MX2010013941A - Derivados de pirimido [2-1-a] isoquinolina-4-ona sustituidos. - Google Patents

Derivados de pirimido [2-1-a] isoquinolina-4-ona sustituidos.

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MX2010013941A
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isoquinolin
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MX2010013941A
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Mourad Saady
Philippe Yaiche
Alistair Lochead
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Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
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Abstract

Un derivado de isoquinolina pirimido representado por la fórmula (I): en donde: R1 representa un anillo 4-piridina o un anillo 4-pirimidina; R2 representa un átomo de hidrógeno; R4 representa un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; R7, R8, R9, R10 representan independientemente uno de cado otro un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi C1-6, un nitro, un hidroxilo o un amino; Fórmula (II) representa una unión sencilla o doble, en forma de una base libre o sal de adición con un ácido. Los compuestos de la fórmula (I) son útiles para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas causadas por actividad anormal de GSK3ß.

Description

DERIVADOS DE PIRIMIDO G2.1 -ATISOQUINOLINA-4-ON A SUSTITUIDOS Campo de la Invención La presente invención se refiere a compuestos que son útiles como un ingrediente activo de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades neurodegenerativas provocadas por una actividad anormal de GSK3 .
Antecedentes de la Invención La GSK3P (glucógeno-sintasa-quinasa 3ß) es una serina-treonina-quinasa dirigida por prolina, que desempeña un importante papel en el control del metabolismo, la diferenciación y la supervivencia. Se identificó inicialmente como una enzima capaz de fosforilar, y por lo tanto inhibir, la glucógeno-sintasa. Más tarde se reconoció que la GSK3 era idéntica a la tau-proteína-quinasa 1 (TPK1), un enzima que fosforila la proteina tau en epítopos que también se ha descubierto que están hiperfosforilados en la enfermedad de Alzheimer y en varias taupatías.
Curiosamente, la fosforilación de GSK33 con proteína-quinasa B (AKT) da como resultado una pérdida de su actividad quinasa y se ha creado la hipótesis de que esta inhibición puede mediar alguno de los efectos de factores neurotróficos. Además, la fosforilación mediante GSK3P de ß-catenina, una proteína implicada en la supervivencia celular, ocasiona su degradación mediante una ruta de proteasoma dependiente de ubiquitinilación.
Así, parece que esa inhibición de la actividad de GSK3 puede dar como resultado actividad neurotrófica. De hecho, hay evidencia de que el litio, un inhibidor no competitivo de GSK3 , aumenta la neuritogénesis en algunos modelos y además aumenta la supervivencia neuronal, a través de la inducción de factores de supervivencia tales como Bcl-2 y la inhibición de la expresión de factores proapoptóticos tales como P53 y Bax.
Recientes estudios han demostrado que el ß-amiloide aumenta la actividad GSK3 y la fosforilación de la proteína tau. Además, esta hiperfosforilación así como los efectos neurotóxicos del ß-amiloide, se bloquean por el cloruro de litio y por un ARNm antisentido de GSK3p. Estas observaciones sugieren fuertemente que GSK3p puede ser la unión entre los dos principales procesos patológicos en la enfermedad de Alzheimer: el procesamiento anormal de APP (Proteína Precursora de Amiloide) y la hiperfosforilación de la proteína tau.
Aunque la hiperfosforilación de tau da como resultado una desestabilización del citoesqueleto neuronal, las consecuencias patológicas de la actividad anormal de GSK3 probablemente no se deben sólo a una fosforilación patológica de la proteína tau porque, como se menciona anteriormente, una actividad excesiva de esta quinasa puede afectar a la supervivencia a través de la modulación de la expresión de factores apoptóticos y antiapoptóticos. Además, se ha demostrado que el incremento de la actividad de GSK3 inducido por el ß-amiloide da como resultado la fosforilación, y por tanto la inhibición de la piruvato deshidrogenasa, una enzima central en la producción de energía y síntesis de acetilcolina.
En conjunto, estas observaciones experimentales indican que GSK3 puede encontrar aplicación en el tratamiento de las consecuencias neuropatológicas y de los déficits cognitivo y de atención asociados con la enfermedad de Alzheimer, así como otras enfermedades neurodegenerativas agudas y crónicas y otras patologías en las que GSK3 está desregulada (Nature reviews Vol.3, Junio 2004, págs. 479-487; Trends in Pharmacological Sciences Vol. 25 N° 9, Septiembre 2004, págs. 471-480; Journal of Neurochemistry 2004, 89, 1313-1317; Medicinal Research Reviews, Vol. 22, N° 4, 373-384, 2002).
