MX2008012168A - Analogos de 2-aminopiridina como activadores de glucocinasa. - Google Patents

Analogos de 2-aminopiridina como activadores de glucocinasa.

Info

Publication number
MX2008012168A
MX2008012168A MX2008012168A MX2008012168A MX2008012168A MX 2008012168 A MX2008012168 A MX 2008012168A MX 2008012168 A MX2008012168 A MX 2008012168A MX 2008012168 A MX2008012168 A MX 2008012168A MX 2008012168 A MX2008012168 A MX 2008012168A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
alkyl
heteroaryl
saturated
aryl
optionally substituted
Prior art date
Application number
MX2008012168A
Other languages
English (en)
Inventor
Kevin Ronald Condroski
Thomas Daniel Aicher
Ronald Jay Hinklin
Mark Joseph Chicarelli
Steven Armen Boyd
Ajay Singh
Original Assignee
Array Biopharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Array Biopharma Inc filed Critical Array Biopharma Inc
Publication of MX2008012168A publication Critical patent/MX2008012168A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)

Abstract

Se proporcionan compuestos de la Formula I que son útiles en el tratamiento y/o prevención de enfermedades mediadas por niveles deficientes de actividad de glucocinasa, tales como diabetes mellitus. También se proporcionan métodos para tratar o prevenir enfermedades y trastornos caracterizados por baja actividad de glucocinasa o que pueden tratarse por glucocinasa activada.

