CN103553966B - 选择性雄激素受体调节剂的固体形态 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及选择性雄激素受体调节剂的固体形态。具体而言，本发明涉及(S)‑N‑(4‑氰基‑3‑(三氟甲基)苯基)‑3‑(4‑氰基苯氧基)‑2‑羟基‑2‑甲基丙酰胺的固体形态及其制备方法。

Description

选择性雄激素受体调节剂的固体形态
本申请是2008年9月11日提交的，发明名称为“选择性雄激素受体调节剂的固体形态”的中国专利申请200880115533.7的分案申请。
技术领域
本发明涉及(R)或(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺的固体形态及其制备方法。
背景技术
雄激素受体(“AR”)是配体激活的转录调节蛋白，其通过其内源性雄激素活性介导男性性发育和功能的诱导。雄激素通常被称为男性激素。雄激素是由睾丸和肾上腺皮质在体内产生的类固醇，或者可以是在实验室中合成的类固醇。雄激素类固醇在许多生理过程中起到重要作用，包括男性性征如肌肉和骨量的产生和维持、***生长、***发生以及男性毛发分布(Matsumoto,Endocrinol.Met.Clin.N.Am.23:857-75(1994))。内源性甾体雄激素包括睾酮和二氢睾酮(“DHT”)。睾酮是由睾丸分泌的主要类固醇，并且是在男性血浆中发现的主要循环雄激素。在许多外周组织中，睾酮被酶5α-还原酶转化为DHT。因此认为，对于大多数雄激素作用而言，DHT起到胞内介质的作用(Zhou等人,Molec.Endocrinol.9:208-18(1995))。其它甾体雄激素包括睾酮的酯，如环戊丙酸酯、丙酸酯、苯基丙酸酯、环戊基丙酸酯、异己酸酯(isocarporate)、庚酸酯和癸酸酯，以及其他合成雄激素，如7-甲基-去***(“MENT”)及其乙酸酯(Sundaram等人,“7Alpha-Methyl-Nortestosterone(MENT):The Optimal Androgen For Male Contraception,”Ann.Med.,25:199-205(1993)(“Sundaram”))。由于在男性性发育与功能中涉及AR，所以AR很可能是实现男性避孕或其它形式的激素替代治疗的靶点。
在基础科学和临床水平方面急需新的创新性方法来开发可用于以下的化合物：a)男性避孕；b)治疗与激素有关的多种病症，例如与老年男性雄激 素下降(ADAM)有关的病症，如疲劳、抑郁、***降低、性功能障碍、***功能障碍、性腺机能减退、骨质疏松、脱发、贫血、肥胖、肌肉减少症、骨质减少、骨质疏松、良性***增生、情绪和认知改变及***癌；c)治疗与ADIF有关的病症，如性功能障碍、***降低、性腺机能减退、肌肉减少症、骨质减少、骨质疏松、认知和情绪改变、抑郁、贫血、脱发、肥胖、子宫内膜异位、乳腺癌、子宫癌和卵巢癌；d)治疗和/或预防急性和/或慢性肌肉消瘦症；e)预防和/或治疗干眼症；f)口服雄激素替代治疗；和/或g)降低***癌的发病率、阻止***癌或导致***癌消退。
在文献中记载了多种药物的多晶型物、溶剂化物和盐赋予药物新的性质。有机药物小分子具有自组装成为多种多晶型物形态的倾向，该多晶型物形态取决于促进自组装的环境。热介导效应和溶剂介导效应还可以导致将一种多晶型物形态转化为另一种的变化。
为了确保最终产物为其优选的多晶型物形态，在导致多晶型物形态变化的每种作用条件及方法下确定何种多晶型物形态最为稳定对于设计药物制备方法是关键的。活性药物组分(API)的不同多晶型物形态可以导致药物的溶解度、溶出速率、药代动力学及其最终在患者中的生物利用度和疗效的变化。
发明概述
在一实施方案中，本发明涉及(R)或(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺的固体形态及其制备方法。在某些实施方案中，这种化合物由于它们的雄激素活性和合成代谢活性而有用。(R)或(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺为选择性雄激素受体调节剂(SARMs)，其可用于：a)男性避孕；b)治疗多种与激素有关的病症，例如与老年男性雄激素下降(ADAM)有关的病症；c)治疗与女性雄激素下降(ADIF)有关的病症；d)治疗和/或预防慢性肌肉消瘦；和/或；e)降低***癌的发病率、阻止***癌或导致***癌消退；f)口服雄激素替代和/或其它临床治疗和/或诊断领域。
在一实施方案中，本发明提供了(R)或(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺化合物的结晶形态。
在一实施方案中，本发明提供了(R)或(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯 基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺化合物的无水结晶形态。
在另一实施方案中，本发明提供了组合物，该组合物包含治疗量的(R)或(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺的无水结晶形态的结晶形态以及适合的载体或稀释剂。
在一实施方案中，本发明提供了制备(R)或(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺的结晶形态的方法，所述方法包括在允许结晶的条件下，将(R)或(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺在约-20℃至+5℃的温度下溶于至少一种有机溶剂，从而得到所述结晶形态。
在一实施方案中，本发明提供了类结晶的(R)或(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺化合物。
在另一实施方案中，本发明提供了组合物，该组合物包含(R)或(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺的类结晶形态以及适合的载体或稀释剂。
在一实施方案中，本发明提供了制备类结晶的(R)或(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺的方法，该方法包括在约20-30℃的环境温度下，将(R)或(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺的结晶形态在水中的悬浮液搅拌至少0.5小时，以得到类结晶的化合物。
在一实施方案中，本发明提供了组合物，该组合物包含(R)或(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺化合物的结晶固体形态及类结晶固体形态的混合物，以及适合的载体或稀释剂。
附图说明
在说明书的结尾部分特别指出并清楚地要求保护作为本发明的主题。然而，通过参考以下详细说明同时阅读附图，可以最好地理解关于本发明的结构和操作方法，及其目的、特征和优点，其中：
图1图示了化合物1的外消旋混合物的合成。
图2图示了化合物S-1的(S)-对映异构体的合成。
图3图示了化合物R-1的(R)-对映异构体的合成。
图4A-4D表示化合物S-1的固体形态的XRPD图。4A-化合物S-1的 固体形态A-P1批；4B-化合物S-1的固体形态A-P2批；4C-化合物S-1的固体形态A-P3批；4D-化合物S-1的固体形态B’-P4批。
图5A-5D分别为化合物S-1的P1-P4批样品的拉曼光谱。在2cm-1分辨率下的激光功率设定为100mW。
图6A-6D分别为化合物S-1的P1-P4批样品的TG-FTIR光谱。条件包括在N2气氛中的25℃/10.0/250℃的动态模式的工作温度范围。
图7A-7D分别为化合物S-1的P1-P4批样品的DSC谱。星号表示沉降效应，即所用机器的伪像(artifact)。
图8A、8B和8C分别为化合物S-1的P1、P2和P4批样品的SEM显微图。
图9A、9B和9C分别为化合物S-1的P1、P2和P4批样品的动态气相吸附(DVS)谱。9A为形态A的DVS。9B为形态A的DVS。9C为形态B’的DVS。
图10表示在改变S-1在给定溶剂中的浓度、改变该溶剂，或者其组合之后得到的化合物的XRPD谱。A-表示108mg/2.0mL化合物S-1的形态A悬浮于正庚烷后的XRPD谱。B-表示81mg/1.7mL化合物S-1的形态B’悬浮于1:2(v/v)的乙酸乙酯+正庚烷后的XRPD谱。C-表示101mg/1.0mL化合物S-1的形态B’悬浮于1:2(v/v)的乙酸乙酯+正戊烷后的XRPD谱。D表示128mg/2.0mL化合物S-1的形态A悬浮于1:2(v/v)的乙酸乙酯+正戊烷后的XRPD谱。E-表示112mg/2.0mL化合物S-1的形态A悬浮于1:2(v/v)的乙酸乙酯+正戊烷后的XRPD谱。F-表示126mg/2.0mL化合物S-1的形态A悬浮于1:2(v/v)的乙酸甲酯+正戊烷后的XRPD谱。
图11表示XRPD图，该XRPD图表示用化合物S-1实施的气相扩散实验的结果。A-表示在23℃下，化合物S-1在甲苯和正己烷中2天的XRPD谱。B-表示P1批(形态A)的XRPD和图11A中得到的XRPD的叠加谱。C-表示在23℃下，化合物S-1在乙酸和水中7天得到的XRPD谱。D-表示P1批(形态A)的XRPD和图11B中得到的XRPD的叠加谱。
图12表示XRPD图，该XRPD图表示蒸发实验的结果，其中在没有搅拌的情况下将化合物的溶液在室温下(干燥N2流)干燥。12A-表示化合物S-1(P1批)在乙酸乙酯溶液中得到的XRPD图。12B-表示P1批(形态A)的XRPD和图12A中得到的XRPD的叠加谱。12C-表示为了提供形态C，从 THF中得到的化合物S-1(P1批)的XRPD图。12D-表示如图12C中提供的形态A(红色，上图)和形态C(蓝色，下图)的混合物的XRPD图。
图13表示XRPD谱，该XRPD谱表示从溶液实验中重结晶的结果，其中将化合物S-1在室温下溶于不同的溶剂体系，并冷却到+5℃或-20℃。13A-表示化合物S-1(P1批)在1:1(v/v)的乙酸乙酯+正庚烷中得到的XRPD谱。13B-表示P1批(形态A)的XRPD和图13A中得到的XRPD的叠加谱。13C-表示化合物S-1(P1批)在1:3v/v的乙腈+甲苯中得到的XRPD谱。13D-表示P1批(形态A)的XRPD和图13B中得到的XRPD的叠加谱。
图14表示XRPD谱，该XRPD谱表示冷冻干燥实验的结果。14A-表示化合物S-1(P-1批)在1-4-二氧六环中并冷却到-50℃所得到的XRPD谱。14B-表示P1批(形态A)的XRPD和图14A中得到的XRPD的叠加谱。
图15表示DSC热谱，该DSC热谱表示当将化合物S-1(P4批)在干燥N2气氛中干燥过夜时的干燥实验的结果。星号表示沉降效应，即所用机器的伪像。
图16表示XRPD谱，该XRPD谱表示相对稳定性实验的结果，其中用S-1的多个批次混合物实施悬浮实验。16A-表示从130mg/2.0mL化合物S-1的多个批次(P1、P18、P24、P30、P37和P38，所有批次均具有形态A的XRPD特征)混合物在1:2(v/v)的乙酸乙酯+正庚烷中得到的XRPD谱。16B表示P1批(形态A)的XRPD和图16A中得到的XRPD的叠加谱。16C-表示从(81+64)mg/2.0mL化合物S-1的多个批次(P1和P52，其中P1为形态A，而P52为形态A+C)混合物在1:2(v/v)的乙酸乙酯+正庚烷中得到的XRPD谱。16D表示P1批(形态A)的XRPD和图16B中得到的XRPD的叠加谱。
图17提供了表示水蒸汽吸附结果的DSC热谱和XRPD图，其中在96%r.h(相对湿度)及室温下将S-1(P1批)保存在玻璃管中。17A-表示11周后得到的无溶剂的化合物S-1的P1批的DSC结果。17B-表示在37℃下，化合物S-1的P1批(形态A)在水中19h(导致形态B’的形成)后的XRPD。17C-表示在23℃下，化合物S-1的P1批(形态A)在1:2(v/v)的乙酸+水中20h后的XRPD。17D-表示将形态A的样品加热(黑色)，在熔融后将该样品冷却(灰色)，并将该样品再加热(白色)的DSC热谱。加热速率为10℃/min，而冷却速率为1℃/min。在超过熔点加热形态A形成B”，其即使在将样品 冷却回环境温度时也不恢复成A。17E-形态A(灰色)、B”(黑色)、A和D的混合物(白色)以及B”和D的混合物(深灰色)的1℃/min DSC运行。A和B”可以结晶为D，但仅在D作为晶种而存在的情况下。17F-在环境温度/100%RH下储存7天(浅灰色)、在50℃/0%RH下储存7天(深灰色)、以及在50℃/75%RH下储存6小时(白色)的形态A的DSC图，以及原始样品(黑色)的DSC图。17G-(a)用形态D引晶，并在50℃/75%RH下储存的多晶型物A的DSC图。(b)用形态D引晶，并在50℃下储存于水中的形态A的DSC图。
图18表示化合物S-1的形态A(上图)和形态D(下图)的XRPD叠加谱的XRPD图。
图19表示形态A和D的DSC热谱。
图20甲苯溶剂化物(红色)和形态D(黑色)的热重分析(TGA)图。
发明详述
