MX2009001936A

MX2009001936A - Uso de inhibidores de pkc en particular derivados de indolilmaleimida en enfermedades ocualres.

Info

Publication number: MX2009001936A
Application number: MX2009001936A
Authority: MX
Inventors: Juergen Wagner; Jeremy Michael Sivak
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2006-08-23
Filing date: 2007-08-21
Publication date: 2009-03-06
Also published as: EP2056831A2; JP2010501586A; RU2009110257A; CA2658835A1; WO2008024734A3; KR20090042926A; AU2007286817A1; BRPI0716615A2; WO2008024734A2; US20100179175A1

Abstract

La presente invención pertenece al uso de un inhibidor de PKC en el tratamiento de un desorden ocular.

Description

USO DE I N HI BI DORES DE PKC EN PARTI CU LAR DERIVADOS DE I N DOLI LMALEIMI DA EN EN FERMEDADES OCULARES La presente invención se refiere al uso de un inhibidor de PKC en el tratamiento o prevención de enfermedades y desórdenes oculares, en particular involucrando inflamación y/o neovascularización , tal como degeneración macular (AMD) , uveítis, retinopatía diabética o edema macular diabético. La degeneración macular es una enfermedad incurable de los ojos que conduce al pérdida irreversi ble de la visión central . Es la causa más común de ceguera en personas de 55 años en adelante . Conforme la gente envejece, sus oportunidades de desarrollar enfermedades oculares, y en particular AMD, au mentan dramáticamente. La degeneración macular relacionada con la edad (ARMD) es la forma más común de degeneración macular. También es conocida como maculopatía relacionada con la edad (ARM), degeneración macular envejecida y degeneración macular senil . La uveítis es una condición de inflamación ocular, en particular del tracto uveal . Esto i ncluye inflamación del i ris, cuerpo ciliar y coroide. Dependiendo del lado de i nflamación , tam bién puede describirse como uveítis anterior, uveítis intermedia , uveítis posterior o panuveítis. A pesar de numerosas opciones de tratamiento para tratar o prevenir estas enfermedades y desórdenes, la enfermedad continúa progresando y permanece la necesidad de un tratamiento efectivo y seguro.

