MX2010002784A - Formas solidas de moduladores selectivos del receptor de androgenos. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a formas solidas de (S)-N-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-3-(4-cianofenoxi)-2-hidro xi-2-metilpropanamida y los procesos para producir las mismas.

Description

de condiciones de desgaste muscular (agudo y/o crónico; e) prevención y/o tratamiento de. condiciones de ojo seco; f) proceso para la preparación de una forma cristalina de (R) o (S)-N-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-3-('4-cianofenoxi)-2-hidroxi-2-metilpropanamida, dicho pro'ceso que comprende I disolver (R) o (S)- N-(4-ciano-3-(tVifluorometil)fenil)-3-(4- ? cianofenoxi)-2-hidroxi-2-metilpropanamida en al menos uno de los solventes orgánicos a temperatu ras '¡entre aproximadamente -20°C a +5°C bao condiciones permisiva fs para la cristalización, por lo tanto obteniendo dicha forma cristalina.

En una modalidad, la presente invención proporciona, un compuesto paracristalino (R) !| í;io (S)-N-(4-ciano-3- N2.

:¡. : D en una proporción de entre aproximadamente 2:98 a 5:95, respectivamente. En una modalidad, la presente invención proporciona una mezcla polimórfica que 'comprende a las formas cristalinas A y D en una proporción de ¡j ntre aproximadamente 5:95 a 10:90, respectivamente. En una ¡(modalidad, la presente invención proporciona una mezcla polim.órfica que comprende a A y la forma cristalina B' es de entre aproximadamente 75:25 a 65:35, respectivamente. | B' y D después de 6 horas, ero la muestra es predominantemente en la forma D durante 24 horas. :t En una modalidad, la presente intención proporciona un proceso para la preparación de paracrijstalina (R) o (S)-N-(4- ciano-3-(trifluorometil)fenil)-3-(4-ciahofe'noxi)-2-hidroxi-2- metilpropanamida que comprende el agitar una suspensión de una forma cristalina de (R) j o (S)-N-(4-ciano-3- (trifluorometil)fenil)-3-(4-cianofenoxi)-2-l idroxi-2- metilpropanamida en agua a tem IpLeratura ambiente a aproximadamente 20 a 30°C durante alómenos 0.5 horas, para obtener un compuesto paracristalino. |: En una modalidad, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de una forma paracristalina B' de '(i (S)-N-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-3-(4-cianofenoxi)-2-hidroxi-2-metilpropanamida que comprende al agitar una 'V ,1 suspensión de una forma cristalina* de (S)-N-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-3-(4-cianofenoxi)-2-rlidroxi-2-metilpropanamida en agua a temperatura ambiente de 'i' aproximadamente 20 a 30°C durante al [menos 0.5 horas, para obtener un compuesto paracristalino.

En una modalidad, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de una for ?ma paracristalina B' de (S)-N-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-3-(4-cianofenoxi)-2-hidroxi-2-metilpropanamida que comp Ijrende al agitar una suspensión de una forma cristalina A de (S)-N-(4-ciano-3- aproximadamente 40 a 50°C y una j humedad relativa de aproximadamente 60 a .80%. j' En una modalidad, la forma B' es asignada como una forma cristalina líquida liotrópíca debido a su formación rinde una mezcla de formas cristalinasj/paracristalinas A, D y B". En otra modalidad, el proceso rinde una mezcla de formas 4 cristalinas/paracristalinas ?', B" y C. ¡En otra modalidad, el proceso rinde una mezcla de las forma ¦ ·'!! cristalinas/paracristalinas A, B' y B". ,>E n otra modalidad, el proceso rinde una mezcla de formas cr¡istalinas/paracristalinas D, B* y B".

En una modalidad, los compuestos de forma sólida de la presente invención son secados a partir ¡de la solución a vació y a temperatura ambiente, seguido por urii aumento gradual de la temperatura. En otra modalidad, los comjpuestos de forma sólida de la presente invención son filtrados a |artir de la solución.

En una modalidad, el término "temperatura ambiente" se refiere a temperatura ambiente. En otra* modalidad, el término "temperatura ambiente" se refiere a ¡| 20 a 25°C. En otra modalidad, "temperatura ambiente" se refiere a 25 a 30°C.

