MX2010011012A - Inmunoterapia en mucosas, especifica de alergeno, con dosificacion inicial despues de inicio de estacion de polen. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a inmunoterapia en mucosas específica de alérgeno con un alérgeno estacional, en donde la terapia se inicia después del inicio de la estación de polen del alérgeno estacional. De manera preferente, el alérgeno estacional se proporciona en forma sólida de dosis y se administra diariamente. Adicionalmente, de forma ventajosa, se puede usar la misma dosis a todo lo largo del período de tratamiento puesto que no se requiere la dosificación en aumento.

Description

I MUNOTERAPIA EN MUCOSAS, ESPECIFICA DE ALERGENO, CON DOSIFICACION INICIAL DESPUES DE INICIO DE ESTACION DE POLEN Campo de la Invención La presente invención se refiere a inmunoterapia específica de alérgeno con administración en mucosas para prevenir o tratar alergia provocada por alérgenos estacionales.

Antecedentes de la Invención Actualmente, el tratamiento de la enfermedad alérgica se basa en la evasión del alérgeno, en la farmacoterapia para el alivio de los síntomas, y en la inmunoterapia específica de alérgeno (SIT) . La SIT es la única modalidad de tratamiento con el potencial de alterar el transcurso natural de la enfermedad al incrementar tolerancia inmunológica, conllevando de este modo a reducciones sostenidas en los síntomas .

Las inyecciones subcutáneas de alérgeno han sido el principal planteamiento para llevar a cabo la SIT, que incluye inyecciones subcutáneas, semanales a mensuales, a pacientes alérgicos con un alérgeno seleccionado, durante un período prolongado de tiempo (inmunoterapia SCIT) .

Sin embargo, recientemente ha probado ser efectiva otra ruta para administrar el alérgeno, específicamente la administración sublingual, que ofrece varias ventajas en comparación con la ruta subcutánea, incluyendo conveniencia, Ref. 214224 tratamiento y seguridad incrementada. Por ejemplo, se considera que el riesgo de reacciones alérgicas, sistémicas, severas después de la inmunoterapia sublingual específica de alérgeno es tan bajo puesto que la administración en oromucosas de alérgenos no conduce en ningún grado significativo a la absorción en el sistema vascular. Sin embargo, aún se ven en algunos pacientes otras reacciones secundarias de moderadas a severas, por ejemplo, en la forma de reacciones alérgicas, locales, picazón oral y edema sublingual. La inmunoterapia sublingual específica de alérgeno (SLIT) actualmente se lleva a cabo al administrar el alérgeno en una forma de dosis líquida (gota o aspersión) o en una forma de dosis sólida (tableta) .

Por razones de seguridad, convencionalmente, se han realizado las inmunoterapias específicas de alérgeno específico con un régimen de dosificación que divide en dos fases consecutivas de tratamiento, específicamente una fase de dosis en aumento donde se administran dosis crecientes hasta que se ha alcanzado una dosis efectiva y segura de tratamiento, dosis que se usa a todo lo largo de la fase de mantenimiento. Típicamente, la fase de dosis en aumento en la SCIT comprende inyecciones semanales durante un período de 4 meses y la fase de mantenimiento comprende inyecciones mensuales. Con la SLIT, la fase de dosis en aumento se puede llevar a cabo durante un pferíodo más corto yi más frecuentemente se administran las dosis.

El conocimiento actual sugiere que el éxito de la inmunoterapia específica de alérgeno depende de la dosis acumulativa del alérgeno administrado {Kopp y Heinzmann, Applikationsformen der spezifiscien Immuntherapie, Allergo J 16, 570-5, 2007) . Por lo tanto, se han aplicado, en algunas circunstancias fases más rápidas de dosis en aumento, tal como un período de 5 días (fase de dosis en aumento de emergencia) o durante aún menos días (fase de dosis en aumento de ultra-emergencia) con mayores dosis de alérgeno. La dosificación en aumento también se aplica con la administración sublingual de alérgeno en la forma de dosis líquida (tabla 2 en Kopp y Heinzmann 2007) .

Con respecto a la inmunoterapia específica de alérgeno con alérgenos estacionales, tal como alérgenos derivados de polen, existe una precaución adicional que se integra al llevar a cabo la SIT. Actualmente, para evitar una carga exagerada de alérgeno, se requiere iniciar la inmunoterapia específica de alérgeno al menos 2-4 meses antes de la estación de polen. Este requisito de iniciar la inmunoterapia antes de la estación de polen se basa en el hecho que durante la estación de polen, el sistema inmunitario del sujeto alérgico está ya "cebado" por el polen en el aire y esto puede conducir a la aparición de eventos más adversos relacionados al tratamiento cuando el tratamiento se inicia durante este período. Por ejemplo, en la SLIT aprobada actual, la administración sublingual del alérgeno en la formulación de tableta no comprende la fase de dosis en aumento, pero la inmunoterapia tiene que ser iniciada 4 meses antes de la estación de polen (tabla 2 en Kopp y Heinzmann 2007) .

Sin embargo, muchos sujetos tienen su primera visita al doctor con respecto a sus dolencias alérgicas cuando experimentan los síntomas, es decir, durante la estación de polen, y actualmente, a estos sujetos sólo se les puede ofrecer la terapia sintomática. Usualmente se pide a los sujetos regresar después de la estación de polen para iniciar la inmunoterapia, pero esto raramente se presenta debido a que olvidan el señalamiento una vez que no experimentan ya más los síntomas. Actualmente, a estos sujetos sólo se les puede ofrecer la terapia sintomática en base a la recomendación descrita anteriormente.

Por lo tanto, aún existe la necesidad de una inmunoterapia mejorada específica de alérgeno, donde más pacientes puedan beneficiarse de un tratamiento seguro y efectivo .

Seidenberg et al. (Clinical and Experimental Allergy, 36, 1201-1212, British Society for Allergy and Clinical Immunology, Annual Conference - Julio del 2006, Abstract SU) describen el tratamiento por inmunoterapia de niños con una vacuna líquida de alergia que comprende un alérgeno estacional que se administra de manera sublingual e incluye una fase de dosis en aumento que se inicia brevemente después del inicio de la estación o durante la estación.

El modelo de utilidad DE 20 2007 004 567.0 describe inmunoterapia específica de alérgeno con el alérgeno estacional por administración parenteral, en donde el régimen de dosis comprende una fase de dosis en aumento que se inicia después del inicio de la estación de polen.

La O 2007/051476 describe el uso de un alérgeno para la elaboración de una formulación líquida de vacuna para prevenir o tratar la alergia en un sujeto, mediante administración en oromucosas en un régimen de dosis que no comprende una dosificación en aumento.

Ronald Dahl et al (en sublingual grass allergen-specific im unotherapy provides sustained clinical benefit with progressive immunologic changes over 2 years, J Allergy Clin I munol vol 121, No 2, p 512-518, 2007) describen inmunoterapia específica de alérgeno con una forma sólida de dosis que comprende un alérgeno estacional que se administra de manera sublingual en un régimen de dosis diaria donde la inmunoterapia se inicia 4-8 meses antes del inicio anticipado de la estación de polen de césped y se continuó el tratamiento después del final de la estación de polen de Breve Descripción de la Invención Los presentes inventores han probado que, diferente de la expectación de tener un mayor riesgo de experimentar eventos adversos, la inmunoterapia específica de alérgeno que comprende administrar un alérgeno estacional mediante administración en mucosas para tratamiento de alergia a alérgenos estacionales es igualmente bien tolerada y efectiva también cuando se inicia dentro de las estaciones o cuando se inicia antes de las estaciones.

Este hallazgo es muy sorprendente en- el sentido que se ha recomendado, hasta la fecha, y en realidad se requiere practicar, que para alérgenos estacionales es necesario iniciar, la inmunoterapia en mucosas, específica de alérgeno, bien por adelantado de la estación para reducir los efectos secundarios en particular para evitar el riesgo de efectos secundarios severos, tal como choque anafiláctico. De manera ventajosa, el inicio intra-estacional de la inmunoterapia se puede realizar sin usar una fase de dosis en aumento y aún no se observaron eventos adversos serios. De esta manera, el régimen de dosis no comprende la separación de la fase de dosis en aumento y de la fase de de mantenimiento, sino que se administró la misma dosis de tratamiento (mono-dosis) a todo lo largo del período de tratamiento.

