MX2011001170A - Derivados de benzoimidazol e inhibidores de glucogeno sintasa cinasa 3-beta que contienen los mismos. - Google Patents

Derivados de benzoimidazol e inhibidores de glucogeno sintasa cinasa 3-beta que contienen los mismos.

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MX2011001170A
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carboxamide
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Mitsuaki Ohtani
Yingfu Li
Ryuji Ohsawa
Yo Matsuo
Shoji Hisada
Joel R Walker
David M Jenkins
Feryan Ahmed
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Oncotherapy Science Inc
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Abstract

Se proporcionan derivados de benzoimidazol. Los compuestos de la presente invención son útiles como inhibidores de la glucógeno sintasa cinasa-3 beta.

Description

DERIVADOS DE BENZOIMIDAZOL E INHIBIDORES DE GLUCÓGENO SINTASA CINASA 3 -BETA QUE CONTIENEN LOS MISMOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con un compuesto para inhibir la actividad de la glucógeno sintasa cinasa-3 (GSK3), un método para la preparación del mismo y una composición farmacéutica que contiene el compuesto como un ingrediente activo.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La glucógeno sintasa cinasa-3 (GSK3) es una serina-treonina cinasa dirigida por prolina que fue identificada inicialmente como una proteína que inactiva a la glucógeno sintasa a través de la fosforilación. Han sido identificadas dos isoformas, la alfa (GSK3 alfa) y la beta (GSK3 beta), que muestran un alto grado de homología en sus aminoácidos una con otra. Los estudios previos han reportado que la GSK3beta está involucrada en el metabolismo de la energía, desarrollo de células neurales y formación de patrones del cuerpo (Plyte, SE., y colaboradores, Biochim. Biophys . Acta, 1114 : 147-162 , 1992) .
Las neuropatías neurodegenerativas, incluyendo enfermedad de Alzheimer, se caracterizan por la hiperfosforilación anormal de la proteína asociada a los microtubulos tau en sitios de fosforilación serina/treonina dirigida por prolina (Lee VM, et al., Annu. Rev. Neurosci. 24: 1121-1159, 2001.). La GSK3beta ha sido identificada como un candidato principal que media la fosforilación de tau anormal en sitios asociados con la enfermedad (Hanger DP, y colaboradores, Neurosci. Lett. 147: 58-62, 1992., Ishiguro K, y colaboradores, J. Biol . Chem. 267: 10897-10901, 1992., Mandelkow EM, y colaboradores, FEBS Lett. 314: 315-321, 1992. y Paudel HK, y colaboradores, J. Biol. Chem. 268: 23512-23518, 1993.). Por consiguiente, la GSK3beta es un blanco prometedor para la intervención terapéutica en tauopatías neurodegenerativas incluyendo enfermedad Alzheimer.
El carbonato de litio, citrato de litio y cloruro de litio son usados comúnmente para el tratamiento de varios desordenes como manías, depresión y migraña y también son utilizados como un agente de "incremento" para incrementar los beneficios de otros fármacos estándar utilizados para la depresión unipolar. El litio es un inhibidor GSK3beta y por lo tanto la inhibición de GSK3beta es un blanco promisorio para el tratamiento de varios de dichos desordenes .
Ha habido reporte de que la actividad de GSK3 en ratones diabéticos obesos es aproximadamente dos veces tan alto como aquella en control (eldar-Finkelman H . , y colaboradores, Diabetes, 48:1662-1666, 1999), y la actividad y expresión de GSK3 en pacientes con diabetes tipo 2 es significativamente más alto respecto a aquellas personas normales (Nikoulina SE, y colaboradores, Diabetes, 49:263-271, 2000) . Por lo tanto, los inhibidores GSK3 están disponibles para el tratamiento de diabetes tipo 2 al reducir la actividad de la glucosa sintasa.
Tomados en conjunto, los inhibidores de GSK3beta pueden ser utilizados para un amplio espectro de enfermedades tales como enfermedad de Alzheimer, manías, depresión, migraña y diabetes tipo 2 y existe una fuerte necesidad por desarrollar dichos inhibidores para el tratamiento y/o prevención de enfermedades dependientes de GSK3beta.
Los inventores de la presente invención han encontrado que los derivados de benzoimidazol pueden inhibir selectivamente la actividad de GSK3beta y por lo tanto son útiles para el tratamiento y/o prevención de enfermedades dependientes de GSK3beta.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN Por consiguiente, es un objetivo de la presente invención proporcionar inhibidores de GSK3beta que tengan alta actividad inhibitoria contra GSK3beta.
Es otro objetivo de la presente invención proporcionar un método para preparar tales inhibidores.
Es un objetivo adicional de la presente invención proporcionar una composición farmacéutica incluyendo dichos compuestos, sales aceptables farmacéuticamente, hidratos, solvatos e isómeros de los mismos .
De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) y una sal aceptable farmacéuticamente, hidrato, solvato o isómero del mismo : donde , el anillo A es (II), (III), (IV), (V) o (VI) (?) (III) (IV) (V) (VI) donde , X es halógeno o hidroxilo; Y es hidrógeno, fenilo, tiofen-2-ilo, furan-2-ilo, ciclopropilo o ciclopentilo; Z es un carbonilamino sustituido con un heterociclo de 5-10 miembros; y el anillo A está sustituido por -L1- (CH2) a-L2-M en la posición * ; L1 es -CONH-, -NHCO- o un enlace sencillo; L2 es seleccionado del grupo que consiste de -NH-, -O-, -CH(COORx)-, -CH(CH2OH)-, -CH=CH- y un enlace sencillo, donde Rl es hidrógeno o C1-C6 alquilo; M es seleccionado del grupo que consiste de hidroxilo, carboxilo, amida, Ci-C6 alquilo, Ci-C6 alquilcarbonilo, C6-Ci4 arilo, C5-C14 aril Ci-C6 alquilo, C6-Ci4 arilcarbonilo, C6-Ci4 arilsulfonilo, grupo heterocíclico de 5-14 miembros saturado, insaturado o aromático, Ci-C6 alquilo sustituido con un grupo heterocíclico de 5-14 miembros insaturado o aromático, sulfonilo sustituido con un grupo heterocíclico de 5-14 miembros insaturado o aromático o -NR2R3 ; donde R2 y R3 son independientemente C1-C6 alquilo; el Cx-C6 alquilo, Cx-Cg alquilcarbonilo, C6-Ci4 arilo, C6-C14 aril Ci-C6 alquilo, C6-Ci4 arilcarbonilo, C6-Ci4 arilsulfonilo, grupo heterocíclico de 5-14 insaturado o aromático, Ci-C6 alquilo sustituido con un grupo heterocíclico de 5-14 miembros insaturado o aromático y sulfonilo sustituido con un grupo heterocíclico de 5-14 miembros insaturado o aromático, están sustituidos opcionalmente por 1-3 sustituyentes cada uno independientemente seleccionados del grupo A; donde el grupo A consiste de hidroxilo, oxo, nitro, amino, amida, halógeno, sulfamoilo, trifluorometilo, p-toluensulfonilamino, Ci-C6 alquilo, Ci-C3 alcoxi, Ci-C6 alquilcarbonilamino y Ci-C6 alquilsulfonilamino; y a es un número entero de 0-5.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones En esta invención "alquilo" se refiere a un grupo hidrocarbonado en cadena lineal o cadena ramificada que no contiene ningún heteroátomo o enlaces carbono- carbono insaturados. "Ci-C6 alquilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene de 1-6 átomos de carbono. "Ci-C4 alquilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene de 1-4 átomos de carbono.
Los ejemplos de "Ci-Ce alquilo" incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 2-metil-l-propilo, 2-metil-2-propilo, 1-butilo, 2-butilo, 1-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, 2 -metil- 1-butilo, 3-metil-l-butilo, 2-metil-2-butilo, 3 -metil-2-butilo, 2 , 2-dimetil-l-propilo, 1-hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, 2-metil-l-pentilo, 3-metil-l-pentilo, 4 -metil-l-pentilo, 2-metil-2-pentilo, 3-metil-2-pentilo, -metil-2-pentilo, 2-metil-3 -pentilo, 3-metil-3-pentilo, 2 , 3-dimetil-l-butilo, 3 , 3-dimetil-l-butilo, 2,2-dimetil-l-butilo, 2-etil-l-butilo, 3, 3-dimetil-2-butilo y 2, 3-dimetil-2-butilo.
En la presente invención, "alcoxi" se refiere a un grupo representado por -0R, donde R es alquilo.
"Ci-C6 alcoxi" se refiere a un grupo alcoxi que tiene de 1-6 átomos de carbono. "Ci-C4 alcoxi" se refiere a un grupo alcoxi que tiene de 1-4 átomos de carbono.
Los ejemplos de "Ci-C6 alcoxi" incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, 1-propiloxi, 2-propiloxi, 2-metil-l-propiloxi, 2-metil-2-propiloxi y 1-butiloxi y 2-butiloxi.
En la presente invención, "carbonilo" se refiere a un grupo representado por (C=0)-.
En esta invención, "Ci-C6 alquilcarbonilo" se refiere a un grupo carbonilo enlazado al grupo Ci-Ce alquilo. "C1-C4 alquilcarbonilo" se refiere a un grupo carbonilo enlazado al grupo C1-C4 alquilo.
Los ejemplos de "Ci-C6 alquilcarbonilo" incluyen, pero no se limitan a, metilcarbonilo, etilcarbonilo, 1-propilcarbonilo, 2-propilcarbonilo, n-butilcarbonilo, s-butilcarbonilo , t-butilcarbonilo y 2 -etilbutilcabilo .
En esta invención, "amino" se refiere a un grupo representado por -NH2 en el cual los hidrógenos son remplazados opcionalmente por un sustituyente .
En la presente invención, "Ci-C6 alquil carbonilamino" se refiere a un grupo amino enlazado al Ci-C6 alquilcarbonilo. "C1-C4 alquilcarbonilamino" se refiere a un grupo amino enlazado al grupo al grupo Ci-C4 alquilcarbonilo .
Los ejemplos de "0?-06 alquilcarbonilamino" incluyen, pero no se limitan a, metilcarbonilamino, etilcarbonilamino, 1-propilcarbonilamino, 2-propilcarbonilamino, n-butilcarbonilamino, s-butilcarbonilamino, t-butilcarbonilamino y 2-etilbutilcarbonilamino .
En esta invención, "sulfonilo" es un grupo representado por -S02- .
En esta invención "Ci-C6 alquilsulfonilo" se refiere a un grupo sulfonilo enlazado al grupo C1-C6 alquilo. "Ci-C4 alquilsulfonilo" se refiere a un grupo sulfonilo enlazado al grupo C!-C4 alguilo.
Los ejemplos de "Ci-C3 alquilsulfonilo" incluyen, pero no se limitan a, metilsulfonilo, etilsulfonilo, 1-propilsulfonilo, 2-propilsulfonilo, n-butilsulfonilo, s-butilsulfonilo, t-butilsulfonilo y 2 -etilbutilsulfonilo .
En la presente invención, "Ci-C6 alquilsulfonilamino" se refiere a un grupo amino enlazado al grupo "Ci-C6 alquilsulfonilo" . "Ci-C alquilsulfonilamino" se refiere a un grupo amino enlazado al grupo "Cx-C4 alquilsulfonilo" .
Los ejemplos de "Ci-C6 alquilsulfonilamino" incluyen, pero no se limitan a, metilsulfonilamino, etilsulfonilamino, 1-propilsulfonilamino, 2-propilsulfonilamino, n-butilsulfonilamino, s-butilsulfonilamino, t-butilsulfonilamino y 2-etilbutilsulfonilamino .
En la presente invención, "arilo" se refiere a un sistema anular de carbonos aromático. "C6-Ci4 arilo" se refiere a un anillo arilo de 6-14 miembros. "Ce-Ci0 arilo" se refiere a un anillo arilo de 6-10 miembros.
Los ejemplos de "C6-Ci4 arilo" incluyen, pero no se limitan a, fenilo, naftilo y antrilo.
En la invención, "C6-Ci4 aril Ci-C6 alquilo" se refiere al "Ci-C6 alquilo" en el cual un átomo de hidrógeno esta sustituido por el "C6-Ci4 arilo" . "C6-Ci0 aril Ci-C4 alquilo" se refiere al "Ci-C4 alquilo" en el cual un átomo de hidrógeno es sustituido por el C6-C10 arilo" .
Los ejemplos de "C6-Ci4 aril C1-C6 alquilo", pero no limitados a, bencilo, fenetilo y antrilmetilo .
En la presente invención, "C6-C14 arilcarbonilo" se refiere a un grupo carbonilo enlazado al grupo "C6-C14 arilo" . "C6-C10 arilcarbonilo" se refiere a un grupo carbonilo enlazado al grupo "C6-Ci0 arilo" .
Los ejemplos de "C6-Ci4 arilcarbonilo" incluyen, pero no están limitados a, fenilcarbonilo, naftilcarbonilo y antrilcarbonilo .
Esta invención, "C6-Ci4 arilsulfunilo" se refiere a un grupo sulfonilo enlazado al grupo "C6-Ci4 arilo" . "C6-Ci0 arilsulfonilo" se refiere a un grupo sulfonilo enlazado al "C6-C10 arilo" .
Los ejemplos de "C6-Ci4 arilsulfonilo" incluyen, pero no están limitados a, fenilsulfonilo, naftilsulfonilo y antrilsulfonilo .
En la presente invención, "un grupo heterocíclico insaturado o aromático" se refiere a un grupo heterocíclico insaturado o aromático que tienen uno o más heteroátomos en el sistema anular, "grupo heterocíclico de 5-14 miembros insaturado o aromático" se refiere a un grupo heterocíclico insaturado o aromático en el cual el anillo consiste de 5-14 átomos, "grupo heterocíclico de 5-10 miembros insaturado o aromático" se refiere a un grupo heterocíclico insaturado o aromático en el cual el anillo consiste de 5-10 átomos.
Los ejemplos de "grupo heterocíclico de 5-14 miembros insaturado o aromático" incluyen, pero no están limitados a, imidazolilo, pirrolilo, piridilo, tienilo, furilo, tiazolilo, pirazolilo, pirazolinilo, oxazolilo, isoxazolilo e indolilo.
En esta invención, "C1-C6 alquilo sustituido con un grupo heterocíclico de 5-14 miembros insaturado o aromático" se refiere al grupo "Ci-C6 alquilo" en el cual un átomo de hidrógeno es sustituido por el "grupo heterocíclico de 5-14 miembros insaturado o aromático" . "Ci-C alquilo sustituido con un grupo heterocíclico de 5-10 miembros insaturado o aromático" se refiere al "C1-C4 alquilo" en el cual un átomo de hidrógeno es sustituido por el "grupo heterocíclico de 5-10 miembros insaturado o aromático" .
Los ejemplos de "Cx-C6 alquilo sustituido con un grupo heterocíclico de 5-14 miembros insaturado o aromático" incluyen, pero no están limitados a, imidazolilmetilo, pirrolilmetilo, piridilmetilo, tienilmetilo, furilmetilo, tiazolilmetilo, pirazolilmetilo, pirazolinilmetilo, oxazolilmetilo, isoxazolilmetilo e indolilmetilo .
En esta invención, "sulfonilo sustituido con grupo heterocíclico de 5-14 miembros insaturado o aromático" se refiere a un grupo sulfonilo enlazado al "grupo heterocíclico de 5-14 miembros insaturado o aromático" . "sulfonilo sustituido con el grupo heterocíclico de 5-10 miembros insaturado o aromático" se refiere a un grupo sulfonilo enlazado al "grupo heterocíclico de 5-10 miembros insaturado o aromático" .
Los ejemplos de "sulfonilo sustituido con el grupo heterocíclico de 5-14 miembros insaturado o aromático" incluyen, pero no están limitados a, imidazolilsulfonilo, pirrolilsulfonilo, piridilsulfonilo, tienilsulfonilo, furilsulfonilo, tiazolilsulfonilo, pirazolilsulfonilo, pirazolinilsulfonilo, oxazolilsulfonilo, isoxasolilsulfonilo e indolilsulfonilo .
En esta invención, "carbonilamino sustituido con el grupo heterocíclico de 5-10 miembros insaturado o aromático" se refiere a un grupo amino enlazado a un grupo carbonilo enlazado al "grupo heterocíclico de 5-10 miembros insaturado o aromático" .
Los ejemplos de "carbonilamino sustituido con el grupo heterocíclico de 5-10 miembros insaturado o aromático" incluyen, pero no se limitan a, imidazolilcarbonilamino, pirrolilcarbonilamino, piridilcarbonilamino, tienilcarbonilamino, furilcarbonilamino , tiazolilcarbonilamino, pirazolilcarbonilamino, pirazolinilcarbonilamino, oxazolilcarbonilamino, isoxazolilcarbonilamino e indolilcarbonilamino .
En la presente invención, "un grupo heterocíclico saturado" se refiere a un grupo heterocíclico saturado que tiene uno o más heteroátomos en el sistema anular, "grupo heterocíclico de 5-14 miembros saturado" se refiere a un grupo heterocíclico saturado en el cual el anillo consiste de 5-14 átomos, "grupo heterocíclico de 5-10 miembros saturado" se refiere a un grupo heterocíclico saturado en el cual el anillo consiste de 5-10 átomos.
Los ejemplos de "grupo heterocíclico de 5-14 miembros saturado" incluyen, pero no están limitados a, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo .
Una sal es definida como el producto formado a partir de la reacción de neutralización de ácidos y bases. Las sales son compuestos iónicos formados por cationes (iones cargados positivamente) y aniones (iones negativos) de modo que el producto es eléctricamente neutro. Estos iones componentes pueden ser inorgánicos así como orgánicos.
El hidrato es un término usado en química inorgánica y química orgánica para indicar que una sustancia contiene agua. Solvato se refiere a una molécula en una solución complejada con moléculas de disolvente. Los isómeros son compuestos con la misma fórmula molecular pero diferente fórmula estructural. Más específicamente, isómero incluye isómero geométrico, isómero óptico, estereoisómero, tautómero del compuesto y mezclas de los mismos.
La presente invención proporciona un compuesto representado por la fórmula (I) : Entre los compuestos de fórmula (I) de la presente invención, los favorecidos son aquellos donde: A es (II) , donde X es halógeno o hidroxilo; Y es fenilo, tiofen-2-ilo, furan-2-ilo, ciclopropilo o ciclopentilo; El anillo (II) está sustituido por -L1- (CH2) a-L2-M en la posición *; L1 es -CONH- O -NHCO- : L2 es seleccionado del grupo que consiste de -NH-, -0-, -CH (C00R1) - , -CH(CH20H)- y un enlace sencillo, donde R1 es hidrógeno o Ci-C6 alquilo; M es seleccionado del grupo que consiste de hidroxilo, carboxilo, amida, Ci-C6 alquilo, Ci-C6 alquilcarbonilo, C6-C14 arilo, C6-Ci4 aril Ci-C6 alquilo, C6-Ci arilcarbonilo, Ce-Ci4 arilsulfonilo, grupo heterocíclico de 5-14 miembros saturado, insaturado o aromático, Ci-C6 alquilo sustituido con el grupo heterocíclico de 5-14 miembros insaturado o aromático, sulfonilo sustituido por el grupo heterocíclico de 5-14 miembros insaturado o aromático o -NR2R3 ; donde R2 y R3 son independientemente Ci-C6 alquilo; el Ci-C6 alquilo, Ci-C6 alquilcarbonilo, C3-C14 arilo, C6-Ci4 aril Ci-C6 alquilo, C6-Ci4 arilcarbonilo, C6-C14 arilsulfonilo, grupo heterocíclico de 5-14 miembros insaturado o aromático, grupo heterocíclico de 5-14 miembros insaturado o aromático sustituido por Ci-C6 alquilo y sulfonilo sustituido por grupo heterocíclico de 5-14 miembros insaturado o aromático están sustituidos opcionalmente por 1-3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo A; donde el grupo A consiste de hidroxilo, oxo, nitro, amino, amida, halógeno, sulfamoilo, trifluorometilo, p-toluensulfonilamino, Ci-C6 alquilo, Ci-C6 alcoxi, Ci-C6 alquilcarbonilamino y Ci-C6 alquilsulfonilamino; y a es un número entero de 0-5.
En una modalidad favorecida, la presente invención proporciona compuestos representados por la siguiente fórmula (I-III) o una sal, hidrato, solvato o isómero de los mismos: ) donde L1 es -CONH-; L2 es un enlace sencillo; M es C3-Cio arilo o grupo heterocíclico de 5-10 miembros insaturados o aromáticos que tiene de 1-2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, 0 y S, los cuales están sustituidos opcionalmente por 1 o 2 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo A; y X, Y y a son definidos como en la modalidad anterior representada por la fórmula (I) .
En esta modalidad, es seleccionado del grupo que consiste de fenilo, imidazol-l-ilo, imdazol-2-ilo, imidazol-5-ilo, tiofen-2-ilo, pirol-2-ilo, 1 , 3-tiazol-2-ilo, 2-pirazolin-4-ilo e isoxazol-4-ilo, los cuales están opcionalmente sustituidos por 1-2 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del siguiente grupo B y Y es seleccionado del grupo que consiste de tiofen-2-ilo, furan-2-ilo, fenilo, ciclopropilo y ciclopentilo .
El grupo B consiste fluoro, hidroxilo, oxo, amino, metilo, metoxi y sulfamoilo.
Los compuestos favorecidos incluyen aquellos seleccionados del grupo que consiste de: Ejemplos Nos. 8, 9, 10, 20, 21, 22, 23, 35, 37, 44, 45, 57, 62, 76, 77, 78, 79, 80, 84, 85, 86, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 101 y 102 enlistados en la siguiente Tabla 1 y las sales aceptables farmacéuticamente, profármacos, hidratos y solvatos de los compuestos anteriormente mencionados.
Tabla 1 N- (3 , 4-dihidroxibencil) -7- hidroxi-2- (tiofen-2-il) -1H- benzo [d] imidazol-4-carboxamida N- (4-f luorofenetil) -7-hidroxi-2- (tiofen-2-il) -1H- benzo [d] imidazol-4-carboxamida 7-hidroxi-N- (4-hidroxifenetil) - 2- (tiofen-2-il) -1H- benzo [d] imidazol-4-carboxamida N-3- (lH-imidazol-2-il)propil) - ] 7-hidroxi-2- (tiofen-2-il) -1H- benzo [d] imidazol-4-carboxamida En otra modalidad favorecida, la presente invención proporciona un compuesto representado por la siguiente fórmula (I-II) o una sal, hidrato, solvato o isómero del mismo : donde L1 es -CONH-; L2 es -NH-; M es C1-C4 alquilo, C1-C4 alquilcarbonilo, C6C-10 arilcarbonilo, C6-C10 arilsulfonilo, grupo heterocíclico de 5-10 miembros insaturado o aromático que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, 0 y S o sulfonilo sustituido por el grupo heterocíclico de 5-10 miembros insaturado o aromático que tiene de 1-2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O y S, los cuales están opcionalmente sustituidos por 1 o 2 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo A; y X, Y y a son definidos como en la modalidad anteriormente mencionada representados por la fórmula (I) .
En esta modalidad, M es seleccionado del grupo que consiste de etilo, isopropilo, metilcarbonilo, piridin-2-ilo, fenilcarbonilo, fenilsulfonilo y 4-piridilsulfonilo, los cuales están opcionalmente sustituidos por 1-2 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del siguiente grupo C y Y es seleccionado del grupo que consiste de tiofen-2-ilo y furan-2-ilo.
El grupo C consiste de cloro, hidroxilo, metilo, metilcarbonilamino, metilsulfonilamino y p-toluensulfonilamino .
En una modalidad favorecida, la presente invención proporciona el compuesto seleccionado del grupo que consiste de los Ejemplos Nos. 11, 12, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 69, 70 y 89 enlistados en la siguiente Tabla 2 y las sales aceptables farmacéuticamente, profármacos, hidratos y solvatos de los compuestos antes mencionados.
Tabla 2 7-hidroxi-N- [2- (piridin-4- sulfonamido) etil] -2- (tiofen-2- il) -??-benzo [d] imidazol-4- carboxamida 0 7-hidroxi-N- [2- (4- metilbenzamido) etil] -2- (tiofen-2-il) - 1H- benzo [d] imidazol-4-carboxamida OH N- (2-acetamidoetil) -7hidroxi- 2- (tiofen-2-il) -1H- benzo [d] imidazol-4-carboxamida OH H3C^CH3 H T N- [3- ( isopropilamino 9propil] -7-hidroxi-2- (tiofen- 2-il) -??-benzo [d] iraidazol-4- carboxamida OH 7-hidroxi-N- {2- [5- H íVtCft (metilsulforiamido) piridin- 2- ilamino] etil}-2- (tiofen-2-il) - lH-benzo [d] imidazol-4- OH carboxamida En otra modalidad favorecida, la presente^invención proporciona un compuesto representado por la siguiente formula (I-II) o una sal del mismo: donde L1 es -CONH-; L2 es -CH COOR1)-, donde Rl es hidrogeno o C1-C4 alquilo; M es C1-C4 alquilo, C6-C10 arilo C1-C4 alquilo o C1-C4 alquilo sustituido por el grupo heterocíclico de 5-10 miembros insaturado o aromático que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O y S, los cuales están opcionalmente sustituidos por 1 o 2 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo A; y X, Y y a están de'finidos como en la modalidad antes mencionada representada por la fórmula (I) .
En esta modalidad, M es seleccionado del grupo que consiste de metilo, fenilmetilo, indol-3-ilmetilo e imidazol-4-ilmetilo, los cuales son opcionalmente sustituidos por 1-2 hidroxilo y Y es tiofen-2-ilo.