La presente invención proporciona el uso de un inhibidor de PKC, en particular, un derivado de indolilmaleimida para prevenir, tratar o retardar enfermedades y desórdenes oculares que involucran inflamación y/o neovascularización, en donde el derivado de indolilmaleimida es un compuesto de fórmula (I) en donde, Ra es H; C1-4alquilo; o C1-4alquilo substituido por OH, NH2, NHd. alquilo o N(di-C1. alquilo)2; y R es un radical de fórmula (a) o (b) O) (b) en donde cada uno de y R,, es un residuo heterocíclico; NR R5, en donde R4 y R5 forman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un residuo heterocíclico; cada uno de R2, R3, R12 y R13, independientemente, es H, halógeno, C1- alquilo, CF3, OH, SH, NH2, C1-4alcoxi, C1-4alquiltio, NHCi. 4alquilo, N(di-C1-4alquilo)2 o CN; y el anillo A es opcionalmente substituido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En la fórmula (I) , cualquier alquilo o porción de alquilo en, por ejemplo, alcoxi, puede ser lineal o ramificada. El halógeno puede ser F, Cl, Br o I , de preferencia F o Cl. Cualquier arito puede ser fenilo o naftilo, de preferencia fenilo. Por residuo heterocíclico como F^ o R,, , o formado por NR R5, se quiere decir un anillo heterocíclico, saturado, insaturado o aromático, de tres a ocho, de preferencia cinco a ocho miembros, que comprende 1 o 2 heteroátomos, de preferencia seleccionados de N, O y S, y opcionalmente substituido. Ejemplos adecuados de residuo heterocíclico como R1 t R o formado por NR4R5 incluyen, por ejemplo, piridilo, por ejemplo, 3- o 4-piridilo, piperidilo, por ejemplo, piperidin-1 -ilo, 3- o 4-piperidilo, homopiperidilo, piperazinilo, por ejemplo, 1 -piperazinilo, homopiperazinilo, morfolin-4-ilo, imidazolilo, imidazolidinilo, pirrolilo o pirrolidinilo, opcionalmente substituido, por ejemplo, mono- o polisubstituido. Cuando el residuo heterocíclico es substituido, esto puede ser en uno o más átomos de carbono de anillo y/o en un átomo de nitrógeno de anillo cuando está presente. Ejemplos de un substituyente en un átomo de carbono de anillo incluyen, por ejemplo, d-4alquilo, por ejemplo CH3; C3-6cicloalquilo, por ejemplo ciclopropilo, opcionalmente substituido de manera adicional por C1 -4alquilo; (CH>>> en donde p es 1 , 2 o 3, de preferencia 1 ; CF3; halógeno; OH, NH2; -CH2-NH2; -CH2-OH; piperidin-1 -ilo; o pirrolidinilo. Ejemplos de un substituyente en un átomo de nitrógeno de anillo son, por ejemplo, C1 -6alquilo; acilo, por ejemplo, R'x-CO, en donde R'x es H, C1 -6alquilo o fenilo opcionalmente substituido por C1 -4alquilo, d-4alcoxi o amino, por ejemplo, formilo; C3-6cicloalquilo; C3-6cicloalquil-C1 -4alquilo; fenilo; fenil-C1 -4alquilo, por ejemplo, bencilo; un residuo heterocíclico, por ejemplo, como se describe antes, por ejemplo, un residuo heterocíclico aromático comprendiendo 1 o 2 átomos de nitrógeno; o un residuo de fórmula a en donde R2 i es C i -4alquileno o C2-4alq ui leno interrumpido por O y Y' es OH, NH2, NH(C1 -4alquilo) o N(C1 -4alquilo)2. En la fórmula (I), el C2-4a lq u i leno interrumpido por O puede ser, por ejemplo, -CH2-CH2-0-C H2-CH2-. En la fórmula (I) , cuando el substituyente en un nitrógeno cíclico es un residuo heterocíclico, puede ser un anillo heterocíclico saturado, insaturado o aromático, de cinco o seis miembros, comprendiendo 1 o 2 heteroátomos, de preferencia seleccionados de N , O y S. Ejemplos incluyen, por ejemplo, 3- o 4-piridilo, piperidilo, por ejemplo, piperidin-1 -ilo, 3- o 4-piperidilo, homopiperidilo, piperazinilo, homopiperazinilo, pimiridinilo, morfolin-4-ilo, imidazolilo, imidazolidinilo, pirrolilo o pirrolidinilo. En la fórmula (I), cuando Ra es C1 -4alquilo substituido, el substituyente está de preferencia en el átomo de carbono terminal. Cuando el anillo A es substituido, puede ser mono- o polisubstituido, de preferencia monosubstituido, el o los substituyentes son seleccionados del grupo que consiste de, por ejemplo, halógeno, OH, C1 -4alcoxi , por ejemplo, OCH3, C1 -4alquilo, por ejemplo, CH3, N02, CF3, NH2, NH C1 - alquilo, N(di-C1 -4alqu¡lo)2 y CN. Por ejemplo, el anillo A puede ser un residuo de fórmula en donde Rd es H; C1 -4alquilo; o halógeno; y Re es OH; N02; NH2; NHC1 -4alquilo; o N(di-C1.4alqu¡lo)2. De preferencia Rd está en la posición 1 ; de preferencia Re está en la posición 3. Cuando Rc tiene un CH2 reemplazado por CRxRy, de preferencia el CH2 está portando Y. Ejemplos de residuo heterocíclico como R,, R, , o formado por NR4R5 incluyen, por ejemplo, un residuo de fórmula (?) en donde el anillo D es un anillo saturado, insaturado o aromático de 5, 6 o 7 miembros; Xb es -N-, -C= o -CH-; Xc es -N = , -NRf-, -CR,'= o -CHRf'-, en donde Rf es un substituyente como es indicado antes para un átomo de nitrógeno de anillo y Rf' es un substituyente como es indicado antes para un átomo de carbono de anillo; el enlace entre y C2 es ya sea saturado o insaturado; cada uno de d y C2, independientemente, es un átomo de carbono, el cual es opcionalmente substituido por uno o dos substituyentes seleccionados entre aquéllos indicados antes para un átomo de carbono de anillo; y la línea entre C3 y Xb y entre d y Xb, respectivamente, representa el número de átomos de carbono según se requiera para obtener un anillo D de 5, 6 o 7 miembros. Un residuo preferido de fórmula (?) es uno en donde el anillo D forma un anillo de 1 ,4-piperazinilo opcionalmente C- y/o N-substituido como es indicado. Ejemplos representativos de un residuo de fórmula (?) son, por ejemplo, 3- o 4-piridilo; piperidi n-1 -ilo; 1-N-(C1-4alquil)- o -(?-hidroxi-C1-4alquil)-3-piperidilo; morfolin-4-ilo; imidazolilo; pirrolidinilo; 1-piperazinilo; 2-C1-4alquil- o -C3.6c¡cloalquil-1 -piperazinilo; 3-C1-4alquil- o -C3-6cicloalquil-1-piperazinilo; 2,2- o 3,5- o 2,5- o 2,6-di(C1.4alquil)-1-piperazinilo; 3,4,5-tri(C1-4alquil)-1 -piperazinilo; 4-N-(Ci-4alquil)- o -(co-hidroxi-Ci- alquil)- o -(co-d¡met¡lamino-C1-4alqu¡l)-1 -piperazinilo; 4-N-piridin-4-il-1-piperazinilo; 4-N-fenil- o -C3.6cicloalquil-1 -piperazinilo; 4-N-(C1-4alquil)- o -(co-h¡drox¡-C1- alqu¡l)-3-C1-4alqu¡lo- o -3,3-di(C1-4alquil)-1-piperazinilo; 4-N-(1-C1.4alquil-C3.6cicloalquil)-1 -piperapazinilo; 4-N-formil-1 -piperazinilo; 4-N-pirimidin-2-i 1-1 -piperazinilo; 4,7-diaza-espiro[2.5]oct-7-ilo o 4-N-C1-4alquil-1-homopiperazinilo. Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en forma libre o en forma de sal , por ejemplo, sales de adición con, por ejemplo, ácidos orgánico o inorgánicos, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido acético, cuando R i o R y/o R2 , R3 , R 1 2 o R 1 3 comprende un grupo amino opcionalmente substituido o un residuo heterocíclico, el cual puede formar sales de adición de ácido. Se apreciará que los compuestos de fórmula (I) pueden existir en la forma de isómeros ópticos, racematos o diastereoisómeros. Por ejemplo, un átomo de carbono de anillo que porta un substituyente en el residuo heterocíclico como R ^ R o formado por N R R5 es asimétrico y puede tener la configuración D o L. Se entenderá que la presente invención abarca todos los enantiómeros y sus mezclas. Consideraciones similares aplican en relación a materiales de inicio que exhiben átomos de carbón asimétricos como se menciona. En los compuestos de fórmula (I) , los siguientes significados son preferidos individualmente o en cualquier sub-combinación: 1 . Ra es H o CH3; 2. Rb es H ; 3. El anillo A es no substituido; o es substituido por metilo en la posición 7; 4. El residuo heterocíclico preferido como es formado por N R4 R5 es, por ejemplo, piperazin-1 -ilo opcionalmente N-substituido, por ejemplo, por C1.4alquilo, a>-hidroxi-C1 -4alquilo, ?-dimetilamino-C 4alquilo, C3-6cicloalquilo, C .4alquil-C5-6cicloalquilo, un residuo heterocíclico aromático comprendiendo 1 o 2 átomos de nitrógeno, por ejemplo, piridilo o pirimidin-2-ilo o 4,7-diaza-espiro[2.5]oct-7- ¡lo; o un residuo de fórmula ß como se define antes y/u opcionalmente C-substituido, por ejemplo, por CH3, por ejemplo en posiciones 2 y/o 3 y/o 5 y/o 6 y/o 2,2 o 3,3 o por , por ejemplo en posición 2 o 3; piperidin-1-ilo opcionalmente C-substituido, por ejemplo, en posición 4, por NH2, -CH2-NH2 o piperidin-1-ilo, o en posición 3, por ejemplo, por OH o NH2; o pirrolidinilo opcionalmente C-substituido en posición 3 por OH o NH2; Cada uno de R, y R,,, independientemente, es 1 -N-metil-piperidin-4-ilo; 4-metil-piperazin-1-ilo; 4-metil-1 -homopiperazinilo; 4-(2-hidroxietil)-piperazin-1-ilo, o -X'-C1 2 0 3-alquilen-NR7R8 en donde X' es un enlace directo, O o NH; En el residuo de fórmula (a) ya sea cada uno de R2 y R3 es H o uno de R2 y R3 es H y el otro es F, Cl, CH3, OCH3 o CF3; En el residuo de fórmula (a) ya sea cada uno de R, y R2 es H o uno de R, y R2 es H y el otro es F, Cl, CH3, OCH3 o CF3; de preferencia R2 es H y R^ está en la posición 5, 6, 7 u 8, de preferencia en la posición 6; En el residuo de fórmula (b) cada uno de R12 y R13 es H; o uno de R12 y R13 es H y el otro s F, Cl, CH3, OCH3 o CF3; de preferencia R13 es H y R12 está en la posición 7; En el residuo de fórmula (b), cada uno de R12 y R13 es H; R es 4,7-diaza-espiro[2.5] oct-7-ilo; o piperazin-1-ilo substituido en la posición 3 por metilo o etilo y opcionalmente en la posición 4 por metilo.

