MX2008012662A - Inhibidores de preniltransferasa para control de hipertension ocular y el tratamiento de glaucoma. - Google Patents
Inhibidores de preniltransferasa para control de hipertension ocular y el tratamiento de glaucoma.Info
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Abstract
La invención se refiere en una modalidad a un método para tratar glaucoma o presión intraocular elevada, que comprende: administrar una cantidad farmacéuticamente efectiva de una composición que comprende por lo menos un inhibidor de preniltransferasa; en otra modalidad, la invención se refiere a una composición para el tratamiento de presión intraocular elevada y glaucoma que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de un inhibidor de preniltransferasa.
Description
INHIBIDORES DE PRENILTRANSFERASA PARA CONTROL DE HIPERTENSION OCULAR Y EL TRATAMIENTO DE GLAUCOMA
REFERENCIA CRUZADA CON SOLICITUD RELACIONADA
Esta solicitud reclama prioridad de conformidad con 35 U.S.C. §1 19 con la solicitud de patente provisional de E.U.A. No. 60/787,971 , presentada el 31 de Marzo, 2006, cuyo contenido completo se incorpora a la presente como referencia.
CAMPO TECNICO DE LA INVENCION
La presente invención se refiere de manera general a tratamientos para hipertensión ocular y glaucoma, y específicamente se refiere a inhibidores de preniltransferasas para el tratamiento de hipertensión ocular y glaucoma.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
El estado de enfermedad referido como glaucoma está caracterizado por una pérdida permanente de la función visual originada por daño irreversible al nervio óptico. Los varios tipos morfológica o funcionalmente distintos de glaucoma están típicamente caracterizados por
una presión intraocular elevada (IOP), la cual se considera que está causalmente relacionada con el curso patológico de la enfermedad. La hipertensión ocular es una condición en donde la presión intraocular es elevada, pero no ha ocurrido una pérdida evidente de la función visual; tales pacientes están considerados en alto riesgo para el desarrollo eventual de la pérdida visual asociada con glaucoma. Si el glaucoma o la hipertensión ocular se detectan de manera temprana y se tratan rápidamente con medicamentos que reducen de manera efectiva la presión intraocular elevada, generalmente se puede mejorar la pérdida de la función visual o el deterioro progresivo de la misma. Además, algunos pacientes con pérdida de campo glaucomatoso tienen una presión intraocular relativamente baja. Estos pacientes llamados de glaucoma de normotensión o de baja tensión también se pueden beneficiar de agentes que reducen y/o controlan IOP. Las terapias con fármacos que han demostrado ser efectivas para la reducción de presión intraocular incluyen tanto agentes que disminuyen la producción de humor acuoso como agentes que incrementan la facilidad de flujo. Dichas terapias en general son administradas a través de una de dos posibles vías, tópicamente (aplicación directa al ojo) u oralmente. Sin embargo, los métodos antihipertensión ocular farmacéuticos han presentado diversos efectos secundarios no deseables. Por ejemplo, los mióticos tales como pilocarpina pueden ocasionar visión borrosa, dolores de cabeza, y otros efectos secundarios visuales negativos. Los inhibidores de anhidrasa carbónica sistémicamente administrados también pueden ocasionar
náusea, dispepsia, fatiga, y acidosis metabólica. Ciertas prostaglandinas ocasionan hiperemia, comezón ocular y oscurecimiento de pestañas y de piel periorbital. Dichos efectos secundarios negativos pueden conducir a un cumplimiento disminuido del paciente o a la terminación de la terapia de modo que continúa deteriorándose la visión normal. Además, hay individuos que simplemente no responden bien cuando son tratados con ciertas terapias existentes para el glaucoma. Por lo tanto, existe la necesidad de otros agentes terapéuticos para el tratamiento de glaucoma e hipertensión ocular. Las preniltransferasas son parte de la trayectoria biosintética de isoprenoides que incluye síntesis de colesterol y la formación de mevalonato. Los metabolitos corriente abajo de mevalonato tales como geranilgeranil pirofosfato (GGPP) y farnesil pirofosfato (FPP) se utilizan para procesamiento postraduccional de