在某些实施方案中，本发明提供了(R)或(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺的固体形态及其制备方法。本发明还提供了包含(R)或(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺的固体形态的药物组合物及其用途。
(R)或(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺是显示雄激素活性和合成代谢活性的雄激素受体靶向剂(ARTA)。在某些实施方案中，如本文所述的甲基丙酰胺为选择性雄激素受体调节剂(SARM)，其在某些实施方案中可用于：a)男性避孕；b)治疗与激素有关的多种病症，例如与老年男性雄激素下降(ADAM)有关的病症，如疲劳、抑郁、***降低、性功能障碍、***功能障碍、性腺机能减退、骨质疏松、脱发、贫血、肥胖、肌肉减少症、骨质减少、骨质疏松、良性***增生、情绪和认知改变和***癌；c)治疗与雌性雄激素下降(ADIF)有关的病症，如性功能障碍、***降低、性腺机能减退、肌肉减少症、骨质减少、骨质疏松、认知和情绪改变、抑郁、贫血、脱发、肥胖、子宫内膜异位、乳腺癌、子宫癌和卵巢癌；d)治疗和/或预防慢性肌肉消瘦症；e)降低***癌的发病率、阻止***癌或导致***癌消退；f)口服雄激素替代治疗和/或其它临床治疗和/或诊断领域。
在某些实施方案中，本发明提供了本发明的(R)或(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺化合物的多晶型固体形态。在一实施方案中，术语“多晶型物”是指本发明的SARM化合物的特定形态，例如多晶型物可以表示例如在不同的结晶条件、环境条件、化合物的吸湿活性等条件下，一种形态和另一种形态之间药物有关的物理性质方面可不同的多种结晶形态。
在一实施方案中，本发明提供了(R)或(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺化合物的结晶形态。
在一实施方案中，本发明提供了无水(R)或(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺化合物的结晶形态。
在一实施方案中，本发明提供了无水(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺化合物的结晶形态。
在另一实施方案中，(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(化合物S-1)的结晶形态的特征在于：
a.在约以下°2θ(d值)角包括峰的X射线粉末衍射图：5.6(15.9),7.5(11.8),8.6(10.3),9.9(8.9),12.4(7.1),15.0(5.9),16.7(5.3),17.3(5.1),18.0(4.9),18.5(4.8),19.3(4.6),19.8(4.5),20.6(4.3),21.8(4.1),22.3(4.0),23.4(3.8),23.9(3.7),24.6(3.6),24.9(3.6),25.4(3.5),26.0(3.4),26.5(3.4),27.8(3.2)；以及
b.约80℃的熔点。
根据该方面以及在另一实施方案中，这种具有(a)和(b)中所列的全部或部分特征的化合物S-1的结晶形态在本文中被称为结晶形态A。
在另一实施方案中，在22℃下形态A在水中的溶解度为20-30mg/L。在另一实施方案中，在22℃下形态A在水中的溶解度为23-27mg/L。
在一实施方案中，本发明提供了(R)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(化合物R-1)的结晶形态，其中所述结晶形态是通过与如本文所述的S异构体的方法相类似的方法而得到的。在某些实施方案中，化合物R-1的这种结晶形态与化合物S-1的结晶形态在结构上相关和/或具有类似的特征。
在一实施方案中，本发明提供了类结晶的(R)或(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺化合物。
在一实施方案中，本发明提供了类结晶的(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺化合物。
在一实施方案中，(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(化合物S-1)的类结晶形态的特征在于：
a.在15-25°2θ之间显示具有两个谐振峰的延伸晕的X射线粉末衍射图，以及
b.约55℃的玻璃化点。
根据该方面以及在另一实施方案中，这种具有(a)和(b)中所列的全部或部分特征的化合物S-1的类结晶形态在本文中被称为类结晶形态B’。
在一实施方案中，术语“类结晶”是指表现短程有序而非长程有序的物质状态，如液晶或其它类型的层状结构。在一实施方案中，该类结晶形态为液晶。在另一实施方案中，化合物S-1的形态B’为类结晶。在另一实施方案中，S-1的形态A可以全部或部分地转化为S-1的类结晶形态B’。
在另一实施方案中，在22℃下形态B’在水中的溶解度为20-30mg/L。在另一实施方案中，在22℃下形态B’在水中的溶解度为23-27mg/L。
在一实施方案中，本发明提供了(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺的类结晶形态B’’，其特征在于：
a.在15-25°2θ之间显示具有两个谐振峰的延伸晕的X射线粉末衍射图，以及
b.约55℃的玻璃化点。
在一实施方案中，本发明提供了(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺的结晶形态C，其特征在于：
a.在约以下°2θ(d值)角包括特征峰的X射线粉末衍射图：6.9(12.8),9.5(9.3),13.5(6.6),16.0(5.6),22.8(3.9)。
在另一实施方案中，通过从THF中蒸发出A而作为形态A和C的混合物得到化合物S-1的结晶形态C。
在一实施方案中，本发明提供了(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺的结晶形态D，其特征在于：
a.在约以下°2θ(d值)角包括特征峰的X射线粉末衍射图：4.4(19.9),8.5(10.4),8.8(10.0),11.3(7.8),12.7(6.9),13.8(6.4),14.4(6.1),14.6(6.0),15.1(5.8),16.1(5.5),16.6(5.3),16.9(5.2),18.0(4.9),18.7(4.7),19.0(4.6), 19.4(4.55),20.8(4.25),22.1(4.0),22.7(3.9),23.1(3.8),23.4(3.8),24.7(3.6),24.9(3.56),25.3(3.51),27.8(3.2),29.3(3.0)；以及，
b.约130℃的熔点。
在另一实施方案中，化合物S-1的结晶形态D在50℃/75%RH(相对湿度)下，以及在环境/75%RH、环境/100%RH、30℃/75%RH和50℃/0%RH的其它条件下是稳定的。
在另一实施方案中，在实施例2和图4-20中提供了S-1的不同固体形态的特征。
可以通过本领域已知的任何方法分析本发明的固体形态，例如在一实施方案中，该方法为X射线粉末衍射。在另一实施方案中，对本发明的固体形态的分析可以包括拉曼光谱法。在另一实施方案中，对本发明的固体形态的分析可以包括TG-FTIR(热重傅立叶变换红外光谱)。在另一实施方案中，对本发明的固体形态的分析可以包括FT-拉曼(傅立叶变换-拉曼光谱)。在另一实施方案中，对本发明的固体形态的分析可以包括DSC(差示扫描量热法)。在另一实施方案中，对本发明的固体形态的分析可以包括DVS(动态气相吸附)。在另一实施方案中，对本发明的固体形态的分析可以包括SEM(扫描电镜)。
在一实施方案中，本发明提供了多晶型混合物，其包含比例分别为约95:5至85:15的结晶形态A和B’。在另一实施方案中，该比例分别为约85:15至75:25。在另一实施方案中，该比例分别为约75:25至65:35。在另一实施方案中，该比例分别为约95:5至90:10。在另一实施方案中，该比例分别为约90:10至85:15。在另一实施方案中，该比例分别为约97:3至93:7。在另一实施方案中，该比例分别为约85:15至80:20。在另一实施方案中，该比例分别为约70:20至60:20。在另一实施方案中，该比例分别为50:50。
在一实施方案中，本发明提供了多晶型混合物，其包含比例分别为约90:5:5至80:10:10的结晶形态A、B’和C。在另一实施方案中，该比例分别为约80:10:10至75:15:10。在另一实施方案中，该比例分别为约95:3:2至90:7:3。在另一实施方案中，该比例分别为约75:15:10至65:20:15。在另一实施方案中，该比例分别为约70:20:10至60:20:20。
在一实施方案中，本发明提供了多晶型混合物，其包含比例分别为约5:5:90至10:10:80的结晶形态A、B’和D。在另一实施方案中，该比例分 别为约10:10:80至10:15:75。在另一实施方案中，该比例分别为约2:3:95至3:7:90。在另一实施方案中，该比例分别为约10:15:75至15:20:65。在另一实施方案中，该比例分别为约10:20:70至20:20:60。
在一实施方案中，本发明提供了多晶型混合物，其包含比例分别为约98:2至95:5的结晶形态A和C。在一实施方案中，本发明提供了多晶型混合物，其包含比例分别为约95:5至90:10的结晶形态A和C。在一实施方案中，本发明提供了多晶型混合物，其包含比例分别为约90:10至85:15的结晶形态A和C。在一实施方案中，本发明提供了多晶型混合物，其包含比例分别为约85:15至80:20的结晶形态A和C。在一实施方案中，本发明提供了多晶型混合物，其包含比例分别为约50:50的结晶形态A和C。
在一实施方案中，本发明提供了多晶型混合物，其包含比例分别为约2:98至5:95的结晶形态A和D。在一实施方案中，本发明提供了多晶型混合物，其包含比例分别为约5:95至10:90的结晶形态A和D。在一实施方案中，本发明提供了多晶型混合物，其包含比例分别为约10:90至15:85的结晶形态A和D。在一实施方案中，本发明提供了多晶型混合物，其包含比例分别为约15:85至20:80的结晶形态A和D。在一实施方案中，本发明提供了多晶型混合物，其包含比例分别为约50:50的结晶形态A和D。
在一实施方案中，本发明提供了多晶型混合物，其包含比例分别为约2:98至5:95的结晶形态B’和D。在一实施方案中，本发明提供了多晶型混合物，其包含比例分别为约5:95至10:90的结晶形态B’和D。在一实施方案中，本发明提供了多晶型混合物，其包含比例分别为约10:90至15:85的结晶形态B’和D。在一实施方案中，本发明提供了多晶型混合物，其包含比例分别为约15:85至20:80的结晶形态B’和D。在一实施方案中，本发明提供了多晶型混合物，其包含比例分别为约50:50的结晶形态B’和D。
在一实施方案中，本发明提供了多晶型混合物，其包含比例分别为约98:2至95:5的结晶形态B’和C。在一实施方案中，本发明提供了多晶型混合物，其包含比例分别为约95:5至90:10的结晶形态B’和C。在一实施方案中，本发明提供了多晶型混合物，其包含比例分别为约90:10至85:15的结晶形态B’和C。在一实施方案中，本发明提供了多晶型混合物，其包含比例分别为约85:15至80:20的结晶形态B’和C。在一实施方案中，本发明提供了多晶型混合物，其包含比例分别为约50:50的结晶形态B’和C。
在另一实施方案中，结晶形态A与结晶形态B’的比例为约95:5至85:15。在另一实施方案中，结晶形态A与结晶形态B’的比例为约98:2至95:5。在另一实施方案中，结晶形态A与结晶形态B’的比例为约85:15至75:25。在另一实施方案中，结晶形态A与结晶形态B’的比例分别为约75:25至65:35。
在一实施方案中，(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺的样品可以包括固体形态A、B’、B”、C和D的混合物。在另一实施方案中，可以通过以下方法来测定几种固体形态在样品中的百分比(例如固体形态A和B在样品中的百分比)：在10℃至130℃下运行加热速率为3℃/min的调制DSC(差示扫描量热法)，随后对固体形态A和/或固体形态B进行线性积分以得到每一形态的焓。
在一实施方案中，SARM化合物的固体形态可以影响它的生物利用度、稳定性、可加工性和制备难易，并且其用途被认为是本发明的一部分。
在一实施方案中，本发明提供了制备(R)或(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺的结晶形态的方法，该方法包括在允许结晶的条件下，将非晶态的(R)或(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺在约-20℃至+30℃的温度下溶于至少一种有机溶剂，从而得到该结晶形态。
