BRPI0709171A2 - ativadores de glicoquinase, composição, usos dos referidos ativadores e métodos para preparação dos mesmos - Google Patents

ativadores de glicoquinase, composição, usos dos referidos ativadores e métodos para preparação dos mesmos Download PDF

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Steven Armen Boyd
Mark Joseph Chicarelli
Kevin Ronald Condroski
Ronald Jay Hinklin
Ajay Singh
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Abstract

ATIVADORES DE GLICOQUINASE, COMPOSIçãO, USO DOS REFERIDOS ATIVADORES E MéTODO PARA PREPARAçãO DOS MESMOS. A presente invenção refere-se aos compostos que são úteis no tratamento e/ou prevenção de doenças mediadas por níveis deficientes de atividade de glicoquinase, tal como diabetes meilitus. Também proporcionados são métodos de tratamento ou prevenção de doenças e distúrbios caracterizados por subatividade de glicoquinase ou os quais podem ser tratados através de ativação de glicoquinase.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "ativado-res de glicoquinase, composição, uso dos referidos ati-
vadores e método para preparação dos mesmos".
PRIORIDADE DA INVENÇÃO
O presente pedido reivindica prioridade ao Pedido Provisório dosEstados Unidos Número 60/785.460, que foi depositado em 24 de março de2006, o qual é incorporado aqui por referência em sua totalidade.CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a compostos que são úteis notratamento e/ou prevenção de doenças mediadas por níveis deficientes deatividade de glicoquinase, tal como diabetes mellitus e métodos de preparode tais compostos. Também proporcionados são métodos de tratamento dedoenças e distúrbios caracterizados por subativação de atividade de glico-quinase ou os quais podem ser tratados através de ativação de glicoquinasecompreendendo administração de uma quantidade eficaz de um compostoda presente invenção.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Diabetes mellitus compreende um grupo de síndromes caracteri-zado por uma incapacidade do corpo de produzir insulina adequada ou usarapropriadamente a insulina. A maioria do pacientes com diabetes pode serclassificada clinicamente como tendo diabetes mellitus dependente de insu-lina (IDDM) ou diabetes mellitus não dependente de insulina (NIDDM). Qua-se todas as formas de diabetes mellitus resultam de uma diminuição na se-creção e concentração de insulina no sangue ou uma diminuição na respos-ta de tecidos à insulina (resistência à insulina), freqüentemente associada aum nível elevado de hormônios (por exemplo, glucagon) que atuam contrari-amente à insulina. Tais anormalidades dão origem a alterações no metabo-lismo de carboidrato, lipídio e proteína. A característica da síndrome é hiper-glicemia; outras complicações podem incluir doença cardiovascular, retino-patia, neuropatia, nefropatia, distúrbios da pele e gastroparese.
O diabetes mellitus afeta milhões de pessoas no mundo todo,incluindo mais de 18 milhões nos Estados Unidos. Estima-se que IDDM(diabetes do Tipo I), o qual resulta de uma falha do corpo em produzir insuli-na, some 5-10% dos casos de diabetes diagnosticados nos Estados Unidos.A maioria dos pacientes com diabetes nos Estados Unidos são diagnostica-dos com NIDDM (diabetes do Tipo II), o qual resulta de resistência à insulinacombinada com a incapacidade do pâncreas de secretar insulina suficientepara superar tal resistência. Diabetes do Tipo Il ocorre em pelo menos 5%da população dos Estados Unidos e, em 1996, somente o NIDDM afetou 16milhões de pessoas (Roman, S. H.; Harris, Μ. I., Endocrinology and Metabo-lism Clinics of North America, 1997, 26.3, 443-474). A tolerância deficiente àglicose (IGT), uma síndrome caracterizada por processamento deficiente deglicose que apresenta sintomas similares a uma forma branda de diabetesdo Tipo II, é ainda mais prevalente, afetando 35 a 40 milhões de adultos nosEstados Unidos.
O diabetes é mais freqüentemente diagnosticado pela apresen-tação de uma glicose no plasma em jejum de mais de ou igual a 126 mg/dLem duas ocasiões ou através de um teste de tolerância à glicose oral(OGTT) com um valor pós-carga em 2 horas de mais de 200 mg/dL maissintomas clássicos, tais como polidipsia, polifagia e/ou poliúria (The ExpertCommittee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus, DiabetesCare, 1998, 21, S5-19). No caso de IGT, uma glicose no plasma em jejum demenos de 126 mg/dL, mas um nível de glicose pós-oral em 2 horas maior doque 140 mg/dL, é observado.
Um objetivo primário no tratamento de cada uma dessas condi-ções é a redução e controle dos níveis de glicose no sangue. A redução dehiperglicemia em diabetes dependente de insulina (IDDM) pode atenuar odesenvolvimento de muitas das complicações associadas de IDDM (Diabe-tes Control and Complications Trial Research Group, New England J. Med.,1993, 329, 977-986). Por exemplo, controle rigoroso dos níveis de glicose nosangue através de terapia intensiva com insulina pode reduzir o desenvolvi-mento de retinopatia, nefropatia e neuropatia em >50% cada em pacientescom IDDM. Essas descobertas, junto com a similaridade das patologias ob-servadas em IDDM e NIDDM, sugerem que o controle dos níveis de glicoseproduziria benefícios similares em pacientes com NIDDM (American Diabe-tes Association, Diabetes Care, 1998, 21, S88-90), conforme foi reportado(Ohkubo, Y. e outros, Diabetes Res. Clin. Pract. 1995, 28, 103-117).
Vários métodos para tratar hiperglicemia têm sido tentados. Pa-cientes com diabetes do Tipo I recebem insulina. Em pacientes com diabetesdo Tipo II, o pâncreas secreta insulina, mas em quantidades insuficientespara superar a resistência à insulina intrínseca da doença. A administraçãode agentes, tais como metformina (De Fronzo, R. A.; Goodman, Α. Μ. N.Engl. J. Med., 1995, 333, 541-549; Bailey, C. J. Biguanides and NIDDM, Di-abetes Care 1992, 15, 773-784) e glitazona (PPAR agonist class of drugs;Willson, T. M., e outros, J. Med. Chem. 1996, 39, 665-668) pode aliviar, pelomenos parcialmente, a resistência à insulina, mas esses agentes não pro-movem a secreção de insulina. Foi mostrado que o tratamento com determi-nadas sulfonil-ureias promove a secreção de insulina afetando um canal deíons; contudo, o aumento na insulina causado por essa classe de fármacosnão é dependente da glicose ou mesmo sensível à glicose e tal tratamentopode realmente elevar o risco de hipoglicemia visível. Inibidores de DPP-IV,tal como Januvia ou GLP um mimético de GLP (tal como Exedina), promovea secreção de cAMP nas células β através de um mecanismo de incretina eadministração dessas agentes promove a liberação de insulina de uma ma-neira glicose-dependente (Vahl, T. P., D1AIessio, D. A., Expert Opinion onInvest. Drugs 2004, 13, 177-188). Contudo, mesmo com esses tratamentospotenciais, é difícil obter controle rigoroso dos níveis de glicose no sangueem pacientes com NIDDM de acordo com as diretrizes recomendadas pelaAmerican Diabetes Association. Consequentemente, há uma demanda signi-ficativa por novas abordagens terapêuticas que permitem controle glicêmicosuficiente.
Possíveis abordagens ao controle glicêmico incluem intensifica-ção de depuração de glicose do sangue e aumento da taxa de armazena-mento ou utilização de glicose. A glicose entra na maioria das células atra-vés de uma proteína de transporte específica, onde ela é fosforilada paraformar glicose-6-fosfato em uma reação catalisada por uma hexoquinase.Dentro da célula, glicose-6-fosfato tem um de vários destinos: ele pode serresolvido pela via glicolítica, convertido em glicogênio ou pode ser oxidadopela via de fosfato de pentose.
A glicoquinase (GK) (6-fosfotransferase de ATP:D-hexose), umdos quatro tipos de hexoquinases de mamífero (hexoquinase IV), exerce umpapel essencial na homeostase de glicose no sangue. Expressão de glico-quinase está grandemente localizada no fígado e em células β pancreáticas,onde vários tipos de glicoquinase são expressos: esses tipos diferem quantoà seqüência dos 15 aminoácidos N-terminais em virtude de diferenças nacombinação, mas suas propriedades enzimáticas são virtualmente idênticas.A glicoquinase também é expressa em uma população de neurônios no hi-potálamo.
Diferente das atividades enzimáticas das outras três hexoquina-ses (I, II, III), cada uma das quais se torna saturada em uma concentração deglicose abaixo de 1 mM, a glicoquinase tem uma Km para a glicose de 8 mM,a qual está proximo do nível fisiológico de glicose (5 mM). Assim, em meno-res níveis de glicose, a glicose é mais rapidamente utilizada no cérebro,músculo e outros tecidos periféricos - através de conversão por uma outrahexoquinase que não a glicoquinase - do que no fígado. Em níveis elevadosde glicose, tal como após uma refeição ou supernutrição (o nível de glicosepós-prandial pode exceder a 10-15 mM), o metabolismo de glicose mediadopela glicoquinase no fígado e pâncreas é acelerado. Além disso, as hexo-quinases I, II e III são inibidas por altas concentrações de glicose-6-fosfato,diminuindo a utilização de glicose, enquanto que a glicoquinase continua acatalisar a utilização de glicose mesmo em altos níveis de glicose-6-fosfato.
Em tecidos onde a glicoquinase é expressa, ela exerce um papelimportante na captação e utilização de glicose: nas células (, a glicose-6-fosfato produzida é um sinal necessário para a liberação de insulina; no hi-potálamo, glicose-6-fosfato atua como um sinal de saciedade e poderia con-tribuir para a secreção de enteroincretinas; e, no fígado, onde a produção deglicose-6-fosfato pela ação da glicoquinase atua como um mecanismo paradescarte de glicose excessiva através de armazenamento como glicogênio(Printz, R. L. e outros, Annu. Rev. Nutr., 1993, 13, 463-496). A fosforilaçãode glicose catalisada por glicoquinase é a reação taxa-limitativa para a glicó-Iise em hepatócitos e células ( pancreáticas. No fígado, a glicoquinase de-termina as taxas de captação de glicose e síntese de glicogênio e tambémacredita-se que ela seja essencial para a regulação de vários genes glicose-responsivos (Girard, J. e outros, Annu. Rev. Nutr., 1997, 17, 325-352). Nofígado e células ( pancreáticas, a glicoquinase limita a taxa para utilização deglicose e, consequentemente, é um componente principal da regulação desecreção de insulina a partir de células ( e armazenamento de glicogênio nofígado. O controle da secreção de insulina e o controle de armazenamentode glicogênio são deficientes em diabetes (DeFronzo, R. A., Diabetes, 1988,37, 667-687).
A importância teórica da glicoquinase em diabetes é sustentadapor estudos de populações genéticas e manipulação genética de modelosanimais de NIDDM. Mutação de glicoquinase para uma forma menos ativada quinase é a causa de Diabetes com Início na Maturidade no Jovem(MODY-2) (Froguel, P. e outros, New England J. Med., 1993, 328, 697-702;Bell, G. I. e outros, Annual Rev. of Physiol., 1996, 58, 171-186). Inversamen-te, seres humanos com uma mutação de ativação de glicoquinase são me-nos propensos à hiperglicemia e têm secreção aumentada de insulina emresposta a um estímulo com glicose Christesen, Η. B. e outros, Diabetes,2002, 51, 1240-1246; Gloyn, A. L. e outros, Diabetes, 2003, 52, 2433-2440;Glaser, B. e outros, New England J. Med., 1998, 338, 226-230). Também,pacientes com NIDDM têm reportado ter atividade de glicoquinase inapropri-adamente baixa. Além disso, superexpressão de glicoquinase em modeloscom animais genéticos ou dietéticos de diabetes previne, alivia ou reverte aprogressão de sintomas patológicos na doença (Caro, J. F. e outros, Hormo-ne & Metabolic Res., 1995, 27, 19-22). Por essas razões, compostos queativam a glicoquinase têm sido considerados pela indústria farmacêutica.
Compostos de benzil carbamoíla substituída, heterobenzil car-bamoíla substituída, fenil carbamoíla substituída e heteroaril carbamoílasubstituída foram discutidos como ativadores de glicoquinase. Vide, por ex-emplo, WO 03/000267, WO 03/015774, WO 04/045614, WO 04/046139, WO05/04480, WO 05/054200, WO 05/054233, WO 05/044801, WO 05/056530,WO 03/080585, WO 04/076420, WO 04/081001, WO 04/063194, WO04/050645, WO 03/055482, WO 04/002481, WO 05/066145, WO 04/072031,WO 04/072066, US 6,610,846, WO 00/058293, WO 03/095438, WO01/44216, WO 01/083465, WO 01/083478, WO 01/085706, WO 01/085707,WO 02/008209, WO 02/014312, WO 02/046173, WO 02/048106, WO03/095438, WO 04/031179 e WO 04/052869. Esses compostos diminuem aKm para a glicose e/ou aumentam a Vmax da glicoquinase.SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a novos compostos que são ati-vadores de glicoquinase os quais são úteis no tratamento de doenças e dis-túrbios que beneficiar-se-ão de ativação de glicoquinase.
Mais especificamente, um aspecto da presente invenção propor-ciona compostos de Fórmula I:
e solvatos, metabólitos, sais e profármacos farmaceuticamente aceitáveisdos mesmos, em que L, Υ, Z, G, R1 e R2 são conforme definido abaixo.
A invenção também proporciona composições farmacêuticascompreendendo um composto da Fórmula I ou um solvato, metabólito e sol-vato, metabólito, sal ou profármacos farmaceuticamente aceitáveis dosmesmos e um veículo farmaceuticamente aceitável.
Os compostos da invenção podem ser usados vantajosamenteem combinação com outros agentes terapêuticos conhecidos. Consequen-temente, a presente invenção proporciona composições farmacêuticas com-preendendo um composto da Fórmula I ou a solvato, metabólito ou sal ouprofármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação comum segundo agente terapêutico.
A presente invenção também proporciona métodos de preven-ção ou tratamento de uma doença ou distúrbio caracterizado por subativa-ção de glicoquinase ou o qual pode ser tratado através de ativação de glico-quinase em um mamífero compreendendo administração, ao referido mamí-fero, de um ou mais compostos de Fórmula I ou a metabólito, solvato ou salou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidadeeficaz para tratar a referida doença ou distúrbio. Os compostos da presenteinvenção podem ser usados, por exemplo, como agentes profiláticos ou te-rapêuticos para o tratamento de doenças ou distúrbios mediados por níveisdeficientes de atividade de glicoquinase incluindo, mas não limitado a, diabe-tes mellitus (tipo I e tipo II), tolerância deficiente à glicose, IFG (glicose defi-ciente em jejum) e IFG (glicemia deficiente em jejum), bem como outras do-enças e distúrbios caracterizados por subativação de glicoquinase ou osquais podem ser tratados através de ativação de glicoquinase, tal como a-queles discutidos abaixo.
A presente invenção também proporciona compostos de Fórmu-la I para uso em terapia.
Um aspecto adicional da invenção é o uso de um compostos deFórmula I para o preparo de um medicamento para uso como um ativador deglicoquinase.
A presente invenção ainda proporciona kits para o tratamento ouprevenção de uma doença ou distúrbio caracterizado por subativação deglicoquinase, o referido kit compreendendo um compostos de Fórmula I ouum solvato, metabólito ou sal ou profármaco farmaceuticamente aceitável domesmo, um recipiente e opcionalmente uma bula para a embalagem ou rótu-Io indicando um tratamento. Os kits podem ainda compreender um segundocomposto ou formulação compreendendo um segundo agente farmacêuticoútil para o tratamento da referida doença ou distúrbio.
A presente invenção ainda inclui métodos de preparo, métodosde separação e métodos de purificação dos compostos da presente invenção.
Vantagens adicionais e novas características da presente inven-ção serão apresentadas em parte na descrição que segue e em parte tornar-se-ão evidentes para aqueles versados na técnica quando de exame da es-pecificação a seguir ou podem ser aprendidos através de prática da inven-ção. As vantagens da invenção podem ser obtidas e atingidas por meio deinstrumentos, combinações, composições e métodos particularmente desta-cados nas reivindicações em anexo.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Referência será feita agora em detalhes a determinadas modali-dades da invenção, exemplos das quais são ilustrados nas estruturas e fór-mulas em anexo. Embora a invenção seja descrita em conjunto com as mo-dalidades enumeradas, deve ser entendido que elas não se destinam a limi-tar a invenção a essas modalidades. Pelo contrário, a invenção se destina aabranger todas as alternativas, modificações e equivalentes os quais pos-sam ser incluídos dentro do escopo da presente invenção, conforme definidopelas reivindicações. Aqueles versados na técnica reconhecerão muitos mé-todos e materiais similares ou equivalentes àqueles descritos aqui, os quaispoderiam ser usados na prática da presente invenção. A presente invençãonão está limitada de qualquer forma aos materiais e métodos descritos. Nocaso em que um ou mais dos materiais da literatura e similares incorporadosdiferem ou contradizem o presente pedido incluindo, mas não limitado a,termos definidos, uso de termos, técnicas descritas ou semelhante, o pre-sente pedido prevalecerá.
DEFINIÇÕES
O termo "alquila", conforme usado aqui, refere-se a um radicalhidrocarboneto monovalente linear ou ramificado de um a doze átomos decarbono, em que o radical alquila pode ser opcionalmente substituído inde-pendentemente por um ou mais substituintes descritos abaixo. Exemplos degrupos alquila incluem, mas não estão limitados a, metila (Me, -CH3), etila(Et, -CH2CH3), 1-propila (n-Pr, n-propila, -CH2CH2CH3), 2-propila (i-Pr, i-propila, -CH(CH3)2), 1-butila (n-Bu, n-butila, -CH2CH2CH2CH3), 2-metil-1-propila (i-Bu, i-butila, -CH2CH(CH3)2), 2-butila (s-Bu, s-butila, -CH(CH3)CH2CH3), 2-metil-2-propila (t-Bu, t-butila, -C(CH3)3), 1-pentila (n-pentila, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentila (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-pentila (-CH(CH2CH3)2), 2-metil-2-butila (-C(CH3)2CH2CH3), 3-metil-2-butila (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-metil-1 -butila (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-metil-1-butila (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-hexila (-CHsC^CHsCHgCHsCHa), 2-hexila (-Ch(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-hexila (-Ch(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-metil-2-pentila (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-metil-2-pentila (-Ch(CH3)CH(CH3)CH2CH3),4-metil-2-pentila (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-metil-3-pentila (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-metil-3-pentila (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-dimetil-2-butila (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-dimetil-2-butila (-CH(CH3)C(CH3)3, 1-heptila, 1-octilae semelhantes.
Em determinadas modalidades, o termo "alquila" refere-se a umradical hidrocarboneto monovalente de cadeia ramificada ou linear saturadode um a seis átomos de carbono, em que o radical alquila pode ser opcio-nalmente substituído independentemente por um ou mais substituintes des-critos abaixo.
O termo "alquileno", conforme usado aqui, refere-se a um radicalhidrocarboneto divalente saturado linear ou ramificado de um a doze átomosde carbono, em que o radical alquileno pode ser opcionalmente substituídoindependentemente por um ou mais substituintes descritos aqui. Exemplosincluem, mas não estão limitados a, metileno, etileno, propileno, 2-metilpro-pileno, pentileno e semelhantes.
Em determinadas modalidades, o termo "alquileno" refere-se aum radical hidrocarboneto divalente saturado linear ou ramificado de um aquatro átomos de carbono, em que o radical alquileno pode ser opcional-mente substituído independentemente por um ou mais substituintes descri-tos aqui.
O termo "alquenila", conforme usado aqui, refere-se a um radicalhidrocarboneto monovalente de cadeia ramificada ou linear de dois a dozeátomos de carbono com pelo menos um sítio de insaturação, isto é, umaligação dupla carbono - carbono sp2, em que o radical alquenila pode seropcionalmente substituído independentemente por um ou mais substituintesdescritos aqui e inclui radicais tendo orientações "eis" e "trans" ou, alternati-vamente, orientações "E" e "Z". Exemplos incluem, mas não estão limitadosa, etilenila ou vinila (-CH=CH2), alila (-CH2CH=CH2), 1-buten-1-ila, 1-buten-2-ila e semelhantes.
Em determinadas modalidades, o termo "alquenila", conformeusado aqui, refere-se a um radical hidrocarboneto monovalente de cadeiaramificada ou linear de dois a seis átomos de carbono com pelo menos umsítio de insaturação, em que o radical alquenila pode ser opcionalmentesubstituído independentemente por um ou mais substituintes descritos aqui einclui radicais tendo orientações "eis" e "trans".
O termo "alquenileno", conforme usado aqui, refere-se a um ra-dical hidrocarboneto divalente linear ou ramificado de dois a doze átomos decarbono contendo pelo menos uma ligação dupla, em que o radical alqueni-leno pode ser opcionalmente substituído independentemente por um ou maissubstituintes descritos aqui. Exemplos incluem, mas não estão limitados a,etenileno, propenileno e semelhantes.
O termo "alquenileno" inclui um radical hidrocarboneto divalentelinear ou ramificado de dois a quatro átomos de carbono contendo pelo me-nos uma ligação dupla, em que o radical alquenileno pode ser opcionalmen-te substituído independentemente por um ou mais substituintes descritosaqui.
O termo "alquinila", conforme usado aqui, refere-se a um radicalhidrocarboneto monovalente linear ou ramificado de dois a doze átomos decarbono com pelo menos um sítio de insaturação, isto é, uma ligação triplacarbono - carbono sp, em que o radical alquinila pode ser opcionalmentesubstituído independentemente por um ou mais substituintes descritos aqui.Exemplos incluem, mas não estão limitados a, etinila (-C=CH), propinila(propargila, -CH2CsCH) e semelhantes.
Em determinadas modalidades, o termo "alquinila" refere-se aum radical hidrocarboneto monovalente linear ou ramificado de dois a seisátomos de carbono com pelo menos uma ligação tripla carbono - carbono sp.
O termo "alquinileno", conforme usado aqui, refere-se a um radi-cal hidrocarboneto divalente linear ou ramificado de dois a doze carbonoscontendo pelo menos uma ligação tripla, em que o radical alquinileno podeser opcionalmente substituído independentemente por um ou mais substitu-intes descritos aqui. Exemplos incluem, mas não estão limitados a, etinileno,propinileno e semelhantes.
Em determinadas modalidades, o termo "alquinileno" refere-se aum radical hidrocarboneto divalente linear ou ramificado de dois a quatrocarbonos contendo pelo menos uma ligação tripla.
Os termos "cicloalquila", "carbociclo", "carbociclila" e "anel car-bocíclico" são usados permutavelmente e referem-se a um radical hidrocar-boneto cíclico saturado ou parcialmente insaturado tendo de três a doze á-tomos de carbono. O termo "cicloalquila" inclui estruturas de cicloalquila mo-nocíclicas e policíclicas (por exemplo, bicíclicas e tricíclicas), em que as es-truturas policíclicas incluem opcionalmente uma cicloalquila saturada ou par-cialmente insaturada fundida a um anel de cicloalquila ou heterocíclico satu-rado, parcialmente insaturado ou aromático. Exemplos de grupos cicloalquilaincluem, mas não estão limitados a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ci-clopentenila, ciclo-hexila, ciclo-hexenila, ciclo-heptila, ciclo-heptenila e seme-lhantes. Carbociclos bicíclicos incluem aqueles tendo 7 a 12 átomos no aneldispostos, por exemplo, como um sistema biciclo [4,5], [5,5], [5,6] ou [6,6] oucomo um sistema ligado em ponte, tal como biciclo[2.2.1]heptano, bici-clo[2.2.2]octano e biciclo[3.2.2]nonano. A cicloalquila pode ser opcionalmen-te substituída independentemente por um ou mais substituintes descritosaqui.
"Arila", conforme usado aqui, significa um radical hidrocarbonetoaromático monovalente de 6-20 átomos de carbono derivado pela remoçãode um átomo de hidrogênio de um único átomo de carbono de um sistemade anel aromático precursor. Arila inclui radicais bicíclicos compreendendoum anel aromático fundido a um anel saturado, parcialmente insaturado ouanel carbocíclico ou heterocíclico aromático. Grupos arila exemplificativosincluem, mas não estão limitados a, radicais derivados de benzeno, naftale-no, antraceno, bifenila, indeno, indano, 1,2-di-hidronaftaleno, 1,2,3,4-tetra-hidronafaleno e semelhantes. Grupos arila podem ser opcionalmente substi-tuídos independentemente por um ou mais substituintes descritos aqui.
Os termos "heterociclo", "heterociclila" e "anel heterocíclico",conforme usado aqui, são usados permutavelmente e referem-se a um radi-cal carbocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 12 átomos noanel, no qual pelo menos um átomo no anel é um heteroátomo independen-temente selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre, os átomos restantesno anel sendo C1 onde um ou mais átomos no anel podem ser opcionalmen-te substituídos independentemente por um ou mais substituintes descritosaqui. O radical pode ser um radical carbono ou um radical heteroátomo. Otermo "heterociclo" inclui heterociclo alcóxi. "Heterociclila" também inclui ra-dicais onde os radicais heterociclo são fundidos com um anel carbocíclico ouheterocíclico saturado, parcialmente insaturado ou aromático. Exemplos deanéis heterocíclicos incluem, mas não estão limitados a, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, di-hidrofuranila, tetra-hidrotienila, tetra-hidropiranila, di-hidropi-ranila, tetra-hidrotio piranila, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanila, pi-perazinila, homopiperazinila, azetidinila, oxetanila, tietanila, homopiperidinila,oxepanila, tiepanila, oxazepinila, diazepinila, tiazepinila, 2-pirrolinila, 3-pirro-linila, indolinila, 2H-piranila, 4H-piranila, dioxanila, 1,3-dioxolanila, pirazolini-la, ditianila, ditiolanila, di-hidropiranila, di-hidrotienila, di-hidrofuranila, pirazo-Iidinil imidazolinila, imidazolidinila, 3-azabiciclo [3.1.0] hexanila, 3-azabiciclo[4.1.0] heptanila, azabiciclo [2.2.2] hexanila, 3H-indolila quinolizinila e N-piridil uréia. Porções espiro também estão incluídas no escopo da invenção.O heterociclo pode ser C-preso ou N-preso, onde isso é possível. Por exem-plo, um grupo derivado de pirrol pode ser pirrol-1-ila (N-preso) ou pirrol-3-ila(C-preso). Ainda, um grupo derivado de imidazol pode ser imidazol-1-ila (N-preso) ou imidazol-3-ila (C-preso). Exemplos de grupos heterocíclicos emque 2 átomos de carbono no anel são substituídos por porções oxo (=0) sãoisoindolina 1,3- dionila e 1,1-dioxo - tiomorfolina. Os grupos heterociclo aquisão não substituídos ou, conforme especificado, substituídos em uma oumais posições substituíveis por vários grupos descritos aqui.
Em determinadas modalidades, o termo "heterociclo" inclui hete-rociclos ligados em ponte.O termo "heteroarila", conforme usado aqui, refere-se a um radi-cal monovalente aromático de um anel de 5, 6 ou 7 elementos e inclui siste-mas de anel fundido (pelo menos um dos quais é aromático) de 5-12 áto-mos, contendo pelo menos um heteroátomo independentemente seleciona-do de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Exemplos de grupos heteroarila inclu-em, mas não estão limitados a, piridinila, imidazolila, imidazopiridinila, pirimi-dinila, pirazolila, triazolila, pirazinila, tetrazolila, furila, tienila, isoxazolila, tia-zolila, oxazolila, isotiazolila, pirrolila, quinolinila, isoquinolinila, indolila, ben-zimidazolila, benzofuranila, cinolinila, indazolila, indolizinila, ftalazinila, pirida-zinila, triazinila, isoindolila, pteridinila, purinila, oxadiazolila, triazolila, tiadia-zolila, tiadiazolila, furazanila, benzofurazanila, benzotiofenila, benzotiazolila,benzoxazolila, quinazolinila, quinoxalinila, naftiridinila e furopiridinila. Porçõesespiro estão incluídas dentro da definição do termo aqui. Grupos heteroarilapodem ser opcionalmente substituídos independentemente em uma ou maisposições passíveis de substituição por um ou mais substituintes descritosaqui. Exemplos particulares de grupos heteroarila incluem tiazolila, tiadiazoli-la, oxadiazolila, oxazolila, tiazolo[5,4-b]piridinila, tiazolo[5,4-b] pirazinila etiazolo[5,4-e][1,2,4]triazina.
À guisa de exemplo e não limitação, heterociclos e heteroarilascarbono - ligados são ligados na posição 2, 3, 4, 5 ou 6 de uma piridina, po-sição 3, 4, 5 ou 6 de uma piridazina, posição 2, 4, 5 ou 6 de uma pirimidina,posição 2, 3, 5 ou 6 de uma pirazina, posição 2, 3, 4 ou 5 de um furano, te-tra-hidrofurano, tiofurano, tiofeno, pirrol ou tetra-hidropirrol, posição 2, 4 ou 5de um oxazol, imidazol ou tiazol, posição 3, 4 ou 5 de uma isoxazol, pirazolou isotiazol, posição 2 ou 3 de uma aziridina, posição 2, 3 ou 4 de uma aze-tidina, posição 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 de uma quinolina ou posição 1, 3, 4, 5, 6,7 ou 8 de uma isoquinolina. Outros exemplos de heterociclos carbono - liga-dos incluem 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, 5-piridila, 6-piridila, 3-piridazinila,4-piridazinila, 5-piridazinila, 6-piridazinila, 2-pirimidinila, 4-pirimidinila, 5-pirimidinila, 6-pirimidinila, 2-pirazinila, 3-pirazinila, 5-pirazinila, 6-pirazinila, 2-tiazolila, 4-tiazolila ou 5-tiazolila.
À guisa de exemplo e não limitação, heterociclos e heteroarilasligados por nitrogênio são ligados na posição 1 de uma aziridina, azetidina,pirrol, pirrolidina, 2-pirrolina, 3-pirrolina, imidazol, imidazolidina, 2-imidazolina, 3-imidazolina, pirazol, pirazolina, 2-pirazolina, 3-pirazolina, pipe-ridina, piperazina, indol, indolina, 1 H-indazol, posição 2 de um isoindol ouisoindolina, posição 4 de uma morfolina e posição 9 de uma carbazol ouβ-carbolina. Ainda mais tipicamente, heterociclos ligados por nitrogênio in-cluem 1-aziridila, 1-azetedila, 1-pirrolila, 1-imidazolila, 1-pirazolila e 1-piperi-dinila.
O termo "halogênio", conforme usado aqui, significa flúor, cloro,bromo ou iodo.
O termo "um(a)", conforme usado aqui, significa um ou mais.
Conforme usado aqui, os termos "composto da presente inven-ção", "compostos da presente invenção" e "compostos de Fórmula I" incluemcompostos de Fórmula I e tautômeros, enantiômeros resolvidos, diastereô-meros resolvidos, misturas racêmicas, solvatos, metabólitos, sais e profár-macos dos mesmos, incluindo sais de profármacos farmaceuticamente acei-táveis.
Em geral, as várias porções ou grupos funcionais dos compostosda presente invenção podem ser opcionalmente substituídos por um ou maissubstituintes. Exemplos de substituintes adequados para fins da presenteinvenção incluem, mas não estão limitados a, oxo, halogênio, CN, nitro, tri-fluorometila, difluorometila, fluorometila, flúor metóxi, difluoro metóxi, trifluorometóxi, azido, Vn-NR11SO2R', Vn-SO2NR1R", Vn-C(=0)R', Vn-C(=0)0R', Vn-0C(=0)R\ Vn-NR"C(=0)0R', Vn-NR"C(=0)R1, Vn-C(=0)NR'R", Vn-NR1R", Vn-NR"'C(=0)N'R", Vn-OR1, Vn-SR1, Vn-S(O)R1, Vn-S(O)2R1, alquila, alquenila,alquinila, Vn-cicloalquila, Vn-heterociclila, Vn-arila e Vn-heteroarila, onde R1,R" e R"1 são, independentemente, H, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila,heterociclila, arila ou heteroarila.
Deve ser compreendido que em casos onde dois ou mais radi-cais são usados em sucessão para definir um substituinte preso a uma es-trutura, o primeiro radical mencionado é considerado como sendo terminal eo último radical mencionado é considerado como estando preso é estruturaem questão. Assim, por exemplo, um radical arilalquila é preso à estruturaem questão através de um grupo alquila.ATIVADORES DE GLICOQUINASE
A presente invenção proporciona compostos e formulações far-macêuticas dos mesmos que são úteis no tratamento de doenças, condiçõese/ou distúrbios caracterizados por subativação de glicoquinase ou os quaispodem ser tratados através de ativação de glicoquinase.
Um aspecto da invenção proporciona compostos de Fórmula I:
<formula>formula see original document page 16</formula>
e tautômeros, enantiômeros resolvidos, diastereômeros resolvidos, misturasracêmicas, solvatos, metabólitos, sais e profármacos farmaceuticamenteaceitável dos mesmos, em que:
L é O, S, C(=0) ou CHR14;Y é N ou CR4;
Z é N ou CR31 em que pelo menos um de G ou Z não é N;G é NouCR11;
R1 é um anel de heteroarila representado pela fórmula:
<formula>formula see original document page 16</formula>
D1 é S, Oou N;
D2 é N ou CR12;
D3 é S, O ou CR13;
R2 é arila, heteroarila, cicloalquila saturada ou parcialmente insa-
turada ou heterociclila saturada ou parcialmente insaturada, em que as refe-ridas arila, heteroarila, cicloalquila e heterociclila são monocíclicas ou bicícli-cas e são opcionalmente substituídas por um ou mais grupos independen-temente selecionados de CrC6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C6 cicloalquila saturada e parcialmente insaturada, CrC6 heterocicloalquilasaturada e parcialmente insaturada, arila, heteroarila, F, Cl1 Br, I, CF3,CN, NO2, OR6, C(=0)R6, C(=0)0R6, 0C(=0)R6, 0(CH2)nC(=0)0R6,0(CH2)nC(=0)NR6R7, C(=0)NR6R7, NR6R7, NR6C(=0)R7, SR6, S(O)R6 eS(O)2R6 e em que as referidas alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, hete-rociclila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou maisgrupos independentemente selecionados de oxo, CrC6 alquila, C2-C6 alque-nila, C2-C6 alquinila, C3-C6 Vn-cicloalquila saturada e parcialmente insatura-da, CrC6 Vn-heterociclila saturada e parcialmente insaturada, Vn-arila, Vn-heteroarila, Vn-F, Vn-Cl, Vn-Br, Vn-I, Vn-CF3, Vn-CN, Vn-OR8, Vn-C(=0)R8, Vn-C(=0)0R8, Vn-0C(=0)R8, Vn-C(=0)NR8R9, Vn-NR8R9, Vn-NR8C(=0)R9, Vn-SR8, Vn-S(O)R8 e Vn-S(O)2R8;
R3 é H, Ci-Ci2 alquila, C2-Ci2 alquenila, C2-Ci2 alquinila, C3-Ci2cicloalquila saturada ou parcialmente insaturada, Ci-Ci2 heterociclila satura-da ou parcialmente insaturada, arila, heteroarila, F, Cl, Br, I, CN, OR6,C(=0)R6, C(=0)0R6, 0C(=0)R6, C(=0)NR6R7, 0C(=0)NR6R7,OC(=S)NR6R7, NR6R7, NR6C(=0)R7, SR6, S(O)R6, S(O)2R6 ou S(O)2NR6R7,em que as referidas alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila,arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais gruposindependentemente selecionados de oxo, CrC6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C6 cicloalquila saturada e parcialmente insaturada, CrC6heterocicloalquila saturada e parcialmente insaturada, Vn-arila, Vn-hetero-arila, Vn-F, Vn-Cl1 Vn-Br1 Vn-I1 Vn-CF3l Vn-CN1 Vn-OR81 Vn-C(=0)R8,Vn-C(=0)0R8, Vn-0C(=0)R8, Vn-C(=0)NR8R9, Vn-NR8R9, Vn-NR8C(=0)R9,Vn-SR81 Vn-S(O)R8, Vn-S(O)2R8 e Vn-S(O)2NR8R9;
R4 é H, metila, etila, F, Cl1 Br1 I1 CF3, CHF2 ou CH2F;
R6 e R7 são, independentemente, H, C1-Ci2 alquila, C2-Ci2 al-quenila, C2-Ci2 alquinila, C3-Ci2 cicloalquila saturada ou parcialmente insatu-rada, CrCi2 heterociclila saturada ou parcialmente insaturada, Vn-arila ouVn-heteroarila, em que as referidas porções alquila, alquenila, alquinila, ci-cloalquila, heterociclila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídaspor um ou mais grupos independentemente selecionados de CF3, oxo, CrC6alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C6 cicloalquila saturada e parei-almente insaturada, C1-C6 heterociclila saturada e parcialmente insaturada[opcionalmente substituída por C(0)0(1-6C alquila), (1-6C)alquila ou (1-6Calquil)OH], Vn-arila, Vn-heteroarila, Vn-F, Vn-Cl, Vn-Br, Vn-I, Vn-CF3, Vn-CN,Vn-OR8, Vn-C(=0)R8, Vn-C(=0)0R8, Vn-0C(=0)R8, Vn-C(=0)NR8R9, Vn-NR8R9, Vn-NR8C(=0)R9, Vn-SR8, Vn-S(O)R8, Vn-S(O)2R81 Vn-S(O)2NR8R9 e(CrC6 alquil)OH;
ou R6 e R7, junto com os átomos aos quais eles estão presos,formam um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado, em queo referido anel heterocíclico compreende opcionalmente um ou mais hetero-átomos adicionais no anel independentemente selecionados de Ν, O ou S,em que o referido anel heterocíclico é opcionalmente substituído por um oumais grupos independentemente selecionados de oxo, Vn-F, Vn-Cl, Vn-Br, Vn-I, Vn-OR8, Vn-C(=0)0R8, Vn-C(=0)NR8R9, Vn-NR8R9, Vn-NR8C(=0)R9, Vn-NR8C(=0)NR9R1°, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila e C2-C6 alquinila;
R8, R9 e R10 são, independentemente, H, C1-C6 alquila, C2-C6alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C6 cicloalquila saturada e parcialmente insatu-rada, C1-C6 heterocicloalquila saturada e parcialmente insaturada, arila ouheteroarila, em que as referidas alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, he-terociclila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou maisgrupos independentemente selecionados de oxo, C1-C6 alquila, C2-C6 alque-nila, C2-C6 alquinila, C3-C6 cicloalquila saturada e parcialmente insaturada,C1-C6 heterocicloalquila saturada e parcialmente insaturada, Vn-arila,Vn-heteroarila, Vn-F, Vn-Cl, Vn-Br, Vn-I, Vn-ORa, Vn-NRaRb, Vn-C(=0)0Ra, Vn-C(=0)NRaRb e Vn-NRaC(=0)Rb,
ou R8 e R9, junto com os átomos aos quais eles estão presos,formam um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado, em queo referido anel heterocíclico compreende opcionalmente um ou mais hetero-átomos adicionais no anel independentemente selecionados de Ν, O ou S,em que o referido anel heterocíclico é opcionalmente substituído por um oumais grupos independentemente selecionados de oxo, C1-C6 alquila, C2-C6alquenila, C2-C6 alquinila, Vn-F, Vn-Cl, Vn-Br, Vn-I, Vn-ORa e Vn-CN,
ou R9 e R10, junto com os átomos aos quais eles estão presos,formam um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado, em queo referido anel heterocíclico compreende opcionalmente um ou mais hetero-átomos adicionais no anel independentemente selecionados de Ν, O ou S,em que o referido anel heterocíclico é opcionalmente substituído por um oumais grupos independentemente selecionados de oxo,CrC6 alquila, C2-C6alquenila, C2-C6 alquinila, Vn-F1 Vn-Cl, Vn-Br1 Vn-I1 Vn-ORa e Vn-CN;
R11 é H1 metila, etila, F1 Cl1 Br1 I1 CF3l CHF2l CH2F1 OH1 0-(CrC4alquila) ou NH2;
R12 e R13 são, independentemente, H1 C1-C6 alquila, C2-C6 alque-nila, C2-C6 alquinila, C3-C6 cicloalquila saturada e parcialmente insaturada,CrC6 heterocicloalquila saturada e parcialmente insaturada, CH2-Iietero-ciclila, arila, heteroarila, (1-3C alquil)heteroarila, (CH2)n(CRxRy)C(O)NR8R91F1 Cl, Br, I1 CF3, CN, OR6, C(=0)R6, C(=0)0R6, 0C(=0)R6, C(=0)NR6R7,NR6R7, NR6C(=0)R7, SR61 S(O)R61 S(O)2R61 em que as referidas alquila, al-quenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila são opcional-mente substituídas por um ou mais grupos independentemente selecionadosde oxo, Vn-F, Vn-Cl, Vn-Br, Vn-I, Vn-CF3, Vn-CN, Vn-OR8, Vn-C(=0)0R8, Vn-0C(=0)R8, Vn-C(=0)NR8R9, Vn-NR8R91 Vn-NR8C(=0)R9, C(0)(CrC6 alquila),C(0)-heterociclo [opcionalmente substituído por 0-(CrC6 alquila], SRa1SO2Rf1 SO2NRcRe1 C(0)(CrC6 alquil)NRcRdd, C(0)(CrC6 alquil)ORc,C(0)CH2C(0)(CrC6 alquila), C(=0)CHRgNHC(=0)(CrC6 alquila),C(=0)CH20C(=0)(CrC6 alquila), CrC6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alqui-nila, C3-C6 cicloalquila saturada e parcialmente insaturada, CrC6 heteroci-cloalquila saturada e parcialmente insaturada, Vn-arila e Vn-heteroarila, emque a referida heterociclila é opcionalmente substituída por um ou mais oxo,ou R12 e R13, junto com os átomos aos quais eles estão presos,formam um anel carbocíclico ou heterocíclico saturado, parcialmente insatu-rado ou aromático, em que os referidos anéis carbocíclicos e heterocíclicossão opcionalmente substituídos por um ou mais grupos independentementeselecionados de CrC6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C6 cicloal-quila saturada e parcialmente insaturada, CrC6 heterocicloalquila saturada eparcialmente insaturada, arila, heteroarila, oxo, F1 Cl, Br1 I, CF3, CN, OR6,C(=0)R6, C(=0)0R6, 0C(=0)R6, C(=0)NR6R7, NR6R71 NR6C(=0)R7, SR6,S(O)R6, S(O)2R6 e SO2NR6R7, em que as referidas alquila, alquenila, alquini-la, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila são opcionalmente substituí-das por um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, Vn-F,Vn-Cl, Vn-Br, Vn-I, Vn-CF3, Vn-CN, Vn-OR8, Vn-C(=0)0R8, Vn-0C(=0)R8,Vn-C(=0)NR8R9, Vn-NR8R9, Vn-NR8C(=0)R9, CrC6 alquila, C2-C6 alquenila,C2-C6 alquinila, C3-C6 cicloalquila saturada e parcialmente insaturada, CrC6heterocicloalquila saturada e parcialmente insaturada, Vn-arila e Vn-hetero-arila;
R14 é H, metila, etila ou OH;
Ra e Rb são, independentemente, H, CrC6 alquila, C2-C6 alque-nila, C2-C6 alquinila, C3-C6 cicloalquila saturada e parcialmente insaturada,C1-C6 heterocicloalquila saturada e parcialmente insaturada, Vn-arila ou Vn-heteroarila, em que as referidas alquila, alquenila, alquinila, saturada ou par-cialmente insaturada Vn-cicloalquila, saturada ou parcialmente insaturada Vn-heterociclila, Vn-arila e Vn-heteroarila são opcionalmente substituídas por umou mais OH;
cada Rc, Re e R9 é independentemente H ou CrC6 alquila;
Rd é H, CrC6 alquila ou C(0)0(CrC6 alquila);
Rf é C1-C6 alquila ou (CrC6 alquil)NH2;
Rx é H ou CrC6 alquila;
Ry é H, CrC6 alquila ou -0(CrC6 alquila);
V é alquileno tendo de 1 a 12 carbonos ou alquenileno ou alqui-nileno, cada um tendo de 2 a 12 carbonos, em que os referidos alquileno,alquenileno ou alquinileno são opcionalmente substituídos por um ou maisgrupos independentemente selecionados de CrC6 alquila, C2-C6 alquenila,C2-C6 alquinila, C3-C6 cicloalquila saturada e parcialmente insaturada, CrC6heterocicloalquila saturada e parcialmente insaturada, arila, heteroarila, F,Cl, Br, I, CF3, ciano, OR8, C(=0)0R8, 0C(=0)R8, C(=0)NR8R9, NR8R9, (CrC6 alquil)NR°Re e NR8C(=0)R9; e
η é O ou 1.
Em determinadas modalidades, R6 e R7 são opcionalmentesubstituídos por um ou mais grupos independentemente selecionados deoxo, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C6 cicloalquila satura-da e parcialmente insaturada, Ci-C6 heterocicloalquila saturada e parcial-mente insaturada, Vn-arila, Vn-heteroarila, Vn-F1 Vn-Cl1 Vn-Br1 Vn-I1 Vn-CF3,Vn-CN1 Vn-OR81 Vn-C(=0)R8, Vn-C(=0)0R8, Vn-0C(=0)R8, Vn-C(=0)NR8R9,Vn-NR8R9, Vn-NR8C(=0)R9, Vn-SR8, Vn-S(O)R8, Vn-S(O)2R8 e Vn-S(O)2NR8R9.
Em determinadas modalidades, R12 e R13 são, independente-mente, H, Ci-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C6 cicloalquilasaturada e parcialmente insaturada, CrC6 heterocicloalquila saturada e par-cialmente insaturada, arila, heteroarila, F, Cl, Br, I, CF3, CN, OR6, C(=0)Fi6,C(=0)0R6, 0C(=0)R6, C(=0)NR6R7, NR6R7, NR6C(=0)R7, SR6, S(O)R6 ouS(O)2R6, em que as referidas alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, hete-rociclila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou maisgrupos independentemente selecionados de oxo, Vn-F, Vn-Cl, Vn-Br, Vn-I, Vn-CF3, Vn-CN, Vn-OR8, Vn-C(=0)0R8, Vn-0C(=0)R8, Vn-C(=0)NR8R9, Vn-NR8R9, Vn-NR8C(=0)R9, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C6cicloalquila saturada e parcialmente insaturada, CrC6 heterocicloalquila sa-turada e parcialmente insaturada, Vn-arila e Vn-heteroarila, em que a referidaheterociclila é opcionalmente substituída por um ou mais oxo.
Em determinadas modalidades de compostos de Fórmula I, G é R11.
Em determinadas modalidades de compostos de Fórmula I, R11é hidrogênio.
Em determinadas modalidades de compostos de Fórmula I, Y é N.
Em outras modalidades, Y é CR4.
Em determinadas modalidades, R4 é H.
Em determinadas modalidades de compostos de Fórmula I, L é O.
Em determinadas modalidades de compostos de Fórmula I, L é S.Em determinadas modalidades de compostos de Fórmula I, L éCHR14.
Em determinadas modalidades, R14 é H.
Os compostos de Fórmula I incluem compostos tendo a Fórmula Ia:
<formula>formula see original document page 22</formula>
e tautômeros, enantiômeros resolvidos, diastereômeros resolvidos, misturasracêmicas, solvatos, metabólitos, sais e profármacos farmaceuticamenteaceitáveis dos mesmos, em que:
L é O, S ou CH2;
Y é N ou CH;
D2 é N ou CR12;
R2 é arila, heteroarila, cicloalquila saturada ou parcialmente insa-turada ou heterociclila saturada ou parcialmente insaturada, em que as refe-ridas arila, heteroarila, cicloalquila e heterociclila são monocíclicas ou bicícli-cas e são opcionalmente substituídas por um ou mais grupos independen-temente selecionados de C1-C6 alquila, (C1-C6 alquil)OH, C1-C6 heterociclila,F, Cl, Br, CF3, CN, NO2, OR6, C(=0)R6, C(=0)0R6, C(=0)NR6R7, S(O)2R6,C(O)CH2NH2 e C(O)CH2NRaRb;
R3 é H, C1-C12 alquila, arila, heteroarila, F, Cl, Br, OR6 ou SR6,em que as referidas alquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituí-das por um ou mais grupos independentemente selecionados de C1-C6 al-quila, C2-C6 alquenila, C1-C6 heterocicloalquila saturada e parcialmente insa-turada, Vn-OR81 Vn-C(=0)0R8 e Vn-NR8R9;
R6 e R7 são, independentemente, H, C1-C12 alquila, C3-C12 ciclo-alquila saturada ou parcialmente insaturada, C1-C12 heterociclila saturada ouparcialmente insaturada, Vn-arila ou Vn-heteroarila, em que as referidas por-ções alquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila são opcionalmentesubstituídas por um ou mais grupos independentemente selecionados de C1-C6 alquila, C1-C6 heterociclila saturada e parcialmente insaturada [opcional-mente substituída por C(0)0(CrC6 alquila) ou (CrC6 alquil)OH], arila, hete-roarila, F, Cl, Br, I, CN, OR8, C(=0)R8, C(=0)0R8, C(=0)NR8R9, NR8R9,NR8C(=0)R9 ou (C1-C6 alquil)OH,
ou R6 e R7, junto com os átomos aos quais eles estão presos,formam um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado, em queo referido anel heterocíclico compreende opcionalmente um ou mais hetero-átomos adicionais no anel independentemente selecionados de Ν, O ou S;
R8, R9 e R10 são, independentemente, H, CrC6 alquila ou CrC6heterocicloalquila saturada e parcialmente insaturada, em que as referidasalquila e heterociclila são opcionalmente substituídas por um ou mais gruposindependentemente selecionados de Ci-C6 alquila, CrC6 heterocicloalquilasaturada e parcialmente insaturada, ORa, NRaRb1 C(=0)0Ra e C(=0)NRaRb,ou R8 e R9, junto com os átomos aos quais eles estão presos,formam um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado;
ou R9 e R10, junto com os átomos aos quais eles estão presos,formam um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado;
R12 é H ou C1-C6 alquila;
R13 é H, C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila saturada e parcialmenteinsaturada, C1-C6 heterocicloalquila saturada e parcialmente insaturada,CH2-heterociclila, arila, heteroarila, (1-3C alquil)heteroarila ou(CH2)n(CRxRy)C(O)NR8R9, em que as referidas alquila, alquenila, alquinila,cicloalquila, CH2-heterociclila, heterociclila, arila, heteroarila e (1-3C al-quil)heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais grupos inde-pendentemente selecionados de oxo, F, Cl, CF3, CN1 OR8, C(=0)0R8,C(=0)NR8R9, NR8R91 C(0)(CrC6 alquila), C(0)-heterociclo [opcionalmentesubstituído por 0-(CrC6 alquila) ou oxo], SRa, SO2Rf1 SO2NRcRe1 C(0)(CrC6 alquil)NRcRdd, C(0)(CrC6 alquil)ORc, 0(0)0^0(0)^!-C6 alquila),C(=0)CHRgNHC(=0)(CrC6 alquila), C(=0)CH20C(=0)(CrC6 alquila), C1-C6alquila, heterociclo de 5-6 elementos (opcionalmente substituído por oxo) earila,
ou R12 e R13, junto com os átomos aos quais eles estão presos,formam um anel de heteroarila;
Ra e Rb são, independentemente, H, CrC6 alquila, CrC6hetero-ciclila saturada ou parcialmente insaturada;
cada Rc, Re e R9 é independentemente H ou CrC6 alquila;
Rd é H, CrC6 alquila ou C(0)0(CrC6 alquila);
Rf é CrC6 alquila ou (C1-C6 alquil)NH2;
V é alquileno tendo de 1 a 4 carbonos ou alquenileno tendo de 2a 4 carbonos, em que os referidos alquileno e alquenileno são opcionalmen-te substituídos por CrC6 alquila, 0(Ci-C6 alquila) ou (Ci-C6 alquil)NRcRe; eη é 0 ou 1.
Modalidades exemplificativas de R1 incluem, mas não estão limi-tados a, anéis de heteroarila selecionados de:
<formula>formula see original document page 24</formula>
em que R20 é H, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila saturada ou parcial-mente insaturada, heterociclila saturada ou parcialmente insaturada, arila,heteroarila, F, Cl, Br, I, CF3, CN, OR6, C(=0)R6, C(=0)0R6, 0C(=0)R6,C(=0)NR6R7, NR6R7, NR6C(=0)R7, SR6, S(O)R6, S(O)2R6 ou SO2NR6R71 emque as referidas alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila eheteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais grupos indepen-dentemente selecionados de oxo, Vn-F, Vn-Cl, Vn-Br, Vn-I, Vn-CF3, Vn-CN, Vn-OR8, Vn-C(=0)0R8, Vn-0C(=0)R8, Vn-C(=0)NR8R9, Vn-NR8R9, Vn-NR8C(=0)R9, alquila, alquenila, alquinila, Vn-cicloalquila saturada e parcial-mente insaturada, Vn-heterociclila saturada e parcialmente insaturada, Vn-arila e Vn-heteroarila,
e cada R20 é independente um do outro.
Em determinadas modalidades, R1 é:
<formula>formula see original document page 25</formula>
em que R12 e R13 são conforme definido aqui.
Em modalidades particulares, R20 é H.
Em outras modalidades, R1 é:
<formula>formula see original document page 25</formula>
Em determinadas modalidades, R12 e R13 são independentemen-te selecionados de H, alquila ou cicloalquila, em que as referidas alquila ecicloalquila são opcionalmente substituídas. Por exemplo, em determinadasmodalidades, R12 e R13 são independentemente selecionados de H, metila,etila, isopropila, butila, isobutila, ciclopropila, CH2CH2COOMe, CH2COOH eCH2CH2COOH.
Em determinadas modalidades, R12 é H ou C1-C6 alquila.
Em determinadas modalidades, R12 é H.
Em outras modalidades, R13 é selecionado de H, CrC6 alquila,cicloalquila, heterociclila, CH2-heterociclila, arila, heteroarila, (1-3C alquila)heteroarila, ou (CH2)m(CRxRy)C(O)NR8R9, em que as referidas alquila, ciclo-alquila, heterociclila, CH2-heterociclila, arila, heteroarila e (1-3C alquila) hete-roarila são opcionalmente substituídas por um ou mais grupos independen-temente selecionados de oxo, F, Cl, CF3, CN, OR8, C(=0)0R8, C(=0)NR8R9,NR8R9, C(0)(CrC6 alquila), C(0)-heterociclo [opcionalmente substituído por0-(CrC6 alquil], SRa, SO2Rf1 SO2NRcRe, C(0)(CrC6 alquil)NRcRdd, C(0)(CrC6 alquil)ORc, C(0)CH2C(0)(CrC6 alquila), C(=0)CHRgNHC (=0)(CrC6 al-quila), C(=0)CH20C(=0)(C1-C6 alquila), CrC6 alquila, CrC6 heterociclila(opcionalmente substituída por oxo) e arila.
Por exemplo, em determinadas modalidades R13 é selecionadode H, CrC6 alquila, cloro(Ci-C6 alquila), CF3, (3-6C)cicloalquila, (CrC6 al-quil)CN, (CrC6 alquil)C02R8, (CrC6 alquil)SRa, (CrC6 alquil)S02Rf, (C1-C6alquil)arila, (CrC6 alquil)OR8, (CrCe alquil)NR8R9, (CH2)n(CRxRy)C(O)NR8R91 (CH2)n(CRxRy)C(O)NH-N=CHNR8R9, (CrC6 alquil)C(0)-heterociclila,arila, heteroarila, (C1-C6 alquil)hetAr1, CH2(CRxRy)C(O)OR8,CH2(CRxRy)C(0)heterociclila [opcionalmente substituída por um ou dois gru-pos selecionados de 0-(CrC6 alquila) e oxo], CH2CH(CO2H)-CH2CH2NHRa,hetCyc1 e CH2hetCyc2, em que:
Rx e Ry são, independentemente, H, metila ou OMe,
η é O ou 1,
hetCyc1 é um anel heterocíclico opcionalmente substituído porum ou mais grupos independentemente selecionados de C1-C6 alquila,C(0)(Ci-C6 alquila), (C1-C6 alquil)OH, C(0)0(CrC6 alquila), C(0)(CrC6 al-quil)NRcRd, C(0)(Ci-C6 alquil)ORc, C(0)CH2C(0)(Ci-Ce alquila), C(O)NRaRb,SO2NRcRe, SO2Rf, C(=0)CHRgNHC(=0)(CrC6 alquila) eC(=0)CH20C(=0)(Ci-Ce alquila).
hetCyc2 é um anel heterocíclico opcionalmente substituído porum ou mais grupos independentemente selecionados de C1-C6 alquila,C(0)(CrC6 alquila), C(0)0(CrC6 alquila) e oxo e
hetAr1 é um anel de heteroarila opcionalmente substituído porC1-C6 alquila, OH ou CF3,
e Ra, Rb1 Rc, Rd, Re e Rf são conforme definido aqui.
Exemplos de R13 quando representado por C1-C6 alquila incluemmetila, etila, isopropila, isobutila e butila.
Exemplos R13 quando representado por cloroíCrCe alquila) in-cluem grupos alquila em que qualquer um dos hidrogênios é substituído porum grupo cloro. Um exemplo particular é CH2CI.
Exemplos de R13 quando representado por (3-6C)cicloalquilaincluem cicloalquila e ciclo-hexila.
Exemplos de R13 quando representado por (C1-C6 alquil)CN in-cluem grupos alquila em que qualquer um dos hidrogênios é substituído porum grupo nitrila. Um exemplo particular é CH2CN.
Exemplos de R13 quando representado por (CrC6 alquil)C02R8incluem grupos alquila em que qualquer um dos hidrogênios é substituídopor um grupo CO2R8. Em determinadas modalidades, R8 é H ou CrC6 alqui-la. Valores particulares de R13 incluem CH2CH2CO2H, CH2CH2CO2Me,CH2CO2H1 C(CH3)2CO2H, CH2C(CH3)2CO2H e C(CH3)2CH2CO2H.
Exemplos de R13 quando representado por (CrC6 alquil)SRa in-cluem grupos alquila em que qualquer um dos hidrogênios é substituído porum grupo SRa. Em determinadas modalidades, Ra é CrC6 alquila, arila ouheteroarila. Exemplos de grupos heteroarila incluem anéis com 5 elementostendo 1 -3 átomos independentemente selecionados de N e O (contanto queo anel não contenha uma ligação 0-0). Em determinadas modalidades, aheteroarila é substituída por CrC6 alquila. Valores particulares de R12 e R13quando representado por (C1-C6 alquil)SRa incluem CH2CH2SMe, CH2SPh eCH2-S-(2-metil-1,3,4-oxadiazol-5-ila).
Exemplos de R13 quando representado por (CrC6 alquil)S02Rfincluem grupos alquila em que qualquer um dos hidrogênios é substituídopor um grupo SO2Rf. Em determinadas modalidades, Rf é (CrC6 alquila).Valores particulares de R12 e R13 incluem CH2CH2SO2Me.
Exemplos de R13 quando representado por (CrC6 alquil)arilaincluem CH2Ph e CH2CH2Ph.
Exemplos de R13 quando representado por (CrC6 alquil)OR8incluem grupos alquila em que qualquer um dos hidrogênios é substituídopor um grupo OR8. Em determinadas modalidades, R8 é arila ou heteroarila.Exemplos de grupos heteroarila incluem anéis com 5 elementos tendo 1-3átomos independentemente selecionados de N e O (contanto que o anel nãocontenha uma ligação 0-0). Em determinadas modalidades, o anel de hete-roarila é substituído por um ou mais grupos independentemente seleciona-dos de CrC6 alquila e CF3. Valores particulares de R13 quando representadopor (CrC6 alquil)OR8 incluem CH2OPh e CH20-(1-metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-5-ila).Exemplos de R13 quando representado por (crc6 alquil)NR8R9incluem grupos alquila em que qualquer um dos hidrogênios é substituídopor um grupo NR8R9. Em determinadas modalidades, R8 é H ou metila e R9é arila ou heteroarila. Exemplos de grupos heteroarila incluem anéis com 5elementos tendo 1-3 átomos independentemente selecionados de N e O(contanto que o anel não contenha uma ligação 0-0). Em determinadas mo-dalidades, o anel de heteroarila é substituído por C1-C6 alquila. Valores par-ticulares de R12 e R13 quando representado por (C1-C6 alquil)NR8R9 incluemCH2NHPh e CH2NH(2-metil-1,3,4-oxadiazol-5-ila).
Em determinadas modalidades, R13 é um grupo alquila que ésubstituído por dois ou três grupos independentemente selecionados de C1-C6 alquila, 0(C1-C6 alquila) e NR8R9. Em uma modalidade, R12 e R13 podemser representados pela fórmula (CH2)n(CRxRy)C(O)NR8R9 em que Rx e Rysão, independentemente, H, Me ou OMe e η é O ou 1.
Exemplos de R13 quando representado por(CH2)n(CRxRy)C(O)NR8R9 incluem grupos em que R8 e R9 são, independen-temente, H ou (CrC6 alquila) e Rx e Ry são H. Valores particulares incluemCH2CH2C(O)NHMe, CH2CH2C(O)NMe2, CH2C(O)NHMe e CH2C(O)NMe2.
Exemplos adicionais de R13 quando representado por(CH2)n(CRxRy)C(O)NR8R9 incluem grupos em que R8 é H ou Me, R9 é (Ci-C6alquil)OH ou (C1-C6 alquil)O(C1-C6 alquila), Rx é H ou Me e Ry é H, Me ouOMe. Valores particulares incluem CH2CH2C(O)NHCH2CH2OMe,
Ch2CH2C(O)NHCH2CH2OH, CH2C(O)NHCH2CH2OMe,CH2C(0)NHCH2CH20H, CH2C(CH3)2C(0)NHCH2CH20H,CH2C(CH3)(OMe)C(O)NHCH2CH2OH eCH2C(CH3)(OMe)C(O)NHCH2CH2OMe.
Exemplos adicionais de R13 quando representado por(CH2)n(CRxRy)C(O)NR8R9 incluem grupos em que Rx e Ry são H, R8 é H ouMe e R9 é (C1-C6 alquil)NRaRb. Em determinadas modalidades, Ra e Rb são,independentemente, H ou C1-C6 alquila. Valores particulares incluemCH2CH2C(O)NHCH2CH2NMe2 e CH2C(O)NHCH2CH2NMe2.
Exemplos de 13 quando representado por (CH2)n(CRxRy)C(O)NH-N=CHNRaRb incluem grupos em que Ra e Rb são, independentemente, H ouCrC6 alquila. Valores particulares incluem CH2C(CH3)(OMe)C(O)NH-N=CHNMe2.
Exemplos de R13 quando representado por (CrC6 alquil)C(O)-heterociclila incluem grupos alquila em que qualquer um dos hidrogênios ésubstituído por uma porção C(0)heterociclila. Em determinadas modalida-des, a heterociclila é um anel de 5-6 elementos tendo pelo menos um átomode nitrogênio, por exemplo um anel de pirrolidinila. Valores particulares in-cluem CH2CH2C(0)(pirrolidin-1-ila) e CH2C(0)(pirrolidin-1-ila).
Um exemplo de R13 quando representado por arila é um grupofenila.
Exemplos de R13 quando representado por heteroarila incluemanéis de heteroarila de 5-6 elementos tendo um ou dois átomos independen-temente selecionados de N e S. Valores particulares incluem piridila e tienila.
Exemplos de R13 quando representado por (CrC6 alquil)hetAr1incluem grupos alquila em que qualquer um dos hidrogênios é substituídopor um grupo hetAr1. Em determinadas modalidades, hetAr1 é um anel deheteroarila de 5-6 elementos tendo 2-4 átomos independentemente selecio-nados de N e O (contanto que o anel não tenha uma ligação 0-0). Exemplosincluem anéis de oxazolila, oxadiazolila e tetrazolila. Em determinadas mo-dalidades, hetAr1 é substituído por CrC6 alquila ou OH. Valores particularesde R13 quando representado por (CrC6 alquil)hetAr1 incluem as estruturas:
Exemplos de R13 quando representado por CH2(CRxRy)C(O)OR8incluem grupos em que R8 é H ou CrC6 alquila. Valores particulares incluemCH2C(CH2)(OMe)CO2Me e CH2C(CH2)(OMe)CO2H.Exemplos de R13 quando representado por CH2(CRxRy)C(O) he-terociclila incluem grupos em que a heterociclila é uma heterociclila de 5 e-Iementos tendo pelo menos um nitrogênio, por exemplo pirrolidinila. Em de-terminadas modalidades, a heterociclila é substituída por 0-(CrC6 alquila).
Valores particulares incluem CH2C(CH2)(OMe)C(0)(pirrolidin-1-ila) eCH2C(CH2)(OMe)C(0)-(3-metoxipirrolidin-1-ila).
Exemplos de R13 quando representado por CH2CH(CO2H)-CH2CH2NHR8 incluem grupos em que R8 é H ou CrC6 alquila. Valores par-ticulares incluem CH2CH(Co2H)-CH2CH2NH2 e CH2CH(CO2H)-CH2CH2NHC02-(t-butila).
Exemplos de R13 quando representado por hetCyc1 incluem gru-pos em que hetCyc1 é um anel de 5-6 elementos tendo um átomo seleciona-do de N e O.
Uma modalidade exemplificativa de hetCyc1 é tetra-hidrofuranila.Outras modalidades exemplificativas de hetCyc1 incluem anéis
de piperidinila e pirrolidinila.
Em determinadas modalidades, hetCyc1 é C-ligado, isto é,hetCyc1 é ligado a R1 através de um átomo de carbono do anel hetCyc1.
Em determinadas modalidades, hetCyc1 é um anel de piperidini-Ia ou pirrolidinila substituído por um ou dois grupos independentemente se-lecionados de CrC6 alquila, C(0)(Ci-C6 alquila), (CrC6 alquil)OH,C(0)0(CrC6 alquila), C(0)(Ci-C6 alquil)NRcRd, C(0)(CrC6 alquil)ORc,CÍOJCHgCÍOXCrCe alquila), C(O)NRaRb, SO2NRcRe e SO2Rf.
Por exemplo, em determinadas modalidades, hetCyc1 é um anelde piperidinila ou pirrolidinila opcionalmente substituído por um ou dois gru-pos independentemente selecionados de metila, C(0)(CrC6 alquila), (CrC6alquil)OH, C(0)0(CrC6 alquila), CÍOXCrCe alquil)NH(CrC6 alquila),C(0)(CrC6 alquil)NH(Ci-C6 alquila), C(0)(CrC6 alquil)NHC02(CrC6 alquila),C(0)(CrC6 alquil)OH, C(0)CH2C(0)(Ci-C6 alquila), C(O)NH2, C(0)NH(Ci-C6alquila), C(0)N(Ci-C6 alquil)2, SO2NH2, SO2NMe2, SO2Me, S02(C2-C6 al-quil)NH2, C(=0)CHR9NHC(=0)(Ci-C6 alquila) e C(=0)CH20C(=0)(CrC6 al-quila).Em determinadas modalidades, o substituinte está sobre o áto-mo de N de hetCyc1.
Valores particulares para R13 quando representado por hetCyc1incluem as estruturas:
<formula>formula see original document page 31</formula>
Em uma modalidade particular da Fórmula I, hetCyc1 tem a fórmula:
<formula>formula see original document page 31</formula>
em que A é CC=OXC1-C6 alquila), C(=0)NH2, C(=0)NMei, CO2Me ouSO2NH2, em que qualquer um dos átomos de carbono de hetCyc1 é opcio-nalmente substituído por metila. Valores particulares de hetCyc1 incluem as fórmulas:<formula>formula see original document page 32</formula>
Exemplos de R13 quando representado por CH2hetCyc2 incluemgrupos em que hetCyc2 é um anel de 5-6 elementos tendo um ou dois áto-mos de nitrogênio. Exemplos incluem grupos piperidinila, pirrolidinila e pipe-razinila. Em determinadas modalidades, hetCyc2 é substituído por um oumais grupos independentemente selecionados de CrC6 alquila, C(0)(CrC6alquila), C(0)0(Ci-C6 alquila) e oxo. Valores particulares para R13 quandorepresentado por CH2IietCyc2 incluem as estruturas:
<formula>formula see original document page 32</formula>
Em determinadas modalidades, R12 é H.
Em determinadas modalidades da Fórmula I, R2 inclui, mas nãoestá limitado a, uma arila ou um anel de cicloalquila saturado ou parcialmen-te insaturado selecionado de fenila, 1-naftila, 2-naftila, 1-tetra-hidronaftale-nila, 2-tetra-hidronaftalenila, 3-tetra-hidronaftalenila, 4-tetra-hidronaftalenila,5-tetra-hidronaftalenila, 6-tetra-hidronaftalenila, 7-tetra-hidronaftalenila, 8-tetra-hidronaftalenila, ciclo-hexila, ciclopentila, ciclo-hexenila e formas substi-tuídas dos mesmos.
Em determinadas modalidades, R2 é selecionado de:
<formula>formula see original document page 32</formula><formula>formula see original document page 33</formula>
em que R2 é opcionalmente substituído por um ou mais grupos R20a1 em queR20a é selecionado de alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila saturada ouparcialmente insaturada, heterociclila saturada ou parcialmente insaturada,arila, heteroarila, F1 Cl, Br, I, CF3, CN, OR6, C(=0)R6, C(=0)0R6, 0C(=0)R6,C(=0)NR6R7, NR6R7, NR6C(=0)R7, SR6, S(O)R6, S(O)2R6 e SO2NR6R7.
Por exemplo, em determinadas modalidades, R2 é fenila opcio-nalmente substituída por um ou mais grupos independentemente seleciona-dos de F, Cl, Br, I, CN, alquila, NO2, SO2R61 OR6, C(=0)0R6 e NR6C(=0)R7,em que a referida alquila é opcionalmente substituída por Vn-NR8R9, Vn-C(=0)0R8 ou Vn-0C(=0)R8.
Em outras modalidades, R2 é fenila opcionalmente substituídapor um ou mais grupos independentemente selecionados de F, Cl, Br, CN1CF3, CrC6 alquila, NO2, -S02(CrC6 alquila), OH, -0(CrC6 alquila), -CO2H, -C02(Ci-C6 alquila), -C(0)heterociclila [opcionalmente substituída por CrC6alquila], heterociclila e -C(O)NR8R9. Em determinadas modalidades, R8 é Hou C1-C6 alquila e R9 é H ou CrC6 alquila opcionalmente substituída porNH2, NH(Ci-C6 alquila) ou NiC1-C6 alquila). Exemplos do grupo heterociclopara o substituinte C(0)heterociclila de R2 incluem anéis heterocíclicos de 5-6 elementos tendo um ou dois átomos selecionado de N e O (por exemplomorfolinila).
Em modalidades particulares da Fórmula I, R2 é fenila opcional-mente substituída por um ou dois grupos independentemente selecionadosde F, Cl, Br, CN, CF3, NO2, SO2Me, OMe, OH, CO2H, CO2Me, CO2Et,C(O)NHCH2CH2NMe2, C(O)NH2, C(0)(4-metilpiperazinila) e morfolinila.