proteínas. Durante dicho procesamiento, las preniltransferasas FTasa y GGTasa transfieren anclajes lipidíeos de farnesil (C 1 5) o geranilgeranil (C20) a residuos de proteína cisteína en el motivo de aminoácido C terminal CAAX. Las proteínas procesadas tales como Ras, Rab, y Rho pueden estar implicadas en crecimiento celular, señalización celular, y apoptosis (Dolí, et al. , Curr Opin Drug Discov Devel. , 2004, Vol. 7(4): 478-486). Particularmente, los cambios dependientes de Rho en citoesqueletos de actina celular pueden dar como resultado alteraciones en forma celular, contractilidad y motilidad, tal vez involucrando tejido ocular (Rao et al. , IOVS, 2001 , Vol. 42: 1029; Rao et al., Exp Eye Res, 2005, Vol.80: 197-206; Cellini et al. , Ophth Res, 2005, Vol.37:43-49). El papel de las preniltransferasas en
estados de enfermedad cancerosa se está explorando activamente en la técnica. Los agentes tales como el factor de crecimiento de tejido conector (CTGF) e inhibidor-1 del activador de plasminógeno (PAI-1 ) producidos por células de la red trabecular pueden ser elevados durante condiciones de IOP elevada. Kirwan et al., Glia. , 2005 Dea, Vol. 52(4):309-24; Liton et al., J Cell Physiol., 2005 Dea, Vol 205 (3):364-71 ; Esson et al., Invest Ophthalmol Vis Sci., 2004 Feb., Vol. 45(2): 485-91 ; Daniels et al., Am J Pathol., 2003 Nov., Vol. 163(5):2043-52; Liang et al., J Biol Chem, 2003 Jul 18, Vol. 278(29):27267-77; Ho, et al., Br. J. Ophthalmol., 2005, Vol. 89: 169-173. Por lo tanto, dichos agentes pueden contribuir a la patogénesis del glaucoma.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION
La invención se refiere al tratamiento de glaucoma e hipertensión ocular utilizando inhibidores de las preniltransferasas geranilgeraniltransferasa (GGTasa) y farnesiltransferasa (FTasa). Modalidades de la presente invención reconocen que los inhibidores de GGTasa y/o FTasa pueden alterar el flujo de humor acuoso y resultan benéficos para el tratamiento de hipertensión ocular y glaucoma. El suministro de estos inhibidores ocurre a través de administración tópica ocular,
intracameral, intravítrea, subretinal o transcleral en las modalidades preferidas. Ciertos compuestos contemplados por la invención pueden poseer actividad inhibidora de GGTasa y FTasa y pueden ser administrados individualmente o en una composición. En otras modalidades, se administran compuestos separados inhibidores de GGTasa e inhibidores de FTasa, ya sea juntos en la misma composición o por separado ellos mismos o en diferentes composiciones. Otra característica de la invención es proveer un método para tratar o prevenir glaucoma el cual provee una reducción importante en la producción de factor de crecimiento de tejido conector (CTGF) e inhibidor-1 de activador de plasminógeno (PAI-1 ) mediante células de la red trabecular. La breve descripción anterior detalla ampliamente las características y ventajas técnicas de ciertas modalidades de la presente invención. Características y ventajas técnicas adicionales se especificarán en la siguiente descripción detallada de la invención. Las características novedosas que se consideran distintivas de la invención se entenderán mejor a partir de la descripción detallada de la invención cuando se considere junto con las figuras anexas. Sin embargo, las figuras aquí provistas pretenden ayudar a ilustrar la invención o ayudar al desarrollo de un entendimiento de la invención, y no pretenden ser definiciones del alcance de la invención.
BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS
Un entendimiento más completo de la presente invención y de sus ventajas se puede adquirir haciendo referencia a la siguiente descripción, tomada junto con los dibujos anexos en los cuales los números de referencia similares indican características similares y en donde: Las figuras 1A-1 F son gráficas de los efectos de un inhibidor de geranilgeraniltransferasa en expresión génica de CTGF basal e inducida por TGF 2 en lineas de células TM; las figuras 2A-2B son gráficas de los efectos de un inhibidor de farnesiltransferasa en expresión génica de CTGF basal e inducida por TGFp2 en líneas de células TM; las figuras 3A-3D son gráficas de los efectos de un inhibidor de geranilgeraniltransferasa y un inhibidor de farnesiltransferasa en expresión génica de PAI-1 basal e inducida por TGFp2 en líneas de células TM; y las figuras 4A-4E muestran gráficas que presentan efectos de citotoxicidad de un inhibidor de geranilgeraniltransferasa y un inhibidor de farnesiltransferasa.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