Description

ANALOGOS DE 2-AMINOPIRIDINA COMO ACTIVADORES DE GLUCOCINASA CAMPO DE LA INVENCIÓN Se proporcionan compuestos que son útiles en el tratamiento y/o prevención de enfermedades mediadas por niveles deficientes de actividad de glucocinasa, tales como diabetes mellitus, y métodos para preparar tales compuestos. También se proporcionan métodos para tratar enfermedades y trastornos caracterizados por subactivación de actividad de glucocinasa o que pueden tratarse al activar la glucocinasa, que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de esta invención.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La diabetes mellitus comprende un grupo de síndromes caracterizados por una incapacidad del cuerpo para producir insulina adecuada o para usar apropiadamente insulina. La mayoría de los pacientes con diabetes pueden clasificarse clínicamente como que tienen ya sea diabetes mellitus dependiente de la insulina (IDDM, por sus siglas en inglés) o diabetes mellitus no dependiente de la insulina (NIDDM, por sus siglas en inglés) . Casi todas las formas de diabetes mellitus resultan de ya sea una reducción en la secreción y concentración en la sangre de insulina o una reducción en la respuesta de los tejidos a la insulina (resistencia a la Ref. 196619 insulina), a menudo asociado con un nivel elevado de hormonas (por ejemplo, glucagón) que actúa al contrario de la insulina. Tales anormalidades resultan en cambios en el metabolismo de carbohidratos, lipidos y proteínas. El distintivo del síndrome es la hiperglicemia ; otras complicaciones pueden incluir enfermedad cardiovascular, retinopatía, neuropatía, nefropatía, trastornos de la piel y gastroparesis . La diabetes mellitus afecta a millones de personas a nivel mundial, incluyendo más de 18 millones en los Estados Unidos de América. Se estima que la IDDM (diabetes Tipo I), que resulta de la insuficiencia del cuerpo para producir insulina, contribuye al 5-10% de los casos de diabetes diagnosticados en los Estados Unidos de América. La mayoría de pacientes con diabetes en los Estados Unidos de América se diagnistican con NIDDM (diabetes Tipo II), que resulta de la resistencia a la insulina combinada con la incapacidad del páncreas para secretar suficiente insulina para superar tal resistencia. La diabetes de Tipo II se presenta en al menos 5% de la población de los Estados Unidos de América, y en 1996 solo la NIDDM afectó 16 millones de personas (Román, S. H.; Harris, M. L, Endocrinology and Metabolism Clinics of North America, 1997, 26.3, 443-474). La tolerancia a la glucosa deficiente (IGT, por sus siglas en inglés), un síndrome caracterizado por procesamiento de glucosa deficiente que presenta síntomas similares a la forma suave de diabetes Tipo II, es aún más prevalente, afectando 35 a 40 millones de adultos en los Estados Unidos de América. La diabetes es diagnosticada más frecuentemente ya sea por la presentación de glucosa en plasma en ayunas de más de o igual a 126 mg/dL en dos ocasiones, o por una prueba de tolerancia a la glucosa oral (OGTT) con un valor de carga posterior de 2 horas de más de 200 mg/dL más síntomas clásicos tales como polidipsia, polifagia y/o poliuria (The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus, Diabetes Care, 1998, 21, S5-19) . En el caso de IGT, una glucosa en plasma en ayunas de menos de 126 mg/dL pero un nivel de confrontación de glucosa oral posterior de 2 horas mayor a 140 mg/dL se observa. Una meta primaria en el tratamiento de cada una de estas condiciones es la reducción y control de niveles de glucosa en la sange. La reducción de hiperglicemia en diabetes dependiente de la insulina (IDDM) puede aligerar el desarrollo de muchas de las complicaciones atendidas de IDDM (Diabetes Control and Complications Trial Research Group, New England J. Med. , 1993, 329, 977-986). Por ejemplo, el control estrecho de niveles de glucosa en la sangre a través de una terapia de insulina intensiva puede reducir el desarrollo de retinopatía, nefropatía y neuropatía por >50% cada uno en pacientes con IDDM. Estos hallazgos, junto con la similitud de las patologías apreciadas en IDD y NIDDM, sugieren que el control de niveles de glucosa en la sangre producirían beneficios similares en pacientes con NIDDM (American Diabetes Association, Diabetes Care, 1998, 21, S88-90), como se ha reportado (Ohkubo, Y., et al., Diabetes Res. CHn . Pract . 1995, 28, 103-117) . Se han intentado varios métodos para tratar hiperglicemia . Los pacientes con diabetes Tipo I reciben insulina. En pacientes con diabetes Tipo II, el páncreas secreta insulina, pero en cantidades insuficientes para superar la resistencia a la insulina intrínseca de la enfermedad. La administración de agentes tales como metformina (De Fronzo, R. A.; Goodman, A. M. N. Engl . J. Med. , 1995, 333, 541-549; Bailey, C. J. Biguanides and NIDDM, Diabetes Care 1992, 15, 773-784) y glitazona (PPAR agonist class of drugs; Willson, T. M. , et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 665-668) puede al menos aligerar parcialmente la resistencia a la insulina, pero estos agentes no promueven la secreción de insulina. El tratamiento con ciertas sulfonilureas se ha mostrado que promueven la secreción de insulina al afectar un canal de iones; sin embargo, el incremento en la insulina causado por esta clase de fármaco no es dependiente de la glucosa o aún sensible a la glucosa, y tal tratamiento puede actualmente elevar el riesgo de hipoglicemia manifiesta. Los inhibidores DPP-IV, tales como Januvia, o GLP o un imitador GLP (tal como Exedina) , promueven la secreción de cAMP a la célula ß a través de un mecanismo de incretina, y la administración de estos agentes promueve la liberación de insulina en una manera dependiente de la glucosa (Vahl, T. P., D'Alessio, D. A., Expert Opinión on Invest. Drugs 2004, 13, 177-188). Sin embargo, aún con estos tratamiento potenciales, es difícil de alcanzar un control estricto de niveles de glucosa en la sangre en pacientes con NIDMM de acuerdo con las guías recomendadas por la Asociación Americana de Diabetes. En consecuencia, hay una demanda importante para enfoques terapéuticos novedosos que permitan un control glicémico suficiente. Posibles enfoques para el control glicémico incluyen aumentar la liberación de glucosa de la sangre e incrementar la velocidad de almacenado o utilización de glucosa. La glucosa entra en la mayoría de las células por una proteína de transporte específico, donde se forforila para formar glucosa-6-fosfato en una reacción catalizada por una hexocinasa. Dentro de la célula, la glucosa-6-fosfato tiene uno de varios destinos: puede romperse por la trayectoria glicolítica, convertirse en glicogen o puede oxidarse por trayectoria de fosfato pentosa. La glucocinasa (GK) (ATP : D-hexosa 6-fosfotransferasa), uno de los cuatro tipos de hexocinasas de mamífero (hexocinasa IV), juega un papel escencial en la homeostasis de glucosa en la sangre. La expresión de glucocinasas se localiza ampliamente en el hígado y células ß pancreáticas, donde varios tipos de glucocinasa se expresan: estos tipos difieren en la secuencia de los 15 aminoácidos de terminal N debido a las diferencias en empalme, pero sus propiedades enzimáticas son virtualmente idénticas. La glucocinasa también se expresa en una población de neuronas en el hipotálamo. Al contrario de las actividades enzimáticas de las otras tres hexocinasas (I, II, III), cada una de las cuales se satura a una concentración de glucosa debajo de 1 mM, la glucocinasa tienen un Km para glucosa de 8 mM, que está cerca del nivel de glucosa fisiológica (5 mM) . De esta manera, a niveles de glucosa inferiores, la glucosa se utiliza más rápidamente en el cerebro, músculo y otros tejidos periféricos - a través de una conversión por una hexocinasa diferente a la glucocinasa - que en el hígado. A niveles de glucosa elevados, tal como después de una comida o sobrenut rición (el nivel de glucosa postprandial puede exceder 10-15 mM) , el metabolismo de glucosa mediado por glucocinasa en el hígado y páncreas se acelera. Por otro lado, las hexocinasas I, II y III se inhiben por altas concentraciones de glucosa- 6- fos fato , reduciendo la utilización de glucosa, mientras que la glucocinasa continua catalizando la utilización de glucosa aún a niveles altos de glucosa-6-fosfato . En tejidos donde se expresa la glucocinasa, juega un papel importante en la absorción y utilización de glucosa: en la célula ß, la glucosa-6-fosfato producida es una señal necesaria para la liberación de insulina; en el hipotálamo la glucosa- 6- fos fato actúa como una señal de saciedad y puede contribuir a la secreción de enteroincretinas ; y en el hígado, donde la producción de glucosa-6-fosfato por la acción de la glucocinasa actúa como un mecanismo para eliminación de glucosa excesiva a través del almacenado como glicogen (Printz, R. L., et al., Annu. Rev. Nutr., 1993, 13, 463-496) . La fosforilación de glucosa catalizada por glucocinasa es la reacción limitada por la velocidad para glicolisis en hepatocitos y células ß pancreáticas. En el hígado, la glucosa determina la velocidad de tanto la absorción de glucosa como la síntesis de glicogen, y también se considera que es esencial para la regulación de varios genes que responden a la glucosa (Girard, J., et al., Annu. Rev. Nutr., 1997, 17, 325-352) . Tanto en el hígado como en células ß pancreáticas, la glucocinasa es relación limitada para utilización de glucosa, y en cosnecuencia es un componente principal de la regulación de secreción de insulina de la célula ß y almacenado de glicogen en el hígado. El control de secreción de insulina y el control de almacenado de glicogen son deficiente en la diabetes (DeFronzo, R. A., Diabetes, 1988, 37, 667-687) . La importancia teórica de la glucocinasa en la diabetes se soporta por los estudios de poblaciones genéticas y manipulación genética de modelos animales de NIDDM. La mutación de glucocinasa hasta una forma menos activa de la cinasa es la causa de Inicio Madurado de Diabetes en el Joven (MODY-2, por sus siglas en inglés) (Froguel, P., et al., New England J. Med., 1993, 328, 697-702; Bell, G. L, et al., Annual Rev. of Physiol., 1996, 58 , 171 -186) . A la inversa, los humanos con mutación de activación de glucocinasa son menos propensos a hipergl icemia y tienen secreción de insulina incrementada en respuesta al enfrentamiento con glucosa (Christesen, H. B., et al., Diabetes, 2002, 51, 1240-1246; Gloyn, A. L, et al., Diabetes, 2003, 52, 2433-2440; Glaser, B., et al., New England J. Med., 1998, 338, 226-230) . También, los pacientes NIDDM se han reportado para tener actividad de glucocinasa inapropiadamente baja. Adiconalmente , la sobre expresión de glucocinasa en modelos de diabetes animales por dieta o genéticos ya sea que previene, aminora, o invierte el progreso de síntomas patológicos en la enfermedad (Caro, J. F., et al., Hormone & Metabolic Res., 1995, 27, 19-22) . Por estas razones, los compuestos que activan la glucocinasa se han buscado por la industria farmacéutica . Los compuestos de bencil carbamoilo substituido, heterobencil carbamoilo substituido, fenil carbamoilo substituido, y heteroaril carbamoilo substituido se han descrito como activadores de glucocinasa. Ver, por ejemplo, WO 03/000267, O 03/015774, WO 04/045614, O 04/046139, WO 05/04480, WO 05/054200, WO 05/054233, WO 05/044801, WO 05/056530, WO 03/080585, WO 04/076420, WO 04/081001, WO 04/063194, WO 04/050645, WO 03/055482, WO 04/002481, WO 05/066145, WO 04/072031, WO 04/072066, US 6,610,846, WO 00/058293, WO 03/095438, WO 01/44216, WO 01/083465, WO 01/083478, WO 01/085706, WO 01/085707, WO 02/008209, WO 02/014312, WO 02/046173, WO 02/048106, WO 03/095438, WO 04/031179, y WO 04/052869. Estos compuestos ya sea que reducen el Km para glucosa e/o incrementan el ma de glucocinasa.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos novedosos que son activadores de glucocinasa que son útiles en el tratamiento de enfermedades y trastornos que se beneficiarían de la activación de glucocinasa. Más específicamente, un aspecto de esta invención proporciona compuestos de la Fórmula I I y solvatos, metabolitos, sales y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde L, Y, Z, G, R1 y R2 son como se definen a continuación. La invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comrpenden un compuesto de la Fórmula I, o un solvato, metabolito, y solvato, metabolito, sal o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, y un portador farmacéuticamente aceptable. Los compuestos inventivos pueden usarse ventajosamente en combianción con otros agentes terapéuticos conocidos. En consecuencia, esta invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la Fórmula I o un solvato, metabolito, o sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, en combinación con un segundo agente terapéutico. Esta invención también proporciona métodos para prevenir o tratar una enfermedad o trastorno caracterizado por la subactivación de glucocinasa o que puede tratarse por glucocinasa activada en un mamífero, que comprende administrar al mamífero uno o más compuestos de la Fórmula I, o un metabolito, solvato, or sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, en una cantidad efectiva para tratar la enfermedad o trastorno. Los compuestos de la presente invención pueden usarse, por ejemplo, como profilácticos o agentes terapéuticos para tratar enfermedades o trastornos mediados por niveles deficientes de actividad de glucocinasa, incluyendo, pero no limitado a, diabetes mellitus (tipo I y tipo II), tolerancia a la glucosa deficiente, IFG (glucosa en ayuno deficiente, por sus siglas en inglés) e IFG (glicemia en ayuno deficiente, por sus siglas en inglés), asi como otras enfermedades y trastornos caracterizados por subactivación de glucocinasa o que pueden tratarse por activación de glucocinasa, tales como aquellos discutidos enseguida. Esta invención también proporciona compuestos de la Fórmula I para uso en terapia. Un aspecto adicional de la invención es el uso de un compuesto de la Fórmula I para la preparación de un medicamento para uso como un activador de glucocinasa. Esta invención proporciona además kits para el tratamiento o prevención de una enfermedad o trastorno caracterizado por subactivación de glucocinasa, el kit comprende un compuesto de la Fórmula I, o un solvato, metabolito, o sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, un recipiente, y opcionalmente un inserto de empaque o etiqueta que indica el tratamiento. Los kits pueden comprender además un segundo compuesto o formulación que comprende un segundo agente farmacéutico útil para tratar la enfermedad o trastorno. Esta invención incluye además métodos para preparar, métodos para separar, y métodos para purificar los compuestos de esta invención. Las ventajas adicionales y características novedosas de esta invención deberán establecerse en parte en la descripción que sigue, y en parte serán aparentes para aquellos expertos en el arte durante el examen de la siguiente especificación o pueden aprenderse por la practica de la invención. Las ventajas de la invención pueden realizarse y alcanzarse por medio de las instrumentaciones, combinaciones, composiciones, y métodos particularmente apuntados en las reivindicaciones adjuntas.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Se hace ahora referencia en detalle a ciertas modalidades de la invención, ejemplos de las cuales se ilustran en las estructuras y fórmulas acompañantes. Aunque la invención se describirá en conjunto con las modalidades enumeradas, se entenderá que no se pretende limitar la invención a aquellas modalidades. Por el contrario, la invención pretende cubrir todas las alternativas, modificaicones , y equivalentes que pueden incluirse dentro del alcance de la presente invención como se define por las reivindicaicones . Alguien de habilidad en el arte reconocerá muchos métodos y materiales similares o equivalentes a aquellos descritos en la presente que se usarían en la práctica de la presente invención. La presente invención no está en una forma para limitarse a los métodos y materiales descritos. En el evento de que uno o más de la literatura incorporada y materiales similares difiera de o contradiga esta solicitud, incluyendo pero no limitado a términos definidos, uso de términos, técnicas descritas, o similares, esta solicitud controla.
DEFINICIONES El término "alquilo" como se usa en la presente se refiere a un radical hidrocarburo monovalente de cadena lineal o ramificada saturado de uno hasta doce átomos de carbono, en donde el radical alquilo puede estar opcionalmente substituido independientemente con uno o más substituyentes descritos enseguida. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo (Me, -CH3) , etilo (Et, -CH2CH3) , 1-propilo (n-Pr, n-propilo, -CH2CH2CH3) , 2-propilo (i-Pr, i-propilo, -??(??3)2), 1-butilo (n-Bu, n-butilo, -CH2CH2CH2CH3 ) , 2-metil-l-propilo (i-Bu, i-butilo, -CH2CH (CH3) 2) , 2-butilo (s-Bu, s-butilo, -CH ( CH3 ) CH2CH3 ) , 2-metil-2-propilo (t-Bu, t-butilo, -C(CH3)3), 1-pentilo (n-pentilo, -CH2CH2CH2CH2CH3) , 2-pentilo (-CH (CH3) CH2CH2CH3) , 3-pentilo (-CH (CH2CH3) 2) , 2-metil-2-butilo (-C (CH3) 2CH2CH3) , 3-metil-2-butilo (-CH (CH3) CH (CH3) 2) , 3-metil-l-butilo (-CH2CH2CH (CH3) 2) , 2-metil-l-butilo (-CH2CH (CH3) CH2CH3) , 1-hexilo (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3 ) , 2-hexilo (-CH (CH3) CH2CH2CH2CH3 ) , 3-hexilo (-CH(CH2CH3) (CH2CH2CH3) ) , 2-metil-2-pentilo ( -C ( CH3 ) 2CH2CH2CH3 ) , 3-metil-2-pentilo (-CH (CH3) CH (CH3) CH2CH3) , 4-metil-2-pentilo (-CH (CH3) CH2CH (CH3) 2) , 3-metil-3-pentilo (-C (CH3) (CH2CH3) 2) , 2-metil-3-pentilo (-CH (CH2CH3) CH (CH3) 2) , 2 , 3-dimetil-2-butilo (-C (CH3) 2CH (CH3) 2) , 3, 3-dimetil-2-butilo (-CH (CH3) C (CH3) 3, 1-heptilo, 1-octilo, y similares. En ciertas modalidades, el término "alquilo" se refiere a un radical hidrocarburo monovalente de cadena lineal o ramificada saturado de uno hasta seis átomos de carbono, en donde el radical alquilo puede estar opcionalmente substituido independientemente con uno o más substituyentes descritos enseguida. El término "alquileno" como se usa en la presente se refiere a un radical hidrocarburo divalente saturado lineal o ramificado de uno hasta doce átomos de carbono, en donde el radical alquileno puede estar opcionalmente substituido independientemente con uno o más substituyentes descritos en la presente. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, metileno, etileno, propileno, 2-methylpropileno, pentileno, y similares . En ciertas modalidades, el término "alquileno" se refiere a un radical hidrocarburo divalente saturado lineal o ramificado de uno hasta cuatro átomos de carbono, en donde el radical alquileno puede estar opcionalmente substituido independientemente con uno o más substituyentes descritos en la presente. El término "alquenilo" como se usa en la presente se refiere a un radical hidrocarburo monovalente de cadena lineal o ramificada de dos hasta doce átomos de carbono con al menos un sitio de insaturación, esto es, un enlace doble sp2 carbono-carbono, en donde el radical alquenilo puede estar opcionalmente substituido independientemente con uno o más substituyentes descritos en la presente, e incluye radicales que tienen orientaciones "cis" y "trans", o alternativamente, orientaciones "E" y "Z". Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, etilenilo o vinilo (-CH=CH2), alilo (-CH2CH=CH2) , 1-buten-l-ilo, l-buten-2-ilo, y similares. En ciertas modalidades, el término "alquenilo" como se usa en la presente se refiere a un radical hidrocarburo monovalente de cadena lineal o ramificada de dos hasta seis átomos de carbono con al menos un sitio de insaturación, en donde el radical alquenilo puede estar opcionalmente substituido independientemente con uno o más substituyentes descritos en la presente, e incluye radicales que tienen orientaciones "cis" y "trans". El término "alquenileno" como se usa en la presente se refiere a un radical hidrocarburo divalente lineal o ramificado de dos hasta doce carbonos que contiene al menos un enlace doble, en donde el radical alquenileno puede estar opcionalmente substituido independientemente con uno o más substituyentes descritos en la presente. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, etenileno, propenileno, y similares . El término "alquenileno" includes radical hidrocarburo divalente lineal o ramificado de dos hasta cuatro carbonos que contiene al menos un enlace doble, en donde el radical alquenileno puede estar opcionalmente substituido independientemente con uno o más substituyentes descritos en la presente. El término "alquinilo" como se usa en la presente se refiere a un radical hidrocarburo monovalente lineal o ramificado de dos hasta doce átomos de carbono con al menos un sitio de insaturación, esto es, un enlace triple sp carbono-carbono, en donde el radical alquinilo puede estar opcionalmente substituido independientemente con uno o más substituyentes descritos en la presente. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, etinil (-C=CH) , propinil (propargilo, -CH2C=CH) y similares. En ciertas modalidades, el término "alquinilo" se refiere a un radical hidrocarburo monovalente lineal o ramificado de dos hasta seis átomos de carbono con al menos un enlace triple sp carbono-carbono. El término "alquinileno" como se usa en la presente se refiere a un radical hidrocarburo divalente lineal o ramificado de dos hasta doce carbonos que contiene al menos un enlace triple, en donde el radical alquinileno puede estar opcionalmente substituido independientemente con uno o más substituyentes descritos en la presente. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, etinileno, propinileno, y similares . En ciertas modalidades, el término "alquinileno" se refiere a un radical hidrocarburo divalente lineal o ramificado de dos hasta cuatro carbonos que contiene al menos un enlace triple. Los términos "cicloalquilo," "carbociclo, " "carbociclilo" y "anillo carbocíclico" se usan intercambiablemente y se refieren a un radical hidrocarburo cíclico saturado o parcialmente no saturado que tiene desde tres hasta doce átomos de carbono. El término "cicloalquilo" incluye estructuras cicloalquilo monocíclicas y policíclicas (por ejemplo, bicíclicas y tricíclicas ) , en donde las estructuras policíclicas opcionalmente incluyen un cicloalquilo saturado o parcialmente no saturado fusionado a un anillo cicloalquilo o heterocíclico saturado, parcialmente no saturado o aromático. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, cicloheptenilo, y similares. Los carbociclos biciclicos incluyen aquellos que tienen 7 hasta 12 átomos en el anillo configurados, por ejemplo, como un sistema biciclo [4,5], [5,5], [5,6] o [6,6], o como sistemas ponteados tales como biciclo [2.2.1] heptano, biciclo [ 2.2.2 ] octano , y biciclo [ 3.2.2 ] nonano . El cicloalquilo puede estar opcionalmente substituido independientemente con uno o más substituyentes descritos en la presente. "Arilo" como se usa en la presente significa un radical hidrocarburo aromático monovalente de 6-20 átomos de carbono derivaod al remover un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono sencillo de un sistema de anillo aromático precursor. Arilo incluye radicales biciclicos que comprenden un anillo aromático fusionado a un anillo saturado, parcialmente no saturado, o anillo carbociclico o heterociclico aromático. Los grupos arilo ejemplares incluyen, pero no se limitan a, radicales derivados de benceno, naftaleno, antraceno, bifenilo, indeno, indano, 1 , 2-dihidronaftaleno, 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno, y similares. Los grupos arilo pueden estar opcionalmente substituidos independientemente con uno o más substituyentes descritos en la presente. Los términos "heterociclo", "heterciclilo" y "anillo heterocíclico" como se usan en la presente se usan intercambiablemente y se refieren a un radical carbociclico saturado o parcialmente no saturado de 3 hasta 12 átomos en el anillo en el cual al menos un átomo en el anillo es un heteroátomo independientemente seleccionado de nitrógeno, oxigeno y azufre, los átomos restantes en el anillo son C, donde uno o más átomos en el anillo pueden estar opcionalmente substituidos independientemente con uno o más substituyentes descritos enseguida. El radical puede ser un radical carbono o radical heteroátomo. El término "heterociclo" incluye heterocicloalcoxi . "Heterociclilo" también incluye radicales donde los radicales heterociclo se fusionan con anillo carbociclico o heterociclico saturado, parcialmente no saturado, o aromático. Los ejemplos de anillos heterociclicos incluyen, pero no se limitan a, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, homopiperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1, 3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilimidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo [3.1.0] hexanilo, 3-azabiciclo [4.1.0] heptanilo, azabiciclo [2.2.2 ] hexanilo, 3H-indolil quinolizinilo y N-piridil ureas. Las porciones espiro también se incluyen dentro del alcance de esta definición. El heterociclo puede enlazarse a C o enlazarse a N donde es posible. Por ejemplo, un grupo derivado de pirrol puede ser pirrol-l-ilo (enlazado a N) o pirrol-3-ilo (enlazado a C) . Adicionalmente, un grupo derivado de imidazol puede ser imidazol-l-ilo (enlazado a N) o imidazol-3-ilo (enlazado a C) . Los ejemplos de grupos heterociclicos en donde 2 átomos dé carbono en el anillo están substituidos con oxo porciones (=0) son isoindolin-1 , 3-dionilo y 1,1-dioxo-tiomorfolinilo . Los grupos heterociclo en la presente están no substituidos o, como se especifica, substituidos en una o más porciones substituibles con varios grupos descritos en la presente . En ciertas modalidades, el término "heterociclo" incluye heterociclos ponteados. El término "heteroarilo" como se usa en la presente se refiere a un radical aromático monovalente de un arnillo de 5, 6, o 7 miembros, e incluye sistemas de anillo fusionados (al menos uno de los cuales es aromático) de 5-12 átomos, que contiene al menos un heteroátomo independientemente seleccionado de nitrógeno, oxigeno, y azufre. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, piridinilo, imidazolilo, imidazopiridinilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, cinnolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, y furopiridinilo . Las porciones espiro también se incluyen dentro del alcance de esta definición. Los grupos heteroarilo puede estar opcionalmente substituidos independientemente en uno o más posiciones substituibles con uno o más substituyentes descritos en la presente. Los ejemplos particulares de grupos heteroarilo incluyen tiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, tiazolo [5.4-b] piridinilo, tiazolo [ 5 , 4-b] pirazinilo, y tiazolo [5, 4-e] [1, 2, 4] triazina. A modo de ejemplo y sin limitación, los heterociclos y heteroarilo unidos a carbono se unen en la posición 2, 3, 4, 5, ó 6 de una piridina, posición 3, 4, 5, ó 6 de una piridazina, posición 2, 4, 5, ó 6 de una pirimidina, posición 2, 3, 5, ó 6 de a pirazine, posición 2, 3, 4, ó 5 de un furano, tetrahidrofurano, tiofurano, tiofeno, pirrólo o tetrahidropirrolo, posición 2, 4, ó 5 de un oxazol, imidazol o tiazol, posición 3, 4, ó 5 de un isoxazol, pirazol, o isotiazol, posición 2 ó 3 de una aziridina, posición 2, 3, ó 4 de una azetidina, posición 2, 3, 4, 5, 6, 7, ó 8 de una quinolina o posición 1, 3, 4, 5, 6, 7, ó 8 de una isoquinolina . Los ejemplos adicionales de heterociclos enlazados a carbono incluyen 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 5-piridilo, 6-piridilo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 5-piridazinilo, 6-piridazinilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 6-pirimidinilo , 2-pirazinilo, 3-pirazinilo, 5-pirazinilo, 6-pirazinilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, o 5-tiazolilo. A modo de ejemplo y sin limitación, los heterociclos y heteroarilos unidos a nitrógeno se unen en la posición 1 de una aziridina, azetidina, pirrol, pirrolidina, 2-pirrolina, 3-pirrolina, imidazol, imidazolidina , 2-imida zolina , 3-imidazolina, pirazol, pirazolina, 2-pirazolina, 3-pirazolina, piperidina, piperazina, indol, indolina, 1H-indazol, posición 2 de un isoindol, o isoindolina, posición 4 de una morfolina, y posición 9 de un carbazol, o ß-carbolina. Todavía más típicamente, los heterociclos unidos a nitrógeno incluyen 1-aziridilo, 1-azetedilo, 1-pirrolilo, 1-imidazolilo, 1-pirazolilo, y 1-piperidinilo . El término "halógeno" como se usa en la presente significa fluoro, cloro, bromo o yodo. El término "UN" como se usa en la presente significa uno o más . Como se usan en la presente, los términos "compuesto de esta invención," "compuestos de la presente invención" y "compuestos de la Fórmula I" incluyen compuestos de la Fórmula I y tautómeros, enantiómeros resueltos, diaestereómeros resueltos, mezclas racémicas, solvatos, metabolitos, sales y profármacos de los mismos, incluyendo sales y profármacos farmacéuticamente aceptables. En general, las diversas porciones o grupos funcionales de los compuestos de esta invención puede substituirse opcionalmente por uno o más substituyentes . Los ejemplos de substituyentes apropiados apra propósitos de esta invención incluyen, pero no se limitan a, oxo, halógeno, CN, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fiuorometilo, fluorometoxi , difluorometoxi , trifiuorometoxi , azido, Vn-NR"S02R', Vn-SC>2NR R", Vn-C(=0)R', Vn-C(=0)OR , Vn-OC(=0)R', Vn-NR"C (=0) OR' , Vn-NR"C(=0)R', Vn-C(=0)NR'R", Vn-N'RR", Vn-NR" ' C (=0) N' R", Vn-OR' , Vn-SR' , Vn-S(0)R', Vn-S(0)2R', alquilo, alquenilo, alquinilo, Vn-cicloalquilo, Vn-heterociclilo, Vn-arilo, y Vn-heteroarilo, donde R' , R" and R' ' ' son independientemente H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo. Se entiende que en casos donde dos o más radicales se usan en sucesión para definir un substituyente enlazado a una estructura, el primer radical nombrado se considera que es terminal y el último radical nombrado se considera que se enlaza a la estructura en cuestión. De esta manera, por ejemplo, un radical arilalquilo se enlaza a la estructura en cuestión por el grupo alquilo.
ACTIVADORES DE GLUCOCINASA La presente invención proporciona compuestos, y formulaciones farmacéuticas de los mismos, que son útiles en el tratamiento de enfermedades, condiciones y/o trastornos caracterizados por subactivación de glucocinasa o las cuales pueden tratarse por activación de glucocinasa. Un aspecto de la invención proporciona compuestos de la Fórmula I I y tautómeros, enantiómeros resueltos, diaestereómeros resueltos, mezclas racémicas, solvatos, metabolitos, sales y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde : L es O, S, C(=0) o CHR es N o CR3, en donde al menos uno de G o Z no es R es un anillo heteroarilo representado por la fórmula D es S, O, o N; D2 es N o CR12; D3 es S, 0, o CR13; R2 es arilo, heteroarilo, cicloalquilo saturado o parcialmente no saturado o heterociclilo saturado o parcialmente no saturado, en donde el arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo son monociclico o biciclico y son opcionalmente substituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6 saturado y parcialmente no saturado, heterociclilo Ci-C6 saturado o parcialmente no saturado, arilo, heteroarilo, F, Cl, Br, I, CF3, CN, N02, OR6, C(=0)R6, C(=0)0R6, 0C(=0)R6, 0 (CH2) nC (=0) OR6, 0 (CH2) nC (=0) NR6R7, C(=0)NR6R7, NR6R7, NR6C (=0) R7, SR5, S (0) R6, y S(0)2R6, y en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo son opcionalmente substituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de oxo, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, Vn-cicloalquilo C3-C6 saturado y parcialmente no saturado, Vn-heterociclilo Ci-C6 saturado y parcialmente no saturado, Vn-arilo, Vn-heteroarilo, Vn-F, Vn-Cl, Vn-Br, Vn-I, Vn-CF3, Vn-CN, Vn-0R8, Vn-C(=0)R8, Vn-C(=0)0R8, Vn-0C(=0)R8, Vn-C ( 0 ) NR8R9 , Vn-NR8R9, Vn-NR8C (=0) R9, Vn-SR8, Vn-S(0)R8, y Vn-S(0)2R8; R3 es H, alquilo Ci-Ci2, alquenilo C2-Ci2, alquinilo C2-Ci2, cicloalquilo C3-Ci2 saturado o parcialmente no saturado, heterociclilo C1 -C12 saturado o parcialmente no saturado, arilo, heteroarilo, F, Cl, Br, I, CN, OR6, C(=0)R6, C(=0)OR6, OC(=0)R6, C(=0)NR6R7, OC(0)NR6R7, OC( =S)NR6R7, NR6R7, NR6C(=0)R7, SR6, S(0)R6, S(0)2R6 o S(0)2NR6R7, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo son opcionalmente substituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de oxo, alquilo ? ? -? e , alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6 saturado y parcialmente no saturado, heterociclilo C 1-C6 saturado y parcialmente no saturado, Vn-arilo, Vn-heteroarilo, Vn-F, Vn-Cl, Vn-Br, Vn-I, Vn-CF3, Vn-CN, Vn-OR8, Vn-C(=0)R8, Vn-C(=0)OR8, Vn-OC(=0)R8, Vn-C (=0)NR8R9, Vn-NR8R9, Vn-NR8C (=0) R9, Vn-SR8, Vn-S(0)R8, Vn-S(0)2R8 y Vn-S (0) 2NR8R9; R4 es H, metilo, etilo, F, Cl, Br, I, CF3, CHF2 o CH2F; R6 y R7 son independientemente H, alquilo C 1 -C12 , alquenilo C2 - C i2 , alquinilo C2 - C i2 , cicloalquilo C3-C12 saturado o parcialmente no saturado, heterociclilo C1 -C12 saturado o parcialmente no saturado, Vn-arilo, o Vn-heteroarilo, en donde las porciones de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo son opcionalmente substituidas con uno o más grupos independientemente seleccionados de CF3, oxo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6 saturado y parcialmente no saturado, heterociclilo Ci-C6 saturado y parcialmente no saturado opcionalmente substituidos con C (0) O (alquilo 1- 6C ) , alquilo (1-6C) o (alquilo 1-6C)0H], Vn-arilo, Vn-heteroarilo, Vn-F, V„-C1, Vn-Br, Vn-I, Vn-CF3, Vn-CN, Vn-OR8, Vn-C(0)R8, V„-C(=0)OR8, Vn-OC(=0)R8, Vn-C (=0) NR8R9, Vn-NR8R9, Vn-NR8C (=0) R9, Vn-SR8, Vn-S(0)R8, Vn-S(0)2R8, Vn-S (0) 2NR8R9, y (alquilo Ci-C6)0H; o R6 y R7 junto con los átomos a los cuales se enlazan forman un anillo heterociclico saturado o parcialmente no saturado, en donde el anillo heterociclico opcionalmente comprende uno o más heteroátomos del anillo adicionales independientemente seleccionados de N, 0, o S, en donde el anillo heterociclico es opcionalmente substituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de oxo, Vn-F, Vn-Cl, Vn-Br, Vn-I, Vn-0R8, Vn-C(=0)0R8, Vn-C (=0) NR8R9, Vn-NR8R9, Vn-NR8C (=0) R9, Vn-NR8C (=0) NR9R10, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, y alquinilo 2- e; R8, R9 y R10 son independientemente H, alquilo ??-?ß, alquenilo C2-C , alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6 saturado y parcialmente no saturado, heterociclilo Ci-C6 saturado y parcialmente no saturado, arilo o heteroarilo, en donde los alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo son opcionalmente substituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de oxo, alquilo CI-CÉ, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6 saturado y parcialmente no saturado, heterociclilo C1-C6 saturado y parcialmente no saturado, Vn-arilo, Vn-heteroarilo, Vn-F, Vn-Cl, Vn-Br, Vn-I, Vn-ORa, Vn-NRaRb, Vn-C(=0)ORa, Vn-C(=0)NRaRb y Vn-NRaC (=0) Rb, o R8 y R9 junto con los átomos a los cuales se enlazan forman un anillo heterociclico saturado o parcialmente no saturado, en donde el anillo heterociclico opcionalmente comprende uno o más heteroátomos del anillo adicionales independientemente seleccionados de N, 0, o S, en donde el anillo heterociclico es opcionalmente substituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de oxo, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, Vn-F, Vn-Cl, Vn-Br, Vn-I, Vn-0Ra, y Vn-CN, o R9 y R10 junto con los átomos a los cuales se enlazan forman un anillo heterociclico saturado o parcialmente no saturado, en donde el anillo heterociclico opcionalmente comprende uno o más heteroátomos del anillo adicionales independientemente seleccionados de N, 0, o S, en donde el anillo heterociclico es opcionalmente substituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de oxo, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, Vn-F, Vn-Cl, Vn-Br, Vn-I, Vn-0Ra, y Vn-CN; R11 es H, metilo, etilo, F, Cl, Br, I, CF3, CHF2, CH2F, OH, 0- (alquilo Ci-C4) , o NH2; R12 y R13 son independientemente H, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6 saturado y parcialmente no saturado, heterociclilo C1-C6 saturado y parcialmente no saturado, CH2-heterociclilo, arilo, heteroarilo, (alquilo 1-3C) heteroarilo, (CH2) n (CRxRy) C (0) NR8R9, F, Cl, Br, I, CF3, CN, OR6, C(=0)R6, C(=0)0R6, 0C(=0)R6, C(0)NR6R7, NR6R7, NR6C(=0)R7, SR6, S(0)R6, S(0)2R6, en donde los alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo son opcionalmente substituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de oxo, Vn-F, Vn-Cl, Vn-Br, Vn-I, Vn-CF3, Vn-CN, Vn-0R8, Vn-C(=0)0R8, Vn-0C(=0)R8, Vn-C (=0) NR8R9, Vn-NR8R9, Vn-NR8C (=0) R9, C(0) (alquilo Ci-C6) , C (0) -heterociclo [opcionalmente substituido con 0- (alquilo Ci-C6] , SRa, S02Rf, S02NRcRe, C(0) (alquilo Ci-C6) NRcRdd, C(0) (alquilo Ci-C6)0Rc, C (0) CH2C (0) (alquilo Ci-C6) , C (=0) CHR9NHC (=0) (alquilo Ci-C6) , C (=0) CH20C (=0) (alquilo Ci-C6) , alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6 saturado y parcialmente no saturado, heterociclilo Ci-C6 saturado y parcialmente no saturado, Vn-arilo y Vn-heteroarilo, en donde el heterociclilo es opcionalmente substituido con uno o más oxo, o R12 y R13 junto con los átomos a los cuales se enlazan forman un anillo heterociclico o carbociclico saturado, parcialmente no saturado o aromático, en donde los anillos heterociclicos y carbociclicos son opcionalmente substituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C 3-C6 saturado y parcialmente no saturado, heterociclilo C 1-C6 saturado y parcialmente no saturado, arilo, heteroarilo, oxo, F, Cl, Br, I, CF3, CN, OR6, C(=0)R6, C(=0)OR6, OC(=0)R6, C(=0)NR6R7, NR6R7, NR6C(=0)R7, SR6, S(0)R6, S(0)2R6 y S02NR6R7, en donde los alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo , heterociclilo, arilo y heteroarilo son opcionalmente substituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de oxo, Vn-F, Vn-Cl, Vn-Br, Vn-I, Vn-CF3, Vn-CN, Vn-OR8, Vn-C(=0)OR8, Vn-OC(=0)R8, Vn-C (=0) NR8R9, Vn-NR8R9 , Vn-NR8C(=0)R9, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6 saturado y parcialmente no saturado, heterociclilo Ci-C6 saturado y parcialmente no saturado, Vn-arilo, y Vn-heteroarilo ; R14 es H, metilo, etilo u OH; Ra y Rb son independientemente H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6 saturado y parcialmente no saturado, heterociclilo C1-C6 saturado y parcialmente no saturado, Vn-arilo, o Vn-heteroarilo , en donde los alquilo, alquenilo, alquinilo, Vn-cicloalquilo saturado o parcialmente no saturado, Vn-heterociclilo saturado o parcialmente no saturado, Vn-arilo, y Vn-heteroarilo son opcionalmente substituido con uno o más OH; cada Rc, Re y R9 es independientemente H o alquilo C1-C 6 ," Rd es H, alquilo Ci-C6 o C (0) O (alquilo Ci-C6) ; Rf es alquilo Ci-C6 o (alquilo Ci-C6)NH2; Rx es H o alquilo Ci-C6; Ry es H, alquilo Ci-C6, o -0 (alquilo Ci-C6) ; V es alquileno que tiene desde 1 hasta 12 carbonos, o alquenileno o alquinileno cada uno teniendo desde 2 hasta 12 carbonos, en donde los alquileno, alquenileno, o alquinileno son opcionalmente substituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6 saturado y parcialmente no saturado, heterociclilo Ci-Ce saturado y parcialmente no saturado, arilo, heteroarilo, F, Cl, Br, I, CF3, ciano, OR8, C(=0)0R8, 0C(=0)R8, C(=0)NR8R9, NR8R9, (alquilo d-C6)NRcRe, y NR8C(=0)R9; y n es 0 ó 1. En ciertas modalidades, R6 y R7 son opcionalmente substituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de oxo, alquilo ??-?e, alquenilo C2-C6, alquinilo C2~C6, cicloalquilo C3-C6 saturado y parcialmente no saturado, heterociclilo C1-C6 saturado y parcialmente no saturado, Vn-arilo, Vn-heteroarilo, Vn-F, Vn-Cl, Vn-Br, Vn-I, Vn-CF3, Vn-CN, Vn-OR8, Vn-C(=0)R8, Vn-C(0)0R8, Vn-OC(=0)R8, Vn-C(0)NR8R9, Vn-NR8R9, Vn-NR8C ( =0 ) R9 , Vn-SR8, Vn-S(0)R8, Vn-S(0)2R8, y Vn-S (0) 2NR8R9. En ciertas modalidades, R12 y R13 son independientemente H, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6 saturado y parcialmente no saturado, heterociclilo Ci-C6 saturado y parcialmente no saturado, arilo, heteroarilo, F, Cl, Br, I, CF3, CN, OR6, C(=0)R6, C(=0)OR6, OC(=0)R6, C(=0)NR6R7, NR6R7 , NR6C(=0)R7, SR6, S(0)R6 o S (0) 2R6 en donde los alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo , heterociclilo, arilo y heteroarilo son opcionalmente substituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de oxo, Vn-F, Vn-Cl, Vn-Br, Vn-I, Vn-CF3, Vn-CN, Vn-OR8, Vn-C(=0)0R8, Vn-0C (=0) R8, Vn-C(=0)NR8R9, Vn-NR8R9, Vn-NR8C (=0) R9, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6 saturado y parcialmente no saturado, heterociclilo Ci-C6 saturado y parcialmente no saturado, Vn-arilo, y Vn-heteroarilo, en donde el heterociclilo es opcionalmente substituido con uno o más oxo.
En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, G es R11. En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, R11 es hidrógeno. En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, Y es N. En otras modalidades, Y es CR4. En ciertas modalidades, R4 es H. En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, L es 0. En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, L es S. En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, L es CHR . En ciertas modalidades, R es H. Los compuestos de la Fórmula I incluyen compuestos que tienen la fórmula la: y tautómeros, enantiómeros resueltos, diaestereomeros resueltos, mezclas racémicas, solvatos, metabolitos, sales y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde : L es 0, S, o CH2; Y es N o CH; D2 es N o CR12; R2 es arilo, heteroarilo, cicloalquilo saturado o parcialmente no saturado o heterociclilo saturado o parcialmente no saturado, en donde los arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo son monociclico o biciclico y son opcionalmente substituidas con uno o más grupos independientemente seleccionados de alquilo C1-C6, (alquilo Ci-C6)0H, heterociclilo Ci-C6, F, Cl, Br, CF3, CN, N02, OR6, C(=0)R6, C(=0)0R6, C(=0)NR6R7, S(0)2R6, C(0)CH2NH2, y C (0) CH2NRaRb; R3 es H, alquilo Ci~Ci2, arilo, heteroarilo, F, Cl, Br, OR6, o SR6, en donde los alquilo, arilo y heteroarilo son opcionalmente substituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, heterociclilo Ci-C6 saturado y parcialmente no saturado, Vn-OR8, Vn-C(=0)OR8, y Vn-NR8R9; R6 y R7 son independientemente H, alquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C12 saturado o parcialmente no saturado, heterociclilo C1-C12 saturado o parcialmente no saturado, Vn-arilo, o Vn-heteroarilo, en donde las porciones alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo son opcionalmente substituidas con uno o más grupos independientemente seleccionados de alquilo Ci-C6, heterociclilo Ci-C6 saturado y parcialmente no saturado [opcionalmente substituido con C (O) O (alquilo Ci-C6) o (alquilo Ci-C6)OH], arilo, heteroarilo, F, Cl, Br, I, CN, OR8, C(=0)R8, C(=0)OR8, C(=0)NR8R9, NR8R9, NR8C(=0)R9 o (alquilo Ci-C6)OH, o R6 y R7 junto con los átomos a los cuales se enlazan forman un anillo heterociclico saturado o parcialmente no saturado, en donde el anillo heterociclico opcionalmente comprende uno o más heteroátomos del anillo adicionales independientemente seleccionados de N, O, o S; R8, R9 y R10 son independientemente H, alquilo C1-C6, o heterociclilo Ci-C6 saturado y parcialmente no saturado, en donde los alquilo y heterociclilo son opcionalmente substituidas con uno o más grupos independientemente seleccionados de alquilo C1-C6, heterociclilo C1-C6 saturado y parcialmente no saturado, 0Ra, NRaRb, C(=0)ORa y C(=0)NRaRb, o R8 y R9 junto con los átomos a los cuales se enlazan forman un anillo heterociclico saturado o parcialmente no saturado; o R9 y R10 junto con los átomos a los cuales se enlazan forman un anillo heterociclico saturado o parcialmente no saturado ; R12 es H o alquilo Ci-C6; R13 es H, alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C6 saturado y parcialmente no saturado, heterociclilo C1-C6 saturado y parcialmente no saturado, CH2-heterociclilo , arilo, heteroarilo, (alquilo 1-3C ) heteroarilo , o (CH2) n (CRxRy) C (O) NR8R9, en donde los alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, CH2-heterociclilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo y (alquilo 1-3C ) heteroarilo son opcionalmente substituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de oxo, F, Cl, CF3, CN, OR8, C(=0)OR8, C(=0)NR8R9, NR8R9, C(O) (alquilo Ci-C6) , C(O)-heterociclo [opcionalmente substituido con O- (alquilo Ci-??) o oxo], SRa, S02Rf, S02NRcRe, C (O) (alquilo Ci-C6) NRcRdd, C(O) (alquilo Ci-C6)ORc, C (O) CH2C (O) (alquilo Ci-C6) , C (=0) CHRgNHC (=0) (alquilo Ci-C6) , C (=0) CH20C (=0) (alquilo Ci-C6) , alquilo C1-C6, heterociclo de 5-6 miembros (opcionalmente substituido con oxo) y arilo, o R y R junto con los átomos a los cuales se enlazan forman un anillo heteroarilo; Ra y Rb son independientemente H, alquilo Ci-Cg, heterociclilo Ci-C6 saturado o parcialmente no saturado; cada Rc, Re y Rg es independientemente H o alquilo Ci-C6; Rd es H, alquilo Ci-C6 o C (0) 0 (alquilo Ci-C6) ; Rf es alquilo Ci-C6 o (alquilo Ci-C6)NH2; V es alquileno que tiene desde 1 hasta 4 carbonos, o alquenileno que tiene desde 2 hasta 4 carbonos, en donde los alquileno y alquenileno son opcionalmente substituidas con alquilo Ci-C6, 0 (alquilo Ci~C6) , o (alquilo Ci-C6) NRcRe ; y n es 0 ó 1. Modalidades ejemplares de R1 incluyen, pero no se limitan a, anillos heteroarilo seleccionados de en donde R es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo saturado o parcialmente no saturado heterociclilo saturado o parcialmente no saturado, arilo, heteroarilo, F, Cl, Br, I, CF3, CN, OR6, C(=0)R6, C(=0)0R6, 0C(=0)R6, C(=0)NR6R7, NR6R7, NR6C(=0)R7, SR6, S(0)R6, S(0)2R6 o SC>2NR6R7, en donde los alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo son opcionalmente substituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de oxo, Vn-F, Vn-Cl, Vn-Br, Vn-I, Vn-CF3, Vn-CN, Vn-OR8, Vn-C(=0)OR8, Vn-OC(=0)R8, Vn-C(=0)NR8R9, Vn-NR8R9, Vn-NR8C (=0) R9, alquilo, alquenilo, alquinilo, Vn-cicloalquilo saturado y parcialmente no saturado, Vn-heterociclilo saturado o no saturado, Vn-arilo, y Vn-heteroarilo, y cada R20 es independiente del otro. En ciertas modalidades, R1 es en donde R y R son como se definen en la presente En modalidades particulares, R20 es H. En otras modalidades, R1 es En ciertas modalidades, R y R son independientemente seleccionados de H, alquilo, o cicloalquilo, en donde los alquilo y cicloalquilo son opcionalmente substituidos. Por ejemplo, en ciertas modalidades R12 y R13 son independientemente seleccionados de H, metilo, etilo, isopropilo, butilo, isobutilo, ciclopropilo, CH2CH2COOMe, CH2COOH, y CH2CH2COOH. En ciertas modalidades, R12 es H o alquilo Ci-C6. En ciertas modalidades, R12 es H. En otras modalidades, R13 se selecciona de H, alquilo Ci- C6, cicloalquilo, heterociclilo, CH2-heterociclilo, arilo, heteroarilo, (alquilo 1-3C) heteroarilo, . o (CH2)m(CRxRy) C (0) NR8R9, en donde los alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, CH2-heterociclilo , arilo, heteroarilo, y (alquilo 1-3C) heteroarilo son opcionalmente substituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de oxo, F, Cl, CF3, CN, OR8, C(=0)0R8, C(=0)NR8R9, NR8R9, C(0) (alquilo Ci~ Ce) , C (0) -heterociclo [opcionalmente substituido con 0-(alquilo Ci-C6] , SRa, S02Rf, S02NRcRe, C(0) (alquilo Ci-C6) NRcRdd, C(0) (alquilo Ci-C6)0Rc, C (0) CH2C (0) (alquilo Ci-C6) , C (=0) CHRgNHC (=0) (alquilo Ci-C6) , C (=0) CH20C (=0) (alquilo Ci-C6) , alquilo C1-C6, heterociclilo C1-C6 (opcionalmente substituido con oxo ) , y arilo . Por ejemplo, en ciertas modalidades R13 se selecciona de H, alquilo Ci-C6, cloro ( alquilo Ci-C6) , CF3, cicloalquilo ( 3-6C) , (alquilo d-C6)CN, (alquilo Ci-C6)C02R8, (alquilo Ci-C6)SRa, (alquilo Ci-C6)S02Rf, (alquilo Ci-C6) arilo, (alquilo Ci-C6)OR8, (alquilo d-C6)NR8R9, (CH2) n (CRxRy) C (0) NR8R9, (CH2) n (CRxRy) C (0) NH-N=CHNR8R9, (alquilo Ci-C6)C(0)-heterociclilo, arilo, heteroarilo, (alquilo Ci-CgJhetAr1 CH2 (CRXRY) C (O) 0R8, CH2 (CRxRy) C (O) heterociclilo [ opcionalmente substituido con uno o dos grupos seleccionados de 0- (alquilo Ci-C6) y oxo], CH2CH (C02H) -CH2CH2NHRa, hetCyc1 y CH2hetCyc2, en donde : Rx y Ry son independientemente H, metilo u OMe, n es 0 ó 1, hetCyc1 es un anillo heterociclico opcionalmente substituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de alquilo Ci-C6, C(0) (alquilo Ci-C6) , (alquilo Ci-C6)0H, C (0) 0 (alquilo Ci-C6) , C(0) (alquilo C1-C6)NRcRd, C(0) (alquilo Ci-C6)0Rc, C (0) CH2C (0) (alquilo Ci~C6) , C (0) NRaRb, S02NRcRe, S02Rf, C (=0) CHRgNHC (=0) (alquilo Ci-C6) , y C (=0) CH20C (=0) (alquilo Ci-C6) . hetCyc2 es un anillo heterociclico opcionalmente substituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de alquilo Ci-C6, C(0) (alquilo Ci-C6) , C (0) 0 (alquilo Ci-C6) , y oxo, y hetAr1 es un anillo heteroarilo opcionalmente substituido con alquilo C1-C6, OH o CF3, y Ra, Rb, Rc, Rd, Re y Rf son como se definen en la presente . Los ejemplos de R13 cuando se representan por alquilo Ci-C6 incluyen metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, y butilo. Los ejemplos R13 cuando se representan por cloro (alquilo Ci-C6) incluyen grupos alquilo en donde cualquiera de los hidrógenos se reemplaza con un grupo de cloro. Un ejemplo particular es CH2C1. Los ejemplos de R13 cuando se representan por cicloalquilo (3-6C) incluyen cicloalquilo y ciclohexilo. Los ejemplos de R13 cuando se representan por (alquilo Ci-C6)CN incluyen grupos alquilo en donde cualquiera de los hidrógenos se reemplaza con un grupo nitrilo. Un ejemplo particular es CH2CN . Los ejemplos de R13 cuando se representan por (alquilo Ci-C6)C02R8 incluyen grupos alquilo en donde cualquiera de los hidrógenos se reemplaza con un grupo C02R8. En ciertas modalidades, R8 es H o alquilo d-C6. Particular los valores de R13 incluyen CH2CH2C02H, CH2CH2C02Me, CH2C02H, C(CH3)2C02H, CH2C(CH3)2C02H, y C ( CH3 ) 2CH2C02H . Los ejemplos de R13 cuando se representan por (alquilo Ci-C6)SRa incluyen grupos alquilo en donde cualquiera de los hidrógenos se reemplaza con un grupo SRa. En ciertas modalidades, Ra es alquilo Ci-C6, arilo o heteroarilo. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen anillos de 5 miembros que tienen 1-3 átomos independientemente seleccionados de N y O (con la condición de que el anillo no contenga un enlace 0-0). En ciertas modalidades, el heteroarilo se substituye con alquilo C1-C6. Los valores particulares de R12 y R13 cuando se representan por (alquilo Ci-C6) SRa incluye CH2CH2SMe, CH2SPh y CH2-S- (2-metil-l, 3, 4-oxadiazol-5-ilo) .
Los ejemplos de R cuando se representan por (alquilo Ci-Cg) S02Rf incluyen grupos alquilo en donde cualquiera de los hidrógenos se reemplaza con un grupo S02Rf. En ciertas modalidades, Rf es (alquilo ??-?e) . Los valores particulares de R12 y R13 incluyen CH2CH2S02Me. Los ejemplos de R13 cuando se representan por (alquilo Ci-C6)arilo incluye CH2Ph y CH2CH2Ph. Los ejemplos de R13 cuando se representan por (alquilo Ci-C6)OR8 incluyen grupos alquilo en donde cualquiera de los hidrógenos se reemplaza con un grupo OR8. En ciertas modalidades, R8 es arilo o heteroarilo: los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen anillos de 5 miembros que tienen 1-3 átomos independientemente seleccionados de N y O (proporcionando que los anillos no contengan un enlace 0-0) . En ciertas modalidades, el anillo heteroarilo se substituye con uno o más grupos independientemente seleccionados de alquilo Ci-C6 y CF3. Los valores particulares de R13 cuando se representan por (alquilo Ci-C6)OR8 incluyen CH20Ph y CH20-(1-metil-3- ( trifluorometil ) -lH-pirazol-5-il ) . Los ejemplos de R13 cuando se representan por (alquilo Ci-C6) R8R9 incluyen grupos alquilo en donde cualquiera de los hidrógenos se reemplaza con un grupo NR8R9. En ciertas modalidades, R8 es H o metilo y R9 es arilo o heteroarilo. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen anillos de 5 miembros que tienen 1-3 átomos independientemente seleccionados de N y O (con la condición de que el anillo no contenga un enlace 0-0). En ciertas modalidades, el anillo heteroarilo se substituye con alquilo Ci-C6. Los valores particulares de R12 y R13 cuando se representan por (alquilo Ci-Ce)NR8R9 incluye CH2NHPh y CH2NH (2-metil-l, 3, 4-oxadiazol-5-il) . En ciertas modalidades, R13 son un grupo alquilo que se substituye con dos o tres grupos independientemente seleccionados de alquilo Ci-C6, 0 (alquilo Ci-C6) y NR8R9. En una modalidad, R12 y R13 pueden representarse por la fórmula (CH2) n (CRXRY) C (0) NR8R9 en donde Rx y Ry son independientemente H, Me o OMe y n es 0 ó 1. Los ejemplos de R13 cuando se representan por (CH2) n (CRxRy) C (0) NR8R9 incluyen grupos en donde R8 y R9 son independientemente H o (alquilo Ci-C6) , y Rx y Ry son H. Los valores particulares incluyen CH2CH2C (0) NHMe, CH2CH2C (0) NMe2, CH2C(0)NHMe, y CH2C(0)NMe2. Los ejemplos adicionales de R13 cuando se representan por (CH2) n (CRxRy) C (0) NR8R9 incluyen grupos en donde R8 es H o Me, R9 es (alquilo Ci-C6)0H o (alquilo Ci-C6) 0 (alquilo Ci-C6) , Rx es H o Me, y Ry es H, Me, u OMe. Los valores particulares incluyen CH2CH2C (0) NHCH2CH2OMe, CH2CH2C (0) NHCH2CH2OH, CH2C (0) NHCH2CH2OMe, CH2C (0) NHCH2CH2OH, CH2C (CH3) 2C (0) NHCH2CH2OH, CH2C (CH3) (OMe) C (0) NHCH2CH2OH, y CH2C (CH3) (OMe) C (0) NHCH2CH2OMe . Los ejemplos adicionales de R13 cuando se representan por (CH2) n (CRxRy) C (0) NRV incluyen grupos en donde Rx y Ry son H, R8 es H o Me, y R9 es (alquilo Ci-C6)NRaRb. En ciertas modalidades, Ra y Rb son independientemente H o alquilo Ci-C6. Los valores particulares incluyen CH2CH2C (0) NHCH2CH2NMe2 y CH2C (0) NHCH2CH2NMe2. Los ejemplos de R13 cuando se representan por (CH2) n (CRxRy) C (0) NH-N=CHNRaRb incluyen grupos en donde Ra y Rb son independientemente H o alquilo C1-C6. Los valores particulares incluyen CH2C (CH3) (OMe ) C (0) NH-N=CHNMe2. Los ejemplos de R13 cuando se representan por (alquilo Ci-C6) C (0) -heterociclilo incluyen grupos alquilo en donde cualquiera de los hidrógenos se reemplaza con una porción a C (0) heterociclilo . En ciertas modalidades, el heterociclilo es un anillo de 5-6 miembros que tienen al menos un átomo de nitrógeno, por ejemplo un anillo pirrolidinilo . Los valores particulares incluyen CH2CH2C (0) (pirrolidin-l-il ) y CH2C(0) (pirrolidin-l-il) . Un ejemplo de R13 cuando se representan por arilo es un grupo fenilo. Los ejemplos de R13 cuando se representan por heteroarilo incluyen anillos heteroarilo de 5-6 miembros que tienen uno o dos átomos independientemente seleccionados de N y S. Los valores particulares incluyen piridilo y tienilo. Los ejemplos de R13 cuando se representan por (alquilo Ci-C6) hetAr1 incluyen grupos alquilo en donde cualquiera de los hidrógenos se reemplaza con un grupo hetAr1. En ciertas modalidades, hetAr es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tienen 2-4 átomos independientemente seleccionados de N y 0 (proporcionan que el anillo no tiene un enlace 0-0) . Los ejemplos incluyen anillos oxazolilo, oxadiazolilo y tetrazolilo. En ciertas modalidades, hetAr1 se substituye con alquilo Ci-C6 o OH. Los valores particulares de R13 cuando se representan por (alquilo 0?-06) hetAr1 incluyen las estructuras : Los ejemplos de R cuando se representan por CH2 (CRxRy) C (0) 0R8 incluyen grupos en donde R8 es H o alquilo Ci-C6. Los valores particulares incluyen CH2C(CH2) (0Me)C02Me y CH2C(CH2) (0Me)C02H. Los ejemplos de R13 cuando se representan por CH2 (CRxRy) C (0) heterociclilo incluyen grupos en donde el heterociclilo es un heterociclilo de 5 miembros que tiene al menos un nitrógeno, por ejemplo pirrolidinilo . En ciertas modalidades el heterociclilo se substituye con 0- (alquilo Ci-C6) . Los valores particulares incluyen CH2C (CH2) (OMe) C (0) (pirrolidin-1-il) y CH2C(CH2) (OMe) C (0) - (3-metoxipirrolidin-l-il) .
Los ejemplos de R cuando se representan por CH2CH (C02H) -CH2CH2NHR8 incluyen grupos en donde R8 es H o alquilo Ci-C6. Los valores particulares incluyen CH2CH(C02H)-CH2CH2NH2 y CH2CH (C02H) -CH2CH2NHC02- (t-butilo) . Los ejemplos de R13 cuando se representan por hetCyc1 incluyen grupos en donde hetCyc1 es un anillo de 5-6 miembros que tiene un átomo seleccionado de N y 0. Una modalidad ejemplar de hetCyc1 es tetrahidrofuranilo .
Las modalidades ejemplares adicionales de hetCyc1 incluyen anillos de piperidinilo y de pirrolidinilo . En ciertas modalidades, hetCyc1 está ligado a C, es decir, hetCyc1 se liga a R1 a través de un átomo de carbono del anillo hetCyc1. En ciertas modalidades, hetCyc1 es un anillo piperidinilo o pirrolidinilo substituido por uno o dos grupos independientemente seleccionados de alquilo Ci-C6, C(0) (alquilo Ci-C6) , (alquilo Ci-C6)OH, C (O) 0 ( alquilo Ci~C6) , C(0) (alquilo d-C6) NRcRd, C (0) (alquilo C1-C6)0Rc, C (0) CH2C (0) (alquilo Ci-C6) , C ( 0 ) NRaRb, S02NRcRe, y S02Rf. Por ejemplo, en ciertas modalidades, hetCyc1 es un anillo piperidinilo o pirrolidinilo opcionalmente substituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados de metilo, C(0) (alquilo Ci-C6) , (alquilo Ci-C6)0H, C (0) 0 (alquilo Ci-C6) , C(0) (alquilo Ci-C6) NH (alquilo Ci-C6) , C(0) (alquilo Ci-C6) NH (alquilo Ci-C6) , C(0) (alquilo d-C6) NHC02 (alquilo Ci~C6) , C(0) (alquilo Cx-C6)OH, C(0)CH2C (O) (alquilo Ci-C6) , C(0)NH2, C (0) H (alquilo Ci-C6) , C (0)N (alquilo Ci-C6)2, S02NH2, S02NMe2, S02Me, S02 (alquilo C2-C6)NH2, C(=0)CHRgNHC(=0) (alquilo Ci-C6) , y C (=0) CH20C (=0) (alquilo Ci-C6) . En ciertas modalidades, el substituyente está en el átomo N de hetCyc1. Los valores particulares para R13 cuando se representan por hetCyc1 incluyen las estructuras: En modalidad particular de la Fórmula I, hetCyc tiene fórmula en donde A es C(0) (alquilo Ci-C6) , C(=0)NH2, C(0)Nmei, C02Me, o S02NH2, en donde cualesquiera de los átomos de carbono de hetCyc1 es opcionalmente substituido con metilo. Los valores particulares de hetCyc1 incluyen las fórmulas: Los ejemplos de R13 cuando se representan por CH2hetCyc2 incluyen grupos en donde hetCyc2 es un anillo de 5-6 miembros que tiene uno o dos átomos de nitrógeno. Los ejemplos incluyen grupos piperidinilo, pirrolidinilo y piperazinilo . En ciertas modalidades, hetCyc2 se substituye con uno o más grupos independientemente seleccionados de alquilo C1-C6, C(O) (alquilo Ci~C6) , C (O) O (alquilo Ci-C6) y oxo. Los valores particulares para R13 cuando se representan por CH2hetCyc2 incluyen las estructuras: En ciertas modalidades, R es H. En ciertas modalidades de la Fórmula I, R2 incluyen, pero no se limitan a, un arilo, o un anillo cicloalquilo saturado o parcialmente no saturado seleccionado de fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 1-tetrahidronaftalenilo, 2-tetrahidronaftalenilo, 3-tetrahidronaftalenilo, 4-tetrahidronaftalenilo, 5-tetrahidronaftalenilo, 6-tetrahidronaftalenilo, 7-tetrahidronaftalenilo , 8-tetrahidronaftalenilo, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclohexenilo, y formas substituidas de los mismos En ciertas modalidades, R se selecciona de en donde R2 es opcionalmente substituido con uno o más grupos R20a, en donde R0a se selecciona de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo saturado o parcialmente no saturado heterociclilo saturado o parcialmente no saturado, arilo, heteroarilo, F, Cl, Br, I, CF3, CN, OR6, C(=0)R6, C(=0)OR6, OC(=0)R6, C(=0)NR6R7, NR6R7, NR6C(=0)R7, SR6, S (O) R6, S(0)2R6 y S02NR6R7. Por ejemplo, en ciertas modalidades, R2 es fenilo opcionalmente substituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de F, Cl, Br, I, CN, alquilo, N02/ S02R6, OR6, C(=0)OR6, y NR5C(=0)R7, en donde el alquilo es opcionalmente substituido con Vn-NR8R9, Vn-C(=0)OR8, o Vn-OC(=0)R8. En otras modalidades, R2 es fenilo opcionalmente substituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de F, Cl, Br, CN, CF3, alquilo Ci-C6, N02, S02 (alquilo Ci-C6) , OH, -0 (alquilo Ci-C6) , -C02H, -C02 (alquilo Ci~C6) , -C (0) heterciclilo [opcionalmente substituido con alquilo Ci-C6] , heterociclilo y -C(0)NR8R9. En ciertas modalidades, R8 es H o alquilo C1-C6 y R9 es H o alquilo Ci~C6 opcionalmente substituido con NH2, NH (alquilo Ci-C6) o N (alquilo Ci-C6) . Los ejemplos del grupo heterociclo para el subst ituyente C (0) heterciclilo de R2 incluyen anillo heterociclicos de 5-6 miembros que tiene uno o dos átomos seleccionados de N y 0 (por ejemplo morfolinilo) . En modalidades particulares de la Fórmula I, R2 es fenilo opcionalmente substituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados de F, Cl, Br, CN, CF3, N02, S02Me, OMe, OH, C02H, C02Me, C02Et, C (0) NHCH2CH2NMe2, C(0)NH2, C(0) (4-metilpiperazinilo) , y morfolinilo. Las modalidades ejemplares de R2 incluyen, pero no se limitan a, las estructuras: Las modalidades ejemplares adicionales de R2 incluyen las estructuras: Las modalidades ejemplares de R2 además incluyen, pero no se limitan a, heteroarilo y anillos heterociclicos saturados o parcialmente no saturados seleccionados de 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-quinolinilo, 3-quinolinilo, 4-quinolinilo, .5-quinolinilo, 6-quinolinilo, 7-quinolinilo, 8-quinolinilo, 2-quinoxalinilo, 3-quinoxalinilo, 5-quinoxalinilo, 6-quinoxalinilo, 7-quinoxalinilo, 8-quinoxalinilo, benzo [d] tiazol-2-ilo, 4-benzo [d] tiazolil, 5-benzo [d] tiazolil , 6-benzo [d] tiazolil , 7-benzo [d] tiazolil , 2-??-benzo [d] imidazolil, ??-benzo [d] imidazol-4-ilo, 1H-benzo [d] imidazol-5-ilo, ??-benzo [d] imidazol-6-ilo, 1H-benzo [d] imidazol-7-ilo, 2-tiofenilo, 3-tiofenilo, 5-tetrahidroquinolinilo, 6-tetrahidroquinolinilo, 7-tetrahidroquinolinilo, 8-tetrahidroquinolinilo, 5-tetrahidroisoquinolinilo, 6-tetrahidroisoquinolinilo, 7-tetrahidroisoquinolinilo, 8-tetrahidroisoquinolinilo, 1-pirazolil, 2-pirazolil, 3-pirazolil, 4-pirazolil, 5-pirazolil, 1-piperidinilo, 2-piperidinilo] , 3-piperidinilo, 4-piperidinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, 4 -pirrolinilo , 5-pirrolinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-piperidinilo, 5-piperidinilo, 6-piperidinilo, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, 4-pirrolidinilo, 5-pirrolidinilo, y formas substituidas de los mismos. En otras modalidades, R2 es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene de 1-2 átomos de nitrógeno. Los ejemplos de los anillos heteroarilo incluyen 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 2-imidazolil , y 4-imidazolil . En ciertas modalidades, R2 es un anillo heteroarilo opcionalmente substituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados de alquilo Ci-C6, C0 (alquilo Ci-C6) , C (0) NH (alquilo Ci-Ce) , C (0) NH (alquilo Ci-C6N (di-alquilo Ci-C6) , o (alquilo Ci-C6)0H. En otras modalidades, R2 es un anillo heteroarilo biciclico de 9-10 miembros que tiene anillo de 1 hasta 2 átomos independientemente seleccionado de N y S . En otras modalidades, R2 es un anillo heterociclico de 5 miembros de tiene al menos un átomo de nitrógeno, por ejemplo un anillo pirrolidinilo . En ciertas modalidades, el anillo heterociclico se substituye con C02- (alquilo Ci-C6) , C (O) NH (alquilo Ci-C6) , C (0) CH2N (alquilo Ci-C6)2, C(0) (alquilo Ci-C6)C02H, o S02- (heteroarilo) , en donde el heteroarilo del grupos S02-heterariol es un anillo de 5 miembros que tiene de 1-2 átomos de nitrógeno y opcionalmente substituido con alquilo C1-C6. Por ejemplo, en ciertas modalidades R2 se selecciona de las estructuras: y formas substituidas de los mismos. Las modalidades ejemplares adicionales de R2 cuando se representan por un anillo heteroarilo incluyen las estructuras : En ciertas modalidades de la Fórmula I, Z es N. En otras modalidades de la Fórmula I, Z es CR3. En cierta modalidad, R3 se selecciona de halógeno, C(=0)R6, SR6, OR6, heteroarilo, alquilo, o alquenilo, en donde el heteroarilo, alquilo y alquenilo son opcionalmente substituidos. En otras modalidades, R3 es H, Br, Cl, SR6, OR6, arilo, heteroarilo, o alquilo Ci-C6, en donde el arilo es opcionalmente substituido con Cl y el es opcionalmente substituido con C(0)OR8, NR8R9, o OR8. En ciertas modalidades, R3 incluye Br, Cl y C(=0)H.
En ciertas modalidades, R3 es H. En ciertas modalidades, R3 es Br. En ciertas modalidades, R3 es SR6. Por ejemplo, en ciertas modalidades, R3 es SR6 en donde R6 es Vn-arilo, Vn-heteroarilo, Vn-heterociclilo, Vn-cicloalquilo o alquilo, en donde las porciones de arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo y alquilo son opcionalmente substituidas. Las modalidades ejemplares incluyen, pero no se limitan a, las estructuras: y formas substituidas de los mismos. En otras modalidades, R3 es SR6 en donde R6 es Vn-arilo, n es 0, y arilo es fenilo opcionalmente substituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados de Cl, OH, CN, CF3, C02H, -O (alquilo Ci-C6) , -O (alquilo Ci-C6)C02H, -O (alquilo Ci-C6)NRaRb, o -O (alquilo Ci-C6) heterociclo en donde heterociclo es un anillo de 5-6 miembros que tiene un átomo de nitrógeno. En ciertas modalidades, Ra y Rb son independientemente H o alquilo C1-C6. Los valores particulares de R3 cuando se representan por S-(Vn-arilo) incluyen -S-fenilo, -S- ( 2-clorofenil ) , -S-(3-clorofenil), -S- ( -metoxifenil ) , -S- ( 3-hidroxifenil ) , -S-(4-cianofenil), S- ( 4-carboxifenil ) , -S- ( 2-cloro-5-metoxifenil ) , -S- ( 3-metoxifenil ) , -S- ( 2 , 5-dimetoxifenil ) , -S-(2,5-diclorofenil ) , -S- (2, 5-dimetilfenil ) , -S- (2-hidroxifenil ) , S- ( 2-trifluorometil-4-cianofenil ) , -S- ( 3-trifluorometil-4 -cianofenil), -S- ( 4-cianofenil ) , En otras modalidades, R3 es SR6 en donde R6 es Vn-arilo, n es 1, V es alquilo opcionalmente substituido con CH2CH2NRaRb, y arilo es fenilo opcionalmente substituido con F, Cl, u O (alquilo Ci-C6) . En ciertas modalidades Ra y Rb son independientemente H o alquilo.
Los valores particulares de R3 cuando se representan por S-(Vn-arilo) además incluyen S-CH2-Ph, S-CH2- ( 3-metoxifenil ) , S-CH2- (4-metoxifenil) , S-CH2- ( 3-clorofenil ) , S-CH2-(2-fluorofenil) , y En otras modalidades, R3 es SR6 en donde R6 es Vn-heteroarilo, n es 1 y V es alquilo Ci-C6. En ciertas modalidades, V se substituye con alquilo Ci-C6. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen anillos de 5-6 miembros que tienen de 1-2 átomos independientemente seleccionados de N, S y O (con la condición de que el anillo no contenga un enlace 0-0) . Los ejemplos particulares de grupos heteroarilo incluyen anillos de piridilo, tiazolil, tiadiazolil, oxadiazolil, y oxazolil. En ciertas modalidades, el anillo heteroarilo se substituye con uno o dos grupos independientemente seleccionados de Cl, OH, -0 (alquilo i- e) , alquilo Ci-C6, cicloalquilo (3-6C) y -NHC (0) (alquilo Ci-C6) . Los valores particulares para R3 cuando se representan por S-Vn-heteroarilo incluyen En otras modalidades, R3 es SR6 en donde R6 es Vn-heteroarilo, n es 1, V es alquilo Ci-C6, y heteroarilo es un heteroarilo bicíclico de 10 miembros que tiene al menos un nitrógeno, tal como quinolinilo. Un valor particular de R3 cuando se representan por S-Vn-heteroarilo es: En ciertas modalidades, R3 es -SR6 en donde R6 es Vn-heteroarilo, n es 0, y el grupo heteroarilo es un anillo de 5-6 miembros que tiene de 1-4 átomos independientemente seleccionados de N y S. Los ejemplos incluyen anillos de piridilo, pirimidilo, tiazolil, tetrazolil, y triazolil. En ciertas modalidades, el anillo heteroarilo se substituye con uno o dos grupos independientemente seleccionados de Cl, CN, alquilo Ci-C6, -O (alquilo Ci-C6) , -(alquilo Ci-C6)NRaRb, (alquilo Ci-C6)CN, C (O) O ( alquilo Ci-C6) , y CF3. En ciertas modalidades, Ra y Rb son independientemente H o alquilo Ci-C6.
Los valores particulares para R3 cuando se representan por -S-heteroarilo incluyen -S- (2-piridilo) , -S-(3-piridilo) , -S- (4-piridilo) , -S- ( 2-pirimidilo ) , -S-(6-metilpirid-2-il) , -S- (2-cloropirid-4-il) , -S-(2-cloropirimind-4-il) , -S- ( 4 , 6-dimetilpirimid-2-il ) , -S-(4-metoxipirimid-2-il ) , -S- ( 2-metoximetilpirimid-4 -il ) , -S-(4-metiltiazol-2-il) , -S- (1- ( 2-dimetilaminoetil ) -lH-tetrazol-5-il), -S- (4-metil-4H-l, 2, 4-triazol-3-il) , -S- ( 5-cianometil-4H-1, 2, 4-triazol-3-il) , -S- ( 5-cianopirid-2-il ) , -S- ( 2-ciano-3-metoxipirid-5-il) , -S- (2-trifluorometilpirid-5-il ) , y -S- (2-etoxicarbonilpirid-6-il ) . En ciertas modalidades, R3 se representa por -S-CHR6aR6b. En ciertas modalidades, R6b es piridilo o pirimidilo y R6a es piperidilo o un grupo que tiene la fórmula, en donde R es opcionalmente substituido con alquilo Ci-C6, C (O) O (alquilo Ci-C6) , o alquilo Ci-C6)OH. Los valores particulares para R3 cuando se representan por S-CHR6aR6b incluyen : En otras modalidades, R3 se representa por S-CHR6aR6b en donde R6a es un anillo piperidilo opcionalmente substituido con alquilo Ci-C6, y R6b es C (0) 0 (alquilo Ci-C6) , (alquilo d-C6)0H, C (0) H (alquilo) o C (0) NH-heterociclo . Los ejemplos de grupos heterociclo incluyen anillos de 5-6 miembros que tienen al menos un átomo de nitrógeno (por ejemplo, pirrolidinilo o piperidinilo ) , un anillo biciclico parcialmente no saturado de 10 miembros que tienen al menos un átomo de nitrógeno (por ejemplo, tetrahidroquinolinilo) , y un anillo heterociclico puenteado de 7 miembros que tiene al menos un átomo de nitrógeno (por ejemplo, 7-azabiciclo [ 2.2.1 ] heptil ) . En ciertas modalidades el anillo heterociclico se substituye con alquilo Ci-C6. Los valores particulares para R3 cuando se representan por S-CHR6aR6b además incluyen: En otras modalidades, R3 se representa por S-CHR6aR6 en donde R6a es piperidilo opcionalmente substituido con (alquilo Ci-C6)0H, y R6b es heteroarilo. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen anillos de 5 miembros que tienen de 1-3 átomos seleccionados de N y O (con la condición de que el anillo no contenga un enlace 0-0), por ejemplo oxadiazolil. En ciertas modalidades, el anillo heteroarilo se substituye con alquilo Ci-C6. Un valor particular de R3 cuando se representan por S-CHR6aR6b además incluye: En otras modalidades, R3 se representa por S-CHR6aR6b en donde R6a es piperidilo y R6b es H o alquilo C1-C6. Los ejemplos particulares incluyen: En ciertas modalidades, R3 es SR6 en donde R6 es Vn-heteroarilo, n es 0, y el grupo heteroarilo es un anillo heteroaromático biciclico de 9-10 miembros que tiene de 2-3 átomos independientemente seleccionados de N, S y 0 (con la condición de que el anillo no contenga un enlaces 0-0) . Los ejemplos incluyen anillos heteroarilo de 5-6 miembros fusionados a los anillos cicloalquilo, heterociclilo o heteroarilo de 5-6 miembros. Los ejemplos particulares incluyen anillos tienopiridilo, tienopirimidilo, isoxazolopiridilo, ciclopentapiridilo, pirazolopirimidilo , furopiridilo, tetrahidropiridopirimidilo, y triazolopiridilo . En ciertas modalidades, el anillo heteroarilo se substituye con uno o dos grupos independientemente seleccionados de I, Br, alquilo Ci-C6 y C02H . Los valores particulares de R3 cuando se representan por S-heteroarilo incluyen En ciertas modalidades, R3 es SR6 en donde R6 es cicloalquilo . Un valor particular de R3 es S-ciclohexilo . En ciertas modalidades, R3 es SR6 en donde R6 es heterociclo. Los ejemplos de heterociclos incluyen anillos de 6 miembros que tienen al menos un átomo de nitrógeno (por ejemplo, piperidinilo) . En ciertas modalidades, el heterociclo se substituye con oxo. Un valor particular de R3 es En ciertas modalidades, R3 es SR6 en donde R6 es (alquilo Ci-C6) C (0) OR8. Los ejemplos incluyen grupos alquilo en donde cualquiera de los hidrógenos se reemplaza con una porción C(0)0R8. En ciertas modalidades, R8 es alquilo C3.-C6. Un valor particular de R3 es S-CH2CH2C (0) 0CH3. En ciertas modalidades, R3 es SR6 en donde R6 es CH2C(0)-heterociclo, CH2C (0) -NR8 (alquilo Cx-C6)NRaRb, CH2C (0) - NR8(alquilo Ci-C6) heterociclo, o (alquilo d-C6)NR8R9. En ciertas modalidades, cada R8, R9, Ra y Rb es independientemente seleccionado de H y (alquilo Ci-C6) . Los ejemplos de grupos heterociclo incluyen anillos de 5-6 miembros que tienen de 1-2 átomos de nitrógeno, en donde el anillo es opcionalmente substituido con (alquilo C1-C6) . Los valores particulares para R3 incluyen En ciertas modalidades, R3 es 0R6 en donde R6 es H, alquilo, Vn-arilo, o Vn-heteroarilo , en donde el alquilo, Vn-arilo, y Vn-heteroarilo son opcionalmente substituidos. En otras modalidades, R3 es OR6 en donde R6 es H, alquilo Ci-C6, (alquilo Ci-C6) arilo, (alquilo Ci-C6) heterociclo, (alquilo Ci-Ce) R8R9, o fenilo opcionalmente substituido con Br. En ciertas modalidades, R8 y R9 son independientemente H o (alquilo Ci-C6) . Los ejemplos de heterociclos incluyen anillos de 5-6 miembros que tienen al menos un átomo de nitrógeno, por ejemplo piperidilo. Las modalidades ejemplares de OR6 incluyen, pero no se limitan a, OH, OMe, Las modalidades ejemplares adicionales de R3 cuando se representa por OR6 incluyen fenoxi y 3-bromofenoxi . En ciertas modalidades R3 es arilo opcionalmente substituido o heteroarilo. Los ejemplos de R3 cuando se representan por grupos arilo incluyen fenilo opcionalmente substituido con un halógeno, por ejemplo cloro. Un ejemplo particular es 2-clorofenilo . Los ejemplos de R3 cuando se representan por un grupo heteroarilo incluyen anillos de 6 miembros que tienen al menos un átomo de nitrógeno. Las modalidades ejemplares incluyen, pero no se limitan a, las estructuras: y formas substituidas de los mismos. En ciertas modalidades R3 es alquilo opcionalmente substituido o alquenilo. En ciertas modalidades, R3 es alquilo Ci-C6, (alquilo Ci-Ci) heterociclo, (alquilo C1-C1 ) heteroarilo , (alquilo Ci-Ci)OH, (alquilo Ci-Ci)C02R8, (alquilo C1-C1) C02 (alquilo C1-C1), (alquilo Ci-Ci)NR8R9, O (alquenilo C2-C6)C02R8, en donde R8 y R9 son independientemente H o alquilo Ci-C6. Los ejemplos de anillos heterocíclicos incluyen anillos de 5-6 miembros que tienen uno o dos átomos independientemente seleccionados de N y 0. los ejemplos de anillos heteroarilo incluyen anillos de 5-6 miembros que tienen al menos un átomo de nitrógeno. Las modalidades ejemplares de R3 incluyen, pero no se limitan a, las estructuras: O O O y formas substituidas de los mismos. Los ejemplos adicionales de R3 incluyen CH2OH, CH2-(tetrahidro-2H-piran-4-il) , 4-dimetilaminobuten-l-ilo, y 4-dimetilaminobutilo . Los compuestos de la Fórmula I incluyen compuestos que tienen la fórmula Ib Ib y sales de los mismos, en donde: A es (C=0) (alquilo Ci-C6) , C(=0)NH2, C(=0)NMe2, S02Me, o S02NH2; L es O, o S; Y es CH; D2 es N o CR12; R2 es arilo o heteroarilo, en donde el arilo y heteroarilo son opcionalmente substituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de alquilo C1-C6, F, Cl, Br, CF3, CN, OR6, C(=0)R6, C(=0)0R6, C(=0)NR6R7, S(0)2R6, y C (O) CH2NH2, ; R3 es SR6 o OR6; R6 es Vn-arilo o Vn-heteroarilo, en donde las porciones de arilo y heteroarilo son opcionalmente substituidas con uno o más grupos independientemente seleccionados de alquilo Ci-C6, heterociclilo C1-C6 saturado y parcialmente no saturado [opcionalmente substituido con C (0) 0 (alquilo Ci-C6) o (alquilo Ci-C6)0H], arilo, heteroarilo, F, Cl, Br, I, CN, OR8, C(=0)R8, C(=0)0R8, C(=0)NR8R9, NR8R9, NR8C(=0)R9 o (alquilo Ci-C6)0H; R7 es H o alquilo C1-C12; R11 es H; R12 es H o alquilo Ci-C6; V es alquileno que tiene desde 1 hasta 4 carbonos, en donde el alquileno es opcionalmente substituido con alquilo Ci-C6, 0 (alquilo Ci-C6) , o (alquilo d-C6) NRcRe; cada Rc y Re es independientemente H o alquilo Ci-C6; y n es 0 ó 1. Los compuestos de la Fórmula I incluyen compuestos que tienen la fórmula Ic Ic y sales de los mismos, en donde: A es C (=0) (alquilo C:-C6) , C(=0)NH2, C (C=0) NH (alquilo ??-C6) , C (=0) N (alquilo Ci-C6)2, C (=0) CH (alquilo Ci-C6) N (alquilo Ci-C6)2, S02 (alquilo Ci-C6) , S02NH2, S02NH ( alquilo Ci-C6) , S(alquilo Ci-C6)2 o C (0) CH (CH3) OH; L es 0 ; D2 es N o CH; R2 es arilo opcionalmente substituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de alquilo C1-C6, F3 Br, y CF3; R3 es SR6; R6 es arilo, hetAra o hetArb, en donde R6 es opcionalmente substituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de alquilo Ci-C6, Br, Cl, CF3, CN3 0R8, y C (=0) 0R8; R8 es alquilo Ci-Ce; hetAr3 es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene de 1-4 átomos de nitrógeno; y hetArb es un anillo heteroaromático biciclico de 9-10 miembros que tiene de 2-6 átomos independientemente seleccionados de N, S y O (con la condición de que el anillo no contenga un enlace 0-0) . En una modalidad, A se selecciona de C(=0) (alquilo Ci~ C6) , C(=0)NH2, C(=0)NMe2, C ( =0 ) CH2NMe2 , S02Me, S02NH2, y C (0) CH (CH3) OH. En ciertas modalidades de la Fórmula Ic, A es C (=0) (alquilo Ci-C6) .
