WO2020203822A1 - 血管新生を伴う網膜疾患の治療又は予防のための併用医薬 - Google Patents

血管新生を伴う網膜疾患の治療又は予防のための併用医薬 Download PDF

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WO2020203822A1
WO2020203822A1 PCT/JP2020/014147 JP2020014147W WO2020203822A1 WO 2020203822 A1 WO2020203822 A1 WO 2020203822A1 JP 2020014147 W JP2020014147 W JP 2020014147W WO 2020203822 A1 WO2020203822 A1 WO 2020203822A1
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WO
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vegf
angiogenesis
pharmaceutically acceptable
age
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酒井　修
千秋 冨本
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千寿製薬株式会社
田辺三菱製薬株式会社
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Definitions

  • the present invention is useful for the treatment or prevention of retinal diseases associated with angiogenesis, (2S)-[4- (carboxymethyl) thiazole-2-ylthio] -N- ⁇ [4- (3,4-dichlorobenzyl).
  • Morphorin-2-yl] methyl ⁇ acetamide hereinafter, also referred to as "Compound A” or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is a combination of an anti-VEGF drug, a drug, a combination therapy, And about the kit.
  • Angiogenesis is known to have a significant effect on wound healing and the development of many diseases.
  • Known ophthalmic diseases associated with angiogenesis include retinopathy of prematurity, diabetic retinopathy, age-related macular degeneration, and neovascular glaucoma. In these diseases, angiogenesis lacking a control mechanism occurs.
  • Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) is involved in angiogenesis, and anti-VEGF drugs include the anti-VEGF antibodies bevacizumab, ranibizumab, farisimab, brolcizumab, VEGF receptors and their extracellular domains.
  • Afribelcept, Convercept a fusion protein containing, pegaptanib, an aptamer that specifically binds to VEGF, abicipalpegor, a VEGF-designed ankyrin repeat protein, and pazopanib, a low-molecular-weight compound that inhibits VEGF receptor tyrosine kinase. Tibozanib, bororanib, snitinib, etc. are known.
  • Drugs targeting VEGF include age-related macular degeneration, branch retinal vein occlusion, central retinal vein occlusion, macular edema, diabetic macular edema, diabetic macular edema, diabetic retinopathy, and angiogenic glaucoma. Widely used clinically for treatment. However, since the above-mentioned anti-VEGF drug is administered by intravitreal injection to reduce systemic side effects, it imposes a heavy burden on the patient, and not only the ocular tissue damage at the time of injection but also the crystalline lens and retinal tissue are always infected with bacteria. You will be exposed to the risk of.
  • Non-Patent Document 1 it is known that angiogenesis is induced by chemokine, which is one of the cell chemotaxis factors (Non-Patent Document 1).
  • CCL11 of the CC chemokine family induces migration of vascular endothelial cells and angiogenesis in an in vivo model by a signal mediated by its receptor CCR3 (Non-Patent Document 2).
  • CCR3 is specifically expressed in vascular endothelial cells of choroidal neovascularization of age-related macular degeneration and is involved in its development (Non-Patent Document 3).
  • Patent Document 1 describes 4-[[[[[[[[[[[(2S) -4-[(3,4-dichlorophenyl) methyl] -2-morpholinyl] methyl] -amino] carbonyl] amino] methyl, which is a CCR3 antagonist. ] Benzamide has been described as useful for angiogenic age-related macular degeneration. Further, Patent Document 2 and Patent Document 3 have the following equation (1), respectively.
  • wet-AMD wet-type age-related macular degeneration
  • a treatment guideline was created in 2012, and choroidal angiogenesis that does not include the fovea (hereinafter referred to as "CNV").
  • Laser photocoagulation has been performed for), and for CNV including the fovea, anti-VEGF drugs, photodynamic therapy, or a combination thereof, depending on the symptoms.
  • Treatment with therapy is recommended.
  • retinal diseases associated with angiogenesis such as wet-AMD
  • the anti-VEGF drug is administered by intravitreal injection, the burden on the patient is heavy, and there is a problem in compliance with the medication.
  • the problem to be solved by the present invention is characterized in that, in order to reduce the burden on the patient, the morpholine compound represented by the above formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is combined. , Ame, a combination therapy, and a kit for the treatment or prevention of retinal diseases associated with angiogenesis.
  • the present inventors have found that the combined use of an anti-VEGF drug and Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof exhibits an excellent effect in the treatment or prevention of retinal diseases associated with angiogenesis, and solves the above-mentioned problems. , The present invention has been completed.
  • the present invention is as follows. [1] (2S)-[4- (carboxymethyl) thiazole-2-ylthio] -N- ⁇ [4- (3,4-dichlorobenzyl) morpholin-2-yl] methyl ⁇ acetamide (Compound A) or its A drug for treating or preventing retinal diseases associated with angiogenesis, which is a combination of a pharmaceutically acceptable salt and an anti-VEGF drug.
  • anti-VEGF drug is selected from the group consisting of pegaptanib, pazopanib, tibozanib, bevacizumab, ranibizumab, aflibercept, and convercept.
  • Anti-VEGF agents selected from the group consisting of pegaptanib, pazopanib, tibozanib, bevacizumab, ranibizumab, aflibercept, convercept, brolcizumab, abicipalpegor, farisimab, KSI-301, and sunitinib malate.
  • Retinopathy associated with neovascularization includes premature infant retinopathy, diabetic retinopathy, age-related macular degeneration, neovascular glaucoma, choroidal angiogenesis, neovascular macular edema, retinal venous branch occlusion, and central retinal vein occlusion.
  • kits for treating or preventing retinal diseases associated with angiogenesis which comprises a pharmaceutical composition containing a salt and (C) a pharmaceutical composition containing an anti-VEGF drug.
  • the anti-VEGF drug is selected from the group consisting of pegaptanib, pazopanib, tibozanib, bevacizumab, ranibizumab, aflibercept, and convercept.
  • Anti-VEGF agents selected from the group consisting of pegaptanib, pazopanib, tibozanib, bevacizumab, ranibizumab, aflibercept, convercept, brolcizumab, abicipalpegor, farisimab, KSI-301, and sunitinib malate.
  • Retinopathy associated with neovascularization includes premature infant retinopathy, diabetic retinopathy, age-related macular degeneration, neovascular glaucoma, choroidal angioplasty, neovascular macular edema, retinal venous branch occlusion, and central retinal vein occlusion.
  • anti-VEGF agent is selected from the group consisting of pegaptanib, pazopanib, tibozanib, bevacizumab, ranibizumab, aflibercept, and convercept.
  • Anti-VEGF agents selected from the group consisting of pegaptanib, pazopanib, tibozanib, bevacizumab, ranibizumab, aflibercept, convercept, brolcizumab, abicipalpegor, farisimab, KSI-301, and sunitinib malate.
  • the anti-VEGF agent is selected from the group consisting of pegaptanib, pazopanib, tibozanib, bevacizumab, ranibizumab, aflibercept, convercept, brolcizumab, abicipalpegor, farisimab, KSI-301, and sunitinib malate.
  • Retinopathy associated with neovascularization includes premature infant retinopathy, diabetic retinopathy, age-related macular degeneration, neovascular glaucoma, choroidal angiogenesis, neovascular macular edema, retinal venous branch occlusion, and central retinal vein occlusion.
  • anti-VEGF drug is selected from the group consisting of pegaptanib, pazopanib, tibozanib, bevacizumab, ranibizumab, aflibercept, and convercept.
  • Anti-VEGF agents selected from the group consisting of pegaptanib, pazopanib, tibozanib, bevacizumab, ranibizumab, aflibercept, convercept, brolcizumab, abicipalpegor, farisimab, KSI-301, and sunitinib malate.
  • Retinopathy associated with neovascularization includes premature infant retinopathy, diabetic retinopathy, age-related macular degeneration, neovascular glaucoma, choroidal angiogenesis, neovascular macular edema, retinal venous branch occlusion, and central retinal vein occlusion.
  • Anti-VEGF agents selected from the group consisting of pegaptanib, pazopanib, tibozanib, bevacizumab, ranibizumab, aflibercept, convercept, brolcizumab, abicipalpegor, farisimab, KSI-301, and sunitinib malate.
  • Retinopathy associated with neovascularization includes premature infant retinopathy, diabetic retinopathy, age-related macular degeneration, neovascular glaucoma, choroidal angiogenesis, neovascular macular edema, retinal venous branch occlusion, and central retinal vein occlusion.
  • anti-VEGF drug is selected from the group consisting of pegaptanib, pazopanib, tibozanib, bevacizumab, ranibizumab, aflibercept, and convercept.
  • Anti-VEGF agents selected from the group consisting of pegaptanib, pazopanib, tibozanib, bevacizumab, ranibizumab, aflibercept, convercept, brolcizumab, abicipalpegor, farisimab, KSI-301, and sunitinib malate.
  • Retinopathy associated with neovascularization includes premature infant retinopathy, diabetic retinopathy, age-related macular degeneration, neovascular glaucoma, choroidal angiogenesis, neovascular macular edema, retinal venous branch occlusion, central retinal vein occlusion
  • the concomitant drug according to any one of the above [27], [28] and [28'], which is selected from the group consisting of macular edema, diabetic macular edema, and diabetic macular edema.
  • a therapeutic or prophylactic agent for retinal diseases associated with angiogenesis which comprises combining Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof with an anti-VEGF drug.
  • the anti-neovascularization inhibitory effect of the anti-VEGF drug is significantly enhanced, and retinal diseases associated with angiogenesis (eg, retinopathy of prematurity, etc.) Treatment of diabetic retinopathy, age-related macular degeneration, angiogenic glaucoma, choroidal angiogenesis, angiogenic macular disease, retinal venous branch occlusion, central retinal vein occlusion, macular edema, diabetic macular edema, diabetic macular edema, diabetic macular edema, etc.) Alternatively, a drug extremely useful for prevention can be provided.
  • the administration frequency of the anti-VEGF drug can be reduced by enhancing the angiogenesis inhibitory effect by the combined use, and as a result, a drug, a combination therapy, or a kit excellent in compliance with the patient's medication. It is possible to provide.
  • FIG. 1 is a graph showing the effect of compound A hydrobromide on the CNV inhibitory effect of aflibercept on a laser irradiation-induced choroidal neovascularization mouse model (CNV model).
  • the "retinal disease associated with angiogenesis” is preferably an ophthalmic disease caused by angiogenesis in the choroid or the retina.
  • retinal diseases associated with neovascularization include retinopathy of prematurity, diabetic retinopathy, macular degeneration, neovascular glaucoma, choroidal angioplasty, neovascular macular edema, retinal venous branch occlusion, and central retinal vein occlusion. Examples thereof include macular edema, diabetic macular edema, and diabetic macular degeneration.
  • age-related macular degeneration can be age-related macular degeneration, and a more preferable example can be exudative age-related macular degeneration.
  • age-related macular degeneration includes age-related macular degeneration with subfoveal choroidal neovascularization.
  • an ophthalmic disease accompanied by angiogenesis in the choroid or the retina can be mentioned, and each of the above-mentioned diseases accompanied by angiogenesis in the choroid or the retina can be mentioned as a more preferable example. ..
