MX2011000588A - Compuestos novedosos activos como antagonistas de receptor muscarinico. - Google Patents

Compuestos novedosos activos como antagonistas de receptor muscarinico.

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Charlotte Alice Louise Lane
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Abstract

La invención se refiere a compuestos de fórmula (ver fórmula (I)) a procesos e intermedios para su preparación, a su uso como antagonistas muscarínicos y a composiciones farmacéuticas que los contienen.

Description

COMPUESTOS NOVEDOSOS ACTIVOS COMO ANTAGONISTAS DE RECEPTOR MUSCARÍNICO MEMORIA DESCRIPTIVA La presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I): procesos e intermedios para su preparación, a composiciones que los contienen y a los usos de dichos derivados.
Los receptores colinérgicos muscarínicos son miembros de la superfamilia de receptores acoplados a proteína G, y se dividen adicionalmente en 5 subtipos, M-i a M5. Los subtipos de receptor muscarínico se expresan amplia y diferencialmente en el cuerpo. Se han clonado genes para los 5 subtipos y, de estos, los receptores M2 y M3 se han caracterizado farmacológicamente de forma extensa en tejido animal y humano. Los receptores Mi se expresan en el cerebro (corteza e hipocampo), glándulas y en los ganglios de nervios simpáticos y parasimpáticos. Los receptores M2 se expresan en el corazón, rombencéfalo, músculo liso y en las sinapsis del sistema nervioso autónomo. Los receptores M3 se expresan en el cerebro, glándulas y músculo liso. En las vías respiratorias, la estimulación de receptores M3 provoca la contracción del músculo liso respiratorio conduciendo a broncoconstricción, mientras que en la glándula salivar, la estimulación del receptor M3 aumenta la secreción de fluido y moco, conduciendo a una salivación aumentada. Los receptores M2 expresados en músculo liso se entiende que son procontráctiles, mientras que los receptores M2 presinápticos modulan la liberación de acetilcolina de nervios parasimpáticos. La estimulación de receptores M2 expresados en el corazón produce bradicardia.
Los antagonistas muscarínicos de acción a corto y largo plazo se usan en la gestión de asma y EPOC; estos incluyen los agentes de acción a corto plazo Atrovent® (bromuro de ipratropio) y Oxivent® (bromuro de oxitropio) y el agente de acción a largo plazo Spiriva® (bromuro de tiotropio). Estos compuestos producen broncodilatación después de la administración inhalada. Además de mejoras en los valores espirométricos, el uso de antimuscarínicos en enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) está asociado a mejoras de puntuaciones del estado de salud y calidad de vida.
Como consecuencia de la amplia distribución de los receptores muscarínicos en el cuerpo, una exposición sistémica significativa a antagonistas muscarínicos está asociada a efectos tales como boca seca, estreñimiento, midriasis, retención urinaria (todos mediados predominantemente por el bloqueo de receptores M3) y taquicardia (mediada por el bloqueo de receptores M2). Un efecto secundario reseñado normalmente después de la administración inhalada de dosis terapéuticas de los antagonistas muscarinicos no selectivos actuales usados clínicamente es la boca seca y, aunque se reseña como sólo de intensidad leve, limita la dosis de agente inhalado administrada.
En consecuencia, existe todavía la necesidad de antagonistas del receptor M3 que tengan un perfil farmacológico apropiado, por ejemplo, en términos de potencia, farmacocinética o duración del efecto, y en particular para administración por la vía de inhalación. Además, como los antagonistas de receptor muscarínico son adecuados para el tratamiento de enfermedades crónicas tales como asma o EPOC, es probable que se coadministren con otros compuestos al menos de vez en cuando. Por tanto, dichos compuestos tendrían preferiblemente un bajo potencial de interacción con compuestos coadministrados. En este contexto, la presente invención se refiere a antagonistas del receptor M3 novedosos.
La invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) o a las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, o a solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o sales, en la que: X se selecciona de -CH2-, -C(=0)CH2-, -C(=0)-; R es H o metilo o, como alternativa, cuando X es -CH2-, entonces R puede representar también un grupo de fórmula: en la que uno de R6, R7, R8 y R9 es OH, uno de R6, R7, R8 y R9 es halo, uno de R6 R7, R8 y R9 es H y uno de R6, R7, R8 y R9 se selecciona de H o halo; uno de R2, R3, R4 y R5 es OH, uno de R2, R3, R4 y R5 es H, uno de R2, R3, R4 y R5 es halo y uno de R2, R3, R4 y R5 es H o halo o, como alternativa, cuando X es -C(=O)CH2- y R1 es metilo, entonces R4 puede ser también OH, mientras que R2, R3 y R5 son H.
En la fórmula general (I) anterior, el término "halo" designa un átomo de halógeno seleccionado del grupo constituido por fluoro, cloro, bromo y yodo. Son grupos halo preferidos fluoro o cloro.
Son compuestos preferidos según la invención: éster 1-[9-(3-cloro-4-hidroxi-benzoilamino)-nonil]-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1 -[9-(2-fluoro-3-hidroxi-bencilamino)-nonil]-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1-[9-(3-cloro-5-fluoro-2-hidroxi-bencilamino)-nonil]-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1-{9-[2-(3-cloro-4-hidroxi-fenil)-acetilamino]-nonil}-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-¡lcarbám¡co; éster 1-[9-(2-cloro-3-hidroxi-bencilamino)-nonil]-piperidin-4-ilico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1 -[9-(3-fluoro-4-hidroxi-benzoilamino)-nonil]-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico¡ éster 1-[9-(4-fluoro-3-hidroxi-benzoilamino)-nonil]-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico¡ éster 1-[9-(3-fluoro-2-hidroxi-benzoilamino)-nonil]-piperidin-4-ilico del ácido bifenil-2-ilcarbámico¡ éster 1-[9-(5-fluoro-2-hidroxi-benzoilamino)-nonil]-piperidin-4-ilico del ácido bifenil-2-ilcarbámico¡ éster 1-[9-(3,5-dicloro-2-hidroxi-benzoilamino)-nonil]-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1 -[9-(4-cloro-2-hidroxi-benzoilamino)-nonil]-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1-[9-{[2-(3-cloro-4-hidroxi-fenil)-acetil]-metil-amino}-nonil)-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1 -{9-[(4-fluoro-3-hidroxi-benzoil)-metil-amino]-nonil}-piperidin-4-ilico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1-{9-[(3-cloro-4-hidroxi-benzoil)-metil-amino]-nonil}-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1-(9-{[2-(3-fluoro-4-hidroxi-fenil)-acetil]-metil-amino}-nonil)- piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1-[9-(4-cloro-3-h¡drox¡-benzoilamino)-non¡l]-piper¡d¡n-4-íl¡co del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1-[9-(2-fluoro-4-hidroxi-benzoilamino)-nonil]-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1-[9-(3,5-dicloro-4-hidroxi-bencilamino)-nonil]-piperidin-4-ilico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; sal naftaleno-1 ,5-disulfonato de éster 1 -[9-(3,5-dicloro-4-hidroxi-bencilamino)-nonil]-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1-[9-(2,3-difluoro-4-hidroxi-benzoilamino)-nonil]-pipendin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1-[9-(2-hidroxi-5-cloro-benzo¡lamino)-nonil]-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1-[9-(4-hidroxi-3,5-dicloro-benzoilamino)-nonil]-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1-[9-(2-hidroxi-4-fluoro-benzo¡lamino)-nonil]-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1-[9-(3,5-difluoro-4-hidroxi-bencilamino)-nonil]-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1-[9-(2-hidroxi-4,5-dicloro-bencilamino)-nonil]-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1-[9-(2-hidroxi-3,5-difluoro-bencilamino)-nonil]-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; 1-[9-(2-hidroxi-3-fluoro-bencilamino)-nonil]-piperidin-4-ilico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; 1-[9-(2-hidroxi-3,5-dicloro-benc¡lamino)-nonil]-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; 1-[9-(5-cloro-2-hidroxi-bencilamino)-nonil]-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1-[9-(2-h¡droxi-4-cloro-5-fluoro-bencilamino)-nonil]-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1-[9-(3-cloro-4-hidroxi-bencilamino)-nonil]-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1-[9-(2-hidroxi-5-fluoro-bencilamino)-nonil]-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1-[9-(3-hidroxi-4-fluoro-bencilamino)-nonil]-piperidin-4-íl¡co del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1 -[9-(2,4-dicloro-3-hidroxi-bencilamino)-nonil]-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1-[9-(4-hidroxi-3-fluoro-bencilamino)-nonil]-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1-{9-[bis-(2-cloro-3-hidroxi-bencil)amino]-nonil}-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1-{9-[(3-fluoro-2-hidroxi-bencil)-metil-amino]-nonil}-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1-{9-[(4,5-dicloro-2-hidroxi-bencil)-metil-amino]-nonil}- piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1 -{9-[(4-fluoro-3-h¡drox¡-bencil)-met¡l-amino]-nonil}-piperidin-4-ilico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1-{9-[(4-cloro-5-fluoro-2-hidroxi-bencil)-metil-amino]-nonil}-piperidin-4-ilico del ácido bifenil-2-ilcarbámico¡ éster 1-{9-[(3-cloro-4-hidroxi-bencil)-metil-amino]-nonil}-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1 -{9-[(3-fluoro-4-hidroxi-bencil)-metil-amino]-nonil}-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1 -{9-[(5-cloro-2-hidroxi-bencil)-metil-amino]-nonil}-piperidin- 4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1-{9-[(2-cloro-3-hidroxi-bencil)-metil-amino]-nonil}-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1-{9-[(3,5-dicloro-4-hidroxi-bencil)-metil-amino]-nonil}-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1-{9-[(2-fluoro-3-hidroxi-bencil)-metil-amino]-nonil}-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1-{9-[(3,5-difluoro-4-hidroxi-bencil)-metil-amino]-nonil}-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1 -{9-[(2,4-dicloro-3-hidroxi-bencil)-metil-amino]-nonil}-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1-{9-[(3,5-difluoro-2-hidroxi-bencil)-metil-amino]-nonil}-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1-{9-[(3,5-dicloro-2-hidroxi-benzoil)-metil-amino]-nonil}-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1-{9-[(3-cloro-2-hidroxi-benzo¡l)-metil-amino]-nonil}-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1 -{9-[(3,4-difluoro-2-hidroxi-benzoil)-metil-amino]-nonil}-piperidin-4-ilico del ácido 2-bifenil-2-ilcarbámico¡ éster 1-{9-[(3-fluoro-2-hidroxi-benzoil)-metil-amino]-nonil}-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1-{9-[(4-cloro-2-hidroxi-benzoil)-metil-amino]-nonil}-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1 -{9-[(4-fluoro-2-hidroxi-benzoil)-metil-amino]-nonil}-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1-{9-[(4-cloro-3-hidroxi-benzoil)-metil-amino]-nonil}-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1-{9-[(2,3-difluoro-4-hidroxi-benzoil)-metil-amino]-nonil}-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1-(9-{[2-(3-hidroxi-fenil)-acetil]-metil-amino}-nonil)-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1 -{9-[(5-fluoro-2-hidroxi-benzoil)-metil-amino]-nonil}-piperidin-4-ilico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1-{9-[(5-cloro-2-hidroxi-benzoil)-metil-amino]-nonil}-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico y éster 1-{9-[(3-fluoro-4-hidroxi-benzoil)-metil-amino]-nonil}- piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, o los solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o sales.
Son compuestos más preferidos según la presente invención: éster 1-[9-(3-cloro-4-hidroxi-benzoilamino)-nonil]-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1-[9-(2-fluoro-3-hidroxi-bencilamino)-nonil]-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1-[9-(3-cloro-5-fluoro-2-hidroxi-bencilamino)-nonil]-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1-{9-[2-(3-cloro-4-hidroxi-fenil)-acetilamino]-nonil}-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1-[9-(2-cloro-3-hidroxi-bencilamino)-nonil]-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1 -[9-(3-fluoro-4-hidroxi-benzoilamino)-nonil]-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1-[9-(4-fluoro-3-hidroxi-benzoilamino)-nonil]-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1-(9-{[2-(3-cloro-4-hidroxi-fenil)-acetil]-metil-amino}-nonil)-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1 -{9-[(4-fluoro-3-hidroxi-benzoil)-metil-amino]-nonil}-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1-{9-[(3-cloro-4-hidroxi-benzoil)-metil-amino]-nonil}- piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1-(9-{[2-(3-fluoro-4-hidroxi-fen¡l)-acet¡l]-metil-am¡no}-non¡l)-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1-[9-(4-cloro-3-hidroxi-benzo¡lamino)-nonil]-piperidin-4-íl¡co del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1-[9-(2-fluoro-4-hidroxi-benzoilamino)-nonil]-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1-[9-(3,5-dicloro-4-hidroxi-bencilamino)-nonil]-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1-[9-(2,3-difluoro-4-hidroxi-benzoilamino)-nonil]-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1-[9-(3,5-difluoro-4-hidroxi-bencilamino)-nonil]-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1 -[9-(2-hidroxi-3,5-difluoro-bencilamino)-nonil]-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1-[9-(2-hidroxi-3,5-dicloro-bencilamino)-nonil]-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico¡ éster 1-[9-(3-cloro-4-hidroxi-bencilamino)-nonil]-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1 -[9-(3-hidroxi-4-fluoro-bencilamino)-nonil]-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1-[9-(2,4-dicloro-3-hidroxi-bencilamino)-nonil]-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1-{9-[bis-(2-cloro-3-h¡droxi-benc¡l)amino]-non¡l}-p¡per¡d¡n-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1-{9-[(4,5-dicloro-2-h¡droxi-bencil)-met¡l-am¡no]-nonil}-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1-{9-[(4-fluoro-3-hidroxi-bencil)-metil-amino]-nonil}-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1-{9-[(2-cloro-3-hidroxi-bencil)-metil-amino]-nonil}-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1-{9-[(3,5-dicloro-4-hidroxi-bencil)-metil-amino]-nonil}-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1-{9-[(3,5-difluoro-4-hidroxi-bencil)-metil-amino]-nonil}-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1-{9-[(4-cloro-3-hidroxi-benzoil)-metil-amino]-nonil}-piperidin-4-ilico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 9-[(2,3-difluoro-4-hidroxi-benzoil)-metil-amino]-non¡l}-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1-(9-{[2-(3-hidroxi-fenil)-acetil]-metil-amino}-nonil)-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico y éster 1 -{9-[(3-fluoro-4-hidroxi-benzoil)-metil-amino]-nonil}-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, o los solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o sales.
Son compuestos aún más preferidos según la presente invención: éster 1-(9-{[2-(3-cloro-4-hidroxi-fenil)-acetil]-metil-amino}-nonil)-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1-{9-[(3-cloro-4-hidroxi-benzoil)-metil-amino]-nonil]piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1-[9-(2,4-dicloro-3-h¡droxi-bencilamino)-nonil]-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1 -{9-[(2-cloro-3-hidroxi-bencil)-metil-amino]-nonil}-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1-{9-[(2,3-difluoro-4-hidroxi-benzoil)-metil-amino]-nonil}-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1-(9-{[2-(3-hidroxi-fenil)-acetil]-metil-amino}-nonil)-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico y éster 1 -{9-[(3-fluoro-4-hidroxi-benzoil)-metil-amino]-nonil}-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos o los solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o sales.
Los compuestos más preferidos son éster 1-(9-{[2-(3-hidroxi-fenil)-acetil]-metil-amino}-nonil)-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico y éster 1-{9-[(3-fluoro-4-hidroxi-benzoil)-metil-amino]-nonil}-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos o los solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o sales.
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse de una variedad de modos. Las rutas siguientes ilustran uno de dichos modos de preparar estos compuestos; el experto apreciará que pueden ser igualmente practicables otras rutas. en el que: R10 es metilo o un grupo protector adecuado tal como tere- butoxicarbonilo; R11 es un grupo protector adecuado tal como terc-butoxicarbonilo; R 0 y R 1 pueden formar conjuntamente un grupo protector adecuado tal como ftalimida; R 2 es H o metilo; n= O ó 1 ; LG representa un grupo saliente adecuado tal como bromuro o mesilato; y R1 a R9 y X son como se definen para los compuestos de fórmula (I), a menos que se indique otra cosa.
El compuesto de fórmula (II) puede prepararse como se describe en el documento US 2006/205779.
El compuesto de fórmula (III) en la que LG es bromuro y tanto R10 como R11 son terc-butoxicarbonilo puede prepararse como se describe en el documento WO 2007/107828.
El compuesto de fórmula (III) en la que LG es mesilato, R10 es metilo y R11 es terc-butoxicarbonilo puede prepararse como se describe en el esquema 2: ESQUEMA 2 en el que R10 es metilo, R11 es terc-butoxicarbonilo y LG es mesilato.
El compuesto de fórmula (VIII) está comercialmente disponible. El compuesto de fórmula (IX) está comercialmente disponible.
El compuesto de fórmula (X) puede prepararse a partir de los compuestos de fórmulas (VIII) y (IX) mediante desplazamiento de bromuro (etapa de proceso (vi)). Las condiciones típicas comprenden la reacción del compuesto (VIII) con compuesto (IX) en exceso (metilamina, disolución al 33% en etanol) a temperatura ambiente durante 18 horas.
El compuesto de fórmula (XI) puede prepararse a partir del compuesto de fórmula (X) mediante protección con Boc (etapa de proceso (vii)). Las condiciones típicas comprenden la reacción del compuesto (X) con anhídrido Boc en un disolvente adecuado tal como diclorometano a 0°C a temperatura ambiente durante 4 horas.
El compuesto de fórmula (III) puede prepararse a partir del compuesto de fórmula (XI) mediante mesilación (etapa de proceso (viii)). Las condiciones típicas comprenden la reacción del compuesto (XI) con cloruro de metanosulfonilo y una base adecuada tal como trietilamina, en un disolvente adecuado tal como diclorometano a 5°C a temperatura ambiente durante 1 hora.
El compuesto de fórmula (III) en la que LG es bromo y R10 es metilo o en la que LG es mesilato y R10 es terc-butoxicarbonilo o en la que LG es mesilato o bromuro y R10 y R11 son conjuntamente una ftalimida puede prepararse usando un procedimiento similar a los descritos en el esquema 2.
El compuesto de fórmula (IV) puede prepararse a partir del compuesto de fórmula (II) y el compuesto de fórmula (III) mediante alquilación (etapa de proceso (i)). Las condiciones típicas comprenden la reacción del compuesto (I) con el compuesto (III) y una base adecuada tal como trietilamina, carbonato de sodio o carbonato de potasio, en un disolvente adecuado tal como dimetilformamida a temperaturas entre 60-70°C durante 18-48 horas.
Los compuestos de fórmula (V) pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmula (IV) mediante desprotección usando metodología estándar como se describe en "Protecting Groups in Organic Synthesis" de T.W. Greene y P. Wutz (etapa de proceso (¡i)). Cuando R10 y R11 o R1 son ferc-butoxicarbonilo, las condiciones típicas comprenden la reacción del compuesto (IV) con cloruro de hidrógeno en un disolvente adecuado tal como dioxano a temperatura ambiente durante 18 horas. Cuando R10 y R11 representan ftalimida, las condiciones típicas comprenden la reacción del compuesto (IV) con hidrato de hidrazina en un disolvente adecuado tal como etanol a 90°C durante 3 horas.
Los compuestos de fórmula (VI) están comercialmente disponibles, son conocidos en la bibliografía o pueden prepararse fácilmente por expertos en la técnica según procedimientos estándar.
Los compuestos de fórmulas (VII) y (Vlla) están comercialmente disponibles, son conocidos en la bibliografía o pueden prepararse fácilmente por expertos en la técnica según procedimientos estándar.
Los compuestos de fórmula (I) en la que X es -C(=0)CH2- o -C(=0)- pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (V) y compuestos de fórmula (VI) mediante acilación (etapa de proceso (iii)). Las condiciones típicas comprenden la reacción del compuesto (V) y el compuesto (VI) con agentes de acoplamiento adecuados tales como clorhidrato de (3-(dimetilamino)propil)etilcarbodiimida o hexafluorofosfato de 0-(1H-benzotriazol-1-il)-/V,/V,A/';/\/'-tetrametiluronio, opcionalmente en presencia de un aditivo adecuado tal como 1-hidroxibenzotriazol monohidratado o N,N-dimetilaminopiridina, con una base adecuada tal como trietilamina o N,N-diisopropiletilamina en un disolvente adecuado tal como diclorometano, dimetilformamida, tetrahidrofurano, 1-metil-2-pirrolidinona o 2-metiltetrahidrofurano, a temperatura ambiente a 60°C durante 18 a 72 horas.
Los compuestos de fórmula (I) en la que X es CH2 y R1 es H o metilo pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (V) y compuestos de fórmula (VII) mediante aminación reductora (etapa de proceso (iv)). Las condiciones típicas comprenden la reacción del compuesto (V) con el compuesto (VII) en un disolvente adecuado tal como etanol, diclorometano o dicloroetano, opcionalmente en presencia de un catalizador adecuado tal como ácido acético o tetraisopropóxido de titanio, opcionalmente en presencia de un agente secante tal como sulfato de sodio, y opcionalmente en presencia de una base adecuada tal como trietilamina a temperatura ambiente durante 1 a 18 horas, seguido de la adición de un agente reductor adecuado tal como borohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio a 0°C a temperatura ambiente durante 18 a 24 horas.
Los compuestos de fórmula (I) en la que X es CH2 y R es pueden prepararse a partir del compuesto de fórmula (I) en la que X es CH2 y R es H y del compuesto de fórmula (Vlla) mediante aminación reductora (etapa de proceso (v)). Las condiciones típicas comprenden la reacción del compuesto (I) con el compuesto (Vlla) de manera similar a la descrita anteriormente para la etapa de proceso (iv).
La preparación de los compuestos de fórmula (I) puede requerir la protección de una funcionalidad reactiva potencial además de aquellos procedimientos ya descritos. En dicho caso, se describen ejemplos de grupos protectores compatibles y sus procedimientos de protección y desprotección particulares en "Protecting Groups in Organic Synthesis" de T.W. Greene y P.
Wutz (Wiley-lnterscience Publicación, 1981 ) o "Protecting Groups" de P.J. Kocienski (Georg Thieme Verlag, 1994).
Los compuestos de fórmula (I), asi como los intermedios para su preparación, pueden purificarse y aislarse según diversos procedimientos bien conocidos, por ejemplo, cristalización o cromatografía.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) incluyen las sales de adición de ácido y base de los mismos.
