MX2010011663A - Derivados de 1-(7-hexahidropirrolo [3,4-c] pirrol-2 (1h)-il) quinolin-3-il)-(pirazin-2-il) urea y compuestos relacionados como glicogeno sintasa quinasa 3 (gsk-3). - Google Patents
Derivados de 1-(7-hexahidropirrolo [3,4-c] pirrol-2 (1h)-il) quinolin-3-il)-(pirazin-2-il) urea y compuestos relacionados como glicogeno sintasa quinasa 3 (gsk-3).Info
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Abstract
La presente invención se refiere a compuestos heterocíclicos novedosos que son útiles para inhibir glicógeno sintasa quinasa 3 (GSK-3), métodos para preparar los compuestos, composiciones que contienen los compuestos y métodos de tratamiento que usan los compuestos.
Description
ERIVADOS DE 1 -(7-HEXAHIPROPIRROLO G3.4-?? PIRR
QUINOLIN-3-I -(PIRAZIN-2-IU UREA Y COMPUES ELACIONADOS COMO GLICÓGENO SINTASA QUINAS
mpo Técnico
La presente invención se refiere a nuevos terocíclicos que son útiles para inhibir la glicógeno sinta SK-3), métodos para preparar los compuestos, compo ntienen los compuestos y métodos de tratamiento donde mpuestos.
tecedentes de la invención
La glicógeno sintasa quinasa-3 (GSK-3) es una se Jinasa codificada por dos isoformas, GSK-3a y GSK-3p oleculares de 51 y 47 kDa, respectivamente. Estas co 3 similitud de secuencia en sus dominios catalíticos de oforma GSK-3a tiene una cola extendida N-terminal ric GSK-3p tiene un papel importante en el control del diferenciación y la supervivencia. Inicialmente se la ide a enzima capaz de fosforilar, y en consecuencia d icógeno sintasa. Luego se reconoció que GSK-3 era i oteína tau quinasa 1 (TPK1), una enzima que fosforila la epitopes que también se hallan hiperfosforilados e zheimer y en diversas taupatías.
Es interesante que la fosforilación de GSK-3P por inasa B (AKT) resulta en una pérdida de actividad de q propuesto que esta inhibición puede mediar algunos d los factores neurotróficos. Más aún, la fosforilaci tenina (una proteína relacionada con la supervivencia SK-3 resulta en su degradación por una vía de pendiente de ubiquitinilación.
Por lo tanto, es evidente que la inhibición de la activi 3 puede resultar en actividad neurotrófica. Es evidente q tisentido de GSK-3 . Tomadas juntas, estas observació e GSK-3 puede ser el enlace entre los dos procesos incipales en la enfermedad de Alzheimer: procesamiento P (proteína precursora amiloide) y la hiperfosforil oteína tau.
Estas observaciones experimentales indican que los e modulan la actividad de GSK-3 pueden aplicarse en e las consecuencias neuropatológicas y los déficits cog ención asociados con la enfermedad de Alzheimer, así fermedades neurodegenerativas agudas y crónicas. Es ro no están limitadas a: enfermedad de Parkinson, tau emplo, demencia frontotemporoparietal, degeneración ifermedad de Pick, parálisis supranuclear progresiva, ¦girofílica granulosa) y otras demencias, incluyendo ascular; derrame cerebral agudo y otras lesiones cidentes cerebrovasculares (por ejemplo, degenerac rcinoma de pulmón de células no pequeñas, el cáncer cemia de células T o B, y diversos tumores inducidos po
Se provee una revisión sobre GSK-3, sus funciones, rapéutico y sus posibles inhibidores en "Glycogen Synth SK-3) and its inhibitors: Drug Discovery and Developm rtinez et al. , (editores) , John Wiley and Sons, 2006.
B. Barth et al . , (Antiviral Chemistry & Chemotherapy 0-31 2), describen piridazino[3,4-b][1 , 5]benzoxa stituidas con 6-alquilo que son útiles como inhibi nscriptasa inversa de H IV-1 . También describ ridazino[3,4-b][1 ,5]benzoxazepin-5(6H)-onas que no está el nitrógeno como intermediarios, a saber, pi [1 ,5]benzoxazepin-5(6H)-ona , 3-cloropiridazinoben nzoxazepin-5(6H)-ona , 3-cloro-8-trifluorometilpiridazi *nzoxazepin-5(6H)-ona , 3-cloro-8-metilpiridazi ínzoxazepin-5(6H)-ona , 3-cloro-9-metilpiridazi
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tilpi ridazi n[3 ,4-b][1 ,5]benzoxazepin-5(6H)-ona y tilpiridazin[3,4-b][1 ,5]benzoxazepin-5(6H)-ona.
I. Ott et al., (J. Med. Chem. 2004, 47, 4627-4630 idazinbenzo[3,4-b][1 ,5]benzoxazepin-5-onas sustituidas e son útiles como agentes moduladores de resistencia ltiples en la terapia de tumores. También describ ridazinbenzo[3,4-b][1 ,5]benzoxazepin-5(6H)-onas que stituidas en el nitrógeno como intermediarios, por ejempl fluorometilpiridazin[3,4-b][1 ,5]benzoxazepin-5(6H)-ona.
G. Heinisch et al., (Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem 29-34, y Heterocycles 1997, 45, 673-682), describen, e cloro-8-nitro-11 -propil-piridazin[3,4-b][1 ,5]benzodiazipin- eve Descripción de la Invención
El objeto de la presente invención es proporcionar e modulan la actividad de GSK-3 , en particular, com esentan una actividad de inhibición sobre GSK-3p, por veyendo un compuesto heterocíchco de la fórmula gener
los estereoisómeros, profármacos, tautómeros y/ ición de ácido de los mismos fisiológicamente toleradas,
A se selecciona del grupo que consiste de CRA1 nde
RA1 y RA2 se seleccionan independientemente entre e consiste de hidrógeno, C1 -C2-alquilo, C1-C2-haloalq ; y
RB se selecciona de H, C1-C4-alquilo y C1 -C4-haloal X1, X2 y X3 se seleccionan independientemente upo que consiste de CR2 y N;
cionalmente tiene 1, 2, 3 o 4 sustituyentes R5 o stituyentes R5 y 1 sustituyente R1;
con la condición de que G tiene un sustituyente R1 s , X5, X6 y X7 es CR1;
cada R1 es independientemente un anillo heterocíclic saturado bicíclico o tricíclico de 6, 7, 8, 9, 10 ,11, iembros que contiene un átomo de nitrógeno y opcionalm teroátomos adicionales que se seleccionan de N, O iembros del anillo y que tiene opcionalmente 1, 2 o 3 ;
cada R2 se selecciona independientemente del insiste de hidrógeno, OH, halógeno, CN, C1-C6-alq aloalquilo y NRaRb;
o dos radicales R2 unidos a los átomos de carbono X3, junto con los átomos de carbono a los cuales s lidos, forman un anillo saturado o no saturado de 5 o 6 dical aromático Ar, el cual se selecciona del grupo que nilo y un radical heteroaromático unido a N o C de 5 o e comprende un átomo de nitrógeno y opcionalment teroátomos adicionales seleccionados independientemen como miembros del anillo, donde Ar no se sustituye o tie dicales R8 y donde Ar también se puede unir mediante un
R4 se selecciona del grupo que consiste de hidróg quilo y C1-C4-haloalquilo;
R5, R6 y R7, independientemente entre sí e indepen cada ocurrencia, tiene uno de los significados que se da cada R8 se selecciona independientemente del nsiste de halógeno, C1-C6-alquilo, C1-C6-haloalq cloalquilo, C3-C6-halocicloalquilo, C1 -C6-alcoxi, C1-C aRb, un grupo fenilo y un radical heteroaromático unido iembros aromático que comprende un átomo de cionalmente 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales s de endientemente de O S N como miembros del o Ra y Rb forman, junto con el átomo de nitrógen cuentran unidos, un anillo N-heterocíclico aromático o n tu rado o no saturado de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros, el ntener 1 heteroátomo o grupo que contiene un heteroáto eccionado del grupo que consiste de O , S, SO , S0 iembro del anillo .
Por consiguiente, la presente invención se re mpuestos de la fórmula I , definidos en la present ¡vindicaciones, con sus estereoisómeros, sus taut fármacos y/o sus sales de adición de ácido fisi lerables.