En una modalidad favorecida, la presente invención proporciona el compuesto seleccionado del grupo que consiste de: Ejemplos Nos. 13, 14, 15, 16, 71 y 72 enlistados en la siguiente Tabla 3 y las sales aceptables farmacéuticamente, profármacos, hidratos y solvatos de los compuestos antes mencionados .
Tabla 3 En otra modalidad favorecida, la presente invención proporciona un compuesto representado por la siguiente formula (I-II) o una sal, hidrato, solvato o isómero del mismo : donde L1 es -CONH-; L2 es -O- ; M es C6-C10 arilo o el grupo heterocíclico de 5-10 miembros insaturado o aromático que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O y S, los cuales están opcionalmente sustituidos por 1 o 2 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo A; X, Y y a son definidos en la modalidad anterior representada por la fórmula (I) .
En esta modalidad, M es fenilo o piridin-2-ilo, el cual está opcionalmente sustituido por 1 o 2 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del siguiente grupo D y Y preferentemente consiste de tiofen-2-ilo.
El grupo D consiste de amido, nitro, trifluorometilo y p-toluensulfonilamino .
En una modalidad favorecida, la presente invención proporciona el compuesto seleccionado del grupo que consiste de: los Ejemplos Nos. 49, 50, 73 y 74 enlistados en la siguiente Tabla 4 y las sales aceptables farmacéuticamente, profármacos, hidratos y solvatos de los compuestos antes mencionados .
Tabla 4 En otra modalidad favorecida, la presente invención proporciona un compuesto representado por la siguiente formula (I-II) o una sal, hidrato, solvato o isómero del mismo : L1 es -CONH- L2 es -CH(CH2OH) - ; M es seleccionado del grupo que consiste de hidroxilo, C1-C4 alquilo, C6-C10 aril C1-C4 alquilo y C1-C4 alquilo sustituido por el grupo heterocíclico de 5-10 miembros insaturado o aromático que tiene 1-2 heteroátomos seleccionado del grupo que consiste de N, O y S, el C1-C4 alquilo, C6-C10 aril C1-C4 alquilo y el grupo heterocíclico de 5-10 miembros insaturado o aromático que tiene 1-2 heteroátomos están opcionalmente sustituidos por 1 o 2 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo A; y X, Y y a son definidos como en la modalidad anterior representados por la fórmula (I) .
En esta modalidad, M es preferiblemente hidroxilo, fenilmetilo, t-butilo o imidazol-5-ilmetilo y Y es seleccionado del grupo que consiste de tiofen-2-ilo y ciclopropilo .
En una modalidad favorecida, la presente invención proporciona el compuesto seleccionado del grupo que consiste de: los Ejemplos Nos. 17, 18, 19 y 97 enlistados en la siguiente Tabla 5 y las sales aceptables farmacéuticamente, ^ profármacos, hidratos y solvatos de los compuestos antes mencionados .
Tabla 5 En otra modalidad favorecida, la presente invención proporciona un compuesto representado por la siguiente formula (I-II) o una sal, hidrato, solvato o isómero del mismo : donde L1 es -CONH-; L2 es un enlace sencillo; M es-NR2R3; donde R2 R3 son independientemente C1-C4 alquilo opcionalmente sustituido por 1 o 2 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo A; y X, Y y a son definidos en la modalidad anterior representada por la fórmula (I) .
En esta modalidad, Y es seleccionado del grupo que consiste de tiofen-2-ilo y ciclopropilo .
En una modalidad favorecida, la presente invención proporciona el compuesto seleccionado del grupo que consiste de: los Ejemplos Nos. 36 y 98 enlistados en la siguiente Tabla 6 y las sales aceptables farmacéuticamente, profármacos, hidratos y solvatos de los compuestos antes mencionados .
Tabla 6 En otra modalidad favorecida, la presente invención proporciona un compuesto representado por la siguiente formula (I-II) o una sal, hidrato, solvato o isómero del mismo : donde L1 es -CONH-; L2 es -NH- , -CH=CH- o un enlace sencillo; M es C6-C10 arilo o grupo heterocíclico de 5-10 miembros insaturado o aromático que tenga 1-2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O y S, los cuales están opcionalmente sustituidos por 1 o 2 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo A; y X, Y y a son definidos como en la modalidad anterior representada por la fórmula (I) .
En esta modalidad, M es preferentemente fenilo, opcionalmente que tenga 1 o 2 hidroxilos o imidazol- 5 - ilo y Y es ciclopropilo o tiofen-2-ilo.
En una modalidad favorecida, la presente invención proporciona el compuesto seleccionado del grupo que consiste de: los Ejemplos Nos. 107, 108, 120 y 121 enlistados en la siguiente Tabla 7 y las sales aceptables farmacéuticamente, profármacos, hidratos y solvatos de los compuestos antes mencionados .
Tabla 7 Ejemplo Estructura Compuesto No. ropil-7-hidroxi-lH- 107 HNiXrUH N- (2-ciclop benzo [d] imidazol-4-il) -2- (4- hidroxifenil) acetamida OH 1- (2-ciclopropil-7-hidroxi-lH- 108 benzo [d] imidazol-4-il) -3- (4- hidroxifenil ) urea OH 0 (E) -3- (lH-imidazol-5-il) -N- (7- metoxi-2- ( tiofen- 2 - il ) -1H- 120 benzo [d] imidazol-4- il ) acrilamida OH 0 N- (7-hidroxi-2- (tiofen-2-il) - 121 lH-benzo[d] imidazol-4-il) -3- (lH-imidazol-5-il) propanamida OH En otra modalidad favorecida, la presente invención proporciona un compuesto representado por la siguiente fórmula (I-III) o una sal, hidrato, solvato o isómero de los mismos : donde Ll es -CONH- o un enlace sencillo; L2 es un enlace sencillo; M es amida o el grupo heterocíclico de 5-10 miembros insaturado o aromático que tiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O y S opcionalmente sustituidos por 1 o 2 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo A; y X, Y y a son definidos en la modalidad anterior representado por la fórmula (I) .
En esta modalidad, Y es tiofen-2-ilo.
En una modalidad favorecida, la presente invención proporciona el compuesto seleccionado del grupo que consiste de: los Ejemplos Nos. 65 y 66 enlistados en la siguiente Tabla 8 y las sales aceptables farmacéuticamente, profármacos, hidratos y solvatos de los compuestos antes mencionados .
Tabla 8 En otra modalidad favorecida, la presente invención proporciona un compuesto representado por la siguiente fórmula (I-IV) o una sal, hidrato, solvato o isómero del mismo: donde L1 es -CONH-; L2 es un enlace sencillo; M es el grupo heterocíclico de 5-10 miembros insaturado o aromático que tiene 1 o 2 eteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, 0 y S opcionalmente sustituido por 1 o 2 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo A; y X, Y y a son definidos como en la modalidad representada por la fórmula (I) .
En esta modalidad, Y es hidrógeno.
En una modalidad favorecida, la presente invención proporciona el compuesto del Ejemplo 110 enlistado en la siguiente Tabla 9 y las sales aceptables farmacéuticamente, profármacos, hidratos y solvatos del compuesto antes mencionado.
Tabla 9 En otra modalidad favorecida, la presente invención proporciona compuestos representados por la siguiente fórmula (I-V), (I-VI) o una sal, hidrato, solvato o isómero del mismo : donde L1 es -CONH-; L2 es un enlace sencillo; M es el grupo heterocíclico de 5-10 miembros saturado, insaturado o aromático que tiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, 0 y S opcionalmente sustituido por 1 o 2 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo A; y X, Z y a se definen como en la modalidad anterior representada por la fórmula (I) .
En esta modalidad, Z es preferentemente tiofen-2-ilcarbonilamino .
En una modalidad favorecida, la presente invención proporciona el compuesto de los Ejemplos Nos.112 y .122 enlistados en la siguiente Tabla 10 y las sales aceptables farmacéuticamente, profármacos, hidratos y solvatos compuesto antes mencionado.
Tabla 10 En otra modalidad favorecida, la presente invención proporciona un compuesto representado por la fórmula (I-VI) o una sal, hidrato, solvato o isómero del mismo: donde El anilla A es representado por la fórmula siguiente: es carboxilo; X, Y, Z y a son definidos como en la modalidad anterior representada por la fórmula (I) .
En esta modalidad, el anillo A es preferiblemente la fórmula (II) .
En una modalidad favorecida, la presente invención proporciona el compuesto del Ejemplo No. 1 enlistado en la siguiente Tabla 11 y las sales aceptables farmacéuticamente, profármacos, hidratos y solvatos de los compuestos antes mencionados .
Tabla 11 Ejemplo Estructura Compuesto No. Ácido 7-hidroxi-2- (tiofen-2-il) -1H- 1 benzo[d] imidazol-4 -carboxilico OH El compuesto de fórmula (I) de la presente invención puede estar en la forma de una sal aceptable farmacéuticamente derivada de un ácido orgánico o inorgánico y los ejemplos representativos de la sal aceptable farmacéuticamente derivada de un ácido orgánico o inorgánico incluyen sales obtenidas al adicionar un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico o ácido sulfónico o ácidos carboxílicos orgánicos tales como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido maléico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido benzoico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido mandélico, ácido ascórbico o ácido málico, ácido metansulfónico o ácido para-toluensulfónico, los que no limitan este alcance, al compuesto de fórmula (I) . Tales ácidos pueden ser preparados por los procesos convencionales y otros ácidos, los cuales no son aceptables farmacéuticamente, incluyendo el ácido oxálico, pueden ser empleados en la preparación de las bases .
Alternativamente, el compuesto de fórmula (I) de la presente invención también puede estar en la forma de una sal aceptable farmacéuticamente, derivada de una base orgánica o inorgánica, incluyendo sales obtenidas al adicionar una base orgánica o inorgánica. Por ejemplo, álcalis que incluyen hidróxido de sodio o hidróxido de potasio o hidróxidos de metales alcalinotérreos incluyendo hidróxido de calcio, hidróxido de magnesio, hidróxido de aluminio o hidróxido de amonio, pueden ser empleadas para la preparación de la sal inorgánica del compuesto. Además, las bases orgánicas que incluyen trietilamina o diisopropiletilamina también pueden ser usadas para la preparación de la sal orgánica del compuesto .
El compuesto inventivo favorecido de fórmula (I-II) y (I-III) pueden ser preparados como en el Esquema (1) : Esquema (I) A B C n E H2N (CHj),—L1—M H2N (CHj),—L3—M HATU, DI PEA HATU, DI PEA Donde, p-TSA es ácido p-toluensulfonico, HATU es 2- (??-7-Azabenzotriazol-l-il) -1,1,3, 3-tetrametil uronio hexafluorofosfato metanaminio . DIPEA es N,N-diisopropiletilamina y Y (excepto cuando Y es hidrógeno) , a, L2 y M tienen el mismo significado como se definió anteriormente .
La anilina A reacciona con un nitrilo en presencia de ácido p-toluensulfónico para obtener la amida B. La amida B es clorada con hipoclorito de sodio y ciclizada usando bicarbonato de sodio para formar el benzimidazol C. El intermediario C es saponificado con hidróxido de sodio para producir el metoxi ácido D. El compuesto D es tratado con tribromuro de boro para obtener el hidroxi ácido E. El hidroxi ácido E reacciona con varia aminas usando HATU para obtener los compuestos de fórmula I-II. El compuesto D también reacciona con varias aminas en presencia de HATU para dar las amidas F. Las amidas F son tratadas con tribromuro de boro para producir los compuestos de fórmula (I-III) .
El compuesto inventivo favorecido de fórmula (I-IV) puede ser preparado como se ilustra en el Esquema (II) .
Esquema II El compuesto G reacciona con TFAA (anhídrido de ácido trifluoroacético) seguido por la hidrólisis con base para producir el intermediario ácido carboxílico, el cual se acopla usando HATU para obtener el compuesto H. El compuesto H es hidrogenado para producir los compuestos de fórmula (I-VI) .
El compuesto inventivo favorecido de fórmula (I-V) puede ser preparado como lo ilustra el Esquema (III) .
Esquema III La anilina A se acopla con un derivado de ácido carboxílico para producir la correspondiente amida I. El éster y éter se unen con tribromuro de boro y el ácido resultante es acoplado con un derivado amina para dar los compuestos de fórmula (I-V) .
Esquema IV El ácido D se trata con difenilfosforil azida, trietil amina y t-butanol para obtener el intermediario J. El grupo boc- se elimina por tratamiento con ácido clorhídrico para producir la amina K. La amina K se trata con el ácido necesario en presencia de HATU para producir la amida L. El compuesto L reacciona con tribromuro de boro para obtener el fenol M. El compuesto M es tratado con hidrógeno en presencia de paladio para dar el compuesto N (Esquema IV) .
Esquema V R S El ácido O se acopla con la amina necesaria para obtener la amida P. El compuesto P se reduce bajo condiciones de hidrogenación estándar para producir la anilina Q. La anilina reacciona con el ácido clorhídrico necesario para dar el intermediario R. Una desprotección final utilizando tribromuro de boro produce el compuesto S.
Una sal, hidrato, solvato e isómero del compuesto de la inventiva de fórmula (I) .puede ser preparado al emplear cualquiera de los métodos conocidos. El compuesto de la inventiva de fórmula (I) , una sal, hidrato, solvato o isómero del mismo puede ser empleado para el tratamiento de enfermedades dependientes de la enzima GSK3beta como enfermedad de Alzheimer, manías, depresión, migraña y diabetes tipo 2, por la ruta de inhibición de la actividad de GSK3beta, el compuesto de la inventiva que tiene un valor IC50 (microM) , generalmente en el intervalo de 0.0001 a 100, por ejemplo 0.001 a 50, preferiblemente 0.001 a 10, más preferiblemente 0.001 a 5. Por consiguiente, la presente invención incluye una composición farmacéutica que incluye una cantidad efectiva terapéuticamente del compuesto de fórmula (I) , una sal, hidrato, solvato o isómero del mismo como un ingrediente activo y un portador aceptable farmacéuticamente; por lo tanto, la composición farmacéutica de la presente invención ejerce efectos de tratamiento y preventivos superiores sobre las enfermedades dependientes de GSKbeta. Una formulación farmacéutica puede ser, preparada de acuerdo con cualquiera de los procedimientos convencionales. En la preparación de la formulación, el ingrediente activo se adiciona o diluye preferentemente con un portador o recubierto con un portador, sobre u otro contenedor. Cuando el portador sirve como un diluyente, este puede ser un material sólido, semisólido o líquido que actúa como un vehículo, excipiente o medio para el ingrediente activo. Así, las formulaciones pueden estar en la forma de una tableta, pildora, polvo, sobre, elixir, suspensión, emulsión, solución, jarabe, aerosol, cápsula de gelatina dura o suave, solución inyectable estéril, polvo empacado estéril y similares .
Los ejemplos de portadores, excipientes y diluyentes adecuados son lactosa, dextrosa, sucrosa, sorbitol, manitol, síliceto de calcio, celulosa, metil celulosa, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, agua y aceite mineral. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente rellenos, antiemulsificantes , conservadores y similares. Las composiciones de la invención pueden ser formuladas a fin de proporcionar la liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo después de su administración a un mamífero al emplear cualquiera de los procedimientos bien conocidos en el arte.
La composición farmacéutica de la presente invención puede ser administrada vía varias rutas incluyendo introducción oral, transdérmica, subcutánea, intravenosa e intramuscular. Las dosis y método de administración varían de acuerdo con el peso corporal y edad de un paciente y el método de administración; sin embargo, una persona experta en el arte puede seleccionar rutinariamente un método adecuado de administración. Si el compuesto es codificado por un ADN, el ADN puede ser insertado en un vector para la terapia génica y el vector administrado a un paciente para realizar la terapia. La dosis y método de administración varía de acuerdo con el peso corporal, edad y síntomas del paciente; sin embargo, una persona experta en el arte puede seleccionarlos adecuadamente.
Por ejemplo, aunque la dosis de un compuesto de la presente invención que regula su actividad depende de los síntomas, la dosis es generalmente aproximadamente 0.1 mg hasta aproximadamente 100 mg por día, preferiblemente aproximadamente 1.0 mg hasta aproximadamente 50 mg por día y más preferiblemente aproximadamente 1.0 mg hasta aproximadamente 20 mg por día, cuando se administra oralmente a un humano adulto normal (peso 60 kg) . Cuando se administra el compuesto parenteralmente , en forma de una inyección a un humano adulto normal (60 kg de peso), aunque existen algunas diferencias de acuerdo al paciente, órgano blanco, síntomas y método de administración, si es conveniente para inyectar intravenosamente una dosis de aproximadamente 0.01 mg hasta aproximadamente 30 mg por día, preferiblemente aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 20 mg por día y más preferiblemente aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 10 mg por día. En el caso de otros animales, la cantidad de dosificación apropiada puede ser calculada rutinariamente al convertir a 60 kg de peso corporal.
Ejemplos Los siguientes ejemplos están previstos además para ilustrar la presente invención sin limitar su alcance.
Ej emplo 1 PASO 1: Síntesis de 4-metoxi-3- ( tiofen-2-carboxdimidamido) enzoato de metilo El monohidrato del ácido p-toluensulfónico (42 g, 110 mmoles) se calentó a 120 grados y una vez que el sólido se fundió completamente, se colocó bajo alto vacío por 1 h para remover el agua. El vacío se liberó, la anilina (20 g, 55 mmoles) y se adicionó el 2-tiofencarbonitrilo (24 g, 110 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 160 grados por 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente seguido por la adición de NaHC03 aq. Sat . , (250 mL) y el acetato de etilo (25.0 mL) . Se separaron las fases, la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 mL) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron. El residuo crudo se purifico por columna en cromatografía para obtener 16 g del intermediario amidina cruda. El intermediario crudo se disolvió en acetato de etilo (350 mL) y se adicionaron HC1 (2.0 M en dietil éter, 55 mL, 110 mraoles) . El precipitado resultante se filtró para obtener el producto deseado (16 g, rendimiento 42%) como un sólido blancuzco: EM-ESI m/z 291 [Ci4H14 302S + H] + .
PASO 2: Síntesis de 7-metoxi-2- (tiofen-2-il) -1H-benzo [d] imidazol-4 -carboxilato de metilo una solución del producto del paso 1 (16g, mmoles) en metanol (100 mL) se le adicionó NaOCl aq. al 5% (75 mL, 55 mmoles) y la mezcla de reacción se agito a temperatura ambiente por 2 h. Después, se adicionaron NaHC03 aq. sat., (150 mL) y metanol (150 mL) y la mezcla de reacción resultante se calentó a 60 grados por 2 días. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró para eliminar el metanol. La mezcla de reacción se aciduló a pH 4 usando HCl 6N y el precipitado resultante se filtró y secó para obtener el producto deseado (8 g, rendimiento 57%) como un sólido café. H NMR (500 MHz , CDC13) delta 7.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.71-7.68 (m, 1H) , 7.48-7.45 (m, 1H) , 7.17-7.14 (m, 1H) , 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 4.16 (m, 3H) , 3.98 (m, 3H) ; EM-ESI m/z 289 [C4H12N2O3S + H] + .
PASO 3: Síntesis del ácido 7-metoxi-2- ( tiofen-2-il) -1H-benzo [d] imidazol-4 -carboxilico A una solución del producto del paso 2 (4.2 g, 14 mmoles) en etanol (30 mL) y agua (15 mL) se le adicionó NaOH 6N (55 mL) y la mezcla de reacción se calentó a 90 grados por 2 h. La mezcla de reacción se enfría y concentra hasta sequedad. El residuo crudo se disuelve en agua (30 mL) y acidula a pH 4 usando HC1 6N. El precipitado resultante se filtra y seca para obtener el producto deseado (2.2 g, rendimiento 58%) como un sólido café. XH NMR (500 MHz, DMSO-d6) delta 8.25 (d, J = 3.0 Hz , 1H) , 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.73-7.68 (m, 1H) , 7.22-7.18 (m, 1H) , 6.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 3.97 (m, 3H) ; ESI MS m/z 275 [C13HioN203S + H] + .
PASO 4: Síntesis de ácido 7-hidroxi-2- (tiofen-2-il) -1H-benzo [d] imidazol-4 -carboxilico A una solución del producto del paso 3 (2.5 g, 9.1 inmoles) en dicloroetano (100 mL) se le adicionó BBr3 (23 g, 91 mmoles) y la mezcla de reacción se calienta a 90 grados por 2 d. La mezcla de reacción se enfría y se vierte sobre hielo. Los sólidos resultantes se filtraron para obtener el producto deseado (0.45 g, rendimiento 19%) como un sólido café. El filtrado se acidula a pH 4 usando HC1 6N y el precipitado resultante se filtra para obtener un segundo lote del producto deseado (Ejemplo No. 1, 1.6 g, rendimiento 88%) como solido café: 1H NMR (300 MHz, CD30D) delta 7.93-7.90 (m, 1H) , 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.62-7.58 (m, 1H) , 7.19-7.14 (m, 1H) , 6.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H) ; EM-ESI m/z 261 [C12H8N203S + H]+.
Ejemplo 2 PASO 1: Síntesis del clorhidrato de 7-metoxi-2- (tiofen- 2-il) -IH-benzo [d] imidazol-5-carboxilato de metilo Seguir el procedimiento descrito para el paso 1 en el Ejemplo 1, el 4 -amino-3 -metoxibenzoato de metilo (5.0 g, 27 mmoles) reacciono con el 2 -tiofencarbonitrilo (4.4 g, 41 mmoles) para producir el producto deseado (4.5 g, rendimiento 50%) como un sólido café: EM-ESI m/z 291 [Ci4H14N203S + H]+.
PASO 2: Síntesis del 7-metoxi-2- (tiofen-2-il) -1H-benzo [d] imidazol-5-carboxilato de metilo Seguir el procedimiento descrito para el paso 2 en el Ejemplo 1.
El clorhidrato de 3-metoxi-4- (tiofen-2-carboximidamido) benzoato de metilo (4.5 g, 13 mmoles) reaccionan con NaOCl seguido por NaHC03 aq. sat . , para producir el producto deseado (3.1 g, rendimiento 78%) como un sólido café: XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 13.50 (s, 1H) , 13.27 (s, tautómero) , 8.05-7.72 (m, 3H) , 7.36-7.22 (m, 2H) , 4.02 (S, 3H) , 3.94 (s, 3H, ) ; EM-ESI m/z 289 [C4HÍ2N2O3S + H]+.
PASO 3: Síntesis de ácido 7-metoxi-2- (tiofen-2-il) -1H-benzo [d] imidazol-5-carboxilico Seguir el procedimiento descrito para el paso el Ejemplo 1.
El 7-metoxi-2- (tiofen-2-il) -lH-benzo [d] imidazol-5-carboxilato de metilo (1.5 g, 5.4 mmoles) se hicieron reaccionar con hidróxido de sodio para producir el producto deseado (cuant.) como un sólido café: XH MR (300 MHz , DMS0d6) delta 8.05 (s, J = 3.0 Hz, 1H) , 7.83 (d, J = 4.8 Hz , 1H) , 7.80 (s, 1H) , 7.35 (s, 1H) , 7.29-7.26 (m, 1H) , 4.01 (s, 3H) ; EM-ESI m/z 275 [Ci3H10 2O3S + H] + .
Ejemplo 3 PASO 1: Síntesis del clorhidrato de 3-(furan-2-carboximidamido) -4 -metoxibenzoato de metilo Seguir el procedimiento descrito para el paso 1 en el Ejemplo 1, El 3-amino-4-metoxibenzoato de metilo (10 g, 55.2 mmoles) reaccionan con 2-furilcarbonitrilo (8.0 g, 86 mmoles) para obtener el producto deseado (8.5 g, rendimiento 49$) como un sólido blancuzco: EM-ESI m/z 275 [C14H14 3O4 + H] + .
PASO 2: Síntesis de ácido 2- (furan-2-il) -7-metoxi-lH-benzo [d] imidazol-4 -carboxilico A una solución de clorhidrato de 3- (furan-2-carboximidamido) -4 -metoxibenzoato de metilo (8.5 g, 27 mmoles) en metanol (60 mL) se le adiciono NaOCl aq. al 5% (60 raL, 41 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2h. Después, se adicionaron NaHC03 aq. sat. (70 mL) y metanol (60 mL) y la mezcla de reacción resultante se calentó a 90 grados por 16 h. Después, se adicionó NaOH 6N (50 mL, 300 mmoles) y la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y concentro para eliminar el metanol. La mezcla de reacción se acidulo a pH 5 usando HC1 6N y el precipitado resultante se filtró y secó para producir el producto deseado (4.0 g, rendimiento 57%) como un sólido café: EM-ESI m/z 261 [CÍ3H10N2O4 + H] + .
PASO 3: Síntesis del ácido 2- (furan-2-il) -7-hidroxi-lH-benzo [d] imidazol-4 -carboxilico Seguir el procedimiento descrito para el paso 4 en el Ejemplo 1.
El ácido 2 - ( furan-2 -il) - 7 -metoxi- 1H-benzo [d] imidazol-4 -carboxilico (2.0 g, 7.7 mmoles) reaccionó con tribromuro de boro (15 g, 60 mmoles) para producir el producto deseado (1.2 g, rendimiento 62%) como un sólido café: EM-ESI m/z 245 [Ci2H8N204 + H]+.
Ejemplo 4 PASO 1: Síntesis del clorhidrato de 4-fluoro-3- (tiofen-2-carboximidamido) benzoato de metilo Seguir el procedimiento descrito para el paso 1 en el Ejemplo 1, El 3-amino-4-fluorobenzoato de metilo (5 g, 29.6 mmoles) se hacen reaccionar con 2-tiofencarbonitrilo (6.5 g, 59.2 mmoles) para producir el producto deseado (1.8 g) como un sólido café claro: EM- ESI m/z 279 [ CÍ3H11F 2O S + H]+.