Las enfermedades neurodegenerativas incluyen, de una forma no limitante, la enfermedad de Parkinson, tauopatías (por ejemplo, demencia frontotemporal, degeneración corticobasal, enfermedad de Pick, parálisis supranuclear progresiva), enfermedad de Wilson, enfermedad de Huntington (The Journal of biological chemistry Vol. 277, N° 37, expedido el 13 de septiembre, págs. 33791-33798, 2002), enfermedad por priones (Biochem. J. 372, p.129-136, 2003) y otras demencias incluyendo la demencia vascular; apoplejía aguda y otras lesiones traumáticas; los accidentes cerebro vasculares (por ejemplo, la degeneración macular asociada a la edad); el traumatismo cerebral y de la médula espinal; esclerosis lateral amiotrófica (European Journal of Neuroscience, Vol. 22, págs. 301-309, 2005), neuropatías periféricas; retinopatías y glaucoma. Estudios recientes también han demostrado que la inhibición de GSK3 D da como resultado las diferenciaciones neuronales de las células madre embrionarias (ESC) y apoya la renovación de las ESC humanas y de ratón y el mantenimiento de su pluripotencia. Esto sugiere que los inhibidores de GSK3P podrían tener aplicaciones en medicina regenerativa (Nature Medicine 10, págs. 55 - 63, 2004).
Los inhibidores de GSK3P también pueden encontrar aplicación en el tratamiento de otros trastornos del sistema nervioso, tales como los trastornos bipolares (enfermedad maníaco-depresiva). Por ejemplo, el litio se ha utilizado durante más de 50 años como un estabilizador del estado de ánimo y como el principal tratamiento para el trastorno bipolar. Las acciones terapéuticas del litio se observan a dosis (1-2 m ) en las que es un inhibidor directo de GSK3 . Aunque el mecanismo de acción del litio no está claro, se podrían utilizar los inhibidores de GSK3p para imitar los efectos estabilizadores del estado de ánimo que tiene el litio. También se han implicado en la patogénesis de la esquizofrenia alteraciones en la señalización de Akt-GSK3 .
Además, la inhibición de GSK3 podría ser útil en el tratamiento de cánceres, tales como cáncer color rectal, cáncer de próstata, cáncer de mama, carcinoma no microcítico de pulmón, cáncer de tiroides, leucemia de células T o B y varios tumores inducidos por virus. Por ejemplo, se ha demostrado que la forma activa de GSK3P está elevada en los tumores de los pacientes con cáncer color rectal y la inhibición de GSK3P en las células del cáncer color rectal activa la apoptosis dependiente de p53 y antagoniza el crecimiento del tumor. La inhibición de GSK3 también potencia la apoptosis inducida por TRAIL en las líneas celulares del cáncer de próstata. GSK3 también juega un papel en la dinámica del huso mitótico y los inhibidores de GSK3 evitan el movimiento de los cromosomas y conducen a una estabilización de los microtúbulos y a una parada de tipo prometafase que es similar a la observada con dosis bajas de Taxol. Otras aplicaciones posibles para inhibidores de GSK3P incluyen la terapia para diabetes no dependiente de insulina (tal como diabetes tipo II), obesidad y alopecia.
Los inhibidores de la GSK3P humana también pueden inhibir la pfGSK3, un ortólogo de esta enzima encontrado en Plasmodium falciparum , y como consecuencia podrían utilizarse para el tratamiento de la malaria (Biochimica et Biophysica Acta 1697, 181- 196, 2004).
Recientemente, tanto los estudios genéticos humanos como los estudios en animales han señalado el papel de la ruta Wnt/LPR5 como un regulador muy importante de la acumulación de la masa ósea.
La inhibición de GSK3 da lugar a la activación consiguiente de la señalización canónica de Wnt. Debido a que la deficiente señalización de Wnt se ha implicado en los trastornos de reducción de masa ósea, los inhibidores de GSK3P también pueden utilizarse para tratar trastornos de reducción de masa ósea, patologías relacionadas con los huesos y osteoporosis.
Según datos recientes, los inhibidores de GSK33 pueden utilizarse en el tratamiento o prevención de Pemphigus vulgaris.
Estudios recientes demuestran que el tratamiento con inhibidores de GSK3beta mejora la recuperación de neutrófilos y megacariocitos. Por lo tanto, los inhibidores de GSK3beta serán útiles para el tratamiento de la neutropenia inducida por la quimioterapia del cáncer.
Estudios previos han demostrado que la actividad de GSK3 disminuye la LTP, una correlación electrofisiológica de la consolidación de la memoria, lo que sugiere que el inhibidor de esta enzima puede tener actividad precognitiva. Los efectos precognitivos del compuesto podrían encontrar aplicación para el tratamiento de los déficits de memoria característicos de la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la pérdida de memoria asociada con la edad, el deterioro cognitivo leve, traumatismo cerebral, esquizofrenia y otras enfermedades en las que se observan tales déficits.
Los inhibidores de GSK3 también pueden encontrar aplicación en el tratamiento de enfermedades del parénquima renal (Nelson PJ, Kidney International Advance publicación en línea, 19 diciembre 2007) y en la prevención o tratamiento de la atrofia muscular (J. Biol. Chem. (283) 2008, 358-366).
Descripción de la Invención Un objeto de la presente invención es proporcionar compuestos útiles como un ingrediente activo de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de una enfermedad provocada por una actividad anormal de GSK3P, más particularmente de enfermedades neurodegenerativas. Más específicamente, el objeto es proporcionar nuevos compuestos útiles como un ingrediente activo de un medicamento que permita la prevención y/o el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer.