La presente invención se refiere en varias modalidades a inhibidores de GGTasa y FTasa para el tratamiento de hipertensión ocular y glaucoma. Otras modalidades comprenden métodos para tratar hipertensión ocular y glaucoma mediante la administración de dichos compuestos inhibidores de GGTasa y FTasa. La administración de los inhibidores de GGTasa/FTasa de acuerdo con modalidades de la presente invención puede permitir que los inhibidores lleguen al tejido objetivo apropiado, tal como la red trabecular, a niveles terapéuticos aliviando y previniendo así más daño ocular que resulta de glaucoma. Los inhibidores de GGTasa utilizados en las modalidades de la presente invención comprenden, entre otros, los compuestos inhibidores de GGTasa mencionados en las patentes de E.U.A. Nos. 6,693,123; 6,627,610; 6,210,095; 6,221 ,865; 6,204,293; 5,965,539; y 5,789,558; incorporadas a la presente como referencia. Los inhibidores de FTasa utilizados en las modalidades de la presente invención comprenden, entre otros, los compuestos inhibidores de FTasa mencionados en las patentes de E.U.A. Nos. 6,693,123; 6,627,610; 6,310,095; 6,221 ,865; 6,218,375; 6,204,293; 6,083,985; 6,083,917, 6,011 , 175; 5,856,310; y 5,834,434; incorporadas a la presente como referencia. Inhibidores adicionales de FTasa utilizados en las modalidades de la presente invención son FTI-276, FTI-277, L-739,749, L-739,750, L-745,631 , RPR-
1 30401 , BMS-193269, BMS-184878, SCH-66336, BZA-2B, BZA-5B, R-1 15777, B956, B1086, y ácido farnesilmetilhidroxifosfinil metil fosfónico (Sebti et al., Exp Opin Invest Drugs, 2000, Vol. 9(12):2767-2782; Sebti, The Oncologist, 2003, Vol. 8(Supp 3):30-38). Ciertas modalidades de la presente invención comprenden compuestos con actividad inhibidora de GGTasa y FTasa y generalmente son inhibidores peptidomiméticos basados en el motivo CAAX. Ejemplos de dichos compuestos incluyen, pero no se limitan a, C-V-l-M, C-V-L-L, FTI-276, FTI-277, GGTI-297, GGTI-298, FTI-2 48, FTI-2 53, GGTI-2 54, GGTI-2 66, R1 5777, SCH66336, HFPA (Sebti et al., Exp Opin Invest Drugs, 2000, Vol. 9(12):2767-2782); Sebti, The Oncologist, 2003, Vol. 8(Supp 3):30-38). Se ha mostrado que las modificaciones de la estructura de imidazol-metil diaril éter tienen una doble actividad inhibidora de FTasa y GGTasa (FTasa IC5O = 2.9nM, GGTasa IC50 = 7.lnM). Varios de estos compuestos se muestran más adelante, junto con compuestos que tienen actividad específica de GGTasa (GGTI-286 y GGTI-298):
Las constantes de inhibición están disponibles para los anteriores compuestos comercialmente disponibles y se presentan a continuación en el cuadro 1. Estos compuestos también pueden ser sintetizados utilizando técnicas conocidas los expertos.
CUADRO 1 Constantes de inhibición para inhibidores seleccionados de preniltransferasa
Se reconoce que los compuestos descritos en la presente pueden contener uno o más centros quirales. Esta invención contempla todos los enantiómeros, diastereómeros y mezclas de compuestos aquí descritos. Además, ciertas modalidades de la presente invención comprenden sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos. Las sales farmacéuticamente aceptables comprenden, pero no se limitan a formas solubles o dispersables de compuestos que son adecuados para tratamiento de enfermedad sin indebidos efectos indeseables tales como reacciones alérgicas o toxicidad. Las sales farmacéuticamente aceptables representativas incluyen, pero no se limitan a sales ácidas de adición tales como acetato, citrato, benzoato, lactato, o fosfato y sales básicas de adición tales como litio, sodio, potasio o aluminio.
Es importante reconocer que un sustituyente puede estar presente ya sea de forma individual o múltiple cuando se incorpora en la unidad estructura indicada. Por ejemplo, el sustituyente halógeno, el cual significa flúor, cloro, bromo, o yodo, indica que la unidad a la cual se une puede estar constituida con uno o más átomos de halógeno, los cuales pueden ser los mismos o diferentes.