PASO 2: Síntesis del 7-fluoro-2- (tiofen-2-il) -1H-benzo [d] imidazol-4 -carboxilato de metilo Seguir el procedimiento descrito para el paso 2 en el Ejemplo 1.
El clorhidrato de 4-fluoro-3- (tiofen-2-carboximidamido) benzoato de metilo (1.7 g, 6.0 mmoles) se hizo reaccionar con NaOCl aq. al 5% y NaHCC>3 ac . sat., para obtener el producto deseado (0.21 g, rendimiento 3%) como un sólido amarillo: EM- ESI m/z 277 [ C13H9FN2O2S + H]+.
PASO 3: Síntesis de ácido 7-fluoro-2- ( tiofen-2-il) -1H-benzo [d] imidazol-4 -carboxilico Seguir el procedimiento descrito para el paso 4 en el Ejemplo 1.
El 7-fluoro-2- (tiofen-2-il) -??-benzo [d] imidazol-3- carboxilato de metilo (0.2 g, 0.7 mmoles) reaccionaron con NaOH de 3N (10 mL) para obtener el producto deseado (0.1 g crudo) como un sólido blancuzco: EM-ESI m/z 263 [ C12H7FN2O2S + H]+.
Ejemplo 5 PASO 1: Síntesis del clorhidrato de 3- (ciclopropancarboximidamido-4 -metoxibenzoato de metilo Seguir el procedimiento descrito para el paso 1 en el Ejemplo 1.
El 3 -amino-4 -metoxibenzoato de metilo (10 g, 55 mmoles) se hacen reaccionar con el ciclopropancarbonitrilo (7.4 g, 110 mmoles) para obtener el producto deseado (10 g crudo) como un sólido negro: EM- ESI m/z 249 [C13H16N2O3 + H]+.
PASO 2: Síntesis del 2-ciclopropil-7-metoxi-lH-benzo [d] imidazol-4 -carboxilato de metilo Seguir el procedimiento descrito para el paso 2 en el Ejemplo 1.
El clorhidrato de 3 - (ciclopropancarboximidamido) -4 -metoxibenzoato de metilo (15 g, 50 mmoles) reacciona con NaOCl seguido por NaHC03 aq. sat . , para dar el producto deseado (12 g crudo) como un sólido café: EM- ESI m/z 247 [C13H14N203+ H]+.
PASO 3: Síntesis del ácido 2-ciclopropil-7-metoxi-??-benzo [d] imidazol-4-carboxilico Seguir el procedimiento descrito para el paso 3 en el Ejemplo 1.
El 2-ciclopropil-7-metoxi-lH-benzo [d] imidazol-4-carboxilato de metilo (2.0 g, 8.0 mmoles) se hace reaccionar con hidróxido de sodio para producir el producto deseado (1.7 g crudo) como un sólido negro: EM- ESI m/z 233 [CÍ2H12 2O3 + H]+.
PASO 4: Síntesis del ácido 2-ciclopropil-7-hidroxi-lH-benzo [d] imidazol-4 -carboxilico Seguir el procedimiento descrito para el paso 4 en el Ejemplo 1.
El ácido 2-ciclopropil-7-metoxi-lH-benzo [d] imidazol-4 -carboxilico (1.5 g, 6.1 mmoles) se hacen reaccionar con tribromuro de boro para obtener el producto deseado (1.2 g crudo) como un sólido negro: EM- ESI m/z 219 [CnH10N2O3 + H] + .
Ejemplo 6 PASO 1: Síntesis de clorhidrato de 3- (ciclopentancarboximidamido) -4 -metoxibenzoato de metilo Seguir el procedimiento descrito para el paso 1 en el Ejemplo 1.
El 3 -amino-4 -metoxibenzoato de metilo (5.0 g, 27 mmoles) se hacen reaccionar con ciclopentancarbonitrilo (5.2 g, 55 mmoles) para dar el producto deseado (7.7 g crudo) como un sólido café: EM- ESI m/z 277 [C15H2o 203 + H] + .
PASO 2: Síntesis de 2-ciclopentil-7-metoxi-lH-benzo [d] imidazol-4-carboxilato de metilo Seguir el procedimiento descrito para el paso 2 en el Ejemplo 1.
El clorhidrato de 2- (ciclopentancarboximidamido) -4-metoxibenzoato de metilo (5.6 g, 18 mmoles) se hace reaccionar con NaOCl aq. , seguido por NaHC03 aq. sat., para obtener el producto deseado (4.9 g crudo) como un sólido negro: EM- ESI m/z 275 [C15Hi8N203 + H]+.
PASO 3: Síntesis del ácido 2-ciclopentil-7-hidroxi-benzo [d] imidazol-4-carboxilico Seguir el procedimiento descrito para el paso 4 en el Ejemplo 1.
El 2-ciclopentil-7-metoxi-lH-benzo [d] imidazol-4-carboxilato (1.1 g, 4.0 mmoles) reacciona con tribromuro de boro para dar el producto deseado (0.92 g crudo) como un sólido negro: EM- ESI m/z 247 [C13H14 2O3 + H]+.
Ejemplo 7 PASO 1: Síntesis de clorhidrato de 3 -benzimidamido-4 -metoxibenzoato de metilo Seguir el procedimiento descrito para el paso 1 en el Ejemplo 1.
El 3 -amino-4 -metoxibenzoato de metilo (5.0 g,27 mmoles) se hace reaccionar con benzonitrilo (5.7 g, 55 mmoles) para dar el producto deseado (7.8 g crudo) como un sólido negro: EM- ESI m/z 285 [Ci6Hi6N203+ H]+.
PASO 2: Síntesis del 7-metoxi-2-fenil-lH-benzo [d] imidazol-4-carboxilato de metilo Seguir el procedimiento descrito para el paso 2 en el Ejemplo 1.
El clorhidrato de 3 -benzimidamido-4 -metoxibenzoato de metilo (2.0 g, 8.0 mmoles) se hacen reaccionar con NaOCl aq., seguido por NaHC03 aq. sat . , para obtener el producto deseado (1.7 g crudo) como un sólido blancuzco: EM-ESI m/z 283 [C16H14 2O3 + H]+.
PASO 3: Síntesis del ácido 7-hidroxi-2-fenil-lH-benzo [d] imidazol-4 -carboxilico Seguir el procedimiento descrito para el paso 4 en el Ejemplo 1, el 7-metoxi-2-fenil-lH-benzo [d] imidazol-4-carboxilato de metilo (4.0 g, 12 mmoles) se hace reaccionar con tribromuro de boro para producir el producto deseado (2.1 g, crudo) como un sólido negro: EM- ESI m/z 255 [C14H10 2O3 + H]+.
Procedimiento General A - Síntesis de compuestos de fórmula I-II como se describió en el Esquema (1) : A una solución de ácido (1.0 equiv) en DMF /5-10 mL) se le adiciono HATU (1.2-1.5 equiv), DIPEA (3.0-5.0 equiv) y la amina (1.5-2.0 equiv) y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente por 16 h o calentada a 50-70 grados por 16 h. la mezcla de reacción se diluyo con NaHC03 aq. sat . (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, concentro y purifico por HPLC preparativo (sílice C-18, 10-90% acetonitrilo/agua con 0.05% de TFA) . El producto deseado se obtuvo como la sal de ácido trifluoroacético, la cual se eluyo a través de una columna de intercambio iónico (usando metanol y metanol 7N en amoniaco) para obtener los productos deseados.
Ejemplo 8 7-Hidroxi-N- (4-sulfamoilbencil) -2- (tiofen-2-il) -1H-benzo [d] imidazol- -carboxamida Seguir el Procedimiento General A.
El ácido 7-metoxi-2- (tiofen-2-il) -1H-benzo [d] imidazol-4 -carboxilico (125 mg, 0.36 mmoles) se hace reaccionar con - (aminometil) bencensulfonamida (0.13 g, 0.72 mmoles) para producir el producto deseado (30 mg, rendimiento 19%) como un sólido amarillo claro: 1H NMR (300 MHz, CD30D) delta 7.94-7.79 (m, 4H) , 7.67-7.59 (m, 3H) , 7.20-7.16 (m, 1H) , 6.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 4.82 (s, 2H) ; EM-ESI m/z 429 [C19H16 404S2 + H]+; HPLC 98.4% (AUC) , tR = 11.94 min.
Ejemplo 9 N- (2 , 4-difluorobencil) -7-hidroxi-2- ( tiofen-2-il) -IH-benzo [d] imidazol-4-carboxamida OH Seguir el Procedimiento General A, El ácido 7-metoxi-2- ( tiofen-2-il) -1H-benzo [d] imidazol-4 -carboxilico (125 mg, 0.36 mmoles) se hacen reaccionar con ( 2 , 4 -difluorofenil) metanamina (0.10 g, 0.72 mmoles) para producir el producto deseado (33 mg, rendimiento 24%) como un sólido blancuzco: MR (300 MHz , CD3OD) delta 7.85-7.78 (m, 2H) , 7.62-7.57 (m, 2H) , 7.20-7.17 (m, 1H) , 7.01-6.95 (m, 2H) , 6.71 (d, J = 8.4 Hz , 1H) , 4.75 (s, 2H) ; E -ESI m/z 368 [CigH^F^OzS + H]+; HPLC 96.2% (AUC) , tR = 14.47' min.
Ejemplo 10 7-hidroxi-N- (tiazol-2-il) -2- (tiofen-2-il) -1H-benzo [d] imidazol-4 -carboxamida Seguir el Procedimiento General A, El ácido 7-metoxi-2- (tiofen-2-il) -lHbenzo [d] imidazol-4-carboxilico (146 mg, 0.43 mmoles) se hacen reaccionar con tiazol-2 -amina (0.072 g, 0.72 mmoles) para producir el producto deseado (15 mg, rendimiento 10%) como un sólido café claro: : XH R (300 MHz, CD3OD) delta 8.02-8.00 (m, 1H) , 7.93 (d, J = 8.4 Hz , 1H) , 7.69 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 7.54-7.53 (m, 1H) , 7.25-7.17 (m, 2H) , 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ; EM-ESI MS m/z 343 [CISHÍO^C^ + H]+; HPLC >99% (AUC) , tR = 14.10 min.
Ejemplo 11 7-Hidroxi-N- [2- (piridin-2-ilamino) etil] -2- ( tiofen-2-il) -IH-benzo [d] imidazol-4-carboxamida Seguir el Procedimiento General A, El ácido 7-metoxi-2- ( tiofen-2-il) -1H-benzo [d] imidazol-4 -carboxilico (0.24 g, 0.91 mmoles) se hace reaccionar con NI- (piridin-2-il) etan-1, 2-diamina (0.098 g, 0.72 mmoles) para producir el producto deseado (114 mg, rendimiento 33%) como un sólido blanco: : 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8.00-7.96 (m, 2H) , 7.72-7.70 (m, 2H) , 7.36 (dd, J = 3.0, 1.5 Hz, 1H) , 7.21 (t, J = 4.0 Hz, 1H) , 6.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 6.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 6.48 (t, J = 1.0 Hz , 1H) , 3.62 (t, J = 6.5 Hz, 2H) , 3.48 (t, J = 6.5 Hz, 2H) ; EM- ES I m/z 380 [ CisHxvNsOzS + H] + ; HPLC >99% (AUC ) , tR = 11.12 min.
Ejemplo 12 7-hidroxi-N- [3- (2 -hidroxietilami.no) propil] -2- (tiofen-2-il) -IH-benzo [d] imidazol-4 -carboxamida Seguir el Procedimiento General ?', El ácido 7-metoxi-2- (tiofen-2-il) -1H-benzo [d] imidazol-4 -carboxilico (0.15 g, 0.58 mmoles) se hace reaccionar con 2- (3-aminopropilamino) etanol (0.084 g, 0.72 mmoles) para dar el producto deseado (31 mg, rendimiento 15%) como un sólido ámbar: XH MR (500 MHz , CD30D) 7.86 (dd, J = 3.5, 1.0 Hz, 1H) , 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.62 (dd, J = 5.0, 1.0 Hz, 1H) , 6.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 3.73 (t, J = 5.0 Hz, 2H) , 3.64 (t, J = 6.5 Hz, 2H) , 2.99 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 2.94 (t, J = 5.5 Hz, 2H) , 2.02-1.99 (m, 2H) ; EM-ESI m/z 361 [C17H20N4O3S + H]+.
Ejemplo 13 (S) -2- [7-hidroxi-2- (tiofen-2-il) -IH-benzo [d] imidazol-4-carboxamido] -3- (lH-imidazol-5-il) ropanoato de met Seguir el Procedimiento General A, El ácido 7-metoxi-2- (tiofen-2-il) -1H-benzo [d] imidazol-4 -carboxilico (150 mg, 0.57 mmoles) se hace reaccionar con el (S) -2-amino-3- (lH-imidazol-5-il) propanoato de metilo (0.12 g, 0.72 mmoles) para dar el producto deseado (66 mg, rendimiento 23%) como un sólido amarillo claro: : 1H NMR (500 MHz , CD3OD) delta 7.85 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 7.74 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.62 (d, J = 4.2 Hz, 1H) 7.58 (s, 1H) 7.19 (t, J = 4.9 Hz, 1H) , 7.03 (s, 1H) , 6.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 5.01-4.99 (m, 1H) , 3.77 (s, 3H) ; EM-ESI m/z 412 [ C19H17 5O4S + H]+; HPLC 96.3% (AUC) , tR = 7.94 min.
Ejemplo 14 (S) -2- [7-hidroxi-2- (tiofen-2-il) -??-benzo [d] imidazol-4-carboxamido] -3 - (lH-indol-3 - il) propanoato de metilo Seguir el Procedimiento General A, El ácido 7-metoxi-2- ( tiofen-2-il) -1H-benzo [d] imidazol-4 -carboxílico (150 mg, 0.57 mmoles) se hace reaccionar con (S) -2 -amino-3 -( 1H- indol-3 -il ) ropanoato de metilo (0.16 g, 0.72 mmoles) para producir el producto deseado (65 mg, rendimiento 13%) como un sólido amarillo claro: : 1H NMR (500 MHz , CD3OD) delta 7.77-7.58 (m, 2H) , 7.58-7.56 (m, 2H) , 7.28 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 7.16 (t, J = 4.9 Hz, 1H) , 7.04 (t, J = 7.5 Hz , 1H) , 6.94 (t, J = 15.1 Hz , 1H) , 6.68 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 5.04 (t, J = 6.3 Hz, 1H) , 3.69 (s, 3H) 3.45 (d, J = 6.25 Hz , 2H) ; EM-ESI m/z 461 [ C24H20N4O4S + H]+; HPLC 98.7% (AUC) , tR = 13.03 min.
Ejemplo 15 3-hidroxi-2- [7-hidroxi-2- ( tiofen-2-il) -1H-benzo [d] imidazol-4 -carboxamido] propanoato de metilo Seguir el Procedimiento General A, El ácido 7-metoxi-2- (tiofen-2-il) benzo [d] imidazol-4 -carboxilico (150 mg, 0.57 mmoles) se hace reaccionar con el 2-amino-3-hidroxipropanoato de metilo (0.084 g, 0.72 mmoles) para dar el producto deseado (20 mg, rendimiento 10%) como un sólido amarillo claro: : XH NMR (500 MHz, CD3OD) delta 7.94 (d, J = 3.2 Hz , 1H) , 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.67 (d, J = 4.8 Hz, 1H) , 7.21 (d, J = 4.8 Hz, 1H) , 6.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 4.11-4.05 (m, 1H) , 4.01-3.98 (m, 1H) , 3.82 (s, 3H) ; EM-ESI m/z 362 [C16H15N305S + H]+; HPLC 95.0% (AUC) , tR = 11.36 min.
Ejemplo 16 2- [7-hidroxi-2- (tiofen-2-il) -??-benzo [d] imidazol-4-carboxamido] -3 - (4 -hidroxifenil) ropanoato de metilo Seguir el Procedimiento General A, El ácido 7-metoxi-2- ( tiofen-2-il) -1H-benzo [d] imidazol-4-carboxilico (150 mg, 0.57 mmoles) se hace reaccionar con 2-amino-3- (4-hidroxifenil) ropanoato de metilo (0.14 g, 0.72 mmoles) para producir el producto deseado (15 mg, rendimiento 6%) como un sólido amarillo claro: 1H R (500 MHz , DMSO-d6) delta 13.45 (s, 1H) , 10.86 (s, 1H) , 9.85 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 9.18 (s, 1H) , 8.07 (d, J = 3.6 Hz , 1H) , 7.81 (d, J = 5.0 Hz, 1H) , 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.27 (t, J = 4.9 Hz, 1H) , 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 6.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 6.67 (d, J = 8.4 Hz , 2H) , 4.71-1.68 (m, 1H) , 3.64 (s, 3H) , 3.16-3.10 (m, 1H) , 3.01-2.96 (m, 1H) ; EM-ESI m/z 362 [C16Hi5 305S + H]+; HPLC 95.0% (AUC) , tR = 11.36 min.
Ejemplo 17 (R) -7-hidroxi-N- [l-hidroxi-3- ( lH-imidazol-4 -il) propan-2-il] -2- ( tiofen-2-il) -IH-benzo [d] imidazol-4 -carboxamida Seguir el Procedimiento General A, El ácido 7-metoxi-2- ( tiofen-2-il) -1H-benzo [d] imidazol-4 -carboxilico (150 mg, 0.57 mmoles) se hace reaccionar con (R) -2-amino-3- (lH-imidazol-4-il) propan-l-ol (0.10 g, 0.72 mmoles) para obtener el producto deseado (41 mg, rendimiento 18%) como un sólido amarillo claro: 1H NMR (500 MHz , CD30D) delta 7.86 (d, J = 3.6 ??, 1H) , 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.62 (d, J = 5.0 Hz, 1H) , 7.59 (s, 1H) , 7.20-7.18 (m, 1H) , 6.96 (s, 1H) , 6.68 (d, 1H) , 4.44a.41 (m, 1H) , 3.75 (d, J = 4.8 Hz, 2H) , 3.16-3.09 (m, 1H) , 3.04-3.00 (m, 1H) ; EM-ESI MS m/z 383 [Ci8HnN503S + H]+.
Ejemplo 18 (S) -7-hidroxi-N- (l-hidroxi-3 , 3-dimetilbutan-2-il) -2-(tiofen-2-il) -lH-benzo [d] imidazol-4 -carboxamida OH Seguir el Procedimiento General A, El ácido 7-metoxi-2- (tiofen-2-il) -1H-benzo [d] imidazol-4 -carboxilico (150 mg, 0.57 mmoles) se hace reaccionar con (S) -2 -amino-3 , 3 -dimetilbutan- l-ol (0.084 g, 0.72 mmoles) para producir el producto deseado (24 mg, rendimiento 12%) como un sólido amarillo claro: 1H MR (500 MHz, CD30D) delta 7.86 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.60 (d, J = 5.0 Hz, 1H) , 7.19 (t, J = 5.0 Hz , 1H) , 6.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 4.08*1.06 (m, 1H) , 3.96-3.93 (m, 1H) , 3.73-3.69 (m, 1H) , 1.14 (s, 9H) ; ' EM-ESI m/z 362 [C18H2iN303S + H]+; HPLC > 99% (AUC) , tR = 13.85 min.
Ejemplo 19 (S) -7 -hidroxi -N- (l-hidroxi-3-fenilpropan-2-il) -2- (tiofen-2-il) -IH-benzo [d] imidazol-4 -carboxamida Seguir el Procedimiento General A, El ácido 7-metoxi-2- ( tiofen-2-il) -1H-benzo [d] imidazol-4 -carboxilo (200 mg, 0.73 mmoles) se hace reaccionar con (S) -2-amino-3-fenilpropan-l-ol (0.11 g, 0.72 mmoles) para obtener el producto deseado (55 mg, rendimiento 19%) como un sólido amarillo claro: ?? NMR (500 MHz, CD3OD) delta 7.87 (d, J = 3.7 Hz, 1H) , 7.73 (d, J = 8.3 Hz , 1H) , 7.63 (d, J = 4.0 Hz, 1H) , 7.38 (d, J = 7.1 Hz , 2H) , 7.21-7.19 (m, 3H) , 7.11 (t, J = 13.6 Hz, 1H) , 6.67 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 4.40-0.37 (m, 1H) , 3.75-3.68 (m, 2H) , 3.16-3.12 (m, 1H) 3.01-2.97 (m, 1H) ; EM-ESI MS m/z 394 [C2iH19N303S + H]+; HPLC > 99% (AUC) , tR = 13.67 min.
Ejemplo 20 7-hidroxi-2- (tiofen-2-il) -N- [2- ( iofen-2-il) etil] -1H-benzo [d] imidazol-4 -carboxamida Seguir el Procedimiento General A, El ácido 7-metoxi-2- ( tiofen-2-il) -1H-benzo [d] imidazol-4 -carboxilico (150 mg, 0.577 mmoles) se hace reaccionar con 2- (tiofen-2-il) etanamina (0.087 g, 0.72 mmoles) para producir el producto deseado (42 mg, rendimiento 20%) como un sólido amarillo claro: XH NMR (500 MHz, CD30D) delta 7.82 (d, J = 3.3 Hz, 1H) 7.79 (d, J = 8.3 Hz , 1H) , 7.62-7.61 (m, 1H) , 7.18 (t, J = 9.9 Hz, 2H) , 6.99 (s, 1H) , 6.91 (t, J = 8.6 Hz, 1H) , 6.69 (d, J = 8.3 Hz , 1H) , 3.81 (t, J = 6.7 Hz, 2H) , 3.23 (t, J = 6.7 Hz , 2H) ; EM-ESI m/z 370 [ CK3H15N3O2S2 + H]+; HPLC > 99% (AUC) , tR = 12.80 min .
Ejemplo 21 7-hidroxi-N- (4-sulfamoilfenetil) -2- ( tiofen-2-il) -1H-benzo [d] imidazol-4 -carboxamida Seguir el Procedimiento General A, El ácido 7-metoxi-2- (tiofen-2-il) -1H-benzo [d] imidazol-4 -carboxilico (150 mg, 0.577 mmoles) se hace reaccionar con 4- (2-amonoetil) encensulfonamida (0.14 g, 0.72 mmoles) para obtener el producto deseado (18.3 mg, 7%) como un sólido blancuzco: H N R (500 MHz, CD3OD) delta 7.83-7.81 (m, 3H) , 7.76 (d, J = 8.1 Hz , 1H) 7.62 (d, J = 4.8 Hz , 1H) , 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 7.18 (t, J = 8.8 Hz, 1H) , 6.68 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 3.85 (t, J = 11.5 Hz, 2H) , 3.11 (t, J = 6.1 Hz, 2H) ; EM-ESI m/z 443 [C2oHi8N404S2 + H]+; HPLC >99% (AUC) , tR = 12.14 min.
Ejemplo 22 7-hidroxi-N- (3-metoxifenetil) -2- (tiofen-2-il) -1H-benzo [d] imidazol-4 -carboxamida Seguir el Procedimiento General A, El ácido 7-metoxi-2- (tiofen-2-il) -1H-benzo [d] imidazol-4 -carboxilico (150 mg, 0.58 mmoles) se hace reaccionar con 2- (3-metoxifenil) etamina (0.11 g, 0.72 mmoles) para obtener el producto deseado (24 rag, rendimiento 11%) como un sólido amarillo claro: NMR (500 MHz , DMS0-d6) delta 8.14 (d, J = 0.5 Hz, 1H) , 8.00 (d, J = 1.0 Hz, 1H) , 7.78 (d, J = 4.0 Hz, 1H) , 7.77-7.17 (m, 2H) , 6.93-6.82 (m, 2H) , 6.75-6.70 (m, 1H) . 3.73-3.65 (m, 5H) , 2.92-2.82 (m, 2H) ; EM-ESI m/z 394 [C21H19N303S + H]+; HPLC 95.7% (AUC) , tR = 14.24 min .
Ejemplo 23 7-hidroxi-N- (3-metoxifenetil) -2- (tiofen-2-il) -1H-benzo [d] imidazole-4 -carboxamida Seguir el Procedimiento General A, El ácido 7-metoxi-2- (tiofen-2-il) -1H-benzo [d] imidazol-4 -carboxilico (150 mg, 0.58 mmoles) se hace reaccionar con 2- (4-metoxifenil) etanamina (0.11 g, 0.72 mmoles) para obtener el producto deseado (30 mg, rendimiento 9%) como un sólido amarillo claro: 1H NMR (500 MHz, DMSOd6) 8.01 (d, J = 3.5 Hz, 1H) , 7.81 (s, 1H) , 7.77 (d, J = 5.0, 1H) , 7.26-7.23 (m, 3H) , 6.86-6.82 (m, 2H) , 6.73-6.70 (m, 2H) , 3.71-3.63 (m, 5H) , 2.87-2.63 (ra, 2H) ; EM-ESI m/z 394 [C2iH19 303S + H]+; HPLC 94.5% (AUC) , tR = 14.29 min.
Procedimiento General B- Síntesis de amidas F como se describen en el Esquema (1) : A una suspensión de ácido 7-metoxi-2- (tiofen-2-il) -??-benzo [d] imidazol-4-carboxilico (1.0 equiv) en tolueno (5-15 mL) se le adicionó cloruro de tionilo (4.0 eq) . Después se agita a temperatura ambiente por 16 h, la mezcla de reacción se calienta a 70 grados por 2 h. La mezcla de reacción se enfrió y concentró, y el residuo se suspendió en THF (10-20 mL) seguido por la adición de piridina (2.0 equiv) y la amina correspondiente (2.0 equiv) y la mezcla de reacción se calentó a 70 grados por 16 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHC03 aq. sat . , (20 mL) , concentro y purifico por cromatografía flash (sílice, 0-15% metanol/diclorometano) para producir las amidas F. En la mayoría de los casos, estos intermediarios se aislaron como productos crudos y se utilizaron posteriormente sin caracterización extensiva o purificación adicional.