Los compuestos de fórmula (I) son conocidos y pueden ser preparados como se describe en la técnica, por ejemplo, como se describe en US6,645,970, EP1490355A1 , los cuales son incorporados en la presente por referencia. Pueden ser preparados como se describe o mediante analogía a los procedimientos descritos en estas referencias.

Los compuestos preferidos de fórmula (I) son 3-(1 . H .-indol-3-il)-4-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-quinazolin-4-il]-pirrol-2,5-diona (referida de aquí en adelante como Compuesto A), 3-(1 . H .-indol-3-il)-4-[2-(piperazin-1 -il)-quinazolin-4-il]-pirrol-2,5-diona (referida de aquí en adelante como Compuesto B), 3-[3-(4,7-diaza-espiro[2.5]oct-7-il)-isoquinolin-1 -il]-4-(7-metil-1 H-indol-3-il)-pirrol-2,5-diona (Compuesto C) , en forma libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, la sal de acetato de 3-(1 . H.-indol-3-il)-4-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-quinazolin-4-il]-pirrol-2,5-diona, o 3-[3-(4,7-diaza-espiro[2.5]oct-7-il)-isoquinolin-1 -il]-4-(7-metil-1 H-indol-3-il)-pirrol-2,5-diona. Otros inhibidores de PKC a ser usados de acuerdo con la invención son compuestos de fórmula l ia l ia en donde ya sea s' es 0 y R'12 es hidrógeno o C1.4alquilo; o s' es 1 y R'12 es piridilo, de preferencia 2-piridilo, y R'1a es hidrógeno o C1-4alquilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos de fórmula lia pueden existir en forma de hidrato o solvato. Aún más preferidos son 3-(1-metil-1 H-indol-3-il)-4-[1-{(1-piridin-2-ilmetil)-piperidin-4-il}-1 H-indol-3-il]-pirrol-2,5-diona (Compuesto D) o 3-(1 -metil-1 H-indol-3-il)-4-[1-(piperidin-4-il)-1H-indol-3-il]-pirrol-2,5-diona (Compuesto E) o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo. Los compuestos de fórmula lia pueden ser sintetizados como es conocido en la técnica, por ejemplo, como se describe en USD 5,545,636. En una serie de modalidades específicas o alternativas adicionales, la presente invención también proporciona: 1. Un método para tratar, prevenir o retardar enfermedades y desórdenes oftálmicos, en particular, que involucran eventos inflamatorios y/o neovasculares, o retardar su progresión, como se describe más adelante en la presente, dicho método comprende administrar a un sujeto afectado, una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de PKC, por ejemplo, un compuesto de fórmula I o un compuesto de fórmula lia.