Modos de suministro Los compuestos inhibidores de GGTasa y FTasa de la presente invención se pueden incorporar en diversos tipos de formulaciones oftálmicas para suministro. Los compuestos se pueden suministrar directamente al ojo (por ejemplo: gotas oculares tópicas o ungüentos; dispositivos de liberación lenta tales como esponjas farmacéuticas para suministro de fármaco implantadas en el fondo de saco o implantadas adyacentes a la esclerótica o dentro del ojo; inyecciones perioculares, conjuntivales, sub-tenon, intracamerales, intravítreas, o intracanaliculares) o sistémicamente (por ejemplo: oralmente, inyecciones intravenosas, subcutáneas o intramusculares; parenteralmente, suministro dérmico o nasal) utilizando técnicas bien conocidas para los expertos. Se contempla además que los compuestos inhibidores de GGTasa y FTasa de la invención se pueden formular en insertos intraoculares o dispositivos ¡mplantables. Los compuestos inhibidores de GGTasa y FTasa descritos en la presente de preferencia se incorporan en formulaciones oftálmicas tópicas
para suministro en el ojo. Los compuestos se pueden combinar con conservadores oftálmicamente aceptables, agentes tensoactivos, intensificadores de viscosidad, intensificadores de penetración, reguladores de pH, cloruro de sodio y agua para formar una suspensión o solución oftálmica acuosa, estéril. Las formulaciones de soluciones oftálmicas se pueden preparar al disolver un compuesto en un regulador de pH acuoso isotónico fisiológicamente aceptable. Además, la solución oftálmica puede incluir un agente tensoactivo oftálmicamente aceptable para ayudar a disolver el compuesto. Además, la solución oftálmica puede contener un agente para incrementar la viscosidad tal como hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, polivinilpirrolidona, o similares, para mejorar la retención de la formulación en el saco conjuntival. También se pueden utilizar agentes de gelificación, que incluyen, pero no se limitan a galano y goma de xantano. Con el fin de preparar formulaciones de ungüento oftálmico estéril, el ingrediente activo se combina con un conservador en un vehículo adecuado tal como aceite mineral, lanolina líquida o petrolato blanco. Las formulaciones de gel oftálmico estéril se pueden preparar al suspender el compuesto en una base hidrófila preparada a partir de la combinación de por ejemplo carbopol-974, o similares, de acuerdo con las formulaciones publicadas para preparaciones oftálmicas análogas; se pueden incorporar conservadores y agentes de tonicidad. Los compuestos inhibidores de GGTasa y FTasa de preferencia se formulan como suspensiones o soluciones oftálmicas tópicas, con un pH de
aproximadamente 4 a 8. Los compuestos son contenidos en las suspensiones o soluciones tópicas en cantidades suficientes para reducir IOP en pacientes que experimentan IOP elevada y/o mantener los niveles de IOP normales en pacientes con glaucoma. Dichas cantidades son referidas en la presente como "una cantidad efectiva para controlar IOP" o simplemente "una cantidad efectiva". Los compuestos normalmente serán contenidos en estas formulaciones en una cantidad de 0.01 a 5% en peso/volumen ("% en p/v"), pero de preferencia en una cantidad de 0.25 a 2 % en p/v. Así, para presentación tópica, 1 a 2 gotas de estas formulaciones son suministradas a la superficie del ojo, 1 a 4 veces al día, de acuerdo con la discreción del médico experto. Los compuestos inhibidores de GGTasa y FTasa también se pueden utilizar en combinación con otros agentes para el tratamiento de IOP elevada o glaucoma, como por ejemplo sin limite, inhibidores de cinasa rho, bloqueadores ß, análogos de prostaglandina, inhibidores de anhidrasa
carbónica, agonistas de 0:2, mióticos, y neuroprotectores.
Determinación de actividad biológica
Ensayos de actividad biológica in vitro La capacidad de ciertos compuestos para inhibir GGTasa y FTasa se puede evaluar en ciertas modalidades a través de ensayos in vitro, tales como los ensayos in vitro de preniltransferasa descritos por Burke et. al.,
PNAS, 1999, Vol. 96:23: 13062-13067 y Goossens et al. , J. Pharm. Biomed. Analy., 2005, Vol. 37:417-422. Brevemente, utilizando el método de Goossens, se realizaron preparaciones experimentales y de control que comprenden GGTasa y FTasa junto con substratos peptídicos dansilados para cualquier enzima. El compuesto de prueba se añade a la preparación experimental y se deja proceder la reacción. Después de la reacción, se mide la respuesta fluorescente de cada péptido, con una disminución en fluorescencia medida en comparación con un control que representa una mayor actividad inhibidora para el compuesto de prueba.
Prueba de actividad biológica in vivo La capacidad de ciertos compuestos inhibidores de GGTasa y FTasa para inhibir de manera segura las enzimas respectivas se puede evaluar en ciertas modalidades por medio de ensayos in vivo utilizando conejos albinos de Nueva Zelanda y/o monos Cynomolgus.
Evaluación de seguridad ocular en conejos albinos de Nueva
Zelanda Ambos ojos de cinco conejos albinos de Nueva Zelanda reciben tópicamente una alícuota de 30 µ?_ de un compuesto de prueba en un vehículo y cinco animales adicionales son dosificados con vehículo solamente. Los animales son monitoreados continuamente durante 0.5 horas después de la
dosis y luego cada 0.5 horas a lo largo de 2 horas o hasta que los efectos ya no son evidentes.