Modalidades exemplificativas de R2 incluem, mas não estão limi-tados a, as estruturas:<formula>formula see original document page 34</formula>
Outras modalidades exemplificativas de R2 incluem as estruturas:
<formula>formula see original document page 34</formula><formula>formula see original document page 35</formula>
Modalidades exemplificativas de R2 ainda incluem, mas não es-tão limitados a, heteroarila e saturada ou anéis heterocíclicos parcialmenteinsaturados selecionados de 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, 2-quinolinila, 3-quinolinila, 4-quinolinila, 5-quinolinila, 6-quinolinila, 7-quinolinila, 8-quinolinila,2-quinoxalinila, 3-quinoxalinila, 5-quinoxalinila, 6-quinoxalinila, 7-quinoxa-linila, 8-quinoxalinila, benzo[d]tiazol-2-ila, 4-benzo[d]tiazolila, 5-benzo[d] tia-zolila, 6-benzo[d]tiazolila, 7-benzo[d]tiazolila, 2-1/-/-benzo[d]imidazolila, MH-benzo[d]imidazol-4-ila, 1 /-/-benzo[d]imidazol-5-ila, 1 H-benzo[d]imidazol-6-ila,1 H-benzo[d]imidazol-7-ila, 2-tiofenila, 3-tiofenila, 5-tetra-hidroquinolinila, 6-tetra-hidroquinolinila, 7-tetra-hidroquinolinila, 8-tetra-hidroquinolinila, 5-tetra-hidroisoquinolinila, 6-tetra-hidroisoquinolinila, 7-tetra-hidroisoquinolinila, 8-tetra-hidroiso-quinolinila, 1-pirazolila, 2-pirazolila, 3-pirazolila, 4-pirazolila, 5-pirazolila, 1-piperidinila, 2-piperidinila, 3-piperidinila, 4-piperidinila, 2-pirrolinila, 3-pirrolinila, 4-pirrolinila, 5-pirrolinila, 2-piperidinila, 3-piperidinila, 4-piperidinila, 5-piperidinila, 6-piperidinila, 2-pirrolidinila, 3-pirrolidinila, 4-pirrolidinila, 5-pirrolidinila e formas substituídas dos mesmos.
Em outras modalidades, R2 é um anel de heteroarila de 5-6 ele-mentos tendo 1-2 átomos de nitrogênio. Exemplos de anéis de heteroarilaincluem 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, 2-pirimidila, 2-imidazolila e 4-imida-zolila. Em determinadas modalidades, R2 é um anel de heteroarila opcional-mente substituído por um ou dois grupos independentemente selecionadosde C1-C6 alquila, C02(CrC6 alquila), C(0)NH(CrC6 alquila), C(0)NH(CrC6alquila-N(di-Ci-C6 alquila) ou (C1-C6 alquil)OH.
Em outras modalidades, R2 é um anel de heteroarila de 9-10 e-Iementos tendo a tendo 1 a 2 átomos no anel independentemente seleciona-dos de N e S.
Em outras modalidades, R2 é um anel heterocíclico de 5 elemen-tos tendo pelo menos um átomo de nitrogênio, por exemplo, um anel de pir-rolidinila. Em determinadas modalidades, o anel heterocíclico é substituídopor C02-(C1-C6 alquila), C(O)NH(C1-C1 alquila), C(0)CH2N(CrCe alquil)2,C(0)(C1-C6 alquil)C02H ou S02-(heteroarila), em que a referida heteroarilado grupo S02-heteroarila é um anel de 5 elementos tendo 1-2 átomos denitrogênio e opcionalmente substituído por C1-C6 alquila.
Por exemplo, em determinadas modalidades R2 é selecionadodas estruturas:
<formula>formula see original document page 36</formula>
e formas substituídas dos mesmos.
Outras modalidades exemplificativas de R2 quando representadopor um anel de heteroarila incluem as estruturas:
<formula>formula see original document page 36</formula>
Em determinadas modalidades da Fórmula I, Z é N.
Em outras modalidades da Fórmula I, Z é CR3.
Em determinada modalidade, R3 é selecionado de halogênio,C(=0)R6, SR6, OR6, heteroarila, alquila ou alquenila, em que as referidasheteroarila, alquila e alquenila são opcionalmente substituídas.Em outras modalidades, R3 é H1 Br, Cl, SR61 OR6, arila, heteroa-rila ou Ci-C6 alquila, em que a referida arila é opcionalmente substituída porCl e a referida alquila é opcionalmente substituída por C(O)OR8, NR8R9 ou OR8.
Em determinadas modalidades, R3 inclui Br, Cl e C(=0)H.
Em determinadas modalidades, R3 é H.
Em determinadas modalidades, R3 é Br.
Em determinadas modalidades, R3 é SR6.
Por exemplo, em determinadas modalidades, R3 é SR6 em queR6 é Vn-arila, Vn-heteroarila, Vn-heterociclila, Vn-cicloalquila ou alquila, emque as referidas porções arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila e alquilasão opcionalmente substituídas. Modalidades exemplificativas incluem, masnão estão limitadas a, as estruturas:
<formula>formula see original document page 37</formula><formula>formula see original document page 38</formula>
e formas substituídas dos mesmos.
Em outras modalidades, R3 é SR6 em que R6 é Vn-arila, η é 0 earila é fenila opcionalmente substituída por um ou dois grupos independen-temente selecionados de Cl, OH, CN, CF3, CO2H, -0(C1-C6 alquila), -0(C1-C6 alquil)C02H, -0(C1-C6 alquil)NRaRb ou -0(C1-C6 alquil)heterociclo em queo heterociclo é um anel de 5-6 elementos tendo um átomo de nitrogênio. Emdeterminadas modalidades, Ra e Rb são, independentemente, H ou C1-C6alquila.
Valores particulares de R3 quando representado por S-(Vn-arila)incluem -S-fenila, -S-(2-clorofenila), -S-(3-clorofenila), -S-(4-metoxifenila), -S-(3-hidroxifenila), -S-(4-cianofenila), S-(4-carboxifenila), -S-(2-cloro-5-metoxi-fenila), -S-(3-metoxifenila), -S-(2,5-dimetoxifenila), -S-(2,5-diclorofenila), -S-(2,5-dimetilfenila), -S-(2-hidroxifenila), -S-( 2-trifluorometil-4-cianofenila), -S-(3-trifluorometil-4-cianofenila), -S-(4-cianofenila),
<formula>formula see original document page 38</formula>
Em outras modalidades, R3 é SR6 em que R6 é Vn-arila, η é 1, Vé alquila opcionalmente substituída por CH2CH2NRaRb e arila é fenila opcio-nalmente substituída por F, Cl ou 0(C1-C6 alquila). Em determinadas moda-lidades Ra e Rb são, independentemente, H ou alquila.
Valores particulares de R3 quando representado por S-(Vn-arila)ainda incluem S-CH2-Ph, S-CH2-(3-metoxifenila), S-CH2-(4-metoxifenila), S-CH2-(3-clorofenila), S-CH2-(2-fluorofenila) e
<formula>formula see original document page 39</formula>
Em outras modalidades, R3 é SR6 em que R6 é Vn-heteroarila, ηé 1 e V é C1-C6 alquila. Em determinadas modalidades, V é substituído porC1-C6 alquila. Exemplos de grupos heteroarila incluem anéis de 5-6 elemen-tos tendo 1-2 átomos independentemente selecionados de N, S e O (contan-to que o anel não contenha uma ligação 0-0). Exemplos particulares de gru-pos heteroarila incluem anéis de piridila, tiazolila, tiadiazolila, oxadiazolila eoxazolila. Em determinadas modalidades, o anel de heteroarila é substituídopor um ou dois grupos independentemente selecionados de Cl, OH, -0(CrC6 alquila), CrC6 alquila, (3-6C)cicloalquila e -NHC(0)(CrC6 alquila). Valo-res particulares para R3 quando representado por S-Vn-heteroarila incluem:
<formula>formula see original document page 39</formula>
Em outras modalidades, R3 é SR6 em que R6 é Vn-heteroarila, ηé 1, V é CrC6 alquila e heteroarila é uma heteroarila de 10 elementos tendopelo menos um nitrogênio, tal como quinolinila. Um valor particular de R3quando representado por S-Vn-heteroarila é:<formula>formula see original document page 40</formula>
Em determinadas modalidades, R3 é -SR6 em que R6 é Vn-heteroarila, η é 0 e o grupo heteroarila é um anel de 5-6 elementos tendo 1 -4átomos independentemente selecionados de N e S. Exemplos incluem anéisde piridila, pirimidila, tiazolila, tetrazolila e triazolila. Em determinadas moda-lidades, o anel de heteroarila é substituído por um ou dois grupos indepen-dentemente selecionados de Cl, CN, C1-C6 alquila, -0(CrC6 alquila), -(C1-C6alquil)NRaRb, -(Ci-C6 alquil)CN, C(=0)0(CrC6 alquila) e CF3. Em determi-nadas modalidades, Ra e Rb são, independentemente, H ou C1-C6 alquila.
Valores particulares para R3 quando representado por -S-hetero-arila incluem -S-(2-piridila), -S-(3-piridila),-S-(4-piridila), -S-(2-pirimidila), -S-(6-metilpirid-2-ila), -S-(2-cloropirid-4-ila), -S-(2-cloropirimidin-4-ila), -S-(4,6-dimetilpirimid-2-ila), -S-(4-metoxipirimid-2-ila), -S-(2-metoximetilpirimid-4-ila),-S-(4-metiltiazol-2-ila), -S-(1-(2-dimetilaminoetil)-1 H-tetrazol-5-ila), -S-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-ila), -S-(5-cianometil-4H-1,2,4-triazol-3-ila), -S-(5-cianopirid-2-ila), -S-(2-ciano-3-metoxipirid-5-ila), -S-(2-trifluorometilpirid-5-ila)e -S-(2-etoxicarbonilpirid-6-ila).
Em determinadas modalidades, R3 é representado por -S-CHR6aR6b. Em determinadas modalidades, R6b é piridila ou pirimidila e R6a épiperidila ou um grupo tendo a Fórmula:
<formula>formula see original document page 40</formula>
em que R6a é opcionalmente substituída por C1-C6 alquila, C(0)0(C1-C6 al-quila) ou C1-C6 alquil)OH. Valores particulares para R3 quando representadopor S-CHR6aR6b incluem:<formula>formula see original document page 41</formula>
Em outras modalidades, R3 é representado por S-CHR6aR6b emque R6a é um anel de piperidila opcionalmente substituído por CrC6 alquila eR6b é C(0)0(C1-C6 alquila), (C1-C6 alquil)OH, C(0)NH(C1-C6 alquila) ouC(0)NH-heterociclo. Exemplos de grupos heterociclo incluem anéis com 5-6elementos tendo pelo menos um átomo de nitrogênio (por exemplo, pirrolidi-nila ou piperidinila), um anel bicíclico parcialmente insaturado de 10 elemen-tos tendo pelo menos um átomo de nitrogênio (por exemplo, tetra-hidroqui-nolinila) e um anel heterocíclico ligado em ponte de 7 elementos tendo pelomenos um átomo de nitrogênio (por exemplo, 7-azabiciclo[2.2.1]heptila). Emdeterminadas modalidades, o anel heterociciclo é substituído por C1-C6 al-quila. Valores particulares para R3 quando representado por S-CHR6aR6bainda incluem:Em outras modalidades, R3 é representado por S-CHR6aR6b1 emque R6a é piperidila opcionalmente substituída por (CrC6 alquil)OH e R6b éheteroarila. Exemplos de grupos heteroarila incluem anéis de 5 elementostendo 1 -3 átomos selecionado de N e O (contanto que o anel não contenhauma ligação 0-0), por exemplo oxadiazolila. Em determinadas modalidades,o anel de heteroarila é substituído por C1-C6 alquila. Um valor particular deR3 quando representado por S-CHR6aR6b ainda inclui:
<formula>formula see original document page 42</formula>
Em outras modalidades, R3 é representado por S-CHR6aR6b emque R6a é piperidila e R6b é H ou CrC6 alquila. Exemplos particulares incluem:
<formula>formula see original document page 42</formula>
Em determinadas modalidades, R3 é SR6 em que R6 é Vn-hetero-arila, η é O e o grupo heteroarila é um anel heteroaromático bicíclico de 9-10elementos tendo 2-3 átomos independentemente selecionados de N, S e O(contanto que o anel não contenha ligações 0-0). Exemplos incluem anéisde heteroarila de 5-6 elementos fundidos a anéis de heteroarila, heterociclilaou cicloalquila de 5-6 elementos. Exemplos particulares incluem anéis detienopiridila, tienopirimidila, isoxazolopiridila, ciclopentapiridila, pirazolopiri-midila, furopiridila, tetra-hidropiridopirimidila e triazolopiridila. Em determina-das modalidades, o anel de heteroarila é substituído por um ou dois gruposindependentemente selecionados de I, Br, C1-C6 alquila e CO2H.
Valores particulares de R3 quando representado por S-heteroarila incluem:<formula>formula see original document page 43</formula>
Em determinadas modalidades, R3 é SR6 em que R6 é cicloalqui-la. Um valor particular de R3 é S-ciclo-hexila.
Em determinadas modalidades, R3 é SR6 em que R6 é heteroci-clo. Exemplos de heterociclos incluem anéis de 6 elementos tendo pelo me-nos um átomo de nitrogênio (por exemplo, piperidinila). Em determinadasmodalidades, o heterociclo é substituído por oxo. Um valor particular deR3 é:
<formula>formula see original document page 43</formula>
Em determinadas modalidades, R3 é SR6 em que R6 é (CrC6alquil)C(0)0R8. Exemplos incluem grupos alquila em que qualquer um doshidrogênios é substituído por uma porção C(O)OR8. Em determinadas moda-lidades, R8 é CrC6 alquila. Um valor particular de R3 é S-CH2CH2C(O)OCH3.
Em determinadas modalidades, R3 é SR6 em que R6 é CH2C(O)-heterociclo, CH2C(0)-NR8(C1-C6 alquil)NRaRb, CH2C(0)-NR8(C1-C6 al-quil)heterociclo ou (C1-C6 alquil)NR8R9. Em determinadas modalidades, cadaR81 R9, Ra e Rb é independentemente selecionado de H e (C1-C6 alquila).Exemplos de grupos heterociclo incluem anéis com 5-6 elementos tendo 1-2átomos de nitrogênio, em que o anel é opcionalmente substituído por (C1-C6alquila). Valores particulares para R3 incluem:
<formula>formula see original document page 44</formula>
Em determinadas modalidades, R3 é OR6 em que R6 é H1 alqui-la, Vn-arila ou Vn-heteroarila, em que as referidas alquila, Vn-arila e Vn-heteroarila são opcionalmente substituídas.
Em outras modalidades, R3 é OR6 em que R6 é H, C1-C6 alquila,(C1-C6 alquil)arila, (C1-C6 alquil)heterociclo, (C1-C6 alquil)NR8R9 ou fenila op-cionalmente substituída por Br. Em determinadas modalidades, R8 e R9 são,independentemente, H ou (C1-C6 alquila). Exemplos de heterociclos incluemanéis com 5-6 elementos tendo pelo menos um átomo de nitrogênio, por e-xemplo piperidila.
Modalidades exemplificativas de OR6 incluem, mas não estãolimitadas a, OH, OMe,
<formula>formula see original document page 44</formula>
Outras modalidades exemplificativas de R3 quando representadopor OR6 incluem fenóxi e 3-bromofenóxi.
Em determinadas modalidades R3 é arila opcionalmente substi-tuída ou heteroarila.
Exemplos de R3 quando representado por um grupo arila inclu-em fenila opcionalmente substituída por um halogênio, por exemplo cloro.Um exemplo particular é 2-clorofenila.
Exemplos de R3 quando representado por um grupo heteroarilaincluem anéis de 6 elementos tendo pelo menos um átomo de nitrogênio.
Modalidades exemplificativas incluem, mas não estão limitadasa, as estruturas:
<formula>formula see original document page 45</formula>
e formas substituídas dos mesmos.
Em determinadas modalidades R3 é alquila opcionalmente subs-tituída ou alquenila.
Em determinadas modalidades, R3 é C1-C6 alquila, (C1-C1 alquil)heterociclo, (CrCi alquil)heteroarila, (CrC1 alquil)OH, (CrCi alquil)C02R8,(C1-Ci alquil)C02(CrCi alquila), (CrCi alquil)NR8R9 ou (C2-C6 alqueni-la)C02R8, em que R8 e R9 são, independentemente, H ou Ci-C6 alquila. E-xemplos de anéis heterocíclicos incluem anéis com 5-6 elementos tendo umou dois átomos independentemente selecionados de N e O. Exemplos deanéis de heteroarila incluem anéis com 5-6 elementos tendo pelo menos umátomo de nitrogênio.
Modalidades exemplificativas de R3 incluem, mas não estão limi-tadas a, as estruturas:
<formula>formula see original document page 45</formula>
e formas substituídas dos mesmos.
Exemplos adicionais de R3 incluem CH2OH, CH2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ila), 4-dimetilaminobuten-1-ila e 4-dimetilaminobutila.
Os compostos de Fórmula I incluem compostos tendo a Fórmula Ib:<formula>formula see original document page 46</formula>
e sais dos mesmos, em que:
<formula>formula see original document page 46</formula>
A é C(=0)(C1-C6 alquila), C(=0)NH2, C(=0)NMe2, SO2Me ouSO2NH2;
L é O ou S;
Y é CH;
D2 é N ou CR12;
R2 é arila ou heteroarila, em que as referidas arila e heteroarilasão opcionalmente substituídas por um ou mais grupos independentementeselecionados de Ci-C6 alquila, F, Cl1 Br, CF3, CN, OR6, C(=0)R6, C(=0)0R6,C(=0)NR6R7, S(O)2R6 e C(O)CH2NH2,;
R3 é SR6 ou OR6;
R6 é Vn-arila ou Vn-heteroarila, em que as referidas porções arilae heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais grupos inde-pendentemente selecionados de Ci-C6 alquila, C1-C6 heterociclila saturada eparcialmente insaturada [opcionalmente substituída por C(0)0(CrC6 alquila)ou (Ci-C6 alquil)OH], arila, heteroarila, F, Cl, Br, I, CN1 OR81 C(=0)R8,C(=0)0R8, C(=0)NR8R9, NR8R91 NR8C(=0)R9 ou (CrC6 alquil)OH;
R7 é H ou C1-C12 alquila;
R11 é H;
R12 é H ou C1-C6 alquila;
V é alquileno tendo de 1 a 4 carbonos, em que o referido alqui-Ieno é opcionalmente substituído por CrC6 alquila, 0(CrC6 alquila) ou (CrC6 alquil)NRcRe;
cada R0 e Re é independentemente H ou CrC6 alquila; e
η é O ou 1.
Os compostos de Fórmula I incluem compostos tendo a Fórmulalc:
e sais dos mesmos, em que:
<formula>formula see original document page 47</formula>
A é C(=0)(C1-C6 alquila), C(=0)NH2, C(C=0)NH(C1-C6 alquila),C(=0)N(C1-C6 alquil)2, C(=0)CH(CrC6 alquil)N(C1-C6 alquil)2, S02(C1-C6alquila), SO2NH2, S02NH(C1-C6 alquila), S(C1-C6 alquil)2 ouC(O)CH(CH3)OH;
L é O;
D2 é N ou CH;
R2 é arila opcionalmente substituída por um ou mais grupos in-dependentemente selecionados de C1-C6 alquila, F, Br e CF3;
R3 é SR6;
R6 é arila, hetAr3 ou hetArb, em que R6 é opcionalmente substitu-ído por um ou mais grupos independentemente selecionados de C1-C6 alqui-la, Br, Cl, CF3, CN, OR8 e C(=0)0R8;
R8 é C1-C6 alquila;
hetAr3 é um anel de heteroarila de 5-6 elementos tendo 1 -4 áto-mos de nitrogênio; e
hetArb é um anel heteroaromático bicíclico de 9-10 elementostendo 2-6 átomos independentemente selecionados de N, S e O (contantoque o anel não contenha uma ligação 0-0).
Em uma modalidade, A é selecionado de C(=0)(C1-C6 alquila),C(=0)NH2, C(=0)NMe2, C(=0)CH2NMe2, SO2Me, SO2NH2 eC(O)CH(CH3)OH.
Em determinadas modalidades da Fórmula lc, A é C(=0)(C1-C6alquila).
Em determinadas modalidades da Fórmula lc, A é C(=0)NH2.
Em determinadas modalidades da Fórmula lc, A é C(=0)NMe2.Em determinadas modalidades da Fórmula lc, A éC(=0)CH2NMe2.
Em determinadas modalidades da Fórmula lc, A é SO2Me.
Em determinadas modalidades da Fórmula Ic1 A é SO2NH2.
Em determinadas modalidades da Fórmula Ic1 A éC(O)CH(CH3)OH.
Em determinadas modalidades, R2 é arila opcionalmente substi-tuída por um ou mais grupos independentemente selecionados de CrCe al-quila, Br, Cl, CF3, CN, OR8 e C(=0)0R8. Em determinadas modalidades, R2é fenila. Valores particulares para R2 incluem fenila opcionalmente substituí-da por um ou dois grupos independentemente selecionados de F, Br e CF3.
Modalidades exemplificativas de R2 para a Fórmula Ic incluem,mas não estão limitados a, as estruturas:<formula>formula see original document page 48</formula>
Em determinadas modalidades da Fórmula lc, R3 é SR6 em queR6 é arila. Em uma modalidade particular, o grupo arila é fenila. Em determi-nadas modalidades, o grupo arila é substituído por um ou dois grupos inde-pendentemente selecionados de CN1 CF3 e -0(CrC6 alquila). Valores parti-culares de R3 quando representado por S-arila incluem as estruturas:
<formula>formula see original document page 48</formula>
Em determinadas modalidades da Fórmula lc, R3 é SR6 em queR6 é hetAr3 e hetAr3 é um anel de heteroarila de 5-6 elementos tendo 1-4átomos de nitrogênio. Em exemplos particulares, hetAr3 é um anel de 5-6elementos tendo 1 -2 átomos de nitrogênio. Exemplos incluem anéis de piridi-Ia e pirimidila. Em determinadas modalidades, hetAr3 é substituído por um oudois grupos independentemente selecionados de Cl, CN, -0(C1-C6 alquila),C(=0)0(CrC6 alquila) e CF3. Valores particulares para R3 para a Fórmula Icquando representado por S-hetAr3 incluem as estruturas:
R6 é hetArb e hetArb é um anel heteroaromático bicíclico de 9-10 elementostendo 2-6 heteroátomos independentemente selecionados de N, S e O (con-tanto que o anel não contenha uma ligação O-O). Em modalidades particula-res, hetArb é um anel heteroaromático bicíclico de 9-10 elementos tendo 2-3heteroátomos independentemente selecionados de N, S e O. Exemplos in-cluem anéis de heteroarila de 5-6 elementos fundidos a anéis de heteroarilade 5-6 elementos. Exemplos particulares incluem anéis de tienopiridila, tie-nopirimidila, isoxazolopiridila, pirazolopirimidila. Em determinadas modalida-des, hetArb é substituído por um ou dois grupos independentemente selecio-nados de Br, Cl e CrC6 alquila.
Valores particulares de R3 para a Fórmula Ic quando represen-tado por S- hetArb incluem as estruturas:
<formula>formula see original document page 49</formula>
Em determinadas modalidades da Fórmula I, R3 é SR6 em queO composto da Fórmula I também inclui o composto da Fórmula
<formula>formula see original document page 50</formula>
e sais do mesmo, em que:
<formula>formula see original document page 50</formula>
A é C(=0)(C1-C6 alquila), C(=0)NH2, C(=0)NMe2,
C(=0)CH2NMe2, SO2Me ou SO2NH2;
D2 é N ou CH;
R2 é fenila opcionalmente substituída por F; e
R3 é selecionado de
<formula>formula see original document page 50</formula>
Modalidades exemplificativas de compostos de Fórmula I inclu-em, mas não estão limitadas a, compostos das fórmulas gerais:
<formula>formula see original document page 50</formula>
e formas substituídas dos mesmos, em que L, R1, R21 R3, R4 e R11 são con-forme definido aqui.
Modalidades exemplificativas adicionais de compostos de Fór-mula I incluem, mas não estão limitados a, compostos das fórmulas gerais:<formula>formula see original document page 51</formula>
e formas substituídas dos mesmos, em que L, R2, R31 R4, R11, R12 e R13 sãoconforme definido aqui.
Modalidades exemplificativas adicionais de compostos de Fór-mula I incluem, mas não estão limitados a, compostos das fórmulas gerais:
<formula>formula see original document page 51</formula><formula>formula see original document page 52</formula>
e formas substituídas dos mesmos, em que L, R1, R31 R4 e R11 são conformedefinido aqui.
Modalidades exemplificativas adicionais de compostos de Fór-mula I incluem, mas não estão limitados a, compostos das fórmulas gerais:
<formula>formula see original document page 52</formula>
e formas substituídas dos mesmos, em que R1, R31 R4 e R11 são conformedefinido aqui.
Modalidades exemplificativas adicionais de compostos de Fór-mula I incluem, mas não estão limitados a, compostos das fórmulas gerais:e formas substituídas dos mesmos, em que R11 R31 R41 R111 R12 e R13 sãoconforme definido aqui. Em determinadas modalidades, o anel de fenila éopcionalmente substituído por um ou mais grupos R20 independentementeselecionados de F, Cl, Br, I, CN, C1-C12 alquila, NO2, SO2R6, OR6, C(=0)0R6e NR6C(=0)R7, em que a referida alquila é opcionalmente substituída. Emdeterminadas modalidades, o grupo fenila é opcionalmente substituído porum ou mais grupos independentemente selecionados de Cl, OMe, CN, NO2,C(=0)0Me, C(=0)0Et, SO2Me e OCH2CH2NMe2. Em determinadas modali-dades, R12 é H e R13 é selecionado de C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila e(CH2)T2CO2R6. Em determinadas modalidades, R13 é metila, etila, propila,isopropila, n-butila, isobutila, ciclopropila, CH2CH2COOMe, CH2COOEt,CH2COOH ou CH2CH2COOH.
Modalidades exemplificativas adicionais de compostos de Fór-mula I incluem, mas não estão limitados a, compostos das fórmulas gerais:
<formula>formula see original document page 53</formula>
em que R4, R6, R11, R121 R13 e R20a são conforme definido aqui.
Modalidades exemplificativas adicionais de compostos de Fór-mula I incluem, mas não estão limitados a, compostos das fórmulas gerais:<formula>formula see original document page 54</formula>
θ formas substituídas dos mesmos, em que L, R1, R4 e R11 são conformedefinido aqui.
Modalidades exemplificativas adicionais de compostos de Fór-mula I incluem, mas não estão limitados a, compostos das fórmulas gerais:
<formula>formula see original document page 54</formula><formula>formula see original document page 55</formula>
e formas substituídas dos mesmos, em que L, R1, R3 e R4 são conforme de-finido aqui.
Modalidades exemplificativas adicionais de compostos de Fór-mula I incluem, mas não estão limitados a, compostos das fórmulas gerais:
<formula>formula see original document page 55</formula><formula>formula see original document page 56</formula>
e formas substituídas dos mesmos, em que L, R1, R3 e R11 são conformedefinido aqui.
Modalidades exemplificativas adicionais de compostos de Fór-mula I incluem, mas não estão limitados a, compostos das fórmulas gerais:
<formula>formula see original document page 56</formula>
e formas substituídas dos mesmos, em que L, R3, R41 R111 R12 e R13 são con-forme definido aqui.
Modalidades exemplificativas adicionais de compostos de Fór-mula I incluem, mas não estão limitados a, compostos das fórmulas gerais:<formula>formula see original document page 57</formula>θ formas substituídas dos mesmos, em que L, R31 R4, R11 e R20 são confor-me definido aqui e cada R20 é independente um do outro.
Os compostos da presente invenção podem possuir um ou maiscentros assimétricos; tais compostos podem, portanto, ser produzidos comoestereoisômeros (R) ou (S) individuais ou como misturas dos mesmos. Amenos que de outro modo indicado, a descrição ou nomeação de um com-posto em particular na especificação e reivindicações se destina a incluirenantiômeros e diastereômeros individuais e misturas, racêmicas ou de ou-tro modo, dos mesmos. Consequentemente, a presente invenção tambéminclui todos de tais isômeros, incluindo misturas diastereoméricas, diastere-ômeros puros e enantiômeros puros dos compostos da presente invenção. Otermo "enantiômero" refere-se a dois estereoisômeros de um composto osquais são imagens de espelho não-superimpostas um do outro. O termo "di-astereômero" refere-se a um par de isômeros ópticos, os quais não são ima-gens de espelho um do outro. Diastereômeros têm diferentes propriedadesfísicas, por exemplo, pontos de fusão, pontos de ebulição, propriedades es-pectrais e reatividades.
Os compostos da presente invenção também podem existir emdiferentes formas tautoméricas e todas de tais formas são abrangidas dentrodo escopo da invenção. O termo "tautômero" ou "forma tautomérica" refere-se a isômeros estruturais de diferentes energias os quais são interconversí-veis por uma barreira de baixa energia. Por exemplo, tautômeros de prótons(também conhecidos como tautômeros prototrópicos) incluem interconver-sões através de migração de um próton, tais como isomerizações de ceto-enol e imina-enamina. Tautômeros de valência incluem interconversões a-través de reorganização de alguns dos elétrons de ligação.
Nas estruturas mostradas aqui, onde a estereoquímica de qual-quer átomo quiral em particular não é especificada, então, todos os estereoi-sômeros são considerados e incluídos como o composto da invenção. Ondea estereoquímica é especificada por uma borda sólida ou linha pontilhadarepresentando uma configuração em particular, então, esse estereoisômerosé assim especificado e definido.Além dos compostos de Fórmula I, a invenção também incluisolvatos, profármacos farmaceuticamente aceitáveis e sais de tais compostos.
Um "solvato" refere-se a uma associação ou complexo de umaou mais moléculas de solvente de um composto da invenção. Exemplos desolventes que formam solvatos incluem, mas não estão limitados a, água,isopropanol, etanol, metanol, DMSO, acetato de etila, ácido acético e etano-lamina. O termo "hidrato" também pode ser usado para se referir a um com-plexo em que a molécula de solvente é água.
Um "profármaco" é um composto que pode ser convertido, sobcondições fisiológicas ou através de solvólise, ao composto especificado oua um sal de tal composto. Profármacos incluem compostos em que um resí-duo de aminoácido ou uma cadeia polipeptídica de dois ou mais resíduos deaminoácido é covalentemente ligada através de uma ligação de amida ouéster a um grupo amino, hidróxi ou ácido carboxílico livre de um compostoda presente invenção. Os resíduos de aminoácido incluem, mas não estãolimitados a, os 20 aminoácidos que ocorrem naturalmente comumente de-signados por símbolos de três letras e também incluem fosfoserina, fosfotre-onina, fosfotirosina, 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina,gama-carboxiglutamato, ácido hipúrico, ácido octa-hidroindol-2-carboxílico,estatina, ácido 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-3-carboxílico, penicilamina,ornitina, 3-metil-histidina, norvalina, beta-alanina, ácido gama-aminobutírico,citrulina, homocisteína, homosserina, metil-alanina, para-benzoilfenilalanina,fenilglicina, propargilglicina, sarcosina, metionina sulfona e terc-butilglicina.
Tipos adicionais de profármacos são abrangidos. Por exemplo,um grupo carboxila livre de um composto da Fórmula I pode ser derivatizadocomo uma amida ou alquil éster. Como outro exemplo, compostos da pre-sente invenção compreendendo os grupo hidróxi livres podem ser derivati-zados como profármacos através de conversão do grupo hidróxi em um gru-po tal como, mas não limitado a, um grupo éster de fosfato, hemissuccinato,dimetilamino acetato ou fosforilóxi metilóxi carbonila, conforme esboçado emAdvanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115. Profármacos de carbamatode grupos hidróxi e amino são também incluídos, assim como profármacosde carbonato, ésteres de sulfonato e ésteres de sulfato de grupos hidróxi.
Derivatização de grupos hidróxi como (acilóxi)metil e (acilóxi)etil éteres, emque o grupo acila pode ser um alquil éster opcionalmente substituído porgrupos incluindo, mas não limitados a, funcionalidades éter, amina e ácidocarboxílico ou onde o grupo acila é um éster de aminoácido, conforme des-crito acima, são também abrangidos. Profármacos desse tipo são descritosem J. Med. Chem., 1996, 39, 10. Exemplos mais específicos incluem substi-tuição do átomo de hidrogênio do grupo álcool por um grupo tal como (CrC6)alcanoiloximetila, 1-((Ci-C6) alcanoilóxi) etila, 1 -metil-1 -((CrC6) alcanoiló-xi)etila, (CrC6)alcoxicarboniloximetila, N-(CrC6)alcoxicarbonilaminometila,succinoíla, (Ci-C6)alcanoíla, a-amino(CrC4) alcanoíla, arilacila e a-amino-acila ou α-aminoacil-oc-aminoacila, onde cada grupo α-aminoacila é inde-pendentemente selecionado dos L-aminoácidos que ocorrem naturalmente,P(O)(OH)2, -P(0)(0(CrC6)alquil)2 ou glicosila (o radical resultante da remo-ção de um grupo hidroxila da forma de hemiacetal de um carboidrato).
Aminas livres de compostos de Fórmula I podem também seramidas, sulfonamidas ou fosfonamidas derivatizadas. Todas essas porçõespodem incorporar grupos incluindo, mas não limitado a, funcionalidades éter,amina e ácido carboxílico. Por exemplo, um profármaco pode ser formadoatravés da substituição de um átomo de hidrogênio no grupo amina por umgrupo tal como R-carbonila, RO-carbonila, NRR'-carbonila, em que R e R1são cada independentemente (CrCi0)alquila, (C3-C7)cicloalquila ou benzilaou R-carbonila é uma α-aminoacila natural ou α-aminoacila natural-a-aminoacila natural, -C(OH)C(O)OY em que Y é H, (CrC6)alquila ou benzila,-C(OY0)Yi em que Y0 é (CrC4) alquila e Yi é (CrC6)alquila, CarboxiiC1-C6)alquila, amino(CrC4)alquila ou mono-N- ou di-N,N-(CrC6)alquilaminoalquilaou -C(Y2)Y3 em que Y2 é H ou metila e Y3 é mono-N- ou di-N,N-(CrC6)alquilamino, morfolino, piperidin-1-ila ou pirrolidin-1-ila.
Para exemplos adicionais de derivados de profármaco vide, porexemplo, a) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985)e Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, editado por K. Widder e ou-tros (Academic Press, 1985); b) A Textbook of Drug Design and Develop-ment, editado por Krogsgaard-Larsen e H. Bundgaard1 Capítulo 5 "Designand Application of Prodrugs," por H. Bundgaard páginas 113-191 (1991); c)H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992); d) H. Bund-gaard, e outros, Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285 (1988); e e) N.Kakeya e outros, Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984), cada um dos quais éespecificamente incorporado por referência aqui
Um composto da invenção pode possuir um grupo suficiente-mente ácido, um grupo suficientemente básico ou grupos funcionais e, con-sequentemente, reagem com qualquer uma de uma série de bases ou áci-dos orgânicos ou inorgânicos para formar um sal. Exemplos de sais incluemaqueles sais preparados através de reação dos compostos da presente in-venção com um ácido mineral ou orgânico ou uma base inorgânica, tais saisincluindo, mas não limitados a, sulfatos, pirossulfatos, bissulfatos, sulfitos,bissulfitos, fosfatos, mono-hidrogenofosfatos, di-hidrogenofosfatos, metafos-fatos, pirofosfatos, cloretos, brometos, iodetos, acetatos, propionatos, deca-noatos, caprilatos, acrilatos, formatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos,propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumara-tos, maleatos, butin-1,4-dioatos, hexino-1,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoa-tos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos,ftalatos, sulfonatos, xileno-sulfonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbu-tiratos, citratos, lactatos, γ-hidroxibutiratos, glicolatos, tartratos, metano-sulfo-natos, propano-sulfonatos, naftaleno-1-sulfonatos, naftaleno-2-sulfonatos emandelatos. Uma vez que um único composto da presente invenção podeincluir mais de uma porção ácida ou básica, os compostos da presente in-venção podem incluir mono, di ou trissais em um único composto.
Se o composto da invenção é uma base, o sal desejado podeser preparado através de qualquer método adequado disponível na técnica,por exemplo, através de tratamento da base livre com um composto ácido,por exemplo, um ácido inorgânico, tal como ácido clorídrico, ácido bromídri-co, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e semelhantes ou com umácido orgânico, tal como ácido acético, ácido maleico, ácido succínico, ácidomandélico, ácido fumárico, ácido malônico, ácido pirúvico, ácido oxálico, áci-do glicólico, ácido salicílico, ácido pirano-sidílico, tal como ácido glucurônicoou ácido galacturônico, um ácido alfa hidróxi, tal como ácido cítrico ou ácidotartárico, um aminoácido, tal como ácido aspártico ou ácido glutâmico, umácido aromático, tal como ácido benzoico ou ácido cinâmico, um ácido sulfô-nico, tal como ácido p-tolueno-sulfônico ou ácido etano-sulfônico ou seme-lhante.
Se o composto da invenção é um ácido, o sal desejado pode serpreparado através de qualquer método adequado, por exemplo, através detratamento do ácido livre com uma base inorgânica ou orgânica. Exemplosde sais inorgânicos adequados incluem aqueles formados com metais alcali-nos e alcalinoterrosos, tais como lítio, sódio, potássio, bário e cálcio. Exem-plos de bases orgânicas adequadas incluem, por exemplo, amônio, dibenzilamônio, benzil amônio, 2-hidroxietil amônio, bis(2-hidroxietil)amônio, fenile-tilbenzilamina, dibenziletilenodiamina e semelhantes. Outros sais de porçõesácidas podem incluir, por exemplo, aqueles sais formados com procaína,quinina e N-metilglicosamina, mais sais formados com aminoácidos básicos,tais como glicina, ornitina, histidina, fenilglicina, Iisina e arginina.
Em determinadas modalidades, o sal de um composto da Fór-mula I é um sal farmaceuticamente aceitável. A frase "farmaceuticamenteaceitável" indica que a substância ou composição é compatível quimicamen-te e/ou toxicologicamente com os outros ingredientes compreendendo umaformulação e/ou o mamífero que está sendo tratado com a mesma. Um "salfarmaceuticamente aceitável", a menos que de outro modo indicado, incluisais que retêm a eficácia biológica do ácido ou base livre correspondente docomposto especificado e não são biologicamente ou de outro modo indese-jáveis.
A presente invenção também abrange compostos isotopicamen-te rotulados da presente invenção os quais são idênticos àqueles menciona-dos aqui mas, pelo fato de que um ou mais átomos são substituídos por umátomo tendo uma massa atômica ou número de massa diferente da massaatômica ou número de massa usualmente encontrados na natureza.METABÓLITOS DE COMPOSTOS DE FÓRMULA I
Também caindo dentro do escopo da presente invenção estãoos produtos metabólicos in vivo de compostos de Fórmula I descritos aqui.Um "metabólito" é um produto farmacologicamente ativo produzido atravésde metabolismo no corpo de um composto especificado ou sal do mesmo.
Tais produtos podem resultar, por exemplo, da oxidação, redução, hidrólise,amidação, deamidação, esterificação, de-esterificação, clivagem enzimáticae semelhantes do composto administrado. Consequentemente, a invençãoinclui metabólitos de compostos de Fórmula I, incluindo compostos produzi-dos através de um processo compreendendo contato de um composto dapresente invenção com um mamífero durante um período de tempo suficien-te para proporcionar um produto metabólico do mesmo.
SÍNTESE DE ATIVADORES DE GLICOQUINASE
Os compostos da presente invenção podem ser sintetizados a-través de vias sintéticas que incluem processos análogos àqueles bem-conhecidos na técnica química, particularmente à luz da descrição contidaaqui. Os materiais de iniciação estão geralmente disponíveis de fontes co-merciais, tal como Aldrich Chemicals (Milwaukee, Wl) ou são prontamentepreparados usando métodos bem-conhecidos por aqueles versados na téc-nica (por exemplo, preparados através de métodos geralmente descritos emLouis F. Fieser e Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wi-ley, N.Y. (1967-1999 ed.) ou Beilsteins Handbuch der organischen Chemie,4, Aufl. ed. Springer-Verlag1 Berlin, incluindo suplementos).
Os compostos de Fórmula I podem ser preparados unicamenteou como bibliotecas de compostos compreendendo pelo menos 2, por e-xemplo, 5 a 1.000 compostos ou 10 a 100 compostos. Bibliotecas de com-postos de Fórmula I podem ser preparadas através da abordagem de "divi-são e mistura" combinatoriais ou através de sínteses paralelas múltiplas u-sando química em fase em solução ou em fase sólida, através de procedi-mentos conhecidos por aqueles versados na técnica. Assim, de acordo comum outro aspecto da invenção, é proporcionada uma biblioteca de compos-tos compreendendo pelo menos 2 compostos de Fórmula I ou sais dosmesmos.
Para fins ilustrativos, os Esquemas A-U mostram métodos geraispara o preparo dos compostos da presente invenção, bem como intermediá-rios-chave. Para uma descrição mais detalhada das etapas de reação indivi-duais, vide a seção Exemplos abaixo. Aqueles versados na técnica aprecia-rão que outras vias sintéticas podem ser usadas para sintetizar os compos-tos da invenção. Embora materiais de iniciação e reagentes específicos se-jam representados nos Esquemas e discutidos abaixo, outros materiais deiniciação e reagentes podem ser facilmente substituídos para proporcionaruma variedade de derivados e/ou condições de reação. Além disso, muitosdos compostos preparados através dos métodos descritos abaixo podem serainda modificados à luz da presente divulgação usando química convencio-nal bem-conhecida por aqueles versados na técnica.
Esquema A
<formula>formula see original document page 64</formula>
O Esquema A mostra um método de preparo de compostos (3A)de Fórmula I em que R1 é tiazolila e L = O ou S. Para preparar o composto(3A), um 2-amino-heterociclo (1) é reagido com isotiocianato de benzoílapara proporcionar um intermediário de benzoiltioureia, o qual é hidrolisado àtioureia (2) com uma base tal como, mas não limitado a, carbonato de potás-sio, em um solvente adequado tal como, mas não limitado a, etanol. Alterna-tivamente, o amino-heterociclo (1) pode ser tratado com um isotiocianato deamônio inorgânico, por exemplo, o procedimento de Meckler, na presençade um ácido para proporcionar a tioureia (2) em uma etapa. Tratamento datioureia (2) com uma α-halocetona R13COCHRi2X, em que X = OTs, Cl, Br, Iou NR3 (em que R = CrC6 alquila), em uma base adequada, tal como trieti-lamina, base de Hunig, DBU, carbonato alcalino, hidróxido de sódio, etc. eum solvente adequado, tal como etanol, proporciona a tiazol (3A). Se dese-jado, a α-halo cetona Ri3COCHR12X, não estando comercialmente disponí-vel, pode ser preparada através de vários métodos conhecidos por aquelesversados na técnica. Exemplos incluem, mas não estão limitados a, bromi-nação de metil cetonas comercial ou prontamente sintetizadas (Tetrahedron(1970) 5611-5615; Organic Synthesis (1946) 13-15; Tetrahedron (1990)2943-2964), tratamento com diazometano de cloretos de carbonila, oxidaçãode 1-cloro-2-alcanóis, brominação de silil enol éteres ou halogenação deβ-ceto ésteres, seguido por decarboxilação.
Esquema B
<formula>formula see original document page 65</formula>
O Esquema B mostra um método alternativo de preparo de umcomposto de Fórmula I. De acordo com o Esquema B, haleto de heteroarilahidroxilado (5) (se não comercialmente disponível) pode ser preparado apartir de haleto de heteroarila (4) através de: 1) orto metalação com LDA ououtra base adequada; 2) conversão do ânion ao boronato através de reaçãocom B(OR)3; e 3) oxidação do boronato com um oxidante adequado, tal co-mo oxido de A/-metilmorfolina ou peróxido de hidrogênio. A espécie orto me-talada pode também ser resfriada rapidamente com (TMSO)2 para obter omaterial hidroxilado (5) diretamente quando de processamento ácido. Ocomposto heteroaromático hidroxilado (5) pode ser alquilado com R2X napresença de uma base tal como, mas não limitado a, carbonato de césio ouhidreto de sódio e em um solvente adequado tal como, mas não limitado a,DMF1 para proporcionar o composto (6) em que L é O. Exemplos de R2X quepodem ser utilizados incluem 2- e 4-nitrohalobenzenos substituídos, 2- e 4-ciano-halobenzenos substituídos, 2-cloro-1-fluorobenzeno, piridinas haloge-nadas, pirimidinas halogenadas e outros heterociclos halogenados. O com-posto (6) pode ser convertido ao composto (7) através do método de Hartwige outros (para um exemplo dessa transformação por analogia vide: OrganicLetters (2001) 2729-2732) ou através de tratamento com um catalisador dePd e benzofenona imina ou através de aquecimento na presença de amônia(ou NH2PG onde PG é um grupo de proteção).
Compostos das fórmulas (6) e (7) em que L é S podem ser pre-parados de acordo com os métodos descritos nos Esquemas I, J, Κ, Μ, Ν, Oe P. Compostos das fórmulas (6) e (7) em que L é CH2 podem ser prepara-dos de acordo com métodos descritos abaixo nos Esquemas I, Κ, Μ, Ν, O eP. Compostos das fórmulas (6) e (7) podem ser subseqüentemente usadosnos Esquemas A-H.
O composto (7) pode ser convertido ao composto (3) de FórmulaI quando de reação com um haleto de arila ou heteroarila R1X na presençade um catalisador de base ou metal (por exemplo, cobre ou paládio). Alter-nativamente, o composto (6) pode ser convertido diretamente a um compos-to (3) de Fórmula I através de tratamento com R1NH2 através de um catali-sador de base ou através de catalisadores de cobre ou paládio, isto é, a rea-ção de Buchwald.
Esquema C
<formula>formula see original document page 66</formula>O Esquema C mostra um método de preparo de intermediáriosde 2-aminotiazol e 2-bromotiazol (8) e (9), respectivamente, os quais sãoadequados para uso no preparo de compostos de Fórmula I conforme mos-trado no Esquema B. De acordo com o Esquema C, a-halocetonaR13COCHRi2X pode ser tratada com tioureia na presença de uma base ade-quada, tal como carbonato de potássio ou tiretilamina em um solvente apro-priado, tal como DMF ou etanol para proporcionar a aminotiazol (8). A ami-notiazol (8) pode ser convertida a um intermediário de sal de diazônio atra-vés de numerosos métodos incluindo, mas não limitado a, tratamento comnitrito de sódio em ácido ou isobutilnitrito. Tratamento do sal de diazônio insitu com Cu(X1)2 (X1 = Cl ou Br) ou HBr proporciona a 2-halotiazol corres-pondente (9). Alternativamente, usando o método sintético de Hantzsch, a a-halocetona R13COCHRi2X pode ser tratada primeiro com KSCN, então, comHX em que X é Cl ou Br, para proporcionar a 2-halotiazol (9). Os compostosde 2-halotiazol (8) e (9) podem ser convertidos ao composto (3A) atravésdos métodos mostrados no Esquema B.
Esquema D
<formula>formula see original document page 67</formula>
O Esquema D mostra um método de preparo de intermediáriosde 3-aminotiadiazol e 3-bromotiadiazol (11) e (12), respectivamente, osquais são adequados para uso no preparo de compostos de Fórmula I con-forme mostrado no Esquema B. De acordo com o Esquema D, acilguanidina(10) (Can. J. Chem., (1961) 39, 1017-29) pode ser tratada com reagente deLawesson ou reagente similar em um solvente apropriado tal como toluenopara proporcionar a tioamida correspondente (EP 0307142). Oxidação datioamida para formar 3-amino-1,2,4 tiadiazol (11) pode ser realizada combromo, iodo, peróxido de hidrogênio ou ácido nítrico. Ciclização do composto(10) pode também ser obtida através de tratamento com ácido hidroxilamina-O-sulfônico em um solvente de álcool, tal como metanol ou etanol, na pre-sença de piridina (EP 0307142). Formação do sal de diazônio do composto(11), seguido por tratamento do sal de diazônio in situ com CuBr2, proporcio-na o 3-bromo-1,2,4-tiadiazol correspondente (12) (EP 0307142). O derivadode cloro do composto (12) também poderia ser sintetizado através do uso deCuCl2. Alternativamente, acoplamento paládio-mediado da 3-bromo-5-cloro-1,2,4-tiadiazol correspondente (13) com um reagente de zinco proporciona3-bromo-1,2,4-tiadiazol (12) (WO 2003/037894). Tiadiazóis intermediários(11) e (12) podem ser convertidas ao composto (3B) de metátese atravésdos métodos mostrados no Esquema B.
Esquema E
<formula>formula see original document page 68</formula>
O Esquema E mostra um método de preparo de intermediáriosde 5-amino-1,2,4-tiadiazol e 5-cloro-1,2,4-tiadiazol (15) e (16), respectiva-mente, os quais são adequados para uso no preparo de compostos de Fór-mula I, conforme mostrado no Esquema B. De acordo com o Esquema E, aamida primária (14) pode ser convertida a 5-amino-1,2,4 tiadiazol (15) atra-vés de aquecimento com KSCN em um solvente apropriado, tal como meta-nol ou etanol (Adv. Heterocycl. Chem., (1982) 32, 285). Formação do sal dediazônio do composto (15), seguido por tratamento do sal de diazônio in situcom CuCl2 proporciona o 5-cloro-1,2,4-tiadiazol correspondente (16). O deri-vado de bromo correspondente pode também ser sintetizado através do usode CuBr2. Alternativamente, a reação de amidina (17) com perclorometilmercaptano proporciona 5-cloro-1,2,4-tiadiazol (16) (Bioorg. Med. Chem.,(2003) 11, 5529-5537). Intermediários (15) e (16) podem ser convertidos aocomposto (3C) de Fórmula I através dos métodos mostrados no Esquema B.
Esquema F
<formula>formula see original document page 69</formula>
O Esquema F mostra um método de preparo de intermediáriosde 3-amino-1,2,4-oxadiazol e 3-bromo-1,2,4-oxadiazol (19) e (20), respecti-vamente, os quais são adequados para uso no preparo de compostos deFórmula I, conforme mostrado no Esquema B. De acordo com o Esquema F,cianamida pode ser reagida com um cloreto de acila apropriado (18) ou oanidrido correspondente e subseqüentemente reagido com hidroxilaminapara proporcionar 3-amino-1,2,4-oxadiazol (19) (Heterocycles, (2002) 57,811-823). Formação do sal de diazônio de (19), seguido por tratamento dosal de diazônio in situ com CuBr2 proporciona o 3-bromo-1,2,4-oxadiazol cor-respondente (20). O derivado de cloro também poderia ser sintetizado atra-vés do uso de CuCI2. Alternativamente, alquil nitrila (21) pode ser reagidocom dibromoformaldoxima (pura) na presença de uma base apropriada, talcomo bicarbonato de sódio, para proporcionar 3-bromo-1,2,4-oxadiazol (20)(J. Heterocyclic Chem., (1989) 26, 23-24). Os intermediários de oxadiazol(19) e (20) podem ser convertidos ao composto (3D) da Fórmula I atravésdos métodos mostrados no Esquema B.Esquema G
<formula>formula see original document page 70</formula>
O Esquema G mostra um método de preparo de intermediáriosde 5-amino-1,2,4-oxadiazol e 5-cloro-1,2,4-oxadiazol (23) e (24), respecti-vamente, os quais são adequados para uso no preparo de compostos deFórmula I conforme mostrado no Esquema B. De acordo com o Esquema G,sal de cloridrato de imidato (22) (feito através da reação de Pinner) pode serreagido com cianamida em um solvente adequado tal como metanol ou eta-nol para proporcionar o intermediário de N-cianoimidato. Ciclização pode serobtida através de reação de N-cianoimidato com cloridrato de hidroxilaminaem um solvente adequado, tal como metanol ou etanol, na presença de umabase apropriada, tal como trietilamina, base de Hunig, piridina ou acetato desódio para proporcionar 5-amino-1,2,4-oxadiazol (23) (J. Org. Chem., (1963)28, 1861-21). Formação do sal de diazônio do composto (23), seguido portratamento do sal de diazônio in situ com CuCb proporciona o 5-cloro-1,2,4-oxadiazol correspondente (24). O derivado de bromo poderia também sersintetizado através do uso de CuBr2. Alternativamente, alquil nitrila (21) podeser convertido a 5-cloro-1,2,4-oxadiazol (24) (WO 95/005368) através dereação com cloridrato de hidroxilamina em um solvente apropriado, tal comometanol ou etanol, na presença de uma base apropriada, tal como trietilami-na, base de Hunig, piridina ou acetato de sódio, seguido por ciclização auma 1,2,4-oxadiazolona com um agente de bisacilação, tal como cloroformi-ato de etila, carbonil di-imidazol ou fosgeno. Em determinadas modalidades,a cicilização requer o uso de uma base tal como NaOH, NaH ou trietilaminapara permitir a formação da 1,2,4-oxadiazolona. Reação da 1,2,4-oxadiazo-Iona com um agente de desidratação, tal como POCI3, POBr3 ou PCI5 pro-porciona o 5-halo-1,2,4-oxadiazol (24). Os intermediários de oxadiazol (23) e(24) podem ser convertidos ao composto (3E) de Fórmula I através dos mé-todos mostrados no Esquema B.
Esquema H
<formula>formula see original document page 71</formula>
O Esquema H mostra um método de preparo de intermediáriosde 2-amino-oxazol e 2-halo-oxazol (26) e (27), respectivamente, os quaissão adequados para uso no preparo de compostos de Fórmula I, conformemostrado no Esquema B. De acordo com o Esquema H, a-hidroxicetona (25)é reagida com cianamida para proporcionar 2-amino-oxazol (26) (Aust. J.Chem. (1985), 38, 447-458). Formação do sal de diazônio do composto (26),seguido por tratamento do sal de diazônio in situ com CuX2 (onde X = Cl ouBr) proporciona o 5-halo-1,2,4-tiadiazol correspondente (27). Os intermediá-rios (26) e (27) podem ser convertidos ao composto (3F) de Fórmula I atra-vés do método do Esquema B.Esquema I
<formula>formula see original document page 72</formula>
O Esquema I mostra o preparo do composto (3G) de Fórmula Iem que Z é CR3. De acordo com o Esquema I, o heterociclo halo-substituído(28) (preparado através do método do Esquema A ou B) em que X1 = Cl1 Brou I, é primeiro tratado com uma quantidade apropriada de solução de metil-lítio para remover o(s) próton(s) permutável(is) e, então, transmetalado comum reagente de alquil-lítio, tal como n-BuLi, sec-butila ou ferc-butil-lítio ouum reagente de Grignard tal como /-PrMg-haleto. O ânion resultante é, en-tão, resfriado rapidamente com um eletrófilo para proporcionar o composto(3G). Eletrófilos adequados incluem, mas não estão limitados a: 1) aldeídos,2) nitrilas, 3) N-metóxi-N-metilamidas (amidas de Weinreb), 4) dialquil-sulfetos, 5) hexacloroetano, 6) boronatos de trialquila, 7) cloretos de sulfoni-la, 8) cloretos de sulfamila, 9) isocianatos, 10) dióxido de carbono, (11) hale-tos de alquila, (12) trifluoroiodometano (13) reagente de Mander e (14) cloro-formiatos. Compostos exemplificativos da presente invenção os quais podemser preparados de acordo com o método do Esquema I incluem compostos(3G) em que R3 é alquila, fenilalquila, cicloalquila, hidróxialquila (deR3Si(CH2)nI), Cl, SH, SR', SOR', SO2R', OR', I, SCH2R', OCH2R', CO2H,CH(OH)-R1 e C(=0)R', em que R' é alquila, alquenila, alquinila, cicloalquilaou arila.
convertido ao composto (3G) em que R3 é alquila, arila, heteroarila, alquenilaou alquinila, através de uma reação de acoplamento mediada por metal (porexemplo, Cu ou Pd) tal como, mas não limitado a, a reação de Negishi, areação de Suzuki, a reação de Sonogashira ou a reação de Stille.
Alternativamente, o heterociclo halo-substituído (28) pode serEsquema J
<formula>formula see original document page 73</formula>
0 Esquema J mostra um método de preparo de compostos (3H)de Fórmula I, em que Z = C-SR3 ou C-OR3 e Q = O ou S, a partir de um he-terociclo halo-substituído (28). De acordo com o Esquema J1 o heterociclohalo-substituído (28), preparado através do método do Esquema A ou B1pode ser convertido ao tiol ou álcool (29) através de um de vários procedi-mentos. De acordo com um método, o heterociclo halo-substituído (28) éprimeiro tratado com uma quantidade apropriada de solução de metil-lítiopara remover o(s) próton(s) permutável(is) e, então, transmetalado com umreagente de alquil-lítio, tal como n-BuLi, sec-butila ou ferc-butil-lítio ou umreagente de Grignard, tal como /-PrMg-haleto. O ânion resultante é, então,resfriado rapidamente com enxofre elemental ou peróxido de bis(trimetil-silila) para formar o composto mercapto- ou hidroxila-substituído correspon-dente (29). Alternativamente, o ânion pode ser resfriado rapidamente comborato de trimetila e oxidado com peróxido de hidrogênio (J. Med. Chem.(2004) 3089-3104) ou oxido de /V-metil morfolina (Syn. Lett. (1995) 931-932)para proporcionar o fenol (29). Como uma terceira via sintética, o haleto (28)pode ser convertido sob condições Pd-mediadas ao tiol ou fenol (29) utili-zando tri-isopropil silano tiolato de potássio (Tetrahedron Letters (1994)3225-3226) ou terc-butil dimetil silóxido de sódio (J. Org. Chem., (2002)5553-5566). O tiol ou fenol (29) pode ser alquilado com uma variedade deeletrófilos usando condições-padrão de reação para proporcionar o éter cor-respondente (3H) de Fórmula I. Eletrófilos adequados incluem, mas não es-tão limitados a, haletos de alquila, haletos benzílicos, IieteroaroiIa-CH2X,haletos de cicloalquila, aceitadores de Michael e haletos de heteroarila ati-vados tais como, mas não limitado a, 2-fluorocianobenzeno, 4-fluorociano-benzeno, 2-fluoronitrobenzeno, 4-fluoronitrobenzeno, 2-cloro-4-nitropiridina,2-halopiridina, 2-halopirimidina, 4-halopirimidina, haletos de arila e haletosde heteroarila.
Alternativamente, o haleto (28) pode ser convertido a um sulfetode alquila usando condições Pd-mediadas com sulfetos apropriadamentefuncionalizados. Exemplos de tais sulfetos incluem, mas não estão limitadosa, ésteres de ácido 3-mercaptopropanoico, 3-mercaptopropanonitrila ou 2-(trimetil-silil)etanotiol. Sulfetos desse tipo podem ser desprotegidos ao tiol ealquilados com uma variedade de eletrófilos usando condições-padrão(Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1990), 38(10), 2667-75).
Esquema K
<formula>formula see original document page 74</formula>
O Esquema K mostra um método de adição de um Iigante L, emque L é O ou S, a um heterociclo central para proporcionar um composto (31)de Fórmula I em que G = CR11, Z = C-Br e Y = N. De acordo com o Esque-ma K, 2-amino-3,5-dibromopirazina (30) é reagida com R2LH, em que L é Oou S, na presença de uma base adequada, tal como K2CO3 ou NaH em umsolvente adequado, tal como DMF ou etanol para proporcionar o composto(31) régio-seletivamente. O composto (31) pode ser convertido ao composto(31) de Fórmula I através do método do Esquema A ou Β. O composto (31)pode ser convertido a compostos 5-substituídos adicionais de Fórmula I a-través dos métodos mostrados no Esquema I ou J.Esquema L
<formula>formula see original document page 75</formula>
O Esquema L mostra um método alternativo de adição do IiganteOR2 a um heterociclo central para proporcionar um composto (3) de FórmulaI em que L é O. De acordo com o Esquema L, um benzil éter (32), preparadoatravés do método do Esquema A ou B, podem ser convertido ao heterociclohidroxila-substituído (33), por exemplo, através de hidrólise com um ácidoforte (por exemplo, HCI a 6N) ou através de hidrogenação (por exemplo, H2ou formiato de amônio na presença de um catalisador de metal). Alquilaçãodo heterociclo hidroxilado (33) com R2X, em que X = F, Cl, Br, I ou NR3, napresença de uma base tal como, mas não limitado a, carbonato de césio, emum solvente adequado tal como, mas não limitado a, DMF ou através de ca-talisadores de cobre ou paládio (isto é, reação de Ullman) proporciona ocomposto (3) de Fórmula I.
Esquema M
<formula>formula see original document page 75</formula>
O Esquema M mostra um método de preparo de um composto(3J) de Fórmula I em que G = Ν, Z = CR3, Y = CH e L = O ou S. De acordocom o Esquema M, 6-cloropiridazin-3-amina (34) é régio-seletivamente bro-minada com um agente de brominação adequado, tal como bromo, NBS,etc., para proporcionar o composto (35). Reação do composto (35) comR2LH (em que L é O ou S) na presença de uma base adequada, tal comocarbonato de césio ou hidreto de sódio com ou sem um catalisador de metal(por exemplo, Cul) em DMSO ou DMF proporciona régio-seletivamente ocomposto (36). O composto (36) pode ser convertido ao composto clorado(37) de Fórmula I através do método do Esquema A ou Β. O composto (37)pode ser convertido ao composto 5-substituído (3J) de Fórmula I através dométodo do Esquema I ou J.
Esquema N
<formula>formula see original document page 76</formula>
O Esquema N mostra um método de preparo de um composto(3L) de Fórmula I em que G = CR11, Z = CR3, Y = CR4 e L é O ou S. De a-cordo com o Esquema N, a 2-aminopiridina (38) é régio-seletivamente bro-minada com um agente de brominação adequado, tal como NBS ou bromo,para proporcionar o composto (39). O composto brominado pode ser conver-tido ao composto (40) quando de reação com R2LH (em que L é O ou S ) napresença de uma base adequada, tal como carbonato de césio, hidreto desódio ou trietilamina na presença de um catalisador de metal (isto é, Cul ouPd2dba3) em um solvente adequado, tal como DMSO ou DMF. O produtoclorado (40) pode ser convertido ao composto (41) através do método doEsquema A ou Β. O composto (41) pode ser convertido a um composto 5-substituído (3L) de Fórmula I através do método do Esquema I ou J. Alterna-tivamente, a 2-aminopiridina clorada (40) pode ser convertida a um compos-to 5-substituído (42) através do método do Esquema I ou J e, então, o grupoheterociclila R1 pode ser adicionado ao composto (42) através do método doEsquema A ou B para proporcionar o composto (3L).
Esquema O
<formula>formula see original document page 77</formula>
O Esquema O mostra um método de preparo de um composto(3L) de Fórmula I em que G = CR111 Z = CR3, Y = CR4 e L é O ou S. De a-cordo com o Esquema O, reação do composto (43) com R2LH (em que L é Oou S) na presença de uma base adequada, tal como carbonato de césio ouhidreto de sódio com ou sem um catalisador de metal (isto é, Pd2dba3 ouCul) em DMSO ou DMF proporciona o composto (44) em que L é O ou S.
Alternativamente, reação do composto (43) com R2CH2Zn sob condiçõessimilares proporciona o composto (44) em que L é CH2. Para preparar ocomposto (44) em que L é C=O1 o composto (43) pode ser tratado em condi-ções de litiação, conforme descrito no Esquema I, seguido por tratamentoComR2CO(NMeOMe).
A 2-aminopiridina (44) é, então, régio-seletivamente brominadacom um agente de brominação adequado, tal como NBS ou bromo, paraproporcionar o composto (45). O produto brominado (45) pode ser convertidoao composto (46) através do método do Esquema A ou Β. O composto (46)pode ser convertido a compostos 5-substituídos (3L) de Fórmula I através dométodo do Esquema I ou J. Alternativamente, a 2-aminopiridina brominada(45) pode ser convertida a um composto 5-substituído (47) através do méto-do do Esquema I ou J e, então, o grupo heterociclila R1 pode ser adicionadoao composto (47) através do método do Esquema A ou B para proporcionaro composto (3L).
Esquema P
<formula>formula see original document page 78</formula>
O Esquema P mostra um método alternativo de preparo de umcomposto (3L) de Fórmula I em que G = CR111 Z = CR31 Y = CR4 e L é O, Sou CH2. De acordo com o Esquema P, reação do composto (48) (o qual, senão comercialmente disponível, pode ser feito a partir de aminopiridinas co-merciais através de brominação régio-seletiva) na presença de uma baseadequada, tal como carbonato de césio ou hidreto de sódio com ou sem umcatalisador de metal (por exemplo, Pd2dba3 ou Cul) em DMSO ou DMF pro-porciona o composto (49) através de um método tal como: substituição ipso(com R6OH ou R6SH para proporcionar o composto (49) em que R3 é OR6ou SR6, respectivamente); formação de éter ou tioéter de Buchwald (comR6OH ou R6SH para proporcionar o composto (49) em que R3 é OR6 ou SR6,respectivamente); uma reação de Negishi (com R3Zn); uma reação de Suzu-ki com arila ou alquila (com R3B(OH)2); uma reação de Heck, etc., de acordocom procedimentos bem-conhecidos na literatura e ainda exemplificados nosExemplos abaixo. A 2-aminopiridna (49) é, então, régio-seletivamente bro-minada com um agente de brominação adequado, tal como NBS ou bromo,para proporcionar o composto (50). O produto brominado (50) pode ser con-vertido ao composto (51) através do método do Esquema A ou Β. O compos-to (51) pode ser convertido a compostos 5-substituídos (3L) de Fórmula Iatravés de formação de éter ou tioéter de Buchwald (com R2OH quando L =O ou R2SH quando L = S), reações de Negishi (com R2CH2Zn quando L =CH2) ou através de química de litiação, conforme descrito no Esquema I(quando L é C=O) para proporcionar o composto (3L). Alternativamente, a 2-aminopiridina brominada (50) pode ser primeiro convertida ao composto (52)através da química de Buchwald, Negishi ou litiação e o composto (52) podeser convertido ao composto (3L) através do método do Esquema A ou B.
Esquema Q
<formula>formula see original document page 79</formula>
O Esquema Q mostra um método de preparo de um composto(3L) de Fórmula I em que G = CR11, Z = CR3, Y = CR4 e L é O. Tratamentodo composto (53) com R2X na presença de uma base adequada, tal comocarbonato de césio ou hidreto de sódio, com ou sem um catalisador de me-tal, proporciona o composto 54. Exemplos de R2X que podem ser utilizadosincluem nitro-halobenzenos 2- e 4-substituídos, 2- e 4-ciano-halobenzenossubstituídos, 2-cloro-1-fluorobenzeno, piridinas halogenadas, pirimidinas ha-logenadas e outros heterociclos halogenados. Quando R2X contém dois ha-logênios, o halogênio orto ou para a um grupo de extração de elétrons é se-letivamente deslocado preferivelmente com relação ao halogênio meta-substituído e o grupo de partida potencial usando hidreto de sódio como umabase é F > Cl > Br > I. Dessa forma, um composto contendo bromo adequa-do para funcionalização adicional é feito. Por exemplo, usando uma versabrominada de 2-cloro-1-fluorobenzeno com 3-hidróxi-2-amino piridina pro-porciona uma versão brominada do composto (54). O bromo pode ser con-vertido a uma variedade de grupos funcionais nesse estágio para formar ou-tros análogos do composto (54) usando química mediada por paládio ou â-nions. Subseqüentemente, o composto (54) pode ser régio-seletivamentebrominado para proporcionar o composto (55). Esse composto pode serconvertido ao composto (56) através dos métodos descritos nos Esquemas Iou J. O composto (56) é, então, convertido ao composto (3L) através dosprocedimentos encontrados nos Esquemas A ou B. Alternativamente, ocomposto (55) pode ser convertido ao composto (57) através dos procedi-mentos encontrados nos Esquemas A ou B e, então, convertido ao compos-to (3L) através dos procedimentos encontrados nos Esquemas I ou J.
Esquema R
<formula>formula see original document page 80</formula>
O Esquema R mostra um método de preparo de compostos da
Fórmula I em que R1 é uma tiazolila substituída. De acordo com o EsquemaR, compostos contendo ftalimida (58) em que V é alquileno opcionalmentesubstituído por um ou mais grupos alquila (os quais podem ser preparadosatravés do método do Esquema A ou B), podem ser convertidos à amina(59) através de tratamento com hidrazina. A amina (59) pode ser elaboradaà amida, carbamato, uréia, tioureia, monoalquilamina, dialquilamina, amidinaou guanidina (60) através de métodos de rotina na literatura.Esquema S
<formula>formula see original document page 81</formula>
O Esquema S mostra um método alternativo de preparo decompostos de Fórmula I em que R1 é uma tiazolila substituída. De acordocom o Esquema S, o composto contendo éster (61), em que V é alquilenoopcionalmente substituído por um ou mais grupos alquila (os quais podemser preparados através do método do Esquema A ou B), pode ser convertidoao ácido carboxílico (62) através de redução ou hidrólise com um hidreto ouhidróxido, respectivamente. O composto (62) pode ser convertido ao álcool(64) quando de tratamento com um reagente de lítio R1Li. Alternativamente,o ácido carboxílico (62) pode ser convertido a uma amida primária, secundá-ria ou terciária (63) usando uma variedade de métodos de acoplamento deamida conhecidos por aqueles versados na técnica. O composto (62) podeser convertido ao (65), em que R9 é um grupo heterociclila tal como, masnão limitado a, tetrazolila, imidazolila, triazolila ou tiazolila, através de méto-dos de acoplamento conhecidos por aqueles versados na técnica.Esquema T
O Esquema T descreve o preparo de intermediários (68), (72) e(75) e formas substituídas dos mesmos adequadas para uso no preparo decompostos de Fórmula (3A) em que R12 e R13 formam um anel heterocíclicofundido. Para preparar o intermediário (68), 2-halo-3-aminopiridina (66) éreagida com um tiocianato (por exemplo, tiocianato de sódio ou potássio) emmeios ácidos (por exemplo, ácido acético) para proporcionar tiazolopiridina(67). O composto (67) é convertido ao composto de 2-halo correspondente(68) através de métodos-padrão (por exemplo, através de diazotização daamina com NaNO2 e HX3, seguido por reação com Cu(X3)2).
Para preparar o intermediário (72), a 2-amino-3-halopiridazina(69) é reagida com um isotiocianato protegido para proporcionar a 2-aminotiazolopiridazina protegida (70), a qual é desprotegida sob condiçõeshidrolíticas padrão para proporcionar 2-aminotiazolopiridazina (71) (Koren, B.e outros, Heterocycles 1987, 26(3), 689-697). O composto amino-heterocí-clico (71) é convertido ao composto de 2-halo correspondente (72), por e-xemplo, conforme descrito acima.
Para preparar o intermediário (75), o composto (73) é convertidoà 2-aminotiazolotriazina (74), por exemplo, usando o método de Jacobsen eoutros (Aust. J. Chem. 1987, 40(3), 491-499). O composto amino-heterocíclico (74) é, então, convertido ao composto de 2-halo corresponden-te (75), por exemplo, conforme descrito acima.
Será apreciado que os amino-heterociclos (68), (72) e (75) po-dem ser ainda funcionalizados se desejado, por exemplo, através de halo-genação do anel com 6 elementos (por exemplo, com NBS ou bromo). Taisderivados halogenados podem ser ainda modificados usando métodos bem-conhecidos.
