MX2010012635A - Compuestos heterociclicos como inhibidores de factor ixa. - Google Patents

Compuestos heterociclicos como inhibidores de factor ixa.

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William J Greenlee
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Martin C Clasby
Keith A Eagen
Xiaobang Gao
Tin-Yau Chan
Henry Vaccaro
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Abstract

La presente invención se refiere a compuestos heterocíclicos novedosos de las fórmulas I-III; (ver fórmulas I-III) como se describe aquí, o una sal, solvato, éster, profármaco o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de los mismos; también se describen composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos, y métodos para usar dichos compuestos para tratar o prevenir un trastorno tromboembólico.

Description

COMPUESTOS HETEROCÍCLICOS COMO INHIBIDORES DE FACTOR IXA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos heterocíclicos útiles como inhibidores, reguladores o moduladores de serina proteasa, en particular, enzimas serina proteasa del sistema de cascada de coagulación y/o activación por contacto, por ejemplo trombina, factor Xla, factor Xa, factor IXa, factor Vlla, y/o calicreína plasmática. En particular, se refiere a compuestos que son inhibidores de factor IXa selectivos, composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, y métodos de tratamiento usando los compuestos y composiciones para tratar varios trastornos tromboembólicos, tales como síndrome coronario agudo, fibrilación atrial, infarto de miocardio y aterosclerosis.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El factor IXa es una serina proteasa del plasma involucrada en la regulación de coagulación de la sangre. Mientras que la coagulación de la sangre es una parte necesaria e importante de la regulación de homeostasis de un organismo, la coagulación anormal de la sangre también puede tener efectos deletéreos. Por ejemplo, la trombosis es la formación o presencia de un coágulo sanguíneo dentro de un vaso sanguíneo o cavidad del corazón.
Dicho coágulo sanguíneo puede alojarse en un vaso sanguíneo bloqueando la circulación e induciendo un ataque al corazón o accidente cerebrovascular. Los trastornos tromboembólicos son la causa más importante de mortalidad y discapacidad en el mundo industrializado.
La coagulación de la sangre implica tres fases distintas: iniciación, cebado y propagación.1 ,2 3 La iniciación implica la unión de factor de tejido (TF) a factor activado VII, un factor de coagulación circulante. La sangre, en general no es expuesta a TF que es una proteína de transmembrana expresada en células extravasculares. La lesión vascular causa que las células que portan TF se expongan a la sangre, e inicia el proceso de coagulación.1 El complejo TFA lla activa los factores IX y X.1 ,4 El factor IXa es relativamente inestable en el plasma y se difunde hacia plaquetas activadas. El factor Xa, por otra parte, es inestable en el plasma y es rápidamente inhibido por el inhibidor de la vía de TF y antitrombina III.1 ,5,6 El factor Xa se une al factor Va sobre la superficie de las células que portan TF.1 7 A su vez, el complejo Xa/Va genera una pequeña pero suficiente cantidad de trombina para causar activación de plaquetas.1 ,8,9 La trombina activa las plaquetas y factores de coagulación en la fase de cebado.1 ,2 La trombina se une y digiere receptores activados por proteasa de plaquetas (PAR1 y PAR4), desencadenando una cascada de señalización que cataliza la activación de plaquetas y liberación de factor V de granulos de plaquetas a. La trombina también activa factores V, VIII y XI.1 Es durante la fase de propagación que la generación de trombina es aumentada al máximo son la superficie plaquetas. Las plaquetas cebadas, activadas se unen al complejo IXa/Vllla "tenasa". Ixa adicional es generado por el factor Xla sobre la superficie de plaquetas.10 El complejo IXa/Vllla, en proximidad física a Va, recluta el factor X a la superficie de las plaquetas para activación. El complejo Xa/Va sobre la superficie de las plaquetas es protegido del inhibidor de la vía de TF y antitrombina III.11 ,12 Estudios de enzimología han mostrado que la activación del factor X por IXa/Vllla es casi 50x más eficiente que la activación por el factor Vlla/TF.13 El complejo Xa/Va de plaquetas genera un "estallido" de trombina, dando por resultado un coágulo estable de fibrina-plaqueta.1 El modelo de coagulación basado en células resalta la importancia del complejo IXa/Vllla en la formación del coágulo. El factor IXa por lo tanto representa un excelente objetivo para terapia con anticoagulantes.1 Existe la necesidad de inhibidores efectivos de factor IXa para tratar o prevenir trastornos tromboembólicos.
Vijaykumar et al., Biorganic & Medicinal Chemistry Letters (2006), 16 (10), 2796-2799, describe inhibidores de factor IXa de hidroxipirazol.
Referencias citadas: 1 . Howard, EL, Becker KC, Rusconi, CP, Becker RC. Factor IXa Inhibitors as Novel Anticoagulents. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007; 27: 722-727. 2. Monroe DM, Hoffman M, Roberts HR. Platelets and thrombin generation. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2002; 22: 1381-1389. 3. Ahmad SS, London FS, Walsh PN. The assembly of the factor X-activating complex on activated human platelets. J Thromb Haemost. 2003; 1 : 48-59. 4. Komiyama Y, Pedersen AH, Kisiel W. Proteolytic activation of human factors IX and X by recombinant human factor Vila: effects of calcium, phospholipids, and tissue factor. Biochemistry. 1990; 29: 9418-9425. 5. Broze GJ, Warren LA, Novotny WF, Higuchi DA, Girard JJ, Miletich PJ. The lipoprotein-associated coagulation inhibitor that inhibits the factor Vll-tissue factor complex also inhibits factor Xa: insight into its possible mechanism of action. Blood. 1988; 71 : 335-343. 6. Rapaport SI. The extrinsic pathway inhibitor: a regulator of ! tissue factor-dependent blood coagulation. Thromb Haemost. 1991 ; 66: 6-15. 7. Monkovic DD, Tracy PB. Activation of human factor V by factor Xa and thrombin. Biochemistry. 1990; 29: 1118-1 128. 8. Hoffman M, Monroe DM, Oliver JA, Roberts HR. Factors IXa and Xa play distinct roles in tissue factor-dependent initiation of coagulation. Blood. 1995; 86: 1794-1801. 9. Monroe DM, Hoffman M, Roberts HR. Transmission of a procoagulant signal from tissue factor-bearing cells to platelets. Blood Coagul Fibrinolysis. 1996; 7: 459-464. 10. Walsh PN, Sinha D, Koshy A, Seaman FS, Bradford H. Functional characterization of platelet-bound factor Xla: retention of factor Xla activity on the platelet surface. Blood. 1986; 68: 225-230. 11. Franssen J, Salemink I, Willems GM, Wun TC, Hemker HC, Lindhout T. Prothrombinase is protected from inactivation by tissue factor pathway inhibitor: competition between prothrombin and ¡nhibitor. Biochem J. 1997; 323: 33-37. 12. Rezaie AR. Prothrombin protects factor Xa in the prothrombinase complex from inhibition by the heparin-antithrombin complex. Blood. 2001 ; 97: 2308-2313. 13. Lawson JH, Mann KG. Cooperative activation of human factor IX by the human extrinsic pathway of blood coagulation. J Biol Chem. 1991 ; 266: 1 1317-1 1327.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En sus muchas modalidades, la presente invención provee una clase novedosa de compuestos heterociclicos, composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de dichos compuestos, y métodos para usar dichos compuestos para tratar o prevenir un trastorno tromboembólico. Por consiguiente, en un aspecto, la presente invención provee compuestos de la fórmula (I): Fórmula I o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos; en donde: el anillo A que comprende átomos de anillo X e Y como se muestra es un anillo de heteroarilo; X es N o NR; Y es N, NR, O o S; L se selecciona del grupo que consiste de un enlace covalente, -C(=0)N(R)-, -N(R)-C(=0)-, -S(=0)2NR- y -N(R)S(=0)2-; Q es NR, S u O; cada R independientemente es H, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, o -(CR5R6)nW, en donde W se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -C(=0)NR5R6, C(=O)OR4, -OR4, -NR5R6; R1 se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, arilo y heteroarilo, en donde cuando cada uno del anillo de cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, arilo o heteroarilo contiene sustituyentes en átomos de carbono adyacentes, dichos sustituyentes opcionalmente se pueden tomar junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos para formar un cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, arilo o heteroarilo de cinco o seis miembros.
R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, arilo, heteroarilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, halogenoalquilo, and ariloxi, en donde cuando cada uno del cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, arilo, heteroarilo, o la porción "arilo" de ariloxi contiene sustituyentes en átomos de carbono adyacentes, dichos sustituyentes opcionalmente se pueden tomar junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos para formar un cicloalquilo, clicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, arilo o heteroarilo de cinco a seis miembros; o R2 y R3 junto con los átomos de carbono a los cuales se muestran unidos forman un anillo de cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, arilo o heteroarilo de cinco a seis miembros, en donde cuando cada uno del anillo de cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, arilo o heteroarilo contiene sustituyentes en átomos de carbono adyacentes, dichos sustituyentes opcionalmente se pueden tomar junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos para formar un anillo de cicloalquilo, clicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, arilo o heteroarilo de cinco a seis miembros; n es 0-2; y Z se selecciona del grupo que consiste de H, halógeno, alquilo, - OR4, -NR5R6, -NR5C(0)R6, -NR5C(0)OR6, -NR5C(0)NR5R6; -NR5S(0)2R6, -NR5S(0)2N(R6)2; cada R4 independientemente se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, -C(=0)-heterociclilo, -C(=O)NHalquilo, y -C(=0)N(alquilo)2, cada R5 y R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste de H alquilo, y -C(=0)alquilo; con la condición de que el compuesto de la fórmula I no sea En otro aspecto, la presente invención provee compuestos de la fórmula (I): Fórmula I o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos; en donde: el anillo A que comprende átomos de anillo X e Y como se muestra es un anillo de heteroarilo; X es N o NR; Y es N. NR, O o S; L se selecciona del grupo que consiste de un enlace covalente, -C(=0)N(R)-, -N(R)-C(=0)-, -S(=0)2NR- y -N(R)S(=0)2-; Q es NR, S u O; cada R independientemente es H, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, o -(CR5R6)nW, en donde W se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -C(=0)NR5R6, C(=O)OR4, -OR4, -NR5R6; R1 se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, arilo, y heteroarilo, en donde cuando cada uno del anillo de cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, arilo o heteroarilo contiene sustituyentes en átomos de carbono adyacentes, dichos sustituyentes opcionalmente se pueden tomar junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos para formar un cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, arilo o heteroarilo de cinco o seis miembros.
R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, arilo, heteroarilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, halogenoalquilo y ariloxi, en donde cuando cada uno del cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, arilo, heteroarilo, o la porción "arilo" de ariloxi contiene sustituyentes en átomos de carbono adyacentes, dichos sustituyentes opcionalmente se pueden tomar junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos para formar un cicloalquilo, clicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, arilo o heteroarilo de cinco a seis miembros; o R2 y R3 junto con los átomos de carbono a los cuales se muestran unidos forman un anillo de cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, arilo o heteroarilo de cinco a seis miembros, en donde cuando cada uno del anillo de cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, arilo o heteroarilo contiene sustituyentes en átomos de carbono adyacentes, dichos sustituyentes opcionalmente se pueden tomar junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos para formar un anillo de cicloalquilo, clicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, arilo o heteroarilo de cinco a seis miembros; n es 0-2; y Z se selecciona del grupo que consiste de -OR4, -NR5R6, TNR5C(0)R6, - NR5C(0)OR6, -NR5C(0)NR5R6; -NR5S(0)2R6, -NR5S(0)2N(R6)2 cada R4 independientemente es H o alquilo; ! cada R5 y R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste de H y alquilo; con la condición de que el compuesto de la fórmula no sea En otro aspecto, la presente invención provee compuestos de la fórmula (II): Fórmula II o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos; en donde: el anillo B que comprende átomos de anillo X1 e Y1 como se muestra es un anillo de heteroarilo; X1 es N o NR; Y1 es N, NR, O o S; L1 se selecciona del grupo que consiste de -C(=0)N(R)-, -N(R)-C(=0)-, -S(=0)2NR- y -N(R)SC=0)2-; cada R independientemente es H o alquilo; R10 se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, arilo y heteroarilo, en donde cuando cada uno del anillo de cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, arilo o heteroarilo contiene sustituyentes en átomos de carbono adyacentes, dichos sustituyentes opcionalmente se pueden tomar junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos para formar un cicloalquilo, clicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, arilo o heteroarilo de cinco a seis miembros; R1 se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo, 1 cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, arilo y heteroarilo, en donde cuando cada uno del anillo de cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, arilo o heteroarilo contiene sustituyentes en átomos de carbono adyacentes, dichos sustituyentes opcionalmente se pueden tomar junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos para formar un cicloalquilo, clicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, arilo o heteroarilo de cinco a seis miembros; m es 0-2; Z1 se selecciona del grupo que consiste de -OR4, -NR5R6, -NR5C(0)R6, -NR5C(0)OR6, -NR5C(0)NR5R6; -NR5S(0)2R6, -NR5S(0)2N(R6)2 R" es H o alquilo; y cada R5 y R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste de H y alquilo; con la condición de que: (i) cuando R 1 es fenilo, dicho fenilo es no sustituido o sustituido por grupos distintos de -(C=NR)NR2, y (ii) cuando L1 es -N(R)C(=0)- que está enlazado al anillo B por medio del átomo de nitrógeno, R es distinto de fenilo no sustituido.
En otro aspecto, la presente invención provee compuestos de la fórmula (III): Fórmula lil o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos; en donde: R 15 es arilo, en donde cuando said arilo contiene dos sustituyentes en átomos de carbono adyacentes, dichos sustituyentes opcionalmente se pueden tomar junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos para formar un cicloalquilo, clicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, arilo o heteroarilo de cinco a seis miembros; R16 se selecciona del grupo que consiste de un heteroarilo de ' cinco o seis miembros que es fusionado a un anillo de benceno, una quinolin- 2-ona, y un fenilo que es fusionado a un heteroarilo de cinco o seis miembros, con la condición de que cuando R16 es fenilo fusionado a un anillo de piridina, : entonces R15 es un arilo no sustituido; y cada uno de R17 y R18 independientemente es H o alquilo.
En otro aspecto, los compuestos de cualquiera de la fórmula I - fórmula III, o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos pueden ser útiles para tratar o prevenir un trastorno o enfermedad mediada por el factor IXa, o un trastorno tromboembólico (cada trastorno siendo una "condición").
En otro aspecto, la presente invención provee composiciones farmacéuticas que comprenden por lo menos un compuesto de cualquiera de las fórmulas l-lll o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones pueden ser útiles para tratar o prevenir una condición.
En otro aspecto adicional, la presente invención provee métodos para tratar una condición, el método comprendiendo administrar a un paciente una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de cualquiera de las fórmulas l-lll o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN ¡ En una modalidad, la presente invención provee compuestos de cualquiera de las fórmulas l-lll y/o sales, solvatos, ésteres y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos de la fórmula I pueden ser útiles para tratar o prevenir una condición en un paciente.
Como se usó anteriormente, y a lo largo de esta descripción, se deberá entender que los siguientes términos, a menos que se indique otra cosa, tienen los siguientes significados: "Paciente" incluye tanto humanos como animales.
"Mamífero" significa humanos y otros animales mamíferos.
"Alquilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que puede ser de cadena recta o ramificada y que comprende aproximadamente 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos contienen de aproximadamente 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo más preferidos contienen de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo, se unen a una cadena de alquilo lineal. "Alquilo inferior" significa un grupo que tiene de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser de cadena recta o ramificada. "Alquilo" puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que pueden ser los mismos o diferentes, cada sustituyente siendo independientemente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, ciano, hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino, -NH(alquilo), -NH(cicloalquilo), -N(alquilo)2. -O-C(0)-alquilo, -0-C(0)-arilo, -O-C(0)-cicloalquilo, carboxi y -C(0)0-alquilo. Ejemplos no limitantes de grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y t-butilo.
"Alquenilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que contiene por lo menos un doble enlace carbono-carbono y que puede ser de cadena recta o ramificada y que comprende de aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquenilo preferidos tienen de aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y muy preferiblemente de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo, se unen a una cadena de alquenilo lineal. "Alquenilo inferior" significa de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser de cadena recta o ramificada. "Alquenilo" puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que pueden ser los mismos o diferentes, cada sustituyente siendo independientemente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, ciano, alcoxi y -S(alquilo). Ejemplos no limitantes de grupos alquenilo adecuados incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, n-pentenilo, octenilo y decenilo.
"Alquileno" significa un grupo difuncional obtenido por la , remoción de un átomo de hidrógeno de un grupo alquilo que se definió antes. , Ejemplos no limitantes de alquileno incluyen metileno, etileno y propileno.
"Alquinilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que contiene por lo menos un triple enlace carbono-carbono y que puede ser de cadena recta o ramificada y que comprende de aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquinilo ! preferidos tienen de aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y muy preferiblemente aproximadamente de 2 a i aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo, se unen a una cadena de alquinilo lineal. "Alquinilo inferior" significa que de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser de cadena recta o ramificada. Ejemplos no limitantes de grupos alquinilo adecuados incluyen etinilo, propinilo, 2-butinilo y 3-metilbutinilo. "Alquinilo" puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que pueden ser los mismos o diferentes, cada sustituyeme siendo independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo, arilo y cicloalquilo.
"Arilo" significa un sistema de anillo monocíclico o multicíclico aromático que comprende de aproximadamente 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono, preferiblemente de aproximadamente 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono. El grupo arilo puede ser opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes de sistema de anillo" que pueden ser los mismos o diferentes, y son como se define aquí. Ejemplos no limitantes de grupos arilo adecuados incluyen fenilo y naftilo.
"Heteroarilo" significa un sistema de anillo monocíclico o multicíclico aromático que comprende de aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos de anillo, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de anillo, en el cual uno o más de los átomos de anillo es un elemento distinto al carbono, por ejemplo, nitrógeno, oxigeno o azufre, solo o en combinación. Los heteroarilos preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo. El "heteroarilo" puede ser opcionalmente sustituido por uno o más "sustituyentes de sistema de anillo" que pueden ser los mismos o diferentes, y son como se define aquí.
El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre de raíz de heteroarilo significa que por lo menos uno de un átomo de nitrógeno, oxigeno o azufre respectivamente, está presente como un átomo de anillo. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo puede ser opcionalmente oxidado al N-óxido correspondiente. "Heteroarilo" también puede incluir un heteroarilo como se definió antes fusionado a un arilo como se definió antes. Ejemplos no limitantes de heteroarilos adecuados incluyen piridilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, piridona (incluyendo piridonas N-sustituidas), isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, ,2,4-tiadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, oxindolilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, imidazo[2,1-b]tiazolilo, benzofurazanilo, indolilo, azaindolilo, bencimidazolilo, benzotienilo, quinolinilo, imidazolilo, tienopiridilo, quinazolinilo, tienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo, isoquinolinilo, benzoazaindolilo, 1 ,2,4-triazinilo, benzotiazolilo y similares. El término "heteroarilo" también se refiere a porciones heteroarilo parcialmente saturadas tales como, por ejemplo, tetrahidroisoquinolilo, tetrahidroquinolilo y similares.
"Aralquilo" o "arilalquilo" significa un grupo aril-alquilo- en el cual el arilo y alquilo son como se describió antes. Aralquilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Ejemplos no limitantes de grupos aralquilo adecuados incluyen bencilo, 2-fenetilo y naftalenilmetilo. La unión a la porción progenitora es a través del alquilo.
"Alquilarilo" significa un grupo alquil-arilo- en el cual el alquilo y arilo son como se describió antes. Los alquilarilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Un ejemplo no limitante de un grupo alquilarilo adecuado es tolilo. La unión a la porción progenitora es a través del arilo.
"Cicloalquilo" significa un sistema de anillo mono- o multiciclico no aromático que comprende de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 0 átomos de carbono. Los anillos de cicloalquilo preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 7 átomos de anillo. El picloalquilo puede ser opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes de sistema de anillo" que pueden ser los mismos o diferentes, y son como se definió antes. Ejemplos no limitantes de cicloalquilos monocíclicos adecuados incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares. Ejemplos no limitantes de cicloalquilos multiciclicos adecuados incluyen 1-decalinilo, norbornilo, adamantilo y similares.
"Cicloalquilalquilo" significa una porción cicloalquilo son como se definió antes ligada a través de una porción alquilo (definida antes) a un núcleo progenitor. Ejemplos no limitantes de cicloalquilalquilos adecuados incluyen ciclohexilmetilo, adamantilmetilo y similares.
"Cicloalquenilo" significa un sistema de anillo mono o multiciclico no aromático que comprende aproximadamente de 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono que contiene por lo menos un doble enlace carbono-carbono. Los anillos de cicloalquenilo preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 7 átomos de anillo. El cicloalquenilo puede ser opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes de sistema de anillo" que pueden ser los mismos o diferentes, y son como se definió antes. Ejemplos no limitantes de cicloalquenilos monocíclico adecuados incluyen ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohepta-1 ,3-dienilo, y similares. Un ejemplo no limitante de un cicloalquenilo multiciclico adecuado es norbornilenilo.
"Cicloalquenilalquilo" significa una porción cicloalquenilo como se definió antes enlazada a través de una porción alquilo (definida antes) a un núcleo progenitor. Ejemplos no limitantes de cicloalquenilalquilos adecuados incluyen ciclopentenilmetilo, ciclohexenilmetilo y similares.
"Halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo. Se prefieren fluoro, cloro y bromo.
"Sustituyente de sistema de anillo"|significa un sustituyente unido la un sistema de anillo aromático o no aromático que, por ejemplo, reemplaza un hidrógeno disponible en el sistema de anillo. Los sustituyentes de sistema de anillo pueden ser los mismos o diferentes, cada uno siendo independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, heteroaralquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, alquilheteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, ¡alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroilo, halógeno, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, heterociclilo, -C(=N-CN)-NH2, -C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NH(alquilo), Y1Y2N-, YiY2N-alqu¡lo-, Y1Y2NC(0)-, Y1Y2NS02- y -SO2NY1Y2, en donde ?^ e Y2 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, y aralquilo. "Sustituyente de sistema de anillo" también puede significar una sola porción que simultáneamente reemplaza dos hidrógenos disponibles en dos átomos i de carbono adyacentes (un H en cada carbono) en un sistema de anillo. Ejemplos de dichas porciones son metilenodioxi, etilenodioxi, -C(CH3)2- y similares que forman porciones tales como, por ejemplo: "Heteroarilalquilo" significa una porción heteroarilo como se definió antes enlazada mediante una porción alquilo (definida antes) a un núcleo progenitor. Ejemplos no limitantes de heteroarilos adecuados incluyen 2-piridinilmetilo, quinolinilmetilo y similares.
"Heterociclilo" significa un sistema de anillo monocíclico o multiciclico saturado no aromático que comprende de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de anillo, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de anillo, en el cual uno o más de los átomos en el sistema de anillo es un elemento distinto al carbono, por ejemplo nitrógeno, oxigeno o azufre, solo o en combinación. No hay átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes presentes en el sistema de anillo. Los heterociclilos preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre de raíz de heterociclilo significa que por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente está presente como un átomo de anillo. Cualquier -NH en un anillo de heterociclilo puede existir protegido tales como, por ejemplo, un grupo -N(Boc), -N(CBz), -N(Tos) y similares; dichas protecciones también se consideran parte de esta invención. El heterociclilo puede ser opcionalmente sustituido por uno o más "sustituyentes de sistema de anillo" que pueden ser los mismos o diferentes, y son como se define aquí. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclilo puede ser opcionalmente oxidado al N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido correspondiente. Ejemplos no limitantes de anillos de heterociclilo monocíclico no limitantes incluyen piperidilo, pírrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tazplidinilo, 1 ,4-dioxanilo, tétrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, lactama, lactona, y similares. "Heterociclilo" también puede significar una sola porción (v.gr., carbonilo) que simultáneamente reemplaza dos hidrógenos disponibles en el mismo átomo de carbono en un sistema de anillo. Un ejemplo de dicha porción es pirrolidona: "Heterocicliloalquilo" significa una porción heterociclilo, como se definió antes, enlazada a través de una porción alquilo (definida antes) a un núcleo progenitor. Ejemplos no limitantes de heterocicliloalquilos adecuados incluyen piperidinilmetilo, piperazinilmetilo y similares.
"Heterociclenilo" significa un sistema de anillo monocíclico o multiciclico no aromático que comprende de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de anillo, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de anillo, en el cual uno o más de los átomos en el sistema de anillo es un elemento distinto al carbono, por ejemplo, átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación, y que contiene por lo menos un doble enlace carbono-carbono o doble enlace carbón-nitrógeno. No hay átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes presentes en el sistema de anillo. Los anillos de heterociclenilo preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre de raíz de heterociclenilo significa que por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente está presente como un átomo de anillo. El heterociclenilo puede ser opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes de sistema de anillo, en donde "sustituyente de sistema de anillo" es como se definió antes. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclenilo puede ser opcionalmente oxidado al N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido correspondiente. Ejemplos no limitantes de grupos heterociclenilo adecuados incluyen 1 ,2,3,4-tetrahidropiridinilo, 1 ,2-dihidropiridinilo, 1 ,4-dihidropiridinilo, 1 ,2,3,6-tetrahidropiridinilo, 1 ,4,5,6-tetrahidropirimidinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, dihidroimidazolilo, dihidrooxazolilo, dihidrooxadiazolilo, dihidrotiazolilo, 3,4-dihidro-2H-piranilo, dihidrofuranilo, fluorodihidrofuranilo, 7-oxabiciclo[2.2.1 ]heptenilo, dihidrotiofenilo, dihidrotiopiranilo, y similares. "Heterociclenilo" también puede significar una sola porción (v.gr., carbonilo) que simultáneamente reemplaza dos hidrógenos disponibles en el mismo átomo de carbono en un sistema de anillo. Un ejemplo de dicha porción es pirrolidona: "Heterocicleniloalquilo" significa una porción heterociclenilo como se definió antes enlazada mediante una porción alquilo (definida antes) a un núcleo progenitor.
Cabe notar que en sistemas de anillo que contienen heteroátomo de esta invención, no hay grupos hidroxilo en átomos de carbono adyacentes a un N, O o S, así como no hay grupos N o S en carbono adyacente a otro heteroátomo. Por lo tanto, por ejemplo, en el anillo: no hay -OH unido directamente a carbonos marcados 2 y 5.
Cabe notar que las formas tautoméricas tales como, por ejemplo, las porciones: se consideran equivalentes en ciertas modalidades de esta invención.
"Alquinilalquilo" significa un grupo alquinilo-alquilo- en el cual el alquinilo y alquilo son como se describió anteriormente. Alquinilalquilos preferidos contienen un alquinilo inferior y un grupo alquilo inferior. La unión a la porción progenitora es a través del alquilo. Ejemplos no limitantes de grupos alquinilalquilo adecuados incluyen propargilmetilo.
"Heteroaralquilo" significa un grupo heteroarilo-alquilo- en el cual el heteroarilo y alquilo son como se describió antes. Heteroaralquilos preferidos contienen un grupo alquilo inferior. Ejemplos no limitantes de grupos aralquilo adecuados incluyen piridilmetilo, y quinolin-3-ilmetilo. La unión a la porción progenitora es a través de the alquilo.
; "Hidroxialquilo" significa un grupo HO-alquilo- en el cual alquilo es como se definió antes. Hidroxialquilos preferidos contienen alquilo inferior. Ejemplos no limitantes de grupos hidroxialquilo adecuados incluyen hidroximetilo y 2-hidroxietilo.
"Acilo" significa un grupo H-C(O)-, alquilo-C(O)- o cicloalquilo- C(O)-, en el cual los diversos grupos son como se describió antes. La unión a la parte progenitora es a través del carbonilo. Los acilos preferidos contienen un alquilo inferior. Ejemplos no limitantes de grupos acilo adecuados incluyen formilo, acetilo y propanoilo.
"Aroilo" significa un grupo arilo-C(O)- en el cual el grupo arilo es como se describió antes. La unión a la porción progenitora es a través del carbonilo. Ejemplos no limitantes de grupos adecuados incluyen benzoilo y 1- naftoilo.
"Alcoxi" significa un grupo alquilo-O- en el cual el grupo alquilo es como se describió antes. Ejemplos no limitantes de grupos alcoxi adecuados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi y n-butoxi. La unión a , la porción progenitora es a través del oxígeno del éter.