De esta manera, los inventores de la presente invención han identificado compuestos que poseen actividad inhibidora contra GSK3p. Como resultado, se descubrió que los compuestos representados por la siguiente fórmula (I) tenían la actividad deseada y eran útiles como ingredientes activos de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de las enfermedades mencionadas anteriormente.
Por lo tanto, la presente invención proporciona, como un objeto de la invención, los derivados de pirimidona representados por la fórmula (I) o sales de los mismos, los solvatos de los mismos o hidratos de los mismos: en donde: R1 representa un anillo de 4-piridina o un anillo de 4-pirimidina R2 representa un átomo de hidrógeno; R3 representa un átomo de hidrógeno; R4 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; R7, R8, R9 y R10 representan independientemente entre sí un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, un nitro, un hidroxilo o un amino; representa un enlace sencillo o un doble enlace, en forma de una base libre o de una sal de adición con un ácido.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un medicamento que comprende como ingrediente activo una sustancia seleccionada entre el grupo que consiste en los derivados de pirimidona representados por la fórmula (I) y las sales fisiológicamente aceptables, los solvatos y los hidratos de los mismos. Como modalidades preferidas del medicamento, se proporciona el medicamento mencionado anteriormente que se usa para tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades provocadas por una actividad anormal de GSK3 , y el medicamento mencionado anteriormente que se usa para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades neurodegenerativas y además otras enfermedades tales como: diabetes no dependiente de insulina (tal como la diabetes tipo II) y obesidad; malaria, trastornos bipolares (enfermedad maníaco-depresiva); esquizofrenia; alopecia o cánceres tales como cáncer colorrectal, cáncer de próstata, cáncer de mama, carcinoma no microcítico de pulmón, cáncer de tiroides, leucemia de células T o B, diversos tumores inducidos por virus y patologías relacionadas con los huesos; el tratamiento de enfermedades del parénquima renal y en la prevención o tratamiento de atrofia muscular; y el tratamiento de déficits cognitivo y de memoria. El medicamento podría encontrar también una aplicación en la medicina regenerativa.
Como modalidades adicionales de la presente invención, se proporciona el medicamento mencionado anteriormente, en el que las enfermedades son enfermedades neurodegenerativas y se seleccionan entre el grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, tauopatías (por ejemplo, demencia fronto temporal, degeneración corticobasal, enfermedad de Pick, parálisis supranuclear progresiva), enfermedad de Wilson, enfermedad de Huntington, enfermedad por priones y otras demencias incluyendo la demencia vascular; la apoplejía aguda y otras lesiones traumáticas; los accidentes cerebro vasculares (por ejemplo, la degeneración macular asociada a la edad); el traumatismo cerebral y de la médula espinal; esclerosis lateral amiotrófica; neuropatías periféricas; retinopatías y glaucoma, y el medicamento mencionado anteriormente en forma de una composición farmacéutica que contiene la sustancia anterior como ingrediente activo junto con uno o más aditivos farmacéuticos.
Como modalidades adicionales de la presente invención, se proporciona el medicamento mencionado anteriormente, en el que la patología relacionada con los huesos es la osteoporosis.
La presente invención proporciona adicionalmente un inhibidor de la actividad de GSK3P que comprende como ingrediente activo una sustancia seleccionada entre el grupo que consiste en los derivados de pirimidona de la fórmula (I) y sales de los mismos, solvatos de los mismos e hidratos de los mismos.
De acuerdo con aspectos adicionales de la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades neurodegenerativas provocadas por una actividad anormal de GSK3p, que comprende la etapa de administrar a un paciente una cantidad preventiva y/o terapéuticamente eficaz de una sustancia seleccionada entre el grupo que consiste en derivados de pirimidona de la fórmula (I), y las sales fisiológicamente aceptables de los mismos, los solvatos de los mismos y los hidratos de los mismos; y un uso de una sustancia seleccionada entre el grupo que consiste en los derivados de pirimidona de fórmula (I) y las sales fisiológicamente aceptables de los mismos, los solvatos de los mismos y los hidratos de los mismos, para la preparación del medicamento mencionado anteriormente.
Como se usa en la presente invención, el grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono representa un grupo alquilo lineal, ramificado o cíclico que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal, ramificado o cíclico, por ejemplo, un grupo metilo un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo isobutilo, un grupo sec-butilo, un grupo terc-butilo, un grupo n-pentilo, un grupo isopentilo, un grupo neopentilo, un grupo 1 , 1 -dimetilpropilo, un grupo n-hexilo, un grupo isohexilo, un grupo ciclopropilmetilo y similares.
