MX2010011168A - Inhibidores selectivos de histona-desacetilasa. - Google Patents

Inhibidores selectivos de histona-desacetilasa.

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MX2010011168A
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hydroxy
phenyl
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MX2010011168A
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Joseph J Buggy
Erik Verner
Sriram Balasubramanian
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Pharmacyclics Inc
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Abstract

Se describen en la presente compuestos y composición farmacéuticas que contienen estos compuestos, que inhiben la actividad de histona-desacetilasa 8 (HDAC8). También se describen métodos para usar estos inhibidores de HDAC8, solos o en combinación con otros compuestos, para tratar enfermedades o condiciones que se beneficiarían de la inhibición de la actividad de HDAC8.

Description

INHIBIDORES SELECTIVOS DE HISTONA-DESACETILAS CAMPO DE LA INVENCIÓN En la presente se describen compuestos, producir estos compuestos, composiciones farmacé amentos que incluyen estos compuestos y méto estos compuestos para inhibir la actividad de etilasa 8.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las histona-desacetilasas (HDAC) catali ión de grupos acetilo de las histonas, prote izan y modulan la estructura de cromatina osomas . La desacetilación mediada por HDAC nas unidas a cromatina, regula la expresión dad de genes a todo lo largo del genoma . D tante, las HDAC se han enlazado a cáncer, así gía de las isoformas de HDAC.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN En un aspecto , en la presente se prop estos de hidroxiamida de ácido 1 , 2 -disustit midazol - 6 -carboxílico , compuestos de hidroxia 1 , 3-disustituido-indol-6-carboxílico, compue xiamida de ácido 1 , 3 -disustituido-aza xílico, compuestos de sustituida- ??-pirrol xiacrilamida , y otros inhibidores selectivos d farmacéuticamente aceptables, céuticamente aceptables, metabolitos farmacéut os, profármacos farmacéuticamente aceptables, y céuticamente aceptables de los mismos que in selectiva la actividad de HDAC8 y se usan par eros donde proporcionará beneficio la inhibici idad de HDAC8. Los compuestos descritos en la X2 es un enlace, -Ci-C6alquileno- uenileno-, -C2-C6alquinileno- , -Ci-C6heteroalquil oroalquileno , C2-C6fluoroalquenileno, Ci-C6haloal haloalquenileno , -Ci-Cgalquileno-O- , -Ci-C3alquil uileno- , -Ci -C6alquileno-NH- , -Ci- C3alquile uileno-, -Ci, -C6alquileno-C (=0) NH- , -C!-C3al )NH-Ci-C3alquileno-, -Ci-C6alquileno-NHC (=0) - , uileno-NHC (=0) -Cx-C3alquileño- , -Cx-Cgalq ileno- S uileno-S -Ci-C3alquileno- , -Ci-C6alquileno-S (O) - uileno-S (=0) -Ci-C3alquileno , -C -Cealquileno-S (=0) uileno-S (=0) 2-C1-C3alquileno, ~C (=0) - , o - uileno ; R2 es un grupo sustituido o insu cionado de entre arilo, heteroarilo, C3-Ciociclo 2-Cioheterocicloalquilo ; donde si R2 está sus ces R2 está sustituido 1, 2, o 3 grupos selecció alquenilo, C -C6alquinilo , C!-<~6heteroalquil loalquilo, C2-Ci0heterocicloalquilo sustitu tituido, arilo sustituido o insust ituido , y het tuido o insust ituido ; R10 es hidrógeno, o un- grupo insusti tuido seleccionado de entre Ci-C6alquil oroalquilo, Ci-C6heteroalquilo, ' C3-C8cicloalqui erocicloalquilo , arilo, y heteroarilo; R11 es un grupo sustitu. Ido o insu cionado de entre Ci-C6alquilo , Ci-C6fluoroalqu loalquilo, C2-C8heterocicloalquilo , arilo, y hete cada R3 es independientemente hidróge uilo, C2-C6alquenilo, C2-C6alquinilo , C!-C6alco oroalcoxi, Ci-C6heteroalquilo, fenilo sustit tituido, o Ci-Ceaminoalquilo ; una sal f rmacéuticamente aceptable, uileno-O-, -Ci -Calquileno-NH- , -Ci-C alquileno-C ( alquilrno-NHC (=0) - , -C1-C4alquileno- S- , -Ci-C4al )-, -Ci-C4alquileno-S (=0) 2- , C(=0)-, o - uileno .
En algunas modalidades, R es un grupo sust tituido seleccionado de entre fenilo, mon oarilo, C3-C6cicloalquilo , y C2 -C6heterocicloalqu En algunas modalidades, cada R3 es hidrogen 4alquileno- , -C!-C4alquileno-0- , -Ci-C4alquileno-alquilí no-C (=0) NH- ; R2 es un fenilo susti tituido o un heteroarilo monocíclico susti tituido; donde si R está sustituido, entonces tuido con 1 o 2 grupos seleccionados de entre h alcoxi, Cx-C4fluoroalcoxi , (C3-C6heterocicloal uilo, -CN, -C02R10, -C(0) n, -NHC (O) -R11 , -C(0)N N(R10) 2, -NHS (O) 2- 11, -N(R10) 2, -C1-C2alquiloN {R1 ilo sustituido o insustituido .
En algunas modalidades, R2 es un fenilo su ustituido .
En algunas modalidades, R2 es un fenilo su sustituido; donde si R está sustituido, entonces tuido con 1 o 2 grupos seleccionados de entre h alcoxi, Ci-C4fluoroalcoxi , ( C3 -C5heterocicloal UÜ0, -NHCÍOJ-R11, -C(O)N(R10)2, -S (O) 2N (R10) 2 , -Ci-C2alquiloN (R10) 2, Ci-C4alquilo , d-C4fluoroal heteroalquilo .
En algunas modalidades, X2 es -C!-C3alquilen En algunas modalidades, X2 es -Cx-Csalquilen En un aspecto es un compuesto que ti ctura de la Fórmula II: haloalquenileno , -Cx-Cgalquileno-O- , -Ci-C3alquil uileno-, -Ci-C6alquileno-NH- , -Ci -C3alquile uileno -, Ci-C6alquileno-C ( =0) NH- , -Ci-C3al ) NH-C!-Csalquileno- , -Ci-Cealquileno-NHC (O) - , uileno-NHC (=0) -Ci-C3alquileno- , Cx-Cgalquileno-S uileno-S-C1-C3alquileno- , -Ci-Cgalquileno-S (=0) - uileno-S (=0) -Ci-C3alquileno , -Ci-C6alquileno-S (=0) uileno-S (=0) 2-Ci-C3alquileno , C (=0) - o - uileno ; R es un grupo sustituido o insu cionado de entre arilo, heteroarilo, C3-Ci0ciclo -Cioheterocicloalquilo ; donde si 2 está sus ces R2 está sustituido with 1, 2, o 3 cionados de entre halógeno, Ci-C6alcox oroalcoxi, aminoCi-C6alcoxi , Ci -C3alquiloaminoCi- xiCi-C3alquilaminoCi-C3alcoxi , C2-C8heterocicloalq ituido o insustituido ; R10 es hidrógeno, o un grupo susti Stituido seleccionado de entre C -Cgalqui oroalquilo, Ci-C6heteroalquilo , C3-C8cicloalqui erocicloalquilo , arilo, y heteroarilo; R11 es un grupo sustituido o insu cionado de entre C!-C6alquilo , Cx -C6fluoroalqu loalquilo, C2 -C8heterocicloalquilo , arilo, y hete cada R es independientemente hidróge uilo, Ci-Calcoxi, Ci-4fluoroalcoxi , o Ci-C4hetero R es hidrógeno, Cx -C6alquilo , C2-C6alquen uinilo, Ci-C6alcoxi, Ci-C4fluoroalcoxi , eroalquilo , fenilo sustituido o insustitui noalquilo, o -X6-R6; X6 es Ci-C6alquileno , Ci -C6fluoroalquile uenileno, o C2-C6heteroalquileno; donde R se selecciona de entre hidrógeno y Ci -C4 R7 es hidrógeno, Ci-C6alquilo , C2-C6alquen eroalquilo, Ci-C6haloalquilo, C3-C8cicloalquil loalquilo) Ci -C2alquileno , C2-C8heterocicl ituido o insustituido, (C2-C8heterocicloalquilo su insustituido) Ci-C2alquileno/ fenilo sustitu stituido, (fenilo sustituido o insusti uileno, heteroarilo sustituido o insus roarilo sustituido o insustituido) Ci-C2alquileno; una sal farmacéuticamente aceptable, acéuticamente aceptable, o profármaco farmaceut able del mismo.
En algunas modalidades, cada endientemente hidrógeno o C1-C alquilo .
En algunas modalidades, X2 es -C!-C4alquile uileno-O-, Ci-C4alquileno-NH- , -Ci-C alquileno-C (= oroalcoxi , C2-C8heterocicloalquilC1-C4alcoxi , terocicloalquilCi-Csalquilo, -CN, - )2/ -C02R10, -11, -S(=0)-R11/ -S(=0)2-R11í -NR10C (=0) -R11, -C(=0) ) 2N (R10) 2 , -NR10S (=0) 2-R11, -0C (=0) N (R10) 2, -NR10C (=0 )0-R11í -NHC (O) NH-R11 , -0C(0)-R11/ -N(R10)2 uilN (R10) 2/ Ci-C4alquilo/ d-C fluoroalquil uenilo, C2 -C4alquinilo , y Ci-C4heteroalquilo .
En algunas modalidades, cada R3 es hidrógen En algunas modalidades, R5 es hidróg uilo, Ci-Ceheteroalquilo , , o - Ci-C4alquileno ; R6 es amino, Ci~C4alquilamino, güilo) amino, Ci-C4alcoxi, C3-C6cicloalquilo terocicloalquilo , fenilo sustituido o insu roarilo monocíclico sustituido o insust ituido , 3 un enlace, -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -NH- , - )0-, -0C(=0)-, -NHC(=0)-, -C(=0)NH-, -S(=0) tituido) Ci-C2alquileno .
En algunas modalidades, X2 es C!-C4alquilen uileno 0-, -Ci-C4alquileno-NH- , o -Ci-C4al ) NH- .
En algunas modalidades R2 es un fenilo sust tituido o un heteroarilo monoríclico susti tituido; donde si R2 está sustituido, entonces tuido con 1 o 2 grupos seleccionados de entre h lcoxi, Ci-C4fluoroalcoxi , C3 -C6heterocicloal uilo# -NHC (=0) -R11, -C (=0)N(R10) 2, -S(=0)2N(R 0) 2-R1' , -N (R10) 2 , -Ci-C2alquiloN{R10)2, Cx-C4alqu ioroalquilo , y Ci-C4heteroalquilo .
En algunas modalidades, R5 es hidróge uilo, o C!-C4heteroalquilo .
En algunas modalidades, X2 es -Ci-C4alquile alquileno-0- .
En algunas modalidades, el compuesto de la iene la estructura de la Fórmula lid: Fórmula lid; a farmacéuticamente aceptable, N-óxido farmacéut table, o profármaco farmacéuticamente acépta 0.
En algunas modalidades, el compuesto de la iene la estructura de la Fórmula lie Fórmula Ilf; una sal farmacéuticamente aceptable, céuticamente aceptable, o profármaco farmacéut table del mismo.
En un aspecto, es un compuesto que t ctura de la Fórmula V: Fórmula V nde : R2 es un grupo sustituido o ins ccionado de entre arilo, heteroarilo, C3-Ci0cicl 2-Ci0heterocicloalquilo ; donde si R2 está sus nces R está sustituido con 1, 2, o 3 grupos sele ntre halógeno, Ci-C6alcoxi, Ci-C6fluoroalcoxi , oxi, Ci-C3alquilamino Ci-C3alcoxi, h uilaminoCi-C3alcoxi , C2-C8heterocicloalquiloC1- heterocicloalquiloCi-C2alquilo , -CN, -N02# -C J R11, -S-R11, -Sí-O-R11, -S(=0)2-R11 -NR10C(=O) N (R10) 2 , -S (=0) 2N (R10) 2 , -NR10S (=0) ,-R11, -0C (=0) N {=0)0-R11/ -0C (=0) 0-R11, -NHC( =0)NH-R11/ -0C(=0 ) 2, C1-C2alquiloN(R10) 2, d~C6alquilo , Ci-C6fluoro alquenilo, C2-C6alquinilo, Ci-C6heteroalquil loalquilo, C2-Ci0 heterocicloalquilo sustit stituido, arilo sustituido o insust ituido , het ituido o insustituido ; uilo, Ci-C4alcoxi, Ci-C4fluoroalcoxi , eroalquilo ; R5 es hidrógeno, Cx-Cealquilo, C2-C6alquen uinilo, Ci-Cgalcoxi, Ci-C6fluoroalcoxi , eroalquilo, fenilo sustituido o insustitui noalquilo, o -X6-R6; X6 es Ci-C6alquileno , Ci-C- fluoroalquile uenileno, o C2-C6heteroalquileno ; R6 es hidrógeno, halógeno, -CN, hidroxi , a uilamino, di (Ci-C6alquilo) amino , Ci-Cgalcox loalquilo, C2 -Csheterocicloalquilo sustitu stituiao, fenilo sustituido o insustituido , het ituido o insustituido , o —X7-R7,- X7 es un enlace, -O-, -S-, -S(=0)-, -S(0)2- )-, -C(=0)0-, -0C(=0)-, -NHC(=0)-, -C(0)NR8-, -S (0)2-, -0C(0)NRa-, -NHC(0)0-, -0C(=0)0-, - HC (=0) eroarilo sustituido o insustituido) C1-C2alquileno; farmacéuticamente aceptable, N-óxido farmacéut table, o profármaco farmacéuticamente acepta 0.
En algunas modalidades, X2 es -Ci-Calquile alquileno-NH- , -Ci-C4alquileno-C (=0) NH- , -Ci-Cal =0)-, -Ci-Calquileno-S- , -C1-C4alquileno-S (=0) - , uileno-S (=0) 2- .
En algunas modalidades, cada endientemente hidrógeno o C!-C4alquilo .
En algunas modalidades, R2 es un grupo sust stituido seleccionado de entre fenilo y het cíclico; donde si está sustituido, entonces ituido con 1 o 2 grupos seleccionados de entre h alcoxi, Cx-C4fluoroalcoxi , C2-C6heterocicloa :oxi , ^1-C6heterocicloalquiloC1-C2alquilo , -CN, En algunas modalidades, R5 es hidróge uilo, Ci-C6heteroalquilo , Ci-C6aminoalquilo , o - i-C4alquileno ; R6 es hidrógeno, halógeno, -CN, , C1-C alquilamino , di (C1-C4alquil ) amino , Ci-C4al loalquilo, C2-C6heterocicloalquilo , fenilo sust stituido, heteroarilo sustituido o insustituido, un enlace, -0-, -S-, -S(=0)-, -8(0)2-, -NH- , -C )0-, -0C(=0)-, -NHC(=0)-# -C(=0)NH-, -s(=o) =0) 2-, -0C(=0)NH-, -NHC(=0)0-, -0C(=0)0-, -NHC(= hidrógeno, Ci-C6alquilo, C3-C8cicloalquilo, loalquilo) Ci-C2alquileno , C2-C8heterocicl ituido o insustituido, (C2-C8heterocicloalquilo su insustituido) Ci-C2alquileno , fenilo sustitu stituido, (fenilo sustituido o insusti juileno, heteroarilo monocíclico sustitu stituido, (heteroarilo monocíclico sustit -N (R10 ) 2 , -Ci-CsalquiloNtR10) 2, d-C4alquil oroalquilo, Ci-C4heteroalquilo , C3 -C6cicloalqui erocicloalquilo sustituido o insust ituido, ituido o insustituido , heteroarilo monocíclico su sustituido .
En algunas modalidades, cada R3 es hidrógen En algunas modalidades, R5 es hidróge uilo, C!-C4heteroalquilo , Ci-C4aminoalquilo , o -X6 X6 es C!-C4alquileno ; R6 es hidroxi, am uilamino, di (Ci-C4alquilo) amino , C1-C4alcox loalquilo, C2-C6heterocicloalquilo , fenilo sust stituido, heteroarilo monocíclico sustit stituido, o -X7-R7; X7 es un enlace, -O-, -NH- , -N )NH-, -S(=0)2NH-, -NHS(=0)2-; R7 es Ci-C4alqu loalquilo, (C3 -C6cicloalquilo) C!-C2alquileno , :erocicloalquilo sustituido o insustituido stituido seleccionado de entre fenilo y het cíclico,- donde si R está sustituido, entonces ituido con 1 o 2 grupos seleccionados de entre alcoxi, Ci-C4fluoroalcoxi , C2-C6heterocicloa uilo, -C(=0)R11í -NHC(=0)-R11 -C ( =0) N (R10) 2 , -S(= S (=0) 2-R11, -N (R10) 2 , -Ci-C2alquiloN(R10) 2/ C1-C4alq roalquilo d-C4heteroalquilo .
En algunas modalidades, R es un grupo sust stituido seleccionado de fenilo, pir idinilo, triazinilo, pirrolilo, tiofenilo, y fur En algunas modalidades, R2 es un fenilo su sustituido .
En algunas modalidades, R5 es hidrógen uilo .
En un aspecto es un compuesto Fórmula B: oroalquileno , C2-C6fluoroalquenileno , Ci-C6haloal haloalquenileno , - Ci-C4alquileno-0- , - uileno- , - Ci-C3alquileno-NH- , -Cx-C^alquile uileno- , - Ci-C6alquileno- C (=0) NH¦ , - Ci-C6al NH- , - Ci-C6alquileno-NHC (=0) - , uileno-NHC (=0) -C!-C3alquileno- , - Ci-C6alquileno-S uileno-S- Ci-C3alquileno- , - Ci-C6alquileno-S (=0) - uileno-S (=0) - Ci-C3alquileno , -C!-C6alquileno-S (=0) uileno-S (=0) 2 - Ci-C3alquileno , -C (=0) - , o - uileno ; 2 es un grupo sustituido o insu cionado de arilo, heteroarilo, C3- 10cicloalquil terocicloalquilo ; donde si R2 está sustituido, tá sustituido con 1, 2, o 3 grupos seleccionado eno, Cx-Cgalcoxi, Ci - C6fluoroalcoxi , aminoCi-C6alc uilaminoCi-C3alcoxi , hidroxiCi-CaalquilaminoC!- roarilo sustituido o insustituido R es hidrógeno, o un grupo susti stituido seleccionado de entre alquilo, Ci-C6alq oroalquilo, Ci-C6heteroalquilo , C3 -C8cicloalqui erocic^oalquilo , arilo y heteroarilo; R11 es un grupo sustituido o insu ccionado de entre Ci-C6alquilo , Ci-C6fluoroalqu loalquilo, C2-C8heterocicloalquilo/ arilo y heter cada R3 es independientemente hidróge uilo sustituido o insustituido, C2-C6alquenilo s sustituido, C2-C6alquinilo sustituido o insustit oxi sustituido o insustituido, Ci-C6fluo ituido o insustituido, Ci~C6heteroalquilo sust stituido; fenilo sustituido o no sustituido, noalquilo / una sal farmacéuticamente aceptable, Fórmula II Ib.
En algunas modalidades, X2 es un enl uileno-, -Ci-C6alquileno-0- , -Ci -C3alquil uileno- , -Ci-C6alquileno-NH- , -C1-C3alquile uileno-, -Cx-Cgalquileno-C (=0) NH- , -C;L-C3al ) NH-C!-C3alquileno- , -d-C3alquileno-NHC ( =0) - , uileno-NHC ( =0) -C!-C3alquileno- , C^-Cealquileno- S uileno-S -Ci-C3alquileno- , -Ci-C6alquileno-S (=0) - uileno-S (=0) -C!-C3alquileno , -Ci-Cgalquileno- S (=0) uileno-S (=0) 2-Ci-C3alquileno/ -C(=0)-, o - uileno .
En algunas modalidades, R es un grupo sust stituido seleccionado de fenilo, heteroarilo mono heteroalquilo/ C3-C6cicloalquilo , C2-C6heterocicl ituido o insustituido , fenilo sustituido o insus roarilo monocíclico sustituido o insustituido .
En algunas modalidades, X es un enla uileno-, -Ci-C4alquileno-0- , -Ci-C4alquileno-C ( = alquileno-NHC ( =0) - , -Ci-C4alquileno-S- , -Ci-C4al -, -Ci-C4alquileno-S (=0) 2- , -C(=0)-, o - uileno .
En algunas modalidades, X2 es -Ci-C alquile uileno-0.
En algunas modalidades, R2 es un grupo sust stituido seleccionado de entre fenilo y het íclico .
En algunas modalidades, R2 es un fenilo su sustituido, o un grupo heteroarilo, monocíclico ros sustituido o insustituido; donde si idinilo, triazinilo, pirrolilo, tiofenilo, y fur En algunas modalidades, R es un grupo het cíclico de 5 o 6 miembros sustituido o insustitui En algunas modalidades, R2 es un fenilo SU sustituido .
En algunas modalidades, X2 es Ci-C4alquileno En algunas modalidades, X2 es Ci-C4alquileno En un aspecto adicional es una co acéutica que comprende un compuesto inhibidor rito en la presente, o una sal farmacéut table, N-óxido farmacéuticamente aceptable, o pr acéuticamente aceptable del mismo y un di píente o portador farmacéuticamente aceptable.
En un aspecto, la composición farmac u ula para inyección intravenosa, inyección sub nistración oral, inhalación, administración En un aspecto, los compuestos inhibidores ritos en la presente son para tratar linfoma de c cemia en un mamífero.
En un aspecto es el uso de un compuesto i DAC8 descrito en la presente en la elaboració camento para tratar linfoma de células T o leucem fero .
También se describe un método para tra rmedad o condición mediada por interleucina- 1 b o IL-18 en un mamífero, que comprende admini fero una cantidad terapéuticamente efectiva esto inhibidor de HDAC8 descrito en la present farmacéuticamente aceptable, N-óxido farmacéut table, metabolito farmacéuticamente activo, pr céuticamente aceptable o solvato farmacéut table del mismo. En un as ecto, la enfermedad o c re periódica asociada al receptor de TN rmedad inflamatoria del intestino, Enfermedad d tis ulcerativa, fiebre recurrente, anemia, leuco , enfermedad pulmonar obstructiva, crónica y mial En un aspecto, el método comprende istrar al mamífero un segundo agente tera ccionado de entre tacrolimus,' ciclosporina , rap trexato, ciclofosfamida, azatioprina, mercapt henolato, o FTY720, prednisona, acetato de co isolona, metilprednisolona, dexametasona , betam cinolona, beclometason , acetato de fludroco to de desoxicorticosterona , aldosterona, aspirin ílico, ácido gentísico, salicilato de colina-m cilato de colina, salicilato de colina-m ilato de colina, salicilato de magnesio, salic , diflunisal, carprofeno, fenoprofeno, fen ciclina, infliximab, etanercept, adalimumab , a ira, interferon- , interferon-?, interleucina-2 , alergia, anti -histaminas , anti - leucotrienos , istas, teofilina, y anticol inérgicos .
En un aspecto, los compuestos inhibidores ritos ' n la presente son para tratar una enfe ición mediada por interleucina- 1 beta (IL-lb) o amífero .
En un aspecto es el uso de compuestos inh DAC8 descritos en la presente en la elaboraci camento para tratar una enfermedad o condición interleucina- 1 beta (IL-lb) o IL- 18 en un mamífe En un aspecto, el mamífero es un humano.
E_i cualquiera de las modalidades men riormente que emplean el tratamiento con un c idor de HDAC8 están modalidades adiciona En algunas modalidades, los compuestos desc resente se usan para inhibir la actividad de HDAC tratamiento de una enfermedad o condición ficiará de la inhibición de la actividad de HDAC8 En algunas modalidades, los compuestos desc resente se usan para la formulación de un me la inhibición de la actividad de HDAC8.
Se proporcionan artículos de manufactu uyen material de envasado, un compuesto inhi 8 descrito en la presente, dentro del mate sado, y una etiqueta que indica que el com osición, o sal farmacéuticamente aceptable, acéuticamente aceptable, profármaco, o acéuticamente aceptable del mismo, se usa para in vidad de HDAC8 , o para el tratamiento, prev ra de uno o más síntomas de una enfermedad o c arán a ser evidentes varios cambios y modifi ro del espíritu y alcance de la descripción.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 es un panel ilustrativo de grá ersión que muestran el efecto de los co idores selectivos de HDAC8 en la proliferación élulas Jurkat . Se midió la apoptosis por citóm de Anexina-V.
La Figura 2 es panel ilustrativo de grá rsión que muestra el efecto de los co idores selectivos de HDAC8 en la proliferación élulas Jurkat. Se midió la apoptosis por citóm de Anexina-V. El compuesto O es 3-(benci xilbenzamida .
La Figura 3 es una gráfica de barras ilu muestra el efecto del con unto de 3 análo os inh ompuesto 306* se proporcionó no marcado y se d eriormente que el Compuesto 306. El Compuesto rol fluorescente. La Figura 4 (B) es una gráfica d trativa que confirma la apoptosis en un punto d rmedio de 48 horas después de la adición del fárm rporación por Referencia Todas las publicaciones, patentes y solici te mencionadas en esta especificación se incor resente como referencia para la descripción para stá citando el punto.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La modificación covalente de proteínas de h s de la acetilación y desacet ilación es un dete tante de la estructura de cromatina y un regulad sión génica. La acetilación de proteínas de hi nta en los residuos de lisina cercanos a los N- cción opuesta de las enzimas histona-acet iltra ) e histona-desacetilasa (HDAC) .
Las histona-desacetilasas (HDAC) catal ción de grupos acetilo de grupos e-amino de lisi os N-términos de las histonas. Esta reacción pro ensación de cromatina, que conduce a la represi scripción .
Los inhibidores de HDAC (HDI) modifican po tivamente la expresión genica de una manera espec élula o específica del gen. LOL HDI increm lación de histonas acetiladas, que tiene in ctamente en la estructura de cromatina, y de es a relación del nucleosoma a los elementos promot Las enzimas histona-desacetilasas (HDAC) mo sión génica a través de la desacetilación de eína .
Los miembros de la clase I se relaci cto gJnico RPD3 de levadura. Las HDAC de la yen : HDAC1 ; HDAC2 ; HDAC3 ; HDAC8 ; HDAC11.
La HDAC8 es una proteína de 42 kDa de 377 lizada en el núcleo de un arreglo amplio de te varias líneas de células tumorales humanas. silvestre de la HDAC8 de longitud completa se l Número de Acceso a GenBank NP 060956; Buggy, Biochem. J., 350 (Pt 1), 199-205 (2000) . La es IDAC8 se resolvió con cuatro diferentes inhibi xamato unidos (Somoza et al, Structure, 2004, 12 La clase II son homólogos de la proteína dura, e incluyen: HDAC4 ; HDAC5 ; HDAC6 ; HDAC7 ; 10.
Las HDAC de la clase II se han sub las II HDAC de la clase II, no contienen lítico de zinc.
En la célula, las proteínas de HDAC se parte de los complejos represores de onentes . Se han caracterizado varios comple ienen HDAC, incluyendo los complejos N-CoR/SMR , y CoREST. Dentro de estos complejos, HDAC ractúan típicamente con las proteínas mSin3, ST. Se ha mostrado que la HDAC3 y las HDAC de interactúan con SMRT y la proteína N-CoR relacio ostrado que un gran número de factores de trans en a uno de los complejos co-represores como regular la transcripción. El reclutamiento de proteína que se unen al DNA permite que la desace .as histonas se dirija hacia regiones específic atina a fin de romover la re resión transcr imiento en varias líneas de células de cánce amiento con inhibidores de HDAC y estudios in rado que algunos de estos inhibidores son efi celerar el crecimiento tumoral . La actividad biol una de las isoenzimas de HDAC se determina inación de la actividad intrínseca de la enzi tos de la unión de co-factores en la react nocimiento de substrato (Schultz et al., Bioch , 43 , 11083-11091) .
Los inhibidores no selectivos de HDAC in idad de desacetilasa de la mayoría, sino es q HDAC con igual potencia. No se entienden compl mecanismos de los efectos anti-cáncer de S bidor no selectivo de HDAC, y probablemente resul a expresión génica alterada como de la función Las roteínas que regulan las rutas de roli HIF-? (angiogénesis) ; GATA- 1 (Fact scripción) ; RN (Helicasa de Werner) ; E2F-1 (F scripción) ; Smad7 (Factor de transcripción) ; Rb ( ral) ; TFHF (Maquinaria de transcripción) ; c-Jun ranscripción) ; -Tubulina (Proteína estructural) ; ructura de cromatina) ; ACTR (co-activador de ear) Receptor de Andrógenos (Transducción de s (Factor tipo kruppel eritroide) ; YY-1 (Fa scripción); NF-KB(RelA) (Factor de transcripció or de transcripción) ; Importina a7 (Proteína ear) ; Hsp90 (Proteína chaperona) ; TFIIE (Maqui scripción) ; b-Catenina (Transducción de señale tor de transcripción) .
Los genes cuya transcripción se altera idores de histona-desacetilasas , incluyen: 1) Genes que se inducen por inhibidores ciclo celular (Ciclina DI y A, y timidilato-apoptóticos (Bcl-2, Bcl-XL, c-FLIP, survivina, Xl or angiogénico (Factor de crecimiento endotelial Loe) ; de citocinas inflamatorias inducid polisacárido (TNF-a, IFN-g y IL-lb y -6) ; de tra señales y activador de genes 5-control scriptasa (STAT5) .
Las enzimas de HDAC, o isoformas, parec rendidas en muchos tipos diferentes de cán bición de las HDAC con inhibidores de HDAC ltado múltiples y deseables efectos anti-cáncer t no limitado a, (i) la inhibición de la prolifer las de cáncer (ii) la inducción de la apoptosis lar) de células de cáncer, (iii) regulación d lar, (iv) la inducción de genes s presores de el bloqueo de la angiogénesis tumoral (desar 294-300, (2001)) . Varios estudios han mostrado amiento de varias líneas celulares con inhibi conduce a hiper-acetilación de proteínas de hist ion del ciclo celular en la etapa Gi tardía sición G2/M. Los genes comprendidos en el ciclo se ha mostrado que se favorecen en la expresión bidores de HDAC incluyen p21, p27, p53 y ciclina rtado cue ciclina A y ciclina D se reducen en e los inhibidores de HDAC. En las líneas de rales, varios estudios han mostrado que el tra inhibidores de HDAC conduce a inhibición de crec ción de crecimiento, diferenciación termi tosis. Los estudios in vivo han demostrado la in recimiento de tumores y una reducción en la me ral como resultado del tratamiento con inhibi utamiento anormal del complejo SMRT-mSin3 -HDAC . ature 391, 811 -814 (1998)); Grignani et al Nat 818 (1998)) . En tanto que la forma de PML-RAR rmedad es tratable con ácido retinoico, la for es resistente a este tratamiento. Para un paci orma de la enfermedad resistente a ácido retin ión del inhibidor de HDAC, butirato de sodio, al osificación, conduce a remisión citogénica y eta (Warrell et al. J. Nati Cáncer. Inst. 90, 16 8)) . También las HDAC se han asociado con enfer ington (Steffan, et al., Nature 413:739-744, w cetylase inhibitors arrest polyglutamine-odegenerat ion in Drosophila") .
En general, casi todos los inhibidores qu objetivo las HDAC son compuestos de espectro hiendo todas las isoformas de HDAC con igual p ongación de QTc y otras toxicidades cardíacas, re, fatiga, y anorexia (ver, por ejemplo, Clínica arch 2003, 9(10), 3578-3588; Clinical Cáncer , 8(7), 2142-2148; and Proceedings of the CÍation of Cáncer Research 2005, 46, Abs 39 bidores selectivos de HDAC que inhiben de forma una isoforma de HDAC, como lo opuesto a un i selectivo, se espera que produzca un fármaco il mejorado de toxicidad.
Se han reportado efectos adversos en hu os ensayos clínicos que usan inhibidores de inalmente diseñadas para aplicaciones oncológica cidades pueden ser cruciales cuando se ideración sus efectos terapéuticos y la alta p ortalidad del cáncer.
En la presente se describe compuestos in ídica que inhibe la secreción de insulina y la ne imiento. Sin que se una por teoría, se cree idad de HDAC8 activa la expresión de somatost ias delta. De esta manera, se espera que la inhib ctividad de HDAC8 disminuya la expresión y secr tostatina de las células delta, y en cons ementa los niveles sistémicos de insulina y ho imiento.
En la presente se describen métodos para in esión de somatostatina en un sujeto al admini to una composición de inhibidor selectivo de ionalmente, en la presente se describen méto r un sujeto que padece de una deficiencia de in deficiencia de hormona de crecimiento al admini to un inhibidor selectivo de HDAC8. mias o Linfomas de Células T ucleai de sangre periférica) o líneas de rales diferentes de las líneas derivadas de célul manera, los inhibidores selectivos de HDAC8 so desacelerar o detener el progreso de cánceres d élulas T con toxicidad disminuida o sin tox ias no cancerosas .
Los compuestos inhibidores selectivos de itos en la presente se examinaron contra l las tu.norales in vitro, y se encuentra que tosis en líneas celulares derivadas de lin mias de células T. Los compuestos inhibidores se DAC8 descritos en la presente inhiben el creci en apoptosis en células Jurkat . Diferente idores de espectro amplio, los compuestos inh tivos de HDAC8 descritos en la presente no ilación detectable de histonas o tubulinas, ra, los compuestos inhibidores selectivos d ritos en la presente son de beneficio en el tra infornas y leucemias de células T.
En la presente se describen métodos para t o que padece de un linfoma de células T al adm ujeto una composición de inhibidor selectivo d én se describen en la presente métodos para t to que padece de un linfoma de células T, al adm ujeto una población de células T autólogas que sto ex vivo a una composición de inhibidor sele 8.
En algunas modalidades, los compuestos inh tivos de HDAC8 y las composiciones de los mismos tratar un sujeto que padece de un linfoma de cé ejemplo, un linfoma de células T periféricas, un blástico, un linfoma de células T cutáneas o un tes adicionales anti-cáncer, descritos en la pres uier combinación.
