido (2R, 3S,4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro- 2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (4-hidroxi-2 , 2-dimetil-butil) -pirrolidina-2 -carboxíl ico P. . = 584.49 C28H33Cl2F2 304 Se separa la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- ( 3 -cloro-2-flúor-fenil ) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (4-hidroxi-2, 2-dimetil-butil) -pirrolidina-2 -carboxílico (0.35 g) por cromatografía SFC quiral, obteniéndose la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido (2R, 3S, 4R, 5S) -3- ( 3 -cloro-2 - flúor- fenil ) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (4-hidroxi-2 , 2-dimetil-butil) -pirrolidina-2 -carboxílico quiral en forma de sólido blanco (157 mg, 45%) y la ( (S ) -3 , 4 -dihidroxi -butil ) -amida del ácido (2S, 3R, 4S, 5R) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (4-hidroxi-2 , 2-dimetil-butil) -pirrolidina-2-carboxílico quiral en forma de sólido blanco (155 mg, 44%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C28H33CI2F2N3O4+ H [(M+H)+] = 584.1889, hallado = 584.1891.
Ejemplo 117a Obtención del compuesto intermedio [2- [1- (tert-butil-dimetil-silaniloximetil) -ciclohex-3 -enil] -et- (E) -ilidenoamino] -acetato de tert-butilo P.M. = 381.64 C21H39N03Si Paso A De manera similar a los métodos descritos en el ejemplo Illa, paso A, paso B, paso C y paso D, se hace reaccionar a o°C el 3-ciclohexeno-l, 1-dimetanol (Aldrich) (5.3 g, 37 mmoles) con cloruro de tionilo (15 g, 135 mmoles) en éter de etilo anhidro, después se hace reaccionar a 120°C durante 18 h con NaCN (3 g, 61 mmoles) en sulfóxido de dimetilo anhidro, se trata a temperatura ambiente con tert-butildimetilclorosilano (3.9 g, 26 mmoles) e imidazol (2.4 g, 36 mmoles) en diclorometano y después se hace reaccionar a 0°C con DIBAL (1 M en heptano, 26 mi, 26 mmoles), obteniéndose 1- ( tert-butil-dimetil-silaniloximetil) -ciclohex-3 -enocarbaldehído en forma de aceite ligeramente amarillo (rendimiento = = 6 g, 64% de los cuatro pasos) .
Paso B De manera similar al método descrito en el ejemplo la, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 18 h el éster de tert-butilo de la glicina (1.2 g, 9 mmoles) con 1-(tert-butil-dimetil -silaniloximetil ) -ciclohex-3 -enocarbaldehído (2.5 g, 9 mmoles) en CH2C12, obteniéndose el [2- [1- (tert-butil-dimetil-silaniloximetil) -ciclohex-3-enil] -et- (E) - ilidenoamino] -acetato de tert-butilo en forma de aceite ligeramente amarillo (3.5 g, 100%).
Ejemplo 117b Obtención del compuesto intermedio rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -5- [1- (tert-butil-dimetil-silaniloximetil) -ciclohex-3 -enilmetil] -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2 - fluor-fenil) -4-ciano-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo P.M. = 691.77 C36H46CI2F2 2O3S Í De manera similar al método descrito en el ejemplo 100b, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 18 h el [2- [1- (tert-butil-dimetil-silaniloximetil) -ciclohex-3-enil] -et- (E) -ilidenoamino] -acetato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 117a (3.5 g, 9 mmoles), con (Z) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -2- (4-cloro-2-fluor-fenil) -acrilonitrilo (2.3 g, 7 mmoles), obtenido en el ejemplo 52a, AgF (1.4 g, 11 mmoles) y trietilamina (2.6 mi, 19 mmoles) en diclorómetaño (100 mi), después se hace reaccionar a 100°C durante 2 h con DBU (9 mi) en tert-butanol (10 mi), obteniéndose el rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -5-[1- (tert-butil-dimetil-silaniloximetil) -ciclohex-3-enilmetil] -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2 - fluor-fenil) -4-ciano-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo en forma de sólido blanco (2.6 g, 51%) .
Ejemplo 117c Obtención del compuesto intermedio sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (l-hidroximetil-ciclohex-3-enilmetil ) -pirrolidina-2 -carboxílico P.M. = 521.40 C26H24Cl2F2 203.C2HF302 De manera similar al método descrito en el ejemplo 25a, se hace reaccionar a temperatura ambiente el rac- (2R,3S,4R,5S)-5-[l- (tert-butil-dimetil-silaniloximetil) -ciclohex-3 -enilmetil] -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 117b (2.6 g, 3.8 mmoles), con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (1-hidroximetil-ciclohex-3 -enilmetil) -pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (2.2 g, 92%).
Ejemplo 117d Obtención del compuesto intermedio [2 - ( (S) -2 , 2 -dimetil- [1, 3] dioxolan-4-il) -etil] -amida del ácido rae- (2R, 3S , 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (l-hidroximetil-ciclohex-3-enilmetil) -pirrolidina-2-carboxílico P.M. = 648.58 C33H37Cl2F2 304 Se agita a temperatura ambiente durante 18 h una mezcla de sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (1-hidroximetil-ciclohex-3 -enilmetil ) -pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 117c (1 g, 1.6 mmoles) , HATU (1.07 g, 2.8 mmoles) e iPr2NEt (1.37 mi, 7.8 mmoles) en CH2C12 (10 mi). Se diluye la mezcla con CH2C12 y se lava con agua y con salmuera. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con CH2C12. Se reúnen las fases orgánicas y se concentran. Se disuelve el residuo con tetrahidrofurano (5 mi) y se le añade una solución acuosa saturada de K2C03 (5 mi) . Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 30 min y se reparte entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica, se lava con agua, salmuera, se seca con MgS0 y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía flash (EtOAc) , obteniéndose la [2- ( (S) -2 , 2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4-il) -etil] -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (1-hidroximetil-ciclohex-3 -enilmetil ) -pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0.48 g, 47%) Ejemplo 117e Obtención de la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2R, 3S,4R,5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (l-hidroximetil-ciclohex-3-enilmetil) -pirrolidina-2 -carboxílico P.M. = 608.51 C30H33CI2F2N3O4 De manera similar al método descrito en los ejemplos 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h la [2- ( (S) -2 , 2-dimetil- [1 , 3] dioxolan-4-il) -etil] -amida del ácido rae- (2R,3S,4R,5S) -3- (3 -cloro-2-fluor-fenil ) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (l-hidroximetil-ciclohex-3-enilmetil) -pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 117d (0.2 g, 0.3 mmoles) , con una solución acuosa de HC1 (1 N, 1 mi , 1 mol) en tetrahidrofurano (9 mi), obteniéndose la ((S)-3,4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (1-hidroximetil-ciclohex-3 -enilmetil ) -pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0.14 g, 75%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C30H33CI2F2 3O4+ H [(M+H)+] = 608.1889, hallado = 608.1888.
Ejemplo 118a Obtención del compuesto intermedio [2 - ( (S) -2 , 2 -dimetil- [1, 3] dioxolan-4-il) -etil] -amida del ácido rae- (2R, 3S , 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (1-hidroximetil-ciclohexilmetil) --pirrolidina-2 -carboxílico P.M. = 650.60 C33H39Cl2F2 304 A una solución de la [2 - ( (S) -2 , 2 -dimetil- [1 , 3] dioxolan-4-il) -etil] -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (1-hidroximetil-ciclohex-3 -enilmetil) -pirrolidina-2 -carboxílico (0.28 g, 0.43 mmoles) , obtenida en el ejemplo 117d, en acetato de etilo (10 mi) se le añade el Pt02 (0.1 g) . Se agita vigorosamente la suspensión con una presión de H2 de 50 psi durante 1 h. Se filtra la mezcla a través de un lecho corto de Celite. Se concentra el líquido filtrado, obteniéndose la [2- ( (S) -2, 2-dimetil- [1, 3] dioxolan- - il ) -etil] -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- ( 1-hidroximetil-ciclohexilmetil) -pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0.27 g, 96%) Ejemplo 118b Obtención de la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (1-hidroximetil-ciclohexilmetil) -pirrolidina-2 -carboxílico P.M. = 610.51 C30H35CI2F2 3O4 De manera similar al método descrito en los ejemplos 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h la [2- ( (S) -2 , 2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4-il) -etil] -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (1-hidroximetil-ciclohexilmetil) -pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 118a (0.27 g, 0.4 mmoles) , con una solución acuosa de HCl (1 N, 1 mi, 1 mol) en tetrahidrofurano (9 mi), obteniéndose la ((S)-3,4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (1- hidroximetil-ciclohexilmetil) -pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0.23 g, 91%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C3oH35Cl2F2 304+ H [(M+H)+] = 610.2046, hallado = 610.2042.
Ejemplo 119a Obtención del compuesto intermedio [5- [2- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -etoxi] -3 , 3-dimetil-pent- (E) -ilidenoamino] -acetato de tert-butilo P.M. = 401.67 C2iH43N04Si Paso A A una solución de 3 , 3-dimetil-pentano-l , 5-diol (1.5 g, 11 mmoles) , obtenido en el ejemplo 116a, paso A, en dimetilformamida anhidra (15 mi) se le añade el NaH (al 60%, 0.68 g, 17 mmoles) . Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 15 min y después se le añade el (2-bromoetoxi) -tert-butildimetilsilano (3.3 g, 14 mmoles) . Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h. Se le añade agua. Se extrae la mezcla con acetato de etilo, dos veces. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con MgS04 y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc : hexanos = 1:3) , obteniéndose el 5- [2- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -etoxi] -3 , 3 -dimetil-pentan- l-ol en forma de aceite amarillo (0.3 g, 9%).
Paso B A una solución de cloruro de oxalilo (0.1 mi, 1 mmol) (Aldrich) en diclorometano (5 mi) se le añade por goteo a -78°C una solución de sulfóxido de dimetilo (0.16 ral, 2.2 mmoles) en diclorometano (1 mi) . Después de 5 min, se añade por goteo una solución de 5- [2- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -etoxi] -3, 3-dimetil-pentan-l-ol (0.3 g, 1 mmol) en diclorometano (1 mi). Se agita la mezcla reaccionante a -78°C durante 15 min. Se añade la trietilamina (0.5 mi, 3.6 mmoles) , se calienta lentamente la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se agita a temperatura ambiente durante 45 min. Se añade agua. Se separan las fases orgánicas y se extrae la fase acuosa con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con HCl del 10%, una solución saturada de NaHC03, salmuera, se secan con MgS04 y se concentran, obteniéndose el 5- [2- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -etoxi] -3 , 3 -dimetil-pentanal en forma de aceite amarillo (rendimiento = 0.27 g, 94%).
Paso C De manera similar al método descrito en el ejemplo la, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 18 h el éster de tert-butilo de la glicina (0.13 g, 1 mmol) con 5- [2- (tert-butil-dimetil -silaniloxi) -etoxi] -3 , 3 -dimetil-pentanal (0.27 g, 1 mmol) en CH2C12, obteniéndose el [5- [2 - (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -etoxi] -3 , 3-dimetil-pent- (E) -ilidenoamino] -acetato de tert-butilo en forma de aceite incoloro (0.4 g, 100%).
Ejemplo 119b Obtención del compuesto intermedio rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -5-{4- [2- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -etoxi] -2 , 2-dimetil-butil} -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluorrfenil) -4-ciano-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo P.M. = 711.80 C36H50CI2F2N2O4S 1 De manera similar al método descrito en el ejemplo 100b, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 18 h el [5- [2- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -etoxi] -3 , 3-dimetil-pent- (E) -ilidenoamino] -acetato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 119a (0.4 g, 1 mmol) con (Z) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -2- (4-cloro-2-fluor-fenil) -acrilonitrilo (0.3 g, 1 mmol), obtenido en el ejemplo 52a, AgF (0.2 g, 1.5 mmoles) y trietilamina (0.3 mi, 2.4 mmoles) en diclorometano (50 mi), después se hace reaccionar a 100°C durante 2 h con DBU (1 mi) en tert-butanol (2 mi), obteniéndose el rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -5-{4- [2- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -etoxi] -2 , 2-dimetil-butil} -3- ( 3 -cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo en forma de goma blanca (0.49 g, 60%).
Ejemplo 119c Obtención del compuesto intermedio sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- {2 , 2-dimetil-4- [2- (2,2,2-trifluor-acetoxi ) -etoxi] -butil} -pirrolidina-2-carboxxlico P.M. = 483.35 C23H22C12F2N203. C2HF302 A una solución del rae - ( 2R , 3S , 4R , 5S ) - 5 - { 4 - [ 2 - ( tert -butil-dimetil-silaniloxi) -etoxi] -2 , 2 - dimet i 1 -but i 1 } -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 - cloro- 2 - f luor- feni 1 ) -4 -ciano-pirrolidina-2 -carboxilato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 119b (0.49 g, 0.55 mmoles) en diclorometano (3 mi) se le añade a temperatura ambiente el ácido trif luoracét ico (3 mi) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 18 h. Se concentra la mezcla a presión reducida, obteniéndose la sal trifluoracetato del ácido rae - ( 2R , 3S , 4R , 5S ) - 3 - ( 3 -cloro- 2 - flúor- fenil ) -4- ( 4 - c loro- 2 - f luor- feni 1 ) -4-ciano-5 - { 2 , 2 -dimet il -4 - [2 - (2,2,2-trifluor-acetoxi) -etoxi] -but i 1 } -pirrol idina- 2 - carboxí 1 ico en forma de aceite amarillo (0.37 g, 97%) .
Ejemplo 119d Obtención de la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2R,3S,4R,5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- [4- (2-hidroxi-etoxi) -2 , 2-dimetil-butil] -pirrolidina-2-carboxílico P.M. = 628.54 C3oH37Cl2F2N305 De manera similar al método descrito en los ejemplos 117d y 117e, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rac- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2 -flúor- fenil ) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5-{2,2-dimetil-4- [2- (2, 2 , 2-trifluor-acetoxi) -etoxi] -butil} -pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 119c (0.37 g, 0.58 mmoles) , con 2- ( (S) -2 , 2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4-il) -etilamina (0.25 g, 1.7 mmoles), HATU (0.4 g, 1 mmol) e iPr2NEt (0.5 mi, 2.9 mmoles) en CH2C12, se trata con una solución acuosa saturada de K2C03 en tetrahidrofurano, después se hace reaccionar a temperatura ambiente con una solución acuosa de HC1 en tetrahidrofurano, obteniéndose la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- [4- (2-hidroxi-etoxi) -2 , 2 -dimetil -butil] -pirrolidina-2 -carboxílico en forma de sólido ligeramente amarillo (90 mg, 25%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C30H37CI2F2N3O5+ H [(M+H)+] = 628.2151, hallado = 628.2150.
Ejemplo 120a Obtención del compuesto intermedio [5-azido-3 , 3-dimetil-pent- (E) - ilidenoamino] -acetato de tert-butilo P.M. = 268.36 C13H24N4O2 Paso A A una solución de 5- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -3 , 3-dimetil-pentan-l-ol (1.1 g, 5 mmoles) , obtenido en el ejemplo 116a, paso B, y trietilamina (1.39 mi, 10 mmoles) en diclorometano (50 mi) se le añade a 0°C una solución de cloruro de metanosulfonilo (Aldrich) (0.46 mi, 6 mmoles) en diclorometano (10 mi) . Se agita la mezcla reaccionante a 0°C durante 1 h. Se le añade agua. Se separa la fase orgánica, se extrae la fase acuosa con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución acuosa diluida de HCl, una solución acuosa saturada de NaHC03, salmuera, se secan con MgS0 y se concentran, obteniéndose el metanosulfonato de 5- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -3 , 3 -dimetil-pentilo en forma de aceite amarillo (1.48 g, 99%).
Paso B A una solución de metanosulfonato de 5- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -3 , 3-dimetil-pentilo (1.48 g, 4.96 mmoles) en dimetilformamida anhidra (10 mi) se le añade el NaN3 (1.6 g, 25 mmoles) . Se calienta la mezcla reaccionante a 60 °C durante 18 h. Se enfría la mezcla y se le añade agua. Se extrae la mezcla con acetato de etilo, dos veces. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución acuosa saturada de NaHC03, salmuera, se secan con MgS04, obteniéndose el (5-azido-3, 3-dimetil-pentiloxi) -tert-butil-dimetil-silano en forma de aceite amarillo (0.8 g, 67%) .
Paso C A una solución de (5-azido-3 , 3-dimetil-pentiloxi) -tert-butil-dimetil-silano (0.8 g, 3 mmoles) en tetrahidrofurano (5 mi) se le añade una solución (1 M, Aldrich) de TBAF (4.9 mi, 4.9 mmoles) en tetrahidrofurano . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1 h. Se concentra la mezcla, se reparte el residuo entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica, se seca con MgS04 y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc : hexanos = 1:3), obteniéndose el 5-azido-3 , 3 -dimetil-pentan-l-ol en forma de aceite incoloro (0 g, 76%) Paso D A una solución de cloruro de oxalilo (0.24 mi, 2.7 mmoles) (Aldrich) en diclorometano (12 mi) se le añade por goteo a -78°C una solución de sulfóxido de dimetilo (0.38 mi, 5.5 mmoles) en diclorometano (1 mi) . Después de 5 min, se añade por goteo una solución de 5-azido-3 , 3-dimetil-pentan-l-ol (0.39 g, 2.5 mmoles) en diclorometano (1 mi). Se agita la mezcla reaccionante a -78°C durante 15 min. Se añade la trietilamina (1.2 mi, 9 mmoles), se calienta lentamente la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se agita a temperatura ambiente durante 45 min. Se añade agua. Se separan las fases orgánicas y se extrae la fase acuosa con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con HC1 del 10%, una solución saturada de NaHCC>3, salmuera, se secan con MgS0 y se concentran, obteniéndose el 5-azido-3,3-dimetil-pentanal en forma de aceite amarillo (rendimiento = 0.38 g, 99%) .
Paso C De manera similar al método descrito en el ejemplo la, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 18 h el éster de tert-butilo de la glicina (0.32 g, 2.45 mmoles) con 5 - az ido- 3 , 3 - dimet i 1 -pentanal (0.38 g, 2.45 mmoles) en CH2C12, obteniéndose el [ 5 - azido- 3 , 3 -dimet i 1 -pent -( E )- il idenoamino] - acetato de tert-butilo en forma de aceite amarillo (0.65 g, 100%) .
Ejemplo 120b Obtención del compuesto intermedio rae- (2R, 3S , 4 , 5S) -5- (4-azido-2, 2-dimetil-butil) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4-cloro-2 - fluor- fenil ) -4 -ciano-pirrolidina-2 -carboxilato tert-butilo P.M. = 578.49 C28H3iCl2F2N502 De manera similar al método descrito en el ejemplo 100b, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 18 h el [ 5 - azido- 3 , 3 -dimet i 1 -pent - ( E ) - i 1 idenoamino] -acetato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 120a (0.65 g, 2.45 inmoles) con ( Z ) - 3 - ( 3 - c loro - 2 - f luor-f eni 1 ) - 2 - ( 4 - cloro - 2 - f luor- feni 1 ) - acri loni t ri lo (0.76 g, 2.45 mmoles) , obtenido en el ejemplo 52a, AgF (0.47 g, 3.7 mmoles) y trietilamina (0.55 mi, 6 mmoles) en diclorometano (80 mi) , después se hace reaccionar a 100°C durante 2 h con DBU (3 mi) en tert-butanol (3 mi) , obteniéndose el rae - ( 2R, 3 S , 4R , 5S ) - 5 - ( 4 - az ido - 2 , 2 -dimetil-butil) -3- ( 3 - cloro - 2 - f luor- f eni 1 ) -4- (4-cloro-2-f luor - f eni 1 ) - 4 - c iano-pi rrol idina - 2 - carboxi lato de tert-butilo en forma de goma amarilla (0.5 g, 36%) .
Ejemplo 120c Obtención del compuesto intermedio sal trif luoracetato del ácido rae- (2R, 3S, R, 5S) -5- (4-azido-2, 2-dimetil-butil) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico P.M. = 522.39 C24H23C12F2N503.C2HF302 De manera similar al método descrito en el ejemplo 25a, se hace reaccionar a temperatura ambiente el rae- (2R, 3S,4R,5S) -5- (4-azido-2, 2-dimetil-butil) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 120b (0.5 g, 0.86 mmoles) con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3S,4R, 5S) -5- (4-azido-2, 2-dimetil-butil) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido amarillo (0.54 g, 96%) .
Ejemplo 12Od Obtención del compuesto intermedio [2- ( (S) -2,2-dimetil- tl, 3] dioxolan-4-il) -etil] -amida del ácido rae- (2R,3S,4R,5S) -5- (4-azido-2, 2-dimetil-butil) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico P.M. = 649.57 C3iH36Cl2F2N603 De manera similar al método descrito en los ejemplos 42c, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -5- (4-azido-2 , 2-dimetil-butil) -3- (3 -cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 120c (0.54 g, 0.85 mmoles) , con 2- ( (S) -2 , 2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4 - il ) -etilamina (0.37 g, 2.54 mmoles), HATU (0.58 g, 1.5 mmoles) e iPr2NEt (0.74 mi, 4.2 mmoles) en CH2C12, obteniéndose la [2 - ( (S) -2 , 2 -dimetil- [1, 3] dioxolan-4-il) -etil] -amida del ácido rae- (2R, 3S , 4R, 5S) -5- ( -azido-2 , 2-dimetil-butil) -3- (3 -cloro-2 -fluor-fenil) -4 - (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido ligeramente amarillo (0.5 g, 91%).
Ejemplo 120e Obtención de la ( (S) -3 , 4 -dihidroxi-butil ) -amida del ácido rae- (2R,3S,4R,5S)-5- (4 -azido-2 , 2-dimetil-butil) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico P.M. = 609.50 C28H32C12F2N603 De manera similar al método descrito en los ejemplos 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h la [2- ( (S) -2 , 2-dimetil- [1 , 3] dioxolan-4-il) -etil] -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -5- ( 4 -azido-2 , 2 -dimetil -butil ) -3- ( 3 -cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 120d (40 mg, 0.06 mmoles) , con una solución acuosa de HC1 (1 N, 3 mi , 3 moles) en tetrahidrofurano (7 mi), obteniéndose la ((S)-3,4-dihidroxi -butil) -amida del ácido rae- ( 2R, 3S , 4R, 5S ) - 5 - ( 4 -azido-2, 2-dimetil-butil) -3- (3 -cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco mate (29 mg, 79%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C28H32Cl2F2N603+ H [(M+H)+] = 609.1954, hallado = 609.1954.
Ejemplo 121a Obtención del compuesto intermedio [2- ( (S) -2, 2-dimet [1, 3] dioxolan-4-il) -etil] -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) 5- (4-amino-2 , 2-dimetil-butil) -3- (3 -cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 cloro-2 -flúor- fenil ) -4 -ciano-pirrolidina-2 -carboxílico P.M. = 623.58 C31H38C12F2N403 De manera similar al método descrito en los ejemplos 118a, se trata la [2- ( (S) -2 , 2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4-il) -etil] -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -5- (4-azido-2 , 2-dimetil-butil) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2 - fluor- fenil) -4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 120d (0.5 g, 0.77 mmoles) , con Pt02 y H2 en acetato de etilo, obteniéndose la [2 - ( (S) -2 , 2 -dimetil- [1 , 3] dioxolan-4-il) -etil] -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -5- (4-amino-2 , 2-dimetil-butil) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico en forma de goma negra (0.47 g, 98%) Ejemplo 121b Obtención de la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -5- (4-amino-2 , 2 -dimetil -butil ) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-pirrolidina-2 -carboxílico P.M. = 583.50 C28H34CI2F2 4O3 De manera similar al método descrito en los ejemplos 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h la [2- ( (S) -2 , 2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4-il) -etil] -amida del ácido rae- (2R,3S,4R,5S)-5- (4-amino-2, 2 -dimetil-butil) -3- (3 -cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4 -ciano-pirrolidina-2 -carboxílico, obtenida en el ejemplo 121a (50 mg, 0.08 mmoles), con una solución acuosa de HC1 (1 N, 3 mi, 3 moles) en tetrahidrofurano (7 mi), obteniéndose la ((S)-3,4- dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -5- (4-amino-2 , 2-dimetil-butil) -3- ( 3 -cloro- 2 - flúor- fenil ) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4 -ciano-pirrolidina-2 -carboxílico en forma de sólido blanco mate (29 mg, 62%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C28H34CI2F2 4O3+ H [(M+H)+] = 583.2049, hallado = 583.2047.
Ejemplo 122a Obtención del compuesto intermedio [2 - ( (S) -2 , 2 -dimetil- [1, 3] dioxolan-4-il) -etil] -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -5- (4 -acetilamino-2 , 2-dimetil-butil) -3- ( 3 -cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4 -ciano-pirrolidina-2 -carboxílico P.M. = 665.61 C33H4oCl2F2N404 A una solución de la [2 - ( (S) -2 , 2 -dimetil- [1 , 3 ] dioxolan-4-il) -etil] -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -5- (4-amino-2 , 2-dimetil-butil) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil ) -4 -ciano-pirrolidina-2 -carboxílico (60 mg, 0.096 mmoles) , obtenida en el ejemplo 121a, y trietilamina (0.033 mi, 0.24 mmoles) en tetrahidrofurano (3 mi) se le añade el cloruro de acetilo (0.08 mi, 0.11 mmoles) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 30 min y se le añade agua. Se reparte la mezcla entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica, se lava con agua, salmuera, se seca con MgS04 y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía (MeOH al 2% en EtOAc) , obteniéndose la [2- ( (S) -2 , 2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4 - il) -etil] -amida del ácido rac-(2R, 3S, 4R, 5S) -5- (4-acetilamino-2 , 2-dimetil-butil) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4 -ciano-pirrolidina- 2 -carboxílico en forma de goma blanca mate (60 mg, 94%) Ejemplo 122b Obtención de la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -5- (4 -acetilamino-2 , 2-dimetil-butil) - 3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-pirrolidina-2 -carboxílico P.M. = 625.54 C3oH36Cl2F2 404 De manera similar al método descrito en los ejemplos 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h la [2- ( (S) -2 , 2-dimetil- [1 , 3] dioxolan-4-il) -etil] -amida del ácido rae- (2R,3S,4R,5S)-5- (4 -acetilamino-2 , 2-dimetil-butil) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 122a (60 mg, 0.09 mmoles) , con una solución acuosa de HCl (1 N, 1 mi, 1 mol) en tetrahidrofurano (5 mi), obteniéndose la ((S)-3,4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2R, 3S , 4R, 5S) -5- (4-acetilamino-2 , 2-dimetil-butil) -3- (3 -cloro-2-fluor-fenil) -4-(4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (50 mg, 89%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C30H36CI2F2 4O4+ H [(M+H)+] = 625.2155, hallado = 625.2151.
Ejemplo 123 Obtención de la ( (S) -3 , 4 -dihidroxi -butil ) -amida del ácido rae- (2R,3S,4R,5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (4 -metanosulfonilamino-2 , 2-dimetil-butil) -pirrolidina-2-carboxílico P.M. = 661.59 C29H36Cl2F2 405S De manera similar al método descrito en los ejemplos 122a y 122b, se hace reaccionar la [2- ( (S) -2, 2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4-il) -etil] -amida del ácido rae- (2R, 3S , 4R, 5S) -5- (4-amino-2, 2-dimetil-butil) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico (60 mg, 0.096 mmoles) , obtenida en el ejemplo 121a, con trietilamina y cloruro de metanosulfonilo (13 mg, 0.11 mmoles) en diclorometano, después se hace reaccionar con una solución acuosa de HCl en tetrahidrofurano, obteniéndose la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano- 5- (4 -metanosulfonilamino-2 , 2-dimetil-butil) -pirrolidina-2 - carboxílico en forma de sólido blanco mate (57 mg, 90%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C29H36CI2F2 4O5S+ H [(M+H)+] = 661.1825, hallado = 661.1821.
Ejemplo 124 Obtención de la ( (S) -3 , 4 -dihidroxi-butil ) -amida del ácido rae- (2R,3S,4R,5S) -5- (4 -benzoilamino-2 , 2-dimetil-butil) - 3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano- pirrolidina-2 -carboxílico P.M. = 687.61 C35H38CI2F2N4O4 De manera similar al método descrito en los ejemplos 122a y 122b, se hace reaccionar la [2 - ( (S) -2 , 2 -dimetil- [1, 3] dioxolan-4-il) -etil] -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) - 5- (4-amino-2 , 2-dimetil-butil) -3- ( 3 -cloro-2 -flúor- fenil ) -4- (4- cloro-2-fluor-fenil) - -ciano-pirrolidina-2 -carboxílico (80 mg, 0.13 mmoles) , obtenida en el ejemplo 121a, con trietilamina y cloruro de benzoílo (22 mg, 0.16 mmoles) en tetrahidrofurano, después se hace reaccionar con una solución acuosa de HCl en tetrahidrofurano, obteniéndose la ((S)-3,4- dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -5- (4- benzoilamino-2 , 2-dimetil-butil) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco mate (57 mg, 90%) EM-HR (ES+) m/z calculado para el C35H38Cl2F2N404+ H [(M+H)+] = 687.2311, hallado = 687.2308 Ejemplo 125a Obtención del compuesto intermedio [3-metil-3- (5-metil-furan-2-il) -but- (E) -ilidenoamino] -acetato de tert-butilo P.M. = 279.38 Ci6H25 03 Paso A A una solución de malonato de dimetilo (6.5 g, 49 mmoles) , 2-acetil-5-metilfurano (6.1 g, 49 mmoles) y piridina (16 g, 200 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (300 mi) se le añade a 0°C una solución (1 M) de TiCl4 (100 mi, 100 mmoles) en diclorometano durante un período de 1 h. Una vez finalizada la adición, se calienta gradualmente la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se agita durante 18 h. Se añade agua para interrumpir la reacción. Se extrae la mezcla con éter de etilo. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc : hexanos = 1:10), obteniéndose el 2-[l- (5-metil-furan-2-il) -etilideno] -malonato de dimetilo en forma de aceite amarillo (3.7 g, 32%).
Paso B A una suspensión de Cul (7.61 g, 40 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (100 mi) se le añade a -50 °C el cloruro de metilmagnesio (3 M, 27 mi, 80 mmoles) durante un período de 15 min. Una vez finalizada la adición, se calienta gradualmente la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se agita durante 20 min. Se baja la temperatura de la mezcla a -50°C y se le añade una solución de 2- [1- (5-metil-furan-2-il) -etilideno] -malonato de dimetilo (3.7 g, 15.5 mmoles) en tetrahidrofurano (50 mi) . Se deja calentar lentamente la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se agita durante 3 h. Para interrumpir la reacción se añade una solución acuosa saturada de NH4C1. Se filtra la mezcla y se concentra el líquido filtrado para eliminar la mayor parte del tetrahidrofurano . Se extrae el residuo con acetato de etilo, dos veces. Se reúnen las fases orgánicas y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc : hexanos = 1:20, 1:10), obteniéndose el 2- [1-metil-l- (5-metil-furan-2-il) -etil] -malonato de dimetilo en forma de aceite incoloro (2.5 g, 63%) .
Paso C A una solución de 2- [1-metil-l- (5-metil-furan-2-il) -etil] -malonato de dimetilo (2.5 g, 9.8 mmoles) en DMSO (30 mi) se le añaden LiCl (1 g, 23.7 mmoles) y H20 (0.17 mi, 9.8 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a 170°C durante 3 h, después se vierte sobre agua-hielo y se extrae con acetato de etilo. Se separa la fase orgánica, se lava con agua, salmuera, se seca con MgS0 y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc : hexanos = 1:20, 1:20), obteniéndose el 3-metil-3- (5-metil-furan-2-il) -butirato de metilo en forma de aceite incoloro (1.5 g, 78%).
Paso D A una solución de 3-metil-3- (5-metil-furan-2-il) -butirato de metilo (1.5 g, 7.8 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (50 mi) se le añade a 0°C en atmósfera de nitrógeno una solución (1 M) de LiAlH4 (10 mi, 10 mmoles) en tetrahidrofurano . Se agita la mezcla reaccionante a 0°C durante 1 h, después se vierte sobre agua-hielo. Se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se separa la fase orgánica, se lava con agua, una solución acuosa de HCl, salmuera, se seca con MgS04 y se concentra, obteniéndose el 3-metil-3- (5-metil-furan-2-il) -butan-l-ol en forma de aceite amarillo (1.2 g, 77%) .
Paso E A una solución de cloruro de oxalilo (0.91 g, 7.1 mmoles) (Aldrich) en diclorometano (20 mi) se le añade por goteo a -78°C una solución de sulfóxido de dimetilo (1 mi, 14.3 mmoles) en diclorometano (5 mi) . Después de 5 min, se añade por goteo una solución de 3-metil-3- (5-metil-furan-2-il) -butan-l-ol (1.2 g, 7.1 mmoles) en diclorometano (5 mi).
Se agita la mezcla reaccionante a -78°C durante 15 min. Se añade la trietilamina (3.6 mi, 26 mmoles) , se calienta lentamente la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se agita a temperatura ambiente durante 45 min. Se añade agua. Se separan las fases orgánicas y se extrae la fase acuosa con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con HC1 del 10%, una solución saturada de NaHC03, salmuera, se secan con MgS04 y se concentran, obteniéndose el 3-metil-3- (5-metil-furan-2-il) -butiraldehído en forma de aceite amarillo (rendimiento = 1 g, 83%) .
Paso F De manera similar al método descrito en el ejemplo la, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 5 h el éster de tert-butilo de la glicina (0.79 g, 6 mmoles) con 3-metil-3- (5-metil-furan-2-il) -butiraldehído (1 g, 6 mmoles) en (_?2012, obteniéndose el [3-metil-3- (5-metil-furan-2-il) -but- (E) -ilidenoamino] -acetato de tert-butilo en forma de aceite incoloro (1.7 g, 100%) .
Ejemplo 125b Obtención del compuesto intermedio rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- [2-metil-2- (5-metil-furan-2-il) -propil] -pirrolidina-2 -carboxilato de tert-butilo p.M. = 589.52 C31H32CI2F2 2O3 De manera similar al método descrito en el ejemplo 100b se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 18 h el [ [3-metil-3- (5-metil-furan-2-il) -but- (E) - ilidenoamino] -acetato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 125a (1.7 g, 6 mmoles) , con (Z) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -2- (4-cloro-2-fluor-fenil) -acrilonitrilo (1.48 g, 4.8 mmoles), obtenido en el ejemplo 52a, AgF (0.9 g, 7 mmoles) y trietilamina (1.7 mi, 12 mmoles) en diclorometano (100 mi) , después se hace reaccionar a 100°C durante 2 h con DBU (5.7 mi) en tert-butanol (10 mi), obteniéndose el rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- [2-metil-2- (5-metil-furan-2-il) -propil] -pirrolidina-2 -carboxilato de tert-butilo en forma de sólido amarillo (1.3 g, 46%) .
Ejemplo 125c Obtención del compuesto intermedio sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dietil-butil) -pirrolidina-2 -carboxílico P.M. = 533.41 C27H24CI2F2 2O3. C2HF302 De manera similar al método descrito en el ejemplo 25a, se hace reaccionar a temperatura ambiente el rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2 -fluor- fenil ) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- [2-metil-2- (5-metil-furan-2-il) -propil] -pirrolidina-2 -carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 125b (1.3 g, 2.2 mmoles) , con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3S,4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- [2-metil-2- (5-metil-furan-2-il) -propil] -pirrolidina-2 -carboxílico en forma de sólido marrón (1.3 g, 92%) .
Ejemplo 125d Obtención de la ( (S) -3 , 4 -dihidroxi -butil ) -amida del ácido rae- (2R, 3S,4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- [2-metil-2- (5-metil-furan-2-il) -propil] -pirrolidina-2 -carboxílico P.M. = 620.52 C31H33Cl2F2 304 De manera similar al método descrito en los ejemplos 42c y 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- [2-metil-2- (5-metil-furan-2-il) -propil] -pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 125c (0.6 g, 0.93 mmoles), con 2- ( (S) -2 , 2-dimetil- [1 , 3] dioxolan-4-il) -etilamina (0.4 g, 2.8 mmoles) , HATU (0.6 g, 1.7 mmoles) e iPr2NEt (0.8 ml , 4.6 mmoles) en CH2C12, después se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h con una solución acuosa de HCl en tetrahidrofurano, obteniéndose la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- [2-metil-2- (5-metil-furan-2 - il ) -propil] -pirrolidina-2 -carboxílico en forma de sólido blanco (0.16 g, 29%).
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C31H33CI2F2N3O + H [(M+H)+] = 620.1889, hallado = 620.1889.
Ejemplo 126a Obtención del compuesto intermedio [4 - (4 -metoxi - fenil ) -3 , 3-dimetil-but- (E) -ilidenoamino] -acetato de metilo P.M. = 277.37 C16H23N03 Paso A En atmósfera de argón se calienta a 70 °C una mezcla de NaOH (2.8 g, 70 mmoles), yoduro de tetrabutilamonio (0.6 g, 1.6 mmoles) en benceno (8 ml) y H20 (2.8 ml) , formándose una mezcla homogénea. Se añade por goteo una mezcla del cloruro de 4 -metoxibencilo (Aldrich) (10 g, 64 mmoles) e isobutiraldehído (5.76 g, 80 mmoles) en benceno (22 ml) . Se calienta la mezcla reaccionante resultante a 70 °C durante 3 h. Se enfría la mezcla y se extrae con acetato de etilo. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc : hexanos = 1:30), obteniéndose el 2- (4-metoxi-fenil) -2-metil-propionaldehído en forma de aceite incoloro (4.1 g, 33%) .
Paso B A una mezcla de cloruro de metoximetil-trifenilfosfonio (14.6 g, 42 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (60 mi) se le añade por goteo a 0°C una solución (Aldrich, 1 ) de LiHMDS (42 mi, 42 mmoles) en tetrahidrofurano. Una vez finalizada la adición, se agita la mezcla reaccionante a 0°C durante 20 min. Entonces se añade una solución de 2- (4-metoxi-fenil) -2-metil-propionaldehído (4.1 g, 21 mmoles) en tetrahidrofurano (40 mi) . Se deja calentar lentamente la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se agita durante 1 h. Se añade agua para interrumpir la reacción. Se extrae la mezcla con acetato de etilo, dos veces. Se reúnen las fases orgánicas y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc:hexanos = 1:30, 1:20), formándose un aceite amarillo (3.5 g) . Se disuelve el aceite en una solución acuosa de HCl (2 N, 50 mi, 100 mmoles) y tetrahidrofurano (50 mi) . Se calienta la mezcla reaccionante a reflujo durante 1 h, después se enfría a temperatura ambiente y se concentra. Se reparte el residuo entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc:hexanos = 1:10, 1:5), obteniéndose el 3 - ( 4 -metoxi - f eni 1 ) - 3 -met i 1 -but i raldehí do en forma de aceite incoloro (2.1 g, 47%) .
Se han publicado transformaciones similares en US-6531494; se aplican los procedimientos descritos sin modificaciones.
Paso C De manera similar al método descrito en el ejemplo la, se hace reaccionar a tenperatura ambiente durante 5 h el clorhidrato del éster metílico de la glicina (1.25 g, 10 mmoles) con 3- ( 4 -metoxi -f eni 1) -3-metil-butiraldehído (2.1 g, 10 mmoles) y trietilamina (2.2 g, 20 mmoles) en CH2CI2, obteniéndose el [4- ( 4 -metoxi -fenil) -3,3-dimetil-but- (E) -ilidenoamino] -acetato de metilo en forma de aceite incoloro (2.7 g, 97%) .
Ejemplo 126b Obtención del compuesto intermedio rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-f luor-f enil) -4- (4 -cloro-2 - flúor- fenil ) -4-ciano-5- [3- (4 -metoxi -fenil) -2 , 2 -dimetil-propil] -pirrolidina-2-carboxilato de metilo P.M. = 587.50 C31H30CI2F2 2O3 De manera similar al método descrito en el ejemplo le, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h el [4- (4-metoxi-f enil) -3 , 3-dimetil-but- (E) -ilidenoamino] -acetato de metilo obtenido en el ejemplo 126a (2.7 g, 9.7 mmoles) con (Z) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -2- (4-cloro-2-fluor-fenil) -acrilonitrilo (3.1 g, 10 mmoles) , obtenido en el ejemplo 52a, AgF (1.27 g, 10 mmoles) y trietilamina (6 g, 60 mmoles) en diclorometano (100 mi), obteniéndose el rae- (2R, 3S , 4R, 5S) -3 -(3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- [3- (4-metoxi-fenil) -2 , 2-dimetil-propil] -pirrolidina-2-carboxilato de metilo en forma de sólido amarillo (4 g, 70%) .
Ejemplo 126c Obtención del compuesto intermedio ácido rac- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- ( 3 -cloro-2 -flúor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- [3- (4-metoxi-fenil) -2 , 2-dimetil-propil] -pi rolidina-2 -carboxí1ico P. . = 573.47 C3oH28Cl2F2N203 Al rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3 - (3 -cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- [3- (4-metoxi-fenil) -2,2-dimetil-propil] -pirrolidina-2-carboxilato de metilo obtenido en el ejemplo 126b (4 g, 6.8 mmoles) en tetrahidrof rano (60 mi) se le añade una solución acuosa (1 N) de NaOH (20 mi, 20 mmoles) y metanol (20 mi) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 3 h. Se ajusta el pH de la mezcla a -4-5 con una solución acuosa de HC1. Se concentra la mezcla. Se reparte el residuo entre acetato de etilo y agua.
Se separa la fase orgánica, se lava con agua, salmuera, se seca con MgS04 y se concentra, obteniéndose el ácido rac-(2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- [3- (4-metoxi-fenil) -2, 2 -dimetil-propil] -pirrolidina-2 -carboxílico en forma de sólido ligeramente amarillo (4 g, 100%) Ejemplo 126d Obtención de la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2R, 3S , 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloró2-fluor-fenil) -4-ciano-5- [3- (4-metoxi-fenil) -2 , 2-dimetil-propil] -pirrolidina-2 -carboxílico P.M. = 660.59 C3 H37CI2F2 3O4 De manera similar al método descrito en los ejemplos 42c y 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h el ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- [3- (4-metoxi-fenil) -2,2-dimetil-propil] -pirrolidina-2 -carboxílico obtenido en el ejemplo 126c (0.5 g, 0.87 mmoles) con 2- ( (S) -2, 2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4-il) -etilamina (0.25 g, 1.7 mmoles), HATU (0.6 g, 1.7 mmoles) e iPr2NEt (0.45 mi, 2.6 mmoles) en CH2C12, después se hace reaccionar con una solución acuosa de HCl en tetrahidrofurano a temperatura ambiente, obteniéndose la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- [3- (4-metoxi-fenil) -2 , 2 -dime il -propil] -pirrolidina-2 -carboxílico en forma de sólido blanco (0.16 g, 29%).
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C34H37CI2F2N3O4+ H [(M+H)+] = 660.2202, hallado = 660.2198.
Ejemplo 127a Obtención del compuesto intermedio [3- (1-bencil-l, 2 , 3 , 6-tetrahidro-piridin-4-il) -3-metil-but- (E) - ilidenoamino] -acetato de tert-butilo P.M. = 370.54 C23H34N202 Paso A A una solución (Aldrich, 1.8 ) de LDA (60 mi, 109 mmoles) en tetrahidrofurano se le añade por goteo a -50°C el isobutirato de etilo (Alfa) (12.2 mi, 91 mmoles) . Se agita la mezcla reaccionante -50 °C durante 1 h, después se le añade por goteo una solución de l-bencil-piperidin-4-ona (12 mi, 68 mmoles) en tetrahidrofurano (10 mi) . Se deja calentar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se agita durante 18 h. Para interrumpir la reacción se añade una solución acuosa saturada de NH4C1. Se extrae la mezcla con éter de etilo. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con éter de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, agua, se secan con MgS04 y se concentran, obteniéndose el 2- (l-bencil-4-hidroxi-piperidin-4-il) -2-metil-propionato de etilo en forma de aceite anaranjado (18.5 g, 89%) .
Paso B A una solución de 2 - ( 1-bencil-4 -hidroxi-piperidin-4 - il ) -2 -metil -propionato de etilo (18.5 g, 61 mmoles) en cloroformo (75 mi) se le añaden el cloruro de tionilo (8.9 mi, 120 mmoles) y dimetilformamida (0.17 mi) . Se calienta la mezcla reaccionante a 100 °C durante 18 h, después se enfría a temperatura ambiente y se concentra. Al residuo resultante se le añade una solución acuosa de NaOH (10 N) para ajustar el pH de la mezcla a valores básicos. Se extrae la mezcla con éter de etilo, dos veces. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con agua, salmuera, se secan con MgS04 y se concentran, obteniéndose el 2 - ( 1-bencil - 1 , 2 , 3 , 6 -tetrahidro-piridin-4-il) -2-metil-propionato de etilo en forma de aceite marrón (13 g, 75%) .
Paso C A una solución de 2 - ( 1-bencil - 1 , 2 , 3 , 6-tetrahidro-piridin-4 - il ) -2-metil-propionato de etilo (6 g, 21 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro 75 mi) se le añade a 0°C en atmósfera de nitrógeno una solución (1 M) de LiAlH4 (84 mi, 84 mmoles) en tetrahidrofurano . Se calienta la mezcla reaccionante a reflujo durante 3 h y se enfría a temperatura ambiente. Se le añaden agua y una solución acuosa de NaOH (2N) . Se filtra la mezcla para eliminar el precipitado y se concentra el líquido filtrado. Se añade agua y se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se separa la fase orgánica, se lava con agua, una solución acuosa de HC1, salmuera, se seca con MgS04 y se concentra, obteniéndose el 2-(l-bencil-1, 2, 3, 6-tetrahidro-piridin-4-il) -2-metil-propan-l-ol en forma de aceite marrón (4.73 g, 77%).
Paso D A una solución de cloruro de oxalilo (2.46 mi, 28 mmoles) (Aldrich) en diclorometano (150 mi) se le añade por goteo a -78 °C una solución de sulfóxido de dimetilo (4 mi, 56 mmoles) en diclorometano (25 mi) . Después de 5 min se añade por goteo una solución de 2- (1-bencil-l , 2 , 3 , 6 -tetrahidro-piridin-4 - il ) -2-metil-propan-l-ol (6.3 g, 25.6 mmoles) en diclorometano (25 mi) . Se agita la mezcla reaccionante a -78°C durante 15 min. Se añade la trietilamina (12,8 mi, 92 mmoles) , se calienta lentamente la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se agita a temperatura ambiente durante 45 min. Se añade agua. Se separan las fases orgánicas y se extrae la fase acuosa con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con HCl del 10%, una solución saturada de NaHC03, salmuera, se secan con MgS04 y se concentran, obteniéndose el 2 - ( 1-bencil- 1 , 2 , 3 , 6-tetrahidro-piridin-4-il) -2-metil-propionaldehído en forma de aceite marrón (rendimiento = 5.6 g, 89%) .
Paso E A una mezcla de cloruro de metoximetil -trifenilfosfonio (12.6 g, 37 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (50 mi) se le añade por goteo a 0°C una solución (Aldrich, 1 M) de LiHMDS (46 mi, 46 mmoles) en tetrahidrofurano . Una vez finalizada la adición, se agita la mezcla reaccionante a 0°C durante 20 min. Se añade una solución de 2- (1-bencil-l , 2 , 3 , 6 -tetrahidro-piridin- -il) -2-metil-propionaldehído (5.6 g, 23 mmoles) en tetrahidrofurano (40 mi) . Se agita la mezcla reaccionante a 0°C durante 2 h. Se añade agua para interrumpir la reacción. Se extrae la mezcla con acetato de etilo, dos veces. Se reúnen las fases orgánicas y se concentran. Se disuelve el residuo en una solución acuosa de HC1 (2 N, 50 mi, 100 mmoles) y tetrahidrofurano (50 mi) . Se calienta la mezcla reaccionante a reflujo durante 30 min, después se enfría a temperatura ambiente y se concentra. Se reparte el residuo entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc rhexanos = 1:3), obteniéndose el 3- (1-bencil-l, 2 , 3, 6-tetrahidro-piridin-4-il) -3 -metil -butiraldehído en forma de aceite amarillo (1.65 g, 28%).
Paso F De manera similar al método descrito en el ejemplo la, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 5 h el éster de tert-butilo de la glicina (0.84 g, 6.4 mmoles) con 3 - (1-bencil-l , 2,3, 6-tetrahidro-piridin-4-il) -3-metil-butiraldehído (1.65 g, 6.4 mmoles) en CH2C12, obteniéndose el [3- (1-bencil-l , 2,3, 6-tetrahidro-piridin-4 -il) -3-metil-but- (E) -ilidenoamino] -acetato de tert-butilo en forma de aceite amarillo (2.4 g, 100%).