El grupo dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono representa un grupo amino sustituido con dos grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, un grupo dimetilamino, un grupo etilmetilamino, un grupo dietilamino, un grupo metilpropilamino y un grupo diisopropilamino y similares; En representa un enlace sencillo o un doble enlace. compuestos representados por la fórmula mencionada anteriormente pueden formar una sal. Los ejemplos de la sal incluyen, cuando existe un grupo ácido, sales de metales alcalinos y de metales alcalinotérreos tales como litio, sodio, potasio, magnesio y calcio; sales de amonio y aminas tales como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, diciclohexilamina, tris(hidroximetil)aminometano, N, A/-bis(hidroxietil)piperazina, 2-amino-2-metil-1 -propanol, etanolamina, /V-metilglucamina y L-glucamina; o sales con aminoácidos básicos tales como Usina, ?-hidroxilisina y arginina. Las sales de adición de bases de los compuestos ácidos se preparan por procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica.
Cuando existe un grupo básico, los ejemplos incluyen sales con ácidos minerales tales como ácido clorhídrico y ácido bromhídrico; sales con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido málico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico y similares.
Las sales de adición de ácidos de los compuestos básicos se preparan por procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica que incluyen, pero sin limitación, disolver la base libre en una solución acuosa de alcohol que contiene el ácido apropiado y aislar la sal por evaporación de la solución, o hacer reaccionar la base libre y un ácido en un disolvente orgánico, en cuyo caso la sal se separa directamente, o se precipita con un segundo disolvente orgánico, o puede obtenerse por concentración de la solución. Los ácidos que pueden utilizarse para preparar las sales de adición de ácidos incluyen, preferiblemente, los que producen, cuando se combinan con la base libre, sales farmacéuticamente aceptables, es decir, sales cuyos aniones son relativamente inocuos para el organismo animal en las dosis farmacéuticas de las sales, de forma que las propiedades beneficiosas inherentes a la base libre no se ven comprometidas por efectos secundarios atribuibles a los aniones. Aunque se prefieren sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos, todas las sales de adición de ácidos están dentro del alcance de la presente invención.
Además de los derivados de pirimidona representados por la fórmula (I) mencionada anteriormente y las sales de los mismos, los solvatos y los hidratos también están dentro del alcance de la presente invención.
Los derivados de pirimidona representados por la fórmula (I) mencionada anteriormente pueden tener uno o más átomos de carbono asimétricos. En cuanto a la estereoquímica de tales átomos de carbono asimétricos, éstos pueden estar independientemente en la configuración (R) o en la configuración (S), y el derivado puede existir en forma de estereoisómeros tales como isómeros ópticos o diastereoisómeros. Cualquier estereoisómero en forma pura, cualquier mezcla de estereoisómeros, racematos y similares están dentro del alcance de la presente invención.
En una primera modalidad de la invención, los compuestos de la presente invención se representan por la fórmula (I) en donde: R1 representa un anillo de 4-piridina o un anillo de 4-pirimidina; R2 representa un átomo de hidrógeno; R3 representa un átomo de hidrógeno; R4 representa un átomo de hidrógeno; R7, R8, R9 y R10 representan independientemente entre sí un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, un nitro, un hidroxilo o un amino; representa un enlace sencillo o un doble enlace, en forma de una base libre o de una sal de adición con un ácido.
En la tabla 1 y en la tabla 2, que se muestran a continuación, se indican ejemplos de compuestos de la presente invención. Sin embargo, el alcance de la presente invención no está limitado por estos compuestos. La nomenclatura se proporciona de conformidad con las reglas de la IUPAC.
Y compuestos de la tabla 1 1. 2-piridin-4-il-pirimido[2,1-a]isoquinolin-4-ona 2. 10-bromo-2-piridin-4-il-p¡rimido[2,1-a]isoquinol¡n-4-ona 3. 10-metoxi-2-piridin-4-il-pirimido[2,1-a]isoquinolin-4-ona 4. 8-nitro-2-piridin-4-il-pirimido[2, 1 -a]isoquinolin-4-ona 5. 8-amino-2-piridin-4-il-pirimido[2,1-a]isoquinolin-4-ona 6. 10-hidroxi-2-piridin-4-il-pirimido[2,1-a]isoquinolin-4-ona 7. 10-metoxi-2-pirimidin-4-il-pirimido[2,1-a]isoquinolin-4-ona 8. 2-piridin-4-il-6,7-dihidro-pirimido[2,1-a]isoquinolin-4-ona 9. 9,10-dimetoxi-2-piridin-4-il-6,7-dihidro-pirimido[2, 1 -a]isoquinolin-4-ona Como un objeto adicional, la presente invención también se refiere a métodos para preparar los compuestos de pirimidona representados por la fórmula (I) mencionada anteriormente.
Estos compuestos pueden prepararse, por ejemplo, de conformidad con los métodos que se explican a continuación.
Método de preparación: Los compuestos de pirimidona representados por la fórmula (I) mencionada anteriormente pueden prepararse de conformidad con el método que se describe en el Esquema de Reacción 1 Esquema de Reacción 1 (En el Esquema de Reacción anterior, las definiciones de R1 a R10 son las mismas que las ya descritas para el compuesto de la fórmula (I)).
Los compuestos de fórmula (II) y (IV) están disponibles en el mercado o pueden sintetizarse de conformidad con métodos bien conocidos por un especialista en la técnica.