En ciertas modalidades de la Fórmula Ic, A es C(=0)NH2. En ciertas modalidades de la Fórmula Ic, A es C(=0)N e2. En ciertas modalidades de la Fórmula Ic, A es C (=0) CH2NMe2. En ciertas modalidades de la Fórmula Ic, A es S02Me . En ciertas modalidades de la Fórmula Ic, A es S02NH2. En ciertas modalidades de la Fórmula Ic, A es C (0) CH (CH3) OH. En ciertas modalidades, R2 es arilo opcionalmente substituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de alquilo Ci-C6, Br, Cl, CF3, CN, 0R8, y C(=0)0R8. En ciertas modalidades, R2 es fenilo. Los valores particulares para R2 incluyen fenilo opcionalmente substituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados de F, Br y CF3. Las modalidades ejemplares de R2 para la Fórmula Ic incluyen, pero no se limitan a, las estructuras: En ciertas modalidades de la Fórmula Ic, R3 es SR6 en donde R6 es arilo. En modalidad particular, el grupo arilo es fenilo. En ciertas modalidades, el grupo arilo se substituye con uno o dos grupos independientemente seleccionados de CN, CF3, y -0 (alquilo Ci-C6) . Los valores particulares de R3 cuando se representan por S-arilo incluyen las estructuras: En ciertas modalidades de la Fórmula Ic, R3 es SR6 en donde R6 es HetAra, y hetAr3 es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene de 1-4 átomos de nitrógeno. En ejemplos particulares, hetAra es un anillo de 5-6 miembros que tiene de 1-2 átomos de nitrógeno. Los ejemplos incluyen anillos de piridilo y pirimidilo. En ciertas modalidades, hetAr3 se substituye con uno o dos grupos independientemente seleccionados de Cl, CN, -0 (alquilo Ci-C6) , C (=0) 0 (alquilo Ci~ C6) y CF3. Los valores particulares para R3 para la Fórmula Ic cuando se representan por S-hetAra incluyen la estructura: En ciertas modalidades de la Fórmula I, R3 es SR6 en donde R6 es HetAr y hetArb es un anillo heteroaromático biciclico de 9-10 miembros que tiene de 2-6 heteroátomos independientemente seleccionados de N, S y 0 (con la condición de que el anillo no contenga un enlace 0-0) . En modalidades particulares, hetArb es una anillo heteroaromático biciclico de 9-10 miembros que tiene de 2-3 heteroátomos independientemente seleccionados de N, S y O. Los ejemplos incluyen anillos heteroarilo de 5-6 miembros fusionados a anillos heteroarilo de 5-6 miembros. Los ejemplos particulares incluyen tienopiridilo, tienopirimidilo, isoxazolopiridilo, pirazolopirimidilo y anillos. En ciertas modalidades, hetArb se substituye con uno o dos grupos independientemente seleccionados de Br, Cl y alquilo C1-C6. Los valores particulares de R3 para la Fórmula Ic cuando se representan por S-hetArb incluyen las estructuras: El compuesto de la Fórmula I incluye también compuesto la Fórmula Id: y sales de los mismos, en donde: A es C (=0) (alquilo Ci-C6) , C(=0)NH2. C(=0)NMe2, C (=0) CH2NMe2, S02Me, o S02NH2; D2 es N o CH; R2 es fenilo opcionalmente substituido con F; y Las modalidades ejemplares de compuestos de la Fórmula I incluyen, pero no se limitan a, compuestos de las fórmulas generales y formas substituidas de los mismos, en donde L, R1, R2, R3, R4 y R11 son como se definen en la presente. La modalidad ejemplar adicional de compuestos de la Fórmula I incluyen, pero no se limitan a, compuestos de las fórmulas generales y formas substituidas de los mismos, en donde L, R2, R3, R4, R11, R12 y R13 son como se definen en la presente. La modalidad ejemplar adicional de compuestos de la Fórmula I incluyen, pero no se limitan a, compuestos de las fórmulas generales formas substituidas de los mismos, en donde son como se definen en la presente La modalidad ejemplar adicional de compuestos de la Fórmula I incluyen, pero no se limitan a, compuestos de las fórmulas generales y formas substituidas de los mismos, en donde R1, R3, R4, y R11 son como se definen en la presente. La modalidad ejemplar adicional de compuestos de la Fórmula I incluyen, pero no se limitan a, compuestos de las fórmulas generales y formas substituidas de los mismos, en donde R1, R3, R4, R11, R12 y R13 son como se definen en la presente. En ciertas modalidades, el anillo de fenilo es opcionalmente substituido con uno o más grupos R20a independientemente seleccionados de F, Cl, Br, I, CN, alquilo C1-C12, N02, S02R6, OR6, C(=0)OR6, y NR6C(=0)R7, en donde el alquilo es opcionalmente substituido. En ciertas modalidades, el grupo fenilo es opcionalmente substituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de Cl, O e, CN, N02, C(=0)OMe, C(=0)OEt, S02Me, y OCH2CH2NMe2. En ciertas modalidades, R12 es H y R13 se selecciona de alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, y (CH2)i-2C02R6. En ciertas modalidades, R13 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, ciclopropilo, CH2CH2COOMe, CH2COOEt, CH2COOH, o CH2CH2COOH . La modalidad ejemplar adicional de los compuestos de la Fórmula I incluyen, pero no se limitan a, compuestos de las fórmulas generales en donde R4, R6, R11, R12, R13, y R20 son como se definen en la presente. La modalidad ejemplar adicional de compuestos de la Fórmula I incluyen, pero no se limitan a, compuestos de las fórmulas generales y formas substituidas de los mismos, en donde L, R1, R4, y Ru son como se definen en la presente. La modalidad ejemplar adicional de compuestos de la Fórmula I incluyen, pero no se limitan a, compuestos de las fórmulas generales y formas substituidas de los mismos, en donde L, R1, R3, y R4 son como se definen en la presente. La modalidad ejemplar adicional de compuestos de la Fórmula I incluyen, pero no se limitan a, compuestos de las fórmulas generales y formas substituidas de los mismos, en donde L, R1, R3, y R11 son como se definen en la presente. La modalidad ejemplar adicional de compuestos de la Fórmula I incluyen, pero no se limitan a, compuestos de las fórmulas generales y formas substituidas de los mismos, en donde L, R3, R4, R11, R12 y R13 son como se definen en la presente. La modalidad ejemplar adicional de compuestos de la Fórmula I incluyen, pero no se limitan a, compuestos de las fórmulas generales y formas substituidas de los mismos, en donde L, R3, R4, R11 y R20 son como se definen en la presente, y cada R20 es independiente del otro. Los compuestos de esta invención pueden poseer uno o más centros asimétricos; tales compuestos pueden por lo tanto producirse como estereoisómeros (R) o (S) individuales o como mezclas de los mismos. A menos que se indique de otra manera, la descripción o nombrado de un compuesto particular en la especificación y reivindicaciones se pretende que incluya tanto enantiómeros como diaestereómeros individuales, y mezclas racéraicas o de otro tipo, de los mismos. En consecuencia, esta invención incluye también todos estos isómeros, incluyendo mezclas diaest ereoméricas , diaestereómeros puros y enantiómeros puros de los compuestos de esta invención. El término "enant iómero" se refiere a dos estereoisómeros de un compuesto que son imágenes de espejo no superpuestas una de la otra. El término "diaestereómero" se refiere a un par de isómeros ópticos que no son imágenes de espejo una de la otra. Los diaestereómeros tienen propiedades físicas diferentes, por ejemplo puntos de fusión, puntos de ebullición, propiedades espectrales, y reactividades. Los compuestos de la presente invención también pueden existir en diferentes formas tautoméricas , y todas estas formas se abarcan dentro del alcance de la invención. El término "tautómero" o "forma tautomérica" se refiere a isómeros estructurales de diferentes energías que son interconvertibles por una barrera de baja energía. Por ejemplo, los tautómeros de protones (también conocidos como tautómeros protónicos) incluyen interconversiones por migración de un protón, tales como isomerizaciones ceto-enol e imina-enamina . Los tautómeros de valencia incluyen interconversiones por reorganización de algunos de los electrones de unión. En las estructuras mostradas en la presente, donde la estereoquímica de cualquier átomo quiral particular no se especi f icica , entonces todos los esterei someros se contemplan e incluyen como los compuestos de la invención. Donde la estereoquímica se especifica por una línea en onda sólida o punteada que representa una configuración particular, entonces tal estereoi somero se especifica y define así. Además de los compuestos de la Fórmula I, la invención también incluye solvatos, profármaocs farmacéuticamente aceptables, y sales de tales compuestos . Un "solvato" se refiere a una asociación o formación de complejo de una o más moléculas de solvente y un compuesto de la invención. Los ejemplos de solventes que forman solvatos incluyen, pero no se limitan a, agua, isopropanol, etanol, metanol, DMSO, acetato de etilo, ácido acético, y etanolamina. El término "hidrato" también puede usarse para referirse a un complejo en donde la molécula solvente es agua. Un "profármaco" es un compuesto que puede convertirse bajo condiciones fisiológicas o por solvólisis al compuesto específico o a una sal de tal compuesto. Los profármacos incluyen compuestos en donde un residuo de aminoácido, o una cadena de polipéptido de dos o más residuos de aminoácidos, se une covalentemente a través de un enlace amida o éster al grupo amino, hidroxi o ácido carboxilico libre de un compuesto de la presente invención. Los residuos de aminoácido incluyen pero no se limitan a los 20 aminoácidos que se presentan naturalmente designados comúnmente por símbolos de tres letras y también incluyen fosfoserina, fosfotreonina , fosfot irosina , -hidroxiprol ina , hidroxi 1 i s ina , demosina, isodemosina, gamma-carboxiglutamato , ácido hiúrico, ácido octahidroindol-2-carboxí lico , estatina, ácido 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxí lico, penicilamina , ornitina, 3-metilhistidina , norvalina, beta-alanina , ácido gamma-aminobutí rico, cirtulina, homocisteí na , homoserina, met i 1-alanina , para-ben zoi 1 feni la lanina , fenilglicina, propargilglicina , sarcosina, metionin sulfona y tert-butilglicina . También se abarcan tipos adicionales de profármacos. Por ejemplo, un grupo carboxilo libre de un compuesto de la Fórmula I puede derivarse como una amida o éster de alquilo. Como otro ejemplo, compuestos de esta invención que comprende grupos hidroxi libre puede derivarse como profármacos al convertir el grupo hidroxi en un grupo tal como, pero no se limita a, un éster de fosfato, hemisuccinato, dimetilaminoacetato , o grupo fosforiloximetiloxicarbonilo, como se resume en Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115. Los profármaocs de carbamato de grupos hidroxi y amino también se incluyen, como son profármacos de carbonato, ésters de sulfonato y ésteres de sulfato de grupos hidroxi. La derivación de grupos hidroxi como ésteres de ( aci loxi ) met i lo y (aciloxi ) etilo, en donde el grupo acilo puede ser un éster de alquilo opcionalmente substituido con grupos que incluyen, pero no se limitan a, funcionalidades éter, amina y ácido carboxilico, o donde el grupo acilo es un éster de aminoácido como se describe arriba, también se abarcan. Los profármacos de este tipo se describen en J. Med. Chem., 1996, 39, 10. Ejemplos más específicos incluyen el reemplazo del átomo de hidrógeno del grupo alcohol con un grupo tal como alcanoiloximetilo (Ci-Ce) , 1- (alcanoiloxi ( C1-C6 ) ) etilo, 1-metil-l- (alcanoiloxi ( Ci-C6))etilo, alcoxicarboniloximetilo (Ci-C6) , N-alcoxicarbonilaminometilo (??-?ß) , succinoilo, alcanoilo ( C1-C6 ) , a-aminoalcanoi lo ( C1-C4 ) , arilacilo y OÍ-aminoacilo, o a-aminoacilo-a-aminoacilo, donde cada grupo a-aminoaci lo es independientemente seleccionado de los aminoácidos L que se presentan naturalmente, P(O) (OH) 2, -P(O) (Oalquilo (C1-C6) ) 2 o glicosilo (el radical resultante de la remoción del grupo hidroxilo de la forma hemiacetal de un carbohidrato) . Las aminas libres de los compuestos de la Fórmula I pueden también derivarse como amidas, sulfonamidas o fosfonamidas . Todas estas porciones pueden incorporar grupos que incluyen, pero no se limitan a, funcionalidades éter, amina y ácido carboxilico. Por ejemplo, un profármaco puede formarse por el reemplazo de un átomo de hidrógeno en el grupo amina con un grupo tal como R-carbonilo, RO-carbonilo , NRR' -carbonilo, en donde R y R' son cada uno independientemente alquilo (C1-C10) , cicloalquilo (C3-C7 ) , o bencilo, o R-carbonilo es un o¡-aminoacilo natural o a-aminoaci lo natural-a-aminoacilo natural, -C(OH)C(0)OY en donde Y es H, alquilo (Ci_C6) o bencilo, -C(OY0)Yi en donde Yo es alquilo (C1-C4) e Yi es alquilo (Ci-C6) , carboxi alquilo (Ci-C6) , amino alquilo(Ci-C4) o mono-N- or di-N, N-alquilaminoalquilo (C1-C6) , o 0(?2)?3 en donde Y2 es H o metilo e Y3 es mono-N- o di-N, -alquilamino (C1-C6) , morfolino, piperidin-l-ilo o pirrolidin-l-ilo. Para ejemplos adicionales de derivados de profármaco, ver, por ejemplo, a) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) y Methods in Enzymology, Vol . 42, p. 309-396, editado por K. idder, et al. (Academic Press, 1985); b) A Textbook of Drug Design and Development, editado por Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Capitulo 5 "Design and Application of Prodrugs," por H. Bundgaard p. 113-191 (1991); c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992); d) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceut ical Sciences, 77:285 (1988); y e) N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984), cada uno de los cuales se incorpora específicamente en la presente para referencia. Un compuesto de la invención puede poseer un grupo suficientemente ácido, un grupo suf icientemnete básico, o ambos grupos funcionales, y en consecuencia reaccionar con cualesquiera de un número de bases o ácidos inorgánicos u orgánicos para formar una sal. Los ejemplos de sales incluyen aquellas sales preparadas por la reacción de los compuestos de la presente invención con un ácido mineral u orgánico o una base inorgánica, tales sales incluyen, pero no se limitan a, sulfatos, pi rosul fatos , bisulfatos, sulfitos, bisulfitos; fosfatos, monohidrogenfos fatos , dihidrogenfosfatos, metafosfatos , pirofosfatos , cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formiatos, i sobut i ratos , caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, but in- 1 , 4 -dioatos , hexin-1,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos , met ilbenzoatos , dinitrobenzoatos, hidroxiben zoatos , metoxibenzoatos , ftalatos, sulfonatos, xi lensul fonatos , fenilacetatos , fenilpropionatos , fenilbutiratos , citratos, lactatos, ?-hidroxibutiratos , glicolatos, tartratos, metansul fonatos , propansulfonatos, naftalen-l-sulfonatos , naftalen-2-sulfonatos, y mandelatos. Ya que un compuesto sencillo de la presente invención puede incluir más de una porción ácida o básica, los compuestos de la presente invención puede incluir mono, di or tri-sales en un compuesto sencillo . Si el compuesto inventivo es una base, la sal deseada puede prepararse por cualquier método disponible en el arte, por ejemplo, por tratamiento de la base libre con un compuesto ácido, por ejemplo un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, o con un ácido orgánico, tal como ácido acético, ácido maleico, ácido succínico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, un ácido piranosidilo tal como ácido glucurónico o ácido galacturónico , un ácido alfa hidroxi tal como ácido cítrico o ácido tartárico, un aminoácido tal como ácido aspaártico o ácido glutámico, un ácido aromático tal como ácido benzoico o ácido cinámico, un ácido sulfónico tal como ácido p-toluensulfónico o ácido etansulfónico, o similares . Si el compuesto inventivo es un ácido, la sal deseado puede prepararse por cualquier método apropiado, por ejemplo, por tratamiento del ácido libre con una base inorgánica u orgánica. Los ejemplos de sales inorgánicas apropiadas incluyen aquellas formadas con metales alcalinos y alcalinotérreos tales como litio, sodio, potasio, bario y calcio. Los ejemplos de sales base orgánicas apropiadas incluyen, por ejemplo, amonio, dibencilamonio , benci lamonio , 2-hidroxietilamonio, bis (2-hidroxietil) amonio, feniletilbencilamina, dibenciletilendiamina, y sales similares. Otras sales de porciones ácidas pueden incluir, por ejemplo, aquellas sales formadas con procaina, quinina y N-metilglucosamina, más sales formadas con aminoácidos básicos tales como glicina, ornitina, histidina, fenilglicina, lisina y arginina. En ciertas modalidades, la sal de un compuesto de la Fórmula I es una sal farmacéuticamente aceptable. La frase "farmacéuticamente aceptable" indica que la sustancia o composición es químicamente y/o toxicológicamente compatible con los otros ingredientes que comprenden una formulación, y/o el mamífero a tratarse con esta. Una "sal farmacéuticamente aceptable," salvo que se indique de otra manera, incluye sales que mantienen la efectividad biológica del ácido o base libre correspondiente del compuesto especificado y no son biológicamente o de otra manera indeseables.
La presente invención también abarca compuestos etiquetados isotópicamente de la presente invención que son idénticos a aquellos recitados en la presente, pero por el hecho de que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa usualmente encontrada en la naturaleza .
METABOLITOS DE LOS COMPUESTOS DE LA FORMULA I También caen dentro del alcance de esta invención los productos metabólicos in vivo de los compuestos de la Fórmula I descritos en la presente. Un "metabolito" es un producto farmacológicamente activo producido a través del metabolismo en el cuerpo de un compuesto especifico o sal del mismo. Tales productos pueden resultar, por ejemplo, de la oxidación, reducción, hidrólisis, amidación, desamidación , e s t er i f i cación , desesterif icación, desdoblamiento enzimático, y los similares, del compuesto administrado. En consecuencia, la invención incluye metabolitos de los compuestos de la Fórmula I, incluyendo compuestos producidos por un proceso que comprende poner en contacto un compuesto de esta invención con un mamífero durante un periodo de tiempo suficiente para proporcionar un producto metabólico del mismo.
SINTESIS DE ACTIVADORES DE GLUOCOCINASA Los compuestos de esta invención pueden sintetizarse por rutas sintéticas que incluyen procesos análogos a aquellos bien conocidos en las técnicas químicas, particularmente a la luz de la descripción contenida en la presente. Los materiales de partida están generalmente disponibles de fuentes comerciales tales como Aldrich Chemicals (Milwaukee, WI) o se preparan fácilmente usando métodos bien conocidos para aquellos experimentos en el arte (por ejemplo, preparados por métodos generalmente descritos en Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, N. Y. (1967-1999 ed.), o Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlín, incluyendo complementos). Los compuestos de la Fórmula I pueden prepararse de forma individual o como colecciones de compuesto que comprenden al menos 2, por ejemplo 5 hasta 1,000 compuestos, o 10 hasta 100 compuestos. Las colecciones de los compuestos de la Fórmula I se pueden preparar por un enfoque "dividir y mezclar" de combinación o por síntesis paralelas múltiples usando cualquier fase de solución o química de fase sólida, por procedimientos conocidos para aquellos experimentados en el arte. De esta manera de acuerdo a un aspecto adicional de la invención se proporciona una colección de compuesto que comprende al menos 2 compuestos de la Fórmula I o sales de los mismos. Para propósitos ilustrativos, los Esquemas de Reacción A-U muestran métodos generales para preparar los compuestos de la presente invención asi como intermediarios clave. Para una descripción más detallada de las etapas de reacción individuales, ver la sección de Ejemplos a continuación. Aquellos experimentados en el arte apreciarán que otras rutas sintéticas se pueden usar para sintetizar los compuestos inventivos. Aunque los materiales de partida y reactivos específicos se describen en los Esquemas de reacción y se discuten a continuación, otros materiales de partida y reactivos se puede substituir fácilmente para proporcionar una variedad de derivados y/o condiciones de reacción. Además, muchos de los compuestos preparados por los métodos descritos a continuación se pueden modificar además a la luz de esta descripción usando química convencional bien conocida por aquellos expertos en el arte .
Esquema de Reacción A 1 2 3A El Esquema de Reacción A muestra un método para preparar los compuestos (3A) de la Fórmula I en donde R1 es tiazolilo y L = O u S. Para preparar el compuesto (3A), un 2-aminoheterociclo (1) se hace reaccionar con benzoilisotiocianato para proporcionar un intermediario benzoiltiourea , que se hidroliza a la tiourea (2) con una base tal como, pero no se limita a, carbonato de potasio en un solvente adecuado tal como, pero no se limita a, etanol. Alternativamente, el aminoheterociclo (1) puede tratarse con un inorgánico o isot iocianato de amonio, por ejemplo, procedimiento eckler, en la presencia de un ácido para proporcionar la tiourea (2) en una etapa. El tratamiento de la tiourea (2) con una a-halocetona R13COCHR12X, en donde X = OTs, Cl, Br, I, o NR3 (en donde R = alquilo Ci~ s) , en una base adecuada tal como trietilamina, base Hunig, DBU, carbonato alcalino, hidróxido de sodio, etc. y un solvente adecuado tal como etanol proporciona el tiazol (3A) . Si la exhalo cetona deseada R13COCHR12X no está comercialmente disponible, puede prepararse por varios métodos conocidos para aquellos experimentados en el arte. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, bromación de metil cetonas comercialmente o fácilmente sintetizadas (Tetrahedron (1970) 5611-5615; Organic Synthesis (1946) 13-15; Tetrahedron (1990) 2943-2964), tratamiento diazometano de cloruros de carbonilo, oxidación de l-cloro-2-alcanoles , bromación de éteres de silil enol, o halogenación de ésteres ß-ceto seguido por descarboxilacion.
Esquema de Reacción B El esquema de Reacción B muestra un método alternativo para preparar el compuesto de la Fórmula I. De acuerdo al Esquema de Reacción B, el haluro de heteroarilo hidroxilado (5) (si no está comercia lmente disponible) se puede preparar de haluro de heteroarilo (4) por: 1) orto metalación con LDA u otra base adecuada; 2) conversión del anión al boronato por reacción con B(OR)3; y 3) oxidación del boronato con un oxidante adecuado tal como óxido N- metilmorfolina o peróxido de hidrógeno. Las especies metaladas orto también se pueden apagar con (TMSO)2 para obtener el material hidroxilado (5) directamente del trabajo ácido. El compuesto heteroaromát ico hidroxilado (5) puede alquilarse con R2X en la presencia de una base tal como, pero no se limita a, carbonato de cesio o hidruro de sodio y en un solvente adecuado tal como, pero no se limita a, DMF para proporcionar el compuesto (6) en donde L es 0. Los ejemplos de R2X que pueden utilizarse incluyen 2-y 4 -nit rohalobencenos substituidos, 2- y 4-cianohalobencenos substituidos, 2-cloro-l-fluorobenceno , piridinas halogenadas, pirimidinas halogenadas, y otros heterociclos halogenados. El compuesto (6) puede convertirse al compuesto (7) por el método de Hartwig et al. (para un ejemplo de esta transformación por analogía ver: Organic Letters (2001) 2729-2732), o por tratamiento con un catalizador Pd y benzofenona imina, o por calentamiento en la presencia de amoniaco (o NH2PG donde PG es un grupo protector) . Los compuestos de las fórmulas (6) y (7) en donde L es S se pueden preparar de acuerdo a los métodos descritos en los Esquemas de Reacción I, J, K, , N, O, y P. Los compuestos de las fórmulas (6) y (7) en donde L es CH2 se pueden preparar de acuerdo a los métodos descritos a continuación en los Esquemas de Reacción I, K, M, N, O, y P. Los compuestos de las fórmula (6) y (7) posteriormente pueden usarse en los Esquemas de Reacción A-H. El compuesto (7) puede convertirse al compuesto (3) de la Fórmula I durante la reacción con un arilo o haluro de heteroarilo R X en la presencia de un catalizador base o catalizador de metal (por ejemplo, cobre o paladio) . Alternativamente, el compuesto (6) puede convertirse directamente a un compuesto (3) de la Fórmula I durante el tratamiento con R1NH2 por catálisis de base o por catálisis de cobre o paladio; esto es, la reacción Buchwald .
Esquema de Reacción C 9 El esquema de Reacción C muestra un método para preparar intermediarios de 2 -aminotia zol y 2-bromotiazol (8) y (9), respectivamente, que son adecuados para usarse al preparar los compuestos de la Fórmula I como se muestran en el Esquema de Reacción B. De acuerdo al Esquema de Reacción C, a-halocetona R13COCHR12X puede tratarse con tiourea en la presencia de una base adecuada tal como carbonato de potasio o trietilamina en un solvente apropiado tal como D F o etanol para proporcionar aminotiazol (8) . El aminotiazol (8) puede convertirse a un intermediario de la sal de diazonio por numerosos métodos incluyendo, pero no se limitan a, tratamiento con nitrito de sodio en ácido o isobutilnitrito . El tratamiento de la sal de diazonio in situ con Cu(X1)2 (X1 = Cl o Br) o HBr proporciona el 2-halotiazol correspondiente (9) . Alternativamente, usando el método sintético Hantzsch, la a-halocetona R13COCHR12X puede tratarse primero con KSCN, luego con HX en donde X es Cl o Br, para proporcionar el 2-halotiazol (9) . Los compuestos de 2-halotiazol (8) y (9) pueden convertirse en el compuesto (3A) por los métodos mostrados en el Esquema de Reacción B.
Esquema de Reacción D El esquema de Reacción D muestra un método para preparar los intermediarios 3-aminotiadia zol y 3-bromot iadiazol (11) y (12), respectivamente, que son adecuados para usarse al preparar los compuestos de la Fórmula I como se muestran en el Esquema de Reacción B. De acuerdo al Esquema de Reacción D, acilguanidina (10) (Can. J. Chem. , (1961) 39, 1017-29) puede tratarse con reactivo Lawesson o reactivo similar en un solvente apropiado tal como tolueno para proporcionar la tioamida correspondiente (EP 0307142) . La oxidación de la tioamida para formar 3-amino-1,2,4 tiadiazol (11) se puede realizar con bromo, yodo, peróxido de hidrógeno o ácido nítrico. La ciclización del compuesto (10) también puede realizarse por tratamiento con hidroxilamina-O-ácido sulfónico en un solvente de alcohol tal como metanol o etanol en la presencia de piridina (EP 0307142) . La formación de la sal de diazonio del compuesto (11), seguido por el tratamiento de la sal de diazonio in situ con CuBr2, proporciona el 3-bromo-l , 2 , 4-tiadiazol correspondiente (12) (EP 0307142). El derivado de cloro del compuesto (12) también puede sintetizarse a través del uso de CuCl2- Alternati amente, el acoplamiento mediado por paladio del 3-bromo-5-cloro- 1 , 2 , 4-tiadiazol comercialmente disponible (13) con un reactivo de zinc proporciona 3-bromo-l , 2 , -tiadiazol (12) (WO 2003/037894) . Los tiadiazoles intermediarios (11) y (12) pueden convertirse en el compuesto (3B) de la Fórmula I por los métodos mostrados en el Esquema de Reacción B.
Esquema de Reacción E 17 16 El Esquema de Reacción E muestra un método para preparar los intermediarios 5-amino-l , 2 , 4 -tiadiazol y 5-cloro-l , 2 , 4-tiadiazol (15) y (16), respectivamente, que son adecuados para usarse al preparar los compuestos de la Fórmula I como se muestran en el Esquema de Reacción B. De acuerdo al Esquema de Reacción E, la amida primaria (14) puede convertirse en 5-amino-l , 2 , 4 tiadiazol (15) por calentamiento con KSCN en un solvente apropiado tal como metanol o etanol (Adv. Heterocycl. Chem. , (1982) 32, 285). La formación de la sal de diazonio del compuesto (15), seguido por el tratamiento de la sal de diazonio in situ con CuCl2 proporciona el 5-cloro-l , 2 , -tiadiazol correspondiente (16). El derivado de bromo correspondiente también puede sintetizarse a través del uso de CuBr2. Alternativamente, la reacción de amidina (17) con mercaptano de perclorometilo proporciona 5-cloro-l , 2 , -tiadiazol (16) (Bioorg. Med. Chem., (2003) 11, 5529-5537). Los intermediarios (15) y (16) pueden convertirse en el compuesto (3C) de la Fórmula I por los métodos mostrados en el Esquema de Reacción B.
Esquema de Reacción F El Esquema de Reacción F muestra un método para preparar los intermediarios 3-amino-l , 2 , 4-oxadiazol y 3-bromo-l , 2 , 4-oxadiazol (19) y (20), respectivamente, que son adecuados para usarse al preparar los compuestos de la Fórmula I como se muestran en el Esquema de Reacción B. De acuerdo al Esquema de Reacción F, la cianamida se puede hacer reaccionar con un acilcloruro apropiado (18) o el anhídrido correspondiente, y se hace reaccionar posteriormente con hidroxilamina para proporcionar 3-amino-l , 2 , -oxadiazol (19) (Heterocycles, (2002) 57, 811 -823). La formación de la sal de diazonio de (19), seguido por el tratamiento de la sal de diazonio in situ con CuBr2 proporciona el 3-bromo-l , 2 , 4-oxadiazol correspondiente (20). El derivado de cloro también puede sintetizarse a través del uso de CuCl2. Alternativamente, al nitrilo de alquilo (21) se puede hacer reaccionar con dibromoformaldoxima (puro) en la presencia de una base apropiada tal como bicarbonato de sodio para proporcionar 3-bromo-l , 2 , 4-oxadiazol (20) (J. Heterocyclic Chem., (1989) 26, 23-24). Los intermediarios oxadiazol (19) y (20) puede convertirse en el compuesto (3D) de la Fórmula I por los métodos mostrados en el Esquema de Reacción B.
Esquema de Reacción G El Esquema de Reacción G muestra un método para preparar los intermediarios 5-amino-l , 2 , 4 -oxadiazol y 5-cloro-l , 2 , 4-oxadiazol (23) y (24), respectivamente, que son adecuados para usarse al preparar los compuestos de la Fórmula I como se muestran en el Esquema de Reacción B. De acuerdo al Esquema de Reacción G, la sal de clorohidrato de imidato (22) (hecha por la reacción Pinner) se puede hacer reaccionar con cianamida en un solvente adecuado tal como metanol o etanol para proporcionar un intermediario de N-cianoimidato . La ciclización se puede realizar al hacer reaccionar el N-cianoimidato con clorohidrato de hidroxilamina en un solvente apropiado tal como metanol o etanol en la presencia de una base apropiada tal como trietilamina, base Hunig, piridina o acetato de sodio para proporcionar 5-amino-l , 2 , 4-oxadiazol (23) (J. Org. Chem. , (1963) 28, 1861- 21). La formación de la sal de diazonio del compuesto (23), seguido por el tratamiento de la sal de diazonio in situ con CuCl2 proporciona el 5-cloro-l , 2 , 4-oxadiazol correspondiente (24). El derivado de bromo también puede sintetizarse a través del uso de CuBr2. Alternativamente, el nitrilo de alquilo (21) puede convertirse en 5-cloro-l , 2 , -oxadiazol (24) (WO 95/005368) por reacción con clorohidrato de hidroxilamina en un solvente apropiado tal como metanol o etanol, en la presencia de una base apropiada tal como trietilamina, base Hunig, piridina o acetato de sodio, seguido por ciclización a una 1 , 2 , 4-oxadiazolona con un agente bisacilante tal como cloroformiato de etilo, carbonildiimidazol o fosgeno. En ciertas modalidades, la ciclización requiere el uso de una base tal como NaOH, NaH o trietilamina permitiendo la formación de la 1 , 2 , 4-oxadiazolona . La reacción de la 1,2,4-oxadiazolona con un agente deshidratante tal como POCI3, POBr3 o PCI5 proporciona el 5-halo-l , 2 , 4-oxadiazol (24). Los intermediarios de oxadiazol (23) y (24) puede convertirse en un compuesto (3E) de la Fórmula I por los métodos mostrados en el Esquema de Reacción B.
Esquema de Reacción H El Esquema de Reacción H muestra un método para preparar los intermediarios 2-aminooxazol y 2-halo-oxazol (26) y (27), respectivamente, que son adecuados para usarse al preparar los compuestos de la Fórmula I como se muestran en el Esquema de Reacción B. De acuerdo al Esquema de Reacción H, OÍ-hidroxicetona (25) se hace reaccionar con cianamida para proporcionar 2-aminooxazol (26) (Aust. J. Chem. (1985), 38, 447-458). La formación de la sal de diazonio del compuesto (26) , seguido por el tratamiento de la sal de diazonio in situ con CuX2 (donde X = Cl o Br) proporciona el 5-halo-1 , 2 , 4-tiadiazol correspondiente (27). Los intermediarios (26) y (27) pueden convertirse en el compuesto (3F) de la Fórmula I por el método del Esquema de Reacción B.
Esquema de Reacción I 28 3G El Esquema de Reacción I muestra un método para preparar el compuesto (3G) de la Fórmula I en donde Z es CR3. De acuerdo al Esquema de Reacción I, el heterociclo substituido por halo (28) (preparado por el método del Esquema de Reacción A o B) en donde X1 = Cl, Br o I, se trata primero con una cantidad apropiada de solución de metil litio para remover protones intercambiables, y luego transmetalarse con un reactivo de alquilo litio tal como n-BuLi, sec-butilo o tert-butil litio, o un reactivo Grignard tal como, i-PrMg-haluro. El anión resultante luego se apaga con un electrofilo para proporcionar el compuesto (3G). Los electrófilos adecuados incluyen, pero no se limitan a: 1) aldehidos, 2) nitrilos, 3) N-metoxi-N-metilamidas (amidas Weinreb) , 4) dialquilsulfuros , 5) hexacloroetano, 6) boronatos de trialquilo, 7) cloruros de sulfonilo, 8) cloruros de sulfamilo, 9) isocianatos, 10) dióxido de carbono, (11) haluros de alquilo, (12) trifluoroyodometano (13) reactivo Mander, y (14) cloroformiatos . Los compuestos ejemplares de la presente invención que se pueden preparado de acuerdo al método del Esquema de Reacción I incluyen los compuestos (3G) en donde R3 es alquilo, fenilalquilo, cicloalquilo, hidroxilalquilo (de R3Si (CH2) nI ) , Cl, SH, SR' , SOR', S02R' , OR' , I, SCH2R' , OCH2R' , C02H3 CH(OH)-R', y C(=0)Rr, en donde R' es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, o arilo. Alternativamente, el heterociclo substituido por halo (28) puede convertirse al compuesto (3G) en donde R3 es alquilo, arilo, heteroarilo, alquenilo o alquinilo, por un metal (por ejemplo, Cu o Pd) mediado por reacción de acoplamiento tal como, pero no se limita a, la reacción Negishi, la reacción Suzuki, la reacción Sonogashira, o la reacción Stille.
Esquema de Reacción J 28 29 3H Q = O, S El Esquema de Reacción J muestra un método para preparar los compuestos (3H) de la Fórmula I, en donde Z = C-SR3 o C-OR3, y Q = O u S, de un heterociclo substituido por halo (28) . De acuerdo al Esquema de Reacción J, el heterociclo substituido por halo (28), preparado por el método del Esquema de Reacción A o B, puede convertirse a un tiol o alcohol (29) por uno de los diversos procedimientos. De acuerdo a un método, el heterociclo substituido por halo (28) se trata primero con una cantidad apropiada de solución de metil litio para remover protones intercambiables, y luego transmetalarse con un reactivo de alquilo litio tal como n-BuLi, sec-butilo o tert-butil litio, o un reactivo Grignard tal como, i-PrMg-haluro . El anión resultante luego se apaga con cualquier azufre elemental o peróxido de bis ( trimetilsililo) para formar el compuesto substituido por hidrolxilo o mercapto correspondiente (29) . Alternativamente, el anión puede apagarse con borato de trimetilo y oxidarse con ya sea peróxido de hidrógeno (J. ed. Chem. (2004) 3089-3104) u óxido de N-metil morfolina (Syn. Lett . (1995) 931-932) para proporcionar el fenol (29) . Como una tercera ruta sintética, el haluro (28) puede convertirse bajo condiciones mediadas por Pd a tiol o fenol (29) utilizando triisopropilsilantiolato de potasio (Tetrahedron Letters (1994) 3225-3226) o tert-butildimetilsilóxido de sodio (J. Org. Chem., (2002) 5553-5566). El tiol o fenol (29) se puede alquilar con una variedad de electrófilos usando condiciones de reacción estándar para proporcionar el éter correspondiente (3H) de la Fórmula I. Los electrófilos adecuados incluyen, pero no se limitan a, haluros de alquilo, haluros bencílicos, heteraroil-CH2X, haluros de cicloalquilo, aceptadores ichael, y haluros de het.eroarilo activados tales como, pero no se limita a, 2-fluorocianobenceno, 4- fluorocianobenceno, 2-fluoronitrobenceno, 4- fluoronitrobenceno, 2-cloro-4-nitropiridina, 2-halopiridina , 2-halopirimidina , 4 -halopirimidina , haluros de arilo y haluros de heteroarilo. Alternativamente, el haluro (28) puede convertirse a un sulfuro alquilo usando condiciones mediadas por Pd con sulfuros apropiadamente funcionalizados . Los ejemplos de tales sulfuros incluyen, pero no se limitan a, ésteres de ácido 3-mercaptopropanoico, 3-mercaptopropanonitrilo o 2- ( trimetilsilil ) etantiol . Los sulfuros de este tipo se pueden desproteger para el tiol y alquilarse con una variedad de electrofilos bajo condiciones estándar (Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1990), 38(10), 2667-75).
Esquema de Reacción K 30 31 31 L= O u S El Esquema de Reacción K muestra un método para agregar una ligadura L, en donde L es O u S, a un heterociclo del núcleo para proporcionar un compuesto (31) de la Fórmula I en donde G = CR11, Z = C-Br, e Y = N. De acuerdo al Esquema de Reacción K, 2-amino-3,5- dibromopirazina (30) se hace reaccionar con R2LH, en donde L es O u S, en la presencia de una base adecuada tal como K2C03 o NaH en un solvente adecuado tal como DMF o etanol para proporcionar el compuesto (31) regioselect ivamente . El compuesto (31) puede convertirse al compuesto (31) de la Fórmula I por el método del Esquema de Reacción A o B. El compuesto (31) puede convertirse en los compuestos 5- substituidos adicionales de la Fórmula I por los métodos mostrados en el Esquema de Reacción I o J.
Esquema de Reacción L El esquema de Reacción L muestra un método alternativo de agregar la ligadura OR2 a un heterociclo del núcleo para proporcionar un compuesto (3) de la Fórmula I en donde L es O. De acuerdo al Esquema de Reacción L, un éster de bencilo (32), preparado por el método del Esquema de Reacción A o B, puede convertirse al heterociclo substituido por hidroxilo (33), por ejemplo por hidrólisis con un ácido grande (por ejemplo, HC1 6N) o por hidrogenación (por ejemplo, H2 o formiato de amonio en la presencia de un catalizador de metal) . La alquilación del heterociclo hidroxilado (33) con R2X, en donde X = F, Cl, Br, I, o NR3, en la presencia de una base tal como, pero no se limita a, carbonato de cesio, en un solvente adecuado tal como, pero no se limita a, D F, o por catálisis de cobre o paladio (esto es, la reacción Ullman) proporciona el compuesto (3) de la Fórmula I.
Esquema de Reacción M El Esquema de Reacción M muestra un método para preparar un compuesto (3J) de la Fórmula I en donde G = N, Z = CR3, Y = CH, y L = O u S. De acuerdo al Esquema de Reacción M, 6-cloropiridazin-3-amina (34) se broma regioselectivamente con un agente bromante adecuado tal como bromo, NBS, etc., para proporcionar el compuesto (35) . La reacción del compuesto (35) con R2LH (en donde L es O u S) en la presencia de una base adecuada tal como carbonato de cesio o hidruro de sodio cualquier con o sin un catalizador de metal (por ejemplo, Cul) en DMSO o DMF regioselect ivamente proporciona el compuesto (36) . El compuesto (36) puede convertirse al compuesto clorado (37) de la Fórmula I por el método del Esquema de Reacción A o B. El compuesto (37) puede convertirse en un compuesto 5- substituido (3J) de la Fórmula I por el método del Esquema de Reacción I o J.
Esquema de Reacción N 42 3L El Esquema de Reacción N muestra un método para preparar un compuesto (3L) de la Fórmula I en donde G = CR11, Z = CR3, Y = CR4, y L es O u S. De acuerdo al Esquema de Reacción N, la 2-aminopiridina (38) se broma regioselect ivamente con un agente bromante adecuado tal como NBS o bromo para proporcionar el compuesto (39) . El compuesto bromado puede convertirse al compuesto (40) durante la reacción con R2LH (en donde L es O u S) en la presencia de una base adecuada tal como carbonato de cesio, hidruro de sodio o trietilamina en la presencia de un catalizador de metal (esto es; Cul o Pdodba3) en un solvente adecuado tal como DMSO o DMF. El producto clorado (40) puede convertirse al compuesto (41) por el método del Esquema de Reacción A o B. El compuesto (41) puede convertirse a un compuesto 5-substituido (3L) de la Fórmula I por el método del Esquema de Reacción I o J. Alternativamente, la 2-aminopiridina clorada (40) puede convertirse a un compuesto 5-substituido (42) por el método del Esquema de Reacción I o J, y luego el grupo heterociclilo R1 puede agregarse al compuesto (42) por el método del Esquema de Reacción A o B para proporcionar el compuesto (3L) .
Esquema de Reacción O Catalizador Pd o 3, littación, 47 3L El Esquema de Reacción O muestra un método para preparar un compuesto (3L) de la Fórmula I en donde G = CR11, Z = CR3, Y = CR4, y L es O u S. De acuerdo al Esquema de Reacción O, la reacción del compuesto (43) con R2LH (en donde L es O u S) en la presencia de una base adecuada tal como carbonato de cesio o hidruro de sodio ya sea con o sin un catalizador de metal (esto es; Pd2dba3 o Cul) en DMSO o DMF proporciona el compuesto (44) en donde L es O u S. Alternativamente, la reacción del compuesto (43) con R2CH2Zn bajo condiciones similares proporciona el compuesto (44) en donde L es CH2. Para preparar el compuesto (44) en donde L es C=0, el compuesto (43) puede tratarse para condiciones de litiación como se describe en el Esquema de Reacción 1, seguido por tratamiento con R2CO (NMeOMe ) .
La 2-aminopiridina (44) luego se broma regioselectivamente con un agente bromante adecuado tal como NBS o bromo para proporcionar el compuesto (45) . El producto bromado (45) puede convertirse al compuesto (46) por el método del Esquema de Reacción A o B. El compuesto (46) puede convertirse a compuestos 5-substituidos (3L) de la Fórmula I por el método del Esquema de Reacción I o J. Alternativamente, la 2-aminopiridina bromada (45) puede convertirse a un compuesto 5-substituido (47) por el método del Esquema de Reacción I o J, y luego el grupo heterociclilo R1 se puede agregar al compuesto (47) por el método del Esquema de Reacción A o B para proporcionar el compuesto (3L) .
Esquema de Reacción P 48 49 50 51 El Esquema de Reacción P muestra un método alternativo para preparar el compuesto (3L) de la Fórmula I en donde G = CR11, Z = CR3, Y = CR4, y L es 0, S o CH2. De acuerdo al Esquema de Reacción P, la reacción del compuesto (48) (la cual no está comercialmente disponible puede hacerse a partir de aminopiridinas comerciales por bromación regioselectiva ) en la presencia de una base adecuada tal como carbonato de cesio o hidruro de sodio y con o sin un catalizador de metal (por ejemplo, Pd2dba3 o Cul) en D SO o DMF proporciona el compuesto (49) por un método tal como: reemplazo ipso (con R6OH o R SH para proporcionar el compuesto (49) en donde R3 es OR6 o SR6, respectivamente) ; éter Buchwald o formación de tioéter (con R6OH o R6SH para proporcionar el compuesto (49) en donde R3 es OR6 o SR6, respectivamente); una reacción Negishi (con R3Zn); una reacción Suzuki arilo o alquilo (con R3B(OH)2); una reacción Heck, etc., de acuerdo a los procedimientos bien conocidos en la literatura y ejemplificados además en los Ejemplos a continuación. La 2-aminopiridina (49) luego se broma regioselect ivamente con un agente bromado adecuado tal como NBS o bromo para proporcionar el compuesto (50) . El producto bromado (50) puede convertirse al compuesto (51) por el método del Esquema de Reacción A o B. El compuesto (51) puede convertirse a compuestos 5-substituido (3L) de la Fórmula I por éter Buchwald o formación de tioéter (con R2OH cuando L = 0 u R2SH cuando L = S), reacciones Negishi (con R2CH2Zn cuando L = CH2), o por química de litiación como se describe en el Esquema de Reacción 1 (cuando L es C=0) para proporcionar el compuesto (3L) . Alternativamente, la 2-aminopiridina bromada (50) puede primero convertirse al compuesto (52) por la Buchwald, Negishi, o química de litiación, y el compuesto (52) puede convertirse al compuesto (3L) por el método del Esquema de Reacción A o B.
Esquema de Reacción Q El Esquema de Reacción Q muestra un método para preparar un compuesto (3L) de la Fórmula I en donde G = CR11, Z = CR3, Y = CR4 y L es O. El tratamiento del compuesto (53) con R2X en la presencia de una base adecuada tal como carbonato de cesio o hidruro de sodio, con o sin un catalizador de metal, proporciona el compuesto 54. Los ejemplos de R2X que se pueden utilizar incluyen 2- y 4 -ni t rohalobencenos substituidos, 2- y 4 - c i anoha 1 obenceno s substituidos, 2 - el oro- 1 - f luo roben ceno , piridinas halogenadas, pirimidinas halogenadas, y otros heterociclos halogenados. Cuando R2X contiene dos halógenos, el halógeno para u orto para un grupo con retiro de electrón se desplaza selectivamente en preferencia al halógeno substituido por meta, y el grupo saliente potencial usando hidruro de sodio como una base es F > Cl > Br > I. De esta manera, un compuesto que contiene bromo adecuado para f uncionali zación adicional se puede hacer. Por ejemplo usando una versión bromada de 2 - cl oro- 1 - f 1 uo robenceno con 3-hidroxi-2 -amino piridina que proporciona una versión bromada del compuesto (54) . El bromo puede convertirse a una variedad de grupos funcionales en esta etapa para formar otros análogos del compuesto (54) usando química de anión o mediado por paladio. Posteriormente, el compuesto (54) puede bromarse regioselectivamente para proporcionar el compuesto (55) . Este compuesto puede convertirse al compuesto (56) por los métodos descritos en los Esquemas de Reacción I o J. El compuesto (56) luego se convierte al compuesto (3L) por los procedimientos 11 encontrados en los Esquemas de Reacción A o B. Alternativamente, el compuesto (55) puede convertirse al compuesto (57) por los procedimientos encontrados en los Esquemas de Reacción A o B, y luego se convierte al compuesto (3L) por los procedimientos encontrados en los Esquemas de Reacción I o J.
Esquema de Reacción R 58 59 60 El Esquema de Reacción R muestra un método para preparar los compuestos de la Fórmula I en donde R1 es un tiazolilo substituido. De acuerdo al Esquema de Reacción R, el compuesto que contiene ftalimida (58) en donde V es alquileno opcionalmente substituido por uno o más grupos alquilo (los cuales se pueden preparar por el método del Esquema de Reacción A o B) , puede convertirse a amina (59) por tratamiento con hidrazina. La amina (59) puede elaborarse para la amida, carbamato, urea, tiourea, monoa 1 qui lami na , dialquilamina , amidina, o guanidina (60) por métodos de rutina en la literatura.
Esquema de Reacción S El Esquema de Reacción S muestra un método alternativo para preparar los compuestos de la Fórmula I en donde R1 es un tiazolilo substituido. De acuerdo al Esquema de Reacción S, el compuesto que contiene éster (61), en donde V es alquileno opcionalmente substituido por uno o más grupos alquilo (los cuales se pueden preparar por el método del Esquema de Reacción A o B) , puede convertirse a ácido carboxilico (62) por reducción o hidrólisis con hidruro o hidróxido, respectivamente. El compuesto (62) puede convertirse al alcohol (64) durante el tratamiento con un reactivo litio R'Li. Alternativamente, el ácido carboxilico (62) puede convertirse a una amida primaria, secundaria o terciaria (63) usando una variedad de métodos de acoplamiento de amida conocidos para aquellos experimentados en el arte. El compuesto (62) también puede convertirse al compuesto (65), en donde R9 es un grupo heterociclilo tal como, pero no se limita a, tetrazolilo, imidazolilo, triazolilo, o tiazoilo, al acoplar los métodos conocidos para aquellos experimentados en el arte.
Esquema de Reacción T 74 75 El Esquema de Reacción T describe la preparación de los intermediarios (68), (72) y (75) y formas substituidas de los mismos adecuados para uso al preparar los compuestos de la Fórmula (3A) en donde R12 y R13 forman un anillo heterociclico fusionado. Para preparar el intermediario (68), la 2-halo-3-aminopiridina (66) se hace reaccionar con un tiocianato (por ejemplo, tiocianato de sodio o potasio) en medio ácido (por ejemplo, ácido acético) para proporcionar la tiazolopiridina (67). El compuesto (67) se convierte al compuesto 2-halo correspondiente (68) por métodos estándar (por ejemplo, por diazotización de la amina con NaN02 y HX3, seguido por reacción con Cu(X3)2) - Para preparar el intermediario (72), la 2-amino-3-halopiridazina (69) se hace reaccionar con un isotiocianato protegido para proporcionar 2-aminotiazolopiridazina protegido (70), la cual se desprotege bajo condiciones hidroliticas estándar para proporcionar 2-aminotiazolopiridazina (71) (Koren, B., et al., Heterocycles 1987, 26(3), 689-697). El compuesto aminoheterociclico (71) se convierte al compuesto 2-halo correspondiente (72), por ejemplo, como se describe arriba. Para preparar el intermediario (75), el compuesto (73) se convierte a la 2-aminotiazolotriazina (74), por ejemplo, usando el método de Jacobsen, et al., (Aust. J. Chem. 1987, 40(3), 491-499). El compuesto aminoheterociclico (74) luego se convierte al compuesto 2-halo correspondiente (75), por ejemplo, como se describe arriba. Se apreciará que los aminoheterociclos (68), (72) y (75) pueden funcionalizarse además si se desea, por ejemplo por halogenación del anillo de 6 miembros (por ejemplo con NBS o bromo) . Tales derivados halogenados pueden modificarse además usando métodos bien conocidos.
Esquema de Reacción U El Esquema de Reacción U muestra un método alternativo de preparar los compuestos de la Fórmula (3A) en donde R12 y R13 forman un anillo heterociclico fusionado. Los 2-halo-aminoheterociclos substituidos (76), en donde al menos una X = N, pero no más de dos X consecutivas son N, se hace reaccionar con tiofosgeno para proporcionar el isotiocianato (77) . Se puso a reflujo el isotiocianato (77) con la aminopiridina 5-brominada (45) en un solvente adecuado tal como etanol o THF que proporciona el heterociclo (78), el cual puede convertirse a los compuestos de la Fórmula (3A) por los métodos descritos en el Esquema de Reacción P. Alternativamente, la aminopiridina (47), preparada como en el Esquema de Reacción P, se puso a reflujo con el isocianato (77) para proporcionar los compuestos de la estructura (3A) .
Esquema de Reacción V El Esquema de Reacción V muestra un método alternativo para producir los compuestos de la fórmula 3C en donde D2 es N. La formación de oxima (80) del aldehido (79) se permite para la cloración con N-clorosuccinimida en un solvente adecuado, tal como DMF, para producir el compuesto (81) . El compuesto (81) es sulfonilado con un cloruro de sulfonilo que tiene la fórmula R' S02C1 en donde R' es, alquilo Ci-C6 (por ejemplo, metilo) o arilo opcionalmente substituido con alquilo C1-C6 (por ejemplo, tolilo) en la presencia de una base, tal como pero no se limita a t riet ilamina , para proporcionar el compuesto (82) (Ver, por ejemplo, Gibbons, L. Patente de E.U.A. No. 3,983, 246) . La reacción del compuesto (82) con una sal de tiocianato, tal como NaNCS, en un solvente adecuado, tal como acetonitrilo , y en la presencia de una base, tal como pero no se limita a piridina, que proporciona el intermediario activado (83) (ver, por ejemplo, Takeuchi, K., JP 2001081084) . El intermediario (83) puede hacerse reaccionar in situ con un heterociclo amino apropiado (7) para proporcionar los compuestos de la estructura (3C) de la Fórmula I .
Esquema de Reacción El Esquema de Reacción muestra un método alternativo para la construcción de los compuestos de la fórmula I donde G e Y son CH, Z es C-SR6 o C-OR6, y L es O u S. Partiendo de la 2-cianopiridina comercialmente disponible (84), el desplazamiento nucleofilico selectivo se puede alcanzar con compuestos de la fórmula R2Q1H, donde Q1 es O u S, y una base apropiada, tal como hidruro de sodio, en un solvente adecuado, tal como DMF para proporcionar el compuesto (85) . La adición de un segundo nucleófilo que tiene la fórmula R6Q2H, en donde Q2 es 0 u S, bajo condiciones similares, proporciona la 2-cianopiridina funcional i zada (86) . La hidrólisis del nitrilo puede ocurrir bajo muchas condiciones, con NaOH en etanol acuoso es preferido, para proporcionar el picolinato (87) . La reconfiguración Curtius en la presencia de un alcohol apropiado proporciona el carbamato (88) . El carbamato puede removerse usando varias condiciones, dependiendo del alcohol usando en la etapa previa, para proporcionar la 2-aminopiridina (89) . Usando procedimientos resumidos en los Esquemas de Reacción A, B o T, los compuestos (90) de la fórmula I se pueden sintetizar del compuesto (89) . En consecuencia, otra modalidad de la invención proporciona un método para preparar un compuesto de la Fórmula I o una sal del mismo, que comprende: (a) hacer reaccionar un compuesto correspondiente de la fórmula con un compuesto de la fórmula R NH2 en la presencia un catalizador base o catalizador de metal; o (b) hacer reaccionar un compuesto correspondiente de la fórmula con un compuesto de la fórmula R1-X, en donde X es Cl Br, en la presencia de un catalizador base o catalizador metal; o (c) para un compuesto de la Fórmula I en donde R1 es hacer reaccionar un compuesto correspondiente de la fórmula con un compuesto de la fórmula R COCHR X3 en donde X es un grupo saliente tal como OTs, Cl, Br, I, o NR3 y R es alquilo C1-C6, en la presencia de una base; o (d) para un compuesto de la Fórmula I en donde R1 es hacer reaccionar un compuesto correspondiente fórmula con un compuesto que tiene la fórmula donde R' es alquilo Ci-C6 o arilo opcionalmente substituido con alquilo Ci-C6, en la presencia de una base; o (e) para un compuesto de la Fórmula I en donde Z es SR6, haciendo reaccionar un compuesto correspondiente que tiene la fórmula con un compuesto que tiene la fórmula R6SSR6 en la presencia de una base adecuada, por ejemplo, un alquil litio tal como metil litio, butil litio, o una mezcla de los mismos; o (e) para un compuesto de la Fórmula I en donde Z es SR6, haciendo reaccionar un compuesto correspondiente que tiene la fórmula con un compuesto que tiene la fórmula R6X en donde X es un grupo saliente o átomo tal como un halógeno (por ejemplo, F, Cl o Br) o un sulfonato (por ejemplo, OMs u OTs) en la presencia de una base adecuada, por ejemplo un alcóxido de metal alcalino tal como t-butóxido de potasio; o (f) para un compuesto de la Fórmula I en donde R1 e s hacer reaccionar un compuesto correspondiente que tiene la fórmula con un compuesto que tiene la fórmula en un solvente adecuado, por ejemplo DMF, a temperaturas elevadas, por ejemplo 80-110°C; o g) para un compuesto de la Fórmula I en donde Z es CR3, haciendo reaccionar un compuesto correspondiente que tiene la fórmula en donde Xa es un grupo saliente o átomo (por ejemplo, un halógeno tal como Br, Cl o I,) con un compuesto que tiene la fórmula R3-Xb en donde Xb es un grupo saliente o átomo, en la presencia de una base adecuada (por ejemplo, un alquilo litio tal como metil litio, butil litio, o una combinación de los mismos) ; o h) para un compuesto de la Fórmula I en donde Z es C-SR6 y R6 es alquilo, CH2-arilo, heteroarilo, o arilo y en donde los grupos R6 son opcionalmente substituidos, haciendo reaccionar un compuesto correspondiente que tiene la fórmula grupo saliente o átomo (por ejemplo, un halógeno tal como Cl o Br) en la presencia de una base adecuada; o i) para un compuesto de la Fórmula I en donde L es 0, haciendo reaccionar un compuesto correspondiente que tiene la fórmula con un compuesto que tiene la fórmula R2-Xd, en donde Xd es un grupo saliente o átomo (por ejemplo, un halógeno tal como Cl o Br; o un grupo triflato o tosilato) , en la presencia de una base (por ejemplo, un carbonato de metal alcalino tal como CsC03) o en la presencia de un catalizador de cobre o paladio; o j ) para un compuesto de la Fórmula I en donde L es 0 u S, haciendo reaccionar un compuesto correspondiente que tiene la fórmula en donde Xe es un grupo saliente o átomo (por ejemplo, Br, I u OTf) con un compuesto que tiene la fórmula R2LH en donde L es 0 u S, respectivamente; en la presencia de un catalizador de paladio (por ejemplo, Pd(OAc)2 y un ligando) y una base adecuada (por ejemplo K2C03, NaH, NaOt-Bu) y un solvente adecuado (por ejemplo, tolueno) a temperaturas en el intervalo desde temperatura ambiente hasta 100°C; o k) para un compuesto de la Fórmula I en donde L es CH2, haciendo reaccionar un compuesto correspondiente que tiene la fórmula en donde Xf es un grupo saliente o átomo (por ejemplo, Cl, Br, I, OTf o acetiloxi) en la presencia de un compuesto organozinc que tiene la fórmula R2-Zn-X9 en donde X9 es un haluro (por ejemplo, Cl, Br, o í) y un catalizador de níquel o paladio; y remover cualquier grupo o grupos protectores y, si se desea, formar una sal. Al preparar los compuestos de la Fórmula I, la protección de funcionalidades remotas (por ejemplo, aminas primarias o secundarias, etc.) de los intermediarios puede ser necesario. La necesidad para tal protección variará dependiendo de la naturaleza de la funcionalidad remota y las condiciones de los métodos de preparación. Los grupos protectores amino adecuados (NH-Pg) incluyen acetilo, trifluoroacetilo, t-butoxicarbonilo (BOC) , benciloxicarbonilo (CBz) y 9-fluorenilmetilenoxicarbonilo (Fmoc) . La necesidad para tal protección se determina fácilmente por un experimentado en el arte. Para una descripción general de grupos protectores y su uso, ver T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.
METODOS DE SEPARACION En cualesquiera de los métodos sintéticos para preparar compuestos de la Fórmula I, puede ser ventajoso separar productos de reacción uno del otro y/o de materiales de partida. Los productos deseados de cada etapa o serie de eetapas se separa y/o purifica hasta el grado deseado de homogenicidad por las técnicas comúnes en el arte.
METODOS DE TRATAMIENTO CON COMPUESTOS DE LA FORMULA I Los compuestos de la presente invención pueden usarse como profilácticos o agentes terapéuticos para tratar enfermedades o trastornos mediados por niveles deficientes de actividad de glucocinasa o que puede tratarse por glucocinasa activada incluyendo, pero no limitado a, diabetes mellitus, tolerancia a la glucosa deficiente, IFG (glucosa en ayuno deficiente) e IFG (glicemia en ayuno deficiente), asi como otras enfermedades y trastornos tales como aquellos discutidos enseguida. Adicionalmente, los compuestos de la presente invención también pueden usarse para prevenir el progreso del tipo fronterizo, tolerancia a la glucosa deficiente, IFG (glucosa en ayuno deficiente) o IFG (glicemia en ayuno deficiente) hasta diabetes mellitus. En consecuencia, otro aspecto de la invención proporciona métodos para tratar o prevenir enfermedades o condiciones descritas en la presente al adminsitrar a un mamífero, tal como un humano, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I. La frase "cantidad terapéuticamente efectiva" significa una cantidad de un compuesto de la presente invención que (i) trata o previene la enfermedad, condición, o trastorno particular, (ii) atenúa, aminora, o elimina uno o más síntomas de la enfermedad, condición, o trastorno particular, o (iii) previene o retarda el inicio de uno o más síntomas de la enfermedad, condición, o trastorno particular descrito en la presente. La cantidad de un compuesto de la Fórmula I que corresponderá a tal cantidad variará dependiendo de factores tales como el compuesto particular, condición de la enfermedad y su severidad, la identidad (por ejemplo, peso) del mamífero que necesita el tratamiento, pero puede sin embargo determinarse rutinariamente por alguien experto en el arte . Los términos "tratar" y "tratamiento" se refieren a tanto tratamiento terapéutico o profiláctico o medidas preventivas, en donde el objeto es para prevenir o hacer más lento (disminuir) un cambio fisiológico o trastorno indeseado. Para propósitos de esta invención, los resultados clínicos deseados o benéficos incluyen, pero no se limitan a, alivio de síntomas, disminución de la extensión de la enfermedad, estabilizar (esto es, no empeorar) el estado de la enfermedad, retardar o hacer más lento el progreso de la enfermedad, aminorar o mitigar el estado de la enfermedad, y remisión (si es parcial o total), si es detectable o indetectable . "Tratamiento" también puede significar prolongar la supervivencia en comparación con la supervivencia esperada si no se recibe tratamiento. Aquellos que necesitan del tratamiento incluyen aquellos ya con la condición o trastorno asi como aquellos propuestos a tener la condición o trastorno o aquellos en los cuales la condición o trastorno se previene. Como se usa en la presente, el término "mamífero" se refiere a un animal de sangre caliente que tiene o está en riesgo de desarrollar una enfermedad descrita en la presente e incluye, pero no se limita a, conejillos de indias, perros, gatos, ratas, ratones, hámsters, y primates, incluyendo humanos. En ciertas modalidades, los métodos de esta invención son útiles para tratar diabetes mellitus. La diabetes mellitus es una condición donde el nivel de glucosa en el plasma en ayuno (concentración de glucosa en plasma venoso) es mayor que o igual a 126 mg/dL (probado en dos ocasiones) y el nivel de glucosa en plasma de 2 horas de una prueba de tolerancia a la glucosa de 75 g (OGTT, por sus siglas en inglés) es mayor que o igual a 200 mg/dL. Los síntomas clásicos adicionales incluyen polidipsia, polifagia y poliuria.
En ciertas modalidades, los métodos de esta invención son útiiles para tratar el síndrome de tolerancia a la glucosa deficiente (IGT) . El IGT se diagnostica por la presentación de un nivel de glucosa en el plasma en ayuno de menos de 126 mg/dL y un nivel de confrontación a glucosa post-oral de 2 horas mayor a 140 mg/dL. Los compuestos de la presente invención también pueden usarse como profilácticos o agentes terapéuticos de complicaciones diabéticas tales como, pero no se limitan a, neuropatía, nefropatía, retinopatía, catarátas, microangiopatia , osteopenia, coma hiperosmolar diabético) , enfermedades infecciosas (por ejemplo, infección respiratoria, infección del tracto urinario, infección del tracto gastrointestinal, infección de tejido liso dérmico, infección de miembros inferiores etc.), gandrena diabética, xerostomia, sentido del oído reducido, enfermedad cerebrovascular , alteraciones circulatorias periféricas, etc.
Los compuestos de la presente invención pueden usarse también como profilácticos o agentes terapéuticos en el tratamiento de enfermedades y trastornos tales como, pero no se limita a, obesidad, síndrome metabólico (síndrome X) , hiperins.ulinemia , trastorno sensorial inducido por hiperinsulinemia, dislipoproteinemia ( lipoproteínas anormales en la sangre) incluyendo dislipidemia diabética, hiperlipidemia , hiperlipoproteinemia (exceso de lipoproteínas en la sangre) incluyendo tipo I, Il-a (hipercolesterolemia), ??-b, III IV (hipertrigliceridemia) y V (hipertrigliceridemia), niveles de HDL bajos, niveles de LDL altos, ateroesclerosis y sus secuelas, restenosis vascular, enfermedad neurodegenerativa, depresión, trastornos del SNC, esteatosis hepática, osteoporosis , hipertensión, enfermedad renal (por ejemplo, nefropatia diabética, nefritis glomerular, glomeruloesclerosis, síndrome nefrótico, nefroesclerosis hipertensa, trastorno renal terminal etc.), infarto al miocardio, angina de pecho, y enfermedad cerebrovascular (por ejemplo, infarto cerebral, apoplejía cerebral) . Los compuestos de la presente invención también pueden usarse como profilácticos o agentes terapéuticos en el tratamiento de enfermedades y trastornos tales como, pero no se limitan a, osteoporosis, hígado graso, hipertensión, síndrome resistente a la insulina, enfermedades inflamatorias (por ejemplo, aritritis reumatoide crónica, espondilitis deformantes, osteoartritis, lumbago, gota, inflamación postoperativa o traumática, remisión del hinchado, neuralgia, faringolaringitis , cistitis, hepatitis (incluyendo esteatohepatitis no alcohólica) , pneumonía, colitis inflamatoria, colitis ulcerativa), pancreatitis, síndrome de obesidad visceral, caquexia (por ejemplo, caquexia carcinomatosa, caquexia tuberculosa, caquexia diabética, caquexia hemopática, caquexia endocrinopatica , caquexia infecciosa, caquexia inducida por síndrome de inmunodeficiencia adquirida) , síndrome de ovario policístico, distrofia muscular, tumor (por ejemplo, leucemia, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de la piel etc.), síndrome de intestino irritable, diarrea aguda o crónica, espondilitis deformante, osteoartritis , remisión del hinchado, neuralgia, faringolaringitis , cistitis, SIDS, y similares. Esta invención también proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula I en el tratamiento de enfermedades o trastornos mediados por niveles deficientes de actividad de glucocinasa o que pueden tratarse por glucocinasa activada. Un aspecto adicional de la invención es el uso de un compuesto de la Fórmula I en la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de enfermedades o trastornos mediados por niveles deficientes de actividad de glucocinasa o que puede tratarse por glucocinasa activada.
TERAPIA DE COMBINACION Los compuestos de la presente invención pueden usarse en combinación con uno o más fármacos adicionales tales como los descritos enseguida. La dosis del segundo fármaco puede seleccionarse apropiadamente en una dosis clínicamente empleada. La proporción del compuesto de la presente invención y el segundo fármaco puede determinarse apropiadamente de acuerdo al sujeto de administración, la ruta de administración, la enfermedad objetivo, la condición clínica, la combinación, y otros factores. En casos donde el sujeto de admnistración es un humano, por ejemplo, el segundo fármaco puede usarse en una cantidad de 0.01 hasta 100 partes en peso por parte en peso del compuesto de la presente invención . El segundo compuesto de la formulación de combinación farmacéutica o régimen de dosificación tiene preferiblemente actividades complementarias para el compuesto de esta invención que no se afectan adversamente uno con el otro. Tales fármacos se presentan apropiadamente en combinaciones que son efectivas para el propósito pretendido. En consecuencia, otro aspecto de la presente invención proporciona una composición que comprende un compuesto de esta invención en combinación con un segundo fármaco, tal como el descrito en la presente. Un compuesto de esta invención y los agentes farmacéuticamente activos adicionales pueden administrarse juntos en una composición farmacéutica unitaria o en forma separada y, cuandose administran separadamente esto puede presentarse simultáneamente o secuencialmente en cualquier orden. Tal administración secuencial puede ser cercana en tiempo o remota en tiempo. Las cantidades del compuesto de esta invención y el segundo agente y los cordinaciones de adminsitración relativas se seleccionarán con objeto de alcanzar el efecto terapéutico combinado deseado. La terapia de combinación puede proporciona "sinergia" y probar ser "sinergístico" , esto es, el efecto alcanzado cuando los ingredientes activos usados en conjunto son mayor a la suma de los efectos que resultan de usar los compuestos separadamente. Un efecto sinérgico puede alcanzarse cuando los ingredientes activos son: (1) co-formulados y administrados o liberados simultáneamente en una formulación de dosificación unitaria, combinada; (2) liberación por alternación o en paralelo como formulaciones separadas; o (3) por algún otro régimen. Cuando se administran o liberan secuencialmente , por ejemplo, por inyecciones diferentes en jeringas separadas. En general, durante la terapia de alternación, una dosificación efectiva de cada ingrediente activo se administra secuencialmente, esto es, en serie, mientras que en la terapia de combinación, las dosificaciones efectivas de dos o más ingredientes activos se administran en conj unto . La terapia de combinación puede proporcionar "sinérgica" o prueba ser "sinérgica", esto es, el efecto alcanzado cuando los ingredientes activos usados juntos es mayor a la suma de los efectos que resultan del uso de los compuestos separadamente. Un efecto sinérgico puede alcanzarse cuando los ingredientes activos son (1) co-formulados y administrados o liberador simultáneamente en una formulación de dosificación unitaria, combinada; (2) liberados por alternación o en paralelo como formulaciones separadas; o (3) por algún otro régimen. Cuando se liberan en una terapia de alternación, el efecto sinérgico puede alcanzarse cuando los compuestos se administran o liberan secuencialmente , por ejemplo, por inyecciones diferentes en jeringas separadas. En general, durante la terapia de alternación, una dosificación efectiva de cada ingrediente activo se administra secuencia, esto es, en serie, mientras que en terapia de combinación, las dosificaciones efectivas de dos o más ingredientes activos se administran en conjunto. Los compuestos de la presente invención pueden usarse, por ejemplo, en combinación con fármacos adicionales tales como un agente terapéutico para diabetes mellitus, y/o un agente terapéutico para complicaciones diabéticas, como se define arriba. Los ejemplos de agentes terapéuticos conocidos para diabetes mellitus que pueden usarse en combinación con un compuesto de esta invención incluyen preparaciones de insulina (por ejemplo, preparaciones de insulina animal extraídas del páncreas de bovino o cerdo; preparaciones de insulina humana sintetizadas pro una técnica de ingeniería genética usando Escherichia coli o una levadura) , un fragmento de insulina o derivados del mismo (por ejemplo, INS-1), agentes para mejorar la resistencia a la insulina (por ejemplo, clorohidrato de pioglitazona, troglitazona, rosiglitazona o su maleato, GI-262570, JTT-501, MCC-555, YM-440, KRP-297, CS-011, FK-614), inhibidores de alfa-glucosidasa (por ejemplo, voglibosa, acarbosa, miglitol, emiglitato) , biguanidas (por ejemplo, fenformina, metformina, buformina) , secretagogos de insulina [ sulfonilureas (por ejemplo, tolbutamida, glibenclamida , gliclazida, clorpropamida, tolazamida, acetohexamida , gliclopiramida , glimepirida, glipizida, glibuzol), repaglinida, nateglinida, mitiglinida o su hidrato de sal de calcio, GLP-1], inhibidores de dipeptidilpeptidasa IV (por ejemplo, NVP-DPP-278, PT-100), agonistas beta-3 (por ejemplo, CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, SB-226552, AJ-9677, BMS-196085, AZ-40140, etc.), agonistas de amilina (por ejemplo, pramlintida ) , inhibidores defosfotirosina fosfatasa (por ejemplo, ácido vanádico) , inhibidores de gluconeogénesis (por ejemplo, inhibidores de glicogen fosforilasa, inhibidores de glucosa-6-fosfatasa, antagonistas de glucagon) , inhibidores de SGLT (cotransportador de sodio-glucosa) (por ejemplo, T-1095), y similares. Los ejemplos de agentes terapéuticos conocidos para complicaciones diabéticas incluyen inhibidores de aldosa reductasa (por ejemplo, tolrestat, epalrestat, zenarestat, zopolrestat, minalrestat, fidarestat (SNK-860), CT-112), factores neutróficos (por ejemplo, NGF, NT-3, BDNF) , promotores de secreción de la producción del factor neutrófico, inhibidores PKC (por ejemplo, LY-333531), inhibidores AGE (por ejemplo, ALT946, pimagedina, piratoxatina , bromuro de N-fenaciltiazolio (ALT766), EXO-226) , depuradores de oxigeno activo (por ejemplo, ácido tióctico) , y vasodilatadores cerebrales (por ejemplo, tiapurida, mexiletina). Los compuestos de la presente invención también pueden usarse, por ejemplo en combinación con agentes antihiperlipidémicos . La evidencia epidemiológica establece firmemente a la hiperlipidemia como un factor de riesgo primario que casusa enfermedad cardiovascular (CVD) debido a ateroesclerosis . En años recientes, se ha colocado énfasis en reducir los niveles de colesterol en el plasma, y el colesterol en lipoproteina de baja densidad en particular, como una etapa esencial en la prevención de CVD. La enfermedad cardiovascular es especialmente prevalente entre sujetos diabéticos, al menos en parte debido a la existencia de factores de riesgo independientes múltiples en esta población. El tratamiento exitoso de la hiperlipidemia en la población general, y en los sujetos diabéticos en particular, es por lo tanto de importancia médica excepcional. Los ejemplos de agentes antihiperlipidémicos incluyen, pero no se limitan a, compuestos de estanina que son inhibidores de la síntesis de colesterol (por ejemplo, cerivastatina , pravastatina , simvastatina , lovastatina, atorvastatina , fluvastatina , itavastatina o sus sales, etc.), inhibidores de la escualeno sintasa o compuestos de fibrato (por ejemplo, bezafibrato, clofibrato, simfibrato, clinofibrato) que tiene una acción que reduce los triglicéridos y similares. Los compuestos de la presente invención también pueden usarse, por ejemplo, en combinación con agentes hipotensivos . La hipertensión se ha asociado con niveles de insulina en la sangre elevados, una condición conocida como hiperinsulinemia, la insulina, una hormona de péptido cuyas acciones primarias son promover la utilización de glucosa, síntesis de proteína y la formación y almacenado de lípidos neutros, también actúa para promover el crecimiento celular vascular e incrementar la retención de sodio renal, entre otras cosas. Estas últimas funciones pueden alcanzarse sin afectar los niveles de glucosa y son causas conocidas de hipertensión. El crecimiento vascular periférico, por ejemplo, puede causar la constricción de capilares periféricos, mientras que la retención de sodio incrementa el volumen en la sangre. De esta manera, la reducción de los niveles de insulina en hiperinsulinémicos puede prevenir el crecimiento vascular anomal y la retención de sodio renal causada por altos niveles de insulina y por ello alivia la hipertensión. Los ejemplos de agentes hipotensivos incluyen, pero no se limitan a, inhibidores de enzima que convierten la angiotensina (por ejemplo captopril, enalapril, delapril), antagonistas de angiotensina II (por ejemplo, candesartan cilexetil, losartan, eprosartan, valsantan, termisartan, irbesartan, tasosartan) , antagonistas de calcio (por ejemplo, manidipina, nifedipina, nicardipina, amlodipina, efonidipine) , y clonidina. Los compuestos de la presente invención pueden usarse en combinación con agentes antiobesidad. El término "obesidad" implica un exceso de tejido adiposo. La obesidad es un factor de riesgo bien conocido para el desarrollo de muchas enfermedades muy comunes tales como diabetes, ateroesclerosis , e hipertensión. El apetito se controla en algún grado por áreas discretas en el hipotálamo; el centro de alimentación en el núcleo ventrolateral del hipotálamo (VLH) y un centro ed saciedad en el hipotálamo ventromedial (VMH) . La corteza cerebral recibe señales positivas del centro de alimentación que estimula el comer, y el centro de saciedad modula este proceso al enviar impulsos inhibidores al centro de alimentación. Varios procesos reguladores pueden tener influencia en estos centros hipotalámicos . El centro de saciedad puede activarse al incrementar la glucosa e/o insulina en el plasma que sigue a una comida. Los ejemplos de agentes antiobesidad incluyen, pero no se limitan a, fármacos antiobesidad que actúan en el sistema nervioso central (por ejemplo, dexfenfiuramina, fenfluramina, fentermina, sibutramina, anfepramon, dexamfetamina, mazindol, fenilpropanolamina, clobenzorex) , inhibidores de lipasa pancreática (por ejemplo orlistat) , agonistas beta-3 (por ejemplo, CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, SB-226552, AJ-9677, BMS-196085, AZ-40140), péptidos anorécticos (por ejemplo, leptina, CNTF (silgas en inglés de Factor Neurotrófico Ciliar) y agonista de colecistocinina (por ejemplo lintitript, FPL-15849) .
RUTAS DE ADMINISTRACION Los compuestos de la invención puede administrarse por cualquier ruta apropiada a la condición a tratarse. Las rutas apropiadas incluyen oral, parenteral (incluyendo subccutánea, intramuscular, intravenosa, intraarterial, intradérmica, intratecal y epidural) , transdérmica, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual) , vaginal, intraperitoneal, intrapulmonar e intranasal. Se apreciará que la ruta preferida puede variar con, por ejemplo, la condición del receptor. Donde el compuesto se administra oralmente, puede formularse como una pildora, cápsula, tableta, etc., con un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. Donde el compuesto se administra parenteralmente, puede formularse con un vehículo parenteral farmacéuticamente aceptable y en una forma inyectable de dosificación unitaria, como se detalla enseguida.
FORMULACIONES FARMACEUTICAS Con objeto de usar el compuesto de esta invención para el tratamiento terapéutico (incluyendo tratamiento profiláctico) de mamíferos incluyendo humanos, se formula normalmente de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar como una composición farmacéutica. De acuerdo con este aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto de esta invención en asociación con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad de la invención, se proporciona un artículo de manufactura, o "kit", que contiene materiales útiles para el tratamiento de los trastornos descritos arriba. En una modalidad, el kit comprende un recipiente que comprende un compuesto de esta invención. Los recipientes apropiados incluyen, por ejemplo, botellas, viales, jeringas, empaques en blister, etc. El recipiente puede formarse de una variedad de materiales tales como vidrio o plástico. El recipiente puede mantener un compuesto de esta invención o una formulación del mismo que es efectivo para el tratamiento de la condición y puede tener un puerto de acceso estéril (por ejemplo, el recipiente puede ser una bolsa de solución intravenosa o un vial que tiene un tapón agujerable por una aguja de inyección hipodérmica) .
EJEMPLOS Con objeto de ilustrar la invención, se incluyen los siguientes ejemplos. Sin embargo, se entenderá que estos ejemplos no limitan la invención y solamente significan sugerir un método de practicar la invención. Las personas expertas en el arte reconocerán que las reacciones químicas descritas se pueden adaptar fácilmente para preparar varios otros activadores de glucocinasa de la invención, y los métodos alternos para la preparación de los compuestos de esta invención se consideran que están dentro del alcance de la invención. Por ejemplo, la síntesis de los compuestos no ejemplificados de acuerdo con la invención, se puede efectuar exitosamente por las modificaciones evidentes para aquellos expertos en el arte, por ejemplo, al proteger adecuadamente los grupos de interferencia, al utilizar otros reactivos adecuados conocidos en el arte diferentes a aquellos descritos, y/o al hacer modificaciones de rutina de las condiciones de reacción. Alternativamente, se reconocerán otras reacciones aquí descritas o conocidas en el arte como que tienen aplicación para la preparación de otros compuestos de la invención . Los compuestos de esta invención también incluyen los compuestos de los Ejemplos 1-478 abajo descritos, con la excepción de los ejemplos etiquetados como "ejemplos de referencia". Los compuestos etiquetados como "Ejemplos de Referencia" se encontraron como débilmente activos en los ensayos in vitro abajo descritos, y se proporcionan para ilustrar la metodología representativa en la preparación de los compuestos de la Fórmula I.
En los ejemplos abajo descritos, a menos que se indique de otra manera, todas las temperaturas se establecen en grados Celsius. Se compraron los reactivos de proveedores comerciales tales como Aldrich Chemical Company, Lancaster, TCI o Maybridge, y se usaron sin purificación adicional a menos que se indique de otra manera. Las reacciones abajo establecidas se hicieron generalmente bajo una presión positiva de nitrógeno o argón o con un tubo de secado (a menos que se establezca de otra manera) en solventes anhidros, y los matraces de reacción se acoplaron típicamente con septos de hule para la introducción de los sustratos y reactivos por jeringa. Se secó al horno el material de vidrio y/o se secó por calor. Se hizo la cromatografía en columna en un sistema Biotage (Fabricante: Dyax Corporation) que tiene una columna de gel de sílice o en un cartucho de sílice SepPak ( aters) . Los espectros XH RMN se registraron en un instrumento Varían que opera a 400 MHz. Los espectros 1H RMN se obtuvieron como CDC13 o soluciones d6-DMSO (reportado en ppm) , al usar (7.25 ppm) o tetrametilsilano (0.00 ppm) como el estándar de referencia (7.25 ppm). Cuando se reportan las multiplicidades de picos, se usan las siguientes abreviaturas: s(singlete), d (doblete), t(triplete), m (multiplete) , br (ampliado) , dd (doblete de dobletes), dt (doblete de tripletes) . Las constantes de acoplamiento cuando se dan, se reportan en Herzios (Hz) .
Ejemplo 1 2- (2- ( 4-metiltia zol-2-ilamino ) piridin-3-iloxi)benzonitrilo Etapa A: 2- (2-cloropiridin-3-iloxi )benzonitrilo: Un matraz de fondo redondo de 50 mi se cargó con 2-cloropiridin-3-ol (2.5 g, 19 mmol), 2-fluorobenzonitrilo (2.6 g, 21 mmol) y carbonato de potasio (6.7 g, 48 mmol) en DMF (10 mL) y se calentó a 90°C durante 1.5 día. Se agregó agua al agua, y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice usando 10-20% de acetato de etilo en hexanos como eluyente para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco opaco (2.1 g, 47% de rendimiento). Etapa B: 2- (2- ( 4-metiltiazol-2-ilamino) piridin-3-iloxi ) benzonitrilo : Un matraz de fondo redondo de 50 mi se cargó con 2- (2-cloropiridin-3-iloxi ) benzonitrilo (0.667 g, 2.89 mmol), 4-metiltiazol-2-amina (0.300 g, 2.63 mmol), fosfato de potasio (0.614 g, 2.89 mmol) y tolueno (7 mL) . La mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno. Tris (dibencilidenoacetona) -dipaladio (0) (0.0602 g, 0.0657 mmol) y 4 , 5-bis (difenilfosfino) -9, 9-dimetil-9H-xanteno (0.0418 g, 0.0723 mmol) se agregaron, y la mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó hasta 90°C y agua desgasificada (2 mL) se agregó. La mezcla de reacción se agitó a 90°C durante la noche. Agua se agregó y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice usando 10-40% de acetato de etilo en hexanos como eluyente para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (0.385 g, 46.6% de rendimiento). 1H RMN (CDC13) d 8.19 (dd, 1H), 7.68 (dd, 1H) , 7.49 (m, 1H) , 7.19 (dd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 6.85 (m, 2H) , 6.39 (m, 1H) , 2.29 (d, 3H) ; Espectro de masa (esi) m/z = 309 (100).
Ejemplo 2 4- (2- ( 4-metiltiazol-2-ilamino) piridin-3-iloxi)benzonitrilo Preparado de conformidad al método del Ejemplo 1, partiendo con 4- (2-cloropiridin-3-iloxi ) benzonitrilo . 1H RMN (CDCI3) d 8.19 (dd, 1H), 7.62 (m, 1H) , 7.59 (m, 1H) , 7.21 (dd, 1H), 7.02 (m, 1H) , 7.00 (m, 1H) , 6.87 (dd, 1H) , 6.39 (m, 1H) , 2.28 (d, 3H) ; Espectro de masa (esi) m/z = 309 (100).
Ejemplo 3 2 - (2- (3-metil-l, 2, 4-tiadiazol-5-ilamino) piridin-3- iloxi ) benzonitrilo Preparado de conformidad al método del Ejemplo 1, Etapa B, partiendo con 2- ( 2-cloropiridin-3-iloxi ) benzonitrilo . 1H RMN (CDCI3) d 9.14 (bs, 1H) , 8.28 (dd, 1H), 7.73 (dd, 1H) , 7.56 (m, 1H), 7.24-7.29 (m, 2H) , 7.00 (dd, 1H) , 6.94 (d, 1H) 2.52 (s, 3H) ; Espectro de masa (esi) m/z = 310 (100) .
Ejemplo 4 (Ejemplo representativo) N- (4-metiltiazol-2-il) -3- ( 2-nitrofenoxi ) piridin-2 -amina Preparado de conformidad al método del Ejemplo 1, Etapa B, partiendo con 4-metiltiazol-2-amina . XH RMN (CDC13) d 10.12 (bs, 1H) , 8.13 (m, 1H) , 7.84 (dd, 1H) , 7.71 (dt, 1H) , 7.59 (m, 2H), 7.41 (dd, 1H) , 7.11 (dd, 1H) , 6.23 (m, 1H)5 2.28 (d, 3H) ; Espectro de masa (esi) m/z = 329 (100).