Como se define en la presente, "neovascularización", también llamada "casos neovasculares" incluyen, pero no están limitados a neovascularización retinal, neovascularización córnea y nevoascularización coroidal. "Enfermedades o desórdenes oculares que involucran casos inflamatorios y/o neovasculares" como se define en esta solicitud comprende, pero no está limitada a degeneración macular (AMD), enfermedades o desórdenes oculares diabéticos, uveítis, neuritis óptica, edema ocular, angiogénesis ocular, retinopatía isquémica, neuropatía óptica isquémica anterior, neuropatía óptica y neuritis, edema macular, edema macular cistoide (CME), enfermedad o desorden retinal, tal como separación de retina, ritinitis pigmentosa (RP), enfermedad de Stargart, degeneración retinal vitelíforme de Best, amaurosis congénita de Leber y otras degeneraciones retinales hereditarias, distrofia de fondo de Sorsby, miopía patológica, retinopatía de premadurez (ROP), neuropatía óptica hereditaria de Leber, transplante de córnea o cirugía de córnea de refracción, queratoconjuntivitis u ojo seco. Como se define en la presente, "AMD" incluye pero no está limitada a degeneración macular relacionada con la edad (ARAMD). ARMD incluye formas secas (ARMD seca) y formas húmedas (ARMD húmeda) . "Enfermedades o desórdenes oculares diabéticos" como se define en esta solicitud comprende, pero no está limitada a, retinopatía diabética (DR) , edema macular diabético (DME), retinopatía diabética proliferativa (PDR) y uveítis.

"Uveítis" como se define en la solicitud comprende, pero no está limitada a uveítis anterior, uveítis intermedia, uveítis posterior y panuveítis. En otro aspecto, la presente invención proporciona: 2. Un inhibidor de PKC, por ejemplo, un compuesto de fórmula (I) o (Na), de preferencia Compuesto A, B, C, D o E, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usarse en un método como se define bajo 1 antes; 3. Un inhibidor de PKC, por ejemplo, un compuesto de fórmula (I) o (Ha), de preferencia Compuesto A, B, C, D o E, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usarse en la preparación de una composición farmacéutica para usarse en un método como se define bajo 1 anterior; 4. El uso de un inhibidor de PKC, por ejemplo, un compuesto de fórmula (I) o (Na), de preferencia Compuesto A, B; C, D o E, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para tratar, prevenir o retardar enfermedades oftálmicas y desórdenes en particular que involucran eventos inflamatorios y/o neovasculares, o retardar su progresión, en particular degeneración macular relacionada con la edad, enfermedad o desorden retinal o enfermedades o desórdenes oculares diabéticos como se define antes en la presente. 5. Una composición farmacéutica para usarse en un método como se define bajo 1 anterior que comprende un inhibidor de PKC, por ejemplo, un compuesto de fórmula (I) o (l ia), de preferencia Compuesto A, B, C, D o E, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con uno o más diluyentes o portadores farmacéuticamente aceptables para los mismos. Los compuestos de fórmula (I) pueden ser administrados en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, como se indica antes. Tales sales pueden ser preparadas en una manera convencional y exhiben el mismo orden de actividad que los compuestos libres. Los compuestos de fórmula (Na) pueden ser administrados en forma libre o en forma de hidrato, solvato o sal, por ejemplo, en una forma de sal farmacéuticamente aceptable. Tales hidratos, solvatos y sales pueden ser preparados en una manera convencional y exhiben el mismo orden de actividad que los compuestos libres. La utilidad del inhibidor de PKC, por ejemplo, en el tratamiento de enfermedades o desórdenes oftálmicos que involucran caso inflamatorio o neovascular, como se especifica antes en la presente, puede ser demostrada en métodos de prueba en animales así como en pruebas clínicas, por ejemplo, de acuerdo con los métodos descritos de aquí en adelante.

A Afinidad de unión de inhibidores de PKC a PKC humana individual puede determinarse en un ensayo de Reacción de linfocitos mixtos alogeneicos (MLR). El ensayo de MLR puede hacerse de acuerdo con métodos conocidos, por ejemplo, ratón de ensayo de MLR humano, por ejemplo, como se describe en EP1337527A1 , siendo incorporado en la presente el contenido con respecto al ensayo de MLR por referencia.