Por consiguiente, un primer aspecto de la invención se refiere a una forma sólida de dosis adecuada, formulada para la administración en mucosas, que comprende una composición de alérgeno estacional para el uso en inmunoterapia específica de alérgeno para prevenir o tratar alergia a la composición de alérgeno en un sujeto mediante administración en mucosas, la forma sólida de dosis se administra en un régimen de dosis, donde se realiza la administración inicial al sujeto dentro de la estación de alérgeno de la composición de alérgeno. Como una ventaja adicional, se puede realizar la inmunoterapia específica de alérgeno en un régimen de dosis que es un régimen de mono-dosis, es decir, donde sólo se usa una dosis de composición de alérgeno a todo lo largo del período completo de tratamiento. En otras palabras, el régimen de dosificación no comprende la fase de dosis en aumento, es decir, se realiza la administración inicial sin la fase de dosis en aumento.

Planteado de manera alternativa, un primer aspecto se refiere a un método para realizar la inmunoterapia específica de alérgeno para prevenir o tratar alergia a una composición de alérgeno estacional, que comprende administrar mediante administración en mucosas a un sujeto en necesidad del mismo una forma sólida de dosis que contiene un alérgeno estacional, la forma sólida de dosis se administra en un régimen de dosis, en donde la administración inicial al sujeto se realiza dentro de la estación de alérgeno de la composición de alérgeno.

Adicionalmente, de manera alternativa al realizar la inmunoterapia con la administración del alérgeno en la forma sólida de dosis, otro aspecto de la invención se refiere a una forma líquida de dosis adecuada, formulada para administración en mucosas, que comprende una composición de alérgeno estacional para el uso en inmunoterapia específica de alérgeno para prevenir o tratar alergia a la composición de alérgeno en un sujeto mediante administración en mucosas, la forma líquida de dosis se administra en un régimen de dosis, en donde se realiza la administración inicial al sujeto, dentro de la estación de alérgeno, de la composición de alérgeno y sin la fase de dosis en aumento.

Planteado de manera alternativa, otro aspecto se refiere a un método para realizar la inmunoterapia específica de alérgeno para prevenir o tratar alergia a una composición de alérgeno no estacional, que comprende administrar mediante administración en mucosas una forma líquida de dosis que contiene el alérgeno estacional a un sujeto en necesidad de la misma, la forma sólida de dosis se administra en un régimen de dosis, en donde se realiza la administración inicial al sujeto dentro de la estación de alérgeno de la composición de alérgeno y sin la fase de dosificación en aumento.

Descripción Detallada de la Invención En unión con la presente invención, se usan las siguientes definiciones: El término "en mucosas" significa lo relacionado a cualquier mucosa inmunocompetente del cuerpo.

El término "en oromucosas" significa lo relacionado a la mucosa de la cavidad bucal, la mucosa sublingual y/o la mucosa de la faringe .

El término "forma sólida de dosis" significa cualquier formulación sólida adecuada para administración en mucosas, tal como de manera particular administración a mucosas de cavidad oral o por administración sublingual.

El término "forma líquida de dosis" significa cualquier formulación líquida adecuada para administración en mucosas tal como, de manera particular, administración oromucosa, de manera más particular administración a la mucosa de la cavidad oral o por administración sublingual.

El término "administración inicial" debe significar, en el contexto de la presente invención, la primerísima administración en mucosas, tal como sublingual o bucal de una dosis de una composición de alérgeno a un individuo sensibilizado al alérgeno, o la primera administración de una composición de alérgeno para inmunoterapia de alérgeno a un individuo sensibilizado al alérgeno después de un período de al menos 6 meses, tal como al menos 6, 9 meses antes de la estación del alérgeno.

El término "alérgeno estacional" significa cualquiera alérgeno ambiental, inhalable, que se origina de una fuente emisora de alérgeno biológico, que en al menos un período al año tiene un nivel en los alrededores suficiente para producir síntomas de alergia en al menos algunos pacientes, y que en al menos un período al año tiene un nivel en los alrededores insuficiente para producir síntomas de alergia en al menos algunos pacientes.

El término "composición de alérgeno" significa cualquier composición que contiene uno o más alérgenos, incluyendo composiciones biológicas y biológicamente derivadas y composiciones que contienen alérgenos sintéticos.

El término "fase de dosis en aumento" significa un período de tratamiento durante el cual las dosis administradas de la composición de alérgeno se incrementan gradualmente para alcanzar un nivel de dosis completa, que se usa en la siguiente fase de mantenimiento, y la fase de dosis en aumento termina cuando se alcanza este nivel de dosis completa, es decir, inmediatamente subsiguiente a la administración de la primera dosis completa.

El término "fase de mantenimiento" significa un período de tratamiento en continuación de la fase de dosis en aumento y durante la cual se administra una dosis completa de composición de alérgeno, la fase de mantenimiento que inicia inmediatamente después de la administración de la primera dosis completa.

El término "estación de alérgeno" significa un período de tiempo, el inicio del cual es el primero de tres días consecutivos en donde, el nivel de partículas que contienen alérgeno transportado por aire está por arriba de un valor de umbral, que es 5% del valor pico, promedio de los 10 años anteriores, en una o más ubicaciones de medición en la región o país, y el final de la cual es el último de tres días consecutivos, en donde el nivel de partículas que contienen alérgeno trasportado por aire está por abajo de un valor de umbral, que es 5% del valor pico, promedio de los 10 años anteriores en una o más ubicaciones de medición en la región o país .

El término "partículas que contienen alérgeno transportado por aire" significa cualquier partícula que contenga alérgeno transportado por aire que se origine de una fuente emisora de alérgeno biológico, incluyendo polen de, por ejemplo, céspedes, malezas, plantas y árboles, esporas de hongos y cualquier otro desecho biológico de la fuente emisora de alérgeno biológico, que se usa por las autoridades competentes cuando se mide el nivel de alérgeno en los alrededores. La expresión "región o país" significa la región o país, que se usa por las autoridades competentes cuando se motoriza el nivel de alérgeno en los alrededores. El término "valor pico" significa el promedio de los tres días con los valores más altos de una estación.

El término "unidades SQ" significa Unidad de Calidad Estandarizada: la unidad SQ se determina de acuerdo con el método de estandarización "biopotencia SQ" ALK-Abelló A/S, donde 100,000 SQ es igual a la dosis subcutánea estándar. Normalmente, 1 mg de extracto contiene entre 100,000 y 1,000,000 unidades SQ, dependiendo de la fuente de alérgeno de la cual se origina y del proceso de elaboración usado. La cantidad precisa de alérgenos se puede determinar por medio de inmunoensayo, es decir, contenido total de alérgeno principal y actividad total de alérgeno.

El término "tratar" significa curar parcial o completamente, aliviar los síntomas o inhibir las causas de los síntomas.

El término "prevenir" significa cualquier tipo de tratamiento profiláctico.

El término "alergia" significa cualquier tipo de reacción de hipersensibilidad a un alérgeno ambiental, mediada por mecanismos inmunológicos, incluyendo reacciones de hipersensibilidad Tipo I-IV, incluyen rinitis alérgica, asma y dermatitis atópica.

El término "alérgeno" significa cualquier compuesto capaz de producir alergia.

Composición de Alérgeno Estacional En general, un alérgeno estacional incluye cualquier alérgeno ambiental, inhalable, que se origina de una fuente emisora de alérgeno biológico, que en al menos un período al año tiene un nivel en los alrededores suficiente para producir síntomas de alergia en al menos algunos pacientes, y que en al menos un período al año tiene un nivel en los alrededores insuficiente para producir síntomas de alergia en al menos algunos pacientes .