En otra modalidad, la forma j D es el polimorfo termodinámicamente más estable en ¡ tanto condiciones de sequedad y en la presencia de agua a, temperatura ambiente cercanas a su punto de fusión de 130°G¡'. En otra modalidad, la figura 19 ilustra una termográfica de calorímetro de escaneo un reactivo de acoplamiento, para producir una amina formula 4 ::f con un presencia de oporciona un 6: ula 1 por una formula 2 en na la de la sencia de un r ida de la form c) reaccionar ula con un puesto de la donde el paso la presencia de ula 15 por u formula 16 e definidos a definidos a a 17 en la p oducir una a selectivo de andrógeno de la presenjte invención. En otra modalidad, la para preparar un del forma de polimorfo A, forma paracristalina B', paracristalina, '? solvente, sal farmacéuticamente aceptable, N-óxido y/o hidratos de un compuesto selectivo modulador de andrógeno de la presente invención. En una modalidad,?' la presente invención f ; comprende cualquier compuesto preparado. referentemente, por una cromatografía flash, y entonces al e inorgánicos, por ejemplo, ácido cítrico y ácido hidroclórico. La r presente invención también incluye N-óxidos de los sustituyentes amino de los compuestos d ?escritos en la presente invención. Las sales farmacéuticamente aceptables también La presente invención incluye "sales farmacéuticamente aceptables" de los compuestos de la 1 p:resente invención, las ͦ I cuales pueden ser producidas, por la reacción de un compuesto de la presente invención con un ácido o lina base. 'i Las sales farmacéuticamente aceptables de aminas de las formula I puede ser preparadas a partirljde un ácido inorgánico o de un ácido orgánico. En una modá'lidad, los ejemplos de •:í: sales inorgánicas de aminas son bisulfatos, bromuros, cloruros, hemisulfatos, hidrobromuros, j! hidrocloratos, 2-hidroxietilsulfonatos (hidroxietanosulfonatos), iodatos, yoduros, '?'! isotionatos, nitrato, persulfatos, fosfato, sulfatos, sulfamatos, •I-sulfanilatos, ácidos sulfónicos (alquilsulfonatos, arilsulfonatos, alquilsulfonatos sustituidos con halógeno, arilsulfonatos I. sustituidos con halógeno), sulfonatos u tjiocianatos.

En una modalidad, ejemplos de salles orgánicas de aminas comprenden ácidos alifátios, cicloalifáticos, aromáticos, anillos aromáticos, por ejemplo anillos de piridilo, en lugar de ? uno o ambos anillos de benceno. En otra modalidad, el término i "análogo" se refiere a la incorporación id e un átomo de azufre en lugar de cada o ambos grupos éter o ceto. ,'f: En algunas modalidades, la presente invención comprende ;í : i1, un metabolito de los compuestos SARM.IIEI término "metabolito" se refiere, en algunas modalidad 'es a ¦ cualquier sustancia ? producida por otra sustancia el imitar ó mediante un proceso i!. metabólico. En alguna modalidades dichas metabolitos pueden ser preparados de forma sintética y son activos in situ, a ¡I. medida que son comparables a los metabolitos producidos de forma natural.

Composiciones Farmacéuticas • f' < 1 En una modalidad, la presente invención proporciona una i ili composición que contiene una forma cristalina de (R) o (S)-N- ' í (4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-3-(4-cianó'fenoxi)-2-hidroxi-2-metilpropanamida anhidroso y un transportador o diluyente adecuado. '{'.

En otra modalidad, la presente invención proporciona una composición que comprende una forma cristalina A de (S)-N-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-3-(4-cianofe'noxi)-2-hidroxi-2-metilpropanamida anhidroso y un transportador o diluyente adecuado. <\, En una modalidad, la presente invención proporciona una ,í i , composición que comprende una forma i!paracristal i na de (R) o (S)-N-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-3-(4-cianofenox¡)-2-hidroxi-2-metilpropanamida y un transportador adecuad,o o diluyente. .

En una modalidad, la presente invención proporciona una composición que comprende una forma paracristalina B' de (S)-N-('4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-3-(4-cianofenoxi)-2-hidroxi-2-metilpropanamida y un transportador o diluyente adecuado.