Las sales de adición de ácido adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales acetato, adipato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, ciclamato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, yod hidrato/yod uro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metiisulfato, naftilato, 1 ,5-naftalenodisulfonato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogenofosfato/dihidrogenofosfato, piroglutamato, sacarato, estearato, succinato, tanato, tartrato, tosilato, trifluoroacetato y xinofoato.
Las sales de bases adecuadas se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales de aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnesio, meglumina, olamina, potasio, sodio, trometamina y zinc.
Pueden formarse también hemisales de ácidos y bases, por ejemplo, sales hemisulfato y hemicálcicas.
Para una visión · general de las sales adecuadas, véase "Handbook of Pharmaceutical Salís: Properties, Selection and Use" de Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, 2002).
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse mediante uno o más de tres procedimientos: (i) haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (I) con el ácido o base deseado; (ii) retirando un grupo protector de ácido o base lábil de un precursor adecuado del compuesto de fórmula (I) o mediante apertura de anillo de un precursor cíclico adecuado, por ejemplo, una lactona o lactama, usando el ácido o base deseado; o (iii) convirtiendo una sal del compuesto de fórmula (I) en otra mediante reacción con un ácido o base apropiado o mediante una columna de intercambio iónico adecuada.
Las tres reacciones se llevan a cabo típicamente en solución. La sal resultante puede precipitar y recogerse mediante filtración o puede recuperarse mediante evaporación del disolvente. El grado de ionización de la sal resultante puede variar desde completamente ionizada a casi no ionizada.
Los compuestos de la invención pueden existir en un continuo de estados sólidos en el intervalo de totalmente amorfo a totalmente cristalino. El término "amorfo" designa un estado en el que el material carece de orden a larga distancia a nivel molecular y, dependiendo de la temperatura, puede exhibir las propiedades físicas de un sólido o un líquido. Típicamente, dichos materiales no dan patrones de difracción de rayos X distintivos y, aunque exhiben las propiedades de un sólido, se describen más formalmente como un líquido. Tras calentar, aparece un cambio de propiedades sólidas a líquidas que se caracteriza por un cambio de estado, típicamente de segundo orden ("transición vitrea"). El término "cristalino" designa una fase sólida en la que el material tiene una estructura interna ordenada regular a nivel molecular y da un patrón de difracción de rayos X distintivo con picos definidos. Dichos materiales, cuando se calientan suficientemente, exhibirán también las propiedades de un líquido, pero el cambio de sólido a líquido se caracteriza por un cambio de fase, típicamente de primer orden ("punto de fusión").
Los compuestos de la invención pueden existir también en formas no solvatadas y solvatadas. El término "solvato" se usa en la presente memoria para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la invención y una o más moléculas de disolvente farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, etanol. El término "hidrato" se emplea cuando dicho disolvente es agua.
Es un sistema de clasificación actualmente aceptado para hidratos orgánicos el que define hidratos de sitio aislado, canal o ión metálico coordinado, véase "Polymorphism in Pharmaceutical Solids" de K.R. Morris (Ed. H.G. Brittain, Marcel Dekker, 1995). Los hidratos de sitio aislado son aquellos en los que las moléculas de agua están aisladas del contacto directo entre sí por moléculas orgánicas interpuestas. En hidratos de canal, las moléculas de agua se encuentran en canales de retícula donde están próximos a otras moléculas de agua. En hidratos de ión metálico coordinado, las moléculas de agua están unidas al ión metálico.
Cuando el disolvente o agua está unido estrechamente, el complejo tendrá una estequiometría bien definida, independientemente de la humedad. Sin embargo, cuando el disolvente o agua está unido débilmente, como en solvatos de canal y compuestos higroscópicos, el contenido de agua/disolvente dependerá de la humedad y de las condiciones de secado. En dichos casos, la no estequiometría será la norma.
Se incluyen también dentro del alcance de la invención complejos multicomponentes (distintos de sales y solvatos) en los que el medicamento y al menos otro componente están presentes en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. Los complejos de este tipo incluyen clatratos (complejos de inclusión de medicamento-hospedador) y cocristales. Los últimos se definen típicamente como complejos cristalinos de constituyentes moleculares neutros que se unen entre sí mediante interacciones no covalentes, pero podrían ser también un complejo de una molécula neutra con una sal. Los cocristales pueden prepararse mediante cristalización en estado fundido, mediante recristalización a partir de disolventes o moliendo físicamente los componentes de forma conjunta, véase Chem. Commun. 17, 1889-1896, de O. Almarsson y M.J. Zaworotko (2004). Para una visión general de los complejos multicomponentes, véase J. Pharm. Sci. 64(8), 1269-1288 de Haleblian (agosto de 1975).
Los compuestos de la invención pueden existir también en estado mesomórfico (mesofase o cristal líquido) cuando se someten a condiciones adecuadas. El estado mesomórfico es intermedio entre el estado cristalino verdadero y el estado líquido verdadero (en estado fundido o en disolución). El mesomorfismo que surge como resultado de un cambio de temperatura se describe como "termotrópico" y el resultante de la adición de un segundo componente, tal como agua u otro disolvente, se describe como "liotrópico". Los compuestos que tienen el potencial de formar mesofases liotrópicas se describen como "anfífilos" y consisten en moléculas que poseen un grupo de cabeza polar iónico (tal como -COO"Na+, -COO"K+ o -S03"Na+) o no iónico (tal como -N"N+(CH3)3). Para más información, véase "Crystals and the Polarizing Microscope" de N.H. Hartshorne y A. Stuart, 4a edición (Edward Arnold, 1970).
De aquí en adelante en la presente memoria, todas las referencias a compuestos de fórmula (I) incluyen las referencias a sales, solvatos, complejos multicomponentes y cristales líquidos de los mismos y a solvatos, complejos multicomponentes y cristales líquidos de las sales de los mismos.
Los compuestos de la invención incluyen compuestos de fórmula (I) como se definen anteriormente en la presente memoria, incluyendo todos los polimorfos y formas cristalinas de los mismos, profármacos y compuestos marcados isotópicamente de fórmula (I).
Como se indica, los denominados "profármacos" de los compuestos de fórmula (I) están también dentro del alcance de la invención. Por tanto, ciertos derivados de compuestos de fórmula (I) que pueden tener poca o ninguna actividad farmacológica por sí mismos pueden convertirse, cuando se administran a o sobre el cuerpo, en compuestos de fórmula (I) que tienen la actividad deseada, por ejemplo, mediante escisión hidrolítica. Dichos derivados se designan como "profármacos". Puede encontrarse información adicional sobre el uso de profármacos en "Prodrugs as Novel Delivery Systems", vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi y W. Stella) y "Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987 (Ed. E.B. Roche, American Pharmaceutical Association).
Los profármacos según la invención pueden producirse, por ejemplo, reemplazando funcionalidades apropiadas presentes en los compuestos de fórmula (I) por ciertas porciones conocidas por los expertos en la técnica como "pro-porciones" como se describe, por ejemplo, en "Design of Prodrugs" de H. Bundgaard (Elsevier, 1985).
Algunos ejemplos de profármacos según la invención incluyen: (i) cuando el compuesto de fórmula (I) contiene una funcionalidad alcohol (-OH), un éter de la misma, por ejemplo, un compuesto en el que el hidrógeno de la funcionalidad alcohol del compuesto de fórmula (I) se reemplaza por alcanoil Ci-C6-oximetilo; y (ii) cuando el compuesto de fórmula (I) contiene una funcionalidad amina primaria o secundaria (-NH2 o -NHR, en la que R? H), una amida de la misma, por ejemplo, un compuesto en el que, según sea el caso, uno o ambos hidrógenos de la funcionalidad amina del compuesto de fórmula (I) esté(n) reemplazado(s) por alcanoílo C1-C10- Pueden encontrarse ejemplos adicionales de grupos de reemplazo según los ejemplos anteriores y ejemplos de otros tipos de profármacos en las referencias anteriormente mencionadas.
Además, ciertos compuestos de fórmula (I) pueden actuar por sí mismos como profármacos de otros compuestos de fórmula (I).
Se incluyen también dentro del alcance de la invención los metabolitos de los compuestos de fórmula (I), es decir, compuestos formados in vivo tras la administración del medicamento. Algunos ejemplos de metabolitos según la invención incluyen: (i) cuando el compuesto de fórmula (I) contiene un grupo metilo, un derivado hidroximetilo del mismo (-CH3 -> -CH2OH) (ii) cuando el compuesto de fórmula (I) contiene una porción fenilo, un derivado fenólico del mismo (Ph -> PhOH).
La presente invención incluye todos los compuestos isotópicamente marcados farmacéuticamente aceptables de fórmula (I) en los que uno o más átomos están reemplazados por átomos que tienen el mismo número atómico, pero una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o el número másico que predomina en la naturaleza.
Los ejemplos de isótopos adecuados para inclusión en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno tales como 2H y 3H, de carbono tales como 11C, 3C y 4C, de cloro tal como 36CI, de flúor tal como 18F, de yodo tales como 123l y 125l, de nitrógeno tales como 12N y 15N y de oxígeno tales como 150, 170 y 80.
Ciertos compuestos marcados isotópicamente de fórmula (I), por ejemplo, aquellos que incorporan un isótopo radiactivo, son útiles en estudios de distribución en tejido de medicamento y/o sustrato. Los isótopos radiactivos tritio, concretamente 3H, y carbono 14, concretamente C, son particularmente útiles con este fin a la vista de su facilidad de incorporación y fáciles medios de detección.
La sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, concretamente 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de su mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, semivida in vivo aumentada o requisitos de dosificación reducidos, y por tanto pueden preferirse en algunas circunstancias.
La sustitución con isótopos emisores de positrones, tales como 11C, 8F, 150 y 13N, puede ser útil en estudios de topografía por emisión de positrones (PET) para examinar la ocupación de receptor por sustrato.
Los compuestos marcados isotópicamente de fórmula (I) pueden preparase en general mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o mediante procesos análogos a los descritos en los ejemplos y preparaciones adjuntos usando un reactivo isotópicamente marcado apropiado en lugar del reactivo no marcado anteriormente empleado.
Los solvatos farmacéuticamente aceptables según la invención incluyen aquellos en que el disolvente de cristalización puede estar isotópicamente sustituido, por ejemplo, D20, acetona-d6, DMSO-d6- En los compuestos de fórmula (I), deben evaluarse sus propiedades biofarmacéuticas, tales como solubilidad y estabilidad de la solución (con el pH), permeabilidad, etc., para seleccionar la forma de dosificación y las vías de administración más apropiadas para el tratamiento de la indicación propuesta.
Los compuestos de la invención pretendidos para uso farmacéutico pueden administrarse en forma de productos cristalinos o amorfos. Pueden obtenerse, por ejemplo, en forma de tapones sólidos, polvos o películas mediante procedimientos tales como precipitación, cristalización, liofilización, secado por pulverización o secado por evaporación. El secado por microondas o radiofrecuencia puede usarse con este fin. Preferiblemente, los compuestos según la presente invención se administran en forma de productos cristalinos.
Pueden administrarse solos o en combinación con uno o más de otros compuestos de la invención o en combinación con uno o más de otros medicamentos (o en forma de cualquier combinación de los mismos). Generalmente, se administrarán en forma de una formulación en asociación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. El término "excipiente" se usa en la presente memoria para describir cualquier ingrediente distinto del(de los) compuesto(s) de la invención. La elección del excipiente dependerá en gran medida de factores tales como el modo de administración particular, el efecto del excipiente sobre la solubilidad y estabilidad, y la naturaleza de la forma de dosificación.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para el suministro de compuestos de la presente invención y los procedimientos para su preparación resultarán fácilmente evidentes para los expertos en la técnica. Dichas composiciones y los procedimientos para su preparación pueden encontrarse, por ejemplo, en "Remington's Pharmaceutical Sciences", 19a edición (Mack Publishing Company, 1995).
Los compuestos de la invención pueden administrarse por vía oral. La administración oral puede implicar tragar, de modo que el compuesto entra en el tracto gastrointestinal y/o administración bucal, lingual o sublingual, con las que el compuesto entra en la corriente sanguínea directamente desde la boca.
Las formulaciones adecuadas para administración oral incluyen sistemas sólidos, semisólidos y líquidos tales como comprimidos, cápsulas blandas o duras que contienen multi- o nanopartículas, líquidos o polvos, pastillas (incluyendo rellenos de líquido), gomas de mascar, geles, formas de dosificación de dispersión rápida, películas, óvulos, pulverizadores y parches bucales/mucoadhesivos.
Las formulaciones líquidas incluyen suspensiones, soluciones, jarabes y elixires. Dichas formulaciones pueden emplearse como cargas en cápsulas blandas o duras (preparadas, por ejemplo, a partir de gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa) y comprenden típicamente un portador, por ejemplo, agua, etanol, polietilenglicol, propilenglicol, metilcelulosa o un aceite adecuado, y uno o más agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión. Las formulaciones líquidas pueden prepararse también mediante la reconstitución de un sólido, por ejemplo, a partir de un saquito.
Los compuestos de la invención pueden usarse también en formas de dosificación de disolución rápida de disgregación rápida tales como las descritas en Expert Opinión in Therapeutic Patents 1 1 (6), 981-986, de Liang y Chen (2001 ).
Para formas de dosificación en comprimido, dependiendo de la dosis, el medicamento puede constituir desde 1 % en peso hasta 80% en peso de la forma de dosificación, más típicamente de 5% en peso a 60% en peso de la forma de dosificación. Además del medicamento, los comprimidos contienen generalmente un disgregante. Los ejemplos de disgregantes incluyen glicolato sódico de almidón, carboximetilcelulosa de sodio, carboximetilcelulosa de calcio, croscarmelosa de sodio, crospovidona, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa sustituida con alquilo inferior, almidón, almidón pregelatinizado y alginato de sodio. Generalmente, el disgregante comprenderá de 1 a 25% en peso, preferiblemente de 5 a 20% en peso, de la forma de dosificación.
Los aglutinantes se usan generalmente para conferir cualidades cohesivas a una formulación de comprimido. Los aglutinantes adecuados incluyen celulosa microcristalina, gelatina, azúcares, polietilenglicol, gomas naturales y sintéticas, polivinilpirrolidona, almidón pregelatinizado, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. Los comprimidos pueden contener también diluyentes tales como lactosa (monohidratada, monohidratada secada por pulverización, anhidra y similares), manitol, xilitol, dextrosa, sacarosa, sorbitol, celulosa microcristalina, almidón y fosfato de calcio dibásico dihidratado.
Los comprimidos pueden comprender también opcionalmente agentes tensioactivos tales como laurilsulfato de sodio y polisorbato 80, y deslizantes tales como dióxido de silicio y talco. Cuando están presentes, los agentes tensioactivos pueden comprender de 0.2 a 5% en peso del comprimido, y los deslizantes pueden comprender de 0.2% a 1 % en peso del comprimido.
Los comprimidos contienen generalmente también lubricantes tales como estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de zinc, estearilfumarato de sodio y mezclas de estearato de magnesio con laurilsulfato de sodio. Los lubricantes comprenden generalmente de 0.25 a 10% en peso, preferiblemente de 0.5 a 3% en peso del comprimido.
Otros ingredientes posibles incluyen antioxidantes, colorantes, agentes aromatizantes, conservantes y agentes enmascarantes del sabor.
Los comprimidos ejemplares contienen hasta aproximadamente 80% de medicamento, de aproximadamente 10 a aproximadamente 90% en peso de aglutinante, de aproximadamente 0 a aproximadamente 85% en peso de diluyente, de aproximadamente 2 a aproximadamente 10% en peso de disgregante y de aproximadamente 0.25 a aproximadamente 10% en peso de lubricante.
Las combinaciones de comprimido pueden comprimirse directamente o mediante rodillo para formar comprimidos. Las combinaciones de comprimidos o porciones de combinaciones pueden granularse como alternativa en húmedo, en seco o en estado fundido, congelarse en estado fundido o extruirse antes de formar comprimidos. La formulación final puede comprender una o más capas y pueden estar recubiertas o no recubiertas; puede estar incluso encapsulada.
La formulación de comprimidos se expone en "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets", vol. 1 , de Lieberman y L. Lachman (Marcel Dekker, Nueva York, 1980).
Las películas orales consumibles para uso humano o veterinario son típicamente formas de dosificación en película fina plegables solubles en agua o hinchables en agua que pueden disolverse rápidamente o mucoadhesivas y que comprenden típicamente un compuesto de fórmula (I), un polímero formador de película, un aglutinante, un disolvente, un humectante, un plastificante, un estabilizante o emulsionante, un agente modificador de la viscosidad y un disolvente. Algunos componentes de la formulación pueden efectuar más de una función.
El compuesto de fórmula (I) puede ser soluble en agua o insoluble. Un compuesto soluble en agua comprende típicamente de 1 a 80% en peso, más típicamente de 20 a 50% en peso de solutos. Los compuestos menos solubles pueden comprender una mayor proporción de la composición, típicamente hasta 88% en peso de los solutos. Como alternativa, el compuesto de fórmula (I) puede estar en forma de perlas multiparticuladas.
El polímero formador de película puede seleccionarse de polisacáridos o proteínas naturales o hidrocoloides sintéticos, y está típicamente presente en el intervalo de 0.01 a 99% en peso, más típicamente en el intervalo de 30 a 80% en peso.
Otros posibles ingredientes incluyen antioxidantes, colorantes, aromatizantes y potenciadores del aroma, conservantes, agentes estimulantes de la salivación, agentes refrigerantes, codisolventes (incluyendo aceites), emolientes, agentes de carga, agentes antiespumantes, tensioactivos y agentes enmascarantes del sabor.
Las películas según la invención se preparan típicamente mediante secado por evaporación de películas acuosas finas recubiertas sobre un soporte o papel de fondo desgarrable. Esto puede hacerse en una estufa o túnel de secado, típicamente un secador-recubridor combinado o mediante liofilización o vacío.
Las formulaciones sólidas para administración oral pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, por pulsos, controlada, orientada y programada.
Se describen las formulaciones de liberación modificada adecuadas con los fines de la invención en la patente de EE.UU. n° 6,106,864. Se encuentran detalles de otras tecnologías de liberación adecuadas tales como dispersiones de alta energía y partículas osmóticas y recubiertas en Pharmaceutical Technology On-line. 25(2), 1-14 de Verma et al., (2001). El uso de goma de mascar para conseguir una liberación controlada se describe en el documento WO 00/35298.
Los compuestos de la invención pueden administrarse también directamente a la corriente sanguínea, al músculo o a un órgano interno. Los medios adecuados para administración parenteral incluyen intravenoso, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intrasternal, intracraneal, intramuscular, intrasinovial y subcutáneo. Los dispositivos adecuados para administración parenteral incluyen inyectores con aguja (incluyendo microaguja), inyectores sin aguja y técnicas de infusión.
Las formulaciones parenterales son típicamente soluciones acuosas que pueden contener excipientes tales como sales, carbohidratos y agentes de tamponación (preferiblemente a un pH de 3 a 9) pero, para algunas aplicaciones, pueden formularse más adecuadamente en forma de una solución no acuosa estéril o de una forma secada para usar junto con un vehículo adecuado tal como agua estéril exenta de pirógenos.
La preparación de formulaciones parenterales en condiciones estériles, por ejemplo mediante liofilización, puede conseguirse fácilmente usando técnicas farmacéuticas estándar bien conocidas por los expertos en la técnica.
La solubilidad de los compuestos de fórmula (I) usados en la preparación de soluciones parenterales puede aumentarse mediante el uso de técnicas de formulación apropiadas tales como la incorporación de agentes potenciadores de la solubilidad.
Las formulaciones para administración parenteral pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, por pulsos, controlada, orientada y programada. Por tanto, los compuestos de la invención pueden formularse en forma de suspensión o de sólido, semisólido o liquido tixotrópico para administración en forma de un implante de liberación lenta que proporciona una liberación modificada del compuesto activo. Los ejemplos de dichas formulaciones incluyen prótesis endovasculares recubiertas con medicamento y semisólidos y suspensiones que comprenden microesferas de poli(ácido dl-láctico-coglicólico) (PGLA) cargadas con medicamento.
Los compuestos de la invención pueden administrarse también por vía tópica, (intra)dérmica o transdérmica a la piel o mucosa. Las formulaciones típicas con este fin incluyen geles, hidrogeles, lociones, soluciones, cremas, ungüentos, polvos para espolvorear, apositos, espumas, películas, parches dérmicos, obleas, implantes, esponjas, fibras, vendas y microemulsiones. Pueden usarse también liposomas. Los portadores típicos incluyen alcohol, agua, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, glicerina, polietilenglicol y propilenglicol. Pueden incorporarse potenciadores de la penetración, véase, por ejemplo, J. Pharm. Sci. 88(10), 955-958, de Finnin y Morgan (octubre de 1999).
Otros medios de administración tópica incluyen el suministro por electroporación, iontoforesis, fonoforesis, sonoforesis e inyección con microaguja o sin aguja (por ejemplo, Powderject™, Bioject™, etc.).
Las formulaciones para administración tópica pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, por pulsos, controlada, orientada y programada.
Los compuestos de la invención pueden administrarse también por vía intranasal o por inhalación, típicamente en forma de un polvo seco (solo, en forma de mezcla, por ejemplo, en una combinación seca con lactosa, o de partícula de componentes mixtos, por ejemplo, mezclado con fosfolípidos tales como fosfatidilcolina) a partir de un inhalador de polvo seco, en forma de un pulverizador en aerosol a partir de un envase a presión, bomba, pulverizador, atomizador (preferiblemente un atomizador que usa la electrohidrodinámica para producir una niebla fina) o nebulizador, con o sin el uso de un propelente adecuado tal como 1 ,1 ,1 ,2-tetrafluoroetano o 1 ,1 ,1 ,2,3,3,3-heptafluoropropano, o en forma de gotas nasales. Para uso intranasal, el polvo puede comprender un agente bioadhesivo, por ejemplo, quitosano o ciclodextrina.
El envase a presión, bomba, pulverizador, atomizador o nebulizador contiene una solución o suspensión del(de los) compuesto(s) de la invención que comprende, por ejemplo, etanol, etanol acuoso o un agente alternativo adecuado para dispersar, solubilizar o extender la liberación del principio activo, un propelente como disolvente y un tensioactivo opcional, tal como trioleato de sorbitán, ácido oleico o un ácido oligoláctico.
Antes del uso en formulación de polvo seco o suspensión, el producto medicamentoso se microniza a un tamaño adecuado para suministro mediante inhalación (típicamente a menos de 5 micrómetros). Esto puede conseguirse mediante cualquier procedimiento de trituración apropiado, tal como molido a chorro en espiral, molido a chorro en lecho fluido, procesamiento en fluido supercrítico para formar nanopartículas, homogeneización a alta presión y secado por pulverización.