De acuerdo con otro aspecto, la presente invención ia composición farmacéutica que comprende al menos u 3 la fórmula I , como se lo define en la presente, un est T tautómero, un profármaco y/o una sal de adició biológicamente tolerable de éste, opcionalmente en com De acuerdo con otro aspecto, la presente invención método para tratar un trastorno médico susceptible a n un compuesto que modula la actividad de la glicóg inasa 3ß, donde dicho método comprende administrarle caz de al menos un compuesto de la fórmula I , como se presente, de un estereoisómero, un tautómero, u na pro a sal de adición de ácido fisiológicamente tolerable d jeto que lo necesita.
scri pción Detallada de la Invención
Teniendo en cuenta que los compuestos de la fórm nstitución dada pueden existir en disposiciones erentes, por ejemplo, si poseen uno o más centros d illos polisustituidos o enlaces dobles, o como tautomero mbién es posible usar mezclas enantioméricas, en cematos, mezclas diastereoméricas y mezclas tauto bargo, preferiblemente se usan los enantió omáticos, tales como ácido bencensulfónico y ácido tolu ido oxálico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido lá rtá rico , ácido adtpico y ácido benzoico. Otros ácidos qu ilizar se describen en Fortschritte der Arzneimit vances in drug research], Volumen 10, páginas rkháuser Verlag, Basel y Stuttgart, 1966.
En los términos de la presente invención, las "profá mpuestos que son metabolizados in vivo para mpuestos de la invención de la fórmula I. Los ejempl ofármacos incluyen, por ejemplo, las que se describ ermeth (editor): The Practice of Medicinal Chemistr ess, San Diego, 1996, páginas 671-715. Los ejemplos ¦trbamatos, aminoácidos, ésteres, amidas, péptidos, urea n el presente caso, los profármacos apropiados impuestos de la fórmula I donde un átomo de nitrógeno emplo, un átomo de nitrógeno secundario del anill opiados incluyen ios alquilcarboniloxialquilcarbamatos, rno de nitrógeno contiene un grupo -C(=0)-0-CHRx- nde Rx y Ry son independientemente C1-C4-alqui mpuestos de carbamato se describen, por ejemplo, en J Cargill, S. R. Michelson, H. Schwam, J. Medicinal (2), 318-322. Estos grupos pueden retirarse bajo tabólicas y resultan en los compuestos I, donde en su orno de nitrógeno contiene un átomo de hidrógeno.
Los compuestos de la fórmula I también pueden est forma de los tautómeros respectivos. Este es el caso, ra los compuestos I, en donde R2 y/o R3 son stituyentes están unidos a un átomo de carbono que se posición a con respecto a un átomo de nitrógeno del añi mo resultado, por ejemplo, las siguientes fórmulas tauto
Las porciones orgánicas mencionadas en las teriores de las variables son - como el término halóge lectivas para listados individ uales de los miembros indi upo. El prefijo Cn-Cm indica en cada caso la cantida omos de carbono en el grupo.
El término halógeno denota en cada caso flúor, br do, en particular flúor, cloro o bromo.
C 1 -C2-alquilo es metilo o etilo; C 1 -C3-alquilo es ad propilo o isopropilo.
C 1 -C4-alquilo es un grupo alquilo de cadena lineal i
etilbutilo, 1 ,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimet metilbutilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo,- 1 ,1 ,2-trimetilpro metilpropilo, 1-etil-1-metilpropilo y 1 -etil-2-metilpropilo.
C1-C2-haloalquilo es un grupo alquilo que tiene 1 o rbono (como se menciona precedentemente), donde al m s átomos de hidrógeno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5 drógeno en estos grupos se reemplazan por átomos mo se menciona precedentemente, tal como clorometilo, triclorometilo, fluorometilo, difluorometilo, tri omometilo, clorofluorometilo, diclorofluorometilo, clorodi cloroetilo, -bromoetilo, 1-fluoroetilo, 2-cloroetilo, 2-br oroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-cloro-2-fl oro-2,2-difluoroetilo, 2,2-dicloro-2-fluoroetilo, 2,2,2-tri sntafluoroetilo.
C1 -C4-haloalquilo es un grupo alquilo de cade imificada que tiene entre 1 y 4 átomos de carbono (como loropropilo, 1 ,3-difluoropropilo, 3,3-dicloroprop luoropropilo, , ,2-tricloropropilo, 1 ,1 ,2-trifluoroprop cloropropilo, 1 ,2,2-trifluoropropilo, 1 ,2,3-tricloroprop fluoropropilo, 2,2,3-tricloropropilo, 2,2,3-trifluoropro cloropropilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 1,1 ,1 -trifluoropro orobutilo, 1 -bromobutilo, -fluorobutilo, 2-clorobutilo, 2-fluorobutilo, 3-clorobutilo, 3-bromobutilo, 3-fluorobutilo, bromobutilo, 4-fluorobutilo, y similares.
C1 -C6-haloalquilo es un grupo alquilo de cade mificada que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono (como ecedentemente), donde al menos uno de los átomos de stos grupos se reemplaza por átomos de halógeno como 'ecedentemente. Los ejemplos son, además de aquellos i -ecedentemente para C1 -C4-haloalquilo, cloropentilo, joropentilo, clorohexilo, bromohexilo, fluorohexilo, y simil
C1 -C2-fluoroalquilo (=C1-C2-alquilo fluorado) es un mos de hidrógeno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5 átomos d estos grupos se reemplazan por átomos de flúor. L luyen, además de aquellos mencionados precedenteme -fluoroalquilo, 1-fluoropropilo, (R)-l-fluoro propil oropropilo, 2-fluoropropilo, (R)-2-fluoropropilo, (S)-2-fluo oropropilo, 1 ,1 -difluoropropilo, 2,2-difluoropropi luoropropilo, 2,3-difluoropropilo, 1 ,3-difluoropro luoropropilo, 1 ,1 ,2-trifluoropropilo, 1 ,2,2-trifluoropro fluoropropilo, 2,2,3-trifluoropropilo, 3,3,3-trifluoropro fluoroprop-2-ilo, 2-fluoro-1 -metiletilo, (R)-2-fluoro-1-meti oro-1-metiletilo, 2, 2-difluoro-1 -metiletilo, (R)-2,2-difluoro )-2,2-difluoro-1-metiletilo, 1 ,2-difluoro-1 -metiletilo, (R)-1, etiletilo, (S)-1 ,2-difluoro-1 -metiletilo, 2,2,2-trifluoro-1 -m 2, 2-trifluoro-1 -metiletilo, (S)-2, 2, 2-trifluoro-1 -metiletilo, uorometil)etilo, 1-(difluorometil)-2,2-difluoroetilo, 1-(tr 2,2-trifluoroetilo, 1-(trifluorometil)^1 ,2,2,2-tetrafluoro
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emás de aquellos mencionados precedentemente p oroalquilo, 1-fluoropentilo, (R)-1 -fluoropentilo, (S)-1-fluo oropentilo, (R)-2-fluoropentilo, (S)-2-fl uoropentilo, 3-f )-3-fluoropentilo, (S)-3-fluoropentilo, 4-fluoropentil oropentilo, (S)-4-fluoropentilo, 5-fluoropentilo, (R)-5-f )-5-fluoropentilo, 1 -fluorohexilo, (R)-1 -fluorohexilo, (S)-1-fluorohexilo, (R)-2-fluorohexilo, (S)-2-fluorohexilo, 3-fluor fluorohexilo, (S)-3-fluorohexilo, 4-fluorohexilo, (R)-4-fluor fluorohexilo, 5-fluorohexilo, (R)-5-fluorohexilo, (S)-5-fluo orohexilo, (R)-6-fluorohexilo, (S)-6-fluorohexilo, y similar
C1-C4-alcoxi es un grupo alquilo de cadena lineal e tiene entre 1 y 4 átomos de carbono, el cual se une a olécula mediante un átomo de oxígeno. Los ejemplos incl [oxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, 2-butoxi, isobutoxi y
C1-C6-alcoxi es un grupo alquilo de cadena lineal je tiene entre 1 y 6 átomos de carbono, el cual se une C1-C6-alcoxi halogenado (el cual también se no loalcoxi), en particular C1-C6-alcoxi fluorado (también n -fluoroalcoxi) es un grupo alcoxi de cadena lineal o ra ne entre 1 y 6, en particular entre 1 y 4 átomos de carbo coxi fluorado), donde al menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, omos de hidrógeno se reemplazan por átomos de h rticular átomos de flúor tal como en fluorometoxi, di fluorometoxi, (R)-1 -fluoroetoxi, (S)-1 -fluoroetoxi, 2-fluo fluoroetoxi, 2,2-difluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, trafluoroetoxi, (R)-1 -fluoropropoxi, (S)-1 -fluoroprop oropropoxi, (S)-2-fluoropropoxi, 3-fluoropropoxi, 1,1-dif 2-difluoropropoxi, 3, 3-d ¡fluoropropoxi, 3,3,3-trifluoropro joro-1-metiletox¡, (S)-2-fluoro-1-metiletoxi, (R)-2 etiletoxi, (S)-2,2-difluoro-1 -metiletoxi, (R)-1 ,2-difluoro >)- ,2-difluoro-1 -metiletoxi, (R)-2, 2, 2-trifluoro-1 -metileto ifluoro-1 -metiletoxi, 2-fluoro-1 -(fluorometil)etoxi, 1 -(diflu
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mificada que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono, el cu sto de la molécula mediante un grupo carbonilo (CO). L cluyen, además de aquellos mencionados precedenteme -alquilcarbonilo, pentilcarbonilo, hexilcarbonilo y lo nstitucionales de los mismos.