Los compuestos de la presente invención tienen actividad inhibidora frente a GSK3 . Por consiguiente, los compuestos de la presente invención son útiles como un ingrediente activo para la preparación de un medicamento, que permite el tratamiento preventivo y/o terapéutico de una enfermedad provocada por una actividad anormal de GSK3(3, y más particularmente, de enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer. Además, los compuestos de la presente invención son útiles también como ingredientes activos para la preparación de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Parkinson, tauopatías (por ejemplo, demencia frontotemporal, degeneración corticobasal, enfermedad de Pick, parálisis supranuclear progresiva), enfermedad de Wilson, enfermedad de Huntington, enfermedad por priones y otras demencias incluyendo la demencia vascular; la apoplejía aguda y otras lesiones traumáticas; los accidentes cerebro vasculares (por ejemplo, la degeneración macular asociada a la edad); el traumatismo cerebral y de la médula espinal; esclerosis lateral amiotrófica, neuropatías periféricas; retinopatías y glaucoma; y otras enfermedades tales como diabetes no dependiente de insulina (tal como la diabetes tipo II) y obesidad; malaria, enfermedad maníaco-depresiva; la esquizofrenia; la alopecia; cánceres tales como cáncer colorrectal, cáncer de próstata, cáncer de mama, carcinoma no microcítico de pulmón, cáncer de tiroides, leucemia de células T o B, diversos tumores inducidos por virus y patologías relacionadas con los huesos; enfermedades del parénquima renal o atrofia muscular. El medicamento podría encontrar también una aplicación en la medicina regenerativa. El medicamento podría encontrar también una aplicación en el tratamiento o prevención de Pemphigus vulgaris. El medicamento podría encontrar también una aplicación en el tratamiento de neutropenia inducida por quimioterapia para el cáncer. El medicamento podría encontrar también una aplicación para el tratamiento terapéutico de una enfermedad caracterizada por déficits cognitivo y de memoria tal como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, pérdida de la memoria asociada a la edad, deterioro cognitivo leve, traumatismo cerebral, esquizofrenia y otras afecciones en las que se observan tales déficits.
La presente invención también se refiere a un método para tratar enfermedades neurodegenerativas provocadas por una actividad anormal de Tß?3ß y las enfermedades mencionadas anteriormente, que comprende administrar a un mamífero que lo necesite, una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I).
Como ingrediente activo del medicamento de la presente invención, se puede utilizar una sustancia que se selecciona entre el grupo que consiste en el compuesto representado por la fórmula (I) mencionada anteriormente y sales aceptables farmacológicamente del mismo, solvatos del mismo e hidratos del mismo. La sustancia, en sí, puede administrarse como el medicamento de la presente invención; sin embargo, es deseable administrar el medicamento en forma de una composición farmacéutica que comprende la sustancia anteriormente mencionada como ingrediente activo y uno o más aditivos farmacéuticos. Como ingrediente activo del medicamento de la presente invención, se pueden usar en combinación dos o más de las sustancias mencionadas anteriormente. La composición farmacéutica anterior puede enriquecerse con un ingrediente activo de otro medicamento para el tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente. El tipo de composición farmacéutica no está particularmente limitado y la composición se puede proporcionar como cualquier formulación para administración oral o parenteral. Por ejemplo, la composición farmacéutica se puede formular, por ejemplo, en forma de composiciones farmacéuticas para la administración oral tales como gránulos, gránulos finos, polvos, cápsulas duras, cápsulas blandas, jarabes, emulsiones, suspensiones, soluciones y similares, o en forma de composiciones farmacéuticas para administraciones parenterales tales como inyecciones para administración intravenosa, intramuscular o subcutánea, perfusiones gota a gota, preparaciones transdérmicas, preparaciones para administración a través de la mucosa, gotas nasales, inhaladores, supositorios y similares. Las inyecciones o perfusiones gota a gota pueden prepararse como preparaciones en polvo tal como en forma de preparaciones liofilizadas y pueden usarse disolviéndose justo antes de su uso en un medio acuoso apropiado tal como una solución salina fisiológica. Las preparaciones de liberación sostenida tales como las revestidas con un polímero, pueden administrarse directamente por vía intracerebral .
Los tipos de aditivos farmacéuticos usados para la fabricación de la composición farmacéutica, las relaciones de contenidos de los aditivos farmacéuticos respecto al ingrediente activo y los métodos para preparar la composición farmacéutica, pueden elegirse apropiadamente por los especialistas en la técnica. Pueden utilizarse sustancias inorgánicas u orgánicas, o sustancias sólidas o líquidas como aditivos farmacéuticos. En general, los aditivos farmacéuticos pueden incorporarse en una proporción que varía de 1% en peso a 90% en peso con respecto al peso de un ingrediente activo.