Las cápsulas (preparadas, por ejemplo, a partir de gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa), blisteres y cartuchos para uso en un inhalador o insuflador pueden formularse para contener una mezcla en polvo del compuesto de la invención, una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón y un modificador de la actividad tal como L-leucina, manitol o estearato de magnesio. La lactosa puede ser anhidra o estar en forma monohidratada, preferiblemente la última. Otros excipientes adecuados incluyen dextrano, glucosa, maltosa, sorbitol, xilitol, fructosa, sacarosa y trehalosa.
Una formulación en solución adecuada para uso en un atomizador que usa la electrohidrodinámica para producir una niebla fina puede contener de 1 pg a 20 mg del compuesto de la invención por accionamiento, y el volumen de accionamiento puede variar de 1 µ? a 100 µ?. Una formulación típica puede comprender un compuesto de fórmula (I), propilenglicol, agua estéril, etanol y cloruro de sodio. Los disolventes alternativos que pueden usarse en lugar de propilenglicol incluyen glicerol y polietilenglicol.
Pueden añadirse aromas adecuados tales como mentol y levomentol, o edulcorantes tales como sacarina o sacarina de sodio a aquellas formulaciones de la invención pretendidas para administración inhalada/intranasal.
Las formulaciones para administración inhalada/intranasal pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada usando, por ejemplo, PGLA. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, por pulsos, controlada, orientada y programada.
En el caso de inhaladores de polvo seco y aerosoles, se determina la unidad de dosificación mediante una cápsula, blister o bolsa prellenada o mediante un sistema que usa una cámara de dosificación alimentada gravimétricamente. Las unidades según la invención se disponen típicamente para administrar una dosis medida o "ráfaga" que contiene de 1 a 5,000 pg del compuesto de fórmula (I) según la presente invención, o una sal del mismo. La dosis diaria global estará típicamente en el intervalo de 1 pg a 20 mg, que puede administrarse en una dosis única o, más habitualmente, en forma de dosis divididas a lo largo del día.
Los compuestos de fórmula (I) son particularmente adecuados para administración por inhalación. Según una modalidad preferida, los compuestos según la presente invención se administran mediante un inhalador de polvo seco. En este caso, los compuestos según la presente invención se formulan convenientemente con lactosa de modo que formen un polvo seco.
Los compuestos de la invención pueden administrarse por vía rectal o vaginal, por ejemplo, en forma de un supositorio, pesario o enema. La manteca de cacao es una base de supositorio tradicional, pero pueden usarse diversas alternativas según sea apropiado.
Las formulaciones para administración rectal/vaginal pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, por pulsos, controlada, orientada y programada.
Los compuestos de la invención pueden administrarse también directamente al ojo o al oído, típicamente en forma de gotas de una suspensión o solución micronizada en solución salina estéril isotónica de pH ajustado. Otras formulaciones adecuadas para administración ocular o auricular incluyen ungüentos, geles, implantes biodegradables (por ejemplo, esponjas de gel absorbible, colágeno) y no biodegradables (por ejemplo, silicona), obleas, lentes y sistemas particulados o vesiculares tales como niosomas o liposomas. Puede incorporarse un polímero tal como poli(ácido acrílico) reticulado, poli(alcohol vinílico), ácido hialurónico, un polímero de celulosa, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa o metilcelulosa o un polímero heteropolisacárido, por ejemplo, goma gelano, junto con un conservante tal como cloruro de benzalconio. Dichas formulaciones pueden suministrarse también mediante iontoforesis. Las formulaciones para administración ocular/auricular pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, por pulsos, controlada, orientada o programada.
Los compuestos de la invención pueden combinarse con entidades macromoleculares solubles tales como ciclodextrina y derivados adecuados de la misma o polímeros que contienen polietilenglicol para mejorar su solubilidad, velocidad de disolución, enmascaramiento del sabor, biodisponibilidad y/o estabilidad para uso en cualquiera de los modos de administración anteriormente mencionados.
Se encuentra que los complejos de medicamento-ciclodextrina, por ejemplo, son generalmente útiles para la mayoría de las formas de dosificación y vías de administración. Pueden usarse tanto complejos de inclusión como de no inclusión. Como alternativa a la complejación directa con el medicamento, la ciclodextrina puede usarse como aditivo auxiliar, concretamente, como portador, diluyente o solubilizante. Las más habitualmente usadas con estos fines son alfa, beta y gamma-ciclodextrinas, pudiendo encontrarse ejemplos de las mismas en las solicitudes de patente internacional n° WO 91/11172, WO 94/02518 y WO 98/55148.
En la medida en que pueda ser deseable administrar una combinación de compuestos activos, por ejemplo con el fin de tratar una enfermedad o afección particular, está dentro del alcance de la presente invención que dos o más composiciones farmacéuticas, al menos una de las cuales contiene un compuesto según la invención, puedan combinarse convenientemente en forma de un kit adecuado para coadministración de las composiciones.
Por tanto, el kit de la invención comprende dos o más composiciones farmacéuticas separadas, al menos una de las cuales contiene un compuesto de fórmula (I) según la invención, y medios para retener separadamente dichas composiciones, tales como un envase, botella dividida o envase de lámina dividida. Es un ejemplo de dicho kit el familiar envase blíster usado para el envasado de comprimidos, cápsulas y similares.
El kit de la invención es particularmente adecuado para administrar diferentes formas de dosificación, por ejemplo, oral y parenteral, para administrar las composiciones separadas en diferentes intervalos de dosificación o para titular las composiciones separadas entre sí. Para ayudar al cumplimiento, el kit comprende típicamente instrucciones para la administración y puede proporcionarse con el denominado recordatorio.
Para administración a pacientes humanos, la dosis diaria total de los compuestos de la invención está típicamente en el intervalo de 0.001 mg a 5,000 mg dependiendo, por supuesto, del modo de administración. Por ejemplo, la administración oral puede requerir una dosis diaria total de 0.1 mg a 1 ,000 mg, mientras que una dosis intravenosa puede requerir sólo de 0.001 mg a 100 mg. La dosis diaria total puede administrarse en dosis únicas o divididas y puede caer, a discreción del médico, fuera del intervalo típico dado en la presente memoria. Estas dosificaciones están basadas en un sujeto humano medio que tiene un peso de aproximadamente 60 a 70 kg. El médico será capaz de determinar fácilmente dosis para sujetos cuyos pesos caigan fuera de este intervalo, tales como lactantes y ancianos.
Para evitar dudas, las referencias en la presente memoria a "tratamiento" incluyen referencias a tratamiento curativo, paliativo y profiláctico.
Los compuestos de fórmula (I) tienen la capacidad de interactuar con receptores muscarínicos y tienen así un amplio intervalo de aplicaciones terapéuticas, como se describe adicionalmente a continuación, debido al papel esencial que desempeñan los receptores muscarínicos en la fisiología de todos los mamíferos.
Por lo tanto, un aspecto adicional de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I), o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, o a los solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o sales, para uso en el tratamiento de enfermedades, trastornos y afecciones en los que están implicados receptores muscarínicos.
La invención se refiere por tanto también al uso de los compuestos de fórmula (I), o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, o los solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o sales, para la fabricación de un medicamento útil en el tratamiento o la prevención de enfermedades, trastornos y afecciones en los que está implicado el receptor muscarínico.
La invención se refiere adicionalmente a un procedimiento de tratamiento de un mamífero, incluyendo un ser humano, con un antagonista de receptor muscarínico que incluye tratar dicho mamífero con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o sal.
Más específicamente, la presente invención se refiere también a compuestos de fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, o a los solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o sales, para uso en el tratamiento de enfermedades, trastornos y afecciones seleccionadas del grupo constituido por: • broncoconstricción crónica o aguda, bronquitis crónica, obstrucción de las vías respiratorias pequeñas y enfisema; • enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular una enfermedad obstructiva o inflamatoria de las vías respiratorias que es un miembro seleccionado del grupo constituido por neumonía eosinofílica crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), EPOC que incluye bronquitis crónica, enfisema pulmonar o disnea asociada o no asociada a EPOC, EPOC que se caracteriza por una obstrucción irreversible progresiva de las vías respiratorias, síndrome de dificultad respiratoria en adultos (SDRA), exacerbación de la hiperreactividad de las vías respiratorias como consecuencia de terapia con otro medicamento y enfermedad de las vías respiratorias que está asociada a hipertensión pulmonar; • bronquitis de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular bronquitis que es un miembro seleccionado del grupo constituido por bronquitis aguda, bronquitis laringotraqueal aguda, bronquitis araquídica, bronquitis catarral, bronquitis por crup, bronquitis seca, bronquitis asmática infecciosa, bronquitis productiva, bronquitis por estafilococos o estreptococos y bronquitis vesicular; • asma de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular asma que es un miembro seleccionado del grupo constituido por asma atópica, asma no atópica, asma alérgica, asma atópica bronquial mediada por IgE, asma bronquial, asma esencial, asma verdadera, asma intrínseca causada por alteraciones fisiopatológicas, asma extrínseca causada por factores ambientales, asma esencial de causa desconocida o no evidente, asma no atópica, asma bronquítica, asma enfisematosa, asma inducida por el ejercicio, asma inducida por alérgeno, asma inducida por aire frío, asma laboral, asma infecciosa causada por infección bacteriana, fúngica, protozoaria o vírica, asma no alérgica, asma incipiente, síndrome de sibilancia en el lactante y bronquiolitis; • lesión pulmonar aguda; y · bronquiectasia de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular bronquiectasia que es un miembro seleccionado del grupo constituido por bronquiectasia cilindrica, bronquiectasia sacciforme, bronquiectasia fusiforme, bronquiectasia capilar, bronquiectasia quística, bronquiectasia seca y bronquiectasia folicular.
Los compuestos de fórmula (I), o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, o los solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o sales, se usan preferiblemente en el tratamiento de EPOC o asma.
Otros ejemplos de enfermedades, trastornos y afecciones que pueden tratarse mediante los compuestos según la presente invención son enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad del intestino irritable, enfermedad diverticular, cinetosis, úlceras gástricas, examen radiológico del intestino, tratamiento sintomático de HPB (hiperplasia prostética benigna), ulceración gástrica inducida por AINE, incontinencia urinaria (incluyendo incontinencia de urgencia, polaquiuria, incontinencia imperiosa, vejiga hiperactiva, nicturia y síntomas del tracto urinario inferior), ciclopejía, midriasis y enfermedad de Parkinson.
Ya que EPOC y asma son enfermedades crónicas, los compuestos usados para terapia se coadministrarán a menudo con otros medicamentos. Por lo tanto, el potencial de interacción medicamento-medicamento puede desempeñar un papel importante en la seguridad global de una molécula. Los compuestos que exhiben múltiples rutas metabólicas, concretamente en fase I y en fase II (por ejemplo, glucuronidación) tienen un menor potencial de causar una interacción medicamento-medicamento significativa. Usando los datos de metabolismo in vitro, puede simularse el potencial de interacción medicamento-medicamento de un compuesto con software comercialmente disponible, por ejemplo, Simcyp®. Los compuestos de la presente invención exhiben la ventaja de metabolismo tanto en fase I como en fase II, dando como resultado un menor potencial de interacción medicamento-medicamento en comparación con la técnica anterior.
Los ejemplos adecuados de otros agentes terapéuticos que pueden usarse en combinación con el(los) compuesto(s) de la invención, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, o los solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o sales incluyen, pero sin limitación en modo alguno: (a) inhibidores de 5-lipooxigenasa (5-LO) o antagonistas de proteína activadora de 5-lipooxigenasa (FLAP); (b) antagonistas de leucotrieno (LTRA), incluyendo antagonistas de LTB4, LTC4, LTD y LTE4; (c) antagonistas de receptor de histamina, incluyendo antagonistas de H1 y H3; (d) agentes símpaticomiméticos vasoconstrictores agonistas de adrenoceptor c y a2 para uso decongestivo; (e) inhibidores de PDE, incluyendo inhibidores de PDE3, PDE4 y PDE5; (f) agonistas de receptor beta-2; (g) teofilina; (h) cromoglicato de sodio; (i) inhibidores de COX tanto no selectivos como inhibidores selectivos de COX-1 o COX-2 (AINE); (j) antagonistas de receptor de prostaglandina o prostaglandina sintasa; (k) glucocorticosteroides orales e inhalados; (I) agonistas disociados del receptor corticoide (DAGR); (m) anticuerpos monoclonales activos contra entidades inflamatorias endógenas; (n) agentes anti-factor de necrosis tumoral (anti-TNF-a); (o) inhibidores de molécula de adhesión, ' incluyendo antagonistas de VLA-4; (p) antagonistas de receptor de quinina Bi y B2; (q) agentes inmunosupresores, incluyendo inhibidores de la ruta de IgE y ciclosporina; (r) inhibidores de metaloproteasas de matriz (MMP); (s) antagonistas de receptor de taquicicina NK-i , NK2 y NK3; (t) inhibidores de proteasa tales como inhibidores de elastasa; (u) agonistas de receptor de adenosina A2a y antagonistas de A2b; (v) inhibidores de urocinasa; (w) compuestos que actúan sobre receptores de dopamina tales como agonistas de D2; (x) moduladores de la ruta de NFK tales como inhibidores de IKK; (y) moduladores de las rutas de señalización de citocina tales como p38 mAP cinasa, PI3 cinasa, JAK cinasa, syk cinasa, EGFR o MK-2; (z) agentes que pueden clasificarse como mucolíticos o antitusivos; (aa) agentes que potencian las respuestas a corticosteroides inhalados; (bb) antibióticos y agentes antivíricos eficaces contra microorganismos que pueden colonizar el tracto respiratorio; (ce) inhibidores de HDAC; (dd) antagonistas de CXCR2; (ee) antagonistas de integrina; (ff) quimiocinas; (gg) bloqueantes de canal de sodio epitelial (ENaC) o inhibidores de canal de sodio epitelial (ENaC); (hh) agonistas de P2Y2 y otros agonistas de receptor de nucleótido; (ii) inhibidores de tromboxano; (jj) inhibidores de la síntesis de PGD2 y receptores de PGD2 (DP1 y DP2/CRTH2); (kk) niacina; y (II) factores de adhesión, incluyendo VLAM, ICAM y ELAM. Según la presente invención, se prefieren las combinaciones de los compuestos de fórmula (I) con antagonistas de H3, agonistas de ß2, inhibidores de PDE4, esteroides, especialmente glucocorticosteroides, agonistas de receptor de adenosina A2a, moduladores de las rutas de señalización de citocina tales como p38 MAP cinasa o syk cinasa o antagonistas de leucotrieno (LTRA) incluyendo antagonistas de LTB4, LTC l LTD4 y LTE4.
Según la presente invención, se prefieren adicionalmente las combinaciones de los compuestos de fórmula (I) con: - glucocorticosteroides, en particular glucocorticosteroides inhalados con efectos secundarios sistémicos reducidos, incluyendo prednisona, prednisolona, flunisolida, acetónido de triamcinolona, dipropionato de beclometasona, budesonida, propionato de fluticasona, ciclesonida y furoato de mometasona; o - agonistas de ß2, incluyendo en particular salbutamol, terbutalina, bambuterol, fenoterol, salmeterol, formoterol, tulobuterol y sus sales.
Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de los compuestos de fórmula (I): Preparaciones Preparación 1 Ester 1-(9-(bis-(ferc-butoxicarbonil))aminononil)-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico Se calentó a 60°C durante 18 horas en atmósfera de nitrógeno una solución de clorhidrato de A/-(2-bifenilil)carbamato de 4-piperidinilo (documento US2006205779, 46.6 g) y A/,A/-(bis(ferc-butoxicarbonil)-9-bromononilamina (documento WO2007107828, 36.1 g) en dimetilformamida (120 mi) y trietilamina (60 mi). Se retiró el disolvente a presión reducida y se repartió el residuo entre acetato de etilo y agua (250 mi cada uno). Se separó la fase orgánica, se lavó con agua (100 mi), después con salmuera (50 mi) y se secó sobre sulfato de magnesio. Se evaporó la fase orgánica hasta sequedad, dando un aceite marrón (71.77 g) que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice en fase normal usando heptano.acetato de etilo:amoniaco 880 como eluyente, 60:40:0.5 a 30:70:0.5 (en volumen), dando el compuesto del título en forma de una espuma blanca, 38.9 g.
RMN-1H (400 MHz, CDCI3) d= 1.20-1.25 (m, 10H), 1.30-1.70 (m, 6H), 1.50 (s, 18H), 1.80-1.95 (m, 2H), 2.08-2.23 (m, 2H), 2.50-2.78 (m, 3H), 2.80-2.95 (m, 1 H), 3.48-3.54 (m, 2H), 4.78-4.90 (m, 1 H), 6.82 (s, 1 H), 7.10-7.58 (m, 8H), 8.03-8.16 (d, 1 H) ppm.
Preparación 2 Sal diclorhidrato de éster 1-(9-aminononil)-piperid¡n-4-íl¡co del ácido bifenil-2-ilcarbámico Se recogió éster 1-(9-(bis(rerc-butoxicarbonil))aminononil)-piperidin-4-ilico del ácido bifenil-2-ilcarbámico (preparación 1 , 38.9 g) en diclorometano (120 mi), seguido de la adición en porciones de ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 177 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. Se retiraron el disolvente y el ácido en exceso a vacío y se destiló azeotrópicamente el residuo con metanol varias veces, dando el compuesto del título en forma de un polvo incoloro, 31.98 g.
RMN-1H (CDC , 400 MHz) d= 1.25-1.43 (m, 10H), 1.75-1.89 (m, 4H), 1.99-2.08 (m, 1 H), 2.13-2.17 (m, 2H), 2.24-2.33 (m, 1 H), 2.48-2.52 (m, 2H), 2.82-2.91 (m, 2H), 2.93-3.06 (m, 2H), 3.48-3.52 (m, 1 H), 3.63-3.67 (m, 1 H), 4.77-4.85 (m, 1 H), 5.06 (s, 1 H), 6.77 (d, 1 H), 7.1 1-7.24 (m, 3H), 7.31 -7.51 (m, 5H), 8.00 (d, 1 H), 8.31 (s a, 1 H) ppm.
Preparación 2a Ester 1-(9-aminononil)-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico Se disolvió la sal diclorhidrato de éster 1-(9-aminononil)-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico (preparación 2, 5 g, 9.8 mmoles) en diclorometano y se lavó con una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N. Se separó la fase orgánica, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío, proporcionando el compuesto del titulo, 3.1 1 g.
RMN-1H (CDCI3, 400 MHz) d= 1.26-1.30 (m, 10H), 1.38-1.48 (m, 4H), 1.64-1.73 (m, 2H), 1.91-1.97 (m, 2H), 2.15-2.20 (m, 2H), 2.27-2.31 (m, 2H), 2.65-2.69 (t, 2H), 2.70-2.74 (m, 2H), 4.70-4.75 (m, 1 H), 6.59 (s, 1 H), 7.11-7.14 (m, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.33-7.51 (m, 7H), 8.10 (d, 1 H) ppm.
Preparación 3 9-Metilaminononan-1 -ol Se añadió metilamina (solución al 33% en etanol, 200 mi) a 9-bromononanol (25 g) y se agitó la solución durante 18 horas a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. Se retiró el disolvente a vacío. Se disolvió el sólido incoloro resultante en diclorometano (200 mi), se lavó con una solución acuosa de hidróxido de sodio (2 M, 100 mi), agua (100 mi), se secó (sulfato de sodio) y se concentró a vacío, dando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo que solidificó en reposo, 14.95 g. Se usó dicho compuesto como tal en la preparación 4.
Preparación 4 Ester ferc-butílico del ácido (9-hidroxinonil)-metilcarbámico Se suspendió 9-metilaminononan-1-ol (preparación 3, 14.95 g) en una mezcla de diclorometano (250 mi) y trietilamina (17.6 g) y se enfrió en un baño de hielo con agitación. Se añadió anhídrido Boc (18.8 g) en porciones durante 5 minutos y se agitó la reacción en baño de hielo durante 1 hora y después a temperatura ambiente durante 4 horas. Se lavó la reacción con agua (150 mi), solución acuosa de ácido cítrico al 10% (50 mi) y salmuera saturada (50 mi), se secó después (sulfato de sodio) y se concentró a vacío, dando el compuesto del título en forma de un líquido amarillo, 22.95 g, 97%.
RMN-1H (400 MHz, CDCI3) d= 1.20-1.38 (m, 10H), 1.47 (s, 9H), 1.47-1.60 (m, 4H), 2.80 (s, 3H), 3.10-3.22 (t, 2H), 3.78-3.83 (t, 2H) ppm.
Preparación 5 Ester 9-(rerc-butox¡carbonilmet¡lamino)-nonílico del ácido metanosulfónico Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (7.2 mi) a una solución de éster terc-butílico del ácido (9-hidroxinonil)-metilcarbámico (preparación 4, 22.95 g) en diclorometano (230 mi) y trietilamina ( 8 mi) a 5°C, y se agitó la solución viscosa turbia a temperatura ambiente durante 1 hora. Se lavó la mezcla con agua, solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se secó la fase orgánica (sulfato de magnesio) y se evaporó a vacío, dando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo claro, 29.30 g.
RMN-1H (400 MHz, CDCI3) d= 1.20-1.45 (m, 10H), 1.44 (s, 9H), 1.44-1.52 (m, 2H), 1.70-1.79 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 3.14-3.24 (m, 2H), 4.20-4.24 (t, 2H) ppm.
Preparación 6 Ester 1-[9-(rerc-butoxicarbonilmetilamino)-nonill-piperidin-4-ilico del ácido bifenil-2-ilcarbámico Se agitó clorhidrato de carbamato de 4-piperid¡nil-/V-(2-b¡fenílilo) (documento US2006205779, 29.3 g) con carbonato de potasio (46 g) en dimetilformamida (250 mi) durante 0.5 horas. Se añadieron después éster 9-(rerc-butoxcarbonilmetilamino)-nonílico del ácido metanosulfónico (preparación 5, 27.7 g) y yoduro de potasio (277 mg). Se agitó la mezcla de reacción a 65°C durante 24 horas, se añadió después dimetilformamida adicional (100 mi) para ayudar a agitar a 65°C durante 24 horas adicionales. Se retiró el disolvente a vacío y se repartió el residuo entre agua y acetato de etilo (500 mi cada uno). Se separó la fase acuosa y se extrajo con acetato de etilo adicional (200 mi). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada, se secaron (sulfato de sodio) y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo bruto (46.46 g) mediante cromatografía en columna de gel de sílice en fase normal usando acetato de et¡lo:heptano:amoniaco 880 (80:20:0.5, en volumen) como eluyente, dando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro que cristalizó en reposo, 30 g, 65%.