Los métodos descritos en la presente istrar una composición farmacéutica que cont idor selectivo de HDAC8 en una cantidad suficie nuir la actividad desacetilasa HDAC8 in vivo cantidad terapéuticamente efectiva. En lidades, las células derivadas de un sujeto que r (es decir, células autólogas) se exponen, ex composición farmacéutica que contiene una compos idor selectivo de HDAC8 en una cantidad suficie inuir la actividad de la desacetilasa HDAC8 in vi En una modalidad, las células T de un or que padece de -un linfoma de células T se cu den ex vivo, en la presencia de un inhibidor s DAC8 a una concentración que es efectiva para a En algunas modalidades, un sujeto se admini cantidad terapéuticamente efectiva de un i ctivo de HDAC8 para disminuir la secreción de u ciñas inflamatorias (por ejemplo, IL-?ß).
En algunas modalidades se administra un c idor selectivo de HDAC8 a un sujeto para dismi les sistémicos de una o más citocinas inflamato yen, por ejemplo, IL-?ß, IL-6, II.- 18, TNF- , la .
Como se describe en la presente, los co idores selectivos de HDAC8 descritos en la en la secreción de citocinas pro- inflamator yen pero no se limitan a interleucina- 1 beta (IL manera, la HDAC8 es la enzima de HDAC comprendi ción de citocinas. El uso de com uestos inh olisacárido (LPS) y/o ATP de células nucleares ferica (PBMC) humanas, purificadas, así como de élulas monocíticas THP-1. En algunas modalidades la inhibición varía desde aproximadamente 0.5 mi roximadamente 5 micromolar.
La producción y secreción de IL-?ß es medi no clásica de secreción de proteínas, que c io de potasio, el procesamiento autocatalí aspasa-1, la escisión por caspasa-1 activa del p L-?ß, ^1 influjo de iones de calcio, y la activ lipasas específicas que incluyen PLA-2. En lidades, los compuestos inhibidores selectivos ritos en la presente inhiben uno o más pasos en e etoria .
Como se describe en la presente, idores selectivos de HDAC8 para tratar enferm 8 se usan para tratar estas enfermedades o con se describe en la presente, se usan c bidores selectivos de HDAC8 para inhibir la secr ß y de esta manera encuentran utilidad en el tra nfermedades o condiciones que se enlazan a la sec vidad de IL-?ß, que incluyen, pero no se li artritis, artritis reumatoide, artritis séptic dogota, artritis juvenil, enfermedad de ndilitis anquilosante, lupus eritematosos s ) , púrpura de Henoch-Schónlein, artritis pso itis reactiva (síndrome de Reiter) , hemocr titis, granulomatosis de Wegener, fiebre edi liar (FMF) , HDDS (síndrome de fierre peri rinmunoglobulinemia D) , TRAPS (síndrome de ódica asociada al receptor de TNF-alfa) , en amatoria del intestino, Enfermedad de Crohn, atal (NOMID) y síndrome periódico asociado a c S) , síndrome autoinflamatorio de resfriado S) ; síndrome de Muckle-Wells (MWS) ; e amatoria multisistémica de comienzo neonatal rome neurólgico, cutáneo, articular, infantil, A) ; síndrome periódico asociado a criopirina itis estéril piogénica, pioderma gangrenoso, y ene (PAPA) .
En modalidades adicionales, los métodos d la presente se usan para tratar una en matoria, que incluye, pero no se limita a medad inflamatoria de intestino, apen ritis, bronquiolitis, bronquitis, bursitis, cer gitis, colecistitis, colitis, conjuntivitis, c ioadenitis, dermatitis, dermatomiositis, ence carditis, endometritis , enteritis, entero ilitis, uveitis, vaginitis, vasculitis, y vulviti En aún otras modalidades, los métodos desc resentes se usan para tratar una condición amatoria. Las condiciones cutáneas inflamator lias condiciones de la piel en la cual las amatorias (por ejemplo, neutrófilos pol imorfonuc ocitos) se infiltran en la piel con etiología in parente y conocida. Los síntomas de condiciones amatorias incluyen en general eritema (rojez) chazón). , dolor, prurito, temperatura sup ementada y pérdida de función. Como se usa ente, las condiciones cutáneas inflamatorias i no se limitan a, dermatitis alérgica por c titis urticaria, psoriasis, eccema y con cionadas, picaduras de insecto, eritroderma, oides y condiciones relacionadas, pioderma gan iditis de Hashimoto, tiroiditis de Ord, enfer es, síndrome de Sjógren, esclerosis múltiple, sín lain-B rre, encefalomielitis diseminada aguda, en .ddison, síndrome de opsoclono-mioclonias, espo Üosante, síndrome de anticuerpos anti-fosfo a aplástica, hepatitis autoinmunitaria , en acá, síndrome de Goodpasture, púrpura tromboci ática, neuritis óptica, escleroderma, cirrosi aria, síndrome de · Reiter, arteritis de ritis temporal, anemia hemolítica autoin ente, granulomatosis de egener, psoriasis, ersal, enfermedad de Behcet , fatiga tonomia, endometriosis , cistitis inter miotonia, escleroderma, y vulvodin.^ a .
En algunas modalidades, los métodos descrit nte se usan ara tratar condiciones o enfe sarrollo de cáncer (Coussens et al, Na ture, 420, ) . Los cánceres asociados con inflamación yen, pero no se limitan a, cánceres de gico, gástrico, pancreático, cervical, de vej tata y colorrectal . El ambiente del micro matorio como un factor causante en la etiol r también está soportado por hallazgos que lar de fármacos anti - inflamatorios no este ID) está asociado con una incidencia reducida d ectal, de mama y gástrico. Las citocin matorias son mediadores de respuestas infla icas, y tienen efectos en procesos malignos .
Las citocinas pro- inflamatorias están comp carcinogénesis y transformación maligna, crec ión y metástasis tumoral . La expresión persis iñas ro- inflamatorias , en o cerca de tumores, las malignas o por el microambiente se ha asoc imiento tumoral agresivo y pobre prognosis.
En las células de fibrosarcoma transfect ß, se observó un favorecimiento de la expresió s MMP-2 y MMP-9 y TGF , que están comprendido nción, como lo opuesto a un corte de estos las de fibrosarcoma transfectadas con IL-?a. S IL-?ß también mejora la invasión de células tumo tentes al activar la angiogénesis y por la indu culas inflamatorias, tal como MMP, hep iocinas o integrinas en las células malignas o teliales, que conduce a diseminación y me ral. La IL-?ß induce la secreción de factores pr recimiento e invasión, por ejemplo, metaloprotei iz y factores angiogénicos (es decir, quimiocina tivas a VEGF y bFGF y ELR, es decir, IL-8 y MCP-1 ia de cáncer. En una modalidad, los co ctivos de HDAC8 descritos en la presente, se us amiento de sarcomas. En otra modalidad, los co ctivos de HDAC8 descritos en la presente se us amiento de sarcomas seleccionados de entre lar de parte blanda, angiosarcoma, dermatofibro desmolde, tumor de células redondas plásticas, condrosarcoma extraesquelét ico , oste esquelético , fibrosarcom , hemangioper giosarcoma, sarcoma de kaposi, leiomio sarcoma, linfangiosarcoma , histioci oma fibroso fibrosarcoma , rabdomiosarcoma , sarcoma sinovia skin, de ewing, hemangioendotelioma maligno, sc no, osteosarcoma , condrosarcoma.
Se conocen los síntomas, pruebas de diagn bas de ronóstico ara cada una de las con resente son efectivos para tratar un sujeto que p uier combinación de condiciones de salud trata ratamiento mediante la administración de una com nhibidor selectivo de HDAC8. Por ejemplo, en lidades, un sujeto que padece de un linfoma de c ién padece de una condición inflamatoria y viceve estos Los compuestos descritos en la presente céuticamente aceptable, N-óxidos farmaceut ables, metabolitos farmacéuticamente rmacos farmacéuticamente aceptables, o céuticamente aceptable de los mismos, in idad de HDAC8 y se usan para tratar pacient rciona beneficio la inhibición de la actividad d compuestos descritos en la presente son co idores selectivos de HDAC8.
, HDAC3 , HDAC6 , HDAC10 , o HDACl 1. En algunas mod ualquiera de los métodos descritos en la pres idor selectivo de HDAC8 tiene una TC50 para HDAC s de aproximadamente 50 nM y que es a imadamente 10 veces menor que la IC50 del i tivo para HDACl, HDAC2 , HDAC3 , HDAC6 , HDAC10, o En algunas modalidades, los inhibidores se AC 8 descritos en la presente tienen una IC50 pa es al menos aproximadamente 15 veces menor que HDACl, HDAC2 , HDAC3 , HDAC6 , y HDACl 0. En idades, los inhibidores selectivos de HDAC8 desc resente tienen una IC50 para HDAC8 que es imadamente 20 veces menor que la IC50 para HDACl , HDAC6 , y HDAC10. En algunas modalidad idores selectivos de HDAC8 descritos en la n una IC50 ara HDAC8 ue es al menos a roximadam es al menos aproximadamente 10 veces menor que HDAC1. En algunas modalidades, los in ctivos de HDAC8 descritos en la presente tienen HDAC8 que es al menos aproximadamente 20 veces m C50 para HDAC1. En algunas modalidades, los inh tivos de HDAC8 descritos en la presente tienen HDAC8 que es al menos aproximadamente 40 veces m C50 para HDAC1. En algunas modalidades, los inh ctivos de HDAC8 descritos en la presente tienen HDAC8 que es al menos aproximadamente 100 vec la IC50 para HDAC1. En algunas modalidad idores selectivos de HDAC8 descritos en la n una IC50 para HDAC8 que es al menos aproximadam menor que la IC50 para HDAC1. En aún otras moda inhibidores selectivos de HDAC8 descritos en la n una IC50 para HDAC8 que es al menos aproximadam En una modalidad, en la presente se d estos sustituidos de hidroxiamida de ácido benci boxílico, compuestos sustituidos de hidroxia azaindol -6-carboxílico, compuestos sustit l -2 - il -N-hidroxiacrilamida , y compuestos sustit furano, benzotiofeno e indol que son inh tivos de HDAC8. Los compuestos descritos en la inhibidores selectivos de histona-desacetilasa 8 a modalidad, el inhibidor selectivo de HDAC8 t para la actividad de histona-desacetilasa 8 qu aproximadamente 10 veces menor que la IC50 del i tivo de HDAC8 para la actividad de histona-desa istona-desacetilasa 2, histona-desacetilasa 3, etilasa 6, histona-desacetilasa 10, o etilasa 11.
En un aspecto, es un compuesto de la Fórmul ces Z es CR5; Y es CR3 o N; / representa un doble enlace cuando Z es un enlace individual cuando Z es 0 o S; X es un enlace, o un grupo susti tituido seleccionado de entre Cx-Cgalquile uenileno, C2 -C6alquinileno , Ci-Cgheteroalquile oxi ; Ci-C6amina; Ci-C6amida; Ci-C6sulfuro ; C;L-C6SU sulfonilo; Ci-C3fluoro-alquileno , C2-C6fluoro-alqu haloalquileno , C2-C6haloalquenileno, -C(=0)- y -uileno ; R2 es un grupo sustituido o insu cionado de entre arilo, heteroarilo, cicloal ocicloalquilo ; donde si R2 está sustituido, entonc J-R11; -N(R10)2, Ci-C6alquilo sustituido o insus fluoroalquilo , C2 -C6alquenilo sustituido o insus alquinilo sustituido o insustituido , Cx-Cgheter ituido o insustituido, C3-C8cicloalquilo susti tituido y arilo sustituido o insustituido, R10 es hidrógeno, o un grupo susti tituido seleccionado de entre Ci-C6alquil oroalquilo, Ci-C6heteroalquilo , C3-C8cicloalqui erocicloalquilo , arilo y heteroarilo; R11 es un grupo sustituido o insu cionado de entre Ci-C6alquilo , Ci-C6fluoroalqu loalquilo, C2-C8heterocicloalquilo , arilo y heter cada R es independientemente hidróge uilo sustituido o insustituido, C2-C6alquenilo su sustituido, C2-C6alquinilo sustituido o insustitu oxi sustituido o insustituido, Ci-C6fluo tuido o insustituido , Ci-C6aminoalquilo ; o -X6-R6; X6 es un Ci-C6alquileno , Ci-C6fluoroalquil uenileno , C2-C6heteroalquileno ; R6 es hidrógeno, halógeno, -CN, hidroxi , a uilamino, di (Ci-C6alquilo) amino , Ci-Cealcoxi loalquilo, C2 -Caheterocicloalquilo , fenilo, heter X7 es un enlace, -0-, -S- , -S(=0)-, -S(=0)2- )-, -C(=0)0-, -0C(=0)-, -NHC(=0)-, -C(=0) )2NRa-, -NHS{=0)2-, -0C(=0)NRa-, -NHC(=0)0-, -0C( 0)NRa-; en donde Ra se selecciona de entre hidró uilo, C2-C6alquenilo, hidroxi, C!-C6alcox oroalcoxi, Ci-C6heteroalquilo ; R7 es hidrógeno, Ci-C6alquilo , C2-C6alquen eroalquilo, Ci-C6haloalquilo, C3-C8ciclo alquilalquilo, C2-C8heterocicloalquilo/ hete Fórmula I; nde : X2 es un enlace, o un grupo susti tituido seleccionado de entre Ci-Cgalquile juenileno, C2-C6alquinileno, C^-Ceheteroalquile oxi Cx-Cgamina; Ci-C6amida; Ci-C6sulfuro ; Ci-C6su sulfonilo; Ci-C6fluoroalquileno , C2-C6fluoroalqu haloalquileno , C2-C6haloalquenileno, -C(=0)- y - uileno ; R2 es un grupo sustituido o insu cionado de entre arilo, heteroarilo, cicloal oeieloalquilo ,- (=0) -R11 , -C (=0) M (R10) 2 / -S (=0) 2N (Rir) 2, -NR10S (=0) ) N (R10) 2 , -NR10C (=0) 0-R11 , -0C (-0) 0-R11 , -NHC (=0) -R11; -N(R10)2/ Ci-C6alquilo sustituido o insus fluoroalquilo , C2-C6alquenilo sustituido o insus alquinilo sustituido o insustituido , Ci~C6heter tuido o insustituido, C3-C8cicloalquilo susti tituido y arilo sustituido o insustituido, R es hidrógeno, o un grupo susti tituido seleccionado de entre: Ci-C6alquil oroalquilo, Ci-Cgheteroalquilo , C3 -C8cicloalqui erocicloalquilo, arilo y heteroarilo ; R11 es un grupo sustituido o insu cionado de entre Ci-C6alquilo, Ci -C6fluoroalqu loalquilo, C2-C8heterocicloalquilo , arilo y heter cada R3 es independientemente hidróge uilo sustituido o insustituido, C2-C6alquenilo su En una modalidad, es un compuesto de hidr ácido 1 , 2 -di sustituido- Iff-bencimidazol - 6 - carboxí el sustituyente en la posición 1 es -X2- tuyente en la posición 2 es R3 , en donde: X es un enlace, o un grupo susti tituido seleccionado de entre Ci-C6alquile uenileno, C2-C6alquinileno, Ci-C6heteroalquile O Í ; Ci-C6amina; Ci-Cgsulfuro ; Ci-C6su sulfonilo; Ci -C6fluoroalquileno , C2-C6fluoroalqu haloalc^uileno, C2-C6haloalquenileno/ -C(=0)- y -uileno ; R2 es un grupo sustituido o insu cionado de entre arilo, heteroa^rilo, cicloal ocicloalquilo; donde si R está sustituido, entonc tuyente en R2 se selecciona de entre h ) -R11; -N(R10)2, Ci-C6alquilo sustituido o insus fluoroalquilo , C2-C6alquenilo sustituido o insus alquinilo sustituido o insustituido, Ci-C6heter tuido o insustituido , C3 -C8cicloalquilo susti tituido y arilo sustituido o insustituido, R10 es hidrógeno, o un grupo susti tituido seleccionado de entre Ci-C6alquil oroalquilo, Cx-Cgheteroalquilo , C3 -C8cicloalqui erocicloalquilo, arilo y heteroarilo ; R11 es un grupo sustituido o insu cionado de entre Ci-C6alquilo , Ci-Cgfluoroalqu loalquilo, C2-C8heterocicloalquilo/ arilo y heter R3 es hidrógeno, d-C6alquilo sustit tituido, C2-C6alquenilo sustituido o insustitu uinilo sustituido o insustituido, Ci-C6alcoxi su sustituido, Ci-C6fluoroalcoxi sustituido o insus S un grupo sustituido o insustituido selecci Ci-C6alquilo, Cx-Cgalquileno , C2-C6alquenile o i , Ci-Cefluoroalquileno, C2-C6fluoroalquenilen eroalquileno . En otras modalidades, X2 es u tuido o insustituido seleccionado de entre C -C^ alquileno y Ci-C6alcoxi. En algunas modalidades, -CH2CH2-, -(CH2)3-, -0(CH2)-# -0(CH2)2- o -0(CH as modalidades, X2 es -CH2- .
En algunas modalidades, 2 es un nalmente sustituido seleccionado ' de entre lo, heteroarilo monocíclico, heteroarilo bicícl loalquilo, heterocicloalquilo monocicli ocicloalquilo bicíclico. En otras modalidades, opcionalmente sustituido seleccionado de entre lo, (heteroarilo monocíclico que contiene 0-2 á 1 átomos de 0 y 0-1 átomos de S) , (heteroarilo b )2, Ci-C6alquilo sustituido o insustitui oroalquilo, C2-C6alquenilo sustituido o insustit oxi sustituido o insustituido , Ci-C6fluoroalc eroalquilo sustituido o insustituido, C3-C8cicl ituido o insustituido, heterocicloalquilo sust tituido, arilo sustituido o insustituido y het tuido o insustituido; R10 es hidrógeno, o u tuido o insustituido seleccionado de entre Cx-C6 fluoroalquilo , Ci-C6heteroalquilo , C3 -C8cicloalqu erocicloalquilo , fenilo y heteroarilo; R11 es tuido o insustituido seleccionado de entre Ci-C6 fluoroalquilo , C3-C8cicloalquilo , C2-C8hete lo, fenilo y heteroarilo.
En algunas modalidades, R2 es un nalmente sustituido seleccionado de entre lo, (heteroarilo monocíclico ue contiene 0-2 á oroalquilo , C2-C6alquenilo sustituido o insustit oxi sustituido o insustituido, Ci-Cgfluoroalc eroalquilo sustituido o insustituido, C3-C8cicl tuido o insus ituido, heterocicloalquilo sust tituido, arilo sustituido o insustituido y het tuido o insustituido; R10 es hidrógeno, o u tuido o insustituido seleccionado de entre C1-C6 fluoroalquilo , Ci-C6heteroalquilo y fenilo; R11 sustituido o insustituido seleccionado de e üilo, Ci -C6fluoroalquilo y fenilo.
En algunas modalidades, R2 se selecciona o, 2 -met ilfenilo, 3 -metilfenilo , 4 -metilfenil ilfenilo, 2 - fluorofenilo, 3 - fluorofenilo , 4 o, 3 , 4 -difluorofenilo, -clorofenilo, 3-clorofe fenilo, 2 , 4 -diclorofenilo , 3 , -diclorofenil ifenilo, 3 -metoxifenilo, 4 -metoxifenilo , o, 3 - (metilsulfonil ) fenilo, 4 - (metilsulfonil ) fe nilo, 3-tiofenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-p ifluorofenilo , 2 , 4 -difluorofen±lo , benzo azol - 5 - ilo , 3-fluoro- 4 -metoxi - fenilo , 2- (d i) -fenilo, 3 - (difluorometoxi )- fenilo , 4- (d i) -fenilo, N- ( -butoxicarbonil ) piperidi idin-4-ilo, N-metilsulfonil -2 -aminofenilo , sulfonil -3 -aminofenilo, N-metilsulfonil -4 -amin ilsulfonil -2 -aminofenilo , N- fenilsulfonil -3 -amin ilsul - fonil -4 -aminofenilo, 2 -nitrofenilo, 3-nitr rofenilo, 2 -aminofenilo , 3 - aminofenilo , 4-amin etilaminofenilo , 3 -dimetilaminofenilo , 4-dimet o, N-acetil -2 -aminofenilo , N-acetil -3 -aminofen l-4 -aminofenilo, N-benzoil -2 -aminofenilo , N-be fenilo y N-benzoil -4 -aminofenilo .
En otras modalidades, R2 se selecciona fenilo, 3 - (metilsulfonil ) fenilo, 4- (metilsu o, 2 -tiofenilo , 3-tiofenilo, 2-piridilo, 3-piri ilo, 2 , 3 -difluorofenilo , , 4 -difluorofenilo , orofenilo .
En algunas modalidades, R3 es hidróge UÍI0 sustituido o insustituido , C2-C6alquenilo su sustituido, C2 -C6alquinilo sustituido o insustitu oxi sustituido o insustituido, Ci-Cgfluo tuido o insustituido, Ci-C6hetero-alquilo sust tituido, fenilo sustituido o insustituido noalquilo .
En algunas modalidades, R3 se selecciona geno, metilo, etilo, propilo, bencilo, dimet o, N-morfolinometilo , N-pirrolidinometilo, N etilo y N-bencilaminometilo . En a1 gunas modalid elecciona de entre hidró eno, metilo, etilo, nde : R1 es -C(0)NHOH; X2 es un enlace, alquileno, alquenileno o al R2 es arilo, cicloalquilo , heteroa ociclo-alquilo donde el arilo, cicloalquilo, het erocicloalquilo están opcionalmente sustituidos o tres acilo, acilamino, aciloxi, alquilo, tuido, alquenilo, alquenilo sustituido, icarbonilo, amino, alquilamino, dialqu laminocarbonilo , dialquilaminoca minocarbonilo opcionalmente sustituido, het carbonilo opcionalmente sustituido, carboxi , ctura seleccionada de entre la Fórmula la, en do R1 es -C(0)NH0H; X2 es un enlace, alquileno o alcoxi; R2 es arilo, cicloalquilo , heteroa ocicloalquilo donde el arilo está sustituido o tres aciloxi, alquilo, alquilo sustituido, al nilo sustituido, alquil-amino, dialquila lcoxi; donde el ciclo-alquilo está opcio ituido con uno, dos o tres acilo, acilamino, ilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sus i , alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, dialqu xi , ciano, halo, haloalcoxi o nitro; y d oarilo y el heterocicloalquilo están opcio tuidos con uno, dos o tres acilo, acil-amino, lo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sus i, alcoxicar-bonilo, amino, alquiiamino, dialqu ilaminocarbonilo , alcoxi, alqueniloxi, hidroxi , alquilcarbonilamino , alquil -S (0) 0.2~ , alquenil- sulfonilo, alquilaminosulfonilo , dialquila o, alquilsulfonil -NRC- (donde Rc es hidrógeno, lo sustituido, alquenilo, alquinilo sustituido, i o alqueniloxi) , alquilaminocarb uilaminocarboniloxi , alquilamino-alquiloxi , d alquiloxi, alcoxicarbonilamino , alquilamino-C , di lquilaminocarbonilamino , alcoxialquilox RaRb (donde Ra y Rb son independientemente hi lo, alquilo sustituido, alquenilo, alquinilo, a tuido, hidroxi , alcoxi o alqueniloxi); o etabolito activo, solvato farmacéuticamente ac farmacéuticamente aceptable, N-óxido farmacéut able o profármaco farmacéuticamente aceptable de En una modalidad es un compuesto de la lidades, X2 es -CH2-, -CH2CH2- , -CH(CH3)-, -(CH2)3-, CH2- o -CH2CH=CH- . En algunas modalidades, X2 es modalidades, X2 es -OCH2CH2- .
En algunas modalidades, R2 es arilo, ciclo oarilo o heterocicloalquilo donde el alquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo nalmente sustituidos con uno, dos o tres susti cionados de entre acilo, acilamino, aciloxi, ilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, icarbonilo, amino, alquilamino, dialqu laminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo , ar nilo opcionalmente sustituido, heteroarilaminoc nalmente sustituido, carboxi, ciano, h lcoxi y nitro. En otras modalidades, R2 es alquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, d , cicloal uilo , heteroarilo heterocicloal ui S ciclohexilo, benzooxadiazolilo, naft-2-ilo, idinilo, donde el fenilo está opcionalmente su uno, dos o tres sustituyentes seleccionados o, metoxi, cloro, fluoro, trifluorometoxi y d i , y el piperidinilo está opcionalmente sustit oxicarbonilo . En aún otras modalidades, hexilo, benzo [2 , 1 , 3] oxadiazol -5-ilo, fenilo, naf ilfenilo, 3 -metilfenilo , 4 -metil fenilo , 3-metoxi oxifenilo, 3 , 5 -dimetoxifenilo , 3 , 4 , 5 - trimetoxi rofenilo, 3 -clorofenilo , 4 -clorofenilo , rofenilo, 2 -fluorofenilo, 3 - fluorofenilo , 4 o, 4 - (difluorometoxi) -fenilo, 4- (trifluoro o, 3 - fluoro-4 -metoxi -fenilo , piperidin-4 - ilo icarbonil ) piperidin-4 -ilo .
En algunas modalidades, 2 es , 3] oxadiazol - 5 - ilo , 4 -metoxifenilo , 4-clorofen orofenilo, 2 , 4 -difluorofenilo, 3 , 4 -difluorofenil En algunas modalidades, R es hidrógeno, ÍIO sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, i o haloalcoxi . En otras modalidades, R3 es hidr En algunas modalidades, R es arilo, ciclo oarilc o heterocicloalquilo , donde el ari ituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccio aciloxi, alquilo, alquilo sustituido, al nilo sustituido, alquilamino, dialquila lcoxi; donde el cicloalquilo está opcio ituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccio acilo, acilamino, aciloxi, alquilo, alquilo sus nilo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxica , alquilamino, dialquilamino , carboxi, ciano, h lcoxi y nitro; y donde el heteroarilo ocicloal uilo están o cionalmente sustituidos nalmente sustituido con alcoxicarbonilo . En a lidades, R es ciclohexilo ; benzooxadiazol ilo ; ituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccio e metilo, trifluorometoxi o difluoromet ridinilo opcionalmente sustituido con t-butoxicar En algunas modalidades, R2 es cicl [2 , 1 , 3] oxadiazol-5-ilo, 2 -metilfenilo, 3-metilfe lfenilo, 4 - (difluorometoxi )- fenilo , 4- (trifluoro-lo, N- ( t-butoxicarbonil) piperidin- 4 - ilo o pipe En aún otras modalidades, R es benzo [2 , 1 , 3 ] oxad 4 - (difluorometoxi )- fenilo .
En algunas modalidades, R3 es hidrógeno, al nilo sustituido, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi X6 es alquileno o alquenileno y X6 es de ional opcionalmente sustituido con uno, dos, tres cinco halógenos; y R6 es alquilca ituido, hidroxi , alcoxi o alqueniloxi, carboniloxi , dialquilaminocarboniloxi, alqu ÍIOXÍ, dialquilaminoalquiloxi , alcoxicarbon ilaminocarbonilamino , dialquilaminocarbon ialquiloxi o -C (O) NRaRb (donde Ra y endientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sus nilo, alquinilo, alquinilo sustituido, hidroxi, niloxi) . En algunas modalidades, R3 es hidrógeno.
En algunas modalidades, R3 es hidrógeno ileno o alquenileno; y R2 es arilo, cicloal roarilo, donde el arilo, cicloalquilo y heteroari nalmente sustituidos con uno, dos o tres susti cionados de entre alquilo, alcoxi, alcoxica eno y haloalcoxi. En otras modalidades, R3 es hi s alquileno o alquenileno; y R2 es naftilo, al uilo, heteroarilo o heterocicloal uilo o ció ileno o alquenileno; y R2 es cicloalquilo , roarilo o heterocicloalquilo, donde el cicloalqu nalmente sustituido con uno, dos o tres susti ccionados de entre acilo, acilamino, aciloxi, io sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, icarbonilo , amino, alquilamino, dialquilamino, o, halógeno, haloalcoxi y nitro; donde el a.r ituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccio e aciloxi, alquilo, alquilo sustituido, al enilo sustituido, alquilamino, dialquila lcoxi; donde el heteroarilo y heterocicloalqui nalmente sustituidos con uno, dos o tres susti cionados de entre acilo, acilamino, aciloxi, ilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, icarbonilo, amino, alquilamino, dialquilamino , , haloalcoxi y nitro. lo, cloro, fluoro, trifluorometoxi o difluorometo estos de Azaindol En otra modalidad es un compuesto que ctura de la Fórmula II: Fórmula II; nde : X es CR3 o N, en donde por lo menos dos X so X2 es un enlace, o un grupo susti stituido seleccionado de entre Ci-C6alquile uenileno, C2 -C6alquinileno , Ci-C6heteroalquile oxi ; Ci-C6amida; Ci-C6sulfuro ; C!-C6su sulfonilo; Ci-C6fluoroalquileno , C2-C6i luoroalqu fluoroalcoxi , Ci-C6aminoalcoxi , Ci-C6alquilami alcoxiaminoalcoxi , Ci -Cghidroxialquilaminoalcox erocicloalquilalcoxi, heterocicloalquilo susti stituido, heteroarilo sustituido o insustituido ; -C02R10, -C(=0)R11/ -S-R11, -S(=0)-R11/ -S(=0) 1 (=0) -R11, -C (=0) N (R10) 2 / -S (=0) 2N (R10) 2, -NR10S (=0) )N(R10) 2f -NR10C (-0) 0-R11, -0C (=0) 0-R11, -NHC ( =0) -R11; -N(R10)2, C!-C6alquilo sustituido o insus fluoroalquilo , C2-C6alquenilo sustituido o insus alquinilo sustituido o insustituido, Ci-C6heter ituido o insustituido, C3-C8cicloalquilo susti stituido y arilo sustituido o insustituido, R10 es hidrógeno, o un grupo susti stituido seleccionado de entre Ci-C6alqui oroalquilo, Ci-C6heteroalquilo, C3-C8cicloalqui erocicloalquilo , arilo y heteroarilo; ituido o insustituido, Ci-Cgaminoalquilo; o -X6-R6; X6 es un Ci-C6alquileno , Ci-C6fluoroalquil uenileno , C2-Ceheteroalquileno R6 es hidrógeno/ halógeno, -CN, hidroxi, a uilamino, di (Ci-Cgalquilo) amino , Ci-C6alcox loalquilo, C2 -C8heterocicloalquilo , fenilo, heter 7 ; es un enlace, -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2- )-, -C(=0)0-, -0C(=0), -NHC(=0)-, -C(=0)NRa-, -S (=0)2-, -0C(=0)NRa, -NHC(=0)0-, -0C- (=0)0-, - NH donde Ra se selecciona de entre hidrógeno, Ci-C6 alquenilo, hidroxi, Ci-Cgfluoroalc eroalquilo; R7 es hidrógeno, Ci-C6alquilo , C2-C6alquen eroalquilo, Ci-Cghaloalquilo , C3-C8ciclo alquilalquilo, C2-C8heterocicloalquilo , hete ción 1 es -X2-R2 y el sustituyente en la posición onde : X2 es un enlace, o un grupo susti stituid seleccionado de entre, Ci-C6alquile uenileno, C2 -C6alquinileno , Cx-Cgheteroalquile oxi ; Ci-Cgamina Ci-C6amida; Ci-C6sulfuro ; Cx-C6su sulfonilo; Cx-Cgfluoroalquileno, C2-C6fluoroalqu haloalquileno , C2 -C6haloalquenileno , Ci-Cghete ; -C(=0)- y -C (=0) -alquileno de Ci-C6; R2 es un grupo sustituido o ins ccionado de entre arilo, heteroarilo, cicloal rociclc alquilo donde si R está sustituido, sustituyente en R2 se selecciona de entre onilo, tiol, Cx-Cg lcoxi sustituido o insustitu aoroalcoxi, Cx-Ceaminoalcoxi , Cx-Ced Iquilaminoalc :oxiaminoalcoxi , C]. -C6hidroxialquilaminoalcoxi eroalquilo sustituido o insust ituido , C3-C8cicl tuido o insustituido y arilo sustituido o insust R~° es hidrógeno, o un grupo sustit tituido seleccionado de entre Cx-C6alquil oroalquilo, Ci-C6heteroalquilo , C3 -C8cicloalqui erocicloalquilo , arilo y heteroarilo ; R11 es un grupo sustituido o ínsu cionado de entre Ci-C6alquilo , Ci-C6fluoroalqu loalquilo, C2-C8heterocicloalquilo , arilo y heter R5 es hidrógeno, Cx-Cgalquilo süstit tituido, C2-C6alquenilo sustituido o insustitu uinilo sustituido o insustituido, Cx-Cgalcoxi su sustituido, Ci-C6fluoroalcoxi sustituido o insus heteroalquilo sustituido o insustituido, tuido o insustituido, Ci-Cgaminoalquilo ; o -X6-R6; X6 es un d-C6alquileno, Ci-C6fluoroalquil 0) NRa- ; R7 es hidrógeno, C!-C6alquilo , C2-C6alquen eroalquilo, Ci-C6haloalquilo , C3-C8cicloalquilo , lquilo, C2-C8heterocicloalquilo, heterocicl lo, arilo, aril -alquilo , heteroarilo, het lo , Ra se seleccionado de entre hidrógeno, Ci-C6 alquenilo, hidroxi, Ci-C3alcoxi, Ci-C6fluoroalc eroalquilo; o R y R junto con el átomo de N al cual está n un heterocicloalquilo de 5, 6 o 7 miembros; metabolito activo, solvato farmacéuticamente ac farmacéuticamente aceptable, N-óxido farmacéut able o profármaco farmacéuticamente aceptable de En algunas modalidades la porción de aza ciona de: alternativas listadas. Por ejemplo, en idades, X es un grupo sustituido o insu cionado de entre Ci-C6alquileno , C2-C6alquenil o i , Ci-Cgfluoroalquileno , C2 -C6fluoroalquenilen eroalquileno . En otras modalidades, X2 es u tuido o insustituido seleccionado de entre Ci-C6a C6alcoxi. En algunas modalidades, X2 es - · -(CH2)3-, -0(CH2)- -0(CH2)2- -0(CH2)3-. En idades, X2 es -CH2- .