在一实施方案中，本发明提供了制备(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺的结晶形态A的方法，该方法包括在允许结晶的条件下，将非晶态的(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺在约-20℃至+30℃的温度下溶于至少一种有机溶剂，从而得到该结晶形态。
在另一实施方案中，(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺的结晶温度为约5℃。在另一实施方案中，该温度为约-20℃。在另一实施方案中，该温度为约20℃。在另一实施方案中，该温度为约20℃至50℃。在另一实施方案中，该温度为约-10℃至0℃。在另一实施方案中，该温度为约0℃至5℃。在另一实施方案中，该温度为约-10℃至-20℃。
在另一实施方案中，通过从有机溶剂中结晶来制备(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(化合物S-1)的形态A， 该有机溶剂包括溶剂混合物。在另一实施方案中，该混合物包含比例分别为1:2v/v的两种溶剂。在另一实施方案中，该混合物包含比例分别为1:3v/v的两种溶剂。在另一实施方案中，该混合物包含比例分别为1:4v/v的两种溶剂。在另一实施方案中，该混合物包含比例分别为1:2v/v的甲酸乙酯和戊烷。在另一实施方案中，该混合物包含比例分别为1:2v/v的乙酸甲酯和戊烷。在另一实施方案中，该混合物包含乙酸乙酯和正己烷。在另一实施方案中，该混合物包含甲苯和正己烷。在另一实施方案中，该混合物包含二氯甲烷和正己烷。在另一实施方案中，该混合物包含比例为1:2v/v的乙酸和水。在另一实施方案中，通过在环境温度下从溶剂/反溶剂混合物中结晶来制备形态A。在另一实施方案中，乙酸乙酯、乙醇、二氯甲烷或乙腈为溶剂，而正己烷、正戊烷、正庚烷和环己烷等则用作反溶剂。在另一实施方案中，溶剂/反溶剂的比例为1:2至1:3。
在另一实施方案中，通过形成式S-1的化合物的类结晶形态在溶剂/反溶剂混合物中的悬浮液来制备化合物S-1的结晶形态A。在另一实施方案中，通过形成式S-1的化合物的类结晶形态在比例分别为1:2v/v的乙酸乙酯和庚烷混合物中的悬浮液来制备固体形态A。在另一实施方案中，通过形成式S-1的化合物的类结晶形态在比例分别为1:2v/v的乙酸乙酯和戊烷的混合物中的悬浮液来制备固体形态A。在另一实施方案中，通过以下方法制备化合物S-1的结晶形态A：在23℃下形成形态B’在浓度高于饱和极限的溶剂/反溶剂混合物中的悬浮液数小时，随后进行干燥以得到形态A。
在另一实施方案中，通过在50℃下从分别使用乙酸乙酯和环己烷作为溶剂和反溶剂的溶剂/反溶剂混合物中结晶来制备(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(化合物1)的形态D。在另一实施方案中，通过以下方法从其它多晶型物形态制备形态D：用少量D“引晶”样品，并在110℃/0%RH下储存7天，或者在50℃下储存于水中24小时，随后进行干燥。在另一实施方案中，在D存在的情况下加热形态A和/或B”导致形态A和B”重排成为形态D。在另一实施方案中，在湿气存在的情况下，形态D在结晶过程中起到晶种的作用，并促进形态A和B’转化为D。
在另一实施方案中，图17G表示在50℃/75%RH下用少量D引晶的多晶型物A的时间演化。最初加入到样品中的多晶型物D的量非常微小， 以至于其不可通过加热速率为10℃/min的DSC进行检测。24小时后，大多数多晶型物形态A已转化为B’，而少量样品也已转化为D，并且D形态的样品的量随着时间的推移而增加。在图17G中，通过在50℃下将样品储存于水中来加速转化过程。6小时后，形态A已转化为B’和D，而经过24小时该样品主要为形态D。
在一实施方案中，本发明提供了制备类结晶的(R)或(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺的方法，该方法包括在约20-30℃的环境温度下将(R)或(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺的结晶形态在水中的悬浮液搅拌至少0.5小时，以得到类结晶化合物。
在一实施方案中，本发明提供了制备(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺的类结晶形态B’的方法，该方法包括在约20-30℃的环境温度下将(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺的结晶形态在水中的悬浮液搅拌至少0.5小时，以得到类结晶化合物。
在一实施方案中，本发明提供了制备(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺的类结晶形态B’的方法，该方法包括在约20-30℃的环境温度下将(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺的结晶形态A在水中的悬浮液搅拌至少0.5小时，以得到类结晶化合物。在另一实施方案中，通过在50℃下将结晶形态A在水中的悬浮液搅拌24h来制备类结晶形态B’。在另一实施方案中，通过以下方法制备类结晶形态B’：在37℃下将结晶形态A的悬浮液搅拌过夜以得到类结晶形态B’。
在一实施方案中，通过将固体形态A在40℃和75%相对湿度(r.h.)下储存1-2h来制备(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺的固体形态B’。在另一实施方案中，将固体形态A在40℃和75%r.h.下储存2-4h。在另一实施方案中，将固体形态A在40℃和75%r.h.下储存4-10h。在另一实施方案中，将固体形态A在40℃和75%r.h.下储存10-15h。在另一实施方案中，将固体形态A在40℃和75%r.h.下储存15-24h。在另一实施方案中，将固体形态A在40和75%r.h.下储存24h。在另一实施方案中，将固体形态A在40℃和75%r.h.下储存30天。
在一实施方案中，通过将固体形态A在40℃和75%相对湿度(r.h.)下储存来制备(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺的固体形态B’。在另一实施方案中，将固体形态A在约30-40℃的温度范围和约50-75%的相对湿度范围下储存。在另一实施方案中，将固体形态A在约40-50℃的温度范围和约60-80%的相对湿度下储存。在另一实施方案中，将固体形态A在约40-50℃的温度范围和约60-80%的相对湿度下储存。
在一实施方案中，由于它的溶剂介导形成，形态B’被归属为溶致液晶形态。
在一实施方案中，通过以下方法制备(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺的液晶形态B”：将(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺的固体形态A熔化或加热到80℃，随后进行冷却。
在一实施方案中，通过以下方法制备(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺的形态B”：将(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺的固体形态D熔化或加热到130℃，随后进行冷却。
在一实施方案中，在没有反溶剂的情况下将(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺从溶剂如乙醇中蒸发以得到形态B”。
在一实施方案中，由于它的热制备方法，形态B”被归属为热致液晶形态。
在一实施方案中，本发明提供了制备(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺的固体形态C的方法，该方法包括将(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺的结晶形态A溶于THF，随后进行蒸发以得到固体形态C。
在另一实施方案中，作为与形态A的混合物而得到形态C。
在一实施方案中，本发明提供了制备(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺的甲苯溶剂化物固体形态的方法，该方法包括使用任何使用甲苯作为反溶剂的溶剂/反溶剂结晶方法。
在另一实施方案中，该甲苯溶剂化物固体形态的熔点为约100℃，熔 化焓为70±5J/g。
在另一实施方案中，图20中的甲苯溶剂化物的热重分析(TGA)图显示该溶剂化物中的甲苯含量为约7%，其相当于对每三个S-1分子含一个甲苯分子。在另一实施方案中，甲苯分子存在于晶胞结构内部而非晶格外的通路或层中。在另一实施方案中，甲苯溶剂化物固体形态是在甲苯中最为稳定的形态。
在某些实施方案中，本发明的SARMs的结晶形态包括由给定结晶形态向与原形态结构类似却不相同的形态的变化。在一实施方案中，这种结晶形态方面的变化可以形成比原形态在结构上更为稳定的形态。在某些实施方案中，本发明的结晶形态在单一制剂中包括变化的结晶形态以及原形态。在某些实施方案中，这种变化的结晶形态可以占全部SARM化合物制剂的一小部分，例如至多该制剂的1%，或者在另一实施方案中，至多该制剂的5%、或至多10%、或至多15%、或至多25%。在另一实施方案中，这种变化的形态可以占SARM化合物制剂的大部分，并可以占该SARM化合物制剂的55%，或者在另一实施方案中，占该SARM化合物制剂的75%、或80%、或85%、或90%、或95%或高达100%。在一实施方案中，有利的结晶形态是热力学有利的。在另一实施方案中，结晶有利的形态是湿度变化的结果。在另一实施方案中，结晶有利的形态是温度变化的结果。在另一实施方案中，结晶有利的形态是溶剂变化的结果。
在某些实施方案中，(R)或(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺化合物的多晶型物的制备方法得到多种结晶形态。在一实施方案中，该方法得到结晶/类结晶形态A、B’、C和D的混合物。在一实施方案中，该方法得到结晶/类结晶形态A、B’、B”、C和D的混合物。在另一实施方案中，该方法得到结晶形态A和C的混合物。在另一实施方案中，该方法得到结晶/类结晶形态A和B’的混合物。在另一实施方案中，该方法得到结晶形态A和D的混合物。在另一实施方案中，该方法得到结晶/类结晶形态B’和D的混合物。在另一实施方案中，该方法得到结晶/类结晶形态B”和D的混合物。在另一实施方案中，该方法得到结晶形态C和D的混合物。在另一实施方案中，该方法得到结晶/类结晶形态B’和C的混合物。在另一实施方案中，该方法得到结晶/类结晶形态A和B”的混合物。在另一实施方案中，该方法得到类结晶形态B’和B”的混合物。 在另一实施方案中，该方法得到结晶/类结晶形态C和B”的混合物。在另一实施方案中，该方法得到结晶/类结晶形态A、C和B”的混合物。在另一实施方案中，该方法得到结晶/类结晶形态A、D和B”的混合物。在另一实施方案中，该方法得到结晶/类结晶形态B’、B”和C的混合物。在另一实施方案中，该方法得到结晶/类结晶形态A、B’和B”的混合物。在另一实施方案中，该方法得到结晶/类结晶形态D、B’和B”的混合物。
在一实施方案中，将本发明的固体形态化合物在室温下从溶液中真空干燥，随后逐渐提高温度。在另一实施方案中，将本发明的固体形态化合物从溶液中过滤。
在一实施方案中，术语“环境温度”是指室温。在另一实施方案中，术语“环境温度”是指20-25℃。在另一实施方案中，术语“环境温度”是指25-30℃。
在另一实施方案中，在干燥条件以及在水的存在下，形态D是在环境温度直到其熔点130℃下最为热力学稳定的多晶型物。在另一实施方案中，图19表示形态A和形态D的差示扫描量热(DSC)热谱，其中形态A在约80℃下熔化，而形态D在约130℃下熔化。在另一实施方案中，形态A的熔化焓为40±5J/g，而形态D的熔化焓为75±5J/g。
在另一实施方案中，在环境温度/75%RH(相对湿度)、环境温度/100%RH、30℃/75%RH和50℃/0%RH的储藏条件下，形态A以其A形态稳定至少7天。在另一实施方案中，当在50℃/75%RH下储存时，形态A转化为B’。在另一实施方案中，当在40℃/75%RH下储存一个月以内时，形态A转化为B’。在另一实施方案中，在25℃/60%RH和30℃/65%RH下储存的形态A分别稳定36个月和9个月。
在一实施方案中，通过手性合成来制备(R)或(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺。
在一实施方案中，可以通过根据以下合成路线的方法来制备(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺：
在一实施方案中，上述路线中所述的方法包括在第5步使酰基苯胺与氰基苯酚反应，并且可以在碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯存在的情况下实施这种反应。在一实施方案中，与在碳酸铯存在的情况下实施的反应相比，在碳酸钾存在的情况下的反应出人意料地得到具有较少杂质的产品。这表示用于生成最终产物的改进的且更有效率的合成方法，降低了对其它提纯步骤的需要。这个发现对于制备其它化合物，如以下的6、9、12和14也是有利的。