RMN-1H (400 MHz, CDCI3) d= 1.22-1.38 (m, 12H), 1.44 (s, 9H), 1.44-1.56 (m, 2H), 1 .61-1 .73 (m, 2H), 1.88-1.97 (m, 2H), 2.12-2.24 (t, 2H), 2.23-2.30 (t, 2H), 2.64-2.72 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 3.16-3.24 (m, 2H), 4.63-4.78 (m, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 7.08-7.56 (m, 8H), 8.03-8.15 (d, 1 H) ppm, Preparación 7 Sal diclorhidrato de éster 1-(9-metilaminononil)-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico Se agitó éster 1-[9-(/erc-butoxicarbonilmetilamino)-nonil]-piperidin-4-ilico del ácido bifenil-2-ilcarbámico (preparación 6, 18.5 g) en una solución de ácido clorhídrico en dioxano (85 mi, 4 M) a temperatura ambiente durante 18 horas. Se retiraron el disolvente y ácido en exceso a vacío y se destiló azeotrópicamente el residuo dos veces con diclorometano (100 mi), dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 18.0 g.
RMN-1H (400 MHz, CDCI3) d= 1.22-1.38 (m, 10H), 1.54-2.10 (m, 8H), 2.78-2.97 (m, 4H), 3.29-3.42 (m, 2H), 3.53-3.65 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 4.57-4.67 (m, 1 H), 4.74 (s a, 1 H), 7.30-7.45 (m, 8H), 8.80-8.90 (m, 3H), 10.71-10.87 (m, 1 H) ppm.
Preparación 7a Ester 1-(9-metilaminononil)-piperidin-4-ilico del ácido bifenil-2-ilcarbámico Se disolvió sal diclorhidrato de éster 1-(9-metilaminononil)-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico (preparación 7, 1.355 g, 2.583 mmoles) en agua (20 mi) y se trató con una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (6 mi, 6 mmoles). Se extrajo la suspensión blanca resultante con diclorometano (40 mi) y después con diclorometano:metanol (40 mi, 95:5 en volumen). Se secaron las fases orgánicas combinadas (sulfato de magnesio) y se concentraron a vacío, proporcionando el compuesto del título en forma de un vidrio incoloro que cristalizó en reposo, 96% de rendimiento, 1.1 16 g.
RMN- H (CDCI3, 400 MHz) d= 1.25-1.34 (m, 10H), 1.45-1.51 (m, 2H), 1.67-1.80 (m, 4H), 1.95-1.99 (m, 2H), 2.23-2.28 (m, 2H), 2.32-2.36 (t, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.71-2.76 (m, 2H), 2.81-2.85 (t, 2H), 4.70-4.75 (m, 1 H), 6.58 (s, 1 H), 7.10-7.14 (t, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.33-7.50 (m, 6H), 8.08 (d, 1 H) ppm.
Preparación 8 4-Cloro-5-fluoro-2-hidroxibenzaldehído Se añadió hexametilentetramina (210 g, 1.5 moles) a ácido trifluoroacético (3.6 I) en pequeñas porciones y se calentó a reflujo a 78°C la mezcla resultante. Se añadió después gota a gota una solución de 3-cloro-4-fluorofenol (210 g, 1.43 moles) en ácido trifluoroacético (1.4 I) y se agitó la mezcla durante otra hora. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se concentró a vacío. Se vertió el residuo en agua con hielo (2 I) y se agitó durante una noche. Se filtró la mezcla y se disolvió la torta de filtrado en acetato de etilo (500 mi), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. Se lavó este residuo bruto con acetato de etilo/éter de petróleo (10:1 en volumen) dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 56.5 g, 23%.
RMN-1H (400 MHz, CDCI3) d= 7.00-7.01 (m, 1 H), 7.19-7.26 (m, 1H), 9.75 (s, 1 H), 10.82 (s, 1H) ppm.
CLEM: m/z 172.9 M".
Preparación 9 (2,6-Diclorofenoxi)trietilsilano Se disolvió 2,6-diclorofenol (16.3 g, 100 mmoles) en tetra h id rotura no (300 mi). Se añadieron a esta solución piridina anhidra (16.2 mi, 200 mmoles) y clorotrietilsilano (22.7 mi, 135 mmoles). Se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente durante 18 horas, y después a 80°C durante 5 horas. Se enfrió la reacción a temperatura ambiente y se vertió sobre una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (150 mi) y se extrajo con diclorometano (3 x 80 mi). Se secaron las fases orgánicas combinadas (sulfato de sodio) y se concentraron a vacío, proporcionando el producto bruto. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con heptano, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro con 54% de rendimiento, 15 g.
RMN-1H (400 MHz, CDCI3) d= 0.83-0.89 (c, 6H), 0.99-1.03 (t, 9H), 6.80-6.84 (m, 1 H), 7.23-7.26 (m, 2H) ppm.
Preparación 10 2,4-D¡cloro-3-h¡droxibenzaldehído Se añadió lentamente sec-butil-litio en ciclohexano (1.4 M, 34.5 mi, 48.3 mmoles) a una solución de (2,6-diclorofenoxi)trietilsilano (preparación 7, 12.17 g, 43.89 mmoles) en tetrahidrofurano (100 mi) a -72°C. Cuando se completó la adición, se agitó la reacción a -72°C durante 1 hora. Se añadió después dimetilformamida anhidra (4.42 mi, 57.1 mmoles), manteniendo la temperatura de la reacción por debajo de -65°C. Se continuó la agitación a -65°C durante 10 minutos y después a -65°C a temperatura ambiente durante 0.5 horas. Se inactivo la reacción mediante la adición de una solución de ácido clorhídrico 2 N saturada con cloruro de sodio (100 mi) y se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (100 mi). Se lavó la fase orgánica con salmuera (100 mi), se secó (sulfato de sodio) y se concentró a vacío, proporcionando el producto bruto. La trituración con heptano:diclorometano (10:1 en volumen, 220 mi) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco con 65% de rendimiento, 5.5 g.
CLEM: m/z 188 M'.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) d 7.32 (d, 1H), 7.49 (d, 1 H), 10.23 (s, 1 H) ppm.
EJEMPLOS EJEMPLO 1 Ester 1 -f9-(3-ctoro-4-hidroxi-benzoilamino)-nonill-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico Se añadieron trietilamina (191 µ?, 1.37 mmoles), ácido 3-cloro-4- hidroxibenzoico (91.3 mg, 503 pmoles), 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (84 mg, 548 moles) y clorhidrato de (3-(dimetilamino)propil)etilo (105 mg, 548 pmoles) a una solución de sal diclorhidrato de éster 1-(9-aminononil)-piperidin- 4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico (preparación 2, 200 mg, 457 pmoles) en diclorometano (5 mi), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 72 horas. Se lavó la solución transparente resultante con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (5 mi), agua (5 mi), salmuera (5 mi), se secó (sulfato de sodio) y se retiró el disolvente a vacío, proporcionando una goma incolora. Se purificó el residuo usando un cartucho de gel de sílice Redisep® eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 0.88 (99:1 :0.1 a 90:10: 1 en volumen), proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma blanca, 73% de rendimiento, 198 mg.
RMN-1H (400 MHz, metanol-d4) d= 1.27-1.40 (m, 10H), 1.46-1.55 (m, 2H), 1.56-1.68 (m, 4H), 1.82-1.90 (m, 2H), 2.32-2.42 (m, 4H), 2.66-2.76 (m, 2H), 3.31-3.35 (t, 2H), 4.58-4.66 (m, 1 H), 6.92 (d, J= 8.19 Hz, 1 H), 7.23-7.45 (m, 8H), 7.52-7.56 (m, 1 H), 7.60 (dd, J= 8.39, 2.15 Hz, 1 H), 7.80 (d, 1 H) ppm.
CLEM: m/z 592 [ +H]+, 590 M\ EJEMPLO 2 Ester 1 -[9-(2-fluoro-3-hidroxi-bencilamino)-nonil]-piperidin-4-ílico del ácido bifeníl-2-ilcarbámico Se añadieron 2-fluoro-3-hidroxibenzaldehído {Synthesis, (9), 710-712, 1988; 48.1 mg, 343 pmoles), ácido acético (en exceso de 0.02 mi, 343 pinoles) y sulfato de sodio (agente secante) a una solución de éster 1-(9-aminononil)-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico (preparación 2, 150 mg, 343 pmoles) en etanol (5 mi), y se agitó la mezcla en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió después triacetoxiborohidruro de sodio (145 mg, 686 pmoles) y se agitó la mezcla en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 24 horas. Se diluyó la mezcla con agua (2 mi), se retiró el disolvente a vacio y se repartió el residuo entre solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio (10 mi) y diclorometano (10 mi). Se separó la fase orgánica, se lavó con salmuera (5 mi), se secó (sulfato de sodio) y se retiró el disolvente a vacío, proporcionando una goma incolora. Se purificó el residuo usando un cartucho de gel de sílice Redisep® eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 0.88 (99:1 :0.1 a 95:5:0.5 en volumen), proporcionando el compuesto del título en forma de una goma incolora, 47% de rendimiento, 90 mg.
RMN-1H (400 MHz, metanol-d4) d= 1.27-1.36 (m, 10H), 1.45-1.56 (m, 4H), 1.56-1.66 (m, 2H), 1.81-1.89 (m, 2H), 2.23-2.35 (m, 4H), 2.58-2.71 (m, 4H), 3.80 (s, 2H), 4.56-4.63 (m, 1 H), 6.75-6.78 (td, 1 H), 6.80-6.85 (td, 1 H), 6.91-6.95 (td. 1 H), 7.23-7.44 (m, 8H), 7.52-7.56 (m. 1 H) ppm.
CLEM: m/z 562 [M+H]+, 560 M".
EJEMPLO 3 Ester 1-í9-(3-cloro-5-fluoro-2-hidroxi-bencilamino)-nonin-piperidin- -ílico del ácido bifeníl-2-ilcarbámico Se preparó el compuesto del título a partir de éster 1-(9-aminononil)-piperidin-4-íl¡co del ácido bifenil-2-ilcarbámico (preparación 2, 130 mg, 297 pmoles) y 3-cloro-5-fluoro-2-hidrox¡benzaldehído (51.8 mg, 297 pmoles) usando el mismo procedimiento que se describe en el ejemplo 2. La cristalización adicional del producto en metanol proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco cristalino, 43% de rendimiento, 77 mg.
RMN-1H (400 MHz, metanol-d4) d= 1.26-1.41 (m, 10H), 1.45-1.53 (m, 2H), 1.57-1.67 (m, 4H), 1.80-1.89 (m, 2H), 2.23-2.35 (m, 4H), 2.62-2.70 (m, 2H), 2.74-2.78 (t, 2H), 4.00 (s, 2H), 4.56-4.63 (m, 1 H), 6.76-6.79 (dd, 1 H), 6.99-7.02 (dd, 1 H), 7.23-7.44 (m, 8H), 7.52-7.56 (m, 1 H) ppm.
CLEM: m/z 596 [M+H]+, 594 M\ EJEMPLO 4 Éster 9-r2-(3K;loro^-hidroxi-fenil)-acetilamino]-nonil)-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico Se preparó el compuesto del título a partir de la sal diclorhidrato de éster 1-(9-aminononil)-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico (preparación 2, 100 mg, 229 pmoles) y ácido 3-cloro-4-hidroxi-fenilacético (46.9 mg, 251 µ?-noles) usando el mismo procedimiento que se describe en el ejemplo 1 , proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma blanca, 72% de rendimiento, 100 mg.
RMN-1H (400 MHz, metanol-d4) d= 1.27-1.35 (m, 10H), 1.46-1.55 (m, 4H), 1.58-1.68 (m, 2H), 1.82-1.90 (m, 2H), 2.28-2.37 (m, 4H), 2.66-2.74 (m, 2H), 3.15-3.19 (t, 2H), 3.35 (s, 2H), 4.58-4.66 (m, 1 H), 6.82-6.84 (d, 1 H), 7.01-7.04 (1 H, dd), 7.23-7.45 (m, 9H), 7.52-7.56 (m, 1 H) ppm.
CLEM: m/z 606 [M+H]+.
EJEMPLO 5 Ester 1 -f9-(2-cloro-3-h¡droxi-benc¡lamino)-nonin-piperidin-4-¡lico del ácido bifenil-2-ilcarbámico Se preparó el compuesto del titulo a partir de éster 1-(9-aminononil)-piperidin-4-ilico del ácido bifenil-2-ilcarbámico (preparación 2, 130 mg, 297 moles) y 2-cloro-3-hidroxibenzaldehído (46.5 mg, 297 moles) usando el mismo procedimiento que se describe en el ejemplo 2, proporcionando el compuesto del título en forma de un vidrio incoloro, 39% de rendimiento, 67 mg.
RMN- H (400 MHz, metanol-d4) d= 1.26-1.381 (m, 10H), 1.45-1.68 (m, 6H), 1.80-1.89 (m, 2H), 2.23-2.35 (m, 4H), 2.60-2.72 (m, 4H), 3.88 (s, 2H), 4.56-4.63 (m, 1 H), 6.85-6.89 (2xd, 2H), 7.08-7.12 (dd, 1 H), 7.23-7.44 (m, 8H), 7.52-7.56 (m, 1 H) ppm.
CLEM: m/z 578-80 [M+H]+, 576-578 M".
EJEMPLO 6 Ester 1 -[9-(3-fluoro-4-hidroxi-benzoilamino)-nonil1-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico Se preparó el compuesto del título a partir de la sal diclorhidrato de éster 1-(9-aminononil)-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico (preparación 2, 2.20 g, 4.31 mmoles) y ácido 3-fluoro-4-hidroxibenzoico (740 mg, 4.74 mmoles) usando el mismo procedimiento que se describe en el ejemplo 1 , proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma blanca, 51% de rendimiento, 1.26 g.
RMN-1H (400 MHz, metanol-d4) d= 1.27-1.41 (m, 10H), 1.46-1.54 (m, 2H), 1.55-1.68 (m, 4H), 1.81-1.89 (m, 2H), 2.30-2.42 (m, 4H), 2.65-2.75 (m, 2H), 3.31-3.35 (t, 2H), 4.58-4.65 (m, 1 H), 6.90-6.95 (dd, 1 H), 7.23-7.56 (m, 11 H) ppm.
CLEM: m/z 576 [M+H]+, 574 M".
EJEMPLO 7 Ester 1 -r9-(4-fluoro-3-hidroxi-benzoilamino)-non¡n-piperidin- -ílico del ácido blfenil-2-ilcarbámico Se preparó el compuesto del título a partir de la sal diclorhidrato de éster 1-(9-aminononil)-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico (preparación 2, 30.0 mg, 68.6 pmoles) y ácido 4-fluoro-3-hidroxibenzoico (1 1.8 mg, 75.4 pmoles) usando el mismo procedimiento que se describe en el ejemplo 1 con agitación durante 5 días. Se añadió una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio (5 mi), se agitó la mezcla durante 2 horas y se filtró a través de un cartucho de separación de fases. Se redujo la fase orgánica a vacío y se purificó el material bruto mediante el procedimiento D de HPLC, proporcionando el compuesto del titulo.
Procedimiento D de CLEM, TR 2.53 min (100% del área) ES m/z 576.316 [M+H]+.
EJEMPLO 8 Ester 1 -r9-(3-fluoro-2-hidroxi-benzoilamino)-nonil]-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico Se preparó el compuesto del título a partir de la sal diclorhidrato de éster 1-(9-aminononil)-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico (preparación 2, 30.0 mg, 68.6 pmoles) y ácido 3-fluoro-2-hidroxibenzoico (11.8 mg, 75.4 pinoles) usando el mismo procedimiento que se describe en el ejemplo 7.
Procedimiento D de CLEM, TR 2.69 min (100% del área) ES m/z 576.316 [M+Hf.
EJEMPLO 9 Ester 1 -f9-(5-fluoro-2-hidroxi-benzoilamino)-nonin-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico Se preparó el compuesto del título a partir de la sal diclorhidrato de éster 1-(9-aminononil)-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico (preparación 2, 30.0 mg, 68.6 pmoles) y ácido 5-fluoro-2-hidroxibenzoico (11.8 mg, 75.4 pmoles) usando el mismo procedimiento que se describe en el ejemplo 7.
Procedimiento D de CLEM, TR 2.69 min (100% del área) ES m/z 576.316 [M+H]+.
EJEMPLO 10 Ester 1-^9-f2-(3-fluoro-4-hidroxi-fenil)-acetilamino1-nonil)-piperidin-4-í del ácido bifenil-2-ilcarbámico Se preparó el compuesto del titulo a partir de la sal diclorhidrato de éster 1-(9-aminononil)-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico (preparación 2, 30.0 mg, 68.6 pmoles) y ácido 3-fluoro-4-hidroxi-fenilacético (12.8 mg, 75.4 pmoles) usando el mismo procedimiento que se describe en el ejemplo 7.
Procedimiento D de CLEM, TR 2.32 min (100% del área) ES m/z 590.332 [M+H]+.
EJEMPLO 11 Ester 1 -[9-(3-cloro-2-hidroxi-benzoilamino)-nonil1-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico Se preparó el compuesto del título a partir de la sal diclorhidrato de éster 1-(9-aminononil)-piperidin-4-ilico del ácido bifenil-2-ilcarbámico (preparación 2, 30.0 mg, 68.6 pmoles) y ácido 3-cloro-2-hidroxibenzoico (13.0 mg, 75.4 pmoles) usando el mismo procedimiento que se describe en el ejemplo 7.
Procedimiento D de CLEM, TR 2.68 min (100% del área) ES m/z 592.28 [M+H]+.
EJEMPLO 12 Ester 1 9-(3.4^ifluoro-2-hidroxi-benzoilamino)-nonin-p¡peridin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico Se preparó el compuesto del título a partir de la sal diclorhidrato de éster 1-(9-aminononil)-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico (preparación 2, 30.0 mg, 68.6 pmoles) y ácido 3,4-difluoro-2-hidroxibenzoico (13.1 mg, 75.4 pmoles) usando el mismo procedimiento que se describe en el ejemplo 7.
Procedimiento D de CLEM, TR 2.61 min (100% del área) ES m/z 594.307 [M+H]+.
EJEMPLO 13 Ester 1 -r9-(3,5 licloro-2-hidroxi-benzoilamino)-nonill-piperidin"4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico Se preparó el compuesto del titulo a partir de la sal diclorhidrato de éster 1-(9-aminononil)-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico (preparación 2, 30.0 mg, 68.6 µ?t???ee) y ácido 3,5-dicloro-2-hidroxibenzoico (15.6 mg, 75.4 pmoles) usando el mismo procedimiento que se describe en el ejemplo 7.
Procedimiento D de CLEM, TR 2.91 min (100% del área) ES m/z 626.247 [M+H]+.
EJEMPLO 14 Ester 1-f9-(4-cloro-2-hidroxi-benzoiiamino)-nonil]-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico Se preparó el compuesto del titulo a partir de la sal diclorhidrato de éster 1-(9-aminononil)-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico (preparación 2, 45.0 mg, 88 pmoles) y ácido 4-cloro-2-hidroxibenzoico (15.2 mg, 88 pmoles) usando el mismo procedimiento que se describe en el ejemplo 7.
Procedimiento D de CLEM, TR 2.62 min (100% del área).
ES m/z 592.28 [M+H]+.
EJEMPLO 15 Estar 1-(9-(r2-(3-cloro-4-hidroxi-fenii)-acetil1-metil-amino)-noniH-piperidin- 4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico Se añadieron trietilamina (9.26 µ?, 66 pmoles), ácido 3-cloro-4-hidroxi-fenilacético (8.26 mg, 44 pmoles) y hexafluorofosfato de 0-(1H-benzotriazol-1-il)-/V,/VJV',A/'-tetrametiluronio (21.8 mg, 58 pinoles) a una solución de la sal diclorhidrato de éster 1-(9-metilaminononil)-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico (preparación 7, 20.0 mg, 44 pmoles) en diclorometano (2 mi), y se agitó a temperatura ambiente durante 5 días. Se retiró el disolvente a vacío y se purificó el residuo bruto usando un cartucho Isolute® SCX-1 eluyendo con metanol seguido de amoniaco 2 M en metanol. Se evaporaron las fracciones básicas a presión reducida y se purificó el residuo mediante el procedimiento F de HPLC, proporcionando el compuesto del título.
Procedimiento F de CLEM, TR 2.7 min (100% del área).
ES m/z 620.138 [M+H]+.
Como alternativa, el compuesto del título se preparó también mediante el siguiente procedimiento: Se añadieron trietilamina (1.63 mi, 1 1.7 mmoles), ácido 3-cloro-4-hidroxi-fenilacético (1.28 g, 6.86 mmoles), /V,/V-dimetilaminopiridina (210 mg, 1.72 mmoles) y clorhidrato de (3-(dimetilamino)propil)etilcarbodiimida (1.32 g, 6.86 mmoles) a una solución de la sal diclorhidrato de éster 1-(9-metilaminononil)-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico (preparación 7, 3.0 g, 5.72 mmoles) en dimetilformamida (30 mi). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 18 horas. Se retiró el disolvente a vacío y se repartió el residuo entre acetato de etilo (50 mi) y agua (50 mi). Se lavó la fase orgánica con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (2 x 50 mi), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 880 (96:4:0.4 a 92:8:0.8 en volumen), proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma blanca con 50% de rendimiento, 1.77 g.
La solubilización de 50 mg del compuesto del título en alcohol isopropílico, acetato de isopropilo o acetato de etilo (1 mi, en caliente), seguido de reposo durante 72 horas a temperatura ambiente y filtración, proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido cristalino.
CLEM: ESI IQPA m/z 621 [M+H]+.
RMN- H (400 MHz, metanol-d4) d= 1.17-1.34 (m, 10H), 1.37-1.55 (m, 2H), 1.59-1.67 (m, 4H), 1.80-1.89 (m, 2H), 2.24-2.35 (m, 4H), 2.62-2.72 (m, 2H), 2.90-3.00 (d, 3H), 3.34-3.39 (m, 2H), 3.62-3.65 (d, 2H), 4.57-4.63 (m, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 7.18-7.44 (m, 9H), 7.56 (d, 1 H) ppm.