"Ariloxi" significa un grupo arilo-O- en el cual el grupo arilo es como se describió antes. Ejemplos no limitantes de grupos ariloxi adecuados incluyen fenoxi y naftoxi. La unión a la porción progenitora es a través del oxígeno del éter.
"Aralquiloxi" significa un grupo aralquilo-O- en el cual el grupo aralquilo es como se describió antes. Ejemplos no limitantes de grupos : aralquiloxi adecuados incluyen benciloxi y 1- ó 2-naftalenometoxi. La unión a la porción progenitora es a través del oxígeno del éter.
"Alquiltio" significa un grupo alquilo-S- en el cual el grupo alquilo es como se describió antes. Ejemplos no limitantes de grupos alquiltio ' adecuados incluyen metiltio y etiltio. La unión a la porción progenitora es a través del azufre.
"Ariltio" significa un grupo arilo-S- en el cual el grupo arilo es como se describió antes. Ejemplos no limitantes de grupos ariltio adecuados incluyen feniltio y naftiltio. La unión a la porción progenitora es a través del azufre.
"Aralquiltio" significa un grupo aralquilo-S- en el cual el grupo aralquilo es como se describió antes. Un ejemplo no limitante de un grupo aralquiltio adecuado es benciltio. La unión a la porción progenitora es a través del azufre.
"Alcoxicarbonilo" significa un grupo alquilo-O-CO-. Ejemplos no limitantes de grupos alcoxicarbonilo adecuados incluyen metoxicarbonilo y etoxicarbonilo. La unión a la porción progenitora es a través del carbonilo.
"Ariloxicarbonilo" significa un grupo arilo-O-C(O)-. Ejemplos no limitantes de grupos ariloxicarbonilo adecuados incluyen fenoxicarbonilo y naftoxicarbonilo. La unión a la porción progenitora es a través del carbonilo.
"Aralcoxicarbonilo" significa un grupo aralquilo-O-C(O)-. Un ejemplo no limitante de un grupo aralcoxicarbonilo adecuado es benciloxicarbonilo. La unión a la porción progenitora es a través del carbonilo.
"Alquilsulfonilo" significa un grupo alquilo-S(02)-. Los grupos preferidos son aquellos en los cual el grupo alquilo es alquilo inferior. La unión a la porción progenitora es a través del sulfonilo.
"Arilsulfonilo" significa un grupo arilo-S(02)-. La unión a la porción progenitora es a través del sulfonilo.
El término "sustituido" significa que uno o más hidrógenos en el átomo designado es reemplazado con una selección del grupo indicado, siempre que la valencia normal del átomo designado bajo las circunstancias existentes no sea excedida, y que la sustitución dé por resultado un compuesto estable. Combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles únicamente si dichas combinaciones dan por resultado compuestos estables. Por "compuesto estable' o "estructura estable" se ¡entiende un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir aislamiento a un grado útil de pureza de una mezcla de reacción, y formulación en un agente terapéutico eficaz.
El término "opcionalmente sustituido" significa sustitución ¡opcional con los grupos, radicales o porciones especificados.
El término "purificado", "en forma purificada", "aislado" o "en forma aislada y purificada" para un compuesto se refiere al estado físico de dicho compuesto después de ser aislado de un procedimiento sintético (v.gr., de una mezcla de reacción), o fuente natural o combinación de los mismos. Por lo tanto, el término "purificado", "en forma purificada", "aislado", o "en ¡forma aislada y purificada" para un compuesto se refiere al estado físico de ¡dicho compuesto después de obtenerse de un procedimiento o ¡procedimientos de purificación descritos aquí o bien conocidos por el experto en la técnica (v.gr., cromatografía, recristalización y similares), en pureza suficiente para ser caracterizable por técnicas analíticas estándares descritas aquí o bien conocidas por el experto en la técnica.
Cabe notar también que cualquier carbono así como heteroátomo con valencias no satisfechas en el texto, esquemas, ejemplos y cuadros aquí se supone que tiene el número suficiente de átomo(s) de hidrógeno para satisfacer las valencias.
I Cuando un grupo funcional en un compuesto se denomina "protegido", esto significa que el grupo está en forma modificada para evitar reacciones colaterales no deseadas en el sitio protegido cuando el compuesto es sometido a una reacción. Los grupos protectores adecuados serán reconocidos por los expertos en la técnica así como por referencia a libros de texto estándares tales como, por ejemplo, T. W. Greene et al, Protective Groups in organic Synthesis, 4a edición (2007), Wiley, New York.
Cuando cualquier variable (v.gr., arilo, heterociclo, R2, etc.) ocurre más de una vez en cualquier constituyente o en la fórmula l-VI, su definición en cada aparición es independiente de su definición en cada otra aparición.
Como se usa aquí, el término "composición" pretende abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulta, directamente o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
Profármacos y solvatos de los compuestos de la invención también se contemplan aquí. Una discusión de profármacos se provee en T. , Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 de la , A.C.S. Symposiüm Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association y Pergamon Press. El término "profármaco" significa un compuesto (v.gr., un precursor de fármaco) que es transformado in vivo para dar un compuesto de la fórmula (I) o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto. La transformación puede ocurrir por varios mecanismos (v.gr., por procesos metabólicos o químicos), tales como, por ejemplo, a través de hidrólisis en la sangre. Una discusión del uso de profármacos se provee en T. Higuchi y W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 de la A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, 1987.
Por ejemplo, si un compuesto de la fórmula (I) o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto contiene un grupo funcional ácido carboxilico, un profármaco puede comprender un éster formado por el reemplazo el átomo de hidrógeno del grupo ácido con un grupo tal como, por ejemplo, alquilo(Ci-C8), alcanoiloximetilo(C2-Ci2), 1- (alcanoiloxi)etilo que tiene de 4 a 9 átomos de carbono, 1-metil-1 -(alcanoiloxi)-, etilo que tiene de 5 a 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetilo que tiene > de 3 a 6 átomos de carbono, 1-(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, 1-metil-1 -(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene de 5 a 8 átomos de carbono, N-(alcoxicarbonilo)aminometilo que tiene de 3 a 9 átomos de carbono, 1-(N-(alcoxicarbonilo)amino)etilo que tiene de 4 a 10 átomos de carbono, 3-ftalidilo, 4-crotonolactonilo, gamma-butirolacton-4-ilo, di-N,N- alquilamino(Ci-C2)-alquilo(C2-C3) (tal como ß-dimetilaminoetilo), carbamoil- (Ci-C2)alquilo, N,N-d¡alquilcarbamo¡lo(CrC-2)-alquilo(Ci-C2) y piperidino-, pirrolidino- o morfolino-alquilo(C2-C3), y similares.
De manera similar, si un compuesto de la fórmula (I) contiene contiene un grupo funcional alcohol, un profármaco se puede formar por reemplazo del átomo de hidrógeno del grupo alcohol con un grupo tal como, por ejemplo, alcanoiloximetilo(CrC6), 1 -(alcanoiloxi(C-i-C6))etilo, 1-metil-1 -(alcanoiloxi(CrC6))etilo, alcoxicarboniloximetilo (C C6), N-alcoxicarboniloaminometilo(C C6), succinoilo, alcanoilo(C C6), a-amino-alcanilo(C1.C4), arilacilo y a-aminoacilo, o a-aminoacilo-ot-aminoacilo, en donde cada grupo a-aminoacilo es independientemente seleccionado de los L-aminoácidos que ocurren en forma natural, P(0)(OH)2, -P(0)(0-alquilo(C C6))2 o glicosilo (el radical resultando de la remoción de un grupo hidroxilo de la forma hemiacetal de un carbohidrato), y similares.
Si un compuesto de la fórmula (I) incorpora un grupo funcional amina, un profármaco se puede formar por reemplazo de un átomo de hidrógeno en el grupo amina con a grupo tales como, por ejemplo, R-carbonilo, RO-carbonilo, NRR'-carbonilo en donde R y R' son cada uno independientemente alquilo(Ci-C10), cicloalquilo(C3-C7), bencilo, o R-carbonilo es un a-aminoacilo natural o a-aminoacilo natural, -C(OH)C(O)OY1 en donde Y1 es H, alquilo de (C C6) o bencilo, -C(OY2)Y3 en donde Y2 es alquilo(C C4) e Y3 es alquilo(Ci-C6), carboxi-alquilo(CrC6), amino-alquilo(C1-C ) o mono-N-o di-N,N-alquilaminoalquilo(C C6), -C(Y4)Y5 en donde Y4 es H o metilo e Y5 es mono-N- o di-N.N-alquilaminomorfolinoíC-i-Ce), piperidin-1-ilo o pirrolidin-1 -ilo, y similares.
Uno o más compuestos de la invención pueden existir en formas no solvatada asi como solvatada con solventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol, y similares, y se pretende que la invención abarque tanto formas solvatadas como no solvatadas. "Solvato" significa una asociación física de un compuesto de esta invención con uno o más moléculas de solvente. Esta asociación física implica grados variables de enlace iónico y covalente, incluyendo unión de hidrógeno. En ciertos casos el solvato será capaz de aislamiento, por ejemplo cuando una o más moléculas de solvente se incorporen en la retícula de cristal del sólido cristalino. "Solvato" abarca tanto solvatos en fase de solución como solvatos aislables. Ejemplos no limitantes de solvatos adecuados incluyen etanolatos, metanolatos y similares. "Hidratos" es un solvato en donde la molécula de solvente es H20.
Uno o más compuestos de la invención opcionalmente pueden ser convertidos a un solvato. La preparación de solvatos es generalmente conocida. Por lo tanto, por ejemplo, M. Caira et al, J. Pharmaceutical Sci, 93(3), 601 -61 1 (2004) describen la preparación de los solvatos del antimicótíco fluconazol en acetato de etilo así como de agua. Preparaciones similares de solvatos, hemisolvato, hidratos y similares se describen en E. C. van Tonder et al, AAPS PharmSciTech. , 5(1 ), artículo 12 (2004); y A. L. Bingham et al, Chem. Commun. , 603-604 (2001 ). Un procedimiento típico, no limitante, implica disolver el compuesto inventivo en cantidades deseadas del solvente deseado (orgánico o agua o mezclas de los mismos) a una temperatura mayor que la temperatura ambiente, y enfriando la solución a una velocidad suficiente para formar cristales que después son aislados por métodos estándares. Técnicas analíticas tales como, por ejemplo espectroscopia de I. R., muestran la presencia del solvente (o agua) en los cristales como un solvato (o hidrato).
"Cantidad efectiva" o "cantidad terapéuticamente efectiva" describen una cantidad de compuesto o una composición de la presente invención efectiva para inhibir las enfermedades anteriormente indicadas y por lo tanto producir el efecto terapéutico, de alivio, inhibidor o preventivo deseado.
Los compuestos de la fórmula l-VI pueden formar sales que también están dentro del alcance de esta invención. La referencia a un compuesto de la fórmula l-VI aquí se entiende que incluye referencia a sales del mismo, a menos que se indique otra cosa. El término "sal(es)", como se utiliza aquí, denota sales acidas formadas con ácidos inorgánicos y/o orgánicos, asi como sales básicas formadas con bases inorgánicas y/o orgánicas. Además, cuando un compuesto de la fórmula l-VI contiene tanto una porción básica, tal como, pero sin limitarse a una piridina o imidazol, como una porción ácida, tal como, pero sin limitarse a un ácido carboxílico, zwitteriones ("sales internas") puede formarse y se incluyen dentro del término "sal(es)" como se usa aquí. Las sales farmacéuticamente aceptables (es decir, fisiológicamente aceptables, no tóxicas) son preferidas, aunque otras sales también son útiles. Las sales de los compuestos de la Formula l-VI se pueden formar, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula l-VI con una cantidad de ácido o base, tales como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el cual la sal se precipita o en un medio acuoso seguido por liofilización.
Sales ácidas de adición ilustrativas incluyen acetatos, ascorbatos, benzoatos, bencensulfonates, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, alcanforatos, alcanforsulfonatos, fumaratos, clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, lactatos, maleatos, metansulfonatos, naftalensulfonatos, nitratos, oxalatos, fosfatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, tartaratos, tiocianatos, toluensulfonatos (también conocidos como tosilatos,) y similares. Además, los ácidos que generalmente se consideran adecuados para la formación de sales farmacéuticamente útiles de compuestos farmacéuticos básicos se describen, por ejemplo, en P. Stahl et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1 ) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; y en The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D. C. en sus sitio web). Estas descripciones se incorporan aquí por referencia a las mismas.
Sales básicas ilustrativas incluyen sales de amonio, sales de metal alcalino tales como sales de sodio, litio y potasio, sales de metal alcalinotérreo tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como diciclohexilaminas, t- butilaminas, y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y similares. Grupos que contienen nitrógeno básicos pueden ser cuaternizados con agentes tales como halogenuros de alquilo inferior (v.gr., cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo y butilo), sulfatos de dialquilo (v.gr., sulfato de dimetilo, dietilo y dibutilo), halogenuros de cadena larga (v.gr., cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo y estearilo), halogenuros de aralquilo (v.gr., bromuros de bencilo y fenetilo), y otros.
Todas esas sales ácidas y sales básicas se pretende que sean sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la invención y todas las sales ácidas y básicas se consideran equivalentes a las formas libres de los compuestos correspondientes para los propósitos de la invención.
Los ásteres farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente incluyen los siguientes grupos: (1) ésteres de ácido carboxílico obtenidos por esterificación de los grupos hidroxi, en los cuales la porción no Icarbonilo de la porción ácido carboxílico del grupo éster se selecciona de alquilo de cadena recta o ramificada (por ejemplo, acetilo, n-propilo, t-butilo, o n-butilo), alcoxialquilo (por ejemplo, metoximetilo), aralquilo (por ejemplo, bencilo), ariloxialquilo (por ejemplo, fenoximetilo), arilo (por ejemplo, fenilo opcionalmente sustituido con, por ejemplo, halógeno, alquilo de C -4, o alcoxi o de Ci-4 o amino); (2) ésteres de sulfonato, tales como alquil- o aralquilsulfonilo (por ejemplo, metansulfonilo); (3) ésteres de aminoácido (por ejemplo, L-valilo o L-isoleucilo); (4) ésteres de fosfonato y (5) mono-, di- o ésteres de trifosfato. Los ésteres de fosfato pueden ser además esterificados, por ejemplo, por un alcohol de C-1 -20 o derivado reactivo del mismo, o por un 2,3-diacilo( C6-24)- glicerol.
Los compuestos de la fórmula l-VI, y sales, solvatos, ésteres y profármacos de los mismos, pueden existir en su forma tautomérica (por ejemplo, como un éter de amida o imino). Todas esas formas tautoméricas se contemplan aquí como parte de la presente invención.
Los compuestos de de la fórmula (I) pueden contener centros asimétricos o quirales, y, por lo tanto, existen en diferentes formas estereoisoméricas. Se pretende que todas las formas estereoisoméricas de los compuestos de la fórmula (I) asi como mezclas de los mismos, incluyendo mezclas racémicas, forman parte de la presente invención. Además, la presente invención abarca todos los isómeros geométricos y de posición. Por ejemplo, si un compuesto de la fórmula (I) incorporan un doble enlace o un anillo fusionado, tanto las formas cis como trans, así como mezclas, son ; abarcadas dentro del alcance de la invención.
Mezclas diastereoméricas se pueden separar en sus diastereómeros individuales sobre la base de sus diferencias fisicoquímicas por métodos bien conocidos por los expertos en la técnica, tales como, por ejemplo, por cromatografía y/o cristalización fraccionada. Los enantiómeros pueden ser separados por conversión de las formas enantioméricas a formas diastereoméricas por reacción con un compuesto óptimamente activo apropiado (v.gr., auxiliares quirales tales como un alcohol quiral o cloruro ácido de Mosher), separando los diastereómeros y convirtiendo (v.gr., hidrolizando) los diastereómeros individuales a los enantiómeros puros correspondientes. También, algunos de los compuestos de la fórmula (I) pueden ser atropisómeros (v.gr., biarilos sustituidos) y se consideran como, parte de esta invención. Los enantiómeros también pueden ser separados usando columna de CLAR quiral.
También es posible que los compuestos la fórmula (I) puedan existir en diferentes formas tautoméricas, y dichas formas son abarcadas dentro del alcance de la invención. También, por ejemplo, todas las formas de ceto-enol e imina-enamina de los compuestos se incluyen en la invención.
Todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos y similares) de los presentes compuestos (incluyendo los de sales, solvatos, ésteres y profármacos de los compuestos así como las sales, solvatos y ésteres de los profármacos), tales como aquellos que pueden existir debido a carbonos asimétricos en varios sustituyentes, incluyendo ¡ formas enantioméricas (que pueden existir incluso en ausencia de carbonos asimétricos), formas rotaméricas, atropisómeros, y formas diastereoméricas, se contemplan dentro del alcance de esta invención, como isómeros de posición (tales como, por ejemplo, 4-piridilo y 3-piridilo). (Por ejemplo, si un compuesto de la fórmula (I) incorpora un doble enlace o un anillo fusionado, tanto la forma cis como trans, asi como mezclas, son abarcadas dentro del alcance de la invención. También, por ejemplo, todas las formas de ceto-enol e imina-enamina de los compuestos se incluyen en la invención.) Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención, por ejemplo, pueden ser sustancialmente libres de oíros isómeros, o pueden ser mezclados, por ejemplo, como racematos o con todos los demás, u otros seleccionados, estereoisómeros. Los centros quirales de la presente invención pueden tener la configuración S o R como se define por las recomendaciones de IUPAC 1974. El uso de los términos "sal", "solvato", "éster", "profármaco" y similares, se pretende que se aplique igualmente a la sal, solvato, éster y profármaco de enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, isómeros de posición, racematos o profármacos de los compuestos inventivos.
La presente invención también abarca compuestos isotópicamente marcados de la presente invención que son idénticos a aquellos mencionados aquí, excepto por el hecho de que uno o más átomos son reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa usualmente encontrado en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro y yodo, tales como 2H, 3H, 11C, 3C, 14C 15N 180 170 3i p 32p 365 18p 36C | y 123, respectivamente.
Ciertos compuestos isotópicamente marcados de la fórmula (I) (v.gr., aquellas marcadas con 3H y 14C) son útiles en pruebas de distribución de compuesto y/o de tejido de sustrato. Isótopos tritiados (es decir, 3H) y carbono-14 (es decir, 4C) son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y capacidad de detección. Ciertos compuestos isotópicamente marcados de la fórmula (I) pueden ser útiles para propósitos de formación de imagen médica. Por ejemplo, aquellos marcados con isótopos emisores de positrones como 11C o 18F pueden ser útiles para la aplicación en tomografia de emisión de positrones (PET) y aquellos marcados con isótopos emisores de rayos gamma como 123l pueden ser útiles para la aplicación en tomografia computarizada de emisión de fotones individuales (SPECT). Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio (es decir, 2H) pueden dar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de estabilidad metabólica mayor (v.gr., vida media in vivo incrementada o requerimientos de dosis reducidos) y por lo tanto pueden ser preferidos en algunas circunstancias. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio (es decir, 2H) pueden dar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de estabilidad metabólica mayor (v.gr., vida media ¡n vivo incrementada o requerimientos de dosis reducidos) y por lo tanto pueden ser preferidos en algunas circunstancias. Además, la sustitución isotópica en un sitio en donde la epimerización ocurre puede desacelerar o reducir el proceso de epimerización y por lo tanto retiene la forma más activa o eficaz del compuesto durante un período más largo. Los compuestos isotópicamente marcados de la fórmula (I), en particular aquellos que contienen isótopos con vidas medias más largas (T1/2 >1 día), generalmente se pueden preparar mediante los siguientes procedimientos análogos a aquellos descritos en los esquemas y/o en los ejemplos que se dan más adelante, utilizando un agente isotópicamente marcado apropiado en vez de un reactivo no isotópicamente marcado.
Formas polimórficas de los compuestos de la fórmula l-VI, y de las sales, solvatos, ésteres y profármacos de los compuestos de la fórmula I, se pretende que sean incluidos en la presente invención.
Compuestos heterociclicos de la invención En una modalidad, la presente invención provee un compuesto de la fórmula (I): Fórmula I o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos; en donde: el anillo A que comprende átomos de anillo X e Y como se muestra es un anillo de heteroarilo; X es N o NR; Y es N, NR, O o S; L se selecciona del grupo que consiste de un enlace covalente, -C(=O)N(R)-, -N(R)-C(=0)-, -S(=O)2NR- y -N(R)S(=O)2-; Q es NR, S u O; cada R independientemente es H, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, o -(CR5R6)nW, en donde W se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -C(=O)NR5R6, C(=O)OR4, -OR4, -NR5R6¡ R1 se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, arilo y heteroarilo, en donde cuando cada uno del anillo de cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, arilo o heteroarilo contiene sustituyentes en átomos de carbono adyacentes, dichos sustituyentes opcionalmente se pueden tomar junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos para formar un cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, arilo o heteroarilo de cinco o seis miembros.
R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, arilo, heteroarilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, halogenoalquilo, and ariloxi, en donde cuando cada uno del cicloalquilo, cicloalquenilo, ; heterociclilo, heterociclenilo, arilo, heteroarilo, o la porción "arilo" de ariloxi contiene sustituyentes en átomos de carbono adyacentes, dichos sustituyentes opcionalmente se pueden tomar junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos para formar un cicloalquilo, clicloalquenilo, ! heterociclilo, heterociclenilo, arilo o heteroarilo de cinco a seis miembros; o R2 y R3 junto con los átomos de carbono a los cuales se muestran unidos forman un anillo de cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, arilo o heteroarilo de cinco a seis miembros, en donde cuando cada uno del anillo de cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, arilo o heteroarilo contiene sustituyentes en átomos de carbono adyacentes, dichos sustituyentes opcionalmente se pueden tomar junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos para formar un anillo de cicloalquilo, clicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, arilo o heteroarilo de cinco a seis miembros; n es 0-2; y Z se selecciona del grupo que consiste de H, halógeno, alquilo, -OR4, -NR5R6, -NR5C(0)R6, -NR5C(0)OR6, -NR5C(O)NR5R6; -NR5S(0)2R6, -NR5S(0)2N(R6)2; cada R4 independientemente se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, -C(=0)-heterociclilo, -C(=0)NHalquilo, y :-C(=0)N(alquilo)2; cada R5 y R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste de H alquilo, y -C(=0)alquilo; con la condición de que el compuesto de la fórmula no sea En otra modalidad, la presente invención provee un compuesto de la fórmula (I): Fórmula I o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos; en donde: anillo A que comprende átomos de anillo X e Y como se muestra es un anillo de heteroarilo; X es N o NR; Y es N, NR, O o S; L se selecciona del grupo que consiste de un enlace covalente (es decir, la fórmula I corresponde a -C(=0)N(R)-, -N(R)-C(=0)-, - S(=0)2NR- y -N(R)S(=0)2-; Q es NR, S u O; cada R independientemente es H, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, o -(CR5R6)nW, en donde W se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -C(=0)NR5R6, C(=0)OR4, -OR4, -NR5R6; R1 se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, arilo y heteroarilo, en donde cuando cada uno del anillo de cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, arilo o heteroarilo contiene sustituyentes en átomos de carbono adyacentes, dichos sustituyentes opcionalmente se pueden tomar junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos para formar un cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, arilo o heteroarilo de cinco o seis miembros.
R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, arilo, heteroarilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, halogenoalquilo, y ariloxi, en donde cuando cada uno del cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, arilo, heteroarilo, o la porción "arilo" de ariloxi contiene sustituyentes en átomos de carbono adyacentes, dichos sustituyentes opcionalmente se pueden tomar junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos para formar un cicloalquilo, clicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, arilo o heteroarilo de cinco a seis miembros; o R2 y R3 junto con los átomos de carbono a los cuales se muestran unidos forman un anillo de cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, arilo o heteroarilo de cinco a seis miembros, en donde cuando cada uno del anillo de cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, arilo o heteroarilo contiene sustituyentes en átomos de carbono adyacentes, dichos sustituyentes opcionalmente se pueden tomar junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos para formar un anillo de cicloalquilo, clicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, arilo o heteroarilo de cinco a seis miembros; n es 0-2; y Z se selecciona del grupo que consiste de H, halógeno, alquilo, -OR4, -NR5R6, -NR5C(0)R6, -NR5C(0)OR6, -NR5C(0)NR5R6; -NR5S(O)2R6, -NR5S(O)2N(R6)2; cada R4 independientemente es H o alquilo; cada R5 y R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste de H y alquilo; con la condición de que el compuesto de la fórmula no sea En una modalidad, en la fórmula I, X es N e Y es NR.
En otra modalidad, en la fórmula I, X es NR e Y es N.
En otra modalidad, en la fórmula I, anillo A es pirazolilo.
En otra modalidad, en la fórmula I, Q es NR.
En otra modalidad, en la fórmula I, Q es O.
En otra modalidad, en la fórmula I, L es un enlace covalente.
En otra modalidad, en la fórmula I, n es 0.
En otra modalidad, en la fórmula I, n es 1.
En otra modalidad, en la fórmula I, Z se selecciona del grupo que consiste de -OR4, -NR5R6, -NR5C(0)R6, -NR5C(0)OR6, -NR5C(0)NR5R6; -NR5S(O)2R6, y -NR5S(0)2N(R6)2.
En otra modalidad, en la fórmula I, Z es OR4.
En otra modalidad, en la fórmula I, X es N e Y es NR, en donde Y se selecciona del grupo que consiste de NH, N(metilo), N(etilo), N(bencilo), y N(4-metoxibencilo).
En otra modalidad, en la fórmula I, X es NR e Y es N, en donde X se selecciona del grupo que consiste de NH, N(metilo), N(etilo), N(bencilo), y N(4-metoxibencilo).
En otra modalidad, en la fórmula I, Z es OR4, en donde Z se selecciona del grupo que consiste de OH, metoxi, etoxi, 4-metoxibenciloxi, benciloxi, -OC(=O)-N(alquilo)2, -OC(=O)-alquilo, y -OC(=O)-heterociclilo.
En otra modalidad, en la fórmula I, Z es OR4, en donde Z se selecciona del grupo que consiste de OH, metoxi, etoxi, 4-metoxibenciloxi, y benciloxi.
En otra modalidad, en la fórmula I, R se selecciona del grupo que consiste de H, CH3, -CH2CH3, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2OCH3, -CH2-fenilo, -CH2-(2-fluorofenilo), -CH2-(2-metoxifenilo), -CH2-(4-metoxifenilo), y -CH2-fen¡l-fenilo, y -CH2CF3.
En otra modalidad, en la fórmula I, R es arilo.
; En otra modalidad, en la fórmula I, R1 es arilo, en donde dicho arilo de R1 es fenilo que es opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de ciano, halógeno, alquilo, alquenilo, -alquil-arilo, aminoalquilo, -alquil- NR5C(=0)OR4, -alquil-S(=0)2-arilo, -aril-S(=0)2-alquilo, -NR5-C(=0)-alquilo, -NR5S(=O)2-arilo, -alquil-NR5S(=0)2-alquilo, -alquil-NR5C(=0)NR5-alquilo, -alquil-NR5C(=0)NR5-arilo, -alquil-heterarilo, -alquil-helerociclilo, -NR5C(=O)NR6arilo, -alquil-NR5C(=0)alquilo, -alquil-NR5C(=O)arilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, halogenoalquilo, alcoxi, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicililo, -NR5R6, -SR4, y -C(0)NR5R6, en donde cuando cada uno de los sustituyentes arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicililo de dicho fenilo de R1 contiene sustituyentes en átomos de carbono adyacentes, dichos sustituyentes opcionalmente se pueden tomar junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos para formar un anillo de cicloalquilo, clicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, arilo o heteroarilo de cinco a seis miembros.
En otra modalidad, en la fórmula I, R es arilo, en donde dicho arilo de R1 es fenilo que es opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de ; ciano, halógeno, alquilo, aminoalquilo, -alquil-NR5C(=O)OR4, -alquil-S(=O)2-! arilo, -alquil-NR5S(=O)2-alquilo, -alquil-NR5C(=O)NR5-alquilo, -alquil-heterarilo, -alquil-heterociclilo, -alquil-NR5C(=O)alquilo, -alquil-NRsC(=O)arilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, halogenoalquilo, alcoxi, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicililo, -NR5R6, -SR4, y -C(0)NR5R6.