Ejemplo 127b Obtención del compuesto intermedio rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -5- [2- (1-bencil-l, 2,3, 6-tetrahidro-piridin-4-il) -2-metil-propil] -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo P.M. = 680.67 C38H4iCl2F2 303 De manera similar al método descrito en el ejemplo 100b, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 18 h el [3- (1-bencil-l, 2,3, 6-tetrahidropiridin-4-il) -3 -metil-but- (E) -ilidenoamino] -acetato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 127a (2.4 g, 6.4 mmoles), con (Z) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -2- (4-cloro-2-fluor-fenil) -acrilonitrilo (1.8 g, 6.4 mmoles), obtenido en el ejemplo 52a, AgF (1.3 g, 10 mmoles) y trietilamina (2 mi, 14.5 mmoles) en diclorometano (100 mi), después se hace reaccionar a 100°C durante 2 h con DBU (7 mi) en tert-butanol (30 mi), obteniéndose el rae- (2R, 3S , 4R, 5S) -5-[2 - (1-bencil-l , 2,3, 6-tetrahidro-piridin-4 -il) -2-metil-propil] -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo en forma de sólido ligeramente amarillo (3.2 g, 81%).
Ejemplo 127c Obtención del compuesto intermedio sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -5- [2- (1-bencil-l, 2 , 3 , 6-tetrahidropiridin-4-il) -2-metil-propil] -3- (3 -cloro-2 -fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4 -ciano-pirrolidina-2 -carboxílico P.M. = 626.58 C34H35CI2F2 3O3.C2HF3O2 De manera similar al método descrito en el ejemplo 25a, se hace reaccionar a temperatura ambiente el rac- (2R,3S,4R,5S) -5- [2- (1-bencil-l, 2,3, 6 -tetrahidro-piridin-4 -il) -2-metil-propil] -3- ( 3 -cloro-2 -flúor- fenil ) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-pirrolidina-2 -carboxilato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 127b (1.5 g, 2.2 mmoles) con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -5- [2- (1-bencil-1,2,3, 6-tetrahidro-piridin-4 - il ) -2-metil-propil] -3- (3 -cloro-2 -flúor- fenil ) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4 -ciano-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido amarillo (1.6 g, 98%) .
Ejemplo 127d Obtención del compuesto intermedio [2 - ( (S) -2 , 2 -dimetil-[1, 3] dioxolan-4-il) -etil] -amida del ácido rae- (2R, 3S , 4R, 5S) -5- [2- (1-bencil-l, 2,3, 6-tetrahidro-piridin-4-il) -2 -metil -propil] -3- (3-cloro-2-f luor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4 -ciano-pirrolidina-2 -carboxílico P.M. = 751.75 C41H46Cl2F2 403 De manera similar al método descrito en los ejemplos 42c, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -5- [2- (1-bencil-1, 2,3, 6-tetrahidro-piridin-4-il) -2-metil-propil] -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-pirrolidina-2 -carboxílico, obtenida en el ejemplo 127c (1.6 g, 2.2 mmoles) , con 2- ( (S) -2 , 2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4 - il ) -etilamina (0.94 g, 6.5 mmoles), HATU (2.5 g, 6.5 mmoles) e iPr2NEt (2.3 mi, 13 mmoles) en CH2C12, obteniéndose la [2- ( (S) -2, 2-dimetil- [1,3] dioxolan-4 - il) -etil] -amida del ácido rae- (2R,3S,4R,5S) -5- [2- (1-bencil-l , 2,3, 6-tetrahidro-piridin-4-il) -2-metil-propil] -3- ( 3 -cloro-2 -fluor- fenil ) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico en forma de goma ligeramente amarilla (1 g, 83%) .
Ejemplo 127e Obtención de la ( (S) -3 , 4 -dihidroxi-butil ) -amida del ácido rae- (2R, 3S , 4R, 5S) -5- [2- ( 1-bencil- 1 , 2 , 3 , 6 -tetrahidro-piridin-4-il) -2-metil-propil] -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico P.M. = 711.68 C38H42Cl2F2 403 De manera similar al método descrito en los ejemplos 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h la [2- ( (S) -2 , 2-dimetil- [1 , 3] dioxolan-4-il) -etil] -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -5- [2- (1-bencil-l, 2,3, 6 -tetrahidro-piridin-4-il) -2-metil-propil] -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4 -ciano-pirrolidina-2 -carboxílico, obtenida en el ejemplo 127d (1 g, 1.3 mmoles) , con una solución acuosa de HCl (1 N, 5 mi, 5 moles) en tetrahidrofurano (5 mi), obteniéndose la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2R, 3S,4R,5S)-5-[2- (1-bencil-l, 2 , 3 , 6-tetrahidro-piridin-4-il) -2-metil-propil] -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4 -ciano-pirrolidina-2 -carboxílico en forma de sólido blanco (0.3 g, 32%).
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C38H42Cl2F2 403+ H [(M+H)+]: 711.2675, hallado = 711.2675.
Ejemplo 128 Obtención de la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -5- [2- ( 1-bencil-piperidin-4 - il ) -2-metil-propil] -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico P.M. = 713.69 C38H44Cl2F2N403 De manera similar al método descrito en los ejemplos 118a, se trata la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -5- [2- (1-bencil-l, 2,3, 6 -tetrahidro-piridin-4-il) -2-metil-propil] -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 127e (60 mg, 0.08 mmoles) , con Pt02 y H2 en acetato de etilo, obteniéndose la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -5- [2- (1-bencil -piperidin-4 -il) -2-metil-propil] -3- (3 -cloro-2 -flúor-fenil ) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil ) -4 -ciano-pirrolidina-2 -carboxílico en forma de sólido blanco mate (15 mg, 25%) EM-HR (ES+) m/z calculado para el C38H44CI2F2 O3+ H [(M+H)+]: 713.2832, hallado = 713.2837.
Ejemplo 129a Obtención del compuesto intermedio [3- (3 , 6 -dihidro-2H- piran-4-il) -3-metil-but- (E) - ilidenoaraino] -acetato butilo P.M. = 281.40 Ci6H27N03 Paso A A una solución de LDA (Aldrich, 2 M en hexano) (78 mi, 160 mmoles) en tetrahidrofurano (100 mi) se le añade por goteo a -50°C una solución de isobutirato de etilo (Alfa) (17 mi, 127 mmoles) en tetrahidrofurano (20 mi) . Se agita la mezcla reaccionante -50 °C durante 1 h, después se le añade por goteo una solución de tetrahidro-piran-4 -ona (Aldrich) (9.8 g, 98 mmoles) en tetrahidrofurano (10 mi) . Se deja calentar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se agita durante 18 h. Se añade una solución acuosa saturada de NH4C1 para interrumpir la reacción. Se extrae la mezcla con éter de etilo. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con éter de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, agua, se secan con MgS04 y se concentran, obteniéndose el 2- (4-hidroxi-tetrahidro-piran-4-il) -2-metil-propionato de etilo en forma de aceite amarillo (19.5 g, 92%) .
Paso B A una solución de 2- (4-hidroxi-tetrahidro-piran-4-il) -2-metil-propionato de etilo (19.5 g, 90 mmoles) en cloroformo (100 mi) se le añaden el cloruro de tionilo (13.3 mi, 180 mmoles) y dimetilformamida (0.28 mi). Se calienta la mezcla reaccionante a 100 °C durante 18 h, después se enfría a temperatura ambiente y se concentra. Al residuo resultante se le añade una solución acuosa de NaOH (10 N) para ajustar el pH de la mezcla a valores básicos. Se extrae la mezcla con acetato de etilo, dos veces. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con agua, salmuera, se secan con MgS04 y se concentran, obteniéndose el 2- (3 , 6 -dihidro-2H-piran- - il ) -2 -metil -propionato de etilo en forma de aceite marrón (17.6 g, 99%) · Paso C A una solución del 2 - (3 , 6 -dihidro-2H-piran-4 -il ) -2 -metil-propionato de etilo (6 g, 30 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (75 mi) se le añade a 0°C en atmósfera de nitrógeno una solución (1 M) de LiAlH4 (100 mi, 100 mmoles) en tetrahidrofurano . Se calienta la mezcla reaccionante a reflujo durante 3 h, después se enfría a temperatura ambiente. Se añaden agua y una solución acuosa de NaOH (2N) . Se filtra la mezcla para separar el precipitado y se concentra el líquido filtrado. Se añade agua y se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se separa la fase orgánica, se lava con agua, una solución acuosa de HC1 , salmuera, se seca con MgS04 y se concentra, obteniéndose el 2- (3,6- dihidro-2H-piran-4-il) -2-metil-propan-l-ol en forma de aceite marrón (4.63 g, 98%).
Paso D A una solución de cloruro de oxalilo (2.84 mi, 33 mmoles) (Aldrich) en diclorometano (150 mi) se le añade por goteo a -78°C una solución de sulfóxido de dimetilo (4.6 mi, 65 mmoles) en diclorometano (25 mi) . Después de 5 min, se añade por goteo una solución de 2- (3 , 6-dihidro-2H-piran-4-il) -2-metil-propan-l-ol (4.6 g, 29 mmoles) en diclorometano (25 mi) . Se agita la mezcla reaccionante a -78°C durante 15 min. Se añade trietilamina (14.8 mi, 110 mmoles), se calienta lentamente la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se agita a temperatura ambiente durante 45 min. Se añade agua. Se separan las fases orgánicas y se extrae la fase acuosa con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con HCl del 10%, una solución saturada de NaHC03, salmuera, se secan con MgS0 y se concentran, obteniéndose el 2- (3,6-dihidro-2H-piran-4 - il ) -2-metil-propionaldehído en forma de aceite marrón (rendimiento = = 5.6 g, 89%) .
Paso E A una mezcla de cloruro de metoximetil -trifenilfosfonio (31.3 g, 91 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (150 mi) se le añade por goteo a 0°C una solución (Aldrich, 1 M) de LiHMDS (110 mi, 110 mmoles) en tetrahidrofurano . Una vez finalizada la adición, se agita la mezcla reaccionante a 0°C durante 20 min. Se añade una solución de 2- (3 , 6 -dihidro-2H-piran-4-il) -2-metil-propionaldehído (4.4 g, 28.5 mmoles) en tetrahidrofurano (40 mi) . Se agita la mezcla reaccionante a 0°C durante 1 h. Se añade agua para interrumpir la reacción. Se extrae la mezcla con acetato de etilo, dos veces. Se reúnen las fases orgánicas y se concentran. Se disuelve el residuo en una solución acuosa de HCl (2 N, 50 mi, 100 mmoles) y tetrahidrofurano (50 mi) . Se calienta la mezcla reaccionante a reflujo durante 30 min, después se enfría a temperatura ambiente y se concentra. Se reparte el residuo entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc : hexanos = 1:3), obteniéndose el 3 - ( 3 , 6 -dihidro-2H-piran-4-il) -3-metil-butiraldehído en forma de aceite marrón (2.61 g, 54%) .
Paso F De manera similar al método descrito en el ejemplo la, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 5 h el éster de tert-butilo de la glicina (2 g, 15.5 mmoles) con 3- (3, 6-dihidro-2H-piran-4-il) -3-metil-butiraldehído (2.6 g, 15.5 mmoles) en CH2C12, obteniéndose el [3- (3 , 6 -dihidro-2H-piran-4-il) -3-metil-but- (E) - ilidenoamino] -acetato de tert-butilo en forma de aceite amarillo (4.3 g, 100%).
Ejemplo 129b Obtención del compuesto intermedio rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3-(3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-[2 - (3 , 6 -dihidro-2H-piran-4 - il ) -2 -metil-propil] -pirrolidina carboxilato de tert-butilo P.M. = 591.53 C3iH34Cl2F2 203 De manera similar al método descrito en el ejemplo 100b, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 18 h el [3-(3 , 6-dihidro-2H-piran-4-il) -3-metil-but- (E) - ilidenoamino] -acetato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 129a (4.3 g, 15.5 mmoles) con (Z) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -2- (4-cloro-2-fluor-fenil) -acrilonitrilo (3.8 g, 12.4 mmoles), obtenido en el ejemplo 52a, AgF (2.4 g, 19 mmoles) y trietilamina (4.3 mi, 31 mmoles) en diclorometano (100 mi), después se hace reaccionar a 100°C durante 2 h con DBU (19 mi) en tert-butanol (18 mi), obteniéndose el rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- [2- (3, 6-dihidro-2H-piran-4-il) -2 -metil-propil] -pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo en forma de goma amarilla (5.5 g, 75%) .
Ejemplo 129c Obtención del compuesto intermedio sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- [2- (3 , 6-dihidro-2H-piran-4- il) -2-metil-propil] -pirrolidina-2-carboxílico P.M. = 535.42 C27H26CI2F2 3O3.C2HF3O2 De manera similar al método descrito en el ejemplo 25a, se hace reaccionar a temperatura ambiente el rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- [2- (3,6-dihidro-2H-piran-4-il) -2-metil-propil] -pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 129b (5.5 g, 9.29 inmoles) , con ácido trifluoracético en diclorcmetano, obteniéndose la sal trif luoracetato del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-f luor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- [2- (3/6-dihidro-2H-piran-4-il) -2-metil-propil] -pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido oscuro (6 g, 99%) .
Ejemplo 129d Obtención del compuesto intermedio [2- ( (S) -2 , 2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4-il) -etil] -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-f luor-fenil) -4- (4-cloro-2-f luor-fenil) -4-ciano-5- [2- (3, 6-dihidro-2H-piran-4-il) -2-metil-propil] -pirrolidina-2-carboxílico ?. . = 662.61 C34H39Cl2F2N304 De manera similar al método descrito en los ejemplos 42c, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3- ( 3 - cloro- 2 - fluor- feni 1 ) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4 -ciano- 5 - [2 - ( 3 , 6 - dihidro-2H-piran- - i 1 ) -2 -met i 1 -propi 1 ] -pi rol idina - 2 - carboxí 1 ico , obtenida en el ejemplo 129c (0.8 g, 1.2 mmoles), con 2-((S)-2,2-dimet i 1 - [1 , 3 ] dioxolan- 4 - il ) -et ilamina (0.36 g, 2.5 mmoles), HATU (0.84 g, 2.2 mmoles) e iPr2NEt (0.64 mi, 3.7 mmoles) en CH2C12, obteniéndose la [2-((S)-2,2-dimet il - [1 , 3 ] dioxolan- 4 - il )- etil ]- amida del ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-5-[2- ( 1-bencil-l , 2,3, 6 - tetrahidro -piridin-4-il) - 2 -met i 1 -propi 1 ] -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- ( 4 - cloro- 2 - f luor- feni 1 ) -4 -ciano-pirrolidina-2 -carboxílico en forma de goma blanca mate (0.6 g, 74%) .
Ejemplo 129e Obtención de la ( (S) -3 , 4 -dihidroxi -butil ) -amida del ácido rae- (2R, 3S,4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4 -ciano- 5- [2- (3 , 6-dihidro-2H-piran-4-il) -2-metil-propil] -pirrolidina-2 -carboxílico ?.?. = 622.54 C3iH35Cl2F2N304 De manera similar al método descrito en los ejemplos 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h la [2- ( (S) -2 , 2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4-il) -etil] -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- [2- (3 , 6-dihidro-2H-piran-4-il) -2-metil-propil] -pirrolidina-2 -carboxílico, obtenida en el ejemplo 129d (0.6 g, 0.9 mmoles) , con una solución acuosa de HCl (1 N, 3 mi, 3 moles) en tetrahidrofurano (7 mi), obteniéndose la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- [2- (3 , 6-dihidro-2H-piran-4-il) -2-metil-propil] -pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0.52 g, 93%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C3iH35Cl2F2 304+ H [(M+H)+] = 622.2046, hallado = 622.2046.
Ejemplo 130 Obtención de la ( (S) -3, 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2R,3S,4R,5S) -3- (3 -cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- [2-metil-2- (tetrahidro-piran-4-il) -propil] -pirrolidina-2 -carboxílico ?.?. = 624.55 C3iH37Cl2F2 304 De manera similar al método descrito en los ejemplos 118a, se trata la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- [2- (3 , 6-dihidro-2H-piran-4-il) -2-metil-propil] -pirrolidina-2 -carboxílico, obtenida en el ejemplo 127e (0.28 g, 0.45 mmoles) , con Pt02 y H2 en acetato de etilo, obteniéndose la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2R,3S,4R,5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- [2-metil-2- (tetrahidro-piran-4-il) -propil] -pirrolidina-2 -carboxílico en forma de sólido blanco mate (0.15 g, 54%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C31H37Cl2F2N304+ H [(M+H)+] = 624.2202, hallado = 624.2207.
Ejemplo 131a Obtención del compuesto intermedio 2- ( (S) -2 , 2 , 5 , 5-tetrametil- [1,3] dioxolan-4 - il ) -etilamina P.M. = 173.26 C9Hi9N02 Paso A A una suspensión de ácido L-(-)-málico (Aldrich) (10.3 g, 77 mmoles) en 2 , 2 -dimetoxipropano (20 mi) se le añade el ácido p-toluenosulfónico monohidratado (0.4 g) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 30 min. Se reparte la mezcla entre agua y diclorometano . Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua, salmuera, se secan con gS04 y se concentran, obteniéndose el ácido ( (S) -2 , 2-dimetil-5-oxo- [1, 3] dioxolan- - il ) -acético en forma de sólido blanco (10.1 g, 75%).
Paso B A una solución del ácido ( (S) -2 , 2 -dimetil -5 -oxo- [1, 3] dioxolan-4-il) -acético (10.1 g, 58 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (20 mi) se le añade a 0°C una solución de BH3.THF (1 M, 70 mi, 70 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 2 h. Se añade una solución acuosa de HC1 y se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se separa la fase orgánica, se lava con una solución acuosa saturada de NaHC03, salmuera, se seca con MgS04 y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc) , obteniéndose la, (S) -5- (2-hidroxi-etil) -2, 2-dimetil- [1, 3] dioxolan- -ona en forma de aceite incoloro (6.8 g, 72%).
Paso C A una mezcla de (S) -5- (2 -hidroxi -etil ) -2 , 2 -dimetil- [1, 3] dioxolan-4 -ona (6.8 g, 42 mmoles) e imidazol (7.5 g, 107 mmoles) en dimetilformamida (40 mi) se le añade el tert-butildimetilclorosilano (7 g, 45 mmoles) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 18 h. Se añade agua. Se separa la fase orgánica, se extrae la fase acuosa con acetato de etilo, dos veces. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con MgS04 y se concentran, obteniéndose la (S) -5- [2- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -etil] -2 , 2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4 -ona en forma de aceite incoloro (8.6 g, 74%).
Paso D A una solución de (S) -5- [2- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -etil] -2 , 2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4 -ona (8.5 g, 31 mmoles) en éter de dietilo (200 mi) se le añade por goteo a 0°C una solución (1.6 M) de metil-litio (50 mi, 78 mmoles) en éter de dietilo. Se agita la mezcla reaccionante a 0°C durante 30 min. Se vierte la mezcla sobre una solución acuosa saturada de NH4C1. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con MgS04 y se concentran, obteniéndose el (S) -5- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -2 -metil-pentano-2 , 3 -diol en forma de aceite amarillo (rendimiento = = 6.8 g, 88%) .
Paso E A una suspensión de (S) -5- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -2-metil-pentano-2 , 3-diol (6.8 g, 27 mmoles) en 2 , 2-dimetoxipropano (35 mi) se le añade el ácido p-toluenosulfónico monohidratado (0.2 g) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 30 min. Se reparte la mezcla entre agua y diclorometano . Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua, salmuera, se secan con MgS04 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatogra ía (EtOAc : hexanos = 1:20), obteniéndose el tert-butil-dimetil- [2- ( (S) -2, 2, 5, 5-tetrametil- [1 , 3 ] dioxolan-4-il) -etoxi] -silano en forma de aceite amarillo (4.56 g, 58%) .
Paso F A una solución de tert-butil-dimetil- [2- ( (S) -2 , 2 , 5 , 5-tetrametil- [1, 3] dioxolan-4 - il ) -etoxi] -silano (4.56 g, 15.8 mmoles) en tetrahidrofurano (20 mi) se le añade a 0°C una solución de fluoruro de tetrabutilamonio (1 M, 20 mi, 20 mmoles) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1 h. Se añade agua y se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se separa la fase orgánica, se lava con una solución acuosa saturada de NaHC03 , salmuera, se seca con MgS04 y se concentra, obteniéndose el 2- ((S) -2,2,5,5-tetrametil- [1 , 3] dioxolan-4 - il ) -etanol en forma de aceite amarillo (2.7 g, 100%).
Paso G A una solución de 2 - ( (S) -2 , 2 , 5 , 5-tetrametil- [1, 3] dioxolan-4-il) -etanol (2.7 g, 15,8 moles) y trietilamina (4.6 g, 45 mmoles) en diclorometano (100 mi) se le añade por goteo a 0°C el cloruro de metanosulfonilo (2.7 g, 24 mmoles).
Se agita la mezcla reaccionante a 0°C durante 1.5 h y se le añade agua. Se separa la fase orgánica, se lava con agua, salmuera, se seca con MgS04 y se concentra, obteniéndose el metanosulfonato de 2- ( (S) -2, 2, 5, 5-tetrametil- [1,3] dioxolan-4-il) -etilo en forma de aceite amarillo (2.5 g, 62%).
Paso H A una solución de metanosulfonato de 2 - ( (S) -2 , 2 , 5 , 5-tetrametil- [1 , 3] dioxolan-4 - il) -etilo (2.5 g, 9.9 mmoles) en N, N-dimetilformamida (50 mi) se le añade NaN3 (6 g, 70 mmoles) . Se calienta la mezcla reaccionante a 95 °C durante 4 h. Se reparte la mezcla entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica, se lava con agua, salmuera, varias veces, se seca con MgS04 y se concentra, obteniéndose el (S) -5 - ( 2 -azido-etil) -2 , 2 , 4 , 4 -tetrametil- [1 , 3 ] dioxolano en forma de aceite amarillo (1.6 g, 80%) .
Paso I En un matraz Parr se agita vigorosamente con una presión de H2 de 50 psi durante 18 h una suspensión de (S) -5- (2-azido-etil) -2,2,4, 4 -tetrametil - [1,3] dioxolano (1.6 g, 8 mmoles) y Pt02 (0.32 g) en acetato de etilo (15 mi) . Se filtra la mezcla a través de un lecho corto de Celite. Se concentra el líquido filtrado, obteniéndose la 2 - ( ( S ) - 2 , 2 , 5 , 5 - tetrameti 1 - [ 1 , 3 ] dioxolan-4 -il ) -etilamina en forma de aceite incoloro (1.3 g, 94%) .
Ejemplo 131b Obtención de la ( (S) -3 , 4 -dihidroxi -4 -metil-pentil ) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (3 -hidroxi-2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico 598.51 C29H35C12F2N304 De manera similar al método descrito en los ejemplos 42c y 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (3-hidroxi-2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 105c (0.82 g, 1.37 mmoles) , con 2- ( (S) -2,2,5, 5-tetrametil- [1, 3] dioxolan-4 - il ) -etilamina obtenido en el ejemplo 131a (0.5 g, 2.88 mmoles), HATU (0.94 g, 2.5 mmoles) e iPr2NEt (1.2 mi, 6.9 mmoles) en CH2C12, después se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h con una solución acuosa de HC1 en tetrahidrofurano, obteniéndose la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-4-metil-pentil) -amida del ácido rae- (2R,3S,4R,5S) -3- (3 -cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (3 -hidroxi-2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico en forma de sólido blanco (0.53 g, EM-HR (ES+) m/z calculado para el C29H35Cl2F2N304+ H [(M+H)+] = 598.2046, hallado = 598.2047.
Ejemplo 131c Obtención de la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-4-metil-pentil) -amida del ácido (2R, 3S, R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (3-hidroxi-2 , 2 -dimetil -propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico P.M. = 598.51 C29H35C12F2 304 Se separa la ( (S) -3,4-dihidroxi-4-metil-pentil) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (3-hidroxi-2 , 2 -dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico (0.47 g) por cromatografía SFC quiral, obteniéndose la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-4-metil-pentil) -amida del ácido (2R, 3S , 4R, 5S) -3 - (3 -cloro-2 -fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (3-hidroxi-2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico quiral en forma de sólido blanco (0.18 g, 38%) y la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-4-metil-pentil) -amida del ácido (2S , 3R, 4S, 5R) -3 - (3 -cloro-2 -fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (3-hidroxi-2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico quiral en forma de sólido blanco (0.18 g, 38%).
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C29H35CI2F2 3O4+ H [(M+H)+] = 598.2046, hallado = 598.2045 Ejemplo 132a Obtención de la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-4-metil-pentil) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxí1ico P.M. = 582.52 C29H35CI2F2N3O3 De manera similar al método descrito en los ejemplos 42c, 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil-propil ) -pirrol dina-2 -carboxílico, obtenida en el ejemplo 52c (0.67 g, 1.15 mmoles) , con 2 - ( (S) -2 , 2 , 5 , 5-tetrametil- [1, 3] dioxolan-4 - il ) -etilamina, obtenida en el ejemplo 131a (0.4 g, 2.3 mmoles), HATU (0.79 g, 2.1 mmoles) e iPr2NEt (1 mi, 5.8 mmoles) en CH2C12, después se hace reaccionar a temperatura ambiente con una solución acuosa de HCl en tetrahidrofurano, obteniéndose la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-4-metil-pentil) -amida del ácido rae- ( 2R, 3S, 4R, 5S) -3 - ( 3 -cloro-2 -fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2,2- dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0.29 g, 43%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C29H35Cl2F2 303+ H [(M+H)+] = 582.2097, hallado = 582.2098.
Ejemplo 132b Obtención de la ( (S) -3, 4-dihidroxi-4-metil-pentil) -amida del ácido (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil-prop l) -pirrolidina-2 -carboxílico P.M. = 582.52 C29H35C12F2 303 Se separa la ( (S) -3 , 4 -dihidroxi -4 -metil -pentil ) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico (0.25 g) por cromatografía SFC quiral, obteniéndose la ( (S) -3 , 4 -dihidroxi-4 -metil -pentil ) -amida del ácido (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico quiral en forma de sólido blanco (103 mg, 41%) y la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-4-metil-pentil) -amida del ácido (2S, 3R, 4S, 5R) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2 -flúor- fenil ) -4 -ciano-5- (2,2 -dimetil-propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico quiral en forma de sólido blanco (114 mg, 45%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C29H35CI2F2 3O3+ H [(M+H)+] = 582.2097, hallado = 582.2098.
Ejemplo 133a Obtención de la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-4-metil-pentil) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (1-metil-ciclohexilmetil) -pirrolidina-2 -carboxílico P.M. = 622.58 C32H39Cl2F2N303 De manera similar al método descrito en los ejemplos 42c y 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (1-metil-ciclohexilmetil) -pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 102c (0.72 g, 1.15 mmoles) , con 2 - ( (S) -2 , 2 , 5 , 5-tetrametil- [1 , 3] dioxolan-4 - il ) -etilamina, obtenida en el ejemplo 131a (0.4 g, 2.3 mmoles), HATU (0.79 g, 2.1 mmoles) e iPr2NEt (1 mi, 5.8 mmoles) en CH2Cl2, después se hace reaccionar a temperatura ambiente con una solución acuosa de HCl en tetrahidrofurano, obteniéndose la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-4-metil-pentil) -amida del ácido rae- ( 2R, 3S , 4R, 5S) -3 - (3 -cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (1-metil-ciclohexilmetil) -pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0.25 g, 42%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C32H39CI2F2N3O3+ H [(M+H)+] = 622.2410, hallado = 622.2411.
Ejemplo 133b Obtención de la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-4-metil-pentil) -amida del ácido (2R, 3S , 4R, 5S) -3 - (3 -cloro-2 -fluor- fenil ) -4 - (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (1-metil-ciclohexilmetil) -pirrolidina-2-carboxílico P.M. = 622.58 C32H39CI2F2N3O3 Se separa la ( (S) -3 , 4 -dihidroxi-4 -metil -pentil ) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3 - ( 3 -cloro-2-fluor-fenil ) -4 - (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (1-metil-ciclohexilmetil) -pirrolidina-2-carboxílico (0.2 g) por cromatografía SFC quiral, obteniéndose la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-4-metil-pentil) -amida del ácido (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (1-metil-ciclohexilmetil) -pirrolidina-2 -carboxílico quiral en forma de sólido blanco (61 mg, 32%) y la ( (S) -3 , 4 -dihidroxi-4 -metil-pentil ) -amida del ácido (2S, 3R, 4S, 5R) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro- 2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (1-metil-ciclohexilmetil) -pirrolidina-2-carboxílico quiral en forma de sólido blanco (78 rag, 39%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C32H39Cl2F2 303+ H [(M+H)+] = 622.2410, hallado = 622.2412.
Ejemplo 134 Obtención del rae- (2S , 3R, 4S , 5R) -4 - (3 -cloro-2 -fluor-fenil) -3- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -2- (2 , 2-dimetil-propil) -5- (3-hidroxi -azetidina- 1-carbonil ) -pirrolidina-3 -carbonitrilo P.M. = 522.42 C26H27CI2F2 3O2 De manera similar al método descrito en los ejemplos le, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, obtenida en el ejemplo 52c (0.25 g, 0.43 mmoles) , con clorhidrato de azetidin-3-ol (Matrix) (0.25 g, 2.7 mmoles), HATU (0.4 g, 1 mmol) e iPr2NEt (0.6 g, 4.6 mmoles) en CH2C12, obteniéndose el rae- (2S, 3R, 4S, 5R) -4- (3 -cloro-2 -flúor- fenil ) -3- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -2- (2 , 2-dimetil-propil) -5- ( 3 -hidroxi-azetidina-1-carbonil) -pirrolidina-3 -carbonitrilo en forma de sólido blanco (0.2 g, 89%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C26H27Cl2F2 302+ H [(M+H)+] = 522.1521, hallado = 522.1520.
Ejemplo 135a Obtención de la [1- (2-hidroxi-2-metil-propil) -1H-pirazol-3-il] -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (3-hidroxi-2 , 2 -dimetil -propil) -pirrolidina-2 -carboxí1ico P.M. = 620.53 C3oH33Cl2F2N503 De manera similar al método descrito en los ejemplos le, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (3-hidroxi-2 , 2 -dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, obtenida en el ejemplo 105c (0.55 g, 0.92 mmoles) , con 1- (3-amino-pirazol-l-il) -2-metil-propan-2-ol (0.17 g, 1.1 mmoles), EDCI (0.26 g, 1.38 mmoles), HOBT(0.19 g, 1.4 mmoles) y NEt3 (0.26 mi, 1.8 mmoles) en CH2C12, obteniéndose la [1- (2-hidroxi-2-metil-propil) -lH-pirazol-3-il] -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (3-hidroxi-2 , 2 -dimetil -propil ) -pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0.11 g, 20%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C30H33CI2F2 5O3+ H [(M+H)+] = 620.2002, hallado = 620.1997.
Ejemplo 135b Obtención de la [1- (2-hidroxi-2-metil-propil) -1H-pirazol-3-il] -amida del ácido (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (3-hidroxi-2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico P.M. = 620.53 C30H33CI2F2 5O3 Se separa la [1- (2-hidroxi-2-metil-propil) -lH-pirazol-3-il] -amida del ácido rae- (2R, 3S , 4R, 5S) -3 - (3 -cloro-2 -fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (3 -hidroxi-2 , 2-dimetil-propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico (0.11 g) por cromatografía SFC quiral, obteniéndose la ( ( [1- (2-hidroxi-2-metil-propil) -lH-pirazol-3-il] -amida del ácido ( 2R, 3S , 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (3-hidroxi-2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico quiral en forma de sólido blanco (40 mg, 36%) y la [1- (2-hidroxi-2-metil-propil) - lH-pirazol -3 - il] -amida del ácido (2S, 3R, 4S, 5R) -3- ( 3 -cloro-2 -flúor- fenil ) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil ) -4 -ciano-5 - (3 -hidroxi -2 , 2-dimetil-propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico quiral en forma de sólido blanco (39 mg, 35%) .
EM-H (ES+) m/z calculado para el C3oH33Cl2F2 503+ H [( +H)+] = 620.2002, hallado = 620.1999.
Ejemplo 136a Obtención de la [1- (2-hidroxi-2-metil-propil) -1H-pirazol-3-il] -amida del ácido rae- (2R, 3S, R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (4-hidroxi-2, 2-dimetil-butil) -pirrolidina-2 -carboxílico P.M. = 634.55 C3iH35Cl2F2N503 De manera similar al método descrito en los ejemplos le, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h el ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (4-hidroxi-2 , 2-dimetil-butil) -pirrolidina-2 -carboxílico, obtenido en el ejemplo 116c (0.48 g, Ó.78 mmoles) , con 1- (3-amino-pirazol-l-il) -2-metil-propan-2-ol (0.15 g, 0.9 mmoles), HATU (0.6 g, 1.6 mmoles) e iPr2NEt (0.41 mi, 2.4 mmoles) en CH2C12, obteniéndose la [1- (2-hidroxi-2-metil-propil) -lH-pirazol-3-il] -amida del ácido rac- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (4-hidroxi-2 , 2-dimetil-butil) -pirrolidina-2 -carboxílico en forma de sólido blanco (0.27 g, 55%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C31H35Cl2F2N503+ H [(M+H)+] = 634.2158, hallado = 634.2153.
Ejemplo 136b Obtención de la [1- (2-hidroxi-2-metil-propil) -1H-pirazol-3-il] -amida del ácido (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (4-hidroxi-2 , 2 -dimetil-butil ) -oirrolidina-2 -carboxílico P.M. = 634.55 C31H35C12F2 503 Se separa la [1- (2-hidroxi-2-metil-propil) -lH-pirazol-3-il] -amida del ácido rae- (2R, 3S , 4R, 5S) -3 - (3 -cloro-2 -fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (4 -hidroxi-2 , 2-dimetil-butil) -pirrolidina-2 -carboxílico (0.25 g) por cromatografía SFC quiral, obteniéndose la [1- (2-hidroxi-2-metil-propil) -lH-pirazol-3-il] -amida del ácido (2R, 3S , 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (4-hidroxi-2 , 2-dimetil-butil) -pirrolidina-2 -carboxílico quiral en forma de sólido blanco (105 mg, 42%) y la [1- (2-hidroxi-2-metil-propil) -lH-pirazol-3-il] -amida del ácido (2S,3R,4S,5R) -3- ( 3 -cloro-2 - flúor-fenil ) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (4 -hidroxi -2 , 2-dimetil-butil) -pirrolidina-2 -carboxílico quiral en forma de sólido blanco (105 mg, 42%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C31H35CI2F2 5O3+ H [(M+H)+] = 634.2158, hallado = 634.2157.
Ejemplo 137 Obtención de la amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5-(2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico De manera similar al método descrito en los ejemplos le, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, obtenida en el ejemplo 52c (0.5 g, 0.86 mmoles) , con una solución (0.5 M) de amoníaco (2 mi, 1 mmol) en dioxano, HATU (0.38 g, 1 mmol) e iPr2NEt (0.6 g, 4.6 mmoles) en CH2C12, obteniéndose la amida del ácido rac- (2R, 3S,4R,5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0.3 g, 75%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C23H23CI2F2N3O + H [(M+H)+] = 466.1259, hallado = 466.1259.
Ejemplo 138 Obtención del rac-6- { [ (2R, S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil-propil ) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -nicotinato de metilo P.M. = 601.48 C30H28CI2F2N4O3 De manera similar al método descrito en los ejemplos le, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3S , 4R, 5S) -3 - (3 -cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 52c (0.5 g, 0.86 mmoles) , con 6 -amino-nicotinato de metilo (Aldrich) (0.3 g, 2 mmoles), HATU (0.38 g, 1 mmol) e iPr2NEt (0.6 g, 4.6 mmoles) en CH2C12> obteniéndose el rac-6-{ [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil -propil ) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -nicotinato de metilo en forma de sólido blanco (0.3 g, 58%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C30H28CI2F2N4O3 + H [(M+H)+] = 601.1580, hallado = 601.1578.
Ejemplo 139 Obtención de la rac-6- { [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2,2- dimetil -propil ) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -N- (2-hidroxi- 1, 1-dimetil-etil) -nicotinamida P.M. = 658.57 CssHasClsFs sOs A una solución de rac-6- { [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -nicotinato de metilo, obtenido en el ejemplo 138 (0.2 g, 0.33 mmoles) , en tetrahidrofurano (3 mi) se le añade una solución acuosa (1 N) de NaOH (1 mi, 1 mmol) y metanol (1 mi) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 20 h y se ajusta el pH de la solución a 5-6 con una solución acuosa de HCl . Se extrae la mezcla con acetato de etilo, dos veces. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con agua, salmuera, se secan con MgS04 y se concentran, obteniéndose el ácido rac-6-{ [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- ( 3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -nicotínico en forma de espuma blanca (0.12 g)¦ De manera similar al método descrito en los ejemplos le, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h el ácido rac-6- { [(2R,3S,4R,5S) -3- (3-cloro-2-f luor-fenil) -4- (4-cloro-2-f luor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carbonil] -amino} -nicotinico (0.12 g, 0.2 mmoles) con 2-amino-2-metil-l-propanol (Aldrich) (0.1 g, 1.1 mmoles), HATU (0.2 g, 0.5 rtimoles) e iPrz Et (0.3 g, 2.3 mmoles) en CH2CI2, obteniéndose la rac-6-{ [ (2R,3S,4R, 5S) -3- (3-cloro-2-f luor-fenil) -4- (4-cloro-2-f luor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carbonil] -amino} -N- (2-hidroxi-l, 1-dimetil-etil) -nicotinamida en forma de sólido blanco (30 mg, 22%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C33H35CI2F2N5O3 + H [(M+H)+] = 658.2158, hallado = 658.2155.
Ejemplo 140 Obtención de la (6-acetilamino-piridin-3-il) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2-f luor-fenil) -4- (4-cloro-2 -f luor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico P.M. = 600.49 C30H29CI2F2N5O2 De manera similar al método descrito en los ejemplos le, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trif luoracetato del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-f luor-fenil) -4- (4 -cloro-2-f luor-fenil) -4-ciano-5- (2,2- dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, obtenida en el ejemplo 52c (0.16 g, 0.28 mmoles) , con N- (5-amino-piridin-2-il) -acetamida (Aldrich) (0.12 g, 0.79 mmoles), HATU (0.1 g, 0.26 mmoles) e iPr2NEt (0.2 g, 1.5 mmoles) en CH2C12, obteniéndose la (6-acetilamino-piridin-3-il) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil ) -4 -ciano-5- (2 , 2 -dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico en forma de sólido blanco (0.15 g, 89%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C30H29CI2F2 5O2 +H [(M+H)+] = 600.1739, hallado = 600.1739.
Ejemplo 141a Obtención de la (l-metil-2-oxo-l, 2 -dihidro-piridin-4 -il) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico P.M. = 573.47 C29H28CI2F2N4O2 De manera similar al método descrito en los ejemplos le, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, obtenida en el ejemplo 52c (0.2 g, 0.43 mmoles) , con 4-amino-l-metil-lH-piridin-2-ona (Molbridge) (0.11 g, 0.86 mmoles), HATU (0.29 g, 0.77 mmoles) e iPr2NEt (0.15 mi, 0.86 mmoles) en CH2C12, obteniéndose la (l-metil-2-oxo-l , 2 -dihidro-piridin-4 - il ) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico en forma de sólido blanco (35 mg, 14%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C29H28CI2F2 4O2+ H [(M+H)+] = 573.1630, hallado = 573.1633.
Ejemplo 141b Obtención de la (l-metil-2-oxo-l, 2 -dihidro-piridin-4 -il) -amida del ácido (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico P.M. = 573.47 C29H28CI2F2 4O2 Se separa la (l-metil-2-oxo-l, 2 -dihidro-piridin-4 - il ) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico (68 mg) por cromatografía SFC quiral, obteniéndose la (l-metil-2-oxo-l, 2-dihidro-piridin-4-il) -amida del ácido (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2 -dimetil-propil ) -pirrolidina-2-carboxílico quiral en forma de sólido blanco (16 mg, 24%) y la (l-metil-2-oxo-l, 2 -dihidro-piridin-4 - il ) -amida del ácido (2S, 3R, 4S, 5R) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico quiral en forma de sólido blanco (16 mg, 24%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C29H28CI2F2 4O2+ H [(M+H)+] = 573.1630, hallado = 573.1626.
Ejemplo 142 Obtención de la [5- ( (S) -1, 2 -dihidroxi -etil ) -pirazin-2-il] -amida del ácido rae- (2R, 3S,4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico P.M. = 604.48 CzgHsgClsFz sOs De manera similar al método descrito en los ejemplos 42c y 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3S,4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 52c (0.1 g, 0.2 mmoles) , con 5-( (S) -2, 2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4-il) -pirazin-2-ilamina (46 mg, 0.24 mmoles), T3P (Aldrich) (0.32 mi, 0.53 mmoles) e iPr2Et (0.11 mi, 0.64 mmoles) en CH2C12, después se hace reaccionar a temperatura ambiente con una solución acuosa de HC1 en tetrahidrofurano, obteniéndose la [5-( (S) -1,2-dihidroxi-etil) -pirazin-2-il] -amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (14 mg, 11%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C29H29CI2F2 5O3+ H [(M+H)+] = 604.1689, hallado = 604.1687.
Ejemplo 143 Obtención de la (l-metil-2-oxo-l, 2 -dihidro-piridin-4-il) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (4 -hidroxi -2 , 2 -dimetil-butil ) -pirrolidina-2 -carboxílico P.M. = 603.49 C3oH30Cl2F2N403 De manera similar al método descrito en los ejemplos le, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la rae- (2R, 3S,4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (4-hidroxi-2, 2-dimetil-butil) -pirrolidina-2-carboxílico sal trifluoracetato del ácido, obtenida en el ejemplo 116c (0.5 g, 0.8 inmoles) , con 4-amino-l-metil-lH-piridin-2-ona (Molbridge) (0.18 g, 1.5 mmoles) , HATU (0.62 g, 1.6 mmoles) e iPr2 E (0.71 mi, 4.1 mmoles) en CH2CI2, obteniéndose la (l-metil-2-oxo-l,2-dihidro-piridin-4-il) -amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S) -3- (3-cloro-2-f luor-fenil) -4- (4-cloro-2-f luor-fenil) -4-ciano-5- (4-hidroxi-2 , 2-dimetil-butil) -pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (25 tng, 5.1%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C30H30CI2F2N4O3+ H [(M+H)+] = 603.1736, hallado = 603.1739.
Ejemplo 144 Obtención del rac-5- { [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-f luor-fenil) -4- (4 -cloro- 2 -f luor-fenil) -4 -ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -f urano-2 -carboxilato de metilo P.M. = 590.45 C29H27C12F2N304 A una solución del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-f luor-fenil) -4- (4 -cloro-2-f luor-fenil) -4 -ciano-5- (2,2-dimet il -propil ) -pirrolidina- 2 -carboxí lico (0.5 g, 1.07 mmoles) en diclorometano (5 mi) se le añaden a 0°C el cloruro de oxalilo (0.11 mi, 1.28 mmoles) y DMF (0.03 mi) . Se agita la mezcla reaccionante a 0°C durante 3 h y se concentra. Se disuelve el residuo con diclorometano (5 mi) , se le añaden trietilamina (0.45 mi, 3.2 mmoles) y DMAP (20 mg, 0.14 mmoles) y después se le añade el 5-amino-2-furoato de metilo (Lancaster) (0.38 g, 2.7 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 4 h. Se añade agua y se extrae la mezcla con diclorometano, dos veces. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua, salmuera, se secan con MgS04 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc : hexanos = 1:3), obteniéndose el rac-5-{ [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carbonil] -amino} -furano-2-carboxi1ato de metilo en forma de sólido blanco mate (0.1 g, 16%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C29H27CI2F2 3O4+ H [(M+H)+] = 590.1420, hallado = 590.1418.
Ejemplo 145 Obtención del ácido rac-5- { [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -furano-2-carboxílico A una solución de rac-5-{ [ (2R, 3S,4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carbonil] -amino} -furano-2-carboxilato de metilo, obtenido en el ejemplo 144 (80 mg, 0.14 mmoles) , en tetrahidrofurano (2 mi) se le añade una solución acuosa (2 mi) de LiOH (32 mg, 1.35 mmoles) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 66 h y se ajusta el pH de la solución a 5-6 con una solución acuosa de HC1. Se extrae la mezcla acetato de etilo, dos veces. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con agua, salmuera, se secan con MgS04 y se concentran, obteniéndose el ácido rac-5-{ [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carbonil] -amino} -furano-2-carboxílico en forma de sólido amarillo (60 mg, 74%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C28H25CI2F2 3O4+ H [(M+H)+] = 576.1263, hallado = 576.1264.
Ejemplo 146 Obtención de la amida del ácido rac-5-{ [ (2R, 3S,4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carbonil] -amino}-furano-2-carboxílico P.M. = 575.44 CsaHaeClaF^Os A una solución del ácido rae - 5 - { [ ( 2R , 3 S , 4 R , 5S ) - 3 -(3-cloro-2-f luor-fenil) -4 - (4-cloro-2-f luor-fenil) - 4 -c iano- 5- (2,2-dimetil-pro il) -pirrolidina-2-carbonil] -amino } - furano - 2 - carboxí 1 i co obtenido en el ejemplo 145 (60 mg , 0.1 mmoles) en N , N - dimet i 1 formamida (2 mi) se le añaden NH4C1 (28 mg , 0.5 mmoles), EDCI (40 mg, 0.2 mmoles), HOBT(28 mg , 0.2 mmoles) y NEt3 (0.029 mi, 0.2 mmoles) . Se calienta la mezcla reaccionante a 75°C durante 20 h. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente y se reparte entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua, salmuera, se secan con MgS0 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc) , obteniéndose la amida del ácido rac-5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3 - c 1oro - 2 - f luor - feni 1 ) -4- (4 -cloro -2-f luor-fenil) -4-ciano-5- (2,2 - dimet i 1 - propi 1 ) -pirrolidina-2-carbonil] -amino} -furano-2-carboxílico en forma de sólido blanco (30 mg , 50%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C28H26CI2F2N4O3+ H [(M+H)+] = 575.1423, hallado = 575.1425.
Ejemplo 147 Obtención de la ( 6 - c loro -p i r ida z in- 3 - i 1 ) - amida del ácido rae - ( 2R , 3 S , 4 R , 5 S ) - 3 - ( 3 - c loro - 2 - f luor -fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4 - ciano- 5 - (2,2- dimetil-pro il)-pirrolidina-2-carboxílico P.M. = 578.88 C27H24CI3F2N5O De manera similar al método descrito en los ejemplos le, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 48 h la sal trifluoracetato del ácido rae- (2R,3S,4R,5S) -3- (3-cloro-2-f luor-fenil) -4 - (4-cloro-2 -f luor-f enil) -4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil ) -pirrolidina-2 -carboxí lico, obtenida en el ejemplo 52c (0.3 g, 0.51 minóles) , con 3-amino-6-cloro-piridazina (Alfa) (0.15 g, 1.2 minóles) , HATU (0.2 g, 0.5 mmoles) e iPr2NEt (0.6 g, 4.6 mmoles) en CH2C12, obteniéndose la ( 6 - c loro - p i ri da z in- 3 - i 1 ) - amida del ácido rae - ( 2R , 3 S , 4R , 5 S ) - 3 - ( 3 - c loro - 2 - f luor-fenil) -4- (4-cloro-2- f luor- fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimet i 1 - rop i 1 ) - pi rrol idina - 2 - carboxí 1 i co en forma de sólido amarillo (0.15 g, 51%) .
Ejemplo 148 Obtención de la ( 2 -met il -piridin- 3 - il ) -amida del ácido rae- (2R,3S,4R,5S) -3 - (3-cloro-2-f luor-fenil) - 4 - (4-cloro-2-f luor - fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimetil- pro il)-pirrolidina-2-carboxílico P.M. = 557.47 C29H28Cl2F2N40 De manera similar al método descrito en el ejemplo le, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h la sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 52c (0.3 g, 0.52 mmoles) , con 3 -amino-2 -metil-piridina (Aldrich) (0.11 g, 1.1 mmoles), HATU (0.36 g, 0.94 mmoles) e iPr2NEt (0.27 g, 1.6 mmoles) en CH2C12, obteniéndose la (2-metil-piridin-3-il) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5 - (2 , 2 -dimetil -propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico en forma de sólido amarillo (0.16 g, 55%).
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C29H28Cl2F2 40+ H [(M+H)+] = 557.1681, hallado = 557.1677.
Ejemplo 149a Obtención del compuesto intermedio 2- (4-amino-fenoxi) -etanol ?.?. = 153.18 C8HnN02 En un matraz Parr se agita vigorosamente con una presión de H2 de 50 psi durante 1 h una suspensión de 2- (4-nitrofenoxi) etanol (Aldrich) (2 g, 10.9 mmoles) y Pd al 10 % sobre C (Aldrich, 0.2 g) en metanol (50 mi). Se filtra la mezcla a través de un lecho corto de Celite. Se concentra el líquido filtrado, obteniéndose el 2 - (4-amino-fenoxi ) -etanol en forma de sólido ligeramente amarillo (1.6 g, 96%) .