  • a combination of Compound A of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof and an anti-VEGF drug (hereinafter, also referred to as “the medicament of the present invention”) is useful for treating or preventing retinal diseases associated with angiogenesis. Among them, it is suitable for the prevention or treatment of age-related macular degeneration (particularly, wet age-related macular degeneration).
  • treatment is intended for the purpose of curing a disease, alleviating the disease, preventing the exacerbation of the disease, preventing seizures, etc. for an individual who has already developed the disease (for example, a mammal including a human).
  • the present invention means to administer the drug of the present invention, and "prevention” means to prevent the onset of the disease in a healthy individual (for example, a mammal including a human) who has not developed the disease. Means to administer the medicine of.
  • mammal including human means a human or non-human mammal (eg, monkey, cow, horse, dog, sheep, pig, rabbit, cat, mouse, rat, etc.).
  • the medicine of the present invention is a medicine for treating or preventing a retinal disease associated with angiogenesis, which comprises a combination of Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof and an anti-VEGF drug.
  • the above-mentioned "pharmaceutical for treating or preventing retinal diseases associated with angiogenesis, which is a combination of compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof and an anti-VEGF drug” is defined as compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • anti-VEGF agents are combined to be administered simultaneously, separately or sequentially for the purpose of treating or preventing retinal diseases associated with angiogenesis.
  • the medicament of the present invention may be in the form of a combination drug containing compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof and an anti-VEGF drug, or may contain compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the preparation and the preparation containing the anti-VEGF drug may be provided separately, and each preparation may be administered simultaneously or sequentially in a combined form.
  • simultaneous administration means that compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof and an anti-VEGF drug are administered at the same time and used in combination, and may be administered as a combination drug at the time of administration. It may be administered as a mixture prepared at the time of use, or another form of the preparation may be administered at the same time.
  • the dosage form may be the same, or they may be administered separately.
  • the administration order of Compound A or the pharmaceutically acceptable salt thereof and the anti-VEGF drug is the anti-VEGF drug.
  • Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be administered, compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof and an anti-VEGF drug can be administered at the same time, and Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be administered.
  • Anti-VEGF drugs can be administered after administration of the salt to be.
  • Sequential administration of Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof and an anti-VEGF drug according to the present invention means that the other drug is administered after the administration of one drug, and which drug is administered first. It may be administered.
  • the administration interval between compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof and the anti-VEGF drug is not particularly limited, and may be appropriately set in consideration of factors such as the administration route and dosage form. For example, when compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof and an anti-VEGF drug are orally administered together, the administration interval is 0 hours to 24 hours, preferably 0 hours to 12 hours, and more preferably. , 0 to 6 hours, more preferably 0 to 2 hours.
  • the other drug when one of the drugs has a drug holiday or a non-administration period, the other drug may be administered on a drug holiday or a non-administration day. In that case, the administration interval of both agents is 0 hours to several months.
  • the dosage forms of these preparations are the same. May be of a different dosage form.
  • both may be oral preparations or parenteral preparations (eg, preparations for topical administration to the eye such as injections and eye drops), and both may be of the same dosage form.
  • the above-mentioned pharmaceuticals may be combined with one or more different preparations.
  • Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof used in the medicament of the present invention is International Publication No. 2006/028284 (Patent Document 2) and International Publication No. 2008/007691 (Patent Document 3). It can be synthesized according to the method described in (reference) in the specification of the present application, or a method equivalent thereto.
  • a preferred embodiment of Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof used in the medicament of the present invention is hydrobromide, ie (2S)-[4- (carboxymethyl) thiazole-2-ylthio] -N-. ⁇ [4- (3,4-dichlorobenzyl) morpholin-2-yl] methyl ⁇ acetamide hydrobromide (hereinafter, may be referred to as "Compound A hydrobromide”) can be mentioned. ..
  • Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof used in the present invention is a pharmaceutical composition or preparation obtained by mixing with a pharmaceutically acceptable carrier (for example, excipient, binder, disintegrant, etc.). For example, it can be administered orally or parenterally in the form of tablets, liquids, etc.).
  • a pharmaceutically acceptable carrier for example, excipient, binder, disintegrant, etc.
  • the pharmaceutical composition can be formulated according to conventional methods.
  • Dosage forms suitable for oral administration include, for example, tablets, capsules, granules, powders and the like.
  • Dosage forms suitable for parenteral administration include, for example, injections, eye drops, eye ointments, patches, gels, inserts and the like.
  • the active ingredient of the present invention can also be a preparation for intraocular implants, a DDS (drug delivery system) preparation such as microspheres, or the like.
  • a DDS drug delivery system
  • the administration form include oral administration, local administration to the eye (eye drop administration, intraconjunctival administration, intravitreal administration, subconjunctival administration, subconjunctival administration, etc.), intravenous administration, transdermal administration, and the like. Administration is particularly preferred.
  • the dosage of Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof is age, body weight, general health condition, gender, diet, administration time, administration method, excretion rate, type and dose of anti-VEGF drug, and patient's time. It depends on the severity of the condition being treated and takes into account those or other factors.
  • a single dose of Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof varies depending on the patient's condition, body weight, route of administration, type and dose of anti-VEGF drug, etc., but for example, orally to adults.
  • the body weight is about 0.01 mg to 1000 mg / kg, and it is preferable to administer about 0.001 mg to 100 mg / kg body weight parenterally.
  • anti-VEGF agent refers to a substance capable of directly or indirectly neutralizing, blocking, inhibiting, reducing or interfering with the activity of vascular endothelial growth factor (VEGF).
  • VEGF vascular endothelial growth factor
  • Anti-VEGF agents may neutralize, block, inhibit, reduce or interfere with VEGF activity by binding to one or more VEGF receptors.
  • Anti-VEGF drugs include anti-VEGF antibodies and their antigen-binding fragments or anti-VEGF antibody expression vectors, fusion proteins containing VEGF receptors and their extracellular domains, or vectors expressing these fusion proteins, anti-VEGF receptor antibodies, receptor molecules.
  • VEGF receptor tyrosine kinase antagonists VEGF expression inhibitors and the like.
  • an anti-VEGF antibody a fusion protein containing the VEGF receptor and its extracellular domain, or a vector expressing these fusion proteins is preferable.
  • anti-VEGF antibody or anti-VEGF antibody expression vector used in the present invention examples include bevacizumab (trade name: Avastin (registered trademark)), ranibizumab (trade name: Lucentis (registered trademark)), and the like.
  • the anti-VEGF antibody used in the present invention includes all corresponding anti-VEGF antibody or anti-VEGF antibody fragments that are the same as the above antibody or satisfy the requirements for obtaining manufacturing and marketing approval as a biosimilar product. To do.
  • fusion protein containing the VEGF receptor and its extracellular domain used in the present invention or the vector expressing these fusion proteins examples include aflibercept (trade name: Eylea (registered trademark)) and convercept. (Product name: Langmu (registered trademark)), OPT-302 (Patent Document: International Publication No. 2015/1273715), ADVM-022 (Clinical study number: NCT037487884), RC-28E (Clinical study number: NCT03772754) ), HB-002.1M (Patent Document: International Publication No. 2015/000181), GZ-402663 (Patent Document: International Publication No.
  • the fusion protein containing the VEGF receptor and its extracellular domain used in the present invention is the same as the fusion protein containing the VEGF receptor and its extracellular domain, or is approved for manufacture and sale as a biosimilar product. Includes fusion proteins containing all VEGF receptors and their extracellular domains that meet the requirements of.
  • Examples of the receptor molecule used in the present invention and a derivative that specifically binds to VEGF and isolates its binding to one or more receptors include pegaptanib (trade name: Macugen) (registered trademark), which is an aptamer. )) And Abicipal pegol, which is a VEGF-designed ankyrin repeat protein, Patent Document: International Publication No. 2015/069666, and the like.
  • VEGF receptor tyrosine kinase antagonist examples include pazopanib (trade name: Votrinent (registered trademark)), tibozanib (trade name: Fotivda (registered trademark)), and borolanib (clinical).
  • Low molecular weight compounds such as test number: NCT03710863), sunitinib malate (clinical test number: NCT03249740), PAN-90806 (Patent Document: International Publication No. 2016/044671), LHA-510 (clinical test number: NCT023505028) Among them, pazopanib or tibozanib is preferable.
  • VEGF expression inhibitor used in the present invention examples include low molecular weight compounds such as HL-217 (Patent Document: International Publication No. 2012/134187).
  • the anti-VEGF agents used in the present invention are formulated according to conventional methods (eg, Remington's Pharmaceutical Science, latest edition, Mack Publishing Company, Easton, USA) and are pharmaceutically acceptable carriers and additives (eg, surfactants). Agents, excipients, colorants, flavoring agents, preservatives, stabilizers, buffers, suspensions, isotonic agents, binders, disintegrants, lubricants, fluidity promoters, flavoring agents, etc.) It can be administered in the form of a pharmaceutical composition or formulation that can be included together.
  • Pharmaceutically acceptable carriers and additives are not particularly limited as long as they are commonly used, and specific examples thereof include trehalose, light anhydrous silicic acid, lactose, crystalline cellulose, mannitol, starch, carmellose calcium, and carme.
  • Examples of the administration form of the anti-VEGF drug include oral administration, local administration to the eye (eg, eye drops, intravitreal administration, intravitreal administration, subconjunctival administration, subconjunctival administration, etc.), intravenous administration, transdermal administration, etc.
  • topical administration to the eye is particularly preferable.
  • the dose of the anti-VEGF drug is the type of active ingredient drug used, the dose of Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof, age, body weight, general health condition, gender, diet, administration time, administration method, It depends on the rate of excretion, the combination of drugs, and the severity of the patient's current medical condition, taking into account those or other factors.
  • a single dose of an anti-VEGF drug varies depending on the patient's condition and age, body weight, type of active ingredient drug, dose of Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof, administration route, etc., but for example, anti-VEGF.
  • the adult When the antibody is administered parenterally (eg, for topical administration to the eye), the adult is administered at a dose of about 0.00001 mg to 100 mg / eye once every month or every few months as one cycle. , Can be administered until the therapeutic effect of retinal disease associated with angiogenesis is achieved, and when a low molecular weight compound VEGF receptor tyrosine kinase antagonist or VEGF expression inhibitor is orally administered,
  • administration of about 0.01 mg to 1000 mg / kg body weight, or parenterally, about 0.001 mg to 100 mg / kg body weight can be administered as one cycle once every month or every few months.
  • Eylea registered trademark
  • Lucentis registered trademark
  • Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a preparation containing Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • an anti-VEGF drug or a preparation containing an anti-VEGF drug
  • Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a preparation containing Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • an anti-VEGF drug or a preparation containing an anti-VEGF drug
  • the present invention contains a compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and is used in combination with an anti-VEGF drug for treating or preventing a retinal disease associated with angiogenesis, and compound A or a drug thereof.
  • Kit of the present invention As another aspect of the present invention, (A) At least one selected from the group consisting of packaging containers, instruction manuals and package inserts stating that compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used in combination with an anti-VEGF drug. (B) A pharmaceutical composition (or formulation) containing Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and (C) a pharmaceutical composition (or formulation) containing an anti-VEGF drug. It is possible to provide a kit for treating or preventing a retinal disease associated with angiogenesis, which comprises.
  • the kit of the present invention includes a packaging container containing Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a preparation containing an anti-VEGF drug.
  • the kit of the present invention may further include a label, instruction manual, or package insert on or attached to the packaging container.