En algunas modalidades, R es un nalmente sustituido seleccionado de entre lo, heteroarilo monocíclico, heteroarilo bicícl loalquilo, heterocicloalquilo monocíclic ocicloalquilo bicíclico. En otras modalidades, opcionalmente sustituido seleccionado de entre lo, (heteroarilo monocíclico que contiene 0-2 á N(R10)2/ -S (=O)2N(R10)2, -NR10S ^O^-R11, -OC(=0) ) 2F i-C6 alquilo sustituido o insustitui oroalquilo , C2~C6alquenilo sustituido o insustitu o i sustituido o insustituido , Ci-C6fluoroalc eroalquilo sustituido o insustituido, C3-C8cicl tuido o insustituido, heterociclo-alquilo sust tituido, arilo sustituido o insustituido, y het tuido o insustituido; R10 es hidrógeno, o tuido o insustituido seleccionado de entre Ci-Cg fluoroalquilo , Ci-C6heteroalquilo , C3-C8cicloalqu erocicloalquilo, fenilo y heteroarilo ; R11 es tuido o insustituido seleccionado de entre Ci-C6 fluoroalquilo , C3-C8cicloalquilo, C2-C8hete lo, fenilo y heteroarilo.
En algunas modalidades, R2 es un nalmente sustituido seleccionado de entre 0)2/ Ci-C6alquilo sustituido o insustitui ioroalquilo , C2-Cealquenilo sustituido o insustitu ??? sustituido o insustituido , d-C6fluoroalc eroalquilo sustituido o insustituido, C3-C8cicl tuido o insustituido, heterocicloalquilo susti tituido, arilo sustituido o insustituido y het tuido o insustituido; R10 es hj drógeno, o u tuido o insustituido seleccionado de entre C!-C6 fluoroalquilo , Ci-C6heteroalquilo y fenilo; R11 sustituido o insustituido seleccionado de e uilo, Ci-Cgfluoroalquilo y fenilo.
En algunas modalidades, R se selecciona o, 2 -metilfenilo, 3 -metilfenilo, 4 -metilfenil ilfenilo, 2 - fluorofenilo, 3 - fluorofenilo , 4 o, 3 , 4 -difluorofenilo , 2 -clorofeni o , 3-clorofe fenilo, , 4 -diclorofenilo , 3 , 4 -diclorofenil orofenilo, 3 -metoxi - 5 - fluorofenilo , 3-metoxi- o, 3 - (metilsulfonil ) fenilo, 4 - (metilsulfonil ) fe nilo, 3-tiofenilo, 2-piridilo, 3-OÍridilo, 4-p ifluorofenilo , 2 , -difluorofenilo , benzo[2, l-5-ilo, 3 - fluoro-4 -metoxi - fenilo, 2 - (difluoro- o, 3 - (difluorometoxi) -fenilo, 4 - (difluorometoxi ) -butoxicarbonil) iperidin-4 - ilo, piperi-din-4-i sulfor...il -2 -aminofenilo, N-metilsulfonil - 3 -amin ilsulfonil -4 -aminofenilo, N- fenilsul fonil -4 -amin ilsulfonil -3 -aminofenilo , N- fenilsulfonil -4 -amin rofenilo, 3 -nitrofenilo, 4 -nitro- fenilo, 2-amin nofenilo, 4 -aminofenilo , 2 -dimetilaminofeni ilaminofenilo, 4 -dimetilamino- fenilo , N-a fenilo, N-acetil -3 -aminofenilo, N-acetil -4 -amin zoil-2 -aminofenilo , N-benzoil-3 -aminofenilo , il -4 -aminofenilo . i -4-fluorofenilo, 3 -metoxi-5-fluorofenilo, 3-m fenilo, 3 - (metilsulfonil ) fenilo, 4- (metilsu lo, 2-tiofenilo, 3-tiofenilo, 2-piridilo, 3-piri ilo, 2 , 3 -difluorofenilo, 2 , 4 -di f luorofenilo orofenilo .
En algunas modalidades, R5 es hidrógeno, h ilo de Ci-Cg sustituido o insustituido , C2-C6a ituido o insustituido, Ci-C6heteroalquilo susti stituido, fenilo sustituido o insustituido, o - Ci-C6alquileno , x-C6 luoroalquileno , C2-C6alque heteroalquileno ; R6 es hidrógeno, halógeno, -CN, , Ci-Cealquilamino , di (Ci-C6alquilo) amino , x-cicloalquilo , C2 -Csheterocicloalquilo , oarilo, o -X7-R7; X7 es un enlace, -O-, -S-, -S )2-, - Ra-, -C(=0)-, -C{=0)0-, -0C(=0)-f -NHC( ) NRa- , -S(=0)2NRa-, -NHS(=0)2-, -OC(=0)NRa-, -NHC( , 6 o 7 miembros.
En algunas modalidades, R5 es hidrógeno, h ilo de Cx-C3 sustituido o insustituido , o -X6-R6.
En algunas modalidades, X6 es Ci-C6alquilen geno, halógeno, -CN, hidroxi , amino, Cx-Cg lqu -Cgalquilo) amino , Cx-Cgalco i, C3-C8cicloalqui erocicloalquilo que contiene 0-2 átomos de N, oarilo que contiene 0-2 átomos de N, o -X -R e, -O-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -NRa-, -C(=0)-, - 0)-, -NHC(=0)-, -C(=0)NR3-, -S(=0)2NRa, -NHS(=0)2 geno, Ci-C6alquilo, C2-C6alquenilo, Ci-C6heteroa haloalquilo , C3 -C8cicloalquilo , cicloalquil -alqu erocicloalquilo , heterociclo-alquilalquilo , lquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo; Ra se se ntre hidrógeno, Ci-C6alquilo , C2-C6alquenilo/ hidr oxi, Cx-Cgfluoroalcoxi , Ci-C6heteroalquilo ; o erocicloalquilo , heterocicloalquilalquilo, fen ilalquilo, heteroarilo, Ci-C4heteroarilalquilo ; cciona de entre hidrógeno, Ci-C6alquilo , hidr oxi, Ci-C6fluoroalcoxi , Ci-C6heteroalquilo ; o o con al átomo de N al cual están unidos f rocicloalquilo de 5 o 6 miembros .
En algunas modalidades, X7 es un enlace, En algunas modalidades, X7 es un enlace, o -NRa .
En algunas modalidades, Ra se selecciona ógeno, Ci -C6alquilo , hidroxi, Ci-C6alcoxi eroalquilo. En otras modalidades, Ra se selec hidrógeno, Ci-C6alquilo y Ci-Cgheteroalquilo .
En algunas modalidades, R7 es hidróge uilo, C2-C6alquenilo, Ci-C6heteroalquilo , oalquilo, Ci-C6cicloalquilo , cicloalquilalqui erocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, fen ridinomatilo y N-bencilamínometilo . En li'dades, R5 se selecciona de entre hidrógeno, , propilo, bencilo, dimetilaminometil linometilo, N-pirrolidinometilo y -bencilaminóm Se contempla en la presente cualquier com los grupos descritos anteriormente para las ables . Se entiende que los sustituyentes y pat itución en los compuestos proporcionados en la eleccionan para proporcionar los compuestos reamente estables y que se sintetizan por las stas en la presente.
En otra modalidad, es un corpuesto que t ctura selecciona de entre la Fórmula (lia), ) : ileno o alquenileno está opcionalmente sustit eno ; y R2 es arilo, cicloalquilo , heteroa rocicloalquilo donde el arilo, cicloalquilo, het terocicloalquilo están opcionalmente sustituidos o tres acilo, acilamino, aciloxi, alquilo, ituido, alquenilo, alquenilo sustituido, icarbonilo, amino, alquilamino, dialqu ilaminocarbonilo , dialquilaminocarbonilo , ar onilo opcionalmente sustituido, heteroarilaminoca onalmente sustituido, carboxi, ciano, halo, halo ; o etabol ito activo, solvato farmacéuticamente ac farmacéuticamente aceptable, N-óxido farmacéut table o profármaco farmacéuticamente aceptable de En otra modalidad, es un com uesto ue t ciclico de 3 a 8 miembros, heteroarilo monocíclic embros, o heterocicloalquilo monocíclico de ros donde el cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 m roarilo monocíclico de 5 o 6 miemb rocicloalquilo monocíclico de 3 a 8 miembro onalmente sustituidos con uno, dos o tres amino, aciloxi, alquilo, alquilo sustituido, al nilo sustituido, alcoxi, alcoxicarbonilo , ilamino, dialquilamino, alquilaminocarbonilo, d carbonilo, arilaminocarbonilo opcionalmente sus oaril -aminocarbonilo opcionalmente sustituido, , halo, haloalcoxi o nitro; y el fenilo es SU uno, dos o tres acilo, acilamino, aciloxi, ilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, icarbonilo, amino, alquilamino, dialqu ilamino-carbonilo , dialquilaminocarbonilo , ar onalmente sustituidos con uno, dos o tres amino, aciloxi, alquilo, alquilo sustituido, al enilo sustituido, alcoxi, alcoxicarbonilo , ilamino, dialquilamino , alquilaminocarbonilo, d carbonilo, arilaminocarbonilo opcionalmente sus roarilaminocarbonilo opcionalmente sustituido, , halo, haloalcoxi o nitro; y el arilo es sustit dos o tres acilo, acilamino, aciloxi, alquilo, ituido, alquenilo, alquenilo sustituido, icarbonilo, amino, alquilamino, dialquilamino, carbonilo, dialquilaminocarbonilo , aril-aminoc nalmente sustituido, heteroaril -aminoc nalmente sustituido, carboxi, ciano, halo, halo ; o etabolito activo, solvato farmacéuticamente ac farmacéuticamente aceptable, N-óxido farmacéut En una modalidad adicional, es un compues la (lid) .
En aún otra modalidad, es un compuest la (lie) .
En una modalidad adicional, ^s un compues la (Ilf ) .
En algunas modalidades, R5 es hidrógeno, ilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, i , haloalcoxi o fenilo opcionalmente sustituido s modalidades, R2 es alquilo o fenilo opcio ituido. En algunas otras modalidades, R es , isopropilo o fenilo. En algunas modalidades lo, etilo o isopropilo.
En algunas modalidades, X2 es un enlace, al i , o alquenileno donde el alquileno o alquenil nalmente sustituido con halo. En otras modalid ilaminocarbonilo , dialquilaminoca aminocarbonilo opcionalmente sus roarilaminocarbonilo opcionalmente sustituido, , halógeno, haloalcoxi y nitro.
En aún otras modalidades, R2 es heterocicl nalmer e sustituido con alcoxicarbonilo o R2 nalmente sustituido con uno, dos o tres susti cionados de entre acilo, acilamino, aciloxi, ilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, icarbonilo, amino, alquilamino, dialquilamino , , halógeno, haloalcoxi y nitro. En algunas moda es piperazinilo opcionalmente sustituido icarbonilo, o R2 es fenilo opcionalmente sustit dos o tres sus ituyentes seleccionados d mino, amino, halógeno y nitro. En alguna idades, R2 es 4 -( t-butoxicarbonil) piperazi fenilo, 3- (metilsulfonil ) fenilo, ilsulfonil ) fenilo , 2 -tiofenilo, 3-tiofenilo, 2-p ridilo, 4-piridilo, 2 , 3 -difluorofenilo, orofenilo, 3 , 4 -difluorofenilo .
En algunas modalidades, X2 es un enlace, o es fenilo, cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 m oarilo monocíclico de 5 o 6 miembros o hete ilo monocíclico de 3 a 8 miembros donde el cicl íclico de 3 a 8 miembros, heteroarilo monocíclic iembros, y heterocicloalquilo monocíclico de ros están opcionalmente sustituido con uno, do ituyentes seleccionados de entre acilo, ac xi , alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, a ituido, alcoxi, alcoxicarbonilo, amino, alqu uilamino, alquilaminocarbonilo, dialquilaminoca minocarbonilo opcionalmente sustituido, het ituido, carboxi , ciano, halógeno, haloalcoxi y ni ondición de que no es pirrol opcionalmente su , 5 -dioxo-pirrol opcionalmente sustituido; o ileno o alquenileno donde el alquileno o alquenil nalmente sustituido con halógeno; y R2 es alquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo d alquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo nalmente sustituidos con uno, dos o tres susti cionados de entre acilo, acilamino, aciloxi, ilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, icarbonilo, amino, alquilamino, dialqu ilaminocarbonilo , dialquilaminocarbonilo, ar nilo opcionalmente sustituido, heteroarilaminoc nalmente sustituido, carboxi, ciano, h lcoxi y nitro; y el arilo es sustituido con un sust ituyentes seleccionados de entre acilo, ac ituyentes seleccionados de entre acilo, ac xi , alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, a ituido, alcoxi, alcoxicarbonilo, amino, alqu uilamino, carboxi , ciano, halógeno, haloalcoxi tras modalidades, R2 es fenilo sustituido con un sustituyentes seleccionados de ertre acilo, ac xi, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, a ituido, alcoxi, alcoxicarbonilo, amino, alqu uilamino, carboxi, ciano, halógeno, haloalcoxi lgunas otras modalidades, R2 es fenilo sustit dos o tres sustituyentes seleccionados d arbonilamino opcionalmente sustituido, amino, . En aún otras modalidades, R2 es 4 nilamino) -fenilo, 4 -aminofenilo , 1 -fluorofenil fenilo . estos de Pirrol-Alqueno X2 es un enlace, o un grupo susti tituido seleccionado de entre Ci-C6alquile uenileno, C2 -C6alquinileno , Ci-C6heteroalquile oxi ; C!-C6amina; Ci-C6amida; Ci-C6sulfuro ; Ci-C6su sulfonilo; Ci-Cgfluoroalquileno, C2 -C6fluoroalqu haloalquileno, C2-C6haloalquenileno, -C(=0) - y - uileno R2 es un grupo sustituido o insu CÍonado de entre arilo, heteroarilo, cicloal ocicloalquilo ; donde si R2 es sustituido, entonce tuyente en R2 se selecciona de entre h nilo, tiol, Ci-C6alcoxi sustituido o insustitu oroalcóxido , Ci-C6aminoalcoxi , Ci-C6alquilaminoalc oxiami-ioalcoxi , Ci-C6hidroxialquilamino-alcoxi erocicloalquilalcoxi, heterocicloalquilo susti stituido, y arilo sustituido o insust ituido , R10 es hidrógeno, o un grupo susti stituido selecciona de entre Ci-C6alquil oroalquilo, Ci-C6heteroalquilo , C3-C8cicloalqui erocicloalquilo, arilo y heteroarilo; R11 es un grupo sustituido o insu ccionado de entre Ci-C6alquilo, Ci-C6fluoroalqu loalquilo, C2-C3heterocicloalquilo, arilo y heter cada R3 es independientemente hidróge uilo sustituido o insustituido , C2 -C6alquenilo su sustituido, C2-C6alquinilo sustituido o insustitu oxi sustituido o insustituido, Ci-C6fluo ituido o insustituido , Ci-C6heteroalquilo susti stituido, fenilo sustituido o insustituido noalquilo ; metabolito activo solvato farmacéuticamente ac oxi ; Ci-C6amina; Ci-Ceamida; d-CgSulfuro; Ci-C6su sulfonilo; Ci-Cgfluoroalquileno , C2 -Cgfluoroalqu haloalquileno , C2-C6haloalquenileno , -C(=0)- y -C uileno ; R2 es un grupo sustituido o insu cionado de entre arilo, heteroarilo, cicloal ocicloalquilo ; donde si R2 es sustituido, entonce ituyente en R se selecciona de entre h nilo, tiol, Ci-C6alcoxi sustituido o insustitu oroalcoxi, d-C6aminoalcoxi , Ci-Cgalquilaminoalc oxiaminoalcoxi , Ci -C6hidroxialquilaminoalcoxi , erocicloalquilalcoxi , heterocicloalquilo susti stituido, heteroarilo sustituido o insustituido; -C02R10, -C(=0)R11, -S-R11, -S(=0)-R11, -S (=0) 2-R11, -R11, -C(=O)N(R10)2, -S (=O)2N(R10)2/ -NR10S (=0)2 oroalquilo, Ci-C6heteroalquilo , C3-C8cicloalqui erocicloalquilo , arilo y heteroarilo; R11 es un grupo sustituido o insu cionado de entre Ci-C6alquilo, Ci-C6fluoroalqu loalquilo, C2 -C8heterocicloalquilo , arilo y heter Para cualquiera y todas de las modalida ituyentes se seleccionan de entre un subconjunt nativas listadas. Por ejemplo, en algunas moda S un grupo sustituido o insustituido selecci Cx-Cgalquileno, C2-C6alquenileno, Cx-Cgalco oroalquileno , C2-C6fluoroalquenileno y eroalquileno . En otras modalidades, X2 es u tuido o insustituido seleccionado de entre Ci-C6a C6alcoxi. En algunas modalidades, X2 es -CH2-, -C 3, -0CH2-, -0(CH2)2- o -0(CH2)3-. En algunas moda - C¾ - . contiene 0-2 átomos de N, 0-1 átomos de 0 y 0-1 á cicloalquilo de C3-C8/ heterocicloalquilo monocíc iene 0-2 átomos de N y hetero-cicl oalquilo bicí átomos de N; donde si R2 es sustituido, enton ituyente en R2 se selecciona de entre hi eno, sulfonilo, tiol, -CN, -N02, -S(=0)2NH2, 0, -C(=0)R11/ -S-R11, -S(=0)-R11/ -S(=0)2-R11, -N -C(=OU(R10)2, -S (=O)2N(R10)2, -NR10S(=O)2-Ru, -OC 10)2f alquilo de Ci-C6 sustituido o insustitu ioroalquilo, C2 -C6alquenilo sustituido o insustit oxi sustituido o insustituido , ^-C^fluoroalc eroalquilo sustituido o insustituido, C3-C8cicl ituido o insustituido, heterocicloalquilo sust stituido, arilo sustituido o insustituido y het ituido o insustituido; R10 es hidrógeno, o u ituido o insustituido seleccionado de entre Cx-C6 -l átomos de O y 0-1 átomos de S) , (heteroarilo b contiene 0-2 átomos de N, 0-1 átomos de O y 0-1 á cicloalquilo de C3-C8; donde si R2 es sustituido, sustituyente en R2 se selecciona de entre hi eno, sulfonilo, tiolo, -CN# -N02, -S(=0)2NH2/ -C(=0)N(R10) 2, -S (=0) 2N(R10) , -NR10S (=0) 2-R11, -OC (= )2/ Ci-Cgalquilo sustituido o insustituid oroalquilo, C2-C6alquenilo sustituido o insustit oxi sustituido o insustituido , Ci-C6fluoroalc eroalquilo sustituido o insustituido, C3-C8cicl tuido o insustituido, heterociclo-alquilo sust tituido, arilo sustituido o insustituido y het tuido o insustituido; R10 es hidrógeno, o u tuido o insustituido seleccionado de entre C!-C6 fluoroalquilo, Ci-C6heteroalquilo fenilo; R11 - trimetoxifenilo , naft-2-ilo, ciclopent ilo , o, ciclohept ilo , 2 - ( rifluoromet il ) - fenil fluorometil ) -fenilo, 4- ( trifluoromet il ) -fenil luoro-metoxi) -fenilo, 3- (trifluorometoxi ) -feni luorometoxi )- fenilo , 2 -cloro-4 -fluorofenilo, 3- ofenilo, 2 - fluoro-4 -clorofenilo , 3-fluoro- o, 2 -cloro- 4 -metoxifenilo , 2 , 3 -diclorofenilo , 3 oro-fenilo, 3 -metoxi - 5 - fluorofenilo , 3-metoxi- o, 3- (metilsulfonil) fenilo, 4 - (metilsul fonil ) fe nilo, 3-tiofenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-p ifluorofenilo, 2 , 4 -difluorofenilo , benzo azol -5-ilo, 3 -fluoro-4 -metoxi-fenilo, 2-(d i) -fenilo, 3 - (difluorometoxi) -fenilo, 4- (d i) -fenilo, N- (t-butoxicarbonil ) piperidi idin-4 -ilo, N-metilsulfonil -2 -aminofenilo , sulfonil -3 -aminofenilo, N-met ilsulfonil - -amin lo, 3 -metoxifenilo, 4 -metoxifenilo , 2-metilfen lfenilo, 4 -metilfenilo , 2 - fluorofenilo , 3-fluor orofenilo, 2 -clorofenilo, 3 -clorofenilo , 4-clor oro- -metoxifenilo, 4- ( trifluorometoxi ) -fenilo ro-fenilo, 2 , 4 -diclorofenilo , -cloro-4-fluorofe -4 - fluorofenilo , 2 - fluoro-4 -clorofenilo , 3-f fenilo, 2 -cloro-4 -metoxifenilo , 2 , 3 -diclorofen i -4 - fluorofenilo , 3 -metoxi - 5 - fluorofenilo , 3-m fenilo, 3 - (metilsulfonil ) fenilo , 4- (metilsu lo, 2-tiofenilo, 3-tiofenilo, 2-piridilo, 3-piri ilo, 2 , 3 -difluorofenilo , 2 , 4 -difluorofenilo orofenilo .
En una modalidad es un compuesto que t ctura de la Fórmula Illb: haloal uileno , C2-C6haloalquenileno , -C(=0)- y - uileno ; R2 es un grupo sustituido o insu cionado de entre arilo, heteroa'rilo , cicloal oeicloalquilo ; donde si R es sustituido, entonce tuyente en R2 se selecciona de entre h nilo, tiol, alcoxi de C2-C6sustituido o insustit oroalcoxi, Ci-C6aminoalcoxi , Ci-C6alquilaminoalc oxiaminoalcoxi , Ci-C6hidroxialquilaminoalcoxi , erocicloalquilalcoxi , heterocicloalquilo susti tituido, heteroarilo sustituido o insustituido ; -C02R10, -C(=0)R11/ -S-R11, -S(=0)-R11, -S(=0) (=0) -R11 , -C (-0) N (R10) 2, -S (=0) 2N (R10) 2 , -NR10S (=0) )N{R10) 2# -NR10C (=0) 0-R11, -0C (=0) 0-R11, -NHC ( =0) J-R11; -N(R10)2, Ci-Cgalquilo sustituido o insus R11 es un grupo sustituido o insu cionado de entre Ci-C6alquilo , Ci-C6fluoroalqu loalquilo, C2 -Ceheterocicloalquilo , arilo y heter metabolito activo, solvato farmacéuticamente ac farmacéuticamente aceptable, N-óxido farmaceut able o profármaco farmacéuticamente aceptable de En otra modalidad, es un compuesto que t ctura seleccionada de entre la Fórmula (Illa) : R1 es -C(0)NHOH; X2 es un enlace, alquileno, alquenileno o al R2 es arilo, cicloalquilo, heteroa ; o etabolito activo, solvato farmacéuticamente ac farmacéuticamente aceptable, N-óxido farmacéut table o profármaco farmacéuticamente aceptable de En otra modalidad, es un compuesto que t ctura seleccionada de entre la Fórmula (Illa) en R1 es -C(0)NHOH; X es un enlace, alquileno o alcoxi; R2 es arilo, cicloalquilo , heteroa ocicloalquilo donde el arilo es sustituido con res aciloxi, alquilo, alquilo sustituido, al nilo sustituido, alquilamino, dialquila lcoxi; donde el cicloalquilo está opció ituido con uno, dos o tres acilo, acilamino, lo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sus i , alcoxicarbonilo , amino, al uilamino, dial u table o profármaco farmacéuticamente aceptable de En una modalidad, es un compuesto de la ) .
En otra modalidad, es un compuesto de la ) .
Para cualquiera y todas de las modalida ituyentes se seleccionan de entre de un subcon alternativas listadas. Por ejemplo, en lidades, X es un enlace, alquileno, alcoxi o alq el alquileno o alquenileno está opcio ituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco halóg modalidad, X es alquileno o alquenileno. E idades, X2 es -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)-, -(CH2)3, CH2- o -CH2CH=CH-. En algunas modalidades, X2 es - modalidades, X2 es -OCH2CH2-.
En algunas modalidades, R2 es arilo, ciclo onalmente sustituido, carboxi, ciano, h alcoxi y nitro. En otras modalidades, R es oalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, d o, cicloalquilo , heteroarilo y heterocicloalqui onalmente sustituidos con uno, dos o tres susti ccionados de entre alquilo, alcoxi, alcoxica eno y haloalcoxi . En algunas otras modalidade o, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquil rilo está opcionalmente sustituido con uno, do ituyentes seleccionados de entre alquilo, alcoxi alcoxi, y el heterocicloalquilo está opcio ituido con alcoxicarbonilo . En modalidades adic s ciclohexilo, benzooxadiazolilo, naft-2-ilo, ridinilo, donde el fenilo está opcionalmente su uno, dos o tres sustituyentes seleccionados lo, metoxi, cloro, fluoro, trifluorometoxi y d i) -fenilo, 3-fluoro-4 -metoxi-fenilo, piperidin--butoxicarbonil) piperidin- 4 - ilo .
En algunas modalidades, R2 es benzo iazol-5-ilo, 4 -metoxifenilo , 4 -clorofenil luorometoxi) -fenilo o 3 - fluoro-4 -metoxi - fenilo .
E otras modalidades, R2 es 3 , 4 -diclorofeni orofenilo, 2 -cloro-4 -fluorofenilo, 3-cloro-4 lo, 2 -fluoro-4 -clorofenilo, 3 - fluoro-4 - clorofen -4 -metoxifenilo , 2 , 3 -diclorofenilo , 3-metoxi-4 lo, 3 -metoxi -5 - fluorofenilo , 3-metoxi-4-clorofe ilsulfonil ) fenilo, 4 - (metilsulfonil ) fenilo , 2-ti fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo orofenilo, 2 , 4 -difluorofenilo, 3 , 4 -difluorof nil En algunas modalidades, R2 es arilo, ciclo roarilo o heterocicloalquilo, donde el a ituido con uno, dos o tres sustituyentes selecció rocicloalquilo están opcionalmente sustituidos o tres sust ituyentes seleccionados de entre amino, aciloxi, alquilo, alquilo sustituido, al enilo sustituido, alcoxi, alcoxicarbonilo , ilamino, dialquilamino , carboxi, ciano, haloa . En otras modalidades, R2 es arilo, ciclo roarilo o heterocicloalquilo donde el arilo es su uno, dos o tres sustituyentes seleccionados ilo y haloalcoxi, y el heterocicloalquil onalmente sustituido con alcoxicarbonilo. En a lidades, R2 es ciclohexilo benzooxadiazolilo ; ituido con uno, dos o tres sustituyentes selecció e metilo, trifluorometoxi o difluoromet ridinilo opcionalmente sustituido con t-butoxicar En algunas modalidades, R2 es cicl o [2 , 1 , 3] oxadiazol-5-ilo, 2 -metilfenilo , 3-metilfe entre alquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, hal alcoxi. En otras modalidades, X2 es alqu enileno; y R2 es naftilo, fenilo, ciclo roarilo o heterocicloaiquilo opcionalmente sustit lo, metoxi, t-butoxicarbonilo , cloro, luorometoxi o difluorometoxi . En algunas lidades, X2 es alquileno o alquenileno; y R2 e e el fenilo está opcionalmente sustituido con un sustituyentes seleccionados de entre metilo, o, fluoro, trifluorometoxi y difluorometoxi ; ooxadiazolilo .
En algunas modalidades, X2 es alqu enileno y R2 es cicloalquilo , arilo, hetero rocicloalquilo , donde el cicloalquilo está opcio ituido con uno, dos o tres sustituyentes selecció e acilo, acilamino, aciloxi, alquilo, alquilo sus amino, aciloxi, alquilo, alquilo sustituido, a enilo sustituido, alcoxi, alcoxicarbonilo, ilamino, dialquilamino , carboxi, ciano, haloa .
En algunas modalidades, X2 es alqu enileno; y 2 es cicloalquilo ; fenilo sustituido o tres alquilo o haloalcoxi; benzooxadiazo rdinilo opcionalmente sustituido con alcoxicarbo ñas otras modalidades, X2 es alquileno o alquenil enzooxadiazolilo o fenilo donde el fenilo es s uno, dos o tres sust ituyentes seleccionados lo, cloro, fluoro, trifluorometoxi o difluorometo uestos Misceláneos, Selectivos de HDAC8 En una modalidad es un compuesto que uctura de la Fórmula IV: X2 es un enlace, o un grupo susti stituido seleccionado de entre C!-C6alquile uenileno, C2-C6alquinileno, Ci-C6heteroalquile oxi Cx-Cgamina ; Ci-C6amida ; Cx-Cgsul furo ; Ci-Cgs sulfonilo; d-C6fluoroalquileno , C2 -C6fluoroalq haloalquileno , C2 -C6haloalquenileno , -C(=0)- y 0 uileno, R2 es un grupo sustituido o ins ccionado de entre arilo, heteroarilo, cicloa rocicloalquilo ; donde si R2 es sustituido, entonc ituyente en R2 se selecciona de entre onilo, tiol, Ci-C6alcoxi sustituido o insustitu aoroalcoxi, Ci-C6aminoalcoxi , Ci-Cgalquilaminoalc :oxiamiuoalcoxi , Ci-C6hidroxialquilaminoalcoxi :erocicloalquilalcoxi , heterocicloalquilo susti stituido y arilo sustituido o insustituido , R10 es hidrógeno, o un grupo susti stituido seleccionado de entre Cx-C6alqui oroalquilo, Ci-C6heteroalquilo , C3 -C8cicloalqui erocicloalquilo, arilo y heteroarilo ; R11 es un grupo sustituido o ins ccionado de entre Ci-C6alquilo , Ci-C6fluoroalqu loalquilo, C2-C8heterocicloalquilo, arilo y heter cada R es independientemente hidrógen ilo sustituido o insustituido, C2-C6alquenilo sust stituido, C2 -C6alquinilo sustituido o insustitu oxi sustituido o insustituido, Ci-C6fluo ituido o insustituido, Ci-C6heteroalquilo sust stituido, fenilo sustituido o insustituido noalquilo ; metabolito activo, solvato farmacéuticamente ac onde : Y es CR3 o N; Z es CR3; R1 es -C(0)NHOH; X2 es un enlace, alquileno, alquenileno o a R2 es arilo, cicloalquilo , heteroa rocicloalquilo donde el arilo, cicloalquilo , he terocicloalquilo están opcionalmente sustituidos o tres acilo, acilamino, aciloxi,* alquilo, ituido, alquenilo, alquenilo sustituido, xicarbonilo, amino, alquilamino, dialq ilamino-carbonilo , dialquilaminocarbonilo, a onilo opcionalmente sustituido, heteroari onilo opcionalmente sustituido, carboxi , cian alcoxi o nitro; R3 es hidró eno, alquilo, al uilo sus Y es CR3 o N; Z es CR3; R1 es -C(0)NHOH; es un enlace, alquileno o alcoxi; R2 es arilo, cicloalquilo , heteroa rociclo-alquilo donde el arilo es sustituido con res aciloxi, alquilo, alquilo sustituido, al enilo sustituido, alquilamino , dialquila alcoxi; donde el cicloalquilo está opci ituido con uno, dos o tres acilo, acilamino, ilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sus xi , alcoxi -carbonilo, amino, alquilamino, dialq oxi , ciano, halo, haloalcoxi o nitro; y d roarilo y el heterocicloalquilo están opcio ituidos con uno, dos o tres acilo, acilamino, ilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sus oniloxi, amino, alquilamino, dialquilamino , oalquilaminocarbonilo, alcoxi, alqueniloxi, xi , halo, alquilcarbonilamino, alquil-S (0) 0-2- # 0-2-, aminosulfonilo , alquil -aminosulfonilo, osulfonilo, alquil sul fonil -NRC- (donde Rc es hi ilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquinilo sus xi , alcoxi o alqueniloxi) , alquilamino- car quilami nocarboniloxi , alquilamino-al quilaminoalquiloxi , alcoxicarboni ilaminocarbonilamino , dialquilamino-carbó xialquiloxi o -C(0)NRaRb (donde Ra y endientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sus enilo, alquinilo, alquinilo sustituido, hidroxi, eniloxi) ; o etabolito activo, solvato farmacéuticamente ac farmacéuticamente aceptable, N-óxido farmaceut ituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco halóg modalidad, X2 es alquileno o alquenileno. lidades, X2 es -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)-, -(CH2)3-2CH2- o -CH2CH=CH-. En algunas modalidades, X2 es s modalidades, X2 es -OCH2CH2- .
En algunas modalidades, R es arilo, cicl roarilo o heterocicloalquilo donde el oalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo onalmente sustituidos con uno, dos o tres sust ccionados de entre acilo, acilamino, aciloxi, ilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, 'Xicarbonilo , amino, alquilamino, dialq ilaminocarbonilo, di lqui laminoc aminocarbonilo opcionalmente sus roarilaminocarbonilo opcionalmente sustituido, o, halógeno, haloalcoxi y nitro. En otras modali e alquilo, alcoxi, halo, y haloalcoxi, rocicloalquilo es sustituido con alcoxicarbo lidades adicionales, R2 es cic ooxadiazolilo , naft-2-ilo, fenilo piperidinil enilo está opcionalmente sustituido con uno, do ituyentes seleccionados de entre metilo, metoxi ro, trifluorometoxi y difluorometoxi , y el pip opcionalmente sustituido con t-butoxicarbonilo . s modalidades, R2 es ciclohexilo, benzo [2 , 1 , 3 ] o o, fenilo, naft-2-ilo, 2 -met ilfenilo , 3-metilfe lfenilo, 3 -metoxifenilo, 4 -metoxifenilo , toxifenilo, 3 , 4 , 5-trimetoxifenilo, 2-clorofen ofenilo, 4-cloro-fenilo, 3 , 4 -diclorofenil rofenilo, 3 -fluorofenilo , 4 - fluorofenilo luorometoxi) -fenilo, 4- (trifluorometoxi ) -fenil ro- 4 -metoxi- fenilo, piperidin-4-ilo o IO, 3 -metoxi-5-fluorofenilo, 3 -metoxi-4 -clorofe ilsulfonil ) fenilo, 4 - (metilsulfonil) fenilo, 2-ti ofenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo uorofenilo, 2 , 4 -difluorofenilo , 3 , 4 -difluorofenil E_i algunas modalidades, R3 es hidrógeno, ilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, xi o haloalcoxi . En otras modalidades, R3 es hidr En algunas modalidades, R2 es arilo, cicl roarilo o heterocicloalquilo, donde el a ituido con uno, dos o tres sustituyentes selecci e aciloxi, alquilo, alquilo sustituido, al enilo sustituido, alquilamino, dialquila alcoxi; donde el cicloalquilo está opci ituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccio e acilo, acilamino, aciloxi, alquilo, alquilo sus enilo, alquenilo sustituido, alc^xi, alcoxic roarilo o heterocicloalquilo donde el arilo es s uno, dos o tres sust ituyentes seleccionados ilo y haloalcoxi, y el heterocicloalqui onalmente sustituido con alcoxicarbonilo . En a lidades, R2 es ciclohexilo; benzooxadiazolilo; ituido con uno, dos o tres sust ituyentes selecci e metilo, trifluorometoxi o difluoromet ridinilo opcionalmente sustituido con t-butoxicar En algunas modalidades, R2 es cicl o [2 , 1 , 3 ] oxadiazol - 5 - ilo , 2 -met ilfenilo , 3-metilfe lfenilo, 4 - (difluorometoxi )- fenilo , 4 - ( trifluoro-lo, N- ( t-butoxicarbonil ) piperidin-4 - ilo o pipe En aún otras modalidades, R es benzo [2 , 1 , 3 ] oxa o 4 - (difluorometoxi )- fenilo .