Ejemplo 149b Obtención de la [4- (2-hidroxi-etoxi) -fenil] -amida del ácido rae- (2R,3S,4R,5S) -3- (3 -cloro-2 -flúor-fenil) -4- (4-cloro-2 -fl or- fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil-propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico P.M. = 602.51 CaiHsnClsFzNaOs De manera similar al método descrito en el ejemplo le, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 20 h el ácido rae- (2R,3S,4R,5S) -3- (3 -cloro-2 -flúor- fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico (0.4 g, 0.86 mmoles) con 2- (4-amino-fenoxi) -etanol (0.24 g, 1.5 mmoles), HATU (0.58 g, 1.5 mmoles) e iPr2NEt (0.3 mi, 1.7 mmoles) en CH2C12 (20 mi), obteniéndose la [4- (2-hidroxi-etoxi) -fenil] -amida del ácido rac-(2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0.4 g, 78%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C3iH31Cl2F2N303+ H [(M+H)+] = 602.1784, hallado = 602.1783.
Ejemplo 149c Obtención de la [4- (2-hidroxi-etoxi) -fenil] -amida del ácido (2R,3S,4R,5S) -3- ( 3 -cloro-2 -flúor- fenil ) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico P.M. = 602.51 C3iH31Cl2F2 303 Se separa la [4- (2-hidroxi-etoxi) -fenil] -amida del ácido rae- (2R, 3S , 4R, 5S) -3 - (3 -cloro-2 -fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico (0.25 g) por cromatografía SFC quiral, obteniéndose la [4- (2-hidroxi-etoxi) -fenil] -amida del ácido (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2 -flúor-fenil ) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2- carboxílico quiral en forma de sólido blanco (94 mg, 37%) y la [4- (2-hidroxi-etoxi) -fenil] -amida del ácido (2S, 3R, 4S, 5R) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico quiral en forma de sólido blanco (100 mg, 40%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C3iH31Cl2F2 303+ H [(M+H)+] = 602.1784, hallado = 602.1784.
Ejemplo 150 Obtención del rac-5 - { [ ( 2R, 3S , 4R, 5S) -3 - (3 -cloro-2 -fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carbonil] -amino} -tiofeno-2-carboxilato de metilo P.M. = 606.52 C29H27C12F2N303S De manera similar al método descrito en los ejemplos 144, se hace reaccionar el ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor- enil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico (0.3 g, 0.64 mmoles) con cloruro de oxalilo (0.12 mi, 1.4 mmoles) , trietilamina (0.22 mi, 1.6 mmoles), DMAP (5 mg) y 5-amino-2-tiofeno-carboxilato (Princeton) (0.14 g, 0.96 mmoles), obteniéndose el rac-5-{ [ (2R, 3S,4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro- 2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -tiofeno-2-carboxilato de metilo en forma de sólido amarillo (0.11 g, 28%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C29H27Cl2F2 303S+ H [(M+H)+] = 606.1191, hallado = 606.1191.
Ejemplo 151a Obtención del ácido rac-5- { [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor- fenil ) -4 - (4 -cloro-2-fluor- fenil) -4 -ciano-5 - (2,2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -tiofeno-2 -carboxílico P.M. = 592.49 C28H25CI2F2 3O3S A una solución de rae- 5 - { [ ( 2R, 3S , 4R, 5S) - 3 - ( 3 -cloro-2 -fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2- fluor-fenil) -4 -ciano-5- (2,2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -tiofeno-2-carboxilato de metilo, obtenido en el ejemplo 150 (90 mg, 0.15 mmoles) , en tetrahidrofurano (3 mi) se le añade una solución acuosa (3 mi) de LiOH (36 mg, 1.5 mmoles) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 66 h y se ajusta el pH de la solución a 5 con una solución acuosa de HC1. Se extrae la mezcla acetato de etilo, dos veces. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con agua, salmuera, se secan con MgS04 y se concentran, obteniéndose el ácido rac-5-{ [ (2R, 3S,4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil -propil ) -pirrolidina-2-carbonil] -amino} -tiofeno-2-carboxílico en forma de sólido amarillo (60 mg, 74%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C28H25CI2F2N3O3S+ H [(M+H)+] = 592.1035, hallado = 592.1035.
Ejemplo 151b Obtención del ácido 5- { [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3 - (3 -cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carbonil] -amino} -tiofeno-2-carboxílico P.M. = 592.49 C28H25Cl2F2N303S Se separa el ácido rac-5- { [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carbonil] -amino} -tiofeno-2 -carboxílico (50 mg) por cromatografía SFC quiral, obteniéndose el ácido 5- {[ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2 -dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -tiofeno-2-carboxílico quiral en forma de sólido blanco (12 mg, 24%) y el ácido 5-{ [ (2S, 3R, 4S, 5R) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -tiofeno-2 -carboxílico quiral en forma de sólido blanco (12 mg, 24%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C28H25CI2F2 3O3S+ H [(M+H)+] = 592.1035, hallado = 592.1035.
Ejemplo 152 Obtención de la (2-metoxi-piridin-4-il) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico P.M. = 573.47 C29H28Cl2F2 402 De manera similar al método descrito en el ejemplo le, se hace reaccionar a temperatura ambiente el ácido rac- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico (0.4 g, 0.75 mmoles) con 2 -metoxi-piridin-4-ilamina (Oakwood) (0.1 g, 0.9 mmoles), HATU (0.51 g, 1.35 mmoles) e iPr2NEt (0.33 mi, 1.9 mmoles) en CH2C12, obteniéndose la (2-metoxi-piridin-4-il) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2 - flúor- fenil ) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil -propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico en forma de sólido blanco (0.2 g, 47%).
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C29H28CI2F2N4O2+ H [(M+H)+] = 573.1630, hallado = 573.1633.
Ejemplo 153 Obtención de la (2-hidroxi-piridin-4-il) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2 -fluor- fenil ) -4 -ciano-5- ( 2 , 2 -dimeti1-propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico P.M. = 559.44 C28H26C12F2N402 De manera similar al método descrito en el ejemplo le, se hace reaccionar a temperatura ambiente el ácido rac- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- ( 3 -cloro-2 -flúor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) - -ciano-5- (2 , 2 -dimetil -propil ) -pirrolidina-2-carboxílico (0.49 g, 1.1 mmoles) con 4-amino-piridin-2 -ol (Molbridge) (0.14 g, 1.3 mmoles), HATU (0.72 g, 1.9 mmoles) e iPr2NEt (0.46 mi, 2.6 mmoles) en CH2CI2, obteniéndose la (2-hidroxi-piridin-4 - il ) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico en forma de sólido blanco mate (20 mg, 3.4%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C28H26Cl2F2N402+ H [(M+H)+] = 559.1474, hallado = 559.1477.
Ejemplo 154 Obtención de la (4-acetil-fenil) -amida del ácido rac-(2R, 3S,4R, 5S) -3- ( 3 -cloro-2 - fluor-fenil ) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico P.M. = 584.49 C3iH29Cl2F2 302 De manera similar al método descrito en el ejemplo le, se hace reaccionar a temperatura ambiente el ácido rac- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- ( 3 -cloro-2 - flúor- fenil ) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico (0.35 g, 0.75 mmoles) con 1- (4 -amino- fenil ) -etanona (Aldrich) (0.12 g, 0.9 mmoles), HATU (0.5 g, 1.3 mmoles) e iPr2NEt (0.33 mi, 2.6 mmoles) en CH2C12, obteniéndose la (4 -acetil- fenil ) -amida del ácido rac- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- ( 3 -cloro-2 - flúor- fenil ) -4- (4 -cloro- 2 - fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico en forma de sólido blanco (0.12 g, 27%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C31H29C12F2 302+ H [(M+H)+] = 584.1678, hallado = 584.1680.
Ejemplo 155 Obtención de la [4- (2 -bromo-acetil) -fenil] -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- ( 3 -cloro-2-flúor- fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico P.M. = 663.39 CaiHzsB ClaFsNaOz De manera similar al método descrito en el ejemplo le, se hace reaccionar a temperatura ambiente el ácido rae- (2R, 3S,4R,5S) -3- ( 3 - c loro- 2 - f luor- f eni 1 ) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- ( 2 , 2 -dimet il -propil ) -pirrolidina-2 -carboxí lico (0.35 g, 0.75 mmoles) con l-(4-amino-feni 1 ) - 2 -bromo- etanona (Astatech) (0.17 g, 0.9 mmoles) , HATU (0.5 g, 1.3 mmoles) e iPr2NEt (0.33 mi, 2.6 mmoles) en CH2C12, obteniéndose la [4 -( 2 -bromo-acetil )- feni 1 ] -amida del ácido rae- ( 2R, 3S , 4R, 5S )- 3 -( 3 -cloro- 2 - fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil ) -pirrolidina- 2 - carboxí1 ico en forma de sólido blanco (36 mg, 7%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C31H28BrCl2F2 302+ H [(M+H)+] = 662.0783, hallado = 662.0782.
Ejemplo 156 Obtención de la [4- (2-dimetilamino-acetil) -fenil] -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico P.M. = 627.56 C33H34CI2F2N4O2 A una solución de la [4- (2-bromo-acetil) -fenil] -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico (30 mg, 0.045 mmoles) en tetrahidrofurano (1 mi) se le añade una solución (2 M) de dimetilamina (0.057 mi, 0.11 mmoles) en tetrahidrofurano . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 30 min. Se concentra la mezcla y se reparte el residuo entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica, se lava con agua, salmuera, se seca con MgS04 y se concentra, obteniéndose la [4- (2-dimetilamino-acetil) -fenil] -amida del ácido rae- (2R,3S,4R,5S) -3- (3 -cloro-2 -flúor- fenil ) -4- (4-cloro-2 -flúor- fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico en forma de sólido amarillo (10 mg, 35%) EM-HR (ES+) m/z calculado para el H [(M+H)+] = 627.2100, hallado = 627.2102.
Ejemplo 157 Obtención del 4-cloro-3-fluor-fenil) -acetonitrilo A una solución de 4-bromo-1-cloro-2-fluor-benceno en éter de diisopropilo (50 mi) se le añade a -78°C el t-butil-litio manteniendo la temperatura por debajo de -70°C. Se forma un precipitado blanco. Pasados 30 minutos, se le añade cloruro de cinc, manteniendo la temperatura por debajo de -50°C. Se añade la mezcla resultante a una solución de bromoacetonitrilo (0.8 mi, 12.1 mmoles) , acetilacetonato de níquel (II) (0.1485 g, 0.578 mmoles), y tri -o-tolilfosfina (0.1787 g, 0.578 mmoles) en THF (100 mi) y se calienta la mezcla reaccionante a reflujo durante 2 horas, eliminándose el pentano por destilación. Se concentra la mezcla reaccionante a presión reducida y se reparte entre acetato de etilo y una solución acuosa 2N de hidróxido sódico. Se guarda la fase orgánica y se extrae de nuevo la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las porciones orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con gS04, se filtran y se concentran a presión reducida, obteniéndose un aceite marrón. Por purificación mediante cromatografía en una columna de 40 g de gel de sílice (EtOAc del 1 al 100 % en heptano) se obtiene el 4-cloro-3-fluor-fenil) -acetonitrilo, 0.47 g, 33.6 %.
Ejemplo 158 Preparación de (Z) -3- ( 3 -cloro-2 - flúor- fenil ) -2- (4-cloro- 3-fluor-fenil) -acrilonitrilo Se agita a t . amb . una mezcla de cianuro de 4-cloro-3-fluorbencilo (1.0 g, 5.92 mimóles) , 3-cloro-2-fluorbenzaldehído (0.938 g, 5.92 mmoles) , NaOH 2 N (4 mi) y alcohol isopropílico . Se agita la mezcla durante 10 min, formándose un precipitado sólido que se recoge por filtración, con múltiples lavados de agua. Se seca el sólido a presión reducida, obteniéndose un sólido blanco de (Z) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -2- (4-cloro-3-fluor-fenil) -acrilonitrilo, 1.62 g, 89.3%; EM-HR (ES+) m/z calculado para el C15H7Cl2F2 + H [(M+H)+] : 308.9924, hallado = 308.9926.
Ejemplo 159 Obtención del rae- (2S, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil ) -4 - (4 -cloro-3 -fl or- fenil) -4 -ciano-5 - (2 , 2 -dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo y rac- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2 -fluor-fenil) -4- (4-cloro-3-fluor-fenil) -4 -ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2- carboxilato de tert-butilo P.M. = 523.46 C27H3oCl2F2 202 A una solución de (Z) -3 - (3 -cloro-2 - fluor-fenil) -2 - (4-cloro-3-fluor-fenil) -acrilonitrilo y [3 , 3 -dimetil-but- (Z) -ilidenoamino] -acetato de tert-butilo en dicloroetano (20 mi) se le añaden la TEA (1.46 mi, 10.44 mmoles) y AgF (0.661 g, 5.22 mmoles) y se agita a t.amb. durante una noche. Se trata la mezcla con una solución saturada de NH4C1 y se extrae con CH2C12. Se separa la fase orgánica, se filtra a través de Celite y se seca con Na2S04. Se elimina el disolvente a presión reducida, obteniéndose un aceite en bruto que se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc del 1 al 20 % en heptano) , obteniéndose dos productos: el rae- (2S,3S,4R,5S)-3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-3-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2 -dimetil-propil ) -pirrolidina-2 -carboxilato de tert-butilo (0.410 g, 15 %) en forma de sólido amarillo; EM-HR (ES+) m/z calculado para el C27H30CI2F2N2O2 + H [(M+H)+] = 523.1725, hallado = 523.1725 y el rac- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2 - flúor- fenil ) -4- (4 -cloro-3-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxilato de tert-butilo (0.92 g, 33.7 %) en forma de sólido amarillo. EM-HR (ES+) m/z calculado para el C27H3oCl2F2 202 + H [(M+H)+] = 523.1725, hallado = 523.1722.
Ejemplo 160 Obtención del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-3-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico P.M. = 467.35 C23H22C12F2N202 Se enfría a 0°C una mezcla de rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-3-fluor-fenil) -4-ciano-5-(2 , 2 -dimetil -propil ) -pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo (0.6 g, 1.15 mmoles) y se le añade lentamente el H2S04 conc . (2 mi) . Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 2 horas. Se vierte la mezcla sobre hielo y se extrae con EtOAc . Se separa la fase orgánica, se seca con Na2S04/ se filtra y se elimina el disolvente a presión reducida, obteniéndose un residuo, que se tritura con acetato de etilo/heptano, se recoge el precipitado por filtración y se lava con éter, obteniéndose el producto ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-3-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico (0.526 g, 98.1%) en forma de sólido blanco. EM-HR (ES+) m/z calculado para el C23H22Cl2F2 202 + H [(M+H)+] = 467.1099, hallado = 467.1097.
Ejemplo 161 Obtención de la [2- ( (S) -2 , 2-dimetil- [1 , 3] dioxolan-4 - il ) -etil] -amida del ácido rae- (2R, 3S,4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-3-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico P.M. = 594.53 CaoHasClzFzNaOa Se agita a t.amb. durante una noche una mezcla de ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-3-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2 -dimetil-propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico (125 mg, 0.267 mmoles) , 2- ( (S) -2 , 2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4-il) -etilamina (0.2 mg, 1.3 mmoles), hexafluorfosfato de 2- (7-azabenzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio (HATU, 114.1 mg, 0.3 mmoles) e iPr2NEt (0.3 mi, 3.22 mmoles) en CH2C12 (2 mi) . Se diluye la mezcla con CH2C12 y se lava con agua, salmuera. Se separa la fase orgánica, se filtra y se seca con Na2S04. Se concentra la mezcla y se purifica por cromatografía en fase inversa (ACN del 20 al 95 % en agua), obteniéndose la [2- ( (S) -2 , 2 -dimetil- [1, 3] dioxolan-4-il) -etil] -amida del ácido rae- ( 2R, 3S , 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-3-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico (101 mg, 63.5 %) en forma de polvo blanco mate. EM-HR (ES+) m/z calculado para el C30H35CI2N3O3 + H [(M+H)+] = 594.2097, hallado = 594.2096.
Ejemplo 162 Obtención de la ( (S) -3 , -dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2R,3S,4R,5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-3-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico y la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2S, 3R, 4S, 5R) -3- ( 3 -cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-3 -fluor-fenil ) -4 -ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico P.M. = 554.47 C27H3iCl2F2 303 Se calienta en microondas a 120°C durante 5 min una mezcla de [1- ( (R) -2 , 2 -dimetil- [1,3] dioxolan-4 - ilmetil) - 1H-pirazol-3-il] -amida del ácido rae- ( 2R, 3R, 4R, 5S) -3 - ( 3 -cloro-fenil) -4- (4 -cloro- fenil) -4 -ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico (81 mg, 0.133 mmoles) , p-toluenosulfonato de piridinio (5 mg, 0.0198 mmoles) y metanol (4 mi) . Se evapora el disolvente y se purifica el residuo por cromatografía en fase inversa (ACN del 20 al 95 % en agua) , obteniéndose la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-3-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico (20.7 mg, 22 %) en forma de polvo blanco; EM-HR (ES+) m/z calculado para el C27H31C12F2 303 + H [ (M+H) +] = 554,1784, hallado = 554,1780; y la ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2S, 3R, 4S, 5R) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4 - ( -cloro-3 -fluor-fenil ) -4 -ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico (18.8 mg, 20 %) en forma de polvo blanco. EM-HR (ES+) m/z calculado para el C27H31CI2F2N3O3 + H [(M+H)+] = 554.1784, hallado = 554.1781 Ejemplo 163 Obtención de la [1- (2-hidroxi-2-metil-propil) -1H-pirazol-3-il] -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4 -ciano-5- (2,2-dimetil-propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico P.M. = 604.526 C30H33CI2F2N5O2 Se agita a t.amb. durante una noche una mezcla de ácido rae- (2R,3S,4R,5S)-3- ( 3 -cloro-2 - flúor- fenil ) -4- (4 -cloro- 2-fluor- fenil ) -4 -ciano- 5 - ( 2 , 2 -dimetil -propil ) -pirrol idina- 2 -carboxílico (86.2 mg, 0.20 mmoles) , 1 - ( 3 -amino-pirazol - 1 -il) -2-metil-propan-2-ol (62 mg, 0.3 mmoles), hexafluorfosfato de 2- ( 7 -azabenzotriazol - 1 - il ) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio (HATU, 114,06 mg, 0.3 mmoles) e iPr2NEt (0.1 mi, 0.6 mmoles) en CH2C12 (2 mi) . Se diluye la mezcla con CH2C12 y se lava con agua, salmuera. Se separa la fase orgánica, se seca con Na2S04 y se filtra. Se concentra la mezcla y se purifica por cromatografía en fase inversa (ACN del 20 al 95 % en agua) , obteniéndose la [1- (2-hidroxi - 2 -metil -propil )- lH-pirazol - 3 - il] -amida del ácido rae- (2R,3S,4R,5S)-3- ( 3 -cloro-2 - flúor- fenil ) -4- (4-cloro-2-fluor- fenil) -4 -ciano- 5- (2 , 2 -dimeti1 -propil ) -pirrol idina- 2 -carboxílico (23.1 mg, 20.8 %) en forma de polvo blanco mate. EM-HR (ES+) m/z calculado para el C30H33Cl2F2N5O2 + H [(M+H)+] = 604.2052, hallado = 604.2052.
Ejemplo 164 Obtención de la [1- (2-hidroxi-2-metil-propil) -1H-pirazol-3-il] -amida del ácido (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico quiral y la [1- (2-hidroxi-2-metil-propil) -lH-pirazol-3-il] -amida del ácido (2S, 3R, 4S, 5R) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4 -ciano-5- (2 , 2 -dimeti1 -propil ) -pirrolidina-2- carboxílico quiral P.M. = 604.526 C30H33CI2F2 5O2 Se somete a una purificación SFC (metanol al 30% en agua, 100 psi) al racemato de la [1- (2-hidroxi-2-metil-propil) -lH-pirazol-3-il] -amida del ácido (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5-( 2 , 2 -dimetil -propil ) -pirrol idina- 2 -carboxílico (0.25 g) , obteniéndose de la [1 - ( 2 -hidroxi - 2 -metil -propi 1 ) - 1H-pirazol-3 - il] -amida del ácido ( 2R, 3S , 4R, 5S) -3 - ( 3 -cloro- 2 -fluor-fenil) -4- ( 4 - cloro- 2 - fluor- feni 1 ) -4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil) -pirrolidina- 2 -carboxílico quiral (117 mg, 21 %) en forma de polvo blanco mate; EM-HR (ES+) m/z calculado para el Caoí^ClzFa sOz + H [ (M+H) +] = 604.2052, hallado = 604.2051 y la [1- (2-hidroxi-2-metil-propil) -1H-pirazol-3-il] -amida del ácido ( 2S , 3R, 4S , 5R) - 3 - ( 3 -cloro- 2 -fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimetil -propil ) -pirrol idina- 2 - carboxílico quiral (110 mg, 19.8 %) en forma de polvo blanco mate. EM-HR (ES+) m/z calculado para el C3oH33Cl2F2 502 + H [ (M+H) +] = 604.2052, hallado = 604.2052.
Ejemplo 165 Obtención del 1- (3-amino-pirazol-l-il) -2-metil-propan-2-ol P.M. = 155.22 C8Hi5N20 Se calienta en microondas a 120°C durante 10 min una mezcla de 2-metil-l- (3-nitro-pirazol-l-il) -propan-2-ol (0.3 g, 1.6 mmoles) , Zn en polvo (0.42 g, 6.5 mmoles) , cloruro amónico (0.85 g, 16 mmoles) y metanol (2 mi) . Se filtra la suspensión resultante a través de Celite, lavando con metanol y THF. Se elimina el disolvente a presión reducida, obteniéndose un producto en bruto, que se tritura con acetato de etilo y se filtra de nuevo para eliminar la sal cloruro amónico. Se obtiene el producto 1- (3-amino-pirazol-l-il) -2-metil-propan-2 -ol en forma de sólido amarillo (233 mg, 94%) .
Ejemplo 166 Obtención del 2 -met il -1- ( 3 -nitro-pirazol - 1 - il ) -propan- 2 -ol P.M. = 185.18 07????303 agita a 100°C durante 1 h una mezcla de 3-nitro-lH pirazol (10.0 g, 88.43 mmoles) , 2 , 2-dimetil-oxirano (15.7 ral, 176.9 mmoles), carbonato potásico (18.2 g, 132 mmoles) y DMF (100 mi) y se sigue agitando a t.amb. Se diluye la mezcla con acetato de etilo y agua, se separa la fase orgánica, se seca con Na2S04 y se filtra. Se concentra la mezcla resultante a presión reducida, obteniéndose el producto en bruto, que se purifica (EtOAc al 50% en heptano) , obteniéndose el producto 2-metil-l- (3-nitro-pirazol-l-il) -propan-2-ol en forma de sólido ceroso (4.88 g, 30%).
Ejemplo 167 Obtención del 1- [2-metil-2- ( (R) -1-oxiranilmetoxi) -propil] -3-nitro-lH-pirazol P.M. = 241.25 C10H15N3O4 Se agita a 0°C durante 5 min una mezcla de 2-metil-l- (3-nitro-pirazol - 1- il ) -propan-2 -ol (1.31 g, 7.07 mmoles) y DMF (60 mi) , después se le añade NaH (dispersión al 60 % en aceite, 0.85 g, 21.2 mmoles) y se agita 20 min a 0°C . Se añade el 3 -nitrobencenosulfonato de R- ( - ) -glicidilo (2.75 g, 10,6 mmoles), se agita a 0°C durante 1 h y se calienta a t.amb. durante 14 h. Se diluye la mezcla con NH4C1 (s) , acetato de etilo, se separa la fase orgánica, se lava con una solución saturada de NaHC03, se seca con Na2S04 y se filtra. Se concentra la mezcla y se purifica por cromatografía de columna (columna Analogix de 40-240 g, EtOAc al 70 % en heptano, obteniéndose el producto 1- [2-metil-2- ( (R) -1-oxiranilmetoxi) -propil] -3-nitro-lH-pirazol en forma de sólido blanco (0.7 g, 41 %) .
Ejemplo 168 Obtención de la 1- [2-metil-2- ( (R) -1-oxiranilmetoxi) -propil] -lH-pirazol-3-il-amina P.M. = 211.27 C10H17N3O2 Se somete al H-Cube (Thales Nano) en un caudal de 1 ml/min a 10°C, con una presión de hidrógeno de 10 psi, una mezcla de . 1- [2-metil-2- ( (R) -1-oxiranilmetoxi) -propil] -3-nitro- lH-pirazol (0.3 g, 1.24 mmoles) y acetato de etilo (15 mi) y etanol (15 mi) . La reducción no es completa después del primer período de tiempo. Se somete de nuevo y se completa la reducción del grupo nitro según RMN. Se elimina el disolvente a presión reducida, obteniéndose 1- [2-metil-2- ( (R) -1-oxiranilmetoxi ) -propil] -lH-pirazol-3-ilamina en forma de aceite (0.27 g, 100%) .
Ejemplo 169 Obtención de la {l- [2-metil-2- ( (R) -1-oxiranilmetoxi) -propil] -lH-pirazol-3-il} -amida rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimetilpropil) -pirrolidina-2 -carboxílico P.M. = 660.589 C33H37Cl2F2N503 Se agita a t.amb. durante una noche una mezcla de ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico (0.56 g, 1.2 mmoles) , 1- [2-metil-2- ( (R) -1-oxiranilmetoxi) -propil] -lH-pirazol-3-ilamina (0.27 g, 1.12 mmoles), hexafluorfosfato de 2- (7-azabenzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio (HATU, 0.912 g, 2.4 mmoles) e iPr2NEt (1.5 mi, 8.4 mmoles) en CH2C12 (50 mi). Se diluye la mezcla con CH2C12 y se lava con agua, salmuera. Se separa la fase orgánica, se filtra y se seca con Na2S04. Se concentra la mezcla y se purifica por cromatografía de columna (columna Analogix de 25-80 g, acetato de etilo del 1 al 100% en heptano) , obteniéndose la { 1- [2-metil-2- ( (R) -1-oxiranilmetoxi) -propil] -lH-pirazol-3-il } -amida del ácido rac- (2R, 3S,4R,5S) -3- (3 -cloro-2 - fluor- fenil ) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetilpropil) -pirrolidina-2-carboxílico (222 mg, 28 %) en forma de sólido blanco mate.
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C33H37CI2F2 5O3 + H [ (M+H) +] = 660.2315, hallado = 660.2312.
Ejemplo 170 Obtención de la { 1- [2 -( (R) -3 -amino-2 -hidroxi-propoxi ) -2-metil-propil] -lH-pirazol-3-il} -amida rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5-(2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico P.M. = 677.63 C33H4oCl2F2 603 Se calienta en microondas a 130°C durante 15 min una mezcla de la { 1- [2-metil-2- ( (R) -1-oxiranilmetoxi) -propil] -1H-pirazol-3-il} -amida del ácido rae- (2R, 3S , R, 5S) -3 - (3 -cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetilpropil ) -pirrolidina-2 -carboxílico (43.6 mg, 0.066 mmoles) , alcohol isopropílico (2 mi) e hidróxido amónico (1 mi) . Se diluye la mezcla con CH2C12 y se lava con agua, salmuera. Se separa la fase orgánica, se filtra y se seca con Na2S04. Se concentra la mezcla y se purifica por cromatografía en fase inversa (ACN del 20 al 95 % en agua) , obteniéndose la {l- [2- ( (R) -3 -amino-2-hidroxi-propoxi) -2-metil-propil] -1H-pirazol-3-il} -amida del ácido rae- (2R, 3S , 4R, 5S) -3 - (3 -cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2,2- dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico (11.4 mg, 26 %) en forma de sólido blanco mate. EM-HR (ES+) m/z calculado para el C33H4oCl2F2 603 + H [(M+H)+] = 677.2580, hallado = 677.2576.
Ejemplo 171 Obtención de la (l-{2-[(R)-2 -hidroxi-3 - (3 -hidroxi-propilamino) -propoxi] -2-metil-propil} -1H- pirazol -3 - il ) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico P.M. = 735.699 C36H46CI2F2N6O4 Se calienta en microondas a 130°C durante 15 min una mezcla de la {l- [2-metil-2- ( (R) -l-oxiranilmetoxi) -propil] -1H-pirazol-3-il} -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimetilpropil) -pirrolidina-2 -carboxílico (43.6 mg, 0.066 mmoles) , alcohol isopropílico (2 mi) , diisopropiletilamina (0.1 mi, 0.56 mmoles) y 3 -amino-1-propanol (0.1 mi, 1.3 mmoles) . Se concentra la mezcla y se purifica por cromatografía en fase inversa (ACN del 20 al 95 % en agua) , obteniéndose la ( 1- { 2- [ (R) -2 -hidroxi -3 - (3 -hidroxi-propilamino) -propoxi] -2-metil-propil} -1H- pirazol-3-il) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimeti1-propil ) -pirrolidina-2-carboxílico (10.1 mg, 20.8 %) en forma de polvo blanco mate. EM-HR (ES+) m/z calculado para el C36H46Cl2F2 604 + H [(M+H)+]: 735.2999, hallado = 735.2998.
Ejemplo 172 Obtención de la (1- {2- [ (R) -2-hidroxi-3- (2-hidroxi-l-hidroximetil-etilamino) -propoxi] -2 -metil-propil } - lH-pirazol-3-il) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico P.M. = 751.698 C36H46Cl2F2 605 Se calienta en microondas a 130°C durante 15 min una mezcla de la {l- [2-metil-2- ( (R) -1-oxiranilmetoxi) -propil] -1H-pirazol-3-il} -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetilpropil ) -pirrolidina-2 -carboxílico (43.6 mg, 0.066 mmoles) , alcohol isopropílico (2 mi) , diisopropiletilamina (0.1 mi, 0.56 mmoles) y serinol (0.1 mi, 1.09 mmoles). Se concentra la mezcla y se purifica por cromatografía en fase inversa (ACN del 20 al 95 % en agua), obteniéndose la (l-{2- [ (R) -2-hidroxi-3- (2-hidroxi-l-hidroximetil-etilamino) -propoxi] -2-metil-propil} -lH-pirazol-3-il) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2 -dimetil -propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico (14.2 rag, 28.6 %) en forma de polvo blanco mate. EM-HR (ES+) m/z calculado para el C36H46Cl2F2 605 + H [(M+H)+]: 751.2948, hallado = 751.2943.
Ejemplo 173 Obtención de la {l- [2-metil-2- ( (S) - 1-oxiranilmetoxi ) -propil] -lH-pirazol-3-il} -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetilpropil) -pirrolidina-2-carboxílico P.M. = 660.589 Csaí^ClaFaNsOs Se agita a t.amb. durante una noche una mezcla de ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2 -dimetil-propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico (0.12 g, 0.28 mmoles) , 1- [2-metil-2- ( (S) -1-oxiranilmetoxi) -propil] - lH-pirazol -3 - ilamina (52.4 mg, 0.248 mmoles), hexafluorfosfato de 2- (7-azabenzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio (HATU, 0.212 g, 0.56 mmoles) e iPr2NEt (0.25 mi, 1.4 mmoles) en CH2C12 (3 mi). Se diluye la mezcla con CH2C12 y se lava con agua, salmuera. Se separa la fase orgánica, se filtra y se seca con Na2S04. Se concentra la mezcla y se purifica por cromatografía de columna (columna de 4 g, acetato de etilo del 1 al 100% en heptano) , obteniéndose la {l- [2-metil-2- ( (S) -1-oxiranilmetoxi) -propil] -lH-pirazol-3-il} -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimetilpropil ) -pirrolidina-2 -carboxílico (58 mg, 35.4 %) en forma de sólido blanco mate. EM-HR (ES+) m/z calculado para el C33H37Cl2F2 503 + H [ (M+H) +] = 660.2315, hallado = 660.2316.
Ejemplo 174 Obtención de la {l- [2- ( (S) -3-amino-2-hidroxi-propoxi) -2-metil-propil] -lH-pirazol-3-il}-amida del ácido rac- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2 -flúor-fenil ) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil -propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico P.M. = 677.63 C33H4oCl2F2N603 Se calienta en microondas a 130°C durante 15 mín una mezcla de la { 1- [2-metil-2- ( (S) -1-oxiranilmetoxi) -propil] -1H-pirazol-3-il} -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor- fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2,2- dimetilpropil) -pirrolidina-2-carboxílico (203 mg, 0.307 mmoles) , alcohol isopropílico (2 mi) e hidróxido amónico (2.5 mi) . Se diluye la mezcla con CH2C12 y se lava con agua, salmuera. Se separa la fase orgánica, se filtra y se seca con Na2S04. Se concentra la mezcla y se purifica por cromatografía en fase inversa (ACN del 20 al 95 % en agua) , obteniéndose la {l- [2- ( (S) -3 -amino-2-hidroxi-propoxi ) -2-metil-propil] -1H-pirazol-3-il} -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico (50.2 mg, 24.1 %) en forma de polvo blanco. EM-HR (ES+) m/z calculado para el C33H40CI2F2 6O3 + H [(M+H)+] = 677.2580, hallado = 677.2577.
Ejemplo 175 Obtención de la { 1- [2 - ( (S) -2 , 3 -dihidroxi-propoxi ) -2 -metil-propil] - lH-pirazol -3 - il } -amida del ácido rac- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2 -flúor- fenil ) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico P.M. = 678.242 C33H39C12F2N504 Se enfría a 0°C una mezcla de la {l- [2-metil-2- ( (S) - 1 - oxi rani lmetoxi ) -propil] - lH-p i ra zo 1 - 3 - i 1 } - amida del ácido rae - ( 2R , 3 S , 4R , 5 S ) - 3 - ( 3 - c loro - 2 - f luor -fenil) -4- (4-cloro-2-f luor-fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimet i lpropi 1 ) -pirrol idina - 2 - carboxí 1 ico (51.2 mg, 0.078 mmoles), agua (2 mi) y acetona (10 mi), después se le añade por goteo una solución de ácido perclórico del 35 % (0.1 mi) . Se agita la mezcla reaccionante durante 0.5 h más. Se añade a 0°C otro mi de una solución de ácido perclórico al 35 %, se deja calentar la mezcla reaccionante a t . amb . durante 12 h. Se diluye la mezcla con acetato de etilo y se lava con una solución saturada de bicarbonato sódico. Se separa la fase orgánica, se seca con Na2S04 y se filtra. Se concentra la mezcla y se purifica por cromatografía en fase inversa (ACN del 20 al 95 % en agua), obteniéndose la { 1 - [ 2 - ( ( S ) - 2 , 3 - dihi droxi -propoxi) - 2 -met i 1 -prop i 1 ] - 1H - i ra zol - 3 - i 1 } - amida del ácido rae- (2R,3S,4R,5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) - 4 - (4-cloro-2-f luor-fenil) -4- c i ano- 5 - ( 2 , 2 - dimet i 1 -propi 1 )- p i rrol idina - 2 - carboxí 1 ico (22.1 mg , 42 %) en forma de polvo blanco. EM-HR (ES+) m/z calculado para el CaaHagClsFsNsC + H [ (M+H) +] = 678.2420, hallado = 678.2416; C33H39C12F2N504 + [ (Na+H)+] : 700.2239, hallado = 700.2235.
Ejemplo 176 Obtención de la { 1- [2- ( (S) -3-dimetilamino-2-hidroxi- propoxi) -2-metil-propil] -lH-pirazol-3-il) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico Se calienta en microondas a 130°C durante 15 min una mezcla de la {l- [2-metil-2- ( (s) -1-oxiranilmetoxi) -propil] -1H-pirazol-3-il} -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimetilpropil ) -pirrolidina-2 -carboxílico (87.5 mg, 0.133 mmoles) , alcohol isopropílico (2 mi) y dimetilamina (0.133 mi, 0.266 mmoles, 2 M en dioxano) . Se extrae la mezcla con diclorometano y agua. Se separa la fase orgánica y se evapora el disolvente a presión reducida. Se purifica el aceite resultante por cromatografía en fase inversa (ACN del 20 al 95 % en agua), obteniéndose la { 1- [2- ( (S) -3-dimetilamino-2-hidroxi-propoxi) -2-metil-propil] -lH-pirazol-3-il) -amida del ácido rae- (2R,3S,4R,5S)-3- (3 -cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2 -fluor-fenil ) -4 -ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico (20.6 mg, 20.8 %) en forma de polvo blanco. EM-HR (ES+) m/z calculado para el C35H44CI2F2 6O3 + H [ (M+H) +] : 705.2890, hallado = 705.2893.
Ejemplo 177 Obtención del ácido rae- { (S) -3 - [2- ( 3 - { [ (2R, 3S , 4R, 5S) -3-(3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5-(2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carbonil] -amino} -pirazol-1-il) -1, 1-dimetil-etoxi] -2-hidroxi-propilamino} -acético Se calienta en microondas a 130°C durante 15 min una mezcla de la { 1- [2-metil-2- ( (S) -1-oxiranilmetoxi) -propil] -1H-pirazol-3-il} -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimetilpropil) -pirrolidina-2-carboxílico (85.8 mg, 0.133 mmoles) , alcohol isopropílico (2 mi) , y t-butil-glicina (35 mg, 0.266 mmoles). Se evapora el disolvente a presión reducida. Se disuelve de nuevo el aceite resultante en diclorometano (2 mi) y se enfría a 0°C; se añade lentamente el TFA (1 mi) y se agita durante 4 h. Se concentra la mezcla a presión reducida y se purifica por cromatografía en fase inversa (ACN del 20 al 95 % en agua) , obteniéndose el ácido rae- { (S) -3- [2 - (3- { [ (2R, 3S , 4R, 5S) -3 - (3 -cloro-2 -fluor- fenil ) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) - pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -pirazol-l-il) -1 , 1-dimetil-etoxi] -2-hidroxi-propilamino} -acético (18.1 mg, 19 %) en forma de polvo blanco mate. EM-HR (ES+) m/z calculado para el C35H42Cl2F2 605 + H [(M+H)+] : 735.2635, hallado = 735.2631 Ejemplo 178 Obtención de la {l- [2- ( (S) -2-hidroxi-3-metilamino-propoxi) -2-metil-propil] - lH-pirazol- 3 - il } -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro- 2 -fluor-fenil) -4 -ciano-5- ( 2 , 2 -dimetil-propil ) pirrolidina-2 -carboxílico P.M. = 691.647 C34H42Cl2F2 603 Se calienta en microondas a 130°C durante 15 min una mezcla de la {l- [2-metil-2- ( (S) -1-oxiranilmetoxi) -propil] -1H-pirazol-3-il} -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4 -ciano-5- (2,2-dimetilpropil) -pirrolidina-2 -carboxílico (87.5 mg, 0.133 mmoles) , alcohol isopropílico (2 mi) y metilamina (1.0 mi, 2 mmoles, 2 M en metanol; frasco viejo) . Se evapora el disolvente a presión reducida. Se purifica el aceite resultante por cromatografía en fase inversa (ACN del 20 al 95 % en agua) , obteniéndose la { 1- [2 - ( (S) -2 -hidroxi - 3-metilamino-propoxi) -2-raetil-propil] -lH-pirazol-3-il} -amida del ácido del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) pirrolidina-2-carboxílico (14.9 mg, 16.2 %) en forma de polvo blanco mate. EM-HR (ES+) m/z calculado para el C34H42Cl2F2 603 + H [(M+H)+] = 691.2737, hallado = 691.2731.
Ejemplo 179 Obtención de la { 1- [2- ( (R) -3 -dimetilamino-2 -hidroxi -propoxi) -2-metil-propil] -lH-pirazol-3 -il ) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- ( 3 -cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico P.M. = 705.674 Cas^C^FzNgC^ Se calienta en microondas a 130°C durante 15 min una mezcla de la {l- [2-metil-2- ( (R) -1-oxiranilmetoxi) -propil] -1H-pirazol-3-il } -amida del ácido rae- (2R, 3S, R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimetilpropil) -pirrolidina-2-carboxílico (0.69 g, 1.04 mmoles) , alcohol isopropílico (2 mi) y dimetilamina (1.04 mi, 2.08 mmoles, 2 M en THF) . Se extrae la mezcla con diclorometano y agua. Se separa la fase orgánica y se evapora el disolvente a presión reducida. Se purifica el aceite resultante por cromatografía de columna (acetato de etilo al 50% en heptano) , obteniéndose la {l- [2- ( (R) -3-dimetilamino-2-hidroxi-propoxi) -2 -metil -propil] -lH-pirazol-3-il) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico (147.2 g, 20.05 %) en forma de polvo blanco. EM-HR (ES+) m/z calculado para el C35H44Cl2F2 603 + H [(M+H)+]: 705.2893, hallado = 705.2893.
Ejemplo 180 Obtención de la { 1- [2- (tert-butil-dimetil-silaniloxi ) -etil] -lH-pirazol-3-il} -amida del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- ( 3-cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico 654.76 C34H45Cl2N502Si Se agita a t.amb. durante una noche una mezcla de ácido rae- (2R,3R,4R,5S)-3- (3 -cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico (86.2 mg, 0.20 mmoles) , 1- [2- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -etil] -lH-pirazol-3-ilamina (72.42 mg, 0.3 mmoles), hexafluorfosfato de 2- (7-azabenzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio (HATU, 76 mg, 0.2 mmoles) e iPr2NEt (0.1 mi, 0.55 mmoles) en CH2C12 (2 mi) . Se diluye la mezcla con CH2C12 y se lava con agua, salmuera. Se separa la fase orgánica, se filtra y se seca con Na2S04. Se concentra la mezcla y se purifica por cromatografía en fase inversa (ACN del 20 al 95 % en agua) , obteniéndose la { 1- [2- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -etil] -lH-pirazol-3-il} -amida del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico (77.3 mg, 59 %) en forma de polvo blanco mate. EM-HR (ES+) m/z calculado para el C34H45C12N502 + H [(M+H)+] = 654.2793, hallado = 654.2790.
Ejemplo 181 Obtención de la [1- ( (R) -2 , 2-dimetil- [1,3] dioxolan-4-ilmetil) -lH-pirazol-3-il] -amida del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- ( 3 -cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico P.M. = 610.59 C32H37C12N503 Se agita a t.amb. durante una noche una mezcla de ácido rac- (2R,3R,4R,5S) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico (86.2 mg, 0.20 mmoles), 1-(2,2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4-ilmetil) -lH-pirazol-3-ilamina (59.14 mg, 0.3 mmoles) , hexafluorfosfato de 2- (7-azabenzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio (HATU, 76 mg, 0.2 mmoles) e iPr2NEt (0.1 ml, 0.55 mmoles) en CH2C12 (2 ml) . Se diluye la mezcla con CH2CI2 y se lava con agua, salmuera. Se separa la fase orgánica, se filtra y se seca con Na2S04. Se concentra la mezcla y se purifica por cromatografía en fase inversa (ACN del 20 al 95 % en agua), obteniéndose la [1- ( (R) -2,2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4-ilmetil) -lH-pirazol-3-il] -amida del ácido rac- (2R,3R,4R,5S) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico (91.2 mg, 74.68 %) en forma de polvo blanco mate. E -HR (ES+) m/z calculado para el C34¾5Cl2N5¾ + H [( +H)+] = 610.2346, hallado = 610.2345.
Ejemplo 182 Obtención de la ( (S) -2, 3-dihidroxi-propil) -amida del ácido rac- (2R,3R,4R,5S) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2,2T dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico y la ( (S) -2, 3-dihidroxi-propil) -amida del ácido rae- (2S, 3S,4S, 5R) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico quiral quiral ?. . = 504.455 C26H31CI2N3O3 Se agita a t.amb. durante una noche una mezcla de ácido rae- (2R, 3R,4R, 5S) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico (0.86, 2.0 mmoles) , (S) -3-amino-propano-l, 2-diol (0.27 g, 3.0 mmoles) , hexafluorfosfato de 2- (7-azabenzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio (HATU, 0.76 g, 2.0 mmoles) e iPr2NEt (1.0 mi, 5.5 mmoles) en CH2C12 (40 mi). Se diluye la mezcla con CH2C12 y se lava con agua, salmuera. Se separa la fase orgánica, se filtra y se seca con Na2S04. Se concentra la mezcla, formándose un producto, que se purifica por cromatografía de columna a través de gel de sílice (EtOAc del 1 al 100 % en heptano) , obteniéndose 1.09 g, 100%, dos diasteroisómeros . Se somete la mezcla a SFC para la separación (35 % CH3OH, 100 bar, 30°C) , obteniéndose la ( (S) -2 , 3-dihidroxi-propil) -amida del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico (187.6 mg, 21.7 %) en forma de polvo blanco mate, EM-HR (ES+) m/z calculado para el C26H31CI2 3O3 + H [(M+H)+] = 504.455, hallado = 504.455 y la ( (S) -2 , 3-dihidroxi-propil) -amida del ácido rae- (2S , 3S , 4S , 5R) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico (188.1 mg, 74.68 %) en forma de espuma blanca mate. EM-HR (ES+) m/z calculado para el C26H31CI2N3O3 + H [(M+H)+] = 504.1815, hallado = 504.1815.
Ejemplo 183 Obtención de la [1- (2-hidroxi-etil) -lH-pirazol-3 -amida del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3-cloro-fenil) -4 cloro-fenil) -4-ciano-5- (2, 2 -dimetil -propil ) -pirrolidina-2-carboxilico P.M. = 540.50 CaeHsiClz sOz Se agita a t.amb. durante un fin de semana (48 h) una mezcla de la { 1- [2- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -etil] -1H-pirazol-3-il} -amida del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico (65.2 mg, 0.0995 mmoles) , ácido acético (2.0 mi, 31 mmoles) y agua (1 mi) . La reacción se efectúa en un 50%. Se diluye la mezcla con EtOAc y se lava con NaHC03. Se separa la fase orgánica, se filtra y se seca con Na2S04. Se concentra la mezcla con vacío reducido y se purifica por cromatografía en fase inversa (ACN del 20 al 95 % en agua), obteniéndose la [1- (2-hidroxi-etil) -lH-pirazol-3-il] -amida del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxilico (21.6 mg, 40.22 %) en forma de polvo blanco. EM- HR (ES+) m/z calculado para el C28H31CI2 5O2 + H [ (?+?) +] = 540.1928, hallado = 540.1926.
Ejemplo 184 Obtención de la [1- ( (R) -2 , 3 -dihidroxi -propil ) -1H-pirazol-3-il] -amida del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3 - (3 -cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2, 2 -dimetil -propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico P.M. = 570.52 C29H33CI2N5O3 Se calienta en microondas a 120°C durante 5 min una mezcla de la [1- ( (R) -2, 2 -dimetil- [1,3] dioxolan-4 - ilmetil ) -1H-pirazol-3-il] -amida del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4 -cloro- fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico (81 mg, 0.133 mmoles) , p-toluenosulfonato de piridinio (5 mg, 0.0198 mmoles) y metanol (4 mi) . Se evapora el disolvente y se purifica el residuo por cromatografía en fase inversa (ACN del 20 al 95 % en agua) , obteniéndose la [1- ( (R) -2 , 3 -dihidroxi-propil) -lH-pirazol-3 - i1] -amida del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil-propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico (26.5 mg, 35 %) en forma de polvo blanco mate, EM-HR (ES+) m/z calculado para el C29H33CI2N5O3 + H [(M+H)+] = 570.2033, hallado = 570.2032.
Ejemplo 185 Obtención de la 2-trifluormetil-bencilamida del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- ( 3 -cloro-fenil ) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico P.M. = 588.498 C3iH30Cl2F3N3O Se agita a t.amb. durante una noche una mezcla de ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico (86.2 mg, 0.20 mmoles) , 2-trifluormetil-bencilamina (52.55 mg, 0.3 mmoles) , hexafluorfosfato de 2- (7-azabenzotriazol-l-il) -?,?,?',?' -tetrametiluronio (HATU, 76 mg, 0.2 mmoles) e iPr2NEt (0.1 mi, 0.55 mmoles) en CH2C12 (2 mi). Se diluye la mezcla con CH2C12 y se lava con agua, salmuera. Se separa la fase orgánica, se filtra y se seca con Na2S04. Se concentra la mezcla y se purifica por cromatografía en fase inversa (ACN del 20 al 95 % en agua) , obteniéndose la 2 -trifluormetil-bencilamida del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4 -cloro- fenil) -4 -ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico (38 mg, 32.3 %) en forma de polvo blanco mate.
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C31H30CI2F3 3O + H [(M+H)+] = 588.1791, hallado = 588.1795.