Ejemplo 5 N- (4-metiltiazol-2-il) -3- ( 4 -nitrofenoxi ) piridin-2-amina Preparado de conformidad al método del Ejemplo 1, Etapa B, partiendo con 4-metiltiazol-2-amina . 1H RMN (CDC13) d 9.30 (bs, 1H), 8.24 (m, 1H) , 8.22 (rn, 1H) , 8.00 (dd, 1H) , 7.44 (dd, 1H), 7.33 (m, 1H) , 7.30 (m, 1H) , 7.21 (dd, 1H) , 6.53 (m, 1H) , 2.36 (d, 3H) ; Espectro de masa (esi) m/z = 329 (100).
Ejemplo 6 Clorohidrato de 3- ( - (metilsulfonil ) fenoxi ) -N- ( 4-metiltiazol- 2-il ) piridin-2-amina Preparado de conformidad al método del Ejemplo 1, partiendo con 2-cloro-3- ( 4- (metilsulfonil ) fenoxi ) piridina . 1H RMN (CDC13) d 8.28 (dd, 1H) , 7.94 (m, 1H) , 7.92 (m, 1H) , 7.63 (dd, 1H), 7.23 (m, 1H) , 7.21 (m, 1H) , 7.13 (dd, 1H) , 6.74 (bs, 1H), 3.20 (s, 3H) , 2.26 (d, 3H) ; Espectro de masa (esi) m/z = 362 (100) .
Ejemplo 7 5-cloro-N- ( 4-metiltiazol-2-il ) -3-fenoxipiridin-2-amina Etapa A: 3-bromo-5-cloropiridin-2-amina : Un matraz de fondo redondo de 250 mi se cargó con 5-cloropiridin-2-amina (80 g, 622.3 mmol) y CHC13 (100 mL) . Se agregó bromo (31.98 mL, 622.3 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vació en bicarbonato saturado y NaHSÜ3 y se extrajo con CH2C12. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del titulo (113.8 g, 88.1% de rendimiento) como un sólido color canela. 1H RMN (d6-DMSO) d 7.97 (d, 1H), 7.90 (d, 1H) , 6.44 (bs, 2H) . Etapa B: 5-cloro-3-fenoxipiridin-2 -amina : La 3-bromo-5-cloropiridin-2-amina (50.0 g, 241 mmol), fenol (45.4 g, 482 mmol), óxido de cobre (I) (1.72 g, 12.1 mmol), (E) -2-hidroxibenzaldehido oxima (6.61 g, 48.2 mmol), CS2C03 (157 g, 482 mmol), y tamices moleculares en polvo 3A (72.3 g) se colocaron en D F (300 mL) y se calentaron a 110°C durante 3 días. La reacción se enfrió, luego se filtró a través de celite. La reacción luego se dividió entre agua y éter. Una emulsión se formó y se filtró a través de un tapón de celite. El agua se extrajo con éter luego se secó, se filtró y se concentró. El material crudo se purificó en una primera cromatografía en gel de sílice (5-10% de EtOAc en hexanos) , y luego en una segunda columna para proporcionar el compuesto del título (8.00 g, 15.0% de rendimiento). 1H RMN (CDC13) d 7.80 (d, 1H) , 7.39 (t, 2H) , 7.19 (t, 1H) , 7.03 (d, 2H) , 6.94 (d, 1H) , 4.76 (bs, 2H) ; Espectro de masa (apci) m/z = 221 (100) . Etapa C: l-benzoil-3- ( 5-cloro-3-fenoxipiridin-2-il ) tiourea : La 5-cloro-3-fenoxipiridin-2-amina (8.493 g, 38.490 mmol) y isotiocianato de benzoilo (6.9096 g, 42.339 mmol) se colocaron en THF (200 mL) y se agitaron a temperatura ambiente durante 2 horas. El THF se removió. Una suspensión se dio por agregar Hexanos : EtOAc (9:1) . La suspensión se filtró y el sólido se lavó con Hexanos luego se secó para proporcionar el compuesto del título (13.752 g, 93.1% de rendimiento) como un sólido amarillo. 1H RMN (d6-DMSO) d 12.35 (s, 1H) , 11.84 (s, 1H) , 8.34 (d, 1H) , 7.95 (d, 2H) , 7.66 (t, 1?) , 7.53 (t, 2H) , 7.44 (m, 3H) , 7.24 (t, 1H) , 7.18 (m, 2H) ; Espectro de masa (apci) m/z = 383.1 (M+H) . Etapa D: 1- ( 5-cloro-3-fenoxipiridin-2 -i 1 ) tiourea : Un matraz de fondo redondo de 250 mi se cargó con l-benzoil-3- ( 5-cloro-3-fenoxipiridin-2-il ) tiourea (13.752 g, 35.826 mmol) y THF (100 mL) . El NaOH 3M (119.42 mL, 358.26 mmol) se agregó y la mezcla de reacción se calentó hasta 90°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. Los sólidos resultantes se filtraron, se lavaron con agua, y se secaron para proporcionar el compuesto del titulo (9.49 g, 94.689% de rendimiento) como un sólido amarillo. XH RMN (d6-DMSO) d 9.97 (s, 1H) , 9.25 (s, 1H) , 8.87 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.49 (t, 2H) , 7.31 (d, 1H) , 7.28 (m, 2H) , 7.23 (d, 2H) ; Espectro de masa (apci) m/z = 279.9 (M+H). Etapa E: 5-cloro-N- (4-metiltiazol-2-il ) -3-fenoxipiridin- 2-amina : Una mezcla de l-cloropropan-2-ona (3.827 g, 41.36 mmol), 1- ( 5-cloro-3-fenoxipiridin-2-il ) tiourea (8.265 g, 29.54 mmol), trietilamina (7.001 mL, 50.23 mmol), y etanol (30 mL) se puso a reflujo durante 3 horas. El etanol se removió alrededor de un tercer volumen original, y luego la mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y se filtró. Los sólidos se lavaron con etanol frío y se secaron para proporcionar el compuesto del titulo (8.35 g, 88.96% de rendimiento) como un polvo amarillo ligero. 1H RMN (d6~DMSO) d 10.94 (bs, 1H) , 8.15 (d, 1H) , 7.43 (t, 2H) , 7.32 (d, 1H) , 7.20 (t, 1H) , 7.19 (d, 2H) , 6.60 (s, 1H) , 2.23 (s, Espectro de masa (apci) m/z = 318.2 (M+H) .
Ejemplo 8 Clorohidrato de N- ( 4-metiltiazol-2-il ) -3-fenoxi-5- (feniltio) piridin-2-amina La 5-cloro-N- (4-metiltiazol-2-il) -3-fenoxipiridin-2-amina (0.150 g, 0.472 mmol) se colocó en THF (30 mL) y se enfrió hasta -78°C. El MeLi (0.369 mL, 0.590 mmol) se agregó lentamente y la mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos. El butilitio (0.236 mL, 0.590 mmol) se agregó y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. El 1,2-difenildisulfano (0.103 g, 0.472 mmol) se agregó y la mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente, luego se agitó durante 15 minutos. La mezcla de reacción se apagó con cloruro de amonio y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se secó, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (10-20% de EtOAc en hexanos), y luego por cromatografía de fase inversa para dar el compuesto del título (0.0572 g, 28.3% de rendimiento) después de la formación de la sal. H RMN (d6-D SO) d 10.94 (bs, 1H) , 8.15 (d, 1H) , 7.43 (t, 2H) , 7.32 (d, 1H) , 7.20 (t, 1H) , 7.19 (d, 2H), 6.60 (s, 1H), 2.23 (s, 3H) ; Espectro de masa (apci) m/z = 392.2 (M+H-HC1) .
Ejemplo 9 Clorohidrato de N- ( 4-metiltiazol-2-il ) -3-fenoxi-5- fenilpiridin-2-amina La 5-cloro-N- ( 4-metiltiazol-2-il ) -3-fenoxipiridin-2-amina (0.150 g, 0.472 mmol), ácido fenilborónico (0.0691 g, 0.566 mmol), Pd(PPh3)4 (0.0545 g, 0.0472 mmol), en DME (10 mL) , y Na2CÜ5 2M (5 mL) se colocaron en un matraz de fondo redondo, se calentaron hasta 80°C y se agitaron durante la noche. Un equivalente extra de Pd(PPh3) (0.0545 g, 0.0472 mmol), y ácido fenilborónico (0.0691 g, 0.566 mmol) se agregaron y la mezcla de reacción se calentó durante 2 semanas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se dividió entre CH2CI2 y agua. La capa orgánica se secó, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice y luego por cromatografía de fase inversa para dar el compuesto del titulo (0.0134 g, 7.17% de rendimiento) después de la formación de la sal. 1H RMN (d6-DMSO) d 8.53 (d, 1H) , 7.65 (m, 3H) , 7.45 (m, 4H) , 7.37 (m, 1H), 7.21 (t, 1H) , 7.16 (d, 2H) , 6.78 (s, 1H) , 2.29 (s, 3H) ; Espectro de masa (apci) m/z = 360.3 (M+H-HC1).
Ejemplo 10 5-bromo-N- (4-metiltiazol-2-il) -3-fenoxipiridin-2-amina Etapa A: 3-fenoxipiridin-2 -amina : Preparado de conformidad al método del Ejemplo 7, Etapa A, partiendo con bromopiridin-2-amina, fenol, y (E) -2-hidroxibenzaldehido oxima (20.61 g, 150.3 mmol). Etapa B: 5-bromo-3-fenoxipiridin-2-amina : La 3-Fenoxipiridin-2-amina (20.50 g, 110.1 mmol) se colocó en ácido acético (50 mL) y se enfrió hasta 0°C. El bromo (d 3.12) (7.049 mL, 137.6 mmol) se agregó lentamente y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se vació en bisulfito de sodio saturado y hielo y se permitió asentar durante la noche. Los sólidos se removieron por filtración y se lavaron con agua para dar la 5-bromo-3-fenoxipiridin-2-amina pura. El filtrado luego se extrajo con CH2CI2 varias veces, se combinó y se lavó con agua. La capa orgánica se secó, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por gel de sílice (5-20% de EtOAc en hexanos) para dar la 5-bromo-3-fenoxipiridin-2-amina adicional (rendimiento total: 22.69 g, 77.74% de rendimiento). Etapa C: l-benzoil-3- (5-bromo-3-fenoxipiridin-2-il) tiourea : Preparado de conformidad al método del Ejemplo 7 Etapa C. Etapa D: 1- ( 5-bromo-3-fenoxipiridin-2-il ) tiourea Preparado de conformidad al método del Ejemplo 7 Etapa D. Etapa E: 5-bromo-N- (4-metiltiazol-2-il) -3-fenoxipiridin-2-amina : Preparado de conformidad al método del Ejemplo 7 Etapa E, usando l-cloropropan-2-ona . 1H RMN (d6-DMSO) d 10.90 (bs, 1H) , 8.21 (d, 1H) , 7.43 (t, 2H) , 7.39 (d, 1H) , 7.20 (t, 1H)5 7.09 (d, 2H), 6.61 (s, 1H) , 2.23 (s, 3H) ; Espectro de masa (apci) m/z = 364.1 (M+H) .
Ejemplo 11 Diclorohidrato de N- ( 4 -metiltiazol-2-il ) -3-fenoxi-5- (piridin- 3-il) -piridin-2-amina La 5-bromo-N- (4-metiltiazol-2-il) -3-fenoxipiridin-2-amina (0.070 g, 0.1932 mmol) , ácido piridin-3-ilborónico (0.02850 g, 0.2319 mmol), Pd(PPh3)4 (0.02233 g, 0.01932 mmol), DME (10 mL) , y bicarbonato de sodio 2M (2 mL) se combinaron, se calentaron hasta 80°C y se agitaron durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió y se dividió entre CH2CI2 y agua. La capa orgánica se secó, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (30-40% de EtOAc en hexano) para dar N-(4-metiltiazol-2-il) -3-fenoxi-5- (piridin-3-il) piridin-2-amina . La N-(4-metiltiazol-2-il) -3-fenoxi-5- (piridin-3-il) piridin-2-amina se disolvió en CH2CI2 y 2M HC1 en éter se agregó para dar diclorohidrato de N- (4-metiltiazol-2-il) -3-fenoxi-5- (piridin-3-il)piridin-2-amina (0.050 g, 59.71% de rendimiento). XH RMN (d6-D SO) d 9.19 (d, 1H) , 8.78 (dd, 1H) , 8.70 (m, 2H) , 7.93 (m, 2H)3 7.42 (t, 2H)3 7.18 (t, 1H) , 7.12 (d, 2H) , 6.74 (s, 1H) , 2.28 (s, 3H) ; Espectro de masa (apci) m/z = 361.2 (M+H-2HC1) .
Ejemplo 12 Diclorohidrato de N- ( 4-metiltiazol-2-il ) -3-fenoxi-5- (piridin- 4 -il ) piridin-2-amina Preparado de conformidad al método del Ejemplo 11, usando 5-bromo-N- (4-metiltiazol-2-il) -3-fenoxipiridin-2-amina y ácido piridin-4-ilborónico. H RMN (d6-DMSO) d 8.96 (d, 1H) , 8.86 (d, 2H) , 8.05 (d, 1H) , 7.42 (t, 2H) , 7.17 (t, 1H) , 7.17 (t, 1H), 7.10 (d, 2H) , 6.73 (s, 1H) , 2.26 (s, 3H) ; Espectro de masa (apci) m/z = 361.3 (M+H-2HC1).
Ejemplo 13 3- (6- ( 4-metiltiazol-2-ilamino) -5-fenoxipiridin-3- iltio ) propanoato de metilo Un matraz de fondo redondo de 25 mi se cargó con 5-bromo-N- ( 4-metiltiazol-2-il ) -3-fenoxipiridin-2-amina (350 mg, 0.966 mmol), Pd2dba3 (22.1 mg, 0.024 mmol), 4,5-bis (difenilfosf ino) -9, 9-dimetil-9H-xanteno (27.9 mg, 0.048 mmol), N-et il-N-isopropilpropan-2-amina (0.33 mL, 1.9 mmol), 3-mercaptopropanoato de metilo (0.12 mL, 1.1 mmol) , y dioxano (10 mL) . La mezcla de reacción se calentó hasta 100°C bajo nitrógeno durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (40% de EtOAc en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (328 mg, 84.5% de rendimiento) como un sólido amarillo pálido. La sal HC1 se hace por caracterización. 1 R RMN (d6-DMSO) d 8.18 (d, 1H) , 7.45 (m, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.13 (d, 2H) , 6.79 (s, 1H) , 3.55 (s, 3H), 3.07 (t, 2H), 2.57 (t, 2H) , 2.29 (s, 3H) ; Espectro de masa (esi) m/z = 402.2 (100) (M+H-HC1) .
Ejemplo 14 Clorohidrato de N- ( 5- ( ciclohexiltio ) -3-fenoxipiridin-2-il ) -4 - metiltiazol-2-amina Preparado de conformidad al método del Ejemplo 13, usando 5-bromo-N- ( 4-metiltiazol-2-il ) -3-fenoxipiridin-2-amina y ciclohexanotiol. XH RMN (d6-DMSO) d 8.17 (d, 1H) , 7.45 (m, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.22 (t, 1H) , 7.13 (m, 2H) , 6.80 (s, 1H) , 3.08 (m, 1H) , 2.29 (s, 3H) , 1.82 (m, 2H) , 1.66 (m, 2H) , 1.52 (m, 1H) , 1.23 (m, 5H) ; Espectro de masa (esi) m/z = 398.2 (100) (M+H-HC1) .
Ejemplo 15 Clorohidrato de N- ( 5- (benciltio) -3-fenoxipiridin-2-il ) -4 - metiltiazol-2 -amina Preparado de conformidad al método del Ejemplo 13, usando 5-bromo-N- ( 4-metiltiazol-2-il ) -3-fenoxipiridin-2-amina y fenilmetanotiol . XH RMN (d6-DMS0) d 8.08 (d, 1H) , 7.42 (m, 2H) , 7.28-7.15 (m, 7H) , 6.98 (m, 2H) , 6.74 (s, 1H) , 4.12 (s, 2H), 2.27 (s, 3H) ; Espectro de masa (esi) m/z = 406.2 (100) ( +H-HC1) .
Ejemplo 16 Diclorohidrato de 4 -metil-N- ( 3-fenoxi-5- (piridin-2- ilmetiltio) piridin-2-il) t iazol-2-amina Un vial de 20 mi se cargó con 3- ( 6- ( -metiltiazol-2-ilamino) -5-fenoxipiridin-3-iltio) propanoato de metilo (135.8 mg, 0.338 mmol) y THF (0.5 mL) . El KOtBu 1M en THF (1.184 mL, 1.184 mmol) se agregó y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 segundos. El bromohidrato de 2- (bromometil ) piridina (85.55 mg, 0.3382 mmol) se agregó y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos . El cloruro de amonio acuoso saturado se agregó y la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc . El residuo concentrado se purificó en gel de sílice para proporcionar el diclorohidrato de N- ( 4-metiltiazol-2-il ) -3 -fenoxi-5- (piridin-2-ilmetiltio) piridin-2-amina (98.2 mg, 60.5% de rendimiento) como un sólido amarillo pálido después de la formación de la sal HC1. XH RMN (d6-DMSO) d 8.66 (dd, 1H) , 8.22 (td, 1H) , 8.12 (d, 1H) , 7.70 (t, 1H) , 7.62 (d, 1H) , 7.45 (m, 2H) , 7.23 (t, 1H) , 7.16 (d, 1H) , 7.06 (m, 2H) , 6.82 (m, 1H) , 4.42 (s, 2H) , 2.29 (s, 3H) ; Espectro de masa (esi) m/z = 407.2 (100) (M+H-2HC1) .
Ejemplo 17 Diclorohidrato de 4-metil-N- (3-fenoxi-5- (piperidin-4- ilmetiltio) Piridin-2-il ) tiazol-2-amina Preparado de conformidad al método del Ejemplo 16, usando 3-( 6- (4-metiltiazol-2-ilamino) -5-fenoxipiridin-3-iltio) propanoato de metilo. XH RMN (d6-DMSO) d 8.83 (m, 1H) , 8.52 (m, 1H) , 8.18 (dd, 1H), 7.43 (m, 2H) , 7.36 (dd, 1H) , 7.20 (td, 1H) , 7.10 (m, 2H), 6.72 (s, 1H) , 3.57 (d, 1H) , 3.21 (m, 2H) , 2.86 (ra, 2H) , 2.79 (m, 2H) , 2.26 (s, 3H) , 1.87 (ra, 2H) , 1.67 (m, 1H) , 1.35 (m, 2H) ; Espectro de masa (esi) m/z = 413.1 (100) (M+H-2HC1) .
Ejemplo 18 N- ( 5-cloro-3-fenoxipiridin-2-il ) -4-etiltiazol-2-amina Preparado de conformidad al método del Ejemplo 1, usando 1 bromobutan-2-ona. Espectro de masa (esi) m/z = 332 (100) , 334 (38) .
Ejemplo 19 N- ( 5-cloro-3-fenoxipiridin-2-il ) -4, 5-dimetiltiazol-2-amina Preparado de conformidad al método del Ejemplo 7, usando 3-clorobutan-2-ona. XH RMN (d6-DMSO) d 10.78 (bs, 1H) , 8.1 1 (s, 1H), 7.42 (t, 2H), 7.29 (s, 1H) , 7.19 (t, 1H) , 7.09 (d, 2H) , 2.22 (s, 3H) , 2.12 (s, 3H) ; Espectro de masa (esi) m/z = 332 (100) , 334 (38) .
Ejemplo 20 N- ( 5-cloro-3-fenoxipiridin-2-il ) -4-isobutiltiazol-2-amina Preparado de conformidad al método del Ejemplo 7, usando l-cloro-4-metilpentan-2-ona. XH RMN (d6-DMSO) d 10.89 (bs 1H), 8.15 (s, 1H) , 7.43 (t, 2H) , 7.31 (s, 1H) , 7.20 (t, 1H) 7.11 (d, 2H) , 6.61 (s, 1H) , 2.42 (d, 2H) , 1.98 (m, 1H) , 0.8 (d, 6H) ; Espectro de masa (esi) m/z = 360 (100), 362 (37).
Ejemplo 21 4-Butil-N- ( 5-cloro-3-fenoxipiridin-2-il ) tiazol-2-amina Preparado de conformidad al método del Ejemplo 7, usando 1-clorohexan-2-ona. ¾ RMN (ds-EMSO) d 10.89 (bs, 1H) , 8.15 (s, 1H) , 7.42 (t, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.21 (t, 1H) , 7.10 (d, 2H) , 6.61 (s, 1H) , 2.56 (t, 2H), 1.59 (m, 2H) , 1.31 (m, 2H) , 0.87 (t, 3H) ; Espectro de masa (esi) m/z = 360 (100), 362 (37).
Ejemplo 22 -cloro-3-fenoxipiridin-2-il ) -4-ciclopropiltiazol-2-amina Preparado de conformidad al método del Ejemplo 7, usando 2-bromo-1-ciclopropiletanona. ¾ RMN (ds-EMSO) d 10.82 (bs, 1H) , 8.15 (s, 1H) , 7.43 (t, 2H), 7.31 (s, 1H) , 7.21 (t, 1H) , 7.10 (d, 2H) , 6.64 (s, 1H) , 1.94 (m, 1H) , 0.72-0.85 (m, 4H) ; Espectro de masa (esi) m/z = 344 (100) , 346 (37) .
Ejemplo 23 Clorohidrato de 5- (2-metoxibenciltio) -N- (4-metiltiazol-2-il) -3-fenoxipiridin-2-amina Preparado de conformidad al método del Ejemplo 16 con 1- ( clorometil ) - 2 -me t ox ibence no . 1H RMN (d6-DMSO) d 8.05 (d, 1H) , 7.43 (t, 2H) , 7.21 (q, 2H) , 7.11 (d, 1H) , 7.01 (m. 3H) , 6.93 (d, 1H) , 6.80 (t, 1H) , 6.69 ( s , 1H) , 4.01 (s, 2H) , 3.68 (s, 3H) , 2.26 ( s , 3 H ) ; Espectro de masa (apci) m/z = 436.2 (M+H-HC1) .
Ejemplo 24 Clorohidrato de 5- (4-metoxibenciltio) -N- ( 4-metiltiazol-2-il ) - 3-fenoxipiridin-2-amina Preparado de conformidad al método del Ejemplo 16 con 1 - ( el oróme t i 1 ) - 4 -me t ox ibenceno . 1 RMN (d6-DMSO) d 8.09 (d, 1H) , 7.42 (t, 2H) , 7.21 (t, 1H) , 7.14 (d, 1H) , 7.10 (d, 2H) , 7.00 (d, 2H) , 6.81 (d, 2H) , 6.75 (s, 1H) , 4.06 (s, 2H) , 3.71 ( s , 3 H ) , 2.27 (s, 3 H ) ; Espectro de masa (apci) m/z = 436.2 (M+H-HC1) .
Ejemplo 25 Clorohidrato de 5- (2-clorobenciltio) -N- ( -metiltiazol-2-il ) - 3-fenoxipiridin-2 -amina El F Preparado de conformidad al método del Ejemplo 16, con 1- (bromometil) -2-clorobenceno (0.0512 g, 0.249 mmol) se permitió que reaccionara para proporcionar el clorohidrato de 5- (2-clorobenciltio) -N- ( -metiltiazol-2-il ) -3-fenoxipiridin-2-amina (0.073 g, 61.5%) después de la formación de la sal HC1. 1ti RMN (d6-DMSO) d 8.09 (d, 1H) , 7.42 (m, 3H) , 7.27 (dt, 1H) , 7.18 (m, 3H) , 7.08 (d, 1H) , 7.00 (d, 2H) , 6.71 (s, 1H) , 4.15 (s, 2H) , 2.26 (s, 3H) ; Espectro de masa (apci) m/z = 440.1 (M+H-HC1) .
Ejemplo 26 (Ejemplo representativo) Clorohidrato de N- ( 4-metiltiazol-2-il) -3-fenoxi-5- ( 1- feniletiltio) piridin-2 -amina Preparado de conformidad al método del Ejemplo .16 con 1- ( 1-bromoetil ) benceno (0.0461 g, 0.249 mmol) se permitió que reaccionara para proporcionar el clorohidrato de N - ( 4 -me t i 11 i a z o 1 - 2 - i 1 ) - 3 - f enox i - 5 - ( 1 -f enilet ilt io ) p i r i di n - 2 -ami na (0.058 g, 51.1%) . 1H RMN (d6-DMSO) d 8.05 (d, 1H), 7.42 (t, 2H) , 7.22 (m, 6H) , 7.03 (d, 1H) , 6.94 (d, 2H) , 6.73 (s, 1H) , 4.43 (q, 1H) , 2.26 (s, 3H) , 1.51 (d, 3H) ; Espectro de masa (apci) m/z = 420.1 (M+H-HC1) .
Ejemplo 27 Clorohidrato de N- ( 4 -me t i 11 i a z o 1 - 2 - i 1 ) - 3 - (feniltio) piridin-2-amina Preparado de conformidad al método del Ejemplo 13 con 3 -br omo-N - ( 4 -me t i 11 i a z o 1 - 2 - i 1 ) p i r i d i n - 2 - ami na y bencenotiol. XH RMN (d6-DMS0) d 8.42 (m, 1H) , 7.90 (m, 1H) , 7.41-7.25 (m, 5H) , 7.12 (m, 1H) , 6.74 (m, 1H) , 2.25 (s, 3H) ; Espectro de masa (esi) m/z = 300.2 ( 100 ) (M+H- HC1 ) .
Ejemplo 28 Clorohidrato de 3- (2-clorofeniltio) -N- (4-metiltiazol-2- il ) piridin-2-amina Preparado de conformidad al método del Ejemplo 13, con 3-bromo-N- (4-metiltiazol-2-il) piridin-2-amina y 2-clorobencenotiol . XH RMN (d6-DMSO) d 8.45 (m, 1H) , 7.80 (bs, 1H) , 7.57 (m, 1H) , 7.27 (m, 2H) , 7.07 (m, 1H) , 6.84 (m, 1H) , 6.62 (m, 1H) , 2.21 (s, 3H) ; Espectro de masa (esi) m/z = 334.2 (100) (M+H-HC1) .
Ejemplo 29 Clorohidrato de 3- ( 3-metoxifeniltio) -N- ( 4-metiltiazol-2- il ) piridin-2-amina Preparado de conformidad al método del Ejemplo 13, con 3-bromo-N- ( 4-metiltiazol-2-il ) piridin-2-amina y 3-metoxibencenotiol. XH RMN (d6-DMSO) d 8.43 (d, 1H) , 7.92 (bs, 1H), 7.27 (m, 1H) , 7.12 (m, 1H) , 6.86 (m, 2H) , 6.80 (d, 1H) , 6.72 (s, 1H) , 3.72 (s, 3H) , 2.25 (s, 3H) .
Ejemplo 30 Clorohidrato de 2- (2- ( 4 -metiltiazol-2-ilamino ) piridin-3- iltio ) benzoato de metilo Preparado de conformidad al método del Ejemplo 13, con 3-bromo-N- ( -metiltiazol-2-il ) piridin-2-amina y 2-mercaptobenzoato de metilo. XH RMN (d6-DMSO) d 8.54 (d, 1H) , 8.07 (s, 1H) , 8.01 (dd, 1H) , 7.41 (m, 1H) , 7.28 (m, 1H) , 7.19 (m, 1H) , 6.73 (m, 1H) , 6.61 (d, 1H) , 3.92 (s, 3H) , 2.21 (s, 3H) .
Ejemplo 31 Clorohidrato de 3- (ciclopentiltio) -N- (4-metiltiazol-2- il ) piridin-2-amina Preparado de conformidad al método del Ejemplo 13, con 3-bromo-N- ( 4-metiltiazol-2-il ) piridin-2 -amina y ciclopentanetiol . XH RMN (d6-DMSO) d 8.39 (d, 1H) , 8.05 (d, 1H), 7.18 (dd, 1H), 6.89 (s, 1H) , 3.64 (m, 1H) , 2.33 (s, 3H) , 1.95 (m, 2H), 1.75 (m, 2H) , 1.53 (m, 4H) ; Espectro de masa (esi) m/z = 292.1 ( 100 ) (M+H-HC1 ) .
Ejemplo 32 Clorohidrato de N- ( 4-metiltiazol-2-il ) -3-fenoxipiridin-2-amina Preparado de conformidad al método del Ejemplo 8, usando 5-bromo-N- ( 4-metiltiazol-2-il ) -3-fenoxipiridin-2-amina . 1H RMN (d6-DMSO) d 8.20 (d, 1H) , 7.46 (t, 2H) , 7.39 (d, 1H) , 7.24 (t, 1H), 7.15 (m, 3H) , 6.89 (s, 1H) , 2.33 (s, 3H) ; Espectro de masa (apci) m/z = 284.2 (M+H-HC1).
Ejemplo 33 Diclorohidrato de N- ( 4-metiltiazol-2-il ) -3-fenoxi-5- ( 1- (piridin-2-il) etiltio) piridin-2 -amina Etapa A: Preparación de 2- ( 1-bromoetil ) piridina : La 2-etilpiridina (20.0 g, 186.65 mmol) se colocó en tetracloruro de carbono (830 mL) y peróxido de benzoilo (4.5211 g, 18.665 mmol) y l-bromopirrolidina-2 , 5-diona (33.221 g, 186.65 mmol) se agregaron. La mezcla de reacción se calentó hasta reflujo durante 18 horas, luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó sobre un tapón de sílice para dar 2-(l-bromoetil) piridina (17.312 g, 49.9%). XH RMN (CDC13) d 8.58 (d, 1H), 7.69 (td, 1H) , 7.76 (d, 1H) , 7.20 (dd, 1H) , 5.24 (q, 1H) , 2.08 (d, 3H) . Etapa B: Preparación de diclorohidrato de N-(4-metiltiazol-2-il ) -3-fenoxi-5- (1- (piridin-2-il) etiltio) piridin-2-amina: Siguiendo el procedimiento en el Ejemplo 16, 3- ( 6- ( 4 -met i lt iazol-2 -i lamino ) -5-fenoxipiridin-3-iltio ) propanoato de metilo (0.325 g, 0.809 mmol), 2-metilpropan-2-oleato de potasio 1M (2.83 mL, 2.83 mmol), y 2 - ( 1 -bromoet i 1 ) pi ridina (0.151 g, 0.809 mmol) se permitió que reaccionara para proporcionar clorohidrato de N- ( 4-metiltiazol-2-il ) -3-fenoxi-5- ( 1- (piridin-2-il ) etiltio) piridin-2-amina (0.114 g, 30.8%) después de la purificación de fase inversa y formación de la sal HC1. XH RMN (d6-DMSO) d 8.58 (d, 1H), 8.09 (m, 1H) , 8.04 (d, 1H) , 7.58 (d, 2H), 7.45 (t, 2H), 7.23 (t, 1H) , 7.02 (d, 2H), 6.95 (d, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.67 (q, 1H) , 2.28 (s, 3H), 1.62 (d, 3H); Espectro de masa (esi) m/z = 421.1 (M+H-2HC1) .
Ejemplo 34 Clorohidrato de 5- ( 3-metoxibenciltio) -N- ( 4 -metiltiazol-2-il ) - 3-fenoxipiridin-2-amina Preparado de conformidad al método del Ejemplo 16, usando 3- (6- ( 4-metiltiazol-2-ilamino) -5-fenoxipiridin-3-iltio) propanoato de metilo y 1- ( clorometil ) -3-metoxibenceno . 1ti RMN (d6-DMSO) d 8.09 (d, 1H) , 7.42 (t, 2H) , 7.18 (m, 3H) , 6.98 (d, 2H) , 6.76 (m, 4H) , 4.09 (s, 2H) , 3.68 (s, 3H) , 2.26 (s, 3H) ; Espectro de masa (esi) m/z = 436.2 (M+H-1HC1) .
Ejemplo 35 3- ( ciclohex-2-eniloxi ) -N- (4 -metiltiazol-2-il ) piridin-2-amina El 2- ( -metiltiazol-2-ilamino ) piridin-3-ol (0.250 g, 1.21 mmol) y Cs2C03 (1.18 g, 3.62 mmol) se agregaron al DMF (3 mL) . El 3-bromociclohex-l-eno (0.216 g, 1.21 mmol) se agregó, y la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas. El agua se agregó y la mezcla de reacción se extrajo con éter. La capa orgánica se secó, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice proporcionando la 3- (ciclohex-2-eniloxi) -N- ( 4-metiltiazol-2-il ) piridin-2-amina (0.130 g. 37.5%). XH R N (d6-DMSO) d 9.53 (s, 1H) , 7.85 (dd, 1H) , 7.41 (d, 1H), 6.90 (dd, 1H) , 6.58 (s, 1H) , 6.00 (m, 1H) , 6.88 (m, 1H) , 6.88 (m, 1H) , 4.99 (m, 1H) , 2.24 (s, 3H) , 2.05 (m, 2H) , 1.87 (m, 3H) , 1.62 (m, 1H) ; Espectro de masa (apci) m/z = 288.0 (M+H) .
Ejemplo 36 (Ejemplo representativo) Clorohidrato de 3- ( ciclohexiloxi ) -N- ( 4-metiltiazol-2- il ) piridin-2 -amina La 3-(ciclohex-2-eniloxi)-N- ( 4-metiltiazol-2-il ) piridin-2-amina (0.115 g, 0.400 mmol) y 4-metilbencenosulfonohidrazida (1.12 g, 6.00 mmol) se colocaron en dimetoxietano (5 mL) . El NaOAc (0.492 g, 6.00 mmol) se disolvió en agua (2 mL) y se agregó a la solución de arriba y se puso a reflujo. La 4 -metilbencensulfonohidrazida adicional (1.12 g, 6.00 mmol) se agregó y la mezcla de reacción se puso a reflujo durante la noche. Un trabajo acuoso se dio y el material crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice para proporcionar la 3- ( ciclohexiloxi ) -N- ( 4-metiltiazol-2-il ) piridin-2-amina (0.064 g, 55.3%) después de la formación de la sal HC1. XH RMN (de-DMSO) d 7.79 (d, 1H) , 7.57 (d, 1H) , 7.09 (m, 1H) , 6.83 (s, 1H) , 4.54 (m, 1H) , 2.32 (s, 3H) , 1.97 (m, 2H) , 1.79, (m, 2H) , 1.57 (m, 3H) , 1.36 (m, 3H) ; Espectro de masa (apci) m/z = 291.1 (M+H-HC1).
Ejemplo 37 Clorohidrato de 3- ( ciclopentiloxi ) -N- ( 4 -metiltiazol-2- il ) piridin-2-amina Preparado de conformidad al método del Ejemplo 35 con yodociclopentano. XH RMN (d6-DMSO) d 7.92 (d, 1H) , 7.46 (d, 1H) , 7.08 (dd, 1H) , 6.80 (s, 1H) , 5.49 (m, 1H) , 2.32 (s, 3H) , 1.88 (m, 6H) , 1.60 (m, 2H) ; Espectro de masa (apci) m/z = 276.1 (M+H-HC1) .
Ejemplo 38 Diclorohidrato de 5- ( 3- (dimetilamino) propiltio) -N- ( 4- metiltiazol-2-il ) -3-fenoxipiridin-2 -amina Preparado de conformidad al Ejemplo 16 del 3- (6- (4-metiltiazol-2-ilamino) -5-fenoxipiridin-3-iltio ) propanoato de metilo y 2-metilpropan-2-olato de potasio, con la excepción de que la mezcla de reacción se calentó hasta 50°C durante 30 minutos. XH RMN (d5-DMSO) d 9.90 (s, 1H) , 8.21 (d, 1H) , 7.43 (t, 2H) , 7.39 (d, 1H), 7.18 (t, 1H) , 7.08 (d, 2H) , 6.67 (s, 1H) , 3.10 (m, 2H) , 2.92 (t, 2H) , 2.72 (d, 6H) , 2.24 (s, 3H) , 1.85 (m, 2H) ; Espectro de masa (apci) m/z = 401.2 (M+H-2HC1).
Ejemplo 39 (Ejemplo representativo) 3- ( 5-bromo-2- ( 4-metiltiazol-2-ilamino) piridin-3-iloxi) -4- clorobenzoato de etilo Etapa A: Preparación de 3- ( 5-bromo-2-clorofenoxi ) piridin-2-amina : El 4-2-aminopiridin-3-ol (7.56 g, 68.6 mmol) se agregó a una mezcla de hidruro de sodio (1.72 g, 71.9 mmol) en DMF (20 mL) y se agitó durante 10 minutos. El 4-bromo-l-cloro-2-fluorobenceno (13.69 g, 65.4 mmol) se agregó y la mezcla de reacción se agitó a 100°C durante 38 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se dividió entre NaOH 1N y éter. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se trituró con Hexanos para dar 3- (5-bromo-2-clorofenoxi ) piridin-2-amina (11.30 g, 57.7%) como un sólido amarillo. Etapa B: Preparación de 3- (2-aminopiridin-3-iloxi) -4-clorobenzoato de etilo: La 3- (5-bromo-2-clorofenoxi) piridin-2-amina (11.30 g, 37.72 mmol), trietilamina (3.817 g, 37.72 mmol), Pd(OAc)2 (0.8469 g, 3.772 mmol), y trifenilfosfina (0.9894 g, 3.772 mmol) se agregaron al etanol (100 mL) en una bomba. La bomba se presurizó con 100 psi (7.03 kg/cm2) CO y se calentó hasta 100°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró. El diclorometano se agregó y los sólidos se filtraron completamente. El filtrado se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar 3- (2-aminopiridin-3-iloxi ) -4-clorobenzoato de etilo (7.555 g, 68.42%).
Etapa C: Preparación de 3- ( 2-amino-5-bromopiridin-3-iloxi ) -4-clorobenzoato de etilo: Preparado de conformidad al método del Ejemplo 10, Etapa B. Etapa D: Preparación de 3- (2- ( 3-benzoiltioureido ) -5-bromopiridin-3-iloxi ) -4 -clorobenzoato de etilo: El 3-(2-amino-5-bromopiridin-3-iloxi ) -4-clorobenzoato de etilo (9.645 g, 25.95 mmol) e isotiocianato de benzoilo (4.659 g, 28.55 mmol) se colocaron en THF (250 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, luego se calentó a 55°C durante dos días. El THF se removió y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (5-25% de EtOAc en hexano) para proporcionar el 3- (2- (3-benzoiltioureido) -5-bromopiridin-3-iloxi ) -4-clorobenzoato de etilo (7.08 g, 51.0%) como un sólido amarillo. Etapa E: Preparación de 3- ( 5-bromo-2-tioureidopiridin-3-iloxi) -4-clorobenzoato des etilo : El 3-(2-(3-benzoiltioureido ) -5-bromopiridin-3-iloxi ) -4-clorobenzoato de etilo (8.05 g, 15.1 mmol) y K2C03 (10.4 g, 75.3 mmol) se colocaron en etanol (150 mL) y se calentaron hasta reflujo durante 2 días y luego se enfriaron. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró, se trituró con agua, y se secó. El sólido restante se disolvió en CH2C12 y se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar 3- ( 5-bromo-2-tioureidopiridin-3-iloxi ) -4-clorobenzoato de etilo (1.70 g, 26.2% de rendimiento).
Etapa F: 3- ( 5-bromo-2- ( 4 -metiltiazol-2-i lamino ) piridin- 3-iloxi ) -4-clorobenzoato de etilo: La l-cloropropan-2-ona (0.469 g, 5.07 mmol), 3- ( 5-bromo-2-tioureidopiridin-3-iloxi ) - 4-clorobenzoato de etilo (1.680 g, 3.39 mmol), trietilamina (0.671 g, 6.63 mmol), y etanol (70 mL) se permitió que reaccionara de conformidad al método del Ejemplo 10, Etapa E, para proporcionar el compuesto del titulo (1.40 g, 77% de rendimiento). XH R N (d6-DMSO) d 8.26 (d, 1H) , 7.78 (m, 2H) , 7.50 (s, 1H) , 7.46 (d, 1H) , 6.59 (s, 1H) , 4.29 (q, 2H) , 2.23 (s, 3H) , 1.28 (t, 3H) ; Espectro de masa (apci) m/z = 470.1 (M+H) .
Ejemplo 40 N- ( 5-bromo-3- (feniltio)piridin-2-il) -4-metiltiazol-2-amina Etapa A: Preparación de 3- ( feniltio) piridin-2-amina : Una mezcla de 3-bromopiridin-2-amina (167 mg, 0.966 mmol), Pd2dba3 (22.1 mg, 0.024 mmol), 4 , 5-bis (difenilfosfino) -9, 9-dimetil-9H-xanteno (27.9 mg, 0.048 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0.33 mL, 1.9 mmol), tiofenol (121 mg, 1.1 mmol), y dioxano (10 mL) se calentó a 100°C bajo nitrógeno durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró y se concentró. La mezcla de reacción se purificó por MPLC para proporcionar 3- ( feniltio) piridin-2-amina . Etapa B: Preparación de 5-bromo-3- ( feniltio ) piridin-2-amina : Preparado de conformidad al método del Ejemplo 10, Etapa B. Etapas C-E: N- (5-bromo-3- ( feniltio ) piridin-2-il ) -4-metiltiazol-2-amina : Preparado de conformidad al método del Ejemplo 7 Etapas C-E. XH RMN (CDC13) d 9.01 (s, 1H) , 8.42 (m, 1H) , 7.92 (m, 1H) , 7.32-7.15 (m, 5H) , 6.44 (m, 1H0, 2.32 (m, 3H) . Espectro de masa (apci) m/z = 379.8 (M+H) .
Ejemplo 41 (Ejemplo representativo) Preparación de 6- ( 4-metiltiazol-2-ilamino) -5-fenoxipiridin-3-ol La N- ( 5-bromo-3-fenoxipiridin-2-il ) -4 -metiltiazol-2-amina (2.66 mmol) se disuelve en THF (30 mL) y se enfrió hasta -78°C. El MeLi (2.07 mL, 3.32 mmol) se agrega lentamente y la mezcla de reacción se agita durante 10 minutos. El n-butilitio (1.33 mL, 3.32 mmol) se agrega y la mezcla de reacción se agita durante 15 minutos. El triisopropilborato (0.613 mL, 2.66 mmol) se agrega y la mezcla de reacción se agita durante 30 minutos. La mezcla de reacción se calienta hasta 0°C, y metanol (5 mL) , NaOH al 10% acuoso (5.1 mL, 12.8 mmol), y H202 al 30% acuoso (1.27 mL, 13.3 mmol) se agregan. La mezcla de reacción se agita a 0°C durante 1 hora, luego se purificó por cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 10-20% en hexanos) para proporcionar 6- (4-metiltiazol-2-ilamino) -5-fenoxipiridin-3-ol.
Ejemplo 42 Preparación de 5- (2-clorofeniltio) -6- ( -metiltiazol-2- ilamino )piridin-3-ol Una mezcla desgasificada de N- ( 5-bromo-3- ( 2-clorofeniltio) piridin-2-il ) -4 -metiltiazol-2-amina (1.10 g, 2.66 mmol), 4 , 4 , 4 ' , 4 ' , 5 , 5 , 5 ' , 5 ' -octametil-2 , 2 ' -bi ( 1 , 3 , 2-dioxaborolano) (1.35 g, 5.32 mmol), Pd(OAc)2 (60 mg, 0.27 mmol), triciclopentilfosfina (93 mg. 0.40 mmol) y fluoruro de cesio (3.64 g, 23.9 mmol) en acetonitrilo se calienta a 90°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfría y se divide entre éter y agua. El producto crudo se disuelve en THF. El N-óxido de N-morfolina (1.40 g, 12.0 mmol) se agrega y la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfria y se divide entre éter y agua. La capa orgánica se lava con agua y salmuera, se seca y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice, se eluye con 10-20% de EtOAc en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 43 Preparación de N- ( 5-metoxi-3-fenoxipiridin-2-il ) -4- metiltiazol-2-amina El yodometano (0.0362 g, 0.255 mmol) se agrega a una mezcla de 6- (4-metiltiazol-2-ilamino) -5-fenoxipiridin-3-ol (0.255 mmol) y carbonato de potasio (0.0794 g, 0.574 mmol) en DMF (3 mL) y se agita durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se divide entre agua y éter. La capa orgánica se lava con agua, se seca y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice, se eluye con EtOAc al 15-20% en hexanos, para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 44 Preparación de 3- (6- (4-metiltiazol-2-ilamino) -5- fenoxipiridin-3-il ) propanoato de metilo Etapa A: La N- ( 5-bromo-3-fenoxipiridin-2-il ) -4-metiltiazol-2-amina (724 mg, 2.00 mmol) se disolvió en THF (20 mL) y se enfrió hasta -78°C. El MeLi (1.30 mL, 2.20 mmol) se agrega lentamente, y se agitó durante 10 minutos. El n-butilitio (0.88 mL, 2.20 mmol) se agregó y la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos. El DMF (0.31.mL, 4.00 mmol) se agregó, y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y AcOH (2 mL) se agrega. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se vació en bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por gel de sílice (10-20% de EtOAc en hexanos) para proporcionar 6- ( 4-metiltiazol-2-ilamino) -5-fenoxinicotinaldehído . Etapa B: Etapa B: A una mezcla de mL6- ( 4-metiltiazol-2-ilamino) -5-fenoxinicotinaldehído (311 mg, 1.00 mmol) y THF (10 mL) se agregó ( trifenilfosforanilideno) acetato de metilo (500 mg, 1.5 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 4 horas, el (trifenilfosforanilideno) acetato de metilo adicional (500 mg, 1.5 mmol) se agregó y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. Se filtra, se concentrado el filtrado y se purifica por cromatografía en gel de sílice (1:1 EtOAc en hexanos) para proporcionar 3- ( 6- (4-metiltiazol-2-ilamino) -5-fenoxipiridin-3-il ) acrilato de (E) -metilo. Etapa C: Una mezcla de mL de 3- ( 6- ( -metiltiazol-2-ilamino ) -5-fenoxipiridin-3-il ) acrilato de (E) -metilo (500 mg, 1.36 mmol), 4-metilbencenosulfonohidrazida (1.27 g, 6.8 mmol), y tolueno (15 mL) se calentó a reflujo durante 12 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró. El residuo se purificó por gel de sílice (20 hasta 30% de EtOAc en hexanos) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 45 Preparación del clorohidrato del ácido 3- ( 6- ( 4-metiltiazol-2- ilamino) -5-fenoxipiridin-3-il)propanoico Una mezcla de mL de 3- ( 6- (4-metiltiazol-2-ilamino) fenoxipiridin-3-il) propanoato de metilo (1.50 mmol) y etanol (30 mL) y NaOH 1M (10 mL) se agitó y se calentó a 60°C durante 3 horas. El concentrado y agua y HC1 6N (2 mL) se agregaron. Se filtró y se secó para proporcionar el compuesto del titulo.
Ejemplo 46 orohidrato de 3-bencil-N- (4-metiltiazol-2-il) piridin-2-amina Una mezcla de mL de 3-bromo-N- (4-metiltiazol-2-il) piridin- 2-amina (70 mg, 0.26 mmol), Cs2C03 (250 mg, 0.78 mmol), PdCl2(dppf) (21.2 mg, 0.026 mmol), y DMF (2 mL) y agua (0.5 mL) se purgó con nitrógeno y 9-bencil-9-bora-biciclo [ 3.3.1 ] nonano (1.5 mL, 0.78 mmol) se agregó y se calentó hasta 60°C durante la noche. El 9-bencil-9-bora-biciclo [3.3.1 ] nonano adicional (1.5 mL, 0.78 mmol) se agregó y se calentó nuevamente durante la noche. Se vació en agua y se extrajo con éter. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó en gel de sílice (10% de EtOAc en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (41.7 mg, 50.6% de rendimiento) como un sólido blanco después de la formación de la sal HC1. XH RMN (D6-DMSO) d 8.30 (d, 1H) , 7.62 (d, 1H) , 7.35-7.10 (m, 6H) , 6.82 (s, 1H) , 4.21 (s, 2H) , 2.32 (s, 3H) ; Espectro de masa (esi) m/z = 282.2 (100) (M+H-HC1) .
Ejemplo 47 Preparación de N- ( 5-bromo-3- (2-clorofeniltio) piridin-2-il ) -4- metiltiazol-2-amina Preparado de conformidad al método del Ejemplo RMN (CDC13) d 8.95 (bs, 1H) , 8.49 (d, 1H) , 7.95 (d, 1H) , 7.41 (dd, 1H), 7.19-7.08 (m, 2H) , 6.69 (dd, 1H) , 6.45 (s, 1H) , 2.32 (s, 3H) ; Espectro de masa (esi) m/z = 414.1 (M+H) .
Ejemplo 48 Clorohidrato de N- ( 3- (2-clorofeniltio) -5- ( feniltio) piridin-2- il) -4-metiltiazol-2-amina Preparado de conformidad al método del Ejemplo 13 de N- ( 5-bromo-3- ( 2-clorofeniltio ) piridin-2-il) -4-metiltiazol-2-amina (preparado de conformidad al Ejemplo 47) y bencenotiol 1H RMN (d6-DMSO) d 8.36 (bs, 1H) , 7.57 (dd, 1H) , 7.40-7.15 (m 10H), 6.54 (s, 1H) , 2.20 (s, 3H) ; Espectro de masa (esi) m/ = 442.2 (M+H-HC1) .
Ejemplo 49 3- (5- ( 2-clorofeniltio) -6- ( -metiltiazol-2-ilamino ) piridin-3- iltio) propanoato de metilo Preparado de conformidad al método del Ejemplo 13 de N- (5-bromo-3- (2-clorofeniltio)piridin-2-il) -4-metiltiazol-2-amina (preparado de conformidad al Ejemplo 47) y 3-mercaptopropanoato de metilo. XH RMN (CDC13) d 9.01 (bs, 1H) , 8.52 (d, 1H) , 7.95 (d, 1H) , 7.40 (dd, 1H) , 7.16-7.06 (m, 2H) , 6.66 (dd, 1H) , 6.46 (s, 1H) , 3.68 (s, 3H) , 3.07 (t, 2H) , 2.61 (t, 2H) , 2.32 (s, 3H) . ; Espectro de masa (esi) m/z = 452.1 (M+H) .
Ejemplo 50 Diclorohidrato de N- ( 3- ( 2-clorofeniltio) -5- ( 1- (piridin-2- il) etiltio)piridin-2-il) -4-metiltiazol-2-amina Preparado de conformidad al método del Ejemplo 16 de 3-(5-(2-clorofeniltio)-6-( 4-metiltiazol-2-ilamino) piridin-3-iltio) propanoato de metilo (preparado de conformidad al Ejemplo 49), y 2- ( 1-bromoetil ) piridina . XH RMN (d6-DMS0) d 8.54 (d, 1H) , 8.19 (bs, 1H) , 7.97 (m, 1H) , 7.61 (dd, 1H) , 7.50 (m, 2H) , 7.37 (m, 2H) , 7.04 (bs, 2H) , 6.52 (s, 1H) , 4.56 (q, 1H) , 2.18 (s, 3H) , 1.59 (d, 3H) ; Espectro de masa (esi) m/z = 471.2 (M+H-2HC1) .
Ejemplo 51 Diclorohidrato de N- ( 3- ( 2-clorofeniltio ) -5- (piperidin-4 - ilmetiltio) piridin-2-il ) -4-metiltiazol-2-amina Preparado de conformidad al método del Ejemplo 16 usando 3- (5- (2-clorofeniltio) -6- (4-metiltiazol-2-ilamino) piridin-3-iltio) propanoato de metilo y 4 - (bromometil ) piperidin-1-carboxilato de tert-butilo. ?? RMN (d6-DMSO) d 12.15 (bs, 1H) , 10.05 (bs, 1H) , 8.64 (m, 1H) , 8.32 (m, 2H) , 7.63 (m, 1H) , 7.36 (m, 2H), 6.52 (s, 1H) , 3.22 (m, 2H) , 2.79 (m, 4H) , 2.17 (s, 3H) , 1.86 (m, 2H) , 1.61 (m, 1H) , 1.36 (m, 2H) ; Espectro de masa (esi) m/z = 463.0 (M+H-2HC1).
Ejemplo 52 Diclorohidrato de N- ( 3- (2-clorofeniltio) -5- ( 3- (dimetilamino) propiltio)piridin-2-il) -4-metiltiazol-2-amina Preparado de conformidad al método del Ejemplo 16 usando 3- (5- (2-clorofeniltio) -6- (4 -metiltiazol-2-ilamino) piridin-3-iltio) propanoato de metilo y clorohidrato de 3-cloro-N, -dimetilpropan-l-amina . XH RMN (d6-DMSO) d 10.12 (bs, 1H) , 8.41 (s, 1H) , 7.61 (d, 1H) , 7.33 (m, 2H) , 7.07 (m, 1H) , 6.52 (s, 1H) , 3.09 (m, 2H) , 2.90 (m, 2H) , 2.70 (d, 6H) , 2.18 (s, 3H), 1.84 (m, 2H) ; Espectro de masa (esi) m/z = 451.0 (M+H-2HC1 ) .
Ejemplo 53 Clorohidrato de N- ( 5- ( 2-clorofeniltio) -3-fenoxipiridin-2-il ) - 4-metiltiazol-2-amina Preparado de conformidad al método del Ejemplo 13, usando 5-bromo-N- ( 4-metiltiazol-2-il ) -3-fenoxipiridin-2-amina y 2-clorobencenotiol . ?? RMN (d6-DMSO) d 8.26 (d, 1H) , 7.49 (dd, 1H), 7.42 (t, 2H) , 7.29 (d, 1H) , 7.27-7.12 (m, 4H) , 6.96 (dd, 1H) , 6.80 (s, 1H) , 2.30 (s, 3H) ; Espectro de masa (esi) m/z = 426.4 (M+H-HC1) .
Ejemplo 54 Clorohidrato de N- ( 5- ( 3-clorofeniltio ) -3-fenoxipiridin-2-il ) - 4-metiltiazol-2-amina Preparado de conformidad al método del Ejemplo 13, usando 3-clorobencenotiol . XH RMN (d6-DMSO) d 8.27 (d, 1H) , 7.42 (t, 2h) , 7.35-7.10 (m, 8H) , 6.81 (s, 1H) , 2.30 (s, 3H) ; Espectro de masa (esi) m/z = 426.3 (M+H-HCl).
Ejemplo 55 Clorohidrato de N- (5- (2-metoxifeniltio) -3-fenoxipiridin-2- Preparado de conformidad al método del Ejemplo 13 usando 2-metoxibencenotiol . XH RM (d6-DMSO) d 8.14 (d, 1H) 7.42 (t, 2H) , 7.27-7.18 (m, 2H) , 7.13 (m, 2H) , 7.02 (d, 1H) 6.98 (d, 1H) , 6.89 (t, 1H) , 6.80 (s, 1H) , 3.77 (s, 3H) , 2.3 (s, 3H) ; Espectro de masa (esi) m/z = 422.2 (M+H- HC1) .
Ejemplo 56 Clorohidrato de N- (5- (3-metoxifeniltio) -3-fenoxipiridin-2- il) -4-metiltiazol-2-amina Preparado de conformidad al método del Ejemplo 13, usando 3-metoxibencenotiol . 1H RMN (d6-DMSO) d 8.22 (s, 1H) , 7.42 (m, 2H) , 7.27-7.18 (m, 3h) , 7.14 (m, 2H) , 6.86-6.77 (m, 4H) , 3.71 (s, 3H) , 2.31 (s, 3H) ; Espectro de masa (esi) m/z = 422.2 (M+H-HC1) .
Ejemplo 57 (4-metiltiazol-2-ilamino) -5-fenoxipiridin-3-iltio ) fenol Una mezcla de N- (5- ( 3-metoxifeniltio ) -3-fenoxipiridin-2-il) -4-metiltiazol-2-amina (preparado de conformidad al Ejemplo 56; 1.1 g, 2.6 mmol) y CH2C12 (20 mL) se enfrió hasta 0°C y tribromoborano (1M en CH2C12, 7.83 mL, 7.83 mmol) se agregó y se agitó a 0°C durante 1 hora. La reacción se vació lentamente en bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo con metanol al 10% en CH2C12. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó en gel de sílice (EtOAc al 50 hasta 80% en hexanos) para proporcionar 3- ( 6- (4-metiltiazol-2-ilamino) -5-fenoxipiridin-3-iltio) fenol (692 mg, 65.1% de rendimiento) como un sólido blanco. XH RMN (d6-DMSO) d 8.18 (dd, 1H) , 7.37 (m, 2H) , 7.31 (d, 1H) , 7.19 (m, 1H) , 7.16 (dd, 1H) , 7.11-7.02 (m, 3H) , 6.69-6.61 (m, 3H) , 6,45 (m, 1H) , 2.33 (s, 3H) ; Espectro de masa (esi) m/z = 408.2 ( +H) .
Ejemplo 58 Clorohidrato del ácido 2- (3- (6- (4-metiltiazol-2-ilamino) -5- fenoxipiridin-3-iltio ) fenoxi) acético Una mezcla de 3- ( 6- ( 4 -metiltiazol-2-ilamino ) -5-fenoxipiridin-3-iltio) fenol (preparado de conformidad al Ejemplo 57; 200 mg, 0.491 mg) , carbonato de potasio (203 mg, 1.47 mmol), 2-bromoacetato de tert-butilo (0.0725 mL, 0.491 mmol), y DMF (4 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El agua (15 mL) se agregó y la mezcla de reacción se extrajo con éter. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó en gel de sílice (10 hasta 15% de EtOAc en hexanos) para proporcionar el éster de tert-butilo del material deseado. El material se disolvió en CH2C12 (3 mL) y HC1 4N en dioxano se agregó (4 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró. El residuo se disolvió en una pequeña cantidad de CH2C12 y se agregó para agitar vigorosamente el éter. El precipitado resultante se filtró para proporcionar el clorohidrato del ácido 2- ( 3- ( 6- ( 4-metiltiazol-2-ilamino ) -5-fenoxipiridin-3-iltio ) fenoxi ) acético (21.1 mg, 8.56% de rendimiento) como un sólido blanco. 1H RMN (d6-DMSO) d 9.70 (bs, 1H) , 8.17 (d, 1H) , 7.36 (t, 2H) , 7.19 (d, 1H) , 7.15 (m, 2H), 6.99 (d, 2H), 6.71 (m, 2H), 6.65 (m, 3H), 4.86 (s, 2H), 2.15 (s, 3H); Espectro de masa (esi) m/z = 466.1 (M+H-HC1).
Ejemplo 59 4-metil-N- (3-fenoxi-5- (3- (2- (piperidin-1- il) etoxi) feniltio)piridin-2-il) tiazol-2-amina Una mezcla de 3- ( 6- ( 4-metiltiazol-2-ilamino) -5-fenoxipiridin-3-iltio ) fenol (preparado de conformidad al Ejemplo 57; 70.0 mg, 0.172 mmol), carbonato de potasio (71.2 mg, 0.515 mmol), clorohidrato de 1- (2-cloroetil ) piperidina (31.6 mg, 0.172 mmol), y DMF (2 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se calentó hasta 50°C durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y agua (15 mL) se agregó y se extrajo con éter. Un precipitado blanco se formó en la capa de éter y se filtró para proporcionar N- (4-metiltiazol-2-il) -3-fenoxi-5- (3- (2- (piperidin-l-il ) etoxi ) feniltio) piridin-2-amina (34.2 mg, 38.4% de rendimiento) como un sólido blanco. XH RMN (d6-DMSO) d 9.56 (s, 1H), 8.29 (dd, 1H) , 7.50 (dd, 1H) , 7.28 (m, 2H) , 7.11 (t, 1H), 7.00 (t, 1H) , 6.82 (m, 2H) , 6.65 (m, 1H) , 6.58 (m, 1H) , 6.54 (m, 1H) , 6.35 (m, 1H) , 3.79 (t, 2H) , 2.23 (s, 3H), 2.17 (m, 4H) , 2.12 (t, 2H) , 1.38 (m, 4H) , 1.31 (m, 2H) ; Espectro de masa (esi) m/z = 519.1 (M+H) .
Ejemplo 60 N- (5- (3- (3- (dimetilamino )propoxi) feniltio) -3-fenoxipiridin-2- Preparado de conformidad al método del Ejemplo 60 usando 3- (6- ( 4-metiltiazol-2-ilamino) -5-fenoxipiridin-3-iltio ) fenol y clorohidrato de 3-cloro-N, N-dimetilpropan-l-amina . 1H RMN (d6-DMSO) d 9.55 (s, 1H) , 8.28 (dd, 1H) , 7.49 (dd, 1H) , 7.29 (m, 2H) , 7.11 (t, 1H) , 7.00 (t, 1H) , 6.85 (m, 2H) , 6.65 (m, 1H) , 6.58 (m, 1H) , 6.54 (m, 1H) , 6.38 (m, 1H) , 3.70 (m, 2H) , 2.21 (s, 3H) , 2.04 (s, 6H) 1.96 (t, 2H) , 1.44 (m, 2H) ; Espectro de masa (esi) m/z = 493.1 (M+H) .
Ejemplo 61 (Ejemplo representativo) 3- ( 5-bromo-2- ( 4-metiltiazol-2-ilamino) piridin-3- iloxi ) pirrolidina-l-carboxilato de tert-butilo Una mezcla de clorohidrato de 5-bromo-2- ( 4 -metiltiazol- 2-ilamino) piridin-3-ol (1.0 3.10 mmol) , 3-bromopirrolidina-l-carboxilato de tert-butilo (WO 2003/062224) (1.01 g, 4.03 mmol), K2C03 (1.29 g, 9.30 mmol), y DMF (20 mL) se permitió que reaccionara a 50°C durante el fin de semana. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vació en agua (250 mL) y se extrajo con EtOAc:éter (1:1) . La capa orgánica se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó en gel de sílice (40% de EtOAc en hexanos) para proporcionar 3- ( 5-bromo-2- ( 4 -metiltiazol-2-ilamino ) piridi?-3-iloxi) pirrolidina-l-carboxilato de tert-butilo (584 mg, 41.4% de rendimiento) como un sólido color canela. XH RMN (CDC13) d 8.42 (bs, 1H) , 8.02 (s, 1H) , 7.10 (d, 1H) , 6.42 (s, 1H) , 4.95 (m, 1H) , 3.75-3.44 (m, 4H) , 2.35 (d, 3H) , 2.21 (m, 2H) , 1.50 (s, 9H) ; Espectro de masa (apci) m/z = 456.9 (M+H) .
Ejemplo 62 (Ejemplo representativo) Diclorohidrato de N- ( 5-bromo-3- (pirrolidin-3-iloxi ) piridin-2- il) -4-metiltiazol-2-amina Una mezcla de 3- ( 5-bromo-2- ( 4-metiltiazol-2-ilamino ) piridin-3-iloxi ) pirrolidina-l-carboxilato de tert-butilo (preparado de conformidad al Ejemplo 61; 550 mg, 1.21 mmol) y CH2C12 (10 mL) y MeOH (2 mL) se agitó a temperatura ambiente. El HC1 4N en dioxano (5 mL) se agregó y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción se concentró y se disolvió en una pequeña cantidad de CH2Cl2/metanol y se agregó agitando vigorosamente el éter y se filtró para proporcionar el diclorohidrato de N- ( 5-bromo-3- (pirrolidin-3-iloxi ) piridin-2-il ) -4-metiltiazol-2-amina (478 mg, 92.4% de rendimiento) como un sólido blanco. XH RMN (d6-DMSO) d 11.18 (bs, 1H) , 9.80 (bs, 1H), 9.27 (bs, 1H) , 8.09 (d, 1H) , 7.83 (d, 1H) , 6.80 (s, 1H) , 5.42 (m, 1H) , 3.62-3.30 (m, 4H) , 2.31 (s, 3H) , 2.22 (m, 2H) ; Espectro de masa (apci) m/z = 357.0 (M+H-2HC1 ) .
Ejemplo 63 Clorohidrato de 1- (3- (5-bromo-2- (4-metiltiazol-2- ilamíno) piridin-3-iloxi)pirrolidin-l-il) etanona Una mezcla de diclorohidrato de N- ( 5-bromo-3-(pirrolidin-3-iloxi)piridin-2-il) -4-metiltiazol-2-amina (preparado de conformidad al Ejemplo 62; 70 mg, 0.16 mmol), trietilamina (0.11 mL, 0.82 mmol), y THF (2 mL) se agitó a temperatura ambiente. El cloruro de acetilo (0.009 mL, 0.16 mmol) se agregó y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El agua (15 mL) se agregó y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó en gel de sílice (10% metanol en EtOAc) para proporcionar el clorohidrato de l-(3- ( 5-bromo-2- ( -metiltiazo1-2-ilamino )piridin-3-iloxi ) pirrolidin-l-il ) etanona (16 mg, 22.56% de rendimiento) como un sólido blanco después de la formación de la sal HC1. XH RMN (dg-DMSO) d 11.60 (bs, 1H) , 8.11 (m, 1H) , 7.82 (m, 1H) , 6.90 (m. 1H), 5.28 (m, 1H) , 3.81 (m, 1H) , 3.59 (m, 3H) , 2.33 (s, 3H) , 2.25 (m, 2H) , 1.97 (m, 3H) ; Espectro de masa (apci) m/z = 399.1 (M+H-HC1).
Ejemplo 64 Diclorohidrato de 1- (3- ( 5-bromo-2- (4-metiltiazol-2- ilamino )piridin-3-iloxi)pirrolidin-l-il)-2- (dimetilamino) etanona Preparado de conformidad al método del Ejemplo 63, usando clorohidrato de cloruro de 2- (dimetilamino) acetilo . 1H RMN (d6-D SO) d 11.13 (bs, 1H) , 9.75 (bs, 1H) , 8.07 (d, 1H) , 7.75 (m, 1H) , 6.78 (s, 1H) , 5.33 (m, 1H) , 4.25 (m, 2H) , 4.10 (m, 1H), 3.71 (m, 4H) . 2.83 (m, 6H) , 2.29 (m, 5H) ; Espectro de masa (apci) m/z = 440.1 (M+H-2HC1).
Ejemplo 65 3- ( 5-bromo-2- ( 4-metiltiazo1-2-ilamino )piridin-3-iloxi) -N- isopropilpirrolidina-l-carboxamida Preparado de conformidad al método del Ejemplo 63 usando 2-isocianatopropano . XH RMN (d6-DMSO) d 10.49 (bs, 1H) , 7.97 (m, 1H) , 7.52 (m, 1H) , 6.61 (m, 1H) , 5.82 (d, 1H) , 5.17 (m, 1H) , 3.75 (m, 1H) , 3.56 (m, 2H) , 3.45 (m, 2H), 2.28-2.20 (m, 4H) , 2.12 (m, 1H) , 1.05 (m, 6 H ) ; Espectro de masa (apci) m/z = 440.1 (M + H) .
Ejemplo 66 - ( 5-bromo-3- (l-(l-metil-lH-imidazol-4- ilsulfonil) pirrolidin-3-iloxi) piridin-2-il metiltiazol-2-amina Preparado de conformidad al método del Ejemplo 63 usando cloruro de 1 -me t i 1 - 1 H - imi da z o 1 - 4 - s u 1 f on i 1 o . 1H RMN (d6-DMSO) d 10.05 (bs, 1H) , 7.96 (d, 1H) , 7.79 (s, 1H), 7.49 (m, 2H), 6.65 (s, 1H) , 5.07 (m, 1H) , 3.63 (m, 2H) , 3.55-3.40 (m, 5H) , 2.28 (s, 3H) , 2.19 (m, 1H), 2.02 (m, 1H) ; Espectro de masa (apci) m/z = 501.1 (M+ H) .
Ejemplo 67 Clorohidrato de 5- ( 2-fluorobenciltio ) -N- ( 4 -metiltiazol-2-il ) - 3-fenoxipiridin-2-amina Preparado de conformidad al método del Ejemplo 16 usando 1- (clorometil) -2-fluorobenceno. XH RMN (d5-DMSO) d 8.06 (d, 1H) , 7.42 (t, 2H), 7.28 (m, 1H) , 7.15 (m, 4H) , 7.09 (m, 1H) , 6.97 (d, 2H) , 6.69 (s, 1H) , 4.09 (s, 2H) , 2.25 (s, 3H) ; Espectro de masa (esi) m/z = 424.2 (100) (M+H-HC1).
Ejemplo 68 Diclorohidrato de N- (4-metiltiazol-2-il) -3-fenoxi-5- ( 1- (piridin-2-il)propiltio) piridin-2-amina Etapa A: Preparación de 2- ( 1-bromopropil ) piridina : Preparado de conformidad al método del Ejemplo 33, Etapa A de la 2-propilpiridina .
Etapa B: Preparación de diclorohidrato de N-(4- metiltiazol-2-il) -3-fenoxi-5- (1- (piridin-2- il) propiltio) piridin-2-amina : Preparado de conformidad al método del Ejemplo 16. XH RMN (d6-DMSO) d 8.47 (s, 1H) , 7.98 (d, 1H), 7.80 (m, 1H) , 7.43 (t, 2H) , 7.33 (m, 2H) , 7.20 (t, 1H) , 6.95 (d, 2H) , 6.92 (d, 1H) , 6.65 (s, 1H) , 4.26 (t, 1H) , 2.24 (s, 3H) , 1.95 (m, 2H) , 0.85 (t, 3H) . Espectro de masa (esi) m/z = 435.1 (100) (M+H-2HC1).
Ejemplo 69 Diclorohidrato de 2- ( ( 6- ( 4-metiltiazol-2-ilamino) -5- fenoxipiridin-3-iltio) metil)piridin-3-ol Preparado de conformidad al método del Ejemplo 16 con bromohidrato de 2- (bromometil ) piridin-3-ol . XH RMN (d6-DMSO) d 8.16 (d, 1H) , 8.11 (d, 1H) , 7.82 (m, 1H) , 7.64 (m, 1H) , 7.45 (t, 2H) , 7.22 (t, 1H) , 7.08 (m, 3H) , 6.76 (s, 1H) , 4.26 (s, 2H) , 2.28 (s, 3H) ; Espectro de masa (esi) m/z = 423.1 (100) (M+H-2HC1) .
Ejemplo 70 Diclorohidrato del ácido 3- ( 2- ( 3-fenoxi-5- ( 1- (piridin-2- il)etiltio) piridin-2-ilamino) tiazol-4-il) propanoico Etapa A: Preparación de 5-bromo-4-oxopentanoato de metilo: Una solución de bromo (27.71 g, 173.4 mmol) en metanol (40 mL) se agregó gota a gota a una solución de 4-oxopentanoato de etilo (25.0 g, 173.4 mmol) en metanol (200 mL) a temperatura ambiente durante un periodo de 30 minutos, y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró, y el residuo se dividió entre 3:1 éter:acetato de etilo y agua, se lavó con bicarbonato de sodio saturado, agua, salmuera, se secó y se concentró para proporcionar 17 g de un aceite transparente crudo. El aceite se purificó por PLC (Biotage) eluido con 8:1 Hexano acetato de etilo para proporcionar 5-bromo-4-oxopentanoato de metilo (10.65 g, 29.38% de rendimiento) como un aceite transparente. ¾ RMN (CDC13) d 3.96 (s, 2H) , 3.69 (s, 3H) , 2.96 (t, 2H) , 2.66 (t, 2H) . Etapa B: Preparación de 3- ( 2- ( 5-bromo-3-fenoxipiridin-2-ilamino) tiazol-4-il) propanoato de metilo: Preparado de conformidad al método del Ejemplo 7, Etapa E, usando l-(5-bromo-3-fenoxipiridin-2-il) tiourea. 1H RMN (d6-DMSO) d 10.95 (s, 1H), 8.22 (d, 1H) , 7.43 (t, 2H) , 7.39 (s, 1H) , 7.21 (t, 1H) , 7.10 (d, 2H), 6.68 (s, 1H) , 3.59 (s, 3H) , 2.84 (t, 2H) , 2.68 (t, 2H) ; Espectro de masa (esi) m/z = 435.1 (100) (M+H) . Etapa C: Preparación de 3- (2- (5- (3-metoxi-3-oxopropiltio) -3-fenoxipiridin-2-ilamino) tiazol-4-il) propanoato de metilo: Preparado de conformidad al método del Ejemplo 13. XH RMN (de-DMSO) d 10.87 (s, 1H) , 8.13 (d, 1H) , 7.42 (t, 2H) , 7.32 (d, 1H) , 7.17 (t, 1H) , 7.08 (d, 2H) , 6.67 (s, 1H) , 3.59 (s, 3H) , 3.55 (s, 3H), 3.03 (t, 2H), 2.84 (t, 2H) , 2.68 (t, 2H) , 2.56 (t, 2H) ; Espectro de masa (esi) m/z = 474.1 (100) (M+H). Etapa D: Preparación de diclorohidrato de 3- (2- (3-fenoxi-5-(1- (piridin-2-il) etiltio) piridin-2-ilamino) tiazol-4-il)propionico: Preparado de conformidad al Ejemplo 16. El producto se purificó además por fase inversa para dar 106 mg del éster de t-butilo. Este se disolvió en CH2CI2, y HC1 4M en dioxano se agregó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla se concentró para dar el producto impuro. El producto se disolvió en NaOH 1N y se extrajo con éter. La capa acuosa se acidificó con HC1 1M y se concentró. El residuo se disolvió en MeOH al 10% en CH2C12, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en NaOH 1N y se extrajo con EtOAc al 10% en éter. La capa acuosa se acidificó con HC1 1M y se concentró. El residuo se disolvió en MeOH al 10% en CH2CI2, se filtró y se concentró sin la ayuda del calentamiento para dar el diclorohidrato del ácido 3- (2- (3-fenoxi-5- (1- (piridin-2-il) etiltio) piridin-2-ilamino) tiazol-4-il) propanoico (0.027 g, 5.80% de rendimiento). XH RMN (d6-D SO) d 8.41 (s, 1H) , 7.99 (s, 1H), 7.65 (t, 1H) , 7.40 (t, 2H) , 7.20 (m, 3H) , 6.92 (m, 3H) , 6.50 (s, 1H), 4.42 (m, 1H) , 2.70 (m, 2H) , 2.29 (m, 2H) , 1.54 (d, 3H) ; Espectro de masa (esi) m/z = 479.1 (100) (M+H-2HC1) .
Ejemplo 71 Clorohidrato del ácido 4-cloro-3- (2- (4-metiltiazol-2- ilamino) -5- (feniltio)piridin-3-iloxi) benzoico Etapa A: Preparación de 4-cloro-3- (2- ( 4-metiltiazol-2-ilamino ) -5- (feniltio)piridin-3-iloxi) benzoato de etilo : Preparado de conformidad al método del Ejemplo 13, usando 3-( 5-bromo-2- ( 4-metiltiazol-2-ilamino) piridin-3-iloxi) -4-clorobenzoato de etilo y bencenotiol. Etapa B: Preparación de clorohidrato del ácido 4-cloro- 3- (2- ( 4-metiltiazol-2-ilamino) -5- (feniltio)piridin-3-iloxi) benzoico: Preparado de conformidad al método del Ejemplo 45. 1ti RMN (d6-DMSO) d 8.26 (d, 1H) , 7.71 (s, 2H) , 7.41 (m, 1H) , 7.30 (m, 3H) , 7.19 (m, 3H) , 6.62 (s, 1H) , 2.23 (s, 3H) ; Espectro de masa (esi) m/z = 470.2 (100) (M+H-HC1).
Ejemplo 72 Diclorohidrato de 4-cloro-N- (2- (dimetilamino) etil) -3- (2- (4- metiltiazol-2-ilamino) -5- (feniltio) piridin-3-iloxi) benzamida El ácido 4-cloro-3- (2- ( 4-metiltiazol-2-ilamino) -5-(feniltio) piridin-3-iloxi) benzoico (preparado de conformidad al Ejemplo 71; 0.131 g, 0.279 mmol) y TEA (0.117 mL, 0.836 mmol) se colocaron en un matraz y se enfrió hasta 0°C. El carbonocloridato de etilo (0.0303 g, 0.279 mmol) se agregó, y la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos. La ??,??-dimetiletano-1,2-diamina (0.0306 mL, 0.279 mmol) se agregó, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El agua se agregó y la mezcla de reacción se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se concentró y el residuo se purificó primero por cromatografía en gel de sílice y luego por cromatografía de fase inversa para proporcionar el producto deseado como la base libre. La base libre se disolvió en CH2C12 y HC1 en éter se agregó para dar el diclorohidrato de 4-cloro-N- (2- (dimetilamino) etil) -3- (2- (4-metiltiazol-2-ilamino) -5- (feniltio) piridin-3-iloxi) benzamida (0.069 g, 40.4% de rendimiento). ¾ RMN (d6-DMSO) d 9.83 (bs, 1H) , 8.90 (m, 1H) , 8.24 (m, 1H) , 7.75 (m, 2H) , 7.58 (s, 1H) , 7.30 (m, 2H), 7.19 (m, 4H) , 6.67 (s, 1H) , 3.59 (m, 2H) , 3.23 (m, 2H) , 2.80 (d, 6H) , 2.25 (s, 3H) ; Espectro de masa (esi) m/z = 540.1 (100) (M+H-2HC1) .
Ejemplo 73 sal de sodio del ácido 4-cloro-3- (2- ( 4-metiltiazol-2- Etapa A: Preparación de 4 -cloro-3- ( 5- ( 3-metoxi-3-oxopropiltio) -2- (4-metiltiazol-2-ilamino) piridin-3-iloxi ) benzoato de etilo: Preparado de conformidad al método del Ejemplo 13 del 3- ( 5-bromo-2- ( 4-metiltiazol-2-ilamino) piridin-3-iloxi) -4-clorobenzoato de etilo. 1H RMN (d6-DMSO) d 11.12 (bs, 1H) , 8.18 (d, 1H) , 7.77 (s, 2H) , 7.44 (s, 1H), 7.35 (d, 1H) , 6.61 (s, 1H) , 4.47 (q, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.04 (t, 2H) , 2.54 (t, 2H) , 2.23 (s, 3H) , 1.26 (t, 3H) ; Espectro de masa (esi) m/z = 508.2 (100) (M+H) . Etapa B: Preparación de la sal de sodio del ácido 4-cloro-3- (2- (4-metiltiazol-2-ilamino) -5- (1- (piridin-2-il) etiltio) piridin-3-iloxi) benzoico: Preparado de conformidad al método del Ejemplo 16 usando 2- ( 1-bromoetil) piridina . XH RMN (d6-DMSO) d 8.49 (m, 1H) , 8.04 (d, 1H), 7.89 (m, 1H) , 7.78 (m, 2H) , 7.40 (m, 3H) , 6.98 (d, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.60 (m, 1H) , 2.25 (s, 3H) , 1.58 (d, 3H) ; Espectro de masa (esi) m/z = 499.1 (100) ( +H-Na) .
Ejemplo 74 Triclorohidrato de 4-cloro-N- ( 2- ( dimetilamino ) etil ) -3- ( 2- ( 4 - metiltiazol-2-ilamino) -5- (1- (piridin-2-il ) etiltio)piridin-3- El ácido 4-cloro-3- (2- (4-metiltiazol-2-ilamino) -5- (1-(piridin-2-il ) etiltio) piridin-3-iloxi ) benzoico (preparado de conformidad al Ejemplo 73; 0.131 g, 0.263 mmol), TEA (d. 0.726) (0.0732 raL, 0.525 mmol), carbonocloridato de etilo (0.057 g, 0.525 mmol), y NI , Nl-dimetiletano-1 , 2-diamina (0.0231 g, 0.263 mmol) se permitió que reaccionara de conformidad al método del Ejemplo 72. El NaOH 1N se agregó y la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción se extrajo con CH2C12. Los extractos combinados se concentraron y se purificaron por cromatografía en gel de sílice (4% MeOH en CH2C12, usando 2% amonio 7N en MeOH) y luego se purificó por cromatografía de fase inversa para dar el compuesto como la base libre. La base libre se disolvió en CH2CI2 y HC1 en éter se agregó. La mezcla se concentró para dar el triclorohidrato de 4-cloro-N- (2- (dimetilamino) etil) -3-(2- ( 4-metiltiazol-2-ilamino) -5- (1- (piridin-2-il) etiltio) piridin-3-iloxi) benzamida (0.025 g, 14.8% de rendimiento). 1ti RMN (d6-DMSO) d 9.73 (s, IH) , 8.91 (m, IH) , 8.42 (m, IH), 8.01 (d, IH) , 7.78 (m, 3H) , 7.51 (s, IH) , 7.29 (m, 2H) , 6.83 (s, IH) , 6.66 (m, IH) , 4.48 (q, IH) , 3.60 (m, 2H) , 3.24 (m, 2H) , 2.81 (d, 6H) , 2.24 (s, 3H) , 1.54 (d, 3H) ; Espectro de masa (esi) m/z = 569.2 (100) (M+H-3HC1). Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 13, los siguientes compuestos también se prepararon. 79 Clorohidrato de 'H R N (DMSO-d6) d 8.14 (d, N- (5- (2- 1H), 7.43 (t, 2H), 7.23 (m, 2H), metoxifeniltio) -3 7.13 (m, 3H , 7.02 (d, 1H), 6.98 -fenoxipiridin-2- (d, 1H), 6.89 (t, 1H), 6.80 (s, il) -4-metiltiazol 1H), 3.77 (s, 3H), 2.30 (s, 3H). -2-amina Espectro de masa (apci) m/z = 422.2 (M+H-HCl). 80 Clorohidrato de 'HRM (DMSO-de) 5 8.22 (d, N-(5-(3- 1H), 7.42 (m, 2H), 7.27-7.19 metoxifeniltio) -3 (m, 3H), 7.14 (m, 2H), 6.85 (s, s° "~ -fenoxip ridin-2- 1H), 6.84-6.77 (m, 3H), 3.71 (s, il) -4-metiltiazol 3H), 2.31 (s, 3H). -2-amina Espectro de masa (apci) m/z = 422.2 (M+H-HCl). 81 3-(5-(2- ? RMN (CDCI3) d 9.01 (s, clorofeniltio) -6- 1H), 8.52 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), (4-metiltiazol-2- 7.40 (dd, 1H), 7.11 (m, 2H), ce " ilamino) piridin-3 6.66 (dd, 1H), 6.46 (s, 1H), 3.68 -iltio) propanoato (s, 3H), 3.07 (t, 2H), 2.61 (t, de metilo 2H), 2.32 (S, 3H) Espectro de masa (apci) m/z = 452.1 (M+H). 82 Clorohidrato de ? RMN (DMSO~d6) d 8.16 (d, N-(5-(2,5- 1H), 7.42 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), dimetoxifeni1tio) 7.11 (m, 2H), 6.95 (d, 1H), 6.79 -3-fenoxipiridin- (dd, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.44 (d, 2-il) -4- 1H), 3.72 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), metiltiazol-2- 2.28 (s, 3H).Espectro de masa amina (apci) m/z = 452.2 (M+H-HCl). 83 Clorohidrato de ? RMN (DMSO-de) d 8.31 (d, N-(5-<2,5- 1H), 7.52 (d, 1H), 7.40 (m, 3H), diclorofeniltio) - 7.28 (dd, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.11 3-fenoxipiridin-2 (d, 2H), 6.84 (d, 1H), 6.71 (s, -il) -4- 1H), 2.27 (s, 3H). metiltiazol-2- Espectro de masa amina (apci) m/z = 460.2 (M+H-HCl). 84 Clorohidrato de ? RMN (DMSO-de) d 8.08 (d, N-<5-<2,5- 1H), 7.40 (t, 2H), 7.21-7.06 (m, dimetilfeniltio) - 5H), 6.99 (d, lH), 6.92 (s, 1H), 3-fenoxipiridin-2 6.75 (s, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.25 -il) -4- (s, 3H), 2.19 (s, 3H). metiltiazol-2- Espectro de masa amina (apci) m/z = 420.3 (M+H-HCl). 85 Diclorohidrato de ? RMN (DMSO-d6) d 10.62 N-(5-(l-<2- (bs, 1H), 8.42 (d, 1H), 7.57 (d, (dimetilamino) 1 H), 7.43 (t, 2H), 7.20 (t, 1H), etil) -lH-tetrazol 7.11 (d, 2H), 6.74 (s, 1H), 4.85 -5-iltio) -3- (t, 2H), 3.65 (m, 2H), 2.84 (s, fenoxipiridin-2- 6H), 2.26 (s, 3H). il) -4-metiltiazol Espectro de masa -2-amina (apci) m/z = 455.0 (M+H-2HC1). 86 Diclorohidrato de ? RMN (DMSO-d6) d 8.72 (s, 4-metil-N- (5- (4- 1H), 8.21 (dd, 1H), 7.42 (t, 2H), metil-4H-l,2,4- 7.30 (dd, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.08 triazol-3-iltio) - (d, 2H), 6.71 (s, 1H), 3.62 (s, 3-fenoxipiridin-2 3H), 2.25 (s, 3H). -il) tiazol-2-amina Espectro de masa (apci) m/z = 397.1 (M+H-2HC1). 87 Clorohidrato de ? RMN (DMSO-de) d 8.35 (s, 3-(2- 1H), 7.57 (dd, 1H , 7.40-7.15 clorofeniltio) -N- (m, 9H), 6.54 (s, 1H), 2.20 (s, (4-metiltiazol-2- 3H). Espectro de masa il) -5- (feniltio) (apci) m/z = 442.2 (M+H-HC1). piridin-2-amina 88 Diclorohidrato de ? RMN (DMSO-d6) 6 1 1.00 N-(5-([l,2,4] (bs, 1H), 8.59 (m, 1H), 8.27 (m, triazolo [4 , 3-a] 1H), 7.87 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), A H piridin-3-iltio) - 7.37 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.17 3-fenoxipiridin-2 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.98 (d, -il)-4- 2H), 6.62 (s, 1H), 2.21 (s, 3H). metiltiazol-2- Espectro de masa amina (apci) m/z = 433.1 (M+H-2HC1). 89 Diclorohidrato de ? RMN (DMSO-de) d 8.21 (t, 2- (4-metil-5- (6- 1H), 7.43 (m, 2H), 7.32 (t, 1H , (4-metiltiazol-2- 7.21 (t, lh), 7.08 (d, 2H), 6.72 HCI í^r-0 ilamino) -5- (s, 1H), 4.37 (d, 2H), 3.55 (d, fenoxipiridin-3- 3H), 2.26 (s, 3H). iltio)-4H-l,2,4- Espectro de masa triazol-3-il) (apci) m/z = 436.2 ( +H-2HC1). acetonitrilo 90 3-(6-(4- lH RMN (CDC13) d 8.76 (bs, fenetiltiazol-2- 1H), 8.16 (d, 1H), 7.42 (m, 2H), cr H ilamino) -5- 7.30-7.16 (m, 6H), 7.14 (d, 1H), fenoxipiridin-3- 7.06 (m, 2H), 6.42 (s, 1H), 3.65 iltio) propanoato (s, 3H), 3.05-2.90 (m, 6H), 2.26 de metilo (t, 2H). Espectro de masa (apci) m/z = 492.3 (M+H). 91 Diclorohidrato de ? RMN (DMSO-de) d 10.92 3-{6-(4-(l- (bs, 1H), 10.03 (bs, 1H), 8.15 (d, metilpiperidin-4- 1H), 7.43 (m, 2H), 7.33 (d, 1H), il) tiazol-2- 7.20 (m, 1H), 7.09 (m, 2H), 6.76 ilamino) -5- (s, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.47 (m, fenoxipiridin-3- 2H), 3.04 (m, 4H), 2.81 (m, 1H), iltio) propanoato 2.75 (d, 3H), 2.56 (t, 2H), 2.15 de metilo (m, 2H), 1.85 (m, 2H). Espectro de masa (apci) m/z = 485.3 (M+H-2HC1). 92 3- (5- (4-fluorofenoxi) ? RMN (CDCI3) d 8.76 (bs, -6- (4-fenetxltiazol-2 1H), 8.15 (d, lH), 7.28 (m, 2H), -ilamino)piridin-3- iltio) ropanoato 7.20 (m, 3H), 7.15-7.02 (m, de metilo 6H), 6.43 (s, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.05-2.92 (m, 6H), 2.56 (t, 2H).
Espectro de masa (apci) m/z = 510.3 (M+H). 93 3- (5- (2- ? RMN (CDC13) 5 9.01 (s, clorofeniltio) -6- 1H), 8.52 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), ( 4-metiltiazol-2- 7.40 (dd, 1H), 7.11 (m, 2H), ilamino) piridin-3- 6.66 (dd, 1H), 6.46 (s, IH), 3.68 iltio) propanoato (s, 3H), 3.08 (t 2H), 2.60 (t, 2H), de metilo 2.32 (s, 3H).Espectro de masa (apci) m/z = 459.1 (M+H). 94 Clorohidrato de 'H RMN (d6-DMSO) d 8.33 (s, 3-(6- {4- 1H , 7.64 (bs, 1H), 7.46-7.33 s metiltiazol-2- (m, 5H), 6.64 (s, IH), 3.56 (s, ilamino) -5- 3H), 3.04 (t, 2H), 2.54 (t, 2H), (feniltio) piridin- 2.23 (s, 3H).Espectro de masa 3-iltio) ropanoato (apci) m/z = 417.7 (M+H-HC1). de metilo 95 4- (5- (3- ( 4 - lH RMN (CDC13) d 9.02 (s, fluorofenoxi) -5- 1H), 8.20 (m, lh), 7.13 (m, 3H), (3-metoxi-3- 7.07 (m, 2H), 4.15 (m, 2H), 3.65 oxopropiltio) (s, 3H), 3.03 (t, 2H), 2.98 (m, piridin-2-ilamino) lh), 2.90 (m, 2H), 2.57 (t, 2H), -1 , 2 , -tiadiazol-3 2.04 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.46 -il) -piperidina-1- (s, 9H . Espectro de masa carboxilato de tert-butilo (apci) m/z = 490.3 ( +H-Boc). 96 4-<(5-(3- (4- ? MN (CDCI3) d 9.01 (s, fluorofenoxi) -5- (3- 1H), 8.20 (d, 1H), 7.13 (m, 3H), metoxi-3- 7.07 (m, 2H), 4.08 (m, 2H), 3.66 oxopropiltio) (s, 3H), 3.03 (t, 2H), 2.78 (d, piridin-2-ilamino) - 2H), 2.71 (m, 2H), 2.57 (t, 2H), 1 , 2 , 4-tiadiazol-3- il)metil)piperidina 2.05 (m, 1H , 1.68 (m, 2H , 1.45 -1-carboxilato de (s, 9H), 1.24 (m, 2H). tert-butilo Espectro de masa (apci) m/z = 504.3 (M+H-Boc) Siguiendo el procedimiento del Ejemplo guientes compuestos también se prepararon: Ejemplo 101 3- (6- (4-metiltiazol-2-ilamino) -5-fenoxipiridin-3-iltio) fenol Preparado de conformidad al método del Ejemplo 57. H RMN (CDC13) d 8.18 (dd, 1H), 7.38 (m, 2H) , 7.31 (d, 1H) , 7.1 (tq, 1H), 7.16 (dd, 1H) , 7.10-7.03 (m, 3H) , 6.69-6.61 (m 3H) , 6.45 (t, 1H), 2.33 (s, 3H) . Espectro de masa (apci) 408.2 (M+H) .
Ejemplo 102 4-ntetil-N- (3-fenoxi-5- (3- (2- (piperidin-1- il ) etoxi ) feniltio) piridin-2-i1 ) tiazol-2-amina Preparado de conformidad al método del Ejemplo 59. 1H RMN (d6-DMS0) d 9.56 (s, 1H) , 8.29 (dd, 1H) , 7.50 (dd, 1H) , 7.28 (m, 2H) , 7.12 (t, 1H) , 7.00 (t, 1H) , 6.83 (m, 2H) , 6.65 (m, 1H), 6.58 (m, 1H) , 6.54 (m, 1H) , 6.35 (s, 1H) , 3.79 (t, 2H) , 2.24 (s, 3H) , 2.18 (m, 4H) , 2.12 (t, 2H) , 1.38 (m, 4H) , 1.31 (m, 2H) . EM (apci): 519.1 (M+H) .
Ejemplo 103 Clorohidrato del ácido 2- (3- (6- (4-metiltiazol-2-ilamino) -5- fenoxipiridin-3-iltio ) fenoxi) acético Preparado de conformidad al método del Ejemplo 58. 1H RMN (dg-DMSO) d 9.70 (bs, 1H) , 8.17 (d, 1H) , 7.36 (t, 2H) , 7.19 (d, 1H), 7.15 (m, 2H) , 6.99 (d, 2H) , 6.71 (d, 1H) , 6.66 (d, 1H), 6.63 (d, 2H) , 4.86 (s, 2H) , 2.15 (s, 3H) . Espectro de masa (apci) : 466.1 (M+H-HC1) Ejemplo 104 N- (5- (3- (3- (dimetilamino )propoxi) feniltio) -3-fenoxipiridin-2- il) -4-metiltiazol-2-amina Preparado de conformidad al método del Ejemplo 60. 1H RMN (d6-DMSO) d 9.55 (s, 1H) , 8.28 (d, 1H) , 7.49 (d, 1H) , 7.29 (t, 2H), 7.11 (t, 1H) , 7.00 (t, 1H) , 6.85 (d, 2H) , 6.65 (d, 1H), 6.58 (dd, 1H) , 6.54 (m, 1H) , 6.38 (s, 1H) , 3.70 (m, 2H), 2.21 (s, 3H) , 2.04 (s, 6H) , 1.96 (t, 2H) , 1.44 (m, 2H) . Espectro de masa (apci): 493.1 (M+H) .
Ejemplo 105 Clorohidrato de 1- (3- (5-bromo-2- (4-metiltiazol-2- ilamino) piridin-3-iloxi)pirrolidin-l-il) etanona Preparado de conformidad al método del Ejemplo 63. 1H RMN (d6-DMSO) d 11.55 (bs, IH) , 8.11 (d, IH) , 7.81 (d, IH) , 6.90 (d, IH), 5.28 (m, IH) , 4.00-3.52 (m, 4H) , 2.33 (s, 3H) , 2.31-2.09 (m, 2H) , 1.98 (d, 3H) . Espectro de masa (apci) m/z = 399.1 (M+H-HC1) . Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 105, Etapa H, los siguientes compuestos también se prepararon.
Ejemplo 110 N- (5-bromo-3- (2-clorofeniltio) piridin-2-il ) -4-metiltiazol-2-amina Preparado de conformidad al método del Ejemplo 40. """H RMN (CDC13) d 8.96 (bs, 1H) , 8.49 (d, 1H) , 7.95 (d, 1H) , 7.41 (dd, 1H) , 7.13 (m, 2H) , 6.69 (dd, 1H) , 6.46 (s, 1H) , 2.32 (s, 3H) . Espectro de masa (apci) m/z = 414.1 (M+H) . Los siguientes compuestos se prepararon de conformidad al método del Ejemplo 7. 117 Diclorohidrato de ? RMN (d6-DMSO) 5 11.05 4- ti(bs, IH), 10.00 (bs, IH), 8.20 (d, metilpiperidin-4 IH), 7.40 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), -il)-N-(3-fenoxi 7.25-7.15 (ra, 5H), 7.08 (m, -5- (feniltio) 2H), 6.78 (s, IH), 3.45 (m, 2H), piridin-2-il) 3.06 (m, 2H), 2.82 (m, IH), 2.75 tiazol-2-amina (d, 3H), 2.15 (m, 2H), 1.85 (m, 2H). Espectro de masa (apci) m/z = 475.3 (M+H-2HC1).
U S Clorohidrato de ? RMN (dé-DMSO) d 8.33 (s, N-(3,5-bis IH), 7.44-7.16 (m, 11H), 6.63 (feniltio) (s, IH), 2.24 (s, 3H). piridin-2-il) -4- Espectro de masa metiltiazol-2- (apci) m/z = 407.7 (M+H-HCl). amina 1 19 Clorohidrato de ? RMN (de-D SO) d 8.43 (s, 4-metil-N- (3- IH), 8.36 (m, IH), 7.68 (m, IH), (feniltio) -5- 7.61 (bs, IH), 7.48-7.32 (m, (piridin-2- 5H), 7.16 (m, IH), 7.07 (d, IH), iltio) piridin-2- 6.66 (s, IH), 2.25 (s, 3H). il) tiazol-2-amina Espectro de masa (apci) m/z = 408.7 (M+H-HCl). 120 Diclorohidrato de ? RMN (de-DMSO) 5 8.36 3-metil-N- (3- (ddd, IH), 8.30 (bs, IH), 7.68 (feniltio) -5- (m, IH), 7.50-7.37 (m, 6H), (piridin-2- 7.17 (m, 2H), 2.25 (s, 3H). iltio)piridin-2- Espectro de masa il)-l,2,4- (apci) m/z = 394.1 (M+H-2HC1). oxadiazol-5-amina 121 Diclorohidrato de ? RMN (d6-DMSO) d 12.30 3-metil-N- (3- (bs, IH), 8.37 (m, 2H), 7.67 (m, HCI Q fenoxi-5- IH), 7.43 (m, 3H), 7.15 (m, 5H), -o H Hct (piridin-2- 2.43 (s, 3H). Espectro de masa iltio)piridin-2- (apci) m/z = 394.2 (M+H- il)-l,2,4- 2HC1). tiadiazol-5-amina 122 Clorohidrato de ? RMN (d6-DMSO) 6 12.10 N-(5-(4- (bs, IH), 8.10 (m, IH), 7.38 (m, metoxifeniltio) - 4H), 7.18 (m, IH), 7.14 (m, IH), 3-fenoxipiridin- 7.05 (m, 2H), 6.94 (m, 2H), 3.74 2-il)-3-metil- (s, 3H), 2.40 (s, 3H). 1,2, 4-tiadiazol- Espectro de masa 5-amina (apci) m/z = 423.2 (M+H-HCl). 123 N-(3-(4- ? RMN (CDCl3) 5 9.13 (bs, fluorofenoxi) -5- IH), 8.36 (m, IH), 8.33 (m, IH), (piridin-2- 7.50 (m, IH), 7.28 (m, IH), 7.09 iltio) ipridin-2- (m, 4H), 7.02 (m, 2H), 2.73 (d, il) -3-isobutil- 2H), 2.23 (m, IH), 0.98 (d, 6H). 1,2, 4-tiadiazol- Espectro de masa 5-amina (apci) m/z = 454.2 ÍM+H).
Ejemplo 124 ( 6- ( -metiltiazol-2-i lamino) -5-fenoxipiridin-3-il) metanol A una mezcla de mL de 6- (4-metiltiazol-2-ilamino) -5-fenoxinicotinaldehido (Ejemplo 44, Etapa A; 150 mg, 0.48 mmol) y EtOH (5 mL) se agregó borohidruro de sodio (27.3 mg, 0.72 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se vació en NH4C1 acuoso saturado y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó en gel de sílice (1:1 EtOAc:Hexanos) para proporcionar el compuesto del título (132 mg, 87.4% de rendimiento) como un sólido blanco. H RMN (CDC13) d 8.66 (bs, 1H), 8.06 (d, 1H) , 7.38 (m, 2H)3 7.19 (m, 1H) , 7.12 (d, 1H) , 7.03 (m, 2H) , 6.42 (q, 1H) , 4.58 (s, 2H) , 2.33 (d, 3H) , 1.77 (bs, 1H) .
Ejemplo 125 Diclorohidrato de N- ( 5- ( - (dimetilamino) but-l-enil ) -3 fenoxipiridin-2-il ) -4-metiltiazol-2-amina Una mezcla de mL de bromuro de [3-( dime t i 1 amino ) pr op i 1 ] - 1 r i f en i 1 f o s f on i o (413 mg, 0.964 mmol) y THF (5 mL ) se enfrió hasta 0°C. El butilitio (0.385mL mL . 0.964 mmol) se agregó y se agitó a 0°C durante 20 minutos. El 6 - ( 4 -me t i 11 i a zol - 2 - i 1 amino ) - 5 -fenoxinicotihaldehido (100 mg, 0.321 mmol) se agregó y se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. La reacción se vació en NH4C1 acuoso y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó en gel de sílice (0 hasta 20% metanol en EtOAc) para proporcionar ambos isómeros del material deseado como sólidos blancos después de la formación de la sal HC1. Isómeros Cis: XH RMN (CDC13) d 12.82 (bs, 1H) , 12.55 (bs, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.42 (m, 2H) , 7.21 (m, 3H) , 7.04 (m, 1H) , 6.47 (s, 1H) , 6.39 (d, 1H) , 5.67 (m, 1H) , 3.05 (m, 2H) , 2.84 (m, 2H) , 2.74 (d, 6H) , 2.46 (s, 3H) . Espectro de masa (apci) m/z = 381.2 (M+H-2HC1) . Isómero Trans: XH RMN (CDC13) d 12.73 (bs, 1H) , 12.50 (bs, 1H), 8.04 (d, 1H) , 7.41 (m, 2H) , 7.21 (m, 4H) , 6.43 (m, 2H) , 6.02 (m, 1H) , 3.09 (m, 2H) , 2.81 (m, 8H) , 2.45 (s, 3H) . Espectro de masa (apci) m/z = 381.2 (M+H-2HC1) .
Ejemplo 126 Diclorohidrato de 5- (4- (dimetilamíno) butil) -N- (4-metiltiazol- 2-il) -3-fenoxipiridin-2-amina Preparado de conformidad al método del Ejemplo 44, Etapa C de la 5- ( 4 - ( dimet i lamino ) but - 1 -eni 1 ) -N- ( 4 - metiltiazol-2-il ) -3-fenoxipiridin-2-amina . 1H RMN (CDC13) d 12.59 (bs, 1H) , 12.25 (bs, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.40 (m, 2H) , 7.21 (t, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 2.96 (m, 2H), 2.76 (d, 6H), 2.61 (t, 2H), 2.44 (s, 3H) , 1.90 (m, 2H), 1.63 (m, 2H) . Espectro de masa (apci) m/z = 383.2 (M+H-2HC1) .
Ejemplo 127 Diclorohidrato de 5- (2-cloropiridin-4-iltio) -N- (4- metiltiazol-2-il) -3-fenoxipiridin-2-amina Una mezcla de 3 - ( 6- ( 4 -me t i 11 i a zol -2 - i lamino ) - 5 -f enox i p i r i di n- 3 - i 11 i o ) propanoa t o de metilo (72 mg, 0.18 mmol) , 2 - c 1 o ro - 4 -n i t rop i r idi na (85.3 mg, 0.54 mmol) y D SO (2.0 mL ) y se purgó con nitrógeno durante 5 minutos. El 2 -me t i lp ropan- 2 - o 1 a t o de potasio (60.4 mg, 0.54 mmol) se agregó y se agitó durante 30 minutos. La reacción se vació en NH4C1 acuoso y se extrajo con EtOAc (1 x 20 mL ) . La fase orgánica se lavó con agua, se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó en gel de sílice (25% de EtOAc en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (37.1 mg, 41.4% de rendimiento) como un sólido blanco después de la formación de la sal HC1. 1ti RMN (CDC13) d 12.89 (bs, 1H), 8.24 (m, 2H) , 8.17 (d, 1H) , 7.43 (t, 2H), 7.31 (d, 1H) , 7.28-7.18 (m, 3H) , 6.88 (s, 1H) , 6.84 (m, 1H) , 6.53 (s, 1H) , 3.93 (s, 1H) , 2.50 (s, 3H) . Espectro de masa (apci) m/z = 427.2 (M+H-2HC1 ) . Los siguientes compuestos se prepararon de conformidad al método del Ejemplo 127.
Ejemplo 162 Diclorohidrato de N- ( 4 -ciclopropiltiazol-2-il ) -3-fenoxi-5- (piridin-4-iltio) piridin-2 -amina il) disulfanil )piridina: Una mezcla de 5-bromo-3-fenoxipiridin-2-amina (2.1 g, 7.9 mraol) THF (80 mL ) se purgó con nitrógeno y se enfrió hasta -78°C. El Metilitio (5.9 mL, 9.5 mmol) se agregó y se agitó durante 5 minutos. El butilitio (3.8 mL, 9.5 mmol) se agregó y se agitó durante 10 minutos a -78°C. La 4-(2-( Piridin-4-il ) disulfanil ) piridina (4.4 g, 20 mmol) se agregó y se calentó a temperatura ambiente. La reacción se vació en NH4C1 acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en metanol y se agregó NaBH4 (exceso) . La reacción se vació en NH4C1 acuoso saturado y se extrajo con EtOAc (2 x 75 mL) . La capa orgánica se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó en gel de sílice (EtOAc al 50% en hexanos hasta metanol al 5% en EtOAc) para proporcionar el compuesto del titulo (4.4 g, 20 mmol ) . Etapas B-D: Preparación de diclorohidrato de N-(4-ciclopropiltiazol-2-il) -3-fenoxi-5- (piridin-4-iltio) piridin-2-amina : Preparado de conformidad al método del Ejemplo 7, Etapas C-E. XH RMN (d6-DMSO) d 8.52 (m, 2H) , 8.34 (d, IH), 7.52 (m, 2H), 7.42 (m, 3H), 7.17 (m, 3H), 6.72 (s, IH), 1.97 (m, IH) , 0.84 (m, 2H), 0.78 (m, 2H) . Espectro de masa (apci) m/z = 419.3 (M+H-2HC1) . Los siguientes compuestos se prepararon de conformidad al método del Ejemplo 7, Etapa E.
Ejemplo Estructura Nombre Datos 163 Diclorohidrato de ? RMN (d6-DMSO) d 8.57 (m, 4-isobutil-N- (3- 2H), 8.38 (dd, IH), 7.63 (m, 2H), HC's - fenoxi-5- 7.47 (dd, IH), 7.42 (m, 2H), 7.17 (piridin-4- (m, 3H), 6.74 (s, IH), 2.47 (d, iltio)piridin-2- 2H), 2.00 (m, IH), 0.89 (d, 6H). il) tiazol-2-amina Espectro de masa (apci) m/z = 435.3 (M+H-2HC1). 164 Diclorohidrato de ? RMN (d6-DMSO) d 8.57 (m, 4-ciclohexil-N- 2H), 8.38 (d, IH), 7.63 (m, 2H), (3-fenoxi-5- 7.48 (d, IH), 7.42 (m, 2H), 7.17 (piridin-4- (m, 3H), 6.72 (s, IH), 2.59 (m, iltio) piridin-2- IH), 1.97 (m, 2H), 1.80-1.65 (m, il) tiazol-2-amina 3H), 1.46-1.14 (m, 5H). Espectro de masa (apci) m/z = 461.3 (M+H-2HC1). 165 Diclorohidrato de 'H RMN (d6-DMSO) d 12.08 (s, N- (3-fenoxi-5- IH), 8.57 (m, 2H)3 8.44 (dd, IH), (piridin-4-iltio) HCI A H 7.92 (s, lH), 7.62 (m, 2H), 7.56 CT piridin-2-il) -4- «a (dd, IH), 7.43 (m, 2H), 7.19 (m, (trifluorometil) - 3H). Espectro de masa tiazol-2-amina (apci) m/z = 447.3 (M+H-2HC1). 173 Diolorohidrato de ? RM (d6-DMSO) d 8.58 (m, 4-isopropil-N- (3- 2H), 8.38 (m, 1H), 7.63 (m, 2H), fenoxi-5- (piridin 7.47 (m, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.18 -4-iltio)piridin- (m, 3H , 6.72 (s, 1H), 2.92 (m, 2-il) tiazol-2- 1H), 1.24 (d, 6H)Espectrode masa (apci) m/z = 421.3 (M+H-2HC1).
Ejemplo 174 Diclorohidrato de N- ( 5-bromo-3-fenoxipiridin-2-il ) -4 ¦ (piperidin-4-il) tiazol-2-amina Etapa A: Siguiendo el procedimiento en el Ejemplo 7, etapa E usando 1- ( 5-bromo-3-fenoxipiridin-2-il ) tiourea y 4-(2-bromoacetil) piperidin-l-carboxilato de tert-butilo proporcionando 4- (2- ( 5-bromo-3-fenoxipiridin-2-ilamino) tiazol-4-il) piperidin-l-carboxilato de tert-butilo. Etapa B: 4- (2- (5-bromo-3-fenoxipiridin-2-ilamino) tiazol-4-il ) piperidin-l-carboxilato de tert-butilo se disolvió en 1:1 CH2C12 : metanol y HC1 4N en dioxano se agregó y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Los solventes se removieron para proporcionar el compuesto del titulo. 1H RMN (d6-DMSO) d 10.98 (bs, 1H) , 8.90 (bs, 1H) , 8.70 (bs, 1H) , 8.23 (d, 1H) , 7.45 (m, 2H) , 7.40 (d, 1H) , 7.22 (m, 1H) , 7.12 (m, 2H), 6.76 (s, 1H) , 3.31 (m, 2H) , 2.98 (m, 2H) , 2.89 (m, 1H) , 2.10 (m, 2H) , 1.79 (m, 2H) . Espectro de masa (apci) m/z = 431.2, 433.2 (M+H- 2HC1) Ejemplo 175 Diclorohidrato de N- ( 5-bromo-3-fenoxipiridin-2-il ) -4- ( 1- metilpiperidin-4-il) tiazol-2-amina A una mezcla de diclorohidrato de 5-bromo-3-fenoxi-N- ( 4 - (piperidin-4-il ) tiazol-2-il ) piridin-2-amina (80 mg, 0.16 mmol), paraformaldehido (7.15 mg, 0.24 mmol), y C1CH2CH2C1 (2 mL) se agregó NaBH(OAc)3 (134 mg, 0.64 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. Se vació en NaHC03 acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó en gel de sílice (10% metanol en EtOAc con 0.2% de NH3) para proporcionar el compuesto del título (51.2 mg, 62.3% de rendimiento) como un sólido blanco después de la formación de la sal HC1. XH RMN (d6-DMSO) d 11.00 (bs, 1H) , 10.22 (bs, 1H) , 8.23 (s, 1H) , 7.48-7.38 (m, 3H) , 7.22 (t, 1H) , 7.12 (m, 2H) , 6.77 (s, 1H) , 3.46 (m, 2H) , 3.05 (m, 2H) , 2.82 (m, 1H) , 2.74 (d, 3H) , 2.14 (m, 2H) , 1.88 (m, 2H) . Espectro de masa (apci) m/z = 445.3 (M+H-2HC1) .
Ejemplo 176 Diclorohidrato de 2- ( 4 - ( 2- ( 5-bromo-3-fenoxipiridin-2- ilamíno) tiazol-4-il)piperidin-l-il)etanol Preparado de conformidad al método del Ejemplo 175. H R N (d6-DMSO) d 11.00 (bs, 1H) , 9.94 (bs, 1H) , 8.23 (d, 1H) , 7.48-7.38 (m, 3H) , 7.23 (m, 1H) , 7.12 (m, 2H) , 6.76 (s, 1H) , 3.79 (m, 2H) , 3.74 (m, 1H) , 3.58 (m, 2H) , 3.23-3.02 (m, 4H) , 2.85 (m, 1H) , 2.16 (m, 2H) , 1.93 (m, 2H) . Espectro de masa (apci) m/z = 475.3 (M+H-2HC1) .
Ejemplo 177 Clorohidrato de 1- ( - ( 2- ( 5-bromo-3-fenoxipiridin-2 ilamino )tiazol-4-il)piperidin-l-il)etanona A mL de diclorohidrato de 5-bromo-3-fenoxi-N- ( 4- (piperidin-4-il ) tiazol-2-il ) piridin-2-amina (80 mg, 0.159 mmol), trietilamina (0.088mL mL, 0.64 mmol) y THF (2 mL) se agregó anhídrido acético (0.015mL mL, 0.16 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se vació en NaHC03 acuoso saturado y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL) . La capa orgánica se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó en gel de sílice (5% metanol en EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (47.6 mg, 58.8% de rendimiento) como un sólido blanco después de la formación de la sal HC1. XH RMN (d6-DMSO) d 11.00 (bs, 1H) , 8.23 (d, 1H), 7.44 (m, 2H) , 7.40 (d, 1H) , 7.21 (t, 1H) , 7.11 (d, 2H), 6.70 (s, 1H) , 4.41 (d, 1H) , 3.12 (m, 1H) , 2.83 (tt, 1H), 2.62 (td, 1H), 2.50 (m, 1H) , 2.00 (s, 3H) , 1.93 (m, 2H) , 1.55 (qd, 1H) , 1.42 (qd, 1H) . Espectro de masa (apci) m/z = 475.2 (M+H-HC1) .
Ejemplo 178 N- (5-bromo-3-fenoxipiridin-2-il) - -fenetiltiazol-2-amina Preparado de conformidad al método del Ejemplo 7 Etapa E de la 1- ( 5-bromo-3-fenoxipiridin-2-il ) tiourea y l-bromo-4-fenilbutan-2-ona. XH RMN (d6-DMSO) d 8.26 (m, 1H) , 7.45 (m, 3H) , 7.31-7.11 (m, 8H) , 6.74 (s, 1H) , 2.92 (m, 4H) . Espectro de masa (apci) m/z = 452.3 (M+H) .
Ejemplo 179 N- ( 5-bromo-3- ( 4-fluorofenoxi )piridin-2-il) -4-fenetiltiazo1-2- amina Etapa A: 5-bromo-3- ( 4-fluorofenoxi ) picolinonitrilo : A una solución de 4-fluorofenol (0.49g, 4.4 mmol) en DMF (10 mL) se enfrió hasta 0°C se agregó 60% de hidruro de sodio (0.19 g, 4.8 mmol) se agregó y la reacción se calentó hasta temperatura ambiente. El 5-bromo-3-nitropicolinonitrilo (l.Og, 4.4 mmol, solución en 5 mL de DMF) y se agitó durante 3 horas. Se vació en agua, se filtró, se lavó con agua, y se secó para proporcionar el compuesto del titulo (1.0 g, 78%) .
Etapa B: 5-bromo-3- (4-fluorofenoxi) picolinamida : Al 5-bromo-3- (4-fluorofenoxi) picolinonitrilo (48.5 g, 165 mmol) se agregó ácido sulfúrico concentrado (200 mL) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente, luego se agregó en porciones agua (1000 mL) enfriada en un baño de hielo en una relación tal que la temperatura de la solución no exceda arriba de 35 °C. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron y se concentraron hasta 200 mL, se filtraron y se secaron para proporcionar el compuesto del titulo (49 g, 95%) .
Etapa C: 5-bromo-3- ( -fluorofenoxi ) piridin-2-amina : A una solución de hidróxido de sodio 2M (300 mL) a 0°C se agregó bromo (6.94 mL, 135 mmol) . La reacción se agitó a 0°C durante 15 minutos, seguido por la adición de 5-bromo-3- (4-fluorofenoxi ) picolinamida (35g, 113 mmol) en dioxanos (600 mL) . Se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, luego se calentó a 80°C durante 2 horas. La reacción se acidificó con HC1 1N (800 mL) hasta que no se produjo gas. La capa acuosa se basificó usando NaOH 1N. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía usando acetato de etilo al 15%/CH2C12 como eluyente para proporcionar el compuesto del título (27.3 g, 86%). Etapa D: Siguiendo el procedimiento en el Ejemplo 7, Etapa C, la 5-bromo-3- ( 4-fluorofenoxi ) piridin-2-amina (800 mg, 2.83 mmol) y isotiocianato de benzoilo (0.457 mL, 3.39 mmol) proporcionaron la l-benzoil-3- ( 5-bromo-3- ( 4-fluorofenoxi ) piridin-2-il ) tiourea (1150 mg, 91.2% de rendimiento) . Etapa E: Siguiendo el procedimiento en el Ejemplo 7, Etapa D, la l-benzoil-3- (5-bromo-3- (4-fluorofenoxi) piridin-2-il)tiourea (1150 mg, 2.58 mmol) e hidróxido de sodio 3M (1.7 mL, 5.1 mmol) proporcionaron la 1- ( 5-bromo-3- ( 4-fluorofenoxi ) piridin-2-il ) tiourea (743 mg, 84.3% de rendimiento) como un sólido blanco.
Etapa F : Siguiendo el procedimiento en el Ejemplo 7 Etapa E, la 1- ( 5-bromo-3- ( 4 -fluorofenoxi ) piridin-2-il ) tiourea (740 mg, 2.163 mmol), l-bromo-4-fenilbutan-2-ona (687.6 mg, 3.028 rnmol) y trietilamina (0.5014 mL, 3.676 mmol) proporcionaron la 5-bromo-3- ( 4 -fluorofenoxi ) -N- ( 4 -phenetiltiazol-2-il ) piridin-2-amina (1040 mg, 102.2% de rendimiento) como un sólido blanco después del secado. 1H RMN (CDC13) d 8.71 (bs, 1H), 8.13 (d, 1H) , 7.28 (m, 2H) , 7.20 (m, 3H), 7.13 (m, 2H) , 7.06 (ra, 3H) , 6.43 (s, 1H) , 3.05-2.92 (m, 4H) . Espectro de masa (apci) m/z = 470.2, 472.2 (M+H) .