Los ejemplos de excipientes usados para la preparación de composiciones farmacéuticas sólidas incluyen, por ejemplo, lactosa, sacarosa, almidón, talco, celulosa, dextrina, caolín, carbonato de calcio y similares. Para la preparación de composiciones líquidas para la administración oral, puede usarse un diluyente inerte convencional tal como agua o un aceite vegetal. La composición líquida puede contener, además del diluyente inerte, sustancias auxiliares tales como agentes humectantes, agentes auxiliares de suspensión, edulcorantes, aromatizantes, colorantes y conservantes. La composición líquida puede utilizarse para rellenar cápsulas hechas de un material absorbible tal como gelatina. Los ejemplos de disolventes o medios de suspensión usados para la preparación de composiciones para administración parenteral, por ejemplo inyecciones, o supositorios, incluyen agua, propilenglicol, polietilenglicol, alcohol bencílico, oleato de etilo, lecitina y similares. Los ejemplos de materiales de base utilizados para supositorios incluyen, por ejemplo, manteca de cacao, manteca de cacao emulsionada, lípido laurico y witepsol.
La dosis y frecuencia de administración del medicamento de la presente invención no está particularmente limitada, y pueden elegirse apropiadamente dependiendo de condiciones tales como un propósito de tratamiento preventivo y/o terapéutico, el tipo de enfermedad, el peso corporal o la edad del paciente, gravedad de la enfermedad y similares. En general, una dosis diaria para administración oral a un adulto puede ser de 0.01 a 1,000 mg (el peso de un ingrediente activo), y la dosis puede administrarse una vez al día o varias veces al día como porciones divididas, o una vez en varios días. Cuando el medicamento se utiliza como inyección, las administraciones pueden realizarse preferiblemente de forma continua o intermitente en una dosis diaria de 0.001 a 100 mg (peso del ingrediente activo) a un adulto.
Ejemplos químicos Ejemplo 1 (Compuesto N° 2 de la tabla 1) Oxalato de 10-bromo-2-piridin-4-il-4H-pirimido[2,1 -a]isoquinolin-4-ona (1:1) A una mezcla de 0.1 g (0.38 mmol) de 7-bromoisoquinolin- -amina (síntesis descrita en el documento W09847876) y 0.134 g (0.69 mmol) de 3-(4-piridinil)-3-oxopropionato de etilo se le añadieron 0.059 g (0.77 mmol) de acetato amónico. La mezcla de reacción se calentó a 140°C durante 12 horas. Después, se añadieron 2 mi de Dowtherm A y la mezcla resultante se dejó en agitación a 210°C durante 8 horas. Después de la refrigeración, se añadió agua y la solución resultante se acidificó usando hidrocloruro de isopropanol 6 N. El Dowtherm A se extrajo usando éter dietílico y la fase acuosa se basificó con una solución acuosa de hidróxido sódico (al 30%) y se extrajo con diclorometano. Los extractos se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano/metanol en proporciones de 99/1 a 95/5 para dar 0.041 g (30%) del compuesto deseado que se transformó en la sal oxalato de la manera habitual para dar el producto puro en forma de un sólido.
P.F.: 244-246°C.
RMN 1H (DEMO-d6; 200 MHz) d (ppm): 9.25 (s, 1H), 8.80 (d, 2H), 8.70 (d, 1H), 8.30 (d, 2H), 8.10 (dd, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.65 (d, 1 H), 7.40 (s, 1 H).
Ejemplo 2 (Compuesto N° 3 de la tabla 1) Maleato de 10-metoxi-2-piridin-4-il-4H-pirimido[2,1 -a]isoquinolin-4-ona (1:1) De forma análoga al método descrito en el ejemplo 1. usando 7-metoxiisoquinolin-1 -amina (síntesis descrita en el documento W09847876) en lugar de 7-bromoisoquinolin-1 -amina se produjo el producto que se transformó en la sal maleato de la manera habitual para dar 0.22 g (16%) de un sólido.
P.F.: 260-262°C.
RMN 1H (DEMO-d6; 200 MHz) d (ppm): 9.20 (d, 2H), 9.00 (d, 2H), 8.75 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.60 (m, 3H), 4.00 (s, 3H).
Ejemplo 3 (Compuesto N° 8 de la tabla 1) Oxalato de 2-piridin-4-il-6,7-dihidro-pirimido[2,1 -a]isoquinolin-4-ona (1:1) 4.1 2-piridin-4-il-pirimido[2,1-a]isoquinolin-4-ona De forma análoga al método descrito en el ejemplo 1 , usando isoquinolin-1 -amina (síntesis descrita en el documento W09847876) en lugar de 7-bromoisoquinolin-1 -amina para producir el producto en forma de una base libre para dar 1.0 g (13%) de un sólido que se usó tal cual para la siguiente etapa. 4.2 Oxalato de 2-piridin-4-il-6,7-dihidro-pirimido[2,1 -a]isoquinolin-4-ona (1:1) A una solución de 0.20 g (0.73 mmol) de 2-piridin-4-il-pirimido[2,1-a]isoquinolin-4-ona en 15 mi de metanol se le añadieron 0.500 mi de una solución 6 N de ácido clorhídrico en isopropanol y 0.05 g de catalizador de paladio sobre carbono (al 10% p/p).