En una modalidad, la presente invención proporciona una !1' composición que comprende una mezcla de cualquier forma sólida del compuesto (R) '?? (S)-N-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-3-(4-cianofenoxi)-2-riidroxi-2-metilpropanamida de la presente invención y un transportador o diluyente adecuado. i, En otra modalidad, la presente inv'ención proporciona una composición que comprende una mezcla de formas sólidas cristalina y paracristalinas del compuesto (R) o (S)-N-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-3-(4-cianofenoxi)-2-hidroxi-2-metilpropanamida y un transportador o diluyente adecuado.

En otra modalidad, la presente invención proporciona una ¡i: composición que comprende una mezcla ¡de la forma cristalina A y la forma sólida paracristalina B' del compuesto (S)-N-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-3-(4-cianofenoxi)-2-hidroxi-2- . ;i. metilpropanamida y un transportador o diluyente adecuado.

En una modalidad, la presentej invención comprende composiciones que. comprenden las formas diferentes de (R) o ? málico, ácido fumárico, ácido láctico.jj ácido adípico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido eritórb'ico, ácido glutámico, y 'I' ácido succínico) y un componente de [carbonato alcalino (tal como bicarbonato de sodio, carbonato de calcio, carbonato de magnesio, carbonato de potasio, carbonato de amonio, etcétera). Los desintegrantes útiles enji la presente invención puede comprender de aproximadamente ¡4% a aproximadamente 40% de la composición del pesoi 'ji:; preferentemente de aproximadamente 15% a aproximadamente 35%, más preferentemente de 20% a aproximadamente 35%.

Las formulaciones farmacéuticas también pueden contener un antioxidante o mezcla de antioxidantes, tales como ácido ascórbico. Otros antioxidantes los cuale pueden ser utilizados, incluyen ascorbato de sodio y almitato de sodio, ciertas características al recubrimijento de capa. Las ', V ? son liberados inmediatamente después de la administración. y La preparación de composiciones farmacéuticas las cuales contienen un componente activo es jbien entendida en la técnica, por ejemplo por procesos de!t formación de tableta, granulación o de mezcla. El ingrediente terapéuticamente activo es frecuentemente mezclado con; excipientes los cuales son aceptables farmacéuticamente yj compatibles con el ¦ '?·' ingrediente activo. Para una administración oral, los agentes SARM o sus derivados tolerados de manera fisiológica tales asociadas con Declinación de Alndrógeno en Macho manera colectiva como "receptores de señalamiento de célula".

Muchos receptores de señalamiento de ¡célula son proteínas de transmembrana en una superficie de célula; cuando unifican una molécula de señalamiento extracelular (por ejemplo, un ligando), se activan para generar un Va cascada de señales ;¡: intracelulares que alteran el comportamiento de la célula. En contraste, en algunos casos, los receptores se encuentran dentro de la célula y el ligando de señalamiento tiene que entrar a la célula para activarlas;;!' estas moléculas de señalamiento por lo tanto deben de [ser lo suficientemente — ' - «4 ·· · "·- - · membrana de plasma de la célula. Gomo se utiliza en la presente invención, estos receptores son colectivamente referidos como "receptores de señalamiento de célula ¦i. intracelular".

Las hormonas esteroides son unj ejemplo de moléculas hidrofóbicas pequeñas para difundirse directamente a través de la membrana de plasma dé células de! objetivo t unificarse a ¾' !, receptores de señalamiento de célula intracelular. Estos receptores son relacionados de tjhanera estructural y constituyen la superfamiiia de receptor intracelular (o \: superfamiiia de receptor de hormona esteroide-estrógeno). Los receptores de hormona de esteroide .incluyen receptores de progesterona, receptores de estrógeno, receptores de andrógeno, receptores de glucocorticbide, y receptores de • ¦ i i ' 'i' . íll mineralcorticoide. La presente invención es particularmente y dirigida a los receptores de andrógeno. J ' Además del ligando que se unifica a los receptores, los receptores pueden ser bloqueados paralevitar la unificación de I > ligando. Cuando una substancia se unifica a una receptor, la if, estructura tri-dimensional de la substancia cabe en un espacio creado por una estructura tri-dimensional del receptor en una configuración de enchufe o bola. | En una modalidad, la presente invención es dirigida al proceso para preparar formas sólidjas y compuestos de i modulador de receptor de andrógeno ¿¡electivo los cuales son v compuestos agonistas, Por lo tanto, 'en una modalidad, los compuestos SARM de la presente invección son útiles en la r unificación y la activación de receptores hormonales esteroidales. En una modalidad, el compuesto agonista de la ¦£ presente invención es un agonista el cuál unifica el receptor de formas sólidas de los compuestos SARM de la presente \ r invención son útiles para unificar e ¡¡[nactivar receptores de ' !f¡ hormona esferoidales. En otra modalidad,, las formas sólidas de \- ¦i la presente invención tienen una afinidad elevada para el receptor de andrógeno. En otra modaliciad, las formas sólidas de la presente invención también ¡('tienen una actividad ;!' anabólica. En otra modalidad, las formas sólidas de los compuestos SARM se unifican de ¦t manera irreversible al i, ? 'i:' ·! Hi ¡l : .<«· mide en peso. La actividad antagorvística AR puede ser determinada monitoreando la capacidad de los compuestos '! SARM para inhibir el crecimiento del tejido que contienen AR.