Ejemplo 180 N- ( 5-bromo-3- (feniltio)piridin-2-il) -4 -metiltiazol-2-amina Etapa A: Preparación de 2-nitro-3- ( feniltio) piridina : La 3-cloro-2-nitropiridina (30.6 g, 193 mmol) se disolvió en DMSO (200 mL). El bencenotiol (20.7 mL, 203 mmol) se agregó seguido por carbonato de cesio (69.3 g, 212 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La solución se diluyó con agua (750 mL) y los sólidos se filtraron. El material crudo se volvió a cristalizar a partir del EtOAc (400 mL) y con agregar hexanos (1L) para dar un cultivo A de 23.5 g. El filtrado se concentró y se volvió a cristalizar a partir de EtOAc/Hexanos para dar 7.87 g. Los sólidos se secaron en alto vacio para proporcionar el compuesto del titulo (31.38 g, 69.8% de rendimiento) . Etapa B: Preparación de 5-bromo- 3 - (feniltio) piridin-2-amina: Los mL de 2-nitro-3-( feniltio) piridina (16.3 g, 70.2 mmol) y AcOH (250 mL) se enfriaron en un baño de agua. El zinc (22.9 g, 351 mmol) se agregó lentamente y se agitó durante 5 minutos. Se filtró a través de celite y la torta se lavó con CH2C12. El CH2CI2 se removió y a la solución se agregó bromo (3.6 mL, 70.2 mmol) . Después de 10 minutos, el HOAc se removió y se dividió entre EtOAc y bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó en gel de sílice (1.5 L Si02 y 30% de EtOAc en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (18.2 g, 92.21% de rendimiento) . Etapa C: Preparación de l-benzoil-3- ( 5-bromo-3- ( feniltio) piridin-2-il) tiourea: Los mL de 5-bromo-3- ( feniltio) piridin-2-amina (17 g, 60.5 mmol), isotiocianato de benzoilo (9.79 mL, 72.6 mmol), y THF (300 mL) se agitó a 40°C durante la noche. Se concentró hasta la mitad del volumen original y 9:1 Hexanos : EtOAc (500 mL) se agregó. Se filtró para proporcionar el compuesto del título (25.7 g, 95.7% de rendimiento) .
Etapa D: Preparación de 1- ( 5-bromo-3-(feniltio) piridin-2-il) tiourea: A la l-benzoil-3- ( 5-bromo-3-(feniltio)piridin-2-il)tiourea (25.7 g, 57.8 mmol) y MeOH (250 mL) se agregó hidróxido de sodio (38.6 mL, 116 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. Se diluyó con agua (250 mL) y se filtró y se lavó con agua. El precipitado se secó en el horno al vacío para proporcionar el compuesto del título (19.0 g, 96.5% de rendimiento) .
Etapa E: Preparación de 5-bromo-N- ( 4-metiltiazol-2-il ) -3- (feniltio) piridin-2-amina : Los mL de 1- ( 5-bromo-3- ( feniltio ) piridin-2-il ) tiourea (5.0 g, 14.69 mmol), trietilamina (6.0 mL, 44 mmol), l-cloropropan-2-ona (2.3 mL, 29.4 mmol), y EtOH (100 mL) se calentaron hasta 70°C durante 6 horas. El etanol se redujo hasta ~l/2 volumen y agua (150 mL) se agrega y el precipitado se filtró para proporcionar el compuesto del título (5.6 g, 100% de rendimiento) como un sólido color canela después del secado. 1H RMN (CDCI3) d 9.01 (s, 1H) , 8.42 (m, 1H) , 7.92 (m, 1H) , 7.32-7.15 (m, 5H) , 6.44 (m, 1H0, 2.32 (m, 3H) . Espectro de masa (apci) m/z = 379.8 (M+H) .
Ejemplo 181 Clorohidrato de N- ( 5-bromo-S- ( feniltio) piridin-2- il)tiazolo[5,4-b] piridin-2-amina Los mL de 5-bromo-3- (feniltio) piridin-2-amina (1.0 g, 3.6 mmol) , 2-cloro-3-isotiocianatopiridina (0.61 g, 3.6 mmol) , DMF (2 mL) se calentaron hasta 90°C durante 8 horas. Se enfrió hasta temperatura ambiente y los sólidos se diluyeron con mL de CH2C12 (2 mL) y se filtraron y se lavaron con una cantidad pequeña de CH2CI2 para proporcionar el compuesto del titulo (0.98 g, 61% de rendimiento). 1H RMN (de-DMSO) d 8.50 (d, 1H) , 8.39 (dd, 1H) , 7.98 (s, 1H) , 7.92 (dd, 1H) , 7.38-7.25 (m, 6H) . Espectro de masa (apci) m/z = 414.8 (M+H) .
Ejemplo 182 N- (5-bromo-3- (feniltio) piridin-2-il) -3-metil-l, 2, 4-oxadiazol-5-amina Etapa A: Preparación de N' -5-bromo-3- ( feniltio) piridin-2-il-N- ( 1- (dimetilamino) etilideno) carbamimidotioato de metilio: La 1- (5-bromo-3- (feniltio) piridin-2-il) tiourea (100 mg, 0.29 mmol) y 1 , 1-dimetoxi-N, -dimetiletanamina (0.096 mL, 0.59 mmol) se calentaron hasta 70°C durante 1 hora. La reacción se enfrió a temperatura ambiente para proporcionar 120 mg del compuesto del titulo como una mezcla cruda. Etapa B: Preparación de 5-bromo-N- (3-metil-l, 2, 4-oxadiazol-5-il) -3- ( feniltio) piridin-2-amina : Al N' -5-bromo-3- (feniltio)piridin-2-il-N- (1- (dimetilamino) etilideno) carbamimidotioato (120 mg, 0.283 mmol) , acetato de sodio (69.8 mg, 0.850 mmol), y THF (2 mL) se agregó clorohidrato de hidroxilamina (59.1 mg, 0.850 mmol) seguido por 0.1 mL de agua. Se agitó a 50°C durante 3 horas y se vació en NaHC03 acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó en gel de sílice (1:1 EtOAc en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (89 mg, 86.5% de rendimiento) . lH RMN (CDC13) d 8.54 (m, 1H), 8.49 (bs, 1H) , 7.96 (m, 1H) , 7.64-7.49 (m, 1H) , 7.31 (m, 3H) , 7.21 (m, 2H) , 2.35 (s, 3H) . Espectro de masa (apci) m/z = 362.4, 364.2 (M+H) .
Ejemplo 183 N- ( 5-bromo-3-fenoxipiridin-2-il ) -3- (tetrahidrofuran-2-il) - 1,2, 4 -tiadiazol-5-amina Etapa A: Preparación de la oxima de tetrahidrofuran-2-carbaldehido : El tetrahidrofuran-2-carbaldehido (100 g, 500 mmol, 50 % en peso en agua) se disolvió en metanol:agua (1:1, 1500 mL) y se enfrió en un baño de hielo. El carbonato de sodio (26.5 g, 250 mmol) y clorohidrato de hidroxilamina (41.6 g, 600 mmol) se agregaron y la reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se concentró hasta la mitad del volumen y se extrajo con EtOAc (2 x 800 mL) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del titulo (44.3 g, 80%). Etapa B: Preparación de oxima de cloruro de tetrahidrofuran-2-carbonilo : Un matraz de fondo redondo de 250 mi se cargó con oxima de tetrahidrofuran-2-carbaldehido (2.0 g, 17 mmol) y DMF (100 mL) . La l-cloropirrolidina-2, 5-diona (2.3 g, 17 mmol) se agregó y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se vació en 1:1 salmuera: agua (800 mL) y se extrajo con EtOAc (500 mL) . La capa orgánica se lavó dos veces con agua, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del titulo (2.6 g, 100%). Etapa C: Preparación de cloruro de N- (metilsulfoniloxi) tetrahidrofuran-2-carbimidoilo : Un matraz de fondo redondo de 500 mi se cargó con oxima de cloruro de tetrahidrofuran-2-carbonilo (2.6 g, 17.4 mmol), cloruro de metanosulfonilo (1.4 mL, 17.4 mmol), y Et20 (200 mL) . La trietilamina (2.4 mL, 17.4 mmol) se agregó gota a gota durante 1 minuto y se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Los sólidos se filtraron y el filtrado se concentró. El residuo se purificó en gel de sílice (100% CH2CI2) para proporcionar el compuesto del título (2.1 g, 53.07% de rendimiento) . Etapa D: Preparación de 5-bromo-3-fenoxi-N- (3- (tetrahidrofuran-2-il) -1, 2, 4-tiadiazol-5-il) piridin-2-amina : Un vial de 20 mi se cargó con cloruro de N- (metilsulfoniloxi ) tetrahidrofuran-2-carbimidoilo (129 mg, 0.57 mmol), piridina (0.137 mL, 1.7 mmol), NaSCN (45.9 mg, 0.57 mmol) y CH3CN (4 mL) . La reacción se calentó hasta 40°C durante 40 minutos. La 5-bromo-3-fenoxipiridin-2-amina (100 mg, 0.38 mmol) se agregó y la reacción se calentó hasta 50°C durante la noche. La reacción se vació en NaHC03 acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó en gel de sílice (EtOAc al 30% en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (121 mg, 76.5% de rendimiento) como un sólido color canela. 1H RMN (d6-DMSO) d 12.22 (s, 1H) , 8.32 (d, 1H) , 7.47 (d, 1H) , 7.39 (m, 2H) , 7.17 (m, 1H), 7.07 (m, 2H) , 3.98 (t, 1H) , 3.83-3.68 (m, 3H) , 3.53 (m, 1H) , 2.19 (q, 2H) . Espectro de masa (apci) m/z = 419.1 (M+H) . Por los procedimientos en el Ejemplo 183, los siguientes compuestos también se prepararon. piperidina-1- 2H), 1.81 (m, 2H), 1.46 (s, carboxilato de 9H). Espectro de masa (apci) tert-butilo m/z = 450.2 (M+H-Boc). 192 4- ( (5- (5-bromo-3 ? (CDC ) 5 9.01 (bs, -<4- 1H), 8.21 (m, lH), 7.15 (m, fluorofenoxi) 3H), 7.08 (m, 2H), 4.09 (m, piridin-2- ilamino) -1,2,4- 2H), 2.78 (d, 2H), 2.71 (m, tiadiazol-3-il) 2H), 2.04 (m, 1H), 1.69 (m, metil) piperidina 2H), 1.45 (s, 9H), 1.24 (m, -1-carboxilato de 2H). Espectro de masa (apci) tert-butilo miz = 464.2 (M+H-Boc).
Ejemplo 193 Clorohidrato de 4-metil-N- (3- (feniltio) -5- ( ( tetrahidro-2H- piran-4-il) metil )piridin-2-il) tiazol-2-amina Etapa A: Preparación de clorohidrato de (6- (4-metiltiazol-2-ilamino) -5- (feniltio) piridin-3-il) (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol: Un matraz de fondo redondo de 10 mi se cargó con 5-bromo-N- (4-metiltiazol-2-il) -3- (feniltio) piridin-2-amina (250 mg, 0.661 mmol) . El THF (6 mL) y se enfrió hasta -78°C y metilitio (0.496 mL, 0.793 mmol) se agregó. La reacción se agitó durante 5 minutos y butilitio (0.317 mL, 0.793 mmol) se agregó. La reacción se agitó durante 10 minutos y tetrahidro-2H-piran-4 -carbaldehido (151 mg, 1.32 mmol) se agregó. La reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se vació en NH4C1 acuoso saturado y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL) . La capa orgánica se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó en gel de sílice (EtOAc al 50% en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (217 mg, 73.0% de rendimiento) después de la formación de la sal HC1. Etapa B: Preparación de clorohidrato de N-(4-metiltiazol-2-il) -3- (feniltio) -5- ( (tetrahidropiran-4-ilideno) metil ) piridin-2 -amina : Un matraz de fondo redondo de 10 mi se cargó con clorohidrato de ( 6- ( 4-metiltiazol-2-ilamino) -5- (feniltio) piridin-3-il) ( tetrahidro-2H-piran-4 -il)metanol (125 mg . 0.278 mmol), hidrato del ácido 4-metilbencensulfónico (5.28 mg, 0.0278 mmol), tolueno (5 mL) y se calentó hasta reflujo en una trampa deán stark durante 247 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se dividió entre bicarbonato de sodio acuoso saturado y CH2CI2. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó en gel de sílice (25% de EtOAc en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (42 mg, 35.0% de rendimiento) después de la formación de la sal HC1. XH RMN (CDC13) d 12.24 (bs, 1H) , 8.18 (m, 1H) , 7.71 (m, 1H), 7.54 (m, 2H) , 7.30 (m, 3H) , 6.40 (s, 1H) , 6.20 (s, 1H), 3.78 (t, 2H), 3.65 (t, 2H) , 2.45 (s, 3H) , 2.42 (m, 4H) . Espectro de masa (apci) m/z = 396.2 (M+H-HC1). Etapa C: Preparación de clorohidrato de N-(4-metiltiazol-2-il ) -3- (feniltio) -5- ( ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) metil ) piridin-2 -amina : Preparado de conformidad al método del Ejemplo 44, Etapa C. XH RMN (d6-DMSO) d 8.26 (s, 1H) , 7.85 (s, 1H), 7.35-7.19 (m, 5H) , 6.82 (s, 1H) , 3.74 (m, 2H) , 3.15 (t, 2H), 2.49 (d, 2H), 2.24 (s, 3H) , 1.67 (m, 1H) , 1.38 (m, 2H), 1.12 (m, 2H) . Espectro de masa (apci) m/z = 398.3 (M+H- HC1) .
Ejemplo 194 Clorohidrato de N- ( 5- ( 2-cloro-5-metoxifeniltio) -3- fenoxipiridin-2-il ) -4-metiltiazol-2-amina Etapa A: Preparación de 1,2-bis (2-cloro-5- metoxifenil)disulfano: A una solución de 2-bromo-l-cloro-4- metoxibenceno (4.42 g, 19.9 mmol) en THF agitada a -10 C bajo nitrógeno se agregó cloruro de isopropilmagnesio (9.9 mL, 19.9 mmol, 2M en THF). La reacción se permitió calentar a temperatura ambiente se agitó durante 4 horas. La reacción se enfrió a -40°C y cloruro de zinc(II) (19.9 mL, 19.9 mmol, 1M en éter) se agregó y la solución se agitó durante 30 minutos. La reacción se enfrió a -78°C y dicloruro de sulfurotioilo (0.80 mL, 9.9 mmol) se agregó. Después de agitarse durante 15 minutos a -78°C, NH4C1 saturado se agregó y la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se extrajo múltiples veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para dar un residuo el cual se purificó por cromatografía de sílice (10% de EtOAc en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (1.52 g, 21.9% de rendimiento) . Etapa B: Preparación de clorohidrato de 5- (2-cloro-5-metoxifeniltio) -N- ( 4-metiltiazol-2-il ) -3-fenoxipiridin-2-amina : Preparado de conformidad al método del Ejemplo 8, usando el 1 , 2-bis ( 2-cloro-5-metoxifenil ) disulfano para proporcionar el compuesto del título (0.960 g, 56.5% de rendimiento) después de la formación de la sal HCl . 1H R N (d6-DMSO) d 8.26 (m, 1H) , 7.40 (m, 3H) , 7.32 (m, H) , 7.18 (t, 1H) , 7.11 (d, 2H), 6.81 (dd, 1H) , 6.73 (s, 1H) , 6.41 (d, 1H) , 3.64 (s, 3H) , 2.27. (s, 3H) . Espectro de masa (apci) m/z = 456.3 (M+H-HC1) .
Ejemplo 195 Diclorohidrato de (R) -4-metil-N- (5- ( 5-metil-6 , 7-dihidro-5H- ciclopenta [d] pirimidin-4-iltio) -3 -fenoxipiridin-2-il ) tiazol 2 -amina Etapa A: Preparación de 2-metil-5- (propan-2-ilideno) ciclopentanocarboxilato de (2R)-etilo: A una matraz de fondo redondo de 3 L se agregó (r)-Pulegono (300 g, 1.97 mol), NaHC03 anhidro (82 g, 0.99 mol) y éter (1.5 L) . La mezcla se enfrió hasta -5°C baño de sal de hielo bajo N2. Luego bromo (101 mL, 1.97 mol) se agregó gota a gota durante 45 minutos. La mezcla se filtró y se agregó cuidadosamente gota a gota (la adición es exotérmica en naturaleza) a NaOEt (20 % en peso, 4.3 mol) se enfrió a 0°C. La reacción se permitió agitar con calentamiento hasta temperatura ambiente durante la noche. Luego 1L de 5% de HC1 y 300 mL de éter se agregó. La fase acuosa se extrajo con éter y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgS04 y se concentraron. El aceite diluido cáfe resultante se diluido con EtOH se agregó a una solución caliente de HC1 semicarbazida (150 g, 1.3 mol), NaOAc (150 g, 1.8 mol) y H20 (2 L) para dar una solución de tono café. La mezcla luego se puso a reflujo durante 3 horas y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se trató con 1 L de agua y 500 mL de éter. La fase acuosa se extrajo con éter. Las capas orgánicas combinadas se secaron con MgS04 y se concentraron para dar un aceite cafe. El aceite se sometió a destilación al vacio y el compuesto del titulo (247 g, 64% de rendimiento) se colectó a 73-76°C.
Etapa B: Preparación de 2-metil-5-oxociclopentanocarboxilato de (2R)-etil: El 2-metil-5-(propan-2-ilideno ) ciclopentanocarboxilato de (2R) -etilo (139 g, 662 nunol) en EtOAc (900 mL) se enfrió hasta -78°C usando un baño de hielo seco-isopropanol . Esta mezcla se sometió a ozonolisis hasta que la reacción se volvió morada en color. La generación de ozono cesó y la reacción se removió del baño de hielo seco. El oxigeno se burbujeó a través de la reacción hasta que la reacción se volvió amarilla. La reacción se concentró y el residuo resultante se disolvió en 60 mL de ácido acético glacial. La solución se enfrió hasta 0°C y Polvo de Zinc se agregó en porciones durante 30 minutos. La reacción luego se permitió agitar durante 1 hora, luego se filtró a través de celite para remover el zinc. El ácido acético se neutralizó hasta pH 7 con NaOH acuoso y NaHC03 y se extrajo con éter. Los orgánicos se secaron con salmuera, MgS04 y se concentraron para dar el material deseado como un liquido de tono café. El material se pasó a través de un tapón de sílice (eluido 8:1, hex/EtOAc) para remover la impurezas polares para proporcionar el compuesto del título (82 g, 73% de rendimiento) . Etapa C: Preparación de 1-amino-S-metilciclopent-l-enecarboxilato de (R) -etilo: A una solución de 2-metil-5-oxociclopentanocarboxilato de (R) -etilo (106 g. 622 nunol) en 1.2L de MeOH se agregó acetato de amonio (240 g, 3.1 mol) . La reacción se agitó durante 20 horas y se concentró para remover el MeOH. El residuo resultante se disolvió en CH2C12, se lavó con H20, salmuera, se secó (Na2S04), se filtró y se concentró para dar el compuesto del titulo (102 g, 97% de rendimiento) como un aceite anaranjado. Etapa D: Preparación de (R) -5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-ol : Un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 2 L equipado con un condensador, sonda de temperatura interna, se cargó con 2-amino-5-metilciclopent-l-enecarboxilato de (R) -etilo (185 g, 1093 mmol) y formiato de amonio (103.4 g, 1640 mmol) en formamida (400 mL) y tolueno (200 mL) . La reacción se calentó hasta una temperatura interna de 150°C y se agitó durante 36 horas. La reacción se enfrió y se transfirió al siguiente matraz sencillo de 2 L y el exceso de formamida se removió por destilación de alto vacio. El aceite resultante se disolvió en CH2C12 y se lavó con salmuera. Las capas acuosas combinadas se extrajeron con CH2C12. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para dar el producto crudo como un semi-sólido café, se tomo en la siguiente etapa sin cualquier purificación adicional. Etapa E: Preparación de (R) -4-cloro-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidina : La solución de (R) -5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin- -ol (2.08g, 13.9mmol) en P0C13 (10ml) se puso a reflujo durante 2 horas. Después del enfriamiento, el exceso de P0C13 se evaporó y el residuo se disolvió en CH2CI2 (50ml) y se neutralizó con NaHC03 saturado. La fase acuosa se extrajo con CH2C12. La fase orgánica se secó y se concentró. El residuo se purificó en gel de sílice (20% de EtOAc en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (1.0 g, 44% de rendimiento). Etapa F: Preparación de diclorohidrato de (R)-5-(5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-iltio) -N- (4-metiltiazol-2-il) -3-fenoxipiridin-2 -amina : Preparado de conformidad al método del Ejemplo 127 usando la (R)-4-cloro-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidina para proporcionar el compuesto del título (51.6 mg, 49.8% de rendimiento) después de la formación de la sal HC1. XH RMN (d6-DMSO) d 8.63 (m, 1H) , 8.26 (m, 1H) , 7.42 (m, 3H) , 7.16 (m, 3H) , 6.75 (s, 1H) , 3.29 (m, 1H) , 3.03 (m, 1H) , 2.80 (m, 1H) , 2.28 (m, 4H) , 1.72 (m, 1H) , 1.27 (d, 3H) . Espectro de masa (apci) m/z = 448.3 (M+H-2HC1).
Ejemplo 196 Diclorohidrato del ácido 3- ( 2- ( 3-fenoxi-5- (piridin-4 - iltio) piridin-2 -ilamino) tiazol-4-il) propanoico Preparado de conformidad al método del Ejemplo 45 del 3-(2- (3-fenoxi-5- (piridin-4-iltio) piridin-2-ilamino) tiazol-4-il) propanoato de metilo. XH RMN (d6-DMSO) d 8.58 (m, 2H) , 8.38 (m, 1H) , 7.64 (m, 2H) , 7.48 (m, 1H) , 7.43 (m, 2H) , 7.18 (m, 3H) , 6.78 (m, 1H) , 2.86 (m, 2H) , 2.71 (m, 1H) , 2.62 (m, 1H) . Espectro de masa (apci) m/z = 451.2 (M+H-2HC1) .
Ejemplo 197 Diclorohidrato de N- ( 5- ( 3 , 5-dimetilisoxazolo [ 4 , 5-b] piridin-7 ¦ iltio) -3-fenoxipiridin-2-il ) -4-metiltiazol-2-amina Etapa A: Preparación de 4-óxido de 3, 5-dimetilisoxazolo [4, 5-b]piridina: EL 3 , 5-dimetil-4 -nitroisoxazol (2.50 g, 17.6 mmol) en 25 mL de EtOH se disolvió. La piperidina (0.174 mL, 1.76 mmol) se agregó seguido por propionaldehido (1.52 mL, 21.1 mmol). La solución se calentó a 90°C durante la noche. La solución se concentró y se proceso por cromatografía usando EtOAc para obteber el compuesto del título (0.650 g, 22.5% de rendimiento). Etapa B: Preparación de 7-cloro-3 , 5-dimetilisoxazolo [ 4 , 5-b] piridina : El 4-óxido de 3,5-dimetilisoxazolo [ 4 , 5-b] piridina (0.650 g, 3.96 mmol) en cloroformo (5 mL) , se agregó POCI3 (1.45 mL, 15.8 mmol) y la mezcla se calentó a 80°C durante 2 horas. La solución se enfrió y se vació en agua con hielo. La solución se neutralizó con NaHC03 saturado y la solución luego se extrajo con EtOAc, se secó y se concentró. El sólido se trituró con éter y se filtró dos veces para obteber dos cultivos del compuesto del titulo (0.417 g, 57.7% de rendimiento) . Etapa C: Preparación de diclorohidrato de 5- (3, 5-dimetilisoxazolo [4,5-b]piridin-7-iltio)-N- ( -metiltiazol-2-il ) -3-fenoxipiridin-2-amina : Preparado de conformidad al método del Ejemplo 127. XH RMN (d6-DMS0) d 8.39 (dd, 1H) , 7.48 (dd, 1H), 7.39 (m, 3H) , 7.15 (m, 3H) , 7.06 (d, 1H) , 6.74 (s, 1H), 2.54 (m, 3H) , 2.52 (m, 3H) , 2.28 (s, 3H) . Espectro de masa (apci) m/z = 461.9 (M+H-2HC1).
Ejemplo 198 Diclorohidrato de 1- ( 4- ( 2- ( 3-fenoxi-5- ( t ieno [ 3 , 2-b] piridin- 7-iltio)piridin-2-ilamino)tiazol-4-il)piperidin-l- il ) etanona Etapa A: Un matraz de fondo redondo de 100 mL se cargó 4 - ( 2- ( 5-bromo-3-fenoxipiridin-2- i lamino ) tiazol-4-il ) piperidin-l-carboxilato de tert-butilo (1.6 g, 3.0 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (1.0 mL, 6.0 mmol) , Xantfos (0.087 g, 0.15 mmol), y Dioxano (25 mL) . El nitrógeno se burbujeó a través de la solución durante 10 minutos. El 3-mercaptopropanoato de metilo (0.40 mL, 3.6 mmol) y Pd2dba3 (0.068 g, 0.075 mmol) se agregaron y la reacción se sumió en un baño de hielo a 95°C durante 6 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y los sólidos se filtraron a través de celite y se concentraron. El residuo se purificó en sílice (EtOAc al 30% en hexanos) para proporcionar 4 - ( 2- ( 5- ( 3-metoxi- 3-oxopropilt io ) - 3-fenoxipiridin-2 -i lamino) tiazol-4-il) piperidin-l-carboxilato de tert-butilo (1.4 g, 81.48% de rendimiento) como una espuma blanca. Etapa B: Un matraz de fondo redondo de 25 mi se cargó con 4- (2- (5- (3-metoxi-3-oxopropiltio) -3-fenoxipiridin-2-ilamino) tiazol-4-il ) piperidin-l-carboxilato de tert-butilo (500 mg, 0.876 mmol), 7-clorotieno [ 3.2-b] piridina (178 mg, 1.05 mmol), y DIVISO (8 mL) . El nitrógeno se burbujeó a través de la solución durante 10 minutos. El 2-met ilpropan-2-olato de potasio (295 mg, 2.63 mmol) se agregó y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción se vació en NH4CI acuoso saturado y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL) . La capa orgánica se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó en sílice (EtOAc al 50% en hexanos) para proporcionar 4-(2-(3-fenoxi-5-(tieno[3,2-b]piridin-7-iltio)piridin-2-ilamino)tiazol-4-il)piperidin-l-carboxilato de tert-butilo. Etapa C: El 4 - ( 2 - ( 3 - fenoxi- 5- ( t ieno [ 3 , 2 -b ] pi r idin- 7 -iltio) piridin-2-ilamino) tiazol-4-il)piperidin-l-carboxilato de tert-butilo se disolvió en 1:1 CH2C12 : metanol y HC1 4N en dioxano se agregó y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se concentró y el residuo se dividió entre CH2C12 y bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para proporcionar 3-fenoxi-N- ( 4- (piperidin-4-il ) tiazol-2-il) -5- (tieno [3, 2-b] piridin-7-iltio) piridin-2 -amina (238 mg, 52.5% de rendimiento durante 2 etapas) como un sólido blanco . Etapa D: Un vial de 20 mi se cargó con 3-fenoxi-N- ( 4- (piperidin-4-il)tiazol-2-il)-5-(tieno[3,2-b]piridin-7-iltio) piridin-2-amina (80 mg, 0.15 mmol), trietilamina (0.043 mL, 0.31 mmol), y THF (2 mL) . El cloruro de acetilo (0.011 mL, 0.15 mmol) se agregó y se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La reacción se vació en NaHC03 acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó en gel de sílice (5 hasta 10% de metanol en EtOAc) para proporcionar el compuesto del titulo (35.1 mg, 35.9% de rendimiento) como un sólido amarillo después de la formación de la sal HC1.
RMN (d6 -DMSO) d 8. .65 (d, 1H) , 8.48 (d, 1H) , 8. 46 (d, 1H) , 7. .77 (d, 1H) , 7 .54 (d, 1H) , 7.41 (m, 2H) , 7. 18 (m, 4H) , 6. .82 (s, 1H) , 4 .43 (m, 1H) , 3.88 (m, 1H) , 3. 14 (m, 1H) , 2. .89 (m, 1H) , 2 .64 (m, 1H) , 2.01 (s, 3H) , 1. 96 (m, 2H) , i. 58 (m, 1H) , 1 , .45 (m. 1H) . Espectro de masa (apci ) m/z = 560.4 (M+H-2HC1) . Los siguientes compuestos también se prepararon de conformidad al procedimiento del Ejemplo 198, Etapa D. piridin-2- 3.18 (t?, lH), 3.05(m, 1H), 2.74 ilamino) -1,2,4- (m, 1H) 2.01 (m, 5H), 1.73 (m, tiadiazol-3-il) 1H), 1.58 (m, 1H). piperidin-l-il) Espectro de masa etanona (apci) m/z = 577.3 (M+H-HCI). Clorohidrato de ¾ RMN (d6-DMSO) d 8.46 (ra, l-(4-(2-(3- 1H), 8.36 (m, 1H), 7.68 (t, 2H), 7.39 (m, 6H), 7.17 (m, 1H), 7.09 Hc,Qrs H (feniltio) -5- (piridin-2-iltio) (d, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.44 (m, piridin-2- 1H), 3.89 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), ilamino) tiazol-4- 2.87 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.01 il)piperidina-1- (m, 5H), 1.58 (m, 1H), 1.43 (m, il)eanona 1H). Espectro de masa (apci) m/z = 520.3 (M+H-HC1). Clorohidrato de ? RMN (d6-DMSO) d 8.43 (s, 4-<2-(3- 1H), 8.36 (m, 1H), 7.66 (m, 2H), (feniltio) -5- 7.39 (m, 5H), 7.15 (m, 1H), 7.06 (piridin-2- (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.04 (m, iltio)piridin-2- 2H), 3.60 (s, 3H), 2.95-2.75 (m, ilamino) tiazol-4 3H), 1.93 (m, 2H), 1.50 (m, 2H). -il) iperidina-1 Espectro de masa -carboxilato (apci) m/z = 536.2 (M+H-HC1). Diclorohidrato de ¾ RMN (d6-DMSO) 6 8.57 (d, l-(4-(2-(3- 1H), 8.49 (bs, 1H), 8.32 (d, 1H), (feniltio)-5- 7.66 (d, 1H), 7.39 (m, 6H), 6.98 (tienol[3,2-b] (d, 1H), 6.61 (s, lH), 4.45(m, piridin-7-iltio) 1H), 3.88 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), piridin-2- 2.82 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.02 ilamino) tiazol-4- (s, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.57 (m, il)piperidina-1- lH), 1.43 (m, H).¾ctro il) etanona (apci) m/z = 576.3 (M+H-2HC1). Diclorohidrato de ? RMN (de-DMSO) d 8.59 (dd, 4- (-l 1H), 8.51 (s, 1H), 8.36 (dd, 1H), (metilsulfonil) HC,QT 7.69 (dd, 1H), 7.40 (m, 6h), 7.02 s «a piperidin-4-il) - (d, lH), 6.67 (s, lH), 3.64 (m, N-(3-(feniltio)- 2H), 2.89 (s, 3H), 2.81 (m, 2H), 5- (tieno[3,2-b] 2.70 (m, 1H), 2.07 (m, 2H), 1.65 piridin-7-iltio) (m, 2H). Espectro de masa piridin-2-il) (apci) m/z = 612.2 (M+H-2HC1). tiazol-2-amina Triclorohidrato de ¾ RM (d6-DMSO) d 9.61 (s, 2- (dimetilamino) -1 lH), 8.59(d, lH), 8.52 (s, 1H), -(4-<2-(3- 8.35 (d, lH), 7.70 (d, 1H), 7.39 (feniltio)-5- (m, 6H), 7.01 (d, 1H), 6.65 (s, (tieno[3,2-b] piridin-7-iltio) 1H), 4.44 (m, 1H), 4.31 (m, 2H), piridin-2-ilamino) 3.68 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 2.90 tiazol-4-il) (m, 2H), 2.82 (m, 6H), 2.03 (m, piperidin-l-il) 2H), 1.62 (m, 1H), 1.50 (m, 1H). etanona Espectro de masa (apci) m/z «= 619.2 ( +H-3HC1).
Ejemplo 211 Diclorohidrato de 3- ( feniltio) -N- ( 3- (piperidin-4 -il ) -1 , 2 , 4- tiadiazol-5-il ) -5- (tieno [3,2-b]piridin-7-iltio)piridin-2- amina Etapa A: Preparación de 4- ( 2- ( 5- ( 3-metoxi-3-oxopropiltio ) -3- (feniltio) piridin-2-ilamino ) tiazol-4-il ) piperidin-l-carboxilato de tert-butilo: Preparado de conformidad al método del Ejemplo 13 del 4- (2- (5-bromo-3-( feniltio ) piridin-2-ilamino) tiazol-4-il)piperidin-l-carboxilato de tert-butilo. Etapa B: Preparación de 4- ( 5- ( 3- ( feniltio ) -5- (tieno [ 3 , 2-b]piridin-7-iltio) piridin-2-ilamino) -1, 2, 4-tiadiazol-3-il ) piperidin-l-carboxilato de tert-butilo Preparado de conformidad al método del Ejemplo 127. Etapa C: Preparación de diclorohidrato de 3- ( feniltio) -N- (3- ( piperidin-4 -i 1 ) -1,2, 4-tiadiazol-5-il ) -5-( tieno [ 3 , 2 -b ] pir idin-7 - iltio ) piridin-2 -amina : EL 4-(5-(3-(feniltbio) -5- (tieno [3, 2-b]piridin-7-iltio)piridin-2-ilamino) -1,2, 4-tiadiazol-3-il)piperidin-l-carboxilato de tert-butilo se disolvió en 1:1 CH2C12 : metanol (4 mL) y HC1 4N en dioxano se agregó (2 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se removió y se colocó en alto vacio para proporcionar el compuesto del titulo (100 mg, 89.6% de rendimiento) como un sólido amarillo. 1ti RMN (d6-DMSO) d 8.70 (m, 2H), 8.20 (m, 3H), 7.95 (m, 1H), 7.40 (m, 5H), 3.80-3.05 (m, 9H) . Espectro de masa (apci) m/z = 535.2 (M+H-3HC1 ) . Usando el procedimiento en el Ejemplo 211, etapas A y B o etapas A-C, los siguientes compuestos se prepararon.
Ejemplo 215 4- (g- (4-metiltiazol-2-ilamino) -5-fenoxipiridin-3- iltio) benzoato de sodio Etapa A: Preparación de 4- ( 6- (4-metiltiazol-2-ilamino) -5- fenoxipiridin-3-iltio) benzoato de metilo: Preparado de conformidad al método del Ejemplo 127 del 3- ( 6- ( 4-metiltiazol-2- ilamino) -5-fenoxipiridin-3-iltio) propanoato de metilo. Etapa B: Preparación del ácido 4- ( 6- ( 4-metiltiazol-2- ilamino) -5-fenoxipiridin-3- iltio) benzoico : Preparado de conformidad al método del Ejemplo 45 para proporcionar el compuesto del titulo (10.3 mg. 38.0% de rendimiento) como un sólido blanco. ½ RMN (d6-DMSO) d 8.26 (m, 1H) , 7.82 (m, 2H) , 7.39 (m, 2H) , 7.28 (m, 1H) , 7.18 (m, 3H) , 7.10 (m, 2H) , 6.65 (s, 1H) , 2.25 (s, 3H) . Espectro de masa (apci) m/z = 436.3 (M+H-Na) . Usando el procedimiento en el Ejemplo 215, los siguientes compuestos se prepararon. 217 ácido 3-metil-7- ? RM (d6-DMSO) d 8.98 (s, 1H), (6-(4- 8.36 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.40-7.05 metiltiazol-2- (m, 4H), 6.95 (m, 2H), 6.65 (bs, xlamino) -5- 1H), 2.38 (s, 3H), 2.24 (s, 3H). fenoxipiridin-3- Espectro de masa ' H iltio) tieno[3,2- cr b]piridina-6- (apci) m/z = 507.1 (M+H). carboxilico Ejemplo 218 Trihidrocloruro de N- ( 5- ( 6, 7-dihidro-5H-pirrolo [ 3 , 4 - b] piridin-4-iltio) -3-fenoxipiridin-2-il ) -4-metiltiazol-2- amina Etapa A: Preparación de N-óxido de 5H-pirrolo [ 3 , 4 - b] piridina-6 (7H) -carboxilato de etilo: El mCPBA (7.3 g, 30 ramol) se agregó en una solución de 5H-pirrolo [ 3, 4-b] piridina- 6 (7H) -carboxilato de etilo (5 g, 26 mmol) en CH2C12 (200 mL) y se agitó durante 2 horas. La reacción se vació en agua y se extrajo con CH2C12. La capa orgánica se lavó con bisulfato de sodio acuoso, NaHC03 y salmuera, se secó con Na2S04, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del titulo (4 g, 74% de rendimiento) como un sólido blanco. Etapa B: Preparación de 4 -cloro-5H-pirrolo [ 3 , 4 - b]piridina-6 (7H) -carboxilato de etilo: El P0C13 (20 mL, 218 mmol) se agregó en el N-óxido de 5H-pirrolo [ 3, 4-b] piridina-6 ( 7H) -carboxilato de etilo (1 g, 4.80 mmol) y se calentó hasta 35°C durante 12 horas y 50°C durante otras 5 horas. El solvente se evaporó y se vació en agua. El material se extrajo con CH2CI2, se lavó con NaHCC>3 y salmuera, se secó con Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó en gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (0.5 g, 45.9% de rendimiento) . Etapa C: Preparación de triclorohidrato de 5- (6, 7-dihidro-5H-pirrolo [3,4-b]piridin-4-iltio)-N- ( 4 -metiltiazol-2-il) -3-fenoxipiridin-2-amina : Un matraz de fondo redondo de 10 mL se cargó con 3- ( 6- ( 4-metiltiazol-2-ilamino) -5-fenoxipiridin-3-iltio) propanoato de metilo (65 mg, 0.16 mmol), 4-cloro-5H-pirrolo [3, 4-b] piridina-6 (7H) -carboxilato de etilo (55 mg, 0.24 mmol), y DMSO (2 mL) . La reacción se burbujeó a través de nitrógeno y 2-metilpropan-2-olato de potasio (54 mg, 0.49 mmol) se agregó y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción se vació en acuoso NH4CI saturado y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó en gel de sílice (EtOAc al 50% en hexanos) para proporcionar un residuo que se disolvió en metanol, KOH (xs) y agua (0.5 mL) se agregó y se calentó hasta 60°C durante el fin de semana. La reacción se vació en acuoso NH4CI saturado y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó en gel de sílice (100% de EtOAc hasta 20% metanol en CH2C12 con 0.2% de amonio) para proporcionar el compuesto del título (29 mg, 33% de rendimiento) como un sólido amarillo después de la formación de la sal HC1. *H RMN (d6-DMSO) d 10.12 (bs, 2H) , 8.34 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.42 (m, 2H) , 7.36 (d, 1H) , 7.17 (m, 3H) , 6.84 (d, 1H), 6.76 (s, 1H) , 4.47 (m, 4H) , 2.28 (s, 3H). Espectro de masa (apci) m/z = 434.2 (M+H-3HC1).
Ejemplo 219 Trihidrocloruro de N- ( 4 -metiltiazol-2-il ) -3-fenoxi-5- (5, 6, 7, 8-tetrahidropirido [4, 3-d] pirimidin-4-iltio ) piridin-2- amina Etapa A: Preparación de -cloro-7 , 8-dihidropirido [ 4.3-d] pirimidina-6 ( 5H) -carboxilato de tert-butilo: Una mezcla de PPh3 (81.4 g, 310 mmol) y N-clorosuccínimida (41.4 g, 310 mmol) en dioxano (850 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A esta suspensión se agregó 4-hidroxi-7 , 8-dihidropirido [ 4 , 3-d] pirimidina-6 ( 5H) -carboxilato de tert-butilo y la mezcla se agitó a 50°C durante 18 horas. La mezcla se trató subsecuentemente con trietilamina (25 mL, 183 mmol) y la solución café resultante se concentró. El aceite negro se empaquetó seco en gel de sílice y se purificó por cromatografía eluyendo con 15-20% de EtOAc/Hexanos para dar el compuesto del título como una goma amarilla. Etapa B: Preparación para proporcionar el triclorohidrato de N- ( 4-metiltiazol-2-il ) -3-fenoxi-5- (5,6,7, 8-tetrahidropirido [ 4 , 3-d] pirimidin-4 -iltio ) piridin-2-amina: Preparado de conformidad al método del Ejemplo 218, Etapa B. 1H RMN (d6-DMSO) d 9.56 (bs, 2H) , 8.75 (s, 1H) , 8.24 (d, 1H) , 7.43 (ra, 2H) , 7.34 (m, 1H) , 7.15 (m, 3H) , 6.70 (s, 1H), 4.21 (m, 2H), 3.04 (m, 2H) , 2.26 (s, 3H) . Espectro de masa (apci) m/z = 449.2 ( +H-3HC1).
Ejemplo 220 Diclorohidrato de 1- (4- ( (5- (3- (4-fluorofenoxi) -5- (tieno [3, 2- b]piridin-7-iltio) piridin-2-ilamino ) -1,2, 4-tiadiazol-3- il ) metil ) piperidin-l-il) etanona Etapa A: Preparación de 4- (( 5- ( 3- ( 4-f luorofenoxi ) -5 (tieno[3,2-b]piridin-7-iltio) pi ridin-2 -i lamino) -1,2,4-tiadiazol-3-il ) metil ) piperidin-l-carboxilato de tert butilo: Preparado de conformidad al método del Ejemplo 127. Etapa B: Preparación de t riclorohidrato de 3- (4-fluorofenoxi) -N- (3- (piperidin-4-ilmetil) -1, 2, 4-tiadiazol-5-il) -5- (tieno [3, 2-b] piridin-7-iltio) pi ridin-2 -amina : Preparado de conformidad al método del Ejemplo 196, etapa C . Etapa C: Preparación de diclorohidrato de l-(4-((5-(3- (4-fluorofenoxi)-5-(tieno[3,2-b]piridin-7-iltio)piridin-2-i lamino) -l,2,4-tiadiazol-3-il)metil)piperidin-l-il)etano: Preparado de conformidad al método del Ejemplo 198. XH RMN (d6-DMSO) d 12.47 (bs, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.68 (d, 1H) , 7.57 (d, 1H), 7.23 (m, 4H), 7.08 (d, 1H), 4.34 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 2.98 (t, 1H), 2.72 (d, 2H), 2.09 (m, 1H) , 1.97 (s, 3H), 1.65 (m, 2H), 1.18 (m, 1H), 1.05 (m, 1H) . Espectro de masa (apci) m/z = 593.2 (M+H-2HC1) . Los siguientes compuestos se prepararon de conformidad al método del Ejemplo 220.
Ejemplo 223 4- (5- (3-fenoxi-5- (tieno [3, 2-b] piridin-7-iltio) piridin-2- ilamíno )-l,2,4-tiadiazol-3-il) piperidin-l-carboxilato de tert-butilo Etapa A: Preparación de 4- ( 5- ( 5-bromo-3-fenoxipiridin-2-ilamino) -l,2,4-tiadiazol-3-il) piperidin-l-carboxilato de tert-butilo : Preparado de conformidad al método del Ejemplo 183 etapa D. Etapa B: Preparación de 4- (5- (5- (3-metoxi-3-oxopropiltio) -3-fenoxipiridin-2-ilamino ) -1,2, 4-tiadiazol-3-il ) piperidin-l-carboxilato de tert-butilo : Preparado conformidad al método del Ejemplo 13. Etapa C: Preparación de 4 - ( 5- ( 3-fenoxi-5- ( tieno [ 3 , 2-b]piridin-7-iltio) piridin-2 -i lamino )-l,2,4-tiadiazol-3-il ) piperidin-l-carboxilato de tert-butilo: Preparado de conformidad al método del Ejemplo 127. H R N (CDC13) d 9.18 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.37 (d, 1H) , 7.79 (d, 1H) , 7.55 (d, 1H) , 7.40 (m. 2H) , 7.24 (m, 2H) . 7.06 (m, 2H) , 6.77 (d, 1H) , 4.16 (m, 2H) , 3.00 (m, 1H) , 2.91 (m, 2H) , 2.05 (m, 2H) , 1.83 (m, 2H) , 1.47 (s, 9H) . Espectro de masa (esi) m/z = 519.2 (M+H-Boc) .
Ejemplo 224 Clorohidrato de N- ( 5- ( ( 3-metoxipiridin-2-il ) metiltio) -3- fenoxipiridin-2-il ) -4-metiltiazol-2-amina Se colocó 2- ( ( 6- ( 4-metiltiazol-2-ilamino) -5-fenoxipiridin-3-iltio ) metil ) piridina-3-ol (preparada en el Ejemplo 69) (0.180 g, 0.426 mirto1) en DMF (5 mL) y se enfrió hasta 0°C. El hidruro de sodio (0.0307 g, 1.28 mmol) se agregó y se agitó durante 10 minutos luego Mel (0.0605 g, 0.426 mmol) se agregó, se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó agua y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se concentró y se purificó por gel de sílice. El producto fue todavía impuro. La mezcla se purificó por fase inversa de presión media seguida por dos purificaciones de fase inversa de alta presión. Se combinaron todas las fracciones limpias luego se disolvieron en CH2CI2 y se agregaron HC1 en éter, luego se concentraron para dar el compuesto del titulo (0.0085 g, 4.22% de rendimiento). H RMN (d6-DMSO) d 8.14 (m, 1H) , 8.10 (d, 1H) , 7.65 (m, 1H) , 7.55 (m, 1H), 7.34-7.27 (m, 3H) , 7.03 (m, 1H) , 6.85 (d, 2H) , 6.36 (s, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.17 (s, 3H) , 2.18 (s, 3H) .
Ejemplo 225 Tris ( 2 , 2.2-trifluoroacetato) de 4-metil-N- ( 3-fenoxi-5- (piperidin-4-il(piridin-2-il)metiltio)piridin-2-il)tiazol-2- amina Etapa A: Preparación de 4- (hidroxi (piridin-2-il ) metil ) piperidin-l-carboxilato de tert-butilo: Se colocó 2-bromopiridina (0.833 g, 5.27 mmol) en THF (25 mL) y se enfrió hasta -78°C. El butilitio (2.11 mL, 5.27 mmol) se agregó lentamente y se agitó durante 5 minutos. Se disolvió 4-formilpiperidin-l-carboxilato de tert-butilo (0.500 g, 2.34 mmol) en THF (3 mL) y se agregó lentamente a la solución de arriba luego se agitó a -78°C durante 30 minutos. Se agregó cloruro de amonio y se extrajo con CH2CI2. Se concentró y se purificó por gel de sílice para dar el compuesto del título (0.229 g, 33.4% de rendimiento) . Etapa B: Preparación de 4- ( (metilsulfoniloxi ) (piridin-2-il ) metil ) piperidin-l-carboxilato de tert-butilo: Se colocó 2-bromopiridina (0.833 g, 5.27 mmol) en THF (25 mL) y se enfrió hasta -78°C. Se agregó lentamente butil litio (2.11 mL, 5.27 mmol) y se agitó durante 5 min. Se disolvió 4-formilpiperidin-l-carboxilato de tert-butilo (0.500 g, 2.34 mmol) en THF (3 mL) y se agregó lentamente a la solución de arriba y se agitó a -78°C durante 30 min. Se agregó cloruro de amonio y se extrajo con CH2C12. Se concentró y se purificó por gel de sílice para dar el compuesto del título (0.229 g, 33.4% de rendimiento). Etapa C: Preparación de 4- ( ( 6- (4-metiltiazol-2-ilamino) - 5-fenoxipiridin-3-iltio) (piridin-2-il) metil) piperidin-l-carboxilato de tert-butilo: Preparado de conformidad al método del Ejemplo 16. Etapa D: Preparación de t r is ( 2 , 2 , 2 -t ri fluoroacetato ) de 4 -met il-N- (3-fenoxi-5- (piperidin-4-il) ( piridin-2 -il) metiltio)piridin-2-il)tiazol-2-amina: Se colocó Me2S (0.0072 g, 0.12 mmol) en ácido t ri f luoroacét ico (10 mL) seguido por 4 - ( ( 6- ( 4 -met i 11 ia zol -2 - i lamino ) -5-fenoxipiridin-3-iltio) (piridin-2-il) metil) piperidin-1-carboxilato de tert-butilo (0.068 g, 0.12 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego se concentró para dar el compuesto del titulo (0.086 g, 90% de rendimiento) . XH RMN (d6-DMSO) d 8.52 (bs, IH) , 8.42 (m, IH), 8.17 (bs, IH), 8.00 (d, IH), 7.70 (dt, IH), 7.41 (t, 2H), 7.25-7.16 (m, 3H) , 6.92 (d, 2H), 6.90 (s, IH), 6.63 (s, IH), 4.22 (d, IH), 3.32 (d, IH), 3.17 (d, IH), 2.98-2.74 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.45 (m, 2H) , 1.30 (m, IH) . Los siguientes compuestos también se hicieron de conformidad al procedimiento del Ejemplo 225.
Ejemplo 230 Diclorohidrato de N- ( 2- (dimetilamino ) etil ) isobutiltiazol-2-ilamino) -5- (pirimidin-2-iltio) piridin-3- iloxi ) benzamida Etapa A: Preparación de clorohidrato de 3- (2-aminopiridin-3-iloxi ) benzoato de etilo: Se colocó 3- (2-aminopiridin-3-iloxi ) -4-clorobenzoato de etilo (preparado de conformidad al Ejemplo 39, Etapa B; 8.96 g, 30.6 mmol) y Pd(OH)2/C (0.86 g, 6.2 mmol) en EtOH (200 mL) y se colocó bajo presión del globo de hidrógeno durante 18 horas. La mezcla de reacción se transfirió a una botella Parr y la presión se incrementó hasta 30 psi (2.109 kg/cm2) durante varias horas y luego la presión de hidrógeno se incrementó hasta 50 psi (3.515 kg/cm2) durante 2 días más. La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de celite y se concentró para dar el compuesto del titulo e (8.3 g, 92.04% de rendimiento) . Etapa B: Preparación de 3- (2-amino-5-bromopiridin-3-iloxi ) benzoato de etilo: Preparado de conformidad al método del Ejemplo 10, Etapa B, . Etapa C: Preparación de 3- (5-bromo-2- (3- (4-clorobenzoil ) tioureido ) piridina-3-iloxi ) benzoato de etilo: Preparado de conformidad al método del Ejemplo 39, Etapa D. Etapa D: Preparación de 3- ( 5-bromo-2-tioureidopiridin-3-iloxi ) benzoato de etilo: Preparado de conformidad al método del Ejemplo 39, Etapa E. Etapa E: Preparación de 3- ( 5-bromo-2- ( 4 -isobutiltiazol-2-ilamino) piridina-3-iloxi) benzoato: Preparado de conformidad al método del Ejemplo 39, Etapa F. Etapa F: Preparación de 3- (2- (4-isobutilfaiazol-2-ilamino) -5- ( 3-metoxi-3-oxopropiltio ) piridina-3-iloxi) benzoato de etilo: Preparado de conformidad al método del Ejemplo 13.
Etapa G: Preparación de 3- (2- (4-isobutiltiazol-2-ilamino) -5- (pirimidin-2-iltio ) piridina-3-iloxi ) benzoato de etilo : Preparado de conformidad al método del Ejemplo 127. Etapa H: Preparación de ácido 3- ( 2- ( 4-isobutiltiazol-2-ilamino) -5- (pirimidin-2-iltio) piridina-3-iloxi) benzoico: Preparado de conformidad al método del Ejemplo 70, Etapa B. Etapa I: Preparación de diclorohidrato de N-(2-(dimetilamino) etil) -3- (2- (4-isobutiltiazol-2-ilamino) -5- (pirimidin-2-iltio ) piridina-3-iloxi) benzamida : Preparado de conformidad al método del Ejemplo 7.
Ejemplo 231 Triclorohidrato de 2- ( 4 - ( ( 6- ( 4-metiltiazol-2-ilamino ) -5- fenoxipiridin-3-iltio ) piridin-2-il) metil )piperidin-l- il ) etanol Preparado de conformidad al método del Ejemplo 175 de la N- ( 4 -metiltiazol-2-il ) -3-fenoxi-5- (piperidin-4 -il (piridin-2-il ) metiltio) piridin-2 -amina y 2-hidroxiacetaldehido . XH RMN (d6-DMSO) d 9.95 (bs, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.04 (s, 1H) , 7.88 (m, 1H), 7.48-7.36 (m, 4H) , 7.22 (t, 1H) , 6.97 (m, 3H), 6.76 (s, 1H), 4.32 (d, 1H) , 3.73 (m, 2H) , 3.57 (d, 1H), 3.40 (d, 1H), 3.07 (m, 2H), 3.01-2.80 (m, 2H), 2.40-2.21 (m, 6H), 1.71 (m, 1H), 1.57 (m, 1H) , 1.42 (d, 1H) . Los siguientes compuestos se hicieron de conformidad al método del Ejemplo 175.
Ejemplo 234 1- ( (6-(4 -metiltiazol-2-ilamino) -5-fenoxipiridin-3- iltio)metil) pirrolidin-2-ona Etapa A: Preparación de 1- (cloroinetil ) pirrolidin-2-ona : Se colocó pirrolidin-2-ona (2.00 g, 23.5 minol) , y paraformaldehído (1.06 g, 35.3 mmol) en clorotrimetilsilano (60 mL) y se calentó hasta reflujo durante 2 horas y luego se concentra para dar el compuesto del título (2.97 g, 94.6% de rendimiento).
Etapa B: Preparación de 1- ( ( 6- (4-metiltiazol-2-ilamino) -5-fenoxipiridin-3-iltio) metil ) pirrolidin-2-ona : Preparado de conformidad al método del Ejemplo 16. XH RMN (d6-DMSO) d 10.83 (bs, 1H), 8.16 (d, 1H) , 7.41 (t, 2H) , 7.34 (d, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.07 (d, 2H), 6.62 (s, 1H) , 4.59 (s, 2H) , 3.40 (t, 2H) , 2.23 (s, 3H), 2.08 (t, 2H) , 1.84 (m, 2H) .
Ejemplo 235 Diclorohidrato de 2- (l-metilpiperidin-4-il) -2- ( 6- ( 4- metiltiazol-2-ilamino ) -5-fenoxipiridin-3-iltio ) acetato de etilo Etapa A: Preparación de 4 - (2,2,2-tricloro-l-hidroxietil ) piperidin-l-carboxilato de tert-butilo: Se colocó ácido 2 , 2 , 2-tricloro acético (5.746 g, 35.17 mmol) en DMF (5 mL) y se agregó lentamente 2 , 2 , 2-tricloroacetato de sodio (6.519 g, 35.17 mmol). La reacción se agitó durante 10 minutos y 4-formilpiperidin-l-carboxilato de tert-butilo (5.00 g, 23.44 mmol) se agregó. La reacción se agitó durante 40 minutos luego se apagó con bicarbonato de sodio saturado y se filtró. Los sólidos se lavaron con agua y se secaron. El producto se trituró con agua y se filtró para dar el compuesto del titulo (5.734 g, 73.53% de rendimiento). Etapa B: Preparación de 4- (2-etoxi-l- (6- (4-metiltiazol-2-ilamino) -5-fenoxipiridin-3-iltio) -2-oxoetil) piperidin-1-carboxilato de tert-butilo: Se colocó 3- ( 6- ( 4-metiltiazol-2-ilamino ) -5-fenoxipiridin-3-iltio ) propanoato de metilo (2.20 g, 5.48 mmol), 4- (2, 2, 2-tricloro-l-hidroxietil ) piperidin-1-carboxilato de tert-butilo (1.86 g, 5.59 mmol), y etanolato de sodio (3.55 g, 10.9 mmol) en etanol (75 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La reacción se apagó con NH4C1 saturado y se extrajo con CH2CI2. La fase orgánica se concentró y se purificó por gel de sílice (10-25% de EtOAc en hexano) para dar el compuesto del título (2.63 g, 75.5% de rendimiento) . Etapa C: Preparación de 2 - ( 6- ( 4 -met il t iazol-2 -i lamino ) -5-fenoxipiridin-3-iltio) -2- (piperidin-4-il)acetato de etilo: Preparado de conformidad al método del Ejemplo 225, Etapa D. Etapa D: Preparación de diclorohidrato de 2-(l-metilpiperidin-4-il) -2- (6- (4 -met ilt iazol-2 -i lamino ) -5-fenoxipiridin-3-ilt io ) acetato de etilo: Preparado de conformidad al método del Ejemplo 230. 1H RMN (d6-DMSO) d 9.84 (bs, 1H) , 8.18 (d, 1H), 7.44 (t, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.09 (d, 2H) , 6.63 (s, 1H), 3.98 (q, 2H), 3.81 (m, 1H), 3.62 (d, 1H), 3.37 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 2.69 (d, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.85-1.70 (m, 2H), 1.56 (m, 2H) , 1.05 (t, 3H) .
Ejemplo 236 2- ( l-metilpiperidin-4-il) -2- (6- (4-metiltiazol-2-ilamino) -5- fenoxipiridin-3-iltio) etanol Se colocó 2- ( 1-metilpiperidin- -il ) -2- ( 6- ( 4 -metiltiazol-2-ilamino) -5-fenoxipiridin-3-iltio ) acetato de etilo (preparado en el ejemplo 235; 0.405 g, 0.812 mmol) en THF (8 mL) y se enfrió hasta 0°C, se agregó LiAlH4 (2.44 mL, 2.44 mmol) y se calentó hasta temperatura ambiente durante 30 minutos. El NH4C1 saturado se agregó lentamente y se extrajo con CH2C12. La capa orgánica se secó, se filtró y se concentró para dar el compuesto del titulo (0.315 g, 84.9% de rendimiento). 1H RMN (d6-DMSO) d 10.92 (bs, 1H) , 8.16 (d, 1H) , 7.41 (t, 2H) , 7.33 (d, 1H) , 7.17 (t, 1H) , 7.05 (d, 2H) , 6.60 (s, 1H) , 4.82 (t, 1H), 3.49 (m, 2H) , 2.87 (m, 1H) , 2.80 (m, 2H) , 2.23 (s, 3H), 2.15 (s, 3H) , 1.86-1.53 (m, 6H) , 1.29 (m, 1H) .
Ejemplo 237 Bis (2, 2, 2-trifluoroacetato) de N-etil-2- ( 6- ( 4-metiltiazol-2-ilamino) -5-fenoxipiridin-3-iltio) -2- (piperidin-4-il ) acetamida Etapa A: Preparación des ácido 2- ( 1- (tert-butoxicarbonil) piperidin-4-il) -2- ( 6- ( 4-metiltiazol-2-ilamino) -5-fenoxipiridin-3-iltio) acético: Preparado de conformidad al método del Ejemplo 70, Etapa B, usando 4- (2-etoxi-l- ( 6- ( 4-metiltiazol-2-ilamino) -5-fenoxipiridin-3-iltio) -2-oxoetil) piperidin-1-carboxilato de tert-butilo (1.51 g, 2.59 mmol) y 4NNaOH (15 mL) ; (1.42 g, 98.6% de rendimiento). Etapa B: Preparación de 4- (2- (etilamino) -1- (6- (4-metiltiazol-2-ilamino) -5-fenoxipiridin-3-iltio) -2-oxoetil) piperidin-l-carboxilato de tert-butilo: Preparado de conformidad al método del Ejemplo 71, usando carbonocloridato de etilo (0.0292 g, 0.269 mmol), y etanamina, (0.034 g, 21.6% de rendimiento). Etapa C: Preparación de bis (2, 2, 2-trifluoroacetato) de N-etil-2- (6- ( 4-metiltiazol-2-ilamino) -5-fenoxipiridin-3-iltio) -2- (piperidin-4-il ) acetamida : Preparado de conformidad al método del Ejemplo 225, Etapa D, para proporcionar el compuesto del titulo (0.040 g, 96% de rendimiento). XH RMN (de-DMSO) d 8.53 (m, 1H) , 8.20 (m, 1H) , 8.17 (d, 1H) , 8.02 (t, 1H) , 7.42 (t, 2H) , 7.29 (d, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.07 (d, 1H) , 6.65 (s, 1H) , 3.33 (d, 1H) , 3.25 (t, 2H), 2.97 (m, 2H) , 2.84 (m, 2H) , 2.24 (s, 3H) , 2.15 (d, 1H) , 1.90 (m, 1H), 1.69 (d, 1H) , 1.36 (m, 2H) , 0.88 (t, 3H) . Los siguientes compuestos se prepararon de conformidad al método del Ejemplo 237, Etapas B y C.
Ejemplo R'" Hombre Datos RMN 238 bis (2 ,2 ,2-trifluoroacetato) ? RMN (de-DMSO) d 8.51 (m, 1H), de 2- (6- (4-metiltiazol-2- 8.14 (m, 2H), 7.43 (t, 2H), 7.20 (t, ilamino) -5-fenoxipiridin-3- iltio) -2- (piperidin-l-il) 1H), 7.15 (d, 1H), 7.10 (d, 2H), 6.65 etanona (s, 1H), 3.65 (d, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.31 (m, 1H , 3.20 (m, 2H), 3.04 (m, 1H), 2.84 (m, 2H), 2.31 (m, 1 H), 2.24 (s, 3H). 1.95-1.78 (m, 2H), 1.46-1.25 (m, 2 ) 239 bis (2 ,2 ,2-trifluoroacetato) ? RMN (CDC13) d 9.45 (bs, 1H), de 1- (indolin-l-il) -2- (6- (4- 9.15 (bs, 1H), 8.13 (d, 1 H), 8.04 (d, metiltiazol-2-ilamino) -5- fenoxipiridin-3-iltio) -2- 1 H), 7.30-7.03 (m, 9H), 6.46 (s, 1H), (piperidin-4-il) etanona 4.19 (m, 1H), 4.04 (m, 1H)S 3.53 (m, 1 H), 3.37 (d, 2H), 3.19 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 2.63 (d, 1H , 2.43 (s, 3H), 2.02 (m, 2H), 1.70 (m, 1H), 1.55 (m, 1H) 240 bis (2 ,2 ,2-trifluoroacetato) ? RMN (CDCI3) d 9.45 (bs, 1H), de 1- (7-azabiciclo[2.2.1] 9.09 (bs, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.41 (t, heptan-7-il) -2- (6- (4- metiltiazol-2-ilamino) -5- 2H), 7.34 (s, 1H), 7.18 (m, 3H), 6.46 £enoxipiridin-3-iltio) -2- (s, 1H), 4.56 (m, 1 H), 4.03 (m, 1 H), (piperidin-4-il) etanona 3.50 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.28 (d, 1H), 2.82 (m, 2H), 2.52 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.55-1.35 (m, 6H), 1 ^6 (m, 2H) 241 bis (2 ,2, 2-trifluoroacetato) !H RMN (CDCI3) d 8.14 (d, 1 H), 7.39 de (t, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.16 (m, 3H), 1- (2-metilpiperidin-l-il) -2- (6- (4-metiltiazol-2-ilamino) 6.47 (s, 1H), 4.76 (bs, 0.5H), 4.35 (m, -5-fenoxipiridin-3-iltio) -2- 0.5H), 4.12 (bs, 0.5H), 3.65-3.25 (m, (piperidina-4-il) etanona 3H), 3.10 (m, 0.5H), 2.85 (m, 2H), 2.60 (ra, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.10-1.85 (m, 2H), 1.71-1.35 (m, 6H), 1.27-0.92 ?mezclas de diaestereómeros (m, 6H) Ejemplo 242 2- (4- ( (6- (4-fenetiltiazol-2-ilamino) -5-fenoxipiridin-3- iltio) (piridin-2-il) metil ) piperidin-l-il ) etanol Etapa A: Preparación de 4- ( (6- (4-fenetiltiazol-2-ilamino) -5-fenoxipiridin-3-iltio) (piridin-2-il) rnetil ) piperidin-1-carboxilato de tert-butilo: Preparado de conformidad al método del Ejemplo 16 del 3- ( 6- ( 4-phenetiltiazol-2-ilamino) -5-fenoxipiridin-3-iltio) propanoato de metilo, 2-metilpropan-2-olato de potasio, y 4- ( (metilsulfoniloxi) (piridin-2-il) metil) piperidin-1-carboxilato de tert-butilo. Etapa B: Preparación de N- (4-fenetiltiazol-2-il) -3-fenoxi-5- (piperidin-4-il (piridin-2-il) metiltio) piridin-2-amina : Preparado de conformidad al método del Ejemplo 225, Etapa C. Etapa C : Preparación de 2- (4- ( (6- (4-phenetiltiazol-2-ilamino) -5-fenoxipiridin-3-iltio) (piridin-2-il) metil) piperidin-l-il) etanol : Preparado de conformidad al método del Ejemplo 230. :H RMN (d6-DMSO) d 10.95 (bs, 1H), 9.61 (bs, 1H) , 8.41 (d, 1H) , 8.79 (d, 1H) , 7.67 (dt, 1H), 7.42 (t. 2H) , 7.30-7.14 (m, 8H) , 6.92 (m, 3H) , 6.64 (s, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.15 (s, . 1H) , 3.71 (m, 2H) , 3.51 (m, 2H) , 3.10-2.80 (m, 8H) , 2.29 (m, 2H) , 1.66 (m, 1H) , 1.46 (m, 1H) .
Ejemplo 243 Diclorohidrato de 2- (4- ( (3-metil-l, 2, -oxadiazol-5-il) (6- (4-metiltiazol- 2-ilamino) -5-fenoxipiridin-3-iltio) metil) piperidin-l-il) etanol Etapa A: Preparación de 4- ( (6-metil-l, 2, 4-oxadiazol-5-il) (6-( 4-metiltiazol-2-ilamino) -5-fenoxipiridin-3-iltio) metil) piperidin-l-carboxilato de tert-butilo: Se colocó ácido 2- (1- (tert-butoxicarbonil) piperidin-4-il) -2- (6- (4-metiltiazol-2-ilamino) -5-fenoxipiridin-3-iltio) acético (.250 g, 0.449 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0.0638 g, 0.494 mmol) en D F (10 mL) y se agregó hexafluorofosfato (V) de N-( (dimetilamino) fluoroMetileno) -N-metilmetanaminio (0.119 g, 0.449 mmol) y se agitó durante 30 minutos. Se agregó N-hidroxiacetamidina (0.0366 g, 0.494 mmol) y se calentó hasta 110 °C durante 4 días. La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua, se secó, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de fase inversa para proporcionar el compuesto del título (0.122 g, 35.6%) el producto se contaminó con ~15% de ácido. El material crudo se usó en la Etapa B. Etapa B: Preparación de 5- ( ( 3-metil-l , 2 , 4 -oxadiazol-5-il ) (piperidin-4-il ) metilito) -N- ( 4-metiltiazol-2-il ) -3-fenoxipiridin-2-amina : Preparado de conformidad al método del Ejemplo Ejemplo 225, Etapa D. Etapa C: Preparación de diclorohidrato de 2- (4- ( (3-metil-1, 2, 4-oxadiazol-5-il) (6- ( 4-metiltiazol-2-ilamino) -5-fenoxipiridin-3-iltio) metil ) piperidin-l-il ) etanol : Preparado de conformidad al método del Ejemplo 230. XH RMN (CDC13) d 11.96 (bs, 1H) , 8.02 (s, 1H), 7.44 (t, 2H) , 7.25 (t, 1H) , 7.09 (d, 2H) , 6.98 (s, 1H) , 6.48 (s, 1H) , 4.64 (s, 1H) , 4.03 (m, 3H) . 3.82 (d, 1H), 3.62 (d, 1H) , 3.13 (s, 2H) , 2.75 (m, 2H) , 2.60 (d, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.29 (s, 3H) , 2.21 (m, 2H) , 1.67 (m, 2H) .
Ejemplo 244 Clorohidrato de 4-metil-N- ( 3-fenoxi-5- ( 1- (piridin-2- il) etiltio) piridin-2-il) tiazol-2-amina El clorohidrato de 4-metil-N- (3-fenoxi-5- ( 1- (piridin-2-il) etiltio) piridin-2-il) tiazol-2-amina preparado en el Ejemplo 33 se purificó por cromatografía quiral para dar dos enantiómeros . Enantiómero 1, ? RMN (CDC13) d 8.58 (d, 1H) , 8.09 (m, 1H) , 8.04 (d, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.45 (t, 2H) , 7.23 (t, 1H) , 7.02 (d, 2H) , 6.95 (d, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.67 (q, 1H) , 2.28 (s, 3H) , 1.62 (d, 1H) . Enantiómero 2, XH RMN (CDC13) d 8.58 (d, 1H) , 8.09 (m, 1H) , 8.04 (d, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.45 (t, 2H) , 7.23 (t, 1H) , 7.02 (d, 2H) , 6.95 (d, 1H), 6.97 (s, 1H) , 4.67 (q, 1H) , 2.28 (s, 3H) , 1.62 (d, 1H) .
Siguiendo el método del Ejemplo 16 los siguientes ompuestos se hicieron: 252 clorohidrato de N-(-4- ? RMN (d6-DMSO) d 12.11 (s, 1H), ( (6- (4 HN—<¾- JL V. -metiltiazol-2- 8.10 (d, 1H), 7.39 (t, 2H), 7.20 (t, 1H), ilamino) -5-f enoxipiridin 7.04 (d, 1H), 7.01 (d, 2H), 6.72 (m, 2H), -3-iltio)metil) tiazol-2- 4.06 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.12 (s, 3H). il) acetamida Siguiendo el procedimiento en el Ejemplo 16 y usando clorohidrato de 3- ( 6- (4-metiltiazol-2-ilamino) -5- ( feniltio) piridin-3-iltio) propanoato de metilo (Ejemplo 90) los siguientes compuestos se hicieron: Ejemplo 256 Clorohidrato de 2- ( 6- ( 4 -metiltiazol-2-ilamino ) -5- fenoxipiridin-3-iltio ) -1- (pirrolidin-l-il ) etanona Etapa A: Preparación de 2-cloro-l- (pirrolidin-l-il) etanona: Una solución de mL de clorocloruro de 2-acetilo (1.409 mL mL, 17.71 mmol) y THF (50 iriL) se enfrió hasta 0 °C y pirrolidina (1.259 g, 17.71 mmol) se agregó lentamente y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se dividió entre CH2CI2 y agua, y la capa orgánica se separó, se secó, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (1.73 g, 66.19% de rendimiento) como un aceite transparente. Etapa B: Preparación de clorohidrato de 2- (6- (4-metiltiazol-2-ilamino) -5-fenoxipiridin-3-iltio) -1- (pirrolidin-1-il ) etanona : Preparado de conformidad al método del Ejemplo 16. XH RMN (d6-DMSO) d 8.21 (d, 1H) , 7.45 (t, 2H) , 7.39 (d, 1H) , 7.23 (t, 1H) , 7.13 (d, 2H) , 6.83 (s, 1H) , 3.83 (s, 2H) , 3.41 (t, 2H), 2.30 (s, 3H) , 1.82 (m, 2H) , 1.73 (m, 2H) . Siguiendo el método del ejemplo 32, Etapa A, y Ejemplo 16, los siguientes compuestos se hicieron: Ejemplo 260 Diclorohidrato de { 5- [ ( 1 , l-Dioxo-hexahidro-lA6-tiopiran-4- il ) -piridin-2-il-metilsulfañil] -3-fenoxi-piridin-2-il } - ( 4- metil-tiazol-2-il ) -amina Etapa A: Preparación de piridin-2-il ( tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metanol: Preparado de acuerdo al método del Ejemplo 225, Etapa A, del 2-bromopiridina y tetrahidro-2H-tiopiran-4-carbaldehído . Etapa B: Preparación de ( 1 , l-Dioxo-hexahidro-??6-tiopiran-4-il) -piridin-2-il-metanol : Colocar piridin-2-il (tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metanol (1.560 g, 7.453 mmol) en ácido acético glacial (2 mL) . Tetrahidrato perborato de sodio (2.293 g, 14.91 mmol) se agregó y agitó durante 18 horas. La reacción se dividió entre bisulfito de sodio saturado y CH2C12. Los sólidos se filtraron completamente, se lavaron con agua y se secaron para proporcionar el compuesto del titulo (1.233 g, 68.56% de rendimiento) Etapa C: Preparación de éster ( 1 , 1-dioxo-hexahidro-lA6-tiopiran-4-il ) -piridin-2-il-metilo del ácido metansulfónico : Preparado de acuerdo al método del Ejemplo 225, Etapa B.
Etapa D: Preparación de diclorohidrato de {5-[(l,l-Dioxo-hexahidro-lA6-tiopiran-4 -il ) -piridin-2-il-metilsulfanil] -3-fenoxi-piridin-2-il}- (4 -metil-tiazol-2-il ) -amina : Preparado de acuerdo al método del Ejemplo 16 usando 3- (6- ( -metiltiazol-2-ilamino) -5-fenoxipiridin-3-iltio) propanoato de metilo. 1H RMN (d6-DMSO) d 8.47 (d, 1H) , 8.02 (d, 1H), 7.76 (t, 1H) , 7.43 (t, 2H), 7.29 (t, 2H), 7.20 (t, 1H) , 7.01 (d, 1H), 6.95 (d, 2H) , 6.70 (s, 1H) , 4.45 (d, 1H), 3.21-2.95 (m, 5H) , 2.36 (m, 1H) , 2.25 (s, 3H) , 1.85 (m, 1H) , 1.74 (m, 1H) , 1.61 (m, 1H) .
Ejemplo 261 N- ( 5-bromo-3-fenoxipiridin-2-il ) -4- (2- (metiltio) etil)tiazol- 2-amina Etapa A: Preparación de l-cloro-4 - (metiltio ) butan-2-ona : LDA preparado de diisopropilamina (12.44 g, 123.0 mmol) y butil litio (44.71 mL, 111.8 mmol) combinado en THF (100 mL) a -78°C se agregó gota a gota a una solución que contiene 3- (metiltio ) propanoato de metilo (3.00 g, 22.36 mmol), y cloroyodometano (15.77 g, 89.42 mmol) en THF (100 mL) a -78°C duarante 30 minutos. La reacción se agitó durante 10 minutos adicionales luego se agregó una solución de ácido acético 30 mL en THF (200 mL) manteniendo la temperatura bajo -65°C. La solución se agitó durante 10 minutos y se dividió entre EtOAc y salmuera. La capa orgánica se lavó con bicarbonato saturado, se concentró y purificó por gel de sílice para dar el compuesto del título (1.021 g, 29.92% de rendimiento). Etapa B: Preparación de 5-bromo-N- (4- (2- (metiltio) etil) tiazol-2-il) -3-fenoxipiridin-2 -amina : Preparado de acuerdo al método del Ejemplo 7, Etapa E. 1H RMN (d6-DMSO) d 10.96 (bs, 1H) , 8.22 (d, 1H) , 7.43 (t, 2H) , 7.40 (d, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.10 (d, 2H) , 6.74 (s, 1H) , 2.83 (m, 2H) , 2.77 (m, 2H) , 2.06 (s, 3H) .
Ejemplo 262 N- ( 5-bromo-3-fenoxipiridin-2-il ) -4- (2- (metilsulfonil ) etil) tiazol-2-amina 5-Bromo-N- (4- (2- (metiltio) etil ) tiazol-2-il ) -3-fenoxipiridin-2-amina (1.132 g, 2.680 mmol) se disolvió en CH2C12 (25 mL) y se enfrió a 0°C. MCPBA (1.98 g, 8.04 mmol) se agregó y agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se apagó con bisulfito de sodio y se extrajo con CH2C12. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado, se secó, filtró, y concentró. El residuo se purificó por gel de sílice (15-40% EtOAc en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (0.503 g, 41.31% de rendimiento). XH RMN (d6-DMSO) d 11.05 (bs, 1H) , 8.20 (d, 1H) , 7.43 (t, 2H), 7.38 (m, 1H) , 7.20 (t, 1H) , 7.09 (d, 2H) , 6.79 (s, 1H) , 3.43 (m, 2H) , 3.00 (m, 2H) , 2.97 (s, 3H) .
Ejemplo 263 bis (2 , 2 , 2-trifluoroacetato) 4-metil-N- ( 3-fenoxi-5- ( 1- (piperidin-4-il) etiltio)piridin-2-il) tiazol-2-amina Etapa A: Preparación de 4- ( 1-hidroxietil ) piperidin-1-carboxilato de tert-butilo: Colocar 4-formilpiperidin-1-carboxilato de tert-butilo (2.00 g, 9.38 mmol) en THF (40 mL) y se enfrió a -78°C. Lentamente se agrega bromuro de metilmagnesio (3.44 mL, 10.3 mmol) agitado durante 1 hora. Lentamente se agrega cloruro de amonio saturado y extrae con CH2C12. Concentrar y redisolver en MeOH al 5% en CH2C12.
Agregar éter y filtrar completamente los sólidos. Concentrar el filtrado para dar el compuesto del titulo (1.94 g, 90.2% de rendimiento) Etapa B: Preparación de 4- ( 1-(metilsulfoniloxi ) etil ) piperidin-l-carboxilato de tert-butilo : Preparado de acuerdo al método del Ejemplo 225, Etapa B. Etapa C: Preparación de bis (2 , 2 , 2-trifluoroacetato) 4-metil-N- (3-fenoxi-5- (1- (piperidin- -il ) etiltio)piridin-2-il ) tiazol-2-amina . Un vial purgado de nitrógeno se cargó con 3- (6- ( 4-metiltiazol-2-ilamino) -5-fenoxipiridin-3-iltio) propanoato de metilo (.150 g, 0.374 mmol) y THF (5 mL) . El 2-metilpropan-2-olato de potasio (0.934 mL, 0.934 mmol) se agregó y agitó a temperatura ambiente durante 30 segundos. El 4- ( 1- (metilsulfoniloxi ) etil ) piperidin-l-carboxilato de tert-butilo (0.144 g, 0.467 mmol) se agregó y agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 20 horas. El NH4C1 saturado se agregó y extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se secó, filtró, y concentró. El residuo se disolvió en CH2C12 (5 mL) y TFA (2 mL) se agregó y agitó durante 1 hora. La reacción se concentró y purificó por cromatografía de fase inversa (con TFA al 0.1%) para proporcionar el compuesto del título (0.0363 g, 14.8% de rendimiento). XH R N (d6-DMSO) d 8.57 (bs, 1H), 8.23 (bs, 1H), 8.18 (d, 1H) , 7.42 (t, 2H) , 7.34 (d, 1H) , 7.19 (t, 1H) , 7.07 (d, 2H) , 6.64 (s, 1H) , 3.26 (d, 2H) , 3.13 (m, 1H), 2.80 (m, 2H) , 2.24 (s, 3H) , 1.87 (ra, 2H) , 1.67 (ra, 1H) , 1.47 (ra, 2H) , 1.15 (d, 3H) .
Ejemplo 264 Clororhidrato N- (5- (benciloxi) -3- (feniltio)piridin-2-il) -4- metiltiazol-2-amina Etapa A: Preparación de 5- (benciloxi ) -2-cloropiridina : 6-Cloropiridin-3-ol (30.00 g, 231.6 mmol), 1- (bromometil ) benceno (43.57 g, 254.7 mmol), y carbonato de potasio (80.01 g, 579.0 mmol) se agregaron a DMF (500 mL) y agitaron a temperatura ambiente durante la noche. El agua se agregó y extrajo con éter. La fase orgánica se lavó con NaOH 1M, secó, filtró, y concentró para proporcionar el compuesto del titulo (50.8 g, 99.86% de rendimiento). Etapa B: Preparación de clorohidrato de 5- (benciloxi) piridin-2 -amina : A una solución purgada con nitrógeno de mL Pd2(dba)3 (10.19 g, 11.12 mmol), 5- (benciloxi) -2-cloropiridina (48.87 g, 222.5 mmol), (2-difenil) diciclohexil-fosfina (7.797 g, 22.25 mmol) y THF (700 mL) se agregó litio hexametil disilazida (267. OmL mL, 267.0 mmol) . La reacción se calentó a 65°C durante la noche y se enfrió a temperatura ambiente. El HC1 1M (250 mL) se agregó y agitó durante 30 minutos. El bicarbonato de sodio saturado se agregó lentamente. La mezcla se extrajo varias veces con CH2CI2, se secó, filtró, y concentró para dar el compuesto del titulo (52.1 g, 98.94% de rendimiento). Etapa C: Preparación de 5- (benciloxi ) -3-bromopiridin-2-amina : Clorohidrato de 5- (benciloxi ) piridin-2-amina (52.3 g, 221 mmol) y acetato de sodio (45.3 g, 552 mmol) se disolvieron en ácido acético (300 mL) . Bromo (11.3 mL, 221 mmol) se agregó lentamente y agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de un trabajo acuoso, el material se purificó sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (10.5 g, 17.0% de rendimiento). Etapas D-F: Preparación de 5- (benciloxi ) -3-bromo-N- ( 4 -metiltiazol-2-il) piridin-2-amina : Preparado de acuerdo al método del Ejemplo 7, Etapas C-E. Etapa F: Preparación de 5- (benciloxi ) -N- ( 4-metiltiazol-2-il) -3- (feniltio) piridin-2 -amina : Preparado de acuerdo al método del Ejemplo 8 para dar el compuesto del título (2.80 g, 60.5% de rendimiento). 1H RMN (d6-DMSO) d 8.22 (s, 1H) , 7.57 (bs, 1H) , 7.49-7.30 (m, 11H) , 6.68 (s, 1H) , 5.18 (s, 2H) , 2.25 (s, 3H) .
Ejemplo 265 bis (2, 2 , 2-trifluoroacetato) 4-metil-N- (3- (feniltio) -5- (2- (piperidin-4-il ) etil ) iridin-2 -il ) tiazol-2-amina Preparado de acuerdo al método del Ejemplo 193, Etapas A-C, usando 5-bromo-N- (4-metiltiazol-2-il) -3- ( feniltio) tiazol-2-amina y 4- (2-oxoetil ) piperidin-1-carboxilato de tert-butilo como los materiales de partida. XH RM (d6-DMSO) d 8.53 (bs, 1H) , 8.27 (s, 1H) , 8.22 (bs, 1H) , 7.76 (bs, 1H) , 7.36 (t, 2H) , 7.28 (t, 1H) , 7.23 (d, 2H) , 6.60 (s, 1H) , 3.25 (d, 2H) , 2.82 (q, 2H) , 2.53 (t, 2H) , 2.21 (s, 3H) , 1.82 (m, 2H) , 1.51 (m, 3H) , 1.27 (m, 2H) .
Ejemplo 266 Ácido 2 , 2-dimetil-3- (2- ( 3-fenoxi-5- ( tieno [3 , 2-b] piridin-7- iltio) piridin-2 -ilamino) tiazol-4-il) ropanóico Etapa A: Preparación de 3 - (2 - (5-bromo-3-fenoxipiridin-2-ilamino) tiazol-4-il) -2, 2 -dimetilpropanoato de metilo: Preparado de acuerdo al método del Ejemplo 7, Etapa E. Etapa B: Preparación de 3 - ( 2 - ( 3 - ( 3 -me t ox i - 3 -oxopropiltio) -3-fenoxipiridin-2-ilamino) tiazol-4-il) -2 , 2 -dimet i lpropanoat o de metilo: Preparado de acuerdo al método del Ejemplo 13. Etapa C: Preparación de 2 , 2 - dime t i 1 - 3 - ( 2 - ( 3 -fenoxi-5- (tieno [3, 2-b] piridin-7-iltio) piridin-2-i 1 ami no ) t i a z o 1 - 4 - i 1 ) p r opano a t o de metilo: Preparado de acuerdo al método del Ejemplo 127. Etapa D: Preparación de ácido 2 , 2 -dime t i 1 - 3 - ( 2 - (3-fenoxi-5- (tieno [3, 2-b] piridin-7-iltio) piridin-2-ilamino) tiazol-4-il) propanoico: Preparado de acuerdo al método del Ejemplo 45 para proporcionar el compuesto del titulo (0.024 g, 88% de rendimiento) . 1H RMN ( C DC 13 ) d 8.44 (d, 1H) , 8.29 (d, 1H) , 7.71 (d, 1H) , 7.54 (d, 1H) , 7.31-7.24 (m, 3H) , 7.09 (t, 1H) , 7.01 (d, 2H) , 6.71 (d, 1H) , 6.45 (s, 1H) , 2.93 (s, 2H) , 1.05 ( s , 6H) .
Ejemplo 267 4- (5- (3-fenoxi-5- (piridin-2-iltio) piridin-2-ilamino) -1,2,4- tiadiazol-3-il ) piperidin-l-carboxilato de tert-butilo Etapa A: Preparación de 2- (2- (piridin-3-il)disulfanil)piridina: Preparado de acuerdo al método del Ejemplo 162, Etapa A de 5-bromo-3-fenoxipiridin-2-amina . Etapa B: Preparación de 4- (5- (3-fenoxi-5- (piridin-2-iltio ) piridin-2 -ilamino ) -1, 2, 4-tiadiazol-3-il) piperidin-1-carboxilato de tert-butilo: Una solución de piridina (0.493 mL, 6.09 mmol), 4- (cloro (metilsulfoniloxiimino) metil) piperidin-l-carboxilato de ( Z ) -tert-butilo (0.165 g, 2.03 mmol), y CH3CN (4 mL) . La reacción se calentó a 40°C durante 40 minutos. La 3-fenoxi-5- (piridin-2-iltio) piridin-2-amina (0.400 g, 1.35 mmol) se agregó y agitó a 50°C durante el fin de semana. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vació en NaHCC>3 acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio, se filtró, y concentró. El residuo se purificó en gel de sílice (20-25% EtOAc en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (0.598 g, 78.5% de rendimiento). RMN (d6-DMSO) d 12.33 (s 1H) , 8.39 (m, 1H) , 8.37 (m, 1H) , 66 (dt, 1H) , 7.47 (d, 1H) 7.42 (t, 2H), 7.21-7.11 (m, 5H) , .96 (d, 2H) , 2.98 (m, 3H) 1.97 (m, 2H), 1.64 (m, 2H) , 1.40 , 9H) .
Siguiendo el método del Ejemplo 267 los siguientes compuestos se hicieron: Ej emplo R13 Nombre Datos RMN 268 iBu Diclorohidrato de 3- 1H RMN (d6-DMSO) d isobutil-N- (3-fenoxi- 8.38 (m, 2H) , 7.67 5- (piridin-2- (dt, 1H), 7.47 (d, iltio)piridin-2-il)- 1H) , 7.42 (t, 2H) , 1,2, 4-tiadiazol-5- 7.21-7.11 (m, 5H) , amina 2.63 (d, 2H) , 0.92 (d, 6H) 269 iPr 3-isopropil-N- (3- XH RMN (d6-DMSO) d fenoxi-5- (piridin-2- 12.30 (bs, 1H) , 8.39 iltio)piridin-2-il)- (m, 2H) , 7.66 (dt, 1, 2, 4-tiadiazol-5- 1H) , 7.48 (d, 1H) , amina 7.42 (t, 2H), 7.21- 7.11 (m, 5H) , 3.08 (m, 1H) , 1.29 (d, 6H) 270 ?- ( 3-fenoxi-5- *H RMN (d6-DMS0) d (piridin-2- 12.30 (s, 1H), 8.40 iltio)piridin-2-il)-3- (d, 1H) , 8.37 (m, 5 ( tetrahidrofuran-2- 1H) , 7.66 (dt, 1H) , T-OL> il) -1, 2, 4-tiadiazol-5- 7.42 (t, 2H) , 7.42 amina (t, 2H) , 7.21-7.11 (m, 5H) , 4.06 (t, 1H) , 3.90- 3.75 (m, 3H) , 3.60 (m, 1H) , 2.27 (q, 2H) Ejemplo 271 Triclorohidrato N- (3-fenoxi-5- (piridin-2-iltio)piridin-2-il) - 3- (piperidin-4-il) -1,2, -tiadiazol-5-amina El 4- (5- (3-fenoxi-5- (piridin-2-iltio) piridin-2-ilamino) -1 , 2 , -tiadiazol-3-il ) piperidin-l-carboxilato de tert-butilo (0.587 g, 1.04 mmol) se disolvió en 1:1 CH2Cl2/metanol y HC1 4N en dioxano agregado. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se concentró y secó en un horno al vacio para proporcionar el compuesto del titulo (0.473 g, 98.0% de rendimiento). 1H RMN (d6-DMSO) d 12.39 (s, 1H), 8.95 (bs, 1H) , 8.80 (bs, 1H) , 8.39 (d, 1H) , 8.37 (m, 1H) , 7.67 (dt, 1H) , 7.47 (d, 1H) , 7.43 (t, 2H) , 7.22-7.12 (m, 5H) , 3.30 (d, 2H), 3.16-2.99 (m, 3H) , 2.17 (d, 2H) , 1.98 (m, 2H) .
Ejemplo 272 1- (4-5- ( 3-fenoxi-5- (piridin-2-iltio) piridin-2-ilamino) -1,2,4- tiadiazol-3-il)piperidin-l-il) etanona La 3-fenoxi-N- (3- (piperidin-4-il ) -1,2, 4-tiadiazol-5-il ) -5- (piridin-2-iltio) piridin-2-amina (0.075 g, 0.16 mmol), TEA (0.090 mL, 0.65 mmol) , y anhídrido acético (0.017 g, 0.16 mmol) se agregaron a THF y agitaron durante 3 hr. El agua se agregó y extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se secó, filtró, y concentró. El residuo se purificó por gel de sílice (5% MeOH en CH2CI2) para proporcionar el compuesto del título (0.044 g, 54% de rendimiento). XH R N (d6-DMSO) d 12.34 (s, 1H), 8.38 (m, 2H) , 7.67 (dt, 1H) , 7.48 (d, 1H) , 7.42 (t, 2H) , 7.21-7.11 (m, 5H) , 4.32 (d, 1H) , 3.84 (d, 1H) , 3.19 (m, 1H) , 3.05 (m, 1H), 2.76 (t, 1H) , 2.01 (m, 5H) , 1.74 (m, 1H) , 1.59 (m, 1H) . Los siguientes compuestos se hicieron de acuerdo al método del Ejemplo 272.
Ej emplo R13 Nombre Datos RMN 273 Diclorohidrato 2- 1H RMN (d6-DMSO) d metoxi-1- (4- (5- (3- 12.34 (s, 1H) , 8.39 fenoxi-5- (piperidi-2- (d, 1H) , 8.37 (m, iltio)piperidi-2- 1H) , 7.67 (dt, 1H) , ilamino) -1,2,4- 7.47 (d, 1H) , 7.42 tiadiazol-3- (t, 2H) , 7.21-7.11 il ) piperidin-1- (m, 5H) , 4.30 (d, il ) etanona 1H), 4.09 (q, 2H), 3.81 (d, 1H) , 3.28 (s, 3H) , 3.18-3.03 (m, 2H) , 2.81 (m, 1H) , 2.01 (d, 2H) , 1.73 (m, 1H) , 1.63 (m, 1H) . 274 Diclorohidrato 2- RMN (d6-DMS0) d (dimetilamino) -1- (4- 12.34 (s, 1H) , 9.54 ( 5- ( 3-fenoxi-5- (bs, 1H) , 8.39 (d, (piridin-2- 1H) , 8.37 (m, 1H) , 9 1 iltio)piridin-2- 7.67 (dt, 1H) , 7.48 5 ilamino) -1,2,4- (d, 1H) , 7.43 (t, tiadiazol-3- 2H) , 7.217.11 (m, il ) piperidin-1- 5H) , 4.32 (m, 3H) , il ) etanona 3.65 (d, 1H) , 3.23 (m, 1H) , 3.14 (m, 1H) , 2.96 (t, 1H) , 2.81 (d, 6H) , 2.08 (d, 2H) , 1.85- 1.60 (m, 2H) . 275 Diclorohidrato ?,?- ' RMN d6-DMSO d dimetil-4- (5- (3- 12.34 (s, 1H) , 8.39 fenoxi-5- (piridin-2- (d, 1H) , 8.37 (m, iltio)piridin-2- 1H) , 7.66 (dt, 1H) , ilamino) -1,2,4- 7.47 (d, 1H) , 7.42 15 tiadiazol-3- (t, 2H) , 7.21- 7.11 il ) piperidin-1- (m, 5H) , 3.58 (d, carboxamida 2H) , 2.96 (m, 1H) , 2.84 (t, 2H) , 2.73 (s, 6H) , 1.96 (m, 2H) , 1.74 (m, 2H) . 25 276 Diclorohidrato H RMN (d6-DMSO) d dimetil-4- (5- (3- 12.36 (s, 1H) , 8.39 fenoxi-5- (piridin (d, 1H) , 8.37 (m, iltio)piridin-2- 1H) , 7.67 (dt, 1H) , i lamino ) -1 , 2 , 4- 7.47 (d, 1H) , 7.42 tiadiazol-3- (t, 2H) , 7.21--7.11 il ) piperidin-1- (m, 5H) , 3.60 (d, sulfonamida 2H) , 2.99 (m, 3H) , 2.75 (s, 6H) , 2.06 (m, 2H) , 1.77 (m, 2H) . 277 Diclorohidrato XH RMN (d6-DMSO: 1 d metil-1- (4- (5- (3- 12.34 (s, 1H) , 8.39 fenoxi—5- (piridin-2- (d, 1H) , 8.37 (m, iltio)piridin-2- 1H) , 7.66 (dt, 1H) , ilamino) -1,2,4- 7.47 (d, 1H) , 7.42 tiadiazol-3- (t, 2H) , 7.21- 7.11 il)piperidin-l- (m, 5H) , 4.37 (d, il ) propan-l-ona 1H) , 3.98 (d, 1H) , 3.20 (t, 1H) , 3.07 (m, 1H) , 2.89 (m, 1H) , 2.75 (t, 1H) , 2.02 (m, 2H) , 1.70 (m, 1H) , 1.57 (m, 1H) , 1.00 (d, 6H) . 278 Diclorohidrato de 3- 1ti RMN (d6-DMSO) d (1- (metilsulfonil ) 12.36 (s, 1H) , 8.40 piperidin-4-il ) -N- (3- (d, 1H) , 8.37 (m, fenoxi-5- (piridin-2- 1H) , 7.67 (dt, 1H) , iltio)piridin-2-il)- 7.48 (d, 1H) , 7.43 1, 2, 4-tiadiazol-3- (t, 2H) , 7.21-7.11 il ) piperidin-l-il ) etil (m, 5H) , 3.59 (d, acetato 2H) , 2.95-¦2.86 (m, 6H) , 2.14 (d, 2H) , 1.81 (m, 2H) 279 Diclorohidrato 2-oxo- XH RMN ( d6-DMSO) d 2- (4- (5- (3-fenoxi-5- 12.36 (s, 1H) , 8.39 (piridin-2- (d, 1H) , 8.37 (m, iltio)piridin-2- 1H) , 7.66 (dt, 1H), ilamino) -1,2,4- 7.47 (d, 1H) , 7.42 tiadiazol-3- (t, 2H) , 7.21-7.11 il)piperidin-l-iletil (m, 5H) , 4.79 (m, acetato 2H) , 4.26 (d, 1H), 3.75 (d, 1H) , 3.22- 3.04 (m, 2H) , 2.83 (t, 1H) , 2.07 (s, 3H) , 1.76 (m, 1H) , 1.61 (m, 11 Ejemplo 280 Diclorohidrato de 4- (5- (3-fenoxi-5- (piridin-2-iltio) piridin- 2-ilamino) -1,2, 4-tiadiazol-3-il) piperidin-l-carboxamida A una solución de 3-fenoxi-N- ( 3- (piperidin-4 -il ) -1 , 2 , 4-tiadiazol-5-il) -5- (piperidi-2-iltio) piperidi-2-amina (.055 g, 0.119 mmol) en CH2C12 (4 mL) se agregó piridina (0.0940 g, 1.19 mmol), ácido acético (0.0714 g, 1.19 mmol). TEA (0.033 mL, 0.238 mmol), y cianato de potasio (0.0193 g, 0.238 mmol). La reacción se agitó durante 18 horas. El agua se agregó y extrajo con CH2C12. La capa orgánica se secó, filtró, y concentró. El residuo se purificó por gel de sílice (1-4% MeOH en CH2C12) para dar el compuesto del título (0.0333 g, 48.4% de rendimiento) después de formación de sal HCl. 1H RMN (d6-DMSO) d 12.33 (s, 1H) , 8.39 (d, 1H) , 8.37 (m, 1H) , 7.67 (dt, 1H), 7.47 (d, 1H) , 7.42 (t, 2H) , 7.21-7.11 (m, 5H) , 3.94 (d, 2H) , 2.97 (m, 1H) , 2.83 (t, 2H) , 1.19 (m, 2H) , 1.64 (m, 2H) .
Ejemplo 281 2-hidroxi-l- (4- (5- (3-fenoxi-5- (piridin-2-iltio)piridin-2- ilamino )-l,2,4-tiadiazol-3-il) piperidin-l-il ) etanona El 2-oxo-2-(4-(5-(3-fenoxi-5-(piperidi-2- i 1tio ) piperidi -2 -i lamino ) -1, 2, 4-tiadiazol-3-il) piperidin- l-il)etil acetato (0.089 g, 0.158 mmol) y carbonato de potasio (0.109 g, 0.791 mmol) se pusieron a reflujo en etanol (25 mL) durante 2 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtraron y concentraron. El residuo se purificó por gel de sílice (1-2% MeOH en EtOAc) para dar el compuesto del título (0.030 g, 36.4% de rendimiento) . 1ti RMN (d6-DMSO) d 12.34 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.37 (m, 1H), 7.66 (dt, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.42 (t, 2H), 7.21-7.11 (m, 5H) , 4.49 (t, 1H) , 4.31 (d, 1H), 4.10 (t, 2H), 3.71 (d, 1H) , 3.10 (m, 2H), 2.86 (t, 1H), 2.02 (m, 2H) , 1.79-1.60 (m, 2H) .
Ejemplo 282 2-OXO-2- (4- (5- (3-fenoxi-5- (piridin-2-iltio)piridin-2-i lamino) -1,2, 4-tiadiazol-3-il ) piperidin-l-il) etilcarbamato de tert-butilo La 3-fenoxi-N- (3- (piperidin-4-il) -1, 2, 4-tiadiazol-5-il) - 5- (piridin-2-iltio) piridin-2-amina (0.100 g, 0.2162 mmol), ácido 2- (tert-butoxicarbonil) acético (0.04544 g, 0.2594 mmol), clorohidrato de NI- ( (etilimino) metileno) -N3, N3-dimetilpropano-1 , 3-diamina (0.06216 g, 0.3243 mmol), y N,N-dimetilpiridin-4-amina (0.002641 g, 0.02162 mmol) se disolvieron en CH2C12 (5 mL) . La trietilamina (0.04375 g, 0.4323 mmol) se agregó y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El agua se agregó y la solución se extrajo con CH2CI2, se secó, filtró, y concentró. El residuo se purificó por gel de sílice (1-2% MeOH en CH2C12) para dar el compuesto del título (0.1116 q, 83.30% de rendimiento) . 1H RMN (d6-DMSO) d 12.35 (s, 1H) , 8.39 (d, 1H) , 8.37 (m, 1H) , 7.66 (dt, 1H) , 7.47 (d, 1H) , 7.42 (t, 2H) , 7.21-7.11 (m, 5H) , 6.73 (t, 1H), 4.29 (t, 1H) , 3.81 (m, 3H) , 3.20-3.02 (m, 2H) , 2.81 (t, 1H), 2.01 (m, 2H) , 1.76-1.53 (m, 2H) , 1.38 (s, 9H) .
Ejemplo 283 (R) -2-hidroxi-l- (4- (5- (3-fenoxi-5- (piridin-2-iltio) piridiri- 2-ilamino )-l,2,4-tiadiazol-3-il)piperidin-l-il) propan-l-ona La 3-fenoxi-N- (3- (piperidin-4-il ) -1,2, 4-tiadiazol-5-il ) -5- (piridin-2-iltio ) piridin-2-amina (Ejemplo 39, etapa C, 0.075 g, 0.16 mmol), ácido ( S ) -2-hidroxipropanoico (0.018 g, 0.19 mmol), clorohidrato de NI- (( etilimino ) metileno ) -N3 , N3-dimetilpropano-1 , 3-diamina (0.047 g, 0.24 mmol), y N,N-dimetilpiridin-4-amina (0.002 g, 0.016 mmol) se disolvieron en CH2CI2 (5 mL) . Trietilamina (0.033 g, 0.32 mmol) se agregó y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El agua se agregó y extrajo con CH2C12, se secó, filtró, y concentró. El residuo se purificó por gel de sílice (1-2% MeOH en CH2C12) para dar ( R) -2-hidroxi-l- ( 4 -( 5- ( 3-fenoxi-5- (piridin-2-iltio ) piridin-2-ilamino) -1 , 2 , 4 -tiadiazol-3-il ) piperidin-l-il ) propan-l-ona (0.023 g, 27% de rendimiento). XH RMN (d6-DMSO) d 12.34 (s, 1H) , 8.39 (d, 1H) , 8.37 (m, 1H), 7.66 (dt, 1H) , 7.47 (d, 1H) , 7.42 (t, 2H) , 7.21-7.11 (m, 5H) , 4.82 (t, 1H) , 4.45 (m, 1H) , 4.34 (m, 1H) , 4.01 (m, 1H), 3.25-3.04 (m, 2H) , 2.84 (m, 1H) , 2.02 (d, 2H) , 1.81-1.55 (m, 2H) , 1.18 (d, 3H) . El siguinte compuesto se hizo de acuerdo al método del Ejemplo 282: Ej emplo Ra Nombre Datos RMN 283 2-metil-l- (4- (5- (3- 1H RMN (d6-DMSO) d fenoxi-5- (piridin-2- 12.34 (s, 1H) , 8.39 iltio)piridin-2- (d, 1H) , 8.37 (m, ilamino) -1,2,4- 1H) , 7.66 (dt, 1H) , tiadiazol-3- 7.47 (d, 1H) , 7.42 o il ) piperidin-1- (t, 2H) , 7.21-7.11 il ) propan-1 -ona (m, 5H) , 4.82 (t, 1H) , 4.45 (m, 1H) , 4.34 (m, 1H) , 4.01 (m, 1H) , 3.25-3.04 (M, 2H) , 2.84 (M, 1H) , 2.02 (d, 2H) , 1.81-1.55 (m, 2H) , 1.18 (d, 3H) .
Ejemplo 285 Diclorohidrato de 2-amino-l- ( 4- ( 5- ( 3-fenoxi-5- (piridin-2- iltio) piridin-2-ilamino) -1,2, -tiadiazol-3-il) piperidin-1- il ) etanona El 2-oxo-2-(4-(5-(3-fenoxi-5-(piridin-2-iltio) piridin-2-ilamino) -1, 2, 4-tiadiazol-3-il ) piperidin-l-il ) etilcarbamato de tert-Butilo (.098 g, 0.16 mmol) se disolvió en CH2C12 : MeOH (1:1, 20 mL ) y se agregó 5 mL de HC1 4M en dioxano y agitó durante 2 horas. La reacción se concentró y secó en horno de alto vacio para proporcionar diclorohidrato de 2-amino-1- (4 - (5 - (3-fenoxi-5- (piridin-2-iltio)piridin-2-ilamino) -1, 2, 4-tiadiazol-3-il) piperidin-l-il) etanona (0.081 g, 78% de rendimiento) . ?? R N (d6-DMSO) d 12.34 (s, 1H) , 8.39 (d, 1H) , 8.37 (m, 1H) , 8.13 (m, 3H) , 7.67 (dt, 1H) , 7.48 (d, 1H) , 7.43 (t, 2H) , 7.21-7.11 (m, 5H) , 4.32 (d, 1H) , 3.90 (m, 2H) , 3.70 (m, 2H) , 3.48 (m, 1H) , 3.26-3.02 (m, 2H) , 2.94 (t, 1H) , 2.06 (d, 2H) , 1.76-1.53 (m, 2H) .
Ejemplo 286 bis (2, 2, 2-trifluoroacetato 2- (4- (5- (3-fenoxi-5- (piridin-2- iltio) piridin-2-ilamino) -1,2, 4 -tiadiazol-3-il ) piperidin-1- il ) etanol Preparado de acuerdo al método del Ejemplo 230 de 3-fenoxi- N- (3- (piperidin-4-il) -1, 2, 4-tiadiazol -5-il) -5- (piridin-2-iltio)piridin-2-amina. XH RMN (d6-DMSO) d 12.37 (S, 1H) , 9.26 (bs, 1H) , 8.39 (d, 1H), 8.37 (d, 1H) , 7.67 (dt, 1H) , 7.48 (d, 1H) , 7.43 (t, 2H), 7.22-7.12 (m, 5H) , 3.96 (s, 1H) , 3.77 (t, 2H) , 3.61 (d, 2H) , 3.20-3.06 (m, 5H) , 2.26 (d, 2H) , 2.00 (m, 2H) .
Ejemplo 287 bis (2, 2, 2-trifluoroacetato) 4- (5- (3-fenoxi-5- (piridin-2- iltio) piridin-2-ilamino) -1,2, 4-tiadiazol-3-il ) piperidin-1 - sulfonamida N- (3-fenoxi-5- (piridin-2-iltio) piridin-2-il) -3-(piperidin-4-il ) -1, 2, -tiadiazol-5-amina (Ejemplo 34, etapa C, 7.2 g, 14.01 mmol) y sulfamida (1.414 g, 14.71 mmol) se disolvieron en dioxano (15 mL) y calentaron a reflujo durante la noche. La reacción se enfrió y el agua se agregó y extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró. El residuo se purificó por gel de sílice (1:1 EtOAc en DCM). El material purificado se disolvió en DCM y HC1 2M en éter se agregó. La solución se concentró y secó en un horno al vacío para proporcionar clorohidrato de 4- (5-(3-fenoxi-5- (piridin-2-iltio) piridin-2-ilammo ) -1 , 2 , -tiadiazol-3-il ) piperidin-l-sulfonamida (3.145 g, 38.8% de rendimiento) . XH RMN (d6-DMSO) d 12.35 (s, 1H) , 8.39 (d, 1H) , 8.37 (m, 1H), 7.67 (dt, 1H) , 7.48 (d, 1H) , 7.42 (t, 2H), 7.21-7.11 (m, 5H) , 6.73 (bs, 2H) , 3.47 (d, 2H) , 2.87 (m, 1H) , 2.71 (t, 2H) , 2.11 (d, 2H) , 1.85 (m, 2H) .
Ejemplo 288 3- ( 1- ( 2-aminoetilsulfonil ) piperidin-4 -i 1) -N- (3-fenoxi-5- (piridin-2-iltio)piridin-2-il-l,2, 4 -tiadiazol-5-amina Etapa A: Preparación de 2 - ( 2 - ( 4 - ( 5 - ( 3 - f enoxi - 5 -(piridin-2-iltio)piridin-2-ilamino) -1, 2, 4-tiadiazol-3-il)piperidin-l-ilsulfonil) etil) isoindolin-1, 3-diona : Preparado de acuerdo al método del Ejemplo 272 de 3 - f enoxi -N- ( 3 - ( pipe r idin- 4 - i 1 ) - 1 , 2 , 4 - 1 i adi a z o 1 - 5 -il) -5 - (piridin-2-iltio)piridin-2-amina. Etapa B: Preparación de N- ( 3- ( 1- ( 2-aminoetilsulfonil) piperidin-4-il) -1, 2, 4-tiadiazol-5-il) -3-f enoxi-5- (piridin-2-iltio) piridin-2-amina : 2 -(2- (4 - (5 - (3-fenoxi-5- (piridin-2-iltio) piridin-2-ilamino) -1, 2, 4-tiadiazol-3-il) piperidin-1-ilsulf onil ) etil ) isoindolin-1 , 3-diona (0.110 g, 0.157 mmol) y monohidrato de hidrazina (0.0236 g, 0.472 mmol) se disolvieron en EtOH (25 mL) y calentaron a reflujo durante 8 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y los sólidos se filtraron y trituraron con EtOH para proporcionar el compuesto del titulo (0.013 g, 14.5% de rendimiento) . 1H R N (d6-DMSO) d 8.38 (d, 1H) , 8.36 (m, 1H) , 7.66 (dt, 1H) , 7.45 (d, 1H) , 7.41 (t, 2H), 7.20-7.10 (m, 5H) , 3.61 (d, 2H) , 3.12 (t, 2H) , 3.01-2.89 (m, 5H) , 2.09 (d, 2H) , 1.79 (m, 2H) .