En otra modalidad, en la fórmula I, R1 arilo es fenilo en donde dicho fenilo es opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de ciano, bromo, cloro, metoxi, -C(=0)NH2> -CH2OH, -CH2OCH2CH3, -CH2NH2, -CH2NHC(=0)OCH3l -CH2S(=0)2-fenilo, -CH2NHS(=O)2CH3, -CH2NHC(=0)NH(et¡lo), -CH2-(1 ,2,3-triazol), -CH2NHC(=0)CH3, -CH2NHC(=O)-fen¡lo, -(2-metoxi)p¡r¡dilo, fluorofenilo, piridilo y -CH2-piperidina.
En otra modalidad, en la fórmula I, R1 es arilo, en donde dicho arilo de R1 es fenilo que es opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de ciano, bromo, cloro, metoxi, -NH2, -NH-C(=0)-CH3, -NHS(=0)2-fenilo, -CH=CH2, -C(H)(CH3)(OH), -C(=O)NH2, -CH2OH, -CH2OCH2CH3, -CH2NH2, -CH2NHC(=0)OCH3, -CH2S(=0)2-fenilo, -CH2NHS(=O)2CH3, -CH2NHC(=0)NH(etilo), -NHC(=0)NH(fenilo), -CH2NHC(=0)NH(fenilo), triazolilo, -(1 ,2,3-triazolilo), -CH2-(1 ,2,3-triazolilo), -CH2NHC(=0)CH3, -CH2NHC(=0)-fenilo, 2-metoxipiridilo-, pirimidinilo, -p¡ridilo-C(=0)NHCH3, -piridilo-C(=0)NH2, -piridilo-CN, dimetoxipiridilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, piridilo, -CH2-piperidina, fenilo, bencilo, ciclopropilo, -NHC(=0)CH3, -CH2-piperadinilo, metilo, etilo, n-pentilo, n-butilo, n-propilo, ciclopenilo, ciclohexilo, 3-etilfenilo, 3-metilfenilo-, 2-metoxifenilo-, 3-metoxifenilo-, 4-metoxifenilo-, (3-aminometilo)fenilo-, 3-trifluorometilfenilo-, 3,5-dimetilfenilo-, 4-metilfenilo-, 3-clorofenilo-, 4-clorofenilo-, 2-cianofenilo-, 3-cianofenilo-, 4-cianofenilo, 2-(C(=0)NH2)fenilo-, 3-(C(=0)NH2)fenilo-, 4-(C(=0)NH2)fenilo-, 3-metilo.sulfonilofenilo-, 4-metilo.sulfonilofenilo-, 3-trifluorometoxifenilo-, 4-trifluorometoxifenilo-, 2-clorofenilo-, 3,5-diclorofenilo-, 3,5-dimetoxifenilo-, 3,4-dihidroxifenilo-, -fenilo-(4-(S(0)2NH2), -fenilo-(4- (S(0)2NHCH3), -fenilo-(4-(S(0)2CH3), -fenilo-(4-(S(0)2N(CH3)2), -fenilo-(4-(C=0)NHCH3), -fenilo-(4-(C=0)N(CHs)2), -CH2-pirazolilo, -CH2-morfolinilo, -CH2-N(CH3)CHPCH2OCH3l -CH2-piperazinilo-C(=0)CH3, -CH2-piperazinilo-metilo, -fenilo-S(=0)2-CH3, -CH2CH2fenilo, N-piperidona, N-pirrolidona, En otra modalidad, en la fórmula I, R1 es heteroarilo.
En otra modalidad, en la fórmula I, R1 es heteroarilo, en donde dicho heteroarilo es piridilo que es opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de ciano, halógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, halogenoalquilo, alcoxi, haloalcoxi, -C(0)NR5R6, -NR5R6, heterociclilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, -SR4, y -alquiladlo.
En otra modalidad, en la fórmula I, R1 es heteroarilo, en donde dicho heteroarilo es piridilo que es opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de ciano, bromo, cloro, metoxi, fenilo, -Cf=0)NH2, -CH2OH, y -CH2OCH2CH3.
En otra modalidad, en la fórmula I, R1 es heteroarilo, en donde dicho heteroarilo es piridilo que es opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de ciano, bromo, cloro, metoxi, -C(=0)NH2, -CH2OH, y -CH2OCH2CH3.
En otra modalidad, en la fórmula I, R2 y R3 junto con los átomos de carbono a los cuales se muestran unidos forman un arilo de seis miembros, en donde cuando dicho arilo de seis miembros contiene sustituyentes en átomos de carbono adyacentes, dichos sustituyentes opcionalmente se pueden tomar junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos para formar un anillo de cicloalquilo, dicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, arilo o heteroarilo de cinco a seis miembros.
En otra modalidad, en la fórmula I, R2 y R3 junto con los átomos de carbono a los cuales se muestran unidos forman un arilo de seis miembros, en donde dicho arilo de seis miembros es fenilo, en donde dicho fenilo contiene sustituyentes en átomos de carbono adyacentes, y en donde dichos sustituyentes junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un heterociclilo de cinco miembros.
En otra modalidad, en la fórmula I, R2 y R3 junto con los átomos de carbono a los cuales se muestran unidos forman un arilo de seis miembros, en donde dicho arilo de seis miembros es fenilo que es opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo, aminoalquilo, -CR5R6NR5R6, . halogenoalquilo, alcoxi, haloalcoxi, ciano, hidroxi, hidroxialquilo, -C(0)NR5R6, : -C(=NR5)N(R6)2 y -C(0)OR4.
En otra modalidad, en la fórmula I, R2 y R3 junto con los átomos de carbono a los cuales se muestran unidos forman un arilo de seis miembros, en donde dicho arilo de seis miembros es fenilo que es opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de metilo, -C(CH3)3, -CH2NH2, cloro, fluoro, bromo, hidroxi, metoxi, etoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, -C(0)NH2, -C(0)NHCH3, -C(0)N(CH3)2, -C(=NH)NH2, -C(0)OH, -C(0)OCH2CH3 y -C(0)OCH3.
En otra modalidad, en la fórmula I, R2 y R3 junto con los átomos de carbono a los cuales se muestran unidos forman un heteroarilo de seis miembros, en donde cuando dicho arilo de seis miembros contiene sustituyentes en átomos de carbono adyacentes, dichos sustituyentes opcionalmente se pueden tomar junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos para formar un anillo de cicloalquilo, clicloalquenilo, heterociclílo, heterociclenilo, arilo o heteroarilo de cinco a seis miembros, En otra modalidad, en la fórmula I, R2 y R3 junto con los átomos de carbono a los cuales se muestran unidos forman un heteroarilo de seis miembros, en donde dicho heteroarilo de seis miembros es piridilo que es Opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo, aminoalquilo, halogenoalquilo, alcoxi, haloalcoxi, ciano, hidroxi, -C(0)NR5R6, -C(=NR5)N(R6)2 y -C(0)OR4.
En otra modalidad, en la fórmula I, R2 y R3 junto con los átomos de carbono a los cuales se muestran unidos forman un heteroarilo de seis miembros, en donde dicho arilo de seis miembros es piridilo que es opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de metilo, -C(CH3)3, cloro, fluoro, bromo, hidroxi, metoxi, etoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, -CH2NH2, -C(0)NH2, -C(0)NHCH3, -C(0)N(CH3)2, -C(=NH)NH2, -C(O)OH, -C(O)OCH2CH3 y -C(0)OCH3.
En otra modalidad, en la fórmula I, R2 y R3 junto con los átomos de carbono a los cuales se muestran unidos es En otra modalidad, en la fórmula I, R2 y R3 junto con los átomos de carbono a los cuales se muestran unidos es en donde R' se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, -C(=0)-alquilo, C(=0)Oalquilo, -C(=0)alquil-arilo, y -C(=0)arilo.
En otra modalidad, en la fórmula I, R2 y R3 junto con los átomos de carbono a los cuales se muestran unidos es otra modalidad, en la fórmula I, R y R junto con los átomos de carbono a los cuales se muestran unidos es En otra modalidad, en la fórmula I, R2 y R3 junto con los átomos de carbono a los cuales se muestran unidos es En otra modalidad, en la fórmula I, R2 y R3 junto con los átomos de carbono a los cuales se muestran unidos es En otra modalidad, en la fórmula I, uno de R2 y R3 es arilo, y el otro es H.
En otra modalidad, en la fórmula I, uno de R2 y R3 es arilo, y el otro es H, en donde dicho R2 o R3 arilo es fenilo que es opcionalmente sustituido con un halógeno.
En otra modalidad, en la fórmula I, uno de R2 y R3 es arilo, y el otro es H, en donde dicho R2 o R3 arilo es fenilo que es opcionalmente sustituido con un cloro.
En otra modalidad, el compuesto de la fórmula I se selecciona del grupo que consiste de: o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos; en donde cada R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, halogenoalquilo, alcoxi, -alquil-O-hidroxialquilo, haloalcoxi, ciano, hidroxi, -C(Q)NR5R6, -C(=NR5)N(R6)2 y -C(0)OR4, -alquil-NR5C(=0)OR4, -alquil-S(=0)2-arilo, -alquil-NR5S(=0)2-alquilo, -alquil-NR5C(=0)NR5-alquilo, -alquil- heterarilo, -alquil-heterociclilo, -alqu¡l-NR5C(=0)alquilo, -alquil-NR5C(=0)arilo, alcoxialquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicililo, -NR5R6, -SR4, y -C(0)NR5R6.
En otra modalidad, el compuesto de la fórmula I está representado por el compuesto de la fórmula (IE) o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos; en donde cada R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, halogenoalquilo, alcoxi, haloalcoxi, ciano, hidroxi, -C(0)NR5R6, y -C(0)OR4. otra modalidad, el compuesto de la fórmula I se selecciona del grupo que consiste de: ?? ?? ?? ?? 60 62 63 64 65 66 ?? ?? ?? 70 71 72 73 74 75 76 77 ?? ?? 80 81 82 83 84 85 86 88 ?? 90 91 92 93 94 95 o una sal, solvato o éster fa/macéuticamente aceptable de los mismos, en donde ¡ Bn=bencilo.
En otra modalidad, el compuesto de la fórmula I está en forma aislada y purificada.
En otra modalidad, la presente invención provee un compuesto de la fórmula II Fórmula II o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos; en donde: el anillo B que comprende átomos de anillo X1 e Y1 como se muestra es un anillo de heteroarilo; X1 es N o NR; Y1 es N, NR, O o S; L1 se selecciona del grupo que consiste de -C(=0)N(R)-, -N(R)-C(=0)-, -SC=0)2NR- y -N(R)Sf=O)2-¡ cada R independientemente es H o alquilo; R10 se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, arilo y heteroarilo, en donde cuando cada uno del anillo de cicloalquilo. cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo. arilo o heteroarilo contiene sustituyentes en átomos de Icarbono adyacentes, dichos sustituyentes opcionalmente se pueden tomar junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos para formar un cicloalquilo, clicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, arilo o heteroarilo de cinco a seis miembros; R11 se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, arilo, y heteroarilo, en donde cuando cada uno del anillo de cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, arilo o heteroarilo contiene sustituyentes en átomos de carbono adyacentes, dichos sustituyentes opcionalmente se pueden tomar junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos para formar un cicloalquilo, clicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, arilo o heteroarilo de cinco a seis miembros; m es 0-2; Z se selecciona del grupo que consiste de -OR4, -NR5R6, -NR5C(0)R6, -NR5C(0)OR6, -NR5C(0)NR5R6, -NR5S(0)2R6, -NR5S(0)2N(R6)2; R4 es H o alquilo; y cada R5 y R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste de H y alquilo; con la condición de que: (i) cuando R1 es fenilo, dicho fenilo es no sustituido o sustituido por grupos distintos de -(C=NR)NR2, y (ii) cuando L1 es -N(R)C(=0)- que está enlazado al anillo B por medio del átomo de nitrógeno, R11 es distinto de fenilo no sustituido.
En otra modalidad, en la fórmula II, X1 es N e Y1 es NR.
En otra modalidad, en la fórmula II, X1 es NR e Y1 es N.
En otra modalidad, en la fórmula II, L es -N(R)C(=O)- o -C(=0)N(R)-.
En otra modalidad, en la fórmula II, L es -N(R)C(=0)-.
En otra modalidad, en la fórmula II, L1 es -NHC(=0)-.
En otra modalidad, en la fórmula II, R10 es arilo.
En otra modalidad, en la fórmula II, R10 es arilo, en donde dicho arilo de R10 es fenilo que es opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de ciano, halógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, halogenoalquilo, alcoxi, haloalcoxi, y -C(0)NR5R6.
En otra modalidad, en la fórmula II, R10 es arilo, en donde dicho arilo de R10 es fenilo que es opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de cloro y metoxi.
En otra modalidad, en la fórmula II, X1 es N e Y1 es NR, en donde Y1 se selecciona del grupo que consiste de NH, y N(bencilo).
En otra modalidad, en la fórmula II, X1 es NR e Y1 es N, en donde X1 se selecciona del grupo que consiste de NH, N(metilo), N(etilo), N(bencilo), y N(p-metoxibencilo).
En otra modalidad, en la fórmula II, m es 0.
En otra modalidad, en la fórmula II, Z es OR4.
En otra modalidad, en la fórmula II, Z1 es OR4, en donde Z1 se selecciona del grupo que consiste de OH, metoxi, etoxi, 4-metoxibenciloxi y jbenciloxi.
En otra modalidad, en la fórmula II, R11 es arilo.
En otra modalidad, en la fórmula II, R11 es arilo, en donde dicho arilo de R11 es fenilo que es opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de ciano, -OR4, -NR5R6, -NR5C(O)R6, -C(=O)NR5R6, -NR5C(=O)arilo.
En otra modalidad, en la fórmula II, R11 es arilo, en donde dicho arilo de R11 es fenilo que es opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de ciano, hidroxi, metoxi, -NH2, -NHC(=0)CF3, -C(=0)NH2, -NHC(=0)(pirazolilo sustituido con porciones fenilo, bencilo y benciloxi), y -NHC(=0)CH3.
En otra modalidad, el compuesto de la fórmula II es un compuesto de la fórmula HA: Fórmula HA en donde: el anillo B que comprende átomos de anillo X1 e Y1 como se muestra es un anillo de heteroarilo; X1 es N o NR; Y1 es N, NR, O o S; L1 se selecciona del grupo que consiste de -C(=0)N(R)-, -N(R)-C(=0)-, -S(=0)2NR- y -N(R)S(=0)2-¡ G es OR o NRR' cada R independientemente es H o alquilo; R' se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, -C(=0)alqu¡lo, -C(=O)halogenoalquilo, y -C(=0)heteroarilo; cada R7 independientemente se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo, halogenoalquilo, alcoxi, haloalcoxi, ciano, hidroxi, -C(0)NR5R6, -C(=NR5)N(R6)2 y -C(O)OR4¡ R10 se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, arilo, y heteroarilo, en donde cuando cada uno del anillo de cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, arilo o heteroarilo contiene sustituyentes en átomos de carbono adyacentes, dichos sustituyentes opcionalmente se pueden tomar junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos para formar un cicloalquilo, clicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, arilo o heteroarilo de cinco a seis miembros; m es 0-2; Z se selecciona del grupo que consiste de -OR4, -NR5R6, -NR5C(0)R6, -NR5C(0)OR6, -NR5C(0)NR5R6; -NR5S(0)2R6, -NR5S(0)2N(R6)2; R4 es H o alquilo; y cada uno de R5 y R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste de H y alquilo.
En otra modalidad, en la fórmula HA, L1 es -N(R)C(=0)- que está enlazado al anillo B mediante el -C(=0)- de L1.
En otra modalidad, en la fórmula NA, cada R7 independientemente se selecciona del grupo que consiste de metoxi, ciano, y -C(=O)NH2.
En otra modalidad, el compuesto de la fórmula IIA se selecciona ; del grupo que consiste de 102 103 104 105 o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra modalidad, la presente invención provee un compuesto de la fórmula III Fórmula o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos; en donde: R15 es arilo, en donde cuando dicho arilo contiene dos sústituyentes en átomos de carbono adyacentes, dichos sustituyentes opcionalmente se pueden tomar junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos para formar un cicloalquilo, clicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, arilo o heteroarilo de cinco a seis miembros; R 6 se selecciona del grupo que consiste de un heteroarilo de cinco o seis miembros que es fusionado a un anillo de benceno, una quinolin- 2-ona, y a fenilo que es fusionado a un heteroarilo de cinco o seis miembros; con la condición de que cuando R 6 es fenilo fusionado a un anillo de piridina, entonces R es un arilo no sustituido; y cada uno de R17 y R 8 independientemente es H o alquilo.
En otra modalidad, en la fórmula III, R17 y R 8 son cada uno H.
En otra modalidad, en la fórmula III, arilo de R15 es fenilo que es no sustituido o sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de ciano, halógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, halogenoalquilo, alcoxi, haloalcoxi, y -C(0)NR5R6 en donde R5 y R6 independientemente son H o alquilo.
En otra modalidad, en la fórmula arilo de R15 es fenilo no sustituido.
En otra modalidad, en la fórmula R16 es un bencimidazolilo.
En otra modalidad, en la fórmula el compuesto de la fórmula III es un compuesto de la fórmula MIA: Fórmula IIIA o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable mismos; en donde: R es H o alquilo; cada R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo, halogenoalquilo, alcoxi, haloalcoxi, ciano, hidroxi, -C(0)NR5R6, -C(=NR5)N(R6)2 y -C(0)OR4, en donde R4 es H o alquilo, y R5 y R6 son cada uno independientemente H o alquilo; y cada uno de R17 y R18 independientemente es H o alquilo.
En otra modalidad, en la fórmula IIIA, cada R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, cloro, ciano, fluro, trifluorometilo, metoxi, -C(=0)NH2, -C(=0)OCH2CH3> y -C(=NH)NH2.
En otra modalidad, el compuesto de la fórmula III es un compuesto de la fórmula IIIB: Fórmula IIIB o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos; en donde: R es H o alquilo; cada R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo, halogenoalquilo, alcoxi, haloalcoxi, ciano, hidroxi, -C(0)NR5R6, -C(=NR5)N(R6)2 y -C(0)OR4, en donde R4 es H o alquilo, y R5 y R6 son cada uno independientemente H o alquilo; y cada uno de R17 y R18 independientemente es H o alquilo.
En otra modalidad, el compuesto de la fórmula III compuesto de la fórmula INC: Fórmula NIC o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos; en donde: R es H o alquilo; cada R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo, halogenoalquilo, alcoxi, haloalcoxi, ciano, hidroxi, - C(0)NR5R6, -C(=NR5)N(R6)2 y -C(O)OR4, en donde R4 es H o alquilo, y R5 y R6 son cada uno independientemente H o alquilo; cada uno de R17 y R18 independientemente es H o alquilo; y R19 es alquilo.
En otra modalidad, el compuesto de la fórmula III es un compuesto de la fórmula IIID: Fórmula IIID o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos; en donde: cada R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo, halogenoalquilo, alcoxi, haloalcoxi, ciano, hidroxi, - C(0)NR5R6, -C(=NR5)N(R6)2 y -C(0)OR4, en donde R4 es H o alquilo, y R5 y R6 son cada uno independientemente H o alquilo; y cada uno de R17 y R 8 independientemente es H o alquilo.
En otra modalidad, el compuesto de la fórmula III se selecciona del grupo que consiste de: 111 o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de los Métodos para hacer los compuestos de la presente invención Métodos generales Abreviaturas usadas pW microonda 10% de Pd(C) 10% de paladio sobre carbón Ac acetilo AcOH ácido acético Ag2C03 carbonato de plata BBr3 tribromuro de boro BF3 OEt2 eterato de trifluoruro de boro BH3 SMe2 complejo de borano-sulfuro de dimetilo ?-BuOH n-butanol t-BuOH /er-butanol t-BuOK /er-butóxido de potasio CH2CI2 o DCM cloruro de metileno Cs2C03 carbonato de cesio DIPEA /V,A/-d¡isopropilet¡lamina DME ,2-dimetoxietano DMAP dimetilaminopiridina DMF A/./V-dimetilíomamida DMSO sulfóxido de dimetilo DPPA difenilofosfonilazida EDCI 1-etilo-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida ;Et etilo Et3N trietilamina EtOAc acetato de etilo EtOH etanol H2O agua HATU hexafluorofosfato de 2-(1 H-7-azabenzotriazol-1 -ilo)- 1 ,1 ,3,3-tetrametiluronio HCI cloruro de hidrógeno CLAR cromatografía de líquidos de alto rendimiento hr o h hora KOH hidróxido de potasio LiOH hidróxido de litio Me metilo MeCN acetonitrilo MeOH metanol Mel yodometano MgS04 sulfato de magnesio NaHC03 bicarbonato de sodio NaH hidruro de sodio NaN3 azida de sodio NaOAc acetato de sodio Na2C03 carbonato de sodio NaOEt etóxido de sodio NH4OAc acetato de amonio NH3 amoniaco NH4CI cloruro de amonio Pd2(dba)3 tris(dibencilidenoacetona)d¡paladio(0)) PhSNa tiofenolato de sodio PMB para-metoxibencilo T.A: o t.a. temperatura ambiente CGS cromatografía sobre gel de sílice TBAF fluoruro de tetrabutilamonio TBS ter-butildimetilsililo.
TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano CCD cromatografía de capa delgada Solventes, reactivos e intermediarios que están comercialmente disponibles se usaron como se recibieron. Los reactivos e intermediarios que no están comercialmente disponibles se prepararon de la manera como se describe más adelante. Los espectros de 1H RMN se obtuvieron en un Varían AS-400 (400 MHz) y se reportan como ppm campo abajo de Me4Si con número de protones, multiplicidades, y constantes de acoplamiento en Hz indicado entre paréntesis. En donde se presentan datos de CL/EM, los análisis se realizaron usando un espectrómetro de masa Applied Biosystems API-100 y columna Shimadzu SCL-10A LC: Altech platino C18, 3 mieras, 33 mm x 7 mm DI; flujo de gradiente: 0 min - 10% CH3CN, 5 min - 95% CH3CN, 7 min - 95% CH3CN, 7.5 min - 10% CH3CN, 9 min - detención. Los datos de EM se obtuvieron usando espectrómetro de masa Agilent Technologies LC/MSD SL o UOO serie LC/MSD.
Los métodos útiles para hacer los compuestos de la fórmula l-lll se exponen más adelante en varios esquemas Fórmula I Un compuesto de la fórmula I se puede sintetizar a partir de a mediante activación después condensación para dar b. Este compuesto es después funcionalizado con una fuente de heteroatomo electrofilico para dar c que es ciclizado bajo condiciones estándares para dar el núcleo heterociclico d. El tipo de compuesto d es hidrolizado y acoplado bajo condiciones de acoplamiento de amida estándares para dar f. El tipo de compuesto f es después ciclizado bajo condiciones acidas para dar compuestos de la fórmula ?.
Fórmula II ?'?' ???^?,0 ^ ^?„ ^ ?? o o o O j Un compuesto de la fórmula II se puede sintetizar a partir de g mediante la activación después condensación para dar h. Este compuesto es después adicionalmente funcionalizado con una fuente de heteroátomo electrofilico para dar i que es ciclizado bajo condiciones estándares para dar él núcleo heterociclico j. El tipo de compuesto j es hidrolizado para dar el tipo k que es sometido a manipulaciones de grupo funcional para dar los compuestos de la fórmula II.
Fórmula III A B R16-Br 2 Un compuesto de la fórmula III se puede sintetizar a partir de m mediante la adición nucleofílica a ] seguido por tratamiento con fuente de carbonilo (no limitada a carbonildiimidazol) para dar III. De manera similar p_ se puede alquilar con o para dar compuestos de la fórmula III.
EJEMPLO 1 Paso 1 P1 Piridina (10.46 mi, 129.37 mmoles, 2 eq.) y 2,2-dimetil-1 ,3-dioxano-4,6-diona (ácido de Meldrum) (9.3 g, 1 eq.) se disolvieron en CH2CI2 (140 mi) a 0°C. Cloruro de 2-fenilacetilo (10 g, 64.68 mmoles) se añadió lentamente; la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se lavó con 10% de HCI (2 x 100 mi), agua (2 x 00 mi), se secó (MgS04) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en EtOH y se calentó a reflujo durante 4 horas. Después de enfriamiento a temperatura ambiente los compuestos volátiles se removieron bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice (CGS, 0-10% de EtOAc en hexano) para dar 6.4 g de producto.
Paso 2 El compuesto P1 (5.4 g, 26.18 mmoles) y 4-acetamidobencenosulfonilazída (6.29, 1 eq.) se disolvieron en CH2CI2 (131 mi) a 0°C, Et3N (109 mi, 3 eq.) se añadió y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El precipitado que se formó se removió por filtración y el filtrado se concentró bajo presión reducida para dar un aceite que se purificó por cromatografía de gel de sílice (CGS, 0-10% de EtOAc en hexano) para dar 4.9 g de P2.
Paso 3 El compuesto P2 (5 g, 21.53 mmoles) en THF (54 mi) se añadió lentamente a una suspensión de NaH (4.3 g, 5 eq., dispersión al 60% en aceite mineral) en THF (54 mi) a 0°C. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Después de enfriamiento a 0°C, AcOH (4.1 ml, 3.3 eq.) se añadió, la mezcla se concentró y el residuo se recogió en agua (100 ml). AcOH adicional se añadió para neutralizar la solución y el precipitado resultante se recogió por filtración y se secó para dar 5 g de producto.
?? RMN (CDCI3) d 1.438 (t, J = 7 Hz, 3H), 4.46 (q, J = 7 Hz, 2H), 7.34 (m, 1 H), 7.45 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.89 (d, J = 8.2 Hz, 1 H) El compuesto P3 (50 mg, 0.22 mmoles), 4-ter-butilbenceno-1 ,2- diamina (35 mg, 1 eq.), y DMAP (26 mg, 1 eq.) se mezclaron juntos en m- xilenos y se calentó a 200°C durante la noche. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con NH4CI (saturado), se secó (MgSO4) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por CLAR de fase inversa (C18 89.91 :9.99:0.1 a 9.99:89.91 :0.1 H20: eCN:HCO2H) para dar 14 mg de compuesto 1.
CL/EM: MH+=333.2.
EJEMPLOS 2-11 Los siguientes se sintetizaron usando un procedimiento análogo.
EJEMPLO 12 Paso 1 P4 El compuesto P3 3 (5.3 g, 22.83 mmoles) se disolvió en DMF, se añadió NaH (2.01 g de una dispersión al 60% en aceite mineral, 2.2 eq.). Después de agitación durante 10 minutos bromuro de 4-metoxi bencilo (7.21 mi, 2.2 eq.) se añadió y la mezcla se agitó durante la noche. Cloruro de amonio saturado se añadió y la mezcla se extrajo con EtOAc. Los extractos se lavaron con agua, se secaron (MgSO4), y se purificaron por cromatografía de gel de sílice (CGS, 0-30% de EtOAc en hexano) para dar, en orden de elución, P4 (5.87 g), y P5 (1.28 g) Paso 2 P4 P6 El producto P4 del paso 1 (4.3 g, 9.1 mmoles) se disolvió en MeOH (45.5 mi), una solución acuosa 2M de KOH (16 mi, 3.5 eq.) se añadió y la mezcla se agitó a 70°C durante 2 horas. La mayor parte de MeOH se removió bajo presión reducida y el residuo acuoso se acidificó a pH 1 con HCI concentrado en un baño de agua con hielo. La mezcla se extrajo con EtOAc, lós extractos se lavaron con agua, se secaron (MgS04), y se concentraron bajo presión reducida para dar los 3.8 g de P6.
Paso 3 P7 P7 se preparó usando los procedimientos delineados en Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2002, 12, 2019-2022.
Paso 4 El compuesto P6 (1 g, 2.25 mmoles) y el producto del paso 3 (P7) (340 mg, 1 eq.) se disolvieron en DMF (11.25 mi). Se añadieron HATU (1.28 g, 1.5 eq.) seguido por DIPEA (0.59 mi, 1.5 eq.) y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con NH4CI{Sat), se secó (MgSO4) y se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía de gel de sílice (CGS, 0-40% de EtOAc en hexano) dio 942 mg dé intermediario que se disolvió en TFA (20 mi) y se calentó a 90°C durante la noche. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se trató con NaHCO3(Sat) y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se secaron (MgSO4) y se concentraron bajo presión reducida. La purificación por cromatografía de gel de sílice (CGS, 0-100% de EtOAc en hexano) dio 310 mg de 12.