Ejemplo 24 7-metoxi-N- [2- (l-metil-lH-imidazol-5-il) etil] -2- (tiofen-2-il) -IH-benzo [d] imidazol-4 -carboxamida Seguir el Procedimiento General B, El ácido 7-metoxi-2- ( tiofen-2-il) -1H-benzo [d] imidazol-4 -carboxilico (170 mg, 0.62 mmoles) se hace reaccionar con 2- (l-metil-lH-imidazol-5-il) etanamina (0.15 g, 1.2 mmoles) para producir el producto' deseado (170 mg) como un sólido amarillo: EM- ESI MS m/z 382 [Ci9Hi9 502S + H]+.
Ejemplo 25 N- [2- (dimetilamino) etil] -7-metoxi-2- (tiofen-2-il) -1H-benzo [d] imidazol-4 -carboxamida Seguir el Procedimiento General B, El ácido 7-metoxi-2- ( tiofen-2-il) -1H-benzo [d] imidazol-4 -carboxilico (160 mg, 0.58 mmoles) se hace reaccionar con N1, K^-dimetiletan-l , 2-diamina (0.10 g, 1.2 mmoles) para producir el producto deseado (136 mg) como un cristal café: EM- ESI m/z 345 [ C17H20 4O2S + H]+.
Ejemplo 26 N- (3 , 4-dimetoxibencil) -7-metoxi-2- ( tiofen-2-il) -1H-benzo [d] imidazol-4 -carboxamida Seguir el Procedimiento General B, El ácido 7-metoxi-2- (tiofen-2-il) -1H-benzo [d] imidazol-4 -carboxilico (158 mg, 0.58 mmoles) se hace reaccionar con (3,4-dimetoxifenil)metanamina (0.20 g, 1.2 mmoles) para obtener el producto deseado (248 mg) como un sólido café: EM- ESI m/z 424 [ C22H21 3O4S + H]+.
Ejemplo 27 7-metoxi-N- [2- ( fenilsulfonamido) etil] -2- (tiofen-2-il) -lH-benzo [d] imidazol-4 -carboxamida OCH3 Seguir el Procedimiento General B, El ácido 7-metoxi-2- ( tiofen-2-il) -1H-benzo [d] imidazol-4 -carboxilico (0.18 g, 0.65 mmoles) se hace reaccionar con N- (2-aminoetil) encensulfonamida (0.26 g, 1.3 mmoles) para producir el producto deseado (0.15 g, rendimiento 51%) como un sólido blancuzco: EM- ESI m/z 457 [C21H2oN404S2 + H]+.
Ejemplo 28 N- [2- (4-clorofenilsulfonamido) etil] -7-metoxi-2- (tiofen-2-il) -1H-benzo [d] imidazol-4 -carboxamida Seguir el Procedimiento General B, El ácido 7-metoxi-2- (tiofen-2-il) -lH-benzo [d] imidazol-4 -carboxilico (0.20 g, 0.73 mmoles) se hace reaccionar con N- (2-aminoetil) -4-clorobencensulfonamida (0.34 g, 1.5 mmoles) para obtener el producto deseado (0.16 g, rendimiento 45%) como un sólido blancuzco: EM-ESI m/z 491 [C21H19C1N404S2 + H]+.
Ejemplo 29 7-metoxi-N- [2- (piridin-4-sulfonamido) etil] -2- (tiofen-2-il) -lH-benzo [d] imidazol-4 -carboxamida Seguir el Procedimiento General B, El ácido 7-metoxi-2- ( tiofen-2-il) -1H-benzo [d] imidazol-4 -carboxilico (0.20 g, 0.73 mmoles) se hace reaccionar con N- (2-aminoetil) piridin-4-sulfonamida (0.29 g, 1.5 mmoles) para obtener el producto deseado (0.069 g, rendimiento 21%) como un sólido blancuzco: EM- ESI m/z 458 [C2oH19N504S2 + H]+.
Ejemplo 30 7-metoxi-N- [2- (4-metilbenzamido) etil] -2- (tiofen-2-il) -??-benzo [d] imidazol-4 -carboxamida Seguir el Procedimiento General B, El ácido 7-metoxi-2- ( tiofen-2-il) -1H-benzo [d] imidazol-4 -carboxilico (0.20 g, 0.73 mmoles) se hace reaccionar con N- (2-aminoetil) -4 -metilbenzamida (0.27 g, 1.5 mmoles) para obtener el producto deseado (0.24 g, rendimiento 76%) como un sólido blancuzco: EM-ESI m/z 435 [ C23H22 4O3S + H] + .
Ejemplo 31 N- (2-Acetamidoetil) -7-metoxi-2- (tiofen-2-il) -lH-benzo [d] imidazol-4 -carboxamida Seguir el Procedimiento General B, El ácido 7-metoxi-2- ( tiofen-2-il) -1H-benzo [d] imidazol-4 -carboxilico (0.10 g, 0.36 mmoles) se hace reaccionar con N- (2-aminoetil) acetamida (0.073 g, 0.72 mmoles) para obtener el producto deseado crudo como un sólido blancuzco: EM- ESI m/z 356 [C17H18 403S + H]+.
Ejemplo 32 N- [3- ( isopropilamino) ropil] -7-metoxi-2- (tiofen-2-il) -IH-benzo [d] imidazol-4 -carboxamida Seguir el Procedimiento General B, El ácido 7-metoxi-2- ( tiofen-2-il) -1H-benzo [d] imidazol-4 -carboxilico (0.20 g, 0.73 mmoles) se hizo reaccionar con N1- isopropilpropan- 1 , 3 -diamina (0.17 g, 1.5 mmoles) para producir el producto deseado como un sólido blancuzco: EM- ESI m/z 373 [C19H24 402S + H] + .
Ejemplo 33 N- (4-fluorofenetil) -7-metoxi-2- ( tiofen-2-il) -1H-benzo [d] imidazol-4 -carboxamida Seguir el Procedimiento General B, El ácido 7-metoxi-2- (tiofen-2-il) -1H-benzo [d] imidazol-4 -carboxilico (0.20 g, 0.73 mmoles) se hace reaccionar con 2- (4-fluorofenil) etanamina (0.21 g, 1.5 mmoles) para obtener el producto deseado (0.14 g) como un sólido blancuzco: EM-ESI m/z 396 [C2iH18F 302S + H] + .
Ejemplo 34 N- (4-hidroxifenetil) -7-metoxi-2- (tiofen-2-il) -1H-benzo [d] imidazol-4 -carboxamida Seguir el Procedimiento General B, El ácido 7-metoxi-2- (tiofen-2-il) -1H-benzo [d] imidazol-4 -carboxilico (0.20 g, 0.73 mmoles) se hace reaccionar con 4- (2-aminoetil) fenol (0.20 g, 1.5 mmoles) para obtener el producto deseado (0.31 g) como un sólido blancuzco: EM-ESI m/z 393 [C2iH19N303S + H]+.
Procedimiento General C - Síntesis de compuestos de fórmula (I-III) como se describe en el Esquema (1) : A una suspensión de amidas F (1.0 equiv) en dicloroetano (10-25 mL) se le adicionó tribromuro de boro (6.0-10 equiv) y la mezcla de reacción se calentó a 80 grados por 16 h. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo y la mezcla resultante se concentró. El residuo crudo se eluyó a través de una columna de intercambio iónico por HPLC preparativo (C-18 de sílice, 10-90% acetonitrilo/agua con 0.05% de TFA) . El producto deseado se obtuvo como la sal de ácido trifluoroacético la cual se eluyó a través de una columna de intercambio iónico (usando metanol y metanol 7N en amoniaco) para obtener los productos deseados.
Ejemplo 35 7-hidroxi-N- [2- (l-metil-lH-imidazol-5-il) etil] -2-(tiofen-2-il) -lH-benzo [d] imidazol-4-carboxamida Seguir el Procedimiento General C, La 7-metoxi-N- [2- (l-metil-lH-imidazol-5-il) etil] -2-(tiofen-2-il) -IH-benzo [d] imidazol-4-carboxamida (170 mg) se hace reaccionar con tribromuro de boro para obtener el producto deseado (36 mg, rendimiento 16%) como un sólido blanco: H MR (300 MHz, DMS0-d6) delta 13.40 (s, 1H) , 10.78 (S, 1H) , 9.55 (S, 1H) , 8.03 (s, 1H) , 7.79-7.69 (m, 2H) , 7.51 (s, 1H) , 7.26-7.23 (m, 1H) , 6.96 (s, 1H) , 6.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 3.68-3.66 (m, 2H) , 3.56 (s, 3H) , 2.76 (t, J = 6.9 Hz, 1H) ; EM-ESI m/z 368 [C18Hi7 502S + H]+; HPLC >99% (AUC) , tR = 10.67 min.
Ejemplo 36 N- [2- (dimetilamino) etil] -7-hidroxi-2- ( tiofen-2-il) -1H-benzo [d] imidazol-4 -carboxamida Seguir el Procedimiento General C, La N- [2- (dimetilamino) etil] -7-metoxi-2- (tiofen-2-il) -IH-benzo [d] imidazol-4 -carboxamida (136 mg) se hace reaccionar con tribromuro de boro para obtener el producto deseado (69 mg, rendimiento 35%) como un sólido amarillo claro: : H NMR (300 MHz , CD30D) delta 7.88-7.87 (m, 1H) , 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.64-7.62 (m, 1H) , 7.22-7.19 (m, 1H) , 6.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 3.69 (t, J = 6.6 Hz , 2H) , 2.75 (t, J = 6.6 Hz, 1H) , 2.43 (s, 6H) ; EM-ESI m/z 331 [C16H18N402S + H]+; HPLC >99% (AUC) , tR = 8.68 min.
Ejemplo 37 N- (3 , 4-dihidroxibencil) -7-hidroxi-2- (tiofen-2-il) -1H-benzo [d] imidazol-4 -carboxamida Seguir el Procedimiento General C, La N- (3 , 4-dimetoxibencil) -7-metoxi-2- ( tiofen-2-il) -IH-benzo [d] imidazol-4 -carboxamida (248 mg) se hizo reaccionar con tribromuro de boro para obtener el producto deseado (18 mg, rendimiento 8%) como un sólido café: 1H NMR (300 MHz, CD30D) delta 7.98-7.97 (m, 1H) , 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.77 (d, J = 4.5 Hz, 1H) , 7.28-7.25 (m, 1H) , 6.90 (s, 1H) , 6.83-6.77 (m, 3H) , 4.55 (s, 2H) ; EM-ESI m/z 382 [C^H^NaC^S + H]+; HPLC 97.0% (AUC), tR = 11.73 min.
Ejemplo 38 7-hidroxi-N- [2- ( fenilsulfonamido) etil] -2- (tiofen-2-il] IH-benzo [d] imidazol-4 -carboxamida Seguir el Procedimiento General C, La 7-metoxi-N- [2- ( fenilsulfonamido) etil] - 2 - (tiofen-2 - il ) -IH-benzo [d] imidazol-4 -carboxamida (150 mg) se hizo reaccionar con tribromuro de boro para obtener el producto deseado (36 bmg, rendimiento 37%) como un sólido blancuzco: XH NMR (500 MHz, CD3OD) delta 7.91 (t, J = 3.6 Hz , 1H) , 7.82 (d, J = 7.5 Hz, 2H) , 7.74 (d, J = 8.2 Hz , 1H) , 7.64 (d, J = 4.9 Hz, 1H) , 7.40 (t, J = 7.1 Hz , 1H) , 7.34-7.3 l(m, 2H) , 7.21 (dd, J = 5.0, 3.7 Hz, 1H) , 6.69 (d, J = 8.3 Hz , 1H) , 3.60 (t, J = 6.1 Hz, 2H) , 3.19 (t, J = 5.9 Hz, 2H) ; EM-ESI m/z 443 [ C20H18 4O4S2 + H]+; HPLC >99 (AUC) , tR = 12.63 min.
Ejemplo 39 N- [2- (4 -clorofenilsulfonamido) etil] -7-hidroxi-2- (tiofen-2-il) -IH-benzo [d] imidazol-4 -carboxamida Seguir el Procedimiento General C, La N-[2. (4-clorofenilsulfonamido) etil] -7-metoxi-2-(tiofen-2-il) -IH-benzo [d] imidazol-4 -carboxamida (160 mg) se hace reaccionar con tribromuro de boro para obtener el producto deseado (17 mg, rendimiento 18%) como un sólido blancuzco: XH NMR (500 MHz , CD30D) delta 7.90 (d, J = 0.9 Hz , 1H) , 7.74-7.69 (m, 3H) , 7.64 (d, J = 4.8 Hz, 1H) , 7.22 (t, J = 3.9 Hz, 1H) , 7.14 (d, J = 8.4 Hz , 2H) , 6.69 (d, J = 8.4 Hz , 1H) , 3.59-3.57 (m, 2H) , 3.26-3.24 (m, 2H) ; EM-ESI m/z 477 [C2oH17ClN404S2 + H]+; HPLC >99% (AUC) , tR = 13.39 min.
Ejemplo 40 7-hidroxi-N- [2- (piridin-4-sulfonamido) etil] -2- (tiofen-2-il) -IH-benzo [d] imidazol-4 -carboxamida Seguir Procedimiento General C, La -metoxi-N- [2- (piridin-4 -sulfonamido) etil] (tiofen-2-il) -IH-benzo [d] imidazol-4-carboxamida (69 mg) se hizo reaccionar con tribromuro de boro para obtener el producto deseado (14 mg, rendimiento 21%) como un sólido blancuzco: H NMR (500 MHz, CD3OD) delta 8.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.52 (d, J = 4.2 Hz, 1H) , 8.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 8.02 (d, J = 3.4 HZ, 1H) , 7.80 (d, J = 5.0 Hz , 1H) , 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.39-7.35 (m, 1H) , 7.29 (dd, J = 4.9, 3.9 Hz , 1H) , 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 3.58 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 3.27-3.25 (m, 2H) ; EM-ESI m/z 444 [C19H17N504S2 + H]+; HPLC 98.5% (AUC) , tR = 11.28 min.
Ejemplo 41 7-hidroxi-N- [2- (4 -metilbenzamido) etil] -2- (tiofen-2-il) -IH-benzo [d] imidazol-4-carboxamida Seguir el Procedimiento General C, La 7-metoxi-N- [2- (4 -metilbenzamido) etil] -2- (tiofen-2-il) -IH-benzo [d] imidazol-4 -carboxamida (0.24 g) se hace reaccionar con tribromuro de boro para obtener el producto deseado (165 mg, rendimiento 71%) como un sólido blancuzco: ¾ NMR (500 MHz , CD3OD) delta 8.26 (dd, J = 3.8, 1.0 Hz, 1H) , 8.10 (dd, J = 5.0, 1.0 Hz, 1H) , 7.82 (d, J = 8.4 Hz , 1H) , 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.42 (dd, J = 4.9, 3.9 Hz , 1H) , 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 3.68 (s, 4H) , 2.35 (S, 3H) ; EM-ESI m/z 421 [C9H17N504S2 + H]+; HPLC 95.8% (AUC) , tR = 12.69 min.
Ejemplo 42 N- (2-acetamidoetil) -7-hidroxi-2- (tiofen-2-il) -1H-benzo [d] imidazol-4 -carboxamida Seguir el Procedimiento General C, La N- (2-acetamidoetil) -7-metoxi-2- ( tiofen-2-il) -1H-benzo [d] imidazol-4 -carboxamida (73 mg) se hace reaccionar con tribromuro de boro para obtener el producto deseado (28 mg, rendimiento 25%) como un sólido café claro: XH NMR (500 MHz, CD3OD) 7.88 (d, J = 3.5 Hz, 1H) , 7.79 (d, J = 8.5 Hz , 1H) , 7.63 (d, J = 5.0 Hz, 1H) , 7.20 (t, J = 4.5 Hz, 1H) , 6.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 3.67 (t, J = 6.0 Hz , 2H) , 3.47 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 1.96 (s, 3H) ; EM-ESI m/z 345 [C16H16 403S + H]+.
Ejemplo 43 N- [3- (Isopropilamino) propil] -7-hidroxi-2- (tiofen-2-il) -lH-benzo [d] imidazol-4 -carboxamida Seguir el Procedimiento General C, El N- [3 - (Isopropilamino) ropil] -7-metoxi-2-(tiofen-2-il) - 1/í-benzo [d] imidazol-4 -carboxamida (170 mg) se hizo reaccionar con tribromuro de boro para producir el producto deseado (32 mg, rendimiento: 12%) como un sólido café claro: XH RMN (500 MHz , DMSO-d6) 9.50 (s, 1H) , 8.06 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 7.76 (d, J = 4.5 Hz, 1H) , 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.23 (dd, J = 5.0, 4.0 Hz , 1H) , 6.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 3.46 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 2.81-2.78 (m, 1H) , 2.72 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 1.75-1.72 (m, 6H) ; IES EM m/z 359 [C17Hi8N403S + H]+; HPLC 98.2% (ABC), tR = 8.30 min .
Ejemplo 44 N- (4-Fluorofenetil) -7-hidroxi-2- (tiofen-2-il) -1H-benzo [d] imidazol-4 -carboxamida Seguir el Procedimiento General C, El N- (4 -Fluorofenetil) -7 -metoxi -2 -(tiofen -2 -il) -1H -benzo [d] imidazol -4 -carboxamida (140 mg) se hizo reaccionar con tribromuro de boro para producir el producto deseado (17 mg, rendimiento: 13%) como un sólido café claro: H RMN (500 MHz, DMS0-d6) 7.67 (bs, 1H) , 7.41-7.36 (m, 4H) , 7.10-7.07 (m, 3H) , 6.17 (d, J = 7.5 Hz , 1H) , 3.63-3.60 (m, 2H) , 2.90 (t, J = 7.0 Hz, 2H) ; IES EM m/z 382 [ C20H16F 3O2S + H]+; HPLC 92.4% (ABC), tR = 14.48 min.
Ejemplo 45 7-Hidroxi-N- (4 -hidroxifenetil) -2- (tiofen-2 - il) -1H-benzo [d] imidazol-4 -carboxamida Seguir el Procedimiento General C El N- (4-Hidroxifenetil) - 7- metoxi -2- (tiofen - 2-il) -1H -benzo [d] imidazol-4-carboxamida (310 mg) se hizo reaccionar con tribromuro de boro para producir el producto deseado (19 mg, rendimiento: 7%) como un sólido café: 1H RMN (500 MHz , CD30D) 7.79-7.74 (m, 2H) , 7.61-7.60 (m, 1H) , 7.19-7.15 (m, 3H) , 6.71-6.65 (m, 3H) , 3.74-3.71 (m, 2H) , 2.92-2.89 (m, 2H) ; IES EM m/z 380 [C2oHi7 303S + H]+; HPLC >99 (ABC), tR = 12.54 min.
Ejemplo 46 N- (2-Hidroxietil) -7-metoxi-2- (tiofen-2-il) - 1H-benzo [d] imidazol-4 -carboxamida Una suspensión de metil 7-metoxi-2- (tiofen-2-il) -lH-benzo [d] imidazol-4-carboxilato (970 mg, 3.36 mmol) en etanolamina (5 mL) se calentó a 100 grados por 18 h. La mezcla de reacción se enfrió y diluyó con agua (50 mL) . El precipitado resultante se filtró y lavó con agua para producir el producto deseado (850 mg, rendimiento: 80%) como un sólido café: IES EM m/z 318 [C^H^^OaS + H]+.
Ejemplo 47 N- [2- (5-Carbamoilpiridin-2-iloxi) etil] -7-metoxi-2-( tiofen-2-il) -1H- benzo [d] imidazol-4 -carboxamida A una solución de 7-metoxi-2- (tiofen-2-il) -1H-benzo [d] imidazol-4 -carboxilato (100 mg, 0.31 mmol) en DMF (5 mL) se adicionó NaH (60 mg, 1.5 mmol, en dispersión al 60%) y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después de la adición de 6-cloro-nicotinamida (74 mg, 0.47 mmol) , la mezcla de reacción se calentó a 85 grados durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrío y se mató con agua (20 mL) y el f se ajustó a 7. El precipitado resultante se filtró y lavó con agua para producir el producto deseado (crudo: 105 mg) como un sólido café: IES EM m/z 438 [ C21H19N5O4S + H] + .
Ej mplo 48 7-metoxi-2- (tiofen-2-il) -N- (2- (5-(trifluorometil) piridin-2-iloxi) etil) - ??-benzo [d] imidazol-4-carboxamida A una solución de 7-metoxi-2- (tiofen-2-il) -1H-benzo [d] imidazol-4 -carboxilato (125 mg, 0.39 mmol) en D F (5 mL) se adicionó NaH (75 mg, 1.95 mmol, en dispersión al 60%) y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 1 h.
Después de la adición de 2-cloro-5-trifluorometil-piridina (143 mg, 0.78 mmol), la mezcla de reacción se calentó a 85 grados durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrío y se mató con agua (20 mL) y el f se ajustó a 7. El precipitado resultante se filtró y lavó con agua para producir el producto deseado (crudo: 180 mg) como un sólido café: IES EM m/z 463 [ C21H17F3N4O3S + H]+.
Ejemplo 49 N- [2- (5-Carbamoilpiridin-2-iloxi) etil] -7-hidroxi-2- (tiofen-2-il) - lH-benzo [d] imidazol-4-carboxamida Seguir el Procedimiento General C El N- (2- (5-carbamoilpiridin-2-iloxi) etil) -7-metoxi- 2- (tiofen-2-il) -??-benzo [d] imidazol-4 -carboxamida (0.24 mmol) se hizo reaccionar con tribromuro de boro para producir el producto deseado (28 mg, rendimiento: 28%) como un sólido amarillo claro: XH RMN (300 MHz , CD3OD) delta 8.69-8.68 (m, 1H) , 8.12-8.09 (m, 1H) , 7.74-7.69 (m, 2H) , 7.49 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 7.15-7.13 (m, 1H) , 6.98 (d, J = 8.7 Hz , 1H) , 6.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 4.64 (t, J = 5.1 Hz, 2H) , 3.93 (t, J = 5.1 Hz, 2H) ; IES EM m/z 424 [C2oHi7 504S + H] +; HPLC 98.9% (ABC) , tR = 11.01 min.
Ejemplo 50 7-Hidroxi-2- (tiofen-2-il) -N- [2- (5- (trifluorometil) piridin-2-iloxi) etil] - ??-benzo [d] imidazol-4 carboxamida Seguir el Procedimiento General C, El 7-metoxi-2- (tiofen-2-il) -N- (2- (5- (trifluorometil) piridin-2-iloxi) etil) -lH-benzo [d] imidazol-4 -carboxamida (0.39 mmol) se hizo reaccionar con tribromuro de boro para producir el producto deseado (33 mg, rendimiento: 19% en 2 pasos) como un sólido blanco: ? RMN (300 MHz, CD3OD) delta 8.42 (s, 1H) , 7.96-7.87 (m, 2H) , 7.80-7.72 (m, 2H) , 7.26-7.23 (m, 1H) , 7.01 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 6.77 (d, J = 8.4 Hz , 1H) , 4.67 (t, J = 5.1 Hz, 2H) , 3.92 (t, J = 5.1 Hz , 2H) ; IES EM m/z 449 [ C20H15F3N4O3 S + H]+; HPLC >99% (ABC), tR = 14.71 min.
Ejemplo 51 3- (l-tosil-lH-imidazol-2-il) acrilato de metilo A una suspensión de l-tosil-lH-imidazol-2-carbaldehído (1.54 g, 6.2 mmol) en THF (75 mL) se adicionó acetato de metil (trifenilfosforanilideno) (2.46 g, 7.4 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 75 grados durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió, diluyó con NaHC03 aq. sat . , extrajo con acetato de etilo (100 mL) , secó sobre Na2S04, y purificó por cromatografía en columna (sílice, 0-50% acetato de etilo/heptano) para producir el producto deseado (1.43 g, rendimiento: 76 %) como un aceite claro: IES E m/z 307 [C14H14N204S + H]+.
Ejemplo 52 3- (l-tosil-lH-imidazol-2-il) propanoato de metilo A una solución de metil 3- (l-tosil-lH-imidazol-2-iDacrilato (1.43 g, 4.67 mmol) en MeOH (50 mL) se adicionó 10% en peso de catalizador de Pd/C (200 mg) y la mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de gas hidrógeno (1 atm) a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró a través de tierras diatomaceas, lavadas con MeOH, y concentradas para producir el producto deseado (1.35 g, rendimiento: 94%) como un sólido ceroso: IES EM m/z 309 [C14H15N204S + H]+.
Ejemplo 53 Síntesis de 3 - ( 1-Tosil-lH- imidazol-2 - il) propan-l-ol Ts A una solución de metil 3- (l-tosil-lH-imidazol-2-il) propanoato (1.35 g, 4.39 mmol) en THF (50 mL) a 0 grados se adicionó DIBAL (11.8 mL, 11.8 mmol, 1.0 M) y la mezcla de reacción se agitó durante 1.5 h. La mezcla de reacción se llevó a temperatura ambiente en 2 h, se concentró, y purificó por cromatografía en columna (sílice gel, 0-75% acetato de etilo/heptano) para producir el producto deseado (492 mg, rendimiento: 40%) como un sólido blanco: IES EM m/z 281 [C13H16N203S + H]\ Ejemplo 54 2- [3- (l-Tosil-lH-imidazol-2-il) propil] isoindolina- 1 , 3- , diona Ts Una solución de 3- (l-Tosil-lH-imidazol-2-il)propan-l-ol (492 mg, 1.75 mmol), trifenilfosfina (636 mg, 2.63 mmol), y ftalimida (386 mg, 2.63 mmol) en THF (20 mL) se enfrió a 0 grados y se adicionó diisopropil azodicarboxilato (532 mg, 2.63 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (75 mL) , se lavó con agua (30 mL) y salmuera (30 mL) , se secó sobre - Na2S04 , y purificó por cromatografía en columna (sílice gel, 0-75% acetato de etilo/heptano) para producir el producto deseado (698 mg, rendimiento: 97%) como una espuma blanca: IES E m/z 410 [C2iH19N304S + H]+.