Ejemplo 289 3-metil-4- (2- ( 3-fenoxi-5- (piridin-2-iltio) piridin-2- ilamino) tiazol-4-il) piperidin-l-carboxilato de tert-butilo Etapa A: Preparación de 4- (metoxi (metil ) carbamoil ) -3-metilpiperidin-l-carboxilato de tert-butilo: A una solución de ácido 1- ( tert-butoxicarbonil ) -3-metilpiperidin-4-carboxilico (3.00 g, 12.3 mmol) en CH2C12 (200 mL) se agregó di ( lH-imidazol-l-il ) metanona (2.19 g, 13.6 mmol) en porciones. Después de que el burbujeo cesó (-60 minutos), clorohidrato de N-metoximetanamina (1.32 g, 13.6 mmol) se agregó en una porción. La mezcla se permitió agitar durante la noche a temperatura ambiente, luego se lavó con agua, HC1 1N, y bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se secó, filtró, y concentró para dar el producto deseado (2.29 g, 64.8% de rendimiento) como un aceite incoloro. Etapa B: Preparación de 4-acetil-3-metilpiperidin-l-carboxilato de tert-butilo: 3.0 M cloruro de metilmagnesio en THF (4.50 mL, 13.5 mmol) se agregó gota a gota a una solución de 4- (metoxi (metil) carbamoil) -3-metilpiperidin-l-carboxilato de tert-butilo (3.10 g, 10.8 mmol) en THF (50 mL) a 0°C. La reacción se entibió a temperatura ambiente y agitó durante 90 minutos. La reacción se dividió entre éter y HC1 2N, se lavó la capa orgánica dos veces con agua, salmuera, se secó, y concentró para proporcionar el compuesto del titulo (2.32 g, 84.3% de rendimiento) como aceite claro. Etapa C: Preparación des 4- (2-bromoacetil ) -3-metilpiperidin-l-carboxilato de tert-butilo: A una solución (-78°C) fría de LDA (5.69 mL, 11.4 mmol) en THF (100 mL) se le agregó gota a gota durante 40 minutos una solución de 4-acetil-3-metilpiperidin-l-carboxilato de tert-butilo (2.29 g, 9.48 mmol) en THF (40 mL) . Después de 25 minutos adicionales, clorotrimetilsilano (2.41 mL, 18.9 mmol) se agregó gota a gota durante 20 minutos. Después de agitar durante 1 hora la reacción se vació en bicarbonato de sodio saturado 600 mL y se extrajo con éter (2 x 400 mL) . Las capas de éter combinadas se lavaron con salmuera, se secaron, filtraron, y concentraron para proporcionar éter de T S-enol crudo, el cual se re-disolvió luego en 500 mL THF y se enfrió a 0°C y se trató con bicarbonato de sodio (1.20 g, 14.2 mmol), seguido por NBS (1.69 g, 9.48 mmol). La reacción se permitió entibiar a temperatura ambiente mientras se agitó durante 90 minutos punto en el cual esto se vació en 400 mL de solución de bicarbonato de sodio saturado y extrajo con Et20 y las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCC>3 saturado, salmuera, se secaron, y concentraron para dar el compuesto del titulo (3.35 g, 110% de rendimiento) como un aceite anaranj ado . Etapa D: Preparación de 3-metil-4- (2- (3-fenoxi-5-(piridin-2-iltio) piridin-2-ilamino) tiazol-4-il) piperidin-1-carboxilato de tert-butilo: Preparado de acuerdo al método del Ejemplo 7, Etapa E; (0.302 g, 68.6% de rendimiento). 1H R N (d6-DMSO) d 11.06 (s, 1H) , 8.37 (m, 1H), 8.26 (d, 1H) , 7.65 (dt, 1H) , 7.41 (t, 2H) , 7.32 (d, 1H) , 7.20-7.11 (m, 4H) , 7.06 (d, 1H) , 6.67 (s, 1H) , 4.10 (m, 1H) , 3.85 (m, 1H) , 3.01-2.72 (ra, 3H) , 2.26 (m, 1H) , 1.84-1.65 (m, 2H) , 1.40 (s, 9H) , 0.59 (d, 3H) .
Ejemplo 290 Diclorohidrato de 1- ( 3-metil-4- (2- ( 3-fenoxi-5- (piridin-2- iltio) piridin-2-ilamino ) tiazol-4-il) piperidin-l-il ) etanona Etapa A: Preparación de N- ( 4- ( 3-metilpiperidin-4 -il)tiazol-2-il) -3-fenoxi-5- (piridin-2-iltio) piridin-2-amina : Preparado de acuerdo al método del Ejemplo 271 de 3-metil-4- (2- (3-fenoxi-5- (piridin-2-iltio ) piridin-2-ilamino ) tiazol-4-il ) piperidin-l-carboxilato de tert-butilo.
Etapa B: Preparación de diclorohidrato de 1- ( 3-metil-4- (2- ( 3-fenoxi-5- (piridin-2-iltio ) piridin-2-ilamino ) tiazol-4- il ) piperidin-l-il ) etanona : Preparado de acuerdo al método del Ejemplo 272 para proporcionar el compuesto del titulo (0.0553 g, 51.4% de rendimiento) como una mezcla 1:1 de diaestereómeros. XH RMN (d6-DMSO) d 8.37 (d, 1H) , 8.29 (s, 1H), 7.67 (dt, 1H) , 7.43 (t, 2H), 7.37 (d, 1H) , 7.17 (m, 4H) , 7.10 (d, 1H), 6.73 (d, 1H) , 4.50 (d, 0.5H), 4.27 (d, 0.5H), 3.94 (d, 0.5H), 3.74 (d, 0.5H), 3.33 (d, 0.5H), 3.15 (t, 0.5), 3.04 (m, 1H) , 2.87 (d, 0.5), 2.67 (m, 0.5H), 2.32 (m, 1H), 2.05 (s, 1.5H), 1.98 (s, 1.5H), 1.89-1.69 (m, 2H) , 0.64 (d, 1.5H) , 0.56 (d, 1.5H) .
Ejemplo 291 Diclorohidrato de 1- ( - (2- ( 3-fenoxi-5- (piridin-2- iltio) piridin-2-ilamino) tiazol-4-il) piperidin-l-il) etanona Etapa A: Preparación de l-benzoil-3- ( 3-fenoxi-5- (piridin-2-iltio) piridin-2-il ) tiourea : Preparado de acuerdo al método del Ejemplo 7, Etapa C, de 3-fenoxi-5- (piridin-2- iltio) piridin-2-amina .
Etapa B: Preparación de 1- ( 3-fenoxi-5- (piridin-2-iltio)piridin-2-il) tiourea: Preparado de acuerdo al método del Ejemplo 39, Etapa D. Etapa C: Preparación de diclorohidrato de l-(4-(2-(3-fenoxi-5- (piridin-2-iltio) piridin-2-i lamino) tiazol-4-il ) piperidin-l-il ) etanona : Preparado de acuerdo al método del Ejemplo 7, Etapa E en 6.2% de rendimiento después de formación de sal HC1. 1H R N (d6-DMSO) d 8.38 (m, 1H) , 8.29 (d, 1H) , 7.67 (dt, 1H) , 7.45-7.37 (ra, 3H) , 7.21-7.08 (m, 5H) , 6.78 (s, 1H) , 4.32 (d, 1H) , 3.87 (d, 1H) , 3.13 (t, 1H) , 2.87 (m, 1H) , 2.64 (t, 1H) , 2.01 (s, 3H) , 1.95 (m, 2H) , 1.63-1.39 (m, 2H) .
Ejemplo 292 N- ( 5-Bromo-3-fenoxipiridin-2-il ) tiazolo[5,4-b] piridin-2-amina Calentar una mezcla de 2-cloro-3-isotiocianatopiridina (0.257 g, 1.51 mmol) y 5-bromo-3-fenoxipiridin-2-amina (0.400 g, 1.51 mmol) en DMF (4 mL) a 80°C durante 3 horas. Calentar a 120°C durante la noche. Enfriar, dividido entre NaOH 2N y acetato de etilo. Lavar la capa orgánica dos veces con agua, salmuera, secar, y concentrar. Someter el residuo a Biotage, eluyendo con 3:1 hexano : acetato de etilo para proporcionar el compuesto del titulo (0.465 g, 77.2% de rendimiento) como un polvo blanco. 1ti RMN (d6-DMSO) d 7.15 (d, 2H) , 7.23 (t, 1H) , 7.40-7.50 (m, 4H) , 7.92 (s, 1H) , 8.34 (s, 1H) , 8.37 (d, 1H) , 11.63 (bs, 1H) .
Ejemplo 293 3- (5-Fenoxi-6- (tiazolo[5,4-b] piridin-2-ilamino) piridin-3- iltio) propanoato de metilo Preparado de acuerdo al método del Ejemplo 13 de N-(5 bromo-3-fenoxipiridin-2-il ) tiazolo [5, 4-b] piridin-2-amina, 3 mercaptopropanoato de metilo y N-etil-N-isopropilpropan-2 amina en 75% de rendimiento. XH RMN (d6-DMSO) d 2.59 (t, 2H) 3.09 (t, 2H) , 3.56 (s, 3H) , 7.12 (d, 2H) , 7.20 (t, 1H) , 7.38 7.46 (m, 4H) , 7.91 (bs, 1H) , 8.24 (s, 1H) , 8.36 (d, 1H) 11.53 (bs, 1H) .
Ejemplo 294 N- (3-Fenoxi-5- (piridin-4-iltio)piridin-2-il)tiazolo[5,4- b] piridin-2 -amina Preparado de acuerdo al método del Ejemplo 292 de 2-cloro-3-isotiocianatopiridina (0.116 g, 0.677 mmol) y 3-fenoxi-5- (piridin- -iltio ) piridin-2-amina . 1ti RMN (d6-DMSO) d 7.10 (d, 2H) , 7.17-7.23 (m, 3H) , 7.40-7.47 (m, 4H) , 7.97 (bs, 1H), 8.36-8.41 (m, 4H) , 11.88 (bs, 1H) .
Ejemplo 295 Preparación de 4- (2- (tiazolo [5, 4-b] piridin-2-ilamino) piridin- 3-iltio)benzonitrilo Etapa A: Preparación de N- ( 3-bromopiridin-2-il)tiazolo[5,4-b] piridin-2-amina : Calentar una mezcla de 2-cloro-3-isotiocianatopiridina (0.986 g, 5.78 mmol) y 3-bromopiridin-2-amina (1.00 g, 5.78 mmol) en DMF (4 mL) a 80°C durante 3 horas. Calentar a 120°C durante la noche. Enfriar, dividiendo entre acetato de etilo y agua, lavar con NaOH 2N, agua, salmuera, secar, y concentrar. Cristalizar de diclorometano : hexanos (1:10, 110 mL) y filtrar. El material filtrado se purificó además al disolver en diclorometano (10 mL) , y sometiendo a MPLC (Biotage) eluyendo con 3:2 hexano: acetato de etilo. El componente Rf mayor se concentró para proporcionar el compuesto del titulo (0.654 g, 36.8% de rendimiento) como un polvo blanco. Etapa B: Preparación de 3- (2- (tiazolo [5, 4-b] piridin-2-ilamino) piridin-3-iltio) propanoato de metilo: Una mezcla de N- (3-bromopiridin-2-il) tiazolo [5, 4-b] piridin-2-amina (0.55 g, 1.79 mmol), 4 , 5-bis (difenilfosfino) -9, 9-dimetil-9H-xanteno (0.052 g, 0.090 mmol), Pd2dba3 (0.041 g, 0.045 mmol), 3-mercaptopropanoato de metilo (0.21 mL, 1.88 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0.62 mL, 3.60 mmol), y dioxano (40 mL) se calentó a 95°C bajo nitrógeno. Enfriar a temperatura ambiente y filtrar los sólidos. Concentrar y purificar por MPLC (Biotage) eluyendo con 1:1 hexano: acetato de etilo para proporcionar el compuesto del titulo (0.541 g, 87% de rendimiento) como un aceite amarillo oscuro. Etapa C: Preparación de 4- (2- (tiazolo [5, 4-b] piridin-2-ilamino) piridin-3-iltio) benzonitrilo : Agregar 2-metilpropan-2-olato de potasio (0.097 g, 0.87 mmol) a una solución de 3- (2-(tiazolo[5,4-b] piridin-2-ilamino) piridin-3-iltio) propanoato de metilo (100 mg, 0.289 mmol) en DMSO (1 mL) . Agitar 15 minutos, agregar 4-fluorobenzonitrilo (0.105 g, 0.866 mmol) y agitar durante la noche. Dividir entre acetato de etilo y agua. Lavar la capa orgánica con agua, salmuera, secar, y concentrar. Purificar por MPLC eluyendo con 3:2 hexano: acetato de etilo para proporcionar el compuesto del titulo (0.034 g, 33% de rendimiento) como un polvo blanco: XH RMN (CDC13) d 7.10-7.15 (m, 3H) , 7.32 (dd, 1H), 7.52 (d, 2H) , 7.87 (d, 1H) , 7.96 (d, 1H) , 8.42 (d, 1H) , 8.58 (d, 1H) , 9.10 (bs, 1H) .
Ejemplo 296 2- (2- (Tiazolo [5, 4-b] piridin-2-ilamino) piridin-3- iltio) benzonitrilo Preparado de acuerdo al método del Ejemplo 295, etapa C.
XH RMN ( CDCI3 ) d 6.91 (d, 1H) , 7.11 (dd, 1H) , 7.27-7.34 (m, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.69 (d, 1H) , 7.90 (d, 1H) , 7.99 (d, 1H) , 8.43 (d, 1H) , 8.57 (d, 1H) , 9.13 (bs, 1H) .
Ejemplo 297 4- (5-Fenoxi-6- (tiazolo[5, 4 -b] piridin-2-ilamino ) piridin-3- iltio) benzonitrilo Preparado de acuerdo al método del Ejemplo 295, etapa C. XH RMN (CDC13) d 7.07-7.16 (m, 4H) , 7.25 (m, 1H) , 7.35 (dd, 1H), 7.41-7.46 (m, 2H) , 7.49 (d, 2H) , 7.93 (d, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 8.44 (d, 1H) , 9.00 (bs, 1H) .
Ejemplo 298 N- (3-Fenoxi-5- (pirimidin-2-iltio ) piridin-2-il) tiazolo [5, 4- b] piridin-2 -amina Preparado de acuerdo al método del Ejemplo 295, etapa C.
XH RMN (CDCI3) d 7.00 (t, 1H) , 7.13 (d, 2H) , 7.23 (t, 1H) , 7.31-7.43 (m, 4H) , 7.91 (d, 1H) , 8.35 (s, 1H) , 8.42 (d, 1H) , 8.47 (d, 2H) , 9.02 (bs, 1H) .
Ejemplo 299 N- ( 3-Fenoxi-5- (tieno [3,2-b]piridin-7-iltio)piridin-2- il) tiazolo [5, 4-b] piridin-2-amina Preparado de acuerdo al método del Ejemplo 295, etapa C. 1ti RMN (CDC13) d 6.79 (d, 1H) , 7.06 (d, 2H) , 7.24 (m, 2H) , 7.33-7.42 (m, 3H) , 7.55 (d, 1H) , 7.74 (d, 1H) , 7.93 (d, 1H) , 8.38 (s, 1H), 8.44 (d, 1H) , 8.49 (d, 1H) , 9.07 (bs, 1H) .
Ejemplo 300 N- (3- (Tieno [3, 2-b] piridin-7-iltio) piridin-2-il ) tiazolo [5, 4- b]piridin-2-amina Preparado de acuerdo al método del Ejemplo 295, etapa C. XH RMN (CDCI3) d 6.64 (d, 1H) , 7.13 (dd, 1H) , 7.31 (dd, 1H) , 7.59 (d, 1H), 7.80 (d, 1H) , 7.85 (d, 1H) , 8.01 (d, 1H) , 8.42 (d, 1H), 8.47 (d, 1H) , 8.61 (d, 1H) , 9.16 (bs, 1H) .
Ejemplo 301 Preparación de N- ( 5-bromo-3-fenoxipirazin-2-il ) tiazolo [ 5 , 4 - b] piridin-2-amina Etapa A: Preparación de 5-bromo-3-fenoxipirazin-2-amina : Agregar hidruro de sodio (0.348 g, 8.70 mmol) a una solución de fenol (0.819 g, 8.70 mmol) en THF (50 mL) a 0°C y agitó 30 minutos. Agregar 3, 5-dibromopirazin-2-amina (2.00 g, 7.91 mmol) en THF (10 mL) . Remover el baño de hielo y poner a reflujo durante la noche. Dividir entre acetato de etilo y agua, lavar con salmuera, secar, y concentrar. Purificar por MPLC (Biotage) eluyendo con 5:1 hexano: acetato de etilo para proporcionar el compuesto del titulo (1.36 g, 64.6% de rendimiento) como un sólido amarillo ligero. Etapa B: Preparación de N- ( 5-bromo-3-fenoxipirazin-2-il) tiazolo[5, 4-b] piridin-2-amina : La 5-bromo-3-fenoxipirazin-2-amina (0.100 g, 0.376 mmol) y 2-cloro-3-isotiocianatopiridina (0.0641 g, 0.376 mmol) proporcionan el compuesto del titulo (0.078 g, 51.9% de rendimiento) como cristales color amarillo ligero: XH RMN (d6-DMSO) d 7.28-7.33 (m, 3H), 7.43-7.51 (m, 3H) , 7.94 (d, 1H) , 8.27 (s, 1H) , 8.39 1H) , 12.30 (bs, 1H) .
Ejemplo 302 N- ( 5-Bromo-3- ( 4-fluorofenoxi )piridin-2-il)tiazolo[5,4- b] piridin-2-amina Preparado de acuerdo al método del Ejemplo 301, etapa RMN (CDC13) d 7.08-7.18 (m, 5H) , 7.34 (dd, 1H) , 7.91 , 8.21 (s, 1H), 8.43 (d, 1H) , 8.83 (bs, 1H) .
Ejemplo 303 Preparación de 4- ( 5-bromo-2- ( tiazolo [ 5 , 4 -b] piridin-2- ilamino) piridin-3-iloxi ) benzonitrilo Etapa A: Preparación de 4- (2-aminopiridin-3-iloxi ) benzonitrilo : Calentar una mezcla de carbonato de potasio (31.38 g, 227.0 mmol), 2-aminopiridin-3-ol (10.00 g, 90.82 mmol), 4-fluorobenzonitrilo (11.00 g, 90.82 mmol), y DMF (80 mL) a 90°C durante 3 horas. Enfriar, dividir entre acetato de etilo y agua, lavar la capa orgánica dos veces con agua, una vez con NaOH 2N, salmuera, secar, y concentrar. Disolver el residuo en diclorometano (20 mL) , agregar hexanos (150 mL) , concentrar a 130 mL, filtrar, y secar para proporcionar el compuesto del titulo (13.95 g, 72.72% de rendimiento) como un polvo color canela. Etapa B: Preparación de 4- (2-amino-5-bromopiridin-3-iloxi ) benzonitrilo : Colocar 4- (2-aminopiridin-3-iloxi ) benzonitrilo (13.95 g, 66.05 mmol) en ácido acético (50 mL) y enfriar a 0°C. Lentamente agregar bromo (4.229 mL, 82.56 mmol) y agitar durante una hora. La mezcla de reacción se vació en bisulfito de sodio saturado y hielo. Extraer con diclorometano tres veces, lavar con NaOH 2N, agua, salmuera, secar, y concentrar. Purificar por MPLC eluyendo con 3:2 hexano: acetato de etilo para proporcionar el compuesto del titulo (12.7 g, 66.28% de rendimiento) como un sólido amarillo ligero. Etapa C: Preparación de 4- (5-bromo-2- (tiazolo [5, 4-b] piridin-2-ilamino) piridin-3-iloxi) benzonitrilo: Preparado de acuerdo al método del Ejemplo 301, Etapa B. 1H RMN (d6-DMSO) d 7.21 (d, 2H) , 7.41 (dd, 1H) , 7.85-7.88 (m, 3H) , 7.94 (s, 1H), 8.36 (d, 1H) , 8.47 (s, 1H) , 11.91 (bs, 1H) .
Ejemplo 304 Preparación de 4- ( 5-bromo-2- ( 4 -metiltiazol-2-ilamino ) piridin- 3-iloxi)benzonitrilo Etapa A: Preparación de l-benzoil-3- ( 5-bromo-3- ( 4 -cianofenoxi) piridin-2-il ) tiourea: Preparado de acuerdo al método del Ejemplo 7, etapa C de isotiocianato de benzoilo y 4 - ( 2-amino-5-bromopiridin-3-iloxi )benzonitrilo. Etapa B: Preparación de 1- (5-bromo-3- (4-cianofenoxi )piridin-2-il) tiourea: Agregar hidróxido de sodio acuoso 3 M (4.41 mL, 13.2 mmol) a una mezcla de l-benzoil-3- ( 5-bromo-3- ( 4 -cianofenoxi ) piridin-2-il ) tiourea (3.00 g, 6.62 mmol) y MeOH (50 mL) y calentar a 50°C durante 2 horas. Enfriar, dividir entre acetato de etilo y agua, lavar dos veces con agua, salmuera, secar, y concentrar. Agregar acetato de etilo (6 mL) , calentar hasta secar para proporcionar una solución. Agregar hexanos (8 mL) lentamente, y enfriar y triturar durante 15 minutos. Filtrar, para proporcionar el compuesto del titulo (1.70 g, 73.6% de rendimiento) como un sólido blanco. Etapa C: Preparación de 4 - ( 5-bromo-2- ( 4 -metiltiazol-2-ilamino )piridin-3-iloxi)benzonitrilo: Preparado de acuerdo al método del Ejemplo 7, etapa E. 1ti R N (d6-DMSO) d 2.20 (s, 3H) , 6.57 (s, 1H) , 7.13 (d, 2H) , 7.82 (s, 1H) , 7.84 (d, 2H) , 8.34 (s, 1H) , 11.20 (bs, 1H) .
Ejemplo 305 Preparación de clorohidrato de 4- (5-bromo-2- (tiazolo [5, 4- b] piridin-2-ilamino) piridin-3-iltio) benzoato de metilo Etapa A: Preparación de 4 - ( 2 -ni t ropi r idin- 3 -iltio ) benzoato de metilo: Agitar una mezcla de 4-mercapt obenzoato de metilo (4.46 g, 26.5 mmol), 3-cloro-2-nitropiridina (4.00 g, 25.2 mmol) y carbonato de cesio (9.04 g, 27.8 mmol) en DMSO (60 mL) a temperatura ambiente durante 90 minutos. La solución se diluyó con agua, se extrajo con EtOAc, se secó, y concentró. El sólido crudo se suspendió en MeOH (80 mL) y trituró durante 0.5 horas. El sólido se filtró y se secó para proporcionar el compuesto del titulo (6.16 g, 84-1% de rendimiento ) . Etapa B: Preparación de 4 - ( 2 -aminopi r idin- 3 -iltio ) benzoato de metilo: Agregar polvo de zinc (13.88 g, 212.2 mmol) lentamente a una solución de 4-(2-nitropiridin-3-ilt io ) benzoato de metilo (6.16 g, 21.22 mmol) en ácido acético (75 mL ) a temperatura ambiente en un baño de agua ambiente. Agitar durante una hora, diluir con dicloromet ano , y filtrar a través de celite. Lavar la almohadilla de celite varias veces con dicloromet ano . Concentrar el filtrado, y dividir el residuo entre NaOH 2N y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó y concentró para proporcionar el compuesto del titulo (5.5 g, 99.57% de rendimiento) . Etapa C: Preparación de 4 - ( 2 -amino- 5 -bromopi ridin- 3 -i lt io ) benzoato de metilo: Colocar 4- ( 2-aminopiridin-3-iltio ) benzoato de metilo (5.50 g, 21.1 mmol) en ácido acético (25 mL ) y enfriar a 0°C. Lentamente agregar bromo (1.35 mL, 26.4 mmol) y agitar durante una hora. Vaciar mezcla de reacción en bisulfito de sodio saturado y hielo. Extraer con diclorometano tres veces, lavar con NaOH 2N, agua, salmuera, secar, y concentrar. Someter a MPLC (Biotage) eluyendo con 3:2 hexano: acetato de etilo para proporcionar el compuesto del titulo (4.87 g, 68.0% de rendimiento) . Etapa D: Preparación de clorohidrato 4- ( 5-bromo-2- (tiazolo [5, 4-b] pi ridin-2 -i lamino ) piridin-3-ilt io ) benzoato de met i lo : Agrega r 4 - ( 2 -amino- 5-bromopiridin-3-ilt io ) benzoato de metilo (1.00 g, 2.95 mmol) a una mezcla de 2-cloro-3-isotiocianatopiridina (0.503 g, 2.95 mmol) en DMF (4 mL ) . Agitar a 80°C durante una hora, luego a 110°C durante 2 horas. Enfriar, diluir con diclorometano (8 mL), filtrar, lavar con diclorometano, y secar para proporcionar el compuesto del titulo (0.625 g, 41.6% de rendimiento) . 1H RMN (d6-DMSO) d 3.84 (s, 3H), 7.40 (dd, 1H), 7.45 (d, 2H) , 7.72 (d, 1H) , 7.79 (bs, 1H), 7.96 (d, 2H), 8.34 (d, 1H) , 8.56 (s, 1H) .
Ejemplo 306 Preparación de 4 - ( 5 -bromo-2 - ( t ia zolo [ 5 , 4 -b ] pi r idin-2 - ilamino) piridin-3-iloxi) -2- ( t r i f luoromet i 1) benzonitrilo Preparado de acuerdo al método del Ejemplo 303 usando - f luoro-2 - ( t r i f luoromet i 1 ) ben zoni t r i lo . 1H RMN (d6-DMSO) d 7.39-7.45 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.11 (s, 1H) , 8.14 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.52 (s, 1H) .
Ejemplo 307 Ácido 4 - (5-Bromo-2- (tiazolo [5, 4-b]piridin-2- ilamino) piridin-3-illtio) benzoico Calentar una mezcla de clorohidrato de 4-(5-bromo-2- (tiazolo [5, 4 -b ] piridin-2-ilamino) piridin-3-iltio) benzoato de metilo (0.570 g, 1.12 mmol) , hidróxido de sodio acuoso 1N (2.80 mL, 2.80 mmol) , y metanol (6 mL ) a 65°C durante una hora. Enfriar, y dividir entre NH4C1 saturado (30 mL) , HC1 1N (3 mL ) , agua (10 mL) y cloroformo. La mezcla se filtró, lavó con agua, y se secó para proporcionar el compuesto del titulo (0.360 g, 70.1% de rendimiento) . 1ti RMN (d6-DMSO) d 7.35 (dd, 1H) , 7.43 (d, 2H) , 7.50 (s, 1H) , 7.67 (d, 1H) , 7.94 (d, 2H) , 8.44 (s, 1H) .
Ejemplo 308 Clorohidrato de 2- ( 5-bromo-2- ( tiazolo [ 5 , 4-b] piridin-2- ilamino) piridin-3-iltio) -5-fluorobenzoato de etilo Preparado de acuerdo al método del Ejemplo 305 de 5-fluoro-2-mercaptobenzoato de etilo y 3-cloro-2-nitropiridina . XH RMN (CDC13) d 1.48 (s, 3H) , 4.50 (q, 2H) , 6.66 (dd, 1H) , 7.07 (m, 1H) , 7.32 (dd, 1H) , 7.81 (d, 1H) , 7.86 (d, 1H) , 8.07 (s, 1H) , 8.42 (d, 1H), 8.61 (s, 1H) , 9.19 (bs, 1H) .
Ejemplo 309 Clorohidrato de 4- ( 5-bromo-2- ( tiazolo [ 5 , 4-b] piridin-2- ilamino) piridin-3-iloxi) -3-metilbenzonitrilo Preparado de acuerdo al método del Ejemplo 303 usando 4-fluoro-3-metilbenzonitrilo. 1ti RMN (d6-DMSO) d 2.47 (s, 3H) , 7.02 (d, 1H), 7.16 (s, 1H) , 7.43 (dd, 1H) , 7.78 (d, 1H) , 7.89 s, 1H) , 7.90 (d, 1H) , 8.38 (d, 1H) , 8.46 (s, 1H) Ejemplo 310 Clorohidrato de 4- ( 5-bromo-2- ( tiazolo [ 5 , -b] piridin-2- ilamino) piridin-3-iloxi) -3-fluorobenzonitrilo Preparado de acuerdo al método del Ejemplo 303 usando 4-cloro-3-fluorobenzonitrilo 1H RMN (d6-DMSO) d 7.20 (t, 1H) , 7.44 (dd, 1H) , 7.66 (d, 1H) , 7.91 (d, 1H) , 7.99 (s, 1H) , 8.07 (d, 1H) , 8.39 (d, 1H) , 8.48 (s, 1H) .
Ejemplo 311 Preparación de clorohidrato 4- (5-bromo-2- (tiazolo f 5, 4 b] piridin-2-i lamino) piridin-3-iloxi) -3-clorobenzonitrilo Preparado de acuerdo al método del Ejemplo 303 usando 3-cloro-4-fluorobenzonitrilo. XH RMN (d6-DMSO) d 7.14 (d, 1H) , 7.41 (dd, 1H), 7.78 (d, 1H) , 7.83 (bs, 1H) , 7.93 (d, 1H) , 8.23 (s, 1H), 8.36 (d, 1H) , 8.48 (s, 1H) , 11.97 (bs, 1H) .
Ejemplo 312 Preparación de clorohidrato de 3- ( 5-bromo-2- ( tiazolo [ 5 , 4 - b] piridin-2-ilamino ) piridin-3-iloxi)-4-clorobenzonitrilo 3- (2-aminopiridin-3-iloxi) -4-clorobenzonitrilo se aisló como un subproducto de etapa A del Ejemplo 311 y se llevó a cabo a través de las reacciones en el Ejemplo 303 para proporcionar el compuesto del titulo. XH RMN (d6-DMSO) d 7.44 (dd, 1H) , 7.71 (d, 1H) , 7.74-7.77 (m, 2H), 7.84 (d, 1H) , 7.92 (m, 1H) , 8.39 (d, 1H) , 8.43 (s, 1H) .
Ejemplo 313 3-metil-N- ( 5- ( 3-metilisoxazolo [5, 4-b]piridin-4-iltio) -3- fenoxipirazin-2-il ) -1,2, -tiadiazol-5-amina Etapa A: Preparación de 3- ( 5-amino-6-fenoxipirazin-2-iltio ) propanoato de metilo: Preparado de acuerdo al método del Ejemplo del 5-Bromo-3-fenoxipirazin-2-amina y 3-mercaptopropanoato de metilo. Etapa B: Preparación de 5- ( 3-metilisoxazolo [ 5 , 4 -b]piridin-4-iltio) -3-fenoxipirazin-2-amina : Preparado de acuerdo al método del Ejemplo 127 usando 3- ( 5-amino-6-fenoxipirazin-2-iltio) propanoato de metilo. Etapa C: Preparación de 3-metil-N- (5- (3-metilisoxazolo[5,4-b]piridin-4-iltio) -3-fenoxipirazin-2-i1 ) -1,2, 4-tiadiazol-5-amina : Preparado de acuerdo al método del Ejemplo 183, Etapa D para proporcionar el compuesto del titulo (3.9 mg, 12.7% de rendimiento). XH RMN (CDC13) d 2.59 (s, 3H) , 2.64 (s, 3H) , 6.88 (d, J = 5 Hz, 1H) , 7.06, (m, 2H) , 7.26 (m, 2H) , 7.34 (m, 2H) , 8.29 (m, 2H) . Espectro de masa m/e 450.2/451.2/453.2 (M+H)+.
Ejemplo 314 N- ( 5-bromo-3- ( 4-fluorofenoxi )pirazin-2-il) -3-metil- 1 , 2,4- tiadiazol-5-amina Etapa A: Preparación de 5-bromo-3- ( 4 -fluorofenoxi ) pirazin-2-amina : Preparado de acuerdo al método del Ejemplo 301, Etapa A, de 3 , 5-dibromo-2-aminopirazina . Etapa B: Preparación de N- ( 5-bromo-3- ( 4-fluorofenoxi)pirazin -2-il ) -3-metil-1 , 2 , 4 -tiadiazol-5-amina : Preparado de acuerdo al método del Ejemplo 183, Etapa D. 1H RMN (CDC13) d 2.57 (s, 3H) , 7.12-7.23 (m, 4H) , 8.15 (s, 1H) , 9.14 (br s, 1H) . Espectro de masa (ESI+) m/z 382, 384 (M+H)+.
Ejemplo 315 Preparación de ácido 3- ( 2- ( 5-bromo-3-fenoxipiridin-2- ilamino) tiazol-4-il) propanoico Etapa A: Preparación de 3- (2- ( 5-bromo-3-fenoxipiridin-2-ilamino) tiazol-4-il ) propanoato de metilo: Una mezcla de 5-bromo-4-oxopentanoato de metilo (2.51 g, 12.0 mmol), l-(5-bromo-3-fenoxipiridin-2-il ) tiourea (3.00 g, 9.25 mmol), trietilamina (2.19 mL, 15.7 mmol), y etanol (60 mL) se puso a reflujo durante 3 horas y luego se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se removió hasta alrededor de un tercio del volumen original y se dividió entre CH2CI2 y agua. Los orgánicos se concentraron y purificaron en gel de sílice eluyendo con 40% EtOAc/Hexanos para dar el compuesto del título (3.22 g, 80.1% de rendimiento) . Etapa B: Preparación de ácido 3- (2- ( 5-bromo-3-fenoxipiridin-2-ilamino) tiazol-4-il) propanoico : A una mezcla de 3- (2- ( 5-bromo-3-fenoxipiridin-2-ilamino ) tiazol-4-il ) propanoato de metilo (0.100 g, 0.230 mmol) en 10 mL THF, y agua 5 mL se le agregó hidróxido de sodio (0.0368 g, 0.921 mmol) y la reacción se agitó durante la noche. La mezcla se concentró hasta secarse. El agua se agregó y lavó con Et20 y EtOAc. El acuoso se acidificó con una solución NH4C1 saturada, se extrajo con 3:1 CH2CI2-THF. Los orgánicos se secaron sobre a2S04 y concentraron a un residuo. Los sólidos crudos se recristalizaron de EtOAc/Hexanos para dar el compuesto del título (0.050 g, 51.7% de rendimiento). 1H RMN (d6-DMSO) d 2.58 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.5 Hz, 2H) , 6.66 (s, 1H) , 7.10 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 7.21 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 739 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 2H) , 8.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H) . Los siguientes compuestos se prepararon de 1- ( 5-bromo-3-fenoxipiridin-2-il ) tiourea y la 1-clorocetona o 1-bromocetona correspondiente, siguiendo los métodos del Ejemplo 315.
Los siguientes compuestos se prepararon de 1- ( 5-bromo-3-fenoxipiridin-2-il ) tiourea y la 1-clorocetona o 1-bromocetona correspondiente, siguiendo métodos similares al Ejemplo 315, Etapa A.
Ejemplo 323 Preparación de 3- ( 2- ( 5-bromo-3-fenoxipiridin-2- ilamino) tiazol-4-il) -N-metilpropanamida Una mezcla de ácido 3- (2- ( 5-bromo-3-fenoxipiridin-2-ilamino) tiazol-4-il) propanoico (0.100 g, 0.238 mmol) (Ejemplo 315) HOBT-H20 (0.0547 g, 0.357 mmol), DIEA (d 0.742) (0.0870 mL, 0.500 mmol), EDCI (0.0684 g, 0.357 mmol), y metanamina (0.238 mL, 0.476 mmol) en 10 mL acetonitrilo se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas y luego se calentó a 50°C durante la noche. La mezcla se concentró a un residuo, se disolvió en THF y se precipitó con la adición de agua. Los sólidos se filtraron, lavaron con agua y se secaron en alto vacio durante la noche para dar el compuesto del titulo (0.072 g, 69.8% de rendimiento) como sólidos blancos. lH RMN (d6 DMSO) d 2.41 (t, J = 7.8 Hz, 2H) , 2.56 (d, J = 4.7 Hz, 3H) , 2.79 (t, J = 7.7 Hz, 2H) , 6.62 (s, 1H) , 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.21 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.43 (t, J = 7.9 Hz, 2H) , 7.77 (d, J = 4.3 Hz, 1H) , 8.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 10.94 (br S, 1H) . Los siguientes compuestos se prepararon de los ácidos correspondientes (Ejemplo 322) y aminas siguiendo el método del Ejemplo 323.
Ejeirplo Estructura Nombre Datos RMN 324 3-(2-(5-Bromo-3- ¾ BMN (de DMSO)52.64 fenoxipiridin-2- (T, J = 7.6 Hz, 2H) . ilamino) tiazol-4- 2.76-2.81 (m, 5H) , 2.95 il)-N,N- (s, 3H), 6.66 (s, 1H), s? H dimetilpropanamida 7.09 (d, J = 7.8 Hz 2H) , 7.20 (t, J = 7.3 Hz, 1H) , 7.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.43 (t, J = 7.9 Hz, 2H) , 8.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 10.92 (br s, 1H) . 25 Ejemplo 336 Preparación de N- ( 5-bromo-3-fenoxipiridin-2-il ) -4- (2- ( 5- meti1—1 ,3,4-oxadiazol-2-il)etil) tiazol-2-amina Etapa A: Preparación de N' -acetil-3- (2- (5-bromo-3-fenoxipiridin-2-ilamino) tiazol-4-il) propanohidrazida : Una mezcla ácido 3- (2- ( 5-bromo-3-fenoxipiridin-2-ilamino) tiazol-4-il) propanoico (0.300 g, 0.714 mmol), HOBT-H20 (0.164 g, 1.07 mmol), DIEA (0.261 mL, 1.50 mmol), EDCI (0.205 g, 1.07 mmol), y acetohidrazida (0.106 g, 1.43 mmol) en 10 mL acetonitrilo y 2 mL THF se agitó a 50°C durante 3 horas y luego durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se concentró y diluyó con CH2CI2, se lavó con NaHC03 acuoso saturado, se secó sobre Na2S04, y concentró para proporcionar el compuesto del titulo (0.431 g, 127% de rendimiento) que se llevó a cabo directamente en la siguiente etapa. Etapa B: Preparación de 5-bromo-N- (4- (2- (5-metil-l, 3, 4-oxadiazol-2-il ) etil)tiazol-2-il) -3-fenoxipiridin-2-amina : A una mezcla de N' -acetil-3- (2- ( 5-bromo-3-fenoxipiridin-2-ilamino) tiazol-4-il ) propanohidrazida (0.100 g, 0.210 mmol) en 5 mL acetonitrilo se le agregó P0C13 (0.0769 mL, 0.840 mmol) y la reacción se calentó a 50°C durante 72 horas. La mezcla se concentró hasta secarse, se diluyó con agua y extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se secó sobre a2S04 y purificó por CLAR preparativa para dar el compuesto del titulo (0.029 g, 30.1% de rendimiento). XH RMN (d6-DMSO) d 2.50 (2, 3H) , 3.00 (t, J = 7.4 Hz, 2H) , 3.17 (t, J = 7.5 Hz, 2H) , 6.76 (s, 1H) , 7.11 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 7.21 (t, J = 7.3 Hz, 1H) , 7.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.44 (t, J = 7.9 Hz, 2H) , 8.22 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 10.99 (s, 1H) . Los siguientes compuestos se prepararon a partir del ácido correspondiente (Ejemplo 315) y acilhidrazina correspondiente siguiendo el método del Ejemplo 336.
Ejemplo 340 aración de N- ( 5-bromo-3-fenoxipiridin-2-il ) -4- (2- (3- metil-1, 2, 4-oxadiazol-5-il ) etil) tiazol-2-amina A una mezcla de ácido 3- ( 2- ( 5-bromo- 3- fenoxipi r idin- -ilamino) tiazol-4-il ) propanoico (0.100 g, 0.238 mmol), I EA (0.0456 mL , 0.262 mmol) en 5 mL DMF a temperatura ambiente se le agregó hexaf luorofosfato de N-( ( dimeti lamino ) f luorometileno) -N-metilmetanaminio (V) (0.0628 g, 0.238 mmol) . La mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente y luego N-hidroxiacetamidina (0.0194 g, 0.262 mmol) se agregó en una porción y la reacción se calentó a 110°C durante la noche. La reacción se enfrió luego a temperatura ambiente y EtOAc se agregó y la capa orgánica se lavó con agua (2 X 10 mL) , se secó sobre Na2S04 y concentró a un residuo que se purificó en gel de sílice eluyendo con 25% EtOAc /Hexanos para dar 5 el compuesto del título (0.067 g, 61.4% de rendimiento) . XH RMN (d6 DMSO) d 2.29 (s, 3H) , 3.04 (t, 7.6 Hz, 2H), 3.26 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.74 (s, 1H) , 7.11 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.21 (t, J = 7.3 Hz, 1H) , 7.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 8.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 11.00 (S, 1H) .
Ejemplo 341 N- ( 5-Bromo-3-fenoxipiridin-2-i1 ) -4- ( ( 3-metil-l , 2, 4-oxadiazol- 5-il)metil) tiazol-2-amina Preparar a partir del ácido correspondiente (Ejemplo 314) siguiendo el método del Ejemplo 340. 1ti RMN (d6 DMSO) d 2.29 (s, 3H) , 4.29 (s, 2H) , 7.00 (s, 1H) , 7.08 (s, 1H) , 7.10 (s, 1H), 7.20 (t, J = 7.3 Hz, 1H) , 7.41-7.45 (ra, 3H) , 8.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 11.13 (s, 1H) .
Ejemplo 342 Preparación de N- ( 5-bromo-3-fenoxipiridin-2-il ) -4- ( 2- ( 5- metiloxazol-2-il ) etil ) tiazol-2-amina Etapa A: Preparación de 3- ( 2- ( 5-bromo-3-fenoxipiridin-2-i lamino) tiazol-4-il) -N- (2-oxopropil) propanamida : Una mezcla de ácido 3- (2- ( 5-bromo-3-fenoxipiridin-2-ilamino) tiazol-4-il) propanoico (0.800 g, 1.90 mmol), HOBT-H20 (0.437 g, 2.86 mmol), DIEA (1.36 mL, 7.80 mmol), EDCI (0.547 g, 2.86 mmol), y clorohidrato de l-aminopropan-2-ona (0.834 g, 7.61 mmol) en 50 mL THF se agitó a 50°C durante 2 días. La mezcla se concentró y diluyó con CH2CI2 y se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio y concentró a un residuo que se llevó a cabo en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa B: Preparación de clorohidrato de 5-bromo-N- ( 4 -( 2- ( 5-metiloxazol-2-il ) etil ) tiazol-2-il) -3-fenoxipiridin-2-amina : Preparado de acuerdo al método del Ejemplo 336, Etapa B (0.043 g, 12.2% de rendimiento). 1H RMN (d6 D SO) d 2.25 (s, 3H) , 3.00-3.08 (m, 4H) , 6.72 (s, 1H) , 6.81 (S, 1H) , 7.14 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.43-7.47 (m, 3H) , 8.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H) .
Ejemplo 343 N- ( 5-Bromo-3-fenoxipiridin-2-il ) -4- ( ( 5-metiloxazol-2- il ) metil ) tiazol-2-amina El siguinte compuesto se preparó a partir del ácido correspondiente (Ejemplo 315) siguiendo el método del Ejemplo 342. XH RMN (d6 DMSO) d 2.22 (d, J = 1.0 Hz, 3H) , 4.05 (s, 2H) , 6.71 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 6.86 (s, 1H) , 7.09 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 7.20 (t, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.40-7.45 (m, 3H) , 8.22 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 11.09 (s, 1H) .
Ejemplo 344 Preparación de 4- (2- ( lH-tetrazol-5-il) etil ) -N- ( 5-bromo-3- fenoxipiridin-2-il ) tiazol-2-amina A un vial purgado de nitrógeno se le agregó TBAF (0.249 mL, 0.249 mmol), 3- ( 2- ( 5-bromo-3-fenoxipiridin-2-ilamino) tiazol-4-il) propanonitrilo (0.200 g, 0.498 mmol) (Ejemplo 320), y TMSN3 (0.0992 mL, 0.748 mmol) se agregaron, y la reacción se agitó a 120°C durante 24 Hr. La mezcla de reacción cruda se disolvió en CH2CI2 y se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuoso. La capa orgánica se concentró a un residuo que se purificó en gel de sílice al eluir con 7% MeOH/CH2Cl2 y además se purificó por trituración en EtOAc de reflujo para dar el compuesto del título (0.128 g, 57.8% de rendimiento). XH RMN (de DMSO) d 3.03 (t, J = 7.5 Hz, 2H) , 3.25 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.70 (s, 1H) , 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.22 (t, J = 7.3 Hz, 1H) , 7.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.45 (t, J = 7.9 Hz, 2H) , 8.22 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 11.01 (s, 1H) .
Ejemplo 345 Preparación de N- ( 5-bromo-3-fenoxipiridin-2-il ) -4- ( fenoximetil ) tiazol-2-amina Fenol (0.0356 g, 0.378 mmol) se disolvió en 3 mL THF a temperatura ambiente. NaH (0.00907 g, 0.378 mmol) se agregó y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La N- ( 5-Bromo-3-fenoxipiridin-2-il ) -4- (clorometil) tiazol-2-amina sólida (0.030 g, 0.0756 mmol) (Ejemplo 322) se agregó luego a la reacción y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se concentró hasta secarse, se disolvió en CH2CI2, se lavó con agua, se secó sobre Na2SC> 4 , y se concentró hasta secarse. El residuo se purificó por CLAR preparativa para dar el compuesto del titulo (0.007 g, 20.4% de rendimiento) como el menos polar de los dos productos principales. XH RMN (CDC13) d 5.07 (s, 2H) , 6.88 (s, 1H) , 6.96 (t, J = 7.3 Hz, 1H) , 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.14 ( d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.23-7.31 (m, 3H) , 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 2H) , 8.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.76 (br s, 1H) . Los siguientes compuestos se prepararon a partir de los fenoles y tiofenoles correspondientes y N- ( 5-Bromo-3- fenoxipiridin-2-il) -4- (clorometil) tiazol-2-amina (Ejemplo 322) siguiendo el método del Ejemplo 345.
Ej emplo 348 Preparación de N- ( 5-bromo-3-fenoxipiridin-2-il ) -4- ( ( fenilamino) metil ) tiazol-2-amina Anilina (0.0352 g, 0.378 mmol) se disolvió en 2 mL NMP temperatura ambiente. Cs2C03 (0.0246 g, 0.0756 mmol) y 5-bromo-N-(4- (clorometil) tiazol-2-il) -3-fenoxipiridin-2-amina sólida (0.030 g, 0.0756 mmol) se agregaron a la reacción y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se concentró hasta secarse, disolvió en CH2C12, se lavó con agua, se secó sobre Na2S04, y concentró hasta secarse. El residuo se purificó por CLAR preparativa para dar el compuesto del titulo (0.010 g, 29.2% de rendimiento) como sólidos color canela. 1H RMN (CDC13) d 4.34 (br s, 3H), 6.67-6.74 (m, 4H) , 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.13 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.7 Hz, 2H) , 7.24-7.27 (m, 1H) , 7.43 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 8.13 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 8.74 (br s, 1H) . Los siguientes compuestos se prepararon de las aminas correspondientes y N- ( 5-Bromo-3-fenoxipiridin-2-il ) -4- (clorometil ) tiazol-2-amina (Ejemplo 322) siguiendo el método del Ejemplo 348.
Ejemplo Estructura Nombre Datos MN 349 N-((2-(5-Bromo- ? RMN (de DMSO) 8 2.12 (s, 3H), 3 -fenoxipiridin 4.71 (s, 2H), 6.12 (s, 1H), 6.89 (s, -2-ilamino) 1H), 7.11 (d, J = 7.8 Hz, 2H)S 7.21 tiazol-4-il) metil) -5-metil- (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.40-7.46 (m, 1,3, 4-oxadiazol- 3H), 8.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 11.13 -amina (s, 1H). 350 N- (5-Bromo-3- ? RMN (d6 DMSO) d 1.72 (br s, 447713 fenoxipiridin-2- 4H), 2.63 (br s, 4H), 3.69 (br s, il) -4- 2H), 6.88 (s, 1H), 7.10 (s, 1H)S 7.12 (pirrolidin-1- (s, 1H), 7^1 (t, J = 7.3 Hz, 1H , ilmetil) tiazol-2 cr" -amina 7.41 -7.46 (m, 3H), 8.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 11.04 (br s, 1H).
Ejemplo 351 Preparación de clorohidrato de 5-bromo-3-fenoxi-N- ( 4- ( feniltiometil ) tiazol-2-il) piridin-2-amina Preparado de acuerdo al método del Ejemplo 345 usando 5-bromo-N- (4- (clorometil) tiazol-2-il) -3-fenoxipiridin-2-amina y bencenotiol. 1H RMN (CDC13) d 4.13 (s, 2H) , 6.48 (s, 1H) , 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.26-7.32 (m, 5H) , 7.38 (d, J = 7.0 Hz, 2H) , 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 8.12 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 12.71 (s, 1H) .
Ejemplo 352 Preparación de 5- (2- (2- ( 5-bromo-3-fenoxipiridin-2- ilamino) tiazol-4-il) etil) -1, 3, 4-oxadiazol-2-ol Etapa A: Preparación de 3- ( 2- ( 5-bromo-3-fenoxipiridin-2-ilamino) tiazol-4-il) propanohidrazida : A una mezcla de 3- (2- ( 5-bromo-3-fenoxipiridin-2-ilamino) tiazol-4-il) propanoato de metilo (1.00 g, 2.303 mmol) (Ejemplo 315) en 15 mL EtOH se agregó monohidrato de hidrazina (8.835 mL, 11.51 mmol) y la mezcla se calentó a 75°C durante 4 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y apagó con agua y los sólidos se filtraron para dar el compuesto del titulo (0.831 g, 83.10% de rendimiento) como sólidos color blanco opaco que se usaron sin purificación adicional. Etapa B: Preparación de 5- (2- (2- (5-bromo-3-fenoxipiridin-2-ilamino) tiazol-4-il) etil) -1, 3, 4-oxadiazol-2-ol : A una mezcla de 3- (2- ( 5-bromo-3-fenoxipiridin-2-ilamino) tiazol-4-il ) propanohidrazida (0.150 g, 0.345 mmol) en THF (5 mL) se agregó TEA (0.04814 mL, 0.3454 mmol) y se enfrió en un baño de hielo. A esta mezcla se le agregó CDI (0.0672 g, 0.414 mmol) en una porción. La mezcla se permitió entibiar a temperatura ambiente y se calentó luego a 50°C durante la noche. La reacción se concentró hasta secarse, se disolvió en CH2C12 y se lavó con agua, se secó sobre Na2S04, se concentró a un residuo que se purificó por CLAR preparativa para dar el compuesto del titulo (0.045 g, 28.31% de rendimiento) como sólidos blancos. 1H R N (d6DMSO) d 2.91 (s, 4H), 6.75 (s, 1H) , 7.10 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 7.21 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 7.44 (t, J = 7.9 Hz, 2H) , 8.22 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 11.03 (br S, 1H) , 12.04 (br S, 1H) .
Ejemplo 353 Preparación de N- ( 5-bromo-3-fenoxipiridin-2-il ) -4- ( 2- ( 5- metil-1 , 2 , -oxadiazol-3-il ) etil ) tiazol-2-amina Etapa A: Preparación de (Z) -3- (2- ( 5-bromo-3-fenoxipiridin-2-ilamino ) tiazol-4-il) -N' -hidroxipropanamidina : A una mezcla de 3- ( 2- ( 5-bromo-3-fenoxipiridin-2-ilamino) tiazol-4-il) propanonitrilo (1.00 g, 2.49 mmol) (Ejemplo 320) en 150 mL EtOH se agregó una mezcla de clorohidrato de hidroxilamina (0.866 g, 12.5 mmol) y NaOH (12.5 mL, 12.5 mmol) y la mezcla combinada se calentó a reflujo durante la noche. A la reacción se le agregó luego clorohidrato de hidroxilamina (0.866 g, 12.5 mmol) y NaOH 1N (12.5 mL, 12.5 mmol) y la reacción se pusi a reflujo durante la noche. La mezcla se enfrió, se concentró a un residuo, se diluyó con CH2C12 y HC1 1N, la capa acuosa se hizo básica con NH4OH y se extrajo con CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se secaron en Na2S04, se filtraron y concentraron para dar el compuesto del titulo (1.02 g, 94.2% de rendimiento) . Etapa B: Preparación de ( Z ) -N' -acetoxi-3- ( 2- ( 5-bromo-3-fenoxipiridin-2-ilamino ) tiazol-4-il) propanimidamida : A una suspensión de ( Z ) -3- ( 2- ( 5-bromo-3-fenoxipiridin-2-ilamino) tiazol-4-il) -N' -hidroxipropanamidina (0.200 g, 0.460 mmol) y K2CO3 (0.070 g, 0.506 mmol) en acetona (5 mL) , enfriada en un baño de hielo, se le agregó una solución de cloruro de acetilo (0.032 mL, 0.460 mmol) en acetona 3 mL y la mezcla se permitió lentamente entibiar a temperatura ambiente. La reacción se concentró hasta secarse, se disolvió en CH2C12 y se lavó con agua, se secó sobre Na2SC>4, y concentró para dar el compuesto del titulo (0.205 g, 93.4% de rendimiento) que se usó sin purificación adicional. Etapa C: Preparación de 5-bromo-N- ( - ( 2- ( 5-metil-l , 2 , 4 -oxadiazol-3-il) etil) tiazol-2-il) -3-fenoxipiridin-2-amina: La (Z) -N' -acetoxi-3- (2- (5-bromo -3-fenoxipiridin-2-ilamino) tiazol-4-il) propanimidamida (0.050 g, 0.10 mmol) se calentó (puro) a 150°C bajo alto vacio durante 3 hrs . El residuo de reacción crudo se purificó luego por CLA preparativa para dar el compuesto del titulo (0.015 g, 31% de rendimiento) como un sólido blanco. 1H RMN (d6 DIVISO) d 2.55 (s, 3H), 2.97-3.05 (m, 4H) , 6.72 (s, 1H) , 7.11 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 7.21 (t, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.44 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 8.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 11.00 (s, 1H) .
Ejemplo 354 Preparación de N- ( 5-bromo-3- ( feniltio ) piridin-2-il ) -4- ( 2- ( 5- metil-1, 3, 4-oxadiazol-2-il ) etil) tiazol-2-amina Etapa A: Preparación de 3- (2- (5-bromo-3-( feniltio) piridin-2-ilamino ) tiazol-4-il ) propanoato de metilo: Una mezcla de 5-bromo-4-oxopentanoato de metilo (1.20 g, 5.73 mmol), 1- ( 5-bromo-3- ( feniltio) piridin-2-il ) tiourea (1.50 g, 4.41 mmol) (Ejemplo 179), trietilamina (1.04 mL, 7.49 mmol), y MeOH (25 mL) se puso a reflujo durante la noche. La reacción se concentró a un residuo y se dividió entre CH2C12 y agua. Los orgánicos se concentraron a un residuo y trituraron en reflujo EtOAc y los sólidos se filtraron (sólidos son ácido) . El filtrado se concentró y purificó en gel de sílice eluyendo con 30% EtOAc/Hexanos al compuesto del título (1.43 g, 72.0% de rendimiento). Etapa B: Preparación de ácido 3- ( 2- ( 5-bromo-3- ( feniltio) piridin-2-ilamino) tiazol-4-il) propanoico : A una mezcla de 3- (2- (5-bromo-3- (feniltio) piridin-2-ilamino) tiazol-4-il ) propanoato de metilo (1.40 g, 3.11 mmol) en 50 mL THF se agregó agua 25 mL seguido por hidróxido de sodio (0.249 g, 6.22 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se concentró hasta secarse, se agregó agua y se acidificó con NH4CI. La mezcla se extrajo luego con THF. Los orgánicos se secaron sobre Na2S04 y concentraron para dar el compuesto del titulo (1.38 g, 102% de rendimiento) que se usó como el material crudo. Etapa C: Preparación de N' -acetil-3- (2- (5-bromo-3- (feniltio) piridin-2 -ilamino) tiazol-4-il) propanohidrazida : Preparado de acuerdo al método del Ejemplo 336, Etapa A. Etapa D: Preparación de 5-bromo-N- ( 4- ( 2- ( 5-metil-l , 3, 4-oxadiazol-2-il ) etil ) tiazol-2-il) -3- ( feniltio) piridin-2-amina : Preparado de acuerdo al método del Ejemplo 336, Etapa B. XH RMN (CDCI3) d 2.48 (s, 3H) , 3.09-3.22 (m, 4H) , 6.53 (s, 1H), 7.19-7.26 (m, 3H) , 7.29-7.32 (m, 2H) , 7.92 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 8.98 (br s, 1H) .
Ejemplo 355 Preparación de N- (5-bromo-3- (4- ( trifluorornetil ) fenoxi)piridin-2-il) -3- (tetrahidrofuran-2- il ) -1 , 2 , 4-tiadiazol-5-amina Etapa A: Preparación de 3- (2-bromo-4- ( trifluorometil) fenoxi) piridin-2 -amina : Una mezcla de 2-aminopiridin-3-ol (1.00 g, 9.08 mmol) y DMF (20 mL) se enfrió en un baño 0°C e hidruro de sodio (0.240 g, 9.49 mmol) se agregó lentamente en porciones con agitación vigorosa (evolución de gas significativa) . Después de que la adición se completó, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos para asegurar que todo el NaH se consumió (reacción se volvió muy viscosa) . El 2-bromo-l-fluoro-4- (trifluorometil ) benceno (1.17 mL, 8.26 mmol) se agregó y la mezcla se calentó a 110°C bajo nitrógeno durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y el DMF se removió bajo presión reducida. El barro negro resultante se apagó con NaOH 0.5 N (100 mL) y se extrajo con Et20) . La capa orgánica se lavó con NaOH 1N y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró para proporcionar un sólido café. Los sólidos se purificaron en gel de sílice eluyendo con 40% EtOAc/Hexanos para proporcionar 3- (2-bromo-4- ( tri fluoromet il ) fenoxi ) piridin-2-amina el compuesto del título . Etapa B: Preparación de 3- ( 4 - ( trifluorometi 1 ) fenoxi ) piridin-2 -amina : Etapa B: Preparación des 3 - ( 4 - (trifluorometil ) fenoxi)piridin-2-amina : Un agitador parr 500 mL se cargó con 3- ( 2-bromo-4- (trifluorometil) fenoxi ) piridin-2-amina (1.85 g, 5.55 mmol), NaOAc (0.911 g, 11.1 mmol) y EtOH (100 mL mL), se purgó con nitrigeno y Pd(OH)2/C (0.200 g, 1.42 mmol) se agregó y una presión de 30 psi (2.109 kg/cm2) de hidrógeno se mantuvo. Después de 2 horas, la mezcla se filtró a través de papel GFF y el filtrado se concentró a un residuo. El residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con una solución de bicarbonato de sodio, se secó sobre Na2S04, se filtró, se concentró a un residuo y se purificó en gel de sílice al eluir con 50% EtOAc/Hexanos para dar el compuesto del título (1.24 g, 87.8% de rendimiento) como un sólido blanco. Etapa C: Preparación de 5-bromo-3- ( 4 - ( t rifluoromet i 1 ) fenoxi ) piridin-2 -amina : Un matraz de fondo redondo 250 mL se cargó con 3- (4- ( trifluorometil ) fenoxi ) piridin-2-amina (1.24 g, 4.88 mmol) y CHC13 (150 mL) , se enfrió a 0°C y bromo (0.275 mL, 5.37 mmol) se agregó gota a gota. La reacción se agitó durante 60 minutos. La reacción se apagó en una solución NaHC03 acuosa saturada y extrajo con CH2C12 (2 X 150 mL) . Los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron. El residuo se purificó en gel de sílice eluyendo con 20% EtOAc/hexanos . Las fracciones combinadas de producto se trataron con carbón vegetal, filtraron a través de papel GFF y concentraron para proporcionar el compuesto del titulo (0.850 g, 52.3% de rendimiento) como un sólido coloro canela. Etapa D: Preparación de 5-bromo-N- ( 3- (tetrahidrofuran-2-il) -1, 2, -tiadiazol-5-il) -3- (4-( tri flúorornet i 1) fenoxi)piridin-2-amina: Preparado de acuerdo al método del Ejemplo 183, Etapa D. 1H RMN (d6 DMSO) d 2.21-2.27 (m, 2H) , 3.54-3.61 (m, 1H), 3.74-3.86 (m, 3H) , 4.03 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.23 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 12.37 (s, 1H) .
Ejemplo 356 Preparación de N- ( 5- (piridin-2-iltio) -3- ( 4 - (trifluorometil) fenoxi) piridin-2-il) -3- (tetrahidrofuran-2- il ) -1 , 2 , 4-tiadiazol-5-amina HCl HCI Preparar de 5-bromo-N- ( 3- ( tetrahidrofuran-2-il ) -1 , 2 , 4-tiadiazol-5-il ) -3- (4- ( trifluorometil ) fenoxi) piridin-2-amina de acuerdo al método del Ejemplo 162, Etapa A. 1H RMN (d6 DMSO) d 2.23-2.28 (m, 2H) , 3.56-3.63 (m, 1H) , 3.75-3.80 1H) , 3.82-3.88 (m, 2H) , 4.04 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.15-7 (m, 2H) , 7.26 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.66-7.70 (m, 1H) , 7 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.40 (d, 4.7 Hz, 1H) , 8.50 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 12.50 (S, 1H) .
Ejemplo 357 Preparación de diclorohidrato de N- (4- (2- (5-metiloxazol-2- il) etil) tiazol-2-il) -3-fenoxi-5- (tieno [3, 2-b] piridin-7- iltio) piridin-2 -amina Preparado de acuerdo al método del Ejemplo 211, Etapas A y B, usando 5 -bromo-N- ( 4 - ( 2 - ( 5 -met i loxa zol -2 - il ) etil ) tiazol-2-il ) -3-fenoxipiridin-2-amina como el material de partida. XH R N (d6-DMSO) d 8.63 (d, 1H), 8.44 (m, 2H), 7.75 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.17 (m, 4H) , 6.83 (s, 1H), 6.72 (m, 1H), 3.11-2.99 (m, 4H), 2.25 (d, 3H) . Espectro de masa (apci) m/z = 543.5 (M+H-2HC1) . 3 9 Ejemplo 358 Preparación de diclorohidrato 4- ( 2- ( 5-metiloxazol-2-il ) etil ) -N- (3-fenoxi-5- (piperidin-4-ilmetiltio) piridin-2-il ) tiazol-2- amina Preparado de acuerdo al método del Ejemplo 34. 1H R N (d6-DMSO) d 11.40 (bs, 1H) , 8.95 (m, 1H) , 8.65 (m, 1H) , 8.18 (m, 1H), 7.44 (t, 2H), 7.36 (s, 1H) , 7.21 (t, 1H) , 7.12 (d, h) , 6.83 (s, 1H), 6.72 (s, 1H) , 3.20 (m, 2H) , 3.04 (m, 4H) , .87 (d, 2H) , 2.78 (m, 2H) , 2.24 (s, 3H) , 1.87 (m, 2H) , 1.67 (m, 1H) , 1.36 (m, 2H) . Espectro de masa (apci) m/z = 507.5 (M+H-2HC1) .
Ejemplo 359 Clorohidrato de N- ( 5-bromo-3- ( 4-fluorofeniltio) piridin-2- il) tiazolo [5, 4-b] piridin-2-amina Etapa A: Preparación de 3- (4-fluorofeniltio) -2- nitropiridina: Preparado de acuerdo al método del Ejemplo 180, Etapa A usando 3-cloro-2-nitropiridina y 4- fluorobencenotiol . Etapas B y C: Preparación de clorohidrato de N-(5-bromo- 3- (4-fluorofeniltio) piridin-2-il)tiazolo[5,4-b]piridin-2- amina : Preparado de acuerdo al método del Ejemplo 181, Etapas B y C. XH RMN (CDC13) d 7.05 (t, 2H) , 7.27 - 7.32 (m, 2H) , 7.32 - 7.36 (m, 1H) , 7.90 - 7.94 (m, 2H) , 8.43 (dd, 1H) , 8.49 (d, 1H) .
Ejemplo 360 Clorohidrato de 3- (5-bromo-2- (tiazolo [5, 4-b] piridin-2- ilamino) piridin-3-iltio ) benzoato de metilo Preparado de acuerdo al método del Ejemplo 359. 1H RMN (CDC13) d 3.91 (s, 3H) , 7.31 - 7.39 (m, 3H) , 7.88 - 7.92 (m, 3H), 8.0 (s, 1H), 8.43 (d, 1H) , 8.54 (s, 1H) , 9.14 (bs, 1H) .
Ejemplo 361 N- (3- ( l-metil-lH-imidazol-2-iltio) piridin-2-il)tiazolo[5,4- b] piridin-2-amina Etapa A: Preparación de 3- ( l-metil-lH-imidazol-2-iltio) piridin-2-amina : 3- (l-metil-lH-imidazol-2-iltio) -2-nitropiridina (preparada de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 359 (2.2 g, 9.3 mmol) se disolvió en ácido acético (30 mL) y se enfrió en un baño de agua. Polvo de Zn (< 10 micrones, 3.0 g, 47 mmol) se agregó lentamente en porciones y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución se filtró a través de celite (ejuagando con diclorometano) y el filtrado se concentró. La solución se neutralizó con solución NH4OH y extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó y concentró para proporcionar el compuesto del titulo (1.8 g, 94% de rendimiento) como un sólido café oscuro . Etapa B: Preparación de N- (3- ( l-metil-lH-imidazol-2-iltio) piridin-2-il) tiazolo [5, 4-b] piridin-2 -amina : Preparado de acuerdo al método del Ejemplo 181 usando 2-cloro-3-isotiocianatopiridina . XH RMN (CDC13) d 3.77 (s, 3H) , 6.92 -6.96 (m, 1H), 7.00 (s, 1H) , 7.20 (s, 1H) , 7.32 (dd, 1H) , 7.88 (d, 1H), 8.00 (d, 1H) , 8.40 (d, 2H) , 10.80 (bs, 1H) .
Ejemplo 362 5-bromo-3- (4-fluorofeniltio) -N- ( 4-metiltiazol-2-il ) piridin-2- amina Preparado de acuerdo al método del Ejemplo 7, Etapas C, D y E, de 5-bromo-3- (4-fluorofeniltio) piridin-2-amina . XH RMN (CDCI3) d 2.33 (s, 3H) , 6.44 (s, 1H) , 7.01 (t, 2H) , 7.23 (dd, 2H) , 7.87 (d, 1H) , 8.40 (d, 1H) . Los siguientes compuestos se prepararon también siguiendo el procedimiento del Ejemplo 362.
Ejemplo 365 Ácido 3-(5-bromo-2-(tiazolo[5,4-b]piridin-2- ilamino) piridin-3-iltio) benzoico Preparado de acuerdo al método del Ejemplo 45 de 3- (5-bromo-2- (tiazolo [5, -b] piridin-2-ilamino ) pi r i di n - 3 - i 11 i o ) benzoato de metilo. 1H RMN (DMS0d6) d 7.37 - 7.42 (m, 1H), 7.61 (t, 1H) , 7.72 (bs, 2H) , 7.96 (bs, 3H) , 8.32 (dd, 1H) , 8.42 (bs, 1H) .
Ejemplo 366 3- (5-bromo-2- (tiazolo[5,4-b] piridin-2 -ilamino) piridin-3- iltio) -N- (2- (dimetilamino) etil ) benzamida Ácido 3-5-bromo-2- (tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilamino) piridin-3-iltio) benzoico (0.080 g, 0.17 mmol) y Nl,Nl-dimetiletan-l, 2-diamina (0.020 g, 0.23mmol) se disolvieron en DMF. Clorohidrato de 1- ( 3-dimetilaminopropil ) -3-etilcarbodiimida (0.037 g, 0.19 mmol) y HOBT-H20 (0.029 g, 0.19 mmol) se agregaron luego. N, N-Diisopropiletilamina (0.034 mL, 0.19 mmol) se agregó más tarde. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. El material se diluyó con agua y el sólido se filtró y recristalizó en EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto del titulo (0.030 g, 33% de rendimiento) como un sólido blanco. 1H RMN (CDC13) d 2.25 (S, 6H), 2.50 (t, 2H) , 3.46 - 3.51 (m, 2H) , 6.91 (bs, 1H) , 7.28 - 7.37 (m, 3H) , 7.62 (d, 1H) , 7.68 (s, 1H) , 7.86 (d, 1H) , 7.97 (s, 1H) , 8.41 (d, 1H) . 8.48 (s, 1H) .
Los siguientes compuestos se prepararon también siguiendo el procedimiento del Ejemplo 366.
Ejemplo Nombre Datos 367 (4- (5-bromo-2- (tiazol ? RMN (CDCI3) d 2.25 (s, 3H), 2.23 [5 , 4-b]piridin-2- - 2.38 (m, 2H), 2.40 - 2.50 (m, 2H), ilamino) piridin-3- 3.37 - 3.43 (m, 2H), 3.70 - 3.82 (m, iltio)fenil) (4- 2H), 7.19 (d, 2H), 7.28 - 7.36 (m, metilpiperazin-1-il) metanona 3H), 7.89 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 9.17 (bs, 1H). 368 4- (5-bromo-2- (tiazolo ? RMN (CDC ) d 2.27 (s, 6H), 2.54 [5 , 4-b]piridin-2- (bs, 2H), 3.49 - 3.51 (m, 2H), 6.94 ilamino) piridin-3- (bs, 1H), 7.18 (d, 2H), 7.32 (t, 1H), iltio) -N- (2- (dimetilamino) 7.73 (d, 2H), 7.87 (d, 1H), 8.02 (s, O N ^ benzamida 1H), 8.42 (s, 1H), 8.55 (s, 1H). H Los siguientes compuestos se prepararon guiendo el procedimiento del Ejemplo 366.
E emplo R2 Nombre Datos 369 2- (5-bromo-2- (4- ? RMN (CDCU) d 2.23 (s, 6H), metiltiazol-2-ilamxno) N ??? 2.37 (s, 3H), 2.46 (t, 2H), 3.40 - piridin-3-iltio) -N- (2- 3.44 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 6.42 (s, (dimetilamino) etil) -1- 1H), 6.60 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), metil-lH-imidazol-5- 0 N~~ carboxamida 7.91 (S, 1H , 8.37 (s, lH). 1 370 3- (5-bromo-2- ( -metil ? RMN (CDCI3) d 2.31 (s, 3H), -tiazol-2-ilamino) 2.36 (s, 6H), 2.62 (bs, 2H), 3.54 - piridin-3-iltio) -N- (2 3.56 (m, 2H), 6.44 (s, 1H , 7.24 - - (d-_metilami.no) etil) 7.35 (m, 3H), 7.66 (s, 2H), 7.96 (s, o 1 benzamida 1H , 8.44 (s, 1H .
Ejemplo 371 (2- ( 5-bromo-2- (4-metiltiazol-2-ilamino) piridin-3-iltio) -1- metil-lH-imidazol-5-il ) metanol El 2- (5-bromo-2- (4-metiltiazol-2-ilamino) piridin-3 - i 11 i o ) - 1 -rae t i 1 - 1 H- imida z ol - 5 -ca rboxi 1 a t o de metilo (0.076 g, 0.17 mmol) disuelto en THF (5 mL ) se enfrió a 0°C. DIBAL-H (1M en hexanos, 0.52 mL, 0.52 mmol) se agregó. Después de 15 minutos, DIBAL-H (0.52 mL, 0.52 mmol) se agregó nuevamente. La solución se diluyó con una solución saturada de sal Rochelle (10 mL) y la solución se agitó durante la noche. El material se extrajo con diclorometano y la capa orgánica se secó, y concentró. La purificación CLAR de fase inversa dio el compuesto del titulo (0.006 g, 9% de rendimiento) como un sólido blanco. ?? RMN (DMSO-d6) d 2.18 (s, 3H) , 3.64 (s, 3H) , 4.50 (d, 2H), 5.22 (t, 1H), 5.75 (s, 1H) , 6.38 (bs, 1H) , 7.11 (s, 1H) , 8.22 (bs, 1H) .
Ejemplo 372 Ácido 3- ( 5-bromo-2- ( 4 -metiltiazol-2-ilamino) piridin-3- iltio) benzoico Preparar a partir de ácido 3- ( 5-bromo-2-tioureidopiridin-3-iltio) benzoico de acuerdo al método del Ejemplo 7, Etapas C, D y E. XH RMN (DMSO-d6) d 2.17 (s, 3H) , 6.44 (s, 1H), 7.40 (s, 1H) , 7.56 - 7.66 (m, 3H) , 7.90 - 7.95 (m, 2H), 8.32 (s, 1H) , 12.40 (bs, 1H) .
Ejemplo 373 3- (5-bromo-2- (4-metiltiazol-2-ilamino) piridin-3- iltio) benzamida El ácido 3- ( 5-bromo-2- (4-metiltiazol-2-ilamino) piridin-3-iltio) benzoico (0.35 g, 0.83 mmol) se disolvió en DMF (5 mL) . El clorohidrato de 1- ( 3-dimetilaminopropil ) -3-etilcarbodiimida (0.24 g, 1.2 mmol), NH4C1 (0.133 g, 2.5 mmol) y HOBT-H2O (0.19 g, 1.2 mmol) se agregaron. Trietilamina (0.29 mL, 2.1 mmol) se agregó más tarde. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El material se diluyó con agua y el sólido se filtró para dar el compuesto del titulo (0.23 g, 67% de rendimiento) . 1H RMN (DMSO-d6) d 2.17 (s, 3H) , 6.40 (bs, 1H) , 7.48 (s, 1H) , 7.53 -7.56 (m, 2H) , 7.90 - 7.96 (m, 2H) , 8.08 (s, 1H) , 8.27 (bs, 1H) .
Ejemplo 374 3- ( 5-Bromo-2- ( 4 -metiltiazol-2-i lamino) piridin-3- iltio)benzonitrilo La 3- ( 5-bromo-2- ( 4-metiltiazol-2-ilamino) piridin-3-iltio) benzamida (0.20 g, 0.48 mmol) se suspendió en acetonitrilo (4 mL) . P0C13 (0.11 mL, 1.2 mmol) se agregó y la reacción se agitó en un tubo sellado a 70°C durante 4 horas.
La solución se enfrió y neutralizó con solución NaHC03 saturada. El material se extrajo con EtOAc, se secó, y concentró. El material crudo se trituró con éter/EtOAc y se filtró. El sólido se secó para dar el compuesto del titulo (0.065 g, 34%). XH RMN (DMSO-d6) d 2.17 (s, 3H) , 6.44 (bs, 1H), 7.58 - 7.68 (m, 3H) , 7.83 (d, 1H) , 7.92 (s, 1H) , 8.36 (s, 1H) .
Ejemplo 375 4-metil-N- (3- (2- (trifluorometil ) feniltio) piridin-2-il)tiazol- 2-amina Etapa A: Preparación de 1, 2-bis (2- ( trifluorometil) fenil) disulfano: Una solución de 2-(trifluorometil) bencenotiol (0.185 mL, 1.40 mmol) en acetonitrilo húmedo (1:5 agua/acetonitrilo) se agregó yodo (0.178 g, 0.702 mmol) y se permitió agitar durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se concentró, luego se diluyó con EtOAc y apagó con tiosulfato de sodio acuoso, se extrajo y secó el orgánico con salmuera, Na2S04, se filtró y concentró para proporcionar el compuesto del titulo (219 mg, 44% de rendimiento) como un aceite incoloro. Etapa B: Preparación de 4-metil-N- (3- (2- (trifluorometil) feniltio) piridin-2-il ) tiazol-2-amina : Un matraz de fondo redondo 25 mL se cargó con 3-bromo-N- (4-metiltiazol-2-il)piridin-2-amina (0.082 g, 0.304 mmol) y THF (3 mL) . La reacción se enfrió a -78°C y metillitio (0.228 mL, 0.364 mmol) como una solución 1.6M en éter se agregó y agitó durante 5 minutos. El butillitio (0.146 mL, 0.364 mmol) como una solución 2.5M en hexano se agregó y la reacción se agitó durante 5 minutos. 1, 2-Bis (2- (trifluorometil) fenil) disulfano (0.215 g, 0.607 mmol) se agregó y la reacción se entibió a temperatura ambiente y agitó durante una hora. El NH4C1 saturado se agregó, y la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron, filtraron, y concentraron. El residuo se purificó en gel de sílice (1-10% EtOAc en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (59 mg, 52% de rendimiento) como un sólido blanco. ¾ RMN (CDC13) d 9.04 (s, 1H) , 8.47 (dd, 1H), 7.87 (dd, 1H) , 7.69 (m, 2H) , 7.31 (m, 1H) , 6.97 (q, 1H) , 6.83 (d, 1H) , 6.43 (m, 1H) , 2.32 (d, 3H) . Espectro de masa (apci) m/z = 368.2 (M+H) . Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo al método del Ejemplo 375.
Ejemplo 379 Preparación de N- ( 3- ( 2-bromo-5-morfolinfenoxi ) piridin-2-il ) Etapa A: 4- (3- (2-Nitropiridin-3-iloxi ) fenil ) morfolina . En un matraz de fondo redondo 125 mL, 3-morfolinfenol (0.91 g, 5.07 mmol) se disolvió en THF (40 mL) . La solución se enfrió a 0°C y NaHMDS (5.07 mL, 5.07 mmol) ( 1M en THF) se agregó lentamente. La mezcla se agitó durante 15 minutos y solución de 3-fluoro-2-nitropiridina (0.60 g, 4.22 mmol) en THF (5 mL) se agregó lentamente. Después de la agitación durante 2 horas el solvente se evaporó y el residuo se disolvió en 100 mL de CH2CI2 y se lavó con solución de bicarbonato de sodio diluido dos veces, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y evaporó. El material crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice, se eluyó con 25% acetato de etilo/Hexano para dar el compuesto del título (0.93 g, 72%) se obtuvo como aceite rojo espeso. Etapa B: 3- ( 3-Morfolinfenoxi ) piridin-2 -amina . En un matraz de fondo redondo 125 mL, 4- ( 3- ( 2-nitropiridin-3-iloxi ) fenil ) morfolina (0.92 g, 3.05 mmol) se disolvió en 30 mL de etanol y 200 mg de 10% Pd/C (tipo Degussa, 50% húmedo) se agregó. La mezcla resultante se agitó durante la noche bajo la presión atmosférica de hidrógeno. La mezcla se filtró y el solvente se evaporó para dar el compuesto del título (0.80 g, 97%) como aceite espeso. Etapa C: 3- ( 2-bromo-5-morfolinofenoxi ) piridin-2-amina . En un matraz de fondo redondo 250 mL, 3- (3-morfolinofenoxi ) piridin-2-amina (0.720 g, 2.654 mmol) se disolvió en 25 mL de ácido acético y Bromo (2.654 mL, 2.654 mmol) (1M en AcOH) se agregó lentamente. Después de la agitación durante 1 hora la mezcla se evaporó y el residuo se distribuyó entre diclorometano y solución de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se separó y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, se eluyó con 1-3% metanol/diclorometano para dar el compuesto del título (0.72g, 77%) como sólido blanco. Etapas D, E y F: N- (3- (2-bromo-5-morfolinofenoxi )piridin-2-il) -4-metiltiazol-2-amina . Preparado de acuerdo al método del Ejemplo 7, Etapas C, D y E; (0.48g, 61% de rendimiento). XH RMN (CDC13) d 2.35 (s, 3H) , 3.10 (t, 4H), 3.82 (t, 4H) , 6.42-6.89 (m, 5H) , 7.48 (d, 1H) , 8.07 (d, 1H) , 8.71 (d, 1H) .
Ejemplo 380 Preparación de 3- (2- ( 5-bromo-3-fenoxipiridin-2 ilamino) tiazol-4-il ) -2-metoxi-2-metilpropanoato de metilo Etapa A: Preparación de 4-bromo-2-metoxi-2-metilpent-4-enoato de metilo. Un matraz de fondo redondo 500 mL se cargó con diisopropilamina (12.89 mL, 92.00 mmol) y THF seco (100 mL) y se enfrió a -78°C. Butillitio (2.5 M en hexanos) (36.80 mL, 92.00 mmol) se agregó gota a gota durante 20 minutos y la mezcla se agitó durante 30 minutos adicionales. El 2-metoxipropanoato de metilo (10.35 g, 87.61 mmol) se agregó gota a gota durante 20 minutos y la mezcla se agitó durante 30 minutos. El 2 , 3-Dibromopropeno (10.70 mL, 87.61 mmol) se agregó gota a gota durante 20 minutos, la mezcla se agitó durante 30 minutos y luego se permitió entibiar a temperatura ambiente y agitó durante 2 horas adicionales. La reacción se apagó con solución de cloruro de amonio saturado y extrajo dos veces con éter. Los extractos se lavaron con solución de bicarbonato de sodio, salmuera, se secaron y evaporaron para dar el compuesto del titulo (22.7 g, 98.4% de rendimiento) como aceite amarillo pálido. Etapa B: Preparación de 5-bromo-2-metoxi-2-metil-4 -oxopentanoato de metilo. A un matraz de fondo redondo 125 mL, 4 -bromo-2-metoxi-2-metilpent- -enoato de metilo (0.525 g, 2.21 mmol) se agregó acetonitrilo (8 mL) , agua (2 mL) y N-bromosuccinimida (0.493 g, 2.77 mmol). Una cantidad catalítica de HBr 1M se agregó (0.066 mL, 0.066 mmol) . La solución resultante se agitó durante la noche, se diluyó con 50 mL de diclorometano y se lavó dos veces con bicarbonato de sodio saturado, se secó y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo 10%/hexano para proporcionar el compuesto del título (0.52 g, 92.8% de rendimiento) como aceite claro. Etapa C: Preparación de 3- ( 2- ( 5-bromo-3-fenoxipiridin-2-ilamino) tiazol-4-il ) -2-metoxi-2-metilpropanoato de metilo. En un matraz de fondo redondo 125 mL, 1- ( 5-bromo-3-fenoxipiridin-2-il ) tiourea (0.50 g, 1.54 mmol) (preparar como se describe en el Ejemplo 10, Etapas A-D) y 5-bromo-2-metoxi-2-metil-4-oxopentanoato de metilo (0.586 g, 2.31 mmol) se disolvieron en THF seco (25 mL) , se calentaron a 50°C y agitaron durante la noche. El solvente se evaporó y el residuo se disolvió en cloroformo y se lavó con solución de bicarbonato de sodio diluido dos veces, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y evaporó. El sólido resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice, se eluyó con acetato de etilo/hexano 10-15% para dar el compuesto del título (0.485 g, 65.7% de rendimiento) como un sólido amarillo. 1ti RMN (CDC13) d 1.46 (s, 3H) , 3.12 (s, 2H) , 3.34 (s, 3H) , 3.73 (s, 3H) , 6.58 (s, 1H) , 7.06-7.45 (m, 6H) , 8.11 (s, 1H) , 8.64 (bs, 1H) .
Ejemplo 381 Preparación de ácido 3- (2- ( 5-bromo-3-fenoxipiridin-2- ilamino) tiazol-4-il) -2-metoxi-2-metilpropanoico Preparado de acuerdo al método del Ejemplo 45 del 3-( 2 - ( 5 -bromo- 3- fenoxipi i din- 2 - ilamino) tiazol-4-il) -2-metoxi-2-metilpropanoato de metilo. 1H RMN (DMSO-d6 d 1.32 (s, 3H) , 3.00 (q, 2H), 3.21 (s, 3H), 6.71 (s, 1H), 7.11-7.23 (m, 3H), 7.36 (s, 1H), 7.44 (t, 2H), 8.12 (s, 1H) .
Ejemplo 382 Preparación de 3- ( 2- ( 5-bromo-3-fenoxipiridin-2- ilamino) tiazol-4-il) -2-metoxi-2-metil-1- (pirrolidin-1- il ) propan-l-ona En un vial de escintilación 20 mL, ácido 3- ( 2- ( 5-bromo-3-fenoxipiridin-2-ilamino) tiazol-4-il ) -2-metoxi-2-metilpropanoico (0.087 g, 0.187 mmol) se disolvió en CH2C12 (5 mL) y DMF (2 mL) y N-metilmorfolina (0.031 mL, 0.281 mmol), seguido por adición de 1-hidroxibenzotriazol . La mezcla se enfrió a 0°C y EDCI (0.0467 g, 0.244 mmol) se agregó. La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos y pirrolidina (0.020 g, 0.28 mmol) se agregó. La mezcla se agitó luego durante la noche, se diluyó con 50 mL de CH2C12 y se lavó con solución de ácido cítrico y solución de bicarbonato de sodio, se secó y evaporó para dar producto crudo el cual se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con 50-70% acetato de etilo/Hexano, para proporcionar el compuesto del título (0.079 g, 79% de rendimiento) como sólido blanco. 1H RMN (DMSOd6 d 1.23 (s, 3H) , 1.66-1.80 (m, 4H) , 3.03-3.63 (m, 9H) , 7.01 (m, 1H), 7.16-7.46 (m, 7H) , 8.25 (s, 1H) .
Ejemplo 383 Preparación de 3- (2- ( 5-bromo-3-fenoxipiridin-2- ilamino) tiazol-4-il) -N- ( 2-hidroxietil ) -2-metoxi-2- metilpropanamida Preparado de acuerdo al método del Ejemplo 382 del 3- (2- ( 5-bromo-3-fenoxipiridin-2-ilamino) tiazol-4-il) -2-metoxi-2-metilpropanoico. 1ti RMN (DMSO-d6 d 1.40 (s, 3H) , 3.14-3.48 (m, 9H) , 7.03 (s, 1H) , 7.21-7.53 (m, 7H) , 8.23 (s, 1H) .
Ejemplo 384 Preparación de N' - ( 3- ( 2- ( 5-bromo-3-fenoxipiridin-2- ilamino) tiazol-4-il) -2-metoxi-2-metilpropanoil ) -N , N- dimetilformohidrazonamida Etapa A: Preparación de N' -acetil-3- (2- ( 5-bromo-3-fenoxipiridin-2-ilamino ) tiazol-4-il) -2-metoxi-2-metilpropanohidrazida : En un vial de escintilación 20 mL, ácido 3- (2- (5-bromo-3-fenoxipiridin-2-ilamino) tiazol-4-il) -2-metoxi-2-metilpropanoico (0.087 g, 0.187 mmol) se disolvió en CH2C12 (5 mL) y DMF (2 mL) y N-metilmorfolina (0.0309 mL, 0.281 mmol), seguido por adición de HOBT. La mezcla se enfrió a 0°C y EDCI (0.047 g, 0.244 mmol) se agregó. La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos y acetohidrazida (0.021 g, 0.28 mmol) se agregó. La mezcla se agitó luego durante la noche, se diluyó con 50 mL de CH2CI2 y se lavó con solución de ácido cítrico, solución de bicarbonato de sodio dos veces, se secó y evaporó para dar el compuesto del título (0.0975 g, rendimiento cuantitativo). El producto crudo se usó en la siguiente etapa.
Etapa B: Preparación de N' - (3- (2- (5-bromo-3-fenoxipiridin-2-ilamino) tiazol-4-il) -2-metoxi-2-metilpropanoil) -N,N-dimetilformohidrazonamida : En un matraz de fondo redondo 125 mL, N' -acetil-3- (2- (5-bromo-3-fenoxipiridin-2-ilamino) tiazol-4-il) -2-metoxi-2-metilpropanohidrazida (0.0975 g, 0.187 mmol) se disolvió en 5 mL de acetonitrilo y oxicloruro de fósforo (0.052 mL, 0.56 mmol) se agregó. La mezcla resultante se calentó a 50 °C y agitó durante dos horas. El solvente se evaporó y el residuo se distribuyó entre CH2CI2 y solución de bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se lavó con solución de bicarbonato de sodio, se secó y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano 20% para proporcionar el compuesto del título (30 mg, 29%) como sólido blanco. 1H RMN (CDCI3) d 1.50 (s, 3H) , 2.86 (s, 6H) , 3.16 (dd, 2H) , 3.73 (s, 3H) , 6.62 (s, 1H), 7.06-7.45 (m, 6H) , 7.71 (s, 1H) , 8.11 (s, 1H) , 8.58 (s, 1H) , 8.71 (bs, 1H) .
Ejemplo 385 Ácido 3- (2- (5-bromo-3- (feniltio) piridin-2 -ilamino) tiazol-4- il) -2-metoxi-2-metilpropanoico Etapa A: Preparación de 3- (2- (5-bromo-3- ( feniltio) piridin-2-ilamino ) tiazol-4-il) -2-metoxi-2-metilpropanoato de metilo . Preparado de acuerdo al método del Ejemplo 380, Etapa C del 1- ( 5-bromo-3- ( feniltio) piridin-2-il ) tiourea . Etapa B: Preparación de ácido 3- (2- ( 5-bromo-3- (feniltio)piridin-2- ilamino) tiazol-4-il) -2-metoxi-2- metilpropanoico . Preparado de acuerdo al método del Ejemplo 381. 1H RMN (DMSO-d6 d 1.32 (s, 3H) , 3.00 (q, 2H) , 3.21 (s, 3H) , 6.71 (s, 1H), 7.11-7.23 (m, 3H) , 7.36 (s, 1H) , 7.44 (t, 2H), 8.12 (s, 1H) . EM (APCI, pos) m/z 481 (M+l).
Ejemplo 386 Preparación de 3- ( 2- ( 5-bromo-3- ( feniltio) piridin-2- ilamino) tiazol-4-il) -N- ( 2-hidroxietil ) -2-metoxi-2- metilpropanamida Preparado de acuerdo al método del Ejemplo 382 usando 2- aminoetanol. 1H RMN (DMSO-d6 d 1.40 (s, 3H) , 3.14-3.48 (m, 9H) , 7.03 (s, 1H), 7.21-7.53 (m, 7H) , 8.23 (s, 1H) .
Ejemplo 387 3- (2- (5-bromo-3- (feniltio) piridin-2-i lamino) tiazol-4-il)-2- metoxi-N- (2-metoxietil ) -2-metilpropanamida Preparado de acuerdo al método del Ejemplo 382 usando 2-metoxietanamina . 1H RMN (DMSO-d6 d 1.30 (s, 3H) , 3.01-3.38 (m, 12H), 7.03 (s, 1H) , 7.21-7.53 (m, 7H) , 8.23 (s, 1H) .
Ejemplo 388 3- (2- (5-bromo-3- (feniltio) piridin-2-ilamino) tiazol-4-il) -N- (2-hidroxietil) -2-metoxi-N, 2-dimetilpropanamida Preparado de acuerdo al método del Ejemplo 382 usando 2-(metilamino) etanol. XH RMN (DMSO-d6 d 1.41 (s, 3H) , 2.58 (t, 2H) , 3.13-3.28 (m, 8H) , 4.20-4.35 (m, 2H) , 7.03 (s, 1H) , 7.21-7.53 (m, 7H) , 8.23 (s, 1H) .
Ejemplo 389 3- (2- (5-bromo-3- (feniltio) piridin-2-ilamino ) tiazol-4-il)-l- ( (R) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) -2-metoxi-2-metilpropan-l-ona Preparado de acuerdo al método del Ejemplo 382 con (R)-pirrolidin-3-ol . XH RMN (DMSO-d6 d 1.29 (s, 3H) , 1.70-1.87 (m, 2H) , 3.03-3.48 (m, 7H) , 4.25 (bd, 1H) , 6.86 (bs, 1H) , 7.36-7.50 (m, 5H), 7.79 (bs, 1H) , 8.47 (s, 1H) . Ejemplo 390 1- ( (2- ( 5-bromo-3-fenoxipiridin-2-ilamino) tiazol-4- il ) metil ) pirrolidin-2-ona Etapa A: Preparación de 1- ( 3-cloro-2-hidroxipropil ) pirrolidin-2-ona. 2-Pirrolidinona (4.47 g, 52.5 mmol) se mezcló con THF (25 mL) y se enfrió a -78°C. Butillitio (1.6 M en hexanos) (32.8 mL, 52.5 mmol) se agregó luego lentamente y la mezcla se agitó durante 10 minutos.
Trifluoruro etereato de boro (6.59 mL, 52.5 mmol) se agregó gota a gota, seguido por adición gota a gota de epiclorohidrina (4.11 mL, 52.5 mmol). La mezcla resultante se permitió entibiar durante la noche, luego se enfrió y apagó con solución de bicarbonato de sodio saturado, y se extrajo 3 veces con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con salmuera, se secaron y evaporaron para dar ~4 g de aceite crudo. El aceite crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con 1-2% metanol/diclorometano, para proporcionar el compuesto del título (1.53 g, 16.4% de rendimiento) como aceite claro. Etapa B: Preparación de 1- ( 3-cloro-2-oxopropil ) pirrolidin-2-ona: 1- ( 3-Cloro-2-hidroxipropil ) pirrolidin-2-ona (0.380 g, 2.14 mmol) se disolvió en diclorometano (10 mL) y se enfrió a 0°C. El peryodinano Dess-Martin (0.907 g, 2.14 mmol) se agregó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se cargó cromatografía de columna en gel de sílice y se eluyó con metanol/diclorometano 1% para proporcionar el compuesto del título. Etapa C: Preparación de 1- ( (2- ( 5-bromo-3-fenoxipiridin-2-ilamino )tiazol-4-il)metil)pirrolidin-2-ona: Preparado de acuerdo al método del Ejemplo 7, Etapa E. 1H RMN (DMSO-d6 d 2.06-2.18 (m, 5H) , 2.42 (t, 2H) , 3.69 (t, 2H) , 7.10 (d, 2H) , 7.21 (t, 1H), 7.42-7.47 (m, 3H) , 8.21 (s, 1H) .
Ejemplo 391 3- ( ( 2- ( 5-bromo-3- (feniltio) piridin-2-ilamino ) tiazol-4- il ) metil ) -l-metilpirrolidin-2-ona Etapa A: 3- ( 2-bromoalil ) -l-metilpirrolidin-2-ona . 1-Metil-2-pirrolidinona (3.87 mL, 40.3 mmol) se combinó con 25 mL de THF y se enfrió a -78°C. La diisopropilamida de litio (26.9 mL, 40.3 mmol) ( 1.5M en THF) se agregó lentamente y la mezcla se agitó durante 30 minutos. El 2 , 3-dibromopropeno (4.93 mL, 40.3 mmol) se agregó y la mezcla se agitó durante la noche y se permitió entibiar hasta temperatura ambiente. La reacción se apagó con solución de bicarbonato de sodio y se extrajo dos veces con éter. Los extractos se lavaron con salmuera y se evaporaron. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano 30-50%, para proporcionar el compuesto del título (5.01 g, 56.9% de rendimiento) como aceite claro. Etapa B: 3- ( 3-bromo-2-oxopropil ) -l-metilpirrolidin-2-ona . 3- (2-Bromoalil) -l-metilpirrolidin-2-ona (1.40 g, 6.42 mmol) se disolvió en acetonitrilo (20 mL) y agua (5 mL) y N-bromosuccinimida (1.71 g, 9.63 mmol) se agregó. La mezcla resultante se agitó durante 4 horas, se diluyó con 200 mL de éter, se lavó con bicarbonato de sodio, tiosulfato de sodio, salmuera, se secó y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice, se eluyó con metanol /etano de dicloromo 1-2% para proporcionar el compuesto del título. Etapa C: 3- ( (2- (5-bromo-3- (feniltio)piridin-2-ilamino) tiazol-4-il) metil) -l-metilpirrolidin-2-ona . Preparado de acuerdo al método del Ejemplo 7, etapa E. 1H RMN (DMSO-d6 d 1.60-1.72 (m, 1H) , 2.08-2.14 (m, 1H) , 2.51-2.58 (m, 1H) , 2.68-2.78 (m, 5H) , 3.00 (d, 1H) , 3.21-3.29 (m, 2H) , 6.72 (s, 1H), 7.38-7.48 (m, 6H) , 8.41 (s, 1H) .
Ejemplo 392 3- ( (2- ( 5-bromo-3-fenoxipiridin-2-ilamino) tiazol-4-il) metil ) - 1-metilpirrolidin-2-ona Preparado de acuerdo al método del Ejemplo 391, Etapa C, de 1- ( 5-bromo-3- ( fenoxipiridin-2-il ) tiourea y 3- ( 3-bromo-2-oxopropil) -l-metilpirrolidin-2-ona . 1ti RMN (DMSO-d6 d 1.60-1.72 (m, 1H) , 2.08-2.14 (m, 1H) , 2.51-2.58 (m, 1H) , 2.68-2.78 (m, 5H) , 3.02 (d, 1H) , 3.21-3.29 (m, 2H) , 6.80 (s, 1H) , 7.13- (ra, 6H) , 8.25 (s, 1H) Ejemplo 393 3- ( (2- ( 5-bromo-3-fenoxipiridin-2-ilamino) tiazol-4 il ) metil ) pirrolidin-2-ona Etapa A: Preparación de tert-butilo 3- (2-broraoalil) -2-oxopirrolidin-l-carboxilato. En un matraz de fondo redondo 250 mL, 2-oxopirrolidin-l-carboxilato de tert-butilo (4.12 g, 22.2 mmol) se combinó con 25 mL de THF y se enfrió a -78°C. La diisopropilamida de litio ( 1.5M en THF) (14.8 mL, 22.2 mmol) se agregó lentamente y la mezcla se agitó durante 30 minutos. 2 , 3-Dibromopropeno (2.72 mL, 22.2 mmol) se agregó y la mezcla se agitó durante la noche y se permitió entibiar hasta temperatura ambiente. La reacción se apagó luego con solución de bicarbonato de sodio y se extrajo dos veces con éter. Los extractos se lavaron con salmuera y se evaporaron. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna, eluyendo con acetato de etilo/hexano 20%, para proporcionar el compuesto del título (0.560 g, 8.3% de rendimiento).
Etapa B: Preparación de 3- ( 3-bromo-2-oxopropil ) -2-oxopirrolidin-l-carboxilato de tert-butilo. En un matraz de fondo redondo 125 mL, 3- (2-bromoalil) -2-oxopirrolidin-l-carboxilato de tert-butilo (0.560 g, 1.84 mmol) se disolvió en mezcla de acetonitrilo (8 mL) y agua (2 mL) . N-bromosuccinimida (0.41 g, 2.30 mmol) se agregó y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con 100 mL de éter, se lavó con solución de bicarbonato de sodio, salmuera, se secó y evaporó para proporcionar el compuesto del titulo (0.25 g, 42.4% de rendimiento). Etapa C: Preparación de 3- ( ( 2- ( 5-bromo-3-fenoxipiridin- 2-ilamino) tiazol-4-il)metil) -l-metilpirrolidin-2-ona .
Preparado de acuerdo al método del Ejemplo 7, etapa E. Etapa D: Preparación de 3- ( ( 2- ( 5-bromo-3-fenoxipiridin-2-ilamino) tiazol-4-il) metil) pirrolidin-2-ona . En un vial de escintilación 20 mL, 3- ( (2- (5-bromo-3-fenoxipiridin-2-ilamino) tiazol-4-il) metil ) -2-oxopirrolidin-l-carboxilato de tert-butilo (35 mg, 0.064 mmol) se disolvió en CH2C12 (1 mL) y HC1 (4.0M solución en dioxano) (2.00 mL, 8.00 mmol) se agregó. La mezcla resultante se agitó durante la noche. Los solventes y exceso de HC1 se evaporaron, y producto se obtuvo como un sólido amarillo (25 mg, 87.5% de rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6 d 1.70-1.80 (m, 1H) , 2.12-2.20 (m, 1H) , 2.60-2.74 (m, 1H) , 3.02 (d, 1H) , 3.16-3.22 (m, 2H) , 3.44-3.76 (m, 5H) , 6.97 (s, 1H) , 7.19-7.50 (m, 6H) , 7.83 (s, 1H) , 8.30 (s, 1H) .
Ejemplo 394 3- ( (2- ( 5-bromo-3- (feniltio) piridin-2-ilamino) tiazol-4- il ) metil ) pirrolidin-2-ona Preparado de acuerdo al método del Ejemplos 391 y 393. H RMN ((CD3)2SO) d 1.70-1.80 (m, 1H) , 2.12-2.20 (m, 1H) , 2.60-2.74 (m, 1H) , 3.02 (d, 1H) , 3.16-3.22 (m, 2H) , 3.44-3.76 (m, 5H) , 6.77 (s, 1H) , 7.38-7.50 (m, 6H) , 7.76 (s, 1H) , 8.43 (s, 1H) . Ejemplo 395 Ácido 2- ( (2- ( 5-bromo-3-fenoxipiridin-2-ilamino) tiazol-4- il) metil) -4- ( tert-butoxicarbonilamino) butanoico El 3- ( (2- ( 5-bromo-3-fenoxipiridin-2-ilamino ) tiazol-4-il)metil)-2- oxopirrolidin-l-carboxilato de tert-Butilo (0.070 g, 0.128 mmol) (Ejemplo 393, Etapas A-C) se disolvió en 1 mL de THF y solución hidróxido de sodio (0.963 mL, 1.93 mmol) 2M se agregó. La solución resultante se calentó a 55°C y se agitó durante 3 horas. La reacción se apagó con 3 mL de solución de hidrosulfato de potasio 2M y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, salmuera, se secaron y evaporaron para producir el compuesto del titulo. 1ti RMN (CDC13) d 1.40 (s, 9H) , 1.60-1.74 (m, 2H) , 2.64-3.08 (m, 5H) , 4.65 (bs, 1H) , 6.47 (s, 1H) , 7.09-7.43 (m, 7H) , 8.14 (s, 1H) .
Ejemplo 396 Ácido 2- ( (2- ( 5-bromo-3- (feniltio) piridin-2-ilamino ) tiazol-4- il) metil) -4- ( tert-butoxicarbóni lamino) butanoico Preparado de acuerdo al método del Ejemplo 395 del 3- ( (2- (5-bromo-3- (feniltio) piridin-2 -ilamino) tiazol-4-il ) metil ) -2-oxopirrolidin-l-carboxilato de tert-butilo. """H RMN (CDC13) d 1.41 (s, 9H) , 1.64-1.86 (m, 2H) , 2.80-3.22 (m, 5H) , 4.93 (bs, 1H), 6.55 (s, 1H) , 7.22-7.32 (m, 6H) , 7.85 (s, 1H) , 8.38 (s, 1H) .
Ejemplo 397 Ácido 4-amino-2- ( (2- ( 5-bromo-3-fenoxipiridin-2- ilamino) tiazol-4-il) metilbutanoico Preparado de acuerdo al método del Ejemplo 393, Etapa D. XH RMN (D SO-d6 d 1.65-1.79 (m, 2H) , 2.74-3.10 (m, 5H) , 6.55 (s, 1H), 7.12-7.45 (m, 7H) , 8.26 (s, 1H) .
Ejemplo 398 1- (4- (2- (5-bromo-3- (feniltio) piridin-2-i lamino) tiazol-4- il)piperidin-l-il)etanona Etapa A: Preparación de 1-acetil-N-metoxi-N-metilpiperidin-4 -carboxamida . A una solución de ácido 1-acetilpiperidina-carboxílico (58.50 g, 342 mmol) en diclorometano (700 mL) se agregó di ( lH-imidazol-l-il ) metanona (58.18 g, 359 mmol). Después de la adición la mezcla se agitó durante dos horas y clorohidrato de N-metoximetanamina (35.00 g, 359 mmol) se agregó una vez. La mezcla se permitió agitar durante la noche a temperatura ambiente y HC1 4M en dioxano (75 mL) se agregó lentamente. La mezcla espesa se agitó durante 30 minutos y luego se filtró. El filtrado se lavó dos veces con solución de bicarbonato de sodio, se secó y concentró para dar el compuesto del titulo (59.10 g, 80.72% de rendimiento) . Etapa B: Preparación de 1, 1' - (piperidin-1, 4-diil ) dietanona . 1-Acetil-N-metoxi-N-metilpiperidin- -carboxamida (59.10 g, 276 mmol) se disolvió en THF (800 mL) y se enfrió a 0°C. El bromuro de metilmagnesio (110.3 mL, 331 mmol) (3.0M en éter de dietilo) se agregó lentamente y la mezcla espesa blanca resultante se agitó durante 1 hora. La reacción se apagó con 300 mL de HC1 2M y el solvente se evaporó. La mezcla espesa acuosa resultante se filtró y los sólidos se lavaron con agua y pequeña cantidad de éter para proporcionar el compuesto del titulo (38.4 g, 82.2% de rendimiento) . Etapa C: Preparación de 1- ( l-acetilpiperidin-4-il ) -2-bromoetanona . 1 , 1 '-( Piperidin-1 , 4-diil ) dietanona (38.0 g, 225 mmol) se disolvió en metanol (700 mL) y bromo (12.1 mL, 236 mmol) se agregó. Después de la agitación durante 3 horas el solvente se removió. El sólido resultante se lavó con acetato de etilo, luego se distribuyó entre acetato de etilo y carbonato de sodio. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó y evaporó para dar el compuesto del título. Etapa D: Preparación de 1- ( 4- (2- ( 5-bromo-3- ( feniltio) piridin-2-ilamino) tiazol-4-il)piperidin-l-il)etanona. Preparado de acuerdo al método del Ejemplo 7, Etapa E 1H RMN (CDC13) d 1.58-1.64 (m, 2H) , 1.99-2.11 (m, 5H) , 2.64-2.86 (m, 2H) , 3.16 (t, 1H), 3.88 (d, 1H) , 4.68 (d, 1H) , 6.44 (s, 1H), 7.18-7.32 (m, 5H) , 7.92 (s, 1H) , 8.23 (s, 1H) , 8.50 (s, 1H) .
Ejemplo 399 Triclorohidrato de 2- (dimetilamino) -1- ( 4 - ( 5- ( 3- ( 4- fluorofenoxi)-5-(tieno[3,2-b]piridin-7-iltio)piridin-2- ilamíno) -l,2,4-tiadiazol-3-il)piperidin-l-il)etanona Preparado de acuerdo al método del Ejemplo 198. ?? RMN (d6~ DMSO) d 12.49 (bs, 1H) , 9.62 (bs, 1H) , 8.58 (d, 1H) , 8.52 (d, 1H) , 8.33 (d, 1H), 7.69 (d, 1H) , 7.59 (d, 1H) , 7.23 (m, 4H) , 7.08 (d, 1H), 4.41-4.22 (m, 3H) , 3.66 (d, 1H) , 3.28-3.11 (m, 2H) , 3.01-2.89 (m, 2H) , 2.82 (d, 6H) , 2.09 (m, 2H) , 1.82 (m, 1H) , 1.65 (m, 1H) . Espectro de masa (apci) m/z = 622.2 (M+H-3HC1) .
Ejemplo 400 Diclorohidrato l-(4-((5-(3- ( -fluorofenoxi ) -5- (tieno [3,2- b]piridin-7-iltio) piridin-2-ilamino) -1,2, 4-tiadiazol-3- il) metil) piperidin-l-il) etanona Etapa A: Preparación de 4- (( 5- ( 3- ( 4-fluorofenoxi ) -5-( tieno [3,2-b] piridin-7-iltio) piridin-2-ilamino ) -1,2,4-tiadiazol-3-il ) metil ) piperidin-l-carboxilato de tert-butilo: Preparado de acuerdo al método del Ejemplo 127 del 4-((5-(3-( 4-fluorofenoxi ) -5- ( 3-metoxi-3-oxopropiltio ) piridin-2-ilamino) -l,2,4-tiadiazol-3-il)metil) piperidin-l-carboxilato de tert-butilo (Ejemplo 96, 230 mg, 0.381 mmol). Etapa B: Preparación de triclorohidrato de 3- (4-fluorofenoxi ) -N- (3- (piperidin-4-ilmetil ) -l,2,4-tiadiazol-5-il)-5-(tieno[3,2-b]piridin-7-iltio) piridin-2-amina : Un matraz de fondo redondo 10 mL se cargó con 4- ((5- (3- (4-fluorofenoxi)-5-(tieno [3,2-b]piridin-7-iltio)piridin-2-ilamino) -l,2,4-tiadiazol-3-il)metil) piperidin-l-carboxilato de tert-butilo (52.2 mg, 0.0802 mmol) y una mezcla 1:1 de metanol y CH2C12 (4 mL) . HCl 4N en dioxano (2 mL) se agregó y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. El solvente se removió para proporcionar triclorohidrato de 3- ( 4-fluorofenoxi ) -N- (3- (piperidin-4 -ilmetil) -1,2, 4-tiadiazol-5-il ) -5- (tieno [3, 2-b] piridin-7-iltio) piridin-2-amina cruda (52.9 mg, 100%). Etapa C: Preparación de diclorohidrato de l-(4-((5-(3- (4-fluorofenoxi)-5-(tieno[3,2-b] piridin-7-iltio)piridin-2-ilamino) -l,2,4-tiadiazol-3-il) metil ) piperidin-l-il) etanona : Preparado de acuerdo al método del Ejemplo 198. XH RMN (d6-DMSO) d 12.46 (bs, 1H) , 8.58 (d, 1H) , 8.52 (d, 1H) , 8.33 (d, 1H) , 7.68 (d, 1H) , 7.57 (d, 1H) , 7.23 (m, 4H) , 7.08 (d, 1H) , 4.34 (d, 1H) , 3.78 (d, 1H) , 2.99 (t, 1H) , 2.72 (d, 2H) , 2.09 (m, 1H) , 1.97 (s, 3H) , 1.65 (m, 2H) , 1.18 (m, 1H) , 1.05 (m, 1H) . Espectro de masa (apci) m/z = 593.2 (M+H-2HC1).
Ejemplo 401 Clorohidrato de 1- ( 4- ( 5- ( 3- ( 4 -fluorofenoxi ) -5- ( 3- metilisoxazolo [5, -b]piridin-4-iltio) piridin-2-ilamino ) - 1, 2, -tiadiazol-3-il) piperidin-l-il) etanona Preparado de acuerdo al Ejemplo 400, usando 4- (5- (3- (4-fluorofenoxi ) -5- ( 3-metilisoxazolo [5, 4-b] piridin-4-iltio) piridin-2-i lamino) -1,2, 4-tiadiazol-3-il ) piperidin-1-carboxilato de tert-butilo en Etapa B. XH RMN (d6-DMSO) d 12.48 (bs, 1H), 8.49 (d, 1H) , 8.32 (d, 1H) , 7.54 (m, 1H) , 7.25 (m, 4H), 6.75 (d, 1H) , 4.33 (d, 1H) , 3.85 (d, 1H) , 3.20 (m, 1H) , 3.07 (m, 1H) , 2.77 (t, 1H) , 2.69 (s, 3H) , 2.02 (m, 5H) , 1.74 (m, 1H) , 1.60 (m, 1H) . Espectro de masa (apci) m/z = 578.1 (M+H-HC1) .