EJEMPLO 16 Éster 1^9-r(4-fluoro-3-hidroxi-benzoil)-metíl-aminol-nonil)-piperidin-4- ílico del ácido bifenii-2-ilcarbámico Se preparó el compuesto del título a partir de la sal diclorhidrato de éster 1-(9-metilaminononil)-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico (preparación 7, 20.0 mg, 44 pmoles) y ácido 4-fluoro-3-hidroxibenzoico (6.91 mg, 44 pmoles) usando el mismo procedimiento que se describe en el ejemplo 15. ' Procedimiento F de CLEM: TR 2.59 min (100% del área).
ES m/z 590.332 [M+H]+.
EJEMPL0 17 Éster 1 9-r(3-cloro-4-hidroxi-benzoil)-metil^mino1-non¡l>-piperidin^-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico Se preparó el compuesto del título a partir de la sal diclorhidrato de éster 1-(9-metilaminononil)-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico (preparación 7, 20.0 mg, 44 pmoles) y ácido 3-cloro-4-hidroxibenzoico (7.64 mg, 44 pmoles) usando el mismo procedimiento que se describe en el ejemplo 15.
Procedimiento F de CLEM, TR 2.67 min (100% del área).
ES m/z 606.302 [M+H]+.
Como alternativa, el compuesto del título se preparó también mediante el siguiente procedimiento: Se añadieron ácido 3-cloro-4-hidroxibenzoico (1.69 g, 9.30 mmoles), N,A/-dimetilaminopiridina (433 mg, 3.54 mmoles) y clorhidrato de (3-(dimetilamino)propil)etilcarbodiimida (2.04 g, 10.6 mmoles) a una solución de la sal diclorhidrato de éster 1-(9-metilaminononil)-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico (preparación 7, 4.0 g, 8.856 mmoles) en tetrahidrofurano (100 mi). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 18 horas. Se repartió la mezcla entre acetato de etilo (75 mi) y agua (75 mi). Se extrajo adicionalmente la fase acuosa con acetato de etilo (75 mi) y se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (75 mi), se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío. Se disolvió el residuo en metanol/agua (100 mi, 20 mi) y se trató con carbonato de potasio (9.8 g, 70.9 mmoles) y se calentó a 50°C durante 3 horas. Se retiró el disolvente a vacío y se repartió el residuo entre acetato de etilo (75 mi) y agua (75 mi). Se ajustó la fase acuosa a pH 8 mediante la adición de ácido clorhídrico acuoso y se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (75 mi). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera (50 mi), se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo.metanol:amoniaco 880 (100:0:0 a 90: 10:1 en volumen), proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma blanca con 25% de rendimiento, 1.1 g.
Se suspendieron 150 mg del compuesto del título en acetonitrilo (4 mi), se calentaron a reflujo y se dejaron enfriar después a temperatura ambiente. Se calentó a 80°C la mezcla de aceite/disolvente resultante hasta que apareció cristalización y se dejó enfriar después a temperatura ambiente. Se recogió el sólido mediante filtración, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco cristalino, 102 mg.
CLEM: ESI IQPA m/z 606 [M+H]+.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) d= 1.11-1.23 (m, 10H), 1.30-1.44 (m, 4H), 1.46-1.54 (m, 2H), 1.65-1.73 (m, 2H), 1.99-2.07 (m, 2H), 2.15-2.21 (m, 2H), 2.51-2.58 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 3.15-3.19 (m, 2H), 4.37-4.45 (m, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7.24-7.42 (m, 9H), 8.54 (d, 1 H) ppm.
EJEMPLO 18 Éster 1-(9-fr2-(3-fluoro-4-hidroxi-fenil)-acetin-metil-amino>-nonil)- piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-¡lcarbámico Se preparó el compuesto del título a partir de la sal diclorhidrato de éster 1-(9-metilaminononil)-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico (preparación 7, 20.0 mg, 44 pmoles) y ácido 3-fluoro-4-hidroxi-fenilacético (8.29 mg, 49 pmoles) usando el mismo procedimiento que se describe en el ejemplo 15.
Procedimiento F de CLEM, TR 2.6 min (100% del área) ES m/z 604, 347 [M+H]+.
EJEMPLO 19 Ester 1 -f9-(4-cloro-3-hidroxi-benzoilamino)-non¡n-piperidin- -ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico Se añadió clorhidrato de (3-(dimetilamino)propil)etilcarbodiimida (69.6 mg, 0.363 mmoles) a una solución de éster 1-(9-aminononil)-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico (preparación 2, 159 mg, 0.363 mmoles), ácido 4-cloro-3-hidroxibenzoico (56.4 mg, 0.327 mmoles) y 1 -hidroxibenzotriaol monohidratado (55.6 mg, 0.363 mmoles) en una mezcla de diclorometano (2 mi) y dimetilformamida (1 mi), y se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. Se retiró el disolvente a vacío y se repartió el residuo entre diclorometano (40 mi) y solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio (30 mi). Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con diclorometano adicional (40 mi). Se secaron las fases orgánicas combinadas (sulfato de magnesio), se retiró el disolvente a vacío y se purificó el residuo bruto mediante cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:metanol:amoniaco 880 98:2:0.2 a 90: 10:1 (en volumen), proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma blanca con 63% de rendimiento, 135 mg.
RMN-1H (400 MHz, metanol-d4) 5= 1.26-1.41 (m, 10H), 1.47-1.54 (m, 2H), 1.56-1.66 (m, 4H), 1.80-1.89 (m, 2H), 2.26-2.37 (m, 4H), 2.63-2.72 (m, 2H), 3.28-3.35 (m, 2H), 4.58-4.64 (m, 1 H), 7.18-7.44 (m, 11 H), 7.56 (d, J= 7.80 Hz, 1 H) ppm.
CLEM: ESI IQPA m/z 592 [M+H]+.
EJEMPLO 20 Ester 1 -r9-(2-fluoro-4-hidroxi-benzoilamino)-nonil1-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico Se preparó el compuesto del título a partir de éster 1-(9-aminononil)-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico (preparación 2, 159 mg, 0.363 mmoles) y ácido 2-fluoro-4-hidroxibenzoico (51.0 mg, 0.327 mmoles) usando el mismo procedimiento que se describe en el ejemplo 19, en forma de un vidrio incoloro con 70% de rendimiento, 147 mg.
RMN-1H (400 MHz, metanol-d4) d= 1.26-1.41 (m, 10H), 1.47-1.54 (m, 2H), 1.56-1.69 (m, 4H), 1.79-1.89 (m, 2H), 2.26-2.37 (m, 4H), 2.63-2.72 (m, 2H), 3.30-3.32 (m, 2H), 4.58-4.64 (m, 1 H), 6.52-6.55 (m, 1 H), 6.63-6.66 (m, 1 H), 7.24-7.44 (m, 8H), 7.56 (d, J= 7.80 Hz, 1 H), 7.59-7.63 (m, 1 H) ppm.
CLEM: ESI IQPA m/z 576 [M+H]+.
EJEMPLO 21 Ester 1 -[9-(2-cloro-4-hidroxi-benzoilamino)-nonil]-piperidin-4-ilico del ácido bifenil-2-ilcarbámico Se preparó el compuesto del título a partir de éster 1-(9- aminononil)-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico (preparación 2, 159 mg, 0.363 mmoles) y ácido 2-cloro-4-hidroxibenzoico hidratado (62.3 mg, 0.327 mmoles) usando el mismo procedimiento que se describe en el ejemplo 19, en forma de un vidrio incoloro, 75% de rendimiento, 162 mg.
RMN- H (400 MHz, metanol-d4) d= 1.27-1.44 (m, 10H), 1.47-1.54 (m, 2H), 1.56-1.68 (m, 4H), 1.80-1.90 (m, 2H), 2.27-2.37 (m, 4H), 2.65-2.72 (m, 2H), 3.30-3.31 (m, 2H), 4.56-4.65 (m, 1 H), 6.72-6.75 (m, 1 H), 6.82-6.83 (m, 1 H), 7.23-7.44 (m, 9H), 7.54-7.56 (m, 1 H) ppm, CLEM: ES m/z 592 [M+H]+.
EJEMPLO 22 Ester 1 -[9-(3,5-dicloro^-h¡droxi-bencilamino)-nonil1-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico Se disolvieron éster 1-(9-aminononil)-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico (preparación 2, 0.5 g) y 3,5-dicloro-4-hidroxibenzaldehído (0.187 g) en diclorometano (9 mi) a temperatura ambiente. Se añadió ácido acético (una gota), seguido de triacetoxiborohidruro de sodio en tres porciones de 100 mg cada una, separadas aproximadamente por 20 minutos. Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 21 horas y se repartió después entre diclorometano (20 mi) y solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (20 mi). Se separó la fase orgánica, se lavó con salmuera (2 x 10 mi), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó a vacio, dando un sólido blanco que se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice usando diclorometano:metanol:amoniaco 880 96:4:0.5 a 90:10:0.5 (en volumen) como eluyente, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 312 mg.
RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 5= 1.24-1.70 (m, 14H), 1.83-1.94 (m, 2H), 2.24-2.38 (m, 4H), 2.61 -2.63 (m, 2H), 2.63-2.75 (m, 2H), 2.81-2.86 (m, 2H), 3.82 (s, 2H), 4.60-4.64 (m, 1 H), 7.19 (s, 2H), 7.23-7.44 (m, 8H), 7.52- 7.60 (d, 1 H) ppm.
Como alternativa, se aisló también el compuesto del título mediante el siguiente procedimiento: Se calentó una solución del compuesto del título (306 mg) en metanol (5 ml) dando una solución transparente y se dejó enfriar después a temperatura ambiente. Se filtró el sólido resultante y se secó a vacío, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco cristalino, 190 mg.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d) d= 1.15-1.28 (m, 10H), 1.32-1.47 (m, 6H), 1.67-1.75 (m, 2H), 2.01-2.10 (m, 2H), 2.17-2.23 (m, 2H), 2.54-2.60 (m, 2H), 3.16 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 4.39-4.47 (m, 1 H), 7.19 (s, 2H), 7.25-7.43 (m, 9H), 8.60 (s, 1 H) ppm.
EJEMPLO 22a Sal naftaleno-1,5-disulfonato de éster 1-r9-(3.5-dicloro-4-hidroxi- bencilamino)-noninpiperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico Se calentó éster 1-[9-(3,5-dicloro-4-hidroxi-bencilamino)-nonil]-piperidin-4-ílíco de ácido bifenil-2-ilcarbámico (ejemplo 22, 306 mg) en metanol (3 ml) dando una solución transparente, seguido de la adición de una solución de ácido naftaleno-1 ,5-disulfónico (180 mg) en metanol (1 ml). Después de 2 horas a temperatura ambiente, se filtró el sólido resultante y se secó a vacío, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido cristalino, 412 mg.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d) d= 1.13-1.25 (m, 10H), 1.48-1.58 (m, 4H), 1.73-2.03 (m, 2H), 2.79-3.03 (m, 6H), 3.27-3.50 (m, 4H), 4.03-4.08 (t, 2H), 4.72-4.77 (m, 1 H), 7.30-7.45 (m, 1 1 H), 7.54 (m, 2H), 7.93-7.95 (d, 2H), 8.54-8.61 (s a, 2H), 8.86-8.88 (d, 2H) ppm.
EJEMPLO 23 Ester 1 -G9-( 2.3-difluoro-4-hidroxi-benzoilamino -nonin-piperidin-4-ílico del Se añadieron trietilamina (28.7 µ?, 206 mmoles), ácido 2,3-difluoro-4-hidroxibenzoico (12.5 mg, 72 pmoles), 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (12.6 mg, 82.3 pmoles) y clorhidrato de (3-(dimetilamino)propil)etilcarbodiimida (15.8 mg, 82.3 pmoles) a una solución de la sal diclorhidrato de éster 1-(9-aminononil)-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico (preparación 2, 35 mg, 68.5 pmoles) en diclorometano (5 ml), y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se diluyó la solución transparente resultante con diclorometano (5 mi) y solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (5 mi) y se agitó vigorosamente durante 10 minutos. Se separó la solución bifásica resultante usando un cartucho de separación de fases y se concentró la fase orgánica dando una espuma blanca. Se purificó el residuo mediante el procedimiento D de HPLC, proporcionando el compuesto del titulo.
Procedimiento D de CLEM, TR 2.61 min (100% del área).
ES m/z 594.307 [M+H]+.
EJEMPLO 24 Ester 1 -f9-(2-hidroxi-5-cloro-benzoilamino)-nonin-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico Se preparó el compuesto del título a partir de la sal diclorhidrato de éster 1-(9-aminononil)-piperidin-4-ilico del ácido bifenil-2-ilcarbámico (preparación 2, 35 mg, 68.5 pmoles) y ácido 5-clorosalicílico (12.4 mg, 72 pmoles) usando el mismo procedimiento que se describe en el ejemplo 23, proporcionando el producto bruto en forma de una goma naranja. Se purificó el residuo mediante el procedimiento D de HPLC, proporcionando el compuesto del título.
Procedimiento D de CLEM, TR= 2.87 min (100% del área).
ES m/z 590.286 [M+H]+.
EJEMPLO 25 Ester 1-f9-(4-h¡drox¡-3,5-dicloro-benzoilamino)-nonin-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico Se preparó el compuesto del título a partir de la sal diclorhidrato de éster 1-(9-aminononil)-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico (preparación 2, 35 mg, 68.5 pmoles) y ácido 4-hidroxi-3,5-diclorobenzoico (14.9 mg, 72 pmoles) usando el mismo procedimiento que se describe en el ejemplo 23, proporcionando el producto bruto en forma de una espuma blanca. Se purificó el residuo mediante el procedimiento D de HPLC, proporcionando el compuesto del título.
Procedimiento D de CLEM, TR 2.68 min (100% del área).
ES m/z 626.47 [M+H]+.
EJEMPLO 26 Ester 1 -[9-(2-hidroxi-4-fluoro-benzoilamino)-nonin-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico Se preparó el compuesto del titulo a partir de la sal diclorhidrato de éster 1-(9-aminononil)-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico (preparación 2, 35 mg, 68.5 pmoles) y ácido 2-hidroxi-4-fluorobenzoico (10.7 mg, 72 moles) usando el mismo procedimiento que se describe en el ejemplo 23, proporcionando el producto bruto en forma de una goma incolora. Se purificó el residuo mediante el procedimiento D de HPLC, proporcionando el compuesto del título.
Procedimiento D de HPLC, TR 2.82 min (100% del área).
ES m/z 576.316 [M+H]+.
EJEMPLO 27 Ester 1-r9-(3,5-difluoro-4-hidroxi-bencilamino)-nonill-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico Se añadieron 3,5-difluoro-4-hidroxibenzaldehído (10.8 mg, 68.5 pmoles), ácido acético (en exceso de 4 µ?, 68.5 pmoles) y sulfato de sodio a una solución de la sal diclorhidrato de éster 1-(9-aminononil)-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico (preparación 2, 35 mg, 68.5 pmoles) y trietilamina (9.5 pl, 68.5 pmoles) en etanol (1 mi), y se agitó en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió después cianoborohidruro de sodio (8.6 mg, 137 pmoles) y se agitó la mezcla en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 18 horas. Se retiró el disolvente a vacío y se disolvió el residuo con diclorometano (3 mi) y solución de hidrogenocarbonato de sodio (3 mi). Se agitó vigorosamente la solución bifásica resultante durante 10 minutos, se separó después usando un cartucho de separación de fases y se concentró la fase orgánica a vacío, proporcionando una goma amarilla. Se purificó el residuo mediante el procedimiento A de HPLC, proporcionando el compuesto del título.
Procedimiento A de CLEM, TR 2.42 min (100% del área).
ES m/z 580.327 [M+H]+.
EJEMPLO 28 Ester 1 -r9-(2-hidroxi-4,S-dicloro-bencilamino)-nonin-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico Se preparó el compuesto del título a partir de la sal diclorhidrato de éster 1-(9-aminononil)-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico (preparación 2, 35 mg, 68.5 pmoles) y 2-hidroxi-4,5-diclorobenzaldehído (13.1 mg, 68.5 pmoles) usando el mismo procedimiento que se describe en el ejemplo 27, proporcionando el producto bruto en forma de una goma arilla. Se purificó el residuo mediante el procedimiento A de HPLC, proporcionando el compuesto del título.
Procedimiento A de CLEM, TR 2.34 min (100% del área).
ES m/z 612.268 [M+H]+.
EJEMPLO 29 Ester 1 -f9-(2-hidrox¡-3.5-difluoro-bencilamino)-non¡l]-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico Se preparó el compuesto del título a partir de la sal diclorhidrato de éster 1-(9-aminononil)-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico (preparación 2, 35 mg, 68.5 pinoles) y 3,5-difluorosalicilaldehído (10.8 mg, 68.5 pmoles) usando el mismo procedimiento que se describe en el ejemplo 27, proporcionando el producto bruto en forma de una goma amarilla. Se purificó el residuo mediante el procedimiento A de HPLC, proporcionando el compuesto del título.
Procedimiento A de CLEM, TR 2.28 min (100% del área).
ES m/z 580.327 [M+H]+.
EJEMPLO 30 Ester 1 -[9-(2- idroxi-3-fluoro-bencilamino -nonin-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico . Se preparó el compuesto del titulo a partir de la sal diclorhidrato de éster 1-(9-aminononil)-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico (preparación 2, 35 mg, 68.5 pmoles) y 2-hidroxi-3-fluorobenzaldehído (9.6 mg, 68.5 pinoles) usando el mismo procedimiento que se describe en el ejemplo 27, proporcionando el producto bruto en forma de una goma amarilla. Se purificó el residuo mediante el procedimiento A de HPLC, proporcionando el compuesto del título.
Procedimiento A de CLEM, TR 2.19 min (100% del área).
ES m/z 562.337 [M+H]+.
EJEMPLO 31 Ester 1 -f9-(2-hidroxi-315-dicloro-bencilamino)-nonin-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbánrtico Se preparó el compuesto del título a partir de la sal diclorhidrato de éster 1-(9-aminononil)-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico (preparación 2, 35 mg, 68.5 pmoles) y 3,5-diclorosalicilaldehído (13.1 mg, 68.5 pmoles) usando el mismo procedimiento que se describe en el ejemplo 27, proporcionando el producto bruto en forma de una goma amarilla. Se purificó el residuo mediante el procedimiento A de HPLC, proporcionando el compuesto del título.
Procedimiento A de CLE , TR 2.28 min (100% del área).
ES m/z 612.268 [M+H]+.
EJEMPLO 32 Ester 1 -[9-(5-cloro-2-hidroxi-bencilamino)-nonil]-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico Se preparó el compuesto del título a partir de la sal diclorhidrato de éster 1-(9-aminononil)-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico (preparación 2, 35 mg, 68.5 pmoles) y 2-hidroxi-5-clorobenzaldehído (10.7 mg, 68.5 pmoles) usando el mismo procedimiento que se describe en el ejemplo 27, proporcionando el producto bruto en forma de una goma amarilla. Se purificó el residuo mediante el procedimiento A de HPLC, proporcionando el compuesto del título.
Procedimiento A de CLEM, TR 2.51 min (100% del área).
ES m/z 578.307 [M+H]+.
EJEMPLO 33 Ester 1-r9-(2-hidroxi-4-cloro-5-fluoro-bencilamino)-nonil1-piperidin-4-ilico del ácido bifenil-2-ilcarbámico Se preparó el compuesto del título a partir de la sal diclorhidrato de éster 1-(9-aminononil)-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico (preparación 2, 35 mg, 68.5 pmoles) y 2-hidroxi-4-cloro-5-fluorobenzaldehído (preparación 8, 12.0 mg, 68.5 pmoles) usando el mismo procedimiento que se describe en el ejemplo 27, proporcionando el producto bruto en forma de una goma amarilla. Se purificó el residuo mediante el procedimiento A de HPLC, proporcionando el compuesto del título.
Procedimiento A de CLEM, TR 2.34 min (100% del área).
ES m/z 596.298 [M+H]+.
EJEMPLO 34 Ester 1 -[9-(3-cloro-4-hidrox¡-bencilamino)-nonil]-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico Se preparó el compuesto del título a partir de la sal diclorhidrato de éster 1-(9-aminononil)-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico (preparación 2, 35 mg, 68.5 µ????ße) y 3-cloro-4-hidroxibenzaldehído (10.7 mg, 68.5 pmoles) usando el mismo procedimiento que se describe en el ejemplo 27, proporcionando el producto bruto en forma de una goma amarilla. Se purificó el residuo mediante el procedimiento A de HPLC, proporcionando el compuesto del título.
Procedimiento A de HPLC, TR 2.20 mín (100% del área).
ES m/z 578.307 [M+H]+.
EJEMPLO 35 Ester 1 -r9-(2-hidroxi-5-fluoro-bencilamino)-non¡l]-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico Se preparó el compuesto del título a partir de la sal diclorhidrato de éster 1-(9-aminononil)-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico (preparación 2, 35 mg, 68.5 pmoles) y 2-hidroxi-5-fluorobenzaldehído (9.6 mg, 68.5 pmoles) usando el mismo procedimiento que se describe en el ejemplo 27, proporcionando el producto bruto en forma de una goma amarilla. Se purificó el residuo mediante el procedimiento A de HPLC, proporcionando el compuesto del título.
Procedimiento A de CLEM, TR 2.27 min (100% del área).
ES m/z 562.337 [ +H]+.
EJEMPLO 36 Ester 1 -f9-(3-hidroxi-4-fluoro-bencilamino)-non¡n-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico Se preparó el compuesto del título a partir de la sal diclorhidrato de éster 1-(9-aminononil)-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico (preparación 2, 100 mg, 196 pmoles) y 3-hidroxi-4-fluorobenzaldehído (27.4 mg, 196 pmoles) usando el mismo procedimiento que se describe en el ejemplo 27, proporcionando el producto bruto en forma de una goma amarilla (1 10 mg). Se purificó el residuo usando cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:metanol:amoniaco 0.88 (95:5:0.5 a 90:10:1.0 en volumen), proporcionando el compuesto del título en forma de una goma incolora, 68% de rendimiento, 75 mg.
RMN-1H (400 Hz, metanol-d4) d= 1.27-1.34 (m, 10H), 1.46-1.55 (m, 4H), 1.58-1.65 (m, 2H), 1.81-1.88 (m, 2H), 2.23-2.34 (m, 4H), 2.58-2.62 (t, 2H), 2.64-2.69 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 4.56-4.62 (m, 1 H), 6.67-6.71 (m, 1 H), 6.85-6.88 (dd, 1 H), 6.93-6.98 (m, 1 H), 7.23-7.44 (m, 8H), 7.53-7.57 (m, 1 H) ppm.