Ejemplo 55 3- (lH-imidazol-2-il) propan- 1-amina A una suspensión de 2- [3- (l-tosil-lH-imidazol-2-iDpropil] isoindolin-1, 3-diona (698 mg, 1.70 mmol) en EtOH (25 mL) se adicionó hidrato de hidrazina (1.9 mL, 34 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió y los sólidos resultantes se filtraron y lavaron con EtOH. El filtrado se concentró y el producto crudo se eluyó a través de una . columna de intercambio iónico (utilizando metanol y 7-, N metanol en amoniaco) para proporcionar el producto deseado (crudo: 330 como un aceite claro: ¾ RMN (300 MHz, CD3OD) delta 2H) , 2.82-2.65 (m, 4H) , 1.86 (p, J = 7.2 Hz , 2H) .
Ejemplo 56 N- [3- (lH-imidazol-2-il)propil] -7-metoxi-2- (tiofen-2- benzo [d] imidazol-4-carboxamida.
Seguir el Procedimiento General B, El ácido 7-metoxi-2- ( tiofen-2-il) -1H-benzo [d] imidazol-4 -carboxílicoo (0.15 g, 0.56 mmol) se hizo reaccionar con 3- (lH-imidazol-2-il) propan-1-amina (0.14 g, 1.2 mmol) para producir el producto deseado (crudo: 56 mg) como un sólido color canela: IES EM m/z 382 [Ci9Hi9 502S + H] + .
Ejemplo 57 N-3- (lH-imidazol-2-il) propil) -] 7 -hidroxi -2 - (tiofen-2-il) -??-benzo [d] imidazol-4 -carboxamida Seguir el Procedimiento General C, El N- [3- (lH-imidazol-2-il) propil] -7-metoxi-2- (tiofen-2-il) -1 H-benzo [d] imidazol-4-carboxamida (0.15 mmol) se hizo reaccionar con tribromuro de boro para producir el producto deseado (20 mg, rendimiento: 37%) como un sólido café claro: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) delta 13.45 (s, 1H) , 11.86 (s, 1H) , 10.81 (s, 1H) , 9.63 (s, 1H) , 8.07 (s, 1H) , 7.77-7.68 (m, 2H) , 7.25-7.22 (m, 1H) , 6.88 (s, 2H) , 6.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H,)( 3.47-3.45 (m, 2H) , 2.82-2.73 (m, 2H) , 1.97 (p, J = 7.2 Hz, 2H) ; IES EM m/z 368 [C18Hi7N502S + H]+; HPLC >99% (ABC), tR = 9.21 min.
Ejemplo 58 ter-butil 3 -oxopropilcarbamato A una solución de ter-butil 3-hidroxipropilcarbamato (0.50 g, 2.8 mmol) en CH2C12 (30 mL) se adicionó periodinano de Dess-Martin (1.3 g, 3.1 mmol) y piridina (450 mg, 5.7 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se mató por la adición de NaHC03 aq. sat . (20 mL) y Na2S203 sólido (1.0 g) . Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con dietil éter (25 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se concentraron, y purificaron por cromatografía en columna (sílice gel, 0-75% acetato de etilo/heptano) para producir el producto deseado (360 mg, rendimiento: 73%) como un aceite: XH RMN (300 MHz, CDC13) delta 9.83 (s, 1H) , 4.91 (s, 1H) , 3.44 (q, J = 5.9 Hz, 2H) , 2.73 (t, J = 5.9 Hz, 2H) , 1.451 (s, 9H) .
Ejemplo 59 ter-Butil 2- (4 , 5-dihidro-lH-imidazol-2-il) etilcarbamato A una solución de ter-Butiil 3 -oxopropilcarbamato (360 mg, 2.09 mmol) en t-BuOH (20 mL) se adicionó etilendiamina (138 mg, 2.3 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se adicionaron carbonato de potasio (867 mg, 6.27 mmol) y yodo (690 mg, 2.72 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 70 grados durante 2 h. La mezcla de reacción se mató con la adición de Na2S203 aq. sat . (20 mL) y el f se ajustó a 12 con NaOH 1M. La mezcla de reacción se extrajo con 3:1 CHC13/IPA (50 mL) y se concentró para producir el producto deseado (370 mg, rendimiento: 83%) como un aceite naranja: IES EM m/z 214 [C10H19N3O2 + H] + .
Ejemplo 60 2- (lH-imidazol-2-il) etanamina A una solución de ter-butil 2- (4 , 5-dihidro-lH-imidazol-2-il) etilcarbamato (370 mg, 1.73 mmol) en DMSO (5 mL) se adicionó carbonato de potasio (528 mg, 3.82 mmol) y diacetato de yodobenceno (1.23 g, 3.82 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se calentó a 50 grados durante 3 h, se enfrió, se diluyó con agua (25 mL) y se extrajo con 3:1 CHC13/i-propanol (50 mL) . La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se concentró, y el producto crudo se disolvió en CH2C12 (10 mL) seguido de la adición de ácido trifluoroacético (2 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo crudo se eluyó a través de una columna de intercambio iónico (utilizando metanol y metano 7N en amoniaco) para producir el producto deseado (140 mg) como un sólido café: XH RMN (300 MHz , CD3OD) delta 6.95 (s, 2H) , 3.04-2.91 (m, 2H) , 2.87-2.76 (m, 2H) .
Ejemplo 61 N- [2- (lH-imidazol-2-il) etil] -7-metoxi-2- (tiofen-2-lH-benzo [d] imidazol- -carboxamida A una suspensión de ácido 7-metoxi-2- (tiofen-2-il) -??-benzo [d] imidazol-4-carboxílico (0.34 g, 1.3 mraol) en tolueno (15 mL) se adicionó cloruro de tionilo (0.61 g, 5.2 mmol) . Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 h, la mezcla de reacción se calentó a 70 grados durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se suspendió en THF (20 mL) seguido por la adición de piridina (98 mg, 2.6 mmol) y 2- (lH-imidazol-2-il)etanamina (140 mg) y la mezcla de reacción se calentó a 70 grados durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3x20 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHC03 aq. sat . (20 mL) , se concentraron, y purificaron por cromatografía flash (sílice, 0-15% metanol/diclorometano) para producir el producto deseado: IES EM m/z 368 [C18H17N502S + H]+.
Ejemplo 62 N- [2- (lH-imidazol-2-il) etil] -7-hidroxi-2- ( tiofen-2-il) -IH-benzo [d] imidazol-4-carboxamida Seguir el Procedimiento General C, El N- (2- (lH-imidazol-2-il) etil) -7-metoxi-2- (tiofen- 2-il) -IH-benzo [d] imidazol- -carboxamida del Ejemplo 59 se hizo reaccionar con tribromuro de boro para producir el producto deseado (5 mg, rendimiento: 3%) como un sólido café claro: XH RMN (300 MHz, CD30D) delta 7.85-7.84 (m, 1H) , 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.63 (d, J = 5.1 Hz , 1H) , 7.21-7.18 (m, 1H) , 7.06 (s, 2H) , 6.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 3.90 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 3.15 (d, J = 6.6 Hz, 1H) ; IES EM m/z 354 [ C17H15 5O2S + H]+; HPLC 97.7% (ABC), tR = 9.56 min.
Ejemplo 63 7-metoxi-2- ( tiofen-2 - il ) -IH-benzo [d] imidazol-5-carboxamida Seguir el Procedimiento General B, . El ácido 7-metoxi-2- (tiofen-2-il) -1H-benzo [d] imidazol-5-carboxílico (150 mg, 0.55 mmol) se hizo reaccionar con un exceso de NH40H para producir el producto deseado (42 mg) como un sólido café: IES EM m/z 274 [C13HiiN302S + H]+.
Ejemplo 64 N- [2- (lH-imidazol-5-il) etil] -7-metoxi-2- (tiofen-2-il) -lH-benzo [d] imidazol-5-carboxamida Seguir el Procedimiento General B, El ácido 7-metoxi-2- (tiofen-2-il) -1H-benzo [d] imidazol-5-carboxílico (150 mg, 0.55 mmol) se hizo reaccionar con histamina (0.14 g, 1.1 mmol) para producir el producto deseado (92 mg) como un sólido café: IES EM m/z 368 [C18H17N502S + H]+.
Ejemplo 65 7-Hidroxi-2- ( iofen- 2 - il ) -lH-benzo [d] imidazol-5-carboxamida Seguir el Procedimiento General C, El 7-metoxi-2- (tiofen-2-il) -lH-benzo [d] imidazol-5-carboxamida (40 mg) se hizo reaccionar con tribromuro de boro para producir el producto deseado (13 mg, rendimiento: 32%) como un sólido blanquecino: XH RMN (500 MHz, CD3OD) delta 7.83-7.82 (m, 1H) , 7.65-7.63 (m, 1H) , 7.61 (s, 1H) , 7.22-7.20 (m, 1H) , 7.18 (s, 1H) ; IES E m/z 260 [Ci2H9N302S + H]+; HPLC >99% (ABC), tR = 9.32 min.
Ejemplo 66 N- [2- (lH-imidazol-5-il) etil] -7-hidroxi-2- (tiofen-2-il) -1H- benzo [d] imidazol-5-carboxamida Seguir Procedimiento General C, El N- [2- (lH-imidazol-5-il) etil] -7-metoxi-2- ( tiofen-2-il) -lH-benzo [d] imidazol-5-carboxamida se hizo reaccionar con tribromuro de boro para proporcionar el producto deseado (12 mg, rendimiento: 14%) como un sólido amarillo claro: 1H RMN (500 MHz , CD3OD) delta 7.82 (s, 1H) , 7.69 (s, 1H) , 7.64-7.63 (m, 1H) , 7.53 (s, 1H) , 7.21-7.20 (m, 1H) , 7.10 (s, 1H) , 6.93 (s, 1H) , 3.64 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 2.93 (t, J = 7.0 Hz, 2H) ; IES EM m/z 354 [Ci7H15N502S + H]+; HPLC 98.9% (ABC), tR = 7.57 min.
Ejemplo 67 7-Hidroxi-N- [2- (5-nitropiridin-2-ilamino) etil] -2-(tiofen-2-il) -??-benzo [d] imidazol-4 -carboxamida A una suspensión de acido 7-hidroxi-2- (tiofen-2-il) -lH-benzo [d] imidazol-4 -carboxílico (0.65 g, 2.5 mmol) en diclorometano (25 mL) se adicionó N1- (5-nitropiridin-2-il) etano-1, 2-diamina (0.50 g, 2.75 mmol), EDC (0.58 g, 3.0 mmol), HOBt (0.40 g, 3.0 mmol),, y DIPEA (0.97 g, 7.5 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El análisis por CL-EM indicó que la reacción no se completó, por lo tanto, se eliminó el diclorometano a presión reducida, el residuo se disolvió en DMF (5 mL) , y la mezcla de reacción se calentó a 50 grados durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió, se concentró bajo presión reducida, y trituro con agua (20 mL) para producir el producto deseado (0.45 g, rendimiento: 42%) como un sólido amarillo-café: IES EM m/z 425 [Ci9HieN604S + H]+. Este intermediario se utilizó sin continuar su purificación caracterización.
Ejemplo 68 Clorhidrato de N- [2- (5-Aminopiridin-2-ilamino) etil] -7-hidroxi-2- (tiofen-2-il) -lH-benzo [d] imidazol-4 -carboxamida A una solución de 7-hidroxi-N- (2- (5-nitropiridin-2-ilamino) etil) -2- ( tiofen-2-il) -??-benzo [d] imidazol-4-carboxamida (0.22 g, 0.52 mmol) en etanol (5 mL) y HC1 6N (5mL) se adicionó hierro en polvo (0.12 g, 2.1 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura y se concentró para producir el producto deseado con el cual se prosiguió inmediatamente sin continuar su purificación y caracterización: IES EM m/z 395 [Ci9Hi8N602S + H] + .
Ejemplo 69 7-Hidroxi-N- {2- [5- (metilsulfonamido) piridin-2-ilamino] etil} -2- (tiofen-2-il) -??-benzo [d] imidazol-4-carboxamida A una solución del crudo de clorhidrato de N- (2- (5-aminopiridin-2 -ilamino) etil) -7-hidroxi-2- (tiofen-2-il) -1H-benzo [d] imidazol-4 -carboxamida (0.29 g, 0.68 mmol) en D F (5mL) se adicionó DIPEA (0.44 g, 3.4 mmol) y cloruro de metansulfonilo (0.085 g, 0.75 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se purificó por cromatografía flash (sílice, 0-20% metanol/diclorometano) para producir el producto deseado (59 mg, rendimiento: 18%) como un sólido blanco: H RMN (500 MHz , CD30D) delta 7.87 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 7.82-7.78 (m, 2H) , 7.59 (d, J = 4.5 Hz, 1H) , 7.37 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H) , 7.17 (s, 1H) , 6.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 6.62 (d, J = 8.5 Hz , 1H) , 3.78 (bs, 2H) , 3.64 (bs, 2H) , 2.83 (s, 3H) ; IES EM m/z 473 [C2oH2o 604S2 + H]+; HPLC >99% (ABC), tR = 10.42 min .
Ejemplo 70 N- [2- (5-Acetamidopiridin-2-ilamino) etil] -7-hidroxi-2-(tiofen-2-il) -IH-benzo [d] imidazol-4 -carboxamida A una solución de clorhidrato de N- (2- ( 5 -aminopiridin-2 -ilamino) etil) -7-hidroxi-2- (tiofen-2-il) -??-benzo [d] imidazol-4-carboxamida (0.22 g, 0.52 mmol) en DMF (5mL) se adicionó DIPEA (0.34 g, 2.6 mmol) y cloruro de acetilo (0.045 g, 0.57 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se purificó por cromatografía flash (sílice, 0-20% metanol/diclorometano) para producir el producto deseado (55 mg, rendimiento: 24%) como un sólido blanquecino: XH RMN (500 MHz , CD3OD) delta 8.42 (s, 1H) , 7.85 (d, J = 3.5 Hz, 1H) , 7.80 (d, J = 6.5 Hz , 1H) , 7.69 (dd, J = 9.5, 2.0 Hz, 1H) , 7.61 (d, J = 4.5 Hz , 1H) , 7.21 (d, J = 4.0 Hz, 1H) , 7.07 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 6.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 3.82-3.81 (m, 2H) , 3.71-3.68 (m, 2H) 2.12 (s, 3H) ; IES E m/z 437 [C21H2oN603S + H]+; HPLC 96.0% (ABC), tR = 9.97 min.
Ejemplo 71 Ácido (S) -2- [7-Hidroxi-2- (tiofen-2-il) -lH-benzo [d] imidazol-4-carboxamido] -3- (lH-imidazol-5-il) propanoico Una solución de propanoato de (S) -metil-2- ( 7-hidroxi-2 - (tiofen-2-il) - IH-benzo [d] itnidazol-4 -carboxamido) -3- (1H-imidazol-5-il) (30 mg, 0.062 mmol) en NaOH 3M (10 mi) se calentó a 80 grados durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se acidificó a pH 5 con HC1 3M. El precipitado resultante se filtró y el sólido crudo, se purificó por HPLC preparativa (C18 sílice, 10-90% acetonitrilo/agua con 0.05% TFA) . El producto deseado se obtuvo como la sal del ácido trifluoroacético la cual se eluyó a través de una columna de intercambio iónico (utilizando metanol y metano 7N en amoniaco) para producir el producto deseado (9.1 mg, rendimiento: 31%) como un sólido amarillo: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) delta 8.22 (s, 1H) , 7.86 (d, J = 2.9 Hz, 1H) , 7.70 (d, J = 8.2 Hz , 1H) , 7.58 (d, J = 4.7 Hz, 1H) , 7.22 (s, 1H) , 7.15 (t, J = 4.2 Hz, 1H) , 6.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 3.38-3.33 (m, 2H) ; IES EM m/z 398 [C18H15N504S + H]+; HPLC 97.8% (ABC), tR = 7.07 min .
Ejemplo 72 Ácido (S) -2- [7-Hidroxi-2- (tiofen-2-il) -IH-benzo [d] imidazol-4-carboxamido] -3- (lH-indol-3-il) ropanoico Una solución de propanoato de (S) -metil-2- (7-hidroxi-2- (tiofen-2-il) -IH-benzo [d] imidazol-4 -carboxamido) -3- (lH-indol-3-il) (40 mg, 0.060 mmol) en NaOH 3M (10 mi) se calentó a 80 grados durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se acidificó a pH 5 con HC1 3M. El precipitado resultante se filtró y el sólido crudo se purificó por HPLC preparativa (C18 sílice, 10-90% acetonitrilo/agua con 0.05% TFA) . El producto deseado se obtuvo como la sal del ácido trifluoroacético la cual se eluyó a través de una columna de intercambio iónico (utilizando metanol y metano 7N en amoniaco) para producir el producto deseado (25 mg, rendimiento: 64%) como un sólido amarillo: ¾ RMN (500 MHz , CD3OD) delta 7.76 (bs, 1H) , 7.63 (bs, 2H) , 7.49 (bs, 1H) , 7.29 (bs, 1H) , 7.21 (d, J = 4.2 Hz , 1H) , 7.10 (bs, 1H) , 6.99 (t, J = 7.5 Hz, 1H) , 6.89 (d, J = 3.2 Hz, 1H) , 6.56 (bs, 1H) , 3.51 (bs, 1H) , 3.51-3.38 (m, 1H) ; IES EM m/z 447 [C23H18N404S + H]+; HPLC 97.8% (ABC), tR = 7.07 min .
Ejemplo 73 7-Hidroxi-N- [2- (4-nitrofenoxi) etil] -2- (tiofen-2-il) -1?-benzo [d] imidazol-4 -carboxamida Seguir el Procedimiento General A, El ácido 7- idroxi-2- (tiofen-2-il) -lH-benzo [d] imidazol-4-carboxílico (0.25 g, 0.95 mmol) se hizo reaccionar con 2- (4-nitrofenoxi) etanamina (0.34 g, 1.9 mmol) para obtener el producto deseado (230 mg, 57%) como un sólido amarillo: XH RMN (500 MHz, DMSO-d6) delta 13.44 (s, 1H) , 10.83 (s, 1H) , 9.85 (s, 1H) , 8.23-8.20 (m, 2H) , 8.03-8.02 (m, 1H) , 7.75-7.71 (m, 2 H) , 7.28-7.21 (m, 3H) , 6.73 (d, J = 8.3 Hz , 1H) , 4.35 (t, J = 10.0 Hz, 2H) , 3.88 (t, J = 11.0 Hz, 2H) ; IES E m/z 425 [C2oHi6 405S + H]+; HPLC 98.2% (ABC), tR = 13.25 min.
Ejemplo 74 7-Hidroxi-N- { 2 - [4 - (4 -metilfenilsulfonamido) fenoxi] etil}-2-(tiofen-2-il) -1H- benzo [d] imildazol-4 -carboxamida A una solución de 7-hidroxi-N- (2- (4 -nitrofenoxi) etil) -2- (tiofen-2-il) -lH-benzo [d] imidazol-4-carboxamida (0.20 g, 0.48 mmol) en EtOH (20 mL) se adicionó filings de hierro (160 mg, 2.8 mmol) y HC1 6N (15 mL, 90 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El crudo de anilina resultante se disolvió en DMF (5mL) seguido por la adición de cloruro de p-toluensulfonilo (0.13 g, 0.72 mmol) y DIPEA (0.16 g, 1.3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, y se mató con NaCl aq. sat. (50 mL) , y se extrajo con acétate de etilo (2x50 mL) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaCl aq. sat. (50 mL) , se secaron sobre Na2S0 , se concentraron, y se purificaron por HPLC preparativa (C18 sílice, 10-90% acetonitrilo/agua con 0.05% TFA) para proporcionar el producto deseado (15 mg, rendimiento: 6%) como un sólido amarillo: XH RM (300 MHz, CD3OD) delta 7.81-7.76 (m, 2H) , 7.54-7.51 (m, 3H) , 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.13 (t, J = 8.3 Hz, 1H) , 6.92 (q, J = 8.8 Hz, 4H) , 6.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 4.18 (t, J = 5.0 Hz, 2H) , 3.86 (t, J = 5.1 Hz, 2H) , 2.32 (s 3H) ; IES EM m/z 549 [C27H24N405S2 + H] +; HPLC > 99% (ABC), tR 14.76 min.
En donde, NHT significa p-toluensulfonaraido .
Ejemplo 75 N- [3- (lH-imidazol-l-il)propil] -7-metoxi-2- (tiofen-2-il) -1H-benzo [d] imidazol-4 -carboxamida Seguir el Procedimiento General B, El Ácido 7-Metoxi-2- (tiofen-2-il) -lfí-benzo [d] imidazol-4 -carboxílico (150 mg, 0.55 mmol) se hizo reaccionar con 3-(lH-imidazol-l-il)propan-l-amina (0.14 g, 1.1 mmol) para proporcionar el producto deseado (117 mg) como un aceite amarillo claro: IES EM m/z 382 [C19Hi9 502S + H]+.
Ejemplo 76 N- [3- (IH-Imidazol-l-il) propil] -7-hidroxi-2- (tiofen-2-il) -1H-benzo [d] imidazol-4 -carboxamida} Seguir el Procedimiento General C, El N- (3- (lH-imidazol-l-il) ropil) -7-metoxi-2- (tiofen-2-il) -1 H-benzo [d] imidazol-4 -carboxamida (115 mg) se hizo reaccionar con tribromuro de boro para producir el producto deseado (41 mg, rendimiento: 20%) como un sólido amarillo-café: 1H RMN (300 MHz, CD30D) delta 7.89-7.88 (m, 1H) , 7.80-7.77 (m, 1H) , 7.64-7.63 (m, 1H) , 7.24-7.20 (m, 1H) , 6.99 (s, 1H) , 6.71 (d, 1H, J = 8.3 Hz) , 4.29-4.25 (m, 2H) , 3.53-3.49 (m, 2H) , 2.24-2.19 (m, 2H) ; IES EM m/z 368 [ C18H17 5O2S + H]+; HPLC 97.3% (ABC) , tR = 9.69 min.
Ejemplo 77 2- (Furan-2-il) -7-hidroxi-N-fenetil- ??-benzo [d] imidazol-4-carboxamida A una solución de ácido 2- (furan-2-il) -7-hidroxi-lH-benzo [d] imidazol-4 -carboxílico (150 mg, 0.58 mmol) en DMF (5mL) se adicionó HATU (0.26 g, 0.69 mmol) , 2-feniletanamina (0.14 g, 1.2 mmol), y DIPEA (0.22 g, 1.7 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 80 grados durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con NaHC03 aq. sat . (50 mL) , y se extrajo con acetato de etilo (3x30 mL) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaCl aq. sat. (50 mL) , se concentró, y purificó por cromatografía flash (sílice, 0-15% metanol/diclorometano) para proporcionar el producto deseado (15 mg, rendimiento: 6.7) como un sólido amarillo: ? RMN (500 MHz, CD3OD) delta 7.80 (d, J = 4.3 Hz, 1H) , 7.75 (s, 1H) , 7.35 (d, J = 3.7 Hz , 1H) , 7.27 (m, J = 7.5 Hz, 2H) , 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.08 (d, J = 3.0 Hz, 1H) , 6.70-6.66 (m, 2H) , 3.79 (t, J = 7.0 Hz , 2H) , 3.00 (t, J = 7.0 Hz, 2H) ; IES EM m/z 348 [C20H17N3O3 + H]+; HPLC 98.6% (ABC), tR=13.12 min.
Ejemplo 78 Síntesis de 2- (Furan-2-il) -7-hidroxi-N-fenil-lH-benzo [d] imidazol-4 -carboxamida A una solución de ácido 2- (furan-2-il) -7-hidroxi-lH-benzo [d] imidazol-4 -carboxílico (150 mg, 0.58 mmol) en DMF (5mL) se adicionó HATU (0.26 g, 0.69 mmol,) anilina (0.11 g, 1.2 mmol), y DIPEA (0.22 g, 1.7 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 80 grados durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con NaHC03 aq. sat . (50 mL) , y se extrajo con acetato de etilo (3x30 mL) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaCl aq. sat. (50mL) , se concentraron, y se purificaron por cromatografía flash (sílice, 0-15% metanol/diclorometano) para proporcionar el producto deseado (21 mg, rendimiento: 10%) como un sólido amarillo claro: XH RMN (500 MHz, CD3OD) delta 7.90 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.82 (s, 1H) , 7.81 (d, J = 5.8 Hz , 2 H) , 7.40 (t, J =14.9 Hz, 2H) , 7.33 (d, J = 3.3 Hz , 1H) , 7.13 (t, J = 14.6 Hz, 1H) , 6.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 6.71 (s, 1H) ; IES EM m/z 320 [Ci8Hi3 303 + H]+; HPLC 92.7% (ABC), tR = 13.27 min.
Ejemplo 79 7-Hidroxi-N- [3 - ( 5 -oxo-4 , 5 -dihidro- lH-pirazol-4 - il ) propil] -2- (tiofen-2-il) -IH-benzo [d] imidazol-4-carboxamida A una solución de ácido 2- (furan-2-il) -7-hidroxi-lH-benzo [d] imidazol-4 -carboxílico (150 mg, 0.58 mmol) en DMF (5mL) se adicionó HATU (0.26 g, 0.69 mmol) , 4- (3-aminopropil) -lH-pirazol-5 (4H) -ona (0.17 g, 1.2 mmol) y DIPEA (0.22 g, 1.7 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 80 grados durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con NaHC03 aq. sat . (50 mL) , y se extrajo con acetato de etilo (3x30 mL) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaCl aq. sat. (50mL) , se concentraron, y se purificaron por cromatografía flash (sílice, 0-15% metanol/diclorometano) para proporcionar el producto deseado (15 mg, rendimiento: 5%) como un sólido amarillo claro: XH RMN (300 MHz, CD3OD) delta 7.76-7.59 (m, 2H) , 7.35(s, 1H) , 7.27 (d, J = 3.4 Hz , 1H) , 6.71-6.66 (m, 2H) 3. 54 (t, J = 15.7 Hz, 2H) , 2.57 (t, J = 14.5 Hz, 2H) , 1.96-1.92 (m, 2H) ; IES EM m/z 368 [Ci8Hi7N504 + H]+; HPLC >95.9% (ABC) , tR = 9.59 min.