Esquema U
<formula>formula see original document page 83</formula>
O Esquema U mostra um método alternativo de preparo decompostos de Fórmula (3A) em que R12 e R13 formam um anel heterocíclicofundido. 2-halo-amino-heterociclos N-substituídos (76), em que pelo menosum X = N, mas não mais do que dois X consecutivos são N, é reagido comtiofosgeno para proporcionar o isotiocianato (77). Refluxo do isotiocianato(77) com a aminopiridina 5-brominada (45) em um solvente adequado, talcomo etanol ou THF, proporciona o heterociclo (78), o qual pode ser conver-tido a compostos de Fórmula (3A) através dos métodos descritos no Esque-ma Ρ. Alternativamente, a aminopiridina (47), preparada conforme no Es-quema P, é submetida a refluxo com o isocianato (77) para proporcionarcompostos de estrutura (3A).
Esquema V
<formula>formula see original document page 84</formula>
O Esquema V mostra um método alternativo para a produção decompostos da fórmula 3C em que D2 é Ν. A formação de oxima (80) a partirde aldeído (79) permite a cloração com N-cloro-succinimida em um solventeadequado, tal como DMF, para produzir o composto (81). O composto (81) ésulfonilado com um cloreto de sulfonila tendo a fórmula R1SO2CI em que R1 éC1-C6 alquila (por exemplo, metila) ou arila opcionalmente substituída por CrΟβ alquila (por exemplo, tolila) na presença de uma base tal como, mas nãolimitado a, trietilamina, para proporcionar o composto (82) (Vide, por exem-plo, Gibbons, L. Patente US No. 3.983.246). Reação de composto (82) comum sal de tiocianato, tal como NaNCS, em um solvente adequado, tal comoacetonitrila, e na presença de uma base tal como, mas não limitado a, piridi-na, proporciona o intermediário ativado (83) (vide, por exemplo, Takeuchi,K., JP 2001081084). O intermediário (83) pode ser reagido in situ com umamino heterociclo apropriado (7) para proporcionar compostos da estrutura(3C) de Fórmula I.Esquema W
<formula>formula see original document page 85</formula>
O Esquema W mostra um método alternativo para a construçãode compostos de Fórmula I onde GeY são CH1 Z é C-SR6 ou C-OR6 e L éO ou S. Começando a partir de 2-cianopiridina comercialmente disponível(84), deslocamento nucleofílico seletivo pode ser obtido com compostos dafórmula R2Q1H, onde Q1 é O ou S e uma base apropriada, tal como hidretode sódio, em um solvente adequado, tal como DMF, para proporcionar ocomposto (85). A adição de um nucleófilo secundário tendo a fórmulaR6Q2H, em que Q2 é O ou S, sob condições similares, proporciona a 2-ciano-piridina funcionalizada (86). Hidrólise do nitrila pode ocorrer sob muitas con-dições, com NaOH em etanol aquoso sendo preferido, para proporcionar opicolinato (87). Reestruturação de Curtius na presença de um álcool apropri-ado proporciona o carbamato (88). O carbamato pode ser removido usandovárias condições, dependendo do álcool usado na etapa anterior, para pro-porcionar a 2-aminopiridina (89). Usando os procedimentos esboçados nosEsquemas A, B ou T, compostos (90) da Fórmula I podem ser sintetizados apartir do composto (89).
Consequentemente, outra modalidade da invenção proporcionaum método para preparo de um composto de Fórmula I ou um sal do mesmocompreendendo:
(a) reação de um composto correspondente da fórmula:com um composto da fórmula R1NH2 na presença de um catalisador de baseou catalisador de metal; ou
(b) reação de um composto correspondente da fórmula:
<formula>formula see original document page 86</formula>
com um composto da fórmula R1-X1 em que X é Cl ou Br, na presença de umcatalisador de base ou catalisador de metal; ou
(c) para um composto de Fórmula I em que R1 é:
<formula>formula see original document page 86</formula>
reação de um composto correspondente da fórmula:
<formula>formula see original document page 86</formula>
com um composto da fórmula R13COCHRi2X, em que X é um grupo de par-tida, tal como OTs, Cl, Br, I ou NR3 e R é C1-C6 alquila, na presença de umabase; ou
(d) para um composto de Fórmula I em que R1 é:
<formula>formula see original document page 86</formula>
reação de um composto correspondente da fórmula:
<formula>formula see original document page 86</formula>
com um composto tendo a fórmula:<formula>formula see original document page 87</formula>
onde R1 é C1-C6 alquila ou arila opcionalmente substituída por C1-C6 alquila,na presença de uma base; ou
(e) para um composto de Fórmula I em que Z é SR61 reação deum composto correspondente tendo a fórmula:
<formula>formula see original document page 87</formula>
com um composto tendo a fórmula R6SSR6 na presença de uma base ade-quada, por exemplo, um alquil-lítio, tal como metil-lítio, butil-lítio ou uma mis-tura dos mesmos; ou
(e) para um composto de Fórmula I em que Z é SR6, reação deum composto correspondente tendo a fórmula:
<formula>formula see original document page 87</formula>
com um composto tendo a fórmula R6X em que X é um grupo de partida ouátomo, tal como (por exemplo, F, Cl ou Br) ou um sulfonato (por exemplo,OMs ou OTs) na presença de uma base adequada, por exemplo, um alcóxi-do de metal alcalino, tal como t-butóxido de potássio; ou
(f) para um composto de Fórmula I em que R1 é:
<formula>formula see original document page 87</formula>
reação de um composto correspondente tendo a fórmula:<formula>formula see original document page 88</formula>
com um composto tendo a fórmula:
<formula>formula see original document page 88</formula>
em um solvente adequado, por exemplo, DMF, em temperaturas elevadas,por exemplo, 80-110°C; ou
g) para um composto de Fórmula I em que Z é CR3, reação deum composto correspondente tendo a fórmula:
<formula>formula see original document page 88</formula>
em que Xa é um grupo de partida ou átomo (por exemplo, um halogênio, talcomo Br, Cl ou I,) com um composto tendo a fórmula R3-Xb em que Xb é umgrupo de partida ou átomo, na presença de uma base adequada (por exem-plo, um alquil-lítio, tal como metil-lítio, butil-lítio ou uma combinação dosmesmos); ou
h) para um composto de Fórmula I em que Z é C-SR6 e R6 é al-quila, CH2-arila, heteroarila ou arila e em que os referidos grupos R6 são op-cionalmente substituídos, reação de um composto correspondente tendo afórmula:
<formula>formula see original document page 88</formula>]
com um composto tendo a fórmula R6-Xc em que Xc é um grupo de partidaou átomo (por exemplo, um halogênio, tal como Cl ou Br) na presença deuma base adequada; ou
i) para um composto de Fórmula I em que L é O, reação de umcomposto correspondente tendo a fórmula:
<formula>formula see original document page 89</formula>
com um composto tendo a fórmula R2-Xd1 em que Xd é um grupo de partidaou átomo (por exemplo, um halogênio, tal como Cl ou Br; ou um grupo triflatoou tosilato), na presença de uma base (por exemplo, um carbonato de metalalcalino, tal como CsCO3) ou na presença de um catalisador de cobre oupaládio; ou
j) para um composto de Fórmula I em que L é O ou S, reação deum composto correspondente tendo a fórmula:
<formula>formula see original document page 89</formula>
em que Xe é um grupo de partida ou átomo (por exemplo, Br, I ou OTf) comum composto tendo a fórmula R2LH em que L é O ou S, respectivamente, napresença de um catalisador de paládio (por exemplo, Pd(OAc)2 e um ligante)e uma base adequada (por exemplo, K2CO3, NaH, NaOt-Bu) e um solventeadequado (por exemplo, tolueno) em temperaturas oscilando da temperaturaambiente a 100°C; ou
k) para um composto de Fórmula I em que L é CH2, reação deum composto correspondente tendo a fórmula:
<formula>formula see original document page 89</formula>
em que Xf é um grupo de partida ou átomo (por exemplo, Cl, Br, I, OTf ouacetilóxi) na presença de um composto de organozinco tendo a fórmula R2-Zn-X9 em que X9 é um haleto (por exemplo, Cl, Br ou I) e um catalisador deníquel ou paládio; e
remoção de qualquer grupo ou grupos de proteção e, se deseja-do, formação de um sal.No preparo dos compostos de Fórmula I, proteção de funcionalidades remo-tas (por exemplo, aminas primárias ou secundárias, etc.) de intermediáriospode ser necessária. A necessidade de tal proteção variará, dependendo danatureza da funcionalidade remota e das condições dos métodos de prepa-ro. Grupos de amino proteção adequados (NH-Pg) incluem acetila, trifluoro-acetila, t-butoxicarbonila (BOC)1 benziloxicarbonila (CBz) e 9-fluorenil metile-nóxi carbonila (Fmoc). A necessidade de tal proteção é prontamente deter-minada por aqueles versados na técnica. Para uma descrição geral de gru-pos de proteção e seu uso vide T. W. Greene, Protective Groups in OrganicSynthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.
MÉTODOS DE SEPARAÇÃO
Em qualquer um do métodos sintéticos para preparo dos com-postos de Fórmula I, pode ser vantajoso separar os produtos da reação unsdos outros e/ou dos materiais de iniciação. Os produtos desejados de cadaetapa ou série de etapas são separados e/ou purificados ao grau desejadode homogeneidade através de métodos conhecidos na técnica.
MÉTODOS DE TRATAMENTO COM COMPOSTOS DE FÓRMULA I
Os compostos da presente invenção podem ser usados comoagentes profiláticos ou terapêuticos para o tratamento de doenças ou distúr-bios mediados por níveis deficientes de atividade de glicoquinase ou osquais podem ser tratados através de ativação de glicoquinase incluindo, masnão limitado a, diabetes mellitus, tolerância deficiente à glicose, IFG (glicosedeficiente em jejum) e IFG (glicemia deficiente em jejum), bem como outrasdoenças e distúrbios, tais como aqueles discutidos abaixo. Além disso, oscompostos da presente invenção também podem ser usados para prevenir aprogressão de tolerância deficiente à glicose do tipo limítrofe, IFG (glicosedeficiente em jejum) ou IFG (glicemia deficiente em jejum) para diabetesmellitus.
Consequentemente, outro aspecto da invenção proporciona mé-todos de tratamento ou prevenção de doenças ou condições descritas aquiatravés de administração, a um mamífero, tal como um ser humano, de umaquantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I.A frase "quantidade terapeuticamente eficaz" significa umaquantidade de um composto da presente invenção que (i) trata ou previne adoença, condição ou distúrbio em particular, (ii) atenua, alivia ou elimina umou mais sintomas da doença, condição ou distúrbio em particular ou (iii) pre-vine ou retarda o início de um ou mais sintomas da doença, condição ou dis-túrbio em particular descrito aqui. A quantidade de um composto de FórmulaI que corresponderá a tal quantidade variará, dependendo de fatores taiscomo o composto em particular, condição doentia e sua gravidade, a identi-dade (por exemplo, peso) do mamífero que precisa de tratamento mas po-dem, todavia, ser rotineiramente determinada por aqueles versados na téc-nica.
Os termos "tratar" e "tratamento" referem-se a tratamento tera-pêutico e profilático ou medidas preventivas, em que o objetivo é prevenir oudiminuir (reduzir) um distúrbio ou alteração fisiológica indesejada. Para finsda presente invenção, resultados clínicos benéficos ou desejado incluem,mas não estão limitados a, alivio de sintomas, diminuição de extensão dadoença, estado estabilizado (isto é, sem piora) da doença, retardo ou dimi-nuição de progressão da doença, alívio ou remediação do estado doentio eremissão (quer parcial ou total), quer detectável ou não-detectável. "Trata-mento" pode também significar prolongar a sobrevivência quando compara-do com a sobrevivência esperada se não receber tratamento. Aqueles queprecisam de tratamento incluem aqueles que já têm a condição ou distúrbio,bem como aqueles propensos a ter a condição ou distúrbio ou aqueles nosquais a condição ou distúrbio tem de ser prevenida.
Conforme usado aqui, o termo "mamífero" refere-se a um animalque tem ou está em risco de desenvolver uma doença descrita aqui e inclui,mas não está limitado a, porquinhos-da-índia, cães, gatos, ratos, camundon-gos, hamsters e primatas, incluindo seres humanos.
Em determinadas modalidades, os métodos da presente inven-ção são úteis para o tratamento de diabetes mellitus. Diabetes mellitus éuma condição onde o nível de glicose em jejum no plasma (concentração deglicose no plasma venoso) é maior do que ou igual a 126 mg/dl_ (testada emduas ocasiões) e o nível de glicose no plasma em 2 horas de um teste detolerância à glicose oral de 75 g (OGTT) é maior do que ou igual a 200mg/dL. Sintomas clássicos adicionais incluem polidipsia, polifagia e poliúria.
Em determinadas modalidades, os métodos da presente inven-ção são úteis para o tratamento da síndrome de tolerância deficiente à glico-se (IGT). A IGT é diagnosticada pela apresentação de um nível de glicose noplasma em jejum de menos de 126 mg/dL e um estímulo de glicose pós-oralem 2 horas maior do que 140 mg/dL.
Os compostos da presente invenção podem também ser usadoscomo agentes profiláticos ou terapêuticos de complicações diabéticas taiscomo, mas não limitado a, neuropatia, nefropatia, retinopatia, catarata, ma·croangiopatia, osteopenia, coma hiperosmolar diabético), doenças infeccio-sas (por exemplo, infecção respiratória, infecção do trato urinário, infecçãodo trato gastrointestinal, infecção de tecido mole dérmico, infecção de mem-bros inferiores, etc.), gangrena diabética, xerostomia, sentido diminuído deaudição, doença cérebro-vascular, perturbação circulatória periférica, etc.
Os compostos da presente invenção também podem ser usadoscomo agentes profiláticos ou terapêuticos no tratamento de doenças e dis-túrbios tais como, mas não limitado a, obesidade, síndrome metabólica (sín-drome X), hiperinsulinemia, distúrbio sensório induzido por hiperinsulinemia,dislipoproteinemia (lipoproteínas anormais no sangue), incluindo do tipo I, Il-a (hipercolesterolemia), ll-b, III, IV (hipertrigliceridemia) e V (hipertrigliceri-demia), baixos níveis de HDL, altos níveis de LDL, aterosclerose e suas se-qüelas, restenose vascular, doença neurodegenerativa, depressão, distúr-bios do CNS, esteatose hepática, osteoporose, hipertensão, doenças renais(por exemplo, nefropatia diabética, nefrite glomerular, glomeruloesclerose,síndrome nefrótica, nefroesclerose hipertensiva, distúrbio renal terminal,etc.), enfarte do miocárdio, angina pectoris e doença cérebro-vascular (porexemplo, enfarte cerebral, apoplexia cerebral).
Os compostos da presente invenção podem também ser usadoscomo agentes profiláticos ou terapêuticos no tratamento de doenças e dis-túrbios tais como, mas não limitado a, osteoporose, fígado gorduroso, hiper-tensão, síndrome de resistência à insulina, doenças inflamatórias (por e-xemplo, artrite reumatoide crônica, espondilite deformante, osteoartrite, Ium-bago, gota, inflamação pós-operatória ou traumática, remissão de edema,neuralgia, faringolaringite, cistite, hepatite (incluindo esteato-hepatite não-alcoólica), pneumonia, colite inflamatória, colite ulcerativa), pancreatite, sín-drome de obesidade visceral, caquexia (por exemplo, caquexia carcinomato-sa, caquexia tuberculosa, caquexia diabética, caquexia hemopática, caque-xia endocrinopática, caquexia infecciosa, caquexia induzida por síndrome deimunodeficiência adquirida), síndrome de ovário policístico, distrofia muscu-lar, tumor (por exemplo, leucemia, câncer de mama, câncer de próstata,câncer de pele, etc.), síndrome do intestino irritável, diarréia crônica ou agu-da, espondilite deformans, osteoartrite, remissão de edema, neuralgia, farin-golaringite, cistite, SIDS e semelhantes.
A presente invenção também proporciona o uso de um compos-to de Fórmula I no tratamento de doenças ou distúrbios mediados por níveisdeficientes de atividade de glicoquinase ou os quais podem ser tratados a-través de ativação de glicoquinase.
Um aspecto adicional da invenção é o uso de um composto deFórmula I no preparo de um medicamento para o tratamento ou prevençãode doenças ou distúrbios mediados por níveis deficientes de atividade deglicoquinase ou os quais podem ser tratados através de ativação de glico-quinase.
Um aspecto adicional da invenção é o uso de um composto deFórmula I no preparo de um medicamento para o tratamento ou prevençãode doenças ou distúrbios mediados por níveis deficientes de atividade deglicoquinase ou os quais podem ser tratados através de ativação de glico-quinase.
TERAPIA COMBINADA
Os compostos da presente invenção podem ser usados emcombinação com um ou mais fármacos adicionais, tal como descrito abaixo.A dose do segundo fármaco pode ser apropriadamente selecionada baseadoem uma dose clinicamente empregada. A proporção do composto da pre-sente invenção e do segundo fármaco pode ser apropriadamente determina-da de acordo com o indivíduo ao qual é feita a administração, a via de admi-nistração, a doença-alvo, a condição clínica, a combinação e outros fatores.Em casos onde o indivíduo ao qual é feita a administração é um ser humano,por exemplo, o segundo fármaco pode ser usado em uma quantidade de0,01 a 100 partes em peso por parte em peso do composto da presente in-venção.
O segundo composto da formulação farmacêutica combinada ouregime de dosagem tem, de preferência, atividades complementares aocomposto da presente invenção, de modo que eles não afetam adversamen-te um ao outro. Tais fármacos estão, adequadamente, presentes em combi-nação em quantidades que são eficazes para a finalidade pretendida. Con-sequentemente, outro aspecto da presente invenção proporciona uma com-posição compreendendo um composto da presente invenção em combina-ção com um segundo fármaco, tal como descrito aqui.
Um composto da presente invenção e o(s) agente(s) farmaceuti-camente ativo adicional(is) podem ser administrados juntos em uma compo-sição farmacêutica unitária ou separadamente e, quando administrados se-paradamente, isso pode ocorrer simultânea ou seqüencialmente em qual-quer ordem, tal administração seqüencial pode ser próxima no tempo ou re-mota no tempo. As quantidades do composto da presente invenção e o(s)segundo(s) agente(s) e os momentos relativos de administração serão sele-cionados de forma a obter o efeito terapêutico combinado desejado.
A terapia combinada pode proporcionar "sinergia" e provar ser"sinergística", isto é, o efeito obtido quando os ingredientes ativos usadosjunto é maior do que a soma dos efeitos que resultam de uso dos compostosseparadamente. Um efeito sinergístico pode ser obtido quando os ingredien-tes ativos são: (1) coformulados e administrados ou distribuídos simultanea-mente em uma formulação de dosagem unitária combinada; (2) distribuídosatravés de alternação ou em paralelo como formulações distintas; ou (3) a-través de algum outro regime. Quando distribuído em terapia alternada, umefeito sinergístico pode ser obtido quando os compostos são administradosou distribuídos seqüencialmente, por exemplo, através de diferentes injeçõesem seringas distintas. Em geral, durante terapia alternada, uma dosagemeficaz de cada ingrediente é administrado seqüencialmente, isto é, serial-mente enquanto que, em terapia combinada, dosagens eficazes de dois oumais ingredientes ativos são administrados juntos.
Os compostos da presente invenção podem ser usados, por e-xemplo, em combinação com fármaco(s) adicional(is) tal como um agenteterapêutico para diabetes mellitus e/ou um agente terapêutico para compli-cações diabéticas, conforme definido acima. Exemplos de agentes terapêuti-cos conhecidos para diabetes mellitus os quais podem ser usados em com-binação com um composto da presente invenção incluem preparados deinsulina (por exemplo, preparados de insulina animal extraída de pâncreasbovino ou suíno; preparados de insulina humana sintetizados através deuma técnica de manipulação genética usando Escherichia coli ou um Ieve-do), um fragmento de insulina ou derivados da mesma (por exemplo, INS-1),agentes para melhorar a resistência à insulina (por exemplo, cloridrato depioglitazona, troglitazona, rosiglitazona ou seu maleato, GI-262570, JTT-501,MCC-555, YM-440, KRP-297, CS-011, FK-614), inibidores de alfa-glicosidase (por exemplo, voglibose, acarbose, miglitol, emiglitato), biguani-das (por exemplo, fenformina, metformina, buformina), secretagogos de in-sulina [sulfonilureias (por exemplo, tolbutamida, glibenclamida, gliclazida,clorpropamida, tolazamida, aceto-hexamida, gliclopiramida, glimepirida, gli-pizida, glibuzol), repaglinida, nateglinida, mitiglinida ou seus hidrato de sal decálcio, GLP-1], inibidores de dipeptidilpeptidase IV (por exemplo, NVP-DPP-278, PT-100), beta-3 agonistas (por exemplo, CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, SB-226552, AJ-9677, BMS-196085, AZ-40140, etc.), agonistas deamilina (por exemplo, pramlintida), inibidores de fosfatase de fosfotirosina(por exemplo, ácido vanádico), inibidores de gliconeogênese (por exemplo,inibidores de fosforilase de glicogênio, inibidores de glicose-6-fosfatase, an-tagonistas de glucagon), inibidores de SGLT (cotransportador de sódio-glicose) (por exemplo, T-1095) e semelhantes.
Exemplos de agentes terapêuticos conhecidos para complica-ções diabéticas incluem inibidores de reductase de aldose (por exemplo,tolrestat, epalrestat, zenarestat, zopolrestat, minalrestat, fidarestat (SNK-860), CT-112), fatores neurotróficos (por exemplo, NGF, NT-3, BDNF), pro-motores da secreção de produção de fator neurotrófico, inibidores de PKC(por exemplo, LY-333531), inibidores de AGE (por exemplo, ALT946, pima-gedina, piratoxatina, brometo de N-fenaciltiazólio (ALT766), EXO-226), re-movedores de oxigênio ativo (por exemplo, ácido tióctico) e vasodilatadorescerebrais (por exemplo, tiapurida, mexiletina).
Os compostos da presente invenção também podem ser usados,por exemplo, em combinação com agentes anti-hiperlipidêmicos. Evidênciaepidemiológica estabeleceu firmemente a hiperlipidemia como um fator derisco primário ao causar doença cardiovascular (CVD) em virtude de ateros-clerose. Em anos recentes, ênfase tem sido colocada sobre a diminuiçãodos níveis de colesterol no plasma e colesterol de lipoproteína de baixa den-sidade em particular, como uma etapa essencial em virtude da existência demúltiplos fatores de risco independentes nessa população. Tratamento comsucesso de hiperlipidemia na população em geral e em indivíduos diabéticose/ou, portanto, é de excepcional importância médica. Exemplos de agentesanti-hiperlipidêmicos incluem, mas não estão limitados a, compostos de es-tatina os quais são inibidores da síntese de colesterol (por exemplo, cerivas-tatina, pravastatina, simvastatina, Iovastatina1 atorvastatina, fluvastatina, ita-vastatina ou seus sais, etc.), inibidores da síntese de esqualeno ou compos-tos de fibrato (por exemplo, bezafibrato, clofibrato, simfibrato, clinofibrato)tendo uma ação de diminuição de triglicerídeo e semelhantes.
Os compostos da presente invenção também podem ser usados,por exemplo, em combinação com agentes hipotensivos. Hipertensão foiassociada a níveis elevados de insulina no sangue, uma condição conhecidacomo hiperinsulinemia. A insulina, um hormônio peptídico cujas ações primá-rias são promover a utilização de glicose, síntese de proteína e a formação earmazenamento de lipídios neutros, também atua para promover o cresci-mento de células vasculares e aumentar a retenção de sódio renal, dentreoutras coisas. Essas últimas funções podem ser realizadas sem afetar osníveis de glicose e são causas conhecidas de hipertensão. Crescimento davasculatura periférica, por exemplo, pode causar constricção de capilaresperiféricos, enquanto que a retenção de sódio aumenta o volume de sangue.
Assim, a diminuição dos níveis de insulina em hiper-insulinêmicos pode pre-venir o crescimento vascular anormal e retenção de sódio renal causada poraltos níveis de insulina e, dessa modo, alivia a hipertensão. Exemplos deagentes hipotensivos incluem, mas não estão limitados a, inibidores da en-zima de conversão de angiotensina (por exemplo, captoprila, enalaprila, de-laprila), antagonistas de angiotensina Il (por exemplo, candesartan cilexetila,losartan, eprosartan, valsantan, termisartan, irbesartan, tasosartan), antago-nistas de cálcio (por exemplo, manidipina, nifedipina, nicardipina, amlodipina,efonidipina) e clonidina.
Os compostos da presente invenção podem ser usados emcombinação com agentes antiobesidade. O termo "obesidade" implica emum excesso de tecido adiposo. Obesidade é um fator de risco bem-conhe-cido para o desenvolvimento de doenças muito comuns tais como diabetes,aterosclerose e hipertensão. Até algum ponto, o apetite é controlado por á-reas distintas no hipotálamo: um centro de alimentação no núcleo ventrolate-ral do hipotálamo (VLH) e um centro de saciedade no hipotálamo ventrome-dial (VMH). O córtex cerebral recebe sinais positivos do centro de alimenta-ção que estimula a alimentação e o centro de saciedade modula esse pro-cesso enviando impulsos inibitórios ao centro de alimentação. Vários pro-cessos regulatórios podem influenciar esses centros hipotalâmicos. O centrode saciedade pode ser ativado por aumentos na glicose e/ou insulina noplasma que seguem após uma refeição. Exemplos de agentes antiobesidadeincluem, mas não estão limitados a, fármacos antiobesidade que atuam so-bre o sistema nervoso central (por exemplo, fenilpropanolamina, clobenzo-rex), inibidores de Iipase pancreática (por exemplo, orlistat), beta-3 agonistas(por exemplo, CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, SB-226552, AJ-9677,BMS-196085, AZ-40140), peptídeos anoréticos (por exemplo, leptina, CNTF(Fator Neurotrófico Ciliar) e agonistas de colecistoquinina (por exemplo, Iinti-tript, FPL-15849).VIAS DE ADMINISTRAÇÃO
Os compostos da invenção podem ser administrados através dequalquer via apropriada para a condição a ser tratada. Vias adequadas in-cluem oral, parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular, intravenosa,intra-arterial, intradérmica, intratecal e epidural), transdérmica, retal, nasal,tópica (incluindo bucal e sublingual), vaginal, intraperitoneal, intrapulmonar eintranasal. Será apreciado que a via preferida pode variar, por exemplo, coma condição do recipiente. Onde o composto é administrado oralmente, elepode ser formulado como uma pílula, cápsula, comprimido, etc. com um veí-culo ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Onde o composto é admi-nistrado parenteralmente, ele pode ser formulado com um veículo parenteralfarmaceuticamente aceitável e em uma forma de dosagem unitária injetável,conforme detalhado abaixo.
FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS
De forma a usar um composto da presente invenção para o tra-tamento terapêutico (incluindo tratamento profilático) de mamíferos, incluindoseres humanos, normalmente ele é formulado de acordo com a prática far-macêutica padrão como uma composição farmacêutica. De acordo com esseaspecto da invenção, é proporcionada uma composição farmacêutica quecompreende um composto da presente invenção em associação com umdiluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
Em outra modalidade da invenção, um artigo de manufatura ou"kit" contendo materiais úteis para o tratamento dos distúrbios descritos aci-ma é proporcionado. Em uma modalidade, o kit compreende um recipientecompreendendo um composto da presente invenção. Recipientes adequa-dos incluem, por exemplo, garrafas, frascos, seringas, embalagens de bolha,etc. O recipiente pode ser formado a partir de uma variedade de materiais,tais como vidro ou plástico. O recipiente pode conter um composto da pre-sente invenção ou uma formulação da mesma a qual é eficaz para tratamen-to da condição e pode ter um orifício de acesso estéril (por exemplo, o reci-piente pode ser um saco de solução intravenosa ou um frasco tendo umarolha perfurável por uma agulha de injeção hipodérmica).EXEMPLOS
De forma a ilustrar a invenção, os exemplos a seguir são incluí-dos. Contudo, deve ser entendido que esses exemplos não limitam a inven-ção e se destinam apenas a sugerir um método de prática da invenção. A-queles versados na técnica reconhecerão que as reações químicas descritaspodem ser prontamente adaptadas para preparar uma série de outros ativa-dores de glicoquinase da invenção e métodos alternativos para o preparodos compostos da presente invenção são considerados como estando den-tro do escopo da presente invenção. Por exemplo, a síntese de compostosnão exemplificados de acordo com a invenção pode ser realizada com su-cesso através de modificações evidentes para aqueles versados na técnica,por exemplo, através de proteção apropriada de grupos de interferência, uti-lizando outros reagentes conhecidos na técnica que não aqueles descritose/ou fazendo modificações de rotina nas condições de reação. Alternativa-mente, outras reações divulgadas aqui ou conhecidas na técnica serão re-conhecidas como tendo aplicabilidade para o preparo de outros compostosda invenção.
Os compostos da presente invenção também incluem os com-postos dos Exemplos 1-478 descritos abaixo, com exceção dos exemplosintitulados como "exemplos de referência". Descobriu-se que compostos inti-tulados "Exemplos de Referência" são fracamente ativos nos ensaios in vitrodescritos abaixo e são fornecidos para ilustrar a metodologia representativano preparo de compostos de Fórmula I.
Nos exemplos descritos abaixo, a menos que de outro modo in-dicado, todas as temperaturas são apresentadas em graus Celsius. Os rea-gentes foram adquiridos de fornecedores comerciais, tais como AldrichChemical Company, Lancaster, TCI ou Maybridge e foram usados sem outrapurificação, a menos que de outro modo indicado.
As reações apresentadas abaixo foram feitas geralmente sobuma pressão de nitrogênio ou argônio positiva ou com um tubo de secagem(a menos que de outro modo estabelecido) em solventes anídricos e os fras-cos de reação foram, tipicamente, adaptados com um septo de borracha pa-ra a introdução de substratos e reagentes através de uma seringa. Utensíliode vidro foi seco em um forno e/ou seco pelo calor.
Cromatografia em coluna foi feita sobre um sistema Biotage (Fa-bricante: Dyax Corporation) tendo uma coluna de sílica-gel ou sobre um car-tucho de sílica SepPak (Waters). Os espectros de 1H RMN foram registradossobre um instrumento Varian operando a 400 MHz. Os espectros de 1H RMNforam obtidos como soluções de CDCI3 ou d6-DMSO (reportados em ppm)usando (7,25 ppm) ou tetrametil-silano (0,00 ppm) como o padrão de refe-rência (7,25 ppm). Quando multiplicidades de pico são reportadas, as se-guintes abreviações são usadas: s (simples), d (dupla), t (tripla), m (múltipla),br (ampliada), dd (dupla de duplas), dt (dupla de triplas). As constantes deacoplamento, quando fornecidas, são reportadas em Hertz (Hz).
Exemplo 1
2-(2-(4-Metiltiazol-2-ilamino)piridin-3-ilóxi)benzonitrila
<formula>formula see original document page 100</formula>
Etapa A: 2-(2-cloropiridin-3-ilóxi)benzonitrila: Um frasco de fundoredondo de 50 mL foi carregado com 2-cloropiridin-3-ol (2,5 g, 19 mmols), 2-fluorobenzonitrila (2,6 g, 21 mmols) e carbonato de potássio (6,7 g, 48mmols) em DMF (10 mL) e aquecido a 90°C durante 1,5 dia. Água foi adicio-nada e a mistura de reação foi extraída com acetato de etila, seca sobre sul-fato de magnésio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado através decromatografia em coluna de sílica-gel usando acetato de etila a 10-20% emhexanos como eluente para proporcionar o composto do título como um sóli-do esbranquiçado (2,1 g, rendimento de 47%).
Etapa B: 2-(2-(4-metiltiazol-2-ilamino)piridin-3-ilóxi)benzonitrila:
Um frasco de fundo redondo de 50 mL foi carregado com 2-(2-cloropiridin-3-ilóxi)benzonitrila (0,667 g, 2,89 mmols), 4-metiltiazol-2-amina (0,300 g, 2,63mmols), fosfato de potássio (0,614 g, 2,89 mmols) e tolueno (7 mL). A mistu-ra de reação foi desgaseificada com nitrogênio. Tris(dibenzildenoacetona)-dipaládio (0) (0,0602 g, 0,0657 mmol) e 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetil-9H-xanteno (0,0418 g, 0,0723 mmol) foram adicionados e a mistura de reaçãofoi desgaseificada com nitrogênio. A mistura de reação foi aquecida para90°C e água desgaseificada (2 mL) foi adicionada. A mistura de reação foiagitada a 90°C durante a noite. Água foi adicionada e a mistura de reação foiextraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato demagnésio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado através de croma-tografia em coluna de sílica-gel usando acetato de etila a 10-40% em hexa-nos como eluente para proporcionar o composto do título como um sólidoamarelo (0,385 g, rendimento de 46,6%). 1H RMN (CDCI3) δ 8,19 (dd, 1H),7,68 (dd, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,19 (dd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 6,85 (m, 2H), 6,39(m, 1H), 2,29 (d, 3H); Espectro de massa (esi) m/z = 309 (100).
Exemplo 2
4-(2-(4-Metiltiazol-2-ilamino)piridin-3-ilóxi)benzonitrila
<formula>formula see original document page 101</formula>
Preparado de acordo com o método do Exemplo 1, começandocom 4-(2-cloropiridin-3-ilóxi)benzonitrila. 1H RMN (CDCI3) δ 8,19 (dd, 1H),7,62 (m, IHV 7,59 (m, 1H)S 7,21 (dd, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,00 (m, 1H), 6,87(dd, 1H), 6,39 (m, 1H), 2,28 (d, 3H); Espectro de massa (esi) m/z = 309(100).
Exemplo 3
2-(2-(3-Metil-1,2.4-tiadiazol-5-ilamino)piridin-3-ilóxi)benzonitrila
<formula>formula see original document page 101</formula>
Preparado de acordo com o método do Exemplo 1, Etapa Bcomeçando com 2-(2-cloropiridin-3-ilóxi)benzonitrila. 1H RMN (CDCI3) δ 9,14(bs, 1 Η), 8,28 (dd, 1Η), 7,73 (dd, 1 Η), 7,56 (m, 1Η), 7,24-7,29 (m, 2Η), 7,00(dd, 1 Η), 6,94 (d, 1Η) 2,52 (s, 3H); Espectro de massa (esi) m/z = 310 (100).
Exemplo 4 (Exemplo Representativo)
N-(4-metiltiazol-2-il)-3-(2-nitrofenóxi)piridin-2-amina
<formula>formula see original document page 102</formula>
Preparado de acordo com o método do Exemplo 1, Etapa B,começando com 4-metiltiazol-2-amina. 1H RMN (CDCI3) δ 10,12 (bs, 1H),8,13 (m, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,71 (dt, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,41 (dd, 1H), 7,11(dd, 1H), 6,23 (m, 1H), 2,28 (d, 3H); Espectro de massa (esi) m/z = 329(100).
Exemplo 5
N-(4-Metiltiazol-2-il)-3-(4-nitrofenóxi)piridin-2-amina
<formula>formula see original document page 102</formula>
Preparado de acordo com o método do Exemplo 1, Etapa Bcomeçando com 4-metiltiazol-2-amina. 1H RMN (CDCI3) δ 9,30 (bs, 1H), 8,24(m, 1H), 8,22 (m, 1H), 8,00 (dd, 1H), 7,44 (dd, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,30 (m,1H), 7,21 (dd, 1H), 6,53 (m, 1H), 2,36 (d, 3H); Espectro de massa (esi) m/z =329 (100).
Exemplo 6
Cloridrato de 3-(4-(Metil-sulfonil)fenóxi)-N-(4-metiltiazol-2-il)piridin-2-amina
<formula>formula see original document page 102</formula>
Preparado de acordo com o método do Exemplo 1, começandocom 2-cloro-3-(4-(metil-sulfonil)fenóxi)piridina. 1H RMN (CDCI3) δ 8,28 (dd,1H), 7,94 (m, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,21 (m, 1H),7,13 (dd, 1H), 6,74 (bs, 1H), 3,20 (s, 3H), 2,26 (d, 3H); Espectro de massa(esi) m/z = 362 (100).
Exemplo 7
5-Cloro-N-(4-metiltiazol-2-il)-3-fenoxipiridin-2-amina
<formula>formula see original document page 103</formula>
Etapa A: 3-bromo-5-cloropiridin-2-amina: Um frasco de fundoredondo de 250 mL foi carregado com 5-cloropiridin-2-amina (80 g, 622,3mmols) e CHCI3 (100 mL). Adicionar bromo (31,98 mL, 622,3 mmols) e agi-tar em temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura de reação foientornada em bicarbonato saturado e NaHSO3 e extraída com CH2CI2, Acamada orgânica foi seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada paraproporcionar o composto do título (113,8 g, rendimento de 88,1%) como umsólido castanho. 1H RMN (d6-DMSO) δ 7,97 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 6,44 (bs, 2H).
Etapa B: 5-cloro-3-fenoxipiridin-2-amina: 3-Bromo-5-cloropiridin-2-amina (50,0 g, 241 mmols), feno! (45,4 g, 482 mmols), óxido de cobre (!)(1,72 g, 12,1 mmols), oxima de (E)-2-hidroxibenzaldeído (6,61 g, 48,2mmols), Cs2CO3 (157 g, 482 mmols) e peneiras moleculares de 3A em pó(72,3 g) foram colocados em DMF (300 mL) e aquecidos a 110°C durante 3dias. A reação foi resfriada, então, filtrada através de celite. A reação foi,então, dividida entre água e éter. Uma emulsão foi formada e foi filtrada a-través de um tampão de celite. Água foi extraída com éter, então, seca, fil-trada e concentrada. O material bruto foi purificado sobre uma primeira cro-matografia em sílica-gel (EtOAc a 5-10% em hexanos) e, então, sobre umasegunda coluna para proporcionar o composto do título (8,00 g, rendimentode 15,0%). 1H RMN (CDCI3) δ 7,80 (d, 1H), 7,39 (t, 2H), 7,19 (t, 1H), 7,03 (d,2H), 6,94 (d, 1H), 4,76 (bs, 2H); Espectro de massa (apci) m/z = 221 (100).Etapa C: 1-benzoil-3-(5-cloro-3-fenoxipiridin-2-il)tioureia: 5-cloro-3-fenoxipiridin-2-amina (8,493 g, 38,490 mmols) e isotiocianato de benzoíla(6,9096 g, 42,339 mmols) foram colocados em THF (200 mL) e agitados emtemperatura ambiente durante 2 horas. THF foi removido. Uma suspensãofoi feita através de adição de Hexanos.EtOAc (9:1). A suspensão foi filtradae o sólido foi lavado com hexanos, então, seco para proporcionar o compos-to do título (13,752 g, rendimento de 93,1%) como um sólido amarelo. 1HRMN (de-DMSO) δ 12,35 (s, 1H), 11,84 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 7,95 (d, 2H),7,66 (t, 1H), 7,53 (t, 2H), 7,44 (m, 3H), 7,24 (t, 1H), 7,18 (m, 2H); Espectro demassa (apci) m/z = 383,1 (M+H).
Etapa D: 1-(5-cloro-3-fenoxipiridin-2-il)tioureia: Um frasco defundo redondo de 250 mL foi carregado com 1-benzoil-3-(5-cloro-3-fenoxipiridin-2-il)tioureia (13,752 g, 35,826 mmols) e THF (100 mL). NaOH a3M (119,42 mL, 358,26 mmols) foi adicionado e a mistura de reação foi a -quecida para 90°C durante 18 horas. A mistura de reação foi resfriada para atemperatura ambiente e concentrada. Os sólidos resultantes foram filtrados,lavados com água e secos para proporcionar o composto do título (9,49 g,rendimento de 94,689%) como um sólido amarelo. 1H RMN (d6-DMSO) δ9,97 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,49 (t, 2H), 7,31 (d,1H), 7,28 (m, 2H), 7,23 (d, 2H); Espectro de massa (apci) m/z = 279,9(M+H).
Etapa E: 5-cloro-N-(4-metiltiazol-2-il)-3-fenoxipiridin-2-amina:
Uma mistura de 1-cloropropan-2-ona (3,827 g, 41,36 mmols), 1-(5-cloro-3-fenoxipiridin-2-il)tioureia (8,265 g, 29,54 mmols), trietilamina (7,001 mL,50,23 mmols) e etanol (30 mL) foi submetida a refluxo durante 3 horas. Oetanol foi removido para cerca de um terço do volume original e, então, amistura de reação foi resfriada em um banho de gelo e filtrada. Os sólidosforam lavados com etanol gelado e secos para proporcionar o composto dotítulo (8,35 g, rendimento de 88,96%) como um pó amarela-claro. 1H RMN(d6-DMSO) δ 10,94 (bs, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,43 (t, 2H), 7,32 (d, 1H), 7,20 (t,1H), 7,19 (d, 2H), 6,60 (s, 1H), 2,23 (s, 3H); Espectro de massa (apci) m/z =318,2 (M+H).Exemplo 8
Cloridrato de N-(4-metiltiazol-2-il)-3-fenóxi-5-(feniltio)piridin-2-amina
<formula>formula see original document page 105</formula>
5-Cloro-N-(4-metiltiazol-2-il)-3-fenoxipiridin-2-amina (0,150 g,0,472 mmol) foi colocada em THF (30 mL) e resfriada para -78°C. MeLi(0,369 mL, 0,590 mmol) foi adicionado lentamente e a mistura de reação foiagitada durante 10 minutos. Butil-lítio (0,236 mL, 0,590 mmol) foi adicionadoe a mistura de reação foi agitada durante 30 minutos. 1,2-Difenildissulfano(0,103 g, 0,472 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida atéa temperatura ambiente, então, agitada durante 15 minutos. A mistura dereação foi rapidamente resfriada com cloreto de amônio e extraída comCH2CI2, A camada orgânica foi seca, filtrada e concentrada. O resíduo foipurificado através de cromatografia em sílica-gel (EtOAc a 10-20% em he-xanos) e, então, através de cromatografia de fase reversa para proporcionaro composto do título (0,0572 g, rendimento de 28,3%) após formação de sal.1H RMN (de-DMSO) δ 10,94 (bs, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,43 (t, 2H), 7,32 (d, 1H),7,20 (t, 1H), 7,19 (d, 2H), 6,60 (s, 1H), 2,23 (s, 3H); Espectro de massa (ap-ci) m/z = 392,2 (M+H-HCI).
Exemplo 9
Cloridrato de N-(4-metiltiazol-2-il)-3-fenóxi-5-fenilpiridin-2-amina
<formula>formula see original document page 105</formula>
5-Cloro-N-(4-metiltiazol-2-il)-3-fenoxipiridin-2-amina (0,150 g0,472 mmol), ácido fenilborônico (0,0691 g, 0,566 mmol), Pd(PPh3)4 (0,0545g, 0,0472 mmol), em DME (10 mL) e Na2CO3 a 2M (5 mL) foram colocadosem um frasco de fundo redondo, aquecidos para 80°C e agitados durante anoite. Um equivalente extra de Pd(PPh3)4 (0,0545 g, 0,0472 mmol) e ácidofenilborônico (0,0691 g, 0,566 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foiaquecida durante 2 semanas. A mistura de reação foi resfriada até a tempe-ratura ambiente e dividida entre CH2CI2 e água. A camada orgânica foi seca,filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia emsílica-gel e, então, através de cromatografia de fase reversa para proporcio-nar o composto do título (0,0134 g, rendimento de 7,17%) após formação desal. 1H RMN (d6-DMSO) δ 8,53 (d, 1H), 7,65 (m, 3H), 7,45 (m, 4H), 7,37 (m,1H), 7,21 (t, 1H), 7,16 (d, 2H), 6,78 (s, 1H), 2,29 (s, 3H); Espectro de massa(apci) m/z = 360,3 (M+H-HCI).
Exemplo 10
5-Bromo-N-(4-metiltiazol-2-il)-3-fenoxipiridin-2-amina
<formula>formula see original document page 106</formula>
Etapa A: 3-fenoxipiridin-2-amina: Preparada de acordo com ométodo do Exemplo 7 Etapa A, começando com bromopiridin-2-amina, fenole oxima de (E)-2-hidroxibenzaldeído (20,61 g, 150,3 mmols).
Etapa B: 5-bromo-3-fenoxipiridin-2-amina: 3-Fenoxipiridin-2-amina (20,50 g, 110,1 mmols) foi colocada em ácido acético (50 mL) e res-friada para 0°C. Bromo (d 3,12) (7,049 mL, 137,6 mmols) foi lentamente adi-cionado e a mistura de reação foi agitada durante 1 hora. A mistura de rea-ção foi entornada sobre bissulfito de sódio saturado e gelo e deixada assen-tar durante a noite. Os sólidos foram removidos através de filtração e lava-dos com água para proporcionar 5-bromo-3-fenoxipiridin-2-amina pura. Ofiltrado foi, então, extraído com CH2CI2 várias vezes, combinado e lavadocom água. A camada orgânica foi seca, filtrada e concentrada. O resíduo foipurificado através de sílica-gel (EtOAc a 5-20% em hexanos) para propor-cionar 5-bromo-3-fenoxipiridin-2-amina adicional (rendimento total de: 22,69g, rendimento de 77,74%).
Etapa C: 1-benzoil-3-(5-bromo-3-fenoxipiridin-2-il)tioureia: Prepa-rado de acordo com o método do Exemplo 7 Etapa C.
Etapa D: 1-(5-bromo-3-fenoxipiridin-2-il)tioureia: Preparado deacordo com o método do Exemplo 7 Etapa D.
Etapa E: 5-bromo-N-(4-metiltiazol-2-il)-3-fenoxipiridin-2-amina:
<formula>formula see original document page 107</formula>
Preparado de acordo com o método do Exemplo 7 Etapa E1 usando 1-cloropropan-2-ona. 1H RMN (d6-DMSO) δ 10,90 (bs, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,43(t, 2H), 7,39 (d, 1H), 7,20 (t, 1H), 7,09 (d, 2H), 6,61 (s, 1H), 2,23 (s, 3H); Es-pectro de massa (apci) m/z = 364,1 (M+H).
Exemplo 11
-hidrocloreto de N-(4-metiltiazol-2-il)-3-fenóxi-5-(piridin-3-il)piridin-2-amina
<formula>formula see original document page 107</formula>
5-Bromo-N-(4-metiltiazol-2-il)-3-fenoxipiridin-2-amina (0,070 g,0,1932 mmol), ácido piridin-3-ilborônico (0,02850 g, 0,2319 mmol),Pd(PPh3)4 (0,02233 g, 0,01932 mmol), DME (10 mL) e bicarbonato de sódioa 2M (2 mL) foram combinados, aquecidos para 80°C e agitados durante anoite. A mistura de reação foi resfriada e dividida entre CH2CI2 e água. Acamada orgânica foi seca, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificadoatravés de cromatografia em sílica-gel (EtOAc a 30-40% em hexano) paraproporcionar N-(4-metiltiazol-2-il)-3-fenóxi-5-(piridin-3-il)piridin-2-amina. N-(4-metiltiazol-2-il)-3-fenóxi-5-(piridin-3-il)piridin-2-amina foi dissolvida em CH2CI2e HCl a 2M em éter foi adicionado para proporcionar di-hidrocloreto de N-(4-metiltiazol-2-il)-3-fenóxi-5-(piridin-3-il)piridin-2-amina (0,050 g, rendimento de59,71%). 1H RMN (d6-DMSO) δ 9,19 (d, 1H), 8,78 (dd, 1H), 8,70 (m, 2H),7,93 (m, 2H), 7,42 (t, 2H), 7,18 (t, 1H), 7,12 (d, 2H), 6,74 (s, 1H), 2,28 (s,3H); Espectro de massa (apci) m/z = 361,2 (M+H-2HCI).Exemplo 12
Di-hidrocloreto de N-(4-metiltiazol-2-il)-3-fenóxi-5-(piridin-4-inpiridin-2-amina
<formula>formula see original document page 108</formula>
Preparado de acordo com o método do Exemplo 11, usando 5-bromo-N-(4-metiltiazol-2-il)-3-fenoxipiridin-2-amina e ácido piridin-4-ilborô-nico. 1H RMN (d6-DMSO) δ 8,96 (d, 1H), 8,86 (d, 2H), 8,05 (d, 1H), 7,42 (t,2H), 7,17 (t, 1H), 7,17 (t, 1H), 7,10 (d, 2H), 6,73 (s, 1H), 2,26 (s, 3H); Espec-tro de massa (apci) m/z = 361,3 (M+H-2HCI).
Exemplo 13
3-(6-(4-metiltiazol-2-ilamino)-5-fenoxipiridin-3-iltio)propanoato de metila
<formula>formula see original document page 108</formula>
Um frasco de fundo redondo de 25 mL foi carregado com 5-bromo-N-(4-metiltiazol-2-il)-3-fenoxipiridin-2-amina (350 mg, 0,966 mmol),Pa2Oba3 (22,1 mg, 0,024 mmoi), 4,5-bis(difeniifosfino)-9,9-dimetii-9H-xanteno(27,9 mg, 0,048 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,33 ml_, 1,9mmol), 3-mercaptopropanoato de metila (0,12 ml_, 1,1 mmol) e dioxano (10mL). A mistura de reação foi aquecida para 100°C sob nitrogênio durante 2horas. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, filtradae concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia em sílica-gel (EtOAc a 40% em hexanos) para proporcionar o composto do título (328mg, rendimento de 84,5%) como um sólido amarela-claro. O sal de HCI foifeito caracterizado. 1H RMN (d6-DMSO) δ 8,18 (d, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,36 (d,1H), 7,22 (t, 1H), 7,13 (d, 2H), 6,79 (s, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,07 (t, 2H), 2,57 (t,2H), 2,29 (s, 3H); Espectro de massa (esi) m/z = 402,2 (100)(M+H-HCI).Exemplo 14
Cloridrato de N-(5-(ciclo-hexiltio)-3-fenoxipiridin-2-il)-4-metiltiazol-2-amina
<formula>formula see original document page 109</formula>
Preparado de acordo com o método do Exemplo 13, usando 5-bromo-N-(4-metiltiazol-2-il)-3-fenoxipiridin-2-amina e ciclo-hexanotiol. 1HRMN (de-DMSO) δ 8,17 (d, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,30 (d, 1H), 7,22 (t, 1H), 7,13(m, 2H), 6,80 (s, 1H), 3,08 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 1,82 (m, 2H), 1,66 (m, 2H),1,52 (m, 1H), 1,23 (m, 5H); Espectro de massa (esi) m/z = 398,2 (100)(M+H- HCI).
Exemplo 15
Cloridrato de N-(5-(benziltio)-3-fenoxipiridin-2-il)-4-metiltiazol-2-amina
<formula>formula see original document page 109</formula>
Preparado de acordo com o método do Exemplo 13, usando 5-bromo-N-(4-metiitiazoi-2-ii)-3-fenoxipiridin-2-amina e feniimetanotioi. 1H RMN(de-DMSO) δ 8,08 (d, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,28-7,15 (m, 7H), 6,98 (m, 2H),6,74 (s, 1H), 4,12 (s, 2H), 2,27 (s, 3H); Espectro de massa (esi) m/z = 406,2(100) (M+H-HCI).
Exemplo 16
Di-hidrocloreto de 4-Metil-N-(3-fenóxi-5-(piridin-2-ilmetiltio)piridin-2-il)tiazol-2-aminaUm frasco de 20 mL foi carregado com 3-(6-(4-metiltiazol-2-ilamino)-5-fenoxipiridin-3-iltio)propanoato de metila (135,8 mg, 0,338 mmol) eTHF (0,5 mL). KOtBu a 1M em THF (1,184 mL, 1,184 mmol) foi adicionado ea mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 30 segun-dos. Bromidrato de 2-(Bromometil)piridina (85,55 mg, 0,3382 mmol) foi adi-cionado e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante30 minutos. Cloreto de amônio aquoso saturado foi adicionado e a misturade reação foi extraída com EtOAc. O resíduo concentrado foi purificado so-bre sílica-gel para proporcionar di-hidrocloreto de N-(4-metiltiazol-2-il)-3-fenóxi-5-(piridin-2-ilmetiltio)piridin-2-amina (98,2 mg, rendimento de 60,5%)como um sólido amarela-claro após formação de sal de HCI. 1H RMN (d6-DMSO) δ 8,66 (dd, 1H), 8,22 (td, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,62 (d, 1H),7,45 (m, 2H), 7,23 (t, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,06 (m, 2H), 6,82 (m, 1H), 4,42 (s,2H), 2,29 (s, 3H); Espectro de massa (esi) m/z = 407,2 (100) (M+H-2HCI).
Exemplo 17
Di-hidrocloreto de 4-Metil-N-(3-fenóxi-5-(piperidin-4-ilmetiltio)piridin-2-il) tia-zol-2-amina
<formula>formula see original document page 110</formula>
Preparado de acordo com o método do Exemplo 16, usando 3-(6-(4-metiltiazol-2-ilamino)-5-fenoxipiridin-3-iltio)propanoato de metila. 1HRMN (de-DMSO) δ 8,83 (m, 1H), 8,52 (m, 1H), 8,18 (dd, 1H), 7,43 (m, 2H),7,36 (dd, 1H), 7,20 (td, 1H), 7,10 (m, 2H), 6,72 (s, 1H), 3,57 (d, 1H), 3,21 (m,2H), 2,86 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,87 (m, 2H), 1,67 (m, 1H),1,35 (m, 2H); Espectro de massa (esi) m/z = 413,1 (100)(M+H-2HCI).Exemplo 18
N-(5-Cloro-3-fenoxipiridin-2-il)-4-etiltiazol-2-amina
<formula>formula see original document page 111</formula>
Preparado de acordo com o método do Exemplo 7, usando 1-bromobutan-2-ona. Espectro de massa (esi) m/z = 332 (100), 334 (38).
Exemplo 19
N-(5-cloro-3-fenoxipiridin-2-il)-4.5-dimetiltiazol-2-amina
<formula>formula see original document page 111</formula>
Preparado de acordo com o método do Exemplo 7, usando 3-clorobutan-2-ona. 1H RMN (d6-DMSO) δ 10,78 (bs, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,42 (t,2H), 7,29 (s, 1H), 7,19 (t, 1H), 7,09 (d, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,12 (s, 3H); Espec-tro de massa (esi) m/z = 332 (100), 334 (38).
Exemplo 20
N-(5-Cloro-3-fenoxipiridin-2-il)-4-isobutiltiazol-2-amina
<formula>formula see original document page 111</formula>
Preparado de acordo com o método do Exemplo 7, usando 1-cloro-4-metilpentan-2-ona. 1H RMN (d6-DMSO) δ 10,89 (bs, 1H), 8,15 (s,1H), 7,43 (t, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,20 (t, 1H), 7,11 (d, 2H), 6,61 (s, 1H), 2,42 (d,2H), 1,98 (m, 1H), 0,88 (d, 6H); Espectro de massa (esi) m/z = 360 (100),362 (37).Exemplo 21
4-Butil-N-(5-cloro-3-fenoxipiridin-2-il)tiazol-2-amina
<formula>formula see original document page 112</formula>
Preparado de acordo com o método do Exemplo 7, usando 1-cloro-hexan-2-ona. 1H RMN (d6-DMSO) δ 10,89 (bs, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,42(t, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,21 (t, 1H), 7,10 (d, 2H), 6,61 (s, 1H), 2,56 (t, 2H), 1,59(m, 2H), 1,31 (m, 2H), 0,87 (t, 3H); Espectro de massa (esi) m/z = 360 (100),362 (37).
Exemplo 22
N-(5-cloro-3-fenoxipiridin-2-il)-4-ciclopropiltiazol-2-amina
<formula>formula see original document page 112</formula>
Preparado de acordo com o método do Exemplo 7, usando 2-bromo-1 -ciclopropiletanona. 1H RMN (d6-DMSO) δ 10,82 (bs, 1H), 8,15 (s,1H), 7,43 (t, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,21 (t, 1H), 7,10 (d, 2H), 6,64 (s, 1H), 1,94(m, 1H), 0,72-0,85 (m, 4H); Espectro de massa (esi) m/z = 344 (100), 346 (37).
Exemplo 23
Cloridrato de 5-(2-Metoxibenziltio)-N-(4-metiltiazol-2-il)-3-fenoxipiridin-2-amina
<formula>formula see original document page 112</formula>
Preparado de acordo com o método do Exemplo 16 com 1-(clorometil)-2-metoxibenzeno. 1H RMN (d6-DMSO) δ 8,05 (d, 1H), 7,43 (t,2H), 7,21 (q, 2H), 7,11 (d, 1H), 7,01 (m, 3H), 6,93 (d, 1H), 6,80 (t, 1H), 6,69(s, 1H), 4,01 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), 2,26 (s, 3H); Espectro de massa (apci) m/z= 436,2 (M+H-HCI).
Exemplo 24
Cloridrato de 5-(4-Metoxibenziltio)-N-(4-metiltiazol-2-il)-3-fenoxipiridin-2-amina
<formula>formula see original document page 113</formula>
Preparado de acordo com o método do Exemplo 16 com 1-(clorometil)-4-metoxibenzeno. 1H RMN (d6-DMSO) δ 8,09 (d, 1H), 7,42 (t,2H), 7,21 (t, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,10 (d, 2H), 7,00 (d, 2H), 6,81 (d, 2H), 6,75(s, 1H), 4,06 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 2,27 (s, 3H); Espectro de massa (apci) m/z= 436,2 (M+H-HCI).
Exemplo 25
Cloridrato de 5-(2-Clorobenziltio)-N-(4-metiltiazol-2-il)-3-fenoxipiridin-2-amina
<formula>formula see original document page 113</formula>
Preparado de acordo com o método do Exemplo 16 com 1-(bromometil)-2-clorobenzeno (0,0512 g, 0,249 mmol) foi reagido para pro-porcionar cloridrato de 5-(2-clorobenziltio)-N-(4-metiltiazol-2-il)-3-fenoxipi-ridin-2-amina (0,073 g, 61,5%) após formação de sal de HCI. 1H RMN (d6-DMSO) δ 8,09 (d, 1H), 7,42 (m, 3H), 7,27 (dt, 1H), 7,18 (m, 3H), 7,08 (d, 1H),7,00 (d, 2H), 6,71 (s, 1H), 4,15 (s, 2H), 2,26 (s, 3H); Espectro de massa (ap-ci) m/z = 440,1 (M+H-HCI).Exemplo 26 (Exemplo Representativo)
Cloridrato de N-(4-Metiltiazol-2-il)-3-fenóxi-5-(1-feniletiltio)piridin-2-amina
<formula>formula see original document page 114</formula>
Preparado de acordo com o método do Exemplo 16 com 1-(1-bromoetil)benzeno (0,0461 g, 0,249 mmol) foi reagido para proporcionar clo-ridrato de N-(4-metiltiazol-2-il)-3-fenóxi-5-(1-feniletiltio)piridin-2-amina (0,058g, 51,1%). 1H RMN (d6-DMSO) δ 8,05 (d, 1H), 7,42 (t, 2H), 7,22 (m, 6H), 7,03(d, 1H), 6,94 (d, 2H), 6,73 (s, 1H), 4,43 (q, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,51 (d, 3H);
Espectro de massa (apci) m/z = 420,1 (M+H-HCI).
Exemplo 27
Cloridrato de N-(4-metiltiazol-2-il)-3-(feniltio)piridin-2-amina
<formula>formula see original document page 114</formula>
Preparado de acordo com o método do Exemplo 13 com 3-bromo-N-(4-meti!tiazo!-2-i!)piridin'2-amina e benzenotiol. 1H RMN (d6-DMSO)δ 8,42 (m, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,41-7,25 (m, 5H), 7,12 (m, 1H), 6,74 (m, 1H),2,25 (s, 3H); Espectro de massa (esi) m/z = 300,2 (100)(M+H-HCI).
Exemplo 28
Cloridrato de 3-(2-Clorofeniltio)-N-(4-metiltiazol-2-il)piridin-2-amina
<formula>formula see original document page 114</formula>
Preparado de acordo com o método do Exemplo 13, com 3-bromo-N-(4-metiltiazol-2-il)piridin-2-amina e 2-clorobenzenotiol. 1H RMN (d6-DMSO) δ 8,45 (m, 1Η), 7,80 (bs, 1 Η), 7,57 (m, 1Η), 7,27 (m, 2Η), 7,07 (m,1 Η), 6,84 (m, 1Η), 6,62 (m, 1Η), 2,21 (s, 3H); Espectro de massa (esi) m/z =334,2 (100)(M+H-HCI).
Exemplo 29
Cloridrato de 3-(3-Metoxifeniltio)-N-(4-metiltiazol-2-il)piridin-2-amina
<formula>formula see original document page 115</formula>
Preparado de acordo com o método do Exemplo 13, com 3-bromo-N-(4-metiltiazol-2-il)piridin-2-amina e 3-metoxibenzenotiol. 1H RMN(de-DMSO) δ 8,43 (d, 1H), 7,92 (bs, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 6,86 (m,2H), 6,80 (d, 1H), 6,72 (s, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,25 (s, 3H).
Exemplo 30
Cloridrato de 2-(2-(4-metiltiazol-2-ilamino)piridin-3-iltio)benzoato de metila
<formula>formula see original document page 115</formula>
Preparado de acordo com o método do Exemplo 13,bromo-N-(4-metiltiazol-2-il)piridin-2-amina e 2-mercaptobenzoato de metila.1H RMN (de-DMSO) δ 8,54 (d, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,01 (dd, 1H), 7,41 (m, 1H),7,28 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 6,73 (m, 1H), 6,61 (d, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,21 (s, 3H).
Exemplo 31
Cloridrato de 3-(Ciclopentiltio)-N-(4-metiltiazol-2-il)piridin-2-amina
<formula>formula see original document page 115</formula>
Preparado de acordo com o método do Exemplo 13, com 3-bromo-N-(4-metiltiazol-2-il)piridin-2-amina e ciclopentanotiol. 1H RMN (d6-DMSO) δ 8,39 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,18 (dd, 1H), 6,89 (s, 1H), 3,64 (m, 1H),2,33 (s, 3H), 1,95 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,53 (m, 4H); Espectro de massa(esi) m/z = 292,1 (100)(M+H-HCI).
Exemplo 32
Cloridrato de N-(4-metiltiazol-2-il)-3-fenoxipiridin-2-amina
<formula>formula see original document page 116</formula>
Preparado de acordo com o método do Exemplo 8, usando 5-bromo-N-(4-metiltiazol-2-il)-3-fenoxipiridin-2-amina. 1H RMN (d6-DMSO) δ8,20 (d, 1H), 7,46 (t, 2H), 7,39 (d, 1H), 7,24 (t, 1H), 7,15 (m, 3H), 6,89 (s,1H), 2,33 (s, 3H); Espectro de massa (apci) m/z = 284,2 (M+H-HCI).
Exemplo 33
Di-hidrocloreto de N-(4-metiltiazol-2-il)-3-fenóxi-5-(1 -(piridin-2-il)etiltio)piridin-2-amina
<formula>formula see original document page 116</formula>
Etapa A: Preparo de 2-(1-bromoetil)piridina: 2-Etilpiridina (20,0 g,186,65 mmols) foi colocada em tetracloreto de carbono (830 mL) e peróxidode benzoíla (4,5211 g, 18,665 mmols) e 1-bromopirrolidina-2,5-diona (33,221g, 186,65 mmols) foram adicionados. A mistura de reação foi aquecida atérefluxo durante 18 horas, então, resfriada até a temperatura ambiente e fil-trada. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado sobre um tampãode sílica para proporcionar 2-(1-bromoetil)piridina (17,312 g, 49,9%). 1HRMN (CDCI3) δ 8,58 (d, 1H), 7,69 (td, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,20 (dd, 1H), 5,24(q, 1H), 2,08 (d, 3H)
Etapa B: Preparo de di-hidrocloreto de N-(4-metiltiazol-2-il)-3-fenóxi-5-(1-(piridin-2-il)etiltio)piridin-2-amina: Seguindo o procedimento doExemplo 16, 3-(6-(4-metiltiazol-2-ilamino)-5-fenoxipiridin-3-iltio)propanoatode metila (0,325 g, 0,809 mmol), 2-metilpropan-2-olato de potássio a 1M(2,83 mL, 2,83 mmols) e 2-(1-bromoetil)piridina (0,151 g, 0,809 mmol) foramreagidos para proporcionar cloridrato de N-(4-metiltiazol-2-il)-3-fenóxi-5-(1-(piridin-2-il)etiltio)piridin-2-amina (0,114 g, 30,8%) após purificação em fasereversa e formação de sal de HCI. 1H RMN (d6-DMSO) δ 8,58 (d, 1H), 8,09(m, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,45 (t, 2H), 7,23 (t, 1H), 7,02 (d, 2H),6,95 (d, 1H), 6,79 (s, 1H), 4,67 (q, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,62 (d, 3H); Espectrode massa (esi) m/z = 421,1 (M+H-2HCI).
Exemplo 34
Cloridrato de 5-(3-Metoxibenziltio)-N-(4-metiltiazol-2-il)-3-fenoxipiridin-2-amina
<formula>formula see original document page 117</formula>
Preparado de acordo com o método do Exemplo 16, usando 3-(6-(4-metiltiazol-2-ilamino)-5-fenoxipiridin-3-iltio)propanoato de metila e 1-(clorometil)-3-metoxibenzeno. 1H RMN (d6-DMSO) δ 8,09 (d, 1H), 7,42 (t,2H), 7,18 (m, 3H), 6,98 (d, 2H), 6,76 (m, 4H), 4,09 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), 2,26(s, 3H); Espectro de massa (esi) m/z = 436,2 (M+H-1 HCI).
Exemplo 35
3-(Ciclo-hex-2-enilóxi)-N-(4-metiltiazol-2-il)piridin-2-amina
<formula>formula see original document page 117</formula>
2-(4-Metiltiazol-2-ilamino)piridin-3-ol (0,250 g, 1,21 mmol) eCs2CO3 (1,18 g, 3,62 mmols) foram adicionados a DMF (3 mL). 3-Bromociclo-hex-1-eno (0,216 g, 1,21 mmol) foi adicionado e a mistura dereação foi agitada durante 3 horas. Água foi adicionada e a mistura de rea-ção foi extraída com éter. A camada orgânica foi seca, filtrada e concentra-da. O resíduo foi purificado através de cromatografia em sílica-gel, propor-cionando 3-(ciclo-hex-2-enilóxi)-N-(4-metiltiazol-2-il)piridin-2-amina (0,130 g,37,5%). 1H RMN (d6-DMSO) δ 9,53 (s, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,41 (d, 1H), 6,90(dd, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,00 (m, 1H), 6,88 (m, 1H), 6,88 (m, 1H), 4,99 (m, 1H),2,24 (s, 3H), 2,05 (m, 2H), 1,87 (m, 3H), 1,62 (m, 1H); Espectro de massa(apci) m/z = 288,0 (M+H).
Exemplo 36 (Exemplo Representativo)
Cloridrato de 3-(Ciclo-hexilóxi)-N-(4-metiltiazol-2-il)piridin-2-amina
<formula>formula see original document page 118</formula>
3-(Ciclo-hex-2-enilóxi)-N-(4-metiltiazol-2-il)piridin-2-amina (0,115g, 0,400 mmol) e 4-metilbenzeno-sulfono-hidrazida (1,12 g, 6,00 mmols) fo-ram colocados em dimetoxietano (5 mL). NaOAc (0,492 g, 6,00 mmols) foidissolvido em água (2 mL) e adicionado à solução acima e submetido a re-fluxo. 4-metilbenzeno-sulfono-hidrazida adicional (1,12 g, 6,00 mmols) foiadicionada e a mistura de reação foi submetida a refluxo durante a noite. Umprocessamento aquoso foi feito e o material bruto foi purificado através decromatografia em sílica-gel para proporcionar 3-(ciclo-hexilóxi)-N-(4-metiltiazol-2-il)pindin-2-amina (0,064 g, 55,3%) após formação de sai de HCi.
1H RMN (de-DMSO) δ 7,79 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,09 (m, 1H), 6,83 (s, 1H),4,54 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,97 (m, 2H), 1,79, (m, 2H), 1,57 (m, 3H), 1,36 (m,3H); Espectro de massa (apci) m/z = 291,1 (M+H-HCI).
Exemplo 37
Cloridrato de 3-(Ciclopentilóxi)-N-(4-metiltiazol-2-il)piridin-2-amina
<formula>formula see original document page 118</formula>
Preparado de acordo com o método do Exemplo 35 com iodoci-clopentano. 1H RMN (d6-DMSO) δ 7,92 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,08 (dd, 1H),6,80 (s, 1 Η), 5,49 (m, 1Η), 2,32 (s, 3Η), 1,88 (m, 6Η), 1,60 (m, 2H); Espectrode massa (apci) m/z = 276,1 (M+H-HCI).
Exemplo 38
Di-hidrocloreto de 5-(3-(Dimetilamino)propiltio)-N-(4-metiltiazol-2-il)-3-fenoxi-piridin-2-amina
<formula>formula see original document page 119</formula>
Preparado de acordo com o Exemplo 16 a partir de 3-(6-(4-metiltiazol-2-ilamino)-5-fenoxipiridin-3-iltio)propanoato de metila e 2-metilpro-pan-2-olato de potássio, com a exceção de que a mistura de reação foi a-quecida para 50°C durante 30 minutos. 1H RMN (d6-DMSO) δ 9,90 (s, 1H),8,21 (d, 1H), 7,43 (t, 2H), 7,39 (d, 1H), 7,18 (t, 1H), 7,08 (d, 2H), 6,67 (s, 1H),3,10 (m, 2H), 2,92 (t, 2H), 2,72 (d, 6H), 2,24 (s, 3H), 1,85 (m, 2H); Espectrode massa (apci) m/z = 401,2 (M+H-2HCI).
Exemplo 39 (Exemplo Representativo)
3-(5-bromo-2-(4-metiltiazol-2-ilamino)piridin-3-ilóxi)-4-clorobenzoato de etila
<formula>formula see original document page 119</formula>
Etapa A: Preparo de 3-(5-bromo-2-clorofenóxi)piridin-2-amina: 4-2-aminopiridin-3-ol (7,56 g, 68,6 mmols) foi adicionado a uma mistura de hi-dreto de sódio (1,72 g, 71,9 mmols) em DMF (20 mL) e agitada durante 10minutos. 4-Bromo-1-cloro-2-fluorobenzeno (13,69 g, 65,4 mmols) foi adicio-nado e a mistura de reação foi agitada a 100°C durante 38 horas. A misturade reação foi resfriada até a temperatura ambiente e dividida entre NaOH a1N e éter. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e con-centrada. O resíduo foi triturado com hexanos para proporcionar 3-(5-bromo-2-clorofenóxi)piridin-2-amina (11,30 g, 57,7%) como um sólido amarelo.Etapa Β: Preparo de 3-(2-aminopiridin-3-ilóxi)-4-clorobenzoatode etila: 3-(5-Bromo-2-clorofenóxi)piridin-2-amina (11,30 g, 37,72 mmols),trietilamina (3,817 g, 37,72 mmols), Pd(OAc)2 (0,8469 g, 3,772 mmols) e tri-fenilfosfina (0,9894 g, 3,772 mmols) foram adicionados a etanol (100 mL) emuma bomba. A bomba foi pressurizada com 689,47 kPa (100 psi) de CO eaquecida para 100°C durante 4 horas. A mistura de reação foi resfriada até atemperatura ambiente e filtrada. Diclorometano foi adicionado e sólidos fo-ram filtrados. O filtrado foi lavado com água. A camada orgânica foi secasobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado atra-vés de cromatografia em sílica-gel para proporcionar 3-(2-aminopiridin-3-ilóxi)-4-clorobenzoato de etila (7,555 g, 68,42%).