En otra modalidad, las formas sólidas de los compuestos SARM se unifican de manera irreversible al receptor de andrógeno de un mamífero, por ejempjlo un humano, Por lo ' tanto, en una modalidad, los compuestos de la presente invención pueden contener un grupo funcional (por ejemplo, etiqueta de afinidad) que permite la alquilación del receptor de andrógeno (por ejemplo, formación de enlace covalente). Por lo tanto, en este caso, los compuestos son agentes de alquilación los cuales se unifican de manera irrev iersible al receptor y, ? consecuentemente, no pueden ser .¡descolocados por un esferoide, tal como ligandos endógenos;|DHT y testosterona. Un "agente de alquilación" es definido enl; la presente invención como un agente el cual se alquila (fornjia un enlace covalente) ¦ 'i' con un componente celular, tal ADN, RNA o proteína. Es un químico altamente reactivo que introdu Ic-e radicales de alquilo I en moléculas biológicamente activas yj por lo tanto evitan su funcionamiento apropiado. La porción!}, de alquilación es un grupo electrofílico que interactúa con porciones nucleofílicas en componentes celulares. í De acuerdo con una modalidad de1 la presente invención, un método es proporcionado para unificar las formas sólidas de los compuestos SARM de la presente ¡invención a un receptor de andrógeno contactando el receptor [con las formas sólidas compuestos de agonista se unifican yijactivan el receptor de andrógeno. Los compuestos de antagonista se unifican e inactivan el receptor de andrógeno. jta unificación de los compuestos de antagonista o agon'ista es reversible o irreversible. ![' En una modalidad, las formas sóljidas de los compuestos SARM de la presente invención son jjadministrados como el ingrediente activo único. Sin embarg'jó, también dentro del alcance de la presente invención se encuentran los métodos para terapia de hormona, para tratar el cáncer de próstata, para retrasar la progresión de cáncer de próstata, y para evitar y/o tratar la recurrencia de cáncer de próstata, los cual comprende administrar las formas sólidas de los1!; compuestos SARM en í' SARMs adicionales. ; Los siguientes ejemplos son presentados para ilustrar de manera mas completa las modalidades dje la presente invención.

¦ ¦ Sin embargo, por ningún motivo deberá; de presentarse como ;); limitantes del alcance de la presente intención. r SECCION DE DETALLES EXPERIMENTALES '!, EJEMPLO 1: SÍNTESIS DE COMPUESTO S-1 ? Ácido (2R)-1 -Metacriloilpirrolidin-2ircarboxilico- D-Prolina, 14.93 g, 0.13 mol) fue disuelto en 7 ijl mL de 2 N NaOH y ¦ enfriado en un baño de hielo; la soluciótji alcalina resultante fue 8.55 Hz, 1H, ArH), 7.97 (dd, J = 1.95, 8.55 Hz, 1H, ArH), 8.12 ;f ¦ (d, J = 1.95 Hz, 1H, ArH), 9.13 (bs, 1 Hf,; N H ). Masa Calculada: 389.10, [M-H]- 388.1. Mp: 92-94°C. Í ll: EJEMPLO 2: CRISTALIZACION DE COMPUESTO SAR S-1 Materiales v Métodos .[' Métodos : !| Difracción de polvo de rayos-X (XRPD) j¡ XRPDfue utilizado para la determinación de la estructura de cristal o reconocimiento de materiales de cristales líquido en mezclas parcialmente cristalinas. XRPD fue ejecutado con un d if ractometro de rayos-X PANalítico ;|PW 1710, en donde el ánodo de tubo fue Cu con radiación Ka. El patrón fue recolectado en el paso de modo de esca ?n'eo (tamaño de paso de 0.02 °2T, tiempo de conteo 2.4 s/paso.'La muestra fue medida sin ningún tratamiento especial que no fjuera la aplicación de la presión ligera para tener una superficie' plana. Las mediciones fueron ejecutadas en una atmósfera de aire ambiental.