B In vivo La eficacia en los desórdenes oculares descritos pudiera establecerse, por ejemplo, en los siguientes modelos animales: 1 ) Modelos animales genéticos para degeneración retínales, por ejemplo, ratón rd (como se describe en Li et al. , Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2001 ; 42: 2981 -2989), ratón deficiente en Rpe65 (Van Hooser et al. , PNAS 2000. ; 97: 8623-8628), rata RCS (Faktorovich et al. , Nature 1990; 347:83-86), ratón rds (Ali et al. , Nature Genetics 2000, 25:306-310), perro red i (Súber et al. , PNAS 1993; 90:3968-3972). 2) Degeneración retinal experimental inducida por - Exposición a luz en ratones (como se describe en Wenzel et al. , Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2001 ; 42: 1653-1659) o ratas (Faktorovich et al , J. Neurosci: 1 992; 1 2: 3554-3567) - Administración de N-metil-N-nitrosourea (Kiuchi et al . , Exp. Eye Res. 2002; 74:383-392) o yodato de sodio (Sorsby & Harding, Vision Res. 1962; 2: 139-148). 3) Modelo experimental para la lesión del nervio óptico (ON) - Mediante aplastado de ON en ratones (Levkovitch-Verbin et al. , Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2000; 41 :4169-4174) y ratas (Yoles y Schwartz, Exp. Neurol. 1998; 1 53: 1 -7) - Mediante transección de ON en ratas (como se describe en Martin et al. , Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2002; 43:2236-2243, Solomon et al . J. Neurosci. Methods 1 996; 70:21 -25) - Mediante isquemia retinal transiente experimental (aguda) en ratas después de ligadura de vaso oftálmico (como se describe en Lafuente et al. , Invest. Ophthalmol . Vis. Sci. 2001 ; 42:2074-2084) o canulación de la cámara anterior (Buchi et al. , Ophthalmologica 1991 ; 203: 1 38-147) - Mediante inyección intraocular de endotelin-1 en ratas (Stokely et al. , Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2002; 43:3223-3230) o conejos (Takei et al. , Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol 1993; 231 :476- 481 ). 4) Neovascularización coroidal inducida por láser (CNV) Un láser es dirigido a través de los lentes del ojo a la retina, rompiendo la membrana de Bruchs y provocando una respuesta neovascular del coroide a través del orificio de quemadura hacia la retina interior. El compuesto es administrado justo antes o justo después de la aplicación de láser y se permite que progrese la neovascularización durante 7-14 días. Al final de este tiempo, los animales son sometidos a eutanasia y el área de membrana neovascular es medida. (Ver Kwak et al, (2000) VEGF is Major Stimulator in Model of Choroidal Neovascularization (El VEGF es el estimulador principal en modelo de neovascularización coroidal). Investigative Ophthalmology and Vision Science. 41 (1 0); 31 58-64). 5) Uveioretinitis autoinmune experimental La uveítis es provocada en ratas al inmunizar con antígeno retinal bovino. Debido a una respuesta de linfocitos T efectores, la retina es dañada irreversiblemente como se mide mediante la severidad clínica de la inflamación ocular y/o histología. El fenotipo de enfermedad se desarrolla entre el día 10-12 después de la inmunización y alcanza valores máximos 1 -2 días después. El compuesto es administrado desde el momento de inmunización y se permite que progrese durante 14 días. Las ratas son valoradas clínicamente iniciando el día 10 al 14. Al final de este periodo, las ratas son sometidas a eutanasia y los ojos son caracterizados histológicamente. (Ver Wacker WB et al, (1977) Experimental allergic uveitis. Isolation, characterization, and localization of a soluble uveitopathogenic antigen from bovine retina (Uveitis alérgica experimental. Aislamiento, caracterización y ubicación de un antígeno uveitopatogénico soluble a partir de retina bovina) . J . Immunol. 1 19: 1949-1 958).