Ejemplo 186 Obtención de la 4- (2-oxo-pirrolidin-l-il) -bencilamida del ácido rae- (2R, 3R,4R, 5S) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico P.M. = 603.59 C34H36CI2 4O2 Se agita a t.amb. durante una noche una mezcla de ácido rae- (2R,3R,4R,5S) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico (86.2 mg, 0.20 mmoles) , 4-aminometil-fenil -pirrolidin-2 -ona (42.94 mg, 0.3 mmoles), hexafluorfosfato de 2- (7-azabenzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio (HATU, 76 mg, 0.2 mmoles) e iPr2NEt (0.1 mi, 0.55 mmoles) en CH2C12 (2 mi). Se diluye la mezcla con CH2C12 y se lava con agua, salmuera. Se separa la fase orgánica, se filtra y se seca con Na2S04. Se concentra la mezcla y se purifica por cromatografía en fase inversa (ACN del 20 al 95 % en agua) , obteniéndose la 4- (2-oxo-pirrolidin-l-il) -bencilamida del ácido rae- ( 2R, 3R, 4R, 5S) -3 - ( 3 -cloro-fenil ) -4 - (4 -cloro- fenil) -4 -ciano-5- (2 , 2 -dimetil-propil ) -pirrolidina-2-carboxílico (48.9 mg, 40.5 %) en forma de polvo blanco mate. EM-HR (ES+) m/z calculado para el C^I^C^N^ + H [(M+H)+] = 603.2288, hallado = 603.2289.
Ejemplo 187 Obtención de la (tetrahidro-piran-4-ilmetil) -amida del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico P.M. = 528.52 C29H35C12N302 Se agita a t.amb. durante una noche una mezcla de ácido rae- (2R,3R,4R,5S) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico (86.2 mg, 0.20 mmoles) , 4-aminometil-tetrahidropirano (34.5 mg, 0.3 mmoles) , hexafluorfosfato de 2- (7-azabenzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio (HATU, 76 mg, 0.2 mmoles) e iPr2NEt (0.1 mi, 0.55 mmoles) en CH2C12 (2 mi). Se diluye la mezcla con CH2C12 y se lava con agua, salmuera. Se separa la fase orgánica, se filtra y se seca con Na2S04. Se concentra la mezcla y se purifica por cromatografía en fase inversa (ACN del 20 al 95 % en agua) , obteniéndose la (tetrahidro-piran-4-ilmetil) -amida del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4 -cloro- fenil ) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico (10.8 mg, 10.2 %) en forma de polvo blanco mate. EM-HR (ES+) m/z calculado para el C29H35CI2N3O2 + H [(M+H)+] = 528.2179, hallado = 528.2180.
Ejemplo 188 Obtención de la (3-hidroxi-2-hidroximetil-propil) -amida del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico P.M. = 504.46 C26H31CI2 3O3 Se agita a t.amb. durante una noche una mezcla de ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- ( 3 -cloro- fenil ) -4- (4 -cloro-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico (86.2 mg, 0.20 mmoles) , 2-aminometil-propano-l, 3-diol (31.5 mg, 0.3 mmoles) , hexafluorfosfato de 2 - ( 7 -azabenzotriazol-1- il ) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio (HATU, 76 mg, 0.2 mmoles) e iPr2NEt (0.1 mi, 0.55 mmoles) en CH2C12 (2 mi). Se diluye la mezcla con CH2C12 y se lava con agua, salmuera. Se separa la fase orgánica, se filtra y se seca con Na2S04. Se concentra la mezcla y se purifica por cromatografía en fase inversa (ACN del 20 al 95 % en agua) , obteniéndose la (3-hidroxi-2-hidroximetil-propil) -amida del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4 -cloro- fenil ) -4 -ciano-5- (2 , 2-dimetil- propil) -pirrolidina-2-carboxílico (31.2 mg, 30.9%) en forma de polvo blanco mate. EM-HR (ES+) m/z calculado para el C26H31CI2N3O3 + H [(M+H)+] = 504.455, hallado = 504.1815.
Ejemplo 189 Obtención de la [2- (2 -amino-etoxi ) -etil] -amida del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-fenil) -4- (4 -cloro- fenil ) -4- ciano-5- (2 , 2 -dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico P.M. = 517.498 C27H34CI2 4O2 Se agita a t.amb. durante una noche una mezcla de ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3 -cloro- fenil) -4- (4 -cloro-fenil) -4- ciano-5- (2 , 2 -dimetil-propil ) -pirrolidina-2-carboxílico (86.2 mg, 0.20 mmoles) , 2.2 ' -oxibis (etilamina) (31.3 mg, 0.3 mmoles) , hexafluorfosfato de 2- (7-azabenzotriazol-l-il) - ?,?,?' ,?' - etrametiluronio (HATU, 76 mg, 0.2 mmoles) e iPr2NEt (0.1 mi, 0.55 mmoles) en CH2C12 (2 mi). Se diluye la mezcla con CH2C12 y se lava con agua, salmuera. Se separa la fase orgánica, se filtra y se seca con Na2S04. Se concentra la mezcla y se purifica por cromatografía en fase inversa (ACN del 20 al 95 % en agua), obteniéndose la [2- (2-amino-etoxi) - etil] -amida del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4 -cloro- fenil ) -4-ciano-5- (2 , 2-dimeti1-propil) -pirrolidina-2- carboxílico (20.3 mg, 19.6%) en forma de polvo blanco mate.
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C27H34CI2 4O2 + H [(M+H)+] = 517.2132, hallado = 517.2133 Ejemplo 190 Obtención de la ( 3 -metanosulfonil -propil ) -amida del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico 550.548 C27H33CI2N3O3S Se añade una mezcla de la (3-metilsulfanil-propil) -amida del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico (119.2 mg, 0.23 mmoles) y diclorometano (2 mi) a una solución de ácido acético a reflujo (5 mi, 79.4 mmoles) y hidrógeno peróxido del 30% (2 mi) durante 5 min. Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se guarda en el frigorífico durante una noche. Se diluye la mezcla con agua y diclorometano, se separa la fase orgánica y se elimina el disolvente a presión reducida. Se lleva el aceite resultante al paso siguiente añadiendo ácido acético (5 mi, 79.4 mmoles) y cinc en polvo (0.85 g, 13 mmoles) . Se agita a temperatura ambiente durante 3 h, se añade una cantidad adicional de cinc en polvo (0.85 g, 13 mmoles) y se agita a temperatura ambiente durante 3 h más. Se purifica la mezcla reaccionante por filtración a través de Celite, lavando con diclorometano (50 mi) . Se lava el líquido filtrado con agua (2x) , se separa la fase orgánica, se seca con MgS04, se filtra y se evapora el disolvente a presión reducida, obteniéndose un aceite en bruto. Por purificación mediante cromatografía en fase inversa (ACN del 20 al 95 % en agua) se obtiene la (3-metanosulfonil -propil ) -amida del ácido rae- ( 2R, 3R, 4R, 5S) -3 - (3-cloro-fenil) -4- (4-cloro- fenil ) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico (36.5 mg, 28.8 %) en forma de polvo blanco mate. E -HR (ES+) m/z calculado para el C27H33CI2N3O3S + H [(M+H)+] = 550.1693, hallado = 550.1692.
Ejemplo 191 Obtención de la (2-metanosulfonil-etil) -amida del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4 -cloro- fenil ) -4-ciano-5- (2, 2 -dimetil-propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico P.M. = 536.521 C26H31CI2 3O3S Se agita a t.amb. durante una noche una mezcla de ácido rae- (2R,3R,4R,5S) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4-cloro- fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico (86.2 mg, 0.20 mmoles) , 2 -metanosulfonil-etilamina (54.6 mg, 0.3 mmoles) , hexafluorfosfato de 2- (7-azabenzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio (HATU, 76 mg, 0.2 mmoles) e iPr2NEt (0.1 ml, 0.55 mmoles) en CH2C12 (2 ml) . Se diluye la mezcla con CH2C12 y se lava con agua, salmuera. Se separa la fase orgánica, se filtra y se seca con Na2S04. Se concentra la mezcla y se purifica por cromatografía en fase inversa (ACN del 20 al 95 % en agua) , obteniéndose la (3-hidroxi-2-hidroximetil -propil ) -amida del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4 -cloro-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico (65.2 mg, 60.8 %) en forma de polvo blanco. E -HR (ES+) m/z calculado para el C26H31C12N303S + H [(M4H)+] = 536.1536, hallado = 536.1536.
Ejemplo 192 Obtención del rac-4- { [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -flúor- fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carbonil] -amino} -ciclohexilamino-1-carboxilato de tert-butilo peso molecular = 663,64 fórmula molecular = C34H42CI2F2N403 De manera similar al método descrito en los ejemplos 42c, 42d, se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 1,5 h la sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3S , 4R, 5S) -3 - (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5-(2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 52c (582 mg, 1 mmol) , con 4 -amino-ciclohexilamino-1-carboxilato de tert-butilo (APAC, 429 mg, 2 mmoles) , HATU (Aldrich, 760.4 mg, 2 mmoles) e iPr2NEt (Aldrich, 350 µ?, 2 mmoles) en CH2C12. Se evapora el disolvente y se introduce el residuo en una columna de 40 g de gel de sílice, que se eluye con MeOH del 2 al 5 % en CH2C12, obteniéndose una espuma blanca, 783 mg.
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C34H42C12F2 403+ H [(M+H)+] = 663.2675, hallado = 663.2675.
Ejemplo 193 Obtención de la sal trifluoracetato de la rac-4-{ [ (2R, 3S,4R, 5S) -3- (3 -cloro-2 -fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -trans-ciclohexilamina peso molecular = 563,52 fórmula molecular = C29H34CI2F2N40 una solución agitada de ácido trifluoracético en cloruro de metileno (3 ml/7 mi) se le añade a t . amb . el rac- 4-{ [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -ciclohexilamino-l-carboxilato de tert-butilo (760 mg) y se agita la mezcla durante 30 min. Se elimina el disolvente y se trata el residuo con éter/hexano. Se filtra el sólido y se lava con hexano, obteniéndose un sólido blanco, 860 mg . [ (M+H) +] = 563.
Ejemplo 194 Obtención de la rac-4- { [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carbonil] -amino} -trans-ciclohexil-N-metanosulfonamida peso molecular = 641 ,61 fórmula molecular = C30H36CI2F2N4O3S A una solución agitada de la sal trifluoracetato de la rac-4- { [ (2R, 3S,4R, 5S) -3- (3 -cloro-2 -fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -trans-ciclohexilamina (80 mg, 0.1 mmoles) en cloruro de metileno (5 mi) , se le añade el cloruro de metanosulfonilo (Aldrich, 11.6 µ?, 0.15 mmoles) y después se le añade la trietilamina (70 µ?, 0.50 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 1 h y se trata con agua. Se extrae la mezcla con cloruro de metileno (2 X 10 mi) y se secan los extractos con sulfato magnésico. Se elimina el disolvente y se cromatografía el residuo en una máquina ISCO (columna de 12 g, eluyente: MeOH al 5 % en CH2C12), obteniéndose un sólido blanco. 44 mg.
EM-HR (ES+) m/z calculado [ (M+H) +] = 641.1926, hallado = 641.1926.
Ejemplo 195 Obtención de la rac-4- { [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-flupr-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimetil -propil ) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -trans-ciclohexil-N-metanosu1fonamida peso molecular = 605,56 fórmula molecular = C31H36CI2F2N402 A una solución agitada de la sal trifluoracetato de la rac-4- { [ (2R, 3S,4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2-fluor- fenil) -4 -ciano-5- ( 2 , 2 -dimeti1-propil ) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -trans-ciclohexilamina (80 mg, 0.1 mmoles) en cloruro de metileno (5 mi) , se le añade el anhídrido acético (Aldrich, 16 µ? , 0.15 mmoles) y después la trietilamina ( 70 µ?, 0.50 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 30 min y se trata con agua. Se extrae la mezcla con cloruro de metileno (2 X 10 mi) y se secan los extractos con sulfato magnésico. Se elimina el disolvente y se cromatografía el residuo en una máquina ISCO (columna: 12 g, eluyente: MeOH al 5 % en CH2C12) , obteniéndose un sólido blanco: 30 mg.
EM-HR (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 605.2256, hallado = 605.2259 Ejemplo 196 Obtención de la rac-4-{ [ (2R, 3S,4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -trans-ciclohexil- (1, 1-dioxo) -2 -isotiazolidina peso molecular = 667,65 fórmula molecular = C32H38CI2F2N403S una solución agitada de la sal trifluoracetato de rac-4-{ [ (2R, 3S,4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2 -dimetil -propil ) -pirrolidina-2-carbonil] -amino} -trans-ciclohexilamina (200 mg, 0.253 mmoles) en cloruro de metileno (5 mi) se le añade el cloruro de 3-cloro-n-propil-sulfonilo (Aldrich, 40 µ? , 0.328 mmoles) y después la trietilamina (176 µ? , 1.265 mmoles). Se agita la mezcla a t.amb. durante 4 h y se trata la mezcla reaccionante con agua. Se extrae la mezcla con cloruro de metileno (2 X 10 mi) y se secan los extractos con sulfato magnésico. Se elimina el disolvente y se cromatografía el residuo en una máquina ISCO (columna de 12 g, eluyente: MeOH al 5 % en CH2C12), obteniéndose un sólido blanco. 122 mg.
Se disuelve el sólido blanco (80 mg, 0.114 mmoles) en acetonitrilo/agua (3:1, 1 mi), se le añaden KI (10 mg) y KOAc (55 mg, 0.56 mmoles) y se calienta la mezcla a 150°C en un microondas durante 30 min. Se enfría la mezcla y se le añade agua. Se extrae la mezcla resultante con acetato de etilo (3 x 8 mi) . Se secan los extractos con sulfato magnésico y se concentran. Se cromatografía el residuo (MeOH al 5 % en CH2C12) , obteniéndose un sólido: 46 mg.
EM-HR (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 667.2083, hallado = 667.2084.
Ejemplo 197 Obtención de la rac-4 - { [ (2R, 3S , 4R, 5S) -3 - (3 -cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2,2- dimetil-propil) -pirrolidina-2-carbonil] -amino} -trans-ciclohexil-urea peso molecular = 606,55 fórmula molecular = C30H35CI2F2N5O2 A una solución agitada de la sal trifluoracetato de la rac-4-{ [ (2R, 3S,4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2 -dimetil-propil ) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -trans-ciclohexilamina (100 mg, 0.126 mmoles) en 1,4-dioxano (5 mi) se le añade el isocianato de N-trimetilsililo (Aldrich, 42 µ?, 0.316 mmoles) y después la trietilamina (44 µ?, 0.316 mmoles) . Se agita la mezcla a t.amb. durante una noche. Se trata la mezcla reaccionante con agua. Se extrae la mezcla con cloruro de metileno (2 X 10 mi) y se secan los extractos con sulfato magnésico. Se elimina el disolvente y se purifica el residuo por HPLC en fase inversa, obteniéndose un sólido blanco. 39 mg.
EM-HR (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 606.2209, hallado = 606.2209.
Ejemplo 198 Obtención de la N- [1- (2-hidroxi etil) -piperidin-4-il] amida del ácido rae- (2R, 3S,4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico peso molecular = 593,55 fórmula molecular = C30H36CI2F2N4O2 A una solución agitada de la sal trifluoracetato de la rae-4- { [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- ( 3 -cloro- 2 - flúor- fenil ) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -diraetil -propil ) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -trans-ciclohexilamina (80 mg, 0.103 mmoles) en etanol (5 mi) se le añade el 2-bromoetanol (Aldrich, 11 µ?, 0.15 mmoles) y después carbonato sódico (106 mg, 1 mmol) . Se agita la mezcla a reflujo durante una noche. Se trata la mezcla reaccionante con agua. Se extrae la mezcla con EtOAc (2 X 10 mi) y se secan los extractos con sulfato magnésico. Se elimina el disolvente y se purifica el residuo en una máquina ISCO (columna de 12 g, eluyente : MeOH al 5 % en CH2C12), obteniéndose un sólido blanco. 22 mg.
EM-HR (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 593.2256, hallado = 593.2256.
Ejemplo 199 Obtención de la amida del ácido rac-4- { [ (2R, 3S, 4R, 5S) (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-(2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -piperidina- 1-sulfónico peso molecular = 628,57 fórmula molecular = C28H33CI2F2N503S A una solución agitada de la sal trifluoracetato de la rac-4- { [ (2R, 3S,4R, 5S) -3- (3 -cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carbonil] -amino} -trans-ciclohexilamina (50 mg, 0.091 mmoles) en THF (3 mi) se le añade sulfamida (Aldrich, 40 mg, 0.416 mmoles) y se agita la mezcla a 110°C durante 25 min en un horno microondas. Se trata la mezcla reaccionante con agua. Se extrae la mezcla con EtOAc (2 X 10 mi) y se secan los extractos con sulfato magnésico. Se elimina el disolvente y se purifica el residuo por HPLC en fase inversa (acetonitrilo del 25 al 90 % en agua), obteniéndose un sólido blanco: 49 mg .
EM-HR (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 678.1722, hallado = 678.1728.
Ejemplo 200 Obtención del ácido rac-3- {4- [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carbonil] -piperazin-l-il } -acético peso molecular = 593,5062 fórmula molecular = C29H32CI2F2N403 A una solución agitada de la sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3-cloro-4-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico (475 mg, 0.871 mmoles) en cloruro de metileno (5 mi) se le añaden HATU (Aldrich, 490 mg, 1.29 mmoles), después la DIPEA (0.9 mi, 5.2 mmoles) y piperazin-l-il-acetato de tert-butilo (352 mg, 1.29 mmoles) . Se agita la mezcla a t. amb. durante una noche. Se trata la mezcla reaccionante con agua. Se extrae la mezcla con cloruro de metileno (2 X 10 mi) y se secan los extractos con sulfato magnésico. Se elimina el disolvente y se purifica el residuo en una máquina ISCO (columna de 40 g, eluyente: EtOAc al 50 % en hexanos) , obteniéndose un sólido blanco: 525 mg.
Se disuelve el sólido (500 mg) en TFA al 30 % en cloruro de metileno y se agita la solución a t.amb. durante 2 h. Se elimina el disolvente a presión reducida y se tritura el residuo con éter y hexano, obteniéndose un sólido blanco: 560 mg EM-HR (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 592.1820, hallado = 592.1819.
Ejemplo 201 Obtención de la rac-3- {4- [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -piperazin-l-il} -N,N-bis- (2-metoxi-etil) -acetamida peso molecular = 708,6828 fórmula molecular = C35H45CI2F2N504 A una solución agitada de ácido rac-3- {4- [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil -propil ) -pirrolidina-2 -carbonil] -piperazin-l-il} -acético (80 mg, 0.113 mmoles) en cloruro de metileno (5 mi) se le añade HATU (Aldrich, 65 mg, 0.17 mmoles) , después la DIPEA (0.06 mi, 0.34 mmoles) y di- (2-metoxi) -etilamina (Aldrich, 35 µ? , 0.17 mmoles). Se agita la mezcla a t.amb. durante una noche. Se trata la mezcla reaccionante con agua. Se extrae la mezcla con cloruro de metileno (2 X 10 mi) y se secan los extractos con sulfato magnésico. Se elimina el disolvente y se purifica el residuo en una máquina ISCO (columna de 12 g, eluyente: EtOAc al 20 % en cloruro de metileno), obteniéndose un sólido blanco: 70 mg.
EM-HR (ES+) m/z calculado [(M+H)+]: 708.2890, hallado = 708.2887.
Ejemplo 202 Obtención de la rac-3- {4- [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carbonil] -piperazin- 1- il } -N,N-bis- (2-hidroxi-etil) -acetamida peso molecular = 680,6286 fórmula molecular = C33H41CI2F2N504 A una solución agitada del ácido rac-3- {4 [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2 -flúor- fenil ) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 - carbonil] -piperazin-l-il } -acético (80 mg, 0.113 mmoles) en cloruro de metileno (5 mi) se le añade HATU (Aldrich, 65 mg, 0.17 mmoles) y después la DIPEA (0.06 mi, 0.34 mmoles) y di-(2-hidroxi) -etilamina (Across, 35 µ? , 0.17 mmoles). Se agita la mezcla a t.amb. durante una noche. Se trata la mezcla reaccionante con agua. Se extrae la mezcla con cloruro de metileno (2 X 10 mi) y se secan los extractos con sulfato magnésico. Se elimina el disolvente y se purifica el residuo por HPLC en fase inversa (10-90%) , obteniéndose un sólido blanco: 30 mg.
EM-HR (ES+) m/z calculado [ (M+H) +] = 680.2577, hallado = 680.2575.
Ejemplo 203 Obtención de la rac-3- {4- [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -piperazin-l-il} -N- (3-metoxi-propil) -acetamida peso molecular = 664,6292 fórmula molecular = C33H41 CI2F2N503 una solución agitada de ácido rac-3- {4- [ (2R, 3S, 4R, 5S) 3- (3 -cloro-2 -fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -piperazin- 1-il}-acético (80 mg, 0.113 mmoles) en cloruro de metileno (5 mi) se le añaden HATU (Aldrich, 65 mg, 0.17 mmoles) y después la DIPEA (0.06 mi, 0.34 mmoles) y 3 -metoxi -propilamina (Aldrich, 0.17 mmoles). Se agita la mezcla a t.amb. durante una noche. Se trata la mezcla reaccionante con agua. Se extrae la mezcla con cloruro de metileno (2 X 10 mi) y se secan los extractos con sulfato magnésico. Se elimina el disolvente y se purifica el residuo en una máquina ISCO (columna de 12 g, eluyente: EtOAc al 20 % en cloruro de metileno), obteniéndose un sólido blanco: 80 mg.
EM-HR (ES+) m/z calculado [ (M+H) +] = 664.2628, hallado = 664.2625.
Ejemplo 204 Obtención de la rac-2- {4- [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2 - flúor- fenil ) -4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -piperazin-l-il} -acetamida peso molecular = 592,5215 fórmula molecular = C29H33CI2F2N502 A una solución agitada de ácido rae- (2R,3S,4R,5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico (80 mg, 0.138 mmoles) en cloruro de metileno (5 mi) se le añaden HATU (Aldrich, 79 mg, 0.21 mmoles) y después la DIPEA (0.145 mi, 0.83 mmoles) y 2-piperazin-l-il-acetamida (Chembridge, 45 mg, 0.21 mmoles) . Se agita la mezcla a t.amb. durante una noche. Se trata la mezcla reaccionante con agua. Se extrae la mezcla con cloruro de metileno (2 X 10 mi) y se secan los extractos con sulfato magnésico. Se elimina el disolvente y se purifica el residuo en una máquina ISCO (columna de 12 g, eluyente: EtQAc al 20 % en cloruro de metileno), obteniéndose un sólido blanco: 87 mg.
EM-HR (ES+) m/z calculado [ (M+H) +] = 592.2052, hallado = 592.2054.
Ejemplo 205 Obtención de la rae- (2S , 3R, 4S , 5R) -4 - (3 -cloro-2 -fluor-fenil) -3- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -2- (2 , 2 -dimetil -propil ) -5- [4- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -piperazina-l-carbonil] -pirrolidina-3 -carbonitrilo peso molecular = 662,6133 fórmula molecular = C33H39CI2F2N503 una solución agitada de ácido rae- (2R, 3S,4R, 5S) -3- (3-cloro-2 fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-f luor-fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico (80 mg, 0.138 inmoles) en cloruro de metileno (5 mi) se le añaden HATU (Aldrich, 79 mg, 0.21 mmoles) y después la DI PEA. (0.145 mi, 0.83 mmoles) y l-morfolin-4-il-2-piperazin-l-il-etanona (Oakwood, 44 mg, 0.21 mmoles) . Se agita la mezcla a t.amb. durante una noche. Se trata la mezcla reaccionante con agua. Se extrae la mezcla con cloruro de metileno (2 X 10 mi) y se secan los extractos con sulfato magnésico. Se elimina el disolvente y se purifica el residuo en una máquina ISOO (columna de 12 g, eluyente: EtOAc al 20 % en cloruro de metileno), obteniéndose un sólido blanco. 63 mg.
EM-HR (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 662.2471, hallado = 662.2471.
Ejemplo 206 Obtención de la rac-2- {4- [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro- 2- fluor-fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carbonil] -piperazin-l-il } -N- [2- ( (S) -2 , 2-dimetil- [1,3] dioxolan-4 - il) -etil] -acet amida peso molecular = 720,6940 fórmula molecular = C36H45CI2F2N504 una solución agitada de ácido rac-3- {4- [ (2R, 3S, 4R, 5S) 3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil -propil ) -pirrolidina-2 -carbonil] -piperazin- 1-il} -acético (80 mg, 0.113 mmoles) en cloruro de metileno (5 mi) se le añaden HATU (Aldrich, 86 mg, 0.23 ramoles) y después la DIPEA (0.06 mi, 0.34 mmoles) y 2 - ( (S) -2 , 2 -dimetil- [1, 3] dioxolan-4-il) -etilamina (obtenida antes, 33 mg, 0.23 mmoles) . Se agita la mezcla a t . amb . durante una noche. Se trata la mezcla reaccionante con agua. Se extrae la mezcla con cloruro de metileno (2 X 10 mi) y se secan los extractos con sulfato magnésico. Se elimina el disolvente y se purifica el residuo por HPLC en fase inversa (eluyente: ACN del 40 al 90 % en agua), obteniéndose un sólido blanco. 27 mg.
EM (ES+) m/z calculado [ (M+H) +] = 720, hallado = 720.
Ejemplo 207 Obtención de la rac-2- {4- [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimetíl-propil ) -pirrolidma-2 -carbonil] ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -acetamida peso molecular = 680,6286 fórmula molecular = C33H41CI2F2N504 A una solución agitada de rac-2- {4- [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5-(2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -piperazin-l-il } -N- [2- ( (S) -2 , 2-dimetil- [1,3] dioxolan-4-il) -etil] -acetamida (32 mg, 0.0445 mmoles) en 1,4-dioxano (5 mi) se le añade HCl 4 M (2 mi) y se agita la mezcla a t.amb. durante 4 h. Se concentra la mezcla y se disuelve el residuo en una mezcla de 1,4-dioxano y se liofiliza, obteniéndose un sólido blanco: 31 mg .
EM (ES+) m/z calculado [ (M+H) +] = 680, hallado = 680.
Ejemplo 208 Obtención del rae- { 1- [ (2R, 3S , 4R, 5S) -3 - (3 -cloro-2 -fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -piperidin-4 - il } -acetato de metilo peso molecular = 606,5457 fórmula molecular = C31 H35CI2F2N303 A una solución agitada de ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico (581 mg, 1 mmol) en cloruro de metileno (10 mi) se le añaden HATU (Aldrich, 500 mg, 1.3 mmoles) y después la DIPEA (0.35 mi, 2.2 mmoles) y piperidin-4-il-acetato de metilo (Oakwood, 205 mg, 1.3 mmoles) . Se agita la mezcla a t.amb. durante 3 h. Se trata la mezcla reaccionante con agua. Se extrae la mezcla con cloruro de metileno (2 X 10 mi) y se secan los extractos con sulfato magnésico. Se elimina el disolvente y se purifica el residuo en una máquina ISCO (columna de 12 g, eluyente: EtOAc al 20 % en cloruro de metileno) , obteniéndose un sólido blanco: 586 mg.
EM-HR (ES+) m/z calculado [,(M+H)+] = 606.2097, hallado = 606.2096.
Ejemplo 209 Obtención de la sal clorhidrato del ácido rac-{l- [ (2R,3S,4R,5S) -3- ( 3 -cloro- 2 - fluor- fenil ) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carbonil] -piperidin-4 -il } -acético peso molecular = 592,5186 fórmula molecular = C30H33CI2F2N3O3 HCI A una solución agitada de rae- {l- [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil ) -pirrolidina-2 -carbonil] -piperidin-4 - il } -acetato de metilo (556 mg, 0.92 mmoles) en metanol (8 mi), se le añade LiOH.H20 (Aldrich, 80 mg) en 1 mi de agua. Se agita la mezcla a 60°C durante una noche. Se trata la mezcla reaccionante con agua. Se filtra la mezcla y se concentra el líquido filtrado para eliminar el metanol. Se lava la fase acuosa con EtOAc (2x5 mi) y se acidifica con HCl 3N. Se extrae la mezcla con EtOAc (3 x 6 mi) . Se reúnen los extractos, se secan con sulfato sódico y se concentran, obteniéndose un sólido blanco: 649 mg.
EM-HR (ES+) m/z calculado [ (M+H) +] = 592.1940, hallado = 592.1939.
Ejemplo 210 Obtención de la rac-2 - { 1- [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3 - (3 -cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carbonil] -piperidin-4 - il } -acetamida peso molecular = 591 ,5339 fórmula molecular = C30H34CI2F2N4O2 A una solución agitada de ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico (80 mg, 0.138 mmoles) en cloruro de metileno (10 mi) se le añaden HATU (Aldrich, 79 mg, 0.21 mmoles) y después la DIPEA (0.145 mi, 0.83 mmoles) y piperidin-4 - il-acetamida (Chembridge, 41 mg, 0.21 mmoles) . Se agita la mezcla a t.amb. durante 3 h y después de añadir 3 mi de DMF se agita durante una noche. Se trata la mezcla reaccionante con agua. Se extrae la mezcla con cloruro de metileno (2 X 10 mi) y se secan los extractos con sulfato magnésico. Se elimina el disolvente y se purifica el residuo en una máquina ISCO (columna de 12 g, eluyente : EtOAc al 20 % en cloruro de metileno), obteniéndose un sólido blanco: 21 mg.
EM-HR (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 591.2100, hallado = 591.2100.
Ejemplo 211 Obtención de la rac-2 - { 1- [ (2R, 3S , 4R, 5S) -3 - ( 3 -cloro-2 -fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimetil -propil ) -pirrolidina-2-carbonil] -piperidin-4 - il } -N,N-bis- (2-hidroxi-etil) -acetamida peso molecular = 679,6410 fórmula molecular = C34H42CI2F2N404 A una solución agitada de la sal clorhidrato del ácido rae- {l- [(2R,3S,4R,5S)-3- ( 3 -cloro-2 - fluor- fenil) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carbonil] -piperidin-4-il} -acético (80 mg, 0.127 mmoles) en cloruro de metileno (5 mi) se le añaden HATU (65 mg, 0.17 mmoles) y DIPEA (80 µ? , 0.339 mmoles) y después el 2- (2-hidroxi-etilamina) -etanol (Across, 16 µ? , 0.17 mmoles) y se agita la mezcla a t.amb. durante una noche. Se trata la mezcla reaccionante con agua, se extrae con cloruro de metileno (3 x 10 mi) , se reúnen los extractos y se secan con sulfato sódico. Se elimina el disolvente y se cromatografía el residuo por HPLC en fase inversa (acetonitrilo del 25 al 85% en agua), obteniéndose un sólido blanco: 45 mg.
EM (ES+) m/z calculado [ ( +H) +] = 679, hallado = 679.
Ejemplo 212 Obtención de la rac-2 - { 1- [ (2R, 3S , 4R, 5S) -3 - (3 -cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor- fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimetil -propil ) -pirrolidina-2 -carbonil] -piperidin-4 - il } -N- (2-hidroxi-etil) -N-metil -acetamida peso molecular = 649,6146 fórmula molecular = C33H40CI2F2N4O3 A una solución agitada de la sal clorhidrato del ácido rac-{l- [ (2R,3S,4R,5S) -3- (3 -cloro-2-flúor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil-propil) -pirrolidina-2-carbonil] -piperidin-4-il} -acético (80 mg, 0.127 mmoles) en cloruro de metileno (5 mi) se le añaden HATU (77 mg( 0.28 mmoles) y DIPEA (94 µ?, 0.54 mmoles) y después la 2-hidroxi-etil-metilamina (Oakwood, 20 mg, 0.27 mmoles) y se agita la mezcla a t.amb. durante una noche. Se trata la mezcla reaccionante con agua, se extrae la mezcla con cloruro de metileno (3 x 10 mi) , se reúnen los extractos y se secan con sulfato sódico. Se elimina el disolvente y se cromatografía el residuo por HPLC en fase inversa (acetonitrilo del 25 al 85 % en agua), obteniéndose un sólido blanco: 46 mg.
EM-HR (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 649.2519, hallado = 645.2518.
Ejemplo 213 Obtención de la rac-2- {l- [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -piperidin-4 - il } -N- (2-hidroxi-propilí -ace amida peso molecular = 649,61 6 fórmula molecular = C33H40CI2F2N4O3 A una solución agitada de la sal clorhidrato del ácido rac-{l-[(2RÍ3S,4R,5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carbonl] -piperidin-4-il} -acético (80 mg, 0.127 mmoles) en cloruro de metileno (5 mi) se le añaden HATU (77 mg, 0.28 mmoles) y DIPEA (94 µ?, 0.54 mmoles) y después la 2-hidroxi-2-metil-etilamina (Aldrich, 20 mg, 0.27 mmoles) y se agita la mezcla a t.amb. durante 3 h. Se trata la mezcla reaccionante con agua, se extrae la mezcla con cloruro de metileno (3 x 10 mi) , se reúnen los extractos y se secan con sulfato sódico. Se elimina el disolvente y se cromatografía el residuo por HPLC en fase inversa (acetonitrilo del 25 al 85 % en agua) , obteniéndose un sólido blanco: 48 mg.
EM-HR (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 649.2519, hallado = 645.2519.
Ejemplo 214 Obtención del rae- {[( 2R, 3S , 4R, 5S) -3 - (3 -cloro-2 -fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carbonil] -amino} -acetato de tert-butilo peso molecular = 580,5075 fórmula molecular = C29H33CI2F2N303 A una solución agitada de ácido rae- (2R, 3S,4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico (515 mg, 1.11 inmoles) en cloruro de metileno (10 mi) se le añaden HATU (Aldrich, 422 mg, 1.11 mmoles) , después la DIPEA (0.5 mi) y el acetato de 2-amino-t-butilo (Aldrich, 145 mg, 1.11 mmoles) . Se agita la mezcla a t.amb. durante 2 h. Se trata la mezcla reaccionante con agua. Se extrae la mezcla con cloruro de metileno (2 X 10 mi) y se secan los extractos con sulfato magnésico. Se elimina el disolvente y se purifica el residuo en una máquina ISCO (columna de 40 g, eluyente: EtOAc al 30 % en hexanos) , obteniéndose un sólido blanco: 510 mg.
EM-HR (ES+) m/z calculado [ (M+H) +] = 579.1867, hallado = 579.1866.
Ejemplo 215 Obtención de la sal trifluoracetato del ácido rac- { [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- ( 3 -cloro-2 - fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2 - fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carbonil] -amino} -acético peso molecular = 524,3991 , 114 fórmula molecular = C25H25CI2F2N303. C2HF302 A una solución agitada de { [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carbonil] -amino} -acetato de tert-butilo (500 mg) en cloruro de metileno (7 mi) se le añade el TFA (3 mi) y se agita la mezcla a t.amb. durante una noche. Se elimina el disolvente a presión reducida, obteniéndose un sólido blanco: 508 mg.
EM (ES+) m/z calculado [ (M+H) +] = 524, hallado = 524.
Ejemplo 216 Obtención de la carbamoilmetil-amida del ácido rac- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil -propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico peso molecular = 523,4144 fórmula molecular = C25H26CI2F2N402 A una solución agitada de la sal trifluoracetato del ácido rae- { [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- ( 3 -cloro-2 - fluor-fenil ) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil -propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -acético (100 mg, 0.19 mmoles) en cloruro de metileno (10 mi) se le añaden HATU (Aldrich, 95 mg, 0.25 mmoles) y después la DIPEA (0.5 mi) y amoníaco 4N en metanol (0.2 mi) . Se agita la mezcla a t.amb. durante 2 h. Se trata la mezcla reaccionante con agua. Se extrae la mezcla con cloruro de metileno (3 X 7 mi) y se secan los extractos con sulfato magnésico. Se elimina el disolvente y se purifica el residuo en una máquina ISCO (columna de 40 g, eluyente: EtOAc al 50 % en hexanos), obteniéndose un sólido blanco: 34 mg .
EM (ES+) m/z calculado [ (M+H) +] = 523, hallado = 523.
Ejemplo 217 Obtención de la sal trifluoracetato del ácido { [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- ( 3-cloro-2-flúor- fenil) -4- (4 -cloro-2 - fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil -propil ) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -acético peso molecular = 524,3991 fórmula molecular = C25H25CI2F2N303.
Se separa la sal trifluoracetato del ácido rac-{ [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-flúor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil -propil ) -pirrolidina-2-carbonil] -amino} -acético en una máquina SFC (MeOH 30%, 100 bar, 30°C) , obteniéndose el enantiómero deseado.
EM (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 524, hallado = 524.
Ejemplo 218 Obtención del rac-3- { [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -benzoato de etilo peso molecular = 614,5250 fórmula molecular = C32H31CI2F2N303 A una solución agitada del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil-propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico (100 mg, 0.172 mmoles) en cloruro de metileno (10 mi) se le añaden HATU (Aldrich, 98 mg, 0.258 mmoles), después la DIPEA (90 µ?, 0.52 mmoles) y el 3 -aminobenzoato de etilo (Aldrich, 43 mg, 0.26 mmoles). Se agita la mezcla a t . amb . durante una noche. Se trata la mezcla reaccionante con agua. Se extrae la mezcla con cloruro de metileno (2 X 10 mi) y se secan los extractos con sulfato magnésico. Se elimina el disolvente y se purifica el residuo en una máquina ISCO (columna de 24 g, eluyente : EtOAc al 10 % en cloruro de metileno) , obteniéndose un sólido blanco: 55 mg.
EM-HR (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 614.1784, hallado = 614.1783.
Ejemplo 219 Obtención de la (3-carbamoil-fenil) -amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S) -3- (3 -cloro-2 -fluor-fenil ) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico peso molecular = 585,4861 fórmula molecular = C30H28CI2F2N4O2 A una solución agitada de ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico (100 mg, 0.172 mmoles) en cloruro de metileno (10 mi) se le añaden HATU (Aldrich, 98 mg, 0.258 mmoles), después la DIPEA (90 µ?, 0.52 mmoles) y la 3 -amino-benzamida (Oakwood, 35 mg, 0.26 mmoles). Se agita la mezcla a t.amb. durante una noche. Se trata la mezcla reaccionante con agua. Se extrae la mezcla con cloruro de metileno (2 X 10 mi) y se secan los extractos con sulfato magnésico. Se elimina el disolvente y se purifica el residuo en una máquina ISCO (columna de 24 g, eluyente: EtOAc al 30 % en cloruro de metileno), obteniéndose un sólido blanco: 58 mg .
EM-HR (ES+) m/z calculado [ (M+H) +] = 585.1630, hallado 585.1629.
E emplo 220 Obtención del rac-3- { [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil ) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -benzoato de tert butilo peso molecular = 642,5792 fórmula molecular =C34H35CI2F2N303 A una solución agitada de ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil-propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico (100 mg, 0.172 mmoles) en cloruro de metileno (10 mi) se le añaden HATU (Aldrich, 98 mg, 0.258 mmoles), después la DIPEA (90 µ?, 0.52 mmoles) y 3 -amino-benzoato de t-butilo (Aldrich, 50 mg, 0.26 mmoles). Se agita la mezcla a t.amb. durante una noche. Se trata la mezcla reaccionante con agua. Se extrae la mezcla con cloruro de metileno (2 X 10 mi) y se secan los extractos con sulfato magnésico. Se elimina el disolvente y se purifica el residuo en una máquina ISCO (columna de 24 g, eluyente: EtOAc al 5 % en cloruro de metileno) , obteniéndose un sólido blanco: 80 mg.
EM-HR (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 642.2097, hallado = 642.2101.
Ejemplo 221 Obtención del ácido rac-3- { [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carbonil] -amino} -benzoico peso molecular = 586,4708 fórmula molecular = C30H27CI2F2N3O3 Se trata el rac-3- {[ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -benzoato de t-butilo (20 mg, 0.031 mmoles) con TFA al 30 % en cloruro de metileno (10 mi) durante una noche. Se elimina el disolvente y se liofiliza el residuo, obteniéndose un polvo blanco: 12 mg.
EM-HR (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 586.1471, hallado = 586.1467.
Ejemplo 222 Obtención de la (3-hidroximetil-fenil) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2-flúor- fenil ) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxilico peso molecular = 572,4873 fórmula molecular = C30H29CI2F2N3O2 A una solución agitada de ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico (80 mg, 0.172 mmoles) en cloruro de metileno (10 mi) se le añaden HATU (Aldrich, 104 mg, 0.27 mmoles) y después la DIPEA (80 µ?) y alcohol 3-amino-bencílico (Aldrich, 80 µ?) . Se agita la mezcla a t . am . durante una noche. Se trata la mezcla reaccionante con agua. Se extrae la mezcla con cloruro de metileno (2 X 10 mi) y se secan los extractos con sulfato magnésico. Se elimina el disolvente y se purifica el residuo por HPLC en fase inversa (columna de 24 g, eluyente : ACN del 20 al 90 % en agua) , obteniéndose un sólido blanco: 40 mg.
EM-HR (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 572.1678, hallado = 572.1679.
Ejemplo 223 Obtención del rae- (3- { [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil- propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -propil) -carbamato tert-butilo peso molecular = 623,5763 fórmula molecular = C31 H38CI2F2N403 A una solución agitada del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico (800 mg, 1.74 mmoles) en cloruro de metileno (10 mi) se le añaden HATU (Aldrich, 662 mg, 1.74 mmoles) y después la DIPEA (1.74 mmoles) y (3-amino-propil) -carbamato de tert-butilo (Aldrich, 1.74 mmoles) . Se agita la mezcla a t.amb. durante 1 h. Se trata la mezcla reaccionante con agua. Se extrae la mezcla con cloruro de metileno (2 X 10 mi) y se secan los extractos con sulfato magnésico. Se elimina el disolvente y se purifica el residuo en una máquina ISCO (columna de 24 g, eluyente: EtOAc al 20 en hexanos) , obteniéndose un sólido blanco: 810 mg.
EM (ES+) m/z calculado [ (M+H) +] = 623, hallado = 623.
Ejemplo 224 Obtención de la (3 -amino-propil) -amida del ácido rac- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2 - flúor-fenil ) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2- carboxílico peso molecular = 523,4580 114,0243 fórmula molecular = C26H30CI2F2N4O . C2HF302 Se trata el rae- (3 - { [ ( 2R, 3S , 4R, 5S) -3 - (3 -cloro-2 -fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -flúor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -propil ) -carbamato de tert-butilo (815 mg) con TFA al 30 % en cloruro de metileno (10 mi) durante una noche. Por eliminación del disolvente y liofilización del residuo se obtiene un polvo blanco: 800 mg.
EM (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 523, hallado = 523.
Ejemplo 225 Obtención de la [3- (aminosulfonil-amino) -propil) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3 - ( 3 -cloro-2 - fluor- fenil ) -4 - (4 -cloro-2 -flúor- fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil -propil) -pirrolidina-2 -carboxílico peso molecular = 602,5355 fórmula molecular = C26H31 CI2F2N503S A una solución agitada de la (3 -amino-propil) -amida del ácido rae- (2R, 3S, R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico (100 mg) en DMF (3 mi) se le añaden sulfamida (Aldrich, 62 mg) y carbonato potásico (50 mg) y se agita la mezcla a 100°C durante 6 h. Se elimina el disolvente a presión reducida y se reparte el residuo entre EtOAc y agua. Se separa la fase orgánica y se seca con sulfato sódico. Se elimina el disolvente y se cromatografía el residuo en una máquina ISCO (EtOAc del 70 al 100 % en hexanos) , obteniéndose un sólido blanco: 25 mg.
EM (ES+) m/z calculado [ (M+H) +] = 602, hallado = 602.
Ejemplo 226 Obtención del rac-2-{ [ (2R, 3S,4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -benzoato de tert-butilo peso molecular = 642,5792 fórmula molecular = C34H35CI2F2N303 A una solución agitada de ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimeti1-propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico (120 mg, 0.21 mmoles) en cloruro de metileno (10 mi) se le añaden HATU (Aldrich, 157 mg, 0.41 mmoles) y después la DIPEA (110 µ?, 0.62 mmoles) y 2 -amino-benzoato de t-butilo (Aldrich, 80 mg, 0.41 mmoles). Se agita la mezcla a t.amb. durante una noche. Se trata la mezcla reaccionante con agua. Se extrae la mezcla con cloruro de metileno (2 X 10 mi) y se secan los extractos con sulfato magnésico. Se elimina el disolvente y se purifica el residuo en una máquina ISCO (columna de 40 g, eluyente: EtOAc al 20 % en hexanos) , obteniéndose un sólido blanco: 71 mg .
EM-HR (ES+) m/z calculado [ (M+H) +] = 642,2100, hallado = 642, 2009.
Ejemplo 227 Obtención del rac-4- { [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil ) -4 - (4 -cloro-2 -fluor-fenil ) -4 -ciano-5 - (2,2 -dimetil -propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -benzoato de tert-butilo peso molecular = 642,5792 fórmula molecular = C34H35CI2F2N303 A una solución agitada de ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico (120 mg, 0.21 mmoles) en cloruro de metileno (10 mi) se le añaden HATU (Aldrich, 157 mg, 0.41 mmoles) y después la DIPEA (110 µ?, 0.62 mmoles) y 4 -amino-benzoato de t-butilo (Aldrich, 80 mg, 0.41 mmoles). Se agita la mezcla a t.amb. durante una noche. Se trata la mezcla reaccionante con agua. Se extrae la mezcla con cloruro de metileno (2 X 10 mi) y se secan los extractos con sulfato magnésico. Se elimina el disolvente y se purifica el residuo en una máquina ISCO (columna de 40 g, eluyente: EtOAc al 20 % en hexanos) , obteniéndose un sólido blanco: 55 mg.
EM-HR (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 642.2097, hallado = 642.2100.
Ejemplo 228 Obtención del rac-4- { [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil ) -4 - (4 -cloro-2 -fluor- fenil ) -4 -ciano-5 - (2 , 2 -dimetil-propil ) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -benzoato de etilo peso molecular = 614,5250 fórmula molecular = C32H31 CI2F2N303 A una solución agitada de ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico (100 mg, 0.17 mmoles) en cloruro de metileno (10 mi) se le añaden HATU (Aldrich, 98 mg, 0.26 mmoles) y después la DIPEA (90 µ?, 0.52 mmoles) y 4 -amino-benzoato de etilo (43 mg, 0.26 mmoles). Se agita la mezcla a t.amb. durante una noche. Se trata la mezcla reaccionante con agua. Se extrae la mezcla con cloruro de metileno (2 X 10 mi) y se secan los extractos con sulfato magnésico. Se elimina el disolvente y se purifica el residuo en una máquina ISCO (columna de 40 g, eluyente: EtOAc al 20 % en hexanos) , obteniéndose un sólido blanco: 37 mg.
EM-HR (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 614.1784, hallado = 614.1786.
Ejemplo 229 Obtención de la (2-carbamoil-fenil) -amida del ácido rac- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2 -flúor-fenil ) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico peso molecular = 585,4861 fórmula molecular = C30H28CI2F2N4O2 A una solución agitada de ácido rae- (2R, 3S, R, 5S) -3- (3- oro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico (100 mg, 0.17 mmoles) en cloruro de metileno (10 mi) se le añaden HATU (Aldrich, 98 mg, 0.26 mmoles) y después la DIPEA (90 µ?, 0.52 mmoles) y 2 -amino-benzamida (Aldrich, 35 mg, 0.26 mmoles). Se agita la mezcla a t.amb. durante una noche. Se trata la mezcla reaccionante con agua. Se extrae la mezcla con cloruro de metileno (2 X 10 mi) y se secan los extractos con sulfato magnésico. Se elimina el disolvente y se purifica el residuo en una máquina ISCO (columna de 40 g, eluyente : EtOAc al 20 % en hexanos) , obteniéndose un sólido blanco: 30 mg.
EM-HR (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 585.1630, hallado = 585.1628.
Ejemplo 230 Obtención de la (4-carbamoil-fenil) -amida del ácido rac- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2-flúor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor- enil ) -4 -ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico peso molecular = 585,4861 fórmula molecular = C30H28CI2F2N4O2 A una solución agitada de ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico (100 mg, 0.17 mmoles) en cloruro de metileno (10 mi) se le añaden HATU (Aldrich, 98 mg, 0.26 mmoles) y después la DIPEA (90 µ?, 0.52 mmoles) y 4 -amino-benzamida (Aldrich, 35 mg, 0.26 mmoles) . Se agita la mezcla a t . amb . durante una noche. Se trata la mezcla reaccionante con agua. Se extrae la mezcla con cloruro de metileno (2 X 10 mi) y se secan los extractos con sulfato magnésico. Se elimina el disolvente y se purifica el residuo en una máquina ISCO (columna de 40 g, eluyente: EtOAc al 20 % en hexanos) , obteniéndose un sólido blanco: 30 mg.
EM (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 585, hallado = 585.
Ejemplo 231 Obtención del rac-2-{ [ (2R, 3S,4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil ) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -benzoato de etilo peso molecular = 614,5250 fórmula molecular = C32H31 CI2F2N303 A una solución agitada de ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico (100 mg, 0.17 mmoles) en cloruro de metileno (10 mi) se le añaden HATU (Aldrich, 98 mg, 0.26 mmoles) y después la DIPEA (90 µ?, 0.52 mmoles) y 2 -amino-benzoato de etilo (Aldrich, 43 mg, 0.26 mmoles). Se agita la mezcla a t . amb . durante una noche. Se trata la mezcla reaccionante con agua. Se extrae la mezcla con cloruro de metileno (2 X 10 mi) y se secan los extractos con sulfato magnésico. Se elimina el disolvente y se purifica el residuo en una máquina ISCO (columna de 40 g, eluyente: EtOAc al 20 % en hexanos) , obteniéndose un sólido blanco: 13 mg .