Respuesta de IOP aguda en conejos albinos de Nueva Zelanda La presión ¡ntraocular (IOP) se determina con un
Neumotonómetro Mentor Classic 30 después de anestesia corneal ligera con proparacaína al 0.1 %. Los ojos se enjuagan con una o dos gotas de solución salina después de cada medición. Después de una medición de IOP de línea basal, se instila el compuesto de prueba en una alícuota de 30µ . en uno o ambos ojos de cada animal o el compuesto en un ojo y el vehículo en el ojo contralateral. Se toman mediciones de IOP posteriores a 0.1 , 1 , 2, 3, 4, y 5 horas.
Respuesta de IOP aguda en monos Cynomolqus La presión ¡ntraocular (IOP) se determina con un neumotonómetro Alcon después anestesia corneal ligera con proparacaína al 0.1 % según lo previamente descrito (Sharif et al., Ocular Pharmacol. Ther., 2001, Vol. 17:305-317; May et al., J PharmacoExp. Ther., 2003, Vol. 306:301 -309). Los ojos se enjuagan con una o dos gotas de solución salina después de cada medición. Después de una medición de IOP de línea basal, se instila el compuesto de prueba en una (300 mg) o dos (600 mg) alícuotas de 30 ? a los ojos seleccionados de nueve monos cynomolgus. El vehículo se instila en los ojos seleccionados de seis animales adicionales. Se toman medidas de
IOP posteriores a 1 , 3, y 6 horas. Los ojos derechos de todos los animales habían experimentado trabeculoplastia con láser para inducir hipertensión ocular. Todos los ojos izquierdos son normales y por lo tanto, tienen IOP normal.
EJEMPLOS
Los siguientes ejemplos se proveen para ilustrar ciertas modalidades de la invención, pero no se debe interpretar que implican limitaciones para las reivindicaciones. Por ejemplo, la frase "inhibidor de Preniltransferasa " en el Ejemplo 4 significa que se cree que la formulación descrita es adecuada para cualquier compuesto inhibidor de GGTasa y FTasa descrito en la presente.
EJEMPL0 1 Aislamiento de ARN y RT-PCR Cuantitativa
Se aisló ARN total de células TM utilizando el sistema Qiagen RNeasy 96 de acuerdo con las instrucciones del fabricante (Qiagen). Se verificó la expresión diferencial de CTGF y PAI-1 a través de
RT-PCR en tiempo real cuantitativo (QRT-PCR) usando un Sistema de Detección Secuencia 7700 ABI Prism® (Applied Biosystems) esencialmente como se describió con anterioridad (Shepard et al., IOVS, 2001 , Vol. 42:3173).
Los iniciadores para amplificación de CTGF se diseñaron utilizando software Primer Express (Applied Biosystems) para alinear a exones adyacentes de acceso de Genbank # NM_001901 .1 (CAGCTCTGACATTCTGATTCGAA, nts 1667-1689 y TGCCACAAGCTGTCCAGTCT, nts 1723-1742, con secuencia de sonda 6FAM- AATCGACAGGATTCCGATTCCTGAACAGTG-TAMRA) y generar un amplicón de 76 pb. Los iniciadores para amplificación de PAI-1 se adquirieron en ABI (Hs00167155_ml) y corresponden al acceso de Genbank #NM_000602.1 . La amplificación de CTGF o PAI-1 se normalizó a expresión de ARN ribosómica 18S utilizando iniciadores diseñados para el gen de ARNr 18S (acceso GenBank #X03205 GTCCCTGCCCTTTGTACACAC, nts 1680-1700 y CGATCCGAGGGCCTCACTA, nts 1730-1749, con secuencia de sonda 6FAM- CTGCAAGCATATAATACA-MGBNFQ) que genera un amplicón de 69 pb. CTGF o PAI-I QRT-PCR se realizó en múltiplex con juegos de iniciador/sonda 18S en un volumen final de 50ul que consiste en 40nM 18S o 900nM iniciadores para CTGF o PAI-1 ; 100nM sonda 18S o sonda para CTGF de 100nM o para PAI-1 de 250nM; 5 ul de ARNA; mezcla 1 X de Multiscribe e Inhibidor de RNasa (ABI); y Mezcla Universal 1 X TaqMan® (ABI). Las condiciones de ciclo térmico consistieron en 48°C, 30 min, 95°C 10 min seguido de 40 ciclos a 95°C, 15 seg, 60°C, 1 min. Los análisis de datos se realizaron con software SDS versión 1 .9.1 (Applied Biosystems) y MS Excel 2002 (Microsoft). La cuantificación de concentraciones relativas de ARN se efectuó utilizando el método delta delta Ct según lo descrito en el Boletín de Usuario # 2 de PE Biosystems. Los niveles de productos amplificados se
expresaron como media + SEM de ensayos de QRT-PCR cuadruplicados. El análisis de datos se llevó a cabo con software SDS versión 1 .9.1 (Applied Biosystems) y MS Excel 97 (Microsoft).