C1-C4-haloalquilcarbonilo es un grupo haloalquilo eal o ramificada que tiene entre 1 y 4 átomos de carb fine precedentemente, el cual se une al resto de ediante un grupo carbonilo (CO)
C1-C6-haloalquilcarbonilo un grupo haloalquilo de ca mificada que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono co ecedentemente, el cual se une al resto de la molécula upo carbonilo (CO)
C1-C4-fluoroalquilcarbonilo es un grupo fluoroalquil ieal o ramificada que tiene entre 1 y 4 átomos de carb afine precedentemente, el cual se une al resto de lécula mediante un grupo carbonilo (CO), tal toxicarbonilo , etoxicarbonilo, propiloxicarbo propiloxicarbonilo.
C1 -C6-haloalcoxicarbonilo es u n grupo haloalcoxi eal o ramificada que tiene entre 1 y 6, especialmente omos de carbono (=C 1 -C4-haloalcoxicarbonilo) , en parti 3 átomos de carbono (=C 1 -C3-haloalcoxicarbonilo) co ecedentemente, el cual se une al resto de la molécula upo carbonilo (CO) .
C 1 -C6-fluoroalcoxicarbonilo es un grupo fluoroalcox eal o ramificada que tiene entre 1 y 6, especialmente omos de carbono (=C 1 -C4-fluoroalcoxicarbonilo), en pa y 3 átomos de carbono (=C1 -C3-fluoroalcoxicarbonilo) co ecedentemente, el cual se une al resto de la molécula upo carbonilo (CO).
C3-C6-cicloalquilo es un radical cicloalifático que tie átomos de C, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, lohexilo y cicloheptilo. El radical cicloalquilo no está ede llevar 1, 2, 3 ó 4 radicales C1 -C4-alquilo, preferi dical metilo. Si está sustituido, preferiblemente hay un ra icado en la posición 1 del radical cicloalquilo, tal tilciclopropilo o 1-metilciclobutilo.
C3-C6-halocicloalquilo es un radical cicloalifático qu y 6 átomos de C, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, c lohexilo, donde al menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 omos de hidrógeno se reemplazan por átomos d eferiblemente por átomos de flúor tal como en 1-fluoroci orociclopropilo, (S)- y (R)-2,2-difluorociclopro fluorociclopropilo, 2,3-difluorociclopropilo, pentafluorocic orociclobutilo, 2-fluorociclobutilo, 3-fluorociclobu fluorociclobutilo, 3, 3-d ¡fluorociclobutilo, 1 ,2-difluorocicl fluorociclobutilo, 2, 3-d ¡fluorociclobutilo, 2,4-difluoroci -
-difluorocicloheptilo, 2 ,2-difluoro-ciclo-heptilo,
loheptilo, 2 ,4-difluorocicloheptilo, 2,5-difluorociclohep oro-ciclo- heptilo, 2, 7-difluo rocíelo heptilo, 3,3-difluoro 4-difluo rocíelo- heptilo , 3,5-difluoro-ciclo-heptilo, fluorocicloheptilo, 4,4-difluorocicloheptilo, 4, 5-difluoro-ci milares.
C2-C4-alquenilo es un radical hidrocarburo co satu ración que tiene 2, 3 o 4 átomos de C , por ejemplo vi open-1 -ilo) , 1 -propen-1 -ilo, 2-propen-2-ilo, metalilo (2-me ilo) y similares.
C2-C4-haloalquenilo es un radical hidrocarburo c satu ración que tiene 2 , 3 o 4 átomos de C , donde al me emplo 1 , 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno se ree :omos de halógeno, preferiblemente por átomos de flúor ¦fluorovinilo, 2-fluorovinilo, 2 ,2-fluorovinilo, 3,3,3-fluoropr fluoro-2-propenilo, 1 -fluoro-2-propenilo y similares.
ridazin-3-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirazin-2-ilo y Los ejemplos de radicales heteroaromáticos unidos a 6 miembros que comprenden un átomo de nitrógeno y o 2 o 3 heteroátomos adicionales seleccionados indepen tre O, S y N como miembros del anillo son pirrol-1-ilo, rrol-3-ilo, pirazol-1 -i I o , pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, idazol-1 -ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, imidazol-5-ilo, azol-4-ilo, oxazol-5-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo, ¡s zol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, isotiazol-3-ilo, is otiazol-5-ilo, [1 ,2,3]-1 H-triazol-1 -ilo, [1 ,2,3]-1 H-triazol-4 -triazol-5-ilo, [1 ,2,3]-2H-triazol-2-ilo, [1 ,2,3]-2H-triazol- -triazol-5-ilo, [1 ,2,4]-1 H-triazol-1 -ilo, [1 ,2,4]-1 H-triazol- -triazol-5-ilo, [1 ,2,4]-4H-triazol-3-ilo, [1 ,2,4]-4H <adiazolilo, tiadiazolilo, [1 ,2,3,4]-1 H-tetrazol-1-ilo, !trazol-5-ilo, [1 ,2,3,4]-2H-tetrazol-2-ilo, [1 ,2,3,4]-2H-t ridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, piridazin-3-ilo, pi
- - - - - - - -
azolidin-4-ilo, piperidin-1 -i lo, p¡perazin-1 -i lo, m morfolin-1 -i lo, 1-oxotiomorfolin-l-ilo, 1 ,1-dioxotiom epan-1-ilo, azirin-1-ilo, azetin-1-ilo, pirrolin-1-ilo, pi idazolin-1 -ilo, oxazolin-3-ilo, isoxazolin-2-ilo, t otiazolin-1-ilo, 1 ,2-dihidropiridin-1-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidr 2,5,6-tetrahidropiridin-1-ilo, 1 ,2-dihidropiridazina, hidropiridazina, 1 ,2,3,4-tetrahidropiridazin-1-ilo, trahidropiridazin-1-ilo, 1 ,2-dihidropirimidina, 1 ,6-dihid 2,3,4-tetrahidropirimidin-l-ilo, 1 ,2,5,6-tetrahidropirimidi hidropirazin-1-ilo, ,2,3,4-tetrahidropirazin-1-ilo, trahidropirazin-1 -ilo, pirrol-1 -ilo, pirazol-1 -ilo, imidazol-1 H-triazol-1-ilo, [1 ,2,3]-2H-triazol-2-ilo, [1 ,2,4]-1 H-triazol-1 H-triazol-4-ilo.
Los anillos bicíclicos o tricíclicos de 6, 7, 8, 9, 10, 11 iembros son preferiblemente anillos bicíclicos de 6, 7, 8 l miembros o anillos tricíclicos de 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 1 ??
- - e
ecedentemente o uno de los significados preferidos q ntinuación;
a es 0, 1 , 2 o 3, preferiblemente 0, 1 o 2 y más prefe
1 ; y
# es el punto de unión con el resto de la molécula.
R6 y/o el punto de unión también se pueden ubic omo de nitrógeno donde reemplazan el átomo de hid róg nto de unión también se pueden ubicar sobre el mism eden intercambiar en las fórmulas precedentes. De tod ican preferiblemente sobre anillos diferentes y como ecedentemente. Preferiblemente, el punto de unión se átomo de nitrógeno. R6, si se encuentra presente, tam eferiblemente sobre un átomo de nitrógeno.
Las observaciones precedentes y a continuación en s aspectos preferidos de la invención, por ejemplo con eferidos de las variables X 1 , X2 , X3, X4, X5, X6, X7, R 1 , upos X4, X5, X6 y X7 son CR1. En este caso, el anillo eferiblemente no tiene un sustituyente R1. Más preferibl o de los grupos X4, X5, X6 y X7 es CR1. En este caso, illo aromático G preferiblemente no tiene un sustituyente Si uno o dos grupos X4, X5, X6 y X7 son CR1, es p o o dos de los grupos X5, X6 y X7 sean CR1, X4 siendo 1. Más preferiblemente, X6 es CR1 y opcionalmente un también CR1. Si sólo uno de los grupos X4, X5, X6 y X eferible que uno de X5, X6 y X7 sea el grupo eferiblemente, X5 o bien X6 es el grupo CR1. En particu upo CR1.
En una modalidad alternativa preferida de la invenc omático G tiene un sustituyente R1. En este caso es p nguno de X4, X5, X6 y X7 sea CR1.
En una modalidad preferida de la invención, e trógeno del anillo obligatoriamente presente de s preferiblemente, X1 es N, X2 y X3 son CR2 y uno d , X5, X6 y X7 es CR1 , CR3 o N y los otros tres grupo 3. Aun más preferiblemente, X1 es N, X4 es CR1 , CR3 >n CR2 y X5, X6 y X7 son CR1 o CR3. En todas estas co X1 a X7 es preferible que uno o dos, preferiblemente un y X7 sea CR1. Particularmente preferiblemente X6 añera alternativa, ninguno de X4, X5, X6 y X7 es CR1 y stituyente R1 y opcionalmente 1, 2 o 3 sustituyentes R5.