CLEM: ESI IQPA m/z 562 [M+H]+.
EJEMPLO 37 Ester 1-r9-(2,4-dicloro-3-hidroxi-bencilamino)-nonil]-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico Se preparó el compuesto del título a partir de la sal diclorhidrato de éster 1-(9-aminononil)-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico (preparación 2, 100 mg, 196 pmoles) y 3-hidroxi-2,4-diclorobenzaldehído (37.4 mg, 196 pmoles) usando el mismo procedimiento que se describe en el ejemplo 27, proporcionando el producto bruto en forma de una espuma blanquecina (127 mg). Se purificó el residuo usando cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:metanol:amoniaco 0.88 (95:5:0.5 a 85:15:1.5 en volumen), proporcionando el compuesto del título en forma de una goma naranja, 76% de rendimiento, 91 mg.
RMN-1H (400 MHz, metanol-d4) d ppm 1.26-1.40 (m, 10H), 1.47-1.54 (m, 2H), 1.58-1.66 (m, 4H), 1.83-1.91 (m, 2H), 2.38-2.42 (m, 4H), 2.74-2.78 (m, 2H), 2.82-2.84 (m, 2H), 4.02 (s, 2H), 4.60-4.64 (m, 1 H), 6.58-6.51 (m, 1 H), 7.17-7.19 (d, 1 H), 7.22-7.48 (m, 8H), 7.56-7.60 (m, 1 H).
CLEM: ESI IQPA 612 [M+H]+, 610 [M'J.
Como alternativa, se preparó el compuesto del título mediante el siguiente procedimiento: Se disolvió éster 1-(9-aminononil)-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico (preparación 2a, 3.1 1 g, 7.1 16 mmoles) en etanol (60 mi), a lo que se añadió 3-hidroxi-2,4-diclorobenzaldehído (2.04 g, 10.7 mmoles) seguido de tetraisopropóxido de titanio (4.17 mi, 14.2 mmoles). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 horas, se enfrió después a 0°C y se añadió en porciones borohidruro de sodio (808 mg, 21.3 mmoles) durante 30 minutos. Se dejó calentar la reacción a temperatura ambienet y se agitó durante 4 horas. Se inactivo la reacción mediante la adición gota a gota de agua (10 mi) y se dejó reposar durante 18 horas a temperatura ambiente. Se repartió la mezcla entre diclorometano (200 mi) y ácido clorhídrico acuoso 1 N. Se lavó la fase orgánica con bicarbonato de sodio acuoso saturado (150 mi), salmuera (150 mi), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. Se purificó el residuo usando cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 0.88 (95:5:0.5 a 90:10:1 en volumen), proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma blanca con 46% de rendimiento, 1.99 g.
Se disolvieron 70 mg del compuesto del título en metanol caliente (5 mi), se dejaron enfriar después lentamente a temperatura ambiente y se dejaron reposar durante 18 horas. Se recogió el sólido resultante mediante filtración, proporcionando el compuesto del titulo en forma de un sólido blanco cristalino, 50 mg.
CLEM: ESI IQPA m/z 612 [M+H]+, 610 [M ].
RMN-1H (400 MHz, metanol-d4) d= 1.26-1.40 (m, 10H), 1.47-1.54 (m, 2H), 1.58-1.66 (m, 4H), 1.83-1.91 (m, 2H), 2.38-2.42 (m, 4H), 2.74-2.78 (m, 2H), 2.82-2.84 (m, 2H), 4.02 (s, 2H), 4.60-4.64 (m, 1 H), 6.58-6.51 (m, 1 H), 7.17-7.19 (d, 1 H), 7.22-7.48 (m, 8H), 7.56-7.60 (m, 1 H) ppm.
EJEMPLO 38 Ester 1 -f9-(4-hidroxi-3-fluoro-bencHamino)-nonill-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico Se preparó el compuesto del título a partir de la sal clorhidrato de éster 1-(9-aminononil)-piperidin-4-ilico del ácido bifenil-2-ilcarbámico (preparación 2, 100 mg, 196 pmoles) y 4-hidroxi-3-fluorobenzaldeh¡do (27.4 mg, 196 pmoles) usando el mismo procedimiento que se describe en el ejemplo 37, proporcionando el compuesto del titulo en forma de una goma incolora con 68% de rendimiento, 75 mg.
RMN-1H (400 MHz, metanol-d4) d= 1.21 -1.36 (m, 10H), 1.44-1.55 (m, 4H), 1.56-1.65 (m, 2H), 1.78-1.87 (m, 2H), 2.21 -2.35 (m, 4H), 2.57-2.68 (m, 4H), 3.67 (s, 2H), 4.56-4.63 (m, 1 H), 6.79-6.84 (m, 1 H), 6.89-6.93 (m, 1 H), 7.00-7.03 (m, 1 H), 7.23-7.42 (m, 8H), 7.53-7.58 (m, 1 H) ppm.
CLEM: ESI IQPA m/z 562 [M+H]\ 584 [M+Na]+.
EJEMPLO 39 Ester 1-{9-rbis-(2-cloro-3-hdiroxibencil)amino1-nonil¾-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico Se preparó el compuesto del título a partir de éster 1-(9-aminononil)-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico (preparación 2, 130 mg, 297 pmoles) y 2-cloro-3-hidroxibenzaldehido (46.5 mg, 297 pmoles) usando el mismo procedimiento que se describe en el ejemplo 2, proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma blanca, 15% de rendimiento, 32 mg.
RMN-1H (400 MHz, metanol-d4) d= 1 .16-1.32 (m, 10H), 1.45-1.55 (m, 4H), 1.58-1.69 (m, 2H), 1.79-1.92 (m, 2H), 2.24-2.37 (m, 4H), 2.45-2.48 (t, 2H), 2.63-2.74 (m, 2H), 3.67 (s, 4H), 4.57-4.64 (m, 1 H), 6.77-6.79 (m, 2H), 7.02-7.07 (m, 4H), 7.23-7.44 (m, 8H), 7.53-7.57 (m, 1 H) ppm.
CLEM: m/z 718-720 [M+H]+, 716-717 M".
EJEMPLO 40 Ester 1^9-[(3-fluoro-2-hidroxi-bencil)-metil^minol-nonil>-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico Se disolvió la sal diclorhidrato de éster 1-(9-metilaminononil)- piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico (preparación 7, 40.0 mg, 89 pmoles) en etanol (0.5 mi) y se añadió a un recipiente de reacción que contenía 3-fluoro-2-hidroxibenzaldehído (12.5 mg, 89 pmoles). Se añadieron después a la mezcla de reacción ácido acético (5.1 µ?, 90 moles) y sulfato de sodio (agente secante) y se dejó agitar la mezcla de reacción resultante durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se añadió después tri(acetoxi)borohidruro de sodio (38 mg, 178 pmoles) en etanol (0.5 mi) y se dejó agitar la reacción a temperatura ambiente durante 18 h. Se añadió tri(acetoxiborohidruro) de sodio adicional (19 mg, 89 pmoles) y se agitó la reacción durante 24 horas adicionales. Se retiraron los disolventes a vacío y se repartió el residuo entre diclorometano (2 mi) y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (2 mi). Se separó la fase acuosa y se extrajo con diclorometano adicional (1 mi). Se concentraron las fases orgánicas combinadas a vacío y se purificó el residuo mediante el procedimiento A de HPLC, proporcionando el compuesto del título.
Procedimiento A de CLEM, TR 2.28 min (100% del área).
ES m/z 576 [ +H]+.
EJEMPLO 41 Ester 1^9-r(4,5-dicloro-2-hidroxi-bencil)-metil-amino1-nonil)-piperid¡n-4- ílico del ácido bifenil-2-ilcarbám'ico Se preparó el compuesto del título a partir de la sal diclorhidrato de éster 1-(9-metilaminononil)-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico (preparación 7, 40.0 mg, 89 pmoles) y 4,5-dicloro-2-hidroxibenzaldehído (17.0 mg, 89 pmoles) usando el mismo procedimiento que se describe en el ejemplo 40.
Procedimento A de CLEM, TR 2.27 min (100% del área).
ES m/z 626 [M+H]+.
EJEMPLO 42 Éster 1 9-f(4-fluoro-3-hidroxi-bencil)-metil^mino]-nonil)-piperidin-4-ilico del ácido bifenil-2-ilcarbámico Se disolvió la sal diclorhidrato de éster 1-(9-metilaminononil)-piperidin-4-ílico de ácido bifenil-2-ilcarbámico (preparación 7, 150 mg, 0.332 mmoles) en diclorometano (3 mi). Se añadió a esto 4-fluoro-3-hidroxibenzaldehído (Bioorq. Med. Chem. 2001 , 9, 677; 51.5 mg, 0.365 mmoles), ácido acético (19.0 pl, 0.332 mmoles) y tri(acetoxi)borohidruro de sodio (141 mg, 0.664 mmoles). Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 18 horas. Se inactivo la reacción con una solución acuosa 2 M de carbonato de sodio (5 mi) y se repartió después entre acetato de etilo (20 mi) y agua (20 mi). Se lavó la fase orgánica con salmuera (20 mi), se secó (sulfato de sodio) y se concentró a vacío. Se purificó el residuo bruto mediante cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 880 (100:0:0 a 90:10:1 en volumen), proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro con 28% de rendimiento, 53 mg.
CLEM: ES m/z 576 [M+H]+.
RMN-1H (400 MHz, metanol-d4) 6= 1.27-1.34 (m, 10H), 1.46-1.55 (m, 4H), 1.59-1.67 (m, 2H), 1.81-1.89 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.25-2.39 (m, 6H), 2.63-2.71 (m, 2H), 3.43 (s, 2H), 4.57-4.63 (m, 1 H), 6.69-6.74 (m, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 6.94-6.99 (m, 1 H), 7.23-7.44 (m, 8H), 7.55 (d, 1 H) ppm.
EJEMPLO 43 Ester 1-{9-r(4-cloro-5-fluoro-2-hidroxi-bencil)-metil-amino1-nonil>- piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico Se disolvió la sal diclorhidrato de éster 1-(9-metilaminononil)-piperidtn-4-ilico del ácido bifenil-2-ilcarbámico (preparación 7, 200 mg, 0.443 mmoles) en dicloroetano (5 mi). Se añadió a esto 4-cloro-5-fluoro-2-hidroxibenzaldehido (preparación 8, 73.7 mg, 0.422 mmoles) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió tri(acetoxi)borohidruro de sodio (125 mg, 0.591 mmoles) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas adicionales. Se inactivo la reacción mediante la adición gota a gota de agua (1 mi) y se retiró el disolvente a vacío. Se repartió el residuo entre diclorometano (20 mi) y solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (20 mi), se secó la fase orgánica (sulfato de magnesio) y se concentró después a vacío. Se purificó el residuo bruto mediante cromatografía en columna en gel de sílice, eluyendo con d¡clorometano:metanol:amoniaco 880 (100:0:0 a 95:5:0.5 en volumen), proporcionando el compuesto del titulo en forma de un aceite incoloro con 45% de rendimiento, 121 mg.
CLEM: ESI m/z 610 [M+H]+.
RMN-1H (400 MHz, metanol-d4) d= 1.28-1.35 (m, 10H), 1.48-1.68 (m, 6H), 1.82-1.89 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.32-2.40 (m, 4H), 2.48-2.52 (m, 2H), 2.67-2.74 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 4.59-4.65 (m, 1 H), 6.77 (d, 1 H), 6.93 (d, 1 H), 7.23-7.44 (m, 8H), 7.56 (d, 1H) ppm.
EJEMPLO 44 Éster 1^9-r(3-cloro^-h¡droxi-benc¡l¾-metil^minol-nonil>-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico Se preparó el compuesto del título a partir de la sal díclorhidrato de éster 1-(9-metilaminononil)-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico (preparación 7, 150 mg, 0.332 mmoles) y 3-cloro-4-hidroxibenzaldehído (57.2 mg, 0.365 mmoles) usando el mismo procedimiento que se describe en el ejemplo 42, proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma blanca con 72% de rendimiento, 142 mg.
CLEM: ESI m/z 592 [M+H]+.
RMN-1H (400 MHz, metanol-d4) d= 1.26-1.33 (m, 10H), 1.46-1.55 (m, 4H), 1.57-1.67 (m, 2H), 1.80-1.89 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.24-2.39 (m, 6H), 2.62-2.71 (m, 2H), 3.42 (s, 2H), 4.56-4.63 (m, 1 H), 6.85 (d, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 7.23-7.44 (m, 9H), 7.55 (d, 1 H) ppm.
EJEMPLO 45 Ester 9-r(3-fluoro^-hidroxi-bencil)-metil^mino1-non¡l)-piperidi-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico Se preparó el compuesto del título a partir de la sal diclorhidrato de éster 1-(9-metilaminononil)-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico (preparación 7, 150 mg, 0.332 mmoles) y 3-fluoro-4-hidroxibenzaldehído (51.1 mg, 0.365 mmoles) usando el mismo procedimiento que se describe en el ejemplo 42, proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma blanca con 19% de rendimiento, 37 mg.
CLEM: ESI m/z 576 [M+H]+.
RMN-1H (400 MHz, metanol-d4) d= 1.26-1.34 (m, 10H), 1.47-1.56 (m, 4H), 1.58-1.67 (m, 2H), 1.81-1.89 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.25-2.40 (m, 6H), 2.63-2.72 (m, 2H), 3.44 (s, 2H), 4.57-4.65 (m, 1 H), 6.82-6.92 (m, 2H), 7.02 (d, 1 H), 7.23-7.44 (m, 8H), 7.55 (d, 1 H) ppm.
EJEMPLO 46 Ester 1 9-r(5-cloro-2-hidroxi-bencil)-metil-amino]-nonil)-p¡peridin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico Se preparó el compuesto del título a partir de la sal diclorhidrato de éster 1-(9-metilaminononil)-piperidin-4-¡lico del ácido bifenil-2-ilcarbámico (preparación 7, 40.0 mg, 89 moles) y 5-cloro-2-hidroxibenzaldehido ( 3.9 mg, 89 pmoles) usando el mismo procedimiento que se describe en el ejemplo 40.
Procedimiento A de CLEM, TR 2.43 min (100% del área).
ES m/z 592 [M+H]+.
EJEMPLO 47 Éster 1- 9-r(5-fluoro-2-hidroxi-bencil)-metil^mino1-nonil)-piperidin^-íl¡co del ácido bifenil-2-ilcarbámico Se preparó el compuesto del título a partir de la sal diclorhidrato de éster 1-(9-metilaminononíl)-piperidin-4-íl¡co del ácido bifenil-2-ilcarbámico (preparación 7, 40.0 mg, 89 pmoles) y 5-fluoro-2-hidroxibenzaldehído (12.5 mg, 89 pmoles) usando el mismo procedimiento que se describe en el ejemplo 40.
Procedimiento A de CLEM, TR 2.27 min (100% del área).
ES m/z 576 [M+H]\ EJEMPLO 48 Ester 1^9-f(2-cloro-3-hidroxi-bencil)-metil-aminol-nonil>-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico Se disolvió éster 1-(9-metilaminononil)-piperidin-4-ílico (preparación 7a, 1.1 16 g, 2.583 mmoles) en dicloroetano (25 mi) y se añadió a esto 2-cloro-3-hidroxibenzaldehído. Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 15 minutos antes de la adición de tri(acetoxi)borohidruro de sodio (733 mg, 3.46 mmoles). Se agitó después la reacción a temperatura ambiente durante 18 horas. Se inactivo la reacción mediante la adición de agua (2 mi) y se retiraron los disolventes a vacío. Se repartió el residuo entre diclorometano:metanol (50 mi, 95:5 en volumen) y agua (20 mi). Se secó la fase orgánica (sulfato de magnesio) y se concentró a vacío. Se purificó el residuo usando cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amon¡aco 0.88 (97:3:0.3 a 94:6:0.6 en volumen), proporcionando el compuesto del título en forma de un vidrio incoloro con 77% de rendimiento, 1.12 g.
CLEM: ESI m/z 592 [M+H]+.
RMN-1H (400 MHz, metanol-d4) d= 1.26-1.35 (m, 10H), 1.45-1.66 (m, 6H), 1.81-1.87 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.24-2.34 (m, 4H), 2.42-2.45 (m, 2H), 2.62-2.70 (m, 2H), 3.61 (s, 2H), 4.57-4.63 (m, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 6.92 (d, 1 H), 7.06-7.10 (m, 1 H), 7.22-7.44 (m, 8H), 7.55 (d, 1 H) ppm.
EJEMPLO 48a Sal naftaleno-1.5-disulfonato de éster 1 9-r(2-cloro-3-hidroxi-benciD- metil-amino1-nonil)-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico Se disolvió éster 1-{9-[(2-cloro-3-hidroxi-bencil)-metil-amino]-nonil}-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico (ejemplo 48, 87 mg, 0. 5 mmoles) en metanol (5 mi), al que se añadió ácido naftaleno-1 ,5-disulfónico (42.4 mg, 0.15 mmoles). Se dejó agitar la mezcla durante 2.5 horas y se redujo el disolvente a vacio, dando como resultado un precipitado blanco que se recogió por filtración, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco con 78% de rendimiento, 101 mg.
EJEMPLO 49 Éster 1-{9-[(3-cloro-5-fluoro-2-hidroxi-bencil)-metil-aminol-nonil>- piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico Se preparó el compuesto del titulo a partir de la sal diclorhidrato de éster 1-(9-met¡laminonil)-piperidin-4-ilico del ácido bifenil-2-ilcarbámico (preparación 7, 40.0 mg, 89 pmoles) y 3-cloro-4-fluoro-2-hidroxibenzaldehído (15.5 mg, 89 pmoles) usando el mismo procedimiento que se describe en el ejemplo 40.
Procedimiento A de CLEM, TR 2.37 (100% del área). ES m/z 610 [M+H]+.
EJEMPLO 50 Ester 1 9-r(3,S-dicloro-4-hldroxi-benc¡l)-metil-amino]-nonil)-piperídin-4- ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico Se preparó el compuesto del título a partir de la sal diclorhidrato de éster 1-(9-metilaminononil)-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico (preparación 7, 150 mg, 0.332 mmoles) y 3,5-dicloro-4-hidroxibenzaldehído (69.7 mg, 0.365 mmoles) usando el mismo procedimiento que se describe en el ejemplo 42, proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma blanca con 44% de rendimiento, 91 mg.
RMN-1H (400 MHz, metanol-d4) d= 1.23-1.34 (m, 10H), 1.45-1.56 (m, 4H), 1.64-1.75 (m, 2H), 1.89-1.97 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.42-2.52 (m, 6H), 2.72-2.81 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 4.62-4.69 (m, 1 H), 7.19 (s, 2H), 7.23-7.44 (m, 8H), 7.55 (d, 1 H) ppm.
CLEM: ESI m/z 624 [M-H]\ EJEMPLO 51 Éster 1^9-r(2-fluoro-3-hidroxi-bencil)-metil-amino1-nonil>-piperidin- -Hico del ácido bifenil-2-ilcarbámico Se preparó el compuesto del título a partir de la sal diclorhidrato de éster 1-(9-metilaminononil)-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico (preparación 7, 200 mg, 0.443 mmoles) y 2-fluoro-3-hidroxibenzaldehído (Journal of Medicinal Chemistrv. 1986, 29(10), 1982-8; 59.1 mg, 0.422 mmoles) usando el mismo procedimiento que se describe en el ejemplo 43. Se purificó el producto bruto usando cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:metanol:amoniaco 0.88 (100:0:0 a 95:5:0.5 en volumen), proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro con 61% de rendimiento, 156 mg.
CLEM: ESI m/z 576 [M+H]+.
RMN-1H (400 MHz, metanol-d4) d= 1.27-1.33 (m, 10H), 1.46-1.66 (m, 6H), 1.81-1.87 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.24-2.34 (m, 4H), 2.37-2.41 (m, 2H), 2.61-2.69 (m, 2H), 3.56 (s, 2H), 4.56-4.63 (m, 1 H), 6.76-6.79 (m, 1 H), 6.81-6.86 (m, 1 H), 6.90-6.94 (m, 1 H), 7.22-7.44 (m, 8H), 7.56 (d, 1 H), ppm.
EJEMPLO 52 Ester 1 9-r(3.5-d¡cloro-2-hidroxi-benciH-metil-am¡no1-non¡l¾-p¡peridin-4- ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico Se preparó el compuesto del título a partir de la sal diclorhidrato de éster 1-(9-metilaminononil)-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico (preparación 7, 40.0 mg, 89 pmoles) y 3,5-dicloro-2-hidroxibenzaldehído (17.0 mg 89 pmoles) usando el mismo procedimiento que se describe en el ejemplo 40.
Procedimiento A de CLEM, TR 2.34 (100% del área). ES m/z 626 [M+H]+.
EJEMPLO 53 Ester 1^9-r(3,5^ifluoro-4-hidroxi-bencil)-met¡l-amino1-nonil>-piperidin-4- ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico Se preparó el compuesto del titulo a partir de la sal diclorhidrato de éster 1-(9-metilaminonil)-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico (preparación 7, 150 mg, 0.332 mmoles) y 3,5-difluoro-4-hidroxibenzaldehído (57.5 mg, 0.365 mmoles) usando el mismo procedimiento que se describe en el ejemplo 42, proporcionando el compuesto del titulo en forma de una espuma blanca con 41% de rendimiento, 80 mg.
CLEM: ESI m/z 592 [M-H]\ RMN-1H (400 MHz, metanol-d4) d= 1.25-1.34 (m, 10H), 1.46-1.56 (m, 4H), 1.61-1.71 (m, 2H), 1.83-1.92 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.35-2.46 (m, 6H), 2.68-2.77 (m, 2H), 3.48 (s, 2H), 4.60-4.66 (m, 1 H), 6.85 (d, 2H), 7.22-7.44 (m, 8H), 7.55 (d, 1 H) ppm.