De esta manera, un alérgeno estacional abarca cualquier alérgeno ambiental, inhalable, estacional que se origina de una fuente emisora de alérgeno biológico. Típicamente, este alérgeno estacional es un alérgeno derivado de polen, tal como alérgenos de polen de árboles, hierbas, malezas y/1 céspedes. Adicionalmente, algunos alérgenos de hongos y mohos se presentan estacionalmente durante el año, por ejemplo, Alternaría y Cladosporium.

Los alérgenos importantes de polen de árboles, céspedes y hierbas son tales que se originan de las órdenes taxonómicas de Fágales, Oléales, Piñales y platanaceae incluyendo inter alia abedul (Betula) , aliso (Alnus) , avellano (Corylus) , carpe (Carpinus) y olivo (Olea) , cedro (Cryptomeria y Juniperus) , Plátano (Platanus) , la orden de Poales incluyendo inter alia, céspedes de los géneros Lolium, Phleum, Poa, Cynodon, Dactylis, Holcus, Phalaris, Sécale, y Sorghum, las órdenes de Asterales y Urticales incluyendo inter alia hierbas de los géneros Ambrosia, Artemisia, y Parietaria .

Los alérgenos importantes de inhalación de hongos y mohos que se presentan de manera estacional, son inter alia, aquellos que se originan de los géneros Alternaría y Cladosporium.

En una modalidad particular de la invención, el alérgeno es Bet v 1, Aln g 1, Cor a 1 y Car b 1, Que a 1, Cry j 1 , Cry j 2 , Cup a 1 , Cup s 1 , Jun a 1 , Jun a 2 , Jun a 3 , Ole e 1, Lig v 1, Pía I 1, Pía a 2, Amb a 1, Amb a 2, Amb t 5, Art v 1, Art v 2 Par j 1, Parj 2, Par j 3, Sal k 1, Ave e 1, Cyn d 1, Cyn d 7, Dac g 1, Fes p 1 , Hol I 1, Lol p 1 y 5, Pha a 1, Pas n 1, Phl p 1, Phl p 5, Phl p 6, Poa p 1, Poa p 5, Sec c 1, Sec c 5, Sor h 1, Alt a 1, Cía h 1, Asp f 1, Mal d 1 , Gly m 1 , Gly m 2 , Gly m 3 , Ara h 1 , Ara h 2 , Ara h 3 , Ara h , Ara h 5 o híbridos transponibles de Molécula Breeding de cualquiera de éstos.

En una modalidad preferida de la invención, el alérgeno se selecciona del grupo que consiste de un alérgeno de polen de árboles, un alérgeno de polen de céspedes, un alérgeno de polen de malezas, un alérgeno de polen de hierbas, un alérgeno estacional de mohos y un alérgeno estacional de hongos.

En aún otra modalidad de la invención, la composición comprende al menos dos diferentes tipos de alérgenos que se originan ya sea de la misma fuente alergénica o que se originan de diferentes fuentes alergénicas, tal como alérgenos del grupo 1 de céspedes y el grupo 5 de céspedes de diferentes especies de céspedes, alérgenos de malezas de ambrosía corta y gigante, alérgenos de hongos de Alternaría y Cladosporium, y alérgenos de árboles de abedul, avellano, carpe, roble y aliso.

La composición de alérgeno puede ser un extracto de alérgeno, una fracción purificada de un extracto de alérgeno, un alérgeno modificado, un alérgeno recombinante y un mutante de un alérgeno recombinante . Un extracto alergénico puede contener de manera natural una o más isoformas del mismo alérgeno, en tanto que un alérgeno recombinante representa solo típicamente una isoforma de un alérgeno. El alérgeno mutante puede ser un mutante de baja unión a IgE, por ejemplo, un alérgeno de baja unión a IgE de acuerdo a WO 99/47680, WO 02/40676 o WO 03/096869 A2. El alérgeno modificado puede ser cualquier derivado de alérgeno modificado por ejemplo por tratamiento químico, físico o enzimático, incluyendo, por ejemplo alergoides . En una modalidad preferida, la composición de alérgeno está en la forma de un extracto. En otra modalidad preferida, la composición de alérgeno es un alérgeno recombinante. En una modalidad preferida, adicional, la composición de alérgeno es un alergoide. En una modalidad preferida, adicional, la composición de alérgeno es un mutante de baja unión a IgE que se presenta de manera natural o un mutante de baja unión a IgE, recombinante. Adicionalmente , la composición de alérgeno puede ser una mezcla de varios alérgenos, por ejemplo, de 2 a 10 alérgenos, en particular de 3 a 9 alérgenos, más en particular de 4 a 8, y mucho más en particular de 5 a 7 alérgenos .

Cuando la composición de alérgeno comprende más de un alérgeno, los alérgenos pueden estar presentes en cantidades equimolares o la relación de los alérgenos presentes puede variar preferentemente hasta 1:20.

La potencia preferida de una formulación de mono-dosis es de 100 a 1000000 unidades SQ de manera más preferente de 500 a 500000 unidades SQ, de manera más preferente de 1000 a 300000 unidades SQ, de manera más preferente de 10000 a 200000 unidades SQ, de manera más preferente de 25000 a 150000 unidades SQ y más preferible de 50000 a 100000 unidades SQ.

La cantidad de alérgeno, que corresponde a un nivel dado, varía fuertemente dependiendo de la especie de alérgeno. En una modalidad adicional de la invención, la concentración del alérgeno principal en una monodosis es de 0.05 a 50 yg, de manera más preferente de 0.05 yg a 30 yg, de manera más preferente de 0.06 yg a 25 yg, de manera más preferente de 0.07 yg a 20 yg, de manera más preferente de 0.08 µq a 15 µq, de manera más preferente de 0.09 yg a 10 yg y de de manera más preferente de 0.1 yg a 7 yg.

En el campo de extractos de alergia, no hay método aceptado de estandarización internacional. Existen varias unidades diferentes de concentración de extracto, es decir, de bi-potencia. Los métodos empleados y las unidades usadas miden normalmente el contenido y actividad biológica del alérgeno. Los ejemplos de los mismos son unidades SQ (Unidades de Calidad Estandarizada) , BAU (Unidades de Alérgeno Biológico) , BU (Unidades biológicas) , UM (Unidades de Masa) , IU (Unidades Internacionales) e IR (índice de Reactividad) . Por lo tanto, si se usan extractos de orígenes diferentes de aquellos descritos en la presente, necesitan ser estandarizados contra el extracto descrito en la presente, a fin de determinar su potencia en unidades SQ o cualquiera de las unidades mencionadas anteriormente. La materia se trata en "Allergenic extracts" , H. lpsen et al, capítulo 20 en Allergy, principie and practise (Ed. S. Manning) 1993, Mosby-Year Book, St. Louis y Lowenstein H. (1980) Arb Paul Ehrlic Inst 75:122.

La bio-potencia, es decir, la actividad alergénica in vivo de un extracto determinado depende de varios factores, el más importante que es contenido de alérgenos principales en el extracto, que varía con la composición del material de fuente biológica.

La cantidad de extracto de alérgeno en gramos que se va a usar para mantener una bio-potencia deseada varía con el tipo de extracto en cuestión, y para un tipo dado de extracto, la cantidad de extracto de alérgeno varía de un 3 lote al otro con la bio-potencia real del extracto.

Para un lote dado de extracto, la cantidad de extracto de alérgeno en gramos que se va a usar para obtener una bio-potencia deseada se puede determinar usando el siguiente procedimiento: a) La bio-potencia de varias cantidades de un extracto de referencia se determina usando una o más pruebas inmunológicas in vivo para establecer una relación entre la bio-potencia y la cantidad de extracto de referencia. Los ejemplos de estas pruebas inmunológicas in vivo son Prueba de Pinchazo en piel (SPT) , Prueba de Provocación Conjuntival (CPT) , Estímulo Bronquial con Alérgeno (BCA) y varias pruebas clínicas en las cuales se monitorizan uno o más síntomas de alergia, ver, por ejemplo, Haugaard et al., J Allergy Clin Immunol, Vol. 91 , No. 3, pp 709-722, Marzo de 1993. b) En base a las relación establecida entre la bio-potencia y el extracto de referencia, la bio-potencia de una o más dosis pertinentes para el uso en las formas de dosis de la invención se selecciona con consideración debida a un balance de los factores de i) el efecto de tratar o aliviar síntomas de alergia, ii) efectos secundarios registrados en las pruebas inmunológicas in vivo, y iii) la variabilidad de i) y ii) de un individuo a otro. El balance se realiza para obtener un efecto terapéutico, adecuado, máximo sin experimentar un nivel inaceptable de efectos secundarios . La manera de balancear los factores, es bien conocida para los expertos en la técnica.