En una modalidad alternativa preferida de la invenci o de los grupos X1 y X3 es CR2 y el otro es CR2 o N upos X4, X5, X6 y X7 es CR1 , CR3 o N y los otros tre R1 o CR3. Más preferiblemente, X2 es N, X1 y X3 son s grupos X4, X5, X6 y X7 es CR1 , CR3 o N y los otros >n CR1 o CR3. Aun más preferiblemente, X2 es N, X4 es , X1 y X3 son CR2 y X5, X6 y X7 son CR1 o CR3. En )mb¡nac¡ones de X1 a X7 es preferible que uno o dos, pr X1 y X2 son CR2 y X5, X6 y X7 son CR1 o CR3. En mbinaciones de X1 a X7 es preferible que uno o dos, pre o de X4, X5, X6 y X7 sea CR1. Particularmente preferi CR1. De manera alternativa, ninguno de X4, X5, X6 y tiene un sustituyente R1 y opcionalmente 1, 2 o 3 sustitu
De todos modos, la primera modalidad, donde X1 es eferida. De manera acorde, en una modalidad más pr vención, X1 es N, uno de los grupos X2 y X3 es CR2 y el N y uno de los grupos X4, X5, X6 y X7 es CR1, CR3 o s grupos son CR1 o CR3; aun más preferiblemente, X1 e >n CR2 y uno de los grupos X4, X5, X6 y X7 es CR1, C ros tres grupos son CR1 o CR3; y en particular, X1 es N R3 o N, X2 y X3 son CR2 y X5, X6 y X7 son CR1 o CR stas combinaciones de X1 a X7 es preferible que referiblemente uno de X4, X5, X6 y X7 sea CR1. Pa eferible X5 o X6 es CR1. De manera alternativa, ningun stituyente del sistema de anillos heteroaromático conden stituyente de G (o de ambos), es preferiblement terocíclico saturado bicíclico de 7, 8, 9 o 10 miembros átomo de nitrógeno y opcionalmente 1, 2 o 3 h icionales, seleccionados entre N y O y preferiblemen iembros del anillo y que tienen opcionalmente 1, 2 o 3 los cuales tienen uno de los significados generales ecedentemente o uno de los significados preferidos q ntinuación. Más preferiblemente, R1 es un anillo turado bicíclico de 7, 8, 9 o 10 miembros que contiene trógeno y opcionalmente 1 o 2 heteroátomos leccionados entre N y O y preferiblemente N, como illo y que tienen opcionalmente 1, 2 o 3 sustituyentes R nen uno de los significados generales que se dan preced ?? de los significados preferidos que se dan a continuaci eferiblemente, R1 es un anillo heterocíclico saturado bi ??
nde:
Y es CH2, H o O, preferiblemente NH o O y más pre ;
R6 tiene uno de los significados generales q ecedentemente o uno de los significados preferidos q ntinuación;
a es 0, 1, 2 o 3, preferiblemente 0, 1 o 2 y más prefe
1; y
# es el punto de unión con el resto de la molécula.
R6 y/o el punto de unión también se pueden ubic orno de nitrógeno donde reemplazan el átomo de hidróg icional, seleccionado entre N y O y preferiblemente N, co \ anillo y que tiene opcionalmente 1, 2 o 3, preferiblem s preferiblemente 1 sustituyentes R6 los cuales tienen nificados generales que se dan precedentemente o nificados preferidos que se dan a continuación.
Aun más preferiblemente, R1 se selecciona de uientes fórmulas:
es CH2 leccionado de N y O y preferiblemente N, como miembr e tiene opcionalmente 1, 2 o 3, preferiblemente 1 eferiblemente 1 sustituyente R6 el cual tiene uno de los nerales que se dan precedentemente o uno de los eferidos que se dan a continuación.
Particularmente, R1 se selecciona de una de la rmulas:
nde:
Y1 es O o NR61 y es preferiblemente NR61;
R61 es H o tiene uno de los significados generales d n precedentemente o uno de los significados preferidos ntinuación; y
# es el punto de unión con el resto de la molécula.
Específicamente, R1 se selecciona de las siguientes
oroalcoxicarbonilo y bencilo. Más preferiblemente, R6 s tre C1-C4-alquilo, C1 -C4-fluoroalquilo, C1-C4-alco oroalcoxi, C1-C4-alquilcarbonilo, C1 -C4-fluoroalquilcarbo oxicarbonilo y C1-C4-fluoroalcoxicarbonilo.
eferiblemente, R6 se selecciona de C1-C4-alqui oroalquilo, C1 -C4-alcoxicarbonilo y C1 -C4-fluoroalcpxica rticular de C1 -C4-alquilo y C1 -C4-alcoxicarbonilo. Esp es C1-C4-alcoxicarbonilo.
De manera acorde, R61 en las fórmulas pre lecciona preferiblemente de hidrógeno, C1-C4-alqu oroalquilo, C1-C4-alcoxi, C1 -C4-fluoroalcoxi, C1-C4-al 1 -C4-fluoroalquilcarbonilo, C1-C4-alcoxicarbonilo, oroalcoxicarbonilo y bencilo. Más preferiblement lecciona de hidrógeno, C1-C4-alquilo, C1 -C4-fluoroalq coxi, C1 -C4-fluoroalcoxi, C1 -C4-alquilcarbonilo, joroalquilcarbonilo, C1 -C4-alcoxicarbonilo y os hidrógeno; por ejemplo es preferible que cuando m , X5, X6 y X7 sea CR3 siendo R3 diferente de hidrógeno.
Preferiblemente, cada R3 se selecciona independie rógeno, halógeno, C1-C4-alquilo, C1-C4-fluoroalquilo, C1-C4-fluoroalcoxi, y específicamente de hidrógeno y preferible que cuando mucho uno de X4, X5, X6 y X7 es diferente de hidrógeno. Si uno o dos de X4, X5, X6 y es específicamente hidrógeno.
Si ningún X4, X5, X6 y X7 es CR1, es preferible qu ferente de hidrógeno.
Preferiblemente, cada R2 se selecciona independie drógeno, halógeno, C1-C4-alquilo y C1 -C4-fluoroal eferible que cuando mucho uno de X1, X2 y X3 sea CR2 diferente de hidrógeno. De manera acorde, en un eferida uno de los grupos X1, X2 y X3 es N, uno de los g X3 es CH y uno de los grupos X1, X2 y X3 es CR2, do ependientemente tiene uno de los significados generales cedentemente o uno de los significados preferidos qu ntinuación y R1 tiene uno de los significados generales e se dan a continuación.
Más preferiblemente, G se selecciona de piridin-2-ilo , el cual puede tener 1, 2, o 3 sustituyentes R5 o el cual o 2 sustituyentes R5 y un sustituyente R1, dond ependientemente tiene uno de los significados generale ecedentemente o uno de los significados preferidos qu ntinuación y R1 tiene uno de los significados generales e se dan a continuación. Específicamente, G es pirazin ede tener 1, 2, o 3 sustituyentes R5 o el cual puede stituyentes R5 y un sustituyente R1, donde ependientemente tiene uno de los significados generale ecedentemente o uno de los significados preferidos q ntinuación y R1 tiene uno de los significados generales cuentran unidos, formen un anillo heterocíclico saturad 3, 4, 5 o 6 miembros que puede contener un heteroáto mo miembro del anillo seleccionado entre N y O, t iridin-1 - i lo, azetidin-1 -i lo, pirrolidin-1 -i lo, pira idazolidin-1-ilo, oxazolidin-3-ilo, isoxazolidin-2-ilo, [1,2, ilo, [1,2,3]-triazolidin-2-ilo, [1 ,2,4]-triazolidin-1 -ilo, [1,2, i lo , piperidin-1 -ilo, piperazin-1-ilo y morfolin-4-ilo. Esp es C1-C4-fluoroalquilo y más específicamente CF3.
Preferiblemente, G no está sustituido si uno o dos d X7 son CR1; y tiene un sustituyente R1 y ningún sustit nguno de X4, X5, X6 y X7 es CR1. En el último caso eferiblemente en la posición 6, con relación a la posición nitrógeno del anillo y la posición 2 del punto de unión d R4.
En el grupo A, RA1 y RA2 se seleccionan preferi drógeno, C1 -C4-alquilo, C1 -C4-fluoroalquilo, NH2
- - - -
rógeno.