EJEMPLO 2
Inhibición de expresión génica CTGF y PAI-1 estimulada por TGFg
En este ejemplo, se estudió la efectividad de inhibidores de GGTasa y FTasa en la expresión génica de CTGF en células cultivadas de la red trabecular humana. Los resultados se resumen en las figuras 1A - 2B. En este experimento, se midieron los niveles de ADNc CTGF/18S y se compararon a través de QRT-PCR de acuerdo con el protocolo del Ejemplo 1 . Como se puede ver en el compendio de los resultados en las Figuras 1 A-1 F, se probó un inhibidor de GGTasa, GGTI-2133, para determinar su efecto en los niveles de CTGF en diversos cultivos de células TM. Como se muestra en las Figuras 1A- F, cuando ???ß2 estaba presente en el vehículo,
los niveles medidos de CTGF se elevaron en comparación como el vehículo solo. En cultivos celulares tratados con CTGF y GGTI-21 33, los niveles medidos de CTGF fueron inferiores que el vehículo solo, y tenían niveles de CTGF drásticamente reducidos en comparación con las células tratadas con
TGF 2.
Los resultados mostrados en las Figuras 2A-2B ilustran que FTasa FTI-277 también produce una disminución en los niveles medidos de
CTGF cuando las líneas celulares tratadas solo con TGF 2 se comparan con
líneas celulares tratadas con TGF 2 y FTI-277.
Las figuras 3A-3D ilustran que GGTI-2133 y FTI-277 pudieron producir disminuciones en PAI-1 medido cuando las líneas celulares tratadas solo con TGF 2 se comparan con líneas celulares tratadas con TGF 2 y
GGTI-2133 o FTI-277.
EJEMPLO 3
Las figuras 4A-4E muestran gráficas que presentan efectos de citotoxicidad de GGTI-2133 y FTI- 277 utilizando el Ensayo de Integridad de Membrana Homogénea CytoTox-ONE (Promega) que mide la liberación de lactato deshidrogenasa (LDH) hacia el medio de cultivo después del tratamiento con compuestos de prueba. Ambos compuestos, en todas las concentraciones probadas, tuvieron mediciones de liberación de LDH y similares con respecto a las mediciones del vehículo sólo. Por lo tanto, ambos compuestos parecen tener una citotoxicidad relativamente baja.
EJEMPLO 4
Ingredientes Concentración (p/v %)
Compuesto inhibidor de preniltransferasa 0.01 - 2% Hidroxipropilmetilcelulosa 0.5% Fosfato de sodio dibásico (anhidro) 0.2% Cloruro de sodio 0.5% EDTA Disódico (Edetato disódico) 0.01 % Polisorbato 80 0.05% Cloruro de benzalconio 0.01 % Hidróxido de sodio/ácido clorhídrico Para ajustar pH a 7.3 - 7.4
Agua purificada en. para 100%
EJEMPLO 5
Ingredientes Concentración (p/v %)
Compuesto inhibidor de preniltransferasa 0.01 - 2% Metilcelulosa 4.0 % Fosfato de sodio dibásico (anhidro) 0.2 % Cloruro de sodio 0.5 % EDTA disódico (Edetato de disódico) 0.01 % Polisorbato 80 0.05% Cloruro de benzalconio 0.01 % Hidróxido de sodio/ácido clorhídrico Para ajustar pH a 7.3 - 7.4
Agua purificada en. para 100%
EJEMPLO 6
EJEMPLO 7
Se ha descrito la presente invención y sus modalidades a detalle. Sin embargo, el alcance de la presente invención no pretende estar limitado a las modalidades particulares de cualquier procedimiento, fabricación, composición de materia, compuestos, medios, métodos, y/o pasos descritos en la especificación. Diversas modificaciones, sustituciones y variaciones se pueden realizar al material descrito sin apartarse del espíritu y/o características esenciales de la presente invención. Por consiguiente, un experto en la técnica fácilmente apreciará a partir de la descripción que las últimas modificaciones, sustituciones, y/o variaciones que realizan sustancialmente la misma función o que consiguen sustancialmente el mismo resultado que las modalidades aquí descritas se pueden utilizar de acuerdo con dichas modalidades relacionadas de la presente invención. De esta manera, las siguientes reivindicaciones pretenden abarcar dentro de su alcance las modificaciones, sustituciones y variaciones los procedimientos, fabricaciones, composiciones de materia, compuestos, medios, métodos, y/o pasos aquí descritos.
Claims (1)
- NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- El uso de una composición que comprende por lo menos un inhibidor de preniltransferasa, para la elaboración de un medicamento útil para tratar glaucoma o presión intraocular elevada en un humano u otro mamífero. 2. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde dicho al menos un inhibidor de preniltransferasa es un inhibidor de geranilgeraniltransferasa o un inhibidor de farnesiltransferasa. 3. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde dicho medicamento comprende por lo menos un inhibidor de geranilgeraniltransferasa y por lo menos un inhibidor de farnesiltransferasa. 4.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde dicho medicamento comprende adicionalmente un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: conservadores oftalmológicamente aceptables, agentes tensoactivos, intensificadores de viscosidad, intensificadores de penetración, agentes de gelificación, bases hidrófobas, vehículos, reguladores de pH, cloruro de sodio, y agua. 5.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde dicho medicamento está adicionalmente adaptado para ser administrable con un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: bloqueadores ß, análogos de prostaglandina, inhibidores de anhidrasa carbónica, agonistas de a2, mióticos, neuroprotectores, y cualquier combinación de los mismos ya sea como parte de dicho medicamento o como una administración separada. 6.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde dicho medicamento comprende de aproximadamente 0.01 por ciento en peso/volumen a aproximadamente 5 por ciento en peso/volumen de dicho por lo menos un inhibidor de preniltransferasa. 7 - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde dicho medicamento comprende de aproximadamente 0.25 por ciento en peso/volumen a aproximadamente 2 por ciento en peso/volumen de dicho inhibidor de preniltransferasa 8. - Una composición útil para el tratamiento de presión intraocular elevada y glaucoma, que comprende: una cantidad farmacéuticamente efectiva de un inhibidor de preniltransferasa. 9. - La composición de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada además porque dicho inhibidor de preniltransferasa es un inhibidor de geranilgeraniltransferasa o un inhibidor de famesiltransferasa. 1 0. - La composición de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada además porque comprende adicionalmente un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: conservadores oftalmológicamente aceptables, agentes tensoactivos, intensificadores de viscosidad, intensificadores de penetración, agentes de gelificación, bases hidrófobas, vehículos, reguladores de pH, cloruro de sodio, y agua. 1 1 . - La composición de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada además porque dicha composición comprende de aproximadamente 0.01 por ciento en peso/volumen a aproximadamente 5 por ciento en peso/volumen de dicho inhibidor de preniltransferasa. 12. - La composición de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada además porque dicha composición comprende de aproximadamente 0.25 por ciento en peso/volumen a aproximadamente 2 por ciento en peso/volumen de dicho inhibidor de preniltransferasa 13. - La composición de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada además porque comprende adicionalmente un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: bloqueadores ß, análogos de prostaglandina, inhibidores de anhidrasa carbónica, agonistas de a2, mióticos, neuroprotectores, inhibidores de cinasa, y cualquier combinación de los mismos. 14. - La composición de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada además porque dicho inhibidor de preniltransferasa se selecciona del grupo que consiste en: GGTI-286, GGTI-287, GGTI-297, GGTI-298, GGTI-2133, GGTI-2147, FTI-276, FTI-277, FTI-2148, FTI-21 53, R1 1 5777, combinaciones de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 15.- El uso de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: GGTI-286, GGTI-287, GGTI-297, GGTI-298, GGTI-2133, GGTI-2147, FTI-276, FTI-277, FTI-2148, FTI-2153, R1 15777, combinaciones de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para la elaboración de un medicamento útil para tratar glaucoma o presión intraocular elevada en un humano u otro mamífero.