La bio-potencia de una o más dosis pertinentes, encontradas, se puede expresar en cualquier unidad de bi-potencia disponible, tal como unidades SQ, BAU, unidades IR, IU, comparar anteriormente. c) Del extracto de referencia, se preparan uno o más extractos normales de referencia de bio-potencia, y si se usan, los valores de las unidades de bio-potencia de los extractos normales de referencia se calculan en base al valor de la unidad de bio-potencia, asignado a una o más dosis pertinentes, por ejemplo, se puede obtener una norma para BAU de la FDA como se ilustra más adelante. d) Para los extractos normales de referencia de cada tipo de extracto, se seleccionan varios parámetros para evaluar la bio-potencia de los extractos. Los ejemplos de estos parámetros de evaluación son actividad alergénica total, la cantidad de alérgenos principales definidos y la composición molecular total del extracto. La actividad alergénica total se puede medir usando un inmunoensayo competitivo in vitro, tal como ELISA e inmunoensayo luminiscente MagicLiteMR (LIA) , usando una mezcla estandarizada de anticuerpos formulada contra el extracto obtenido usando métodos normales, por ejemplo, anticuerpos formulados en ratón o conejo, o una mezcla de sueros de pacientes alérgicos. El contenido de los alérgenos principales se puede cuantificar por ejemplo por inmuno-electroforesis e cohete (RIE) y comparará a las normas de referencia. La composición molecular completa se puede examinar usando por ejemplo inmunoelectroforesis cruzada (CIE) y electroforesis en gel de poliacrilamida-dodecilsulfato de sodio (SDS-PAGE) . e) para un lote determinado de extracto de bio-potencia desconocida (extracto de prueba) , se puede determinar la cantidad de extracto que se va a usar para obtener un nivel deseado de bio-potencia (dosis efectiva para el uso en la forma sólida de dosis de acuerdo a la presente invención) como sigue: para cada parámetro de evaluación seleccionado, el extracto de prueba se compara con los extractos normales de referencia usando los métodos pertinentes de medición como se describen anteriormente, y en base a los resultados de medición, se calcula la cantidad de extracto que tiene la bio-potencia deseada.

Unidad SQ: La unidad SQ se determina de acuerdo con el método de estandarización "biopotencia SQ" de ALK-Abelló A/S, donde 100,000 unidades SQ es igual a la dosis subcutánea, normal de mantenimiento. Normalmente 1 mg de extracto contiene entre 100,000 y 1,000,000 unidades SQ, dependiendo de la fuente de alérgeno de la cual se originan y el proceso de elaboración usado. La cantidad precisa de alérgenos se puede determinar por medio de inmunoensayo, es decir, contenido total de alérgeno principal y actividad total de alérgeno.

Las BAU (Unidades de Alérgenos Biológicos) son las unidades de potencia biológica como se determina de acuerdo a los requisitos de la FDA para el producto de alérgeno descrito en "Determinación cuantitativa de potencia relativa de extractos alergénicos" ("Methods of the allergen products testing Laboratory" "ELISA competition assay" . Página 15, #49N-0012, FDA, Octubre 1993). Una dosis de 100,000 unidades SQ que contiene extracto de césped es igual a un contenido de 2600-4700 BAU de acuerdo al método anterior. Igualmente, se pueden valorar otros extractos de acuerdo al método anterior. Manera de Administración Como se menciona, de acuerdo a la presente invención, la composición de alérgeno se formula de manera adecuada para la administración en mucosas y se administra al paciente por administración en mucosas puesto que la ruta de administración se reconoce como más segura y conveniente que la inmunoterapia subcutánea.

Se puede llevar a cabo la administración en mucosas mediante cualquier mucosa inmuno-competente del cuerpo. La administración en mucosas incluye administración oral, nasal, vaginal, sublingual, ocular, rectal, urinaria, intramamaria, pulmonar, otorrina (es decir, mediante el oído) o bucal, preferentemente administración bucal o sublingual.

En una modalidad particular de la invención, la administración en mucosas es administración en oromucosas, es decir, administración mediante mucosa bucal, sublingual y/o de faringe. La administración en oromucosas, comprende cualquier método de administración, en donde la formulación en parte o completa entra en contacto con la mucosa de la cavidad oral y/o la faringe del paciente. Los métodos de administración en oromucosas incluyen administración sublingual y administración bucal. De esta manera, en una modalidad especifica de la invención, la administración en mucosas es administración sublingual.

La administración sublingual de alérgenos es una ruta conocida de administración. La administración se puede llevar a cabo al colocar la formulación de vacuna bajo la lengua y al permitirle permanecer ahí durante un período corto de tiempo, por ejemplo, de 30 a 300 segundos, preferentemente de 45 a 240 segundos, de manera más preferente de 60 a 180 segundos, de manera más preferente de 90 a 150 segundos, y de manera más preferente de 90 a 120 segundos .

Régimen de Dosis El régimen de dosis usado en la presente invención puede ser cualquier régimen convencional de dosis usado para inmunoterapia en mucosas, específica de alérgeno, con respecto a la selección de dosis, al número de dosis por día, la duración de tratamiento y frecuencia de administración.

Sin embargo, de acuerdo con la inmunoterapia en mucosas, específica de alérgeno de la presente invención, la administración inicial se realiza dentro de la estación de alérgeno de la composición de alérgeno. A este respecto, la expresión "administración inicial" significa la primerísima administración de una dosis de una vacuna de alergia adecuada para administración en mucosas, tal como administración particularmente sublingual o bucal, que contiene la composición de alérgeno o la primera administración después de un período de al menos nueve meses, tal como seis o tres meses antes de la estación.

La administración inicial se puede dar al inicio de la estación del alérgeno o después de la estación del alérgeno. En particular, la administración inicial se da más de 1 semana, de manera más particular más de 2 semanas, de manera más particular más de 3 semanas, de manera más particular 4 semanas, de manera más particular 5 semanas, de manera más particular 6 semanas, de manera más particular 10 semanas después del inicio de la estación de alérgeno.

El régimen de dosis puede ser un régimen de mono-dosis, en donde se usa sólo una dosis de la composición de alérgeno a todo lo largo del período completo de tratamiento. De manera alternativa, el régimen de dosis puede comprender una fase de dosis en aumento seguida por una fase de mantenimiento. Sin embargo, en una modalidad ventajosa de esta invención, el régimen de dosificación no comprende la fase de dosis en aumento, es decir, la administración inicial se realiza sin la fase de dosis en aumento.

En una modalidad de la invención, el sujeto se somete a un régimen de dosis que comprende una o dos (veces) administraciones diarias de la forma de dosis. En otra modalidad de la invención, el régimen de dosis comprende la administración de la vacuna cada segundo día, cada tercer día o cada cuarto día. Por ejemplo, el régimen de dosis comprende la administración de la vacuna durante un período de más de 4 semanas, preferentemente más de 8 semanas, de manera más preferente más de 12 semanas, de manera más preferente más de 16 semanas, de manera más preferente más de 20 semanas, de manera más preferente más de 24 semanas, de manera más preferente más de 30 y de manera más preferente más de 36 semanas. En una modalidad particular de la invención, el régimen de dosis comprende la administración de la vacuna durante al menos la duración de la estación del alérgeno. En una modalidad particular de la invención, la duración del régimen de dosis es de 12 meses a 48 meses, de manera preferente de 24 meses a 42 meses, de manera más preferente de 30 meses a 40 meses, y de de manera más preferente de 34 meses a 38 meses.