Ejemplo 402 Diclorohidrato de 2- (dimetilamino) -1- ( - ( 5- ( 3- ( 4 - fluorofenoxi) -5- ( 3-metilisoxazolo [5, 4-b]piridin-4- ilt io ) piridin-2 -i lamino )-l,2,4-tiadiazol-3-il)piperidin-l- il ) etanona Preparado de acuerdo al método del Ejemplo 198 usando 3 - (4-fluorofenoxi) -5- ( 3-metilisoxazolo [5, 4-b]piridin-4-iltio)-N-(3- (piperidin-4-il ) -l,2,4-tiadiazol-5-il)piridin-2-amina. XH RMN (d6-DMSO) d 12.44 (bs, 1H) , 9.55 (bs, 1H) , 8.49 (d, 1H) , 8.32 (d, 1H) , 7.55 (d, 1H) , 7.25 (m, 4H) , 6.74 (d, 1H), 4.32 (m, 3H) , 3.65 (d, 1H) , 3.28-3.10 (m, 2H), 2.97 (t, 1H), 2.82 (d, 6H) , 2.70 (s, 3H) , 2.10 (d, 2H) , 1.82 (m, 1H) , 1.66 (m, 1H) . Espectro de masa (apci) m/z = 621.1 (M+H-2HC1) .
Ejemplo 403 Clorohidrato de 5- ( 3-bromofenoxi ) -3- ( 3-metoxifeniltio ) -N- ( 3- (tetrahidrofuran-2-il)-l,2,4-tiadiazol-5-il) piridin-2-amina Etapa A: Preparación de 5-bromo-3- ( 3-metoxi feniltio) picolinonitrilo: Un matraz de fondo redondo 10 mL se cargó con 5-bromo-3-nitropicolinonitrilo (300 mg, 1.31 mmol), 3-metoxibencenotiol (0.150 mL, 1.31 mmol), y DMF (12 mL) . NaH (37.8 mg, 1.58 mmol) se agregó y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La reacción se vació en agua y extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró. El residuo resultante se purificó en gel de sílice (10% EtOAc en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (345 mg, Etapa B: Preparación de 5- ( 3-bromofenoxi ) -3- ( 3-metoxifeniltio)picolinonitrilo: Un matraz de fondo redondo 10 mL se cargó con 5-bromo-3- ( 3-metoxifeniltio) picolinonitrilo (214 mg, 0.666 mmol), 3-bromofenol (138 mg, 0.800 mmol), y DMF (6 mL) . NaH (24.0 mg, 0.999 mmol) se agregó y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La reacción se vació en agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró. El residuo resultante se purificó en gel de sílice (10% EtOAc en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (225 mg, 81.7% de rendimiento) . Etapa C: Preparación de ácido 5- ( 3-bromofenoxi ) -3- ( 3-metoxifeniltio)picolínico: Un matraz de fondo redondo 25 mL se cargó con 5- ( 3-bromofenoxi ) -3- ( 3-metoxifeniltio) picolinonitrilo (225 mg, 0.544 mmol), hidróxido de potasio (2.5 M, 1.09 mL, 2.72 mmol), y EtOH (5 mL) . La reacción se calentó a reflujo durante la noche. Después del enfriamiento a temperatura ambiente la reacción se vació en agua y el pH se ajustó con HC1 1N hasta ~pH=3. La solución turbia se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró para proporcionar el compuesto del título (235 mg, 100%) el cual se llevó adelante sin purificación adicional.
Etapa D: Preparación de 5 - ( 3 -bromo fenoxi ) - 3 - ( 3 -metoxifeniltio) piridin-2-amina : Un matraz de fondo redondo 25 mL se cargó con 2 -met i lpropan-2 -ol (0.284 mL, 3.26 mmol) , ácido 5 - ( 3 -b rorno fenoxi ) - 3 - ( 3 -metoxifeniltio) picolinico (235 mg, 0.544 mmol) , trietilamina (0.0985 mL, 0.707 mmol) , y tolueno (5 mL) . La reacción se calentó a 100°C y DPPA (0.118 mL, 0.544 mmol) se agregó gota a gota. La reacción se agitó a 100°C durante 30 minutos después de completar la adición y luego se enfrió a temperatura ambiente y se dividió entre CH2CI2 y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró. El residuo se purificó en gel de sílice (10% EtOAc en hexanos) para proporcionar el material protegido Boc. Este residuo se disolvió en 1:1 CH2CI2 : metanol (4 mL) y HC1 4N en dioxano (2 mL) se agregó y agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El solvente se removió y se dividió entre bicarbonato de sodio acuoso y CH2C12. La fase orgánica se secó, filtró y concentró para proporcionar el compuesto del título (128 mg, 58.4% de rendimiento) . Etapa E: Preparación de 5- ( 3-bromofenoxi ) -3- ( 3-metoxifeniltio) -N- (3- (tetrahidrofuran-2-il) -1, 2, 4 -tiadiazol-5-il) piridin-2-amina: Preparado de acuerdo al método del Ejemplo 183 etapa D.
Etapa F: Preparación de clorohidrato de 5- (3-bromofenoxi ) -3- ( 3-metoxifeniltio) -N- (3- (tetrahidrofuran-2-il ) -1,2, 4-tiadiazol-5-il ) piridin-2-amina : Un matraz de fondo redondo 10 mL se cargó con 5- ( 3-bromofenoxi ) -3- ( 3-metoxifeniltio) -N- (3- (tetrahidrofuran-2-il) -1, 2, 4-tiadiazol-5-il ) piridin-2-amina (20 mg, 0.036 mmol) y se disolvió en CH2C12 (1 mL) . HC1 2N en éter (0.1 mL, 0.2 mmol) se agregó y el solvente se removió para proporcionar el compuesto del titulo (21 mg, 100%). 1H RMN (d6-DMSO) d 11.51 (bs, 1H) , 8.40 (d, 1H) , 8.36 (bs, 1H) , 7.68 (bs, 1H) , 7.51-7.18 (m, 5H) , 7.10-6.73 (m, 3H), 4.10-3.74 (m, 3H) , 3.72 (s, 3H) , 2.25 (m, 4H) . Espectro de masa (apci) m/z = 559.1 (M+H-HC1).
Ejemplo 404 Clorohidrato de 3- ( 3-metoxifeniltio ) -5-fenoxi-N- ( 3- ( tetrahidrofuran-2-i1) -1,2, 4-tiadiazol-5-il ) piridin-2 -amina Un matraz de fondo redondo 10 mL se cargó con 5- (3-bromofenoxi) -3- (3- metoxifeniltio) -N- (3- ( tetrahidrofuran-2-il ) -1 , 2 , 4-tiadiazol-5-il ) piridin-2-amina (41 mg, 0.074 mmol) y THF (2 mL) . La reacción se enfrió a -78°C y metillitio (0.055 mL, 0.088 mmol) se agregó y agitó durante 5 minutos. Butillitio (0.035 mL, 0.088 mmol) se agregó y agitó durante 5 minutos. La reacción se vació luego en NH4C1 acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio, se filtró y concentró. El residuo se purificó en gel de sílice (35% acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (36 mg, 95%) después de formación de sal HCl. *? RMN (d6-DMSO) d 11.47 (bs, 1H) , 8.30 (bs, 1H) , 7.59 (bs, 1H) , 7.37 (m, 2H) , 7.28 (t, 1H), 7.14 (t, 1H),7.03 (d, 2H) , 6.88 (m, 3H) , 4.04 (t, 1H), 3.90-3.75 (m, 3H) , 3.72 (s, 3H) , 3.57 (m, 1H) , 2.25 (m, 2H) . Espectro de masa (apci) m/z = 479.2 (M+H-HC1).
Ejemplo 405 1- (3- (5- (3-metoxifeniltio) -6- (3- (tetrahidrofuran-2-il) -1,2,4- tiadiazol-5-ilamino) piridin-3-iloxi) fenil) etanol Un matraz de fondo redondo 10 mL se cargó con 5- (3- bromofenoxi) -3- (3-metoxifeniltio) -N- (3- ( tetrahidrofuran-2- il ) -1 , 2 , 4-tiadiazol-5-il ) piridin-2-amina (43.3 mg, 0.077 mmol) y THF (2 mL) . La reacción se enfrió a -78°C y metillitio (0.058 mL, 0.093 mmol) se agregó y agitó durante 5 min. El butillitio (0.037 mL, 0.093 mmol) se agregó y la reacción se agitó durante 5 min. El acetaldehido (0.0086 mL, 0.16 mmol) se agregó y la reacción se entibió a temperatura ambiente y se vació en NH4C1 acuoso saturado y extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio, se filtró y concentró. El residuo se purificó en gel de sílice (35 hasta 100% acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (4.5 mg, 11.1% de rendimiento) . H RMN (CDC13) d 9.26 (bs, 1H) , 8.25 (d, 1H) , 7.63 (d, 1H) , 7.33 (t, 1H), 7.21 (t, 1H) , 7.14 (d, 1H) , 7.05 (m, 1H) , 6.90 (dd, 1H) , 6.76 (m, 2H) , 6.70 (m, 1H) , 4.89 (q, 1H) , 4.15 (t, 1H) , 4.03 (m, 2H), 3.90 (m, 1H) , 3.77 (s, 3H) , 3.64 (m, 1H) , 2.34 (q, 2H) , 1.47 (d, 3H) . Espectro de masa (apci) m/z = 523.2 (M+H) .
Ejemplo 406 3- (2-bromo-4-fluorofenoxi) -5- ( 3-metoxifeniltio ) -N- (4 (piperidin-4-il) tiazol-2-il) piridin-2-amina Etapas A-E: Preparación de l-benzoil-3- ( 3- ( 2-bromo-4-fluorofenoxi ) -5- ( 3-metoxifeniltio ) piridin-2-il) tiourea: Preparado de acuerdo al Ejemplo 403, Etapas A-D. Etapa F: Un matraz de fondo redondo 250 mL se cargó con 3- (2-bromo-4- fluorofenoxi ) -5- ( 3-metoxifeniltio) piridin-2-amina (7.4 g, 17.6 mmol), isotiocianato de benzoilo (3.08 mL, 22.8 mmol), y THF (125 mL) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Los hexanos (700 mL) se agregaron y agitaron a temperatura ambiente durante 1 hora. El material sólido se decantó para proporcionar 5.6 g de material como una espuma amarilla. El licor madre se concentró y resuspendió en 9:1 hexanos: EtOAc (200 mL) para proporcionar otros 4.7 g de material. Los cultivos combinados proporcionan el compuesto del titulo (10.3g, 100%). Etapa G: Preparación de 1- ( 3- ( 2-bromo-4 -fluorofenoxi ) -5- ( 3-metoxifeniltio ) piridin-2-il) tiourea: Un matraz de fondo redondo 250 mL se cargó con l-benzoil-3- (3- (2-bromo-4-fluorofenoxi ) -5- ( 3-metoxifeniltio) piridin-2-il)tiourea (10.3 g, 17.6 mmol) y EtOH (125 mL) . El hidróxido de sodio 3M (11.7 mL, 35.2 mmol) se agregó y calentó a 50°C durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vació en 750 mL de agua y se agitó vigorosamente durante 1 hora. Los sólidos se filtraron para proporcionar el compuesto del titulo (6.5 g, 76.8% de rendimiento). Etapa H: Preparación de 4- (2- (3- (2-bromo-4-fluorofenoxi) -5- (3-metoxifeniltio) piridin-2-ilamino) tiazol-4-il ) piperidin-l-carboxilato de tert-butilo: Un matraz de fondo redondo 50 mL se cargó con 1- ( 3- ( 2-bromo-4-fluorofenoxi ) -5-( 3-metoxifeniltio) piridin-2-il ) tiourea (1.5 g, 3.12 mmol), trietilamina (0.740 mL, 5.31 mmol), 4-(2-bromoacetil ) piperidin-l-carboxilato de tert-butilo (1.15 g, 3.75 mmol), y EtOH (25 mL) . La reacción se calentó a 70°C durante 3 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se dividió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró. El residuo se purificó en gel de sílice (10% EtOAc en hexanos) para proporcionar (1.76 g, 82.0% de rendimiento). Etapa I : Preparación de 3- (2-bromo-4-fluorofenoxi) -5- (3-metoxifeniltio) -N- (4- (piperidin-4-il) tiazol-2-il) piridin-2-amina : Un vial 20 mL se cargó con 4- (2- (3- (2-bromo-4-fluorofenoxi ) -5- (3-metoxifeniltio) piridin-2-ilamino) tiazol-4-il) piperidin-l-carboxilato de tert-butilo (100 mg, 0.145 mmol) y CH2C12 (2 mL) . TFA (2 mL) se agregó y agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. La reacción se vació en agua y diluyó con CH2CI2. El Na2C03 sólido se agregó lentamente para neutralizar la TFA. La capa acuosa se extrajo y secó para proporcionar el compuesto del título (88 mg, 103% de rendimiento). XH RMN (d6-DMSO) d 8.16 (d, 1H) , 7.74 (m, 1H) , 7.30 (m, 2H) , 7.21 (t, 1H) , 6.92 (d, 1H) , 6.78 (m, 1H), 6.70 (m, 3H) , 3.69 (s, 3H) , 3.17 (m, 2H) , 2.77 (m, 3H) , 2.01 (m, 2H), 1.62 (m, 2H) . Espectro de masa (apci) m/z = 587.2, 589.2 (M+H) .
Ejemplo 407 Trifluoroacetato de 4- (2- ( 3- ( 4-fluorofenoxi ) -5- ( 3- metoxifeniltio) piridin-2-ilamino) tiazol-4-il) piperidin-1- carboxilato Un matraz de fondo redondo 10 mL se cargó con 4- (2- (3-(2 -bromo-4- fluorofenoxi) -5- (3-metoxifeniltio) piridin-2-ilamino) tiazol-4-il ) piperidin-l-carboxilato de tert-butilo (200 mg, 0.29 mmol) y THF (3 mL) . La reacción se enfrió a -78°C y metillitio (0.22 mL, 0.35 mmol) se agregó y agitó durante 5 min. Butillitio (0.140 mL, 0.35 mmol) se agregó y la reacción se agitó durante 5 min. Yodometano (0.0273 mL, 0.436 mmol) se agregó y la reacción se agitó durante 5 min y luego se vació en NH4C1 acuoso saturado y extrajo con EtOAc (1 x 20 mL) . La capa orgánica se secó con sulfato de sodio, se filtró y concentró para proporcionar una mezcla de productos. El residuo se purificó en columna de fase inversa (35 hasta 100% acetonitrilo en agua con TFA 0.1%) para proporcionar el compuesto del titulo (68.3 mg, 33% de rendimiento). 1H RMN (CDC13) d 8.13 (d, 1H) , 7.28 (d, 1H) , 7.22 (m, 1H) , 7.04 (m, 4H) , 6.85 (m, 1H) , 6.80 (m, 2H) , 6.43 (s, 1H) , 4.22 (m, 2H) , 3.76 (s, 3h) , 2.89 (m, 3H) , 2.06 (m, 2H) , 1.56 (m, 2H) , 1.47 (s, 9H) .
Ejemplo 408 Clorohidrato de 1- ( 4- ( 2- ( 3- ( 4 -fluoro-2-metilfenoxi ) -5- ( 3- metoxifeniltio) piridin-2-ilamino ) tiazol-4-il)piperidin-l- il ) etanona Etapa A: Preparación de trifluoroacetato de 4- (2- (3- (4-fluoro-2-metilfenoxi ) -5- ( 3-metoxifeniltio ) piridin-2-ilamino) tiazol-4-il ) piperidin-l-carboxilato de tert-butilo: A partir de la mezcla de reacción en el Ejemplo 407, el compuesto del titulo se aisló de la cromatografía de fase inversa (70 mg, 33% de rendimiento) . Etapa B: Preparación de ditrifluoroacetato de N-(3-(4-fluoro-2-metilfenoxi ) -5- ( 3-metoxifeniltio) piridin-2-il) -4- (piperidin-4-il ) tiazol-2-amina : Un matraz de fondo redondo 10 mL se cargó con trifluoroacetato de 4- (2- (3- (4-fluoro-2-metilfenoxi) -5- ( 3-metoxifeniltio ) piridin-2-ilamino) tiazol-4- 4 il ) piperidin-l-carboxilato de tert-butilo (70 mg, 0.097 mmol) y CH2C12 (2 mL) . TFA (2 mL) se agregó y agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El solvente se removió y se secó en alto vacio durante la noche. El material crudo se tomó en la siguiente reacción sin purificación adicional. Etapa C: Preparación de clorohidrato de 1- ( 4- (2- ( 3- ( 4-fluoro-2-metilfenoxi ) -5- ( 3-metoxifeniltio) piridin-2-ilamino) tiazol-4 -il ) piperidin-l-il ) etanona : Un vial 20 mL se cargó con ditrifluoroacetato de 3- ( 4-fluoro-2-metilfenoxi ) -5-( 3-metoxifeniltio ) -N- (4 - (piperidin-4-il ) tiazol-2-il)piridin-2-amina (70 mg, 0.098 mmol) y CH2C12 (2 mL) . Trietilamina (0.109 mL, 0.78 mmol) se agregó seguido por Ac20 (0.012 mL, 0.12 mmol) y la reacción se agitó durante 5 minutos. La reacción se vació en NaHC03 acuoso saturado y se extrajo con CH2CI2 (1 x 20 mL) . La capa orgánica se secó con sulfato de sodio, se filtró y concentró. El residuo se purificó en gel de sílice (20 hasta 40% EtOAc en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (44.8 mg, 76.3% de rendimiento) después de formación de sal HCl. XH RMN (d6-DMSO) d 11.20 (bs, 1H) , 8.14 (d, 1H) , 7.22 (m, 2H) , 7.04 (m, 2H) , 6.88 (d, 1H) , 6.77 (m, 2H) , 6.71 (m, 2H) , 4.43 (d, 1H) , 3.88 (d, 1H) , 3.69 (s, 3H) , 3.14 (t, 1H), 2.87 (m, 1H) , 2.65 (m, 1H) , 2.19 (s, 3H) , 2.01 (s, 3H) , 1.95 (m, 2H) , 1.58 (m, 1H) , 1.45 (m, 1H) . Espectro de masa (apci) m/z = 565.3 (M+H-HC1).
Ejemplo 409 Clorohidrato de 1- (4- (2- (3- (4-fluorofenoxi) -5- (3- metoxifeniltio) piridin-2 -ilamino) tiazol-4-il)piperidin-l- il ) etanona Etapa A: Preparación de ditrifluoroacetato de 3- (4-fluorofenoxi ) -5- ( 3-metoxifeniltio-N- (4- (piperidin-4-il) tiazol-2-il) piridin-2-amina: Un matraz de fondo redondo 10 mL se cargó con 4 -( 2- ( 3- ( 4-fluorofenoxi ) -5- ( 3-metoxifeniltio) piridin-2-ilamino) tiazol-4-1 ) piperidin-l-carboxilato de tert-butilo (68 mg, 0.11 mmol) y CH2C12 (2 mL) . TFA (2mL) se agregó y agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción se concentró y se tomó en la siguiente reacción sin purificación adicional. Etapa B: Preparación de clorohidrato de 1- (4- (2- (3- (4-fluorofenoxi ) -5- ( 3-metoxifeniltio) piridin-2-ilamino ) tiazol-4-il)piperidin-l-il) etanona : Preparado de acuerdo al método del Ejemplo 198. 1ti RMN (d6-DMSO) d 11.10 (bs, 1H) , 8.19 (m, 1H) , 7.22 (m, 4H) , 7.15 (m, 2H) , 6.79 (m, 1H) , 6.74 (m, 3H) , 4.42 (d, 1H), 3.87 (d, 1H) , 3.70 (s, 3H) , 3.13 (t, 1H) , 2.85 (t, 1H) , 2.63 (t, 1H) , 2.01 (d, 3H) , 1.94 (m, 2H) , 1.57 (m, 1H) , .44 (m, 1H) . Espectro de masa (esi) m/z = 551.0 (M+H-HC1).
Ejemplo 410 Clorohidrato de 1- (4- (2- (3- (2-bromo-4-fluorofenoxi) -5- ( 3- metoxifeniltio) piridin-2-ilamino ) tiazol-4-il) piperidin-1- il ) etanona Un vial 20 mL se cargó con 3 - ( 2 -bromo- 4 -fluorofenoxi) -5- ( 3-metoxi feniltio ) -N- (4- (piperidin-4-il ) tiazol-2-il ) piridin-2-amina (40 mg, 0.068 mmol), trietilamina (0.0190 mL, 0.14 mmol), y CH2C12 (2 mL) . Ac20 (0.008 mL, 0.082 mmol) se agregó y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La reacción se dividió entre CH2C12 y bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio, se filtró y concentró para proporcionar el compuesto del titulo (38.2 mg, 84.2% de rendimiento) como un sólido blanco después de formación de sal HC1. 1H RMN (d6-DMSO) d 11.20 (bs, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.31 (m, 2H) , 7.21 (t, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.78 (m, 1H), 6.74 (s, 1H) , 6.71 (m, 2H), 4.43 (d, 1H), 3.87 (d, 1H), 3.69 (s, 3H) , 3.14 (m, 1?), 2.86 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.01 (s, 3H) , 1.95 (m, 2H), 1.58 (m, 1H), 1.45 (m, 1H) . Espectro de masa (apci) m/z = 631.4 (M+H-HC1) .
Ejemplo 411 Diclorohidrato de 1- (4- (2- (3- (2-bromo-4-fluorofenoxi) -5- (3-metoxifeniltio ) piridin-2-ilamino) tiazol-4 -il ) piperidin-l-il ) - 2- (dimetilamino) etanona fluorofenoxi) -5- (3-metoxifeniltio) -N - (4- (piperidin-4-il ) tiazol-2-il ) piridin-2-amina (40 mg, 0.068 mmol) , trietilamina (0.028 mL, 0.20 mmol), y CH2C12 (2 mL) . Clorohidrato de cloruro de 2 -( dimet i lamino ) ace t i lo (12.9 mg, 0.0817 mmol) se agregó y agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La reacción se dividió entre CH2C12 y bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio, se filtró y concentró. El residuo se purificó en gel de sílice (15% MeOH en EtOAc con 0.3% amoníaco) para proporcionar el compuesto del título (35.6 mg, 70.1% de rendimiento) después de formación de sal HC1. 1H RMN (d6-DMSO) d 11.15 (bs, 1H), 9.60 (bs, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.21 (t, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.79 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.71 (m, 2H), 4.42 (d, 1H), 4.31 (qd, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.19 (t, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.82 (m, 6H), 2.04 (d, 2H), 1.64 (m, 1H), 1.52 (m, 1H) . Espectro de masa (apci) m/z = 674.3 (M+H-2HC1) . Los siguientes compuestos se prepararon por el método del Ejemplo 127.
Ejemplo 424 1- (4 - (5- (5- (Tieno [3, 2-b] piridin-7 -iltio) -3- (2-(trifluorometil) fenoxi) piridin-2-ilamino ) -l,2,4-tiadiazol-3- il)piperidin-l-il) etanona Preparado de acuerdo al método del Ejemplo 355, Ejemplo 3 y Ejemplo 127. H1 RMN (d6 DMSO) d 1.55-1.65 (m, 1H) , 1.69-.79 (m, 1H), 1.97-2.05 (m, 5H) , 2.77 (t, J = 11.3 Hz, 1H) , .05-3.10 (m, 1H) , 3.20 (t, J = 11.5 Hz, 1H) , 3.85 (d, J = 13.5 Hz, 1H) , 4.33 (d, J = 13.1 Hz, 1H) , 6.91 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.36 (t, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.48 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 5.5 Hz, 1H) , 7.65 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 8.15 (d, J = 5.5 Hz, 1H) , 8.48 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 8.54 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 12.62 (s, 1H) .
Ejemplo 425 4- (2- (3- ( 4 -fluorofenoxi) -5- (tieno [3, 2-b] piridin-7- iltio) piridin-2-ilamino) tiazol-4-il) piperidin-l-carboxilato de tert-butilo Etapa A: Preparación de 4- (2- (5-bromo-3- (4-fluorofenoxi ) piridin-2-ilamino ) tiazol-4-il)piperidin-l-carboxilato de tert-butilo : 1- ( 5-bromo-3- ( 4 -fluorofenoxi ) piridin-2-il ) tiourea (3.00 g, 8.77 mmol; preparar, de acuerdo al Ejemplo 179, Etapa D) , TEA (2.08 mL, 14.9 mmol) y 4- ( 2-bromoacetil ) piperidin-l-carboxilato de tert-butilo (3.49 g, 11.4 mmol) se pusieron a reflujo en etanol (75 mL) durante 2 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y filtró para proporcionar el compuesto del titulo (3.6 g, 74.7% de rendimiento). Etapa B: 4 - (2- (3- (4-fluorofenoxi) -5- (3-metoxi-3-oxopropiltio) piridin-2-ilamino) tiazol-4-il) piperidin-1-carboxilato de tert-butilo: Preparado de acuerdo al método del Ejemplo 13. Etapa C: 4 - (2- (3- ( 4 -fluorofenoxi ) -5- ( tieno [ 3 , 2-b]piridin-7-iltio) piridin-2-ilamino) tiazol-4-il)piperidin-l-carboxilato de tert-butilo: Preparado de acuerdo al método del Ejemplo 127. XH RMN (d6-DMSO) d 11.21 (bs, 1H) , 8.49 (d, 1H), 8.36 (d, 1H) , 8.16 (d, 1H) , 7.59 (d, 1H) , 7.39 (d, 1H) , 7.25-7.15 (m, 4H) , 6.90 (d, 1H) , 6.74 (s, 1H) , 4.03 (ra, 2H) , 2.81 (m, 3H), 1.93 (m, 2H) , 1.50 (m, 2H) , 1.41 (s, 9H) .
Ejemplo 426 Diclorohidrato de N- ( 3- ( 4 -fluorofenoxi ) -5- ( tieno [ 3 , 2- b]piridin-7-iltio) piridin-2-i1) -4- (piperidin-4-il) tiazol-2- amina Preparado de acuerdo al método del Ejemplo 271. -"? RMN (d6-DMSO) d 11.26 (bs, 1H) , 8.79 (m, 1H) , 8.59 (m, 1H) , 8.53 (d, 1H), 8.38 (d, 1H) , 8.23 (d, 1H) , 7.62 (d, 1H) , 7.43 (d, 1H) , 7.26-7.16 (m, 4H) , 6.97 (d, 1H) , 6.82 (s, 1H) , 3.33 (d, , 3.06-2.86 (m, 3?) , 2.13 (d, 2?) , 1.80 (m, 2?) . Los siguientes compuestos también se hicieron de acuerdo método del Ejemplo 272.
Los siguientes compuestos se hicieron también de acuerdo método del Ejemplo 282.
Ejemplo 434 Diclorohidrato de 4- ( 1- ( 2-aminoetilsulfonil ) piperidin-4-il) -N- ( 3- ( 4-fluorofenoxi ) -5- (tieno [3,2-b]piridin-7-iltio)piridin- 2-il) tiazol-2-amina Etapa A: Preparación de 2- ( 2- ( 4 - ( 2- ( 3- ( 4-fluorofenoxi ) - 5- (tieno [3, 2-b] piridin-7-iltio) piridin-2-i lamino) tiazol-4-il)piperidin-l-ilsulfonil)etil) isoindolin-1 , 3-diona : Preparado de acuerdo al método del Ejemplo 288, Etapa A. Etapa B: Preparación de diclorohidrato 4-(l-(2-aminoetilsulfonil) piperidin-4-il) -N- (3- (4-fluorofenoxi) -5-(tieno [3, 2-b] piridin-7-iltio) piridin-2-il) tiazol-2-amina : Preparado de acuerdo al método del Ejemplo 288, Etapa B usando monohidrato de hidrazina. XH RMN (d6-DMSO) d 8.58 (d, 1H) , 8.41 (d, 1H), 8.34 (d, 1H) , 8.15 (bs, 2H) , 8.07 (bs, 1H) , 7.89 (m, 1H) , 7.69 (d, 1H) , 7.47 (d, 1H) , 7.27-7.17 (m, 4H) , 7.07 (d, 1H) , 6.81 (s, 1H) , 3.70 (d, 1H) , 3.43 (t, 2H) , 3.17 (m, 2H) , 3.00 (t, 2H), 2.80 (m, 1H) , 2.08 (d, 2H) , 1.65 (m, 2H) .
Ejemplo 435 2 , 2 , 2-trifluoroacetato de 4- (2- (3- (4-fluorofenoxi) -5- (tieno[3,2-b]piridin-7-iltio) piridin-2-i lamino) tiazol-4- il) piperidin-l-sulfonamida Preparado de acuerdo al método del Ejemplo 287 de 3- (4-fluorofenoxi ) -N- (4- (piperidin-4-il ) tiazol-2-il) -5- (tieno [3,2-b]piridin-7-iltio)piridin-2-amina. XH RMN (d6-DMSO) d 11.22 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.37 (d, 1H) , 8.16 (d, 1H) , 7.59 (d, 1H) , 7.41 (d, 1H) , 7.26-7.14 (m, 4H) , 6.90 (d, 1H) , 6.78 (s, 1H) , 6.73 (s, 2H) , 3.53 (d, 2H) , 2.65 (m, 3H) , 2.05 (m, 2H) , 1.69 (m, 2H) .
Ejemplo 436 Clorohidrato de 4- (2- ( 3- ( 4-fluorofenoxi ) -5- ( tieno [ 3, 2- b]piridin-2-iltio) piridin-2-ilamino ) tiazol-4-il)piperidin-l- carboxamida Preparado de acuerdo al método del Ejemplo 280 de 3- (4-fluorofenoxi) -N- (4- (piperidin-4-il)tiazol-2-il) -5- (tieno [3,2-b]piridin-7-iltio)piridin-2-amina. XH RMN (d6-DMSO) d 8.62 (d, 1H), 8.43 (m, 2H) , 7.73 (d, 1H) , 7.50 (d, 1H) , 7.27-7.18 (m, 4H) , 7.14 (d, 1H) , 6.79 (s, 1H) , 4.01 (d, 2H) , 2.78 (m, 3H) , 1.88 (d, 2H) , 1.50 (m, 2H) .
Ejemplo 437 4- (2- (3- ( 4-fluorofenoxi ) -5-metilisoxazolo [5,4-b]piridin-4- iltio) piridin-2-ilamino) tiazol-4-il) piperidin-l-carboxilato de tert-butilo Preparado de acuerdo al método del Ejemplo 127 del 4 - (2 - (3 - (4-fluorofenoxi) -5- (3-metoxi-3-oxopropiltio) piridin-2-ilamino) tiazol-4-il) piperidin-l-carboxilato de tert-butilo. 1 R RMN (d6-DMSO) d 11.25 (bs, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.40 (d, 1H) , 7.27-7.21 (m, 4H), 6.76 (s, 1H), 6.71 (d, 1H), 4.02 (m, 2H), 2.83 (m, 3H), 2.69 (s, 3H), 1.94 (d, 2H), 1.50 (m, 2H) , 1.41 (s, 9H) .
Ejemplo 438 Diclorohidrato de N- ( 3- ( 4 -fluorofenoxi ) -5- ( 3- metilisoxazolo[5,4-b]piridin-4-iltio)piridin-2-il)-4- (piperidin-4-il ) tiazol-2-amina Preparado de acuerdo al método del Ejemplo 271 del 4- (2-(3- (4-fluorofenoxi) -5- ( 3-metilisoxazolo [5, 4-b]piridin-4-iltio) piridin-2-ilamino) tiazol-4-il) piperidin-l-carboxilato de tert-butilo. XH RMN (d6-DMSO) d 8.88 (m, 1H) , 8.70 (m, 1H) , 8.36 (d, 1H) , 8.32 (d, 1H) , 7.42 (d, 1H) , 7.29-7.10 (m, 4H) , 6.83 (s, 1H) , 6.72 (d, 1H) , 3.33 (d, 2H) , 3.06-2.85 (m, 3H) , 2.69 (s, 3H) , 2.14 (d, 2H) , 1.81 (m, 2H) . Los siguientes compuestos se hicieron también de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 272.
Ejemplo R Nombre Datos RMN 439 clorohidrato de 1- (4- (2- ? RMN (d6-D SO) d 11.28 (bs, v (3- (4-fluorofenoxi) -5- (3- 1H), 8.35 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.41 metilisoxazolo[5 ,4-b] (d, 1H), 7.27-7.19 (m, 4H), 6.76 (s, piridin- -iltio) piridin-2 1H), 6.72 (d, 1H), 4.43 (d, 1H), 3.87 -ilamino) tiazol-4-il) piperidin-l-il) etañona (d, 1H), 3.14 (t, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.65 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.45 (m, 1H). 440 diclorohidrato de 2- *H RMN (d«-D SO) d 11.23 (bs, (dimetilamino) -1- (4- (2- (3- 1H), 9.54 (bs, 1H), 8.36 (d, 1H), (4-fluorofenoxi) -5- (3- 8.32 (d, 1 H), 7.42 (d, 1H), 7.28-7,19 metilisoxazolo [5 , 4 , -b] (m, piridin-4-iltio) piridin-2- 4H), 6.78 (s, 1H), 6.71 (d, 1H), ilamino) tiazol-4-il) 4.42 (d, 1H), 4.30 (m, 2H), 3.66 (d, piperidin-l-il) etanona 1H), 3.19 (t, 1H), 2.91 (m, 2H), 2.81 (d, 6H), 2.69 (s, 3H), 2.04 (d, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.51 (m, 1H) Ejemplo 441 Clorohidrato de 4- (5- (3-fenoxi-5- (piridin-2-iltio ) piridin-2- ilamino) -1,2, 4-tiadiazol-3-il ) piperidin-l-carboxilato de Preparado de acuerdo al método del Ejemplo 272 de 3- fenoxi-N- (3- (piperidin-4-il ) -1,2, 4-tiadiazol-5-il) -5- (piridin-2-iltio)piridin-2-amina. XH RMN (d6-DMS0) d 12.33 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.37 (m, 1H) , 7.66 (dt, 1H) , 7.47 (d, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.21-7.11 (m, 5H) , 3.98 (m, 2H) , 3.60 (s, 3H) , 3.01 (m, 3H) , 1.99 (d, 2H) , 1.65 (m, 2H) Ejemplo 442 1- (4- (2- (5- (3-metiltieno [3, 2-b] piridin-7-iltio) -3- fenoxipiridin-2-ilamino) tiazol-4-il) piperidin-l-il ) etanona Etapa A: ácido 3-amino-4-metiltiofeno-2-carboxllico : 3-Amino-4-metiltiofeno-2-carboxilato de metilo (4.67 g, 27.3 mmol) y NaOH (2N en H20, 68 mL, 136 mmol) se agitaron a 100°C durante 1 hora. La solución se enfrió a 0°C y se acidificó a un pH = 5 con adición de solución HC1 concentrado para formar un precipitado. La solución se filtró y el sólido se secó bajo vacio para dar el compuesto del titulo (2.8 g, 65%) . Etapa B: 4-metiltiofen-3-amina : ácido 3-amino-4-metiltiofeno-2-carboxílico (5.64 g, 36 mmol) en HC1 ( 6N en H20, 30 mL, 179 mmol) se agitó a 50°C durante la noche. Esto se enfrió a temperatura ambiente y se neutralizó por la adición de NaHC03 sólido. La solución se extrajo con diclorometano (2 veces), se secó sobre Na2S04, se filtró y concentró hasta producir el compuesto del titulo (3.8 g, 94% de rendimiento) .
Etapa C: 2, 2-dimetil-5- ( ( -metiltiofen-3-ilamino ) metíleño) 1 , 3-dioxano-4 , 6-diona : Una solución agitada de 2 , 2-dimetil-l , 3-dioxano-4 , 6-diona (4.85 g, 34 mmol) en trimetoximetano (37 mL, 337 mmol) se calentó a 90°C bajo nitrógeno. Después 2 horas, una solución 4-metiltiofen-3-amina (3.81 g, 34 mmol) se agregó (como una solución en trimetoximetano (37 mL, 337 mmol) . La reacción se agitó a 90°C durante 6 horas y luego se permitió enfriar a temperatura ambiente y se concentró. El material se colocó en el refrigerador donde esto se solidificó después de dos días para obtener el compuesto del titulo (9 g, cuantitativo). Etapa D: 3-metiltieno [ 3 , 2-b] piridin-7-ol : Una solución de Dowtherm A (7 mL) se calentó en baño de aceite a 235°C bajo nitrógeno. 2 , 2-Dimetil-5- (( 4-metiltiofen-3-ilamino) metileno) -1, 3-dioxano-4 , 6-diona (5.0 g, 19 mmol) se agregó en porciones durante un periodo de 20 minutos. Después de que la ultima porción se agregó, la solución se agitó a 235°C durante otros 5 minutos. La solución se removió del baño de aceite y se permitió enfriar a temperatura ambiente. Durante el enfriamiento, el producto se precipitó de la solución. El éter de dietilo se agregó y el sólido se filtró y se secó para dar el compuesto del titulo (3.2 g) con cantidades residuales de Dowtherm A restante. Etapa E: 7-cloro-3-metiltieno [3,2-b]piridina: El oxicloruro de fósforo (2.2 mL, 24 mmol) en 1 , 2-dicloroetano (12 mL) se cargó con 3-metiltieno [ 3 , 2-b] piridin-7-ol (2.0 g, 12 mmol) . La reacción se agitó durante la noche a reflujo bajo nitrógeno. La mezcla se enfrió y concentró. La solución NaHCC>3 saturada se agregó cuidadosamente para neutralizar el residuo. La mezcla bifásica se extrajo con diclorometano, se secó, y concentró. La cromatografía instantánea (15% EtOAc/hexanos ) dio el compuesto del título (1.23 g, 55%) . Etapa F: 1- (4 - (2- ( 5- ( 3-metiltieno [ 3 , 2-b] piridin-7-iltio) -3-fenoxipiridin-2-ilamino) tiazol-4-il)piperidin-l-il ) etanona : 7-cloro-3-metiltieno [3, 2-b] piridina (0.072 g, 0.39 mmol) y 3- ( 6- (4- (l-acetilpiperidin-4-il) tiazol-2-ilamino) -5-fenoxipiridin-3-iltio) propanoato de metilo (0.20 g, 0.39 mmol) se disolvieron en DMSO (3 mL) . La solución se desgasificó durante 15 minutos bajo nitrógeno. OtBu (0.13 g, 1.2 mmol) se agregó y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. La solución se apagó con agua, se extrajo con diclorometano, se secó, y concentró. La cromatografía instantánea dio el compuesto del título (0.100 g, 44% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 1.60-1.72 (m, 2H), 2.03-2.09 (m, 2H) , 2.11 (s, 3H) , 2.51 (s, 3H) , 2.66 - 2.73 (m, 1H) , 2.83 - 2.90 (m, 1H) , 3.15 - 3.22 (m, 1H) , 3.88 - 3.94 (m, 1H) , 4.70 - 4.73 (m, 1H) , 6.51 (s, 1H) , 6.75 (d, 1H) , 7.05 (d, 2H) , 7.17 - 7.25 (m, 2H) , 7.36 - 7.40 (m, 3H) , 8.30 (d, 1H) , 8.48 (d, 1H) , 8.84 (bs, 1H) .
Ejemplo 443 1- (4 - (2- (5- ( 5-clorotieno [3, 2-b] piridin-7-iltio) -3- fenoxipiridin-2-ilamino) tiazol-4-il) piperidin-l-il ) etanona Etapas A y B: Tiofen-3-amina : Preparado de acuerdo al método del Ejemplo 442, Etapas A y B, usando 3-aminotiofeno-2-carboxilato de metilo como el material de partida. Etapa C y D: l-(4-(2-(5- ( 5-clorotieno [ 3 , 2-b ] piridin-7-iltio) -3-fenoxipiridin-2-ilamino) tiazol-4-il)piperidin-l-il ) etanona : Preparado de acuerdo al método del Ejemplo 442, Etapas E y F. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.60 - 1.73 (m, 2H) , 2.05 - 2.10 (m, 2H) , 2.12 (s, 3H) , 2.66 (t, 1H) , 2.85 - 2.91 (m, 1H) , 3.17 (t, 1H) , 3.91 (d, 1H) , 4.71 (d, 1H) , 6.53 (s, 1H) , 6.67 (s, 1H), 7.08 (d, 2H) , 7.17 (s, 1H) , 7.22 - 7.26 (m, 1H) , 7.41 (t, 2H) , 7.47 (d, 1H) , 7.76 (d, 1H) , 8.32 (s, 1H) , 8.96 (s, 1H) .
Ejemplo 444 Preparación de 4- ( (2- (5-bromo-3- ( 4 -fluorofenoxi ) piridin-2- ilamino) tiazol-4 -il ) metil ) -3-oxopiperazin-l-carboxilato de tert-butilo Etapa A: Preparación de 4 - ( 3-cloro-2-hidroxipropil ) -3-oxopiperazin-l-carboxilato de tert-Butilo. En un matraz de fondo redondo 500 mi con agitador magnético 4-Boc-piperazinona (5.08 g, 25.4 mmol) se disolvió en THF (100 mL) y se enfrió a -78°C. Butillitio ( 1.6M en hexanos) (15.9 mL, 25.4 mmol) se agregó luego y la mezcla se agitó durante 30 minutos a -78°C. El trifluoruro etereato de boro (3.19 mL, 25.4 mmol) se agregó lentamente y luego epiclorohidrina (1.99 mL, 25.4 mmol). La mezcla se agitó durante 1 hora a -78°C y luego se permitió entibiar y agitar durante la noche. La reacción se apagó con cloruro de amonio saturado, se extrajo tres veces con acetato de etilo, los extractos se lavaron con salmuera y evaporaron. Purificar por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con MeOH/CH2Cl2 3% para dar el compuesto del título (3.34 g, 45% de rendimiento). Etapa B: Preparación de 4- ( 3-cloro-2-oxopropil ) -3-oxopiperazin-l-carboxilato de tert-Butilo. En un matraz de fondo redondo 125ml equipado con un agitador magnético 4- (3-cloro-2-hidroxipropil) -3-oxopiperazin-l-carboxilato de tert-butilo (3.30 g, 11.3 mmol) se disolvió en acetonitrilo (10ml) y peryodinano Dess-Martin (5.26 g, 12.4 mmol) se agregó. Después de la agitación durante 3 horas la mezcla se diluyó con acetato de etilo (100ml) y se lavó con bicarbonato de sodio y salmuera, se secó y evaporó. Purificar por cromatografía de columna y eluyendo con MeOH/CH2Cl2 3% para dar el compuesto del título (0.600 g, 18.31% de rendimiento ) . Etapa C: Preparación de 4 - ( ( 2 - ( 5 -bromo- 3- ( 4 -fluorofenoxi) piridin-2-ilamino) tiazol-4-il) met i 1 ) - 3 -oxopiperazin-l-carboxilato de tert-Butilo. En un vial de escint ilación 20 mL equipado con agitador magnético 1- ( 5 -bromo- 3 - ( - f luorofenoxi ) pi r idin-2 - i 1 ) t iourea (0.25 g, 0.73 mmol) se suspendió en etanol (5ml) y 4- ( 3-cloro-2-oxopropil ) -3-oxopiperazin-l-carboxilato de tert-butilo (0.32 g, 1.10 mmol) se agregó seguido por DIEA (0.22 mL, 1.28 mmol) . La mezcla resultante se calentó a 60°C y se agitó durante 3 horas. La mezcla se diluyó luego con acetato de etilo y se lavó con solución de bicarbonato de sodio, salmuera, se secó y evaporó. Purificar por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano 50-100% para dar el compuesto del titulo (0.106 g, 25.1% de rendimiento) . XH RMN (CDC13) d 1.41 (s, 9H) , 2.79-3.42 (m, 6H), 6.55 (s, 2H), 7.03-7.12 (m, 4H), 8.12 (s, 1H), 8.95 (bs, 1H) .
Ejemplo 445 Preparación de 1- ( ( 2- ( 5-bromo-3- ( 4-fluorofenoxi ) piridin-2- ilamino) tiazol-4-il) metil) piperazin-2-ona En un vial de e s c i nt i 1 ac i ón 20 mL equipado con agitador magnético 4 - ( ( 2 - ( 5 -bromo- 3 - ( 4 -fluorofenoxi) píridin-2-ilamino) tiazol-4-il)metil) - 3 -oxop ipe ra z i n - 1 - ca rbox i 1 a t o de tert-butilo (0.020 g, 0.035 mmol) se disolvió en 1 mi de CH2C12 y HC1 4M en dioxano (0.50 mL, 2.0 mmol) se agregó. La mezcla resultante se agitó durante 2 horas, se diluyó con 5 mL de éter y el solvente se decantó completamente. El residuo se secó para proporcionar el compuesto del titulo (0.012 g, 73% de rendimiento) . 1ti RMN (d6-DMSO) d 3.25-3.78 (m, 6?) , 6.99 (s, 1H) , 7.28-7.36 (m, 4H) , 8.23 (s, 1H) , 8.34 (s, 1H) , 10.24 (s, 2H) .
Ejemplo 446 1- (4- (2- ( 3-fenoxi-5- ( tieno [2 , 3-d] pirimidin- -iltio ) piridin-2- ilamino) tiazol-4-il)piperidin-l-il) etanona Etapa A: Tieno [2, 3-d] pirimidin-4 (3H) -ona: 2-aminotiofeno- 3 -carboxi la t o de metilo (10 g, 64 mmol) se cargó con formamida (50 mL ) . La reacción se calentó a 190°C bajo nitrógeno durante 3 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla espesa se vació en 125 mL de agua y se extrajo con cloroformo: mezcla de alcohol de isopropilo (2 veces) . La solución se concentró y trituró para proporcionar el compuesto del titulo (2.25 g, 23%) . Etapa B: 4-Clorotieno [2 , 3-d] pirimidina : Tieno [2 , 3-d] pirimidin-4 ( 3H) -ona (1.2 g, 7.9 mmol) se diluyó en 1 , 2 -di c 1 o ro e t ano (10 mL) . El oxicloruro de fósforo (1.4 mL . 15.7 mmol) se agregó. La reacción se agitó a 90 °C durante 16 horas. Un equivalente adicional de oxicloruro de fósforo (0.7 mL , 7.9 mmol) se agregó y la solución continuó la agitación durante 4 horas. La solución se enfrió, se concentró, y neutralizó con solución NaHC03 saturada. El material se extrajo con una mezcla de cloroformo: alcohol de isopropilo y la capa orgánica se separó y concentró. La cromatografía instantánea dio el compuesto del título (039 g, 29%) . Etapa C: 1 - ( - ( 2 - ( 3 - f enoxi- 5 - ( tieno [ 2 , 3 -d] pirimidin-4-iltio) piridin-2-ilamino) tiazol-4-il)piperidin-l-il)etanona: 4-clorotieno[2,3-d]pirimidina (0.050 g, 0.29 mmol) y 3-(6-(4-(l-acetilpiperidin-4-il) tiazol-2-ilamino) - 5 -f enox ip i r i di n- 3 - i 11 i o ) p r opanoa t o de metilo (0.15 g, 0.29 mmol) se disolvieron en DIVISO (3 mL) . La solución se desgasificó durante 15 minutos. KOtBu (0.098 g, 0.88 mmol) se agregó y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. La solución se apagó con agua, se extrajo con di c 1 o r orne t ano , se secó, y concentró. La cromatografía instantánea dio el compuesto del título (0.075, 46%) . XH RMN (400 MHz3 C DC 13 ) d 1.60 - 1.72 (m, 2H) , 2.08 - 2.15 (m, 2H) , 2.11 (m, 3H) , 2. 65 - 2.75 (m, 1H) , 2.82 - 2.93 (m, 1H) , 3.15 - 3.24 (m, 1H) , 3.91 (d, 1H ) , 4.72 (d, 1H) , 6.49 (S, 1H) , 7.15 ( d , 2H) , 7.19 (t, 1H) , 7.27 - 7.29 (m, 1H) , 7.36 - 7.42 (m, 3H) , 7.53 (d, 1H) , 8.27 (d, 1H) , 8.68 (s, 1H) , 8.81 (s, 1H) .
Ejemplo 447 4- ( (2- ( 5-bromo-3-fenoxipiridin-2-ilamino ) tiazol-4- il ) metil ) piperidin-l-carboxilato de tert-butilo Etapa A: Preparación de 4- (2- (metoxi (metil) amino) -2-oxoetil ) piperidin-l-carboxilato de tert-butilo: clorohidrato de N-metoximetanamina (2.61 g, 26.7 mmol), clorohidrato de NI- ( (etilimino) metileno) -N3 , N3-dimetilpropano-l , 3-diamina (5.91 g, 30.8 mmol), hidrato ??-benzo [d] [ 1 , 2 , 3 ] triazol-l-ol (4.72 g, 30.8 mmol), y trietilamina (11.5 mL, 82.2 mmol) se agregaron secuencialmente a una solución de ácido 2-(l-(tert-butoxicarbonil ) piperidin-4-il ) acético (5.00 g, 20.6 mmol) en cloruro de metileno (150 mL) a 0°C. Se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, y se dividió entre acetato de etilo y HC1 2N. Se lavó la capa orgánica nuevamente con HC1 2N, dos veces con NaOH 2N, salmuera, se secó, y concentró para proporcionar el compuesto del titulo (5.93 g, 101% de rendimiento) como un aceite viscoso de color claro. Etapa B: Preparación de 4- (2-oxopropil) piperidin-l-carboxilato de tert-butilo: Agregar gota a gota cloruro de metilmagnesio 3.0 M en THF (8.63 mL, 25.9 mmol) a una solución de 4- (2- (metoxi (metil) amino) -2-oxoetil) piperidin-l-carboxilato de tert-butilo (5.93 g, 20.7 mmol) en THF (100 mL) a 0°C. Entibiar a temperatura ambiente y agitar durante 90 minutos. Dividir entre éter y HC1 2N, lavar la capa orgánica dos veces con agua, salmuera, secar, y concentrar para proporcionar el compuesto del titulo (4.95 g, 99.1% de rendimiento) como un aceite claro. Etapa C : Preparación de 4- (2- (trimetilsililoxi) alil) piperidin-l-carboxilato de tert-butilo: A una solución (-78°C) fría de LDA (12.3 mL, 24.6 mmol) en THF (50 mL) se le agregó gota a gota durante 40 minutos una solución de 4-(2-oxopropil) piperidin-l-carboxilato de tert-butilo (4.95 g, 20.5 mmol) en THF (20 mL) . Después de 25 minutos adicionales, clorotrimetilsilano (5.21 mL, 41.0 mmol) se agregó gota a gota durante 20 minutos. Después de agitar durante una hora, la reacción se vació en NaHC03 saturado y extrajo con éter (2 x 400 mL) . Las capas de éter combinadas se lavaron con salmuera, se secaron, filtraron y concentraron para proporcionar el compuesto del titulo (6.95 g, 108% de rendimiento) el cual se usó como en la siguiente etapa. Etapa D: Preparación de 4- (3-bromo-2-oxopropil) piperidin-1-carboxilato de tert-butilo: A una solución de 4- (2- (trimetilsililoxi) alil) piperidin-l-carboxilato de tert-butilo (6.43 g, 20.5 mmol) en THF (100 mL) a 0°C se agregó bicarbonato de sodio (2.58 g, 30.7 mmol) seguido por l-bromopirrolidin-2, 5-diona (3.65 g, 20.5 mmol). Entibiar a temperatura ambiente y agitar 90 minutos. Dividir entre éter (150 mL) y bicarbonato de sodio saturado. La capa acuosa se re-extrajo con éter (100 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con bicarbonato saturado, salmuera, se secaron, y concentraron para proporcionar el compuesto del titulo (7.2 g, 110% de rendimiento) como un aceite amarillo. Pureza fue 85% con la impureza principal siendo succinimida. El material crudo se usó en la siguiente etapa. Etapa E: Preparación de 4- ( (2- ( 5-bromo-3-fenoxipiridin-2-ilamino) tiazol-4-il) metil) piperidin-l-carboxilato de tert-butilo : Calentar una mezcla 4- (3-bromo-2-oxopropil) piperidin-l-carboxilato de tert-butilo (1.38 g, 4.32 mmol), 1- (5-bromo-3-fenoxipiridin-2-il)tiourea (1.0 g, 3.08 mmol), trietilamina (0.731 mL, 5.24 mmol), y etanol (50 mL) a reflujo durante la noche. Efriar a temperatura ambiente y dividir entre agua y acetato de etilo. Lavar la capa orgánica con agua, salmuera, secar y concentrar. Purificar por MPLC (Biotage) eluyendo con 3:1 hexano: acetato de etilo para proporcionar el compuesto del titulo (1.54 g, 92%) como un polvo blanco: XH RMN (CDC13) d 8.66 (s, 1H) , 8.13 (s, 1H) , 7.43 (t, 2H) , 7.25 (t, 1H) , 7.12 (s, 1H) , 7.06 (d, 2H) , 6.45 (s, 1H) , 4.08 (m, 2H), 2.67 (m, 2H) , 2.56 (d, 2H) , 1.85 (m, 1H) , 1.66 (m, 2H) , 1.44 (s, 9H) , 1.15 (m, 2H) .
Los siguientes compuestos se prepararon del ácido carboxilico apropiado de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 447.
Ejemplo 451 3- ( 5- ( 5-bromo-3-fenoxipiridin-2-i lamino) -1,2, 4-tiadiazol-3- il ) pirrolidin-l-carboxilato de tert-butilo Un matraz 40 mL se cargó con 3-(cloro (metilsulfonil-oxiimino) metil) pirrolidin-1-carboxilato de tert-butilo (1.60 g, 4.90 mmol) y acetonitrilo (25 mL) . Agregar piridina (1.22 mL, 15.1 mmol) e isotiocianatosodio (0.398 g, 4.90 mmol) y calentar a 40 °C durante 45 minutos. Agregar 5-bromo-3 - f enox ip i r i di n - 2 - ami na (1.00 g, 3.77 mmol) y calentar a 60 °C durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vació en agua y extrajo con EtOAc (100 mL ) . La capa orgánica se secó con sulfato de sodio, se filtró y concentró. El residuo se purificó por MPLC (Biotage) eluyendo con 3:1 hexano : acetato de etilo para proporcionar 3-(5- ( 5-brorao-3-f enoxipiridin-2-ilamino) -1, 2, 4-tiadiazol-3 - i 1 ) p i r r o 1 i di n - 1 - ca rbox i 1 a t o de tert-butilo como un sólido blanco apa g ado / ama r i 11 o brillante: 1H RMN (d6-DMSO) d 12.21 (s, 1H) , 8.34 (s, 1H) , 7.48 (s, 1H) , 7.39 (t, 2H) , 7.18 (t, 1H) , 7.07 (d, 2H) , 3.42-3.63 (m, 3H) , 3.36 (m, 1H) , 2.02-2.21 (m, 3H) , 1.35 (s, 9H) .
Ejemplo 452 4- ( (2- (5- ( 3-metoxi-3-oxopropiltio ) -3-fenoxipiridin-2- ilamino) tiazol-4-il) metil) piperidin-l-carboxilato de tert- butilo La atmósfera anterior una mezcla de 4- ( (2- ( 5-bromo-3-fenoxipiridin-2-ilamino ) tiazol-4-il) metil) piperidin-l-carboxilato de tert-butilo (1.52 g, 2.79 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0.971 mL, 5.57 mmol), 4,5-bis (difenilfosfino) -9, 9-dimetil-9H-xanteno (0.161 g, 0.279 mmol), y dioxano (25 mL) se purgó con nitrógeno. El 3-mercaptopropanoato de metilo (0.332 mL, 3.07 mmol) y Pd2dba3 (0.128 g, 0.139 mmol) se agregaron, y la reacción se calentó a 95°C durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de celite. El filtrado se concentró y purificó por MPLC (Biotage) eluyendo con 3:2 hexano: acetato de etilo para proporcionar el compuesto del titulo (1.54 g, 94.5% de rendimiento) como un sólido blanco viscoso: XH RMN (CDC13) d 8.70 (s, 1H) , 8.16 (s, 1H) , 7.40 (t, 2H) , 7.24 (t, 1H), 7.14 (s, 1H) , 7.06 (d, 2H) , 6.46 (s, 1H) , 4.08 (m, 2H) , 3.65 (s, 3H) , 2.99 (t, 2H) , 2.67 (m, 2H) , 2.56 (d, 2H), 2.55 (t, 2H), 1.85 (m, 1H) , 1.66 (m, 2H) , 1.45 (s, 9H) , 1.16 (m, 2H) . Los siguientes compuestos se prepararon del bromuro apropriado de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 452. 0 y. 3-(2-(5-(3-metoxi- ? RMN (CDCl3)68.68(s, 3-oxopropiltio-3- 455 1H), 8.15 (s,lH), 7.42 (t,2H), fenoxipiridin-2- ilamino) tiazol-4- 7.23 (t, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.07 il)piperidina-l- (d, 2H), 6.53 (s, 1H), 4.21 (m, carboxilato de 1H), 4.00 (m, 1H), 3.65 (s,3H), tert-butilo 2.99 (t,2H), 2.76-2.90 (m,4H), 2.55 (t,2H), 2.09 (m, 1H)31.71 (m, 2H),1.46(s,9H). 3- (2- (5- (3-metoxi- 'H RMN (CDCl3)68.69(s, 456 3-oxopropiltio) -3- 1H), 8.16 (s, 1H), 7.42 (t,2H), fenoxipiridin-2- 7.24 (t, 1H), 7.13 (s, 1H),7.08 ilamino) tiazol-4- il)pirrolidina-l- (d,2H),6.54(s, lH),3.76(m, carboxilato de 1H), 3.65 (s, 3H),3.64(m, 1H), tert-butilo ¦3.50 (ra, 1H), 3.41 (m,2H), 2.99 (t,2H), 2.56 (t,2H), 2.24 (m, lH),2.11(m, lH),1.46(s,9H).
Ejemplo 457 4 - ( (2 - (3-fenoxi-5- (tieno [3,2-b]piridin-7-iltio)piridin-2- ilamino) tiazol-4-il ) metil ) piperidin-l-carboxilato de tert- butilo Agregar 2-metilpropan-2-olato de potasio (0.443 g, 3.95 mmol) a una solución de 7-clorotieno [3, 2-b] piridina (0.268 g, 1.58 mmol) y 4- ( (2- (5- (3-metoxi-3-oxopropiltio) -3-fenoxipiridin-2-ilamino) tiazol-4-il) metil) piperidin-l-carboxilato de tert-butilo (0.77 g, 1.32 mmol) en DMSO (8 mL) . La reacción se agitó durante dos horas, luego retiró de la producción para reaccionar a temperatura ambiente durante 60 horas . La reacción se dividió entre acetato de etilo y cloruro de amonio saturado. Lavar la capa orgánica dos veces con agua y salmuera, secar, y concentrar. El residuo se purificó por PLC (Biotage) eluyendo con 1:1 hexano: acetato de etilo. El componente activo UV principal con un Rf de 0.3 se colectó y concentró para proporcionar el compuesto del titulo (0.810 g, 97.4% de rendimiento) como un polvo blanco: 1H RMN (CDCI3) d 8.88 (s, 1H), 8.46 (d, 1H) , 8.32 (s, 1H) , 7.72 (d, 1H) , 7.54 (d, 1H), 7.38 (t, 2H) , 7.20 (t, 1H) , 7.18 (s, 1H) , 7.04 (d, 2H), 6.73 (d, 1H) , 6.51 (s, 1H) , 4.09 (m, 2H) , 2.68 (m, 2H) , 2.59 d, 2H), 1.87 (m, 1H) , 1.66 (m, 2H) , 1.45 (s, 9H) , 1.16 (m, 2H) . Usando el procedimiento en el Ejemplo 457, los siguientes compuestos se prepararon del tiopropionato y electrofilo apropiado. 463 3-(5-(5-(4- lH RMN (CDCl3) 5 9.19 (s, cianofeniltio) -3- 1H), 8.30 (s, lH), 7.49 (d, ¦o fenoxipiridin-2- 2H), 7.43 (t, 2H), 7.26 (t, ilamino) -1,2,4- lH), 7.18 (s, 1H), 7.12 (d, tiadiazol-3-il) 2H , 7.08 (d, 2H), 3.87 (m, pirrolidin-1- 1H), 3.55-3.70 (m, 3H), 3.44 carboxilato de (m, 1H), 2.24-2.35 (m, 2H), tert-butilo 1.47 (s, 9H).
Ejemplo 464 Diclorohidrato de N- ( 3-fenoxi-5- ( tieno [ 3 , 2-b] piridin-7- iltio)piridin-2-il) -4- (piperidin- -ilmetil ) tiazol-2-amina Agregar HC1 4N en dioxano (3.0 mL, 12.0 mmol) a una solución de 4 - ( (2- (3-fenoxi-5- (tieno [3, 2-b] piridin-7-iltio) piridin-2-ilamino) tiazol-4-il) metil) piperidin-1-caxboxilato de tert-butilo (0.790 g, 1.25 mmol) en diclorometano (4 mL) y metanol (4 mL) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Concentrar, triturar con hexanos, filtrar para proporcionar el compuesto del titulo (0.745 g, 98.5% de rendimiento) como polvo amarillo brillante: 1H RMN (d6-DMSO) d 9.13 (m, 1H) , 8.89 (m, 1H) , 8.67 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.47 (s, 1H) , 7.80 (d, 1H) , 7.57 (s, 1H), 7.42 (t, 2H), 7.16-7.23 (m, 4H) , 6.91 (s, 1H) , 3.21 (m, 2H), 2.80 (m, 2H) , 2.60 (d, 2H) , 1.95 (m, 1H) , 1.76 (m, 2H) , 1.45 (m, 2H) . Usando el procedimiento en el Ejemplo 464, siguientes compuestos se prepararon de la amina cíclica protegida apropiada.
Ejemplo Estructura Nombre ? RMN 465 diclorohidrato de ? RMN (d6-DMSO) d 9.48 (m, H- (3-fenoxi-5- 1H), 9.31 (m, 1H , 8.67 (d, 1H , (tieno[3,2-b] 8.51 (d, lH), 8.46(s, 1H), 7.81 |fY° HCl HC! jiridin-7-iltio) (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.42 (t, piridin-2-il) -4- 2H), 7.16-7.25 (m, 4H), 6.95 (s, (piperidin-3-il) tlazol-2-amina 1H), 3.48 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 3.19 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.82- 1.90 (m, 2H), 1.67 (m, 1H).
Ejemplo 468 Diclorohidrato de 4- ( 5-fenoxi-6- (4- (piperidin-4 - ilmetil) tiazol-2-ilamino) piridin-3-iltio) benzonitrilo Agregar ácido 2 , 2 , 2-trifluoroacético (4 mL, 51.9 mmol) a una solución de 4- ( ( 2- ( 5- ( 4-cianofeniltio ) -3-fenoxipiridin-2 -i lamino) t iazol-4 -i 1 ) met i 1 ) piperidin-1-carboxilato de tert-butilo (0.600 g, 1.00 mmol) . Agitar a temperatura ambiente durante 3 horas. Dividir entre acetato de etilo y NaOH 2N. Lavar la capa orgánica con agua, salmuera, secar y concentrar. El residuo se disolvió en éter (5 mL) y HC1 2N en éter se agregó. Filtrar, lavar con hexanos, filtrar para proporcionar diclorohidrato de 4 - (5-fenoxi-6- (4- (piperidin-4 -ilmetil ) tiazol-2-ilamino) piridin-3-iltio) benzonitrilo (0.454 g, 79.3% de rendimiento) como un polvo blanco: 1H RMN (d6-DMSO) d 8.94 (m, 1H), 8.67 (m, 1H) , 8.31 (s, 1H) , 7.72 (d, 2H) , 7.42 (t, 2H), 7.35 (s, 1H) , 7.10-7.26 (m, 5H) , 7.83 (s, 1H) , 3.23 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.58 (d, 2H), 1.92 (m, 1H), 1.75 (m, 2H) , 1.39 (m, 2H) . Usando el procedimiento en el Ejemplo 468, los siguientes compuestos se prepararon de Boc-carbamato apropiado .
Ejemplo 471 1- (4- ( (2- (3-fenoxi-5- (tieno [3, 2-b] piridin-7-iltio) piridin-2- ilamino) tiazol-4-il)metil) piperidin-l-il ) etanona Agregar anhídrido acético (0.0169 g, 0.165 mmol) a una mezcla de diclorohidrato de 3 - f enoxi -N- ( 4 - (piperidin-4-ilmetil)tiazol-2-il)-5-(tieno[3,2-b] piridin-7-iltio) piridin-2-amina (0.100 g, 0.165 mmol), trietilamina (0.0837 g, 0.827 mmol), y THF (5 mL) a 0°C. Entibiar a temperatura ambiente y agitar durante 4 horas. Dividir entre acetato de etilo y NaOH 2N, lavar con agua, salmuera, secar, y concentrar. El residuo se disolvió en diclorometano (2 mL) y HC1 1N en éter se agregó. Diluir en hexanos, y concentrar, agregar hexanos nuevamente y concentrar para proporcionar el compuesto del titulo ( (Mezcla de rotámeros; 0.092 g, 91.2% de rendimiento) como polvo amarillo brillante: XH RMN (d6-DMSO) d 8.65 (d, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.41 (s, 1H) , 7.41 (d, 2H), 7.15-7.20 (m, 4H) , 6.84 (s, 1H) , 0.95-4.36 (m, HH) , 1.97 (s, 3H) . Usando el procedimiento en el Ejemplo 471, los siguientes compuestos se prepararon de la amina apropiada .
Ejemplo 478 1- (4- (2- (5- (2-cloropiridin-4-iltio) -3-fenoxipiridin-2- ilamino) tiazol-4-il)piperidin-l-il)etanona Usando el procedimiento en el Ejemplo 16, el compuesto del titulo se preparó: XH RMN (CDC13) d 8.24 (s, 1H), 8.13 (d, 1H) , 7.42 (t, 2H), 7.24 (t, 1H), 7.07-7.12 (m, 2H), 6.82-6.86 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 4.72 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.19 (m, 1H) , 2.88 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 2.03-2.11 (m, 2H), 1.60-1.71 (m, 2H) .
Ejemplo A Ensayos de Glucocinasa In vitro La eficacia in vitro de los activadores de glucocinasa de la presente invención se evaluó en dos ensayos separados: un ensayo EC50 para evaluar la potencia de cada compuestos en una concentración fisiológicamente relevante, fija de glucosa, y un ensayo de glucosa SO.5 en una concentración fija, cerca de la saturación (si es posible) del compuesto para evaluar su efecto en el Vm y So.5 para glucosa. Para cada uno de estos ensayos, se estimó la actividad de la glucocinasa al monitorear el incremento en la absorbancia a 340 nm en un sistema de ensayo acoplado que contiene NAD+ y glucosa 6-fosfato deshidrogenasa . Se efectuaron los ensayos a 30°C al usar un lector de placas de absorbancia termoestáticamente controlado (Spectromax 340 PC, Molecular Devices Corp.) y placas de poliestireno de fondo plano, de 96 pozos, transparentes (Costar 3695, Corning) . Cada mezcla de ensayo de 50 µ?, contenia 10 mM K+MOPS, pH 7.2, MgCl2 2mM , KC1 50 mM, Tritón X-100 0.01%, DMSO 2%, DTT lmM, ATP lmM, NAD+ lmM, 5 U/mL de glucosa 6-fosfato deshidrogenasa, aproximadamente 5nM de glucocinasa humana y (dependiendo del ensayo) concentraciones variables de glucosa y el compuesto de prueba. La absorbancia a 340 nm se observó cinéticamente durante un periodo de 5 minutos (10 s/ciclo), y se estimaron las velocidades desde las pendientes de los ajustes lineales a los datos crudos.
Ensayo EC50 de Glucocinasa: Para este ensayo, se fijó la concentración de glucosa a 5 mM, mientras se variaba el compuesto de control o de prueba sobre una serie de dilución de 3 múltiplos y 10 puntos y típicamente en el intervalo desde una dosis alta de 50 µ? hasta una dosis baja de aproximadamente 2.5 nM . Un modelo logistico estándar, de cuatro parámetros (Ecuación 1) se ajustó a los datos crudos (velocidad contra concentración del compuesto) : y = A + { (B-A) / (1 + [C/x] D) } (1) donde x es la concentración del compuesto, y es la velocidad estimada, A B son las asíntotas inferior y superior, respectivamente, C es el EC50 y D es la pendiente Hill. El EC50 se define como el punto medio o punto de inflexión entre las asíntotas inferior y superior . Los compuestos ejemplificados en la presente se han encontrado que tienen un EC50 en el intervalo de 6 y 50,000 nM en el ensayo antes descrito. Determinados compuestos aquí ejemplificados se ha encontrado que tienen un EC50 en el intervalo de 3 nM y 5000 nM .
Ensayo So.5 de Glucosa: Para este ensayo, se fijó la concentración de control o del compuesto de prueba en o cerca de la concentración de saturación, si es posible, típicamente 50 µ?, aunque se varió la concentración de glucosa sobre una serie de dilución de 10 puntos y 2 múltiplos en el intervalo desde 80 hasta aproximadamente 0.16 mM . El mismo modelo logistico de cuatro parámetros usado para el ensayo EC50 (Ecuación 1) se empleó para estimar los parámetros cinéticos relevantes. En este ensayo, las definiciones para las variables y los parámetros son similares excepto que x representa la concentración de glucosa, B es la velocidad en la glucosa saturada (Vm) , C es el SO.5 para la glucosa (la concentración de glucosa a Vm/2) y D es el coeficiente de Hill. Los compuestos ejemplificados en la presente se han encontrado por tener un S0.5 de entre 0.3 y 5 mM en el ensayo antes descrito. La descripción anterior se considera solamente como ilustrativa de los principios de la invención. Además, ya que serán fácilmente evidentes diversas modificaciones y cambios para aquellos expertos en el arte, no se desea limitar la invención a la construcción exacta y proceso mostrado como se describe anteriormente. De esta manera, todas las modificaciones y equivalentes adecuados se puede restablecer para caer dentro del alcance de la invención como se define por las reivindicaciones que siguen. Las palabras "comprende", "que comprende", "incluye", "que incluye", e "incluido", cuando se usan en esta especificación y en las siguientes reivindicaciones, se pretende que especifiquen la presencia de aspectos, enteros, componentes o etapas establecidos, pero no excluyen la presencia o adición de uno o más de otros aspectos, enteros, componentes, etapas o grupos de los mismos. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones. 1. Un compuesto seleccionado de la Fórmula I y sales del mismo, caracterizado porque: L es 0, S, C(=0) o CHR14; Y es N o CR4; Z es N o CR3, en donde al menos uno de G o Z no es N; G es N o CR11; R1 es un anillo heteroarilo representado por la fórmula D es S, 0, o N; D2 es N o CR12; D3 es S, 0 u CR arilo, heteroarilo, cicloalquilo saturado parcialmente no saturado, heterociclilo saturado o parcialmente no saturado, en donde el arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo son monocíclico o bicíclico y son opcionalmente substituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6 saturado y parcialmente nno saturado, heterociclilo Ci-C6 saturado y parcialmente no saturado , arilo, heteroarilo, F, Cl, Br, I, CF3, CN, N02, OR6, C(=0)R6, C(=0)OR6, OC(=0)R6, 0 (CH2) nC (=0) OR6, 0 (CH2) nC (=0) NR6R7, C(=0)NR6R7, NR6R7, NR6C(=0)R7, SR6, S(0)R6, y S(0)2R6, y en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo son opcionalmente substituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de oxo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, Vn-cicloalquilo C3-C6 saturado y parcialmente no saturado, Vn-heterociclilo Ci-C6 saturado y parcialmente no saturado, Vn-arilo, Vn-heteroarilo , Vn-F, Vn-Cl, Vn-Br, Vn-I, Vn-CF3, Vn-CN, Vn-0R8, Vn-C(=0)R8, Vn-C(=0)0R8, Vn-0C(=0)R8, Vn-C (=0) NR8R9, Vn-NR8R9, Vn-NR8C (=0) R9, Vn-SR8, Vn-S(0)R8, y Vn-S(0)2R8; R3 es H, alquilo Ci-Ci2, alquenilo C2-Ci2 alquinilo C2- Ci2, cicloalquilo C3-Ci2 saturado o parcialmente no saturado, heterociclilo Ci~Ci2 saturado o parcialmente no saturado, arilo, heteroarilo, F, Cl, Br, I, CN, 0R6, C(=0)R6, C(0)0R6, 0C(0)R6, C(0)NR6R7, OC(0)NR6R7, OC(=S)NR6R7, NR6R7, NR6C(=0)R7, SR6, S(0)R6, S(0)2R6 o S(0)2NR6R7, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo son opcionalmente substituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de oxo, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6 saturado y parcialmente no saturado, heterociclilo Ci-C6 saturado y parcialmente no saturado, Vn-arilo, Vn-heteroarilo, Vn-F, Vn-Cl, Vn-Br, Vn-I, Vn-CF3, Vn-CN, Vn-OR8, Vn-C(0)R8, Vn-C(=0)OR8, Vn-OC(0)R8, Vn-C (=0)NR8R9, Vn-NR8R9, Vn-NR8C (=0) R9, Vn-SR8, Vn-S(0)R8, Vn-S(0)2R8 y Vn-S (0) 2NR8R9; R4 es H, metilo, etilo, F, Cl, Br, I, CF3, CHF2 o CH2F; R6 y R7 son independientemente H, alquilo C1-C12, alquenilo C2-Ci2, alquinilo C2-Ci2, cicloalquilo C3-Ci2 saturado o parcialmente no saturado, heterociclilo C1-C12 saturado o parcialmente no saturado, Vn-arilo, o Vn-heteroarilo , en donde las porciones alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo son opcionalmente substituidas con uno o más grupos independientemente seleccionados de oxo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-Ce, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6 saturado y parcialmente no saturado, heterociclilo Ci-C6 saturado y parcialmente no saturado [opcionalmente substituido con C (0) 0 (alquilo 1-6C) , alquilo (1-6C) o (alquilo 1-6C)0H], Vn-arilo, Vn-heteroarilo , Vn-F, Vn-Cl, Vn-Br, Vn-I, Vn-CF3, Vn-CN, Vn-0R8, Vn-C(0)R8, Vn-C(0)0R8, Vn-0C(0)R8, Vn-C (=0) NR8R9, Vn-NR8R9, Vn-NR8C (0) R9, Vn-SR8, Vn-S(0)R8, Vn-S(0)2R8, Vn-S (0) 2NR8R9, y (alquilo Ci-C6)0H; o R6 y R7 junto con los átomos a los cuales se enlazan forman un anillo heterocíclico saturado o parcialmente no saturado, en donde el anillo heterociclico opcionalmente comprende uno o más heteroátomos en el anillo adicional independientemente seleccionados de N, 0 u S, en donde el anillo heterociclico es opcionalmente substituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de oxo, Vn-F, Vn-Cl, Vn-Br, Vn-I, Vn-OR8, Vn-C(0)OR8, Vn-C (=0) NR8R9, Vn-NR8R9, Vn-NR8C(0)R9, Vn-NR8C (0) NR9R10, alquilo d-C6, alquenilo C2-C6, y alquinilo C2-C6; R8, R9 y R10 son independientemente H, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6 saturado y parcialmente no saturado, heterociclilo Ci-C6 saturado y parcialmente no saturado, arilo o heteroarilo, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo son opcionalmente substituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de oxo, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6 saturado y parcialmente no saturado, heterociclilo C1-C6 saturado y parcialmente no saturado, Vn-arilo, Vn-heteroarilo, Vn-F, Vn-Cl, Vn-Br, Vn-I, Vn-0R3, Vn-NRaRb, Vn-C(0)0R3, Vn-C(=0)NRaRb, y Vn-NRaC (0) Rb, o R8 y R9 junto con los átomos a los cuales se enlazan forman un anillo heterociclico saturado o parcialmente no saturado, en donde el anillo heterociclico opcionalmente comprende uno o más heteroátomos en el anillo adicional independientemente seleccionados de N, 0 u S, en donde el anillo heterociclico es opcionalmente substituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de oxo, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, Vn-F, Vn-Cl, Vn-Br, Vn-I, Vn-OR3, y Vn-CN, o R9 y R10 junto con los átomos a los cuales se enlazan forman un anillo heterociclico saturado o parcialmente no saturado, en donde el anillo heterociclico opcionalmente comprende uno o más heteroátomos en el anillo adicional independientemente seleccionados de N, O u S, en donde el anillo heterociclico es opcionalmente substituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de oxo, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, Vn-F, Vn-Cl, Vn-Br, Vn-I, Vn-OR2, y Vn-CN; R11 es H, metilo, etilo, F, Cl, Br, I, CF3, CHF2, CH2F, OH, O- (alquilo C1-C4) , o NH2; R12 y R13 son independientemente H, alquilo Cx-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6 saturado y parcialmente no saturado, heterociclilo Ci-C6 saturado y parcialmente no saturado, CH2-heterociclilo, arilo, heteroarilo, (alquilo 1-3C) heteroarilo, (CH2) n (CRxRy) C (O) NR8R9, F, Cl, Br, I, CF3, CN, OR6, C(=0)R6, C(=0)OR6, OC(=0)R6, C(=0)NR6R7, NR6R7, NR6C(=0)R7, SR6, S(0)R6, S(0)2R6, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo son opcionalraente substituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de oxo, Vn-F, Vn-Cl, Vn-Br, Vn-I, Vn-CF3, Vn-CN, Vn-OR8, Vn-C(=0)OR8, Vn-OC(=0)R8, Vn-C (=0) NR8R9, Vn-NR8R9, Vn-NR8C (=0) R9, C(0) (alquilo Ci-C6) , C (0) -heterociclo [opcionalmente substituido con 0- (alquilo Ci-C6) ] , SRa, S02Rf, S02NRcRe, C(0) (alquilo Ci-C6) NRcRdd, C(0) (alquilo Ci-C6)0Rc, C (0) CH2C (O) (alquilo Ci-C6) , C (=0) CHRgNHC (=0) (alquilo Ci-C6) , C (=0) CH20C (=0) (alquilo Ci-C6) , alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6 saturado o parcialmente no saturado, heterociclilo Ci-C6 saturado y parcialmente no saturado, Vn-arilo, y Vn-heteroarilo, en donde el heterociclilo es opcionalmente substituido con uno o más oxo, o R12 y R13 junto con los átomos a los cuales se enlazan forman un anillo carbociclico o heterociclico saturado, parcialmente no saturado o aromático, en donde los anillos carbocilico y heterociclico son opcionalmente substituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de alquilo CI-CÉ, alquenilo C2-Ce, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6 saturado y parcialmente no saturado, heterociclilo Ci-C6 saturado y parcialmente no saturado, arilo, heteroarilo, oxo, F, Cl, Br, I, CF3, CN, 0R6, C(=0)R6, C(=0)0R6, 0C(=0)R6, C(=0)NR R7, NR6R7, NR6C(=0)R7, SR6, S(0)R6, S(0)2R6 y S02NR6R7, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo son opcionalmente substituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de oxo, Vn-F, Vn-Cl, Vn-Br, Vn-I, Vn-CF3, Vn-CN, Vn-OR8, Vn-C(=0)OR8, Vn-OC(=0)R8, Vn-C (=0) NR8R9, Vn-NR8R9, Vn-NR8C(=0)R9, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6 saturado y parcialmente no saturado, heterociclilo C1-C6 saturado y parcialmente no saturado , Vn-arilo, y Vn-heteroarilo ; R14 es H, metilo, etilo u OH; Ra y Rb son independientemente H, alquilo Ci~C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6 saturado y parcialmente no saturado, heterociclilo C1-C6 saturado y parcialmente no saturado, Vn-arilo, o Vn-heteroarilo, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, Vn-cicloalquilo saturado o parcialmente no saturado, Vn-heterociclilo saturado o parcialmente no saturado, Vn-arilo, y Vn-heteroarilo son opcionalmente substituidos con uno o más OH; cada Rc, Re y Rg es independientemente H o alquilo Ci-C6; Rd es H, alquilo Ci-C6 o C (0) 0 (alquilo Ci-C6) ; Rf es alquilo Ci-C6 o (alquilo Ci-C6)NH2; Rx es H o alquilo Ci-C6; Ry es H, alquilo Ci-C6, o -0 (alquilo Ci-C6) ; V es alquileno que tiene desde 1 hasta 12 carbonos, o alquenileno o alquinileno cada uno tiene desde 2 hasta 12 carbonos, en donde el alquileno, alquenileno, o alquinileno son opcionalmente substituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de alquilo Cx-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6 saturado y parcialmente no saturado, heterociclilo C1-C6 saturado y parcialmente no saturado, arilo, heteroarilo, F, Cl, Br, I, CF3, ciano, OR8, C(=0)OR8, OC(=0)R8, C(0)NR8R9, NR8R9, (alquilo C;L-C6)NRcRe, y NR8C (=0) R9; y n es 0 ó 1. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: R6 y R7 son opcionalmente substituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de oxo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6 saturado y parcialmente no saturado, heterociclilo Ci-C6 saturado y parcialmente no saturado, Vn-arilo, Vn-heteroarilo , Vn-F, Vn-Cl, Vn-Br, V„-I, Vn-CF3, Vn-CN, Vn-0R8, Vn-C(=0)R8, Vn-C(=0)0R8, Vn-0C(0)R8, Vn-C (0) NR8R9, Vn-NR8R9, Vn-NR8C (0) R9, Vn-SR8, Vn-S(0)R8, Vn-S(0)2R8, y Vn-S ( 0 ) 2NR8R9 , y R12 y R13 son independientemente H, alquilo ??-?ß, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6 saturado y parcialmente no saturado, heterociclilo Ci-C6 saturado y parcialmente no saturado, arilo, heteroarilo, F, Cl, Br, I, CF3, CN, 0R6, C(=0)R6, C(=0)0R6, 0C(=0)R6, C(=0)NR6R7, NR6R7, NR6C(=0)R7, SR6, S(0)R6 o S(0)2R6, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo son opcionalmente substituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de oxo, Vn-F, Vn-Cl, Vn-Br, Vn-I, Vn-CF3, Vn-CN, Vn-0R8, Vn- C(=0)OR8, Vn-OC(=0)R8, Vn-C (=0)NR8R9, Vn-NR8R9, Vn-NR8C (=0) R9, alquilo Cx-C6t alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6 saturado y parcialmente no saturado, heterociclilo Ci-C6 saturado y parcialmente no saturado, Vn-arilo, y Vn-heteroarilo, en donde el heterociclilo es opcionalmente substituido con uno o más oxo, o R12 y R13 junto con los átomos a los cuales se enlazan forman un anillo carbociclico o heterociclico saturado, parcialmente no saturado o aromático, en donde el anillo carbociclico y heterociclico son opcionalmente substituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6 saturado y parcialmente no saturado, heterociclilo Ci-C6 saturado y parcialmente no saturado, arilo, heteroarilo, oxo, F, Cl, Br, I, CF3, CN, OR6, C (=0) R6, C(=0)0R6, OC (=0) R6, C(=0)NR6R7, NR6R7, NR6C(=0)R7, SR6, S (0) R6, S (0) 2R6 y S02NR6R7, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo son opcionalmente substituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de oxo, Vn-F, Vn-Cl, Vn-Br, Vn-I, Vn-CF3, Vn-CN, Vn-0R8, Vn-C(=0)0R8, Vn-0C(=0)R8, Vn-C (=0) NR8R9, Vn-NR8R9, Vn-NR8C(=0)R9, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6 saturado y parcialmente no saturado, heterociclilo C1-C6 saturado y parcialmente no saturado , Vn-arilo, y Vn-heteroarilo . 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque R1 es seleccionado de: . El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R20 es H. 5. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque: G es CH; Y es CH o N; y Z es CR3. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la Fórmula la donde : es O, S, o CH?; Y es N o CH; D2 es N o CR12; R2 es arilo, heteroarilo, cicloalquilo saturado o parcialmente no saturado, heterociclilo saturado o parcialmente no saturado, en donde el arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo son monociclico o biciclico y son opcionalmente substituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de alquilo C1-C6, (alquilo Ci-C6)OH, heterociclilo Ci-C6, F, Cl, Br, CF3, CN, N02, OR6, C(=0)R6, C(=0)OR6, C(=0)NR6R7, S(0)2R6, C(0)CH2NH2, y C (O) CH2NRaRb; R3 es H, alquilo C1-C12, arilo, heteroarilo, F, Cl, Br, OR6, o SR6, en donde el alquilo, arilo y heteroarilo son opcionalmente substituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, heterociclilo C1-C6 saturado y parcialmente no saturado, Vn-OR8, Vn-C(=0)OR8, y Vn-NR8R9; R6 y R7 son independientemente H, alquilo C1-C12, cicloalquilo C3-Ci2 saturado o parcialmente no saturado, heterociclilo C1-C12 saturado o parcialmente no saturado, Vn-arilo, o Vn-heteroarilo, en donde las porciones alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo son opcionalmente substituidas con uno o más grupos independientemente seleccionados de alquilo Ci-C6, heterociclilo i~ saturado y parcialmente no saturado [opcionalmente substituido con C (0) 0 (alquilo Ci-C6) o (alquilo Ci-C6)0H], arilo, heteroarilo, CF3, F, Cl, Br, I, CN, OR8, C(=0)R8, C(=0)0R8, C(=0)NR8R9, NR8R9, NR8C(=0)R9 o (alquilo d-C6)0H, o R6 y R7 junto con los átomos a los cuales se enlazan forman un anillo heterociclico saturado o parcialmente no saturado, en donde el anillo heterociclico opcionalmente comprende uno o más heteroátomos en el anillo adicional independientemente seleccionados de N, 0 u S; R8, R9 y R10 son independientemente H, alquilo Ci-C6, o heterociclilo C1-C6 saturado y parcialmente no saturado, en donde el alquilo y heterociclilo son opcionalmente substituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de alquilo Ci-C6, heterociclilo Ci-C6 saturado y parcialmente no saturado, 0Ra, NRaRb, C(=0)0Ra y C(=0)NRaRb, o R8 y R9 junto con los átomos a los cuales se enlazan forman un anillo heterociclico saturado o parcialmente no saturado; o R9 y R10 junto con los átomos a los cuales se enlazan forman un anillo heterociclico saturado o parcialmente no saturado; R12 es H o alquilo Ci-C6; R13 es H, alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C6 saturado y parcialmente no saturado, heterociclilo Ci-C6 saturado y parcialmente no saturado, CH2-heterociclilo, arilo, heteroarilo, (alquilo 1-3C) heteroarilo, o (CH2) n (CRxRy) C (0) NR8R9, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, CH2-heterociclilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo y (alquilo 1-3C) heteroarilo son opcionalmente substituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de oxo, F, Cl, CF3, CN, OR8, C(=0)0R8, C(=0)NR8R9, NR8R9, C (0) (alquilo Ci-C6) , C (0) -heterociclo [opcionalmente substituido con 0- (alquilo Ci-Ce) u oxo], SRa, S02Rf, S02NRcRe, C(0) (alquilo Ci-C6) NRcRdd, C(0) (alquilo Ci-C6)0Rc, C (0) CH2C (0) (alquilo Ci-C6) , alquilo Ci~ C6, heterociclo Ci-C6 (opcionalmente substituido con oxo) y arilo, o R12 y R13 junto con los átomos a los cuales se enlazan forman un anillo heteroarilo; Ra y Rb son independientemente H, alquilo C1-C6, heterociclilo C -Ce saturado o parcialmente no saturado; cada Rc, Re y Rf es independientemente H o alquilo Ci-C6; Rd es H, alquilo Ci-C6 o C (0) 0 (alquilo Ci-C6) ; Rf es alquilo Ci-C6 o (alquilo Ci-C6)NH2; V es alquileno que tiene desde 1 hasta 4 carbonos, o alquenileno que tiene desde 2 hasta 4 carbonos, en donde el alquileno y alquenileno son opcionalmente substituidos con alquilo Ci-C6, 0 (alquilo Ci-C6) , o (alquilo Ci-C6) NRcRe; y n es 0 ó 1. 7. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque R es H. 8. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado porque R13 es seleccionado de H, alquilo Ci-C6, cloro (alquilo Ci-C6) , CF3, cicloalquilo (3-6C), (alquilo Ci-C6)CN, (alquilo Ci-C6)C02R8, (alquilo Cx-C6)SRa, (alquilo Ci-C6) S02Rf, (alquilo Ci-C6)arilo, (alquilo Ci~ C6)OR8, (alquilo Ci-C6)NR8R9, ( CH2 ) n ( CRxRy) C ( 0 ) NR8R9 , (CH2) n (CRxRy) C (0) NH-N=CHNR8R9, (alquilo Ci-C6)C(0)-heterociclilo, arilo, heteroarilo, (alquilo Ci-Ce) hetAr1 , CH2 (CRxRy) C (0) OR8, CH2 (CRxRy) C (0) heterociclilo [opcionalmente substituido con uno o dos grupos seleccionado de 0- (alquilo Ci-C6) y oxo], CH2CH (C02H) -CH2CH2NnRa, hetCyc1 y CH2hetCyc2, en donde : Rx y Ry son independientemente H, metilo o OMe, n es 0 ó 1, hetCyc1 es un anillo heterociclico opcionalmente substituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de alquilo Ci-C6, C(0) (alquilo Ci-C6) , (alquilo Ci-C6)0H, C (0) 0 (alquilo Ci-C6) , C(0) (alquilo d-C6)NRcRd, C(0) (alquilo Ci-C6)0Rc, C (0) CH2C (0) (alquilo Ci-C6) , C (0) NRaRb, S02NRcRe, S02Rf, C (=0) CHRgNHC (=0) (alquilo Ci-C6) y C (=0) CH20C (=0) (alquilo Ci-C6) , hetCyc2 es un anillo heterociclico opcionalmente substituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de alquilo Ci-C6, C(0) (alquilo Ci-C6) , C (O) O (alquilo Ci-C6) , y oxo, y hetAr1 es un anillo heteroarilo opcionalmente substituido con alquilo Ci-C6, OH o CF3. 9. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-8, caracterizado porque R2 es: (i) fenilo opcionalmente substituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de F, Cl, Br, CN, CF3, alquilo Ci-C6, N02, S02 (alquilo Ci-C6) , OH, 0 (alquilo Ci- Q) , CO2H, C02 (alquilo Ci-Cg) , C (0) heterciclilo [opcionalmente substituido con alquilo Ci-C6] , heterociclilo y C(0)NR8R9; (ii) un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-2 átomos de nitrógeno; (iii) un anillo heteroarilo biciclico de 9-10 miembros que tiene 1 hasta 2 átomos en el anillo independientemente seleccionado de N y S; (iv) un anillo heterociclico de 5 miembros que tiene al menos un átomo de nitrógeno, en donde el anillo heterociclico es substituido o no substituido con C02- (alquilo C -Ce) , C (O) NH (alquilo 0?-06) , C (0) CH2N (alquilo Ci-C6) , C(O) (alquilo Ci-C6)C02H, o S02- (heteroarilo) ; o (v) un anillo cicloalquilo de 5-6 miembros saturado o parcialmente no saturado. 10. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-9, caracterizado porque R3 es H, Br, Cl, SR6, OR6, arilo, heteroarilo, o alquilo Ci-C6, en donde el arilo es opcionalmente substituido con Cl y el alquilo es opcionalmente substituido con C(0)OR8, NR8R9, u OR8. 11. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-10, caracterizado porque R3 es: (i) S-Vn-arilo en donde n es 0, y arilo es fenilo opcionalmente substituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados de Cl, OH, CN, CF3, C02H, O (alquilo Ci-C6) , O (alquilo d-C6)C02H, O (alquilo Ci-C6)NRaRb, u O (alquilo Ci-C6) heterociclo ; (ii) S-Vn-arilo en donde n es 1, V es alquilo opcionalmente substituido con CH2CH2NRaRb, y arilo es fenilo opcionalmente substituido con F, Cl, u O(alquilo i~ e) : (iii) S-Vn-heteroarilo en donde n es 1, V es alquilo Ci~ C6 opcionalmente substituido con alquilo Ci-C6, y heteroarilo es un anillo de 5-6 miembros que tiene 1-2 átomos independientemente seleccionado de N, S y O; (iv) S-Vn-heteroarilo en donde n es 1, V es alquilo Ci- e, y heteroarilo es un heteroarilo biciclico de 10 miembros que tiene al menos un nitrógeno; (v) SR6 en donde R6 es Vn-heteroarilo, n es 0, y el grupo heteroarilo es un anillo biciclico heteroaromático de 9-10 miembros que tiene 2-3 átomos independientemente seleccionados de N, S y O, y opcionalmente substituidos con uno o dos grupos independientemente seleccionados de I, Br, alquilo Ci-C6 y C02H; (vi) S-Vn-heteroarilo en donde n es 0, y heteroarilo es un anillo de 5-6 miembros que tiene 1-4 átomos independientemente seleccionados de N y S y opcionalmente substituidos con uno o dos grupos independientemente seleccionados de Cl, CN, alquilo Ci-C6, O- (alquilo Ci-C6) , (alquilo d-C6)NRaRb, (alquilo d-C6)CN, C (=0) 0 (alquilo Ci-C6) , y CF3; (vii) S-CHR6aR6b en donde R6a es piperidinilo (opcionalmente substituido con alquilo Ci-C6, C02- (alquilo Ci-C6) o (alquilo 0?-06)0?) o una estructura que tiene la fórmula RX6b e.s, piridilo, pirimidilo, C (0) O (alquilo Ci-C6) , (alquilo Ci-C6)0H, C (0) NH (alquilo Ci-C6) , C (0) NH-heterociclo, o (alquilo Ci-C6) ; (viii) S-cicloalquilo, (ix) S-heterociclilo que es opcionalmente substituido con oxo; (x) S- (alquilo Ci-C6) C (0) 0R8; (xi) S-CH2C (0) -heterociclo, S-CH2C (0) -NR8 (alquilo Ci- C6)NRaRb, S-CH2C (0) -NR8 (alquilo Ci-C6) heterociclo, o S- (alquilo Ci-C6)NR8R9; (xii) OH, 0- (alquilo Ci-C6) , 0- (alquilo Ci-C6)arilo, 0- (alquilo Ci-C6) heterociclo, 0- (alquilo Ci-C6)NR8R9, u 0-fenilo que es opcionalmente substituido con Br; (xiii) fenilo opcionalmente substituido con Cl; (xiv) un heteroarilo de 6 miembros que tiene al menos un nitrógeno ; (xv) alquilo C1-C6, (alquilo i~ e) heterociclo, (alquilo Ci-C6) heteroarilo, (alquilo d-C6)OH, (alquilo Ci-C6)C02R8, (alquilo Ci-C6) C02 ( alquilo Ci-C6) , (alquilo Ci-C6)NR8R9, o (alquenilo C2-C6)C02R8; o (xvi) Br, Cl o H. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y nombrado en cualesquiera de los Ejemplos 1-478 con la excepción de los ejemplos representativos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 13. Una composición, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-12 y un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. 14. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-12, caracterizado porque es para uso en terapia . 15. El uso de un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-12 en la manufactura de medicamentos para el tratamiento de una enfermedad o condición que resulta de baja actividad de glucocinasa o que puede tratarse por glucocinasa activada. 16. Un método para tratar una enfermedad o condición en un mamífero que resulta de baja actividad de glucocinasa o que puede tratarse por glucocinasa activada, caracterizado porque comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-12. 17. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque la enfermedad o condición es diabetes mellitus dependiente de insulina o diabetes mellitus no dependiente de insulina. 18. Un método para preparar un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende: (a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula con un compuesto de la fórmula R1 H2 en la presencia de un catalizador o catalizador de metal; o (b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula con un compuesto de la fórmula R1-X, en donde X es Cl o Br, en la presencia de un catalizador base o catalizador de metal; o (c) para un compuesto de la Fórmula I en donde R1 es hacer reaccionar un compuesto de la fórmula con un compuesto de la fórmula R COCHR X, en donde X es upo saliente, en la presencia de una base; o (d) para un compuesto de la Fórmula I en donde R1 es hacer reaccionar un compuesto de la fórmula con un compuesto que tiene la fórmula donde R' es alquilo C1-C6 o arilo opcionalmente substituido con alquilo Ci-Cg, en la presencia de una base; (e) para un compuesto de la Fórmula I en donde Z es SR6, hacer reaccionar un compuesto correspondiente que tiene la Fórmula con un compuesto que tiene la Fórmula R6X en donde X es un grupo saliente o átomo en la presencia de una base; (f) para un compuesto de la Fórmula I en donde R1 es hacer reaccionar un compuesto correspondiente que tiene fórmula con un compuesto que tiene la fórmula a temperaturas elevadas; o g) para un compuesto de la Fórmula I en donde Z es CR3, hacer reaccionar un compuesto correspondiente que tiene la fórmula en donde Xa es un grupo saliente o átomo (por ejemplo, un halógeno tal como Br, Cl o I,) con un compuesto que tiene la Fórmula R3-Xb en donde Xb es un grupo saliente o átomo, en la presencia de una base adecuada; o h) para un compuesto de la Fórmula I en donde Z es C-SR6 y R6 es alquilo, CH2-arilo, heteroarilo, o arilo y en donde los grupos R6 son opcionalmente substituidos, hacer reaccionar un compuesto correspondiente que tiene la fórmula con un compuesto que tiene la Fórmula R6-Xc en donde Xc es un grupo saliente o átomo, en la presencia de una base adecuada; o i) para un compuesto de la Fórmula I en donde L es 0, hacer reaccionar un compuesto correspondiente que tiene la fórmula con un compuesto que tiene la Fórmula R2-Xd, en donde Xd es un grupo saliente o átomo, en la presencia de una base, o en la presencia de un catalizador de cobre o paladio; o j ) para un compuesto de la Fórmula I en donde L es 0 u S, hacer reaccionar un compuesto correspondiente que tiene la fórmula en donde Xe es un grupo saliente o átomo con un compuesto que tiene la Fórmula R2LH en donde L es 0 u S, respectivamente; en la presencia de un catalizador de paladio y una base adecuada; o k) para un compuesto de la Fórmula I en donde L es CH2, hacer reaccionar un compuesto correspondiente que tiene la fórmula en donde X es un grupo saliente o átomo (por ejemplo, Cl, Br, I, OTf o acetiloxi) en la presencia de un compuesto organozinc que tiene la Fórmula R2-Zn-Xg en donde Xg es un haluro, y un catalizador de níquel o paladio; y remover cualquier grupo o grupos protectores y, si se desea, formando una sal. 19. Un compuesto de la Fórmula Ib Ic y sales del mismo, caracterizado porque A es CC (( ==00)) ((aallqquuiilloo Ci-C6) , C(=0)NH2 C (C =0) NH (alquilo Ci-C6) , C ( =0 ) N ( a 1 qu i 1 o Ci-C6)2 C (=0) CH (alquilo C i -C 6 ) ( a 1 qu i 1 o Ci-C6)2, S02(alquil Ci-C6) , S02NH2, S02NH (alquilo Ci-C6) , S(alquilo Ci-C6) o C (0) CH (CH3) OH; L es 0 ; D2 es N o CH; R2 es arilo opcionalmente substituido con uno más grupos independientemente seleccionados d alquilo Ci-C6, F, Br, y CF3; R3 es SR6; R6 es arilo, hetAr3 o hetArb, en donde R6 es opcionalment e substituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de alquilo Ci-C^, Br, Cl, CF3, CN, OR8, y C(=0)OR8; R8 es alquilo C i - C 6 hetAr3 es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-4 átomos de nitrógeno; y hetArb es un anillo biciclico he t e r oa r omá t i co de 9-10 miembros que tiene 2-6 átomos independientemente seleccionados de N, S y O (con la condición de que el anillo no contiene un enlace 0-0) . 20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque A es C (=0) (alquilo 0?-06) . 21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque A es C(=0)NH2. 22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque A es C (=0) NMe2. 23. El compuesto de conformidad con la rei indicación 19, caracterizado porque A es C (-0) CH2NMe2. 24. El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque A es S02Me . 25. El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque A es S02NH2. 26. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-25, caracterizado porque R2 es seleccionado de las estructuras: 27. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-26 caracterizado porque R6 es fenilo opc i ona lmen t e substituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados de CN, CF3, y -O (alquilo Ci-C6) · 28. El compuesto de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque R3 es seleccionado de las estructuras: 29. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-26 caracterizado porque R es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1- 2 átomos de nitrógeno opcionalmente substituidos con uno o dos grupos independientemente seleccionados de Cl, CN, -O(alquilo Ci-C6) , C ( =0 ) 0 ( a 1 qu i 1 o Ci-C6) , y CF3. 30. El compuesto de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque R3 es seleccionado de las estructuras: 31. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-26 caracterizado porque R6 es un anillo biciclico he t e r oa r omá t i co de 9-10 miembros que tienen 2-3 átomos independientemente seleccionado de N, S y 0 (con la condición de que el anillo no contiene un enlace 0-0) y es opcionalmente substituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados de Br, Cl, alquilo Ci-C6. 32. El compuesto de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque R3 es seleccionado de las estructuras: 33. Un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-12, caracterizado porque excluye un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 19-32.
MX2008012168A 2006-03-24 2007-03-23 Analogos de 2-aminopiridina como activadores de glucocinasa. MX2008012168A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US78546006P 2006-03-24 2006-03-24
PCT/US2007/007444 WO2007117381A2 (en) 2006-03-24 2007-03-23 2 -aminopyridine analogs as glucokinase activators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2008012168A true MX2008012168A (es) 2008-10-03