La suspensión se hidrogenó a una presión de 68.95 kPa a temperatura ambiente durante 4 h.
El catalizador se eliminó por filtración y el disolvente se evaporó a presión reducida. El sólido resultante se disolvió en metanol y se purificó por cromatografía preparativa de capa fina eluyendo con una mezcla de diclorometano/metanol/solución acuosa de amoniaco (al 29%) en una proporción de 95/5/0,5 para producir 0.04 g (20%) del compuesto en forma de una base Ubre que se transformó en la sal oxalato de la manera habitual para dar 0.02 g de un sólido.
P.F.: 255-257°C.
RMN H (DEMO-d6; 200 MHz) d (ppm): 8.80 (s a, 2H), 8.50 (d, 1H), 8.15 (d, 2H), 7.80 - 7.40 (m, 3H), 7.15 (s, 1H), 4.20 (dd, 2H), 3.10 (dd, 2H).
En la tabla 2 se da una lista de estructuras químicas y datos físicos de los compuestos de la fórmula (Ib) mencionados anteriormente, que ilustran la presente invención. Los compuestos de la tabla 1 representan compuestos de la presente invención. Los compuestos se han preparado de conformidad con los métodos de los ejemplos.
En la tabla, "Me" representa un grupo metilo, (Rot.) indica las propiedades levorrotatorias y dextrorrotatorias del compuesto enantiomérico, (desc.) indica la descomposición del compuesto; R2, R3 y R10 representan un átomo de hidrógeno y representa un ^ enlace sencillo o un doble enlace.
N° R9 R8 R7 R4 Rl Pf °C sal 260- 1 Oxalato H H H H Doble 261 1:1 enlace Ejemplo de ensayo: Actividad inhibidora del medicamento de presente invención frente a GSK3 : Se pueden usar cuatro protocolos diferentes.
En un primer protocolo: se incubó péptido GS1 prefosforilado 7.5 DM y ATP 10 DM (que contenía 300.000 cpm de 33P-ATP) en Tris-HCI 25 mM, pH 7.5, DTT 0.6 mM, MgCI2 6 mM, EGTA 0.6 mM y 0.05 mg/ml de amortiguador BSA durante 1 hora a temperatura ambiente en presencia de GSK3beta (volumen de reacción total: 100 microlitros).
En un segundo protocolo: se incubó péptido GS1 prefosforilado 4.1 ? M y ATP 42 ? M (que contenía 260.000 cpm de 33P-ATP) en Mes-NaOH 80 mM, pH 6.5, acetato de Mg 1 mM, EGTA 0.5 mM, 2-mercaptoetanol 5 mM, Tween 20 al 0.02% y amortiguador de glicerol al 10% durante 2 horas a temperatura ambiente en presencia de GSK3beta.
En un tercer protocolo: se incubó péptido GS1 prefosforilado 7.5 µ? y ATP 10 µ? (que contenía 300.000 cpm de 33P-ATP) en Hepes 50 mM, pH 7.2, DTT 1 mM, MgCI21 mM, EGTA 1 mM, amortiguador Tween 20 al 0.01% durante una hora a temperatura ambiente en presencia de GSK3beta (volumen total de reacción: 100 microlitros).
En un cuarto protocolo: se incubó péptido GS1 prefosforilado 7.5 DM y ATP 10 DM (que contenía 300.000 cpm de 33P-ATP) en Hepes 50 mM, pH 7.2, DTT 1 mM, MgCI21 mM, EGTA 1 mM, amortiguador Tween 20 al 0.01% durante 90 minutos a temperatura ambiente en presencia de GSK3beta comercial (Millipore) (volumen total de reacción: 100 microlitros).
Los inhibidores se solubilizaron en DEMO (concentración final de disolvente en el medio de reacción, 1%).
La reacción se interrumpió con 100 microlitros de una solución hecha de 25 g de ácido polifosfórico (P205 al 85%), 126 mi de H3PO4 al 85% y H20 hasta 500 mi y después se diluyó a 1:100 antes de utilizarla. Después, se transfirió una alícuota de la mezcla de reacción a filtros de intercambio catiónico Whatman P81 y se aclaró con la solución descrita anteriormente. La radiactividad de 33P incorporada se determinó por espectrometría de centelleo de líquidos.
El péptido GS-1 fosforilado tenía la siguiente secuencia: NH2-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(P)EDEE-COOH.(Woodgett, J. R. (1989) Analytical Biochemistry 180, 237-241).
La actividad inhibidora de GSK3P de los compuestos de la presente invención se expresa en Cl50, y como ilustración, el intervalo de valores de Cl50 de los compuestos de la tabla 1 y la tabla 2 está comprendida entre concentraciones 30 nanomolar y 5 micromolar.
Por ejemplo, en el protocolo 3, el compuesto N° 1 de la tabla 1 muestra un valor de Cl50 de 0.330 µ?, el compuesto N° 5 de la tabla 1 muestra un valor de Cl50 de 0.170 µ y el compuesto N° 12 de la tabla 1 muestra un valor de Cl50 de 0.195 µ?.