Etapa C: Preparo de 3-(2-amino-5-bromopiridin-3-ilóxi)-4-cloro-benzoato de etila: Preparado de acordo com o método do Exemplo 10, Etapa B.
Etapa D: Preparo de 3-(2-(3-benzoiltioureido)-5-bromopiridin-3-ilóxi)-4-clorobenzoato de etila: 3-(2-amino-5-bromopiridin-3-ilóxi)-4-cloro-benzoato de etila (9,645 g, 25,95 mmols) e isotiocianato de benzoíla (4,659g, 28,55 mmols) foram colocados em THF (250 mL) e a mistura de reação foiagitada em temperatura ambiente durante 18 horas, então, aquecida a 55°Cdurante dois dias. THF foi removido e o resíduo foi purificado através decromatografia em sílica-gel (EtOAc a 5-25% em hexano) para proporcionar3-(2-(3-benzoiltioureido)-5-bromopiridin-3-ilóxi)-4-clorobenzoato de etila (7,08g, 51,0%) como um sólido amarelo.
Etapa E: Preparo de 3-(5-bromo-2-tioureidopiridin-3-ilóxiM-clorobenzoato de etila: 3-(2-(3-benzoiltioureido)-5-bromopiridin-3-ilóxi)-4-clorobenzoato de etila (8,05 g, 15,1 mmols) e K2CO3 (10,4 g, 75,3 mmols)foram colocados em etanol (150 mL) e aquecidos até refluxo durante 2 diase, então, resfriados. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentra-do, triturado com água e seco. O sólido restante foi dissolvido em CH2CI2 epurificado através de cromatografia em sílica-gel para proporcionar 3-(5-bromo-2-tioureidopiridin-3-ilóxi)-4-clorobenzoato de etila (rendimento de 1,70g, 26,2%).Etapa F: 3-(5-bromo-2-(4-metiltiazol-2-ilamino)piridin-3-ilóxi)-4-clorobenzoato de etila: 1 -cloropropan-2-ona (0,469 g, 5,07 mmols), 3-(5-bromo-2-tioureidopiridin-3-ilóxi)-4-clorobenzoato de etila (1,680 g, 3,39mmols), trietilamina (0,671 g, 6,63 mmols) e etanol (70 mL) foram reagidosde acordo com o método do Exemplo 10, Etapa E, para proporcionar o com-posto do título (1,40 g, rendimento de 77%). 1H RMN (d6-DMSO) δ 8,26 (d,1H), 7,78 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,46 (d, 1H), 6,59 (s, 1H), 4,29 (q, 2H), 2,23(s, 3H), 1,28 (t, 3H); Espectro de massa (apci) m/z = 470,1 (M+H).
Exemplo 40
N-(5-Bromo-3-(feniltio)piridin-2-il)-4-metiltiazol-2-amina
<formula>formula see original document page 121</formula>
Etapa A: Preparo de 3-(feniltio)piridin-2-amina: Uma mistura de3-bromopiridin-2-amina (167 mg, 0,966 mmol), Pd2dba3 (22,1 mg, 0,024mmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetil-9H-xanteno (27,9 mg, 0,048 mmol),N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,33 mL, 1,9 mmol), tiofenol (121 mg, 1,1mmol) e dioxano (10 mL) foi aquecida a 100°C sob nitrogênio durante 2 ho-ras. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, filtrada econcentrada. A mistura de reação foi purificada através de MPLC para pro-porcionar 3-(feniltio)piridin-2-amina.
Etapa B: Preparo de 5-bromo-3-(feniltio)piridin-2-amina: Prepa-rado de acordo com o método do Exemplo 10, Etapa B
<formula>formula see original document page 121</formula>
Etapas C-E: N-(5-bromo-3-(feniltio)piridin-2-il)-4-metiltiazol-2-amina: Preparado de acordo com o método do Exemplo 7, Etapas C-E. 1HRMN (CDCI3) δ 9,01 (s, 1H), 8,42 (m, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,32-7,15 (m, 5H),6,44 (m, 1 HO, 2,32 (m, 3H). Espectro de massa (apci) m/z = 379,8 (M+H).Exemplo 41 (Exemplo Representativo)
Preparo de 6-(4-metiltiazol-2-ilamino)-5-fenoxipiridin-3-ol
<formula>formula see original document page 122</formula>
N-(5-Bromo-3-fenoxipiridin-2-il)-4-metiltiazol-2-amina (2,66mmols) é dissolvida em THF (30 mL) e resfriada para -78°C. MeLi (2,07 mL,3,32 mmols) é lentamente adicionado e a mistura de reação é agitada duran-te 10 minutos. n-Butil-lítio (1,33 mL, 3,32 mmols) é adicionado e a mistura dereação é agitada durante 15 minutos. Tri-isopropilborato (0,613 mL, 2,66mmols) é adicionado e a mistura de reação é agitada durante 30 minutos. Amistura de reação é aquecida para 0°C e metanol (5 mL), NaOH aquoso a10% (5,1 mL, 12,8 mmols) e H2O2 aquoso a 30% (1,27 mL, 13,3 mmols) sãoadicionados. A mistura de reação é agitada a O0C durante 1 hora, então, pu-rificada através de cromatografia em sílica-gel (EtOAc a 10-20% em hexa-nos) para proporcionar 6-(4-metiltiazol-2-ilamino)-5-fenoxipiridin-3-ol.
Exemplo 42
Preparo de 5-(2-clorofeniltio)-6-(4-metiltiazol-2-ilamino)piridin-3-ol
<formula>formula see original document page 122</formula>
Uma mistura desgaseificada de N-(5-bromo-3-(2-clorofeniltio)piridin-2-il)-4-metiltiazol-2-amina (1,10 g, 2,66 mmols), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (1,35 g, 5,32 mmols), Pd(OAc)2 (60mg, 0,27 mmol), triciclopentilfosfina (93 mg, 0,40 mmol) e fluoreto de césio(3,64 g, 23,9 mmols) em acetonitrila é aquecida a 90°C durante 5 horas. Amistura de reação é resfriada e dividida entre éter e água. O produto bruto édissolvido em THF. N-óxido de N-morfolina (1,40 g, 12,0 mmols) é adiciona-do e a mistura de reação é aquecida até refluxo durante 12 horas. A misturade reação é resfriada e dividida entre éter e água. A camada orgânica é Ia-vada com água e salmoura, seca e concentrada. O resíduo é purificado atra-vés de cromatografia em sílica-gel, eluição com EtOAc a 10-20% em hexa-nos para proporcionar o composto do título.
Exemplo 43
Preparo de N-(5-metóxi-3-fenoxipiridin-2-il)-4-metiltiazol-2-amina
<formula>formula see original document page 123</formula>
Iodometano (0,0362 g, 0,255 mmol) é adicionado a uma misturade 6-(4-metiltiazol-2-ilamino)-5-fenoxipiridin-3-ol (0,255 mmol) e carbonatode potássio (0,0794 g, 0,574 mmol) em DMF (3 mL) e agitado durante a noi-te em temperatura ambiente. A mistura de reação é dividida entre água eéter. A camada orgânica é lavada com água, seca e concentrada. O resíduoé purificado através de cromatografia em sílica-gel, eluindo com EtOAc a 15-20% em hexanos, para proporcionar o composto do título.
Exemplo 44
Preparo de 3-(6-(4-metiltiazol-2-ilamino)-5-fenoxipiridin-3-il)propanoato demetila
<formula>formula see original document page 123</formula>
Etapa A: N-(5-bromo-3-fenoxipiridin-2-il)-4-metiltiazol-2-amina(724 mg, 2,00 mmols) foi dissolvida em THF (20 mL) e resfriada para -78°C.MeLi (1,30 mL, 2,20 mmols) é lentamente adicionado e agitado durante 10minutos. n-Butil-lítio (0,88 mL, 2,20 mmols) foi adicionado e a mistura de re-ação foi agitada durante 15 minutos. DMF (0,31 mL, 4,00 mmols) foi adicio-nada e a mistura de reação foi agitada durante 30 minutos. A mistura de re-ação foi aquecida até a temperatura ambiente e AcOH (2 mL) é adicionado.A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora,entornada em bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraída com acetatode etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato desódio, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado através de sílica-gel(EtOAc a 10-20% em hexanos) para proporcionar 6-(4-metiltiazol-2-ilamino)-5-fenoxinicotinaldeído.
Etapa Β: A uma mistura de 6-(4-metiltiazol-2-ilamino)-5-fenoxini-cotinaldeído (311 mg, 1,00 mmol) e THF (10 mL) foi adicionado acetato demetil(trifenilfosforanilideno) (500 mg, 1,5 mmol) e a mistura de reação foi agi-tada em temperatura ambiente. Após 4 horas, acetato de metil (trifenilfosfo-ranilideno) adicional (500 mg, 1,5 mmol) foi adicionado e a mistura de reaçãofoi agitada durante a noite. Filtrar, concentrar e purificar o filtrado através decromatografia em sílica-gel (EtOAc a 1:1 em hexanos) para proporcionar 3-(6-(4-metiltiazol-2-ilamino)-5-fenoxipiridin-3-il)acrilato de (E)-metila.
Etapa C: Uma mistura de 3-(6-(4-metiltiazol-2-ilamino)-5-fenoxi-piridin-3-il)acrilato de (E)-metila (500 mg, 1,36 mmol), 4-metilbenzeno-sulfono-hidrazida (1,27 g, 6,8 mmols) e tolueno (15 mL) foi aquecida até re-fluxo durante 12 horas, resfriada até a temperatura ambiente e concentrada.
O resíduo foi purificado através de sílica-gel (EtOAc a 20 a 30% em hexa-nos) para proporcionar o composto do título.
Exemplo 45
Preparo de Cloridrato de ácido 3-(6-(4-metiltiazol-2-ilamino)-5-fenoxipiridin-3-iDpropanoico
<formula>formula see original document page 124</formula>
Uma mistura de 3-(6-(4-metiltiazol-2-ilamino)-5-fenoxipiridin-3-il)propanoato de metila (1,50 mmol) e etanol (30 mL) e NaOH a 1M (10 mL)foi agitada e aquecida a 60°C durante 3 horas. HCI a 6N concentrado e água(2 mL) foram adicionados. Filtrar e secar para proporcionar o composto dotítulo.Exemplo 46
Cloridrato de 3-Benzil-N-(4-metiltiazol-2-il)piridin-2-amina
<formula>formula see original document page 125</formula>
Uma mistura de 3-bromo-N-(4-metiltiazol-2-il)piridin-2-amina (70mg, 0,26 mmol), Cs2CO3 (250 mg, 0,78 mmol), PdCI2(dppf) (21,2 mg, 0,026mmol) e DMF (2 mL) e água (0,5 mL) foi purgada com nitrogênio e 9-benzil-9-bora-biciclo[3,3,1]nonano (1,5 mL, 0,78 mmol) foi adicionado e aquecidopara 60°C durante a noite. 9-benzil-9-bora-biciclo[3,3,1]nonano adicional (1,5mL, 0,78 mmol) foi adicionado e aquecido novamente durante a noite. Entor-nar em água e extrair com éter. A camada orgânica foi seca com sulfato desódio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado sobre sílica-gel (EtOAca 10% em hexanos) para proporcionar o composto do título (41,7 mg, rendi-mento de 50,6%) como um sólido branco após formação de sal de HCI. 1HRMN (de-DMSO) δ 8,30 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,35-7,10 (m, 6H), 6,82 (s, 1H),4,21 (s, 2H), 2,32 (s, 3H); Espectro de massa (esi) m/z = 282,2 (100)(M+H-HCl).
Exemplo 47
Preparo de N-(5-bromo-3-(2-clorofeniltio)piridin-2-il)-4-metiltiazol-2-amina
<formula>formula see original document page 125</formula>
Preparado de acordo com o método do Exemplo 40, 1H RMN(CDCI3) δ 8,95 (bs, 1H), 8,49 (d, 1h), 7,95 (d, 1h), 7,41 (dd, 1H), 7,19-7,08(m, 2H), 6,69 (dd, 1H), 6,45 (s, 1H), 2,32 (s, 3H); Espectro de massa (esi)m/z = 414,1 (M+H).Exemplo 48
Cloridrato de N-(3-(2-clorofeniltio)-5-(feniltio)piridin-2-il)-4-metiltiazol-2-amina
<formula>formula see original document page 126</formula>
Preparado de acordo com o método do Exemplo 13 a partir deN-(5-bromo-3-(2-clorofeniltio)piridin-2-il)-4-metiltiazol-2-amina (preparado deacordo com o Exemplo 47) e benzenotiol. 1H RMN (d6-DMSO) δ 8,36 (bs,1H), 7,57 (dd, 1H), 7,40-7,15 (m, 10H), 6,54 (s, 1H), 2,20 (s, 3H); Espectrode massa (esi) m/z = 442,2 (M+H-HCI).
Exemplo 49
3-(5-(2-clorofeniltio)-6-(4-metiltiazol-2-ilamino)piridin-3-iltio)propanoato demetila
<formula>formula see original document page 126</formula>
Preparado de acordo com o método do Exemplo 13 a partir deN-(5-bromo-3-(2-clorofeniltio)piridin-2-il)-4-metiltiazol-2-amina (preparado deacordo com o Exemplo 47) e 3-mercapto propanoato de metila. 1H RMN(CDCI3) δ 9,01 (bs, 1H), 8,52 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,16-7,06(m, 2H), 6,66 (dd, 1H), 6,46 (s, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,07 (t, 2H), 2,61 (t, 2H),2,32 (s, 3H).; Espectro de massa (esi) m/z = 452,1 (M+H).Exemplo 50
Di-hidrocloreto de N-(3-(2-clorofeniltio)-5-(1-(piridin-2-il)etiltio)piridin-2-il)-4-metiltiazol-2-amina
<formula>formula see original document page 127</formula>
Preparado de acordo com o método do Exemplo 16 a partir de 3-(5-(2-clorofeniltio)-6-(4-metiltiazol-2-ilamino)piridin-3-iltio)propanoato de meti-la (preparado de acordo com o Exemplo 49) e 2-(1-bromoetil)piridina. 1HRMN (de-DMSO) δ 8,54 (d, 1H), 8,19 (bs, 1H), 7,97 (m, 1H), 7,61 (dd, 1H),7,50 (m, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,04 (bs, 2H), 6,52 (s, 1H), 4,56 (q, 1H), 2,18 (s,3H), 1,59 (d, 3H); Espectro de massa (esi) m/z = 471,2 (M+H-2HCI).
Exemplo 51
Di-hidrocloreto de N-(3-(2-clorofeniltio)-5-(piperidin-4-ilmetiltio)piridin-2-il)-4-metiltiazol-2-amina
<formula>formula see original document page 127</formula>
Preparado de acordo com o método do Exemplo 16 usando 3-(5-(2-clorofeniltio)-6-(4-metiltiazol-2-ilamino)piridin-3-iltio)propanoato de metila e4-(bromometil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila. 1H RMN (d6-DMSO) δ12,15 (bs, 1H), 10,05 (bs, 1H), 8,64 (m, 1H), 8,32 (m, 2H), 7,63 (m, 1H), 7,36(m, 2H), 6,52 (s, 1H), 3,22 (m, 2H), 2,79 (m, 4H), 2,17 (s, 3H), 1,86 (m, 2H),1,61 (m, 1H), 1,36 (m, 2H); Espectro de massa (esi) m/z = 463,0 (M+H-2HCI).Exemplo 52
Di-hidrocloreto de N-(3-(2-clorofeniltio)-5-(3-(dimetilamino)propiltio)piridin-2-il)-4-metiltiazol-2-amina
<formula>formula see original document page 128</formula>
Preparado de acordo com o método do Exemplo 16 usando 3-(5-(2-clorofeniltio)-6-(4-metiltiazol-2-ilamino)piridin-3-iltio)propanoato de metila ecloridrato de 3-cloro-N,N-dimetilpropan-1-amina. 1H RMN (d6-DMSO) δ 10,12(bs, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,07 (m, 1H), 6,52 (s, 1H),3,09 (m, 2H), 2,90 (m, 2H), 2,70 (d, 6H), 2,18 (s, 3H), 1,84 (m, 2H); Espectrode massa (esi) m/z = 451,0 (M+H-2HCI).
Exemplo 53
Cloridrato de N-(5-(2-clorofeniltio)-3-fenoxipiridin-2-il)-4-metiltiazol-2-amina
<formula>formula see original document page 128</formula>
Preparado de acordo com o método do Exemplo 13, usando 5-bromo-N-(4-metiltiazol-2-il)-3-fenoxipiridin-2-amina e 2-clorobenzenotiol. 1HRMN (de-DMSO) δ 8,26 (d, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,42 (t, 2H), 7,29 (d, 1H),7,27-7,12 (m, 4H), 6,96 (dd, 1H), 6,80 (s, 1H), 2,30 (s, 3H); Espectro demassa (esi) m/z = 426,4 (M+H-HCI).Exemplo 54
Cloridrato de N-(5-(3-clorofeniltio)-3-fenoxipiridin-2-il)-4-metiltiazol-2-amina
<formula>formula see original document page 129</formula>
Preparado de acordo com o método do Exemplo 13, usando 3-clorobenzenotiol. 1H RMN (d6-DMSO) δ 8,27 (d, 1H), 7,42 (t, 2h), 7,35-7,10(m, 8H), 6,81 (s, 1H), 2,30 (s, 3H); Espectro de massa (esi) m/z = 426,3(M+H-HCI).
Exemplo 55
Cloridrato de N-(5-(2-metoxifeniltio)-3-fenoxipiridin-2-il)-4-metiltiazol-2-amina
<formula>formula see original document page 129</formula>
Preparado de acordo com o método do Exemplo 13, usando 2-metoxibenzenotiol. 1H RMN (d6-DMSO) δ 8,14 (d, 1H), 7,42 (t, 2H), 7,27-7,18(m, 2H), 7,13 (m, 2H), 7,02 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,89 (t, 1H), 6,80 (s, 1H),3,77 (s, 3H), 2,30 (s, 3H); Espectro de massa (esi) m/z = 422,2 (M+H-HCI).
Exemplo 56
Cloridrato de N-(5-(3-metoxifeniltio)-3-fenoxipiridin-2-il)-4-metiltiazol-2-amina
<formula>formula see original document page 129</formula>
Preparado de acordo com o método do Exemplo 13, usando 3-metoxibenzenotiol. 1H RMN (d6-DMSO) δ 8,22 (s, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,27-7,18 (m, 3h), 7,14 (m, 2H), 6,86-6,77 (m, 4H), 3,71 (s, 3H), 2,31 (s, 3H); Es-pectro de massa (esi) m/z = 422,2 (M+H-HCI).Exemplo 57
3-(6-(4-metiltiazol-2-ilamino)-5-fenoxipiridin-3-iltio)fenol
<formula>formula see original document page 130</formula>
Uma mistura de N-(5-(3-metoxifeniltio)-3-fenoxipiridin-2-il)-4-metiltiazol-2-amina (preparada de acordo com o Exemplo 56; 1,1 g, 2,6mmols) e CH2Cb (20 mL) foi resfriada para 0°C e tribromoborano (1M emCH2CI2, 7,83 mL, 7,83 mmols) foi adicionado e agitado a 0°C durante 1 hora.A reação foi entornada lentamente em bicarbonato de sódio aquoso satura-do e extraída com metanol a 10% em CH2CI2, A camada orgânica foi secacom sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado sobresílica-gel (EtOAc a 50 a 80% em hexanos) para proporcionar 3-(6-(4-metiltia-zol-2-ilamino)-5-fenoxipiridin-3-iltio)fenol (692 mg, rendimento de 65,1%)como um sólido branco. 1H RMN (d6-DMSO) δ 8,18 (dd, 1H), 7,37 (m, 2H),7,31 (d, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,16 (dd, 1H), 7,11-7,02 (m, 3H), 6,69-6,61 (m,3H), 6,45 (m, 1H), 2,33 (s, 3H); Espectro de massa (esi) m/z = 408,2 (M+H).
Exemplo 58
Cloridrato de ácido 2-(3-(6-(4-metiltiazol-2-ilamino)-5-fenoxipiridin-3-iltio) fe-nóxi)acético
<formula>formula see original document page 130</formula>
Uma mistura de 3-(6-(4-metiltiazol-2-ilamino)-5-fenoxipiridin-3-iltio)fenol (preparado de acordo com o Exemplo 57; 200 mg, 0,491 mg), car-bonato de potássio (203 mg, 1,47 mmol), 2-bromoacetato de terc-butila(0,0725 mL, 0,491 mmol) e DMF (4 mL) foi agitada em temperatura ambientedurante 30 minutos. Água (15 mL) foi adicionada e a mistura de reação foiextraída com éter. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio, filtradae concentrada. O resíduo foi purificado sob sílica-gel (EtOAc a 10 a 15% emhexanos) para proporcionar o terc-butil éster do material desejado. O materi-al foi dissolvido em CH2CI2 (3 mL) e HCI a 4N em dioxano adicionado (4 mL)e agitado em temperatura ambiente durante a noite e concentrado. O resí-duo foi dissolvido em uma pequena quantidade de CH2CI2 e adicionado aéter vigorosamente agitado. O precipitado resultante foi filtrado para propor-cionar cloridrato de ácido 2-(3-(6-(4-metiltiazol-2-ilamino)-5-fenoxipiridin-3-iltio)fenóxi)acético (21,1 mg, rendimento de 8,56%) como um sólido branco.
1H RMN (de-DMSO) δ 9,70 (bs, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,36 (t, 2H), 7,19 (d, 1H),7,15 (m, 2H), 6,99 (d, 2H), 6,71 (m, 2H), 6,65 (m, 3H), 4,86 (s, 2H), 2,15 (s,3H); Espectro de massa (esi) m/z = 466,1 (M+H-HCI).
Exemplo 59
4-metil-N-(3-fenóxi-5-(3-(2-(piperidin-1-il)etóxi)feniltio)piridin-2-il)tiazol-2-amina
<formula>formula see original document page 131</formula>
Uma mistura de 3-(6-(4-metiltiazol-2-ilamino)-5-fenoxipiridin-3-iltio)fenol (preparado de acordo com o Exemplo 57; 70,0 mg, 0,172 mmol),carbonato de potássio (71,2 mg, 0,515 mmol), cloridrato de 1-(2-cloroetil)piperidina (31,6 mg, 0,172 mmol) e DMF (2 mL) foi agitada em temperaturaambiente durante 30 minutos e aquecida para 50°C durante a noite. A rea-ção foi resfriada até a temperatura ambiente e água (15 mL) foi adicionada eextraída com éter. Um precipitado branco se formou na camada de éter e foifiltrado para proporcionar N-(4-metiltiazol-2-il)-3-fenóxi-5-(3-(2-(piperidin-1-il)etóxi)feniltio)piridin-2-amina (34,2 mg, rendimento de 38,4%) como um só-lido branco. 1H RMN (d6-DMSO) δ 9,56 (s, 1H), 8,29 (dd, 1H), 7,50 (dd, 1H),7,28 (m, 2H), 7,11 (t, 1H), 7,00 (t, 1H), 6,82 (m, 2H), 6,65 (m, 1H), 6,58 (m,1H), 6,54 (m, 1H), 6,35 (m, 1H), 3,79 (t, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,17 (m, 4H), 2,12(t, 2H), 1,38 (m, 4H), 1,31 (m, 2H); Espectro de massa (esi) m/z = 519,1(M+H).Exemplo 60
N-(5-(3-(3-(dimetilamino)propóxi)feniltio)-3-fenoxipiridin-2-il)-4-metiltiazol-2-amina
<formula>formula see original document page 132</formula>
Preparado de acordo com o método do Exemplo 60 usando 3-(6-(4-metiltiazol-2-ilamino)-5-fenoxipiridin-3-iltio)fenol e cloridrato de 3-cloro-N,N-dimetilpropan-1-amina. 1H RMN (d6-DMSO) δ 9,55 (s, 1H), 8,28 (dd,1H), 7,49 (dd, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,11 (t, 1H), 7,00 (t, 1H), 6,85 (m, 2H), 6,65(m, 1H), 6,58 (m, 1H), 6,54 (m, 1H), 6,38 (m, 1H), 3,70 (m, 2H), 2,21 (s, 3H),2,04 (s, 6H) 1,96 (t, 2H), 1,44 (m, 2H); Espectro de massa (esi) m/z = 493,1 (M+H).
Exemplo 61 (Exemplo Representativo)
3-(5-bromo-2-(4-metiltiazol-2-ilamino)piridin-3-ilóxi)pirrolidina-1-carboxilatode terc-butila
<formula>formula see original document page 132</formula>
Uma mistura de cloridrato de 5-bromo-2-(4-metiltiazol-2-ilamino)piridin-3-ol (1,0 g, 3,10 mmols), 3-bromopirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (WO 2003/062224) (1,01 g, 4,03 mmols), K2CO3 (1,29 g, 9,30 mmols)e DMF (20 mL) foi reagida a 50°C durante o fim de semana. A reação foiresfriada para a temperatura ambiente, entornada em água (250 mL) e extra-ída com EtOAc:éter (1:1). A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio,filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado sobre sílica-gel (EtOAc a 40%em hexanos) para proporcionar 3-(5-bromo-2-(4-metiltiazol-2-ilamino)piridin-3-ilóxi)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (584 mg, rendimento de 41,4%)como um sólido castanho. 1H RMN (CDCI3) δ 8,42 (bs, 1H), 8,02 (s, 1h), 7,10(d, 1H), 6,42 (s, 1H), 4,95 (m, 1H), 3,75-3,44 (m, 4H), 2,35 (d, 3H), 2,21 (m,2H), 1,50 (s, 9H); Espectro de massa (apci) m/z = 456,9 (M+H).
Exemplo 62 (Exemplo Representativo)
Di-hidrocloreto de N-(5-bromo-3-(pirrolidin-3-ilóxi)piridin-2-il)-4-metiltiazol-2-amina
<formula>formula see original document page 133</formula>
Uma mistura de 3-(5-bromo-2-(4-metiltiazol-2-ilamino)piridin-3-ilóxi)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (preparado de acordo com o E-xemplo 61; 550 mg, 1,21 mmol) e CH2CI2 (10 mL) e MeOH (2 mL) foi agitadaem temperatura ambiente. HCI a 4N em dioxano (5 mL) foi adicionado e amistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos.
A reação foi concentrada e dissolvida em pequena quantidade de CH2CI2/metanol e adicionada a éter vigorosamente agitado e filtrada para proporcio-nar di-hidrocloreto de N-(5-bromo-3-(pirrolidin-3-ilóxi)piridin-2-il)-4-metiltiazol-2-amina (478 mg, rendimento de 92,4%) como um sólido branco. 1H RMN(de-DMSO) δ 11,18 (bs, 1H), 9,80 (bs, 1H), 9,27 (bs, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,83(d, 1H), 6,80 (s, 1H), 5,42 (m, 1H), 3,62-3,30 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 2,22 (m,2H); Espectro de massa (apci) m/z = 357,0 (M+H-2HCI).
Exemplo 63
Cloridrato de 1-(3-(5-bromo-2-(4-metiltiazol-2-ilamino)piridin-3-ilóxi) pirrolidin-1-il)etanona
<formula>formula see original document page 133</formula>
Uma mistura de di-hidrocloreto de N-(5-bromo-3-(pirrolidin-3-ilóxi)piridin-2-il)-4-metiltiazol-2-amina (Preparado de acordo com o Exemplo62; 70 mg, 0,16 mmol), trietilamina (0,11 mL, 0,82 mmol) e THF (2 mL) foiagitada em temperatura ambiente. Cloreto de acetila (0,009 mL, 0,16 mmol)foi adicionado e agitado em temperatura ambiente durante 30 minutos. Água(15 mL) foi adicionada e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi secacom sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado sobresílica-gel (metanol em EtOAc a 10%) para proporcionar cloridrato de 1-(3-(5-bromo-2-(4-metiltiazol-2-ilamino)piridin-3-ilóxi)pirrolidin-1 -il)etanona (16 mg,rendimento de 22,56%) como um sólido branco após formação de sal deHCI. 1H RMN (d6-DMSO) δ 11,60 (bs, 1H), 8,11 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 6,90(m, 1H), 5,28 (m, 1H), 3,81 (m, 1H), 3,59 (m, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,25 (m, 2H),1,97 (m, 3H); Espectro de massa (apci) m/z = 399,1 (M+H-HCI).
Exemplo 64
Di-hidrocloreto de 1-(3-(5-bromo-2-(4-metiltiazol-2-ilamino)piridin-3-ilóxi) pir-rolidin-1-il)-2-(dimetilamino)etanona
<formula>formula see original document page 134</formula>
Preparado de acordo com o método do Exemplo 63, usando clo-ridrato de cloreto de 2-(dimetilamino) acetila. 1H RMN (d6-DMSO) δ 11,13(bs, 1H), 9,75 (bs, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,75 (m, 1H), 6,78 (s, 1H), 5,33 (m, 1H),4,25 (m, 2H), 4,10 (m, 1H), 3,71 (m, 4H), 2,83 (m, 6H), 2,29 (m, 5H); Espec-tro de massa (apci) m/z = 440,1 (M+H-2HCI).Exemplo 65
3-(5-bromo-2-(4-metiltiazol-2-ilamino)piridin--3-iloxi)-N-isopropilpirrolidina-1-carboxamida
<formula>formula see original document page 135</formula>
Preparado de acordo com o método do Exemplo 63 usando 2-isocianato de propano. 1H RMN (d6-DMSO) δ 10,49 (bs, 1H), 7,97 (m, 1H),7,52 (m, 1H), 6,61 (m, 1H), 5,82 (d, 1H), 5,17 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,56 (m,2H), 3,45 (m, 2H), 2,28-2,20 (m, 4H), 2,12 (m, 1H), 1,05 (m, 6H); Espectro demassa (apci) m/z = 440,1 (M+H).
Exemplo 66
N-(5-bromo-3-(1 -(1 -metil-1 H-imidazol-4-il-sulfonil)pirrolidin-3-ilóxi)piridin-2-il)-4-metiltiazol-2-amina
<formula>formula see original document page 135</formula>
Preparado de acordo com o método do Exemplo 63 usando clo-reto de 1-metil-1 H-imidazol-4-sulfonila. 1H RMN (d6-DMSO) δ 10,05 (bs, 1H),7,96 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,49 (m, 2H), 6,65 (s, 1H), 5,07 (m, 1H), 3,63 (m,2H), 3,55-3,40 (m, 5H), 2,28 (s, 3H), 2,19 (m, 1H), 2,02 (m, 1H); Espectro demassa (apci) m/z = 501,1 (M+H).Exemplo 67
Cloridrato de 5-(2-fluorobenziltio)-N-(4-metiltiazol-2-il)-3-fenoxipiridin-2-amina
<formula>formula see original document page 136</formula>
Preparado de acordo com o método do Exemplo 16 usando 1-(clorometil)-2-fluorobenzeno. 1H RMN (d6-DMSO) δ 8,06 (d, 1H), 7,42 (t, 2H),7,28 (m, 1H), 7,15 (m, 4H), 7,09 (m, 1H), 6,97 (d, 2H), 6,69 (s, 1H), 4,09 (s,2H), 2,25 (s, 3H); Espectro de massa (esi) m/z = 424,2 (100) (M+H-HCI).
Exemplo 68
Di-hidrocloreto de N-(4-metiltiazol-2-il)-3-fenóxi-5-(1-(piridin-2-il)propiltio) piri-din-2-amina
<formula>formula see original document page 136</formula>
Etapa A: Preparo de 2-(1-bromopropil)piridina: Preparado de a-cordo com o método do Exemplo 33, Etapa A a partir de 2-propilpiridina.
Etapa B: Preparo de di-hidrocloreto de N-(4-metiltiazol-2-il)-3-fenóxi-5-(1-(piridin-2-il)propiltio)piridin-2-amina: Preparado de acordo com ométodo do Exemplo 16, 1H RMN (d6-DMSO) δ 8,47 (s, 1H), 7,98 (d, 1H),7,80 (m, 1H), 7,43 (t, 2H), 7,33 (m, 2H), 7,20 (t, 1H), 6,95 (d, 2H), 6,92 (d,1H), 6,65 (s, 1H), 4,26 (t, 1H), 2,24 (s, 3H), 1,95 (m, 2H), 0,85 (t, 3H). Espec-tro de massa (esi) m/z = 435,1 (100) (M+H-2HCI).Exemplo 69
Di-hidrocloreto de 2-((6-(4-metiltiazol-2-ilamino)-5-fenoxipiridin-3-iltio)metil)piridin-3-ol
<formula>formula see original document page 137</formula>
Preparado de acordo com o método do Exemplo 16 com bromi-drato de 2-(bromometil)piridin-3-ol. 1H RMN (d6-DMSO) δ 8,16 (d, 1H), 8,11(d, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,45 (t, 2H), 7,22 (t, 1H), 7,08 (m, 3H),6,76 (s, 1H), 4,26 (s, 2H), 2,28 (s, 3H); Espectro de massa (esi) m/z = 423,1(100) (M+H-2HCI).
Exemplo 70
Di-hidrocloreto de ácido 3-(2-(3-fenóxi-5-(1-(piridin-2-il)etiltio)piridin-2-ilamino)tiazol-4-il) propanoico
<formula>formula see original document page 137</formula>
Etapa A: Preparo de 5-bromo-4-oxopentanoato de metila: Umasolução de bromo (27,71 g, 173,4 mmols) em metanol (40 mL) foi adicionadagota a gota a uma solução de 4-oxopentanoato de etila (25,0 g, 173,4mmols) em metanol (200 mL) em temperatura ambiente durante um períodode 30 minutos e a mistura de reação foi agitada durante a noite. A mistura dereação foi concentrada e o resíduo foi dividido entre éter: acetato de etila a3:1 e água, lavado com bicarbonato de sódio saturado, água, salmoura, secoe concentrado para proporcionar 17 g de um óleo claro bruto. O óleo foi puri-ficado através de MPLC (Biotage) eluindo com hexano acetato de etila a 8:1para proporcionar 5-bromo-4-oxopentanoato de metila (10,65 g, rendimentode 29,38%) como um óleo claro. 1H RMN (CDCI3) δ 3,96 (s, 2H), 3,69 (s,3Η), 2,96 (t, 2Η), 2,66 (t, 2Η).
Etapa Β: Preparo de 3-(2-(5-bromo-3-fenoxipiridin-2-ilamino) tia-zol-4-il)propanoato de metila: Preparado de acordo com o método do Exem-plo 7, Etapa E, usando 1-(5-bromo-3-fenoxipiridin-2-il)tioureia. 1H RMN (d6-DMSO) δ 10,95 (s, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,43 (t, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,21 (t, 1H),7,10 (d, 2H), 6,68 (s, 1H), 3,59 (s, 3H), 2,84 (t, 2H), 2,68 (t, 2H); Espectro demassa (esi) m/z = 435,1 (100) (M+H).
Etapa C: Preparo de 3-(2-(5-(3-metóxi-3-oxopropiltio)-3-fenoxipi-ridin-2-ilamino)tiazol-4-il)propanoato de metila: Preparado de acordo com ométodo do Exemplo 13, 1H RMN (d6-DMSO) δ 10,87 (s, 1H), 8,13 (d, 1H),7,42 (t, 2H), 7,32 (d, 1H), 7,17 (t, 1H), 7,08 (d, 2H), 6,67 (s, 1H), 3,59 (s, 3H),3,55 (s, 3H), 3,03 (t, 2H), 2,84 (t, 2H), 2,68 (t, 2H), 2,56 (t, 2H); Espectro demassa (esi) m/z = 474,1 (100) (M+H).
Etapa D: Preparo de di-hidrocloreto de ácido 3-(2-(3-fenóxi-5-(1-(piridin-2-il)etiltio)piridin-2-ilamino)tiazol-4-il) propanoico: Preparado de acor-do com o Exemplo 16. O produto foi ainda purificado através de fase reversapara proporcionar 106 mg do t-butil éster. Esse produto foi dissolvido emCH2CI2 e HCI a 4M em dioxano foi adicionado e a mistura foi agitada emtemperatura ambiente durante 5 horas. A mistura foi concentrada para pro-porcionar o produto impuro. O produto foi dissolvido em NaOH a 1N e extra-ído com éter. A camada aquosa foi acidificada com HCI a 1M e concentrada.O resíduo foi dissolvido em MeOH a 10% em CH2CI2, filtrada e concentrada.O resíduo foi dissolvido em NaOH a 1N e extraído com EtOAc a 10% emÉter. A camada aquosa foi acidificada com HCI a 1M e concentrada. O resí-duo foi dissolvido em MeOH a 10% em CH2CI2, filtrado e concentrado sem oauxílio de calor para proporcionar di-hidrocloreto de ácido 3-(2-(3-fenóxi-5-(1-(piridin-2-il)etiltio)piridin-2-ilamino)tiazol-4-il) propanoico (0,027 g, rendi-mento de 5,80%). 1H RMN (d6-DMSO) δ 8,41 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,65 (t,1H), 7,40 (t, 2H), 7,20 (m, 3H), 6,92 (m, 3H), 6,50 (s, 1H), 4,42 (m, 1H), 2,70(m, 2H), 2,29 (m, 2H), 1,54 (d, 3H); Espectro de massa (esi) m/z = 479,1(100) (M+H-2HCI).Exemplo 71
Cloridrato de ácido 4-cloro-3-(2-(4-metiltiazol-2-ilamino)-5-(feniltio)Diridin-3-ilóxi)benzoico
<formula>formula see original document page 139</formula>
Etapa A: Preparo de 4-cloro-3-(2-(4-metiltiazol-2-ilamino)-5-(feniltio)piridin-3-ilóxi)benzoato de etila: Preparado de acordo com o métododo Exemplo 13, usando 3-(5-bromo-2-(4-metiltiazol-2-ilamino)piridin-3-ilóxi)-4-clorobenzoato de Etila e benzenotiol.
Etapa B: Preparo de cloridrato de ácido 4-cloro-3-(2-(4-metiltiazol-2-ilamino)-5-(feniltio)piridin-3-ilóxi) benzoico: Preparado de acordocom o método do Exemplo 45, 1H RMN (d6-DMSO) δ 8,26 (d, 1H), 7,71 (s,2H), 7,41 (m, 1H), 7,30 (m, 3H), 7,19 (m, 3H), 6,62 (s, 1H), 2,23 (s, 3H); Es-pectro de massa (esi) m/z = 470,2 (100) (M+H-HCI).Exemplo 72
Di-hidrocloreto de 4-cloro-N-(2-(dimetilamino)etil)-3-(2-(4-metiltiazol-2-ilamino)-5-(feniltio)piridin-3-ilóxi)benzamida
<formula>formula see original document page 139</formula>
Ácido 4-Cloro-3-(2-(4-metiltiazol-2-ilamino)-5-(feniltio)piridin-3-ilóxi) benzoico (Preparado de acordo com o Exemplo 71; 0,131 g, 0,279mmol) e TEA (0,117 mL, 0,836 mmol) foram colocados em um frasco e res-friados para 0°C. Carbonocloridato de etila (0,0303 g, 0,279 mmol) foi adi-cionado e a mistura de reação foi agitada a O0C durante 30 minutos. Ν',Ν'-dimetiletano-1,2-diamina (0,0306 mL, 0,279 mmol) foi adicionada e a misturade reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Água foi adi-cionada e a mistura de reação foi extraída com CH2CI2, A camada orgânicafoi concentrada e o resíduo foi purificado primeiro através de cromatografiaem sílica-gel e, então, através de cromatografia de fase reversa para propor-cionar o produto desejado como uma base livre. A base livre foi dissolvidaem CH2CI2 e HCI em éter foi adicionado para proporcionar di-hidrocloreto de4-cloro-N-(2-(dimetilamino)etil)-3-(2-(4-metiltiazol-2-ilamino)-5-(feniltio)piridin-3-ilóxi)benzamida (0,069 g, rendimento de 40,4%). 1H RMN (d6-DMSO) δ9,83 (bs, 1H), 8,90 (m, 1H), 8,24 (m, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,30 (m,2H), 7,19 (m, 4H), 6,67 (s, 1H), 3,59 (m, 2H), 3,23 (m, 2H), 2,80 (d, 6H), 2,25(s, 3H); Espectro de massa (esi) m/z = 540,1 (100) (M+H-2HCI).Exemplo 73
Sal de sódio de ácido 4-cloro-3-(2-(4-metiltiazol-2-ilamino)-5-(1-(Diridin-2-il)etiltio)piridin-3-ilóxi) benzoico
<formula>formula see original document page 140</formula>
Etapa A: Preparo de 4-cloro-3-(5-(3-metóxi-3-oxopropiltio)-2-(4-metiltiazol-2-ilamino)piridin-3-ilóxi)benzoato de etila: Preparado de acordocom o método do Exemplo 13 a partir de 3-(5-bromo-2-(4-metiltiazol-2-ilamino)piridin-3-ilóxi)-4-clorobenzoato de etila. 1H RMN (d6-DMSO) δ 11,12(bs, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,77 (s, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 6,61 (s, 1H),4,47 (q, 2H), 3,54 (s, 3H), 3,04 (t, 2H), 2,54 (t, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,26 (t, 3H);Espectro de massa (esi) m/z = 508,2 (100) (M+H).
Etapa B: Preparo de sal de sódio de ácido 4-cloro-3-(2-(4-metiltiazol-2-ilamino)-5-(1-(piridin-2-il)etiltio)piridin-3-ilóxi) benzoico: Prepara-do de acordo com o método do Exemplo 16 usando 2-(1-bromoetil)piridina.1H RMN (de-DMSO) δ 8,49 (m, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,78 (m, 2H),7,40 (m, 3H), 6,98 (d, 1H), 6,68 (s, 1H), 4,60 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 1,58 (d,3H); Espectro de massa (esi) m/z = 499,1 (100) (M+H-Na).
Exemplo 74
Trihidrocloreto de 4-cloro-N-(2-(dimetilamino)etil)-3-(2-(4-metiltiazol-2-ilami-no)-5-(1-(piridin-2-il)etiltio)piridin-3-ilóxi)benzamida
<formula>formula see original document page 141</formula>
Ácido 4-cloro-3-(2-(4-metiltiazol-2-ilamino)-5-(1-(piridin-2-il)etiltio)piridin-3-ilóxi) benzoico (Preparado de acordo com o Exemplo 73; 0,131 g,0,263 mmol), TEA (0,726) (0,0732 mL, 0,525 mmol), carbonocloridato deetila (0,057 g, 0,525 mmol) e N',N'-dimetiletano-1,2-diamina (0,0231 g, 0,263mmol) foram reagidos de acordo com o método do Exemplo 72, NaOH a 1Nfoi adicionado e a mistura de reação foi agitada durante 3 horas. A misturade reação foi extraída com CH2Cfe, Os extratos combinados foram concen-trados e purificados através de cromatografia em sílica-gel (MeOH a 4% emCH2CI2, usando amônia a 7N a 2% em MeOH) e, então, purificados atravésde cromatografia de fase reversa para proporcionar o composto como umabase livre. A base livre foi dissolvida em CH2CI2 e HCI em éter foi adiciona-do. A mistura foi concentrada para proporcionar trihidrocloreto de 4-cloro-N-(2-(dimetilamino)etil)-3-(2-(4-metiltiazol-2-n^ piri-din-3-ilóxi)benzamida (0,025 g, rendimento de 14,8%). 1H RMN (d6-DMSO) δ9,73 (s, 1H), 8,91 (m, 1H), 8,42 (m, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,78 (m, 3H), 7,51 (s,1H), 7,29 (m, 2H), 6,83 (s, 1H), 6,66 (m, 1H), 4,48 (q, 1H), 3,60 (m, 2H), 3,24(m, 2H), 2,81 (d, 6H), 2,24 (s, 3H), 1,54 (d, 3H); Espectro de massa (esi) m/z= 569,2(100) (M+H-3HCI).
Seguindo o procedimento do Exemplo 13, os compostos a seguirtambém foram preparados.<table>table see original document page 142</column></row><table><table>table see original document page 143</column></row><table><table>table see original document page 144</column></row><table><table>table see original document page 145</column></row><table><table>table see original document page 146</column></row><table><table>table see original document page 147</column></row><table>
Exemplo 101
3-(6-(4-metiltiazol-2-ilamino)-5-fenoxipiridin-3-iltio)fenol
<formula>formula see original document page 147</formula>
Preparado de acordo com o método do Exemplo 57, 1H RMN(CDCI3) δ 8,18 (dd, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,31 (d, 1H), 7,19 (tq, 1H), 7,16 (dd,1H), 7,10-7,03 (m, 3H), 6,69-6,61 (m, 3H), 6,45 (t, 1H), 2,33 (s, 3H). Espectrode massa (apci): 408,2 (M+H).
Exemplo 102
4-metil-N-(3-fenóxi-5-(3-(2-(piperidin-1-il)etóxi)feniltio)piridin-2-il)tiazol-2-amina
<formula>formula see original document page 147</formula>
Preparado de acordo com o método do Exemplo 59, 1H RMN(de-DMSO) δ 9,56 (s, 1H), 8,29 (dd, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,12 (t,1H), 7,00 (t, 1H), 6,83 (m, 2H), 6,65 (m, 1H), 6,58 (m, 1H), 6,54 (m, 1H), 6,35(s, 1H), 3,79 (t, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,18 (m, 4H), 2,12 (t, 2H), 1,38 (m, 4H),1,31 (m, 2H). MS (apci): 519,1 (M+H).Exemplo 103
Cloridrato de ácido 2-(3-(6-(4-metiltiazol-2-ilamino)-5-fenoxipiridin-3-iltio) fe-nóxi) acético
<formula>formula see original document page 148</formula>
Preparado de acordo com o método do Exemplo 58, 1H RMN(d6-DMSO) δ 9,70 (bs, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,36 (t, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,15 (m,2H), 6,99 (d, 2H), 6,71 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,63 (d, 2H), 4,86 (s, 2H), 2,15(s, 3H). Espectro de massa (apci): 466,1 (M+H-HCI).
Exemplo 104
N-(5-(3-(3-(dimetilamino)propóxi)feniltio)-3-fenoxipiridin-2-il)-4-metiltiazol-2-amina
<formula>formula see original document page 148</formula>
Preparado de acordo com o método do Exemplo 60, 1H RMN(de-DMSO) δ 9,55 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,29 (t, 2H), 7,11 (t,1H), 7,00 (t, 1H), 6,85 (d, 2H), 6,65 (d, 1H), 6,58 (dd, 1H), 6,54 (m, 1H), 6,38(s, 1H), 3,70 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,04 (s, 6H), 1,96 (t, 2H), 1,44 (m, 2H).
Espectro de massa (apci): 493,1 (M+H).
Exemplo 105
Cloridrato de 1-(3-(5-bromo-2-(4-metiltiazol-2-ilamino)piridin-3-ilóxi) pirrolidin-1-il)etanona
<formula>formula see original document page 148</formula>
Preparado de acordo com o método do Exemplo 63, 1H RMN(de-DMSO) δ 11,55 (bs, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 5,28 (m,1 Η), 4,00-3,52 (m, 4Η), 2,33 (s, 3Η), 2,31-2,09 (m, 2Η), 1,98 (d, 3Η). Espec-tro de massa (apci) m/z = 399,1 (M+H-HCI).
Seguindo o procedimento do Exemplo 105, Etapa H, os compos-tos a seguir também foram preparados.
<table>table see original document page 149</column></row><table><table>table see original document page 150</column></row><table>
Exemplo 110
N-(5-bromo-3-(2-clorofeniltio)piridin-2-il)-4-metiltiazol-2-amina
<formula>formula see original document page 150</formula>
Preparado de acordo com o método do Exemplo 40, 1H RMN(CDCI3) δ 8,96 (bs, 1H), 8,49 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,41 (dd, 1H), 7,13 (m,2H), 6,69 (dd, 1 h), 6,46 (s, 1H), 2,32 (s, 3H). Espectro de massa (apci) m/z =414,1 (M+H).
Os compostos a seguir foram preparados de acordo com o mé-todo do Exemplo 7.
<table>table see original document page 150</column></row><table><table>table see original document page 151</column></row><table><table>table see original document page 152</column></row><table><table>table see original document page 153</column></row><table>
Exemplo 124
(6-(4-Metiltiazol-2-ilamino)-5-fenoxipiridin-3-il)metanol
<formula>formula see original document page 153</formula>
A uma mistura de 6-(4-metiltiazol-2-ilamino)-5-fenoxinicotinal-deído (Exemplo 44, Etapa A; 150 mg, 0,48 mmol) e EtOH (5 mL) foi adicio-nado boroidreto de sódio (27,3 mg, 0,72 mmol) e agitada em temperaturaambiente durante 30 minutos. Entornar em NH4CI aquoso saturado e extraircom CH2Cb, A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio, filtrada econcentrada. O resíduo foi purificado sobre sílica-gel (EtOAc:hexanos a 1:1)para proporcionar o composto do título (132 mg, rendimento de 87,4%) comoum sólido branco.1 H RMN (CDCI3) δ 8,66 (bs, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,38 (m,2H), 7,19 (m, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,03 (m, 2H), 6,42 (q, 1H), 4,58 (s, 2H), 2,33(d, 3H), 1,77 (bs, 1H).
Exemplo 125
Di-hidrocloreto de N-(5-(4-(dimetilamino)but-1 -enil)-3-fenoxipiridin-2-il)-4-metiltiazol-2-aminaUma mistura de brometo de [3-(dimetilamino)propil]-trifenilfosfô-nio (413 mg, 0,964 mmol) e THF (5 mL) foi resfriada para 0°C. Butil-lítio(0,385mL mL, 0,964 mmol) foi adicionado e agitado a 0°C durante 20 minu-tos. 6-(4-Metiltiazol-2-ilamino)-5-fenoxinicotinaldeído (100 mg, 0,321 mmol)foi adicionado e agitado em temperatura ambiente durante 20 minutos. Areação foi entornada em NH4CI aquoso e extraída com EtOAc. A camadaorgânica foi seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo foipurificado sobre sílica-gel (metanol a 0 a 20% em EtOAc) para proporcionarambos os isômeros do material desejado como sólidos brancos após forma-ção de sal de HCI. Cis-isômero: 1H RMN (CDCI3) δ 12,82 (bs, 1H), 12,55 (bs,1H), 8,06 (s, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,21 (m, 3H), 7,04 (m, 1H), 6,47 (s, 1H), 6,39(d, 1H), 5,67 (m, 1H), 3,05 (m, 2H), 2,84 (m, 2H), 2,74 (d, 6H), 2,46 (s, 3H).
Espectro de massa (apci) m/z = 381,2 (M+H-2HCI). Trans-isômero: 1H RMN(CDCI3) δ 12,73 (bs, 1H), 12,50 (bs, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,21 (m,4H), 6,43 (m, 2H), 6,02 (m, 1H), 3,09 (m, 2H), 2,81 (m, 8H), 2,45 (s, 3H). Es-pectro de massa (apci) m/z = 381,2 (M+H-2HCI).
Exemplo 126
Di-hidrocloreto de 5-(4-(dimetilamino)butil)-N-(4-metiltiazol-2-il)-3-fenoxipiri-din-2-amina
<formula>formula see original document page 154</formula>
Preparado de acordo com o método do Exemplo 44, Etapa C apartir de 5-(4-(dimetilamino)but-1 -enil)-N-(4-metiltiazol-2-il)-3-fenoxipiridin-2-amina. 1H RMN (CDCI3) δ 12,59 (bs, 1H), 12,25 (bs, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,40(m, 2H), 7,21 (t, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,03 (s, 1H), 6,42 (s, 1H), 2,96 (m, 2H),2,76 (d, 6H), 2,61 (t, 2H), 2,44 (s, 3H), 1,90 (m, 2H), 1,63 (m, 2H). Espectrode massa (apci) m/z = 383,2 (M+H-2HCI).Exemplo 127
Di-hidrocloreto de 5-(2-cloropiridin-4-iltio)-N-(4-metiltiazol-2-il)-3-fenoxipiridin-2-amina
<formula>formula see original document page 155</formula>
Uma mistura de 3-(6-(4-metiltiazol-2-ilamino)-5-fenoxipiridin-3-iltio)propanoato de metila (72 mg, 0,18 mmol), 2-cloro-4-nitropiridina (85,3mg, 0,54 mmol) e DMSO (2,0 mL) é purgada com nitrogênio durante 5 minu-tos. 2-metilpropan-2-olato de potássio (60,4 mg, 0,54 mmol) foi adicionado eagitado durante 30 minutos. A reação foi entornada em NH4CI aquoso e ex-traída com EtOAc (1 χ 20 mL). A fase orgânica foi lavada com água, secacom sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado sobresílica-gel (EtOAc a 25% em hexanos) para proporcionar o composto do título(37,1 mg, rendimento de 41,4%) como um sólido branco após formação desal de HCI. 1H RMN (CDCI3) δ 12,89 (bs, 1H), 8,24 (m, 2H), 8,17 (d, 1H),7,43 (t, 2H), 7,31 (d, 1H), 7,28-7,18 (m, 3H), 6,88 (s, 1H), 6,84 (m, 1H), 6,53(s, 1H), 3,93 (s, 1H), 2,50 (s, 3H). Espectro de massa (apci) m/z = 427,2(M+H-2HCI).
Os compostos a seguir foram preparados de acordo com o mé-todo do Exemplo 127.
<table>table see original document page 155</column></row><table><table>table see original document page 156</column></row><table><table>table see original document page 157</column></row><table><table>table see original document page 158</column></row><table><table>table see original document page 159</column></row><table><table>table see original document page 160</column></row><table><table>table see original document page 161</column></row><table><table>table see original document page 162</column></row><table>Exemplo 162
Di-hidrocloreto de N-(4-ciclopropiltiazol-2-il)-3-fenóxi-5-(piridin-4-iltio)piridin-2-amina
<formula>formula see original document page 163</formula>
Etapa A: Preparo de 4-(2-(piridin-4-il)dissulfanil)piridina: Umamistura de 5-bromo-3-fenoxipiridin-2-amina (2,1 g, 7,9 mmols) THF (80 ml_)foi purgada com nitrogênio e resfriada para -78°C. Metil-Iítio (5,9 ml_, 9,5mmols) foi adicionado e agitado durante 5 minutos. Butil-Iftio (3,8 mL, 9,5mmols) foi adicionado e agitado durante 10 minutos para -78°C. 4-(2-(Piridin-4-il)dissulfanil)piridina (4,4 g, 20 mmols) foi adicionada e aquecida até a tem-peratura ambiente. A reação foi entornada em NH4CI aquoso saturado e ex-traída com EtOAc. A camada orgânica foi seca, filtrada e concentrada. Oresíduo foi dissolvido em metanol e NaBH4 (excesso) adicionado. A reaçãofoi entornada em NH4CI aquoso saturado e extraída com EtOAc (2 χ 75 mL).
A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. Oresíduo foi purificado sobre sílica-gel (EtOAc a 50% em hexanos a metanol a5% em EtOAc) para proporcionar o composto do título (4,4 g, 20 mmols).
Etapas B-D: Preparo de Di-hidrocloreto de N-(4-ciclopropiltiazol-2-il)-3-fenóxi-5-(piridin-4-iltio)piridin-2-amina: Preparado de acordo com ométodo do Exemplo 7, Etapas C-E. 1H RMN (d6-DMSO) δ 8,52 (m, 2H), 8,34(d, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,42 (m, 3H), 7,17 (m, 3H), 6,72 (s, 1H), 1,97 (m, 1H),0,84 (m, 2H), 0,78 (m, 2H). Espectro de massa (apci) m/z = 419,3 (M+H-2HCI).
Os compostos a seguir foram preparados de acordo com o mé-todo do Exemplo 7, Etapa E.<table>table see original document page 164</column></row><table><table>table see original document page 165</column></row><table><table>table see original document page 166</column></row><table>
Exemplo 174
Di-hidrocloreto de N-(5-bromo-3-fenoxipiridin-2-il)-4-(piperidin-4-il)tiazol-2-amina
<formula>formula see original document page 166</formula>
Etapa A: Seguindo o procedimento do Exemplo 7, etapa E, u-sando 1-(5-bromo-3-fenoxipiridin-2-il)tioureia e 4-(2-bromoacetil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila proporcionou 4-(2-(5-bromo-3-fenoxipiridin-2-ilamino)tiazol-4-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila.
Etapa B: 4-(2-(5-bromo-3-fenoxipiridin-2-ilamino)tiazol-4-il) pipe-ridina-1-carboxilato de terc-butila foi dissolvido em CH2CI2:metanol a 1:1 eHCI a 4N em dioxano foi adicionado e agitado em temperatura ambiente du-rante 1 hora. Os solventes foram removidos para proporcionar o compostodo título. 1H RMN (d6-DMSO) δ 10,98 (bs, 1H), 8,90 (bs, 1H), 8,70 (bs, 1H),8,23 (d, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,40 (d, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,12 (m, 2H), 6,76 (s,1H), 3,31 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 2,89 (m, 1H), 2,10 (m, 2H), 1,79 (m, 2H).Espectro de massa (apci) m/z = 431,2, 433,2 (M+H-2HCI).Exemplo 175
Di-hidrocloreto de N-(5-bromo-3-fenoxipiridin-2-il)-4-(1-metilpiperidin-4-il) tia-zol-2-amina
<formula>formula see original document page 167</formula>
A uma mistura de Di-hidrocloreto de 5-bromo-3-fenóxi-N-(4-(piperidin-4-il)tiazol-2-il)piridin-2-amina (80 mg, 0,16 mmol), paraformaldeído(7,15 mg, 0,24 mmol) e CICH2CH2CI (2 mL) foi adicionado NaBH(OAc)3 (134mg, 0,64 mmol) e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2dias. Entornar em NaHCOs aquoso saturado e extrair com EtOAc. A camadaorgânica foi seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo foipurificado sobre sílica-gel (metanol a 10% em EtOAc com NH3 a 0,2%) paraproporcionar o composto do título (51,2 mg, rendimento de 62,3%) como umsólido branco após formação de sal de HCI. 1H RMN (d6-DMSO) δ 11,00 (bs,1H), 10,22 (bs, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,48-7,38 (m, 3H), 7,22 (t, 1H), 7,12 (m,2H), 6,77 (s, 1H), 3,46 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 2,82 (m, 1H), 2,74 (d, 3H), 2,14(m, 2H), 1,88 (m, 2H). Espectro de massa (apci) m/z = 445,3 (M+H-2HCI).
Exemplo 176
Di-hidrocloreto de 2-(4-(2-(5-bromo-3-fenoxipiridin-2-ilamino)tiazol-4-il) pipe-ridin-1-il)etanol
<formula>formula see original document page 167</formula>
Preparado de acordo com o método do Exemplo 175, 1H RMN(de-DMSO) δ 11,00 (bs, 1H), 9,94 (bs, 1H), 8,23 (d, 1H), 7,48-7,38 (m, 3H),7,23 (m, 1H), 7,12 (m, 2H), 6,76 (s, 1H), 3,79 (m, 2H), 3,74 (m, 1H), 3,58 (m,2H), 3,23-3,02 (m, 4H), 2,85 (m, 1H), 2,16 (m, 2H), 1,93 (m, 2H). Espectrodemassa (apci) m/z = 475,3 (M+H-2HCI).Exemplo 177
Cloridrato de 1 -(4-(2-(5-bromo-3-fenoxipiridin-2-ilamino)tiazol-4-il)piperidin-1 -iDetanona
<formula>formula see original document page 168</formula>
A di-hidrocloreto de 5-bromo-3-fenóxi-N-(4-(piperidin-4-il)tiazol-2-il)piridin-2-amina (80 mg, 0,159 mmol), trietilamina (0,088 mL, 0,64 mmol) eTHF (2 mL), foi adicionado anidrido acético (0,015mL, 0,16 mmol) e agitadaem temperatura ambiente durante 30 minutos. Entornar em NaHCOaaquososaturado e extrair com EtOAc (2 χ 20 mL). A camada orgânica foi seca comsulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado sobre sílica-gel (metanol a 5% em EtOAc) para proporcionar o composto do título (47,6mg, rendimento de 58,8%) como um sólido branco após formação de sal deHCI. 1H RMN (de-DMSO) δ 11,00 (bs, 1H), 8,23 (d, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,40(d, 1H), 7,21 (t, 1H), 7,11 (d, 2H), 6,70 (s, 1H), 4,41 (d, 1H), 3,12 (m, 1H),2,83 (tt, 1H), 2,62 (td, 1H), 2,50 (m, 1H), 2,00 (s, 3H), 1,93 (m, 2H), 1,55 (qd,1H), 1,42 (qd, 1H). Espectro de massa (apci) m/z = 475,2 (M+H-HCI).
Exemplo 178
N-(5-Bromo-3-fenoxipiridin-2-il)-4-fenotiltiazol-2-amina
<formula>formula see original document page 168</formula>
Preparado de acordo com o método do Exemplo 7 Etapa E apartir de 1-(5-bromo-3-fenoxipiridin-2-il)tioureia e 1-bromo-4-fenilbutan-2-ona. 1H RMN (d6-DMSO) δ 8,26 (m, 1H), 7,45 (m, 3H), 7,31-7,11 (m, 8H),6,74 (s, 1H), 2,92 (m, 4H). Espectro de massa (apci) m/z = 452,3 (M+H).Exemplo 179
N-(5-Bromo-3-(4-fluorofenóxi)piridin-2-il)-4-fenotiltiazol-2-amina
<formula>formula see original document page 169</formula>
Etapa A: 5-bromo-3-(4-fluorofenóxi)picolinonitrila: A uma soluçãode 4-fluorofenol (0,49 g, 4,4 mmols) em DMF (10 mL) resfriada para O0C foiadicionado hidreto de sódio a 60% (0,19 g, 4,8 mmols) e a reação foi aque-cida até a temperatura ambiente. 5-Bromo-3-nitropicolinonitrila (1,0 g, 4,4mmols, solução em 5 mL de DMF) e agitada durante 3 horas. Entornar emágua, filtrar, lavar com água e secar para proporcionar o composto do título(1,0 g, 78%).
Etapa B: 5-bromo-3-(4-fluorofenóxi)picolinamida: A 5-bromo-3-(4-fluorofenóxi)picolinonitrila (48,5 g, 165 mmols) foi adicionado ácido sulfúri-co concentrado (200 mL) e agitado durante a noite em temperatura ambien-te, então, água (1000 mL) foi adicionada aos poucos e resfriada em um ba-nho de gelo em uma taxa tal que a temperatura da solução não exceda aci-ma de 35°C. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Os combi-nados orgânicos foram lavados com água, salmoura, secos e concentradospara 200 mL, filtrados e secos para proporcionar o composto do título (49 g,95%).
Etapa C: 5-bromo-3-(4-fluorofenóxi)piridin-2-amina: A uma solu-ção de hidróxido de sódio (300 mL) a O0C foi adicionado bromo (6,94 mL,135 mmols). A reação foi agitada a O0C durante 15 minutos, seguido pelaadição de 5-bromo-3-(4-fluorofenóxi)picolinamida (35g, 113 mmols) em dio-xanos (600 mL). Agitar em temperatura ambiente durante 1 hora, então, a-quecer a 80°C durante 2 horas. A reação foi acidificada com HCI a 1N (800mL) até que mais nenhum gás fosse produzido. A camada aquosa foi basifi-cada usando NaOH a 1 Ν. A camada aquosa foi extraída com acetato de eti-la. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca e concentrada.O resíduo foi purificado através de cromatografia usando acetato de eti-IaZCH2CI2 a 15% como eluente para proporcionar o composto do título (27,3g, 86%).
Etapa D: Seguindo o procedimento do Exemplo 7, Etapa C1 5-bromo-3-(4-fluorofenóxi)piridin-2-amina (800 mg, 2,83 mmols) e isotiocianatode benzoíla (0,457 mL, 3,39 mmols) proporcionaram 1-benzoil-3-(5-bromo-3-(4-fluorofenóxi)piridin-2-il)tioureia (1150 mg, rendimento de 91,2%).
Etapa E: Seguindo o procedimento do Exemplo 7, Etapa D, 1-benzoil-3-(5-bromo-3-(4-fluorofenóxi)piridin-2-il)tioureia (1150 mg, 2,58mmols) e hidróxido de sódio a 3M (1,7 mL, 5,1 mmols) proporcionaram 1-(5-bromo-3-(4-fluorofenóxi)piridin-2-il)tioureia (743 mg, rendimento de 84,3%)como um sólido branco.
Etapa F: Seguindo o procedimento do Exemplo 7 Etapa E1 1-(5-romo-3-(4-fluorofenóxi)piridin-2-il)tioureia (740 mg, 2,163 mmols), 1-bromo-4-fenilbutan-2-ona (687,6 mg, 3,028 mmols) e trietilamina (0,5014 mL, 3,676mmols) proporcionaram 5-bromo-3-(4-fluorofenóxi)-N-(4-fenotiltiazol-2-il)piridin-2-amina (1040 mg, rendimento de 102,2%) como um sólido brancoapós secagem. 1H RMN (CDCI3) δ 8,71 (bs, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,28 (m, 2H),7,20 (m, 3H), 7,13 (m, 2H), 7,06 (m, 3H), 6,43 (s, 1H), 3,05-2,92 (m, 4H).
Espectro de massa (apci) m/z = 470,2, 472,2 (M+H).
Exemplo 180
N-(5-Bromo-3-(feniltio)piridin-2-il)-4-metiltiazol-2-amina
<formula>formula see original document page 170</formula>
Etapa A: Preparo de 2-nitro-3-(feniltio)piridina: 3-cloro-2-nitropiri-dina (30,6 g, 193 mmols) foi dissolvida em DMSO (200 mL). Benzenotiol(20,7 mL, 203 mmols) foi adicionado, seguido por carbonato de césio (69,3g, 212 mmols) e agitado em temperatura ambiente durante 1,5 horas. A so-lução foi diluída com água (750 mL) e os sólidos filtrados. O material brutofoi recristalizado a partir de EtOAc (400 mL) e com a adição de hexanos (1L)para proporcionar uma Α-safra de 23,5 g. O filtrado foi concentrado e recris-talizado a partir de EtOAc/hexanos para proporcionar 7,87 g. Os sólidos fo-ram secos sob vácuo elevado para proporcionar o composto do título (31,38g, rendimento de 69,8%).
Etapa B: Preparo de 5-bromo-3-(feniltio)piridin-2-amina: 2-Nitro-3-(feniltio)piridina (16,3 g, 70,2 mmols) e AcOH (250 mL) foram resfriadosem banho de água. Zinco (22,9 g, 351 mmols) foi lentamente adicionado eagitado durante 5 minutos. Filtrar através de celite e lavar o bolo comCH2Cb-O CH2Cb foi removido e, à solução, foi adicionado bromo (3,6 mL,70,2 mmols). Após 10 minutos, o HOAc foi removido e dividido entre EtOAce bicarbonato de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi seca comsulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado sobre sílica-gel (1,5 L de SiO2 e EtOAc a 30% em hexanos) para proporcionar o compos-to do título (18,2 g, rendimento de 92,21%).
Etapa C: Preparo de 1 -benzoil-3-(5-bromo-3-(feniltio)piridin-2-il)tioureia: 5-Bromo-3-(feniltio)piridin-2-amina (17 g, 60,5 mmols), isotiocianatode benzoíla (9,79 mL, 72,6 mmols) e THF (300 mL) foram agitados a 40°Cdurante a noite. Concentrar para metade do volume original e hexa-nos: EtOAc a 9:1 (500 mL) foi adicionado. Filtrar para proporcionar o compos-to do título (25,7 g, rendimento de 95,7%).
Etapa D: Preparo de 1-(5-bromo-3-(feniltio)piridin-2-il)tioureia: À1-Benzoil-3-(5-bromo-3-(feniltio)piridin-2-il)tioureia (25,7 g, 57,8 mmols) eMeOH (250 mL) foi adicionado hidróxido de sódio (38,6 mL, 116 mmols) eagitado em temperatura ambiente durante 8 horas. Diluir com água (250 mL)e filtrar e lavar com água. O precipitado foi seco em forno a vácuo para pro-porcionar o composto do título (19,0 g, rendimento de 96,5%).
Etapa E: Preparo de 5-bromo-N-(4-metiltiazol-2-il)-3-(feniltio) pi-ridin-2-amina: 1-(5-Bromo-3-(feniltio)piridin-2-il)tioureia (5,0 g, 14,69 mmols),trietilamina (6,0 mL, 44 mmols), 1-cloropropan-2-ona (2,3 mL, 29,4 mmols) eEtOH (100 mL) foram aquecidos para 70°C durante 6 horas. O etanol foi re-duzido para -1/2 do volume e água (150 mL) adicionada e o precipitado foifiltrado para proporcionar o composto do título (5,6 g, rendimento de 100%)como um sólido castanho após secagem. 1H RMN (CDCI3) δ 9,01 (s, 1H),8,42 (m, 1 Η), 7,92 (m, 1Η), 7,32-7,15 (m, 5Η), 6,44 (m, 1 HO, 2,32 (m, 3H).Espectro de massa (apci) m/z = 379,8 (M+H).Exemplo 181
Cloridrato de N-(5-bromo-3-(feniltio)piridin-2-il)tiazolo[5,4-b1piridin-2-amina
<formula>formula see original document page 172</formula>
5-Bromo-3-(feniltio)piridin-2-amina (1,0 g, 3,6 mmols), 2-cloro-3-isotiocianatopiridina (0,61 g, 3,6 mmols), DMF (2 mL) foram aquecidos para90°C durante 8 horas. Resfriar para a temperatura ambiente e os sólidosforam diluídos com CH2CI2 (2 mL) e filtrados e lavados com pequena quanti-dade de CH2CI2 para proporcionar o composto do título (0,98 g, rendimentode 61%). 1H RMN (d6-DMSO) δ 8,50 (d, 1H), 8,39 (dd, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,92(dd, 1h), 7,38-7,25 (m, 6H). Espectro de massa (apci) m/z = 414,8 (M+H).
Exemplo 182N-(5-Bromo-3-(feniltio)piridin-2-il)-3-metil-1,2.4-oxadiazol-5-amina
<formula>formula see original document page 172</formula>
Etapa A: Preparo de N'-5-bromo-3-(feniltio)piridin-2-il-N-(1-(dime-tilamino)etilideno)carbamimidotioato de metila: 1-(5-Bromo-3-(feniltio)piridin-2-il)tioureia (100 mg, 0,29 mmol) e 1,1-dimetóxi-N,N-dimetiletanamina (0,096mL, 0,59 mmol) foram aquecidos para 70°C durante 1 hora. A reação foi res-friada até a temperatura ambiente para proporcionar 120 mg do composto dotítulo como uma mistura bruta.
Etapa B: Preparo de 5-bromo-N-(3-metil-1.2.4-oxadiazol-5-il)-3-(feniltio)piridin-2-amina: A N'-5-Bromo-3-(feniltio)piridin-2-il-N-(1-(dimetilami-no)etilideno)carbamimidotioato (120 mg, 0,283 mmol), acetato de sódio (69,8mg, 0,850 mmol) e THF (2 mL), foi adicionado cloridrato de hidroxilamina(59,1 mg, 0,850 mmol) seguido por 0,1 mL de água. Agitar a 50°C durante 3horas e entornar em NaHCO3 aquoso saturado e extrair com EtOAc. A ca-mada orgânica foi seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resí-duo foi purificado sobre sílica-gel (EtOAc a 1:1 em hexanos) para proporcio-nar o composto do título (89 mg, rendimento de 86,5%). 1H RMN (CDCI3) δ8,54 (m, 1H), 8,49 (bs, 1H), 7,96 (m, 1H), 7,64-7,49 (m, 1H), 7,31 (m, 3H),7,21 (m, 2H), 2,35 (s, 3H). Espectro de massa (apci) m/z = 362,4, 364,2(M+H).
Exemplo 183
N-(5-bromo-3-fenoxipiridin-2-il)-3-(tetra-hidrofuran-2-il)-1.2.4-tiadiazol-5-amina
<formula>formula see original document page 173</formula>
Etapa A: Preparo de oxima de tetra-hidrofuran-2-carbaldeído:Tetra-hidrofuran-2-carbaldeído (100 g, 500 mmols, 50% em peso em água)foi dissolvido em metanohágua (1:1, 1500 mL) e resfriado em um banho degelo. Carbonato de sódio (26,5 g, 250 mmols) e cloridrato de hidroxilamina(41,6 g, 600 mmols) foram adicionados e a reação foi agitada durante a noiteem temperatura ambiente. A reação foi concentrada para metade de seuvolume e extraída com EtOAc (2 χ 800 mL). A camada orgânica foi seca so-bre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para proporcionar o compos-to do título (44,3 g, 80%).
Etapa B: Preparo de oxima de cloreto de tetra-hidrofuran-2-carbonila: Um frasco de fundo redondo de 250 mL foi carregado com oximade tetra-hidrofuran-2-carbaldeído (2,0 g, 17 mmols) e DMF (100 mL). 1-cloropirrolidina-2,5-diona (2,3 g, 17 mmols) foi adicionada e agitada em tem-peratura ambiente durante a noite. A reação foi entornada em salmou-ra:água a 1:1 (800 mL) e extraída com EtOAc (500 mL). A camada orgânicafoi lavada duas vezes com água, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e con-centrada para proporcionar o composto do título (2,6 g, 100%).Etapa C: Preparo de cloreto de N-(metil-sulfonilóxi) tetra-hidrofuran-2-carbimidoíla: Um frasco de fundo redondo de 500 mL foi carre-gado com oxima de cloreto de tetra-hidrofuran-2-carbonila (2,6 g, 17,4mmols), cloreto de metano-sulfonila (1,4 mL, 17,4 mmols) e Et2O (200 mL).
Trietilamina (2,4 mL, 17,4 mmols) foi adicionada gota a gota durante 1 minu-to e agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos. Os sólidos foramfiltrados e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado sobre sílica-gel(CH2CI2 a 100%) para proporcionar o composto do título (2,1 g, rendimentode 53,07%).
Etapa D: Preparo de 5-bromo-3-fenóxi-N-(3-(tetra-hidrofuran-2-il)-1,2,4-tiadiazol-5-il)piridin-2-amina: Um frasco de 20 mL foi carregado comcloreto de N-(metil-sulfonilóxi)tetra-hidrofuran-2-carbimidoíla (129 mg, 0,57mmol), piridina (0,137 mL, 1,7 mmol), NaSCN (45,9 mg, 0,57 mmol) eCH3CN (4 mL). A reação foi aquecida para 40°C durante 40 minutos. 5-bromo-3-fenoxipiridin-2-amina (100 mg, 0,38 mmol) foi adicionada e a rea-ção foi aquecida para 50°C durante a noite. A reação foi entornada emNaHCO3 aquoso saturado e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi se-ca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado so-bre sílica-gel (EtOAc a 30% em hexanos) para proporcionar o composto dotítulo (121 mg, rendimento de 76,5%) como um sólido castanho. 1H RMN (d6-DMSO) δ 12,22 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,17 (m,1H), 7,07 (m, 2H), 3,98 (t, 1H), 3,83-3,68 (m, 3H), 3,53 (m, 1H), 2,19 (q, 2H).Espectro de massa (apci) m/z = 419,1 (M+H).
Através dos procedimentos no Exemplo 183, os compostos aseguir também foram preparados.
<table>table see original document page 174</column></row><table><table>table see original document page 175</column></row><table><table>table see original document page 176</column></row><table>
Exemplo 193
Cloridrato de 4-metil-N-(3-(feniltio)-5-((tetra-hidro-2H-pirari-4-il)metil)piridin-2-il)tiazol-2-amina
<formula>formula see original document page 176</formula>
Etapa A: Preparo de cloridrato de (6-(4-metiltiazol-2-ilamino)-5-(feniltio)piridin-3-il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metanol: Um frasco de fundo re-dondo de 10 mL foi carregado com 5-bromo-N-(4-metiltiazol-2-il)-3-(feniltio)piridin-2-amina (250 mg, 0,661 mmol), THF (6 mL) e resfriado para -78°C emetiltio (0,496 mL, 0,793 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada durante5 minutos e butil-lítio (0,317 mL, 0,793 mmol) foi adicionado. A reação foiagitada durante 10 minutos e tetra-hidro-2H-piran-4-carbaldeído (151 mg,1,32 mmol) foi adicionado. A reação foi aquecida até a temperatura ambientee entornada em NH4CI aquoso saturado e extraída com EtOAc (2 χ 20 mL).A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. Oresíduo foi purificado sobre sílica-gel (EtOAc a 50% em hexanos) para pro-porcionar o composto do título (217 mg, rendimento de 73,0%) após forma-ção de sal de HCI.
Etapa B: Preparo de cloridrato de N-(4-metiltiazol-2-il)-3-(fenil-tio)-5-((tetra-hidropiran-4-ilideno)metil)piridin-2-amina: Um frasco de fundoredondo de 10 mL foi carregado com cloridrato de (6-(4-metiltiazol-2-ilami-no)-5-(feniltio)piridin-3-il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metanol (125 mg, 0,278mmol), hidrato de ácido 4-metilbenzeno-sulfonico (5,28 mg, 0,0278 mmol),Tolueno (5 mL) e aquecido até refluxo em sifão de Dean Stark durante 24-7horas. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente e dividida entre bi-carbonato de sódio aquoso saturado e CH2CI2 A camada orgânica foi secacom sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado sobresílica-gel (EtOAc a 25% em hexanos) para proporcionar o composto do título(42 mg, rendimento de 35,0%) como após formação de sal de HCI. 1H RMN(CDCI3) δ 12,24 (bs, 1H), 8,18 (m, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,30 (m,3H), 6,40 (s, 1H), 6,20 (s, 1H), 3,78 (t, 2H), 3,65 (t, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,42(m, 4H). Espectro de massa (apci) m/z = 396,2 (M+H-HCI).
Etapa C: Preparo de cloridrato de N-(4-metiltiazol-2-il)-3-(feniltio)-5-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)piridin-2-amina: Preparado de a-cordo com o método do Exemplo 44, Etapa C. 1H RMN (d6-DMSO) δ 8,26 (s,1H), 7,85 (s, 1H), 7,35-7,19 (m, 5H), 6,82 (s, 1H), 3,74 (m, 2H), 3,15 (t, 2H),2,49 (d, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,67 (m, 1H), 1,38 (m, 2H), 1,12 (m, 2H). Espectrode massa (apci) m/z = 398,3 (M+H-HCI).Exemplo 194
Cloridrato de N-(5-(2-cloro-5-metoxifeniltio)-3-fenoxipiridin-2-il)-4-metiltiazol-2-amina
<formula>formula see original document page 178</formula>
Etapa A: Preparo de 1,2-bis(2-cloro-5-metoxifenil)dissulfano: Auma solução de 2-bromo-1-cloro-4-metoxibenzeno (4,42 g, 19,9 mmols) emTHF agitado a -10°C sob nitrogênio, foi adicionado cloreto de isopropilmag-nésio (9,9 mL, 19,9 mmols, 2M em THF). A reação foi deixada aquecer até atemperatura ambiente e agitada durante 4 horas. A reação foi resfriada para-40°C e cloreto de Zinco(II) (19,9 mL, 19,9 mmols, éter em 1M) foi adiciona-do e a solução agitada durante 30 minutos. A reação foi resfriada para -78°Ce dicloreto de sulfurotioíla (0,80 mL, 9,9 mmols) foi adicionado. Após agita-ção durante 15 minutos para -78°C, NH4CI saturado foi adicionado e a mistu-ra foi aquecida até a temperatura ambiente e extraída múltiplas vezes comEtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de só-dio, filtradas e concentradas para proporcionar um resíduo o qual foi purifi-cado através de cromatografia em sílica (EtOAc a 10 % em hexanos) paraproporcionar o composto do título (1,52 g, rendimento de 21,9%).
Etapa B: Preparo de cloridrato de 5-(2-cloro-5-metoxifeniltio)-N-(4-metiltiazol-2-il)-3-fenoxipiridin-2-amina: Preparado de acordo com o méto-do do Exemplo 8, usando 1,2-bis(2-cloro-5-metoxifenil)dissulfano para pro-porcionar o composto do título (0,960 g, rendimento de 56,5%) após forma-ção de sal de HCI. 1H RMN (d6-DMSO) δ 8,26 (m, 1H), 7,40 (m, 3H), 7,32 (m,H), 7,18 (t, 1H), 7,11 (d, 2H), 6,81 (dd, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,41 (d, 1H), 3,64(s, 3H), 2,27 (s, 3H). Espectro de massa (apci) m/z = 456,3 (M+H-HCI).Exemplo 195
Di-hidrocloreto de (R)-4-metil-N-(5-(5-metil-6.7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]piri-midin-4-iltio)-3-fenoxipiridin-2-il)tiazol-2-amina
<formula>formula see original document page 179</formula>
Etapa A: Preparo de 2-metil-5-(propan-2-ilideno) ciclopentano-carboxilato de (2R)-etila: A um frasco de fundo redondo de 3 L foram adicio-nados (r)-Pulegona (300 g, 1,97 mol), NaHCO3 anídrico (82 g, 0,99 mol) eÉter (1,5 L). A mistura foi resfriada para um bando de gelo-sal a -5°C sob N2,então, bromo (101 mL, 1,97 mol) foi adicionado gota a gota durante 45 minu-tos. A mistura foi filtrada e cuidadosamente adicionada gota a gota (adição éde natureza exotérmica) para NaOEt (20% em peso, 4,3 mois) resfriada para0°C. A reação foi deixada agitar com aquecimento para a temperatura ambi-ente durante a noite. Então, 1L de HCI a 5% e 300 mL de éter foram adicio-nados. A fase aquosa foi extraída com éter e as camadas orgânicas combi-nadas lavadas com salmoura, secas com MgSO4 e concentradas. O óleomarrom resultante diluído com EtOH foi adicionado a uma solução aquecidade semicarbazida HCI (150 g, 1,3 mol), NaOAc (150 g, 1,8 mol) e H2O (2 L)para proporcionar uma solução marrom. A mistura foi, então, submetida arefluxo durante 3 horas e agitada em temperatura ambiente durante a noite.A mistura foi tratada com 1 L de água e 500 mL de éter. A fase aquosa foiextraída com éter. As camadas orgânicas combinadas foram secas comMgSO4 e concentradas para proporcionar um óleo marrom. O óleo foi sub-metido à destilação a vácuo e o composto do título (247 g, rendimento de64%) foi coletado a 73-76°C.
Etapa B: Preparo de 2-metil-5-oxociclopentanocarboxilato de(2R)-etila: O 2-metil-5-(propan-2-ilideno)ciclopentanocarboxilato de (2R)-etila(139 g, 662 mmols) em EtOAc (900 mL) foi resfriado para -78°C usando umbanho de gelo seco-isopropanol. Essa mistura foi submetida à ozonólise atéque a reação ficasse de uma coloração púrpura. A geração de ozônio ces-sou e a reação foi removida do banho de gelo seco. Oxigênio foi borbulhadoatravés da reação até que a reação ficasse amarela. A reação foi concentra-da e o resíduo resultante dissolvido em 60 ml_ de ácido acético glacial. Asolução foi resfriada para 0°C e pó de Zn foi adicionado aos poucos durante30 minutos. A reação foi, então, deixada agitar durante 1 hora, então, filtradaatravés de celite para remover o zinco. O ácido acético foi neutralizado paraum pH de 7 com NaOH e NaHCO3 aquoso e extraída com éter. Os orgânicosforam secos com salmoura, MgSO4 e concentrados para proporcionar o ma-terial desejado como um líquido marrom. O material foi passado através deum tampão de sílica (eluição de hex/EtOAc a 8:1) para remover as impure-zas polares para proporcionar o composto do título (82 g, rendimento de 73%).
Etapa C: Preparo de 2-amino-5-metilciclopent-1-enocarboxilatode (R)-etila: A uma solução de 2-metil-5-oxociclopentanocarboxilato de (R)-etila (106 g, 622 mmols) em 1,2 L de MeOH foi adicionado acetato de amô-nia (240 g, 3,1 mols). A reação foi agitada durante 20 horas e concentradapara remover o MeOH. O resíduo resultante foi dissolvido em CH2CI2, lavadocom H2O, salmoura, seca (Na2SO4), filtrado e concentrado para proporcionaro composto do título (102 g, rendimento de 97%) como um óleo laranja.
Etapa D: Preparo de (R)-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopentaíd1pirimidin-4-ol: Um frasco de fundo redondo de 2L com 3 gargalos equipadocom um condensador, sonda de temperatura interna, foi carregado com 2-amino-5-metilciclopent-1-enocarboxilato de (R)-etila (185 g, 1093 mmols) eformiato de amônia (103,4 g, 1640 mmols) em formamida (400 mL) e tolueno(200 mL). A reação foi aquecida para uma temperatura interna de 150°C eagitada durante 36 horas. A reação foi resfriada e transferida para um proxi-mo frasco simples de 2L e a formamida em excesso foi removida através dedestilação em vácuo elevado. O óleo resultante foi dissolvido em CH2CI2 elavado com salmoura. As camadas aquosas combinadas foram extraídascom CH2CI2, As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfatode sódio, filtradas e concentradas para proporcionar o produto bruto comoum semissólido marrom, o qual foi levado para a próxima etapa sem qual-quer outra purificação.
Etapa E: Preparo de (R)-4-cloro-5-metil-6.7-di-hidro-5H-ciclo-pentaídlpirimidina: A solução de (R)-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d] pi-rimidin-4-ol (2,08 g, 13,9 mmols) em POCI3 (10 ml) foi submetida a refluxodurante 2 horas. Após resfriar, o excesso de POCI3 foi evaporado e o resí-duo foi dissolvido em CH2CI2 (50 ml) e foi neutralizado com NaHCO3 satura-do. A a fase aquosa foi extraída com CH2CI2. A fase orgânica foi seca e con-centrada. O resíduo purificado sobre sílica-gel (EtOAc a 20% em hexanos)para proporcionar o composto do título (1,0 g, rendimento de 44%).
Etapa F: Preparo de Di-hidrocloreto de (R)-5-(5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d1pirimidin-4-iltio)-N-(4-metiltiazol-2-il)-3-fenoxipiridin-2-amina: Preparado de acordo com o método do Exemplo 127 usando (R)-4-cloro-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina para proporcionar ocomposto do título (51,6 mg, rendimento de 49,8%) após formação de sal deHCI. 1H RMN (de-DMSO) δ 8,63 (m, 1H), 8,26 (m, 1H), 7,42 (m, 3H), 7,16 (m,3H), 6,75 (s, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,28 (m, 4H),1,72 (m, 1H), 1,27 (d, 3H). Espectro de massa (apci) m/z = 448,3 (M+H-2HCI).
Exemplo 196
Di-hidrocloreto de ácido 3-(2-(3-fenóxi-5-(piridin-4-iltio)piridin-2-ilamino)tiazol-4-il) propanoico
<formula>formula see original document page 181</formula>
Preparado de acordo com o método do Exemplo 45 a partir de 3-(2-(3-fenóxi-5-(piridin-4-iltio)piridin-2-ilamino)tiazol-4-il)propanoato de metila.1H RMN (d6-DMSO) δ 8,58 (m, 2H), 8,38 (m, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,48 (m, 1H),7,43 (m, 2H), 7,18 (m, 3H), 6,78 (m, 1H), 2,86 (m, 2H), 2,71 (m, 1H), 2,62 (m,1H). Espectro de massa (apci) m/z = 451,2 (M+H-2HCI).Exemplo 197
Di-hidrocloreto de N-(5-(3,5-dimetilisoxazolof4.5-blpiridin-7-iltio)-3-fenoxipiri-din-2-il)-4-metiltiazol-2-amina
<formula>formula see original document page 182</formula>
Etapa A: Preparo de 4-óxido 3.5-dimetilisoxazolo[4,5-b1piridina:3,5-dimetil-4-nitroisoxazol (2,50 g, 17,6 mmols) em 25 mL de EtOH foi dis-solvida. Piperidina (0,174 mL, 1,76 mmol) foi adicionada, seguido por propi-onaldeído (1,52 mL, 21,1 mmols). A solução foi aquecida a 90°C durante anoite. A solução foi concentrada e cromatografada usando EtOAc a fim deobter o composto do título (0,650 g, rendimento de 22,5%).
Etapa B: Preparo de 7-cloro-3,5-dimetilisoxazolor4.5-blpiridina: À4-óxido 3,5-dimetilisoxazolo[4,5-b]piridina (0,650 g, 3,96 mmols) em cloro-fórmio (5 mL) foi adicionado POCI3 (1,45 mL, 15,8 mmols) e a mistura foiaquecida a 80°C durante 2 horas. A solução foi resfriada e entornada sobreágua gelada. A solução foi neutralizada com NaHC03 saturado e a soluçãofoi, então, extraída com EtOAc, seca e concentrada. O sólido foi trituradocom éter e filtrado duas vezes a fim de obter duas safras do composto dotítulo (0,417 g, rendimento de 57,7%).
Etapa C: Preparo de di-hidrocloreto de 5-(3.5-dimetilisoxazoloí4,5-b1piridin-7-iltio)-N-(4-metiltiazol-2-il)-3-fenoxipiridin-2-amina: Preparadode acordo com o método do Exemplo 127, 1H RMN (d6-DMSO) δ 8,39 (dd,1H), 7,48 (dd, 1H), 7,39 (m, 3H), 7,15 (m, 3H), 7,06 (d, 1H), 6,74 (s, 1H),2,54 (m, 3H), 2,52 (m, 3H), 2,28 (s, 3H). Espectro de massa (apci) m/z =461,9 (M+H-2HCI).Exemplo 198
Di-hidrocloreto de 1 -(4-(2-(3-fenóxi-5-(tieno[3,2-b1piridin-7-iltio)piridin-2-ilami-no)tiazol-4-il)piperidin-1-il)etanona
<formula>formula see original document page 183</formula>
Etapa A: Um frasco de fundo redondo de 100 mL foi carregadocom 4-(2-(5-bromo-3-fenoxipiridin-2-ilamino)tiazol-4-il)piperidina-1 -carboxila-to de terc-butila (1,6 g, 3,0 mmols), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (1,0 mL,6,0 mmols), Xantfos (0,087 g, 0,15 mmol) e Dioxano (25 mL). Nitrogênio foiborbulhado através da solução durante 10 minutos. 3-mercapto propanoatode metila (0,40 mL, 3,6 mmols) e Pd2dba3 (0,068 g, 0,075 mmol) foram adi-cionados e a reação foi colocada em um banho de óleo a 95°C durante 6horas. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente e os sólidos filtra-dos através de celite e concentrados. O resíduo foi purificado sobre sílica(EtOAc a 30% em hexanos) para proporcionar 4-(2-(5-(3-metóxi-3-oxopro-piltio)-3-fenoxipiridin-2-ilamino)tiazol-4-il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butila (1,4 g, rendimento de 81,48%) como uma espuma branca.
Etapa B: Um frasco de fundo redondo de 25 mL foi carregadocom 4-(2-(5-(3-metóxi-3-oxopropiltio)-3-fenoxipiridin-2-ilamino)tiazol-4-il) pi-peridina-1-carboxilato de terc-butila (500 mg, 0,876 mmol), 7-clorotieno[3,2-b]piridina (178 mg, 1,05 mmol) e DMSO (8 mL). Nitrogênio foi borbulhadoatravés da solução durante 10 minutos. 2-metilpropan-2-olato de potássio(295 mg, 2,63 mmols) foi adicionado e agitado em temperatura ambientedurante 30 minutos. A reação foi entornada em NH4CI aquoso saturado eextraída com EtOAc (2 χ 20 mL). A camada orgânica foi seca com sulfato desódio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado sobre sílica (EtOAc a50% em hexanos) para proporcionar 4-(2-(3-fenóxi-5-(tieno[3,2-b]piridin-7-iltio)piridin-2-ilamino)tiazol-4-il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butila.
Etapa C: 4-(2-(3-fenóxi-5-(tieno[3,2-b]piridin-7-iltio)piridin-2-il-amino)tiazol-4-il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butila foi dissolvido emCH2CbimetanoI a 1:1 e HCI a 4N em dioxano adicionada e agitada durante 1hora em temperatura ambiente. A reação foi concentrada e o resíduo foi di-vidido entre CH2Cb e bicarbonato de sódio aquoso saturado. A camada or-gânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para proporcio-nar S-fenóxi-N-Í^Ípiperidin-^iOtiazol^-iO-S-ítienotS^-blpiridin-y-iltioJpiridin-2-amina (238 mg, rendimento de 52,5% durante 2 etapas) como um sólidobranco.
Etapa D: Um frasco de 20 ml_ foi carregado com 3-fenóxi-N-(4-(piperidin-4-il)tiazol-2-il)-5-(treno[3,2-b]piridin-7-iltio)piridin-2-amin^ (80 mg,0,15 mmol), trietilamina (0,043 mL, 0,31 mmol) e THF (2 mL). Cloreto de a-cetila (0,011 mL, 0,15 mmol) foi adicionado e agitado em temperatura ambi-ente durante 10 minutos. A reação foi entornada em NaHCÜ3 aquoso satu-rado e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca com sulfato de só-dio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado sobre sílica-gel (metanola 5 a 10% em EtOAc) para proporcionar o composto do título (35,1 mg, ren-dimento de 35,9%) como um sólido amarelo após formação de sal de HCI.
1H RMN (de-DMSO) δ 8,65 (d, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,46 (d, 1H), 7,77 (d, 1H),7,54 (d, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,18 (m, 4H), 6,82 (s, 1H), 4,43 (m, 1H), 3,88 (m,1H), 3,14 (m, 1H), 2,89 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 2,01 (s, 3H), 1,96 (m, 2H),1,58 (m, 1H), 1,45 (m, 1H). Espectro de massa (apci) m/z = 560,4 (M+H- 2HCI).
Os compostos a seguir também foram preparados de acordocom o procedimento do Exemplo 198, Etapa D.
<table>table see original document page 184</column></row><table><table>table see original document page 185</column></row><table><table>table see original document page 186</column></row><table><table>table see original document page 187</column></row><table><table>table see original document page 188</column></row><table>
Exemplo 211
Di-hidrocloreto de 3-(feniltio)-N-(3-(piperidin-4-il)-1.2,4-tiadiazol-5-il)-5-(tieno[3.2-b]piridin-7-iltio)piridin-2-amina
<formula>formula see original document page 188</formula>
Etapa A: Preparo de 4-(2-(5-(3-metóxi-3-oxopropiltio)-3-(feniltio)piridin-2-ilamino)tiazol-4-il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butila: Preparadode acordo com o método do Exemplo 13 a partir de 4-(2-(5-bromo-3-(feniltio)piridin-2-ilamino)tiazol-4-il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butila.
Etapa B: Preparo de 4-(5-(3-(feniltio)-5-(tieno[3,2-b]piridin-7-iltio)piridin-2-ilamino)-1,2,4-tiadiazol-3-il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butila:Preparado de acordo com o método do Exemplo 127.
Etapa C: Preparo de di-hidrocloreto de 3-(feniltio)-N-(3-(piperidin-4-il)-1,2]-tiadiazol-5-il)-5-(tienor3,2-b1piridin-7-iltio)piridin-2-amina: 4-(5-(3-(feniltio)-5-(tieno[3,2-ό]piridin-7-iltio)ρiridin-2-ilamino)-1,2,4-tiadiazol-3-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila foi dissolvido em CH2CI2:metanol a1:1 (4 mL) e HCI a 4N em dioxano adicionado (2 mL) e agitado em tempera-tura ambiente durante 1 hora. O solvente foi removido e colocado sob vácuoelevado para proporcionar o composto do título (100 mg, rendimento de89,6%) como um sólido amarelo. 1H RMN (d6-DMSO) δ 8,70 (m, 2H), 8,20(m, 3H), 7,95 (m, 1H), 7,40 (m, 5H), 3,80-3,05 (m, 9H). Espectro de massa(apci) m/z = 535,2 (M+H-3HCI).
Usando o procedimento do Exemplo 211, etapas A e B ou eta-pas Α-C, os compostos a seguir foram preparados.<table>table see original document page 189</column></row><table>Etapa A: Preparo de 4-(6-(4-metiltiazol-2-ilamino)-5-fenoxipiridin-3-iltio)benzoato de metila: preparado de acordo com o método do Exemplo127 a partir de 3-(6-(4-metiltiazol-2-ilamino)-5-fenoxipiridin-3-iltio)propanoatode metila.
Etapa B: Preparo de ácido 4-(6-(4-metiltiazol-2-ilamino)-5-fenoxi-piridin-3-iltio) benzoico: Preparado de acordo com o método do Exemplo 45para proporcionar o composto do título (10,3 mg, rendimento de 38,0%) co-mo um sólido branco. 1H RMN (d6-DMSO) δ 8,26 (m, 1H), 7,82 (m, 2H), 7,39(m, 2H), 7,28 (m, 1H), 7,18 (m, 3H), 7,10 (m, 2H), 6,65 (s, 1H), 2,25 (s, 3H).
Espectro de massa (apci) m/z = 436,3 (M+H-Na).
Usando o procedimento do Exemplo 215, os compostos a seguirforam preparados.
<table>table see original document page 190</column></row><table>
Exemplo 218
Trihidrocloreto de N-(5-(6,7-di-hidro-5H-pirrolor3,4-blpiridin-4-iltio)-3-fenoxipiridin-2-il)-4-metiltiazol-2-amina
<formula>formula see original document page 190</formula>Etapa A: Preparo de N-óxido de 5H-pirrolor3,4-b1piridina-6(7H)-carboxilato de etila: mCPBA (7,3 g, 30 mmols) foi adicionado a uma soluçãode 5H-pirrolo[3,4-b]piridina-6(7H)-carboxilato de etila (5 g, 26 mmols) emCH2CI2 (200 mL) e agitado durante 2 horas. A reação foi entornada em águae extraída com CH2CI2, A camada orgânica foi lavada com bissulfato de só-dio aquoso, NaHCO3 e salmoura, seca com Na2SO4, filtrada e concentradapara proporcionar o composto do título (4 g, rendimento de 74%) como umsólido branco.
Etapa B: Preparo de 4-cloro-5H-pirrolof3.4-b1piridina-6(7H)-carboxilato de etila: POCI3 (20 mL, 218 mmols) foi adicionado em N-óxido de5H-pirrolo[3,4-b]piridina-6(7H)-carboxilato de etila (1 g, 4,80 mmols) e aque-cido para 35°C durante 12 horas e 50°C durante mais 5 horas. O solvente foievaporado e entornado em água. O material foi extraído com CH2CI2, lavadocom NaHCO3 e salmoura, seco com Na2SO4, filtrado e concentrado. O resí-duo foi purificado sobre sílica-gel para proporcionar o composto do título (0,5g, rendimento de 45,9%).
Etapa C: Preparo de trihidrocloreto de 5-(6,7-di-hidro-5H-pirrolor3.4-blpiridin-4-iltio)-N-(4-metiltiazol-2-in-3-fenoxipiridin-2-amina: Um frascode fundo redondo de 10 mL foi carregado com 3-(6-(4-metiltiazol-2-ilamino)-5-fenoxipiridin-3-iltio)propanoato de metila (65 mg, 0,16 mmol), 4-cloro-5H-pirrolo[3,4-b]piridina-6(7H)-carboxilato de etila (55 mg, 0,24 mmol) e DMSO(2 mL). A reação foi borbulhada através de nitrogênio e 2-metilpropan-2-olato de potássio (54 mg, 0,49 mmol) foi adicionado e agitado em temperatu-ra ambiente durante 30 minutos. A reação foi entornada em NH4CI aquososaturado e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca com sulfato desódio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado sobre sílica-gel (EtOAca 50% em hexanos) para proporcionar um resíduo que foi dissolvido em me-tanol, KOH (x2) e água (0,5 mL) adicionada e aquecida para 60°C durante ofim de semana. A reação foi entornada em NH4CI aquoso saturado e extraí-da com EtOAc. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio, filtrada econcentrada. O resíduo foi purificado sobre sílica-gel (EtOAc a 100% a me-tanol a 20% em CH2CI2 com amônia a 0,2%) para proporcionar o compostodo título (29 mg, rendimento de 33%) como um sólido amarelo após forma-ção de sal de HCI. 1H RMN (d6-DMSO) δ 10,12 (bs, 2H), 8,34 (d, 1H), 8,31(d, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,36 (d, 1H), 7,17 (m, 3H), 6,84 (d, 1H), 6,76 (s, 1H),4,47 (m, 4H), 2,28 (s, 3H). Espectro de massa (apci) m/z = 434,2 (M+H-3HCI).
Exemplo 219
Trihidrocloreto de N-(4-metiltiazol-2-il)-3-fenóxi-5-(5.6,7.8-tetra-hidropiridor4.3-d]pirimidin-4-iltio)piridin-2-amina
<formula>formula see original document page 192</formula>
Etapa A: Preparo de 4-cloro-7.8-di-hidropiridor4,3-d1pirimidina-6(5H)-carboxilato de terc-butila: Uma mistura de PPh3 (81,4 g, 310 mmols) eN-cloro-succinimida (41,4 g, 310 mmols) em dioxano (850 ml_) foi agitada emtemperatura ambiente durante 30 minutos. A essa suspensão foi adicionado4-hidróxi-7,8-di-hidropirido[4,3-d]pirimidina-6(5H)-carboxilato de terc-butila ea mistura agitada a 50°C durante 18 horas. A mistura foi subseqüentementetratada com trietilamina (25 mL, 183 mmols) e a solução marrom resultanteconcentrada. O óleo preto foi seco condicionado sobre sílica-gel e purificadoatravés de cromatografia eluindo com EtOAc/Hexanos a 15-20% para pro-porcionar o composto do título como uma goma amarela.
Etapa B: Preparo de trihidrocloreto de N-(4-metiltiazol-2-il)-3-fenóxi-5-(5.6.7.8-tetra-hidropiridoí4.3-d1pirimidin-4-iltio)piridin-2-amina: Pre-parado de acordo com o método do Exemplo 218, Etapa B. 1H RMN (d6-DMSO) δ 9,56 (bs, 2H), 8,75 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,34 (m,1H), 7,15 (m, 3H), 6,70 (s, 1H), 4,21 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 2,26 (s, 3H). Es-pectro de massa (apci) m/z = 449,2 (M+H-3HCI).Exemplo 220
Di-hidrocloreto de 1-(4-((5-(3-(4-fluorofenóxi)-5-(tienof3,2-b1piridin-7-iltio) piri-din-2-ilamino)-1,2,4-tiadiazol-3-il)metil)piperidin-1-il)etanona
<formula>formula see original document page 193</formula>
Etapa A: Preparo de 4-((5-(3-(4-fluorofenóxi)-5-(tienoí3,2-b1 piri-din-7-iltio)piridin-2-ilamino)-1,2.4-tiad-de terc-butila: Preparado de acordo com o método do Exemplo 127,
Etapa B: Preparo de trihidrocloreto de 3-(4-fluorofenóxi)-N-(3-(piperidin-4-ilmetil)-1.2^-tiadiazol-5-il)-5-(tienof3.2-blpiridin-7-Ntio)piridiamina: Preparado de acordo com o método do Exemplo 196, etapa C.
Etapa C: Preparo de di-hidrocloreto de 1-(4-((5-(3-(4-fluorofe-nóxi)-5-(tienoí3,2-b1piridin-7-iltio)piridin-2-ilamino)-1.2^-tiadiazol·piperidin-1 -iQetanona: Preparado de acordo com o método do Exemplo 198,1H RMN (de-DMSO) δ 12,47 (bs, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,33 (d, 1H),7,68 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,23 (m, 4H), 7,08 (d, 1h), 4,34 (m, 1H), 3,78 (m,1H), 2,98 (t, 1H), 2,72 (d, 2H), 2,09 (m, 1H), 1,97 (s, 3H), 1,65 (m, 2H), 1,18(m, 1H), 1,05 (m, 1H). Espectro de massa (apci) m/z = 593,2 (M+H-2HCI).
Os compostos a seguir foram preparados de acordo com o mé-todo do Exemplo 220.
<table>table see original document page 193</column></row><table><table>table see original document page 194</column></row><table>
Exemplo 223
4-(5-(3-fenóxi-5-(tienor3,2^lpiridin-7-iltio)piridin-2-ilamino)-1.2.4-tiadiazol-3-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 194</formula>
Etapa A: Preparo de 4-(5-(5-bromo-3-fenoxipiridin-2-ilamino)-1.2,4-tiadiazol-3-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila: Preparado de acor-do com o método do Exemplo 183 etapa D.
Etapa B: Preparo de 4-(5-(5-(3-metóxi-3-oxopropiltio)-3-fenoxi-piridin-2-ilamino)-1,2,4-tiadiazol-3-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila:Preparado de acordo com o método do Exemplo 13.
Etapa C: Preparo de 4-(5-(3-fenóxi-5-(tieno[3,2-blpiridin-7-iltio)piridin-2-ilamino)-1,2.4-tiadiazol-3-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila:Preparado de acordo com o método do Exemplo 127. 1H RMN (CDCI3) δ9,18 (s, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,40 (m,2H), 7,24 (m, 2H), 7,06 (m, 2H), 6,77 (d, 1H), 4,16 (m, 2H), 3,00 (m, 1H),2,91 (m, 2Η), 2,05 (m, 2Η), 1,83 (m, 2Η), 1,47 (s, 9Η). Espectro de massa(esi) m/z = 519,2 (M+H-Boc).
Exemplo 224Cloridrato de N-(5-((3-metoxipiridin-2-il)metiltio)-3-fenoxipiridin-2-il)-4-metiltia-zol-2-amina
<formula>formula see original document page 195</formula>
Colocar 2-((6-(4-metiltiazol-2-ilamino)-5-fenoxipiridin-3-iltio)metil)piridina-3-ol (preparado no Exemplo 69) (0,180 g, 0,426 mmol) em DMF (5mL) e resfriar para 0°C. Hidreto de sódio (0,0307 g, 1,28 mmol) foi adiciona-do e agitado durante 10 minutos, então, Mel (0,0605 g, 0,426 mmol) foi adi-cionado e agitado em temperatura ambiente durante 30 minutos. Adicionarágua e extrair com CH2CI2. A camada orgânica foi concentrada e purificadaatravés de sílica-gel. O produto ainda era impuro. A mistura foi purificadaatravés de uma fase reversa de média pressão, seguido por duas purifica-ções em fase reversa de alta pressão. Combinar todas as frações claras,então, dissolver em CH2CI2 e adicionar HCI em éter, então, concentrar paraproporcionar o composto do título (0,0085 g, rendimento de 4,22%). 1H RMN(d6-DMSO) δ 8,14 (m, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,34-7,27 (m, 3H), 7,03 (m, 1H), 6,85 (d, 2H), 6,36 (s, 1H), 4,24 (s, 2H), 3,17 (s,3H), 2,18 (s, 3H).Exemplo 225
Tris(2,2,2-trifluoroacetato) de 4-metil-N-(3-fenóxi-5-(piperidin-4-il(piridin-2-il)metiltio)piridin-2-il)tiazol-2-amina
<formula>formula see original document page 195</formula>Etapa A: Preparo de 4-(hidróxi(piridin-2-il)metil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila: Colocar 2-bromopiridina (0,833 g, 5,27 mmols) emTHF (25 mL) e resfriar para -78°C. Butil-lítio (2,11 mL, 5,27 mmols) foi len-tamente adicionado e agitado durante 5 minutos. Dissolver 4-formilpiperi-dina-1-carboxilato de terc-butila (0,500 g, 2,34 mmols) em THF (3 mL) e adi-cionar lentamente à solução acima, então, agitar a -78°C durante 30 minu-tos. Adicionar cloreto de amônio e extrair com CH2CI2. Concentrar e purificaratravés de sílica-gel para proporcionar o composto do título (0,229 g, rendi-mento de 33,4%)
Etapa B: Preparo de 4-((metil-sulfonilóxi)(piridin-2-il)metil) piperi-dina-1-carboxilato de terc-butila: Colocar 2-bromopiridina (0,833 g, 5,27mmols) em THF (25 mL) e resfriar para -78°C. Adicionar butil-lítio lentamente(2,11 mL, 5,27 mmols) e agitar durante 5 min. Dissolver 4-formilpiperidina-1-carboxilato de terc-butila (0,500 g, 2,34 mmols) em THF (3 mL) e adicionarlentamente à solução acima e agitar a -78°C durante 30 min. Adicionar clore-to de amônio e extrair com CH2CI2. Concentrar e purificar através de sílica-gel para proporcionar o composto do título (0,229 g, rendimento de 33,4%)
Etapa C: Preparo de 4-((6-(4-metiltiazol-2-ilamino)-5-fenoxipiri-din-3-iltio)(piridin-2-il)metil)piperidina-1 -carboxilato de terc-butila: Preparadode acordo com o método do Exemplo 16.
Etapa D: Tris(2.2,2-trifluoroacetato) de preparo de 4-metil-N-(3-fenóxi-5-(piperidin-4-il(piridin-2-il)metiltio)piridin-2-il)tiazol-2-amina: ColocarMe2S (0,0072 g, 0,12 mmol) em ácido trifluoroacético (10 mL), seguido por4-((6-(4-metiltiazol-2-ilamino)-5-fenoxipiridin-3-iltio)(piridin-2-il)metil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (0,068 g, 0,12 mmol) agitar emtemperatura ambiente durante 30 minutos, então, concentrar para proporcio-nar o composto do título (0,086 g, rendimento de 90%). 1H RMN (d6-DMSO)δ 8,52 (bs, 1H), 8,42 (m, 1H), 8,17 (bs, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,70 (dt, 1H), 7,41(t, 2H), 7,25-7,16 (m, 3H), 6,92 (d, 2H), 6,90 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 4,22 (d,1H), 3,32 (d, 1H), 3,17 (d, 1H), 2,98-2,74 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 2,23 (s, 3H),1,45 (m, 2H), 1,30 (m, 1H).
Os compostos a seguir também foram feitos de acordo com oprocedimento do Exemplo 225.
<table>table see original document page 197</column></row><table>Exemplo 230
Di-hidrocloreto de N-(2-(dimetilamino)etil)-3-(2-(4-isobutiltiazol-2-ilamino)-5-(pirimidin-2-iltio)piridin-3-ilóxi)benzamida
<formula>formula see original document page 198</formula>
Etapa A: Preparo de cloridrato de 3-(2-aminopiridin-3-ilóxi)benzoato de etila: Colocar 3-(2-aminopiridin-3-ilóxi)-4-clorobenzoato deetila (Preparado de acordo com o Exemplo 39, Etapa B; 8,96 g, 30,6 mmols)e Pd(OH)2/C (0,86 g, 6,2 mmols) em EtOH (200 mL) e colocar sob pressãode balão de hidrogênio durante 18 horas. A mistura de reação foi transferidapara uma garrafa de Parr e a pressão foi aumentada para 206,84 KPa (30psi) por várias horas e, então, a pressão de hidrogênio foi aumentada para344,74 KPa (50 psi) durante mais 2 dias. A mistura de reação foi filtrada a-través de um tampão de celite e concentrada para proporcionar o compostodo título (8,3 g, rendimento de 92,04%).
Etapa B: Preparo de 3-(2-amino-5-bromopiridin-3-ilóxi)benzoatode etila: Preparado de acordo com o método do Exemplo 10, Etapa B.
Etapa C: Preparo de 3-(5-bromo-2-(3-(4-clorobenzoil)tioureído)piridina-3-ilóxi)benzoato de etila: Preparado de acordo com o método doExemplo 39, Etapa D.
Etapa D: Preparo de 3-(5-bromo-2-tioureidopiridin-3-ilóxi) benzo-ato de etila: Preparado de acordo com o método do Exemplo 39, Etapa E.
Etapa E: Preparo de 3-(5-bromo-2-(4-isobutiltiazol-2-ilamino) pi-ridina-3-ilóxi)benzoato de etila: Preparado de acordo com o método do E-xemplo 39, Etapa F.
Etapa F: Preparo de 3-(2-(4-isobutiltiazol-2-ilamino)-5-(3-metóxi-3-oxopropiltio)piridina-3-ilóxi)benzoato de etila: Preparado de acordo com ométodo do Exemplo 13.
Etapa G: Preparo de 3-(2-(4-isobutiltiazol-2-ilamino)-5-(pirimidin-2-iltio)piridina-3-ilóxi)benzoato de etila: Preparado de acordo com o métododo Exemplo 127.
Etapa H: Preparo de ácido 3-(2-(4-isobutiltiazol-2-ilamino)-5-(pirimidin-2-iltio)piridina-3-ilóxi) benzoico: Preparado de acordo com o méto-do do Exemplo 70, Etapa B.
Etapa I: Preparo de di-hidrocloreto de N-(2-(dimetilamino)etil)-3-(2-(4-isobutiltiazol-2-ilamino)-5-(pirimidin-2-iltio)piridina-3-ilóxi)benzamida:
Preparado de acordo com o método do Exemplo 7.
Exemplo 231
Trihidrocloreto de 2-(4-((6-(4-metiltiazol-2-ilamino)-5-fenoxipiridin-3-iltio) (piri-din-2-il)metil)piperidin-1-il)etanol
<formula>formula see original document page 199</formula>
Preparado de acordo com o método do Exemplo 175 a partir deN-(4-metiltiazol-2-il)-3-fenóxi-5-(piperidin-4-il(piridin-2-il)metiltio)piridin-2-amina e 2-hidróxiacetaldeído. 1H RMN (d6-DMSO) δ 9,95 (bs, 1H), 8,50 (d,1H), 8,04 (s, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,48-7,36 (m, 4H), 7,22 (t, 1H), 6,97 (m, 3H),6,76 (s, 1H), 4,32 (d, 1H), 3,73 (m, 2H), 3,57 (d, 1H), 3,40 (d, 1H), 3,07 (m,2H), 3,01-2,80 (m, 2H), 2,40-2,21 (m, 6H), 1,71 (m, 1H), 1,57 (m, 1H), 1,42(d, 1H).
Os compostos a seguir foram feitos de acordo com o método doExemplo 175.<table>table see original document page 200</column></row><table>
Exemplo 234
1-((6-(4-metiltiazol-2-ilamino)-5-fenoxipiridin-3-iltio)metil)pirroli
<formula>formula see original document page 200</formula>
Etapa A: Preparo de 1-(clorometil)pirrolidin-2-ona: Colocar pirro-lidin-2-ona (2,00 g, 23,5 mmols) e paraformaldeído (1,06 g, 35,3 mmols) emclorotrimetil-silano (60 ml_) e aquecer até refluxo durante 2 horas e, então,concentrar para proporcionar o composto do título (2,97 g, rendimento de94,6%).
Etapa B: Preparo de 1-((6-(4-metiltiazol-2-ilamino)-5-fenoxipi-ridin-3-iltio)metil)pirrolidin-2-ona: Preparado de acordo com o método do E-xemplo 16, 1H RMN (d6-DMSO) δ 10,83 (bs, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,41 (t, 2H),7,34 (d, 1H), 7,17 (t, 1H), 7,07 (d, 2H), 6,62 (s, 1H), 4,59 (s, 2H), 3,40 (t, 2H),2,23 (s, 3H), 2,08 (t, 2H), 1,84 (m, 2H).Exemplo 235
Di-hidrocloreto de 2-(1 -metilpiperidin-4-il)-2-(6-(4-metiltiazol-2-ilamino)-5-fenoxipiridin-3-iltio)acetato de etila
<formula>formula see original document page 201</formula>
Etapa A: Preparo de 4-(2,2.2-tricloro-1-hidroxietil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila: Colocar ácido 2,2,2-tricloro acético (5,746 g, 35,17mmols) em DMF (5 ml_) e adicionar lentamente 2,2,2-tricloroacetato de sódio(6,519 g, 35,17 mmols). A reação foi agitada durante 10 minutos e 4-formilpiperidina-1 -carboxilato de terc-butila (5,00 g, 23,44 mmols) foi adicio-nado. A reação foi agitada durante 40 minutos, então, resfriada bruscamentecom bicarbonato de sódio saturado e filtrada. Os sólidos foram lavados comágua e secos. O produto foi triturado com água e filtrado para proporcionar ocomposto do título (5,734 g, rendimento de 73,53%).
Etapa B: Preparo de 4-(2-etóxi-1-(6-(4-metiltiazol-2-ilamino)-5-fenoxipiridin-3-iltio)-2-oxoetiQpiperidina-1 -carboxilato de terc-butila: Colocar3-(6-(4-metiltiazol-2-ilamino)-5-fenoxipiridin-3-iltio)propanoato de metila (2,20g, 5,48 mmols), 4-(2,2,2-tricloro-1-hidroxietil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (1,86 g, 5,59 mmols) e etanolato de sódio (3,55 g, 10,9 mmols) emetanol (75 mL) e agitar em temperatura ambiente durante 4 horas. A reaçãofoi resfriada bruscamente com NH4CI saturado e extraída com CH2CI2, A faseorgânica foi concentrada e purificada através de sílica-gel (EtOAc a 10-25%em hex) para proporcionar o composto do título (2,63 g, rendimento de75,5%).
Etapa C: Preparo de 2-(6-(4-metiltiazol-2-ilamino)-5-fenoxipiridin-3-iltio)-2-(piperidin-4-il)acetato de etila: Preparado de acordo com o métododo Exemplo 225, Etapa D.
Etapa D: Preparo de Di-hidrocloreto de 2-(1-metilpiperidin-4-il)-2-(6-(4-metiltiazol-2-ilamino)-5-fenoxipiridin-3-iltio)acetato de etila: Preparadode acordo com o método do Exemplo 230. 1H RMN (d6-DMSO) δ 9,84 (bs,1H), 8,18 (d, 1H), 7,44 (t, 2H), 7,30 (d, 1H), 7,21 (t, 1H), 7,09 (d, 2H), 6,63 (s,1H), 3,98 (q, 2H), 3,81 (m, 1H), 3,62 (d, 1H), 3,37 (m, 2H), 2,90 (m, 2H), 2,69(d, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,85-1,70 (m, 2H), 1,56 (m, 2H), 1,05 (t, 3H).
Exemplo 236
2-(1-metilpiperidin-4-il)-2-(6-(4-metiltiazol-2-ilamino)-5-fenoxipiridin-3^etanol
<formula>formula see original document page 202</formula>
Colocar 2-(1-metilpiperidin-4-il)-2-(6-(4-metiltiazol-2-ilamino)-5-fenoxipiridin-3-iltio)acetato de etila (preparado no Exemplo 235; 0,405 g,0,812 mmol) em THF (8 mL) e resfriar para O0C. Adicionar LiAIH4 (2,44 mL,2,44 mmols) e aquecer até a temperatura ambiente durante 30 minutos. Adi-cionar NH4CI saturado lentamente e extrair com CH2CI2, A camada orgânicafoi seca, filtrada e concentrada para proporcionar o composto do título (0,315g, rendimento de 84,9%). 1H RMN (d6-DMSO) δ 10,92 (bs, 1H), 8,16 (d, 1H),7,41 (t, 2H), 7,33 (d, 1H), 7,17 (t, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,60 (s, 1H), 4,82 (t, 1H),3,49 (m, 2H), 2,87 (m, 1H), 2,80 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,86-1,53(m, 6H), 1,29 (m, 1H).Exemplo 237
Bis(2.2.2-trifluoroacetato) de N-etil-2-(6-(4-metiltiazol-2-ilamino)-5-fenoxipiri-din-3-iltio)-2-(piperidin-4-il)acetamida
<formula>formula see original document page 202</formula>
Etapa A: Preparo de ácido 2-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-2-(6-(4-metiltiazol-2-ilamino)-5-fenoxipiridin-3-iltio) acético: Preparado deacordo com o método do Exemplo 70, Etapa B, usando 4-(2-etóxi-1-(6-(4-metiltiazol-2-ilamino)-5-fenoxipiridin-3-iltio)-2-oxoetil)piperidina-1-carboxil^de terc-butila (1,51 g, 2,59 mmols) e NaOH a 4N(15 mL); (1,42 g, rendimentode 98,6%).
Etapa B: Preparo de 4-(2-(etilamino)-1-(6-(4-metiltiazol-2-ilami-no)-5-fenoxipiridin-3-iltio)-2-oxoetil)piperidina-1 -carboxilato de terc-butila:Preparado de acordo com o método do Exemplo 71, usando carbonoclorida-to de etila (0,0292 g, 0,269 mmol) e etanamina; (0,034 g, rendimento de21,6%).
Etapa C: Bis(2.2,2-trifluoroacetato) de preparo de N-etil-2-(6-(4-metiltiazol-2-ilamino)-5-fenoxipiridin-3-iltio)-2-(piperidin-4-il)acetamida: Pre-parado de acordo com o método do Exemplo 225, Etapa D, para proporcio-nar o composto do título (0,040 g, rendimento de 96%). 1H RMN (d6-DMSO)δ 8,53 (m, 1H), 8,20 (m, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,02 (t, 1H), 7,42 (t, 2H), 7,29 (d,1H), 7,17 (t, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,65 (s, 1H), 3,33 (d, 1H), 3,25 (t, 2H), 2,97(m, 2H), 2,84 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,15 (d, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,69 (d, 1H),1,36 (m, 2H), 0,88 (t, 3H).
Os compostos a seguir foram preparados de acordo com o mé-todo do Exemplo 237, Etapas B e C.
<table>table see original document page 203</column></row><table><table>table see original document page 204</column></row><table>ilamino)-5-fenoxipiridin-3-iltio)propanoato, 2-metilpropan-2-olato de potássioe 4-((metil-sulfonilóxi)(piridin-2-il)metil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila.
Etapa B: Preparo de N-(4-fenotiltiazol-2-il)-3-fenóxi-5-(piperidin-4-il(piridin-2-il)metiltio)piridin-2-amina: Preparado de acordo com o métododo Exemplo 225, Etapa C.
Etapa C: Preparo de 2-(4-((6-(4-fenotiltiazol-2-ilamino)-5-fenoxi-piridin-3-iltio)(piridin-2-il)metil)piperidin-1-il)etanol: Preparado de acordo como método do Exemplo 230. 1H RMN (d6-DMSO) δ 10,95 (bs, 1H), 9,61 (bs,1H), 8,41 (d, 1H), 8,79 (d, 1H), 7,67 (dt, 1H), 7,42 (t, 2H), 7,30-7,14 (m, 8H),6,92 (m, 3H), 6,64 (s, 1H), 5,25 (s, 1H), 4,15 (s, 1H), 3,71 (m, 2H), 3,51 (m,2H), 3,10-2,80 (m, 8H), 2,29 (m, 2H), 1,66 (m, 1H), 1,46 (m, 1H).
Exemplo 243
Di-hidrocloreto de 2-(4-((3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)(6-(4-metiltiazol-2-ilami-no)-5-fenoxipiridin-3-iltio)metil)piperidin-1-il)etanol
<formula>formula see original document page 205</formula>
Etapa A: Preparo de 4-((3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)(6-(4-metil-tiazol-2-ilamino)-5-fenoxipiridin-3-iltio)metil)piperidina-1 -carboxilato de terc-butila: Colocar ácido 2-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-2-(6-(4-metiltia-zol-2-ilamino)-5-fenoxipiridin-3-iltio) acético (0,250 g, 0,449 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,0638 g, 0,494 mmol) em DMF (10 mL) e adicio-nar hexafluorofosfato (V) de N-((dimetilamino)fluorometileno)-N-metilmeta-namínio (0,119 g, 0,449 mmol) e agitar durante 30 minutos. Adicionar N-hidroxiacetamidina (0,0366 g, 0,494 mmol) e aquecer para 1100C durante 4dias. A reação foi diluída com EtOAc e lavada com água, seca, filtrada econcentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia de fase re-versa para proporcionar o composto do título (0,122 g, 35,6%). O produtoestava contaminado com ácido a -15%. O material bruto foi usado na EtapaΒ.
Etapa Β: Preparo de 5-((3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)(piperidin-4-il)metiltio)-N-(4-metiltiazol-2-il)-3-fenoxipiridin-2-amina: Preparado de acordocom o método do Exemplo 225, Etapa D.
Etapa C: Preparo de di-hidrocloreto de 2-(4-((3-metil-1,2,4-oxa-diazol-5-il)(6-(4-metiltiazol-2-ilamino)-5-fenoxipiridin-3-iltio)metil)pipen^iQetanol: Preparado de acordo com o método do Exemplo 230. 1H RMN(CDCI3) δ 11,96 (bs, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,44 (t, 2H), 7,25 (t, 1H), 7,09 (d, 2H),6,98 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 4,64 (s, 1H), 4,03 (m, 3H), 3,82 (d, 1H), 3,62 (d,1H), 3,13 (s, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,60 (d, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,21(m, 2H), 1,67 (m, 2H).
Exemplo 244
Cloridrato de 4-metil-N-(3-fenóxi-5-(1 -(piridin-2-il)etiltio)piridin-2-il)tiazol-2-amina
<formula>formula see original document page 206</formula>
Cloridrato de 4-Metil-N-(3-fenóxi-5-(1-(piridin-2-il)etiltio)piridin-2-il)tiazol-2-amina preparado no Exemplo 33 foi purificado através de cromato-grafia quiral para proporcionar dois enantiômeros. Enantiômero 1, 1H RMN(CDCI3) δ 8,58 (d, 1H), 8,09 (m, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,45 (t, 2H),7,23 (t, 1H), 7,02 (d, 2H), 6,95 (d, 1H), 6,97 (s, 1H), 4,67 (q, 1H), 2,28 (s,3H), 1,62 (d, 1H). Enantiômero 2, 1H RMN (CDCI3) δ 8,58 (d, 1H), 8,09 (m,1H), 8,04 (d, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,45 (t, 2H), 7,23 (t, 1H), 7,02 (d, 2H), 6,95 (d,1H), 6,97 (s, 1H), 4,67 (q, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,62 (d, 1H).
De acordo com o método do Exemplo 16, os compostos a seguirforam feitos:<table>table see original document page 207</column></row><table><table>table see original document page 208</column></row><table>
Seguindo o procedimento do Exemplo 16 e usando cloridrato de3-(6-(4-metiltiazol-2-ilamino)-5-(feniltio)piridin-3-iltio)propanoato de metila(Exemplo 90), os compostos a seguir foram feitos:
<table>table see original document page 208</column></row><table>Exemplo 256
Cloridrato de 2-(6-(4-metiltiazol-2-ilamino)-5-fenoxipiridin-3-iltio)-1 -(pirrolidin-1-il)etanona
<formula>formula see original document page 209</formula>
Etapa A: Preparo de 2-cloro-1-(pirrolidin-1-il)etanona: Uma solu-ção de cloreto de 2-cloroacetila (1,409 mL, 17,71 mmols) e THF (50 mL) foiresfriada para O0C e pirrolidina (1,259 g, 17,71 mmols) foi lentamente adicio-nada e agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. Dividir entreCH2CI2 e água. A camada orgânica foi separada, seca, filtrada e concentra-da para proporcionar o composto do título (1,73 g, rendimento de 66,19%)como um óleo claro.
Etapa B: Preparo de Cloridrato de 2-(6-(4-metiltiazol-2-ilamino)-5-fenoxipiridin-3-iltio)-1 -(pirrolidin-1 -iDetanona: Preparado de acordo com ométodo do Exemplo 16. 1H RMN (d6-DMSO) δ 8,21 (d, 1H), 7,45 (t, 2H), 7,39(d, 1H), 7,23 (t, 1H), 7,13 (d, 2H), 6,83 (s, 1H), 3,83 (s, 2H), 3,41 (t, 2H), 2,30(s, 3H), 1,82 (m, 2H), 1,73 (m, 2H).
Seguindo o método do Exemplo 32, Etapa A e Exemplo 16, os compostos aseguir foram feitos:
<table>table see original document page 209</column></row><table><table>table see original document page 210</column></row><table>
Exemplo 260
Di-hidrocloreto de (5-f(1,1-Dioxo-hexa-hidro-^6-tiopiran-4-in-piridin-2-il-metil-sulfanil1-3-fenóxi-piridin-2-il)-(4-metil-tiazol-2-il)-amina
<formula>formula see original document page 210</formula>
Etapa A: Preparo de piridin-2-il(tetra-hidro-2H-tiopiran-4-il) meta-nol: Preparado de acordo com o método do Exemplo 225, Etapa A, a partirde 2-bromopiridina e tetra-hidro-2H-tiopiran-4-carbaldeído.
Etapa B: Preparo de (1,1-Dioxo-hexa-hidro-1r6-tiopiran-4-il)-piridin-2-il-metanol: Colocar piridin-2-il(tetra-hidro-2H-tiopiran-4-il)metanol(1,560 g, 7,453 mmols) em ácido glacial acético (2 mL). Tetrahidrato de per-borato de sódio (2,293 g, 14,91 mmols) foi adicionado e agitado durante 18horas. A reação foi dividida entre bissulfito de sódio saturado e CH2CI2, Ossólidos foram filtrados, lavados com água e secos para proporcionar o com-posto do título (1,233 g, rendimento de 68,56%).
Etapa C: Preparo de éster de ácido (l.l-dioxo-hexa-hidro-ΐλ6-tiopiran-4-il)-piridin-2-il-metil metano-sulfônico: Preparado de acordo com ométodo do Exemplo 225, Etapa B.
Etapa D: Preparo de di-hidrocloreto de (5-f(1.1-Dioxo-hexa-hidro-1ÀMiopiran-4-il)-piridin-2-il-metil-sulfanil1-3-fenóxi-piridin-2-il)-(4-meti2-il)-amina: Preparado de acordo com o método do Exemplo 16 usando 3-(6-(4-metiltiazol-2-ilamino)-5-fenoxipiridin-3-iltio)propanoato de metila. 1H RMN(d6-DMSO) δ 8,47 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,76 (t, 1H), 7,43 (t, 2H), 7,29 (t, 2H),7,20 (t, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,95 (d, 2H), 6,70 (s, 1H), 4,45 (d, 1H), 3,21-2,95(m, 5H), 2,36 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 1,85 (m, 1H), 1,74 (m, 1H), 1,61 (m, 1H).
Exemplo 261
N-(5-bromo-3-fenoxipiridin-2-il)-4-(2-(metiltio)etil)tiazol-2-amina
<formula>formula see original document page 211</formula>
Etapa A: Preparo de 1 -cloro-4-(metiltio)butan-2-ona: LDA, prepa-rado a partir de di-isopropilamina (12,44 g, 123,0 mmols) e butil-lítio (44,71mL, 111,8 mmols) combinados em THF (100 ml_) a -78°C, foi adicionadogota a gota a uma solução contendo 3-(metiltio)propanoato de metila (3,00 g,22,36 mmols) e cloroiodometano (15,77 g, 89,42 mmols) em THF (100 mL) a-78°C durante 30 minutos. A reação foi agitada durante mais 10 minutos,então, adicionada à solução de ácido acético a 30 mL em THF (200 mL)mantendo a temperatura abaixo de -65°C. A solução foi agitada durante 10minutos e dividida entre EtOAc e salmoura. A camada orgânica foi lavadacom bicarbonato saturado, concentrada e purificada através de sílica-gelpara proporcionar o composto do título (1,021 g, rendimento de 29,92%).
Etapa B: Preparo de 5-bromo-N-(4-(2-(metiltio)etil)tiazol-2-il)-3-fenoxipiridin-2-amina: Preparado de acordo com o método do Exemplo 7,Etapa E. 1H RMN (d6-DMSO) δ 10,96 (bs, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,43 (t, 2H), 7,40(d, 1H), 7,21 (t, 1H), 7,10 (d, 2H), 6,74 (s, 1H), 2,83 (m, 2H), 2,77 (m, 2H),2,06 (s, 3H).Exemplo 262
N-(5-bromo-3-fenoxipiridin-2-il)-4-(2-(metil-sulfonil)etil)tiazol-2-amina
<formula>formula see original document page 212</formula>
5-Bromo-N-(4-(2-(metiltio)etil)tiazol-2-il)-3-fenoxipiridin-2-amina(1,132 g, 2,680 mmols) foi dissolvida em CH2CI2 (25 mL) e resfriada para0°C. MCPBA (1,98 g, 8,04 mmols) foi adicionado e agitado em temperaturaambiente durante a noite. A reação foi resfriada bruscamente com bissulfitode sódio e extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi lavada com bicarbo-nato de sódio saturado, seca, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificadoatravés de sílica-gel (EtOAc a 15-40% em hexanos) para proporcionar ocomposto do título (0,503 g, rendimento de 41,31%). 1H RMN (d6-DMSO) δ11,05 (bs, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,43 (t, 2H), 7,38 (m, 1H), 7,20 (t, 1H), 7,09 (d,2H), 6,79 (s, 1H), 3,43 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 2,97 (s, 3H).
Exemplo 263
4-metil-N-(3-fenóxi-5-(1-(piperidin-4-il)etiltio)piridin-2-il)tiazol-2-amibis(2,2,2-trifluoroacetato)
<formula>formula see original document page 212</formula>
Etapa A: Preparo de 4-(1-hidroxietil)piperidina-1-carboxilato deterc-butila: Colocar 4-formilpiperidina-1-carboxilato de terc-butila (2,00 g,9,38 mmols) em THF (40 mL) e resfriar para -78°C. Adicionar lentamentebrometo de metilmagnésio (3,44 mL, 10,3 mmols) e agitar durante 1 hora.
Adicionar lentamente cloreto de amônio saturado e extrair com CH2CI2. Con-centrar e redissolver em MeOH a 5% em CH2CI2. Adicionar éter e filtrar ossólidos. Filtrar concentradamente para proporcionar o composto do título(1,94 g, rendimento de 90,2%)Etapa Β: Preparo de 4-(1-(metil-sulfonilóxi)etil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila: Preparado de acordo com o método do Exemplo225, Etapa B.
Etapa C: Preparo de bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 4-metil-N-(3-fenóxi-5-(1-(piperidin-4-il)etiltio)piridin-2-il)tiazol-2-amina: Um frasco purgadocom nitrogênio foi carregado com 3-(6-(4-metiltiazol-2-ilamino)-5-fenoxipi-ridin-3-iltio)propanoato de metila (150 g, 0,374 mmol) e THF (5 mL). 2-metil-propan-2-olato de potássio (0,934 mL, 0,934 mmol) foi adicionado e agitadoem temperatura ambiente durante 30 segundos. 4-(1 -(metil-sulfonilóxi) e-til)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (0,144 g, 0,467 mmol) foi adicionadoe agitado em temperatura ambiente sob nitrogênio durante 20 horas. NH4CIsaturado foi adicionado e extraído com CH2CI2. A camada orgânica foi seca,filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em CH2CI2 (5 mL) e TFA (2mL) foi adicionado e agitado durante 1 hora. A reação foi concentrada e puri-ficada através de cromatografia de fase reversa (com TFA a 0,1%) para pro-porcionar o composto do título (0,0363 g, rendimento de 14,8%). 1H RMN(de-DMSO) δ 8,57 (bs, 1H), 8,23 (bs, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,42 (t, 2H), 7,34 (d,1H), 7,19 (t, 1H), 7,07 (d, 2H), 6,64 (s, 1H), 3,26 (d, 2H), 3,13 (m, 1H), 2,80(m, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,87 (m, 2H), 1,67 (m, 1H), 1,47 (m, 2H), 1,15 (d, 3H).
Exemplo 264Cloridrato de N-(5-(benzilóxi)-3-(feniltio)piridin-2-il)-4-metiltiazol-2-amina
<formula>formula see original document page 213</formula>
Etapa A: Preparo de 5-(benzilóxi)-2-cloropiridina: 6-Cloropiridin-3-ol (30,00 g, 231,6 mmols), 1-(bromometil)benzeno (43,57 g, 254,7 mmols)e carbonato de potássio (80,01 g, 579,0 mmols) foram adicionados a DMF(500 mL) e agitados em temperatura ambiente durante a noite. Água foi adi-cionada e extraída com éter. A fase orgânica foi lavada com NaOH a 1M,seca, filtrada e concentrada para proporcionar o composto do título (50,8 g,rendimento de 99,86%).
Etapa B: Preparo de cloridrato de 5-(benzilóxi)piridin-2-amina: Àsolução purgada com nitrogênio, Pd2(dba)3 (10,19 g, 11,12 mmols), 5-(benzilóxi)-2-cloropiridina (48,87 g, 222,5 mmols), (2-difenil)diciclo-hexil-fosfina (7,797 g, 22,25 mmols) e THF (700 mL) foi adicionada hexametil dis-silazida de lítio (267,0 mL, 267,0 mmols). A reação foi aquecida a 65°C du-rante a noite e resfriada até a temperatura ambiente. HCI a 1M (250 mL) foiadicionado e agitado durante 30 minutos. Bicarbonato de sódio saturado foilentamente adicionado. A mistura foi extraída várias vezes com CH2CI2, se-ca, filtrada e concentrada para proporcionar o composto do título (52,1 g,rendimento de 98,94%).
Etapa C: Preparo de Cloridrato de 5-(benzilóxi)-3-bromopiridin-2-amina: 5-(Benzilóxi)piridin-2-amina (52,3 g, 221 mmols) e acetato de sódio(45,3 g, 552 mmols) foram dissolvidos em ácido acético (300 mL). Bromo(11,3 mL, 221 mmols) foi lentamente adicionado e agitado em temperaturaambiente durante 18 horas. Após um processamento aquoso, o material foipurificado durante sílica-gel para proporcionar o composto do título (10,5 g,rendimento de 17,0%).
Etapas D-F: Preparo de 5-(benzilóxi)-3-bromo-N-(4-metiltiazol-2-il)piridin-2-amina: Preparado de acordo com o método do Exemplo 7, EtapasC- E.
Etapa F: Preparo de 5-(benzilóxi)-N-(4-metiltiazol-2-il)-3-(feniltio)piridin-2-amina: Preparado de acordo com o método do Exemplo 8 para pro-porcionar o composto do título (2,80 g, rendimento de 60,5%). 1H RMN (d6-DMSO) δ 8,22 (s, 1H), 7,57 (bs, 1H), 7,49-7,30 (m, 11H), 6,68 (s, 1H), 5,18(s, 2H), 2,25 (s, 3H).Exemplo 265
bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 4-metil-N-(3-(feniltio)-5-(2-(piperidin-4-il)etil) pi-ridin-2-il)tiazol-2-amina
<formula>formula see original document page 215</formula>
Preparado de acordo com o método do Exemplo 193, Etapas A-C, usando 5-bromo-N-(4-metiltiazol-2-il)-3-(feniltio)tiazol-2-amina e 4-(2-oxoetil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila aos materiais iniciais. 1H RMN(de-DMSO) δ 8,53 (bs, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,22 (bs, 1H), 7,76 (bs, 1H), 7,36 (t,2H), 7,28 (t, 1H), 7,23 (d, 2H), 6,60 (s, 1H), 3,25 (d, 2H), 2,82 (q, 2H), 2,53 (t,2H), 2,21 (s, 3H), 1,82 (m, 2H), 1,51 (m, 3H), 1,27 (m, 2H).Exemplo 266
Ácido 2,2-dimetil-3-(2-(3-fenóxi-5-(tienor3,2-b1piridin-7-iltio)piridin-2-ilamino)tiazol-4-il) propanoico
<formula>formula see original document page 215</formula>
Etapa A: Preparo de 3-(2-(5-bromo-3-fenoxipiridin-2-ilamino) tia-zol-4-il)-2,2-dimetilpropanoato de metila: Preparado de acordo com o métododo Exemplo 7, Etapa E.
Etapa B: Preparo de 3-(2-(5-(3-metóxi-3-oxopropiltio)-3-fenoxipi-ridin-2-ilamino)tiazol-4-il)-2,2-dimetilpropanoato de metila: Preparado de a-cordo com o método do Exemplo 13.
Etapa C: Preparo de 2.2-dimetil-3-(2-(3-fenóxi-5-(tienor3,2-b1 pi-ridin-7-iltio)piridin-2-ilamino)tiazol-4-il)propanoato de metila: Preparado deacordo com o método do Exemplo 127.
Etapa D: Preparo de ácido 2.2-dimetil-3-(2-(3-fenóxi-5-(tienof3.2-b]piridin-7-iltio)piridin-2-ilamino)tiazol-4-il) propanoico: Preparado de acordocom o método do Exemplo 45 para proporcionar o composto do título (0,024g, rendimento de 88%). 1H RMN (CDCI3) δ 8,44 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,71 (d,1H), 7,54 (d, 1H), 7,31-7,24 (m, 3H), 7,09 (t, 1H), 7,01 (d, 2H), 6,71 (d, 1H),6,45 (s, 1H), 2,93 (s, 2H), 1,05 (s, 6H).
Exemplo 267
4-(5-(3-fenóxi-5-(piridin-2-iltio)piridin-2-ilamino)-1.2Λ-tiadiazol·3-il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 216</formula>
Etapa A: Preparo de 2-(2-(piridin-3-il)dissulfanil)piridina: Prepa-rado de acordo com o método do Exemplo 162, Etapa A a partir de 5-bromo-3-fenoxipiridin-2-amina.
Etapa B: Preparo de 4-(5-(3-fenóxi-5-(piridin-2-iltio)piridin-2-ilamino)-1,2,4-tiadiazol-3-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila: Um solu-ção de piridina (0,493 mL, 6,09 mmols), 4-(cloro(metil-sulfoniloxi-imino) me-til)piperidina-1 -carboxilato de (Z)-terc-butila (0,165 g, 2,03 mmols) e CH3CN(4 mL). A reação foi aquecida para 40°C durante 40 minutos. 3-fenóxi-5-(piridin-2-iltio)piridin-2-amina (0,400 g, 1,35 mmols) foi adicionada e agitadaa 50°C durante o fim de semana. A reação foi resfriada até a temperaturaambiente e entornada em NaHCO3 aquoso saturado e extraída com EtOAc.
A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. Oresíduo foi purificado sobre sílica-gel (EtOAc a 20-25% em hexanos) paraproporcionar o composto do título (0,598 g, rendimento de 78,5%). 1H RMN(de-DMSO) δ 12,33 (s, 1H), 8,39 (m, 1H), 8,37 (m, 1H), 7,66 (dt, 1H), 7,47 (d,1H), 7,42 (t, 2H), 7,21 -7,11 (m, 5H), 3,96 (d, 2H), 2,98 (m, 3H), 1,97 (m, 2H),1,64 (m, 2H), 1,40 (s, 9H).