Espectroscopia Rarhan !i Los espectros FT-Raman fueron ¦ g lrabados en un sistema Bruker RFS 100 FT-Raman con un infrarrojo cercano Nd: láser •i' YAG que opera a 1064 nm y un detector de germanio enfriado i' con nitrógeno líquido. Para cada muestra, 64 escaneos con una resolución de 2 cm fueron acumulados.;1 El poder láser utilizado I fue de 100 mW. Las mediciones Raman fueron conducidas 'i utilizando sujetadores de muestra de al;umin¡o o tubos de vidrio ? Absorción de Vapor Dinámico (DVS) 'j¡ .1 La cuantificación de absorción de vapor dinámico se Ir relaciona con la masa de agua absorbida y subsecuentemente desabsorbida durante el proceso de cristalización. Para poder definir si los lotes P1, P2 y P4 son polimorfos hidrtatados, las ; La siguiente tabla presenta los resultados de difracción de I '?,? rayos-X de la forma A + C de S-1 tal y ijcomo se muestra en la Figura 12D, en donde los ángulos de difracción de la forma C :P fueron identificados: i •i! En una modalidad la forma C tienlíé líneas adicionales las .„.,.. son uas.apa.as por sefia,es de ,a.,forma ?.

La búsqueda de pico y el cálc'ulo de valor-d fueron ejecutados con una versión de software EVA 10, 0, 0, 0, Cu solvente fue continuada hasta la disolución completa o hasta que 15 mi del solvente fueran agregados. La solubilidad de la forma sólida A y B' a 23°C son presentados en la Tabla 2.

Tabla 2 ¡ Experimentos de equilibrio de suspensión Los experimentos de equilibrio suspensión fueron llevados a cabo con 81 a 128 mg del compuesto. Las suspensiones fueron agitadas con uri agitador magnético. Las muestras obtenidas posterior a la filtración fueron secadas con el aire a temperatura ambiente por un ¡tiempo corto solo para prevenir la desolvatación posible de jí solventes o hidratos lábiles. Los resultados de los experimentos de equilibrio de Experimentos de evaporación · Las soluciones del compuestoj! fueron secadas a temperatura ambiente (flujo de nitrógeno4 ' seco) sin la agitación.

Los resultados de los experimentos de evaporación de la forma sólida A son presentados en la Tabla 5. i : Tabla 5: f Experimentos de precipitación :j; Los experimentos de precipitación¡|f ueron llevados a cabo con de 42 a 79 mg del compuesto. El no-solvente fue agregado a la solución. Las muestras obtenidas [posterior a la filtración (porosidad de filtro de vidrio P4) fuen'on secadas con aire a temperatura ambiente y por un tiempo corto solo para evitar la posible desolvatación de los solventes o hidratos lábil. Los resultados de los experimentos de precipitación de la forma sólida A son presentados en la Tabla 6.

Tabla 6 ;f:' "? la Tabla 8: I»1 Tabla 8: >? Experimento de secado *.

La muestra fue secada por la nocfie en una atmósfera de N2 seca a temperatura ambiente antes';|de cerrar el sartén de muestra DSC. «] Los resultados son resumidos en la'Tabla 9: Tabla 11: Solubilidad de agua de formas sólidas A ¡ B' Suspensiones de formas sólidas (2¾ o 50 mg en 3.5 o 7.0 mi de agua bidestilada) fueron agitadajs (800 rpm) y filtradas posterior a 0.5 h, 1.5 h, 4 h, y 20 h. Posterior a la filtración, el residuo sólido fue checado por una espectroscopia Raman y la "i concentración en la solución clara fue determinada por HPLC. La solubilidad de la forma sólida A de jS- en agua a 22°C es resumida en la Tabla 12: ? Tabla 12: a) valor medio de dos mediaciones (± derivación estándar) l ¦t- b) mediciones Raman |¡ c) estimado basto .j; d) pH de la solución: 8.7 ^ ?¡i La solubilidad de la Forma B' de S-1 en agua a 22°C es resumida en la Tabla 13: Tabla 13: a) valor medio de dos mediciones (± derivación estándar) tí b) mediciones Raman c) estimado basto d) pH de ña solución: 8.7 Caracterización de S-1-P1 Forma A El material de inicio para el estudio de polimorfismo, lote número S-1-P1 es, es cristalino y la forma del cristal A. TG- FTIR muestra que la perdida de masa " ;cie hasta 200°C es muy baja (<0.2%) y por lo tanto el lote ndmero S-1-P1 no es un hidrato o un solvente. El lote número S-1-P1 se derrite a una temperatura de 82°C (temperatura pico l(DSC, rango de calor 20 K/min). Posterior al derretimiento y al enfriamiento rápido a una temperatura de -50°C en DSC la fo "írma de cristal líquida anhidrosa fue producida. La muestra mo ís;tró una temperatura de un antisolvente. :¡ Solubilidad de agua de formas sólidas A -y B' La solubilidad de formas A y B' descompuesto S-1 en agua a una temperatura de 22°C es de 24.0 ±,¡1.4 mg / 1000 mi y 27.3 ± 0.8 mg / 1000 mi, valores obtenidos posterior a 1.5 horas de tiempo de equilibrio de suspensión. Estas solubilidades son muy similares debido a la transformación ráp'ida de la forma A en la A [ po mor os y pro uce e po mor o || cr stalino l quido en vez de una fase líquida verdade ente isotrópica. La T tolueno tiene un punto de fusión cercano a 100°C con la entalpia de fusión 70 ± 5 J/g. La gráfica TGA del solvente de tolueno en la figura 20 muestra que el contenido de tolueno en

Claims (1)

1. cianofenoxi)-2-hidroxi-2-metilpropanamid[a en por lo menos un Diferencial (DSC). 15. La forma paracristalina tal y ¡¡como se describe en la reivindicación 13, en donde la forma 4 ejs caracterizada por un patrón de difracción de rayos-X tal y ¡como se muestra en la Figura 4d. |i 16. Una composición que comprende una forma paracristalina de (R) o (S)-N-(4-ciano-;3-(trifluorometil)fenil)-3- i (4-cianofenoxi)-2-hidroxi-2-metilpropanamida de la ¦i, 'V reivindicación 12 y un diluyente o transportador adecuado. comprende picos únicos a °2T (valor d A); ángulos de aproximadamente 4.4 (19.9), 8.5 (10.4),!|'8.8 (10.0), 11.3 (7.8), 12.7 (6.9), 13.8 (6.4), 14.4 (6.1), 14.6 '(6.0), 15.1 (5.8), 16.1 ¡i (5.5), 16.6, (5.3), 16.9 (5.2), 18.0 (4.9)], 18.7 (4.7), 19.0 (4.6, 19.4 (4.55), 20.8 (4.25, 22.1 (4.0), 22.7 (3.9), 23.1 (3.8), 23.4 (3.8), 24.7 (3.6), 24.9 (3.56, 25.3 (3.51 )¾! 27.8 (3:2), 29,3 (3.0); !i! !·' y 1 b. un punto de fusión de aproximadamente 130°C. 22. Una forma cristalina tal y como se describe en la reivindicación 21, en donde la forma 'íse caracteriza por un patrón de difracción de rayos X tal y como se muestra en la ',? Figura 18. '(. 23. Un proceso para la preparación de la forma D del compuesto (R) o (S)-N-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-3-(4-cianofenoxi)-2-h¡droxi-2-metilpropanamid'a que comprende mezclar amorfo (R) o (S)-N-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-3-(4-cianofenoxi)-2-hidroxi-2-metilpropanamid¡á en una mezcla de il; solvente/antisolvente a una temperatura de aproximadamente 50°C bajo condiciones permisivas para la cristalización, por lo tanto obteniendo dicha forma cristalina. 24. El proceso tal y como |:se describe en la reivindicación 23, caracterizado, porque dicho solvente/antisolvente es una mezcla de acetato de etilo/ciclohexano. j 25. Una composición que comprende la forma D del • ? compuesto (R) o (S)-N-(4-ciano-3-(t ifluorometil)fenil)-3-(4 cianofenoxi)-2-hidroxi-2-met¡lpropanamida y un diluyente < transportador adecuado. '?¦¦