EM-HR (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 614.1784, hallado = 614.1787.
Ejemplo 232 Obtención del ácido rac-4 - { [ (2R, 3S , 4R, 5S) -3 - (3 -cloro-2-fluor-fenil) -4- ( 4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -benzoico peso molecular = 586,4708 fórmula molecular = C30H27CI2F2N3O3 Se trata el rac-4- {[ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2 -dimetil -propil ) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -benzoato de t-butilo (35 mg, 0.031 mmoles) con TFA al 30 % en cloruro de metileno (10 mi) durante una noche. Por eliminación del disolvente liofilización del residuo se obtiene un polvo blanco: 31 mg EM-HR (ES+) m/z calculado [ (M+H) +] = 586.1471, hallado 586.1470.
Ejemplo 233 Obtención del ácido rac-2- { [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimetil -propil ) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -benzoico peso molecular = 586,4708 fórmula molecular = C30H27CI2F2N3O3 Se trata el rac-2 -{[ (2R, 3S , 4R, 5S) -3 - (3 -cloro-2 -fluor-fenil ) -4 - (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4 -ciano-5- (2,2 -dimetil-propil ) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -benzoato de t-butilo (50 mg, 0.031 mmoles) con TFA al 30 % en cloruro de metileno (10 mi) durante una noche. Por eliminación del disolvente y liofilización del residuo se obtiene un polvo blanco: 15 mg.
EM-HR (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 586.1471, hallado = 586.1473.
Ejemplo 234 Obtención de la (3-ciano-fenil) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxilico peso molecular = 567,4707 fórmula molecular = C30H26CI2F2N4O A una solución agitada del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico (250 mg, 0.54 ramoles) en cloruro de metileno (10 mi) se le añaden HATU (Aldrich, 247 mg, 0.65 mmoles) y después la DIPEA (0.65 mmoles) y 3 -amino-benzonitrilo (Aldrich, 77 mg, 0.65 mmoles). Se agita la mezcla a t.amb. durante una noche. Se trata la mezcla reaccionante con agua. Se extrae la mezcla con cloruro de metileno (2 X 10 mi) y se secan los extractos con sulfato magnésico. Se elimina el disolvente y se purifica el residuo en una máquina ISCO (columna de 40 g, eluyente : EtOAc del 35 al 50 % en hexanos) , obteniéndose un sólido blanco: 84 mg.
EM (ES+) m/z calculado [ (M+H) +] = 567, hallado = 567.
Ejemplo 235 Obtención de la (2-hidroxi-2-metil-propil) -amida del ácido rae- (2R, 3S,4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxilico peso molecular = 538,4698 fórmula molecular = C27H31CI2F2N302 A una solución agitada del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico (80 mg, 0.14 mmoles) en cloruro de metileno (10 mi) se le añaden HATU (Aldrich, 105 mg, 0.28 mmoles) y después la DIPEA (0.34 mmoles) y 2 -hidroxi-2 -metil -propilamina (Matrix, 25 mg, 028 mmoles) . Se agita la mezcla a t . amb . durante 1 h. Se trata la mezcla reaccionante con agua. Se extrae la mezcla con cloruro de metileno (2 X 10 mi) y se secan los extractos con sulfato magnésico. Se elimina el disolvente y se purifica el residuo en una máquina ISCO (columna de 40 g, eluyente : EtOAc del 35 al 50 % en hexanos) , obteniéndose un sólido blanco: 50 mg.
EM (ES+) m/z calculado [ (M+H) +] = 538.1834, hallado = 538.1834.
Ejemplo 236 Obtención del rac-3- { [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil- propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -benzoato de 2-hidroxi-2 -metil-propilo peso molecular = 657,5938 fórmula molecular = C34H36CI2F2N403 A una solución agitada del ácido rac-3-{ [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -benzoico (80 mg, 0.14 mmoles) en cloruro de metileno (10 mi) se le añaden HATU (Aldrich, 104 mg, 0.27 mmoles) y después la DIPEA (0.41 mmoles) y 2-hidroxi-2-metil-propilamina (Matrix, 24 mg, 027 mmoles) . Se agita la mezcla a t.amb. durante 1 h. Se trata la mezcla reaccionante con agua. Se extrae la mezcla con cloruro de metileno (2 X 10 mi) y se secan los extractos con sulfato magnésico. Se elimina el disolvente y se purifica el residuo en una máquina ISCO (columna de 40 g, eluyente: EtOAc del 35 al 50 % en hexanos) , obteniéndose un sólido blanco: 75 mg.
EM (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 657.2206, hallado = 657.2208.
Ejemplo 237 Obtención de la (3 -metanosulfonilamino-fenil) -amida del ácido rae- (2R,3S,4R,5S) -3- (3 -cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico peso molecular = 635,5654 fórmula molecular = C30H30CI2F2N4O3S A una solución agitada del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5-(2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico (100 mg, 0.22 mraoles) en cloruro de metileno (10 mi) se le añaden HATU (Aldrich, 83 mg, 0.22 mmoles) y después la DIPEA (0.20 mi) y 3-áminofenil-metanosulfonamida (Aldrich, 0.25 mmoles). Se agita la mezcla a t.amb. durante 1 h. Se trata la mezcla reaccionante con agua. Se extrae la mezcla con cloruro de metileno (2 X 10 mi) y se secan los extractos con sulfato magnésico. Se elimina el disolvente y se purifica el residuo en una máquina ISCO (columna de 40 g, eluyente : EtOAc del 35 al 80 % en hexanos) , obteniéndose un sólido blanco: 64 mg.
EM (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 634, hallado = 634.
Ejemplo 238 Obtención de la (lH-tetrazol-5-ilmetil) -amida del ácido rae- (2R,3S,4R,5S)-3- (3 -cloro-2-flúor- fenil ) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil -propil ) -pirrolidina-2 -carboxilico peso molecular = 548,4271 fórmula molecular = C25H25CI2F2N70 A una solución agitada del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico (100 mg, 0.22 mmoles) en cloruro de metileno (10 mi) se le añaden HATU (Aldrich, 83 mg, 0.22 mmoles) y después la DIPEA (0.20 mi) y bromhidrato de lH-tetrazol-5-il-metilamina (Aldrich, 54 mg, 0.3 mmoles) . Se agita la mezcla a t.amb. durante 4.5 h. Se trata la mezcla reaccionante con agua. Se extrae la mezcla con cloruro de metileno (2 X 10 mi) y se secan los extractos con sulfato magnésico. Se elimina el disolvente y se purifica el residuo por HPLC en fase inversa, obteniéndose un sólido blanco: 47 mg.
EM (ES+) m/z calculado [ (M+H) +] = 548, hallado = 548. Ejemplo 239 Obtención de la ( 3 -ureado-propil ) -amida del ácido rac- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2 -fluor-fenil ) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2- carboxílico peso molecular = 566,4832 fórmula molecular = C27H31CI2F2N502 A una solución agitada de la ( 3 - amino - ro i 1 ) -amida del ácido rae- (2R, 3S , 4R, 5S) -3 - (3 -cloro-2 -f luor-fenil) - 4 - (4-cloro-2-f luor-fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimet i 1 -pro i 1 ) - i rrol idina - 2 - carboxí 1 i co (100 mg) en DMF (3 mi) se le añaden el isocianato de N-t imet i 1 s i 1 i lo (Aldrich, 0.13 mmoles) y la i soprop i let i lamina (Aldrich, 0.15 mi) y se agita la mezcla a t . amb . durante 2 h. Se elimina el disolvente a presión reducida y se reparte el residuo entre EtOAc y agua. Se separ la fase orgánica y se seca con sulfato sódico. Se elimina el disolvente y se cromatografía el residuo en una máquina ISCO (MeOH del 4 al 9 % en EtOAc) , obteniéndose un sólido blanco: 52 mg .
EM (ES+) m/z calculado [ (M+H) +] = 566, hallado = 566. Ejemplo 240 Obtención de la (3-metilsulfanil-fenil) -amida del ácido rae- (2R, 3S, R, 5S) -3- (3 -cloro-2-flúor-fenil ) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil-propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico peso molecular = 588,5519 fórmula molecular = C30H29CI2F2N3OS A una solución agitada del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico (250 mg, 0.44 mmoles) en cloruro de metileno (10 mi) se le añaden HATU (Aldrich, 332 mg, 0.88 mmoles) y después la DIPEA (0.230 mi, 1.31 mmoles) y el sulfuro de 3-amino-fenil-metilo (Aldrich, 122 mg, 0.88 mmoles) . Se agita la mezcla a t . amb . durante 2 h. Se trata la mezcla reaccionante con agua. Se extrae la mezcla con cloruro de metileno (2 X 10 mi) y se secan los extractos con sulfato magnésico. Se elimina el disolvente y se purifica el residuo en una máquina ISCO (columna de 50 g, eluyente: EtOAc del 5 al 10 % en hexanos) , obteniéndose un sólido blanco: 178 mg.
EM-HR (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 588.1449, hallado = 588.1450.
Ejemplo 241 Obtención de la (3-metanosulfonil-fenil) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxilico peso molecular = 620,5507 fórmula molecular = C30H29CI2F2N3O3S A una solución agitada de la (3-metilsulfanil-fenil) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico (32 mg, 0.0544 mmoles) en cloruro de metileno (5 mi) se le añade a t.amb. el McPBA (Aldrich, del 77%, 20.6 mg, 0.12 mmoles) y se agita la mezcla durante 2 h. Se trata la mezcla reaccionante con una solución acuosa de tiosulfato sódico y se separan las fases. Se lava la fase orgánica con carbonato sódico del 10 % (10 mi) y se seca con sulfato sódico. Se elimina el disolvente y se introduce el residuo en la parte superior de una columna de gel de sílice (12 g, EtOAc al 10 % en cloruro de metileno) , obteniéndose un sólido blanco: 28 mg.
EM-HR (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 620.1348, hallado = 620.1347.
Ejemplo 242 Obtención de la (3-metanosulfinil-fenil) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2 -fluor-fenil) -4- (4-cloro-fluor-fenil) -4 -ciano-5- (2, 2 -dimetil -propil ) -pirrolidina carboxilico peso molecular = 604,5513 fórmula molecular = C30H29CI2F2N3O2S A una solución agitada de la (3-metilsulfanil-fenil) -amida del ácido rae- (2R, 3S , 4R, 5S) -3 - (3 -cloro-2 -flúor- fenil ) -4- (4 -cloro-2 -flúor- fenil) -4 -ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico (12 mg, 0.02 mmoles) en cloruro de metileno (5 mi) se le añade a t.amb. el McPBA (Aldrich, 77%, 6 mg, 0.026 mmoles) y se agita la mezcla durante 1.5 h. Se trata la mezcla reaccionante con tiosulfato sódico acuoso y se separan las fases. Se lava la fase orgánica con carbonato sódico del 10 % (10 mi) y se seca con sulfato sódico. Se elimina el disolvente y se introduce el residuo en la parte superior de una columna de gel de sílice (12 g, EtOAc al 10 % en cloruro de metileno) , obteniéndose un sólido blanco: 6 mg.
EM-HR (ES+) m/z calculado [ (M+H) ] , 604.1399, hallado = 604.1399.
Se obtienen además 2 mg de la (3-metanosulfonil-fenil) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4 - (4 -cloro-2 -fluor- fenil ) -4 -ciano-5 - (2 , 2 -dimetil-propil ) -pirrolidina-2 -carboxí1ico .
Ejemplo 243 Obtención del ácido 3- { [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4 -ciano-5- (2,2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -benzoico peso molecular = 586,4708 fórmula molecular = C30H27CI2F2N3O3 Se trata el rac-3- { [ (2R, 3S, R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) - -ciano-5- (2,2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carbonil] -amino } -benzoato de t-butilo (26 mg, 0.411 mmoles) con TFA al 50 % en cloruro de metileno (10 mi) durante una noche. Por eliminación del disolvente y liofilización del residuo se obtiene un polvo blanco: 250 mg . Se separa (resuelve) el sólido en un sistema SFC Berger con una columna Whelk, a 100 bares, 30°C y 45% de metanol, obteniéndose dos picos: pico 1, enantiómero no deseado, 78 mg; pico 2, 77 mg de sólido blanco.
EM-HR (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 586.1471, hallado = 586.1467.
Ejemplo 244 Obtención de la (3 -carbamoil - fenil ) -amida del áci (2R, 3S,4R, 5S) -3- (3 -cloro-2 - flúor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico peso molecular = 585,4861 fórmula molecular = C30H28CI2F2N4O2 A una solución agitada del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico (100 mg, 0.172 mmoles) en cloruro de metileno (10 mi) se le añaden HATU (Aldrich, 98 mg, 0.258 mmoles) y después la DIPEA (90 µ?, 0.52 mmoles) y 3 -amino-benzamida (Oakwood, 35 mg, 0.26 mmoles) . Se agita la mezcla a t.amb. durante una noche. Se trata la mezcla reaccionante con agua. Se extrae la mezcla con cloruro de metileno (2 X 10 mi) y se secan los extractos con sulfato magnésico. Se elimina el disolvente y se purifica el residuo en una máquina ISCO (columna de 24 g, eluyente: EtOAc al 30 % en cloruro de metileno) , obteniéndose un sólido blanco: 58 mg. Se separa (resuelve) el sólido en un sistema SFC Berger en una columna Whelk a 100 bares, 30°C y 35% de metanol, obteniéndose dos picos: pico 1: enantiómero no deseado, 19 mg; pico 2: 21 mg de sólido blanco.
EM-HR (ES+) m/z calculado [ (M+H) +] = 585.1630, hallado = 585.1629.
Ejemplo 245 Obtención de la [3- (lH-tetrazol-5-il) -fenil] -amida del ácido rae- (2R,3S,4R,5S) -3- (3 -cloro-2 - flúor- fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico peso molecular = 610,4988 fórmula molecular = C30H27CI2F2N7O A una solución agitada del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico (100 mg, 0.172 mmoles) en cloruro de metileno (10 mi) se le añaden HATU (Aldrich, 130 mg, 0.344 mmoles) y después la DIPEA (90 µ?, 0.52 mmoles) y 3- (lH-tetrazol-5-il) -fenilamina (Alfa, 55 mg, 0.344 mmoles) . Se agita la mezcla a t . amb . durante 2 h. Se trata la mezcla reaccionante con agua. Se extrae la mezcla con cloruro de metileno (2 X 10 mi) y se secan los extractos con sulfato magnésico. Se elimina el disolvente y se purifica el residuo por HPLC en fase inversa (columna de 24 g, eluyente: EtOAc al 30 % en cloruro de metileno) , obteniéndose un sólido amarillo: 21 mg.
EM-HR (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 610.1695, hallado = 610.1698.
Ejemplo 246 Obtención de la [4 - ( 1H-tetrazol-5 - il ) - fenil] -amida rac-(2R,3S,4R,5S) -3- (3 -cloro-2 -flúor-fenil ) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico peso molecular = 610,4988 fórmula molecular = C30H27CI2F2N7O A una solución agitada del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico (100 mg, 0.172 mmoles) en cloruro de metileno (10 mi) se le añaden HATU (Aldrich, 130 mg, 0.344 mmoles) y después la DIPEA (90 µ?, 0.52 mmoles) y 4- (lH-tetrazol-5-il) -fenilamina (Alfa, 55 mg, 0.344 mmoles) . Se agita la mezcla a t.amb. durante 2 h. Se trata la mezcla reaccionante con agua. Se extrae la mezcla con cloruro de metileno (2 X 10 mi) y se secan los extractos con sulfato magnésico. Se elimina el disolvente y se purifica el residuo por HPLC en fase inversa (columna de 24 g, eluyente: EtOAc al 30 % en cloruro de metileno) , obteniéndose un sólido amarillo: 21 mg.
EM-HR (ES+) m/z calculado [ (M+H) +] = 610.1695, hallado = 610.1696.
Ejemplo 247 Obtención de la (4-amino-fenil) -amida del ácido rac-(2R, 3S, R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico peso molecular = 557,4755 fórmula molecular = C29H28CI2F2N40 A una solución agitada del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- ( 2 , 2 -dimetil -propil) -pirrolidina-2 -carboxílico (300 mg, 0.66 mmoles) en cloruro de metileno (10 mi) se le añaden HATU (Aldrich, 266 mg, 0.66 mmoles) y después la DIPEA (0.30 mi) y 4 -amino-anilina (Aldrich, 143 mg, 1.32 mmoles). Se agita la mezcla a t.amb. durante una noche. Se trata la mezcla reaccionante con agua. Se extrae la mezcla con cloruro de metileno (2 X 10 mi) y se secan los extractos con sulfato magnésico. Se elimina el disolvente y se purifica el residuo en una máquina ISCO (columna de 24 g, eluyente: EtOAc del 40 al 85 % en hexanos) , obteniéndose un sólido blanco mate: 298 mg.
EM (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 557, hallado = 557.
Ejemplo 248 Obtención de la (4 -acetilamino- fenil ) -amida del ácido rae- (2R,3S,4R,5S)-3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico peso molecular = 599,5132 fórmula molecular = C31 H30CI2F2N4O2 A una solución agitada de la (4-amino-fenil) -amida del ácido rae- (2R,3S,4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico (40 mg, 0.072 mmoles) en cloruro de metileno (5 mi) se le añade a temperatura ambiente el anhídrido acético (0.072 mmoles) y después la trietilamina (0.10 mi). Se agita la mezcla a durante 1 h y después se cromatografía en una máquina ISCO (12 g, EtOAc del 40 al 85 % en hexanos) , obteniéndose un sólido blanco: 34 mg.
EM (ES+) m/z calculado [ (M+H) +] = 599, hallado = 599.
Ejemplo 249 Obtención del rac-2- { [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -tiazol-4-carboxilato de etilo peso molecular = 621 ,5383 fórmula molecular = C29H28CI2F2N403S A una solución agitada del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico (100 mg, 0.22 mmoles) en cloruro de metileno (10 mi) se le añaden HATU (Aldrich, 83 mg, 0.25 mmoles) y después la DIPEA (100 µ?) y 2 -amino-tiazol-4 -carboxilato de etilo (Oakwood, 43 mg, 0.25 mmoles) . Se agita la mezcla a t.amb. durante una noche. Se trata la mezcla reaccionante con agua. Se extrae la mezcla con cloruro de metileno (2 X 10 mi) y se secan los extractos con sulfato magnésico. Se elimina el disolvente y se purifica el residuo en una máquina ISCO (columna de 24 g, eluyente: EtOAc del 40 al 80 % en hexanos) , obteniéndose un sólido: 32 mg .
EM (ES+) m/z calculado [ (M+H) +] = 621, hallado = 621.
Ejemplo 250 Obtención de la (1.3-dioxo-2 , 3 -dihidro-lH-isoindol-il) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluo fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico peso molecular = 611 ,4807 fórmula molecular = C31 H26CI2F2N403 A una solución agitada de cloruro de tionilo (2 mi) se le añade el ácido rae- (2R, 3S,4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -fl or-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico (110 mg, 0.24 mmoles) y se agita la mezcla a t.amb. durante 2 h. Se elimina el exceso de cloruro de tionilo, se disuelve el residuo en cloruro de metileno (5 mi) y se le añaden la 5-amino-isoindol-l , 3-diona (Aldrich, 0.30 mmoles) y después la trietilamina (0.2 mi) . Se agita la mezcla durante una noche. Se elimina el disolvente y se purifica el residuo en una máquina ISCO (columna de 24 g, eluyente : EtOAc del 40 al 80 % en hexanos) , obteniéndose un sólido amarillo pálido: 10 mg.
EM (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 611, hallado = 611.
Ejemplo 251 Obtención de la (6-oxo-l, 6-dihidro-piridin-3-il) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2 -flúor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil-propil ) -pi rolidina-2 -carboxí1ico peso molecular = 559,4478 fórmula molecular = C28H26CI2F2N402 A una solución agitada de ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-3- (3-cloro-2-f luor-fenil) -4- (4-cloro-2-f luor-fenil) -4-ciano-5- (2,2 - dimet i 1 -prop i 1 ) -p irrol idina - 2 - carboxí 1 i co (200 mg , 0.44 inmoles) en cloruro de metileno (8 mi) se le añaden HATU (Aldrich, 166 mg , 0.50 mmoles) y después la DIPEA (200 µ?) y la 5 - amino - 2 -pi ridinona (Alfa, 97 mg , 0.88 mmoles) . Se agita la mezcla a t . amb . durante una noche. Se trata la mezcla reaccionante con agua. Se extrae la mezcla con cloruro de metileno (2 X 10 mi) y se secan los extractos con sulfato magnésico. Se elimina el disolvente y se purifica el residuo en una máquina ISCO (columna de 24 g, eluyente : EtOAc del 40 al 80 % en hexanos) , obteniéndose un sólido: 168 mg .
EM (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 559, hallado = 559.
Ejemplo 252 Obtención de la (6-oxo-l , 6 -dihidro-piridin-3 - il ) -amida del ácido (2R, 3S, R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico peso molecular = 559,4478 fórmula molecular = C28H26CI2F2N402 Se resuelve la ( 6 - oxo - 1 , 6 - dihidro -p i idin - 3 - i 1 ) -amida del ácido ( 2R , 3 S , 4R , 5 S ) - 3 - ( 3 - c loro - 2 - f luor -fenil) -4- (4-cloro-2-f luor-fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimet i 1 -prop i 1 ) -pi rrol idina - 2 - carboxí 1 i co (168 mg) en una máquina Berger SFC a 100 bares, 30°C con 40 % de metanol y un caudal de 2 ml/min, obteniéndose dos picos separados: el pico 1, 62 mg; y el pico 2, 64 mg (deseado) .
EM (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 559, hallado = 559. Ejemplo 253 Obtención de la (4-metilsulfanil-fenil) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2- fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2 -dimetil -propil ) -pirrolidina-2 -carboxilico peso molecular = 588,5519 fórmula molecular = C30H29CI2F2N3OS A una solución agitada de ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil-propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico (250 mg, 0.44 mmoles) en cloruro de metileno (10 mi) se le añaden HATU (Aldrich, 332 mg, 0.88 mmoles) y después la DIPEA (0.230 mi, 1.31 mmoles) y el sulfuro de 4-amino-fenil-metilo (Aldrich, 122 mg, 0.88 mmoles) . Se agita la mezcla a t.amb. durante 2 h. Se trata la mezcla reaccionante con agua. Se extrae la mezcla con cloruro de metileno (2 X 10 mi) y se secan los extractos con sulfato magnésico. Se elimina el disolvente y se purifica el residuo en una máquina ISCO (columna de 50 g, eluyente: EtOAc del 5 al 10 % en hexanos) , obteniéndose un sólido blanco: 135 mg.
EM-HR (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 588.1449, hallado = 588.1452.
Ejemplo 254 Obtención de la (4 -metanosulfonil - fenil ) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil ) -4 -ciano-5- (2 , 2 -dimetil-propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico peso molecular = 620,5507 fórmula molecular = C30H29CI2F2N3O3S A una solución agitada de la (3-metilsulfanil-fenil) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico (41 mg, 0.085 mmoles) en cloruro de metileno (5 mi) se le añade a t.amb. el MCPBA (Aldrich, 77%, 32 mg, 0.187 mmoles) y se agita la mezcla durante 2 h. Se trata la mezcla reaccionante con tiosulfato sódico acuoso y se separan las fases. Se lava la fase orgánica con carbonato sódico del 10 % (10 mi) y se seca con sulfato sódico. Se elimina el disolvente y se introduce el residuo en la parte superior de una columna de gel de sílice (12 g, EtOAc al 10% en cloruro de metileno), obteniéndose un sólido blanco: 38 mg.
EM-HR (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 620.1348, hallado = 620.1348.
Ejemplo 255 Obtención del 4- { [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil)-4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4 -ciano- 5 - ( 2 , 2 -dimetil- propil) -pirrolidina-2-carbonil] -amino} -benzoato de tert-butilo peso molecular = 642,5792 fórmula molecular = C34H35CI2F2N303 Se resuelve el 4- { [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-f luor-fenil) -4- (4-cloro-2-f luor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carbonil] -amino} -benzoato de tert -butilo racémico (670 mg) en un sistema Berger SFC debajo de 30°C, 100 bares, 20% MeOH en una columna O.D., obteniéndose dos picos: el pico 1, deseado, 267 mg, sólido blanco; el pico 2, el otro enantiómero, no deseado, 267 mg, sólido blanco .
EM-HR (ES+) m/z calculado [ (M+H) +] = 42, hallado = 642.
Ejemplo 256 Obtención del ácido 4- { [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-f luor-fenil) -4- (4 -cloro-2-f luor-fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimetil -propil ) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -benzoico peso molecular = 586,4708 fórmula molecular = C30H27CI2F2N3O3 Se trata el 4- { [ (2R, 3S, R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carbonil] -amino} -benzoato de t-butilo (255 rag, 0.397 mmoles) con TFA al 50 % en cloruro de metileno (10 mi) durante una noche. Se elimina el disolvente y se trata el residuo con acetonitrilo y agua, obteniéndose un sólido blanco después de filtrar y secar: 236 mg .
EM-HR (ES+) m/z calculado [ (M+H) +] = 586.1471, hallado = 586, 1467.
Ejemplo 257 Obtención del ácido 4- { [ (2S, 3R, 4S, 5R) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -benzoico peso molecular = 586,4708 fórmula molecular = C30H27CI2F2N3O3 Se trata el 4- {[ (2S, 3R, 4S, 5R) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -benzoato de t-butilo (obtenido antes, 255 mg, 0.397 mmoles) con TFA al 50 % en cloruro de metileno (10 mi) durante una noche. Se elimina el disolvente y se trata el residuo con acetonitrilo y agua, obteniéndose un sólido blanco después de filtrar y secar: 239 mg.
EM-HR (ES+) m/z calculado [ (M+H) +] = 586.1471, hallado = 586.1467.
Ejemplo 258 Obtención de la (4-carbamoil-fenil) -amida del ácido (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2 -flúor-fenil ) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico peso molecular = 585,4861 fórmula molecular = C30H28CI2F2N4O2 Se resuelve la (4-carbamoil-fenil) -amida del ácido rae- (2R,3S,4R,5S)-3- ( 3 -cloro- 2 - fluor- feni 1 ) -4- (4-cloro-2 - f luor- feni 1 ) - 4 - ciano- 5 -(2,2 - dimet i 1 -pro i 1 ) -pirrol idina - 2 - carboxí1 ico (475 mg) en un sistema Berger SFC debajo de 30°C, 100 bares, 35% MeOH en una columna O.D., obteniéndose dos picos: el pico 1, deseado, 38 mg de sólido blanco; el pico 2, no deseado, 38 mg sólido blanco.
EM (ES+) m/z calculado [ (M+H) +] = 585, hallado = 585. Ejemplo 259 Obtención de la (4-carbamoil-fenil) -amida del ácido (2S, 3R, 4S, 5R) -3- (3 -cloro-2 -flúor- fenil ) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4 -ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 - carboxílico peso molecular = 585,4861 fórmula molecular= C30H28CI2F2N4O2 Se resuelve la (4-carbamoil-fenil) -amida del ácido rac-(2S,3R,4S,5R) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico (475 mg) en un sistema Berger SFC debajo de 30°C, 100 bares, 35% MeOH en una columna O.D. , obteniéndose dos picos: el pico 1, no deseado, 38 mg de sólido blanco; el pico 2, deseado, 38 mg de sólido blanco.
EM (ES+) m/z calculado [ (M+H) +] = 585, hallado = 585.
Ejemplo 260 Obtención de la (4-metanosulfonilamino-fenil) -amida del ácido rae- (2R,3S,4R,5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico peso molecular = 635,5654 fórmula molecular = C30H30CI2F2N4O3S A una solución agitada de la (4-amino-fenil) -amida del ácido rae- (2R,3S,4R,5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico (obtenida antes, 40 mg, 0.072 mmoles) en cloruro de metileno (5 mi) se le añade a temperatura ambiente el anhídrido metanosulfónico (Aldrich, 0.072 mmoles) y después la trietilamina (0.10 mi) . Se agita la mezcla durante 1 h y se cromatografía en una máquina ISCO (12 g, EtOAc del 40 al 85 % en hexanos) , obteniéndose un sólido blanco: 31 mg.
EM (ES+) m/z calculado [ (M+H) +] = 635, hallado = 635.
Ejemplo 261 Obtención de la (4-trifluor-metanosulfonilamino-fenil) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico peso molecular = 689,5367 fórmula molecular = C30H27CI2F5N4O3S A una solución agitada de la (4-amino-fenil) -amida del ácido rae- (2R,3S,4R,5S) -3- (3 -cloro-2 -fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico (80 mg, 0.15 mmoles) en cloruro de metileno (5 mi) se le añade a 0°C el anhídrido trifluormetanosulfónico (Aldrich, 0.15 mmoles) y después a temperatura ambiente la trietilamina (0.10 mi) . Se agita la mezcla a durante 1 h y se cromatografía en una máquina ISCO (12 g, EtOAc del 40 al 85 % en Hexanos) , obteniéndose un sólido blanco: 64 mg.
EM (ES+) m/z calculado [ (M+H) +] = 689, hallado = 689.
Ejemplo 262 Obtención de la [3- (l-metil-lH-tetrazol-5-il) -fenil] -amida del ácido rae- (2R,3R,4R, 5S) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -3 - ( 3 -cloro-2 -metil- fenil ) -4 -ciano-5- (2 , 2 -dimetil-propil ) -pi rolidina-2 -carboxílico peso molecular = 624,5259 fórmula molecular = C31 H29CI2F2N70 A una solución agitada de la [3- (lH-tetrazol-5-il) -fenil] -amida del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -3- ( 3 -cloro-2 -metil- fenil) -4 -ciano-5- (2, 2 -dimetil-propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico (44 mg, 0.172 mmoles) en acetona (5 mi) se le añaden bicarbonato sódico (84 mg, 1 mmol) y sulfato de dimetilo (30 µ? , 0.22 mmoles) y se agita la mezcla a t.amb. durante 5 h. Se elimina el disolvente y se suspende el residuo en 3 mi de cloruro de metileno. Se filtra la mezcla y se introduce el líquido filtrado en la parte superior de la columna de gel de sílice. Se eluye con EtOAc del 35 al 70 % en hexanos en una máquina ISCO, obteniéndose el producto deseado (12 mg) y el otro regioisómero (26 mg) .
EM (ES+) m/z calculado [ (M+H) +] = 624, hallado = 624.
Ejemplo 263 Obtención de la [3- (2-metil-lH-tetrazol-5-il) -fenil] -amida del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -3- (3-cloro-2-metil-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico peso molecular = 624,5259 fórmula molecular = C31 H29CI2F2N70 A una solución agitada de la [3 - ( 1H-tetrazol - 5 - il ) -fenil] -amida del ácido rae- ( 2R, 3R, 4R, 5S ) -4 - ( 4 -cloro-2 -fluor-fenil) -3- ( 3 - cloro-2 -metil - fenil ) -4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico (44 mg, 0.172 mmoles) en acetona (5 mi) se le añaden bicarbonato sódico (84 mg, 1 mmol) y sulfato de dimetilo (30 µ? , 0.22 mmoles) y se agita la mezcla a t . amb . durante 5 h. Se elimina el disolvente y se suspende el residuo en 3 mi de cloruro de metileno. Se filtra la mezcla y se introduce el líquido filtrado en la parte superior de la columna de gel de sílice. Se eluye con EtOAc del 35 al 70 % en hexanos en una máquina ISCO, obteniéndose el producto deseado (26 mg) y el otro regioisómero (12 mg) .
EM (ES+) m/z calculado [ (M+H) +] = 624, hallado = 624.
Ejemplo 264 Obtención de la (6-oxo-l, 6 -dihidro-piridin-3 - il ) -amida del ácido (2S, 3R, 4S, 5R) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2- luor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico peso molecular = 559,4478 fórmula molecular = C28H26CI2F2N402 Se resuelve la ( 6 - oxo - 1 , 6 - dihi dro -piri din - 3 - i 1 ) -amida del ácido rae - (2 , 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-f luor-fenil) -4 - (4-cloro-2-f luor-fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimet i 1 -propil ) -pirrol idina- 2 - carboxí 1 ico (168 mg) en una máquina Berger SFC a 100 bar, 30°C con 40 % de metanol y un caudal de 2 ml/min, obteniéndose dos picos separados: el pico 1, 62 mg (deseado) , y el pico 2, 64 mg (no deseado) .
EM (ES+) m/z calculado [ (M+H) +] = 559, hallado = 559.
Ejemplo 265 Obtención de la [4- ( 1H-tetrazol- 5 - il) -fenil] -amida del ácido (2R, 3S, 4R, 5S) -3- ( 3 -cloro-2 -flúor-fenil) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico peso molecular = 610,4988 fórmula molecular = C30H27CI2F2N7O Se resuelve la [4 -( 1H - tetrazol - 5 - il )- feni 1 ]- amida del ácido rae - ( 2 R , 3 S , 4R , 5 S ) - 3 - ( 3 - c loro - 2 - f luor -fenil) -4- (4-cloro-2-f luor-fenil) -4 - ciano- 5 - (2,2-dimet i 1 -propi 1 ) -pirrol idina - 2 - carboxí 1 ico (522 mg) en una máquina Berger SFC a 100 bares, 30°C con 35 % de metanol en una columna O.D., obteniéndose dos picos separados: el pico 1, 186 mg (deseado) y el pico 2, 185 mg (no deseado) .
EM (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 610, hallado = 610.
Ejemplo 266 Obtención de la [4- (lH-tetrazol-5-il) -fenil] -amida del ácido (2S, 3R, 4S, 5R) -3- ( 3 -cloro-2 -flúor-fenil ) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2- carboxílico peso molecular = 610,4988 fórmula molecular = C30H27CI2F2N7O Se resuelve la [4- (lH-tetrazol-5-il) -fenil] -amida del ácido rae- (2R, 3S , 4R, 5S) -3 - (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro- 2 -flúor- fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico (522 mg) en una máquina Berger SFC a 1000 bares, 30°C con 35 % de metanol en una columna O.D., obteniéndose dos picos separados: el pico 1, 186 mg (no deseado), y el pico 2, 185 mg (deseado) .
EM (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 610, hallado = 610. Ejemplo 267 Obtención de la [4- (2-metil-lH-tetrazol-5-il) -fenil] -amida del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) - 3- (3-cloro-2-metil-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico peso molecular = 624,5259 fórmula molecular = C31 H29CI2F2N70 A una solución agitada de la [4- (lH-tetrazol-5-il) -fenil] -amida del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -3- (3-cloro-2-metil-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico (32 mg, 0.0524 mmoles) en acetona (5 mi) se le añaden el bicarbonato sódico (45 mg, 0.6 mmoles) y sulfato de dimetilo (0.11 mmoles) y se agita la mezcla a t . amb . durante 5 h. Se elimina el disolvente y se suspende el residuo en 3 mi de cloruro de metileno. Se filtra la mezcla y se introduce el liquido filtrado en la parte superior de la columna de gel de sílice. Se eluye con EtOAc del 35 al 70 % en hexanos en una máquina ISCO, obteniéndose el producto deseado (18 mg) y el otro regioisómero (3 mg) .
EM (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 624, hallado = 624.
Ejemplo 268 Obtención de la [4- (l-metil-lH-tetrazol-5-il) -fenil] -amida del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -3 - (3 -cloro-2 -metil - fenil ) -4 -ciano-5- (2,2 -dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico peso molecular = 624,5259 fórmula molecular = C31 H29CI2F2N70 A una solución agitada de la [4- (lH-tetrazol-5-il) -fenil] -amida del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -3- (3-cloro-2-metil-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico (32 mg, 0.0524 mmoles) en acetona (5 mi) se le añaden el bicarbonato sódico (45 mg, 0.6 mmoles) y sulfato de dimetilo (0.11 mmoles) y se agita la mezcla a t.amb. durante 5 h. Se elimina el disolvente y se suspende el residuo en 3 mi de cloruro de metileno. Se filtra la mezcla y se introduce el líquido filtrado en la parte superior de la columna de gel de sílice. Se eluye con EtOAc del 35 al 70 % en hexanos en una máquina ISCO, obteniéndose el producto deseado (3 mg) y el otro regioisómero (18 mg) .
EM (ES+) m/z calculado [ (M+H) +] = 624, hallado = 624.
Ejemplo 269 Obtención del rae 5- { [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -2-fluor-benzoato de etilo peso molecular = 632,5154 fórmula molecular = C32H30CI2F3N3O3 A una solución agitada de ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico (100 mg, 0.17 mmoles) en cloruro de metileno (10 mi) se le añaden HATU (Aldrich, 98 mg, 0.26 mmoles) y después la DIPEA (0.150 mi, 0.855 mmoles) y el 5-amino-2 -fluor-benzoato de etilo (Oakwood, 63 mg, 0.34 mmoles). Se agita la mezcla a t.amb. durante 1,5 h. Se trata la mezcla reaccionante con agua. Se extrae la mezcla con cloruro de metileno (2 X 10 mi) y se secan los extractos con sulfato magnésico. Se elimina el disolvente y se purifica el residuo en una máquina ISCO (columna de 50 g, eluyente: EtOAc del 5 al 20 % en hexanos) , obteniéndose un sólido blanco: 64 mg.
EM (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 632, hallado = 632. Ejemplo 270 Obtención de la [3- (lH-tetrazol-5-il) -fenil] -amida del ácido (2R,3S,4R,5S) -3- ( 3 -cloro-2 -flúor- fenil ) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico peso molecular = 610,4988 fórmula molecular = C30H27CI2F2N7O resuelve la [3- (lH-tetrazol-5-il) -fenil] -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico (690 mg) en una máquina Berger SFC a 100 bares, 30°C con 10 % de metanol en una columna O.D., obteniéndose dos picos separados: el pico 1, 256 mg (deseado), el pico 2, 186 mg (no deseado) .
EM (ES+) m/z calculado [ (M+H) +] = 610, hallado = 610.
Ejemplo 271 Obtención de la [3- (lH-tetrazol-5-il) -fenil] -amida del ácido (2S, 3R, 4S, 5R) -3- (3 -cloro-2 -fluor-fenil ) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico peso molecular = 610,4988 fórmula molecular = C30H27CI2F2N7O Se resuelve la [3- (lH-tetrazol-5-il) -fenil] -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2 -fluor-fenil) -4- (4-cloro-2 -flúor-fenil ) -4 -ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico (690 mg) en una máquina Berger SFC a 100 bares, 30°C con 10 % de metanol en una columna O.D., obteniéndose dos picos separados: el pico 1, 256 mg (no deseado), el pico 2, 186 mg (deseado) .
EM (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 610, hallado = 610.
Ejemplo 272 Obtención de la (4-carbamoil-3-cloro-fenil) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico peso molecular = 619,9311 fórmula molecular = C30H27CI3F2N4O2 A una solución agitada de ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil-propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico (100 mg, 0.17 mmoles) en cloruro de metileno (10 mi) se le añaden HATU (Aldrich, 98 mg, 0.26 mmoles) y después la DIPEA (0.150 mi, 0.855 mmoles) y la 4-amino-2-cloro -benzamida (Chembridge, 58 mg, 0.34 mmoles) . Se agita la mezcla a t.amb. durante 1,5 h. Se trata la mezcla reaccionante con agua. Se extrae la mezcla con cloruro de metileno (2 X 10 mi) y se secan los extractos con sulfato magnésico. Se elimina el disolvente y se purifica el residuo por HPLC en fase inversa, obteniéndose un sólido blanco: 6 mg.
EM (ES+) m/z calculado [ (M+H) +] = 619, hallado = 619.
Ejemplo 273 Obtención de la [3-cloro-4- (lH-tetrazol-5-il) -fenil] -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2 -dimetil-propil ) -pirrolidina-2-carboxílico peso molecular = 644,9438 fórmula molecular = C30H26CI3F2N7O A una solución agitada del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- ( 2 , 2 -dimetil -propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico (100 mg, 0.17 mmoles) en cloruro de metileno (10 mi) se le añaden HATU (Aldrich, 98 mg, 0.26 mmoles) y después la DIPEA (0.150 mi, 0.855 mmoles) y la 3-cloro-4- (lH-tetrazol-5-il) -anilina (obtenida más abajo, 67 mg, 0.34 mmoles). Se agita la mezcla a t.amb. durante 1.5 h. Se trata la mezcla reaccionante con agua. Se extrae la mezcla con cloruro de metileno (2 X 10 mi) y se secan los extractos con sulfato magnésico. Se elimina el disolvente y se purifica el residuo por HPLC en fase inversa, obteniéndose un sólido blanco: 52 mg.
EM (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 644, hallado = 644.
Ejemplo 274 Obtención de la (4-fluor-fenil) -amida del ácido rac-(2R, 3S, 4R, 5S) -3- ( 3 -cloro-2 - fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico peso molecular = 560,4513 fórmula molecular = C29H26CI2F3N30 A una solución agitada de ácido rae- (2R, 3S , 4R, 5S) -3 - (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico (100 mg, 0.17 mmoles) en cloruro de metileno (10 mi) se le añaden HATU (Aldrich, 98 mg, 0.26 mmoles) y después la DIPEA (0.150 mi, 0.855 mmoles) y 4 - fluor-anilina (Aldrich, 38 mg, 0.32 mmoles) . Se agita la mezcla a t.amb. durante 1,5 h. Se trata la mezcla reaccionante con agua. Se extrae la mezcla con cloruro de metileno (2 X 10 mi) y se secan los extractos con sulfato magnésico. Se elimina el disolvente y se purifica el residuo en una máquina ISCO (columna de 20 g, EtOAc del 0 al 10 % en cloruro de metileno), obteniéndose un sólido blanco: 67 mg.
EM (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 560, hallado = 560.
Ejemplo 275 Obtención de la (3-fluor-fenil) -amida del ácido rac-(2R, 3S,4R, 5S) -3- ( 3 -cloro-2 - flúor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico peso molecular = 560,4513 fórmula molecular = C29H26CI2F3N30 A una solución agitada de ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- ( 2 , 2 -dimetil -propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico (100 mg, 0.17 mmoles) en cloruro de metileno (10 mi) se le añaden HATU (Aldrich, 98 mg, 0.26 mmoles) y después la DIPEA (0.150 mi, 0.855 mmoles) y la 3 - fluor-anilina (Aldrich, 38 mg, 0.32 mmoles). Se agita la mezcla a t.amb. durante 1,5 h. Se trata la mezcla reaccionante con agua. Se extrae la mezcla con cloruro de metileno (2 X 10 mi) y se secan los extractos con sulfato magnésico. Se elimina el disolvente y se purifica el residuo en una máquina ISCO (columna de 20 g, EtOAc del 0 al 10 % en cloruro de metileno) , obteniéndose un sólido blanco: 60 mg .
EM (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 560, hallado = 560.
Ejemplo 276 Obtención de la (3-cloro-fenil) -amida del ácido ra (2R,3S,4R,5S) -3- (3 -cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico peso molecular = 576,9059 fórmula molecular = C29H26CI3F2N30 A una solución agitada de ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5-( 2 , 2 -dimetil -propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico (100 mg, 0.17 mmoles) en cloruro de metileno (10 mi) se le añaden HATU (Aldrich, 98 mg, 0.26 mmoles) y después la DIPEA (0.150 mi, 0.855 mmoles) y la 3 -cloro-anilina (Aldrich, 44 mg, 0.32 mmoles). Se agita la mezcla a t.amb. durante 1,5 h. Se trata la mezcla reaccionante con agua. Se extrae la mezcla con cloruro de metileno (2 X 10 mi) y se secan los extractos con sulfato magnésico. Se elimina el disolvente y se purifica el residuo en una máquina ISCO (columna de 20 g, EtOAc del 0 al 10 % en cloruro de metileno), obteniéndose un sólido blanco: 48 mg.
EM (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 576, hallado = 576.
Ejemplo 277 Obtención de la (4-cloro-fenil) -amida del ácido rac-(2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2 - fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico peso molecular = 576,9059 fórmula molecular = C29H26CI3F2N30 A una solución agitada de ácido rae- (2R, 3S, R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico (100 mg, 0.17 mmoles) en cloruro de metileno (10 mi) se le añaden HATU (Aldrich, 98 mg, 0.26 mmoles) y después la DIPEA (0.150 mi, 0.855 mmoles) y la 4 -cloro-anilina (Aldrich, 44 mg, 0.32 mmoles) . Se agita la mezcla a t.amb. durante 1.5 h. Se trata la mezcla reaccionante con agua. Se extrae la mezcla con cloruro de metileno (2 X 10 mi) y se secan los extractos con sulfato magnésico. Se elimina el disolvente y se purifica el residuo en una máquina ISCO (columna de 20 g, EtOAc del 0 al io % en cloruro de metileno), obteniéndose un sólido blanco: 46 mg.
EM (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 576, hallado = 576.
Ejemplo 278 Obtención del rac-4 - { [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3 - (3-cloro-2 -fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carbonil] -amino} -2-fluor-benzoato de tert-butilo peso molecular = 660,5696 fórmula molecular = C34H34CI2F3N303 A una solución agitada de ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico (150 mg, 0.26 mmoles) en cloruro de metileno (10 mi) se le añaden HATU (Aldrich,147 mg, 0.39 mmoles) y después la DIPEA (0.225 mi, 1.29 mmoles) y el 4-amino-2-fluor-benzoato de t-butilo (Aldrich, 44 mg, 0.32 mmoles). Se agita la mezcla a t.amb. durante 5,5 h. Se trata la mezcla reaccionante con agua. Se extrae la mezcla con cloruro de metileno (2 X 10 mi) y se secan los extractos con sulfato magnésico. Se elimina el disolvente y se purifica el residuo en una máquina ISCO (columna de 40 g, EtOAc del 0 al 15 % en hexanos) , obteniéndose un sólido blanco: 19 mg.
EM (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 660, hallado = 660.
Ejemplo 279 Obtención de la (4-etilcarbamoil-3-fluor-fenil) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxí1ico peso molecular = 631 ,5307 fórmula molecular = C32H31 CI2F3N402 A una solución agitada de ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico (150 mg, 0.26 mmoles) en cloruro de metileno (10 mi) se le añaden HATU (Aldrich,147 mg, 0.39 mmoles) y después la DIPEA (0.225 mi, 1.29 mmoles) y la 4-amino-2-fluor-etil-benzamida (obtenida reduciendo el grupo nitro del compuesto previo de síntesis, 56 mg, 0.34 mmoles) . Se agita la mezcla a t . amb . durante una noche. Se trata la mezcla reaccionante con agua. Se extrae la mezcla con cloruro de metileno (2 X 10 mi) y se secan los extractos con sulfato magnésico. Se elimina el disolvente y se purifica el residuo en una máquina ISCO (columna de 40 g, EtOAc del 0 al 15 % en hexanos) , obteniéndose un sólido blanco: 42 mg.
EM (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 631, hallado = 631.
Ejemplo 280 Obtención del ácido rac-4- { [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -2-fluor-benzoico peso molecular = 604,4612 fórmula molecular = C30H26CI2F3N3O3 Se trata el rac-4- { [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -2-fluor-benzoato de tert-butilo (35 mg, 0.053 mmoles) con TFA al 50 % en cloruro de metileno (10 mi) durante una noche. Se elimina el disolvente y se trata el residuo con acetonitrilo y agua, obteniéndose un sólido blanco después de filtrar y secar: 29 mg.
: EM-HR (ES+) m/z calculado [ (M+H) ] = 604.1376, hallado = 604.1376.
Ejemplo 281 Obtención de la (6-metoxi-piridin-3-il) -amida del ácido rae- (2R, 3S,4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro- 2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2 -dimetil -propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico peso molecular = 573,4749 fórmula molecular = C29H28CI2F2N402 A una solución agitada de ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico (100 mg, 0.217 mmoles) en cloruro de metileno (10 mi) se le añaden HATU (Aldrich, 118 mg, 0.31 mmoles) y después la DIPEA (0.15 mi, 0.86 mmoles) y la 3-amino-6-metoxi-piridina (Aldrich, 43 mg, 0.34 mmoles) . Se agita la mezcla a t.amb. durante una noche. Se trata la mezcla reaccionante con agua. Se extrae la mezcla con cloruro de metileno (2 X 10 mi) y se secan los extractos con sulfato magnésico. Se elimina el disolvente y se purifica el residuo en una máquina ISCO (columna de 40 g, MeOH del 0 al 5 % en cloruro de metileno), obteniéndose un sólido blanco: 73 mg.
EM (ES+) m/z calculado [( +H)+] = 573.1630, hallado = 573.1630.