Particularmente los compuestos preferidos son comp rmula I, los estereoisómeros, profármacos, tautómeros ición de ácido de los mismos toleradas fisiológicamente,
A se selecciona del grupo que consiste de CH2, NH y eferiblemente NH;
X1 es N,
X2 y X3 son independientemente de cada CR2;
X4 se selecciona de CR3 y N, y es preferiblemente C
X5, X6 y X7 se seleccionan independientemente un upo que consiste de CR1, CR3;
con la condición de que sólo uno de X5, X6 y X7 es eferido que X6 es CR1 y X5 y X7 son CR3 o que X5 es son CR3;
G es un anillo heteroaromático de 6 miembros sele ridin-2-ilo, pirazin-2-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pir
- -
un R3 se selecciona del grupo que consiste de lógeno, C1 -C4-alquilo, C1 -C4-fluoroalquilo, C1 -C4-alco oroalcoxi y preferiblemente de hidrógeno, C1-C4-alco oroalcoxi y los otros radicales R3 son hidrógeno;
R4 se selecciona del grupo que consiste de hidróge ilo, preferiblemente hidrógeno y metilo y es esp drógeno;
R5 y R7, independientemente entre sí e independie da ocurrencia, tienen uno de los significados que se da son preferiblemente hidrógeno y R5 es preferiblemente ta
R6 se selecciona de hidrógeno, C1-C4-alcoxicarbon oroalcoxicarbonilo; y
Ra y Rb se seleccionan independientemente entre je consiste de hidrógeno, C1 -C6-alquilo, C1-C4-haloalqu coxi;
o Ra y Rb forman, junto con el átomo de nitrógen
-
X1 es N ;
X2 y X3 son independientemente entre sí CR2;
X4 se selecciona de C R3 y N , y es preferiblemente C
X5, X6 y X7 son independientemente entre sí CR3;
G es un anillo heteroaromático de 6 miembros selecc ridin-2-ilo, pirazin-2-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, piri azin-2-ilo, el cual tiene un radical R 1 y el cual puede teñ 2 sustituyentes R5;
R1 es un anillo heterocíclico saturado bicíclico de iembros unido mediante un átomo de nitrógeno del ntiene opcionalmente un heteroátomo adicional selecció O como miembro del anillo y que tiene opcionalmen jstituyentes R6;
cada R2 se selecciona independientemente del insiste de hidrógeno, OH , halógeno, CN, C1 -C6-alq aloalquilo y N RaRb y es preferiblemente hidrógeno;
on preferiblemente hidrógeno;
R6 se selecciona entre hidrógeno, C1 -C4-alcoxicar -fluoroalcoxicarbonilo; y
Ra y Rb se seleccionan independientemente entre e consiste de hidrógeno, C1-C6-alquilo, C1-C4-haloalqu coxi;
o Ra y Rb forman, junto con el átomo de nitrógen cuentran unidos, un anillo saturado o N-heterocíclico d iembros, el cual puede contener 1 heteroátom leccionado del grupo que consiste de O y N como miemb
Específicamente compuestos preferidos I son aqu rmulas 1.1 a I.26, los estereoisómeros, profármacos, ta ales de adición de ácido de los mismos toleradas fisio Dnde R1 y R3 tienen los significados generales o preferi ecedentemente. Los significados particularmente prefer 3 en los compuestos de la fórmula I y específicamente en 52
124 1.25 26
Los sustituyentes pirazina o piridina G en compuest mbién pueden tener un sustituyente CF3.
Los grupos R1 preferidos en compuestos I y específ
>nde:
R61 es H o tiene uno de los significados preferidos ra R6. Las uniones "normales" en las posiciones dond liones en forma de cuña o a trazos de radicales vecino idos los estereoisómeros y posibles y mezclas de los est ^respondientes.
Ejemplos de compuestos preferidos que se butilo, sec-butilo, isobutilo, tert-butilo, met oxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbo toxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, isobutoxicarbonil toxicarbonilo.
bla 2
Compuestos de la fórmula 1.1 en los cuales R1 es rmula b y R61 tiene uno de los significados que se dan e bla 3
Compuestos de la fórmula 1.1 en los cuales R1 es rmula c y R61 tiene uno de los significados que se dan e bla 4
Compuestos de la fórmula 1.1 en los cuales R1 es rmula d y R61 tiene uno de los significados que se dan e bla 5
Compuestos de la fórmula 1.1 en los cuales R1 es rmula e y R61 tiene uno de los significados que se dan e bla 9
Compuestos de la fórmula 1.1 en los cuales R1 es rmula i y R61 tiene uno de los significados que se dan en bla 10
Compuestos de la fórmula 1.1 en los cuales R1 es rmula j y R61 tiene uno de los significados que se dan en bla 11
Compuestos de la fórmula 1.1 en los cuales R1 es rmula k y R61 tiene uno de los significados que se dan e bla 12
Compuestos de la fórmula 1.1 en los cuales R1 es rmula I y R61 tiene uno de los significados que se dan en abla 13
Compuestos de la fórmula 1.1 en los cuales R1 es rmula m y R61 tiene uno de los significados que se dan e abla 14
Compuestos de la fórmula 1.1 en los cuales R1 es rmula q y R61 tiene uno de los significados que se dan e bla 18
Compuestos de la fórmula 1.1 en los cuales R1 es rmula r y R61 tiene uno de los significados que se dan en bla 19
Compuestos de la fórmula 1.1 en los cuales R1 es rmula s y R61 tiene uno de los significados que se dan e bla 20
Compuestos de la fórmula 1.1 en los cuales R1 es rmula t y R61 tiene uno de los significados que se dan en bla 21
Compuestos de la fórmula 1.1 en los cuales R1 es irmula u y R61 tiene uno de los significados que se dan e abla 22
Compuestos de la fórmula 1.1 en los cuales R1 es mula dd.
bla 26
Compuestos de la fórmula 1.1 en los cuales R1 es rmula ee.
bla 27
Compuestos de la fórmula 1.1 en los cuales R1 es mula ff.
bla 28
Compuestos de la fórmula 1.1 en los cuales R1 es mula gg.
bla 29
Compuestos de la fórmula 1.1 en los cuales R1 es mula hh.
bla 30
Compuestos de la fórmula 1.1 en los cuales R1 es mula ii.
bla 31
bla 34
Compuestos de la fórmula 1.1 en los cuales R1 es rmula mm.
bla 35
Compuestos de la fórmula 1.1 en los cuales R1 es rmula nn.
bla 36
Compuestos de la fórmula 1.1 en los cuales R1 es rmula oo.
abla 37
Compuestos de la fórmula 1.1 en los cuales R1 es rmula pp.
abla 38
Compuestos de la fórmula 1.1 en los cuales R1 es rmula qq.
abla 39
Compuestos de la fórmula 1.1 en los cuales R1 es rmula uu.
blas 43 a 84
Compuestos de fórmula I.2 en los cuales la combina 1 es como se define en las tablas 1 a 21 o en los cuales define en las tablas 22 a 42.
blas 85 a 126
Compuestos de fórmula I.3 en los cuales la combina 1 es como se define en las tablas 1 a 21 o en los cuales 5 define en las tablas 22 a 42.
ablas 127 a 168
Compuestos de fórmula I.4 en los cuales la combina 61 es como se define en las tablas 1 a 21 o en los cuales 5 define en las tablas 22 a 42.
ablas 169 a 210
Compuestos de fórmula I.5 en los cuales la combina define en las tablas 22 a 42.
blas 295 a 336
Compuestos de fórmula 1.8 en los cuales la combina 1 es como se define en las tablas 1 a 21 o en los cuales define en las tablas 22 a 42.
blas 337 a 378
Compuestos de fórmula I.9 en los cuales la combina 1 es como se define en las tablas 1 a 21 o en los cuales define en las tablas 22 a 42.
blas 379 a 420
Compuestos de fórmula 1.10 en los cuales la combina 1 es como se define en las tablas 1 a 21 o en los cuales ; define en las tablas 22 a 42.
ablas 421 a 462
Compuestos de fórmula 1.11 en los cuales la combina 61 es como se define en las tablas 1 a 21 o en los cuales fine n 2 a 4 .
blas 547 a 588
Compuestos de fórmula 1.13 en los cuales la combina 1 es como se define en las tablas 1 a 21 o en los cuales define en las tablas 22 a 42 y R3 es 5-metilo.
blas 589 a 630
Compuestos de fórmula 1.13 en los cuales la combina 1 es como se define en las tablas 1 a 21 o en los cuales define en las tablas 22 a 42 y R3 es 6-metilo.
blas 631 a 672
Compuestos de fórmula 1.13 en los cuales la combina 1 es como se define en las tablas 1 a 21 o en los cuales 5 define en las tablas 22 a 42 y R3 es 7-metilo.
ablas 673 a 714
Compuestos de fórmula 1.13 en los cuales la combina 61 es como se define en las tablas 1 a 21 o en los cuales 5 define en las tablas 22 a 42 y R3 es 8-metilo.