在一实施方案中，本发明提供了制备(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺的方法，所述方法包括以下步骤：
a)通过在HBr存在的情况下将式2的环状化合物开环来制备式1的羧酸
b)在偶联剂存在的情况下，使式3的胺与式2的羧酸反应以制备式4的酰胺：
c)使式4的酰胺与式5的化合物反应：
其中步骤(c)是在碳酸钾和四氢呋喃存在的情况下实施的。
在一实施方案中，本发明提供了制备式6的化合物的方法：
所述方法包括以下步骤：
a)通过在HBr存在的情况下将式2的环状化合物开环来制备式1的羧酸
b)在偶联剂存在的情况下，使式7的胺与式2的羧酸反应以制备式8的酰胺：
c)使式8的酰胺与式5的化合物反应：
其中步骤(c)是在碳酸钾和四氢呋喃存在的情况下实施的。
在一实施方案中，本发明提供了制备式9的化合物的方法：
所述方法包括以下步骤：
a)通过在HBr存在的情况下将式2的环状化合物开环来制备式1的羧酸
b)在偶联剂存在的情况下，使式3的胺与式2的羧酸反应以制备式4的酰胺：
c)使式4的酰胺与式10的化合物反应：
其中步骤(c)是在碳酸钾和四氢呋喃存在的情况下实施的。
在一实施方案中，本发明提供了制备式12的化合物的方法：
所述方法包括以下步骤：
a)通过在HBr存在的情况下将式2的环状化合物开环来制备式1的羧酸
b)在偶联剂存在的情况下，使式3的胺与式2的羧酸反应以制备式4的酰胺：
c)使式4的酰胺与式13的化合物反应：
其中步骤(c)是在碳酸钾和四氢呋喃存在的情况下实施的。
在一实施方案中，本发明提供了制备式14的化合物的方法：
X为O、NH、Se、PR或NR；
T为OH、OR、NHCOCH3或NHCOR；
Z为NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；
Y为CF3、F、I、Br、Cl、CN、CR3或SnR3；
Q为烷基、卤素、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR；或者Q同与其相连的苯环一起为由结构A、B或C表示的稠环体系：
R为烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卤素、烯基或OH；并且
R1为CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3；
所述方法包括以下步骤：
a)通过在HBr存在的情况下将式16的环状化合物开环来制备式15的羧酸
其中L、R1和T如上述定义，并且T1为O或NH；
b)在偶联剂存在的情况下，使式17的胺与式17的羧酸反应以制备式18的酰胺，在式17中，Z和Y如上述定义：
c)使式II的酰胺与式19的化合物偶联：
其中Q和X如上述定义，并且其中步骤(c)是在碳酸钾和四氢呋喃存在的情况下实施的。
在一实施方案中，通过任何可能得到本发明的结晶和类结晶形态的方 法来制备它们，如本领域技术人员会理解，该方法例如但不限于本文例示的方法。在一实施方案中，这种方法会利用用于制备本发明的结晶和类结晶形态的原料，在某些实施方案中，该原料又是根据上文图示的方法制备的。在某些实施方案中，制备原料包括在碳酸钾和极性溶剂存在的情况下使式4的酰胺与式5的化合物发生特定反应，导致生成可以转而提高结晶速率的高纯度的制剂，该极性溶剂例如在某些实施方案中为四氢呋喃。在某些实施方案中，取决于所采用的结晶条件，使用如本文所述的纯制剂可能导致得到不同比例的结晶形态。在某些实施方案中，取决于所用的结晶条件，使用如本文所述的纯制剂可能导致不同比例的结晶形态，以及形成这些形态的速率。
在一实施方案中，该方法进一步包括将选择性雄激素受体调节剂(SARM)化合物(R)或(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺转化为它的类似物、异构体、多晶型物、多晶型物形态A、类结晶形态B’、溶剂化物、代谢产物、衍生物、药学上可接受的盐、药物产品、N-氧化物、水合物、半水合物或者其任意组合的步骤。
在一实施方案中，本发明提供了制备本发明的选择性雄激素调节剂化合物的类似物的方法。在另一实施方案中，本发明提供了制备本发明的选择性雄激素调节剂化合物的异构体的方法。在另一实施方案中，本发明提供了制备本发明的选择性雄激素调节剂化合物的代谢产物的方法。在另一实施方案中，本发明提供了制备本发明的选择性雄激素调节剂化合物的衍生物的方法。在另一实施方案中，本发明提供了制备本发明的选择性雄激素调节剂化合物的药学上可接受的盐的方法。在另一实施方案中，本发明提供了制备本发明的选择性雄激素调节剂化合物的药物产品的方法。在另一实施方案中，本发明提供了制备本发明的选择性雄激素调节剂化合物的N-氧化物的方法。在另一实施方案中，本发明提供了制备本发明的选择性雄激素调节剂化合物的水合物的方法。在另一实施方案中，本发明提供了制备本发明的选择性雄激素调节剂化合物的多晶型物的方法。在另一实施方案中，本发明提供了制备本发明的选择性雄激素调节剂化合物的如本文所述的多晶型物形态A的方法。在另一实施方案中，本发明提供了制备本发明的选择性雄激素调节剂化合物的如本文所述的类结晶形态B’的方法。在另一实施方案中，本发明提供了制备本发明的选择性雄激素调节剂化合 物的如本文所述的多晶型物形态C的方法。在另一实施方案中，本发明提供了制备本发明的选择性雄激素调节剂化合物的如本文所述的多晶型物形态D的方法。在另一实施方案中，本发明提供了制备本发明的选择性雄激素调节剂化合物的类结晶形态的方法。在另一实施方案中，本发明提供了制备本发明的选择性雄激素调节剂化合物的溶剂化物的方法。在另一实施方案中，本发明提供了制备本发明的选择性雄激素调节剂化合物的类似物、异构体、代谢产物、衍生物、多晶型物、多晶型物形态A、类结晶形态B’、类结晶、溶剂化物、药学上可接受的盐、N-氧化物和/或水合物的任意组合的方法。在一实施方案中，本发明包括由此制备的任意化合物。
在一实施方案中，术语“异构体”包括但不限于光学异构体及类似物、结构异构体及类似物、构象异构体及类似物等。
在一实施方案中，SARMs为纯的(R)-对映异构体。在另一实施方案中，SARMs为纯的(S)-对映异构体。在另一实施方案中，SARMs为(R)及(S)-对映异构体的混合物。在另一实施方案中，SARMs为包含等量的(R)及(S)-对映异构体的外消旋混合物。在一实施方案中，本发明的方法进一步提供将SARM化合物转化为它的旋光异构体的步骤。
在一实施方案中，将旋光的(R)对映异构体或(S)对映异构体从本发明的外消旋SARM化合物中分离包括结晶技术。在另一实施方案中，该结晶技术包括对映异构体的差异结晶(differential crystallization)。在另一实施方案中，该结晶技术包括非对映盐(酒石酸盐或奎宁盐)的差异结晶。在另一实施方案中，该结晶技术包括手性助剂衍生物(薄荷醇酯等)的差异结晶。在另一实施方案中，将旋光的(R)对映异构体或(S)对映异构体从本发明的外消旋SARM化合物中分离包括：使该外消旋物混合物与另一手性基团反应，形成非对映体混合物，随后将非对映体分离，并除去其它手性基团以得到纯对映异构体。在另一实施方案中，将旋光的(R)对映异构体或(S)对映异构体从本发明的外消旋SARM化合物中分离包括手性合成。在另一实施方案中，将旋光的(R)对映异构体或(S)对映异构体从本发明的外消旋SARM化合物中分离包括生物拆分。在另一实施方案中，将旋光的(R)对映异构体或(S)对映异构体从本发明的外消旋SARM化合物中分离包括酶拆分。在另一实施方案中，将旋光的(R)对映异构体或(S)对映异构体从本发明的外消旋SARM化合物中分离包括使用手性固定相的色谱分离。在另一实施方案中， 将旋光的(R)对映异构体或(S)对映异构体从本发明的外消旋SARM化合物中分离包括亲和色谱法。在另一实施方案中，将旋光的(R)对映异构体或(S)对映异构体从本发明的外消旋SARM化合物中分离包括毛细管电泳。在另一实施方案中，将旋光的(R)对映异构体或(S)对映异构体从本发明的外消旋SARM化合物中分离包括：用旋光的酸，例如(-)-樟脑酸形成手性碳的羟基的酯基，通过分步结晶或优选地通过快速色谱将由此得到的非对映酯分离，然后将每种分离的酯水解为醇。
在另一实施方案中，本发明的SARM化合物的S-对映异构体可以转化为R-对映异构体或者转化为其外消旋物。在另一实施方案中，本发明的SARM化合物的R-对映异构体可以转化为S-对映异构体或者转化为其外消旋物。在一实施方案中，可以通过使用手性反应物、溶剂、生物催化剂、手性催化剂、不对称氢化、酶，或者其组合来将一种对映异构体转化为另一种对映异构体或者其外消旋物。
在某些实施方案中，本发明的固体化合物包括溶剂化物。在一实施方案中，术语“溶剂化物”是指与SARM化合物结合的溶剂，例如乙酸乙酯的溶剂化物，其属于SARM化合物的多晶型物结构。这种溶剂包括乙醇、丙酮、乙酸乙酯、THF、乙腈、二氯甲烷、1,4-二氧六环、乙酸、甲苯、水、正庚烷、甲苯、正戊烷TBME，或者其任意组合。
在另一实施方案中，本发明的方法进一步提供了将SARM化合物转化为它的药学上可接受的盐的步骤。在一实施方案中，药学上可接受的盐包括氨基取代化合物与有机酸和无机酸，例如柠檬酸和盐酸形成的盐。本发明还包括本文所述化合物的氨基取代基的N-氧化物。还可以通过用无机碱，例如氢氧化钠处理而从酚类化合物制备药学上可接受的盐。并且，可以用脂族羧酸和芳族羧酸来制备酚类化合物的酯，例如乙酸酯和苯甲酸酯。
本发明包括本发明化合物的“药学上可接受的盐”，其可以通过本发明的化合物与酸或碱的反应进行制备。
可以从无机酸或有机酸来制备式I的胺的适合的药学上可接受的盐。在一实施方案中，胺的无机盐的实例为硫酸氢盐、硼酸盐、溴化物、氯化物、半硫酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、2-羟乙基磺酸盐(羟基乙磺酸盐)、碘酸盐、碘化物、异硫代羟酸盐、硝酸盐、过硫酸盐、磷酸盐、硫酸盐、氨基磺酸盐、磺胺酸盐、磺酸(烷基磺酸盐、芳基磺酸盐、卤代烷基磺酸盐、卤 代芳基磺酸盐)、磺酸盐和硫氰酸盐。
在一实施方案中，胺的有机盐的实例包括脂族、环脂族、芳族、芳脂族、杂环、羧酸和磺酸类的有机酸，其实例为乙酸盐、精氨酸、天冬氨酸盐、抗坏血酸盐、己二酸盐、邻氨基苯甲酸盐、海藻酸盐(algenate)、烷烃羧酸盐(alkane carboxylates)、取代烷烃羧酸盐、海藻酸盐(alginates)、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、羧酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环己基氨基磺酸盐、环戊丙酸盐、依地酸钙、右旋樟脑磺酸盐、碳酸盐、克拉维酸盐、肉桂酸盐、二羧酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基磺酸盐、二盐酸盐、癸酸盐、庚酸盐、乙磺酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐(estolates)、乙磺酸盐(esylates)、富马酸盐、甲酸盐、氟化物、半乳糖醛酸盐、葡糖酸盐(gluconates)、谷氨酸盐、羟乙酸盐、葡糖酸盐(glucorate)、葡庚酸盐(glucoheptanoates)、甘油磷酸盐、葡庚糖酸盐(gluceptates)、乙醇酰对氨苯基胂酸盐(glycollylarsanilates)、戊二酸盐、谷氨酸盐、庚酸盐、己酸盐、羟基马来酸盐、羟基羧酸、己基间苯二酚盐(hexylresorcinates)、羟基苯甲酸盐、羟基萘甲酸盐、氢氟酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、亚甲基双(β-萘酚酸盐)(methylenebis(β-oxynaphthoate))、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐(mesylates)、甲磺酸盐(methanesulfonates)、溴甲烷(methylbromides)、硝酸甲酯(methylnitrates)、甲磺酸盐(methylsulfonates)、马来酸氢钾、粘液酸盐、单羧酸盐、硝酸盐(mitrates)、萘磺酸盐(naphthalenesulfonates)、2-萘磺酸盐、烟酸盐、萘磺酸盐(napsylates)、N-甲基葡萄糖胺、草酸盐、辛酸盐、油酸盐、双羟萘酸盐、苯乙酸盐(phenylacetates)、苦味酸盐、苯基苯甲酸盐(phenylbenzoates)、新戊酸盐、丙酸盐、邻苯二甲酸盐、苯乙酸盐(phenylacetate)、果胶酸盐、苯丙酸盐(phenylpropionates)、棕榈酸盐、泛酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酮酸盐、奎尼酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硬脂酸盐、磺胺酸盐、碱式乙酸盐、酒石酸盐、茶碱乙酸盐(theophyllineacetates)、对甲苯磺酸盐(甲苯磺酸盐)、三氟乙酸盐、对苯二甲酸盐、单宁酸盐、茶氯酸盐(teoclates)、三卤代乙酸盐(trihaloacetates)、三乙基碘、三羧酸盐(tricarboxylates)、十一酸盐或戊酸盐。