Ejemplo 80 N- (3 , 4-Dihidroxifenetil) -2- (furan-2-il) - 7 -hidroxi- 1H-benzo [d] imidazol-4 -carboxamida A una solución de ácido 2- (furan-2-il) -7-hidroxi-lH-benzo [d] imidazol-4 -carboxílico (150 mg, 0.58 mmol) en DMF (5mL) se adicionó HATU (0.26 g, 0.69 mmol), 4- (2-aminoetil) bencen-1, 2-diol (0.18 g, 1.2 mmol), y DIPEA (0.22 g, 1.7 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 80 grados durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con NaHC03 aq. sat . (50 mL) , y se extrajo con acetato de etilo (3x30 mL) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaCl aq. sat. (50mL) , se concentraron, y se purificaron por cromatografía flash (sílice, 0-15% metanol/diclorometano) para proporcionar el producto deseado (20 mg, rendimiento: 6%) como un sólido blanquecino: XH RMN (500 MHz, CD30D) delta 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.74 (s, 1H)', 7.08 (s, 1H) , 6.76 (s, 1H) , 6.68-6.66 (m, 4H) , 3.74 (t, J = 6.5 Hz, 2H) , 2.84 (t, J = 6.6 Hz, 2H) ; IES EM m/z 380 [C20H17 3O5 + H]+.
Ejemplo 81 2- (Furan-2-il) -7-metoxi-N- (2- (l-metil-lH-pirrol-2-il) etil) -lH-benzo [d] imidazol-4-carboxamida Seguir el Procedimiento General B, El ácido 2- (furan-2-il) -7-metoxi-lH-benzo [d] imidazol-4-carboxílico (0.15 g, 0.57 mmol) se hizo reaccionar con 2-(l-metil-lH-pirrol-2-il) etanamina (0.14 g, 1.2 mmol) para producir el producto deseado (135 mg) como un aceite amarillo claro: IES EM m/z 365 [C20H20N4O3 + H]+.
E emplo 82 N- [2- (3 , 5-Dimetilisoxazol-4-il) etil] -2- (furan-2-il) -7-metoxi-??-benzo [d] imidazol-4-carboxamida Seguir el Procedimiento General B, El ácido 2- (furan-2-il) -7-metoxi-lH-benzo [d] imidazol-4-carboxílico (0.15 g, 0.57 mmol) se hizo reaccionar con 2-(3 , 5-dimetilisoxazol-4-il) etanamina (0.17 g, 1.2 mmol) para producir el producto deseado (230 mg) como un aceite amarillo claro: IES EM m/z 381 [C20H20 4O4+ H]+.
Ejemplo 83 2- (Furan-2-il) -7-metoxi-N- ( tiazol-2-il) -??-benzo [d] imidazol-4 - carboxamida Seguir el Procedimiento General B, El ácido 2- (furan-2-il) -7-metoxi-lH-benzo [d] imidazol-4-carboxílico (17 mg( 0.64 mmol) se hizo reaccionar con tiazol-2 -amina (0.12 g, 1.2 mmol) para producir el producto deseado (194 mg) como un sólido café: IES EM m/z 341 [CieH12N 03S + H]+.
Ejemplo 84 2- (Furan-2-il) -7-hidroxi-N- [2- (l-metil-lH-pirrol-2-il) etil] -lH-benzo [d] imidazol -4 -carboxamida Seguir el Procedimiento General C, El 2- (Furan-2-il) -7-metoxi-N- (2- (l-metil-lH-pirrol-2-il) etil) -??-benzo [d] imidazol -4 -carboxamida (135 mg) se hizo reaccionar el tribromuro de boro para producir el producto deseado (18 mg, rendimiento: 7%) como un sólido amarillo-café: XH RMN (300 MHz , CD30D) delta 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.75 (s, 1H) , 7.19 (d, J = 3.3 Hz, 1H, ) , 6.71-6.66 (m, 2H) , 6.56 (t, J = 4.3 Hz, 1H) , 6.02-5.97 (m, 2H) , 3.77 (t, J = 6.9 Hz, 2H) , 3.60 (S, 3H) , 2.96, (t, J = 6.8 Hz, 2H) (IES EM m/z 351 [Ci9Hi8N403 + H]+; HPLC 96.7% (ABC), tR = 12.53 min.
Ejemplo 85 N- (2- (3 , 5-dimetilisoxazol-4-il) etil) -2- (furan-2-il) -7-hidroxi-lH-benzo [d] imidazol-4 -carboxamida Seguir el Procedimiento General C, El N- [2- (3 , 5-Dimetilisoxazol-4-il) etil] -2- (furan-2-il) -7-metoxi-lH-benzo [d] imidazol-4 -carboxamida (230 mg) se hizo reaccionar con tribromuro de boro para proporcionar el producto deseado (18 mg, rendimiento: 7%) como un sólido blanquecino: ?? RMN (500 MHz, CD3OD) delta 7.77-7.75 (m, 2H) , 7.31 (bs, 1H) , 6.75-6.69 (m, 2H) 3.62 (t, J = 12.6 Hz , 2H) , 2.74 (t, J =11.8 Hz, 2H) , 2.27 (s, 3H) , 2.24 (s, 3H) IES EM m/z 367 [ C19H18N4O4 + H]+; HPLC 96.8% (ABC), tR = 11.65 min.
Ejemplo 86 2- (Furan-2-il) -7-hidroxi-N- (tiazol-2-il) -IH-benzo [d] imidazol-4 -carboxamida Seguir el Procedimiento General C, El 2- (Furan-2-il) - 7-metoxi- N- ( tiazol-2-il) - IH-benzo [d] imidazol- 4 -carboxamida (194 mg) se hizo reaccionar con tribromuro de boro para proporcionar el producto deseado (25 mg, rendimiento: 12%) como un sólido amarillo: 1H RMN (300 MHz , CD3OD ) delta 7.95 (d, J = 8.4 Hz , 1H) , 7.63 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 7.53 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 7.19 (d, J = 3.6 Hz , 1H) , 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.73-6.71 (m, 1H) ; IES EM m/z 327 [Ci5H10 4O3 S + H]+; HPLC >99% (ABC), tR = 12.88 min.
Ejemplo 87 2- (Furan-2-il) -7-hidroxi-N- 2- (5-nitropyridin-2-ilamino) etil] -lH-benzo[d] imidazol-4 -carboxamida A una suspensión de ácido 2- (furan-2-il) -7-hidroxi-lH-benzo [d] imidazol-4 -carboxílico (0.50 g, 2.0 mmol) en DMF (4 mL) se adicionó N1- (5-nitropiridin-2-il) etan-1, 2-diaraina (0.41 g, 2.2 mmol), HATU (0.93 g, 2.5 mmol), DMAP (0.025 g, 0.20 mmol), y diisopropiletilamina (0.79 g, 6.2 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 h a 50 grados. La mezcla de reacción se mató con la adición de agua (25 mL) y se extrajo con diclorometano (3x50 mL) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre NaS0 , se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida. El residuo crudo se trituro con diclorometano (10 mL) para producir el primer lote de 50. El filtrado se concentró y purifico por cromatografía flash (sílice, 0-20% metanol/dicloromethano) y se combinó con el primer lote para producir el producto deseado (0.30 g, rendimiento: 36%) como un sólido amarillo: IES EM m/z 409 [C19HleN605 + H] + .
Ejemplo 88 Clorhidrato de N- [2- (5-aminopiridin-2-ilamino) etil] -2- (furan-2-il) -7-hidroxi-lH-benzo [d] imidazol-4 -carboxamida A una solución de 2- (Furan-2-il) -7-hidroxi-N- [2- (5-nitropiridin-2-ilamino) etil] -??-benzo [d] imidazol-4-carboxamida (0.30 g, 0.73 mmol) en etanol (7 mL) y HC1 6N (7 mL) se adicionó hierro en polvo (0.20 g, 3.7 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para proporcionar el producto deseado el cual se utilizó inmediatamente en el siguiente paso sin purificar: IES EM m/z 379 [C19H18N603 + H]+.
Ejemplo 89 2- (Furan-2-il) -7-hidroxi-N- {2- [5- (4-metilfenilsulfonamido) piridin-2-ilamino] etil} -??-benzo [d] imidazol- -carboxamida A una solución de clorhidrato de N- [2- (5-Aminopiridin-2-ilamino) etil] -2- (furan-2-il) -7-hidroxi-lH-benzo [d] imidazol-4-carboxamida (0.73 mmol) en DMF (7 mL) se adicionó DIPEA (0.47 g, 3.7 mmol) y cloruro de p-toluensulfonil (0.15 g, 0.80 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se mató con la adición de agua (25 mL) y el sólido negro se eliminó con filtración al vacío. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo crudo se trituro con metanol y se filtró. El filtrado se concentró y purificó con cromatografía flash (sílice, 0-20% metanol/diclorometano) Para producir el producto crudo. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa (C18 sílice, 10-90% acetonitrilo/agua con 0.05% TFA) . El producto deseado se obtuvo como la sal del ácido trifluoroacético la cual se eluyó a través de una columna de intercambio iónico (utilizando metanol y metanol 7N en amoniaco) para producir el producto deseado (42 mg, rendimiento: 11%) como un sólido blanco: 1H RMN (500 MHz, CD30D) delta 7.74 (bs, 1H) , 7.51-7.49 (m, 3H) , 7.25-7.23 (m, 2H) , 7.15 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz , 2H) , 6.69 (d, J = 8.5 Hz , 1H) , 6.66 (d, J = 1.5 Hz, 2H) , 6.49 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 3.71 (bs, 2H) , 3.54 (bs, 2H) , 2.35 (s, 3H) ; IES EM m/z 533 [C26H2 N605S + H]+; HPLC >99% (ABC) , tR = 11.73 min.
Ejemplo 90 N- [2- (lH-Imidazol-5-il) etil] -7-fluoro-2- (tiofen-2-il) -1H-benzo [d] imidazol-4 -carboxamida A una solución de ácido 7-fluoro-2- (tiofen-2-il) -lH-benzo [d] imidazol-4-carboxílico (100 rag, 0.38 mmol) en DMF (3 mL) se adicionó HATU (160 mg, 0.41 mmol), DIPEA (0.35 mL, 1.9 mmol), y 2- (lH-imidazol-4-il) etanamina (100 mg, 0.57 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 60 grados durante 5 h. La mezcla de reacción se enfrío a temperatura ambiente, se concentró, y el residuo crudo se purificó por cromatografía en columna (sílice, 5:95 metanol/cloruro de metileno) para proporcionar el producto deseado (110 mg, 43%) como un sólido blanquecino: XH RMN (500 MHz, DMSO) delta 9.42 (bs, 1H) , 8.10 (s, 1H) , 7.82 (d, J = 4.6 Hz, 1H) , 7.78 (s, 1H) , 7.57 (s, 1H) , 7.26 (t, J = 8.40 Hz , 1H) , 7.15 (t, J = 9.3 Hz , 1H) , 6.91 (s, 1H) , 3.67-3.65 (m, 2H) , 2.84 (t, J = 6.9 Hz , 2H) ; IES EM m/z 356 [C^H^FNsOS + H]+; HPLC 98.8% (ABC), tR = 9.41 min.
Ejemplo 91 2-Ciclopropil-N- (4 -hidroxifenil) -4-metoxi-lH-benzo [d] imidazol-7-carboxamida Seguir el Procedimiento General A, El ácido lopropil-7-hidroxi-lH-benzo [d] imidazol-4 carboxílico (40 mg, 0.18 mmol) se hizo reaccionar con 4-aminofenol (31 mg, 0.28 mmol) para producir el producto deseado (18 mg, rendimiento: 32%) como un sólido café amarillo: XH RMN (500 MHz , CD3OD) delta 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 6.80 (m, 2H) , 6.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 2.21 (m, 1H) , 1.23-1.18 (m, 4H) ; IES EM m/z 310 [Ci7Hi5 303 + H]+; HPLC >99% (ABC), tR = 9.06 min.
Ejemplo 92 4-Hidroxi-N- (4-hidroxifenetil) -2-fenil-lH-benzo [d] imidazol-7-carboxamida Seguir el Procedimiento General A, El ácido 7-hidroxi-2-fenil- ??-benzo [d] imidazol-4-carboxílico (63 mg, 0.25 mmol) se hizo reaccionar 4-aminofenol (52 mg, 0.38 mmol) para proporcionar el producto deseado (20 mg, rendimiento: 21%) como un sólido café claro: XH RMN (500 MHz, DMS0-d6) delta 13.30 (s, 1H) , 10.71 (s, 1H) , 9.69-9.67 (m, 1H) , 9.20 (s, 1H) , 8.13-8.12 (m, 2H) , 7.73 (d, 8.5 Hz , 1H) , 7.58-7.55 (m, 3H) , 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 6.74-6.71 (m, 3H) , 3.72-3.69 (m, 2H) , 3.32 (bs, 1H) , 2.51-2.50 (m, 2H) ; IES E m/z 374 [C22H19 303 + H]+; HPLC >99% (ABC) , tR = 11.91 min.
Ejemplo 93 N- (4-Aminofenetil) -4-hidroxi-2-fenil- ??-benzo [d] imidazol-7-carboxamida Seguir el Procedimiento General A, El ácido 7-hidroxi-2-fenil-lH-benzo [d] imidazol-4-carboxílico (63 mg, 0.25 mmol) se hizo reaccionar con bencen- 1 , 4 -diamina (52 mg, 0.38 mmol) para producir el producto deseado (15 mg, rendimiento: 16%) como un sólido café: 1H RMN (500 MHz, DMSOdg) delta 13.28 1 (s, 1H) , 10.70 (s, 1H) , 9.68 (s, 1H) , 8.16 (d, J = 7.5 Hz, 2H) , 7.72 (d, J = 6.0 Hz, 1H) , 7.607.57 (m, 2H) , 7.52 (d, J = 7.5 Hz , 1H) , 7.02 (d, J = 6.0 Hz , 2H) , 6.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 6.54 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 3.66 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 2.78-2.75 (m, 2H) ; IES EM m/z 373 [C22H20N4O2 + H]+; HPLC 95.7% (ABC), tR = 9.07 min.
Ejemplo 94 4-Hidroxi-N-fenetil-2-fenil-lH-benzo [d] imidazol-7-carboxamida Seguir el Procedimiento General A, El ácido 7-hidroxi-2-fenil-lH-benzo [d] imidazol-4 -carboxílico (63 mg, 0.25 mmol) se hizo reaccionar con 4- (2-aminoetil) anilina (46 mg, 0.38 mmol) para producir el producto deseado (28 mg, rendimiento: 27%) como un sólido blanco: 1H RMN (500 MHz, DMS0-de) delta 13.30 (s, 1H) , 10.71 (s, 1H) , 9.70 (s, 1H) , 8.12 (d, J = 5.5 Hz , 2H) , 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.56-7.52 (m, 3H) , 7.37-7.22 (ra, 5H) , 6.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 3.76 (d, J¦= 5.5 Hz, 2H) , 2.96-2.93 (m, 2H) ; IES EM m/z 358 [C22H19N3O2 + H]+; HPLC >99% (ABC), tR = 14.39 min .
Ejemplo 95 2-Ciclopentil-4 -hidroxi-N- (4 -hidroxifenetil) -1H-benzo [d] imidazol-7-carboxamida Seguir el Procedimiento General A, El ácido 2-ciclopentil-7-hidroxi-lH-benzo [d] imidazol-4- carboxílico (80 mg, 0.28 mmol) se hizo reaccionar con 4- (2- aminoetil) fenol (58 mg, 0.42 mmol) para producir el producto deseado (28 mg, rendimiento: 27%) como un sólido blanco: XH RMN (500 MHz , DMS0d6) delta 12.56c (s, 1H) , 10.46 (s, 1H) , 9.71 (s, 1H) , 9.13 (s, 1H) , 7. 61 (d, J = 8.5 Hz , 1H) , 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 6.67-6.62 (m, 3H) , 3.59-3.31 (m, 2H) , 3.25-3.23 (m, 1H) , 2.51-2.49 (m, 2H) , 2.05-2.01 (m, 2H) , 1.85-1.66 (m, 6H) ; IES EM m/z 366 [C21H23N3O3 + H]+; HPLC >99% (ABC) , tR = 10.44 min.
Ejemplo 96 N- (4 -Aminofenetil) -2-ciclopentil-4-hidroxi-lH-benzo [d] imidazol - 7 -carboxamida Seguir el Procedimiento General A, El ácido 2-ciclopentil-7-hidroxi-lH-benzo [d] imidazol-4-carboxílico (80 mg, 0.28 mmol) se hizo reaccionar con 4- (2-aminoetil) anilina (58 mg, 0.42 mmol) para producir el producto deseado (25 mg, rendimiento: 25%) como un sólido blanquecino: XH RMN (500 MHz, D SOd6) delta 12.56 (s, 1H) , 10.45 (s, 1H) , 9.72-9.70 (m, 1H) , 7. 61 (d, J = 8.5 Hz , 1H) , 6.94 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 6.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 6.49-6.47 (m, 2H) , 4.83 (bs, 2H) , 3.56-3.52 (m, 2H) , 3.33-3.25 (m, 1H) , 2.51-2.49 (m, 2H) , 2.07-2.02 (m, 2H) , 1.89-1.79 (m, 4H) , 1.68-1.66 (m, 2H) ; IES EM m/z 365 [C21H24 4O2 + H]+; HPLC >99% (ABC) , tR = 7.97 min.
Ejemplo 97 2-Ciclopropil-N- (2 , 3-dihidroxipropil) -4-hidroxi-lH-benzo [d] imidazol- 7 -carboxamida Seguir el Procedimiento General A, El ácido 2-ciclopropil-7-hidroxi-lH-benzo [d] imidazol-4-carboxílico (55 mg, 0.25 mmol) se hizo reaccionar con 3-aminopropan-1, 2-diol (33 mg, 0.38 mmol) para producir el producto deseado (23 mg, rendimiento: 32%) como un sólido café-amarillo claro: 1H RMN (500 MHz , CD3OD) delta 7.69 (bs, 1H) , 6.62-6.60 (m, 1H) , 3.85-3.82 (m, 1H) , 3.68 (bs, 1H) , 3.60-3.59 (m, 2H) , 3.51-3.47 (m, 1H) , 2.15 (bs, 1H) , 1.21-1.10 (m, 4H) ; IES EM m/z 292 [Ci4Hi7N304 + H]+; HPLC >99% (ABC) , tR = 7.55 min.
Ejemplo 98 2-Ciclopropil-N- (2- (dimetilamino) etil) -4 -hidroxi -lH-benzo [d] imidazol-7-carboxamida Seguir el Procedimiento General A, El ácido 2-ciclopropil-7-hidroxi-lH-benzo [d] imidazol-4-carboxilico (55 mg, 0.25 mmol) se hizo reaccionar con ?'??G1-dimetiletano-1, 2-diamina (33 mg, 0.38 mmol) para producir el producto deseado (35 mg, rendimiento: 49%) como un sólido café amarillo claro: ? RMN (500 MHz, CD3OD) delta 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 6.60 (d, J = 8.5 Hz , 1H) , 3.65 (t, J = 6.5 Hz , 2H) , 2.77 (t, J = 6.5 Hz, 2H) , 2.46 (s, 6H) , 2.17 (bs, 1H) , 1.19-1.12 (m, 4H) ; IES EM m/z 289 [C15H2o 402 + H]+; HPLC >99% (ABC) , tR = 6.47 min.
Ejemplo 99 2-Ciclopropil-4 -metoxi-N- (4 -sulfamoilfenetil) -1H-benzo [d] imidazol-7-carboxamida Seguir el Procedimiento General B, El ácido 2-ciclopropil-7-metoxi-lH-benzo [d] imidazol-4-carboxílico (80 mg, 0.34 mmol) se hizo reaccionar con 4- (2-aminoetil) encensulfonamida (103 mg, 0.52 mmol) para producir el producto deseado (66 mg, rendimiento: 46%) como un sólido café: IES EM m/z 415 [ C20H22 4O4S + H] +.
Ejemplo 100 2-Ciclopropil-N- (4 -fluorofenetil) -4-metoxi-lH-benzo [d] imidazol-7-carboxamida Seguir el Procedimiento General B, El ácido 2-ciclopropil-7-metoxi-lH-benzo [d] imidazol-4-carboxílico (80 mg, 0.34 mmol) se hizo reaccionar con 2- (4-fluorofenil) etanamina (72 mg, 0.52 mmol) para producir el producto deseado (80mg, rendimiento: 66%) como un sólido blanco: IES EM m/z 354 [C2oH2oF 302 + H]+.
Ejemplo 101 2-Ciclopropil-4-hidroxi-N- (4-sulfamoilfenetil) -1H-benzo [d] imidazol-7-carboxamida Seguir el Procedimiento General C, La 2-Ciclopropil-4-metoxi-N- (4-sulfamoilfenetil) -1H-benzo [d] imidazol-7-carboxamida (60 mg, 0.15 mmol) se hizo reaccionar con tribromuro de boro para producir el producto deseado (15 mg, rendimiento: 26%) como un sólido blanco blanquecino: ¾ RMN (500 MHz , CD3OD) delta 7.84-7.82 (m, 2H) , 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 6.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 3.81-3.79 (m, 2H) , 3.06-3.03 (m, 2H) , 2.08 (bs, 1H) , 1.12-1.00 (m, 4H) ; IES EM m/z 401 [ C19H20 4O4 S + H]+; HPLC 96.5% (ABC), tR = 9.05 min.
Ejemplo 102 2-Ciclopropil-N- (4-fluorofenetil) -4-hidroxi-benzo [d] imidazol-7-carboxamida Seguir el Procedimiento General C, La 2 - Ciclopropil - N- (4 - fluorofenetil ) -4 - metoxi- 1H-benzo [d] imidazol - 7 -carboxamida (60 mg, 0.17 mmol) se hizo reaccionar con tribromuro de boro para producir el producto deseado (15 mg, rendimiento: 26%) como un sólido off-white: ?? RMN (500 MHz, CD3OD) delta 7.69 (bs, 1H) , 7.30-7.27 (m, 2H) , 7.02-6.99 (m, 2H) , 6.60 (d, J = 8.0 Hz , 1H) , 3.72 (bs, 2H) , 2.94-2.91 (m, 2H) , 2.11 (bs, 1H) , 1.00-1.00 (m, 4H) ; IES EM m/z 340 [ C19H18F 3O2 + H]+; HPLC 98.9% (ABC), tR = 11.49 min. Ejemplo 103 ter-Butil 2-ciclopropil-7-metoxi-lH-benzo [d] imidazol-4-ilcarbamato y 1, 3-bis (2-ciclopropil-7-metoxi-lH-benzo [d] imidazol-4-il) urea A una solución de ácido 2-ciclopropil-7-metoxi-l H-benzo [d] imidazol-4 -carboxílico (1.4 g, 6.0 mmol) en 1,4-dioxano (100 mL) se adicionó t-butanol (4 mL) , trietilamina (2.0 mL, 15 mmol), y DPPA (2.5 g, 9.0 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Ter-butanol (4 mL) adicional se agrego y la mezcla de reacción se calentó a 100 grados durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró, se diluyó con agua congelada (40 mL) , y la mezcla se extrajo con EtOAc (3x60 mL) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHC03 aq. al 5% (50 mL) . salmuera (50 mL) , y se secaron sobre Na2S04, y se concentraron para producir una mezcla de productos (1.4 g) como un sólido azul oscuro con los cuales se continuó sin purificación adicional: IES EM m/z 304 [C16H21N3O3 + H] + y IES EM m/z 433 [C23H24 603 + H]+.
Ejemplo 104 2-Ciclopropil-7-metoxi-lH-benzo [d] imidazol-4-amina A . una solución .de ter-butil 2-ciclopropil-7-metoxi-lH-benzo [d] imidazol-4-ilcarbamato y 1, 3-bis (2-ciclopropil-7-metoxi-lH-benzo [d] imidazol-4-il) urea (1.4 g) en 1,4-dioxane (30 mL) se adicionó una solución de KOH (1.3 g, 24 mmol) en agua (5mL) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró, y diluyó con agua congelada (30 mL) . El pH de la mezcla se ajustó a 7 utilizando ácido acético glacial seguido por extracción con EtOAc (3x80 mL) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. El residuo crudo se disolvió en CH2C12 (5 mL) y se enfrió a 0 grados seguido por la adición de TFA (2 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se concentró, y diluyó con agua congelada (20 mL) . El pH de la mezcla se ajustó a 7 utilizando ácido acético glacial seguido por extracción con EtOAc (3x60 mL) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se concentraron, y el residuo se purificó por cromatografía flash (sílice gel, 33-50 % EtOAc/Hexano) para producir el producto deseado (0.88 g, rendimiento: 72%) como un sólido azul oscuro: IES EM m/z 204 [CnH13N30 + H] +.