En algunas modalidades, R3 es hidrógeno, al enilo sustituido, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi enil-S (O) 0-2- / aminosulfonilo, alquilaminos quilaminosulfonilo , alquilsulfonil -NRC- (donde ógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, a ituido, hidroxi , alcoxi o alqueniloxi), alq oniloxi, dialquilaminocarboniloxi, alquilaminoal quilaminoalquiloxi , alcoxicarbonilamino , alqu onilamino, dialquilaminocarbonilamino , alcoxialq )NRaRb (donde Ra y Rb' son independientemente hi ilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquinilo, a ituido, hidroxi, alcoxi o alqueniloxi) . En lidades, R3 es hidrógeno.
En algunas modalidades, R3 es hidrógeno ileno o alquenileno; y R es arilo, cicloal roarilo, donde el arilo, cicloalquilo y heteroari onalmente sustituidos con uno, dos o tres susti ccionados de entre al uilo, alcoxi, alcoxica lo, metoxi, cloro, fluoro, trifluorome uorometoxi; o R2 es benzooxadiazol ilo .
En algunas modalidades, R3 es hidrógeno ileno o alquenileno; y R2 es cicloalquilo , roarilo o heterocicloalquilo, donde el cicloalqu onalmente sustituido con uno, dos o tres susti ccionados de entre acilo, acilamino, aciloxi, ilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, xicarbonilo , amino, alquilamino , dialquilamino , O, halógeno, haloalcoxi y nitro; donde el ituido con uno, dos o tres sustituyentes selecci e aciloxi, alquilo, alquilo sustituido, al enilo sustituido, alquilamino, dialquila alcoxi; donde el heteroarilo y heterocicloalqui onalmente sustituidos con uno, dos o tres susti ccionados de entre acilo, acilamino, aciloxi, ógeno; X es alquileno o alquenileno; y ooxadiazol ilo o fenilo donde el ferilo es sustit dos o tres sustituyentes seleccionados de entre o, fluoro, triflúorornetoxi o difluorometoxi .
En algunas modalidades R2 es un arilo sus lgunas modalidades el arilo sustituido con un inuye la oxidación. En una modalidad el X2 es un tra modalidad R es fenilo. En modalidades adicio lo es sustituido con un halógeno. En aún mo ionales el halógeno es flúor.
En algunas modalidades R2 es un arilo sust stituido. En algunas modalidades X2 es un alquile En otras modalidades X2 es -CH2CH2~. En lidades X2 se selecciona de un metileno o eti lidades adicionales X2 se elije de un metileno o disminuir la oxidación de bencilo. En otra mod lidad R2 es fenilo sustituido. En modalidades adi fenilo es sustituido con un alcoxi. En mo ionales R3 es una amina. En aún modalidades adici na amina que afecta la selectividad de la composi Cualquier combinación de los grupos riormente para las varias variables se contemp ente. Se entiende que los sustituyentes y los pat itución en los compuestos proporcionados en la seleccionan para proporcionar los compuestos icamente estables y que se sintetizan por las estas en la presente.
En un aspecto, los compuestos inhibidores ritos en la presente incluyen, pero no se limita uestos en Tabla 1, 2, 3, 4, 5, 6 y 7. a 1. Hidroxiamidas de ácido 1 , 2-disusti imidazol-6-carboxilico Se nombran los compuestos de bencimidazol en la uesto 1) 3 -bencil -N-hidroxi - 3H-benzo [d] imi xamida; (Compuesto 2) 3 - ( 3 -metoxibencil ) -N-hid [d] imidazol -5 -carboxamida; uesto 3) 3 - (4 -metoxibencil ) -N-hid [d] imidazol -5 -carboxamida; (Compuesto 4) bencil) -N-hidroxi -3H-benzo [d] imidazol -5 -carboxam uesto 5) 3- (3-metilbencil) -N-hid [d] imidazol - 5 -carboxamida ; (Compuesto 6) bencil) -N-hidroxi -3H-benzo [d] imidazol -5 -carboxam uesto 7) 3- (2-fluorobencil) -N-hid uesto 13) 3 - (3 -fluoro-4 -metoxibencil ) -N-hid [d] imidazol- 5 -carboxamida; (Compuesto 14) luorometoxi ) bencil ) -N-hidroxi - 3H-benzo [d] imidazo xamida; (Compuesto 15) 3 - ( 3 , 4 -diclorobencil ) -N-3 nzo [d] imidazol -5 -carboxamida; (Compuesto 16) robencil) -N-hidroxi-3H-benzo [d] imidazol - 5 -carbox uesto 17) 3- (2 -cloro-4 - fluorobencil ) -N-hid [d] imidazol -5 -carboxamida; (Compuesto 18) 3-(2-ibencil) -N-hidroxi - 3H-benzo [d] imidazol - 5 -carboxa uesto 19) 3 - (2 , 3 -diclorobencil ) -N-hid [d] imidazol -5 -carboxamida; (Compuesto 20) 3- (3 -m obencil) -N-hidroxi -3H-benzo [d] imidazol -5-carboxa uesto 21) 3 -( 3 -metoxi - 5 - fluorobencil ) -N-hid [d] imidazol -5 -carboxamida; (Compuesto 22) 3- (3 -m bencil) -N-hidroxi-3H-benzo [d] imidazol - 5 -carboxam uesto 23) 3- (3- (metilsulfonio^ bencil ) -N-hid uesto 29) N-hidroxi-3 - ( (piridina-4 - il ) m o [d] imidazol - 5 -carboxamida ; (Compuesto 30) N-hi letil -3H-benzo [d] imidazol -5 -carboxamida; (Compue droxi -3 - ( 3 - fenilpropil ) - 3H-benzo [d] imi oxamida; (Compuesto 32) N-hidroxi-3 - (3 -fenoxie o [d] imidazol - 5 -carboxamida ; (Compuesto 33) rofenoxi) etil) -N-hidroxi -3H-benzo [d] imi oxamida; (Compuesto 34) 3 - (2 - (3 - fluorofenoxi ) oxi-3H-benzo [d] imidazol - 5 -carboxamida ; (Compuest 4 - fluorofenoxi ) etil) -N-hidroxi - 3H-benzo [d] imidazo xamida; (Compuesto 36) 3 - (2 - (2 -clorofenoxi ) oxi-3H-benzo [d] imidazol - 5 -carboxamida (Compuest 3 -clorofenoxi ) etil) -N-hidroxi-3H-benzo [d] imidazol oxamida; (Compuesto 38) 3 - (2 - (4 - clorofenoxi ) oxi-3H-benzo [d] imidazol -5 -carboxamida ; (Compuest 2 -cloro-4 - fluorofenoxi) etil -N-hidroxi - 3H- oxi - 3H-benzo [d] imidazol - 5 -carboxamida ; (Compuest 3 , 4 -difluorofenoxi) etil ) -N-hidroxi - 3H-benzo [d] imi oxamida; (Compuesto 46) 3 - (2- (3- (metilsulfonil ) -N-hidroxi - 3H-benzo [d] imidazol - 5 - carboxamida ; (C 3- (2- (4- (metilsulfonil) fenoxi) etil) -N-hid o [d] imidazol - 5 - carboxamida ; (Compuesto 48) N-hi piridin-2 - iloxi ) etil) -3H-benzo [d] imidazol- 5 -carbo uesto 49) N-hidroxi-3- (2 - (piridin-3 -iloxi) e o [d] imidazol-5-carboxamida; y (Compuesto 50) -N-hi iridin-4 - iloxi ) etil) -3H-benzo [d] imidazol - 5 - carbo a 2. Hidroxiamidas del ácido 1 , 3-disustituido-aza oxilico ' uues o no. X 3 -fluorofenilo -CH2- 4 - fluorofenilo -CH2- 2 -clorofenilo -CH2- 3 -clorofenilo. -CH2- 4 -clorofenilo -CH2- 3 -fluoro-4 -metoxifenilo -CH2- 4- (trifluorometoxi) -fenilo -CH2- 3 , 4-diclorofenilo -CH2- 2 , 4-diclorofenilo -CH2- ¦ 2 -cloro-4 - fluorofenilo -CH2- 2 -cloro-4 -metoxifenilo -CH2- 2 , 3 -diclorofenilo -CH2- 3 -metoxi -4 - fluorofenilo -CH2- 3 -metoxi-5-fluorofenilo -CH2- Se nombran los compuestos 4-azaindol en la puesto 51) 1 -bencil -N-hidroxi -lH-pirrolo [3 , 2 -b] rboxamida; {Compuesto 52) 1- (3 -metoxibencil) -N irrolo [3 , 2 -b] piridina- 6 -carboxamida ; (Compuesto 5 xibencil ) -N-hidroxi - 1H-pirrólo [3 , 2 -b] piridina-6-oxamida; (Compuesto 54) 1 - ( 2 -metilbencil ) -N-hi olo [3 , 2 -b] piridina-6-carboxamida; (Compuesto 55 lbencil) -N-hidroxi -lH-pirrolo [3 , 2 -b] piridina- 6-oxamida; (Compuesto 56) 1- (4-metílbencil) -N-hi ?? [3 , 2 -b] iridina- -carboxamida ; (Compuesto 57 robencil) -N-hidroxi - 1H-pirrólo [3 , -b] piridina-6-oxamida; (Compuesto 58) 1- (3 -fluorobencil) -N-hi olo [3 , 2 -b] piridina- 6 -carboxamida ; (Compuesto 59 robencil ) -N-hidroxi - 1H-pirrólo [3, 2-b]piridina-6-oxamida; (Compuesto 60) 1- (2 -clorobencil ) -N-hi olo [3 , 2-b] iridina- 6 -carboxamida (Com uesto 61 robencil) -N-hidroxi - 1H~pirrólo [3 , 2-b] piridina- 6- xamida; (Compuesto 67) 1 - (2 -cloro-4 - fluorobe xi-lH-pirrolo [3 , 2-b] piridina- 6 -carboxamida ; (C 1- (2 -cloro-4-metoxibencil) -N-hid^oxi- lH-pirrol ina- 6 -carboxamida; (Compuesto 69) 1 - (2 , 3 -dicloro roxi- lH-pirrolo [3 , 2-b] piridina- 6 -carboxamida ; (C 1- (3 -metoxi-4 -fluorobencil) -N-hidroxi - lH-pirr idina- 6 -carboxamida ; (Compuesto 71) l-(3-m obencil) -N-hidroxi - 1H-pirrólo [3,2-b]piridina-6- xamida; (Compuesto 72) 1- (3 -metoxi -4 -clorobe xi - lH-pirrolo [3 , 2-b] piridina-6-carboxamida ; (C 1- (3 (metilsulfonil ) bencil ) -N-tr.droxi - IH-pirr idina- 6 -carboxamida; (Compuesto 74) ilsulfonil) bencil) -N-hidroxi-lH-pirrolo [3 , 2-b] p boxamida; (Compuesto 75) N-hidroxi- 1- ( (t til ) - 1H-pirrólo [3 , 2 -b] piridina- 6 -carboxamida ; (C ??- 1 - (3 - fenilpropil ) - 1H-pirrólo [3 , 2 -b] piridina- 6 xamida; (Compuesto 82) N-hidroxi- (2-fenoxie ?? [3 , 2 -b] piridina-6-carboxamida; (Compuesto 83 ofenoxi ) etil ) -N-hidroxi - 1H-pirrólo [3 , 2 -b] piridin xamida (Compuesto 84) 1 - ( 3 - fluorofenoxi ) xi - 1H-pirrólo [3 , 2 -b] piridina- 6 -carboxamida (C 1- (4 - fluorofenoxi ) etil ) -N-hidroxi - lH-pirrol ina- 6 -carboxamida ; (Compuesto 86) fenoxi) etil) -N-hidroxi -1H-pirrólo [3 , 2-b] piridina xamida; (Compuesto 87) 1- (3 -clorofenoxi) etil) -N-rrolo [3 , 2 -b] piridina- 6 -carboxamida ; (Compuesto 8 fenoxi ) etil ) -N-hidroxi- 1H-pirrólo [3 , 2 -b] pir xamide ; (Compuesto 89) l-(2-(2-ofenoxi ) etil ) -N-hidroxi - lH-pirrolo [3 , 2 -b] piridin xamida; (Compuesto 90) l-(2-(3-ofenoxi) etil) -N-hidroxi-lH- irrolo [3 2-b] iridin xi - IH-pirrolo [3 , 2-b] iridina- 6 - carboxamida ; (C 1 - (2 - (3 - (metilsulfonil ) fenoxi) etil ) -N-hid lo [3 , 2 -b] piridina-6-carboxamida ; (Compuesto 97) lsulfonil) fenoxi) etil )· -N-hidroxi - lH-pirrolo idina-6-carboxamida ; (Compuesto 98) N-hidro dina-2-iloxi) etil) -N-hidroxi-lH-pirrolo [3 , 2-b] p boxamida; (Compuesto 99) N-hidroxi - 1 - (2 - (pir ) etil ) -N-hidroxi - 1H-pirrólo [3, -b] piridina-6-xamida; y (Compuesto 100) N-hidroxi - 1 -( 2 - (pir ) etil) -N-hidroxi - 1H-pirrólo [3 , 2-b] piridina- 6-xamida . 3. Hidroxiamidas del ácido 1 , 3-disustituido-aza xilico -piridilo -CH2-fenilo - (CH2) fenilo - (CH2) 3 fenilo -0 CH 2 -fluorofenilo -O CH; 3 - fluorofenilo -O CH: 4 - fluorofenilo -O CH; 2 -clorofenilo -O CH; 3 -clorofenilo -0 CH; 4 -clorofenilo -O CH; 2 - cloro-4 - clorofenilo -O CH; 3 -cloro-4 -clorofenilo -O CH; 2 - fluoro-4 -clorofenilo -O CH; 3 - fluoro-4 -clorofenilo -O CH; Se nombran los compuestos 5-azaindol en la uesto 101) 1-bencil -N-hidroxi- lH-pirrolo [3 , 2 -c] p boxamida; (Compuesto 102) 1 - ( 3 -metoxibencil ) -N-rrolo [3 , 2 -c] piridina-6-carboxamida ; (Compuesto toxibencil ) -N-hidroxi - 1H-pirrólo [3 , 2 -c] piridina-xamidc (Compuesto 104) 1- (2 -metilbencil ) -N-hid lo [3 , 2 -c] iridina- 6 -carboxamida ; (Compuesto 105 bencil ) -N-hidroxi - 1H-pirrólo [3 , 2 -c] piridina- 6 -xamida (Compuesto 106) 1- (4 -metilbencil ) -N-hid lo [3 , 2 -c] piridina- 6-carboxamida ; (Compuesto 107 obencil ) -N-hidroxi - 1H-pirrólo [3 , 2 -c] piridina- 6 -xamida; (Compuesto 108) 1 - (3 - fluorobencil ) -N-hid lo [3 , 2-c] piridina- 6 -carboxamida; (Compuesto- 109 obencil) -N-hidroxi -1H-pirrólo [3 , 2-c] piridina -6-xamida; (Compuesto 110) 1- ( 2 -clorobencil ) -N-hid lo [3 , 2 -c] iridina- 6 -carboxamida ; (Com uesto 111 robencil ) -N-hidroxi- 1H-pirrólo [3,2-c]piridina-6-xamida; (Compuesto 117) 1- (2 -cloro-4 - fluorobe xi - lH-pirrolo [3 , 2 -c] piridina- 6 -carboxamida ; (C 1- (2-cloro-4-metoxibencil) -N-hidroxi - ??-pirr idina- 6 - carboxamida ; (Compuesto 119) robencil) -N-hidroxi - 1H-pirrólo [3, 2-c] piridi a-6-xamida; (Compuesto 120) 1 - ( 3 -metoxi -4 - fuorobe xi - lH-pirrolo [3 , 2 -c] piridina- 6 -carboxamida ; (C 1- (3 -metoxi-5-fluorobencil) -N-hidroxi - lH-pirr idina- 6 -carboxamida; (Compuesto 122) l-(3-m bencil ) -N-hidroxi - 1H-pirrólo [3, 2-c]piridina-6-xamida; (Compuesto 123) 1- (3 (metilsulfonil ) be xi- lH-pirrolo [3 , 2-c] piridina- 6 -carboxamida; (C 1- (4- (metilsulfonil ) bencil ) -N-hidroxi-lH-pirr idina-6-carboxamida; (Compuesto 125) N-hi fen-2 -il) metil) -lH- irrolo [3 , 2-c] iridina- 6 -carb N-hidroxi -1- ( 3 - fenilpropil ) -1H-pirrólo [3 , 2-c] pir xamida; (Compuesto 132) N-hidroxi- (2 -fenoxie lo [3 , 2 -c] piridina- 6 -carboxamida ; (Compuesto 133 ofenoxi) etil) -N-hidroxi - 1H-pirrólo [3 , 2 -c] piridin xamida; (Compuesto 134) 1 - ( 3 - fluorofenoxi ) xi - 1H-pirrólo [3 , 2 -c] piridina- 6 -carboxamida ; (C 1- (4 - fluorofenoxi ) etil) -N-hidroxi - lH-pirr idina-6-carboxamida; (Compuesto 136) fenoxi) etil) -N-hidroxi - 1H-pirrólo [3 , 2 -c] pir xamida; (Compuesto 137) 1- (3 -clorofenoxi) xi - lH-pirrolo [3 , 2 -c] piridina- -carboxamida ; (C 1- (4 -clorofenoxi ) etil ) -N-hidroxi-lH-pirrolo idina- 6 -carboxamida; (Compuesto 139) l-(2-(2-ofenoxi) etil ) -N-hidroxi - 1H-pirrólo [3 , 2 -c] pir xamida; (Compuesto 140) l-(2-(3-ofenoxi) etil) -N-hidroxi - 1H- irrólo [3 , 2 -c] iridin roxi- 1H-pirrólo [3 , 2-c] piridina- 6 -carboxamida ; (C 1- (2 - (3 - (metilsulfonil ) fenoxi ) e il ) -N-hid lo [3 , 2 -c] piridina -6 --carboxamida; (Compuesto 147 etilsulfonil ) fenoxi) etil) -N-hidroxi - lH-pirrolo [3 , idina- 6 -carboxamida; (Compuesto 148) N-hidro dina-2 -iloxi) etil ) -N-hidroxi - lH-pii rolo [3 , 2 -c] p boxamida; (Compuesto 149) N-hidroxi- 1- (2 - (pir ) etil ) -N-hidroxi- lH-pirrolo [3 , 2 -c] pir xamida; y (Compuesto 150) N-hidroxi-1- (2- (pir ) etil) -N-hidroxi - 1H-pirrólo [3 , 2-c] piridina- 6 -car 4. Hidroxiamid s del ácido 1 , 3-disustituido-aza xilico R2 esto no. 3 - fluorofenilo -CH2- 4 - fluorofenilo -CH2- 2 -clorofenilo -CH2- 3 -clorofenilo -CH2- 4 - clorofenilo -CH2- 3 - fluoro-4 -metoxifenilo. -CH2- 4- ( trifluorometoxi ) -fenilo -CH2- 3 , 4 -diclorofenilo -CH2- 2 , 4 -diclorofenilo -CH2- 2 -cloro-4 -fluorofenilo -CH2- 2 -cloro-4 -metoxifenilo -CH2- 2 , 3 -diclorofenilo -CH2- 3 -metoxi -4 - fluorofenilo -CH2- 3 -metoxi - 5 - fluorofenilo -CH2- Se nombran los compuestos 7-azaindol en la uesto 151) 1 -bencil -N-hidroxi - lH-pirrol ina- 6 -carboxamida ; (Compuesto 152) 1 - ( 3 -metoxibe xi - 1H-pirrólo [2 , 3 -b] piridina- 6 -carboxamida ; (C 1 - ( -metoxibencil ) -N-hidroxi - 1H-pir ólo [2 , 3 -b] p boxamida; (Compuesto 154) 1 - ( 2 -met ilbencil ) -N-rrolo [2 , 3 -b] piridina- 6 -carboxamida ; (Compuesto tilbencil ) -N-hidroxi - 1H-pirrólo [2, 3-b]piridina-6-xamida; (Compuesto 156) 1 - (4 -metilbencil ) -N-hid lo [2 , 3 -b] piridina- 6-carboxamida ; (Compuesto. 157 obencil ) -N-hidroxi - 1H-pirrólo [2 , 3 -b] piridina- 6 -xamida; (Compuesto 158) 1 - ( 3 - fluorobencil ) -N-hid lo [2 , 3 -b] piridina- 6 -carboxamida ; (Compuesto 159 obencil ) -N-hidroxi - 1H-pirrólo [2 , 3 -b] piridina- 6 -xamida; (Compuesto 160) 1 -( 2 -clorobencil ) -N-hid lo [2 , 3 -b] iridina- 6 -carboxamida ; (Compuesto 161 robencil) -N-hidroxi-lH- irrólo [2 , 3-b] piridina-6-xamida; (Compuesto 167) 1 - ( 2 -cloro-4 - fluorobe xi - 1H-pirrólo [2 , 3 -b] piridina- 6 - carboxamida ; (C 1- (2 -cloro-4 -metoxibencil ) -N-hidroxi - ??-pirr idina- 6 -carboxamida; (Compuesto 169) robencil) -N-hidroxi-lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridina-6-xamida; (Compuesto 170) 1- (3 -metoxi-4-fuorobe xi - lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridina- 6 - carboxamida ; (C 1- (3 -metoxi-5-fluorobencil ) -N-hidroxi - lH-pirr idina- 6 -carboxamida; (Compuesto 172) 1- (3-m bencil) -N-hidroxi - lH-pirrolo [2 , 3-b] piridina-6-xamida; (Compuesto 173) 1- (3- (metilsulfon.il) be xi - 1H-pirrolo [2,3-b]piridina- - carboxamida ; (C 1- (4- (metilsulfonil ) bencil ) -N-hidroxi- lH-pirr idina- 6 - carboxamida ; (Compuesto 175) N-hi fen-2-il)m til) - 1H-pirrólo [2 , 3-b] piridina- 6 -carb N-hidroxi-1- (3 -fenilpropil) -1H-pirrólo [2 , 3-b] ir xamida; (Compuesto 182) N-hidroxi - (2 - fenoxie lo [2 , 3 -b] piridina- 6 -carboxamida ; (Compuesto 183 ofenoxi) etil) -N-hidroxi - 1H-pirrólo [2 , 3 -b] piridin xamida; (Compuesto 184) 1- (3 -fluorofenoxi) xi - 1H-pirrólo [2 , 3 -b] piridina- 6 -carboxamida ; (C 1- (4 - fluorofenoxi ) etil ) -N-hidroxi - lH-pirr idina- 6 -carboxamida ; (Compuesto 186) fenoxi ) et il ) -N-hidroxi - 1H-pirrólo [2 , 3 -b] piridina-xamida; (Compuesto 187) 1 -( 3 -clorofenoxi ) xi - lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridina- 6 -carboxamida; (C 1- (4 -clorofenoxi) etil) -N-hidroxi - lH-pirrolo idina- 6 -carboxamida ; (Compuesto 189) l-(2-(2-ofenoxi) etil) -N-hidroxi -1H-pirrólo [2 , 3 -b] pir xamida; (Compuesto 190) l-(2-(3-ofenoxi) etil) -N-hidroxi- 1H-pirrólo [2 , 3 -b] piridin orofenoxi) etil ) -N-hidroxi -IH-pirrólo [2 , 3 -b] pirid xamida; (Compuesto 196) lsulfonil) fenoxi) etil) -N-hidroxi - IH-pirrólo [2,3-idina- -carboxamida ; (Compuesto 197) lsulfonil ) fenoxi ) etil ) -N-hidroxi - IH-pirrólo [2,3-idina-6-carboxamida; (Compuesto 198) N-hidro dina-2 -iloxi ) etil) -N-hidroxi ~1H-pirrólo [2 , 3-b] pi boxamida (Compuesto 199) N-hidroxi- 1- (2 - (pir ) etil ) -N-hidroxi- IH-pirrólo [2 , 3 -b] piridina-6 -xamida; y (Compuesto 200) N-hidroxi- 1- (2 - (pir ) etil') -N-hidroxi - IH-pirrólo [2, 3-b]piridina-6-xamidí . 5_. Compuestos sustituidos-lH-pirrol xiacrilamida 1,55 Se nombran los compuestos pirrol -alquenos en la uesto 201) (E) -3- (l-bencil-lH-pirrol- xiacrilamida ; (Compuesto 202) (E) - Z - ( 1 - ( 3 -metoxi rrol-2 -il ) -N-hidroxiacrilamida; (Compuesto 203) -metoxibencil) - lH-pirrol -2 - il ) -N-hidroxiacrilami uesto 204) (E) -3- (1- (2 -metilbencil ) -lH-pirrol- xiacrilamida; (Compuesto 205) (E) - 3 - ( 1 - (3 -metil rrol-2-il ) -N-hidroxiacrilamida; (Compuesto 212) -clorobencil ) - lH-pirrol -2 - il ) -N-hidroxiacrilamid uesto 213) (E) -3- (1- ( 3 - fluoro-4 -metoxibencil ) -1H -N-hidroxiacrilamida ; (Compuesto 214) (E) -luororr ^toxi ) -bencil) -lH-pirrol -2 -il ) -N-xiacrilamida ; (Compuesto 215) (E)-3-robencil) - lH-pirrol - 2 - il ) -N-hidroxiacrilamida; uesto 216) (E) -3 - ( 1- (2 , 4 -diclorobencil ) - lH-pirro roxiacrilamida ; (Compuesto 217) (E) -3 - ( 1 - (2 -obencil) - lH-pirrol -2 - il ) -N-hidroxiacrilamida; (C (E) -3- (1- (2 -cloro-4 -metoxibencil ) -lH-pirrol-xiacrilamida ; (Compuesto 219) (E)-3-robencil) -lH-pirrol-2-il) -N-hidroxiacrilamida; uesto 220) (E) -3- (1- (4 - fluoro- 3 -metoxibencil ) -1H -N-hidroxiacrilamida; (Compuesto 221) (E) -o-3 -metoxibencil ) -lH- irrol-2 -il) -N-hidroxiacril xi-3- (1- ( (piridina-2-il) metil) - ??-pirrol - 2 - il ) -N-xiacrilamida ; (Compuesto 228) (E) -N-hidro idina-3 -il) metil) -lH-pirrol-2-il) -N-hidroxiacril uesto 229) (E) -N-hidroxi-3- (1- ( (piridina-4 - il ) me 1- 2 -il ) -N-hidroxiacrilamida ; (Compuesto 230) xi-3- (1-fenetil-lH-pirrol-2-il) acrilamida; (C (E) -N-hidroxi - 3 - (1- (3 -fenilpropil ) -lH-pirrol-xiacrilamida ; (Compuesto 232) (E) -N-hidro ietil - lH-pirrol -2 - il ) acrilamid ; (Compuesto 233) - (2 -fluorofenoxi) etil) - lH-pirrol -2 - il ) -N-xiacrilamida ; (Compuesto 234) (E)-3-( ofenoxi) etil) - lH-pirrol -2 - il ) -N-hidroxiacrilamid uesto 235) (E)-3-(l-(2- (4 - fluorofenoxi ) etil) -1H -N-hidroxiacrilamida ; (Compuesto 236) (E) -3 - ( fenoxi) etil) -lH-pirrol-2 -il ) -N-hidroxiacrilamida uesto 237) (E)-3-(l-(2 - ( 3 -clorofenoxi ) etil ) -lH-p l-2-il) -N-hidroxiacrilamida ; (Compuesto 243) ( , 3 -difluorofenoxi ) etil) - ??-pirrol - 2 - il ) -N-xiacrilamida; (Compuesto 244) (E)-3-(l-orofenoxi ) etil ) - lH-pirrol -2 - il ) -N-hidroxiacrilam uesto 245) (E)-3-(l-(2-{3 , 4 -difluorofenoxi ) e l-2 -il ) -N-hidroxiacrilamida ; (Compuesto 246) ( - (met ilsulfonil ) fenoxi ) etil ) - lH-pirrol -2 - il ) -N-xiacrilamida ; (Compuesto 247) (E)-3-( lsulfonil) fenoxi) etil) - lH-pirrol -2 - il ) -N-xiacrilamida ; (Compuesto 248) (E) -N-hidroxi-dina- -iloxi) etil ) -lH-pirrol-2 -il) -N-hidroxiacri uesto 249) (E) -N-hidroxi-3- (1- (2- (pir ) etil) -lH-pirrol-2 -il) -N-hidroxiacrilamida; (C (E) -N-hidroxi-3- (1- (2- (piridina-4 -iloxi ) etil) -1H -N-hidroxiacrilamida ; (Compuesto 251) (E) -3- ( tilaminometil) fenoxi) etil) -lH-pirrol-2 -il) -N- - (1- (2- (4- (morfolin-4 -ilmetil) fenoxi) etil) -lH-pi -hidrc xiacrilamida . 6. Compuestos benzofurano , benzotiofeno sus itu R Z es S u O nombran hidroxiamidas del ácido lH- en la Tabla 7: (Compuesto 301) N-hi uesto 308) N-hidroxi - 1 - (4 -metoxibencil ) - 3 - { ( din-2-il)etil) amino) metil) -lH-indol-6-carboxamid uesto 309) 3 - ( (bencilamino) .aetil ) -N-hidro ibencil) -lH-indol-6-carboxamida; (Compuesto 3 xi-1- (2 -metoxipiridin-5 - ilmetil ) - 1H- indol - 6 - carb uesto 311) N-hidroxi-1- (4- (metoxietoxi) bencil) -1 boxamida; (Compuesto 312) N-hidro lsulfonamido) bencil ) - 1H- indol - 6 -carboxamida ; (C N-hidroxi-1- (3- ( fenilsulfonamido) bencil ) -lH-xamida; (Compuesto 314) N-hidro lsulfonamido) bencil) -lH-indol-6-caiboxamida; (C N-hidroxi-1- (benzo [d] [1,3] dioxol-5-ilmetil) -lH-xamida; (Compuesto 316) N-hidroxi- 1- (2 -fenoxie -6 -carboxamida; (Compuesto 317) N-hidroxi-ofenoxi) etil ) - 1H- indol - 6 - carboxamida ; (Compuesto xi-1- (2- (3-fluorofenoxi) etil) -lH-indol-6-carb tilaminometil ) fenoxi) etil) - lH-indol -6-carboxamid uesto 325) N-hidroxi - 1 - (2 - (4 - (dimetilaminometil -lH-indol-6-carboxamida; (Compuesto 326) N-hidro orfoíd n- 4 -ilmetil) fenoxi) etil) - 1H- indol - 6 -carbox uesto 327) N-hidroxi - 1- (2 - (3 - (mor il ) fenoxi) etil ) - 1H- indol - -carboxamida (Compues roxi-1- (2- (4- (morfolin-4 - ilmetil ) fenoxi) etil) -1H-boxamida; (Compuesto 329) N-hidroxi -1- ( lamino) etil) -lH-indol-6-carboxamida; (Compuesto xi-1- (3 - fluoro-4 -metoxibencil ) - 1H- indol - 6 -carbox uesto 331) N-hidroxi-1- (2 -metilbencil ) -lH-xamidc ; (Compuesto 332) N-hidroxi - 1 -( 3 -metilben -6-carboxamida; (Compuesto 333) N-hidro bencil ) -lH-indol-6-carboxamida; (Compuesto 3 xi-1- (2 - fluorobencil ) - 1H- indol - -carboxamida ; (C N-hidroxi-1- (3 -fluorobencil ) -lH-indol-6-carb N-hidroxi-1- ( 3 , 4 -diclorobencil ) - 1H- indol - 6 -carb uesto 343) N-hidroxi - 1 -( 2 , 4 -diclorobencil )- 1H-xamida; (Compuesto 344) N-hidroxi - 1 - (2 -obencil ) - 1H- indol - 6 -carboxamida ; (Compuesto 3 xi-1- (2 -cloro-4 -metoxibencil ) -lH-indol-6-carboxa uesto 346) N-hidroxi- 1- (2 , 3 -diclorobencil) - lH-xamida; (Compuesto 347) N-hidroxi - 1 -( 3 -m obencil) -1H- indol -6 -carboxamida; (Compuesto 3 xi-1- (3-metoxi-5-fluorobencil) - 1H- indol - 6 -carbox uesto 349) N-hidroxi- 1- (3 -metoxi-4 -cloroben -6 -carboxamida; (Compuesto 350) N-hidro lsulfonil ) bencil) -lH-indol-6-carboxamida; (C N-hidroxi-1- (4- (met ilsulfonil ) bencil ) -lH-xamida; (Compuesto 352) N-hidroxi-1- (2-tiofeni dol -6 -carboxamida ; (Compuesto 353) N-hidro nilmetil) -1H- indol -6 -carboxamida; (Compuesto 3 xi-1- {3-fluoro-4 -clorofenoxietil ) -lH-indol-6-xamida; (Compuesto 361) N-hidroxi orofenoxiet il ) - 1H- indol - 6 -carboxamida ; (Compues roxi-1- ( 2 , 4 -difluorofenoxietil ) -lH-indol- 6-carbo uesto 363) N-hidroxi - 1 -( 3 , 4 -difluorof noxie - 6 - carboxamida ; (Compuesto 364) N-hidro lsulfonil) fenoxietil} - 1H- indol - 6 -carboxamida ; (C N-hidroxi-1- (4- (metilsulfonil ) fenoxietil) -lH-xamida; (Compuesto 356) N-hidroxi - 1 - (2 -piridilo dol -6 -carboxamida ; (Compuesto 357) N-hidro iloxietil ) 1H- indol -6 -carboxamida (Compuesto 3 xi-l- (4 -piridiloxietil ) - 1H- indol - - carboxamida ; uesto 365) N-hidroxi-1 - (2 , 4-difluorofenoxie - 6 - carboxamida .