De acordo com o método do Exemplo 267 os compostos a se-guir foram feitos:<table>table see original document page 217</column></row><table>
Exemplo 271
Trihidrocloreto de N-(3-fenóxi-5-(piridin-2-iltio)piridin-2-il)-3-(piperidin-4-il)-1.2,4-tiadiazol-5-amina
<formula>formula see original document page 217</formula>
4-(5-(3-fenóxi-5-(piridin-2-iltio)piridin-2-ilamino)-1,2,4-tiadiazol-3-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (0,587 g, 1,04 mmol) foi dissolvidoem CH2CI2ZmetanoI a 1:1 e HCI a 4N em dioxano adicionado. A reação foiagitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi concentradae seca em um forno a vácuo para proporcionar o composto do título (0,473g, rendimento de 98,0%). 1H RMN (d6-DMSO) δ 12,39 (s, 1H), 8,95 (bs, 1H),8,80 (bs, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,37 (m, 1H), 7,67 (dt, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,43 (t,2H), 7,22-7,12 (m, 5H), 3,30 (d, 2H), 3,16-2,99 (m, 3H), 2,17 (d, 2H), 1,98(m, 2H).Exemplo 272
1 -(4-(5-(3-fenóxi-5-(piridin-2-iltio)piridin-2-ilamino)-1,2.4-tiadiazol-3-il) piperi-din-1-il)etanona
<formula>formula see original document page 218</formula>
3-Fenóxi-N-(3-(piperidin-4-i!)-1,2,4-Ιΐ3€ΐίβζοΙ-5-ίΙ)-5-(ρϊπάϊη-2-ϊΙΙίο)piridin-2-amina (0,075 g, 0,16 mmol), TEA (0,090 mL, 0,65 mmol) e anidridoacético (0,017 g, 0,16 mmol) foram adicionados a THF e agitados durante 3horas. Agua foi adicionada e extraída com CH2CI2. A camada orgânica foiseca, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado através de sílica-gel(MeOH a 5% em CH2CI2) para proporcionar o composto do título (0,044 g,rendimento de 54%).1H RMN (d6-DMSO) δ 12,34 (s, 1H), 8,38 (m, 2H), 7,67(dt, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,42 (t, 2H), 7,21-7,11 (m, 5H), 4,32 (d, 1H), 3,84 (d,1H), 3,19 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,76 (t, 1H), 2,01 (m, 5H), 1,74 (m, 1H), 1,59(m, 1H).
Os compostos a seguir foram feitos de acordo com o método doExemplo 272.
<table>table see original document page 218</column></row><table><table>table see original document page 219</column></row><table>Exemplo 280
Di-hidrocloreto de 4-(5-(3-fenóxi-5-(piridin-2-iltio)piridin-2-ilamino)-1,2,4-tia-diazol-3-il)piperidina-1-carboxamida
<formula>formula see original document page 220</formula>
A uma solução de 3-fenóxi-N-(3-(piperidina-4-il)-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5-(piperidin-2-iltio)piperidin-2-amina (0,055 g, 0,119 mmol) em CH2CI2 (4mL) foram adicionados piridina (0,0940 g, 1,19 mmol), ácido acético (0,0714g, 1,19 mmol), TEA (0,033 mL, 0,238 mmol) e cianato de potássio (0,0193 g,0,238 mmol). A reação foi agitada durante 18 horas. Água foi adicionada eextraída com CH2CI2. A camada orgânica foi seca, filtrada e concentrada. Oresíduo foi purificado através de sílica-gel (MeOH a 1 -4% em CH2CI2) paraproporcionar o composto do título (0,0333 g, rendimento de 48,4%) apósformação de sal de HCI. 1H RMN (d6-DMSO) δ 12,33 (s, 1H), 8,39 (d, 1H),8,37 (m, 1H), 7,67 (dt, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,42 (t, 2H), 7,21-7,11 (m, 5H), 3,94(d, 2H), 2,97 (m, 1H), 2,83 (t, 2H), 1,19 (m, 2H), 1,64 (m, 2H).
Exemplo 281
2-hidróxi-1-(4-(5-(3-fenóxi-5-(piridin-2-iltio)piridin-2-ilamino)-1.2,4-tiadiazol-3-il)piperidin-1 -il)etanona
<formula>formula see original document page 220</formula>
2-Oxo-2-(4-(5-(3-fenóxi-5-(piperidin-2-iltio)piperidin-2-ilamino)-1,2,4-tiadiazol-3-il)piperidina-1-il)acetato de etila (0,089 g, 0,158 mmol) ecarbonato de potássio (0,109 g, 0,791 mmol) foram submetidos a refluxo emetanol (25 mL) durante 2 horas. A reação foi resfriada até a temperatura am-biente, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado através de sílica-gel(MeOH a 1-2% em EtOAc) para proporcionar o composto do título (0,030 g,rendimento de 36,4%). 1H RMN (d6-DMSO) δ 12,34 (s, 1H), 8,39 (d, 1H),8,37 (m, 1 Η), 7,66 (dt, 1 Η), 7,47 (d, 1Η), 7,42 (t, 2Η), 7,21-7,11 (m, 5H), 4,49(t, 1 Η), 4,31 (d, 1 Η), 4,10 (t, 2H), 3,71 (d, 1H), 3,10 (m, 2H), 2,86 (t, 1H), 2,02(m, 2H), 1,79-1,60(m, 2H).
Exemplo 282
2-oxo-2-(4-(5-(3-fenóxi-5-(piridin-2-iltio)piridin-2-ilamino)-1,2,4-tiadiazol-3-il)piperidin-1-il)etilcarbamato de terc-butila
<formula>formula see original document page 221</formula>
Acido 3-Fenóxi-N-(3-(piperidin-4-il)-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5-(piridin-2-iltio)piridin-2-amina (0,100 g, 0,2162 mmol), 2-(terc-butoxicarbonil)acético(0,04544 g, 0,2594 mmol), cloridrato de N1-((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina (0,06216 g, 0,3243 mmol) e N,N-dimetilpiridin-4-amina (0,002641 g, 0,02162 mmol) foram dissolvidos em CH2CI2 (5 ml_). Tri-etilamina (0,04375 g, 0,4323 mmol) foi adicionada e a solução foi agitada emtemperatura ambiente durante 3 horas. Água foi adicionada e a solução foiextraída com CH2CI2, seca, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificadoatravés de sílica-gel (MeOH a 1-2% em CH2CI2) para proporcionar o com-posto do título (0,1116 g, rendimento de 83,30%). 1H RMN (d6-DMSO) δ12,35 (s, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,37 (m, 1H), 7,66 (dt, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,42 (t,2H), 7,21-7,11 (m, 5H), 6,73 (t, 1H), 4,29 (t, 1H), 3,81 (m, 3H), 3,20-3,02 (m,2H), 2,81 (t, 1H), 2,01 (m, 2H), 1,76-1,53 (m, 2H), 1,38 (s, 9H).
Exemplo 283
(R)-2-hidróxi-1-(4-(5-(3-fenóxi-5-(piridin-2-iltio)piridin-2-ilamino)-1,2,4-tiadiazol-3-il)piperidin-1 -il)propan-1 -ona
<formula>formula see original document page 221</formula>
3-Fenóxi-N-(3-(piperidin-4-il)-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5-(piridin-2-iltio)piridin-2-amina (Exemplo 39, etapa C, 0,075 g, 0,16 mmol), ácido (S)-2-hidróxi propanoico (0,018 g, 0,19 mmol), cloridrato de N'-((etilimino) metile-no)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina (0,047 g, 0,24 mmol) e N,N-dimetil-piridin-4-amina (0,002 g, 0,016 mmol) foram dissolvidos em CH2Cl2 (5 mL).
Trietilamina (0,033 g, 0,32 mmol) foi adicionada e a solução foi agitada emtemperatura ambiente durante 3 horas. Água foi adicionada e extraída comCH2CI2, seca, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado através de síli-ca-gel (MeOH a 1-2% em CH2CI2) para proporcionar (R)-2-hidróxi-1-(4-(5-(3-fenóxi-5-(piridin-2-iltio)piridin-2-ilamino)-1,2,4-tiadiazol-3-il)piperidin-1 -il) pro-pan-1-ona (0,023 g, rendimento de 27%). 1H RMN (d6-DMSO) δ 12,34 (s,1H), 8,39 (d, 1H), 8,37 (m, 1H), 7,66 (dt, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,42 (t, 2H), 7,21-7,11 (m, 5H), 4,82 (t, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,34 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,25-3,04(m, 2H), 2,84 (m, 1H), 2,02 (d, 2H), 1,81-1,55 (m, 2H), 1,18 (d, 3H).
O composto a seguir foi feito de acordo com o método do Exempio 282:
<table>table see original document page 222</column></row><table>Exemplo 285
Di-hidrocloreto de 2-amino-1 -(4-(5-(3-fenóxi-5-(piridin-2-iltio)piridin-2-ilami-no)-1,2,4-tiadiazol-3-il)piperidin-1 -iDetanona
<formula>formula see original document page 223</formula>
2-oxo-2-(4-(5-(3-fenóxi-5-(piridin-2-iltio)piridin-2-ilamino)-1,2,4-tiadiazol-3-il)piperidin-1-il)etilcarbamato de terc-butila (0,098 g, 0,16 mmol)foi dissolvido em CH2CI2:MeOH (1:1, 20 mL) e adicionar 5 mL de HCI a 4Mem dioxano e agitar durante 2 horas. A reação foi concentrada e seca emforno sob vácuo elevado para proporcionar di-hidrocloreto de 2-amino-1-(4-(5-(3-fenóxi-5-(piridin-2-iltio)piridin-2-ilamino)-1,2,4-tiadiazol-3-il)piperidin-1 -il)etanona (0,081 g, rendimento de 78%). 1H RMN (d6-DMSO) δ 12,34 (s, 1H),8,39 (d, 1H), 8,37 (m, 1H), 8,13 (m, 3H), 7,67 (dt, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,43 (t,2H), 7,21-7,11 (m, 5H), 4,32 (d, 1H), 3,90 (m, 2H), 3,70 (m, 2H), 3,48 (m,1H), 3,26-3,02 (m, 2H), 2,94 (t, 1H), 2,06 (d, 2H), 1,76-1,53 (m, 2H).
Exemplo 286
Bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 2-(4-(5-(3-fenóxi-5-(piridin-2-iltio)piridin-2-ilami-no)-1,2,4-tiadiazol-3-il) piperidin-1-il)etanol
<formula>formula see original document page 223</formula>
Preparado de acordo com o método do Exemplo 230 a partir de3-fenóxi-N-(3-(piperidin-4-il)-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5-(piridin-2-iltio)piridin-2-amina. 1H RMN (d6-DMSO) δ 12,37 (s, 1H), 9,26 (bs, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,37(d, 1H), 7,67 (dt, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,43 (t, 2H), 7,22-7,12 (m, 5H), 3,96 (s,1H), 3,77 (t, 2H), 3,61 (d, 2H), 3,20-3,06 (m, 5H), 2,26 (d, 2H), 2,00 (m, 2H).Exemplo 287
Bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 4-(5-(3-Fenóxi-5-(piridin-2-iltio)piridin-2-ilamino)-1.2,4-tiadiazol-3-il)piperidina-1 -sulfonamida
<formula>formula see original document page 224</formula>
N-(3-fenóxi-5-(piridin-2-iltio)piridin-2-il)-3-(piperidin-4-il)-1,2,4-tiadiazol-5-amina (Exemplo 34, etapa C, 7,2 g, 14,01 mmols) e sulfamida(1,414 g, 14,71 mmols) foram dissolvidas em dioxano (15 mL) e aquecidasaté refluxo durante a noite. A reação foi resfriada e água foi adicionada eextraída com DCM. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, fil-trada e concentrada. O resíduo foi purificado através de sílica-gel (EtOAc a1:1 em DCM). O material purificado foi dissolvido em DCM e HCI a 2M eméter foi adicionado. A solução foi concentrada e seca em um forno a vácuopara proporcionar cloridrato de 4-(5-(3-fenóxi-5-(piridin-2-iltio)piridin-2-ilamino)-1,2,4-tiadiazol-3-il)piperidina-1-sulfonamida (3,145 g, rendimento de38,8%). 1H RMN (d6-DMSO) δ 12,35 (s, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,37 (m, 1H), 7,67(dt, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,42 (t, 2H), 7,21-7,11 (m, 5H), 6,73 (bs, 2H), 3,47 (d,2H), 2,87 (m, 1H), 2,71 (t, 2H), 2,11 (d, 2H), 1,85 (m, 2H).
Exemplo 288
3-(1-(2-aminoetil-sulfonil)piperidin-4-il)-N-(3-fenóxi-5-(piridin-2-iltio)piridil)-1.2,4-tiadiazol-5-amina
<formula>formula see original document page 224</formula>
Etapa A: Preparo de 2-(2-(4-(5-(3-fenóxi-5-(piridin-2-iltio)piridin2-ilamino)-1,2.4-tiadiazol-3-il)piperidin-1 -il-sulfoniDetiDisoindolina-l ,3-diona:
Preparado de acordo com o método do Exemplo 272 a partir de 3-fenóxi-N-(3-(piperidin-4-il)-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5-(piridin-2-iltio)piridin-2-amina.
Etapa B: Preparo de N-(3-(1-(2-aminoetil-sulfonil)piperidin-4-il)-1,2^-tiadiazol-5-il)-3-fenóxi-5-(piridin-2-iltio)piridin-2-amina: 2-(2-(4-(5-(3-fe-nóxi-5-(piridin-2-iltio)piridin-2-ilamino)-1,2,4-tiadiazol-3-il)piperidin-1-lisulfonil)etil)isoindolina-1,3-diona (0,110 g, 0,157 mmol) e mono-hidrato de hidrazina(0,0236 g, 0,472 mmol) foram dissolvidos em EtOH (25 ml_) e aquecidos atérefluxo durante 8 horas. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente eos sólidos filtrados e triturados com EtOH para proporcionar o composto dotítulo (0,013 g, rendimento de 14,5%). 1H RMN (d6-DMSO) δ 8,38 (d, 1H),8,36 (m, 1H), 7,66 (dt, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,41 (t, 2H), 7,20-7,10 (m, 5H), 3,61(d, 2H), 3,12 (t, 2H), 3,01-2,89 (m, 5H), 2,09 (d, 2H), 1,79 (m, 2H).
Exemplo 289
3-metil-4-(2-(3-fenóxi-5-(piridin-2-iltio)piridin-2-ilamino)tiazol-4-il)piperi^carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 225</formula>
Etapa A: Preparo de 4-(metóxi(metil)carbamoil)-3-metilpipe-ridina-1-carboxilato de terc-butila: A uma solução de ácido 1 -(terc-butoxicar-bonil)-3-metilpiperidina-4-carboxílico (3,00 g, 12,3 mmols) em CH2CI2 (200mL) foi adicionada di(1H-imidazol-1-il)metanona (2,19 g, 13,6 mmols) aospoucos. Após o borbulhamento cessar (-60 minutos), cloridrato de N-metoximetanamina (1,32 g, 13,6 mmols) foi adicionado em uma porção. Amistura foi deixada agitar durante a noite em temperatura ambiente, então,foi lavada com água, HCI a 1N e bicarbonato de sódio saturado. A camadaorgânica foi seca, filtrada e concentrada para proporcionar o produto deseja-do (2,29 g, rendimento de 64,8%) como um óleo incolor.
Etapa B: Preparo de 4-acetil-3-metilpiperidina-1 -carboxilato deterc-butila: cloreto de metilmagnésio a 3,0 M em THF (4,50 mL, 13,5 mmols)foi adicionado gota a gota a uma solução de 4-(metóxi(metil)carbamoil)-3-metilpiperidina-1-carboxilato de terc-butila (3,10 g, 10,8 mmols) em THF (50mL) a 0°C. A reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada du-rante 90 minutos. A reação foi dividida entre éter e HCI a 2N, lavada a ca-mada orgânica duas vezes com água, salmoura, seca e concentrada paraproporcionar o composto do título (2,32 g, rendimento de 84,3%) como óleolimpo.
Etapa C: Preparo de 4-(2-bromoacetil)-3-metilpiperidina-1-carbo-xilato de terc-butila: A uma solução gelada (-78°C) de LDA (5,69 mL, 11,4mmols) em THF (100 mL) foi adicionada gota a gota durante 40 minutos umasolução de 4-acetil-3-metilpiperidina-1-carboxilato de terc-butila (2,29 g, 9,48mmols) em THF (40 mL). Após 25 minutos adicionais, clorotrimetil-silano(2,41 mL, 18,9 mmols) foi adicionado gota a gota durante 20 minutos. Apósagitação durante 1 hora, a reação foi entornada em bicarbonato de sódiosaturado a 600 mL e extraída com éter (2 χ 400 mL). As camadas de étercombinadas foram lavadas com salmoura, secas, filtradas e concentradaspara proporcionar éter TMS-enol bruto, o qual foi, então, redissolvido em 500mL de THF e resfriado a 0°C e tratado com bicarbonato de sódio (1,20 g,14,2 mmols), seguido por NBS (1,69 g, 9,48 mmols). A reação foi deixadaaquecer até a temperatura ambiente enquanto se agitava durante 90 minu-tos, o ponto no qual ela foi entornada em 400 mL de solução de bicarbonatode sódio saturado e extraída com Et2O e as camadas orgânicas combinadasforam lavadas com NaHCO3 saturado, salmoura, secas e concentradas paraproporcionar o composto do título (3,35 g, rendimento de 110%) como umóleo laranja.
Etapa D: Preparo de 3-metil-4-(2-(3-fenóxi-5-(piridin-2-iltio) piri-din-2-ilamino)tiazol-4-il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butila: Preparado deacordo com o método do Exemplo 7, Etapa E; (0,302 g, rendimento de68,6%). 1H RMN (d6-DMSO) δ 11,06 (s, 1H), 8,37 (m, 1H), 8,26 (d, 1H), 7,65(dt, 1H), 7,41 (t, 2H), 7,32 (d, 1H), 7,20-7,11 (m, 4H), 7,06 (d, 1H), 6,67 (s,1H), 4,10 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,01-2,72 (m, 3H), 2,26 (m, 1H), 1,84-1,65(m, 2H), 1,40 (s, 9H), 0,59 (d, 3H).Exemplo 290
Di-hidrocloreto de 1 -(3-metil-4-(2-(3-fenóxi-5-(piridin-2-iltio)piridin-2-ilamino)tiazol-4-il)piperidin-1-il)etanona
<formula>formula see original document page 227</formula>
Etapa A: Preparo de N-(4-(3-metilpiperidin-4-il)tiazol-2-il)-3-fenóxi-5-(piridin-2-iltio)piridin-2-amina: Preparado de acordo com o métododo Exemplo 271 a partir de 3-metil-4-(2-(3-fenóxi-5-(piridin-2-iltio)piridin-2-ilamino)tiazol-4-il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butila.
Etapa B: Preparo de Di-hidrocloreto de 1-(3-metil-4-(2-(3-fenóxi-5-(piridin-2-iltio)piridin-2-ilamino)tiazol-4-il)piperidin-1-il)etanona: Preparadode acordo com o método do Exemplo 272 para proporcionar o composto dotítulo (0,0553 g, rendimento de 51,4%) como uma mistura de diastereômerosa 1:1. 1H RMN (d6-DMSO) δ 8,37 (d, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,67 (dt, 1H), 7,43 (t,2H), 7,37 (d, 1H), 7,17 ( m, 4H), 7,10 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 4,50 (d, 0,5H),4,27 (d, 0,5H), 3,94 (d, 0,5H), 3,74 (d, 0,5H), 3,33 (d, 0,5H), 3,15 (t, 0,5),3,04 (m, 1H), 2,87 (d, 0,5), 2,67 (m, 0,5H), 2,32 (m, 1H), 2,05 (s, 1,5H), 1,98(s, 1,5H), 1,89-1,69 (m, 2H), 0,64 (d, 1,5H), 0,56 (d, 1,5H).
Exemplo 291
Di-hidrocloreto de 1 -(4-(2-(3-fenóxi-5-(piridin-2-iltio)piridin-2-ilamino)tiazol-4-il)piperidin-1 -iQetanona
<formula>formula see original document page 227</formula>
Etapa A: Preparo de 1-benzoil-3-(3-fenóxi-5-(piridin-2-iltio)piridin-2-il)tioureia: Preparado de acordo com o método do Exemplo 7, Etapa C, apartir de 3-fenóxi-5-(piridin-2-iltio)piridin-2-amina.
Etapa B: Preparo de 1-(3-fenóxi-5-(piridin-2-iltio)piridin-2-il) tiou-reia: Preparado de acordo com o método do Exemplo 39, Etapa D.
Etapa C: Preparo de di-hidrocloreto de 1-(4-(2-(3-fenóxi-5-(piridin-2-iltio)piridin-2-ilamino)tiazol-4-il)piperidin-1-il)eta Preparado deacordo com o método do Exemplo 7, Etapa E em rendimento de 6,2% apósformação de sal de HCI. 1H RMN (d6-DMSO) δ 8,38 (m, 1H), 8,29 (d, 1H),7,67 (dt, 1H), 7,45-7,37 (m, 3H), 7,21-7,08 (m, 5H), 6,78 (s, 1H), 4,32 (d, 1H),3,87 (d, 1H), 3,13 (t, 1H), 2,87 (m, 1H), 2,64 (t, 1H), 2,01 (s, 3H), 1,95 (m,2H), 1,63-1,39 (m, 2H).
Exemplo 292
N-(5-Bromo-3-fenoxipiridin-2-intiazolof5,4-blpiridin-2-amina
<formula>formula see original document page 228</formula>
Aquecer uma mistura de 2-cloro-3-isotiocianatopiridina (0,257 g,1,51 mmol) e 5-bromo-3-fenoxipiridin-2-amina (0,400 g, 1,51 mmol) em DMF(4 mL) a 80°C durante 3 horas. Aquecer a 120°C durante a noite. Esfriar,dividir entre NaOH a 2N e acetato de etila. Lavar a camada orgânica duasvezes com água, salmoura, secar e concentrar. Submeter o resíduo à Biota-ge, eluindo com hexano:acetato de etila a 3:1 para proporcionar o compostodo título (0,465 g, rendimento de 77,2%) como um pó branco. 1H RMN (d6-DMSO) δ 7,15 (d, 2H), 7,23 (t, 1H), 7,40-7,50 (m, 4H), 7,92 (s, 1H), 8,34 (s,1H), 8,37 (d, 1H), 11,63 (bs, 1H).
Exemplo 293
3-(5-fenóxi-6-(tiazolor5,4-b1piridin-2-ilamino)piridin-3-iltio)propanoato de metiIa
<formula>formula see original document page 228</formula>
Preparado de acordo com o método do Exemplo 13 a partir deN-(5-bromo-3-fenoxipiridin-2-il)tiazolo[5,4-b]piridin-2-amina, 3-mercapto pro-panoato de metila e N-etil-N-isopropilpropan-2-amina em um rendimento de75%. 1H RMN (de-DMSO) δ 2,59 (t, 2H), 3,09 (t, 2H), 3,56 (s, 3H), 7,12 (d,2H), 7,20 (t, 1H), 7,38-7,46 (m, 4H), 7,91 (bs, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,36 (d, 1H),11,53 (bs, 1H).
Exemplo 294
N-(3-Fenóxi-5-(piridin-4-iltio)piridin-2-il)tiazolor5,4-blpiridin-2-amina
<formula>formula see original document page 229</formula>
Preparado de acordo com o método do Exemplo 292 a partir de2-cloro-3-isotiocianatopiridina (0,116 g, 0,677 mmol) e 3-fenóxi-5-(piridin-4-iltio)piridin-2-amina. 1H RMN (d6-DMSO) δ 7,10 (d, 2H), 7,17-7,23 (m, 3H),7,40-7,47 (m, 4H), 7,97 (bs, 1H), 8,36-8,41 (m, 4H), 11,88 (bs, 1H).
Exemplo 295
Preparo de 4-(2-(tiazolor5,4-blpiridin-2-ilamino)piridin-3-iltio)benzonitrila
<formula>formula see original document page 229</formula>
Etapa A: Preparo de N-(3-bromopiridin-2-il)tiazolor5.4-b1piridin-2-amina: Aquecer uma mistura de 2-cloro-3-isotiocianatopiridina (0,986 g, 5,78mmols) e 3-bromopiridin-2-amina (1,00 g, 5,78 mmols) em DMF (4 mL) a80°C durante 3 horas. Aquecer a 120°C durante a noite. Esfriar, dividir entreacetato de etila e água, lavar com NaOH a 2N, água, salmoura, secar e con-centrar. Cristalizar a partir de diclorometano:hexanos (1:10, 110 mL) e filtrar.
O material filtrado foi ainda purificado através de dissolução em diclorometa-no (10 mL) e submetido a MPLC (Biotage) eluindo com hexano:acetato deetila a 3:2. O componente de Rf mais elevado foi concentrado para propor-cionar o composto do título (0,654 g, rendimento de 36,8%) como um póbranco.
Etapa B: Preparo de 3-(2-(tiazolof5,4-blpiridin-2-ilamino)piridin-3-iltio)propanoato de metila: Uma mistura de N-(3-bromopiridin-2-il)tiazolo[5,4-b]piridin-2-amina (0,55 g, 1,79 mmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetil-9H-xanteno (0,052 g, 0,090 mmol), Pd2dba3 (0,041 g, 0,045 mmol), 3-mercaptopropanoato de metila (0,21 ml_, 1,88 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina(0,62 mL, 3,60 mmols) e dioxano (40 mL) foi aquecida para 95°C sob nitro-gênio. Resfriar para a temperatura ambiente e filtrar os sólidos. Concentrar epurificar através de MPLC (Biotage) eluindo com hexano:acetato de etila 1:1para proporcionar o composto do título (0,541 g, rendimento de 87%) comoum óleo amarelo-escuro.
Etapa C: Preparo de 4-(2-(tiazolor5,4-blpiridin-2-ilamino)piridin-3-iltio)benzonitrila: Adicionar 2-metilpropan-2-olato de potássio (0,097 g, 0,87mmol) a uma solução de 3-(2-(tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilamino)piridin-3-iltio)propanoato de metila (100 mg, 0,289 mmol) em DMSO (1 mL). Agitar 15 mi-nutos, adicionar 4-fluorobenzonitrila (0,105 g, 0,866 mmol) e agitar durante anoite. Dividir entre acetato de etila e água. Lavar a camada orgânica comágua, salmoura, secar e concentrar. Purificar através de MPLC eluindo comhexano:acetato de etila a 3:2 para proporcionar o composto do título (0,034g, rendimento de 33%) como um pó branco: 1H RMN (CDCI3) □ 7,10-7,15(m, 3H), 7,32 (dd, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,87 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 8,42 (d, 1H),8,58 (d, 1H), 9,10 (bs, 1H).
Exemplo 2962-(2-(Tiazolor5.4-b1piridin-2-ilamino)piridin-3-iltio)benzonitrila
<formula>formula see original document page 230</formula>
Preparada de acordo com o método do Exemplo 295, etapa C.1H RMN (CDCI3) δ 6,91 (d, 1H), 7,11 (dd, 1H), 7,27-7,34 (m, 2H), 7,42 (t,1 Η), 7,69 (d, 1 Η), 7,90 (d, 1 Η), 7,99 (d, 1Η), 8,43 (d, 1H), 8,57 (d, 1H), 9,13(bs, 1H).
Exemplo 297
4-(5-Fenóxi-6-(tiazolo[5,4-blpiridin-2-ilamino)piridin-3-iltio)benzonitrila
<formula>formula see original document page 231</formula>
Preparada de acordo com o método do Exemplo 295, etapa C.
1H RMN (CDCI3) δ 7,07-7,16 (m, 4H), 7,25 (m, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,41-7,46(m, 2H), 7,49 (d, 2H), 7,93 (d, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 9,00 (bs, 1H).
Exemplo 298
N-(3-Fenóxi-5-(pirimidin-2-iltio)piridin-2-il)tiazolof5,4-b1piridin-2-amina
<formula>formula see original document page 231</formula>
Preparada de acordo com o método do Exemplo 295, etapa C.
1H RMN (CDCI3 δ 7,00 (t, 1H), 7,13 (d, 2H), 7,23 (t, 1H), 7,31-7,43 (m, 4H),7,91 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,47 (d, 2H), 9,02 (bs, 1H).
Exemplo 299
N-(3-Fenóxi-5-(tieno[3,2-b]piridin-7-iltio)piridin-2-il)tiazolo[5,4-b]-piridin-2-amina
<formula>formula see original document page 231</formula>
Preparada de acordo com o método do Exemplo 295, etapa C.1H RMN (CDCI3 δ 6,79 (d, 1H), 7,06 (d, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,33-7,42 (m, 3H),7,55 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,49 (d,1 Η), 9,07 (bs, 1 Η).
Exemplo 300
N-(3-(Tienof3,2-blpiridin-7-iltio)piridin-2-il)tiazolo[5,4-b]piridin-2-amina
<formula>formula see original document page 232</formula>
Preparada de acordo com o método do Exemplo 295, etapa C.1H RMN (CDCI3 δ 6,64 (d, 1H), 7,13 (dd, 1H), 7,31 (dd, 1H), 7,59 (d, 1H),7,80 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,61 (d,1H), 9,16 (bs, 1H).
Exemplo 301
Preparo de N-(5-bromo-3-fenoxipirazin-2-il)tiazolo[5,4-b1piridin-2-amina
<formula>formula see original document page 232</formula>
Etapa A: Preparo de 5-bromo-3-fenoxipirazin-2-amina: Adicionarhidreto de sódio (0,348 g, 8,70 mmols) a uma solução de fenol (0,819 g, 8,70mmols) em THF (50 ml_) a 0°C e agitar por 30 minutos. Adicionar 3,5-dibromopirazin-2-amina (2,00 g, 7,91 mmols) em THF (10 ml_). Remover obanho de gelo e submeter a refluxo durante a noite. Dividir entre acetato deetila e água, lavar com salmoura, secar e concentrar. Purificar através deMPLC (Biotage) eluindo com hexano:acetato de etila a 5:1 para proporcionaro composto do título (1,36 g, rendimento de 64,6%) como um sólido amare-la-claro.
Etapa B: Preparo de N-(5-bromo-3-fenoxipirazin-2-il)tiazolo[5.4-blpiridin-2-amina: 5-Bromo-3-fenoxipirazin-2-amina (0,100 g, 0,376 mmol) e2-cloro-3-isotiocianatopiridina (0,0641 g, 0,376 mmol) proporcionaram ocomposto do título (0,078 g, rendimento de 51,9%) como cristais amarelo-claros: 1H RMN (d6-DMSO δ 7,28-7,33 (m, 3H), 7,43-7,51 (m, 3H), 7,94 (d,1H), 8,27 (s, 1H), 8,39 (d, 1H), 12,30 (bs, 1H).
Exemplo 302N-(5-Bromo-3-(4-fluorofenóxi)piridin-2-il)tiazolor5,4-b1piridin-2-amina
<formula>formula see original document page 233</formula>
Preparada de acordo com o método do Exemplo 301, etapa B.1H RMN (CDCI3 δ 7,08-7,18 (m, 5H), 7,34 (dd, 1H), 7,91 (d, 1H), 8,21 (s, 1H),8,43 (d, 1H), 8,83 (bs, 1H).
Exemplo 303
Preparo de 4-(5-bromo-2-(tiazolor5.4-b1piridin-2-ilamino)piridin-3-ilóxi) ben-zonitrila
<formula>formula see original document page 233</formula>
Etapa A: Preparo de 4-(2-aminopiridin-3-ilóxi)benzonitrila: Aque-cer uma mistura de carbonato de potássio (31,38 g, 227,0 mmols), 2-aminopiridin-3-ol (10,00 g, 90,82 mmols), 4-fluorobenzonitrila (11,00 g, 90,82mmols) e DMF (80 mL) a 90°C durante 3 horas. Esfriar, dividir entre acetatode etila e água, lavar a camada orgânica duas vezes com água, uma vezcom NaOH a 2N, salmoura, secar e concentrar. Dissolver o resíduo em di-clorometano (20 mL), adicionar hexanos (150 mL), concentrar para 130 mL,filtrar e secar para proporcionar o composto do título (13,95 g, rendimento de72,72%) como um pó castanho.
Etapa B: Preparo de 4-(2-amino-5-bromopiridin-3-ilóxi) benzoni-trila: Colocar 4-(2-aminopiridin-3-ilóxi)benzonitrila (13,95 g, 66,05 mmols) emácido acético (50 mL) e resfriar a 0°C. Adicionar bromo lentamente (4,229mL, 82,56 mmols) e agitar por uma hora. A mistura de reação foi entornadasobre bissulfito de sódio saturado e gelo. Extrair com diclorometano três ve-zes, lavar com NaOH a 2N, água, salmoura, secar e concentrar. Purificaratravés de MPLC eluindo com hexano:acetato de etila a 3:2 para proporcio-nar o composto do título (12,7 g, rendimento de 66,28%) como um sólidoamarela-claro.
Etapa C: Preparo de 4-(5-bromo-2-(tiazolor5,4-b1piridin-2-ilami-no)piridin-3-ilóxi)benzonitrila: Preparada de acordo com o método do Exem-plo 301, Etapa B. 1H RMN (d6-DMSO δ 7,21 (d, 2H), 7,41 (dd, 1H), 7,85-7,88(m, 3H), 7,94 (s, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,47 (s, 1H), 11,91 (bs, 1H).
Exemplo 304
Preparo de 4-(5-bromo-2-(4-metiltiazol-2-ilamino)piridin-3-ilóxi)benzonitrila
<formula>formula see original document page 234</formula>
Etapa A: Preparo de 1-benzoil-3-(5-bromo-3-(4-cianofenóxi) piri-din-2-il)tioureia: Preparada de acordo com o método do Exemplo 7, etapa Ca partir de isotiocianato de benzoíla e 4-(2-amino-5-bromopiridin-3-ilóxi) ben-zonitrila.
Etapa B: Preparo de 1-(5-bromo-3-(4-cianofenóxi)piridin-2-il) ti-oureia: Adicionar hidróxido de sódio aquoso a 3 M (4,41 mL, 13,2 mmols) auma mistura de 1-benzoil-3-(5-bromo-3-(4-cianofenóxi)piridin-2-il)tioureia(3,00 g, 6,62 mmols) e MeOH (50 mL) e aquecer para 50°C durante 2 horas.Esfriar, dividir entre acetato de etila e água, lavar duas vezes com água,salmoura, secar e concentrar. Adicionar acetato de etila (6 mL), aquecer atéa temperatura ambiente a fim de proporcionar uma solução. Adicionar hexa-nos (8 mL) lentamente e resfriar e triturar durante 15 minutos. Filtrar paraproporcionar o composto do título (1,70 g, rendimento de 73,6%) como umsólido branco.
Etapa C: Preparo de 4-(5-bromo-2-(4-metiltiazol-2-ilamino) piri-din-3-ilóxi)benzonitrila: Preparada de acordo com o método do Exemplo 7,etapa E. 1H RMN (d6-DMSO δ 2,20 (s, 3H), 6,57 (s, 1H), 7,13 (d, 2H), 7,82(s, 1H), 7,84 (d, 2H), 8,34 (s, 1H), 11,20 (bs, 1H).
Exemplo 305
Preparo de cloridrato de 4-(5-bromo-2-(tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilamino) piridin-3-iltio)benzoato de metila
<formula>formula see original document page 235</formula>
Etapa A: Preparo de 4-(2-nitropiridin-3-iltio)benzoato de metila:Agitar uma mistura de 4-mercaptobenzoato de metila (4,46 g, 26,5 mmols),3-cloro-2-nitropiridina (4,00 g, 25,2 mmols) e carbonato de césio (9,04 g,27,8 mmols) em DMSO (60 mL) em temperatura ambiente durante 90 minu-tos. A solução foi diluída com água, extraída com EtOAc, seca e concentra-da. O sólido bruto foi suspenso em MeOH (80 mL) e triturado durante 0,5hora. O sólido foi filtrado e seco para proporcionar o composto do título (6,16g, rendimento de 84,1%).
Etapa B: Preparo de 4-(2-aminopiridin-3-iltio)benzoato de metila:
Adicionar pó de zinco (13,88 g, 212,2 mmols) lentamente a uma solução de4-(2-nitropiridin-3-iltio)benzoato de metila (6,16 g, 21,22 mmols) em ácidoacético (75 mL) em temperatura ambiente em um banho de água. Agitar du-rante 1 hora, diluir com diclorometano e filtrar através de celite. Lavar atra-vés de uma almofada de celite várias vezes com diclorometano. Filtrar, con-centrar e dividir o resíduo entre NaOH a 2N e acetato de etila. A camadaorgânica foi lavada com água, salmoura, seca e concentrada para propor-cionar o composto do título (5,5 g, rendimento de 99,57%).
Etapa C: Preparo de 4-(2-amino-5-bromopiridin-3-iltio)benzoatode metila: Colocar 4-(2-aminopiridin-3-iltio)benzoato de metila (5,50 g, 21,1mmols) em ácido acético (25 mL) e resfriar para 0°C. Adicionar bromo len-tamente (1,35 mL, 26,4 mmols) e agitar durante uma hora. Entornar a mistu-ra de reação sobre bissulfito de sódio saturado e gelo. Extrair com dicloro-metano três vezes, lavar com NaOH a 2N, água, salmoura, secar e concen-trar. Submeter à MPLC (Biotage) eluindo com hexano:acetato de etila a 3:2para proporcionar o composto do título (4,87 g, rendimento de 68,0%).
Etapa D: Preparo de cloridrato de 4-(5-bromo-2-(tiazoloí5.4-b1piridin-2-ilamino)piridin-3-iltio)benzoato de metila: Adicionar 4-(2-amino-5-bromopiridin-3-iltio)benzoato de metila (1,00 g, 2,95 mmols) a uma misturade 2-cloro-3-isotiocianatopiridina (0,503 g, 2,95 mmols) em DMF (4 mL). Agi-tar a 80°C durante uma hora, então, a 1100C durante 2 horas. Esfriar, diluircom diclorometano (8 mL), filtrar, lavar com diclorometano e secar para pro-porcionar o composto do título (0,625 g, rendimento de 41,6%). 1H RMN (d6-DMSO 5 3,84 (s, 3H), 7,40 (dd, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,72 (d, 1H), 7,79 (bs, 1H),7,96 (d, 2H), 8,34 (d, 1H), 8,56 (s, 1H).
Exemplo 306
Preparo de 4-(5-bromo-2-(tiazoloí5.4-b1piridin-2-ilamino)piridin-3-ilóxi)-2-(trifluorometil)benzonitrila
<formula>formula see original document page 236</formula>
Preparada de acordo com o método do Exemplo 303 usando 4-flúor-2-(trifluorometil)benzonitrila. 1H RMN (d6-DMSO δ 7,39-7,45 (m, 2H),7,74 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,52 (s, 1H).
Exemplo 307
Ácido 4-(5-Bromo-2-(tiazoloí5.4-b1piridin-2-ilamino)piridin-3-iltio) benzoico<formula>formula see original document page 237</formula>
Aquecer uma mistura de cloridrato de 4-(5-bromo-2-(tiazolo [5,4-b]piridin-2-ilamino)piridin-3-iltio)benzoato de metila (0,570 g, 1,12 mmol), hi-dróxido de sódio aquoso a 1N (2,80 ml_, 2,80 mmols) e metanol (6 mL) a65°C durante uma hora. Esfriar e dividir entre NH4CI saturado (30 mL), HCI a1N (3 mL), água (10 mL) e clorofórmio. A mistura foi filtrada, lavada com á-gua e seca para proporcionar o composto do título (0,360 g, rendimento de70,1%). 1H RMN (de-DMSO) δ 7,35 (dd, 1H), 7,43 (d, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,67(d, 1H), 7,94 (d, 2H), 8,44 (s, 1H).
Exemplo 308
Cloridrato de 2-(5-bromo-2-(tiazoloí5.4-blpiridin-2-ilamino)piridin-3-iltio)-5-fluorobenzoato de etila
<formula>formula see original document page 237</formula>
Preparado de acordo com o método do Exemplo 305 a partir de5-flúor-2-mercaptobenzoato de etila e 3-cloro-2-nitropiridina. 1H RMN (CDCI3δ 1,48 (s, 3H), 4,50 (q, 2H), 6,66 (dd, 1H), 7,07 (m, 1H), 7,32 (dd, 1H), 7,81(d, 1H), 7,86 (d, 1H), 8,07 (s, 1H),8,42(d, 1H), 8,61 (s, 1H), 9,19 (bs, 1H).
Exemplo 309
Cloridrato de 4-(5-bromo-2-(tiazolof5.4-blpiridin-2-ilamino)piridin-3-ilóxi)-3-metilbenzonitrila<formula>formula see original document page 238</formula>
Preparado de acordo com o método do Exemplo 303 usando 4-flúor-3-metilbenzonitrila. 1H RMN (d6-DMSO δ 2,47 (s, 3H), 7,02 (d, 1H), 7,16(s, 1H), 7,43 (dd, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,38 (d, 1H),8,46 (s, 1H).
Exemplo 310Cloridrato de 4-(5-bromo-2-(tiazolof5.4-b1piridin-2-ilamino)piridin-3-ilóxi)-3-fluorobenzonitrila
<formula>formula see original document page 238</formula>
Preparado de acordo com o método do Exemplo 303 usando 4-cloro-3-fluorobenzonitrila 1H RMN (d6-DMSO δ 7,20 (t, 1H), 7,44 (dd, 1H),7,66 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,48 (s,1H).
Exemplo 311Preparo de cloridrato de 4-(5-bromo-2-(tiazolo[5,4-b1piridin-2-ilamino) piridin-3-ilóxi)-3-clorobenzonitrila
<formula>formula see original document page 238</formula>
Preparado de acordo com o método do Exemplo 303 usando 3-cloro-4-fluorobenzonitrila. 1H RMN (d6-DMSO δ 7,14 (d, 1H), 7,41 (dd, 1H),7,78 (d, 1H), 7,83 (bs, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,48 (s,1 Η), 11,97 (bs, 1Η).
Exemplo 312
Preparo de cloridrato de 3-(5-bromo-2-(tiazolor5.4-b1piridin-2-ilamino) piridin-3-ilóxi)-4-clorobenzonitrila
<formula>formula see original document page 239</formula>
3-(2-aminopiridin-3-ilóxi)-4-clorobenzonitrila foi isolada como umsubproduto a partir da etapa A do Exemplo 311 e obtida através das reaçõesno Exemplo 303 para proporcionar o composto do título. 1H RMN (d6-DMSOδ 7,44 (dd, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,74-7,77 (m, 2H), 7,84 (d, 1H), 7,92 (m, 1H),8,39 (d, 1H), 8,43 (s, 1H).
Exemplo 313
3-metil-N-(5-(3-metilisoxazolo[5.4-blpiridin-4-iltio)-3-fenoxipirazin-2-il)-1.2.4-tiadiazol-5-amina
<formula>formula see original document page 239</formula>
Etapa A: Preparo de 3-(5-amino-6-fenoxipirazin-2-iltio) propanoa-to de meti Ia: Preparada de acordo com o método do Exemplo a partir de 5-Bromo-3-fenoxipirazin-2-amina e 3-mercapto propanoato de metila.
Etapa B: Preparo de 5-(3-metilisoxazolor5,4-b1piridin-4-iltio)-3-fenoxipirazin-2-amina: Preparada de acordo com o método do Exemplo 127usando 3-(5-amino-6-fenoxipirazin-2-iltio)propanoato de metila.
Etapa C: Preparo de 3-metil-N-(5-(3-metilisoxazolo[5.4-blpiridin-4-iltio)-3-fenoxipirazin-2-il)-1,2,4-tiadiazol-5-amina: Preparada de acordo como método do Exemplo 183, Etapa D para proporcionar o composto do título(3,9 mg, rendimento de 12,7%). 1H RMN (CDCI3) δ 2,59 (s, 3H), 2,64 (s, 3H),6,88 (d, J = 5 Hz1 1 Η), 7,06, (m, 2H), 7,26 (m, 2H), 7,34 (m, 2H), 8,29 (m,2H). Espectro de massa m/e 450,2/451,2/453,2 (M+H)+.
Exemplo 314
N-(5-bromo-3-(4-fluorofenóxi)pirazin-2-il)-3-metil-1,2.4-tiadiazol-5-amina
<formula>formula see original document page 240</formula>
Etapa A: Preparo de 5-bromo-3-(4-fluorofenóxi)pirazin-2-amina:
Preparada de acordo com o método do Exemplo 301, Etapa A, a partir de3,5-dibromo-2-aminopirazina.
Etapa B: Preparo de N-(5-bromo-3-(4-fluorofenóxi)pirazin-2-il)-3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-amina: Preparada de acordo com o método do Exem-pio 183, Etapa D. 1H RMN (CDCI3) δ 2,57 (s, 3H), 7,12-7,23 (m, 4H), 8,15 (s,1H), 9,14 (br s, 1H). Espectro de massa (ESI+) m/z 382, 384 (M+H)+.
Exemplo 315
Preparo de ácido 3-(2-(5-bromo-3-fenoxipiridin-2-ilamino)tiazol-4-il) propanoico
<formula>formula see original document page 240</formula>
Etapa A: Preparo de 3-(2-(5-bromo-3-fenoxipiridin-2-ilamino) tia-zol-4-il)propanoato de metila: Uma mistura de 5-bromo-4-oxopentanoato demetila (2,51 g, 12,0 mmols), 1-(5-bromo-3-fenoxipiridin-2-il)tioureia (3,00 g,9,25 mmols), trietilamina (2,19 mL, 15,7 mmols) e etanol (60 mL) foi subme-tida a refluxo durante 3 horas e, então, agitada em temperatura ambientedurante a noite. O solvente foi removido para cerca de um terço do volumeoriginal e dividido entre CH2CI2 e água. Os orgânicos foram concentrados epurificados sobre sílica-gel eluindo com EtOAc/Hexanos a 40% para propor-cionar o composto do título (3,22 g, rendimento de 80,1%).Etapa Β: Preparo de ácido 3-(2-(5-bromo-3-fenoxipiridin-2-ilami-no)tiazol-4-il) propanoico: A uma mistura de 3-(2-(5-bromo-3-fenoxipiridin-2-ilamino)tiazol-4-il)propanoato de metila (0,100 g, 0,230 mmol) em THF a 10mL e água a 5 mL foi adicionado hidróxido de sódio (0,0368 g, 0,921 mmol)e a reação foi agitada durante a noite. A mistura foi concentrada até seca-gem. Água foi adicionada e lavada com Et2O e EtOAc. A camada aquosa foiacidificada com a solução saturada de NH4CI1 extraída com CH2CI2-THF a3:1. Os orgânicos foram secos sobre Na2SO4 e concentrados ao resíduo. Osólido brutos foram recristalizados a partir de EtOAc/Hexanos para propor-cionar o composto do título (0,050 g, rendimento de 51,7%). 1H RMN (d6DMSO) δ 2,58 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,81 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 6,66 (s, 1H), 7,10(d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,21 (t, J = 7,4 Hz1 1H), 7,39 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,44 (t, J= 8,0 Hz, 2H), 8,21 (d, J = 2,0 Hz, 1H).
Os compostos a seguir foram preparados a partir de 1 -(5-bromo-3-fenoxipiridin-2-il)tioureia e o 1-clorocetona ou 1-bromocetona correspon-dente, de acordo com os métodos do Exemplo 315.
<table>table see original document page 241</column></row><table><table>table see original document page 242</column></row><table>Exemplo 323
Preparo de 3-(2-(5-bromo-3-fenoxipiridin-2-ilamino)tiazol-4-il)-N-metilpropa-namida
<formula>formula see original document page 243</formula>
Uma mistura de ácido 3-(2-(5-bromo-3-fenoxipiridin-2-ilamino)tiazol-4-il) propanoico (0,100 g, 0,238 mmol) (Exemplo 315) HOBT-H2O(0,0547 g, 0,357 mmol), DIEA (d 0,742) (0,0870 ml_, 0,500 mmol), EDCI(0,0684 g, 0,357 mmol) e metanamina (0,238 mL, 0,476 mmol) em 10 mLacetonitrila foi agitada em temperatura ambiente durante 5 horas e, então,aquecida a 50°C durante a noite. A mistura foi concentrada a um resíduo,dissolvida em THF e precipitada com adição de água. Os sólidos foram fil-trados, lavados com água e secos sobre vácuo elevado durante a noite paraproporcionar o composto do título (0,072 g, rendimento de 69,8%) como só-lidos brancos. 1H RMN (d6 DMSO) δ 2,41 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,56 (d, J = 4,7Hz, 3H), 2,79 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 6,62 (s, 1H), 7,10 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,21(t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 7,77 (d, J= 4,3 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 10,94 (br s, 1H).
Os compostos a seguir foram preparados a partir dos ácidos(Exemplo 322) e aminas correspondentes de acordo com o método doExemplo 323.
<table>table see original document page 243</column></row><table><table>table see original document page 244</column></row><table><table>table see original document page 245</column></row><table><table>table see original document page 246</column></row><table>
Exemplo 336
Preparo de N-(5-bromo-3-fenoxipiridin-2-il)-4-(2-(5-metil-1.3.4-oxadiazol-2-il)etil)tiazol-2-amina
<formula>formula see original document page 246</formula>
Etapa A: Preparo de N'-acetil-3-(2-(5-bromo-3-fenoxipiridin-2-ilamino)tiazol-4-il)propano-hidrazida: Uma mistura de ácido 3-(2-(5-bromo-3-fenoxipiridin-2-ilamino)tiazol-4-il) propanoico (0,300 g, 0,714 mmol), HOBT-H2O (0,164 g, 1,07 mmol), DIEA (0,261 mL, 1,50 mmol), EDCI (0,205 g, 1,07mmol) e aceto-hidrazida (0,106 g, 1,43 mmol) em 10 mL de acetonitrila eTHF a 2 mL foi agitada a 50°C durante 3 horas e, então, durante a noite emtemperatura ambiente. A mistura foi concentrada e diluída com CH2CI2, lava-da com NaHCO3 aquoso saturado, seca sobre Na2SO4 e concentrada paraproporcionar o composto do título (0,431 g, rendimento de 127%), que foilevado diretamente sobre a próxima etapa.
Etapa B: Preparo de 5-bromo-N-(4-(2-(5-metil-1.3,4-oxadiazol-2-il)etil)tiazol-2-il)-3-fenoxipiridin-2-amina: A uma mistura de N'-acetil-3-(2-(5-bromo-3-fenoxipiridin-2-ilamino)tiazol-4-il)propano-hidrazida (0,100 g, 0,210mmol) em acetonitrila a 5 mL foi adicionado POCI3 (0,0769 mL, 0,840 mmol)e a reação foi aquecida a 50°C durante 72 horas. A mistura foi concentradaaté secagem, diluída com água e extraída com CH2CI2, A camada orgânicafoi seca sobre Na2SO4 e purificada através de HPLC preparativa para pro-porcionar o composto do título (0,029 g, rendimento de 30,1%). 1H RMN (d6DMSO) δ 2,50 (2, 3H), 3,00 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,17 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 6,76(s, 1H), 7,11 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,21 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 2,0 Hz,1H), 7,44 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 8,22 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 10,99 (s, 1H).
Os compostos a seguir foram preparados a partir do ácido (E-xemplo 315) e acil-hidrazina correspondentes, de acordo com o método doExemplo 336.
<table>table see original document page 247</column></row><table><table>table see original document page 248</column></row><table>
Exemplo 340
Preparo de N-(5-bromo-3-fenoxipiridin-2-il)-4-(2-(3-metil-1.2,4-oxadiazol-5-il)etil)tiazol-2-amina
<formula>formula see original document page 248</formula>
A uma mistura de ácido 3-(2-(5-bromo-3-fenoxipiridin-2-ilamino)tiazol-4-il) propanoico (0,100 g, 0,238 mmol), DIEA (0,0456 mL, 0,262 mmol)em 5 mL de DMF em temperatura ambiente foi adicionado hexafluorofosfa-to(V) de N-((dimetilamino)fluorometileno)-N-metilmetanamínio (0,0628 g,0,238 mmol). A mistura foi agitada durante 30 minutos em temperatura am-biente e, então, N-hidroxiacetamidina (0,0194 g, 0,262 mmol) foi adicionadaem uma porção e a reação foi aquecida a 110°C durante a noite. A reaçãofoi, então, resfriada até a temperatura ambiente e EtOAc foi adicionado e acamada orgânica lavada com água (2X10 mL), seca sobre Na2SO4 e con-centrada para um resíduo que foi purificado sobre sílica-gel eluindo com E-tOAc/Hexanos a 25 % para proporcionar o composto do título (0,067 g, ren-dimento de 61,4%). 1H RMN (d6 DMSO) δ 2,29 (s, 3H), 3,04 (t, 7,6 Hz, 2H),3,26 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 6,74 (s, 1H), 7,11 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,21 (t, J = 7,3Hz, 1H), 7,40 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 8,22 (d, J = 2,0 Hz,1H), 11,00 (s, 1H).
Exemplo 341
N-(5-Bromo-3-fenoxipiridin-2-il)-4-((3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)tiazol-2-amina
<formula>formula see original document page 249</formula>
Preparado a partir do ácido correspondente (Exemplo 314) deacordo com o método do Exemplo 340, 1H RMN (d6 DMSO) δ 2,29 (s, 3H),4,29 (s, 2H), 7,00 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,20 (t, J = 7,3 Hz, 1H),7,41-7,45 (m, 3H), 8,23 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 11,13 (s, 1H).Exemplo 342
Preparo de N-(5-bromo-3-fenoxipiridin-2-il)-4-(2-(5-metiloxazol-2-il)etil)tiazol-2-amina
<formula>formula see original document page 249</formula>
Etapa A: Preparo de 3-(2-(5-bromo-3-fenoxipiridin-2-ilamino) tia-zol-4-il)-N-(2-oxopropil)propanamida: Uma mistura de ácido 3-(2-(5-bromo-3-fenoxipiridin-2-ilamino)tiazol-4-il) propanoico (0,800 g, 1,90 mmol), HOBT-H2O (0,437 g, 2,86 mmols), DIEA (1,36 mL, 7,80 mmols), EDCI (0,547 g,2,86 mmols) e cloridrato de 1-aminopropan-2-ona (0,834 g, 7,61 mmols) em50 mL de THF foi agitada a 50°C durante 2 dias. A mistura foi concentrada ediluída com CH2CI2 e lavada com água, seca sobre sulfato de sódio e con-centrada ao resíduo que foi levado para a próxima etapa sem outra purifica-ção.
Etapa Β: Preparo de cloridrato de 5-bromo-N-(4-(2-(5-metilo-xazol-2-il)etil)tiazol-2-il)-3-fenoxipiridin-2-amina: Preparado de acordo com ométodo do Exemplo 336, Etapa B (0,043 g, rendimento de 12,2%). 1H RMN(de DMSO) δ 2,25 (s, 3H), 3,00-3,08 (m, 4H), 6,72 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 7,14(d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,23 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,43-7,47 (m, 3H), 8,25 (d, J =2,0 Hz, 1H).
Exemplo 343
N-(5-Bromo-3-fenoxipiridin-2-il)-4-((5-metiloxazol-2-il)metil)tiazol-2-amina
<formula>formula see original document page 250</formula>
O composto a seguir foi preparado a partir do ácido correspon-dente (Exemplo 315) de acordo com o método do Exemplo 342, 1H RMN (d6DMSO) δ 2,22 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 4,05 (s, 2H), 6,71 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,86(s, 1H), 7,09 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,20 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,40-7,45 (m, 3H),8,22 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 11,09 (s, 1H).
Exemplo 344
Preparo de 4-(2-(1 H-tetrazol-5-il)etil)-N-(5-bromo-3-fenoxipiridin-2-il)tiazol-2-amina
<formula>formula see original document page 250</formula>
A um frasco purgado com nitrogênio foram adicionados TBAF(0,249 mL, 0,249 mmol), 3-(2-(5-bromo-3-fenoxipiridin-2-ilamino)tiazol-4-il)propanonitrila (0,200 g, 0,498 mmol) (Exemplo 320) e TMSN3 (0,0992 mL,0,748 mmol) e a reação foi agitada a 120°C durante 24 horas. A mistura dereação bruta foi dissolvida em CH2CI2 e lavada com solução de bicarbonatode sódio aquoso. A camada orgânica foi concentrada ao resíduo que foi puri-ficado sobre sílica-gel através de eluição com MeOH/CH2CI2 a 7% e aindapurificado através de trituração em EtOAc em refluxo para proporcionar ocomposto do título (0,128 g, rendimento de 57,8%). 1H RMN (d6 DMSO) δ3,03 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,25 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 6,70 (s, 1H), 7,13 (d, J = 8,0Hz, 2H), 7,22 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,9 Hz,2H), 8,22 (d, J = 2,2 Hz1 1H), 11,01 (s, 1H).
Exemplo 345
Preparo de N-(5-bromo-3-fenoxipiridin-2-il)-4-(fenoximatil)tiazol-2-amina
<formula>formula see original document page 251</formula>
Fenol (0,0356 g, 0,378 mmol) foi dissolvido em 3 ml_ de THF emtemperatura ambiente. NaH (0,00907 g, 0,378 mmol) foi adicionado e a mis-tura agitada durante 30 minutos em temperatura ambiente. N-(5-Bromo-3-fenoxipiridin-2-il)-4-(clorometil)tiazol-2-amina sólida (0,030 g, 0,0756 mmol)(Exemplo 322) foi, então, adicionada à reação e a mistura foi agitada emtemperatura ambiente durante a noite. A reação foi concentrada até seca-gem, dissolvida em CH2CI2, lavada com água, seca sobre Na2S04 e concen-trada até secagem. O resíduo foi purificado através de HPLC preparativapara proporcionar o composto do título (0,007 g, rendimento de 20,4%) comoo menos polar dos dois produtos principais. 1H RMN (CDCI3) δ 5,07 (s, 2H),6,88 (s, 1H), 6,96 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,0 Hz1 2H), 7,07 (d, J = 8,820 Hz, 2H), 7,14 ( d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,23-7,31 (m, 3H), 7,43 (t, J = 8,0 Hz1 2H),8,14 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,76 (br s, 1H).
Os compostos a seguir foram preparados a partir de dos fenóis etiofenóis correspondentes e N-(5-Bromo-3-fenoxipiridin-2-il)-4-(clorometil)tiazol-2-amina (Exemplo 322) de acordo com o método do Exemplo 345.<table>table see original document page 252</column></row><table>
Exemplo 348
Preparo de N-(5-bromo-3-fenoxipiridin-2-il)-4-((fenilamino)metil)tiazol-2-amina
<formula>formula see original document page 252</formula>
Anilina (0,0352 g, 0,378 mmol) foi dissolvida em 2 mL de NMPem temperatura ambiente. Cs2CO3 (0,0246 g, 0,0756 mmol) e 5-bromo-N-(4-(clorometil)tiazol-2-il)-3-fenoxipiridin-2-amina sólida (0,030 g, 0,0756 mmol)foram adicionados à reação e a mistura foi agitada em temperatura ambientedurante a noite. A reação foi concentrada até secagem, dissolvida emCH2CI2, lavada com água, seca sobre Na2SO4 e concentrada até secagem.O resíduo foi purificado através de HPLC preparativa para proporcionar ocomposto do título (0,010 g, rendimento de 29,2%) como sólidos castanhos.1H RMN (CDCI3) δ 4,34 (br s, 3H), 6,67-6,74 (m, 4H), 7,07 (d, J = 8,0 Hz,2H), 7,13 (d, J = 1,8 Hz1 1H), 7,18 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,24-7,27 (m, 1H), 7,43(t, J = 7,9 Hz, 2H), 8,13 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,74 (br s, 1H).
Os compostos a seguir foram preparados a partir de aminas cor-respondentes e N-(5-Bromo-3-fenoxipiridin-2-il)-4-(clorometil)tiazol-2-amina(Exemplo 322) de acordo com o método do Exemplo 348.
<table>table see original document page 253</column></row><table>
Exemplo 351
Preparo de cloridrato de 5-bromo-3-fenóxi-N-(4-(feniltiometil)tiazol-2-il) piri-din-2-amina
<formula>formula see original document page 253</formula>
Preparado de acordo com o método do Exemplo 345 usando 5-bromo-N-(4-(clorometil)tiazol-2-il)-3-fenoxipiridin-2-amina e benzenotiol. 1HRMN (CDCI3) δ 4,13 (s, 2H), 6,48 (s, 1H), 7,19 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,26-7,32(m, 5H), 7,38 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,44 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 8,12 (d, J = 1,6 Hz,1H), 12,71 (s, 1H).Exemplo 352
Preparo de 5-(2-(2-(5-bromo-3-fenoxipiridin-2-ilamino)tiazol-4-il)etil)-1,3.4-oxadiazol-2-ol
<formula>formula see original document page 254</formula>
Etapa A: Preparo de 3-(2-(5-bromo-3-fenoxipiridin-2-ilamino) tia-zol-4-il)propano-hidrazida: A uma mistura de 3-(2-(5-bromo-3-fenoxipiridin-2-ilamino)tiazol-4-il)propanoato de metila (1,00 g, 2,303 mmols) (Exemplo 315)em 15 mL de EtOH foi adicionado mono-hidrato de hidrazina (8,835 mL,11,51 mmols) e a mistura aquecida a 75°C durante 4 horas. A reação foi res-friada até a temperatura ambiente e resfriada bruscamente com água e ossólidos foram filtrados para proporcionar o composto do título (0,831 g, ren-dimento de 83,10%) como sólidos brancos usados sem outra purificação.
Etapa B: Preparo de 5-(2-(2-(5-bromo-3-fenoxipiridin-2-ilamino)tiazol-4-il)etil)-1,3.4-oxadiazol-2-ol: A uma mistura de 3-(2-(5-bromo-3-fenoxipiridin-2-ilamino)tiazol-4-il)propano-hidrazida (0,150 g, 0,345 mmol) emTHF (5 mL) foi adicionado TEA (0,04814 mL, 0,3454 mmol) e resfriada emum banho de gelo. A essa mistura foi adicionado CDI (0,0672 g, 0,414 mmol)em uma porção. A mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente efoi, então, aquecida a 50°C durante a noite. A reação foi concentrada atésecagem, dissolvida em CH2CI2 e lavada com água, seca sobre Na2SO4,concentrada ao resíduo que foi purificado através de HPLC preparativa paraproporcionar o composto do título (0,045 g, rendimento de 28,31%) comosólidos brancos. 1H RMN (d6 DMSO) δ 2,91 (s, 4H), 6,75 (s, 1H), 7,10 (d, J =7,8 Hz, 2H), 7,21 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 7,9Hz, 2H), 8,22 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 11,03 (br s, 1H), 12,04 (br s, 1H).Exemplo 353
Preparo de N-(5-bromo-3-fenoxipiridin-2-il)-4-(2-(5-metil-1.2,4-oxadiazol-3-il)etil)tiazol-2-amina
<formula>formula see original document page 255</formula>
Etapa A: Preparo de (Z)-3-(2-(5-bromo-3-fenoxipiridin-2-ilamino)tiazol-4-il)-N'-hidroxipropanamidina: A uma mistura de 3-(2-(5-bromo-3-fenoxipiridin-2-ilamino)tiazol-4-il)propanonitrila (1,00 g, 2,49 mmols) (Exem-plo 320) em 150 mL de EtOH foi adicionada uma mistura de cloridrato dehidroxilamina (0,866 g, 12,5 mmols) e NaOH (12,5 mL, 12,5 mmols) e a mis-tura combinada foi aquecida até refluxo durante a noite. À reação foram, en-tão, adicionados cloridrato de hidroxilamina (0,866 g, 12,5 mmols) e NaOH a1N (12,5 mL, 12,5 mmols) e a reação submetida a refluxo durante a noite. Amistura foi resfriada, concentrada ao resíduo, diluída com CH2CI2 e HCI a1N, a camada aquosa foi tornada básica com NH4OH e extraída com CH2CI2,Os orgânicos básicos extraídos foram secos sobre Na2SO4, filtrados e con-centrados para proporcionar o composto do título (1,02 g, rendimento de94,2%).
Etapa B: Preparo de (Z)-N'-acetóxi-3-(2-(5-bromo-3-fenoxipiridin-2-ilamino)tiazol-4-il)propanimidamida: A uma suspensão de (Z)-3-(2-(5-bromo-3-fenoxipiridin-2-ilamino)tiazol-4-il)-N'-hidroxipropanamidina (0,200 g,0,460 mmol) e K2CO3 (0,070 g, 0,506 mmol) em acetona (5 mL) esfriada emum banho de gelo, foi adicionada uma solução de cloreto de acetila (0,032mL, 0,460 mmol) em 3 mL de acetona e a mistura foi deixada aquecer len-tamente para a temperatura ambiente. A reação foi concentrada até seca-gem, dissolvida em CH2CI2 e lavada com água, seca sobre Na2SO4 e con-centrada para proporcionar o composto do título (0,205 g, rendimento de93,4%) que foi usada ainda sem purificação.
Etapa C: Preparo de 5-bromo-N-(4-(2-(5-metil-1.2.4-oxadiazol-3-il)etil)tiazol-2-il)-3-fenoxipiridin-2-amina: (Z)-N'-acetóxi-3-(2-(5-bromo-3-feno-xipiridin-2-ilamino)tiazol-4-il)propanimidamida (0,050 g, 0,10 mmol) foi aque-cida (pura) para 150°C sob vácuo elevado durante 3 horas. O resíduo dareação bruta foi, então, purificado através de HPLC preparativa para propor-cionar o composto do título (0,015 g, rendimento de 31%) como um sólidobranco. 1H RMN (d6 DMSO) δ 2,55 (s, 3H), 2,97-3,05 (m, 4H), 6,72 (s, 1H),7,11 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,21 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 2,0 Hz1 1H),7,44 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 8,22 ( d, J = 2,0 Hz, 1H), 11,00 (s, 1H).
Exemplo 354
Preparo de N-(5-bromo-3-(feniltio)piridin-2-il)-4-(2-(5-metil-1.3,4-oxadiazol-2-il)etil)tiazol-2-amina
<formula>formula see original document page 256</formula>
Etapa A: Preparo de 3-(2-(5-bromo-3-(feniltio)piridin-2-ilamino)tiazol-4-il)propanoato de metila: Uma mistura de 5-bromo-4-oxopentanoatode metila (1,20 g, 5,73 mmols), 1-(5-bromo-3-(feniltio)piridin-2-il)tioureia(1,50 g, 4,41 mmols) (Exemplo 179), trietilamina (1,04 mL, 7,49 mmols) eMeOH (25 mL) foi submetida a refluxo durante a noite. A reação foi concen-trada ao resíduo e dividida entre CH2CI2 e água. Os orgânicos foram concen-trados ao resíduo e triturados em EtOAc em refluxo e os sólidos filtrados (só-lidos são ácidos). O filtrado foi concentrado e purificado sobre sílica-gel elu-indo com EtOAc/Hexanos a 30% ao composto do título (1,43 g, rendimentode 72,0%).
Etapa B: Preparo de ácido 3-(2-(5-bromo-3-(feniltio)piridin-2-ilamino)tiazol-4-il) propanoico: Para uma mistura de 3-(2-(5-bromo-3-(feniltio)piridin-2-ilamino)tiazol-4-il)propanoato de metila (1,40 g, 3,11 mmols) em 50mL de THF foram adicionados 25 mL de água, seguido por hidróxido de só-dio (0,249 g, 6,22 mmols) e a mistura foi agitada durante a noite. A misturafoi concentrada até secagem, água adicionada e acidificada com NH4CI. Amistura foi, então, extraída com THF. Os orgânicos foram secos sobreNa2SO4 e concentrados para proporcionar o composto do título (1,38 g, ren-dimento de 102%) que foi usado como o material bruto.
Etapa C: Preparo de N'-acetil-3-(2-(5-bromo-3-(feniltio)piridin-2-ilamino)tiazol-4-il)propano-hidrazida: Preparada de acordo com o método doExemplo 336, Etapa A.
Etapa D: Preparo de 5-bromo-N-(4-(2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)etil)tiazol-2-il)-3-(feniltio)piridin-2-amina: Preparada de acordo com o méto-do do Exemplo 336, Etapa B. 1H RMN (CDCI3) δ 2,48 (s, 3H), 3,09-3,22 (m,4H), 6,53 (s, 1H), 7,19-7,26 (m, 3H), 7,29-7,32 (m, 2H), 7,92 (d, J = 2,1 Hz,1H), 8,42 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,98 (br s, 1H).
Exemplo 355
Preparo de N-(5-bromo-3-(4-(trifluorometil)fenóxi)piridin-2-il)-3-(tetra-hidrofu-ran-2-il)-1.2,4-tiadiazol-5-amina
<formula>formula see original document page 257</formula>
Etapa A: Preparo de 3-(2-bromo-4-(trifluorometil)fenóxi)piridin-2-amina: Uma mistura de 2-aminopiridin-3-ol (1,00 g, 9,08 mmols) e DMF (20mL) foi resfriada em um banho a 0°C e hidreto de sódio (0,240 g, 9,49mmols) foi lentamente adicionado em porções com vigorosa agitação (signi-ficativa evolução de gás). Após a adição estar completa, a mistura foi agita-da em temperatura ambiente durante 30 minutos para assegurar que todo oNaH tinha sido consumido (a reação se tornou muito viscosa). 2-bromo-1-flúor-4-(trifluorometil)benzeno (1,17 mL, 8,26 mmols) foi adicionado e a mis-tura aquecida para 110°C sob nitrogênio durante a noite. A reação foi resfri-ada até a temperatura ambiente e a DMF removida sob pressão reduzida. Osedimento preto resultante foi rapidamente resfriado com NaOH a 0,5 N (100mL) e extraído com Et2O). A camada orgânica foi lavada com NaOH a 1N esalmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para propor-cionar um sólido marrom. Os sólidos foram purificados sobre sílica-gel eluin-do com EtOAc/Hexanos a 40% para proporcionar 3-(2-bromo-4-(trifluorometil) fenóxi)piridin-2-amina, o composto do título.
Etapa B: Preparo de 3-(4-(trifluorometil)fenóxi)piridin-2-amina:Etapa B: Preparo de 3-(4-(trifluorometil)fenóxi)piridin-2-amina: Um agitadorde Parr de 500 mL foi carregado com 3-(2-bromo-4-(trifluorometil)fenóxi) pi-ridin-2-amina (1,85 g, 5,55 mmols), NaOAc (0,911 g, 11,1 mmols) e EtOH(100 mL), purgado com nitrogênio e Pd(OH)2/C (0,200 g, 1,42 mmol) foi adi-cionado e uma pressão de 206,84 KPa (30 psi) de hidrogênio foi mantida.Após 2 horas, a mistura foi filtrada através de papel GFF e o filtrado concen-trado ao resíduo. O resíduo foi dissolvido em EtOAc, lavado com uma solu-ção de bicarbonato de sódio, seco sobre Na2SO^ filtrado, concentrado aoresíduo e purificado sobre sílica-gel através de eluição com EtOAc/Hexanosa 50% para proporcionar o composto do título (1,24 g, rendimento de 87,8%)como um sólido branco.
Etapa C: Preparo de 5-bromo-3-(4-(trifluorometil)fenóxi)piridin-2-amina: Um frasco de fundo redondo de 250 mL foi carregado com 3-(4-(trifluorometil)fenóxi)piridin-2-amina (1,24 g, 4,88 mmols) e CHCI3 (150 mL),esfriado até 0°C e bromo (0,275 mL, 5,37 mmols) foi adicionado gota a gota.A reação foi agitada durante 60 minutos. A reação foi resfriada bruscamentecom uma solução de NaHCO3 aquoso saturado e extraída com CH2CI2 (2 X150 mL). Os combinados orgânicos foram secos sobre sulfato de sódio, fil-trados e concentrados. O resíduo foi purificado sobre sílica-gel eluindo comEtOAc/hexanos a 20%. As frações de produto combinadas foram tratadascom calor, filtradas através de papel GFF e concentradas para proporcionaro composto do título (0,850 g, rendimento de 52,3%) como um sólido casta-nho.