El período de administración del régimen de dosis puede ser un período continuo. De manera alternativa, el período de administración es un período discontinuo interrumpido por uno o más períodos de no administración. De manera preferente, el período (total) de no administración es más corto que el período (total) de administración. En una modalidad preferida de la invención, el régimen de dosis comprende la administración en la estación de alergia de al menos tres años consecutivos .

Forma de Dosis Como se menciona, la forma de dosis para el uso en la presente invención es preferentemente una forma sólida de dosis, tal como cualquier forma sólida de dosis adecuada para la administración a un tejido mucosa, tal como por administración bucal o sublingual, incluyendo tabletas comprimidas, tabletas no comprimidas, tabletas revestidas, tabletas no revestidas, polvos, geles, supositorios, cápsulas y pastas.

Un ejemplo de una forma sólida no comprimida de dosis es una forma sólida, liofilizada, de disolución rápida de dosis, tal como formas de dosis comercializadas bajo el nombre de ZydisR y las formas de dosis descritas en la WO 04/047794. Estas formas de dosis se pueden elaborar, por ejemplo, al preparar una solución de agentes formadores de matriz y la sustancia activa, rellenando la solución en las depresiones de una hoja laminada en múltiples capas de blister, y al someter la hoja cargada a congelación y secado por congelación. Las formas no comprimidas, de disolución rápida, de dosis son particularmente adecuadas para administración oromucosa.

De manera alternativa, se puede realizar administración en mucosas con una forma líquida de dosis, tal como gotas o aspersiones. En particular, la forma líquida de dosis es una adecuada para ser administrada de manera oromucosa, tal como de manera específica a la mucosa oral, tal como de forma sublingual.

La forma de dosis de la invención puede comprender además cualquier adyuvante y otros excipientes adecuados para una forma sólida o líquida de dosis. Estos excipientes son bien conocidos por la persona experta en la técnica incluyen, es decir, agentes humectantes, plastificantes, sustancias colorantes, agentes de relleno, conservadores, agentes ajustadores de viscosidad, agentes amortiguadores, agentes de ajuste de pH, agentes de ajuste de isotonicidad, sustancias mucoadhesivas , y similares. Los ejemplos de estrategias de formulación son bien conocidos por la persona experta en la técnica .

El adyuvante puede ser cualquier adyuvante adecuado para una forma sólida de dosis para administración en mucosas, incluyendo sales metálicas que contienen oxígeno, por ejemplo, hidróxido de aluminio, enterotoxina térmicamente lábil (LT) , toxina de cólera (CT) , subunidad de toxina B de cólera (CTB) , liposomas polimerizados, toxinas mutantes, por ejemplo, LTK63 y LTR72, microcápsulas , interleucinas (por ejemplo IL-?ß, IL-2, IL-7, IL-12, INFy) , GM-CSF, derivados de MDF, oligonucleótidos de CpG, LPS, MPL, fosfofacenos , Adju-PhosMR, glucanos, formualción de antígeno, liposomas, DDE, DHEA, DMPC, DMPG, Complejo de DOC/Alumbre, adyuvante incompleto de Freund, ISCOMs+ R, Adyuvante oral LT, muramil-dipéptido, monofosforil-lípido A, muramil-tripéptido, y fospatidiletanolamina .

Las soluciones acuosas de sales metálicas que contienen oxígeno tiene típicamente la forma de geles . Es posible convertir una solución acuosa de una sal metálica que contiene oxígeno a una forma sólida por ejemplo, por liofilización, que se re-humecta y re-solubiliza en la administración a un sujeto. Cuando se someten las sales metálicas que contiene oxígeno a la liofilización, es práctica común usar un agente protector, tal como un sacárido, un azúcar-alcohol y/o un aminoácido, por ejemplo, como se describe en WO 2007/038926.

En una modalidad particular de la invención, la forma de dosis de la invención comprende un adyuvante de sal metálica que contiene oxígeno. De manera preferente, el catión metálico de la sal metálica que contiene oxígeno se selecciona del grupo que consiste de Al, K, Ca, Mg, Zn, Ba, Na, Li, B, Be, Fe, Si, Co, Cu, Ni, Ag, Au y Cr.

El anión del compuesto que contiene oxígeno puede ser cualquier anión que contiene oxígeno, incluyendo un anión orgánico o inorgánico, o una combinación de aniones orgánicos e inorgánicos. Los ejemplos de sales metálicas adecuadas que contienen oxígeno, son, por ejemplo aquellas, en donde el anión se selecciona del grupo que consiste de sulfatos, hidróxidos, fosfatos, nitratos, yodatos, bromatos, carbonatos, hidratos, acetatos, citratos, oxalatos, y tartratos, así como formas mezcladas de los mismos. Las sales metálicas que contienen oxígenos comprenden además complejos de coordinación. Se da una definición de los complejos de coordinación, por ejemplo en The Handbook of Chemistry and Physics 56 Ed., Sección B, Capítulo 7 (197576).

Dentro del presente contexto, la expresión "formas mezcladas" se propone que incluya combinaciones de los varios aniones así como combinaciones con, por ejemplo, cloruros y sulfuros .

Los ejemplos de sales metálicas que contienen oxígeno de acuerdo a la invención son hidróxido de aluminio, fosfato de aluminio, acetato de aluminio, sulfato de aluminio y potasio, fosfato de calcio, tartrato de calcio, Maalox (mezcla de hidróxido de aluminio e hidróxido de magnesio) , hidróxido de berilio, hidróxido de zinc, carbonato de zinc, sulfato de zinc, y sulfato de bario.

Más preferidos son hidróxido de aluminio, fosfato de aluminio, citrato de aluminio, fosfato de calcio, tartrato de calcio y sulfato de zinc.

El pl de la sal metálica que contiene oxígeno está típicamente en el intervalo de 2-11. El pl para las proteínas de alérgeno está típicamente en el intervalo de 4-9. De manera preferente, el alérgeno y la sal metálica que contiene oxígeno se seleccionan de modo que el pl del alérgeno sea menor que el pl de la sal metálica que contiene oxígeno.

Cuando se usa por ejemplo hidróxido de aluminio como la sal metálica que contiene oxígeno, la concentración de hidróxido de aluminio en la solución usada para liofilización es de manera preferente de 0.035-1000 mg/ml, de manera más preferente 0.10-100 mg/ml, de manera más preferente 0.25-10 mg/ml, y de manera mucho más preferente 0.5-5 mg/ml. Para las otras sales metálicas que contienen oxígeno la concentración de la sal metálica es de manera preferente 0.035-1000 mg/ml, de manera más preferente 0.35- 100 mg/ml, de manera más preferente 0.7-50 mg/ml, y de manera mucho más preferente 1.0-20 mg/ml. La concentración de alérgeno en la solución es de manera preferente 0.01-100 mg/ml, de manera más preferente 0.1-10 mg/ml. La relación de la sal metálica que contiene oxígeno al alérgeno es de manera preferente de 0.1 a 100, de manera más preferente de 1 a 20. El grado de alérgeno adsorbido a la sal metálica que contiene oxígeno es típicamente de 5 a 99 ¾, de manera más preferente de 10 a 99% de la cantidad adicionada. La adsorción del alérgeno a la sal metálica que contiene oxígeno depende del sistema de amortiguador y de las condiciones de reacción, incluyendo temperatura y tiempo de reacción, bajo las cuales toma lugar la adsorción.

Las sales metálicas que contienen oxígeno se pueden caracterizar por una variedad de parámetros fisicoquímicos tal como propiedades de adsorción, de solubilidad y de disolución, carga iónica medida como el punto isoeléctrico pl (pH donde la carga neta de la sustancia en cero para un compuesto disociable) constantes de disociación, coordinación de complejo, configuraciones electrónicas, valencia, orbitales de unión y orbitales de anti-unión, propiedades de depósito, propiedades de adhesión, características superficiales, características de partícula y capacidad de adyuvante .