C Ensayo clínico Estudios clínicos adecuados son, por ejemplo, estudios clínicos controlados con placebo, de doble máscara, aleatorizados, en pacientes con degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética, edema macular diabético (DME) o uveitis. Tales estudios también pueden ser adecuados para comparar los efectos de una monoterapia usando compuestos de fórmula I o Na como ingrediente activo o una combinación de tales compuestos con una segunda substancia de medicamento. Por ejemplo, 200 pacientes con diagnóstico DME reciben el compuesto de prueba, por ejemplo, un compuesto de fórmula I o lia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, Compuesto A, B, C, D o E, a una dosificación diaria de por ejemplo, 50, 200 o 400 mg o placebo administrado p.o. BID. El cambio en porcentaje en edema macular es valorado en el tercer mes y se compara con la línea de base. De esta manera, por ejemplo, el espesor macular es medido con tomografía de coherencia óptica (OCT) y espesor de edema calculado a partir del espesor promedio en el subcampo central del mapa de exploración seis-radial. Un efecto benéfico es observado con los compuestos de prueba. Todavía en un aspecto adicional, 200 pacientes con AMD reciben el compuesto de prueba, por ejemplo, un compuesto de fórmula I o Na, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, Compuesto A, B, C, D o E, a una dosificación diaria de por ejemplo, 50, 200 o 400 mg o placebo administrado p.o. BID. El cambio en porcentaje en edema macular es valorado en el mes 1 y comparado con la línea de base. De esta manera, por ejemplo, el espesor macular es medido con tomografía de coherencia óptica (OCT) y espesor de edema calculado a partir del espesor promedio en el subcampo central del mapa de exploración seis-radial con una corrección de 1 75 mieras, representando el espesor macular normal. Un efecto benéfico es observado con los compuestos de prueba. Todavía en un aspecto adicional, 200 pacientes con uveítis reciben el compuesto de prueba, por ejemplo, un compuesto de fórmula I o l ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, Compuesto A, B, C, D o E, a una dosificación diaria de por ejemplo, 50, 200 o 400 mg o placebo administrado p.o. BI D. El cambio en porcentaje en inflamación ocular es valorada en el segundo mes y se compara con la linea de base. De esta manera, por ejemplo, la inflamación ocular es valorada por el médico clínico designado y severidad de neblina vitrea, es determinada de acuerdo con una escala establecida. Un efecto benéfico es observado con los compuestos de prueba. De acuerdo con la invención, los compuestos de fórmula (I) y (Na) pueden ser administrados mediante ruta convencional, en particular enteralmente, por ejemplo, oralmente, por ejemplo, en la forma de tabletas o cápsulas, o parenteralmente, por ejemplo, en la forma de soluciones o suspensiones inyectables, tópicamente, en la forma de lociones, geles, ungüentos o cremas, o en una forma nasal o de supositorio. Las composiciones farmacéuticas comprendiendo un compuesto de fórmula (I) y (l ia) en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable en asociación con al menos un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable pueden ser fabricadas en una manera convencional al mezclar con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. Las formas de dosificación de unidad para administración oral contiene, por ejemplo, desde aproximadamente 0.1 mg hasta aproximadamente 500 mg de substancia activa. De preferencia, los compuestos son administrados tópicamente, por ejemplo, a la piel. Una forma aún más preferida de administración tópica es al ojo. Las dosificaciones diarias requeridas para practicar el método de la presente invención variará dependiendo de, por ejemplo, el compuesto usado, el huésped, el modo de administración, la severidad de la condición a ser tratada. Una dosificación diaria indicada para administración oral en un mamífero mayor, por ejemplo , humanos, está en el rango desde aproximadamente 0.5 mg hasta aproximadamente 2000 mg de ingrediente activo, por ejemplo, Compuesto A, B o C, convenientemente administrado, por ejemplo, en dosis divididas hasta cuatro veces al día o en forma retardada . La dosificación requerida variará , por supuesto, dependiendo del modo de administración, la condición particular a ser tratada y el efecto deseado. En general , los resultados satisfactorios son ind icados para ser obtenidos sistémicamente a dosificaciones diarias desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 1 00 mg/kg de peso corporal . Una dosificación diaria indicada en el mam ífero mayor, por ejemplo, humanos, está en el rango desde a proximadamente 0.5 mg hasta aproximadamente 200 mg, convenientemente admi nistrada, por ejemplo, en dosis divididas hasta cuatro veces al d ía o en forma retardada. Los inhibidores de PKC , por ejemplo, com puestos de fórmula (I) o (l ia) , pueden ser administrados como el ing rediente activo único o junto con otros agentes usados para tratar o prevenir enfermedades y desórdenes oculares, en particular enfermedades y desórdenes oculares que involucran la i nflamación y/o neovascularización . Por ejemplo, pueden usarse en combinación con médicamente anti-angiostático, o derivado de estaurosporina o una sal del mismo y/o agonista de receptor S 1 P o una sal del mismo. El medicamento anti-angiostático puede incluir, pero no está limitado a, Visudyne® (verteporfina, descrita en la patente estadounidense no. 5,095,030 y EP 3520076) , Macugen® (pegaptanib de sodio), Retaane (acetato de anecortavo), EVIZONM R (lactato de escualamina), inhibidor de VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular), tal como, por ejemplo, Lucentis® (ranibizumab) o Vatalanib. El derivado de estaurosporina o una sal del mismo, por ejemplo, se describen en EP 1 131073B1 , patente estadounidense no. 5,093,330, siendo incorporada la descripción de los derivados de estaurosporina en estas patentes por referencia. De acuerdo con la presente invención, los derivados de estaurosporina preferidos incluyen: N-(3-carboxipropionil)-estaurosporina, N-benzoil-estaurosporina, N-trifluoroacetil-estaurosporina, N-metilaminotiocarbonil-estaurosporina, N-fenilcarbamoil-estaurosporina, N-(3-nitrobenzoil)-estaurosporina, N-(3-fluorobenzoil)-estaurosporina, N-ter-butoxicarbonil-estaurosporina, N-(4-carboxi benzoi l)-estaurospori na, N-carboximetil-estaurosporina, N-[(ter-butoxicarbonilamino)-acetil]-estaurosporina, N-(2-aminoacetil)-estaurosporina y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas. Los agonistas de receptor de S1 P son compuestos los cuales señalan como agonistas a uno o más receptores de esfingosin-1 -fosfato, por ejemplo, S1 P1 a S1 P5. La unión de agonista a un receptor de S1 P puede resultar, por ejemplo, en disociación de G-. proteínas heterotriméricas intracelulares en Ga-GTP y Gpy-GTP, y/o fosforilación incrementada del receptor ocupado por agonista y la activación de rutas/cinasas de señalización corriente abajo.