Family

ID=38542984

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2008012168A MX2008012168A (es) 2006-03-24 2007-03-23 Analogos de 2-aminopiridina como activadores de glucocinasa.

Country Status (26)

Country Link
US (3) US8022223B2 (es)
EP (2) EP2543667B1 (es)
JP (2) JP5377284B2 (es)
KR (1) KR101440634B1 (es)
CN (1) CN101437816B (es)
AU (1) AU2007235558B2 (es)
BR (1) BRPI0709171A2 (es)
CA (1) CA2647208C (es)
DK (1) DK2013204T3 (es)
ES (1) ES2536547T3 (es)
HK (1) HK1128130A1 (es)
HR (1) HRP20150347T1 (es)
IL (1) IL194160A (es)
MX (1) MX2008012168A (es)
MY (1) MY148985A (es)
NZ (1) NZ571997A (es)
PL (1) PL2013204T3 (es)
PT (1) PT2013204E (es)
RS (1) RS53981B1 (es)
RU (1) RU2457207C2 (es)
SG (1) SG170775A1 (es)
SI (1) SI2013204T1 (es)
TW (1) TWI393718B (es)
UA (1) UA103746C2 (es)
WO (1) WO2007117381A2 (es)
ZA (1) ZA200809017B (es)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8022223B2 (en) 2006-03-24 2011-09-20 Array Biopharma, Inc. 2-aminopyridine analogs as glucokinase activators
US8431713B2 (en) * 2007-01-24 2013-04-30 Array Biopharma, Inc. 2-aminopyridine derivatives as glucokinase activators
WO2008118718A2 (en) * 2007-03-23 2008-10-02 Array Biopharma Inc. 2-aminopyridine analogs as glucokinase activators
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO2009042435A1 (en) * 2007-09-21 2009-04-02 Array Biopharma Inc. Pyridin-2 -yl-amino-i, 2, 4 -thiadiazole derivatives as glucokinase activators for the treatment of diabetes mellitus
MX2010003759A (es) * 2007-10-09 2010-04-21 Merck Patent Gmbh Derivados de piridina utiles como activadores de glucocinasa.
BRPI0908124A2 (pt) 2008-02-06 2015-08-04 Daiichi Sankyo Co Ltd Composto, ativador de glucoquinase, composição farmacêutica, uso de um composto ou sal farmacologicamente aceitavél do mesmo, e, métodos de ativação da glucoquinase, e para tratar e/ou prevenir uma doença
US7741327B2 (en) 2008-04-16 2010-06-22 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolidinone glucokinase activators
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2011123572A1 (en) 2010-03-31 2011-10-06 The Scripps Research Institute Reprogramming cells
US8178689B2 (en) 2010-06-17 2012-05-15 Hoffman-La Roche Inc. Tricyclic compounds
US8933024B2 (en) 2010-06-18 2015-01-13 Sanofi Azolopyridin-3-one derivatives as inhibitors of lipases and phospholipases
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
WO2012120056A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8828995B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Branched oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
EP2683699B1 (de) 2011-03-08 2015-06-24 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120054A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120052A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
CA2829187A1 (en) 2011-03-09 2012-09-13 Daiichi Sankyo Company, Limited Dipyridylamine derivative
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
JP6177894B2 (ja) 2012-05-18 2017-08-09 アムジェン インコーポレイテッド チアジアゾールの調製方法
JP2015536993A (ja) * 2012-11-09 2015-12-24 アムジェン インコーポレイテッド （１ｓ）−１−［５−（｛３−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル｝アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］エタン−１，２−ジオールの結晶形態
SI3421468T1 (sl) 2013-11-13 2021-03-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Postopki za pripravo inhibitorjev replikacije virusov influence
WO2017093167A1 (en) 2015-12-01 2017-06-08 Basf Se Pyridine compounds as fungicides
CN108290839A (zh) 2015-12-01 2018-07-17 巴斯夫欧洲公司 作为杀真菌剂的吡啶化合物
CN108329330B (zh) * 2017-01-20 2021-05-04 复旦大学 2-苄氧苯基噁唑并吡啶类化合物及其药物用途
CR20190580A (es) 2017-05-30 2020-02-10 Basf Se Compuestos de piridina y pirazina
GB201714777D0 (en) 2017-09-14 2017-11-01 Univ London Queen Mary Agent
MX2020004202A (es) 2017-10-30 2020-08-13 Neuropore Therapies Inc Fenil sulfonil fenil triazol tionas sustituidas y usos de las mismas.

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3773919A (en) 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
NZ225999A (en) 1987-09-10 1992-04-28 Merck Sharp & Dohme Azacyclic- or azabicyclic-substituted thiadiazole derivatives and pharmaceutical compositions
WO1995005368A1 (en) 1993-08-13 1995-02-23 Zeneca Limited Thia- and oxadiazole derivatives and their use as fungicides or insecticides
TW420669B (en) * 1994-03-28 2001-02-01 Nissan Chemical Ind Ltd Pyridine type thiazolidines
US5543523A (en) 1994-11-15 1996-08-06 Regents Of The University Of Minnesota Method and intermediates for the synthesis of korupensamines
KR20020027635A (ko) 1999-09-10 2002-04-13 폴락 돈나 엘. 티로신 키나제 억제제
EP1440070A1 (en) 2001-11-02 2004-07-28 Glaxo Group Limited 4-(5-membered)-heteroaryl acyl pyrrolidine derivatives as hcv inhibitors
EP1467986A1 (en) 2002-01-17 2004-10-20 Eli Lilly And Company Aza-cyclic compounds as modulators of acetylcholine receptors
ATE365733T1 (de) 2002-03-15 2007-07-15 Vertex Pharma Zusammensetzungen brauchbar als protein-kinase- inhibitoren
NZ540791A (en) 2003-02-13 2009-09-25 Banyu Pharma Co Ltd Novel 2-pyridinecarboxamide derivatives
AR049418A1 (es) 2004-02-27 2006-08-02 Bayer Pharmaceuticals Corp Derivados de heteroarilaminopirazol y composiciones farmaceuticas para el tratamiento de la diabetes.
US7687502B2 (en) * 2004-03-23 2010-03-30 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted quinazoline or pyridopyrimidine derivative
KR20070052207A (ko) * 2005-11-16 2007-05-21 주식회사 엘지생명과학 신규한 ｋｄｒ 억제제
US8022223B2 (en) 2006-03-24 2011-09-20 Array Biopharma, Inc. 2-aminopyridine analogs as glucokinase activators

Also Published As

Publication number Publication date
ES2536547T3 (es) 2015-05-26
CN101437816A (zh) 2009-05-20
AU2007235558B2 (en) 2011-12-01
EP2543667B1 (en) 2015-01-28
EP2013204A2 (en) 2009-01-14
UA103746C2 (en) 2013-11-25
PL2013204T3 (pl) 2015-09-30
RS53981B1 (en) 2015-10-30
EP2543667A1 (en) 2013-01-09
AU2007235558A1 (en) 2007-10-18
IL194160A0 (en) 2009-08-03
US20090156603A1 (en) 2009-06-18
WO2007117381A3 (en) 2008-02-14
US20130065901A1 (en) 2013-03-14
US8022223B2 (en) 2011-09-20
BRPI0709171A2 (pt) 2011-06-28
WO2007117381A2 (en) 2007-10-18
US20110281874A1 (en) 2011-11-17
KR101440634B1 (ko) 2014-09-22
ZA200809017B (en) 2012-01-25
CA2647208A1 (en) 2007-10-18
TWI393718B (zh) 2013-04-21
EP2543667A9 (en) 2013-08-21
CA2647208C (en) 2014-05-13
SI2013204T1 (sl) 2015-06-30
WO2007117381A9 (en) 2008-03-27
MY148985A (en) 2013-06-28
JP2013245220A (ja) 2013-12-09
EP2013204B1 (en) 2015-02-18
JP2009530410A (ja) 2009-08-27
DK2013204T3 (en) 2015-04-20
JP5377284B2 (ja) 2013-12-25
RU2008141999A (ru) 2010-04-27
US8354540B2 (en) 2013-01-15
TW200806661A (en) 2008-02-01
HK1128130A1 (en) 2009-10-16
IL194160A (en) 2013-11-28
RU2457207C2 (ru) 2012-07-27
KR20080111098A (ko) 2008-12-22
NZ571997A (en) 2011-08-26
SG170775A1 (en) 2011-05-30
CN101437816B (zh) 2013-08-14
HRP20150347T1 (hr) 2015-06-05
US8883828B2 (en) 2014-11-11
PT2013204E (pt) 2015-06-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK2013204T3 (en) 2-aminopyridinanaloger as glucokinase activators
AU2006309173B2 (en) Glucokinase activators
ES2378704T3 (es) Activadores de la glucocinasa

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration