MX2009001767A - Procedimiento e intermediarios para la sintesis de derivados de 2-(quinolin-5-il)-4,5-azol-disustituido. - Google Patents

Procedimiento e intermediarios para la sintesis de derivados de 2-(quinolin-5-il)-4,5-azol-disustituido.

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Jianguo Yin
Xiaoyong Fu
Shuyi Zhang
Timothy L Mcallister
Kelvin H Yong
Michael R Reeder
Timothy D Cutarelli
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Abstract

Esta solicitud describe un procedimiento novedoso para sintetizar derivados de 2-(quinolin-5-il)-4,5-azol-disustituido, que se pueden emplear, por ejemplo, como compuestos inhibidores de PDE IV en preparaciones farmacéuticas.

Description

PROCEDIMIENTO E INTERMEDIARIOS PARA LA SINTESIS DE DERIVADOS DE 2-(QUINOLIN-5-IL .5-AZOL-DISUSTITUIDO CAMPO DE LA INVENCION Esta solicitud da a conocer un novedoso procedimiento para derivados de 2-(quinolin-5-il)-4,5-azol-disustituido, que resultan útiles, por ejemplo, como compuestos farmacéuticamente activos, e intermediarios útiles para la síntesis de los mismos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION Como se describe en la Solicitud Internacional Publicada WO 2005/116009 A1 (la publicación ?09) y la Solicitud de Patente de E.U.A. Publicada No. 2006/0106062 (la publicación ?62), cada una de las cuales se presentó el 16 de mayo de 2005 (la publicación ?09), y cada una de las cuales se incorpora en la presente invención como referencia en su totalidad, derivados de 2-(quinolin-5-il)-4,5-azol-disustituido (Fórmula I) que tienen actividad farmacéutica como compuestos inhibidores de PDE-4. alcoxialquilo, aminoalquilo, (R17-fenil)alqui o o -CH2-C(O)-0-alquilo; R8 es H, alquilo, alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, hidroxialquilo, dihidroxialquilo, alquilo-NR18R19, cianoalquilo, R23-heteroarilo, R23-heteroarilalquilo, (R36-heterocicloalquilo)alquilo, R17-fenilo, (R17-fenil)alquilo, R17-naftilo, (R17-naftil)alquilo, R17-benciloxi, -alquilo-C(O)-NR18R19, -alquilo-C(O)-N(R30)-(R23-heteroarilo), -a quilo-C(O)-N(R30)-(cicloalquilo), -alquilo-C(0)-(R36-heterocicloalquilo); -alquilo-N(R30)-C(O)Oalquilo, -alquilo-N(R30)-C(O)-NR18R19, -alquilo-N(R30)-C(O)alquilo, -alquilo-N(R30)-C(O)-(fluoroalquilo), -alquilo-N(R30)-C(O)-(R39-cicloalquilo), -alquilo-N(R30)-C(O)-(R17-fenilo), -alquilo-N(R30)-C(O)-(R23-heteroarilo), -alquilo-N(R30)-C(O)-alquileno-(R23-heteroarilo), -alquilo-NH-S02-NR18R19, -alquilo-N(R30)-(R17-fenilo), -alquilo-N(R30)-(R23-heteroarilo), -alquilo-0-(R17-fenilo), -alquilo-O-(R23-heteroarilo), -alquilo-N(R30)-SO2-alquilo, R45-hidroxialquilo, dihidroxialquilo sustituido con R17-benciloxi, dihidroxialquilo sustituido con R17-fenilo, alcoxialquilo sustituido con R17-fenilo, (R17-fenil)alquilo sustituido con -CO2alquilo, (R17-fenil)alquilo sustituido con -C(O)NH2, alquilo sustituido con (R23-heteroarilo) y -C(O)NR37R38, R12-cicloalquilo, (R12-cicloalquil)alquilo, o R7 y R8 y el nitrógeno al cual están unidos juntos forman sistema de anillo seleccionado del grupo formado por p es O ó 1 ; q es O ó 1 ; la línea de puntos representa un enlace doble opcional; R9 es H, halo, alquilo, cicloalquilo, -CH2F, -CHF2 o CF3; R10, R11 , y R13 se seleccionan independientemente del grupo formado por H y halo, R12 es 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo formado por H, alquilo, hidroxi, alcoxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -C(O)Oalquilo, -(CH2)n-N(R30)-C(O)-cicloalquilo, -(CH2)n-N(R30)-C(O)alquilo, -(CH2)n-N(R30)-C(O)Oalquilo, -(CH2)n-N(R30)-(R23-heteroarilo), -(CH2)n-N(R30)-C(O)-NR18R19 y -(CH2)n-C(O)-NR' 8R19; R14 es 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo formado por H, OH, halo, alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -CF3, CN, R17-fenilo, (R17-fenil)alquilo, -NR18R19, alquilo-NR18R19, -(CH2)n-C(O)OH, -(CH2)n-C(O)Oalquilo, -(CH2)n-C(O)alquilo, -(CH2)n- C(O)(R35-fenilo), -(CH2)n-C(O)(R23-heteroarilo), -(CH2)n-C(O)NR18R19, (CH2)n-C(O)N(R30)-(CH2)n-(R23-heteroarilo), -(CH2)n-N(R30)-C(O)alquilo, -(CH2)n-N(R30)-C(O)-(fluoroalquilo), -(CH2)n-N(R30)-C(O)-(cicloalquilo), -(CH2)n-N(R30)-C(O)(R35-fenilo), -(CH2)n-N(R30)-C(O)(R23-heteroarilo), -(CH2)n-N(R30)C(O)NR18R19, -(CH2)n-N(R30)-C(O)Oalquilo, -(CH2)n-N(R30)cicloalquilo, -(CH2)n-N(R30)(R17-fenilo), -(CH2)n-N(R30)(R23-heteroarilo), -(CH2)n-N(R18)SO2alquilo, -(CH2)n-N(R20)SO2-(R17-fenilo), -(CH2)n-N(R30)SO2-CF3, -CH2S(oJo-2(R35-fenilo), -(CH2)n- OC(O)N(R30)alquilo, R23-heteroarilo, (R23-heteroaril)alquilo, (R23-heteroaril)oxi, (R23-heteroaril)amino, -CH(OH)-(R17-fenilo), -CH(OH)-(R23 heteroarilo), -C(=NOR30)-(R17-fenilo), -C(=NOR30)-(R23-heteroarilo), morfolinilo, tiomorfolinilo, en donde z es 0, 1 ó 2 ; R16 es 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo formado por H, alquilo, R17-fenilo, (R17-fenil)alquilo, (R23-heteroaril)alquilo, hidroxialquilo, alcoxialqui o y -C(0)Oalquilo, o dos grupos R16 y el carbono al cual ambos están unidos forman -C(O)-; R17 representa 1 a 3 sustituyentes que reemplazan un hidrógeno en una porción fenilo, cada uno de los cuales se selecciona independientemente del grupo formado por halo, alquilo, cicloalquilo, -OH, hidroxialquilo, alcoxi, -CN, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -C(O)OH, -C(O)Oalquilo, -C(O)O-(R35-fenilo), -C(O)alquilo, -C(O)-(R35-fenilo), -SOalquilo, -S02alquilo, -SO2-CF3, alquiltio, -NR43R44, -alquilo-NR43R44 y heteroarilo; o dos sustituyentes R17 en átonnos de carbono adyacentes juntos forman -O-CH2-O-, -O-(CH2)2-O-, -(CH2)2-O- o -O-CH2-O-CH2-; R18 y R19 se seleccionan independientemente del grupo formado por H, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, R17-fenilo y (R17-fenil)alquilo; R20 es H, alquilo, o cicloalquilo; R22 es 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo formado por H, alquilo, hidroxi, alcoxi, halo, -CF3, -NH2 y R35-fenilo; R23 es 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo formado por H, alquilo, hidroxi, alcoxi, halo, -CF3, -NR18R19, -CN, C(O)Oalquilo, -NHSO2-alquilo y R35-fenilo; R24 es H, OH o alcoxi; o cuando el enlace doble opcional está presente, R24 y el átomo de carbono adyacente forman el enlace doble; R25 es H o R35-fenilo; R27 es 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo formado por H, halo, OH, alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -CF3, -CN, -C(O)OH, -C(O)Oalqu¡lo, -C(O)N(R30)(R18), -C(0)-(R36-heterocicloalquilo), R17-fenilo, (R17-fenil)-alquilo, R23-heteroarilo, (R23-heteroaril)alquilo, (R23-heteroaril)oxi, ( 23-heteroaril)amino NR18R 9, NR18R19-alquilo, -(CH2)n-N(R30)-C(O)alquilo, -(CH2)n-N(R30)-C(O)-(fluoroalquilo), -(CH2)n-N(R30)-C(O)alcoxialquilo, -(CH2)n-N(R30)-C(O)(cicloalquilo), -(CH2)n-N(R30)-(R23-heteroarilo), -(CH2)n-N(R30)-C(O)-(R23-heteroarilo), -(CH2)n-N(R30)-C(O)O-alquilo, -(CH2)n-N(R30)-C(O)O-(CF3-alquilo), -(CH2)n-N(R30)-C(O)O-(R39-cicloalquilo), -(CH2)n-N(R30)-C(O)O-alquileno-cicloalquilo, -(CH2)n-N(R30)-C(O)-N(R30)(R20), -(CH2)n-N(R30)-SO2-alquilo, -(CH2)n-N(R30)-SO2-CF3, -(CH2)n-N(R30)-SO2-N(R30)2 y o dos grupos R27 y el carbono al cual ambos están unidos -C(=NOR30)- o -C(O)-; R28 es H, alquilo, R35-bencilo o -alquilo-C(O)O-alquilo; R29 es alquilo, -C(O)Oalquilo, |-C(O)alquilo, -C(O)cicloalquilo, - C(0)-(R17-fenilo), -C(O)-(R23-heteroarilo), | -S02-alquilo, -SO2-(R35-fenilo), -C(O)NR18R19, R35-fenilo, (R35-fenil)alquilo o R23-heteroarilo; R30 se selecciona independientemente del grupo formado por H, alquilo y R35-bencilo¡ R31 es H, alquilo, R35-bencilo¡ o fenoxialquilo; R33 es H, OH o alcoxi; R34 es H, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo o -C(O)Oalquilo¡ R35 es 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo formado por H, halo, alquilo, OH, CF3 y alcoxi; R36 es 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo formado por H, alquilo, R17-fenilp, alcoxialquilo y -C(0)Oalquilo; o dos grupos R36 y el carbono al cual ambos están unidos forman -C(=NOR30)- o -C(O)-; R37 y R38 se seleccionan independientemente del grupo formado por H y alquilo, o R37 y R38 juntos son -(CH2)3- o -(CH2)4-, y juntos con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo; R39 es H, OH, alquilo, alcoxi, ? CF3; R40 es -OR30 o -NHC(O)alquilo; R41 es H o -SO2alquilo; R42 es -(CH2)n-(R35-feniló), -(CH2)n-(R23-heteroarilo), C(O)Oalquik) o -C(O)alquilo; R43 y R44 se seleccionan) independientemente del grupo formado por H y alquilo; y R45 es 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo formado por halo, alcoxialquilo, -C02alquilo, R17-fenilo, R23-heteroarilo y cicloalquilo. Los compuestos de Fórmula pueden prepararse empleando procedimientos de síntesis y esquemas sintéticos descritos en las solicitudes publicadas anteriormente mencionadas, por ejemplo, en las páginas 25 a 32 de la publicación ?09, y que se ejemplifican a lo largo de las publicaciones ?62 y ?09. Un ejemplo es el esquema sintético que se muestra en las páginas 26 a 28 de la publicación '009, y qúe se resume a continuación en el Esquema I.