EJEMPLO 54 Éster W9-r(2,4-dicloro-3-hidroxi-bencil)-metil-aminol-nonil>-piperidin-4- ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico Se preparó el compuesto del título a partir de la sal diclorhidrato de éster 1-(9-metilaminononil)-piperidin-4-ilico del ácido bifenil-2-ilcarbámico (preparación 7, 200 mg, 0.443 mmoles) y 2,4-dicloro-3-hidroxibenzaldehído (preparación 10, 80.6 mg, 0.422 mmoles) usando el mismo procedimiento que se describe en el ejemplo 43. Se purificó el producto bruto usando cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:metanol:amoniaco 0.88 (100:0:0 a 95:0:0.5 en volumen), proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro con 63% de rendimiento, 176 mg.
CLEM: ESI m/z 626 [M+Hf.
RMN-1H (400 MHz, metanol-d4) d= 1.26-1.34 (m, 10H), 1.46-1.59 (m, 4H), 1.63-1.71 (m, 2H), 1.85-1.93 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.39-2.43 (m, 4H), 2.53-2.57 (m, 2H), 2.69-2.77 (m, 2H), 3.70 (s, 2H), 4.60-4.66 (m, 1 H), 6.77 (d, 1 H), 7.18 (d, 1 H), 7.23-7.44 (m, 8H), 7.55 (d, 1 H) ppm.
EJEMPLO 55 Ester 1 9-f(3,5^ifluoro-2-hidroxi-bencil)-metil-amino]-nonil>-piperidin-4- ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico Se preparó el compuesto del titulo a partir de la sal diclorhidrato de éster 1-(9-metilaminononil)-piperidin-4-ilico del ácido bifenil-2-ilcarbámico (preparación 7, 40.0 mg, 89 pmoles) y 3,5-difluoro-2-hidroxibenzaldehído (14.1 mg, 89 pmoles) usando el mismo procedimiento que se describe en el ejemplo 40.
Procedimiento A de CLEM, TR 2.19 min (100% del área).
ES m/z 594 [M+H]+.
EJEMPLO 56 Ester 1^9-f(3,5HJicloro-2-hidroxi-benzoil)-metil-amino1-nonil>-piperidin-4- ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico Se disolvió la sal diclorhidrato de éster 1-(9-metilaminononil)-piperidin-4-ilico del ácido bifenil-2-ilcarbámico (preparación 7, 40.2 mg, 89 pmoles) en dimetilformamida (0.5 mi) y se añadió a un recipiente de reacción que contenía ácido 3,5-dicloro-2-hidroxibenzoico (18.4 mg, 89 pmoles). Se añadieron después a la mezcla de reacción una solución de 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (16.4 mg, 107 pmoles) en dimetilformamida (0.2 mi), una solución de clorhidrato de (3-(dimetilamino)propil)etilcarbodiimida (20.5 mg, 107 pmoles) en dimetilformamida (0.4 mi) y diisopropiletilamina (38.7 µ?, 222 pmoles). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 24 horas. Se retiró el disolvente a vacío y se repartió el residuo entre diclorometano (2 mi) y agua (2 mi). Se extrajo la fase acuosa con diclorometano adicional (1 mi) y se concentraron las fases orgánicas combinadas a vacio. Se purificó el residuo bruto mediante el procedimiento G de HPLC, proporcionando el compuesto del título.
Procedimiento G de CLEM, TR 2.98 min (100% del área).
ES m/z 640 [M+H]+.
EJEMPLO 57 Éster 1-{9-r(3-cloro-2-h¡droxi-benzoil)-metil-aminol-non¡l)-piperídin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico Se preparó el compuesto del titulo a partir de la sal diclorhidrato de éster 1-(9-met¡laminononil)-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico (preparación 7, 40.2 mg, 89 pmoles) y ácido 3-cloro-2-hidroxibenzoico (15.4 mg, 89 pmoles) usando el mismo procedimiento que se describe en el ejemplo 56. Se purificó el producto bruto mediante el procedimiento F de HPLC y se analizó mediante el procedimiento G de HPLC, proporcionando el compuesto del título.
Procedimiento G de CLEM, TR 3.06 min (100% del área).
ES m/z 606 [M+H]+.
EJEMPLO 58 Ester 1^9-F(3,4^ifluoro-2-hidroxi-benzoil)-metil-amino1-nonil -piperidin-4- ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico Se preparó el compuesto del título a partir de la sal diclorhidrato de éster 1-(9-metilaminonil)-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico (preparación 7, 40.2 mg, 89 pmoles) y ácido 3,4-difluoro-2-hidroxibenzoico (15.5 mg, 89 pmoles) usando el mismo procedimiento que se describe en el ejemplo 56. Se purificó el producto bruto mediante el procedimiento F de HPLC y se analizó mediante el procedimiento G de HPLC, proporcionando el compuesto del título.
Procedimiento G de CLEM, TR 2.87 min (100% del área).
ES m/z 608 [M+H]+.
EJEMPLO 59 Éster W9-r(3-fluoro-2-hidroxi-benzoil)-metil-amino]-nonil>-piperidin-4- ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico Se preparó el compuesto del título a partir de la sal diclorhidrato de éster 1-(9-met¡laminononil)-piperid¡n-4-íl¡co del ácido bifenil-2-ilcarbámico (preparación 7, 40.2 mg, 89 pmoles) y ácido 3-fluoro-2-hidroxibenzoico (13.9 mg, 89 pml) usando el mismo procedimiento que se describe en el ejemplo 56. Se purificó el producto bruto mediante el procedimiento F de HPLC y se analizó mediante el procedimiento G de HPLC, proporcionando el compuesto del título.
Procedimiento G de HPLC, TR 3.13 min (100% del área).
ES m/z 590 [M+H]+.
EJEMPLO 60 Ester 1^9-r(4-cloro-2-hidroxi-benzoil)-metil-amino1-nonil)-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico Se preparó el compuesto del título a partir de la sal diclorhidrato de éster 1-(9-metilaminononil)-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico (preparación 7, 40.2 mg, 89 pmoles) y ácido 4-cloro-2-hidroxibenzoico (15.4 mg, 89 pmoles) usando el mismo procedimiento que se describe en el ejemplo 56. Se purificó el producto bruto mediante el procedimiento F de HPLC y se analizó mediante el procedimiento G de HPLC, proporcionando el compuesto del título.
Procedimiento G de CLEM, TR 3.45 min (100% del área) ES m/z 606 [M+H]+.
EJEMPLO 61 Ester W9-r(4-fluoro-2-hidroxi-benzoil)-metil-amino]-nonil>-piperidin-4- ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico Se preparó el compuesto del título a partir de la sal diclorhidrato de éster 1-(9-metilaminonil)-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico (preparación 7, 40.2 mg, 89 pmoles) y ácido 4-fluoro-2-hidroxibenzoico (13.9 mg, 89 pmoles) usando el mismo procedimiento que se describe en el ejemplo 56. Se purificó el producto bruto mediante el procedimiento F de HPLC y se analizó mediante el procedimiento G de HPLC, proporcionando el compuesto del título.
Procedimiento G de CLEM, TR 3.47 min (100% del área).
ES m/z 590 [M+H]+.
EJEMPLO 62 Éster 1 9-[(4-cloro-3-hidroxi-benzoil)-met¡l-aminol-nonil>-piperid¡n-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico Se preparó el compuesto del título a partir de la sal diclorhidrato de éster 1-(9-metilaminononil)-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico (preparación 7, 40.2 mg, 89 moles) y ácido 4-cloro-3-hidroxibenzoico (15.4 mg, 89 pmoles) usando el mismo procedimiento que se describe en el ejemplo 56. Se purificó el producto bruto mediante el procedimiento F de HPLC y se analizó mediante el procedimiento G de HPLC, proporcionando el compuesto del título.
Procedimiento G de CLEM, TR 3.15 min (95% del área).
ES m/z 606 [M+H]+.
EJEMPLO 63 Éster 1-(9-rf2-fluoro-4-h¡droxi-benzoil)-metil-aminol-nonil>-piperidin-4- ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico Se preparó el compuesto del título a partir de la sal diclorhidrato de éster 1 -(9-metilaminononil)-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico (preparación 7, 40.2 mg, 89 pmoles) y ácido 2-fluoro-4-hidroxibenzoico (13.9 mg, 89 pmoles) usando el mismo procedimiento que se describe en el ejemplo 56. Se purificó el producto bruto mediante el procedimiento F de HPLG y se analizó mediante el procedimiento G de HPLC, proporcionando el compuesto del título.
Procedimiento G de CLEM, TR 3.32 min (94% del área).
ES m/z 590 [M+H]+.
EJEMPLO 64 Ester 1^9-f(2,3 Íifluoro-4-hidroxi-benzoil)-metil-amino1-nonil>-piper¡din-4- ílíco del ácido bifenil-2-ilcarbámico Se disolvió la sal diclorhidrato de éster 1-(9-metilaminononil)-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico (preparación 7, 2.5 g, 5.5 mmoles) en tetrahidrofurano (85 mi). Se añadieron a esta solución ácido 2,3-difluoro-4-hidroxibenzoico (1.16 g, 6.64 mmoles), trietilamina (1.0 mi, 7.21 mmoles), 4-dimetilaminopiridina (235 mg, 1.92 mmoles) y clorhidrato de (3-(dimetilamino)propil)etilcarbodiimida (1.49 g, 7.75 mmoles). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 15 minutos, después a 60°C durante 8 horas. Se retiró el disolvente a vacío y se repartió el residuo entre acetato de etilo (100 mi) y agua (75 mi). Se extrajo adicionalmente la fase acuosa con acetato de etilo (100 mi) y se secaron las fases orgánicas combinadas (sulfato de magnesio) y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo usando cromatografía en columna en gel eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 0.88 (100:0:0 a 95:5:0.5 en volumen), proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro con 40% de rendimiento, 1.36 g.
CLE : ESI m/z 608 [M+H]+.
RMN-1H (400 MHz, metanol-d4) d= 1.29-1.41 (m, 10H), 1.47-1.54 (m, 4H), 1.61-1.73 (m, 2H), 1.81-1.95 (m, 2H), 2.35-2.54 (m, 4H), 2.68-2.83 (m, 2H), 2.94-3.07 (m, 3H), 3.25-3.28 (m, 1 H), 3.50-3.54 (m, 1 H), 4.58-4.69 (m, 1 H), 6.69-6.76 (m, 1 H), 6.85-6.93 (m, 1 H), 7.23-7.44 (m, 7H), 7.55 (d, 1 H), 8.06 (d, 1 H) ppm.
EJEMPLO 65 Éster 1^9-r(2-cloro^-hidroxi-benzoil)-metil-amino1-nonil -piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico Se preparó el compuesto del título a partir de la sal diclorhidrato de éster 1-(9-metilamino)-nonil)-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico (preparación 7, 40.2 mg, 89 pmoles) y ácido 2-cloro-4-hidroxibenzoico hidratado (17.0 mg, 89 pmoles) usando el mismo procedimiento que se describe en el ejemplo 56. Se purificó el producto bruto mediante el procedimiento F de HPLC y se analizó mediante el procedimiento G de HPLC, proporcionando el compuesto del título.
Procedimiento G de CLEM, TR 3.54 (95% del área).
ES m/z 606 [M+H]+.
EJEMPLO 66 Éster 1-(9^r2-(3-hidroxi-fenil)-acetill-metil-amino -nonil)-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico Se preparó el compuesto del título a partir de la sal diclorhidrato de éster 1-(9-metilaminononil)-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico (preparación 7, 2.50 g, 5.54 mmoles) y ácido 3-hidroxi-fenilacético (1.01 g, 6.64 mmoles) usando el mismo procedimiento que se describe en el ejemplo 64. Se purificó el residuo usando cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 0.88 (100:0:0 a 90:10:1 en volumen), proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro con 31% de rendimiento, 1.01 g.
Se suspendieron 100 mg del compuesto del título en heptano y se empastaron a 50°C durante 18 horas y después a temperatura ambiente durante 2 días. Se recogió el sólido mediante filtración, proporcionando el compuesto del titulo en forma de un sólido blanco cristalino, 57 mg.
CLEM: ESI m/z 586 [M+H]+.
R N- H (400 MHz, metanol-d4) d= 1.22-1.33 (m, 10H), 1.36-1.54 (m, 4H), 1.58-1.67 (m, 2H), 1.80-1.88 (m, 2H), 2.24-2.35 (m, 4H), 2.63-2.70 (m, 2H), 2.90-2.99 (m, 3H), 3.33-3.39 (m, 2H), 3.66-3.68 (d, 2H), 4.57-4.62 (m, 1 H), 6.64-6.71 (m, 3H), 7.09-7.13 (m, 1 H), 7.23-7.44 (m, 8H), 7.55 (d, 1 H) ppm.
EJEMPLO 67 Éster 1 9-f(5-fluoro-2-hidroxi-benzoil)-metil-amino]-nonil)-piperidin-4- ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico Se preparó el compuesto del título a partir de la sal diclorhidrato de éster 1-(9-met¡lam¡nononil)-piperid¡n-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico (preparación 7, 40.2 mg, 89 pinoles) y ácido 5-fluoro-2-hidroxibenzoico (13.9 mg, 89 pmoles) usando el mismo procedimiento que se describe en el ejemplo 56. Se purificó el producto bruto mediante el procedimiento F de HPLC y se analizó mediante el procedimiento G de HPLC, proporcionando el compuesto del titulo.
Procedimiento G de CLE , TR 3.95 min (100% del área).
ES m/z 590 [M+H]+.
EJEMPLO 68 Ester 1- 9-[(5-cloro-2-hidroxi-benzo¡l)-metil-am»no1-nonil)-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico Se preparó el compuesto del título a partir de la sal diclorhidrato de éster 1-(9-metilaminonil)-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico (preparación 7, 40.2 mg, 89 pmoles) y ácido 5-cloro-2-hidrox¡benzoico (15.4 mg, 89 moles) usando el mismo procedimiento que se describe en el ejemplo 56. Se purificó el producto bruto mediante el procedimiento F de HPLC y se analizó mediante el procedimiento G de HPLC, proporcionando el compuesto del título.
Procedimiento G de CLEM, TR 3.78 min (100% del área).
ES m/z 606 [M+H]+.
EJEMPLO 69 Ester 1- 9-r(3-fluoro-4-h¡droxi-benzoil)-metil-amino1-nonil>-piperidin-4- ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico Se añadieron ácido 3-fluoro-4-hidroxibenzoico (1.85 g, 1 1.9 mmoles), trietilamina (2.07 mi, 14.8 mmoles), /V,/V-dimetilaminopir¡d¡na (484 mg, 3.96 mmoles) y clorhidrato de (3-(dimetilamino)propil)etilcarbodiimida (2.66 g, 13.9 mmoles) a una solución de la sal diclorhidrato de éster 1-(9-metilaminononil)-piperidin-4-ilico del ácido bifenil-2-ilcarbámico (preparación 7, 4.47 g, 9.90 mmoles) en tetra h id rotura no (150 mi). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 15 minutos y después a 60°C durante 18 horas. Se añadió ácido 3-fluoro-4-hidroxibenzoico adicional (308 mg, 2.0 mmoles) y se calentó la reacción a 60°C durante 18 horas adicionales. Se retiró el disolvente a vacío y se repartió el residuo entre acetato de etilo (200 mi) y agua (150 mi). Se extrajo adicionalmente la fase acuosa con acetato de etilo (200 mi), se secaron las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío. Se disolvió el residuo en metanol/agua (1 15 ml/23 mi), se trató con carbonato de potasio (12.9 g, 93.2 mmoles) y se calentó a 50°C durante 18 horas. Se retiró el disolvente a vacío y se repartió el residuo entre diclorometano (200 mi) y agua (200 mi). Se lavó la fase orgánica con salmuera (100 mi) y se concentró a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 880 (100:0:0 a 95:5:0.5 en volumen), proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma aceitosa con 52% de rendimiento, 3.01 g.
CLEM: ESI de IQPA m/z 590 [M+H]+.
RMN- H (400 MHz, metanol-d4) d= 1.12-1.40 (m, 10H), 1.45-1.54 (m, 2H), 1.56-1.68 (m, 4H), 1.81-1.91 (m, 2H), 2.29-2.40 (m, 4H), 2.64-2.75 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 3.34-3.53 (m, 2H), 4.58-4.65 (m, 1 H), 6.92-6.96 (m, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 7.23-7.44 (m, 8H), 7.55 (d, 1 H) ppm.
Metodología de HPLC Procedimiento A Procedimiento D: Procedimiento F: Procedimiento G: Evaluación de la potencia basada en células en el receptor muscarinico recombinante humano Mg Se determinó la potencia de 3 en células CHO-K1 transfectadas con el gen NFAT-beta-lactamasa. Se transfectaron células CHO (ovario de hámster chino) que expresan recombinantemente el receptor muscarinico humano M3 con el plásmido NFATJ3-lac_Zeo. Se cultivaron las células en DMEM con Glutamax-1 suplementado con HEPES 25 mM (Life Technologies 32430-027) que contiene FCS (suero fetal bovino, Sigma F-7524) al 10%, piruvato de sodio 1 nM (Sigma S-8636), NEAA (aminoácidos no esenciales, Invitrogen 1 1 140-035) y zeocina 200 pg/ml (Invitrogen R250-01 ).
Protocolo de ensayo de 3-lactamasa en hMg Se recogieron las células para ensayo cuando alcanzaron un 80-90% de confluencia usando una solución de disociación celular exenta de enzimas (Life Technologies 13151-014) incubada con las células durante 5 min a 37°C en una atmósfera que contenía 5% de CO2. Se recogieron las células separadas en medio de crecimiento calentado y se centrifugaron a 2000 rpm durante 10 min, se lavaron con PBS (solución salina tamponada con fosfato, Life Technologies 14190-094) y se centrifugaron de nuevo como se acaba de describir. Se resuspendieron las células a 2 x 105 células/ml en medio de crecimiento (composición como se describe anteriormente). Se añadieron 20 µ? de esta suspensión celular a cada pocilio de una placa de fondo negro transparente de 384 pocilios (Greiner Bio One 781091-PFI). El tampón de ensayo usado fue PBS suplementado con Pluronic F-127 al 0.05% (Sigma 9003-11-6) y DMSO al 2.5%. Se estimuló la señalización del receptor muscarínico M3 usando carbamilcolina 80 nM (Aldrich N240-9) incubada con las células durante 4 h a 37°C/5% de CO2, y se controló al final del periodo de incubación usando un lector de placas Tecan SpectraFluor+ (? de excitación 405 nm, de emisión 450 nm y 503 nm). Se añadieron al ensayo los antagonistas del receptor M3 bajo ensayo al inicio del periodo de incubación de 4 horas y se midió la actividad del compuesto como la inhibición dependiente de la concentración de la señal inducida por carbamilcolina. Se representaron las curvas de inhibición y se generaron los valores de CI50 usando un ajuste sigmoideo de 4 parámetros, y se convirtieron en valores de K¡ usando la corrección de Cheng-Prusoff y el valor de KD para la carbamilcolina en el ensayo.
Evaluación de la afinidad de unión en el receptor muscarinico recombinante humano M¾ Preparación de membrana Se homogeneizaron sedimentos celulares de células CHO (ovario de hámster chino) que expresaban recombinantemente el receptor muscarinico humano M3 en HEPES 20 mM (pH 7.4) y se centrifugaron a 48000 x g durante 20 min a 4°C. Se resuspendió el sedimento en tampón y se repitieron las etapas de homogeneización y centrifugación. Se resuspendió el sedimento resultante en 1 mi de tampón por mi de volumen celular empaquetado original y se repitió la etapa de homogeneización. Se llevó a cabo la estimación de proteína en la suspensión y se congelaron alícuotas de 1 mi de ~1 mg/ml a -80°C.
Protocolo de ensayo de unión competitiva de hM3 Se incubaron las membranas (5 g/pocillo) con 3H-NMS (a una concentración de 5 x KD) más/menos compuesto de ensayo durante 24 h a TA (temperatura ambiente) en un bloque de pocilios profundos de 96 pocilios de poliestireno de 1 mi. El volumen de ensayo final era de 200 I, que comprenden: 20 I más/menos de compuesto de ensayo, 20 I de 3H-NMS (Perkin Elmer EN 636) y 160 µ? de solución de membrana. Se definió la unión total con DMSO al 0.1%, se definió la unión no específica con atropina 1 M. El tampón de ensayo era Hepes 20 mM (pH 7.4).
Una vez se añadieron todos los componentes, se cubrieron las placas y se incubaron a temperatura ambiente durante 24 h con agitación. Se terminó el ensayo filtrando rápidamente a través de placas GF/B Unifilter preempapadas con polietilenimina al 0.5%, usando un recogedor Packard Filtermate, y se layó después la placa de filtrado con 3 x 1 mi de tampón de ensayo a 4°C. Se secaron las placas de filtrado a 45°C durante 1 hora. Se sellaron los fondos de las placas de filtrado, se añadieron 50 µ?/pocillo de Microscint "0" y se selló la parte superior de las placas con Topseal. Después de 90 min, se leyeron las placas en un NXT Topcount (1 minuto de tiempo de lectura por pocilio).
Se expresaron los datos resultantes como el porcentaje de unión específica (unión específica= unión total - unión no específica). Se representó el % de unión específica frente a la concentración de compuesto de ensayo para determinar la CI5o a partir de una curva sigmoidea usando un programa de análisis de datos propio. Los valores de Cl50 se corrigieron a valores de K¡ aplicando la ecuación de Cheng-Prusoff: Ecuación de Cheng-Prusoff en la que CI5o es la concentración de medicamento no marcado que inhibe un 50% de la unión específica de radioligando. [L] es la concentración de radioligando libre y KD y K¡ son las constantes de disociación en equilibrio de radioligando y medicamento no marcado, respectivamente.