Ejemplo 281 Obtención del rac-3- ( { [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -metil ) -benzoato de metilo peso molecular = 614,5250 fórmula molecular = C32H31 CI2F2N303 A una solución agitada de ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico (150 mg, 0.26 mmoles) en cloruro de metileno (10 mi) se le añaden HATU (Aldrich,177 mg, 0.46 mmoles) y después la DIPEA (0.36 mi, 2.06 mmoles) y la sal clorhidrato del 3 -aminometil-benzoato de metilo (Aldrich, 104 mg, 0.52 mmoles). Se agita la mezcla a t.amb. durante una noche. Se trata la mezcla reaccionante con agua. Se extrae la mezcla con cloruro de metileno (2 X 10 mi) y se secan los extractos con sulfato magnésico. Se elimina el disolvente y se purifica el residuo en una máquina ISCO (columna de 40 g, EtOAc del 5 al 5 % en hexanos) , obteniéndose un sólido blanco: 118 mg.
EM (ES+) m/z calculado [ (M+H) +] = 614, hallado = 614.
Ejemplo 282 Obtención del rac-4- ( { [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -metil ) -benzoato de metilo peso molecular = 614,5250 fórmula molecular = C32H31 CI2F2N303 A una solución agitada de ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico (150 mg, 0.26 mmoles) en cloruro de metileno (10 mi) se le añaden HATU (Aldrich,177 mg, 0.46 mmoles) y después la DIPEA (0.36 mi, 2.06 mmoles) y la sal clorhidrato del 4 -aminometil-benzoato de metilo (Aldrich, 104 mg, 0.52 mmoles) . Se agita la mezcla a t.amb. durante una noche. Se trata la mezcla reaccionante con agua. Se extrae la mezcla con cloruro de metileno (2 X 10 mi) y se secan los extractos con sulfato magnésico. Se elimina el disolvente y se purifica el residuo en una máquina ISCO (columna de 40 g, EtOAc del 5 al 5 % en hexanos) , obteniéndose un sólido blanco: 119 mg.
EM (ES+) m/z calculado [ (M+H) +] = 614, hallado = 614.
Ejemplo 283 Obtención de la (4-cloro-fenil) -amida del ácido rac- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2-flúor- fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor- fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil -propil ) -pirrolidina-2 - carboxílico peso molecular = 576,9059 fórmula molecular = C29H26CI3F2N30 A una solución agitada de ácido rae - ( 2R , 3S , 4R, 5S ) - 3 - ( 3 -cloro-2 - fl or- fenil ) -4- ( 4 - cloro- 2 - fluor- feni 1 ) -4- ciano- 5 - (2,2 - dimet i 1 -propi 1 ) -pirrol idina- 2 - carboxí lico (200 mg, 0.34 mmoles) en cloruro de metileno (10 mi) se le añaden HATU (Aldrich, 234 mg, 0.62 mmoles) y después la DI PEA (0.30 mi, 1.71 mmoles) y la 4 - cloro- ani 1 ina (Aldrich, 88 mg, 0.68 mmoles) . Se agita la mezcla a t . amb . durante una noche. Se trata la mezcla reaccionante con agua. Se extrae la mezcla con cloruro de metileno (2 X 10 mi) y se secan los extractos con sulfato magnésico. Se elimina el disolvente y se purifica el residuo en una máquina ISCO (columna de 40 g, EtOAc del 5 al 5 % en hexanos) , obteniéndose un sólido blanco: 105 mg .
EM (ES+) m/z calculado [ (M+H) +] = 576, hallado = 576.
Ejemplo 284 Obtención de la (4-cloro-f enil) -amida del ácido (2R, 3S, 4R, 5S) -3- ( 3 -cloro- 2 - flúor- f enil ) -4- (4-cloro-2-f luor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico peso molecular = 576,9059 fórmula molecular = C29H26CI3F2N30 Se separa la (4-cloro-f enil) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico (100 mg) en una máquina Berger SFC a 100 bares, 30°C y 45% de MeOH en una columna Whelk, obteniéndose un sólido blanco (pico 2, 41 mg) .
EM (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 576, hallado = 576.
Ejemplo 285 Obtención de la (4-cloro-f enil) -amida del ácido (2S, 3R, 4S, 5R) -3- (3-cloro-2-f luor-f enil) -4- (4 -cloro- 2 - flúor- fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil -propil ) -pirrolidina-2- carboxilico peso molecular = 576,9059 fórmula molecular = C29H26CI3F2N30 Se separa la (4-cloro-fenil) -amida del ácido rae- (2S, 3R, 4S, 5R) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2,2- dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico (100 mg) en una máquina Berger SFC a 100 bares, 30°C y 45% de MeOH a través de una columna Whelk, obteniéndose un sólido blanco (pico 1, 40 mg) .
EM (ES+) m/z calculado [ ( +H) +] = 576, hallado = 576.
Ejemplo 286 Obtención del rac-4- {[ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor- fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) - pirrolidina-2-carbonil] -amino} -2-metoxi-benzoato de metilo peso molecular = 630,5244 fórmula molecular = C32H31 CI2F2N304 A una solución agitada de ácido rae- (2R, 3S,4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil) -pirrolidna-2-carboxílico (100 mg, 0.17 mmoles) en cloruro de metileno (10 mi) se le añaden HATU (Aldrich, 118 mg, 0.31 mmoles) y después la DIPEA (0.15 mi, 0.86 mmoles) y el ácido 4-amino-2-metoxi-benzoico (Avocado, 62 mg, 0.34 mmoles) . Se agita la mezcla a t.amb. durante una noche. Se trata la mezcla reaccionante con agua. Se extrae la mezcla con cloruro de metileno (2 X 10 mi) y se secan los extractos con sulfato magnésico. Se elimina el disolvente y se purifica el residuo en una máquina ISCO (columna de 40 g, EtOAc del 5 al 5 % en cloruro de metileno) , obteniéndose un sólido blanco: 29 mg.
EM (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 630.1733, hallado = 630.1732.
Ejemplo 287 Obtención del ácido rac-3- ( { [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2- fluor-fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carbonil] -amino} -metil) -benzoico peso molecular = 600,4979 fórmula molecular = C31 H29CI2F2N303 Se disuelve el rac-3- ( { [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2- fluór-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2- dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -metil) - benzoato de metilo (40 mg) en MeOH (10 mi) con un ligero calentamiento. A la solución agitada se le añade NaOH (1N, 2 mi) y se agita la mezcla durante 1.5 h. Se elimina el disolvente y se trata el residuo con HC1 1 N para acidificar la mezcla. Se extrae la suspensión blanca con EtOAc (3 x 10 mi) , se reúnen los extractos y se secan con sulfato sódico. Se elimina el disolvente y se liofiliza el residuo, obteniéndose un polvo blanco: 38 mg.
EM (ES+) m/z calculado [ (M+H) +] = 600, hallado = 600.
Ejemplo 288 Obtención del ácido rac-4- ( { [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2- fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2,2- dimetil-propil) -pirrolidina-2-carbonil] -amino} -metil ) - benzoico peso molecular = 600,4979 fórmula molecular = C31 H29CI2F2N303 Se disuelve el rac-4- ( { [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2- fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2,2- dimetil-propil) -pirrolidina-2-carbonil] -amino} -metil) -benzoato de metilo (40 mg) en MeOH (10 mi) con un ligero calentamiento. A la solución agitada se le añade NaOH (1N, 2 mi) y se agita la mezcla durante 1,5 h. Se elimina el disolvente y se trata el residuo con HCl 1 N para acidificar la mezcla. Se extrae la suspensión blanca con EtOAc (3 x 10 mi) , se reúnen los extractos y se secan con sulfato sódico. Se elimina el disolvente y se liofiliza el residuo, obteniéndose un polvo blanco: 38 mg.
EM (ES+) m/z calculado [ (M+H) +] = 600, hallado = 600.
Ejemplo 289 Obtención de la (4 -acetilamino- fenil ) -amida del ácido (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2 -flúor- fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico peso molecular = 599,5132 fórmula molecular = C31H30CI2F2N4O2 Se separa la (4-acetilamino-fenil) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2 -fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil -propil ) - irrolidina-2 - carboxílico (360 mg) en una máquina Berger SFC a 100 bares, 30°C y 45% de MeOH, en una columna OJ, obteniéndose un sólido blanco (pico 1, 103 mg) .
EM (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 599, hallado = 599.
Ejemplo 290 Obtención de la (4-acetilamino-fenil) -amida del ácido (2S, 3R, 4S, 5R) -3- (3 -cloro-2 -fluor-feni1 ) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico peso molecular = 599,5132 fórmula molecular = C31 H30CI2F2N4O2 Se separa la (4-acetilamino-fenil) -amida del ácido rac- (2R,3S,4R,5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico (360 mg) en una máquina Berger SFC a 100 bares, 30°C y 45% de MeOH en una columna OJ, obteniéndose un sólido blanco (pico 2, 100 mg) .
EM (ES+) m/z calculado [ (M+H) +] = 599, hallado = 599.
Ejemplo 291 Obtención de la (4 -metanosulfonil - fenil ) -amida del ácido (2R,3S,4R,5S) -3- (3 -cloro-2 -flúor- fenil) -4- (4-cloro-2-fluor- fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxilico peso molecular = 620,5507 fórmula molecular = C30H29CI2F2N3O3S Se separa la (4-metanosulfonil-fenil) -amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico (165 mg) en una máquina Berger SFC a 100 bares, 30°C y 20% de MeOH, obteniéndose un sólido blanco (pico 1, 90 mg) .
EM (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 620, hallado = 620.
Ejemplo 292 Obtención de la (4-metanosulfonil-fenil) -amida del ácido (2S,3R,4S,5R) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico peso molecular = 620,5507 fórmula molecular = C30H29CI2F2N3O3S Se separa la (4-metanosulfonil-fenil) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4 -ciano-5 - (2 , 2 -dimetil -propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico (165 mg) en una máquina Berger SFC a 100 bares, 30°C y 20% de MeOH, obteniéndose un sólido blanco (pico 2, 90 mg) .
EM (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 620, hallado = 620.
Ejemplo 293 Obtención del ácido rac-4- { [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4 -ciano-5- (2,2-dimétil-propil) -pirrolidina-2-carbonil] -amino} -2-metoxi-benzoico peso molecular = 616,4973 fórmula molecular = C31 H29CI2F2N304 Se disuelve el rac-4- { [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4 -ciano-5- (2 , 2 -dimetil -propil) -pirrolidina-2-carbonil] -amino} -2 -metoxi -benzoato de metilo (40 mg) en MeOH (10 mi) con un ligero calentamiento. A la solución agitada se le añade NaOH (1N, 2 mi) y se agita la mezcla a 50°C durante 4 h. Se elimina el disolvente y se trata el residuo con HC1 1 N para acidificar la mezcla. Se extrae la suspensión blanca con EtOAc (3 xlO mi) , se reúnen los extractos y se secan con sulfato sódico. Se elimina el disolvente y se liofiliza el residuo, obteniéndose un polvo blanco: 27 mg.
EM (ES+) m/z calculado [ (M+H) +] = 616, hallado = 616.
Ejemplo 294 Obtención del rae- 5 -bromo- 4 - { [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro- 2 -fluor- fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carbonil] -amino} -2-metoxi-benzoato de metilo peso molecular = 709,4204 fórmula molecular = C32H30BrCI2F2N3O4 A una solución agitada de ácido rae- (2R, 3S , 4R, 5S) -3 - (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil-propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico (200 mg, 0.34 mmoles) en cloruro de metileno (10 mi) se le añaden HATU (Aldrich, 235 mg, 0.62 mmoles) y después la DIPEA (0.30 mi, 1.72 mmoles) y el ácido 4-amino-5-bromo-2-metoxi-benzoico (Aldrich, 179 mg, 0.69 mmoles) . Se agita la mezcla a t.amb. durante una noche. Se trata la mezcla reaccionante con agua. Se extrae la mezcla con cloruro de metileno (2 X 10 mi) y se secan los extractos con sulfato magnésico. Se elimina el disolvente y se purifica el residuo en una máquina ISCO (columna de 40 g, EtOAc del 5 al 5 % en cloruro de metileno) , obteniéndose un sólido blanco: 7.3 mg.
EM (ES+) m/z calculado [(M+H)+] : 709, hallado = 709.
Ejemplo 295 Obtención del rac-4- {[ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-f luor-fenil) -4- (4-cloro-2-f luor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carbonil] -amino} -2-metil-benzoato de metilo peso molecular = 614,5250 fórmula molecular = C32H31 CI2F2N303 A una solución agitada de ácido rac- (2R,3S,4R,5S) -3- ( 3 - cloro- 2 - f luor- f eni 1 ) -4- (4-cloro-2-f luor- f eni 1 ) - 4 - ciano- 5- ( 2 , 2 - dime t i 1 -pro i 1 ) -p i r rol idina - 2 - carboxí 1 i co (200 mg , 0.34 mmoles) en cloruro de metileno (10 mi) se le añaden HATU (Aldrich, 235 mg , 0.62 mmoles) y después la D I PEA (0.30 mi, 1.72 mmoles) y el ácido 4 - amino - 2 -me t i 1 -benzoico (Aldrich, 114 mg , 0.69 mmoles) . Se agita la mezcla a t . amb . durante una noche. Se trata la mezcla reaccionante con agua. Se extrae la mezcla con cloruro de metileno (2 X 10 mi) y se secan los extractos con sulfato magnésico. Se elimina el disolvente y se purifica el residuo en una máquina ISCO (columna de 40 g, EtOAc del 5 al 5 % en cloruro de metileno) , obteniéndose un sólido blanco: 102 mg .
EM (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 614, hallado = 614.
Ejemplo 296 Obtención del 4 - amino - 2 - c lorobenzoato de metilo Se trata una solución de 4 -nitro-2-clorobenzoato de metilo (Aldrich, 700 mg , 3.24 (timóles) en acetato de etilo (50 mi) con Pd al 10% sobre C (50 mg) y se hidrogena con 1 atmósfera de hidrógeno durante 3 h. Se filtra la mezcla y se concentra, obteniéndose un sólido ligeramente amarillo, que se emplea directamente para el paso siguiente.
Ejemplo 297 Obtención del rae - 2 - c loro - 4 - { [ ( 2 R , 3 S , 4 R , 5 S ) - 3 - ( 3 -cloro-2-f luor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) - 4 -ciano-5- ( 2 , 2 -dimet i 1 -propi 1 ) - pirrol idina - 2 - carboni 1 ] - amino } -benzoato de met peso molecular = 634,9429 fórmula molecular = C31 H28CI3F2N303 A una solución agitada de ácido rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil)-4-(4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimetil-pro il) - irrol idina - 2 - carboxí 1 i co (200 mg , 0.34 mmoles) en cloruro de metileno (10 mi) se le añaden HATU (Aldrich, 235 mg, 0.62 mmoles) y después la DIPEA (0.30 mi, 1.72 mmoles) y el ácido 4 - amino - 2 - c 1 oro -benzoico (obtenido anteriormente, 128 mg , 0.69 mmoles) . Se agita la mezcla a t . amb. durante una noche. Se trata la mezcla reaccionante con agua. Se extrae la mezcla con cloruro de metileno (2 X 10 mi) y se secan los extractos con sulfato magnésico. Se elimina el disolvente y se purifica el residuo en una máquina ISCO (columna de 40 g, EtOAc del 5 al 5 % en cloruro de metileno), obteniéndose un sólido blanco: 74 mg .
EM (ES†) m/z calculado [ (M+H) +] = 634, hallado = 634.
Ejemplo 298 Obtención del 4 -amino-2 - trifluormetilo benzoato de metilo Se trata una solución de 4-nitro-2-trifluormetil-benzoato de metilo (Aldrich, 700 mg, 3.24 mmoles) en acetato de etilo (50 mi) con Pd al 10% sobre C (50 mg) y se hidrogena con 1 atmósfera de hidrógeno durante 3 h. Se filtra la mezcla y se concentra, obteniéndose un sólido ligeramente amarillo, que se emplea directamente para el paso siguiente.
Ejemplo 299 Obtención del rac-4- { [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -2-trifluormetil-benzoato de metilo peso molecular = 668,4963 fórmula molecular = C32H28CI2F5N303 A una solución agitada de ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5-(2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxilico (166 mg, 0.29 mmoles) en cloruro de metileno (10 mi) se le añaden HATU (Aldrich,195 mg, 0.54 mmoles) y después la DIPEA (0.25 mi, 1.425 mmoles) y el ácido 4-amino-2-trifluormetil-benzoico (obtenido antes, 125 mg, 0.57 mmoles). Se agita la mezcla a t . am . durante una noche. Se trata la mezcla reaccionante con agua. Se extrae la mezcla con cloruro de metileno (2 X 10 mi) y se secan los extractos con sulfato magnésico. Se elimina el disolvente y se purifica el residuo en una máquina ISCO (columna de 40 g, EtOAc del 5 al 5 % en cloruro de metileno) , obteniéndose un sólido blanco: 40 mg.
EM (ES+) m/z calculado .[ (M+H) +] = 668, hallado = 668.
Ejemplo 300 Obtención del ácido rac-4- { [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimetil -propil ) -pirrolidina-2-carbonil] -amino} -2-metil benzoico peso molecular = 600,4979 fórmula molecular = C31 H29CI2F2N303 disuelve el rac-4- { [ (2R,.3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -2 -meti1-benzoato de metilo (82 mg) en MeOH (10 mi) mediante un ligero calentamiento. A la solución agitada se le añade NaOH (1N, 2 mi) y se agita la mezcla a 50°C durante 3 h. Se elimina el disolvente y se trata el residuo con HC1 1 N para acidificar la mezcla. Se extrae la suspensión blanca con EtOAc (3 xlO mi) , se reúnen los extractos y se secan con sulfato sódico. Se elimina el disolvente y se liofiliza el residuo, obteniéndose un polvo blanco: 67 mg.
EM (ES+) m/z calculado G_(?+?)+] = 600, hallado = 600.
Ejemplo 301 Obtención del ácido rac-2 -cloro-4 - { [ (2R, 3S , 4R, 5S) -3 - ( 3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2,2 -dimeti1-propil ) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -benzoico peso molecular = 620,9158 fórmula molecular = C30H26CI3F2N3O3 Se disuelve el rac-4- {[ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil ) -4 - (4 -cloro-2 -fluor-fenil ) -4 -ciano- 5 - ( 2 , 2 -dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -2-cloro-benzoato de metilo (54 mg) en MeOH (10 mi) mediante un ligero calentamiento. A la solución agitada se le añade NaOH (1N, 2 mi) y se agita la mezcla a 55°C durante 1 h. Se elimina el disolvente y se trata el residuo con HCl 1 N para acidificar la mezcla. Se extrae la suspensión blanca con EtOAc ( 3 xlO mi), se reúnen los extractos y se secan con sulfato sódico. Se elimina el disolvente y se liofiliza el residuo, obteniéndose un polvo blanco: 40 mg.
EM (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 620, hallado = 620.
Ejemplo 302 Obtención del clorhidrato del 4 -nitro-bencimidato de metilo peso molecular = 180,1646 36,4610 fórmula molecular = C8H8N203 . HCl A una solución agitada de 4-nitro-benzonitrilo (Aldrich, 17 g) en metanol (200 mi) se le añaden 0 , 53 g de metóxido sódico. Se agita la solución durante 12 h, se le añaden otros 1 . 5 g de metóxido sódico y se agita la mezcla durante 6 h. Se enfría la solución a 0°C y se hace burbujear HCl gaseoso a su través hasta que se forma un sólido blanco. Se evapora el disolvente hasta unos 100 mi, se filtra el sólido y se seca con vacío, obteniéndose un sólido blanco: 12 .1 g.
Ejemplo 303 Obtención del 5- (4-nitro-fenil) -1H- [1, 2 , 4] triazol peso molecular = 190,1626 fórmula molecular = C8H6N402 Se suspende el clorhidrato del 4-nitro-bencimidato de metilo (635 mg, 2.93 mmoles) en piridina (7 mi), se le añade la hidrazida del ácido fórmico (Aldrich, 178 mg, 2.95 mmoles) y se agita la mezcla a t.amb. durante 1 h. Se elimina el disolvente, se disuelve el residuo en tolueno (10 mi) y se agita la mezcla a reflujo durante 1,5 h. Se enfría la mezcla y se le añade agua. Se separa la fase orgánica y se seca con sulfato sódico. Se elimina el disolvente, se suspende el residuo en EtQAc al 25% en hexanos y se filtra el sólido, obteniéndose un sólido: 510 mg.
EM (ES+) m/z calculado [ (M+H) +] : 191, hallado = 191.
Ejemplo 304 Obtención del 5- (4-amino-fenil) -1H- [1, 2 , 4] triazol peso molecular = 160,1798 fórmula molecular = C8H8N4 se suspende el 5- (4-nitro-fenil) -1H- [1 , 2 , 4] triazol (510 mg) en 50 mi de acetato de etilo y se le añaden 56 mg de Pd al 10% sobre C. Se hidrogena la mezcla con una presión de hidrógeno de 50 psi durante 100 min. Se filtra la mezcla y se concentra el líquido filtrado, obteniéndose un sólido: 497 mg .
EM (ES+) m/z calculado [ (M+H) +] : 161, hallado = 161.
Ejemplo 305 Obtención de la [4- (2H- [1, 2 , ] triazol-3-il) -fenil] -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil -propil ) -pirrolidina-2-carboxílico peso molecular = 609,5112 fórmula molecular = C31 H28CI2F2N60 A una solución agitada de ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico (150 mg, 0.32 mmoles) en cloruro de metileno (5 mi) se le añaden HATU (Aldrich, 152 mg, 0.4 mmoles) y después la DIPEA (0.1 mi) y el 5- (4-amino-fenil) -1H- [1,2,4] triazol (obtenido antes, 64 mg, 0.4 mmoles) . Se agita la mezcla a t . amb . durante 2 h. Se trata la mezcla reaccionante con agua. Se extrae la mezcla con cloruro de metileno ( 2 X 10 mi ) y se secan los extractos con sulfato magnésico . Se el imina el disolvente y se purif ica el residuo en una máquina ISCO (columna de 40 g, EtOAc al 70 % en hexanos ) , obteniéndose un sól ido blanco : 140 mg .
EM (ES+) m/z calculado [ (M+H) +] = 609 , hallado = 609 .
Ej emplo 306 Obtención del N' - [imino- (4 -nitro- f enil ) -metil] -hidrazinacarboxilato de tert -butilo peso molecular = 280,2857 fórmula molecular = C12H16N404 A una solución agitada del clorhidrato del 4-nitro-bencimidato de metilo (500 mg, 2.31 inmoles) en etanol (8 mi) , se le añaden el hidrazinacarboxilato de tert-butilo (305 mg, 2.31 mmoles) y después la trietilamina. Se agita la mezcla a t .amb. durante una noche. Se elimina el disolvente y se suspende el residuo en cloruro de metileno (10 mi) . Se filtra la mezcla, se concentra el líquido filtrado hasta aprox. 4 mi y se introduce en la parte superior de una columna de 20 g de gel de sílice . Se eluye con EtOAc del 40 al 90% en hexanos en una máquina ISQO, obteniéndose un sólido amarillo: 410 mg, que se emplea directamente para el paso siguiente.
Ejemplo 307 Preparación de 5- (4-Nitro-f enil) -1, 2-dihidro- [1,2,4] triazol-3-ona peso molecular = 206,1620 fórmula molecular = C8H6N403 Se suspende el N' - [imino- ( 4 -nitro- f enil) -metil] -hidrazinacarboxilato de tert-butilo (obtenido antes, 410 mg) en 3 mi de acetonitrilo y se calienta la mezcla a 200°C durante 5 min. Se enfría la mezcla, se filtra el sólido y se seca: 341 mg.
EM (ES+) m/z calculado [ (M+H) +] : 207, hallado = 207.
Ejemplo 308 Preparación de 5- (4 -amino-f enil ) -1, 2-dihidro- [1,2,4] triazol-3 -ona peso molecular = 176,1792 fórmula molecular = C8H8N40 suspende la 5- (4 -amino-f enil ) - 1 , 2 -dihidro [1, 2,4] triazol-3-ona (obtenida antes, 340 mg) en una mezcla de THF y EtOAc (10 mi de cada uno) . Se le añade Pd al 10% sobre C (100 mg) y se hidrogena la mezcla con una presión de hidrógeno de 50 psi durante 4 h. Se filtra y se concentra el líquido filtrado, obteniéndose un sólido blanco: 217 mg.
EM (ES+) m/z calculado [(M+H)+]: 177, hallado = 177.
Ejemplo 309 Obtención de la [4 - ( 5-oxo-2 , 5-dihidro- 1H- [1 , 2 , 4] triazol-3-il) -fenil] -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2- luor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil -propil ) -pirrolidina-2 -carboxí1ico peso molecular = 625,5106 fórmula molecular = C31 H28CI2F2N602 A una solución agitada de ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico (264 mg, 0.56 mmoles) en DMF (5 mi) se le añaden HATU (Aldrich, 213 mg, 0. 56 mmoles) y después la DIPEA (0.1 mi) y la 5-(4-amino-fenil ) -1 , 2 -dihidro- [1 , 2 , 4] triazol -3-ona (obtenida antes, 100 mg, 0.56 mmoles) . Se agita la mezcla a t.amb. durante 4 h. Se trata la mezcla reaccionante con agua. Se extrae la mezcla con cloruro de metileno (2 X 10 mi) y se secan los extractos con sulfato magnésico. Se elimina el disolvente y se purifica el residuo en una máquina ISCO (columna de 40 g, MeOH al 5% en cloruro de metileno), obteniéndose un sólido blanco: 47 mg .
EM (ES+) m/z calculado [(M+H)+] = 625, hallado = 625.
Ejemplo 310 Obtención de la 3-cloro-4- (lH-tetrazol-5-il) -fenilamina peso molecular = 195,6124 fórmula molecular = C7H6CIN5 A una solución agitada de 4-amino-2-cloro-benzonitrilo (Aldrich, 765 mg, 5 mmoles) en tolueno (10 mi) se le añaden la azida sódica (423 mg, 6.5 mmoles) y el clorhidrato de la trietilamina (895 mg, 6.5 mmoles) y se agita la mezcla vigorosamente a 115°C durante una noche. Se enfría la mezcla y se vierte sobre agua. Se ajusta la fase acuosa a pH = 5 por adición de HCl 6 N, se filtra el sólido formado y se seca: 175 mg.
EM (ES+) m/z calculado [ (M+H) +] : 196, hallado = 196.
Ejemplo 311 Obtención del ácido rae- (5- { [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor- fenil ) -4 - (4 -cloro-2 - fluor-fenil ) -4-ciano-5 - (2,2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} [1,2,4] triazol-3-il) -acético P.M. = 591.45 C27H26C12F2N603 Se disuelve una mezcla de rae- (5- { [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2- luor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5-(2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carbonil] -amino} -4H- [1, 2 , 4] triazol-3-il) -acetato de metilo (20 mg, 0.033 mmoles) en THF (0.6 mi) y metanol (0.2 mi), se le añade LiOH 2N (0.2 mi) y se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. Se concentra la mezcla y se diluye con agua y acetato de etilo. Se separa la fase orgánica y se concentra, obteniéndose el ácido rae- (5- { [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -4H- [1,2,4] triazol-3-il) -acético (6.7 mg, 34 %) en forma de polvo blanco mate. EM-HR (ES+) m/z calculado para el C2-7H26Cl2F2N603 + H [(M+H)+] = 591.1485, hallado = 591.1483.
Ejemplo 312 Obtención del ácido rae- (3 - { [ ( 2R, 3S , 4R, 5S) -3 - ( 3 -cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2,2- dimetil-propil) -pirrolidina-2-carbonil] -amino} -pirazol-l-il) -acético P.M. = 590.46 C28H27CI2F2 5O3 Se enfría a 0°C una mezcla de rae- (3- { [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3-(3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5-(2 , 2 -dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -pirazol-l-il) -acetato de tert-butilo (25 mg, 0.039 mmoles) . Se le añade ácido sulfúrico concentrado (1 mi) y se agita la mezcla reaccionante durante 2 horas. Se añaden hielo y agua de una vez, se filtran los cristales y. se lavan con agua. Se someten los cristales a destilación azeotrópica con tolueno, tres veces, después se tratan con alto vacío durante una noche, obteniéndose el ácido rae- ( 3 - { [ (2R, 3S , 4R, 5S) -3 - (3 -cloro-2-fluor-fenil) -4- ( -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -pirazol-l-il) -acético en forma de polvo blanco mate (12.1 mg, 53 %) . EM-HR (ES+) m/z calculado para el C28H27Cl2F2 503 + H [(M+H)+] = 590.1532, hallado = 590.1532.
Ejemplo 313 Obtención de la (lH-imidazol-4-ilmetil) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2-flúor- fenil ) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxilico P.M. = 545.44 C27H26CI2F2 5O Se agita a t.amb. durante una noche una mezcla de ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- ( 3 -cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico (200 mg, 0.43 mmoles) , 1H- ( imidazoil -4 - il ) -metilamina (62 mg, 0.64 mmoles), hexafluorfosfato de 2-(7-azabenzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio (HATU, 243.3 mg, 0.64 mmoles) e iPr2NEt (0.22 mi, 1.2 mmoles) en CH2C12 (10 mi) . Se diluye la mezcla con CH2C12 y se lava con agua, salmuera. Se separa la fase orgánica, se seca con Na2S04 y se filtra. Se concentra la mezcla y se purifica por cromatografía en fase inversa (ACN del 15 al 95% en agua) , obteniéndose la (lH-imidazol-4-ilmetil) -amida del ácido rac- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- ( 3 -cloro-2 - fluor- fenil ) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico (6.2 mg, 2.6 %) en forma de polvo blanco mate; EM-HR (ES+) m/z calculado para el C27H26C12F2N50 + H [ (M+H) +] = 546.1634, hallado = 546.1632.
Ejemplo 314 Obtención del rae- (2S , 3R, 4S , 5R) -4 - (3 -cloro-2 -fluor- fenil) -3- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -2- (2 , 2-diraetil-propil) -5- (2- oxa-6-aza-espiro [3 , 3] heptano-6-carbonil) -pirrolidina-3 - P.M. = 548.47 C28H29CI2F2 3O2 Se agita a t.amb. durante una noche una mezcla de ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2 -fluor-fenil) -4- (4-cloro-2 - fluor-fenil) -4 -ciano- 5 - ( 2 , 2 -dimetil-propil ) -pirrolidina-2 - carboxílico (200 mg, 0.43 mmoles) , sal oxalato de 2-oxa-6- aza-espiro [3 , 3] heptano (123 mg, 0.65 mmoles), hexafluorfosfato de 2- (7-azabenzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' - tetrametiluronio (HATU, 243.3 mg, 0.64 mmoles) e iPr2NEt (0.22 mi, 1.2 mmoles) en CH2C12 (10 mi). Se diluye la mezcla con CH2C12 y se lava con agua, salmuera. Se separa la fase orgánica, se seca con Na2S04 y se filtra. Se concentra la mezcla y se purifica por cromatografía en fase inversa (ACN del 20 al 95 % en agua), obteniéndose el rae- (2S, 3R, 4S, 5R) -4- ( 3 -cloro-2 -fluor-fenil) -3- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -2- (2 , 2- dimetil-propil) -5- (2-oxa-6 -aza-espiro [3,3] heptano-6- carbonil) -pirrolidina-3 -carbonitrilo (78 mg, 33.3 %) en forma de polvo blanco mate. EM-HR (ES+) m/z calculado para el C28H29CI2F2 3O2 + H [(M+H)+] = 548.1678, hallado = 548.1678.
Ejemplo 316 Obtención del ácido rac-1- [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carbonil] -azetidina-3 -carboxílico P.M. = 550.44 C27H27C12F2 303 Se agita a t.amb. durante una noche una mezcla de ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico (200 mg, 0.43 mmoles) , clorhidrato del azetidina-3 -carboxilato de metilo (200 mg, 1.32 mmoles), hexafluorfosfato de 2- (7-azabenzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio (HATU, 243.3 mg, 0.64 mmoles) e iPr2NEt (0.22 mi, 1.2 mmoles) en CH2C12 (10 mi). Se diluye la mezcla con CH2C12 y se lava con agua, salmuera. Se separa la fase orgánica, se seca con Na2S04 y se filtra. Se concentra la mezcla y se purifica por cromatografía en fase inversa (ACN del 20 al 95 % en agua) , obteniéndose el 1-[ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- ( 3 -cloro-2 -fluor- fenil ) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -azetidina-3 -carboxilato de metilo (26 mg, 10.7 %) . Se somete el éster directamente al paso de la hidrólisis disolviéndolo en THF (0.6 mi) y metanol (0.2 mi), después se le añade LiOH 2N (0.2 mi) y se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. Se concentra la mezcla y se diluye con agua y acetato de etilo. Se separa la fase orgánica y se concentra, obteniéndose el ácido rac-1- [ (2R, 3S, R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- ( 2 , 2-dimetil-propil ) -pirrolidina-2 -carbonil] -azetidina-3 -carboxílico (11.8 mg, 46.6 %) en forma de polvo blanco mate. EM-HR (ES+) m/z calculado para el C^H^ClaFa aOa + H [ (M+H) +] = 550.1471, hallado = 550.1471.
Ejemplo 317 Obtención de la (2- [1, 2, 3] triazol-l-il-etil) -amida del ácido rae- (2R, 3S,4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2 -flúor- fenil ) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico ?.?. = 561.47 C27H28C12F2N60 Se agita a t.amb. durante una noche una mezcla de ácido rac-(2R,3S,4R,5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico (200 mg, 0.43 mmoles) , 2- [1,2, 3] triazol-l-il-etilamina (200 mg, 1.78 mmoles) , hexafluorfosfato de 2- (7-azabenzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio (HATU, 243.3 mg, 0.64 mmoles) e iPr2 Et (0.22 mi, 1.2 mmoles) en CH2C12 (10 mi) . Se diluye la mezcla con CH2C12 y se lava con agua, salmuera. Se separa la fase orgánica, se seca con Na2S04 y se filtra. Se concentra la mezcla y se purifica por cromatografía en fase inversa (ACN del 15 al 95% en agua) , obteniéndose la (2- [1, 2 , 3] triazol-l-il-etil) -amida del ácido rac- (2R,3S,4R,5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico (83.7 mg, 34.7 %) en forma de polvo blanco mate. EM-HR (ES+) m/z calculado para el C27H28C12F2N60 + H [(M+H)+] = 561.1743, hallado = 561.1741.
Ejemplo 318 Obtención de la (l-carbamoilmetil-lH-pirazol-3-il) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico ?.?. = 589.48 C28H28Cl2F2N602 Se agita a t . amb . durante una noche una mezcla de ácido rae- (3-{ [(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluor-fenil) -4 - (4-cloro-2-f luor-fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimet il -propil ) -pirrol idina - 2 - carboni 1 ] -amino}-pirazol - 1 - il ) - acét ico (85 mg , 0.144 minóles) , amoníaco (0.57 mi, 0.288 mmoles, 0.5 M en dioxano), hexafluorfosfato de 2 - ( 7 - a zabenzot ri a zol - 1 - i 1 ) - N, , N' , ' -tetramet iluronio (HATU, 109 mg , 0.288 mmoles) e iPr2NEt (0.1 mi, 0.43 mmoles) en CH2C12 (10 mi) . Se diluye la mezcla con CH2C12 y se lava con agua, salmuera. Se separa la fase orgánica, se seca con Na2S04 y se filtra. Se concentra la mezcla y se purifica por cromatografía en fase inversa (ACN del 20 al 95 % en agua) , obteniéndose la (2- [ 1 , 2 , 3 ] t riazol - 1 - i 1 - et i 1 ) - amida del ácido rac- (2R,3S,4R,5S) -3- (3-cloro-2-f luor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil) -pirrol idina - 2 - carboxí 1 ico (12.3 mg , 14.5 %) en forma de polvo blanco mate. EM-HR (ES+) m/z calculado para el C28H28C12F2N602 + H [(M+H)+] = 589.1692, hallado = 589.1693.
Ejemplo 319 Obtención de la [ 1 - ( 2 - hidroxi - 2 - met i 1 -prop i 1 ) - 1H-pirazol - 3 - il ] - amida del ácido rae - ( 2 R , 3R , 4 R , 5 S ) - 3 - ( 3 -cloro-fenil) - 4 - (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimet i 1 -prop il) -pirrolidina-2-carboxílico P.M. = 568.545 C30H35CI2N5O2 Se agita a t.amb. durante una noche una mezcla de ácido rae- (2R,3R,4R,5S)-3 - ( 3 - cloro- feni1 ) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano- 5 -(2,2 -dimetil -propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico (86.2 mg, 0.20 mmoles), 1- ( 3 -amino-pirazol - 1 - i 1 ) - 2 -metil -propan-2-ol (93.12 mg, 0.3 mmoles), hexafluorfosfato de 2- (7-azabenzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio (HATU, 76 mg, 0.2 mmoles) e iPr2NEt (0.1 mi, 0.55 mmoles) en CH2C12 (2 mi) . Se diluye la mezcla con CH2C12 y se lava con agua, salmuera. Se separa la fase orgánica, se filtra y se seca con Na2S04. Se concentra la mezcla y se purifica por cromatografía en fase inversa (ACN del 20 al 95 % en agua), obteniéndose la [1- (2-hidroxi-2-metil-propil) -1H-pirazol-3-il] -amida del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3-cloro- feni1) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2, 2 -dimetil -propil ) -pirrolidina- 2 - carboxílico (54.1 mg, 47.6 %) en forma de polvo blanco mate. EM-HR (ES+) m/z calculado para el C3oH35Cl2 502 + H [(M+H)+] = 568.2241, hallado 568.2246.
Ejemplo 320 Obtención de la (3-metanosulfonilamino-propil) -amida del ácido rae- (2R, 3Rf 4R, 5S) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4 -cloro-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico P.M. = 565.563 C27H34CI2N4O3S Se agita a t.amb. durante 5 h una mezcla de la (3-amino-propil) -amida del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico (120 mg, 0.24 mmoles) , cloruro de metanosulfonilo (49 µ? , 0.6 mmoles) y dimetilaminopiridina (97.6 mg, 0.8 mmoles) en CH2C12 (8 mi) . Se extrae la mezcla con NaHC03, con agua, se seca la fase orgánica con MgS04, se filtra y se evapora el disolvente a presión reducida. Se diluye con CH2C12 y se lava con agua, salmuera. Se separa la fase orgánica, se filtra y se seca con Na2S04. Se purifica la mezcla por cromatografía en fase inversa (ACN del 20 al 95 % en agua) , obteniéndose la (3-metanosulfonilamino-propil) -amida del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4-cloro- fenil ) -4 -ciano-5 - ( 2 , 2-dimetil-propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico (112.1 mg, 80.5 %) en forma de polvo blanco mate.
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C27H34CI2 4O3S + H [ (M+H) +] = 565.1802, hallado = 565.1800.
Ejemplo 321 Obtención de la {l- [2- ( (S) -3-dimetilamino-2-hidroxi-propoxi) -2-metil-propil] -lH-pirazol -3 -il } -amida del ácido (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico quiral y de la { 1- [2 - ( (S) -3-dimetilamino-2 -hidroxi -propoxi) -2-metil-propil] -lH-pirazol-3-il} -amida del ácido (2S, 3R, 4S, 5R) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico quiral P.M. = 705.674 C35H44Cl2F2 603 P.M. = 705.674 C35H44CI2F2 6O3 Se agita a t.amb. durante una noche una mezcla de ácido rae- (2R, 3S , 4R, 5S) -3 - (3 -cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico (86.2 mg, 0.20 mmoles) , (S) -1- [2- (3-amino-pirazol-l-il) -1, 1-dimetil-etoxi] -3 -dimetilamino-propan-2 -ol (370 mg, 1.44 mmoles), hexafluorfosfato de 2- (7-azabenzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio (HATU, 950 mg, 2.5 mmoles) e iPr2NEt (1.4 ml, 8 mmoles) en CH2C12 (50 ml) . Se diluye la mezcla con CH2C12 y se lava con agua, salmuera. Se separa la fase orgánica, se seca con Na2S04 y se filtra. Se concentra la mezcla y se purifica por cromatografía en fase inversa (ACN del 15 al 95% en agua) , obteniéndose la { 1 - [2 - ( ( S ) - 3 -dimetilamino- 2 -hidroxi-propoxi ) - 2 -meti1 -propi1 ] - lH-pirazol - 3 - i1 } -amida del ácido rae- (2R,3S,4R,5S) -3- ( 3 - cloro- 2 - fluor- fenil ) -4- (4 -cloro- 2-fluor- fenil ) - 4 - ciano- 5 - ( 2 , 2 -dimetil -propil ) -pirrolidina- 2 -carboxílico (255 mg, 18 %) en forma de polvo blanco mate. Se somete la mezcla a una purificación por SFC para obtener la { 1 - [2 - ( (S ) - 3 -dimetilamino- 2 -hidroxi -propoxi ) - 2 -metil-propil] -lH-pirazol-3-il } -amida del ácido (2R, 3S,4R, 5S) -3- ( 3 -cloro- 2 - fluor- feni1 ) -4- (4 -cloro- 2-fluor- fenil) -4 -ciano- 5- (2 , 2 -dimeti1 -propil ) -pirrolidina- 2-carboxílico quiral (85.1 mg, 6.1 %) en forma de polvo blanco, EM-HR (ES+) m/z calculado para el C35H44C12F2 603 + H [(M+H)+] : 705.2893, hallado = 705.2891 y la { 1 - [2 - ( ( S ) - 3 -dimetilamino-2-hidroxi-propoxi) - 2 -metil -propil ] -1H-pirazol-3-il} -amida del ácido ( 2S , 3R, 4S , 5R) - 3 - ( 3 -cloro- 2 -fluor- fenil) -4- ( 4 -cloro- 2 - flúor- fenil ) -4 -ciano- 5- (2,2-dimetil -propil ) -pirrol idina- 2 -carboxílico quiral (23.1 mg, 20.8 %) en forma de polvo blanco mate. EM-HR (ES+) m/z calculado para el C35H44Cl2F2 603+ H [(M+H)+] : 705.2893, hallado = 705.2889.
Ejemplo 322 Preparación de (S) -1- [2- (3-amino-pirazol-l-il) -1, 1-dimetil-etoxi] -3-dimetilamino-propan-2-ol P.M. = 286.33 C12H22 404 Se obtiene el compuesto (S) -l-dimetilamino-3- [1, 1-dimetil-2- (3-nitro-pirazol-l-il) -etoxi] -propan-2-ol por reacción del 1- [2-metil-2- ( (S) -1-oxiranilmetoxi) -propil] -3-nitro-lH-pirazol (0.39 g, 1.62 mmoles) , alcohol isopropílico (6 mi) y dimetilamina (3 mi, 6 mmoles, 2 M en dioxano) calentado en el microondas a 130°C durante 15 min. Se extrae la mezcla con diclorometano y agua. Se separa la fase orgánica y se evapora el disolvente a presión reducida, obteniéndose el (S) -l-dimetilamino-3- [1, l-dimetil-2- (3-nitro-pirazol-l-il) -etoxi] -propan-2-ol (0.4 g, 87 %) . Este compuesto se reduce en las condiciones siguientes: En un matraz Parr se introduce una mezcla de (S)-l-dimetilamino-3- [1, l-dimetil-2- (3-nitro-pirazol-l-il) -etoxi] -propan-2-ol (0.39 g, 1.66 mmoles), acetato de etilo (30 mi), etanol (30 mi) y Pd al 10% sobre C (0.22 g) y se somete a presión de hidrógeno gaseoso (20 psi) durante 2 h en un aparato agitador Parr. Se purifica por filtración en un papel de filtro de tipo membrana de vidrio y se elimina el disolvente a presión reducida, obteniéndose el (S)-l-[2-(3-amino-pirazol-l-il) -1, 1-dimetil-etoxi] -3 -dimetilamino-propan-2-ol en forma de aceite (0.37 g, 97.5 %) .
Ejemplo 323 Obtención del 1- [2-metil-2- ( (S) -1-oxiranilmetoxi) -propil] -3 -nitro-lH-pirazol P.M. = 241.25 C10H15N3O4 Se agita a 0°C durante 5 min una mezcla de 2-metil-l- (3-nitro-pirazol-l-il) -propan-2-ol (0.64 g, 3.46 mmoles) y DMF (30 mi), se le añade NaH (dispersión al 60 % en aceite, 0.415 g, 17.3 mmoles) y se agita a 0°C durante 20 min. Se añade el 3 -nitrobencenosulfonato de S- (+) -glicidilo (1.79 g, 6.92 mmoles) , se agita a 0°C durante 1 h y se calienta a 25°C durante 3 h. Se diluye la mezcla con una solución de NHC1 y acetato de etilo, se separa la fase orgánica, se lava con una ß??µ???? saturada de NaHC03, se seca con Na2S04 y se filtra. Se concentra la mezcla y se purifica por cromatografía de columna (columna Analogix de 40-120 g, EtOAc al 80% en heptano, obteniéndose el producto 1- [2-metil-2- ( (S) -1-oxiranilmetoxi ) -propil] -3-nitro-lH-pirazol en forma de sólido blanco (0.36 g, 43.1 %) .
Ejemplo 324 Preparación de ácido (2R, 3S,4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro- 2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil -propil) -pirrolidina-2 -carboxílico quiral y ácido (2S, 3R, 4S, 5R) -3- ( 3 -cloro- 2 - flúor- fenil ) -4- (4 -cloro- 2 -fluor-fenil ) -4 -ciano-5 - (2,2 -dimetil-propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico quiral quiral quiral P.M. = 467.35 C23H22Cl2F2N202 P.M. = 467.35 C23H22 l2F2N202 Se obtiene el ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4 -ciano-5- (2,2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico en el grupo de síntesis (lote n° 40476-42-2, 84 g) . Se somete una porción (20.5 g, 40526-055-1) a una separación por SFC (CH#3978; columna AD, método #05200916, caudal: 2 ml/min; 10% de metanol, 100 bares, 30°C) , obteniéndose el ácido (2R, 3S, 4R, 5S) -3- ( 3 -cloro-2 - flúor- fenil ) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4 -ciano-5- (2 , 2 -dimetil -propil ) -pirrolidina-2-carboxílico quiral en forma de sólido blanco (10.12 g) , EM-HR(ES+) m/z calculado para el C23H22Cl2F2 202+H [ (M+H) 467.1099; hallado = 467.1099; y el ácido (2S, 3R, 4S, 5R) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5-(2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico quiral en forma de sólido blanco (9.6 g) , EM-HR (ES+) m/z calculado para el C23H22CI2F2N2O2+H [ (M+H) = 467.1099; hallado = 467.1099.
Ejemplo 325 Obtención del ácido rac-1- { [ (2R, 3S, 4R, 5?) -3 - (3 -cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carbonil] -amino} -ciclopropano-carboxílico P.M. = 550.43 C27H27Cl2F2 303 Se agita a t.amb. durante una noche mezcla de ácido rac- (2R,3S,4R,5S) -3- (3 -cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico (200 mg, 0.43 mmoles) , clorhidrato del 1-amino-ciclopropanocarboxilato de metilo (100 mg, 0.86 mmoles), hexafluorfosfato de 2- (7-azabenzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio (HATU, 243.3 mg, 0.64 mmoles) e iPr2NEt (0.22 mi, 1.2 mmoles) en CH2C12 (20 mi). Se diluye la mezcla con CH2C12 y se lava con agua y con salmuera. Se separa la fase orgánica, se seca con Na2S04 y se filtra. Se concentra la mezcla y se purifica por cromatografía de columna flash (acetato de etilo del 1 al 100% en heptano) , obteniéndose el rac-l-{ [ (2R, 3S,4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -ciclopropanocarboxilato de metilo en forma de polvo blanco (120 mg, 49.6 %) . EM-HR (ES+) m/z calculado para el CzeHzgClzFzNaC + H [ (M+H) +] = 564.1627, hallado = 564.1627.
Se somete el éster directamente a un paso de hidrólisis disolviéndolo en THF (3 mi) y metanol (1 mi), después se le añade LiOH 2N (1 mi) y se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. Se diluye la mezcla con agua y acetato de etilo, se separa la fase orgánica y se concentra a presión reducida, obteniéndose el ácido rac-1- { [(2R,3S,4R,5S)-3- ( 3 - cloro- 2 - fluor- feni1 ) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4 - ciano- 5 - ( 2 , 2-dimetil-propil ) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -ciclopropanocarboxílico (65.2 mg, 67.2 %) en forma de polvo blanco mate. EM-HR (ES+) m/z calculado para el C27H27C I 2 F2 3O3 + H [ (M+H) +] = 550.1471, hallado = 550.1471.