CL/EM: MH+=320.2.
EJEMPLOS 13-22 i Los siguientes ejemplos se sintetizaron usando un procedimiento análogo al ejemplo 12.
P8 se preparó usando los procedimientos delineados en J. Med. Chem. 2005, 48, 1873-1885 y se usó en la síntesis del ejemplo 23.
EJEMPLO 24 P6 24 El compuesto P6 (0.35 g, 0.79 mmoles) y P8 (1 19 mg, 1.2 eq.) se disolvieron en DMF (3.94 mi), se añadieron HATU (449 mg, 1.5 eq.) y DIPEA (0.21 mi, 1.5 eq.) y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con NH4CI(sat), se secó (MgS0 ) y se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía de gel de sílice (CGS, 0-100% de EtOAc en hexanos) dio 458 mg de intermediario, 348 mg de los cuales se disolvieron en AcOH (20 mi) y se calentaron a 135°C durante 5 horas. Después de enfriamiento a temperatura ambiente la mezcla después se concentró y se purificó por CLAR de fase inversa (C18 89.91 :9.99:0.1 a 9.99:89.91 :0.1 H2O:MeCN:HCO2H) para dar 26 mg de 24.
CL/EM: MH+=440.2. i EJEMPLO 25 de tefra-n-butilamonio (800 mg, 2.17 mmoles, 0.2 eq.) en 30 mi de DMF a 0°C se añadió una dispersión al 60% de NaH en aceite mineral (1.3 g, 32.50 mmoles, 3 eq.). La mezcla se agitó durante 10 min, se añadió bromuro de bencilo (3.9 mi, 32.79 mmoles, 3 eq.), se agitó a 0°C durante 30 min y a t.a. durante 1 hr. Se extinguió mediante la adición de NH4CI ac, se extrajo 3x con acetato de etilo, las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgS04. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna usando 0% a 20% de acetato de etilo en hexanos como eluyente para proveer 2.6 g de P9 y 0.54 g de P10.
EM para P9: m/e = 413.2 (MH+) EM para P10: m/e = 413.2 (MH+) Paso 2 Una solución de P9 (1.03 g, 2.50 mmoles) y KOH (420 mg, 7.49 mmoles) en 4 mi cada uno de THF, metanol y agua se calentó a 70°C durante 2 hr. La solución se diluyó con agua, se acidificó con HCI 1 N y se extrajo 3x con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgS0 , se filtró y se concentró para proveer 0.86 g del ácido. Una solución de este ácido (700 mg, 1.82 mmoles) y 3,4-diaminobenzonitrilo (270 mg, 2.03 mmoles, 1.1 eq.) en 10 mi de DMF a 0°C se añadió HATU (760 mg, 2.00 mmoles, 1.1 eq.) seguido por trietil amina (0.51 mi, 3.66 mmoles, 2 eq.). La mezcla se agitó durante la noche a t.a. y se diluyó con acetato de etilo. La mezcla se lavó 3x con agua, salmuera, se secó sobre gS04, se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía usando 0% a 50% de acetato de etilo en hexano como eluyente para proveer 0.56 g de P1 1.
EM: m/e = 500.3 (MH+) Paso 3 Una solución de P1 1 (0.83 g, 1.66 mmoles) en 20 mi de ácido acético glacial en un tubo sellado se calentó a 130°C durante 3 hr. El solvente se evaporó y el residuo se suspendió en Na2CO3 ac, se extrajo 4x con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para dar el producto crudo. Otro lote de la reacción se llevó a cabo usando 200 mg de 5. Los productos crudos de ambos lotes se combinaron y se recogieron como una suspensión en éter dietílico. El sólido se filtró, se enjuagó con éter y se secó en horno de vacío para proveer 0.73 g de 25.
EM: m/e = 482.3 (MH+) EJEMPLO 26 Una mezcla de 25 (105 mg, 0.218 mmoles) y 10% de Pd-C (20 mg) en 2 mi cada uno de THF y metanol se agitó bajo un balón de hidrógeno durante 2 hr. Se filtró a través de una almohadilla de Celite y se evaporó para proveer 85 mg de 26.
I EM: m/e = 392.2 (MH+) EJEMPLO 27 ¡ Una mezcla de 26 (65 mg, 0.166 mmoles) y KOH (47 mg (0.838 mmoles, 5 eq.) en 0.5 mi cada uno de THF, metanol y agua se calentó en un tubo sellado a 80°C durante 14 hr seguido por calentamiento a 100°C durante 4 hr. La mezcla se diluyó con agua, se acidificó con HCI 1 N y se extrajo 3x con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró, se concentró y el residuo se purificó por CCD preparativa usando 10% de metanol en diclorometano como eluyente para proveer 19 mg de 27.
EM: m/e = 410.2 (MH+) EJEMPLO 28 El ejemplo 28 se preparó a partir de P6 y 2-am¡no-5-metoxi-fenol usando un procedimiento similar al usado para la preparación de 25.
EJEMPLO 29 , A una suspensión de 13 (30 mg, 0.078 mmoles) en 1 mi de díclorometano a t.a. se añadió BBr3 neto (37 µ?, 0.388 mmoles, 5 eq.) y la suspensión inmediatamente se volvió una solución clara. Después de agitación durante 2 hr a t.a., la mezcla se vació en solución de NaHC03 ac. y se extrajo tres veces con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró, se concentró y se sometió a cromatografía con acetato de etilo para proveer 27 mg de 29.
EM: 373.2 (MH+) EJEMPLO 30 Una suspensión de 29 (40 mg) y 10% de Pd-C (20 mg) en 1 mi cada uno de acetato de etilo y metanol se agitó durante la noche bajo un balón de hidrógeno. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite, se concentró y se purificó por cromatografía usando 10% de amoniaco-metanol 7N en diclorometano para proveer 15 mg de 30.
EM: 293.2 (MH+) EJEMPLO 31 Ejemplo 12 (50 mg, 0.16 mmoles) se disolvió en nBuOH (1.57 mi), hidrazina (0.49 mi, 100 eq.) se añadió y la mezcla se agitó a 120°C durante la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se concentró y el residuo se purificó por CLAR de fase inversa (C18 89.91 :9.99:0.1 a 9.99:89.91:0.1 H20:MeCN:HC02H) para dar 8 mg de 31.
CL/EM: MH+=332.2.
EJEMPLO 32 Paso 1 Los compuestos P12 y P13 se prepararon de una manera similar a P4 y P5 utilizando Mel en vez de bromuro de 4-metoxibencilo.
Paso 2 P13 P14 P14 se sintetizó usando un procedimiento similar a P6 a partir de ?? 3.
Paso 3 t Los compuestos P14 (0.1 g, 0.43 mmoles) y P8 (78 mg, 1.2 eq.) se disolvieron en DMF (2.15 mi), HATU (246 mg, 1.5 eq.) y DIPEA (0.1 1 mi, 1 .5 eq.) se añadieron y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con NH4CI(Sat)> se secó (MgS04) y se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía de gel de sílice (CGS, 0-5% de MeOH en EtOAc) dio 140 mg de intermediario que se disolvió en AcOH (4 mi) y se calentó en un microondas a 150°C durante 40 minutos. Después de enfriamiento a temperatura ambiente la mezcla después se concentró y se purificó por CLAR de fase inversa (C18 89.91 :9.99:0.1 a 9.99:89.91 :0.1 H2O:MeCN:HCO2H) para dar 84 mg de 32.
CL/EM: MH+=348.2.
EJEMPLO 33 Paso 1 P12 P15 P15 se sintetizó usando un procedimiento similar a P6 a partir de P12.
Paso 2 P15 (150 mg, 0.646 mmoles) se disolvió en DMF, 3,4- diaminobenzoato de metilo (161 mg, 1.5 equiv.), DIPEA ( 0.169 mi, 1.5 equiv.) y HATU (368 mg, 1.5 equiv.) se añadieron. La mezcla se agitó a T.A. durante la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc, se añadió NH4CI saturado y la mezcla se extrajo con EtOAc. Los extractos se lavaron con NaHC03 saturado, salmuera, se secó sobre MgSO4 y se purificó por cromatografía de gel de sílice (CGS, 0-60% de EtOAc en hexano) para dar los 205 mg de un intermediario que se suspendió en AcOH (3.8 mi) y se calentó a 90°C durante la noche. La suspensión se enfrió a t a. y se diluyó con EtOAc. NaHCO3 saturado se añadió lentamente hasta pH ~7. Los extractos se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se purificaron por cromatografía de gel de sílice (CGS, 0-60% de EtOAc en hexano) para dar los 161 mg de 33.
ESI-EM (m/z): 363 [M+H]+ EJEMPLO 34-36 Los siguientes compuestos se sintetizaron usando un procedimiento similar a 33 a partir de P 5 usando los diaminobencenos apropiados.
EJEMPLO 37 Ejemplo 33 (720 mg, .99 mmoles) se disolvió en MeOH (8.0 mi), se añadió una solución acuosa 2.0 M de KOH (3.48 mi, 3.5 equiv.) y la mezcla sé agitó a 80°C durante la noche. La mayoría del MeOH se removió bajo presión reducida y el residuo acuoso se acidificó a pH - 1 con HCI 0.1 N en un baño de agua con hielo. La mezcla se extrajo con EtOAc, los extractos se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron bajo presión reducida para dar 645 mg de 37.
ESI-EM (m/z): 349 [M+H]+ EJEMPLO 38 Ejemplo 37 (100 mg, 0.287 mmoles) se disolvió en DMF, se añadieron NH4CI (23 mg, 1.5 equiv.), DIPEA (0.125 mi, 2.5 equiv.) y HATU (164 mg, 1.5 equiv.). La mezcla se agitó a T.A. durante la noche. Se diluyó con EtOAc, se añadió NH4CI saturado y la mezcla se extrajo con EtOAc. Los extractos se lavaron con NaHC03 saturado, salmuera, se secaron sobre MgS04 y se purificaron por cromatografía de gel de sílice (CGS, 0-100% de EtOAc en hexano) para dar los 82 mg de 38.
ESI-EM (miz): 348 [M+Hf Los siguientes ejemplos se sintetizaron usando un procedimiento similar a 38 a partir de 37 usando un clorhidrato de amina apropiado.
EJEMPLO 41 Al ejemplo 38 (71 mg, 0.203 mmoles) en CH2CI2 a 0°C se añadió BBr3 (87 pl, 4.5 equiv.). Después de 4 horas, H2O se añadió cuidadosamente y la mezcla se agitó durante 15 minutos. La mezcla se extrajo con EtOAc y los extractos se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04 y se purificaron por CLAR de fase inversa (10:90 - 90:10 de MeCN/H20) para dar 11 mg de 41.
ESI-EM (m/z): 334 [M+H]+ EJEMPLO 42 enfriado a 0°C, BBr3 (0.1 mi, 4.5 eq.) se añadió y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se trató con NaHC03(Sat), sé extrajo con CH^C^, y se concentró bajo presión reducida. La purificación pór CLAR de fase inversa (C18 89.91 :9.99:0.1 a 9.99:89.91 :0.1 H'20:MeCN:HC02H) dio 43 mg de 42.
I CL/EM: MH+=334.2 Ejemplo 43 se sintetizó a partir del ejemplo 39 de una manera i similar al ejemplo 41.
I i ESl-EM (m/z): 348 [M+H]+ Ejemplo 44 se sintetizó a partir del ejemplo 40 de una manera similar al ejemplo 41.
ESl-EM (m/z): 362 [M+H]+ EJEMPLO 45 Ejemplo 45 se sintetizó a partir del ejemplo 34 de una manera similar al ejemplo 41.
ESl-EM (m/z): 307 [M+H]+ EJEMPLO 46 Ejemplo 46 se sintetizó a partir del ejemplo 36 de una manera similar al ejemplo 41.
ESl-EM (m/z): 305 [M+H]+ EJEMPLOS 47-57 Los siguientes compuestos se prepararon procedimientos similares a aquellos delineados anteriormente.
EJEMPLO 58 A 288 mg de 52 en 75 mi de etanol a -78°C se hizo burbujear HCI gaseoso durante aproximadamente 10 minutos. El matraz se selló con un tapón de hule y se dejó calentar a temperatura ambiente mientras se agitaba. Después de aproximadamente 16 horas, la mezcla de reacción se evaporó a sequedad. Al residuo se añadió 15 mi de NH3 7N en metanol y el matraz se selló con un tapón de hule y se dejó agitar durante aproximadamente 16 horas. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad, después el producto crudo se purificó por CLAR de fase inversa dando 30 mg de 58.
EM: m/e = 367.2 (MH+).
EJEMPLO 59 en 'BuOH/PhMe (1 :1 , 1.4 mi) y Et3N (0.164 mi, 5 equiv.) se añadió con agitación a TA A la solución resultante se añadió DPPA y la mezcla se agitó a T.A. durante 30 minutos antes de calentarse a 100°C durante la noche. La mezcla después se dejó enfriar y se diluyó con EtOAc, se lavó con salmuera y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y- se purificó por cromatografía de gel de sílice (CGS, 0-100% de EtOAc en héxano) para dar 85 mg de 59.
ESI-EM (m/z): 420 [M+H]+ EJEMPLO 60 Ejemplo 60 se sintetizó a partir del ejemplo 59 de una manera similar al ejemplo 41.
' ESI-EM (m/z): 306 [M+H]+ EJEMPLO 61 Paso 1 P16 A una solución de ácido 4-(hidroximetil)fenilacético (20 g, 0.12 moles) e imidazol (41 g, 0.602 moles, 5 eq.) en 500 mi de DMF a t.a. se añadió ter-butildimetilclorosilano (45.5 g, 0.302 moles, 2.5 eq.). La mezcla se agitó durante la noche a t.a. y se extinguió con solución ac. de NH CI. Después de agitación a t.a. durante 1.5 hr, el pH se ajustó a ~3 usando HCI 1 N y se extrajo 3x con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó dos veces con HCI 0.5N, salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. El residuo se secó en un horno de vacío mantenido a 80°C para dar 36.4 g de aceite. Una solución del producto anterior, 2,2-dimetil-1 ,3- dipxano-4,6-d¡ona (ácido de Meldrum, 17.3 g, 0.12 moles, 1 eq.) y DMAP (2.9 g, 0.024 moles, 0.2 eq.) en 400 mi de diclorometano se enfrió a 0°C, se añadió EDCI (25.3 g, 0.132 moles, 1.1 eq.) seguido por trietilamina (33.5 mi, 0.24 moles, 2 eq.). La mezcla se agitó durante la noche a t.a., se diluyó con diclorometano y se lavó sucesivamente con 3x HCI 1 N, salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró para proveer el éster de ácido de Meldrum. Este se disolvió en 300 mi de metanol, se calentó a reflujo durante 4 hr, se concentró y se purificó por cromatografía usando 100% de hexano a 50% de acetato de etilo en hexanos como eluyente para proveer 13.8 g de P16.
EM: m/e = 205.1 (M-OTBS+) Paso 2 Intermediario P16 se convirtió a P17 y P18 usando procedimientos análogos descritos para la preparación de P12 y P13 anteriores.
Paso 3 A una solución de P17 (1.85 g, 4.74 mmoles) en 15 mi de metanol y 5 mi de agua se añadió LiOH (230 mg, 9.58 mmoles, 2 eq.) y se calentó a reflujo durante 1 hr punto en el cual otros 2 equivalentes de LiOH se añadieron y se calentó a reflujo durante 1 hr adicional. Después de enfriamiento a t.a., THF se evaporó, se diluyó con agua, se enfrió en un baño de hielo y se acidificó con HCI 1 N. La suspensión se extrajo 3x con acetato de etilo, las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron a sequedad para proveer 1.6 g de ácido. A una solución de este ácido (1.6 g, 4.25 mmoles) y 3,4-diamino-benzamida (710 mg, 1.1 eq.) en 20 mi DMF a 0°C se añadió HATU (1.8 g, 4.73 mmoles, 1.1 eq.) seguido por trietilamina (1.2 mi, 8.61 mmoles, 2 eq.). La mezcla se agitó a t.a. durante dos días, después se diluyó con acetato de etilo. Se lavó 3x con agua, salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró para proveer el producto crudo. Este se purificó por cromatografía usando 100% de diclorometano a 10% de metanol en diclorometano como eluyente para proveer 1.29 g de P19 como un sólido.
EM: 510.3 (MH+) Paso 4 Una solución de P19 (1.28 g, 2.51 mmoles) en 15 mi de ácido acético glacial se calentó en un reactor de microondas a 50°C durante 30 min. La mezcla se evaporó a sequedad, se disolvió en 10 mi de THF y a esto se añadió 5 mi de una solución 1 M de TBAF en THF (2 eq.). La mezcla se agitó durante la noche a t.a., se diluyó con acetato de etilo, se lavó 3x con agua, salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía usando 0% a 10% de metanol en diclorometano como eluyente para proveer 503 mg de 61 como sólido.
EM: 420.2 (MH+) EJEMPLOS 62-63 A una suspensión del ejemplo 61 (90 mg, 0.238 mmoles) en 3 mi de diclorometano a t.a. se añadió BBr3 (1 15 µ?, 1.22 mmoles, 5 eq.) y la mezcla se agitó durante 3.5 hr a t.a. Se extinguió con agua, el solvente se evaporó y el sólido se filtró y se secó. Esto se recogió en 1.5 mi de etanol, se añadieron 2 gotas de una solución de etóxido de sodio en etanol y se calentó en un reactor de microondas a 100°C durante 10 min. El solvente se evaporó y él residuo se purificó por CLAR de fase inversa para obtener 14 mg de 62 y 23 mg de 63.
EM para 62: 364.2 (MH+) EM para 63: 392.2 (MH+) EJEMPLO 64 Una solución de P19 (-22.6 mmoles) en 100 mi de ácido acético glacial se calentó en un tubo sellado a 140°C durante 5 hr. La solución se concentró y se purificó por cromatografía usando 5% de metanol en diclorometano para proveer 5.86 g de P20.
EM: 420.2 (MH+) A una solución de P20 (1.15 g, 2.74 mmoles) en 30 mi de diclorometano a 0°C se añadió BBr3 (1.3 mi, 13.75 mmoles, 5 eq.). La suspensión resultante se agitó a 0°C durante 1 hr seguido por 4 hr a t.a. Se extinguió mediante la adición de agua, el diclorometano se evaporó y el precipitado se filtró y se lavó con agua. El sólido se secó durante la noche en un horno de vacío mantenido a ~40°C para proveer 1.19 g de P21.
A una solución de P21 (45 mg) en 0.5 mi de etilenglicol añadió tBuOK (10 mg) y la mezcla se calentó en un reactor de microondas a 100°C durante 20 min. La mezcla se purificó por CLAR-FI para proveer 4 mg de 64.
EM: m/e = 408.2 (MH+) Una suspensión de 62 (15 mg) y 10% de Pd-C (15 mg) en 3 mi de metanol se agitó bajo un balón de H2> se filtró a través de una almohadilla de Celite, se concentró y se purificó por CCD preparativa usando 10% de metanol en diclorometano para proveer 1.5 mg de 65.
EM: m/e = 348.2 (MH+) EJEMPLO 66 Paso 1 P22 se sintetizó usando un procedimiento similar a P6 a partir de P5.
El compuesto P22 (456 mg, .03 mmoles) se suspendió en EtOH (5 mi), CS2CO3 (334 mg, 1 eq.) se añadió y la mezcla se calentó a 70°C hasta que dio una solución clara. El EtOH se removió bajo presión reducida, el residuo se recogió en DMF, y 2-bromo-1-(2-clorofenil)etanona (240 mg, 1 eq.) se añadió. La mezcla resultante se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, se secó (MgSO4), y se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía de gel de sílice (CGS, 0-40% de EtOAc en hexanos) para dar 271 mg de P23.
Paso 3 El producto del paso 2 (P23) (271 mg, 0.46 mmoles) se disolvió en AcOH (14 mi), se añadió NH4OAc (800 mg, 30 eq.) y la mezcla se calentó a 135°C durante la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se concentró bajo presión reducida, se neutralizó con NaHC03, y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se secaron (MgSO4), se concentraron bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice (GGS, 0-40% de EtOAc en hexanos) para dar; en orden de elución; P24 26 mg, y B P25 mg.
El producto P24 (del paso 2) (26 mg, 0.056 mmoles) se disolvió en TFA (3 mi) y se calentó a 90°C durante la noche. Después de enfriamiento a temperatura ambiente la mezcla se concentró bajo presión reducida, se trató con NaHC03(Sat), y se extrajo con EtOAc. La purificación por cromatografía de gel de sílice (CGS, 0-30% de EtOAc en hexanos) dio 4 mg de 66.
CL/EM: MH+=338.2 EJEMPLO 67 El ejemplo 67 se preparó a partir de P25 usando procedimiento similar al ejemplo 66.
CL/EM: MH+=337.2 EJEMPLOS 68-72 Los siguientes se prepararon usando los procedimientos delineados para los ejemplos 66 y 67.
EJEMPLO 73 El compuesto P6 (0.3 g, 0.67 mmoles) y 1 H-benzo[d]im¡dazol-2-amina (108 mg, 0.81 moles, 1.2 eq.) se disolvieron en DMF (3.37 ml). HATU (385 mg, 1.5 eq.) y DIPEA (0.18 ml, 1.5 eq.) se añadieron y la mezcla se agitó durante la noche. NH4CI(Sat) se añadió y el sólido resultante se recogió y se purificó por cromatografía de gel de sílice (CGS, 0-100% de EtOAc en hexano) para dar 234 mg de 73.
CL/E : MH+=560.3.
EJEMPLO 74 El ejemplo 73 (50 mg, 0.09 mmoles) se disolvió en AcOH (5 mi) y se calentó a 90°C durante la noche. Después de enfriamiento a temperatura ambiente la mezcla se concentró y se purificó por CLAR de fase inversa (C18 89.91 :9.99:0.1 a 9.99:89.91 :0.1 H20:MeCN:HC02H) para dar 23 mg de 74.
CL/EM: MH+=440.2.
EJEMPLO 75 El ejemplo 73 (100 mg, 0.18 mmoles) se disolvió en TFA (5 mi) y se calentó a 90°C durante 2 horas. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se concentró y se trituró con CH2CI2 y el sólido se recogió para dar 21 mg de 75.
CL/EM: MH+=320.2. i El ejemplo 76 se sintetizó a partir de P15 de una manera similar al ejemplo 73.
CL/EM: MH+=348.2.
El ejemplo 77 se sintetizó a partir del ejemplo 76 de una manera similar al ejemplo 42.
CL/EM: MH+=334.2.
El ejemplo 78 se sintetizó de la misma manera que en el ejemplo 73 sustituyendo 5-cloro-1 H-benzo[d]imidazol-2-amina como la amina.
CL/EM: MH+=594.3.
EJEMPLO 79 El ejemplo 79 se sintetizó a partir del ejemplo 78 de una manera similar al ejemplo 74.
CL/EM: MH+=474.3.
EJEMPLO 80 El ejemplo 80 se sintetizó a partir del ejemplo 78 de una manera similar al ejemplo 75.
CL/EM: MH+=354.2.
EJEMPLO 81 El ejemplo 81 se sintetizó a partir de P15 de una manera similar al ejemplo 76 sustituyendo 5-cloro-1 H-benzo[d]imidazol-2-amina como la amina.
CUEM: MH+=382.2.
EJEMPLO 82 El ejemplo 82 se sintetizó a partir del ejemplo 81 de una manera similar al ejemplo 42.
CUEM: MH+=368.2 EJEMPLO 83 Una mezcla neta de 2,5-dicloro-1 H-benzoimidazol (150 mg, 0602 mmoles), N-feniletilendiamina (110 mg, 0.808 mmoles, 1 eq.) y N,N- diisopropiletilamina (210 mi, 1.21 mmoles, 1.5 eq.) en tubo sellado se calentó durante la noche a 110°C. La mezcla se cargó directamente en una columna de gel de sílice y se eluyó con 5% de metanol en diclorometano para proveer 144 mg de N1-(6-cloro-1 H-benzo[d]imidazol-2-¡l)-N2-feniletano-1 ,2-diamina. Una solución del producto anterior (50 mg, 0.174 mmoles), carbonil diimidazol (37 mg, 0.228 mmoles, 1.3 eq.) en 1 mi de THF se calentó durante la noche en un tubo sellado a 70°C. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía preparativa usando 5% de metanol en diclorometano para proveer 32 mg de 83.
EM: m/e = 313.2 (MH+) EJEMPLOS 84-87 Los siguientes compuestos se prepararon usando procedimiento similar: EJEMPLO 88-90 Una solución del ejemplo 84 (90 mg) en 5 mi de etanol absoluto a 0°C se hizo burbujear con HCI(g) durante 30 min. El matraz se tapó y la mezcla se agitó durante la noche a t.a. El solvente se concentró y se diluyó con éter. El precipitado se filtró y se lavó con éter para proveer 110 mg de sólido. Este sólido se recogió en 5 mi de etanol absoluto y se agitó durante la noche con carbonato de amonio (115 mg, 1.49 mmoles, 5 eq.). La mezcla se filtró, se concentró a sequedad y se purificó por CCD preparativa usando 9:1 de diclorometano - amoniaco 7N en metanol para proveer 2 mg de 88 (EM: n /e = 351.2 (MH+)), 20 mg de 89 (EM: m/e = 322.2 (MH+)) y 47 mg de 90 (EM m/e = 321.2 (MH+)).
EJEMPLO 91 Paso 1 A 1 g de 6-cloro-1H-quinolin-2-ona (1) en 00 mi de acético ácido se añadió 1.43 mi de bromo y 365 mg de acetato de sodio. La mezcla se calentó a 80°C en un tubo de presión durante 16 horas, después se evaporó a sequedad. El producto crudo se trituró en etanol en ebullición, después se filtró proveyendo 1.51 g de P26 como un sólido blanco.
EM: m/e = 260.1 (MH+) Paso 2 P26 P27 A 450 mg de P26 en tolueno se añadió 433 ul de yodometano, 960 mg de carbonato de plata y la mezcla se agitó en un matraz sellado con un tapón de hule y se cubrió con papel aluminio. Después de 14 días, la . mezcla de reacción se evaporó a sequedad y se purificó por cromatografía instantánea dando 269 mg de P27.
EM: m/e = 274.2 (MH+) Paso 3 P28 se preparó usando los procedimientos delineados en Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2006, 16, 1486-1490.
A 200 mg de P27 en 2 mi de dioxano seco se añadieron 120 mg de P28, 560 mg de carbonato de cesio, 21 mg de Xantphos y 17 mg de Pd2(dba)3. Después de hacerlo burbujear con argón durante un minuto, la mezcla de reacción se calentó a 100°C en un tubo de presión durante 12 horas. La mezcla de reacción se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo tres veces. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con MgS04, se filtraron y se evaporaron a sequedad. La purificación por cromatografía instantánea dio 86 mg de P29 como un sólido blanco.
EM: m/e = 354.2 (MH+) Paso 4 A 40 mg de P29 en 3 mi de metanol se añadió 16 ul de HCI ac. concentrado y la mezcla se calentó a 70°C en un tubo de presión durante 16 horas, después se evaporó a sequedad. El producto crudo se trituró en isopropanol en ebullición y 7 mg de 91 se recogieron por filtración.
EM: m/e = 340.2(MH+) EJEMPLO 92 Paso 1 Ácido 4-bromofenilacético (7.46 g, 34.7 mmoles), EDCI (6.66 g, 1 equiv), y 4-dimetilaminopiridina (1.06 g, 0.25 equiv) se disolvieron en CH2CI2 (125 mi) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La solución se enfrió a 0°C, 2,2-dimetil-1 ,3-dioxano-4,6-diona (ácido de Meldrum) (5.00 g, 1 equiv) se añadió en una porción, después se calentó a temperatura ambiente y se dejó agitar durante la noche. La solución se concentró bajo presión reducida, el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con HCI 1N (3x), salmuera i (1x), se secó (Na2S04) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en MeOH (100 mi) y se calentó a reflujo durante 16 horas. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, el solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice (CGS, 0-50% de EtOAc en hexano) para dar 5.98 g de P30.
Paso 2 P31 se sintetizó usando un procedimiento similar a P2 a part P30.
Paso 3 P32 se sintetizó usando un procedimiento similar a P3 a partir de EM: (m/z) 399.2 (M+H).
Paso 4 Los compuestos P33 y P34 se prepararon de una manera similar a P4 y P5 utilizando yoduro de metilo en vez de bromuro de 4-metoxibencilo.
P33: EM: (m/z) = 325.2 (M+H) P34: EM: (m/z) = 325.2 (M+H) Paso 5 Una solución de MeOH (2 mi) de P33 (77.0 mg, 0.237 mmoles) y LiOH H20 (84.2, 8.5 equiv) se calentó en un microondas a 100°C durante 15 min. La solución se concentró bajo presión reducida, el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con HCI 1 N (3x), salmuera (1x), se secó (Na2S04) y se concentró bajo presión reducida para proveer 71.7 mg de P35 como un sólido blanco.
EM: (m/z) = 311.2 (M+H).
Paso 6 A una solución en DMF (2 mi) de P35 (71 .7 mg, 0.23 mmoles), 3,4-diaminobenzonitrilo (34.2 mg, 1.1 equiv) y diisopropiletilamina (84 µ?, 2 equiv.) a temperatura ambiente bajo nitrógeno se añadió HATU (105.7 mg, 1.2 equiv). Después de agitación durante 16 horas, se añadieron acetato de etilo y NaOH 1 N. Se dejó agitar durante 15 min, después las dos capas se separaron y la capa acuosa se retroextrajo con acetato de etilo (2x). Las capas orgánicas combinadas después se lavaron con agua (2x), salmuera (1 x), se secaron (Na2SO4) y se concentraron bajo presión reducida para proveer el producto acoplado. El producto después se disolvió en ácido acético (3 mi) y se calentó en un microondas a 150°C durante 45 min. La solución después se concentró bajo presión reducida para proveer 43.5 mg de P36.
EM: (m/z) = 408.2 (M+H).
Paso 7 92 se sintetizó usando un procedimiento similar al ejemplo 41 a partir de P36.
EM: (m/z): 394.2 (M+H).
EJEMPLO 93 Paso 1 Cloruro de acetilo (1.62 mi, 213 equiv) se añadió gota a gota a una suspensión en etanol (2 mi, 320 equiv) de 92 (42 mg, 0.107 mmoles) a 0°C bajo nitrógeno. La reacción se selló y se dejó agitar durante 3 días a temperatura ambiente. La reacción se concentró bajo presión reducida para dar un sólido gris que en enfriamiento a 0°C se trató con amoniaco 7N en metanol (3 mi). La reacción se volvió a sellar y se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche. La solución después se concentró bajo presión reducida. Después, se añadió metanol adicional y la solución se concentró nuevamente bajo presión reducida. Esto se repitió un total de 3x, después el residuo se purificó por CLAR de fase inversa para obtener 17.6 mg de 93.
EM: (m/z): 41 1.2 (M+H).
EJEMPLO 94 Una suspensión (10:1 ) en etanol-agua (2.2 mi) de P33 (97.6 mg, 0.300 mmoles), ácido fenilborónico (43.9 m g, 1.2 equiv), carbonato de potasio (50.2 mg, 1.2 equiv) y di(aceto)diciclohexilfenilfosfino paladio (II) unido a polímero (~5% de Pd, 90 mg) se calentó en un microondas a 1 10°C durante 30 min. Después, LiOH H20 (83 mg, 6.6 equiv) se añadió y la mezcla se calentó en un microondas a 100°C durante 15 min. Los productos se filtraron, el solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se purificó por CLAR de fase inversa para dar 46.1 mg de P37.
EM: (m/z): 309.2 (M+H).
Paso 2 P38 se sintetizó usando un procedimiento similar a P36 a partir de P37.
EM: (m/z) 406.2 (M+H).
Paso 3 94 se sintetizó usando un procedimiento similar al ejemplo 41 a partir de P38.
EM: (m/z): 392.2 (M+H).
EJEMPLO 95 Paso 1 95 se sintetizó usando un procedimiento similar al ejempl partir de 94.
EM: (m/z): 409.2 (M+H).
EJEMPLO 96 Paso 1 P39 se sintetizó usando un procedimiento similar a P37 a partir de P33.
EM: (m/z) 310.2 (M+H).
Paso 2 P40 se sintetizó usando un procedimiento similar a P36 a partir EM: (m/z) 407.2 (M+H).
Paso 3 Una solución 1 M de BBr3 en diclorometano (0.4 mi, 6 equiv) se anadió gota a gota a una solución en diclorometano (2.5 mi) de P40 (27.0 mg, 0.0665 mmoles) a 0°C bajo nitrógeno. Después de agitación durante 15 min a 0°C, la suspensión se calentó a temperatura ambiente y se dejó agitar durante 2 hr. La reacción se extinguió con agua (1 mi) y después se concentró bajo presión reducida. El residuo se recogió en amoniaco 2N en metanol (3 mi) y se agitó durante 10 min. El solvente después se concentró bajo presión reducida. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. Un sólido amarillo trituró y éste se recogió por filtración y se encontró que era P41 . Las dos capas después se separaron, la capa acuosa se retroextrajo con acetato de I etilo (2x). Las capas orgánicas combinadas después se secaron (Na2S04) y se concentraron bajo presión reducida para proveer P41. Los dos lotes de P41 después se combinaron.
EM: (m/z): 393.2 (M+H).
Paso 4 96 se sintetizó usando un procedimiento similar al ejemplo 93 a partir de P41.
EM: (m/z): 410.2 (M+H).
EJEMPLO 97 Paso 1 P42 A una solución en THF (250 mi) de ácido 2-cloropiridin-5-acético (10.00 g, 58.28 mmoles) a temperatura ambiente bajo nitrógeno se añadió N.N-carbonildiimidazol (10.87 g, 1.15 equiv). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, después 3-etoxi-3-oxopropanato de magnesio (20.04 g, 1.2 equiv) se añadió y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Acetato de etilo y NaOH 1 N se añadieron y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 15 min. Las dos capas después se separaron y la capa acuosa se retroextrajo con acetato de etilo (2x). Las capas orgánicas después se combinaron, se secaron (Na2S04) y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice (CGS, 0-5% NH3 2N/MeOH en diclorometano) para dar 1 1.09 g de P42.
EM: (m/z) = 242.1 (M+H).
Paso 2 P43 se sintetizó usando un procedimiento similar a P2 a partir de Paso 3 P44 se sintetizó usando un procedimiento similar a P3 a partir de P43.
EM: (m/z) 268.1 (M+H).
Paso 4 Los compuestos P45 y P46 se prepararon de una manera similar a P4 y P5 utilizando yoduro de metilo en vez de bromuro de 4-metoxibencilo.
P45: EM: (m/z) = 396.2 (M+H) P46: EM: (m/z) = 396.2 (M+H) Paso 5 P45 P47 P47 se sintetizó usando un procedimiento similar al ejemplo P35 á partir de P45.
EM: (m/z): 268.1 (M+H).
Paso 6 P48 se sintetizó usando un procedimiento similar al ejemplo P36 a partir de P47.
EM: (m/z): 365.2 (M+H).
| Paso 7 P48 P49 P49 se sintetizó usando un procedimiento similar a P41 a partir dé P48.
EM: (m/z): 351.2 (M+H).
Paso 8 97 se sintetizó usando un procedimiento similar al ejemplo 93 a partir de P49.
E : (m/z): 368.2 (M+H).
EJEMPLOS 98-99 98 99 A 25 mg de 98 (sintetizado de una manera similar a los compuestos previamente descritos) en 3 mi de 1 :1 de etanol/DME se i añadieron 1 1 mg de ácido 3-fluorofenilborónico, 25 mg de carbonato de cesio y 25 mg de di(acetato)diciclohexilfenilfosfinopaladio (II) unido a polímero. Después de hacer burbujear con argón durante un minuto, la mezcla de reacción se calentó a 110°C durante 50 minutos en un tubo sellado usando un reactor de microondas. La mezcla de reacción se filtró a través de 500 mg de gel de sílice que se lavó con metanol. El filtrado después se evaporó a sequedad y el residuo se purificó por CLAR de fase inversa dando 7 mg de 99.
EM: 428.2 (MH+) EJEMPLOS 100-101 100 01 A 100 mg de 100 (sintetizado de una manera similar a compuestos previamente descritos) en 1.5 mi de DME se añadieron 27 mg de tetrakis(trifenilfosfino)paladio y 103 ul de tributilvinilestanano. Después de hacer burbujear con argón durante un minuto, la mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 60 minutos en un tubo sellado usando en reactor de microondas. La mezcla de reacción se filtró a través de 250 mg de resina C-18 que se lavó con metanol. El filtrado después se evaporó a sequedad y el residuo se purificó por CLAR de fase inversa dando 7 mg de 101.
I EM: 374.2 (MH+) EJEMPLO 102 i s Paso 1 Una mezcla de P21 (0.98 g, 2.30 mmoles) y NaN3 (1.5 g, 23.0 mmoles, 10 eq.) en 10 mi de DMSO se calentó a 70°C durante 10 hr. La mezcla se diluyó con agua, se extrajo 3x con acetato de etilo, la capa orgánica combinada se lavó con salmuera y se evaporó a sequedad. El producto crudo se cargó en seco en gel de sílice y se sometió a cromatografía usando 0% a 20% de MeOH en diclorometano para proveer 310 mg de producto P50.
EM: 389.2 (MH+) Paso 2 A una solución de P50 (0.88 g, 2.26 mmoles) en 20 mi de acetato de etilo y 1 mi de agua se añadió una solución 1 M de trimetilfosfino en THF (6.8 mi, 6.8 mmoles, 3 eq.) y la mezcla se agitó durante la noche a t.a. El solvente se evaporó a sequedad y el residuo se purificó por CLAR de fase inversa para proveer 365 mg de 102.
EM: 363.2 (MH+) EJEMPLO 103 A una solución de 102 (30 mg, 0.083 mmoles) en 0.5 mi de piridina a t.a. se añadió isocianato de etilo (8 µ?, 0.102 mmoles, 1.2 eq ). La mezcla se agitó a t.a. durante 3 hr, se concentró a sequedad y se purificó por CLAR de fase inversa para proveer 10 mg de 103.
EM: 434.2 (MH+) Usando un procedimiento similar al anterior, se prepararon los siguientes compuestos: EJEMPLO 108 Una solución de P50 (250 mg) en 5 mi de DMF y 0.5 mi de trimetilsilil acetileno se calentó en un tubo sellado a 100°C durante aproximadamente 24 hr. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó 3x con agua, salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se secó para dar el producto crudo. El producto crudo se agitó con solución 1 M de TBAF en THF (1.4 mi, 1.4 mmoles, 3 eq.). La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó 3x con agua, salmuera, se secó, se filtró y se evaporó para dar 100 mg de producto 108. La fase acuosa, que contenía algunos materiales insolubles, se filtró y el sólido se secó bajo horno de vacio para proveer otros 65 mg de 108. ' EM: 415.2 (MH+) EJEMPLO 109 A una solución de 108 (95 mg, 0.229 mmoles) en 5 mi de THF se añadió solución 2M de complejo de BH3.SMe2 en THF (1.15 mi, 2.3 mmoles, 10 eq.) seguido por complejo de BF3.OEt2 (0.28 mi, 2.27 mmoles, 10 eq.). La mezcla se calentó a reflujo durante 6 hr, se enfrió a t.a., se extinguió con MeOH y se concentró a sequedad. El residuo se calentó á reflujo con 2 mi de HCI 6N durante 1 hr y se purificó por CLAR de fase inversa para proveer 47 mg de 109.
EM: 401.2 (MH+) EJEMPLOS 110-111 EM: 334.2 (MH*) Usando la condición de reducción anterior, 90 mg de 62 se redujo para dar 14 mg de 110 y 2 mg de 1 11.
Una mezcla de 61 (540 mg, 1.43 mmoles) y PhSNa (950 mg, i 7.12 mmoles) en 10 mi de DMF se hizo burbujear con argón y se calentó durante la noche en un tubo sellado a 160°C. La mezcla se enfrió a t.a., se agitó con 20 mi de solución ac. de peróxido de hidrógeno durante aproximadamente 2 min y se diluyó con agua. La solución se acidificó con HCI 1 N, se extrajo 4x con acetato de etilo, la capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El producto crudo inicialmente se purificó por cromatografía de gel de sílice usando 0% a 20% de NH3 7N/MeOH y diclorometano seguido por purificación por CLAR de fase inversa para proveer 9 mg de 112.
EM: 488.3 (MH+) El compuesto de partida P51 se sintetizó a partir de P15 usando métodos descritos para el ejemplo 33 paso 2 y ejemplo 41.
EJEMPLO 113 P51 (60 mg, 0.19 mmoles) se hidrogenó a 3.51 kg/cm2 en presencia de níquel de Raney (550 mg) en 6 mi de MeOH/NH3 a temperatura ambiente. Después de 2 hr, el catalizador se filtró y el filtrado se concentró bajo vacío. El residuo se disolvió en acetonitrilo, DMSO y 2 gotas de ácido fórmico se añadieron para ayudar a hacer de la muestra una solución clara para purificación por CLAR. CLAR de fase inversa (10:90 - 90:10 de MeCN/H2O) para dar 13 mg de 1 13.
ESI-EM (m/z): 320 [M+H]+ EJEMPLO 114 El compuesto de partida P52 se sintetizó a partir de 37 por el método descrito por el ejemplo 1.
P52 (80 mg, 0.239) se añadió a borano (1.0 M en THF, 0.598 mi, 2.5 equiv.) en 2.0 mi de THF a 0°C. La solución se agitó a T.A. durante 2 hr y se enfrió a 0°C. H20 se añadió lentamente y la solución resultante se concentró por evaporación giratoria. El residuo se diluyó con EtOAc y la fase orgánica se lavó con hidróxido de sodio diluido, la capa acuosa se extrajo con CH2CI2. Los extractos combinados se secaron sobre MgS04 y se purificaron i pór CLAR de fase inversa (10:90 - 90:10 MeCN/H20) para dar 7.0 mg de 1 14. i ESI-EM (m/z): 321 [M+H]+ EJEMPLOS 115-116 A una solución de P53 (0.5 g, 2.82 mmoles) y P15 (0.65 g, 2.80 mmoles) en DMF (25 mi) se añadió HATU (1.30 g, 3.38 mmoles) y DIPEA (0.74 mi, 4.23 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se removió bajo presión reducida. El producto crudo se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con sólución de hidróxido de sodio 1 N y salmuera saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso 2 A una muestra de P54 (0.56 g, 1.43 mmoles) se añadió ácido acético (30 mi). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 150°C durante 1 hora. El producto crudo sólido se filtró y se lavó con metanol seguido por una solución de diclorometano metanólico (1 :9 v/v). El producto crudo se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso 3 A una suspensión de P55 (0.23 g, 0.62 mmoles) en dicloroetano (30 mi) a 0°C se añadió una solución en DCM de tribromuro de boro (1.0 M, 4.8 mi). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 2 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
I Paso 4 A una muestra de 115 (0.15 g, 0.42 mmoles) en THF anhidro (2 mi) a 0°C se añadió una solución en THF de dimetilsulfuro de borano (2.0 M, 20 mi). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se añadió metanol (50 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió ácido clorhídrico (12 N, 20 mi). La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 1 hora. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se diluyó con metanol (50 mi) y diclorometano (50 mi), la solución de producto crudo se basificó con hidróxido de amonio. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por CLAR-FI para dar 116 deseado (0.045 g, 0.14 mmoles).
CL/EM MH+=332.2. t Los siguientes compuestos se sintetizaron usando I procedimientos similares a aquellos delineados previamente.
Detalles experimentales adicionales (Nota: M1 se preparó usando procedimiento descritos en esta solicitud).
Una solución de M1 (100 mg, 0.304 mmoles), N-fenilbis(trifluorometanosulfonimida) (160 mg, 0.448 mmoles, 1.5 eq.) y triétilamina (85 µ?, 0.610 mmoles, 2 eq.) en 1.5 mi cada uno de diclorometano y ácetonitrilo se agitó a t.a. durante 2 días. Se diluyó con acetato de etilo, se lavó 2x con NaHC03 ac, salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía usando 5% de metanol en diclorometano para proveer 70 mg de derivado de triflato.
A una solución del triflato anterior (68 mg, 0.147 mmoles) en 1.5 mi de DMF en un tubo sellado se añadió ácido fórmico (28 pl, 0.742 mmoles, 5 eq.), triétilamina (103 µ?, 0.739 mmoles, 5 eq.) y Pd(Ph3P)4. La mezcla se hizo burbujear con argón, se calentó durante la noche a 110°C, se diluyó con acetato de etilo, se lavó 2x con agua, salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró, se concentró y se purificó por CCD preparativa usando 3% de metanol en diclorometano para proveer 31 mg del producto de reducción.
El producto anterior se disolvió en 5 mi de NH3 2N en metanol y se hizo pasar a través de un cartucho de Ra-Ni en un hidrogenador H-Cube (4.21 kg/cm2 H2, 50°C, velocidad de flujo 0.5 ml/min). El producto se purificó por CLAR-FI para proveer 19 mg de M2 como sal de formiato.
CL/EM: 318.2 (MH+) 3 4 (Nota: M3 se preparó usando procedimientos descritos en esta patente) , Una solución de M3 (650 mg) en 15 mi de ácido trifluoroacético se calentó durante la noche en un tubo sellado a 1 10°C. La mezcla de reacción se concentró; el residuo se recogió en NaHC03 ac. y se extrajo 3x i con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía usando 20% de NH3 7N/MeOH en diclorometano. El producto obtenido se volvió a purificar por CLAR-FI para proveer 110 mg de M4.
CL/EM: 34.2 (MH+) MI M5 Este compuesto se preparó a partir de M4 usando procedimiento análogo al utilizado para la preparación de 109.
CL/EM: 334.2 (MH+) 8 El compuesto 6 y M7 se obtuvieron como productos cuando el compuesto 26 se sometió a condiciones de reducción descritas para la preparación de 109. De manera similar, M8 se preparó a partir de 48.
CL/EM para M6. 396.2 (MH+) CL/EM para M7: 306.2 (MH+) CL/EM para M8: 396.2 (MH4) Una solución de 26 (100 mg, 0.256 mmoles) en etanol (0.75 mi, 12.85 mmoles) en un matraz de fondo redondo se lavó a chorro con nitrógeno y se tapó con un tapón. La solución se enfrió a 0°C y después cloruro de acetilo (0.61 mi, 8.58 mmoles) se añadió gota a gota. La mezcla se agitó durante la noche mientras se dejaba calentar a t.a. Esta se concentró, se diluyó con éter y el precipitado sólido se filtró y se secó para proveer el derivado de etilimidato. Este sólido se agitó durante la noche con 2 mi de una solución 2M de dimetilamina en THF. La solución se concentró y se purificó por CLAR-FI para proveer 20 mg de M9.
CL/EM: 437.2 (MH+) Los siguientes compuestos se prepararon usando un procedimiento similar; 12 M13 CL/EM: 437.2 (MH-) CL EM: 375.2 (MH ) A una solución de M15 (3.0 g, 12.18 mmoles) en 20 mi cada uno de diclorometano y acetonitrilo a t.a. se añadió N-fenilbis(tnfluorometanosulfonimida) (5.3 g, 14.8 mmoles, 1.2 eq.) y trietilamina (3 4 mi, 24 39 mmoles). La mezcla se agitó durante la noche a t.a., se diluyó con acetato de etilo, se lavó 2x con NaHC03 ac, salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía eluyendo con 30% de acetato de etilo en hexanos para proveer 4.4 g de M16.
CL/EM: 379.2 (MH+) A una mezcla de M16 (4.3 g, 1.37 mmoles) y K2CO3 (3.1 g, 22.78 mmoles, 2 eq.) en 30 mi DMF a t a. se añadió yodometano (1 .4 mi, 22.49 mmoles, 2 eq.) y se agitó a t.a. durante 3 hr. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó 2x con agua, salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía usando 20% de acetato de i etilo en hexanos para proveer 2.97 g de M17 y 0.98 g de M18.
CL/EM para M17: 393.2 (MH+) CL/EM para M18: 393.2 (MH+) ¾ tributilvinileslaño i 7,0 C PdíPh5P)' Una mezcla de M17 (2.0 g, 5.10 mmoles), tributilvinilestaño (3.0 i mi, 10.27 mmoles, 2 eq.) y Pd(Ph3P)4 (295 mg, 0.255 mmoles, 5% molar) en 1 25 mi de tolueno se hizo burbujear con argón y se calentó en un tubo sellado a 100°C durante 6 hr. Después de 5 hr, se añadieron otros 295 mg de catalizador y se calentó durante la noche. La solución se concentró y se purificó por cromatografía usando 10% de acetato de etilo en hexanos para ' proveer 1 .02 g de M19.
CL/EM: 271.1 (MH+) M20 M19 se convirtió a M20 usando el procedimiento descrito antes. CL/EM: 340.2 (MH+) M20 M21 ' A una solución de M20 (100 mg, 0.295 mmoles) en 4 mi de acetona y 3 mi de agua a t a. se añadió osmiato de potasio. A esto se añadió peryodato de sodio durante un periodo de 1 hr. Después de 2 hr de agitación, la suspensión se filtró y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se lavó 2x con agua, salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró para proveer el aldehido crudo. Este se recogió en 2 mi cada uno de tetrahidrofurano, metanol y agua, se enfrió a 0°C y se trató con exceso de borhidruro de sodio. Después de agitación durante 20 min, se extinguió con NH4CI ac. y se extrajo 3x con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron, se concentraron y se purificaron por cromatografía usando 3% de metanol en diciorometano para proveer 74 mg de M21.
CL/EM: 344.2 (MH+) A una solución de M21 (50 mg) en etanol (1.4 mi) a 0°C se añadió cloruro de acetilo (1.1 mi). La mezcla se agitó a 0°C durante 2 hr, después a t.a. durante 2 días. Esta se concentró y se agitó durante la noche con 3 mi de solución de NH3 7N en metanol. La mezcla se concentró y se purificó por CLAR-FI para proveer 3.5 mg de M22.
CL/EM: 360.2 (MhT) M24 A 60 mg de 41 en 3 mi de DCM seco a 0°C se añadió 91 µ? (3 eq.) de BBr3 y la mezcla se agitó bajo N2 durante 10 minutos, después se calentó a temperatura ambiente. Después de tres horas la mezcla se enfrió a 0°C y se extinguió con 10 mi de H20, después se agitó a temperatura ambiente durante la noche. DCM se removió por destilación al vacio y la mezcla restante se filtró y 49 mg de sólido blanco se recogieron. La purificación por CLAR-FI dio 4 mg de 24 y 16 mg de M23.
CIJEM para M24: MH+ 378.2 (CL/EM) CL/EM para M24: MH+ 360.2 (CL/EM) A 15 mg de M23 en 3 mi de metanol se añadieron 15 mg de 10% de Pd/C y la mezcla se agitó bajo un balón de H2 durante 30 minutos, después se filtró a través de 250 mg de resina C-18. El filtrado se evaporó a sequedad dando 13.5 mg de M25.
CL/EM: 362.2 (MH+) M26 se preparó a partir de 52 usando el mismo procedimiento al utilizado para la preparación de 109.
CL/EM: 337.2 (MH+) Materiales de partida PX1 PX1 El compuesto PX1 se sintetizó usando procedimientos análogos al compuesto P12 PX2 y PX3 Los compuestos PX2 y PX3 se sintetizó usando procedimientos análogos al compuesto P12 PX4 y PX5 i PX4 y PX5 se prepararon usando procedimientos análogos a aquellos descritos en Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2002, 12, 2019-2022.
EJEMPLOS X2-X6 El ejemplo X2 (CL/EM, MhT = 393.2) se sintetizó a partir de X1 usando procedimientos análogos al compuesto 33.
El ejemplo X3 (CL/EM, MH+ = 379.2) se sintetizó a partir de X2 usando procedimientos análogos al compuesto 37.
El ejemplo X4 (CL/EM, MhT = 378.2) se sintetizó a partir de X3 usando procedimientos análogos al compuesto 38.
El ejemplo X5 (CL/EM, MhT = 350.2) se sintetizó a partir de X4 usando procedimientos análogos al compuesto 41.
El ejemplo X6 (CL/EM, MH+ = 336.2) se sintetizó a partir de X5 usando procedimientos análogos al compuesto 1 13.
El ejemplo X7 (CL/EM, MH+ = 319.2) se sintetizó a partir de P15 usando un procedimiento análogo al compuesto 75.
EJEMPLO X8 El ejemplo X8 (CL/EM, MH+ = 306.2 (M- 17)) se sintetizó a partir de X7 usando un procedimiento análogo al compuesto 113.
El ejemplo X9 (CL/EM, MH+ = 338.2) se sintetizó a partir del ejemplo 12 usando el procedimiento descrito para el ejemplo 27.
EJEMPLO P10-P11 El ejemplo X10 (CL/EM, MH+ = 366.2) y ejemplo X1 1 (CL/EM, MH+ = 352.2) se sintetizaron a partir de P7 y P12 usando métodos previamente delineados aquí.
EJEMPLO X12 N- > ! // * 'Z N El ejemplo X12 (CL/EM, MH+ = 330.2) se sintetizó a partir de PX5 y P12 usando métodos previamente delineados aquí para el ejemplo 94.
EJEMPLO X13 El ejemplo X13 (CL/EM, MhT = 350.2) se sintetizó a partir de PX4 y P12 usando métodos previamente delineados aquí para el ejemplo 94.
EJEMPLO X14 El ejemplo X14 (CL/EM, MH+ = 348.2) se sintetizó a partir de P7 y PX2 usando métodos previamente delineados aqui para el ejemplo 94.
EJEMPLO X15 El ejemplo X15 (CL/EM, MH+ = 335.2) se sintetizó a partir del ejemplo X 2 usando el método previamente delineado aqui para el ejemplo 1 13.
EJEMPLO X16 fí- N i -NH OH X t6 NH , El ejemplo X16 (CL/EM, H+ = 352.2) se sintetizó a partir del ejemplo X14 usando el método previamente delineado aquí para el ejemplo 1 13.
EJEMPLO X17 HN-N HN-N N-N eO MeO- O OH O OPMB O OPMB PX3 PX6 PX7 Paso 1 PX3 (2 g, 0.0081 moles) se disolvió en DMF (16 mi), LiOH hidratado (0.681 g, 2 eq.) se añadió seguido por PMBBr (1.4 mi, 1.2 eq.) y la mezcla se agitó durante 50 minutos. Se añadió cloruro de amonio saturado y la mezcla se extrajo con EtOAc. Los extractos se secaron y se concentraron para dar un residuo que se purificó por cromatografía de gel de sílice (0-50% de EtOAc/Hexano) para dar 2.39 g de PX6 Paso 2 PX6 se disolvió en DMF (16 mi), LiOH-H20 0.547 g, 2 eq.), seguido por trifluorometansulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (1.8 mi, 2 eq.) se añadió agitando durante 1 hora. Cloruro de amonio saturado se añadió y la mezcla was se extrajo con EtOAc. Los extractos se secaron y se concentraron para dar un residuo que se purificó por cromatografía de gel de sílice (0-30% de EtOAc/hexano) para dar 1.91 g de PX7.
Paso 3 PX7 (0.5 g, 0.0011 moles) se disolvió en MeOH (5.58 mi), KOH 2M (1.95 mi, 3.5 eq.) se añadió y la mezcla se calentó a 70°C durante 3 horas. ¡Se enfrió a t.a., se añadió agua y la mezcla se acidificó a pH 3, el sólido se recogió por filtración para dar 400 mg de PX8.
Paso 4 PX8 (0.3 g, 0.000714 moles) y 3,4-diaminobenzonitrilo (0.104 g, 1.1 eq.) se disolvió en DMF (3 57 mi), DIPEA (0.249, 2 eq.) y HATU (0 353 g, 1.3 eq.) se añadieron. Se agitó durante 3 horas. Cloruro de amonio saturado se añadió y la mezcla se extrajo con CH2CI2. Los extractos se secaron y se concentraron para dar un residuo que se purificó por cromatografía de gel de sílice (hexano/EtOAc) para dar un intermediario que se disolvió en TFA y se calentó a 90°C durante la noche. La mezcla se enfrió a t a., cloruro de amonio saturado se añadió y la mezcla se extrajo con EtOAc. Los extractos se secaron, se concentraron y se purificaron por cromatografía de gel de sílice (0-50% de EtOAc/Hexano) para dar 30 mg de PX9.