Se cree que la sustancia biológicamente activa se adsorbe (o se acopla) a la sal metálica que contiene oxígeno, y esta adsorción contribuye a la eficiencia de la vacuna. Varios factores pueden ser importantes o tener influencia en la adsorción entre la sustancia activa y la sal metálica que contiene oxígeno (ver, por ejemplo, P. M. Callahan et al., Pharmaceutical Research Vol. 8, No. 7,851 -858 (1991), y Vaccine Design. The Subunit and Adjuvant Approach) . Estos factores incluyen pH, la duración de tiempo en que se lleva a cabo la reacción de adsorción, condiciones de mezclado, concentraciones de los varios componentes en las vacunas, recipientes, temperatura, almacenamiento, amortiguador y excipientes. Además, se ha encontrado que la adsorción de la sustancia activa se puede ver influenciada por la carga neta/total de la sal metálica y la carga de la sustancia activa, ambas de las cuales dependen del pH. Una característica adicional que se cree que es la importancia es la solubilidad de las sales metálicas que contienen oxígeno.

Otra característica de las sales que contienen oxígeno es la protección de la sustancia activa ya sea al mantener el pH ideal de la sustancia activa del microambiente, impidiendo de este modo la degradación por ácidos, o al proteger la sustancia activa contra degradación enzimática, permitiendo de este modo que se administre la sustancia .

Adicionalmente , algunas de las sales metálicas que contienen oxígeno tienen una capacidad amortiguadora. Estos puede dar por resultado un microambiente in vivo dentro de la formulación de vacuna, que protege la sustancia activa del ambiente degradable .

Una característica adicional de las sales metálicas que contienen oxígeno es su capacidad para adherirse a la membrana mucosa. Se cree que incrementa la absorción del alérgeno a través de la membrana mucosa.

Para varias sales metálicas que contienen oxígeno (por ejemplo, A1(0H)3, A1P04, Ca3P04) el intervalo de tamaño de partícula está entre 0.5 y 15 µ??.

Ejemplos Ejemplo 1 Valoración de seguridad de inicio intra-estacional de inmunoterapia específica de alérgeno con vacuna sublingual de alergia Diseño de Estudio Este estudio se basa en datos que se relacionan al inicio intra-estacional de tratamiento en pacientes con alergia a polen. Los datos incluyen datos de pacientes, historia de alergia de los pacientes, resultados clínicos con tratamiento usando una vacuna para tratar alergia al polen de césped, protocolos de administración y reacciones alérgicas registradas durante el período de tratamiento. Se obtuvieron datos para 141 pacientes, quienes tuvieron la administración inicial del Producto de PruebaMR dentro de la estación de polen de césped. Para 126 pacientes, se documentó una visita de seguimiento.

El inicio de la estación de polen se determinó de acuerdo a los datos de polen de Stiftung Deutscher ¦ Polleninformationsdienst que definen el inicio de la estación como el primero de tres días consecutivos con una cuenta de polen > 6/m3. Los pacientes fueron elegibles para inclusión en el estudio cuando la administración inicial del Producto de Seguimiento tomó lugar entre 10/04/2007 y 31/08/2007 y el tratamiento comenzó inmediatamente después de esta administración de prueba. Se administró GRAXAZMR a los pacientes una vez al día.

Producto de Seguimiento Como un producto de seguimiento se usó una tableta de disolución rápida de liofilizado oral para administración sublingual que contiene un extracto de alérgenos de polen de césped (Phleum Pratense). La dosis fue 75,000 SQ-T. Se obtuvo el producto de seguimiento de ALK-Abelló A/S y se conoce bajo el nombre comercial GRAXAZMR.

Métodos Estadísticos Se realizó un análisis estadístico descriptivo. La evaluación de acuerdo al principio de pares coincidentes, usó un estudio con un inicio pre-estacional de tratamiento con el Producto de Seguimiento"" como referencia. Los pares coincidentes se construyeron usando tres criterios: - Edad (Años) < 17, 18 - 50, > 50) Manifestación clínica (rinitis o rinoconjuntivitis (sin dolencias bronquiales), asma bronquial (con o sin rinitis o rinoconjuntivitis) ) - Duración de tratamiento (primera toma únicamente, al menos una visita subsiguiente) .

Pacientes El tratamiento con el Producto de Seguimiento"51 se inició para N=141 pacientes documentados. Para cada uno de estos pacientes, se identificó al azar en la población de estudio un compañero con las mismas características con un inicio pre-estacional de tratamiento del Producto de SeguimientoMR. Para los pacientes en el estudio con un inicio pre-estacional, la duración del tratamiento pre-estacional fue al menos 10 años.

La edad de los pacientes varió de 9 a 68 años (media: 32 años) . La duración media de las dolencias fue de 6 años desde la primera ocurrencia de los síntomas alérgicos.

Se ha diagnosticado una alergia 'de polen de césped durante un período de al menos 2 años. El género estaba casi equilibrado. En la mayoría de los pacientes, las dolencias se manifestaron como rinitis (97.2%) y como conjuntivitis (72.3%) .

Se registró asma bronquial en 31.2% de los pacientes . Una o más alergias concomitantes tipo I se presentaron en 48.2%, predominantemente otras alergias de polen (39.7%), alergias de epitelio animal (16.3%) y alergias de acáridos de polvo (15.6%). Se documentó un síndrome de alergia oral para 9 pacientes (6.5%) .

El estado de inmunoterapia se clasificó como sigue: - Inmunoterapia de primera vez de la alergia de polen de césped: 78.0% Nueva inmunoterapia después de inmunoterapia completa, anterior: 13.5% Cambio a Producto de SeguimientoMR de inmunoterapia incompleta: 8.5%.

En 5 pacientes adicionales se reportó un tratamiento anterior: - Alergias a ácaros de polvo (3 pacientes) - mezcla de árboles (2 pacientes) se registró inmunoterapia para una alergia concomitante para 24 pacientes.

En este Ejemplo los términos "pre-estacionalmente" y "intra-estacionalmente" significan antes, y respectivamente, dentro de la estación de polen del alérgeno específico, al cual fueron alérgicos los pacientes y con los cuales se trataron los pacientes.

Resultados de las Reacciones Adversas al Fármaco (ADR) Inicio Intra-Estacional de Tratamiento En total, 46 pacientes experimentaron reacciones adversas al fármaco (ADR) después de la administración inicial. Las ADR fueron tolerables para 45 pacientes e intolerables para 1 paciente, para el cual no se prescribió el producto de seguimiento. Se administraron fármacos aliviadores de los síntomas tal como antihistaminas orales a 17 pacientes (12.1%) antes del inicio de la administración del producto seguimiento (pre-medicación) . La incidencia de ADR para pacientes que no reciben pre-medicación fue de 32/89 (36.0%) . La incidencia de ADR para pacientes que reciben pre-medicación fue 5/17 (29.4%). No hubo diferencia estadísticamente significativa entre los dos grupos (prueba X2: p=0.6040) .

El producto de seguimiento se prescribió en 136 casos (96.5%). 10 pacientes no regresan para una visita subsiguiente, que se reportaron para 126 pacientes. Entre los 5 pacientes quienes descontinuaron el tratamiento después de la administración inicial de prueba, sólo un paciente se detuvo debido a una reacción intolerable. Para los pacientes que reciben el producto de seguimiento, se recomendó medicamento de alivio de síntomas para 21 pacientes, pero no estuvo disponible para todos los pacientes la información acerca de si se recomendó medicamento de alivio de síntomas. El número medio de días de tratamiento intra-estacional fue de 87.5. Se observaron en nueve pacientes las ADR que se presentan dentro de la estación. Las ADR se clasifican como sigue (15 eventos a nivel de Clase de Órganos Sistémicos (SOC)): Trastornos Gastrointestinales, incluyendo síntomas en la cavidad oral y garganta: N=9 (7.1%) - Trastornos generales y condiciones en el sito de administración: N=l (0.8%) trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos : N=4 (3.2%) - Trastornos de piel y tejido subcutáneo: N=l (0.8%).