Los agonistas de receptor de S1 P son normalmente análogos de esfingosina, tales como 2-am¡no-propano-1 ,3-diol 2-substituido o derivados de 2-amino-propanol, por ejemplo - 2-amino-2-tetradecil-1 ,3-propanodiol, particularmente preferido es FTY720, es decir, 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1 , 3-diol en forma libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, el hidrocloruro, como se muestra: - 2-amino-2-{2-[4-(1 -oxo-5-fenilpentil)fenil]etil}propano-1 , 3-diol, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, el hidrocloruro; - 2-amino-4-(4-heptiloxifenil)-2-metil-butanol , en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, el hidrocloruro, más particularmente el enantiómero R; - FTY720-fosfato; - mono-[(R)-2-amino-2-metil-4-(4-pentiloxi-fenil)-butil]éster de ácido fosfórico; - 2-amino-2-[4-(3-benciloxifeniltio)-2-clorofenil]-etil-propano-1 ,3-diol y su derivado de fosfato correspondiente, mono-2-amio-2-[4-(3- benciloxifeniltio)-2-clorofenil]etil-propil]éster de ácido fosfórico; - (2R)-2-amino-4-[3-(4-ciclohexiloxibutil)-benzo[b]tien-6-il]-2- metilbutan-1 -ol; - 2-amino-4-[4-(3-benciloxifeniltio)-2-clorofenil]-2-metilbutano-1 -ol; el mono-2-am¡no-4-[4-(3-benciloxifen¡ltio)-2-clorofen¡l]-2-metilbut¡l] éster de ácido fosfórico correspondiente; 2-amino-4-[4-(3- benciloxifeniltio)-2-clorofenol]-2-etilbutano-2-ol; y el mono-2- amino-4-[4-(3-benciloxifeniltio)-2-clorofenil]-2-etilbutil] éster de ácido fosfórico correspondiente; - ácido 1 -{4-[1 -(4-ciclohexil-3-trifluorometil-benciloxiimino)-etil]-2- etil-bencil}-azetidin-3-carboxílico o un promedicamento del mismo. Donde los inhibidores de PKC son administrados en conjunción con otros medicamentos, las dosificaciones del compuesto co-administrado variarán, por supuesto, dependiendo del tipo de co-medicamento empleado, en el medicamento específico empleado, en la condición a ser tratada y así sucesivamente. Los términos "coadministración" o "administración combinada" o similares, como se utiliza en la presente, significan que abarcan administración de los agentes terapéuticos seleccionados a un solo paciente y se pretende que incluyan regímenes de tratamiento en los cuales los agentes no son administrados necesariamente por la misma ruta de administración o al mismo tiempo. Los inhibidores de PKC, por ejemplo, compuestos de fórmula (I) o (Ha), de preferencia Compuesto A, B, C, D o E, pueden ser administrados en terapia fotodinámica (PDT), es decir, en combinación con administración de luz y administración de agentes sensibles a la luz en un ambiente rico en oxígeno. De acuerdo con lo anterior, la presente invención proporciona en un aspecto todavía adicional; Una combinación farmacéutica comprendiendo a) un primer agente, el cual es un inhibidor de PKC, por ejemplo, un compuesto de fórmula (I) o (Na), de preferencia el compuesto A, B, C, D o E, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y b) un segundo agente de medicamento como se define antes. Un método como se define antes que comprende la coadministración, por ejemplo, concomitantemente o en secuencia, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de PKC, por ejemplo, un compuesto de fórmula (I) o (Na), de preferencia Compuesto A, B, C, D o E, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una segunda substancia de medicamento, por ejemplo, como se indica antes. Un método para tratar, prevenir o retardar su progresión, comprendiendo dicho método administrar a un individuo afectado una cantidad terapéuticamente efectiva de una combinación farmacéutica que comprende a) un primer agente, el cual es un inhibidor de PKC, por ejemplo, un compuesto de fórmula (I) o (l ia), de preferencia el Compuesto A, B, C, D o E, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y b) un derivado de estaurosporina o una sal del mismo y/o un agonista de receptor de 1 P o una sal del mismo; y opcionalmente un portador farmacéuticamente aceptable. El uso de una combinación como se define antes para la preparación de un medicamento para tratar, prevenir o retardar enfermedades y desórdenes oftálmicos en particular, involucrando eventos inflamatorios y/o neovasculares, o retardar su progresión, en particular degeneración macular relacionada con la edad, enfermedad o desorden retinal , o enfermedades o desórdenes oculares diabéticos como se define antes en la presente. La administración de una combinación farmacéutica de la invención resulta en un efecto benéfico, especialmente un efecto sinérgico. Por ejemplo, el tratamiento combinado puede resultar en prolongación sorprendente de eficacia, menos efectos laterales, menores dosis de los medicamentos individuales o calidad de vida mejorada, comparada con una monoterapia. Un beneficio adicional es que pueden usarse menores dosis de los ingredientes activos de la combinación de la invención, por ejemplo, que las dosificaciones no solo no necesitan ser frecuentemente menores sino también aplicadas con menos frecuencia, o pueden ser usadas con el fin de disminuir la incidencia de efectos laterales. Esto está de acuerdo con los deseos y requerimientos de los pacientes a ser tratados. Con respecto a las combinaciones de acuerdo con la presente invención como se describe antes en la presente y de aquí en adelante pueden usarse para uso simultáneo o uso secuencial en cualquier orden, por ejemplo, para uso separado o como una combinación fija. Las combinaciones de acuerdo con la presente invención comprenden un "conjunto de partes" en el mismo sentido que ambos agentes a y b pueden ser dosificados independientemente o mediante el uso de diferentes combinaciones fijas con cantidades distinguidas de los componentes en diferentes puntos en el tiempo. Las partes del "kit de partes" pueden ser entonces, por ejemplo, administradas de manera simultánea o cronológicamente en etapas, es decir a diferentes momentos y con intervalos de tiempo iguales o diferentes para cualquier parte del "kit de partes". De preferencia, los intervalos de tiempo son elegidos de manera que el efecto en la enfermedad o condición tratada en el uso combinado de las partes es mayor que el efecto que sería obtenido mediante el uso de solo cualquiera de los componentes. La dosificación efectiva de cada uno de los compañeros de combinación empleados en la combinación de la invención puede variar dependiendo del compuesto o composición farmacéutica empleado particular, el modo de administración, la condición a ser tratada, la severidad de la condición siendo tratada. De esta manera, el régimen de dosificación de la combinación de la invención es seleccionada de acuerdo con una variedad de factores incluyendo la ruta de administración. Un médico, médico clínico o veterinario de habilidad ordinaria puede determinar fácilmente y prescribir la cantidad efectiva de los ingredientes activos simples requeridos para aliviar, combatir o detener el progreso de la condición. La precisión óptima para alcanza la concentración de los ingredientes activos dentro del rango que produce eficacia sin toxicidad requiere un régimen basado en la cinética de la disponibilidad de ingredientes activos a sitios objetivo. Los compuestos preferidos de la invención son 3-(1 . H.-indol-3-il)-4-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-quinazolin-4-il]-pirrol-2,5-diona, 3-(1 . H.-indol-3-il)-4-[2-(piperazin-1 -il)-quinazolin-4-il]-pirrol-2,5-diona, 3-[3-(4,7-diaza-espiro[2.5]oct-7-il)-isoquinolin-1 -il]-4-(7-metil-1 H-indol-3-il)-pirrol-2,5-diona, en forma libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, la sal de acetato de 3-(1 . H .-indol-3-il)-4-[2-(4 met¡l-p¡perazin-1 -¡l)-quinazolin-4-il]-pirrol-2,5-diona o 3-[3-(4,7-diaza espiro[2.5]oct-7-¡l)-isoquinolin-1 -M]-4-(7-metil-1 H-indol-3-il)-pirrol-2,5-diona.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un método para tratar o prevenir la degeneración macular relacionada con la edad, enfermedad o desorden retinal o enfermedades o desórdenes oculares diabéticos, que comprende la administración a un sujeto en necesidad de tal tratamiento de una cantidad efectiva de un inhibidor de PKC de fórmula (I) (l) en donde, Ra es H; C .4alquilo; o C1- alquilo substituido por OH, NH2, HC!. 4alquilo o N(di-C1-4alquilo)2; y R es un radical de fórmula (a) o (b) (a) (b) en donde cada uno de y R(1 es un residuo heterocíclico; NR4R5, en donde R4 y R5 forman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un residuo heterocíclico; cada uno de R2, R3, R12 y R13, independientemente, es H, halógeno, C1-4alquilo, CF3, OH, SH, NH2, C1-4alcoxi, C1-4alquiltio, NHCT. 4alquilo, N(di-C -4alquilo)2 o CN; y el anillo A es opcionalmente substituido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o de fórmula (Na) en donde < N ( C Ha).. R '„ en donde ya sea s' es 0 y R' 1 2 es hidrógeno o C1 -4alquilo; o s' es 1 y R' 1 2 es piridilo, de preferencia 2-piridilo, y R' 1 a es hidrógeno o C1 -4alquilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El método de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde la enfermedad o desorden ocular diabético es retinopatía diabética o edema macular diabético.

3. El método de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde el inhibidor de PKC es seleccionado de 3-(1 . H .-indol-3-il)-4-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-quinazolin-4-il]-pirrol-2, 5-diona, 3-(1 . H .-indol-3-il)-4-[2-(piperazin-1 -il)-quinazolin-4-il*]-pirrol-2,5-diona, 3-[3-(4,7-diaza-espiro[2.5]oct-7-il)-isoquinolin-1 -il]-4-(7-metil-1 H-indol-3-il)-pirrol-2,5-diona, y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. El método de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el inhibidor de PKC es una sal de acetato de 3-(1 . H .-indol-3-il)-4-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-quinazolin-4-il]-pirrol-2,5-diona o 3-[3-(4,7-diaza-espiro[2.5]oct-7-il)-isoquinolin-1 -il]-4-(7-metil-1 H-indol-3-il)-pirrol-2,5-diona.

5. El método de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde el inhibidor de PKC es seleccionado de 3-(1 -metil-1 H-indol-3-il)-4-[1 -{(1 -piridin-2-ilmetil)-piperidin-4-il}-1 H-indol-3-il]-pirrol-2,5-diona, 3-(1 -metil-1 H-indol-3-il)-4-[1 -(piperidin-4-il)-1 H-indol-3-il]-pirrol-2,5-diona y una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas.

6. El método de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en donde el inhibidor de PKC es administrado junto con un segundo medicamento seleccionado de un medicamento anti-angiostático, un derivado de estaurosporina, un agonista de receptor de S 1 P y una sal del mismo.

7. Una composición farmacéutica para usarse en un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que comprende un inhibidor de PKC de fórmula (I) o (l ia), como se define en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con uno o más diluyentes o portadores farmacéuticamente aceptables.

8. Una combinación farmacéutica que comprende a) un compuesto de fórmula (I) o (Na), como se define en la reivindicación 1 , y b) un coagente el cual es seleccionado de un medicamento anti-angiostático, un derivado de estaurosporina, un agonista de receptor de S1 P y una sal del mismo.

9. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el compuesto de fórmula (I) es seleccionado de 3-(1.H.-indol-3-il)-4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-quinazolin-4-il]-pirrol-2,5-diona, 3-(1.H.-indol-3-il)-4-[2-(piperazin-1-il)-quinazolin-4-il]-pirrol-2,5-diona, 3-[3-(4,7-diaza-espiro[2.5]oct-7-il)-isoquinolin-1-il]-4-(7-metil-1 H-indol-3-il)-pirrol-2,5-diona y una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas.

10. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el compuesto de fórmula (I) es una sal de acetato de 3-(1.H.-indol-3-il)-4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-quinazolin-4-il]-pirrol-2,5-diona o 3-[3-(4,7-diaza-espiro[2.5]oct-7-il)-isoquinolin-1-il]-4-(7-metil-1 H-indol-3-il)-pirrol-2,5-diona. RESU MEN La presente invención pertenece al uso de un inhibidor de PKC miento de un desorden ocular.