Ejemplo 326 Obtención de la [1- (4-hidroxi-piperidin-4-ilmetil) -1H-pirazol-3-il] -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano- 5- (2,2- dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico P.M. = 645.578 C32H36Cl2F2 602 Se agita a t.amb. durante una noche una mezcla de ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2 - luor-fenil ) -4 -ciano- 5- (2 , 2-dimetil-propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico (500 mg, 1.0 mmoles) , 4- (3-amino-pirazol-l-ilmetil) -4-hidroxi-piperidina-l-carboxilato de tert-butilo (592 mg, 2.0 mmoles), hexafluorfosfato de 2- (7-azabenzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio (HATU, 593 mg, 1.5 mmoles) e iPr2NEt (0.718 mi, 4 mmoles) en CH2C12 (50 mi) . Se diluye la mezcla con CH2C12 y se lava con agua y con salmuera. Se separa la fase orgánica, se seca con Na2S04 y se filtra. Se concentra la mezcla y se purifica por cromatografía de columna flash (acetato de etilo del 1 al 100 % en hept no) , obteniéndose el rac-4- (3- { [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2 -dimetil-propil ) -pirrolidina-2-carbonil] -amino} -pirazol-1-ilmetil) -4-hidroxi-piperidina-l-carboxilato de tert-butilo en forma de polvo blanco (480 mg, 64.4 %) .
Se somete el compuesto directamente a un paso de desprotección, disolviéndolo en una solución de TFA al 30% en diclorometano (3 mi) y se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. Se diluye la mezcla con una solución de NaHC03 y diclorometano, se separa la fase orgánica y se concentra a presión reducida, obteniéndose un aceite que se purifica por trituración con acetato de etilo y heptano, obteniéndose una espuma blanca de la [1- (4-hidroxi-piperidin-4-ilmetil) -lH-pirazol-3-il] -amida del ácido rac- (2R, 3S, R, 5S) -3- (3 -cloro-2 -fluor-fenil ) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico (370 mg, 64.3 %) . EM-HR (ES+) m/z calculado para el CazHagClzFz sOz + H [ (M+H) +] = 645.2318, hallado = 645.2315.
Ejemplo 327 Obtención de la, (2-acetil-tiofen-3-il) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor- fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico P.M. = 590.52 C29H27CI2F2N3O2S Se agita a t.amb. durante una noche una mezcla de ácido rae- (2R, 3S,4R, 5S) -3- ( 3 -cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2- carboxílico (200 mg, 0.43 mmoles) , 1- (3 -aminotiofen-2-il)etanona (140 mg, 0.98 mmoles), hexafluorfosfato de 2- (7-azabenzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio (HATU, 243.3 mg, 0.64 mmoles) e iPr2NEt (0.3 mi, 1.67 mmoles) en CH2C12 (5 mi) . Se diluye la mezcla con CH2C12 y se lava con agua y con salmuera. Se separa la fase orgánica, se seca con Na2S04 y se filtra. Se concentra la mezcla y se purifica por cromatografía de columna flash (acetato de etilo del 1 al 100 % en heptano) , obteniéndose la (2-acetil-tiofen-3-il) -amida del ácido rae- (2R, 3S, R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2 -flúor- fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil-propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico en forma de polvo blanco mate (40 mg, 15.8 %) . EM-HR (ES+) m/z calculado para el C29H27C12F2N302S + H [(M+H)+] = 590.1242, hallado = 590.1244.
Ejemplo 328 Obtención de la (2-carbamoil-tiofen-3-il) -amida del ácido rae- (2R,3S,4R,5S) -3- (3 -cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil -propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico P.M. = 591.507 C28H26Cl2F2N402S Se agita a t . amb . durante una noche una mezcla de ácido rae - (2R,3S,4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) - 4 -(4-cloro-2-£luor-fenil) -4-ci ano- 5 - (2, 2-dimetil-prop i 1 ) - i rrol idina - 2 - carboxí 1 ico ( 200 mg , 0.43 mmoles), amida del ácido 3 - aminot iofeno - 2 - carboxí 1 i co (160 mg, 1.1 mmoles) , hexafluorfosfato de 2- (7-azabenzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio (HATU, 243.3 mg , 0.64 mmoles) e iPr2NEt (0.3 mi, 1.67 mmoles) en CH2C12 (5 mi) . Se diluye la mezcla con CH2C12 y se lava con agua y con salmuera. Se separa la fase orgánica, se seca con Na2S04 y se filtra. Se concentra la mezcla y se purifica por cromatografía de columna flash (acetato de etilo del 1 al 100 % en heptano), obteniéndose la ( 2 - carbamoi 1 - t iofen- 3 - il ) -amida del ácido rae - ( 2 R , 3 S , 4R , 5 S ) - 3 - ( 3 - c loro - 2 - f luor -fenil) -4 - (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimet i 1 - ro i 1 ) -p i rrol idina - 2 - carboxí 1 i co en forma de polvo blanco mate (15.8 mg , 6.2 %) . EM-HR (ES+) m/z calculado para el C28H26CI2F2N4O2S + H [(M+H)+] 591.1195, hallado = 591.1191.
Ejemplo 329 Obtención de la [ 1 - ( ( S ) - 3 - dimetilamino- 2 -hidroxi -propil) -lH-pirazol-3-il] -amida del ácido rac- (2R,3S,4R,5S)-3- ( 3 - cloro- 2 - flúor- fenil ) -4- (4 -cloro- 2-flúor- feni 1 ) -4 - ciano- 5 -(2,2 - dimet i 1 -pro i 1 ) -pirrol idina- 2 -carboxílico P.M. = 633.57 C31H36C12F2N602 Se agita a t.amb. durante una noche una mezcla de ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico (200 mg, 0.43 mmoles) , (S) -1- (3-amino-pirazol-l-il) -3-dimetilamino-propan-2-ol (158 mg, 0.86 mmoles), hexafluorfosfato de 2- (7-azabenzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio (HATU, 243.3 mg, 0.64 mmoles) e iPr2NEt (0.3 mi, 1.67 mmoles) en CH2C12 (10 mi). Se diluye la mezcla con CH2C12 y se lava con agua y con salmuera. Se separa la fase orgánica, se seca con Na2S04 y se filtra. Se concentra la mezcla y se purifica por cromatografía de columna flash (acetato de etilo del 1 al 100 % en heptano) , obteniéndose la [1- ( (S) -3-dimetilamino-2-hidroxi-propil) -lH-pirazol-3-il] -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico en forma de polvo blanco mate (63.2 mg, 43.6 %) . EM-HR (ES+) m/z calculado para el C31H36C12F2N602 + H [(M+H)+] = 633.2318, hallado = 633.2313.
Ejemplo 330 Obtención del (S) -1- (3-amino-pirazol-l-il) -3-dimetilamino-propan-2-ol P. . = 184.24 C8Hi6N40 Se obtiene el compuesto ( (S) -l-dimetilamino-3- (3-nitro-pirazol-l-il) -propan-2-ol por reacción del 3-nitro-l- (R) -1-oxiranilmetil-lH-pirazol (0.8 g, 4.73 mmoles) , alcohol isopropílico (6 mi) y dimetilamina (4 mi, 8 mmoles, 2 M en dioxano) calentando en microondas a 130°C durante 15 min. Se extrae la mezcla con diclorometano y agua. Se separa la fase orgánica y se evapora el disolvente a presión reducida, obteniéndose el (S) - l-dimetilamino-3 - [1 , l-dimetil-2 - (3 -nitro-pirazol-l-il) -etoxi] -propan-2-ol (0.76 g, 75.2 %) . Se reduce este compuesto en las condiciones siguientes: En un matraz Parr se introduce una mezcla de (S) -1-dimetilamino-3- [1, l-dimetil-2- (3 -nitro-pirazol - 1- il ) -etoxi] -propan-2-ol (0.76 g, 3.54 mmoles), acetato de etilo (30 mi) y etanol (30 mi), se le añade Pd al 10% en C (0.14 g) y se hidrogena con una presión de hidrógeno gaseoso de 20 psi durante 2 h en un agitador Parr. Se purifica por filtración en un papel de filtro de tipo membrana de vidrio y se elimina el disolvente a presión reducida, obteniéndose el (S)-l-(3- amino-pirazol-l-il) -3 -dimetilamino-propan-2-ol en forma de aceite (0.62 g, 96.1 %) .
Ejemplo 331 Obtención del 3-nitro-l- (R) -1-oxiranilmetil-lH-pirazol P.M. = 169.14 C6H7N303 Se agita a 25°C durante 16 horas una mezcla de 3-nitro-lH-pirazol (0.76 g, 6.72 mmoles) , 3 -nitrobencenosulfonato de (S) - (+) -glicidilo (2 g, 7.72 mmoles), carbonato de cesio (5.6 g, 17.16 mmoles) y DMF (30 mi) . Se diluye la mezcla con acetato de etilo y agua (3x) , se separa la fase orgánica, se lava con una solución saturada de NaHC03, se seca con Na2S04 y se filtra. Se concentra la mezcla y se purifica por cromatografía de columna (columna Analogix de 40-120 g, EtOAc del 1 al 100 % en heptano, obteniéndose el producto 3-nitro-1- (R) -1-oxiranilmetil-lH-pirazol en forma de sólido ceroso de color blanco mate (0.89 g, 78.8 %) .
Ejemplo 332 Obtención de la (4-hidroxicarbamoil-fenil) -amida del ácido rae- (2R, 3S,4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2 -flúor- fenil ) -4 -ciano-5- (2 , 2 -dimetil -propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico 601.48 C3oH28Cl2F2 403 A una solución de ácido rac-4- { [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2 -dimetil -propil ) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -benzoico obtenido en el ejemplo 232 (50 mg, 0.09 mmoles) en N,N-dimetilformamida (2 mi) se le añaden NH2OH.HCl (18 mg, 0.26 mmoles), EDCI (33 mg, 0.17 mmoles), HOBT(21 mg, 0.15 mmoles) y NEt3 (0.036 mi, 0.26 mmoles) . Se calienta la mezcla reaccionante a 80°C durante 48 h. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente y se reparte entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua, salmuera, se secan con MgS04 y se concentran. Se purifica el residuo por HPLC preparativa, obteniéndose la (4-hidroxicarbamoil - fenil ) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil-propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico en forma de sólido blanco (24 mg, 47%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C30H28CI2F2 4O3+ H [(M+H)+] = 601.1580, hallado = 601.1577.
Ejemplo 333 Obtención de la (4-metanosulfonilaminocarbonil-fenil) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxí1ico P.M. = 663.57 C31H30CI2F2N4O4S Se calienta a 60°C durante 2 h una solución de ácido rac-4-{ [ (2R, 3S,4R, 5S) -3- (3 -cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) - irrolidina-2 -carbonil] -amino} -benzoico obtenido en el ejemplo 232 (0.14 g, 0.24 mmoles) y CDI (97 mg, 0.6 mmoles) en N,N-dimetilformamida (5 mi) y se añade a esta solución una mezcla de metanosulfonamida (0.14 g, 1.43 mmoles) y NaH (al 60 % en aceite mineral, 63 mg, 1.58 mmoles), que se ha agitado a temperatura ambiente durante 2 h. Se agita la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1 h, después se vierte sobre agua. Se acidifica la mezcla a pH 1-2 por adición de una solución acuosa de HCl y se reparte entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua, salmuera, se secan con MgS04 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc) , obteniéndose la (4-metanosulfonilaminocarbonil-fenil) -amida del ácido rac- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2 - flúor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico en forma de sólido blanco (11 mg, 7%) .
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C31H30CI2F2N4O4S+ H [(M+H)+] = 663.1406, hallado = 663.1407.
Ejemplo 336 Obtención del rac-4- { [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (5-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -flúor- fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil ) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -benzoato de metilo P.M. = 600.50 C31H29CI2F2N3O3 De manera similar al método descrito en el ejemplo le, se hace reaccionar a temperatura ambiente la sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (5-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 98c (0.5 g, 0.89 murióles) , con 4 -aminobenzoato de metilo (0.24 g, 1.6 mmoles) , HATU (0.61 g, 1.6 mmoles) e iPr2NEt (0.39 mi, 2.2 mmoles) en CH2C12, obteniéndose el rac-4- { [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (5-cloro-2 -fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -benzoato de metilo en forma de sólido blanco (0.14 g, 27%) .
, Ejemplo 337 Obtención del ácido rac-4- { [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (5-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2 - fl or- fenil ) -4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -benzoico P.M. = 586.46 C3oH27Cl2F2 303 A una solución del rac-4- { [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (5-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -benzoato de metilo obtenido en el ejemplo 336 (125 mg, 0.21 mmoles) en tetrahidrofurano (3 mi) se le añaden una solución acuosa (1 N) de NaOH (3 mi, 3 mmoles) y metanol (1 mi) . Se calienta la mezcla reaccionante a 80 °C durante 2 h y se ajusta el pH de la solución a 5 con una solución acuosa de HC1. Se extrae la mezcla con acetato de etilo, dos veces. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con agua, salmuera, se secan con MgS04 y se concentran, obteniéndose el ácido rac-4-{ [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (5-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil ) -4 -ciano-5- (2,2 -dimetil-propil ) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -benzoico en forma de sólido blanco (90 mg, 73%) .
Ejemplo 338 Obtención del rac-4- { [ (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3-cloro-4-fluor-fenil) -4 - (4 -cloro-2 -fl or- fenil ) -4 -ciano-5 - (2 , 2 -dimetil-propil ) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -benzoato de metilo P.M. = 600.50 C3iH29Cl2F2 303 De manera similar al método descrito en el ejemplo le, se hace reaccionar a temperatura ambiente . la sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3-cloro-4-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 69c (0.25 g, 0.43 mmoles) , con 4 -aminobenzoato de metilo (0.12 g, 0.8 mmoles) , HATU (0.29 g, 0.43 mmoles) e iPr2NEt (0.19 mi, 1.1 mmoles) en CH2C12, obteniéndose el rac-4- { [ (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3-cloro-4-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carbonil] -amino} -benzoato de metilo en forma de sólido blanco (0.125 g, 48%) .
Ejemplo 339 Obtención del ácido rac-4- { [ (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3-cloro-4- luor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -benzoico P.M. = 586.46 C3oH27Cl2F2 303 A una solución de rac-4 - { [ (2R, 3R, 4R, 5S) -3 - (3 -cloro-4-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -benzoato de metilo obtenido en el ejemplo 338 (0.11 g, 0.18 mmoles) en tetrahidrofurano (9 mi) se le añade una solución acuosa (1 N) de NaOH (9 mi, 9 mmoles) y metanol (3 mi) . Se calienta la mezcla reaccionante a 80°C durante 2 h y se ajusta el pH de la solución a 5 con una solución acuosa de HCl . Se extrae la mezcla con acetato de etilo, dos veces. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con agua, salmuera, se secan con MgS0 y se concentran, obteniéndose el ácido rac-4-{ [ (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3-cloro-4 -flúor- fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -benzoico en forma de sólido blanco (0.1 g, 94%) .
Ejemplo 340 Obtención del rac-4- { [ (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3-bromo-fenil) -4-( 4 -cloro- 2- flúor- fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carbonil] -amino} -benzoato de metilo P.M. = 626.95 C3iH3oBrClF 303 De manera similar al método descrito en el ejemplo le, se hace reaccionar a temperatura ambiente la sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3-bromo-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico, obtenida en el ejemplo 66c (0.44 g, 0.74 mmoles) , con 4 -aminobenzoato de metilo (0.1 g, 1.32 mmoles), HATU (0.3 g, 0.4 mmoles) e iPr2NEt (0.32 mi, 1.8 mmoles) en CH2C12, obteniéndose el rac-4 -{ [ (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3 -bromo- fenil) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -benzoato de metilo en forma de sólido blanco (0.17 g, 37%) .
Ejemplo 341 Obtención del ácido rac-4- { [ (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3-bromo-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carbonil] -amino} -benzoico P.M. = 612.92 C3oH28B ClFN303 A una solución de rac-4- { [ (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3-bromo-fenil) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -benzoato de metilo, obtenido en el ejemplo 340 (0.15 g, 0.25 mmoles) , en tetrahidrofurano (9 mi) se le añade una solución acuosa (1 N) de NaOH (9 mi, 9 mmoles) y metanol (3 mi) . Se calienta la mezcla reaccionante a 80 °C durante 2 h y se ajusta el pH de la solución a 5 con una solución acuosa de HCl . Se extrae la mezcla con acetato de etilo, dos veces. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con agua, salmuera, se secan con MgS04 y se concentran, obteniéndose el ácido rac-4- { [ (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3 -bromo-fenil ) -4- (4 -cloro-2 - flúor-fenil ) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carbonil] - amino} -benzoico en forma de sólido blanco (90 mg, 60%).
Ejemplo 342 Obtención del rac-4- { [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carbonil] -amino} -benzoato de metilo P.M. = 582.5 C31H3oCl2F 303 De manera similar al método descrito en el ejemplo le, se hace reaccionar a temperatura ambiente la sal trifluoracetato del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico, obtenida en el ejemplo 26c (0.38 g, 0.55 mmoles) , con -aminobenzoato de metilo (0.33 g, 2.2 mmoles), HATU (0.38 g, 1 mmol) e iPr2NEt (0.29 mi, 1.7 mmoles) en CH2C12, obteniéndose el rac-4- { [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -benzoato de metilo en forma de sólido blanco (0.11 g, 34%) .
Ejemplo 343 Obtención del ácido rac-4 - { [ ( 2R, 3S , 4R, 5S) -3 - ( 3 -cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil- propil) -pirrolidina-2-carbonil] -amino} -benzoico P.M. = 568.47 C30H28CI2F 3O3 A una solución de rae - 4 - { [ ( 2R , 3 S , 4R , 5S ) - 3 - ( 3 - c loro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimet il -propil ) -pirrol idina- 2 -carboni 1 ] - amino } -benzoato de metilo, obtenido en el ejemplo 342 (95 mg, 0.16 mmoles), en tetrahidrofurano (6 mi) se le añade una solución acuosa (1 N) de NaOH (6 mi, 6 mmoles) y metanol (2 mi) . Se calienta la mezcla reaccionante a 80°C durante 2 h y se ajusta el pH de la solución a 5 con una solución acuosa de HCl . Se extrae la mezcla con acetato de etilo, dos veces. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con agua, salmuera, se secan con MgS04 y se concentran, obteniéndose el ácido rac-4- {[(2R,3S,4R,5S)-3- ( 3 -cloro- 2 - fluor- fenil ) -4- (4-cloro-fenil) - 4 -ciano- 5 - (2,2-dimetil -propil ) -pirrolidina-2-carboni 1 ]- amino } -benzoico en forma de sólido blanco (80 mg, 86% ) .
Ejemplo 344 Obtención del rae - 4 - { [ ( 2R, 3S , 4R , 5S ) - 3 - ( 3 - cloro- 2 -fluor-fenil) -4- ( 4 - cloro- 2 - f luor- feni 1 ) -4-ciano-5- (1-metil -ciclohexilmetil ) -pirrol idina - 2 - carboni 1 ] -amino}-benzoato de metilo P.M. = 640.56 C34H33CI2F2 3O3 De manera similar al método descrito en el ejemplo le, se hace reaccionar a temperatura ambiente la sal trifluoracetato del ácido rae - ( 2R , 3S , 4R , 5S ) - 3 - ( 3 - cloro-2-fluor-fenil) -4- ( - cloro- 2 - f luor- feni 1 ) -4-ciano-5- (1-met i 1 - c iclohexi lmet i 1 ) -pirrol idina - 2 - carboxí 1 ico , obtenida en el ejemplo 102c (0.41 g, 0.66 mmoles), con 4 -aminobenzoato de metilo (0.2 g, 1.3 mmoles), HATU (0.45 g, 1.2 mmoles) e iPr2NEt (0.29 mi, 1.7 mmoles) en CH2C12, obteniéndose el rae - 4 - { [ ( 2R , 3 S , 4R , 5S ) - 3 - ( 3 -cloro- 2 - flúor- fenil ) -4- ( 4 - cloro - 2 - f luor- feni 1 ) -4-ciano-5- (1-metil-ciclohexilmetil) -pirrol idina- 2 - carboni 1 ] -amino } -benzoato de metilo en forma de sólido blanco (0.17 g, 41%) .
Ejemplo 345 Obtención del ácido rae - 4 - { [ ( 2R , 3 S , 4R , 5S ) - 3 - ( 3 -cloro-2-fluor-fenil) -4- ( 4 - cloro - 2 - f luor- feni 1 ) -4-ciano- 5- ( 1 -met il - ciclohexi lmet i 1 ) -pirrol idina- 2 - carboni 1 ] -amino} -benzoico P.M. = 626.53 C33H31C12F2N303 A una solución de rac-4- {[ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (1-metil-ciclohexilmetil) -pirrolidina-2-carbonil] -amino} -benzoato de metilo, obtenido en el ejemplo 344 (0.16 g, 0.24 mmoles) , en tetrahidrofurano (3 mi) se le añade una solución acuosa (1 N) de NaOH (3 mi, 3 mmoles) y metanol (1 mi) . Se calienta la mezcla reaccionante a 80°C durante 2 h y se ajusta el pH de la solución a 5 con una solución acuosa de HCl . Se extrae la mezcla con acetato de etilo, dos veces. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con agua, salmuera, se secan con MgS04 y se concentran, obteniéndose el ácido rac-4- { [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (1-metil-ciclohexilmetil) -pirrolidina-2-carbonil] -amino} -benzoico en forma de sólido blanco (0.14 g, 90%) .
Ejemplo 346 Obtención del ácido rae- [4- (3- { [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- ( 2 , 2 -dimetil -propil ) -pirrolidina-2 -carboni1] -amino} -pirazol -1-ilmetil) -4-hidroxi-piperidin-l-il] -acético P.M. = 703.62 C34H38C12F2N604 Se disuelve una mezcla de la [1- (4-hidroxi-piperidin-4-ilmetil) -lH-pirazol-3-il] -amida del ácido rae- (2R, 3S , 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico (80 rag, 0.12 mmoles) en DMF (3 mi) , se le añaden el carbonato de cesio (100 mg, 0.31 mmoles) y después el acetato de t-butilo (0.1 mi, 0.677 mmoles) y se agita a 25°C durante 16 horas. Se diluye la mezcla reaccionante con acetato de etilo y se lava con agua (3x) , se seca la fase orgánica con Na2S04, se filtra y se concentra a presión reducida. Se purifica la mezcla por cromatografía de columna en fase inversa (acetonitrilo del 20 al 95% en agua), obteniéndose el compuesto [4- (3-{ [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- ( 3-cloro-2 -fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -pirazol-l-ilmetil) -4-hidroxi-piperidin-l-il] -acetato de tert-butilo (68 mg, 74.7%).
Se somete el compuesto directamente a un paso de desprotección disolviéndolo en una solución de TFA al 30% en diclorometano (3 mi) y se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. Se concentra la mezcla a presión reducida, se recoge en acetato de etilo y una solución de NaHC03 , se separa la fase orgánica y se concentra a presión reducida, obteniéndose el compuesto ácido rae- [4- (3- { [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3-(3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5-(2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -pirazol-1-ilmetil) -4 -hidroxi-piperidin-1- il] -acético (41.2 mg, 65.4 %) . EM-HR (ES+) m/z calculado para el C34H38C12F2N604 + H [(M+H)+]: 703.2373, hallado = 703.2376.
Ejemplo 347 La reacción del grupo principal con los fragmentos se realiza con arreglo a las reacciones descritas en los ejemplos 325, 326 y 327 o bien en condiciones tradicionales de condensación, empleando BOP, HBTU, COI, DIC, EDCI , o bien con arreglo a otros métodos conocidos, incluida la protección de la N-pirrolidina con BOC de los fragmentos menos reactivos .
Ejemplo 348 CH2CH2OH, CHaCF3, CH2CH2CH2S(=0)2Me obtienen estos compuestos de manera similar al método descrito en el ejemplo 143 por reacción de las aminas siguientes Estos tres materiales de partida pueden obtene.
Dartir de por N-alquilación con el correspondiente haluro de alquilo inferior sustituido o el correspondiente metanosulfonato de alquilo inferior y una base de tipo NaH en DMF .
Ejemplo 349 Ensayo de actividad "in vitro" Se mide la capacidad de los compuestos para inhibir la interacción entre las proteínas p53 y MDM2 mediante un ensayo HTRF (Fluorescencia de tiempo resuelto homogénea) , en el que la MDMD2 marcada con GST recombinante se fija sobre un péptido que se asemeja a la región de la p53 que interacciona con la MDM2 (Lañe y col.) . La fijación de la proteína GST-MDM2 y el péptido p53 (biotinilado en su N-terminal) se registra mediante la transferencia FRET (transferencia de energía por resonancia fluorescente) entre el anticuerpo anti-GST marcado con europio (Eu) y la aloficocianina conjugada con estreptavidina (APC) .
El ensayo se realiza en placas de 384 hoyos de fondo plano negro (Costar) , en un volumen total de 40 µ? por hoyo que contiene: 90 nM péptido biotinilado, 160 ng/ml GST-MDM2, 20 nM APC-estreptavidina (PerkinElmer allac) , 2 nM anticuerpo anti-GST marcado con Eu (PerkinElmerWallac), 0.2% de albúmina de suero bovino (BSA) , 1 mM ditiotreitol (DTT) y 20 mM amortiguador Tris-borato salino (TBS) del modo siguiente: se añaden 10 µ? de GST-MDM2 (640 ng/ml de solución de trabajo) en el amortiguador de reacción a cada hoyo. Se añaden 10 µ? de los compuestos diluidos (dilución 1:5 en el amortiguador de reacción) a cada hoyo, se mezcla por agitación. Se añaden 20 µ? de péptido p53 biotinilado (solución de trabajo 180 nM) en el amortiguador de reacción a cada hoyo y se mezcla en el agitador. Se incuba a 37°C durante 1 h. Se añaden 20 µ? de la mezcla de APC-estreptavidina y anticuerpo anti-GST marcado con Eu (6 nM Eu-anti-GST y 60 nM APC-estreptavidina solución de trabajo) en amortiguador TBS con un 0,2% de BSA, se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos y se realiza la lectura mediante un aparato lector de placas idóneo para la TRF a 665 y 615 nm (Víctor 5, Perkin ElmerWallac) . Si no se indica lo contrario, los reactivos se adquieren en Sigma Chemical Co .
Los datos actividad biológica de algunos de los compuestos de los ejemplos, expresados como IC50 0, 2% de BSA, son los siguientes: Ejemplo número IC50 : bsa : 0,02% 7 0.309 14 2.38 43d 0.603 69d 0.192 83d 0.165 Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (39)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Compuesto de la fórmula caracterizado porque X se elige entre el grupo formado por H, F, Cl, Br, I, ciano, nitro, etinilo, ciclopropilo, metilo, etilo, isopropilo, vinilo y metoxi; Y es de uno a cuatro restos elegidos con independencia entre el grupo formado por H, F, Cl, Br, I, CN, OH, nitro, alquilo inferior, cicloalquilo, alcoxi inferior, alquenilo inferior, cicloalquenilo, alquinilo inferior, arilo, hetereoarilo, heterociclo, COOR' , OCOR' , CONR'R", NR'COR", NR"S02R' , S02NR'R" y NR'R", en los que R' y R" se eligen con independencia entre H, alquilo inferior sustituido o sin sustituir, cicloalquilo inferior sustituido o sin sustituir, alquenilo inferior sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo inferior sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir o heterociclo sustituido o sin sustituir; y en el caso de que R' y R' ' puedan unirse de modo independiente para formar una estructura cíclica elegida entre cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir o heterociclo sustituido o sin sustituir, uno de Ri y R2 se elige entre el grupo formado por alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alquenilo inferior, alquenilo inferior sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo y cicloalquenilo sustituido y el otro es hidrógeno o alquilo inferior; R3 es H o alquilo inferior; uno de R4 y R5 se elige entre el grupo formado por alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alquenilo inferior, alquenilo inferior sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo y cicloalquenilo sustituido y el otro es hidrógeno; R6 y 7 se eligen entre el grupo formado por (CH2)n-R'/ (CH2)n-NR'R" , (CH2)n-NR'COR" , (CH2) n-NR' S02R" , (CH2)n-COOH, (CH2)n-COOR' , (CH2)n-CONR'R", (CH2)n-OR'( (CH2)n-SR', (CH2)n-SOR' , (CH2)n-S02R' , (CH2)n-COR', (CH2)n-S03H, (CH2) n-SONR' R" , (CH2)n-S02NR'R'\ (CH2CH20)m- (CH2)n-R' , (CH2CH20) m- (CH2) n-0H, (CH2CH20)m- (CH2)n-OR' , (CH2CH20)m- (CH2) n-NR' R" , (CH2CH20)m- (CH2)n-NR'COR", (CH2CH20)m- (CH2)n-NR'S02R", (CH2CH20) m- (CH2) n-COOH, (CH2CH20)m- (CH2)n-COOR' , (CH2CH20) m- (CH2) n-CONR' R" , (CH2CH20)m-(CH2)n-S02R' , (CH2CH20)m- (CH2)n-COR' , (CH2CH20)m- (CH2) n-SONR' R" , (CH2CH20)m- (CH2)n-S02NR'R" , (CH2)p- (CH2CH20)m- (CH2)„-R' , (CH2)p-(CH2CH20)m- (CH2)n-OH, (CH2)P- (CH2CH20)ra- (CH2)n-OR' , (CH2)p- (CH2CH20)m- (CH2)n-NR'R" , (CH2)p- (CH2CH20)m- (CH2) n-NR' COR" , (CH2)p- (CH2CH20)m- (CH2)n-NR'S02R" , (CH2)p- (CH2CH20)m- (CH2)n-COOH, (CH2)p- (CH2CH20)m- (CH2)n-COOR' , (CH2)p- (CH2CH20)m- (CH2) n-CONR' R" , (CH2)p- (CH2CH20) m- (CH2) n-S02R' , (CH2) p- (CH2CH20) m- (CH2) n-COR' , (CH2) p- (CH2CH20)m- (CH2)n-SONR'R" , (CH2)p- (CH2CH20)m- (CH ) n-S02NR' R" , COR' , -SOR' y S02R' , en los que R' y R' ' tienen los significados definidos anteriormente; m, n y p son con independencia un número de 0 a 6 ; y sus sales y esteres farmacéuticamente aceptables.
2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 de la fórmula II caracterizado porque X se elige entre el grupo formado por H, F, Cl, Br, I, ciano, nitro, etinilo, ciclopropilo, metilo, etilo, isopropilo, vinilo y metoxi; Y es de uno a cuatro restos elegidos con independencia entre el grupo formado por H, F, Cl, Br, I, CN, OH, nitro, alquilo inferior, cicloalquilo, alcoxi inferior, alquenilo inferior, cicloalquenilo, alquinilo inferior, arilo, hetereoarilo, heterociclo, COOR' , OCOR' , CONR'R", NR'COR", NR"S02R', S02NR'R" y NR'R" en los que R' y R" se eligen con independencia entre H o alquilo inferior sustituido o sin sustituir, cicloalquilo inferior sustituido o sin sustituir, alquenilo inferior sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo inferior sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir o heterociclo sustituido o sin sustituir, y en los que R' y R" pueden unirse con independencia para formar una estructura cíclica elegida entre cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir y heterociclo sustituido o sin sustituir; Ri se elige entre el grupo formado por alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alquenilo inferior, alquenilo inferior sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo y cicloalquenilo sustituido; R2 es hidrógeno o alquilo inferior; R3 es H o alquilo inferior; R5 se elige entre el grupo formado por alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alquenilo inferior, alquenilo inferior sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo y cicloalquenilo sustituido; R4 es hidrógeno; R6 y R7 se eligen entre el grupo formado por (CH2)n-R', (CH2)n-NR'R" , (CH2)n-NR'C0R", (CH2) n-NR' S02R" , (CH2)n-C00H, (CH2)n-C00R' , (CH2)n-C0NR'R", (CH2)„-0R'f (CH2)n-SR', (CH2)n-SOR' , (CH2)n-S02R' , (CH2)n-C0R'( (CH2)n-S03H, (CH2) n-S0NR' R" , (CH2)n-S02NR'R" , (CH2CH20)m- (CH2)„-R' , (CH2CH20) m- (CH2) n-OH, (CH2CH20)m- (CH2)n-0R' , (CH2CH20)m- (CH2) n-NR' R" , (CH2CH20)m- (CH2)n-NR'COR", (CH2CH20)m- (CH2)n-NR'S02R", (CH2CH20) m- (CH2) n-C00H, (CH2CH20)m- (CH2)n-COOR' , (CHCH20) m- (CH2) n-C0NR' R" , (CH2CH20)m- (CH2)n-S02R' , (CH2CH20)m- (CH2)n-COR' , (CH2CH20)m- (CH2) n-SONR' R" , (CH2CH20)m- (CH2)n-S02NR'R", (CH2)p- (CH2CH20)m- (CH2)n-R' , (CH2)p- (CH2CH20)m- (CH2)n-0H, (CH2)p- (CH2CH20)m- (CH2)n-0R' , (CH2)p- (CH2CH20)m- (CH2)n-NR'R" , (CH2)p- (CH2CH20)m- (CH2) n-NR' COR" , (CH2)p- (CH2CH20)m- (CH2)n-NR'S02R", (CH2) p- (CH2CH20) m- (CH2) n-COOH, (CH2)p- (CH2CH20)m- (CH2)n-COOR' , (CH2)p- (CH2CH20)m- (CH2) n-CONR' R" , (CH2)p-(CH2CH20)m- (CH2)n-S02R' , (CH2) p- (CH2CH20) m- (CH2) n-COR' , (CH2)p-(CH2CH20)m- (CH2)n-SONR'R" , (CH2)p- (CH2CH20)m- (CH2) n-S02NR' R" , COR' , -SOR' y S02R' , en los que R' y R" tienen los significados definidos anteriormente; m, n y p son con independencia un número de 0 a 6 ; y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque X es F, Cl o Br; Y es uno o dos restos elegidos con independencia entre el grupo formado por H, F, Cl, Br, I, CN, OH, nitro, alquilo inferior, cicloalquilo, alcoxi inferior, alquenilo inferior, cicloalquenilo inferior y alquinilo inferior; Rx se elige entre el grupo formado por alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alquenilo inferior, alquenilo inferior sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo y cicloalquenilo sustituido; R2 es hidrógeno; R3 es H; R5 se elige entre el grupo formado por arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido; R4 es hidrógeno; R6 y R7 se eligen entre el grupo formado por (CH2)n-R', (CH2)n-NR'R" , (CH2)n-NR'COR" , (CH2) n-NR' S02R" , (CH2)n-COOH, (CH2)n-COOR' , (CH2)n-CONR'R", (CH2)n-OR'( (CH2)n-SR', (CH2)n-SOR' , (CH2)n-S02R' , (CH2)n-COR'; (CH2)n-S03H, (CH2) n-SONR' R" , (CH2)n-S02NR'R", (CH2CH20)ra- (CH2)n-R' , (CH2CH20) m- (CH2) n-0H, (CH2CH20)m- (CH2)n-OR' , (CH2CH20)m- (CH2) n-NR' R" , (CH2CH20)m- (CH2)n-NR'COR", (CH2CH20)m- (CH2)n-NR'S02R" , (CH2CH20) m- (CH2) n-COOH, (CH2CH20)m- (CH2)„-COOR' , (CH2CH20)m- (CH2) n-CONR' R" , (CH2CH20)m-(CH2)n-S02R' , (CH2CH20)m- (CH2)n-COR' , (CH2CH20)m- (CH2) n-SONR' R" , (CH2CH20)m- (CH2)n-S02NR'R" , (CH2) p- (CH2CH20) m- (CH2) n-R' , (CH2)p- (CH2CH20)m- (CH2)n-0H, (CH2)P- (CH2CH20)m- (CH2)n-OR' , (CH2)p- (CH2CH20)m- (CH2)n-NR'R" , (CH2)p- (CH2CH20)m- (CH2) n-NR' COR" , (CH2)p- (CH2CH20)m- (CH2)n-NR'S02R", (CH2)p- (CH2CH20)m- (CH2)n-COOH, (CH2)p- (CH2CH20)m- (CH2)n-COOR' , (CH2)p- (CH2CH20)m- (CH2) n-CONR' R" , (CH2)p- (CH2CH20)m- (CH2)n-S02R' , (CH2) p- (CH2CH20) m- (CH2)„-COR' , (CH2)p- (CH2CH20)m- (CH2)n-SONR'R" , (CH2)p- (CH2CH20)m- (CH2) n-S02NR' R" , COR' , -SOR' y S02R' , en los que R' y R" se eligen con independencia entre H o alquilo inferior sustituido o sin sustituir, cicloalquilo inferior sustituido o sin sustituir, alquenilo inferior sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo inferior sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir o heterociclo sustituido o sin sustituir, y en los que R' y R" pueden además unirse con independencia para formar una estructura cíclica elegida entre cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir y heterociclo sustituido o sin sustituir; m, n y p son con independencia un número de 0 a 6 ; y sus sales y esteres farmacéuticamente aceptables.
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque X es F, Cl o Br; Y es un resto monosustituyente elegido entre H y F; y Ri se elige entre el grupo formado por alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alquenilo inferior, alquenilo inferior sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo y cicloalquenilo sustituido.
5. Compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque Rx es un alquilo inferior sustituido de la fórmula en la que R8 y Rg son, ambos, metilo o están unidos para formar un resto ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo; Rio es (CH2)m-Rii; m es el número 0, 1 ó 2, Rn se elige entre hidrógeno, hidroxilo, alquilo inferior, alcoxi inferior, arilo, arilo sustituido, hetereoarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo y heterociclo sustituido; R2 es H; R3 es H; R5 es un fenilo sustituido elegido entre W es F, Cl o Br; V es H o F; R4 es hidrógeno; uno de R6 y R7 es hidrógeno y el otro es (CH2)n-R'; n es el número 0 ó 1; y R' se elige entre arilo, arilo sustituido, hetereoarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo y heterociclo sustituido.
6. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es elegido entre el grupo formado por: ( 2 -morfolin-4 - il -etil ) -amida del ácido rac- (2R, 3R, R, 5S) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4 -cloro-fenil) -4-ciano-5- ( 2 , 2 -dimetil-propil ) -pi rolidina-2 -carboxílico, (2-morfolin-4-il-etil) -amida del ácido (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4-cloro- fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil ) -pirrolidina-2 -carboxilico, diraetilamida del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4 -cloro-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rac-(2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3-cloro-fenil) -4- ( -cloro- fenil ) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, rae- (2S, 3R, 4R, 5R) -4- (3-cloro-fenil) -3- (4 -cloro- fenil ) -2- (2, 2-dimetil-propil) -5- [4- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -piperazina-l-carbonil] -pirrolidina-3 -carbonitrilo, rae- (2S, 3R, 4R, 5R) -4- (3-cloro-fenil) -3- (4 -cloro- fenil ) -2- (2 , 2-dimetil-propil) -5- [4- (2-oxo-2-pirrolidin-l-il-etil) -piperazina-l-carbonil] -pirrolidina-3 -carbonitrilo, rae- (2S, 3R, 4R, 5R) -4- (3-cloro-fenil) -3- (4-cloro-fenil) -2- (2 , 2-dimetil-propil) -5- [4- (2-hidroxi-etil) -piperazina-1-carbonil] -pirrolidina-3-carbonitrilo, (4-hidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- ( 3-cloro-fenil) -4- (4 -cloro- fenil ) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico y (2-pirrolidin-l-il-etil) -amida del ácido rac- (2R,3R,4R,5S)-3- (3-cloro-fenil) -4- (4 -cloro- fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico .
7. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es elegido entre el grupo formado por: (2-piperazin-l-il-etil) -amida del ácido rac-(2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4 -cloro-fenil) -4-ciano-5-(2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico, (S) -2- { [ (2R, 3R, 4R, 5S) -3- ( 3 -cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil-propil) -pirrolidina-2-carbonil] -amino} -3-metil-butirato de metilo, ácido (S) -2-{ [ (2R,3R,4R, 5S) -3- (3 -cloro- fenil ) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carbonil] -amino} -3 -metil-butírico, (1-hidroximetil-ciclopropilmetil) -amida del ácido rac- (2R,3R,4R,5S) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4 -cloro-fenil) -4-ciano-5- ( 2 , 2-dimetil-propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico, ( 1-hidroximetil-ciclobutilmetil) -amida del ácido rac- (2R,3R,4R,5S) -3- ( 3 -cloro-fenil) -4- (4 -cloro-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, (3 , 3-dimetil-butil) -amida del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) pirrolidina-2 -carboxílico, (2, 2-dimetil-propil) -amida del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3 - (3 -cloro- fenil ) -4 - (4 -cloro-fenil ) -4 -ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico, (2S, 3R, 4R, 5R) -4- (3 -cloro-fenil) -3- (4 -cloro-fenil) -2-(2 , 2-dimetil-propil) -5- ( (S) -2-hidroximetil-pirrolidina-l-carbonil) pirrolidina-3 -carbonitrilo y 2- (3 , 4-dimetoxi-fenil) etilamida del ácido rac-(2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-fenil) -4- (4 -cloro-fenil) -4-ciano-5-(2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico .
8. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es elegido entre el grupo formado por: ( (R) -l-hidroximetil-3 -metil-butil) -amida del ácido (2S, 3S, 4S, 5R) -3- ( -cloro-fenil) -4- (4 -cloro-fenil) -4-ciano-5-(2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico, (3-hidroxi-propil) -amida del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- ( 3 -cloro-fenil) -4- (4-cloro- fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, [2- (cis-2 , 6-dimetil-morfolin-4-il) -etil] -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2-flúor- fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico , (2-ciclopropil-etil) -amida del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- ( 3 -cloro-fenil) -4- (4 -cloro- fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico, rae- (3- { [ (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carbonil] -amino} -propil) -carbamato de tert-butilo, ( 3 -amino-propil) -amida del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3-cloro- fenil) -4- (4 -cloro-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil- propil) -pirrolidina-2 -carboxí1ico, [3- (l-acetil-piperidin-4-ilamino) -propil] -amida del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- ( 3 -cloro- fenil ) -4- (4 -cloro- fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico, (3-hidroxi-propil) -amida del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4 -cloro- fenil ) -4-ciano-5-isobutil-pirrolidina-2 -carboxí1ico, (3-hidroxi-propil) -amida del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5R) -5- (3 -cloro- fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-3- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico y (3-hidroxi-propil) -amida del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3 -cloro- fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -2 -metil-pirrolidina-2 -carboxílico .
9. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es elegido entre el grupo formado por: ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rac- (2R, 3S, R, 5S) -3- (3 -cloro-2 -flúor-fenil ) -4- (4 -cloro- fenil) -4-ciano-5-ciclopentilmeti1 -pirrolidina-2 -carboxí1ico, (2-hidroxi-l, 1-dimetil-etil) -amida del ácido rac- (2R, 3S, R, 5S) -3- (3 -cloro-2 -flúor-fenil) -4- (4 -cloro- fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, (3-hidroxi-2 , 2-dimetil-propil) -amida del ácido rac- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2 -flúor-fenil) -4- (4 -cloro- fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, [2- (2-hidroxi-etoxi) -etil] -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- ( 3 -cloro-2 -fluor-fenil) -4- (4 -cloro- fenil ) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico, (2-acetilamino-etil) -amida del ácido rae- (2R, 3S , 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, (3-imidazol-l-il-propil) -amida del ácido rac- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2 -flúor-fenil) -4- (4 -cloro-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, ( (R) -4-hidroxi-3-metil-butil) -amida del ácido rac-(2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico, ciclopropilmetoxi-amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico, [2- ( (S) -2 , 2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4-il) -etil] -amida del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3, 5 -bis- (3 -cloro- fenil) -4- (4-cloro-fenil ) -4 -ciano-pirrolidina-2 -carboxílico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rac- (2R, 3R,4R, 5S) -3, 5 -bis- (3 -cloro- fenil ) -4- (4 -cloro- fenil) -4-ciano-pirrolidina-2 -carboxílico y ( (S) -3 , 4 -dihidroxi-butil) -amida del ácido rac- (2R,3R,4R,5S)-3- ( 3 -cloro-fenil) -4- (4 -cloro-fenil) -4-ciano-5- (1-etil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico .
10. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es elegido entre el grupo formado por: ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rac-(2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2 -fluor- fenil ) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido (2R, 3S , 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2 -fluor-fenil) -4- (4 -cloro- fenil ) -4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxilico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rac- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5-isobuti1 -pir olidina-2 -carboxilico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rac- (2R, 3R, 4R, 5R) -3- ( 3 -cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5-isobuti1-pirrolidina-2 -carboxilico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rac- (2R, 3R, 4R, 5R) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (1-etil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rac- (2R, 3R, R) -3- (3 -cloro- fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5 , 5-dieti1 -pirrolidina-2 -carboxilico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rac- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4 -cloro-fenil) -4-ciano-5-isopropil -pirrolidina-2 -carboxilico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rac- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4 -cloro-fenil) -4-ciano-5-ciclohexil -pirrolidina-2 -carboxilico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -5-tert-butil-3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4 -ciano-pirrolidina-2 -carboxilico, ( (S) -3 , 4 -dihidroxi-butil) -amida del ácido rac-(2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2 - flúor-fenil ) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil -propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico y ( (S) -3 , 4 -dihidroxi-butil) -amida del ácido (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico .
11. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es elegido entre el grupo formado por: ( (S) -3 , 4 -dihidroxi-butil) -amida del ácido rac-(2S, 3S, 4R, 5S) -3- ( 3 -cloro-2 - flúor-fenil ) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, ( (S) -3 , 4 -dihidroxi-butil) -amida del ácido rac- (2R, 3S, 4R, 5S) -4- (4 -bromo-fenil) -3- (3 -cloro-2 -flúor-fenil ) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico , ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rac- (2R,3S,4R,5S) -3- (3 -cloro-2 - flúor- fenil ) -4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil) -4- (4-fluor-fenil) -pirrolidina-2 -carboxílico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rac- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2 - flúor-fenil ) -4-ciano-4- (2,4-dicloro- fenil) -5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido (2R, 3S , 4R, 5S) -3 - (3 -cloro-2 -fluor-fenil ) -4 -ciano-4 - (2 , 4 -dicloro-fenil ) -5 -(2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, ( (S) -3 , 4^dihidroxi-butil) -amida del ácido rac-(2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-metil-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rac-(2R, 3S, 4R, 5S) -3- ( 3 -cloro-2 - flúor- fenil) -4- (4 -cloro-fenil) -4-ciano-5 -ciclohexilmetil -pirrolidina-2 -carboxílico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rac-(2S, 3S, 4R, 5S) -3- ( 3 -cloro-2 - flúor- fenil) -4- (4 -cloro- fenil ) -4-ciano-5 -ciclohexilmetil -pirrolidina-2 -carboxílico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rac-(2R, 3S, 4R, 5S) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-3- (2,3-difluor-fenil) -5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido (2R, 3S , 4R, 5S) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4 -ciano-3- (2 , 3-difluor-fenil) -5- (2 , 2-dimetil-propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico, ( (S) -3 , 4 -dihidroxi-butil) -amida del ácido rac- (2R,3S,4R,5S) -3- (3-bromo-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4 -ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico y ( (S) -3 , -dihidroxi-butil) -amida del ácido (2R, 3S , 4R, 5S) -3- (3-bromo-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil -propil ) -pirrolidina-2 -carboxilico .
12. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es elegido entre el grupo formado por: ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rac- (2R, 3R, 4R, 5S) -4- (4 -cloro-2 -flúor- fenil ) -3- ( 3 -cloro- fenil ) -4-ciano- 5- (2 , 2 -dimeti1-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido (2R, 3R, 4R, 5S) - 4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -3- (3 -cloro-fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rac-(2R, 3R, 4R, 5S) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimeti1-propil) -3- (3-fluor-fenil) -pirrolidina-2-carboxílico, ( (S) -3 , -dihidroxi-butil) -amida del ácido rac-(2R, 3R,4R, 5S) -3- (3-bromo-fenil) -4- (4 -cloro-2 -fl or- fenil ) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil -propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rac- (2S, 3R, R, 5S) -3- (3 -bromo-fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil -propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rac- (2R,3R,4R,5S) -4- (4 -cloro-2 - flúor- fenil ) -4-ciano-3- (3,4-dicloro- fenil ) -5- (2 , 2 -dimetil -propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rac- (2R, 3R,4R, 5S) -3- (3 -cloro-4 -flúor-fenil ) -4- (4 -cloro-2 -flúor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil -propil ) -pirrolidina-2 -carboxilico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3-cloro-4-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rac-(2R, 3R, 4R, 5S) -3- (4 -bromo-1iofen-2 - i1) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, ( (R) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rac- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-4 - flúor-fenil ) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil-propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico, ( (R) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3-cloro-4-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, ( (R) -3 , 4 -dihidroxi-butil) -amida del ácido rac- (2R, 3S, R, 5S) -3- (3 -cloro-2 - flúor-fenil ) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, ( (R) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico, ( (R) -3 , 4 -dihidroxi-butil) -amida del ácido rac- (2R, 3R, R, 5S) -4- (4 -cloro-2 - flúor-fenil ) -3- (3 -cloro- fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, ( (R) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rac- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2 - fluor-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico y ( (R) -3 , 4 -dihidroxi-butil) -amida del ácido rac- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-fenil) -4- (4 -cloro-fenil) -4 -ciano-5-(2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico .
13. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es elegido entre el grupo formado por: ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rac- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2 - flúor- fenil ) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4 -ciano-5- (2,2, 3 -trimetil-butil) -pirrolidina-2-carboxílico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido (2R, 3S , 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2,2, 3 -trimetil -butil ) -pirrolidina-2 -carboxílico, ( (R) -3 , 4 -dihidroxi-butil) -amida del ácido rac- (2R,3S,4R,5S) -3- ( 3 -cloro-2 - flúor-fenil ) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4 -ciano-5- (2,2, 3 -trimetil-butil) -pirrolidina-2-carboxílico, ( (R) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido (2R, 3S , 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5 - (2,2, 3 -trimetil -butil ) -pirrolidina-2 -carboxílico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rac- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- ( 3 -cloro-2 - flúor- fenil ) -4- (4 -cloro-2 -flúor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-but-3-enil) -pirrolidina-2 -carboxilico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rac-(2R, 3S, 4R, 5S) -3- ( 3 -cloro-2 - fluor-fenil ) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-butil) -pirrolidina-2-carboxilico, ( (S) -3 , 4 -dihidroxi -butil ) -amida del ácido rac- (2R, 3S, R, 5S) -3- (3 -cloro-2 -fluor- fenil ) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2-metil-2-fenil-propil) -pirrolidina-2 -carboxilico, ( (S) -3 , 4 -dihidroxi -butil) -amida del ácido rac-(2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3-cloro-5-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil -propil ) -pirrolidina-2 -carboxilico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rac- (2R,3S,4R,5S) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -3- [5-cloro-2- (2-hidroxi-etoxi ) -fenil] -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil -propil) -pi rolidina-2-carboxílico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rac- (2R, 3S, 4R, 5S) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -3- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxilico, (quinolin-3 - ilmetil ) -amida del ácido rae (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3 -cloro- fenil) -4- (4 -cloro-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, 4-hidroxi-bencilamida del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4 -cloro-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxí1ico, (2-etil-butil) -amida del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3 - (3 -cloro-fenil) -4- (4-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxí1ico, rae-4- { [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2 -flúor- fenil ) -4 -ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil ) -pirrolidina-2-carbonil] -amino} -piperidina-l-carboxilato de tert-butilo, sal trifluoracetato de la piperidin-4-ilamida del ácido rae- (2R,3S,4R,5S) -3- (3 -cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, (l-metanosulfonilpiperidin-4-il) -amida del ácido rac- (2R,3S,4R,5S) -3- (3 -cloro-2 - flúor-fenil ) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4 -ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, (l-metil-carbonil-piperidin-4-il) -amida del ácido rac- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2 -fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, (l-benzoil-piperidin-4-il) -amida del ácido rac- (2R,3S,4R,5S) -3- ( 3 -cloro-2 - flúor- fenil ) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4 -ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2- carboxílico y isopropilamida del ácido rac-4- { [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5-(2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -piperidina-l-carboxílico.
14. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es elegido entre el grupo formado por: [1- (2-hidroxi-2-metil-propil) -lH-pirazol-3-il] -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloró2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, [1- (2-hidroxi-2-metil-propil) -lH-pirazol-3-il] -amida del ácido (2R,3S,4R,5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico quiral, [1- (2-hidroxi-2-metil-propil) -lH-pirazol-3-il] -amida del ácido (2S, 3R, 4S, 5R) -3- (3 -cloro-2-flúor- fenil) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico quiral, {l- [2-metil-2- ( (R) -1-oxiranilmetoxi) -propil] -lH-pirazol- 3-il}-amida del ácido rae- (2R, 3S , 4R, 5S) -3 -( 3-cloro-2 -fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimetilpropil) -pirrolidina-2 -carboxílico, {l- [2- ( (R) -3-amino-2-hidroxi-propoxi) -2 -metil-propil] -lH-pirazol-3-il } -amida del ácido rae- ( 2R, 3S , R, 5S) - 3 - ( 3 -cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5-(2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxí1ico, (1- {2- [ (R) -2-hidroxi-3- (3-hidroxi-propilamino) -propoxi] - 2-metil-propil} -1H- pirazol-3-il) -amida del ácido rac-(2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil -propil ) -pirrolidina-2 -carboxilico, (1- {2- [ (R) -2-hidroxi-3- (2-hidroxi-l-hidroximetil-etilamino) -propoxi] -2 -metil -propil } - lH-pirazol-3- il ) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pi rolidina-2 -carboxílico, {l- [2-metil-2- ( (S) - 1-oxiranilmetoxi ) -propil] -lH-pirazol- 3- il}-amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimetilpropil ) -pirrolidina-2 -carboxílico, {l- [2- ( (S) -3-amino-2-hidroxi-propoxi) -2-metil-propil] -lH-pirazol-3-il} -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, {l- [2- ( (S) -2, 3-dihidroxi-propoxi) -2-metil-propil] -1H-pirazol-3-il} -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico y {i- [2- ( (S) -3-dimetilamino-2-hidroxi-propoxi) -2-metil-propil] -lH-pirazol-3-il) -amida del ácido rae- (2R, 3S, R, 5S) -3-(3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5-(2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico .
15. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es elegido entre el grupo formado por: ácido rac-{ (S) -3 - [2- (3 - { [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2 -fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -pirazol-l-il) -1 , 1-dimetil-etoxi] -2-hidroxi-propilamino} -acético, {l- [2- ( (S) -2-hidroxi-3-metilamino-propoxi) -2-metil-propil] -lH-pirazol-3-il } -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) pirrolidina-2 -carboxílico, {l- [2- ( (R) -3-dimetilamino-2-hidroxi-propoxi) -2-metil-propil] -lH-pirazol-3-il) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, [1- ( (R) -2 , 3-dihidroxi-propil) -lH-pirazol-3-il] -amida del ácido rae- (2R,3R,4R,5S) -3- (3 -cloro-fenil) -4- (4 -cloro-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico, [1- (2-hidroxi-etil) -lH-pirazol-3-il] -amida del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-fenil) -4- (4-cloro- fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico, ( (S) -2 , 3-dihidroxi-propil) -amida del ácido rac- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-fenil) -4- (4 -cloro- fenil ) -4-ciano-5-(2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico, ( (S) -2 , 3-dihidroxi-propil) -amida del ácido rac-(2S,3S,4S,5R)-3- ( 3 -cloro- fenil ) -4- (4 -cloro-fenil) -4 -ciano- 5-(2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico, [1- ( (R) -2 , 2-dimetil- [1,3] dioxolan-4 - ilmetil) -lH-pirazol- 3-il] -amida del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3-cloro-fenil) -4-( -cloro- fenil ) -4 -ciano- 5 - (2, 2-dimetil-propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico, 2-trifluormetil-bencilamida del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4 -cloro- fenil) -4 -ciano- 5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, 4- (2-oxo-pirrolidin-l-il) -bencilamida del ácido rac-(2R,3R,4R,5S) -3- ( 3 -cloro-fenil ) -4- (4 -cloro-fenil) -4 -ciano-5-(2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico y (tetrahidro-piran-4-ilmetil) -amida del ácido rac- (2R, 3R, R, 5S) -3- (3 -cloro-fenil) -4- (4 -cloro-fenil) -4 -ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico .
16. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es elegido entre el grupo formado por: ( 3 -hidroxi-2 -hidroximetil-propil ) -amida del ácido rac- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4 -cloro-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, [2- (2-amino-etoxi) -etil] -amida del ácido rac- (2R,3R,4R,5S)-3- ( 3 -cloro-fenil ) -4- (4 -cloro- fenil ) -4 -ciano- 5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, (3-metanosulfonil-propil) -amida del ácido rae (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3 -cloro- fenil ) -4- (4 -cloro-fenil) -4 -ciano-5 -(2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico, (2-metanosulfonil-etil) -amida del ácido rae (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3-cloro-fenil) -4- (4 -cloro-fenil) -4-ciano-5-(2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico, rac-4- { [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2 -flúor- fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -ciclohexilamino-l-carboxilato de tert-butilo, sal trifluoracetato de la rac-4- { [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5-(2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -trans-ciclohexilamina, rac-4- { [ (2R, 3S,4R, 5S) -3- (3 -cloro-2 - flúor- fenil ) -4- (4-cloro-2 -flúor- fenil ) -4 -ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil ) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -trans-ciclohexil-N-metanosulfonamida, rac-4- { [ (2R, 3S,4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4 -ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -trans-ciclohexil -N-metanosulfonamida, rac- -{ [ (2R, 3S,4R, 5S) -3- (3 -cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4 -ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -trans-ciclohexil - ( 1 , 1-dioxo) -2 - isotiazolidina, rac-4- { [ (2R, 3S, R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dime il-propil ) -pirrolidina-2-carbonil] -amino} -trans-ciclohexil-urea y N- [1- (2-hidroxi etil) -piperidin-4-il] amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil-propil ) -pirrolidina-2-carboxílico .
17. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es elegido entre el grupo formado por: amida del ácido rac-4-{ [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carbonil] -amino} -piperidina-1-sulfónico, ácido rac-3-{4- [ (2R, 3S , R, 5S) -3- (3 -cloro-2 - flúor- fenil ) - 4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -piperazin- 1- il } -acético, rac-3- {4- [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carbonil] -piperazin- 1- il } -N, -bis- (2-metoxi-etil) -acetamida, rac-3- {4- [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2 -fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carbonil] -piperazin- 1- il } -N, -bis- (2-hidroxi-etil) -acetamida, rac-3- {4- [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2 - fluor-fenil ) -4 -ciano-5- (2 , 2 -dimetil-propil ) -pirrolidina-2-carbonil] -piperazin-l-il} -N- (3-metoxi-propil) -acetamida, rac-2-{4- [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-cia*no-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -piperazin- 1-il } -acetamida , rae- (2S, 3R, 4S, 5R) -4- (3-cloro-2-fluor-fenil) -3- (4-cloro-2-fluor-fenil) -2- (2 , 2-dimetil-propil) -5- [4- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -piperazina-l-carbonil] -pirrolidina-3 -carbonitrilo, rac-2- {4- [ (2R, 3S , 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina- 2 -carbonil] -piperazin- 1- il }-N- [2- ( (S) -2,2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4 - il ) -etil] -acetamida, rac-2-{4- [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro 2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2 -dimetil-propil) -pirrolidina- 2 -carbonil] -piperazin-l-il } -N- ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -acetamida, rac-{l- [ (2R, 3S,4R, 5S) -3- (3 -cloro-2 -fluor- fenil ) -4- (4-cloro- 2- fluor- fenil ) -4 -ciano-5- (2 , 2 -dimetil -propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -piperidin-4-il} -acetato de metilo y sal clorhidrato del ácido rae- { 1- [ (2R, 3S , 4R, 5S) -3 - ( 3 -cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -piperidin-4 - il } -acético .
18. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es elegido entre el grupo formado por: rae-2- {1- [ (2R, 3S, R, 5S) -3- (3 -cloro-2 - fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -piperidin-4 - il } -acetamida, rac-2-{l- [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4'-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carbonil] -piperidin-4 - il } -?,?-bis- (2-hidroxi-etil) -acetamida, rac-2- {l- [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2 - fluor-fenil) -4- (4-cloro 2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carbonil] -piperidin-4 - il } -N- (2-hidroxi-etil) -N-metil-acetamida, rac-2- {l- [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- ( 3 -cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -piperidin-4 - il } -N- (2-hidroxi-propil) -acetamida, rac-{ [ (2R,3S,4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -acetato de tert-butilo, sal trifluoracetato del ácido rae- { [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil ) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -acético, carbamoilmetil -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5-(2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico, sal trifluoracetato del ácido { [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -acético, rac-3- { [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2 -flúor- fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carbonil] -amino} -benzoato de etilo, (3-carbamoil-fenil) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5-(2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico y rac-3- { [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -benzoato de tert-butilo.
19. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es elegido entre el grupo formado por: ácido rac-3- { [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carbonil] -amino} -benzoico, (3-hidroximetil-fenil) -amida del ácido rac- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2 -flúor-fenil ) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico, rae- (3 - { [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3 - (3 -cloro-2 -flúor- fenil ) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2 -dimetil-propil ) -pirrolidina-2-carbonil] -amino} -propil) -carbamato de tert-butilo, (3-amino-propil) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5-(2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico, [3 - (aminosulfonil -amino) -propil ) -amida del ácido rac-(2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2 - fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) - -ciano-5 - (2 , 2-dimetil-propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico, rac-2-{ [ (2R, 3S,4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4 -ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -benzoato de tert-butilo, rac-4-{ [ (2R, 3S,4R, 5S) -3- (3 -cloro-2 -fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carbonil] -amino} -benzoato de tert-butilo, rae-4- { [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2 -flúor- fenil ) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4 -ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carbonil] -amino} -benzoato de etilo, (2-carbamoil-fenil) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- ( 2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, (4-carbamoil-fenil) -amida del ácido rae- (2R, 3S, R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2 - flúor- fenil ) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico y rac-2-{ [ (2R,3S,4R,5S) -3- (3 -cloro-2-flúor- fenil) -4- (4-cloro-2 -flúor- fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carbonil] -amino} -benzoato de etilo.
20. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es elegido entre el grupo formado por: ácido rac-4- {[ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carbonil] -amino} -benzoico, ácido rae-2- { [(2R,3S,4R,5S)-3- (3 -cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carbonil] -amino} -benzoico, (3-ciano-fenil) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, (2-hidroxi-2-metil-propil) -amida del ácido rac- (2R,3S,4R,5S) -3- (3 -cloro-2 - flúor-fenil ) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, rac-3-{ [ (2R, 3S,4R, 5S) -3- (3 -cloro-2 -flúor- fenil) -4- (4-cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carbonil] -amino} -benzoato de 2-hidroxi-2-metil-propilo, (3-metanosulfonilamino-fenil) -amida del ácido rac- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- ( 3 -cloro-2 - flúor- fenil ) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2- carboxílico, (lH-tetrazol-5-ilmetil) -amida del ácido rac- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- ( 3 -cloro- 2 - flúor- fenil ) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, (3 -ureado-propil) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3-(3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2 - flúor- fenil) -4-ciano-5-(2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, (3-metilsulfanil-fenil) -amida del ácido rac-(2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2 -fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, (3-metanosulfonil-fenil) -amida del ácido rac- (2R,3S,4R,5S) -3- ( 3 -cloro-2 - flúor- fenil ) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico y (3-metanosulfinil-fenil) -amida del ácido rac- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- ( 3 -cloro-2 - flúor- fenil ) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico.
21. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es elegido entre el grupo formado por: ácido 3-{ [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- ( 3 -cloro-2 - fluor-fenil ) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -benzoico, (3-carbamoil-fenil) -amida del ácido (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5-(2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico, [3- (lH-tetrazol-5-il) -fenil] -amida del ácido rac-(2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, [4- (lH-tetrazol-5-il) -fenil] -amida del ácido rac-(2R, 3S, R, 5S) -3- ( 3 -cloro-2 - flúor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil -propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico, (4 -amino-fenil) -amida del ácido rae- (2R, 3S , 4R, 5S) -3 - (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5-(2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, (4-acetilamino-fenil) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) - 3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, rac-2- { [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -tiazol-4-carboxilato de etilo, (1, 3-dioxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol-5-il) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, (6-oxo-l, 6-dihidro-piridin-3-il) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- ( 3 -cloro-2 -flúor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico, (6-oxo-l, 6-dihidro-piridin-3-il) -amida del ácido (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2 -fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil -propil) -pirrolidina-2 -carboxílico y (4 -metilsulfañil - fenil ) -amida del ácido rac- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2 - flúor- fenil ) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico .
22. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es elegido entre el grupo formado por: (4 -metanosulfonil-fenil) -amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S) -3- (3 -cloro-2 - flúor- fenil ) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, 4-{ [ (2R, 3S,4R, 5S) -3- (3 -cloro-2- flúor- fenil ) -4- (4-cloro-2 -flúor- fenil ) -4 -ciano-5 - (2 , 2-dimetil-propil ) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -benzoato de tert-butilo, ácido 4-{ [ (2R, 3S,4R, 5S) -3- (3 -cloro-2 -flúor- fenil) -4- (4-cloro-2 - flúor- fenil ) -4 -ciano- 5- ( 2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -benzoico, ácido 4-{ [ (2S, 3R, 4S, 5R) -3- (3 -cloro-2 - flúor-fenil ) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4 -ciano- 5- (2 , 2-dimetil-propil) - pirrolidina-2-carbonil] -amino} -benzoico, (4-carbamoil-fenil) -amida del ácido ( 2R, 3S , 4R, 5S) -3 - ( 3 -cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5-(2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico, (4-carbamoil-fenil) -amida del ácido (2S, 3R, 4S, 5R) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico, (4-metanosulfonilamino-fenil) -amida del ácido rac- (2R,3S,4R,5S) -3- ( 3 -cloro-2 - flúor- fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, (4 -trifluor-metanosulfonilamino-fenil ) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, [3- (l-metil-lH-tetrazol-5-il) -fenil] -amida del ácido rae- (2R,3R,4R,5S) -4- (4 -cloro-2- fluor-fenil ) -3- (3 -cloro-2-metil-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, [3- (2-metil-lH-tetrazol-5-il) -fenil] -amida del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -3- ( 3 -cloro-2-metil-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico y (6 -oxo-1 , 6-dihidro-piridin-3 - il ) -amida del ácido (2S, 3R, 4S, 5R) -3- (3 -cloro-2 - flúor-fenil ) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxilico .
23. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es elegido entre el grupo formado por: [4- (lH-tetrazol-5-il) -fenil] -amida del ácido (2R, 3S, 4R, 5S) -3- ( 3 -cloro-2 - flúor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, [4- (lH-tetrazol-5-il) -fenil] -amida del ácido (2S,3Rf4S,5R) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico, [4- (2-metil-lH-tetrazol-5-il) -fenil] -amida del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -4- (4 -cloro-2 - flúor-fenil ) -3- (3 -cloro-2-metil-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, [4- (l-metil-lH-tetrazol-5-il) -fenil] -amida del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -3- ( 3 -cloro-2-metil-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, rae 5-{ [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -2-fluor-benzoato de etilo, [3- (lH-tetrazol-5-il) -fenil] -amida del ácido (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2 -flúor- fenil ) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxilico, [3- (lH-tetrazol-5-il) -fenil] -amida del ácido (2S, 3R, 4S, 5R) -3- (3 -cloro-2 -flúor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico, (4-carbamoil-3-cloro-fenil) -amida del ácido (2R, 3S, 4R, 5S) -3- ( 3 -cloro-2 - flúor- fenil ) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, [3-cloro-4- (lH-tetrazol-5-il) -fenil] -amida del ácido rae- (2R,3S,4R,5S) -3- ( 3 -cloro-2- flúor- fenil) -4- (4 -cloro-2-fluor- fenil ) -4 -ciano- 5 - ( 2 , 2-dimetil-propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico, (4-fluor-fenil) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico y (3-fluor-fenil) -amida del ácido rae- (2R, 3S, R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico.
24. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es elegido entre el grupo formado por: (3-cloro-fenil) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, (4 -cloro-fenil) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5-(2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico, rac-4-{ [ (2R, 3S,4R(5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carbonil] -amino} -2-fluor-benzoato de tert-butilo, (4-etilcarbamoil-3-fluor-fenil) -amida del ácido rac-(2R,3S,4R,5S) -3- ( 3 -cloro-2 -flúor- fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, ácido rac-4-{ [(2R,3S,4R,5S)-3- (3 -cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -2 -flúor-benzoico, (6-metoxi-piridin-3-il) -amida del ácido rac- (2R, 3S,4R,5S) -3- (3 -cloro-2 -flúor- fenil ) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, rac-3- ( { [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -metil) -benzoato de metilo, rac-4- ( { [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2- flúor- fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carbonil] -amino} -metil) -benzoato de metilo, (4-cloro-fenil) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5-(2 , 2 -dimetil -propil ) -pirrolidina-2 -carboxilico, (4-cloro-fenil) -amida del ácido (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5-(2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico y (4-cloro-fenil) -amida del ácido (2S, 3R, 4S, 5R) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2 - flúor-fenil) -4-ciano-5-(2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico .
25. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es elegido entre el grupo formado por: rae-4- { [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dime il-propil) -pirrolidina-2-carbonil] -amino} -2 -metoxi-benzoato de metilo, ácido rac-3- ({ [ (2R,3S,4R,5S) -3- (3 -cloro-2 - flúor-fenil ) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carbonil] -amino} -metil) -benzoico, ácido rae-4- ({ [ (2R,3S,4R,5S) -3- (3 -cloro-2 - flúor-fenil) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carbonil] -amino} -metil) -benzoico, (4-acetilamino-fenil) -amida del ácido (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, (4-acetilamino-fenil) -amida del ácido (2S, 3R, 4S, 5R) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) - irrolidina-2 -carboxílico, (4-metanosulfonil-fenil) -amida del ácido (2R, 3S , 4R, 5S) - 3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, (4-metanosulfonil-fenil) -amida del ácido (2S, 3R, 4S, 5R) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico, ácido rac-4- { [(2 ,3S,4 ,5S)-3- (3 -cloro-2-fluor-fenil) -4-(4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -2 -metoxi -benzoico, rae 5-bromo-4- {[ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) - 4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carbonil] -amino} -2 -metoxi -benzoato de metilo, rac-4- { [ (2R, 3S,4R, 5S) -3- (3 -cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carbonil] -amino} -2-metil-benzoato de metilo y rac-2-cloro-4- { [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- ( 3 -cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carbonil] -amino} -benzoato de metilo.
26. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es elegido entre el grupo formado por: rac-4-{ [ (2R,3S,4R,5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carbonil] -amino} -2-trifluormetil-benzoato de metilo , ácido rac-4- {[ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carbonil] -amino} -2-metil-benzoico, ácido rac-2-cloro-4- { [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carbonil] -amino} -benzoico, [4- (2H- [1, 2, 4] triazol-3-il) -fenil] -amida del ácido rac- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- ( 3 -cloro-2 -flúor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, [4- (5-OXO-2 , 5-dihidro-lH- [1,2,4] tiazol-3-il) -fenil] -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4 - (4 -cloro-2 -flúor-fenil ) -4 -ciano-5- (2,2 -dimeti1 -propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rac- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (5-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rac- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2 - flúor-fenil ) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2-ciclopropil-2-metil-propil) -pirrolidina- 2-carboxílico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido (2R, 3S , 4R, 5S) - 3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2-ciclopropil-2-metil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico, ( (S) -3 , 4 -dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-3-metil-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxilico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rac-(2R, 3S, R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (tetrahidro-piran-4-ilmetil) -pirrolidina-2 -carboxílico y ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rac-(2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (1-metil-ciclohexilmetil) -pirrolidina-2 -carboxílico .
27. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es elegido entre el grupo formado por: ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (1-metil-ciclohexilmetil) -pirrolidina-2-carboxílico, ( (S) -3, 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rac- (2R, 3S, R, 5S) -5- (2-benciloxicarbonil-2-metil-propil) -3 - (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-pirrolidina-2 -carboxílico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rac- (2R, 3S, R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2-metoxicarbonil-2-metil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (3-hidroxi-2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxilico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido ( 2R, 3S , 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (3-hidroxi-2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxilico, ( (S) -3 , 4 -dihidroxi -butil ) -amida del ácido rac- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dietil-butil) -pirrolidina-2 -carboxilico, ( (S) -3 , 4 -dihidroxi-butil) -amida del ácido rac-(2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2 - flúor- fenil ) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2-etil-2-metil-butil) -pirrolidina-2-carboxilico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rac- (2R,3R,4R,5S) -4- (4 -cloro-2 , 6 -difluor-fenil ) -3- (3-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxilico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rac- (2R, 3R, 4R, 5S) -4- (4 -cloro-2 , 5 -difluor-fenil) -3- (3-cloro-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxilico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rac- (2R, 3S, 4R,,5S) -3- (3 -cloro-2 - fluor- fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (3-metoxi-2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2- carboxílico y ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido (2R, 3S , 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (3-metoxi-2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico .
28. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es elegido entre el grupo formado por: ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rac- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro- 2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- ( 2 -etil -2 -hidroximetil -butil ) -pirrolidina-2 -carboxílico, ( (S) -3 , 4 -dihidroxi -butil ) -amida del ácido rac-(2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro- 2 - fluor-fenil) -4-ciano-5- (3-metil-oxetan-3-ilmetil) -pirrolidina-2 -carboxílico, ( (S) -3 , 4 -dihidroxi-butil ) -amida del ácido rac- (2R, 3S, R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (3-etil-oxetan-3-ilmetil) -pirrolidina-2-carboxílico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rac- (2R, 3S,4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro- 2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (1-hidroximetil-ciclopropilmetil) -pirrolidina-2 -carboxílico , ( (S) -3 , -dihidroxi-butil) -amida del ácido (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (l-hidroximetil-ciclopropilmetil) -pirrolidina-2- carboxílico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rac- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (1-hidroximetil-ciclobutilmetil) -pirrolidina-2 -carboxílico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido (2R, 3S , 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (1-hidroximetil-ciclobutilmetil) -pirrolidina-2-carboxílico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rac- (2R, 3S, R, 5S) -3- (3 -cloro-2 - flúor-fenil ) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (4-hidroxi-2 , 2-dimetil-butil) -pirrolidina-2-carboxílico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido (2R, 3S , 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (4 -hidroxi-2 , 2-dimetil-butil) -pirrolidina-2-carboxílico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rac- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (l-hidroximetil-ciclohex-3-enilmetil) -pirrolidina-2 -carboxílico y ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rac- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (1-hidroximetil-ciclohexilmetil) -pirrolidina-2 -carboxílico .
29. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es elegido entre el grupo formado por: ( (S) -3 , -dihidroxi-butil) -amida del ácido rac-(2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2 - fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- [4- (2-hidroxi-etoxi) -2 , 2-dimetil-butil] -pirrolidina-2 -carboxílico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rac- (2R, 3S, 4R, 5S) -5- (4 -azido-2 , 2 -dimetil-butil ) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-pirrolidina-2-carboxílico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rac- (2R, 3S, 4R, 5S) -5- (4-amino-2 , 2-dimetil-butil) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4 -ciano-pirrolidina-2 -carboxílico, ( (S) -3, 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rac- (2R,3S,4R,5S) -5- (4 -acetilamino-2 , 2 -dimetil-butil ) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4 -ciano-pirrolidina-2 -carboxílico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rac- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -clóro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (4 -metanosulfonilamino-2 , 2-dimetil-butil) -pirrolidina-2-carboxílico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rac- (2R,3S,4R,5S) -5- (4-benzoilamino-2 , 2-dimetil-butil) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-pirrolidina-2 -carboxílico, ( (S) -3 , 4 -dihidroxi -butil ) -amida del ácido rae- (2R, 3S, R, 5S) -3- (3 -cloro-2 -fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- [2-metil-2- (5-metil-furan-2-il) -propil] -pirrolidina-2-carboxílico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rac-(2R, 3S, R, 5S) -3- (3 -cloro-2 - flúor-fenil ) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- [3- (4-metoxi-fenil) -2 , 2 -dimetil-propil] -pirrolidina-2 -carboxilico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rac- (2R, 3S, R, 5S) -5- [2- (1-bencil-l, 2,3, 6 -tetrahidro-piridin-4 -il) -2-metil-propil] -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor- fenil ) -4 -ciano-pirrolidina-2 -carboxilico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rac- (2R, 3S, 4R, 5S) -5- [2- (l-bencil-piperidin-4-il) -2-metil-propil] -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-pirrolidina-2 -carboxílico y ( (S) -3 , 4 -dihidroxi-butil) -amida del ácido rac- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2 - fluor- fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- [2- (3 , 6-dihidro-2H-piran-4-il) -2-metil-propil] -pirrolidina-2 -carboxílico .
30. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es elegido entre el grupo formado por: ( (S) -3 , 4-dihidroxi-butil) -amida del ácido rac- (2R, 3S,4R, 5S) -3- (3 -cloro-2 -flúor-fenil ) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- [2-metil-2- (tetrahidro-piran-4 - il) -propil] -pirrolidina-2 -carboxílico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-4-metil-pentil) -amida del ácido rac-(2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (3 -hidroxi-2 , 2 -dimetil -propil ) -pirrolidina-2-carboxílico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-4-metil-pentil) -amida del ácido (2R, 3S,4R,5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4 -ciano-5- (3 -hidroxi-2 , 2 -dimeti1-propil) -p rrolidina-2-carboxílico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-4-metil-pentil) -amida del ácido rac-(2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2 -flúor- fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil -propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-4-metil-pentil) -amida del ácido (2R, 3?, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2 - flúor- fenil ) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4 -ciano-5- (2 , 2 -dimetil -propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-4-metil-pentil) -amida del ácido rac- (2R, 3S, R, 5S) -3- (3 -cloro-2 -flúor-fenil ) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (1-metil-ciclohexilmetil) -pirrolidina-2 -carboxílico, ( (S) -3 , 4-dihidroxi-4-metil-pentil) -amida del ácido (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2 - flúor-fenil ) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (1-metil-ciclohexilmetil) -pirrolidina-2-carboxílico, rae- (2S, 3R, S, 5R) -4- (3 -cloro-2 - flúor-fenil ) -3- (4-cloro-2-fluor-fenil) -2- (2 , 2-dimetil-propil) -5- ( 3 -hidroxi -azetidina-1-carbonil) -pirrolidina-3 -carbonitrilo, [1- (2-hidroxi-2-metil-propil) -lH-pirazol-3-il] -amida del ácido rae- (2R, 3S, R, 5S) -3- ( 3 -cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (3 -hidroxi -2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico y [1- (2-hidroxi-2-metil-propil) -lH-pirazol-3-il] -amida del ácido (2R, 3S, 4R, 5S) -3- ( 3 -cloro-2 -flúor- fenil ) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (3 -hidroxi -2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico.
31. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es elegido entre el grupo formado por: [1- (2-hidroxi-2-metil-propil) -lH-pirazol-3-il] -amida del ácido rae- (2R, 3S,4R,5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2 -flúor- fenil ) -4 -ciano-5- (4 -hidroxi -2 , 2 -dimetil -butil) -pirrolidina-2 -carboxílico, [1- (2-hidroxi-2-metil-propil) -lH-pirazol-3-il] -amida del ácido (2R, 3S, 4R, 5S) -3- ( 3 -cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro- 2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (4-hidroxi-2, 2-dimetil-butil) -pirrolidina-2-carboxílico, amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, rae- 6- { [ (2R, 3S,4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4 -ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) - pirrolidina-2-carbonil] -amino} -nicotinato de metilo, rae-6- { [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2 -flúor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino}-N- (2-hidroxi-l , 1-dimetil-etil) -nicotinamida , (6-acetilamino-piridin-3-il) -amida del ácido rac- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2 -flúor-fenil ) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxilico, (l-metil-2-oxo-l , 2 -dihidro-piridin-4 - il ) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico, (l-metil-2-oxo-l, 2-dihidro-piridin-4-il) -amida del ácido (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2 -fluor- fenil ) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, [5- ( (S) -1, 2-dihidroxi-etil) -pirazin-2-il] -amida del ácido rae- (2R,3S,4R,5S) -3- (3 -cloro-2 -flúor-fenil ) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, (l-metil-2-oxo-l, 2 -dihidro-piridin-4 - il ) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2- flúor-fenil ) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (4-hidroxi-2 , 2-dimetil-butil) -pirrolidina-2 -carboxílico y rae-5- { [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2 -flúor-fenil ) -4 -ciano-5- (2 , 2 -dimetil-propil ) -pirrolidina-2-carbonil] -amino} -furano-2-carboxilato de metilo .
32. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es elegido entre el grupo formado por: ácido rae-5- { [(2R,3S,4R,5S)-3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -f rano-2 -carboxílico, amida del ácido rac-5- { [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimetil -propil ) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -furano-2-carboxílico, (6-cloro-piridazin-3-il) -amida del ácido rac- (2Rf 3S, 4R, 5S) -3- ( 3 -cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4 -ciano-5- (2 , 2 -dimetil -propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico, (2-metil-piridin-3-il) -amida del ácido rac- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4 -ciano-5- (2 , 2 -dimetil -propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico, [4- (2-hidroxi-etoxi) -fenil] -amida del ácido rac- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- ( 3 -cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4 -ciano-5- (2 , 2 -dimetil -propil ) - irrolidina-2-carboxílico, [4- (2-hidroxi-etoxi) -fenil] -amida del ácido (2R, 3S, 4R, 5S) -3- ( 3 -cloro-2 -flúor-fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) - -ciano-5- (2 , 2 -dime il-propil ) -pirrolidina-2-carboxílico, rae-5- { [ (2R, 3S , R, 5S) -3 - ( 3 -cloro-2 -flúor-fenil ) -4- (4-cloro-2 -flúor- fenil) -4 -ciano-5- (2 , 2 -dimetil-propil ) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -tiofeno-2 -carboxilato de metilo, ácido rae-5- { [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-(4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -tiofeno-2-carboxílico, ácido 5-{ [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4 -ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -tiofeno-2-carboxílico , (2-metoxi-piridin-4-il) -amida del ácido rac- (2R, 3S, R, 5S) -3- (3 -cloro-2 -flúor- fenil) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) - -ciano-5- (2 , 2 -dimetil -propil ) -pirrolidina-2-carboxílico y (2-hidroxi-piridin-4-il) -amida del ácido rac- (2R,3S,4R,5S) -3- (3 -cloro-2 -flúor- fenil) -4- (4 -cloro-2 - fluor-fenil) -4 -ciano-5- (2 , 2 -dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico .
33. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es elegido entre el grupo formado por: (4-acetil-fenil) -amida del ácido rae- (2R, 3S , 4R, 5S) -3 - (3 -cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5-(2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico, [4- (2-bromo-acetil) -fenil] -amida del ácido rae (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, [4- (2-dimetilamino-acetil) -fenil] -amida del ácido rae (2R, 3S, 4R, 5S) -3- ( 3 -cloro-2 -flúor-fenil ) -4- (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico, ácido rae- (5- { [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- ( 3 -cloro-2-fluor-fenil) 4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -4H- [l,2,4]triazol-3-il)-acético, ácido rae- (3 - { [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3 - (3 -cloro-2-fluor-fenil) 4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -pirazol-l-il) -acético, (lH-imidazol-4-ilmetil) -amida del ácido rae (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2 - flúor- fenil ) -4- (4 -cloro-2 - fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, rae- (2S, 3R, 4S, 5R) -4- (3-cloro-2-fluor-fenil) -3- (4-cloro-2-fluor-fenil) -2- (2 , 2-dimetil-propil) -5- (2-oxa-6-aza-espiro [3,3] heptano-6-carbonil) -pirrolidina-3-carbonitrilo, ácido rac-1- [(2R,3S,4R,5S)-3- (3 -cloro-2 - flúor-fenil) -4 (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -azetidina-3 -carboxilico, (2- [1, 2, 3] triazol-l-il-etil) -amida del ácido rac-(2R, 3S,4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico, (l-carbamoilmetil-lH-pirazol-3-il) -amida del ácido rac-(2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-2 -flúor-fenil) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4 -ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico y [1- (2-hidroxi-2-metil-propil) -lH-pirazol-3-il] -amida del ácido rae- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- ( 3 -cloro- fenil ) -4- (4 -cloro- fenil ) -4 -ciano-5 - (2 , 2-dimetil-propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico .
34. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es elegido entre el grupo formado por: ( 3 -metanosulfonilamino-propil ) -amida del ácido rac- (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-fenil) -4- (4 -cloro- fenil) -4 -ciano-5 - (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico, {l- [2- ( (S) -3-dimetilamino-2-hidroxi-propoxi) -2-metil-propil] -lH-pirazol-3-il} -amida del ácido (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico quiral , {l- [2- ( (S) -3-dimetilamino-2-hidroxi-propoxi) -2-metil-propil] -lH-pirazol-3-il} -amida del ácido (2S, 3R, 4S, 5R) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxílico quiral, ácido rac-1- { [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4-(4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboni1] -amino} -ciclopropano-carboxí1ico, [1- (4-hidroxi-piperidin-4-ilmetil) -lH-pirazol-3-il] -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carboxí1ico, (2-acetil-tiofen-3-il) -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carboxílico, (2-carbamoil-tiofen-3-il) -amida del ácido rac- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2 -dimetil -propil ) -pirrolidina-2-carboxílico, [i- ( (S) -3-dimetilamino-2-hidroxi-propil) -lH-pirazol-3-il] -amida del ácido rae- (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil ) -4 - (4 -cloro-2 -fluor-fenil) -4 -ciano- 5 - (2 , 2-dimetil-propil ) -pirrolidina-2 -carboxílico, ácido rac-4-{ [ (2R, 3S,4R, 5S) -3- (3 -cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (1-metil-ciclohexilmetil) -pirrolidina-2-carbonil] -amino} -benzoico y ácido rae- [4 - (3 ) - { [ (2R, 3S , 4R, 5S) -3 - (3-cloro-2-fluor-fenil ) -4 - (4 -cloro-2 -fluor-fenil ) -4 -ciano-5 - ( 2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -pirazol-l-ilmetil) -4-hidroxi-piperidin-l-il] -acético.
35. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es elegido entre el grupo formado por: ácido rac-4-{ [ (2R, 3S , 4R, 5S) -3 - (3-cloro-2-fluor-fenil) -4-(4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (1-metil-ciclohexilmetil) -pirrolidina-2-carbonil] -amino} -benzoico, rac-4- { [ (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (5-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -benzoato de metilo, ácido rac-4- { [(2R,3R,4R,5S)-3- (5-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carbonil] -amino} -benzoico, rac-4- { [ (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3 -cloro-4 -flúor- fenil ) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carbonil] -amino} -benzoato de metilo, ácido rac-4- {[ (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3-cloro-4-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -benzoico, rac-4- { [ (2R, 3S,4R, 5S) -3- (3-bromo-fenil) -4- (4 -cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2-carbonil] -amino} -benzoato de metilo, ácido rac-4 -{ [ (2R, 3S,4R, 5S) -3- (3 -bromo-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -benzoico, rac-4- { [ (2R, 3S,4R, 5S) -3- (3 -cloro-2 - flúor-fenil ) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (2, 2-dimetil-propil) - pirrolidina-2-carbonil] -amino} -benzoato de metilo, ácido rae- [4- (3-{ [ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4 -cloro- fenil) -4-ciano-5- (2 , 2-dimetil-propil) -pirrolidina-2 -carbonil] -amino} -benzoico y rac-4-{ [ (2R, 3S , 4R, 5S) -3- (3-cloro-2-fluor-fenil) -4- (4-cloro-2-fluor-fenil) -4-ciano-5- (1-metil-ciclohexilmetil) -pirrolidina-2-carbonil] -amino} -benzoato de metilo.
36. Composición farmacéutica caracterizada porque contiene un compuesto de conformidad con las reivindicaciones de 1 a 35 junto con excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables .
37. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 35, caracterizado porque es para el uso como medicamento.
38. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 35, caracterizado porque es para el uso como medicamento destinado al tratamiento del cáncer, en particular de tumores sólidos, más en particular tumores de mama, de colon, de pulmón o de próstata.
39. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 35 para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento del cáncer, en particular de tumores sólidos, más en particular tumores de mama, de colon, de pulmón y de próstata.
MX2011002976A 2008-09-18 2009-09-08 Pirrolidina-2-carboxamidas sustituidas. MX2011002976A (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US9788408P 2008-09-18 2008-09-18
US22563309P 2009-07-15 2009-07-15
PCT/EP2009/061610 WO2010031713A1 (en) 2008-09-18 2009-09-08 Substituted pyrrolidine-2-carboxamides

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2011002976A true MX2011002976A (es) 2011-04-11

Family

ID=41402151

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2011002976A MX2011002976A (es) 2008-09-18 2009-09-08 Pirrolidina-2-carboxamidas sustituidas.

Country Status (30)

Country Link
US (1) US20100075948A1 (es)
EP (1) EP2340021B1 (es)
JP (1) JP5658157B2 (es)
KR (1) KR101380013B1 (es)
CN (1) CN102159207B (es)
AR (1) AR073598A1 (es)
AU (1) AU2009294673B2 (es)
BR (1) BRPI0919325A2 (es)
CA (1) CA2734363C (es)
CL (1) CL2011000589A1 (es)
CO (1) CO6361910A2 (es)
CR (1) CR20110099A (es)
DK (1) DK2340021T3 (es)
EC (1) ECSP11010898A (es)
ES (1) ES2398342T3 (es)
HK (1) HK1160399A1 (es)
HR (1) HRP20130047T1 (es)
IL (1) IL211167A0 (es)
MA (1) MA32711B1 (es)
MX (1) MX2011002976A (es)
MY (1) MY160424A (es)
NZ (1) NZ591024A (es)
PE (1) PE20110367A1 (es)
PL (1) PL2340021T3 (es)
PT (1) PT2340021E (es)
RS (1) RS52660B (es)
RU (1) RU2506257C2 (es)
TW (1) TWI367207B (es)
WO (1) WO2010031713A1 (es)
ZA (1) ZA201101740B (es)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0811643D0 (en) 2008-06-25 2008-07-30 Cancer Rec Tech Ltd New therapeutic agents
US8354444B2 (en) * 2008-09-18 2013-01-15 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted pyrrolidine-2-carboxamides
US8017607B2 (en) 2009-10-14 2011-09-13 Hoffmann-La Roche Inc. N-substituted-pyrrolidines as inhibitors of MDM2-P-53 interactions
US20110118283A1 (en) * 2009-11-17 2011-05-19 Qingjie Ding Substituted Pyrrolidine-2-Carboxamides
US8088815B2 (en) * 2009-12-02 2012-01-03 Hoffman-La Roche Inc. Spiroindolinone pyrrolidines
JO2998B1 (ar) 2010-06-04 2016-09-05 Amgen Inc مشتقات بيبيريدينون كمثبطات mdm2 لعلاج السرطان
US20120010235A1 (en) * 2010-07-12 2012-01-12 Xin-Jie Chu N-substituted pyrrolidines
US20120046306A1 (en) * 2010-08-18 2012-02-23 David Joseph Bartkovitz Substituted Heteroaryl Spiropyrrolidine MDM2 Antagonists
CN101898998B (zh) * 2010-08-25 2012-09-19 武汉武药科技有限公司 一种盐酸替罗非班中间体的制备方法
US20120065210A1 (en) 2010-09-15 2012-03-15 Xin-Jie Chu Substituted hexahydropyrrolo[1,2-c]imidazolones
WO2012076513A1 (en) * 2010-12-09 2012-06-14 F. Hoffmann-La Roche Ag 3-cyano-1-hydroxymethyl-2-phenylpyrrolidine derivatives as inhibitors of mdm2-p53 interactions useful for the treatment of cancer
TWI494312B (zh) 2011-03-10 2015-08-01 Daiichi Sankyo Co Ltd 二螺吡咯啶衍生物
EP2760845B1 (en) 2011-09-27 2016-11-16 Amgen Inc. Heterocyclic compounds as mdm2 inhibitors for the treatment of cancer
US8993614B2 (en) 2012-03-15 2015-03-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted pyrrolidine-2-carboxamides
JP6067108B2 (ja) * 2012-05-30 2017-01-25 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 置換ピロリジン−２−カルボキサミド
TWI586668B (zh) 2012-09-06 2017-06-11 第一三共股份有限公司 二螺吡咯啶衍生物之結晶
US11407721B2 (en) 2013-02-19 2022-08-09 Amgen Inc. CIS-morpholinone and other compounds as MDM2 inhibitors for the treatment of cancer
CN105121407B (zh) 2013-02-28 2017-07-18 美国安进公司 用于治疗癌症的苯甲酸衍生物mdm2抑制剂
JP6377123B2 (ja) 2013-03-14 2018-08-22 アムジエン・インコーポレーテツド 癌の治療のためのｍｄｍ２阻害剤としてのヘテロアリール酸モルホリノン化合物
JOP20200296A1 (ar) 2013-06-10 2017-06-16 Amgen Inc عمليات صنع وأشكال بلورية من mdm2 مثبط
JP6461126B2 (ja) 2013-07-03 2019-01-30 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト Ｍｄｍ２アンタゴニストを用いた患者のがん治療法をパーソナライズするためのｍｒｎａベースの遺伝子発現
JP6694827B2 (ja) 2014-04-17 2020-05-20 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティー オブ ミシガン Ｍｄｍ２阻害剤及びそれを使用する治療方法
CN107427501B (zh) 2015-02-20 2023-12-01 第一三共株式会社 通过联合使用治疗癌症的方法
KR20170134462A (ko) 2015-04-13 2017-12-06 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 Mdm2 저해제와 btk 저해제의 병용 치료법
GB201517216D0 (en) 2015-09-29 2015-11-11 Cancer Res Technology Ltd And Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
GB201517217D0 (en) 2015-09-29 2015-11-11 Astex Therapeutics Ltd And Cancer Res Technology Ltd Pharmaceutical compounds
CA3040840A1 (en) 2016-10-17 2018-04-26 Daiichi Sankyo Company, Limited Combined use of mdm2 inhibitor and dna methyltransferase inhibitor for cancer treatment
KR102122469B1 (ko) 2016-11-01 2020-06-12 주식회사 엘지화학 변성 공액디엔계 중합체 및 이의 제조방법
GB201704965D0 (en) 2017-03-28 2017-05-10 Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
GB201704966D0 (en) 2017-03-28 2017-05-10 Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
PE20201164A1 (es) 2017-07-11 2020-10-28 Vertex Pharma Carboxamidas como moduladores de los canales de sodio
WO2019213106A1 (en) 2018-04-30 2019-11-07 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Solid state forms of idasanutlin
WO2020071911A1 (en) 2018-10-03 2020-04-09 Rijksuniversiteit Groningen Photoresponsive nutlin derivatives and uses thereof
IL293592A (en) 2019-12-06 2022-08-01 Vertex Pharma Transduced tetrahydrofurans as sodium channel modulators
AR126073A1 (es) 2021-06-04 2023-09-06 Vertex Pharma N-(hidroxialquil(hetero)aril)tetrahidrofuran carboxamidas como moduladores de canales de sodio

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7491394B2 (en) * 2001-02-15 2009-02-17 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Cytotoxic factors for modulating cell death
TW200404796A (en) * 2002-08-19 2004-04-01 Ono Pharmaceutical Co Nitrogen-containing compound
AU2006216780B8 (en) 2005-02-22 2010-04-22 The Regents Of The University Of Michigan Small molecule inhibitors of MDM2 and uses thereof
KR20090042779A (ko) * 2006-06-30 2009-04-30 쉐링 코포레이션 Ｐ53 활성을 증가시키는 치환된 피페리딘 및 이의 사용

Also Published As

Publication number Publication date
JP2012502940A (ja) 2012-02-02
CL2011000589A1 (es) 2011-08-12
AU2009294673A1 (en) 2010-03-25
IL211167A0 (en) 2011-04-28
CA2734363A1 (en) 2010-03-25
ECSP11010898A (es) 2011-04-29
HRP20130047T1 (hr) 2013-02-28
CR20110099A (es) 2011-04-04
CO6361910A2 (es) 2012-01-20
ES2398342T3 (es) 2013-03-15
RS52660B (en) 2013-06-28
KR20110040989A (ko) 2011-04-20
NZ591024A (en) 2013-01-25
MA32711B1 (fr) 2011-10-02
EP2340021B1 (en) 2012-11-07
CN102159207A (zh) 2011-08-17
WO2010031713A1 (en) 2010-03-25
JP5658157B2 (ja) 2015-01-21
US20100075948A1 (en) 2010-03-25
BRPI0919325A2 (pt) 2021-03-30
RU2506257C2 (ru) 2014-02-10
KR101380013B1 (ko) 2014-04-10
AU2009294673B2 (en) 2014-08-14
EP2340021A1 (en) 2011-07-06
MY160424A (en) 2017-03-15
PE20110367A1 (es) 2011-06-13
ZA201101740B (en) 2013-08-28
RU2011115111A (ru) 2012-10-27
CN102159207B (zh) 2015-02-04
CA2734363C (en) 2016-10-25
TW201012798A (en) 2010-04-01
HK1160399A1 (en) 2012-08-17
PT2340021E (pt) 2013-01-25
TWI367207B (en) 2012-07-01
PL2340021T3 (pl) 2013-04-30
DK2340021T3 (da) 2012-12-10
AR073598A1 (es) 2010-11-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MX2011002976A (es) Pirrolidina-2-carboxamidas sustituidas.
KR101461298B1 (ko) 치환 피롤리딘-2-카르복사미드
EP2280945B1 (en) Trisubstituted pyrazoles as acetylcholine receptor modulators
JP6183451B2 (ja) ２−アシルアミノチアゾール誘導体またはその塩
AU2010305914A1 (en) Novel N-substituted-pyrrolidines as inhibitors of MDM2-p-53 interactions
JP2011524397A (ja) Ｎｋ受容体アンタゴニストとしてのピロリジン誘導体
WO2010082601A1 (ja) 新規２，５－二置換ピロール誘導体
JP2012020960A (ja) 新規２，５−二置換ピロール誘導体を含有する医薬

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration