CN114149371B - 四取代吡唑类化合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种新的四取代的吡唑类化合物,以及其制备方法和用途,本发明所述化合物的合成方法是一种高区域选择性四取代吡唑的合成方法,反应条件温和,底物适用性广,区域选择性高,适合大规模生产。本发明所述化合物,对肝癌具有很好的抑制效果,可用于制备肝癌药物。
Description
技术领域
本发明属于化学药物领域,具体涉及一种四取代吡唑类的化合物,以及该该化合物在肝癌治疗药物方面的应用。
背景技术
吡唑是一类具有广谱的生物活性的化合物,具有抗菌、镇痛、抗病毒及治疗抑郁症等活性,在医药和农药的研究开发中占有十分重要的地位。研究发现,四芳基取代吡唑化合物除了在医药、农药、配体等领域具有广泛的应用之外,还表现出了显著的发光性能。在现代杂环化学中,人们对这一骨架的构建进行了广泛研究,也有众多相关化合物呈现,并建立了大量合成这类化合物的方法,主要方法包括1,3-二羰基化合物与肼的缩合反应,以及不饱和化合物(炔烃、含离去基团的烯烃)与1,3-偶极子的环加成反应。已有的合成方法存在区域选择性低、底物适用性差、以及繁琐的多步合成等问题,大大降低了吡唑的合成效率。特别地,对于新颖的四取代吡唑化合物,例如烯基官能团化的多取代吡唑的合成及其活性研究,有待进一步探索。
发明内容
本发明的目的,在于提供一种新的四取代吡唑类的化合物或其立体异构体或可药用盐,具有如下结构通式,
R1、R2及R3各自独立地选自为氢、低级烷基、低级烃基、卤代低级烷基、任选被取代基组A取代的芳基、任选被取代基组A取代的杂芳基、任选被取代基组A取代的环烷基、任选被取代基组A取代的环烯基、任选被取代基组A取代的杂环基;
其中,取代基组A选自氢、卤素、羟基、羧基、甲酰基、低级烷基、低级烯基、卤代低级烷基、低级烷基氧基、卤代低级烷基氧基、低级烷基氧基低级烷基、低级烷基氧基低级烷基氧基、低级烷基羰基、低级烷基氧基羰基。
优选地,R1选自低级烷基、任选被取代基组A取代的芳基、任选被取代基组A取代的杂芳基;R2选自任选被取代基组A取代的芳基;R3选自任选被取代基组A取代的芳基、任选被取代基组A取代的杂芳基、任选被取代基组A取代的环烷基、任选被取代基组A取代的环烯基;
其中取代基组A选自氢、卤素、羟基、羧基、低级烷基或低级烯基。
一个优选的实施方案中,本发明涉及其具有如下结构式的化合物或其可药用盐或异构体:
其中,Ra选自氢、1-4个碳原子的烷基、卤素或羟基;
R1选自低级烷基、任选被取代基组A取代的芳基、任选被取代基组A取代的杂芳基;
R3选自任选被取代基组A取代的芳基、任选被取代基组A取代的杂芳基、任选被取代基组A取代的环烷基、任选被取代基组A取代的环烯基;
取代基组A选自氢、卤素、羟基、羧基、1-4个碳原子的烷基或1-4个碳原子的烯基。
更为具体地,本发明所述的化合物或其异构体或可药用盐,其具有如下结构:
本发明的第二方面,提供了一种本发明所述四取代吡唑类化合物的合成方法,所述方法包括:
以(Z)-N-取代腙酰氯为起始原料,与δ-乙酰氧基联烯酸乙酯(5-乙酰氧基-2,3-二烯酸乙酯)进行环加成反应,即得;
其中R1、R2和R3如本文上述所定义。
本发明所述四取代吡唑的合成方法,是一种高区域选择性合成方法,利用(Z)-N-取代腙酰氯为起始原料,与δ-乙酰氧基联烯酸乙酯(5-乙酰氧基-2,3-二烯酸乙酯)进行1,3-偶极[3+2]环加成反应合成得到。本发明所述高区域选择性合成方法,反应条件温和,底物适用性广,适合大规模生产。
一个更为具体的实施方案中,本发明所述四取代吡唑类化合物的制备方法,具体包括:
(1)将(Z)-N-取代腙酰氯溶解于第一溶剂中;
(2)在上述溶剂中,加入碱、银盐和δ-乙酰氧基联烯酸乙酯(5-乙酰氧基-2,3-二烯酸乙酯),室温反应;
(3)将完全反应完成后的产物,经柱层析分离得到所述四取代吡唑;
其中,所述第一溶剂为氯苯,所述碱选自碳酸钠、碳酸钾,所述银盐选自氧化银、碳酸银或氟化银。
(Z)-N-取代腙酰氯、碱、银盐和δ-乙酰氧基联烯酸乙酯的摩尔比为1.0~1.2:2.2:0.1~0.5:1.0~1.2,优选1:2.2:0.1:1.2,所述(Z)-N-取代腙酰氯与所述第一溶剂的用量比为1mmol:1~10mL,优选为1mmol:2mL;反应温度为室温,反应时间为24-36h。
本发明第三方面还涉及一种药物组合物,包含本发明所述化合物或其药学上可接受的盐,以及药学上可接受的载体。
本发明公开内容的药物组合物可以通过口服、胃肠外或通过植入贮库进行给药。如再次使用的术语胃肠外包括皮下、皮内、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内和损伤区注射或输液技术。
药物组合物可以以无菌可注射制剂的形式,例如,以无菌可注射含水或含油悬浮液的形式。可以根据本领域已知的技术使用合适的分散剂或润湿剂以及悬浮剂配置这种悬浮液。关于这些化合物的制备细节是本领域熟练技术人员已知的。
当口服给药时,本发明公开内容的药物组合物可以以任何口服可接受的剂型给药,所述剂型包括,但不限于,胶囊、片剂和含水混悬液和溶液。在口服运用片剂的情况中,通常使用的载体包括乳糖和玉米淀粉。还可以加入润滑剂如硬脂酸镁。对于以胶囊形式进行的口服给药,有用的载体/稀释剂包括乳糖、高和低分子量聚乙二醇和干玉米淀粉。当含水混悬液口服给药时,所述活性成分与乳化剂和混悬剂混合。如果需要的话,可以加入某些甜味剂和/或调味剂和/或着色剂。
用于上述组合物的其它适宜载体可以在标准药物教课书中找到,例如在“Remington’s Pharmaceutical Sciences”,19th ed.,Mack Publishing Company,Easton,Penn.,1995中。本领域技术人员已知所述公开内容的关于药物组合物的适宜递送形式的设计和制备的更多细节。
本发明中,除包含本发明所述化合物或其药学上可接受的盐外,还可以包含有其它抗肿瘤类化合物,如其它用于治疗肝癌的药物。
在用于预防和/或治疗肝癌时,本发明公开内容中的化合物的剂量水平典型地在约1至约500毫克每千克(mg/kg)体重每日,更具体地说,在约1至约50mg/kg体重每日。典型地,本发明公开内容中的药物组合物可以每天给药约1次-约3次。或者作为连续输液的形式给药,这样的给药可以作为慢性或急性疗法使用。可以与载体材料混合以制备单一剂型的活性成分的数量将随所治疗的宿主和具体的给药方式而改变。
另一方面,本发明涉及一种制品或药盒,包含容器和包装插页,其中所述容器中装有本发明所述的化合物,或包含所述结构化合物的组合物,所述包装插页上载有药物的使用说明书。在一个优选的实施方案中,该制品或药盒进一步包含一个或多个容器,该容器中装有一种或多种预防或治疗肝癌的药物。
术语定义:
除非另有定义,本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。
术语“未取代的”,当其用于限定某个基团时,意思是,该限定的基团没有为氢原子之外的其它基团所取代,此时该某个基团具有按照本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。例如,未取代的芳香基,是指芳香环(如苯环)上的氢原子没有被任何其它基团所取代。
术语“取代的”,当其用于限定某个基团时,意思是,其限定的基团上的某1个、2个、3个或更多个氢原子被取代基所取代,1个、2个、3个或更多个氢原子,可以是同一个碳(或氮)原子上的氢原子,也可以是不同碳(或氮)上的氢原子,此时该某个基团的含义应结合取代基来理解,本发明中,除非特别说明,当提及“取代的”,意指有其由限定的基团中的氢原子由选自下列中的某1个、2个、3个或更多个取代基所取代。
术语“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同产生的异构体,包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。所有立体异构体均属于本发明的范围,本发明的化合物可以为单独立体异构体或其它异构体的混合物,如外消旋体,或者所有其它立体异构体的混合物。
术语“盐”是指本发明化合物与酸形成的药学上可接受的盐,如可以是有机或无机盐,比如选自:盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、富马酸、柠檬酸、马来酸、苯磺酸、磺酸、苹果酸、琥珀酸、乳酸、乙酸、丙二酸等。
术语“烃基”包括烷基或烯基或炔基。
烷基是指直链或支链或环状的饱和的由碳和氢构成的取代基,低级烷基是指由1-6个碳,如1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子、6个碳原子构成的烷基。烯基是指直链或支链或环状的不饱和的由碳和氢构成的取代基,低级烯基是指由1-6个碳原子构成的烯基。取代的烷基(或取代的烃基)是指烷基上的一个或一个以上的氢原子被其它基团如卤素、羟基、羧基、氰基、环烷基、芳基、杂芳基、氧代、杂环烷氧基等取代。
术语“环烷基”指饱和的由3-20个碳原子,优选为3-10个碳原子,更优选为3-7个碳原子而成的环状烃基,环烷基可以是单环,也可以是螺环、桥环、稠环或并环。术语“环烯基”是指在上所定义的环烷基中含有至少一个双键。
术语“芳基”指碳环芳基,碳环芳基指6-10元全碳环或多环芳香基团,包括苯基、萘基、联苯基等,碳环芳基也可以是取代或未被取代的。术语“杂芳基”是指含有至少一个杂原子的杂芳香体系基团,包括单环杂环芳基或稠环杂环芳基,杂原子选自氧、硫或氮,包括但不限于呋喃、噻吩、吡咯、噻唑等,杂芳基可以是取代或未被取代的。
术语“杂环基”是指至少含有一个杂原子的环烷基饱和或不饱和单环烃基。
“卤素”是指F、Cl、Br和I。
附图说明
图1为Huh7细胞经所示浓度的不同化合物处理24小时后的抑制图,1μM阿霉素为阳性对照药。通过钙黄绿素AM测定细胞活性。横坐标为各化合物的不同浓度及分组,纵坐标为给药24小时后各组相对于溶剂对照组的活性。可见除化合物1、21、22以外,其他浓度的各药物对于Huh7细胞的活性均有不同程度的抑制作用,以6、7、8、9、10、19、20、26、27号最为显著。
图2为倍数改变与t检验的P值所做的散点图。钙黄绿素AM测定活性后,计算各组相对于溶剂对照组的倍数变化的-log2值以及t检验后P值的-log10值作火山图。竖线右侧代表细胞生长下降到溶剂对照组的一半以下;横线上方代表重复实验t检验的P值小于0.05。每个散点代表某浓度某化合物的相关数值,处于第一象限的点越多,代表在不同浓度下有肝癌细胞抑制活性的吡唑化合物实验组越多,且重复实验结果可靠。“×”代表1uM的阳性对照药阿霉素。可见在阿霉素右上方的点代表的药物浓度相对于阿霉素对Huh7细胞有更强的抑制作用和更高的显著性差异。
具体实施方式
通式结构合成:
步骤一:将通式I-1结构的化合物溶解于氯苯中,加入碱(如碳酸钾、碳酸钠)、银盐(氧化银)和所述通式I-2结构的化合物,室温反应24-36h,反应完全后柱层析得到所述四取代吡唑(结构式I)。
实施例1
化合物1的合成
将(Z)-N-苯基苯并腙酰氯为原料溶解于氯苯中,加入碳酸钾、氧化银和所述5-乙酰氧基-5-苯基-2,3-二烯酸乙酯,室温反应36h,反应结束后,采用柱层析分离得到所述四取代吡唑。其中(Z)-N-苯基苯并腙酰氯、碳酸钾、氧化银和5-乙酰氧基-5-苯基戊-2,3-二烯酸乙酯的摩尔比为1.0:2.2:0.1:1.2,(Z)-N-苯基苯并腙酰氯与氯苯的用量比为1mmol:2mL。
提纯步骤。反应完毕,柱层析得到产品(硅胶200-300目,流动相为石油醚:乙酸乙酯=20:1)。
化合物1的氢谱及碳谱数据如下
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.78–7.66(m,2H),7.52–7.45(m,4H),7.41(dd,J=10.0,5.1Hz,5H),7.32(dd,J=14.5,7.1Hz,4H),7.26–7.21(m,1H),6.84(d,J=16.7Hz,1H),4.24(q,J=7.1Hz,2H),1.14(t,J=7.1Hz,3H).
13C NMR(75MHz,Chloroform-d)δ160.4,150.9,140.7,137.4,133.5,133.0,131.5,129.0,128.6,128.6,128.4,128.4,127.7,126.4,125.4,121.9,117.9,61.5 13.8.
实施例2-27:采用实施例1类似的方法,可以合成得到化合物2-27
实施例2产物的核磁数据如下:
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.56(s,1H),7.53–7.41(m,6H),7.41–7.33(m,4H),7.31(d,J=7.7Hz,2H),7.25(s,1H),7.20(s,1H),6.87(d,J=16.7Hz,1H),4.30–4.20(m,2H),2.39(s,3H),1.15(t,J=7.1Hz,3H).
13C NMR(75MHz,Chloroform-d)δ160.4,151.0,140.7,138.3,137.5,133.4,132.8,131.5,129.5,129.1,128.8,128.6,128.4,127.7,126.9,126.4,126.1,125.4,121.9,118.0,61.4,21.5,13.8.
实施例3产物的核磁数据如下:
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.54(dd,J=8.4,3.5Hz,5H),7.47(s,5H),7.37(dt,J=10.2,7.6Hz,4H),7.31–7.16(m,4H),6.97(d,J=16.6Hz,1H),4.23(q,J=7.1Hz,2H),1.15(t,J=7.1Hz,3H).
13C NMR(75MHz,Chloroform-d)δ159.8,147.9,140.8,137.4,137.0,134.1,131.9,129.5,128.8,128.7,128.6,128.0,128.0,126.8,126.5,126.4,125.8,123.3,118.7,117.8,61.3,13.9.
实施例4产物的核磁数据如下:
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.61(d,J=8.0Hz,2H),7.51–7.43(m,4H),7.39(d,J=6.9Hz,3H),7.32(t,J=7.3Hz,3H),7.24(d,J=6.9Hz,3H),6.88(d,J=16.7Hz,1H),4.24(q,J=7.1Hz,2H),2.40(s,3H),1.14(t,J=7.1Hz,3H).
13C NMR(75MHz,Chloroform-d)δ160.4,150.9,140.7,138.2,137.5,133.3,131.5,130.0,129.3,128.8,128.8,128.6,128.4,127.7,126.4,125.4,121.8,118.1,61.4,21.4,13.8.
实施例5产物的核磁数据如下:
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.74(d,J=6.4Hz,2H),7.53–7.33(m,8H),7.31(d,J=7.2Hz,4H),7.25–7.18(m,1H),6.85(d,J=16.7Hz,1H),4.17(q,J=7.1Hz,2H),2.16(s,3H),1.07(t,J=7.1Hz,3H).
13C NMR(75MHz,Chloroform-d)δ159.8,150.5,140.4,137.5,135.5,133.5,133.1,132.2,130.5,129.2,129.0,128.7,128.5,128.3,127.7,127.3,126.4,126.3,121.3,118.2,61.1,17.4,13.7.
实施例6产物的核磁数据如下:
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.24(s,1H),7.87(d,J=5.3Hz,4H),7.51(d,J=2.4Hz,3H),7.48(d,J=2.5Hz,2H),7.45(d,J=2.2Hz,1H),7.42(d,J=2.9Hz,1H),7.35(d,J=7.1Hz,2H),7.30(t,J=7.3Hz,2H),7.23(d,J=5.2Hz,1H),6.88(d,J=16.6Hz,1H),4.26(q,J=7.1Hz,2H),1.16(t,J=7.2Hz,3H).
13C NMR(75MHz,Chloroform-d)δ160.3,150.7,140.7,137.4,133.7,133.5,133.2,131.7,130.4,128.8,128.7,128.5,128.4,128.1,128.1,127.8,126.7,126.4,126.4,126.3,125.5,122.2,117.9,61.5,13.9.
实施例7产物的核磁数据如下:
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.76–7.65(m,2H),7.44(d,J=6.1Hz,1H),7.39(d,J=7.0Hz,3H),7.37–7.32(m,4H),7.30(d,J=7.1Hz,2H),7.27–7.18(m,3H),6.84(d,J=16.6Hz,1H),4.25(q,J=7.1Hz,2H),2.41(s,3H),1.16(t,J=7.1Hz,3H).
13C NMR(75MHz,Chloroform-d)δ160.3,150.7,140.7,137.4,133.7,133.5,133.2,131.7,130.4,128.8,128.7,128.5,128.4,128.1,127.8,126.7,126.4,126.2,125.5,122.2,117.9,61.5,13.9.
实施例8产物的核磁数据如下:
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.24(s,1H),7.87(d,J=5.3Hz,4H),7.51(d,J=2.4Hz,3H),7.48(d,J=2.5Hz,2H),7.45(d,J=2.2Hz,1H),7.42(d,J=2.9Hz,1H),7.35(d,J=7.1Hz,2H),7.30(t,J=7.3Hz,2H),7.23(d,J=5.2Hz,1H),6.88(d,J=16.6Hz,1H),4.26(q,J=7.1Hz,2H),1.16(t,J=7.2Hz,3H).
13C NMR(75MHz,Chloroform-d)δ160.3,150.7,140.7,137.4,133.7,133.5,133.2,131.7,130.4,128.8,128.7,128.5,128.4,128.1,128.1,127.8,126.7,126.4,126.4,126.3,125.5,122.2,117.9,61.5,13.9.
实施例9产物的核磁数据如下:
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.71(d,J=6.4Hz,2H),7.37(qd,J=11.4,10.1,6.5Hz,10H),7.30–7.19(m,4H),6.81(d,J=16.7Hz,1H),4.26(q,J=7.1Hz,2H),2.41(s,3H),1.18(t,J=7.1Hz,3H).
13C NMR(75MHz,Chloroform-d)δ160.4,150.6,138.4,138.2,137.5,133.3,133.0,131.4,129.3,129.0,128.6,128.5,128.3,127.7,126.4,125.2,121.6,118.0,61.4,21.2,13.9.
实施例10产物的核磁数据如下:
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.72(dd,J=7.6,2.0Hz,2H),7.53–7.37(m,8H),7.27(d,J=8.4Hz,3H),7.12(d,J=7.8Hz,2H),6.81(d,J=16.7Hz,1H),4.24(q,J=7.2Hz,2H),2.33(s,3H),1.14(t,J=7.2Hz,3H).
13C NMR(75MHz,Chloroform-d)δ160.4,150.8,140.7,137.7,134.7,133.5,133.0,131.4,129.4,129.0,128.8,128.6,128.4,128.4,126.3,125.4,122.1,116.9,61.4,21.3,13.9.
实施例11产物的核磁数据如下:
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.70(dd,J=7.5,1.9Hz,2H),7.51–7.42(m,6H),7.39(d,J=11.9Hz,2H),7.30(d,J=11.7Hz,5H),6.79(d,J=16.7Hz,1H),4.23(q,J=7.2Hz,2H),1.12(t,J=7.2Hz,3H).
13C NMR(75MHz,Chloroform-d)δ160.3,150.9,140.7,135.9,133.3,132.9,132.1,131.6,129.0,128.8,128.6,128.5,127.5,126.2,125.4,121.7,118.5,115.4,61.5,13.8.
实施例12产物的核磁数据如下:
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.78–7.64(m,2H),7.58–7.45(m,4H),7.44–7.37(m,4H),7.28(d,J=25.9Hz,1H),7.20(d,J=7.1Hz,3H),7.06(d,J=6.8Hz,1H),6.81(d,J=16.6Hz,1H),4.24(q,J=7.2Hz,2H),2.34(s,3H),1.14(t,J=7.1Hz,3H).
13C NMR(75MHz,Chloroform-d)δ160.4,150.8,140.7,138.2,137.4,133.7,133.0,131.5,129.0,128.8,128.6,128.4,128.4,127.8,127.1,126.2,125.4,123.5,122.0,117.7,61.4,21.4,13.8.
实施例13产物的核磁数据如下:
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.76–7.67(m,2H),7.56–7.34(m,8H),7.25(d,J=3.5Hz,1H),7.18(d,J=5.7Hz,1H),7.02–6.92(m,2H),6.88(d,J=3.5Hz,1H),4.26(q,J=7.2Hz,2H),1.19(t,J=7.1Hz,3H).
13C NMR(75MHz,Chloroform-d)δ160.2,143.0,140.6,132.9,131.3,129.0,128.8,128.6,128.4,127.6,126.5,126.2,125.4,124.5,121.5,117.5,61.5,13.8.
实施例14产物的核磁数据如下:
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.77–7.66(m,2H),7.61–7.54(m,1H),7.47(d,J=5.5Hz,4H),7.44–7.31(m,4H),7.26(d,J=11.7Hz,1H),7.17–7.10(m,2H),7.05(d,J=16.6Hz,1H),4.25(q,J=7.1Hz,2H),2.08(s,3H),1.15(t,J=7.2Hz,3H).
13C NMR(75MHz,Chloroform-d)δ160.3,150.9,140.7,136.4,135.9,133.2,131.3,130.4,129.1,128.8,128.6,128.4,128.4,128.4,127.6,126.2,125.4,124.9,122.5,118.7,61.4,19.6,13.9.
实施例15产物的核磁数据如下:
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.47(dd,J=6.9,4.7Hz,4H),7.44–7.36(m,3H),7.35–7.29(m,2H),7.29–7.14(m,6H),6.43(d,J=16.7Hz,1H),4.28(q,J=7.2Hz,2H),2.27(s,3H),1.19(t,J=7.2Hz,3H).
13C NMR(75MHz,Chloroform-d)δ160.3,150.7,140.7,137.6,137.4,133.0,131.7,130.5,130.5,130.3,128.8,128.7,128.6,128.3,127.6,126.3,126.0,125.4,123.0,118.1,61.4,20.0,13.9.
实施例16产物的核磁数据如下:
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.62(d,J=8.6Hz,2H),7.59–7.49(m,3H),7.47(d,J=3.6Hz,4H),7.38(dd,J=7.6,6.1Hz,3H),7.34–7.24(m,3H),6.83(d,J=16.7Hz,1H),4.24(q,J=7.2Hz,2H),1.13(t,J=7.1Hz,3H).
13C NMR(75MHz,Chloroform-d)δ160.2,149.6,140.6,137.2,133.9,131.9,131.7,130.5,128.8,128.8,128.7,128.6,127.9,126.4,125.4,122.6,121.9,117.6,61.5,13.8.
实施例17产物的核磁数据如下:
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.54(d,J=1.8Hz,1H),7.47(qd,J=7.3,2.3Hz,7H),7.42–7.33(m,3H),7.31–7.23(m,1H),7.04(d,J=16.6Hz,1H),6.80(d,J=3.4Hz,1H),6.50(dd,J=3.4,1.8Hz,1H),4.22(q,J=7.1Hz,2H),1.11(t,J=7.1Hz,3H).
13C NMR(75MHz,Chloroform-d)δ159.8,150.5,140.4,137.5,135.5,133.5,133.1,132.2,130.5,129.2,129.0,128.7,128.5,128.3,127.7,127.3,126.4,126.3,121.3,118.2,61.1,17.4,13.7.
实施例18产物的核磁数据如下:
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.52–7.37(m,7H),7.34–7.23(m,3H),7.17–7.03(m,4H),6.41(d,J=16.7Hz,1H),4.28(q,J=7.1Hz,2H),2.30(s,3H),2.27(s,3H),1.19(t,J=7.1Hz,3H).
13C NMR(75MHz,Chloroform-d)δ160.3,150.6,140.8,137.5,137.4,134.8,133.0,131.7,130.5,130.4,130.3,129.3,128.8,128.6,128.2,126.2,126.0,125.4,123.2,117.1,61.4,21.2,20.0,13.9.
实施例19产物的核磁数据如下:
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.52–7.37(m,7H),7.37–7.26(m,3H),7.25–7.10(m,4H),6.38(d,J=16.7Hz,1H),4.27(q,J=7.1Hz,2H),2.26(s,3H),1.16(t,J=7.1Hz,3H).
13C NMR(75MHz,Chloroform-d)δ160.2,150.7,140.7,137.3,136.1,133.2,132.9,130.7,130.4,130.4,130.2,128.9,128.7,128.7,128.4,127.5,126.1,125.5,122.7,118.7,61.5,19.9,13.9.
实施例20产物的核磁数据如下:
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.53(s,1H),7.52–7.37(m,6H),7.37–7.24(m,6H),7.21(d,J=7.6Hz,1H),6.81(d,J=16.6Hz,1H),4.23(q,J=7.1Hz,2H),2.39(s,3H),1.12(t,J=7.1Hz,3H).
13C NMR(75MHz,Chloroform-d)δ160.3,151.0,140.7,138.3,136.0,133.3,132.7,132.0,131.5,129.5,129.2,128.8,128.8,128.4,128.4,127.5,126.1,125.4,121.6,118.6,61.5,21.5,13.8.
实施例21产物的核磁数据如下:
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.69(dd,J=7.6,1.9Hz,2H),7.49–7.39(m,3H),7.39–7.32(m,3H),7.30(s,2H),7.25–7.20(m,1H),6.76(d,J=16.6Hz,1H),4.25(q,J=7.1Hz,2H),2.41(s,3H),1.15(t,J=7.1Hz,3H).
13C NMR(75MHz,Chloroform-d)δ160.3,150.7,138.5,138.2,136.0,133.3,132.9,131.9,131.5,129.3,129.0,128.8,128.6,128.4,127.5,125.2,121.4,119.2,118.7,61.5,21.2,13.9.
实施例22产物的核磁数据如下:
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.76–7.67(m,2H),7.56–7.34(m,8H),7.25(d,J=3.5Hz,1H),7.18(d,J=5.7Hz,1H),7.02–6.92(m,2H),6.88(d,J=3.5Hz,1H),4.26(q,J=7.2Hz,2H),1.19(t,J=7.1Hz,3H).
13C NMR(75MHz,Chloroform-d)δ160.2,143.0,140.6,132.9,131.3,129.0,128.8,128.6,128.4,127.6,126.5,126.2,125.4,124.5,121.5,117.5,61.5,13.8.
实施例23产物的核磁数据如下:
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.74–7.64(m,2H),7.42(dt,J=10.7,3.7Hz,8H),6.69(d,J=16.5Hz,1H),6.49(d,J=16.5Hz,1H),5.71–5.57(m,1H),4.73(d,J=3.9Hz,2H),4.23(q,J=7.1Hz,2H),2.48–2.33(m,1H),2.31–2.12(m,3H),2.09(t,J=2.3Hz,1H),1.98–1.88(m,1H),1.75(s,3H),1.60–1.55(m,1H),1.14(t,J=7.1Hz,3H).
13C NMR(75MHz,Chloroform-d)δ169.4,165.2,149.4,136.9,134.1,130.3,129.7,128.9,128.7,128.4,125.3,125.2,119.1,114.2,113.4,108.9,95.3,90.6,73.6,61.0,40.8,27.2,24.8,20.1,14.2..
实施例24产物的核磁数据如下:
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.70(d,J=7.9Hz,1H),7.49(td,J=7.5,3.4Hz,5H),7.45–7.36(m,3H),7.35–7.29(m,1H),7.26(d,J=3.7Hz,4H),7.22–7.11(m,1H),6.41(d,J=16.7Hz,1H),4.28(q,J=7.1Hz,2H),1.19(t,J=7.1Hz,3H).
13C NMR(75MHz,Chloroform-d)δ160.1,149.8,140.6,137.5,134.7,133.1,132.2,132.1,130.5,130.3,128.7,128.6,128.5,127.7,127.6,126.4,125.6,124.3,123.2,118.0,61.5,13.9.
实施例25产物的核磁数据如下:
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.76–7.65(m,2H),7.46(t,J=4.5Hz,5H),7.43(d,J=4.8Hz,2H),7.39(s,1H),7.38(s,1H),7.29(d,J=17.1Hz,2H),6.68(d,J=16.5Hz,1H),6.38(dd,J=3.3,1.8Hz,1H),6.20(d,J=3.3Hz,1H),4.25(q,J=7.2Hz,2H),1.14(t,J=7.1Hz,3H).
13C NMR(75MHz,Chloroform-d)δ160.3,153.2,149.7,142.3,140.4,132.9,129.0,128.7,125.3,121.6,121.0,116.2,111.6,114.2,108.7,61.5,13.7.
实施例26产物的核磁数据如下:
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.60–7.50(m,3H),7.42(dd,J=9.4,6.5Hz,4H),7.38–7.21(m,4H),6.97(d,J=16.8Hz,1H),4.23(q,J=7.1Hz,2H),2.56(s,3H),1.15(t,J=7.1Hz,3H).
13C NMR(75MHz,Chloroform-d)δ160.1,147.4,140.8,137.7,131.5,130.8,128.7,128.7,128.2,127.7,126.4,125.6,122.7,119.3,61.2,14.6,13.8.
实施例27产物的核磁数据如下:
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.77(t,J=7.9Hz,5H),7.65(d,J=7.4Hz,2H),7.55–7.37(m,11H),7.01(d,J=16.6Hz,1H),4.26(q,J=7.1Hz,2H),1.15(t,J=7.1Hz,3H).
13C NMR(75MHz,Chloroform-d)δ160.4,150.9,140.7,134.9,133.6,133.6,133.1,133.0,131.5,129.0,128.8,128.6,128.4,128.3,128.0,127.7,126.6,126.4,126.0,125.4,123.2,122.1,118.2,61.5,13.9.
代表性化合物6、7、8、9、10、19、20、26、27的合成方法如下:
化合物6的合成
将(Z)-N-苯基-2-萘腙酰氯为原料溶解于氯苯中,加入碳酸钾、氧化银和所述5-乙酰氧基-5-苯基戊-2,3-二烯酸乙酯,室温反应36h,反应结束后,采用柱层析分离得到所述四取代吡唑。其中(Z)-N-苯基-2-萘腙酰氯、碳酸钾、氧化银和5-乙酰氧基-5-苯基戊-2,3-二烯酸乙酯的摩尔比为1.0:2.2:0.1:1.2,(Z)-N-苯基-2-萘腙酰氯与氯苯的用量比为1mmol:2mL。
提纯步骤:反应完毕,柱层析得到产品(硅胶200-300目,流动相为石油醚:乙酸乙酯=20:1)。
化合物7的合成
将(Z)-N-(间甲苯基)苯并腙酰氯为原料溶解于氯苯中,加入碳酸钾、氧化银和所述5-乙酰氧基-5-苯基戊-2,3-二烯酸乙酯,室温反应36h,反应结束后,采用柱层析分离得到所述四取代吡唑。其中(Z)-N-(间甲苯基)苯并腙酰氯、碳酸钾、氧化银和5-乙酰氧基-5-苯基戊-2,3-二烯酸乙酯的摩尔比为1.0:2.2:0.1:1.2,(Z)-N-(间甲苯基)苯并腙酰氯与氯苯的用量比为1mmol:2mL。
提纯步骤:反应完毕,柱层析得到产品(硅胶200-300目,流动相为石油醚:乙酸乙酯=20:1)。
化合物8的合成
将(Z)-N-苯基-4-氯苯并腙酰氯为原料溶解于氯苯中,加入碳酸钾、氧化银和所述5-乙酰氧基-5-苯基戊-2,3-二烯酸乙酯,室温反应36h,反应结束后,采用柱层析分离得到所述四取代吡唑。其中(Z)-N-苯基-4-氯苯并腙酰氯、碳酸钾、氧化银和5-乙酰氧基-5-苯基戊-2,3-二烯酸乙酯的摩尔比为1.0:2.2:0.1:1.2,(Z)-N-苯基-4-氯苯并腙酰氯与氯苯的用量比为1mmol:2mL。
提纯步骤:反应完毕,柱层析得到产品(硅胶200-300目,流动相为石油醚:乙酸乙酯=20:1)。
化合物9的合成
将(Z)-N-(对甲苯基)苯并腙酰氯为原料溶解于氯苯中,加入碳酸钾、氧化银和所述5-乙酰氧基-5-苯基戊-2,3-二烯酸乙酯,室温反应36h,反应结束后,采用柱层析分离得到所述四取代吡唑。其中(Z)-N-(对甲苯基)苯并腙酰氯、碳酸钾、氧化银和5-乙酰氧基-5-苯基戊-2,3-二烯酸乙酯的摩尔比为1.0:2.2:0.1:1.2,(Z)-N-(对甲苯基)苯并腙酰氯与氯苯的用量比为1mmol:2mL。
提纯步骤:反应完毕,柱层析得到产品(硅胶200-300目,流动相为石油醚:乙酸乙酯=20:1)。
化合物10的合成
将(Z)-N-苯基苯并腙酰氯为原料溶解于氯苯中,加入碳酸钾、氧化银和所述5-乙酰氧基-5-苯基戊-2,3-二烯酸乙酯,室温反应36h,反应结束后,采用柱层析分离得到所述四取代吡唑。其中(Z)-N-苯基苯并腙酰氯、碳酸钾、氧化银和5-乙酰氧基-5-苯基戊-2,3-二烯酸乙酯的摩尔比为1.0:2.2:0.1:1.2,(Z)-N-苯基苯并腙酰氯与氯苯的用量比为1mmol:2mL。
提纯步骤:反应完毕,柱层析得到产品(硅胶200-300目,流动相为石油醚:乙酸乙酯=20:1)。
化合物19的合成
将(Z)-2-甲基-N-苯基苯并腙酰氯为原料溶解于氯苯中,加入碳酸钾、氧化银和所述5-乙酰氧基-5-(4-氯苯基)戊-2,3-二烯酸乙酯,室温反应36h,反应结束后,采用柱层析分离得到所述四取代吡唑。其中(Z)-2-甲基-N-苯基苯并腙酰氯、碳酸钾、氧化银和述5-乙酰氧基-5-(4-氯苯基)戊-2,3-二烯酸乙酯的摩尔比为1.0:2.2:0.1:1.2,(Z)-2-甲基-N-苯基苯并腙酰氯与氯苯的用量比为1mmol:2mL。
提纯步骤:反应完毕,柱层析得到产品(硅胶200-300目,流动相为石油醚:乙酸乙酯=20:1)。
化合物20的合成
将(Z)-3-甲基-N-苯基苯并腙酰氯为原料溶解于氯苯中,加入碳酸钾、氧化银和所述5-乙酰氧基-5-苯基戊-2,3-二烯酸乙酯,室温反应36h,反应结束后,采用柱层析分离得到所述四取代吡唑。其中(Z)-3-甲基-N-苯基苯并腙酰氯、碳酸钾、氧化银和5-乙酰氧基-5-苯基戊-2,3-二烯酸乙酯的摩尔比为1.0:2.2:0.1:1.2,(Z)-3-甲基-N-苯基苯并腙酰氯与氯苯的用量比为1mmol:2mL。
提纯步骤:反应完毕,柱层析得到产品(硅胶200-300目,流动相为石油醚:乙酸乙酯=20:1)。
化合物26的合成
将(Z)-N-苯基乙酰腙酰氯为原料溶解于氯苯中,加入碳酸钾、氧化银和所述5-乙酰氧基-5-苯基戊-2,3-二烯酸乙酯,室温反应36h,反应结束后,采用柱层析分离得到所述四取代吡唑。其中(Z)-N-苯基乙酰腙酰氯、碳酸钾、氧化银和5-乙酰氧基-5-苯基戊-2,3-二烯酸乙酯的摩尔比为1.0:2.2:0.1:1.2,(Z)-N-苯基乙酰腙酰氯与氯苯的用量比为1mmol:2mL。
提纯步骤:反应完毕,柱层析得到产品(硅胶200-300目,流动相为石油醚:乙酸乙酯=20:1)。
化合物27的合成
将(Z)-N-苯基苯并腙酰氯为原料溶解于氯苯中,加入碳酸钾、氧化银和所述5-乙酰氧基-5-(萘-2-基)戊-2,3-二烯酸乙酯,室温反应36h,反应结束后,采用柱层析分离得到所述四取代吡唑。其中(Z)-N-苯基苯并腙酰氯、碳酸钾、氧化银和5-乙酰氧基-5-(萘-2-基)戊-2,3-二烯酸乙酯的摩尔比为1.0:2.2:0.1:1.2,(Z)-N-苯基苯并腙酰氯与氯苯的用量比为1mmol:2mL。
提纯步骤:反应完毕,柱层析得到产品(硅胶200-300目,流动相为石油醚:乙酸乙酯=20:1)。
表1各实施例化合物对应结构
/>
rr值表示区域选择性,值越高表示区域选择性越好,一般>10:1选择性较好,>20:1基本只得到单一区域选择性的化合物。
实施例28化合物活性测定
Huh7细胞系在含有10%胎牛血清(04-001-1ACS,Biological Industries,Israel)和1%青链霉素混合液(G4003,赛维尔生物,中国武汉)的DMEM/High Glucose,GlutaMAX-I supplement(G4511,赛维尔生物,中国武汉)中培养,并放置在含有5%二氧化碳和95%空气的37℃细胞培养箱中。将Huh7细胞以70%的密度接种于96孔板中以测定各种化合物对于肝癌细胞的抑制作用。化合物稀释为10mM的储存液,使用时分别配置为100nM、1uM和10uM的工作液,将细胞处理24小时。使用1uM阿霉素作为阳性对照药。24小时后使用钙黄绿素AM检测试剂盒(C2013F;碧云天;中国北京)检测细胞活性。每种样本都进行了三次技术重复,结果用平均值±SEM和散点图的形式呈现,结果见图1和图2,可见除化合物1、21、22以外,其他浓度的各药物对于Huh7细胞的活性均有不同程度的抑制作用,以6、7、8、9、10、19、20、26、27号相对较好,尤其是9、10、19三个化合物,10号化合物最为显著。火山图(图2)显示,竖线右方散点代表细胞生长下降到空白对照组的一半,横线上方代表重复实验t检验的P值小于0.05。每个散点代表某浓度某化合物的相关数值,处于第一象限的点越多,代表在不同浓度下有肝癌细胞抑制活性的吡唑化合物越多,且重复实验结果可靠。结果表明本实验可靠、重复性好,此外,以1uM的阿霉素为阳性对照药,大多数实验组表现出比阿霉素对Huh7细胞更强的抑制作用和更高的显著性差异。
Claims (4)
1.具有如下结构式的化合物或其异构体或可药用盐,
2.药物组合物,所述组合物包含权利要求1所述化合物或其异构体或可药用盐。
3.权利要求1所述化合物或其异构体或可药用盐在制备具有预防或治疗肝癌药物中的应用。
4.一种制品或药盒,包含容器和包装插页,其中所述容器中装有权利要求1所述的化合物或其异构体或可药用盐、或权利要求2所述的组合物,所述包装插页上载有药物的使用说明书。
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