Paso 5 El ejemplo X17 (CL/EM, MH+ = 402.2) se sintetizó a partir de PX9 usando el método previamente delineado aquí para el ejemplo 1 13.
EJEMPLO PREPARATIVO 1 Preparación de N5,2-bis(2,4-dimetoxibencil)isoindol-5.6-diamina T-04 Paso 1 A una solución de 4-cloro-5-nitroftalamida T-01 (4.8 g, 21 mmoles) en ,4-dioxano anhidro (80 mi) y trifluorometilbenceno (16 mi) se añadió 2,4-dimetoxibencilamina (7.1 mi, 46 mmoles) y diisopropiletilamina (8.0 mi, 46 mmoles). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 160°C durante 1 hora. El solvente se removió bajo presión reducida. El producto crudo se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de amonio, agua y salmuera saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se ¡evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea para dar la 2-(2,4-dimetoxibencil)-5-(2,4-dimetoxibencilamino)-6-nitroisoindolin-1 ,3-diona deseada T-02 (6.1 g, 12 mmoles).
Paso 2 A una solución de 2-(2,4-dimetoxibencil)-5-(2,4-dimetoxibencilamino)-6-nitroisoindolin-1 ,3-diona T-02 (6.1 g, 12 mmoles) en tetrhidrofurano anhidro (50 mi) enfriada en un baño de hielo se añadió complejo de borano-sulfuro de dimetilo (10 M, 36 mi, 360 mmoles) gota a gota. La mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y se añadió metanol (75 mi) gota a gota. A la mezcla de reacción se añadieron trietilamina (6 mi), ácido acético (9 mi) y una solución de yodo (1 g) en tetrahidrofurano anhidro (5 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se removió bajo presión reducida. El producto crudo se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución de hidróxido de sodio 1 N, agua y salmuera saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea para dar la N,2-bis(2,4-dimetoxibencil)-6- nitroisoindolin-5-amina deseada T-03 (2.7 g, 5.6 mmoles).
Paso 3 A una mezcla de N,2-bis(2,4-dimetoxibencil)-6-nitroisoindolin-5- amina T-03 (2.7 g, 5.6 mmoles) y hidrosulfito de sodio (15.6 g, 90 mmoles) se añadió una solución de tetrahidrofurano (40 mi), agua (40 mi) e hidróxido de amonio (40 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se basificó con hidróxido de sodio y se saturó con cloruro de sodio. La mezcla de reacción se filtró y se extrajo con ¡acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se evaporó bajo presión reducida para dar la N5,2-bis(2,4- dimetoxibencil)isoindolin-5,6-diamina deseada T-04 (2.5 g, 5.6 mmoles). El producto crudo se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
I EJEMPLO PREPARATIVO 2 Preparación de 5-(4-(4-hidroxi-1 -met¡l-5-(1 ,5,6,7-tetrahidro¡midazo[4,5- f|isoindol-2-il)-1 H-pirazol-3-il)fenil)-N-metilpicolinamida T-16 Paso 1 A una solución de 3-(4-bromofenil)-4-(4-metoxibenciloxi)-1 H-pirazol-5-carboxilato de metilo T-11 (10 g, 24 mmoles) en N,N-dimetilformamida anhidra (100 mi) enfriado en un baño de hielo se añadió hidróxido de litio monohiratado (3 g, 71 mmoles) y yoduro de metilo (10 g, 70 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El producto crudo se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El producto sólido crudo se lavó con hexano para dar el 3-(4-bromofenil)-4-(4-metoxibenciloxi)-1 -metil- H-pirazol-5-carboxilato de metilo deseado T-12 (7 g, 16 mmoles).
Paso 2 A una solución de 3-(4-bromofenil)-4-(4-metoxibenciloxi)-1 -metil- 1 H-pirazol-5-carboxilato T-12 (400 mg, 0.96 mmoles) en etanol (10 mi) y agua (1 mi) se añadieron éster pinacólico de ácido 2-(N-metilamidocarboxi)-5-piridinborónico (254 mg, 0.97 mmoles), carbonato de potasio (138 mg, 1.0 mmoles) y catalizador de paladio soportado en polietileno (FibreCat FC 1007, 3% de Pd, 300 mg). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 1 15°C durante 15 minutos. A la mezcla de reacción se añadió hidróxido de litio monohidratado (127 mg, 3.0 mmoles). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 15°C durante 20 minutos. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por CLAR-FI para dar el ácido 4-(4-metoxibenciloxi)-1 -metil-3-(4-(6-(metilcarbamoil)piridin-3-il)fenil)1 H-pirazol-5-carboxílico deseado T-13 (304 mg, 0.64 mmoles).
Paso 3 A una solución de ácido 4-(4-metoxibenciloxi)-1-metil-3-(4-(6-(metilcarbamoil)piridin-3-il)fenil)-1 H-pirazol-5-carboxilico T-13 (304 mg, 0.64 mmoles) en N,N-dimetilformamida (4 mi) se añadieron N5,2-bis(2,4-dimetoxibencil)isoindolin-5,6-diamina T-04 (347 mg, 0.77 mmoles), HATU (318 mg, 0.84 mmoles) y diisopropiletilamina (0.34 mi, 2.0 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El producto crudo se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea para dar la 5-(4-(5-(2-(2,4-dimetoxibencil)-6-(2,4-dimetoxibencilamino)isoindolin-5-ilcarbamoil)-4-(4-metoxibenciloxi)-1 -metil-1 H-pirazol-3-il)fenil)-N-metilpicolinamida deseada T-14 (410 mg, 0.45 mmoles). i Paso 4 Una solución de 5-(4-(5-(2-(2,4-dimetoxibencil)-6-(2,4-dimetoxibencilamino)isoindolin-5-ilcarbamoil)-4-(4-metoxibenciloxi)-1-metil-1 H- pirazol-3-il)fenil)-N-metilpicolinamida T-14 (410 mg, 0.45 mmoles) en ácido acético (4 mi) se calentó en un reactor de microondas a 150°C durante 50 minutos. El solvente se evaporó bajo presión reducida y ácido trifluoroacético (4 mi) se añadió. La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 120°C durante 30 minutos. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por CLAR-FI para dar la 5-(4-(4-hidroxi- 1 -metil-5-(1 ,5,6J-tetrahidroimidazo[4,5-f]isoindol-2-il)-1 H-pirazol-3-il)fenil)-N-metilpicolinamida deseada T- 5 (143 mg, 0.31 mmoles).
EJEMPLO PREPARATIVO 3 Preparación de dietilcarbamato de 1-metil-3-(4-(6-(metilcarbamoil)piridin- 3-il)fenil)-5-(1.5,6,7-tetrahidroimidazof4,5-f]¡so¡ndol-2-il)-1H-pirazol-4-ilo T-17 T-17 Paso 1 A una solución de 5-(4-(4-hidroxi-1 -metil-5-(1 , 5,6,7-tetrahidroimidazo[4,5-f]isoindol-2-il)-1 H-pira^ T-15 (1 13 mg, 0.24 mmoles) en ?,?-dimetilformamida anhidra (3 mi) se añadió dicarbonato de di-ter-butilo (106 mg, 0.48 mmoles) y diisopropiletilamina (0.1 mi, 0.6 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El sólido residual se disolvió en metanol (4 mi) y se añadió hidróxido de sodio (30 mg, 0.75 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por CLAR-FI para dar el 2-(4-hidroxi-1-metil-3-(4-(6-(metilcarbamoil)piridin-3-il)fenil)- H-pirazol-5-il)-5,7-dihidroimidazo[4,5-f]isoindol-6(1 H)-carboxilato de ter-butilo deseado T-16 (63 mg, 0.1 1 mmoles).
Paso 2 A una solución de 2-(4-hidroxi-1 -metil-3-(4-(6-(metilcarbamoil)piridin-3-il)fenil)-1 H-pirazol-5-il)-5,7-dihidroimidazo[4,5-TJisoindol-6(1 H)-carboxilato T-16 (63 mg, 0.1 1 mmoles) en N,N-dimetilformamida anhidra (2 mi) se añadió ter-butóxido de potasio (25 mg, ¡0.22 mmoles) y cloruro de dietilcarbamoilo (21 mg, 0.15 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se evaporó bajo presión reducida. Al residuo se añadió una solución al 30% de ácido trifluoroacético en diclorometano (4 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por CLAR-FI para dar el dietilcarbamato de 1-metil-3-(4-(6-(metilcarbamoil)piridin-3-il)fenil)-5- (1 ,5,6,7-tetrahidroimidazo[4,5-f]isoindol-2-il)-1 H-pirazol-4-ilo deseado T-17 (48 mg, 0.085 mmoles).
EJEMPLO PREPARATIVO 4 Preparación de 2-(4-hidroxi-1 -metil-3-(4-(2-oxopiperidin-1 -il)fenil)-1 H- pirazol-5-il)-1 H-benzordlimidazol-5-carboximidamida T-24 T-24 Paso 1 A una solución de 3-(4-bromofenil)-4-(4-metoxibenciloxi)-1 -metil-1 H-pirazol-5-carboxilato T-12 (0.5 g, 1.2 mmoles) en ,4-dioxano anhidro (10 mi) bajo nitrógeno se añadieron 2-piperidona (0.17 g, 1.7 mmoles), carbonato de cesio (0.755 g, 2.3 mmoles), Xantphos (0.15 g, 0.26 mmoles) y Pd2dba3 (0.05 g, 0.055 mmoles). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 120°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró y se lavó con diclorometano y acetato de etilo. El filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea para dar el 4-(4-metoxibenciloxi)-1 -metil-3-(4-(2-oxopiperidin-1-il)fenil)-1 H-pirazol-5-carboxilato de metilo deseado T-21 (0.44 g, 1.0 mmoles).
Paso 2 A una solución de 4-(4-metoxibenciloxi)-1-metil-3-(4-(2-oxopiperidin-1-il)fenil)-1 H-pirazol-5-carboxilato de metilo T-21 (440 mg, 1.0 mmoles) en metanol (10 mi) se añadió hidróxido de litio monohidratado (124 mg, 3.0 mmoles). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 120°C durante 20 minutos. El solvente se removió bajo presión reducida. Se añadieron acetato de etilo y ácido clorhídrico 0.1 N. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada. La capa orgánica se secó sobre Ó' sulfato de sodio. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por CLAR-FI para dar el ácido 4-(4-metoxibencilox¡)-1-metil- 3-(4-(2-oxopiperidin-1-il)fenil)-1 H-pirazol-5-carboxilico deseado T-22 (100 mg, 0.23 mmoles).
Paso 3 A una solución de ácido 4-(4-metoxibenc¡loxi)-1-metil-3-(4-(2- oxopiperidin-1-il)fenil)-1 H-pirazol-5-carboxílico T-22 (180 mg, 0.42 mmoles) en ?,?-dimetilformamida (4 mi) se añadieron 3,4-diaminobenzonitrilo (66 mg, 0.5 mmoles), HATU (204 mg, 0.54 mmoles) y diisopropiletilamina (0.22 mi, 1.3 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea. A la fracción purificada (155 mg, 0.28 mmoles) se añadió ácido acético (4 mi). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 150°C durante 55 minutos. El solvente se evaporó bajo presión reducida. Al residuo se añadió ácido trifluoroacético (4 mi). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 120°C durante 30 minutos. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea para dar el 2-(4-hidrox¡-1-metil-3-(4-(2- oxopiperidin-1-il)fenil)-1 H-pirazol-5-il)-1 H-benzo[d]imidazol-5-carbonitrilo deseado T-23 (1 10 mg, 0.27 mmoles).
Paso 4 A una suspensión de 2-(4-hidroxi-1-metil-3-(4-(2-oxopiperidin-1 -il)fenil)-1 H-pirazol-5-il)-1 H-benzo[d]imidazol-5-carbonitrilo T-23 ( 10 mg, 0.27 mmoles) en etanol (5 mi) enfriada en un baño de hielo se añadió cloruro de acetilo (4.0 mi) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se evaporó bajo presión reducida. Al residuo se añadió una solución 7 N de amoniaco en metanol (20 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por CLAR-FI para dar la 2-(4-hidroxi-1-metil-3-(4-(2-oxopiperidin-1-il)fenil)-1 H-pirazol-5-il)-1 H-benzo[d]imidazol-5-carboximidamida deseada T-24 (37 mg, 0.086 mmoles). Los siguientes compuestos también se sintetizaron usando procedimientos similares a aquellos delineados previamente. La síntesis de algunos de los compuestos en el cuadro siguiente se han mostrado de manera separada anteriormente.
E m/e 431.2 20 444.2 217 222 ???, 400.2 Utilidad Los compuestos de esta invención son inhibidores del factor IXa y son útiles como anticoagulantes para el tratamiento o prevención de trastornos tromboembólicos en mamíferos (es decir, trastornos asociados con factor IXa). En general, un trastorno tromboembólico es una enfermedad circulatoria causada por coágulos sanguíneos (es decir, enfermedades que involucran la formación de fibrina, activación de plaquetas y/o agregación de plaquetas).
El término "trastorno tromboembólico", como se usa aquí, incluye trastornos tromboembólicos cardiovasculares arteriales, trastornos tromboembólicos cardiovasculares venosos o cerebrovasculares, y trastornos tromboembólicos en las cámaras del corazón. El término "trastorno tromboembólicos", como se usa aquí, también incluye trastornos específicos seleccionados de, pero no limitados a, angina inestable u otros síndromes coronarios agudos, primer o recurrente infarto de miocardio, muerte súbita isquémica, ataque isquémico transitorio, accidente cerebrovascular, ateroesclerosis, enfermedad arterial oclusiva periférica, trombosis venosa, trombosis venosa profunda, tromboflebitis, embolia arterial, trombosis arterial coronaria, trombosis arterial cerebral, embolia cerebral, embolia renal, embolia pulmonar, y trombosis que resulta de (a) válvulas prostéticas u otros implantes, (b) catéteres residentes, (c) stents, (d) derivación cardiopulmonar, ¡(e) hemodiálisis o (f) otros procedimientos en los cuales la sangre está expuesta a una superficie artificial que promueve trombosis. Cabe notar que la trombosis incluye oclusión (v.gr., después de una derivación) y reoclusión : (v.gr., durante o después de angioplastia coronaria transluminal percutánea).
Los trastornos tromboembólicos pueden resultar de conclusiones que incluyen pero no se limitan a ateroesclerosis, cirugía o complicaciones quirúrgicas, inmovilización prolongada, fibrilación arterial, trombofilia congénita, cáncer, diabetes, efectos de medicamentos u hormonas, y complicaciones del embarazo. Se cree que el efecto anticoagulante de compuestos de la presente invención se debe a la inhibición de serina proteasas implicadas en la cascada de coagulación y/o sistema de activación ¦ por contacto, muy específicamente, inhibición de los factores de coagulación: i factor Xla, factor Vila, factor IXa, factor Xa, calicreina o trombina plasmática.
Los compuestos de esta invención también son inhibidores de , calicreina plasmática y son útiles como agentes antiinflamatorios para el ( tratamiento o prevención de enfermedades asociadas con la activación del sistema de activación por contacto (es decir, trastornos asociados con calicreína plasmática). En general, un trastorno del sistema de activación por contacto es una enfermedad causada por activación de la sangre sobre superficies artificiales, incluyendo válvulas prostéticas u otros implantes, catéteres residentes, stents, derivación cardiopulmonar, hemodiálisis, microorganismos (v.gr., bacterias, virus) u otros procedimientos en los cuales la sangre es expuesta a una superficie artificial que promueve activación por contacto, coágulos sanguíneos (es decir, enfermedades que implican formación de fibrina, activación de plaquetas y/o agregación de plaquetas).
También incluye síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, sepsis, síndrome de sufrimiento respiratorio agudo, angioedema hereditario u otras deficiencias heredadas o adquiridas de componentes de activación por contacto o sus inhibidores (calicreína plasmática, factor Xlla, quininógeno de peso molecular alto, inhibidor de C1-esterasa). También puede incluir I inflamaciones agudas y crónicas de articulaciones, vasos sanguíneos u otros pórganos de mamíferos.
La efectividad de los compuestos de la presente invención como inhibidores de factores de coagulación Xla, Vlla, IXa, Xa, calicreína o trombina plasmática, se puede determinar usando una serina proteasa purificada relevante, respectivamente, y un sustrato sintético apropiado. La velocidad de ¡ hidrólisis del sustrato cromogénico o fluorogénico por la serina proteasa relevante midió tanto en ausencia como en presencia de compuestos de la presente invención. La hidrólisis del sustrato dio por resultado la liberación de pNA (para nitroalinina), que fue monitoreada espectrofotométricamente midiendo el incremento en absorbancia a 405 nm, o la liberación de AMC (amino metilcumarina, que fue monitoreado espectrofluorométricamente midiendo el incremento en emisión a 460 nm, con excitación a 380 nm. Una disminución en la tasa de absorbancia o cambio de fluorescencia en presencia de inhibidor es indicativa de inhibición de enzima. Dichos métodos son conocidos por un experto en la técnica. Los resultados de esta prueba se expresan como la constante de inhibición K¡ : Determinaciones del factor Xla se pueden hacer en regulador de pH 50 mM de HEPES a pH 7.4 que contiene 145 mM de NaCI, 5 mM de KCI, y 0.1 % de PEG 8000 (polietilenglicol; JT Baker o Fisher Scientific). Las determinaciones se pueden hacer usando Factor Xla humano purificado a una concentración final de 75-200 pM (Haematologic Technologies) y el sustrato sintético S-2366 (pyroGlu-Pro-Arg-pNA; Chromogenix) a una concentración de 0.0002-0.00025 M. Los compuestos probados en la prueba de Factor Xla se [ considera que son activos si presentan una K¡ igual o menor que 15 µ . Los compuestos preferidos de la presente invención tienen K¡'s iguales o menores que 1 µ?. Los compuestos más preferidos de la presente invención tienen K¡'s iguales o menores que 0.1 µ?. Los compuestos aun más preferidos de la presente invención tienen K¡'s iguales o menores que 0.01 pM.
Determinaciones de Factor Vlla se pueden hacer en cloruro de calcio 0.005 M, cloruro de sodio 0.15 M, regulador de pH 0.05 M HEPES que contiene 0.5% PEG 8000 a un pH de 7.4. Las determinaciones se pueden hacer usando Factor Vlla humano purificado (Haematologic Technologies) o Factor Vlla humano recombinante (Novo Nordisk) a una concentración de prueba final de 2-5 nM, factor de tejido soluble recombinante a una concentración de 18-35 nM y el sustrato sintético H-D-lle-Pro-Arg-NA (S-2288; Chromogenix o BMPM-2; AnaSpec) a una concentración de 0.001 . los compuestos probados en la prueba de Factor Vlla se considera que son activos si presentan una ¡ igual o menor que 5 µ?.
Se hicieron determinaciones de factor IXa de conformidad con el siguiente procedimiento de prueba: Regulador de pH: 50 mM de Tris pH 8.0 5 mM de CaCI2.2H20 l OO mM de aCI 15% vol/vol de Etilenglicol Enzima: Factor IXa en plasma humano (producto de American Diagnostica Inc.) La enzima es diluida 1 :800 en regulador de pH para lograr 0.0057 ug/ml de material de abastecimiento de trabajo para usarse en la prueba. Se mezcla por inversión.
Sustrato: Sustrato Fluorogénico de Factor IXa de Espectrosima (American Diagnostica Inc.). El sustrato (l Oumoles liofilizado) es reconstituido con 1 mi de agua para dar un material de abastecimiento de 10 n . El sustrato después se diluye adicionalmente a 300 uM en regulador de pH para usarse en la prueba. Se mezcla por inversión.
Procedimiento en placa de 384 pozos.
Se añade 10 ul de vehículo o compuesto Se añade 10 ul de enzima de Factor IXa Se añade 10 ul de sustrato fluorogénico Se incuba la reacción a temperatura ambiente durante 2 horas Se extingue con 5 ul de ácido acético al 50% Fluorescencia leída-absorbancia 360 nm; Emisión 440 nm Se hicieron determinaciones de Factor Xa de conformidad con el siguiente procedimiento de prueba: Regulador de pH: 20 mM de Tris pH 8.0 2.5 mM de CaCI2*2H20 200 mM de NaCI Enzima: Factor Xa en plasma humano (American Diagnostica Inc.) Enzima resuspendida en agua a 80 ug/ml.
La enzima es diluida a 0.133 ug/ml. en regulador de pH. Se mezcla por inversión Sustrato: Sustrato Fluorogénico de Factor IXa de Espectrosima (American Diagnostica Inc.).
Se reconstituye con 1 mi de agua para dar 10 mM de material de abastecimiento. El sustrato después se diluye adicionalmente a 300 uM en regulador de pH para usarse en la prueba. Se mezcla por inversión Procedimiento en placa de 384 pozos.
Se añade 10 ul de vehículo o compuesto Se añade 10 ul de enzima de Factor Xa Se añade 10 ul de sustrato fluorogénico Se incuba la reacción a temperatura ambiente durante 2 horas Se extingue con 5 ul de ácido acético al 50% Fluorescencia leida-absorbancia 360 nm; Emisión 440 nm Se hicieron determinaciones de CI50 para Factor IXa y Xa para los compuestos de la presente invención como se describe a continuación.
Cálculo de CI50 Los compuestos se probaron a concentraciones múltiples empezando en 100 uM y disminuyendo a intervalos de medio log. Los valores de CI50 para los compuestos en cada factor de coagulación se generaron después usando software Curvefit no lineal dentro de ActivityBase (software IDBS). Cada compuesto que se probó fue probado en por lo menos 2 pruebas separadas (4 réplicas por experimento). Los valores de CI50 final obtenidos representan el promedio de todas las determinaciones.
En una modalidad, los compuestos de la presente invención tienen valores de CI50 de Factor IXa (µ?; micromolar) que varían de menos de 0.1 (<0.1 µ?) a más de 100 (> 100 µ?). En otra modalidad, para unos de los compuestos, los valores varían de menos de 0.1 µ (<0.1 µ?) a 50 µ? y en otra modalidad de menos de 0.1 µ? a 30 µ?, y en otra modalidad de menos de 0.1 µ? a 20 µ?, y en otra modalidad de menos de 0.1 µ? a 10 µ?, y en otras modalidades de menos de 0.1 µ? a 5 µ?.
En otra modalidad, los compuestos de la presente invención tiene valores de CI50 del Factor Xa (µ?; micromolar) que varían de menos de 1 ( 1 µ?) a más de 100 (>100 µ?). En otra modalidad, para alguno de los compuestos, los valores varían de menos de 1 µ? (<1 µ?) a 50 µ?, y en otra modalidad de menos de 1 µ? a 30 µ? y en otra modalidad de menos de 1 µ? a 20 µ? y en otra modalidad de menos de 1 µ? a 10 µ?, y en otra modalidad de menos de 1 µ? a menos de 10 µ?.
En una modalidad, los compuestos de la presente invención son inhibidores de Factor IXa selectivos, es decir, selectivos para Factor IXa sobre otros factores de coagulación, tales como el factor Xa.
' Cálculo de selectividad La selectividad para actividad de Factor IXa sobre la actividad del Factor Xa se puede determinar por el siguiente cálculo: (CI50 del Factor Xa) / (CI50 del Factor IXa). Cálculos similares se pueden hacer para selectividad de compuestos de Factor IX comparado con otros factores de coagulación.
Las determinaciones de calicreína en el plasma se pueden hacer en regulador de pH de fosfato de sodio 0.1 M a un pH de 7:4 que contiene 0.2 M de cloruro de sodio y 0.5% de PEG 8000. Las determinaciones se pueden hacer usando calicreína humana purificada (Enzyme Research Laboratories) a una concentración de prueba final de 200 pM y el sustrato sintético S-2302 (H-| (D)-Pro-Phe-Arg-pNA; Chromogenix) a una concentración de 0.00008-0.0004 M. El valor de Km útil para el cálculo de K¡ es 0.00005 a 0.00007 M. Los compuestos probados en la prueba de calicreína en el plasma se considera que son activos si presentan una K¡ igual o menor que 15 µ?. Los compuestos preferidos de la presente invención tienen K¡'s iguales o menores que 1 µ?. Los compuestos más preferidos de la presente invención tienen K¡ 's ¡guales o menores que 0.1 µ?. Los compuestos aun más preferidos de la presente invención tienen K¡ 's iguales o menores que 0.01 µ?.
Las determinaciones de trombina se pueden hacer en regulador de pH de fosfato de sodio 0.1 M a un pH de 7.4 que contiene 0.2 M de cloruro de sodio y 0.5% de PEG 8000. Las determinaciones se hacen usando trombina alfa humana purificada (Haematologic Technologies o Enzyme Research Laboratories) a una concentración de prueba final de 200-250 µ? y i el sustrato sintético S-2366 (pyroGlu-Pro-Arg-pNA; Chromogenix) a una concentración de 0.0002 M. los compuestos probados en la prueba de trombina se considera que son activos si presenta una K¡ igual o menos que ' 15 µ?.
' Los compuestos de la presente invención son útiles como [ inhibidores efectivos de la cascada de coagulación y/o sistema de activación por contacto, y útiles como anticoagulantes para la prevención o tratamiento de trastornos tromboembólicos en mamíferos y/o como agentes antiinflamatorios para la prevención o tratamiento de trastornos inflamatorios en mamíferos.
La constante de Michaelis, Km, para hidrólisis de sustrato por cada proteasa se puede determinar a 25°C usando el método de Lineweaver y Burk. Los valores de K¡ se determinan dejando que la proteasa reaccione con el sustrato en presencia del inhibidor. Se deja que las reacciones pasen por periodos de 20 días 180 minutos (dependiendo de la proteasa) y las velocidades (tasa de absorbancia o cambio de fluorescencia versus tiempo) se miden. Las siguientes relaciones se usan para calcular valores de K¡: ° (v0-vs)/vs=l/(K¡(1 + S/Km)) para inhibidor competitivo con un sitio de unión; o vs/v0=A+((B-A)/1 +((CI50/(l)n))) y o K¡=CI50/(1 +S/Km) para un inhibidor competitivo o en donde: o v0 es la velocidad del control en ausencia de inhibidor; o vs es la velocidad en presencia de inhibidor; o I es la concentración de inhibidor o A es la actividad mínima restante (usualmente bloqueada en cero); o B es la actividad máxima restante (usualmente bloqueada a 1 .0); o n es el coeficiente de Hill, una medición del número y cooperatividad de sitios de unión de inhibidor potencial; o Cl50 es la concentración de inhibidor que produce 50% de inhibición bajo las condiciones de prueba; o K¡ es la constante de disociación del complejo de enzima: inhibidor; o S es la concentración de sustrato; y o Km es la constante de Michaelis para el sustrato La efectividad de los compuestos de la presente invención como inhibidores de los factores de coagulación Xla, Vlla, IXa, Xa, o trombina, se puede determinar usando modelos de trombosis in vivo relevantes, incluyendo modelos de trombosis de Arteria Carótida inducida eléctricamente in vivo y modelos de trombosis de derivación Arterio-venosa en conejo in vivo.
Modelo de trombosis de arteria carótida inducida eléctricamente ¡n vivo: El efecto antitrombótico de compuestos de la presente invención se puede demostrar en modelo de trombosis de arteria carótida inducida eléctricamente (ECAT) en conejos. En este modelo, los conejos son anestesiados con una mezcla de quetamina (50 mg/kg i.m.) y xilacina (10 mg/kg i.m.). Una vena femoral y una arteria femoral son aisladas y cateterizadas. La arteria carótida también es aislada de tal manera que su flujo sanguíneo se puede medir con una sonda de flujo calibrado que está conectada a un flujómetro. Un electrodo de gancho bipolar de acero inoxidable se coloca sobre la arteria carótida y se coloca caudalmente en relación con la sonda de flujo como un medio de aplicación de estimulo eléctrico. A fin de proteger el tejido circundante, una pieza de Parafilm se coloca debajo del electrodo.
Se considera que los compuestos de prueba son efectivos como anticoagulantes con base en su capacidad para mantener el flujo sanguíneo ¡ en la arteria carótida después de la inducción de trombosis por un estimulo eléctrico. Un compuesto de prueba o vehículo se da como una infusión intravenosa continua por la vena femoral, empezando una hora antes de la estimulación eléctrica y continuando hasta el final de la prueba. La trombosis es inducida aplicando una corriente eléctrica directa de 4 mA durante 3 minutos a una superficie arterial externa, usando una unidad de corriente constante y un estimulador de ce. El flujo de sangre de la carótida es monitoreado y el tiempo de oclusión (disminución de flujo sanguíneo a cero después de la inducción de trombosis) en minutos se anota. El cambio en flujo sanguíneo observado se calcula como un porcentaje del flujo sanguíneo antes de la inducción de trombosis y provee una medida del efecto de un compuesto de prueba cuando se compara con el caso en donde no se administra compuesto. Esta formación se usa para estimar el valor de DE50, la dosis que incrementa el flujo sanguíneo a 50% del control (flujo sanguíneo antes de la inducción de trombosis) y se logra por regresión de mínimos cuadrados no lineal.
Modelo de trombosis de derivación arterio-venosa en conejo in vivo: el efecto antitrombótico de compuestos de la presente invención se puede demostrar en un modelo de trombosis de derivación arterio-venosa (AV) en conejo. En este modelo, conejos que pesan 2-3 kg anestesiados con una mezcla de xilacina (10 mg/kg i.m.) y quetamina (50 mg/kg i.m.) se usan. Un dispositivo de derivación de AV llenado con solución salina se conecta entre las cánulas de arteria femoral y de vena femoral. El dispositivo de derivación de AV consiste de una pieza de tubo de tygon de 6 cm que contiene una pieza de hilo de seda. La sangre fluirá desde la arteria femoral a través de la derivación de AV hacia la vena femoral. La exposición de sangre de flujo a un hilo de seda inducirá la formación de un trombo significativo. Después de cuarenta minutos, la derivación es desconectada y el hilo de seda cubierto con trombo se pesa. Los agentes de prueba o vehículo se darán (iv., i.p., s.c, u oralmente) antes de abrir la derivación de AV. El porcentaje de inhibición de formación de trombo se determina para cada grupo de tratamiento. Los valores de DI50 (dosis que producen 50% de inhibición de formación de trombo) son estimados por regresión lineal.
El efecto antiinflamatorio de estos compuestos se puede demostrar en una prueba de extravasación con azul de Evans usando ratones deficientes de inhibidor de C1 -esterasa. En este modelo, los ratones son dosificados con un compuesto de la presente invención. El azul de Evans es inyectado por medio de la vena de la cola y la extravasación del colorante azul se determina por medios espectrofotométricos a partir de extractos de tejido.
La capacidad de los compuestos de la presente invención para reducir o prevenir el síndrome de respuesta inflamatorio sistémico, por ejemplo, como se observa durante procedimientos cardiovasculares en bomba, se puede probar en sistemas de perfusión in vitro, o mediante procedimientos quirúrgicos en bomba en mamíferos más grandes, incluyendo perros y babuinos. Las lecturas para evaluar el beneficio de los compuestos de la presente invención incluyen por ejemplo pérdida de plaquetas reducida, complejos de plaquetas/glóbulos blancos reducidos, niveles de elastasa de neutrófilos reducidos en el plasma, activación reducida de factores de complemento y activación reducida y/o consumo reducido de proteínas de activación por contacto (calicreína en el plasma, factor XII, factor XI, quininógeno de peso molecular alto, inhibidores de C1 -esterasa).
La utilidad de los compuestos de la presente invención para reducir o prevenir la morbidez y/o mortalidad de sepsis se puede evaluar inyectando a un hospedero mamífero bacterias o virus o extractos de los mismos y compuestos de la presente invención. Lecturas típicas de la eficacia incluyen cambios en la DL50 y preservación de la presión sanguínea.
Los compuestos de la presente invención también pueden ser útiles como inhibidores de serinas proteasas adicionales, notablemente trombina humana, calicreína, en plasma humano y plasmina humana. Debido : a su acción inhibidora, estos compuestos están indicados para usarse en la prevención o tratamiento de reacciones fisiológicas, incluyendo coagulación i de la sangre, fibrinólisis, regulación de la presión sanguínea e inflamación, y cicatrización de heridas catalizada por la clase de enzimas antes mencionada. Específicamente, los compuestos tienen utilidad como fármacos para el ! tratamiento de enfermedades que se producen a partir de actividad de ! trombina elevada de las serina proteasas antes mencionadas, tales como infarto de miocardio, y como reactivos usados como anticoagulantes en el procesamiento de sangre a plasma para diagnóstico y otros propósitos comerciales.
. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar solos o en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales. Estos incluyen otros agentes anticoagulantes o inhibidores de coagulación, ; agentes antiplaquetas o inhibidores de plaquetas, agentes antiinflamatorios, inhibidores de trombina o agentes trombolíticos o fibrinolíticos. í : Los compuestos se administran a un mamífero en una cantidad terapéuticamente efectiva. Por "cantidad terapéuticamente efectiva" se ' entiende una cantidad de un compuesto de la presente invención que, cuando se administra solo o en combinación con un agente terapéutico adicional a un mamífero, es efectivo para tratar (es decir, prevenir, inhibir o mitigar) la condición de enfermedad tromboembólica y/o inflamatoria o tratar la progresión de la enfermedad en un hospedero.
Los compuestos de la invención se administran preferiblemente solos a un mamífero en una cantidad terapéuticamente efectiva. Sin embargo, los compuestos de la invención también se pueden administrar en combinación con un agente terapéutico adicional, como se define más adelante, a un mamífero en una cantidad terapéuticamente efectiva. Cuando se administran en combinación, la combinación de compuestos es preferiblemente pero no necesariamente una combinación sinergística. Sinergia, como se describe por ejemplo en Chou y Talalay, Adv. Enzyme Regul. 1984, 22, 27- 55, ocurre cuando el efecto (en este caso, inhibición del objetivo deseado) de los compuestos cuando se administran en combinación es mayor que el efecto aditivo de los compuestos cuando se administran solos como un agente individual. En general, un efecto sinergístico es muy claramente demostrado a concentraciones subóptimas de los compuestos. La sinergia puede estar en términos de citotoxicidad inferior, efecto anticoagulante incrementado o algún otro efecto benéfico de la combinación comparado con los componentes individuales.
Por "administrado en combinación" o "terapia de combinación", se entiende que el compuesto de la presente invención y uno o más agentes terapéuticos adicionales se administran concurrentemente al mamífero que está siendo tratado. Cuando se administra en combinación cada componente se puede administrar al mismo tiempo o secuencialmente en cualquier orden en puntos de tiempo diferentes. Por lo tanto, cada componente se puede administrar por separado pero suficientemente cercano en tiempo para proveer el efecto terapéutico deseado.
Los compuestos que se pueden administrar en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, anticoagulantes, agentes antitrombina, agentes antiplaquetas, fibrinoliticos, agentes hipolipidémicos, agentes antihipertensivos, y agentes antiisquémicos.
Otros agentes anticoagulantes (o agentes inhibidores de coagulación) que se pueden usar en combinación con los compuestos de esta invención incluyen warfarina, heparina (ya sea heparina no fraccionada o cualquier heparina de peso molecular bajo comercialmente disponible, por ejemplo LOVANOX®), aprotinina, polisacárido sintético, inhibidores de trombina de acción directa incluyendo hirudina y argatroban, asi como otros inhibidores de factor Vlla, Villa, IXa, Xa, Xla, trombina, TAFI, y fibrinógeno conocidos en la técnica. Los inhibidores de Factor IXa diferentes de los compuestos de las formulas l-lll incluyen anticuerpos monoclonales, inhibidores competitivos bloqueados en sitio activo, inhibidores orales y " aptameros de ARN. Estos se describen en la referencia de Howard et al., anteriormente citada (Howard, EL, Becker KC, Rusconi, CP, Becker RC. Factor IXa Inhibitors as Novel Anticoagulents. Arteríoscler Thromb Vase Biol. 2007; 27: 722-727).
El término agentes anti-plaquetas (o agentes inhibidores de plaquetas), como se usa aquí, denota agentes que inhiben la función de plaquetas, por ejemplo, inhibiendo la agregación, adhesión, o secreción granular de plaquetas. Dichos agentes incluyen, pero no se limitan a, varios fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAIDS) tales como aspirina, ibuprofen, naproxen, sulindac, indometacina, mefenamate, droxicam, diclofenac, sulfinpirazona, y piroxicam, incluyendo sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. De los NSAIDS, la aspirina (ácido acetilsalicilico o ASA), y piroxicam son preferidos. Otros agentes inhibidores de plaquetas adecuados incluyen antagonistas de llb/llla (v.gr., tirofiban, eptifibatide, y abciximab), antagonistas de receptor de tromboxano- A2 (v.gr., ifetroban), inhibidores de tromboxano-A2-sintetasa, inhibidores de fosfodiesterasa-lll (PDE-lll) (v.gr., dipiridamol, cilostazol), e inhibidores de PDE V (tales como sildenafil), y sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
; El término agentes anti-plaquetas (o agentes inhibidores de plaquetas) como se usa aquí, también incluye antagonistas de receptor de ADP (difosfato de adenosina), preferiblemente antagonistas de los receptores purinérgicos P2Yi y P2Y12, siendo P2Y12 aun más preferido. Los antagonistas de receptor de P2Y12 preferidos incluyen Ticlopidine y clopidogrel, incluyendo | sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. ; Clopidogrel es un agente aun más preferido. Ticlopidina y clopidogrel son también compuestos preferidos ya que se sabe que son suaves en el tracto gastrointestinal durante el uso. Los compuestos de la presente invención también se pueden dosificar en combinación con aprotinina.
El término inhibidores de trombina (o agentes anti-trombina), como se usa aquí, denota inhibidores de la trombina serina proteasa. Al inhibir la trombina, varios procesos mediados por trombina, tales como activación de plaquetas mediada por trombina (es decir, por ejemplo, la agregación de plaquetas, y/o la secreción granular de activador de plasminógeno inhibidor-1 y/o serotonina), activación de células endoteliales, reacciones inflamatorias y/o formación de fibrina son alteradas. Un número de inhibidores de trombina son conocidos por los expertos en la técnica y estos inhibidores se contemplan para usarse en combinación con los compuestos de la presente invención. Dichos inhibidores incluyen pero no se limitan a, derivados de boroarginina, boropéptidos, heparinas, hirudina y argatroban, incluyendo sales y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los derivados de boroarginina y boropéptidos incluyen derivados de N-acetilo y péptido de ; ácido borónico, tales como derivados de ácido alfa-aminoborónico C-terminal de lisina, ornitina, arginina, homo-arginina y análogos de isotiouronio correspondientes. El término hirudina, como se usa aquí, incluye derivados o análogos adecuados de hirudina, refiriéndose aquí como hirulogos, tales como I disulfatohírudina.
El término "antagonistas de receptor de trombina", también conocidos como antagonistas de receptor activado por proteasa (PAR) o antagonistas de PAR- son útiles en el tratamiento de trastornos trombóticos, inflamatorios, arterioescleróticos y fibroproliferativos, asi como otros trastornos en los cuales la trombina y su receptor juegan un papel patológico.
Los péptidos antagonistas de receptor de trombina se han identificado con base en estudios de actividad de estructura incluyendo . sustituciones de aminoácidos sobre receptores de trombina. En Bernatowicz et al, J. Med. Chem., vol. 39, pp. 4879-4887 (1996), se describen tetra-y pentapéptidos como siendo antagonistas de receptor de trombina potentes, por ejemplo, N-trans-cinamoil-p-fluoroPhe-p-guanidinoPhe-Leu-Arg-NH2 y N- trans-c¡namoil-p-fluoroPhe-p-guanid¡noPhe-Leu-Arg-Arg-NH2. Los péptidos : antagonistas de receptor de trombina también se describen en WO 94/03479, i publicada el 17 de febrero de 1994.
Los antagonistas de receptor de trombina triciclicos sustituidos ! se describen en las patentes de E.U.A. Nos. 6,063,847, 6,326,380 y WO 01/96330 y 10/271 ,715.
Otros antagonistas de receptor de trombina incluyen aquellos . descritos en las patentes de E.U.A. Nos. 7,304,078; 7,235,567; 7,037920; 6,645,987; y patentes de EP Nos. EP1495018 y EP1294714.
El término agentes tromboliticos (o fibrinolíticos) (o trombolíticos o fibrinolíticos), como se usa aquí, denota agentes que lisan coágulos sanguíneos (trombos). Dichos agentes incluyen activador de plasminógeno de tejido (TPA, natural o recombinante) y formas modificadas de los mismos, anistreplasa, urocinása, estreptocinasa, tenecteplasa (TNK), lanoteplasa i (nPA), inhibidores de factor Vlla, inhibidores de PAI-I (es decir, inactivadores de inhibidores de activador de plasminógeno de tejido), inhibidores de alfa-2- antiplasmina, y complejo activador de plasminógeno-estreptosinasa anisoilado, incluyendo sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. El término anistreplasa, como se usa aquí, se refiere a complejo de activador de plasminógeno estreptosinasa anisoilado, como se describe, : por ejemplo, en la solicitud de patente europea No. 028,489, cuya descripción se incorpora aquí por referencia. El término urocinasa, como se usa aquí, ¦ denota urocinasa tanto de doble cadena como de una cadena, esta ultima siendo referida aquí como prourocinasa.
Ejemplos de agentes anti-arrítmicos adecuados para usarse en : combinación con los presentes compuestos incluyen: agentes de clase I (tales como propafenona); agentes de clase II (tales como carvadiol y propanolol); agentes de clase III (tales como sotalol, dofetilida, amiodarona, azimilida y ibutilida); agentes de clase IV (tales como ditazem y verapamilo); abridores de canales de K+ tales como inhibidores de IACÍI, e inhibidores de \ KW (v.gr., : compuestos tales como aquellos descritos en WO01/40231 ).
El término agentes antihipertensivos, como se usa aquí, . incluyen: bloqueadores alfa adrenérgicos; bloqueadores beta adrenérgicos; ; bloqueadores de canales de calcio (v.gr., diltiazem, verapamili nifedipina, amlodipina y mybefradil); diuréticos (v.gr., clorotiazida, hidroclorotiazida, flumetiazida, hidroflumetiazida, bendroflumetiazida, metilclorotiazida, triclorometiazida, politíazida, benztiazida, ácido etacrínico-tricrinafen, clortalidona, furosemida, musolimina, bumetanida, triamtrenena, amilorida, espironolactona); inhibidores de reniña; inhibidores de enzima convertidora de angiotensina (ACE) (v.gr., captopril, Nsinopril, fosinopril, enaiapril, ceranopril, cilazopril, delapril, pentopril, quinapril, ramipril, lisinopril); antagonistas de receptor de angiotensina-ll (v.gr., irbestatin, losartan, valsarían); antagonistas de receptor de ET (v.gr., sitaxsentan, atrsentan y compuestos descritos en las patentes de E.U.A. Nos. 5,612,359 y 6,043,265); antagonistas de Dual ET/AII (v.gr., compuestos descritos en WO 00/01389); inhibidores de endopeptidasa neutral (NEP); inhibidores de vasopeptidasa (inhibidores dobles de ACE/NEP, v.gr., omapatrilat, gemopatrilat, nitratos); y ß-bloqueadores (v.gr., propanolol, nadólo o carvedilol).
Ejemplos de glucósidos cardiacos adecuados para usarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen digitalis y ouabaína.
Ejemplos de antagonistas de receptor de mineralocorticoides adecuados para usarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen esprionolactona y eplirinona.
Ejemplos de agentes reductores de colesterol/lípido y terapias de perfil de lipidos para usarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen: inhibidores de HMG-CoA reductasa (v.gr., pravastatina, lovastatina, atorvastatina, simvastatina, fluvastatina, NK-104 (a.k.a. itavastatina, o nisvastatina o nisbastatina) y ZD-4522 (a.k.a. rosuvastatina, o atavastatina o visastatina)); inhibidores de escualeno sintetasa; fibratos; secuestrantes de ácidos biliares (tales como cuestrán); inhibidores de ACAT; inhibidores de MTP; inhibidores de lipooxigenasa; inhibidores de absorción de colesterol; e inhibidores de proteina de trasferencia de éster colesterólico (v.gr., CP-529414).
Ejemplos de agentes anti-diabéticos adecuados para usarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen: biguanidas (v.gr., metformin); inhibidores de glucosidasa (v.gr., acarbosa); insulinas (incluyendo secretagogos de insulina o sensibilizadores de insulina); meglitinidas (v.gr., repaglinida); sulfonilureas (e.g., glimepirida, gliburida y glipizida); combinaciones de biguanida/gliburida (v.gr., glucovance), tiozolidinodiona (v.gr.,troglitazona, rosiglitazona y pioglitazona), agonistas de PPAR-alfa, agonistas de PPAR-gamma, agonistas dobles de PPAR alfa/gamma, inhibidores de SGLT2, inhibidores de proteína de unión a ácidos grasos (aP2) tales como las descritas en WO00/59506, péptido-1 similar a glucagon (GLP-1), e inhibidores de dipeptidil peptidasa IV (DP4).
Ejemplos de agentes anti-depresivos adecuados para usarse en ; combinación con los compuestos de la presente invención incluyen nefazodona y sertralina.
Ejemplos de agentes antiinflamatorios adecuados para usarse en ' combinación con los compuestos de la presente invención incluyen: prednisona; dexametasona; enbrel; inhibidores de proteina tirosina sinasa (PTK); inhibidores de ciclooxigenasa (incluyendo NSAIDs, e inhibidores de ' COX-1 y/o COX-2); aspirina; endometasina; ibuprofen; prioxicam; naproxen; celecoxib; y/o rofecoxib.
Ejemplos de agentes anti-osteoporosis adecuados para usarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen alendronato y raloxifena Ejemplos de terapias de reemplazo de hormonas adecuadas para usarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen estrógeno (v.gr., estrógenos conjugados) y estradiol.
Ejemplos de agentes anti-obesidad adecuados para usarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen orlistat e inhibidores de aP2 (tales como aquellos descritos en WO00/59506).
Ejemplos de agentes anti-ansiedad adecuados para usarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen diazepam, lorazepam, buspirona y pamoato de hidroxizina.
Ejemplos de agentes anti-ansiedad adecuados para usarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen diazepam, lorazepam, buspirona o pamoato de hidroxizina.
Ejemplos de agentes anti-proliferativos adecuados para usarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen ciclosporina A, paclitaxel, adriamicina; epitilonas, cisplatin y carboplatin.
Ejemplos de agentes anti-úlcera y contra enfermedad de reflujo gastroesofágico para usarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen famotidina, ranitidina y omeprazol.
La administración de los compuestos de la presente invención (es decir, un primer agente terapéutico) en combinación con por lo menos un agente terapéutico adicional (es decir, un segundo agente terapéutico), preferiblemente da una ventaja de eficacia sobre los compuestos y agentes solos, preferiblemente mientras permite el uso de dosis más bajas de cada uno. Unan dosis más baja reduce al mínimo potencial de efectos colaterales, proveyendo así un margen incrementado de seguridad. Se prefiere que por lo menos uno de los agentes terapéuticos se administre en una dosis sub-terapéutica. Es aún más preferido que todos los agentes terapéuticos se administren en dosis sub-terapéuticas. Sub-terapéutico significa una cantidad de un agente terapéutico que como tal no da el efecto terapéutico deseado para la condición o enfermedad que se esté tratando. La combinación sinergística significa que el efecto observado de la combinación es mayor que la suma de los agentes individuales administrados solos.
Los compuestos de la presente invención también son útiles como compuestos estándares o de referencia, por ejemplo, como un estándar 0 control de calidad, en pruebas o ensayos que implican la inhibición de j trombina, factor Vlla, IXa, Xa, Xla, y/o calicreína plasmática. Dichos compuestos se pueden proveer en un kit comercial, por ejemplo, para usarse 1 en investigación farmacéutica que involucra trombina, factor Vlla, IXa, Xa, Xla, y/o calicreína plasmática. Xla. Por ejemplo, un compuesto de la presente invención se podría usar como una referencia en un ensayo para comparar su actividad conocida con un compuesto con una actividad desconocida. Esto aseguraría al experimentador que el ensayo se realiza apropiadamente y provee una base para comparación, especialmente si el compuesto de prueba era un derivado del compuesto de referencia. Cuando se desarrollan nuevos ensayos o protocolos, los compuestos de conformidad con la presente invención se podrían usar para probar su efectividad.
Los compuestos de la presente invención también se pueden , usar en ensayos de diagnóstico que involucran trombina, factor Vlla, IXa, Xa, Xla, y/o calicreina plasmática. Por ejemplo, la presencia de trombina, el factor Vlla, IXa, Xa, Xla, y/o calicreina plasmática en una muestra desconocida se podría determinar mediante la adición de sustrato cromogénico relevante, por ejemplo S2366 para Factor Xla, a una serie de soluciones que contienen ! muestra de prueba y opcionalmente uno de los compuestos de la presente : invención. Si la producción de pNA se observa en las soluciones que contienen muestras de prueba, pero no en presencia de un compuesto de la presente invención, entonces se concluiría que está presente el Factor Xla.
Compuestos extremadamente potentes y selectivos de la , presente invención, aquellos que tienen valores de K¡ menores o iguales a ; 0.001 µ?? contra proteasa objetivo y mayores o iguales a 0.1 µp? contra las otras proteasas, también se pueden usar en pruebas de diagnóstico que involucran la cuantificación de trombina, factor Vlla, IXa, Xa, Xla, y/o calicreina plasmática en muestras de suero. Por ejemplo, la cantidad de Factor IXa en muestras de suero se podría determinar mediante titulación cuidadosa de actividad de proteasa en presencia de sustrato cromogénico relevante, S2366, con un inhibidor de Factor IXa potente y selectivo de la presente invención.
La presente invención también abarca un artículo de fabricación.
Como se usa aquí, articulo de fabricación incluye, pero no se limita a, kits y empaques. El articulo de fabricación de la presente invención comprende: (a) un primer contenedor; (b) una composición farmacéutica localizada dentro del primer contenedor, en donde la composición comprende: un primer agente terapéutico, que comprende: un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y, (c) un inserto de paquete que establece que la composición farmacéutica se puede usar para el tratamiento de trastorno tromboembólico y/o inflamatorio (como se definió anteriormente). En otra modalidad, el inserto de empaque establece que la composición farmacéutica se puede usar en combinación (como se definió antes) con un segundo agente terapéutico para tratar un trastorno tromboembólico y/o inflamatorio. El artículo de fabricación puede comprender además: (d) un segundo contenedor, en donde los componentes (a) y (b) están localizados dentro del segundo contenedor y el componente (c) está localizado dentro o fuera del segundo contenedor. Localizado dentro del primer y segundo contenedor significa que el contenedor respectivo contiene el articulo dentro de sus límites.
El primer contenedor es un receptáculo usado para contener una composición farmacéutica. Este contenedor puede ser para fabricar, almacenar, embarcar y/o vender en forma individual/a granel. El primer contenedor está diseñado para cubrir una botella, frasco, vial, matraz, jeringa, tubo (v.gr., para una preparación de crema), o cualquier otro contenedor usado para fabricar, contener, almacenar o distribuir un producto farmacéutico.
El segundo contenedor es uno usado para contener el primer contenedor y opcionalmente el inserto de empaque. Ejemplos de segundo contenedor incluyen, pero no se limitan a cajas (v.gr., cartón o plástico), embalajes, cajas de cartón o bolsas (v.gr., bolsas de papel o plástico), bolsas pequeñas o sacos. El inserto de empaque se puede fijar físicamente al ' exterior del primer contenedor mediante cinta, pegamento, grapas u otro método de fijación, o puede estar dentro del segundo contenedor sin ningún medio físico de unión al primer contenedor. Alternativamente- el inserto de empaque está localizado en el exterior del segundo contenedor. Cuando está localizado en el exterior del segundo contenedor, es preferible que el inserto de empaque sea físicamente unido mediante cinta, pegamento, grapas u otro método de unión. Alternativamente, puede estar adyacente a o tocar el exterior del segundo contenedor sin estar físicamente unido.
| El inserto de empaque es un marbete, etiqueta, marcador, etc, ' que contiene información relacionada con la composición farmacéutica localizada dentro del primer contenedor. La información mencionada ; usualmente será determinada por la agencia reguladora que gobierna el área ! en la cual el artículo de fabricación ha de ser vendido (v.gr., la administración de alimentos y fármacos de los Estados Unidos). Preferiblemente, el inserto de empaque menciona específicamente las indicaciones para las cuales ha sido aprobada la composición farmacéutica. El inserto de empaque se puede , hacer de cualquier material en el cual una persona pueda leer información contenida en el mismo. Preferiblemente, el inserto de empaque es un material para impresión (v.gr., papel, plástico, cartón, papel aluminio, papel o plástico con respaldo de adhesivo, etc) en el cual la información deseada ha de ser formada (v.gr., impresa o aplicada).
Dosis y formulación Los compuestos de esta invención se pueden administrar en formas de dosis orales como tabletas, cápsulas (cada una de las cuales incluye formulaciones de liberación sostenida o liberación con el tiempo), pildoras, polvos, granulos, elixires, tinturas, suspensiones, jarabes y emulsiones. También se pueden administrar en forma intravenosa (bolo o infusión), intraperitonial, subcutánea, o intramuscular, todas usando formas de dosis bien conocidas por los expertos en las técnicas farmacéuticas. Se pueden administrar solas, pero generalmente se administrarán con un vehículo farmacéutico seleccionado sobre la base de la vía de administración escogida y la práctica farmacéutica estándar.
El régimen de dosis para los compuestos de la presente invención desde luego variará dependiendo de factores conocidos tales como las características fármaco-dinámicas del agente particular y su modo y vía de administración; la especie, edad, sexo, salud, condición médica y peso del receptor; la naturaleza y grado de los síntomas; el tipo de tratamiento concurrente; la frecuencia de tratamiento; la vía de administración, la función renal y hepática del paciente, y el efecto deseado. Un médico o veterinario puede determinar y prescribir la cantidad efectiva del fármaco requerido para prevenir, contrarrestar o retener el progreso de la enfermedad tromboembólica.
A manera de guía general, la dosis oral diaria de cada ingrediente activo, cuando se usa para los efectos indicados, variará entre aproximadamente 0.001 a 1000 mg/kg de peso corporal, preferiblemente entre aproximadamente 0.01 a 100 mg/kg de peso corporal por día, y muy preferiblemente aun entre aproximadamente 1.0 a 20 mg/kg/día. Por vía intravenosa, las dosis más preferidas variarán de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 mg/kg/minuto durante una infusión de régimen constante. Los compuestos de esta invención se pueden administrar en una sola dosis diaria, o en la dosis diaria total se puede administrar en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día.
Los compuestos de esta invención se pueden administrar en ¡ forma intranasal mediante uso tópico de vehículos intranasales adecuados, o mediante vías transdérmicas, usando parches para la piel transdérmicos. Cuando se administra en forma de un sistema de suministro transdérmico, la ', administración de la dosis desde luego será continua en vez de intermitente a lo largo del régimen de dosificación.
Los compuestos típicamente se administran en mezclas con diluyentes, excipientes o vehículos farmacéuticos adecuados (colectivamente referidos aquí como vehículos farmacéuticos) adecuadamente seleccionados con respecto a la forma pretendida de administración, es decir, tabletas, cápsulas, elixires, jarabes y similares orales y consistente con las practicas farmacéuticas convencionales.
Por ejemplo, para administración oral en forma de una tableta o cápsula, el componente de fármaco activo se puede combinar con un vehículo inerte oral, no tóxico, farmacéuticamente aceptable tal como lactosa, almidón, glucosa, metilcelulosa, estearato de magnesio, fosfato de dicalcio, sulfato de Calcio, manitol, sorbitol y similares; para administración oral en forma líquida, los componentes de fármacos orales se pueden combinar con cualquier vehículo inerte oral, no tóxico, farmacéuticamente aceptable tal como etanol, glicerol, agua y similares. Más aun, cuando se desee o sea necesario, aglutinantes, lubricantes, agentes desintegrantes y agentes colorantes adecuados también se pueden incorporar en la mezcla. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azucares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, tragacanto o alginato de sodio, carboximetílcelulosa, polietilen glicol, ceras y similares. Lubricantes usados en estas formas de dosis incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los desintegrantes incluyen, sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma de xantano y similares.
Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar en forma de sistemas de suministro de liposoma, tales como vesículas unilaminares pequeñas, vesículas unilaminares grandes y vesículas multilaminares. Los liposomas se pueden formar a partir de una variedad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
Los compuestos de la presente invención también se pueden acoplar con polímeros solubles como vehículos de fármaco dirigibles. Dichos polímeros pueden incluir polivinilpirolidona, copolimero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamida-fenol, polihidroxietilasparitamidofenol, oxido de polietileno-polilisina sustituida con residuos de palmitoilo. Además, los compuestos de la presente invención se pueden acoplar a una clase de polímeros biodegradables útiles para lograr liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, ácido pologlicólico, copolímeros de ácido poliláctico y poliglicólico, poliepsilon caprolactona, ácido polihidroxí butírico, poliortoésteres, poliacetales, polihidropiranos, policianoacilatos, y : copolímeros de bloque entrelazados o amfifáticos de hidrogeles.
Las formas de dosis (composiciones farmacéuticas) adecuadas para administración pueden contener de aproximadamente 1 miligramo a aproximadamente 100 miligramos de ingrediente activo por unidad de dosis. En estas composiciones farmacéuticas, el ingrediente activo ordinariamente estará presente en una cantidad de aproximadamente 0.5-95% en peso basado en el peso total de la composición.
Las cápsulas de gelatina pueden contener el ingrediente activo y vehículos en polvo, tales como lactosa, almidón, derivados de celulosa, estearato de magnesio, ácido esteárico y similares. Los diluyentes similares de pueden usar para hacer tabletas comprimidas. Tanto las tabletas como las cápsulas se pueden fabricar como productos de liberación sostenida para proveer liberación continua de medicamento durante un periodo de horas. Las tabletas comprimidas pueden ser revestidas con azúcar o revestidas con película para cubrir cualquier sabor desagradable y proteger la tableta contra la atmósfera, o revestirse con capa entérica para desintegración selectiva en el tracto gastrointestinal.
Las formas de dosis liquidas para administración oral pueden contener colorante y saborizante para incrementar la aceptación por el paciente.
En general, agua, un aceite adecuado, solución salina, dextrosa acuosa (glucosa) y soluciones de azúcar relacionadas, y glicoles tales como i propilenglicol o polietilenglicoles, son vehículos adecuados para soluciones parenterales. Las soluciones para administración parenteral preferiblemente contienen una sal soluble en agua del ingrediente activo, agentes ¡ estabilizadores adecuados y si es necesario, sustancias reguladoras de pH.
Los agentes antioxidantes tales como bisulfito de sodio, sulfito de. sodio o ácido ascórbico, ya sean solos o combinados, son agentes estabilizadores adecuados. También se usa ácido cítrico y sus , sales y EDTA de sodio. Además, las soluciones parenterales pueden contener conservadores tales como cloruro de benzalconio, metil- o propil-parabeno, y clorobutanol.
; Los vehículos farmacéuticos adecuados se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, un texto de referencia estándar en este campo.
En donde los compuestos de esta invención se combinan con otros agentes anticoagulantes, por ejemplo, una dosis diaria puede ser de aproximadamente 0.1 a 100 miligramos del compuesto de la presente invención y aproximadamente 1 a 7.5 miligramos del segundo anticoagulante, por kilogramo de peso corporal del paciente. Para una forma de dosis de tableta, los compuestos de esta invención generalmente pueden estar presentes en una cantidad de aproximadamente 5 a 10 miligramos por unidad de dosis, y el segundo anticoagulante en una cantidad de aproximadamente 1 a 5 miligramos por unidad de dosis.
En donde los compuestos de la presente invención se administran en combinación con un agente anti-plaquetas, a manera de guia general, típicamente una dosis diaria puede ser de aproximadamente 0.01 a 25 miligramos del compuesto de la presente invención y aproximadamente 50 a 150 miligramos del agente anti-plaquetas, preferiblemente aproximadamente 0.1 a 1 miligramo del compuesto de la presente invención y aproximadamente 1 a 3 miligramos de agentes anti-plaquetas, por kilogramo de peso corporal del paciente.
En donde los compuestos de la presente invención se administran en combinación con agente trombolítico, típicamente una dosis diaria puede ser de aproximadamente 0.1 a 1 miligramo del compuesto de la presente invención, por kilogramo de peso corporal del paciente y, en el caso de los agentes tromboliticos, la dosis usual del agente trombolítico cuando se administra solo puede ser reducida por aproximadamente 70-80% cuando se administra con un compuesto de la presente invención.
En donde dos o más de los segundos agentes terapéuticos antes mencionados se administran con el compuesto de la presente invención, generalmente la cantidad de cada componente en dosis diaria típica y forma de dosis típica puede ser reducida en relación con la dosis usual del agente cuando se administra solo, en vista del efecto aditivo o sinergístico de los agentes terapéuticos cuando se administran en combinación.
Particularmente cuando se proveen como una sola unidad de dosis, existe el potencial para una interacción química entre los ingredientes 'activos combinados. Por esta razón, cuando el compuesto de la formula I y un segundo agente terapéutico se combinan en una sola unidad de dosis se formulan de tal manera que aunque los ingredientes activos se combinen en una sola unidad de dosis, el contacto físico entre los ingredientes activos se reduce al mínimo (es decir, reducido). Por ejemplo, un ingrediente activo puede ser revestido con capa entérica. Al revestir con capa entérica uno de los ingredientes activos, es posible no sólo reducir al mínimo el contacto entre los ingredientes activos combinados, sino también es posible controlar la liberación de uno de estos componentes en el tracto gastrointestinal de tal I manera que uno de estos componentes no sea liberado en el estomago sino más bien sea liberado en los intestinos. Uno de los ingredientes activos también puede ser revestido con un material que afecta una liberación sostenida a lo largo del tracto gastrointestinal y también sirve para reducir al mínimo el contacto físico entre los ingredientes activos combinados. Además, el componente de liberación sostenida puede ser revestido con capa entérica adicionalmente de tal manera que la liberación de este componente ocurre solo en el intestino. Otro enfoque adicional implicaría la formulación de un producto de combinación en el cual un componente es revestido con un polímero de liberación sostenida y/o con capa entérica, y el otro componente es también revestido con un polímero tal como un grado de viscosidad baja de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) u otros materiales apropiados como se conoce en la técnica, a fin de separar adicionalmente los componentes • activos. El revestimiento de polímero sirve para formar una barrera adicional para interacción con el otro componente.
Estas, así como otras formas de reducir al mínimo el contacto entre los componentes de productos de combinación de la presente invención, ya sea administrados en una sola forma de dosis o administrados en formas separadas pero al mismo tiempo de la misma manera, serán fácilmente evidentes para los expertos en la técnica, una vez que hayan leído la presente descripción.
La presente invención no está limitada en alcance por las modalidades especificas descritas en los ejemplos que se pretenden usar como ilustraciones de algunos aspectos de la invención y cualesquiera modalidades que sean funcionalmente equivalentes están dentro del alcance i de esta invención. De hecho, varias modificaciones de la invención además de aquellas mostradas y descritas aquí serán evidentes para los expertos en la técnica pertinente y se pretende que caigan dentro del alcance de las reivindicaciones anexas.
Un número de referencias han sido citadas aquí, descripciones han sido incorporadas aquí por referencia en su totalidad.
I

Claims (75)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de la fórmula (I): Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde: el anillo A que comprende átomos de anillo X e Y como se muestra es un anillo de héteroarilo; X es N o NR; Y es N, NR, O o S; L se selecciona del grupo que consiste de un enlace covalente, -C(=0)N(R)-, -N(R)-C(=0)-, -S(=0)2NR- y - N(R)S(=O)2-; Q es NR, S u O; cada R independientemente es H, alquilo, halogenoalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, o -(CR5R6)nW, en donde W se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -C(=0)NR5R6, C(=0)OR4, -OR4, -NR5R6; R1 se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, arilo y heteroarilo, en donde cuando cada uno del anillo de I cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, arilo o heteroarilo contiene sustituyentes en átomos de carbono adyacentes, dichos sustituyentes opcionalmente se pueden tomar junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos para formar un cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, arilo o heteroarilo de cinco o seis miembros; R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, arilo, heteroarilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, halogenoalquilo y ariloxi, en donde cuando cada uno del cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, arilo, heteroarilo, o la porción "arilo" de ariloxi contiene sustituyentes en átomos de carbono adyacentes, dichos sustituyentes opcionalmente se pueden tomar junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos para formar un cicloalquilo, clicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, arilo o heteroarilo de cinco a seis miembros; o R2 y R3 junto con los átomos de carbono a los cuales se muestran unidos forman un anillo de cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, arilo o heteroarilo de cinco a seis miembros, en donde cuando cada uno del anillo de cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, arilo o heteroarilo contiene sustituyentes en átomos de carbono adyacentes, dichos sustituyentes opcionalmente se pueden tomar junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos para formar un anillo de cicloalquilo, clicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, arilo o heteroarilo de cinco a seis miembros; n es 0-2; y Z se selecciona del grupo que consiste de H, halógeno, alquilo, -OR4, -NR5R6, -NR5C(0)R6, -NR5C(0)OR6, -NR5C(0)NR5R6; -NR5S(0)2R6, -NR5S(0)2N(R6)2; cada R4 independientemente se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, -C(=0)-heterociclilo, -C(=0)NHalquilo, y -C(=0)N(alquilo)2; cada R5 y R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste de H alquilo, -C(=0)alquilo, y -C(=0)Oalquilo; con la condición de que el compuesto de la fórmula no sea
2. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X es N e Y es NR.
3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X es NR e Y es N.
4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque anillo A es pirazolilo.
5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Q es NR.
6. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Q es O.
7. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque L es un enlace covalente.
8. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque n es 0.
9. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque n es 1.
10. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Z es -OR4.
11. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque Y se selecciona del grupo que consiste de NH, N(metilo), N(etilo), N(bencilo) y N(4-metoxibencilo).
12. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, en donde X se selecciona del grupo que consiste de NH, N(metilo), N(etilo), i
N(bencilo) y N(4-metoxibencilo). 1 13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque Z se selecciona del grupo que consiste de OH, metoxi, etoxi, 4-metoxibenciloxi, benciloxi, -OC(=0)-N(alquilo)2, -OC(=0)-alquilo y -OC(=0)-heterociclilo.
14. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R se selecciona del grupo que consiste de H, CH3, -CH2CH3, -CH2-CF3, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH20CH3l -CH2-fenilo, -CH2-(2-fluorofenilo), -CH2-(2-metoxifenilo), -CH2-(4-metoxifenilo), y -CH2-fenil-fenilo y -CH2CF3.
15. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el arilo de R1 es fenilo que es opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de ciano, halógeno, alquilo, alquenilo, -alquil-arilo, aminoalquilo, -alquil-NR5C(=0)OR4, -alquil-S(=0)2-arilo, -arilo-S(=0)2-alquilo, -NR5-C(=0)-alquilo, -NR5S(=0)2-arilo, -alqu¡l-NR5S(=0)2-alquilo, -alquilo-NR5C(=0)NR5-alquilo, -alquílo-NR5C(=0)NR5-arilo, -alquilo-heterarilo, -alquilo-heterociclilo, -NR5C(=0)NR6arilo, -alqu¡lo-NR5C(=0)alqu¡lo, -alquilo-NR5C(=0)arilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, halogenoalquilo, alcoxi, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicililo, -NR5R6, -SR4, y -C(0)NR5R6, en donde cuando cada uno de dichos sustituyentes arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicililo del fenilo de R1 contiene sustituyentes en átomos de carbono adyacentes, dichos sustituyentes opcionalmente se pueden tomar junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos para formar un anillo de cicloalquilo, clicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, arilo o heteroarilo de cinco a seis miembros.
16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque dicho fenilo de R1 es opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo qüe consiste de ciano, bromo, cloro, metoxi, -NH2, -NH-C(=0)-CH3, -NHS(=0)2-fenilo, -CH=CH2, -C(H)(CH3)(OH), -C(=0)NH2, -CH20H, -CH2OCH2CH3, -CH2NH2, -CH2NHC(=0)OCH3> -CH2S(=0)2-fenilo, -CH2NHS(=0)2CH3, -CH2NHC(=0)NH(etilo), -NHC(=0)NH(fenilo), -CH2NHC(=0)NH(fenilo), triazolilo, -(1 ,2,3-triazolilo), -CH2-(1 ,2,3-t azolilo), -dH2NHC(=O)CH3, -CH2NHC(=0)-fenilo, 2-metoxipiridilo-, pirimidinilo, -piridilo-C(=0)NHCH3, -piridilo-C(=O)NH2, -piridilo-CN, dimetoxipiridilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, piridilo, -CH2-piperidina, fenilo, bencilo, ciclopropilo, -NHC(=0)CH3, -ChVpiperadinilo, metilo, etilo, n-pentilo, n-butilo, n-propilo, ciclopenilo, ciclohexilo, 3-etilfenilo, 3-metilfenilo-, 2-metoxifenilo-, 3-metoxifenilo-, 4-metoxifenilo-, (3-am¡nometilo)fen¡lo-, 3-trifluorometilfenilo-, 3,5-dimetilfenilo-, 4-metilfenilo-, 3-clorofenilo-, 4-clorofenilo-, 2-cianofenilo-, 3-cianofenilo-, 4-cianofenilo, 2-(C(=0)NH2)fenilo-, 3-(C(=0)NH2)fen¡lo-, 4-(C(=O)NH2)fenilo-, 3-metilsulfonilofenilo-, 4-metilsulfonilofenilo-, 3-trifluorometoxifenilo-, 4-trifluorometoxifenilo-, 2-clorofenilo-, 3,5-diclorofenilo-, 3,5-dimetoxifenilo-, 3,4-dihidroxifenilo-, -fen¡lo-(4-(S(0)2NH2), -fenilo-(4-(S(0)2NHCH3), -fenilo-(4-(S(0)2CH3), -fen¡lo-(4-(S(0)2N(CH3)2), -fenilo-(4-(C=0)NHCH3), -fenilo-(4-(C=0)N(CH3)2), -CH2-p¡razol¡lo, -CH2-morfol¡n¡lo, -CH2-N(CH3)CH2CH2OCH3, -CH2-piperaz¡nilo-C(=0)CH3, -CH2-piperaz¡n¡lo-metilo, -fen¡lo-S(=0)2-CH3, -CH2CH2feilo, N-piperidona, N-p¡rrolidona,
17. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es heteroarilo.
18. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque dicho heteroarilo de R1 es piridilo que es opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de ciano, halógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, halogenoalquilo, alcoxi, haloalcoxi, -C(0)NR5R6, -NR5R6, heterociclilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, -SR4 y -alquilarilo.
19. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque dicho piridilo de R1 es opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de ciano, bromo, cloro, metoxi, fenilo, -C(=0)NH2, -CH2OH, y -CH2OCH2CH3.
20. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque R2 y R3 junto con los átomos de carbono a los cuales se muestran unidos forman un arilo de seis miembros, en donde cuando dicho arilo de seis miembros contiene sustituyentes en átomos de carbono adyacentes, dichos sustituyentes opcionalmente se pueden tomar junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos para formar un anillo de cicloalquilo, clicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, arilo o heteroarilo de cinco a seis miembros.
21. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado además porque dicho arilo de seis miembros es fenilo, en donde dicho fenilo contiene sustituyentes en átomos de carbono adyacentes, y en donde dichos sustituyentes junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un heterociclilo de cinco miembros.
22. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado además porque dicho arilo de seis miembros es fenilo que es opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo, aminoalquilo, -CR5R6NR5R6, halogenoalquilo, alcoxi, haloalcoxi, ciano, hidroxi, I 274 hidroxialquilo, -C(0)NR5R6, -C(=NR5)N(R6)2 y -C(0)OR4.
23. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque dicho fenilo es opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de metilo, -C(CH3)3, -CH2NH2, cloro, fluoro, bromo, hidroxi, hidroximetilo, metoxi, etoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, -C(0)NH2, -C(O)NHCH3, -C(0)N(CH3)2, -C(=NH)NH2, -C(0)OH, -C(0)OCH2CH3 y -C(0)OCH3.
24. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2 y R3 junto con los átomos de carbono a los cuales se muestran unidos forman un heteroarilo de seis miembros, en donde cuando dicho heteroarilo de seis miembros contiene sustituyentes en átomos de, carbono adyacentes, dichos sustituyentes opcionalmente se pueden tomar junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos para formar un anillo de cicloalquilo, clicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, arilo o heteroarilo de cinco a seis miembros.
¡ 25.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado además porque dicho heteroarilo de seis miembros es piridilo que es opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo, aminoalquilo, halogenoalquilo, alcoxi, haloalcoxi, ciano, hidroxi, -C(0)NR5R6, -C(=NR5)N(R6)2 y -C(0)OR4.
26.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado además porque dicho piridilo es opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de metilo, -C(CH3)3, cloro, fluoro, bromo, hidroxi, metoxi, etoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, -CH2NH2, -C(O)NH2, -C(0)NHCH3, -C(0)N(CH3)2, -C(=NH)NH2, -C(0)OH, -C(0)OCH2CH3 y -C(O)OCH3.
27.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2 y R3 junto con los átomos de carbono a los cuales se muestran unidos es
28.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2 y R3 junto con los átomos de carbono a los cuales se muestran unidos es en donde R' se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, -C(=0)-alquilo, -C(=0)Oalquilo, -C(=0)alquil-arilo y -C(=0)arilo.
29.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2 y R3 junto con los átomos de carbono a los cuales se muestran unidos es
30.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2 y R3 junto con los átomos de carbono a los cuales se muestran unidos es
31.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2 y R3 junto con los átomos de carbono a los cuales se muestran unidos es
32. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque uno de R2 y R3 es arilo, y el otro es H.
33. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado además porque dicho arilo de R2 o R3 es fenilo que es opcionalmente sustituido con un halógeno.
34. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado además porque dicho arilo de R2 o R3 es fenilo que es opcionalmente sustituido con un cloro.
35.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto de la fórmula I se selecciona del grupo que consiste de: o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; en donde cada R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, halogenoalquilo, alcoxi, -alquilo- O-hidroxialquilo, haloalcoxi, ciano, hidroxi, -C(O)NR5R6, -C(=NOR5)N(R6)2) -C(=NR5)N(R6)2 y -C(0)OR4, -alqu¡lo-NR5C(=0)OR4, -alquilo-S(=0)2-arilo, -alquilo-NR5S(=0)2-alquilo, -alquilo-NR5C(=0)NR5-alquilo, -alquilo-heterarilo, -alquilo-heterociclilo, -alquilo-NR5C(=0)alquilo, -alquilo-NR5C(=0)arilo, alcoxialquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicililo, -NR5R6, -SR4 y -C(0)NR5R6.
36.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto de la fórmula I está representado por el compuesto de la fórmula (IE) o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos; en dónde cada R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, halogenoalquilo, alcoxi, haloalcoxi, ciano, hidroxi, - C(0)NR5R6, y -C(0)OR4. I
37.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste de: 280 281 282 ?83 20 ?85 ?86 ?88 290 291 292 ?93 300 301 NH2 304 305 306 307 312 313 314 315 316 317 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde Bn=bencilo.
38.- Una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y por lo menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
39.- El uso de un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para tratamiento de un trastorno o enfermedad mediada por el factor IXa en un paciente.
40.- Un compuesto de la fórmula II Fórmula II o !una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde: el anillo B que comprende átomos de anillo X1 e Y1 como se muestra es un anillo de heteroarilo; X1 es N o NR; Y1 es N, NR, O o S; L se selecciona del grupo que consiste de -C(=0)N(R)-, -N(R)-C(=0)-, -SC=0)2NR- y -N(R)Sf=0)2-; cada R independientemente es H o alquilo; R10 se selecciona dél grupo que consiste de cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, héterociclenilo, arilo y heteroarilo, en donde cuando cada uno del anillo de cicloalquilo. cicloalquenilo, heterociclilo, héterociclenilo. arilo o heteroarilo contiene sustituyentes en átomos de carbono adyacentes, dichos sustituyentes opcionalmente se pueden tomar junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos para formar un cicloalquilo, clicloalquenilo, heterociclilo, héterociclenilo, arilo o heteroarilo de cinco a seis miembros; R11 se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, arilo, y heteroarilo, en donde cuando cada uno del anillo de cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, arilo o héteroarilo contiene sustituyentes en átomos de carbono adyacentes, dichos sústituyentes opcionalmente se pueden tomar junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos para formar un cicloalquilo, clicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, arilo o heteroarilo de cinco a seis miembros; m es 0-2; Z1 se selecciona del grupo que consiste de -OR4, -NR5R6, -NR5C(0)R6, -NR5C(0)OR6, -NR5C(0)NR5R6; -NR5S(0)2R6, -NR5S(0)2N(R6)2; R4 es H o alquilo; y cada R5 y R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste de H y alquilo; con la condición de que: (i) cuando R11 es fenilo, dicho fenilo es no sustituido o sustituido por grupos distintos de -(C=NR)NR2, y (ii) cuando L es -N(R)C(=0)- que está enlazado al anillo B por medio del átomo dé nitrógeno, R es distinto de fenilo no sustituido.
41. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado además porque X1 es N e Y1 es NR.
42. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado además porque X1 es NR e Y1 es N.
43. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado además porque L es -N(R)C(=0)- o -C(=0)N(R)-.
44.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado además porque L es -N(R)C(=0)-.
45.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado además porque L es -NHC(=0)-.
46. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado además porque R10 es arito.
47. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado además porque dicho arilo de R 0 es fenilo que es opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de ciano, halógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, halogenoalquilo, alcoxi, haloalcoxi, y -C(O)NR5R6.
48. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado además porque dicho R10 es opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de cloro y metoxi.
49. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 41 , caracterizado además porque Y1 se selecciona del grupo que consiste de NH, y N(bencilo). i
50. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado además porque X1 se selecciona del grupo que consiste de NH, Ñ(metilo), N(etilo), N(bencilo), y N(p-metoxibencilo).
51. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado además porque m es 0.
52. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 40, caractenzado además porque Z1 es OR4.
53 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado además porque Z1 se selecciona del grupo que consiste de OH, metoxi, etoxi, 4-metoxibenciloxi y benciloxi. I 322
54 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado además porque R11 es arílo.
55. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 54, caracterizado además porque dicho arilo de R 1 es fenilo que es opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de ciano, -OR4, -NR5R6, -NR5C(O)R6, -C(=O)NR5R6, -NR5C(=0)arilo.
56. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 55, 1 1 caracterizado además porque dicho arilo de R es fenilo que es opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de ciano, -CH2NH2, hidroxi, m'etoxi, -NH2, -NHC(=0)CF3> -C(=0)NH2, -NHC(=0)(pirazolilo sustituido con porciones fenilo, bencilo y benciloxi) y -NHC(=0)CH3.
57. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado además porque el compuesto de la fórmula II es un compuesto de la fórmula HA: Fórmula NA i en donde: el anillo B que comprende átomos de anillo X e Y como se muestra es un anillo de heteroarilo; X1 es N o NR; Y1 es N, NR, O o S; L1 se selecciona del grupo que consiste de -C(=0)N(R)-, -N(R)-C(=0)-, -S(=0)2NR- ! 323 y -N(R)S(=O)2-; G es OR o NRR'; cada R independientemente es H o alquilo; R' se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, -C(=O)alquilo, -C(=0)halogenoalquilo, y -C(=O)heteroarilo; cada R7 independientemente se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo, halogenoalquilo, alcoxi, haloalcoxi, ciano, hidroxi, -C(O)NR5R6, -C(=NR5)N(R6)2 y -C(0)OR4; R10 se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, arilo, y heteroarilo, en donde cuando cada uno del anillo de cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, arilo o heteroarilo contiene sustituyentes en átomos de carbono adyacentes, dichos sustituyentes opcionalmente se pueden tomar junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos para formar un cicloalquilo, clicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, arilo o heteroarilo de cinco a seis miembros; m es 0-2; Z1 se selecciona del grupo que consiste de -OR4, -NR5R6, -NR5C(O)R6, -NR5C(O)OR6, -NR5C(O)NR5R6; -NR5S(O)2R6, -ÑR5S(O)2N(R6)2; R4 es H o alquilo; y cada uno de R5 y R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste de H y alquilo.
58.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado además porque L1 es -N(R)C(=O)- que está enlazado al anillo B mediante el -C(=O)- de L1.
59.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado además porque cada R7 independientemente se selecciona del grupo que consiste de metoxi, ciano, y -C(=O)NH2.
60.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 40, 324 325 20 o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos.
61.- Una composición farmacéutica que comprende por lo menos un; compuesto de la reivindicación 40, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y por lo menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
62.- El uso de un compuesto de la reivindicación 40, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para tratamiento de un trastorno o enfermedad mediada por factor IXa en un paciente.
63.- Un compuesto de la fórmula III Fórmula III o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde: R15 es arilo, en donde cuando dicho arilo contiene dos sustituyentes en átomos de carbono adyacentes, dichos sustituyentes opcionalmente se pueden tomar junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos para formar un cicloalquilo, clicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, arilo o heteroarilo de cinco a seis miembros; R 6 se selecciona del grupo que consiste de un heteroarilo de cinco o seis miembros que es fusionado a un anillo de benceno, una quinolin-2-ona, y a fenilo que es fusionado a un heteroarilo de cinco o seis miembros; con la condición de que cuando R16 es fenilo fusionado a un anillo de piridina, entonces R es un arilo no sustituido; y cada uno de R 7 y R18 independientemente es H o alquilo.
64. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 63, caracterizado además porque R 7 y R18 son cada uno H.
65. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 64, caracterizado además porque arilo de R 5 es fenilo que es no sustituido o sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de ciano, halógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, halogenoalquilo, alcoxi, haloalcoxi, y -C(0)NR5R6 en donde R5 y R6 independientemente son H o alquilo.
66. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 65, caracterizado además porque R 5 es fenilo no sustituido.
67. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 63, caracterizado además porque R 6 es un bencimidazolilo.
68. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 63, caracterizado además porque el compuesto de la fórmula III es un compuesto dé la fórmula MIA: Fórmula II IA o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde: R es H o alquilo; cada R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo, halogenoalquilo, alcoxi, haloalcoxi, ciano, hidroxi, -C(0)NR5R6, -C(=NR5)N(R6)2 y -C(0)OR4, en donde R4 es H o alquilo, y R5 y R6 son cada uno independientemente H o alquilo; y cada uno de R17 y R1? independientemente es H o alquilo.
69.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 68, caracterizado además porque cada R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, cloro, ciano, fluro, trifluorometilo, metoxi, -C(=0)NH2, -C(=0)OCH2CH3, y -C(=NH)NH2.
70.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 63, caracterizado además porque el compuesto de la fórmula III es un compuesto de la fórmula IIIB: Fórmula IIIB o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde: R es H o alquilo; cada R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo, halogenoalquilo, alcoxi, haloalcoxi, ciano, hitfroxi, -C(0)NR5R6, -C(=NR5)N(R6)2 y -C(0)OR4, en donde R4 es H o alquilo, y R5 y R6 son cada uno independientemente H o alquilo; y cada uno de R17 y R '8 independientemente es H o alquilo.
71.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 63, caracterizado además porque el compuesto de la fórmula III es un compuesto de la fórmula INC: Fórmula MIO o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde: R es H o alquilo; cada R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo, halogenoalquilo, alcoxi, haloalcoxi, ciano, hidroxi, - C(0)NR5R6, -C(=NR5)N(R6)2 y -C(0)OR4, en donde R4 es H o alquilo, y R5 y R6 son cada uno independientemente H o alquilo; cada uno de R17 y R18 independientemente es H o alquilo; y R19 es alquilo.
72.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 63, caracterizado además porque el compuesto de la fórmula III es un compuesto de la fórmula II ID: Fórmula IIID o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde: cada R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo, halogenoalquilo, alcoxi, haloalcoxi, ciano, hidroxi, -C;(0)NR5R6, -C(=NR5)N(R6)2 y -C(0)OR4, en donde R4 es H o alquilo, y R5 y R6 son cada uno independientemente H o alquilo; y cada uno de R 7 y R18 independientemente es H o alquilo.
73.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 63, caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste de: F o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos.
74.- Una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto de la reivindicación 63, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y por lo menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. ¡
75.- El uso de un compuesto de la reivindicación 63, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para i tratamiento de un trastorno o enfermedad mediada por factor IXa en un paciente.
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