Compuestos de fórmula 1.13 en los cuales la combina 1 es como se define en las tablas 1 a 21 o en los cuales define en las tablas 22 a 42 y R3 es 7-trifluorometilo.
blas 841 a 882
Compuestos de fórmula 1.13 en los cuales la combina 1 es como se define en las tablas 1 a 21 o en los cuales define en las tablas 22 a 42 y R3 es 8-trifluorometilo.
blas 883 a 924
Compuestos de fórmula 1.13 en los cuales la combina 1 es como se define en las tablas 1 a 21 o en los cuales i define en las tablas 22 a 42 y R3 es 5-metoxi.
blas 925 a 966
Compuestos de fórmula 1.13 en los cuales la combina 61 es como se define en las tablas 1 a 21 o en los cuales 3 define en las tablas 22 a 42 y R3 es 6-metoxi.
ablas 967 a 1008
1 es como se define en las tablas 1 a 21 o en los cuales define en las tablas 22 a 42 y R3 es 5-trifluorometoxi. blas 1093 a 1 1 34
Compuestos de fórmula 1.1 3 en los cuales la combina 1 es como se define en las tablas 1 a 21 o en los cuales define en las tablas 22 a 42 y R3 es 6-trifluorometox¡ . blas 1 135 a 1 176
Compuestos de fórmula 1.1 3 en los cuales la combina 61 es como se define en las tablas 1 a 21 o en los cuales define en las tablas 22 a 42 y R3 es 7-trifluorometoxi. ablas 1 1 77 a 1218
Compuestos de fórmula 1.1 3 en los cuales la combina 61 es como se define en las tablas 1 a 21 o en los cuales 3 define en las tablas 22 a 42 y R3 es 8-trifluorometoxi. ablas 1 219 a 2436
Compuestos de fórmula 1.14 en los cuales la combin 1 y R3 es como se define en las tablas 1 a 121 8.
blas 6091 a 6132
Compuestos de fórmula 1.18 en los cuales la combin 1 y R3 es como se define en las tablas 1 a 121 8.
blas 61 33 a 7350
Compuestos de fórmula 1.19 en los cuales la combin 1 y R3 es como se define en las tablas 1 a 1 21 8.
blas 7351 a 8568
Compuestos de fórmula I .20 en los cuales la combina 1 es como se define en las tablas 1 a 21 o en los cuales 5 define en las tablas 22 a 42 y R3 es H .
ablas 8569 a 861 0
Compuestos de fórmula I .20 en los cuales la combina 61 es como se define en las tablas 1 a 21 o en los cuales ? define en las tablas 22 a 42 y R3 es 6-metilo.
ablas 861 1 a 8652
1 es como se define en las tablas 1 a 21 o en los cuales define en las tablas 22 a 42 y R3 es 6-trifluorometilo.
blas 8737 a 8778
Compuestos de fórmula I.20 en los cuales la combina 1 es como se define en las tablas 1 a 21 o en los cuales define en las tablas 22 a 42 y R3 es 7-trifluorometilo.
blas 8779 a 8820
Compuestos de fórmula I.20 en los cuales la combina 1 es como se define en las tablas 1 a 21 o en los cuales define en las tablas 22 a 42 y R3 es 8-trifluorometilo. blas 8821 a 8862
Compuestos de fórmula I.20 en los cuales la combina 61 es como se define en las tablas 1 a 21 o en los cuales 3 define en las tablas 22 a 42 y R3 es 6-metoxi.
ablas 8863 a 8904
Compuestos de fórmula I.20 en los cuales la combina define en las tablas 22 a 42 y R3 es 6-trifluorometoxi. blas 8989 a 9030
Compuestos de fórmula 1.20 en los cuales la combina 1 es como se define en las tablas 1 a 21 o en los cuales define en las tablas 22 a 42 y R3 es 7-trifluorometox¡. blas 9031 a 9072
Compuestos de fórmula I.20 en los cuales la combina 1 es como se define en las tablas 1 a 21 o en los cuales define en las tablas 22 a 42 y R3 es 8-trifluorometoxi. blas 9073 a 10794
Compuestos de fórmula 1.21 en los cuales la combin 1 y R3 es como se define en tablas 7351 a 9072.
blas 10795 a 12516
Compuestos de fórmula I.22 en los cuales la combin 61 y R3 es como se define en tablas 7351 a 9072.
ablas 12517 a 12558
Compuestos de fórmula 1.26 en los cuales la combin 1 y R3 es como se define en tablas 7351 a 9072.
Entre los compuestos precedentes de las fórmulas I preferencia a los compuestos de las fórmulas 1.1, I.2, I. 4, 1.15, 1.17 y 1.18. Se da más preferencia a los compu mulas I.2, 1.10, 1.13, 1.17 y 1.18. Se da preferencia par mpuestos de las fórmulas I.2, 1.10, 1.13 y 1.17.
Los compuestos de la presente invención pueden pr ñera análoga a las técnicas de rutina que son conoc pertos en la técnica. En particular, los compuestos de eden prepararse de acuerdo con los siguientes esquema indicarse lo contrario, las variables son como se las terioridad.
quema 1 :
NHRB R¾ ' es CH; R1' es un grupo R1 unido por medio de u rógeno al átomo de hidrógeno y Z es halógeno).
Para la síntesis de los compuestos de la fórmula I, en B, la amina 1 se puede acilar por reacción con una reparada por reacción del correspondiente haluro de a l metálica de la azida de acuerdo con métodos estánda gánica) para dar las ureas disustituidas de la fórmula g cción se lleva a cabo en la presencia de un solvente a mo tolueno o ?,?-dimetilformamida. La reacción habitua gar a temperaturas de entre 20 y 120°C. Otras cond scribir esta transformación (conocida como reorden rtius) se pueden consultar en los siguientes artículos rganic Chemistry, 1986, 51, 3007 y 5123; Journal emistry, 1987, 52, 4875; Tetrahedron Letters, 1984, rganic Reactions, 1947, 3, 337.
La sustitución de Z se puede efectuar por reacción - '-
ando HCI o TFA).
Los compuestos de urea disustituida de la fórmula cir, los compuestos de la fórmula I en donde A es NRB, eden preparar de acuerdo con la ruta representada en el quema 2:
I
4\ ?5', X6' y X7' son N o CR3, donde al menos uno de X * es CH; R1' es un grupo R1 unido por medio de u cir, los compuestos de la fórmula I en donde A es NRB, eden preparar de acuerdo con la ruta representada en el quema 3
?5', X6' y X7' son N o CR3, donde al menos uno
' es CH¡ R1' es un grupo R1 unido por medio
trógeno al átomo de hidrógeno y Z es halógeno).
Los análogos de amida de la fórmula general I, mpuestos de la fórmula I en donde A es CH2, se pueden uerdo con ia ruta representada en el esquema 4.
quema 4:
4\ X5\ X6' y X7' son N o CR3, donde al menos uno de X ' es CH; R1' es un grupo R1 unido por medio de trógeno al átomo de hidrógeno y Z es halógeno).
El ácido carboxííico 7 se puede convertir en la facción con una amina 6 usando las condiciones • rmación de amidas que son familiares para los expertos a reacción se lleva a cabo en la presencia de un solven
-
tienen un grupo Z y en donde ninguno entre X4, X5, 1. En su lugar, el grupo G en los compuestos 2, 4 y 6 dical R1.
A menos que se indique lo contrario, las reacciones d terioridad en general se conducen en un solvente, a t tre temperatura ambiente y la temperatura de ebullición ipleado. Como alternativa, la energía de activación ne reacción puede introducirse en la mezcla de reac icroondas, algo que ha resultado ser valioso, en particula las reacciones catalizadas por metales de transición ( formación sobre las reacciones en las que se usan micro trahedron 2001, 57, página 9199 y sig., página 92 mbién, de manera general, "Microwaves in Organic Synt upy (Ed.), Wiley-VCH 2002.
Las sales de adición de ácido de los compuestos I se rma convencional, mezclando la base libre con rre i .
nos un vehículo y/o una sustancia auxiliar fisio eptable.
La invención también se refiere al uso de los compu estereoisómero, una profármaco, un tautómero y/o ición de ácido de los mismos fisiológicamente tolera eparación de un medicamento para el tratamiento de sceptible al tratamiento con un compuesto q eferiblemente que inhibe, la actividad de la glicógeno sin .
Además, la invención se refiere a un método pa storno médico susceptible al tratamiento con un co odula la actividad de la glicógeno sintasa quinasa 3ß, étodo comprende administrarle una cantidad eficaz de mpuesto I, de un estereoisómero, una profármaco, un t ía sai de adición de ácido del mismo fisiológicamente t na composición farmacéutica, como se los definió con a fórmula I , se prefieren aquellos q ue permiten obtener u ctiva a concentraciones bajas. En particular, se p mpuestos de la fórmula I que inhiben la glicógeno sintas n un nivel de IC50 < 1 µ??? , más preferiblemente, con 50 < 0 ,5 µ??? , en particular preferiblemente, con un n iv 2 µ ?? , y más preferiblemente con u n nivel de IC50 < 0, 1 Entonces, los compuestos de la fórmula I de acu esente invención , sus estereoisómeros, sus tautó ofármacos y sus sales de adición de ácido fisiológicamen n útiles para el tratamiento de un trastorno médico qu tado con un compuesto que modula la actividad de ntasa quinasa 3ß. Como se mencionó con anter fermedades causadas por una actividad anormal de G consecuencia, pueden tratarse administrando el com rmula I , un estereoisómero, u n tautómero, una profárma adición de ácido fisiológicamente tolerable de éste, edad); traumas en el cerebro y la médula espinal; riféricas; trastornos bipolares, retinopatías y glaucoma. mpuestos de la presente invención también son úti tamiento de la esquizofrenia.