在一实施方案中，羧酸或酚的无机盐的实例包括铵，包括锂、钠、钾、 铯在内的碱金属；包括钙、镁、铝在内的碱土金属；锌，钡，胆碱或季铵。
在另一实施方案中，羧酸或酚的有机盐的实例包括精氨酸、有机胺(包括脂族有机胺、脂环族有机胺、芳族有机胺)、苄星青霉素、叔丁胺、苯乙苄胺(N-苄基苯乙胺)、二环己胺、二甲胺、二乙醇胺、乙醇胺、乙二胺、海巴明(hydrabamines)、咪唑、赖氨酸、甲胺、葡甲胺(meglamines)、N-甲基-D-葡糖胺、N,N’-二苄基乙二胺、烟酰胺、有机胺、鸟氨酸、吡啶、吡啶甲酸酯(picolinates)、哌嗪、普鲁卡因、三(羟甲基)甲胺、三乙胺、三乙醇胺、三甲胺、缓血酸胺或尿素。
在一实施方案中，可以通过常规手段形成盐，如通过使产物的游离碱或游离酸形式与一当量或多当量的适合的酸或碱在盐不溶的溶剂或介质中反应或者在可以在真空中或者通过冷冻干燥除去的溶剂如水中反应，或者通过用其它离子或适合的离子交换树脂对已有盐的离子进行交换。
在一实施方案中，本发明还包括本文所述化合物的氨基取代基的N-氧化物。并且，可以用脂族羧酸和芳族羧酸来制备酚类化合物的酯，例如乙酸酯和安息香酸酯。
本发明进一步包括制备SARM化合物的衍生物的方法。在某些实施方案中，术语“衍生物”包括但不限于醚衍生物、酸衍生物、酰胺衍生物、酯衍生物等。制备衍生物的方法为本领域技术人员所已知。例如，通过相应醇的偶联制备醚衍生物。通过分别与胺和醇进行反应从相应羧酸制备酰胺衍生物和酯衍生物。
在某些实施方案中，本发明进一步包括制备SARM化合物的水合物的方法。在一实施方案中，术语“水合物”包括但不限于半水合物、一水合物、二水合物、三水合物等。可以通过以下方法制备SARM化合物的水合物：在适当的条件下使SARM化合物与水接触以形成所选的水合物。术语“半水合物”是指水分子与无水化合物的分子比为1:2的水合物。
本发明进一步包括制备SARM化合物的药物产品的方法。如本文所定义的术语“药物产品”意味着适于药用的组合物(药物组合物)。
在某些实施方案中，本发明包括制备SARM化合物的类似物的方法。在一实施方案中，术语“类似物”是指与所提的化合物结构相似但并不相同的化合物。在另一实施方案中，术语“类似物”是指SARM化合物的异构体或衍生物。在另一实施方案中，本发明的术语“SARM化合物的类似 物”是指在该化合物的每一苯环或所有苯环上均具有不同取代基的化合物。在另一实施方案中，术语“类似物”是指引入不同芳环，例如吡啶环，来替代一个或所有苯环。在另一实施方案中，术语“类似物”是指引入硫原子来替代每一或所有醚基团和酮基团。
在某些实施方案中，本发明包括SARM化合物的代谢产物。在某些实施方案中，术语“代谢产物”是指由另一物质通过模拟或通过代谢过程生成的任何物质。在某些实施方案中，可以通过合成制备这种代谢产物，并且它们具有原位活性，因为它们与自然形成的代谢产物类似。
药物组合物
在一实施方案中，本发明提供了组合物，该组合物包含无水(R)或(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺的结晶形态以及适合的载体或稀释剂。
在另一实施方案中，本发明提供了组合物，该组合物包含无水(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺的结晶形态A以及适合的载体或稀释剂。
在一实施方案中，本发明提供了组合物，该组合物包含(R)或(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺的类结晶形态以及适合的载体或稀释剂。
在一实施方案中，本发明提供了组合物，该组合物包含(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺的类结晶形态B’以及适合的载体或稀释剂。
在一实施方案中，本发明提供了组合物，该组合物包含本发明的(R)或(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺化合物的任何固体形态的混合物，以及适合的载体或稀释剂。
在另一实施方案中，本发明提供了组合物，该组合物包含(R)或(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺化合物的结晶固体形态及类结晶固体形态的混合物，以及适合的载体或稀释剂。
在另一实施方案中，本发明提供了组合物，该组合物包含(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺化合物的结晶形态A和类结晶固体形态B’的混合物，以及适合的载体或稀释剂。
在一实施方案中，本发明包括组合物，该组合物包含(R)或(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺的不同形态，它们可以以不同比例或者以单一形态存在于每种组合物中，该组合物具有可用于治疗本文所述的与雄激素有关的病症的性质。在另一实施方案中，本发明包括组合物，该组合物包含N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺的不同异构体，它们可以以不同比例或者以单一异构体存在于每种组合物中，该组合物具有可用于治疗本文所述的与雄激素有关的病症。
在某些实施方案中，短语“药物组合物”是指“治疗有效量的”活性组分，即SARM化合物与药学上可接受的载体或稀释剂的组合。在某些实施方案中，短语“治疗有效量”是指对给定病症和给药方式提供治疗效果的量。
可以通过任何本领域技术人员已知的方法向患者给药包含SARM药剂的药物组合物，如肠道外、癌旁侧(paracancerally)、经粘膜、透皮、肌内、静脉内、皮内、皮下、腹腔内、心室内、颅内或肿瘤内给药。
在另一实施方案中，本发明提供了本发明的固体形态和适当的载体或稀释剂的组合物。
在一实施方案中，该药物组合物是口服给药，并由此以适于口服给药的形态，即作为固体制剂而配制。适当的固体口服制剂包括片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、丹剂(pellets)等。在本发明的一实施方案中，将SARM化合物配制为胶囊剂。根据该实施方案，本发明的组合物除SARM活性化合物和惰性载体或稀释剂之外，还包含硬质凝胶化胶囊(hard gelating capsule)。
包含所述多晶型物的口服制剂可以包括任何常用的口服形式，包括片剂、胶囊剂、***形式、锭剂(troches)或锭剂(lozenges)。胶囊剂可以包含期望百分含量的结晶形态A与SARM的任何其它多晶型物或非晶态SARM的混合物。还可以将期望百分组成的期望结晶形态的胶囊剂或片剂与其它活性化合物或惰性填料和/或稀释剂的混合物相组合，该惰性填料和/或稀释剂如药学上可接受的淀粉(例如玉米淀粉、马铃薯淀粉或木薯淀粉)、糖、人造甜味剂、粉状纤维素如晶体纤维素和微晶粉状纤维素、面粉、明胶、树胶等。
可以通过常规压缩、湿法制粒或干法制粒方法并利用药学上可接受的 稀释剂(填料)、粘合剂、润滑剂、崩解剂、助悬剂或稳定剂来制备片剂，该药学上可接受的稀释剂(填料)、粘合剂、润滑剂、崩解剂、助悬剂或稳定剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、十二烷基硫酸钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、藻酸、***树胶、黄原胶、柠檬酸钠、复合硅酸盐、碳酸钙、甘氨酸、糊精、蔗糖、山梨糖醇、磷酸氢钙、硫酸钙、乳糖、高岭土、甘露醇、氯化钠、滑石、干燥淀粉和糖粉。在某些实施方案中，口服制剂利用标准延迟或延时释放制剂或分时溶解胶囊。
适于制备所述多晶型物的制剂的示例赋形剂体系包括一种或多种填料、崩解剂和润滑剂。
填料组分可以是本领域已知的任何填料组分，包括但不限于乳糖、微晶纤维素、蔗糖、甘露醇、磷酸钙、碳酸钙、粉状纤维素、麦芽糊精、山梨醇、淀粉或木糖醇。
适用于所述制剂的崩解剂可以选自本领域已知的崩解剂，包括预胶化淀粉和羟基乙酸淀粉钠。其它可用的崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、淀粉、藻酸、海藻酸钠、粘土(例如硅酸镁铝(veegum)或黄原胶)、纤维素絮凝物(cellulose floc)、离子交换树脂或泡腾体系，该泡腾体系如利用食用酸(如柠檬酸、酒石酸、苹果酸、富马酸、乳酸、己二酸、抗坏血酸、天冬氨酸、异抗坏血酸、谷氨酸和丁二酸)和碱性碳酸盐组分(如碳酸氢钠、碳酸钙、碳酸镁、碳酸钾、碳酸铵等)的泡腾体系。本文可用的崩解剂可以包含该组合物重量的约4%至约40%，优选约15%至约35%，更优选约20%至约35%。
该药物制剂还可以包含抗氧化剂或者多种抗氧化剂的混合物，如抗坏血酸。其它可用的抗氧化剂包括优选与一定量的抗坏血酸结合的抗坏血酸钠和抗坏血酸棕榈酸酯。抗氧化剂的示例范围为约0.5重量%至约15重量%，最优选约0.5重量%至约5重量%。
在本发明的某些实施方案中，活性药理学药剂占最终组合物重量的约0.5%至约20%，或者在某些实施方案中，约1%至约5%，并且包衣或胶囊占至多最终组合物重量的约8%。
本文所述的制剂可以未包衣的固体形态或者非胶囊化的固体形态使用。在某些实施方案中，该药理学组合物任选地包被有薄膜包衣，例如， 该薄膜包衣占全部组合物重量的约0.3%至约8%。可用于所述制剂的薄膜包衣为本领域所已知，并且通常由聚合物(通常为纤维素类聚合物)、着色剂和增塑剂组成。薄膜包衣制剂可以包含其它组分，如润湿剂、糖、调味剂、油和润滑剂，以向该薄膜包衣赋予某些特征。还可以将本文的组合物和制剂结合并处理为固体，然后放入胶囊形式如明胶胶囊中。
在另一实施方案中，可以将活性化合物在囊中，特别是脂质体中递送(参见Langer,Science249:1527-1533(1990);Treat等人,in Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer,Lopez-Berestein and Fidler(eds.),Liss,New York,pp.353-365(1989);Lopez-Berestein,出处同上,pp.317-327;参见一般出处同上)。
如本文所用的“药学上可接受的载体或稀释剂”为本领域技术人员所公知。该载体或稀释剂可以是用于固体制剂的固体载体或稀释剂。
固体载体/稀释剂包括但不限于树胶、淀粉(例如玉米淀粉、预胶化淀粉)、糖(例如乳糖、甘露醇、蔗糖、葡萄糖)、纤维素材料(例如微晶纤维素)、丙烯酸酯(例如聚甲基丙烯酸酯)、碳酸钙、氧化镁、滑石，或者其混合物。
此外，该组合物可以进一步包含粘合剂(例如***树胶、玉米淀粉、明胶、卡波姆、乙基纤维素、瓜尔胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮)、崩解剂(例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、藻酸、二氧化硅、交联羧甲纤维素钠、交聚维酮、瓜耳胶、羟基乙酸淀粉钠)、多种pH和离子强度的缓冲剂(例如Tris-HCI、乙酸盐、磷酸盐)、防止表面吸收的添加剂如白蛋白或明胶、清洁剂(例如Tween20、Tween80、Pluronic F68、胆酸盐)、蛋白酶抑制剂、表面活性剂(例如十二烷基硫酸钠)、渗透促进剂、增溶剂(例如甘油、聚乙烯甘油)、抗氧化剂(例如抗坏血酸、焦亚硫酸钠、丁基羟基苯甲醚)、稳定剂(例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素)、增粘剂(例如卡波姆、胶体二氧化硅、乙基纤维素、瓜耳胶)、甜味剂(例如阿斯巴甜、柠檬酸)、防腐剂(例如硫柳汞、苯甲醇、对羟基苯甲酸酯)、润滑剂(例如硬脂酸、硬脂酸镁、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠)、助流剂(例如胶体二氧化硅)、增塑剂(例如邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙酯)、乳化剂(例如卡波姆、羟丙基纤维素、十二烷基硫酸钠)、聚合物包衣(例如泊洛沙姆或者泊洛沙胺)、包衣及成膜剂(例如乙基纤维素、丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯)和/或助剂。
在一实施方案中，本文提供的药物组合物为控释组合物，即SARM化 合物在给药后的一段期间内释放的组合物。在另一实施方案中，该组合物为速释组合物，即所有的SARM化合物在给药后立即释放的组合物。
在另一实施方案中，该药物组合物可以在控释体系中递送。例如，可以使用脂质体或者以其它口服给药方式将该药剂给药。
该组合物还可以包括将活性物质掺入到聚合物如聚乳酸、聚乙醇酸、水凝胶等的微粒制剂之内或之上，或者掺入到脂质体、微乳液、胶束、单层或多层囊、红细胞血影或球状体之上。这种组合物会影响物理状态、溶解度、稳定性、体内释放速率以及体内清除速率。