Ejemplo 105 N- (2-Ciclopropil-7-metoxi-lH-benzo [d] imidazol-4-il) -2- (4-metoxifenil) cetamida A una solución de 2-ciclopropil-7-metoxi-lH-benzo [d] imidazol-4-amina (50 mg, 0.24 mmol) en THF (5mL) se adicionó trietilamina (48 pL, 0.36 mmol) y cloruro de 2- (4-metoxifenil) acetilo (44 mg, 0.24 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (20 mL) y se lavó con NaHC03 aq. al 5%' (50 mL) y salmuera (50 mL) . Las fases se separaron y la fase orgánica se secó sobre Na2S04, se concentró, y el residuo se purificó por HPLC preparativa (C18 sílice, 10-90% acetonitrilo/agua con TFA al 0.05%) para producir el producto deseado (60 mg, rendimiento: 71%) como un sólido azul morado oscuro: IES EM m/z 352 [C20H21N3O3 + H] + . Ejemplo 106 1 - (2-Ciclopropil-7-metoxi- 1 H-benzo [d] imidazol-4-il) -3- (4-metoxifenil) urea A una solución de 2-ciclopropil-7-metoxi-lH-benzo [d] imidazol-4-amina (50 mg, 0.24 ramol) en THF (5mL) se adicionó trietilamina (48 µL, 0.36 mmol) y cloruro 4-metoxifenilcarbamico (44 mg, 0.24 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (20 mL) y se lavó con NaHC03 aq al 5% (50 mL) y salmuera (50 mL) . Las capas se separaron y la fase orgánica se secó sobre Na2S04, se concentró, y el residuo se purificó por HPLC preparativa (C18 sílice, 10-90% acetonitrilo/agua con TFA al 0.05%) para producir el producto deseado (66 mg, rendimiento: 78%) como un sólido azul morado oscuro: IES EM m/z 353 [C19H20 4O3 + H]+. Ejemplo 107 N- (2-ciclopropil-7-hidroxi-lH-benzo [d] imidazol-4-il) -2- (4-hidroxifenil) acetamida A una solución de N- (2-ciclopropil-7-metoxi-lH-benzo [d] imidazol-4 - il) -2- (4-metoxifenil) acetamida (45 mg, 0.13 mmol) en CH2C12 (15 mL) se adicionó BBr3 (2.1 mL, 1M in CH2C12) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se vertió sobre agua congelada (15 mL) y el pH se ajustó a 6 utilizando NHOH concentrado. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (3x20 mL) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHC03 aq al 5% (50 mL) y salmuera (50 mL) . Las capas se separaron y la fase orgánica se secó sobre Na2S04, se concentró, y el residuo se purificó por HPLC preparativa (C18 sílice, 10-90% acetonitrilo/agua con TFA al 0.05%) para producir el producto deseado (22 mg, rendimiento: 53%) como un sólido azul morado claro: XH RMN (500 MHz , CD3OD) delta 7.28-7.20 (m, 3H) , 6.77-6.75 (m, 2H) , 6.50 (d, J = 8.5 Hz , 1H) , 3.64 (s, 2H) , 2.15 (bs, 1H) , 1.13-1.11 (m, 4H) ; IES EM m/z 324 [Ci8H17 303 + H]+; HPLC 95.7% (ABC), tR = 8.40 min.
Ejemplo 108 1 - (2-Ciclopropil-7-hidroxi-lH-benzo [d] imidazol-4-il) -3- (4-hidroxifenil) urea A una solución de 1- (2-ciclopropil-7-metoxi-lH-benzo [d] imidazol-4 - il) -3- (4-metoxifenil) urea (50 mg, 0.13 mmol) en CH2C12 (15 mL) se adicionó BBr3 (2.13 mL, 1M en CH2C12,) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se vertió sobré agua congelada (15 mL) y el pH se ajustó a 6 utilizando NH4OH concentrado. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (3x20 mL) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHC03 al 5% (50 mL) , salmuera (50 mL) , se secaron sobre Na2S0 ( se concentraron, y el residuo se purificó por HPLC preparativa (C18 sílice, 10-90% acetonitrilo/agua con TFA al 0.05%) para producir el producto deseado (19 mg, rendimiento: 42%) como un sólido azul claro: XH RMN (500 MHz , CD3OD) delta 7.21 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.05 (bs, 1H) , 6.73 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 6.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 2.17-2.13 (m, 1H) , 1.13-1.09 (m, 4H) ; IES EM m/z 325 [Ci7Hi6N403 + H]+; HPLC 95.6% (ABC), tR = 8.99 min .
Ejemplo 109 N- [2- (lH-Imidazol-5-il) etil] -7- (benziloxi) -lH-indol-3-carboxamida A una solución de 7- (benziloxi) -lH-indol (1.0 g, 4.5 mmol) en DMF (10 mL) se adicionó TFAA (2.0 g, 9.0 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante lh. La mezcla de reacción se mató con la adición de agua (50 mL) y se extrajo con EtOAc (3x30 mL) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se concentraron y el residuo crudo se diluyó en NaOH 6N (15 mL) y etanol (15 mi) y se calentó a reflujo durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se acidificó a un pH de 2 utilizando HCl 6N. Los sólidos resultantes se filtraton y secaron para obtener el crudo del ácido (1.0 g) como un sólido off- hite. El intermediario crudo del ácido (0.5 g) se disolvió en DMF (5 mL) seguido por la adición de HATU (0.84 g, 2.2 mmol), DIPEA (1.2 mL, 6.6 mmol) , histamina (0.50 g, 4.5 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con EtOAc (3x30 mL) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S0 , se concentraron, y el residuo se trituró con CH2C12 (20 mL) . Se filtraron los sólidos para producir el producto deseado (0.15 g, 19% en dos etapas): XH RMN (300 MHz , CD30D) delta 7.79 (s, 1H) , 7.59-7.51 (m, 4H) , 7.47-7.28 (m, 3H) , 7.04 (t, J = 7.8 Hz , 1H) , 6.88 (bs, 1H) , 6.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 5.24 9s, 2H) , 3.62 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.91 (t, J = 7.2 Hz , 2H) ; IES EM m/z 361 [C2iH2o 402 + H]+.
Ejemplo 110 N-[2-(l H-Imidazol-5 -il)etil] -7-hidroxi- 1 H-indol-3 -carboxamida A una solución de N- (2- (lH-imidazol-5-il) etil) -7- (benziloxi) -lH-indol- 3 -carboxamida (0.15 g, 0.42 mmol) en metanol (20 mL) se adicionó 10% en peso de Pd adsorto sobre carbono (cat.) y la mezcla de reacción se agitó bajo presión de una atmósfera (1 atm) de hidrógeno a temperatura ambiente durante 18 h.
La mezcla de reacción se filtró sobre tierras diatomaceas y el filtrado se concentró y purificó por HPLC preparativa (C18 sílice, 10-90% acetonitrilo/agua con TFA al 0.05%) . El producto deseado se obtuvo como la sal del ácido trifluoroacético el cual se eluyó a través de una columna de intercambio iónico (utilizando metanol y metanol 7N en amoniaco) para producir el producto deseado (24 mg, rendimiento 22%) : lU RMN (300 MHz , DMSOd6) delta 7.92-7.84 (m, 2H) , 7.58-7.53 (m, 2H) , 6.89-6.82 (m, 2H) , 6.54 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 3.48-3.42 (m, 2H) , 2.74 (t, J = 7.2 Hz , 2H) ; IES EM m/z 271 [Ci4H14N402 + H]+.
Ejemplo 111 Benzoato de raetil 4-Metoxi-3- (tiofen-2-carboxamido) A una solución de metil 3 -amino-4 -metoxibenzoate (0.31 g, 1.7 mmol) en CH2C12 (15 mL) se adicionó EDC (0.48 g, 2.6 mmol) , HOBt (0.23 g, 1.7 mmol), y ácido tiofen-2-carboxílico (0.27 g, 2.1 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró y purificó por cromatografía- (sílice gel, 0-70% EtO Ac/Heptano) para producir el producto deseado (0.19 g, rendimiento: 39%) como un sólido off-white: IES EM m/z 292 [Ci4H13N04S + H] + .
Ejemplo 112 N-{5- [2- (lH-Imidazol-5-il) etilcarbamoil] -2-hidroxifenil} tiofen-2 -carboxamida A una solución de benzoato de metil 4-metoxi-3 - (tiofen-2-carboxamido) (0.19 g, 0.65 mmol) en dicloroetano ( 20 raL) se adicionó tribromu.ro de boro (6.5 mL, 1.0 M in CH2C12) y la mezcla de reacción se calentó a 80 grados durante 16 h. La reacción fue incompleta por análisis de LCEM, por lo tanto, se agregó tribromuro de boro adicional (3.3 mL, 1.0 M en CH2C12) se adicionó y la mezcla de reacción se calentó a 80 grados durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrío hasta temperatura ambiente, se mató con la adición de agua (15mL) y los sólidos resultantes se filtraron para producir el crudo del hidroxiácido . El ácido crudo se disolvió en DMF (5 mL) seguido por la adición de HATU (0.15 g, 0.46 mmol), DIPEA (0.20 mL, 1.1 mmol), e histamina (0.051 g, 0.46 mmol) y la mezcla de reacción sé calentó a 80 grados durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrío hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua (20 mL) , y se extrajo con EtOAc (3x30 mL) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se concentraron, y el residuo se purificó por HPLC preparativa (C18 sílice, 10-90% acetonitrilo/agua con TFA al 0.05%). El producto deseado se obtuvo como la sal del ácido trifluoroacético el cual se eluyó a través de una columna de intercambio iónico (utilizando metanol y metanol 7N en amoniaco) para producir el producto deseado (36 mg, rendimiento: 27% en dos etapas) : RMN (300 MHz, CD30D) delta 8.48 (s, 1H) , 8.25 (d, J = 3.0 Hz, 1H) , 7.86 (d, J = 3.9 Hz , 1H) , 7.75-7.73 (m, 1H) , 7.52 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H) , 7.23-7.18 (m, 2H) , 6.95 (d, J = 8.4 Hz , 1H) , 3.65 (t, J = 6.9 Hz, 2H) , 2.98 (t, J = 6.9 Hz) ; IES EM m/z 357 [Ci7H16 403S + H]+; HPLC 96.3% (ABC), tR = 9.15 min.
Procedimiento General D - síntesis de aminas: A una solución de ter-butil 2 -aminoetilcarbamato (1.0 equiv) en diclorometano (10 mL) se adicionó trietilamina (3.0 equiv) y el cloruro de sulfonil o cloruro de ácido necesario (1.2 equiv) y la mezcla de reacción se agitaron a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró para producir el intermediario crudo y se disolvió en acetato de etilo (40 mL) seguido por la adición de HCl 2N en dietil éter (2.85 equiv) . La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. Los sólidos resultantes se colectaron por filtración para producir el producto deseado. Estas aminas se utilizaron en reacciones subsecuentes sin haber sido adicionalmente purificadas.
Ejemplo 113 Sal del ácido trifluoroacético del la N-(2-Aminoetil ) bencensulfonamida •TFA Seguir el Procedimiento General D, El ter-butil 2 -aminoetilcarbamato (0.50 g, 2.8 mmol) se hizo reaccionar con cloruro de bencensulfonil (0.54 g, 3.4 mmol) para producir el intermediario (IES EM m/z 201 [ C13H20 2O4S -Boc + H]+) el cual se trató con HC1 2N. La reacción no se completó por el análisis de CLEM y se concentró, se disolvió en ácido trifluoroacético (5 mL) y se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para producir el producto deseado (1.2 g, rendimiento: 99%) como un sólido color canela: ?? RMN (500 MHz, DMSO-d6) delta 7.90 (t, J = 5.9 Hz, 1H) , 7.83-7.81 (m, 4H) , 7.69-7.63 (m, 3H) , 2.94 (d, J = 6.2 Hz, 2H) , 2.86 (d, J = 5.6 Hz, 2H) .
Ejemplo 114 Clorhidrato de N- (2-Aminoetil) -4 -clorobencensulfonamida Seguir el Procedimiento General D, El ter-butil 2 -aminoetilcarbamato (0.50 g, 2.8 mmol) se hizo reaccionar con cloruro de 4 -clorobencensulfonilo (0.72 g, 3.4 mmol) para producir el intermediario (IES EM m/z 235 [C13H19C1N204S - Boc + H]+) el cual se trató con HC1 2N para producir el producto deseado (0.60 g, rendimiento: 79%) como un sólido blanco: IES EM m/z 235 [C8HnClN202S + H] + .
Ejemplo 115 Diclorhidrato de N- (2 -Aminoetil) iridin-4 -sulfonamida Seguir el Procedimiento General D, El ter-butil 2 -aminoetilcarbamato (0.54 g, 2.8 mmol) se hizo reaccionar con cloruro de 4 -piridilsulfonil (0.73 g, 3.4 mmol) para producir el intermediario el cual se hizo reaccionar con HCl 2N para producir el producto deseado (0.72 g, rendimiento: 94%) como un sólido blanco: ?? RMN (500 MHz , CD3OD) delta 9.19 (d, J = 2.0 Hz , 1H) , 8.97 (dd, J = 5.3, 1.4 Hz, 1H) , 8.66-8.64 (m, 1H) , 7.99 (dd, J = 8.2, 5.3 Hz, 1H) , 3.24-3.19 (m, 2H) , 3.11-3.09 (m, 2H) .
Ejemplo 116 Clorhidrato de N- (2 -aminoetil) benzamida Seguir el Procedimiento General D, El ter-butil 2-aminoetilcarbamato (0.50 g, 2.8 mmol) se hizo reaccionar con cloruro de 4 - olilbenzoilo (0.47 g, 3.4 mmol) para producir el intermediario (IES EM m/z 179 [C15H22 2O3 -Boc+ H] +) el cual se hizo reaccionar con HCl 2N para producir el producto deseado (0.40 g, rendimiento: 67%) como un sólido blanco: H RMN (500 MHz, CD3OD) delta 7.86 (t, J = 8.5 Hz , 2H) , 7.56-7.55 (m, 1H) , 7.48 (t, J = 7.5 Hz , 2H) , 3.67 (t, J = 5.5 Hz, 2H) , 3.17 (t, J = 6.0 Hz, 2H) .
Ejemplo 117 ter-Butil 7-metoxi-2- (tiofen-2-il) -IH-benzo [d] imidazol-4-ilcarbamato Una ácido solución de 7-metoxi-2- (tiofen-2-il) -1H-benzo [d] imidazol-4 -carboxílico (0.60 g, 2.2 mmol), (FO)2P(0)N3 (0.78 g, 3.0 mmol) y trietilamina (0.70 mL, 5.0 mmol) en 1,4-dioxano (35 mL) se agitaron durante 4 h a temperatura ambiente. Después de la adición de t-BuOH (2 mL) la mezcla de reacción se agitó a 100 grados durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió, se concentró, y el residuo se purificó por cromatografía en columna (sílice gel, gradiente de metanol/cloruro de metileno) para producir el producto deseado (360 mg, rendimiento: 47%) como un sólido amarillo: IES EM m/z 346 [Ci7H19 303S + H]+.
Ejemplo 118 Clorhidrato de 7-metoxi-2- (tiofen-2-il) - lH-benzo [d] imidazol-4 -amina A una solución de ter-Butil 7-metoxi-2- (tiofen-2-il) -1H-benzo [d] imidazol-4 -ilcarbamato (0.44 g, 1.2 mmol) en CH2C12 (5 mL) se adicionó HC1 2.0 M en dietil éter (3.5 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. El precipitado resultante se filtró y lavó con CH2C12 (2x10 mL) para producir el producto deseado (290 mg, rendimiento: 85%) como un sólido blanco: IES EM m/z 246 [Ci2HnN3OS + H]+.
Ejemplo 119 (E) -3- (lH-imidazol-5-il) -N- (7-metoxi-2- ( tiofen-2-il) - 1H-benzo [d] imidazol-4-il) acrilamida Una solución de ácido (E) -3- (lH-imidazol-5-il) acrilico (0.13 g, 0.94 mmol) y HATU (0.36 g, 1.1 mmol) en THF (4 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 30 mirí. Una solución de clorhidrato de 7-metoxi-2- (tiofen-2-il) -IH-benzo [d] imidazol-4-amina (0.18 g, 0.63 mmol) y DIPEA (0.33 mL, 1.9 mmol) en THF (4 mL) se adicionó y la mezcla de reacción se calentó a 60 grados durante 64 h. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con agua (50 mL) , y se extrajo con EtOAc (2x30 mL) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2x50 mL) , se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se' purificó por cromatografía en columna (sílice gel, gradiente de metanol/cloruro de metileno) para producir el producto deseado (200 mg, rendimiento: 87%) como un sólido off-white: IES EM m/z 366 [C18Hi5N502S + H]+.
Ejemplo 120 (E) -3- (lH-imidazol-5-il) -N- (7-metoxi-2- (tiofen-2-benzo [d] imidazol-4-il) acrilamida Una solución de (E) -3 -( 1 H-imidazol-5 -il) -N- ( 7-metoxi-2 -(tiofen-2-il) - IH-benzo [d] imidazol-4-il) acrilamida (0.20 g, 0.55 mmol) en CH2C12 (12 mL) se enfrió hasta 0 grados y se adicionó BBr3 (1.6 g, 6.5 mmol) gota a gota y la mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró, el residuo se agitó en metanol (5 mL) y se purificó por HPLC preparativa (C18 sílice, 10-90% acetonitrilo/agua con TFA al 0.05%). Las fracciones deseados se concentraron y eluyeron a través de una columna de intercambio iónico (utilizando metanol y metanol 7N en amoniaco) para obtener el producto deseado (25 mg, rendimiento 13%) como un sólido off-white: t? RMN (500 MHz, CD3OD) 7.81 (d, J = 4.5 Hz , 1H) 7.78 (s, 1H) , 7.6 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.59 (s, 1H) , 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.4 (s, 1H) , 7.18, (t, J = 4.25 Hz, 1H) , 6.78 (d, J = 15.5, 1H) , 6.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H) ; IES EM m/z 352 [Ci7Hi3 502S + H] + . Ejemplo 121 N- ( 7 -hidroxi-2 - (tiofen-2-il) - ??-benzo [d] imidazol- - il) -3 - ( 1H- imidazol- 5 - il) propanamida Una solución de (E) -3 - (lH-imidazol-5 -il) -N- ( 7-metoxi-2 - (tiofen-2-il) - ??-benzo [d] imidazol-4-il) acrilamida (19 mg, 0.054 mmol) y 10% en peso de Paladio adsorto sobre carbono (50 mg) en etanol (20 mL) se colocó en un agitador Parr con gas hidrógeno (50 psi) durante 2 h. La mezcla de reacción se transfirió a un matraz de fondo redondo, se colocó bajo una atmósfera de gas hidrógeno (1 atm) , y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró a través de tierras diatomáceas, el filtrado se concentró, y el residuo se suspendió en CH2C12 (10 mL) . El precipitado resultante se filtró y seco para producir el producto deseado (12 mg, rendimiento: 63%) como un sólido verde: 1H RMN (500 MHz, CD30D) ; 8.16 (S, 1H) , 7.82, (d, J = 4.0 Hz , 1H) , 7.38 (d, J = 5.5 Hz, 1H) , 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.19 (t, J = 4.2 Hz, 1H) , 7.13 (s, 1H) , 6.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 3.09 (t, J = 7.3 Hz, 2H) , 2.83 (t, J = 7.5 Hz, 2H) ; IES EM m/z 354 [ C17H15 5O2S + H]+.
Ejemplo 122 ETAPA 1: Síntesis de ter-butil 3 - (¾-metoxi-2 -nitrobenzamido) piperidin-l-carboxilato A una solución de 4-metoxi-2-nitrobenzoic ácido (200 mg, 1.0 mmol) y ter-butil 3-aminopiperidine-l-carboxilate (200 mg, 1.0 mmol) in DMF (2 mL) se adicionó DIPEA (0.20 mL, 1.2 mmol) y HATU (460 mg, 1.2 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, se diluyó con agua (10 mL) y acetato de etilo (30 mL) , y las capas se separaron. Las fases orgánicas se lavaron con agua (20 mL) , salmuera (20 mL) , se secaron sobre Mg2S04( y se purificaron por cromatografía flash (sílice gel, gradiente de acetato de etilo /hexanos) para producir el producto deseado (330 mg, rendimiento: 88%) como un sólido blanco: IES EM m/z 402 [CieHasN'aOe + Na]+.
ETAPA 2: Síntesis de 3- (2-amino-4-metoxibenzamido) piperidine-1-carboxilato A una solución de ter/-butil 3- (4-metoxi-2-nitrobenzamido) piperidine- 1-carboxilato (190 mg, 0.50 mmol) en EtOH/EtOAc (5 mL cada uno) se adicionó 10% en peso de Paladio adsorto sobre carbono (20 mg) y la mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró a través de tierras diatomáceas y el filtrado se concentró para producir el producto deseado (170 mg, cuant . ) como un sólido blanco: IES EM m/z 351 [Ci8H27N304 + H]+.
ETAPA 3: Síntesis de ter-butil 3- (4-metoxi-2- (tiofene-2-carboxamido) benzamido) piperidin- 1 -carboxilato A una solución de ter-butil 3- (2-amino-4-metoxibenzamido) piperidin-l-carboxilato (170 mg, 0.50 mmol) y DIPEA (120 mg, 1.0 mmol) en CH2C12 (5 mL) y piridina (1 mL) a 0 grados se adicionó cloruro de tiofen-2-carbonilo (88 mg, 0.60 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó durante 18 h, se concentró, se purificó por cromatografía flash (sílice gel, gradiente de acetato de etilo /hexanos) para producir el producto deseado (200 mg, 89%) como un sólido blanco: IES EM m/z 460 [ C23H29N3O5S + H] + .
ETAPA 4: Síntesis de N- (5-hidroxi-2- (piperidin-3 -ilcarbamoil) fenil) tiofen-2-carboxamida A una solución de ter-butil 3- (4-metoxi-2- (tiofen-2-carboxamida) benzamido) piperidin- 1 -carboxilato (91 mg, 0.20 ramol) en CH2C12 (3 mL) a -78 grados se adicionó BBr3 (2.0 mL, 1.2 mmol, 1 M en CH2C12) y la mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. La mezcla de reacción se mató con la adición de hielo y metanol (2 mL) y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa (C18 sílice, 10-90% acetonitrilo/agua con TFA al 0.05%) . El producto deseado se obtuvo como la sal del ácido trifluoroacético el cual se eluyó a través de una columna de intercambio iónico (utilizando metanol y metanol 7N en amoniaco) para producir el producto deseado (12 mg, 94%) como un sólido blanco: ? RMN (500 MHz, DMSO-J6) delta 12.93 (s, 1H) , 10.28 (s, 1H) , 8.57 (d, J= 12.5 Hz, 1H) , 8.09 (d, J= 3.5 Hz, 1H) , 7.89 (d, J= 8.0 Hz, 1H) , 7.82 (d, J= 15.0 Hz, 1H) , 7.70 (d, J= 4.5 Hz , 1H) , 7.28 - 7.25 (m, 1H) , 6.58 -6.55 (m, 1H) , 4.19 (s, 1H) , 3.57 - 3.55 (m, 1H) , 3.46 - 3.33 (m, 2H) , 1.91 - 1.87 (m, 2H) , 1.68 - 1.30 (m, 5H) ; IES EM m/z 346 [Ci7H19 303S + H]+; HPLC > 99% (ABC), rR = 9.16 min.
Ejemplo 123 Ensayo de Cinasa La actividad de GSK3beta se midió en la presencia o ausencia de compuestos utilizando el kit de ensayo de cinasa Z'-LYTE (Rodems SM, et al., Assay Drug Dev Technol. 1 : 9-19, 2002.) con el peptido 9 SER/THR (Invitrogen) siguiendo las instrucciones del fabricante. El kit de ensayo de cinasa Z'-LYTE emplea una transferencia de energía de resonancia de fluorescencia (FRET) entre dos fluoroforos, cumarina y fluoresceína, unidos a cada extremo de un substrato peptídico.