Las enfermedades que pueden tratarse aplicando e la fórmula I, un estereoisómero, un tautómero, una pr a sal de adición de ácido fisiológicamente tolerable de cluyen las enfermedades inflamatorias, tales como umática y la osteoartritis.
Dentro del significado de la invención, un tratamie cluye un tratamiento preventivo (profilaxis), en parti filaxis recurrente o profilaxis por fases, y también el tr s signos, los síntomas y/o las disfunciones agudas o tamiento puede estar orientado hacia los síntomas, ra producir la supresión de los mismos. Se puede efect ríodo breve, puede estar orientado sobre un plazo medi rticular un ser humano, un animal productivo o un anima indicación de dicho tratamiento y la forma en que pende de cada caso individual y está subordinada a l dica (diagnosis), en la que se tienen en cuenta los ntomas y/o las disfunciones que están presentes, los sarrollar signos, síntomas y/o disfunciones particular ctores.
Comúnmente, el tratamiento se efectúa con una a aria única o repetida, cuando fuera apropiado, combinad temada con otros compuestos activos o preparaciones q mpuestos activos, de modo que al individuo a tratar pre le administra una dosis diaria de entre aproximadament g/kg de peso corporal, en el caso de una administració itre aproximadamente 0,1 y 100 mg/kg de peso corporal una administración parenteral.
La invención también se refiere a composiciones f Los ejemplos de formulaciones farmacéuticas apropi rmas medicinales sólidas, tales como los polvos, los g bletas, en particular, las tabletas recubiertas con p stillas, los sachés, los comprimidos, las tabletas rec úcar, las cápsulas, tales como las cápsulas de gelatina ipsulas de gelatina blandas, los supositorios o las formas ginales, las formas medicinales semisólidas, tales güentos, las cremas, los hidrogeles, las pastas o l mbién las formas medicinales líquidas, tales como las so ulsiones, en particular las emulsiones de aceite e spensiones, por ejemplo, las lociones, las prepara yección y las preparaciones para infusión, y las gotas o óticas. También se pueden usar dispositivos d iplantados para administrar los inhibidores de acu vención. Además, también es posible usar liposomas o Cuando se producen las composiciones farmac tiirritantes; agentes quelantes; auxiliares de re tabilizadores de emulsión; formadores de película; for l; agentes enmascaradores del olor; correctores del sa drocoloides; solventes; solubilizantes; agentes neu eleradores de la difusión; pigmentos; compuestos aternario; agentes para agregar grasa nuevamente o a exceso; materiales en bruto para ungüentos, crema rivados de silicona; auxiliares de dispersión; est terilizantes; bases para supositorios; auxiliares para ta mo aglutinantes, rellenos, deslizantes, desint cubrimientos; propelentes; agentes desecantes; pesantes; ceras; plastificantes y aceites minerales blan pecto, una formulación se basa en el conocimiento e mo se describe, por ejemplo, en Fiedler, H.P., Lexikon d r Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete [Enc jxiliary substances for pharmacy, cosmetics and relate
- - -
r su punto de fusión .
Las propiedades de los espectros de resonanci clear (RMN) hacen referencia a los desplazamientos presados en partes por millón (ppm). El área rel sviaciones en el espectro de 1 H RM N corresponde a la omos de hidrógeno para u n tipo funcional particular en la naturaleza del desplazamiento, en lo referente a la mul dica como singlete (s) , singlete ancho (s. br. ) , doblete cho (d br.) , triplete (t), triplete ancho (t br.) , cuarteto uint.) y multiplete (m) .
Ejemplos de preparación
emplo 1
aR,6aS)-5-(4-(3-pirazin-2-ilureido)quinolin-7-il)-hexahidro pirrolo-2( 1 H)-carboxilato de ter-butilo
Una solución de ter-butóxido de sodio (98 mg , 1 , >aR ,6aS)-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrolo-2(1 H)-carboxilato
%) como un sólido blanco.
-RMN (DMSO, 400 MHz) d 1,40 (s, 9H), 3,05 (s, 2H), 32 (m, 2H), 3,65 (m, 4H), 6,86 (s, 1H), 7,20 (d, 1H), 7 00 (d, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,56 (d, 1H), 9 ,20 (m, 2H).
S (APCI + ) m/z 476,3 (M + H + , 100%).
emplo 2
(7-((3aR,6aS)-Hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2( H)-il)quino irazin-2-il)urea
Una solución de (3a R,6aS)-5-(4-(3-pirazin-2-ilu reíd -hexahidro pirrolo[3,4-c]pirrolo-2(1 H)-carboxilato de te g, 0,11 mmol) en ácido clorhídrico (4M en dioxano, 0,5 C y se dejó alcanzar temperatura durante 1 h co gitación adicional por 16 h. Luego de la concentración, el vó con EtOAc y se secó al vacío para dar el compuesto g, 100%) como un sólido amarillo. El producto se caráct 6 mg, 65%).
-RMN (DMSO, 400 MHz) d 1,40 (s, 9H), 3,05 (s, 2H), 32 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,70 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 38 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 8,10 (m, 2H), 8,41 (s, 1H), 8,69
1H), 9,75 (s, 1H).
S (APCI+) m/z 506,3 (M + H + , 100%).
emplo 4
(6-((3aR,6aS)-Hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)pirazi etoxi-quinolin-4-il)urea
El compuesto se preparó mediante el método de emplo 2 usando (3aR,6aS)-5-(6-(3-(7-metoxiquinoli razin-2-il)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrolo-2(1 H)-carboxilat tilo como compuesto de partida y se obtuvo como un só '2 mg, 100%). El producto se caracterizó como la sal HCI. H-RMN (DMSO, 400 MHz) d 3,15 (m, 4H), 3,18 (s, 2H), H), 4,02 (s, 3H), 7,50 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,77 (s, 1H), (APCI+) m/z 462,3 ( + ? + , 100%).
emplo 6
(4-(3-pirazin-2-ilureido)quinolin-7-il)hexahidropirrolo [ 2H)-carboxilato de tert-butilo
El compuesto se preparó mediante el método de emplo 1 usando 1-(7-bromoquinolin-4-il)-3-(pirazin- xah id ropirrolo[2,3-c] pirrólo- 1 (2H)-carboxilato de tert- mpuestos de partida.
S (APCI + ) m/z 476,1 (M + H + ), 419,1 (M-tBu +H + , 100%). emplo 7
(7-((1S,4S)-2,5-Diazabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)quinolin-4-i il)urea
El compuesto se preparó mediante el método de emplo 2 usando (1 S,4S)-5-[4-(3-pirazin-2-il-ureido)-quino azabiciclo[2,2,1]heptan-2-carboxilato de tert-butilo del )mo compuesto de partida.
+ +
(6-(Dihidro-1 H-furo[3,4-c]pirrol-5(3H,6Hi6aH)-il)piridin-2-i toxiquinolin-4-il)urea
El compuesto se preparó mediante el método de emplo 1.
S (APCI+) m/z 406,1 (M + H + ).
emplo 10
(6-(( S,4S)-2-Oxa-5-azabicic!o[2t2,1]heptan-5-il)piridin-2-etoxiqui noli ?-4-il) urea
El compuesto se preparó mediante el método de emplo 1.
S (APCI + ) m/z 392,2 (M + H + ).
emplo 11
S,4S)-5-(4-(3-pirazin-2-ilureido)quinolin-6-il)-2,5-diazabic ,2,1]heptan-2-carboxilato de ter-butilo
El compuesto se preparó mediante el método de ¡emplo 1.
Pruebas biológicas
Los compuestos de acuerdo con la invención nidades muy buenas por GSK-3 (<1 µ?, frecuentemente sentaron una selectividad buena contra múltiples inasa.
étodos: ensayo bioquímico de hGSK-3beta
Se evaluó la capacidad de los compuestos d sforilación de la biotina-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQ(pS glicógeno sintasa quinasa-3 beta humana (hGSK mpuestos se incubaron con 0,5 µ?? de 33P-ATP, ATP 1 de hGSK-3 (Upstate cell signaling soluciones) y su iotina-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQ(pS)EDEEE) en HEP gCI2 10 mM, Na3V04 100 mM, DTT 1 mM, 0,0075% de MSO (con un volumen total de 50 µ?), por 30 minutos a ¦nbiente. La incubación se detuvo por adición de un volu DTA 100 mM, NaCI 4 M. Se agregaron 80 µ? de esta me icador LEF/TCF (factor de células T). Se t nsitoriamente células de neuroblastoma humano SY-S /cavidad de un plásmido TOPFLASH (Upstate ce luciones) que contenía dos conjuntos de tres copias ión a TCF hacia el extremo 5' del promotor mínimo d inasa y el marco abierto de lecturas de la luciferasa de n 80 ng/cavidad de un plásmido FOPFLASH (Upstate c luciones) que contenía tres copias de un sitio de unión a cia el extremo 5' del promotor mínimo de la timidina arco abierto de lecturas de la luciferasa de luciérnag das las células se transfectaron transitoriamente con 2 un plásmido pRL-TK (Promega) que contenía el promoto jinasa del virus de herpes simplex, para proporcionar ajos y moderados de expresión de luciferasa de Renilla. ansfección se cambió por un medio libre de suero que jstancia de prueba, y se incubó por 24 horas a 37°C. L moidales de respuesta a la dosis se ajustaron ism .