Ejemplo de formulación (1 ) Comprimidos Los ingredientes indicados a continuación se mezclaron mediante un método ordinario y se comprimieron usando un aparato convencional.
Compuesto del Ejemplo 1 30 mg Celulosa cristalina 60 mg Almidón de maíz 100 mg Lactosa 200 mg Estearato de magnesio 4 mg (2) Cápsulas blandas Los ingredientes siguientes se mezclaron mediante un método ordinario y se rellenaron en cápsulas blandas.
Compuesto del Ejemplo 1 30 mg Aceite de oliva 300 mg Lecitina 20 mg (3) Preparaciones parenterales Los ingredientes indicados a continuación se mezclaron mediante un método ordinario para preparar inyecciones contenidas en una ampolla de 1 mi.
Compuesto del Ejemplo 1 3 mg Cloruro de sodio 4 mg Agua destilada para inyección 1 mi Aplicabilidad industrial Los compuestos de la presente invención tienen actividad inhibidora de GSK3P y son útiles como ingredientes activos de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades provocadas por una actividad anormal de GSK3 y, más particularmente, de enfermedades neurodegenerativas.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un derivado de pirimido isoquinolina representado por la fórmula (I): en donde: R1 representa un anillo de 4-piridina o un anillo de 4-pirimidina; R2 representa un átomo de hidrógeno; R3 representa un átomo de hidrógeno; R4 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; R7, R8, R9 y R10 representan independientemente entre sí un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, un nitro, un hidroxilo o un amino; representa un enlace sencillo o un doble enlace, en forma de una base libre o de una sal de adición con un ácido.
2. Un derivado de pirimido isoquinolina representado por la fórmula (I) en donde: R1 representa un anillo de 4-piridina o un anillo de 4-pirimidina; R2 representa un átomo de hidrógeno; R3 representa un átomo de hidrógeno; R4 representa un átomo de hidrógeno; R7, R8, R9 y R10 representan independientemente entre sí un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, un nitro, un hidroxilo o un amino; ¦ ^ representa un enlace sencillo o un doble enlace, en forma de una base libre o de una sal de adición con un ácido.
3. Un derivado pirimido isoquinolina o una sal del mismo, o un solvato del mismo o uno hidrato del mismo de conformidad con la reivindicación 1 y 2, que se selecciona entre el grupo que consiste en: • 2-piridin-4-il-pirimido[2,1-a]isoqu¡nolin-4-ona • 10-bromo-2-piridin-4-il-pirimido[2,1-a]isoquinolin-4-ona • 10-metoxi-2-piridin-4-il-pirimido[2,1-a]isoquinolin-4-ona • 8-nitro-2-piridin-4-il-pirimido[2,1-a]isoquinolin-4-ona • 8-amino-2-piridin-4-il-pirimido[2,1-a]isoquinolin-4-ona • 10-hidroxi-2-piridin-4-il-pirimido[2,1-a]isoquinolin-4- ona • 10-metoxi-2-pir¡midin-4-il-piri mido [2,1 - a]isoquinolin-4-ona • 2-piridin-4-il-6,7-dihidro-pirimido[2,1 -a]isoquinolin-4-ona • 9,10-dimetoxi-2-piridin-4-il-6,7-dihidro-pirimido[2,1 -a]isoquinolin-4-ona
4. Un medicamento que comprende como ingrediente activo una sustancia seleccionada entre el grupo que consiste en un derivado de pirimidona representado por la fórmula (I) o sales del mismo, o un solvato del mismo o un hidrato del mismo de conformidad con las reivindicaciones 1 a 3.
5. Un inhibidor de GSK3 seleccionado entre el grupo de un derivado de pirimidona representado por la fórmula (I) o sales del mismo, de conformidad con la reivindicación 1 a 3.
6. Compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 3 para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de una enfermedad provocada por una actividad anormal de GSK3p.
7. Compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 3 para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de una enfermedad neurodegenerativa.
8. Compuesto de conformidad con la reivindicación 7, en el que la enfermedad neurodegenerativa se selecciona entre el grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, tauopatías, demencia vascular; apoplejía aguda, lesiones traumáticas; accidentes cerebros vasculares, traumatismo cerebral, traumatismo de la médula espinal; neuropatías periféricas; retinopatías o glaucoma.
9. Compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 3 para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de diabetes no dependiente de la insulina; obesidad; enfermedad maníaco depresiva; esquizofrenia; alopecia; cánceres; enfermedades del parénquima renal o atrofia muscular.
10. Compuesto de conformidad con la reivindicación 9, en el que el cáncer es cáncer de mama, carcinoma no microcítico de pulmón, cáncer de tiroides, leucemia de células T o B o tumores inducidos por virus.
11. Compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 3 para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de malaria.
12. Compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 3 para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades óseas.
13. Compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 3 para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de Pemphigus vulgaris.
14. Compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 3 para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de neutropenia inducida por la quimioterapia del cáncer.
15. Compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 4 para el tratamiento terapéutico de una enfermedad caracterizada por déficits cognitivo y de memoria.
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