Los compuestos de prueba se disolvieron en DMSO a 12.5 mM y posteriormente se diluyeron serialmente hasta que la concentración del DMSO en el ensayo fuera de 1%. Los compuestos diluidos serialmente, 0.04 ng/mcl GSKbeta (Invitrogen) y 2 mcM peptido 9 SER/THR se hicieron reaccionar en un amortiguador de reacción (50 mM HEPES a pH 7.5, 0.01% Brij-35, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 15 mcM ATP) . Para el control de fosforilación al 0%, se omitió ATP de la mezcla de reacción. Para control de fosforilación al 100%, el fosfopéptido 9 SER/THR se utilizó en lugar del péptido 9 SER/THR. Después de 1 hora de incubación a temperatura ambiente, la reacción se detuvo con la adición de la mitad del volumen de ensayo de la solución de desarrollo y se incubó por 1 hora más a temperatura ambiente. Después de adicionar la mitad del volumen del ensayo del reactivo de parada, se midieron las señales de emisión de la cumarina y fluoresceína por medio del lector Wallac EnVision 2103 multilabel (PerkinElmer) . El grado de fosforilación se determinó de acuerdo a las muestras control de fosforilación al 0% y 100% utilizando la siguiente ecuación: % fosforilación = (proporción de emisión x Fioo*) - Ci0o% / (C0% - Cioo%) + [proporción de emisión x (Fi00% - F0%) ] en donde : proporción de emisión = señal de emisión de cumarina (445nm) /señal de emisión de fluoresceína (520nm) QLOO%= señal de emisión de cumarina del control de fosforilación al 100% C0%= señal de emisión de cumarina del control de fosforilación al 0% Fioo% = señal de emisión de fluoresceína del control de fosforilación al 100% F0% = señal de emisión de fluoresceína del control de fosforilación al 0% Los valores IC50 se calcularon por un ajuste de cuatro parámetros no lineales utilizando SigmaPlot, versión 10.0 (Systat Software, Inc.) Los valores IC50 de los compuestos típicos de la presente invención se muestran en la siguiente tabla 12: Tabla 12 Ej emplo Compuesto IC50 No . (microM) 76 N- [3- (lH-Imidazol-l-il)propil] -7-hidroxi- 0.0017 2- (tiofen-2-il) -1H- benzo [d] imidazol-4- carboxamida 80 N- (3 , 4-Dihidroxifenetil) -2- (furan-2-il) - 0.019 7 -hidroxi- ??-benzo [d] imidazol-4- carboxamida 69 7-Hidroxi-N- {2- [5- 0.022 (metilsulfonamido) piridin-2- ilamino] etil } -2- (tiofen-2-il) -1H- benzo [d] imidazol-4 -carboxamida 15 Metil 3-hidroxi-2- [7-hidroxi-2- (tiofen-2- ' 0.022 il) -??-benzo [d] imidazol-4- carboxamido] propanoato 79 7-Hidroxi-N- [3- (5-oxo-4 , 5-dihidro- 1H- 0.03 pirazol-4-il) ropil] -2- (tiofen-2-il) -1H- benzo [d] imidazol-4-carboxamida 37 N- (3 , 4 -dihidroxibenzil ) -7-hidroxi- 0.038 2 (tiofen-2-il) -??-benzo [d] imidazol-4- carboxamida 8 7-hidroxi-N- (4-sulfamoilbencil) -2- 0.052 (tiofen-2-il) -??-benzo [d] imidazol-4- carboxamida 49 N- [2- (5-Carbamoilpiridin-2-iloxi) etil] -7- 0.073 hidroxi-2- (tiofen-2-il) - 1H- benzo [d] imidazol-4-carboxamida 42 N- (2-acetamidoetil ) -7-hidroxi-2- (tiofen- 0.074 2-il) ??-benzo [d] imidazol-4-carboxamida 70 N- [2- (5-Acetamidopiridin-2-ilamino) etil] - 0.081 7-hidroxi-2- (tiofen-2-il) -1H- benzo [d] imidazol-4 -carboxamida 101 2-Ciclopropil-4-hidroxi-N- (4-sulfamoilfenetil) -1H- 0.12 benzo [d] imidazol-7-carboxamida 35 7-hidroxi-N- [2- (l-metil-lH-imidazol-5-il) etil] -2- 0.13 (tiofen-2-il) -IH-benzo [d] imidazol-4-carboxamida 11 7-hidroxi-N- [2- (piridin-2-ilamino) etil] -2- (tiofen- 0.13 2-il) -IH-benzo [d] imidazol-4-carboxamida 97 2-Ciclopropil-N- (2 , 3-dihidroxipropil) -4-hidroxi-lH- 0.15 benzo [d] imidazol-7-carboxamida 17 (R) -7-hidroxi-N- [l-hidroxi-3 - (lH-imidazol-4- 0.17 il) ropan-2-il] -2- (tiofen-il) -IH-benzo [d] imidazol - 4 -carboxamida 12 7-hidro-N- [3-2-hidroxietilamino)propil] -2- (tiofen- 0.18 2-il) -IH-benzo [d] imidazol-4 -carboxamida 36 N- [2- (dimetilamino) etil] -7-hidroxi-2 (tiofen-2-il) - 0.18 IH-benzo [d] imidazol-4 -carboxamida 43 N- [3- (Isopropilamino) propil-] -7-hidroxi-2- (tiofen-2- 0.22 il) -1H- benzo [d] imidazol-4 -carboxamida 62 N- [2- (lH-imidazol-2-il) etil] -7-hidroxi-2- (tiofen-2- 0.26 il) -IH-benzo [d] imidazol-4 -carboxamida 21 7-hidroxi-N- (4-sulfamoilfenetil) -2- (tiofen-2-il) - 0.28 IH-benzo [d] imidazol-4 -carboxamida 71 Ácido (S) -2- [7-Hidroxi-2- (tiofen-2-il) -1H- 0.34 benzo [d] imidazol -4 -carboxamido] -3- (lH-imidazol-5- il) ropanoico 40 7-hidroxi-N- [2-piridin-4-sulfamido) etil] -2- (tiofen- 0.39 -il) - IH-benzo [d] imidazol-4 -carboxamida 93 N- (4 -Aminofenetil) -4-hidroxi-2-fenil-lH- 0.4 benzo [d] imidazol- 7-carboxamida 91 2-Ciclopropil-N-'(4-hidroxifenil) -4-metoxi-lH- 0.4 benzo [d] imidazol- 7-carboxamida 120 (E) -3- (lH-imidazol-5-il) -N- (7-metoxi-2- (tiofen-2- 3 il) - 1 H-benzo [d] imidazol-4-il) acrilamida 121 N- ( 7-hidroxi -2 - (tiofen-2-il) - IH-benzo [d] 1.7 imidazol-4-il) -3 - (lH-imidazol-5-il) propanamida 122 N- (5-hidroxi-2- (piperidin-3- 8.1 ilcarbamoil) fenil) tiofen- 2 -carboxamida Aplicación Industrial La presente invención proporciona un compuesto novedoso de benzoimidazol que tiene efecto inhibitorio de la GSK3beta. Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse para composiciones farmacéuticas para inhibir la GSK3-beta. Tales composiciones farmacéuticas son apropiadas para trata o prevenir enfermedades que involucran la GSK3beta.

Claims (2)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito el presente invento se considera como novedad y por lo tanto se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES
1. Un compuesto representado por la fórmula (I) o una sal, hidrato, solvato o isómero del mismo: caracterizado porque el anillo A es representado por las formulas: (II) (III) (IV) (V) (VI) donde , X es halógeno o hidroxilo; Y es hidrógeno, fenilo, tiofen-2-ilo, furan-2-ilo, ciclopropilo o ciclopentilo; Z es un carbonilamino sustituido con un heterociclo de 5-10 miembros,- y -L1- (CH2) a-L2-M está en la posición *; donde L1 es -CONH-, -NHCO- o un enlace sencillo; L2 es seleccionado del grupo que consiste de -NH-, -O-, -CHÍCOOR1)-, -CH(CH2OH)-( -CH=CH- y un enlace sencillo, y donde R1 es hidrógeno o Ci-C6 alquilo; y M es seleccionado del grupo que consiste de hidroxilo, carboxilo, amida, Ci-C6 alquilo, Ci-C6 alquilcarbonilo, C6-Ci4 arilo, C6-Ci4 aril Ci-C6 alquilo, C6-C14 arilcarbonilo, C6-Ci4 arilsulfonilo, grupo heterocíclico de 5-14 miembros saturado, insaturado o aromático, Ci-C6 alquilo sustituido con un grupo heterocíclico de 5-14 miembros insaturado o aromático, sulfonilo sustituidos con un grupo heterocíclico de 5-14 miembros insaturado o aromático, y -NR2R3 donde R2 y R3 son independientemente Ci-C6 alquilo; donde el Ci-C6 alquilo, Ci-C6 alquilcarbonilo, C6-C14 arilo, C6-Ci4 aril Ci-C6 alquilo, C3-Ci4 arilcarbonilo, C6-Ci4 arilsulfonilo, grupo heterocíclico de 5-14 insaturado o aromático, Ci-C6 alquilo sustituido con un grupo heterocíclico de 5-14 miembros insaturado o aromático y el sulfonilo sustituido con un grupo heterocíclico de 5-14 miembros insaturado o aromático, está sustituidos opcionalmente por 1-3 sustituyentes cada uno independientemente seleccionados del grupo A; donde el grupo A se selecciona del grupo que consiste de hidroxilo, oxo, nitro, amino, amida, halógeno, sulfamoilo, trifluorometilo, p-toluensulfonilamino, Ci-C6 alquilo, i~C6 alcoxi, Ci-C6 alquilcarbonilamino y Ci-C6 alquilsulfonilamino; y a es un número entero de 0-5. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque está representado por la fórmula (I-II) : donde L1 es -CONH-; L2 es un enlace sencillo,- y M es C6-Ci0 arilo o un grupo heterociclico de 5-10 miembros insaturados o aromáticos que tiene de 1-2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O y S, los cuales están sustituidos opcionalmente por 1 o 2 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo A. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2 caracterizado porque M es fenilo, imidazol-l-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-5-ilo, tiofen-2-ilo, pirrol-2- ilo, 1, 3-tiazol-2-ilo, 2 -pirazolin-4 - ilo o isoxazol-4- ilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 1-2 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo B; donde el grupo B es seleccionado del grupo que consiste de fluoro, hidroxilo, oxo, amino, metilo, metoxi y sulfamoilo. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque es representado por la fórmula (I- II) : donde L1 es -CONH-; L2 es -NH- ; y M es Ci-C4 alquilo, Ci-C4 alquilcarbonilo, C6C-10 arilcarbonilo, C3-Ci0 arilsulfonilo, grupo heterocíclico de 5-10 miembros insaturado o aromático que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O y S o sulfonilo sustituido por el grupo heterocíclico de 5-10 miembros irisaturado o aromático que tiene de 1-2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O y S, los cuales están opcionalmente sustituidos por 1 o 2 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo A. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque M es etilo, isopropilo, metilcarbonilo, piridin-2-ilo, fenilcarbonilo, fenilsulfonilo o 4 -piridilsulfonilo cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 1-2 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo C; donde el grupo C es seleccionado del grupo que consiste de cloro, hidroxilo, metilo, metilcarbonilamino, metilsulfonilamino y p-toluensulfonilamino . 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es representado por la fórmula (I- II) : I) donde L1 es -CONH-; L2 es -CHÍCOOR1)-, donde R1 es hidrogeno o C1-C4 alquilo; M es C1-C4 alquilo, C6-C10 arilo C1-C4 alquilo o C1-C4 alquilo sustituido por el grupo heterocíclico de 5-10 miembros insaturado o aromático que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O y S, los cuales están opcionalmente sustituidos por 1 o 2 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo A. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque M es metilo, fenilmetilo, indol-3- ilmetilo o imidazol-4-ilmetilo cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 1-2 grupos hidroxilo. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque es representado por la fórmula (I- II) : i) donde L1 es -CONH-; L2 es -0- ; y M es C6-C10 arilo o el grupo heterocíclico de 5-10 miembros insaturado o aromático que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O y S, los cuales están opcionalmente sustituidos por 1 o 2 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo A. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8 caracterizado porque M es fenilo o piridin-2-ilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 1 o 2 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo D; donde el grupo D es seleccionado del grupo que consiste de amida, nitro, trifluorometilo y p-toluensulfonilamino . 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 el cual se caracteriza porque está representado por la fórmula (I-II) : I) donde L1 es -CONH-; L2 es -CH(CH2OH) - ; y M es seleccionado del grupo que consiste de hidroxilo, C1-C4 alquilo, C6-C10 aril C1-C4 alquilo y C1-C4 alquilo sustituido por el grupo heterocíclico de 5-10 miembros insaturado o aromático que tiene 1-2 heteroatomos seleccionado del grupo que consiste de N, O y S, donde el C1-C4 alquilo, C6-C10 aril C1-C4 alquilo y el grupo heterocíclico de 5-10 miembros insaturado o aromático que tiene 1-2 heteroátomos están cada uno opcionalmente sustituidos por 1 o 2 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo A. 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10 caracterizado porque M es hidroxilo, fenilmetilo, t- butilo o imidazol-5-ilmetilo . 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque está representado por la fórmula (I-II) : donde L1 es -CONH-; L2 es un enlace sencillo; y M es-NR2R3 ; donde R2 y R3 son independientemente C1-C4 alquilo opcionalmente sustituido por 1 o 2 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo A. 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque está representado por la fórmula (I-ll) : donde L1 es -CONH-; L2 es -NH- , -CH=CH- o un enlace sencillo; y M es C6-C10 arilo o grupo heterocíclico de 5-10 miembros insaturado o aromático que tenga 1-2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O y S, los cuales están cada uno opcionalmente sustituidos por 1 o 2 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo A. 14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 13 caracterizado porque M es fenilo que opcionalmente tiene 1 o 2 grupos hidroxilo o imidazol-5-ilo. 15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque está representado por la fórmula (I-III) : donde Ll es -CONH- o un enlace sencillo; L2 es un enlace sencillo; M es amida o el grupo heterocíclico de 5-10 miembros insaturado o aromático que tiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, 0 y S opcionalmente sustituidos por 1 o 2 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo A. 16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque está representado por la fórmula (i-iv) : donde L1 es -CONH- ; L2 es un enlace sencillo; y M es el grupo heterocíclico de 5-10 miembros insaturado o aromático que tiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O y S opcionalmente sustituido por 1 o 2 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo A. 17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque está representado por la fórmula (I-V) o (I-VI) : donde L1 es -CONH- ; I L2 es un enlace sencillo; y I M es el grupo heterocíclico de 5-10 miembros saturado, í j insaturado o aromático que tiene 1 o 2 heteroátomos J seleccionados del grupo que consiste de N, O y S i j 5 opcionalmente sustituido por 1 o 2 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo A. 18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque Ll y L2 ambos son un enlace sencillo; 10 M es carboxilo o amida; y a es 0. 19. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-16 y 18, caracterizado porque Y es tiofen-2-ilo. 15 20. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-16 y 18, caracterizado porque Y es furan-2-ilo. 21. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-16 y 18, caracterizado porque Y es 20 fenilo. 22. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-16 y 18, caracterizado porque Y es ciclopropilo . 23. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-16 y 18, caracterizado porque Y es ciclopentilo . 24. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-16 y 18, caracterizado porque Y es hidrógeno . 25. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 17 y 18 caracterizado porque Z es tiofen-2-ilcarbonilamino . 26. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque es seleccionado del grupo que consiste de: 7-Hidroxi-N- [2- ( fenilsulfonamido) etil] -2- (tiofen-2-il) -lH-benzo [ (f] imidazol-4 -carboxamida, N- [2- (4 -Chlorofenilsulfonamido) etil] -7-hidroxi-2-( tiofen-2-il) -??-benzo [d] imidazol-4 -carboxamida, N- [2- (5-Carbamoilpiridin-2-iloxi) etil] -7-hidroxi-2-(tiofen-2-il) -lH-benzo [ (i] imidazol-4 -carboxamida, N- (2, 4-Difluorobenzil) -7-hidroxi-2- (tiofen-2-il) -1H-benzo [d] imidazol-4 -carboxamida 7-Hidroxi-N- (4-sulfamoilbencil) -2- (tiofen-2-il) -lH-benzo [d] imidazol-4 -carboxamida, 7-Hidroxi-N- ( 3-metoxifenetil ) -2- (tiofen-2-il) -lH-benzo [d] imidazol-4 -carboxamida, N- [2- (5 -Acetamidopiridin-2 -ilamino) etil] -7-hidroxi-2- ( tiofen-2-il) -IH-benzo [d] imid azol-4-carboxamida, N- [3- (lH-imidazol-l-il)propil] -7-hidroxi-2- (tiofen-2- il) -IH-benzo [tf] imidazol-4 -carboxamida, 7-Hidroxi-N- (4-sulfamoilfenetil) -2- (tiofen-2-il) -1H- benzo [d] imidazol-4 -carboxamida, 7-Hidroxi-N- {2- [5- (metilsulfonamido) piridin-2- ilamino] etil} -2- ( tiofen-2 -il ) -lH-benzo [d] imidazol-4- carboxamida, 7-Hidroxi-N- [2- (l-metil-lH-imidazol-5-il) etil] -2- (tiofen-2-il) -IH-benzo [d] imidazol-4 -carboxamida, 7-Hidroxi-N- [2- (4 -nitrofenoxi) etil] -2- (tiofen-2-il) -1 H- benzo [d] imidazol-4 -carboxamida, 3-Hidroxi-2- [7-hidroxi-2- (tiofen-2-il) -IH-benzo [d] imidazol-4 -carboxamido] ropanato de metilo, N- [2- (dimetilamino) etil] -7-hidroxi-2- (tiofen-2-il) -1H- benzo [d] imidazol-4 -carboxamida, Ácido (S) -2- [7-Hidroxi-2- (tiofen-2-il) -lH-benzo [d] imidazol-4 -carboxamido] -3- ( 1H- indol-3 - il) propanóico, 7-Hidroxi-2- (tiofen-2-il) -N- [2- ( tiofen-2-il) etil] -1H-benzo [d] imidazol-4 -carboxamida, N- (2-Acetamidoetil) -7-hidroxi-2- ( tiofen-2-il) -1H-benzo [d] imidazol-4 -carboxamida, N-3- (lH-Imidazol-2-il)propil) -] 7-hidroxi-2- (tiofen-2-il) -1 H-benzo [d] imidazol-4 -carboxamida, 2- [7-Hidroxi-2- (tiofen-2-il) -??-benzo [d] imidazol-4-carboxamido] -3- (4-hidroxifenil) ropanoato de metilo, N- [2- (lH-imidazol-2-il) etil] -7-hidroxi-2- (tiofen-2-il) lH-benzo[d] imidazol-4 -carboxamida, . 2- (Furan-2-il) -7-hidroxi-N-fenetil-lH-benzo [d] imidazol 4 -carboxamida, 2- (Furan-2-il) -7-hidroxi-N-fenil-lH-benzo [d] imidazol-4 carboxamida, 2- (Furan-2-il) -7-hidroxi-N- [2- (l-metil-lH-pirrol-2-il) etil] -??-benzo [d] imidazol-4 -carboxamida, 2- (Furan-2-il) -7-hidroxi-N- (tiazol-2-il) -lH-benzo[d] imidazol-4 -carboxamida, 7-Hidroxi-N- [3- (5-???-4 , 5-dihidro-lH-pirazol-4-il) propil] -2- ( tiofen-2-il) -lH-benzo [d] imidazol-4 -carboxamida, N- (2 - (3 , 5-dimetilisoxazol-4-il) etil) -2- (furan-2-il) -7-hidroxi-lH-benzo [ ?] iniidazol-4-carboxamida, 1- (2-Ciclopropil-7-hidroxi-lH-benzo [d] imidazol-4-il) - (4-hidroxifenil) urea, N- (2-ciclopropil-7-hidroxi-lH-benzo [d] imidazol-4 -il) -2 (4 -hidroxifenil) acetamida, 2-Ciclopentil-4 -hidroxi-N- (4-hidroxifenetil) -??-benzo [d] imidazol-7 -carboxamida, N- (4 -Aminofenetil) -2-ciclopentil-4-hidroxi-lH-benzo [d] imidazol-7 -carboxamida, 4-Hidroxi-N- (4-hidroxifenetil) -2-fenil-lH-benzo [d] imidazol- 7 -carboxamida, N- (4 -Aminofenetil) -4-hidroxi-2-fenil-l-H-benzo [d] imidazol- 7 -carboxamida, 4-Hidroxi-N-fenetil-2-fenil-lH-benzo [d | imidazol- 7-carboxamida, 7-hidroxi-N- ( 3 -metoxifenetil) -2- ( tiofen-2-il) -1H-benzo [d] imidazol- -carboxamida, N- (4 -Fluorofenetil) -7-hidroxi-2- (tiofen-2-il) -lH-benzo [d] imidazol-4 -carboxamida, 7-Hidroxi-N- [2- (piridine- -sulfonamido) etil] -2- (tiofen-2-il) -lH-benzo [ (i] imidazol-4 -carboxamida, 7-Hidroxi-N- [2- (4 -metilbenzamido) etil] -2- ( tiofen-2-il) -lH-benzo [d] imidazol-4 -carboxamida, 7-Hidroxi-N- (tiazol-2-il) -2- (tiofen-2-il) -lH-benzo [d] imidazol-4 -carboxamida, 7-Hidroxi-2- ( tiofen-2-il) -N- [2- (5- (trifluorometil) piridin-2-iloxi) etil] -lH-benzo [d] imidazol-4 -carboxamida, 7-Hidroxi-N- [2- (piridin-2-ilamino) etil] -2- ( tiofen-2-il) 1 H-benzo [d] imidazol-4 -carboxamida, 7-Hidroxi-N- (4-hidroxifenetil) -2- (tiofen-2-il) -1H-benzo [d] imidazol-4 -carboxamida, 7-Hidroxi-N- {2- [4- (4 -metilfenilsulfonamido) fenoxi] etil} -2- (tiofen-2-il) -lH-benzo [d] imidazol-4 -carboxamida, Ácido (5) -2- [7-Hidroxi-2- (tiofen-2-il) -??-benzo [d] imidazol-4 -carboxamido] -3- (lH-imidazo 1-5-il) propanóico, 2- [7-Hidroxi-2- (tiofen-2-il) -lH-benzo [d] imidazol-4-carboxamido] -3 - (lH-indol-3 -il) propanoato de (S) -metilo, 2- [7-Hidroxi-2- ( tiofen-2-il) -??-benzo [d] imidazol-4 -carboxa mido] -3- (lH-imidazol-5-il) propanoato de (S) -Metilo, 7-Hidroxi-N- [3- (2-hidroxietilamino) propil] -2- (tiofen-2-il) -??-benzo [fif] imidazol-4 -carboxamida, N- [3- (Isopropilamino) propil] -7-hidroxi-2- (tiofen-2-il) -1H-benzo [d] imidazol-4 -carboxamida, (S) -7-Hidroxi-N- (l-hidroxi-3-fenilpropan-2-il) -2- (tiofen-2-il) - ??-benzo [d] imidazol-4 -carboxamida, Ácido 7-Hidroxi-2- (tiofen-2-il) -??-benzo [d] imidazol-4-carboxílico, (S) -7-Hidroxi-N- (l-hidroxi-3 ,3-dimetilbutan-2-il) - 2- (tiofen-2-il) -??-benzo [d] imidazol-4- carboxamida , (S) -7-Hidroxi-N- [l-hidroxi-3- (lH-imidazol-4-il) propan-2- il] -2- (tiofen-2-il) -??-benzo [d] imidazol-4 -carboxamida, N- (3 , 4-Dihidroxibenzil) -7-hidroxi-2- (tiofen-2-il) -1H- benzo [d] imidazol-4 -carboxamida, 2- (Furan-2-il) -7-hidroxi-N- {2- [5- (4 -metilfenil sulfonamido) iridin-2- ilamino] etil} -??-benzo [d] imidazol-4- carboxamida, N- (3 , 4-Dihidroxifenetil) -2- (furan-2-il) -7-hidroxi-lH- benzo [d] imidazol-4 -carboxamida, 2-Ciclopropil-N- (4-hidroxifenil) -4-metoxi-lH-benzo [d] imidazol-7 -carboxamida, 2-Ciclopropil-4-hidroxi-N- (4-sulfamoilfenetil) -1H-benzo [d] imidazol-7 -carboxamida 2-Ciclopropil-N- (4 -fluorofenetil) -4 -hidroxi-lH-benzo [d | imidazol-7 -carboxamida, 2-Ciclopropil-N- (2 , 3-dihidroxipropil) -4-hidroxi-lH-benzo [d] imidazol-7 -carboxamida, 2-Ciclopropil-N- (2- (dimetilamino) etil) -4-hidroxi-lH-benzo [d] imidazol-7 -carboxamida, 7-Hidroxi-2- ( tiofen-2 -il) -??-benzo [d] imidazol-5-carboxamida (Ejemplo No. 65), N- [2- (lH-Imidazol-5-il) etil] -7-hidroxi-2- ( tiofen-2-il) -1H-benzo [d] imidazol-5 -carboxamida, N-{5- [2- (lH-Imidazol-5-il) etilcarbamoil] -2-hidroxifenil } tiofen-2 -carboxamida, N- [2- (lH-imidazol-5-il) etil] -7-fluoro-2- (tiofen-2- il) -1 H-benzo [d] imidazol-4 -carboxamida, N- [2- (1H-Imidazol-5-il) etil] -7-hidroxi-lH-indol-3- carboxamida, (E) -3- (lH-imidazol-5-il) -N- (7-metoxi-2- ( tiofen-2-il) -1H- benzo [d] imidazol-4 -il) acrilamida, N- (7-hidroxi-2- (tiofen-2-il) -lH-benzo [d] imidazol-4-il) -3 - (lH-imidazol-5-il)propanamida, y N- ( 5-hidroxi-2- (piperidin-3-ilcarbamoil) fenil) tiofen-2-carboxamida . 27. Un método para preparar un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 2-15 caracterizado porque comprende los pasos de : Hacer reaccionar un derivado de anilina sustituido con carboxialquilo con nitrilo en presencia de un ácido; ciclizar la amidina intermediara para obtener un derivado bencimidazol ; saponificar el carboxialquilo del derivado de bencimidazol; y formar una amida por acoplamiento el ácido carboxilico obtenido con un derivado amina, el cual puede ser además modificado y extendido después del acoplamiento o convertir el ácido carboxilico en una amina y después acoplar con un derivado de ácido carboxilico el cual puede ser además modificado y extendido después del acoplamiento para obtener . los compuestos amida de cualquiera de las reivindicaciones 2-15. 28. Un método para preparar un compuesto de conformidad con la reivindicación 16 caracterizado porque comprende los pasos de: Tratar un derivado indol con anhídrido de ácido trifluoroacético para obtener un trifluorometilcetona ; hidrolizar al ácido carboxilico; y acoplar el ácido carboxílico con un derivado amina para obtener el compuesto de conformidad con la reivindicaciones 16. 29. Un método para preparar un compuesto de conformidad con la reivindicación 17 caracterizado porque comprende los pasos de: Acoplar un derivado de anilina sustituido con carboxialquilo con un derivado de ácido carboxílico; hidrolizar el carboximetilo de la amida obtenida para obtener un ácido carboxílico; y acoplar el ácido carboxílico con un derivado amina para obtener el compuesto de conformidad con la reivindicación 17. 30. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende al menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable . 31. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 30 caracterizada porque es capaz de prevenir o tratar enfermedades seleccionadas del grupo que consiste de enfermedad de Alzheimer, manías, depresión, migraña y diabetes tipo 2.
2. Un inhibidor de la glucógeno sintasa cinasa-3 beta caracterizado porque comprende al menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
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