Se ha encontrado por tanto que los compuestos de fórmula (I) según la presente invención que se han ensayado en los ensayos anteriores muestran una actividad antagonista del receptor hM3 como se enumera en la Tabla siguiente: K¡ de hMs a ß-lactamasa en Ki de hM3 del ensayo de células CHO (nM) unión a células CHO (nM) 1 0.0697 1.60 2 0.840 1.05 3 0.779 2.33 4 0.0415 1.19 5 0.894 0.521 6 0.222 0.778 7 1.36 0.997 8 2.68 4.81 9 8.81 n.d. 10 0.803 1.07 11 8.15 2.24 12 7.32 n.d. 13 18.0 n.d. 14 13.9 n.d. 15 0.396 2.37 16 0.389 2.98 17 0.250 2.15 18 0.353 2.29 19 1.32 1.45 20 0.918 1 95 21 0.682 1.26 22 0.149 0.865 23 0.276 2.38 24 17.0 n.d. 25 0.854 4.34 26 4.51 n.d. 27 0.208 1.10 28 3.59 3.83 29 0.816 1.35 30 0.705 1.31 31 0.728 2.47 32 1.34 3.04 33 2.72 6.04 34 0.960 0.787 35 1.64 1.38 36 2.24 0.235 37 1.12 0.342 38 1.48 0.175 39 n.d. 1.13 40 n.d. 0.638 41 n.d. 1.3 42 n.d. 0.233 43 n.d. 0.295 44 n d. 0.212 45 n.d. 0.212 46 n.d. 0.755 47 n.d. 0.529 48 n.d. 0.182 49 n.d. 0.285 50 n.d. 0.22 51 n.d. 0.231 52 n.d. 0.637 53 n.d. 0.345 54 n.d. 0.233 55 n.d. 0.417 56 n.d. 11.3 57 n.d. 0.87 58 n.d. 1.83 59 n.d. 1.27 60 n.d. 3.61 61 n.d. 0.778 62 n.d. 1.21 63 n.d 1.12 64 n.d. 2.00 65 n.d. 0.628 66 n.d. 0.292 67 n.d. 0.828 68 n.d. 2.27 69 n.d. 0.615 n.d.: no determinado Ensayo de tráquea de conejillo de indias Se sacrifican conejillos de indias Dunkin-Hartley macho de 350- 450 g de peso con una concentración creciente de C02, seguido de desangrado de la vena cava. Se extraen las tráqueas por disección desde la laringe hasta el punto de entrada en la cavidad torácica y se disponen después en solución tampón de Krebs modificada oxigenada reciente (Krebs contiene propanolol 10 µ?, guanetidina 10 µ? e indometacina 3 µ?) a temperatura ambiente. Se abren las tráqueas cortando a través del cartílago opuesto al músculo traqueal. Se cortan tiras de aproximadamente 3-5 anillos de cartílago de ancho. Se fija un hilo de algodón al cartílago en un extremo de la tira para fijación al transductor de fuerza y se hace un nudo con el algodón en el otro extremo para anclar el tejido en el baño de órganos. Se ponen las tiras en baños de órganos de 5 mi llenados con Krebs modificado aireado caliente (37°C). Se fija la caudal de la bomba a 1.0 ml/min y se lavan continuamente los tejidos. Se disponen los tejidos bajo una tensión inicial de 1000 mg. Se vuelven a tensionar los tejidos después de 15 y 30 minutos y después se dejan equilibrar durante 30-45 minutos adicionales.
Se someten los tejidos a estimulación de campo eléctrico (EFS) con los siguientes parámetros: series de 10 s cada 2 minutos, pulso de 0.1 ms de anchura, 10 Hz y 10-30 V. Se eleva el voltaje 5 V cada 10 min dentro del intervalo indicado hasta que se observa una respuesta contráctil máxima para cada tejido. Este voltaje cuasimáximo para cada tejido se usa después a lo largo de la porción del experimento. Después de equilibrar la EFS durante 20 min, se detiene la bomba, y después de 15 min, se toman lecturas de control durante un periodo de 8-10 min (4-5 respuestas). Se añade después el compuesto a cada tejdo en forma de dosis intravenosa rápida a 30 x K¡ (determinada en el receptor humano M3 expresado en células CHO en un ensayo de unión por filtración) y se deja incubar durante 2 h. Se lava después el compuesto de los tejidos usando un lavado rápido con Krebs modificado durante 1 min, y se restaura el flujo a 1 ml/min durante la porción del experimento. Al final del experimento, se exponen los tejidos experimentales a histamina (1 M) para determinar la viabilidad. Se recogen automáticamente las lecturas tomadas durante el experimento usando el software Notocord®. Se convierten los datos brutos en porcentaje de respuesta teniendo en cuenta las medidas de inhibición de la respuesta de EFS. Después de empezar la sedimentación, se registran los tiempos tomados para que el tejido recupere un 25% de la inhibición inducida y se usan como medida de la duración del efecto del compuesto. La viabilidad del tejido limita la duración del experimento a 16 h después de la sedimentación del compuesto. Los compuestos se ensayan típicamente a n= 2 a 5 para estimar la duración del efecto.
Como alternativa, puede usarse también el ensayo de tráquea de conejillo de indias siguiente: Se retiraron las tráqueas de conejillos de indias Dunkin-Hartley macho (peso 350-450 g) y, después de retirar el tejido conectivo adherente, se hizo una incisión a través del cartílago opuesto al músculo traqueal y se prepararon tiras de 3-5 anillos de cartílago de ancho. Se suspendieron las tiras traqueales entre un calibre de tensión isométrica y un gancho de tejido fijo con el músculo en el plano horizontal en baños de tejido de 5 mi bajo una tensión inicial de 1 g y se bañaron con solución de Krebs calentada (37°C) aireada (95% de 02/5% de CO2) que contenía indometacina 3 µ? y guanetidina 10 µ?. Se dispusieron los tejidos entre electrodos de alambre de platino paralelos (~1 cm de hueco). Se mantuvo un flujo constante de 1 ml/min de solución de Krebs reciente (de la composición anterior) a través de los baños de tejido usando bombas peristálticas. Se dejaron equilibrar los tejidos durante 1 hora con retensionado de 1 g a los 15 min y 30 min desde el inicio del periodo de equilibrado. Al final del equilibrado, se estimularon los tejidos con campo eléctrico (EFS) utilizando los siguientes parámetros: 10 V, 10 Hz, 0.1 ms de anchura de pulso con series de 10 s cada 2 min. Se construyó en cada tejido una curva de respuesta al voltaje en el intervalo de 10 V-30 V (manteniendo todos los demás parámetros de estimulación constantes) para determinar la estimulación cuasimáxima. Usando estos parámetros de estimulación, las respuestas de EFS eran 100% mediadas por nervios y 100% colinérgicas como se confirma por el bloqueo por tetradotoxina 1 µ? o atropina 1 µ?. Se estimularon después repetidamente los tejidos a intervalos de 2 min hasta que las respuestas fueron reproducibles. Se detuvo la bomba peristáltica 20 min antes de la adición del compuesto de estudio y se registró la contracción espasmódica media durante los últimos 10 min como la respuesta de control. Se añadió el compuesto de estudio a los baños de tejido, recibiendo cada tejido una sola concentración de compuesto y dejando equilibrar durante 2 h. A las 2 h después de la adición, se registró la inhibición de la respuesta de EFS y se generaron curvas de Cl50 usando un intervalo de concentraciones de compuesto sobre las tiras traqueales del mismo animal. Se lavaron después rápidamente los tejidos y se reestableció la perfusión a 1 ml/min con solución de Krebs. Se estimularon los tejidos durante 16 h adicionales y se registró la recuperación de la respuseta de EFS. Al final de las 16 h, se añadió histamina 10 µ? a los baños para confirmar la viabilidad de los tejidos. Se identificó la concentración cuasimáxima (concentración ensayada que da una respuesta >70% de inhibición pero menor del 00%) del antagonista a partir de la curva de Cl50 y el tiempo hasta un 25% de recuperación de la inhibición inducida (T2s) calculada en tejidos que reciben esta concentración. Se ensayan típicamente los tejidos a n= 2 a 5 para estimar la duración del efecto.
Evaluación del potencial de interacción medicamento-medicamento Como ya se ha indicado anteriormente en la presente memoria, el potencial de interacción medicamento-medicamento de un compuesto puede simularse con software comercialmente disponible, por ejemplo Simcyp®, usando datos de metabolismo ¡n vitro que pueden generarse fácilmente siguiendo la guía para el usuario del software Simcyp® y según protocolos estándar que son bien conocidos por el experto. A modo de ejemplo, los datos de glucuronidación pueden determinarse usando una metodología similar a la metodología de referencia descrita en Kilford et al. , Druq Metabolism and Disposition, vol. 37, n° 1 , pág. 82-89.

Claims (10)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de fórmula (I) o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, o solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o sales, en la que: X se selecciona de -CH2-, -C(=O)CH2-, -C(=O)-; R1 es H o metilo o, como alternativa, cuando X es -CH2-, entonces R1 puede representar también un grupo de fórmula: en la que uno de R6, R7, R8 y R9 es OH, uno de R6, R7, R8 y R9 es halo, uno de R6, R7, R8 y R9 es H y uno de R6, R7, R8 y R9 se selecciona de H o halo; uno de R2, R3, R4 y R5 es OH, uno de R2, R3, R4 y R5 es H, uno de R2, R3, R4 y R5 es halo y uno de R2, R3, R4 y R5 es H o halo o, como alternativa, cuando X es -C(=O)CH2- y R1 es metilo, entonces R4 puede ser también OH, mientras que R2, R3 y R5 son H.
2 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, o los solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o sales, caracterizado además porque se selecciona de: éster 1-[9-(3-cloro-4-hidroxi-benzoilamino)-nonil]-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1-[9-(2-fluoro-3-hidroxi-bencilamino)-nonil]-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1 -[9-(3-cloro-5-fluoro-2-hidroxi-bencilamino)-nonil]-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1-{9-[2-(3-cloro-4-hidroxi-fenil)-acetilamino]-nonil}-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1-[9-(2-cloro-3-hidroxi-bencilamino)-nonil]-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1-[9-(3-fluoro-4-hidroxi-benzoilamino)-nonil]-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1-[9-(4-fluoro-3-hidroxi-benzoilamino)-nonil]-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1-[9-(3-fluoro-2-hidroxi-benzoilamino)-nonil]-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1-[9-(5-fluoro-2-hidroxi-benzoilamino)-nonil]-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico;éster 1-[9-(3,5-dicloro-2-hidroxi-benzoilamino)-nonil]-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico;éster 1-[9-(4-cloro-2-hidroxi-benzoilamino)-nonil]-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1-[9-{[2-(3-cloro-4-hidroxi-fenil)-acetil]-metil-amino}-nonil)-piperidin-4-ilico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1-{9-[(4-fluoro-3-hidroxi-benzoil)-metil-amino]-nonil}-piperidin-4-ilico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1-{9-[(3-cloro-4-hidroxi-benzoil)-metil-amino]-nonil}-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1 -(9-{[2-(3-fluoro-4-hidroxi-fenil)-acetil]-metil-amino}-nonil)-piperidin-4- ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1-[9-(4-cloro-3-hidroxi-benzoilamino)-nonil]-piper¡din-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1-[9-(2-fluoro-4-hidroxi-benzoilamino)-nonil]-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico;éster 1-[9-(3,5-dicloro-4-hidroxi-bencilamino)-nonil]-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; sal naftaleno-1 ,5-disulfonato de éster 1 -[9-(3,5-dicloro-4-hidroxi-bencilamino)-nonil]-piperidin-4-¡lico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1-[9-(2,3-difluoro-4-hidroxi-benzoilamino)-nonil]-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1-[9-(2-hidroxi-5-cloro-benzoilamino)-nonil]-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico;éster 1-[9-(4-hidroxi-3,5-dicloro-benzoilamino)-nonil]-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico;éster 1 -[9-(2-hidroxi-4-fluoro-benzoilamino)-nonil]-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1-[9-(3,5-difluoro-4-hidroxi-bencilamino)-nonil]-piperidin-4-ilico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1-[9-(2-hidroxi-4,5-dicloro-bencilamino)-nonil]-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1-[9-(2-hidroxi-3,5-d¡fluoro-bencilamino)-nonil]-piperidin-4-ilico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1 -[9-(2-hidroxi-3-fluoro-bencilamino)-nonil]-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1-[9-(2-hidroxi-3,5-dicloro-bencilamino)-nonil]-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1-[9-(5-cloro-2-hidroxi-bencilamino)-nonil]-piperidin-4-ilico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1-[9-(2-hidroxi-4-cloro-5-fluoro-bencilamino)-nonil]-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1-[9-(3-cloro-4-hidroxi-bencilamino)-nonil]-piperidin-4-il¡co del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1-[9-(2-hidroxi-5-fluoro-bencilamino)-nonil]-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2- ilcarbámico; éster 1-[9-(3-h¡droxi-4-fluoro-benc¡lam¡no)-nonil]-p¡per¡din-4-íl¡co del ácido bifenil-2-ilcarbám¡co;éster 1 -[9-(2,4-dicloro-3-h¡droxi-benc¡lam¡no)-non¡l]-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1-[9-(4-hidroxi-3-fluoro-bencilamino)-nonil]-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1-{9-[bis-(2-cloro-3-hidroxi-bencil)amino]-nonil}-piperidin-4-ílico del ácido b¡fenil-2-ilcarbámico; éster 1 -{9-[(3-fluoro-2-hidroxi-bencil)-metil-amino]-nonil}-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1-{9-[(4,5-dicloro-2-hidroxi-benc¡l)-metil-amino]-nonil}-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-i lea rbá mico; éster 1 -{9-[(4-fluoro-3-hidroxi-bencil)-metil-amino]-nonil}-piperidin-4-ilico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1-{9-[(4-cloro-5-fluoro-2-hidroxi-bencil)-metil-amino]-nonil}-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1 -{9-[(3-cloro-4-hidroxi-bencil)-metil-amino]-nonil}-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1 -{9-[(3-fluoro-4-hidroxi-bencil)-metil-amino]-nonil}-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1-{9-[(5-cloro-2-hidroxi-bencil)-metil-amino]-nonil}-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1 -{9-[(2-cloro-3-hidroxi-bencil)-metil-amino]-nonil}-piperidin-4-íl¡co del ácido b¡fenil-2-ilcarbámico; éster 1-{9-[(3,5-dicloro-4-hidroxi-bencil)-met¡l-amino]-nonil}-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1-{9-[(2-fluoro-3-hidroxi-bencil)-metil-amino]-nonil}-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1-{9-[(3,5-difluoro-4-hidroxi-bencil)-metil-amino]-nonil}-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1-{9-[(2,4-dicloro-3-hidroxi-bencil)-metil-amino]-nonil}-piperidin-4-il¡co del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1-{9-[(3,5-difluoro-2-hidroxi-bencil)-metil-amino]-nonil}- piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1-{9-[(3,5-dicloro-2-hidroxi-benzoil)-metil-amino]-nonil}-piperid¡n-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1 -{9-[(3-cloro-2-hidroxi-benzoil)-metil-amino]-nonil}-piperidin-4-ilico del ácido bifenil-2-ilcarbámico;éster 1-{9-[(3,4-difluoro-2-hidroxi-benzoil)-metil-amino]-nonil}-piperidin-4-ílico del ácido 2-bifenil-2-ilcarbámico; éster 1 -{9-[(3-fluoro-2-hidroxi-benzoil)-metil-amino]-nonil}-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1-{9-[(4-cloro-2-hidroxi-benzoil)-metil-amino)-nonil}-piper¡din-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1-{9-[(4-fluoro-2-hidroxi-benzoil)-metil-amino]-nonil}-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1-{9-[(4-cloro-3-hidroxi-benzoil)-metil-amino]-nonil}-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1-{9-[(2,3-difluoro-4-hidroxi-benzoil)-metil-amino]-nonil}-piperidin-4-¡lico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1 -(9-{[2-(3-hidroxi-fenil)-acetil]-metil-amino}-nonil)-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1-{9-[(5-fluoro-2-hidroxi-benzoil)-metil-amino]-nonil}-piper¡din-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1-{9-[(5-cloro-2-hidroxi-benzoil)-metil-amino]-nonil}-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico y éster 1 -{9-[(3-fluoro-4-hidroxi-benzoil)-metil-amino]-nonil}-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico. 3 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, o los solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o sales, caracterizado además porque se selecciona de: éster 1-(9-{[2-(3-cloro-4-hidroxi-fenil)-acetil]-metil-amino}-nonil)-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1-{9-
[(3-cloro-4-hidroxi-benzoil)-metil-amino]-nonil]piperidin-4-ilico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1-[9-(2,4-dicloro-3-hidroxi-bencilamino)-nonil]-piperidin-4-ilico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1-{9-[(2-cloro-3-hidroxi-bencil)-metil-amino]-nonil}-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico¡ éster 1-{9-[(2,3-difluoro-4-hidroxi-benzoil)-metil-amino]-nonil}-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster 1-(9-{[2-(3-hidroxi-fenil)-acetil]-metil-amino}-nonil)-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico y éster 1-{9-[(3-fluoro-4-hidrox¡-benzoil)-metil-amino]-nonil}-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico.
4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es éster 1-(9-{[2-(3-hidroxi-fenil)-acetil]-metil-amino}-nonil)-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, o los solvatos farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto o sales.
5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es éster 1-{9-[(3-fluoro-4-hidroxi-benzoil)-metil-amino]-nonil}-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, o los solvatos farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto o sales.
6 - Una composición farmacéutica que comprende al menos una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, o los solvatos farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto o sales.
7.- Un compuesto de fórmula (I) como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, o los solvatos farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto o sales, para uso como un medicamento.
8.- Un compuesto de fórmula (I) como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, o los solvatos farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto o sales, para uso en el tratamiento de enfermedades, trastornos y afecciones seleccionados del grupo constituido por: · broncoconstricción crónica o aguda, bronquitis crónica, obstrucción de las vías respiratorias pequeñas y enfisema; · enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular una enfermedad obstructiva o inflamatoria de las vías respiratorias que es un miembro seleccionado del grupo constituido por neumonía eosinofílica crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), EPOC que incluye bronquitis crónica, enfisema pulmonar o disnea asociada o no asociada a EPOC, EPOC que se caracteriza por una obstrucción irreversible progresiva de las vías respiratorias, síndrome de dificultad respiratoria en adulto (SDRA), exacerbación de la hiperreactividad de las vías respiratorias como consecuencia de terapia con otro medicamento y enfermedad de las vías respiratorias que está asociada a hipertensión pulmonar; · bronquitis de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular bronquitis que es un miembro seleccionado del grupo constituido por bronquitis aguda, bronquitis laringotraqueal aguda, bronquitis araquídica, bronquitis catarral, bronquitis por crup, bronquitis seca, bronquitis asmática infecciosa, bronquitis productiva, bronquitis por estafilococos o estreptococos y bronquitis vesicular; · asma de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular asma que es un miembro seleccionado del grupo constituido por asma atópica, asma no atópica, asma alérgica, asma atópica bronquial mediada por IgE, asma bronquial, asma esencial, asma verdadera, asma intrínseca causada por alteraciones fisiopatológicas, asma extrínseca causada por factores ambientales, asma esencial de causa desconocida o no evidente, asma no atópica, asma bronquítica, asma enfisematosa, asma inducida por el ejercicio, asma inducida por alérgeno, asma inducida por aire frío, asma laboral, asma infecciosa causada por infección bacteriana, fúngica, protozoaria o vírica, asma no alérgica, asma incipiente, síndrome de sibilancia en el lactante y bronquiolitis; · lesión pulmonar aguda; y · bronquiectasia de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular bronquiectasia que es un miembro seleccionado del grupo constituido por bronquiectasia cilindrica, bronquiectasia sacciforme, bronquiectasia fusiforme, bronquiectasia capilar, bronquiectasia quística, bronquiectasia seca y bronquiectasia folicular.
9 - Un compuesto de fórmula (I) como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, o los solvatos farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto o sales, para uso en el tratamiento de enfermedades, trastornos y afecciones seleccionados del grupo constituido por enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad del intestino irritable, enfermedad diverticular, cinetosis, úlceras gástricas, examen radiológico del intestino, tratamiento sintomático de HPB (hiperplasia prostética benigna), ulceración gástrica inducida por AINE, incontinencia urinaria (incluyendo incontinencia de urgencia, polaquiuria, incontinencia imperiosa, vejiga hiperactiva, nicturia y síntomas del tracto urinario inferior), ciclopejía, midriasis y enfermedad de Parkinson.
10.- Una combinación de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, o los solvatos farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto o sales, con otro(s) agente(s) terapéutico(s) seleccionado(s) de: (a) inhibidores de 5-lipooxigenasa (5-LO) o antagonistas de proteina activadora de 5-lipooxigenasa (FLAP); (b) antagonistas de leucotrieno (LTRA), incluyendo antagonistas de LTB4, LTC4, LTD4 y LTE ; (c) antagonistas de receptor de histamina, incluyendo antagonistas de H1 y H3; (d) agentes simpaticomiméticos vasoconstrictores agonistas de adrenoceptor c y a2 para uso decongestivo; (e) inhibidores de PDE, incluyendo inhibidores de PDE3, PDE4 y PDE5; (f) agonistas de receptor beta-2; (g) teofilina; (h) cromoglicato de sodio; (i) inhibidores de COX tanto no selectivos como inhibidores selectivos de COX-1 o COX-2 (AINE); (j) antagonistas de receptor de prostaglandina o prostaglandina sintasa;(k) glucocorticosteroides orales e inhalados; (I) agonistas disociados del receptor corticoide (DAGR); (m) anticuerpos monoclonales activos contra entidades inflamatorias endógenas; (n) agentes anti-factor de necrosis tumoral (anti-TNF-a); (o) inhibidores de molécula de adhesión, incluyendo antagonistas de VLA-4; (p) antagonistas de receptor de quinina Bi y B2; (q) agentes inmunosupresores, incluyendo inhibidores de la ruta de IgE y ciclosporina; (r) inhibidores de metaloproteasas de matriz (MMP); (s) antagonistas de receptor de taquicicina ??-?, NK2 y NK3; (t) inhibidores de proteasa tales como inhibidores de elastasa; (u) agonistas de receptor de adenosina A2a y antagonistas de A2b; (v) inhibidores de urocinasa; (w) compuestos que actúan sobre receptores de dopamina tales como agonistas de D2¡ (x) moduladores de la ruta de NF«p tales como inhibidores de IKK; (y) moduladores de las rutas de señalización de citocina tales como p38 mAP cinasa, PI3 cinasa, JAK cinasa, syk cinasa, EGFR o MK-2; (z) agentes que pueden clasificarse como mucolíticos o antitusivos; (aa) agentes que potencian las respuestas a corticosteroides inhalados; (bb) antibióticos y agentes antivíricos eficaces contra microorganismos que pueden colonizar el tracto respiratorio; (ce) inhibidores de HDAC; (dd) antagonistas de CXCR2; (ee) antagonistas de integrina; (ff) quimiocinas; (gg) bloqueantes de canal de sodio epitelial (ENaC) o inhibidores de canal de sodio epitelial (ENaC); (hh) agonistas de P2Y2 y otros agonistas de receptor de nucleótido; (ii) inhibidores de tromboxano; (jj) inhibidores de la síntesis de PGD2 y receptores de PGD2 (DP1 y DP2/CRTH2); (kk) niacina; y (II) factores de adhesión, incluyendo VLAM, ICAM y ELAM.
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