Los resultados de las pruebas de unión se uíente tabla.
emplo GSK-3 IC50
++
++
++
++ +
+++
+ + +
+ +
+ +
ß?-3ß IC50
> 10µ?
de 100nM a 1 0µ?
Claims (1)
- REIVINDICACIONES 1. Un compuesto heterocíclico de la fórmula general s estereoisómeros, profármacos, tautómeros y/o sales d ido toleradas fisiológicamente de los mismos, donde A se selecciona entre el grupo que consiste en CRA nde RA1 y RA2 se seleccionan independientemente entr upo que consiste en hidrógeno, C1-C2-alquilo, C1-C H2 y OH; y RB se selecciona entre H, C1 -C4-alquilo y C1-C4-hal X1, X2 y X3 se seleccionan independientemente ent upo que consiste en CR2 y N; l átomo de nitrógeno del anillo y donde el anill cionalmente tiene 1, 2, 3 o 4 sustituyentes R5 o stituyentes R5 y 1 sustituyente R1; con la condición de que G tiene un sustituyente R1 s , X5, X6 y X7 es CR1; cada R1 es independientemente un anillo heterocíclic saturado bicíclico o tricíclico de 6, 7, 8, 9, 10, 11, iembros que contiene un átomo de nitrógeno y opcionalm teroátomos adicionales que se seleccionan entre N, iembros del anillo y que tiene opcionalmente 1, 2 o 3 ; cada R2 se selecciona independientemente entre insiste en hidrógeno, OH, halógeno, CN, C1-C6-alq aloalquilo, C1-C6-alcoxi, C -C6-haloalcoxi y NRaRb; o dos radicales R2 unidos a los átomos de carbono d 2 y X3, junto con los átomos de carbono a los cuales s "lidos, forman un anillo saturado o no saturado de 5 o 6 oxicarbonilo, C1-C6-haloalcoxicarbonilo, C1-C6-alquil-dical aromático Ar, el cual se selecciona entre el grupo fenilo y un radical heteroaromático unido a N o C de 5 o e comprende un átomo de nitrógeno y opcionalment teroátomos adicionales seleccionados independienteme y N como miembros del anillo, donde Ar no se sustituye S radicales R8 y donde Ar también se puede unir media 2; R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hi -alquilo y C1 -C4-haloalquilo; R5, R6 y R7, independientemente entre sí y indepe cada instancia, tiene uno de los significados que se dan cada R8 se selecciona independientemente entre insiste en halógeno, C1-C6-alquilo, C1-C6-haloalqu cloalquilo, C3-C6-halocicloalquilo, C1-C6-alcoxi, C1-C RaRb, un grupo fenilo y un radical heteroaromático unido iembros aromático que comprende un átomo de -C4-alcoxi, C1-C4-haloalcoxi, C1-C4-alquilcarbonilo loa!quilcarbonilo; o Ra y Rb forman, junto con el átomo de nitrógen cuentran unidos, un anillo N-heterocíclico aromático o turado o no saturado de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros, el ntener 1 heteroátomo o grupo que contiene un heteroáto leccionado entre el grupo que consiste en O, S, SO, S iembro del anillo. 2. El compuesto heterocíclico de acuerdo con la reiv nde uno o dos de X4, X5, X6 y X7 son CR1. 3. El compuesto heterocíclico de acuerdo con la rei nde ninguno de X4, X5, X6 y X7 es CR1 y G tiene un 1. 4. El compuesto heterocíclico de acuerdo con cual tivindicaciones precedentes, donde X1 es N, uno de los 3 es CR2 y el otro es CR2 o N y uno de los grupos X4, X R1, CR3 o N y los otros tres grupos son CR1 o CR3. 8. El compuesto heterocíclico de acuerdo con cualq ¡vindicaciones 1 a 3, donde X2 es N , X1 y X3 son CR2 u pos X4, X5, X6 y X7 es CR1 , CR3 o N y los otros tre 1 o CR3. 9. El compuesto heterocíclico de acuerdo con la reiv nde X2 es N , X1 y X3 son CR2 y X4 , X5, X6 y X7 son CR 10. El compuesto heterocíclico de acuerdo con cual ¡vindicaciones 1 a 3, donde X3 es N, X1 y X2 son C R2 upos X4, X5, X6 y X7 es CR 1 , CR3 o N y los otros tre R1 o CR3. 1 1 . El compuesto heterocíclico de acuerdo con la r 3, donde X3 es N , X1 y X2 son R2 y X4, X5, X6 y X7 son 1 2. El compuesto heterocíclico de acuerdo con cual ¡¡vindicaciones precedentes, donde R 1 es un anillo aturado bicíclico de 7, 8, 9 o 10 miembros que contiene trógeno y opcionalmente 1 , 2 o 3 heteroátomos adicio aleccionan entre N y O como miembros del anillo 14. El compuesto heterocíclico de acuerdo con cual ¡vindicaciones precedentes, donde R6 se selecciona e quilo, C1-C4-fluoroalquilo, C1 -C4-alcoxi, C1 -C4-fluoroal quilcarbonilo, C1-C4-fluoroalquilcarbonilo, C1 -C4-alcox 1-C4-fluoroalcoxicarbonilo. 15. El compuesto heterocíclico de acuerdo con cual ivindicaciones 13 y 14, donde R1 se selecciona entre guientes fórmulas y los estereoisómeros de las mismas; nde 18. El compuesto heterocíclico de acuerdo con cual ivindicaciones precedentes, donde cada R3 se ependientemente entre hidrógeno, halógeno, C1-C4-alq oroalquilo, C1-C4-alcoxi y C1 -C4-fluoroalcoxi. 19. El compuesto heterocíclico de acuerdo con cual ivindicaciones precedentes, donde cada R2 se dependientemente entre hidrógeno, halógeno, C1-C4-alq oroalquilo. 20. El compuesto heterocíclico de acuerdo con cual ivindicaciones precedentes, donde uno de los grupos X1 , uno de los grupos X1, X2 y X3 es CH y uno de los gru es CR2, donde R2 tiene uno de los significados que s iivindicaciones 1 o 19. 21. El compuesto heterocíclico de acuerdo con cual iivindicaciones precedentes, donde X1 es N, X2 y X •eferiblemente CH, uno de X5 y X6 es CR1 y el o eferiblemente CH, X4 y X7 son CR3, preferiblemente ivindicación 1 o el cual puede tener 1 o 2 sustituyentes R n como se definen en la reivindicación 1 y un sustituyent como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 o 23. El compuesto heterocíclico de acuerdo con la r , donde G es un anillo heteroaromático de 6 miembros tre piridin-2-ilo y pirazin-2-ilo, el cual puede tener stituyentes R5 los cuales son como se definen en la rei el cual puede tener 1 o 2 sustituyentes R5 los cuales finen en la reivindicación 1 y un sustituyente R1 el cual fine en cualquiera de las reivindicaciones 1 o 12 a 15. 24. El compuesto heterocíclico de acuerdo con la r , donde G tiene el sustituyente R1 en la posición 6. 25. El compuesto heterocíclico de acuerdo con cual iivindicaciones precedentes, donde A es CH2, NH o NCH3 26. El compuesto heterocíclico de acuerdo con cual iivindicaciones precedentes, donde R4 es H o CH3. 27. Una composición farmacéutica que comprende éste, que es para la preparación de un medicame tamiento de un trastorno médico susceptible al tratami mpuesto que modula , preferiblemente que inhibe , la ac icógeno sintasa q uinasa 3ß. 29. Un método para tratar un trastorno médico s tamiento con u n compuesto que mod ula la activida ntasa quinasa 3ß, donde dicho método comprende ad ntidad eficaz de al menos un compuesto heterocíclico, alquiera de las reivindicaciones 1 a 26, o de un estereoi ofármaco, un tautómero o u na sal de adición iológicamente tolerada del mismo o de una composición finida en la reivindicación 27 a u n sujeto que lo necesita. 30. El uso de acuerdo con la reivindicación 28 o uerdo con la reivindicación 29, donde el trastorno m astorno neurodegenerativo o un trastorno inflamatorio. 31 . El uso o el método de acuerdo con la reivin 3nde el trastorno médico se selecciona entre la esq u
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