ESQUEMA! I Paso 1 describen en, por ejemplo, la Solicitud de Patente de E.U.A. Publicada No. 2006/0106062 A1 , publicada el 18 de mayo de 2006 (la publicación ?62 antes descrita). En particular, la publicación ?62 describe un procedimiento en lotes para la preparación del compuesto de Fórmula IXaa en las páginas 83 a 86 (Ejemplos Preparativos 5 a 7, para la preparación del compuesto ejemplar 26-347, que se ilustra en la página 193) y un procedimiento para la preparación del compuesto de Fórmula IXab en las páginas 380 a 382 (Ejemplos Preparativos 8 a 11 para la preparación de compuesto ejemplar 38-8, que se ilustra en la página 383), procedimientos que se incorporan cada uno como referencia a la presente invención en su totalidad, y cada uno de los cuales se describe a continuación con mayor detalle. Además, el compuesto de Fcjrmula IXab ha sido preparado de conformidad con el Esquema la. pá grandes de un tamaño adecuado para la preparación a escala comercial del intermediario de fluoruro ácido.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION En vista de lo anterior, se necesita un esquema sintético útil para preparar los compuestos inhibidores de PDE IV que utilice materiales más seguros y provea un esquema sintético que proporcione una escalabilidad práctica hasta alcanzar un tamaño de lote adecuado para la preparación a escala comercial. La presente invención provee estos y otros objetivos y/o ventajas. Un aspecto de la presenté invención es un procedimiento novedoso para preparar intermediarios útiles para conseguir compuestos intermediarios derivados de 2-(quinolin-5-il)-4,5-azol-disustituido útiles para la preparación de los compuestos de Fórmula I que tienen actividad farmacéutica como compuestos inhibidores de PDE-4: Fórmula en donde: t es 1 ó 2; X es O ó S R1 es H, alquilo, cicloalquilo, | Cicloalquilalquilo de (C1-C4), CH2F, -CHF2, -CF3, -C(O)alquilo o -C(O)NR18R19; R2 es -OR2a o -N(R7)(R8 , en donde R2a es alquilo lineal, ramificado, o cíclico o alquilo sustituido lineal, ramificado, o cíclico, y R7 y R8 se definen en la presente invención más adelante; R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo formado por H, alquilo, hidroxialquilo y -C(0)Oalqui o; R5a y R6b se seleccionan independientemente del grupo formado por H, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, mercaptoalquilo, -CH2F, -CHF2, -CF3, -C(0)OH, -C(0)Oalquilo y -C¿0)NR43R44; R7 es H, alquilo, alquenilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, (R17-fenil)alquilo o -CH2-C(O)-0-alquilo; R8 es H, alquilo, alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, hidroxialquilo, dihidroxialquilo, alquilo-NR18R19, cianoalquilo, R23-heteroarilo, R23-heteroarilalquilo, (R36-heterocicloalquil)alquilo, R17-fenilo, (R17-fenil)alquilo, R17-naftilo, (R17-naftil)alquilo, R17-benciloxi, -alquilo-C(0)-NR18R19, -alquilo-C(O)-N(R30)-(R23-heteroarilo), -alquilo-C(O)-N(R30)-(cicloalquilo), -alquilo-C(O)-(R36-heterocicloalquilo); -alquilo-N(R30)-C(O)Oalquilo, -alquilo-N(R30)-C(O)-NR18R19, -alquilo-N(R30)-C(O)alquilo, -alquilo-N(R30)-C(O)-(fluoroalquilo), -alquilo-N(R30)-C(O)-(R39-cicloalquilo), -alquilo-N(R30)-C(O)- o R7 y R8 y el nitrógeno al cual están unidos juntos forman un sistema de anillo seleccionado del grupo formado por >— N R 27 p es O ó 1 ; q es O ó 1 ; la línea de puntos representa un enlace doble opcional; R9 es H, halo, alquilo, cicloalquilo, -CH2F, -CHF2 o CF3; R10, R11 , y R13 se seleccionan independientemente del grupo formado por H y halo; R12 es 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo formado por H, alquilo, hidroxi, alcoxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -C(O)Oalquilo, -(CH2)n-N(R30)-C(O)-cicloak|UÍIo, -(CH2)n-N(R30)-C(O)alquilo, -(CH2)n-N(R30)-C(O)Oalquilo, -(CH2)n-N(R30)-(R23-heteroarilo), -(CH2)n-N(R30)-C(O)-NR18R19 y -(CH2)n-C(O)-NR18R19; R14 es 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo formado por H, OH, halo, alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -CF3, CN, R17-fenilo, (R17-fenil)alquilo, -NR18R19, alquilo-NR18R19, -(CH2)n-C(O)OH, -(CH2)n-C(O)Oalquilo, -(CH2)n-C(O)alquilo, -(CH2)n-C(O)(R35-fenilo), -(CH2)n-C(O)(R23-hetero'arilo), -(CH2)n-C(O)NR18R19, (CH2)n-C(O)N(R30)-(CH2)n-(R23-heteroarilo), -(CH2)n-N(R30)-C(O)alquilo, (CH2)n-N(R30)-C(O)-(fluoroalquilo), -(CH2)n-N(R30)-C(O)-(cicloalquilo), (CH2)n-N(R30)-C(O)(R35-fenilo), -(CH2)n- Ñ(R30)-C(O)(R23-heteroarilo), R18 y R19 se seleccionan independientemente del grupo formado por H, alquilo, hidroxialquilo, | alcoxialquilo, R17-fenilo y (R17-fenil)alquilo; R20 es H, alquilo, o cicloalquíl o; R22 es 1 a 4 sustituyentes ndependientemente seleccionados del grupo formado por H, alquilo, hidroxij alcoxi, halo, -CF3, -NH2 y R35-fenilo; R23 es 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo formado por H, alquilo, hidroxi, alcoxi, halo, -CF3, -NR18R19, -CN, -C(O)Oalquilo, -NHSO2-alquilo y R35-fenilo; R24 es H, OH o alcoxi; o cua ndo el enlace doble opcional está presente, R24 y el átomo de carbono adyacente forman el enlace doble; R25 es H o R35-fenilo; R27 es 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo formado por H, halo, OH, alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -CF3, -CN, -C(O)OH, -C(O)Oalquilo, -C(O)N(R30)(R18), -C(O)-(R36-heterocicloalquilo), R17-fenilo, (R17-fenil)-alquilo, R23-heteroarilo, (R23-heteroarihalquilo, (R23-heteroaril)oxi, (R23-heteroaril)amino NR18R19, NR18R19-alquilo, -(CH2)n-N(R30)-C(O)alquilo, -(CH2)n-N(R30)-C(O)-(fluoroalquilo), -(CH2)n-N(R30)-C(O)alcoxialquilo, -(CH2)n-N(R30)-C(O)(cicloalquilo), -(CH2)n-N(R30)-(R23-heteroarilo), -(CH2)n-N(R30)-C(O)-(R23-heteroarilo), -(CH2)n-N(R30)-C(O)O-alquilo, -(CH2)n-N(R30)-C(O)O-(CF3-alquilo), -(CH2)n-N(R30)-C(O)O-(R39-cicloalquilo), -(CH2)n-N(R30)- C(O)0-alquileno-c¡cloalquilo, -(CH2)n-N(R30)-C(O)-N(R30)(R20), -(CH2)n-N(R30)-SO2-alquilo, -(CH2)n-N(R30)-SO2-CF3, -(CH2)n-N(R30)-SO2-N(R30)2 y o dos grupos R27 y el carbono al cual ambos están unidos forman -C(=NOR30)- o -C(O)-; R28 es H, alquilo, R35-benciló o -alquilo-C(O)O-alquilo; R29 es alquilo, -C(0)Oalquilo, -C(0)alquilo, -C(0)cicloalquilo, C(0)-(R17-fenilo), -C(0)-(R23-heteroarilo), -SO2-alquilo, -S02-(R35-fenilo), C(0)NR18R19, R35-fenilo, (R35-fenil)alquilo o R23-heteroarilo; R30 se selecciona independientemente del grupo formado por H, alquilo y R35-bencilo; R31 es H, alquilo, R35-bencilo¡ o fenoxialquilo; R33 es H, OH o alcoxi; R34 es H, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo o -C(O)Oalquilo; R35 es 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo formado por H, halo, alquilo, OH, CF3 y alcoxi; R36 es 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo formado por H, alquilo, R17-fenilo, alcoxialquilo y -C(O)Oalquilo; o dos grupos R36 y el carbono al cual ambos están unidos formando - C(=NOR30 o -C(0)-; R37 y R38 se seleccionan independientemente del grupo formado por H y alquilo, o R37 y R38 juntos son -(CH2)3- o -(CH2)4-, y juntos con el nitrógeno al cual están unidos, forma un anillo; R39 es H, OH, alquilo, alcoxi, o CF3; R40 es -OR30 o -NHC(O)alquilo; R41 es H o -SO2alquilo; R42 es -(CH2)n-(R35-feniíp), -(CH2)n-(R23-heteroarilo), C(O)Oalquilo o -C(O)alquilo; R43 y R44 se seleccionan independientemente del grupo formado por H y alquilo; y R45 es 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo formado por halo, alcoxialquilo, -CO2alquilo, R17-fenilo, R23-heteroarilo y cicloalquilo, en donde dicho intermediario con el cual se preparan los compuestos de Fórmula I comprende el compuesto de Fórmula IV, rmula Fórmula Mis por H, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo mercaptoalquilo, -CH2F, -CHF2, - CF3, -C(0)0-alquilo y -C(O)NR43aR44a, en donde R43a y R44a se seleccionan independientemente en cada | caso del grupo de H, alquilo, y un grupo protector de nitrógeno, preferiblemente uno de R5 y R6 es hidrógeno y el otro es t-butoximetilo-; uno de R3 y R4 es un grupo protector ácido lábil de nitrógeno y el otro de R3 y R4 se selecciona entre H, y un alquilo lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado; R46a es un alquilo lineal, ramificado o cíclico, opcionalmente sustituido con sustituyentes tomadores de electrones, por ejemplo, cloro, preferiblemente R46a se selecciona para obtener un impedimento esteárico contra el ataque nucleófilo en el carbono adyacente del acilo, más preferiblemente R46a es un grupo t-butilo; R46b es un grupo arilo, alquil arilo, o alquilo lineal, ramificado, o cíclico, saturado o insaturado cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con grupos tomadores de electrones, cuando están sustituidos, los sustituyentes se seleccionan preferiblemente entre halógeno, por ejemplo cloro, y N02; R46 se selecciona independientemente en cada caso entre alcarilo, arilo, y alquilo lineal, ramificado, o cíclico, saturado o insaturado, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con un halógeno y -N02; R47 se selecciona independientemente en cada caso entre alcarilo, arilo y alquilo lineal, ramificado, o cíclico, saturado o insaturado, cada preferiblemente R46a se selecciona para proveer impedimento esteárico contra el ataque nucleófilo en el carbono adyacente del acilo, más preferiblemente R46a es un grupo t-butilo; R46b es un grupo arilo, alquilarilo o alquilo lineal, ramificado, o cíclico, saturado o insaturado, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con grupos tomadores de electrones, cuando están sustituidos, los sustituyentes se seleccionan preferiblemente entre halógeno, por ejemplo cloro, y N02; R46 se selecciona independientemente en cada caso entre arilo, alcarilo y alquilo lineal, ramificado, o cíclico, saturado o insaturado, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con un halógeno y -N02; R47 se selecciona independientemente en cada caso entre arilo, alcarilo y alquilo lineal, ramificado, o cíclico, saturado o insaturado, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con un grupo tomador de electrones preferiblemente R47 es un alquilo de 5 átomos de carbono o menos; R48 se selecciona independientemente en cada caso entre alquilo electrófilo lineal, ramificado, o cíclico R1 , R9, R10, R11 , y R13 son como se definió anteriormente; En algunas modalidades de la presente invención, ilustradas en el Paso 3 del Esquema II, el compuesto de éster de ácido quinolin-5-il oxazolin-acético de Fórmula IV se trata con una base de hidróxido, por ejemplo, LiOH, para convertir la funcionalidad éster -C(0)OR2a pendiente del carbono 4 de la oxazolina al ácido correspondiente, obteniéndose el compuesto (18), y así proporcionando un grupo funcional reactivo (ácido) que puede a su vez derivatizarse. La derivatización del grupo funcional ácido también se ejemplifica en el Paso 3, por ejemplo, amidación empleando 2,4 difluorobencilamina. En algunas modalidades que emplean un reactivo de acilación de anhídrido, el reactivo de acilación se prepara a partir de la correspondiente sal del ácido, consiguiéndose así un reactivo más estable. En consecuencia, como se muestra en el Esquema lia, el anhídrido se prepara tratando el reactivo ácido con una amina para formar un complejo de sal de amonio. Preferiblemente la amina empleada es una amina secundaria, más preferiblemente es diciciohexilamina. (DCHA). El tratamiento subsiguiente del complejo con un cloruro ácido proporciona el anhídrido. En algunas modalidades, el reactivo acilante de anhídrido así formado puede volver a reaccionar con un alcohol, por ejemplo, 4-nitrofenol, para obtener un reactivo acilante de éster activado. aproximadamente -10°C hasta aproximadamente -20°C antes de agregar R-X, y se prefiere usar Me-I como el reactivo R-X agregado a lo largo de un periodo de 15 minutos; (c) después de agregar R-X se prefiere calentar la mezcla de reacción hasta una temperatura de aproximadamente -5°C hasta aproximadamente +5°C a lo largo de un periodo de aproximadamente 2.5 horas; (d) se prefiere detener la reacción con una solución acuosa al 3% en peso de K2C03; y/o (e) se prefiere extraer la mezcla de reacción con un solvente mixto que comprende acetato de etilo y heptano y precipitar el producto del heptano. En algunas modalidades de Esquema III, en el Paso 2 prefiere enfriar la mezcla de reacción hasta una temperatura de aproximadamente -60°C hasta aproximadamente -70°C antes de agregar la amida de sodio. En algunas modalidades del Esquema III, en el Paso 2 se prefiere usar por lo menos aproximadamente 2 equivalentes de amida según la cantidad de compuesto de Fórmula VIII presente en la mezcla de reacción.
En algunas modalidades del Esquema ¡en el Paso 2 se prefiere usar un total de aproximadamente 1.2 equivalentes del reactivo acilante. En algunas modalidades del Esquema III, en el Paso 2 se prefiere agregar de manera consecutiva la base y luego el reactivo acilante, cada uno en alícuotas de aproximadamente 0.2 equivalentes hasta aproximadamente 0.3 equivalentes según la cantidad de compuesto de Fórmula VIII presente en la mezcla de reacción. En algunas modalidades del Esquema III, en el Paso 3a: (a) se prefiere usar por lo menos aproximadamente 2 equivalentes de LiOH según la cantidad inicial de compuesto de Fórmula XII; (b) se prefiere combinar los reactivos a la temperatura de un baño con hielo y llevar a cabo la reacción de desesterificación a temperatura ambiente; (c) al final del periodo de reacción se prefiere acidificar la mezcla de reacción hasta un pH de aproximadamente pH=3 mediante titulación con HCI; (c) se p efiere extraer el producto ácido de la mezcla de reacción con acetato de etilo; y/o (e) se prefiere secar la mezcla de reacción extraída por destilación después de mezclar en THF hasta que la mezcla de reacción indica un contenido de agua inferior a aproximadamente 0.05% por titulación Karl Fischer. En algunas modalidades del Esquema III, en el Paso 3b: (a) se prefiere neutralizar el producto ácido con por lo menos 1.5 equivalentes de K2C03 y mantener la mezcla de reacción a una temperatura de aproximadamente 15°C; (b) se prefiere convertir la sal a un anhídrido ácido tratando la sal con por lo menos aproximadamente 1 equivalente de un cloruro ácido, preferiblemente cloruro de trimetilacetilo; (c) se prefiere hacer reaccionar el anhídrido ácido con aproximadamente 1 equivalente de una amina, preferiblemente una amina primaria, más preferiblemente 2,4-difluorobencilamina; y/o (d) se prefiere precipitar el producto amidado agregando agua a la mezcla de reacción. En algunas modalidades del Esquema III, en el Paso 3b: (a) se prefiere enfriar la mezcla de reacción hasta una temperatura de aproximadamente 10°C hasta aproximadamente 0°C antes de agregar ácido trifluoroacético para eliminar grupos protectores y luego de la adición calentar R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo formado por H, alquilo, hidroxialquilo y -C(0)Oalqui o; R5a y R6b se seleccionan independientemente del grupo formado por H, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, mercaptoalquilo, -CH2F, CHF2, -CF3, -C(O)OH, -C(0)Oalquilo y -C(0)NR43R44¡ t es 1 ó 2; R7 es H, alquilo, alquénilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, (R17-fenil)alquilo o -CH2-C(O)-0-alquilo; R8 es H, alquilo, alquénilo, alcoxi, alcoxialquilo, hidroxialquilo, dihidroxialquilo, alquilo-NR18R19, cianoalquilo, R23-heteroarilo, R23-heteroarilalquilo, (R36-heterocicloalquil)alquilo, R17-fenilo, (R17-fenil)alquilo, R17-naftilo, (R17-naftil)alquilo, R17-benciloxi, -alquilo-C(0)-NR18R19, -alquilo-C(O)-N(R30)-(R23-heteroarilo), -alquilo-C(O)-N(R30)-(cicloalquilo), -alquilo-C(0)-(R36-heterocicloalquilo); -alqu ilo-N(R30)-C(O)Oalquilo, -alquilo-N(R30)-C(O)-NR18R19, -alquilo-N(R30)-C(O)alquilo, -alquilo-N(R30)-C(O)-(fluoroalquilo), -alquilo-N(R30)-C(O)-(R39-cicloalquilo), -alquilo-N(R30)-C(O)-(R 7-fenilo), -alquilo-N(R30)-C(O)-(R23-heteroarilo), -alquilo-N(R30)-C(O)-alquileno-(R23-heteroarilo), -alquilo-NH-S02-NR18R19, -alquilo-N(R30)-(R17-fenilo), -alquilo-N(R30)-(R23-heteroarilo), alquilo-O-(R17-fenilo), -alquilo-O-(R23-heteroarilo), -alquilo-N(R30)-SO2-alquilo, R45-hidroxialquilo, dihidroxialquilo sustituido con R17-benciloxi, dihidroxialquilo sustituido con R17-fenilo, alcoxialquilo sustituido con R17-fenilo, (R17-fenil)alquilo sustituido con -CO2alquilo, (R17-fenil)alquilo sustituido con -C(0)NH2, alquilo sustituido p es O ó 1 ; q es O ó 1 ; la línea de puntos representa un enlace doble opcional; R9 es H, halo, alquilo, cicloalquilo, -CH2F, -CHF2 o CF3; R10, R11 , y R13 se seleccionan independientemente del grupo formado por H y halo; R12 es 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo formado por H, alquilo, hidroxi, alcoxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -C(O)Oalquilo, -(CH2)n-N(R30)-C(O)-cicloalquilo, -(CH2)n-N(R30)-C(O)alquilo, -(CH2)n-N(R30)-C(O)Oalquilo, -(CH2)n-N(R30)-(R23-heteroarilo), -(CH2)n-N(R30)-C(O)-NR18R19 y -(CH2)n-C(O)-NR1 8R19; R14 es 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo formado por H, OH, halo, alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -CF3, CN, R17-fenilo, (R17-fenil)alquilo, -NR18R19, alquilo-NR18R19, -(CH2)n-C(O)OH, -(CH2)n-C(O)Oalquilo, -(CH2)n-C(O)alquilo, -(CH2)n-C(O)(R35-fenilo), -(CH2)n-C(O)(R23-heteroarilo), -(CH2)n-C(O)NR18R19, -(CH2)n-C(O)N(R30)-(CH2)n-(R23-heteroarilo), -(CH2)n-N(R30)-C(O)alquilo, -(CH2)n-N(R30)-C(O)-(fluoroalquilo), -(CH2)n-N(R30)-C(O)-(cicloalquilo), - (CH2)n-N(R30)-C(O)(R35-fenilo), -(CH2) |¡n-N(R30)-C(O)(R23-heteroar¡lo), -(CH2)n-N(R30)C(O)NR18R19, -(CH2)n-N(R30)-C(O)Oalqu¡lo -(CH2)n-N(R30)c¡cloalquilo, -(CH2)n-N(R30)(R' 7-fenilo), -(CH2)n-N(R30)(R23-heteroarilo), -(CH2)n-N(R18)S02alquilo, -(CH2)n-N(R20)SO2-(R17-fenilo), (CH2)n-N(R30)SO2-CF3, -CH2S(O)0-2(R35-fenilo), -(CH2)n- OC(O)N(R30)alquilo, R23-heteroarilo, (R23-heteroaril)alquilo, (R23-heteroaril)ox¡, (R23-heteroaril)amino, -CH(OH)-(R17-fenilo), -CH(OH)-(R23 heteroarilo), -C(=NOR30)-(R17-fenilo), -C(=NOR30)-(R23-heteroarilo), morfolinilo, tiomorfolinilo, formado por H, alquilo, hidroxialquilo, | alcoxialquilo, R17-fenilo y (R17-fenil)alquilo; R20 es H, alquilo, o cicloalquilo; R22 es 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo formado por H, alquilo, hidroxij alcoxi, halo, -CF3, -NH2 y R35-fenilo; R23 es 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo formado por H, alquilo, hidroxi, alcoxi, halo, -CF3, -NR18R19, -CN, -C(0)Oalquilo, -NHSO2-alquilo y R35-fenilo; R24 es H, OH o alcoxi; o cuando el enlace doble opcional está presente, R24 y el átomo de carbono adyacente forman el enlace doble; R25 es H o R35-fenilo; R27 es 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo formado por H, halo, OH, alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -CF3, -CN, -C(O)OH, -C(O)Oalquilo, -C(O)N(R30)(R18), -C(O)-(R36-heterocicloalquilo), R17-fenilo, (R17-fenil)-alquilo, R23-heteroarilo, (R23-heteroaril)alquilo, (R23-heteroaril)oxi, (R23-heteroaril)amino NR18R19, NR18R19-alquilo, -(CH2)n-N(R30)-C(O)alquilo, -(CH2)n-N(R30)-C(O)-(fluoroalquilo), -(CH2)n-N(R30)-C(O)alcoxialquilo, -(CH2)n-N(R30)-C(O)(cicloalquilo), -(CH2)n-N(R30)-(R23-heteroarilo), -(CH2)n-N(R30)-C(O)-(R23-heteroarilo), -(CH2)n-N(R30)-C(O)O-alquilo, -(CH2)n-N(R30)-C(O)O-(CF3-alquilo), -(CH2)n-N(R30)-C(O)O-(R39-cicloalquilo), -(CH2)n-N(R30)-C(O)O-alquileno-cicloalquilo, -(CH2)n-N(R30)-C(O)-N(R30)(R20), -(CH2)n- R37 y R38 se seleccionan independientemente del grupo formado por H y alquilo, o R37 y R38 juntos son -(CH2)3- o -(CH2)4-, y juntos con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo; R39 es H, OH, alquilo, alcoxi, o CF3; R40 es -OR30 o -NHC(O)alquilo; R41 es H o -SO2alquilo¡ R42 es -(CH2)n-(R35-fenilo), -(CH2)n-(R23-heteroarilo), C(O)Oalquilo o -C(O)alquilo; R43 y R44 se seleccionan independientemente del grupo formado por H y alquilo; y R45 es 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo formado por halo, alcoxialquílo, -CO2alquilo, R17-fenilo, R23-heteroarilo y cicloalquilo. Un ejemplo preferido de un compuesto de Fórmula I, que se sabe posee propiedades inhibidoras de PDE-IV es el compuesto de Fórmula IXaa en donde, con referencia al compuesto de Fórmula I, "t" es 1 , X es O, cada uno de R3, R4, y R5 son H, R6 es hidroxi, y R2 es difluorobencilamida. descritos para los compuestos de las Fórmulas I y IV. Con referencia a, por ejemplo, el Esquema sintético III (anteriormente), se observará también que la síntesis de algunos compuestos preferidos de Fórmula I, por ejemplo, compuestos de las Fórmulas IXaa y IXab, mostrados en la presente invención, se preparan a partir de sustratos que poseen sustituyentes con tendencia a producir reacciones inadecuadas en las condiciones de la síntesis, por ejemplo, el sustituyente hidroxi-amina en el anillo oxazolina. En consecuencia, se observará que la síntesis de compuestos que utilizan sustratos que tienen ciertos sustituyentes sensibles puede requerir la protección de los sustituyentes sensibles con grupos protectores conocidos para preservarlos y evitar reacciones colaterales indeseadas durante los distintos pasos de la síntesis. Se observará también que la obtención de un determinado compuesto utilizando los pasos de síntesis de la presente invención puede requerir que se realicen pasos adicionales para alcanzar el producto final deseado en los que se derivaticen los grupos funcionales reactivos. Ejemplos de tales pasos adicionales incluyen, pero no se limitan a, la reducción de un grupo funcional reducible y la oxidación de un grupo funcional oxidable. Ejemplos incluyen también la derivatización de grupos funcionales reactivos para obtener compuestos con el sustituyente deseado tal como se describe en la publicación ?09, cuya descripción ¡ incorpora a la presente como referencia. Las abreviaturas usadas en presente tanto en los esquemas generales como en los ejemplos y en toda la memoria, son las siguientes: Me (metilo); Bu (butilo); t-But (butilo terciario); Et (etilo); Ac (acetilo); t-Boc o t-BOC (t-butoxicarbonilo); DMF (dimetil-formamida); THF (tetrahidrofurano); DIPEA (diisopropiletilamina); TA (temperatura ambiente, generalmente 25°C); HOBt (hidroxibenzotriazol); TFA (ácido trifluoroacético); TEA (trietilamina); KHMDS (bis(trimetilsilil)amida de potasio); TLC (cromatografía de capa delgada); EDC (1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida clorhidrato); HMPA (hexametilfosforamida); DMPU (1 ,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1 H)-pirimidinona); TMEDA (?,?,?',?'-tetrarnetiletilendiamina); HATU (0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil uranio hexafluoro-fosfato); NBS (N-bromosuccinimida); DCC (1 ,3-diciclohexilcarbodiimida); DEC (cloruro de 1 ,2-dietilaminoetilo clorhidrato); TMSCN (trimetilsililcianuro); CDI (carbonildiimidazol); PyBOP (benzotriazol-1 -iloxitripirrolidinfosfonio hexafluorofosfato). Tal como se usan en la présente los siguientes términos, a menos que se indique lo contrario, debeii interpretarse con los siguientes significados: El término "sustituido" significa que uno o más hidrógenos en el átomo o grupo de átomos designado en una estructura está reemplazado con una selección del grupo indicado, con la condición de que no se exceda la valencia normal del átomo designado en laJ circunstancias del caso, y que la sustitución proporcione un compuesto estable. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables son posibles sólo si dichas combinaciones producen compuestos estables. Por "compuesto estable' o "estructura estable se indica un compuesto suficientemente fuerte para soportar el aislamiento hasta un grado de pureza útil a partir de una mezcla de reacción, y la formulación en un agente terapéutico eficaz. "Paciente" incluye tanto humanos como animales. "Mamífero" significa humanos y otros animales mamíferos. "Alquilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que puede ser recto o ramificado y que comprende aproximadamente 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos de alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena lineal alquilo. Entre los ejemplos no limitantes de grupos alquilo adecuados se incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo y n-pentilo. "Alquenilo" indica un grupo hidrocarburo alifático que contiene por lo menos un doble enlace carbono-carbono y que puede ser recto o ramificado y que comprende aproximadamente 2 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena lineal alquenilo. Entre los ejemplos no limitantes de grupos alquenilo adecuados se incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, 3-metilbut-2-enilo y n-pentenílo. "Alquileno" indica un grupo disl: uncional obtenido por eliminación de un átomo de hidrógeno de un grupo alquilo que ya se definió anteriormente. Entre los ejemplos no limitantes de alquileno se incluyen metileno (es decir, -CH2-), etileno (es decir, -CH2-CH2-) y cadenas ramificadas tales como -CH(CH3)-CH2-. "Arilo" indica un sistema de anillo aromático monocíclico o multiciclico que comprende aproximadamente 6 hasta aproximadamente 14 átomos de carbono, preferiblemente aproximadamente 6 hasta aproximadamente 10 átomos de carbono. El grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo " que pueden ser iguales o diferentes, y son como se define en la presente. Entre los ejemplos no limitantes de grupos arilo adecuados se incluyen fenilo y naftilo. "Heteroarilo" indica un grupo heteroaromático bicíclico o benzofusionado de anillo único, de 5 a 10 átomos compuesto de 2 a 9 átomos de carbono y 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo formado por N, O y S, con la condición de que los anillos no incluyen átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes. También están incluidos los N-óxidos de los nitrógenos del anillo. Ejemplos de grupos heteroarilo de anillo único son piridilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, furanilo, pirrolilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, ¡isotiazolilo, tiadiazolilo, pirazinilo, pirimidilo, piridazinilo y triazolilo. Ejemplos dé grupos heteroarilo bicíclicos son naftiridilo (por ejemplo, 1 ,5 o 1 ,7), ¡midazopiridilo, piridopirimidinilo y 7- indolilo. Ejemplos de grupos heteroari o benzofusionados son indolilo, inolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, benzo ienilo (es decir, tianaftenilo), bencimidazolilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo y benzofurazanilo. Se consideran todos los isómeros de posición, por ejemplo, 2-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo. El término R23-heteroarilo se refiere a grupos tales en donde los átomos de carbono del anillo sustituibles poseen un sustituyente como se definió anteriormente. Cuando el grupo heteroarilo es un anillo benzofusionado, los sustituyentes pueden estar unidos tanto a una como a ambas de las porciones del anillo enilo y heteroaromática, y el grupo heteroarilo puede estar ligado al resto de la molécula ya sea a través de la porción de anillo fenilo o de la porción de an I ,illo heteroaromática. "Cicloalquilo" significa un sistema de anillo no aromático mono- o multiciclico que comprende aproximadamente 3 hasta aproximadamente 10 átomos de carbono, preferiblemente aproximadamente 3 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono. Entre los ejemplos no limitantes de cicloalquilos monocíclicos adecuados se incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares. Entre los ejemplos no limitantes de cicloalquilos multicíclicos adecuados se incluyen 1-decalin, norbornilo, adamantilo y similares. Se prefieren los anillos monocíclicos. "Halo" significa grupos flúor, cloro, bromo, o yodo. Los preferidos son flúor, cloro o bromo, y los más preferidos son flúor y cloro. "Haloalquilo" significa un alquilo como se definió anteriormente en donde uno o más átomo de hidrógeno en el alquilo están reemplazados por un grupo halo definido anteriormente; en particular, fluoroalquilo se refiere a una cadena alquilo sustituida con uno o más átomos de flúor. "Aminoalquilo" significa un alquilo como se definió anteriormente en donde un átomo de hidrógeno en el alquilo está reemplazado por un grupo amino (es decir, -NH2). "Heterocicloalquilo" significa un sistema de anillo no aromático saturado monocíclico o multicíclico que comprende aproximadamente 3 hasta aproximadamente 10 átomos del anillo, preferiblemente aproximadamente 5 hasta aproximadamente 10 átomos del anillo, en el que uno o más de los átomos en el sistema de anillo es un elemento distinto de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. No hay átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes presentes en el sistema de anillo. Los heterocicloalquilos preferidos contienen 5 a 6 átomos del anillo. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre radical del he|terocicloalquilo significa que por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente está presente como un átomo del anillo. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclilo puede estar opcionalmente oxidado al correspondiente N-óxido, S-óxido o S-dióxido. Entre los ejemplos no limitantes de anillos heterociclilo monocíclicos adecuados se incluyen p¡ peridilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1 ,3-dioxolanilo, 1 ,4-dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo, y similares. "(Heterocicloalquil)alquilo" indica un grupo heterocicloalquil-alquilo en el que los grupos heterocicloalquilo y alquilo son como se definió anteriormente. El enlace con el progenitor es a través del alquilo. "(Heteroaril)alquilo" indica un grupo heteroaril-alquilo- en el que el heteroarilo y alquilo son como ya se describió. Entre los ejemplos no limitantes de grupos heteroarilalquilo adecuados se incluyen piridilmetilo, 2-(furan-3-il)etilo y quinolin-3-ilmetilo. El enlace a la porción parental es a través del alquilo. "(Fenil)alquilo" y "(naftil)alquilo" indican análogamente grupos fenil-alquilo y naftil-alquilo en donde el enlace a la porción parental es a través del alquilo. "Hidroxialquilo" indica un grupo HO-alquilo- en el que el alquilo es como ya se definió. Entre los ejemplos no limitantes de grupos hidroxialquilo adecuados se incluyen hidroximetilo y 2-hidroxietilo. De manera similar, "dihidroxialquilo" se refiere a una cadena alquilo recta o ramificada sustituida con dos grupos hidroxi. "Alcoxi" indica un grupo alquil o-O- en el que el grupo alquilo es como ya se describió. Entre los ejemplos no limitantes de grupos alcoxi adecuados se incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, t-butoxi, y n-butoxi. El enlace a la porción parental es a través del oxígeno del éter. "Alquiltio" indica un grupo alquilo-S- en el que el grupo alquilo es como ya se describió. Entre los ejemplos limitantes de grupos alquiltio adecuados se incluyen metiltio, etiltio e isopropiltio. El enlace a la porción parental es a través del azufre. "Alquilsulfurilo" indica un grupo -C(-S-alquilo)=N-, por ejemplo, en el precursor de quinolinilo sustituido con metil-sulfurilo descrito en la presente en la formación del anillo oxazolina: "Heteroarilamino" indica un grupo heteroarilo-NH- en el que el grupo heteroarilo es como ya se describió. Entre los ejemplos no limitantes de grupos heteroarilamino adecuados se incluyen pirimidinil-amino y pirazinil amino. El enlace a la porción parental es a ravés del nitrógeno del amino. "Heteroariloxi" indica un grupo heteroarilo-O- en el que el grupo heteroarilo es como ya se describió. Entre los ejemplos no limitantes de grupos heteroariloxi adecuados se incluyen pirimidinil-O- y pirazinil-O-. El enlace a la porción parental es a través del oxígeno del éter. El término "hidroxialquilo sustituido con C02alquilo" indica una cadena alquilo sustituida con un grupo hidroxi y un grupo C02alquilo. De manera similar, términos tales como "hidroxialquilo sustituido con R17-fenilo" indica una cadena alquilo sustituida con un grupo hidroxi y un grupo R 7-fenilo; "hidroxialquilo sustituido con R17-fenilo y alcoxi" indica un grupo alquilo sustituido con un grupo hidroxi, un R17-feni o, y un grupo alcoxi. En cada de estos sustituyentes y otros sustituyen es similares enumerados en definiciones, las cadenas alquilo pueden ser ramificadas. Ejemplos de porciones que se forman cuando dos grupos R17 adyacentes forman un anillo con los carbonos en el anillo fenilo al cual están unidos son: indican que la línea indicada (enlace) puede estar unida a cualquiera de los átomos de carbono susti uibles del anillo. Como se sabe en la técnica, un enlace dibujado desde un átomo en particular en donde no está ilustrada una porción en el extremo terminal del enlace indica un grupo metilo ligado a través de ese enlace al átomo, a menos que se indique lo contrario. Por ejemplo: Sin embargo, algunas veces en los ejemplos de la presente invención, la porción CH3 está explícitamente incluida en una estructura. Tal como se usa en la presente invención, el uso de una convención cualquiera para ilustrar los grupos metilo ha de ser equivalente y las convenciones se usan en la presente indistintamente por conveniencia sin intención de alterar el significado que habitualmente se les adjudica para cualquier ilustración de las mismas. También debe notarse que cualquier carbono o heteroátomo con valencias insatisfechas en el texto, esquemas, ejemplos, fórmulas estructurales, y cuadros de la presente invención posee obviamente el átomo o átomos de hidrógeno que satisfacen a las valencias. También debe notarse que cualquier heteroátomo con valencias insatisfechas posee obviamente el/los átomo/s de hidrógeno que satisface/n a las valencias. Cuando una variable cualquiera (por ejemplo, arilo, heterociclo, R2, etc.) aparece más de una vez en un constituyente cualquiera o en una fórmula, a menos que se indique lo contrario, su definición en cada caso es independiente de su definición en cualquier otro caso. A continuación se desarrolla un análisis más minucioso de cada uno de los pasos del método de la invención (en orden numérico) presentados en el Esquema IV anteriormente mencionado.
Paso 1 - Formación de és er de ácido ([(quinolin-5-il)-alquil-sulfanil-metilenl-amino)-acético (Compues o VIII mostrado en el anterior Esquema III) El procedimiento de la presente invención proporciona compuestos de éster de ácido quinolin-5-il-alquil-sulfanil-metilen-amino-acético, útiles como intermediarios en la provisión de los compuestos de Fórmula I, de conformidad con el procedimiento anteriormente presentado de manera esquemática en el Esquema lia y a continuación en el Esquema IVa. 40°C o menos, y concentrar la mezcla de (reacción por destilación al vacío. El procedimiento descrito en la publicación '009 utiliza Reactivo de Lawesson en THF sin paro de la reacción. Los inventores han sido los primeros en descubrir que estas modificaciones a las condiciones de reacción hace que los subproductos del reactivo de Lawesson se vuelvan solubles en el medio de reacción (tolueno), y en consecuencia, el compuesto de sulfanilo deseado obtenido como producto se pueda cristalizar del medio de reacción concentrado, obteniéndose el producto en una forma adecuada para usar en el Paso 1b sin purificación adicional. En consecuencia, las condiciones de reacción de la invención permiten que e producto se aisle en una forma adecuadamente pura sin el uso del paso de cromatografía que se explica en la publicación ?09. En algunas modalidades, el procedimiento de la invención, en el Paso 1b, utiliza un agente alquilante electrófilo, preferiblemente un haluro de alquilo, en presencia de una base fuerte, preferiblemente un alcóxido metálico, para convertir el compuesto de sulfani o producido en el Paso 1a al correspondiente compuesto de alquilsulfurilo (A2). Esto se ilustra esquemáticamente en el Esquema llb, Paso Ib como tratamiento con alcóxido de sodio y reactivo alquilante electrófilo XR48. Para llevar a cabo este paso, se observará que se puede emplear cualquier alcóxido metálico que tome el protón del nitrógeno del grupo tioacetamida de Fórmula A a, presente en el compuesto de sulfanilo, BF4+), para obtener un compuesto intermediario de alquil-sulfanil-quinolinilo a partir del compuesto intermediario de carbo-tioilo. Como se sabe, las sales de Meerwein son reactivos altamente inestables y no se consiguen comercialmente en cantidades suficientes para la preparación a escala comercial de los compuestos intermediarios. Los inventores han sido los primeros en reconocer que al sustituir una base de alcóxido y un reactivo alquilante por el agente alquilante de sal de Meerwein se elimina el paso de a quilación de las sales de Meerwein reactivas y difíciles de manejar. Por otra parte, la eliminación de la sal de Meerwein de conformidad con la presente invención proporciona un intermediario sólido en lugar del intermediario oleoso inestable que se obtiene en la reacción si se sigue la ruta con sal de Meerwein. Además, el producto contiene una mezcla más clara de isómeros que permiten el aislamiento de la pureza del ee y la pureza del producto deseada sin necesidad de separación en columna que se requiere si se sigue la ruta con la sal de Meerwein. En consecuencia, este cambio mejora la escalabilidad de este paso hasta una escala de volumen adecuado para la provisión de cantidades comerciales del intermediario (cantidad múltiple de Kg de| producto) empleando equipo de producción convencional. de Lewis que se pueden emplear incluyen bases de alcóxido metálico, por ejemplo, alcóxido de sodio, por ejemplo metóxido de sodio y alcóxido de litio, por ejemplo, t-butóxido de litio, cada uno de los cuales puede prepararse poniendo en contacto el correspondiente alcohol anhidro con el metal en condiciones atmosféricas inertes. Otras bases de Lewis que pueden emplearse incluyen los alquilos metálicos, por ejemplo, alquil litio, por ejemplo, butil litio, cuya preparación se conoce. Se observará que se pueden usar otros miembros de estas clases de compuestos así como otras bases que se sabe poseen suficiente afinidad protónica. En algunas modalidades de la presente invención, se emplean de preferencia bases de Lewis impedidas, por ejemplo, diisopropil amida de litio y hexametildisi izano de sodio (NaHMDS), que también se conoce como bis(trimetilsill)amida de sodio. La preparación de estas amidas es conocida, y cada una se consigue como un artículo comercial. Un método para la preparación de bases de amida de sodio en cantidades a escala comercial consiste en el tratamiento de una solución de la correspondiente amina secundaria con un exceso de metal de sodio. En algunas modalidades, el aspecto de la presente invención relacionado con la formación del anillo de oxazolina también se realiza empleando un agente acilante (compuesto de Fórmula Vlaz, Paso 2, anteriormente) seleccionado entre anhídridos ácidos, ésteres, carbonatos de acilo, y amidas. Los inventores se han encontrado con la novedad de que estos intermediarios generan altos rendimientos de la oxazolina producida en condiciones menos severas que las que se pueden emplear usando el fluoruro ácido como se explica en la publicación ?09 anteriormente mencionada. En algunas modalidades de la presente invención, se prefiere llevar a cabo el Paso 2 en donde la porción "LG" del reactivo acilante (grupo de partida) comprende preferiblemente una estructura de anhídrido ácido (-O-C(O)-alquilo) (en donde la porción "alquilo" de la estructura puede estar sustituida con un grupo tomador de electrones, por ejemplo, un halógeno, una estructura éster (-O-alquilo y -O-arilo) en donde las porciones "alquilo" y "arilo" de la estructura pueden estar sustituidas como se describió anteriormente en la parte de definiciones generales de la sección "Descripción detallada de la invención") y una estructura amida (N-alqu lo, N-bencilo, y N-arilo) (en donde las porciones "alquilo", "bencilo" y "arilo" de la estructura pueden estar sustituidas como se describió anteriormente en la parte de definiciones generales de la sección "Descripción detallada de la invención"). Se observará que también se pueden emplear otros grupos de partida adecuados para el desplazamiento nucleófilo. En algunas modalidades, cuando la porción LG de la estructura comprende un segundo carboro del acilo, por ejemplo, en donde el reactivo acilante es un anhídrido ácido, se prefiere seleccionar sustituyentes que sean esteáricamente masivos para impedir el ataque en el grupo acilo del LG. Por ejemplo, con referencia al compuesto de Fórmula Vlaz en el Paso 2, anteriormente, en algunas modalidades, en donde se emplea un reactivo acilante de anhídrido ácido, por ejemplo, en donde R49 es Boc" y R3az es hidrógeno o un sustituyente de butoxi terciario, preferiblemente LG (un grupo esteáricamente masivo), promoviendo así el ataque nucleófilo en el carbono del acilo del reactivo acilante para impedir que se facilite el ataque sobre el carbono del acilo del sustituyente t -butoxi. En algunas modalidades, en ugar de, o además de, seleccionar sustituyentes masivos en el reactivo acilante, se pueden seleccionar heteroátomos desactivadores para protegér al grupo acilo de los grupos de partida de anhídrido contra un ataque, por ejemplo, el anhídrido de ácido alquilestercarbónico de Fórmula Ills (anteriormente), que desactiva el carbono del acilo del grupo de partida contra el ataque nucleófilo. En algunas modalidades, en lugar de, o además de, el átomo de carbono del acilo del reactivo acilante se puede activar hacia el ataque nucleófilo, por ejemplo, ésteres activados, por ejemplo, ésteres que tienen la estructura del compuesto de Fórmula lllr, anteriormente, y compuestos de N-alcoxiamida de la estructura de Fórmula lllq, anteriormente, activan el carbono del acilo del reactivo acilante al ataque nucleófi o. En algunas modalidades, preferiblemente el grupo de partida del reactivo acilante es el compuesto que tiene la estructura de Fórmula lllal (anteriormente), en donde R46 es un grupo t-butilo.
El tratamiento del anhídrido de pivalilo con una amina primaria, por ejemplo, amina de 2,4-difluorobencilo en el Paso 3b proporciona la correspondiente amida secundaria. Los inventores han sido los primeros en descubrir que el procedimiento de convertir primero al ácido, luego al anhídrido, y finalmente a la amida permite que una reacción de am ¡dación secundaria se realice como reacción en un solo recipiente. Los inventores también han sido los primeros en descubrir que eligiendo proceder a través de la sal de ácido en un solvente mixto de THF/acetonitrilo, la amida resultante producida se obtiene como un sólido cristalino en una forma adecuadamente pura de modo que no es necesario el aislamiento cromatográfico y/o la purificación adicional del producto. Además, una novedad del método de la presente invención es que permite que la reacción de amídación se realice, en algunas modalidades de la presente invención, sin necesidad de un reactivo de acoplamiento amida, por ejemplo, HATU, CDI, EDC, DCC, PyBOP, CDI apoyado en polímero, EDC apoyado en polímero y similares, tal como se definen en la parte de definiciones generales de la sección "Descripción detallada de la invención" y como se describe en la publicación ?09 an eriormente mencionada. En consecuencia, en el Paso 3 el intermediario de etil éster de quinolinilo sustituido con oxazolina (19) se trata con una base (LiOH) y entonces se acidifica para liberar el correspondiente compuesto ácido de Fórmula XII, que entonces se aisla como solución orgánica. El compuesto ácido de Fórmula XII se convierte a una sal por tratamiento de la solución que lo contiene con bicarbonato de potasio. La sal se trata in situ con cloruro de reacción empleando la amina secundaria de Fórmula Ib2a, se observará que también se pueden usar otras aminas, por ejemplo, las que aparecen en la publicación '062 anteriormente mencionada, por ejemplo, en las columnas 122 a 288. Los inventores han sido los primeros en descubrir que se obtiene un producto de amida terciaria más limpio utilizando el ácido (ácido A3) directamente en la reacción de amidación y empleando la sal de amina junto con un reactivo de acoplamiento. En algunas modalidades de la invención se prefiere emplear un solvente mixto para llevar a cabo la reacción, preferiblemente acetato de etilo y N-metilpirrolidina. Para usar en la reacción de amidación terciaria que se muestra en el Esquema Ilef, en algunas modalidades se prefiere incorporar la sal de amina usada en la reacción de amidación, por ejemplo, la sal de prolina Fórmula Ib2a, por tratamiento directo de una solución que contiene la amina, o por tratamiento de una solución que contiene una forma protegida de la amina, con un ácido para precipitar la sal, que entonces se aisla para su uso en la reacción formadora de oxazolina descrita anteriormente. En consecuencia, en algunas modalidades de la invención se prefiere usar un derivado de prolina protegido que tiene a estructura del compuesto de Fórmula Ib2a2 (en donde, "PG" es un grupo protector ácido lábil), por ejemplo, el compuesto de Fórmula Ib2a2, disuelto en un solvente adecuado, por ejemplo, acetato de etilo, y tratado con un ácido adecuado, por ejemplo gas de HCI, para precipitar la correspondiente sal de amina, por ejemplo, el En un reactor revestido con vidrio de 757.08 litros (200 galones) equipado con un termopar, entrada de N2 y tanque de alimentación se colocaron 16.5 kg (1.0 x) del compuest o de Fórmula VIII bajo purga de nitrógeno. En el recipiente de reacción, con una purga continua de N2, se agregaron 217 litros (13 x) de tetrahidrofurano (THF, seco, determinado por titulación de Karl Fischer, hasta un contenido residual de agua < 0.05%). El THF se mantuvo a una temperatura de aproximadamente 20oC hasta aproximadamente 25oC hasta que todo el compuesto de Fórmula VIII se disolvió. Después de disolverse el compuesto de Fórmula VIII, se dejó evaporar la solución a 1 atmósfera hasta que el volumen del lote se concentró a aproximadamente 140 litros (8.5 x). Cujando la mezcla de reacción hubo alcanzado la concentración deseada se redujo la temperatura de la mezcla de reacción y se mantuvo en el intervalo de aproximadamente -60°C hasta aproximadamente -70oC. Después de que la mezcla de reacción se hubo equilibrado en el intervalo de temperatura deseado, el recipiente de reacción se cargó con una alícuota de NaHMDjS (como solución 2M en THF equivalente a 4.85 kg de NaHMDS, 0.292 x) en aproximadamente 15 minutos. Mientras se mantenía la mezcla de reacción dentro de un intervalo de temperatura de aproximadamente -60°C hasta aproximadamente -70oC el recipiente de reacción se cargó en aproxi madamente 15 minutos con una alícuota de solución del compuesto de Fórm La 16 en THF (equivalente a 2.06 kg del compuesto de Fórmula 16, 0.125¡ x), conservando la mezcla de reacción a una temperatura de aproximadamente -60°C hasta aproximadamente -70oC. Después de agregar la alícuota completa del compuesto de Fórmula 16, la mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos al tiempo que se mantenía la temperatura en un intervalo de aproximadamente -60°C hasta aproximadamente -70oC. La secuencia de la adición de una alícuota de NaHMDS seguida por la adición de una alícuota de solución del compuesto de Fórmula 16 y un periodo de agitación se repitió ocho veces más empleando 0.125 equivalentes del compuesto de Fórmula 16 y 0.292 eq. de NaHMDS en cada ciclo (nueve ciclos en total). Al final de los 9 ciclos el 92% del compuesto de Fórmula VIII se había convertido en un compuesto de Fórmula 16 de conformidad con el análisis de HPLC. Al final del periodo de reacción, la mezcla de reacción se transfirió a lo largo de un periodo de aproximadamente 15 minutos a un recipiente que contenía una solución acuosa compuesta de 23.1 kg (1.4 x) KH2PO4 disuelto en 140 litros (8.5 x) de H20. Durante la transferencia la mezcla de reacción se mantuvo a una temperatura por debajo de 30oC. A la mezcla de reacción y solución de dihidrogeno fosfato de potasio combinadas se agregaron 62 litros (4.3 x) de acetato de etilo. La mezcla se agitó durante aproximadamente 15 minutos y las capas se dejaron asentar. Se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo con 62 litros (4.7 x) de acetato de etilo. El extracto se combinó con la capa orgánica y se lavó con dos alícuotas de 93 litros (5.6 x) de NaCI acuoso 10% p/v. Las capas orgánicas combinadas lavadas se concentraron a 1 atmósfera hasta un volumen de lote de 99 litros.
Se agregó ¡sopropanol, 198 litros, en la capa orgánica lavada y la mezcla se concentró a 1 atmósfera hasta un volumen de aproximadamente 149 litros. Se agregó heptano, 198 litros (12.0 x), a la mezcla concentrada manteniendo la temperatura de la mezcla a una temperatura de entre 65oC y 75oC. Después de haber agregado todo el heptano, la temperatura de la mezcla se ajustó hasta, y se mantuvo a, una temperatura entre 60°C y 65oC y se agitó durante aproximadamente 30 minutos. Al final de los 30 minutos, con agitación continua, la temperatura de la mezcla se a ustó hasta una temperatura entre -5oC y 5oC, a lo largo de un periodo de 3 horas, haciendo que se formen sólidos. Cuando la mezcla hubo alcanzado el extremo del intervalo de temperatura, se agitó durante otros 30 minutos, entonces se recogieron los sólidos por filtración. El concentrado filtrado así preparado se lavó con acetato de etilo en heptano 33% v/v y se secó en u n horno de vacio durante 12 horas mantenido a una temperatura de aproximadamente 55oC hasta aproximadamente 65oC. Rendimiento 79% en base a la cantidad de Compuesto VIII empleado inicialmente, pureza del ee >99% Los sólidos asi obtenidos se analizaron por NMR de protones (1 H NMR en CDCI3) con los siguientes resultados (desviación química con respecto a TMS, multiplicidad). 9.89 (1 H, d); 8.56 (1 H, d); 7.94 (1 H, d); 7.22 (1 H, d); 5.91 (1 H, s, amp); 5.58 (1 H, s, amp); 4.47 (2H, c)¡ 4.43 (3H, s); 3.75 (2H, t); 1.47 (9H, s); 1.19 (9H, s). entre 0°C y 5oC. La reacción se monitoreó por 1 H NMR hasta que la misma indicó que no quedaban más materialeJ iniciales. Al final del periodo de reacción, se agregaron 4.0 g (0.2 x) de celite a la mezcla de reacción y la mezcla de reacción se filtró a través de un tubo de filtro cargado con 1.0 g adicionales (0.1 x) de celite. El concentrado filtrado recogido se lavó con una alícuota de 50 mi (2.4 x) de THF seco. Los productos del filtrado recogido y del lavado se combinaron y concentraron bajo vacío hasta aproximadamente 40 mi (2 X). Se agregaron más alícuotas de THF seco y se llevó a cabo la destilación al vacío en el filtrado concentrado hasta que el contenido de agua del filtrado (determinado por titulación de Karl Fischer) indicó un contenido de agua inferior a aproximadamente 0.07%.l La resultante solución en THF concentrada de anhídrido (compuesto 16) se usó tal como se obtuvo.
EJEMPLO Preparación de Compuesto (19) por tratamiento de Compuesto (VIII) con ter-butil éster de ácido 2-ter-butoxi-1-(metoxi-metil-carbamoil)-etil]- carbámico [Compuesto E31 E3 En un matraz de 250 mi de fondo redondo y 3 cuellos equipado con un termómetro, entrada de N2 y dos embudos de adición se agregaron, bajo purga de nitrógeno, 5.0 g (1.0 x, 12.9 mmol) del compuesto de Fórmula VIII. Se agregaron 25 mi (5 x) de tetrahidrofurano seco (THF), a una temperatura mantenida entre 20oC y 30oC al matraz para disolver el compuesto de Fórmula VIII. Después de haberse disuelto todo el compuesto de Fórmula VIII, la temperatura de la mezcla de reacción se ajustó hasta una temperatura entre -80°C y -70oC. Al matraz de reacción se agregó NaHMDS (2M en THF, 1.6 mi, 0.32 x, 3.23 mmol) bajo purga de nitrógeno a lo largo de un periodo de aproximadamente 15 minutos manteniendo la temperatura de la mezcla de reacción a una temperatura entre -60oC y -70oC. Cuando se hubo agregado toda la solución de NaHMDS, la mezcla de reacción se agitó manteniendo la temperatura entre -70°C y -60oC durante un periodo de 10 minutos. Al final del periodo de agitación inicial se agregó una solución . del compuesto de Fórmula E3 en THF (0.61 g de E3, 0.12 x, 2.0 mmol) a la mezcla de reacción bajo purga de nitrógeno a lo largo de 15 minutos manteniendo la temperatura de la mezcla de reacción a una temperatura entre -60°C y -70oC. Después de agregar la solución del compuesto de Fórmula E3, la mezcla de reacción se agitó al tiempo que se la mantenía a una temperatura de aproximadamente -70°C hasta aproximadamente -60oC durante un periodo de 10 minutos. Los pasos de agregar una solución de NaHMDS, agitar, agregar entonces una so ución del compuesto de Fórmula E3 se repitieron siete veces más (un total de' ocho interacciones de adición de NaHMDS/Fórmula E3), momento en el que el análisis de la mezcla de reacción por 1 H NMR indicó que se había convertido más del 70% en moles de la quinolina inicial (Fórmula VIII). Se agregaron dos alícuotas adicionales de solución de NaHMDS en THF para obtener 0.32 equivalentes de conformidad con el material inicial restante, y a continuación el mismo esquema de agitación y la adición del compuesto de Fórmula E3 para obtener 0.12 equivalentes, de conformidad con el material inicial restante, siguiendo el mismo esquema de adición/agitación (10 ciclos de adición/agitación en total). Al final de estos ciclos de adición/agitación el análisis de la mezcla de reacción por 1 H NMR indicó que sólo quedaba aproximadamente 7% del compuesto de Fórmula VIII en solución. Se comprobó que el compuesto de Fórmula 19 poseía una pureza enantiomérica de 97.5% de ee. Al final del periodo de reacción, , la mezcla de reacción se agregó, a lo largo de un periodo de 15 minutos, a 70 mi de una solución que contenía KH2PO4 acuoso 10% p/v a 10oC con agitación enérgica. Luego de agitar la mezcla durante otros 10 minutos a 10oC, se agregaron 50 mi de acetato de etilo. La capa orgánica se separó en un embudo de separación. La capa orgánica entonces se lavó con 30 mi de KH2PO4 acuoso 5% p/v, y a continuación H20. La solución se destiló bajo presión atmosférica hasta alcanzar un volumen de 70 mi. La solución se mezcló con 50 mi de isopropanol a 60oC y la mezcla se volvió a destilar bajo presión atmosférica hasta un volumen de 50 mi. Se hizo cristalizar el compuesto de Fórmula 19 de la solución concentrada agregando 70 m de heptano al tiempo que se En un matraz de 100 mi de fondo redondo y 3 cuellos equipado con un termómetro y una entrada de N2 se colocaron 4.6 g (13.4 mmol) del compuesto de Fórmula 16 disuelto en 50 mi de metilterbutiléter anhidro (MTBE) a temperatura ambiente (20°C a 25°C). En la mezcla de reacción se colocaron 1.4 g (14.7 mmol) del compuesto Fórmula 16a, y a continuación 3.7 mi (26.4 mmol) de trietilamina. La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. La solución entonces se mezcló con 30 mi de metil t-butiléter y 40 mi de agua. La capa orgánica se separó y se lavó con 30 mi de solución de HCI 1 N y a continuación 30 mi de agua. La solución se concentró bajo vacío hasta 3.2 g de aceite que contenía 2.87 g de E3 activo (70.4%). Este aceite se usó en la reacción del Ejemplo 2 para preparar el compuesto de Fórmula 19. El aceite también se analizó por NMR de protones (1 H NMR en CDCI3) con los siguientes resultados (desviación química con respecto a TMS, multiplicidad). 5.28 (1 H, d); 4.92 (1 H, d); 3.87| (3H, s); 3.54 (1 H, d); 3.15 (3H, s); 1.23 (9H, s); 1.08 (9H, s) 5 adiciones de NaHMDS) con un periodo de 10 minutos de agitación entre una y otra. Cada alícuota se calculó en 2.6 equivalentes según la cantidad restante de compuesto de Fórmula VIII en la mezcla de reacción, determinada por NMR. Luego de agregar la última parte, la NMR determinó que 86.6% del compuesto de Fórmula VIII se había convertido en el compuesto de Fórmula 19. La mezcla de reacción se transfirió a lo largo de 15 minutos del matraz de reacción a un recipiente con 15 mi de KH2P04 10% peso/vol., y se dejó en contacto durante un periodo de 15 minutos. Al final del periodo, se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron ??,? 10 mi de solución de cloruro de sodio saturada.
Preparación de 4-nitro-fenil I éster de ácido 3-ter-butoxi-2-ter-butoxicarbonilamino-propiónico [Compuesto E41 El Compuesto E4 se preparó para su uso en el Ejemplo 3 de conformidad con el siguiente procedimiento.
En un matraz de 100 mi de fondo redondo y 3 cuellos equipado con un termómetro y una entrada de N2 se colocaron 0.27 g (0.78 mmol) del compuesto de Fórmula 16 disuelto en 2 mi de THF anhidro a temperatura ambiente (20°C y 25°C). En la solución de reacción se colocaron 0.13 g (0.94 mmol) del compuesto de Fórmula E4a, y a continuación 2.0 g (1.49 mmol) de dimetilaminopiridina. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas al tiempo que se la mantenía a temperatura ambiente. Se agregó metilterbutiléter (MTBE), 20 mi, para disolver el residuo. La mezcla de reacción se lavó con 10 mi de una solución de K2C03 acuosa 10% p/v y a continuación 10 mi de H20.
La capa orgánica se separó y se concentró bajo vacío hasta obtener 0.25 g de un aceite (84% de rendimiento) para usar en la preparación de Compuesto 19 de conformidad con el Ejemplo 3. El aceite así obtenido se analizó por NMR de protones (1 H NMR en CDCI3) con los siguientes resultados (desviación química con respecto a TMS, multiplicidad). 8.23 (2H, d); 7.22 (2H, d); 5.38 (1 H, d); 4.61 (1 H, d); 3.95 (1 H, d); 1.36 (9H, s); 1.15 (9H, s) entonces la solución se enfrió y se mantuvo a una temperatura entre -70°C y -80°C. Al completarse el tercer ciclo, se continuó agitando la mezcla de reacción durante otros 20 minutos al tiempo que se mantenía la mezcla de reacción a una temperatura entre -60°C y -70°C. La mezcla de reacción se apagó con 10 mL de KH2P04 acuoso 5% en peso a -60°C. La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 10 minutos, y a continuación se agregaron 20 mi de acetato de etilo. Las capas orgánica y acuosa se separaron, la capa acuosa se extrajo con una alícuota adicional de 20 mi de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con otros 10 mi de agua (dos veces). Se eliminó el solvente orgánico y el residuo se extrajo con dos alícuotas de 10 mi de isopropanol. Se eliminó el extracto de isopropanol y el residuo se volvió a disolver en 4 mi de isopropanol. El compuesto de Fórmula XVI (0.177 g, 24% de rendimiento según la cantidad del compuesto de Fórmula VIII usado). Los sólidos así obtenidos se analizaron por NMR de protones (1 H NMR en CDCI3) con los siguientes r sultados (desviación química con respecto a TMS, multiplicidad). 9.84 (1 H, d); 8.15 (1 H, d); 7.79 (1 H, d)¡ 7.05 (1 H, d); 5.62 y 5.59 (1 H, d, rotámeros); 4.34 (2H, c); 4.24 (1 H, dd); 4.02 (3H, s); 3.92 (1 H, dd); 1.30 (3H, t); 1.11 (9H, s). vacío hasta que el concentrado se secó visualmente, proporcionando un sólido amarillo pálido: 1 H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.99 (s amp, 1 H), 8.70 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.52 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 6.75 (d, J=8.6 Hz, 1 H); 4.74 (d, J=5.4 Hz, 2H), 4.36 (c, J=7.1 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 1.39 (t, J=7.1 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCI3) d 198.8 168.6, 155.8, 138.0, 136.6, 133.5, 127.7, 126.5, 125.8, 120.3, 118.4, 108.2 62.3, 56.6, 47.8, 14.6; MSES+ m/z (intensidad relativa) 373 (M+H).
Paso 1b - Preparación de etil éster de ácido ([(8-metoxi-2-trifluorometil-quinolin-5-¡l)-metilsulfanil-meti en1-amino)-acético [compuesto VIII] El concentrado húmedo secado en su mayor parte de Exp2 preparada en el Paso 1a se colocó e i un nuevo matraz de 1 L, y a continuación 200 mi de etanol. La mezcla se enfrió hasta -10 - 0°C y se agregó una solución de NaOEt (21% en EtOH, 46 mi) a lo largo de 15 min mediante un embudo de adición. La mezcla se mantuvo 30 min a esta temperatura, entonces se enfrió hasta entre -20°C y -10°C. Se agregó yodometano (14 mi) en aproximadamente 15 min mediante un embudo de adición y el lote se calentó a lo largo de 2.5 horas hasta una temperatura entre -5°C a 5°C. La reacción se apagó agregand o al matraz 200 mi de una solución acuosa al 3% en peso de K2HPO4 (6 g total). Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 15 min, y se extrajo sucesivamente con 62.8, 56.9, 56.8, 17.7, 16.1 , 15.9, 15.8; MSES+ m/z (intensidad relativa) 387 (M+H). Se encontró que el compuesto sólido de Fórmula VIII resultaba estable cuando se lo almacenaba como po vo sólido en condiciones inertes.
Paso 2 - Formación del ani lo de oxazol (Compuesto 19) por reacción del compuesto de Fórmula VIII con el compuesto de anhídrido de Fórmula [161 Bajo nitrógeno, se concentró por destilación una solución de 17. g (44 mmol) del compuesto de Fórmula VII en 220 mi de THF seco a presión normal hasta un volumen de 90 mi La solución se enfrió hasta aproximadamente -70oC y se cargó una alícuota de NaHMDS (como solución 2M en THF igual a 5.25 g, 0.25 eq. de NaHMDS) de un embudo adicional en aproximadamente 15 minutos al tiempo que se mantenía la mezcla de reacción dentro de un intervalo de temperatura a -60 hasta -70oC. Después de agitar la mezcla de reacción durante 5 minutos a menos de -65oC, se cargó una alícuota de la solución del compuiesto Fórmula de 16 en THF (igual a 0.13 eq. del compuesto 16) de un embudo adicional gota a gota a lo largo de 10 minutos al tiempo que se mantenía la mezcla de reacción a una temperatura entre -60°C y -70oC. La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos al tiempo que se mantenía la temperatura entre -60°C y -70oC. La secuencia de la adición de una alícuota de NaHMDS y a continuación la adición de una alícuota de la solución de 16 y un periodo de agitación se repitió siete veces más empleando la misma cantidad de los reactivos en cada ciclo. La adición de NaHMDS y compuesto 16 se repitió dos veces más de la misma manera como se describió anteriormente excepto que las cantidades de NaHMDS y compuesto cargar se redujeron hasta 0.12 eq. y 0.06 eq., respectivamente. Al final de 10 ciclos se había convertido el 95% de VIII en 19 (por análisis de HPLC). La mezcla de reacción se transfirió en unos pocos minutos a un recipiente que contenía 170 mi de solución 15% de KH2P04 con agitación enérgica. La mezcla se agitó durante 5 minutos y se cargaron 100 mi de acetato de etilo. La mezcla se agitó durante aproximadamente 15 minutos y las capas se dejaron asentar. Se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo con 85 mi de acetato de etilo. El extracto se combinó con la capa orgánica y se lavó con dos alícuotas de 100 mi de solución de NaCI 10%. La solución se concentró a 1 atmósfera hasta volumen de aproximadamente 120 mi. Se agregó isopropanol (230 mi) la mezcla se concentró a 1 atmósfera hasta un volumen de 120 mi. Se agregó lentamente una cantidad adicional de isopropanol (34 mi) y heptano (230 mi) a la mezcla concentrada manteniendo la temperatura de la mezcla a 65oC. La suspensión resultante se enfrió lentamente hasta 0°C en 3 horas. La mezcla se agitó durante aproximadamente 30 minutos a esta temperatura, entonces se recogieron los sólidos por filtración. El concentrado filtrado preparado se lavó con acetato de etilo en heptano 33% v/v y se secó en horno de vacío durante por lo menos 12 horas a 60°C, para obtener 20.2 g (79%) de sólidos blancos con 99.7% de ee. 1 H NMR (CDCI3): 9.89 (1 H, d); 8.56 (1 H, d); 7.94 (1 H, d); 7.22 (1 H, d); 5.91 (1 H, s, amp); 5.58 (1 H, s, anjip); 4.47 (2H, c); 4.43 (3H, s); 3.75 (2H, t); 1.47 (9H, s); 1.19 (9H, s). Anal. Elemental Cale, para q28H34F3N307: C, 57.83; H, 5.89; N, 7.23. Encontrado: C, 58.37; H, 6.09; N, 6.95.
Paso 3 - Preparación de butil éster de ácido (1-í4-(2,4-difluoro-bencilcarbamoil)-2-(8-metox¡-2-trifluorometil-quinolin-5-il)-oxazol-5-il1 2-hidroxi-etiD-carbámico En un matraz de fondo redondo se colocaron 8.0 g del compuesto de Fórmula 19 preparado en el Paso II (13.8 mmol) y se agitó 1.0 g de LÍOH.H20 en 90 mi de THF durante 15 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió con un lote de hielo y se agregaron 32 mi de agua gota a gota desde un embudo de adición en 20 minutos y a continuación se agregaron 25 mi de metanol en 5 minutos. La mezcla de reacción entonces se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó hasta el día siguiente. La mezcla entonces se acidificó por adición de solución de HCI 2N hasta que el pH llegó a aproximadamente 3. La mezcla se mezcló con 15 mi de solución de NaCI saturada y 40 mi de acetato de etilo. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con 25 mi de acetato de etilo. La capa orgánica se combinó con los extractos y la combinación se lavó con solución de cloruro de sodio 5%. La solución se concentró por destilación a presión normal hasta que el lote alcanzó un volumen de 50 mi. Se cargó THF (100 mi) y el lote se concentró nuevamente hasta 50 mi. El contenido de agua se evaluó por titulación de Karl Fischer y se descubrió que era inferior a 0.05%. A la solución resultante se le agregaron 3.0 g de polvo extra fino de K2C03 y 30 mi de acetonitrilo. La mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La suspensión resultante se enfrió hasta 15oC y se agregaron 2.1 mi (17.1 mmol) de cloruro de trimetilacetilo. Luego de agitar la mezcla durante una hora, se tomó una muestra para análisis por HPLC. Cuando se observó una completa conversión del ácido al anhídrido mixto, se agregaron entonces 2.2 mi (18.5 mmol) de 2,4-difluorobencilamina a 15oC y a continuación 50 mi de acetonitrilo. La mezcla entonces se agitó durante 45 minutos a temperatura ambiente. Se agregó agua (160 mi) lentamente durante una hora a temperatura ambiente, produciendo la precipitación de un producto cristalino. Los sólidos se recogieron por filtración y el concentrado se lavó con 40 mi de mezcla de acetonitrilo y agua (mezcla 1 :1) y a continuación 25 mi de agua. El concentrado se secó en horno a 60°C, para obtener 8.7 g (92.9%) de sólidos blancos. 1 H NMR (CDCI3): 9.77 (d, 1 H), 8.32 (d, 1 H), 7.93 (d, 1 H), 7.56 (amp, 1 H), 7.43 (m, 1 H), 7.20 (d, 1 H), 6.9;o (m, 2H), 6.75 (amp, 1 H), 5.46 (amp, 1 H), 4.72 (m, 2H), 4.19 (s, 3H), 3.76 s, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.11 (s, 9H). 13C NMR (CDCI3): Anal. Cale: C33H35F5N406: C, 58.44; H, 5.20, N, 8.25.
Encontrado: C, 58.33; H, 5.15; N, 8.24.
Paso 4 - Desprotección de Compuesto X para formar Compuesto IXaa En un matraz de 1 litro se colocaron 113.86 g de compuesto X del Paso 3. El matraz se enfrió hasta 0-10°¡ y se agregó ácido trifluoroacético (445 mi, 4X) y agua (45 mi). Después de 15 min, se dejó aumentar la temperatura hasta una temperatura entre 20°C y 25°C y la mezcla se mantuvo a esta temperatura durante 12 h. Después de este último periodo, el lote se concentró al vacio hasta 2X y se agregó ácido trifluoroacético fresco (2X) y el lote se mantuvo durante otra 1 h. En este momento el lote se concentró al vacío hasta 1X y la suspensión resultante se disolvió con THF (400 mi) y agua (113 mi). El lote se enfrió hasta una temperatura entre OoC y 10°C. Se agregó una solución de solución de carbonato de potasio 10% (2.6X) y más solución de carbonato de potasio 10% (375 mi) por titulación con un medidor de pH. La solución se tituló hasta que el medidor de pH indicó un pH entre pH 6.5 y pH 7.5. Cuando se alcanzó el pH deseado, se agregaron 2 L de agua al lote para precipitar adicionalmente el producto. Al terminar con la carga de agua, el lote se enfrió hasta 0-10°C y el sólido se recogió por filtración. El concentrado se lavó con THF 10% en agua (5X) y el concentrado húmedo se secó durante 12 h a 50°C en un horno de vacío, tiempo luego del cual se obtuvo el concentrado seco (91.743 g, 95% de rendimiento) en forma de un sólido blanco: Paso 1 : En un reactor Hastelloy de 50 L equipado con un termopar, entrada de N2 y tanque de alimentación se cargaron 8.8 kg (46.5 moles, 2 eq) de ácido (S)-2-ter-butoxicarbonilamino-prqpiónico que entonces se disolvió en 90 litros de tetrahidrofurano seco (THF KF < 0.05%). En la solución del reactor se cargaron lentamente 8.5 kg (46! 9 moles, 2 eq) de diciclohexilamina en 30 minutos al tiempo que se mantenía a temperatura de la solución entre - 5oC y +5oC. La mezcla se agitó durante 15 minutos conservando la temperatura entre -5oC y +5oC, entonces se agregaron 5.7 kg (47.3 moles, 2 eq) de trimetilacetilcloruro a la mezcla de reacción en 30 minutos conservando la temperatura de la mezcla de reacción entre -5oC y +5oC, y a continuación 3 horas de agitación al tiempo que se mantenía la temperatura de la mezcla de reacción. Luego del periodo de agitación, se agregaron 27 litros de heptano, y a continuación 4.5 kg de celite a la mezcla de reacción, y ésta se filtró bajo N2. El concentrado filtrado así obtenido se lavó con THF en heptano 30% v/v.
Los productos del filtrado y de los lavados se combinaron y concentraron bajo vacío hasta un volumen de lote de 36 litros. A la mezcla de reacción concentrada se agregaron 27 litros de THR y la temperatura de la mezcla de reacción se ajustó hasta una temperatura entre 20°C y 30oC. Se determinó por titulación de Karl Fischer que el agua residual de la mezcla de reacción era inferior a 0.06 ppm, y la solución resultante mixta de anhídrido y THF se empleó en el siguiente paso de la síntesis sin purificación adicional. En un reactor revestido con vidrio de 189.27 litros (50 galones) equipado con un termopar, entrada de N2 y tanque de alimentación se cargaron 9.0 kg (23.3 moles, 1 eq) del compuesto de Fórmula Ia1 , que entonces se disolvió en 126 litros de tetra h id rotura no seco (THF, KF < 0.05%). La solución se concentró a 1 atmósfera hasta un volumen de lote de 81 litros. Se ajustó la temperatura de la solución y se mantuvo a una temperatura entre -60°C y -70oC. A la solución se agregó NaHMDS (2M en THF, 2.70 kg, 5.9 moles, 0.25 eq) a lo largo de 15 minutos al tiempo que se mantenía la mezcla de reacción a una temperatura entre -60°C y -70oC. La mezcla se agitó durante 5 minutos al tiempo que se mantenía la temperatura entre -60°C y -70oC. El anhídrido mixto en solución de THF previamente preparado (0.83 kg activo, 3.2 moles, 0.14 eq) se agregó a la mezcla de reacción a lo largo de un periodo de 15 minutos al tiempo que se mantenía la temperatura de la mezcla de reacción entre -60°C y -70oC, entonces agitó durante 10 minutos luego de completarse la adición. Esta secuencia de agregar una carga de NaHMDS (2M en THF) y entonces una carga del a hídrido mixto se repitió siete (7) veces más durante un total de ocho (8) conjuntos de cargas. Luego de la última carga se determinó que la conversión del compuesto de Fórmula Ia1 excedía 70%. Se continuó con las alícuotas de NaHMDS (2M en THF) y a continuación anhídrido mixto en la misma proporción según la cantidad de material inicial que quedaba hasta que lé conversión del compuesto de Fórmula Ia1 sobrepasó el 94%. La mezcla de reacción entonces se transfirió a lo largo de un periodo de 15 minutos a una solución acuosa de 13.5 kg de KH2PO4 disuelto en 90 litros de H20 al tiempo que se mantenía la temperatura del lote por debajo de 30oC. Se agregó acetato de etilo (59 litros) a la mezcla y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Se separaron las capas y la capa acuosa resultante se extrajo con 45 litros de acetato de etilo combinaron con la capa orgánica separada. Las capas orgánicas combinadas se lavaron dos veces con 32 litros de NaCI acuoso 10% p/v y se concentraron a 1 atmósfera hasta un volumen de lote de 45 litros. A la mezcla de reacción concentrada se le agregaron 90 litros de metilterbutiléter (MTBE), y la mezcla se concentró a 1 atmósfera hasta un volumen de lote de 54 litros. Se agregó una segunda alícuota de 45 litros de metilterbutiléter al tiempo que se mantenía la temperatura de la mezcla de reacción entre 55oC y 65oC, y a continuación la adición de 108 litros de heptano al tiempo que se mantenía la mezcla de reacción a una temperatura entre 55oC y 65oC. Entonces se ajustó la temperatura de la mezcla de reacción y se mantuvo entre 45oC y 55oC y se agitó durante 30 minutos. La temperatura ce la mezcla de reacción entonces se ajustó y se mantuvo a una temperatura -5oC y 5oC durante 1 hora, en reposo, y entonces se agitó al tiempo se mantenía la temperatura durante otros 30 minutos. Los precipitados resultantes se recogieron por filtración, se lavaron con metilterbutiléter en heptano 33% v/v, y se secaron en un horno de vacío durante 12 horas a 45 hasta 55oC obteniéndose 8.4 kg (72.2%) de (2) en forma de un sólido con un ee >99.0%. 1 H NMR (400 MHz, CDCI3); 9 ' ¡(89 (1 H, d); 8.56 (1 H, d); 7.94 (1 H, d); 7.22 (1 H, d); 5.91 (1 H, s, amp); 5.58 (1 H, s, amp); 4.47 (2H, c); 4.43 (3H, s); 3.75 (2H, t); 1.47 (9H, s); 1.19 (9H, s).
Paso 2: En un matraz de 500 mL de fondo redondo y tres cuellos equipado con una agitadora mecánica, un embudo adicional y un termopar se cargaron 20 g (39.3 mmol, 1 eq) del compuesto de Fórmula (éster Ia2), 60 mi de THF, 20 mL de EtOH, y 100 mL de agua. A la mezcla se le agregaron 8 mL de solución de hidróxido de sodio 25%. La mezcla se agitó al tiempo que se mantenía la temperatura de la mezcla a 40°C durante 4 horas. Se llevó a cabo la HPLC para confirmar que se había completado la reacción. A la mezcla de reacción se le agregaron 100 mi de agua y se calentó hasta 50oC. Al tiempo que se mantenía la mezcla de reacción a 50oC, se le agregaron 30 mi de solución de HCI 1 N en 30 minutos con agit ación, y la mezcla de reacción se agitó durante otros 30 minutos al tiempo que se mantenía la temperatura. Después de 30 minutos y de agregar otros 24 mi de solución de HCI 1 N en 30 minutos, y a continuación 60 mi de agua en 30 minutos mientras se continuaba manteniendo la mezcla de reacción a 50°C en todas estas adiciones. Luego de la adición de agua, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente a lo largo de 1 hora. El precipitado resultante se recogió por filtración por succión y se lavó con 40 m de una mezcla solvente de etanol y agua (1/5, v/v). Los sólidos se secaron bajo vacío a 60°C durante 12h obteniéndose 16.8 g (90%) de compuesto (Ácido Ia2) en forma de un sólido blanquecino. 1 H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 9.97 (1 H, d), 8.42 (1 H, d), 8.20 (1 H, d), 7.48 (1 H, d), 5.40 (1 H, m), 4.07 (3H, s), 1.45 (3H, d), 1.30 (9H, s) Paso 3: Parte A El compuesto 2-etil éster de fl-ter-butil éster de ácido ((2R, 4S)-4(ciclopropancarbonil-amino)-pirrolidin-1 ,2-dicarboxílico, (60 g, 184 mmol, 1 eq) disuelto en EtOAc (1.2 L) se enfrió hasta 20-35°C y se maceró con HCI (gas) hasta que (36 g, 980 mmol, 5.3 eq) se hubo macerado en la solución conservando la mezcla de reacción a una emperatura entre 20°C y 35°C. La sal de HCI del producto empezó a formarse durante la maceración a medida que evolucionaba la reacción. Al final de la maceración de HCI, se calentó la mezcla de reacción y se mantuvo a una temperatura entre 20°C y 30°C y se agitó durante 1h. Luego de 1h, la mezcla de reacción se evaluó por HPLC y se determinó que se había alcanzado la conversión completa. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío a 35-45°C hasta un volumen de 600 mL, formando una suspensión espesa, que contenía un precipitado del compuesto de Fórmula Ib2a. Entonces se agregó NMP (280 mL) a la mezcla de reacción y la mezcla se concentró bajo vacío a 35-45°C hasta un volumen de 560 mL para formar una solución clara. Esta solución se usó directamente en el paso de acoplamiento en la Parte B.
Parte B: En un matraz de 1 L de fondo redondo y 3 cuellos se disolvió el compuesto de Fórmula (ácido Ica2) (80 g, 166 mmol, 1 eq), ?????20 (28 g, 182 mmol, 1.1 eq) y EDCI HCI (48 g, 250 mmol, 1.4 eq) en NMP (320 mL) y EtOAc (320 mL). La mezcla de reacción se agitó al tiempo que se mantenía la temperatura a 25°C durante 40 min. La solución del compuesto de Fórmula Ib2a que se formó en la Parte A se agregó a la mezcla de reacción y se agitó durante 10 min al tiempo que se mantenía la temperatura. Se agregó N-metil morfolina (80 mL, 724 mmol, 4.4 eq) a la mezcla de reacción a un promedio tal que mantuvo la temperatura por debajo de 35°C. Una vez que la reacción se completó, se agregó EtOAc (320) y agua (800 mL) a la mezcla de reacción. La mezcla resultante se agitó 15 min y se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con HCI 1M (400 mL), entonces K2C03 10% (400 mL) y agua (400 mL), y se concentró hasta un volumen de 160 mL. Se agregó acetona (800 mL) a la mezcla de reacción y se concentró nuevamente hasta 240 mL a una temperatura de entre 40°C y 50°C bajo presión reducida. La mezcla de reacción se diluyó con otra alícuota de 800 mL de acetona y se concentró nuevamente el lote hasta 240 mL a una temperatura de entre 40°C y 50°C bajo presión reducida. Al tiempo que se mantenía la temperatura de la mezcla de reacción a 40°C, se agregaron lentamente 800 mL de heptanos al lote, precipitando el compuesto de Fórmula (Ica2). Los sólidos producidos se recogieron por filtración y se secaron bajo vacío a 50oC durante 12 h para obtener (103 g, 90%) de (4) en forma de un sólido blanquecino. NMR (400 MHz, d6-DMSO): 9.55, 9.03, 8.18, 7.90, 7.77, 7.66, 7.10, 7.04, 6.70, 6.66, 6.10, 5.76, 5.36, 4.91 , 4.80, 4.4-3.5, 2.58, 2.30, 1.82, 1.56, 1.47, 1.31 , 1.07, 1.001.84, 0.74.
Nota: debido a la presencia de rotámeros, los picos observados se enumeran solamente como se observaron.
Paso 4: El compuesto de Fórmula (Ica2) (20 g, 29 mmol, 1 eq) se cargó en un matraz y se disolvió en THF (60ml). La solución se enfrió hasta una temperatura de entre 0°C y 10°C. Se agregó lentamente HCI concentrado (20 mi) para mantener la temperatura entre 0°C y 20°C. Al final de la carga, la solución se calentó y se mantuvo a una temperatura de entre 20°C y 30°C, y se agitó durante 4 h momento en el que se determinó por análisis de HPLC que la reacción estaba completa. El lote se diluyó con 2-me-THF (120 mi) y THF (40 mi) y la reacción se apagó con K2C03 20% (110 mi) para alcanzar un pH de 8-8.5. Después de ajustar el pH se agregó más agua (80 mi) y el lote se calentó hasta 30°C para alcanzar una separación de fase limpia. El lote se asentó durante 15 min, la capa acuosa inferior se separó, y la capa orgánica se lavó con agua (80 mi). La fase orgánica se diluyó con 2-me-THF (200 mi) y entonces se concentró bajo reflujo a presión atmosférica hasta 100 mi. El producto sólido (compuesto de Fórmula IXab) se observó a este volumen. El lote entonces se enfrió hasta 0-10°C y se filtró. El concentrado húmedo se lavó 2 veces con 2-me-THF (40 mi cada vez). El concentrado húmedo se secó durante por lo menos 12 h a 60°C bajo vacío obteniéndose 13.50 g (79%) de los compuesto de Fórmula (IXab) en forma de un sólido blanco. 1 H NMR (el espectro indica rotámeros, sólo se indica la desviación química, no la integración o la multiplicidad de pico; 400 MHz, d6-DMSO): d 9.82, 9.62, 8.51 , 8.38, 8.07, 7.45, 5.46, 4.69, 4.57, 4.33, 4.15, 4.08, 3.99, 3.83, 2.39, 2.26, 2.16, 1.56, 1.44, 1.22, 0.82, 0.69; MSES+ m/z (intensidad relativa) 590 (M+H). La descripción precedente de la invención pretende ser ilustrativa y no limitante. Los expertos en la técnica pueden imaginar diversos cambios o modificaciones a las modalidades descritas en la presente invención. Estos cambios pueden realizarse sin apartarse del alcance o espíritu de la invención

Claims (4)

  1. alcoxialquilo, aminoalquilo, (R17-fenil)alquilo o -CH2-C(O)-0-alquilo; R8 es H, alquilo, alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, hidroxialquilo, dihidroxialquilo, alquilo-NR18R19, cianoalquilo, R23-heteroarilo, R23-heteroarilalquilo, (R36-heterocicloalquil)alquilo, R17-fenilo, (R' 7-fenil)alquilo, R17-naftilo, (R17-naftil)alquilo, R17-benciloxi, -alquilo-C(O)-NR18R19, -alquilo-C(O)-N(R30)-(R23-heteroarilo), -alquilo-C(O)-N(R30)-(cicloalquilo), -alquilo-C(O)-(R36-heterocicloalquilo); -alquilo-N(R30)-C(O)Oalquilo, -alquilo-N(R30)-C(O)-NR18R19, -alquilo-N(R30)-C(O)alquilo, -a quilo-N(R30)-C(O)-(fluoroalquilo), -alquilo-N(R30)-C(O)-(R39-cicloalquilo), -a lquilo-N(R30)-C(O)-(R17-fenilo), -alquilo-N(R30)-C(O)-(R23-heteroarilo), -alquilo-N(R30)-C(O)-alquileno-(R23-heteroarilo), -alquilo-NH-S02-NR18R19, -alquilo-N(R30)-(R17-fenilo), -alquilo-N(R30)-(R23-heteroarilo), -alquilo-0-(R17-fenilo), -alquilo-0-(R23-heteroarilo), -alquilo-N(R30)-SO2-alquilo, R45-hidroxialcuilo, dihidroxialquilo sustituido con R17-benciloxi, dihidroxialquilo sustituido con R17-fenilo, alcoxialquilo sustituido con R17-fenilo, (R17-fenil)alquilo sustituido con -C02alquilo, (R17-fenil)alquilo sustituido con -C(0)NH2, alquilo sustituido con (R23-heteroarilo) y -C(0)NR37R38, R12-cicloalquilo, (R12-cicloalquil)alquilo, de i55 p es O ó 1 ; q es O ó 1 ; la línea de puntos representa un enlace doble opcional; R9 es H, halo, alquilo, cicloalquilo, -CH2F, -CHF2 o CF3; R10, R11 , y R13 se seleccionan independientemente del grupo formado por H y halo; R12 es 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo formado por H, alquilo, hidroxi, alcoxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -C(0)Oalquilo, -(CH2)n-N(R30)-C(O)-cicloalquilo, -(CH2)n-N(R30)-C(O)alquilo, -(CH2)n-N(R30)- C(0)Oalquilo, -(CH2)n-N(R30)-(R23-heteroarilo), -(CH2)n-N(R30)-C(O)-NR18R19 y -(CH2)n-C(0)-NR18R19; R14 es 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo formado por H, OH, halo, alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -CF3, CN, R17-fenilo, (R17-fenil)alquilo, -NR18R19, alquilo-NR18R19, -(CH2)n-C(O)OH, -(CH2)n-C(O)Oalquilo, -(CH2)n-C(O)alquilo, -(CH2)n-C(O)(R35-fenilo), -(CH2)n-C(O)(R23-heteroarilo), -(CH2)n-C(O)NR18R19, -(CH2)n-C(O)N(R30)-(CH2)n-(R23-heteroarilo), -(CH2)n-N(R30)-C(O^alquilo, -(CH2)n-N(R30)-C(O)-(fluoroalquilo), -(CH2)n-N(R30)-C(O)-(cicloalquilo), -(CH2)n-N(R30)-C(O)(R35-fenilo), -(CH2)n-N(R30)-C(O)(R23-heteroarilo), -(CH2)n- N(R30)C(O)NR18R19, -(CH2)n-N(R30)-C(O)Oalquilo, -(CH2)n- N(R30)cicloalquilo, -(CH2)n-N(R30)(R17-fenilo), -(CH2)n-N(R30)(R23-heteroarilo), -(CH2)n-N(R18)SO2alquilo, -(CH2)n-N(R20)SO2-(R17-fenilo), -(CH2)n-N(R30)SO2-CF3, -CH2S(O)0-2(R35-fenilo), -(CH2)n-OC(O)N(R30)alquilo, R23-heteroarilo, (R23-heteroaril)alquilo, (R23-heteroaril)oxi, (R23-heteroaril)amino, -CH(OH)-(R17-fenilo), -CH(OH)-(R23-heteroarilo), -C(=NOR30)-(R17-fenilo), -C(=NOR30)-(R23-heteroarilo), morfolinilo, tiomorfolinilo, OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -C(O)OH, -C(O)Oalquilo, -C(O)O-(R35-fenilo), -C(O)alqu¡lo, -C(O)-(R35-fenilo), -SOalquilo, -SO2alquilo, -SO2-CF3, alquiltio, -NR43R44, -alquilo-NR43R44 y heteroarilo; o dos sustituyentes R17 en átomos de carbono adyacentes juntos forman -O-CH2-O-, -O-(CH2)2-O-, -(CH2)2-O-o -O-CH2-O-CH2-; R18 y R19 se seleccionan independientemente del grupo formado por H, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, R17-fenilo y (R17-fenil)alquilo; R20 es H, alquilo, o cicloa quilo; R22 es 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo formado por H, alquilo, hidroxi, alcoxi, halo, -CF3, -NH2 y R35-fenilo; R23 es 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo formado por H, alquilo, hidroxi, alcoxi, halo, -CF3, -NR18R19, -CN, -C(O)Oalquilo, -NHS02-alquilo y R35-fenilo; R24 es H, OH o alcoxi; o cuando el enlace doble opcional está presente, R24 y el átomo de carbono adyacente forman el enlace doble; R25 es H o R35-fenilo; R27 es 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo formado por H, halo, OH, alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -CF3, -CN, -C(O)OH, -C(O)Oalquilo, C(O)N(R30)(R18), -C(O)-(R36-heterocicloalquilo), R17-fenilo, (R17-fenil)-alquilo, R23-heteroarilo, (R23-heteroaril)alquilo, (R23-heteroaril)oxi, (R23-heteroaril)amino NR18R19, NR18R19-alquilo, -(CH2)n-N(R30)-C(O)alquilo, -(CH2)n-N(R30)-C(O)-(fluoroalquilo), -(CH2)n-N(R30)-C(O)alcoxialquilo, -(CH2)n-N(R30)-C(O)(cicloalquilo), -(CH2)n- N(R30)-(R23-heteroarilo), -(CH2)n-N(R30)-C(O)-(R23-heteroarilo), -(CH2)n- |N(R30)-C(O)O-alquilo, -(CH2)n- N(R30)-C(O)O-(CF3-alquilo), -(CH2)n-N(R30)-C(O)O-(R39-cicloalquilo), de R3 y R4 es un grupo protector ácido lábil de nitrógeno y el otro de R3 y R4 se selecciona de H, y alquilo lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado; R46a es un alquilo lineal, ramificado o cíclico, opcionalmente sustituido con sustituyentes tomadores de electrones, por ejemplo, cloro, preferiblemente R46a se selecciona para obtener impedimento esteárico contra el ataque nucleófilo en el carbono adyacente del acilo, más preferiblemente R46a es un grupo t-butilo; R46b es un grupo arilo, alquilarilo, o alquilo lineal, ramificado, o cíclico, saturado o insaturado, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con grupos tomadores de electrones, cuando están sustituidos, los sustituyentes se seleccionan preferiblemente entre halógeno, por ejemplo cloro, y N02; R46 se selecciona independientemente en cada caso entre alcarilo, arilo y alquilo lineal, ramificado, o cíclico, saturado o insaturado, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con un halógeno y -NO2; R47 se selecciona independientemente en cada caso entre alcarilo, arilo y alquilo lineal, ramificado, o cíclico, saturado o insalurado, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con un grupo tomador de electrones preferiblemente R47 es un alquilo de 5 átomos de carbono o menos; R48 se selecciona independientemente en cada caso entre alquilo electrófilo lineal, ramificado, o cíclico; y R1 , R9, R10, R11 , y R13 son como se definió anteriormente, en presencia de una base de Lewis que tiene suficiente afinidad protónica para tomar un protón del carbono unido al nitrógeno del grupo funcional metil éster de ácido tioamidico presente en el compuesto de Fórmula II, iniciándose así la reacción de acilación y formándose un compuesto de Fórmula IV.
  2. 2. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque en cada caso R48 es metilo y R2 es R2a.
  3. 3. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque uno o más del anillo de oxazolina del compuesto de Fórmula IV se derivatizan adicionalmente por hidrólisis de la base del grupo funcional éster del lado derecho para formar un ácido, amidación del ácido, y desprotección de la funcionalidad amino del lado izquierdo de conformidad con la descripción de la Solicitud Internacional Publicada No. WO 2005/116009.
  4. 4. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque "t" es 1 , R' es metilo, R10, R 1 , y R13 son cada uno hidrógeno, y R9 es trifluorometi o < , y en donde estos sustituyentes están ubicados de modo tal que el compuesto de Fórmula I tiene la estructura de Fórmula IV OMe Fórmula IV o R7 a de anillo i75 p es 0 ó 1 ; q es 0 ó 1 ; la línea de puntos representa un enlace doble opcional; R9 es H, halo, alquilo, cicloalquilo, -CH2F, -CHF2 o CF3; R10, R11 , y R13 se seleccionan independientemente del grupo formado por H y halo; R12 es 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo formado por H, alquilo, hidroxi, alcoxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -C(O)Oalquilo, -(CH2)n-N(R30)-C(O)-cicloalquilo, -(CH2)n-N(R30)-C(O)alquilo, -(CH2)n-N(R30 C(O)Oalquilo, -(CH2)n-N(R30)-(R23-heteroarilo), -(CH2)n-N(R30)-C(O) NR18R19 y -(CH2)n-C(O)-NR18R19; R14 es 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo formado por H, OH, halo, alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, alcoxialqúilo, -CF3, CN, R17-fenilo, (R17-fenil)alquilo, -NR18R19, alquilo-NR18R19, -(CH2)n-C(O)OH, -(CH2)n-C(O)Oalquilo, -(CH2)n-C(O)alquilo, -(CH2)n-C(O)(R35-fenilo), -(CH2)n C(O)(R23-heteroarilo), -(CH2)n-C(O)NR18R19, -(CH2)n-C(O)N(R30)-(CH2)n (R23-heteroarilo), -(CH2)n-N(R30)-C(O)alquilo, -(CH2)n-N(R30)-C(O) (fluoroalquilo), -(CH2)n-N(R30)-C(O)-(cicloalquilo), -(CH2)n-N(R30)-C(O)(R35 fenilo), -(CH2)n-N(R30)-C(O)(R23-heteroarilo), -(CH2)n N(R30)C(O)NR18R19, -(CH2)n-N(R30)-C(O)Oalquilo, -(CH2)n-N(R30)cicloalquilo, -(CH2)n-N(R30)(R 7-fenilo), -(CH2)n-N(R30)(R23-heteroarilo), -(CH2)n-N(R18)SO2alquilo, kCH2)n-N(R20)SO2-(R17-fenilo), - (CH2)n-N(R30)SO2-CF3, CH2S(O)0-2(R35-fenilo), -(CH2)n- OC(O)N(R30)alquilo, R23-heteroarilo, (R23-heteroaril)alquilo, (R23-heteroaril)oxi, (R23-heteroaril)amino, -CH(OH)-(R17-fenilo), -CH(OH)-(R23 heteroarilo), -C(=NOR30)-(R17-fenilo), -C(=NOR30)-(R23-heteroarilo), morfolinilo, tiomorfolinilo, w es O ó 1; o dos sustituyentes R14 y el carbono al cual ambos están unidos representa 1 a 3 sustituyentes que remp azan un hidrógeno en una porción fenilo, cada uno de los cuales se selecc ona independientemente del grupo formado por halo, alquilo, cicloalquilo, -OH, hidroxialquilo, alcoxi, -CN, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -C(O)OH, -C(O)Oalquilo, -C(O)O-(R35-fenilo), -C(O)alquilo, -C(O)-(R35-fenilo), -SOalquilo, -SO2alquilo, -SO2-CF3, alquiltio, -NR43R44, -alquilo-NR43R44 y heteroarilo; o dos sustituyentes R17 en átomos de carbono adyacentes juntos forman -O-CH2-O-, -O-(CH2)2-O-, -(CH2)2-O-o -O-CH2-O-CH2-; R18 y R19 se seleccionan independientemente del grupo formado por H, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, R17-fenilo fenil)alquilo; R20 es H, alquilo, o cicloalquilo; R22 es 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo formado por H, alquilo, hidroxi, alcoxi, halo, -CF3, -NH2 y R35-fenilo R23 es 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo formado por H, alquilo, hidroxi, alcoxi, halo, -CF3, -NR18R19, -CN, -C(O)Oalquilo, -NHSO2-alquilo y R35-fenilo; R24 es H, OH o alcoxi; o cuando el enlace doble opcional está presente, R24 y el átomo de carbono adyacente forman el enlace doble; R25 es H o R35-fenilo; R27 es 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo formado por H, halo, OH, alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -CF3, -CN, C(O)OH, -C(O)Oalquilo, -C(O)N(R30)(R18), -C(O)-(R36-heterocicloalquilo), R17-fenilo, (R17-fenil)-alquilo, R23-heteroarilo, (R23-heteroaril)alquilo, (R23-heteroaril)oxi, (R23-heteroaril)amino NR18R19, NR18R19-alqui o, -(CH2)n-N(R30)-C(O)alquilo, -(CH2)n-N(R30)-C(O)-(fluoroalquilo), -(CH2)n-N(R30)-C(O)alcoxialquilo, -
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