Etapa D: Preparo de 5-bromo-N-(3-(tetra-hidrofuran-2-il)-1,2,4-tiadiazol-5-il)-3-(4-(trifluorometil)fenóxi)piridin-2-amina: Preparado de acordocom o método do Exemplo 183, Etapa D. 1H RMN (d6 DMSO) δ 2,21-2,27(m, 2H), 3,54-3,61 (m, 1H), 3,74-3,86 (m, 3H), 4,03 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,23(d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,94 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,48 (d,J = 2,0 Hz, 1H), 12,37 (s, 1H).Exemplo 356
Preparo de N-(5-(piridin-2-iltio)-3-(4-(trifluorometil)fenóxi)piridin-2-il)-3-(tetra-hidrofuran-2-il)-1.2.4-tiadiazol-5-amina
<formula>formula see original document page 259</formula>
Preparada a partir de 5-bromo-N-(3-(tetra-hidrofuran-2-il)-1,2,4-tiadiazol-5-il)-3-(4-(trifluorometil)fenóxi)piridin-2-amina de acordo com o mé-todo do Exemplo 162, Etapa A. 1H RMN (d6 DMSO) δ 2,23-2,28 (m, 2H),3,56-3,63 (m, 1H), 3,75-3,80 (m, 1H), 3,82-3,88 (m, 2H), 4,04 (t, J = 8,0 Hz,1H), 7,15-7,19 (m, 2H), 7,26 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,66-7,70 (m, 1H), 7,76 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 8,50 (d, J =1,8 Hz, 1H), 12,50 (s, 1H).
Exemplo 357
Preparo de dicloridrato de N-(4-(2-(5-metiloxazol-2-il)etil)tiazol-2-il)-3-fenóxi-5-(tieno[3,2-b1piridin-7-iltio)piridin-2-amina
<formula>formula see original document page 259</formula>
Preparado de acordo com o método do Exemplo 211, Etapas Ae B, usando 5-bromo-N-(4-(2-(5-metiloxazol-2-il)etil)tiazol-2-il)-3-fenoxipiridin-2-amina como o material de partida. 1H RMN (d6-DMSO) δ 8,63 (d, 1H), 8,44(m, 2H), 7,75 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,17 (m, 4H), 6,83 (s, 1H),6,72 (m, 1H), 3,11-2,99 (m, 4H), 2,25 (d, 3H). Espectro de massa (apci) m/z= 543,5 (M+H-2HCI).Exemplo 358
Preparo de di-hidrocloreto de 4-(2-(5-metiloxazol-2-il)etil)-N-(3-fenóxi-5-(piperidin-4-ilmetiltio)piridin-2-il)tiazol-2-amina
<formula>formula see original document page 260</formula>
Preparado de acordo com o método do Exemplo 34, 1H RMN(de-DMSO) δ 11,40 (bs, 1H), 8,95 (m, 1H), 8,65 (m, 1H), 8,18 (m, 1H), 7,44(t, 2H), 7,36 (s, 1H), 7,21 (t, 1H), 7,12 (d, 2h), 6,83 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 3,20(m, 2H), 3,04 (m, 4H), 2,87 (d, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,87 (m, 2H),1,67 (m, 1H), 1,36 (m, 2H). Espectro de massa (apci) m/z = 507,5 (M+H-2HCI).
Exemplo 359
Cloridrato de N-(5-bromo-3-(4-fluorofeniltio)piridin-2-il)tiazolo[5.4-b]piridin-2-amina
<formula>formula see original document page 260</formula>
Etapa A: Preparo de 3-(4-fluorofeniltio)-2-nitropiridina: Preparadade acordo com o método do Exemplo 180, Etapa A usando 3-cloro-2-nitro-piridina e 4-fluorobenzenotiol.
Etapas B e C: Preparo de cloridrato de N-(5-bromo-3-(4-fluoro-feniltio)piridin-2-il)tiazolo[5.4-b1piridin-2-amina: Preparado de acordo com ométodo do Exemplo 181, Etapas BeC-1H RMN (CDCI3) δ 7,05 (t, 2H), 7,27- 7,32 (m, 2H), 7,32 - 7,36 (m, 1H), 7,90 - 7,94 (m, 2H), 8,43 (dd, 1H), 8,49(d, 1H).Exemplo 360
Cloridrato de 3-(5-bromo-2-(tiazoloí5^-b1piridin-2-ilamino)piridin-3-iltio) ben-zoato de metiIa
<formula>formula see original document page 261</formula>
Preparado de acordo com o método do Exemplo 359, 1H RMN(CDCI3) δ 3,91 (s, 3H), 7,31 - 7,39 (m, 3H), 7,88 - 7,92 (m, 3H), 8,0 (s, 1H),8,43 (d, 1H), 8,54 (s, 1H), 9,14 (bs, 1H).Exemplo 361N-(3-(1-metil-1 H-imidazol-2-iltio)piridin-2^
<formula>formula see original document page 261</formula>
Etapa A: Preparo de 3-(1-metil-1 H-imidazol-2-iltio)piridin-2-amina: 3-(1 -metil-1 H-imidazol-2-iltio)-2-nitropiridina (Preparada de acordocom o procedimento do Exemplo 359 (2,2 g, 9,3 mmols) foi dissolvida emácido acético (30 mL) e resfriada em banho de água. Pó de Zn (< 10 mí-crons, 3,0 g, 47 mmols) foi lentamente adicionado em porções e a reaçãoagitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A solução foi filtradaatravés de celite (enxaguando com diclorometano) e o filtrado foi concentra-do. A solução foi neutralizada com solução de NH4OH e extraída com EtO-Ac. A camada orgânica foi seca e concentrada para proporcionar o compos-to do título (1,8 g, rendimento de 94%) como um sólido marrom-escuro.
Etapa B: Preparo de N-(3-(1-metil-1 H-imidazol-2-iltio)piridin-2-il)tiazolof5.4-blpiridin-2-amina: Preparada de acordo com o método do E-xemplo 181 usando 2-cloro-3-isotiocianatopiridina. 1H RMN (CDCI3) δ 3,77(s, 3H), 6,92 - 6,96 (m, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,32 (dd, 1H), 7,88 (d,1 Η), 8,00 (d, 1 Η), 8,40 (d, 2Η), 10,80 (bs, 1H).
Exemplo 362
5-bromo-3-(4-fluorofeniltio)-N-(4-metiltiazol-2-il)piridin-2-amina
<formula>formula see original document page 262</formula>
Preparada de acordo com o método do Exemplo 7, Etapas C, De E, a partir de 5-bromo-3-(4-fluorofeniltio)piridin-2-amina. 1H RMN (CDCI3) δ2,33 (s, 3H), 6,44 (s, 1H), 7,01 (t, 2H), 7,23 (dd, 2H), 7,87 (d, 1H), 8,40 (d, 1H).
Os compostos a seguir também foram preparados seguindo oprocedimento do Exemplo 362.
<table>table see original document page 262</column></row><table>
Exemplo 365
ácido 3-(5-bromo-2-(tiazolo[5,4-blpiridin-2-ilamino)piridin-3-iltio) benzoico
<formula>formula see original document page 262</formula>
Preparado de acordo com o método do Exemplo 45 a partir de 3-(5-bromo-2-(tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilamino)piridin-3-iltio)benzoato de metila.1H RMN (DMSO-de) δ 7,37 - 7,42 (m, 1H), 7,61 (t, 1H), 7,72 (bs, 2H), 7,96(bs, 3H), 8,32 (dd, 1H), 8,42 (bs, 1H).
Exemplo 366
3-(5-bromo-2-(tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilamino)piridin-3-iltio)-N-(2-(dimetilamino)etil)benzamida
<formula>formula see original document page 263</formula>
Ácido 3-5-bromo-2-(tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilamino)piridin-3-iltio)benzoico (0,080 g, 0,17 mmol) e N1,N1-dimetiletano-1,2-diamina (0,020 g,0,23 mmol) foram dissolvidos em DMF. Cloridrato de 1-(3-dimetilamino-propil)-3-etilcarbodi-imida (0,037 g, 0,19 mmol) e HOBT-H2O (0,029 g, 0,19mmol) foram, então, adicionados. N, A/-Di-isopropiletilamina (0,034 mL, 0,19mmol) foi adicionada por último. A reação foi agitada em temperatura ambi-ente durante 2 dias. O material foi diluído com água e o sólido foi filtrado erecristalizado a partir de EtOAc/hexanos para proporcionar o composto dotítulo (0,030 g, rendimento de 33%) como um sólido branco. 1H RMN (CDCI3)δ 2,25 (s, 6H), 2,50 (t, 2H), 3,46 - 3,51 (m, 2H), 6,91 (bs, 1H), 7,28 - 7,37 (m,3H), 7,62 (d, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,48(s, 1H).
Os compostos a seguir também foram preparados seguindo oprocedimento do Exemplo 366.
<formula>formula see original document page 263</formula><table>table see original document page 264</column></row><table>
Os compostos a seguir também foram preparados seguindo oprocedimento do Exemplo 366.
<table>table see original document page 264</column></row><table>
Exemplo 371
(2-(5-bromo-2-(4-metiltiazol-2-ilamino)piridin-3-iltio)-1-metil-1H-imidazol-5-il)metanol
<formula>formula see original document page 264</formula>2-(5-bromo-2-(4-metiltiazol-2-ilamino)piridin-3-iltio)-1 -metil-1 H-imidazol-5-carboxilato de metila (0,076 g, 0,17 mmol) dissolvido em THF (5mL) foi resfriado para 0°C. DIBAL-H (hexanos a 1M, 0,52 mL, 0,52 mmol) foiadicionado. Após 15 minutos, DIBAL-H (0,52 mL, 0,52 mmol) foi adicionadonovamente. A solução foi diluída com uma solução saturada de sal de Ro-chelle (10 mL) e a solução agitada durante a noite. O material foi extraídocom diclorometano e a camada orgânica foi seca e concentrada. Purificaçãoatravés de HPLC de fase reversa proporcionou o composto do título (0,006g, rendimento de 9%) como um sólido branco. 1H RMN (DMSO-d6) δ 2,18 (s,3H), 3,64 (s, 3H), 4,50 (d, 2H), 5,22 (t, 1H), 5,75 (s, 1H), 6,38 (bs, 1H), 7,11(s, 1H), 8,22 (bs, 1H).
Exemplo 372ácido 3-(5-bromo-2-(4-metiltiazol-2-ilamino)piridin-3-iltio) benzoico
<formula>formula see original document page 265</formula>
Preparado a partir de ácido 3-(5-bromo-2-tioureidopiridin-3-iltio)benzoico de acordo com o método do Exemplo 7, Etapas C, D e E. 1H RMN(DMSO-de) δ 2,17 (s, 3H), 6,44 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,56 - 7,66 (m, 3H), 7,90- 7,95 (m, 2H), 8,32 (s, 1H), 12,40 (bs, 1H).Exemplo 3733-(5-bromo-2-(4-metiltiazol-2-ilamino)piridin-3-iltio)benzamida
<formula>formula see original document page 265</formula>
Ácido 3-(5-bromo-2-(4-metiltiazol-2-ilamino)piridin-3-iltio) benzoi-co (0,35 g, 0,83 mmol) foi dissolvido em DMF (5 mL). Cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida (0,24 g, 1,2 mmol), NH4CI (0,133 g,2,5 mmols) e HOBT-H2O (0,19 g, 1,2 mmol) foram adicionados. Trietilamina(0,29 mL, 2,1 mmols) foi adicionada por último. A reação agitada em tempe-ratura ambiente durante a noite. O material foi diluído com água e o sólido foifiltrado para proporcionar o composto do título (0,23 g, rendimento de 67%).1H RMN (DMSO-de) δ 2,17 (s, 3H), 6,40 (bs, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,53 - 7,56(m, 2H), 7,90 - 7,96 (m, 2H), 8,08 (s, 1H), 8,27 (bs, 1H).
Exemplo 374
3-(5-Bromo-2-(4-metiltiazol-2-ilamino)piridin-3-iltio)benzonitrila
<formula>formula see original document page 266</formula>
3-(5-Bromo-2-(4-metiltiazol-2-ilamino)piridin-3-iltio)benzamida(0,20 g, 0,48 mmol) foi suspensa em acetonitrila (4 mL). POCI3 (0,11 mL, 1,2mmol) foi adicionado e a reação agitada em um tubo vedado a 70°C durante4 horas. A solução foi resfriada e neutralizada com solução saturada deNaHCOs- O material foi extraído com EtOAc, seco e concentrado. O materialbruto foi triturado com éter/EtOAc e filtrado. O sólido foi seco para proporcio-nar o composto do título (0,065 g, 34%). 1H RMN (DMSO-d6) δ 2,17 (s, 3H),6,44 (bs, 1H), 7,58 - 7,68 (m, 3H), 7,83 (d, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,36 (s, 1H).
Exemplo 375
4-metil-N-(3-(2-(trifluorometil)feniltio)piridin-2-il)tiazol-2-amina
<formula>formula see original document page 266</formula>
Etapa A: Preparo de 1.2-bis(2-(trifluorometil)fenil)dissulfano: Auma solução de 2-(trifluorometil)benzenotiol (0,185 mL, 1,40 mmol) em ace-tonitrila úmida (1:5 água/acetonitrila) foi adicionado iodo (0,178 g, 0,702mmol) e deixada agitar durante a noite em temperatura ambiente. A reaçãofoi concentrada e, então, diluída com EtOAc e resfriada bruscamente comtiossulfato de sódio aquoso, extraída e seca com salmoura, Na2SO4, filtradae concentrada para proporcionar o composto do título (219 mg, rendimentode 44%) como um óleo incolor.
Etapa B: Preparo de 4-metil-N-(3-(2-(trifluorometil)feniltio)piridin-2-il)tiazol-2-amina: Um frasco de fundo redondo de 25 mL foi carregado com3-bromo-N-(4-metiltiazol-2-il)piridin-2-amina (0,082 g, 0,304 mmol) e THF(3mL). A reação foi resfriada para -78°C e metil-lítio (0,228 mL, 0,364 mmol),como uma solução em éter a 1,6M, foi adicionado e agitado durante 5 minu-tos. Butil-lítio (0,146 mL, 0,364 mmol), como uma solução de hexano a 2,5M,foi adicionado e a reação foi agitada durante 5 minutos. 1,2-Bis(2-(trifluoro-metil)fenil)dissulfano (0,215 g, 0,607 mmol) foi adicionado e a reação foi a-quecida até a temperatura ambiente e agitada durante uma hora. NH4CI sa-turado foi adicionado e a mistura de reação foi extraída com EtOAc. As ca-madas orgânicas combinadas foram secas, filtradas e concentradas. O resí-duo foi purificado sobre sílica-gel (EtOAc a 1-10% em hexanos) para propor-cionar o composto do título (59 mg, rendimento de 52%) como um sólidobranco. 1H RMN (CDCI3) 5 9,04 (s, 1H), 8,47 (dd, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,69 (m,2H), 7,31 (m, 1H), 6,97 (q, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,43 (m, 1H), 2,32 (d, 3H). Es-pectro de massa (apci) m/z = 368,2 (M+H).
Os compostos a seguir foram preparados de acordo com o mé-todo do Exemplo 375.
<table>table see original document page 267</column></row><table><table>table see original document page 268</column></row><table>
Exemplo 379
Preparo de N-(3-(2-bromo-5-Morfolinofenóxi)piridin-2-il)-4-metiltiazol-2-amina
<formula>formula see original document page 268</formula>
Etapa A: 4-(3-(2-Nitropiridin-3-ilóxi)fenil)morfolina. Em um frascode fundo redondo de 125 mL, 3-morfolinofenol (0,91 g, 5,07 mmols) foi dis-solvido em THF (40 mL). A solução foi resfriada para 0°C e NaHMDS (5,07mL, 5,07 mmols) (THF em 1M) foi adicionado lentamente. A mistura foi agi-tada durante 15 minutos e solução de 3-flúor-2-nitropiridina (0,60 g, 4,22mmols) em THF (5 mL) foi adicionada lentamente. Após agitação durante 2horas, o solvente foi evaporado e o resíduo dissolvido em 100 mL de CH2CI2e lavado com solução de bicarbonato de sódio diluída duas vezes, seco so-bre sulfato de magnésio, filtrado e evaporado. O material bruto foi purificadoatravés de cromatografia sobre sílica-gel, eluindo com acetato de eti-la/Hexano a 25% para proporcionar o composto do título (0,93 g, 72%) foiobtido como um óleo vermelho grosso.
Etapa B: 3-(3-Morfolinofenóxi)piridin-2-amina. Em um frasco defundo redondo de 125 mL, 4-(3-(2-nitropiridin-3-ilóxi)fenil)morfolina (0,92 g,3,05 mmols) foi dissolvida em 30 mL de etanol e 200 mg de Pd/C a 10% (ti-po Degussa, 50% úmido) adicionados. A mistura resultante foi agitada du-rante a noite sob pressão atmosférica de hidrogênio. A mistura foi filtrada e osolvente foi evaporado para proporcionar o composto do título (0,80 g, 97%)como um óleo grosso.Etapa C: 3-(2-bromo-5-Morfolinofenóxi)piridin-2-amina. Em umfrasco de fundo redondo de 250 mL, 3-(3-Morfolinofenóxi)piridin-2-amina(0,720 g, 2,654 mmols) foi dissolvida em 25 mL de ácido acético e bromo(2,654 mL, 2,654 mmols) (AcOH em 1M) foi adicionado lentamente. Apósagitação durante 1 hora, a mistura foi evaporada e o resíduo foi distribuídoentre diclorometano e solução de bicarbonato de sódio. A fase orgânica foiseparada e evaporada. O resíduo foi purificado através de cromatografia decoluna sobre sílica-gel, eluindo com metanol/diclorometano a 1-3% paraproporcionar o composto do título (0,72g, 77%) como um sólido branco.
Etapas DeF: N-(3-(2-bromo-5-Morfolinofenóxi)piridin-2-in-4-metiltiazol-2-amina. Preparada de acordo com o método do Exemplo 7, Eta-pas C, D e E; (0,48g, rendimento de 61%). 1H RMN (CDCI3) δ 2,35 (s, 3H),3,10 (t, 4H), 3,82 (t, 4H), 6,42-6,89 (m, 5H), 7,48 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,71(d, 1H).
Exemplo 380
Preparo de 3-(2-(5-bromo-3-fenoxipiridin-2-ilamino)tiazol-4-il)-2-metóxi-2-metilpropanoato de metila
<formula>formula see original document page 269</formula>
Etapa A: Preparo de 4-bromo-2-metóxi-2-metilpent-4-enoato demetila. Um frasco de fundo redondo de 500 mL foi carregado com di-isopropilamina (12,89 mL, 92,00 mmols) e THF seco (100 mL) e resfriadopara -78°C. Butil-Iftio (2,5 M em hexanos) (36,80 mL, 92,00 mmols) foi adi-cionado gota a gota durante 20 minutos e a mistura foi agitada durante 30minutos adicionais. 2-metoxipropanoato de metila (10,35 g, 87,61 mmols) foiadicionado gota a gota durante 20 minutos e a mistura foi agitada durante 30minutos. 2,3-Dibromopropeno (10,70 mL, 87,61 mmols) foi adicionado gota agota durante 20 minutos, a mistura foi agitada durante 30 minutos e, então,deixada aquecer sob para a temperatura ambiente e agitada durante mais 2horas. A reação foi resfriada bruscamente com solução de cloreto de amôniosaturado e extraída duas vezes com éter. Os extratos foram lavados comsolução de bicarbonato de sódio, salmoura, secos e evaporados para pro-porcionar o composto do título (22,7 g, rendimento de 98,4%) como um óleoamarelo pálido.
Etapa B: Preparo de 5-bromo-2-metóxi-2-metil-4-oxopentanoatode metila. A um frasco de fundo redondo de 125 mL, foram adicionados 4-bromo-2-metóxi-2-metilpent-4-enoato de metila (0,525 g, 2,21 mmols), ace-tonitrila (8 mL), água (2 mL) e N-bromo-succinimida (0,493 g, 2,77 mmols).Uma quantidade catalítica de HBr a 1M foi adicionada (0,066 mL, 0,066mmol). A solução resultante foi agitada durante a noite, diluída com 50 mLde diclorometano e lavada duas vezes com bicarbonato de sódio saturado,seca e evaporada. O resíduo foi purificado através de cromatografia sobresílica-gel, eluindo com acetato de etila/hexano a 10% para proporcionar ocomposto do título (0,52 g, rendimento de 92,8%) como um óleo claro.
Etapa C: Preparo de 3-(2-(5-bromo-3-fenoxipiridin-2-ilamino) tia-zol-4-il)-2-metóxi-2-metilpropanoato de metila. Em um frasco de fundo re-dondo de 125 mL, 1-(5-bromo-3-fenoxipiridin-2-il)tioureia (0,50 g, 1,54 mmol)(preparado conforme descrito no Exemplo 10, Etapas A-D) e 5-bromo-2-metóxi-2-metil-4-oxopentanoato de metila (0,586 g, 2,31 mmols) foram dis-solvidos em THF seco (25 mL), aquecidos para 50°C e agitados durante anoite. O solvente foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em clorofórmio elavado com solução de bicarbonato de sódio diluída duas vezes, seco sobresulfato de magnésio, filtrado e evaporado. O sólido resultante foi purificadoatravés de cromatografia sobre sílica-gel, eluindo com acetato de eti-la/hexano a 10-15% para proporcionar o composto do título (0,485 g, rendi-mento de 65,7%) como um sólido amarelo. 1H RMN (CDCI3) δ 1,46 (s, 3H),3,12 (s, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 6,58 (s, 1H), 7,06-7,45 (m, 6H), 8,11(s, 1H), 8,64 (bs, 1H).Exemplo 381
Preparo de ácido 3-(2-(5-bromo-3-fenoxipiridin-2-ilamino)tiazol-4-il)-2-metóxi-2-metil propanoico
<formula>formula see original document page 271</formula>
Preparado de acordo com o método do Exemplo 45 a partir de 3-(2-(5-bromo-3-fenoxipiridin-2-ilamino)tiazol-4-il)-2-metóxi-2-metilpropanoatode metila. 1H RMN (DMSO-d6 δ 1,32 (s, 3H), 3,00 (q, 2H), 3,21 (s, 3H), 6,71(s, 1H), 7,11-7,23 (m, 3H), 7,36 (s, 1H), 7,44 (t, 2H), 8,12 (s, 1H).
Exemplo 382
Preparo de 3-(2-(5-bromo-3-fenoxipiridin-2-ilamino)tiazol-4-il)-2-metóxi-2-metil-1 -(pirrolidin-1 -il)propan-1 -ona
<formula>formula see original document page 271</formula>
Em um frasco de cintilação de 20 mL, ácido 3-(2-(5-bromo-3-fenoxipiridin-2-ilamino)tiazol-4-il)-2-metóxi-2-metil propanoico (0,087 g, 0,187mmol) foi dissolvido em CH2CI2 (5 mL) e DMF (2 mL) e N-metilmorfolina(0,031 mL, 0,281 mmol), seguido pela adição de 1-hidroxibenzotriazol. Amistura foi resfriada para 0°C e EDCI (0,0467 g, 0,244 mmol) foi adicionado.
A mistura resultante foi agitada durante 30 minutos e pirrolidina (0,020 g,0,28 mmol) foi adicionada. A mistura foi, então, agitada durante a noite, dilu-ída com 50 mL de CH2CI2 e lavada com solução de ácido cítrico e soluçãode bicarbonato de sódio, seca e evaporada para proporcionar produto bruto,o qual foi purificado através de cromatografia sobre sílica-gel, eluindo comacetato de etila/Hexano a 50-70%, para proporcionar o composto do título(0,079 g, rendimento de 79%) como um sólido branco. 1H RMN (DMSO-d6 δ1,23 (s, 3H), 1,66-1,80 (m, 4H), 3,03-3,63 (m, 9H), 7,01 (m, 1H), 7,16-7,46(m, 7H), 8,25 (s, 1H).Exemplo 383
Preparo de 3-(2-(5-bromo-3-fenoxipiridin-2-ilamino)tiazol-4-il)-N-(2-hidroxi-etil)-2-metóxi-2-metilpropanamida
<formula>formula see original document page 272</formula>
Preparada de acordo com o método do Exemplo 382 a partir de3-(2-(5-bromo-3-fenoxipiridin-2-ilamino)tiazol-4-il)-2-metóxi-2-metilpropa-noico. 1H RMN (DMSO-d6 δ 1,40 (s, 3H), 3,14-3,48 (m, 9H), 7,03 (s, 1H),7,21-7,53 (m, 7H), 8,23 (s, 1H).Exemplo 384
Preparo de N'-(3-(2-(5-bromo-3-fenoxipiridin-2-ilamino)tiazol-4-il)-2-metóxi-2-metilpropanoil)-N,N-dimetilformo-hidrazonamida
<formula>formula see original document page 272</formula>
Etapa A: Preparo de N'-acetil-3-(2-(5-bromo-3-fenoxipiridin-2-ilamino)tiazol-4-il)-2-metóxi-2-metilpropano-hidrazida: Em um frasco de cinti-lação de 20 mL, ácido 3-(2-(5-bromo-3-fenoxipiridin-2-ilamino)tiazol-4-il)-2-metóxi-2-metil propanoico (0,087 g, 0,187 mmol) foi dissolvido em CH2CI2 (5mL) e DMF (2 mL) e N-metilmorfolina (0,0309 mL, 0,281 mmol), seguido pelaadição de HOBT. A mistura foi resfriada para O0C e EDCI (0,047 g, 0,244mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada durante 30 minutos eaceto-hidrazida (0,021 g, 0,28 mmol) foi adicionada. A mistura foi, então,agitada durante a noite, diluída com 50 mL de CH2CI2 e lavada com soluçãode ácido cítrico, solução de bicarbonato de sódio diluída duas vezes, seca eevaporada para proporcionar o composto do título (rendimento quantitativode 0,0975 g). O produto bruto foi usado na etapa seguinte.
Etapa B: Preparo de N'-(3-(2-(5-bromo-3-fenoxipiridin-2-ilamino)tiazol-4-il)-2-metóxi-2-metilpropanoil)-N,N-dimetilformo-hidrazonamida: Emum frasco de fundo redondo de 125 mL, N'-acetil-3-(2-(5-bromo-3-fenoxipi-ridin-2-ilamino)tiazol-4-il)-2-metóxi-2-metilpropano-hidrazida (0,0975 g, 0,187mmol) foi dissolvida em 5 mL de acetonitrila e oxicloreto de fósforo (0,052mL, 0,56 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi aquecida para 50°C eagitada durante duas horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi distri-buído entre CH2CI2 e solução saturada de bicarbonato de sódio. A camadaorgânica foi lavada com solução de bicarbonato de sódio, seca e evaporada.O resíduo foi purificado através de cromatografia sobre sílica-gel, eluindocom acetato de etila/hexano a 20% para proporcionar o composto do título(30 mg, 29%) como um sólido branco. 1H RMN (CDCI3) δ 1,50 (s, 3H), 2,86(s, 6H), 3,16 (dd, 2H), 3,73 (s, 3H), 6,62 (s, 1H), 7,06-7,45 (m, 6H), 7,71 (s,1H), 8,11 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,71 (bs, 1H).
Exemplo 385
Ácido 3-(2-(5-bromo-3-(feniltio)piridin-2-ilamino)tiazol-4-il)-2-metóxi-2-metilpropanoico
<formula>formula see original document page 273</formula>
Etapa A: Preparo de 3-(2-(5-bromo-3-(feniltio)piridin-2-ilamino)tiazol-4-il)-2-metóxi-2-metilpropanoato de metila.
Preparado de acordo com o método do Exemplo 380, Etapa C apartir de 1-(5-bromo-3-(feniltio)piridin-2-il)tioureia.
Etapa B: Preparo de ácido 3-(2-(5-bromo-3-(feniltio)piridin-2-ilamino)tiazol-4-il)-2-metóxi-2-metil propanoico.
Preparado de acordo com o método do Exemplo 381, 1H RMN(DMSOd6 δ 1,32 (s, 3H), 3,00 (q, 2H), 3,21 (s, 3H), 6,71 (s, 1H), 7,11-7,23(m, 3H), 7,36 (s, 1H), 7,44 (t, 2H), 8,12 (s, 1H). MS (APCI, pos) m/z 481(M+1).Exemplo 386
Preparo de 3-(2-(5-bromo-3-(feniltio)piridin-2-ilamino)tiazol-4-il)-N-(2-hidro-xietil)-2-metóxi-2-metilpropanamida
<formula>formula see original document page 274</formula>
Preparada de acordo com o método do Exemplo 382 usando 2-aminoetanol. 1H RMN (DMSO-d6 δ 1,40 (s, 3H), 3,14-3,48 (m, 9H), 7,03 (s,1H), 7,21-7,53 (m, 7H), 8,23 (s, 1H).
Exemplo 387
3-(2-(5-bromo-3-(feniltio)piridin-2-ilamino)tiazol-4-il)-2-metóxi-N-(2-metoxietil)-2-metilpropanamida
<formula>formula see original document page 274</formula>
Preparada de acordo com o método do Exemplo 382 usando 2-metoxietanamina. 1H RMN (DMSO-d6 δ 1,30 (s, 3H), 3,01-3,38 (m, 12H),7,03 (s, 1H), 7,21-7,53 (m, 7H), 8,23 (s, 1H).
Exemplo 388
3-(2-(5-bromo-3-(feniltio)piridin-2-ilamino)tiazol-4-il)-N-(2-hidroxietil)-2-metóxi-N.2-dimetilpropanamida
<formula>formula see original document page 274</formula>
Preparada de acordo com o método do Exemplo 382 usando 2-(metilamino)etanol. 1H RMN (DMSO-d6 δ 1,41 (s, 3H), 2,58 (t, 2H), 3,13-3,28(m, 8H), 4,20-4,35 (m, 2H), 7,03 (s, 1H), 7,21-7,53 (m, 7H), 8,23 (s, 1H).Exemplo 389
3-(2-(5-bromo-3-(feniltio)piridin-2-ilamino)tiazol-4-il)-1-((R)-3-hidroxipirrolidin-1 -il)-2-metóxi-2-metilpropan-1 -ona
<formula>formula see original document page 275</formula>
Preparada de acordo com o método do Exemplo 382 com (R)-pirrolidin-3-ol. 1H RMN (DMSOd6 δ 1,29 (s, 3H), 1,70-1,87 (m, 2H), 3,03-3,48 (m, 7H), 4,25 (bd, 1H), 6,86 (bs, 1H), 7,36-7,50 (m, 5H), 7,79 (bs, 1H),8,47 (s, 1H).
Exemplo 390
1-((2-(5-bromo-3-fenoxipiridin-2-ilamino)tiazol-4-il)metil)pirrolidin-2-ona
<formula>formula see original document page 275</formula>
Etapa A: Preparo de 1-(3-cloro-2-hidroxipropil)pirrolidin-2-ona. 2-Pirrolidinona (4,47 g, 52,5 mmols) foi misturada com THF (25 mL) e resfriadapara -78°C. Butil-lítio (hexanos a 1,6 M) (32,8 mL, 52,5 mmols) foi lentamen-te adicionado e, então, a mistura foi agitada durante 10 minutos. Eterato detrifluoreto de boro (6,59 mL, 52,5 mmols) foi adicionado gota a gota, seguidopela adição gota a gota de epicloridrina (4,11 mL, 52,5 mmols). A misturaresultante foi deixada aquecer durante a noite e, então, resfriada bruscamen-te com solução saturada de bicarbonato de sódio e extraída 3 vezes comacetato de etila. Os extraídos foram lavados com salmoura, secos e evapo-rados para proporcionar ~4 g de óleo bruto. O óleo bruto foi purificado atra-vés de cromatografia sobre sílica-gel, eluindo com metanol/diclorometano a1-2%, para proporcionar o composto do título (1,53 g, rendimento de 16,4%)como um óleo claro.
Etapa B: Preparo de 1 -(3-cloro-2-oxopropil)pirrolidin-2-ona: 1-(3-Cloro-2-hidroxipropil)pirrolidin-2-ona (0,380 g, 2,14 mmols) foi dissolvida emdiclorometano (10 mL) e resfriada para 0°C. Periodinano de Dess-Martin(0,907 g, 2,14 mmols) foi adicionado e a mistura agitada em temperaturaambiente durante 2 horas. A mistura foi carregada sobre uma coluna croma-tográfica de sílica-gel e eluída com metanol/diclorometano a 1% para pro-porcionar o composto do título.
Etapa C: Preparo de 1-((2-(5-bromo-3-fenoxipiridin-2-ilamino)tiazol-4-il)metil)pirrolidin-2-ona: Preparado de acordo com o método doExemplo 7, Etapa E. 1H RMN (DMSO-d6 δ 2,06-2,18 (m, 5H), 2,42 (t, 2H),3,69 (t, 2H), 7,10 (d, 2H), 7,21 (t, 1H), 7,42-7,47 (m, 3H), 8,21 (s, 1H).Exemplo 391
3-((2-(5-bromo-3-(feniltio)piridin-2-ilamino)tiazol-4-il)metil)-1-metilpirrolidin-^ona
<formula>formula see original document page 276</formula>
Etapa A: 3-(2-bromoalil)-1-metilpirrolidin-2-ona. 1-Metil-2-pirroli-dinona (3,87 mL, 40,3 mmols) foi combinada com THF a 25 mL e resfriadapara -78°C. Di-isopropilamida de lítio (26,9 mL, 40,3 mmols) (1,5M em THF)foi lentamente adicionada e a mistura foi agitada durante 30 minutos. 2,3-Dibromopropeno (4,93 mL, 40,3 mmols) foi adicionado e a mistura foi agita-da durante a noite e deixada aquecer até a temperatura ambiente. A reaçãofoi resfriada bruscamente com solução de bicarbonato de sódio e extraídaduas vezes com éter. Os extraídos foram lavados com salmoura e evapora-dos. O produto bruto foi purificado através de cromatografia sobre sílica-gel,eluindo com acetato de etila/hexano a 30-50%, para proporcionar o compos-to do título (5,01 g, rendimento de 56,9%) como um óleo claro.
Etapa B: 3-(3-bromo-2-oxopropiD-1-metilpirrolidin-2-ona. 3-(2-Bromoalil)-1-metilpirrolidin-2-ona (1,40 g, 6,42 mmols) foi dissolvida em ace-tonitrila (20 mL) e água (5 mL) e N-bromo-succinimida (1,71 g, 9,63 mmols)foi adicionada. A mistura resultante foi agitada durante 4 horas, diluída com200 mL de éter, lavada com bicarbonato de sódio, tiossulfato de sódio, sal-moura, seca e evaporada. O resíduo foi purificado através de cromatografiasobre sílica-gel, eluindo com metanol/diclorometano a 1-2% para proporcio-nar o composto do título.
Etapa C: 3-((2-(5-bromo-3-(feniltio)piridin-2-ilamino)tiazol-4-il)metil)-1 -metilpirrolidin-2-ona. Preparada de acordo com o método do Exem-plo 7, etapa E. 1H RMN (DMSO-d6 δ 1,60-1,72 (m, 1H), 2,08-2,14 (m, 1H),2,51-2,58 (m, 1H), 2,68-2,78 (m, 5H), 3,00 (d, 1H), 3,21-3,29 (m, 2H), 6,72(s, 1H), 7,38-7,48 (m, 6H), 8,41 (s, 1H).
Exemplo 392
3-((2-(5-bromo-3-fenoxipiridin-2-ilamino)tiazol-4-il)metil)-1-metilpirrolidin-2-ona
<formula>formula see original document page 277</formula>
Preparada de acordo com o método do Exemplo 391, Etapa C, apartir de 1-(5-bromo-3-(fenoxipiridin-2-il)tioureia e 3-(3-bromo-2-oxopropil)-1-metilpirrolidin-2-ona. 1H RMN (DMSO-d6 δ 1,60-1,72 (m, 1H), 2,08-2,14 (m,1H), 2,51-2,58 (m, 1H), 2,68-2,78 (m, 5H), 3,02 (d, 1H), 3,21-3,29 (m, 2H),6,80 (s, 1H), 7,13-7,47 (m, 6H), 8,25 (s, 1H).
Exemplo 393
3-((2-(5-bromo-3-fenoxipiridin-2-ilamino)tiazol-4-il)metil)pirrolidin-2-ona
<formula>formula see original document page 277</formula>
Etapa A: Preparo de 3-(2-bromoalil)-2-oxopirrolidina-1-carboxi-lato de terc-butila. Em um frasco de fundo redondo de 250 mL, 2-oxopirro-lidina-1-carboxilato de terc-butila (4,12 g, 22,2 mmols) foi combinado com 25mL de THF e resfriado para -78°C. Di-isopropilamida de lítio (1,5M em THF)(14,8 mL, 22,2 mmols) foi lentamente adicionado e a mistura foi agitada du-rante 30 minutos. 2,3-Dibromopropeno (2,72 mL, 22,2 mmols) foi adicionadoe a mistura foi agitada durante a noite e deixada aquecer até a temperaturaambiente. A reação foi, então, resfriada bruscamente com solução de bicar-bonato de sódio e extraída duas vezes com éter. Os extraídos foram lavadoscom salmoura e evaporados. O produto bruto foi purificado através de cro-matografia de coluna e eluindo com acetato de etila/hexano a 20%, paraproporcionar o composto do título (0,560 g, rendimento de 8,3%).
Etapa B: Preparo de 3-(3-bromo-2-oxopropil)-2-oxopirrolidina-1-carboxilato de terc-butila. Em um frasco de fundo redondo de 125 mL, 3-(2-bromoalil)-2-oxopirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (0,560 g, 1,84 mmol)foi dissolvido em mistura de acetonitrila (8 mL) e água (2 mL). N-bromo-succinimida (0,41 g, 2,30 mmols) foi adicionado e a mistura foi agitada du-rante a noite. A mistura de reação foi diluída com 100 mL de éter, lavadacom solução de bicarbonato de sódio, salmoura, seca e evaporada paraproporcionar o composto do título (0,25 g, rendimento de 42,4%).
Etapa C: Preparo de 3-((2-(5-bromo-3-fenoxipiridin-2-ilamino)tiazol-4-il)metil)-1-metilpirrolidin-2-ona. Preparada de acordo com o métododo Exemplo 7, etapa E.
Etapa D: Preparo de 3-((2-(5-bromo-3-fenoxipiridin-2-ilamino)tiazol-4-il)metil)pirrolidin-2-ona. Em um frasco de cintilação de 20 mL, 3-((2-(5-bromo-3-fenoxipiridin-2-ilamino)tiazol-4-il)metil)-2-oxopirrolidina-1-carboxi-lato de terc-butila (35mg, 0,064 mmol) foi dissolvido em CH2CI2 (1 mL) e HCI(solução a 4,OM em dioxano) (2,00 mL, 8,00 mmols) foi adicionado. A mistu-ra resultante foi agitada durante a noite. Os solventes e HCI em excesso fo-ram evaporados e o produto foi obtido como um sólido amarelo (25 mg, ren-dimento de 87,5%). 1H RMN (DMSO-d6 δ 1,70-1,80 (m, 1H), 2,12-2,20 (m,1H), 2,60-2,74 (m, 1H), 3,02 (d, 1H), 3,16-3,22 (m, 2H), 3,44-3,76 (m, 5H),6,97 (s, 1H), 7,19-7,50 (m, 6H), 7,83 (s, 1H), 8,30 (s, 1H).Exemplo 394
3-((2-(5-bromo-3-(feniltio)piridin-2-ilamino)tiazol-4-il)metil)pirrolidin-2-ona
<formula>formula see original document page 279</formula>
Preparado de acordo com o método do Exemplos 391 e 393, 1HRMN ((CD3)2SO) δ 1,70-1,80 (m, 1H), 2,12-2,20 (m, 1H), 2,60-2,74 (m, 1H),3,02 (d, 1H), 3,16-3,22 (m, 2H), 3,44-3,76 (m, 5H), 6,77 (s, 1H), 7,38-7,50(m, 6H), 7,76 (s, 1H), 8,43 (s, 1H).
Exemplo 395
Ácido 2-((2-(5-bromo-3-fenoxipiridin-2-ilamino)tiazol-4-il)metil)-4-(terc-butoxi-carbonilamino)butanoico
<formula>formula see original document page 279</formula>
3-((2-(5-bromo-3-fenoxipiridin-2-ilamino)tiazol-4-il)metil)-2-oxopir-rolidina-1-carboxilato de terc-butila (0,070 g, 0,128 mmol) (Exemplo 393,Etapas Α-C) foi dissolvido em 1 mL de THF e solução de hidróxido de sódio(0,963 mL, 1,93 mmol) a 2M foi adicionada. A solução resultante foi aqueci-da para 55°C e agitada durante 3 horas. A reação foi resfriada bruscamentecom 3 mL de solução de hidrossulfato de potássio a 2M e extraída duas ve-zes com acetato de etila. Os extraídos foram lavados com água, salmoura,secos e evaporados para produzir o composto do título. 1H RMN (CDCI3) δ1,40 (s, 9H), 1,60-1,74 (m, 2H), 2,64-3,08 (m, 5H), 4,65 (bs, 1H), 6,47 (s,1H), 7,09-7,43 (m, 7H), 8,14 (s, 1H).Exemplo 396
Ácido 2-((2-(5-bromo-3-(feniltio)piridin-2-ilamino)tiazol-4-il)metil)-4-(terc-buto-xicarbonilamino)butanoico
<formula>formula see original document page 280</formula>
Preparado de acordo com o método do Exemplo 395 a partir de3-((2-(5-bromo-3-(feniltio)piridin-2-ilamino)tiazcarboxilato de terc-butila. 1H RMN (CDCI3) δ 1,41 (s, 9H), 1,64-1,86 (m, 2H),2,80-3,22 (m, 5H), 4,93 (bs, 1H), 6,55 (s, 1H), 7,22-7,32 (m, 6H), 7,85 (s,1H), 8,38 (s, 1H).
Exemplo 397
Ácido 4-amino-2-((2-(5-bromo-3-fenoxipiridin-2-ilamino)tiazol-4-il)metil) buta-noico
<formula>formula see original document page 280</formula>
Preparado de acordo com o método do Exemplo 393, Etapa D.1H RMN (DMSO-de δ 1,65-1,79 (m, 2H), 2,74-3,10 (m, 5H), 6,55 (s, 1H),7,12-7,45 (m, 7H), 8,26 (s, 1H).
Exemplo 398
1-(4-(2-(5-bromo-3-(feniltio)piridin-2-ilam<formula>formula see original document page 281</formula>
Etapa A: Preparo de 1-acetil-N-metóxi-N-metilpiperidina-4-carbo-xamida. A uma solução de ácido 1-acetilpiperidina-4-carboxílico (58,50 g,342 mmols) em diclorometano (700 mL) foi adicionada di(1H-imidazol-1-il)metanona (58,18 g, 359 mmols). Após a adição, a mistura foi agitada du-rante duas horas e cloridrato de N-metoximetanamina (35,00 g, 359 mmols)foi adicionado uma vez. A mistura foi deixada agitar durante a noite em tem-peratura ambiente e HCI a 4M em dioxano (75 mL) foi adicionado lentamen-te. A pasta fluida foi agitada durante 30 minutos e, então, filtrada. O filtradofoi lavado duas vezes com solução de bicarbonato de sódio, seco e concen-trado para proporcionar o composto do título (59,10 g, rendimento de80,72%).
Etapa B: Preparo de 1,1'-(piperidina-1.4-diil)dietanona. 1-AcetiI-N-metóxi-N-metilpiperidina-4-carboxamida (59,10 g, 276 mmols) foi dissolvi-da em THF (800 mL) e resfriada para 0°C. Brometo de metilmagnésio (110,3mL, 331 mmols) (3,OM em dietil éter) foi lentamente adicionado e a pastafluida branca resultante foi agitada durante 1 hora. A reação foi resfriadabruscamente com 300 mL de HCI a 2M e o solvente foi evaporado. A pastafluida aquosa resultante foi filtrada e os sólidos foram lavados com água epequena quantidade de éter para proporcionar o composto do título (38,4 g,rendimento de 82,2%).
Etapa C: Preparo de 1-(1-acetilpiperidin-4-il)-2-bromoetanona.1,1'-(Piperidina-1,4-diil)dietanona (38,0 g, 225 mmols) foi dissolvida em me-tanol (700 mL) e bromo (12,1 mL, 236 mmols) foi adicionado. Após agitaçãodurante 3 horas, o solvente foi removido. O sólido resultante foi lavado comacetato de etila, então, distribuído entre acetato de etila e carbonato de só-dio. A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca e evaporadapara proporcionar o composto do título.
Etapa D: Preparo de 1-(4-(2-(5-bromo-3-(feniltio)piridin-2-ilamino)tiazol-4-il)piperidin-1-il)etanona. Preparado de acordo com o métododo Exemplo 7, Etapa E 1H RMN (CDCI3) δ 1,58-1,64 (m, 2H), 1,99-2,11 (m,5H), 2,64-2,86 (m, 2H), 3,16 (t, 1H), 3,88 (d, 1H), 4,68 (d, 1H), 6,44 (s, 1H),7,18-7,32 (m, 5H), 7,92 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,50 (s, 1H).
Exemplo 399
Trihidrocloreto de 2-(dimetilamino)-1 -(4-(5-(3-(4-fluorofenóxi)-5-(tienor3.2-b1piridin-7-iltio)piridin-2-ilamino)-1.2^-tiadiazol-3-il)piperidin-1-il)etan
<formula>formula see original document page 282</formula>
Preparado de acordo com o método do Exemplo 198, 1H RMN(de-DMSO) δ 12,49 (bs, 1H), 9,62 (bs, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,33(d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,23 (m, 4H), 7,08 (d, 1H), 4,41-4,22 (m,3H), 3,66 (d, 1H), 3,28-3,11 (m, 2H), 3,01-2,89 (m, 2H), 2,82 (d, 6H), 2,09(m, 2H), 1,82 (m, 1H), 1,65 (m, 1H). Espectro de massa (apci) m/z = 622,2(M+H-3HCI).
Exemplo 400
Di-hidrocloreto de 1-(4-((5-(3-(4-fluorofenóxi)-5-(tienor3,2-blpiridin-7-iltio) piri-din-2-ilamino)-1,2.4-tiadiazol-3-il)metil)piperidin-1-il)etanona
<formula>formula see original document page 282</formula>
Etapa A: Preparo de 4-((5-(3-(4-fluorofenóxi)-5-(tienoí3,2-b1 piri-din-7-iltio)piridin-2-ilamino)-1,2,4-tiadiazol-3-inmetil)piperidina-1-carboxide terc-butila: Preparado de acordo com o método do Exemplo 127 a partirde 4-((5-(3-(4-fluorofenóxi)-5-(3-metóxi-3-oxopropiltio)piridin-2-ilamino)-1,2,4-tiadiazol-3-il)metil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (Exemplo 96, 230mg, 0,381 mmol).
Etapa B: Preparo de trihid rocio reto de 3-(4-fluorofenóxi)-N-(3-(piperidin-4-ilmetil)-1,2^-tiadiazol-5-in-5-(tieno[3,2-b]piridin-7-iltio)piridin-2-amina: Um frasco de fundo redondo de 10 mL foi carregado com 4-((5-(3-(4-fluorofenóxi)-5-(tieno[3,2-b]piridin-7-iltio)piridin-2-ilamino)-1,2,4-tiadiazol-3-il)metil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (52,2 mg, 0,0802 mmol) e umamistura de metanol e CH2CI2 a 1:1 (4 mL). HCI a 4N em dioxano (2 mL) foiadicionado e a reação agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos.
O solvente foi removido para proporcionar trihidrocloreto de 3-(4-fluoro-fenóxi)-N-(3-(piperidin-4-ilmetil)-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5-(tieno[3,2-b]piridin-7-iltio)piridin-2-amina bruto (52,9 mg, 100%).
Etapa C: Preparo de di-hidrocloreto de 1-(4-((5-(3-(4-fluorofe-nóxi)-5-(tienof3.2-blpiridin-7-iltio)piridin-2-ilamino)-1,2,4-tiadiazol-3-ipiperidin-1 -iDetanona: Preparado de acordo com o método do Exemplo 198,1H RMN (de-DMSO) δ 12,46 (bs, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,33 (d, 1H),7,68 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,23 (m, 4H), 7,08 (d, 1H), 4,34 (d, 1H), 3,78 (d,1H), 2,99 (t, 1H), 2,72 (d, 2H), 2,09 (m, 1H), 1,97 (s, 3H), 1,65 (m, 2H), 1,18(m, 1H), 1,05 (m, 1H). Espectro de massa (apci) m/z = 593,2 (M+H-2HCI).
Exemplo 401
Cloridrato de 1 -(4-(5-(3-(4-fluorofenóxi)-5-(3-metilisoxazolo[5.4-b]piridin-4-iltio)piridin-2-ilamino)-1.2.4-tiadiazol-3-il)piperidin-1-il)etanona
<formula>formula see original document page 283</formula>
Preparado de acordo com o Exemplo 400, usando 4-(5-(3-(4-fluorofenóxi)-5-(3-metilisoxazolo[5,4-b]piridin-4-iltio)piridin-2-ilamino)-1,2,4-tiadiazol-3-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila em Etapa B. 1H RMN (d6-DMSO) δ 12,48 (bs, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,25 (m,4H), 6,75 (d, 1H), 4,33 (d, 1H), 3,85 (d, 1H), 3,20 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 2,77(t, 1H), 2,69 (s, 3H), 2,02 (m, 5H), 1,74 (m, 1H), 1,60 (m, 1H). Espectro demassa (apci) m/z = 578,1 (M+H-HCI).
Exemplo 402
Di-hidrocloreto de 2-(dimetilamino)-1 -(4-(5-(3-(4-fluorofenóxi)-5-(3-metilisoxa-zolor5.4-b1piridin-4-iltio)piridin-2-ilamino)-1,2,4-tiadiazol-3-il)piperidin-1 -il) e-tanona
<formula>formula see original document page 284</formula>
Preparado de acordo com o método do Exemplo 198 usando 3-(4-fluorofenóxi)-5-(3-metilisoxazolo[5,4-b]piridin-4-iltio)-N-(3-(piperidin-4-il)-1,2,4-tiadiazol-5-il)piridin-2-amina. 1H RMN (d6-DMSO) δ 12,44 (bs, 1H), 9,55(bs, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,25 (m, 4H), 6,74 (d, 1H),4,32 (m, 3H), 3,65 (d, 1H), 3,28-3,10 (m, 2H), 2,97 (t, 1H), 2,82 (d, 6H), 2,70(s, 3H), 2,10 (d, 2H), 1,82 (m, 1H), 1,66 (m, 1H). Espectro de massa (apci)m/z = 621,1 (M+H-2HCI).
Exemplo 403
Cloridrato de 5-(3-bromofenóxi)-3-(3-metoxifeniltio)-N-(3-(tetra-hidrofuran-2-il)-1.2.4-tiadiazol-5-il)piridin-2-amina
<formula>formula see original document page 284</formula>
Etapa A: Preparo de 5-bromo-3-(3-metoxifeniltio)picolinonitrila:
Um frasco de fundo redondo de 10 mL foi carregado com 5-bromo-3-nitropi-colinonitrila (300 mg, 1,31 mmol), 3-metoxibenzenotiol (0,150 mL, 1,31mmol) e DMF (12 mL). NaH (37,8 mg, 1,58 mmol) foi adicionado e a reaçãoagitada em temperatura ambiente durante 10 minutos. A reação foi entorna-da em água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca sobre sulfatode sódio, filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado sobresílica-gel (EtOAc a 10% em Hexanos) para proporcionar o composto do título(345 mg, 81%).
Etapa B: Preparo de 5-(3-bromofenóxi)-3-(3-metoxifeniltio) pico-linonitrila: Um frasco de fundo redondo de 10 mL foi carregado com 5-bromo-3-(3-metoxifeniltio)picolinonitrila (214 mg, 0,666 mmol), 3-bromofenol (138mg, 0,800 mmol) e DMF (6 mL). NaH (24,0 mg, 0,999 mmol) foi adicionado àreação agitada em temperatura ambiente durante 24 horas. A reação foi en-tornada em água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca sobresulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificadosobre sílica-gel (EtOAc a 10% em Hexanos) para proporcionar o compostodo título (225 mg, rendimento de 81,7%).
Etapa C: Preparo de ácido 5-(3-bromofenóxi)-3-(3-metoxifeniltio)picolínico: Um frasco de fundo redondo de 25 mL foi carregado com 5-(3-bromofenóxi)-3-(3-metoxifeniltio)picolinonitrila (225 mg, 0,544 mmol), hidró-xido de potássio (2,5 M, 1,09 mL, 2,72 mmols) e EtOH (5 mL). A reação foiaquecida até refluxo durante a noite. Após esfriar até a temperatura ambien-te, a reação foi entornada em água e o pH ajustado com HCI a 1N para~pH=3. A solução turva foi extraída com CH2Cb, a camada orgânica foi secasobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para proporcionar o compostodo título (235 mg, 100%) o qual foi tomado sem outra purificação.
Etapa D: Preparo de 5-(3-bromofenóxi)-3-(3-metoxifeniltio) piri-din-2-amina: Um frasco de fundo redondo de 25 mL foi carregado com 2-metilpropan-2-ol (0,284 mL, 3,26 mmols), ácido 5-(3-bromofenóxi)-3-(3-metoxifeniltio)picolínico (235 mg, 0,544 mmol), trietilamina (0,0985 mL, 0,707mmol) e tolueno (5 mL). A reação foi aquecida para 100°C e DPPA (0,118mL, 0,544 mmol) foi adicionado gota a gota. A reação foi agitada a 100°Cdurante 30 minutos. Após a adição estar completa, então, esfriar até a tem-peratura ambiente e dividir entre CH2CI2 e água. A camada orgânica foi secasobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado sobresílica-gel (EtOAc a 10% em hexanos) para proporcionar o material Boc-protegido. Este resíduo foi dissolvido em CH2CI2:metanol a 1:1 (4 mL) e HCIa 4N em dioxano (2 mL) foi adicionado e agitado em temperatura ambientedurante 4 horas. O solvente foi removido e dividido entre bicarbonato de só-dio aquoso e CH2CI2, A fase orgânica foi seca, filtrada e concentrada paraproporcionar o composto do título (128 mg, rendimento de 58,4%).
Etapa E: Preparo de 5-(3-bromofenóxi)-3-(3-metoxifeniltio)-N-(3-(tetra-hidrofuran-2-il)-1,2,4-tiadiazol-5-il)piridin-2-amina: Preparada de acor-do com o método do Exemplo 183 etapa D.
Etapa F: Preparo de cloridrato de 5-(3-bromofenóxi)-3-(3-me-toxifeniltio)-N-(3-(tetra-hidrofuran-2-in-1.2.4-tiadiazol-5-il)piridin-2-amina: Umfrasco de fundo redondo de 10 mL foi carregado com 5-(3-bromofenóxi)-3-(3-metoxifeniltio)-N-(3-(tetra-hidrofuran-2-il)-1,2,4-tiadiazol-5-il)piridin-2-amina(20 mg, 0,036 mmol) e dissolvido em CH2CI2 (1 mL). HCI a 2M em éter (0,1mL, 0,2 mmol) foi adicionado e o solvente removido para proporcionar ocomposto do título (21 mg, 100%). 1H RMN (d6-DMSO) δ 11,51 (bs, 1H),8,40 (d, 1H), 8,36 (bs, 1H), 7,68 (bs, 1H), 7,51-7,18 (m, 5H), 7,10-6,73 (m,3H), 4,10-3,74 (m, 3H), 3,72 (s, 3H), 2,25 (m, 4H). Espectro de massa (apci)m/z = 559,1 (M+H-HCI).
Exemplo 404
Cloridrato de 3-(3-metoxifeniltio)-5-fenóxi-N-(3-(tetra-hidrofuran-2-il)-1.2,4-tiadiazol-5-il)piridin-2-amina
<formula>formula see original document page 286</formula>
Um frasco de fundo redondo de 10 mL foi carregado com 5-(3-bromofenóxi)-3-(3-metoxifeniltio)-N-(3-(tetra-hidrofuran-2-il)-1,2,4-tiadiazol-5-il)piridin-2-amina (41 mg, 0,074 mmol) e THF (2 mL). A reação foi resfriadapara -78°C e metil-lítio (0,055 mL, 0,088 mmol) foi adicionado e agitado du-rante 5 minutos. Butil-lítio (0,035 mL, 0,088 mmol) foi adicionado e agitadodurante 5 minutos. A reação foi, então, entornada em NH4CI aquoso satura-do e extraído com EtOAc. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio,filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado sobre sílica-gel (acetato deetila a 35% em hexanos) para proporcionar o composto do título (36 mg,95%) após formação de sal de HCI. 1H RMN (d6-DMSO) δ 11,47 (bs, 1H),8,30 (bs, 1h), 7,59 (bs, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,28 (t, 1H), 7,14 (t, 1H), 7,03 (d,2H), 6,88 (m, 3H), 4,04 (t, 1H), 3,90-3,75 (m, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,57 (m, 1H),2,25 (m, 2H). Espectro de massa (apci) m/z = 479,2 (M+H-HCI).
Exemplo 405
1-(3-(5-(3-metoxifeniltio)-6-(3-(tetra-hidrofuran-2-il)-1,2,4-tiadiazol-5-ilamino)piridin-3-ilóxi)fenil)etanol
<formula>formula see original document page 287</formula>
Um frasco de fundo redondo de 10 mL foi carregado com 5-(3-bromofenóxi)-3-(3-metoxifeniltio)-N-(3-(tetra-hidrofuran-2-il)-1,2,4-tiadiazol-5-il)piridin-2-amina (43,3 mg, 0,077 mmol) e THF (2 mL). A reação foi resfriadapara -78°C e métil-lítio (0,058 mL, 0,093 mmol) foi adicionado e agitado du-rante 5 min. Butil-lítio (0,037 mL, 0,093 mmol) foi adicionado e a reação foiagitada durante 5 min. Acetaldeído (0,0086 mL, 0,16 mmol) foi adicionado ea reação aquecida até a temperatura ambiente e entornada em NH4CI aquo-so saturado e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca com sulfatode sódio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado sobre sílica-gel (a-cetato de etila a 35 a 100% em hexanos) para proporcionar o composto dotítulo (4,5 mg, rendimento de 11,1%). 1H RMN (CDCI3) δ 9,26 (bs, 1H), 8,25(d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,21 (t, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,05 (m, 1H),6,90 (dd, 1H), 6,76 (m, 2H), 6,70 (m, 1H), 4,89 (q, 1H), 4,15 (t, 1H), 4,03 (m,2H), 3,90 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,64 (m, 1H), 2,34 (q, 2H), 1,47 (d, 3H). Es-pectro de massa (apci) m/z = 523,2 (M+H).Exemplo 406
3-(2-bromo-4-fluorofenóxi)-5-(3-metoxifeniltio)-N-(4-(piperidin-4-il)tiazol-2-iQpiridin-2-amina
<formula>formula see original document page 288</formula>
Etapas Α-E: Preparo de 1 -benzoil-3-(3-(2-bromo-4-fluorofenóxi)-5-(3-metoxifeniltio)piridin-2-il)tioureia: Preparada de acordo com o Exemplo403, Etapas A-D.
Etapa F: Um frasco de fundo redondo de 250 mL foi carregadocom 3-(2-bromo-4-fluorofenóxi)-5-(3-metoxifeniltio)piridin-2-amina (7,4 g,17,6 rnmols), isotiocianato de benzoíla (3,08 mL, 22,8 mmols) e THF (125mL). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Hexano(700 mL) foi adicionado e agitado em temperatura ambiente durante 1 hora.O material sólido foi decantado para proporcionar 5,6 g de material comouma espuma amarela. O líquido de origem foi concentrado e ressuspensoem hexanos:EtOAc a 9:1 (200 mL) para proporcionar mais 4,7 g de material.As safras combinadas proporcionaram o composto do título (10,3g, 100%).
Etapa G: Preparo de 1 -(3-(2-bromo-4-fluorofenóxi)-5-(3-metoxife-niltio) piridin-2-il)tioureia: Um frasco de fundo redondo de 250 mL foi carre-gado com 1 -benzoil-3-(3-(2-bromo-4-fluorofenóxi)-5-(3-metoxifeniltio) piridin-2-il)tioureia (10,3 g, 17,6 mmols) e EtOH (125 mL). Hidróxido de sódio a 3M(11,7 mL, 35,2 mmols) foi adicionado e aquecido para 50°C durante a noite.A reação foi resfriada até a temperatura ambiente e entornada em 750 mLde água e agitado vigorosamente durante 1 hora. Os sólidos foram filtradospara proporcionar o composto do título (6,5 g, rendimento de 76,8%).
Etapa H: Preparo de 4-(2-(3-(2-bromo-4-fluorofenóxi)-5-(3-meto-xifeniltio)piridin-2-ilamino)tiazol-4-il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butila: Umfrasco de fundo redondo de 50 mL foi carregado com 1 -(3-(2-bromo-4-fluorofenóxi)-5-(3-metoxifeniltio)piridin-2-il)tioureia (1,5 g, 3,12 mmols), trieti-Iamina (0,740 mL, 5,31 mmols), 4-(2-bromoacetil)piperidina-1 -carboxilato deterc-butila (1,15 g, 3,75 mmols) e EtOH (25 mL). A reação foi aquecida para70°C durante 3 horas. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente edividida entre EtOAc e água. A camada orgânica foi seca sobre sulfato desódio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado sobre sílica-gel (EtOAca 10% em hexanos) para proporcionar (1,76 g, rendimento de 82,0%).
Etapa I: Preparo de 3-(2-bromo-4-fluorofenóxi)-5-(3-metoxife-niltio)-N-(4-(piperidin-4-il)tiazol-2-il)piridin-2-amina: Um frasco de 20 mL foicarregado com 4-(2-(3-(2-bromo-4-fluorofenóxi)-5-(3-metoxifeniltio)piridin-2-ilamino)tiazol-4-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (100 mg, 0,145mmol) e CH2CI2 (2 mL). TFA (2 mL) foi adicionado e agitado em temperaturaambiente durante 5 minutos. A reação foi entornada em água e diluída comCH2CI2, Na2CO3 sólido foi lentamente adicionado para neutralizar o TFA. Acamada aquosa foi extraída e seca para proporcionar o composto do título(88 mg, rendimento de 103%). 1H RMN (d6-DMSO) δ 8,16 (d, 1H), 7,74 (m,1H), 7,30 (m, 2H), 7,21 (t, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,78 (m, 1H), 6,70 (m, 3H), 3,69(s, 3H), 3,17 (m, 2H), 2,77 (m, 3H), 2,01 (m, 2H), 1,62 (m, 2H). Espectro demassa (apci) m/z = 587,2, 589,2 (M+H).
Exemplo 407
4-(2-(3-(4-fluorofenóxi)-5-(3-metoxifeniltio)piridin-2-ilamino)tiazol-4-il) piperi-dina-1 -carboxilato trifluoroacetato
<formula>formula see original document page 289</formula>
Um frasco de fundo redondo de 10 mL foi carregado com 4-(2-(3-(2-bromo-4-fluorofenóxi)-5-(3-metoxifeniltio)piridin-2-ilamino)tiazol·4-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (200 mg, 0,29 mmol) e THF (3 mL). Areação foi resfriada para -78°C e metil-lítio (0,22 mL, 0,35 mmol) foi adicio-nado e agitado durante 5 min. Butil-lítio (0,140 mL, 0,35 mmol) foi adicionadoe a reação foi agitada durante 5 min. Iodometano (0,0273 mL, 0,436 mmol)foi adicionado e a reação foi agitada durante 5 min e, então, entornada emNH4CI aquoso saturado e extraída com EtOAc (1 χ 20 mL). A camada orgâ-nica foi seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada para proporcionaruma mistura de produtos. O resíduo foi purificado sobre coluna de fase re-versa (acetonitrila em água a 35 a 100% com TFA a 0,1%) para proporcionaro composto do título (68,3 mg, rendimento de 33%). 1H RMN (CDCI3) δ 8,13(d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,04 (m, 4H), 6,85 (m, 1H), 6,80 (m, 2H),6,43 (s, 1H), 4,22 (m, 2H), 3,76 (s, 3h), 2,89 (m, 3H), 2,06 (m, 2H), 1,56 (m,2H), 1,47 (s, 9H).
Exemplo 408
Cloridrato de 1 -(4-(2-(3-(4-flúor-2-metilfenóxi)-5-(3-metoxifeniltio)piridin-2-ilamino)tiazol-4-il)piperidin-1-il)etanona
<formula>formula see original document page 290</formula>
Etapa A: Preparo de 4-(2-(3-(4-flúor-2-metilfenóxi)-5-(3-meto-xifeniltio)piridin-2-ilamino)tiazol-4-il)piperidina-1-carboxilato trifluoroacetatode terc-butila: Da mistura de reação no Exemplo 407, o composto do títulofoi isolado a partir de cromatografia de fase reversa (70 mg, rendimento de 33%).
Etapa B: Preparo de ditrifluoroacetato de N-(3-(4-flúor-2-me-tilfenóxi)-5-(3-metoxifeniltio)piridin-2-ih-4-(piperidin-4-il)tiazol-2-amina: Umfrasco de fundo redondo de 10 mL foi carregado com 4-(2-(3-(4-flúor-2-metilfenóxi)-5-(3-metoxifeniltio)piridin-2-ilamino)tiazol-4-il)piperidina-1-carboxilato trifluoroacetato de terc-butila (70 mg, 0,097 mmol) e CH2CI2 (2mL). TFA (2 mL) foi adicionado e agitado em temperatura ambiente durante30 minutos. O solvente foi removido e seco sobre vácuo elevado durante anoite. O material bruto foi levado para a próxima reação sem outra purificação.
Etapa C: Preparo de cloridrato de 1-(4-(2-(3-(4-flúor-2-metil-fenóxi)-5-(3-metoxifeniltio)piridin-2-ilamino)tiazol-4-il)piperidin-1-il) etanona:
Um frasco de 20 mL foi carregado com ditrifluoroacetato de 3-(4-flúor-2-metilfenóxi)-5-(3-metoxifeniltio)-N-(4-(piperidin-4-il)tiazol-2-il)piridin-2-amina(70 mg, 0,098 mmol) e CH2CI2 (2 mL). Trietilamina (0,109 mL, 0,78 mmol) foiadicionada, seguido por Ac2O (0,012 mL, 0,12 mmol) e a reação foi agitadadurante 5 minutos. A reação foi entornada em NaHCO3 aquoso saturado eextraída com CH2CI2 (1 χ 20 mL). A camada orgânica foi seca com sulfato desódio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado sobre sílica-gel (EtOAca 20 a 40% em hexanos) para proporcionar o composto do título (44,8 mg,rendimento de 76,3%) após formação de sal de HCI. 1H RMN (d6-DMSO) δ11,20 (bs, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,04 (m, 2H), 6,88 (d, 1H), 6,77(m, 2H), 6,71 (m, 2H), 4,43 (d, 1H), 3,88 (d, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,14 (t, 1H),2,87 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,95 (m, 2H), 1,58 (m,1H), 1,45 (m, 1H). Espectro de massa (apci) m/z = 565,3 (M+H-HCI).
Exemplo 409
Cloridrato de 1 -(4-(2-(3-(4-fluorofenóxi)-5-(3-metoxifeniltio)piridin-2-ilamino)tiazol-4-il)piperidin-1-il)etanona
<formula>formula see original document page 291</formula>
Etapa A: Preparo de ditrifluoroacetato de 3-(4-fluorofenóxi)-5-(3-metoxifeniltio)-N-(4-(piperidin-4-il)tiazol-2-il)piridin-2-amina: Um frasco defundo redondo de 10 mL foi carregado com 4-(2-(3-(4-fluorofenóxi)-5-(3-metoxifeniltio)piridin-2-ilamino)tiazol-4-l)piperidina-1 -carboxilato de terc-butila(68 mg, 0,11 mmol) e CH2CI2 (2 mL). TFA (2 mL) foi adicionado e agitado emtemperatura ambiente durante 30 minutos. A reação foi concentrada e leva-da para a próxima reação sem outra purificação.
Etapa B: Preparo de cloridrato de 1-(4-(2-(3-(4-fluorofenóxi)-5-(3-metoxifeniltio)piridin-2-ilamino)tiazol-4-il)piperidin-1-il)etanona: Preparado deacordo com o método do Exemplo 198,1H RMN (d6-DMSO) δ 11,10 (bs, 1H),8,19 (m, 1H), 7,22 (m, 4H), 7,15 (m, 2H), 6,79 (m, 1H), 6,74 (m, 3H), 4,42 (d,1H), 3,87 (d, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,13 (t, 1H), 2,85 (t, 1H), 2,63 (t, 1H), 2,01 (d,3H), 1,94 (m, 2H), 1,57 (m, 1H), 1,44 (m, 1H). Espectro de massa (esi) m/z =551,0 (M+H-HCI).Exemplo 410
Cloridrato de 1 -(4-(2-(3-(2-bromo-4-fluorofenóxi)-5-(3-metoxifeniltio)piridin-2-ilamino)tiazol-4-il)piperidin-1-il)etanona
<formula>formula see original document page 292</formula>
Um frasco de 20 mL foi carregado com 3-(2-bromo-4-fluoro-fenóxi)-5-(3-metoxifeniltio)-N-(4-(piperidin-4-il)tiazol-2-il)piridin-2-amina (40mg, 0,068 mmol), trietilamina (0,0190 mL, 0,14 mmol) e CH2CI2 (2 mL). Ac2O(0,008 mL, 0,082 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada em temperatu-ra ambiente durante 10 minutos. A reação foi dividida entre CH2CI2 e bicar-bonato de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi seca com sulfatode sódio, filtrada e concentrada para proporcionar o composto do título (38,2mg, rendimento de 84,2%) como um sólido branco após formação de sal deHCI. 1H RMN (de-DMSO) δ 11,20 (bs, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,31(m, 2H), 7,21 (t, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,78 (m, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,71 (m, 2H),4,43 (d, 1H), 3,87 (d, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,14 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 2,64 (m,1H), 2,01 (s, 3H), 1,95 (m, 2H), 1,58 (m, 1H), 1,45 (m, 1H). Espectro demassa (apci) m/z = 631,4 (M+H-HCI).
Exemplo 411
Di-hidrocloreto de 1-(4-(2-(3-(2-bromo-4-fluorofenóxi)-5-(3-metoxifeniltio) pi-ridin-2-ilamino)tiazol-4-il)piperidin-1-il)-2-(dimetilamino)etanona
<formula>formula see original document page 292</formula>
Um frasco de 20 mL foi carregado com 3-(2-bromo-4-fluorofe-nóxi)-5-(3-metoxifeniltio)-N-(4-(piperidin-4-il)tiazol-2-il)piridin-2-amina (40 mg,0,068 mmol), trietilamina (0,028 mL, 0,20 mmol) e CH2CI2 (2 mL). Cloridratode cloreto de 2-(dimetilamino) acetila (12,9 mg, 0,0817 mmol) foi adicionadoe agitado em temperatura ambiente durante 10 minutos. A reação foi divididaentre CH2CI2 e bicarbonato de sódio aquoso saturado. A camada orgânicafoi seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificadosobre sílica-gel (MeOH em EtOAc a 15% com amônia a 0,3%) para propor-cionar o composto do título (35,6 mg, rendimento de 70,1%) após formaçãode sal de HCI. 1H RMN (d6-DMSO) δ 11,15 (bs, 1H), 9,60 (bs, 1H), 8,17 (d,1H), 7,75 (m, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,21 (t, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,79 (m, 1H), 6,75(s, 1H), 6,71 (m, 2H), 4,42 (d, 1H), 4,31 (qd, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,19 (t, 1H),2,93 (m, 1H), 2,82 (m, 6H), 2,04 (d, 2H), 1,64 (m, 1H), 1,52 (m, 1H). Espectrode massa (apci) m/z = 674,3 (M+H-2HCI).
Os compostos a seguir foram preparados através do método doExemplo 127.
<table>table see original document page 293</column></row><table><table>table see original document page 294</column></row><table><table>table see original document page 295</column></row><table><table>table see original document page 296</column></row><table>Exemplo 424
1-(4-(5-(5-(Tienof3.2-b1piridin-7-iltio)-3-(2-(trifluorometil)fenóxi)piridin-2ilamino)-1,2.4-tiadiazol-3-il)piperidin-1 -iDetanona
<formula>formula see original document page 297</formula>
Preparada de acordo com o método do Exemplo 355, Exemplo13 e Exemplo 127, H1 RMN (d6 DMSO) δ 1,55-1,65 (m, 1H), 1,69-1,79 (m,1H), 1,97-2,05 (m, 5H), 2,77 (t, J = 11,3 Hz, 1H), 3,05-3,10 (m, 1H), 3,20 (t, J= 11,5 Hz, 1H), 3,85 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 6,91 (d, J= 5,1 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 7,7 Hz1 1H), 7,48 (d, J =1,8 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 7,8Hz, 1H), 8,15 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 1,8Hz, 1H), 12,62 (s, 1H).
Exemplo 425
4-(2-(3-(4-fluorofenóxi)-5-(tienor3,2-b1piridin-7-iltio)piridin-2-ilamino)tiazol-4-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 297</formula>
Etapa A: Preparo de 4-(2-(5-bromo-3-(4-fluorofenóxi)piridin-2-ilamino)tiazol-4-iQpiperidina-1-carboxilato de terc-butila: 1 -(5-bromo-3-(4-fluorofenóxi)piridin-2-il)tioureia (3,00 g, 8,77 mmols. Preparada de acordocom o Exemplo 179, Etapa D), TEA (2,08 mL, 14,9 mmols) e 4-(2-bromoacetil)piperidina-1 -carboxilato de terc-butila (3,49 g, 11,4 mmols) foramsubmetidos a refluxo em etanol (75 mL) durante 2 horas. A reação foi resfri-ada até a temperatura ambiente e filtrada para proporcionar o composto dotítulo (3,6 g, rendimento de 74,7%).Etapa Β: 4-(2-(3-(4-fluorofenóxi)-5-(3-metóxi-3-oxopropiltio) piri-din-2-ilamino)tiazol-4-il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butila: Preparada deacordo com o método do Exemplo 13,
Etapa C: 4-(2-(3-(4-fluorofenóxi)-5-(tienof3.2-b1piridin-7-iltio) piri-din-2-ilamino)tiazol-4-il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butila: Preparado deacordo com o método do Exemplo 127,1H RMN (d6-DMSO) δ 11,21 (bs, 1H),
8.49 (d, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,25-7,15(m, 4H), 6,90 (d, 1H), 6,74 (s, 1H), 4,03 (m, 2H), 2,81 (m, 3H), 1,93 (m, 2H),
1.50 (m, 2H), 1,41 (s, 9H).Exemplo 426
Di-hidrocloreto de N-(3-(4-fluorofenóxi)-5-(tieno[3.2-blpiridin-7-iltio)piridin-2-il)-4-(piperidin-4-il)tiazol-2-amina
<formula>formula see original document page 298</formula>
Preparado de acordo com o método do Exemplo 271, 1H RMN(de-DMSO) δ 11,26 (bs, 1H), 8,79 (m, 1H), 8,59 (m, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,38(d, 1H), 8,23 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,26-7,16 (m, 4H), 6,97 (d,1H), 6,82 (s, 1H), 3,33 (d, 2H), 3,06-2,86 (m, 3H), 2,13 (d, 2H), 1,80 (m, 2H).
Os compostos a seguir também foram feitos de acordo com ométodo do Exemplo 272.
<formula>formula see original document page 298</formula><table>table see original document page 299</column></row><table>
Os compostos a seguir também foram feitos de acordo com ométodo do Exemplo 282.<table>table see original document page 300</column></row><table>
Exemplo 434
Di-hidrocloreto de 4-(1 -(2-aminoetil-sulfonil)piperidin-4-il)-N-(3-(4-fluorofe-nóxi)-5-(tieno[3,2-b]piridin-7-iltio)piridin-2-il)tiazol-2-amina
<formula>formula see original document page 300</formula>
Etapa A: Preparo de 2-(2-(4-(2-(3-(4-fluorofenóxi)-5-(tieno[3.2-b]piridin-7-iltio)piridin-2-ilamino)tiazol-4-il)piperidin-1-il-sulfonil0etil)isoindolina1,3-diona: Preparada de acordo com o método do Exemplo 288, Etapa A.
Etapa B: Preparo de di-hidrocloreto de 4-(1-(2-aminoetil-sulfoniDpiperidin-4-il)-N-(3-(4-fluorofenóxi)-5-(tienof3.2-blpiridin-7-iltio)piridin-2-^ tia-zol-2-amina: Preparado de acordo com o método do Exemplo 288, Etapa Busando mono-hidrato de hidrazina. 1H RMN (d6-DMSO) δ 8,58 (d, 1H), 8,41(d,1H), 8,34 (d, 1H), 8,15 (bs, 2H), 8,07 (bs, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,69 (d, 1H),7,47 (d, 1H), 7,27-7,17 (m, 4H), 7,07 (d, 1H), 6,81 (s, 1H), 3,70 (d, 1H), 3,43(t, 2H), 3,17 (m, 2H), 3,00 (t, 2H), 2,80 (m, 1H), 2,08 (d, 2H), 1,65 (m, 2H).
Exemplo 435
2.2,2-trifluoroacetato de 4-(2-(3-(4-fluorofenóxi)-5-(tieno[3,2-blpiridin-7-iltio)piridin-2-ilamino)tiazol-4-il)piperidina-1-sulfonamida
<formula>formula see original document page 301</formula>
Preparado de acordo com o método do Exemplo 287 a partir de3-(4-fluorofenóxi)-N-(4-(piperidin-4-il)tiazol-2-il)-5-(tieno[3,2-b]piridin-7-iltio)piridin-2-amina. 1H RMN (d6-DMSO) δ 11,22 (s, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,37(d,1 H), 8,16 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,26-7,14 (m, 4H), 6,90 (d,1H), 6,78 (s, 1H), 6,73 (s, 2H), 3,53 (d, 2H), 2,65 (m, 3H), 2,05 (m, 2H), 1,69(m, 2H).
Exemplo 436
Cloridrato de 4-(2-(3-(4-fluorofenóxi)-5-(tienor3.2-blpiridin-7-iltio)piridin-2-ilamino)tiazol-4-il)piperidina-1-carboxamida
<formula>formula see original document page 301</formula>
Preparado de acordo com o método do Exemplo 280 a partir de3-(4-fluorofenóxi)-N-(4-(piperidin-4-il)tiazol-2-il)-5-(tieno[3,2-b]piridin-7-iltio)piridin-2-amina. 1H RMN (d6-DMSO) δ 8,62 (d, 1H), 8,43 (m, 2H), 7,73(d,1H), 7,50 (d, 1H), 7,27-7,18 (m, 4H), 7,14 (d, 1H), 6,79 (s, 1H), 4,01 (d,2Η), 2,78 (m, 3Η), 1,88 (d, 2H), 1,50 (m, 2H).Exemplo 437
4-(2-(3-(4-fluorofenóxi)-5-(3-metilisoxazolor5.4-b1piridin-4-iltio)piridin-2-ilamino)tiazol-4-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 302</formula>
Preparado de acordo com o método do Exemplo 127 a partir de4-(2-(3-(4-fluorofenóxi)-5-(3-metóxi-3-oxopropiltio)piridin-2-ilamino)tiazol-4-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila. 1H RMN (d6-DMSO) δ 11,25 (bs,1H), 8,35 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,27-7,21 (m, 4H), 6,76 (s, 1H),6,71 (d, 1H), 4,02 (m, 2H), 2,83 (m, 3H), 2,69 (s, 3H), 1,94 (d, 2H), 1,50 (m,2H), 1,41 (s, 9H).Exemplo 438
Di-hidrocloreto de N-(3-(4-fluorofenóxi)-5-(3-metilisoxazolor5,4-blpiridin-4-iltio)piridin-2-il)-4-(piperidin-4-il)tiazol-2-amina
<formula>formula see original document page 302</formula>
Preparado de acordo com o método do Exemplo 271 a partir de4-(2-(3-(4-fluorofenóxi)-5-(3-metilisoxazolo[5,4-b]piridin-4-iltio)piridin-2-ilami-no)tiazol-4-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila. 1H RMN (d6-DMSO) δ8,88 (m, 1H), 8,70 (m, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,29-7,10(m, 4H), 6,83 (s, 1H), 6,72 (d, 1H), 3,33 (d, 2H), 3,06-2,85 (m, 3H), 2,69 (s,3H), 2,14 (d, 2H), 1,81 (m, 2H).
Os compostos a seguir também foram feitos de acordo com oprocedimento do Exemplo 272.<formula>formula see original document page 303</formula>
<table>table see original document page 303</column></row><table>
Exemplo 441
4-(5-(3-fenóxi-5-(piridin-2-iltio)piridin-2-ilamino)-1,24-tiadiazol-3-il)piperidina-1 -carboxilato cloridrato de metila
<formula>formula see original document page 303</formula>
Preparado de acordo com o método do Exemplo 272 a partir de3-fenóxi-N-(3-(piperidin-4-il)-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5-(piridin-2-iltio)piridin-2-amina. 1H RMN (d6-DMSO) δ 12,33 (s, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,37 (m, 1H), 7,66(dt, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,21-7,11 (m, 5H), 3,98 (m, 2H), 3,60 (s,3H), 3,01 (m, 3H), 1,99 (d, 2H), 1,65 (m, 2H).Exemplo 442
1-(4-(2-(5-(3-metiltieno[3.2-blpiridin-7-iltio)-3-fenoxipiridin-2-ilamino)il)piperidin-1 -iDetanona
<formula>formula see original document page 304</formula>
Etapa A: ácido 3-amino-4-metiltiofeno-2-carboxílico: 3-amino-4-metiltiofeno-2-carboxilato de metila (4,67 g, 27,3 mmols) e NaOH (2N emH2O, 68 mL, 136 mmols) foram agitados a 100°C durante 1 hora. A soluçãofoi resfriada para 0°C e acidificada a pH = 5 com adição de solução de HCIconcentrada para formar um precipitado. A solução foi filtrada e o sólido foiseco sob vácuo para proporcionar o composto do título (2,8 g, 65%).
Etapa B: 4-metiltiofen-3-amina: ácido 3-amino-4-metiltiofeno-2-carboxílico (5,64 g, 36 mmols) em HCI (6N em H2O, 30 mL, 179 mmols) foiagitado a 50°C durante a noite. Esse composto foi resfriado até a temperatu-ra ambiente e neutralizado através da adição de NaHCO3 sólido. A soluçãofoi extraída com diclorometano (2 vezes), seca sobre Na2SO,*, filtrada e con-centrada para proporcionar o composto do título (3,8 g, rendimento de 94%).
Etapa C: 2,2-dimetil-5-((4-metiltiofen-3-ilamino)metileno)-1.3-dioxano-4.6-diona: Uma solução de 2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (4,85g, 34 mmols) em trimetoximetano (37 mL, 337 mmols) foi aquecida para90°C sob nitrogênio. Após 2 horas, uma solução 4-metiltiofen-3-amina (3,81g, 34 mmols) foi adicionada (como uma solução em trimetoximetano (37 mL,337 mmols). A reação foi agitada a 90°C durante 6 horas e, então, foi deixa-da resfriar até a temperatura ambiente e concentrada. Os materiais foramcolocados no refrigerador quando solidificados após dois dias, a fim de obtero composto do título (Quantitativo, 9 g).
Etapa D: 3-metiltieno[3.2-blpiridin-7-ol: Uma solução de Dow-therm A (7 mL) foi aquecida em banho de óleo a 235°C sob nitrogênio. 2,2-dimetil-5-((4-metiltiofen-3-ilamino)metileno)-1,3-dioxano-4,6-diona (5,0 g, 19mmols) foi adicionada em porções durante um período de 20 minutos. Apósisto, a última porção foi adicionada, a solução agitada a 235°C por outros 5minutos. A solução foi removida a partir do banho de óleo e deixada resfriaraté a temperatura ambiente. Após esfriar, o produto precipitado foi retiradoda solução. Dietil éter foi adicionado e o sólido foi filtrado e seco para pro-porcionar o composto do título (3,2 g) com amostras residuais restantes deDowtherm A.
Etapa E: 7-cloro-3-metiltienof3,2-b1piridina: oxicloreto de fósforo(2,2 ml_, 24 mmols) em 1,2-dicloroetano (12 ml_) foi carregado com 3-metiltieno[3,2-b]piridin-7-ol ( 2,0 g, 12 mmols). A reação agitada durante anoite até refluxo sob nitrogênio. A mistura foi resfriada e concentrada. Solu-ção saturada de NaHCO3 foi cuidadosamente adicionada para neutralizar oresíduo. A mistura bifásica foi extraída com diclorometano, seca e concen-trada. Cromatografia rápida (EtOAc/hexanos a 15%) proporcionou o com-posto do título (1,23 g, 55%).
Etapa F: 1-(4-(2-(5-(3-metiltienor3.2-b1piridin-7-iltio)-3-fenoxipiri-din-2-ilamino)tiazol-4-il)piperidin-1-il)etanona: 7-cloro-3-metiltieno[3,2-b] piri-dina (0,072 g, 0,39 mmol) e 3-(6-(4-(1-acetilpiperidin-4-il)tiazol-2-ilamino)-5-fenoxipiridin-3-iltio)propanoato de metila (0,20 g, 0,39 mmol) foram dissolvi-dos em DMSO (3 mL). A solução foi desgaseificada durante 15 minutos sobnitrogênio. KOtBu (0,13 g, 1,2 mmol) foi adicionado e a reação agitada emtemperatura ambiente durante duas horas. A solução foi resfriada brusca-mente com água, extraída com diclorometano, seca e concentrada. Croma-tografia rápida proporcionou o composto do título (0,100 g, rendimento de44%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,60 - 1,72 (m, 2H), 2,03 - 2,09 (m, 2H),2,11 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,66 - 2,73 (m, 1H), 2,83 - 2,90 (m, 1H), 3,15 - 3,22(m, 1H), 3,88 - 3,94 (m, 1H), 4,70 - 4,73 (m, 1H), 6,51 (s, 1H), 6,75 (d, 1H),7,05 (d, 2H), 7,17 - 7,25 (m, 2H), 7,36 - 7,40 (m, 3H), 8,30 (d, 1H), 8,48 (d,1H), 8,84 (bs, 1H).Exemplo 443
1-(4-(2-(5-(5-clorotienof3.2-b1piridin-7-iltio)-3-fenoxipiridin-2-ilamino)tiail)piperidin-1 -il)etanona
<formula>formula see original document page 306</formula>
Etapas A e B: Tiofen-3-amina: Preparado de acordo com o mé-todo do Exemplo 442, Etapas A e B, usando 3-aminotiofeno-2-carboxilato demetila do material de partida.
Etapa CeD: 1-(4-(2-(5-(5-clorotienof3,2-b1piridin-7-iltio)-3-fenoxi-piridin-2-ilamino)tiazol-4-il)piperidin-1-il)etanona: Preparada de acordo com ométodo do Exemplo 442, Etapas E e F. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,60 -1,73 (m, 2H), 2,05 - 2,10 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,66 (t, 1H), 2,85 - 2,91 (m,1H), 3,17 (t, 1H), 3,91 (d, 1H), 4,71 (d, 1H), 6,53 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 7,08(d, 2H), 7,17 (s, 1H), 7,22 - 7,26 (m, 1H), 7,41 (t, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,76 (d,1H), 8,32 (s, 1H), 8,96 (s, 1H).
Exemplo 444
Preparo de 4-((2-(5-bromo-3-(4-fluorofenóxi)piridin-2-ilamino)tiazol-4-il)metin-3-oxopiperazina-1-carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 306</formula>
Etapa A: Preparo de 4-(3-cloro-2-hidroxipropil)-3-oxopiperazina-1 -carboxilato de terc-butila. Em um frasco de fundo redondo de 500 ml commisturador magnético 4-Boc-piperazinona (5,08 g, 25,4 mmols) foi dissolvidaem THF (100 mL) e resfriada para -78°C. Butil-lítio (1,6M em hexanos) (15,9mL, 25,4 mmols) foi adicionado, então, e a mistura agitada durante 30 minu-tos at -78°C. Eterato de trifluoreto de boro (3,19 mL, 25,4 mmols) foi lenta-mente adicionado e, então, epicloridrina (1,99 mL, 25,4 mmols). A mistura foiagitada durante 1 hora em -78°C e, então, deixada aquecer e agitada duran-te a noite. A reação foi resfriada bruscamente com cloreto de amônio satura-do, extraída três vezes com acetato de etila, lavada com salmoura e evapo-rada. Purificada através de cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluídacom MeOH/CH2CI2 a 3% para proporcionar o composto do título (3,34 g, ren-dimento de 45%).
Etapa B: Preparo de 4-(3-cloro-2-oxopropil)-3-oxopiperazina-1-carboxilato de terc-Butila. Em um frasco de fundo redondo de 125 ml equi-pado com um misturador magnético, 4-(3-cloro-2-hidroxipropil)-3-oxopipera-zina-1-carboxilato de terc-butila (3,30 g, 11,3 mmols) foi dissolvido em ace-tonitrila (10ml) e periodinano de Dess-Martin (5,26 g, 12,4 mmols) foi adicio-nado. Após agitação durante 3 horas, a mistura foi diluída com acetato deetila (100ml) e lavada com bicarbonato de sódio e salmoura, seca e evapo-rada. Purificada através de cromatografia de coluna e eluída com Me-OH/CH2CI2 a 3% para proporcionar o composto do título (0,600 g, rendimen-to de 18,31%).
Etapa C: Preparo de 4-((2-(5-bromo-3-(4-fluorofenóxi)piridin-2-ilamino)tiazol-4-il)meti0-3-oxopiperazina-1 -carboxilato de terc-butila. Em umfrasco de cintilação de 20 mL equipado com misturador magnético 1-(5-bromo-3-(4-fluorofenóxi)piridin-2-il)tioureia (0,25 g, 0,73 mmol) foi suspensoem etanol (5ml) e 4-(3-cloro-2-oxopropil)-3-oxopiperazina-1-carboxilato deterc-butila (0,32 g, 1,10 mmol) foi adicionado, seguido por DIEA (0,22 mL,1,28 mmol). A mistura resultante foi aquecida para 60°C e agitada durante 3horas. A mistura foi, então, diluída com acetato de etila e lavada com solu-ção de bicarbonato de sódio, salmoura, seca e evaporada. Purificada atra-vés de cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluída com acetato de eti-la/hexano a 50-100% para proporcionar o composto do título (0,106 g, ren-dimento de 25,1%). 1H RMN (CDCI3) δ 1,41 (s, 9H), 2,79-3,42 (m, 6H), 6,55(s, 2H), 7,03-7,12 (m, 4H), 8,12 (s, 1H), 8,95 (bs, 1H).Exemplo 445
Preparo de 1 -((2-(5-bromo-3-(4-fluorofenóxi)piridin-2-ilamino)tiazol-4-il)metil)piperazin-2-ona
<formula>formula see original document page 308</formula>
Em um frasco de cintilação de 20 mL equipado com misturadormagnético, 4-((2-(5-bromo-3-(4-fluorofenóxi)piridin-2-ilamino)tiazol-4-il)metil)-3-oxopiperazina-1-carboxilato de terc-butila (0,020 g, 0,035 mmol) foi dissol-vido em 1ml de CH2CI2 e HCI a 4M em dioxano (0,50 mL, 2,0 mmols) foi adi-cionado. A mistura resultante foi agitada durante 2 horas, diluída com 5 mLde éter e o solvente foi decantado. O resíduo foi seco para proporcionar ocomposto do título (0,012 g, rendimento de 73%). 1H RMN (d6-DMSO) δ3,25-3,78 (m, 6H), 6,99 (s, 1H), 7,28-7,36 (m, 4H), 8,23 (s, 1H), 8,34 (s, 1H),10,24 (s, 2H).Exemplo 446
1-(4-(2-(3-fenóxi-5-(tienor2,3-d1pirimidin-4^piperidin-1 -iQetanona
<formula>formula see original document page 308</formula>
Etapa A: Tienoí2.3-dlpirimidin-4(3H)-ona: 2-aminotiofeno-3-carboxilato de metila (10 g, 64 mmols) foi carregado com formamida (50 mL).A reação foi aquecida a 190°C sob nitrogênio durante 3 horas. A solução foiresfriada até a temperatura ambiente. A pasta fluida foi entornada em 125mL de água e extraída com uma mistura alcoólica de clorofórmio:isopropila(2 vezes). A solução foi concentrada e triturada para proporcionar o compos-to do título (2,25 g, 23%).
Etapa B: 4-Clorotienor2.3-d1pirimidina: Tieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona (1,2 g, 7,9 mmols) foi diluída em 1,2-dicloroetano (10 mL). Oxiclo-reto de fósforo (1,4 mL, 15,7 mmols) foi adicionado. A reação foi agitada a90°C durante 16 horas. Um equivalente adicional de oxicloreto de fósforo(0,7 mL, 7,9 mmols) foi adicionado e a solução agitada continuamente du-rante 4 horas. A solução foi resfriada, concentrada e neutralizada com umasolução saturada de NaHCO3. O material foi extraído com uma mistura alco-ólica de clorofórmio:isopropila e a camada orgânica foi separada e concen-trada. Cromatografia rápida proporcionou o composto do título (0,39 g, 29%).
Etapa C: 1-(4-(2-(3-fenóxi-5-(tienof2,3-dlpirimidin-4-iltio)piridin-2-ilamino)tiazol-4-il)piperidin-1-il)etanona: 4-clorotieno[2,3-d]pirimidina (0,050g, 0,29 mmol) e 3-(6-(4-(1-acetilpiperidin-4-il)tiazol-2-ilamino)-5-fenoxipiridin-3-iltio)propanoato de metila (0,15 g, 0,29 mmol) foram dissolvidos em DMSO(3 mL). A solução foi desgaseificada durante 15 minutos. KOtBu (0,098 g,0,88 mmol) foi adicionado e a reação agitada em temperatura ambiente du-rante duas horas. A solução foi resfriada bruscamente com água, extraídacom diclorometano, seca e concentrada. Cromatografia rápida proporcionouo composto do título (0,075, 46%). 1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ 1,60 - 1,72(m, 2H), 2,08 - 2,15 (m, 2H), 2,11 (m, 3H), 2,65 - 2,75 (m, 1H), 2,82 - 2,93(m, 1H), 3,15 - 3,24 (m, 1H), 3,91 (d, 1H), 4,72 (d, 1H), 6,49 (s, 1H), 7,15 (d,2H), 7,19 (t, 1H), 7,27 - 7,29 (m, 1H), 7,36 - 7,42 (m, 3H), 7,53 (d, 1H), 8,27(d, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,81 (s, 1H).
Exemplo 447
4-((2-(5-bromo-3-fenoxipiridin-2-ilamino)tiazol-4-il)metil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 309</formula>
Etapa A: Preparo de 4-(2-(metóxi(metil)amino)-2-oxoetil) piperi-dina-1-carboxilato de terc-butila: Cloridrato de N-metoximetanamina (2,61 g,26,7 mmols), cloridrato de N'-((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina (5,91 g, 30,8 mmols), hidrato de 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-ol (4,72g, 30,8 mmols) e trietilamina (11,5 mL, 82,2 mmols) foram adicionados se-qüencialmente a uma solução de ácido 2-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il) acético (5,00 g, 20,6 mmols) em cloreto de metileno (150 mL) a 0°C. Agi-tar em temperatura ambiente durante 4 horas e dividir entre acetato de etilae HCI a 2N. Lavar a camada orgânica novamente com HCI a 2N e duas ve-zes com NaOH a 2N, salmoura, secar e concentrar para proporcionar ocomposto do título (5,93 g, rendimento de 101%) como um óleo viscoso in-color claro.
Etapa B: Preparo de 4-(2-oxopropil)piperidina-1-carboxilato deterc-butila: Adicionar cloreto de metilmagnésio gota a gota a THF a 3,0 M(8,63 mL, 25,9 mmols) a uma solução de 4-(2-(metóxi(metil)amino)-2-oxoetil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (5,93 g, 20,7 mmols) em THF(100 mL) a 0°C. Aquecer até a temperatura ambiente e agitar durante 90minutos. Dividir entre éter e HCI a 2N, lavar a camada orgânica duas vezescom água, salmoura, secar e concentrar para proporcionar o composto dotítulo (4,95 g, rendimento de 99,1%) como um óleo claro.
Etapa C: Preparo de 4-(2-(trimetil-sililóxi)alil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila: A uma solução gelada (-78°C) de LDA (12,3 mL,24,6 mmols) em THF (50 mL) foi adicionada gota a gota durante 40 minutosuma solução de 4-(2-oxopropil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (4,95 g,20,5 mmols) em THF (20 mL). Após 25 minutos adicionais, clorotrimetil-silano (5,21 mL, 41,0 mmols) foi adicionado gota a gota durante 20 minutos.Após agitação durante uma hora, a reação foi entornada em NaHCO3 satu-
Etapa D: Preparo de 4-(3-bromo-2-oxopropil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila: A uma solução de 4-(2-(trimetil-sililóxi)alil) piperidi-na-1-carboxilato de terc-butila (6,43 g, 20,5 mmols) em THF (100 mL) a 0°Cfoi adicionado bicarbonato de sódio (2,58 g, 30,7 mmols), seguido por 1-bromopirrolidina-2,5-diona (3,65 g, 20,5 mmols). Aquecer até a temperaturaambiente e agitar 90 minutos. Dividir entre éter (150 mL) e bicarbonato desódio saturado. A camada aquosa foi re-extraída com éter (100 mL). As ca-madas orgânicas combinadas foram lavadas com bicarbonato saturado,salmoura, secas e concentradas para proporcionar o composto do título (7,2g, rendimento de 110%) como um óleo amarelo. A pureza era de 85%, coma impureza principal sendo succinimida. O material bruto foi usado na etapaseguinte.
Etapa E: Preparo de 4-((2-(5-bromo-3-fenoxipiridin-2-ilamino)tiazol-4-il)metil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila: Aquecer uma misturade 4-(3-bromo-2-oxopropil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (1,38 g,4,32 mmols), 1-(5-bromo-3-fenoxipiridin-2-il)tioureia (1,0 g, 3,08 mmols), trie-tilamina (0,731 mL, 5,24 mmols) e etanol (50 mL) até refluxo durante a noite.
Esfriar para a temperatura ambiente e dividir entre água e acetato de etila.Lavar a camada orgânica com água, salmoura, secar e concentrar. Purificaratravés de MPLC (Biotage) eluindo com hexano:acetato de etila a 3:1 paraproporcionar o composto do título (1,54 g, 92%) como um pó branco: 1HRMN (CDCI3) δ 8,66 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,43 (t, 2H), 7,25 (t, 1H), 7,12 (s,1H), 7,06 (d, 2H), 6,45 (s, 1H), 4,08 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 2,56 (d, 2H), 1,85(m, 1H), 1,66 (m,2H), 1,44 (s,9H), 1,15 (m,2H).
Os compostos a seguir foram preparados a partir do ácido car-boxílico apropriado de acordo com o procedimento do Exemplo 447.
<table>table see original document page 311</column></row><table><table>table see original document page 312</column></row><table>
Exemplo 451
3-(5-(5-bromo-3-fenoxipiridin-2-ilamino)-1,2,4-tiadiazol-3-il)pirrolidina-1-caboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 312</formula>
Um frasco de 40 mL foi carregado com 3-(cloro(metil-sulfonil-oxi-imino)metil)pirrolidina-1 -carboxilato de terc-butila (1,60 g, 4,90 mmols) e ace-tonitrila (25 mL). Adicionar piridina (1,22 mL, 15,1 mmols) e isotiocianato desódio (0,398 g, 4,90 mmols) e aquecer para 40°C durante 45 minutos. Adi-cionar 5-bromo-3-fenoxipiridin-2-amina (1,00 g, 3,77 mmols) e aquecer a60°C durante a noite. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente, en-tornada em água e extraída com EtOAc (100 mL). A camada orgânica foiseca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificadoatravés de MPLC (Biotage) eluindo com hexano:acetato de etila a 3:1 paraproporcionar 3-(5-(5-bromo-3-fenoxipiridin-2-ilamino)-1,2,4-tiadiazol-3-il) pir-rolidina-1-carboxilato de terc-butila como um sólido branco/amarela-claro: 1HRMN (de-DMSO) δ 12,21 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,39 (t, 2H), 7,18(t, 1H), 7,07 (d, 2H), 3,42-3,63 (m, 3H), 3,36 (m, 1H), 2,02-2,21 (m, 3H), 1,35(s, 9Η).
Exemplo 452
4-((2-(5-(3-metóxi-3-oxopropiltio)-3-fenoxipiridin-2-ilamino)tiazol-4-il)metil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 313</formula>
À atmosfera acima, uma mistura de 4-((2-(5-bromo-3-fenoxipi-ridin-2-ilamino)tiazol-4-il)metil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (1,52 g,2,79 mmols), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,971 mL, 5,57 mmols), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetil-9H-xanteno (0,161 g, 0,279 mmol) e dioxano(25 mL) foi purgada com nitrogênio. 3-mercapto propanoato de metila (0,332mL, 3,07 mmols) e Pd2dba3 (0,128 g, 0,139 mmol) foram adicionados e areação foi aquecida a 95°C durante a noite. A reação foi resfriada até a tem-peratura ambiente e filtrada através de celite. O filtrado foi concentrado epurificado através de MPLC (Biotage) eluindo com hexano: acetato de etila a3:2 para proporcionar o composto do título (1,54 g, rendimento de 94,5%)como um sólido branco viscoso: 1HRMN (CDCI3) δ 8,70 (s, 1H), 8,16 (s, 1H),7,40 (t, 2H), 7,24 (t, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,46 (s, 1H), 4,08 (m,2H), 3,65 (s, 3H), 2,99 (t, 2H), 2,67 (m, 2H), 2,56 (d, 2H), 2,55 (t, 2H), 1,85(m, 1H), 1,66 (m,2H), 1,45 (s, 9H), 1,16 (m,2H).
Os compostos a seguir foram preparados a partir do brometoapropriado de acordo com o procedimento do Exemplo 452.
<table>table see original document page 313</column></row><table><table>table see original document page 314</column></row><table>A reação foi agitada durante duas horas, então, deixa de lado para reagir emtemperatura ambiente durante 60 horas. A reação foi dividida entre acetatode etila e cloreto de amônio saturado. Lavar a camada orgânica duas vezescom água e salmoura, secar e concentrar. O resíduo foi purificado atravésde MPLC (Biotage) eluindo com hexano:acetato de etila a 1:1. O principalcomponente ativo por UV com um Rf de 0,3 foi coletado e concentrado paraproporcionar o composto do título (0,810 g, rendimento de 97,4%) como umpó branco: 1H RMN (CDCI3) δ 8,88 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,72 (d,1H), 7,54 (d, 1H), 7,38 (t, 2H), 7,20 (t, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,73 (d,1H), 6,51 (s, 1H), 4,09 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 2,59 (d, 2H), 1,87 (m, 1H), 1,66(m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,16 (m, 2H).
Usando o procedimento do Exemplo 457, os compostos a seguirforam preparados a partir de tiopropionato e do eletrófilo apropriados.
<table>table see original document page 315</column></row><table><table>table see original document page 316</column></row><table>
Exemplo 464
Di-hidrocloreto de N-(3-fenóxi-5-(tieno[3.2-b]piridin-7-iltio)piridin-2-il)-4-(pipe-ridin-4-ilmetil)tiazol-2-amina
<formula>formula see original document page 316</formula>
Adicionar HCI a 4N em dioxano (3,0 mL, 12,0 mmols) a uma so-lução de 4-((2-(3-fenóxi-5-(tieno[3,2-b]piridin-7-iltio)piridin-2-ilamino)tiazol-4-il)metil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (0,790 g, 1,25 mmol) em diclo-rometano (4 mL) e metanol (4 mL). A reação foi agitada em temperatura am-biente durante 3 horas. Concentrar, triturar com hexanos, filtrar para propor-cionar o composto do título (0,745 g, rendimento de 98,5%) como um póamarela-claro: 1H RMN (d6-DMSO) δ 9,13 (m, 1H), 8,89 (m, 1H), 8,67 (d,1H), 8,51 (d, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,42 (t, 2H), 7,16-7,23 (m, 4H), 6,91 (s, 1H), 3,21 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 2,60 (d, 2H), 1,95 (m,1H), 1,76 (m, 2H), 1,45 (m, 2H).
Usando o procedimento do Exemplo 464, os compostos a seguirforam preparados a partir da amina cíclica Boc-protegida apropriada.
<table>table see original document page 317</column></row><table>Exemplo 468
Di-hidrocloreto de 4-(5-fenóxi-6-(4-(piperidin-4-ilmetil)tiazol-2-ilamino)piridin-3-iltio)benzonitrila
<formula>formula see original document page 318</formula>
Adicionar ácido 2,2,2-trifluoroacético (4 mL, 51,9 mmols) a umasolução de 4-((2-(5-(4-cianofeniltio)-3-fenoxipiridin-2-ilamino)tiazol-4-il)metil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (0,600 g, 1,00 mmol). Agitar em tempe-ratura ambiente durante 3 horas. Dividir entre acetato de etila e NaOH a 2N.Lavar a camada orgânica com água, salmoura, secar e concentrar. O resí-duo foi dissolvido em éter (5 mL) e HCI a 2N em éter foi adicionado. Filtrar,lavar com hexanos, filtrar para proporcionar di-hidrocloreto de 4-(5-fenóxi-6-(4-(piperidin-4-ilmetil)tiazol-2-ilamino)piridin-3-iltio)benzonitrila (0,454 g, ren-dimento de 79,3%) como um pó branco: 1H RMN (d6-DMSO) δ 8,94 (m, 1H),8,67 (m, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,42 (t, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,10-7,26(m, 5H), 7,83 (s, 1H), 3,23 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 2,58 (d, 2H), 1,92 (m, 1H),1,75 (m, 2H), 1,39 (m, 2H).
Usando o procedimento do Exemplo 468, os compostos a seguirforam preparados a partir do Boc-carbamato apropriado.
<table>table see original document page 318</column></row><table><table>table see original document page 319</column></row><table>
Exemplo 471
1-(4-((2-(3-fenóxi-5-(tienor3,2-b1piridin-7-iltio)piridin-2-ilamino)tiazol-4-il)metil)piperidin-1 -il)etanona
<formula>formula see original document page 319</formula>
Adicionar anidrido acético (0,0169 g, 0,165 mmol) a uma misturade di-hidrocloreto de 3-fenóxi-N-(4-(piperidin-4-ilmetil)tiazol-2-il)-5-(tieno[3,2-b]piridin-7-iltio)piridin-2-amina (0,100 g, 0,165 mmol), trietilamina (0,0837 g,0,827 mmol) e THF (5 mL) a 0°C. Aquecer até a temperatura ambiente eagitar durante 4 horas. Dividir entre acetato de etila e NaOH a 2N, lavar comágua, salmoura, secar e concentrar. O resíduo foi dissolvido em diclorome-tano (2 mL) e HCI a 1N em éter foi adicionado. Diluir em hexanos e concen-trar, adicionar hexanos novamente e concentrar para proporcionar o com-posto do título ((Mistura de rotâmeros; 0,092 g, rendimento de 91,2%) comoum pó amarela-claro: 1H RMN (d6-DMSO) δ 8,65 (d, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,46(s, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,41 (d, 2H), 7,15-7,20 (m, 4H), 6,84 (s,1H), 0,95-4,36 (m, 11H), 1,97 (s, 3H).
Usando o procedimento do Exemplo 471, os compostos a seguirforam preparados a partir da amina apropriada.<table>table see original document page 320</column></row><table><table>table see original document page 321</column></row><table>
Exemplo 478
1-(4-(2-(5-(2-cloropiridin-4-iltio)-3-fenoxipiridin-2-ilamino)tiazol-4-il)piperi1-il)etanona
<formula>formula see original document page 321</formula>
Usando o procedimento do Exemplo 16, o composto do título foipreparado: 1H RMN (CDCI3) δ 8,24 (s, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,42 (t, 2H), 7,24 (t,1H), 7,07-7,12 (m, 2H), 6,82-6,86 (m, 2H), 6,52 (s, 1H), 4,72 (m, 1H), 3,91(m, 1H), 3,19 (m, 1H), 2,88 (m, 1H), 2,70 (m, 1H), 2,12 (m, 1H), 2,03-2,11(m, 2H), 1,60-1,71 (m, 2H).
Exemplo A
Ensaios de glicoguinase in vitro
A eficácia in vitro de ativadores de glicoquinase da presente in-venção foi avaliada em dois ensaios distintos: um ensaio de EC50 para avali-ar a potência de cada composto em uma concentração fixa fisiologicamenterelevante de glicose e um ensaio de S0,5 de glicose em uma concentraçãofixa, próxima da saturação (se possível) do composto para avaliar seu efeitosobre a Vm e So,5 para glicose. Para cada um desses ensaios, a atividade deglicoquinase foi estimada através de monitoramento do aumento na absor-bância a 340 nm em um sistema de ensaio acoplado contendo NAD+ e desi-drogenase de glicose-6-fosfato. Os ensaios foram conduzidos a 30°C usan-do um leitor de lâmina de absorbância termostaticamente controlada (Spec-tramax 340PC, Molecular Devices Corp.) e lâminas de poliestireno transpa-rentes, de fundo plano, com 96 cavidades (Costar 3695, Corning). Cada 50pL de mistura de ensaio continha K+MOPS a 10 mM, pH de 7,2, MgCI2 a 2mM, KCI a 50 mM, Triton X-100 a 0,01%, DMSO a 2%, DTT a 1 mM, ATP a1 mM, NAD+ á 1 mM, 5 U/mL de desidrogenase de glicose-6-fosfato, glico-quinase humana a aproximadamente 5 nM e (dependendo do ensaio) con-centrações variadas de glicose e composto de teste. A absorbância a 340nm foi monitorada cineticamente durante um período de 5 minutos (10s/ciclo) e as taxas foram estimadas a partir dos declínios de adaptações li-neares aos dados brutos.
Ensaio de EC™ de glicoguinase:
Para esse ensaio, a concentração de glicoquinase foi fixada a 5mM, enquanto que o controle ou composto de teste variava durante umasérie de diluições de 3 vezes com 10 pontos, uma série de diluição de 3 ve-zes e, tipicamente, oscilava de uma alta dose de 50 μΜ a uma baixa dose deaproximadamente 2,5 nM. Um modelo logístico padrão com quatro parâme-tros (Equação 1) foi adaptado aos dados brutos (taxa versus concentraçãode composto):
<formula>formula see original document page 322</formula>
onde χ é a concentração de composto, y é a taxa estimada, AeB são assín-totas mínima e máxima, respectivamente, C é a EC50 e D é o declínio de Hill.A EC50 é definida como o ponto mediano ou o ponto de inflexão entre assín-totas máxima e mínima.
Descobriu-se que os compostos exemplificados aqui têm umaEC50 na faixa de 6 e 50.000 nM no ensaio descrito acima. Descobriu-se quedeterminados compostos exemplificados aqui têm uma EC50 na faixa de3 nM e 5000 nM.
Ensaio Sni* de glicose:
Para esse ensaio, a concentração de controle ou composto deteste foi fixada em ou proximo de uma concentração de saturação, se possí-vel, tipicamente, 50 μΜ, enquanto que a concentração de glicose foi variadapara uma série de diluição de 2 vezes de 10 pontos, oscilando de 80 a apro-ximadamente 0,16 mM. O mesmo modelo logístico com quatro parâmetrosusado para o ensaio de EC50 (Equação 1) foi empregado para estimar osparâmetros cinéticos relevantes. Nesse ensaio, as definições para as variá-veis e parâmetros são similares, exceto que χ representa concentração deglicose, B é a taxa de glicose de saturação (Vm)1 C é a S0,5 para glicose (aconcentração de glicose a Vm/2) e D é o coeficiente de Hill.
Descobriu-se que os compostos exemplificados aqui têm umaSo,5 dentre 0,3 e 5 mM no ensaio descrito acima.
A descrição precedente é considerada como ilustrativa apenasdos princípios da invenção. Ainda, uma vez que numerosas modificações ealterações serão evidentes para aqueles versados na técnica, não se desejalimitar a invenção à construção exata e processo mostrado conforme descri-to acima. Consequentemente, todas as modificações adequadas e equiva-lentes podem ser selecionados para cair dentro do escopo da invenção, con-forme definido pelas reivindicações que seguem.
As palavras "compreende", "compreendendo", "incluem", "inclu-indo" e "inclui", quando usadas no presente relatório descritivo e nas reivin-dicações a seguir, se destinam a especificar a presença de características,números inteiros, componentes ou etapas estabelecidos, mas elas não ex-cluem a presença ou adição de uma ou mais de outras características, nú-meros inteiros, componentes, etapas ou grupos dos mesmos.

Claims (16)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado dafórmula:L é O, S, C(=0) ou CHR14;Y é N ou CR4;Z é N ou CR31 em que pelo menos um de G ou Z não é N;G é N ou CR11;R1 é um anel de heteroarila representado pela fórmula:D1 é S1 O ou N;D2 é N ou CR12;D3 é S, O ou CR13;R2 é arila, heteroarila, cicloalquila saturada ou parcialmente in-saturada ou heterociclila saturada ou parcialmente insaturada, em que asreferidas arila, heteroarila, cicloalquila e heterociclila são monocíclicas oubicíclicas e são opcionalmente substituídas por um ou mais grupos indepen-dentemente selecionados de C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila,C3-C6 cicloalquila saturada e parcialmente insaturada, C1-C6 heterociclila sa-turada e parcialmente insaturada, arila, heteroarila, F, Cl, Br, I, CF3, CN,NO2, OR6, C(=0)R6, C(=0)0R6, 0C(=0)R6, 0(CH2)nC(=0)0R6, 0(CH2)nC(=0)NR6R7, C(=0)NR6R7, NR6R7, NR6C(=0)R7, SR6, S(O)R6, e S(O)2R6 e emque as referidas alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila eheteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais grupos indepen-dentemente selecionados de oxo, Ci-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alqui-nila, C3-C6 cicloalquila Vn- saturada e parcialmente insaturada, C1-C6 hetero-ciclila Vn- saturada e parcialmente insaturada, Vn-arila, Vn-heteroarila, Vn-F,e sais do mesmo, em que:Vn-Cl, Vn-Br, Vn-I, Vn-CF3, Vn-CN, Vn-OR8, Vn-C(=0)R8, Vn-C(=0)0R8,Vn-0C(=0)R8, Vn-C(=0)NR8R9, Vn-NR8R9, Vn-NR8C(=0)R9, Vn-SR8,Vn-S(O)R8, e Vn-S(O)2R8;R3 é H, C1 -C-|2 alquila, C2-Ci2 alquenila, C2-C12 alquinila, C3-C12cicloalquila saturada e parcialmente insaturada, CrCi2 heterociclila saturadae parcialmente insaturada, arila, heteroarila, F, Cl, Br, I, CN, OR6, C(=0)R6,C(=0)0R6, 0C(=0)R6, C(=0)NR6R7, 0C(=0)NR6R7, OC(=S)NR6R7, NR6R7,NR6C(=0)R7, SR6, S(O)R6, S(O)2R6 ou S(O)2NR6R7, em que as referidasalquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila sãoopcionalmente substituídas por um ou mais grupos independentemente se-lecionados de oxo, CrC6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C6 ci-cloalquila saturada e parcialmente insaturada, Ci-C6 heterociclila saturada eparcialmente insaturada, Vn-arila, Vn-heteroarila, Vn-F, Vn-Cl, Vn-Br1 Vn-I,Vn-CF3, Vn-CN, Vn-OR8, Vn-C(=0)R8, Vn-C(=0)0R8, Vn-0C(=0)R8,Vn-C(=0)NR8R9, Vn-NR8R9, Vn-NR8C(=0)R9, Vn-SR8, Vn-S(O)R8, Vn-S(O)2R8e Vn-S(O)2NR8R9;R4 é H, metila, etila, F, Cl, Br, I, CF3, CHF2 ou CH2F;R6 e R7 são, independentemente, H, CrCi2 alquila, C2-Ci2 al-quenila, C2-Ci2 alquinila, C3-Ci2 cicloalquila saturada e parcialmente insatu-rada, CrCi2 heterociclila saturada e parcialmente insaturada, Vn-arila ou Vn-heteroarila, em que as referidas porções alquila, alquenila, alquinila, cicloal-quila, heterociclila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por umou mais grupos independentemente selecionados de oxo, CrC6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C6 cicloalquila saturada e parcialmente insa-turada, CrC6 heterociclila saturada e parcialmente insaturada [opcionalmen-te substituída por C(0)0(1-6C alquila), (1-6C)alquila ou (1-6C alquil)OH], Vn-arila, Vn-heteroarila, Vn-F, Vn-Cl, Vn-Br, Vn-I, Vn-CF3, Vn-CN, Vn-OR8, Vn-C(=0)R8, Vn-C(=0)0R8, Vn-0C(=0)R8, Vn-C(=0)NR8R9, Vn-NR8R9, Vn-NR8C(=0)R9, Vn-SR8, Vn-S(O)R8, Vn-S(O)2R8, Vn-S(O)2NR8R91 e (CrC6 al-quil)OH;ou R6 e R71 junto com os átomos aos quais eles estão presos,formam um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado, em queo referido anel heterocíclico compreende opcionalmente um ou mais hetero-átomos adicionais no anel independentemente selecionados de Ν, O ou S,em que o referido anel heterocíclico é opcionalmente substituído por um oumais grupos independentemente selecionados de oxo, Vn-F, Vn-Cl1 Vn-Br, Vn-I, Vn-OR8, Vn-C(=0)0R8, Vn-C(=0)NR8R9, Vn-NR8R9, Vn-NR8C(=0)R9, Vn-NR8C(=0)NR9R1°, C1-Cealquila, C2-C6 alquenila e C2-C6 alquinila;R81 R9 e R10 são, independentemente, H, C1-C6alquila, C2-C6 al-quenila, C2-C6 alquinila, C3-C6 cicloalquila saturada ou parcialmente insatu-rada, C1-C6 heterociclila saturada ou parcialmente insaturada, arila ou hete-roarila, em que as referidas alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heteroci-clila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais gru-pos independentemente selecionados de oxo, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila,C2-C6 alquinila, C3-C6 cicloalquila saturada ou parcialmente insaturada, C1-C6heterociclila saturada ou parcialmente insaturada, Vn-arila, Vn-heteroarila, Vn-F, Vn-Cl, Vn-Br, Vn-I, Vn-ORa, Vn-NRaRb, Vn-C(=0)0Ra, Vn-C(=0)NRaRb, e Vn-NRaC(=0)Rb,ou R8 e R9, junto com os átomos aos quais eles estão presos,formam um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado, em queo referido anel heterocíclico compreende opcionalmente um ou mais hetero-átomos adicionais no anel independentemente selecionados de Ν, O ou S,em que o referido anel heterocíclico é opcionalmente substituído por um oumais grupos independentemente selecionados de oxo, C1-C6 alquila, C2-C6alquenila, C2-C6 alquinila, Vn-F, Vn-Cl, Vn-Br, Vn-I1 Vn-ORa, e Vn-CN,ou R9 e R10, junto com os átomos aos quais eles estão presos,formam um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado, em queo referido anel heterocíclico opcionalmente compreende um ou mais hetero-átomos adicionais no anel independentemente selecionados de Ν, O ou S,em que o referido anel heterocíclico é opcionalmente substituído por um oumais grupos independentemente selecionados de oxo, CrC6 alquila, C2-C6alquenila, C2-C6 alquinila, Vn-F, Vn-Cl, Vn-Br, Vn-I, Vn-ORa, e Vn-CN;R11 é H, metila, etila, F, Cl, Br, I, CF3, CHF2, CH2F, OH, 0-(C1-C4 alquila) ou NH2;R12 e R13 são, independentemente, H1 CrC6 alquila, C2-C6 al-quenila, alquila, C2-C6 alquinila, C3-C6 cicloalquila saturada ou parcialmenteinsaturada, Ci-C6 heterociclila saturada ou parcialmente insaturada, CH2-he-terociclila, arila, heteroarila, (1-3C alquil)heteroarila (CH2)n(CRxRy)C(O)NR8R9,F, Cl, Br, I, CF3, CN, OR6, C(=0)R6, C(=0)0R6, 0C(=0)R6, C(=0)NR6R7,NR6R7, NR6C(=0)R7, SR6, S(O)R6, S(O2)R6, em que as referidas alquila, al-quenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila são opcional-mente substituídas por um ou mais grupos independentemente selecionadosde oxo, Vn-F, Vn-Cl, Vn-Br, Vn-I, Vn-CF3, Vn-CN, Vn-OR8, Vn-C(=0)0R8, Vn-0C(=0)R8, Vn-C(=0)NR8R9, Vn-NR8R9, Vn-NR8C(=0)R9, C(0)(CrC6 alquila),C(0)-heterociclo [opcionalmente substituído por 0-(CrC6 alquila), SRa,SO2Rf, SO2NRcRe, CÍOXCrCe alquil)NRcRdd, C(0)(CrC6 alquil)ORc,C(0)CH2C(0)(CrC6 alquila), C(=0)CHRgNHC(=0)(CrC6 alquila),C(=0)CH20C(=0)(Ci-C6 alquila), CrC6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alqui-nila, C3-C6 cicloalquila saturada ou parcialmente insaturada, CrC6 heteroci-clila saturada ou parcialmente insaturada, Vn-arila, e Vn-heteroarila, em quea referida heterociclila é opcionalmente substituída por um ou mais oxo,ou R12 e R131 junto com os átomos aos quais eles estão presos,formam um anel heterocíclico ou carbocíclico aromático saturado ou parci-almente insaturado, em que os referidos anéis heterocíclicos e carbocíclicossão opcionalmente substituídos por um ou mais grupos independentementeselecionados de CrC6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C6 cicloal-quila saturada ou parcialmente insaturada, CrC6 heterociclila saturada ouparcialmente insaturada, arila, heteroarila, oxo, F, Cl, Br, I, CF3, CN, OR6,C(=0)R6, C(=0)0R6, 0C(=0)R6, C(=0)NR6R7, NR6R71 NR6C(=0)R7, SR6,S(O)R6, S(O)2R6 e SO2NR6R7, em que as referidas alquila, alquenila, alquini-la, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila são opcionalmente substituí-das por um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, Vn-F,Vn-Cl, Vn-Br, Vn-I, Vn-CF3, Vn-CN, Vn-OR8, Vn-C(=0)0R8, Vn-0C(=0)R8, Vn-C(=0)NR8R9, Vn-NR8R9, Vn-NR8C(=0)R9, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C6 cicloalquila saturada ou parcialmente insaturada, CrC6heterociclila saturada ou parcialmente insaturada, Vn-arila, e Vn-heteroarila;R14 é Η, metila, etila ou OH;Ra e Rb são, independentemente, H, CrC6 alquila, C2-Ce alque-nila, C2-C6 alquinila, C3-C6 cicloalquila saturada ou parcialmente insaturada,C1-C6 heterociclila saturada ou parcialmente insaturada, Vn-arila ou Vn-heteroarila, em que as referidas alquila, alquenila, alquinila, Vn-cicloalquilasaturada ou parcialmente insaturada, Vn-heterociclila saturada ou parcial-mente insaturada, Vn-arila e Vn-heteroarila são opcionalmente substituídaspor um ou mais OH;cada Rc, Re e R9 é, independentemente, H ou C1-C6 alquila;Rd é H, C1-C6 alquila ou C(0)0(CrC6 alquila);Rf é C1-C6 alquila ou (C1-C6 alquil)NH2;Rx é H ou C1-C6 alquila;Ry é H, CrC6 alquila ou -0(CrC6 alquila);V é alquileno tendo de 1 a 12 carbonos ou alquenileno ou alqui-nileno, cada um tendo de 2 a 12 carbonos, em que os referidos alquileno,alquenileno ou alquinileno são opcionalmente substituídos por um ou maisgrupos independentemente selecionados de Ci-C6 alquila, C2-C6 alquenila,C2-C6 alquinila, C3-C6 cicloalquila saturada ou parcialmente insaturada, CrC6 heterociclila saturada ou parcialmente insaturada, arila, heteroarila, F, Cl,Br, I, CF3, ciano, OR8, C(=0)0R8, 0C(=0)R8, C(=0)NR8R9, NR8R9, (C1-C6alquil)NRcRe e NR8C(=0)R9; eη é O ou 1.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe-lo fato de que:R6 e R7 são opcionalmente substituídos por um ou mais gruposindependentemente selecionados de oxo, CrC6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C6 cicloalquila saturada ou parcialmente insaturada, CrC6heterociclila saturada ou parcialmente insaturada, Vn-arila, Vn-heteroarila, Vn-F, Vn-Cl1 Vn-Br, Vn-I, Vn-CF3, Vn-CN, Vn-OR8, Vn-C(=0)R8, Vn-C(=0)0R8, Vn-0C(=0)R8, Vn-C(=0)NR8R9, Vn-NR8R9, Vn-NR8C(=0)R9, Vn-SR8, Vn-S(O)R8,Vn-S(O)2R8, e Vn-S(O)2NR8R9, eR12 e R13 são, independentemente, H, CrC6 alquila, C2-C6 al-quenila, C2-C6 alquinila, C3-C6 cicloalquila saturada ou parcialmente insatu-rada, CrCeheterocicIiIa saturada ou parcialmente insaturada, arila, heteroa-rila, F1 Cl1 Br1 I, CF3, CN1 OR61 C(=0)R6, C(=0)0R6, 0C(=0)R6,C(=0)NR6R7, NR6R71 NR6C(=0)R7, SR61 S(O)R6 ou S(O)2R61 em que as refe-ridas alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarilasão opcionalmente substituídas por um ou mais grupos independentementeselecionados de oxo, Vn-F, Vn-Cl, Vn-Br1 Vn-I, Vn-CF3l Vn-CN1 Vn-OR8, Vn-C(=0)0R8, Vn-0C(=0)R8, Vn-C(=0)NR8R9, Vn-NR8R9, Vn-NR8C(=0)R9, CrC6alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C6 cicloalquila saturada ou parci-almente insaturada, CrC6 heterociclila saturada ou parcialmente insaturada,Vn-arila, e Vn-heteroarila, em que a referida heterociclila é opcionalmentesubstituída por um ou mais oxo,ou R12 e R131 junto com os átomos aos quais eles estão presos,formam um anel heterocíclico ou carbocíclico aromático saturado ou parci-almente insaturado, em que os referidos anéis heterocíclicos e carbocíclicossão opcionalmente substituídos por um ou mais grupos independentementeselecionados de Ci-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C6 cicloal-quila saturada ou parcialmente insaturada, CrC6 heterociclila saturada ouparcialmente insaturada, arila, heteroarila, oxo, F, Cl, Br, I, CF3, CN1 OR6,C(=0)R6, C(=0)0R6, 0C(=0)R6, C(=0)NR6R7, NR6R7, NR6C(=0)R7, SR61S(O)R6, S(O)2R6 e SO2NR6R7, em que as referidas alquila, alquenila, alquini-la, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila são opcionalmente substituí-das por um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, Vn-F,Vn-Cl, Vn-Br, Vn-I1 Vn-CF3, Vn-CN1 Vn-OR8, Vn-C(=0)0R8, Vn-0C(=0)R8, Vn-C(=0)NR8R9, Vn-NR8R9, Vn-NR8C(=0)R9, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C6 cicloalquila saturada ou parcialmente insaturada, CrC6heterociclila saturada ou parcialmente insaturada, Vn-arila, e Vn-heteroarila.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteriza-do pelo fato de que R1 é selecionado de:<formula>formula see original document page 330</formula>
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pe-lo fato de que R20 é H.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 4, caracterizado pelo fato de que:G é CH;Y é CH ou N; eZ é CR3.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe-lo fato de que apresenta a Fórmula Ia:<formula>formula see original document page 330</formula>em que:L é O, S ou CH2;Y é N ou CH;D2 é N ou CR12;R2 é arila, heteroarila, cicloalquila saturada ou parcialmente in-saturada ou heterociclila saturada ou parcialmente insaturada, em que asreferidas arila, heteroarila, cicloalquila e heterociclila são monocíclicas oubicíclicas e são opcionalmente substituídas por um ou mais grupos indepen-dentemente selecionados de C1-C6 alquila, (CrC6 alquil)OH, heterociclila CrC6, F1 Cl, Br, CF3, CN, NO2, OR61 C(=0)R6, C(=0)0R6, C(=0)NR6R7,S(O)2R6, C(O)CH2NH2, e C(O)CH2NRaRb;R3 é H, CrCi2 alquila, arila, heteroarila, F, Cl, Br, OR6 ou SR6,em que as referidas alquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituí-das por um ou mais grupos independentemente selecionados de Ci-Ce al-quila, C2-C6 alquenila, Ci-C6 heterociclila saturada ou parcialmente insatura-da, Vn-OR8, Vn-C(=0)0R8, e Vn-NR8R9;R6 e R7 são, independentemente, H, C1-C12 alquila, C3-C12 ciclo-alquila saturada ou parcialmente insaturada, C1-C12 heterociclila saturada ouparcialmente insaturada, Vn-arila ou Vn-heteroarila, em que as referidas por-ções alquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila são opcionalmentesubstituídas por um ou mais grupos independentemente selecionados de C1-C6 alquila, C1-C6 heterociclila saturada ou parcialmente insaturada [opcio-nalmente substituída por C(0)0(C1-C6 alquila) ou (C1-C6 alquil)OH], arila,heteroarila, CF3, F, Cl, Br, I, CN, OR8, C(=0)R8, C(=0)0R8, C(=0)NR8R9,NR8R9, NR8C(=0)R9 ou (C1-C6 alquil)OH,ou R6 e R71 junto com os átomos aos quais eles estão presos,formam um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado, em queo referido anel heterocíclico opcionalmente compreende um ou mais hetero-átomos adicionais no anel independentemente selecionados de Ν, O ou S;R8, R9 e R10 são, independentemente, H, C1-C6 alquila ou C1-C6heterociclila saturada ou parcialmente insaturada, em que as referidas alqui-la e heterociclila são opcionalmente substituídas por um ou mais grupos in-dependentemente selecionados de C1-C6 alquila, C1-C6 heterociclila saturadaou parcialmente insaturada, ORa, NRaRb, C(=0)0Ra e C(=0)NRaRb,ou R8 e R9, junto com os átomos aos quais eles estão presos,formam um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado;ou R9 e R10 junto com os átomos aos quais eles estão presosformam um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado;R12 é H ou C1-C6 alquila;R13 é H, C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila saturada ou parcialmen-te insaturada, C1-C6 heterociclila saturada ou parcialmente insaturada,CH2-heterociclila, arila, heteroarila, (1-3C alquila) heteroarila ou(CH2)n(CRxRy)C(O)NR8R9, em que as referidas alquila, alquenila, alquinila,cicloalquila, CH2-heterociclila, heterociclila, arila, heteroarila e (1-3C alquila)heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais grupos indepen-dentemente selecionados de oxo, F, Cl, CF3, CN, OR81 C(=0)0R8,C(=0)NR8R9, NR8R9, C(0)(C1-C6 alquila), C(0)-heterociclila [opcionalmentesubstituída por 0-(C1-C6 alquila) ou oxo], SRa1 SO2Rf1 SO2NRcRe, C(0)(CrC6alquil)NRcRdd, C(0)(CrC6 alquil)ORc, C(0)CH2C(0)(Ci-C6 alquila), CrC6alquila, C1-C6 heterociclila (opcionalmente substituída por oxo) e arila,ou R12 e R13, junto com os átomos aos quais eles estão presos,formam um anel de heteroarila;Ra e Rb são, independentemente, H, C1-C6 alquila, C1-C6 hetero-ciclila saturada ou parcialmente insaturada;cada Rc, Re e R9 é, independentemente, H ou C1-C6 alquila;Rd é H, CrC6 alquila ou C(0)0(CrC6 alquila);Rf é C1-C6 alquila ou (C1-C6 alquil)NH2;V é alquileno tendo de 1 a 4 carbonos ou alquenileno tendo de 2a 4 carbonos, em que os referidos alquileno e alquenileno são opcionalmen-te substituídos por C1-C6 alquila, 0(CrC6 alquila) ou (C1-C6 alquil)NRcRe; eη é O ou 1.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 6, caracterizado pelo fato de que R12 é H.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 7, caracterizado pelo fato de que R13 é selecionado de H, C1-C6 alquila,CloroiC1-C6 alquila), CF3, (3-6C)cicloalquila, (C1-C6 alquil)CN, (C1-C6 alquila)CO2R8, (C1-C6 alquil)SRa, (C1-C6 alquil)S02Rf, (C1-C6 alquil)arila, (C1-C6 al-quil)OR8, (C1-C6 alquil)NR8R9, (CH2)n(CRxRy)C(O)NR8R9, (CH2)n(CRxRy)C(O)NH-N=CHNR8R9, (C1-C6 alquil)C(0)-heterociclila, arila, heteroarila, (C1-C6alquil)hetAr1, CH2(CRxRy)C(O)OR8, CH2(CRxRy)C(0)heterociclila [opcional-mente substituída por um ou mais grupos selecionados de 0-(CrC6 alquila)e oxo], CH2CH(CO2H)-CH2CH2NHRa, hetCyc1 e CH2IietCyc2, em que:Rx e Ry são, independentemente, H, metila ou OMe,η é O ou 1,hetCyc1 é um anel heterocíclico opcionalmente substituído porum ou mais grupos independentemente selecionados de C1-C6 alquila,C(0)(CrC6 alquila), (C1-C6 alquil)OH, C(0)0(CrC6 alquila), C(0)(CrC6 al-quil)NRcRd, CÍOXCrCe alquil)ORc, CíOJCHíAOXCrCe alquila), C(O)NRaRb,SO2NRcRe, SO2Rf, C(=0)CHRgNHC(=0)(CrC6 alquila) e C(=0)CH20C(=0)(C1-C6 alquila),hetCyc2 é um anel heterocíclico opcionalmente substituído porum ou mais grupos independentemente selecionados de CrCe alquila,C(0)(CrC6 alquila), C(0)0(CrC6 alquila), e oxo, ehetAr1 é um anel heteroarila opcionalmente substituído por CrC6 alquila, OH ou CF3.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 8, caracterizado pelo fato de que R2 é:(i) fenila opcionalmente substituída por um ou mais grupos inde-pendentemente selecionados de F, Cl, Br, CN, CF3, CrC6 alquila, NO2,S02(CrC6 alquila), OH, 0(CrC6 alquila), CO2H, C02(CrC6 alquila), C(O)heterociclila [opcionalmente substituída por CrC6 alquila], heterociclila eC(O)NR8R9;(ii) um anel heteroarila de 5-6 elementos tendo 1-2 átomos denitrogênio;(iii) um anel heteroarila bicíclico de 9-10 elementos tendo 1 a 2átomos de anel independentemente selecionados de N e S;(iv) um anel heterocíclico de 5 elementos tendo pelo menos umátomo de nitrogênio, em que o anel heterocíclico é substituído ou não-substituído por C02-(CrC6 alquila), C(0)NH(CrC6 alquila), C(0)CH2N(CrC6alquila)2, C(0)(CrC6 alquil)C02H ou S02-(heteroarila); ou(v) um anel cicloalquila saturado ou parcialmente insaturado de-5-6 elementos.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 9, caracterizado pelo fato de que R3 é H, Br, Cl, SR6, OR6, arila, heteroa-rila ou CrC6 alquila, em que a referida arila é opcionalmente substituída porCl e a referida alquila é opcionalmente substituída por C(O)OR8, NR8R9 ou OR8.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 10, caracterizado pelo fato de que R3 é:(i) S-Vn-arila em que η é O, e arila é fenila opcionalmente substi-tuída por um ou dois grupos independentemente selecionados de Cl, OH,CN, CF3, CO2H1 CKCrC6 alquila), 0(CrC6 alquil)C02H, 0(CrC6 al-quil)NRaRb ou 0(Ci-C6 alquil)heterociclila;(ii) S-Vn-arila em que η é 1, V é alquila opcionalmente substituí-da por CH2CH2NRaRb1 e arila é fenila opcionalmente substituída por F, Cl ou0(CrC6 alquila);(iii) S-Vn-heteroarila em que η é 1, V é CrC6 alquila opcional-mente substituída por CrC6 alquila e heteroarila é um anel de 5-6 elementostendo 1-2 átomos independentemente selecionados de N, S e O;(iv) S-Vn-heteroarila em que η é 1, V é CrC6 alquila e heteroarilaé um anel heteroarila bicíclico de 10 elementos tendo pelo menos um átomode nitrogênio;(v) SR6 em que R6 é Vn-heteroarila, η é 0 e o grupo heteroarila éum anel heteroaromático bicíclico de 9-10 elementos tendo 2-3 átomos inde-pendentemente selecionados de N, S e O e opcionalmente substituídos porum ou dois grupos independentemente selecionados de I, Br, CrC6 alquila eCO2H;(vi) S-Vn-heteroarila em que η é 0 e heteroarila é um anel de 5-6elementos tendo 1-4 átomos independentemente selecionados de N e S eopcionalmente substituída por um ou dois grupos independentemente sele-cionados de Cl, CN, alquila Ci-C6, 0-(CrC6 alquila), (C1-C6 alquil)NRaRb,(CrC6 alquil)CN, C(=0)0(Ci-C6 alquila), e CF3;(vii) S-CHR6aR6b em que R6a é piperidinila (opcionalmente subs-tituída por Ci-C6 alquila, C02-(CrC6 alquila) ou (CrC6 alquil)OH) ou umaestrutura tendo a fórmula:R6b é piridila, pirimidila, C(0)0(CrC6 alquila), (CrC6 alquil)OH,0(0)ΝΗ(0τ06 alquila), C(0)NH-heterociclila ou (C1-C6 alquila);(viii) S-cicloalquila,(ix) S-heterociclila, a qual é opcionalmente substituída por oxo;(x) S-(CrC6 alquil)C(0)0R8;(xi) S-CH2C(0)-heterociclila, S-CH^OJ-NR^CrCe alquil)NRaRb,S-CH2C(0)-NR8(C1-C6 alquil)heterociclila ou S- (C1-C6 alquil)NR8R9;(xii) OH, 0-(C1-C6 alquila), 0-(C1-C6 alquil)arila, 0-(C1-C6 al-quil)heterociclila, 0-(C1-C6 alquil)NR8R9 ou O-fenila, a qual é opcionalmentesubstituída por Br;(xiii) fenila opcionalmente substituída por Cl;(xiv) uma heteroarila de 6 elementos tendo pelo menos um ni-trogênio;(xv) C1-C6 alquila, (C1-C6alquil)heterociclila, (C1-C6 alquila) hete-roarila, (C1-C6 alquil)OH, (C1-C6 alquil)C02R8, (C1-C6 alquil)CO2 (C1-C6 alqui-la), (C1-C6 alquil)NR8R9 ou (C2-C6 alquenila)C02R8; ou(xvi) Br, Cl ou H.
12. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende umcomposto como definido em qualquer uma das reivindicações 1-11 e um di-Iuente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-11, caracterizado pelo fato de que é para uso em terapia.
14. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1-11, caracterizado pelo fato de que é na produção de medi-camentos para o tratamento de uma doença ou condição resultante de suba-tividade de glicoquinase ou a qual pode ser tratada através de ativação deglicoquinase.
15. Uso de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelofato de que a referida doença ou condição é diabetes mellitus dependente deinsulina ou diabetes mellitus não dependente de insulina.
16. Método de preparo de um composto como definido na rei-vindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreendeo:(a) reação de um composto da fórmula:com um composto da fórmula R1NH2 na presença de um catalisador de baseou catalisador de metal; ou(b) reação de um composto da fórmula:<formula>formula see original document page 336</formula>com um composto da fórmula R1-X, em que X é Cl ou Br, na presença de umcatalisador de base ou catalisador de metal; ou(c) para um composto da Fórmula I em que R1 é:<formula>formula see original document page 336</formula>reação de um composto da fórmula:<formula>formula see original document page 336</formula>com um composto da fórmula R13COCHRi2X, em que X é um grupo de par-tida, na presença de uma base; ou(d) para um composto da Fórmula I em que R1 é:<formula>formula see original document page 336</formula>reação de um composto da fórmula:com um composto tendo a fórmula:<formula>formula see original document page 337</formula>onde R' é C1-C6 alquila ou arila opcionalmente substituída por CrC6 alquila,na presença de uma base;(e) para um composto da Fórmula I em que Z é SR6, reação deum composto correspondente tendo a fórmula:<formula>formula see original document page 337</formula>com um composto tendo a fórmula R6X em que X é um grupo ou átomo desaída na presença de uma base;(f) para um composto da Fórmula I em que R1 é:<formula>formula see original document page 337</formula>reação de um composto correspondente tendo a fórmula:<formula>formula see original document page 337</formula>com um composto tendo a fórmula:<formula>formula see original document page 337</formula>em temperaturas elevadas; ou(g) para um composto da Fórmula I em que Z é CR31 reação deum composto correspondente tendo a fórmula:<formula>formula see original document page 338</formula>em que Xa é um grupo ou átomo de saída (por exemplo, um halogênio, talcomo Br, Cl ou I1) com um composto tendo a fórmula R3-Xb em que Xb é umgrupo ou átomo de saída, na presença de uma base adequada; ou(h) para um composto da Fórmula I em que Z é C-SR6 e R6 éalquila, CH2-arila, heteroarila ou arila e em que os referidos grupos R6 sãoopcionalmente substituídos, reação de um composto correspondente tendo afórmula:<formula>formula see original document page 338</formula>com um composto tendo a fórmula R6-Xc em que Xc é um grupo ou átomo desaída, na presença de uma base adequada; ou(i) para um composto da Fórmula I em que L é O, reação de umcomposto correspondente tendo a fórmula:<formula>formula see original document page 338</formula>com um composto tendo a fórmula R2-Xd, em que Xd é um grupo ou átomode saída, na presença de uma base ou na presença de um catalisador decobre ou paládio; ou(j) para um composto da Fórmula I em que L é O ou S, reaçãode um composto correspondente tendo a fórmula:em que Xe é um grupo ou átomo de saída com um composto tendo a fórmulaR2LH em que L é O ou S, respectivamente; na presença de um catalisadorde paládio e uma base adequada; ou(k) para um composto da Fórmula I em que L é CH2, reação deum composto correspondente tendo a fórmula:<formula>formula see original document page 339</formula>em que Xf é um grupo ou átomo de saída (por exemplo, Cl, Br, I, OTf ou ace-tilóxi) na presença da um composto de organozinco tendo a fórmula R2-Zn-X9 em que X9 é um haleto e um catalisador de níquel ou paládio; eremoção de qualquer grupo ou grupos de proteção e, se desejá-vel, formação de um sal.
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