A todo lo largo de la especificación, los tuyentes de los mismos se eligen para prop ación de los estereoisómeros mediante cromatogr modalidades, se obtienen estereoisómeros indi cer reaccionar una mezcla racémica del compuest e resolvente ópticamente activo p ira formar un estos diastereoisomericos, separando los diaste cuperando los enantiómeros ópticamente puros, idad, la resolución de los enantiómeros se llev o derivados diastereoméricos covalentes estos descritos en la presente, también son ejos disociables {por ejemplo, sales diastere alinas) . Los diastereómeros tienen distintas pro as (por ejemplo, puntos de fusión, puntos de ebu ilidades, reactividad, etc.), y se separan fácilr echar estas disimilitudes. En algunas modalida ereómeros se separan por cromatografía quiral, cas de separación/resolución basadas en difere encia para esta descripción. En modalidades adic tienen tereoisomeros mediante síntesis estereose En algunas situaciones, los compuestos exis meros. Se incluyen todos los tautómeros dentro las descritas en la presente.
Los métodos y formulaciones descritas nte incluyen el uso de N-óxidos, formas cri ién conocidas como sustancias polimorfas) , céuticamente aceptables de los compuestos desc esente, así como metabolitos activos de estos co tienen el mismo tipo de actividad. En ciones, los compuestos existen como tautóme yen todos los tautómeros dentro del alcance estos presentados en la presente. Además, los co itos en la presente existen en formas no solvat solvatadas con solventes farmacéuticamente ac idruro de sodio, tricloruro de fósforo, tribr ro, o similares, en un solvente orgánico, ado, tal como, pero no limitado a, acetonitrilo , no acuoso, o similares de 0 a 80°C.
En algunas modalidades, los compuestos desc esente se preparan como profármacos. Un "profár re a un agente que se convierte en el fármaco pr vo. Los profármacos frecuentemente son útiles en algunas situaciones, son más fáciles de adm el fármaco progenitor. En algunas modalidad rmacos están biodisponibles mediante administrac nto que el progenitor no lo está. En otras moda rofármaco tiene solubilidad mejorada en compo céuticas con respecto al fármaco progenitor. Un imitación, de un profármaco sería un compuesto a resente ,¦ ue se administra como un és idades, en la administración in vivo, un profá erte de manera química a la forma bi céutica o terapéuticamente activa del compue as modalidades, un profármaco se me áticamente por uno o más pasos o procesos a 1 gica, farmacéutica o terapéuticamente acti esto .
Para producir un profármaco, se modif esto farmacéuticamente activo t^l que el c o se regenerará en la administración in vivo. En idades, el profármaco se diseña para alt ilidad metabólica o las características de trans ármaco, para enmascarar los efectos secundari idad, para mejorar el sabor de un fármaco o para características o propiedades de un fármaco. En idades, una vez que se conoce un c stry Letters , Vol. 4, p. 1985; Rooseboom acoloc ical Reviews 56:53-102, 2004; Miller et Chem. Vol. 46, no. 24, 5097-5116, 2003 ; Aes nt Advances in Oral Prodrug Discovery" , Annual dicinal Chemistry, Vol . 41, 395-407,. 2006) .
Las formas de profármaco de los co itos en la presente, en donde el profár oliza in vivo para producir un derivado como s a presente, se incluyen dentro del alcance ndicaciones. En algunas modalidades, algunos estos descritos en la presente son un profárm compuesto derivado o activo.
En algunas modalidades, los profármacos es de administrar que el fármaco progenitor. En idades, el profármaco está biodisponible i istración oral en tanto que no lo está el Ara. J. Physiol., 269:G210-218 (1995) ; McLoed oenterol, 106:405-413 (1994); Hochhaus et al., ., 6:283-286 (1992); J. Larsen y H. Bundgaard, aceutics, 37, 87 (1987); J. Larsen et al., aceutics, 47, 103 (1988); Sinkula et al., J. 64:181-210 (1975); T. Higuchí y V. Stella, ro- Delivery Systems, Mol. 14 of the A.C.S. S s; y Edward B. Roche, Bioreversíble Carriers n, American Pharmaceutical Association nd , 1987, todos incorporados en la presente pa ipción .
Los sitios en la porción de anillo aromátic estos descritos en la presente son susceptibles iones metabólicas, por lo tanto la incorpora tuyentes apropiados en las estructuras de tico, tal como, sólo a manera de' ejemplo, ha íos citados en las varias fórmulas y est ntadas en la presente, pero por el hecho lacen uno o más átomos por un átomo que tiene ca o número másico diferente de la masa atómica o usualmente encontrado en la naturaleza. Los otopos incorporados en los presentes compuestos pos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, , tal como por ejemplo, 2H, 3H; 13C, 14C, 15N, 180, 6C1, respectivamente. Ciertos compuestos isotóp dos, descritos en la presente, por ejemplo aqu uales se incorporan isótopos radioactivos tal c son útiles en ensayos de distribución en te có y/o substrato. Adicionalmente, - la sustituc pos tal como deuterio, es decir, 2n, da ciertas éuticas que resultan de una mayor est ólica, por ejemplo vida media incrementada in céuticamente aceptables. El tipo de sales farma ables, incluyen, pero no se limitan a: (1) s on de ácido, formadas al hacer reaccionar la libre del compuesto con un ácido in céuticamente aceptable, tal como por ejemplo ídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, co, ácido fosfórico, ácido metafosfórico, y simi n ácido orgánico tal como por ejemplo, ácido propiónico, ácido hexanoico, pentanopropiónico , ácido glicólico, ácido p láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido trifluoroacétic rico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácid xibenzoil ) benzoico , ácido cinnámico, ácido ma metpnosulfónico, ácido etanosulfónico, áci disulfónico, ácido 2 -hidroxietanosulfónico , acético, ácido fenilbutírico , ácido valpro ares; (2) sales formadas cuando un protón ácido ? compuesto de origen ya sea se reemplace por ico, por ejemplo, un ion de metal alcalino (por , sodio, potasio) , un ion alcalinotérreo (por sio o calcio) , o un ion de aluminio. En idades, los compuestos descritos en la present oordinado con una base orgánica, tal como, ado a, etanolamina, dietanolamina , trietan tamina, N-metilglucamina , diciclohex hidroximetil ) -metilamina . En algunas modalidad estos descritos, en la presente forman sa ácidos, tal como, pero no limitado a, arginina, milares. Las bases inorgánicas aceptables usad r sales con los compuestos que incluyen un protó yen, pero no se limitan a, hidróxido de a n durante el proceso de cristalización con s céuticámente aceptable tal como agua, eta ares. Se forman hidratos cuando el solvente es a n alcolatos cuando el solvente es alcohol . Los s compuestos descritos en la presente se pre a conveniente o se forman durante los procesos d presente. Además, los compuestos proporcionado nte existen en formas no solvatadas así como sol neral, las formas solvatadas se consideran equi s formas no solvatadas para los propósitos estos y métodos proporcionados en ía presente.
En algunas modalidades, los compuestos desc resente están en varias formas, incluyendo ado a, formas amorfas, formas molidas y fo artículas. Además, los compuestos descritos nte inclu en formas cristalinas, también conoci stalización, velocidad de cristalización, y tem lmacenamiento provocan que domine una forma cr idual .
E.i otras modalidades, la detecc terización de las sales, sustancias polimor tos farmacéuticamente aceptables, se logra al dad de técnicas que incluyen, pero no se li sis térmico, difracción de rayos x, espectr ción de vapor, y microscopía. Los métodos de co afrontan la degradación termo-química o -físicos que incluyen, pero no se limi iciones polimorficas , y estos métodos se us zar las relaciones entre formas pol imórficas , de da de peso, para encontrar la temperatura de tr a, o para estudios de compatibi1 idad de exci métodos incluyen, pero no se limitan a, calorim yen, pero no se limitan a, microscopía izada, Microscopía Electrónica de Exploración ( sis de Rayos X Dispersivos de Energía (EDX) , Mic rónica de Exploración Ambiental con EDX (en atmó de agua o gas) , microscopía por IR, y micros .
A todo lo largo de la especificación, se s y sustituyentes de los mismos para prop ones y compuestos estables. sis de Compuestos La síntesis de compuestos descrita en la gra usando medios descritos en la literatura o los métodos descritos en la presente, o nación de los mismos. Además, los so raturas y otras condiciones de reacción presen esente varían de acuerdo a los medios descrito estos relacionados que tienen diferentes susti intetizan usando las técnicas y materiales desc resente y como se describe, por ejemplo en F r's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1- y Sons, 1991) ; Rodd's Chemistry of Carbón COI es 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Pub ; Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley a , Larock 1 s Comprehensive Organic Transformatio shers Inc., 1989), Marzo, ADVANCED ORGANIC CHEMI (Wiley 1992) ; Carey y Sundberg, ADVANCED STRY 4th Ed., Vols. A and B (Plenum 2000, 2001), s, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS 3rd Ed . (todos los cuales se incorporan en la prese encia para esta descripción) . Los métodos genera eparación del compuesto como se describe en la odifican mediante el uso de reactivos y con Ufando las condiciones de reacción descrit nte, las hidroxiamidas del ácido 1 , 2 -disust it midazol - 6 -carboxílico , hidroxiamidas del áci tituido-azaindol - 6 -carboxílico , ??-pirrol xacrilamida sustituida y composiciones de benz o e indol sustituidos, como se describe en la p btienen en buenos rendimientos y buena pure estos preparados por los métodos descritos nte se purifican por medios convencionales, t ación, recristalización, cromatografía, destil naciones de los mismos.
Los esquemas presentados en la presente s rativos de algunos métodos por los cuales se si ompuestos descritos en la presente, y se hace icaciones a estos esquemas en base a esta descri ción de Enlaces Covalentes por Reacción dad de combinaciones de electrófilos y nuc nibles que proporcionan enlaces covalentes . Lo onales precursores se muestran como grupos elec pos nucleófilos.
A: Ejemplos de Enlaces Covalentes y Precursore s ucto de enlace Electrófilos Nucleóf covalente oxamidas Esteres activados aminas/añi oxamidas Acil -azidas aminas/añi oxamidas Acil -haluros aminas/ani res Acil-haluros alcoholes/ res Acil -nitrilos alcoholes/ oxamidas Acil -nitrilos aminas/ani as Aldehidos aminas/ani azones ¦ Aldehidos o cetonas Hidrazinas ucto de enlace Electrófilos Nucleóf covalente res Alquil -sulfonatos Ácidos carboxílic es Alquil -sulfonatos alcoholes/ res Anhídridos Alcoholes/ oxamidas Anhídridos aminas/ani enóles Aril -haluros Tioles aminas Aril -haluros Aminas teres Azindinas Tioles res de boronato Boronatos Gl icoles oxamidas Ácidos carboxílicos aminas/añi res Ácidos carboxílicos Alcoholes azinas Hidrazidas cidos carboxílic ilureas o Carbodiimidas Ácidos ucto de enlace Electrófilos Nucleóf covalente inas Esteres de imido aminas/ani s Isocianatos aminas/añi anos Isocianatos alcoholes/ reas Isotiocianatos amines/ani teres Maleimidas Tioles res de fosfina Fosforamiditas Alcoholes es de sililo Sil il -haluros Alcoholes il -aminas Esteres de sulfonato aminas/ani teres Esteres de sulfonato Tioles res Esteres de sulfonato Ácidos carboxí1 ic es Esteres de sulfonato Alcoholes onamidas Sulfonil -haluros aminas/añi res de Sulfonil -haluros fenoles/al iones químicas hasta que se remueva el grupo pr a modalidad, cada grupo protector se puede rem medio diferente. Los grupos protectores, ipción detallada de las técnicas aplicable ión de grupos protectores y su remoción, se desc e y Wuts, Protective Groups in Organic Synthe John iley & Sons, New York, NY, 1999, y Ko ctive Groups, Thieme Verlag, New York, NY, 1994, poran en la presente como referencia pa ipciór . sis Generales estos de Bencimidazol : Se preparan compuestos de bencimidazol, d a presente a partir de materiales comerc nibles .
En una modalidad, se usan compuestos tilo, etilo, propilo, bencilo, y p-metoxibencilo .
En otra modalidad, la posición 3 del 3-f benzoato descrito en la presente se funcionaliza en en el Esquema 1 de Reacción, ma 1 de Reacción Se obtiene 3 -amino-4 -nitrobenzoatos ctura . general 2 {donde R= X -R ) a partir iones de sustitución aromática nucleófila de 3-f benzoatos de la estructura 1, por ejemplo, con u tica (por ejemplo, bencilamina o fenet ilamina) nte tal como tetrahidrofurano (THF) o dimetilf en la presencia de una base, tal como por ejem bonato de potasio o carbonato de sodio, trieti Se reducen el amino- -nitrobenzoato ctura general 2 al 3 , 4 -diaminobenzoato de la es al 3 por hidrogenación catalítica usando gas h atalizador (por ejemplo Pd-C, Pd(0H)2/ Níquel en un solvente alcohólico tal como metanol, opanol . En otra modalidad/ la redu ción se llev ratamiento de la estructura 2 con un metal (por Fe, o Sn) en un solvente alcohólico tal como i l o isopropanol y una fuente acida apropia ío, HC1 , ácido acético o ácido propiónico) . · En otra modalidad, los bencimidazoles se si se resumen en el Esquema 3 de reacción, ma 3 de reacción ma 4 de reacción Se sintetizan bencimidazoles de la estruct r primero un enlace de amida usando un ácido car agente acoplador, tal como, pero no limi luorofosfato de 2 - ( 7 -aza- lH-benzotriazol - 1 - il ) - metiluronio (HATU) , diciclohexil - carbodiimida ares, en la presencia de una base tal como, ado a, . diisopropiletilamina , trietilamina en un omo, pero no limitado a DMF y THF . El enlace de con un cloruro o anhídrido de ácido (por ro de acetilo o anhídrido acético) en un solv THF y en la presencia de una base tal como trie iisopropiletilamina . La amida intermedia re ma 5 de reacción Los bencimidazoles de la estructura 4, dond rupo alquilo tal como metilo o etilo, se tra xido de sodio y una solución acuosa de hidro proporcionar la correspondiente N-hid [d] imidazol-5-carboxamida . En modalidades donde estructura 4, el ácido carboxílico se hace re sal de clorhidrato de hidroxilamina usando un ador, tal como, pero no limitado a, hexafluorofo Aza-lH-benzotriazol- 1-il ) -1,1,3, 3 - etrametiluron ) , diciclohexil -carbodiimida (DCC) , y similares ncia de una base tal como, pero no limitado ro iletilamina, trietilamina , similares, itos en la presente se preparan a partir de ma cialmente disponibles.
En una modalidad, los compuestos de la estr san como materiales de inicio para la síntesis estos descritos en la presente.
PG1 representa grupos protectores de xílico. En una modalidad, PG1 representa u lo sustituido o insustituido, tal como, pero no tilo, etilo, propilo, bencilo y p-metoxibencilo .
En una modalidad, la posición 6 piridina-3 -carboxilato, descrito en la prese onaliza como se resume en el Esquema 6 de reacci ma 6 de reacción xilato 7, se funcionaliza como se resume en el e acción . ma 7 de reacción Se funcionaliza el 6 -bromo- 5 -nitropir xilato de la estructura general 7 en la posició r el compuesto de la estructura general 8 ión de Sonogashira usando (trimetilsilil ) ac o de robre (I), una base adecuada tal como trie isopropiletilamina y un catalizador (por h3)4/ Pd(OAc)2, o PdCl2 (PPh3) 2) en un solvente t CH2C12 o DMF .
En otra modalidad, la posición 5 de los co Se reduce el 6 -etinil - 5 -nitropiridina-3 -car a estructura general 8 al 5-amino-6- etinilpir xilato de la estructura general 9 por tratamien ctura S con un metal (por ejemplo Zn, Fe, o S nte alcohólico tal como metanol, etanol o isopr uente ácida apropiada (por ejemplo, HC1 , ácido a propiónico) .
En otra modalidad, el 5-amino-6 -etinilpir xilato de la estructura general 9 se cicliza en en el Esquema 9 de reacción, ma 9 de reacción El 5 - amino- 6 -et inilpiridina- 3 - carboxilato ma 10 de reacción X-R Se obtienen lH-pirrolo [3 , 2 -b] piridina- 6 -car estructura 11 (R o -X2 -R2) a partir de la N-alq H-pirrol -2 -carbaldehído de la estructura 10 c ío, un. haluro de alquilo (o haluro de ben ato (OT) o mesilato (OM) ) en un solvente t hidrofurano (THF) o dimetilformamida (DMF) ncia de una base, tal como por ejemplo, NaH o c potasio, carbonato de sodio, trietilam propiletilamina .
La conversión de los lH-pirrolo [3 , 2 -b] pir xilato de la estructura general 11 a la corresp Los IH- irrólo [3 , 2 -b] piridina- 6 - carboxilato ctura 11, donde PG1 es un grupo alquilo tal com ilo, se tratan con hidróxido de sodio y una a de hidroxilamina para proporciorar la corresp roxi-lH-pirrolo [3 , 2-b] piridina- 6 - carboxamida . idades donde PG1 es H en la estructura 11, e xílico se hace reaccionar con' sal de clorhid xilamina usando un agente acoplador tal como, ado a, hexafluorofosfato de 2 - ( 7 -aza- lH-benzotr , 1 , 3 , 3 - tetrametiluronio (HATU) , dici diimida (DCC) , y similares, en la presencia de como, pero no limitado a, N,N- diisopropilet ilamina, y similares, en un solvente, tal como, ado a, D F, THF, y similares. En otra modalida s H en la estructura 11, el ácido carboxílico ionar con cloruro de tionilo o cloruro de oxal usan como los materiales de inicio para la sín ompuestos descritos en la presente.
En otra modalidad, la posición 1 del lH-p ldehido descrito en la presente se funcionaliza e en el Esquema 12 de reacción, ma 12 de reacción X-R 13 1 4 Se obtiene lH-pirrol -2 -carbaldehído ctura 14 (R o -X2-R2) a partir de la N-alquilació l-2 -carbaldehído de la estructura 13, por ejem o alquilo (o haluro de bencilo, o tosilato ma 13 de reacción El lH-pirrol -2 -carbaldehído de la es al 14 se funcionaliza al (E) -3 - ( lH-pirrol -2 -il) estructura general 15 por la reacción de Wittin sfonoacetato de trialquilo (por ejemplo, fosfon rietilo, R] = etilo) , y una base adecuada t nato de potasio, carbonato de sodio o hidruro solvente apropiado tal como etanol, metanol , TH epresenta un grupo alquilo sustituido o insus como, pero no limitado a, metilo, etilo, lo, y p-metoxibencilo .
La conversión de los pirróles de la es al 15 a la correspondiente (E) -3 - ( lH-pirrol - xido de sodio y una solución acuosa de hidro proporcionar la correspondiente N-hid [d] imidazol -5-carboxamida . En modalidades donde estructura 15, el ácido carboxílico se hace re sal de clorhidrato de hidroxilamina usando un ador, tal como, pero no limitado a, hexafluorofo Aza-lH-benzotriazol-l-il) -1,1,3, 3 - tetrametiluron ) , diciclohexil -carbodiimida (DCC) , y similares ncia de una base tal como, pero no limitado propiletilamina , trietilamina , y similares, nte tal como, pero no limitado a, DMF, THF, y sit tra modalidad, donde PG1 es H en la estructura carboxílico se hace reaccionar con cloruro de t ro de oxalilo para proporcionar el cloruro de ác ata con hidroxilamina para proporcionar los co ido indol -hidroxámico'. lar incluye lo plural al menos que se ífican.ante lo contrario. Se debe señalar que, en la especificación y en las reivindicaciones formas singulares "un", "una" y "el", "la" incl encias plurales a menos que el contexto dicte cí ontrario. En esta solicitud, el uso de "o" s a menos que se señale lo contrario. Adicionalm el término "que incluye" así como otras formas, uye", "incluyen" e "incluido" no son limitantes.
La definición de térmicos químicos norm ntra en los textos de referencia, incluyendo erg "ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4MR ED" . Vols. (2001) , Plenum Press, New York. P menos que se otro modo, se emplean métodos convencion trometría de masa, de RMN, de HPLC, de quí ínas, de bio uímica, de técnicas de DNA recomb les se usan para síntesis química; análisis ración, formulación y distribución farmacéu miento de pacientes. Se usan técnicas normales binante, síntesis de ol igonucleótidos , y cu ormación de tejidos (por ejemplo, electrop ección) . Se realizan reacciones y técni icación, usando por ejemplo, las especificaci cante de los equipos, o como se describe en la p técnicas y procedimientos anteriores en gen zan por métodos convencionales y como se des s referencias generales y más específicas que se zan a todo lo largo de la presente especificació Se va a entender que los métodos y compo itos en la presente no se limitan a la meto colos, líneas celulares, construcciones y r culares, descritos en la presente, puesto qu tuyentes opcionales) .
Un grupo "alquilo" se refiere a un g carburo alifático. En algunas modalidades, la lo es un grupo "alquilo saturado" que signific ene ninguna porción alqueno o alquino. E idades, la porción alquilo es una porción de urado" , que significa que contiene al menos una no o alquino. Una porción "alqueno" se refie que consiste de al menos dos átomos de carbo un doble enlace carbono-carbono, y una ino" se refiere a un grupo que consiste de al m s de carbono y al menos un triple enlace no . La porción alquilo, ya sea saturada o insatu dena ramificada o recta o es cíclica.
La porción "alquilo" tiene de 1 a 10 át no (cuandoquiera que aparezca en la prese signa "Ci-C6 alquilo" o designaciones similares, a de ejemplo "Ci-C6 alquilo" indica que hay de un s de carbono en la cadena de alquilo, es de a de alquilo se selecciona del grupo que con o, etilo, propilo, iso-propilo, n-butilo, iso utilo, t-butilo, pentilo, iso-pentilo , neo-pen o. LCJ grupos alquilo típicos incluyen, pero an de ninguna manera a, metilo, etilo, opilo, butilo, isobutilo, butilo terciario, o, etenilo, propenilo, bute ilo, ciclo butilo, ciclopent ilo , ciclohexilo, y simila as modalidades, los grupos alquilo están susti insustituidos . Dependiendo de la estructura, lo es ya sea un monoradical o un diradical (es d alquileno) .
Un ru o "alcoxi" se refiere a un ru o (a "Hidroxialquilaminoalcoxi" se refiere a u tuido con un grupo amino con el grupo amino su n grupo hidroxialquilo como se define en la pres "Alcoxialquilo" se refiere a un grupo tuido con grupos alcoxi, "Alcoxialquiloxi" se refiere a un grupo alc fine en la presente sustituido con un grupo ale fine en la presente.
"Alcoxicarbonilo" se refiere a un grupo ilo) , donde alquilo es como se define en la p ejemp1os no limitantes de grupos alcoxic yen, por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbo ares .
"Alcoxicarbonilo" se refiere un -NR ilo) , donde alquilo es como se define en la pres alquilo, heteroalquilo , haloalquilo, y similare on alquenilo está ramificada, es de cadena rec ca, caso en el cual, también se conocerá como oalquenilo" ) . Los grupos alquenilo tienen de nos. En algunas modalidades los grupos alqueni tuidos o insustituidos . Dependiendo de la estruc alquenilo es ya sea un monoradical o un dirad , un grupo alquenileno) .
"Alquenilcarbonilo" se refiere a un grup enilo) , donde alquenilo es como se define nte .
"Alquenilcarboniloxi" se refiere a un grupo enilo) , donde alquenilo es como se define nte .
"Alqueniloxi" se refiere a un grupo -O- (alq alquenilo es como se define en la presente.
El término "al uinilo" se refiere a un s de carbono. En otras modalidades, los grupos a sustituidos o insust ituidos . Dependiendo ctura, un grupo alquinilo es ya sea un monoradi ical (as decir, un grupo alquinileno) .
"Amino" o "amina" se refiere a un grupo ado de N-óxido, una amina alifática o un tica. Las aminas alifáticas incluyen: aminas p un átomo de hidrógeno se reemplaza por un sust ico; las aminas secundarias en donde dos át geno se reemplazan por dos sustituyentes orgá aminas terciarias donde los tres sustituyente de N son sustituyentes orgánicos.
Los términos "alquilamina" o "alquilam ren al grupo -N (alquilo) xHy, donde alquilo es e en la presente y x e y se seleccionan del gr x=2, =0. Cuando x=2, los rupos al uilo, "Aminoalcoxi" se refiere a un grupo tuido con un grupo amino .
"Aminocarbonilo" se refiere a un grupo -C0N "Aminosulfonilo" se refiere a un radical -S El término "alquilaminoalquilo" se refie alquilo, como se define en la presente, sustit alquilamina como se define en la p quilarrinoalquilo" se refiere a un grupo alquilo tuido con un grupo dialquilamino .
"Alquilaminoalcoxi " se refiere a un tuido con una alquilamina.
"Alquilaminocarbonilo" se refiere a un r donde R es alquilamino como se define en la pre "Alquilaminocarbonilamino" se refiere a -ilamino) . "\l uilaminocarboniloxi" se refiere a "Alquilcarboniloxi" significa un radical R es alquilo como se define en la presente.
"Dialquilaminoalquiloxi" se refiere a u tuido con un dialquilamino .
"Dialquilaminocarbonilo" se refiere -C(=0) dialquilamino .
"Dialquilaminocarbonilamino" se refiere - (dialquiloamino) , donde R' es hidrógeno, oalquilo, haloalquilo, y dialquilaminocarbonilo e en la presente.
"Dialquilaminocarboniloxi" significa un quilamino) , dialquilaminocarbonilo como se defi nte .
"Dialquilaminosulfonilo" se refiere a - R es alquilo como se define en la presente.
Como se usa en la resente, el término wan íclicos o policíclicos .
El término "anillo con miembro" se re uier estructura cíclica. El término "con mie ne que denote el número de átomos de la estruc ituye en el anillo. De esta manera, por hexilo, fenilo, piridina, piperidina, mo azina, piridazina, pirimidina, pirazina, p rano son anillos de 6 miembros; y ciclo lidina, imidazol, oxazol, tiazol, pirrol, f no son anillos de 5 miembros.
El término "carbocíclico" o "carbociclo" se anillo en donde cara uno de los átomos que o es un átomo de carbono. Carbociclo incluye alquilo. El término distingue de esta manera ca terociclo ( "heterocíclico" ) en el cual la estruc o contiene al menos un átomo ue es diferente de modalidades, los aromáticos están opcio tuidos. El término "aromático" incluye grupos arbocíclico ("arilo", por ejemplo fenilo) ocíclico (o "heteroarilo" o "heteroaromático ío, piridina) . El término incluye grupos monocí íclicos fusionados en anillo (es decir, añil rten pares adyacentes de átomos de carbono) .
Como se usa en la presente, el término re a un anillo aromático en donde cada uno de lo forma el anillo es un átomo de carbono. En idades, se forman anillos de arilo por cinco , ocho, nueve, diez o más de diez átomos de car as modalidades, los grupos arilo están opció tuidos. En algunas modalidades, un arilo es ilo. Los ejemplos de grupos arilo incluyen, per an a fenilo y naftalenilo. En un aspecto, un ari El término "cicloalquilo" se refiere a un r tico monocíclico o policíclico, en donde cada un s que forma el anillo (es decir, átomos ctura) es un átomo de carbono. Los cicloalquil ados, o parcialmente insaturados. En idades, los cicloalquilo se fusionan con u tico. Los grupos cicloalquilo incluyen grupos qu a 10 átomos de anillo. Los ejemplos ilustra s cicloalquilo incluyen, pero no se limitan entes : alquilo .
El término "heterociclo" se refiere a oaromáticos y heteroalicíclicos que contienen d o heteroátomos de anillo cada uno seleccionado , S y N, en dond cada grupo heterocíclico tien omos en su sistema de anillo, y con la condició o del grupo no contenga dos átomos 0 o S adyacen s heterocíclicos no aromáticos incluyen gru n 3 átomos en su sistema de anillo, pero lo ociclicos aromáticos deben tener al menos 5 átom ma de anillo. Los grupos heterocíclicos incluyen anillo venzo- fusionados . Un ejemplo de un ocíclico de 3 miembros es aziridinilo {deri dina) . Un ejemplo de un grupo heterocíclic ros es azetidinilo (derivado de azetidina)'. Un grupo heterocíclico de 5 miembros es tiazol iperidinilo , oxepanilo, tiepanilo, oxaz pinilo, tiazepinilo, 1 , 2 , 3 , 6 - etrahidropiridin linilo, 3 -pirrolinilo , indolinilo, 2H-pirani ilo, dioxanilo, 1 , 3 -dioxolanilo , piraz nilo, ditiolanilo, dihidropiranilo , dihidro rofuranilo, pirazolidinilo , imidaz zolidinilo, 3 -azabiciclo [3.1.0] hexanilo , ciclo [4.1.0 ] heptanilo , 3H-indolilo y quinol íos de grupos heterocíclicos aromáticos son pir zolilo, pirimidinilo , pirazolilo, tri inilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isox lilo, oxazolilo, isotiazolilo , pirrolilo, quin inolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzof linilo, indazolilo, indolizinilo , ftal azinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, p azolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofur yen sistemas de anillo venzo- fus? onados y sis os sustituidos con una o dos porciones oxo (=0) lidin-2 -ona .
Los términos "heteroarilo" o, de nativa, "heteroaromático" se refieren a un gru ncluye uno o más heteroátomos de anillo selecció geno, oxígeno y azufre. Una porción "hetero roaromática" que contiene N se refiere a u tico en el cual al menos uno los átomos ctura del anillo es un átomo de nitrógeno. Lo oarilo policíclicos están fusionados o no fus jemplos ilustrativos de los grupos heteroarilo iguientes porciones: tomos S. En un aspecto, un heteroarilo es un het íclico o bicíclico. En un aspecto, un heteroari oarilo monocíclico. En un aspecto, el heteroari heteroarilo . En otro aspecto, el heteroarilo e eroarilo. En un aspecto, el heteroarilo monocí -C5heteroarilo . En un aspecto, heteroarilo bicí -Cioheteroarilo . Dependiendo de la estructura, oarilo puede ser un monorradical o un dirradi , un grupo heteroarileno) .
En algunas modalidades, los grupos het tuidos o insustituidos se seleccionan de inilo, imidazolilo, pirimidinilo , pir olilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, zolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo", pi linilo, isoquinolinilo, indolilo, 4-azaindol dolilo, 6-azaindolilo, 7 -azaindolilo, bencimid idinilo, pirazinilo, quinolinilo, isoquin ilo, bencimidazolilo , benzofuianilo , cinn ólilo, indolizinilo , ftalazinilo, pirid dolilo, pteridinilo, purinilo, oxadi azolilo, furazanilo, benzofurazanilo , benzo tiazolilo, benzoxazolilo , quinazolinilo , quinox ridinilo, imidazo [1 , 2 -a] piridinilo , tiofenopiri iridinilo. En aún otras modalidades, los oarilo sustituidos o insustituidos se selecci piridinilo, pirimidinilo , pirazinilo, quin inolinilo, piridazinilo , quinazolinilo, quinox n otras modalidades, los grupos heteroarilo sus sustituidos se seleccionan de entre pirid linilo .
"Heteroaralquilo" o "heteroarilalquilo" se alquilo, como se define en la presente, sustit milares. El término heteroalicíclico también las formas de anillo de los carbohidratos, in ctura del anillo heterocicloalquilo) . En un asp ocicloalquilo es un C2-Ci0heterocicloalquilo . to, un heterocicloalquilo es un C4-Ci0hete lo .
En algunas modalidades, los ocicloalquilo sustituidos o insustituidos se sel tre quinoli zinilo , dioxinilo, piperidinilo , morf rfolinilo, tiazinilo, tetrahidropir azinilo, oxazinanonilo, dihidropi roimidazolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrop rooxazolilo, oxiranilo, pirrolidinilo, pirazol rotienilo, imidazolidinonilo, pirrolid rofuranonilo , dioxolanonilo , tiazol idinonilo, indolinilo, tetrahidroquin hidroisoquinolinilo y tetrahidrotienilo . En idades, los grupos heterocicloalquilo sustit entre piperidinilo , morfolinilo, piper hidrofuranilo , pirrolidinilo, pirrolid idinonilo, indolinilo, tetrahidroquinolin hidrotienilo . En algunas modalidades, los ocicloalquilo sustituidos o insustituidos se sel entre piperidinilo, morfolinilo, tiomorf azinilo y pirrolidinilo.
"Heterocicloalquilalquilo" se refiere a un se define en la presente, sustituido ocicloalquilo, como se define en la presente.
"Heterocicloalquilalcoxi" se refiere a un se define en la presente, sustituido ocicloalquilo, como se define en la presente en ocicloalquilo incluye sustituyentes de alquilo.
"Hidroxiamida del ácido 1,2-sustit midazol -6-carboxílico" o "ácido 1,2-sustit Hidroxiamida del ácido 1 , 3 -sustituido- 5 -a boxílico" se refiere 'Hidroxiamida del ácido 1 , 3 -sustituido- 7 -a boxílico" se refiere a: ustituido- 1H- indol - 6 -carboxí1 ico" o "ácido tuido- 1H- indol - 6 -hidroxámico" se refiere a El término "hidroxamato" , "ácido hidroxámi carboxamida" o "Hidroxiamida de ácido carboxí re a El término "halo" o, de manera alte geno" significa fluoro, cloro, bromo y yodo.
Los términos "haloalquilo" , "haloalq alquinilo" y "haloalcoxi" incluyen estruct -CH2F, -CH2CF3, -CF2CF3/ -CF2CF2CF3/ -CF(C ares. Los ejemplos no limitantes de grupos na yen -OCF3/ -OCHF2/ -OCH2F, -OCH2CF3, -OCF2CF3/ -OC (CH3)3/ y similares.
Los términos "heteroalquilo" "heteroalque roalquinilo" incluyen radicales alquilo, alqu nilo opcionalmente sustituidos y que tienen un s de la cadena de la estructura seleccionados átomo diferente de carbono, por ejemplo, geno, azufre, fósforo, silicio, o combinaciones s. Los heteroátomos se colocan en cualquier posi heteroalquilo. En algunas modalidades, ha oátomos están consecutivos, tal como, a ma ío, -CH2-NH-OCH3 y -CH2-0-Si (CH3) 3. Excluyendo e teroát mos , un "heteroalquilo" incluye de 1 a rbonos, un "heteroalquenilo" incluye de 2 a 6 á oalquilo, haloalquilo, como se define en la p alquilo es como se define en la presente.