包含活性组分的药物组合物的制备为本领域所公知，例如通过混合、粒化或压片工艺。通常将活性治疗组分与药学上可接受的且与该活性组分相容的赋形剂相混合。对于口服给药，将SARM药剂或其生理耐受的衍生物如盐、酯、N-氧化物等与常用于该目的的添加剂如载体、稳定剂或惰性稀释剂混合，并通过常规方法转化为适合的给药形式，如片剂、包衣片剂、硬胶囊剂或软胶囊剂、水溶液、醇溶液或油溶液。
可以将活性组分配制成经中和的药学上可接受的盐形式的组合物。药学上可接受的盐包括由诸如盐酸或磷酸的无机酸或者诸如乙酸、草酸、酒石酸、扁桃酸等的有机酸形成的酸加成盐(与多肽或抗体分子的游离氨基形成)。由游离羧基形成的盐还可以衍生自诸如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氢氧化钙或氢氧化铁的无机碱，以及诸如异丙胺、三甲胺、2-乙氨基乙醇、组氨酸、普鲁卡因等的有机碱。
为了在药物中使用，SARM的盐为药学上可接受的盐。然而，其它盐可用于制备本发明的化合物或其药学上可接受的盐。本发明化合物的适合的药学上可接受的盐包括酸加成盐，其可以是例如通过将本发明的化合物的溶液与药学上可接受的酸的溶液混合而形成的，该药学上可接受的酸如盐酸、硫酸、甲磺酸、富马酸、马来酸、丁二酸、乙酸、苯甲酸、草酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。
选择性雄激素调节剂化合物的生物活性
在某些实施方案中，本文提供的固体形态和用于生成该固体形态的方法涉及具有出乎意外的体内雄激素活性和合成代谢活性的选择性雄激素受体调节剂(SARMs)，其可用于口服睾酮替代治疗。在某些实施方案中，适当取代的化合物有效治疗***癌，并可用于***癌的成像。
如本文所考虑的，本发明的适当取代的SARM化合物可用于a)男性避孕；b)治疗与激素有关的多种病症，例如与老年男性雄激素下降(ADAM)有关的病症，如疲劳、抑郁、***降低、性功能障碍、***功能障碍、性腺机能减退、骨质疏松、脱发、贫血、肥胖、肌肉减少症、骨质减少、骨质疏松、良性***增生、情绪和认知改变和***癌；c)治疗与ADIF有关的病症，如性功能障碍、***降低、性腺机能减退、肌肉减少症、骨质减少、骨质疏松、认知和情绪改变、抑郁、贫血、脱发、肥胖、子宫内膜异位、乳腺癌、子宫癌和卵巢癌；d)治疗和/或预防慢性肌肉消瘦症；e)降低***癌的发病率、阻止***癌或导致***癌消退；f)口服雄激素替代治疗和/或其它临床治疗和/或诊断领域。
如本文所用，细胞外信号分子的受体统称为“细胞信号受体”。许多细胞信号受体是细胞表面上的跨膜蛋白；当它们与细胞外信号分子(即配体)结合时，它们变得活化以至于产生改变细胞行为的细胞内信号级联。与此相反，在某些情况下，受体在细胞之内，而信号配体必须进入细胞以激活它们；因此这些信号分子必须足够地小且足够地疏水，以扩散通过细胞质膜。如本文所用，这些受体统称为“细胞内细胞信号受体”。
类固醇激素是疏水性小分子的一个实例，其直接扩散通过靶细胞的质膜并与细胞内细胞信号受体结合。这些受体在结构上相关，并组成了细胞内受体超家族(或类固醇-激素受体超家族)。类固醇激素受体包括孕激素受体、***受体、雄激素受体、糖皮质激素受体和盐皮质激素受体。本发明特别涉及雄激素受体。
除了配体与受体结合之外，可以将受体阻断以防止配体结合。当物质与受体结合时，该物质的立体结构以球窝构造嵌入由该受体的立体结构所构建的空间内。
在一实施方案中，本发明涉及制备选择性雄激素受体调节剂化合物的固体形态的方法，该选择性雄激素受体调节剂化合物为激动剂化合物。因此，在一实施方案中，本发明的SARM化合物可用于与类固醇激素受体结合并将其激活。在一实施方案中，本发明的激动剂化合物为与雄激素受体结合的激动剂。在另一实施方案中，该化合物具有对雄激素受体的高度亲合性。在另一实施方案中，该激动剂化合物还具有合成代谢活性。在另一实施方案中，本发明提供了选择性雄激素调节剂化合物，其具有非甾体化 合物对雄激素受体的激动活性和合成代谢活性。
在一实施方案中，本发明涉及制备选择性雄激素受体调节剂化合物的固体形态的方法，该选择性雄激素受体调节剂化合物为拮抗剂化合物。因此，在一实施方案中，本发明的SARM化合物的固体形态可用于与类固醇激素受体结合并使其失活。在另一实施方案中，本发明的固体形态具有对雄激素受体的高度亲合性。在另一实施方案中，本发明的固体形态还具有合成代谢活性。在另一实施方案中，该SARM化合物的固体形态与雄激素受体不可逆结合。在另一实施方案中，SARM化合物的固体形态为烷化剂。
在另一实施方案中，本发明的SARM化合物的固体形态可以被归类为部分AR激动剂/拮抗剂。SARMs的固体形态在某些组织中是AR激动剂，并导致AR-反应性基因的转录增强(例如肌肉合成作用)。在其它组织中，这些化合物在AR上起到抑制剂的作用，以防止天然雄激素的激动作用。
确定本发明化合物为AR激动剂还是拮抗剂的测定为本领域技术人员所公知。例如，可以通过采用重量测定监测SARM化合物的固体形态维持和/或刺激含AR组织如***和精囊生长的能力来确定AR激动活性。可以通过监测SARM化合物抑制含AR组织生长的能力来确定AR拮抗活性。
在另一实施方案中，该SARM化合物的固体形态与哺乳动物，例如人类的雄激素受体不可逆结合。因此，在一实施方案中，本发明的化合物可以包含允许雄激素受体烷基化(即共价键形成)的官能团(例如亲和标记)。因此，在这种情况下，该化合物为与受体不可逆结合的烷化剂，并因此不能被类固醇，如内源性配体DHT和睾酮所取代。“烷化剂”在本文被定义为将细胞成分，如DNA、RNA或蛋白质烷基化(形成共价键)的药剂。它是具有高活性的化学物质，其将烷基引入生物活性分子中，并由此妨碍它们的正常功能。该烷基化部分是与细胞成分中的亲核部分相互作用的亲电子基团。
根据本发明的一实施方案，提供了将本发明的SARM化合物的固体形态与雄激素受体结合的方法，该方法通过在有效导致选择性雄激素受体调节剂化合物结合雄激素受体的条件下使该受体与SARM化合物的固体形态相接触，该SARM化合物的固体形态如多晶型物形态A、多晶型物形态C、多晶型物形态D、类结晶形态B’、类结晶B”、其溶剂化物、其多晶型物、其代谢产物等，或者其任意组合。该选择性雄激素受体调节剂化合物的固 体形态与雄激素受体的结合使得本发明化合物可用作男性避孕药并用于多种激素治疗。激动剂化合物与雄激素受体相结合并将其激活。拮抗剂化合物与雄激素受体相结合并使其失活。激动剂化合物或拮抗剂化合物的结合或者是可逆的，或者是不可逆的。
在一实施方案中，将本发明的SARM化合物的固体形态作为唯一的活性组分进行给药。然而，本发明还包括用于激素治疗、用于治疗***癌、用于延迟***癌的进展以及用于预防和/或治疗***癌的复发的方法，该方法包括将与一种或多种治疗剂组合的SARM化合物的固体形态给药。这些药剂包括但不限于：LHRH类似物、可逆抗雄激素、抗***、抗癌药、5-α还原酶抑制剂、芳香酶抑制剂、孕酮、通过其它核激素受体作用的药剂、选择性***受体调节剂(SERM)、***、***、PDE5抑制剂、阿朴***、双膦酸盐以及SARMS的一种或多种固体形态，例如具有AR激动活性的药剂。
因此，在一实施方案中，本发明提供了包含选择性雄激素受体调节剂化合物的固体形态与LHRH类似物的组合的组合物和药物组合物。在另一实施方案中，本发明提供了包含选择性雄激素受体调节剂化合物的固体形态与可逆抗雄激素的组合的组合物和药物组合物。在另一实施方案中，本发明提供了包含选择性雄激素受体调节剂化合物的固体形态与抗***的组合的组合物和药物组合物。在另一实施方案中，本发明提供了包含选择性雄激素受体调节剂化合物的固体形态与抗癌药物的组合的组合物和药物组合物。在另一实施方案中，本发明提供了包含选择性雄激素受体调节剂化合物的固体形态与5-α还原酶抑制剂的组合的组合物和药物组合物。在另一实施方案中，本发明提供了包含选择性雄激素受体调节剂化合物的固体形态与芳香酶抑制剂的组合的组合物和药物组合物。在另一实施方案中，本发明提供了包含选择性雄激素受体调节剂化合物的固体形态与孕酮的组合的组合物和药物组合物。在另一实施方案中，本发明提供了包含选择性雄激素受体调节剂化合物的固体形态与通过其它核激素受体作用的药剂的组合的组合物和药物组合物。在另一实施方案中，本发明提供了包含选择性雄激素受体调节剂化合物的固体形态与选择性***受体调节剂(SERM)的组合的组合物和药物组合物。在另一实施方案中，本发明提供了包含选择性雄激素受体调节剂化合物的固体形态与***的组合的组合物和药物 组合物。在另一实施方案中，本发明提供了包含选择性雄激素受体调节剂化合物的固体形态与***的组合的组合物和药物组合物。在另一实施方案中，本发明提供了包含选择性雄激素受体调节剂化合物的固体形态与PDE5抑制剂的组合的组合物和药物组合物。在另一实施方案中，本发明提供了包含选择性雄激素受体调节剂化合物的固体形态与阿朴***的组合的组合物和药物组合物。在另一实施方案中，本发明提供了包含选择性雄激素受体调节剂化合物的固体形态与双膦酸盐的组合的组合物和药物组合物。在另一实施方案中，本发明提供了包含选择性雄激素受体调节剂化合物的固体形态与一种或多种其它SARMs的组合的组合物和药物组合物。
下列实施例是为了更充分地说明本发明的优选实施方案而提供的。然而，它们绝非应被解释为对本发明的宽范围的限制。
实验细节部分
实施例 1 ：化合物 S-1 的合成
(2R)-1-甲基丙烯酰基吡咯烷-2-羧酸。将D-脯氨酸(14.93g，0.13mol)溶于71毫升2N NaOH，并在冰浴中冷却；将所得的碱性溶液用丙酮(71mL)稀释。在40min内将甲基丙烯酰氯(13.56g，0.13mol)的丙酮溶液(71mL)和2N NaOH溶液(71mL)同时加入冰浴中的D-脯氨酸的水溶液中。在加入甲基丙烯酰氯期间，在10-11℃下保持混合物的pH。搅拌(3h，室温)后，将混合物在35-45℃的温度下真空蒸发以除去丙酮。用***洗涤所得溶液，并用浓HCl酸化到pH2。将酸性混合物用NaCl饱和，并用EtOAc(100mL×3)萃取。将合并的萃取物用Na2SO4干燥，通过硅藻土过滤，并真空蒸发以得到粗产物，为无色油。将该油从***和己烷中重结晶得到16.2(68%)期望化合物，为无色结晶：mp102-103℃(文献[214]mp102.5-103.5℃)；该化合物的NMR谱证明标题化合物存在两种旋转异构体。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)第一旋转异构体的δ为5.28(s)和5.15(s)，第二旋转异构体的δ为5.15(s)和5.03(s)(所有旋转异构体全部为2H，乙烯基CH2)，第一旋转异构体为4.48-4.44，第二旋转异构体为4.24-4.20(m)(所有旋转异构体全部为1H，在手性中心的CH)，3.57-3.38(m,2H,CH2),2.27-2.12(1H,CH),1.97-1.72(m,6H,CH2,CH,Me);13CNMR(75MHz,DMSO-d6)主要旋转异 构体的δ为173.3,169.1,140.9,116.4,58.3,48.7,28.9,24.7,19.5:次要旋转异构体的δ为174.0,170.0,141.6,115.2,60.3,45.9,31.0,22.3,19.7;IR(KBr)3437(OH),1737(C=O),1647(CO,COOH),1584,1508,1459,1369,1348,1178cm-1;[α]D 26+80.8°(c=1,MeOH)；C9H13NO3的分析计算值：C59.00,H7.15,N7.65。实测值：C59.13,H7.19,N7.61。
(3R,8aR)-3-溴甲基-3-甲基-四氢-吡咯[2,1-c][1,4]噁嗪-1,4-二酮。在氩气中，将NBS(23.5g，0.132mol)在100mL DMF中的溶液在室温下逐滴加入到搅拌中的(甲基-丙烯酰基)-吡咯烷(16.1g，88mmol)在70mL DMF中的溶液中，并将所得混合物搅拌3天。将溶剂真空除去，并析出黄色固体。将该固体悬浮于水中，在室温下搅拌过夜，过滤，并干燥以得到18.6(81%)(当干燥后重量更小，约34%)的标题化合物，为黄色固体：mp152-154℃(S-异构体的文献[214]mp107-109℃);1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ4.69(dd,J=9.6Hz,J=6.7Hz,1H,在手性中心的CH),4.02(d,J=11.4Hz,1H,CHHa),3.86(d,J=11.4Hz,1H,CHHb),3.53-3.24(m,4H,CH2),2.30-2.20(m,1H,CH),2.04-1.72(m,3H,CH2和CH),1.56(s,2H,Me);13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ167.3,163.1,83.9,57.2,45.4,37.8,29.0,22.9,21.6;IR(KBr)3474,1745(C=O),1687(C=O),1448,1377,1360,1308,1227,1159,1062cm-1;[α]D 26+124.5°(c=1.3,氯仿)；C9H12BrNO3的分析计算值：C41.24,H4.61,N5.34。实测值：C41.46,H4.64,N5.32。