Inicio Pre-Estacional de Tratamiento Para todos los pacientes de la población sometidos a inicio intra-estacional de tratamiento, se puede identificar un compañero en la población sometida a inicio pre-estacional de tratamiento (estudio de referencia) . Después de la administración inicial, en total 53 pacientes experimentaron reacciones adversas al fármaco, tolerables (52) o intolerables (1) en el estudio de referencia. En el estudio de referencia, se prescribió el producto de seguimiento a todos los pacientes, pero de acuerdo al tercer criterio de pares coincidentes, exactamente 126 regresaron a una visita subsiguiente. En el grupo de pacientes del estudio de referencia, se observaron ADR en 26 casos. Estas reacciones se clasifican como sigue (40 eventos a nivel de SOC) - Trastornos oculares: N= 3 (2.4%) Trastornos gastrointestinales, incluyendo síntomas en la cavidad oral y garganta: N=18 (14.3%) Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración: N = 3 (2.4%) - Trastornos del sistema inmunitario: N= 1 (0.8%) - Com licaciones . de lesión, envenenamiento y de procedimiento: N= 1 (0.8%) - Investigaciones: N= 1 (0.8%) Trastornos del sistema nervioso: N= 2 (1.6%) - Trastornos respiratorios, torácicos y medias tí nicos : N= 7 (5.6%) Trastornos de la piel y tejido subcutáneo: N= 4 (3.2%) .

Pares coincidentes para el análisis de_ administración del Producto de Seguimiento La comparación intra-pares de la población sometida a inicio i nt ra - e s t ac i ona 1 de tratamiento y la población de estudio de referencia después de la administración inicial se da en la Tabla 1.

Tabla 1 : Análisis de pares coincidentes de la población de tratamiento i nt ra - e s t ac i ona 1 y la población del grupo de referencia después de la administración inicial del Producto de Seguimiento (prueba de Bowker: p=0.8352) Estudio Pre-estacional Estudio intra- ADE ADR estacional Sin ADR tolerable intolerable Sin ADR 62 32 1 ADR tolerable 25 20 — ADR intolerable 1 _ _ Como se verá de la Tabla 1, para 62 pares de pacientes, ambos compañeros no tuvieron ADR, y para 20 pares de pacientes ambos compañeros tienen ADR tolerables. 25 pacientes del estudio intra-estacional tuvieron ADR tolerables, en tanto que sus compañeros del estudio pre-estacional no tuvieron ADR, y 32 pacientes del estudio intra-estacional no tuvieron ADR, por lo tanto que sus compañeros del estudio pre-estacional tuvieron ADR tolerable. Finalmente, 1 paciente del estudio intra-estacional tiene ADR intolerable, en tanto que el compañero del estudio pre-estacional no tiene ADR, y 1 paciente del estudio intra-estacional no tiene ADR, en tanto que el compañero del estudio pre-estacional tiene ADR intolerable.

La prueba de Bowker no muestra diferencias significativas entre las dos poblaciones de tratamiento. En total 59 pares produjeron valores discordantes, no es pertinente la relación 26:33 en favor del inicio intra-estacional de la terapia de Producto de Seguimiento.

Conclusión El tratamiento con el producto de seguimiento en un régimen de dosis que usa el inicio intra-estacional de administración es bien tolerado, puesto que 45 pacientes de 141 pacientes experimentaron ADR tolerable después de la administración inicial, en tanto que solo un paciente experimentó ADR intolerables. Adicionalmente , solo 9 pacientes de los 126 pacientes experimentaron ADR tolerables en la estación de alérgenos después del tratamiento continuo y ningún paciente experimentó ADR intolerables en la estación. En comparación, con el inicio pre-estacional de tratamiento 52 pacientes de 141 pacientes experimentaron ADR tolerables ADR después de la administración inicial.

También, no hubo indicación que el producto de seguimiento fuera menos bien tolerado, cuando el tratamiento se inició de manera intra-estacional en comparación a cuando el tratamiento se inicia de manera pre-estacional.

Ejemplo 2 Efecto farmacodinámico y tolerabilidad de tratamiento iniciado en la estación de polen de césped en sujetos con rinoconjuntivitis estacional inducida por polen de césped Objetivo de Seguimiento Para investigar la tolerabilidad así como el efecto farmacodinámico del Producto de Seguimiento (extracto natural de alérgeno de polen de césped) en comparación a placebo cuando el tratamiento de pacientes alérgicos a polen de césped se inicia durante la estación de polen de césped.

Producto de Seguimiento Se usó como el producto de seguimiento una tableta de disolución rápida de liofilizado oral para administración sublingual que contiene un extracto de alérgenos de polen de césped (Phleum Pratense). La dosis fue 75,000 SQ-T. Se obtuvo el Producto de Seguimiento de ALK-Abelló A/S y se conoce bajo la marca comercial GRAXAZMR.

Diseño de Seguimiento El presente seguimiento es un seguimiento de múltiples centros, controlado con placebo, de doble testigo, de grupos paralelos, al azar, donde los sujetos recibieron ya sea el producto de Seguimiento o el placebo una vez diariamente iniciando durante la estación de polen de césped. Los sujetos se trataron a todo lo largo de la estación de polen de césped durante al menos 8 semanas (+ 1 -2 semanas) .

Suj etos Los sujetos consistieron de adultos con rinoconjuntivitis inducida por polen de césped con o sin asma controlada o parcialmente controlada con síntomas clínicamente pertinentes, una respuesta positiva a la prueba de pinchazo de piel (SPT) a phleum pratense, y diagnosticados con prueba específica de IgE a polen de césped. Los sujetos pueden no haber estado en tratamiento con inmunoterapia con alérgenos de polen de césped en el espacio de los cinco años anteriores. Se incluyeron un número total de 276 sujetos.

Exposición a Alérgeno Se recolectaron cuentas de polen de césped por agencias regionales y por consiguiente reflejaron las cuentas de polen de césped en el área del centro. Se anticipó que la mayoría de los sujetos en el seguimiento residieron y/o trabajan en la vecindad geográfica general de la oficina de investigador y por lo tanto estuvieron expuestos a los niveles estacionales, medidos y registrados del polen de césped. El comienzo de la estación de polen de césped se definió como el primero de tres días consecutivos con cuentas de polen de césped de > 10 granos/m3 (que corresponde a al menos una predicción moderada de polen por Deutscher Wetterdienst) .

Valoraciones Farmacodinámicas/inmunológicas Se evaluó la eficiencia principalmente al demostrar una diferencia en el nivel de anticuerpos bloqueadores de IgE, aproximadamente 8 semanas después del inicio de tratamiento en sujetos tratados con el Producto de Seguimiento en comparación a sujetos tratados con placebo. Segundo, se evaluó la presencia al determinar los niveles de anticuerpos de IgE e IgG4, aproximadamente 8 semanas después del inicio de tratamiento en sujetos tratados con el Producto de seguimiento en comparación a sujetos tratados con placebo. El punto final del efecto farmacodinámico primario se seleccionó para demostrar el inicio de un efecto inmunomodulador del producto de seguimiento cuando se inició dentro de la estación de polen de césped.

Valoración de Tolerabilidad Se evaluó la tolerabilidad por el número total de Eventos Adversos (AE) , tipo y severidad durante el período de seguimiento, el número total de descontinuaciones, los síntomas de rinoconjuntivitis, uso de medicamento para la alergia y/o asma, FEV1, signos vitales y examen físico aproximadamente 8 semanas después del inicio de tratamiento. La tolerabilidad es un aspecto principal del inicio en estación de la inmunoterapia específica de alérgeno y se monitorizó por el investigador y sujeto a todo lo largo de la parte de tratamiento de seguimiento.

La severidad máxima de un AE se valoró por el investigador usando las siguientes definiciones: ligera: Síntomas transitorios, ninguna interferencia con las actividades diarias del sujeto.

Moderada: Síntomas marcados, interferencia moderada con las actividades diarias del sujeto.

Severa: Interferencia considerable con las actividades diarias del sujeto, inaceptable.

Resultados Efecto Farmacodinámico El nivel del factor bloqueador de IgE se incrementó en ambos grupos de tratamiento durante el período de tratamiento con un incremento significativamente mayor en el grupo de producto de seguimiento.

Con respecto a, los puntos finales farmacodinámicos secundarios, el nivel de IgE se incrementó considerablemente más durante el período de tratamiento en el grupo de Producto de Seguimiento en comparación con placebo. El análisis no paramétrico del cambio desde la línea base en IgE mostró que esta diferencia es significativamente en favor del producto de seguimiento. El nivel de IgG4 se incrementó considerablemente más durante el período de tratamiento en el grupo de producto de seguimiento en comparación con placebo. El análisis no paramétrico del cambio desde la línea base en IgG4 mostró que esta diferencia es significativamente en favor del Producto de Seguimiento.

Tolerabilidad Un total de los 39% sujetos experimentaron al menos 1 AE relacionado al tratamiento; 44% en el grupo de Producto de Seguimiento y 18% en el grupo de placebo. La mayoría de los AE relacionados al tratamiento fueron de severidad ligera (72%) o moderada (28%) . Ninguno de los AE se consideraron como serios. Los AE más frecuentemente reportador, relacionados al tratamiento con el Producto de Seguimiento, fueron principalmente reacciones locales en oído, boca y garganta (prurito oral en 18% de los sujetos), irritación de garganta (7%), prurito en oído (4%) , y tos (4%) .

Los resultados de tolerabilidad se pueden resumir como sigue: Inicio en estación de tratamiento con Grazax fue en general bien tolerado.

La mayoría de los AE (incluyendo AE relacionados a Grazax) fueron de severidad ligera a moderada .

Los AE más frecuentemente reportados se relacionaron al tratamiento con Grazax fueron reacciones locales en oído, boca y garganta con prurito oral que es lo más frecuente. - 24 sujetos experimentaron al menos 1 de los 3 SMQ pre - def inidos (reacción anaf iláctica , angiodema y asma/broncoespasmo ) . La mayoría de estos sujetos estuvo en el grupo de Grazax. 4 sujetos experimentaron AE clasificados dentro de los SMQ, reacciona anaf iláctica , todos que corresponden al grupo Grazax. Estas reacciones fueron todas de severidad ligera a moderada, todos los sujetos estuvieron en el seguimiento, y todos los sujetos se recuperaron completamente .

No se observó diferencia obvia entre el grupo con Grazax y placebo con respecto a la puntuación de síntomas de rinoconj untivitis aunque la puntuación fue ligeramente menor en el grupo Grazax tanto durante el período completo de tratamiento como durante el GPS.

No se observó diferencia obvia entre el grupo de Grazax y placebo con respecto al uso de medicamento para alergia/asma aunque el número de sujetos que usa medicamento y el número promedio de días con medicamento fue ligeramente menor en el grupo de Grazax en comparación al placebo.

No se observaron cuestiones de seguridad para FEV1, signos vitales y examen físico.

Conclusión El presente seguimiento demuestra que el inicio en la estación del Producto de Seguimiento induce una respuesta inmunomoduladora después de aproximadamente 9 semanas de tratamiento. Además, el perfil total de tolerabilidad para el tratamiento con Producto de Seguimiento iniciado durante la estación de polen de césped fue comparable aquel que se ha observado anteriormente en otros seguimientos con Producto de Seguimiento en los cuales se inició el tratamiento antes de la estación.

En los análisis de los parámetros de efecto farmacodinámico el factor de bloqueo de IgE, IgE, e IgG4 , se reveló una respuesta inmunológica significativa en sujetos tratados con el Producto de Seguimiento con inducciones significativamente mayores del factor bloqueador de IgE, IgE, e IgG observado para el grupo de Producto de Seguimiento en comparación con el grupo de placebo después de aproximadamente 9 semanas de tratamiento. Estos resultados están de acuerdo con los resultados inmunológicos obtenidos en otros seguimientos clínicos realizados con el Producto de Seguimiento.

El inicio en la estación del producto de seguimiento fue en general bien tolerado y la tolerabilidad fue comparable a aquella que se ha observado en otros seguimientos clínicos realizados con el Producto de Seguimiento en los cuales se inició el tratamiento antes de la estación del polen de césped .

Los eventos adversos reportados más frecuentemente, relacionados a IMP, fueron reacciones locales ligeras a moderadas en la boca, garganta, u oído, principalmente prurito oral. No se reportaron eventos adversos serios relacionados a Producto de Seguimiento durante el seguimiento. No se observó diferencia obvia entre el Producto de Seguimiento y el placebo con respecto a los síntomas de rinoconj untivi tis o al uso de medicamento para rinoconj untivit is y/o asma, que soporta adicionalmente la tolerabilidad aceptable del inicio en la estación del tratamiento con producto de seguimiento.

Finalmente, no se observaron cuestiones de seguridad con respecto a FEVi , exámenes físicos o signos vitales .

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro a partir de la presente descripción de la invención.

Claims (14)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Forma sólida de dosis adecuada, formulada para administración en mucosas, que comprende una composición de alérgeno estacional para el uso como un medicamento en inmunoterapia específica de alérgeno para prevenir o tratar alergia a la composición de alérgeno estacional en un sujeto mediante administración en mucosas, caracterizada porque la forma sólida de dosis se administra en un régimen de dosis de una sola dosis, en donde se realiza la administración inicial dentro de la estación de alérgeno de la composición de alérgeno .

2. Forma sólida de dosis para el- uso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la administración inicial se da más de 1 semana, de manera más particular más de 2 semanas, de manera más particular más de 3 semanas, de manera más particular más de 4 semanas, de manera más particular más de 5 semanas, de manera más particular más de 6 semanas, de manera más particular más de 10 semanas después el inicio de la estación de alérgeno.

3. Forma sólida de dosis para el uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la forma de dosis se administra diariamente.

4. Forma sólida de dosis para el uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la forma de dosis se administra una vez o dos veces por día.

5. Forma sólida de dosis para el uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la duración del régimen de dosis es de 12 meses a 48 meses, de manera preferente de 24 meses a 42 meses, de manera más preferente de 30 meses a 40 meses, y de de manera más preferente de 34 meses a 38 meses.

6. Forma sólida de dosis para el uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el alérgeno de la composición de alérgeno estacional se deriva de polen.

7. Forma sólida de dosis para el uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque el alérgeno de la composición de alérgeno estacional se selecciona del grupo que consiste de un alérgeno de polen de árbol, un alérgeno de polen de césped, un alérgeno de polen de maleza, un alérgeno de polen de hierba, un alérgeno de moho estacional y un alérgeno estacional de hongo.

8. Forma sólida de dosis para el uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la administración en mucosas es administración oral, nasal, vaginal, sublingual, ocular, rectal, urinaria, intramamaria, pulmonar, otorrina (es decir mediante el oído) o bucal.

9. Forma sólida de dosis para el uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la administración en mucosas es administración en oromucosas .

10. Forma sólida de dosis para el uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la administración en mucosas es administración sublingual.

11. Forma sólida de dosis para el uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la forma sólida de dosis se selecciona del grupo que consiste de tabletas comprimidas, tabletas no comprimidas, tabletas revestidas, tabletas no revestidas, polvos, geles, supositorios, cápsulas y pastas.

12. Forma sólida de dosis para el uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la concentración del alérgeno principal en una mono-dosis propuesta para administración diaria es de 0.05 a 50 pg, de manera más preferente de 0.05 pg a 30 pg, de manera más preferente de 0.06 pg a 25 pg, de manera más preferente de 0.07 pg a 20 pg, de manera más preferente de 0.08 yg a 15 µ?, de manera más preferente de 0.09 \iq a 10 pg y de manera más preferente de 0.1 pg a 7 g.

13. Forma de dosis para el uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la composición de alérgenos se selecciona del grupo que consiste de un extracto de alérgeno, una fracción purificada de un extracto de alérgeno, un alérgeno modificado, un alérgeno recombinante y un mutante de un alérgeno recombinante.

14. Método para realizar inmunoterapia específica de alérgeno para prevenir o tratar alergia a una composición de alérgeno estacional, caracterizado porque comprende administrar mediante administración en mucosas a un sujeto en necesidad del mismo una forma sólida de dosis que contiene un alérgeno estacional, la forma sólida de dosis se administra en un régimen de dosis de una sola dosis, en donde la administración inicial al sujeto se realiza dentro de la estación de alérgeno de la composición de alérgeno.