Un grupo "isotiocianato" se refiere a un "Alquiltio" significa un radical -SR don lo como se define en la presente.
"Acilamino" se refiere a un grupo RC(=0 R' es hidrógeno, hidroxi, alquilo o alcoxi . En idades, R# es H o R.
"Alquilsulfinilo" significa un radical -S(0 alquilo como se define en la presente.
"Alquilsul fonilo" significa un radical -S0 alquilo como se define en la presente.
"Alquilsulfonilamino" significa un g S02R, donde R' es hidrógeno, alquilo, hetero l uilo, como se define en la resente, R es oalquilo, haloalquilo, como se define en la pre oarilo es como se define en la presente.
"Arilaminocarbonilo" se refiere a un )NR' (arilo) , donde R' es hidrógeno, oalquilo, haloalquilo, como se define en la pre es como se define en la presente.
"Arilcarbonilamino" se refiere a u (=0) - (arilo) , donde R' es hidrógeno, oalquilo, haloalquilo, como se define en la pre es como se define en la presente.
Como se usa en la presente, el sustituyente ce por sí mismos y sin ninguna derignacion de n re a un sustituyente seleccionado de entre lquilo, heteroalquilo, alquenilo, ciclo alquilalquilo , arilo, arilalquilo, heteroarilo s de un carbono de anillo) , heteroaril , halo, acilo, aciloxi, isocianato, tio iocianato, nitro, haloalquilo, fluoroalquilo yendo grupos amino mono- y di -sustituidos (por -NHR , -N(R)2)/ y los derivados protegidos de los ñera d ejemplo, un sustituyente opcional es cada Ls se selecciona independientemente de un -C(=0)-, -S-, -S(=0)-, -S(0)2-, -NH-, -NHC(O)-, 0)2NH-, -NHS(=0)2 -OC(0)NH-, -NHC(0)0-, - (d-C6a - (C2-C6alquenil ) o- ; y cada Rs se selecci endientemente de entre H, (Ci-C6alquilo) , alquilo) , arilo, heteroarilo, heteocicloalquil eroalquilo. En un aspecto, los grupos sustituid tuidos con uno o más sustituyentes seleccio halógeno, -OH, -OC1-C4alquilo , Ci-Calqui eroalquilo Ci-C4fluoroalquilo y -0C!-C4fluoroalq otro as ecto, los ru os sustituidos están sus Los compuestos presentados en la present o más estereocentros y cada centro existe guración R o S. Los compuestos presentados la yen todas las formas diastereoméricas , enantiom ricas, así como las mezclas apropiadas de los mi nen estereoisómeros, si se desea, por separa eoisómeros por columnas cromatográficas quirales.
Los métodos y formulaciones descritos nte incluyen el uso de N-óxidos, formas cri ién conocidas como sustancias polimorfas) , céuticamente aceptables de los compuestos que t ctura de la fórmula (A) , así como metabolitos ac compuestos que tienen el mismo tipo de activ as situaciones, los compuestos existen como tau ncluyen todos los tautómeros dentro del alcance estos resentados en la resente. Además, los co míferos. Los ejemplos de mamíferos incluyen, pe an a, cualquier miembro de la clase Mammalian: tes no humanos tal como chimpancés y otras esp y simios; animales de granja tal como ganado, c s, cabras, cerdos; animales domésticos tal como s y gatos; animales de laboratorio incluyendo r omo ratas, ratones y cobayos, y similares. Los mamíferos incluyen, pero no se limitan a, aves ilares. En una modalidad de los métodos y compo rcionadas en la presente, el mamífero es un huma Los términos "tratar" , "que trata" o "tratar se usa en la presente, incluyen aliviar, a ar los síntomas de una enfermedad o condición, rnas adicionales, mejorar o prevenir las centes de los síntomas, inhibir la enfer ción, por ejemplo, detener el desarrollo menos aproximadamente 5 veces a más de aproxim enor que la IC50 para la inhibición de la acti etilasa de otra HDAC . En algunas modalida idor selectivo de HDAC8 tiene una IC50 para la in la actividad de la desacetilasa HDAC8 imadamente 5, aproximadamente 10, aproximadame imadamente 100, aproximadamente 150, aproxim aproximadamente 250, aproximadamente imadamente 350, aproximadamente 400, aproximadam de aproximadamente 500 veces menor que la IC50 ición de la actividad de desacetilasa de otra odalidad, el inhibidor selectivo de HDAC8 tiene la inhibición de la actividad de la desacetila s al menos aproximadamente 10 veces menor que la inhibición de la actividad de la desacetila una de HDAC1 , HDAC2 , HDAC3 , HDAC6 , HDAC10 HD , HDAC3 , HDAC6, HDACIO y HDACll; en otra modalid AC1, HDAC2', HDAC3 , HDAC6, HDACIO y HDACll.
Como se usa en la presente, el término " " se refiere a una proteína o a una porción ína capaz de que se una por un compuesto tiva. En ciertas modalidades, una proteína d .
Como se usa en la presente, el término "c ión selectiva" se refiere a un compuesto que s selectiva a cualquier porción de una o más p s .
Como se usa en la presente, el término "s selectiva" se refiere a la capacidad de un comp selectiva para unirse a una proteína diana, t ejemplo, HDAC8, con mayor afinidad que lo que s roteína no diana. En ciertas modalidades, l sición farmacéutica se refiere a cualquier dis severidad, retraso del comienzo, desacelerac eso o acortamiento de duración, ya sea perm ral, que dure o que sea momentáneo que sea atri e asocie con la administración del comp sición .
El término "modular" , como se usa en la p fica interactuar con una diana, ya sea di ectamente, para alterar la actividad de la yendo, sólo a manera de ejemplo, mejorar la acti^ ana, para inhibir la actividad de la diana, para tividad de la diana, o para extender la activid .
Como .se usa en la presente, el término "mo efiere a un compuesto que altera una actividad . Por e em lo un modulador rovoca un incr . En ciertas modalidades la presencia de un modu tado una actividad que no se presenta en ause ador .
Como se usa en la presente, el término "a " se refiere a una actividad biológica capaz ada por un modulador selectivo. Ciertas act s de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, afi , transduccion de señales, actividad enz miento tumoral, inflamación o procesos relaci mación y mejora de uno o más síntomas asociados medad o condición.
Los términos "inhibir" , "que inhibe" o "in DAC, como se usa en la presente, se refier ición de la actividad de histona-desacetilasa .
El término "aceptable" con respecto lación, com osición o in rediente, como se us anera perjudicial con cualquiera de los compon mposición en la cual está contenido.
El término "combinación farmacéutica" como presente, significa un producto que resulta de ombinar más de un ingrediente activo e naciones tanto fijas como no fijas de los ingr os. El término "combinación fija" significa dientes activos, por ejemplo, un compuesto d ito en la presente, y un co-agente, se administr paciente de forma simultánea en la forma de una sis individual . El término "combinación n fica que los ingredientes activos, por ejem esto descrito en la presente, y un co-age istran a un paciente como entidades separadas y simultánea, concurrentemente o secuencialmen es es ecíficos de tiem o de intervención en es espesantes y/o excipientes. La com céutica facilita la administración del compues ismo. Múltiples técnicas de administración esto incluyen pero no se limitan a: admini venosa, oral, en aerosol, parenteral , of nar y tópica.
Los términos "cantidad efectiva" o u éuticamente efectiva" , como se usa en la pres ren a una cantidad suficiente de un agent esto que se administra que aliviará en algún gra e los síntomas de la enfermedad o condición se t tado es la reducción y/o el alivio de los rnas o causas de una enfermedad, o cualqui ación deseada de un sistema biológico. Por ejem idad efectiva" para usos terapéuticos es la can mposición que comprende un compuesto inhibidor cto a mejorar el efecto de los agentes terapéut no "que mejora" se refiere a la capacid mentar o prolongar, ya sea en potencia o dura o de otros agentes terapéuticos en un siste idad efectiva de mej oración" , como se usa nte, se refiere a una cantidad adecuada para me o de otro agente terapéutico en un sistema desea El término "co-administración" o similares, n la presente, se propone que abarque la admini os agentes terapéuticos seleccionados a un idual, y se propone que incluye regímenes de tra os cuales los agentes se administran por la ente ruta de administración o al mismo o d o .
El término "portador" , como se usa en la p efiere a compuestos a agentes químicos relativa H) se utilizan, incluyendo pero no limitado a a amortiguada con fosfato.
El término "ligador enzimáticamente esci se usa en la presente, se refiere a enlaces ines dables que se degradan por una o más enzimas.
Un "metabolito" de un compuesto descrit nte es un derivado de ese compuesto que se form taboliza el compuesto. El término "metabolito ac re a un derivado biológicamente activo de un c se forma cuando el compuesto se metaboliza. El bolizado", como se usa en la presente, se refi de los procesos (que incluyen, pero no se li iones de hidrólisis y reacciones cataliza as) por los cuales se cambia una sustancia par un organismo. De esta manera, las enzimas aciones estructurales específicas a un compue iestos descritos en la presente se identifican ya ministración de los compuestos a un hospedador sis de las muestras de tejido del hospedador, ación de los compuestos con células hepáticas in álisis de los compuestos resultantes.
"Biodisponibilidad" se refiere al porcen de los compuestos descritos en la presente, ibuyen la circulación general del animal o human ia. La exposición total (AUC(0_oo)) de un fármac ministra de manera intravenosa usualmente se def % biodisponible (% de F) . "Biodisponibilidad re al grado al cual los compuestos descrito nte, se absorben en la circulación general c sición farmacéutica se toma oralmente en compa ción intravenosa.
"Concentración en lasma san uíneo" se refi a presente varía de sujeto a sujeto. Igualme es tal como la concentración máxima en plasma iempo para alcanzar la concentración máxima e ) , o el área total bajo la curva de concentr a- tiempo (AUC(0_oo)) varía de sujeto a sujeto. variabilidad, la cantidad necesaria para constit dad terapéuticamente efectiva" de un compuesto o a sujeto.
"Absorción del fármaco" o "absorción" se amente al proceso del movimiento de un fármaco de administración de un fármaco través de una vaso sanguíneo o el sitio de acción, por eje có que se mueve desde el tracto gastrointesti portal o al sistema linfático.
Una "concentración medible en su entrac ion medible en plasma" , describe la conce ntración del fármaco en un sitio de acción.
"Farmacocinética" se refiere a los faetó minan el logro y mantenimiento de la conce iada del fármaco a un sitio de acción.
Como se usa en la presente, el término su para querer decir un animal, en algunas moda ero, incluyendo un humano o no humano. Los nte y sujeto se usan de manera indistinta. íos de Composiciones Farmacéuticas y Mét istración Las rutas adecuadas de administración i no se limitan a, administración oral, intr l, en aerosol, parenteral, oftálmica, p mucosa, transdérmica, vaginal, ótica, nasal, i muscular, inyección subcutánea y tópica. Además, a de e em lo, la distribución arenteral s de dosis sólidas, polvos, formulaciones de li iata, formulaciones de liberación con lación de fusión rápida, tabletas, cápsulas, p laciones de liberación retrasada, formulad ación extendida, formulaciones de liberación p laciones de múltiples partículas, y formulaci ación mezclada inmediata y controlada.
En ciertas modalidades, un compuesto ibe en la presente se administra de una manera de sistémica. En otras modalidades, el compue scribe en la presente se proporciona en la form lación de liberación rápida, en la forma lación de liberación extendida, o en f formulación de liberación intermedia. En aú idades, el compuesto descrito en la pres istra de forma tó ica. iada es dependiente de la ruta de admini da. Si se utilizan cualesquiera de las t dores y excipientes farmacéuticamente aceptabl ados para formular las composiciones farma itas en la presente: Remington: The Science and harmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa . : Mack Pu ny, 1995); Hoover, John E., Remington' s Pharma ces, Mack Publishing Co . , Easton, Pennsylvani man, H.A. y Lachman, L., Eds . , Pharmaceutica , Marcel Decker, New York, N. Y., 1980; y Pharma e Forms and Drug Deiivery Systems, Séptima incott Williams & Wilkins 1999) .
Una composición farmacéutica se refiere a de un compuesto inhibidor de HDAC8 descrit nte con otros componentes químicos, tal como por ilizadores, diluyentes, agentes dispersantes, ag ión r°e Ringer o amortiguador de solución lógica. En otras modalidades, los compuestos inh HDAC8 descritos en la presente se formul istración transmucosa. En modalidades específi laciones transmucosa incluyen penetrantes iados a la barrera que se va a permear . En a idades en donde los compuestos descritos en la formulan para otras inyecciones parenteral lacior 3S apropiadas incluyen soluciones acuos as .
En otra modalidad, los compuestos descrito nte se formulan para la administración or iestos descritos en la presente se formulan en f orales . que incluyen, sólo a manera de tas, polvos, pildoras, grageas, cápsulas, l , jarabes, elixires, suspensiones espesas, susp cular, agentes de relleno, tal como azúcares, in sa, sacarosa, manitol o sorbitol preparaci osa, tal como: por ejemplo, almidón de maíz, al , almidón de arroz, almidón de patata, gelatina, canto, metilcelulosa , celulosa microcri xipropilmetilcelulosa , carboximetilcelulosa só tal como: polivinilpirrolidona (PVP o povi to de calcio. En modalidades específicas, se a nalmente agentes desintegrantes. Los tegrantes incluyen, sólo a manera de armelosa sódica reticulada, polivinilpirrolidona algínico o una sal del mismo, tal como alg .
Las formas de dosis orales también las de ajuste fácil producidas de gelatina, las blandas, selladas roducidas de elatin suelven o suspenden en un líquido adecuado. Los ados incluyen, sólo a manera de e emplo, uno graso, parafina líquida, o poliet ilenglicol s, se adicionan opcionalmente estabilizadores.
En aún otras modalidades, los co idores de HDAC8 descritos en la presente se adm manera tópica. Las composiciones tóp istrables incluyen soluciones, suspensiones, l , pastas, barras medicadas, bálsamos, c ntos .
En otras modalidades, los compuestos inhibi descritos en la presente se formula istración por inhalación. Las varias formas a la administración por inhalación incluyen, per an a, aerosoles, nebulizaciones o polvos.
El ingrediente activo en las compo compuestos presentados en la presente. Adicion compuestos descritos en la presente abarcan f tadas así como solvatadas con s céuticamente aceptables tal como agua, et ares. Las formas solvatadas de los co ntados en la presente también se considera iben en la presente. Además, las compo céuticas incluyen opcionalmente otros dores, adyuvantes medicinales o frrmacéuticos , es conservadores, estabilizadores, humecta ionadores, promotores de solución, sales para re on osmótica, amortiguadores, y/u otras su éuticamente valiosas.
En ciertas modalidades, las composició enen los compuestos descritos en la 'pres istran para tratamientos profilácticos y/o terap dades terapéuticamente efectivas, se de nalmente por métodos que incluyen/ pero no se li sayo clínico de escala de dosis.
En aplicaciones profilácticas, las compo comprenden los compuestos descritos en la pre istran a un paciente susceptible a o de otro o de una enfermedad, trastorno o condición par ste uso, las cantidades precisas también depe o de salud, peso del paciente y similares.
En algunas modalidades, las compo céuticas se formulan de una manera convenciona o más portadores fisiológicamente aceptabl yen excipientes y productos auxiliares que fáci samiento de los compuestos activos en preparaci san de manera farmacéutica. La formulación apro diente de la ruta de administración elegida. idad de este tratamiento, comprende la administr siciones farmacéuticas que contienen al m esto descrito en la presente, o u céuticamente aceptable, N-óxido farmaceut able, metabolito farmacéuticamente activo, pr céuticamente aceptable o solvato farmacéut able del mismo, en cantidades terapéuticamente e j eto .
Las composiciones que contienen los co itos en la presente se administran para trat lácticos y/o terapéuticos. En aplicaciones terap omposiciones se administran a un paciente que y na enfermedad o condición, en una cantidad su curar o detener al menos parcialmente los síntom medad o condición. Las cantidades efectivas p ependerán de la severidad y transcurso de la en o de una enfermedad, trastorno o condición par cantidad se ¦ define que es una "cantidad láctic emente efectiva" . En este uso, las ca sas también dependen del estado de salud y nte, y similares. Se determinan estas ca lácticamente efectivas, por ejemplo, por un co de escala de dosis. Cuando se usan en un p cantidades efectivas para este uso dependerá idad y transcurso de la enfermedad, tras ción, terapia anterior, estado de salud del pac esta ... los fármacos, y. el juicio del faculta .
En el caso en donde la condición del pac e, a la discreción del doctor la administració estos se administran de forma crónica, es decir, eriodo rolon ado de tiempo, incluyendo a todo do de tiempo (es decir, un "día de dese co") . La duración del días de descanso del fárma dos días y un año, incluyendo a manera sólo de as, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7 días, 10 , 15 días, 20 días, 28 días, 35 días, 50 días, días, 120 días, 150 días, 180 días, 200 días, 2 ías, 300 días, 320 días, 350 días, 365 días. En idades, la reducción de la dosis durante un nso de fármaco es de aproximadamente . 1 imadamente 100 %, incluyendo, sólo a manera de imadamente 10 %, aproximadamente 15 %, aproxim %, aproximadamente 25 %, aproximadamente imadamente 35 %, aproximadamente 40 %, aproxim %, aproximadamente 50 %, aproximadamente imadamente 60 %, aproximadamente 65 %, aproxim %, a roximadamente 75 %, a roximadamente ieren tratamiento intermitente en una base a lar recurrencia de, los síntomas.
La cantidad de un agente determina sponderá a esa cantidad variará dependiendo de omo el compuesto, enfermedad o condición particu idad, la identidad (por ejemplo, peso) del dador en necesidad del tratamiento, pero se dét cuerdo a las circunstancias particulares que r , incluyendo, por ejemplo, el agente específic istra, · la ruta de administración, la condició , y el sujeto u hospedador que se trata. En gene go, las dosis empleadas para el tratamiento de os estarán típicamente en el interv imadamente 0.02 a aproximadamente 5000 mg por modalidades de aproximadamente 1 a aproximadame or día. En algunas modalidades, la dosis de ontienen cantidades¦ apropiadas de uno o más com sis unitaria está en la forma de un envase que dades discretas de la formulación. Los ejem antes son tabletas o cápsulas envasadas, y p os o ampolletas. Las composiciones de suspensió vasan en recipientes no re-cerrables, de dosis ú a alternativa, se usan recipientes re-cerra ples dosis, caso en el cual es típico inc rvador en la composición. Sólo a manera de ejem laciones para inyección parenteral se presenta de dosis unitaria, que incluye, pero no se letas, o recipientes de múltiples fármacos, rvador adicionado.
Las dosis diarias apropiadas para los co itos en la presente, descritos en la presente imadamente 0.01 a a roximadamente 2.5 m /k o . Los intervalos anteriores son sólo sugerentes s grande el número de variables con respec en de tratamiento individual, y no son ra siones considerables de estos valores recom dosis se alteran dependiendo de varias varia adas a la actividad del compuesto usado, la enfe ción que se trate, el modo de administraci sitos del sujeto individual, la severidad medad o condición que se trate, y el jui icante .
La toxicidad y eficiencia terapéutica d enes terapéuticos se determina por proced céuticos normales en cultivos celulares o imentales, incluyendo, pero no limitado minación de la LD50 (la dosis ? etal al 50 ción) la ED50 (la dosis tera éuticamente efe valo de concentraciones en circulación que in con toxicidad mínima. La dosis varía dentro valo dependiendo de la forma de dosis empleada utilizada para la administración. miento de Combinación Los compuestos y composiciones descritos nte también se usan en combinación con otros éuticos que se seleccionan por su valor terapéut condición que se va a tratar. En gener siciones descritas en la presente, y las mod se emplea la terapia de combinación, no se adm os agentes en la misma composición farmacéutic istran por diferentes rutas debido a las di terísticas físicas y químicas. La administración ce de acuerdo a protocolos establecidos y en ba os observados, la dosis, modos de administr nación con el agente terapéutico inicial. O, a de ejemplo, la efectividad terapéutica de un estos descritos en la presente se mejora med istración de un adyuvante (es decir, por sí ante tiene beneficio terapéutico mínimo, nación con otro agente terapéutico, se me icio de terapéutico total al paciente) . 0, sólo jemplo, el beneficio experimentado por un pac menta al administrar uno de los compuestos desc resente con otro agente terapéutico (que también régimen terapéutico) que también tiene b éutico. En cualquier caso, a pesar de la enf orno o condición que se trate, el benefici imentado por el paciente es aditivo de los dos éuticos o el paciente experimenta un b ico. ción del paciente, y la elección real de los co s. La determinación del orden de administraci o de repeticiones de administración de cada éutico durante un protocolo de tratamiento, se d és de la evaluación de la enfermedad que se trat ición del paciente.
Para las terapias de combinación descrita nte, las dosis de los compuestos co-admin rán dependiendo del tipo del co- fármaco emple có específico empleado, de la enfermedad o ción que se trate y demás. Además, cuando istra con uno o más agentes biológicamente act esto proporcionado en la presente se administr añera simultánea con los agentes biológicamente forma secuencial. Si se suministra de manera sec acultativo ue atiende decidirá la secuencia a jemplo, ya sea como una pildora individual o ras separadas) . En algunas modalidades, los éuticos se dan en múltiples dosis, o ambos se múltiples. Si no es simultáneo, la sincroni zaci múltiples dosis varia desde más de cero semanas uatro semanas. Además, los métodos de comb siciones y formulaciones no se van a limitar a dos agentes; también se contempla el uso de naciones terapéuticas.
Se entiende que el régimen de dosis para nir, o mejorar las condiciones para las cuales livio, se modifica de acuerdo con una vari res. Estos factores incluyen el trastorno o cond al padece el paciente, asi como a la edad, peso, y condición médica del sujeto.' De esta ma en de dosis em leado realmente varía am liamen éutico que se administra por un régimen que istración de dos pasos. El régimen de administr asos demanda la administración secuencial de los os o la administración separada de los agentes ados . El periodo de tiempo entre los múltiples istración varia desde unos pocos minutos a varia diendo de las propiedades de cada agente farma como la potencia, solubilidad, biodisponibilid en plasma y perfil cinético del agente farmacéu ción circadiana de la concentración de la molécu en determina el intervalo óptimo de dosis.
Además, los compuestos descritos en la pre en combinación con procedimientos que prop icio adicional o sinérgico al paciente. Sólo a m ío, se espera que los pacientes encuentren b éutico y/o ¦ rofiláctico a los métodos descrito és de la ocurrencia de una enfermedad o cond la sincronización para administrar la composi ene un compuesto. De esta manera, por ejemp estos se usan como un profiláctico y se admini a continua a sujetos con una propensión a des ciones o enfermedades a fin de impedir la ocurr fermedad o condición. Los compuestos y composic istran a un sujeto durante o tan pronto como sea és del comienzo de los síntomas. La administr ompuestos se inicia dentro de las primeras 48 h nzo de los síntomas, en otras modalidades, dentr ras 48 horas del comienzo de los sínto idades adicionales, dentro de la primeras 6 h nzo de los síntomas, y en aún otras modalidade las 3 horas del comienzo de los sínto istración inicial es mediante cualquier ruta p a enfermedad, tal como por ejemplo, de aproximad a aproximadamente 3 meses. La duración del tra para cada sujeto, y la duración se determina US rios conocidos. Por ejemplo, el compuesto lación que contiene el compuesto se administra menos 2 semanas, en algunas modal idad imadamente 1 mes a aproximadamente 5 años, y idades de aproximadamente 1 mes a aproximad es Anti-Cáncer En la presente se describen combinaci idores selectivos de HDAC8 descritos en la pres agentes anti-cáncer o quimioterapéuticos . Los estos agentes anti-cáncer o quimioterapéut ntran en Cáncer Principies and Praetice of Onc Devita y S. Hellman (editors) , 6ava edición tores nucleares, tal como ácido todo- trans-ret do inductor de apoptosis relacionada a fa sis tumoral .
Los agentes anti-cáncer y/o los agentes u oterapia incluyen, pero no se limitan a, los sig adores del receptor de estrógeno, modulado tor d andrógenos , moduladores del receptor re es citotóxicos/citostáticos, agentes antiprolife idores ' de prenil-proteína- transferasa, most geno, nitroso-ureas , inhibidore3 de angio idores de proliferación celular y ruta de seña upervivencia, agentes inductores de apoptosis, nterfieren con puntos de verificación del ciclo es que interfieren con receptor- tirosina-cinasa eadores de integrina, NSAID, inhibidores tencia inherente a múlti les fármacos (MDR tivo de HDAC8 en cualquier combinación con u es anti-cáncer diferentes. Los ejemplos de agent r incluyen, pero no se limitan a, cualquiera entes: 5 - ZA-2 ' -desoxicitidina , ácido tod oico, doxorrubicina , vincristina, et tabina, imatinib, 17-N-alila oxigeldanamicina (17-AAG) , flavopiridol , L zomib, trastuzumab, BAY 1170S2, PKC412, o PD1843 TaxolMR, también referido como "paclitaxel" ármaco anti-cáncer bien conocido que actúa al m ilizar la formación de microtúbulos , y anál M i MR , tal como Taxotere . Los compuestos que t ctura básica de taxeno como una caract ctural común, también han mostrado que ti idad de detener las células en las fases G2-M micro.túbulos estabilizados y son útiles para rozol; antramicina asparaginasa ; as itidina; azetepa; azotomicina; batirnastat ; be utamida; clorhidrato de bisantveno; dimesi fida; bizelesina; sulfato de bleomicina; b o; bropirimina ; busulfan; cactinomicina ; calu ernida; carbetimer; carboplatin; cannustina; clo carubicina; carzelesina; cedefingol; clora emicina; cladribina; mesilato de cr fosfamida; citarabina; dacarbazina; clorhid rrubicina; decit'abina; dexormaplatin; deza ato. de dezaguanina; diaziquo^a ; clorhidr rubicina; drolóxifeno; citrato de drol onato de dromostanolona; duazomicina; eda idrato de eflornitina; elsamitrucina ; enlo rnato ; epipropidina ; clorhidrato de epir ozol clorhidrato de esorubicina estra ferón beta- la; interferón gamma- Ib; ipro idrato de irinotecano; acetato de lanreotido; l to de leuprólido; clorhidrato de liarozol; Io a; lo ustina; clorhidrato de losoxantrona ; mas nsina; clorhidrato de mecloretamina ; acet trol ; acetato de melengestrol ; melfalano; me ptopurina; metotrexato; metotrexato sódico; me edepa; mitindomida; mitocarcina; mito ilina; mitomalcina; mitomicina; mitosper; m idrato de mitoxantrona ; ácido micofenólico ; noc amicina; ormaplatina; oxisuran; pegas micin ; pentamustina ; sulfato de pepl sfamida; pipobroman; piposulfan; clorhidr antrona; plicamicina ; plomestano; porfimer romicina; prednimustina ; clorhidrato de proca icina; clorhidrato de puromicina; pira ribina; trimetrexate ; glucuronata de trime orelina; clorhidrato de tubulozol ; mostaza de pa; vapreotido; verteporfina ; sulfato de vinb sina; sulfato de vindesina; sulfato de vin to de vinglicinato; sulfato de vinleurosina ; tar elbina; sulfato de vinrosidina; sulfato de vinz ol ; zeniplatina; zinostatina; clorhidrato icina.
Otros agentes anti -cáncer que se emp nación con un inhibidor selectivo de HDAC8 inclu , 25 dihidroxivitamina D3 ; 5-etiniluracilo ; abir ubicina; acilfulvena; adecipenol; adoz leucina; antagonistas de ALL-TK altr ustina; amidox amifostina; ácido aminolev icina; amsacrina; anagrélido; ana rafolida; inhibidores de angiogénesis ; antago astat; antagonistas de BCR/ABL; benzoc ilstaurosporina; derivativos de beta- lactama na; betaclamicina B; ácido betulínico; inhib bicalutamida ; bisantreno; bisaziridinils fida; bistrateno A; bizelesina; breflato; brop itana; butionina sulfoximina; calcipotriol ; ca rivativos de camptotecina ; canaripox IL-2; capec xamida-amino-triazol ; carboxiamidotriazol; CaR 700; inhibidor derivado de cartílago; carz idores de caseína-cinasa (ICOS) ; castanos pina B; cetrorelix; clorinas; cloroquin namida; cicaprost; cis-porfirina ; cladribina; lomifeno; clotrimazol ; colismicina A; colismi etastatina A4 ; análogo de combretastat ina ; con escidina 816; crisnatol; criptoficina 8; deriva oficina A; curacina A; ciclopentantraq fur; pirubicina ; epristeride ; análogo de estra onistas de estrógenos; antagonistas de es dazol; ' etopósido- fosfato ; exemestano ; f abina; fenretinida; filgrar.tim; fina lastina; fluasterona; fludarabina; clorhid odaunorunicina ; forfenimex; formestano ; fost ustina; gadolinio texafirina; nitrato de itabina; ganirelix; inhibidores de gel tabina; inhibidores de glutationa; he ulina hexametileno-bisacetamida; hipericina; rónico; idarubicina; idoxifeno; idramantona; ilm stat; imidazoacridonas; imiquimod; pépti oestimulante ; inhibidor del receptor del fact miento tipo insulina; agonistas de int ferones; interleucinas ; yobenguano; yododoxor anol; 4-; iroplact; irsogladina; isob antrona; lovastatina; loxoribina; lurtotecan; firina; lisofilina; péptidos líticos; mai statina A; marimastat; masoprocol ; maspin; inh atrilisina ; inhibidores de metaloproteinasa de aril merbarona meterelina; meti lopramida; inhibidores de MIF; mifep fosina; mirimostim; RNA de doble heb spondido; mitoguazon; mitolactol; análo icina; mitonafida; mitotoxina- factor de crecim blastos- saporina ; mitoxantrona ; mof amostima; anticuerpo monoclonal, gonadotropina c a; pared celular sk de miobacterio+monofosfori opidam >1 ; inhibidor génico de resistencia a t? cos; terapia basada en supresor 1 de múltiples e anti -cáncer de mostaza; micaperóxido B; ext celular micobacteriana; miria orona; N-acetild amina; palmitoilrhizoxina; ácido pami itriol; panomifeno ; parabactina; paze spargasa; peldesina; pentosan-polisulfato ostatina pentrozol; perflubron; perfosfamida ; lílico; fenazinomicina; fenilacetato ; inhibid atasa picibanil; cloruro de pilocarpina; pira trexim; placetina A; placetina B; inhibidor del a lasminógeno ; complejo de platino; compuestos de lejo de platino-triamina; porfimero iromicina; prednisona; propil -bis - a taglandina J2 ; inhibidores de proteasoma ; lador basado en proteína A; inhibidor de proteín nhibidores de proteína-cinasa C; microalgal; in proteína tirosina-fosfatasa ; inhibidores de ósido-fosforilasa; purpurinas; pirazoloa ado de hemo lobina iridoxilada polioxie idores de la transducción de señales; modulador ducción de señales; proteína de unión a ant a individual; sizofiran; sobuzoxano; borocaptato acetato sódico; solverol; proteína de u omedina; sonermina; ácido esparfósico; sepicam omustina; esplenopentina ; espongistatina 1; esqu idores celulares de tallo; inhibidores de ar de tallo; estipiamida; inhibidores de estrom nosina; antagonista de péptido intestinal va activo; suradista; suramina; swai saminogl icanos sintéticos; talimustina; metio ifeno; tauromustina ; tazaroteno; tecogalan de ur; telurapirilio; inhibidores de tel orfina; temozolomida ; tenipósido; tetraclorode zomina; taliblastina; tiocoralina; trombop ico de trombopoyetina ; timalfasina ; agoni nital; antagonistas del receptor de ur otido; variolin B; sistema de vector, terapia g ocitos; velaresol; veramina; verdinas; verte elbina; vinxaltina; vitaxina; vorozol ; zan latina; zilascorb; y estimalámero de zinostatina Aún otros agentes ant i -cáncer que se em nación con un inhibidor selectivo de HDAC8 es de alquilación, ant imetabol itos , productos na hormonas, mostazas de nitrógeno (por roetamina, ciclofosfamida, clorambucilo , natos de alquilo (por ejemplo busulfano) , nitr ejemplo., carmusina, lomusitina, etc.), o t rbázina, etc.) . Los ejemplos de ant imetabolitos no se limitan a análogo de ácido fólico, (por rexato) , o análogos de pirimidina (por abina) análo os de urina ( or e em lo, merca t lo, interferón-alfa) .
Los ejemplos de agentes de alquilación an en combinación con un inhibidor selectivo yen, pero no se limitan a, mostazas de nitróg ío, mecloroetamina , ciclofosfamida , clora lan, etc.), etilenimina y metilmelaminas (por etilmelamina , tiotepa) , alquil -sulfonatos (por fan) , nitrosoureas (por ejemplo, carmustina, Io tina, estreptozocina, etc.), o triazenas (deca ) . Los ejemplos de antimetabolitos incluyen, pe an a análogos de ácido fólico (por rexato) , o análogos de pirimidina (por ouracilo, floxouridina , Citarabina) , análogos d ejemplo, mercaptopurina , tioguanina, pentostatin Los ejemplos de hormonas y antagonistas ú nación con un inhibidor selectivo de HDAC8 i ejemplo, leuprólido, SPD-424) .
En otra modalidad, se administra eritro ada por gen Dynepo (eritropoyet ina humana anti- ombinación con compuestos inhibidores select .
"Moduladores del receptor de estrógeno" se puestos que interfieren o inhiben la unión de e receptor, a pesar del mecanismo. Los ejem adores del receptor de estrógenos incluyen, pe an a,.- tamoxifeno, raloxifeno, idoxifeno, ? 081, toremifeno, fulvestrant, 4- [7- (2 , 2-di opoxi-4-metil-2 - [4- [2- { 1 -piperidinil ) etoxi] fenil] piran-3 -il] -fenil-2 , 2 -dimetilpropanoato , roxibenzofenona-2 , 4 -dinitrofenil -hidrazona , y S as modalidades, los moduladores del rece geno son tamoxifeno y ralóxifeno. retionoides al receptor, a pesar del mecani los de estos moduladores del receptor de re uyen bexaroteno, tretinoina, ácido 13-cis-re o 9-cis-retinoico, -difluoromet ilornit ina , IL s-N- (4 ' -hidroxifenil ) retinamida, y ?-4-carbo amida .