(2R)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸。将溴代内酯(18.5g，71mmol)在300mL24%HBr中的混合物在回流下加热1h。将所得溶液用盐水(200mL)稀释， 并用乙酸乙酯(100mL×4)萃取。将合并的萃取物用饱和NaHCO3(100mL×4)洗涤。用浓HCl将水溶液酸化到pH=1，随后将其用乙酸乙酯(100mL×4)萃取。将合并的有机溶液用Na2SO4干燥，通过硅藻土过滤，并真空蒸发至干燥。从甲苯中重结晶得到10.2g(86%)的期望化合物，为无色晶体：mp107-109℃(S-异构体的文献[214]mp109-113℃);1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.63(d,J=10.1Hz,1H,CHHa),3.52(d,J=10.1Hz,1H,CHHb),1.35(s,3H,Me);IR(KBr)3434(OH),3300-2500(COOH),1730(C=O),1449,1421,1380,1292,1193,1085cm-1;[α]D 26+10.5°(c=2.6,MeOH)；C4H7BrO3的分析计算值：C26.25,H3.86。实测值：C26.28,H3.75。
(2R)-3-溴-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺的合成。在氩气气氛中，将亚硫酰氯(46.02g，0.39mol)逐滴加入到冷却的6(51.13g，0.28mol)在300毫升THF中的溶液(低于4℃)中。将所得混合物在相同条件下搅拌3h。向其中加入Et3N(39.14g，0.39mol)，并在相同条件下搅拌20min。20min后，将5-氨基-2-氰基三氟甲苯(40.0g，0.21mol)、400mL THF加入，然后允许该混合物在室温下搅拌过夜。将溶剂减压除去以得到固体，将其用300mL H2O处理，用EtOAc(2×400mL)萃取。将合并的有机萃取物用饱和NaHCO3溶液(2×300mL)和盐水(300mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，并减压浓缩以得到固体，通过使用CH2Cl2/EtOAc(80:20)进行柱色谱将其提纯以得到固体。将该固体从CH2Cl2/己烷中重结晶以得到55.8g(73.9%)的(2R)-3-溴-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺，为淡黄色固体。
1H NMR(CDCl3/TMS)δ1.66(s,3H,CH3),3.11(s,1H,OH),3.63(d,J=10.8Hz,1H,CH2),4.05(d,J=10.8Hz,1H,CH2),7.85(d,J=8.4Hz,1H,ArH),7.99(dd,J=2.1,8.4Hz,1H,ArH),8.12(d,J=2.1Hz,1H,ArH),9.04(bs,1H,NH)。计算质量：349.99,[M-H]-349.0.M.p.:124-126℃。
(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺的合成。将溴代酰胺((2R)-3-溴-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺，50g，0.14mol)、无水K2CO3(59.04g，0.43mol)和4-氰基苯酚(25.44g，0.21mol)在500mL2-丙醇中的混合物加热到回流3h，然后减压浓缩以得到固体。将所得残余物用500mL H2O处理，然后用EtOAc(2×300mL)萃取。将合并的EtOAc萃取物用10%NaOH(4×200mL)和盐水洗涤。将有机层用MgSO4干燥，然后减压浓缩以得到油，将其用300mL乙醇和活性碳处理。将反应混合物加热至回流1h，然后通过硅藻土过滤热混合物。将滤液减压浓缩以得到油。通过用CH2Cl2/EtOAc(80:20)进行柱色谱将该油提纯以得到油，将其从CH2Cl2/己烷中重结晶以得到33.2g(59.9%)的(S)-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺，为无色固体(棉型)。
1H NMR(CDCl3/TMS)δ1.63(s,3H,CH3),3.35(s,1H,OH),4.07(d,J=9.04Hz,1H,CH),4.51(d,J=9.04Hz,1H,CH),6.97–6.99(m,2H,ArH),7.57-7.60(m,2H,ArH),7.81(d,J=8.55Hz,1H,ArH),7.97(dd,J=1.95,8.55Hz,1H,ArH),8.12(d,J=1.95Hz,1H,ArH),9.13(bs,1H,NH)。计算质量：389.10,[M-H]-388.1.Mp:92-94℃。
实施例 2 ： S-1SARM 化合物的结晶
材料和方法
方法：
X射线粉末衍射(XRPD)
使用XRPD来确定晶体结构或识别部分晶体混合物中的液晶材料。用PANalytical X射线衍射仪PW1710实施XRPD，其中电子管阳极为具有Ka辐射的Cu。以步进扫描模式(步长为0.02°2θ，计数时间为2.4s/步)收集图谱。除了施加轻微压力以得到平面之外，在不经过任何特殊处理的情况下测定样品。在环境空气气氛中实施测定。
拉曼光谱法
在Bruker RFS100FT-拉曼***中记录T-拉曼光谱，该***具有在1064nm操作的近红外Nd:YAG激光器和液氮冷却锗探测器。对于每一样品，累积64次分辨率为2cm-1的扫描。所用的激光功率为100mW。在室温下使用铝试样夹或密封玻璃管来实施拉曼测定。
热重-傅立叶变换红外(TG-FTIR)分析和热重分析
TG-FTIR仪器由热重分析仪(TG)和傅里叶变换红外(FTIR)分光计组成，用于通过它们的质量损失以及对逸出成分的表征来分析逸出气体如H2O气。用Netzsch热微量天平TG209与Bruker FTIR分光计Vector22来实施热重测定。在N2气氛中，以10K/min的加热速率，在25℃至250℃的温度范围下使用具有小孔的样品盘。在各种条件下使用TA仪器Q500TGA来实施其它热重分析。
差示扫描量热法(DSC)
在下列实验条件下用Perkin Elmer DSC7实施热分析：3至6mg样品质量，密闭金样品盘，温度范围-50℃至120℃，加热速率20K/min。将样品在空气中或干燥N2气氛中称重。在各种条件下使用TA仪器Q1000DSC来实施其它热分析，该TA仪器Q1000DSC使用密封铝盘。
动态气相吸附(DVS)
动态气相吸附量化涉及在结晶过程期间所吸收的以及随后脱附的水的质量。为了确定P1、P2和P4批是否为水合多晶型物，实施DVS测定(图9)。将样品(13至14mg)放在Pt盘上，并允许样品在25℃/50%r.h.下平衡，然后开始预定义湿度程序(50%下1.0小时，50%r.h.至95%r.h.：5%r.h./小时，在95%r.h.下10小时，95%r.h.至0%r.h.：5%r.h./小时，在0%r.h.下 10小时，0%r.h.至50%r.h.：5%r.h./小时，在50%r.h下1小时)。
扫描电镜(SEM)
用SEM CamScan CS24***来获取S-1的P1、P2和P4批的图像(图8)。
过滤
在下列实验期间实施过滤步骤：悬浮液平衡、沉淀实验、重结晶、相对稳定性实验和水溶性实验。离心过滤装置：Ultrafree-CL(0.22|a,m)，Millipore；在22℃的温度以及2min3000rpm的离心程序下使用Eppendorf5804R型的离心机。
高效液相色谱法(HPLC)
使用HPLC分析S-1的纯度。在下列条件下使用HP1090M HPLC仪器：
色谱柱：Symmetry Shield RP18,3.9x150mm,5μm
柱温：35℃
进样量：10μL
溶剂：乙腈+水1:1v/v
流动相A：0.1%TFA–水
流动相B：0.1%TFA–乙腈
流速：1mL/min.
检测：271nm下UV
运行时间：21min.
保留时间(S-1)：10.7min.
材料：
溶剂
对于所有实验，使用Fluka或Merck级溶剂。水：去离子(Fluka no.95305)
化学试剂
如实施例1所述合成化合物S-1。
结果：
选择相应指定为(S-1-P1)、(S-1-P2)、(S-1-P3)和(S-1-P4)的四批S-1化合物用于表征。S-1-P1、S-1-P2和S-1-P3为通过实施例1记载的合成方法而制备的单独批次。S-1-P4批为在储存期间暴露于40℃/75%r.h.下的S-1-P1 批样品。实施下列实验以确定S-1化合物的不同固体形态的稳定性、溶解度和特征。
下表提供了如图4A所示的S-1的形态A的X射线衍射结果：
下表提供了如图12D所示的S-1的形态A+C的X射线衍射结果，其中识别形态C的衍射角：
在一实施方案中，形态C具有被形态A的信号所覆盖的其它谱线。
用版本10、0、0、0的软件EVA来实施谱峰搜索和d值计算，通过软件消除Cu Kalpha2，并仅列出达到35°2θ的谱线。
用PANalytical PW1710衍射计测定0.1mm试样夹上的PP148-P1样品。
用Bruker D8Advance衍射计测定0.1mm试样夹上的PP148-P52样品。
下表提供了如图18(下图)所示的S-1的形态D的X射线衍射结果：
水蒸汽吸附(恒湿箱)
在室温下的恒湿箱中将化合物在96%r.h.(相对湿度)下保存在玻璃管中。在不同的储存时间后，使用密闭玻璃管实施拉曼测定。表1中总结了该结果：
表 1:
近似溶解度的测定
为了测定室温下的近似溶解度，将溶剂分步加入到固体物料中。每次加入后，将样品充分搅拌。持续加入溶剂直到完全溶解或者直到加入15ml溶剂。表2中提供了固体形态A和B'在23℃下的溶解度。
表 2:
悬浮液平衡实验
用81-128mg该化合物实施悬浮液平衡实验。将悬浮液用磁力搅拌器搅拌。在短时间内将过滤后得到的样品在环境温度下风干，只为防止不稳定水合物或溶剂化物的可能的脱溶剂化。表3提供了固体形态A和B’的悬浮液平衡实验结果。
表 3:
气相扩散实验
用在不同溶剂中的化合物的溶液实施气相扩散实验。将溶液放入小型敞口容器中，该小型敞口容器保存在包含可混挥发性反溶剂的大型容器中。然后将该大型容器密闭。反溶剂通过汽相扩散到溶液中，并达到饱和或过饱和。表4提供了固体形态A和B’的气相扩散实验结果。
表 4:
蒸发实验
在没有搅拌的情况下将该化合物的溶液在室温下干燥(干燥氮气流)。表5提供了固体形态A的蒸发实验结果。
表 5:
沉淀实验
用42-79mg该化合物实施沉淀实验。向溶液中加入非溶剂。将过滤(玻璃过滤器孔隙率P4)后得到的样品在环境温度下并在短时间内风干，只为防止不稳定水合物或溶剂化物的可能的脱溶剂化。表6提供了固体形态A的沉淀实验结果。
表 6:
从溶液中重结晶
在室温下将化合物溶于不同溶剂体系中，并冷却到+5℃或-20℃。在短时间内将过滤(玻璃过滤器孔隙率P4)后得到的样品在环境温度下风干，只为防止不稳定水合物或溶剂化物的可能的脱溶剂化。
表7提供了固体形态A的重结晶实验结果。
表 7:
冷冻干燥实验
将该化合物溶于1,4-二氧六环，并将该溶液冷却到-50℃。如表8所示，在溶剂升华期间，固体温度<0℃：
表 8:
干燥实验
在封闭DSC样品盘之前，在室温下将样品在干燥N2气氛中干燥过夜。
表9中总结了该结果：
表 9:
熔化实验的冷却和再加热
在DSC中加热到120℃后，将样品冷却到-50℃，并再加热到120℃。表10中总结了该结果：
表 10:
相对稳定性实验
用130-145mg该化合物实施悬浮实验。将悬浮液用磁力搅拌器搅拌，并在预先确定的时间之后过滤。将过滤(玻璃滤器孔隙率P4)后得到的样品在环境温度下风干。表11中总结了该结果：
表 11:
固体形态A和B’的水溶性
将固体形态的悬浮液(25mg或50mg固体形态在3.5ml或7.0ml双蒸水中)振摇(800rpm)，并在0.5h、1.5h、4h和20h后过滤。过滤后，通过拉曼光谱法检查固体残余物，并通过HPLC测定清液中的浓度。
表12中总结了在22℃下S-1的固体形态A在水中的溶解度：
表 12:
悬浮液平衡时间[h] 溶解度a)[mg/1000ml] 固体残余物b)
0.5 21.0±3.9 A+B'(约95%+5%)c)
1.5 24.0±1.4 A+B'(约90%+10%)c)
4.0 27.6±1.5 A+B'(约85%+15%)c)
20 24.5±1.7d) A+B'(约75%+25%)c)
a)两次测定的平均值(±标准偏差)
b)拉曼测定
c)粗略估计
d)溶液的pH：8.7
表13中总结了在22℃下S-1的固体形态B’在水中的溶解度：
表 13:
悬浮液平衡时间[h] 溶解度a)[mg/1000ml] 固体残余物b)
0.5 27.4±0.9 B'
1.5 27.3±0.8 B'
4.0 25.6±0.1 B'
20 26.7±0.3c) B'
a)两次测定的平均值(±标准偏差)
b)拉曼测定
c)粗略估计
d)溶液的pH：8.7
S-1-P1的形态A的表征