  • the "instruction manual or package insert” is used in a commercial package of a drug product containing information regarding the use of the drug product (eg, target disease, dosage, dosage, administration, contraindications and / or warning). Means the documents normally contained in.
  • a "label” is a sheet-like article containing an indication of the product name, usage, dose, dosage form, applicable disease, etc. of Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a preparation containing an anti-VEGF drug.
  • the label, instruction manual, or attached document is a disease to which the medicament of the present invention is indicated, that is, a retinal disease with angiogenesis (specifically, for example, retinopathy of prematurity, diabetic retinopathy, age-related macular degeneration). , Vascular glaucoma, choroidal angioplasty, angiogenic macular degeneration, retinal vein bifurcation occlusion, central retinal vein occlusion, macular edema, diabetic macular edema, diabetic macular edema, etc.).
  • the packaging container include PTP, bottles, vials, syringes, blister packs and the like.
  • the packaging container can be made of various materials such as glass or plastic.
  • the container may be further packed in a paper outer box on which the contents of the label and the like are printed.
  • the compound A hydrobromide used in the experimental example was synthesized according to the method described in International Publication No. 2008/007691.
  • aflibercept trade name: Eylea (registered trademark) intravitreal injection 40 mg / mL (manufactured by Bayer Yakuhin, Ltd.) was used.
  • Experimental Example 1 Effect of suppressing angiogenesis by combining compound A hydrobromide and anti-VEGF drug The area of CNV using a mouse model (CNV model) that experimentally induces choroidal angiogenesis (CNV) by laser irradiation. The effectiveness against was evaluated.
  • CNV model macrophages migrate due to the induction of inflammation by laser irradiation. Since VEGF is produced as a result and new blood vessels are generated, the CNV model is an experimental model showing effectiveness for retinal diseases associated with VEGF-mediated angiogenesis.
  • the following experiments were carried out using Compound A hydrobromide and aflibercept as test compounds.
  • An anesthetic (3: 8:10, v / v) was intraperitoneally administered (10 mL / kg body weight) and general anesthesia was performed. After that, 5 ⁇ L of 0.5% tropicamide / 0.5% phenilefurin hydrochloride ophthalmic solution (trade name: Midrin (registered trademark) P ophthalmic solution, manufactured by Santen Pharmaceutical Co., Ltd.) was instilled in the right eye to make mydriasis, and an argon laser was applied.
  • 0.5% tropicamide / 0.5% phenilefurin hydrochloride ophthalmic solution trade name: Midrin (registered trademark) P ophthalmic solution, manufactured by Santen Pharmaceutical Co., Ltd.
  • a 514 nm laser was irradiated to the fundus of the right eye at three locations under irradiation conditions of a spot size of 50 ⁇ m, an output of 120 mW, and an irradiation time of 0.1 seconds.
  • Aflibercept trade name: Eylea (registered trademark) intravitreal injection 40 mg / mL (manufactured by Bayer Yakuhin, Ltd.)
  • the base intravitreally are administered under deep anesthesia after laser irradiation. It was administered only once at 80 ⁇ g / 2 ⁇ L / eye.
  • Oral administration was started from 17:00 to 19:00 on the day of laser irradiation.
  • the first oral administration after laser irradiation was performed after awakening by intraperitoneal administration of atipamezole hydrochloride diluted with physiological saline to a dose of 5 mL / kg body weight so as to be 0.3 mg / 5 mL.
  • it was carried out twice a day from 8:00 to 10:00 and from 17:00 to 19:00 under awakening.
  • the patient was euthanized by excessive inhalation of sevoflurane, and the laser-treated eyeball was removed.
  • the connective tissue of the posterior eye is trimmed, and the corneal conjunctiva is excised from the posterior pole side about 1 mm from the corneal ring to remove the crystalline lens.
  • the eyeball made into an eyecup was immersed and fixed in a 10% neutral buffered formalin solution for about 1 hour, the retina was removed from the strong choroid and the retinal pigment epithelial layer, and the radial pattern centered on the optic nerve head was removed between the laser irradiation marks. I made an incision.
  • the mixture was immersed in the phosphate buffered saline containing 1% bovine serum albumin in a 24-well plate and shaken at 4 ° C. for 2 hours to overnight.
  • the tissue was then transferred to a 96-well plate and 0.01% fluorescein isothiocyanate (FITC) labeled Isolectin B4 (Griffonia simplicifolia Lectin I-B4 Isotecin) dissolved in a phosphate buffered saline solution containing 0.5% Triton X-100.
  • FITC fluorescein isothiocyanate
  • FITC Conjugate specific endothiocyanate cell marker
  • FL-1201 Vector Laboratories
  • 100 ⁇ L was added to the vitreous side and shaken at 4 ° C. for 1 to 2 nights in the dark.
  • Tissues were washed with phosphate buffered saline containing 0.5% Triton X-100 and further with phosphate buffered saline. Then, in a 24-well plate, the tissue was immersed in 1 mL of phosphate buffered saline and shaken at 4 ° C. for about 1.5 hours in the dark.
  • a strong choroidal flat mount specimen was prepared by transferring the tissue to a slide glass, extending it so that the vitreous body side faced upward, and encapsulating it with an encapsulant (Fluoromount, Diagnotic BioSystems, Inc.).
  • the prepared strong choroidal flat mount specimen was observed with a fluorescence microscope, and a digital image of the laser irradiation site was taken.
  • Image-Pro® Plus manufactured by Media Cybernetics Corp.
  • a digital image was cut out so as to include the entire laser irradiation site and converted to 8-bit grayscale. Then, image analysis was performed under the conditions shown in Table 1 to obtain an area value of the CNV region.
  • the following condition 2 was adopted when it was analyzed under the following condition 1 and it was judged that the CNV area could not be appropriately quantified in the automatically selected range.
  • the site where bleeding was observed during laser irradiation and all sites of individuals who developed cataract were not adopted.
  • the mean value and standard deviation were calculated using the CNV areas of the two sites and used as individual values.
  • the average value and standard error of the CNV area of each group were calculated based on the individual values, and used as the group average value. From the measured values of each group, Welch's t test (one side, significance level 5%) was performed using JMP (registered trademark) 11 (manufactured by SAS Institute, Inc.) as statistical analysis software.
  • the CNV area 14 days after laser irradiation is shown in FIG. According to FIG. 1, the Eylea monotherapy group tended to suppress the CNV area as compared with the base group. In addition, the compound A hydrobromide and Eylea combination group significantly suppressed the CNV area as compared with the Eylea single agent administration group, and the compound A hydrobromide had the effect of suppressing the CNV area of Eylea. It was confirmed that it would be enhanced.
  • Experimental Example 2 Cell growth inhibitory effect of human vascular endothelial cells The inhibitory effect on cell growth promotion of human vascular endothelial cells is evaluated using compound A hydrobromide and an anti-VEGF drug as test compounds.
  • vascular endothelial cells used for evaluation include human umbilical vein endothelial cells (HUVEC) and human retinal microvascular endothelial cells (HRMEC).
  • HUVEC human umbilical vein endothelial cells
  • HRMEC human retinal microvascular endothelial cells
  • the cell suspension is mixed with compound A hydrobromide prepared to a final concentration of 0.1 to 3000 nmol / L and incubated at room temperature for about 10 minutes. Incubated cell suspensions are seeded in 96-well plates in the presence of 5% fetal bovine serum (FBS) to 500-3000 cells / well.
  • FBS fetal bovine serum
  • the medium is replaced with 1% FBS and left on serum starvation for 6 hours.
  • a growth-inducing substance is added to induce cell proliferation, and at the same time, an anti-VEGF drug is added.
  • Growth-inducing substances include VEGF, Eotaxin-1 or FBS.
  • the anti-VEGF drug to be added include 0.01 to 100 nmol / L Eylea or 0.01 to 10 nmol / L Lucentis.
  • the mixture is cultured for 24 to 72 hours, the number of cells in the well is quantified using the amount of ATP in the cells as an index, and the compound A hydrobromide alone treatment group, the anti-VEGF drug alone treatment group, and the compound A hydrobromide acid are used.
  • the proliferative potential of each of the salt and anti-VEGF drug combination treatment groups will be evaluated. From the test results, the synergistic effect of the combination of Compound A hydrobromide and the anti-VEGF drug can be confirmed.
  • Experimental Example 3 Lumen formation inhibitory effect of human vascular endothelial cells The inhibitory effect on lumen formation of human vascular endothelial cells is evaluated using compound A hydrobromide and an anti-VEGF drug as test compounds.
  • vascular endothelial cells used for evaluation include human umbilical vein endothelial cells (HUVEC) and human retinal microvascular endothelial cells (HRMEC). Each well of the 96-well plate is coated with Growth Factor Redduced Matrigel. The cell suspension is mixed with compound A hydrobromide prepared to a final concentration of 0.1 to 3000 nmol / L and incubated at room temperature for about 10 minutes.
  • the incubated cell suspension is seeded on a Matrigel-coated 96-well plate in the presence of a lumen-forming inducer at 10,000-50000 cells / well.
  • the anti-VEGF drug is added at the same time.
  • Lumen formation inducers include VEGF, Eotaxin-1 or FBS.
  • Examples of the anti-VEGF drug to be added include 0.01 to 100 nmol / L Eylea or 0.01 to 10 nmol / L Lucentis.
  • the lengths of the formed cavities are compared for each of the compound A hydrobromide alone treatment group, the anti-VEGF drug alone treatment group, and the compound A hydrobromide hydrobromide and anti-VEGF drug combination treatment group. From the test results, the synergistic effect of the combination of Compound A hydrobromide and the anti-VEGF drug can be confirmed.
  • the anti-neovascularization inhibitory effect of the anti-VEGF drug is remarkably enhanced, and retinal diseases associated with angiogenesis (eg, retinopathy of prematurity).
  • retinal diseases associated with angiogenesis eg, retinopathy of prematurity.
  • Diabetic retinopathy age-related macular degeneration, angiogenic glaucoma, choroidal angioplasty, angiogenic macular disease, retinal venous branch occlusion, central retinal vein occlusion, macular edema, diabetic macular edema, diabetic macular edema, etc.
  • Pharmaceuticals that are extremely useful for treatment or prevention can be provided.
  • the administration frequency of the anti-VEGF drug can be reduced by enhancing the angiogenesis inhibitory effect by the combined use, and as a result, a drug, a combination therapy, or a kit excellent in compliance with the patient's medication. It is possible to provide.

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Abstract

本発明は、血管新生を伴う網膜疾患の治療又は予防に有用であり、且つ服薬遵守に優れた医薬、又は併用療法の提供を目的とする。本発明は、（２Ｓ）－［４－（カルボキシメチル）チアゾール－２－イルチオ］－Ｎ－｛［４－（３，４－ジクロロベンジル）モルホリン－２－イル］メチル｝アセトアミド又はその医薬上許容される塩と抗ＶＥＧＦ薬とを組み合わせてなる、血管新生を伴う網膜疾患を治療又は予防するための医薬、併用療法及びキットに関する。

Description

血管新生を伴う網膜疾患の治療又は予防のための併用医薬
　本発明は、血管新生を伴う網膜疾患の治療又は予防に有用な、（２Ｓ）－［４－（カルボキシメチル）チアゾール－２－イルチオ］－Ｎ－｛［４－（３，４－ジクロロベンジル）モルホリン－２－イル］メチル｝アセトアミド（以下、「化合物Ａ」と称することもある。）又はその医薬上許容される塩と抗ＶＥＧＦ薬とを組み合わせてなることを特徴とする医薬、併用療法、及びキットに関する。
　血管新生は創傷治癒及び多くの疾患の進展に大きな影響を及ぼすことが知られている。血管新生が関与する眼科疾患として、未熟児網膜症、糖尿病網膜症、加齢黄斑変性症、血管新生緑内障等が知られている。これらの疾患においては、制御機構が欠如した血管新生を生じている。血管新生には血管内皮増殖因子（Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ：ＶＥＧＦ）が関与しており、抗ＶＥＧＦ薬としては、抗ＶＥＧＦ抗体であるベバシズマブ、ラニビズマブ、ファリシマブ、ブロルシズマブ、ＶＥＧＦ受容体やその細胞外ドメインを含む融合タンパク質であるアフリベルセプト、コンベルセプト、ＶＥＧＦに特異的に結合するアプタマーであるペガプタニブやＶＥＧＦ設計アンキリンリピートタンパク質であるアビシパルペゴール、ＶＥＧＦレセプターチロシンキナーゼを阻害する低分子化合物であるパゾパニブ、チボザニブ、ボロラニブ、スニチニブ等が知られている。ＶＥＧＦをターゲットとした医薬は、加齢黄斑変性症、網膜静脈分枝閉塞症、網膜中心静脈閉塞症、黄斑浮腫、糖尿病黄斑浮腫、糖尿病黄斑症、糖尿病網膜症、血管新生緑内障等の眼疾患の治療に広く臨床で使用されている。しかしながら、上述の抗ＶＥＧＦ薬は全身的な副作用を軽減するために硝子体内注射により投与されるため、患者への負担も大きく、注射時の眼組織損傷はもとより、水晶体及び網膜組織は常に細菌感染のリスクに曝されることになる。
　近年、細胞走化性因子の一つであるケモカインにより血管新生が誘導されることが知られている（非特許文献１）。特に、ＣＣケモカインファミリーのＣＣＬ１１は、その受容体であるＣＣＲ３を介したシグナルにより、血管内皮細胞の遊走ならびにｉｎ　ｖｉｖｏモデルでの血管新生を誘発することが報告されている（非特許文献２）。また、ＣＣＲ３は加齢黄斑変性の脈絡膜新生血管の血管内皮細胞に特異的に発現し、その進展に関与していることが明らかとなった（非特許文献３）。特許文献１には、ＣＣＲ３拮抗剤である４－［［［［［［（２Ｓ）－４－［（３，４－ジクロロフェニル）メチル］－２－モルホリニル］メチル］－アミノ］カルボニル］アミノ］メチル］ベンズアミドが血管新生加齢黄斑変性症に有用であることが記載されている。また、特許文献２及び特許文献３には、それぞれ下記式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
〔式中の各記号は文献に記載された通りである。〕
により表されるモルホリン化合物又はその医薬上許容される塩がＣＣＲ３アンタゴニスト作用を有する化合物であることが記載されている。さらに、特許文献４には、上記モルホリン化合物が血管新生を伴う眼科疾患の治療又は予防剤として有用であることが記載されている。
　血管新生を伴う網膜疾患である滲出型加齢黄斑変性（ｗｅｔ－ＡＭＤ）の治療については、２０１２年に治療指針（ガイドライン）が作成され、中心窩を含まない脈絡膜血管新生（以下、「ＣＮＶ」と称することもある。）に対しては、レーザー光凝固術が施行されており、中心窩を含むＣＮＶに対しては、症状に応じて、抗ＶＥＧＦ薬、光線力学的療法、又はそれらの併用療法による治療が推奨されている。
　しかし、ｗｅｔ－ＡＭＤ等の血管新生を伴う網膜疾患の予防又は治療において、抗ＶＥＧＦ薬と上記式（１）で表されるモルホリン化合物又はその医薬上許容しうる塩との併用による効果に関する報告例はない。
国際公開第２０１３／０７９６９６号 国際公開第２００６／０２８２８４号 国際公開第２００８／００７６９１号 国際公開第２０１５／０１２３３２号
Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．，２００８，２８：１９２８－１９３６ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２００１，１６６：７５７１－７５７８ Ｎａｔｕｒｅ，２００９，４６０：２２５－２３０
　前記した通り、抗ＶＥＧＦ薬は硝子体内注射により投与されるため、患者への負担も大きく、服薬遵守に課題があった。本発明が解決しようとする課題は、上記患者への負担を軽減させるために、上記式（１）で表されるモルホリン化合物又はその医薬上許容しうる塩とを組み合わせてなることを特徴とする、血管新生を伴う網膜疾患の治療又は予防のための医薬、併用療法、及びキットを提供することを目的とする。
　本発明者らは、抗ＶＥＧＦ薬と化合物Ａ又はその医薬上許容される塩の併用により、血管新生を伴う網膜疾患の治療又は予防に優れた効果を示し、上記課題が解決されることを見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明は、以下の通りである。
［１］（２Ｓ）－［４－（カルボキシメチル）チアゾール－２－イルチオ］－Ｎ－｛［４－（３，４－ジクロロベンジル）モルホリン－２－イル］メチル｝アセトアミド（化合物Ａ）又はその医薬上許容される塩と抗ＶＥＧＦ薬とを組み合わせてなる、血管新生を伴う網膜疾患を治療又は予防するための医薬。
［２］（２Ｓ）－［４－（カルボキシメチル）チアゾール－２－イルチオ］－Ｎ－｛［４－（３，４－ジクロロベンジル）モルホリン－２－イル］メチル｝アセトアミド又はその医薬上許容される塩と抗ＶＥＧＦ薬とが別個に投与されることを特徴とする、上記［１］に記載の医薬。
［３］（２Ｓ）－［４－（カルボキシメチル）チアゾール－２－イルチオ］－Ｎ－｛［４－（３，４－ジクロロベンジル）モルホリン－２－イル］メチル｝アセトアミド又はその医薬上許容される塩と抗ＶＥＧＦ薬とが同時に又は順次に投与されることを特徴とする、上記［１］に記載の医薬。
［４］前記医薬が配合剤である、上記［１］に記載の医薬。
［５］（２Ｓ）－［４－（カルボキシメチル）チアゾール－２－イルチオ］－Ｎ－｛［４－（３，４－ジクロロベンジル）モルホリン－２－イル］メチル｝アセトアミド又はその医薬上許容される塩を有効成分として含み、抗ＶＥＧＦ薬と併用して血管新生を伴う網膜疾患を治療又は予防するための医薬。
［６］抗ＶＥＧＦ薬と同時に投与されることを特徴とする、上記［５］に記載の医薬。
［７］抗ＶＥＧＦ薬の投与前又は投与後に投与されることを特徴とする、上記［５］に記載の医薬。
［８］抗ＶＥＧＦ薬が、ペガプタニブ、パゾパニブ、チボザニブ、ベバシズマブ、ラニビズマブ、アフリベルセプト、及びコンベルセプトからなる群から選択される、上記［１］～［７］のいずれかに記載の医薬。
［８’］抗ＶＥＧＦ薬が、ペガプタニブ、パゾパニブ、チボザニブ、ベバシズマブ、ラニビズマブ、アフリベルセプト、コンベルセプト、ブロルシズマブ、アビシパルペゴール、ファリシマブ、ＫＳＩ－３０１、及びスニチニブリンゴ酸塩からなる群から選択される、上記［１］～［７］のいずれかに記載の医薬。
［９］血管新生を伴う網膜疾患が、未熟児網膜症、糖尿病網膜症、加齢黄斑変性症、血管新生緑内障、脈絡膜血管新生症、血管新生黄斑症、網膜静脈分岐閉塞症、網膜中心静脈閉塞症、黄斑浮腫、糖尿病黄斑浮腫、及び糖尿病黄斑症からなる群から選択される、上記［１］～［８］及び［８’］のいずれかに記載の医薬。
［１０］血管新生を伴う網膜疾患が、加齢黄斑変性症である、上記［１］～［８］及び［８’］のいずれかに記載の医薬。
［１１］加齢黄斑変性症が、滲出型加齢黄斑変性症である、上記［１０］に記載の医薬。
［１２］（Ａ）（２Ｓ）－［４－（カルボキシメチル）チアゾール－２－イルチオ］－Ｎ－｛［４－（３，４－ジクロロベンジル）モルホリン－２－イル］メチル｝アセトアミド又はその医薬上許容される塩と抗ＶＥＧＦ薬とを併用することを記載した、包装容器、ラベル、取扱説明書及び添付文書からなる群から選択される少なくとも１つ、
（Ｂ）（２Ｓ）－［４－（カルボキシメチル）チアゾール－２－イルチオ］－Ｎ－｛［４－（３，４－ジクロロベンジル）モルホリン－２－イル］メチル｝アセトアミド又はその医薬上許容される塩を含有する医薬組成物、及び
（Ｃ）抗ＶＥＧＦ薬を含有する医薬組成物
を含有してなる、血管新生を伴う網膜疾患を治療又は予防するためのキット。
［１３］抗ＶＥＧＦ薬が、ペガプタニブ、パゾパニブ、チボザニブ、ベバシズマブ、ラニビズマブ、アフリベルセプト、及びコンベルセプトからなる群から選択される、上記［１２］に記載のキット。
［１３’］抗ＶＥＧＦ薬が、ペガプタニブ、パゾパニブ、チボザニブ、ベバシズマブ、ラニビズマブ、アフリベルセプト、コンベルセプト、ブロルシズマブ、アビシパルペゴール、ファリシマブ、ＫＳＩ－３０１、及びスニチニブリンゴ酸塩からなる群から選択される、上記［１２］に記載のキット。
［１４］血管新生を伴う網膜疾患が、未熟児網膜症、糖尿病網膜症、加齢黄斑変性症、血管新生緑内障、脈絡膜血管新生症、血管新生黄斑症、網膜静脈分岐閉塞症、網膜中心静脈閉塞症、黄斑浮腫、糖尿病黄斑浮腫、及び糖尿病黄斑症からなる群から選択される、上記［１２］、［１３］及び［１３’］のいずれかに記載のキット。
［１５］血管新生を伴う網膜疾患が、加齢黄斑変性症である、上記［１２］、［１３］及び［１３’］のいずれかに記載のキット。
［１６］加齢黄斑変性症が、滲出型加齢黄斑変性症である、上記［１５］に記載のキット。
［１７］血管新生を伴う網膜疾患を治療又は予防するための医薬を製造するための、（２Ｓ）－［４－（カルボキシメチル）チアゾール－２－イルチオ］－Ｎ－｛［４－（３，４－ジクロロベンジル）モルホリン－２－イル］メチル｝アセトアミド又はその医薬上許容される塩及び抗ＶＥＧＦ薬の組み合わせの使用。
［１８］抗ＶＥＧＦ薬が、ペガプタニブ、パゾパニブ、チボザニブ、ベバシズマブ、ラニビズマブ、アフリベルセプト、及びコンベルセプトからなる群から選択される、上記［１７］に記載の使用。
［１８’］抗ＶＥＧＦ薬が、ペガプタニブ、パゾパニブ、チボザニブ、ベバシズマブ、ラニビズマブ、アフリベルセプト、コンベルセプト、ブロルシズマブ、アビシパルペゴール、ファリシマブ、ＫＳＩ－３０１、及びスニチニブリンゴ酸塩からなる群から選択される、上記［１７］に記載の使用。
［１９］血管新生を伴う網膜疾患が、未熟児網膜症、糖尿病網膜症、加齢黄斑変性症、血管新生緑内障、脈絡膜血管新生症、血管新生黄斑症、網膜静脈分岐閉塞症、網膜中心静脈閉塞症、黄斑浮腫、糖尿病黄斑浮腫、及び糖尿病黄斑症からなる群から選択される、上記［１７］、［１８］及び［１８’］のいずれかに記載の使用。
［２０］（２Ｓ）－［４－（カルボキシメチル）チアゾール－２－イルチオ］－Ｎ－｛［４－（３，４－ジクロロベンジル）モルホリン－２－イル］メチル｝アセトアミド又はその医薬上許容される塩、及び抗ＶＥＧＦ薬を含有する医薬組成物を、ヒトを含む哺乳類に有効量投与することを特徴とする、ヒトを含む哺乳類における血管新生を伴う網膜疾患の予防又は治療方法。
［２１］（２Ｓ）－［４－（カルボキシメチル）チアゾール－２－イルチオ］－Ｎ－｛［４－（３，４－ジクロロベンジル）モルホリン－２－イル］メチル｝アセトアミド又はその医薬上許容される塩、及び抗ＶＥＧＦ薬を、同時に又は順次にヒトを含む哺乳類に有効量投与することを特徴とする、ヒトを含む哺乳類における血管新生を伴う網膜疾患の予防又は治療方法。
［２２］抗ＶＥＧＦ薬が、ペガプタニブ、パゾパニブ、チボザニブ、ベバシズマブ、ラニビズマブ、アフリベルセプト、及びコンベルセプトからなる群から選択される、上記［２０］又は［２１］に記載の予防又は治療方法。
［２２’］抗ＶＥＧＦ薬が、ペガプタニブ、パゾパニブ、チボザニブ、ベバシズマブ、ラニビズマブ、アフリベルセプト、コンベルセプト、ブロルシズマブ、アビシパルペゴール、ファリシマブ、ＫＳＩ－３０１、及びスニチニブリンゴ酸塩からなる群から選択される、上記［２０］又は［２１］に記載の予防又は治療方法。
［２３］血管新生を伴う網膜疾患が、未熟児網膜症、糖尿病網膜症、加齢黄斑変性症、血管新生緑内障、脈絡膜血管新生症、血管新生黄斑症、網膜静脈分岐閉塞症、網膜中心静脈閉塞症、黄斑浮腫、糖尿病黄斑浮腫、及び糖尿病黄斑症からなる群から選択される、上記［２０］～［２２］及び［２２’］のいずれかに記載の予防又は治療方法。
［２４］血管新生を伴う網膜疾患の予防又は治療に使用するための、（２Ｓ）－［４－（カルボキシメチル）チアゾール－２－イルチオ］－Ｎ－｛［４－（３，４－ジクロロベンジル）モルホリン－２－イル］メチル｝アセトアミド又はその医薬上許容される塩、及び抗ＶＥＧＦ薬を含有する医薬組成物。
［２５］抗ＶＥＧＦ薬が、ペガプタニブ、パゾパニブ、チボザニブ、ベバシズマブ、ラニビズマブ、アフリベルセプト、及びコンベルセプトからなる群から選択される、上記［２４］に記載の医薬組成物。
［２５’］抗ＶＥＧＦ薬が、ペガプタニブ、パゾパニブ、チボザニブ、ベバシズマブ、ラニビズマブ、アフリベルセプト、コンベルセプト、ブロルシズマブ、アビシパルペゴール、ファリシマブ、ＫＳＩ－３０１、及びスニチニブリンゴ酸塩からなる群から選択される、上記［２４］に記載の医薬組成物。
［２６］血管新生を伴う網膜疾患が、未熟児網膜症、糖尿病網膜症、加齢黄斑変性症、血管新生緑内障、脈絡膜血管新生症、血管新生黄斑症、網膜静脈分岐閉塞症、網膜中心静脈閉塞症、黄斑浮腫、糖尿病黄斑浮腫、及び糖尿病黄斑症からなる群から選択される、上記［２４］、［２５］及び［２５’］のいずれかに記載の医薬組成物。
［２７］血管新生を伴う網膜疾患の予防又は治療に使用するための、（２Ｓ）－［４－（カルボキシメチル）チアゾール－２－イルチオ］－Ｎ－｛［４－（３，４－ジクロロベンジル）モルホリン－２－イル］メチル｝アセトアミド又はその医薬上許容される塩を含有する製剤（医薬組成物）と、抗ＶＥＧＦ薬を含有する製剤（医薬組成物）との併用医薬。
［２８］抗ＶＥＧＦ薬が、ペガプタニブ、パゾパニブ、チボザニブ、ベバシズマブ、ラニビズマブ、アフリベルセプト、及びコンベルセプトからなる群から選択される、上記［２７］に記載の併用医薬。
［２８’］抗ＶＥＧＦ薬が、ペガプタニブ、パゾパニブ、チボザニブ、ベバシズマブ、ラニビズマブ、アフリベルセプト、コンベルセプト、ブロルシズマブ、アビシパルペゴール、ファリシマブ、ＫＳＩ－３０１、及びスニチニブリンゴ酸塩からなる群から選択される、上記［２７］に記載の併用医薬。
［２９］血管新生を伴う網膜疾患が、未熟児網膜症、糖尿病網膜症、加齢黄斑変性症、血管新生緑内障、脈絡膜血管新生症、血管新生黄斑症、網膜静脈分岐閉塞症、網膜中心静脈閉塞症、黄斑浮腫、糖尿病黄斑浮腫、及び糖尿病黄斑症からなる群から選択される、上記［２７］、［２８］及び［２８’］のいずれかに記載の併用医薬。
　本発明によれば、化合物Ａ又はその医薬上許容される塩と抗ＶＥＧＦ薬とを組み合わせてなることを特徴とする、血管新生を伴う網膜疾患の治療又は予防剤を提供することができる。具体的には、化合物Ａ又はその医薬上許容される塩と組み合わせること（併用）により抗ＶＥＧＦ薬による血管新生抑制作用が顕著に増強され、血管新生を伴う網膜疾患（例、未熟児網膜症、糖尿病網膜症、加齢黄斑変性症、血管新生緑内障、脈絡膜血管新生症、血管新生黄斑症、網膜静脈分岐閉塞症、網膜中心静脈閉塞症、黄斑浮腫、糖尿病黄斑浮腫、糖尿病黄斑症等）の治療又は予防に極めて有用な医薬を提供することができる。また、本発明によれば、併用による血管新生抑制作用の増強により、抗ＶＥＧＦ薬の投与頻度を減少させることが期待でき、その結果として、患者の服薬遵守に優れた医薬、併用療法、又はキットを提供することが可能である。
図１は、レーザー照射誘導脈絡膜血管新生マウスモデル（ＣＮＶモデル）に対するアフリベルセプトのＣＮＶ抑制作用に対する化合物Ａ臭化水素酸塩の影響を示すグラフである。
　本明細書において用いる用語を以下のように定義する。
　本明細書において、「血管新生を伴う網膜疾患」とは、好ましくは、脈絡膜又は網膜での血管新生に起因する眼科疾患である。血管新生を伴う網膜疾患としては、例えば、未熟児網膜症、糖尿病網膜症、黄斑変性症、血管新生緑内障、脈絡膜血管新生症、血管新生黄斑症、網膜静脈分岐閉塞症、網膜中心静脈閉塞症、黄斑浮腫、糖尿病黄斑浮腫、糖尿病黄斑症等を挙げることができる。また、黄斑変性症の好ましい例としては、加齢黄斑変性症を挙げることができ、より好ましい例として、滲出型加齢黄斑変性症を挙げることができる。さらに、本発明において、加齢黄斑変性症には中心窩下脈絡膜新生血管を伴う加齢黄斑変性症が含まれる。
　また、別の好ましい態様としては、脈絡膜又は網膜での血管新生を伴う眼科疾患を挙げることができ、脈絡膜又は網膜での血管新生を伴っている上記の各疾患をより好ましい例として挙げることができる。
　本発明の化合物Ａ又はその医薬上許容される塩と抗ＶＥＧＦ薬との組み合わせ（以下、「本発明の医薬」と称することもある。）は、血管新生を伴う網膜疾患の治療又は予防に有用であり、中でも、加齢黄斑変性症（特に、滲出型加齢黄斑変性症）の予防又は治療に好適である。
　本明細書において、「治療」とは、既に疾患を発症している個体（例えば、ヒトを含む哺乳類）に対し、疾患の治癒、疾患の軽減、又は疾患の悪化防止、若しくは発作防止等を目的として本発明の医薬を投与することを意味し、「予防」とは疾患を発症していない健常な個体（例えば、ヒトを含む哺乳類）に対し、疾患の発症を防止することを目的として本発明の医薬を投与することを意味する。
　本明細書において、「ヒトを含む哺乳類」とは、ヒト、又は非ヒト哺乳動物（例、サル、ウシ、ウマ、イヌ、ヒツジ、ブタ、ウサギ、ネコ、マウス、ラット等）を意味する。
本発明の医薬
　本発明の医薬は、化合物Ａ又はその医薬上許容される塩と抗ＶＥＧＦ薬とを組み合わせてなる、血管新生を伴う網膜疾患を治療又は予防するための医薬である。
　上記「化合物Ａ又はその医薬上許容される塩と抗ＶＥＧＦ薬とを組み合わせてなる、血管新生を伴う網膜疾患を治療又は予防するための医薬」とは、化合物Ａ又はその医薬上許容される塩及び抗ＶＥＧＦ薬を、血管新生を伴う網膜疾患の治療又は予防の目的で、同時に、別個に、又は順次に投与するために組み合わせた医薬を意味する。本発明の医薬は、化合物Ａ又はその医薬上許容される塩及び抗ＶＥＧＦ薬を共に含有する配合剤の形態であってもよいし、また、化合物Ａ又はその医薬上許容される塩を含有する製剤と抗ＶＥＧＦ薬を含有する製剤を別々に提供し、各製剤を、同時に、又は順次に投与する併用の形態であってもよい。
　本発明において、同時に投与するとは、化合物Ａ又はその医薬上許容される塩と抗ＶＥＧＦ薬とを同時期に投与して併用して用いることをいい、配合剤として投与してもよく、投与時に用時調製した混合物として投与してもよく、別形態の製剤を同時期に投与してもよい。また、同時に投与して用いる場合、別々の経路から投与してもよく、同一の経路から投与してもよく、剤型も同一であってもよく、別々であってもよい。
　本発明において、化合物Ａ又はその医薬上許容される塩と抗ＶＥＧＦ薬を別個に投与して併用する場合、化合物Ａ又はその医薬上許容される塩と抗ＶＥＧＦ薬の投与順序は、抗ＶＥＧＦ薬の投与後に化合物Ａ又はその医薬上許容される塩が投与され得るし、化合物Ａ又はその医薬上許容される塩と抗ＶＥＧＦ薬とが同時に投与され得るし、また、化合物Ａ又はその医薬上許容される塩の投与後に抗ＶＥＧＦ薬が投与され得る。
　本発明に係る化合物Ａ又はその医薬上許容される塩と抗ＶＥＧＦ薬が順次に投与されるとは、一方の薬剤の投与後に他方の薬剤を投与することを意味し、いずれの薬剤が先に投与されてもよい。また、化合物Ａ又はその医薬上許容される塩と抗ＶＥＧＦ薬の投与間隔は、特に限定されず、投与経路や剤型等の要因を考慮して適宜設定され得る。例えば、化合物Ａ又はその医薬上許容される塩と抗ＶＥＧＦ薬を共に経口投与するとき、その投与間隔は、０時間～２４時間であり、好ましくは、０時間～１２時間であり、より好ましくは、０時間～６時間であり、さらに好ましくは０時間～２時間である。また、双方の薬剤の剤型によらず、いずれか一方の薬剤に休薬期間又は投与しない期間があるとき、他方の薬剤を休薬日又は投与しない日に投与してもよい。その場合、両剤の投与間隔は０時間～数カ月である。
　本発明の医薬において、化合物Ａ又はその医薬上許容される塩と抗ＶＥＧＦ薬とが別々の製剤に含有されて投与される場合には、これらの製剤の剤型は、同じ剤型であっても異なる剤型であってもよい。例えば、双方が経口剤又は非経口製剤（例、注射剤、点眼剤等の眼への局所投与用製剤）であってもよく、双方が同種の剤型であってもよい。また、上記医薬には、さらに異なる一種以上の製剤を組み合わせてもよい。
　本発明の医薬において使用される化合物Ａ又はその医薬上許容される塩は、国際公開第２００６／０２８２８４号（特許文献２）、及び国際公開第２００８／００７６９１号（特許文献３）（これら文献は本願明細書中に参考として援用される。）に記載の方法、又はそれに準ずる方法に従って合成することができる。本発明の医薬において使用される化合物Ａ又はその医薬上許容される塩の好ましい態様として、臭化水素酸塩、すなわち（２Ｓ）－［４－（カルボキシメチル）チアゾール－２－イルチオ］－Ｎ－｛［４－（３，４－ジクロロベンジル）モルホリン－２－イル］メチル｝アセトアミド　臭化水素酸塩（以下、「化合物Ａ臭化水素酸塩」と称することもある。）を挙げることができる。
　本発明で使用される化合物Ａ又はその医薬上許容される塩は、製薬上許容しうる担体（例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤等）と混合して得られる医薬組成物又は製剤（例えば、錠剤、液剤等）の形態で経口的又は非経口的に投与することができる。医薬組成物は通常の方法に従って製剤化することができる。経口投与に適した剤型としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等が挙げられる。非経口投与に適した剤型としては、例えば、注射剤、点眼剤、眼軟膏、貼布剤、ゲル、挿入剤等が挙げられる。また、本発明の有効成分はこれらの製剤の他に眼内インプラント用製剤やマイクロスフェアー等のＤＤＳ（ドラッグデリバリーシステム）化された製剤にすることもできる。投与形態としては、経口投与、眼への局所投与（点眼投与、結膜嚢内投与、硝子体内投与、結膜下投与、テノン嚢下投与等）、静脈内投与、経皮投与等が挙げられるが、経口投与が特に好ましい。
　化合物Ａ又はその医薬上許容される塩の投与量は、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与方法、***速度、抗ＶＥＧＦ薬の種類や投与量、患者のその時に治療を行っている病状の程度に応じ、それらあるいはその他の要因を考慮して決められる。化合物Ａ又はその医薬上許容される塩の１回の投与量は、患者の状態や体重、投与経路、抗ＶＥＧＦ薬の種類や投与量等によって異なるが、例えば、成人に対し、経口的には約０.０１ｍｇ～１０００ｍｇ／ｋｇ体重であり、また、非経口的には約０．００１ｍｇ～１００ｍｇ／ｋｇ体重を投与するのが好ましい。
　本明細書における「抗ＶＥＧＦ薬」とは、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）の活性を直接的に又は間接的に中和し、遮断し、阻害し、低減し又は妨害することが可能な物質を意味する。抗ＶＥＧＦ薬は、一又は複数のＶＥＧＦレセプターへ結合することにより、ＶＥＧＦの活性を中和し、遮断し、阻害し、低減し又は妨害してもよい。抗ＶＥＧＦ薬には、抗ＶＥＧＦ抗体とその抗原結合断片若しくは抗ＶＥＧＦ抗体発現ベクター、ＶＥＧＦ受容体やその細胞外ドメインを含む融合タンパク質若しくはこれらの融合タンパク質を発現するベクター、抗ＶＥＧＦレセプター抗体、レセプター分子及びＶＥＧＦに特異的に結合して一又は複数のレセプターへのその結合を隔絶する誘導体、ＶＥＧＦレセプターチロシンキナーゼアンタゴニスト、ＶＥＧＦ発現抑制剤等が含まれる。中でも、抗ＶＥＧＦ抗体、又はＶＥＧＦ受容体やその細胞外ドメインを含む融合タンパク質若しくはこれらの融合タンパク質を発現するベクターが好ましい。
　本発明で使用される抗ＶＥＧＦ抗体若しくは抗ＶＥＧＦ抗体発現ベクターとしては、例えば、ベバシズマブ（商品名：アバスチン（Ａｖａｓｔｉｎ）（登録商標））、ラニビズマブ（商品名：ルセンティス（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ）（登録商標））、ファリシマブ（Ｆａｒｉｃｉｍａｂ、臨床試験番号：ＮＣＴ０２４８４６９０）、ブロルシズマブ（Ｂｒｏｌｕｃｉｚｕｍａｂ、臨床試験番号：ＮＣＴ０１３０４６９３）、ＴＫ－００１（臨床試験番号：ＮＣＴ０３０２１７８５）、ＫＳＩ－３０１（臨床試験番号：ＮＣＴ０３７９０８５２）、ＴＡＢ－０１４（臨床試験番号：ＮＣＴ０３６７５８８０）、ＲＧＸ－３１４（臨床試験番号：ＮＣＴ０３０６６２５８）等が挙げられ、中でも、好ましくは、ベバシズマブ又はラニビズマブであり、より好ましくは、ラニビズマブである。また、本発明で使用される抗ＶＥＧＦ抗体には、上記抗体と同一又はバイオシミラー製品として製造販売承認を得るのに必要な要求を満たす、全ての対応抗ＶＥＧＦ抗体又は抗ＶＥＧＦ抗体断片を包含する。
　本発明で使用されるＶＥＧＦ受容体やその細胞外ドメインを含む融合タンパク質若しくはこれらの融合タンパク質を発現するベクターとしては、例えば、アフリベルセプト（商品名：アイリーア（Ｅｙｌｅａ）（登録商標））、コンベルセプト（商品名：ラングム（Ｌａｎｇｍｕ）（登録商標））、ＯＰＴ－３０２（特許文献：国際公開第２０１５／１２３７１５号）、ＡＤＶＭ－０２２（臨床試験番号：ＮＣＴ０３７４８７８４）、ＲＣ－２８Ｅ（臨床試験番号：ＮＣＴ０３７７７２５４）、ＨＢ－００２．１Ｍ（特許文献：国際公開第２０１５／０００１８１号）、ＧＺ－４０２６６３（特許文献：国際公開第２０１５／１６８６６６号）等が挙げられ、中でも、好ましくは、アフリベルセプト又はコンベルセプトであり、より好ましくは、アフリベルセプトである。また、本発明で使用されるＶＥＧＦ受容体やその細胞外ドメインを含む融合タンパク質には、上記ＶＥＧＦ受容体やその細胞外ドメインを含む融合タンパク質と同一又はバイオシミラー製品として製造販売承認を得るのに必要な要求を満たす、全てのＶＥＧＦ受容体やその細胞外ドメインを含む融合タンパク質を包含する。
　本発明で使用されるレセプター分子及びＶＥＧＦに特異的に結合して一又は複数のレセプターへのその結合を隔絶する誘導体としては、例えば、アプタマーであるペガプタニブ（商品名：マクジェン（Ｍａｃｕｇｅｎ）（登録商標））やＶＥＧＦ設計アンキリンリピートタンパク質であるアビシパルペゴール（Ａｂｉｃｉｐａｒ　ｐｅｇｏｌ、特許文献：国際公開第２０１５／０６９６６８号）等が挙げられる。
　本発明で使用されるＶＥＧＦレセプターチロシンキナーゼアンタゴニストとしては、例えば、パゾパニブ（商品名：ヴォトリエント（Ｖｏｔｒｉｅｎｔ）（登録商標））、チボザニブ（商品名：フォチブダ（Ｆｏｔｉｖｄａ）（登録商標））、ボロラニブ（臨床試験番号：ＮＣＴ０３７１０８６３）、スニチニブリンゴ酸塩（臨床試験番号：ＮＣＴ０３２４９７４０）、ＰＡＮ－９０８０６（特許文献：国際公開第２０１６／０４４６７１号）、ＬＨＡ－５１０（臨床試験番号：ＮＣＴ０２３５５０２８）等の低分子化合物が挙げられ、中でも、好ましくは、パゾパニブ、又はチボザニブである。
　本発明で使用されるＶＥＧＦ発現抑制剤としては、例えば、ＨＬ－２１７（特許文献：国際公開第２０１２／１３４１８７号）等の低分子化合物が挙げられる。
　本発明で使用される抗ＶＥＧＦ薬は、常法に従って製剤化され（例えば、Remington's Pharmaceutical Science, latest edition, Mack Publishing Company, Easton, U.S.A）、製薬上許容しうる担体や添加物（例えば、界面活性剤、賦形剤、着色料、着香料、保存料、安定剤、緩衝剤、懸濁剤、等張化剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤等）が共に含まれ得る医薬組成物又は製剤の形態で投与することができる。製薬上許容しうる担体や添加物は、常用のものであれば特に限定されないが、具体例としては、例えば、トレハロース、軽質無水ケイ酸、乳糖、結晶セルロース、マンニトール、デンプン、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、中鎖脂肪酸トリグリセライド、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60、白糖、カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、無機塩類（例、塩化ナトリウム等）、ポリソルベート、アミノ酸類（例、Ｌ－ヒスチジン又はその塩等）等が好適に挙げられる。抗ＶＥＧＦ薬の投与形態としては、経口投与、眼への局所投与（例、点眼投与、結膜嚢内投与、硝子体内投与、結膜下投与、テノン嚢下投与等）、静脈内投与、経皮投与等が挙げられるが、眼への局所投与（特に、硝子体内注射）が特に好ましい。
　抗ＶＥＧＦ薬の投与量は、使用される有効成分薬物の種類、化合物Ａ又はその医薬上許容される塩の投与量、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与方法、***速度、薬物の組合せ、患者のその時に治療を行っている病状の程度に応じ、それらあるいはその他の要因を考慮して決められる。抗ＶＥＧＦ薬の１回の投与量は、患者の状態や年齢、体重、有効成分薬物の種類、化合物Ａ又はその医薬上許容される塩の投与量、投与経路等によって異なるが、例えば、抗ＶＥＧＦ抗体を非経口的に投与する場合（例、眼への局所投与の場合）には、成人に対し、毎月毎又は数カ月毎に１回、約０．００００１ｍｇ～１００ｍｇ／ｅｙｅの投与を１サイクルとして、血管新生を伴う網膜疾患の治療効果が達成されるまでの間投与することができ、また、低分子化合物であるＶＥＧＦレセプターチロシンキナーゼアンタゴニスト若しくはＶＥＧＦ発現抑制剤を経口的に投与する場合には、成人に対し、毎月毎又は数カ月毎に１回、約０．０１ｍｇ～１０００ｍｇ／ｋｇ体重、非経口的には約０．００１ｍｇ～１００ｍｇ／ｋｇ体重の投与を１サイクルとして投与することができる。
　抗ＶＥＧＦ薬として、アフリベルセプト又はラニビズマブを使用する場合、市販品であるアイリーア（登録商標）硝子体内注射液（バイエル薬品株式会社製）又はルセンティス（登録商標）硝子体内注射液（ノバルティスファーマ株式会社製）をそのまま使用することもできる。
　本発明の医薬は、化合物Ａ又はその医薬上許容される塩（或いは化合物Ａ又はその医薬上許容される塩を含む製剤）と抗ＶＥＧＦ薬（又は抗ＶＥＧＦ薬を含む製剤）とが別個に投与される態様、化合物Ａ又はその医薬上許容される塩（或いは化合物Ａ又はその医薬上許容される塩を含む製剤）と抗ＶＥＧＦ薬（又は抗ＶＥＧＦ薬を含む製剤）とが同時に又は順次に投与される態様、並びに化合物Ａ又はその医薬上許容される塩と抗ＶＥＧＦ薬を共に含有する配合剤の態様を包含する。
　また、本発明は、化合物Ａ又はその医薬上許容される塩を有効成分として含み、抗ＶＥＧＦ薬と併用して血管新生を伴う網膜疾患を治療又は予防するための医薬、並びに化合物Ａ又はその医薬上許容される塩（或いは化合物Ａ又はその医薬上許容される塩を含む製剤）と抗ＶＥＧＦ薬（又は抗ＶＥＧＦ薬を含む製剤）との併用療法による血管新生を伴う網膜疾患の治療又は予防方法をも包含する。
本発明のキット
　本発明の別の態様として、
（Ａ）化合物Ａ又はその医薬上許容される塩と抗ＶＥＧＦ薬とを併用することを記載した、包装容器、取扱説明書及び添付文書からなる群から選択される少なくとも１つ、
（Ｂ）化合物Ａ又はその医薬上許容される塩を含有する医薬組成物（又は製剤）、及び
（Ｃ）抗ＶＥＧＦ薬を含有する医薬組成物（又は製剤）
を含有してなる、血管新生を伴う網膜疾患を治療又は予防するためのキットを提供することができる。
　本発明のキットは、化合物Ａ又はその医薬上許容される塩、或いは抗ＶＥＧＦ薬を含有する製剤を含む包装容器を含む。
　本発明のキットは、包装容器上又は包装容器に付随したラベル、取扱説明書、又は添付文書をさらに含み得る。
　本発明において、「取扱説明書、又は添付文書」とは、製剤の使用に関する情報（例、適応対象疾患、用法、用量、投与、禁忌症及び／又は警告）を含む、製剤の商業用パッケージ中に通常含まれる書類を意味する。「ラベル」とは、化合物Ａ又はその医薬上許容される塩、或いは抗ＶＥＧＦ薬を含有する製剤の製品名、用法、用量、剤型、適応対象疾患等の表示を含むシート状の物品であり、包装容器に直接貼付されるものを意味する。
　ラベル、取扱説明書、又は添付文書は、本発明の医薬の適応対象疾患、すなわち、血管新生を伴う網膜疾患（具体的には、例えば、未熟児網膜症、糖尿病網膜症、加齢黄斑変性症、血管新生緑内障、脈絡膜血管新生症、血管新生黄斑症、網膜静脈分岐閉塞症、網膜中心静脈閉塞症、黄斑浮腫、糖尿病黄斑浮腫、糖尿病黄斑症等）の治療に使用されることを示す。
　包装容器としては、例えば、ＰＴＰ、ビン、バイアル、シリンジ、ブリスターパック等が挙げられる。包装容器は、ガラス又はプラスチック等の種々の材料から形成し得る。当該容器は、更に上記ラベルの内容等を印刷した紙製の外箱に梱包されていてもよい。
　本発明のキットに含まれる化合物Ａ又はその医薬上許容される塩及び抗ＶＥＧＦ薬の用法、及び用量は、前記した投与方法、及び投与量の記載を参照して設定することができる。
　以下、本発明を実験例により詳細に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。
　実験例に使用した化合物Ａ臭化水素酸塩は、国際公開第２００８／００７６９１号に記載の方法に従って合成した。また、抗ＶＥＧＦ薬としては、アフリベルセプト（商品名：アイリーア（登録商標）硝子体内注射液４０ｍｇ／ｍＬ（バイエル薬品株式会社製））を使用した。
　実験例１：化合物Ａ臭化水素酸塩と抗ＶＥＧＦ薬の組み合わせによる血管新生抑制効果
　レーザー照射によって実験的に脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）を誘導するマウスモデル（ＣＮＶモデル）を用いて、ＣＮＶの面積に対する有効性を評価した。ＣＮＶモデルはレーザー照射による炎症の惹起でマクロファージが遊走される。その結果としてＶＥＧＦが産生され、新生血管が発生することから、ＣＮＶモデルはＶＥＧＦを介する血管新生を伴う網膜疾患に対する有効性を示す実験モデルである。
　化合物Ａ臭化水素酸塩及びアフリベルセプトを被験化合物として以下の実験を行った。
　（方法）
　雄性のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（８週齢）に、塩酸メデトミジン（商品名：ドミトール（登録商標）、日本全薬工業株式会社製）、ミダゾラム（商品名：ドルミカム（登録商標）注射液１０ｍｇ、アステラス製薬株式会社製）及び酒石酸ブトルファノール（商品名：ベトルファール（登録商標）、Meiji Seika ファルマ株式会社製）をそれぞれ０．３ｍｇ／ｋｇ体重、４ｍｇ／ｋｇ体重、５ｍｇ／ｋｇ体重となるように、３種混合麻酔薬（３：８：１０、ｖ／ｖ）を腹腔内に投与（１０ｍＬ／ｋｇ体重）し、全身麻酔を施した。
　その後、０．５％トロピカミド・０．５％フェニレフリン塩酸塩点眼液（商品名：ミドリン（登録商標）Ｐ点眼液、参天製薬株式会社製）を右眼に５μＬ点眼して散瞳させ、アルゴンレーザー光凝固装置（Ｕｌｔｉｍａ２０００ＳＥ、株式会社日本ルミナス製）を用いて、スポットサイズ５０μｍ、出力１２０ｍＷ、照射時間０．１秒の照射条件で、５１４ｎｍのレーザーを右眼の眼底に３ヵ所照射した。
　アフリベルセプト（商品名：アイリーア（登録商標）硝子体内注射液４０ｍｇ／ｍＬ（バイエル薬品株式会社製））及び基剤の硝子体内投与は、レーザー照射後に深麻酔下で行い、アフリベルセプトは、８０μg／２μＬ／ｅｙｅで１回だけ投与した。基剤群は、１．０４ｍｇリン酸二水素ナトリウム、２．８５ｍｇリン酸一水素ナトリウム、２．３４ｍｇ塩化ナトリウム、５０ｍｇショ糖、０．３ｍｇポリソルベート２０を１ｍＬの精製水に溶解しｐＨを５．９～６．５に調整した溶液を２μＬ／ｅｙｅでレーザー照射眼の硝子体内に１回だけ投与した。また、化合物Ａ臭化水素酸塩の経口投与は、３ｍｇ／ｍＬとなるように０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロースで調製した溶液を０．１ｍＬ/１０ｋｇ体重でゾンデを用いて投与した。投与量はマウスの直近体重をもとに算出した。経口投与は、レーザー照射当日の１７：００～１９：００から開始した。レーザー照射後第１回目の経口投与は、０．３ｍｇ／５ｍＬとなるよう生理食塩液で希釈した塩酸アチパメゾールを５ｍＬ／ｋｇ体重の投与容量で腹腔内投与を行うことで覚醒させた後に行った。その後１３日間は、８：００～１０：００及び１７：００～１９：００の１日２回、覚醒下で実施した。
　レーザー照射後１４日の８：００～１０：００の経口投与終了後に、セボフルランの過剰吸入により安楽死させ、レーザー処置眼球を摘出した。摘出した眼球を１０％中性緩衝ホルマリン液に約３０分浸漬固定した後、後眼部の結合組織をトリミングし、角膜輪部から１ｍｍ程度後極側から角結膜を切除し、水晶体を除去してアイカップを作製した。
　アイカップにした眼球を１０％中性緩衝ホルマリン液に約１時間浸漬固定した後、強脈絡膜及び網膜色素上皮層から網膜を除去し、レーザー照射痕の間に視神経乳頭を中心とした放射線状の切開を入れた。リン酸緩衝生理食塩液に浸漬した後、２４ウェルプレート中で、１％ウシ血清アルブミンを含むリン酸緩衝生理食塩液に浸漬し、４℃で２時間～１晩振とうした。
　その後、組織を９６ウェルプレートに移し、０．５％Ｔｒｉｔｏｎ　Ｘ－１００含有リン酸緩衝生理食塩液に溶解した０．０１％のフルオレセインイソチオシアネート（ＦＩＴＣ）標識Ｉｓｏｌｅｃｔｉｎ　Ｂ４（Ｇｒｉｆｆｏｎｉａ　ｓｉｍｐｌｉｃｉｆｏｌｉａ　Ｌｅｃｔｉｎ　Ｉ－Ｂ４　Ｉｓｏｌｅｃｔｉｎ，　ＦＩＴＣ　Ｃｏｎｊｕｇａｔｅ（ｓｐｅｃｉｆｉｃ　ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ　ｃｅｌｌ　ｍａｒｋｅｒ）、ＦＬ－１２０１、Ｖｅｃｔｏｒ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）１００μＬを硝子体側に添加し、４℃で１晩～２晩、暗所で振とうした。組織を０．５％Ｔｒｉｔｏｎ　Ｘ－１００含有リン酸緩衝生理食塩液、さらに、リン酸緩衝生理食塩液で洗浄した。その後、２４ウェルプレート中で、リン酸緩衝生理食塩液１ｍＬに組織を浸漬し、４℃で約１．５時間、暗所で振とうした。
　組織をスライドガラスに移し、硝子体側が上に向くよう伸展し、封入剤（Ｆｌｕｏｒｏｍｏｕｎｔ、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ　ＢｉｏＳｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．製）で封入することにより、強脈絡膜フラットマウント標本を作製した。作製した強脈絡膜フラットマウント標本を蛍光顕微鏡で観察し、レーザー照射部位のデジタル画像を撮影した。画像解析ソフトＩｍａｇｅ－Ｐｒｏ（登録商標）　Ｐｌｕｓ（Ｍｅｄｉａ　Ｃｙｂｅｒｎｅｔｉｃｓ　Ｃｏｒｐ．製）を用いて、デジタル画像を、レーザー照射部位全体が含まれるように切り出し、８ビットグレイスケールに変換した。
　その後、表１の条件で画像解析を実施し、ＣＮＶ領域の面積値を得た。原則、下記条件１で解析し、自動選択されたレンジで適切にＣＮＶ面積を定量できないと判断した際に下記条件２を採用した。なお、レーザー照射時に出血が認められた部位や、白内障を発症した個体の全部位については不採用とした。また、レーザー照射部位が１眼あたり２ヵ所しか確認できなかった個体については、２ヵ所のＣＮＶ面積を用いて平均値及び標準偏差を算出し、個体値とした。個体値をもとに各群のＣＮＶ面積の平均値及び標準誤差を算出し、群平均値とした。
　それぞれの群の測定数値から、統計解析ソフトウェアにはＪＭＰ（登録商標）１１（ＳＡＳ　Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，　Ｉｎｃ．製）を使用して、Ｗｅｌｃｈ’ｓ　ｔ検定（片側、有意水準５％）を行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　（結果）
　レーザー照射１４日後のＣＮＶ面積を図１に示す。図１によれば、アイリーア単剤投与群は基剤群に比べて、ＣＮＶ面積を抑制する傾向にあった。また、化合物Ａ臭化水素酸塩とアイリーアの併用群ではアイリーア単剤投与群と比較して、有意にＣＮＶ面積を抑制しており、化合物Ａ臭化水素酸塩がアイリーアのＣＮＶ面積抑制効果を増強することが確認された。
　実験例２：ヒト血管内皮細胞の細胞増殖抑制効果
　化合物Ａ臭化水素酸塩及び抗ＶＥＧＦ薬を被験化合物として、ヒト血管内皮細胞の細胞増殖促進に対する阻害作用を評価する。
　評価に用いる血管内皮細胞として、ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）やヒト網膜微小血管内皮細胞（ＨＲＭＥＣ）が挙げられる。細胞懸濁液を、終濃度０．１～３０００ｎｍｏｌ／Ｌとなるよう調製した化合物Ａ臭化水素酸塩と混合し、室温で１０分程度インキュベートする。インキュベートした細胞懸濁液を、９６ウェルプレートに５００～３０００ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌとなるよう５％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）存在下で播種する。播種から２４時間後、培地を１％ＦＢＳに交換し６時間血清飢餓状態におく。血清飢餓処理後、増殖惹起物質を添加して細胞増殖を惹起するのと同時に、抗ＶＥＧＦ薬を添加する。増殖惹起物質として、ＶＥＧＦ、Ｅｏｔａｘｉｎ－１又はＦＢＳが挙げられる。また、添加する抗ＶＥＧＦ薬として、０．０１～１００ｎｍｏｌ／Ｌのアイリーア又は０．０１～１０ｎｍｏｌ／Ｌのルセンティスが挙げられる。添加後２４～７２時間培養し、細胞内のＡＴＰ量を指標としてウェル内の細胞数を定量し、化合物Ａ臭化水素酸塩単独処理群、抗ＶＥＧＦ薬単独処理群及び化合物Ａ臭化水素酸塩と抗ＶＥＧＦ薬の併用処理群それぞれの増殖性を評価する。
　当該試験結果から化合物Ａ臭化水素酸塩と抗ＶＥＧＦ薬との組み合わせによる相乗効果を確認することができる。
　実験例３：ヒト血管内皮細胞の管腔形成阻害作用
　化合物Ａ臭化水素酸塩及び抗ＶＥＧＦ薬を被験化合物として、ヒト血管内皮細胞の管腔形成に対する阻害作用を評価する。
　評価に用いる血管内皮細胞として、ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）やヒト網膜微小血管内皮細胞（ＨＲＭＥＣ）が挙げられる。９６ウェルプレートの各ウェルを、Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｄｕｃｅｄ Ｍａｔｒｉｇｅｌ（マトリゲル）でコートする。細胞懸濁液を、終濃度０．１～３０００ｎｍｏｌ／Ｌとなるよう調製した化合物Ａ臭化水素酸塩と混合し、室温で１０分程度インキュベートする。インキュベートした細胞懸濁液を、マトリゲルでコートした９６ウェルプレートに１００００～５００００ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌとなるよう管腔形成惹起物質存在下で播種する。このとき、同時に抗ＶＥＧＦ薬を添加する。管腔形成惹起物質として、ＶＥＧＦ、Ｅｏｔａｘｉｎ－１又はＦＢＳが挙げられる。また、添加する抗ＶＥＧＦ薬として、０．０１～１００ｎｍｏｌ／Ｌのアイリーア又は０．０１～１０ｎｍｏｌ／Ｌのルセンティスが挙げられる。細胞が十分に管腔を形成するまで、薬剤添加後４～２４時間程度培養する。培養後、各ウェル内に形成された管腔を顕微鏡下で観察し、撮影する。撮影した画像を解析し、各ウェル内に形成された管腔の長さを定量する。化合物Ａ臭化水素酸塩単独処理群、抗ＶＥＧＦ薬単独処理群及び化合物Ａ臭化水素酸塩と抗ＶＥＧＦ薬の併用処理群それぞれについて、形成された管腔の長さを比較する。
　当該試験結果から化合物Ａ臭化水素酸塩と抗ＶＥＧＦ薬との組み合わせによる相乗効果を確認することができる。
　本発明によれば、化合物Ａ又はその医薬上許容される塩と組み合わせること（併用）により抗ＶＥＧＦ薬による血管新生抑制作用が顕著に増強され、血管新生を伴う網膜疾患（例、未熟児網膜症、糖尿病網膜症、加齢黄斑変性症、血管新生緑内障、脈絡膜血管新生症、血管新生黄斑症、網膜静脈分岐閉塞症、網膜中心静脈閉塞症、黄斑浮腫、糖尿病黄斑浮腫、糖尿病黄斑症等）の治療又は予防に極めて有用な医薬を提供することができる。また、本発明によれば、併用による血管新生抑制作用の増強により、抗ＶＥＧＦ薬の投与頻度を減少させることが期待でき、その結果として、患者の服薬遵守に優れた医薬、併用療法、又はキットを提供することが可能である。
　本出願は、日本国で２０１９年３月２９日に出願された特願２０１９－０６６９３１を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。

Claims (17)

  1. 　（２Ｓ）－［４－（カルボキシメチル）チアゾール－２－イルチオ］－Ｎ－｛［４－（３，４－ジクロロベンジル）モルホリン－２－イル］メチル｝アセトアミド又はその医薬上許容される塩と抗ＶＥＧＦ薬とを組み合わせてなる、血管新生を伴う網膜疾患を治療又は予防するための医薬。
  2. 　（２Ｓ）－［４－（カルボキシメチル）チアゾール－２－イルチオ］－Ｎ－｛［４－（３，４－ジクロロベンジル）モルホリン－２－イル］メチル｝アセトアミド又はその医薬上許容される塩と抗ＶＥＧＦ薬とが別個に投与されることを特徴とする、請求項１に記載の医薬。
  3. 　（２Ｓ）－［４－（カルボキシメチル）チアゾール－２－イルチオ］－Ｎ－｛［４－（３，４－ジクロロベンジル）モルホリン－２－イル］メチル｝アセトアミド又はその医薬上許容される塩と抗ＶＥＧＦ薬とが同時に又は順次に投与されることを特徴とする、請求項１に記載の医薬。
  4. 　前記医薬が配合剤である、請求項１に記載の医薬。
  5. 　（２Ｓ）－［４－（カルボキシメチル）チアゾール－２－イルチオ］－Ｎ－｛［４－（３，４－ジクロロベンジル）モルホリン－２－イル］メチル｝アセトアミド又はその医薬上許容される塩を有効成分として含み、抗ＶＥＧＦ薬と併用して血管新生を伴う網膜疾患を治療又は予防するための医薬。
  6. 　抗ＶＥＧＦ薬と同時に投与されることを特徴とする、請求項５に記載の医薬。
  7. 　抗ＶＥＧＦ薬の投与前又は投与後に投与されることを特徴とする、請求項５に記載の医薬。
  8. 　抗ＶＥＧＦ薬が、ペガプタニブ、パゾパニブ、チボザニブ、ベバシズマブ、ラニビズマブ、アフリベルセプト、コンベルセプト、ブロルシズマブ、アビシパルペゴール、ファリシマブ、ＫＳＩ－３０１、及びスニチニブリンゴ酸塩からなる群から選択される、請求項１～７のいずれか一項に記載の医薬。
  9. 　血管新生を伴う網膜疾患が、未熟児網膜症、糖尿病網膜症、加齢黄斑変性症、血管新生緑内障、脈絡膜血管新生症、血管新生黄斑症、網膜静脈分岐閉塞症、網膜中心静脈閉塞症、黄斑浮腫、糖尿病黄斑浮腫、及び糖尿病黄斑症からなる群から選択される、請求項１～８のいずれか一項に記載の医薬。
  10. 　血管新生を伴う網膜疾患が、加齢黄斑変性症である、請求項１～８のいずれか一項に記載の医薬。
  11. 　加齢黄斑変性症が、滲出型加齢黄斑変性症である、請求項１０に記載の医薬。
  12. 　（Ａ）（２Ｓ）－［４－（カルボキシメチル）チアゾール－２－イルチオ］－Ｎ－｛［４－（３，４－ジクロロベンジル）モルホリン－２－イル］メチル｝アセトアミド又はその医薬上許容される塩と抗ＶＥＧＦ薬とを併用することを記載した、包装容器、ラベル、取扱説明書及び添付文書からなる群から選択される少なくとも１つ、
    （Ｂ）（２Ｓ）－［４－（カルボキシメチル）チアゾール－２－イルチオ］－Ｎ－｛［４－（３，４－ジクロロベンジル）モルホリン－２－イル］メチル｝アセトアミド又はその医薬上許容される塩を含有する医薬組成物、及び
    （Ｃ）抗ＶＥＧＦ薬を含有する医薬組成物
    を含有してなる、血管新生を伴う網膜疾患を治療又は予防するためのキット。
  13. 　抗ＶＥＧＦ薬が、ペガプタニブ、パゾパニブ、チボザニブ、ベバシズマブ、ラニビズマブ、アフリベルセプト、コンベルセプト、ブロルシズマブ、アビシパルペゴール、ファリシマブ、ＫＳＩ－３０１、及びスニチニブリンゴ酸塩からなる群から選択される、請求項１２に記載のキット。
  14. 　血管新生を伴う網膜疾患が、未熟児網膜症、糖尿病網膜症、加齢黄斑変性症、血管新生緑内障、脈絡膜血管新生症、血管新生黄斑症、網膜静脈分岐閉塞症、網膜中心静脈閉塞症、黄斑浮腫、糖尿病黄斑浮腫、及び糖尿病黄斑症からなる群から選択される、請求項１２又は１３に記載のキット。
  15. 　血管新生を伴う網膜疾患が、加齢黄斑変性症である、請求項１２又は１３に記載のキット。
  16. 　加齢黄斑変性症が、滲出型加齢黄斑変性症である、請求項１５に記載のキット。
  17. 　血管新生を伴う網膜疾患を治療又は予防するための医薬を製造するための、（２Ｓ）－［４－（カルボキシメチル）チアゾール－２－イルチオ］－Ｎ－｛［４－（３，４－ジクロロベンジル）モルホリン－２－イル］メチル｝アセトアミド又はその医薬上許容される塩及び抗ＶＥＧＦ薬の組み合わせの使用。
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