Otros agentes que se usan de los mé osiciones descritas en la presente para trata ención de cáncer incluyen compuestos de coordin ino (por ejemplo, cisplatino, carbob acenediona (por ejemplo, mitoxantrona) , urea su ejemplo, hidroxiurea) , derivado de metil -hidraz ío, procarbazina) , supresor adrenocortical (por taño, aminoglutetimida) .
Los ejemplos de agentes anti-cáncer que a ner las células en las fases G2-M debido como Altorirtina A y Altorirtina C) , Espongi como Espongistatina 1, Espongistatina 2, Espong spongistatina 4, Espongistatina 5, Espongist gistatina 7 , Espongistatina 8, y Espongistat idrato de Cemadotina (también conocido como LU- -669356) , Epotilonas (tal como Epotilona A, Epot ilona C (también conocido como desoxiEpotilo ), Epotilona D (también referida como KOS-862, iepotilona B) , Epotilona E, Epotilona F, N-ilona B, N-óxido de Epotilona A, 16 -aza-Epotilon epotilona B (también conocido como BMS-31070 xiepotilona D (también conocido como Desoxiepoti ) , 26- fluoroepotilona) , Auristatina PE ido como NSC-654663), Soblidotina (también conoc 1027) , LS-4559-P (Pharmacia, también conocido LS-4578 Pharmacia también conocido como LS también conocido como LY-355703) , AC-7739 (Aj én conocido como AVE-8063A y CS-39.HCI), omoto, también conocido como AVE-8062, AVE-8062A .HCI, y RPR-258062A) , Vitilevuamida , Tubuli ensol , Centaureidina (también conocido como NSC- 067 (Tularik, también conocido como T-67, TL- 8067) , COBRA-I (Parker Hughes Institute, ido como DDE- 261 y WHI-261) , H10 (Kansa rsity) , H16 (Kansas State University) , Oncoc ién conocido como BTO-956 y DI E) , DDE-313 s Institute), Fijianolide B, Laulimalide, SPA-2 s Institute), SPA-I (Parker Hughes Institute, ido como SPIKET-P) , 3-IAABU (Cytoskeleton/Mt l of Medicine, también conocido como MF-569) , N ién conocido como NSC-5366), Nascapina, D-248 a) , A-105972 (Abbott) , Hemiasterlin, y Z-Eleuterobina) , Caribaeosida , Carib ondrina B, D-64131 (Asta Medica) , D-68144 (Asta namida A, A-293620 (Abbott), NPI-2350 ( lonolida A , TUB-245 (Aventis) , A-259754 { statin, ( - ) -Fenilahist in (también conocido co 7) , D-68838 (Asta Medica) , D-68836 (Asta verin B, D-43411 (Zentaris, también conocido ), A-289099 (Abbott), A-318315 (Abbott), ien conocido como SPA-110, sal de trifluoro h) , D-82317 (Zentaris) , D-82318 (Zentaris) , ) , fosfato de sodio de resverastat ina , BP onal Health Research Institutes) , y SSR-250411 ( "Agentes citotóxicos/citostáticos" se ref estos que provocan muerte celular o inh feración celular principalmente al in tamente con el funcionamiento de la célula o al res de crecimiento hematopoyético , agentes tera idos a anticuerpos monoclonales, inhibid somersa, inhibidores de proteasoma e inhibid itina- ligasa .
Los ejemplos de agentes citotóxicos incluy se limitan ar tirapazimina , sertenef, caq amida, tasonermina, lonidamina, carbo tamina, prednimustina , dibromodulcitol , rani ustina, nedaplatina, oxaliplatina , temoz platina, estramustina , tisilato de impro sfamida, nimustina, cloruro de dibrospidio, p latina, satraplatina, profiromicina , cis lveno, dexifosfamida , cis-aminadicloro ( ina) platinio , bencilguanina , glufosfamida , s, trans, trans , ) -bis-mu- (hexano- 1 , 6 -diam ina- latinum (II) ] bis [diamina- (cloro) latinum (II ) Los ejemplos de inhibidores de micro yen paclitaxel, sulfato de vindesina, 3',4'-di soxi - 8 ' -norvincaleucoblastina , docetaxol, r tatina, isetionato de mivobulina, auri otina, RPR109881, BMS184476, vinflunina, cript ,5, 6 -pentafluoro-N- (3 -fluoro-4 -metoxifenil ) -benc namida, anhidrovinblastina , N, N-dinetil -L-valil -il -L-val il-L-prolil-L-prolina- t-butilamida , TD 8797.
Algunos ejemplos de inhibidores de topoi topotecano1, hicaptamina, irinotecano, rubitec propionil -3 ' ,4' -O-exo-bencilideno-cartreusina , 9 imetil -5 -nitropirazolo [3 , 4 , 5-kl] acridina-2 - (6H) namina, 1 -amino- 9-etil -5-fluoro-2 , 3 -dihidro- -hi -lH,12H-benzo[de]pirano[3' ,4' :b,7]¦ indolizino [1 , lina-10, 13 (9H, 15H)diona, lurtotecan, droxi - 8 -metoxibenzo [c] - fenantridinio , 6,9 oet il ) -amino] benzo [g] isoguinolina- 5 , 10 -diona , opropi lamino) -7 , 10 -dihidroxi-2 - (2- xietilaminómetil ) - 6H-pirazólo [4 , 5 , 1 -de] acridin-6 2 (dietilamino) etilamino] -7~metoxi-9-oxo-9H-tioxan til] formamida, N- (2 - (dimetilamino) til ) ac xamida, 6- [ [2- (dimetilamino) etil] amino] -3 -ni o [2- , 1-c] quinolin-7-ona, y dimesna.
"Agentes antiproliferativos" nucleótidos de RNA y DNA antisentido tal com 98, RVASKRAS, GEM231, y INX3001, y antimetabol enocitabina, carmofur, tegafur, pento fluridina, trimetrexato, fludarabina, capec citabina, ocfosfato de citarabina, hidrato s eabina, raltitrexed, paltitrexid, emitefur, tiaz tabina, nolatrexed, pemetrexed, nelzarabina, 2' ll-acetil-8- (carbamoiloximetil ) -4-formil-6-me 1 , 11 -diazatetra ciclo{7.4.1.0.0) - tetradeca-2 , 4 , 6- swainsonina, lometrexol, dexrazoxana, metionin -2' -desoxi-N4 -palmitoil -1-B-D-arabino f sina, y 3 -aminopiridina-2 -carbo emicarbazona. Los "agentes antiproliferativos" yen anticuerpos monoclonales a factores de cree rente de aquellos listados bcjo "inhibid génesis" , tal como trastuzumab, y genes supre res, tal como p53, que se distribuyen sferencia génica mediada por virus recombinante ío patente de los Estados Unidos No. 6,069,134) .
El "inhibidor de prenil -proteína- transfe re a un compuesto que inhibe cualquiera o C inación de las enzimas de las enzimas de prenil-p sferasa, incluyendo farnesii -proteína- ra fenil) (l-metil-lH-imidazol-5-il) metil] -4- (3-clor il- 2 (1H) -quinolinona, 5 (S) -n-butil-1- (2 , 3- ) -4- [1- (4 -cianobencil ) - 5 - imidazol ilmetil ] -2- azinona, (5) -1- (3-clorofenil) -4- [1- (4-cianobe zolilmetil] -5- [2- (etanosulfonil) -metil) -2-pipera -n-butil-1- (2 -metilfenil ) -4- [1- (4 -cianobencil ) -5- zolilmetil] -2 -piperazinona , 1- (3 -clorofenil ) - bencil) -2-metil-5-imidazolilmetil] - 2 -piperazinon -difeniietil ) -3- [N- (1- (4 -cianobencil ) - 1H- imidazol ) carbamoil ] -piperidina , 4 - { 5 - [4 -hidroximet piridin-2 -ilmetil) -piperidina- 1- ilmetil] -2- imidazol-l-ilmetiljbenzonitrilo, 4- { 5- [4 -hidroxi orobencil) -piperidina-l-ilmetil] -2 -met ilimidazol il Jbenzonitrilo, 4- (3- [4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) idazol -4 - ilmetil Jbenzonitrilo, 4-{3- [4- (5-clor ,2'] bipiridin-5 ' - ilmetil] - 3H- imidazol -4 - 5H, 17H-18 , 1-etano-6 , 10:12, 16-dimeteno-22H- imidaz , 11, 14] oxatriazaciclo-eicosina- 9 -carbonitrilo , 0-dihidro-3 -metil - 19 -oxo- 5H- 18 , 21-etano-12 , 14-ete o-22H-benzo [d] imidazo [4,3-k] [1,6,9,12] oxa-zaciclcoctadecina- 9-carbonitrilo .
Para un ejemplo del papel de un inhib l -proteína- transferasa en la angiogénesis , ve r, Vol . 35, No. 9, pp.1394-1401 (1999) .
Los ejemplos de inhibidores de proteasa yen amprenavir, abacavir, CGP-73547, CGP-61755, avir, nelfinavir, tipranavir, ritonavir, saq 78, AG 1776, y BMS-232, 632. Los ejemplos de inh ranscr".ptasa inversa incluyen delaviridina , ef 0, HB Y097, lamivudina, nevirapina, A2T, 3TC, Se ha reportado (Nat . Med . ; 8 ( 3 ) : 225 -32 , 2002) idores de roteasa de VIH tal como indi idores de factores de crecimiento deriv rmis, derivados de fibroblastos, .o deriv etas, inhibidores de MMP (metaloproteasa de eadores de integrina, interferón-a, interleu sulfato de pentosano, inhibidores de cicloox yendo anti - inflamatorios no esteroidales (NSA aspirina e ibuprofeno así como inhibidores selec oxigenasa-2 tal como celecoxib, valecoxib, y ro xiamidotriazol, combretastat ina ?-4, esqualami acetil -carbonilo) - fumagillol , talidomida, angio nin- 1, antagonistas de angiotensina II (ver F at-, J. Lab. Clin. Med. 105: 141-145 (19 uerpos a VEGF (ver, Nature Biotechnology, 63-968 (October 1999); Kim et al, Nature, 362, ); WO 00/44777; y WO 00/61186).
Otros e emplos de inhibidores de an i nilimino] -bis- (disulfanato de 1 , 3 -naftaleno) , y tilpirrol-5-il ) metilen] -2 -indolinona (SU5416) .
"Inhibidores de proliferación celular y lización de supervivencia" se refiere a acéuticos que inhiben los receptores de su lar y las cascadas de transducción de señales rior de estos receptores de superficie. Estos yen inhibidores de inhibidores de EGFR (por tinib y erlotinib) , inhibidores de ERB-2 (por tuzumab) , inhibidores de IGFR, inhibidores ximab) , inhibidores de receptores de. ci idores de MET, inhibidores de PDK (por 002), serina/treonina-cinasas , inhibidores de Ra ejemplo BAY-43-9006 ), inhibidores de MEK (por 040 y PD- 098059) e inhibidores de mTOR (por ejemp 79 y Ariad AP23573) . Estos agentes incluyen co ficación del ciclo celular, sensibilizando de est células de cáncer a agentes dañadores del DN tes incluyen inhibidores de ATR, ATM, y las ciña hk2 y los inhibidores de cdk y cdc cinasa plifican de manera especial por 7 -hidroxistaur opiridol, CYC202 (Cyclacel) y BMS-3b7032.
"Agentes que interfieren con receptor-t sas (RT ) " se refiere a compuestos que inhiben R anto mecanismos comprendidos en la oncogenesis y ral. Estos agentes incluyen, pero no se li bidores de tirosina-cinasas tal como inhibidore Eph, PDGF , Flt3, Lck, Btk, y c-Met. Los ionales incluyen inhibidores de RTK mostrados ribe por Bume-Jensen y Hunter, 2001, Nature 411: ejemplos de "inhibidores de tirosina-cinasa" i no se limitan a, N- (trifluorometilf 71, CEP2563, sulfonato de 4 - ( 3 -clorofenilami til - 7 -H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidinmetano, 4- (3- xifenil) amino-ß , 7-dimetoxiquinazolina, xifenil) amin'o-6 , 7- dimetoxiquinazolina , SU6668, 71A, N-4-clorofenil-4- (4 -piridilmetil ) -1-ftalaziri 21974.
Los inhibidores de HDAC también son út nación con antagonistas del receptor de fibrin eta (GPIib/IIIa) , tal como tirofiban, para in stasis de células cancerosas. Las células t an plaquetas en su mayor parte mediante la gener ina. Esta activación está asociada con la liber Para la liberación de VEGF mejora la metás mentar la extravasación en los puntos de ad telio 'rascular (Amirkhosravi , 1999, Platelets Por lo tanto, los inhibidores de HDAC sir onizan, inhiben o contrarrestan selectivamente ligando fisiológico a la a?ß5 integrina, a co antagonizan, inhiben o contrarrestan la unió do fisiológico a tanto la ?ß3 integrina como rina, y a compuestos que antagonizan, in arrestan la actividad de las integrinas part sadas en células endoteliales , capilares. El en se refiere a antagonistas de las ^G; ???ßd, «i ßß? y a6ß integrinas. El término también se r onistas de cualquier combinación de ?ß3/ a?ß5, av 0f2pi a5ß? ??eß? y a6ß4 integrinas Los agentes anti-cáncer comercialmente dis se usan en combinación con un agente selectivo itos en la presente incluyen, pero no se li lix (PlenaxisMR) ; aldesleukin (ProkineMR) ; Ald platina ParaplatinMR) ; carmustina (BCNU, stina (GliadelMR) ; celecoxib (CelebrexMR) ; C ituxMR) ; clorambucil (LeukeranMR) ; c: splatino (Pla ibina (LeustatinMR), ; clofarabina (C fosfamida (CytoxanMR) ; citarabina (Cyto abina liposomal (DepoCyt) ; dacarbazina (DT nomicin (act inomicin D, CosmegenMR) ; Darbepoet espMR) dasatinib (SprycelMR) ; daunorubicina l oXome) ; daunorubicina (daunomycin, Daunoru rubicin (daunomicina , CerubidinaMR) de genMR) ; denileukin (OntakMR) ; dex:.azoxana (Zin axel (TaxotereMR) ; doxorubicina (Adria ubicina liposomal (DoxilMR) ; propionat stanolona; epirubicin (EllenceMR) Epirubicina; (EPOGENMR) ; erlotinib (TarcevaMR) ; estramustina ( to de etoposido (EtopophosMR) ; etoposido inib (GleevecMR) ; interferón alfa 2a (Rofer rferón alfa-2b (hitron AMR) ; irinotecano (Camp lidomida (Revi imidMR) ; letrozol (FemaraMR) ; le covorir?MR) ; Acetao de Leuprolida (EligardMR) ; l misolMR) ; lomustina, CCNU CeeBUMR) ; meclo aza de nitrógeno, MustargenMR) ; acetato de ceMR) ; melfalan (AlkeranMR) ; mercaptopurina etholMR) ; mesna (MesnexMR) ; metotrexato (Rheu llMR) ; metoxsalen (UvadexMR) ; mitomicina C (Muta icina C (MitozytrexMR) ; mitotano (Lys antrono (NovantroneMR) ; fenpropionato de na bolin-50); nelarabina (ArranonMR) ; Nof umaMR) ; Oprelvekin (NeumegaMR) ; oxaliplat in (Elo taxel (PaxeneMR) ; paclitaxel (TaxolMR) ; partícula proteína de paclitaxel (AbraxaneMR) ; pa ivanceMR) ; amidronato (ArediaMR) ; añ (SclerosolMR) ; tamoxifen (NolvadexMR) ; temo darMR) ; teniposido (VM-26, VumonMR) ; test lacMR) ; talidomida (ThalomidMR) ; tioguanina uanineMR) ; tiotepa (ThioplexMR) ; topotecano (Hyc ifeno (FarestonMR) ; Tositumomab (B umomab/ 1-131 tositumomab (BexxarMR) ; tra eptinMR) ; tretinoina (ATRA, VesanoidMR) ; Uracil bicin (ValstarMR) / vinblastina (VelbanMR) ; vin vinMR) ; vinorelbina (NavelbineMR) ; vor nzaMR) ; zoledronato (ZometaMR) / y ácido zol taMR) .
En algunas modalidades, los compuestos se AC8 descritos en la presente se usan en combina ía génica para el tratamiento de cáncer. Para u al de las estrategias genética para tratar cá et al (Am J Hum Genet 61:785-789, 1997) y Kuf emination in Mice," Gene Therapy, August 199 -13), y interferon-? (J. Immunol . 2000; 164:217- En otras modalidades, los compuestos selec 8 descritos en la presente se administran en co un irhibidor de resistencia inherente a acos (MDR) , en particular MDR asociada con altos xpresión de proteínas transportadoras. Estos in DR incluyen inhibidores de p-glicoproteína (P- LY335979, XR9576, OC144-093, R101922, VX853 spodar) .
En algunas modalidades, los compuestos se DAC8 descritos en la presente se emplean en u tes a t i -eméticos para tratar nauseas o yendo aguda, retrasada, de fase tardía y anticip lta del uso de un compuesto selectivo de HDAC8 mina (tal como, pero no limitado a, don eridol, haloperidol, clorpromazina, pro lorperazina , metoclopramida) , antihi agonistas del receptor de histamina Hl, tal como, tado a, ciclizina, difenhidramina , dimenhi izina, prometazina, hidroxizina) , canabinoides (t no limitado a, cannabis, marinol , dronabinol) , como, pero no limitado a, trimetobenzamida; j rol , propofol ) .
En una modalidad, un agente ant ccionado de entre un antagonista del rece ocinina-1, un antagonista del receptor 5HT icosteroide se administra como un adyuvante amiento o prevención de emesis que resulta nistración de los presentes compuestos.
En otras modalidades, los selectivos d no se limitan a, un factor de crecimiento hemat regula la producción y función de neutrófilos or estimulador de colonia de granulocitos huma . Los ejemplos de un G-CSF incluyen filgrastim.
En algunas modalidades, los compuestos s DAC8 uescritos en la presente se administran aco inmunológicamente mej orador, tal como ? llus Calmette-Guerin, octreotido, isoprinosina y En otras modalidades, los compuestos selec 8 descritos en la presente son útiles para enir cáncer, incluyendo cáncer de hueso, en co bisfosfonatos (entendido que incluye bisfos sfonatos, ácidos bisfosfónicos y ácidos difosf ejemplos de bisfosfonatos incluyen, pero no se li ronato (DidronelMR) , pamidronato (ArediaMR) , ale amaxMR) , risedronato (ActonelMR) , zoledronato (Z tan a: anastrozol, letrozol y exemestano .
E algunas modalidades, los compuestos s s descritos en la presente son útiles para enir cáncer en combinación con productos terapéu A o NAi .
El "inhibidor de DNA metiltransferasa" se estos que inhiben la metilación de la citosina en la posición C-5 de la base por la enzima ltransferasa , en algunas modalidades, los inhibi metiltransferasa incluyen 5-azacitosina y zebu ia de Radiación La radioterapia, también llamada ter ación, es el tratamiento de cáncer y otras enfe radiación ionizante. La radiación ionizante gía que lesiona o destruye células en un área que ar (un "te ido diana") al dañar su material ema linfático respectivamente) .
Una técnica para administrar radiación a c eres, colocar implantes radioactivos directamen r o cavidad corporal. Esto se llama radioterapi quiterapia, irradiación intersticial, e ir acavitaria son tipos de radioterapia interna) oterapia interna, la dosis de la radicación se área pequeña, y los pacientes están en el hos s días. Frecuentemente la radioterapia interna canceres de la lengua, útero, próstata, colon y El término "radioterapia" o "radiación i uye todas las formas de radiación que incluyen p tan a, radiación , ß, y ? y luz ultra vio oterapia con o sin quimioterapia concurrente o Lna modalidad efectiva para cabeza y cuello, mam a sinérgica el crecimiento de células tumor terapia y otros agentes anti-cáncer. tagogc de Hormonas de Crecimiento En algunas modalidades, se usa un i tivo de HDAC8 en combinación con uno o más secr ormonas de crecimiento que incluyen, pero no se rginina, L-3 , 4 -dihidroxifenilalanina (1-Dopa), g resina, PACAP (péptido activador de adenilil -ci itaria) , agonistas del receptor muscarínico éptido sintético, GHRP (péptido liberador de ho imientc ) . es para Tratar Enfermedades Autoinmun medades Inflamatorias, o Enfermedades de Alergia En una modalidad, cuando el sujeto está pa o está en riesgo de padecer, una en inmunitaria, una enfermedad inflamatoria, rocortisona, acetato de desoxicortico sterona) , fármacos ant i - inflamatorios no este ejemplo, salicilatos, ácidos arilalcanoicos, á Dropionicos , ácidos N-arilantranílieos , oxicams, xlfonanilidas) , inhibidores específicos de Cox lo, valdecoxib, celecoxib, o rofecoxib) , lef l ioglucosa, tiomalato de oro, aurofin, sulfas xicloroquinina , minociclina, proteínas de Unión ejemplo, infliximab, etanercept, o ' adal cept, anakinra, interferón-ß, inter leucina-2, vacunas de alergia, ant i -histaminas trienos, beta-agonistas, teofillina, o anticolin En una modalidad, los compuestos inh tivos de HDAC8 descritos en la presente, o compo dicamentos que incluyen los compuestos · inh :ilato de sodio, diflunisal, carprofeno, feno Drofeno cálcico, flurobiprofeno , ibuprofeno, ceto :ona, cetorolac, cetorolac- trometamina , na rozin, diclofenaco, etodolaco, indometacina , s stina, meclofenamato, meclofenamato sódico, ámico, piroxicam, meloxicam, inhibidores especí (tal como, pero no limitado a, celecoxib, ro coxib, parecoxib, etoricoxib, CS-502, JTE-522, L 98) .
Las combinaciones con NSAID, que son inh tivos de COX-2, se contemplan en la presente.
Los compuestos que se han descrito como inh tivos de COX-2 y por lo tanto son útiles en los mposic iones farmacéuticas descritas en la yen, pero no se limitan a, celecoxib, ro arecoxib o íprednato, fluclorolona , fludroco roxicortida, flumetasona, flunisolida, fluo Dnida, fluocinonida , fluocortina, fluoco rometolona, fluperolona, fluprednideno, flut Dcortal, halcinonida , halóm Dcortisona/cortisol , hidrocort isona aceponato, b idrocortisona , butirato de hidrocortisona , lote sona, meprednisona , metilprednisolona, acepo prednisolona , furoato de mometasona, param icarbato, prednisona/prednisolona, rim ortol, triamcinolona , y ulobetasol .
En una modalidad, los inhibidores select se administran en combinación con antagonis tor de leucotrieno que incluyen, pero no se li U9773, Cuthbert et al EP 00791576 (publicada e - irtimientos para recibir uno o más recipientes :os, tubos y similares, cada uno d los recipie jye uno de los elementos separados que se van a etodo descrito en la presente. Los recipientes a iyen por ejemplo, botellas, frascos, jeringas y o. Los recipientes se forman de una vari ríales cal como vidrio o plástico.
Los artículos de manufactura proporcionado nte contienen materiales de embasado . Los eje iales de embasado farmacéutico incluyen, per an a, paquetes de blister, botellas, tubos, inha s, bolsas, frascos, recipientes, jeringas, bo uier material de embasado adecuado para una for cionada y el modo propuesto de administr miento. Se contempla un amplio arreglo de formu e com osiciones ro orcionados .a presente. Los recipientes tienen opcionalm Lcio estéril de acceso (por ejemplo un recipient bolsa de solución intravenosa o un frasco que i perforable por una aguja de inyección hipod 3 equipos que comprenden opcionalmente un compu escripción o etiqueta de identificación o instr se relacionan a su uso en los métodos descrito nte .
Un equipo incluirá uno o más rec onales, cada uno con uno o más de varios materia reactivos, opcionalmente en forma concentra sitivos) deseables desde un punto de vista com suario para el uso de un compuesto descrit nte. Los ejemplos no limitantes de estos ma yen, pero no se limitan a, amortiguadores, dil s a u as erin as eti uetas de ortador etiqueta con un recipiente cuando está presente d sceptáculo o portador que también retiene el rec ejemplo, una inserción de envase. Se usa una indicar que los contenidos se van a usar ación terapéutica específica. La etiqueta tambié rucciones para el uso de los contenidos, tal dos descritos en la presente. ?? ciertas modalidades, las compo céuticas se presenta en un envase o dis nsador que contiene una o más formas de dosis contiene un compuesto proporcionado en la pres e por ejemplo, contiene hoja de metal o plást un paquete de blister. El paquete o dis nsador se acompaña por instrucciones p istración. El paquete o dispensador también se ^rcionado en la presente formulado en un acéutico compatible también se preparan, se coloc Diente apropiado y se marcan para el tratamient Íción indicada.
DIOS Estos ejemplos se proporcionan para pr rativos solamente y no para limitar el alcance ndicaciones proporcionadas en la present iales y reactivos de inicio usados para la sín compuestos descritos en la presente se sinte nen de fuentes comerciales, tales como, Sigma- , Acros Organics, Alfa Aesar, Bachem y similares. iltró y luego se concentró para proporcionar )%) de 3 - (bencilamino) -4 -nitrobenzoato de etil un sólido de color naranja. Este material se ricación adicional. 2 A una solución agitada de. 3 - (bencila benzoato de etilo (1.52 g, 5 mmol) en etanol ( acético (7 mL) se adicionó polvo de zinc {2. . Después de 1 hr a temperatura ambiente, los so aron y la solución restante se concentró. El tante se diluyó con acetato de etilo (200 mL) y NaHC03 acuoso diluido (1 X 100 mL) , luego _3 Una solución de -amino-3 - (bencilamino) ben } (0.24 g, 0.89 mmol) y o'rtoformiato de trietilo mol) en etanol (10 mL) y HCl concentrado (7 g tó a reflujo durante 24 hr. La solución se ratura ambiente y se concentró, luego se dil to de etilo (100 mL) y se. lavó con NaHC03 acuoso 100 mL) . Luego la capa orgánica se secó (Mg ó y luego se concentró y el residuo result icó por cromatografía instantánea (acetato de exano luego acetato de etilo) para proporciona de 3 -bencil - 3H-benzo [d] imidazol - 5 -carboxilato un sólido de color blanquecino. acetato de etilo (2 X 50 mL) . La capa orgánica }4) , se filtró y luego se concentró para proporci i3%) de ácido 3 -bencil - 3H-benzo [d] imidazol - 5 - car un sólido de color blanquecino. paso 5 5 A una solución de ácido -bencil - 3H-b zol-5-carboxílico (0.1 g, 0.4 mmol) y TEA (0.16 en DMF (7 mL) se adicionó HATU (0.15 g, 0. és de la agitación de la solución durante 3 ratura ambiente, se adicionó NH2OH acuoso (50% Después de la agitación a 1 hr adicional a tem nte, la solución se diluyó con acetato de etilo ?? -N-hidroxi -3H~benzo [d] imidazol - 5 -carboxamida io de color blanco. RMN XH (300 MHz , DMSO) d 8.97 (s, 1H) , 8.54 (s, 1H) , 7.97 (s, 1H) , 7.68 Hz) , 7.59 (d, 1H, J = 8.2 Hz) , 7.37-7.27 (m, H) . EM (calculado) : 267.1; EM (M+1H) : 267.88.
A una solución de IH-pirrol -2 -carbaldehído mol) y 1 - (clorometil ) -4 -metoxibenceno (1.0 mL, 7 F (15 mL) se adicionó K2C03 (3.4 g, 24.5 mmol) . agitación a 16 hr a temperatura ambiente, la m o con acetato de etilo (200 mL) y se lavó con 2 Una mezcla de 1 - (4 -metoxibencil )- lH-p aldehido (1.44 g, 6.7 mmol) fosfonoacetato de mL, 74. mmol) y K2C03 (4.6 g, 33 mmol) se c jjo en etanol (30 mL) durante 24 hr . La mezcla ó a temperatura ambiente, se filtró y se conce úo se diluyó con acetato de etilo (100 mL) y se (100 mL) . La capa orgánica se secó (MgS04) , se se concentró para proporcionar 1.54 g de un a amarillo claro. RMN XH mostró el producto, ibencil) - lH-pirrol -2 - il ) acrilato de (E) -etilo, ión -2:1 con el inicio de 1- (4 -metoxibencil ) -1H baldehído. El material se usó sin puri onal .
NaOHH20 ijo con con acetato de etilo (100 mL) . Lue íica se secó (MgS04) , se filtró y luego se concen Drcionar 0.92 g (59% para los 3 pasos) de ácido ( Btoxibencil ) - lH-pirrol -2 -il ) acrílico como un s r amarillo claro.
A una solución de ácido (E) - - ( 1 - (4 -metoxi rrol-2-il) acrílico (0.92 g, 3.4 mmol) y TEA mmol) en DMF (30 mL) se adicionó HATU (1.36 ) . Después de agitar la solución durante 30 ratura ambiente, se adicionó NH2OH acuoso (50% Después de la agitación a 2 hr adicionales a tem nte la solución se dilu ó con acetato de etilo ón para proporcionar 0.68 g (35%) tibencil) -lH-pirrol-2-il) -N-hidroxiacrilamida .
MHz , DMSO) d 10.49 (s, 1H) , 8.83 (s, 1H) , 7.30 ( .2 Hz) , 7.05 *(m, 1H) , 6.98 (d, 2H, J = 8.5 Hz) , = 8.5 Hz) , 6.53 (m, 1H) , 6.13 {m, 1H) , 6.06 (d, Hz) , 5.20 (s, 2H) , 3.70 (s, 3H) . EM (calculado) : +Na) : 566.78. 1 A una solución de 1- (4 -metoxibencil ) -3 -fo carboxilato de metilo crudo (0.50 g, 1.6 mm ( iridin-2-il) etilamina (0.24 mL, 1.7 mmol) 2 A una solución de 1 - (4 -metoxibencil )- 3 -( 2 - ( et ilamino) ¿V-metil) -l#-indol-6-carboxilato de g, 1.55 mmol) en metanol (15 mL) se adicionó Na mL de H20) y se calentó a 60°C durante 6 hr. La se enfrió y se concentró y luego se agitó en mL) y se adicionó HC1 4. OM/Dioxano (5 mL) , l o (NaCl) se filtró y la. solución se c menté, luego se suspendió en acetato de etilo (2 gitó durante 24 hr . El precipitado result ectó mediante la filtración para proporcionar de 1- (4 -metoxibencil) -3- (2- (piridin- 2 - il ) etil y TEA (0.92 mL, 6.6 mmol) en DMF (10 mL) se (0.52 g, 1.37 mmol). La solución se agitó 4 ratura ambiente, luego se adicionó NH2OH (50% p/p y la solución se agitó 20 min. La solución de se diluyó con acetato de etilo (100 mL) y se X 100 mL) . La capa orgánica se secó (MgS04) , s go se concentró para proporcionar ^. 2 g de un s canela. Esta se agitó en cloruro de metileno te 24 hr, luego se filtró para recolectar 0.23 - (4 -metoxibencil ) - 3 - (2 - (piridin-2 - il ) et ilamino) N roxi-lH-indol-6-carbo-xamida como un sólido d a.
RMN ?? (300 MHz, DMSO) d 11.07 (s, 1H) , 8.43 (d, 1H, J = 4.6 Hz) , 7.87 (s, 1H) , 7.64 (d Hz, J = 1.5 Hz) , 7.47 (m, 2H) , 7.35 (m, 1H) , 7 _1 A una solución de éster metílico de ácido 1 trboxílico (1.0 g, 5.7 mmol) y bromuro de 3 -nitr 3 g, 6.8 mmol) en DMF (15 mL) se adicionó K2C03 mmol) . Después de la agitación a temperatura te 16 hr, la solución se diluyó con acetato mi) y se lavó con agua (3 X 50 mi) . La capa org (MgS04\, se filtró y se concentró. El residuo re cristalizó con acetato de etilo/hexano para prop g (rendimiento al 76%) de éster metílico de áci bencil) -ltf-indol-6-carboxílico como cristales njado claro.
RMN XH (300 MHz, DMSO) d 8.13 (m, 2H) , 8.03 (d, 1H, J = 3.0 Hz) , 7.67-7.54 (m, 4H, J = 9.0 H H, J - 3.0 Hz) , 5.73 (s, 2H) , 3.81 (s, 3H) . sólidos se filtraron y el filtrado se diluyó con tilo (150· mi) y se lavó con NaHC03 saturado (200 orgánica se secó (MgS04) , se filtró y se concen Lectar 1.24 g (rendimiento al 100%) de éster met D 1- (3 -aminobencil ) - 1H- indol - -carboxí 1 ico .
RMN ¾ (300 MHz , DMSO) d 8.02 (s, 1H) , 7.64 (t, 1H, J = 7.6 Hz) , 6.58 (d, 1H, J = 3.0 Hz), J = 7.6 Hz) , 6.27 (m, 2H) , 5.36 (s, 2H) , 5.07 (s, 3H) . 3 A una solución de éster metílico de áci bencil) - 1H- indol - -carboxí lico (0.50 g, 1.78 r e n en sulfonilo 0.25 mi 2.0 mmol en hidrolizó éster metílico de ácid sulfonamida-bencil ) - 1H- indol - 6-carboxílico co ito en el Ejemplo 4, paso 2 para proporcionar - fenilsulfonamida-bencil ) -1H- indol - 6 -carbo-xílico Ácido - fenilsulfonamide-bencil ) xílico se activó y se acopló a NH20H como es des jemplo 4, paso 3 para proporcionar la hidroxi 1- (3 - fenilsulfonamida-bencil) - 1H- indol -6-car ío 6: Síntesis del compuesto 310 _1 A una solución de éster metílico de ácido l boxílico (0.54 g, 3.1 mmol) y metanosul fonato ipiridin-3-il) metilo (0.73 g, 3.4 mmol) en DMF dicionó NaH (0.9 g, 3.7 mmol) . Después de ratura ambiente durante 1 hr, la solución se di to de etilo (100 mi) y se lavó con agua (100 orgánica se secó (MgS04) , se filtró y se conce o resultante se sometió a la cromatogra ración instantánea (acetato de etilo al 40%/hexa rcionar 0.68 g (75%) de 1 - ( { -metoxipiridin- 3 - il dol-6-carboxilato de metilo como un aceite incol ??? claro. 3 Se activó y se acopló el ácido 1- ( (6-metoxi metil ) -lH-indol-6-carboxílico con NH2OH como es Ejemplo 4, paso 3 para proporcionar la A/-hidrox :ipiridin-3-il) metil) - lH-indol -6 -carboxamida co o de color canela.
RMN XH (300 MHz , DMSO) d 11.12 (s# 1H) , 8 8.18 (s, 1H, J = 2.1 Hz), 7.99 (s, 1H) , 7.67 (d, z) , 7.59-7.55 (m, 2H) , 7.44 (dd, 1H, J = 8.2 Hz, 6.75 (d, 1H, J - 8.6 Hz) , 6.51 (d, 1H, J = 2.7 H 2H) , 3.78 (2, 3H) . EM (calculado) : 297.11; EM zcla se enfrió, se diluyó con acetato de etilo lavó con salmuera (200 mL) . Luego la capa org (MgS04) , se filtró y luego se concentró. El tante se sometió a la cromatografía con eva ntánea (acetato de etilo al 25%/hexano rcionar 1.51 g (44%) de 4 - (2 -bromoetoxi ) benzalde 2 Se alquiló lfí-indol -ß-carboxilato de metil omoetoxi ) benzaldehído como es descrito en el Ej 1 para proporcionar 1- (2- (4-formilfenoxi) etil) -l boxilato de metilo.
L - 6 -carboxilato de metilo.
Se hidrolizó 1 - (2 - (4 - (morfolinometil ) fenox dol -6 -carboxilato de metilo como es descrito ío 4, paso 2 para proporcionar el olinometil) fenoxi) etil) -Ifí-indol -6 -carboxilato . activó y se acopló 1 - (2 - (4 - (morfolin - lff-indol- 6 -carboxilato con NH2OH c _1 Se sometió 1- (2- (4-formilfenoxi) etil) -lH- xilato de metilo a las condiciones de a tiva como es descrito en el Ejemplo 4, paso rcionar el 1- (2- (4- ( (dimet ilamino) metil) fenoxi) e - 6 -carboxilato de metilo. . _2 Se sometió 1- (2 - (4 - ( (dimetilamino) metil) -lü-indol- 6 -carboxilato de metilo a las condició scrito en el Ejemplo 3, paso 3 para proporcion - ( (dimetilamino) me il ).fenoxi ) etil ) - -hidroxi - 1H- xamida .
RMN ¾ (300 MHz, DMSO) d 8.05 (s, 1H) , 7.56 sometió 3 -hidroxibenzaldehido a las con el Ejemplo 7, paso 1 para proporcionar etoxi ) benzaldehído .
Se alquiló 1H- indol -6 -carboxilato de metil omoetoxi ) benzaldehído como es descrito en el Ej 1 para proporcionar el 1- (2 - (3 -formilf noxi) e -carboxilato de metilo. 4 Se sometió 1 - (2 - (3 - {morfolinometil ) fenoxi ) e -6-carboxilato de metilo a las condiciones ito en el Ejemplo 4, paso 3 para proporcionar orfolinometil ) fenoxi) etil) -N-hidroxi - l#-indol - 6 -xamida .
RMN XU (300 MHz , DMSO) 5 11.11 (s, 1H) , 8.05 (s, 1H) , 7.56 (m, 2H) , 7.44 (dd, 1H, J = 8 Hz) , 7.17 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 6.78 <m, 3H) , = 3.1 Hz) , 4.60 {t, 2H, J = 5.2 Hz) , 4.29 (t, z) , 3.52 (m, 4H) , 3.35 {s, 2H) , 2.29 (m, 4H) . 2 Se sometió 1- (2 - (3 - ( (dimetilamino) metil) -lH-indol-6-carboxilato de metilo a las condició scrito en el Ejemplo 3, paso 3 para proporcion - ( (dimet ilammo) metil) fenoxi) etil) -i\7-hidroxi-l#-i xamida .
RMN ? (300 MHz , DMSO) d 11.10 (s, 1H) , 8.05 (s, 1H) , 7.56 (m, 2H) , 7.44 (dd, 1H, J = 8 Hz) , 7.16 (t, 1H, J = 7.6 Hz) , 6.77 (m, 3H) , = 2.7 Hz) , 4.60 (t, 2H, J = 4.9 Hz) , 4.28 (t7 z) , 3.28 (s, 2H) , 2.08 (s, 6H) . ío 11: Síntesis del compuesto 316 ? a temperatura ambiente y se diluyó con ace (100 mi) y se lavó con agua (3 X 50 mi ) . ica se secó ( gS04) , se filtró y se concen uo resultante se sometió a la cromatogra ración instantánea (acetato de etilo al 20% acetato de etilo) para proporcionar 0.63 g (75% noxietil ) - 1H- indol - 6 -carboxilato de metilo. RMN DMSO) d 8.26 (d, 1H, J = 1.0 Hz) , 7.67-7.62 ( (td, 2H, J = 7.6 Hz, J = 1.0 Hz) , 6.92-6.84 ( (dd, 1H, J = 3.0 Hz, J = 0.6 Hz) , 4.66 (t, 2H, 4.28 (t, 2H, J = 4.9 Hz), 3.86 (s, 3H) . 2 3 A una solución de ácido 1 - (2 - fenoxietil ) - l boxílico (0.66 g, 1.31 mmol) y TEA (0.92 mL, 6 MF (10 mL) se adicionó HATU (0.52 g, 1.37 m ión se agitó 1 hr a temperatura ambiente, l onó NH20H (50% p/p en H20 2 mL) y la solución se La solución de reacción luego se diluyó con ac (150 mL) y .se lavó con HCl 1N (100 mL) y l 3 acuoso (100 mL) . Luego capa orgánica se secó ltró y luego se concentró para proporcionar 0.57 A/-hidroxi-l- (2 -fenoxietil ) -ltf-indol -6 -carboxa-m ólido de color amarillo claro. RMN XH (300 MHz , 1 A una solución de éster metílico de ácido 1 boxílico (3.7 g, 21.2 mmol) y ( 2 -bromoetox ) dimetilsilano (5.6 g, 23.3 mmol) en DMF (40 onó K2C03 (14.6 g, 106 mmol) . La mezcla se calent te 24* hr luego se enfrió a temperatura ambien ? con acetato de etilo (300 mi) y se lavó con i) . Luego la capa orgánica se secó (MgS04) , se se concentró para proporcionar 8.2 g de l-(2-et dimetilsilano) - 1H- indol - 6 -carboxilato de metil un aceite de color anaranjado-café. 2 ntró para proporcionar 4.67 g (-100%) d xietil) - lff-indol-6-carboxilato de metilo crudo o de color anaranjado. RMN ¾ (300 MHz , DMSO) d 7.60 (m, 3H) , 6.52 (d, 1H# J = 3.0 Hz) , 4.29 (t, z) , 3.85 (s, 3H) , 3.71 (t , 2H, J = 5.5 Hz) . 3 A una solución de 1 - (2 -hidroxietil )- 1H- xilato de metilo (0.14 g# 0.64 mmol) y Ph3P ( mmol) y 3 -fluorofenol (0.11 g, 0.96 mmol) en THF icionó DIAD (0.19 mL, 0.96 mmol) . La solución se temperatura ambiente, luego se concentró y se s romatografía con evaporación instantánea (ace xilato de metilo como es descrito en el Ejemplo a proporcionar el ácido 1 - (2 - ( 3 - fluoro- fenoxi ) e -6-carboxílico como un sólido de color blanco. 5 Se convirtió el ácido 1- (2- (3 -fluorofenox dol-6-carboxílico al ácido hidroxámico como es l Ejemplo 11, paso 3 para proporcionar la ofenoxi) etil) - Af-hidroxi - 1#- indol -6-carboxamida .
MHZ, DMSO) d 11.09 (s, 1H) , 8.94 (s, 1H) , 8.05 (m, 2H) , 7.44 (m, 1H) , 7.27 (m, 1H) , 6.76 (m, 3 H, J = 2.7 Hz) , 4.60 (t, 2H, J = 5.2 Hz) , 4.33 ( Hz) . EM (calculado): 314.11; EM (M+H) : 314.95. eite incoloro. 2 Se hidrolizó 1 - (2 - (3 -chorofenoxi ) etil )- 1H-xilato de metilo como es descrito en el Ejemplo ra proporcionar el ácido 1 -( 2 -( 3 -clorofenoxi ) e -6-carboxílico como un sólido de color blanco. 3 Se convirtió el ácido 1- (2- (3-clorofenoxi) e -6-carboxílico al ácido hidroxámico como es des jemplo 11, Paso 3 para proporcionar la ío 14 : Síntesis del compuesto 317 ) i Se sometió 1 - (2 -hidroxiet il )- 1H- indol - 6 -car tilo a las condiciones de reacción de Mitsunobu ito en el Ejemplo 12, paso 3 para proporcionar uorofenoxi) etil) -lH-indol-6-carboxilato de meti eite incoloro. hidrolizó 1- (2- (2 - fluorofenoxi ) etil) - 6 -carboxílico al ácido hidroxámico como es des Ejemplo 11, paso 3 para proporcionar la ofenoxi) etil) - AJ-hidroxi - 1H- indol - 6 - carboxamida o de color canela. RMN TH (300 MHz , DMSO) d 1 8.92 (s, 1H) , 8.03 (s, 1H) , 7.55 (m, 2H) , 7.43 7.06 (m, 3H) , 6.90 (m, 1H) , 6.49 (d, 1H, J = (t, 2H, J - 4.9 Hz) , 4.38 (t, 2H, J = 4.9 Ulado) : 314.11; E (M+H) : 315.03. ío 15: Síntesis del compuesto 320 Se sometió 1- (2 -hidroxiet il ) -lfí-indol-6 metilo a las condiciones de reacción de xilato de metilo como es descrito en el Ejemplo ra proporcionar el cido 1 - (2 - (2 -cloro- fenoxi ) e -6-carboxílico como un sólido de color blanco.
Se convirtió el ácido 1- (2- (2-clorofenoxi) e -6-carboxílico al ácido hidroxámico como es des jemplo 11, paso 3 para proporcionar la fenoxi ) etil ) -iV-hidroxi-lH-indol-6-carboxamida c o .de color canela. RMN LH (300 MHz, DMSO) d 1 8.91 (=, 1H) , 8.06 (s, 1H) , 7.57 (m, 2H) , 7.43 8.2 Hz, J = 1.5 Hz) , 7.36 (dd, 1H, J = 7.9 Hz, 7.23 (td, 1H, J = 7.3 Hz, J = 1.8 Hz) , 7.07 (dd, = 1.5 Hz 6.92 t 1H J = 7.3Hz 6.49 aldehído (3.0 g, 24.6 mmol) y K2C03 (17 g, 123 na (150 mL) se calentó a reflujo durante 18 a se enfrió, se diluyó con acetato de etilo (2 vó con salmuera (200 mL) . Luego la capa orgánica 4) , se filtró y se concentró. El residuo resul ió a la cromatografía con evaporación ins ato de etilo al 20%/hexano) para proporcionar ) de -( 2 -bromoetoxi ) benzaldehído como un aceite illo claro. 2 Se sometió el éster metílico de ácido lH- xílico a las condiciones de alquilacion como es A una solución de 1- (2- (2-formilfenoxi) e -6-carboxilato de metilo (0.27 g, 0.84 mmol) y mL, 2.5 mmol) en 1 , 2 -dicloroetano {20 mL) se (OAc)3 (0.35 g, 1.7 mmol) . Después de agitar la te 4 hr a temperatura ambiente, la solución se c go se diluyó con acetato de etilo (100 mL) y se (100 mL) . La capa orgánica se secó (MgS0 ) , se se concentró para proporcionar 0.33 g (-100%) orfolinometil ) fenoxi) etil) - 1/f-indol -6-carboxilat o como un aceite de color anaranjado. 0, 1 mL) y H20 (2 mL) . Después de agitar ratura ambiente, la solución se concentró y o con H20 (30 mL) y el pH se ajustó a ~9 con HC a luego se extrajo con acetato de etilo (100 ntró a ~3mL y se dejó asentar a temperatura te 16 hr . El sólido resultante se aisló med ación para proporcionar 96 mg (29%) de olinometil ) fenoxi) etil) -IV-hidroxi-ltf-indol-6-car como un sólido de color canela. MN 1H (300 MHz, (s, 1H) , 8.90 (s, 1H) , 8.03 (s, 1H) , 7.62-7.55 (d, 1H, J = 8.2 Hz) , 7.19 (m, 2H) , 6.90 (m, 2 H, J = 3.0 Hz) , 4.63 (t, 2H# J = 5.2 Hz) , 4.30 ( Hz) , 3.43 (m, 4H) , 3.18 (s, 2H) , 2.12 (m, ulado) : 395.18; EM (M+H) : 396.04. ío 17: Síntesis del compuesto 232 era (100 mL) . La capa orgánica se secó (Mg ó y luego se concentró para proporcionar 1.1 g - (2 - fenoxietil ) - ltf-pirrol -2 -carbaldehído crudo e de color amarillo claro.
A una solución de 1 - (2 - fenoxietil )- lií-p ldehido (0.68 g, 3.2 mmol) fosfonoacetato de mL, 3.8 mmol) en THF (20 mL) se .adicionó NaH mmol. 60% p) . La mezcla se agitó durante ratura ambiente luego se diluyó con acetato mL) y se lavó con agua (100 mL) . La capa org ( gSC ) , se filtró y luego se concentró. El éste se agitó en MeOH (20 mL) y se adicionó NaOH (0 . 3 Se convirtió el (E) -3- (1- ( 2 - fenoxietil ) -1 )acrílico al ácido hidroxámico de (E) -IV-hidroxi- ietil )- lH-pirrol - 2 - il ) acrilamida como es descri ío 11, paso 3 para proporcionar como un sólido illo claro. MN XH (300 MHz, DMSO) d 10.55 (s, 1 1H) , 7.54 (d, 1H, J = 15.3 Hz) , 7.2¿>' (t, 2H, J = (s; 1H) , 6.93-6.84 (m, 3H) , 6.50 (d, 1H, J = (m, 2H) , 4.41 (t, 2H, J = 4.9 Hz) , 4.14 (t, 2H, ío 18: Síntesis del com uesto 234 dimetilsilano-lff-pirrol -2 -carbaldehído como un a amarillo claro. 2 A una solución de 1 - (2 -etoxi - er-butil o- lH-pirrol -2 -carbaldehído {0.87 g, 3.4 mmol), to de trietilo (0.76 mL, 3.8 mmol) en THF (15 ó a -78°C se adicionó NaH (91 mg, 3.8 mmol. 60 a se almacenó a -78°C durante 5 min y luego el amiento se removió y la solución de reacción se ratura ambiente durante 16 hr. La solución se di to de etilo 9100 mL) y se lavó con HC1 1N (100 orgánica se secó ( gS04) , se filtró y l ntró. El residuo se sometió a la cromato r 3 A una solución de (E) -etil -3 - ( 1 - (2 -et ldimetilsilano) - lH-pirrol - - il ) acrilato (0.72 ) en THF (15 mL) se adicionó TBAF (1.0M solución mL, 2.2 mmol) y la solución se r.gitó durante ratura ambiente, luego se concentró, se dil to de etilo (75 mL) y se lavó con HC1 1N (75 orgánica se secó (MgS04) , se filtró y luego se c proporcionar 0.48 g (-100%) de 3 - ( 1 - ( 2 -hidroxie l-2-il) acrilato de (E) -etilo . RMN XH (300 Hz , (d, 1H, J = 15.6 Hz) , 7.02 (t, 1H, J = 1.5 H 1H, J = 4.0 Hz, J = 1.5 Hz) , 6.19 (d, 1H, J = 1 (m, 1H) , 4.94 (t, 1H, J = 6.0 Hz) , 4.13 (q, 2H, 4.06 (t, 2H, J = 6.0 Hz) , 4.14 (t, 2H, J = 4.9 H H, J = 7.0 Hz), 1.22 (t, 3H, J = 7.0 Hz) . lato de (E) -etilo. 5 hidrolizó 3 - ( 1 - (2 - ( 3 - fluorofenoxi ) e l -2 -il) acrilato de de (E) -etilo como es descri lo 11, paso 2 para proporcionar el ácido (?) - 3 - ( ofenoxi ) etil ) - l#-pirrol -2 -il) acrí 1? co como e/sólido amarillo.
Se convirtió el ácido {£)-3-( ofenoxi) etil) - lff-pirrol -2 - il ) acrílico al lo 19: Síntesis del compuesto 255 1 Se sometió 3 - ( 1 - (2 -hidroxiet il ) - ltf-p crilato de (E) -etilo a las condiciones de rea unobu como es descrito en el Ejemplo 12, paso rcionar 3- (1- (2- ( 3 - formilfenoxi ) etil) -1H-pirro lato de (£) -etilo. RMN H (300 MHz , DMSO) d 9.93 (d, lHr J = 15.6 Hz) , 7.49 (d, 2H, J = 4.9 Hz) , J = 2.8 Hz) , 7.18 (m, 1H) , 7.11 (t, 1H, J = 1 (dd, 1H, J = 3.7 Hz, J = 1.2 Hz), 6.22 (d, 1H, 6.14 (dd, 1H, J = 3.7 Hz, J = 2.8 Hz) , 4.47 (t, z) , 4.14 (q, 2H, J = 7.0 Hz) , 1.23 ( , 3H, J = 7 acrilato de (£) -etilo 3 Se sometió 3 -( 1 - (2 -( 3 - (morfolinometil ) )- lfí-pirrol -2 -il ) acrilato de {£) -etilo a las con idrólisis como es descrito en el Ejemplo 16, pas rcionar (E) -3- (1- (2- (3- (morfolinonetil ) fenoxi) e l-2 -il) -A-hidroxiacrilamida como un sólido d illo claro. N XH (300 MHz , DMSO) d 10.54 (s, 1 1H) , 7.52 (d, 1H, J = 15.6 Hz) , 7.18 (t , 1H, J = (s, 1H) , 6.85 (d, 1H, J - 7.6 Hz) , 6.75 (m, 2 1H, J = 2.5 Hz), 6.10 (m, 2H) , 4.40 (t, 2H, J = (t, 2H, J = 4.9 Hz) , 3.55 (m, 4H) , 3.38 (s, 2 ietilamino) metil ) -N- (2- (4- oxicarbamoil ) fenoxi ) e il ) benzonfuran-2 - carboxami idor de HDAC de espectro amplio que se sintetizó ibe anteriormente. Como se describe en la pre tizaron otros análogos con grados varia cificidad hacia las isoformas de HDAC. lo 20: Actividad de Histona-desacetilasa Se midió la actividad de HDAC usando u inuo acoplado a tripsina que se ha descrito en iormente (US 20070281934; Schultz et . al , Bioch 34), 11083-11091, 2004 ; Kim et al. (2006), Met ., 325:273-283) . Para la caracterización del inhi zaron mediciones en un volumen de reacción de o placas de ensayo de 96 concaviuades en un l de fluorescencia. Para cada isoenzima, la pro en el amortiguador de reacción (HEPES 50 mM, KC1 ? de 30 minutos usando una longitud de ación de 355 nm y una longitud de onda de dete nm. El incremento en la fluorescencia con el t omo la medida de la velocidad de reacción. Se ob constantes de inhibición Ki (app) usando el Ki (Biokin, Pullman, WA) . Los resultados se resum 8 a c 'jntinuación 8. Comparación de valores de IC50 HDAC de inh . HDAC1 HDAC2 HDAC3 HDAC6 HDAC8 IC50 IC50 IC50 IC50 IC50 D C ND ND A D C ND ND A ND c ND ND A rJ'D c ND ND A D HDAC1 HDAC2 HDAC3 HDAC6 HDAC8 IC50 IC50 IC50 IC50 C ND ND B A C ND ND B A C ND NO B A C ND ND B A C ND ND B A C ND ND B A C ND ND B A C ND ND B A B ND ND B A no determinado enor de µ? ayor que 1 µ? pero menor que 10 µ? ayor que 10 µ? o de proliferación celular, fluorométrico de arMR {Biosource, Camarillo, CA) como se recomiend icante. Los compuestos se valoraron en concavi licado en placas de 96 concavidades. La conce rida para inhibir el crecimiento celular por 50% intervalos de confianza de 95% se estimaro sión no lineal usando una ecuación logísti etros. Se midió el efecto de los compuestos inh tivos de HDAC8 en la proliferación celular de at . Se midió la apoptosis por citometría de ina-V. De midió la inhibición de crecimiento po ZUI de Alamar. En la Tabla 9 se muestra la inhib imiento de las células Jurkat medida por ensayo lámar. Las células se trataron con el compuesto d 9. Inhibición de Crecimiento de Células Jurka Compuesto GI50 (µ?) 329 20.7 328 327 4.95 325¦ 13.4 324 7.4 308 5.2 313 5.2 310 16 309 19.2 303 3.5 330 4.7 302 25.2 2 : Transferencia Western Las células se lavaron on PB les, CA) . Los geles se transfirieron a mem oruro de polivinilideno usando una Ce ferencia Semi-seca (Bio-Rad Laboratories, Hercu sometieron a transferencia Western, usando un a -Hsc70 para controlar la carga y la transferen s se formaron en imagen y se cuantificaro valo lineal y se normalizaron a Hsc70, usando el rmacicn de imágenes infrarrojas Odyssey (LICOR, ío 23: Ensayos de Apoptosis Se evaluó la citotoxicidad después de 2 o 3 miento con el compuesto G solo y en combinación -A , thapsigargin e inhibidor de fosfolipasa C ibe en las leyendas de la figura) usando tin na-V. Se valoró la unión de anexina-V con un ins alibur (Becton-Dickinson, San José, CA) usando r lo 25: Mediciones de Calcio Intracelular Para las mediciones espectrofluorométri arón células (1 X 106 células/mL) durante 1 ión Salina Balanceada de Hanks (HBSS; Invitro iene 10% de Suero Bovino Fetal e Indol-A itrogen) a 37°C en la oscuridad. Las células ent lectaron, se centrifugaron (200 X g durante 5 m ron tres veces con HBSS para remover e celular, y se reajustaron a 1 X 106 células/mL nitorizó la fluorescencia a través de cada exper con un lector fluorescente de placas {Fluoroska Thermo Scientific) . Después de un periodo de eq mperatura de 5 minutos, las muestras se citaron recolectó la emisión a 405 y 485nm, que correspo escencia de Indol unido a Ca2+ y libre de Ca2+ , ctivamente, a intervalos de 6 segundos dur lO 26: Análisis Farmacocinético de Co idores de HDAC Este estudio, realizado en ratas macho estos de prueba (Compuesto 303 y Compuesto o para proporcionar información preliminar cocinéticas . Los compuestos de prueba se admin mbinación por cebadura oral .
Las especificaciones para las ratas usadas io son como sigue: Raza: ratas IGS CDMR (derivadas de Sprague Fuente : .Charles River Laboratories Modificación quirúrgica para aosificación o a de vena portal y una cánula de vena yugular.
Intervalo de peso corporal en la dosifica 375 9 Las ratas se aclimataron a las condici nistró a las ratas una dosis individual del comp a en combinación por cebadura oral. Se ajust enes de dosis en base a los datos del peso lectados inmediatamente antes de la dosificación. en de dosis fue 1 ml/kg y la dosis nominal fue 3 Se recolectaron muestras de sangre a los 5 inutos, 1 hora, 3 horas, 6 horas, 9 horas, y ués de la dosificación de ] as ratas 0 ficadas. Las muestras se recolectaron e otainer de separador de plasma con antic arina con litio) . Las muestras de plasma se p centrifugación (5 minutos a 5000 x g) , y se trans eños 100 yL a tubos de almacenamiento y se conge o seco. Las muestras se mantuvieron a aproximad hasta que se prepararon para el análisis.
Las muestras de plasma se descongelaro 0%. Toe1as las muestras se cargaron en un automue enido a 6°C y se evaluaron para concentracione estos de prueba usando LC-MS/MS. Se calcul ntraciones en plasma usando el programa de co nlin (Edición Profesional, versión P ration, 5.01) . Los análisis se realizaron usando ales de muestra y un método sin compartimie ración uniforme. Los estimados de los pa acociné -icos incluyeron vida media terminal, vo ibución en estado estable, y área bajo la ntración-tiempo (AUC) .
Se adicionó el inhibidor Pan H etilamino) metil ) -N- (2- (4- (hidroxicarbamoil) fenox furan-2 -carboxamida al cásete para servir como u o que se ha determinado la farmacocinética esto anteriormente en ratas. Las UC determina Para preparar una composición farm teral adecuada para la administración por inyec se disuelven 100 mg de una sal soluble en ag esto inhibidor selectivo de DMSO descrito en la ego es mezcló con 10 mL de solución salina es La mezcla se incorpora en una forma de dosis ada para la administración por inyección.
En otra modalidad, se mezclan los si dientes para formar una formulación inyectable, ediente Can uesto inhibidor selectivo de HDAC8 1 rito e la presente ción amortiguadora de acetato de sodio 2. M) (1 N) o NaOH (1 M) c.s Para preparar una composición farmacéuti istracion oral, con 750 mg de almidón se mezcla compuesto inhibidor selectivo de HDAC de*scri nte. La mezcla se incorpora en una unidad de dos como una cápsula de gelatina dura, que es adecú istracion .
En otra modalidad los siguientes ingredi an inmediatamente y se prensan en tabletas m iduales. ediente Cantidad por ta mg uesto inhibidor selectivo de 400 8 descrito en la presente dón de maíz 50 carmelosa sódica 25 ediente Cantidad tableta , uesto inhibidor selectivo de HDAC8 200 rito en la presente osa, secada por aspersión 148 arato de magnesio 2 En aún otra modalidad, se mezclan los si dientes para formar una suspensión para admini ediente Ca uesto inhibidor selectivo de HDAC8 1 :rito en la presente o fumárico 0 uro de sodio ¦ 2 l -parabeno 0. - lo 27c: Composición Sublingual (Pastilla Dura) Pira preparar una composición farmacéut istración bucal, tal como una pastilla dura, se mg de un compuesto inhibidor de HDAC8 descrit nte con 420 mg de azúcar en polvo mezclada, co árabe ligero de maíz, 2.4 mL de agua destilada, y xtracto de menta. La mezcla se mezcla suaveme te en un ,molde para formar una pastilla adecú istración bucal . ío 27c: Composición de Inhalación Para preparar una composición farmacéuti istración por inhalación, se mezclan 20 mg esto inhibidor selectivo de HDA.C8 descrito nte con 50 mg de ácido cítrico anhidro y 10 ión de cloruro de sodio al 0.9%. La mezcla se i na unidad de administración or inhalación, tal itante entonces se incorpora en unida istración rectal; tal como jeringas, administración rectal . lo 27f : Formulación de Supositorio Se prepara un supositorio de peso total lar un compuesto inhibidor selectivo de HDAC8 resente con WitepsolMR H-15 ( triglicéridos de al saturado; Riches-Nelson, Inc., New York), ente composición: ediente supo uesto inhibidor selectivo de HDAC8 rito en la presente s s, que son adecuados para administración tópica. lo 27h: Composición de Solución Oftálmica Para preparar una composición farmacéu ción oftálmica, se mezclan 100 mg de un c idor selectivo de HDAC8 descrito en la presente NaCl en 100 mL de agua purificada ^r se filtran U ro de 0.2 micrones. La solución isotónica re ees se incorpora en unidades de admini lmica, tal como recipientes de gotas para ojos, ados . para administración oftálmica. Los eje lidades descritos en la presente son sólo para pr trativos y se van a incluir modificaciones o o del espíritu y alcance de la descripción y al reivindicaciones anexas.

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION Habiendo descrito el presente invento, se c una novedad y, por lo tanto, se reclama como p ntenido en las siguientes. REIVINDICAC ONES 1. Compuesto de la Fórmula B: Fórmula B terizado porque: R1 es -C(=0)NHOH; XA es un enlace, -C!-C6alquileno-uenileno-, -C2-C6alquinileno- , -C2-C6heteroalquil oroalquileno , C2-C6fluoroalquenileno , Ci-C6haloal uileno ; R2 es un grupo sustituido o insu cionado de arilo, heteroarilo, C3-Ci0cicloalquil terocicloalquilo ; donde si R2 está sustituido, tá sustituido con 1, 2, o 3 gropos seleccionado eno, Ci-C6alcoxi, Ci-Cgfluoroalcoxi , aminoCi-C6al uilaminoCi-C3alcoxi , heterocicloalquiloCi-C3alcoxi , C2-C8heterociclo uilo, -CN, -N02, -C02R10, -C{=0)R11/ -S-R11, -S(= Js-R11, -NR10C ( =0) -R11 , -C(=0)N(R10) 2 -S(=0)2N( (=0) 2-R11, -0C (=0) N (R10) 2 / -NR10C (=0) 0-R11, -0C (=0) 0)NH-R11 -0C(=0) -R11, - N(R10)2, -C1-C2alquiloN (R uilo, Ci-Cgfluoroalquilo, C2-C6alquenilo , C2-C6al heteroalquilo , C3-C8cicloalquilo, C2-Ci0heterocicl tuido o insustituido , arilo sustituido o insusti oarilo sustituido o insustituido ; uilo sustituido o insust ituido , C2 -C6alquenilo S sustituido, C2-C6alquinilo sustituido o insustit oxi sustituido o insustituico , Ci-C6fluo ituido o insust ituido , Ci-C6heteroalquilo sust stituido, fenilo sustituido o insustituido , noalquilo; o una sal farmacéuticamente aceptable, céuticamente aceptable, o profármaco farmacéut able del mismo. 2. Compuesto de conformidad con la reivin aracterizado porque R3 es independientemente hid alquilo ; 3. Compuesto de conformidad con la reivin racterizado porque cada R es hidrógeno. 4. Compuesto de conformidad con la reivin aracterizado porque tiene la estructura de la 3alquileno-0-C1-C3alquileno- , -C1-C6alquileno-NH uileno-NH-Ci-C3alquileno, -Ci~C6alquileno-C (=0) N uileno-C (=0) NH-Ci-C3alquileno- , Ci-C6alquileno-alquil no-NHC.(=0) -Ci-C3alquileno- , Ci -C6alquileno uileno-S-Ci-C3alquileno- , Ci-C6alquileno-S (=0) - uileno-S (=0) -Ci-C3alquileno- , Ci-C6alquileno-S (=0 uileno-S (=0) 2C1-C3alquileno , -c(=n)-, o - uileno . 6. Compuesto de conformidad con la reivin racterizado porque: R2 es un grupo sustituido o insu cionado de fenilo, heteroarilo monocícli loalquilo, y C2-C6heterocicloalquilo monocíclic 2 está sustituido, entonces R2 está sustituido c grupos seleccionados de entre halógeno, Ci-C4alc oroalcoxi, C3-C6heterocicloalquilo C!-C2 lq ilo , 7. Compuesto de conformidad con la reivi aracterizado porque: X2 es un enlace Ci-Calquileno- , - Ci-C4alqui Ci-C4alquileno-C (=0) H- , C1-C4alquileno-NHC ( =0) uileno-S-, - C!-C alquileno-S ( =0) - , -Ci~C4al )2-, -C(=0)-, o -C (=0) -Ci-C4alquileno. 8. Compuesto de conformidad con la reivi aracterizado porque: X2 es - Ci-C4alquileno- o - Ci-C4alquileno-0- , R2 es un grupo sustituido o ins ccionado de entre fenilo y heteroarilo monocíclic 9. Compuesto de conformidad con la reivi aracterizado porque: R2 es un fenilo sustituido o insus ituido , roarilo monocíclico de 5 o 6 miembros susti stituido; donde sí R2 está sustituido, entonces stituido seleccionado de fenilo, pi idinilo, triazinilo, pirrolilo, tiofenilo, y fur 11. Compuesto de conformidad con la reivi caracterizado porque: R es un grupo het cíclico, de 5 o 6 miembros, sustituido o insustit 12. Compuesto de conformidad con la reivi aracterizado porque: R2 fenilo sustituido o insus 13. Compuesto de conformidad con la reivi caracterizado porque X es C!-C4alquileno- . 14. Compuesto de conformidad con la reivi caracterizado porque X2 es Ci-C4alquileno-0- . 15. Composición farmacéutica, caracterizad rende un compuesto de la reivindicación 1 o un me o, solvato farmacéuticamente aceptable acéuticamente aceptable, N-óxido farmaceut table, o profármaco farmacéuticamente aceptable mífero . 18. Uso según la reivindicación 17, que c s administrar al mamífero un segundo agente tera ccionado de entre abarelix aldesleucina Aldes uzumab; alitretinoin; alopurinol ; altr stina; anastrozol; trióxido de arsénico; aspar itidina; bevacizumab; bexarotena; bleomicina; bo lfano; busulfano; calusterona ; capee platina; carmustina; carmustina; celecoxib; cet mbucilo; cisplatino; cladribina; clof fosfamida; citarabina; citarabina li bazina; dactinomicina ; Darbepoetin alfa; da rubicina liposomal; daunorubicina ; dauno tabina; denileucina; dexrazoxano; do ubicina; doxorubicina liposomal; propion stanolona; epirubicina; Epirubicina; Epoetin retamina, mostaza de nitrógeno; acetato de me lan; mercaptopurina ; metotrexato; metoxsalen; mi itomicina C; mitotano; mitoxantrona; fenilpropi olona; nelarabina; Nofetumomab; Oprelvekin; oxal taxel; paclitaxel; partículas unidas a prot taxel; palifermin; pamidronato; panitumumab; peg pargasa; Pegfilgrastim; pemetrexed d statin; pipobroman; plicamicina, mitramicina; p o; procarbazin ; quinacrina; Rasburicasa; ri amostim; Sargramostim; sorafenib; estrept to de sunitinib; tamoxifeno; temozolomide ;· ten lactone; talidomida; tioguanina; tiotepa; to ifeno; tositumomab; tositumomab/l - 131 tosi uzumab; tretinoin; Mostaza de Uracilo; valr lastina; vincristina; vinorelbina; vori ironato; y ácido zoledrónico. ) , HIDS (síndrome de fiebre periód inmunoglobulinemia D) , TRAPS (síndrome de dica asociada a receptor de TNF-alfa) , en matoria del intestino/ enfermedad de Crohn, ativa, fiebre recurrente, anemia, leucocitosi medad pulmonar obstructiva, crónica y mialgia.
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