用于多晶型研究的原料，即第S-1-P1批，为结晶及结晶形态A。TG-FTIR显示在高达200℃下的质量损失是非常低的(<0.2%)，并因此第S-1-P1批不是水合物或溶剂化物。第S-1-P1批在82℃下熔化(DSC峰值温度，加热 速率20K/min)。在DSC中熔化并快速冷却到-50℃后，形成无水液晶形态。样品显示约52℃的相变温度，并不在DSC的加热期间重结晶。S-1-P1可能包含少量(粗略估计5%)的形态B’或B”。
形态A在25℃下的DVS测定在所用实验条件下不显示任何形成典型水合物的迹象。在93%相对湿度下的最高含水量为1.5%。极轻微的滞后最有可能是由颗粒表面上的粘性层(可能由固体形态B’组成)所引起的，其影响水交换速率。事实上，在96%相对湿度及室温下将形态A储存11周后，拉曼光谱和DSC表明形成了约20%的形态B’。
固体形态B’的表征
通过DSC和XRPD的研究表明在40℃和75%相对湿度下储存固体形态A的期间形成了该固体形态。(第S-1-P4批；40℃/75%RH)为具有有限的低程有序(limited low-range order)的类结晶形态。该有限的有序最有可能是在DSC中约55℃的吸热峰以及该衍射图中约17°的宽肩峰的原因。在40℃/75%相对湿度下S-1-P4批的固体形态为形态B’。
固体形态B’在25℃的DVS行为并非水合物的典型吸附行为。在94%相对湿度下的最高含水量为约2.4%。即使观察到某种滞后，在吸收曲线中也没有清楚表明典型水合物存在的明确的阶跃(step)。
固体形态B’的形成
除了在高相对湿度观察到的转化之外，可以通过在37℃下将固体形态A在水中的悬浮液搅拌过夜来制备固体形态B’。
固体形态B”的形成
形成固体形态B”的途径为熔化并冷却熔融物，以及缓慢蒸发在溶剂如乙醇中的溶液。可以通过将多晶型物A和D加热到高于它们各自的熔点来从它们制备多晶型物B”，多晶型物A和D的熔点分别为80℃和130℃。不能从迄今使用的任何分析方法来辨别B’和B”，但是可以根据它们的形成路线来辨别。由于其溶剂介导形成，B’被归属为溶致液晶形态，而由于其热制备方法，B”被归属为热致液晶形态。在没有反溶剂的情况下从溶剂如乙醇中蒸发药物也形成B”。
固体形态C的形成
多晶型物C仅能够通过溶解药物并随后在环境温度下将药物从THF中蒸发而作为与A的混合物得到。
固体形态D的形成
通过在50℃下从分别使用乙酸乙酯和环己烷作为溶剂和反溶剂的溶剂/反溶剂混合物中结晶来最初形成多晶型物D。还可以通过以下方法从其它多晶型物形态制备形态D：用少量D“引晶”样品，并在110℃/0%RH下储存7天或在50℃下储存于水中24小时，并进行干燥。
固体形态甲苯溶剂化物的形成
通过任何使用甲苯作为反溶剂的溶剂/反溶剂结晶方法来制备甲苯溶剂化物。
固体形态A和B’的水溶性
在22℃下，化合物S-1的形态A和B’在水中的溶解度为24.0±1.4mg/1000ml和27.3±0.8mg/1000ml，该值是在1.5h的悬浮液平衡时间后得到的。由于在溶解度实验期间颗粒表面上的形态A快速转化为形态B’，这些溶解度非常类似。
固体形态A的不同批次的表征
S-1-P1批、S-1-P2批和S-1-P3批的样品显示相同的衍射图。DSC测定显示它们最可能包含百分之几的固体形态B’或B”，这由约50℃的热容变化表明。S-1-P2样品显示最高水平的固体形态B’或B”(约20%)。为了更好地理解DSC结果，生成S-1-P1和S-1-P2样品的扫描电镜图(SEM)。S-1-P1样品的图像显示形态良好的颗粒，而S-1-P2样品的图像则显示部分转化，这可能是由过高的干燥温度或者部分接触到水所引起的。固体形态B’或B”的部分形成还可能是由快速沉淀和沉淀后相对高的反溶剂/溶剂比例而导致的。其它解释可能为在高温下干燥或者在高湿度条件下储存。
用于结晶固体形态A的溶剂体系
结晶形态A高度可溶于许多常用于结晶的溶剂。由于它的高溶解度，溶剂/反溶剂混合物是为结晶所必需的。
室温下的悬浮液平衡实验显示，当搅拌在1:2v/v的乙酸乙酯/庚烷或1:2的乙酸乙酯/戊烷中的悬浮液时，固体形态B’(S-1-P4批；40℃/75%RH)可以转化为固体形态A。此外，使用在1:2v/v的甲酸乙酯/戊烷和1:2v/v的乙酸甲酯/戊烷中的固体形态A的悬浮液平衡实验未显示固体形态A的转化。因此，这3类溶剂/反溶剂混合物可用于形态A的结晶。这些溶剂体系 的优点是显著降低的沸点温度，以及可能因此降低的干燥温度。
表14给出了表征S-1-P1(固体形态A)的详细说明：
表 14:
表15给出了表征S-1-P2(固体形态A)的详细说明：
表 15:
表16给出了表征S-1-P3(固体形态A)的详细说明：
表 16:
表17给出了表征S-1-P4(固体形态B’)的详细说明：
表 17:
化合物S-1的不同批次P1、P2和P3显示具有XRPD、拉曼、TG FTIR、DVS和DSC结果的相似特征行为的结晶形态A。P4批显示以如上文所述的其宽XRPD、拉曼、TG FTIR、DVS和DSC结果为特征的类结晶固体形态。
多晶型物形态在干燥条件下的相对稳定性
图19中的A和D的DSC热谱显示A在约80℃下熔化，而D的熔点为约130℃。A的熔化焓为40±5J/g，而熔化焓为75±5J/g。该熔点和焓表示与形态A相比，D具有更高的稳定性。
图17D显示熔化多晶型物A或D形成液晶B”多晶型物而非真正各向同性的液相。即使在将样品加热到200℃之后，也没有观察到真正液相的形成。将B”多晶型物冷却到环境温度不导致重结晶再度形成A或D。这通过熔化后再加热，然后冷却到环境温度的样品的DSC曲线(图17D)中没有熔融吸热而得到证明。DSC曲线也显示形态B”在约55℃发生相变。对B’观察到类似的玻璃化转变，其与图4D中的约17°的宽肩峰共同为它们被归属为液晶相的基础。XRPD显示B’的谐振峰，其与图4D中的约17°的宽肩峰共同为它们被归属为液晶相的基础。
图17e表明：在D存在的情况下将多晶型物A和B”加热到110℃导致形态A和B”重排为D。这证明了A和B”在低于130℃下是可以转化为形态D的亚稳相。然而，可能由于对跃迁的高能屏障，在最初没有提供任何D引晶的情况下，A或B”向D转化的速率是非常缓慢的。因此可以认为形态A和B”实际上在环境温度下是稳定的。在130℃以上，形态D熔化并变为B”，该B”成为目前最稳定的形态。在干燥条件下将多晶型物A颗粒微粉化也形成约25%向B”的转化。
多晶型物形态在潮湿条件下的相对稳定性
多晶型物A在环境温度/75%RH(相对湿度)、环境温度/100%RH、30℃/75%RH和50℃/0%RH的储藏条件下以其形态A保持稳定至少7天。但是当在50℃/75%RH下储存时，其转化为B’。图17F中显示了某些结果。事实上，在25℃/60%RH和30℃/65%RH下分别储存36个月和9个月的 多晶型物A是稳定的，而在40℃/75%RH下储存的样品则在一个月内转化为B’。这些结果表明在湿气存在的情况下，多晶型物A转化为B’。
另一方面，多晶型物D在50℃/75%RH下以及环境/75%RH、环境/100%RH、30℃/75%RH和50℃/0%RH的其它条件下保持稳定。事实上，在湿气存在的情况下，多晶型物D在结晶过程中起到晶种的作用，并促进多晶型物A和B’转化为D，这与其在干燥条件下将A引晶为D结晶的作用相类似。图17G(a)表示在50℃/75%RH下用少量D引晶的多晶型物A的时间演化。最初加入到样品中的多晶型物D的量非常微小，以至于其不可通过加热速率为10℃/min的DSC检测。24小时后，大多数多晶型物形态A已经转化为B’，而少量样品也转化为D，并且D形态的样品的量随着时间的推移而增加。在图17G(b)中，通过在50℃下将样品在水中储存来加速该转化过程。6小时后，形态A已经转化为B’和D，而24小时后该样品主要为形态D。这与纯品A形态向B’的转化形成对比，该纯品A形态不进一步转化为D。仍不清楚是否可以在水中用引晶将A直接转化为D，或者它是否仅仅转化为B’(其随后在水中转化为D)。进一步的工作已表明在湿气存在的情况下且在较低温度下，即使速率较慢，A和B’也转化为D。
甲苯溶剂化物在甲苯中的相对稳定性
将S-1从使用甲苯作为反溶剂的溶剂/反溶剂体系中重结晶形成甲苯溶剂化物。甲苯溶剂化物的熔点为约100℃，熔化焓为约70±5J/g。图20中的甲苯溶剂化物的TGA图显示该溶剂化物中的甲苯含量为约7%，其相当于对每三个分子的S-1含一个甲苯分子。所制备的每批样品的溶剂/药物质量比保持相同，并表示甲苯分子存在于晶胞结构内部而不是晶格外的通路或层中。由于S-1在甲苯中的低溶解度(<2mg/mL)，在环境温度及50℃下悬浮于甲苯中(50mg/mL)4天后，未观察到从形态D到甲苯溶剂化物的明显转化。将悬浮液超声处理10分钟不产生向甲苯溶剂化物的部分转化。
本领域技术人员会理解，本发明不受在上文中具体表明和记载的内容的限制。相反地，本发明的范围为所附权利要求所限定。

Claims (7)

1.化合物(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺的类结晶形态，其特征在于：
a.如图4d所示的X射线粉末衍射图，以及
b.通过差示扫描量热法(DSC)测定的55℃的相变点，
其中所述类结晶形态为热致液晶形态或溶致液晶形态。
2.药物组合物，其包含如权利要求1所述的化合物(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺的类结晶形态以及适合的固体载体或稀释剂。
3.制备如权利要求1所述的化合物(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺的类结晶形态的方法，其中所述类结晶形态为热致液晶形态，所述方法包括在没有反溶剂的情况下将所述化合物从乙醇中蒸发。
4.制备如权利要求1所述的化合物(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺的类结晶形态的方法，其中所述类结晶形态为热致液晶形态，所述方法包括将所述化合物的结晶形态A熔化或加热到80℃，随后进行冷却，其中所述化合物的结晶形态A的特征在于：
a)在以下°2θ角包括峰的X射线粉末衍射图：5.6(15.9),7.5(11.8),8.6(10.3),9.9(8.9),12.4(7.1),15.0(5.9),16.7(5.3),17.3(5.1),18.0(4.9),18.5(4.8),19.3(4.6),19.8(4.5),20.6(4.3),21.8(4.1),22.3(4.0),23.4(3.8),23.9(3.7),24.6(3.6),24.9(3.6),25.4(3.5),26.0(3.4),26.5(3.4),27.8(3.2)；以及
b)80℃的熔点。
5.制备如权利要求1所述的化合物(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺的类结晶形态的方法，其中所述类结晶形态为热致液晶形态，所述方法包括将所述化合物的固体形态D熔化或加热到130℃，随后进行冷却，其中所述化合物的固体形态D的特征在于：
a)在以下°2θ角包括单峰特征峰的X射线粉末衍射图：4.4(19.9),8.5(10.4),8.8(10.0),11.3(7.8),12.7(6.9),13.8(6.4),14.4(6.1),14.6(6.0),15.1(5.8),16.1(5.5),16.6(5.3),16.9(5.2),18.0(4.9),18.7(4.7),19.0(4.6),19.4(4.55),20.8(4.25),22.1(4.0),22.7(3.9),23.1(3.8),23.4(3.8),24.7(3.6),24.9(3.56),25.3(3.51),27.8(3.2),29.3(3.0)；以及，
b)130℃的熔点。
6.组合物，其包含化合物(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺的结晶形态及如权利要求1所述的化合物(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺的类结晶形态的混合物，以及适合的固体载体或稀释剂。
7.制备如权利要求1所述的化合物(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺的类结晶形态的方法，其中所述类结晶形态为溶致液晶形态，所述方法包括在20-30℃的环境温度下将(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺的结晶形态A在水中的悬浮液搅拌至少0.5小时，以得到所述类结晶形态，其中所述化合物的所述结晶形态A的特征在于：
a)在以下°2θ角包括峰的X射线粉末衍射图：5.6(15.9),7.5(11.8),8.6(10.3),9.9(8.9),12.4(7.1),15.0(5.9),16.7(5.3),17.3(5.1),18.0(4.9),18.5(4.8),19.3(4.6),19.8(4.5),20.6(4.3),21.8(4.1),22.3(4.0),23.4(3.8),23.9(3.7),24.6(3.6),24.9(3.6),25.4(3.5),26.0(3.4),26.5(3.4),27.8(3.2)；以及
b)80℃的熔点。
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