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US5578477A (en) * | 1993-01-05 | 1996-11-26 | Arch Development Corporation | Identification and characterization of inhibtors of protein farnesyltransferase |
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US6011175A (en) * | 1993-05-18 | 2000-01-04 | University Of Pittsburgh | Inhibition of farnesyltransferase |
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US5789558A (en) * | 1994-01-31 | 1998-08-04 | Merck & Co., Inc. | Protein prenyltransferase |
US5631401A (en) * | 1994-02-09 | 1997-05-20 | Abbott Laboratories | Inhibitors of protein farnesyltransferase and squalene synthase |
US5430055A (en) * | 1994-04-08 | 1995-07-04 | Pfizer Inc. | Inhibitor of squalene synthase |
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US5571792A (en) * | 1994-06-30 | 1996-11-05 | Warner-Lambert Company | Histidine and homohistidine derivatives as inhibitors of protein farnesyltransferase |
US5571835A (en) * | 1994-09-29 | 1996-11-05 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
US5585359A (en) * | 1994-09-29 | 1996-12-17 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
US5831115A (en) * | 1995-04-21 | 1998-11-03 | Abbott Laboratories | Inhibitors of squalene synthase and protein farnesyltransferase |
ATE302613T1 (de) * | 1995-08-09 | 2005-09-15 | Banyu Pharma Co Ltd | Proteinfarnesyltransferase-inhibitoren in kombination mit hmgcoa-reduktase-inhibitoren zur behandlung von aids |
US6221865B1 (en) * | 1995-11-06 | 2001-04-24 | University Of Pittsburgh | Inhibitors of protein isoprenyl transferases |
US6310095B1 (en) * | 1995-11-06 | 2001-10-30 | University Of Pittsburgh | Inhibitors of protein isoprenyl transferases |
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US6693123B2 (en) * | 1995-11-06 | 2004-02-17 | University Of Pittsburgh | Inhibitors of protein isoprenyl transferases |
WO1998057654A1 (en) * | 1997-06-19 | 1998-12-23 | Johns Hopkins University | Methods for treatment of ocular neovascularization |
US7262338B2 (en) * | 1998-11-13 | 2007-08-28 | Performance Plants, Inc. | Stress tolerance and delayed senescence in plants |
US6423519B1 (en) * | 1998-07-15 | 2002-07-23 | Gpc Biotech Inc. | Compositions and methods for inhibiting fungal growth |
RU2230062C2 (ru) * | 1999-01-21 | 2004-06-10 | Бристол-Маерс Сквибб Ко. | Комплекс ингибитора ras-фарнезилтрансферазы, композиция ингибитора ras-фарнезилтрансферазы, фармацевтическая композиция |
US6217895B1 (en) * | 1999-03-22 | 2001-04-17 | Control Delivery Systems | Method for treating and/or preventing retinal diseases with sustained release corticosteroids |
US6436972B1 (en) * | 2000-04-10 | 2002-08-20 | Dalhousie University | Pyridones and their use as modulators of serine hydrolase enzymes |
US20020019527A1 (en) * | 2000-04-27 | 2002-02-14 | Wei-Bo Wang | Substituted phenyl farnesyltransferase inhibitors |
JP2004509064A (ja) * | 2000-04-27 | 2004-03-25 | アボット・ラボラトリーズ | 置換フェニルファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤 |
WO2001089584A2 (en) * | 2000-05-23 | 2001-11-29 | Amersham Health As | Contrast agents |
EP1366183A2 (en) * | 2000-07-06 | 2003-12-03 | The Regents of the University of California | Methods for diagnosis and treatment of psychiatric disorders |
US7211595B2 (en) * | 2000-11-30 | 2007-05-01 | Abbott Laboratories | Farnesyltransferase inhibitors |
US20020115640A1 (en) * | 2000-11-30 | 2002-08-22 | Claiborne Akiyo K. | Farnesyltransferase inhibitors |
US7238514B2 (en) * | 2001-01-05 | 2007-07-03 | William Marsh Rice University | Diterpene-producing unicellular organism |
FR2825278A1 (fr) * | 2001-05-30 | 2002-12-06 | Sod Conseils Rech Applic | Produit comprenant du mikanolide, du dihydromikanolide ou un analogue de ceux-ci en association avec un autre agent anti-cancereux pour une utilisation therapeutique dans le traitement du cancer |
AU2002310441A1 (en) * | 2001-06-14 | 2003-01-02 | The Regents Of The University Of California | A novel signaling pathway for the production of inflammatory pain and neuropathy |
YU44404A (sh) * | 2001-11-23 | 2006-08-17 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Postupak za identifikovanje ciljnih enzima tumora |
US20030199544A1 (en) * | 2002-04-18 | 2003-10-23 | Woods Keith W. | Farnesyltransferase inhibitors |
US20030199542A1 (en) * | 2002-04-18 | 2003-10-23 | Woods Keith W. | Farnesyltransferase inhibitors |
US20030216441A1 (en) * | 2002-05-10 | 2003-11-20 | Gwaltney Stephen L. | Farnesyltransferase inhibitors |
JP4719572B2 (ja) * | 2003-04-17 | 2011-07-06 | 興和株式会社 | Lklf/klf2遺伝子発現促進剤 |
JP2005073550A (ja) * | 2003-08-29 | 2005-03-24 | Toyota Motor Corp | プレニルアルコールの製造方法 |
JP4691041B2 (ja) * | 2003-11-20 | 2011-06-01 | チルドレンズ ホスピタル メディカル センター | Gtpアーゼ阻害剤および使用方法 |
AU2006239219A1 (en) * | 2005-04-27 | 2006-11-02 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Materials and methods for enhanced degradation of mutant proteins associated with human disease |
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
FA | Abandonment or withdrawal |